KR20050094822A - 부갑상선 호르몬의 분비를 촉진하는아릴-퀴나졸린/아릴-2-아미노-페닐 메탄온 유도체 - Google Patents

부갑상선 호르몬의 분비를 촉진하는아릴-퀴나졸린/아릴-2-아미노-페닐 메탄온 유도체 Download PDF

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마르크 게르스파허
조한 레노드
스펜 바일러
레오 비들러
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Abstract

부갑상선 호르몬의 분비를 촉진하는 데 유용한, 예를 들어 칼슘 소모 또는 재흡수의 증가와 관련되거나, 골에서 골 형성 및 칼슘 고정의 자극이 필요한 골 증상의 예방 또는 치료용으로 유용한 하기 화학식 I의 화합물, 또는 제약상 허용되고 절단가능한 에스테르, 또는 이들의 산부가염.
<화학식 I>
식 중, R1, R2, R3 및 Y는 상기 정의된 바와 같다.

Description

부갑상선 호르몬의 분비를 촉진하는 아릴-퀴나졸린/아릴-2-아미노-페닐 메탄온 유도체 {DERIVATIVES OF ARYL-QUINAZOLINE/ARYL-2-AMINO-PHENYL METHANONE WHICH PROMOTE THE RELEASE OF PARATHYROID HORMONE}
본 발명은 4-아릴-2(1H)-퀴나졸리논 유도체 및 아릴-(2-아미노-페닐)-메탄온 유도체, 및 이들의 제약 용도에 관한 것이다.
4-아릴-2(1H)-퀴나졸리논 유도체 및 2-치환-4-아릴-퀴나졸린 유도체는 동시 계류중인 본 발명자들의 국제 특허 출원 WO 제02/102782호에 PTH (부갑상선 호르몬) 분비 촉진제로서의 용도와 함께 기재되어 있다.
본 발명자들은 PTH 분비 촉진제로서의 활성을 갖는 신규한 4-아릴-2(1H)-퀴나졸리논 유도체 및 아릴-(2-아미노-페닐)-메탄온 유도체를 추가로 합성해냈다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물; 또는
4-(4-이소프로필-페닐)-1-(3,4-디아미노-벤질)-6-프로프-2-인일옥시-1H-퀴나졸린-2-온, 1-(2,6-디클로로-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-인일옥시-1H-퀴나졸린-2-온, 1-벤질-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-인일옥시-1H-퀴나졸린-2-티온; 1-(3,5 디-tert-부틸-4-히드록시-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-인일옥시-1H-퀴나졸린-2-온, 또는 1-[3-(2-히드록시-에톡시)-벤질]-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-인일옥시-1H-퀴나졸린-2-티온으로부터 선택되는 화합물; 또는
이들의 제약상 허용되고 절단가능한 에스테르, 또는 산부가염을 제공하나;
단, Y가 O이고, R3이 저급 알킬 또는 시클로알킬인 경우, R3은 이소프로필 또는 시클로펜틸이 아니거나, 또는
화학식 I의 화합물은 4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1-피리딘-3-일메틸-1H-퀴나졸린-2-온, 4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1-피리딘-2-일메틸-1H-퀴나졸린-2-온, 1-(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1H-퀴나졸린-2-온, 4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1-(5-니트로-푸란-2-일메틸)-1H-퀴나졸린-2-온 또는 1-[2-(1H-인돌-2-일)-에틸]-4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1H-퀴나졸린-2-온, 4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1-페네틸-1H-퀴나졸린-2-온, 1-(2-히드록시-2-페닐-에틸)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-인일옥시-1H-퀴나졸린-2-온, 메탄술폰산 2-[4-(4-이소프로필-페닐)-2-옥소-6-프로프-2-인일옥시-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-페닐 에스테르, 또는 아세트산 2-[4-(4-이소프로필-페닐)-2-옥소-6-프로프-2-인일옥시-2H-퀴나졸린-1-일]-1-페닐-에틸 에스테르, 5-알릴-6-히드록시-1-이소프로필-4-(4-이소프로필-페닐)-1H-퀴나졸린-2-온, 1-시클로프로필메틸-4-(o-톨릴)-6-니트로-2(1H)-퀴나졸리논, 1-에틸-4-(o-톨릴)-6-클로로-2(1H)-퀴나졸리논, 1-시클로프로필메틸-4-(o-톨릴)-6-클로로-2(1H)-퀴나졸리논, 1-시클로프로필메틸-4-(o-플루오로페닐)-6-클로로-2(1H)-퀴나졸리논, 1-시클로프로필메틸-4-(m-클로로페닐)-6-클로로-2(1H)-퀴나졸리논, 1-시클로프로필메틸-4-(o-클로로페닐)-6-니트로-2(1H)-퀴나졸리논이 아니다.
식 중,
Y는 O 또는 S이고;
R1은 OH, SH, 할로, NO2, 임의로 치환된 (저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알케닐, 저급 알케닐옥시, 저급 알키닐, 저급 알키닐옥시, 저급 알카노일, 시클로알킬, 저급 알킬술폰, 저급 알킬술폭시드 또는 아미노)로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체를 나타내고;
R2는 할로, 임의로 치환된 (저급 알킬, 저급 알케닐, 시클로알킬 또는 저급 알콕시)로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체를 나타내고;
R3은
A) 시클로알킬, 저급 알킬렌, 저급 알킬, Br, F, CF3, CN, COOH, 저급 알킬카르복실레이트, OH, 저급 알콕시 또는 -Ox-(CH2)y-SOz-저급 알킬 (식 중, x는 0 또는 1이고, y는 0, 1 또는 2이고, z는 0, 1 또는 2임)로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 저급 알킬; 또는
B) a. -Ox-(CH2)y-SOz-저급 알킬 또는 -Ox-(CR,R')y-COO-R'' (식 중, x, y 및 z는 상기 정의된 바와 같고, R, R' 또는 R''는 H 또는 저급 알킬임 (바람직하게는 x = 0, y = 1, R, R' 및 R'' = H임))로 일치환 또는 이치환 (바람직하게는 일치환)된 벤질,
b. 모르폴리노-저급 알콕시, 아릴-저급 알콕시, 및 N-저급 알킬로 임의로 치환된 아릴아미노-저급 알콕시로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 치환된 벤질,
c. 2-위치에서 저급 알콕시-, 히드록시-저급 알콕시- 또는 저급 알콕시-저급 알콕시로 치환된 벤질, 또는
d. 그의 -CH2-기 상에서 치환된 벤질; 또는
C) 임의로 치환된 (아릴-C2-C8-알킬, 아릴-C2-C8-알케닐, 헤테로아릴메틸 또는 4-헤테로아릴벤질)인데;
R1이 2개의 치환체이며, 이들 중 하나가 바람직하게는 6-위치의 OH이고, 다른 하나가 바람직하게는 5-위치의 임의로 치환된 (저급 알킬, 시클로알킬-저급 알킬 또는 저급 알케닐)인 경우에는 R3이 H 또는 임의로 치환된 (저급 알킬, 아릴, 아릴-저급 알킬, 아릴시클로알킬, 시클로알킬-저급 알킬, 시클로알케닐-저급 알킬, 헤테로아릴-저급 알킬, 헤테로아릴, 또는 카르보닐 저급 알킬)이거나;
R1이 2-프로피닐옥시이고, R2가 이소프로필인 경우에는 R3이 또한 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, 할로-저급 알킬, 예를 들어 CF3으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환된 벤질이거나;
R1이 2-프로피닐옥시이고, R2가 이소프로필인 경우에는 R3이 또한 OH로 치환되며, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, -O-CH(H 또는 저급 알킬)-COO(H 또는 저급 알킬)로부터 선택되는 제2 및 임의로 제3 치환체로 치환된 벤질이거나;
R1이 2-프로피닐옥시이고, R2가 시클로프로필인 경우에는 R3이 또한 임의로 치환된 저급 알킬 또는 벤질이거나 (바람직하게는 R3이 또한 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, -O-CH(H 또는 저급 알킬)-COO(H 또는 저급 알킬)로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환된 벤질임);
Y가 S이고, R1이 상기 정의 정의된 바와 같으나 메톡시가 아닌 경우에는 R3 이 또한 임의로 치환된 벤질이다.
본 명세서의 상기 및 다른 곳에서 하기 용어들은 다음과 같은 의미를 갖는다: 할로 또는 할로겐은 I, Br, Cl 또는 F를 나타낸다. 유기기 또는 화합물과 관련하여 상기 및 이하에서 언급된 "저급"이란 용어는 각각, 7개 이하, 바람직하게는 4개 이하, 유리하게는 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 비분지형의 것들을 정의한다. 저급 알킬기는 분지형 또는 비분지형이며, 1 내지 7개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다. 저급 알킬은 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 이소부틸 또는 3차 부틸을 나타낸다. 할로-치환된 저급 알킬은 6개 이하의 할로 원자로 치환된 C1-C7 저급 알킬이다. 저급 알콕시기는 분지형 또는 비분지형이며, 1 내지 7개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다. 저급 알콕시는 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 이소프로폭시, 이소부톡시 또는 3차 부톡시를 나타낸다. 저급 알켄, 알케닐 또는 알케닐옥시기는 분지형 또는 비분지형이며, 2 내지 7개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하고, 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유한다. 저급 알켄, 저급 알케닐 또는 저급 알케닐옥시는 예를 들어 비닐, 프로프-1-에닐, 알릴, 부테닐, 이소프로페닐 또는 이소부테닐 및 이들의 옥시 등가물을 나타낸다. 저급 알킨, 알키닐 또는 알키닐옥시기는 분지형 또는 비분지형이며, 2 내지 7개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하고, 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유한다. 저급 알킨 또는 알키닐은 예를 들어 에티닐, 프로프-1-이닐, 프로파르길, 부티닐, 이소프로피닐 또는 이소부티닐 및 이들의 옥시 등가물을 나타낸다. (본 명세서에서, 산소 함유 치환체, 예를 들어 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 카르보닐 등에는 이들의 황 함유 유사체, 예를 들어 티오알콕시, 티오알케닐옥시, 티오알키닐옥시, 티오카르보닐, 술폰, 술폭시드 등이 포함된다.) 아릴은 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴을 나타낸다. 카르보시클릭 아릴은 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 아릴, 예를 들어 페닐, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 아릴, 히드록시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 저급 알킬렌디옥시 및 옥시-C2-C3-알킬렌으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐; 또는 1-나프틸 또는 2-나프틸; 또는 1-페난트레닐 또는 2-페난트레닐을 나타낸다. 저급 알킬렌디옥시는 페닐의 2개의 인접 탄소 원자에 부착된 2가 치환체, 예를 들어 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시이다. 옥시-C2-C3-알킬렌도 또한 페닐의 2개의 인접 탄소 원자에 부착된 2가 치환체, 예를 들어 옥시에틸렌 또는 옥시프로필렌이다. 옥시-C2-C3-알킬렌-페닐의 예로는 2,3-디히드로벤조푸란-5-일이 있다.
카르보시클릭 아릴로는 나프틸, 페닐, 또는 저급 알콕시, 페닐, 할로겐, 저급 알킬 또는 트리플루오로메틸로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐이 바람직하며, 특히 페닐, 또는 저급 알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸로 일치환 또는 이치환된 페닐이 바람직하며, 페닐이 특히 바람직하다.
헤테로시클릭 아릴은 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴, 예를 들어 피리딜, 인돌릴, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 벤조티아디아졸릴, 푸라닐, 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 또는 이들 중 상기 정의된 바와 같이 치환된, 특히 일치환 또는 이치환된 임의의 기를 나타낸다.
바람직하게는, 헤테로시클릭 아릴은 피리딜, 피리미딜, 인돌릴, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 벤조티아디아졸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 또는 이들 중 상기 정의된 바와 같이 치환된, 특히 일치환 또는 이치환된 임의의 기이다.
시클로알킬은 저급 알킬로 임의로 치환된, 3 내지 10개의 고리 탄소를 함유하는 포화 시클릭 탄화수소를 나타내고, 유리하게는 저급 알킬로 임의로 치환된 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸이다.
R1은 1 내지 3개의 치환체, 보다 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체를 나타낼 수 있다. R1 치환체는 5, 6, 7 또는 8-위치 중 임의의 위치; 예를 들어 5, 6 또는 7-위치에 존재할 수 있으며, 예를 들어 R1이 2개의 치환체를 나타내는 경우에 이들은 5-위치 및 6-위치 또는 6-위치 및 7-위치에 존재할 수 있다. R1 치환체들 중 하나가 6-위치에 존재하는 것이 바람직하다. 임의로 치환된 (저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알케닐, 저급 알케닐옥시, 저급 알키닐, 저급 알키닐옥시, 저급 알카노일 또는 아미노)로서의 R1은 할로 (예를 들어, Cl), 저급 알킬 (예를 들어, 에틸 또는 메틸), 저급 알케닐, 저급 알키닐, 시클로알킬 (예를 들어 C3-C6 시클로알킬), 또는 시아노로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있다.
특정 실시양태에서, R1은 2개의 치환체이며, 이들 중 하나가 바람직하게는 6-위치의 OH이고, 다른 하나가 바람직하게는 5-위치의 임의로 치환된 (저급 알킬, 시클로알킬-저급 알킬 또는 저급 알케닐), 예를 들어 에틸, 프로필, 시클로프로필메틸 또는 알릴이다.
특히 바람직한 R1로는 프로파르길옥시, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 알릴옥시, 2-클로로에톡시, 이소프로폭시, n-프로폭시, 시클로프로필메톡시, 3-클로로프로폭시, 2-메틸-알릴옥시, n-부톡시, 알릴, 아미노, 아세토니트릴옥시, 메틸아미노, 디메틸아미노, 프로파르길아미노 또는 알릴아미노가 있으며; 특히, 예를 들어 하기 실시예에 기재된 바와 같다.
R2는 할로, 임의로 치환된 (저급 알킬 또는 아미노) (이때, 저급 알킬은 바람직하게는 비치환된, 예를 들어 분지형 저급 알킬이고, 아미노는 바람직하게는 저급 알킬로 일치환 또는 이치환됨)로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체; 예를 들어 2-위치 또는 3-위치, 보다 바람직하게는 4-위치의 치환체 1개를 나타낸다. 바람직한 R2로는 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 시클로프로필 또는 클로로가 포함된다. 가장 바람직하게는, R2는 4-위치의 이소프로필이다.
-Ox-(CH2)y-SOz-저급 알킬로 치환된 알킬로서의 R3은 -SOz-저급 알킬, 예를 들어 -S-저급 알킬로 치환될 수 있다.
-Ox-(CH2)y-SOz-저급 알킬로 일치환 또는 이치환 (바람직하게는 일치환)된 벤질로서의 R3은 -SOz-저급 알킬, 예를 들어 -S(O)-CH3 또는 -S(O2)-CH3으로 일치환된 벤질일 수 있다.
벤질로서의 R3은 그의 -CH2-기 상에서 할로겐, OH, 저급 알킬, 예를 들어 메틸, 또는 저급 알콕시, 예를 들어 메톡시로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있다.
