CN100484914C - 1-氨基甲酰基环烷基羧酸化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物领域，更具体地说涉及用于制备环烷基氨基酸和噁唑烷二酮的新的环烷基酰胺酸组合物，以及制备环酰胺酸的方法。

Description

1-氨基甲酰基环烷基羧酸化合物及其制备方法和用途
申请资料
本申请要求享受2003年8月12日提交的美国临时申请号60,494,363的权益。
发明领域
本发明涉及药物领域，更具体地说涉及用于制备环烷基氨基酸和噁唑烷二酮的新的环烷基氨基酸组合物，以及用于制备环酰胺酸(cycloamidoacids)和环氨基酸的方法。
发明背景
环烷基氨基酸和噁唑烷二酮在药剂的制备中是有用的化合物。例如，环丁烷氨基酸可用于肽合成和在硼中子俘获治疗(BNCT)中治疗癌症(参见Kabalka，G.W.；Yao，M.-L.，Tetrahedron Lett.，2003，1879-1881.Srivastava，R.R.；Singhaus，R.R.和Kabalka，G.W.J.Org.Chem.1999，64，8495-8500.Srivastava，R.R.；Kabalka，G.W.J.Org.Chem.1997，62，8730-8734.Srivastava，R.R.；Singhaus，R.R.和Kabalka，G.W.J.Org.Chem.1997，62，4476-4478.)。噁唑烷二酮在合成各种氨基酸衍生物中是有用的。本领域需要一种使用便宜且易于处理的原料来大规模生产这类产物的合成路线。
对于环烷基氨基酸的合成，本领域只报道过很少的几种路线。1937年Demyanov报道了方案I所示化合物的制备，其中由环丁烷二酰胺通过重排得到乙内酰脲，再接着进行碱水解。
Figure C200480029938D00051
方案I
(Demyanov，N.A.；Tel’nov，S.M.Izv.Akad.Nauk.SSSR，Ser.Khim.1937，529)，1964年上述方法再次被描述(Dvonch，W.；Fletcher，H.；Alburn，H.E.J.Org.Chem.1964，29，2764)。根据不同目标产物对上述方案所采取的近代改进可参见：Tanaka，K.-I.；Iwabuchi，H.；Sawanishi，H.Tetrahedron：Asymmetry1995，6(9)，2271。
制备环丁烷氨基酸的其它路线是通过如下方案II所示的Curtis重排。参见Haefliger，W.；Kloppner，E.Helv.Chim.Acta 1982，65，1837)。
Figure C200480029938D00061
方案II
氰基乙酸乙酯已用于环化反应包括由2-氰基乙酸乙酯制备1-氰基-环丁烷羧酸乙酯的反应：DE2353584。N.S.Zefirov，T.S.Kuznetsova，S.I.Kozhushkov，L.S.Surmina和Z.A.Rashchupkina，J.Org.Chem.USSR(Engl.Transl.)，1983，19，541-548。此被认为是非常危险的途径，并且实际上只用于制备研究量，因为众所周知叠氮化合物如二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)是易爆的，并通常不适于中间试验装置使用或生产。
