CN101397295B - 作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂的2-吲哚满酮衍生物、其制法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2-吲哚满酮衍生物、其制备方法及用途，其结构如通式(I)所示，其中，R1、R2、R3、R4、R5、X、Ar和n的定义同说明书。该类化合物具有组蛋白去乙酰化酶抑制活性，可以用于治疗与组蛋白去乙酰化酶活性异常相关的疾病，包括鲁-泰(Rubinstein-Taybi)二氏综合征、脆性X染色体综合症、白血病、癌症、免疫学疾病、心肌肥大、骨骼疾病、神经***疾病和神经退化性疾病。
Description
技术领域
本发明涉及具有组蛋白去乙酰化酶抑制活性的2-吲哚满酮衍生物的合成及其在治疗与组蛋白去乙酰化酶活性异常相关的疾病方面的临床应用。
背景技术
组蛋白去乙酰化酶(HDAC)蛋白在调控体内的基因表达方面起着关键作用，它改变转录因子到染色体组DNA的可达性。尤其是HDAC去除组蛋白中乙酰化赖氨酸残基的乙酰基，从而导致核小体重构(Grunstein，M.，1997，Nature，389：349-352)。由于HDAC蛋白在基因表达中起着关键作用，所以它们与许多细胞功能密切相关，包括细胞周期调控、细胞增殖、分化、基因程序化表达和癌症发生(Ruijter，A-J-M.，2003，Biochem.J.，370：737-749；Grignani，F.，1998，Nature，391：815-818；Lin，R-J.，1998，391：811-814；Marks，P-A.，2001，Nature Reviews Cancer，1：194)。由组蛋白去乙酰化酶误调所致的异常去乙酰化与许多临床疾病密切相关，如鲁-泰(Rubinstein-Taybi)二氏综合征、脆性X染色体综合症、白血病和其它各种癌症(Langley B etal.，2005，Current Drug Targets-CNS & Neurological Disorders，4：41-50)。试验表明，HDAC抑制剂能够抑制人类及动物体内的肿瘤的生长，包括肺癌、胃癌、乳腺癌、***癌和淋巴瘤等(Dokmanovic，M.，2005，J.Cell Biochenm.，96：293-304)。
组蛋白去乙酰化酶活性异常与各种神经***疾病及神经退化疾病密切相关，包括中风、亨廷顿舞蹈(Huntington)疾病、肌萎缩侧索硬化(Amyotrophic Lateral Sclerosis)和阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)。抑制组蛋白去乙酰化酶能够诱导抗有丝***和抗凋亡基因的表达，如p21和HSP-70，有利于正常细胞的存活。HDAC抑制剂也能够作用于中枢神经***的其他神经细胞，如反应性星形胶质细胞和小神经胶质细胞，降低在神经损伤或疾病中的炎症和二次伤害。通过HDAC抑制剂增加乙酰化，可以诱导树突发芽(突触数量增加)，重建学习行为，进入长期记忆。HDAC抑制剂可以逆转弗里德赖希共济失调症(Friedreich’s ataxia)的基因沉默。这些数据表明，HDAC抑制是一种极具希望的治疗许多中枢神经***疾病的方法(LangleyB et al.，2005，Current Drug Targets-CNS & Neurological Disorders，4：41-50；Fischer A.，et al，2007，Nature447(10)：178-183；Herman D.，et al.，2006，Nature Chemical Biology 2(10)：551-558)。
依据序列同源性，哺乳动物的HDACs可以分为三类。第一类由酵母Rpd3-类蛋白组成(HDAC1，2，3，8和11)。第二类由酵母HDA1-类蛋白组成(HDAC4，5，6，7，9和10)。第三类由酵母SIR2-类蛋白组成(SIRT1，2，3，4，5，6和7)。
HDAC1的活性和细胞增殖(癌症的标志)相关。哺乳动物细胞通过siRNA降低HDAC1表达，具有抗增殖性(Glaser，K-B.，2003，Biochem.Biophys.Res.Comm.，310：529-536)。HDAC1基因敲除鼠是胚胎致死的，其余细胞表现出不一样的细胞生长(Lagger，G.，2002，EMBO J.，21：2672-2681)。HDAC1过度表达的老鼠细胞显示G2和M期延长及生长速度降低(Bartl.S.，1997，Mol.Cell Biol.，17：5033-5043)。因此，试验数据表明，HDAC1与细胞周期调控及细胞增殖密切相关。
HDAC2调控许多胎心肌蛋白异构体的表达。HDAC2缺乏或是通过化学方法抑制组蛋白去乙酰化酶可以阻止胚胎基因的再表达，减少心室肥大。抗肥大和肌醇多磷酸盐-5-磷酸酶f(Inpp5f)编码基因表达增加有关，这种增加导致胸腺瘤滤过性病毒的原癌基因(Akt)和3-磷酸肌醇-依赖的蛋白激酶-1失活，激活了糖原合成酶激酶3β(Gsk3β)。相反，HDAC2转基因鼠心室肥大增加，这与失活的Gsk3β有关。通过化学方法抑制活化的Gsk3β使得HDAC2-缺乏的成人对心室肥大的刺激变得敏感。这些结果表明，在心脏中HDAC2是HDAC抑制剂的一个重要的分子靶标。HDAC2和Gsk3β都是调控通路的组成部分，这为治疗心室肥大和心力衰竭提供了极具吸引力的治疗靶标(Trivedi，C-M.，2007，Nat.Med，.13：324-331)。
HDAC3在正常小肠的增殖隐窝细胞中表达最多。在结肠癌细胞系中HDAC3表达沉默导致细胞生长抑制、细胞存活降低和细胞凋亡增加。沉默HDAC2表达可以观察到类似的效果，而对于HDAC1，效果则没有那么显著。HDAC3基因沉默也选择性的引起碱性磷酸酯酶的表达(结肠细胞成熟的标志)。HDAC3的过度表达抑制基础转录及丁酸酯诱导的P21转录，而沉默HDAC3则刺激P21基因启动子的活性和表达。这些发现表明HDAC3是在人体结肠癌中进行下调的基因，是结肠细胞成熟和P21表达的一种新型的调节剂(Wilson，A-J.，2006，J.Biol.Chem.，281：13548-13558)。
HDAC6是HDAC家族的一个亚型，它脱去α-微管蛋白的乙酰基，增加细胞运动性。在九组口腔鳞状细胞癌(OSCC)的细胞系和正常的口腔角化细胞(NOKs)上运用定量实时逆转录聚合酶链反应和Western Blots技术分析，与NOKs相比，HDAC6mRNA和蛋白表达水平在所有的癌细胞中都升高了。通过免疫荧光法分析，在OSCC细胞系的细胞质中检测到了HDAC6蛋白。和OSCC细胞系相似，在早期的人体OSCC肿瘤中HDAC6上调明显，mRNA达74％，蛋白达51％。通过对临床变量的分析，人们发现临床肿瘤的发展阶段和HDAC6的表达状态相关。分析表明，HDAC6的表达水平在肿瘤早期(I和II期)和晚期(III和IV期)存在显著差异(P＝0.014)。这些结果表明HDAC6的表达可能和肿瘤的恶性程度有关，这也为设计新的治疗方法提供了线索(Sakuma，T.，2006，Int.J.Oncol.，29：117-124)。
IIa类HDAC包括HDAC4，5和7。在过去几年中，研究人员确定了IIa类HDAC在活体中的一些重要生理功能。令人吃惊的是，这些看似没有联系的生理过程有着共同的特征，它们都依赖于IIa类HDAC对MEF2转录活动的严密控制。诸如骨骼肌的形成、心肥大、骨发育、T-细胞分化和神经元存活等关键生理过程都被IIa类HDAC所控制，这一事实意味着许多人类病理学的干预疗法是有可能的，包括血管类疾病如动脉硬化、中风和动脉瘤、肿瘤血管生成和转移、侏儒症、骨骼畸形、自身免疫和淋巴增生综合征、神经退化性疾病和心肌肥大(MartinM.et al，2007，Oncogene 26：5450-5467)。
HDAC使功能染色体表观基因沉默是许多病理过程的主要机制之一。其中，功能相关基因被HDAC抑制或重调，导致在终末分化、成熟和生长控制中表型缺失，并且丧失组织功能。例如，肿瘤抑制基因经常在癌症的发展过程中被沉默，HDAC抑制剂能够诱导这些肿瘤抑制基因的表达，从而抑制肿瘤细胞生长和分化(Glaros S et al.，2007，Oncogene June 4 Epub ahead ofprint；Mai，A，et al.，2007，IntJ.Biochem Cell Bio.，April 4，Epub ahead of print；Vincent A.et al.，2007，Oncogene，April 30，Epub ahead of print；our unpublished results)。结构基因(如与Friedreich’s运动失调相关的FXN基因和与脊柱肌肉萎缩相关的SMN基因)的抑制可以被HDAC逆转，使得FXN和SMN基因重新表达，并恢复组织功能(Herman D et al.，2006，NatureChemical Biology，2(10)：551-8；Avila AM et al.，2007，J Clinic Investigation，117(3)659-71；de BoreJ，2006，Tissue Eng.12(10)：2927-37)。HDAC抑制剂在染色体6p21-22重调HDAC“热点”程序，诱导了整个MHC II家族基因表达，进一步延伸了免疫识别和免疫响应的表观基因调控(Gialitakis M et al.，2007，Nucleic Acids Res.，34(1)；765-72)。
目前已经确定了几类HDAC抑制剂，包括：1)短链脂肪酸，如丁酸和苯丁酸；2)有机羟肟酸，如suberoylanilide hydroxamic acid(SAHA)和trichostatin A(TSA)；3)含有2-胺基-8-氧-9，10-环氧癸酰基(AOE)的环四肽，如trapoxin和HC-toxin；4)不含2-氨基-8-氧-9，10-环氧癸酰基的环四肽，如apicidin和FK228；5)苯酰胺类，如MS-275(欧洲专利EP0847992A1，美国专利2002/0103192A1，世界专利02/26696A1，世界专利01/70675A2，世界专利01/18171A2)。尽管HDAC是一个极具前景的药物靶标，但目前Merck公司研制的SAHA仅仅局限于对皮肤T细胞淋巴瘤的治疗，而对实体瘤疗效并不明显。因此，有必要继续研制新的化合物，使其具有更强的HDAC抑制活性、更强的抗癌活性、更好的HDAC亚型选择性和更低的毒性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有组蛋白去乙酰化酶抑制活性的2-吲哚满酮衍生物；
本发明的另一目的在于提供一种制备上述化合物的方法；
本发明的进一步目的在于提供一种治疗鲁-泰二氏综合征、脆性X染色体综合症、白血病、癌症、免疫学疾病、心肌肥大、骨骼疾病、神经***疾病和神经退化性疾病的药用制剂。
本发明的另一目的在于提供上述化合物和药用制剂，可以有选择性地抑制组蛋白去乙酰化酶，在用于治疗与组蛋白去乙酰化酶活性异常相关的疾病，如鲁-泰(Rubinstein-Taybi)二氏综合征、脆性X染色体综合症、白血病、癌症、免疫学疾病、心肌肥大、骨骼疾病和各种神经***疾病和神经退化性疾病的药物中的应用。
本发明所述化合物，其化学结构如通式(I)所示：
其中，
R1、R2、R3和R4分别为氢、卤素、烷基、烷氧基、硝基或三氟甲基；
R5为-NHOH或
R6、R7、R8和R9分别为氢、卤素、烷基、烷氧基或三氟甲基；
Ar为苯环或2，4-二甲基-1H-吡咯；
当Ar为苯环时，X为＝CH-或＝N-N＝CH-；当Ar为2，4-二甲基-1H-吡咯时，X为＝N-N＝CH-；
n为1到7的整数；
包括其游离形式、盐的形式、对映异构体、非对映异构体或水合物。
所述卤素为氟、氯、溴、碘中的一种，优选为氟或氯，最优选为氟。
所述烷基包括直链、支链或环状烷基，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、特丁基、正戊基、异戊基、正己基、异己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基中的一种；更优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基中的一种；最优选为甲基或乙基。