임의로 치환된 (아릴-C2-C8-알킬, 아릴-C2-C8-알케닐, 헤테로아릴메틸 또는 4-헤테로아릴벤질)로서의 R3은 할로, 니트로, 시아노, 아미노, OH, SH, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 티오알콕시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬술포닐, 저급 알콕시술포닐, 저급 알킬카르보닐옥시, 트리플루오로메틸, 임의로 할로-치환된 아릴, 임의로 옥소-치환된 피롤리디닐 또는 -X-A-Z로부터 독립적으로 선택되는 8개 이하, 통상적으로는 5개 이하, 일반적으로는 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있으며,
이 때, -X-는 -CO-O-, -O-, -CH2-O-, -CO-NR5-, -NR5-, -CH2-NR5-, -CO-CH2-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, -CH2-S-, CH2S(O)-, -CH2S(O2)-, -SO-NR5-, -SO2-NR5-, -NR5-CO-, NR5S(O)-, NR5S(O2)- 또는 -O-CO-이고, 여기서 R5는 H, 또는 임의로 치환된 (저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시-저급 알킬, 아릴 저급 알킬, 또는 저급 알킬로 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노 저급 알킬)이고,
-A-는 1개 이상, 예를 들어 4개 이하, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 -O-, -S- 또는 -NR5-, 또는 HO-(저급 알콕시)p-, 예를 들어 HO(에톡시)p, 또는 저급 알콕시-(저급 알콕시)p-, 예를 들어 메톡시-(에톡시)p (이때, p는 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 4의 정수임)에 의해 임의로 개재된 C1-C10 알킬, 바람직하게는 C3-C8 알킬이고,
Z는 H, 할로, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알콕시, -NR5R5', -N+R5R5'R5'', -COOH, 이미다졸릴, 또는 R5로 임의로 치환된 -피페라지닐, -CH(COOH)2, -SO3 -, -NR5-(CH2)n-CH2-NR5R5', -NR5-(CH2)n-CH2-OR5, 모르폴리노 또는 테트라히드로피라닐이며, 이때 R5, R5' 및 R5''는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 (저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬 또는 아릴 저급 알킬, 예를 들어 인돌릴에틸)이거나, 또는 R5, R5' 또는 R5''는 3 내지 8개의 고리 원자 (이들 중 하나 이상이 O, S 또는 -NR5- (이때, R5는 상기 정의된 바와 같음)로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있음)를 함유하는 임의로 치환된 N-헤테로시클릭 고리에서 함께 결합될 수 있다.
임의로 치환된 (아릴-C2-C8-알킬)로서의 R3은 카르보시클릭 아릴-C2-C8-알킬, 예를 들어 페닐-C2-C8-알킬, 또는 헤테로시클릭 아릴-C2-C8-알킬, 예를 들어 피리딜-C2-C8-알킬일 수 있으며, 이들 모두는 임의로 치환될 수 있다.
임의로 치환된 (아릴-C2-C8-알킬)로서의 R3은 아릴 에틸, 아릴 프로필, 아릴부틸 등, 예를 들어 페닐에틸 또는 피리딜에틸일 수 있으며, 이들 모두는 임의로 치환될 수 있다.
임의로 치환된 (아릴-C2-C8-알케닐)로서의 R3은 카르보시클릭 아릴-C2-C8-알케닐, 예를 들어 페닐-C2-C8-알케닐, 또는 헤테로시클릭 아릴-C2-C8-알케닐, 예를 들어 피리딜-C2-C8-알케닐일 수 있으며, 이들 모두는 임의로 치환될 수 있다.
임의로 치환된 (아릴-C2-C8-알케닐)로서의 R3은 아릴비닐, 아릴프로페닐, 아릴부테닐 등, 예를 들어 스티릴 또는 피리딜비닐일 수 있으며, 이들 모두는 임의로 치환될 수 있다.
임의로 치환된 (아릴-C2-C8-알킬 및 아릴-C2-C8-알케닐)로서의 R3은 아릴 고리 상에서 바람직하게는 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, OH, SH, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬-SOz-(CH2)y-Ox- (식 중, x는 0 또는 1이고, y는 0, 1 또는 2이고, z는 0, 1 또는 2임), 또는 상기 정의된 바와 같은 -X-A-Z, HO-(저급 알콕시)p- 또는 저급 알콕시-(저급 알콕시)p로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있다. 임의로 치환된 (아릴-C2-C8-알킬 및 아릴-C2-C8-알케닐)로서의 R3은 C2-C8-알킬 또는 C2-C8-알케닐 상에서 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, OH, SH, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬-SOz-(CH2)y-Ox- (식 중, x는 0 또는 1이고, y는 0, 1 또는 2이고, z는 0, 1 또는 2임), 또는 상기 정의된 바와 같은 -X-A-Z, HO-(저급 알콕시)p- 또는 저급 알콕시-(저급 알콕시)p로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 6개, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 예를 들어, C2-C8-알킬이 에틸인 경우, 이것은 예를 들어, 2-위치에서 바람직하게는 할로겐, OH, 저급 알킬, 예를 들어 메틸, 또는 저급 알콕시, 예를 들어 메톡시로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있다.
헤테로아릴메틸로서의 R3으로는 피리디닐메틸, 예를 들어 피리딘-2-일메틸, 피리딘-3-일메틸 또는 피리딘-4-일메틸, 이미다졸릴메틸, 예를 들어 이미다졸-4-일메틸, 퀴녹살리닐메틸, 예를 들어 퀴녹살린-6-일메틸, 티오페닐메틸, 예를 들어 티오펜-2-일메틸, 피라졸릴메틸, 예를 들어 피라졸-3-일메틸, 피리미디닐메틸, 예를 들어 피리미딘-5-일메틸, 인돌릴메틸, 또는 푸라닐메틸, 예를 들어 푸란-2-일메틸이 바람직하다. 헤테로아릴메틸로서의 R3은 헤테로아릴 고리 상에서 바람직하게는 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노 (저급 알킬로 임의로 치환됨), OH, SH, 저급 알킬 (할로겐, 니트로, 아미노, OH 또는 SH로 임의로 치환됨), 저급 알콕시, 저급 티오알콕시, 히드록시-저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알콕시, 히드록시-저급 알콕시-저급 알콕시 또는 아릴, 또는 상기 정의된 바와 같은 -X-A-Z, HO-(저급 알콕시)p- 또는 저급 알콕시-(저급 알콕시)p로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된다.
4-헤테로아릴벤질로서의 R3으로는 4-피라지닐벤질, 예를 들어 4-피라진-2-일벤질, 또는 4-트리아졸릴벤질, 예를 들어 4-(1,2,3)트리아졸-2-일벤질이 포함될 수 있다.
따라서, 특정 실시양태에서 본 발명은 하기 화학식 I'의 화합물; 또는
4-(4-이소프로필-페닐)-1-(3,4-디아미노-벤질)-6-프로프-2-인일옥시-1H-퀴나졸린-2-온, 1-(2,6-디클로로-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-인일옥시-1H-퀴나졸린-2-온, 1-벤질-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-인일옥시-1H-퀴나졸린-2-티온; 1-(3,5 디-tert-부틸-4-히드록시-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-인일옥시-1H-퀴나졸린-2-온, 또는 1-[3-(2-히드록시-에톡시)-벤질]-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-인일옥시-1H-퀴나졸린-2-티온으로부터 선택되는 화합물; 또는
이들의 제약상 허용되고 절단가능한 에스테르, 또는 산부가염을 제공하나;
단, Y가 O이고, R3'가 저급 알킬 또는 시클로알킬인 경우, R3'는 이소프로필 또는 시클로펜틸이 아니거나, 또는
화학식 I'의 화합물은 4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1-피리딘-3-일메틸-1H-퀴나졸린-2-온, 4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1-피리딘-2-일메틸-1H-퀴나졸린-2-온, 1-(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1H-퀴나졸린-2-온, 4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1-(5-니트로-푸란-2-일메틸)-1H-퀴나졸린-2-온 또는 1-[2-(1H-인돌-2-일)-에틸]-4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1H-퀴나졸린-2-온, 4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1-페네틸-1H-퀴나졸린-2-온, 1-(2-히드록시-2-페닐-에틸)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-인일옥시-1H-퀴나졸린-2-온, 메탄술폰산 2-[4-(4-이소프로필-페닐)-2-옥소-6-프로프-2-인일옥시-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-페닐 에스테르, 또는 아세트산 2-[4-(4-이소프로필-페닐)-2-옥소-6-프로프-2-인일옥시-2H-퀴나졸린-1-일]-1-페닐-에틸 에스테르, 5-알릴-6-히드록시-1-이소프로필-4-(4-이소프로필-페닐)-1H-퀴나졸린-2-온, 1-시클로프로필메틸-4-(o-톨릴)-6-니트로-2(1H)-퀴나졸리논, 1-에틸-4-(o-톨릴)-6-클로로-2(1H)-퀴나졸리논, 1-시클로프로필메틸-4-(o-톨릴)-6-클로로-2(1H)-퀴나졸리논, 1-시클로프로필메틸-4-(o-플루오로페닐)-6-클로로-2(1H)-퀴나졸리논, 1-시클로프로필메틸-4-(m-클로로페닐)-6-클로로-2(1H)-퀴나졸리논, 1-시클로프로필메틸-4-(o-클로로페닐)-6-니트로-2(1H)-퀴나졸리논이 아니다.
식 중,
Y는 O 또는 S이고;
R1 및 R2는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고;
R3'는
A) -S-저급 알킬, 저급 알킬렌, 시클로알킬, Br, F 또는 CF3으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환된 저급 알킬; 또는
B) a. -Ox-(CH2)y-SOz-저급 알킬 (식 중, x는 0 또는 1이고, y는 0, 1 또는 2이고, z는 0, 1 또는 2임)로 일치환 또는 이치환 (바람직하게는 일치환)된 벤질,
b. 모르폴리노-저급 알콕시, 아릴-저급 알콕시, 및 N-저급 알킬로 임의로 치환된 아릴아미노-알콕시로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 치환된 벤질, 또는
c. 2-위치에서 저급 알콕시-, 히드록시-저급 알콕시- 또는 저급 알콕시-저급 알콕시로 치환된 벤질; 또는
C) 임의로 치환된 (아릴비닐, 아릴에틸, 헤테로아릴메틸 또는 4-헤테로아릴벤질)인데;
R1이 2개의 치환체이며, 이들 중 하나가 바람직하게는 6-위치의 OH이고, 다른 하나가 바람직하게는 5-위치의 임의로 치환된 (저급 알킬 또는 저급 알케닐)인 경우에는 R3'가 H 또는 임의로 치환된 (저급 알킬, 아릴, 아릴-저급 알킬, 아릴시클로알킬, 시클로알킬-저급 알킬, 시클로알케닐-저급 알킬, 헤테로아릴-저급 알킬, 헤테로아릴, 또는 카르보닐 저급 알킬)이거나;
R1이 2-프로피닐이고, R2가 이소프로필인 경우에는 R3'가 또한 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, 할로-저급 알킬, 예를 들어 CF3, -O-CH(H 또는 저급 알킬)-COO(H 또는 저급 알킬)로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환된 벤질이거나;
R1이 2-프로피닐이고, R2가 이소프로필인 경우에는 R3'가 또한 OH로 치환되며, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, -O-CH(H 또는 저급 알킬)-COO(H 또는 저급 알킬)로부터 선택되는 제2 및 임의로 제3 치환체로 치환된 벤질이거나;
R1이 2-프로피닐이고, R2가 시클로프로필인 경우에는 R3'가 또한 임의로 치환된 벤질이거나 (바람직하게는 R3'이 또한 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, -O-CH(H 또는 저급 알킬)-COO(H 또는 저급 알킬)로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환된 벤질임);
Y가 S이고, R1이 상기 정의 정의된 바와 같으나 메톡시가 아닌 경우에는 R3'가 또한 임의로 치환된 벤질이다.
따라서, 특정 실시양태에서 본 발명은 또한 하기 화학식 I''의 화합물; 또는
이의 제약상 허용되고 절단가능한 에스테르, 또는 산부가염을 제공한다.
식 중,
Y는 O 또는 S이고;
R1''는 2개의 치환체이며, 이들 중 하나가 바람직하게는 6-위치의 OH이고, 다른 하나가 바람직하게는 5-위치의 임의로 치환된 (저급 알킬 또는 저급 알케닐)이거나; 또는 R1''는 바람직하게는 6-위치의 2-프로피닐옥시이고;
R2''는 이소프로필, tert-부틸 또는 시클로프로필이고;
R3''는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, 할로-저급 알킬, 예를 들어 CF3, -CH(H 또는 저급 알킬)-COO(H 또는 저급 알킬); -COO(H 또는 저급 알킬)로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환된 벤질이거나; 또는
R3''는 OH로 치환되며, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, -CH(H 또는 저급 알킬)-COO(H 또는 저급 알킬)로부터 선택되는 제2 및 임의로 제3 치환체로 치환된 벤질인데;
R1''가 2-프로피닐이고, R2''가 시클로프로필인 경우에는 R3''가 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, -CH(H 또는 저급 알킬)-COO(H 또는 저급 알킬))로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환된 벤질이고;
Y가 S이고, R1''가 상기 정의 정의된 바와 같으나 메톡시가 아닌 경우에는 R3''가 또한 임의로 치환된 벤질이다.
또한, 본 발명의 또다른 실시양태가 하기 화학식 I'''의 화합물; 또는
이들의 제약상 허용되고 절단가능한 에스테르, 또는 산부가염으로서 제공되나;
단, 화학식 I'''의 화합물은 4-(4-이소프로필-페닐)-2-이소프로필술파닐-6,7-디메틸옥시-퀴나졸린이 아니다.
식 중,
R1'''는 저급 알콕시, 저급 알켄옥시, 저급 알킨옥시, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, OH 또는 할로로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체이고 (R1'''는 바람직하게는 6-위치의 프로피닐옥시인 것이 바람직함);
R2'''는 할로, 저급 알킬 또는 저급 알콕시로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체인데, 단 치환체 1개가 이소프로필, tert-부틸 또는 시클로프로필이고;
R4'''는 임의로 치환된 (아릴-저급 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴-저급 알킬, 저급 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐)이다.
하기 기재된 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물을 고리화시켜 제조할 수 있다.
식 중, R1, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같다. 화학식 II의 화합물은 PTH 분비 촉진제로서의 활성을 가지며, 예를 들어 PTH 분비 촉진제로서의 용도로 본 발명 내에 포함된다.
하기 기재된 바와 같이, 화학식 I'의 화합물은 하기 화학식 II'의 화합물을 고리화시켜 제조할 수 있다.
식 중, R1, R2 및 R3'는 상기 정의된 바와 같다. 화학식 II'의 화합물은 PTH 분비 촉진제로서의 활성을 가지며, 예를 들어 PTH 분비 촉진제로서의 용도로 본 발명 내에 포함된다.
하기 기재된 바와 같이, 화학식 I''의 화합물은 하기 화학식 II''의 화합물을 고리화시켜 제조할 수 있다.
식 중, R1'', R2'' 및 R3''는 상기 정의된 바와 같다. 화학식 II''의 화합물은 PTH 분비 촉진제로서의 활성을 가지며, 예를 들어 PTH 분비 촉진제로서의 용도로 본 발명 내에 포함된다.
하기 기재된 바와 같이, 화학식 I'''의 화합물은 하기 화학식 II'''a의 화합물과 HS-R4'''를 반응시켜 제조할 수 있다.
식 중, R1''' 및 R3'''는 상기 정의된 바와 같고, R4'''는 상기 정의된 바와 같다.
별법으로, 화학식 I'''의 화합물은 하기 화학식 II'''b의 화합물과 할로-R4'''를 반응시켜 제조할 수 있다.
식 중, R1''' 및 R2'''는 상기 정의된 바와 같고, R4'''는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 II'''a의 화합물 또는 화학식 II'''b의 화합물은 PTH 분비 촉진제로서의 활성을 가지며, 예를 들어 PTH 분비 촉진제로서의 용도로 본 발명 내에 포함된다.
따라서, 또다른 측면에서 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물; 또는
{2-[2-(2-히드록시-에톡시)-벤질아미노]-5-프로프-2-인일옥시-페닐}-(4-이소프로필-페닐)-메탄온 또는 {2-[(2,3-디메톡시-퀴녹살린-6-일메틸)-아미노]-5-프로프-2-인일옥시-페닐}-(4-이소프로필-페닐)-메탄온으로부터 선택되는 화합물; 또는
이들의 제약상 허용되고 절단가능한 에스테르, 또는 산부가염을 제공하나;
단, 화학식 II의 화합물은 {2-[2-(3,5-디메톡시-페닐)-2-메틸-프로필아미노]-4,5-디메톡시-페닐}-(4-이소프로필-페닐)-메탄온, (4-이소프로필-페닐)-{5-메톡시-2-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-페닐}-메탄온, (4-이소프로필-페닐)-{5-메톡시-2-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-페닐}-메탄온이 아니다.