酰胺的霍夫曼重排也有过报道。参见Huang，Lin和Li，J.Chin.Chem.Soc.，1947，15，33-50；Lin，Li和Huang，Sci.Technol.China，1948，1，9；Huang，J.Chin.Chem.Soc.，1948，15，227：M.L.，Izquierdo，I.Arenal，M.Bemabe，E.Alvearez，E.F.，Tetrahedron，1985，41，215-220：Zitsane，D.R.；Rayinya，I.T.；Riikure，I.A.；Tetere，Z.F.；Gudrinietse，E.Yu.；Kalei，U.O.；Russ，J.Org.Chem.；EN；35；10；1999；1457-1460；ZORKAE；Zh.Org.Khim.；RU；35；10；1999；1489-1492。还描述过使用NBS/DBU的霍夫曼反应：X.Huang，M.Seid，J.W，Keillor，J.Org.Chem.1997，62，7495-7496。
发明详述
在本发明的主要方面提供了式I的环烷基酰胺酸化合物及其可药用盐、盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、旋光异构体；对映异构体、非对映异构体和外消旋混合物、酯、互变异构体、单个异构体、以及异构体的混合物：
Figure C200480029938D00071
式I
其中
R1是C1-4烷基、H；
X是任选被部分或完全卤化且任选被一个或多个OH、NH2、C1-6、SO2、苯基或CF3取代的C1-2。
本发明还涉及制备式I的环烷基酰胺酸的方法，
Figure C200480029938D00072
X＝0，1，2
式I
所述方法包括下述步骤：
步骤a)使式(Ia)的氰基酯用碱如Na2CO3、DBU、NaOH、KOH、EtONa、EtOK、K2CO3和环烷基化试剂如二溴丙烷、二氯丙烷、氯溴丙烷、1，3-二甲苯磺酰基丙烷、1，3-二甲磺酰基丙烷进行烷基化作用，得到式(Ib)的环烷基氰基酯，
Figure C200480029938D00073
式(Ia)
在式(Ia)中，R1为C1-C4烷基、H；
Figure C200480029938D00074
X＝0，1，2
式(Ib)
环烷基氰基酯
步骤b)步骤a)的产物用合适的碱进行碱水解作用，得到式(Ic)的环烷基酰胺酸化合物，
Figure C200480029938D00081
                             式(1c)
本发明的另一实施方案涉及制备紧接着上面的其中X为0或1的环烷基酰胺酸的方法。
在本发明的另一实施方案中，可任选用碱和氧化剂来处理步骤b)的环烷基酰胺酸产物，得到式(Id)的环烷基氨基酸化合物。
Figure C200480029938D00082
                             式(1d)
在本发明的另一实施方案中，可进一步用N-溴化试剂、有机碱处理步骤b)的产物，通过噁唑烷二酮得到氨基酯；
Figure C200480029938D00083
其中R＝烯丙基、任选被部分或完全卤化且任选被一个或多个OH、NH2、C1-6、SO2、苯基、CF3取代的C1-10。
在本发明的其它实施方案中，其它式(Ia)的烷基氰基酯可用作起始物质。合适的烷基氰基酯包括氰基乙酸异丙酯、氰基乙酸甲酯、氰基乙酸乙酯、氰基乙酸丁酯。优选的氰基酯为氰基乙酸乙酯。
在本发明的另一实施方案中，除了H2O2以外的亲核加成物(additive)可用于酰胺酸的制备。合适的亲核加成物包括过碳酸钠。优选的亲核加成物为H2O2。
在本发明的另一实施方案中，氧化剂NaOCl用于重排反应。其它合适的氧化剂包括CaOCl、NaOBr、KOCl。优选的氧化剂为CaOCl和NaOCl。
术语和定义
所用化学术语和惯例
在本文中未被明确定义的术语应当被理解为具有本领域技术人员根据上下文和所公开的内容能得出的含义。然而，除非明确指出与此相反，本说明书和权利要求书中使用的下述术语具有下面所指定的含义，并且遵守下面的惯例。
