MXPA06001625A - Compuestos de acido 1-carbamoilcicloalquilcarboxilico, procesos para elaboracion y usos de los mismos. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere al campo de farmaceutica y mas especificamente a nuevas composiciones de cicloalquilamidoacido utiles en la preparacion de cicloalquilaminoacidos y oxazolidinadionas, y procesos para elaborar cicloamidoacidos.

Description

COMPUESTOS DE ÁCIDO 1- CARBAMOILCICLOALQUILCARBOXÍLICO, PROCESOS PARA ELABORACIÓN Y USOS DE LOS MISMOS DATOS DE SOLICITUD Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de EE.UU. No. 60,494,363 presentada el 12 de Agosto de 2003.

Campo de la Invención La invención se refiere al campo de f rmacéuticos y más específicamente a nuevas composiciones de cicloalquilamidoácido útiles en la preparación de cicloalquilaminoácidos y oxazol idinadionas , y procesos para elaborar cicloamidoácidos y cicloaminoácidos . Antecedentes de la Invención Los cicloalquilaminoácidos y oxazoiidinadionas son compuestos útiles en la preparación de agentes farmacéuticos . Por ejemplo, los ciclobut anoaminoácidos son útiles en síntesis de péptido y para utilizarse en terapia de captura de neutrones de Boro (BNCT) para tratamiento de cáncer (Refs. abalka, G. W . ; Yao , M.-L., Tetrahedron Lett . , 2003, 1879-1881.

Srivastava, R.R.; Singhaus, R.R. y Kabalka, G.W. J. Org. Chem. 1999, 64, 8495-8500. Srivastava, R.R.; Kabalka, G. . J. Org. Chem. 1997, 62, 8730-8734. Srivastava, R.R. ; Singhaus, R.R. y Kabalka, G.W. J. Org. Chem. 1997 , 62 , 4476-4478 ) . Las oxazolidinadionas son útiles en la síntesis de varios derivados de aminoácidos. Existe la necesidad en la materia de una' vía sintética escalable' para elaborar estos productos utilizando materiales que son baratos y fáciles de trabajar. Existen pocas vías reportadas para la síntesis de cicioalquilaminoácidos en la materia. En 1937 Demanyanov reportó una preparación del compuesto · mostrado en el Esquema I de ciclobutanodiamida mediante reajuste a la hidantoina seguido por hidrólisis básica.

Diamida Aminoácido Hidantoina Esquema 1 (Demyanov, N.A.; Tel'nov, S.M. Izv. ñkad. Nauk. SSSR, Ser, Khim. 1937, 529) y descrito nuevamente en 1994 (Dvonch, W.; Fletcher, H.; Albu n, H.E. J. Ozg. Chem. 1964, 29, 2764). Las variaciones modernas de este esquema para diferentes objetivos pueden encontrarse en: Tanaka, K-I.; Iwabuchi, H; Sawanishi, H. Tetrahedron:_Asymmetry 1995, 6(9), 2271. Otra via para elaborar ciclobutanoaminoácidos es a través de un reajuste de Curtís según se muestra en el Esquema II de abajo. " 'Haefliger, W . ; Kloppner, E. Helv. Chim. Acta 1982 , 65, 1837) . 1N NaOH, ElOH BnOH, DPPA, TEA, después HCI, 76% PhMe, -99% -COaEt -C02Et -COjEt C02Et C02H ÑHCOzBn Diéstér éster ácido éster carbamato aminoácido ácido carbamato Los etilcianoacetatos se han utilizado en reacciones de ciclización incluyendo la reacción de etil 2 -cianoacetato para elaborar éster etilo de ácido 1-ciano-ciclobutanocarboxílico : DE2353584. N.S. Zefirov, . S . Kuznetsova , S . I . Kozhusñkov, L.S.Surmina y ?.?. Rashchupkina , J. Org. Chem. USSR (Engl. Transí.), 1983, 19, 541-548, Esto se considera una via muy nociva, y práctica solamente para elaborar cantidades de búsqueda ya que azidas tales como difenilfosforilazida (DPPA) se conocen bien como explosivos, y podrían generalmente ser inadecuados para el uso o producción de planta piloto. Los reajustes de Hofmann de amidas ácidas, también se han reportado. Huan, Lin y Li, J. Chin. Chem. Soc. 1947, 15, 33-50 ; Lin, Li y Huang, Sci. Technol. China, 1948, 1, 9; Huang, J. Chin. Chem. Soc, 1948, 15, 227: M.L., Izquierdo, I. Arenal, M. Bernabé, E. Alvearez, E.F., Tetrahedron, 1985, 41, 215-220: Zitsane, D. R. ; Ravinya, I. T.; Riikure, I. A.; Tetere, Z.F.; Gudrinietse, E. Yu; Kalei, U.O; Russ, J. Org. Chem.; EN; 35; 10; 1999; 1457-1460; ZORKAE ; Zh. Org.-Khim; Rü; 35; 10; 1999; 1489-1492. Para reacción de Hofmann utilizando NBS/DBU también se han descrito:. X. Huan, M. Seid, J. W, Keillor, J. Org. Chem. 1997, 62, 7495-7496.

"DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN El aspecto más amplio de la invención proporciona para compuestos cicloalquilamidoácido de la Fórmula I .

Fórmula I en donde Ri es alquilo Ci_4, H; X es Ci_2 opcionalraente parcialmente o completamente halogenado y opcionalraente sustituido con. uno o más OH, NH2, C1-6, S02, fenilo, CF3; y sales farmacéuticamente aceptables, sales, solvatos, hidratos, estereoisómeros , isómeros ópticos; enant iómeros , diastereoisómeros y mezclas racémicas, ésteres, tautámeros, isómeros individuales, y' mezclas de isómeros de los mismos. La · invención se refiere a procesos para preparar cicloalquilamidoácidos de la Fórmula I.

) CONH2 X=0,1,2 Fórmula I y se comprende de: Etapa a) alquilatar un cianoéster Fórmula (la) NC V-C02R1 Fórmula (la) en donde Ri es alquilo C1-C4, H; con bases tales como Na2C03, DBU, NaOH, KOH, EtONa, EtOK, K2C03 y ácidos orgánicos tales como dicloropropano dibromopropano , clorobromopropano , 1 , 3 -ditosilpropano , 1,3-dimesilpropano, elaborando un cicloalquilcianoéster de la Fórmula (Ib).

X = 0,1,2 Fórmula (Ib) cicloalquilcianoéster y X es opcionalmente parcialmente o completamente halogenado y opcionalmente sustituido con uno o más OH, NH2, Ci-6, S02f fenilo, CF3; Etapa b) realizar hidrólisis base en el producto de la etapa a) con una base adecuada para elaborar un compuesto de cicloalquilamidoácido de la Fórmula ( Ic) . cicloalquilcianoéster cicloalcamidoácido Fórmula (1 c) Otra modalidad de la invención se refiere al proceso para preparar cicloalquilamidoácidos inmediatamente anteriores en donde X es 0 o 1. En una modalidad adicional de la invención, el producto de cicloalquilamidoácido de la etapa b) puede tratarse opcionalmente con una base y un agente oxidante para elaborar compuestos de cicloalquilaminoácido de la Fórmula (Id) . cicloalquilamidoácido ¡ón anfotérico cicloalquilaminoácido Fórmula (1 d) En ¦ una modalidad adicional de la invención, el producto de la etapa' b) puede además tratarse con agentes N-brominación, base orgánica y elaborar ásteres amino por medio de oxazolidinadionas ; cic er cicloalquiloxazalidinadiona en donde R=un alilo, Ci_io opcionalmente parcialmente o completamente halogenado y opcionalmente sustituido con uno o más de OH, NH2, Ci-6, S02, fenilo, CF3. En otras modalidades de la invención otros cianoésteres de alquilo de la Fórmula (la) podrían utilizarse como materias primas. Los cianoésteres de alquilo adecuados incluyen isopropilcianoacetato, metilcianoace ato , etilcianoacetato, butilcianoacetato . El cianoéster preferido es etilcianoacetato . En otra modalidad de la invención, los aditivos nucleofílicos diferentes a H2O2 pueden utilizarse para la producción de aminoácido. Los aditivos nucleofílicos adecuados incluyen percabonato de sodio. El aditivo nucleofilico preferido es H2O2. En otra modalidad de la invención el agente oxidante NaOCl se utiliza para el reajuste. Otros agentes oxidantes adecuados incluyen CaOCl, NaOBr, KOC1. Los agentes oxidantes preferidos son CaOCl y NaOCl.