<화학식 II>
식 중, R1, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 II의 바람직한 R1, R2 및 R3은 화학식 I의 R1, R2 및 R3에 대해 상기 기재된 바와 같다.
특히, 화학식 II의 R3으로는 임의로 치환된 아릴-C2-C8-알킬; 예를 들어, 임의로 치환된 페닐에틸, 예를 들어 저급 알콕시로 임의로 일치환 또는 이치환된 페닐에틸 (이때, 에틸은 (예를 들어, 2-위치에서) 할로겐, OH, 저급 알킬 (예를 들어, 메틸) 또는 저급 알콕시 (예를 들어, 메톡시)로 임의로 일치환 또는 이치환됨); 임의로 치환된 헤테로아릴메틸; 예를 들어, 임의로 치환된 피리디닐메틸 또는 퀴녹살리닐메틸, 예를 들어 할로겐, OH, 저급 알킬 (예를 들어, 메틸), 저급 알콕시 (예를 들어, 메톡시), 히드록시-저급 알콕시 (예를 들어, 히드록시-에톡시) 또는 저급 알콕시-저급 알콕시 (예를 들어, 메톡시-에톡시)로 임의로 일치환 또는 이치환된 피리디닐메틸 또는 퀴녹살리닐메틸; 및 2-위치에서 저급 알콕시-, 히드록시-저급 알콕시- 또는 저급 알콕시-저급 알콕시로 치환된 벤질, 예를 들어 2-(2-히드록시-에톡시)-벤질이 포함된다.
따라서, 특정 실시양태에서 본 발명은 하기 화학식 II'의 화합물; 또는
{2-[2-(2-히드록시-에톡시)-벤질아미노]-5-프로프-2-인일옥시-페닐}-(4-이소프로필-페닐)-메탄온 또는 {2-[(2,3-디메톡시-퀴녹살린-6-일메틸)-아미노]-5-프로프-2-인일옥시-페닐}-(4-이소프로필-페닐)-메탄온으로부터 선택되는 화합물; 또는
이들의 제약상 허용되고 절단가능한 에스테르, 또는 산부가염을 제공하나;
단, 화학식 II'의 화합물은 {2-[2-(3,5-디메톡시-페닐)-2-메틸-프로필아미노]-4,5-디메톡시-페닐}-(4-이소프로필-페닐)-메탄온, (4-이소프로필-페닐)-{5-메톡시-2-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-페닐}-메탄온, (4-이소프로필-페닐)-{5-메톡시-2-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-페닐}-메탄온이 아니다.
<화학식 II'>
식 중, R1 및 R2는 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같고, R3'는 화학식 I'에 대해 상기 정의된 바와 같다.
R3' 상의 치환체 및 임의의 치환체는 R3 상의 바람직한 임의의 치환체를 비롯한 R3 상의 임의의 치환체에 대해 기재된 바와 같다.
특히, 본 발명은 하기 실시예에 기재된 화학식 I 및 화학식 II의 화합물들, 또는 이들의 제약상 허용되고 절단가능한 에스테르, 또는 산부가염을 포함한다.
특히 하기 실시예에 명시된 바와 같은 화학식 I 및 II의 화합물들, 및 이들의 염 및 에스테르는 이하 본 발명의 작용물질로 지칭한다.
유리 히드록실기를 포함하는 본 발명의 작용물질은 제약상 허용되고 생리상 절단가능한 에스테르의 형태로도 사용될 수 있으며, 신규한 이들 자체가 본 발명의 범주에 포함된다. 이러한 제약상 허용되는 에스테르는 바람직하게는 전구약물 에스테르 유도체이고, 이것은 생리 조건 하에 가용매분해 또는 절단에 의해 유리 히드록실기를 포함하는 상응하는 본 발명의 작용물질로 전환될 수 있다. 적합한 제약상 허용되는 전구약물 에스테르로는 카르복실산, 탄산 모노에스테르 또는 카르밤산으로부터 유도된 것들이 있는데, 임의로 치환된 저급 알칸산 또는 아릴카르복실산으로부터 유래된 에스테르가 유리하다.
본 발명의 작용물질은 제약상 허용되는 염의 형태로도 존재할 수 있으며, 신규한 이들 자체가 본 발명의 범주에 포함된다. 제약상 허용되는 염으로는 통상의 산, 예를 들어 무기산, 예를 들어 염산, 황산 또는 인산, 또는 유기산, 예를 들어 지방족 또는 방향족 카르복실산 또는 술폰산, 예를 들어 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르빈산, 말레산, 푸마르산, 히드록시말레산, 피루브산, 팜산, 메탄술폰산, 톨루엔술폰산, 나프탈렌술폰산, 술파닐산 또는 시클로헥실술팜산; 또한 아미노산, 예를 들어 아르기닌 및 라이신과의 산부가염이 포함된다. 산기, 예를 들어 유리 카르복시기를 갖는 본 발명의 화합물의 경우, 제약상 허용되는 염은 또한 금속염 또는 암모늄염, 예를 들어 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염, 예를 들어 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염 또는 칼슘염 뿐만 아니라, 암모니아 또는 적합한 유기 아민으로 형성된 암모늄염을 나타낸다.
화학식 I 및 II의 본 발명의 작용물질은 다음과 같이 제조될 수 있다:
하기 화학식 I의 본 발명의 작용물질은 하기 화학식 II의 화합물을 축합 시약, 예를 들어 클로로술포닐 이소시아네이트 (ClSO2NCO), 시안산나트륨, THF 중 벤조일 이소티오시아네이트로 고리화시킨 후에 K2CO3/메탄올 또는 티오시안산나트륨 및 아세트산으로 처리하여 제조할 수 있고, 이후 필요하다면 R1, R2 또는 R3 잔기를 또다른 R1, R2 또는 R3 잔기로 전환시켜 또다른 화학식 II의 화합물을 얻을 수 있다. 예를 들어, 고리화 반응에서 용액 중 화학식 II의 벤조페논을 실온에서 예를 들어, 아세트산 중 시안산나트륨의 용액으로 처리한다.
<화학식 I>
<화학식 II>
식 중, R1, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 II의 벤조페논 화합물은 상응하는 하기 화학식 X의 아민을 상응하는 할라이드, 예를 들어 브로마이드, R3Br 및 적합한 염기, 예를 들어 K2CO3으로 처리하여 제조할 수 있다. 특히, R1이 6-위치의 OH이고, R1이 또한 2-프로페닐, 시클로프로필-메틸 또는 프로필인 화학식 X의 화합물은 예를 들어, 화합물 5-알릴-1-벤질-6-히드록시-4-(4-이소프로필-페닐)-1H-퀴나졸린-2-온 등에 대해 하기 실시예에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
별법으로, 화학식 II의 화합물은 Ti(Oi-pr)4 또는 분자체를 탈수제로, NaBH(OAc)3 또는 NaCNBH3을 환원제로 사용하여 상응하는 알데히드를 아민 X로 환원성 아민화시켜 제조할 수 있다. 아민 X는 상응하는 니트로 유도체 (하기 화학식 XI의 화합물 참조)를 예를 들어, 아세트산 중 철로 환원시켜 얻을 수 있다.
식 중, R2는 상기 정의된 바와 같고, R1은 활성화기이다.
또한, 화학식 XI의 화합물은 상응하는 알콜을 예를 들어, 존스 (Jones) 시약으로 산화시켜 얻어질 수 있는데, 상기 알콜 또한 상응하는 하기 화학식 XIII의 브로마이드 및 하기 화학식 XII의 알데히드 각각으로부터 유도된 유기금속 화합물을 커플링시켜 얻어질 수 있으며; 예를 들어, 하기 실시예에 기재된 바와 같다.
다른 별법에서, 특히 R3이 치환된 피리딜-메틸인 화학식 II의 화합물은 상응하는 알콜인 R3-OH, 예를 들어 피리딜-메틸-히드록시드를 상응하는 화학식 X의 아민과 예를 들어, 휘니히 (Huenig) 염기 및 염화메실의 존재 하에 반응시켜 제조할 수 있으며; 예를 들어, 하기 실시예에 기재된 바와 같다.
또다른 별법에서, R3이 임의로 치환된 아릴-저급 알킬인 화학식 II의 본 발명의 작용물질은 예를 들어, THF/DMF 등의 용액 중 LiHMDS 및 NaI의 존재 하에 화학식 XX의 본 발명의 작용물질을 서서히 가열하면서 1-위치에서 상응하는 임의로 치환된 아릴-저급 알킬할라이드로 알킬화시켜 제조할 수 있다.
별법으로, 하기 화학식 XXII의 화합물은 화학식 XX의 화합물을 상응하는 하기 화학식 XXI의 옥시란과 예를 들어, 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 및 탄산칼륨의 존재 하에 반응시켜 제조할 수 있으며; 예를 들어, 하기 실시예에 기재된 바와 같다. R3이 임의로 치환된 스티릴인 상응하는 화학식 II의 화합물은 화학식 XXII의 화합물을 시약, 예를 들어 트리플루오로메탄술폰산 무수물로 처리하여 제조할 수 있다.
식 중, Rx는 할로, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이다.
식 중, Rx는 페닐 고리 상의 임의의 치환체이다.
화학식 XX의 화합물은 R3이 H인 상응하는 화학식 II의 화합물로부터 축합 시약, 예를 들어 시안산나트륨 처리에 의해 제조할 수 있다.
화학식 II의 본 발명의 작용물질은 화학식 I의 본 발명의 작용물질의 제조 중에 중간체로서 제조될 수 있으며, 예를 들어 상기 기재된 바와 같거나, 하기 실시예에 기재된 바와 같다.
따라서, 본 발명은
a) 하기 화학식 II의 화합물을 축합 시약, 예를 들어 클로로술포닐 이소시아네이트 (ClSO2NCO) 또는 시안산나트륨 또는 티오시안산나트륨으로 고리화하거나; 또는
b) R3이 임의로 치환된 아릴-저급 알킬인 화학식 I의 본 발명의 작용물질의 경우, 하기 화학식 XX의 화합물을 1-위치에서 상응하는 임의로 치환된 아릴-저급 알킬할라이드로 알킬화시키고;
이후, 필요하다면 R1, R2 또는 R3 잔기를 또다른 R1, R2 또는 R3 잔기로 전환시켜 또다른 화학식 I의 화합물을 얻는 것을 포함하는, 하기 화학식 I의 본 발명의 작용물질의 제조 방법을 포함한다.
<화학식 I>
<화학식 II>
<화학식 XX>
식 중, 기호는 상기 정의된 바와 같다.
상기 기재된 화학식 II의 본 발명의 작용물질의 제법 또한 본 발명 내에 포함된다.
따라서, 또다른 측면에서 본 발명은 상응하는 하기 화학식 X의 아미노벤조페논 화합물을 알킬화시키고,
필요하다면 R1, R2 또는 R3 잔기를 또다른 R1, R2 또는 R3 잔기로 전환시켜 또다른 화학식 II의 화합물을 얻는 것을 포함하는, 하기 화학식 II의 본 발명의 작용물질의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 II>
<화학식 X>
식 중, R1, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명은 화학식 I 및 II의 본 발명의 화합물의 제조에 관한 하기 비제한적 실시예로 오직 예시만을 위해 설명된다.
실시예 1: 1-(2,3-디메톡시-퀴녹살린-6-일메틸)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-인일옥시-1H-퀴나졸린-2-온
A. {2-[(2,3-디메톡시-퀴녹살린-6-일메틸)-아미노]-5-프로프-2-인일옥시-페닐}-(4-이소프로필-페닐)-메탄온의 합성
디옥산 3 ml 중 (2-아미노-5-프로파르길옥시-페닐)-(4-이소프로필-페닐)-메탄온 82 mg (0.280 mmol)의 용액에 탄산칼륨 193 mg (1.40 mmol) 및 6-브로모메틸-2,3-디메톡시-퀴녹살린 119 mg (0.419 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2 일간 80 ℃에서 교반하고, 물로 희석시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 조 생성물을 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 1:1)로 정제하여 황색 오일을 얻었다.
B. 1-(2,3-디메톡시-퀴녹살린-6-일메틸)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-인일옥시-1H-퀴나졸린-2-온의 합성
아세트산 1 ml 중 {2-[(2,3-디메톡시-퀴녹살린-6-일메틸)-아미노]-5-프로프-2-인일옥시-페닐}-(4-이소프로필-페닐)-메탄온 52 mg (0.105 mmol)의 용액에 시안산나트륨 14 mg (0.210 mmol)을 첨가하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 2 M 수산화나트륨으로 추출 및 증발시켰다. 조 생성물을 플래시-크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 9:1)로 정제하여 황색 오일을 수득하였다.
(2-아미노-5-프로파르길옥시-페닐)-(4-이소프로필-페닐)-메탄온 빌딩 블록을 다음과 같이 제조하였다:
A. 2-니트로-5-프로파르길옥시-벤즈알데히드의 합성
5-히드록시-2-니트로-벤즈알데히드 25 g (150 mmol), 요오드화나트륨 44.9 g (299 mmol), 프로파르길 브로마이드 (톨루엔 중 80％) 44.5 g, N-에틸-디이소프로필아민 42 ml 및 아세톤 400 ml의 혼합물을 6 일간 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과 및 농축하고, 1 M 염산 수용액에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출하여 2-니트로-5-프로파르길옥시-벤즈알데히드를 얻었다.
B. (4-이소프로필-페닐)-(2-니트로-5-프로파르길옥시-페닐)-메탄올의 합성
THF 200 ml 중 2-니트로-5-프로파르길옥시-벤즈알데히드 30.7 g (150 mmol)의 용액에 THF 중 4-이소프로필 마그네슘 브로마이드의 0.88 M 용액 200 ml (175 mmol)를 40 분간 -75 ℃에서 첨가하였다. 1 시간 동안 -75 ℃에서 교반한 후, 염화암모늄 포화 수용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 여러번 나누어 추출하였다. 유기상을 증발시켜 (4-이소프로필-페닐)-(2-니트로-5-프로파르길옥시-페닐)-메탄올을 얻었다.
C. (4-이소프로필-페닐)-(2-니트로-5-프로파르길옥시-페닐)-메탄온의 합성
아세톤 200 ml 중 (4-이소프로필-페닐)-(2-니트로-5-프로파르길옥시-페닐)-메탄올의 빙냉된 용액에 존스 시약 60 ml를 적가하였다. 2 시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응물에 이소프로판올 및 중아황산나트륨 용액 (40％)을 첨가하여 켄칭하였다. 디클로로메탄으로 추출하여 (4-이소프로필-페닐)-(2-니트로-5-프로파르길옥시-페닐)-메탄온을 얻었다.
D. (2-아미노-5-프로파르길옥시-페닐)-(4-이소프로필-페닐)-메탄온의 합성
아세트산 250 ml 중 (4-이소프로필-페닐)-(2-니트로-5-프로파르길옥시-페닐)-메탄온 10.59 g (30.7 mmol)의 용액에 철 분말 13.6 g (246 mmol)을 첨가하였다. 20 시간 동안 실온에서 첨가한 후, 반응 혼합물에 2 M 수산화나트륨 용액을 첨가하여 염기화시키고, 여과 및 디클로로메탄으로 추출하였다. 헥산/에틸 아세테이트 (7:3)를 용리액으로 사용하여 크로마토그래피로 정제하여 (2-아미노-5-프로파르길옥시-페닐)-(4-이소프로필-페닐)-메탄온을 수득하였다.
