MXPA05006866A - Derivados de aril-quinazolin / aril-2-amino-fenil-metanona que promueven la liberacion de hormona paratiroides. - Google Patents

Derivados de aril-quinazolin / aril-2-amino-fenil-metanona que promueven la liberacion de hormona paratiroides.

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MXPA05006866A
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Abstract

Un compuesto de la formula I (ver formula I): en donde R1, R2, R3 e Y son como se definen en la presente, o un ester o sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable y disociable del mismo, util para promover la liberacion de hormona paratiroides, por ejemplo para prevenir o tratar condiciones de los huesos que esten asociadas con mayor agotamiento o resorcion de calcio, o en donde sea deseable el estimulo de la formacion osea y la fijacion de calcio en el hueso.

Description

DERIVADOS DE ARIL-QUINAZOLIN / ARIL-2-AMINO-FENIL-METANONA QUE PROMUEVEN LA LIBERACIÓN DE HORMONA PARATIROIDES Esta invención se refiere a derivados de 4-aril-2(1 H)-quinazolinona y derivados de a r i I - ( 2-a m i n o-f e n i l )-metanona, y a los usos farmacéuticos de los mismos. Los derivados de 4-ari l-2( 1 H )-q u i nazo li n o n a y los derivados de 4-aril-quinazolina 2-sustituidos se han descrito junto con su uso como promotores de la liberación de PTH (hormona paratiroides), en nuestra Solicitud de Patente Internacional Pendiente Número WO 02/102782. Ahora hemos sintetizado nuevos derivados de 4-aril-2(1 H)-quinazolinona y derivados de aril-(2-amino-fenil)-metanona adicionales, los cuales tienen actividad como promotores de la liberación de hormona paratiroides. De conformidad con lo anterior, la invención proporciona un compuesto de la fórmula I: en donde Y es O ó S; R1 representa de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de OH, SH, halógeno, N02, (alquilo inferior, alcoxilo inferior, alquenilo inferior, alqueniloxilo inferior, alquinilo inferior, alquiniloxilo inferior, alcanoílo inferior, cicloalquilo, alquilo inferior-sulfonilo, sulfóxido de alquilo inferior, o amino) opcionalmente sustituidos; R2 representa de 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, (alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo, o alcoxilo inferior) opcionalmente sustituidos; R3 es: A) alquilo inferior opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de cicloalquilo, alquileno inferior, alquilo inferior, Br, F, CF3, CN, COOH, carboxilato de alquilo inferior, OH, alcoxilo inferior, u -Ox-(C H2)y-S Oz-a I q u i I o inferior, en donde x es 0 ó 1 , y es 0 , 1 , ó 2, y z es 0, 1, ó 2; ó B) bencilo, el cual está: a. mono- o di- (de preferencia mono-) sustituido por - Ox-( C H 2 )y- S Oz-a Iq u i I o inferior u -Ox-(CR, R')y-COO-R", en donde x, y, y z son como se definen anteriormente, y R, R', o R" es H o alquilo inferior (de preferencia x = 0, y = 1 , R, R', y R" = H), b. sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir de m o rf o I i n o-al co x¡ I o inferior, aril-alcoxilo inferior, opcionalmente aril-amino-alcoxilo inferior sustituido por N-alquilo inferior, c. sustituido en la posición 2 por alcoxilo inferior, hidroxi-alcoxilo inferior, o alcoxilo inferior-alcoxilo inferior, d. sustituido en el grupo -CH2- del mismo; o C) (aril-alquilo de 2 a 8 átomos de carbono, a r i I -alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, hetero-aril-metilo, o 4-hetero-aril-bencilo) opcionalmente sustituidos; o cuando R1 es 2 sustituyentes, uno de los cuales es OH, de preferencia en la posición 6, y el otro de los cuales es (alquilo inferior, cicloalquil-alquilo inferior, o alquenilo inferior) opcionalmente sustituidos, de preferencia en la posición 5, R3 es H o (alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, a r i I- c i c I o a I q u i I o , cicloalquil-alquilo inferior, cicloalquenil-alquilo inferior, heteroaril-alquilo inferior, heteroarilo, o carbonil-alquilo inferior) opcionalmente sustituidos; o cuando R1 es 2-propiniloxilo y R2 es isopropilo, R3 también es bencilo, el cual está sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo inferior, alcoxilo inferior, halógeno, halo-alquilo inferior, por ejemplo CF3; o cuando R1 es 2-propiniloxilo y R2 es isopropilo, R3 también es bencilo, el cual está sustituido por OH, y un segundo y opcionalmente un tercer sustituyente seleccionado a partir de alquilo inferior, alcoxilo inferior, halógeno, -O-CH(H o alquilo inferior)-COO(H o alquilo inferior); o cuando R1 es 2-propiniloxilo y R2 es ciclopropilo, R3 también es alquilo inferior o bencilo opcionalmente sustituidos (de preferencia R3 también es bencilo que está sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo inferior, alcoxilo inferior, halógeno, -0-CH(H o alquilo inferior)-COO(H o alquilo inferior)); o cuando Y es S y R1 es como se define anteriormente pero no es metoxilo, R3 también es bencilo opcionalmente sustituido; o un compuesto seleccionado a partir de 4-(4-iso-propil-fenil)-1-(3,4-diamino-bencil)-6-prop-2-iniIox¡-1H-quinazolin-2-ona, 1-(2,6-dicloro-bencil)-4-(4-iso-propil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-qu'mazolin-2-ona, 1-bencil-4-(4-iso-propil-fenil)-6-prop-2-in¡loxi-1H-quinazolin-2-tiona; 1-(3,5-diterbutil-4-hidroxi-bencil)-4-(4-¡so-prop¡l-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona, ó 1 -[3-(2-hidroxi-etoxi)-bencil]-4-(4-iso-propil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1 H-quinazolin-2-tiona; o un éster o sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable y disociable del mismo; y en el entendido de que cuando Y es O y R3 es alquilo inferior o cicloalquilo, R3 no es iso-propilo o ciclo- pentilo; o en el entendido de que el compuesto de la fórmula I no es 4-(4-iso-propil-fenil)-6-metoxi-1-p¡ridin-3-il-metil-1. H.-quinazolin-2-ona, 4-(4-iso-propil-fenil)-6-metoxi-1-piridin-2-il-metil-I.H.-quinazolin-2-ona, 1-(6-cloro-piridin-3-iI-metil)-4-(4-iso-propil-fenil)-6-metox¡-1.H.-quinazolin-2-ona, 4-(4-iso-propil-fenil)-6-metoxi-1-(5-nitro-furan-2-il-met¡I)-1.H.-quinazolin-2-ona, ó 1-[2-(1.H.-indol-2-il)-etil]-4-(4-iso-propil-fenil)-6-metoxi-1.H.-quinazolin-2-ona, 4-(4-iso-propil-fenil)-6-m etoxi- 1 -f e n e t i I - 1 H -q u i n azo I i n -2- o n a , 1 -( 2 - h i d roxi -2-f e n i I -etil)-4-(4-iso-propil-fenil)-6-prop-2-iniIoxi-1H-quinazolin-2-ona, 2-[4-(4-¡so-propil-fenil)-2-oxo-6-prop-2-iniloxi-2H-q uinazolin-1 -il-metil]-fenil-éster del ácido metan-sulfónico, ó 2-[4-(4-¡so-propil-fenil)-2-oxo-6-prop-2-iniloxi-2H-qu¡nazolin-1-il]-1 -fenil-etil-éster del ácido acético, 5-alil-6-hidroxi-1 -iso-propil-4-(4-¡so-propil-fenil)-1.H.-quinazolin-2-ona, 1 -ciclo-propil-metil-4-(o-tolil)-6-nitro-2(1H)-quinazolinona, 1 -etil-4-(o-tolil)-6-cloro-2(1H)-quinazolinona, 1-ciclo-propil-met¡l-4-(o-tolil)-6-cloro-2(1 H)-quinazolinona, 1-ciclo-propil-metil-4-(o-fluoro-fenil)-6-cloro-2(1H)-quinazolinona, 1-ciclo-propil-met¡l-4-(m-cloro-fenil)-6-cloro-2(1H)-quinazolinona, 1 -ciclo-propil-metil-4-(o-cloro-fenil)-6-nitro-2(1H)-quinazolinona. Anteriormente y en cualquier otra parte de la presente descripción, los siguientes términos tienen los siguientes significados: Halo o halógeno denotan I, Br, Cl, ó F. El término "inferior" referido anteriormente y más adelante en la presente en relación con radicales o compuestos orgánicos, respectivamente, define ramificado o no ramificado con hasta e incluyendo 7, de preferencia hasta e incluyendo 4, y convenientemente uno o dos átomos de carbono. Un grupo alquilo inferior está ramificado o no ramificado y contiene de 1 a 7 átomos de carbono, de preferencia de 1 a 4 átomos de carbono. Alquilo inferior representa, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo, o butilo terciario. Alquilo inferior sustituido por halógeno es alquilo inferior de 1 a 7 átomos de carbono sustituido por hasta 6 átomos de halógeno. Un grupo alcoxilo inferior está ramificado o no ramificado y contiene de 1 a 7 átomos de carbono, de preferencia de 1 a 4 átomos de carbono. Alcoxilo inferior representa, por ejemplo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo, isopropoxilo, isobutoxilo, o butoxilo terciario. Un grupo alqueno inferior, alquenilo, o alqueniloxilo está ramificado o no ramificado y contiene de 2 a 7 átomos de carbono, de preferencia de 1 a 4 átomos de carbono, y contiene cuando menos un doble enlace de carbono-carbono. Alqueno inferior, alquenilo inferior, o alqueniloxilo inferior representa, por ejemplo, vinilo, prop-1-enilo, alilo, butenilo, isopropenilo, o ¡sobutenilo, y los equivalentes oxilo de los mismos. Un grupo alquino inferior, alquinilo, o alquiniloxilo está ramificado o no ramificado y contiene de 2 a 7 átomos de carbono, de preferencia de 1 a 4 átomos de carbono, y contiene cuando menos un triple enlace de carbono-carbono. Alquino o alquinilo inferior representa, por ejemplo, etinilo, prop-1 -inilo, propargilo, butinilo, iso-propinilo, o iso-butinilo, y los equivalentes oxilo de los mismos. (En la presente descripción, los sustituyentes que contienen oxígeno, por ejemplo alcoxilo, alqueniloxilo, alquiniloxilo, carbonilo, etc., abarcan sus homólogos que contienen azufre, por ejemplo tioalcoxilo, t i o a I q u e n i I ox i I o , tioalquiniloxilo, tiocarbonilo, sulfona, sulfóxido, etc.). Arilo representa arilo carbocíclico o heterocíciico. Arilo carbocíclico representa arilo monocíclico, bicíclico, o tricíclico, por ejemplo fenilo, o fenilo mono-, di-, o tri-sustituido por uno, dos, o tres radicales seleccionados a partir de alquilo inferior, alcoxilo inferior, arilo, hidroxilo, halógeno, ciano, trifluorometilo, alquilendioxilo inferior, y oxi-alq uileno de 2 a 3 átomos de carbono; o 1- ó 2-naftilo; ó 1- ó 2-fenantrenilo. Alquilendioxilo inferior es un sustituyente divalente unido a dos átomos de carbono adyacentes de fenilo, por ejemplo metilendioxilo o etilendioxilo. Oxi-alquileno de 2 a 3 átomos de carbono también es un sustituyente divalente unido a dos átomos de carbono adyacentes de fenilo, por ejemplo, oxietileno u oxipropileno. Un ejemplo para oxi-alquileno de 2 a 3 átomos de carbono- fenilo es 2,3-dihidro-benzofuran-5-¡lo. Como arito carbocíclico se prefiere naftilo, fenilo, o fenilo mono-, di-, o tri-sustituido por alcoxilo inferior, fenilo, halógeno, alquilo inferior, o trifluorometilo, en especial fenilo, o fenilo mono- o di-sustituido por alcoxilo inferior, halógeno, o trifluorometilo, y en particular fenilo. Arilo hete ro c ícl i co representa heteroarilo mono-cíclico o bi-cíclico, por ejemplo piridilo, indolilo, quinoxalinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzotienilo , benzof urani lo , be n zo p i ra n i I o , b e n zo t i o p i ra n i 1 o , benzo-tiadiazolilo, furanilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tienilo, o cualquiera de estos radicales sustituido, en especial mono- o di-sustituido como se define anteriormente. De preferencia, arilo heterocíclico es piridilo, pirimidilo, indolilo, quinoxalinilo, quinolinilo, benzo-tiadiazolilo, pirrolilo, tiazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tienilo, o cualquiera de estos radicales sustituido, en especial mono- o di-sustituido como se define anteriormente. Cicloalquilo representa un hidrocarburo cíclico saturado opcionalmente sustituido por alquilo inferior, el cual contiene de 3 a 10 átomos de carbono del anillo, y de manera conveniente es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, o ciclo-octilo opcionalmente sustituidos por alquilo inferior. R1 puede representar de 1 a 3 sustituyentes; aunque de una manera más preferible representa 1 ó 2 sustituyentes. Los sustituyentes R1 pueden estar presentes en cualquiera de las posiciones 5, 6, 7, u 8; por ejemplo en las posiciones 5, 6, ó 7, por ejemplo, cuando R1 representa 2 sustituyentes, éstos pueden estar presentes en las posiciones 5 y 6 ó 6 y 7. De preferencia, uno de los sustituyentes R1 está en la posición 6. R1 como (alquilo inferior, alcoxilo inferior, alquenilo inferior, a I q u e n i I oxi I o inferior, alquinilo inferior, a I q u i n i I oxi I o inferior, alcanoílo inferior, o amino) opcionalmente sustituidos, puede estar sustituido por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, por ejemplo Cl, alquilo inferior, por ejemplo etilo o metilo, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo, por ejemplo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o ciano. En una modalidad particular, R1 es 2 sustituyentes, uno de los cuales es OH, de preferencia en la posición 6, y el otro de los cuales es (alquilo inferior, cicloalquil-alquilo inferior, o alquenilo inferior) opcionalmente sustituidos), por ejemplo etilo, propilo, ciclopropilmetilo, o alilo, de preferencia en la posición 5. Los significados particularmente preferidos para R1 son: propargiloxilo, hidroxilo, metoxilo, etoxilo, aliloxilo, 2- cloroetoxilo, isopropoxilo, propoxilo normal, ciclopropil-metoxilo, 3-cloropropoxilo, 2-metil-aliloxilo, butoxilo normal, alilo, amino, acetonitriloxilo, metilamino, dimetilamino, propargilamino, o alilamino; en particular, por ejemplo, como se describe posteriormente en la presente, en los Ejemplos. R2 representa 1, 2, ó 3; por ejemplo, 1 sustituyente en la posición 2 o en la posición 3, o más preferiblemente en la posición 4, seleccionado a partir de halógeno, (alquilo inferior o amino) opcional mente sustituidos en donde alquilo inferior de preferencia está i n s u s t i t u i d o , por ejemplo alquilo inferior ramificado, y amino está de preferencia mono- o disustituido por alquilo inferior. Los significados preferidos para R2 incluyen: metilo, etilo, isopropilo, butilo terciario, c¡ el o p ro p i I o , o cloro. Más preferiblemente, R2 es isopropilo en la posición 4. R3 como alquilo sustituido por -Ox-(CH2)y-SOz-alquilo inferior, puede estar sustituido por -SOz-alquilo inferior, por ejemplo -S-alquilo inferior. R3 como bencilo que está mono- o di- (de preferencia mono-) sustituido por -Ox-(CH2)y-SOz-alquilo inferior, puede ser bencilo mono-sustituido por -SOz-alquilo inferior, por ejemplo -S(0)-CH3 ó -S(02)-CH3. R3 como bencilo puede estar sustituido sobre el grupo -CH2- del mismo, por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, OH, alquilo inferior, por ejemplo metilo, o alcoxilo inferior, por ejemplo metoxilo. R3 como (aril-alquilo de 2 a 8 átomos de carbono, aril-alq uenilo de 2 a 8 átomos de carbono, heteroarilmetilo, o 4-heteroarilbencilo) opcionalmente sustituidos, puede estar sustituido por hasta 8, típicamente hasta 5, usualmente 1, 2, ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, nitro, ciano, amino, OH, SH, alquilo inferior, alcoxilo inferior, tioalcoxilo inferior, alcoxilo inferior-carbonilo, alquilo i nf e r i o r-s u If o n i I o , alcoxilo inferior-sulfonilo, alquilo i nf e r¡ o r-ca r b o n i I oxi I o , trif I u o ro m eti I o , arilo opcionalmente sustituido por halógeno, pirrolidinilo opcionalmente sustituido por oxo, ó -X-A-Z, en donde: -X- es -CO-O-, -O-, -CH2-0-, -CO-NR5-, -NR5-, -CH2-NR5-, -CO-CH2-,-S-, -S(O)-, -S(02)-, -C H 2-S - , C H2S( O )- , -CH2S(02)-, -SO-NR5-, -S02-NR5-, -NR5-CO-, NR5S(0)-, NR5S(02)-, u -O-CO-, en donde R5 es H o (alquilo inferior, alquenilo inferior, alcoxilo inferior-alquilo inferior, a r i I -alquilo inferior, o amino-alquilo inferior opcionalmente sustituido por mono- o d i - a I q u i I o inferior) opcionalmente sustituidos, -A- es: alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, de preferencia alquilo de 3 a 8 átomos de carbono opcionalmente interrumpido por uno o más, por ejemplo hasta 4, de preferencia 1, 2, ó 3, de -O-, -S-, ó -NR5-, ó HO-(alcoxilo inferior)p-, por ejemplo HO(etoxilo)p, o alcoxilo ¡nferior-(alcoxilo inferior)p-, por ejemplo metoxi-(etoxilo)p, en donde p es un entero de 2 hasta e incluyendo 10, de preferencia desde 1 hasta e incluyendo 4, y Z es H, halógeno, hidroxilo, alcoxilo inferior, alcoxilo inferior-alcoxilo inferior, -NR5R5', -N + R5R5'R5", -COOH, imidazolilo, piperazinilo opcionalmente sustituido por R5, -CH(COOH)2, -S03-, - N R5-( C H2) „- C H 2- N R5 R5 ' , -NR5-(CH2)n-CH2-OR5 , morfolino, o tetrahidropiranilo, en donde R5, R5', y R5" son independientemente H, o (alquilo inferior, alcoxilo inferior-alquilo inferior, o aril-alquilo inferior, por ejemplo indoliletilo) opcionalmente sustituidos, o R5, R5', o R5" pueden estar enlazados entre sí en un anillo N-heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene de 3 a 8 átomos del anillo, uno o más de los cuales puede comprender un heteroátomo adicional seleccionado a partir de O, S, o -NR5-, en donde R5 es como se define anteriormente. R3 como (aril-alquilo de 2 a 8 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, puede ser aril-alquilo de 2 a 8 átomos de carbono carbocíclico, por ejemplo fenil-alquilo de 2 a 8 átomos de carbono, o aril-alquilo de 2 a 8 átomos de carbono h e te ro cí c I i co , por ejemplo piridil-alquilo de 2 a 8 átomos de carbono, todos opcionalmente sustituidos. R3 como (aril-alquilo de 2 a 8 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, puede ser aril-etilo, aril-propilo, aril-butilo, etc., por ejemplo fenil-etilo o piridil-etilo, todos opcionalmente sustituidos. R3 como (aril-alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono) opcionalmente sustituido puede ser aril-alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono ca rb o c í c I i co , por ejemplo fenil-alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, o aril-alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono h e t e ro c ícl i co , por ejemplo piridil-alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, todos opcionalmente sustituidos. R3 como (aril-alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, puede ser aril-vinilo, a r i I -propenilo, aril-butenilo, etc., por ejemplo estirilo o piridil-vinilo, todos opcionalmente sustituidos. R3 como (aril-alquilo de 2 a 8 átomos de carbono y aril-alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono) opcionalmente sustituidos, puede estar sustituido sobre el anillo de arilo, de preferencia por 1 , 2, ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, nitro, ciano, amino, OH, SH, alquilo inferior, alcoxilo inferior, alquilo inferior-SOz-(CH2)y-Ox-, en donde x es 0 ó 1 , y es 0 , 1 , ó 2, y z es 0, 1, ó 2, o -X-A-Z, HO-(alcoxilo inferior)p-, o alcoxilo inferior- (alcoxilo inferior)p, como se definen anteriormente. R3 como (aril-alquilo de 2 a 8 átomos de carbono y a ri I -a I q u e n i I o de 2 a 8 átomos de carbono) opcionalmente sustituidos, está opcionalmente sustituido sobre el alquilo de 2 a 8 átomos de carbono, o sobre el alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono por 1 a 6, de preferencia 1, 2, ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, nitro, ciano, amino, OH, SH, alquilo inferior, alcoxilo inferior, alquilo ¡nferior-SOz-(CH2)y-Ox-, en donde x es 0 ó 1 , y es 0 , 1 , ó 2 , y z es 0, 1, ó 2, o -X-A-Z, HO-(alcoxilo inferior)p-, o alcoxilo i nf e r i o r- ( a I cox i I o inferior)p, como se definen anteriormente. Por ejemplo, cuando alquilo de 2 a 8 átomos de carbono es etilo, puede estar sustituido, por ejemplo en la posición 2, de preferencia por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, OH, alquilo inferior, por ejemplo metilo, o alcoxilo inferior, por ejemplo metoxilo. R3 como heteroarilmetilo es de preferencia piridinilmetilo, por ejemplo piridin-2-il-metilo, piridin-3-il-metilo, o piridin-4-il-metilo, ¡midazolil-metilo, por ejemplo imidazol-4-il-metilo, quinoxalinil-metilo, por ejemplo quinoxalin-6-il-metilo, tiofenil-metilo, por ejemplo tiofen-2-il-metilo, pirazolil-metilo, por ejemplo pirazol-3-il-metilo, pirimidinil-metilo, por ejemplo pirimidin-5-iI-metilo, i n d o I i I -metilo, o furanil-metilo, por ejemplo f uran-2-il-metilo.
R3 como h ete roa ri I m eti I o está opcionalmente sustituido sobre el anillo de heteroarilo, de preferencia por 1 , 2, ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, nitro, ciano, amino (opcionalmente sustituido por alquilo inferior), OH, SH, alquilo inferior (opcionalmente sustituido por halógeno, nitro, amino, OH, o SH), alcoxilo inferior, tioalcoxilo inferior, hid roxi-alcoxilo inferior, alcoxilo inferior-alcoxilo inferior, h i d ro x¡- a I coxi I o inferior-alcoxilo inferior, o arilo, o -X-A-Z, HO-(alcoxilo inferior)p-, o alcoxilo i nf e ri o r- ( a I coxi I o inferior)p, como se definen anteriormente. R3 como 4-heteroaril-bencilo puede comprender 4-pirazinil-bencilo, por ejemplo 4-pirazin-2-il-bencilo, o 4-triazolil-bencilo, por ejemplo 4-(1 ,2,3)-triazol-2-¡l-bencilo. De conformidad con lo anterior, en las modalidades particulares, la invención proporciona un compuesto de la fórmula G: en donde Y es O ó S; R1 y R2 son como se definen anteriormente para la fórmula I ; R3' es: A) alquilo inferior sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de -S-alquilo inferior, alquileno inferior, cicloalquilo, Br, F, ó CF3; o B) bencilo, el cual está: a. mono- o di- (de preferencia mono-) sustituido por - Ox-( C H 2 )y- S Oz- a I q u i I o inferior, en donde x es 0 ó 1, y es 0, 1 , ó 2, y z es 0, 1, ó 2, b. sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir de morfolino-alcoxilo inferior, a r i I -alcoxilo inferior, arilamino-alcoxilo opcionalmente sustituido por N-alq uilo inferior, c. sustituido en la posición 2 por alcoxilo inferior-, hid roxi-alcoxilo inferior-, o alcoxilo inferior-alcoxilo inferior; o C) (arii-vinilo, aril-etilo, heteroaril-metilo, o 4-heteroaril-bencilo) opcionalmente sustituidos; o cuando R1 es 2 sustituyentes, uno de los cuales es OH, de preferencia en la posición 6, y el otro de los cuales es (alquilo inferior o alquenilo inferior) opcionalmente sustituidos, de preferencia en la posición 5, R3' es H o (alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, arii-cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, cicloalquenil-alquilo inferior, h e te ro a r i I - a 1 q u i I o inferior, heteroarilo, o ca rb o n i I -a Iq u i I o inferior) opcionalmente sustituidos; o cuando R1 es 2-propinilo y R2 es isopropilo, R3' también es bencilo, el cual está sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo inferior, alcoxilo inferior, halógeno, halo-alquilo inferior, por ejemplo CF3, -0-CH(H o alquilo i nf e ri o r ) -C O O ( H o alquilo inferior); o cuando R1 es 2-propinilo y R2 es isopropilo, R3' también es bencilo, el cual está sustituido por OH y un segundo y opcionalmente un tercer sustituyente seleccionado a partir de alquilo inferior, alcoxilo inferior, halógeno, -O-CH(H o alquilo inferior)-COO(H o alquilo inferior); o cuando R1 es 2-propinilo y R2 es ciclopropilo, R3' también es bencilo opcionalmente sustituido (de preferencia R3 también es bencilo que está sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo inferior, alcoxilo inferior, halógeno, -0-CH(H o alquilo inf erior)-COO(H o alquilo inferior)); o cuando X es S y R1 es como se define anteriormente pero no es metoxilo, R3' también es bencilo opcionalmente sustituido; o un compuesto seleccionado a partir de 4-(4-iso-propil-fenil)-1-(3,4-diamino-bencil)-6-prop-2-iniloxi-1 H- quinazolin-2-ona, 1-(2,6-dicloro-bencil)-4-(4-iso-propil-fenil)-6-prop-2-in¡lox¡-1H-quinazolin-2-ona, 1-bencil-4-(4-iso-propil-fenil)-6-prop-2-in¡loxi-1H-quinazolin-2-t¡ona; 1 -(3-diterbutil-4-hidroxi-benciI)-4-(4-¡so-prop¡l-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona, ó 1 -[3-(2-hidroxi-etoxi)-bencil]-4-(4-iso-prop¡l-fenil)-6-prop-2-in¡lox¡-1 H-quinazolin-2-tiona; o un éster o sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable y disociable del mismo; y en el entendido de que, cuando Y es O y R3' es alquilo inferior o cicloalquilo, R3' no es iso-propilo o ciclo-pentilo; o en el entendido de que el compuesto de la fórmula no es 4 - ( 4 - i so- p ro p i I -f e n i I )-6 -m etoxi- 1 -p i ri d i n -3-¡ l-m eti I-1.H.-quinazolin-2-ona, 4-(4-¡so-propil-fenil)-6-metoxi-1-piridin-2-il-metil-1.H.-quinazolin-2-ona, 1-(6-cloro-piridin-3-il-metil)-4-(4-iso-propil-fenil)-6-metoxi-1.H.-quinazolin-2-ona, 4-(4-iso-propil-fenil)-6-metoxi-1-(5-nitro-furan-2-il-metil)-1.H.-quinazolin-2-ona, ó 1 - [2-( 1. H . -i n d o l-2-i I )-et i l]-4-(4-iso-propil-fenil)-6-metoxi-1.H.-quinazolin-2-ona, 4-(4-iso-propil-feniI)-6-metoxi-1-fenetil-1H-quinazolin-2-ona, 1-(2-hidrox¡-2-fenil-et¡l)-4-(4-iso-propil-fenil)-6-prop-2-inilox¡-1H-qu¡nazolin-2-ona, 2-[4-(4-iso-propil-fenil)-2-oxo-6-prop-2-iniloxi-2H-qu¡nazolin-1 -il-metil]-fenil-éster del ácido metan-sulfónico, ó 2-[4-(4-¡so-propil-fenil)-2-oxo-6-prop-2-iniIox¡-2H-quinazolin-1 -il]-1 -fenil-etil-éster del ácido acético, 5-alil- 6-hidroxi~1-iso-propM-4-(4-iso-propiI-fenil)-1.H.-quinazolin-2-ona, 1-cicIo-propil-metil-4-(o-tolil)-6-nitro-2(1H)-quinazolinona, 1-etil-4-(o-tolil)-6-cloro-2(1 H)-quinazolinona, 1-ciclo-propil-metil-4-(o-tolil)-6-cloro-2(1H)-quinazoIinona, 1 -ciclo-propil-metil-4-(o-fluoro-fenil)-6-cloro-2(1H)-quinazolinona, 1-ciclo-propil-metil-4-(m-cloro-fenil)-6-cloro-2(1H)-quinazolinona, 1-ciclo-propil-metil-4-(o-cloro-fenil)-6-nitro-2(1 H)-quinazolinona.
De acuerdo con lo anterior, en las modalidades particulares, la invención proporciona además un compuesto de la fórmula I": en donde Y es O ó S; R1" es 2 sustituyentes, uno de los cuales es OH, de preferencia en la posición 6, y el otro de los cuales es (alquilo inferior o alquenilo inferior) opcionalmente sustituidos, de preferencia en la posición 5; o R1" es 2 -propiniloxilo, de preferencia en la posición 6; R2" es isopropilo, terbutilo, o ciclopropilo; R3" es bencilo que está sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo inferior, alcoxilo inferior, halógeno, halo-alquilo inferior, por ejemplo CF3, -CH(H o alquilo i nf e r i o r )- C O O ( H o alquilo inferior); -COO(H o alquilo inferior); o R3" es bencilo que está sustituido por OH y un segundo y opcionalmente un tercer sustituyente seleccionado a partir de alquilo inferior, alcoxilo inferior, halógeno, -CH(H o alquilo inf e r i o r )- C O O ( H o alquilo inferior); o cuando R1" es 2-propinilo y R2" es ciclopropilo, R3" es bencilo que está sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo inferior, alcoxilo inferior, halógeno, -CH(H o alquilo inferior)-COO(H o alquilo inferior)); o cuando X es S y R1" es como se define en lo anterior pero no es metoxilo, R3" también es bencilo opcionalmente sustituido; o un éster o sal de adición de ácido farmacéutica-mente aceptable y disociable del mismo.