Términos y definiciones Nomenclatura Química y Convenciones utilizadas Los términos no específicamente definidos en la presente deberán darse en significados que podrían darse por aquellos expertos en la materia a luz de' la descripción y el contexto. Según se utiliza en la -especificación y reivindicaciones anexas, sin embargo, al menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado indicado y las siguientes convenciones se adhieren al mismo. El término "compuestos de la invención" y expresiones equivalentes se entiende que abarcan las fórmulas generales según se describe en la presente, incluyendo los tautómeros, los profármacos, las sales, particularmente las sales farmacéuticamente aceptables, y los solvatos e hidratos de las mismas, en donde el contexto así lo permite. En general y preferentemente, los compuestos de la invención y las fórmulas que designan los compuestos de la invención se entiende que solamente incluyen los compuestos estables de los mismos y excluyen los compuestos inestables, aún si un compuesto inestable podría considerarse que se abarca literalmente por la fórmula del compuesto. De igual forma, la referencia a los intermediarios, si se reivindican o no ellos mismos, se entiende que abarcan sus sales y solvatos, en donde el contexto así lo permite. Para bien de claridad, los casos particulares cuando el contexto así lo permite algunas veces se indican en el texto, pero estos casos son puramente ilustrativos y no se pretende que excluyan otros ejemplos cuando el contexto así lo permite. Los términos "opcional" u "opcionalmente" se entiende que las circunstancias o casos subsecuentemente descritos pueden o no pueden presentarse, y que la descripción incluye los casos en donde el caso o la circunstancia se presenta y los casos en los cuales no. Por ejemplo, "cicloalquilo opcionalmente sustituido" significa que el radical de cicloalquilo puede o no puede sustituirse y que la descripción incluye tanto radicales de cicloalquilo sustituidos como radicales de cicloalquilo que no tienen sustitución.

El término "sustituido" se entiende que cualquiera o más de los hidrógenos en un átomo de un grupo o porción, si se diseña específicamente o no, se reemplaza con una selección del grupo indicado de sustituyentes, con la condición de que la valencia normal del átomo no exceda y que la sustitución de cómo resultado un compuesto estable. Si un enlace a un sustituyente se muestra para cruzar el enlace conectando dos átomos en un anillo, entonces tal sustituyente puede unirse a cualquier átomo en el anillo. Cuando un sustituyente se enlista sin indicar el átomo por medio del cual tal sustituyente se une al resto del compuesto, entonces cada sustituyente puede unirse por medio de cualquier átomo en tal sustituyente. Generalmente, . cuando cualquier sustituyente o grupo se presenta más de una vez en cualquier sustituyente o compuesto, su definición en cada caso es independiente de su definición en cada otro caso. Tales combinaciones de sustituyentes y/o variables, sin embargo, son permisibles solamente si tales c'ombinaciones dan como resultado los compuestos estables . La producción de cada una de las reacciones descritas en la presente se expresa como un porcentaje del campo teórico. El término "sal farmacéuticamente aceptable" significa una sal de un compuesto de la invención que es, dentro del alcance de juicio médico, adecuada para utilizarse en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica, y lo similar, se conmesura con un riesgo de beneficio/riesgo razonable, generalmente agua o soluble en aceite o dispersable, y eficaz para su uso pretendido. El término incluye sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables y sales de adición base farmacéuticamente- aceptables. Asi como los compuestos de la presente invención son útiles tanto en forma de sal como base libre, en la práctica, el uso de la forma de sal se cuantifica a la forma base. Las listas de sales adecuadas se encuentran en, por ejemplo, S.M. Birge et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, pp . 1-19, que incorpora mediante la presente para referencia en su totalidad. El término "solvato" significa una asociación física de un compuesto con uno o más moléculas solventes o un complejo de una estequiometría variable formada por un soluto (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I)) y un solvente, por ejemplo, agua, etanol, o ácido acético. Esta asociación física puede incluir grados variantes de unión covalente e iónica, incluyendo unión de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato será capaz de aislamiento, por ejemplo, cuando una o más moléculas solventes se incorporan en la malla de cristal del sólido cristalino. En general, los solventes seleccionados no interfieren con- la actividad biológica del soluto. Los solvatos comprenden tanto solvatos aislables como de fase de solución. Los solvatos representativos incluyen hidratos, etanolatos, metanolatos, y lo similar. El término "hidrato" significa un solvato en donde la (s) molécula (s) solvente (s) es/son H20. Los compuestos de la presente invención según se discute abajo en la base libre o ácido del mismo, sus sales, solvatos, y profármacos, pueden incluir átomos de azufre oxidado o átomos de nitrógeno cuaternizado en sü estructura, a pesar de que no se establece o muestra explícitamente, particularmente las formas farmacéuticamente aceptables del mismo. Tales formas, particularmente las formas farmacéuticamente aceptables, se pretende que se abarquen por las reivindicaciones anexas. Los términos "isómeros" significan los compuestos que tienen el mismo número y tipo de átomos, y de allí el mismo peso molecular, pero diferentes con respecto al ajuste o configuración de los átomos en el espacio. El término incluye los es t ereoisómeros e isómeros geométricos. Los términos "esteroisómero" o "isómero opcional" significan un isómero estable que tiene al menos un átomo quiral o rotación restringida dando aumento a planos disimétricos perpendiculares (por ejemplo, ciertos bifenilos, alenos, y compuestos spiro) y pueden girar la luz polarizada en plano. Debido a que los centros asimétricos y otra estructura química existen en los compuestos de la invención que pueden dar aumento a e s t ereois omeri smo , la invención contempla estereoisómeros y mezclas de los mismos. Los compuestos de la invención y sus sales incluyen átomos de carbono asimétricos y pueden por lo tanto existir como estereoisómeros únicos, racematos, y como mezclas de enantiómeros y diastereómeros . Típicamente, tales compuestos se prepararán como una mezcla racémica. Si se desea, sin embargo, tales compuestos pueden prepararse o aislarse- como estereoisómeros puros, es decir, como enantiómeros o diastereómeros individuales, o como mezclas enriquecidas por es t ereoisómero . Según se discute a mayor detalle abajo, los estereoisómeros individuales de los compuestos se preparan por síntesis de materias primas ópticamente .activas que contienen los centros quirales deseados o por preparación de mezclas de productos enantiómericos seguidos por separación o resolución, tales como conversión a una mezcla de diastereómeros seguido por la separación o recristalización, técnicas cromat ográficas , uso de agente de resolución quiral, o separación, directa de los enantiómeros en columnas cromot ográficas quirales. Los compuestos primos de estereoquímica particular se encuentran ya sea comercialment e disponibles o se elaboran por los métodos descritos abajo y resueltos por las técnicas bien conocidas en la materia. El término "enantiómeros" significa un par de estereoisómeros que son imágenes especulares no súper puestas entre sí.