所述烷氧基指烷基与氧原子相连所形成的基团，其中，氧原子具有自由成键能力，优选为甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、异丙氧基、特丁氧基、环丙氧基、环己基氧基中的一种；更优选为甲氧基、乙氧基、丙氧基中的一种；最优选为甲氧基、乙氧基。
本发明所说的化合物的合成路线如下所示：
(a)将化合物1与化合物2进行缩合反应得到化合物3；
(b)将化合物3水解得到化合物4；
(c)将化合物4与羟胺进行缩合反应得到化合物5a；
(d)将化合物4与化合物6进行缩合反应得到化合物5b。
上述缩合反应(a)和(d)以肽缩合剂为催化剂，如1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺(EDC)，N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)，N，N’-碳酰二咪唑(CDI)等。反应温度为0～80℃，反应时间为4～72小时。反应所用溶剂为常用溶剂，如苯、甲苯、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺等。必要时，也可以加入碱如氢氧化钠、三乙胺或吡啶。
上述缩合反应(c)以ClCOOEt为缩合剂，反应温度为0～80℃，反应时间为1～24小时。反应所用溶剂为常用溶剂，如苯、甲苯、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺等。必要时，也可以加入碱如氢氧化钠、三乙胺或吡啶。
上述水解反应(b)以氢氧化锂，氢氧化钠或氢氧化钾为水解试剂，反应温度为0～80℃，反应时间为2～72小时。反应所用溶剂为常用溶剂，如水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、1，4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺等。
上述缩合反应(a)所使用的化合物1，当X为＝CH-时，其制备方法为：
该反应的反应温度为70～80℃，反应时间为4～72小时，反应所用溶剂为乙醇。
上述缩合反应(a)所使用的化合物1，当X为＝N-N＝CH-时，其制备方法为：
步骤1：
步骤2：
其中，步骤1的反应温度为70～100℃，反应时间为1～10小时，反应所用溶剂为水；步骤2的反应温度为70～80℃，反应时间为2～72小时，反应所用溶剂为乙醇。
通式(I)所述的化合物及中间体(3)和中间体(4)，可以采用常见的分离方法进行纯化，如萃取、重结晶、柱层析等。
本发明的化合物和药用制剂具有组蛋白去乙酰化酶抑制活性，可用于制备治疗与组蛋白去乙酰化酶活性异常相关的疾病的药物，尤其对鲁-泰(Rubinstein-Taybi)二氏综合征、脆性X染色体综合症、白血病、癌症、免疫学疾病、心肌肥大、骨骼疾病和各种神经***疾病和神经退化性疾病具有优异疗效。
本发明所述的化合物，可以按照药学领域的常规生产方法加工成常用的药用制剂，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、液剂、悬浮剂、针剂。该制剂包括作为活性组分的通式(I)的化合物，以及药用载体、辅料或稀释剂。该制剂中通常含有0.5～70％的活性成分，较佳含量为1～20％。
该药用制剂的剂型规格为0.0001～200mg。
本发明所说的药用载体、辅料或稀释剂，包括《药用辅料手册》(本手册原著名为《HandbookofPharmaceutical Excipients》由美国Pharmaceutical Press出版)所列的载体填料，但并不局限于这些载体填料。
本发明所述的化合物，在临床上可以通过口服或注射方式对哺乳动物(包括人)进行用药，其中尤以口服方式最佳。用药剂量为每日0.0001～200mg/kg体重，较佳用药剂量为每日0.01～100mg/kg体重，最佳用药剂量为每日0.1～50mg/kg体重，同时，最佳剂量视个体而定，通常开始时剂量较小，然后逐渐增加用量。
本发明所述的代表性化合物如表1所示。化合物编号与实施例部分中的“实施例编号”相一致，即表1中化合物5的合成在“实施例5”中得到描述，表1中化合物58的合成在“实施例58”中得到描述。
表1 本发明代表性化合物
下面结合实例进一步阐明本发明的内容，但本发明的保护范围并不仅仅局限于这些实例。本发明所述的百分比除特别注明外，均为重量百分比。说明书中所描述的数值范围，如计量单位、反应条件、化合物物理状态或百分比，均是为了提供明白无误的书面参考。本领域熟练技术人员在实践本专利时，使用在此范围之外或有别于单个数值的温度、浓度、数量、碳原子数等，仍然可以得到预期的结果。
实施例1
4-((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)甲基)苯甲酸及
3-((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)甲基)苯甲酸的制备
于反应瓶中加入1.51g(10mmol)5-氟-2-吲哚酮(US7,179,910B2，Example1)、1.50g(10mmol)4-羧基苯甲醛(购于AlfaAesar公司)、1.28g(15mmol)哌啶和25ml无水乙醇，加热回流反应6小时，冷至室温，过滤。将滤饼转入烧杯中，加入100ml水，用2M盐酸中和至pH＝4，过滤收集固体，固体用水洗涤，真空干燥得棕色固体4-((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)甲基)苯甲酸(1.33g，产率47％)。LC-MS(m/z)284(M+1)。
以5-氟-2-吲哚酮和3-羧基苯甲醛(购于AlfaAesar公司)为原料，采用类似方法制得3-((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)甲基)苯甲酸，LC-MS(m/z)284(M+1)。
实施例2
5-(((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-
2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸等化合物的制备
于反应瓶中加入8.25g(50mmol)5-氟靛红(购于Aldrich公司)和150ml50％水合肼，于80～90℃反应3小时，冷至室温，过滤，水洗，收集固体，真空干燥得黄色固体5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基肼(6.0g，产率67％)。LC-MS(m/z)180(M+1)。
于反应瓶中加入1.79g(10mmol)5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基肼、1.67g(10mmol)5-甲酰基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(US7,179,910B2，Examplel)、1.28g(15mmol)哌啶和25ml无水乙醇，加热回流反应6小时，冷至室温，过滤。将滤饼转入烧杯中，加入100ml水，用2M盐酸中和至pH＝4，过滤收集固体，固体用水洗涤，真空干燥得红色固体5-(((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(1.18g，产率36％)。LC-MS(m/z)329(M+1)。
以靛红(购于Aldrich公司)为原料，采用类似方法制得5-(((2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸，LC-MS(m/z)311(M+1)。
以5-氯靛红(购于Aldrich公司)为原料，采用类似方法制得5-(((5-氯-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸，LC-MS(m/z)345(M+1)。
以4-甲基靛红(Sadler P.W.，1956，J.Org.Chem，Vol.21:69)为原料，采用类似方法制得5-(((4-甲基-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸，LC-MS(m/z)325(M+1)。
以5-硝基靛红(购于Aldrich公司)为原料，采用类似方法制得5-(((5-硝基-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸，LC-MS(m/z)356(M+1)。
以6-甲氧基靛红(Sadler P.W.，1956，J.Org.Chem，Vol.21：69)为原料，采用类似方法制得5-(((6-甲氧基-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸，LC-MS(m/z)341(M+1)。
以6-三氟甲基靛红(Simet L.，1963，J.Org.Chem，Vol.28：3580-3581)为原料，采用类似方法制得5-(((6-三氟甲基-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸，LC-MS(m/z)398(M+1)。
以5-氟靛红(购于Aldrich公司)及4-羧基苯甲醛(购于Alfa Aesar公司)为原料，采用类似方法制得4-(((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)苯甲酸，LC-MS(m/z)312(M+1)。
实施例3
2-(5-(((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-
1H-吡咯-3-酰胺基)乙酸甲酯的制备
将328mg(1mmol)5-(((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸溶于8毫升DMF中，然后加入384mg(2mmol)1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐、162mg(1.2mmol)1-羟基苯并***、404mg(4mmol)三乙胺和151.8mg(1.2mmol)甘氨酸甲酯盐酸盐。混合物在室温下搅拌24小时。然后用400ml盐水稀释。真空抽滤收集固体。固体用水洗涤。真空干燥得红色固体2-(5-(((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺基)乙酸甲酯(244mg，产率61％)。LC-MS(m/z)400(M+1)。
实施例4
2-(5-(((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-
1H-吡咯-3-酰胺基)乙酸的制备
将399mg(1mmol)2-(5-(((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺基)乙酸甲酯溶于300ml甲醇中，然后加入25ml4M的氢氧化锂水溶液。混合物在室温下搅拌24小时。将混合物用盐酸中和至pH值为7，减压除去甲醇。残留物用盐酸调节pH值至3。真空抽滤收集固体，水洗，真空干燥得红色固体2-(5-(((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺基)乙酸(128mg，产率33％)。LC-MS(m/z)386(M+1)。
实施例5
2-(5-(((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-
1H-吡咯-3-酰胺基)-N-羟基乙酰胺的制备
将385mg(1mmol)2-(5-(((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺基)乙酸、151mg(1.5mmol)三乙胺溶于20ml DMF中，于0℃加入163mg(1.5mmol)氯甲酸乙酯。混合物在0℃下搅拌2小时后加入1.32g(20mmol)50％的羟胺水溶液。混合物在室温下继续搅拌3小时，然后用1000ml盐水稀释。真空抽滤收集固体，水洗，真空干燥得得红色固体2-(5-(((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺基)-N-羟基乙酰胺(140mg，产率35％)。LC-MS(m/z)401(M+1)。