术语“本发明化合物”及其等价描述是指包含本文所述的通式，如果上下文允许的话，包括其互变异构体、前药、盐(特别是可药用盐)、以及溶剂化物和水合物。通常情况下优选将本发明化合物以及定义本发明化合物的通式理解为仅仅包括其稳定化合物而不包括其不稳定化合物，即使该不稳定化合物按照字面上的理解被包含在该通式化合物范围内。类似地对于中间体而言，不论其是否被请求保护，只要上下文允许，均意味着包含它们的盐和溶剂化物。为了清楚，在上下文允许的情况下有时给出了具体实例，但是这些实例仅仅是供示例性说明，并不意味着将上下文允许的其它实例排除在外。
术语“任选的”或“任选地”是指后面所述的事件或情形可以出现或不出现，这样的描述包括该事件或情形出现的实例以及该事件或情形不出现的实例。例如，“任选被取代的环烷基”是指该环烷基可以被取代，也可以不被取代，该描述同时包括被取代的环烷基和不具取代基的环烷基。
术语“被取代的”是指基团或部分的原子上的任意一个或多个氢(不论是否被明确指出)被选自指定取代基中的基团所替代，条件是不超出该原子的正常价键并且这样的取代得到稳定的化合物。如果连接取代基的键显示通过该键与环上的两个原子相连，那么该取代基可以连接在环上的任何原子上。当列出了取代基但未指明该取代基与化合物其余部分相连的原子时，那么该取代基可以通过上述取代基中的任意原子相连。一般来说，当任何一个取代基或基团在任意部分或化合物中出现不止一次时，那么其每次出现时的定义与其它各次出现时的定义无关。然而，上述取代基和/或变量的组合都是允许的，只要这样的组合得到稳定的化合物。
各反应的收率在本文中以占理论收率的百分比来表示。
术语“可药用盐”是指落入合理的医学判断范围内的适合用于与人和低等动物组织接触使用而不表现出不适宜的毒性反应、刺激反应、过敏反应等的本发明化合物的盐，这类盐具有合理的利益/危害比，通常是水或油溶性或者可分散的，同时对其希望的用途有效。该术语包括可药用酸加成盐和可药用碱加成盐。由于本发明化合物既可以以游离碱也可以以盐的形式使用，因此在实际中使用盐形式相当于使用碱形式。适宜盐的列表参见例如S.M.Birge等人，J.Pharm.Sci.，1977，66，第1-19页，在此将其全部内容引入作为参考。
术语“溶剂化物”是指化合物与一个或多个溶剂分子的物理结合或通过溶质(例如式(I)化合物)和溶剂例如水、乙醇或乙酸形成的可变化学计量的络合物。该物理结合可涉及离子键和共价键包括氢键的变化程度。在某些情况下，该溶剂化物可分离，例如当一个或多个溶剂分子并入到结晶固体的晶格中时。通常，所选择的溶剂不干扰溶质的生物活性。溶剂化物包括溶解相(solution-phase)和可分离的溶剂化物。代表性的溶剂化物包括水合物、乙醇化物(ethanolates)、甲醇化物(methanolates)等。
术语“水合物”是指其中溶剂分子是H2O的溶剂化物。
下面所讨论的本发明化合物包括其游离碱或酸、它们的盐、溶剂化物和前药，另外尽管没有明确描述或指明，还可以包括其结构中的氧化硫原子或季铵化氮原子，尤其是其可药用形式。这些形式特别是可药用形式包括在本发明权利要求书的范围内。
术语“异构体”是指具有相同原子数和原子类型因而具有相同分子量、但是对于空间原子的排列或构型不同的化合物。该术语包括立体异构体和几何异构体。
术语“立体异构体”或“旋光异构体”是指具有至少一个手性原子或者受限旋转导致具有垂直的不对称平面(例如某些联苯、丙二烯和螺化合物)从而可以使平面偏振光旋转的稳定异构体。由于不对称中心以及其它化学结构存在于可能导致立体异构的本发明化合物中，因此本发明包括这些立体异构体及其混合物。本发明化合物及其盐包括不对称碳原子，因而可以以单个立体异构体形式、外消旋物、以及对映异构体和非对映异构体的混合物形式存在。通常，这些化合物可以以外消旋混合物的形式制备。然而，如果需要的话，可以将这类化合物制备或分离得到纯的立体异构体，也就是单独的对映异构体或非对映异构体、或者立体异构体-富集的混合物。如下文中讨论的那样，化合物的单独的立体异构体是由含有所需手性中心的旋光起始原料合成制备得到的，或者是通过制备得到对映异构体产物的混合物之后再分离或拆分制备得到的，例如转化为非对映异构体的混合物之后再进行分离或重结晶、色谱处理、使用手性拆分试剂、或者在手性色谱柱上将对映异构体进行直接分离。具有特定立体化学的起始化合物既可以商购得到，也可以按照下文中描述的方法制备再通过本领域熟知的方法拆分得到。