Los términos "diastereoi someros " o "diastereómeros" significan isómeros ópticos que no son imágenes especulares entre si. Los términos "mezcla racémica" o "racemato" significan una mezcla que contiene partes iguales de enantiómeros individuales. El término "mezcla no racémica" significa una mezcla que contiene partes desiguales de enantiómeros individuales. Algunos de los compuestos de la invención pueden existir en más de una forma tautomérica. Según se menciona anteriormente, los compuestos de la invención incluyen todos de tales tautómeros. Se conoce bien en la materia que la actividad farmacológica y biológica de un compuesto es sensible a la estereoquímica del compuesto. De esta manera, por ejemplo, los enantiómeros frecuentemente muestran actividad biológica de forma golpeteo incluyendo diferencias en propiedades farmacocinéticas , incluyendo metabolismo, unión de proteína, y lo similar, y propiedades f rmacológicas, incluyendo el tipo de actividad desplegada, el grado de actividad, toxicidad, y lo similar. De esta manera, un experto en la materia apreciará que un enantiómero puede ser más activo o puede mostrar efectos benéficos cuando se enriquece en relación al otro enantiómero o cuando se separa del otro enantiómero. Adicionalmente , un experto en la materia podría saber cómo separar, enriquecer, o preparar selectivamente los enantiómeros de los compuestos de la invención de esta descripción y el conocimiento de la técnica anterior. De esta manera, la forma racémica de fármaco puede utilizarse, ésta frecuentemente es menos eficaz que el administrar una cantidad igual de fármaco enant ioméricamente puro; a su. vez, en algunos casos, un enantiómero puede ser farmacológicamente inactivo y podría meramente servir como un diluyente simple. Por ejemplo, a pesar de que el ibuprofeno se ha administrado previamente como un racemato, se ha mostrado que solamente el S-isómero de ibuprofeno es eficaz como un agente anti-inflamatorio (en el caso de ibuprofeno, sin embargo, a pesar de que el R-isómero es inactivo, se convierte en vivo en el S-isómero, de esta manera, la rapidez de acción de la forma racémica del fármaco es menos que el S-isómero puro) . Además, las actividades farmacológicas de enantiómeros pueden tener diferente actividad biológica. Por ejemplo, S-penicillamina es un agente terapéutico para artritis crónica, mientras que R-penicillamina es tóxica. A su vez, algunos enantiómeros purificados tienen ventajas sobre los racematos, a medida que se ha reportado que los isómeros individuales purificados tienen tasas de penetración transdérmica más rápidas en comparación a la mezcla racémica. Véanse Patentes de EE.UU. Nos. 5,114,946 y 4,818,541. De esta manera, si un enantiómero es farmacológicamente más activo, menos tóxico, o tiene una disposición preferida en el cuerpo que el otro enantiómero, podría ser terapéuticamente más benéfico para administrar aquel enantiómero preferentemente. En este aspecto, el paciente que se somete al tratamiento podría exponerse a una dosis total inferir del fármaco y a una dosis inferior de un enantiómero que es posiblemente tóxico o un inhibidor del otro enantiómero. La preparación de enantiómeros puros o mezclas de exceso enantiomérico deseado (ver) o pureza enant iomérica se logran por uno o más de los diversos métodos de (a) separación o resolución de enantiómeros, o (b) síntesis enantioselectiva conocida por aquellos expertos en la materia, o una combinación de los mismos. Estos métodos de resolución generalmente dependen del reconocimiento quiral e incluyen, por ejemplo, cromatografía utilizando fases estacionarias quirales, complej ación de huésped-invitado enantioselectivo, resolución o síntesis utilizando auxiliares quirales, síntesis enantioselectiva, resolución cinética enzimática y no enzimática, o cristalización enantioselectiva espontánea. Tales métodos se describen generalmente en Chiral Separation Techniques : A Practical Approach (2nd ed.) G. Subramanian (ed.) iley-VCH, 2000; T.E. Beesley y R.P.W. Scout, Chiral Chromatography , John Wiley & Sons, 1999; y Satinder Ahuja, Chiral Separations by Chromat ography , Am. Chem. Soc, 2000. Además, existen métodos igualmente bien conocidos para la cuant ificación de exceso enant iómerico o pureza, por ejemplo, GC, HPLC, CE, o NMR, y asignación de configuración absoluta y conformación, por ejemplo, CD ORD, cristalografía de rayos X, o NMR. En general, todas las formas tautoméricas y formas isoméricas y mezclas, en donde los isómeros geométricos individuales o estereoisómeros o mezclas racémicas o no racémicas de una estructura química o compuesto, se pretende, al menos que la estereoquímica específica o forma isomérica se indique específicamente en el nombre o estructura del compuesto .