实施例6
2-(5-(((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-
1H-吡咯-3-酰胺基)-N-(2-氨基苯基)乙酰胺的制备
将385mg(1mmol)2-(5-(((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺基)乙酸溶于8ml DMF中，然后加入384mg(2mmol)1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐、162mg(1.2mmol)1-羟基苯并***、404mg(4mmol)三乙胺和432mg(4mmol)邻苯二胺。混合物在室温下搅拌24小时。然后用400ml盐水稀释。真空抽滤收集固体。固体用水洗涤。真空干燥得红色固体2-(5-(((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺基)-N-(2-氨基苯基)乙酰胺(342mg，产率72％)。LC-MS(m/z)476(M+1)。
实施例7
5-(5-(((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-
1H-吡咯-3-酰胺基)戊酸甲酯的制备
将328mg(1mmol)5-(((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸溶于8毫升DMF中，然后加入384mg(2mmol)1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐、162mg(1.2mmol)1-羟基苯并***、404mg(4mmol)三乙胺和202mg(1.2mmol)5-氨基戊酸甲酯盐酸盐。混合物在室温下搅拌24小时。然后用400ml盐水稀释。真空抽滤收集固体。固体用水洗涤。真空干燥得红色固体5-(5-(((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺基)戊酸甲酯(300mg，产率68％)。LC-MS(m/z)442(M+1)。
实施例8
5-(5-(((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-
1H-吡咯-3-酰胺基)戊酸的制备
将441mg(1mmol)5-(5-(((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺基)戊酸甲酯溶于300ml甲醇中，然后加入25ml4M的氢氧化锂水溶液。混合物在室温下搅拌24小时。将混合物用盐酸中和至pH值为7，减压除去甲醇。残留物用盐酸调节pH值至3。真空抽滤收集固体，水洗，真空干燥得红色固体5-(5-(((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺基)戊酸(167mg，产率39％)。LC-MS(m/z)428(M+1)。
实施例9
5-(5-(((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-
1H-吡咯-3-酰胺基)-N-(2-氨基苯基)戊酰胺的制备
将427mg(1mmol)5-(5-(((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺基)戊酸溶于8ml DMF中，然后加入384mg(2mmol)1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐、162mg(1.2mmol)1-羟基苯并***、404mg(4mmol)三乙胺和432mg(4mmol)邻苯二胺。混合物在室温下搅拌24小时。然后用400ml盐水稀释。真空抽滤收集固体。固体用水洗涤。真空干燥得红色固体5-(5-(((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺基)-N-(2-氨基苯基)戊酰胺(388mg，产率75％)。LC-MS(m/z)518(M+1)。
实施例10
5-(5-(((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-
1H-吡咯-3-酰胺基)-N-(2-氨基-4-氟苯基)-戊酰胺的制备
将427mg(1mmol)5-(5-(((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺基)戊酸溶于8ml DMF中，然后加入384mg(2mmol)1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐、162mg(1.2mmol)1-羟基苯并***、404mg(4mmol)三乙胺和151mg(1.2mmol)4-氟邻苯二胺(购于AlfaAesar公司)。混合物在室温下搅拌24小时。然后用400ml盐水稀释。真空抽滤收集固体。固体用水洗涤。真空干燥得红色固体5-(5-(((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺基)-N-(2-氨基-4-氟基苯基)戊酰胺(439mg，产率82％)。LC-MS(m/z)536(M+1)。
实施例11
6-(5-(((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-
1H-吡咯-3-酰胺基)己酸甲酯等化合物的制备
将328mg(1mmol)5-(((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸溶于8毫升DMF中，然后加入384mg(2mmol)1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐、162mg(1.2mmol)1-羟基苯并***、404mg(4mmol)三乙胺和219mg(1.2mmol)6-氨基己酸甲酯盐酸盐。混合物在室温下搅拌24小时。然后用400ml盐水稀释。真空抽滤收集固体。固体用水洗涤。真空干燥得红色固体6-(5-(((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺基)己酸甲酯(287mg，产率63％)。LC-MS(m/z)456(M+1)。
以5-(((2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸为原料，采用类似方法制得6-(5-(((2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺基)己酸甲酯，LC-MS(m/z)438(M+1)。
以5-(((5-氯-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸为原料，采用类似方法制得6-(5-(((5-氯-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺基)己酸甲酯，LC-MS(m/z)472(M+1)。
以5-(((4-甲基-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸为原料，采用类似方法制得6-(5-(((4-甲基-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺基)己酸甲酯，LC-MS(m/z)452(M+1)。
以5-(((5-硝基-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸为原料，采用类似方法制得6-(5-(((5-硝基-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺基)己酸甲酯，LC-MS(m/z)483(M+1)。
以5-(((6-甲氧基-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸为原料，采用类似方法制得6-(5-(((6-甲氧基-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺基)己酸甲酯，LC-MS(m/z)468(M+1)。
以5-(((6-三氟甲基-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸为原料，采用类似方法制得6-(5-(((6-三氟甲基-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺基)己酸甲酯，LC-MS(m/z)506(M+1)。
实施例12
6-(5-(((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-
1H-吡咯-3-酰胺基)己酸等化合物的制备
将455mg(1mmol)6-(5-(((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺基)己酸甲酯溶于300ml甲醇中，然后加入25ml4M的氢氧化锂水溶液。混合物在室温下搅拌24小时。将混合物用盐酸中和至pH值为7，减压除去甲醇。残留物用盐酸调节pH值至3。真空抽滤收集固体，水洗，真空干燥得红色固体6-(5-(((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺基)己酸(163mg，产率37％)。LC-MS(m/z)442(M+1)。
以6-(5-(((2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺基)己酸甲酯为原料，采用类似方法制得6-(5-(((2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺基)己酸，LC-MS(m/z)424(M+1)。
以6-(5-(((5-氯-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺基)己酸甲酯为原料，采用类似方法制得6-(5-(((5-氯-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺基)己酸，LC-MS(m/z)458(M+1)。
以6-(5-(((4-甲基-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺基)己酸甲酯为原料，采用类似方法制得6-(5-(((4-甲基-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺基)己酸，LC-MS(m/z)438(M+1)。
以6-(5-(((5-硝基-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺基)己酸甲酯为原料，采用类似方法制得6-(5-(((5-硝基-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺基)己酸，LC-MS(m/z)469(M+1)。
以6-(5-(((6-甲氧基-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺基)己酸甲酯为原料，采用类似方法制得6-(5-(((6-甲氧基-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺基)己酸，LC-MS(m/z)454(M+1)。
以6-(5-(((6-三氟甲基-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺基)己酸甲酯为原料，采用类似方法制得6-(5-(((6-三氟甲基-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺基)己酸，LC-MS(m/z)492(M+1)。
实施例13