术语“对映异构体”是指彼此具有不能重叠的镜像的一对立体异构体。
术语“非对映异构体”或“非对映体”是指彼此之间不构成镜像的旋光异构体。
术语“外消旋混合物”或“外消旋物”是指含有等份的单个对映异构体的混合物。
术语“非外消旋混合物”是指含有不等份的单个对映异构体的混合物。
本发明的某些化合物可以以不止一种的互变异构形式存在。如上所述，本发明化合物包括所有的这些互变异构体。
本领域熟知的是，化合物的生物活性和药理活性对于化合物的立体化学敏感。因此，例如各对映异构体通常具有显著不同的生物活性包括在药物代谢动力学特性包括代谢作用、蛋白结合等方面的不同，以及不同的药理活性包括所显示的活性的类型、活性的程度、毒性反应等。因此，本领域技术人员应当理解，某种对映异构体当比其它对映异构体富集或者当与其它对映异构体分离时，它可能具有更高的活性或者可以显示出有益的效果。另外，本领域技术人员应当知道如何根据现有技术的公开内容和知识来分离、富集、或选择性制备本发明化合物的对映异构体。
因此，尽管可以使用药物的外消旋形式，但是其效果通常低于使用相同用量的对映纯的药物；实际上，在某些情形中，一种对映异构体可能不具有药理活性，而仅仅是起简单的稀释剂作用。例如，尽管布洛芬以前是以外消旋物形式使用的，但是已经发现只有布洛芬的S-异构体可有效用作抗炎剂(然而在布洛芬的情形中，尽管R-异构体没有活性，但是其在体内转化为S-异构体，因此该药物的外消旋形式起效的速度慢于纯的S-异构体)。另外，各对映异构体的药理活性可能具有明显不同的生物活性。例如，S-青霉胺是慢性关节炎的治疗剂，而R-青霉胺却具有毒性。实际上，某些纯的对映异构体相对于外消旋物更具优势，这是因为已有报道指出，相对于外消旋混合物而言，纯化的单个异构体具有更快的经皮渗透速率。参见美国专利号5,114,946和4,818,541。
因此，如果某种对映异构体相对于其它对映异构体而言具有更高的活性和更低的毒性、或者具有更优选的体内分布，那么优选给药这种对映异构体在治疗上将更有效。通过这种方式，接受治疗的患者可以服用更低总剂量的药物以及更低剂量的可能具有毒性的对映异构体或者其它对映异构体的抑制剂。
纯对映异构体或者具有所需对映体过量(ee)或对映异构纯的混合物的制备可以通过一种或多种本领域技术人员已知的用于(a)分离或拆分对映异构体、或(b)对映有择合成(enantioselective synthesis)的许多方法，或者也可以联用这些方法来完成。这些拆分方法通常依赖于手性识别能力，包括例如使用手性固定相的色谱法、对映有择的主体-客体配位作用、拆分或使用手性辅剂进行合成、对映有择合成、酶促和非酶促动力学拆分、或者自发的对映有择结晶。这些方法概括性地公开在Chiral Separation Techniques：A PracticalApproach(第二版)，G.Subramanian(著)，Wiley-VCH，2000；T.E.Beesley和R.P.W.Scott，Chiral Chromatography，John Wiley&Sons，1999；以及SatinderAhuja，Chiral Separations by Chromatography，Am.Chem.Soc.，2000中。另外还已知多种熟知的用于量化对映体过量或纯度的方法，例如GC、HPLC、CE或NMR，以及识别绝对构型和构像的方法，例如CD ORD、X-射线结晶法或NMR。
一般来说，化学结构或化合物的所有互变异构形式和异构形式及其混合物，无论是单个的几何异构体或立体异构体还是外消旋或非外消旋混合物均是预期的，除非在该化合物名称或结构中明确指出了具体的立体化学或异构形式。