(2-아미노-4,5-디메톡시-페닐)-(4-이소프로필-페닐)-메탄온 빌딩 블록을 상기 개략된 방법에 따라 합성하였다.
실시예 2: 4-(4-이소프로필-페닐)-1-(3-메탄-술포닐-벤질)-5-프로파르길옥시 -페닐-메탄온
디메틸포름아미드 1 ml 중 (2-아미노-5-프로파르길옥시-페닐)-(4-이소프로필-페닐)-메탄온 100 mg (0.34 mmol), K2CO3 80 mg (0.58 mmol) 및 1-클로로메틸-3-메탄술포닐-벤젠 77 mg (0.375 mmol)의 혼합물을 6 시간 동안 80 ℃에서 교반하고, 3 시간 동안 100 ℃에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 및 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 (헥산:EtOAc = 2:1) 상에서 플래시-크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 포말로서 수득하였다.
출발 물질을 다음과 같이 제조할 수 있다:
A. 1-클로로메틸-3-메탄술포닐-벤젠의 합성
메탄술포닐-클로라이드 0.267 ml (3.45 mmol)를 디클로로메탄 6 ml 중 (3-메탄술포닐-페닐)-메탄올 584 mg (3.14 mmol) 및 트리에틸아민 0.66 ml (4.71 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하고, 50 ℃에서 3 시간 더 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조 및 여과하고, 진공 하에 농축하여 얻은 표제 화합물을 더 정제하지 않고서 다음 단계에서 사용하였다.
B. (3-메탄술포닐-페닐)-메탄올의 합성
NaBH4를 에탄올 20 ml 중 3-메탄술포닐-벤즈알데히드 750 mg (4.08 mmol)의 용액에 첨가하였다 (문헌 [P.L. Ornstein, T.J. Bleisch, M.B. Arnold, R.A. Wright, B.G. Johnson, J.P. Tizzano, D.R. Helton, M.J. Kallman, D.D. Schoepp, M. Herin, J. Med. Chem. 1998, 41(3), 358-378] 또는 [B. Eistert, W. Schade, H. Selzer, Ber. 1964, 97(5), 1470-81] 참조). 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조 및 여과하고, 진공 하에 농축하여 수득한 표제 화합물을 더 정제하지 않고서 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 3: 4-(4-이소프로필-페닐)-1-(3-메탄-술포닐-벤질)-6-프로파르길옥시-1H-퀴나졸린-2-온
아세트산 3 ml 중 4-(4-이소프로필-페닐)-1-(3-메탄-술포닐-벤질)-5-프로파르길옥시-페닐-메탄온 97 mg (0.21 mmol) 및 시안산나트륨 17 mg (0.25 mmol)의 혼합물을 72 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조 및 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시-크로마토그래피 (헥산:EtOAc 1:3)로 정제하여 표제 화합물을 황색 포말로서 수득하였다.
실시예 4: 4-(4-이소프로필-페닐)-1-[3-(2-메탄술피닐-에톡시)-벤질]-6-프로프-2-인일옥시-1H-퀴나졸린-2-온
A. 3-(2-메틸술파닐-에톡시)-벤즈알데히드의 합성
NaH (1.3 g, 54 mmol)를 DMF 30 ml 중 3-히드록시벤즈알데히드 5.0 g (41 mmol)의 용액에 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 2-클로로에틸 메틸 술피드 4.44 ml (45 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 16 시간 동안 계속 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조 및 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시-크로마토그래피 (헥산/EtOAc = 3:1)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다.
B. 3-(2-메탄술피닐-에톡시)-벤즈알데히드의 합성
아세트산 30 ml 중 3-(2-메틸술파닐-에톡시)-벤즈알데히드 1.6 g (8.15 mmol) 및 과산화수소 용액 1 ml (9.78 mmol)의 용액을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 4 N NaOH에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 중아황산나트륨 용액, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조 및 여과하고, 진공 하에 농축하여 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었는데, 이는 다음 단계에서 사용하기에 충분히 순수하였다.
C. [3-(2-메탄술피닐-에톡시)-페닐]-메탄올의 합성
에탄올 (무수) 20 ml 중 3-(2-메탄술피닐-에톡시)-벤즈알데히드 1.1 g (5.18 mmol)의 용액에 NaBH4 (0.215 g, 5.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 이를 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조 및 여과하고, 진공 하에 농축하여 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었는데, 이는 다음 단계에서 사용하기에 충분히 순수하였다.
D. 1-클로로메틸-3-(2-메탄술피닐-에톡시)-벤젠의 합성
디클로로메탄 30 ml 중 [3-(2-메탄술피닐-에톡시)-페닐]-메탄올 0.7 g (3.27 mmol) 및 트리에틸아민 1.7 ml의 용액에 MeSO2Cl (0.315 ml, 4 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 0 ℃에서 교반하고, 70 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조 및 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시-크로마토그래피 (디클로로메탄/MeOH = 9:1)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다.
E. (4-이소프로필-페닐)-{2-[3-(2-메탄술피닐-에톡시)-벤질아미노]-5-프로프-2-인일옥시-페닐}-메탄온의 합성
실시예 2의 제조에 대해 기재된 바와 같이, (2-아미노-5-프로파르길옥시-페닐)-(4-이소프로필-페닐)-메탄온 및 1-클로로메틸-3-(2-메탄술피닐-에톡시)-벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
F. 4-(4-이소프로필-페닐)-1-[3-(2-메탄술피닐-에톡시)-벤질]-6-프로프-2-인일옥시-1H-퀴나졸린-2-온의 합성
실시예 3의 제조에 대해 기재된 바와 같이, (4-이소프로필-페닐)-{2-[3-(2-메탄술피닐-에톡시)-벤질아미노]-5-프로프-2-인일옥시-페닐}-메탄온 및 시안산나트륨으로부터 표제 화합물 (황색 오일)을 제조하였다.
실시예 5: 4-(4-이소프로필-페닐)-1-[3-(2-메탄술포닐-에톡시)-벤질]-6-프로프-2-인일옥시-1H-퀴나졸린-2-온
1-클로로메틸-3-(2-메탄술피닐-에톡시)-벤젠 (실시예 4B)의 제조에 대해 기재된 바와 같이, 3-(2-메탄술포닐-에톡시)-벤즈알데히드로부터 1-클로로메틸-3-(2-메탄술포닐-에톡시)-벤젠을 제조할 수 있다.
아세트산 10 ml 중 3-(2-메틸술파닐-에톡시)-벤즈알데히드 2.0 g (10.2 mmol) 및 과산화수소 용액 2.3 ml (22.4 mmol)의 용액을 2 시간 동안 100 ℃에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 2 N NaOH에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 중아황산나트륨 용액, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조 및 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시-크로마토그래피 (헥산/EtOAc = 3:1)로 정제하여 표제 화합물을 백색의 결정질 화합물로서 수득하였다.
실시예 6: 4-(4-이소프로필-페닐)-1-[2-(2-메톡시-에틸)-2H-테트라졸-5-일메틸]-6-프로프-2-인일옥시-1H-퀴나졸린-2-티온
A. [2-(4-이소프로필-벤조일)-4-프로프-2-인일옥시-페닐아미노]-아세토니트릴의 합성
DMF 20 ml 중 (2-아미노-5-프로파르길옥시-페닐)-(4-이소프로필-페닐)-메탄온 2.0 g (6.83 mmol), 클로로아세토니트릴 0.516 g (7.5 mmol) 및 K2CO3 1.6 g의 혼합물을 100 ℃로 가열하고, 이 온도에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조 및 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시-크로마토그래피 (헥산/EtOAc = 3:1)로 정제하여 표제 화합물 1.26 g을 황색의 고체 결정으로서 얻었다.
B. (4-이소프로필-페닐)-{5-프로프-2-인일옥시-2-[(1H-테트라졸-5-일메틸)-아미노]-페닐}-메탄온의 합성
m-크실렌 20 ml 중 [2-(4-이소프로필-벤조일)-4-프로프-2-인일옥시-페닐아미노]-아세토니트릴 0.82 g (2.47 mmol) 및 Bu3SnN3 0.8 ml (3.31 mmol)의 용액을 5 시간 동안 환류 온도에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 2 N KOH 15 ml 및 MeOH 2 ml를 첨가하였다. 이 혼합물을 15 분간 강력 교반하였다. 이후, 상을 분리하고, pH가 약 1에 도달할 때까지 4 N HCl을 수층에 첨가하였다. 수층을 디클로로메탄/이소프로판올 (3:1)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조 및 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 생성된 고체를 디에틸 에테르에 현탁시키고, 0.5 시간 동안 교반하고, 여과 및 건조시켜 표제 화합물 0.89 g을 황색 결정으로서 얻었다.
C. (4-이소프로필-페닐)-(2-{[2-(2-메톡시-에틸)-2H-테트라졸-5-일메틸]-아미노}-5-프로프-2-인일옥시-페닐)-메탄온의 합성
(4-이소프로필-페닐)-{5-프로프-2-인일옥시-2-[(1H-테트라졸-5-일메틸)-아미노]-페닐}-메탄온 1.04 g (2.77 mmol), K2CO3 0.85 g, KI 0.25 g, 클로로아세토니트릴 0.41 g (2.95 mmol) 및 에틸 메틸 케톤 40 ml의 혼합물을 20 시간 동안 60 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조 및 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시-크로마토그래피 (헥산/EtOAc = 2:1)로 정제하여 (4-이소프로필-페닐)-(2-{[2-(2-메톡시-에틸)-2H-테트라졸-5-일메틸]-아미노}-5-프로프-2-인일옥시-페닐)-메탄온 (황색 오일, 표제 화합물) 0.65 g 및 (4-이소프로필-페닐)-(2-{[1-(2-메톡시-에틸)-1H-테트라졸-5-일메틸]-아미노}-5-프로프-2-인일옥시-페닐)-메탄온 (황색 오일) 0.3 g을 얻었다.
D. 4-(4-이소프로필-페닐)-1-[2-(2-메톡시-에틸)-2H-테트라졸-5-일메틸]-6-프로프-2-인일옥시-1H-퀴나졸린-2-티온의 합성
실시예 111의 제조에 대해 기재된 바와 같이, (4-이소프로필-페닐)-(2-{[2-(2-메톡시-에틸)-2H-테트라졸-5-일메틸]-아미노}-5-프로프-2-인일옥시-페닐)-메탄온 및 벤조일이소티오시아네이트로부터 표제 화합물 (적색 포말)을 제조하였다.
하기 실시예들의 화합물을 유사하게 제조하였다:
실시예 7: 4-(4-이소프로필-페닐)-1-(3-메탄-술포닐-벤질)-5-프로파르길옥시-페닐-메탄온
상기 기재된 합성 방법으로 1-클로로메틸-3-메탄술피닐-벤젠을 사용하여 표제 화합물을 제조할 수 있다 (문헌 [S.A. Laufer, G.K. Wagner J. Med. Chem. 2002, 45(13), 2733-40] 참조).
실시예 8: 4-(4-이소프로필-페닐)-1-(3-메탄-술피닐-벤질)-6-프로파르길옥시-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 9: 4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-인일옥시-1-피리딘-2-일메틸-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 10: 4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-인일옥시-1-(4-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 11: 1-(3-브로모-프로필)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-인일옥시-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 12: 4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-인일옥시-1-피리딘-3-일메틸-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 13: 1-[2-(2-히드록시-에톡시)-벤질]-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-인일옥시-1H-퀴나졸린-2-온
A. {2-[2-(2-히드록시-에톡시)-벤질아미노]-5-프로프-2-인일옥시-페닐}-(4-이소프로필-페닐)-메탄온의 합성
CH2Cl2 1.5 ml 중 (2-아미노-5-프로파르길옥시-페닐)-(4-이소프로필-페닐)-메탄온 100 mg (0.341 mmol)의 용액에 2-(2-히드록시에톡시)벤즈알데히드 61 mg (0.36 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 84 mg (0.38 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2 일간 실온에서 교반하고, 물로 희석시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 조 생성물을 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 1:1)로 정제하여 황색 고체를 얻었다.
B. 1-[2-(2-히드록시-에톡시)-벤질]-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-인일옥시-1H-퀴나졸린-2-온의 합성
아세트산 2 ml 중 {2-[2-(2-히드록시-에톡시)-벤질아미노]-5-프로프-2-인일옥시-페닐}-(4-이소프로필-페닐)-메탄온 85 mg (0.192 mmol)의 용액에 시안산나트륨 25 mg (0.383 mmol)을 첨가하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 2 M 수산화나트륨 용액으로 추출하였다. 유기상을 증발시킨 후, 생성물을 황색 오일로서 수득하였다.
실시예 14: 1-[3-(2-히드록시-에톡시)-티오펜-2-일메틸]-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-인일옥시-1H-퀴나졸린-2-온
출발 물질을 다음과 같이 제조할 수 있다:
A. 2-(티오펜-3-일옥시)-에탄올의 합성
에틸렌 글리콜 5 ml 중 3-요오도티오펜 1.0 g (4.76 mmol)의 용액에 구리 분말 109 mg (1.71 mmol), 황산구리(II) 114 mg (0.714 mmol) 및 수소화리튬 151 mg (19.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀폐된 플라스크에서 밤새 100 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 (Celite)를 통해 여과하고 증발시켰다. 이후, 생성된 오일을 실리카 패드 50 g을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트/헥산 (7:3)으로 용리시키고, 증발시킨 후에 얻은 오렌지색 액체 750 mg을 더 정제하지 않고서 다음 반응에 바로 사용하였다.
B. 3-(2-히드록시-에톡시)-티오펜-2-카르복스알데히드의 합성
상기 반응에서 얻어진 조 물질 (750 mg)을 디포스포릴 클로라이드 1.15 ml (8.32 mmol)와 DMF 1 ml (13 mmol)의 혼합물에 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 차가운 2 N NaHCO3 용액 50 ml를 첨가하고, 생성된 혼합물을 디클로로메탄으로 추출 및 건조시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 플래시-크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트)로 처리하여 얻은 황색 오일을 더 정제하지 않고서 환원성 아민화 반응에 사용하였다.
실시예 15: 1-(3-클로로-4-히드록시-5-메톡시-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-인일옥시-1H-퀴나졸린-2-온
A. [2-(3-클로로-4-히드록시-5-메톡시-벤질아미노)-5-프로프-2-인일옥시-페닐]-(4-이소프로필-페닐)-메탄온의 합성
메탄올 1.5 ml 중 (2-아미노-5-프로프-2-인일옥시-페닐)-4-이소프로필-페닐)-메탄온 146.7 mg (0.5 mmol) 및 아세트산 28.6 ㎕ (0.5 mmol)의 교반된 혼합물에 5-클로로바닐린 93.3 mg (0.5 mmol)을 첨가한 후에 나트륨 시아노보로하이드라이드 31.4 mg (0.5 mmol)을 첨가하였다. 40 시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응물을 1 N HCl로 켄칭하고, 이어서 1 N NaOH 수용액으로 알칼리성으로 만들었다. 메탄올을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4) 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/에틸 아세테이트)로 처리하여 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다.
B. 1-(3-클로로-4-히드록시-5-메톡시-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-인일옥시-1H-퀴나졸린-2-온의 합성
아세트산 1 ml 중 [2-(3-클로로-4-히드록시-5-메톡시-벤질-아미노)-5-프로프-2-인일옥시-페닐]-(4-이소프로필-페닐)-메탄온 43.1 mg (0.093 mmol)의 혼합물에 시안산나트륨 12.1 mg (0.186 mmol)을 첨가하였다. 12 시간 실온에서 교반한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 NaHCO3 포화 용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4) 진공 하에 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/에틸 아세테이트)로 처리하여 표제 화합물을 황색의 비결정질 고체로서 수득하였다.