Métodos Sintéticos Generales la presente invención se proporciona para composiciones de cicloalquilamidoácidos de la fórmula general I y a procesos para preparar las mismas .

Fórmula I en donde X, y Ri son según se definen en la presente . La invención también proporciona procesos para elaborar compuestos de la Fórmula (I) . Los intermediarios utilizados en la preparación de compuestos de la invención se encuentran ya sea comercialment e disponibles o fácilmente preparados mediante métodos conocidos por aquellos expertos en la materia. Las condiciones de reacción óptimas y los tiempos de reacción pueden variar dependiendo de los reactivos particulares utilizados. Al menos que se especifique de otra forma, los solventes, temperaturas, presiones, y otras condiciones de reacción pueden seleccionarse fácilmente por un experto en la materia. Los procedimientos específicos se proporcionan en la sección de Ejemplos Experimentales. Típicamente, el progreso de reacción puede monitorearse por cromatografía de capa delgada (TLC) , si se desea, y los intermediarios y productos pueden purificarse por cromatografía en gel de sílice y/o por recristalización.

Etapa a) Alquilador, de un cianoéster La etapa a) del proceso inventivo comprende reaccionar un compuesto de la Fórmula (la) .

Fórmula (la) en donde ?.? es alquilo C1-C4, H; con bases tales como a2CÜ3, DBÜ, NaOH, OH , EtONa, EtOK, K2C03 y agentes de cicloalquilación tales como 1 , 3 -dibromopropano , lr 3-dicloropropano, 1 -cloro- 3-bromopropano , 1-bromo- 3 - cloropropano , 1 , 3-ditosilpropano, 1,3-dimesilpropano, elaborado un cicloalquilcianoéster de la fórmula (Ib) .

Fórmula (Ib) cicloalquilcianoéster Los alquilcianoésteres para la Fórmula (la) pueden prepararse según se describe en DE2353584, N.S. Zefirov, T.S. Kuznetsova, S.I. Kozhushkov, L.S. Surmina y Z.A. Rashchupkina , J. Org. Chem. OSSR (Engl. Transí.), 1983, 19, 541-548, que se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. Los alquilcianoésteres pueden también obtenerse comercialmente de Aldric y Degussa. Un número de alquilcianoésteres de la Fórmula I pueden utilizarse en el método de la invención incluyendo cianoéster metil, cianoéster propil, cianoéster isopropil, cianoéster n-butil y cianoéster t-butil. El compuesto preferido de alquilcianoésteres de la Fórmula (la) es eticianoéster. La reacción de alquilación puede ejecutarse a una temperatura de entre 0°C y 100°C grados y por entre 0.5 y 36 horas. Las condiciones de reacción preferidas para la Etapa a) son como sigue 60°C por 5 horas.