一般合成方法
本发明提供了通式I的环烷基酰胺酸的组合物及其制备方法。
Figure C200480029938D00121
式I
其中X和R1如文中所定义。
本发明还提供了制备式(I)化合物的方法。制备本发明化合物过程中使用的中间体可以商购得到，或可以方便地通过本领域技术人员已知的方法制备得到。
最佳反应条件和反应时间可根据所用的具体反应物而变化。除非另有限定，本领域普通技术人员可以方便地对溶剂、温度、压力、以及其它反应条件进行选择。合成实施例部分提供了具体的步骤。通常，反应进程可以通过薄层色谱法(TLC)监测，如果需要的话，中间体和产物可以通过硅胶色谱法和/或重结晶纯化。
步骤a)氰基酯的烷基化作用
本发明方法中的步骤a)包括使式(Ia)化合物与碱如Na2CO3、DBU、NaOH、KOH、EtONa、EtOK、K2CO3和环烷基化试剂如1，3-二溴丙烷、1，3-二氯丙烷、1-氯-3-溴丙烷、1-溴-3-氯丙烷、1，3-二甲苯磺酰基丙烷、1，3-二甲磺酰基丙烷反应，制备得到式(Ib)的环烷基氰基酯，
式(Ia)
其中，R1为C1-C4烷基、H；
Figure C200480029938D00132
式(Ib)
环烷基氰基酯
式(Ia)的烷基氰基酯可按照DE2353584，N.S.Zefirov，T.S.Kuznetsova，S.I.Kozhushkov，L.S.Surmina和Z.A.Rashchupkina，J.Org.Chem.USSR(Engl.Transl.)，1983，19，541-548中所述的制备得到，其整个引入本文作为参考。烷基氰基酯也可由Aldrich和Degussa市售购得。
大量式I的烷基氰基酯可用于本发明的方法中，该烷基氰基酯包括氰基甲酯、氰基丙酯、氰基异丙酯、氰基正丁酯和氰基叔丁酯。优选的式(Ia)的烷基氰基酯化合物为氰基乙酯。
该烷基化反应可在0℃至100℃的温度下进行0.5至36小时。
步骤a)的优选反应条件为在60℃下进行5小时。
步骤b)氰基酯的碱水解作用
本发明方法中的步骤b)包括将步骤a)的产物用合适的碱进行碱水解作用，得到式(Ic)的环烷基酰胺酸化合物的步骤，
Figure C200480029938D00141
                            式(1c)
其中R1为C1-C4烷基、H，在有机溶剂和碱中形成式(Ib)化合物。
本发明方法中的步骤b)包括将步骤a)的产物用合适的碱进行碱水解作用，制备得到式(Ib)的环烷基酰胺酸化合物。合适的碱包括NaOH、KOH、Ca(OH)2。优选的碱为NaOH。
步骤b)的反应可在-10℃至50℃下进行10至600分钟。
步骤b)的优选反应条件如下：在45℃下搅拌30分钟，随后在0-25℃下加入H2O2，并搅拌2小时。
在本发明的另一实施方案中，可用NBS、二氮杂双环十一碳烯(DBU)和苄醇处理步骤b)的产物进行串联改良的(tandem Modified)Hoffmann重排-分子内成环作用和开环反应，得到氨基酯。或者，可使用下面的溴化试剂。1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲、n-溴乙酰胺、1-溴-3-氯-5，5-二甲基乙内酰脲、3-溴-4，4-二甲基-2-噁唑烷酮(oxazolidinone)、1-溴-5，5-二甲基乙内酰脲、3-溴-5，5-二甲基乙内酰脲、二溴异氰脲酸、n-溴乙酰胺一水合物、n-溴己内酰胺、n-溴苯邻二甲酰亚胺、3-溴-1-氯-5，5-二甲基乙内酰脲、二溴异氰脲酸、钾盐、n-溴戊二酰亚胺、1，3-二溴-5-乙基-5-甲基乙内酰脲、1-溴-3，5-二甲基-5-乙基乙内酰脲、1，3-二溴乙内酰脲、1，3-二溴-5-异丙基-5-甲基乙内酰脲、二溴氰基乙酰胺、3-溴-5-甲基-5-苯基-咪唑烷-2，4-二酮。