Más aún, se proporcionan modalidades adicionales de la invención como un compuesto de la fórmula G": en donde R1'" es de 1 a 2 s u s t it uy e n te s seleccionados a partir de alcoxilo inferior, alquenoxilo inferior, alquinoxilo inferior, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, OH, o halógeno (de preferencia R1"' es propiniloxilo, de preferencia en la posición 6); R2'" es de 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior, en el entendido de que un sustituyente es isopropilo, terbutilo, o ciclopropilo; R4"' es (aril-alquilo inferior, arilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo inferior, alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior) opcionalmente sustituidos; o un éster o sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable y disociable del mismo; en el entendido de que el compuesto de la fórmula G" no es 4-(4-isopropil-fenil)-2-isopropíl-sulfanil-6,7-dimetoxi-quinazolina.
Como se describe posteriormente en la presente, los compuestos de la fórmula I se pueden preparar mediante la ciclación de un compuesto de la fórmula II: en donde R1, R2, y R3 son como se definen anteriormente. Los compuestos de la fórmula II tienen actividad como promotores de la liberación de la hormona paratiroides, y se incluyen dentro de la presente invención, por ejemplo para utilizarse como promotores de la liberación de hormona paratiroides. Como se describe posteriormente en la presente, los compuestos de la fórmula G se pueden prepara mediante la ciclación de un compuesto de la fórmula ?G: IT en donde R1, R2, y R3' son como se definen anteriormente. Los compuestos de la fórmula ? tienen actividad como promotores de la liberación de hormona paratiroides, y se incluyen dentro de la presente invención, por ejemplo para utilizarse como promotores de la liberación de hormona paratiroides. Como se describe posteriormente en la presente, los compuestos de la fórmula I" se pueden preparar mediante la ciclación de un compuesto de la fórmula II": en donde R1", R2", y R3" son como se definen anteriormente. Los compuestos de la fórmula II " tienen actividad como promotores de la liberación de hormona paratiroides, y se incluyen dentro de la presente invención, por ejemplo para utilizarse como promotores de la liberación de hormona paratiroides. Como se describe posteriormente en la presente, los compuestos de la fórmula " se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula N"'a: en donde R1'" y R3'" son como se definen anteriormente, con HS-R4'", en donde R4'" es como se define en lo anterior. De una manera alternativa, los compuestos de la fórmula G" se pueden preparar mediante la reacción de la fórmula ll'"b: en donde R1'" y R2'" son como se definen anteriormente, con Halo-R4'", en donde R4"' es como se define anteriormente. Los compuestos de la fórmula ll"'a, o los compuestos de la fórmula Il"'b, tienen actividad como promotores de la liberación de hormona paratiroides, y se incluyen dentro de la presente invención, por ejemplo para utilizarse como promotores de la liberación de hormona paratiroides. De acuerdo con lo anterior, en un aspecto adicional, la invención proporciona un compuesto de la fórmula II. en donde R1, R2, y R3 son como se definen anteriormente; en el entendido de que el compuesto de la fórmula II no es {2-[2-(3,5-dimetoxi-fenil)-2-metil-propil-amino]-4,5-dimetoxi-fenil}-(4-isopropil-fenil)-metanona, (4-isopropil-fenil)-{5-metoxi-2-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-fenil}-metanona, (4-isopropil-fen¡I)-{5-metoxi-2-[(pirldin-2-ilmetil)-amino]-fenil}-metanona; o un compuesto seleccionado a partir de {2-[2-(2-hidroxi-etoxi)-benc¡l-amino]-5-prop-2-iniloxi-fenil}-(4-iso- propil-fenil)-metanona, o {2-[(2,3-dimetox¡-quinoxalin-6-il-metil)-amino]-5-prop-2-in¡loxi-fenil}-(4-isopropil-fenil)-metanona; o un éster o sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable y disociable del mismo. Los significados preferidos para R1 , R2, y R3 en la fórmula II son como se describen anteriormente para R1, R2, y R3 en la fórmula I. Los significados particulares para R3 en la fórmula II incluyen: Aril-alquilo de 2 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido; por ejemplo, feniletilo opcional-mente sustituido, por ejemplo feniletilo opcionalmente sustituido por mono- o di-alcoxilo inferior, en donde el etilo está opcionalmente mono- o di-sustituido (por ejemplo en la posición 2) por halógeno, OH, alquilo inferior (por ejemplo metilo), o alcoxilo inferior (por ejemplo metoxilo); heteroar i l-metilo opcionalmente sustituido; por ejemplo, piridinil-metilo o qulnoxalinil-metilo opcionalmente sustituido, por ejemplo opcionalmente mono- o di-sustituido por halógeno, OH, alquilo Inferior (por ejemplo metilo), alcoxilo inferior (por ejemplo metoxilo), hidroxi-alcoxilo inferior (por ejemplo hidroxi-etoxilo), o alcoxilo inferior-alcoxilo inferior (por ejemplo metoxi-etoxilo); y bencilo que está sustituido en la posición 2 por alcoxilo inferior, hidroxi-alcoxilo inferior, o alcoxilo inferior-alcoxilo inferior, por ejemplo 2-(2-hidroxi-etoxi)-bencilo. De acuerdo con lo anterior, en las modalidades particulares, la invención proporciona un compuesto de la fórmula I G: en donde R1 y R2 son como se definen anteriormente para la fórmula l; R'3 es como se define anteriormente para la fórmula G, en el entendido de que el compuesto de la fórmula ? no es {2-[2-(3,5-dimetoxi-fenil)-2-metil-propil-am¡no]-4,5-dimetoxi-fenil}-(4-isopropil-fenil)-metanona, (4-isopropil-fenil)-{5-metox¡-2-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-fenil}-metanona, (4-isopropil-fenil)-{5-metoxi-2-[(piridin-2-ilmet¡I)-amino]-fenil}-metanona; o un compuesto seleccionado a partir de {2-[2-(2-hidroxi-etoxi)-bencil-amino]-5-prop-2-iniloxi-fenil}-(4-iso-propil-fenil)-metanona, o {2-[(2,3-dimetoxi-quinoxalin-6-il- metil)-amino]-5-prop-2-iniloxi-fenil}-(4-isopropil-fenil)-m eta n o n a ; o un éster o sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable y disociable del mismo. Los sustituyentes, y los sustituyentes opcionales sobre R3' son como se describen anteriormente para los sustituyentes opcionales sobre R3, incluyendo sus significados preferidos. En particular, la invención incluye a los compuestos de la fórmula I y de la fórmula II, como se describen posteriormente en la presente, en los Ejemplos, o los ésteres o sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y disociables de los mismos. Los compuestos de las fórmulas I y II, y las sales y ésteres de los mismos, en particular como se identifican en los Ejemplos, son referidos posteriormente en la presente como Agentes de la Invención. Los Agentes de la Invención que comprenden grupos hidroxilo libres, también se pueden utilizar en la forma de ésteres farmacéuticamente aceptables y fisiológicamente disociables, y como tales y en donde sean novedosos, se incluyen dentro del alcance de la invención. Estos ésteres farmacéuticamente aceptables de preferencia son derivados de ésteres de profármaco, pudiéndose éstos convertir mediante solvólisis o disociación bajo condiciones fisiológicas, a los Agentes de la Invención correspondientes, los cuales comprenden grupos hidroxilo libres. Los ésteres de profármacos farmacéuticamente aceptables adecuados, son aquéllos derivados a partir de ácido carboxílico, un monoéster de ácido carbónico, o un ácido carbámico, convenientemente los ésteres derivados a partir de un ácido alcanoico inferior o p c i o n a I m e nte sustituido o de un ácido aril-carboxílico. Los Agentes de la Invención también pueden existir en la forma de sales farmacéuticamente aceptables, y como tales y donde sean novedosos, se incluyen dentro del alcance de la invención. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de adición de ácido con ácidos convencionales, por ejemplo ácidos minerales, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o fosfórico, o ácidos orgánicos, por ejemplo ácidos carboxílicos o sulfónicos alifáticos o aromáticos, por ejemplo ácido acético, trifluoroacético, propiónico, succínico, glicólico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, maleico, fumárico, hidroximaleico, pirúvlco, pamoico, metan-sulfónico, toluensulfónico, naftalensulfónico, sulfanílico, o ciclohexilsulfámico; también aminoácidos, tales como arginina y Usina. Para los compuestos de la invención que tienen grupos ácidos, por ejemplo un grupo carboxilo libre, las sales farmacéuticamente aceptables también representan sales de metales o de amonio, tales como sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, por ejemplo sales de sodio, potasio, magnesio, o calcio, así como sales de amonio, las cuales se forman con amoníaco o con aminas orgánicas adecuadas. Los Agentes de la Invención de las fórmulas I y II se pueden preparar como sigue: Los Agentes de la Invención de la fórmula I: en donde R1, R2, y R3 son como se definen anteriormente, se pueden preparar mediante la ciclación de un compuesto de la fórmula II: II con un reactivo de condensación, tal como isocianato de clorosulfonilo (CIS02NCO), cianato de sodio, isotiocianato de benzoílo en tetra h i d rof u ra n o , seguido por el tratamiento con K2C03/metanol o tiocianato de sodio y ácido acético, y después, si se requiere, se convierten los residuos R1 , R2, ó R3 en residuos R1 , R2, ó R3 alternativos, para dar un compuesto alternativo de la fórmula II. Por ejemplo, en la reacción de delación, la benzofenona de la fórmula II en solución se trata con una solución de cianato de sodio, por ejemplo en ácido acético a temperatura ambiente. Los compuestos de benzofenona de la fórmula II se pueden preparar mediante el tratamiento de la amina correspondiente de la fórmula X: con el haluro correspondiente, por ejemplo bromuro, R3Br y una base adecuada tal como K2C03. En particular, los compuestos de la fórmula X, en donde R1 es OH en la posición 6, y R1 también es 2-propenilo, ciclopropil-metilo, o propilo, se pueden preparar, por ejemplo, como se describe en el Ejemplo para el compuesto de 5 - a I i I - 1 -bencil-6-hidroxi-4-(4-isopropil-fenil)-1 H-quinazolin-2-ona y los siguientes.
De una manera alternativa, los compuestos de la fórmula II se pueden preparar mediante aminación reductiva del aldehido correspondiente con la amina X, utilizando Ti (Oi-pr)4 o tamices moleculares como el agente deshidratante, y NaBH(OAc)3 ó NaCNBH3 como el agente reductor. La amina X se puede obtener a partir del derivado de nitro correspondiente (ver más adelante el compuesto de la fórmula XI) mediante reducción, por ejemplo con hierro en ácido acético. en donde R2 es como se define anteriormente, y R1 es un grupo activador. El compuesto de la fórmula XI se puede obtener a su vez mediante la oxidación, por ejemplo, con un reactivo de Jones, del alcohol correspondiente, el cual a su vez se puede obtener mediante el acoplamiento de un compuesto órgano- metálico derivado a partir del bromuro correspondiente de la fórmula XIII y el aldehido de la fórmula XII, respectivamente; por ejemplo, como se describe en los Ejemplos: En una alternativa adicional, se pueden preparar los compuestos de la fórmula II, en particular en donde R3 es piridil-metilo sustituido, mediante la reacción del alcohol correspondiente, R3-OH, por ejemplo hidróxido de piridil-metilo, con la amina correspondiente de la fórmula X, por ejemplo en la presencia de base de Hünig y cloruro de mesilo; por ejemplo como se describe posteriormente en la presente, en los Ejemplos.
En una alternativa todavía adicional, los Agentes de la Invención de la fórmula II, en donde R3 es aril-alquilo inferior opcionalmente sustituido, se pueden preparar mediante la alquilación de un Agente de la Invención de la fórmula XX: en la posición 1 , con el aril-haluro de alquilo inferior opcionalmente sustituido correspondiente; por ejemplo, en la presencia de, por ejemplo, LiHMDS y Nal, en solución, por ejemplo en tetrahidrofurano/dimetilformamida, con calentamiento ligero. De una manera alternativa, se pueden preparar compuestos de la fórmula XXII: en donde Rx es halógeno, alquilo inferior, o alcoxilo inferior; mediante la reacción de un compuesto de la fórmula XX con el oxirano correspondiente de la fórmula XXI: en donde Rx es la sustitución opcional sobre el anillo de fenilo; por ejemplo en la presencia de cloruro de bencil-trletil-amonio y carbonato de potasio, por ejemplo como se describe posteriormente en la presente, en los Ejemplos. Los compuestos correspondientes de la fórmula II, en donde R3 es estirilo opcionalmente sustituido, se pueden preparar mediante el tratamiento de un compuesto de la fórmula XXII con un reactivo, tal como anhídrido trifluoro-metansulfónico. El compuesto de la fórmula XX se puede preparar a partir del compuesto correspondiente de la fórmula II, en donde R3 es H, mediante su tratamiento con un reactivo de condensación, tal como cianato de sodio. Los Agentes de la Invención de la fórmula II se pueden preparar como intermediarios en la preparación de los Agentes de la Invención de la fórmula I, por ejemplo como se describe anteriormente, o como se describe posteriormente en la presente, en los Ejemplos. De conformidad con lo anterior, la Invención incluye procesos para la preparación de los Agentes de la Invención de la fórmula I: en donde los símbolos son como se definen anteriormente, los cuales comprenden: a) ciclar un compuesto de la fórmula II: con un reactivo de condensación, tal como isocianato de clorosulfonilo (CIS02NCO) o cianato de sodio o tiocianato de sodio; o b) para un Agente de la Invención de la fórmula I, en donde R3 es aril-alquilo inferior opcionalmente sustituido, la alquilación de un compuesto de la fórmula XX: en la posición 1, con el aril-haluro de alquilo inferior opcionalmente sustituido correspondiente; y después, si se requiere, convertir los residuos R1, R2, ó R3 en residuos R1, R2, ó R3 alternativos, para dar un compuesto alternativo de la fórmula I. La preparación de los Agentes de la Invención de la fórmula II, como se describe anteriormente, también se incluye dentro de la invención. De conformidad con lo anterior, en un aspecto adicional, la invención proporciona procesos para la preparación de los Agentes de la Invención de la fórmula II: en donde R1, R2, y R3 son como se definen anteriormente, los cuales comprenden la alquilación del compuesto de ami no-benzof enona correspondiente de la fórmula X: en donde R1 y R2 son como se definen anteriormente, y después, si se requiere, convertir los residuos R1, R2, ó R3, en residuos R1, R2, ó R3 alternativos, para dar un compuesto alternativo de la fórmula II. La invención se describe a manera de ilustración solamente en los siguientes Ejemplos no limitantes, los cuales se relacionan con la preparación de los compuestos de la invención de las fórmulas I y II.
EJEMPLOS Ejemplo 1: 1 -(2,3-dimetoxi-quinoxalin-6-il-metil)-4-(4-isopropiI-feniI)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona.
Síntesis de {2-[(2,3-dimetoxi-quinoxalin-6-il-metil)- prop-2-¡nilox¡-fenil}-(4-isopropil-fenil)-metanona.
A una solución de 82 miligramos (0.280 milimoles) de (2-amino-5-propargiloxi-fenil)-(4-isopropil-fenil)-metanona en 3 mililitros de dioxano, se le agregan 193 miligramos (1.40 milimoles) de carbonato de potasio y 119 miligramos (0.419 milimoles) de 6-bromo-metil-2,3-dimetoxi-quinoxaI¡na. La mezcla se agita a 80°C durante dos días, se diluye con agua, y se extrae con CH2CI2. La purificación del producto crudo mediante cromatografía (acetato de etilo/hexanos, 1:1) proporciona un aceite amarillo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 7.04 - 7.60 (m, 10H), 4.94 (s, 2H), 4.52 (d, 2H), 4.26 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 2.96 (hept, 1H), 2.48 (t, 1 H), 1.28 (d, 6H). S: 496 (M + 1 ) + . b. Síntesis de 1 -(2 , 3-d i m etoxi -q u i noxal i n -6-i l-met¡ I )-4- (4-isoprop¡l-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazol¡n-2-ona.
A una solución de 52 miligramos (0.105 milimoles) de {2-[(2,3-dimetoxi-qu¡noxalin-6-il-metil)-amino]-5-prop-2-iniloxi-fenil}-(4-isopropil-fenil)-metanona en 1 mililitro de ácido acético, se le agregan 14 miligramos (0.210 milimoies) de cianato de sodio. Después de agitar durante 2 horas, se remueve el solvente al vacío, y el residuo se divide entre CH2CI2 y agua. La capa orgánica se extrae con hidróxido de sodio 2 M y se evapora. La purificación del producto crudo mediante cromatografía por evaporación (acetato de etilo/ hexanos, 9:1) proporciona un aceite amarillo.
H RMN (300 MHz, CDCI3): 7.78 (d, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.14 - 7.51 (m, 6H), 6.10 (s, 2H), 4.62 (d, 2H), 4.24 (s, 3H), 4.18 (s, 3H), 3.01 (hept, 1H), 2.52 (m,1H), 1.32 (d, 6H). MS: 521 (M + 1) + .
El bloque de construcción de (2-amino-5-propargiloxi-fenil)-(4-isopropil-fen¡l)-metanona se prepara como sigue: Una mezcla de 25 gramos (150 milimoles) de 5- hidroxi-2-nitro-benzaldehído, 44.9 gramos (299 milimoles) de yoduro de sodio, 44.5 gramos de bromuro de propargilo (80 por ciento en tolueno), 42 mililitros de N-etil-di-isopropil-amina, y 400 mililitros de acetona, se agita a temperatura ambiente durante 6 días. La mezcla de reacción se filtra, se concentra, se recupera en ácido clorhídrico acuoso 1 M, y se extrae con acetato de etilo para dar el 2-nitro-5-propargilox¡-benzaldehído. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 10.49 (s, 1 H), 8.19 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.25 (d,2H), 4.85 (s, 2H), 2.60 (s, 1 H). B. Síntesis de (4- i s o p ro p i I -f en i I )- ( 2 - n i t ro-5 -p ro p a r-giloxi-fenil)-metanol.
A una solución de 30.7 gramos (150 milimoles) de 2-nitro-5-propargilox¡-benzaldehído en 200 mililitros de tetrahidrofurano, se le agregan a -75°C durante 40 minutos, 200 mililitros (175 milimoles) de una solución 0.88 M de bromuro de isopropil-magnesio en tetrahidrofurano. Después de agitar durante 1 hora a -75°C, se agrega una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la mezcla de reacción se extrae con porciones de acetato de etilo. La evaporación de las fases orgánicas produce el (4-¡sopropil-feniI)-(2-nitro-5-propargiloxi-fenil)-metanol. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 8.09 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 6.98 (dd, 1H), 6.52 (amplia, 1H), 4.80 (d, 2H), 2.88 (hept, 1H), 2.71 (amplia, 1H), 2.56 (t, 1H), 1.23 (d, 6H). MS: 308 (100) (M-OH) + , 294 (50). C. Síntesis de (4- i s o p ro p i I -f en i I )- ( 2 - n i t ro -5- p ro p a r-giloxi-fenil)-metanona.
A una solución helada de (4-isopropil-fenil)-(2-nitro-5-propargiloxi-fenil)-metanol en 200 mililitros de acetona, se le agregan por goteo 60 mililitros de reactivo de Jones. Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, la reacción se apaga mediante la adición de isopropanol y una solución de bisulfito de sodio (40 por ciento). La extracción con diclorometano proporciona la (4-isopropil-fenil)-(2-nitro-5-propargiloxi-fenil)-metanona. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 8.27 ( d, 1H), 7.70 ( d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.18 (dd, 1H),6.97 (d, 1H), 4.81 (d, 2H), 2.96 (hept, 1H), 2.59 (t, 1H), 1.27 (d, 6H).
D. Síntesis de (2-amino-5-propargiloxi-fen¡l)-(4-iso-propil-fenil)-metanona.
A una solución de 10.59 gramos (30.7 milimoles) de (4-isopropil-fenil)-(2-nitro-5-propargiloxi-fenil)-metanona en 250 mililitros de ácido acético, se le agregan 13.6 gramos (246 milimoles) de polvo de hierro. Después de agitar durante 20 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se basifica mediante la adición de una solución de hidróxido de sodio 2 , se filtra, y se extrae con diclorometano. Después de la purificación mediante cromatografía utilizando hexanos/ acetato de etilo (7:3) como eluyente, se obtiene la (2-amino-5-propargiloxi-fenil)-(4-isopropil-fen¡l)-metanona. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 7.64 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.12 (s, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 6.72 (d, 1 H), 5.71 (amplia, 2H), 4.64 (s, 2H), 2.98 (hept, 1H), 2.48 (s, 1H), 1.30 (d,6H). MS: 294 (M + 1 ) + .
El bloque de construcción de (2-amino-4,5-dimetoxi-fenil)-(4-isopropil-fenil)-metanona, se sintetiza siguiendo el procedimiento ilustrado inmediatamente antes.
Ejemplo 2: 4-(4-is o propi l-f e n i I)- 1 - (3-m eta n-s u If on i I-benc¡l)-5-propargiloxi-fenil-metanona.
Una mezcla de 100 miligramos (0.34 milimoles) de (2-amino-5-propargiloxi-fenil)-(4-isopropil-fenil)-metanona, 80 miligramos (0.57 milimoles) de K2C03, y 77 miligramos (0.375 milimoles) de 1 -cloro-metil-3-metan-sulfonil-benceno en 1 mililitro de dimetil-formamida, se agita a 80°C durante 6 horas, y a 100°C durante 3 horas. Luego la mezcla de reacción se vierte sobre agua, y se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, se secan sobre MgS04, se filtran, y se concentran al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación sobre gel de sílice (hexano:EtOAc = 2:1), para proporcionar el compuesto del título como una espuma amarilla. 1 H-RM N (300 MHz, DMSO): 8.34 (t, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.60 - 7.56 (m, 3H), 7.39 (m, 2H), 7.09 (dd, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 6.70 (d, 1 H), 4.61 - 4.53 (m, 4H), 3.54 (m, 1 H), 3.19 (s, 3H), 2.96 (m, 1H), 1.25 (d, 6H). MS: 462 (M + ) + . Los materiales de partida se pueden preparar como sigue: A. Síntesis de 1 -cloro-metil-3-metan-sulfonil-benceno.
Se agregan 0.267 mililitros (3.45 milimoles) de cloruro de metan-sulfonilo a una solución de 584 miligramos (3.14 milimoles) de (3-metan-sulfonil-fenil)-metano. y 0.66 mililitros (4.71 milimoles) de trietil-amina en 6 mililitros de dicloro-metano. Esta mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, y a 50°C durante 3 horas adicionales. Luego la mezcla de reacción se vierte en agua y se extrae dos veces con dicloro-metano. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, se secan, se filtran, y se concentran al vacío para proporcionar el compuesto del título, el cual se utiliza en el siguiente paso sin mayor purificación. H-RM N (300 MHz, DMSO): 7.98 (s amplia, 1 H), 7.86 (d, 1 H), 7.77 (d, 2H), 7.64 (t, 1 H), 4.86 (s, 2H), 3.21 (s, 3H).
B . Síntesis de (3-metan-sulfonil-fenil)-metanol.
Se agrega NaBH4 a una solución de 750 miligramos (4.08 milimoles) de 3-metan-sulfonil-benzaldehído en 20 mililitros de etanol (ver P. L. Ornstein, T. J. Bleisch, M. B. Arnold, R. A. Wright, B. G. Johnson, J. P. Tizzano, D. R. Helton, M. J. Kallman, D. D. Schoepp, M. Herin, J. Med. Chem. 1998, 41(3), 358-378, ó B. Eistert, W . Schade, H. Selzer, Ber. 1964, 97(5), 1470-81 ). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vierte en agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, se secan, se filtran, y se concentran al vacío para proporcionar el compuesto del título, utilizado en el siguiente paso sin mayor purificación. 1 H - R M N (300 MHz, DMSO): 7.85 (s amplia, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.62 (d, 2H), 7.59 (t, 1H), 5.45 (t, 3H), 4.58 (d, 2H), 3.19 (s, 3H).
Ejemplo 3: 4-(4-isopropil-fenil)-1-(3-metan-sulfonil benc¡I)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona.
Una mezcla de 97 miligramos (0.21 miümoles) de 4-(4-isopropiI-fenil)-1-(3-metan-sulfonil-bencil)-5-propargilox¡-fenil-metanona y 17 miligramos (0.25 milimoles) de cianato de sodio en 3 mililitros de ácido acético, se agita a temperatura ambiente durante 72 horas. Luego la mezcla de reacción se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, se secan sobre MgS0 , se filtran, y se concentran al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación sobre gel de sílice (hexano:EtOAc, 1:3), para proporcionar el compuesto del título como una espuma amarilla. 1 H-RM N (300 MHz, D SO): 7.95 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.61 - 7.50 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.38 (m, 1H), 5.59 (s amplia, 2H), 4.78 (d, 2H), 3.64 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.00 (m, 1 H), 1.25 (d, 6H). MS: 487 (M + 1 ) + . Ejemplo 4: 4- (4- i s op rop i I -f e n ? I ) - 1 - [ 3 - (2 - m e ta n -s u If i n i I -etoxi)-bencil]-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona.
NaB¾ EtOH,C5h A. ntesis de 3-(2-metil-sulfanil-etoxi)-benzaIdehído Se agrega NaH (1.3 gramos, 54 milimoles) a una solución de 5.0 gramos (41 milimoles) de 3-hidroxi-benz-aldehído en 30 mililitros de dimetil-formamida a 0°C. Después de agitar durante 1 hora, se agregan 4.44 mililitros (45 milimoles de sulfuro de 2-cloro-etil-metilo. La mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente, y se continúa la agitación durante 16 horas. Luego la mezcla de reacción se vierte sobre agua, y se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, se secan sobre MgS04, se filtran, y se concentran al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación sobre gel de sílice (hexano/EtOAc = 3:1), para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro. 1 H-RM N (300 MHz, DMSO-d6): 9.94 (s, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.41 (bs, 1H), 7.27 (m, 1H), 4.20 (t, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.18 (s, 3H). B. Síntesis de 3-(2-metan-sulfinil-etoxi)-benzaldehído.
Una solución de 1.6 gramos (8.15 milimoles) de 3-(2-metil-sulfanil-etoxi)-benzaldehído y 1 mililitro (9.78 milimoles) de una solución de peróxido de hidrógeno en 30 mililitros de ácido acético, se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. Luego la mezcla de reacción se vierte sobre NaOH 4 N, y se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavan con una solución de bisulfito de sodio, agua, y salmuera, se secan sobre MgS04, se filtran, y se concentran al vacío, para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro, suficientemente puro para el siguiente paso. H-RM N (300 MHz, D M S O - d 6 ) : 9.96 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.46 (bs, 1H), 7.30 (m, 1H), 4.40 (m, 2H), 3.26 y 3.08 (m, 2H), 2.62 (s, 3H). MS: 213 (M+ 1 ) + .
C. Síntesis de [3-(2-metan-sulfinil-etoxi)-fenil]-m eta n o I .
A una solución de 1.1 gramos (5.18 milimoles) de 3-(2-metan-sulfinil-etoxi)-benzaldehído en 20 mililitros de etanol (anhidro), se le agrega NaBH4 (0.215 gramos, 5.7 milimoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 0.5 horas. Luego se vierte sobre agua, y se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, se secan sobre gS04, se filtran, y se concentran al vacío, para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro que es de suficiente pureza para el siguiente paso. H-RM N (300 MHz, DMSO-d6): 7.20 (t, 1H), 6.90 (bs, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.18 (t, 1H), 4.45 (d, 2H), 4.30 (m, 2H), 3.25 y 3.04 (m, 2H), 2.61 (s, 3H).
D. Síntesis de -cloro-metil-3-(2-metan-sulfinil-etox¡)-benceno.
A una solución de 0.7 gramos (3.27 milimoles) y 1.7 mililitros de trietil-amina en 30 mililitros de dicloro-metano, se le agrega MeS02CI (0.315 mililitros, 4 milimoles) a 0°C. La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 1 hora, y a temperatura ambiente durante 70 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se vierte sobre agua, y se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, se secan sobre MgS04, se filtran, y se concentran al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación sobre gel de sílice (dicloro-meta n o/M e O H = 9:1), para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro. 1 H-RM N (300 MHz, DMSO-d8): 7.28 (t, 1H), 7.04 (bs, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.32 (m, 2H), 3.26 y 3.04 (m, 2H), 2.62 (s, 3H). S: 233 (M+ 1) + .
E. Síntesis de (4-isopropil-fenil)-{2-[3-(2-metan-sulfinil-etoxi)-bencil-amino]-5-prop-2-iniloxi-fenil}-metanona.
El compuesto del título se prepara a partir de 1-amino-5-propargiloxi-feniI)-(4-isopropil-fenil)-metanona y 1-cloro-met¡I-3-(2-metan-sulfiniI-etox¡)-benceno, como se describe para la preparación del Ejemplo 2. 1 H-RM N (300 MHz, DMSO-d6): 8.32 (t, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.24 (t, 1H), 7.10 (dd, 1 H), 7.00 (bs, 1H), 6.95 (m, 2H), 6.86 (dd, 1H), 6.74 (d, 1 H), 4.57 (s, 2H), 4.42 (d, 2H), 4.28 (m, 2H), 3.55 (m, 1 H), 3.24-3.00 (m, 2H), 3.00 (m, 1 H), 2.60 (s, 3H), 1.24 (d, 6H). MS: 490 (M + 1) + . F. Síntesis de 4-(4-isopropil-fenil)-1 -[3-(2-metan-sulfinil-etoxi)-bencil]-6-prop-2-iniloxi-1H-qu¡nazolin-2-ona.
El compuesto del título (aceite amarillo) se prepara a partir de (4-¡sopropil-fenil)-{2-[3-(2-metan-sulfinil-etoxi)-bencil-amino]-5-prop-2-iniloxi-fenil}-metanona y cianato de sodio, como se describe para la preparación del Ejemplo 3. 1 H-RM N (300 MHz, DMSO-d6): 7.72 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.46 (s, 2H), 7.35 (bs, 1 H), 7.24 (t, 1 H), 6.94 (bs, 1H), 6.87 (dd, 1H), 6.81 (d, 1H), 5.46 (bs, 2H), 4.79 (s,2H), 4.30 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.24 - 3.00 (m, 2H), 3.02 (m, 1 H), 2.61 (s, 3H), 1.29 (d, 6H). MS: 515 (M + 1 )+. Ejemplo 5: 4- (4- i s o p ro p i l-f e n i I ) - 1 - [3 -( 2- me ta n -s u I f o n i I-etoxi)-bencil]-6-prop-2-in¡loxi-1H-quinazoIin-2-ona. 1 H -R M N (300 MHz, DMSO-d6): 7.66 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.44 (s, 2H), 7.30 (bs, 1 H), 7.20 (t, 1 H), 6.95 (bs, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.27 (t, 2H), 3.63 (m, 1 H), 3.56 (t, 2H), 3.02 (s, 3H), 3.00 (m, 1H), 1.24 (d, 6H). MS: 531 (M + 1 ) + . El 1-cloro-metiI-3-(2-metan-sulfonil-etoxi)-benceno se puede preparar a partir de 3-(2-metan-sulfonil-etoxi)- benzaldehído, como se describe para la preparación del 1 cloro-metil-3-(2-metan-sulfinil-etoxi)-benceno (Ejemplo 4B).