6-(5-(((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-
1H-吡咯-3-酰胺基)-N-羟基己酰胺的制备
将441mg(1mmol)6-(5-(((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺基)己酸、151mg(1.5mmol)三乙胺溶于20ml DMF中，于0℃加入163mg(1.5mmol)氯甲酸乙酯。混合物在0℃下搅拌2小时后加入1.32g(20mmol)50％的羟胺水溶液。混合物在室温下继续搅拌3小时，然后用1000ml盐水稀释。真空抽滤收集固体，水洗，真空干燥得得红色固体6-(5-(((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺基)-N-羟基己酰胺(201mg，产率44％)。LC-MS(m/z)457(M+1)。
实施例14
6-(5-(((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-
1H-吡咯-3-酰胺基)-N-(2-氨基-4-氟苯基)己酰胺的制备
将441mg(1mmol)6-(5-(((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺基)己酸溶于8ml DMF中，然后加入384mg(2mmol)1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐、162mg(1.2mmol)1-羟基苯并***、404mg(4mmol)三乙胺和151mg(1.2mmol)4-氟邻苯二胺。混合物在室温下搅拌24小时。然后用400ml盐水稀释。真空抽滤收集固体。固体用水洗涤。真空干燥得红色固体6-(5-(((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺基)-N-(2-氨基-4-氟苯基)己酰胺(417mg，产率76％)。1HNMR(DMSO-d6)δ 1.35(m，2H，CH2)，1.53(m，2H，CH2)，1.62(m，2H，CH2)，2.30(t，J＝8.0Hz，2H，CH2CO)，2.33(s，3H，pyrrole-CH3)，2.43(s，3H，pyrrole-CH3)，3.21(m，2H，NCH2)，5.12(s，2H，benzene-NH2)，6.28(m，1H，Ar-H)，6.47(dd，J＝4.0and8.0Hz，1H，Ar-H)，6.85(dd，J＝4.0and8.0Hz，1H，Ar-H)，7.07(td，J＝4.0and8.0Hz，1H，Ar-H)，7.20(td，J＝4.0and8.0Hz，1H，Ar-H)，7.64(t，J＝4.0Hz，CONH)，8.33(dd，J＝4.0and8.0Hz，1H，Ar-H)，8.63(s，1H，vinyl-H)，9.02(s，1H，benzene-NH)，10.72(s，1H，indolinone-NH)，11.82(s，1H，pyrrole-NH)。LC-MS(m/z)550(M+1)。
实施例15
6-(5-(((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-
1H-吡咯-3-酰胺基)-N-(2-氨基苯基)己酰胺的制备
将441mg(1mmol)6-(5-(((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺基)己酸溶于8ml DMF中，然后加入384mg(2mmol)1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐、162mg(1.2mmol)1-羟基苯并***、404mg(4mmol)三乙胺和432mg(4mmol)邻苯二胺。混合物在室温下搅拌24小时。然后用400ml盐水稀释。真空抽滤收集固体。固体用水洗涤。真空干燥得红色固体6-(5-(((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺基)-N-(2-氨基苯基)己酰胺(430mg，产率81％)。1H NMR(DMSO-d6)δ 1.38(m，2H，CH2)，1.54(m，2H，CH2)，1.62(m，2H，CH2)，2.30(s，3H，pyrrole-CH3)，2.32(t，J＝8.0Hz，2H，CH2CO)，2.41(s，3H，pyrrole-CH3)，3.22(m，2H，NCH2)，4.82(s，2H，benzene-NH2)，6.51(t，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，6.69(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，6.87(m，2H，Ar-H)，7.14(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.20(m，1H，Ar-H)，7.65(t，J＝4.0Hz，1H，CONH)，8.33(dd，J＝4.0and8.0Hz，1H，Ar-H)，8.63(s，1H，vinyl-H)，9.11(s，1H，benzene-NH)，10.73(s，1H，indolinone-NH)，11.82(s，1H，pyrrole-NH)。LC-MS(m/z)532(M+1)。
实施例16
6-(5-(((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-
1H-吡咯-3-酰胺基)-N-(2-氨基-4-氯苯基)己酰胺的制备
将441mg(1mmol)6-(5-(((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺基)己酸溶于8ml DMF中，然后加入384mg(2mmol)1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐、162mg(1.2mmol)1-羟基苯并***、404mg(4mmol)三乙胺和171mg(1.2mmol)4-氯邻苯二胺(购于AlfaAesar公司)。混合物在室温下搅拌24小时。然后用400ml盐水稀释。真空抽滤收集固体。固体用水洗涤。真空干燥得红色固体6-(5-(((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺基)-N-(2-氨基-4-氯苯基)己酰胺(402mg，产率71％)。LC-MS(m/z)566(M+1)。
实施例17
6-(5-(((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-
1H-吡咯-3-酰胺基)-N-(2-氨基-4-甲基苯基)己酰胺的制备
将441mg(1mmol)6-(5-(((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺基)己酸溶于8ml DMF中，然后加入384mg(2mmol)1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐、162mg(1.2mmol)1-羟基苯并***、404mg(4mmol)三乙胺和146mg(1.2mmol)4-甲基邻苯二胺(购于Alfa Aesar公司)。混合物在室温下搅拌24小时。然后用400ml盐水稀释。真空抽滤收集固体。固体用水洗涤。真空干燥得红色固体6-(5-(((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺基)-N-(2-氨基-4-甲基苯基)己酰胺(376mg，产率69％)。LC-MS(m/z)546(M+1)。
实施例18
6-(5-(((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-
1H-吡咯-3-酰胺基)-N-(2-氨基-4-甲氧基苯基)己酰胺的制备
将441mg(1mmol)6-(5-(((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺基)己酸溶于8ml DMF中，然后加入384mg(2mmol)1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐、162mg(1.2mmol)1-羟基苯并***、404mg(4mmol)三乙胺和166mg(1.2mmol)4-甲氧基邻苯二胺(购于Alfa Aesar公司)。混合物在室温下搅拌24小时。然后用400ml盐水稀释。真空抽滤收集固体。固体用水洗涤。真空干燥得红色固体6-(5-(((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺基)-N-(2-氨基-4-甲氧基苯基)己酰胺(427mg，产率76％)。LC-MS(m/z)562(M+1)。
实施例19
6-(5-(((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-
1H-吡咯-3-酰胺基)-N-(2-氨基-4-三氟甲基苯基)己酰胺的制备
将441mg(1mmol)6-(5-(((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺基)己酸溶于8ml DMF中，然后加入384mg(2mmol)1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐、162mg(1.2mmol)1-羟基苯并***、404mg(4mmol)三乙胺和211mg(1.2mmol)4-三氟甲基邻苯二胺(购于Alfa Aesar公司)。混合物在室温下搅拌24小时。然后用400ml盐水稀释。真空抽滤收集固体。固体用水洗涤。真空干燥得红色固体6-(5-(((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺基)-N-(2-氨基-4-三氟甲基苯基)己酰胺(390mg，产率65％)。LC-MS(m/z)600(M+1)。
实施例20
6-(5-(((2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-
1H-吡咯-3-酰胺基)-N-(2-氨基苯基)己酰胺的制备
将423mg(1mmol)6-(5-(((2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺基)己酸溶于8ml DMF中，然后加入384mg(2mmol)1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐、162mg(1.2mmol)1-羟基苯并***、404mg(4mmol)三乙胺和432mg(4mmol)邻苯二胺。混合物在室温下搅拌24小时。然后用400ml盐水稀释。真空抽滤收集固体。固体用水洗涤。真空干燥得红色固体6-(5-(((2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺基)-N-(2-氨基苯基)己酰胺(395mg，产率77％)。LC-MS(m/z)514(M+1)。
实施例21
6-(5-(((5-氯-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-
1H-吡咯-3-酰胺基)-N-(2-氨基苯基)己酰胺的制备
将458mg(1mmol)6-(5-(((5-氯-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺基)己酸溶于8ml DMF中，然后加入384mg(2mmol)1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐、162mg(1.2mmol)1-羟基苯并***、404mg(4mmol)三乙胺和432mg(4mmol)邻苯二胺。混合物在室温下搅拌24小时。然后用400ml盐水稀释。真空抽滤收集固体。固体用水洗涤。真空干燥得红色固体6-(5-(((5-氯-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺基)-N-(2-氨基苯基)己酰胺(438mg，产率80％)。LC-MS(m/z)548(M+1)。