或者，可使用下面的试剂制备氨基酯：MeOH、EtOH、PrOH、i-PrOH、BuOH、i-BuOH和PhCH2OH。
制备氨基酯的优选反应条件为在低于30℃下加入DBU，随后在45℃下加入NBS，并在45℃下搅拌20分钟。
合成实施例
为了保证更完全地理解本发明，给出了下面的实施例。这些实施例仅仅是为了示例性描述本发明实施方案的目的，并不意味着以任何方式构成对本发明范围的限制，因此如本领域技术人员所知晓的那样，针对个别化合物如果需要的话可以对具体的试剂或条件进行变型。所用的起始物可市售购得或可通过本领域一般技术人员由市售购得的物质很容易的制备得到。
实施例1
由氰基乙酸乙酯合成环丁烷酰胺酸
Figure C200480029938D00151
氰基酯11：在氮气下，在环境温度下，将1，3-二溴丙烷(20.2g，0.10mol，0.2当量)加入到K2CO3(165.9g，1.2mol，2.4当量)在THF(540ml)和DMSO(60ml)中的悬浮液中。将搅拌的混合物在60℃下加热，并用8小时的时间，通过加料漏斗慢慢地加入氰基乙酸乙酯(56.5g，0.50mol，1当量)和1，3-二溴丙烷(100.8g，0.50mol，1当量)的1:1混合物。将该反应混合物在60℃下搅拌5小时，冷却至环境温度，并然后用5L H2O终止。分离该有机层，真空浓缩并蒸馏，得到78-85℃/11mm的馏分，其为氰基酯11(38g，50％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：4.27(q，J＝7.2Hz，2H)，2.78-2.68(m，2H)，2.68-2.57(m，2H)，2.31-2.21(m，1H)，2.21-2.10(m，1H)，1.30(t，J＝7.2Hz，3H)。13C NMR(CDCl3，100MHz)δ：168.7，120.3，62.8，39.6，31.2，17.2，14.0.MS(EI)：154(M++1)。
酰胺酸12：将氰基酯11(4.60g，30mmol，1当量)和5N NaOH(12ml，60mmol，2当量)加入到100ml圆底烧瓶中。将搅拌的混合物在45℃下加热30分钟，并将生成的均相溶液冷却至环境温度。用1小时的时间慢慢地加入30％H2O2(6ml，约60mmol，2当量)，同时用水浴将温度保持在约25℃。将混合物搅拌30分钟，并用浓HCl酸化至pH＝3.0。将该浆料过滤，得到3.09g无色固体的酰胺酸12(72％产率)。1H NMR(DMSO，400MHz)δ：7.25(s，1H)，6.95(s，1H)，2.40-2.25(m，4H)，1.81-1.65(m，2H)。13C NMR(DMSO，100MHz)δ：175.6，174.5，54.4，29.9，16.4.MS(EI)：142(M-1)。
实施例2
由环丁烷酰胺酸合成环丁烷氨基酸
氨基酸两性离子14：在N2下，在0℃下利用水-冰浴，将酰胺酸12(1.43g，10.0mmol，1当量)慢慢地加入到1N NaOH水溶液(10ml，10.0mmol，1当量)中。慢慢地加入NaOCl溶液(自Aldrich Chem.Co.的10-13％溶液，9.0ml，约15.0mmol，1.5当量)，并将生成的混合物在5℃下搅拌1小时。慢慢地加入10N NaOH溶液(2.0ml，20mmol，2当量)，为了保持温度低于20℃，并将混合物在15-25℃下搅拌3小时。LC-MS表明该反应完成。在15℃下，在用Na2S2O3-5H2O(2.48g，10mmol，1当量)的H2O(3ml)溶液终止后，将反应混合物搅拌1小时，并用12N的HCl水溶液中和至pH＝7.0。通过与甲苯共沸真空除去挥发物，得到约9g的白色固体。将该固体用甲醇(3 x 30mL)萃取，并在蒸发甲醇后，得到2.0g的粗产物。1H NMR分析显示该固体含有0.81g的氨基酸10(70％产率)，剩余物为无机盐。将1H和13C NMR数据对比，并发现它与自Sumitomo Chemical，Inc的真样品相同。