하기 실시예들의 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 16: 1-(2-에톡시-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-인일옥시-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 17: 1-(3-에톡시-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-인일옥시-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 18: 1-(2-히드록시-6-메톡시-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-인일옥시-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 19: 1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-인일옥시-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 20: 1-(1H-인돌-4-일메틸)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-인일옥시-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 21: 1-(4-히드록시-3-메톡시-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-인일옥시-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 22: 1-(2-히드록시-4-메톡시-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-인일옥시-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 23: 2-히드록시-5-[4-(4-이소프로필-페닐)-2-옥소-6-프로프-2-인일옥시-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-벤조산 메틸 에스테르
실시예 24: 1-(3-클로로-4-히드록시-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-인일옥시-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 25: 1-(2-클로로-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-인일옥시-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 26: 1-(4-히드록시-3,5-디메톡시-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-인일옥시-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 27: 1-(2,5-디메톡시-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-인일옥시-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 28: 4-[4-(4-이소프로필-페닐)-2-옥소-6-프로프-2-인일옥시-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-1H-인돌-2-카르복실산 아미드
실시예 29: 1-(2-에틸-부틸)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-인일옥시-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 30: {3-[4-(4-이소프로필-페닐)-2-옥소-6-프로프-2-인일옥시-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-페녹시}-아세트산
실시예 31: 1-(2,3-디메톡시-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-인일옥시-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 32: 1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-인일옥시-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 33: 4-(4-이소프로필-페닐)-1-(4-옥소-4H-크로멘-3-일메틸)-6-프로프-2-인일옥시-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 34: 4-(4-이소프로필-페닐)-1-(2-메틸-부틸)-6-프로프-2-인일옥시-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 35: 1-(2,6-디클로로-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-인일옥시-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 36: 1-(2,3-디클로로-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-인일옥시-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 37: 4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-인일옥시-1-(3-트리플루오로메틸-벤질)-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 38: 4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-인일옥시-1-(4-트리플루오로메틸-벤질)-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 39: 1-(3-에톡시-4-히드록시-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-인일옥시-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 40: 4-(4-이소프로필-페닐)-1-(3-페닐-부틸)-6-프로프-2-인일옥시-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 41: 1-(3,4-디에톡시-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-인일옥시-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 42: 1-(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-인일옥시-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 43: {4-[4-(4-이소프로필-페닐)-2-옥소-6-프로프-2-인일옥시-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-페녹시}-아세트산
실시예 44: 4-(4-이소프로필-페닐)-1-(4-메톡시-2,3-디메틸-벤질)-6-프로프-2-인일옥시-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 45: 1-(4-벤질옥시-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-인일옥시-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 46: 1-(3-히드록시-6-메틸-피리딘-2-일메틸)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-인일옥시-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 47: {2-[4-(4-이소프로필-페닐)-2-옥소-6-프로프-2-인일옥시-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-6-메톡시-페녹시}-아세트산
실시예 48: 4-(4-이소프로필-페닐)-1-(3-메톡시-벤질)-6-프로파르길옥시-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 49: 4-(4-이소프로필-페닐)-1-(3,4-디메톡시-벤질)-6-프로파르길옥시-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 50: 4-(4-이소프로필-페닐)-1-(4-메톡시-벤질)-6-프로파르길옥시-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 51: 4-(4-이소프로필-페닐)-1-(3,5-디메톡시-벤질)-6-프로파르길옥시-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 52: 4-(4-이소프로필-페닐)-1-(3,5-디메톡시-벤질)-6-프로파르길옥시-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 53: 4-(4-이소프로필-페닐)-1-(4-에톡시-2-히드록시-벤질)-6-프로파르길옥시-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 54: 4-(4-이소프로필-페닐)-1-(2,4-디에톡시-벤질)-6-프로파르길옥시-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 55: 4-(4-이소프로필-페닐)-1-(2,4-디에톡시-벤질)-6-프로파르길옥시-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 56: 4-(4-이소프로필-페닐)-1-(2-메톡시-벤질)-6-프로프-2-인일옥시-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 57: 4-(4-이소프로필-페닐)-1-(4-에톡시-벤질)-6-프로파르길옥시-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 58: 4-(4-이소프로필-페닐)-1-(3-이소프로폭시-벤질)-6-프로파르길옥시-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 59: 4-(4-이소프로필-페닐)-1-(2,4-디에톡시-벤질)-6-프로파르길옥시-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 60: 1-(4-브로모-3-메톡시-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로파르길옥시-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 61: 4-(4-이소프로필-페닐)-1-(3-히드록시-4-메톡시-벤질)-6-프로파르길옥시-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 62: 4-(4-이소프로필-페닐)-1-(2-메톡시메톡시-벤질)-6-프로프-2-인일옥시-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 63: 1-(4-브로모-3-에톡시-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로파르길옥시-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 64: 1-(4-클로로-4-메톡시-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로파르길옥시-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 65: 1-(3-클로로-4-메톡시-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로파르길옥시-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 66: 1-(3-클로로-4,5-디메톡시-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로파르길옥시-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 67: 1-(4-클로로-3-메톡시-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로파르길옥시-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 68: 1-(3-플루오로-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로파르길옥시-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 69: 1-(3,4-디플루오로-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로파르길옥시-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 70: 1-(4-클로로-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로파르길옥시-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 71: 1-(4-플루오로-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로파르길옥시-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 72: 1-(3-클로로-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로파르길옥시-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 73: 1-(3-브로모-4-히드록시-5-메톡시-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로파르길옥시-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 74: 1-(3-브로모-4-히드록시-5-메톡시-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로파르길옥시-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 75: 1-(4-브로모-4-히드록시-5-메톡시-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로파르길옥시-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 76: 1-(3-브로모-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로파르길옥시-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 77: 1-(3-브로모-4,5-디메톡시-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로파르길옥시-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 78: 1-(3,4-디브로모-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로파르길옥시-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 79: 1-(3,4-디클로로-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로파르길옥시-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 80: 1-(4-메틸-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로파르길옥시-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 81: 1-(3-메틸-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로파르길옥시-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 82: 1-(4-에틸-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로파르길옥시-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 83: 1-(3,4-디메틸-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로파르길옥시-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 84: 1-시클로프로필메틸-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로파르길옥시-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 85: 1-(2-브로모-티아졸-5-일메틸)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-인일옥시-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 86: 1-(4,5-디클로로-티오펜-2-일메틸)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-인일옥시-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 87: 4-(4-이소프로필-페닐)-1-(5-메틸-티오펜-2-일메틸)-6-프로프-2-인일옥시-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 88: 4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-인일옥시-1-퀴놀린-2-일메틸-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 89: 4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-인일옥시-1-[2-(2,6,6-트리메틸-시클로헥스-1-에닐)-에틸]-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 90: 4-에틸-4-{[2-(4-이소프로필-벤조일)-4-프로프-2-인일옥시-페닐아미노]-메틸}-헥산산
실시예 91: 4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로파르길옥시-1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 92: 1-(3,3-디메틸-부틸)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로파르길옥시-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 93: 1-(2,2-디메틸-펜트-4-에닐)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-인일옥시-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 94: 1-(3,5-디메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일메틸)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-인일옥시-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 95: 1-(5-브로모-티오펜-2-일메틸)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-인일옥시-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 96: 1-(5-히드록시메틸-푸란-2-일메틸)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-인일옥시-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 97: 1-(2-부틸-5-클로로-1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-인일옥시-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 98: 4-(4-이소프로필-페닐)-1-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-6-프로프-2-인일옥시-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 99: 7-[4-(4-이소프로필-페닐)-2-옥소-6-프로프-2-인일옥시-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-1H-인돌-2-카르보니트릴
실시예 100: 1-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-인일옥시-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 101: 1-(6-히드록시메틸-피리딘-2-일메틸)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-인일옥시-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 102: 1-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-인일옥시-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 103: 4-[4-(4-이소프로필-페닐)-2-옥소-6-프로프-2-인일옥시-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-2,2-디메틸-옥사졸리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르
실시예 104: 4-(4-이소프로필-페닐)-1-(4-메틸아미노-2-메틸술파닐-피리미딘-5-일메틸)-6-프로프-2-인일옥시-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 105: 4-(4-이소프로필-페닐)-1-{4-[2-(메틸-피리딘-2-일-아미노)-에톡시]-벤질}-6-프로프-2-인일옥시-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 106: 4-(4-이소프로필-페닐)-1-(2-메틸-헥스-4-에닐)-6-프로프-2-인일옥시-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 107: 4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-인일옥시-1-(4-피라진-2-일-벤질)-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 108: 4-(4-이소프로필-페닐)-1-(3-메틸술파닐-프로필)-6-프로프-2-인일옥시-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 109: 4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-인일옥시-1-티오펜-2-일메틸-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 110: 1-벤질-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-인일옥시-1H-퀴나졸린-2-티온
아세트산 5 ml 중 (2-벤질아미노-5-프로파르길옥시-페닐)-(4-이소프로필-페닐)-메탄온 140 mg (0.365 mmol)의 용액에 티오시안산칼륨 68 mg (0.695 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 2 일간 60 ℃에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 물/디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 증발시킨 후에 조 생성물을 플래시-크로마토그래피 (MeOH/CH2Cl2, 1:9)로 정제하여 황색 오일 25 mg (16％)을 수득하였다.
실시예 111: 4-(4-이소프로필-페닐)-1-(3-메탄-술포닐-벤질)-6-프로파르길옥시-1H-퀴나졸린-2-티온
THF 9 ml 중 4-(4-이소프로필-페닐)-1-(3-메탄-술포닐-벤질)-5-프로파르길옥시-페닐-메탄온 (실시예 2) 1.87 g (4.06 mmol) 및 벤조일이소티오시아네이트 0.72 g (4.42 mmol)의 용액을 2 시간 동안 50 ℃에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, K2CO3 (MeOH 17 ml 중에 1.2 g 현탁시킴)을 첨가하고, 20 시간 동안 계속 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조 및 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시-크로마토그래피 (헥산/EtOAc = 1:1)로 정제하여 표제 화합물을 진황색 포말로서 수득하였다.
하기 실시예들의 화합물을 유사하게 제조하였다:
실시예 112: 4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-인일옥시-1-티오펜-2-일메틸-1H 퀴나졸린-2-티온
실시예 113: 1-[3-(2-히드록시-에톡시)-벤질]-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-인일옥시-1H-퀴나졸린-2-티온
실시예 114: 1-벤질-4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1H-퀴나졸린-2-티온
실시예 115: 4-(4-이소프로필-페닐)-1-[2-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-3-일메틸]-6-프로파르길옥시-1H-퀴나졸린-2-티온
실시예 116: 4-(4-이소프로필-페닐)-1-[2-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-3-일메틸]-6-프로파르길옥시-1H-퀴나졸린-2-티온
실시예 117: 1-벤조[1,2,5]티아디아졸-5-일메틸-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로파르길옥시-1H-퀴나졸린-2-티온
실시예 118: 아세트산 2-{3-[4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-인일옥시-2-티옥소-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-페녹시}-에틸 에스테르
실시예 119: 1-(2,3-디메톡시-퀴녹살린-6-일메틸)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-인일옥시-1H-퀴나졸린
실시예 120: 1-[3-(2-히드록시-에톡시)-티오펜-2-일메틸]-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-인일옥시-1H-퀴나졸린-2-티온
실시예 121: 1-이소프로필-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-인일옥시-1H-퀴나졸린-2-티온
벤젠 2 ml 중 1-이소프로필-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-인일옥시-1H-퀴나졸린-2-온 50 mg (0.139 mmol) 및 라베손 (Lawesson) 시약 56 mg (0.139 mmol)의 현탁액을 밤새 70 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 추출하고 (물/디클로로메탄), 유기층을 건조 및 증발시켰다. 플래시-크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트)로 처리하여 생성물을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
실시예 122: 1-벤질-4-(4-시클로프로필-페닐)-6-프로파르길옥시-1H-퀴나졸린-2-온
A. 1-브로모-4-시클로프로필-벤젠의 합성
사염화탄소 30 ml 중 시클로프로필 벤젠 5.0 g (42.3 mmol) 및 촉매 브롬화철(III) 300 mg의 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 브롬 6.76 g (42.3 mmol)을 적가 처리하였다 (동일한 부피의 CCl4로 희석시킴). 1/2 시간 후에 브롬화가 완료되었다. 디클로로메탄 및 티오황산나트륨 수용액으로 추출 후처리하여 얻은 황색 오일을 플래시 크로마토그래피 (석유 에테르)로 정제하여 미황색 액체를 얻었다.
B. (2-니트로-5-프로파르길옥시페닐)-(4-시클로프로필-페닐)-메탄올의 합성
무수 THF 5 ml 중 마그네슘 조각 407 mg (16.7 mmol)의 현탁액을 THF 20 ml 중 1-브로모-4-시클로프로필-벤젠의 용액으로 환류가 서서히 유지될 정도의 속도로 처리하였다. 첨가 완료 후, 1/2 시간 동안 계속 교반하였다. 이후, 생성된 그리냐르 시약을 THF 30 ml 중 2-니트로-5-프로파르길옥시-벤즈알데히드의 용액에 -75 ℃에서 서서히 첨가하였다. 첨가하는 동안 반응물을 -75 내지 -65 ℃ 사이에 유지시킨 후에 실온으로 서서히 가온하였다. 이후, 혼합물을 염화암모늄 포화 수용액에 붓고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (헥산/디클로로메탄)로 정제하여 황갈색 오일을 얻었다.
C. (2-니트로-5-프로파르길옥시페닐)-(4-시클로프로필-페닐)-메탄온의 합성
아세톤 20 ml 중 단계 B에서 제조된 알콜 2.8 g (8.66 mmol)의 용액을 2.6 M 존스 시약 4.3 ml로 적가 처리하였다. 발열 반응이 일어나고, 혼합물이 진해졌다. 2 시간 후, 형성된 크롬염을 분리하고, 디클로로메탄으로 수회 세정하였다. 합한 유기상을 농축하고, 얻어진 조 생성물을 크로마토그래피 (헥산/디클로로메탄)로 정제하여 백색 결정을 수득하였다.
D. (2-아미노-5-프로파르길옥시페닐)-(4-시클로프로필-페닐)-메탄온의 합성
빙초산 40 ml 중 (2-니트로-5-프로파르길옥시페닐)-(4-시클로프로필-페닐)-메탄올 (상기 단계 C) 2.2 g (6.85 mmol)의 용액을 50 ℃로 가열하고, 철 분말 3.06 g (8 당량)으로 처리하였다. 이 온도에서 5 시간 동안 교반한 후에 반응이 완료되었다. 녹회색 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 물 500 ml 및 에틸 아세테이트 200 ml를 첨가하여 희석시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 층을 분리하고, 유기상을 물 및 중탄산 포화 용액으로 세척하였다. 황색의 점착성 조 생성물을 크로마토그래피 (디클로로메탄/MeOH)로 정제하여 황색의 점성 오일을 얻었다.
E. (2-벤질아미노-5-프로파르길옥시페닐)-(4-시클로프로필-페닐)-메탄온의 합성
MeOH 5 ml 중 단계 D에서 제조된 아닐린 490 mg (1.68 mmol), 벤즈알데히드 256 ㎕ 및 AcOH 150 ㎕의 혼합물을 95％ 나트륨 시아노보로하이드라이드 200 mg으로 처리하였다. 냉각조를 이용하여 온도를 실온 근처로 유지하였다. 5 시간 후, 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 진공 하에 농축한 후에 얻어진 조질의 오렌지색 오일을 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 고체를 얻었다. m.p. 116-118 ℃.
F. 1-벤질-4-(4-시클로프로필-페닐)-6-프로파르길옥시-1H-퀴나졸린-2-온의 합성
빙초산 20 ml 중 (2-벤질아미노-5-프로파르길옥시페닐)-(4-시클로프로필-페닐)-메탄온 (단계 E) 460 mg (1.21 mmol) 및 시안산나트륨 118 mg (1.81 mmol)의 용액을 8 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 층을 분리하고, 유기상을 물 및 중탄산 용액으로 세척하였다. 조 생성물을 크로마토그래피 (디클로로메탄/MeOH)로 처리하여 황색 포말을 수득하였다. m.p. 112-113 ℃.