实施例22
6-(5-(((4-甲基-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-
1H-吡咯-3-酰胺基)-N-(2-氨基苯基)己酰胺的制备
将437mg(1mmol)6-(5-(((4-甲基-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺基)己酸溶于8ml DMF中，然后加入384mg(2mmol)1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐、162mg(1.2mmol)1-羟基苯并***、404mg(4mmol)三乙胺和432mg(4mmol)邻苯二胺。混合物在室温下搅拌24小时。然后用400ml盐水稀释。真空抽滤收集固体。固体用水洗涤。真空干燥得红色固体6-(5-(((4-甲基-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺基)-N-(2-氨基苯基)己酰胺(427mg，产率81％)。LC-MS(m/z)528(M+1)。
实施例23
6-(5-(((5-硝基-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-
1H-吡咯-3-酰胺基)-N-(2-氨基苯基)己酰胺的制备
将468mg(1mmol)6-(5-(((5-硝基-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺基)己酸溶于8ml DMF中，然后加入384mg(2mmol)1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐、162mg(1.2mmol)1-羟基苯并***、404mg(4mmol)三乙胺和432mg(4mmol)邻苯二胺。混合物在室温下搅拌24小时。然后用400ml盐水稀释。真空抽滤收集固体。固体用水洗涤。真空干燥得红色固体6-(5-(((5-硝基-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺基)-N-(2-氨基苯基)己酰胺(402mg，产率72％)。LC-MS(m/z)559(M+1)。
实施例24
6-(5-(((6-甲氧基-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-
1H-吡咯-3-酰胺基)-N-(2-氨基苯基)己酰胺的制备
将453mg(1mmol)6-(5-(((6-甲氧基-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺基)己酸溶于8ml DMF中，然后加入384mg(2mmol)1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐、162mg(1.2mmol)1-羟基苯并***、404mg(4mmol)三乙胺和432mg(4mmol)邻苯二胺。混合物在室温下搅拌24小时。然后用400ml盐水稀释。真空抽滤收集固体。固体用水洗涤。真空干燥得红色固体6-(5-(((6-甲氧基-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺基)-N-(2-氨基苯基)己酰胺(408mg，产率75％)。LC-MS(m/z)544(M+1)。
实施例25
6-(5-(((6-三氟甲基-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-
二甲基-1H-吡咯-3-酰胺基)-N-(2-氨基苯基)己酰胺的制备
将491mg(1mmol)6-(5-(((6-三氟甲基-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺基)己酸溶于8ml DMF中，然后加入384mg(2mmol)1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐、162mg(1.2mmol)1-羟基苯并***、404mg(4mmol)三乙胺和432mg(4mmol)邻苯二胺。混合物在室温下搅拌24小时。然后用400ml盐水稀释。真空抽滤收集固体。固体用水洗涤。真空干燥得红色固体6-(5-(((6-三氟甲基-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺基)-N-(2-氨基苯基)己酰胺(384mg，产率66％)。LC-MS(m/z)582(M+1)。
实施例26
8-(5-(((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-
1H-吡咯-3-酰胺基)辛酸甲酯的制备
将328mg(1mmol)5-(((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸溶于8毫升DMF中，然后加入384mg(2mmol)1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐、162mg(1.2mmol)1-羟基苯并***、404mg(4mmol)三乙胺和251mg(1.2mmol)8-氨基辛酸甲酯盐酸盐。混合物在室温下搅拌24小时。然后用400ml盐水稀释。真空抽滤收集固体。固体用水洗涤。真空干燥得红色固体8-(5-(((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺基)辛酸甲酯(287mg，产率59％)。LC-MS(m/z)484(M+1)。
实施例27
8-(5-(((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-
1H-吡咯-3-酰胺基)辛酸的制备
将483mg(1mmol)8-(5-(((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺基)辛酸甲酯溶于300ml甲醇中，然后加入25ml4M的氢氧化锂水溶液。混合物在室温下搅拌24小时。将混合物用盐酸中和至pH值为7，减压除去甲醇。残留物用盐酸调节pH值至3。真空抽滤收集固体，水洗，真空干燥得红色固体8-(5-(((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺基)辛酸(159mg，产率34％)。LC-MS(m/z)470(M+1)。
实施例28
8-(5-(((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-
1H-吡咯-3-酰胺基)-N-羟基辛酰胺的制备
将469mg(1mmol)8-(5-(((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺基)辛酸、151mg(1.5mmol)三乙胺溶于20ml DMF中，于0℃加入163mg(1.5mmol)氯甲酸乙酯。混合物在0℃下搅拌2小时后加入1.32g(20mmol)50％的羟胺水溶液。混合物在室温下继续搅拌3小时，然后用1000ml盐水稀释。真空抽滤收集固体，水洗，真空干燥得得红色固体8-(5-(((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺基)-N-羟基辛酰胺(237mg，产率49％)。LC-MS(m/z)485(M+1)。
实施例29
8-(5-(((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-
1H-吡咯-3-酰胺基)-N-(2-氨基-4-氟苯基)辛酰胺的制备
将469mg(1mmol)8-(5-(((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺基)辛酸溶于8ml DMF中，然后加入384mg(2mmol)1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐、162mg(1.2mmol)1-羟基苯并***、404mg(4mmol)三乙胺和151mg(1.2mmol)4-氟邻苯二胺。混合物在室温下搅拌24小时。然后用400ml盐水稀释。真空抽滤收集固体。固体用水洗涤。真空干燥得红色固体8-(5-(((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺基)-N-(2-氨基-4-氟苯基)辛酰胺(386mg，产率67％)。LC-MS(m/z)578(M+1)。
实施例30
8-(5-(((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-
1H-吡咯-3-酰胺基)-N-(2-氨基苯基)辛酰胺的制备
将469mg(1mmol)8-(5-(((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺基)辛酸溶于8ml DMF中，然后加入384mg(2mmol)1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐、162mg(1.2mmol)1-羟基苯并***、404mg(4mmol)三乙胺和432mg(4mmol)邻苯二胺。混合物在室温下搅拌24小时。然后用400ml盐水稀释。真空抽滤收集固体。固体用水洗涤。真空干燥得红色固体8-(5-(((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺基)-N-(2-氨基苯基)辛酰胺(402mg，产率72％)。LC-MS(m/z)560(M+1)。
实施例31
6-(4-(((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)苯甲酰胺基)-
己酸甲酯的制备
将311mg(1mmol)4-(((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)苯甲酸溶于8毫升DMF中，然后加入384mg(2mmol)1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐、162mg(1.2mmol)1-羟基苯并***、404mg(4mmol)三乙胺和219mg(1.2mmol)6-氨基己酸甲酯盐酸盐。混合物在室温下搅拌24小时。然后用400ml盐水稀释。真空抽滤收集固体。固体用水洗涤。真空干燥得棕色固体6-(4-(((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)苯甲酰胺基)己酸甲酯(114mg，产率28％)。LC-MS(m/z)439(M+1)。
实施例32
6-(4-(((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)苯甲酰胺基)
己酸的制备
将438mg(1mmol)6-(4-(((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)苯甲酰胺基)己酸甲酯溶于300ml甲醇中，然后加入25ml4M的氢氧化锂水溶液。混合物在室温下搅拌24小时。将混合物用盐酸中和至pH值为7，减压除去甲醇。残留物用盐酸调节pH值至3。真空抽滤收集固体，水洗，真空干燥得棕色固体6-(4-(((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)苯甲酰胺基)己酸(119mg，产率28％)。LC-MS(m/z)425(M+1)。
实施例33
6-(4-(((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)苯甲酰胺基)-
N-羟基己酰胺的制备