AcOH, 100 °C análogo al Ejemplo 4 Una solución de 2.0 gramos (10.2 milimoles) de 3-(2-metil-sulfanil-etoxi)-benzaldehído y 2.3 mililitros (22.4 milimoles) de una solución de peróxido de hidrógeno en 10 mililitros de ácido acético, se agita durante 2 horas a 100°C. Luego la mezcla de reacción se vierte sobre NaOH 2 N, y se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavan con una solución de bisulfito de sodio, agua, y salmuera, se secan sobre MgS04, se filtran, y se concentran al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación sobre gel de sílice (hexano/EtOAc = 3:1), para proporcionar el compuesto del título como un compuesto cristalino blanco. 1 H-RM N (300 MHz, D SO-d6): 9.96 (s, 1H), 7.54 (2d, 2H), 7.46 (bs, 1H), 7.32 (m, 1H), 4.42 (t, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.06 (s, 3H). MS: 229 (M + 1) + .
Ejemplo 6: 4-(4-isoprop¡l-fenil)-1 -[2-(2-metoxi-etil)-2H-tetrazoI-5-il-metll]-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-tiona. propil-benzoil)-4-prop-2- Una mezcla de 2.0 gramos (6.83 milimoles) de 2-amino-5-propargiloxi-fenil)-(4-¡soprop¡l-feniI)-metanona, 0.516 gramos (7.5 milimoles) de el o ro -a ce to n i t ri I o , y 1.6 gramos de K2C03 en 20 mililitros de dimetil-formamida, se calienta a 100°C, y se agita a esta temperatura durante 20 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, y se vierte sobre agua, y se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, se secan sobre MgS04, se filtran, y se concentran al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación sobre gel de sílice (hexano/EtOAc = 3:1), para proporcionar 1.26 gramos del compuesto del título como un sólido cristalino amarillo. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 7.60 (m, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.28 (dd, 1H), 7.04 (bs, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.42 (d, 2H), 3.59 (s, 1H), 2.98 (m, 1H),1.25 (d, 6H). MS: 333 (M + 1) + .
B . S íntes ¡ (4-isopropil-fenil)-{5-prop-2-iniloxi-2- [(1 H-tetrazol-5-il •amino]-fenil}-metanona.
Una solución de 0.82 gramos (2.47 milimoles) de [2-(4-isopropil-benzoil)-4-prop-2-inilox¡-fenil-amino]-aceto-nitrilo y 0.8 mililitros (3.31 milimoles) de Bu3SnN3 en 20 mililitros de m-xileno, se agita a la temperatura de reflujo durante 5 horas. Luego la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, y se agregan 15 mililitros de KOH 2 N y 2 mililitros de MeOH. Esta mezcla se agita vigorosamente durante 15 minutos. Después de eso, se separan las fases, y a la capa de agua se le agrega HCI 4 N hasta alcanzar un pH de aproximadamente 1. La capa acuosa se extrae con dicloro-metano/ i sopropanol = 3:1. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, se secan sobre MgS04, se filtran, y se concentran al vacío. El sólido resultante se suspende en dietil-éter, se agita durante 0.5 horas, se filtra, y se seca, para proporcionar 0.89 gramos del compuesto del título como cristales amarillos. 1 H-RM N (300 MHz, D S O-d 6 ) : 8.22 (t, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.14 (dd, 1 H ) , 7.04 (bs, 1H), 6.72 (d, 1H), 4.81 (d, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.59 (s, 1H), 2.98 ( m , 1H),1.25 (d, 6H). MS: 376 (M + 1 ) + . C. Síntesis de (4-¡sopropil-fen¡l)-(2-{[2-(2-metoxi-etil)- 2H-tetrazol-5-M-metil]-amino}-5-prop-2-iniloxi-fenil)-metanona.
Una mezcla de 1.04 gramos (2.77 milimoles) de (4-isopropil-fenil)-{5-prop-2-iniloxi-2-[(1H-tetrazol-5-il-metil)-amino]-fenil}-metanona, 0.85 gramos de K2C03, 0.25 gramos de K I , y 0.41 gramos (2.95 milimoles) de cloro-acetonitrilo, y 40 mililitros de etil-metil-cetona, se agita a 60°C durante 20 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, y se vierte sobre agua, y se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, se secan sobre MgS04, se filtran, y se concentran al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación sobre gel de sílice (hexano/EtOAc = 2:1), para proporcionar 0.65 gramos de (4-isopropil-fenil)-(2-{[2-(2- metoxi-etil)-2H-tetrazol-5-il-metil]-amino}-5-prop-2-in¡loxi-feniI)-metanona (aceite amarillo, compuesto del título) y 0.3 gramos de (4-isopropil-fenil)-(2-{[1 -(2-metoxi-etil)-1 H-tetrazol-5-il-met¡l]-amino}-5-prop-2-iniIoxi-fen¡l)-metanona (aceite amarillo). H-RM N (300 MHz, DMSO-d6): 8.32 (t, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.18 (dd, 1H), 7.02 (bs, 1H), 6.92 (d, 1H), 4.78 (t, 2H), 4.72 (d, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.80 (t, 2H),3.55 (s, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.96 (m, 1H), 1.24 (d, 6H). MS: 434 (M+1 )+. D. Síntesis de 4- ( 4- i s o p ro p i l-f e n i I )- 1 - [2 - ( 2-m e toxi -etil)-2H-tetrazol-5-il-metil]-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-tiona.
El compuesto del título (espuma roja) se prepara a partir de (4-isopropil-fenil)-(2-{[2-(2-metoxi-etil)-2H-tetrazol-5-i I-m eti I]-am i no}-5-p ro p-2- i n i I oxi-f e n i I )- m eta n o n a e isotio-cianato de benzoílo, como se describe para la preparación del Ejemplo 1 1.
H-RM N (300 MHz, DMSO-d6): 7.74 (d, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.60 (dd, 1 H), 7.48 (d, 2H), 7.41 (m, 1 H), 6.40 (bs, 2H), 4.88 (bs, 2H), 4.77 (t, 2H), 3.76 (t, 2H), 3.74 (m,1 H), 3.16 (s, 3H), 3.00 (m 1 H), 1.28 (d, 6H). MS: 475 (M + 1 ) + .
Los compuestos los siguientes ejemplos preparan por analogía: Ejemplo 7: 4- (4- i s o p ro p i I -f e n i I )- 1 - ( 3 -m eta n-s u If o n i I ¦ bencil)-5-propargiloxi-fenil-metanona.
El compuesto del título se prepara empleando la metodología de síntesis, como se describe, utilizando 1-cloro-metil-3-metan-sulfinil-benceno (ver S. A. Laufer, G. K. Wagner, J. Med. Chem. 2002, 45(13), 2733-40). MS: 446 (M + 1 ) + .
Ejemplo 8: 4- (4-is op rop i l-f e n i I )-1 - ( 3- m eta n-s u If i n i I-benciI)-6-proparg¡Ioxi-1H-quinazolin-2-ona. 1 H-RM N (300 MHz, DMSO): 7.70 (d, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.58 -7.44 (m, 6H), 7.39 (s amplia, 1H), 7.35 (s amplia, 1H), 5.59 (s amplia, 2H), 4.78 (d, 2H), 3.67 (m, 1 H), 3.02 (m, 1 H), 2.72 ( s, 3H), 1.28 (d, 6H). MS: 471 (M+1)+.
Ejemplo 9: 4-(4«isopropil-feniI)-6-prop-2-iniloxi-1-piridin-2-il-metil-1H-quinazolin-2-ona. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 8.58 (d, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.20-7.70 (m, 8H), 5.68 (s,2H), 4.64 (d, 2H), 3.02 (hept, 1H), 2.54 (t, 1 H), 1.32 (d, 6H). S: 410 (M + 1 ) + .
Ejemplo 10: 4-(4-¡soprop¡I-fenM)-6-prop-2-iniloxi-1-(4-[1,2,3]-triazoI-2-il-bencil)-1H-quinazolin-2-ona. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 8.04 (d, 2H), 7.72 - 7.80 (m, 3H), 7.20 - 7.52 (m, 8H), 5.60 (s, 2H), 4.64 (d, 2H), 3.02 (hept, 1 H), 2.55 (m, 1 H), 1.33 (d, 6H). MS: 476 (M+1 ) + .
Ejemplo 11: 1 -(3-bromo-propil)-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-in¡loxi-1H-quinazolin-2-ona. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 7.69 (d, 2H), 7.46 - 7.53 (m, 3H), 7.37 (d, 2H), 4.63 (d, 2H), 4.42 (m, 2H), 3.58 (t, 2H), 2.99 (hept, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.38 (m, 2H), 1.30 (d,6H). MS: 441 (M + 1) + .
Ejemplo 12: 4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-piridin-3-il-metil-1H-quinazolin-2-ona. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 8.78 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.26-7.44 (m, 5H), 5.60 (s, 2H), 4.64 (d, 2H), 3.01 (hept, 1 H), 2.56 (t,1 H), 1.32 (d, 6H). MS: 410 {M + 1 )+.
Ejemplo 13: 1 - [2 - (2 - h i d r ox í-et ox i ) - b en c i I ] -4- (4- is o p r o p M -fenil)-6-prop-2-inlloxi-1H-quinazolin-2-ona.
A. Síntesis de {2-[2-(2-hidroxi-etox¡)-bencilam¡no]-5-prop-2-¡niloxi-fenil}-(4-¡sopropil-fenil)-metanona.
A una solución de 100 miligramos (0.341 milimoles) de (2-amino-5-proparg¡loxi-fenil)-(4-isopropiI-fenil)-metanona en 1.5 mililitros de CH2CI2, se le agregan 61 miligramos (0.36 milimoles) de 2-(2-hidroxi-etoxi)-benzaldehído y 84 miligramos (0.38 milimoles) de triacetoxi-borohidruro de sodio. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante dos días, se diluye con agua, y se extrae con CH2CI2. La purificación del producto crudo mediante cromatografía (acetato de etilo/ hexanos, 1:1) proporciona un sólido amarillo. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): 7.56 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.16 - 7.30 (m, 2H), 7.06 - 7.12 (m, 2H), 6.84 - 7.00 (m, 3H), 4.50 - 4.54 (m, 4H), 4.12 (t, 2H), 3.96 (t, 2H), 3.00 (hept, 1H), 2.92 (t, 1 H), 1.32 (d, 6H). MS: 444 (M + 1 ) + . B. Síntesis de 1 -[2-(2-hidroxi-etoxi)-bencil]-4-(4-iso- propil-fen¡l)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona.
A una solución de 85 miligramos (0.192 milimoles) de {2-[2-(2-hidroxi-etoxi)-bencil-amino]-5-prop-2-iniloxi- fenil}-(4-isopropil-fenil)-metanona en 2 mililitros de ácido acético, se le agregan 25 miligramos (0.383 milimoles) de cianato de sodio. Después de agitar durante 2 horas, se remueve el solvente al vacío, y el residuo se divide entre CH2CI2 y agua. La capa orgánica se extrae con una solución de hidróxido de sodio 2 M. Después de la evaporación de la fase orgánica, se obtiene el producto como un aceite amarillo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 7.76 (d, 2H), 7.20 - 7.56 (m, 6H), 6.94 (t, 1H), 6.86 (d,1H), 5.62 (s, 2H), 4.04 (t, 2H), 3.94 (t, 2H), 3.02 (hept, 1H), 2.56 (m, 1H), 1.32 (d,6H). MS: 469 (M+ 1 ) + . Ejemplo 14: 1 -[3-(2-hidroxi-etoxi)-tiofen-2-il-metil]-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-inilox¡-1H-quinazolin-2-ona. 1 H -R M N (300 MHz, CDCI3): 7.64 - 7.84 (m, 3H), 7.22 - 7.50 (m, 4H), 7.12 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.58 (s, 2 H), 4.62 (d, 2H), 4.20 (t, 2H), 3.96 (t, 2H), 3.42 (s amplia, 1H), 3.00 (hept, 1H), 2.54 (t, 1H), 1.30 (d, 6H). MS: 475 (M + 1 ) + .
El material de partida se puede preparar como sigue: Síntesis de 2-(tiofen-3-iloxi) A una solución de 1.0 gramos (4.76 milimoles) de 3-yodo-tiofeno en 5 mililitros de etilenglicol, se le agregan 109 miligramos (1.71 milimoles) de polvo de cobre, 114 miligramos (0.714 milimoles) de sulfato de cobre(ll), y 151 miligramos (19.0 milimoles) de hidruro de litio. La mezcla de reacción se calienta durante la noche en un matraz sellado a 100°C. La mezcla de reacción se filtra a través de Celite y se evapora. Luego el aceite resultante se filtra a través de un cojín de sílice de 50 gramos, y se eluye con acetato de etilo/ hexanos (7:3), para dar, después de la evaporación, 750 miligramos de un líquido naranja, el cual se utiliza sin purificación directamente en la siguiente reacción. HPLC-MS: t = 1.31 minutos ((M + 1)+ = 145).
B. Síntesis de 3-(2-hidroxi-etoxi)-tiofen-2-carboxaldehído.
El material crudo (750 miligramos) obtenido en la reacción anterior, se agrega por goteo a 0°C a una mezcla de 1.15 mililitros (8.32 milimoles) de cloruro de difosforilo y 1 mililitro (13 milimoles) de dimetil-formamida. La mezcla de reacción se agita durante dos horas a temperatura ambiente. Se agregan 50 mililitros de una solución de NaHC03 2 N fría, y la mezcla resultante se extrae con dicloro-metano, se seca, se filtra a través de Celite, y se evapora al vacío. La cromatografía por evaporación (hexanos/acetato de etilo) da un aceite amarillo, el cual se utiliza sin mayor purificación en la reacción de aminación reductiva.
Ejemplo 15: 1 - (3-cI o r o-4- h i d roxi - 5- met ox¡ - b e n ci I) -4- (4 sopropiI-feniI)-6-prop-2-iniIoxi-1H-quinazolin-2-ona.
AcOH A. Síntesis de [2-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-benciI-am¡no)-5-prop-2-¡n¡lox¡-feni[]-(4-¡sopropiI-fenil)-metanona.
A una mezcla agitada de 146.7 miligramos (0.5 milimoles) de (2-amino-5-prop-2-iniIoxi-fenil)-4-isopropil-feniI)-metanona y 28.6 microlitros (0.5 milimoles) de ácido acético en 1.5 mililitros de metanol, se le agregan 93.3 miligramos (0.5 milimoles) de 5-clorovainillina, seguidos por 31.4 miligramos (0.5 milimoles) de ciano-borohidruro de sodio. Después de agitar durante 40 horas a temperatura ambiente, la reacción se apaga con HCI 1 N, y subsecuentemente se hace alcalina con una solución acuosa de NaOH 1N. Se remueve el metanol al vacío, el residuo se diluye con agua, y se extrae dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secan (Na2S04) y se evaporan. La cromatografía por evaporación del residuo (Si02, hexano/ acetato de etilo) proporciona el compuesto del título como un sólido amarillo. 1 H-RM N (400 MHz, DMSO-d6): 9.28 (s, 1H), 8.20 (t, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.13 (dd, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 6.95 (d, 1H), 6.90 (d, 1 H), 6.76 (d, 1H), 4.59 (d, 2H), 4.34 (d, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.54 (t, 1 H), 2.97 (m, 1H), 1.24 (d, 6H). MS: 464( + 1 )+.
B. Síntesis de 1 -(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-bencil)-4- (4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona.
A una mezcla de 43.1 miligramos (0.093 milimoles) de [2-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-bencil-amino)-5-prop-2-i n i I o xi -f e n i I] - ( 4- i so p ro p i I -f e n i I )- m e ta n o n a en 1 mililitro de ácido acético, se le agregan 12.1 miligramos (0.186 mili-moles) de cianato de sodio. Después de agitar durante 12 horas a temperatura ambiente, se remueve el solvente al vacío, y el residuo se divide entre una solución saturada de NaHC03 y acetato de etilo. La capa orgánica se separa, y la fase acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secan (Na2S04) y se evaporan al vacío. La cromatografía por evaporación (Si02, hexano/acetato de etilo) proporciona el compuesto del título como un sólido amarillo amorfo. H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9.41 (s, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.48 - 7.58 (m, 4H), 7.36 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 5.39 (s amplia, 2H), 4.81 (d, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.68(t, 1H), 3.03 (m, 1H), 1.29 (d, 6H). S: 489 (M+ 1) + .
Los compuestos de los siguientes ejemplos preparan de una manera análoga. Ejemplo 16: 1-(2-etoxi-bencil)-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-íniloxi-1H-quinazoIin-2-ona. 1H R N (400 MHz, D SO-d6): 7.73 (d, 2H), 7.46 - 7.50 (m, 3H), 7.37 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.23 (dt, 1 H), 7.06 (d, 1H), 6.76 - 6.83 (m, 2H), 5.39 (s amplia, 2H), 4.79 (d, 2H), 4.16 (q, 2H), 3.67 (t, 1H), 3.03 (m, 1 H), 1.41 (t,3H), 1.29 (d, 6H). MS: 453 (M + 1 ) + . Ejemplo 17: 1 - (3-etoxi-ben cil) -4- (4-i sop r op i l-f e n i l)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona. 1H RMN (400 MHz. DMSO-d6): 7.72 (d. 2H), 7.46 - 7.50 (m, 4H), 7.36 (d, 1 H), 7.22 (t, 1 H), 6.86 (m, 1H), 6.79 - 6.81 (m, 2H), 5.45 (s amplia, 2H), 4.78 (d, 2H), 3.97 (q, 2H), 3.66 (t, 1H), 3.02 (m, 1 H), 1.26 - 1.30 (m. 9H). MS: 453 (M + 1)+. Ejemplo 18: 1 -(2-hidroxi-6-metoxi-bencil)-4-(4-isopropM-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazo!in-2-ona. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9.90 (s, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.61(d, 1 H), 7.40 - 7.47 (m, 3H), 7.27 (d, 1 H), 7.03 (t, 1H), 6.43 (d, 2H), 5.44 (s, 2H), 4.75 (d, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.63 (t, 1 H), 3.00 (m, 1 H), 1.27 (d, 6H). MS: 455 (M + 1)+. Ejemplo 19: 1 -(3-etoxi-4-metoxi-bencil)-4-(4-isopropi I-feniI)-6-prop-2-iniIoxi-1H-quinazolin-2-ona. 1H RMN (400 MHz, D SO-d6): 7.71 (d, 2H), 7.47 - 7.55 (m, 4H), 7.35 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.73 - 6.76 (m, 1H), 5.41 (s amplia, 2H), 4.79 (d, 2H), 3.97 (q, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.66 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 1.26 - 1.32 ( m , 9H). MS: 483 ( + 1 ) + .
Ejemplo 20: 1 -(1 H-i ndol-4-il meti l)-4-(4-¡soprop¡ l-fen il)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazo!in-2-ona. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 11.10 (s, 1H), 7.74 (d, 2H) 7.49 (d, 2H), 7.29 - 7.42 (m, 5H), 6.96 (t, 1H), 6.64 (m, 1H) 6.59 (d, 1H), 5.74 (s amplia, 2H), 4.76 (d, 2H), 3.65 (t, 1H) 3.03 (m, 1 H ) , 1.29 (d, 6H). MS: 448 (M + 1 ) + .
Ejemplo 21: 1 -(4-hidroxi-3-metoxi-bencil)-4-(4-isopropil-feniI)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona. 1H RMN (400 MHz, D M S O-d 6 ) : 7.70 (d, 2H), 7.56 (d, 1 7.45- 7.49 (m, 3H), 7.34 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.61-6.69 2H), 5.37 (s amplia, 2H), 4.78 (d, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.66 1 H), 3.01 (m, 1 H ) , 1.28 (d, 6H). MS: 455 (M+ 1 ) + . Ejemplo 22: 1 -(2-hidroxi-4-metoxi-bencil)-4-(4-isoprop fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona. 1 H-RM N (400 MHz, DMSO-d6): 10.05 (s amplia, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.40 - 7.50 (m, 4H), 7.35 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.28 (dd, 1H), 5.29 (s amplia, 2H), 4.78 (d, 2H), 3.66 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.02 (m, 1H), 1.28 (d, 6H). MS: 455 (M+1 ) + .
Ejemplo 23: Meti l-éster del ácido 2-hidroxi-5-[4-(4-iso-propil-fenil)-2-oxo-6-prop-2-iniloxi-2H-qu¡nazolin-1-¡l-m e t i I ] - b e n z o i c o . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 10.44 (s, 1 H), 7.82 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.47 - 7.56 (m, 5H), 7.35 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 5.44 (s amplia, 2H), 4.78 (d, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.66 (t, 1H), 3.02 (m, 1 H), 1.28 (d, 6H). MS: 483 (M + 1 ) + . Ejemplo 24: 1 - ( 3 -el o r o-4- h i d rox i - b e n ci I )-4- (4- i s o- p r o p ¡I-fenil)-6-prop-2-iniIoxi-1H-quinazolin-2-ona. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 10.15 (s, 1 H), 7.70 (d, 2H), 7.46 - 7.54 (m, 4H), 7.35 (m, 2H), 7.09 (dd, 1 H), 6.90 (d, 1 H), 5.37 (s amplia, 2H), 4.78 (d, 2H), 3.66 (t, 1 H), 3.02 (m, 1 H), 1.28 (d, 6H). MS: 459 (M + 1 ) + . Ejemplo 25: 1-(2-cloro-bencil)-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.74 (d, 2H), 7.56 (dd, 1 7.47-7.51 (m, 3H), 7.40 (d, 1H), 7.32 (dt, 1H), 7.25 (d, 1 7.21 (dt, 1H), 6.81 (dd, 1H), 5.48 (s amplia, 2H), 4.80 2H), 3.69 (t, 1H), 3.03 ( m , 1H), 1.29 (d, 6H). MS: 443 (M + 1 ) + . Ejemplo 26: 1 -(4-hidroxi-3,5-dimetoxi-bencil)-4-(4-iso-propil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona. 1H R N (400 MHz, DMSO-d6): 8.34 (s, 1H), 7.71(d, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.46 - 7 .50 (m, 3H), 7.35 (d, 1H), 6.66 (s, 2H), 5.37 (s amplia, 2H), 4.78 (d, 2H), 3.68 (s, 6H), 3.66 (t, 1H), 3.01 (m, 1 H), 1.28 (d, 6H). IMS: 485 ( +1) + . emplo 27: 1 -(2,5-dimetoxi-benciI) -4-(4-isopropil-feniI)- prop-2-iniloxi -1 H-quinazoIin-2-ona.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.72 (d, 2H), 7.46 - 7.49 (m, 3H), 7.37 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.29 (d, 1H), 5.35 (s amplia, 2H), 4.78 (d, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.67 (t, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.02 (m, 1H), 1.28 (d, 6H). MS: 469 (M + 1) + .
Ejemplo 28: Amida del ácido 4-[4-(4-isopropil-f enil)-2-oxo-6-prop-2-iniloxi-2H-quinazol¡n-1-il-metil]-1H-indol-2-carboxílico. 1 H-R N (400 MHz, DMSO-d6): 11.50 (s, 1H), 8.03 (s amplia 1H), 7.75 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.38 - 7.44 (m, 4H), 7.26 7.32 (m, 2H), 7.04 (t, 1H), 6.47 (d, 2H), 5.72 (s amplia, 2H) 4.78 (d, 2H), 3.67 (t, 1H), 3.03 (m, 1H), 1.29 (d, 6H). MS: 491 (M + ) + . Ejemplo 29: 1 -(2-etil-butil)-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2 iniIoxi-1H-quinazolin-2-ona. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.68 (d, 2H), 7.55 - 7.60 (m 2H), 7.46 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 4.80 (d, 2H), 4.20 (d, 2H) 3.69 (t, 1H), 3.01 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.30 - 1.38 (m, 4H) 1.28 (d, 6H), 0.87 (t, 6H).
MS: 403 (M+1 ) + . Ejemplo 30: Ácido {3-[4-(4-isopropi l-feni l)-2-oxo-6-prop-2-iniloxi-2H-quinazolin-1-M-metil]-fenoxi}-acético.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.71 (d, 2H), 7.45 - 7.48 (m, 4H), 7.35 (d, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.81 (s amplia, 1H), 6.69-6.76 (m, 2H), 5.43 (s amplia, 2H), 4.77 (d, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.65 (t, 1H), 3.01 (m, 1H), 1.28 (d, 6H). MS: 483 (M + 1 )+. Ejemplo 31: 1 - (2 , 3- d i m et oxi - be n c i I) -4- (4- i s o p r o p i I -f e n i I) - -quinazoIin-2-ona. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.72 (d, 2H), 7.47 - 7.50 (m, 3H), 7.32 - 7.37 (m, 2H), 6.91 - 6.98 (m, 2H), 6.41 (dd, 1H), 5.45 (s amplia, 2H), 4.78 (d, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.67 (t, 1 H), 3.02 (m, 1 H), 1.28 (d, 6H). MS: 469 (M+1 ) + . Ejemplo 32: 1 -(2,3-dihidro-benzo-[1 ,4]-dioxin-6-iI-metil)-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazoUn-2-ona. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.70 (d, 2H), 7.46 - 7.51 (m, 4H), 7.35 (d, 1H), 6.77- 6.82 (m, 3H), 5.37 (s amplia, 2H), 4.18 (s, 4H), 3.66 (t, 1 H), 3.01 (m, 1H), 1.28 (d, 6H). MS: 467 (M + 1 ) + . Ejemplo 33: 4- (4- i s o p rop i I -f e n i I ) - 1 - ( -ox o-4 H - ero m e n-3 -il-metil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.23 (s, 1 H), 8.13 (dd, 1 H), 7.82 (dt, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.62 - 7.65 ( m , 2H), 7.47 - 7.54 (m, 4H), 7.35 (d, 1 H), 5.25 (s, 2H), 4.80 (d, 2H), 3.67 ( m , 1 H), 3.02 (m, 1 H), 1.28 (d, 6H). MS: 477 (M + 1 ) + . Ejemplo 34: 4-(4-isopropil-fenil)-1 -(2-metil-butil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.62 - 7.68 (m, 3H), 7.53 (dd, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.33 (d, 1H), 4.80 (d, 2H), 4.14 (m, 2H), 3.68 (t, 1 H), 3.00 (m, 1H), 1.92 - 2.01 ( m , 1 H), 1.37 - 1.45 (m, 1H), 1.27 (d, 6H), 1.18 - 1.26 ( m , 1H), 0.88 (m, 6H). MS: 389 (M + 1 )+. Ejemplo 35: 1 - (2 , 6- d i c I o r o - b e n c i I ) -4 - ( 4 - i s o p r o p i I -f e n i I ) - 6 -prop-2~iniloxi-1H-quinazolin-2-ona. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 7.78 (d, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.15 - 7.40 (m, 5H), 5.90 (s, 2 H ) , 4.62 (d, 2H), 3.01 (hept, 1H), 2.55 (m, 1 H), 1.31 (d, 6H). MS: 477 (M + 1 ) + . Ejemplo 36: 1 - (2 , 3-d i cloro-benci I ) -4-(4- is o p rop M-f en i I )-6-prop-2-inMoxi-1H-quinazoIin-2-ona. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.74 (d, 2H), 7.57 - 7.60 ( m , 1H), 7.46 - 7.51 (m, 3H), 7.40 (d, 1 H), 7.31 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.80 (d, 2H), 3.69 (t, 1 H), 3.03 (m, 1 H ) , 1.29 (d, 6H). MS: 477/479 (M + 1) + . Ejemplo 37: 4- (4- i s o p ro p i I -f e n i I ) - 6 - p r o p-2 - i n i I oxi - 1 -( 3-tr i -fluoro-metil-bencil)-1H-quinazolin-2-ona. 1H R N (400 MHz, D SO-d6): 7.78 (s, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.64 (m, 1H), 7.47 - 7.58 ( m , 6H), 7.38 (d, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.79 (d, 2H), 3.67 (t, 1H), 3.02 (m, 1 H), 1.28 (d, 6H). MS: 477 (M + 1) + . Ejemplo 38: 4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1-(4-tri-fluoro-metil-bencil)-1H-quinazolin-2-ona. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.71 (m, 4H), 7.43 - 7.51 6H), 7.37 (d, 1H), 5.59 (s amplia, 2H), 4.79 (d, 2H), 3.67 1 H ) , 3.02 (m, 1 H), 1.28 (d. 6H). MS: 477 (M+ 1) + . Ejemplo 39: 1 - (3 -et oxi -4- h i d roxi - b e n ci I )-4- (4- i s op r op i I fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona.
H RMN (400 Hz, D M S O -d 6 ) : 8.86 (s, 1 H), 7.70 (d, 2H), 7.46 - 7.55 (m, 4H), 7.33 (d, 1 H), 7.00 (s, 1H), 6.63 - 6.70 (m, 2H), 5.36 (s amplia, 2H), 4.78 (d, 2H), 3.97 (q, 2H), 3.65 (t, 1H), 3.02 (m, 1 H), 1.29 (t, 3H), 1.28 (d, 6H). MS: 469 (M + 1 ) + .
Ejemplo 40: 4-(4-isopropil-fenil)-1-(3-fenil-butil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.63 (d, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.28 - 7.32 (m, 5H), 7.17 - 7.21 (m, 1H), 4.79 (d, 2H), 4.12 - 4.21 ( m , 1H), 3.97 - 4.04 (m, 1H), 3.68 (t, 1H), 2.91 - 3.03 (m, 2H), 1.86 - 2.01 (m,2H), 1.27 (m, 9H). MS: 451 (M + 1 )+.
Ejemplo 41: 1 - ( 3 , 4-d i et ox i - be n c i I ) -4- (4- i s o p ro p i I -f e n i I ) -6 prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona.
