CN113929648A - 一种环丁烷-1,2-二甲酸酐及其中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种环丁烷‑1,2‑二甲酸酐(式I化合物)及其中间体的制备方法，具体的，以2,4‑二溴丁酸甲酯(式II化合物)为原料，与氰乙酸酯(式III化合物)在碱性条件下，关环生成式IV化合物；式IV化合物在酸或碱作用下水解脱羧生成环丁烷‑1,2‑二甲酸(式V化合物)；式V化合物在脱水试剂作用下关环生成环丁烷‑1,2‑二甲酸酐(式I化合物)。该方法操作简捷安全，收率良好，有很好的经济效应，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物中间体合成领域，具体地说涉及一种环丁烷-1,2-二甲酸酐及其中间体的制备方法和用途。
背景技术
治疗血液***恶性肿瘤药物的研究一直是国内外重要的研究课题，由Amgen公司研发的AMG-176化合物是一种选择性的MCL-1抑制剂，已在多种血液***恶性肿瘤中显示出疗效，目前此化合物已经进入临床研究阶段，为治疗血液***恶性肿瘤带来了新的希望。环丁烷-1,2-二甲酸酐是合成AMG-176的重要中间体。
文献Tetrahedron:Asymmetry,14(1),127-137；2003中公开了式I化合物的中间体环丁烷-1,2-二甲酸的合成方法：
该合成路线中，第二步反应需要使用剧毒品***，使得生产过程中具有一定的危险性，不适合工业化生产。
由此可见，开发一种适合工业化生产的环丁烷-1,2-二甲酸酐的制备方法具有重要意义。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术合成环丁烷-1,2-二甲酸酐需要使用***或***等剧毒品，不适合工业化生产的缺陷。提供了一种工业化安全，收率高，成本低，易于操作的环丁烷-1,2-二甲酸酐的制备方法。
本发明提供了一种式I化合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤一：将式II化合物和式III化合物在碱1作用下关环制备得式IV化合物；
步骤二：式IV化合物在酸或碱2作用下水解脱羧生成式V化合物；
步骤三：式V化合物在脱水试剂作用下关环生成式I化合物；
其中，R为甲基或者乙基。
优选的，步骤一中，所述的碱1选自碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾或氢化钠中的一种或多种；反应溶剂选自乙腈、二氧六环、乙二醇二甲醚或甲苯中的一种或多种。
优选的，步骤一中，式II化合物和式III化合物的摩尔比范围为1∶1～1.2；反应温度范围为70～90℃。
优选的，步骤二中，所述的酸为盐酸或硫酸；所述的碱2为氢氧化钠或氢氧化钾。
优选的，步骤二中，式IV化合物与酸或碱2的摩尔比范围为1∶4～5；反应温度范围为90～110℃。
优选的，步骤三中，所述的脱水试剂选自乙酰氯，乙酸酐，五氧化二磷或三氟乙酸酐中的一种或多种。
优选的，步骤三中，所述的式V化合物与脱水试剂的摩尔比范围为1∶2～5；所述的反应温度范围为60～100℃。
有益效果
本发明提供的环丁烷-1,2-二甲酸酐(式I化合物)及其中间体的制备方法，以2,4-二溴丁酸甲酯(式II化合物)为原料，与氰乙酸酯(式III化合物)在碱性条件下，关环反应生成式IV化合物；式IV化合物在酸或者碱作用下水解脱羧生成环丁烷-1,2-二甲酸(式V化合物)；式V化合物在脱水试剂作用下关环生成环丁烷-1,2-二甲酸酐(式I化合物)。该方法反应中无需使用剧毒品***或***，原料便宜易得，操作简捷安全，收率良好，有很好的经济效应，适合工业化生产。
Amgen公司研发的AMG-176化合物可以由以下工艺路线合成制得：
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐明本发明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1
式IV化合物的制备：