将424mg(1mmol)6-(4-(((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)苯甲酰胺基)己酸、151mg(1.5mmol)三乙胺溶于20ml DMF中，于0℃加入163mg(1.5mmol)氯甲酸乙酯。混合物在0℃下搅拌2小时后加入1.32g(20mmol)50％的羟胺水溶液。混合物在室温下继续搅拌3小时，然后用1000ml盐水稀释。真空抽滤收集固体，水洗，真空干燥得得棕色固体6-(4-(((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)苯甲酰胺基)-N-羟基己酰胺(224mg，产率51％)。LC-MS(m/z)440(M+1)。
实施例34
6-(4-(((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)苯甲酰胺基)-
N-(2-氨基苯基)己酰胺的制备
将424mg(1mmol)6-(4-(((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)苯甲酰胺基)己酸溶于8ml DMF中，然后加入384mg(2mmol)1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐、162mg(1.2mmol)1-羟基苯并***、404mg(4mmol)三乙胺和432mg(4mmol)邻苯二胺。混合物在室温下搅拌24小时。然后用400ml盐水稀释。真空抽滤收集固体。固体用水洗涤。真空干燥得棕色固体6-(4-(((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)苯甲酰胺基)-N-(2-氨基苯基)己酰胺(375mg，产率76％)。LC-MS(m/z)515(M+1)。
实施例35
8-(4-(((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)苯甲酰胺基)
辛酸甲酯的制备
将311mg(1mmol)4-(((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)苯甲酸溶于8毫升DMF中，然后加入384mg(2mmol)1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐、162mg(1.2mmol)1-羟基苯并***、404mg(4mmol)三乙胺和251mg(1.2mmol)8-氨基辛酸甲酯盐酸盐。混合物在室温下搅拌24小时。然后用400ml盐水稀释。真空抽滤收集固体。固体用水洗涤。真空干燥得棕色固体8-(4-(((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)苯甲酰胺基)辛酸甲酯(290mg，产率62％)。LC-MS(m/z)467(M+1)。
实施例36
8-(4-(((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)苯甲酰胺基)
辛酸的制备
将466mg(1mmol)8-(4-(((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)苯甲酰胺基)辛酸甲酯溶于300ml甲醇中，然后加入25ml 4M的氢氧化锂水溶液。混合物在室温下搅拌24小时。将混合物用盐酸中和至pH值为7，减压除去甲醇。残留物用盐酸调节pH值至3。真空抽滤收集固体，水洗，真空干燥得棕色固体8-(4-(((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)苯甲酰胺基)辛酸(149mg，产率33％)。LC-MS(m/z)453(M+1)。
实施例37
8-(4-(((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)苯甲酰胺基)-
N-(2-氨基苯基)辛酰胺的制备
将452mg(1mmol)8-(4-(((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)苯甲酰胺基)辛酸溶于8ml DMF中，然后加入384mg(2mmol)1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐、162mg(1.2mmol)1-羟基苯并***、404mg(4mmol)三乙胺和432mg(4mmol)邻苯二胺。混合物在室温下搅拌24小时。然后用400ml盐水稀释。真空抽滤收集固体。固体用水洗涤。真空干燥得棕色固体8-(4-(((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)苯甲酰胺基)-N-(2-氨基苯基)辛酰胺(423mg，产率72％)。LC-MS(m/z)543(M+1)。
实施例38
8-(4-(((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)苯甲酰胺基)-
N-(2-氨基-4-氟苯基)辛酰胺的制备
将452mg(1mmol)8-(4-(((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)苯甲酰胺基)辛酸溶于8ml DMF中，然后加入384mg(2mmol)1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐、162mg(1.2mmol)1-羟基苯并***、404mg(4mmol)三乙胺和151mg(1.2mmol)4-氟邻苯二胺。混合物在室温下搅拌24小时。然后用400ml盐水稀释。真空抽滤收集固体。固体用水洗涤。真空干燥得棕色固体8-(4-(((5-氟-2-氧-1，2-二氢-氢吲哚-3-亚基)亚肼基)甲基)苯甲酰胺基)-N-(2-氨基-4-氟苯基)辛酰胺(358mg，产率64％)。LC-MS(m/z)561(M+1)。
实施例39
6-(4-((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)甲基)苯甲酰胺基)己酸甲酯的制备
将283mg(1mmol)4-((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)甲基)苯甲酸溶于8毫升DMF中，然后加入384mg(2mmol)1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐、162mg(1.2mmol)1-羟基苯并***、404mg(4mmol)三乙胺和219mg(1.2mmol)6-氨基己酸甲酯盐酸盐。混合物在室温下搅拌24小时。然后用400ml盐水稀释。真空抽滤收集固体。固体用水洗涤。真空干燥得棕色固体6-(4-((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)甲基)苯甲酰胺基)己酸甲酯(362mg，产率88％)。LC-MS(m/z)411(M+1)。
实施例40
6-(4-((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)甲基)苯甲酰胺基)己酸的制备
将410mg(1mmol)6-(4-((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)甲基)苯甲酰胺基)己酸甲酯溶于300ml甲醇中，然后加入25ml 4M的氢氧化锂水溶液。混合物在室温下搅拌24小时。将混合物用盐酸中和至pH值为7，减压除去甲醇。残留物用盐酸调节pH值至3。真空抽滤收集固体，水洗，真空干燥得棕色固体6-(4-((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)甲基)苯甲酰胺基)己酸(305mg，产率77％)。LC-MS(m/z)397(M+1)。
实施例41
6-(4-((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)甲基)苯甲酰胺基)-N-
(2-氨基苯基)己酰胺的制备
将396mg(1mmol)6-(4-((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)甲基)苯甲酰胺基)己酸溶于8mlDMF中，然后加入384mg(2mmol)1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐、162mg(1.2mmol)1-羟基苯并***、404mg(4mmol)三乙胺和432mg(4mmol)邻苯二胺。混合物在室温下搅拌24小时。然后用400ml盐水稀释。真空抽滤收集固体。固体用水洗涤。真空干燥得棕色固体6-(4-((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)甲基)苯甲酰胺基)-N-(2-氨基苯基)己酰胺(394mg，产率81％)。1H NMR(DMSO-d6)δ 1.38(m，2H，CH2)，1.54(m，2H，CH2)，1.60(m，2H，CH2)，2.32(t，J＝8.0Hz，2H，CH2CO)，3.28(m，2H，NCH2)，4.80(s，2H，benzene-NH2)，6.52(t，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，6.69(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，6.86(m，2H，Ar-H)，7.14(m，2H，Ar-H)，7.71(s，1H，vinyl-H)，7.76(m，1H，Ar-H)，7.92(m，1H，Ar-H)，7.96(m，1H，Ar-H)，8.39(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，8.50(m，1H，Ar-H)，9.09(s，1H，benzene-NH)，10.68(s，1H，CONH)。LC-MS(m/z)487(M+1)。
实施例42
6-(4-((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)甲基)苯甲酰胺基)-N-
(2-氨基-4-氟苯基)己酰胺的制备
将396mg(1mmol)6-(4-((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)甲基)苯甲酰胺基)己酸溶于8mlDMF中，然后加入384mg(2mmol)1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐、162mg(1.2mmol)1-羟基苯并***、404mg(4mmol)三乙胺和151mg(1.2mmol)4-氟邻苯二胺。混合物在室温下搅拌24小时。然后用400ml盐水稀释。真空抽滤收集固体。固体用水洗涤。真空干燥得棕色固体6-(4-((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)甲基)苯甲酰胺基)-N-(2-氨基-4-氟苯基)己酰胺(348mg，产率69％)。1H NMR(DMSO-d6)δ 1.36(m，2H，CH2)，1.60(m，2H，CH2)，1.60(m，2H，CH2)，2.30(t，J＝8.0Hz，2H，CH2CO)，3.29(m，2H，NCH2)，5.12(s，2H，benzene-NH2)，6.27(t，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，6.46(dd，J＝4.0Hz and 8.0Hz，1H，Ar-H)，6.88(m，1H，Ar-H)，7.10(m，2H，Ar-H)，7.71(s，1H，vinyl-H)，7.77(m，1H，Ar-H)，7.92(m，1H，Ar-H)，7.96(m，1H，Ar-H)，8.39(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，8.50(m，1H，Ar-H)，9.01(s，1H，benzene-NH)，10.68(s，1H，CONH)。LC-MS(m/z)505(M+1)。
实施例43
6-(4-((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)甲基)苯甲酰胺基)-N-
羟基己酰胺的制备