하기 실시예들의 화합물을 유사하게 제조하였다:
실시예 123: 4-(4-시클로프로필-페닐)-1-(3,3-디메틸-부틸)-6-프로파르길옥시-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 124: 4-(4-시클로프로필-페닐)-1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-6-프로파르길옥시-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 125: 4-(4-시클로프로필-페닐)-1-이소프로필-6-프로파르길옥시-1H-퀴나졸린-2-온
m.p. 124-125 ℃.
실시예 126: 1-벤질-4-(4-시클로프로필-페닐)-6-프로파르길옥시-1H-퀴나졸린-2-티온
실시예 127: 2-{3-[4-(4-이소프로필-페닐)-2-옥소-6-프로파르길옥시-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-페녹시}-부티르산
A. [2-(3-히드록시-벤질아미노)-5-프로파르길옥시-페닐]-(4-이소프로필-페닐)-메탄온의 합성
CH2Cl2 5 ml 중 [2-(3-히드록시-벤질아미노)-5-프로파르길옥시-페닐]-(4-이소프로필-페닐)-메탄온 267 mg (0.91 mmol)의 용액에 3-히드록시-벤즈알데히드 122 mg (1.00 mmol) 및 테트라-이소프로폭시-티타늄 404 ㎕ (1.37 mmol)를 첨가하였다. 진적색 용액을 6 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 289 mg (1.37 mmol) 및 EtOH 200 ㎕를 첨가하고, 밤새 계속 교반하였다. 생성된 황-오렌지색 현탁액을 물과 CH2Cl2 사이에 분배시켰다. 유기층을 히플로 (Hiflo)를 통해 여과한 후에 중탄산 용액으로 세척하고, 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 적색 오일을 얻었다.
B. 1-(3-히드록시-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로파르길옥시-1H-퀴나졸린-2-온의 합성
AcOH 45 ml 중 단계 A에서 제조된 생성물 3.0 g (7.51 mmol)의 용액을 시안산나트륨 732 mg (11.3 mmol)으로 처리하였다. 진적색 용액을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 황-오렌지색 현탁액을 물로 희석시키고 여과하였다. 오렌지색 생성물을 물 및 디에틸 에테르로 잘 세척하여 오렌지색 고체를 얻었다. m.p. 230 ℃.
C. 2-{3-[4-(4-이소프로필-페닐)-2-옥소-6-프로파르길옥시-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-페녹시}-부티르산 에틸 에스테르의 합성
DMF 3 ml 중 단계 B에서 제조된 페놀 200 mg (0.47 mmol)의 현탁액을 빙수조로 냉각시키고, 수소화나트륨 27 mg (0.61 mmol)으로 처리하였다. 15 분후, 형성된 황색 용액에 2-브로모-부티르산 에틸 에스테르 83 ㎕ (0.56 mmol)를 첨가하였다. 급속 반응이 시작되고 15 분 후, 반응 혼합물에 물 2 ml 및 에틸 아세테이트 5 ml를 첨가하여 가수분해하였다. 추출 후처리하여 얻은 황색 수지를 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트)하였다.
D. 2-{3-[4-(4-이소프로필-페닐)-2-옥소-6-프로파르길옥시-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-페녹시}-부티르산의 합성
MeOH 3 ml 중 단계 D에서 제조된 에스테르 140 mg (0.26 mmol)의 용액을 2 N NaOH 2 ml로 처리하였다. 2 시간 동안 70 ℃로 가열한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 수성상에 1 N HCl를 첨가하여 pH 1로 조정하였다. 조 생성물을 크로마토그래피 (MeOH/CH2Cl2)하여 상응하는 산을 수득하였다. m.p. 189 ℃ (분해).
하기 실시예의 화합물을 유사하게 제조하였다:
실시예 128: 2-{3-[4-(4-이소프로필-페닐)-2-옥소-6-프로파르길옥시-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-페녹시}-2-메틸-프로피온산
실시예 129: 4-(4-이소프로필-페닐)-1-[2-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-3-일메틸]-6-프로프-2-인일옥시-1H-퀴나졸린-2-온
A. (2-클로로-피리딘-3-일)-메탄올의 합성
EtOH 10 ml 중 에틸 2-클로로니코티네이트 (1 g, 5.39 mmol)의 용액에 NaBH4 2.04 g (53.9 mmol)을 실온에서 30 분에 걸쳐 여러번 나누어 첨가하였다. 용액을 교반하였다. 과량의 보로하이드라이드에 메탄올을 첨가하여 켄칭하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배시켰다. 수성상을 디클로로메탄 10 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조 및 여과하고, 진공 하에 증발시켜 연황색 오일을 얻었다.
B. [2-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-3-일]-메탄올의 합성
LiH 153 mg (19.2 mmol)을 메톡시에탄올 10 ml에 첨가하고, 기체 방출이 멈출 때까지 혼합물을 5 분간 교반하였다. (2-클로로-피리딘-3-일)-메탄올 690 mg (4.81 mmol)을 첨가한 후에 Cu 110 mg (1.73 mmol) 및 CuSO4 115 mg (0.721 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100 ℃에서 교반하였다. 2 일 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올을 이용하여 여과하였다. 증발시킨 후, 에테르를 잔류물에 첨가하고 염수로 2회 추출한 다음, Na2SO4로 건조 및 여과하고, 일정 중량에 도달할 때까지 증발시켰다.
C. (4-이소프로필-페닐)-(2-{[2-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-3-일메틸]-아미노}-5-프로프-2-인일옥시-페닐)-메탄온의 합성
실온에서 디옥산 4 ml 중 [2-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-3-일]-메탄올 400 mg (2.18 mmol)의 용액에 휘니히 염기 1.12 ml (6.55 mmol)를 첨가한 후에 염화메실 170 ㎕ (2.18 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 5 분간 교반하였다. 이 혼합물에 (2-아미노-5-프로파르길옥시-페닐)-(4-이소프로필-페닐)-메탄온 641 mg (2.18 mmol)을 디옥산 1 ml와 함께 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 100 ℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 에테르/물 사이에 분배시키고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 플래시-크로마토그래피 (에틸 아세테이트/에테르 1:1)로 처리하여 황색 오일을 얻었다.
D. 4-(4-이소프로필-페닐)-1-[2-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-3-일메틸]-6-프로프-2-인일옥시-1H-퀴나졸린-2-온의 합성
아세트산 1.5 ml 중 (4-이소프로필-페닐)-(2-{[2-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-3-일메틸]-아미노}-5-프로프-2-인일옥시-페닐)-메탄온 200 mg (0.436 mmol)의 용액에 시안산나트륨 28 mg (0.436 mmol)을 첨가하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 건조 및 증발시켰다. 조 생성물을 플래시-크로마토그래피 (CH2Cl2/에테르 3:7)로 정제하여 황색 오일을 수득하였다.
실시예 130: 1-[6-(2-히드록시-에톡시)-피리딘-2-일메틸]-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로파르길옥시-1H-퀴나졸린-2-온의 합성
A. 6-클로로-피리딘-2-카르복실산의 합성
6-히드록시피콜린산 4.0 g (28.8 mmol), 옥시염화인 6.0 ml 및 오염화인 20 g의 현탁액을 1.5 시간 내에 90 ℃로 서서히 가열하였다. 12 시간 동안 계속 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물에 포름산 1.4 ml를 조심스럽게 첨가하여 켄칭하였다. 고점도 하에 농축하여 얻은 검정색 고체 5.36 g을 탄산칼륨 5.56 g (40 mmol)의 존재 하에 물 (50 ml)에서 가수분해하였다. 석유 에테르/물로 추출 후처리하고 진공 하에 농축하여 미황색 고체를 얻었다. m.p. 188-190 ℃.
B. 6-tert-부톡시-피리딘-2-카르복실산의 합성
THF 200 ml 중 6-클로로-피리딘-2-카르복실산 2.70 g (17.1 mmol)의 용액을 19 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 이후, 혼합물을 물에 붓고, 시트르산을 첨가하여 중성 pH로 조정하였다. 에틸 아세테이트로 추출 후처리하여 미황색 고체를 얻었다.
C. 6-tert-부톡시-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르의 합성
아세톤 40 ml 중 2-tert-부톡시-피리딘-2-카르복실산 2.60 g (13.3 mmol) 및 탄산칼륨 2.8 g (20 mmol)의 황색 현탁액을 실온에서 요오도메탄 2.64 g (18.6 mmol)으로 처리하였다. 4 시간 동안 40 ℃에서 교반한 후, 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 농축하여 황색 오일을 얻었다.
D. (6-tert-부톡시-피리딘-2-일)-메탄올의 합성
에탄올 25 ml 중 단계 C로부터의 에스테르 2.32 g (11.1 mmol)의 용액에 나트륨 보로하이드라이드 2.09 g (55.4 mmol)을 나누어 첨가하여 환원시켰다. 12 시간 동안 실온에서 교반한 후, HPLC 분석에서는 반응이 완료된 것으로 나타났다. 혼합물을 메탄올로 희석시키고, 에틸 아세테이트/물로 추출하여 황색 오일을 얻었다.
E. 6-tert-부톡시-피리딘-2-카르브알데히드
디클로로메탄 50 ml 중 단계 D에서 얻어진 알콜 1.65 g (9.10 mmol)을 데스-마르탱 (Dess-Martin) 퍼요오디난 3.86 g (9.10 mmol)으로 산화시켰다. 12 시간 후에 반응이 완료되었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트/티오황산나트륨 수용액으로 추출하고, 유기층을 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을 플래시-크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트)로 처리하여 황색 오일을 얻었다.
F. {2-[(6-tert-부톡시-피리딘-2-일메틸)-아미노]-5-프로파르길옥시-페닐}-(4-이소프로필-페닐)-메탄온의 합성
디클로로메탄 18 ml 중 (2-아미노-5-프로파르길옥시-페닐)-4-이소프로필-페닐)-메탄온 600 mg (2.05 mmol) 및 상기 단계에서 얻어진 알데히드 403 mg (2.25 mmol)의 용액을 티타늄(IV)이소프로폭시드 872 mg (3.07 mmol)으로 처리하였다. 밤새 교반한 후에 얻어진 이민을 EtOH 2.4 ml의 존재 하에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 650 mg (3.07 mmol)으로 환원시켰다. 에틸 아세테이트/석유 에테르로 추출 후처리한 후, 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르)로 정제하여 황색 오일을 얻었다.
G. 1-[(6-tert-부톡시-피리딘-2-일메틸)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로파르길옥시-1H-퀴나졸린-2-온의 합성
아세트산 3 ml 중 출발 물질 (단계 F) 120 mg (0.26 mmol)의 용액을 시안산나트륨 21 mg (0.315 mmol)으로 밤새 고리화시키고, 플래시-크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트)로 처리하여 퀴나졸리논을 얻었다. m.p. 62-65 ℃.
H. 1-[(6-tert-피리딘-2-일메틸)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로파르길옥시-1H-퀴나졸린-2-온의 합성
디클로로메탄 6 ml 중 t-부틸 에테르 (단계 G) 60 mg (0.13 mmol)의 혼합물을 트리플루오로아세트산 15 ㎕로 처리하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 중탄산나트륨 수용액/디클로로메탄으로 추출 후처리하여 황색 고체를 얻었다. m.p. 219-222 ℃.
I. 1-[6-(2-히드록시-에톡시)-피리딘-2-일메틸]-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로파르길옥시-1H-퀴나졸린-2-온의 합성
아세톤 4 ml 중 단계 H에서 얻어진 피리딜-알콜 40 mg (0.094 mmol), 2-브로모에탄올 16 mg (0.132 mmol) 및 탄산칼륨 19 mg (0.141 mmol)의 현탁액을 밤새 70 ℃에서 교반하였다. 에틸 아세테이트/물로 추출한 후에 얻어진 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 오일을 수득하였다.
실시예 131: 1-[6-클로로-피리딘-3-일메틸]-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로파르길옥시-1H-퀴나졸린-2-온
A. 2-브로모메틸-2-클로로-피리딘의 합성
사염화탄소 25 ml 중 2-클로로-5-메틸-피리딘 1.28 g (10.0 mmol)의 용액을 새로 재결정화된 N-브로모숙신이미드 1.79 g (10.0 mmol) 및 벤조일 퍼옥시드 30 mg으로 처리하였다. 혼합물을 17 시간 동안 가열하여 환류시키고 여과하였다. 여액을 물로 세척하고 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트)로 처리하여 백색의 저융점 고체를 얻었다. m.p. 40-43 ℃.
B. {2-[(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-아미노]-5-프로파르길옥시-페닐}-(4-이소프로필-페닐)-메탄온의 합성
1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 (DMEU) 2 ml 중 (2-아미노-5-프로파르길옥시-페닐)-4-이소프로필-페닐)-메탄온 323 mg (1.10 mmol) 및 2-브로모메틸-2-클로로-피리딘 (단계 A) 250 mg (1.21 mmol)의 용액에 탄산칼륨 213 mg (1.54 mmol)을 첨가하였다. 2 시간 동안 60 ℃에서 교반한 후, 반응이 완료되었다. 냉각시킨 황색 현탁액을 에틸 아세테이트와 중탄산 용액 사이에 분배시켰다. 플래시 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트)로 처리하여 황색 고체를 얻었다. m.p. 96 ℃.
C. 1-[(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로파르길옥시-1H-퀴나졸린-2-온의 합성
아세트산 4 ml 중 출발 물질 (단계 B) 320 mg (0.764 mmol)의 용액을 시안산나트륨 74 mg (1.15 mmol)으로 고리화시켰다. 3 시간 후에 진한 현탁액이 생성되었다. 에틸 아세테이트와 중탄산 수용액 사이에 분배시키고, 유기층을 농축하고, 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트)로 처리하여 표제의 퀴나졸리논을 황색 고체의 형태로 수득하였다. m.p. 210 ℃.
실시예 132: (4-이소프로필-페닐)-(2-{[6-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-2-일메틸]-아미노}-5-프로파르길옥시-페닐)-메탄온
A. {2-[(6-히드록시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-5-프로파르길옥시-페닐}-(4-이소프로필-페닐)-메탄온의 합성
디클로로메탄 3 ml 중 {2-[(6-tert-부톡시-피리딘-2-일메틸)-아미노]-5-프로파르길옥시-페닐}-(4-이소프로필-페닐)-메탄온 (상기 참조) 120 mg (0.263 mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 30 ㎕로 처리하고, 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 중탄산 수용액으로 후처리하고, 조 생성물을 플래시 크로마토그래피로 처리하여 황색 고체를 얻었다. m.p. 189-193 ℃.
B. (4-이소프로필-페닐)-(2-{[6-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-2-일메틸]-아미노}-5-프로파르길옥시-페닐)-메탄온의 합성
아세톤 6 ml 중 단계 A에서 얻어진 피리딜-알콜 50 mg (0.125 mmol), 2-브로모에틸 메틸 에테르 13 ㎕ (0.137 mmol) 및 탄산칼륨 26 mg (0.187 mmol)의 현탁액을 밤새 70 ℃에서 교반하였다. 에틸 아세테이트/물로 추출한 후에 얻어진 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 오일을 수득하였다.
실시예 133: 1-(2-히드록시-피리딘-3-일메틸)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로파르길옥시-1H-퀴나졸린-2-온
아세트산 7 ml 중 {2-[(2-tert-부톡시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-5-프로파르길옥시-페닐}-(4-이소프로필-페닐)-메탄온 290 mg (0.635 mmol)의 용액을 시안산나트륨 50 mg (0.762 mmol)과 반응시켰다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트와 중탄산 수용액 사이에 분배시켰다. 유기층을 농축하여 황색 고체 형태의 표제 화합물을 수득하였다. m.p. 121-123 ℃.