H RMN (400 Hz, D M S O -d 6 ) : 7.70 (d, 2H), 7.46 - 7.54 4H), 7.33 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.71 (dd, 1 5.39 (s amplia, 2H), 4.78 (d, 2H), 3.91 - 4.00 (m, 4H), 3 (t, 1H), 3.01 (m, 1H), 1.25 - 1.30 (m, 12H). MS: 497 (M + 1 )+. Ejemplo 42: 1 -(3-f luoro-4-metoxi-benciI)-4-(4-isopropil fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.71 (d, 2H), 7.47 - 7.53 (m, 4H), 7.35 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.06 - 7.13 (m, 2H), 5.42 (s amplia, 2H), 4.78 (d, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.67 (t, 1H), 3.02 (m, 1H), 1.28 (d, 6H). MS: 457 (M + 1 ) + .
Ejemplo 43: Ácido {4-[4-(4-isopropi l-f eni l)-2-oxo-6-prop-2-iniloxi-2H-quinazoMn-1-il-metil]-fenoxi}-acético.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.69 (d, 2H), 7.45 - 7.52 (m, 4H), 7.32 (d, 1 H), 7.20 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 5.40 (s amplia, 2H), 4.77 (d, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.65 (t, 1 H), 3.01 ( m , 1 H), 1.28 (d, 6H). MS: 483 (M + 1 ) + . Ejemplo 44: 4-(4-is opropi I -f eni I)- 1 - (4-m et oxi -2 , 3-d imet i I-bencil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.74 (d,2H), 7.49 (d, 2H), 7 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.21 (d, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 6.32 1H), 5.37 (s amplia, 2H), 4.79 (d, 2H), 3.69 (t, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.03 (m, 1 H), 2.32 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.29 (d, 6H). MS: 467 (M + 1) + . Ejemplo 45: 1 -(4-benciloxi-bencil)-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.71 (d, 2H), 7.47 - 7.53 (m, 4H), 7.24 - 7.53 (m, 8H), 6.97 (d, 2H), 5.43 (s amplia, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.78 (d, 2H), 3.67 (t, 1H), 3.02 (m, 1H), 1.28 (d, 6H). MS: 515 (M + 1 )+. Ejemplo 46: -(3-hidroxi-6-metil-piridin-2-il-metil)-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniIoxi-1H-quinazolin-2-ona. 1H RMN (400 MHz, D SO-d6): 10.06 (s, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.44 - 7.49 (m, 4H), 7.35 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 5.46 (s amplia, 2H), 4.79 (d, 2H), 3.67 (t, 1H), 3.02 ( m , 1H), 2.14 (s, 3H), 1.28 (d, 6H). MS: 440 (M+1 ) + .
Ejemplo 47: Ácido {2-[4-(4-isopropil-feniI)-2-oxo-6-prop-2-iniloxi-2H quinazolin-1-iI-metil]-6-metoxi-fenoxi}-acético. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.71 (d, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.43 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.84 (t, 1H), 6.22 (d, 1H),5.68 (s amplia, 2H), 4.78 (d, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.66 (t, 1H), 3.02 (m, 1H), 1.28 (d, 6H). MS: 513 (M + 1 ) + .
Ejemplo 48: 4-(4-isopropil-fenil)-1-(3-metoxi-bencil)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona. 1 H-RM N (300 MHz, CDCI3): 7.75 (d, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.20 - 7.34 (m, 3H), 6.76 - 6.92 (m, 3H), 5.53 (amplia, 2H), 4.64 (d, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.02 (hept, 1H), 2.55 (t, 1 H), 1.33 (d, 6H). MS: 439 (M + 1 ) + . Ejemplo 49: 4- (4- i s o p rop i I -f e n i I ) - 1 - ( 3 , 4-d ¡ m etox i - b e nci I) -6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona. p.f. 97°C. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): 7.75 (d, 2H), 7.49 (dd, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.32 - 7.36 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.87 (dd, 1H), 6.79 (d, 1 H), 5.48 (amplia, 2H), 4.64 (d, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.02 (hept, 1H), 2.65 (t, 1H), 1.32 (d, 6H). MS: 469 (M + 1 ) + . Ejemplo 50: 4-(4-¡sopropil-fenil)-1 -(4-metoxi-bencil)-6-propargiloxi- H-qu!nazoIin-2-ona. 1 H-RM N (300 MHz, CDCI3): 7.74 (d, 2H), 7.48 (s amplia, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.24 - 7.34 (m, 4H), 6.85 (d, 2H), 5.49 (amplia, 2H), 4.64 (d, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.02 (hept, 1H), 2.55 (t, 1H), 1.32 (d, 6H). MS: 439 (M + 1 ) + . Ejemplo 51: 4-(4-isopropi l-feni l)-1 -(3,5-di metoxí-benci I)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona.
-RMN (300 MHz, CDCI3): 7.75 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.46 (d, 2H), 6.35 (t, 1H), 5.48 (amplia, 2H), 4.65 (d, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.02 (hept, 1H), 2.55 (t, 1 H), 1.33 (d, 6H). MS: 469 (M + 1) + .
Ejemplo 52: 4 - (4 - i s o p r o p i I -f e n i I ) - 1 - ( 3 , 5 - d i m e t ox i - b e n c i I ) -6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona. p.f. 77-78°C. 1 H-RM N (300 MHz, CDCI3): 7.76 (d, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.28 - 7.32 (m, 2H), 6.83 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.65 (d, 1H), 5.54 (amplia, 2H), 4.64 (d, 2H), 4.12 (q, 2H), 3.85 (q, 2H), 3.02 (hept, 1H), 2.54 (t, 1H), 1.49 (t, 3H), 1.33 (d, 6H), 1.28 (t, 3H). MS: 497 (M + 1 ) + .
Ejemplo 53: 4- (4- i s oprop i I -f en i I )-1 -(4-etoxi-2- h i d roxi-bencil)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona. p.f. 186-187°C. 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3): 10.13 amplia, OH), 7.88 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.34-7.40 (m, 3H), 6.51 (d, 1H), 6.42 (dd, 1H), 5.41 (amplia, 2H), 4.68 (d, 2H), 3.98 (q, 2H), 3.01 (hept, 1H), 2.56 (t, 1 H), 1.38 (t, 3H), 1.32 (d, 6H). MS: 469 (M + 1 )+. Ejemplo 54: 4-(4- i s o p ro p i I -f e n i I ) - 1 - (2 , 4- d i et oxi-b e n ci l ) - 6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona.
-RMN (300 MHz, CDCI3): 7.74 (d, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.38 1H), 7.37 (d, 2H), 7.29 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.47 (d, 1H), 6.34 (dd, 1H), 5.49 (amplia, 2H), 4.64 (d, 2H), 4.13 (q, 2H), 3.96 (q, 2H), 3.01 (hept, 1H), 2.54 (t, 1H), 1.51 (t, 3H), 1.38 (t, 3H),1.32 (d, 6H). MS: 497 (M+1) + .
Ejemplo 55: 4- (4- i s o p ro p ¡ I-f e n i I ) - 1 - (2 , 4- d i e t ox i -ben c i I ) -6-propargiloxi-1 H-quinazolin-2-ona. p.f. 199.201 °C. 1 H-RM N (300 MHz, CDCI3): 9.15 (amplia, OH), 7.85 (d, H), 7.71 (d, 2H), 7.49 - 7.56 (m, 3H), 7.38 (d, 2H), 7.01 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.79 (dd, 1H), 5.44 (amplia, 2H), 4.68 (d, 2H), 3.97 ( q, 2H), 3.02 (hept, 1H), 2.57 (t, 1H), 1.39 (t, 3H), 1.32 (d, 6H). MS:469 (M + 1 ) + .
Ejemplo 56: 4-(4-i s opropi I -f en i l)-1 - (2-m etoxi-be ncil ) -6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 7.76 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.18 - 7.32 ( m , 3H), 6.76 - 7.02 (m, 3H), 5.56 (s, 2H), 4.62 (d, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.02 (hept, 1H), 2.56 (t, 1H), 1.32 (d, 6H). MS: 439 ( +1) + . Ejemplo 57: 4-(4-isopropil-fenil)-1 -(4-etoxi-bencM)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona. p.f. 181-183°C. H-RM N (300 MHz, CDCI3): 7.73 (d, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.30 (s, 2H), 7.22 - 7.28 (m, 2H), 6.83 (d, 2H), 5.47 (amplia, 2H), 4.63 (d, 2H), 3.98 (q, 2H), 3.01 (hept, 1H), 2.53 (amplia, 1H), 1.38 (t, 3H), 1.31 (d,6H). MS: 453 (M+1 ) + . Ejemplo 48: 4-(4-isopropil-feniI)-1 -(3-isopropoxi-bencil)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona. p.f. 69°C. 1 H-RM N (300 MHz, CDCI3): 7.74 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.28 (td, 1 H), 7.25 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.74 - 6.88 (m, 3H), 5.50 (amplia, 2H), 4.63 (d, 2H), 4.50 (hept, 1 H), 3.01 (hept, 1 H), 2.54 (t, 1 H), 1.32 (d, 6H), 1.29 (d, 6H). MS: 467 (M+1 )+. Ejemplo 59: 4-(4-¡sopropil-fenil)-1 -(2,4-dietoxi-bencil)-6-propargiloxi-1H-quinazoIin-2-ona. 1 H-RM N (300 Hz, CDCI3): 7.74 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.26 - 7.33 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 6.83 - 6.90 (m, 2H), 6.75 - 6.80 ( m , 1H), 5.51 (amplia, 2H), 4.63 (d, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.01 (hept, 1H), 2.54 (t, 1H), 1.76 (hex, 2H), 1.32 (d, 6H), 1.00 (t, 3H). MS: 467 ( +1 ) + .
Ejemplo 60: 1 -(4-bromo-3-metoxi-bencil)-4-(4-isopropiI-fenil)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona. p.f. 72-74°C. 1 H - R M N (300 MHz, CDCI3): 7.76 (d, 2H), 7.48 - 7.54 (m, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.32 (dd, 1H), 7.04 (d, 1 H), 6.68 (dd, 1H), 6.47 (d, 1H), 5.53 (s amplia, 2H), 4.65 (d, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.02 (hept, 1H), 2.55 (t, 1H), 1.32 (d, 6H). MS: 517 / 519 (M + 1 ) + .
Ejemplo 61: 4-(4-isopropi l-feni l)-1 - (3- h i d roxi -4- m e t ox i -bencil)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona. p.f. 112°C. 1 H-RM N (300 MHz, CDCI3): 7.73 (d, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.25 - 7.33 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.77 (d, 1H), 5.60 (s, OH), 5.45 (s amplia, 2H), 4.63 (d, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.01 (hept, 1H), 2.54 (t, 1H), 1.32 (d, 6H). MS: 455 (M+ 1 )+. Ejemplo 62: 4-(4-isopropil-fenil)-1 -(2-metoxi-metoxi-bencil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona. 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3): 7.76 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.10- 7.32 ( m , 4H), 7.02 (d, 1H), 6.86 (t, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 4.62 (d, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.02 (hept, 1 H), 2.56 (t, 1 H), 1.32 (d, 6H). MS: 469 (M + 1 ) + .
Ejemplo 63: 1 - (4- b r o m o- 3-etoxi - b e n ci I ) -4- (4- is op rop i I -fen¡l)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona. p.f. 144-146°C. H-RM N (300 MHz, CDCI3): 7.77 (d, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.32 (dd, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.48 (d, 1H), 5.53 (s amplia, 2H), 4.65 (d, 2H), 3.84 (q, 2H), 3.02 (hept, 1H), 2.55 (t, 1H), 1.32 (d, 6H), 1.28 (t, 3H). S: 532 (M+1 ) + .
Ejemplo 64: 1-(4-cIoro-4-metoxi-bencil)-4-(4-isopropil-feniI)-6-propargilox¡-1H-quinazoI¡n-2-ona. p.f. 159-161 °C. 1 H-RM N (300 MHz, C D C 13 ) : 7.74 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.30 -7.40 (m, 4H), 7.17 - 7.28 ( m , 2H), 6.86 (d, 1H), 5.45 (s amplia, 2H), 4.64 (d, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.01 (hept, 1H), 2.54 (t, 1 H), 1.31 (d, 6H). MS: 487 ( + 1 ) + .
Ejemplo 65: 1 - (3- el o r o-4- m et ox i -be n c i I ) -4- (4- i s o p r o p i I -fenil)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona. p.f. 147-149°C. H-RMN (300 MHz, CDCI3): 7.74 (d, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.30 - 7.36 (m, 2H), 7.22 - 7.26 (m, 1H), 7.17 (dd, 1H), 6.85 (d, 1H), 5.44 (s amplia, 2H), 4.64 (d, 2H), 4.07 (q, 2H), 3.01 (hept, 1H), 2.55 (t, 1H), 1.44 (t, 3H), 1.32 (d, 6H). MS: 473 (M + 1 ) + .
Ejemplo 66: 1-(3-cloro-4,5-dimetoxi-bencil)-4-(4-iso-propil-fenil)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona. p.f. 80°C. 1 H-RM N (300 MHz, CDCI3): 7.74 (d, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.33 -7.41 (m, 3H), 7.28 (s, 1H), 6.88 (dd, 2H), 5.43 (s amplia, 2H), 4.65 (d, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.01 (hept, 1 H), 2.55 (t, 1 H), 1.32 (d, 6H). MS: 503, 505 (M + 1 ) + . Ejemplo 67: 1 -(4-cloro-3-metoxi-bencil)-4-(4-isopropiI-fen¡I)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona. p.f. 133-135°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 7.74 (d, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.22 - 7.36 (m, 3H), 6.97 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 5.49 (s amplia, 2H), 4.64 (d, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.01 (hept, 1H), 2.54 (t, 1 H), 1.32 (d, 6H). MS: 473 (M+1 ) + . Ejemplo 68: 1 -(3-f I u o r o-b e n cil) -4- (4- i s o p r o p M -f enil)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona. p.f. 72-73°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 7.74 (d, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.30 (td, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.90 - 7.02 (m, 2H), 5.53 (s amplia, 2H), 4.63 (d, 2H), 3.01 (hept, 1H), 2.54 (t, 1 H), 1.31 (d,6H). MS: 427 (M + 1 ) + . Ejemplo 69: 1 - (3 ,4-dif luoro-ben ci I)-4-(4- ¡sop ro p ¡I-fe n i I) -6-propargiloxi-1H-quinazoIin-2-ona. p.f. 84°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 7.74 (d, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.33 (dd, 1H), 7.02 - 7.22 (m, 4H), 5.48 (s amplia, 2H), 4.64 (d, 2H), 3.01 (hept, 1H), 2.55 (t, 1H), 1.31 (d, 6H). MS: 445 (M + 1 ) + . Ejemplo 70: 1 -(4-cloro-bencil)-4-(4-isopropiI-f enil)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona.
H - R M (300 MHz, CDCI3): 7.74 (d, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.33 (dd, 1H), 7.02 - 7.22 (m, 4H), 5.48 (s amplia, 2H), 4.64 (d, 2H), 3.01 (hept, 1H), 2.55 (t, 1 H ) , 1.31 (d, 6H). MS: 443, 445 (M + 1)+. Ejemplo 71: 1 -(4-fluoro-bencil)-4-(4-isopropil-fenM)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona. p.f. 71-73°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 7.73 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.20 - 7.34 (m, 4H), 7.00 (t, 2H), 5.50 (s amplia, 2H), 4.63 (d, 2H), 3.01 (hept, 1H), 2.54 (amplia t, 1H), 1.31 (d, 6H). WIS: 427 (M + 1)\ Ejemplo 72: 1 -(3-cloro-bencM)-4-(4-isopropil-f eníl)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona. p.f. 110-112°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 7.75 (d, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.21 - 7.35 (m, 4H), 7.18 (d, 2H), 5.51 (s amplia, 2H), 4.64 (d, 2H), 3.01 (hept, 1H), 2.54 (t amplia, 1H), 1.32 (d, 6H). MS: 443, 445 (M + 1 ) + .
Ejemplo 73: 1 -(3-bromo-4-hidroxi-5-metoxi-bencil)-4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona. p.f. 175-177°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 7.74 (d, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.32 (t, 2H), 7.07 (d amplia, 1H), 6.89 (d amplia, 1H), 5.42 (s amplia, 2H), 4.65 (d, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.01 (hept, 1 H), 2.55 (t amplia, 1H), 1.31 (d, 6H). MS: 533, 535 (M + 1) + . Ejemplo 74: 1 -(3-bromo-4-hidroxi-5-metox¡-benciI)-4-(4-isopropil-feníl)-6-propargiloxi-1H-quinazoMn-2-ona. p.f. 122-123°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 7.74 (d, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.32 (t, 2H), 7.07 (d amplia, 1 H), 6.89 (d amplia, 1H), 5.42 (s amplia, 2H), 4.65 (d, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.01 (hept, 1H), 2.55 (t amplia, 1H), 1.31 (d, 6H). MS: 533, 535 (M + 1 ) + . Ejemplo 75: 1 -(4-bromo-4-hidroxi-5-metoxi-bencil)-4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona. p.f. 122-123°C. H RMN (300 MHz, CDCI3): 7.74 (d, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.32 (dd, 1H), 7.16 - 7.22 (m, 3H), 5.49 (s amplia, 2H), 4.64 (d, 2H), 3.02 (hept, 1H), 2.55 (t amplia, 1 H), 1.32 (d, 6H). MS: 487, 489 (M + 1 ) + . Ejemplo 76: 1 -(3-bromo-bencil)-4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona. p.f. 144-146°C. H-RMN (300 Hz, CDCI3): 7.75 (d, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.46 (s amplia, 1H), 7.28 - 7.41 (m,4H), 7.14 - 7.25 (m, 3H), 5.51 (s amplia, 2H), 4.65 (d, 2H), 3.02 (hept, 1H), 2.56 (t amplia, 1H), 1.32 (d, 6H). MS: 487, 489 (M + 1 ) + .
Ejemplo 77: 1 -(3-bromo-4,5-dimetoxi-bencil)-4-(4-isopropil-fenil)-6-propargilox¡-1H-quinazolin-2-ona. p.f. 132-142°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 7.80 (d, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.12 (brd, 1H), 5.48 (s amplia, 2H), 4.70 (d, 2H), 3.86 (s, 6H), 3.06 (hept, 1H), 2.60 (t amplia, 1 H), 1.36 (d, 6H). MS: 546, 548 (M + 1 )\ Ejemplo 78: 1-(3,4-d¡bromo-bencil)-4-(4-isopropi!-fenil)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona. p.f. 86-88°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 7.75 (d, 2H), 7.50 - 7.61 (m, 3H), 7.32- 7.42 (m, 3H), 7.10 - 7.19 (m, 2H), 5.46 (s amplia, 2H), 4.66 (s amplia, 2H), 3.02 (hept, 1H), 2.55 (amplia, 1H), 1.32 (d, 6H). MS: 565, 567, 569 (M + 1)+ (Br2 - patrón de isótopo). Ejemplo 79: 1 - (3 , 4- d i el o ro-ben c í I ) -4-(4- is o p r o p i l-f e n i I) - 6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona. p.f. 73-74°C. H RMN (300 MHz, CDCI3): 7.75 (d, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.31 -7.44 (m, 5H), 7.16 (d, 2H), 5.48 (s amplia, 2H), 4.65 (d amplia, 2H), 3.02 (hept, 1H), 2.55 (amplia, 1H), 1.32 (d, 6H). MS: 477, 479, 481 (M + 1)+ (Cl2 - patrón de isótopo). emplo 80 1-(4-metil-benc¡l)-4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiIoxi-1H-qu¡nazolin-2-ona. p.f. 92-93°C. H RMN (300 MHz, CDCI3): 7.74 (d, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.29 (s, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 5.51 (s amplia, 2H), 4.63 (d amplia, 2H), 3.01 (hept, 1H), 2.55 (amplia, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.32 (d, 6H). MS: 423 (M + 1 )+. Ejemplo 81 : 1-(3-metil-bencil)-4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona. p.f. 115-116°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 7.75 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.27 - 7.34 (m, 2H), 7.20 (t, 1 H), 7.03 - 7.14 (m, 3H), 5.51 (s amplia, 2H), 4.64 (d, 2H), 3.02 (hept, 1H), 2.54 (amplia, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.32 (d, 6H). MS: 423 (M+1 )+. Ejemplo 82: 1 -(4-et¡l-bencil)-4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona. p.f. 75-76°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 7.74 (d, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.30 (s, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 5.52 (s amplia, 2H), 4.63 (d, 2H), 3.02 (hept, 1H), 2.61 (q, 2H), 2.54 (t amplia, 1H), 1.32 (d, 6H), 1.20 (t, 3H). MS: 437 (M + 1 )+. Ejemplo 83: 1 -(3,4-dimet¡l-bencil)-4-(4-isopropiI-feniI)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona. p.f. 143-144°C. H RMN (300 MHz, CDCI3): 7.74 (d, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.31 (d amplia, 2H), 7.02 - 7.12 (m, 3H), 5.48 (s amplia, 2H), 4.63 (d, 2H), 3.01 (hept, 1H), 2.54 (t amplia, 1H), 2.21 (s, 6H), 1.32 (d, 6H). US: 437 (M + 1 ) + .
Ejemplo 84: 1 - c i c I o p r o p i I - m e t i I - 4 - (4- i s o p r o p i I -f e n i I ) - 6 -proparg¡loxi-1H-qui'nazolin-2-ona. 1 H-R N (300 MHz, CDCI3): 7.70 (d, 2H), 7.43 - 7.50 (m, 3H), 7.38 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 4.67 (d, 2H), 4.26 (d, 2H), 3.00 (hept, 1H), 2.55 (t, 1H), 1.30 (d, 6H), 0.52 - 0.67 (m, 4H). MS: 373 (M + 1 ) + . emplo 85: 1 -(2-bromo-tiazol-5-il-metiI)-4-(4-isopropil nil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona. 1 H-RM ? (300 MHz, CDCI3): 7.66 - 7.72 (m, 3H), 7.32 - 7.52 (m, 5H), 5.54 (s, 2 H), 4.66 (d, 2 H), 2.98 (hept, 1 H), 2.54 (t, 1 H), 1.32 (d, 6H). MS: 496 (M + 1 ) + . Ejemplo 86: 1 - (4 , 5- d i el o ro-t i of e n -2 - ¡ I - m e t i I ) -4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolín-2-ona. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): 7.76 (d, 2H), 7.36 - 7.54 (m, 5H), 6.96 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.62 (d, 2H), 3.02 (hept, 1H), 2.58 (t, 1H), 1.32 (d, 6H). MS: 483 (M + 1) + . Ejemplo 87: 4-(4-¡s opropi I -f en i I )- 1 - ( 5- met i l-t iof en-2- i I-metil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona. 1 H-RM N (300 MHz, CDCI3): 7.72 (d, 2H), 7.30 - 7.60 (m, 5H), 6.96 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.64 (d, 2H), 3.02 (hept, 1H), 2.54 (t, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.30 (d, 6H). MS: 429 (M + 1 ) + . Ejemplo 88: 4-(4-isopropiI-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1-quinoIin-2-il-metil-1H-quinazolin-2-ona. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): 8.16 (d, 2H), 7.62 - 7.82 (m, 5H), 7.56 (d, 2H), 7.26 - 52 (d, 4H), 5.92 (s, 2H), 4.62 (d, 2H), 3.02 (hept, 1H), 2.52 (t, 1H), 1.32 (d, 6H). MS: 460 (M + 1 ) + . Ejemplo 89: 4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniIoxi-1-[2-(2,6,6-trimetil-ciclohex-1-enil)-etil]-1H-quinazolin-2-ona. 1 H-RM N (300 MHz, CDCI3): 7.72 (d, 2H), 7.42 - 7.50 (m, 3H), 7.42 (d, 2H), 4.68 (d, 2H), 4.26 (t, 2H), 3.02 (hept, 1H), 2.56 (t, 1H), 2.50 (t, 2H), 1.98 (t, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.62 (d, 2H), 1.48 (d, 2H), 1.32 (d, 6H), 1.16 (s, 3H). MS: 469 (M + 1 ) + . Ejemplo 90: Ácido 4-etil-4-{[2-(4-isopropil-benzoiI)-4-prop-2-iniloxi-fen¡l-amino]-met¡l}-hexanoico. 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3): 7.62 (d, 2H), 7.36 - 7.82 (m, 5H) 4.58 (d, 2H), 2.84 - 3.08 (m, 3H), 2.48 (t, 1H), 2.32 (m, 2H) 1.74 (m, 2H), 1.42 (m, 4H), 1.32 (d, 6H), 0.82 (m, 6H). S: 450 (M + 1 ) + .
Ejemplo 91 : 4-(4-isopropil-fenil)-6-proparg¡Ioxi-1 -(3,3,3-trifluoro-propiI)-1H-quinazolin-2-ona. 1 H - R M N (300 MHz, CDCI3): 7.69 (d, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.33 (d, 1H), 4.68 (d, 2H), 4.47 - 4.56 (m, 2H), 3.01 (hept, 1 H), 2.60 - 2.78 (m, 2H), 2.57 (t, 1H), 1.31 (d, 6H). MS: 415 (M + 1 ) + . Ejemplo 92: 1 -(3,3-dimetil-butil)-4-(4-isoprop¡l-fenil)-6-propargiloxi-1H-quinazol¡n-2-ona.
-RMN (300 MHz, CDCI3): 7.68 (d, 2H), 7.42 - 7.48 (m, 2H), 35 (d, 2H), 7.32 (d, 1H), 4.66 (d, 2H), 4.25 - 4.35 (m, 2H), 3.00 (hept, 1H), 2.56 (t, 1H), 1.66 - 1.74 ( m , 2H), 1.31 (d, 6H), 1.10 (s, 9H). p.f. 69 °C MS: 403 (M + 1 )+. Ejemplo 93: 1 -(2,2-dimetil-pent-4-enM)-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 7.78 (d, 2H), 7.36 - 7.52 (m, 5H), 5.90 (m, 1H), 5.12 (m, 2H), 4.68 (d, 2H), 4.32 (s amplia, 2H), 3.02 (hept, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.18 (d,2H), 1.32 (d, 6H), 1.02 (s, 6H). MS: 415 (M + 1 ) + . Ejemplo 94: 1 - ( 3 , 5- d i met i I - 1 -f e n i I- 1 H- p i r azo I -4- i I- m et i I ) -4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 7.78 (d, 2H), 7.52 (d, 1 H), 7.26 -7.50 (m, 9H), 5.48 (s, 2H), 4.66 (d, 2H), 3.02 (hept, 1H), 2.56 (m, 1 H), 2.32 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.32 (d, 6H). MS: 503 (M+1)+. Ejemplo 95: 1 - (5-brom o-ti of e n-2- i I- met i I) -4-(4-¡so pro pi I-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 7.68 (d, 2H), 7.31 - 7.50 (m, 5H), 7.34 (d, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.64 (d, 2H), 3.00 (hept, 1H), 2.56 ( m , 1 H), 1.30 (d, 6H). MS: 495 (M + 1 ) + . Ejemplo 96: 1 -(5-hidroxi-metil-f uran-2-M-metiI)-4-(4-iso-propiI-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona. 1H R N (300 MHz, CDCI3): 7.70 (d, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.42 -7.52 (m, 2H), 7.38 (d, 2H), 6.38 (d, 1 H ) , 6.22 (d, 1H), 6.96 (dd, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.52 - 4.70 (m, 4H), 3.02 (hept, 1H), 2.58 (t, 1 H), 1.32 (d, 6H). MS: 429 (M + I) + . Ejemplo 97: 1 - (2 - b u t i I - 5 - c I o r o - 1 H - i m i d a z o I -4- i I - m e t i I ) -4- 1H RMN (300 Hz, CDCI3): 7.72 (d, 1H), 7.46 - 7.60 (m, 3 H ) , 7.38 (d, 2H), 5.36 (s, 2H), 4.66 (d, 2H), 3.00 (hept, 1H), 2.70 (m, 2H), 2.56 (t, 1H), 1.66 (m, 2H), 1.30 (d, 6H) 0.86 (t, 3H). MS: 489 ( + 1 ) + . Ejemplo 98: 4- (4- i s o p rop i I -f e n i I ) - 1 - ( 6 - m e t oxi -p i r i d i n -3-i l-metil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 8.22 (m, 1H), 7.64 - 7.78 (m, 3H), 7.50 (d, 1H), 7.30 - 7.42 (m, 4H), 6.72 (d, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.66 (d, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.02 (hept, 1H), 2.56 (t, 1H), 1.32 (d, 6H). MS: 440 (M + 1 ) + .
Ejemplo 99: 7-[4-(4-ísopropil-fenil)-2-oxo-6-prop-2-iniloxi-2H-quinazolin-1-il-metil]-1H-indol-2-carbonitriIo, 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 11.52 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.7< (d, 2H), 7.64 (t, 2H), 7.46 - 7.54 (m, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.12 7.26 (m, 2H), 6.76 (s amplia, 2H), 4.64 (d, 2H), 3.02 (hept 1 H), 2.56 (t 1 H ) , 1.32 (d, 6H). MS: 473 (M + 1 ) + .
Ejemplo 100: 1 - (2 ,4- d ¡ am i n o-p i r i m i d i n-5- i l-met i I )-4- (4- iso-pro il-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona. 1H RMN (300 MHz, CD30D): 7.40 - 7.80 (m, 8H), 5.36 (s, 2H), 4.74 (d, 2H), 2.98 - 3.12 (m, 2H), 1.32 (d, 6H). MS: 441 (M + 1 )+.
Ejemplo 101 : 1 - (6- h i d r oxi - m et i I - p i r i d í n -2 - i I - m et i I ) -4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi- H-quinazolin-2-ona. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 7.76 (d, 2H), 7.64 (t, 1 H), 7.20 -7.52 (m, 6H), 7.16 (d, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.64 (d,2H), 3.02 (hept, 1 H), 2.56 (t,1 H), 1.32 (d, 6H). MS: 440 (M + 1 ) + .
Ejemplo 102: 1 -<3, 5-d i te rbut i I-4- hidroxi-bencil)-4-(4-iso-propiI-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H- qui nazol i ?-2-ona. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 7.76 (d, 2H), 7.30 - 7.52 (m, 5H), 7.16 (s, 2H), 5.44 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.02 (hept, 1H), 2.56 (t, 1 H), 1.30 (d, 6H). MS: 537 (M + 1 ) + . Ejemplo 103: Terbuti l-éster del ácido 4-[4-(4-isopropiI-fenil)-2-oxo-6-prop-2-iniloxi-2H-quinazolin-1-il-metil]-2,2-dimetil-oxazolidin-3-carboxíIico. 1H RMN (300 MHz, CDC!3): 8.20 (d, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.30 -7.58 (m, 4H), 4.94 (dd, 1H), 4.66 (d, 2H), 4.31 (d, 2H), 4.20 (m, 1H), 3.84 (dd, 1H), 3.00 (hept, 1H), 2.56 (t, 1H), 1.40 -1.64 (m, 15 H), 1.32 (d, 6H).