反应釜中分别加入氰乙酸乙酯(8.80kg,77.5mol,1.0eq.)，乙腈(80.0kg)，2,4-二溴丁酸甲酯(20.0kg,77.5mol,1.0eq.)，开启搅拌。搅拌下分批加入粉末碳酸钾(26.8kg,193.7mol,2.5eq.)，升温至70～75℃反应12h。过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，向残留物中加入37.0kg MTBE，用10.0kg 10％食盐水洗涤、干燥、浓缩得化合物IV-1粗品，粗品高真空泵(180～230pa)减压蒸馏，收集95-105℃馏分，得式IV-1化合物为浅黄色液体11.70kg，收率71.4％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.28～4.35(m，2H)；3.71～3.84(m，4H)；2.53～2.71(m，3H)；2.27～2.30(m，1H)；1.35～1.38(m，3H)。
式V化合物的制备：
向反应釜内加入式IV-1化合物(22.48kg，106.5mol，1.0eq.)，18.7kg工艺用水，再向反应釜内加入36％盐酸(41.8kg)开启搅拌，内温升高至105～110℃，保温反应48小时。反应液减压浓缩除去水，甲苯带蒸水，剩余物中加入42.0kg甲基叔丁基醚，过滤，甲基叔丁基醚滤液浓缩，剩余物中加入18.0kg正庚烷打浆，过滤干燥得到式V化合物为白色固体14.3kg，收率93.3％。1HNMR(400MHz，D2O)：δ(ppm)3.35～3.48(m，2H)；2.06～2.19(m，4H)。化合物I的制备：
向反应釜中加入乙酰氯(13.5kg)，开启搅拌，继续加入式V化合物(5.00kg,34.7mol,1.0eq.)，反应釜内温升至135～145℃，保温反应5～6h。反应液减压浓缩除去乙酰氯，浓缩物中加入THF(9.0kg)，再加入活性炭(0.50kg)，升温至60～70℃回流，保温搅拌2h，降温过滤，滤液浓缩除去溶剂，剩余物中加入甲基叔丁基醚(3.0kg)，反应釜降温至0～5℃，冷却析晶，过滤，滤饼烘干得式I化合物为白色固体3.1kg，收率为70.9％。1HNMR(400MHz，DMSO，d6)：δ(ppm)3.49～3.53(m，2H)；2.50～2.60(m，2H)；2.18～2.25(m，2H)。
实施例2
式III化合物的制备：
反应釜中分别加入氰乙酸甲酯(0.768kg,7.75mol,1.0eq.)，乙腈(8.0kg)，2,4-二溴丁酸甲酯(2.4kg,9.3mol,1.2eq.)，开启搅拌。搅拌下分批加入粉末碳酸钾(2.7kg,19.4mol,2.5eq.)，升温至70～75℃反应12h。过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，向残留物中加入4.0kg MTBE，用1.0kg 10％食盐水洗涤、干燥、浓缩得化合物IV-1粗品，粗品真空泵(100～200Pa)减压蒸馏,收集95-105℃馏分，得式IV-2化合物为浅黄色液体1.20kg，收率为72.8％。
式V化合物的制备：
向反应釜内加入式IV-2化合物(2.0kg，10.1mol，1.0eq.)，18.7kg工艺用水，再向反应釜内加入氢氧化钠(2.02kg，50.5mol，5.0eq.)开启搅拌，内温升高至90～100℃，保温反应24小时。反应液用浓盐酸调节至pH至1-2，反应液减压浓缩除去水，甲苯带蒸水，剩余物中加入4.0kg甲基叔丁基醚，过滤，甲基叔丁基醚滤液浓缩，剩余物中加入2.0kg正庚烷打浆，过滤干燥得式V化合物为类白色固体1.34kg，收率为92.0％。
化合物I的制备：
向反应釜中加入乙酸酐(1.5kg)，开启搅拌，继续加入式V化合物(0.50kg,3.47mol,1.0eq.)，反应釜内温升至135～145℃，保温反应20-24h。反应液减压浓缩除去乙酸酐，浓缩物中加入THF(1.0kg)，再加入活性炭(50g)，升温至60～70℃回流，保温搅拌2h，降温过滤，滤液浓缩，剩余物中加入甲基叔丁基醚(0.4kg)，反应釜降温至0～5℃，冷却析晶，过滤，滤饼烘干得式I化合物为白色固体297.5g，收率68.0％。1HNMR(400MHz，DMSO，d6)：δ(ppm)3.49～3.53(m，2H)；2.50～2.60(m，2H)；2.18～2.25(m，2H)。