하기 실시예들의 화합물을 상기 기재된 실시예와 유사하게 제조하였다:
실시예 134: 4-(4-이소프로필-페닐)-1-(5-메톡시-피리딘-2-일메틸)-6-프로파르길옥시-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 135: 4-(4-이소프로필-페닐)-1-(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-6-프로파르길옥시-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 136: 1-(2-클로로-피리딘-4-일메틸)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로파르길옥시-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 137: 1-(2-클로로-피리딘-3-일메틸)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로파르길옥시-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 138: 4-(4-이소프로필-페닐)-1-{6-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-피리딘-2-일메틸)-6-프로파르길옥시-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 139: 4-(4-이소프로필-페닐)-1-[6-(2-메톡시-에톡시)-에톡시)-피리딘-2-일메틸)-6-프로파르길옥시-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 140: 5-알릴-1-벤질-6-히드록시-4-(4-이소프로필-페닐)-1H-퀴나졸린-2-온
A. 5-알릴옥시-2-니트로-벤즈알데히드의 합성
아세톤 400 ml 중 5-히드록시-2-니트로-벤즈알데히드 25 g (150 mmol) 및 요오드화나트륨 44.8 g (299 mmol)의 용액에 N-에틸디이소프로필아민 51.2 ml (299 mmol) 및 알릴 브로마이드 25.3 ml (299 mmol)를 첨가하였다. 18 시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 1 M 염산 수용액/디클로로메탄으로 추출한 후에 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트)로 처리하여 5-알릴옥시-2-니트로-벤즈알데히드를 얻었다.
B. (5-알릴옥시-2-니트로-페닐)-(4-이소프로필-페닐)-메탄올의 합성
THF 80 ml 중 (마그네슘 2.35 g (96.5 mmol) 및 1-브로모-4-이소프로필벤젠 18.15 g (96.5 mmol)으로부터 제조된) 4-이소프로필페닐마그네슘 브로마이드의 용액을 THF 200 ml 중 5-알릴옥시-2-니트로-벤즈알데히드 20 g (96.5 mmol)의 용액에 -78 ℃에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온한 후, 염화암모늄 포화 수용액을 첨가하였다. 에틸 아세테이트로 추출한 후, 실리카 상에서 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트)로 처리하여 (5-알릴옥시-2-니트로-페닐)-(4-이소프로필-페닐)-메탄올을 얻었다.
C. (5-알릴옥시-2-니트로-페닐)-(4-이소프로필-페닐)-메탄온의 합성
아세톤 60 ml 중 (5-알릴옥시-2-니트로-페닐)-(4-이소프로필-페닐)-메탄올의 용액을 0 ℃에서 존스 시약 20 ml (53.4 mmol)로 처리하였다. 2 시간 동안 실온에서 교반한 후, 이소프로판올, 중아황산나트륨 수용액 및 염화암모늄 포화 수용액을 첨가하였다. 디클로로메탄으로 추출하여 (5-알릴옥시-2-니트로-페닐)-(4-이소프로필-페닐)-메탄온을 얻었다.
D. (5-알릴옥시-2-아미노-페닐)-(4-이소프로필-페닐)-메탄온의 합성
아세트산 65 ml 중 (5-알릴옥시-2-니트로-페닐)-(4-이소프로필-페닐)-메탄온 16 g의 빙냉된 용액에 철 분말 21.8 g을 첨가하였다. 형성된 침전물에 추가의 아세트산을 첨가하여 용액으로 만들었다. 16 시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 수산화칼륨 수용액을 첨가하여 염기화시켰다. 디클로로메탄으로 추출하여 (5-알릴옥시-2-아미노-페닐)-(4-이소프로필-페닐)-메탄온을 얻었다.
E. (2-알릴-6-아미노-3-히드록시-페닐)-(4-이소프로필-페닐)-메탄온의 합성
밀폐관에서 (5-알릴옥시-2-니트로-페닐)-(4-이소프로필-페닐)-메탄온 50 mg (0.17 mmol), DMEU 1 ml 및 물 1 ml의 혼합물을 30 분간 마이크로파 조사에 의해 180 ℃로 가열하였다. 물을 증발시키고, 생성된 용액을 역상 정제용 HPLC로 정제하여 전위 생성물을 얻었다.
F. (2-알릴-6-벤질아미노-3-히드록시-페닐)-(4-이소프로필-페닐)-메탄온의 합성
1 시간 후, 1,2-디클로로에탄 1.3 ml 및 분자체 (4 Å 공극 크기) 0.3 g 중 (2-알릴-6-아미노-3-히드록시-페닐)-(4-이소프로필-페닐)-메탄온 39 mg (0.13 mmol) 및 벤즈알데히드 13.34 ㎕ (13 mmol)의 용액에 나트륨 시아노보로하이드라이드 13 mg (0.18 mmol) 및 아세트산 7.55 ㎕ (0.13 mmol)를 첨가하였다. 16 시간 동안 실온에서 교반한 후, 1 M 염산을 첨가하여 과량의 수소화 등가물을 분해하였다. 1 M NaOH를 첨가하여 혼합물을 염기화시켰다. 디클로로메탄으로 추출하여 얻어진 조 생성물을 역상 정제용 크로마토그래피로 정제하였다.
G. 5-알릴-1-벤질-6-히드록시-4-(4-이소프로필-페닐)-1H-퀴나졸린-2-온의 합성
아세트산 0.2 ml 중 (2-알릴-6-벤질아미노-3-히드록시-페닐)-(4-이소프로필-페닐)-메탄온 15 mg (39 μmol) 및 시안산나트륨 2.5 mg의 용액을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다.
하기 실시예들의 화합물을 상기 기재된 실시예와 유사하게 제조하였다:
실시예 141: 5-알릴-1-[3-(2-클로로-에톡시)-4-메톡시-벤질]-6-히드록시-4-(4-이소프로필-페닐)-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 142: 5-알릴-6-히드록시-4-(4-이소프로필-페닐)-1-티오펜-2-일메틸-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 143: 5-알릴-6-히드록시-4-(4-이소프로필-페닐)-1-(3-메틸술파닐-부틸)-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 144: 5-알릴-6-히드록시-4-(4-이소프로필-페닐)-1-(1-메틸-2-페닐-에틸)-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 145: 5-알릴-6-히드록시-4-(4-이소프로필-페닐)-1-피리딘-3-일메틸-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 146: 5-알릴-6-히드록시-1-(4-히드록시-3-메톡시-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 147: 5-알릴-6-히드록시-1-[2-(2-히드록시-에톡시)-벤질]-4-(4-이소프로필-페닐)-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 148: 5-알릴-6-히드록시-1-[3-(2-히드록시-에톡시)-벤질]-4-(4-이소프로필-페닐)-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 149: 5-알릴-1-(3,5-디메톡시-벤질)-6-히드록시-4-(4-이소프로필-페닐)-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 150: 1-벤질-6-히드록시-4-(4-이소프로필-페닐)-5-프로필-1H-퀴나졸린-2-온
메탄올 6 ml 중 (2-알릴-6-벤질아미노-3-히드록시-페닐)-(4-이소프로필-페닐)-메탄온 200 mg (519 μmol)의 용액을 2 시간 동안 표준 압력에서 라니 (Raney) 니켈 촉매의 존재 하에 수소화시켰다. 촉매를 여과 제거하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물 중 100 mg을 아세트산 0.6 ml에 용해시키고, 시안산나트륨 16.7 mg (258 μmol)으로 처리하였다. 2.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 디클로로메탄/중탄산나트륨 수용액으로 추출하여 얻어진 조 생성물을 에틸 에테르, 및 소량의 메탄올을 함유하는 디클로로메탄으로 연화 처리하였다.
하기 실시예의 화합물을 상기 기재된 실시예와 유사하게 제조하였다:
실시예 151: 6-히드록시-1-이소부틸-4-(4-이소프로필-페닐)-5-프로필-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 152: 5-시클로프로필메틸-1-(3,3-디메틸-부틸)-6-히드록시-4-(4-이소프로필-페닐)-1H-퀴나졸린-2-온
A. (6-아미노-2-시클로프로필메틸-3-히드록시-페닐)-(4-이소프로필-페닐)-메탄온의 합성.
디에틸 에테르 50 ml와 40％ 수산화칼륨 수용액 17.5 ml의 교반된 혼합물에 N-니트로소-N-메틸우레아 515 mg (5 mmol)을 5 ℃에서 소량씩 나누어 첨가하여 디아조메탄 용액을 새로 제조하였다. 마지막으로 첨가한 시간으로부터 10 분 후, 유기층을 분리하고, 수산화칼륨 고체 상에서 건조시켰다. 이 디아조메탄 용액을 Pd(OAc)2 152 mg (0.68 mmol)을 함유하는 디에틸 에테르 중 (2-알릴-6-아미노-3-히드록시-페닐)-(4-이소프로필-페닐)-메탄온 1.00 g (3.39 mmol)의 농축된 용액에 첨가하였다. 16 시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 여과 및 증발 건조시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.
B. 5-시클로프로필메틸-1-(3,3-디메틸-부틸)-6-히드록시-4-(4-이소프로필-페닐)-1H-퀴나졸린-2-온의 합성
아세트산 18.5 ㎕ (0.32 mmol)를 함유하는 1,2-디클로로에탄 0.5 ml 중 (6-아미노-2-시클로프로필메틸-3-히드록시-페닐)-(4-이소프로필-페닐)메탄온 100 mg (0.32 mmol), 3,3-디메틸부티르산 알데히드 40.5 ㎕ (0.32 mmol) 및 NaCNBH3 28.5 mg (0.45 mmol)의 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 과량의 수소화물을 분해하기 위해 우선 0.1 M 염산을 첨가한 후, 0.1 M 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 혼합물을 알칼리성으로 만들었다. 중간체를 디클로로메탄으로 추출하고, 역상 정제용 HPLC로 정제하였다. 이 중간체 중 50 mg (0.13 mmol)을 아세트산 0.1 ml에 용해시키고, 시안산나트륨 8.3 mg (0.13 mmol)으로 처리하였다. 3 시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 중탄산 수용액으로 추출하였다. 유기상을 증발시킨 후에 얻어진 잔류물을 디에틸 에테르로 연화 처리하여 순수한 표제 화합물을 수득하였다.
하기 실시예들의 화합물을 상기 기재된 실시예와 유사하게 제조하였다:
실시예 153: 1-벤질-5-시클로프로필메틸-6-히드록시-4-(4-이소프로필-페닐)-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 154: 5-시클로프로필메틸-1-(3,4-디메톡시-벤질)-6-히드록시-4-(4-이소프로필-페닐)-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 155: 5-시클로프로필메틸-6-히드록시-4-(4-이소프로필-페닐)-1-(3-메톡시-벤질)-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 156: 5-시클로프로필메틸-1-(3,5-디메톡시-벤질)-6-히드록시-4-(4-이소프로필-페닐)-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 157: 5-시클로프로필메틸-6-히드록시-1-(4-히드록시-3-메톡시-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 158: 1-[(3-(3,4-디메톡시-페닐)-프로필)]-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로파르길옥시-1H-퀴나졸린-2-온
A. 3-(3,4-디메톡시-페닐)-프로판-1-올의 합성
무수 THF 120 ml 중 3-(3,4-디메톡시페닐)-프로피온산 6.0 g (28.5 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 15 분 내에 보란 THF 착물 (1 M 용액) 42.75 ml로 처리하였다. 밤새 실온에서 계속 교반하였다. 생성된 투명한 용액을 빙수조로 냉각시키고, 염화암모늄 포화 용액 100 ml를 첨가하여 가수분해하였다. 디에틸 에테르로 추출 후처리하여 얻은 무색 오일을 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 무색 오일을 얻었다.
B. 3-(3,4-디메톡시-페닐)-프로피온알데히드의 합성
암실에서 CH2Cl2 40 ml 중 단계 A에서 제조된 알데히드 2.0 g (10.2 mmol)의 용액에 데스-마르탱 퍼요오디난 4.32 g (10.2 mmol)을 첨가하여 산화시켰다. 30 분 후, 반응물이 완료되었다. 형성된 현탁액을 CH2Cl2 50 ml에 용해시키고, 중탄산나트륨 및 20％ 티오황산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 유기층을 농축하여 얻은 베이지색 조 생성물을 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 오일을 얻었다.
C. {2-[3-(3,4-디메톡시-페닐)-프로필아미노]-5-프로파르길옥시-페닐}-(4-이소프로필-페닐)-메탄온의 합성
CH2Cl2 6 ml 중 (2-아미노-프로파르길옥시-페닐)-(4-이소프로필-페닐)-메탄온 298 mg (1.02 mmol)의 용액에 3-(3,4-디메톡시-페닐)-프로피온알데히드 217 mg (1.12 mmol) 및 테트라-이소프로폭시-티타늄 450 ㎕ (1.52 mmol)를 첨가하였다. 진적색 용액을 7 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 323 mg (1.52 mmol) 및 EtOH 300 ㎕를 첨가하고, 밤새 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 CH2Cl2로 추출하고, 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 오일을 얻었다.
D. 1-[3-(3,4-디메톡시-페닐)-프로필]-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로파르길옥시-1H-퀴나졸린-2-온의 합성
AcOH ml 중 단계 C에서 제조된 생성물 338 mg (0.72 mmol)의 용액을 시안산나트륨 70 mg (1.1 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 1.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 에틸 아세테이트/물로 후처리한 후에 생성된 황색 생성물을 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 황색 포말을 얻었다.
E. 1-[3-(3,4-디메톡시-페닐)-프로필]-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로파르길옥시-1H-퀴나졸린-2-티온의 합성
벤젠 5 ml 중 단계 D에서 제조된 퀴나졸리논 130 mg (0.26 mmol) 및 라베손 시약 122 mg (0.30) mmol의 혼합물을 2 시간 동안 70 ℃에서 교반하였다. 용액이 미적색으로 변했다. 3 시간 및 5 시간 후에 동량의 라베손 시약을 첨가하였으나, 반응은 완료되지 않았다. 에틸 아세테이트 및 물로 추출 후처리한 후, 조 물질을 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트)로 처리하여 중간체를 황색 오일로서 수득하였다.
하기 실시예의 화합물을 유사하게 제조하였다:
실시예 159: 4-(4-이소프로필-페닐)-1-(3-페닐-프로필)-6-프로파르길옥시-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 160: {2-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-2-메틸-프로필아미노]-4,5-디메톡시-페닐}-(4-이소프로필-페닐)-메탄온
A. 2-(3,4-디메톡시-페닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르의 합성
-75 ℃에서 THF 50 ml 중 에틸-3,4-디메톡시페닐 아세테이트 2.00 g (8.92 mmol), HMPA 2.85 ml (17.84 mmol) 및 요오드화메틸 3.34 ml (53.52 mmol)의 용액을 THF 중 제조된 LDA 용액 51.9 ml (35.7 mmol)로 처리하였다. 18 시간 동안 -75 ℃에서 교반한 후, 차가운 반응 혼합물을 염화암모늄 포화 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 증발시킨 후, 어느 정도의 HMPA를 여전히 함유하는 조질의 디메틸화 화합물을 얻었고, 이를 하기 기재된 바와 같이 바로 더 변형시켰다.
B. 2-(3,4-디메톡시-페닐)-2-메틸-프로판-1-올의 합성
5 ℃에서 톨루엔 5 ml 중 바로 위에 기재된 조 생성물 909 mg (약 2 mmol)의 용액을 톨루엔 중 1.2 M DIBAH 용액 2.69 ml (3.2 mmol)로 2회 처리하였다. 20 시간 동안 교반한 후, 염화암모늄 포화 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 디에틸 에테르로 추출하고, 용매를 증발시킨 후에 2-(3,4-디메톡시-페닐)-2-메틸-프로판-1-올을 얻었다.