将396mg(1mmol)6-(4-((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)甲基)苯甲酰胺基)己酸、151mg(1.5mmol)三乙胺溶于20ml DMF中，于0℃加入163mg(1.5mmol)氯甲酸乙酯。混合物在0℃下搅拌2小时后加入1.32g(20mmol)50％的羟胺水溶液。混合物在室温下继续搅拌3小时，然后用1000ml盐水稀释。真空抽滤收集固体，水洗，真空干燥得得棕色固体6-(4-((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)甲基)苯甲酰胺基)-N-羟基己酰胺(189mg，产率46％)。LC-MS(m/z)412(M+1)。
实施例44
6-(3-((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)甲基)苯甲胺基)己酸甲酯的制备
将283mg(1mmol)3-((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)甲基)苯甲酸溶于8毫升DMF中，然后加入384mg(2mmol)1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐、162mg(1.2mmol)1-羟基苯并***、404mg(4mmol)三乙胺和219mg(1.2mmol)6-氨基己酸甲酯盐酸盐。混合物在室温下搅拌24小时。然后用400ml盐水稀释。真空抽滤收集固体。固体用水洗涤。真空干燥得棕色固体6-(3-((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)甲基)苯甲酰胺基)己酸甲酯(332mg，产率81％)。LC-MS(m/z)411(M+1)。
实施例45
6-(3-((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)甲基)苯甲酰胺基)己酸的制备
将410mg(1mmol)6-(3-((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)甲基)苯甲酰胺基)己酸甲酯溶于300ml甲醇中，然后加入25ml4M的氢氧化锂水溶液。混合物在室温下搅拌24小时。将混合物用盐酸中和至pH值为7，减压除去甲醇。残留物用盐酸调节pH值至3。真空抽滤收集固体，水洗，真空干燥得棕色固体6-(3-((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)甲基)苯甲酰胺基)己酸(289mg，产率73％)。LC-MS(m/z)397(M+1)。
实施例46
6-(3-((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)甲基)苯甲酰胺基)-N-
(2-氨基苯基)己酰胺的制备
将396mg(1mmol)6-(3-((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)甲基)苯甲酰胺基)己酸溶于8mlDMF中，然后加入384mg(2mmol)1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐、162mg(1.2mmol)1-羟基苯并***、404mg(4mmol)三乙胺和432mg(4mmol)邻苯二胺。混合物在室温下搅拌24小时。然后用400m1盐水稀释。真空抽滤收集固体。固体用水洗涤。真空干燥得棕色固体6-(3-((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)甲基)苯甲酰胺基)-N-(2-氨基苯基)己酰胺(379mg，产率78％)。1H NMR(DMSO-d6)δ 1.36(m，2H，CH2)，1.59(m，4H，CH2)，2.30(t，J＝8.0Hz，2H，CH2CO)，3.29(t，J＝8.0Hz，2H，NCH2)，4.80(s，2H，benzene-NH2)，6.50(t，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，6.69(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，6.87(m，2H，Ar-H)，7.12(m，2H，Ar-H)，7.54(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.64(m，1H，Ar-H)，7.73(s，0.6H，vinyl-H)，7.83(m，1H，Ar-H)，7.94(m，1H，Ar-H)，8.15(s，0.4H，vinyl-H)，8.57(m，1H，Ar-H)，9.08(s，1H，benzene-NH)，10.68(s，1H，CONH)。LC-MS(m/z)487(M+1)。
实施例47
6-(3-((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)甲基)苯甲酰胺基)-N-
(2-氨基-4-氟苯基)己酰胺的制备
将396mg(1mmol)6-(3-((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)甲基)苯甲酰胺基)己酸溶于8mlDMF中，然后加入384mg(2mmol)1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐、162mg(1.2mmol)1-羟基苯并***、404mg(4mmol)三乙胺和151mg(1.2mmol)4-氟邻苯二胺。混合物在室温下搅拌24小时。然后用400ml盐水稀释。真空抽滤收集固体。固体用水洗涤。真空干燥得棕色固体6-(3-((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)甲基)苯甲酰胺基)-N-(2-氨基-4-氟苯基)己酰胺(373mg，产率74％)。1H NMR(DMSO-d6)δ 1.36(m，2H，CH2)，1.59(m，4H，CH2)，2.30(t，J＝8.0Hz，2H，CH2CO)，3.28(t，J＝8.0Hz，2H，NCH2)，5.12(s，2H，benzene-NH2)，6.26(t，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，6.46(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，6.87(m，1H，Ar-H)，7.12(m，3H，Ar-H)，7.64(m，1H，Ar-H)，7.73(s，0.6×1H，vinyl-H)，7.83(m，1H，Ar-H)，7.94(m，1H，Ar-H)，8.16(s，0.4×1H，vinyl-H)，8.57(m，1H，Ar-H)，9.02(s，1H，benzene-NH)，10.68(s，1H，CONH)。LC-MS(m/z)505(M+1)。
实施例48
6-(3-((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)甲基)苯甲酰胺基)-N-
羟基己酰胺的制备
将396mg(1mmol)6-(3-((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)甲基)苯甲酰胺基)己酸、151mg(1.5mmol)三乙胺溶于20ml DMF中，于0℃加入163mg(1.5mmol)氯甲酸乙酯。混合物在0℃下搅拌2小时后加入1.32g(20mmol)50％的羟胺水溶液。混合物在室温下继续搅拌3小时，然后用1000ml盐水稀释。真空抽滤收集固体，水洗，真空干燥得得棕色固体6-(4-((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)甲基)苯甲酰胺基)-N-羟基己酰胺(168mg，产率41％)。LC-MS(m/z)412(M+1)。
实施例49
5-(3-((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)甲基)苯甲酰胺基)
戊酸甲酯的制备
将283mg(1mmol)3-((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)甲基)苯甲酸溶于8毫升DMF中，然后加入384mg(2mmol)1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐、162mg(1.2mmol)1-羟基苯并***、404mg(4mmol)三乙胺和202mg(1.2mmol)5-氨基戊酸甲酯盐酸盐。混合物在室温下搅拌24小时。然后用400ml盐水稀释。真空抽滤收集固体。固体用水洗涤。真空干燥得棕色固体5-(3-((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)甲基)苯甲酰胺基)戊酸甲酯(337mg，产率89％)。LC-MS(m/z)397(M+1)。
实施例50
5-(3-((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)甲基)苯甲酰胺基)戊酸的制备
将396mg(1mmol)5-(3-((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)甲基)苯甲酰胺基)戊酸甲酯溶于300ml甲醇中，然后加入25ml 4M的氢氧化锂水溶液。混合物在室温下搅拌24小时。将混合物用盐酸中和至pH值为7，减压除去甲醇。残留物用盐酸调节pH值至3。真空抽滤收集固体，水洗，真空干燥得棕色固体5-(3-((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)甲基)苯甲酰胺基)戊酸(294mg，产率77％)。LC-MS(m/z)383(M+1)。
实施例51
5-(3-((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)甲基)苯甲酰胺基)-N-
(2-氨基苯基)戊酰胺的制备
将382mg(1mmol)5-(3-((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)甲基)苯甲酰胺基)戊酸溶于8mlDMF中，然后加入384mg(2mmol)1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐、162mg(1.2mmol)1-羟基苯并***、404mg(4mmol)三乙胺和432mg(4mmol)邻苯二胺。混合物在室温下搅拌24小时。然后用400ml盐水稀释。真空抽滤收集固体。固体用水洗涤。真空干燥得棕色固体5-(3-((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)甲基)苯甲酰胺基)-N-(2-氨基苯基)戊酰胺(382mg，产率81％)。LC-MS(m/z)473(M+1)。
实施例52
5-(3-((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)甲基)苯甲酰胺基)-N-
(2-氨基-4-氟苯基)戊酰胺的制备
将382mg(1mmol)5-(3-((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)甲基)苯甲酰胺基)戊酸溶于8mlDMF中，然后加入384mg(2mmol)1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐、162mg(1.2mmol)1-羟基苯并***、404mg(4mmol)三乙胺和151mg(1.2mmol)4-氟邻苯二胺。混合物在室温下搅拌24小时。然后用400ml盐水稀释。真空抽滤收集固体。固体用水洗涤。真空干燥得棕色固体5-(3-((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)甲基)苯甲酰胺基)-N-(2-氨基4-氟苯基)戊酰胺(372mg，产率76％)。LC-MS(m/z)491(M+1)。
实施例53