Etapa b) Hidrólisis Base de cianoéster La etapa b) del proceso inventivo comprende la etapa de realizar hidrólisis base en el producto de la etapa a) con una base adecuada para elaborar un compuesto cicloalquilamidoácido de la Fórmula (Ic) : cicloalquilcianoéster cicloalcamidoácido Fórmula (1c) en donde R es alquilo C1-C4, H en un solvente orgánico y una base para formar un compuesto de la Fórmula ( Ib ) . La etapa b) del proceso inventivo comprende realizar hidrólisis base en el producto de la etapa a) con una base adecuad apara elaborar un compuesto de cicloalquilamidoácido de la Fórmula (Ib) . Las bases adecuadas incluyen NaOH, KOH, Ca(OH)2- La base preferida es NaOH. La reacción de la etapa b) puede ejecutarse a entre -10°C y 50°C grados por entre 10 y 600 minutos. Las condiciones de reacción preferidas para la etapa b) son como sigue; agitación a 45°C por 30 minutos seguida por la adición de H202 a 0-25°C y agitación por 2 horas. En una modalidad adicional de la invención, el producto de la etapa b) puede tratarse con NBS, diazabicicloundeceno (DBU) y alcohol bencílico en una ciclización reajuste-intramolecular de Hoffmann modificada al azar y reacción de abertura anular a aminoésteres . Alternativamente, los siguientes reactivos ' de brominación pueden utilizarse, 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoina, n-bromoacetamida , l-bromo-3-cloro-5, 5-dimetilhidantoina , 3-bromo-4, 4-dimetil-2-pxazolidinona, l-bromo-5 , 5-dimet ilhidantoina , 3-bromo-5 , 5 -dimetilhidantoina , ácido isocianúrico dibromo, monohidrato n-bromoacetamida , n-bromocaprolact am, n-bromoftalimida , 3-bromo-l- cloro-5, 5-dimetilhidantoina, ácido dibromoisocianúrico, sal potásica, n-bromoglutarimida, 1, 3 -dibromo-5-etil-5-met ilhidantoina , l-bromo-3, 5-dimetil-5-etilhidantoina , 1 , 3-dibromohidantoina , 1,3-dibromo-5-isopropil-5-metilhidrantoina, dibrornoc ianoacetamida , 3 -bromo- 5 -meti 1- 5-fenil-imidazolidina-2 , 4-diona. Alternativamente, los siguientes reactivos pueden utilizarse para elaborar aminoésteres MeOH, EtOH, PrOH, i-PrOH, BuOH, i-BuOH y PhCH2OH. Las condiciones de reacción preferidas para elaborar un aminoéster son adición de DBÜ abajo de 30°C, seguido por adición de NBS a 45°C y agitación por 20 min. a 45°C.

EJEMPLOS SINTÉTICOS ? fin de que esta invención se entienda más completamente, los siguientes ejemplos se establecen. Estos ejemplos son para el propósito de ilustrar las modalidades de esta invención, y no se interpretarán como limitantes del alcance de la invención en ninguna manera ya que, según se reconoce por un experto en la materia, los reactivos particulares o condiciones podrían modificarse según sea necesario para los compuestos individuales. Las materias primas se encuentran ya sea comercialment e disponibles o fácilmente preparadas de los materiales comer cialmente disponibles por aquellos expertos en la materia.