MS: 532 (M + 1 ) + . Ejemplo 104: 4 - (4- i s o p r o p i I -f e n i I ) - 1 - ( 4 - m e t i I - a m i n o - 2 -metil-sulfanil-pirimidin-5-il-metil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 8.18 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.64 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.44 (dd, 1 H), 7.38 (d, 2H), 5.34 (s amplia, 2H), 4.64 (d, 2H), 3.02 (hept, 1H), 2.96 (d, 3H), 2.58 (t, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.32 (d, 6H). MS: 486 (M + 1 ) + . Ejemplo 105: 4-(4-¡sopropiI-fenil)-1 -{4-[2-(metil-piridin-2-iI-amino)-etoxi]-bencil}-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2- 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 8.12 (dd, 1 H), 7.74 (d, 2H), 7.20 -7.50 (m, 7H), 6.84 (d, 2H), 6.46 - 6.56 ( m , 2H), 5.46 (s amplia, 2H), 4.64 (d, 2H), 4.36 (t, 2H), 3.92 (t, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.02 (hept, 1H), 2.54 (t, 1H), 1.40 - 1.64 (m, 15 H ) , 1.32 (d, 6H). MS: 559 (M+1) + .
Ejemplo 106: 4- (4-is o pro pi l-f e n i I)- 1 - (2-met i I -h ex-4-en i I )-6-prop-2-iniIoxi-1H-quinazolin-2-ona.
H RMN (300 MHz, CDCI3): 7.72 (d, 2H), 7.30 - 7.52 (m, 5H), 5.42 (m, 2H), 4.64 (d, 2H), 4.24 (m, 2H), 3.00 (hept, 1 H), 2.58 (t, 1 H), 2.00 - 2.22 (m, 3 H ) , 1.62 (d, 3H), 1.30 (d, 6 H ) , 0.98 (d, 3H). MS: 4 5 (M + 1 )+.
Ejemplo 107: 4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1-(4-pirazin-2-M-bencil)-1H-quinazolin-2-ona. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 8.88 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.20 - 7.58 ( m , 6H), 5.62 (s amplia, 2H), 4.64 (d, 2H), 3.02 (hept, 1H), 2.56 (t, 1H), 1.32 (d, 6H). MS: 487 (M+1 )+. Ejemplo 108: 4-(4-¡sopropil-fenil)-1 -(3-metil-sulfanil-propil)-6-prop-2-in¡Ioxi-1H-quinazolin-2-ona.
H RMN (300 MHz, CDCI3): 7.72 (d, 2H), 7.48 - 7.52 (m, 3H), 7.38 (d, 2H), 4.69 (d, 2H), 4.43 (dd, 2H), 3.58 (t, 2H), 3.03 (hept, 1H), 2.71 (m, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.08 - 2.32 (m, 5H), 1.31 (d, 6H). MS: 407 (M + 1 ) + .
Ejemplo 109: 4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1-tiofen-2-il-metil-1H-quinazolin-2-ona. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 7.72 (d, 2H), 7.39 - 7.51 (m, 3H), 7.38 (d, 2H), 7.21 (dd, 1H), 7.18 (dd, 1H), 6.96 (dd, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.66 (d, 2H), 3.00 (hept, 1H), 2.58 (t, 1H), 1.31 (d, 6H). MS: 415 (M + 1 )+. Ejemplo 110: 1 - b e n c i I-4- (4- i s o p ro p i I -fe n i I ) -6- p ro p-2-inilox¡- H-quinazolin-2-tiona.
A una solución de 140 miligramos (0.365 milimoles) de (2-bencil-amino-5-propargiloxi-fenil)-(4-¡sopropil-fenil)-metanona en 5 mililitros de ácido acético, se le agregan 68 miligramos (0.695 milimoles) de tiocianato de potasio. La reacción se agita durante dos días a 60°C. Se remueve el solvente, y el residuo se extrae con agua/diclorometano. Después de la evaporación de la fase orgánica, el producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación (MeOH/CH2CI2, 1 :9), para dar 25 miligramos (16 por ciento) de un aceite amarillo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 7.82 (d, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.20 -7.43 (m, 9H), 6.22 (s amplia, 2H), 4.64 (d, 2H), 3.02 (hept, 1 H), 2.56 (t, 1 H), 1.32 (d, 6H). MS: 425 (M + 1 ) + . Ejemplo 111 : 4-(4-¡sopropil-fenil)-1 -(3-metan-sulfonil-benciI)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-tiona.
Una solución de 1.87 gramos (4.06 milimoles) de 4-(4-isopropil-fenil)-1-(3-metan-sulfonil-bencil)-5-propargiloxi-fenil-metanona (Ejemplo 2) y 0.72 gramos (4.42 milimoles) de isotiocianato de benzoílo en 9 mililitros de tetrahidrofurano, se agita a 50°C durante 2 horas. Luego la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, y se agrega K2C03 (1.2 gramos suspendidos en 17 mililitros de eOH), y se continúa la agitación durante 20 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se vierte sobre agua y se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, se secan sobre MgS04, se filtran, y se concentran al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación sobre gel de sílice (hexano/EtOAc = 1:1), para proporcionar el compuesto del título como una espuma amarilla oscura. 1 H-RM N (300 MHz, DMSO-d6): 7.88 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.58 - 7.38 (m, 7H), 4.80 (s, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.99 (m, 1H), 1.22 (d, 6H). S: 503 (M+ 1 ) + . Los compuestos de los siguientes ejemplos se preparan por analogía: Ejemplo 112: 4-(4-isopropiI-fenil)-6-prop-2-iniIoxi-1-tiofen-2-il-metil-1H-quinazolin-2-tiona.
RMN (300 MHz, CDCI3): 7.76 (d, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.50 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.12 - 7.30 (m, 2H), 6.88 (m, 1H), 6.32 (s amplia, 2H), 4.68 (d, 2H), 3.02 (hept, 1 2.58 (t, 1 H), 1.32 (d, 6H). MS: 431 (M + 1) + . Ejemplo 113: 1 -[3-(2-hidroxi-etoxi)-bencil]-4-(4-isoprop fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-tiona. 1 H-RM N (300 MHz, CDCI3): 7.82 (d, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.20 -7.42 (m, 5H), 6.76 - 6.94 (m, 3H), 6.18 (s amplia, 2H), 4.66 (d, 2 H ) , 4.03 (t, 2H), 3.92 (t, 2H), 3.00 (hept, 1H), 2.56 (t, 1 H), 1.30 (d, 6H). MS: 485 (M + 1 ) + . Ejemplo 114: 1 - b e n c i I-4- (4- i s o p ro p i I -f e n i I ) -6- m et ox i - 1 H -quinazolin-2-tiona. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 7.76 (d, 2H), 7.39 - 7.23 (m, 10H), 6.21 (s, amplia, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.00 (hept, 1H), 1.30 6H). MS: 401 (M + 1 ) + . Ejemplo 115: 4-(4-isopropil-fenil)-1 -[2-(2-metoxi-etoxi)-piridin-3-il-metil]-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-tiona.
H-RMN (300 MHz, CDCI3): 7.76 (d, 2H), 7.44 - 7.55 (m, 3H), 7.32 - 7.38 (m, 3H), 6.91 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 4.66 (d, 2H), 4.35 - 4.40 (m, 2H), 3.64 - 3.69 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.99 (hept. 1H), 2.55 (t, 1H), 1.30 (d, 6H). MS: 500 (M + 1 )+. Ejemplo 116: 4- (4- is op ro p 11 -f e n i I ) - 1 - [2 -(2- m etox i - et oxi)-piridin-3-il-metil]-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-tiona. p.f. 174-185°C. 1H-RMN (300 Hz, CDCI3): 7.72 (d, 2H), 7.42 - 7.52 (m, 3H), 7.33 (d, 2H), 4.69 (d, 2H), 2.99 (hept, 1H), 2.57 (t, 1H), 1.85 (muy amplia, 2H), 1.29 (d, 6H), 1.12 (s, 9H). MS: 419 (M + 1 ) + .
Ejemplo 117: 1 -benzo-[1 ,2,5]-tiad¡azol-5-iI-metiI-4-(4-¡so-propil-fenil)-6-propargilox¡-1H-quinazolin-2-tiona. 102-106°C. RMN (300 MHz, CDCI3): 8.02 (d, 1 H), 7.81 (d, 2H), 7.70 ( amplia, 1 H), 7.63 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.26 -7.35 (m, 2H), 4.66 (d, 2H), 3.02 (hept, 1 H), 2.55 (t, 1H), 1.32 (d, 6H). MS: 483 (M+1 ) + .
Ejemplo 118: 2-{3-[4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-2-t i o xo- 2 H - q u i n az o I i n - 1 - i I - m e t i I ] -f e n o x i }- e t i I - é s t e r del ácido acético. 1 H-RM N (300 MHz, CDCI3): 7.79 (d, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.21 -7.41 (m, 5H), 6.76 - 6.93 ( m , 3H), 6.18 (bs, 2 H), 4.66 (d, 2 H), 4.37 (t, 2H), 4.12 (t, 2H), 3.04 (hept, 1H), 2.58 (t, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.32 (d, 6H). MS: 527 (M+ 1 ) + .
Ejemplo 119: 1-(2,3-dimetoxi-quinoxalin-6-¡I-metil)-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolina. 1 H-RM N (300 Hz, CDCI3): 7.80 (d, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.16 - 7.40 ( m , 6H), 6.76 (bs, 2H), 4.64 (d, 2 H ) , 4.22 (s, 3H), 4.18 (s, 3H), 3.00 (hept, 1H), 2.52 (t, 1H), 1.30 (d, 6H).
MS: 537 (M + l) + .
Ejemplo 120: 1 -[3-(2-hidrox¡-etoxi)-tiofen-2-il-metil]-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazoIin-2-tiona. 1 H-R N (300 Hz, CDCI3): 8.02 (d, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.42 -7.52 (m, 3H), 7.38 (d, 2H), 7.16 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.22 (bs, 2 H), 4.64 (d, 2H), 4.28 (t, 2H), 4.08 (m, 2H), 3.00 (hept, 1 H), 2.56 (t, 1 H), 1.30 (d, 6H). MS: 491 (M+1 )+.
Ejemplo 121: 1 -isopropil-4-(4-isopropi l-feni l)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-tiona.
Una suspensión de 50 miligramos (0.139 milimoles) de 1-isopropil-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona y 56 miligramos (0.139 milimoles) de reactivo de Lawesson en 2 mililitros de benceno, se calienta a 70°C durante la noche. La mezcla de reacción se extrae ( a g u a/d i el o ro m e ta n o ) , y la capa orgánica se seca y se evapora.
La cromatografía por evaporación (hexanos/acetato de etilo) da el producto como un aceite naranja. 1 H-RM N (300 MHz, CDCI3): 7.78 (d, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.42 (dd, 1 H), 7.36 (d, 2H), 6.52 (hept, 1H), 4.72 (d, 2H), 3.02 (hept, 1H), 2.58 (t, 1H), 1.78 (d, 6H), 1.30 (d, 6H). MS: 377 (M + 1 ) + .
Ejemplo 122: 1 - b e n c i I-4- (4-c i c I o p r o p i I -f e n i I ) -6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona. -70·?->? Reactivo de Jones acetona 0°C -> rt, 2h Síntesis de 1 -bromo-4-ciclo-propil-benceno Una solución de 5.0 gramos (42.3 milimoles) de ciclopropil-benceno y 300 miligramos del catalizador de bromuro de hierro(lll) en 30 mililitros de tetracloruro de carbono, se enfría a Q°C, y se trata por goteo con 6.76 gramos (42.3 milimoles) de bromo (diluido con un volumen igual de CCI4). La bromación está completa después de media hora. El procesamiento de extracción con dicloro-metano y una solución acuosa de tiosulfato de sodio, proporciona un aceite amarillo, el cual se purifica mediante cromatografía por evaporación (éter de petróleo), para dar un líquido ligeramente amarillo. 1 H-RM N (300 MHz, CDCI3): 7.35 (d, 2H), 6.93 (d, 2H), 1.80 - 1.90 (m, 1H), 0.94 - 1.01 (m, 2H), 0.63 - 0.70 (m, 2H). B. Síntesis de (2-nitro-5-propargiloxi-fenil)-(4-ciclo-propiI-fenil)-metanol.
Una suspensión de 407 miligramos (16.7 milimoles) de rebabas de magnesio en 5 mililitros de tetrahidrofurano anhidro, se trata con una solución de 1 -bromo-4-ciclo-propil-benceno en 20 mililitros de tetrahidrofurano, a una velocidad tal que se mantenga un suave reflujo. La agitación se continúa durante otra media hora después de terminarse la adición. Luego se agrega lentamente el reactivo de Grignard resultante a una solución de 2-nitro-5-propargiloxi-benzaldehído en 30 mililitros de tetrahidrofurano a -75°C. La reacción se mantiene entre -75°C y -65°C a través de toda la adición, seguido por calentamiento lento a temperatura ambiente. Entonces la mezcla se vierte en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y se extrae con dietil-éter. La purificación del producto crudo mediante cromatografía por evaporación (hexano/diclorometano) produce un aceite amarillo-castaño. 1 H-RM N (300 MHz, CDCI3): 8.06 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.21 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 6.97 (dd, 1H), 6.49 (d, 1H), 4.78 (d, 1H), 2.68 (d, OH), 2.55 (t, 1H), 1.82 - 1-92 (m, 1H), 0.91 -0.99 (m, 2H), 0.64 - 0.70 (m, 2H). C. Síntesis de (2-nitro-5-propargiloxi-fenil)-(4-ciclo-propil-fen¡l)-metanona.
Una solución de 2.8 gramos (8.66 milimoles) del alcohol preparado en el paso B, en 20 mililitros de acetona, se trata por goteo con 4.3 mililitros de reactivo de Jones 2.6M. Se presenta una reacción exotérmica, y la mezcla se hace oscura. Después de 2 horas, las sales de cromo se separan y se enjuagan varias veces con dicloro-metano. Las fases orgánicas combinadas se concentran, y el producto crudo obtenido se purifica mediante cromatografía (hexano/ diclorometano) para dar cristales blancos. p.f. 107°C. 1 H-RM N (300 Hz, CDCI3): 8.24 (d, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.16 (dd, 1 H), 7.09 (d, 2H), 6.95 (d, 1 H ) , 4.80 (d, 1H), 2.58 (t, 1H), 1.89 - 1 -99 (m, 1 H), 1.03 - 1.12 (m, 2H), 0.75 - 0.83 (m, 2H). MS: 322 (M + 1 )+. D. Síntesis de ( 2-a m i n o- 5 - p ro p a rg i I ox i -f e n i I )- )( 4- c i el o -propil-fenil)-metanona.
Una solución de 2.2 gramos (6.85 milimoles) de (2-nitro-5-proparg¡lox¡-fenil)-(4-ciclopropil-fenil)-metanol (paso C anterior) en 40 mililitros de ácido acético glacial, se calienta a 50°C, y se trata con 3.06 gramos (8 equivalentes) de polvo de hierro. Después de 5 horas de agitación a esa temperatura, la reacción está completa. La suspensión gris-verde se enfría a temperatura ambiente, se diluye mediante la adición de 500 mililitros de agua y 200 mililitros de acetato de etilo, y se filtra a través de un cojín de Celite. Las capas se separan, y la fase orgánica se lava con agua y una solución saturada de bicarbonato. El producto crudo amarillo y pegajoso se purifica mediante cromatografía (diclorometano/MeOH), para dar un aceite amarillo viscoso. 1 H-R N (300 MHz, CDCI3): 8.60 (d, 2H), 7.07 - 7.14 (m, 3H), 7.04 (dd, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.67 (amplia, 2H), 4.53 (d, 2H), 2.48 (t, 1H), 1.91 - 1-2.01 (m, 1H), 1.02 - 1.11 (m, 2H), 0.76 - 0.83 (m, 2H). MS: 292 (M + 1 )+. E. Síntesis de (2-bencilamino-5-propargiloxi-fenil)-(4-cicIopropil-feniI)-metanona.
Una mezcla de 490 miligramos (1.68 milimoles) de la anilina preparada en el paso D, 256 microlitros de benzaldehído, y 150 microlitros de AcOH en 5 mililitros de MeOH, se trata con 200 miligramos de cianoborohidruro de sodio al 95 por ciento. La temperatura se mantiene alrededor de la temperatura ambiente mediante un baño de enfriamiento. Después de 5 horas, la mezcla de reacción se distribuye entre agua y acetato de etilo. El aceite naranja crudo obtenido después de la concentración al vacío, se purifica mediante cromatografía (hexano/acetato de etilo), para dar un sólido amarillo, p.f. 116-118°C. 1 H-RM N (300 MHz, CDCI3): 8.24 (d, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.16 (dd, 1H), 7.09 (d, 2H), 6.95 (d, 1H), 4.80 (d, 1H), 2.58 (t, 1H), 1.89 - 1.99 (m, 1H), 1.03 - 1.10 (m, 2H), 0.76 - 0.83 (m, 2H). MS: 382 (M+1) + . F. Síntesis de 1 -bencil-4-(4-ciclopropiI-fenii)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona.
Una solución de 460 miligramos (1.21 milimoles) de (2-bencil-amino-5-propargiloxi-fenil)-(4-ciclopropil-fenil)-metanona (paso E) y 118 miligramos (1.81 milimoles) de cianato de sodio en 20 mililitros de ácido acético glacial, se agita a temperatura ambiente durante 8 horas. Luego la mezcla se diluye con agua y acetato de etilo. Las capas se separan, y la fase orgánica se lava con agua y una solución de bicarbonato. La cromatografía (didorometano/MeOH) del producto crudo proporciona una espuma amarilla, p.f. 112-113°C. 1 H-RM N (300 MHz, CDCI3): 7.72 (d, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.18 - 7.35 (m, 9H), 5.56 (amplia, 2H), 4.63 (d, 2H), 2.55 (t, 1H), 1.95 - 2.05 (m, 1H), 1.05 - 1.12 (m, 2H), 0.79 - 0.86 (m, 2H). MS: 407 (M + 1 ) + .
Los compuestos de los siguientes ejemplos se preparan por analogía: Ejemplo 123: 4- (4-ci c I o p r o p i l-f e n i I ) - 1 - (3 , 3- d i m et i I - b u t i I) - 6 -propargiloxi-1 H-qu i nazolin-2-ona. p.f. 159-160°C. ?-R N (300 MHz, CDCI3): 7.65 (d, 2H), 7.41 - 7.47 (m, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.18 (d, 2H), 4.66 (d, 2H), 4.26 - 4.34 (m, 2H), 2.56 (t, 1H), 1.92 - 2.04 (m, 1H), 1.65 - 1.75 (m, 2H), 1.10 (s, 9H), 1.02 - 1.08 (m, 2H), 0.76 - 0.83 (m, 2H). MS: 401 (M + 1 )+.
Ejemplo 124: 4-(4-ciclopropiI-fenil)-1 -(3-etoxi-4-metoxi-bencil)-6-propargiloxi-1H-quinazoiin-2-ona. p.f. 66-68°C. 1 H-RM N (300 MHz, CDCI3): 7.70 (d, 2H), 7.42 - 7.46 (m, 1 H), 7.27 - 7.36 (m, 2H), 7.19 (d, 2H), 6.94 (d, 1 H), 6.85 (dd, 1 H), 6.78 (d, 1H), 5.45 (amplia, 2H), 4.62 (d, 2H), 4.04 (q, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.54 (t, 1 H), 1.93 - 2.04 (m, 1 H), 1.41 (t, 3H), 1.03 - 1.11 (m, 2H), 0.77 - 0.84 (m,2H). MS: 481 (M+1 )+.
Ejemplo 125: 4 - (4 - c i c I o p r o p i I -f e n i I ) - 1 - i s o p r o p i I - 6 -propargiloxi-1H-quinazol¡n-2-ona. p.f. 124-125°C. 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3): 7.68 (d, 2H), 7.54 (d, 1 H), 7.36 - 7.44 (m, 2H), 7.18 (d, 2H), 5.20 (hept. amplia, 1H), 4.66 (d, 2H), 2.56 (t, 1H), 1.93 - 2.04 (m, 1H), 1.69 (d, 6H), 1.03 -1.11 (m, 2H), 0.77 - 0.83 (m, 2H). MS: 359 ( + 1 ) + .
Ejemplo 126: 1 - b e n c i I-4- (4-ci c I o p r o p i l-f e n i I)-6 -propargiloxi-1H-quinazolin-2-tiona. p.f. 104-106°C. H-RM N (300 MHz, CDCI3): 7.77 (d, 2H), 7.49 (t, 1H), 7.23 -7.37 (m, 7H), 7.20 (d, 2H), 6.22 (amplia, 2H), 4.66 (d, 2H), 2.57 (t, 1H), 1.94 - 2.05 (m, 1H), 1.05 - 1.13 (m, 2H), 0.78 -0.85 (m, 2H). MS: 423 (M + 1 )+.
Ejemplo 127: Ácido 2-{3-[4-(4-isopropil-fenil)-2-oxo-6-propargiloxi-2H-quinazolin-1-il-metil]-peony}-butírico.
??? A una solución de 267 miligramos (0.91 milimoles) de [2-(3-hidroxi-bencil-amino)-5-propargiloxi-fenil]-(4-iso-propil-fenil)-metanona en 5 mililitros de CH2CI2, se le agregan 122 miligramos (1.00 milimoles) de 3-hidroxi-benzaldehído y 404 microlitros (1.37 milimoles) de tetra-isopropoxi-titanio. La solución roja profunda se agita durante 6 horas a temperatura ambiente. Luego se agregan 289 miligramos (1.37 milimoles) de triacetoxi-borohidruro de sodio y 200 microlitros de EtOH, y se continúa la agitación durante la noche. La suspensión amarilla-naranja resultante se distribuye entre agua y CH2CI2. La filtración de la capa orgánica a través de Hiflo es seguida por lavado con una solución de bicarbonato y se concentra al vacío. El producto crudo se purifica mediante cromatografía (hexano/acetato de etilo), para dar un aceite rojo. H-RMN (300 MHz, CDCI3): 8.57 (t amplia NH), 7.61 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.17 - 7.24 (m, 2H), 7.07 (dd, 1 H), 6.94 (d, 1H), 6.84 (s amplia, 1H), 6.72 (d, 1 H), 6.65 (d, 1H), 4.78 (s amplia, OH), 4.51 - 4.53 (m, 2H), 4.43 (d, 2H), 2.99 (hept, 1 H), 1.39 (d, 6H). MS: ( + 1 )+. B. Síntesis de 1 -(3-hidroxi-benciI)-4-(4-isopropil-fen¡I)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona.
Una solución de 3.0 gramos (7.51 milimoles) del producto preparado en el paso A, en 45 mililitros de AcOH, se trata con 732 miligramos (11.3 milimoles) de cianato de sodio. La solución roja oscura se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. La suspensión amarilla-naranja resultante se diluye con agua y se filtra. El producto naranja se lava bien con agua y dietil-éter, para dar un sólido naranja, p.f. 230°C. 1 H-RMN (300 Hz, DMSO-d6): 9.36 (amplia, OH), 7.68 (d, 2H), 7.36 - 7.49 (m, 4H), 7.31 - 7.34 (m, 1H), 7.04 - 7.12 (m, 1H), 6.64 (dd, 2H), 6.58 (s, 1H), 5.39 (s amplia, 2H), 4.76 (d, 2H), 3.65 (t, 1H), 2.99 (hept, 1H), 2.47 (t, 1H), 1.26 (d, 6H). MS: 539 (M + 1 ) + .
C. Síntesis de etil-éster del ácido 2-{3-[4-(4-¡so-prop¡I-fenil)-2-oxo-6-proparg¡loxi-2H-quinazolin-1-iI-metil]-peony}-butírico .
Una suspensión de 200 miligramos (0.47 milimoles) del fenol preparado en el paso B, en 3 mililitros de dimetil-formamida, se enfría con un baño de agua helada, y se trata con 27 miligramos (0.61 milimoles) de hidruro de sodio. Se forma una solución amarilla, a la cual se le agregan 83 microlitros (0.56 milimoles) de etil-éster del ácido 2-bromo-butírico después de 15 minutos. Se establece una reacción rápida, y después de otros 15 minutos, la mezcla de reacción se hidroliza mediante la adición de 2 mililitros de agua y 5 mililitros de acetato de etilo. El procesamiento de extracción proporciona una resina amarilla, la cual se pasa por cromatografía (hexano/acetato de etilo). 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3): 7.75 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.30 (dd, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.85 (s amplia, 1H), 6.72 (dd, 1H), 5.50 (amplia, 2H), 4.63 (d, 2H), 4.51 (t, 1H), 4.14 (q, 2H), 3.02 (hept, 1H), 2.54 (t, 1H), 1.94 (quint, 2H), 1.32 (d, 6H), 1.20 (t, 3H), 1.05 (t,3H). MS: 539 (M + l) + .
D. Síntesis de ácido 2 -{3- [4- (4-i s o p ro p i I -f en i I )-2 -oxo - 6-propargiloxi-2H-quinazolin-1-il-metil]-fenoxi}-butirico.
Una solución de 140 miligramos (0.26 milimoles) del éster preparado en el paso D en 3 mililitros de MeOH, se trata con 2 mililitros de NaOH 2 N. Después de calentar a 70°C durante 2 horas, la mezcla de reacción se distribuye entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se ajusta a un pH de 1 mediante la adición de HCI 1 N. El producto crudo se pasa por cromatografía (MeOH/CH2Cl2), para dar el ácido correspondiente, p.f. 189°C (descomposición). 1 H-RM N (300 MHz, DMSO-d6): 7.70 (d, 2H), 7.40 - 7.50 (m, 4H), 7.34 (d, 1H), 7.11 (t, 1H), 6.77 (s amplia, 1H), 6.69 (t, 2H), 5.40 (amplia, 2H), 4.76 (d, 2H), 4.29 (t amplia, 1H), 3.65 (t, 2H), 3.01 (hept, 1H), 1.67 - 1.86 (m, 1H), 1.27 (d, 6H), 0.92 (t, 3H). MS: 511 ( + 1 ) + .
El compuesto del siguiente ejemplo se prepara por analogía: Ejemplo 128: Ácido 2-{3-[4-(4-isopropi I-f eni l)-2-oxo-6-propargiloxi-2H-quinazolin-1-il-metil]-fenoxi}-2-metil-propiónico. 1 H-RM N (300 MHz, CDCI3): 7.73 (d, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.30 (dd, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.85 (s amplia, 1H), 6.79 (d, 1H), 5.47 (amplia, 2H), 4.63 (d, 2H), 3.00 (hept, 1H), 2.53 (t amplia, 1H), 1.50 (s, 6H),1.31 (d,6H). MS: 511 (M + 1 )+.
Ejemplo 129: 4-(4-isopropil-fenil)-1-[2-(2-metoxi-etoxi)-piridin-3-il-metil]-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona.
Síntesis de (2-cloro-pr¡rid¡n-3-iI)-metanol A una solución de 2-cloronicotinato de etilo (1 gramo, 5.39 milimoles) en 10 mililitros de EtOH a temperatura ambiente, se le agregan 2.04 gramos (53.9 milimoles) de NaBH4 durante 30 minutos en varias porciones. La solución se agita. El exceso de borohidruro se apaga mediante la adición de metanol. Los solventes se evaporan, y el residuo se divide entre diclorometano y agua. La fase acuosa se extrae 3 veces con 10 mililitros de diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan con MgS0 , se filtran, y se evaporan al vacío, para dar un aceite amarillo claro. H-RM N (300 MHz, CDCI3): 8.42 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.40 (m, 1H), 5.41 (s, 3H) 4.82 (s, 2H). MS: 144 (M+1 )+.
B. Síntesis de [2-(2-metoxi-etoxi)-piridin-3-il]-metanol.
Se agregan 153 miligramos (19.2 milimoles) de LiH a 10 mililitros de metoxi-etanol , y la mezcla se agita durante 5 minutos hasta que cese el desprendimiento de gas. Se agregan 690 miligramos (4.81 milimoles) de (2-cloro-piridin-3-il)-metanol , seguidos por 110 miligramos (1.73 milimoles) de Cu y 115 miligramos (0.721 milimoles) de CuS04, y la mezcla se agita a 100°C. Después de 2 días, la reacción se enfría a temperatura ambiente, y se filtra con la ayuda de metanol. Después de la evaporación, se agrega éter al residuo, y se extrae dos veces con salmuera, luego se seca con Na2S04, se filtra, y se evapora hasta que se alcance un peso constante. 1 H-RM N (300 MHz, CDCI3): 8.22 (m, 1 H), 7.74 (d, 1H), 7.04 (m, 1H), 5.44 (s, 3H) 4.82 (d, 2H), 4.68 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.58 (s, 3H). MS: 184 (M + 1 ) + .
C. Síntesis de (4- i s o p ro p i I -f e n i I )-( 2-{[2- ( 2-m etoxi etoxi)-pir¡din-3-il-metil]-amino}-5-prop-2-in¡loxi-fenil)-m eta n o n a .
A una solución de 400 miligramos (2.18 milimoles) de [2-(2-metoxi-etoxi)-piridin-3-il]-metanol en 4 mililitros de dioxano a temperatura ambiente, se le agregan 1.12 mililitros (6.55 milimoles) de base de Hünig, seguidos por 170 micro-litros (2.18 milimoles) de cloruro de mesilo, y la mezcla se agita durante 5 minutos. A esta mezcla se le agregan 641 miligramos (2.18 milimoles) de (2-amino-5-propargiloxi-fenil)-(4-isopropil-fenil)-metanona, con la adición de 1 mililitro de dioxano. Luego la mezcla de reacción se calienta a 100°C, y se agita durante la noche. La mezcla se divide entre éter/ agua, y la capa orgánica se lava con salmuera, se seca con Na2S04, se filtra, y se evapora. La cromatografía por evaporación (acetato de etilo/éter, 1 :1 ) produce un aceite amarillo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 8.04 (m, 1H), 7.56 - 7.64 (m, 3H), 7.30 (d, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.70 (d, 1 H), 4.58 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.98 (hept, 1H), 1.32 (d, 6H). S: 459 (M + 1 ) + .
D. Síntesis de 4-(4- i so pro p i l-f e n i I )- 1 -[2-(2-m etoxi-etoxi)-piridin-3-il-metil]-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona.