实施例3
自酰胺酸得到噁唑烷二酮的生成和反应
Figure C200480029938D00161
氨基酯14：在N2下，将酰胺酸12(143mg，1.00mmol，1当量)、苄醇(324mg，3.00mmol，3当量)和1，4-二噁烷(5ml)加入到50ml圆底烧瓶中。向该搅拌的溶液中加入DBU(304mg，2.00mmol，2当量)，同时用水浴将该温度保持在低于30℃。除去水浴，并以一批加入NBS(178mg，1.00mmol，1当量)。将该内部温度升至约45℃。5分钟后，加入另外的NBS(178mg，1.00mmol，1当量)，并将反应混合物在加热罩的协助下于45℃再搅拌20分钟。真空除去溶剂1，4-二噁烷。将残余物溶于乙酸乙酯(30ml)中，随后用H2O(2 x 10mL)洗，并用1N HCl(2 x 10mL)萃取。将合并的HCl水层用固体Na2CO3中和至pH＝10，并将生成的混合物用乙酸乙酯(2 x 15mL)萃取。在用无水Na2SO4干燥并真空除去溶剂后得到油状物(280mg)。1H NMR分析显示含有92mg的氨基酯14(45％产率)，残余物为苄醇。1H NMR(CD3OD，400MHz)：1.90-2.00(m，2H)，2.01-2.11(m，2H)，2.46-2.56(m，2H)，5.20(s，2H)，7.20-7.40(m，5H)ppm.MS(EI)：206(M++1)。

Claims (11)

1.制备式I的环烷基酰胺酸的方法，
Figure C200480029938C00021
式I
所述方法包括下述步骤：
步骤a)使式(Ia)的氰基酯用碱和环烷基化试剂进行烷基化作用，得到式(Ib)的环烷基氰基酯，
Figure C200480029938C00022
式(Ia)
在式(Ia)中，R1为C1-C4烷基、H；
式(Ib)
环烷基氰基酯
步骤b)将步骤a)的产物用合适的碱进行碱水解作用，得到式(1c)的环烷基酰胺酸化合物，
Figure C200480029938C00024
2.根据权利要求1的方法，其中步骤a的碱选自Na2CO3、DBU、NaOH、KOH、EtONa、EtOK或K2CO3。
3.根据权利要求1的方法，其中步骤a的环烷基化试剂选自二溴丙烷、二氯丙烷、氯溴丙烷、1，3-二甲苯磺酰基丙烷或1，3-二甲磺酰基丙烷。
4.根据权利要求1的方法，其中X为1。
5.根据权利要求1的方法，其中式I中的环单元任选被部分或完全卤化且任选被一个或多个OH、NH2、苯基或CF3所取代。
6.根据权利要求1的方法，其中将步骤b)的环烷基酰胺酸产物进一步用碱和氧化剂处理，得到式(1d)的环烷基氨基酸化合物
Figure C200480029938C00031
7.根据权利要求6的方法，其中将步骤b)的产物进一步用N-溴化试剂和有机碱处理，通过噁唑烷二酮得到氨基酯；
Figure C200480029938C00032
其中R＝烯丙基。
8.根据权利要求6的方法，其中用作起始物质的式(Ia)的烷基氰基酯选自：氰基乙酸异丙酯、氰基乙酸甲酯、氰基乙酸乙酯、氰基乙酸丁酯。
9.根据权利要求6的方法，其中该氧化剂为H2O2和过碳酸钠。
10.根据权利要求6的方法，其中该氧化剂选自CaOCl、NaOBr或KOCl。
11.制备环丁烷氨基酸的方法，所述方法包括下列步骤：
Figure C200480029938C00033
在环境温度下，通过将1，3-二溴丙烷加入到K2CO3在THF和DMSO中的悬浮液中来使氰基乙酸乙酯(10)烷基化；
将产物氰基酯(11)用NaOH和H2O2进行碱水解作用，得到酰胺酸(12)；
用NaOH处理酰胺酸(12)，形成氨基酸14。
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