EJEMPLO 1 Síntesis de ciclobutanoamidoácido de etilcianoacetato 1,3-dibromopropano 5N NaOH, H202 K2C03, 50% 72% CN^CO-Et -C02Et CN 10 (etilcianoacetato) 1 (cianoéster) 1 NaOH, -C02H 70% NH, CONH2 C02H 12 amidoácido 14 (ión anfotérico aminoácido) Cianoéster 11. Bajo la atmósfera de nitrógeno 1 , 3-dibromopropoano (20.2 g, 0.10 mol, 0.2 eq.) se agregó a una suspensión de 2C03 (165.9 (165.9 g, 1.2 mol, 2.4 eq. ) en THF (540 mi) y DMSO (60 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de agitación se calentó a 60°c, y una mezcla 1:1 de etilcianoacetato (56.5 g, 0.50 mol, 1 eq.) y 1,3-dibroraopropano (100.8 g, 0.50 mol, 1 eq.) se agregó lentamente por medio de un embudo de adición durante un periodo de 8 horas. La mezcla de reacción se agitó por 5 horas a 60°C, se enfrió a temperatura ambiente, y después se enfrió rápidamente con 5L de H20. La capa orgánica se separó, se concentró al vacio y se destiló para dar una' fracción de 78-85 °C/ll mm que fue cianoéster 11 (38 g, 50% de producción) . 1H NMR (CDC13, 400 MHz) 5: 4.27 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.78-2.68 (m, 2H) , 2.68-2.57 (m, 2H), 2.31-2.21 (m, 1H), 2.21-2.10 (m, 1H), 1.30 (t, J= 7.2 Hz, 3H) . 13C NMR (CDCI3, 100 MHz) d : 168.7, 120.3, 62.8, 39.6, 31.2, 17.2, 14.0. MS (El) : 154 (M+1+l) . Amidoácido 12. Cianoéster 11 (4.60 , 30 mmol, 1 eq. ) y 5N de NaOH (12 mi, 60 rtimol, 2 eq.) se agregaron en un matraz de fondo redondo de 100 mi. La mezcla de agitación se calentó a 45°C por 30 minutos, y la solución homogénea resultante se enfrió a temperatura ambiente. 30% de H202 (6 mi, ca, 60 mmol, 2 eq.) se agregó lentamente durante un periodo de una hora mientras que la temperatura se mantuvo a aproximadamente 25°C con un baño de agua. La mezcla se agitó por 30 minutos y se acidificó con HC1 concentrado a pH=3.0. La mezcla se filtró para arreglar 3.09 g de aminoácido 12 (72% de producción) como un sólido incoloro. 1H NMR (DMSO, 400 MHz) d : 7.25 (s, 1H), 6.95 (s, 1H) , 2.40-2.25 (m, 4H) , 1.81-1.65 (m, 2H) . 13C NMR (DMSO, 100 MHz) d: 175.6, 174.5, 54.4, 29.9, 16.4. MS (El) : 142 ( -l) .

EJEMPLO 2 Síntesis dé ciclobutanoaminoácido de ciclobutanoamidoácido Ión Anfotérico Aminoácido 14. Aminoácido 12 (1.43 g, 10.0 mmol, 1 eq.) se agregó lentamente a una solución de 1N de NaOH acuoso (10 mi, 10.0 mmol, 1 eq.) bajo N2 a 0°C con un baño de agua fría. La solución NaOCl (10-13% de solución de Aldrich C em. Co. , 9.0 mi, ca. 15.0 mmol, 1.5 eq.) se agregó lentamente, y la mezcla resultante se agitó a 5°C por una hora. ION de solución NaOH (2.0 mi, 20 mmol, 2 eq.) se agregó lentamente a fin de mantener la temperatura a debajo de 20°C, y la mezcla se agitó a 15-25°C por tres horas. LC-MS indicó que la reacción se completó. Después de enfriarse rápidamente con una solución de Na2S203-5 H20 (2.48 g, 10 mmol, 1 eq.) en H20 (3 mi) a 15°C, la mezcla de reacción se agitó por 1 h y se neutralizó a pH=7.0 con 12N HC1 ac. Los volátiles se removieron bajo vacio al azeotropearse con tolueno para dar ca. 9 g de sólido blanco. El sólido se extrajo con metanol (3 x 30 mL) , y 2.0 g de producto crudo se obtuvo después de la evaporación de metanol. El ensayo 1H NMR mostró este sólido contuvo 0.81 g de aminoácido 10 (70% de producción) con el resto siendo sales inorgánicas. Tanto los datos XH como 13C NMR se compararon y se encontró que eran idénticos con una muestra auténtica de Sumitomo Chemical, Inc.

EJEMPLO 3 Generación y Reacción de oxazolidinadionas de aminoácido Aminoéster 14. Aminoácido 12 (143 mg, 1.00 mmol, 1 ec), alcohol bencílico (324 mg, 3.00 mmol, 3 eq.) y 1,4-dioxano (5 mi) se agregaron en un matraz de fondo redondo de 50 mi bajo N2. A la solución agitada se agregó DBU (304 mg, 2.00 mmol, 2 eq.) mientras que la temperatura se mantuvo abajo de 30°C con un baño de agua. El baño de agua se removió, y NBS (178 mg, 1.0 mmol, 1 eq.) se agregó en una parte. La temperatura interna se elevó a ca . 45°C. Después de 5 minutos, se agregó un adicional de NBS (178 mg, 1.00 mmol, 1 eq.), y la mezcla de reacción se agitó a 45°C por un adicional de 20 minutos con la ayuda de una capa de calentamiento. El solvente 1,4-dioxano se removió bajo vacio. El residuo se disolvió en acetato de etilo (30 mi) seguido por lavarse con H20 (2 x 10 mL) y extracción con 1N de HC1 (2 x 10 mL) . La capa HC1 acuosa combinada se neutralizó con Na2C03 sólido a pH=10, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 15 mL) . Después de secarse con a2SO^ anhidro y la remoción de solvente bajo vacio se obtuvo un aceite (280 mg) . El ensayo 1H NMR mostró que contuvo 92 mg de aminoéster 14 (45% de producción) con el resto siendo alcohol bencílico. 1B. NMR (CD3OD, 400 MHz) : 1.90-2.00 (m, 2H) , 2.01-2.11 (m, ' 2H) , 2.46-2.56 (m, 2H) , 5.20 (s, 2H) , 7.20-7.40 (m, 5H) ppm . MS (El) : 206 (M++l) .