A una solución de 200 miligramos (0.436 milimoles) de (4-isopropil-fenil)-(2-{[2-(2-metoxi-etoxi)-piridin-3-il-metil]-am¡no}-5-prop-2-in¡loxi-fen¡l)-metanona en 1.5 mililitros de ácido acético, se le agregan 28 miligramos (0.436 milimoles) de cianato de sodio. Después de agitar durante 2 horas, se remueve el solvente al vacío, y el residuo se divide entre CH2CI2 y agua. La capa orgánica se seca y se evapora. La purificación del producto crudo mediante cromatografía por evaporación ( C H2CI2/éter, 3:7) proporciona un aceite amarillo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 8.06 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.30 -7.52 (m, 6H), 6.78 (dd, 1 H), 5.64 (s, 2H), 4.62 - 4.66 (m, 4H), 3.84 (dd, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.02 (hept, 1 H), 2.56 (t, 1 H), 1.32 (d, 6H). MS: 484 (M+1) + .
Ejemplo 130: Síntesis de 1 -[6-(2-hidroxi-etoxi)-piridin-2-il-metil]-4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona .
??? Una suspensión de 4.0 gramos (28.8 milimoles) de ácido 6-hidroxi-picolínico, 6.0 mililitros de oxicloruro de fósforo, y 20 gramos de pentacloruro de fósforo, se calienta lentamente a 90°C dentro de 1.5 horas. La agitación se continúa durante otras 12 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se apaga mediante la adición cuidadosa de 1.4 mililitros de ácido fórmico. La concentración bajo un alto vacío proporciona 5.36 gramos de un sólido oscuro, el cual se somete a hidrólisis en agua (50 mililitros) en la presencia de 5.56 gramos (40 milimoles) de carbonato de potasio. El rocesamiento de extracción con éter de petróleo/agua, y la concentración al vacío, dan como resultado un sólido ligeramente amarillo, p.f. 188-190°C. 1 H-RM N (300 MHz, CDCI3): 8.17 (dd, 1 H), 7.93 (t, 1H), 7.62 (dd, 1 H). MS: 158 (M + 1 ) + . B. Síntesis de ácido 6-terbutoxi-piridin-2-carboxílico.
Una solución de 2.70 gramos (17.1 milimoles) de ácido 6-cloro-piridin-2-carboxílico en 200 mililitros de tetrahidrofurano, se calienta durante 19 horas a reflujo. Luego la mezcla se vierte en agua, y se ajusta a un pH neutro mediante la adición de ácido cítrico. El procesamiento de extracción con acetato de etilo produce un sólido ligeramente amarillo. 1 H-R N (300 MHz, CDCI3): 7.72 (m, 2H), 6.94 (dd, 1H), 1. (s, 9H). MS: 140 [(M + 1 )+ - buteno]. C. Síntesis de metil-éster del ácido 6-terbuto piridin-2-carboxílico.
Una suspensión amarilla de 2.60 gramos (13.3 m ¡limóles) de ácido 2-terbutoxi-piridin-2-carboxíl¡co y 2.8 gramos (20 milimoles) de carbonato de potasio en 40 mililitros de acetona, se trata a temperatura ambiente con 2.64 gramos (18.6 milimoles) de yodo-metano. Después de agitar durante 4 horas a 40°C, la mezcla se distribuye entre agua y acetato de etilo. La concentración de la capa orgánica proporciona un aceite amarillo. 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3): 7.58 - 7.64 (m, 2H), 6.81 (dd, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.64 (s, 9H). MS: 154 [(M + 1 ) + - buteno]. D. Síntesis de (6-terbutoxi-piridin-2-il)-metanol.
Una solución de 2.32 gramos (11.1 milimoles) del éster del paso C en 25 mililitros de etanol, se reduce mediante la adición en porciones de 2.09 gramos (55.4 milimoles) de borohidruro de sodio. El análisis de cromatografía de líquidos de alto rendimiento, después de la agitación a temperatura ambiente durante 12 horas, muestra una reacción completa. La mezcla se diluye con metanol, y se extrae con acetato de etilo/agua, para dar un aceite amarillo. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): 7.61 (dd, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.56 (dd, 1H), 4.65 (d, 2H), 3.42 (t, 1H), 1.60 (s, 9H). E. Síntesis de 6-terbutoxi-piridin-2-carbaldehído. 1.65 gramos (9.10 milimoles) del alcohol obtenido en el paso D, en 50 mililitros de diclorometano, se oxidan con 3.86 gramos (9.10 milimoles) de peryodinano Dess- Martin. La reacción está completa después de 12 horas. La mezcla de reacción se extrae con acetato de etilo/solución acuosa de tiosulfato de sodio, y la capa orgánica se concentra al vacío. La cromatografía por evaporación del producto crudo (éter de petróleo/acetato de etilo) proporciona un aceite amarillo. 1 H-RM N (300 MHz, CDCI3): 9.91 (s, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.50 (dd, 1H), 6.86 (dd, 1H), 1.66 (s, 9H). MS: 124 [(M + 1 )+ - buteno].
F. Síntesis de {2-[(6-te rb u toxi-p i rid i n -2-i l-meti I )- amino]-5-propargiloxi-fenil}-(4-isopropiI-fenil)-metanona.
Una solución de 600 miligramos (2.05 mil i moles) de (2-amino-5-propargiloxi-fen¡l)-4-¡sopropiI-fenil)-metanona y 403 miligramos (2.25 milimoles) del aldehido obtenido en el paso anterior, en 18 mililitros de d i c I o ro m e ta n o , se trata con 872 miligramos (3.07 milimoles) de isopropóxido de titanio (IV). La ¡mina obtenida después de la agitación durante la noche, se reduce con 650 miligramos (3.07 milimoles) de triacetoxi-borohidruro de sodio, en la presencia de 2.4 mililitros de EtOH. El producto crudo después del procesamiento de extracción con acetato de etilo/éter de petróleo, se purifica mediante cromatografía por evaporación (acetato de etilo/éter de petróleo), para dar un aceite amarillo. 1 H -R M N (300 MHz, CDCI3): 7.61 (d, 2H), 7.46 (dd, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.04 - 7.11 (m, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 4.53 (d, 2H), 4.48 (d, 2H), 2.99 (hept, 1H), 2.48 (t, 1H), 1.60 (s, 9H), 1.34 (d, 6H). MS: 457 (M + 1 ) + .
G. Síntesis de 1 -[(6-terbutoxi-piridin-2-¡l-metil)-4-(4-isopropil-fen¡l)-6-propargiIoxi-1H-quinazolin-2-ona.
Una solución de 120 miligramos (0.26 milimoles) del material de partida (paso F) en 3 mililitros de ácido acético, se cicla con 21 miligramos (0.315 milimoles) de cianato de sodio durante la noche, para proporcionar la quinazolinona después de la cromatografía por evaporación (hexano/acetato de etilo), p.f. 62-65°C. 1 H-RM N (300 MHz, CDCI3): 7.72 (d, 2H), 7.46 - 7.50 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.31 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 5.56 (s amplia, 2H), 3.03 (hept, 1 H ) , 2.55 (t, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.33 (d,6H). MS: 482 (M+ 1) + .
H. Síntesis de 1 -[(6-terpiridin-2-il-metil)-4-(4-iso-propil-fenil)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona.
Una mezcla de 60 miligramos (0.13 milimoles) del terbutil-éter (paso G) en 6 mililitros de diclorometano, se trata con 15 microlitros de ácido trifluoroacético, y se agita durante la noche a temperatura ambiente. El procesamiento de extracción con una solución acuosa de bicarbonato de sodio/diclorometano, produce un sólido amarillo, p.f. 219-222°C. H-RM N (300 MHz, CDCI3): 7.76 (d, 2H), 7.55 (d, 1 H), 7.32 -7.48 (m, 5H), 6.50 (d, 1H), 6.23 (d, 1H), 5.38 (s amplia, 2H), 4.69 (d, 2H), 3.04 (hept, 1H), 2.58 (t, 1 H), 1.34 (d, 6H). MS: 426 (M + 1 ) + . I. Síntesis de 1 -[6-(2-hidroxi-etox¡)-pir¡din-2-il-metil]- 4-(4-isopropil-fenil)-6-proparg¡loxi-1 H-quinazolin-2-ona.
Una suspensión de 40 miligramos (0.094 milimoies) del piridil-alcohol obtenido en el paso H, 16 miligramos (0.132 milimoies) de 2-bromo-etanol, y 19 miligramos (0.141 milimoies) de carbonato de potasio, en 4 mililitros de acetona, se agita durante la noche a 70°C. El producto crudo obtenido después de la extracción con acetato de etilo/agua se purifica mediante cromatografía por evaporación (hexano/ acetato de etilo), para dar un aceite amarillo. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): 7.74 (d, 2H), 7.32 - 7.56 (m, 6H), 6.92 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 5.53 (s amplia, 2H), 4.66 (d, 2H), 4.38 - 4.52 (m, 2H), 3.91 (amplia, 2H), 3.02 (hept, 1H), 2.75 (amplia, OH), 2.56 (t, 1H), 1.33 (d, 6H). MS: 470 (M+1 ) + .
Ejemplo 131 : 1 - [6-c I o r o- p í r i d i n -3- i I - m et i I] -4- (4- i s o p r o p i I -fenil)-6-propargiloxi-1H-quinazol¡n-2-ona.
A. Síntesis de 2-bromo-metil-2-cloro-piridina.
Una solución de 1.28 gramos (10.0 milimoles) de 2-cloro-5-metil-piridina en 25 mililitros de tetracloruro de carbono, se trata con 1.79 gramos (10.0 milimoles) de N-bromo-succinimida recién recristalizada y 30 miligramos de peróxido de benzoílo. La mezcla se calienta a reflujo durante 17 horas, y se filtra. El filtrado se lava con agua y se concentra. La cromatografía por evaporación (hexano/acetato de etilo) da como resultado un sólido blanco de bajo punto de fusión, p.f. 40-43°C. MS: 210 (2), 208 (100), 206 (75) (patrón de isótopo de cloro-bromo) (M + 1 )+. B. Síntesis de {2-[( 6-cl o ro - p I r i d i n - 3 - i I -m e t i I ) -a m i n o] -5 -propargiloxi-fenil}-(4-isopropil-fen¡l)-metanona.
A una solución de 323 miligramos (1.10 milimoles) de (2-amino-5-propargiloxi-fenil)-4-isoprop¡l-fen¡l)-metanona y 250 miligramos (1.21 milimoles) de 2-bromo-metil-2-cloro-piridina (paso A) en 2 mililitros de 1,3-dimetil-2-¡midazolidinona (DMEU), se le agregan 213 miligramos (1.54 milimoles) de carbonato de potasio. La reacción se completa después de agitar durante 2 horas a 60°C. La suspensión amarilla enfriada se distribuye entre acetato de etilo y una solución de bicarbonato. La cromatografía por evaporación (hexano/acetato de etilo) proporciona un sólido amarillo, p.f. 96°C. 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3): 8.49 (t, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 6.59 (d, 1H), 4.53 (d, 2H), 4.48 (d, 2H), 2.99 (hept, 1H), 2.48 (t, 1H), 1.31 (d, 6H). MS: 419 (M + 1 ) + . C. Síntesis de 1 -[(6-cloro-piridin-3-il-metiI)-4-(4-isopropiI-fenil)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona.
Una solución de 320 miligramos (0.764 milimoles) del material de partida (paso B) en 4 mililitros de ácido acético, se cicla con 74 miligramos (1.15 milimoles) de cianato de sodio. Resulta una suspensión espesa después de 3 horas. La distribución entre acetato de etilo y una solución acuosa de bicarbonato, la concentración de la capa orgánica, y la cromatografía por evaporación ( h exa n o/a cetato de etilo) del producto crudo, producen la q u i n azol i n o n a del título en la forma de un sólido amarillo, p.f. 210°C. H-RM N (300 MHz, CDCI3): 8.44 (d, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.67 (dd, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.36 (dd, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 5.51 (amplia, 2H), 4.65 (d, 2m, 3.01 (hept, 1 H), 2.55 (t, 1 H ) , 1.31 (d, 6H). MS: 444 (M+ 1 ) + . Ejemplo 132: (4-i s o p r op i I -f e n i I ) -( 2 -{ [6- ( 2 - m etoxi -etox i) -piridin-2-il-metil]-amino}-5-propargiloxi-fenil)-metanona.
A. Síntesis de {2-[(6-h¡droxi-pir¡din-3-il-met¡l)-amino]- 5-propargiloxi-fenil}-(4-¡sopropil-fenil)-metanona.
Una solución de 120 miligramos (0.263 milimoles) de {2-[(6-terbutoxi-piridin-2-il-metil)-amino]-5-propargiloxi-fen¡I}-(4-isopropil-fenil)-metanona (ver anteriormente) en 3 mililitros de diclorometano, se trata con 30 microlitros de ácido trifluoroacético, y se agita durante la noche. El procesamiento con acetato de etilo y una solución acuosa de bicarbonato, y la cromatografía por evaporación del producto crudo, dan como resultado un sólido amarillo, p.f. 189-193°C. 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3): 7.65 (d, 2H), 7.40 (dd, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 6.24 (d, 1 H), 4.55 (d, 2H), 4.40 (d, 2H), 3.01 (hept, 1H, 2.49 (t, 1 H), 1.32 (d, 6H). MS: 401 (M + 1)+. B. Síntesis de (4-¡sopropil-fen¡l)-(2-{[6-(2-metox¡-etoxi)-piridin-2-il-metil]-am¡no}-5-propargiloxi-fen¡l)-metanona.
Una suspensión de 50 miligramos (0.125 milimoles) del piridil-alcohol obtenido en el paso A, 13 m icrolitros (0.137 milimoles) de 2-bromo-etil-metil-éter, y 26 miligramos (0.187 milimoles) de carbonato de potasio, en 6 mililitros de acetona, se agita durante la noche a 70°C. El producto crudo obtenido después de la extracción con acetato de etilo/agua se purifica mediante cromatografía por evaporación (hexano/ acetato de etilo), para dar un aceite amarillo. 1 H-RM N (300 MHz, CDCI3): 8.83 (t, NH), 7.62 (d, 2H), 7.52 (dd, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.69 (dd, 2H), 4.60 (dd, 2H), 4.53 (d, 2H), 4.48 (d, 2H), 3.78 (dd, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.99 (hept, 1H), 2.48 (t, 1H), 1.31 (d, 6H). MS: 459 (M+1 ) + . Ejemplo 133: 1 -(2-hidroxi-piridin-3-il-metil)-4-(4-¡sopropil-fenil)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona.
Una solución de 290 miligramos (0.635 milimoles) de {2-[(2-terbutoxi-piridin-3-il-metil)-amino]-5-propargiioxi-feniI}-(4-isopropil-fen¡l)-metanona en 7 mililitros de ácido acético, se hace reaccionar con 50 miligramos (0.762 milimoles) de cianato de sodio. Después de agitar durante la noche, la mezcla se distribuye entre acetato de etilo y una solución acuosa de bicarbonato. La capa orgánica se concentra para dar el compuesto del título en la forma de un sólido amarillo. p.f. 121 -123°C. 1 H-RM N (300 MHz, CDCI3): 7.74 (d, 2H), 7.48 - 7.55 (m, 3H), 7.32 - 7.43 (m, 4H), 6.26 (t, 1 H), 5.48 (s, 2H), 4.66 (d, 2H), 3.02 (hept, 1 H), 2.66 (t, 1H), 1.33 (d, 6H). MS: 426 ( + 1 ) + . Los compuestos de los siguientes ejemplos se preparan por analogía con el ejemplo descrito anteriormente: Ejemplo 134: 4- (4- i s o p ro p i I -f e n i I)- 1 - ( 5 -m et oxi -p i r i d i n-2- i I -metil)-6-propargiIoxi-1H-quinazolin-2-ona. p.f. 136-137°C. 1 H-RM N (300 MHz, CDCI3): 8.25 (dd, 1H), 7.68 - 7.74 (m, 3H), 7.42 - 7.48 (m, 2H), 7.34 - 7.41 (m, 3H), 7.14 (dd, 1H), 5.60 (amplia, 2H), 4.65 (d, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.02 (hept, 1H), 2.65 (t, 1 H), 1.33 (d, 6H).
MS: 440 (M + 1 ) + . Ejemplo 135: 4-(4- is op r op i l-f en i I)- 1 - ( 6- metí I-p i ri d i n-2- i I-metil)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona. p.f. 165-166°C. 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3): 7.75 (d, 2H), 7.45 - 7.55 (m, 3H), 7.38 (d, 2H), 7.34 (dd, 1H), 7.10 (d, 1 H), 7.05 (d, 1H), 5.62 (amplia, 2H), 4.65 (d, 2H), 3.02 (hept, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.55 (t, 1 H ) , 1.33 (d, 6H). MS: 424 ( + 1 ) + . Ejemplo 136: 1 - (2 -el oro- pi ri d i n-4- i l-met i l)-4-(4- isop rop i I-fenil)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona. 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3): 8.35 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.37 (dd, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 5.62 (s amplia, 2H), 4.67 (d, 2H), (hept, 1H), 2.57 (t, 1H), 1.34 (d, 6H). MS: 444 (M + 1 )+. Ejemplo 137: 1 - (2 - c I o r o- p i r i d i n - 3- i I - m et i I ) -4- (4- i s o p ro fenil)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona. 1 H-RM N (300 MHz, CDCI3): 8.84 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.31 - 7.39 (m, 2H), 7.16 (dd, 1H), 7.07 (d, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.67 (d, 2H), 3.91 (amplia, 2H), 3.04 (hept, 1H), 2.56 (t, 1H), 1.33 (d, 6H). MS: 444 (M + 1 ) + . Ejemplo 138: 4-(4-isopropil-fenil)-1 -{6-[2-(2-metoxi-etoxi)-piridin-2-il-metil)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona. 1 H-RM N (300 MHz, CDCI3): 7.74 (d, 2H), 7.47 - 7.65 (m, 3H), 7.38 (d, 2H), 7.35 (dd, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 5.52 (amplia, 2H), 4.66 (d, 2H), 4.41 (dd, 2H), 3.78 (dd, 2H), 3.79 (dd, 2H), 3.65 - 3.71 (m, 2H), 3.54 - 3.60 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.02 (hept, 1H), 2.57 (t, 1H), 1.33 (d, 6H). MS: 528 (M+1) + . Ejemplo 139: 4-(4-isopropil-fenil)-1 -[6-(2-metoxi-etoxi)-etoxi)-piridin-2-il-metiI)-6-propargiloxi-1H-quinazoIin-2-o n a . 1 H-RM N (300 MHz, CDCI3): 7.74 (d, 2H), 7.47 - 7.63 (m, 3H), 7.39 (d, 2H), 7.34 (dd, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 5.53 (amplia, 2H), 4.66 (d, 2H), 4.38 - 4.43 (m, 2H), 3.66 - 3.71 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.02 (hept, 1H), 2.56 (t, 1H), 1.33 (d, 6H). MS: 484 (M + 1 )+.
Ejemplo 140: 5-alil-1-bencil-6-hidroxi-4-(4-isopropil fenil)-1H-quinazolin-2-ona. bromuro de alilo Reactivo de Jones acetona 0°CaRT, 2h benzaldehído cianoborohidrura de : ácido acético 1,2-dicioroetano rt, 16 h Síntesis de 5-aIiloxi-2-nitro-benzaldehído. A una solución de 25 gramos (150 milimoles) de 5-hidroxi-2-nitro-benzaldehído y 44.8 gramos (299 milimoles) de yoduro de sodio en 400 mililitros de acetona, se le agregan 51.2 mililitros (299 milimoles) de N-etil-di-isopropil-amina y 25.3 mililitros (299 milimoles) de bromuro de alilo. Después de agitar durante 18 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtra, y el solvente se evapora. La extracción del residuo con ácido clorhídrico acuoso 1 M/ d i el o ro m eta n o , seguida por cromatografía (hexano/acetato de etilo) produce el 5 - a I i I oxi-2- n i t ro- b e n za I d e h í d o . 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 10.45 (s, 1 H), 8.15 (d, 1H), 7.32 (d, 1 H), 7.16 (dd, 1 H), 6.03 (ddt, 1 H), 5.45 (dq, 1H), 5.37 (dq, 1 H ) , 4.69 (dt, 2H). B. S íntesis de (5-aliloxi-2-nitro fenil)-(4 isopropil-fenil)-metanol.
Una solución de bromuro de 4-isopropil-feniI-magnesio preparada a partir de 2.35 gramos (96.5 milimoles) de magnesio y 18.15 gramos (96.5 milimoles) de 1-bromo-4-isopropil-benceno en 80 mililitros de tetrahidrofurano, se agrega lentamente, a -78°C, a una solución de 20 gramos (96.5 milimoles) de 5-aIiloxi-2-nitro-benzaldehído en 200 mililitros de tetrahidrofurano. Después de permitir que la mezcla de reacción se caliente a temperatura ambiente, se agrega una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La extracción con acetato de etilo, seguida por purificación cromatográfica sobre sílice (hexano/acetato de etilo), producen el (5-aliloxi-2-nitro-fenil)-(4~isopropil-fenil)-m eta n o I . 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 8.05 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 6.88 (dd, 1 H), 6.50 (s, 1H), 6.01 (ddt, 1H), 5.40 (d, 1 H), 5.33 (d, 1 H), 4.62 (d, 2H), 2.88 (hept, 1H), 1.22 (d, 6H). MS: 310 ( -OH) + . C. Síntesis de (5-aliloxi-2-nitro-feniI)-(4-isopropil-fenil)-metanona.
Una solución de 16.38 gramos (50 milimoles) de (5-aliloxi-2-nitro-fenil)-(4-isopropil-fenil)-metanoI en 60 mililitros de acetona, se trata a 0°C con 20 mililitros (53.4 mili-moles) de reactivo de Jones. Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, se agregan isopropanol, una solución acuosa de bisulfito de sodio, y una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La extracción con dicloro-metano proporciona la (5-aliloxi-2-nitro-fenil)-(4-isopropil-fenil)-metanona. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 8.24 (d, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.09 (dd, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.03 (ddt, 1H), 5.43 (dq, 1H), 5.36 (dq, 1H), 4.65 (dt, 2H), 2.97 (hept, 1H), 1.27 (d, 6H). D. Síntesis de (5-al¡loxi-2-amino-fenil)-(4-isopropil-f e n i I )- m e ta n o n a .
A una solución helada de 16 gramos de (5-alilox¡-2-nitro-fenil)-(4-isopropil-fenil)-metanona en 65 mililitros de ácido acético, se le agregan 21.8 gramos de polvo de hierro. El precipitado que se forma se pone en solución mediante la adición de ácido acético adicional. Después de agitar durante 16 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtra y se basifica mediante la adición de una solución acuosa de hidróxido de potasio. La extracción con dicloro-metano produce la (5-aliloxi-2-amino-fenil)-(4-isopropil-feniI)-metanona.
H RMN (300 MHz, CDC l3) : 7.62 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.03 -6.98 (m, 2H), 6.71 (d, 1H), 5.98 (ddt, 1H), 5.32 (dd, 1H), 5.25 (dd, 1H), 4.39 (d, 2H), 2.99 (hept, 1H), 1.31 (d, 6H). MS: 296 (M+ 1 ) + . E. Síntesis de (2-alil-6-amino-3-hidroxi-feniI)-(4-iso-propiI-fenil)-metanona.
En un tubo sellado, una mezcla de 50 miligramos (0.17 milimoles) de (5-aliloxi-2-nitro-feniI)-(4-isopropil-feniI)-metanona, 1 mililitro de DMEU, y 1 mililitro de agua, se calienta mediante irradiación con microondas a 180°C durante 30 minutos. Se evapora el agua, y la solución resultante se purifica mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento de preparación en fase inversa, para dar el producto re co n f i g u ra d o . 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 7.79 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 6.81 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.80 (ddt, 1H), 5.03 (dq, 1H), 5.01 (dq, 1H), 3.16 (dt, 2H), 2.97 (hept, 1H), 1.28 (d, 6H). MS:296 (M+1 ) + . F. Síntesis de (2-alil-6-bencilamino-3-hidroxi-fenil)-(4-¡sopropil-fenil)-metanona.
A una solución de 39 miligramos (0.13 milimoles) de (2-alil-6-amino-3-hidroxi-fenil)-(4-isopropiI-fenil)-metanona y 13.34 microlitros (13 milimoles) de benzaldehído en 1.3 mililitros de 1 , 2 -d i el o ro e ta n o , y 0.3 gramos de tamices moleculares (tamaño de poros de 4 Angstroms), se le agregan, después de 1 hora, 13 miligramos (0.18 milimoles) de cianoborohidruro de sodio y 7.55 microlitros de ácido acético (0.13 milimoles). Después de agitar durante 16 horas a temperatura ambiente, se agrega ácido clorhídrico 1 M para destruir el exceso de equivalentes de hidruro. Mediante la adición de NaOH 1 M, la mezcla se basifica. El producto crudo obtenido mediante extracción con diclorometano se purifica mediante cromatografía de preparación en fase in ersa. 1 H-RM N (300 MHz, CDCI3): 7.78 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.28 -7.16 (m, 5H), 6.82 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 5.79 (ddt, 1H), 5.02 (dd, 1H), 5.01 (dd, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.17 (d, 2H), 2.99 (hept, 1 H), 1.30 (d, 6H). MS: 386 (M+1) + .
G. Síntesis de 5 - a I i l - 1 -bencil-6-hidroxi-4-(4-isopropil-fenil)-1 H-quinazolin-2-ona.
Una solución de 15 miligramos (39 micromoles) de (2-alil-6-bencil-am¡no-3-h¡droxi-fenil)-(4-isopropil-fenil)-metanona y 2.5 miligramos de cianato de sodio en 0.2 mililitros de ácido acético, se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agrega una solución acuosa de hldróxido de sodio, y el producto se extrae con dicloro-metano. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 7.48 (d, 2H), 7.33 - 7.24 (m, 8H), 7.14 (d, 1 H), 5.65 (ddt, 1 H), 5.52 (s, 2H), 5.10 (dd, 1 H), 4.95 (dd, 1 H), 3.20 (d, 2H), 2.97 (hept, 1 H), 1.28 (d, 6H). MS: 411 (M + l)+.
Los compuestos de los siguientes ejemplos se preparan por analogía con el ejemplo descrito anteriormente: Ejemplo 141 : 5 - a I i I - 1 -[3-(2-cIoro-etoxi)-4-metoxi-bencil]-6-hidroxi-4-(4-isopropiI-fenil)-1 H-quinazolin-2-ona. 1 H-RM N (300 MHz, d6DMSO): 9.66 (s, 1H), 7.31 (m, 4H), 7.25 (s, 2H), 6.99 (s, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 5.47 - 5.32 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.64 (d, 1H), 4.30 (d, 1H), 4.14 (t, 2H), 3.86 (t, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.03 (d, 2H), 2.94 (hept, 1H), 1.21 (d, 6H). MS: 519 (M+ 1 )+ (patrón de isótopo para un átomo de cloro). Ejemplo 142: 5-a I i I -6-h i droxi-4-(4- is o p rop i I-f e n i I)- -tiofen-2-il-metil-1H-quinazolin-2-ona. 1H RMN (300 MHz, CDCi3): 7.45 (d, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.31 -7.23 (m, 3H), 7.20 (dd, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.93 (dd, 1H), 5.69 - 5.60 (m, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.13 (dt, 1H), 5.00 (dt, 1H), 3.17 (d, 2H), 2.95 (hept, 1H), 1.26 (d, 6H). MS: 417 (M + 1 )+.
Ejemplo 143: 5-aIil-6-hidrox¡-4-(4-isopropil-fen¡l)-1 -(3 metil-sulfaniI-butil)-1H-quinazolin-2-ona.
H RMN (300 MHz, CDCI3): 7.47 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.25 -7.22 (m, 2H), 6.35 (s, amplia, 1H), 5.63 (ddt, 1 H), 5.05 (d, 1H), 4.90 (d, 1 H), 4.40 (t, 2H), 3.20 (dd, 1H), 3.18 (dd, 1H), 2.94 (hept, 1 H), 2.88 - 2.76 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.11 - 1.87 (m, 2H), 1.88 (d, 3H), 1.25 (d, 6H). MS: 423 (M+1 ) + . Ejemplo 144: 5-a I i I -6-h id roxi-4-(4- i s o p r o p i l-f e n i I)- 1 -( 1 - H RMN (300 MHz, CDCI3): 7.47 - 7.43 (m, 3H), 7.32 - 7.11 m, 8H), 6.88 (amplia, 1H), 5.63 (ddt, 1 H), 5.00 (dd, 1 H), 4.88 (m, 1H), 4.83 (dd, 1H), 3.52 (dd, 1H), 3.42 (dd, 1H), 3.22 (dd, 1H), 3.18 (dd, 1H), 2.94 (hept, 1H), 1.71 (d, 3H), 1.26 (d, 6H). MS: 439 (M + 1 ) + . Ejemplo 145: 5-a I i I -6- h i d roxi -4-(4- is o r o p i l-f e n i I) - -piridin-3-il-metil-1H-quinazolin-2-ona. 1 H-RM N (300 Hz, d6D SO): 9.74 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.46 (dd, 1H), 7.61 (dt, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 7H), 5.51 - 5.41 (m, 3H), 4.70 (dd, 1H), 4.35 (dd, 1H), 3.08 (d, 2H), 2.98 (hept, 1 H), 1.25 (d, 6H). MS: 412 (M+1 ) + . Ejemplo 146: 5-aIil-6-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxi-bencM)-4-(4-isopropiI-fenil)-1H-quinazolin-2-ona. 1H RMN (300 MHz, d6DMSO): 9.71 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 6H), 6.95 (s, 1H), 6.68 - 6.57 (m, 2H), 5.44 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.68 (d, 1H), 4.33 (d, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.06 (m, 2H), 2.97 (m, 1H), 1.25 (d, 6H). MS: 457 ( + 1 )+.
Ejemplo 147: 5-alil-6-hidroxi-1-[2-(2-hidroxi-etoxi)-bencil]-4-(4-isopropiI-fenil)-1H-quinazolin-2-ona.
H RMN (300 MHz, d6DMSO): 9.70 (s, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.30 (d. 1H), 7.22 (td, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.80 (t, 1H), 6.74 (dd, 1H), 5.47 (ddt, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.96 (t, 1H), 4.70 (dd, 1H), 4.36 (dd, 1H), 4.12 (t, 2H), 3.79 (q, 2H), 3.09 (d, 2H), 2.98 (hept, 1 H ) , 1.25 (d, 6H). S: 471 ( +1)+.