5-(3-((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)甲基)苯甲酰胺基)-N-
羟基戊酰胺的制备
将382mg(1mmol)5-(3-((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)甲基)苯甲酰胺基)戊酸、151mg(1.5mmol)三乙胺溶于20ml DMF中，于0℃加入163mg(1.5mmol)氯甲酸乙酯。混合物在0℃下搅拌2小时后加入1.32g(20mmol)50％的羟胺水溶液。混合物在室温下继续搅拌3小时，然后用1000ml盐水稀释。真空抽滤收集固体，水洗，真空干燥得得棕色固体5-(3-((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)甲基)苯甲酰胺基)-N-羟基戊酰胺(186mg，产率47％)。LC-MS(m/z)398(M+1)。
实施例54
8-(3-((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)甲基)苯甲酰胺基)-
辛酸甲酯的制备
将283mg(1mmol)3-((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)甲基)苯甲酸溶于8毫升DMF中，然后加入384mg(2mmol)1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐、162mg(1.2mmol)1-羟基苯并***、404mg(4mmol)三乙胺和251mg(1.2mmol)8-氨基辛酸甲酯盐酸盐。混合物在室温下搅拌24小时。然后用400ml盐水稀释。真空抽滤收集固体。固体用水洗涤。真空干燥得棕色固体8-(3-((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)甲基)苯甲酰胺基)辛酸甲酯(333mg，产率76％)。LC-MS(m/z)439(M+1)。
实施例55
8-(3-((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)甲基)苯甲酰胺基)辛酸的制备
将438mg(1mmol)8-(3-((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)甲基)苯甲酰胺基)辛酸甲酯溶于300ml甲醇中，然后加入25ml 4M的氢氧化锂水溶液。混合物在室温下搅拌24小时。将混合物用盐酸中和至pH值为7，减压除去甲醇。残留物用盐酸调节pH值至3。真空抽滤收集固体，水洗，真空干燥得棕色固体8-(3-((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)甲基)苯甲酰胺基)辛酸(305mg，产率72％)。LC-MS(m/z)425(M+1)。
实施例56
8-(3-((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)甲基)苯甲酰胺基)-N-
(2-氨基苯基)辛酰胺的制备
将424mg(1mmol)8-(3-((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)甲基)苯甲酰胺基)辛酸溶于8mlDMF中，然后加入384mg(2mmol)1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐、162mg(1.2mmol)1-羟基苯并***、404mg(4mmol)三乙胺和432mg(4mmol)邻苯二胺。混合物在室温下搅拌24小时。然后用400ml盐水稀释。真空抽滤收集固体。固体用水洗涤。真空干燥得棕色固体8-(3-((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)甲基)苯甲酰胺基)-N-(2-氨基苯基)辛酰胺(426mg，产率83％)。LC-MS(m/z)515(M+1)。
实施例57
8-(3-((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)甲基)苯甲酰胺基)-N-
(2-氨基-4-氟苯基)辛酰胺的制备
将424mg(1mmol)8-(3-((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)甲基)苯甲酰胺基)辛酸溶于8mlDMF中，然后加入384mg(2mmol)1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐、162mg(1.2mmol)1-羟基苯并***、404mg(4mmol)三乙胺和151mg(1.2mmol)4-氟邻苯二胺。混合物在室温下搅拌24小时。然后用400ml盐水稀释。真空抽滤收集固体。固体用水洗涤。真空干燥得棕色固体8-(3-((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)甲基)苯甲酰胺基)-N-(2-氨基-4-氟苯基)辛酰胺(436mg，产率82％)。LC-MS(m/z)533(M+1)。
实施例58
8-(3-((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)甲基)苯甲酰胺基)-N-
羟基辛酰胺的制备
将424mg(1mmol)8-(3-((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)甲基)苯甲酰胺基)辛酸、151mg(1.5mmol)三乙胺溶于20ml DMF中，于0℃加入163mg(1.5mmol)氯甲酸乙酯。混合物在0℃下搅拌2小时后加入1.32g(20mmol)50％的羟胺水溶液。混合物在室温下继续搅拌3小时，然后用1000ml盐水稀释。真空抽滤收集固体，水洗，真空干燥得得棕色固体8-(3-((5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)甲基)苯甲酰胺基)-N-羟基辛酰胺(224mg，产率51％)。LC-MS(m/z)440(M+1)。
实施例59 片剂的制备
处方(1000片)：
化合物13： 5g
微晶纤维素： 90g
羧甲基淀粉钠： 5g
4％聚维酮K30无水乙醇溶液： 50g
滑石粉： 0.5g
制备工艺：将化合物13过100目筛，将微晶纤维素、羧甲基淀粉钠和滑石粉过80目筛，称取处方量的微晶纤维素和羧甲基淀粉钠，混合均匀，然后将化合物13与其按等量递加法混匀，加入4％聚维酮K30无水乙醇溶液适量制粒，干燥后加入处方量滑石粉混匀，压片即得。
实施例60 胶囊的制备
处方(1000粒)：
化合物13： 5g
微晶纤维素： 55g
乳糖： 35g
羧甲基淀粉钠： 5g
硬脂酸镁： 0.5g
制备工艺：将化合物13过100目筛，将微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁过80目筛，称取处方量的微晶纤维素、乳糖和羧甲基淀粉钠，混合均匀，然后将化合物13与其按等量递加法混匀，加入处方量硬脂酸镁混匀，灌装胶囊即得。
实施例61 注射液的制备
处方：
化合物11： 1.00mg
药用DMSO： 0.10ml
药用乙醇： 1.00ml
制备工艺：将化合物11溶于药用DMSO，加入药用乙醇即得。
实施例62
化合物7-56体外抑制HDAC总酶活性，体外抑制HDAC
亚型活性及细胞内微管蛋白乙酰化和总蛋白乙酰化的试验
一、体外HDAC总酶活性的测定
体外HDAC总酶活性的测定是我们采用BIOMOL公司的HDAC Fluorimetric Assay/DrugDiscovery Kit对抑制剂的体外抑制活性进行测试。实验的原理如下：一种特殊的底物Fluor deLys在组蛋白去乙酰化酶(实验中采用HeLa细胞的核提取物，富含多种亚型的HDAC)的作用下会去掉一个乙酰基，暴露出游离的氨基，当加入Developer后会产生一种可诱导的荧光。这种荧光的激发波长为360nm，发射波长为460nm。底物去乙酰化越充分，诱导的荧光值就越高，在无抑制剂情况下的荧光值为对照；而当有抑制剂存在的时候，被诱导的荧光值会降低，而无酶时(相当于酶活性完全被抑制)的荧光值为空白。而一般抑制后的荧光值会介于对照和空白之间。在分析时我们将空白作为0，对照作为1进行计算，值越小则说明抑制活性越高。
二、报告基因对抑制剂HDAC亚型选择性的测定
HDAC不同亚型可以与不同的转录因子结合，参与不同基因的表达调控中。选择合适转录因子的调控元件构建成报告基因，可以用来评估抑制剂对HDAC亚型的选择性抑制作用。在转染前一天将HeLa细胞种入96孔板使转染时密度达到50-80％的融合。在荧光素酶基因上游***了p21-启动子，gdf11-启动子，MEF-结合元件，Nur77-启动子等调控序列的报告基因质粒分别使用FuGene6(Roche)转染试剂，根据操作说明进行转染。同时为了校正转染效率，共转染了绿色荧光蛋白(GFP)的表达质粒。在转染24小时后加入化合物或溶剂对照(DMSO)。再过24小时后收集并裂解细胞，按照操作说明使用荧光素酶(Promega)检测试剂盒对荧光素酶的量进行评估。同时进一步测定GFP的含量，对转染效率进行校正。
三、细胞内乙酰化水平的测定
(一)微管蛋白乙酰化水平的ELISA检测
材料和试剂：
1.96孔组织培养白板
2.A549细胞系
3.抗乙酰化-微管蛋白抗体(Upstate)
4.HRP-标记的羊抗鼠1gG(Uptate)
5.固定液：95％乙醇，5％乙酸
6.TBS：0.15M NaCl，0.02M Tris-Cl pH7.4
7.ADS：TBS+2％BSA+0.1％Triton X-100
8.加强化学发光试剂(ECL)(Amersham)
(二)赖氨酸乙酰化水平的ELISA检测
材料和试剂：
1.96孔组织培养白板
2.A549细胞系
3.抗赖氨酸乙酰化-抗体(Upstate)
4.HRP-标记的羊抗鼠1gG(Uptate)
5.固定液：95％乙醇，5％乙酸
6.TBS：0.15M NaCl，0.02M Tris-Cl pH7.4
7.ADS：TBS+2％BSA+0.1％Triton X-100
8.加强化学发光试剂(ECL)(Amersham)。
实验结果见表2。
表2
实施例63
化合物26-56对肿瘤细胞增值抑制的MTS试验。
将肿瘤细胞用胰酶消化后，以3000个每孔的密度分种于96孔微孔板，在含10％FBS的完全培养基里培养24小时。加入待测化合物和溶剂对照，最终化合物浓度为100nmol/L到100μmol/L。然后在完全培养基里培养72小时。根据说明书的方法加入MTS试剂(Promega)，在37℃CO2培养箱中培养2小时，然后在ELISA酶标仪上读取490nm的吸收值。
实验结果见表3。
表3
nd-：未测定
Claims (4)
1.一种具有通式(I)的2-吲哚满酮衍生物：
其中，
R2为氟；
R1、R3和R4分别为氢；
R5为-NHOH或
R7为氢或氟；
R6、R8和R9分别为氢；
Ar为苯环或2，4-二甲基-1H-吡咯；
当Ar为苯环时，X为＝CH-或＝N-N＝CH-；当Ar为2，4-二甲基-1H-吡咯时，X为＝N-N＝CH-；
n为1到7的整数；
包括其游离形式和盐的形式。
2.一种如权利要求1所述具有通式(I)的化合物的制备方法，该方法包括如下步骤：
(a)将化合物1与化合物2进行缩合反应得到化合物3；
(b)将化合物3水解得到化合物4；
(c)将化合物4与羟胺进行缩合反应得到化合物5a；
(d)将化合物4与化合物6进行缩合反应得到化合物5b；
其中，
R2为氟；
R1、R3和R4分别为氢；
R5为-NHOH或
R7为氢或氟；
R6、R8和R9分别为氢；
Ar为苯环或2，4-二甲基-1H-吡咯；
当Ar为苯环时，X为＝CH-或＝N-N＝CH-；当Ar为2，4-二甲基-1H-吡咯时，X为＝N-N＝CH-；
n为1到7的整数。
3.一种用于治疗鲁-泰二氏综合征、脆性X染色体综合症和癌症的药用制剂，它包括作为活性组分的权利要求1所述通式(I)的化合物，以及药用载体或辅料。
4.如权利要求1所述化合物在制备用于治疗鲁-泰二氏综合征、脆性X染色体综合症和癌症的药物中的应用。
Priority Applications (1)
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