实施例3
式III化合物的制备：
反应釜中分别加入氰乙酸乙酯(2.20kg,19.4mol,1.0eq.)，乙腈(30.0kg)，2,4-二溴丁酸甲酯(5.5kg,21.34mol,1.1eq.)，开启搅拌。搅拌下分批加入粉末碳酸铯(15.8kg,48.5mol,2.5eq.)，升温至60～65℃反应6h，GC监测原料消失。过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，向残留物中加入10.0kg MTBE，用2.0kg 10％食盐水洗涤、干燥、浓缩得粗品，粗品真空泵(150～200Pa)减压蒸馏，收集95-105℃馏分，得式IV-1化合物为产品为浅黄色液体3.05kg，收率74.0％。
式V化合物的制备：
向反应釜内加入式IV-1化合物(2.25kg，10.6mol，1.0eq.)，4.0kg工艺用水，再向反应釜内加入浓硫酸(4.15kg，42.4mol，4.0eq.)开启搅拌，内温升高至100～105℃，保温反应48小时。反应液减压浓缩除去水，甲苯带蒸水，剩余物中加入4.0kg甲基叔丁基醚，过滤，滤液浓缩除去溶剂，剩余物中加入2.0kg正庚烷打浆，过滤干燥得式V化合物为白色固体1.38kg，收率90.0％。
式I化合物的制备：
向反应釜中加入五氧化二磷(1.96kg,13.8mol,2.0eq.)以及7.0kg 1，4-二氧六环，开启搅拌，继续加入式V化合物(1.0kg,6.94mol,1.0eq.)，反应釜内温升至90-100℃，保温反应12h。LC监测原料消失。反应液减压浓缩，除去溶剂，剩余物中加入甲基叔丁基醚(500g)，反应釜降温至0～5℃，冷却析晶，过滤，滤饼烘干得到1.28kg白色固体，收率为75.0％。1HNMR(400MHz，DMSO，d6)：δ(ppm)3.49～3.53(m，2H)；2.50～2.60(m，2H)；2.18～2.25(m，2H)。
Claims (7)
1.一种式I化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一：将式II化合物和式III化合物在碱1作用下关环制备得式IV化合物；
步骤二：式IV化合物在酸或碱2作用下水解脱羧生成式V化合物；
步骤三：式V化合物在脱水试剂作用下关环生成式I化合物；
其中，R为甲基或者乙基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤一中，所述的碱1选自碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾或氢化钠中的一种或多种；反应溶剂选自乙腈、二氧六环、乙二醇二甲醚或甲苯中的一种或多种。
3.根据权利要求1或者权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤一中，式II化合物和式III化合物的摩尔比范围为1∶1～1.2；反应温度范围为70～90℃。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤二中，所述的酸为盐酸或硫酸；所述的碱2为氢氧化钠或氢氧化钾。
5.根据权利要求1或者权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤二中，式IV化合物与酸或碱2的摩尔比范围为1∶4～5；反应温度范围为90～110℃。
6.根据权利要求要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤三中，所述的脱水试剂选自乙酰氯，乙酸酐，五氧化二磷或三氟乙酸酐中的一种或多种。
7.根据权利要求1或者权利要求6所述的制备方法，其特征在于：步骤三中，所述的式V化合物与脱水试剂的摩尔比范围为1∶2～5；所述的反应温度范围为60～100℃。
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