Ejemplo 148: 5-alil-6-hidroxi-1-[3-(2-hidroxi-etoxi)-bencil]-4-(4-isopropil-fenil)-1H-quinazolin-2-ona. 1H RMN (300 MHz, d6DMSO): 9.71 (s, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.24 7.18 (m, 2H), 6.82 - 6.76 (m, 3H), 5.46 (ddt, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.83 (t, 1H), 4.70 (dd, 1H), 4.35 (dd, 1H), 3.91 (t, 2H), 3.66 (q, 2H), 3.08 (d, 2H), 2.98 (hept, 1 H ) , 1,25 (d, 6H). MS: 471 (M + 1) + . Ejemplo 149: 5 - a I ? I - 1 -(3,5-dimetoxi-benciI)-6-hidroxi-4-(4-¡sopropil-fenil)-1H-quinazolin-2-ona.
H RMN (300 MHz, d6DMSO): 9.72 (s, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.36 (m, 3H), 5.47 (ddt, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.70 (dd, 1H), 4.34 (dd, 1H), 3.67 (s, 6H), 3.08 (d, 2H), 2.98 (hept, 1H), 1.25 (d, 6H).
MS: 471 ( + 1)+. Ejemplo 150: 1 -bencil-6-hidroxi-4-(4-isopropil-fenil)-5-propil-1 H-quinazolin-2-ona.
Una solución de 200 miligramos (519 micromoles) de (2-alil-6-bencil-amino-3-hidroxi-fenil)-(4-isopropil-fenil)-metanona en 6 mililitros de metanol, se hidrogena en la presencia de un catalizador de níquel de Raney durante 2 horas a presión normal. El catalizador de filtra, y el filtrado se evapora. Una porción de 100 miligramos del residuo se disuelve en 0.6 mililitros de ácido acético, y se trata con 16.7 miligramos (258 micromoles) de cianato de sodio durante 2.5 horas a temperatura ambiente. El producto crudo obtenido después de la extracción con d i el o ro m eta n o/ bicarbonato de sodio acuoso, se tritura con eti l-éter y d i el o ro m eta n o conteniendo una pequeña cantidad de metanol. 1 H-RM N (300 MHz, d6DMSO): 9.58 (s, 1H), 7.41 - 7.16 (m, 11H), 5.43 (s, 2H), 2.99 (hept, 1H), 2.19 (m, 2H), 1.25 (d, 6H), 1.18 (m, 2H), 0.36 (t, 3H).
MS: 413 (M + 1) + . El compuesto del siguiente ejemplo se prepara por analogía con el ejemplo descrito anteriormente: Ejemplo 151: 6-hidroxi-1-ísobutil-4-(4-isopropiI-fenil)-5- propiI-1 H-quinazoIin-2-ona. 1H MN (300 MHz, CDCI3): 7.44 (d, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.11 (d, 1H), 5.7 (amplia, 1 H), 4.17 (d, 2H), 2.96 (hept, 1 H), 2.86 (dd, 2H), 2.26 (hept, 1 H), 1.31 - 1.19 (m, 2H), 1.27 (d, 6H), 1.01 (d, 6H), 0.46 (t, 3H). MS: 379 (M+1 )+. Ejemplo 152: 5-ciclo-propil-metil-1 -(3,3-dimetil-butil)-6- hidroxi-4-(4-isopropiI-feniI)-1H-quinazolin-2-ona.
A. Síntesis de (6-amino-2-ciclopropilmetil-3-hidroxi- fenil)-(4-isopropil-feniI)-metanona.
Se prepara fresca una solución de diazometano mediante la adición de 515 miligramos (5 milimoles) de N-nitroso-N-metil-urea en pequeñas porciones, a una mezcla agitada de 50 mililitros de dietil-éter y 17.5 mililitros de una solución acuosa de hidróxido de potasio al 40 por ciento a 5°C. Diez minutos después de la última adición, la capa orgánica se separa y se seca sobre hidróxido de potasio sólido. Esta solución de diazometano se agrega a una solución concentrada de 1.00 gramos (3.39 milimoles) de (2-alil-6-amino-3-hidroxi-feniI)-(4-isopropil-fenil)-metanona en dietil-éter conteniendo 152 miligramos (0.68 milimoles) de Pd(OAc)2. Después de agitar durante 16 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtra, se evapora a sequedad, y se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación. H RMN (300 MHz, CDCI3): 7.78 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 6.77 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 4.70 (s, 1H), 3.40 (amplia, 2H), 2.96 (hept, 1H), 2.35 (d,2H), 1.27 (d, 6H), 0.88 (m, 1H), 0.38 (m, 2H), 0.09 (m, 2H).
MS: 310 (M + 1)+. B. Síntesis de 5-ciclopropilmetil-1-(3,3-dimetil-butil)- 6-hidroxi-4-(4-isopropil-fenil)-1H-quinazolin-2-ona.
Una mezcla de 100 miligramos (0.32 milimoles) de (6-amino-2-ciclopropilmet¡l-3-hidroxi-fenil)-(4-¡sopropil-fenil)-metanona, 40.5 microlitros (0.32 milimoles) de aldehido 3,3-dimetil-butírico, y 28.5 miligramos (0.45 milimoles) de NaCNBH3 en 0.5 mililitros de 1 ,2-d¡cloroetano conteniendo 18.5 microlitros (0.32 milimoles) de ácido acético, se agita durante 18 horas a temperatura ambiente. Con el fin de destruir el exceso de hidruro, se agrega primero ácido clorhídrico 0.1 M antes de la adición de hidróxido de sodio acuoso 0.1 M , y la mezcla se hace alcalina. El intermediario se extrae con diclorometano y se purifica mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento en fase inversa de preparación . Una porción de 50 miligramos (0.13 milimoles) de este intermediario se disuelve en 0.1 mililitros de ácido acético, y se trata con 8.3 miligramos (0.13 milimoles) de cianato de sodio. Después de agitar durante 3 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extrae con d i el o ro m eta n o y una solución acuosa de bicarbonato. El residuo obtenido después de la evaporación de las fases orgánicas se tritura con dietil-éter para obtener el compuesto del título puro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 7.44 (d, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.17 (d, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.28 (m, 2H), 2.96 (hept, 1H), 2.34 (d, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.28 (d, 6H), 1.09 (s, 9H), 0.70 (m, 1H), 0.35 (m, 2H), -0.08 (m, 2H). MS: 4 9 (M+1 ) + .
Los compuestos de los siguientes ejemplos se preparan por analogía con el ejemplo descrito anteriormente: Ejemplo 153: 1 -bencil-5-ciclopropM-metil-6-hidroxi-4-(4-isopropil-fenil)-1H-quinazolin-2-ona. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 8.0 (amplia 1H), 7.47 (d, 2H), 7.29 - 7.22 (m, 8H), 7.01 (d, 1H), 5.49 (s, 2H), 2.96 (hept, 1H), 2.36 (d, 2H), 1.27 (d, 6H), 0.69 (m, 1H), 0.17 (m, 2H), -0.18 (m, 2H). MS: 425 (M + 1) + .
Ejemplo 154: 5 - c i el op r op i I -m et i I - 1 - ( 3 , 4- d i m et oxi - b e n c i I) - 6-hidroxi-4-(4-isopropil-feniI)-1H-quinazolin-2-ona. 1H RMN (300 MHz, d6DMSO): 9.58 (s, 1H), 7.33 (s, 4H), 7.27 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.69 (dd, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.95 (hept, 1H), 2.20 (d, 2H), 1.22 (d, 6H), 0.60 (m, 1H), 0.05 (m, 2H), -0.36 (m, 2H). MS: 485 (M + 1 ) + .
Ejemplo 155: 5 - c i c I o p r op i I - m et i I - 6- h i d r ox i -4-(4-¡ so p ro p i I -fenil)-1-(3-metoxi-bencil)-1H-quinazolin-2-ona.
H-RMN (300 ??, dsDMSO): 9.60 (s, 1 H), 7.35 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.18 (d, 1 H), 6.82 - 6.74 (m, 3H), 5.87 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.96 (hept, 1H), 2.21 (d,2H), 1.22 (d, 6H), 0.61 (m, 1H), 0.05 (m, 2H), -0.35 (m, 2H). MS: 455 (M + 1 ) + .
Ejemplo 156: 5-ciclopropiI-metil-1 -(3,5-dimetoxi-bencil)-6 hidroxi-4-(4-isopropil-feniI)-1H-quinazolin-2-ona.
H RMN (300 MHz, d6DMSO): 9.60 (s, 1H), 7.34 (s, 4H), 7.28 (d, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 6.35 (s, 3H), 5.32 (s, 2H), 3.65 (s, 6H), 2.95 (hept, 1H), 2.21 (d, 2H), 1.22 (d, 6H), 0.61 (m, 1H), 0.05 (m, 2H), -0.36 (m, 2H). MS: 485 (M + 1 ) + .
Ejemplo 157: C i c I o p r o p i I - m et i I -6- h i d r ox i - 1 -(4- h i d r oxi -3-metoxi-bencil)-4-(4-isopropil-fenil)-1H-quinazolin-2-ona. 1H RMN (300 MHz, d6DMSO): 9.59 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.33 (s, 4H), 7.28 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.60 (dd, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.95 (hept, 1H), 2.20 (d, 2H), 1.22 (d, 6H), 0.60 (m, 1H), 0.04 (m, 2H), -0.36 (m, 2H). MS: 471 (M+1)+.
Ejemplo 158: 1 -[(3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propil)]-4-(4-iso-propil-fenil)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona. i94 Una solución de 6.0 gramos (28.5 milimoies) de ácido 3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propiónico en 120 mililitros de tetrahidrofurano anhidro, se enfría a 0°C, y se trata, dentro de 15 minutos, con 42.75 mililitros de complejo de borano-tetrahidrofurano (solución 1 M). La agitación se continúa durante la noche a temperatura ambiente. La solución transparente resultante se enfría con un baño de agua helada, y se hidroliza mediante la adición de 100 mililitros de una solución saturada de cloruro de amonio. El procesamiento de extracción con dietil-éter proporciona un aceite incoloro, el cual se purifica mediante cromatografía (hexano/acetato de etilo), para dar un aceite incoloro. 1 H-RM N (300 MHz, CDCI3): 6.76 - 6.80 (m, 1H), 6.70 - 6.74 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.67 (t, 2H), 2.62 - 2.69 (m, 2H), 1.82 - 1.93 (m, 2H). MS: 197 (M + 1 ) + . B. Síntesis de 3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionaldehído.
Una solución de 2.0 gramos (10.2 milimoies) del aldehido preparado en el paso A, en 40 mililitros de CH2CI2, se oxida en la oscuridad mediante la adición de 4.32 gramos (10.2 milimoies) de peryodinano Dess-Martin. La reacción se termina después de 30 minutos. La suspensión formada se recupera en 50 mililitros de CH2CI2, y se lava dos veces con bicarbonato de sodio y una solución de tiosulfato de sodio al 20 por ciento. La concentración de la capa orgánica proporciona un producto beige crudo, el cual se purifica mediante cromatografía (hexano/acetato de etilo), para dar un aceite amarillo. 1 H-RM N (300 MHz, CDCI3): 9.80 (t, 1H), 6.70 - 6.81 (m, 5H), 3.86 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.87 - 3.94 (m, 2H), 2.72 - 2.80 (m, 2H). MS: 193 (M + 1 ) + . C. Síntesis de {2-[3-(3,4-dimetox¡-fenil)-propiI-arnino]- 5-propargiloxi-fenil}-(4-isopropil-fenil)-metanona.
A una solución de 298 miligramos (1.02 milimoles) de 2-amino-propargiIoxi-fenil)-(4-isopropil-fenil)-metanona en 6 mililitros de CH2CI2, se le agregan 217 miligramos (1.12 milimoles) de 3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionaldehído y 450 microlitros (1.52 milimoles) de te t ra-i s o p ro p oxi- 1 ita n io . La solución roja profunda se agita durante 7 horas a temperatura ambiente. Luego se agregan 323 miligramos (1.52 milimoles) de triacetoxi-borohidruro de sodio y 300 microlitros de EtOH, y se continúa la agitación durante la noche. La mezcla de reacción se extrae con agua y CH2CI2, y se concentra al vacío. El producto crudo se purifica mediante cromatografía (hexano/acetato de etilo), para dar un aceite amarillo. 1 H-RM N (300 MHz, CDCI3): 8.24 (t amplia, NH), 7.67 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.11 (dd, 1H), 6.65 - 6.80 (m, 4H), 4.51(d, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.22 (q, 2H), 2.97 (hept, 1H), 2.72 (t, 2H), 2.46 (t, 1H), 2.00 (quint, 2H), 1.28 (d, 6H). MS: 472 (M + 1) + . D. Síntesis de 1 -[3-(3,4-dimetoxi-fenil)-prop¡l]-4-(4-isopropiI-feniI)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona.
Una solución de 338 miligramos (0.72 milimoles) del producto preparado en el paso C, en 6 mililitros de AcOH, se trata con 70 miligramos (1.1 milimoles) de cianato de sodio. La mezcla se agita durante 1.5 horas a temperatura ambiente. Después del procesamiento con acetato de etilo/ agua, resulta un producto amarillo, el cual se purifica mediante cromatografía (CH2CI2/MeOH) para proporcionar una espuma amarilla. H-RMN (300 MHz, CDCI3): 7.67 (d, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.12 (d, 1H), 6.74 - 6.80 (m, 3H), 4.64 (d, 2H), 4.25 - 4.33 (amplia m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.99 (hept, 1H), 2.77 (t, 2H), 2.55 (t, 1H), 2.14 (quint, 2H), 1.30 (d, 6H). MS: 497 ( +1) + . E. Síntesis de 1 -[3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propil]-4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-tiona.
Una mezcla de 130 miligramos (0.26 milimoles) de la quinazolinona preparada en el paso D, y 122 miligramos (0.30 milimoles) de reactivo de Lawesson, en 5 mililitros de benceno, se agita durante 2 horas a 70°C. La solución se torna ligeramente roja. Se agregan cantidades iguales de reactivo de Lawesson después de un total de 3 y 5 horas, pero la reacción permanece incompleta. Después del procesamiento de extracción con acetato de etilo y agua, seguido por cromatografía del material crudo (hexano/acetato de etilo), se obtiene el intermediario como un aceite amarillo. 1 H-RM N (300 MHz, CDCI3): 7.71 (d, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.30 -7.40 (m, 4H), 7.16 (d, 1H), 6.82 (s, 2H), 4.67 (d, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.99 (hept, 1 H), 2.83 (t, 2H), 2.57 (t, 1H), 2.28 (amplia, 2H), 1.29 (d, 6H). MS: 513 (M + 1 ) + . El compuesto del siguiente ejemplo se prepara por analogía: Ejemplo 159: 4-(4-isopropil-feniI)-1 -(3-fenil-propil)-6-propargiIoxi-1H-qu¡nazolin-2-ona. 1 H-RM N (300 MHz, CDCI3): 7.69 (d, 2H), 7.46 (d, 1 H), 7.28 7.38 (m, 5H), 7.18 - 7.26 (m, 3H), 7.06 (d, 1 H), 4.66 (d, 2H) 4.26 - 4.34 (m, 2H), 3.00 (hept, 1H), 2.84 (t, 2H), 2.55 1H), 2.16 (quint, 2H), 1.31 (d, 6H). MS: 437 (M + 1 )+. Ejemplo 160: {2-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-metil-propil-amino]-4,5-dimetoxi-fenil}-(4-isopropil-fenil)-metanona.
A. Síntesis de etil-éster del ácido 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-metil-propiónico.
Una solución de 2.00 gramos (8.92 milimoles) de acetato de etil-3,4-dimetoxi-fenilo, 2.85 mililitros (17.84 mili-moles) de HMPA, y 3.34 mililitros (53.52 milimoles) de yoduro de metilo, en 50 mililitros de tetrahidrofurano, se trata a -75°C con 51.9 mililitros (35.7 milimoles de una solución de LDA preparada en tetrahidrofurano. Después de 18 horas de agitación a -75°C, la mezcla de reacción fría se vierte en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y se extrae con acetato de etilo. Después de la evaporación, se obtiene el compuesto dimetilado crudo que todavía contiene algo de HMPA, y se transforma además directamente como se describe más adelante. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 6.88 (dd, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 4.12 (q, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 1.57 (s, 6H), 1.20 (t, 3H). B. Síntesis de 2-(3 , 4-d i m e toxi -f e n i I ) -2- m e ti l-p ro p a n - 1 - Una solución de 909 miligramos (aproximadamente 2 milimoles) del producto crudo descrito directamente antes, en 5 mililitros de tolueno, se trata dos veces con 2.69 mililitros (3.2 milimoles) de una solución de DIBAH 1.2 M en tolueno a 5°C. Después de agitar durante 20 horas, se agrega una solución saturada de cloruro de amonio. La mezcla de reacción se filtra y se extrae con dietil-éter, para obtener, después de la evaporación del solvente, 1 -(3,4-dimetoxi-fenil)-2-metil-propan-1-ol. H RMN (300 MHz, CDCI3): 6.94 - 6.91 (m, 2H), 6.85 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 1.34 (s, 6H). C. Síntesis de 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-metil- propionaldehído.
Una solución de 100 miligramos (0.476 milimoles) de 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-metil-propan-1 -ol en 1 mililitro de diclorometano, se trata con 202 miligramos (0.476 milimoles) de reactivo Dess-Martin a temperatura ambiente. Después de 1 hora, se agregan soluciones acuosas de bicarbonato de sodio y tiosulfato de sodio, y el producto se extrae con diclorometano. Las capas orgánicas se evaporan, y el aldehido se obtiene en una pureza suficiente para utilizarse en aminaciones reductivas. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 9.44 (s, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.83 (dd, 1 H), 6.74 (d, 1 H), 3.88 (s, 6H), 1.46 (s, 6H). D. Síntesis de {2-[2-(3,4-d¡metoxi-fenil)-2-metiI-propil-amino]-4,5-dimetoxi-fenil}-(4-isopropil-fenil)-metanona.
Después de una hora de agitación de una mezcla de 143 miligramos (0.476 milimoles) de (2-amino-4,5-dimetoxi-fenil)-(4-isopropil-fenil)-metanona, 98 miligramos (0.476 mili-moles) de 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-metil-propionaldehído, 1.1 gramos de tamices moleculares con un tamaño de poros de 4 Angstroms, 5 mililitros de 1 ,2-dicloroetano, y 31 microlitros (0.476 milimoles) de ácido acético, se agregan 41 miligramos (0.666 milimoles) de NaCNBH3. Por la duración de 4 días, se agregan tres porciones adicionales de 31 microlitros de acético (0.476 milimoles) y 41 miligramos de NaCNBH3 (0.666 milimoles). El exceso de hidruro se destruye mediante la adición de ácido clorhídrico 1 M, y la mezcla de reacción se basifica por medio de hidróxido de sodio 1 M. Se aisla la {2-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-metil-propil-amino]-4,5-dimetoxi-fenil}-(4-isopropil-fenil)-metanona mediante filtración seguida por extracción con diclorometano y cromatografía de líquidos de alto rendimiento de preparación en fase inversa. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 7.50 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.13 -7.00 (m, 3H), 6.84 (d, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.35 (s,2H), 2.97 (hept, 1 H), 1.52 (s, 6H), 1.29 (d, 6H). MS: 492 (M + 1 )+. Los compuestos de los siguientes ejemplos se preparan por analogía con el ejemplo descrito anteriormente. Ejemplo 161: {2-[2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil-amino]-4,5- dimetoxi-fen¡l}-(4-isopropil-fenil)-metanona. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 7.53 (d, H), 7.30 (d, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.46 (d, 2H), 6.35 (t, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.79 (s, 6H), 3.68 (s, 3H), 3.50 (t, 2H), 3.03 - 2.94 ( m , 3H), 1.31 (d, 6H). MS: 464 (M + 1 )+. Ejemplo 162: {4 , 5-d i m etoxi -2 - [2 - (3 - m et oxi -f e n ¡ I ) -2-met i I -propil-amino]-fenil}-(4-isopropil-fenil)-metanona. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 7.51 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.25 (t, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.99 (t. 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.40 (s, 2H), 1.53 (s, 6H), 1.30 (d, 6H). MS: 462 (M + 1) + .
Ejemplo 163: {2 - [2 - ( 3 , 5-d i m etoxi -f e n ¡ I ) -2 - m et i I - p r o p i I-amino]-5-prop-2-iniloxi-feniI}-(4-isopropil-fenil)-metanona. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 7.56 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.16 (d, 1 H), 7.11 (dd, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 6.68 (d, 2H), 6.30 (s, 1H), 4.54 (d, 2H), 3.77 (s, 6H), 3.36 (s, 2H), 2.98 (hept, 1 H), 2.48 (t, 1 H), 1.48 (s, 6H), 1.30 (d, 6H). MS: 486 (M + 1 ) + .
Ejemplo 164: {2-[2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil-amino]-5-prop-2-iniloxi-fenil}-(4-isopropil-fenil)-metanona. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 7.59 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.44 (d, 2H), 6.84 (t, 1H), 4.55 (d, 2H) 3.79 (s, 6H), 3.48 (t, 2H). 3.03 - 2.93 (m, 3H), 2.49 (t, 1 H), 1 ,31 (d, H). MS: 458 (M + 1) + .
Ejemplo 165: {2-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-amino]-4,5-dimetoxi-fenil}-(4-isopropiI-fenil)-metanona.
RMN (300 MHz, CDCI3): 7.56 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.84 - 6.83 (m, 3H), 6.67 (amplia, 1H), 3.97 (s, 3H); 3.87 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), (3.72 s, 3H), 3.49 (t, 2H), 3.08 (t, 2H), 2.99 (hept, 1H), 1.31 (d, 6H). MS: 464 (M + 1 ) + .
Ejemplo 166: 4-etil-4-{[2-(4-isopropil-benzoil)-4,5-dimetoxi-feniI-amino]-metil}-hexanonitrilo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 9-18 ( m , amplia, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.01 (d, 2 H ) , 2.97 (hept, 1H), 2.34 - 2.28 (m, 2H), 1.85 - 1.80 (m, 2H), 1.49 (q, 4H), 1.29 (d, 6H), 0.88 (t, 6H).
Ejemplo 167: 1 -[2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etM]-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona.
Una solución de 15 miligramos (33 mi cromóles) de {2-[2-(3,5-d¡metoxi-fenil)-etil-amino]-5-prop-2-iniloxi-fenil}- (4-¡sopropil-fenil)-metanona y 2.1 miligramos (33 micromoles) de NaOCN en 300 microlitros de ácido acético, se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. El solvente se evapora, y el producto se recristaliza a partir de CH2CI2/ dietil-éter. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 7.70 (d, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 6.50 (d, 2H), 6.36 (t, 1H), 4.68 (d, 2H), 4.48 (dd, 2H), 3.80 (s, 6H), 3.09 - 2.97 (m, 3H), 2.57 (t, 1 H), 1.32 (d, 6H). S: 483 ( +1) + .
Ejemplo 168: {2 -[2-(3,5-dimetoxi-fenil)-2-metiI-propil-ami n o] -4- h i d r ox i -5-metoxi-fenil}-(4-isopropil-fenil)-metanona.
A. Síntesis de (2-amino-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-(4-isopropil-fenil)-metanona.
Una mezcla de 1.34 gramos (4.48 milimoles) de (2-am'mo-4,5-dimetoxi-fenil)-(4-isopropil-fenil)-metanona, 1.88 gramos de etantiolato de sodio, y 10 mililitros de dimetil-formamida, se calienta durante 5 horas a 110°C. Se agregan una solución acuosa saturada de bicarbonato (10 mililitros) y 100 mililitros de agua. El producto se extrae con CH2CI2, y se pasa por cromatografía sobre sílice (hexano/acetato de etilo). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): 7.56 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.30 (d, 6H). MS: 286 ( +1) + .
B. Síntesis de {2-[2-(3,5-dimetoxi-fenil)-2-metil-propil-a m i n o ] - 4 - h i d r o x i - 5 -metoxi-fenil}-(4-isopropil-fenil)-metanona.
Una mezcla de 41.1 miligramos (144 micromoles) de (2-amino-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-(4-isopropil-feniI)-metanona, 45 miligramos (216 micromoles) de 2-(3,5-dimetoxi-fenil)-2-metil-propionaldehído, 180 miligramos de tamices moleculares (tamaño de poros de 4 Angstroms), y 0.50 mililitros de CH2CI2, se agita durante 90 minutos antes de agregar 8.23 microlitros (144 micromoles) y 22 miligramos de NaCNBH3. Después de 16 horas, se destruye el exceso de agente reductor mediante la adición de ácido clorhídrico 1 M, y la mezcla se basifica con una solución de hidróxido de sodio 1 . El producto se extrae con CH2CI2 y se purifica mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento de preparación en fase inversa. 1H RMN (300 MHz, d6DMSO): 10.07 (s, 1H), 8.71 (t, amplia, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.56 (d, 2H), 6.33 (t, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.71 (s, 6H), 3.50 (s, 3H), 3.27 (d, 2H), 2.94 (hept, 1H), 1.35 (s, 6H), 1.23 (d, 6H). MS: 478 (M + 1 )+.
El compuesto del siguiente ejemplo se prepara por analogía con el ejemplo descrito anteriormente: Ejemplo 169: Cloruro de (2- be nzo- [ 1 , 3]-d ioxol- 5-i l-eti I)- [5-hidroxi-2-(4-isopropil-benzoiI)-4-metox¡-fenil]-amonio. 1 H-RM N (300 MHz, CD3OD): 7.71 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.75 (s, 2H), 5.90 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.63 (t, 2H), 3.08- 2.99 (m, 3H), 1.32 (d, 6H). MS: 434 (M + 1 ) + .
Ejemplo 170: [2 - (ci c I o p r o p i I - me t i I -a m i n o) -4-h i d r oxi -5-metoxi-fenil]-(4-isopropil-fenil)-metanona.
H-RM N (300 MHz, CDCI3): 9.17 (amplia 1 H), 7.55 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.07 (d, 2H), 2.98 (hept, 1H), 1.30 (d, 6H), 1.19 (m, 1 H), 0.60 (m, 2H), 0.31 (m, 2H). Ejemplo 171: 1 - [2-h i d r oxi -2-(2 ,4 , 6-t r i m et i l-f e n íl)-et i I] -4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-1-ona.
Una mezcla de 0.5 gramos (1.57 milimoles) de 4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniIoxi-1H-quinazolin-2-ona, 0.254 gramos (1.57 milimoles) de metil-oxirano, 35.7 miligramos (0.157 milimoles) de cloruro de bencil-trietil-amonio, y 21.7 miligramos (0.157 milimoles) de carbonato de potasio, se agita en 1 mililitro de dioxano a 90°C durante 6 días. La mezcla de reacción se extrae con agua/diclorometano y, después de la evaporación de las fases orgánicas, el residuo se purifica mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento de preparación en fase inversa. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 7.72 (d, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.38 (d, 2H), 6.88 (s, 2H), 5.66 (dd, 1H), 4.93 (d, 1H), 4.68 (d, 2H), 4.37 (dd, 1H), 3.02 (hept, 1H), 2.60 (s, 6H), 2.57 (t, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.33 (d, 6H). MS: 481 (M + 1)+. El compuesto del siguiente ejemplo se prepara por analogía con el ejemplo descrito anteriormente: Ejemplo 172: 1 -[2-(3.5-d if I uoro-fenil)-2-hidroxi-eti l]-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-¡niloxi-1H-quinazoIin-2-ona. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 7.67 (d, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 3H), 7.37 (d, 2H), 7.10 (m, 2H), 6.74 (tt, 1H), 5.81 (dd, 1H), 4.68 (d, 2H), 4.51 (dd, 2H), 4.38 (dd, 2H), 3.01 (hept, 1H), 2.57 (t, 1 H), 1.32 (d, 6H). MS: 475 (M+1 ) + .
Ejemplo 173: 4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1-[(E) 2-(2,4,6-trimetil-feniI)-vinil]-1H-quinazolin-2-ona.
Una solución de 50 miligramos (0.104 milimoles) de 1-[2-hidroxi-2-(2,4,6-trimetil-fenil)-et¡I]-4-(4-isopropil-fen¡I)- 6-prop-2-iniloxi-1 H-q uinazolin-2-ona y 34.3 microlitros (0.208 milimoles) de anhídrido trifluorometansulfónico en 0.5 mililitros de 1 ,2-dicloroetano, se trata a 80°C durante 15 minutos. La extracción con d i el o ro m e t a n o/ N a H C O 3 acuoso, seguida por cromatografía de líquidos de alto rendimiento de preparación en fase inversa, proporciona el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 7.76 (d, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.03 (d, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.71 (d, 1H), 4.69 (d, 2H), 3.03 ( ept, 1H), 2.58 (t, 1H), 2.47 (s, 6H), 2.32 (s, 3H), 1.33 (d, 6H). MS: 463 ( + 1 ) + . Los compuestos de los siguientes ejemplos se preparan por analogía con el ejemplo descrito anteriormente: Ejemplo 174: 4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-¡niloxi-1-((E)-estiril)-1H-quinazolin-2-ona.
H RMN (300 M H 2 , CDCI3): 7.78 (d, 2H), 7.64 (d, 1 H), 7.56 -7.53 (m, 2H), 7.51 (d, 1 H), 7.43 - 7.35 (m, 6H), 7.25 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 4.70 (d, 2H), 3.03 (hept, 1H), 2.58 (t, 1H), 1.34 (d, 6H). MS: 421 (M + 1 ) + . Ejemplo 175: 1 - [( E ) -2 - (3-cl o r ?-4-m et ox i -f e n i I ) - vi n i l] -4- (4-isoprop¡I-feniI)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona. 1H R N (300 MHz, CDCI3): 7.77 (d, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.51 (d, 1 H), 7.41 - 7.37 (m, 4H), 7.13 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 4.70 (d, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.03 (hept, 1H), 2.58 (t, 1H), 1.33 (d, 6H). MS: 487 (30), 485 (100) ( + 1)+ (patrón de isótopo de cloro).
Ejemplo 176: 1 -[(E)-2-(3, 5-dimetil-fen iI)-v¡nil]-4-(4-iso-propil-fenil)-6-prop-2-iniIoxi-1H-quinazolin-2-ona. 1 H-RM N (300 MHz, CDCI3): 7.78 (d, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.50 (d, 1 H), 7.40 (d, 2H), 7.37 (dd, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 7.17 (s, 2H), 7.00 (s, 1 H), 6.93 (d, 1H), 4.69 (d, 2H), 3.03 (hept, 1H), 2.58 (t, 1 H), 2.36 (s, 6H), 1.33 (d, 6H). MS: 449 (M + 1 ) + .