Claims (13)

REIVINDICACIONES

1. Compuestos de cicloalquilamidoácido Fórmula I Fórmula I en donde Ri es alquilo Ci- 4 /- H X es C1-2 opcionalmente parcialmente o completamente halogenado y opcionalmente sustituido con uno o más OH, NH2, Ci-6, S02, fenilo, CF3; O las sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, isómeros o tautómeros de los mismos.

2. El proceso para preparar cicloalquilamidoácidos de la Fórmula I X= 0,1,2 Fórmula I comprendida de : Etapa a) alquilatar un cianoéster Fórmula (la) NC \^C02R1 Fórmula (la) en donde Ri es alquilo C1-C4/ H; con una base y un ácido orgánico elaborando un cicloalquilcianoéster de la Fórmula (Ib) . } —COjRi CN X =0,1,2 Fórmula (Ib) cicloalquilcianoés er Etapa b) realizar hidrólisis base en el producto de la etapa a) con una base adecuada para elaborar un compuesto de cicloalquilamidoácido de la Fórmula ( Ic) . cicloalquilcianoéster cicloalcamidoácido Fórmula (1c)

3. El proceso de la reivindicación 2 en donde la base de la etapa a se selecciona de Na2C03, DBU, NaOH , KOH , EtONa, EtOK, o K2C03.

4. El proceso de la reivindicación 2 en donde el ácido orgánico de la etapa a se selecciona de dibromopropano , dicloropropano, clorobromopropano , 1 , 3-ditosilpropano, o 1/3-dimesilpropano . '

5. El proceso de la reivindicación 2 en donde X es 0 o 1.

6. El proceso de la reivindicación 2 en donde X es opcionalmente parcialmente o completamente halogenado y opcionalmente sustituido con uno o más de OH, NH2/ Ci_6f S02/ fenilo, o CF3.

7. El proceso de la reivindicación 2 en donde el producto de cicloalquilamidoácido de la etapa b) se trata además con una base y un agente oxidante para elaborar los compuestos de cicloalquilaminoácido de la Fórmula (Id) . cicloalquüamidoácido ¡on anfotérico cicloalquilaminoácido Fórmula (1d)

8. El proceso de la reivindicación 7 en donde el producto de la etapa b) se trata además con agentes de N-brominación , y una base orgánica para elaborar los aminoés teres por medio de oxazolidinadionas; cic ter en donde alilo, Ci-io opcionalmente parcialmente completamente halogenado y opcionalmente sustituido con uno o más de OH, NH2, Ci_s, S02, fenilo, CF3.

9. El proceso de la reivindicación 7 en donde los cianoésteres alquilo de la Fórmula (la) utilizados como materias primas se selecciona de la lista que consiste de: isopropilcianoacetato, metilcianoacetato, etilcianoacetato, butilcianoéster . El cianoéster preferido es etilcianoacetato.

10. El proceso de la reivindicación 7 en donde el aditivo nucleofilico es H202 o percarbonato de sodio.

11. El proceso de la reivindicación 7 en donde el agente oxidante se selecciona de la lista que consiste de CaOCl, NaOBr, o KOC1.

12. Un proceso para elaborar ciclobutanoaminoácido comprendido de las etapas de : 1 ,3-dibromopropano 5N NaOH, HjOSi CN C02Et 2C03, -C02Et - 10 (etilcianoacetato) CN 1 (cianoéster) 12 amidoácido 14 (ión anfotérico aminoácido) alquilatar etilcianoacetato (10) al agregar 1 , 3 -dibromopropano a una suspensión de K2C03 en THF) y DMSO a temperatura ambiente. realizar hidrólisis base con NaOH y H202 en el producto de cianoéster (11) para dar el aminoácido (12); tratar aminoácido (12) con NaOH para formar el aminoácido

13.