Ejemplo 177: 2- be n c i l-s.u If a n i l-4-(4-is oprop i I -f en i l)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina.
A. Síntesis de 4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi- 1 H-quinazoIin-2-tiona: Una solución de 0.5 gramos (1.71 milimoles) de (2-amino-5-prop-2-iniIoxi-fenil)-(4-isopropil-fenil)-metanona y 0.23 mililitros (1.71 milimoles) de isotiocianato de benzoílo en 5 mililitros de tet ra h id rof u ra n o , se agita durante 3 horas a temperatura ambiente antes de agregar 0.235 gramos de carbonato de potasio y 5 mililitros de metanol. Después de agitar durante 18 horas, la mezcla de reacción se acidifica con ácido clorhídrico acuoso 0.1 M, y se extrae con dicloro-metano. Después de la evaporación de las fases orgánicas, el residuo se tritura con dietil-éter, para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, d6DMSO): 13.79 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.54 (s, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.32 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.69 (s, 1H), 2.99 (hept, 1H), 1.24 (d, 6H). MS: 335 (M + 1) + . B. Síntesis de 2-benciI-sulfanil-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina.
A una solución de 100 miligramos (299 micromoles) de 4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-tiona en 2 mililitros de tetrahidrofurano, se le agregan 35.5 micro-litros (299 micromoles) de bromuro de bencilo y 76 micro-litros (448 micromoles) de DIEA. Después de agitar durante 18 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extrae con d i el o ro m e ta n o y agua. Después de la evaporación de las capas orgánicas, se purifica el producto crudo mediante cromatografía por evaporación utilizando hexanos/ acetato de etilo, 20:1, como eluyente. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 7.88 (d, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.53 -7.48 (m, 4H), 7.40 (d, 2H), 7.32 - 7.19 (m, 3H), 4.71 (d, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.02 (hept, 1H), 2.58 (t, 1H), 1.33 (d, 6H). Los compuestos de los siguientes ejemplos se preparan por analogía con el ejemplo descrito anteriormente: Ejemplo 178: 4-(4-isopropil-fenil)-2-isopropil-sulfanil-6-prop-2-iniloxi-quinazolina.
H RMN (300 MHz, CDCI3): 7.83 (dm, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.57 7.51 (m, 2H), 7.39 (d, 2H), 4.70 (d, 2H), 4.13 (hept, 1H), 3.C (hept, 1H), 2.57 (t, 1H), 1.50 (d, 6H), 1.32 (d, 6H). Ejemplo 179: 2-isobutíl-sulfanil-4-(4-isopropil-feniI)-6-prop-2-iniioxi-quinazolina. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 7.84 (dd, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.51 (dd, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.40 (d, 2H), 4.72 (d, 2H), 3.22 (d, 2H), 3.03 (hept, 1H), 2.58 (t, H), 2.08 (nonet, 1H), 1.34 (d, 6H), 1.10 (d, 6H).
Los Agentes de la Invención, como se definen anteriormente, por ejemplo de la fórmula I ó II, en particular como se ejemplifican, en forma libre o de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, exhiben una actividad farmacológica y son útiles como productos farmacéuticos, por ejemplo para terapia, en el tratamiento de enfermedades y condiciones como se estipulan posteriormente en la presente. Ensayo de formación de fosfato de inositol: Con el fin de determinar la actividad antagonista en el receptor de detección de calcio de paratiroides humano (PcaR), se prueban los compuestos en ensayos funcionales midiendo la inhibición de la formación de fosfato de inositol inducida por calcio en fibroblastos CCL39 establemente transí ectad os con PcaR humano. Se siembran células en placas de 24 pozos y se cultivan hasta la confluencia. Luego se marcan los cultivos con [3H]inositol (74 M bq/m i I i I ¡tro ) en un medio exento de suero durante 24 horas. Después del marcado, las células se lavan una vez con una solución de sal regulada por Hepes modificado (mHBS: NaCI 130 mM, KCI 5.4 mM, CaCI2 0.5 mM, MgS04 0.9 mM, glucosa 10 mM, HEPES 20 mM, p H de 7.4), y se incuban con mHBS a 37°C en la presencia de LiCI 20 mM para bloquear la actividad de la monofosfatasa de inositol. Se agregan los compuestos de prueba 3 minutos antes de estimular el PcaR con calcio 5.5 mM, y se continúan las incubaciones durante 20 minutos adicionales. Después, las células se extraen con ácido fórmico 10 mM, y se determinan los fosfatos de inositol formados, utilizando cromatografía de intercambio de aniones y conteo con cintilación de líquidos. Ensayo para determinar el calcio libre intracelular. Un método alternativo para determinar el antagonismo en el PcaR consiste en medir la inhibición de las transitorias de calcio intracelular estimuladas por el calcio extracelular. Se siembran fibroblastos CCL39 establemente transí ectad os con PcaR humano, en 40,000 células/pozo, en placas Viewplate de 96 pozos, y se incuban durante 24 horas. Luego se remueve el medio y es reemplazado con medio fresco conteniendo Fluo-3 AM 2 µ? (Molecular Probes, Leiden, Países Bajos). En experimentos de rutina, se incuban las células a 37°C, con C02 al 5 por ciento durante 1 hora. Después, las placas se lavan dos veces con mHBS, y los pozos se rellenan con 100 microlitros de mHBS conteniendo a los compuestos de prueba. La incubación se continúa a temperatura ambiente durante 15 minutos. Con el fin de registrar los cambios del calcio libre intracelular, las placas se transfieren a un lector de placas de toma de imágenes de fluorescencia (Molecular De ices, Sunnyvale, CA, E.U.A.). Se registra una línea base consistente en 5 mediciones de 0.4 segundos cada una (excitación de láser de 488 nanómetros). Luego se estimulan las células con calcio (2.5 mM final), y se registran los cambios de fluorescencia durante un período de 3 minutos. Cuando se miden en los ensayos anteriores, los Agentes de la Invención normalmente tienen IC50s en el intervalo de aproximadamente 50 µ? bajando hasta aproximadamente 10 n o menos. Ahora está bien establecido que el tratamiento controlado de los pacientes con hormona paratiroides (PTH) y análogos y fragmentos de la misma, puede tener un efecto anabólico pronunciado sobre la formación ósea. Por consiguiente, los compuestos que promueven la liberación de hormona paratiroides, tales como los Agentes de la Invención, se pueden utilizar para prevenir o tratar condiciones de los huesos que estén asociadas con un mayor agotamiento o resorción de calcio, o en donde sea deseable el estímulo de la formación ósea y la fijación de calcio en el hueso. Por consiguiente, en un aspecto adicional, la invención incluye un método para prevenir o tratar condiciones de los huesos que estén asociadas con un mayor agotamiento o resorción de calcio, o en donde sea deseable el estímulo de la formación ósea y la fijación de calcio en el hueso, en el que se administra una cantidad efectiva de un Agente de la Invención a un paciente que necesite dicho tratamiento. En un aspecto todavía adicional, la invención incluye una composición farmacéutica para prevenir o tratar condiciones de los huesos que estén asociadas con un mayor agotamiento o resorción de calcio, o en donde sea deseable el estímulo de la formación ósea y la fijación de calcio en el hueso, la cual comprende un Agente de la Invención mezclado con un excipiente, diluyente, o vehículo farmacéuticamente aceptable. De conformidad con lo anterior, los Agentes de la Invención se indican para prevenir o tratar todas las condiciones de los huesos que estén asociadas con un mayor agotamiento o resorción de calcio o en donde sea deseable el estímulo de la formación ósea y la fijación de calcio en el hueso, por ejemplo osteoporosis de diversa génesis (por ejemplo, juvenil, menopáusica, post-menopáusica, post-traumática, causada por el envejecimiento o por terapia con corticosteroides, o por inactividad), fracturas, osteopatía, incluyendo estados agudos y crónicos asociados con desmineralización esquelética, osteo-malacia , pérdida ósea periodontal, o pérdida ósea debida a artritis u osteoartritis, o para el tratamiento de hipoparatiroidismo. Otras enfermedades y desórdenes que podrían prevenirse o tratarse incluyen, por ejemplo, ataques, embolia, trauma de la cabeza, lesión de la médula espinal, daño de células nerviosas inducido por hipoxia tal como en el paro cardíaco o sufrimiento neonatal, epilepsia, enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington y enfermedad de Parkinson, demencia, tensión muscular, depresión, ansiedad, desorden de pánico, desorden obsesivo-compulsivo, desorden de tensión post-traumática, esquizofrenia, síndrome neuroléptico maligno, insuficiencia cardíaca congestiva; hipertensión; desórdenes de movilidad del intestino tales como diarrea y colon espástico, y desórdenes dermatológicos, por ejemplo en sanado del tejido, por ejemplo en quemaduras, ulceraciones, y heridas. Los Agentes de la Invención se indican en particular para prevenir o tratar osteoporosis de diversa génesis. Para todos los usos anteriores, una dosificación diaria indicada está en el intervalo de apro imadamente 0.03 a aproximadamente 300 miligramos, de preferencia de 0.03 a 30, más preferiblemente de 0.1 a 10 miligramos de un compuesto de la invención. Los Agentes de la Invención se pueden administrar dos veces al día o hasta dos veces a la semana. Los Agentes de la Invención se pueden administrar en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable. Estas sales se pueden preparar de una manera convencional, y exhiben el mismo orden de actividad que los compuestos libres. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un Agente de la Invención en forma de base libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Estas composiciones se pueden formular de una manera convencional. Los Agentes de la Invención se pueden administrar por cualquier vía convencional, por ejemplo parenteralmente, por ejemplo en la forma de soluciones o suspensiones inyectables, enteralmente, por ejemplo oralmente, por ejemplo en la forma de tabletas o cápsulas, o en una forma tra ns dé rm i ca , nasal, o de supositorio. De conformidad con lo anterior, la presente invención proporciona además: a) un Agente de la Invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse como un producto farmacéutico; b) un método para prevenir o tratar los desórdenes y enfermedades anteriormente mencionados, en un sujeto que necesite dicho tratamiento, cuyo método comprende administrar a este sujeto una cantidad efectiva de un Agente de la Invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; c) un Agente de la Invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse en la preparación de una composición farmacéutica, por ejemplo para utilizarse como en b) anterior. De acuerdo con una modalidad adicional de la invención, los Agentes de la Invención se pueden emplear como adjuntos o adyuvantes para otra terapia, por ejemplo una terapia que utilice un inhibidor de la resorción ósea, por ejemplo como en la terapia de osteoporosis, en particular una terapia que emplee calcio, una calcitonina, o un análogo o derivado de la misma, por ejemplo calcitonina de salmón, de anguila, o humana, una hormona esteroidal, por ejemplo un estrógeno, un agonista de estrógeno parcial o una combinación de e s t róg e n o -g estág e n o , un SERM (Modulador de Receptor de Estrógeno Selectivo), por ejemplo raloxifeno, lasofoxifeno, TSE-424, FC1271, Tibolone (Livial®, vitamina D o un análogo de la misma, u hormona paratiroides, un fragmento de hormona paratiroides, o un derivado de hormona paratiroides, por ejemplo PTH (1-84), PTH (1-34), PTH (1-36), PTH (1-38), PTH (1-31)NH2, ó PTS 893. Cuando los Agentes de la Invención se administran en conjunto con, por ejemplo, como un adyuvante para, una terapia de inhibición de la resorción ósea, las dosificaciones del inhibidor co -a d m i n i s t ra d o , por supuesto, variarán dependiendo del tipo de fármaco inhibidor empleado, por ejemplo si es un esteroide o una calcitonina, de la condición que se vaya a tratar, si es una terapia, curativa o preventiva, del régimen, etc.

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula I: en donde Y es O ó S; R1 representa de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de OH, SH, halógeno, N02, (alquilo inferior, alcoxilo inferior, alquenilo inferior, alqueniloxilo inferior, alquinilo inferior, alquiniloxilo inferior, alcanoílo inferior, cicloalquilo, alquilo inferior-sulfonilo, sulfóxido de alquilo inferior, o amino) opcionalmente sustituidos; R2 representa de 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, (alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo, o alcoxilo inferior) opcionalmente sustituidos; R3 es: A) alquilo inferior opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de cicloalquilo, alquileno inferior, alquilo inferior, Br, F, CF3, CN, COOH, carboxilato de alquilo inferior, OH, alcoxilo inferior, u -Ox-(CH2)y-SOz-alquilo inferior, en donde x es 0 ó 1 , y es 0 , 1 , ó 2, y z es 0, 1 , ó 2; ó B) bencilo, el cual está: a. mono- o di- (de preferencia mono-) sustituido por -Ox-(CH2)y-SOz-alquilo inferior u -Ox-(CR, R')y-COO-R, en donde x, y, y z son como se definen anteriormente, y R ó R1 es H o alquilo inferior, b. sustituido por 1 ó 2 s u s ti t uy e n te s seleccionados a partir de m o rf o I i n o-a I co x¡ I o inferior, a r i I -alcoxilo inferior, opcionalmente aril-amino-alcoxilo inferior sustituido por N-alquilo inferior, c. sustituido en la posición 2 por alcoxilo inferior, hidroxi-alcoxilo inferior, o alcoxilo inf erior-alcoxilo inferior, d. sustituido en el grupo -CH2- del mismo; o C) (aril-alquílo de 2 a 8 átomos de carbono, aril-alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, hetero-aril-metilo, o 4-hetero-aril-bencilo) opcionalmente sustituidos; o cuando R1 es 2 sustituyentes, uno de los cuales es OH, de preferencia en la posición 6, y el otro de los cuales es (alquilo inferior, cicloalquil-alquilo inferior, o alquenilo inferior) opcionalmente sustituidos, de preferencia en la posición 5, R3 es H o (alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, aril-cicloalquilo, ci cloal q u i l-a I q u i lo inferior, cicloalquenil-alquilo inferior, h e te ro a r i I -a I q u i I o inferior, heteroarilo , o carbonil-alquilo inferior) opcionalmente sustituidos; o cuando R1 es 2-propiniloxilo y R2 es isopropilo, R3 también es bencilo, el cual está sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo inferior, alcoxilo inferior, halógeno, halo-alquilo inferior, por ejemplo CF3; o cuando R1 es 2-propiniloxilo y R2 es isopropilo, R3 también es bencilo, el cual está sustituido por OH, y un segundo y opcionalmente un tercer sustituyente seleccionado a partir de alquilo inferior, alcoxilo inferior, halógeno, -O-CH(H o alquilo i nf e ri o r)-CO O ( H o alquilo inferior); o cuando R1 es 2-propiniloxilo y R2 es ciclopropilo, R3 también es alquilo inferior o bencilo opcionalmente sustituidos (de preferencia R3 también es bencilo que está sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo inferior, alcoxilo inferior, halógeno, -0-CH(H o alquilo inferior)-COO(H o alquilo inferior)); o cuando Y es S y R1 es como se define anteriormente pero no es metoxilo, R3 también es bencilo opcionalmente sustituido; o un compuesto seleccionado a partir de 4-(4-¡so-propil-fenil)-1-(3,4-diamino-bencil)-6-prop-2-in¡lox¡-1H- quinazolin-2-ona, 1-(2,6-dicloro-benc¡l)-4-(4-iso-propil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona, 1-bencil-4-(4-iso-propil-fenil)-6-prop-2-¡niloxi-1H-quinazolin-2-tiona; 1 - (3,5-diterbutil-4-hidroxi-benciI)-4-(4-iso-prop¡I-fenil)-6-prop-2-in¡loxi-1H-quinazolin-2-ona, ó 1 - [3-( 2 - h i d ro x i -eto x¡ )- b e n c¡ I ] - 4 - ( 4 - ¡ s o -prop¡l-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-tiona; o un éster o sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable y disociable del mismo; y en el entendido de que cuando Y es O y R3 es alquilo inferior o cicloalq uilo, R3 no es ¡so-propilo o ciclo-pentilo; o en el entendido de que el compuesto de la fórmula I no es 4-(4-iso-propil-fenil)-6-metoxi-1-piridin-3-il-metil-1.H.-quinazolin-2-ona, 4-(4-iso-propiI-fen¡l)-6-metoxi-1-piridin-2-il-metil-1.H.-quínazolin-2-ona, 1-(6-cloro-piridin-3-il-metil)-4-(4-iso-propil-fenil)-6-metoxi-1.H.-quinazolin-2-ona, 4 - ( 4 - i s o -propil-fenil)-6-metoxi-1-(5-nitro-furan-2-iI-metil)-1.H.-quinazolin-2-ona, ó 1-[2-(1.H.-indol-2-il)-etil]-4-(4-iso-propil-fenil)-6-metoxi-1.H.-quinazoIin-2-ona, 4-(4-iso-propil-fenil)-6-metoxi-1 -fenetil-1 H-quinazolin-2-ona, 1 -(2-hidroxi-2-fenil-etil)-4-(4-iso-propil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazoIin-2-ona, 2-[4-(4-iso-propil-fenil)-2-oxo-6-prop-2-iniloxi-2H-quinazolin-1 -il-metil]-fenil-éster del ácido metan-sulfónico, ó 2-[4-(4-iso-propil-fenil)-2-oxo-6-prop-2-iniloxi-2H-quinazolin-1 -il]-1 -fenil-etil-éster del ácido acético, 5-alil-6-hidroxi-1 - iso-propil-4-(4-iso-propil-fenil)-1.H.-quinazoIin-2-ona, 1 -cicIo-propil-metil-4-(o-tolil)-6-nitro-2(1 H)-quinazolinona, 1 -etil-4-(o-toliI)-6-cloro-2(1H)-quinazoIinona, 1-cicIo-propil-metil-4-(o-toIil)-6-cloro-2(1H)-quinazolinona, 1-ciclo-propil-metil-4-(o-fIuoro-fenil)-6-cloro-2(1 H)-quinazolinona, 1 -ciclo-propil-metil-4-(m-cloro-fenil)-6-cloro-2(1H)-quinazolinona, 1 -ciclo-propiI-metil-4-(o-cloro-fenil)-6-nitro-2(1 H)-quinazolinona.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , de la fórmula G: en donde Y es O ó S; R1 y R2 son como se definen en la reivindicación 1 ; R3' es: A) alquilo inferior sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de -S-alquilo inferior, alquileno inferior, cicloalquilo, Br, F, ó CF3; o B) bencilo, el cual está: a. mono- o di- (de preferencia mono-) sustituido por -Ox-(CH2)y-SOz-alquilo inferior, en donde x es 0 ó 1, y es 0, 1, ó 2, y z es 0, 1, ó 2, b. sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir de morfoüno-alcoxilo inferior, aril-alcoxilo inferior, arilamino-alcoxiio opcionalmente sustituido por N-alq uilo inferior, c. sustituido en la posición 2 por alcoxilo inferior-, hidroxi-alcoxilo inferior-, o alcoxilo inf erior-alcoxilo inferior; o C) (aril-vinilo, a r i I - e t i I o , heteroaril-metilo, o 4-heteroaril-bencilo) opcionalmente sustituidos; o cuando R1 es 2 sustituyentes, uno de los cuales es OH, de preferencia en la posición 6, y el otro de los cuales es (alquilo inferior o alquenilo inferior) opcionalmente sustituidos, de preferencia en la posición 5, R3' es H o (alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, aril-cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, cicloalquenil-alquilo inferior, heteroaril-alq uilo inferior, heteroarilo, o carbonil-alquilo inferior) opcionalmente sustituidos; o cuando R1 es 2-propinilo y R2 es isopropilo, R3' también es bencilo, el cual está sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo inferior, a I c o x i I o inferior, halógeno, halo-alquilo inferior, por ejemplo CF3, -0-CH(H o alquilo i n f e r i o r )- C O O ( H o alquilo inferior); o cuando R1 es 2-propinilo y R2 es isopropilo, R3' también es bencilo, el cual está sustituido por OH y un segundo y opcionalmente un tercer sustituyente seleccionado a partir de alquilo inferior, alcoxilo inferior, halógeno, -O-CH(H o alquilo inferior)-COO(H o alquilo inferior); o cuando R1 es 2-propinilo y R2 es ciclopropilo, R3' también es bencilo opcionalmente sustituido (de preferencia R3 también es bencilo que está sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo inferior, alcoxilo inferior, halógeno, -0-CH(H o alquilo inferior)-COO(H o alquilo inferior)); o cuando X es S y R1 es como se define anteriormente pero no es metoxilo, R3' también es bencilo opcionalmente sustituido; o un compuesto seleccionado a partir de 4-(4-iso-propil-fenil)-1-(3,4-diamino-bencil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona, 1-(2,6-dicloro-bencil)-4-(4-iso-propil-fenil)-6-prop-2-¡niloxi-1H-quinazolin-2-ona, 1-bencil-4-(4-iso-propil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-tiona; 1 -(3-diterbutil-4-hidroxi-bencil)-4-(4-iso-propil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona, ó 1 - [3-(2- h i d roxi -etoxi )- b e n c i I] -4-(4- i so -propil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-tiona; o un éster o sal de adición de ácido farmacéutica- mente aceptable y disociable del mismo; y en el entendido de que, cuando Y es O y R3' es alquilo inferior o cicloalquilo, R3' no es iso-propilo o ciclo-pentilo; o en el entendido de que el compuesto de la fórmula G no es 4-(4-iso-propil-fenil)-6-metoxi-1 -plridin-3-il-metil-1.H.-quinazoIln-2-ona, 4-(4-iso-propil-fenil)-6-metoxi-1-piridin-2-il-metil-1.H.-quinazolin-2-ona, 1-(6-cIoro-piridin-3-il-metil)-4-(4-iso-propil-fenil)-6-metoxi-1.H.-quinazoIin-2-ona, 4-(4-iso-propil-fenil)-6-metoxi-1-(5-nitro-furan-2-il-metil)- 1.H.-quinazolin-2-ona, ó 1 -[2-( 1. H . -i n d o I-2- i l)-et¡ l]-4-(4-¡ so-propil-fenil)-6-metoxi-1.H.-quinazolin-2-ona, 4-(4-iso-propil-fenil)-6-metoxi-1-fenetil-1H-quinazolln-2-ona, 1-(2-hidrox¡-2-fenil-etil)-4-(4-iso-propil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona, 2 - [4-( 4-¡ s o - p ro p i I -f e n i I )-2 - oxo-6 -p ro p-2- I n i loxi-2 H -q u i nazo 11 n- 1 -I l-m eti l]-f e n i I -éster del ácido metan-sulfónico, ó 2-[4-(4-¡so-propll-fen¡l)-2-oxo-6-prop-2-iniloxi-2H-quinazolin-1 -il]-1 -fenil-etil-éster del ácido acético, 5-aliI-6-h¡drox¡-1-iso-propil-4-(4-iso-propil-fenil)-1.H.-quinazolin-2-ona, 1 -ciclo-propil-metiI-4-(o-toIil)-6-nitro-2(1 H)-quinazolinona, 1-etil-4-(o-tolil)-6-cloro-2(1H)-quinazolinona, 1-ciclo-propil-metil-4-(o-tolil)-6-cloro-2(1H)-qu¡nazolinona, 1 -ciclo-propil-metil-4-(o-fluoro-fenil)-6-cloro-2(1H)-quinazolinona, 1-ciclo-propil-metil-4-(m-cIoro-fenil)-6-cloro-2(1 H)-quinazolinona, 1-ciclo-propil-metil-4-(o-cloro-fenil)-6- nitro-2(1 H)-quinazolinona.
3. Un compuesto de la fórmula II: en donde R1, R2, y R3 son como se definen en la reivindicación 1; o un compuesto seleccionado a partir de {2-[2-(2-hidroxi-etoxi)-bencil-am¡no]-5-prop-2-iniloxi-fenil}-(4-iso-propil-fenil)-metanona, o {2-[(2,3-dimetoxi-quinoxalin-6-il-metil)-amino]-5-prop-2-iniloxi-fenil}-(4-isopropil-fenil)-metanona; o un éster o sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable y disociable del mismo; y en el entendido de que el compuesto de la fórmula II no es {2-[2-(3,5-dimetoxi-fenil)-2-metil-propil-amino]-4,5-dimetoxi-fenil}-(4-isopropil-fenil)-metanona, (4-¡sopropM-feniI)-{5-metoxi-2-[(piridin-3-ilmetil)-am¡no]-fen¡l}-metanona, (4-¡sopropil-fenil)-{5-metoxi-2-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-fenil}-metanona.
4. Un compuesto de la fórmula ?G: en donde R1 y R2 son como se definen en la reivindicación 1; y R3' es como se define en la reivindicación 2; o un compuesto seleccionado a partir de {2-[2-(2-hidroxi-etoxi)-bencil-amino]-5-prop-2-iniloxi-fenil}-(4-iso-propil-fenil)-metanona, o {2-[(2,3-dimetoxi-quinoxalin-6-il-metil)-amino]-5-prop-2-iniloxi-fenil}-(4-isopropil-fenil)-metanona; o un éster o sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable y disociable del mismo; y en el entendido de que el compuesto de la fórmula II' no es {2-[2-(3,5-dimetoxi-fen¡l)-2-metil-propil-amino]-4,5-dimetoxi-fenil}-(4-isopropil-fenil)-metanona, (4-isopropil-fenil)-{5-metoxi-2-[(piridin-3-ilmetil)-am¡no]-fenil}-metanona, (4-isopropil-fen¡l)-{5-metoxi-2-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-fenil}-metanona.
5. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2, 3, ó 4, para utilizarse como un producto farmacéutico.
6. El uso de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2, 3, ó 4, para la fabricación de un medicamento, para prevenir o tratar condiciones de los huesos que estén asociadas con un mayor agotamiento o resorción de calcio, o en donde sea deseable el estímulo de la formación ósea y la fijación de calcio en el hueso; o para la prevención y el tratamiento de ataques, embolia, trauma de la cabeza, lesión de la médula espinal, daño de células nerviosas inducido por hipoxia, epilepsia, enfermedades neurodegenerativas, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington y enfermedad de Parkinson, demencia, tensión muscular, depresión, ansiedad, desorden de pánico, desorden obsesivo-compulsivo, desorden de tensión post-traumática, esquizofrenia, síndrome neurolóptico maligno, insuficiencia cardíaca congestiva; hipertensión; desórdenes de movilidad del intestino, diarrea, desorden de colon espástico, desórdenes dermatológicos, quemaduras, ulceraciones, heridas; osteoporosis , osteoporosis juvenil, osteoporosis menopáusica, osteoporosis post-menopáusica, osteoporosis post-traumática, fracturas, osteopatía, osteo-malacia , pérdida ósea periodontal, o pérdida ósea debida a artritis u osteoartritis, o para el tratamiento de hipoparatiroidismo.
7. Un método, para prevenir o tratar condiciones de los huesos que estén asociadas con un mayor agotamiento o resorción de calcio, o en donde sea deseable el estímulo de la formación ósea y la fijación de calcio en el hueso; o para la prevención y el tratamiento de ataques, embolia, trauma de la cabeza, lesión de la médula espinal, daño de células nerviosas inducido por hipoxia, epilepsia, enfermedades neurodegenerativas, enfermedad de Alzhelmer, enfermedad de Huntington y enfermedad de Parkinson, demencia, tensión muscular, depresión, ansiedad, desorden de pánico, desorden obsesivo-compulsivo, desorden de tensión post-traumática , esquizofrenia, síndrome neuroléptico maligno, insuficiencia cardíaca congestiva; hipertensión; desórdenes de movilidad del intestino, diarrea, desorden de colon espástico, desórdenes dermatológicos, quemaduras, ulceraciones, heridas; o s t eo po ros i s , osteoporosis juvenil, osteoporosis menopáusica, osteoporosis post-menopáusica, osteoporosis post-traumática, fracturas, osteopatía, osteo-malacia , pérdida ósea periodontal, o pérdida ósea debida a artritis u osteoartritis, o para el tratamiento de hipoparatiroidismo; en donde se administra una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2, 3, ó 4 a un paciente que necesite dicho tratamiento.
8. Una composición farmacéutica, para prevenir o tratar condiciones de los huesos que estén asociadas con un mayor agotamiento o resorción de calcio, o en donde sea deseable el estímulo de la formación ósea y la fijación de calcio en el hueso; o para la prevención y el tratamiento de ataques, embolia, trauma de la cabeza, lesión de la médula espinal, daño de células nerviosas inducido por hipoxia, epilepsia, enfermedades neurodegenerativas, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington y enfermedad de Parkinson, demencia, tensión muscular, depresión, ansiedad, desorden de pánico, desorden obsesivo-compulsivo, desorden de tensión post-traumática, esquizofrenia, síndrome neuroléptico maligno, insuficiencia cardíaca congestiva; hipertensión; desórdenes de movilidad del intestino, diarrea, desorden de colon espástico, desórdenes dermatológicos, quemaduras, ulceraciones, heridas; osteoporosis, osteoporosis juvenil, osteoporosis menopáusica, osteoporosis post-menopáusica, osteoporosis post-traumática, fracturas, osteopatía, osteo-malacia, pérdida ósea periodontal, o pérdida ósea debida a artritis u osteoartritis, o para el tratamiento de hipoparatiroidismo; la cual comprende un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2, 3, ó 4, mezclado con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. Un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con la reivindicación I en donde los símbolos son como se definen en la reivindicación 1, el cual comprende: a) ciclar un compuesto de la fórmula II: con un reactivo de condensación, tal como ¡socianato de clorosulfonilo (CIS02NCO) o cianato de sodio o tiocianato de sodio; o b) para un Agente de la Invención de la fórmula I, en donde R3 es aril-alquilo inferior opcionalmente sustituido, la alquilación de un compuesto de la fórmula XX: en la posición 1, con el aril-haluro de alquilo inferior opcionalmente sustituido correspondiente; y después, si se requiere, convertir los residuos R1, R2, ó R3 en residuos R1, R2, ó R3 alternativos, para dar un compuesto alternativo de la fórmula I.
10. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula II: en donde R1, R2, y R3 son como se definen en la reivindicación 1, el cual comprende la alquilacíón del compuesto de amino-benzofenona correspondiente de la fórmula X: en donde R1 y R2 son como se definen en la reivindicación 1, y después, si se requiere, convertir ios residuos R1, R2, ó R3, en residuos R1 , R2, ó R3 alternativos, para dar un compuesto alternativo de la fórmula
II.
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