C. 2-(3,4-디메톡시-페닐)-2-메틸-프로피온알데히드의 합성
디클로로메탄 1 ml 중 2-(3,4-디메톡시-페닐)-2-메틸-프로판-1-올 100 mg (0.476 mmol)의 용액을 실온에서 데스-마르탱 시약 202 mg (0.476 mmol)으로 처리하였다. 1 시간 후, 중탄산나트륨 수용액 및 티오황산나트륨 수용액을 첨가하고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 증발시키고, 환원성 아민화에 사용하기에 충분한 순도로 알데히드를 얻었다.
D. {2-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-2-메틸-프로필아미노]-4,5-디메톡시-페닐}-(4-이소프로필-페닐)-메탄온의 합성
(2-아미노-4,5-디메톡시-페닐)-(4-이소프로필-페닐)-메탄온 143 mg (0.476 mmol), 2-(3,4-디메톡시-페닐)-2-메틸-프로피온알데히드 98 mg (0.476 mmol), 분자체 (4 Å 공극 크기) 1.1 g, 1,2-디클로로에탄 5 ml 및 아세트산 31 ㎕ (0.476 mmol)의 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, NaCNBH3 41 mg (0.666 mmol)을 첨가하였다. 4 일에 걸쳐 추가의 아세트산 31 ㎕ (0.476 mmol) 및 NaCNBH3 41 mg (0.666 mmol)을 3회로 나누어 첨가하였다. 1 M 염산을 첨가하여 과량의 수소화물을 분해하고, 반응 혼합물을 1 M 수산화나트륨을 사용하여 염기화시켰다. {2-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-2-메틸-프로필아미노]-4,5-디메톡시-페닐}-(4-이소프로필-페닐)-메탄온을 여과에 의해 단리시킨 후에 디클로로메탄으로 추출하고, 역상 정제용 HPLC로 처리하였다.
하기 실시예들의 화합물을 상기 기재돤 실시예와 유사하게 제조하였다.
실시예 161: {2-[2-(3,5-디메톡시-페닐)-에틸아미노]-4,5-디메톡시-페닐}-(4-이소프로필-페닐)-메탄온
실시예 162: {4,5-디메톡시-2-[2-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-프로필아미노]-페닐}-(4-이소프로필-페닐)-메탄온
실시예 163: {2-[2-(3,5-디메톡시-페닐)-2-메틸-프로필아미노]-5-프로프-2-인일옥시-페닐}-(4-이소프로필-페닐)-메탄온
실시예 164: {2-[2-(3,5-디메톡시-페닐)-에틸아미노]-5-프로프-2-인일옥시-페닐}-(4-이소프로필-페닐)-메탄온
실시예 165: {2-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸아미노]-4,5-디메톡시-페닐}-(4-이소프로필-페닐)-메탄온
실시예 166: 4-에틸-4-{[2-(4-이소프로필-벤조일)-4,5-디메톡시-페닐아미노]-메틸}-헥산니트릴
실시예 167: 1-[2-(3,5-디메톡시-페닐)-에틸]-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-인일옥시-1H-퀴나졸린-2-온
아세트산 300 ㎕ 중 {2-[2-(3,5-디메톡시-페닐)-에틸아미노]-5-프로프-2-인일옥시-페닐}-(4-이소프로필-페닐)-메탄온 15 mg (33 μmol) 및 NaOCN 2.1 mg (33 μmol)의 용액을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성물을 CH2Cl2/디에틸 에테르에서 재결정화시켰다.
실시예 168: {2-[2-(3,5-디메톡시-페닐)-2-메틸-프로필아미노]-4-히드록시-5-메톡시-페닐}-(4-이소프로필-페닐)-메탄온
A. (2-아미노-4-히드록시-5-메톡시-페닐)-(4-이소프로필-페닐)-메탄온의 합성
(2-아미노-4,5-디메톡시-페닐)-(4-이소프로필-페닐)-메탄온 1.34 g (4.48 mmol), 나트륨 에탄티올레이트 1.88 g 및 DMF 10 ml의 혼합물을 5 시간 동안 110 ℃로 가열하였다. 중탄산 포화 수용액 (10 ml) 및 물 100 ml를 첨가하였다. 생성물을 CH2Cl2로 추출하고, 실리카 상에서 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트)하였다.
B. {2-[2-(3,5-디메톡시-페닐)-2-메틸-프로필아미노]-4-히드록시-5-메톡시-페닐}-(4-이소프로필-페닐)-메탄온의 합성
(2-아미노-4-히드록시-5-메톡시-페닐)-(4-이소프로필-페닐)-메탄온 41.1 mg (144 μmol), 2-(3,5-디메톡시-페닐)-2-메틸-프로피온알데히드 45 mg (216 μmol), 분자체 (공극 크기 4 Å) 180 mg 및 CH2Cl2 0.50 ml의 혼합물을 90 분간 교반한 후, 아세트산 8.23 ㎕ (144 μmol) 및 NaCNBH3 22 mg을 첨가하였다. 16 시간 후, 1 M 염산을 첨가하여 과량의 환원제를 분해하고, 1 M 수산화나트륨 용액으로 혼합물을 염기화시켰다. 생성물을 CH2Cl2로 추출하고, 역상 정제용 HPLC로 정제하였다.
하기 실시예의 화합물을 상기 기재된 실시예와 유사하게 제조하였다:
실시예 169: (2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-에틸)-[5-히드록시-2-(4-이소프로필-벤조일)-4-메톡시-페닐]-암모늄; 클로라이드
실시예 170: [2-(시클로프로필메틸-아미노)-4-히드록시-5-메톡시-페닐]-(4-이소프로필-페닐)-메탄온
실시예 171: 1-[2-히드록시-2-(2,4,6-트리메틸-페닐)-에틸]-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-인일옥시-1H-퀴나졸린-2-온
4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-인일옥시-1H-퀴나졸린-2-온 0.5 g (1.57 mmol), 메시틸 옥시란 0.254 g (1.57 mmol), 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 35.7 mg (0.157 mmol) 및 탄산칼륨 21.7 mg (0.157 mmol)의 혼합물을 6 일간 90 ℃에서 디옥산 1 ml 중에 교반하였다. 반응 혼합물을 물/디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 증발시킨 후, 잔류물을 역상 정제용 HPLC로 정제하였다.
하기 실시예의 화합물을 상기 기재된 실시예와 유사하게 제조하였다:
실시예 172: 1-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-2-히드록시-에틸]-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-인일옥시-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 173: 4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-인일옥시-1-[(E)-2-(2,4,6-트리메틸-페닐)-비닐]-1H-퀴나졸린-2-온
1,2-디클로로에탄 0.5 ml 중 1-[2-히드록시-2-(2,4,6-트리메틸-페닐)-에틸]-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-인일옥시-1H-퀴나졸린-2-온 50 mg (0.104 mmol) 및 트리플루오로메탄 술폰산 무수물 34.3 ㎕ (0.208 mmol)의 용액을 15 분간 80 ℃로 가열하였다. 디클로로메탄/NaHCO3 수용액으로 추출한 후에 역상 정제용 HPLC로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
하기 실시예들의 화합물을 상기 기재된 실시예와 유사하게 제조하였다:
실시예 174: 4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-인일옥시-1-((E)-스티릴)-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 175: 1-[(E)-2-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-비닐]-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-인일옥시-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 176: 1-[(E)-2-(3,5-디메틸-페닐)-비닐]-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-인일옥시-1H-퀴나졸린-2-온
실시예 177: 2-벤질술파닐-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-인일옥시-퀴나졸린
A. 4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-인일옥시-1H-퀴나졸린-2-티온의 합성
THF 5 ml 중 (2-아미노-5-프로프-2-인일옥시-페닐)-(4-이소프로필-페닐)-메탄온 0.5 g (1.71 mmol) 및 벤조일 이소티오시아네이트 0.23 ml (1.71 mmol)의 용액을 3 시간 동안 실온에서 교반한 후, 탄산칼륨 0.235 g 및 메탄올 5 ml를 첨가하였다. 18 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0.1 M 염산 수용액으로 산성화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 증발시킨 후, 잔류물을 디에틸 에테르로 연화 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
B. 2-벤질술파닐-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-인일옥시-퀴나졸린의 합성
THF 2 ml 중 4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-인일옥시-1H-퀴나졸린-2-티온 100 mg (299 μmol)의 용액에 벤질 브로마이드 35.5 ㎕ (299 μmol) 및 DIEA 76 ㎕ (448 μmol)를 첨가하였다. 18 시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 물로 추출하였다. 유기층을 증발시킨 후, 헥산/에틸 아세테이트 (20:1)를 용리액으로 사용하여 조 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다.
하기 실시예들의 화합물을 상기 기재된 실시예와 유사하게 제조하였다.
실시예 178: 4-(4-이소프로필-페닐)-2-이소프로필술파닐-6-프로프-2-인일옥시-퀴나졸린
'
실시예 179: 2-이소부틸술파닐-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-인일옥시-퀴나졸린
상기 정의된 본 발명의 작용물질, 예를 들어 화학식 I 또는 II의 본 발명의 작용물질, 특히 예시된 바와 같은 유리 형태 또는 제약상 허용되는 산부가염 형태의 화학식 I 또는 II의 본 발명의 작용물질은 약리 활성을 보이며, 하기에 설명된 바와 같은 질환 및 증상의 치료에 있어서 예를 들어, 치료용 제약으로서 유용하다.
이노시톨 포스페이트 형성 분석:
인간의 부갑상선 칼슘-감지 수용체 (PcaR)에서의 길항 활성을 측정하기 위해, 인간의 PcaR로 안정하게 형질감염된 CCL39 섬유모세포에서 칼슘-유도 이노시톨 포스페이트 형성을 억제하는 것을 측정하는 기능 분석으로 화합물을 시험하였다.
세포를 24 웰 플레이트에 시딩하고 전면생장 상태로 배양하였다. 이후, 배양액을 24 시간 동안 무혈청 배지에서 [3H]이노시톨 (74 Mbq/ml)로 표지하였다. 표지한 후, 세포를 개질된 헤페스 (Hepes)-완충염 용액 (mHBS: 130 mM NaCl, 5.4 mM KCl, 0.5 mM CaCl2, 0.9 mM MgS04, 10 mM 글루코스, 20 mM HEPES, pH 7.4)으로 1회 세척하고, 37 ℃에서 20 mM LiCl의 존재 하에 mHBS와 함께 인큐베이션하여 이노시톨 모노포스파타제 활성을 차단하였다. 시험 화합물을 첨가한지 3 분 후에 5.5 mM 칼슘으로 PcaR을 자극하고, 20 분간 계속 인큐베이션하였다. 이후, 세포를 빙냉된 10 mM 포름산으로 추출하고, 형성된 이노시톨 포스페이트를 음이온 교환 크로마토그래피 및 액체 섬광 계수기를 이용하여 측정하였다.
세포내 유리 칼슘에 대한 분석:
PcaR에서의 길항 작용을 측정하기 위한 별법은 세포외 칼슘에 의해 자극되는 세포내 칼슘 트랜지언트의 억제를 측정하는 것에 있다. 인간의 PcaR로 안정하게 형질감염된 CCL39 섬유모세포를 96-웰 뷰플레이트 (Viewplate)에 40,000 세포/웰로 시딩하고, 24 시간 동안 인큐베이션하였다. 이후, 배지를 제거하고 2 μM 플루오(Fluo)-3 AM (네덜란드의 라이덴에 소재하는 몰레큘라 프로브스사 (Molecular Probes) 제품)을 함유하는 새 배지로 교체하였다. 일반적인 실험에서는 세포를 1 시간 동안 37 ℃ 및 5％ C02에서 인큐베이션하였다. 이후, 플레이트를 mHBS로 2회 세척하고, 시험 화합물을 함유하는 mHBS 100 ㎕로 웰을 다시 채웠다. 15 분간 실온에서 계속 인큐베이션하였다. 세포내 유리 칼슘의 변화를 기록하기 위해 플레이트를 형광-화상 플레이트 판독기 (미국 캘리포니아주의 서니베일에 소재하는 몰레큘라 디바이시스사 (Molecular Devices) 제품)에 옮겼다. 0.4 초씩 5회 측정에 있어서의 기준값을 기록하였다 (레이저 여기 488 nm). 이후, 세포를 칼슘 (2.5 mM의 최종 농도)으로 자극하고, 형광 변화를 3 분에 걸쳐 기록하였다.
상기 분석으로 측정시, 본 발명의 작용물질의 IC50은 통상적으로 약 50 μM 내지 약 10 nM 이하의 범위에 있다.
지금까지 부갑상선 호르몬 (PTH) 및 이의 유사체 및 단편으로 환자를 통제 치료하는 것은 골 형성에 뚜렷한 동화 작용을 유도할 수 있다는 점이 잘 입증되었다. 따라서, PTH 분비를 촉진하는 화합물, 예를 들어 본 발명의 작용물질은 칼슘 소모 또는 재흡수의 증가와 관련되거나, 골에서 골 형성 및 칼슘 고정의 자극이 필요한 골 증상의 예방 또는 치료용으로 사용될 수 있다.
따라서, 다른 측면에서 본 발명은 본 발명의 작용물질의 유효량을 칼슘 소모 또는 재흡수의 증가와 관련되거나, 골에서 골 형성 및 칼슘 고정의 자극이 필요한 골 증상의 예방 또는 치료가 필요한 환자에게 투여하는 상기 치료 방법을 포함한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 작용물질을 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체와의 혼합물로 포함하는, 칼슘 소모 또는 재흡수의 증가와 관련되거나, 골에서 골 형성 및 칼슘 고정의 자극이 필요한 골 증상의 예방 또는 치료용 제약 조성물을 포함한다.
따라서, 본 발명의 작용물질은 칼슘 소모 또는 재흡수의 증가와 관련되거나, 골에서 골 형성 및 칼슘 고정의 자극이 필요한 골 증상, 예를 들어 기원이 다양한 골다공증 (예를 들어, 소아 골다공증, 폐경기 골다공증, 폐경후 골다공증, 외상후 골다공증, 노년성 골다공증, 또는 코르티코스테로이드 치료 또는 불활성에 의해 유발된 골다공증), 골절, 골격 탈회와 관련된 급성 및 만성 상태를 비롯한 골병증, 골연화증, 관절염 또는 골관절염으로 인한 치주골 손실 또는 골 손실의 예방 또는 치료용, 또는 부갑상샘저하증의 치료용으로 제시된다.
예방 또는 치료될 수 있는 추가적인 질환 및 장애로는 예를 들어, 발작, 졸중, 두부 외상, 척수 손상, 저산소증-유도 신경 세포 손상 (예를 들어, 심장정지 또는 신생아 곤란증), 간질, 신경퇴행성 질환 (예를 들어, 알츠하이머병, 헌팅톤병 및 파킨슨병), 치매, 근긴장증, 우울증, 불안증, 공황 장애, 강박 장애, 외상후 스트레스 장애, 정신분열증, 항정신병약물 악성증후군, 울혈성 심부전, 고혈압, 장운동 장애 (예를 들어, 설사 및 경련성 결장), 및 예를 들어, 조직 치유에서의 피부 질환 (예를 들어, 화상, 궤양 및 창상)이 포함된다.
본 발명의 작용물질은 특히 기원이 다양한 골다공증의 예방 또는 치료용으로 나타난다.
상기 모든 용도에 대해, 명시된 일일 투여량은 본 발명의 화합물 약 0.03 내지 약 300 mg, 바람직하게는 0.03 내지 30 mg, 보다 바람직하게는 0.1 내지 10 mg의 범위이다. 본 발명의 작용물질은 1일 2회 또는 1주 2회 이하로 투여될 수 있다.
본 발명의 작용물질은 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 염은 통상적인 방식으로 제조되어 유리 화합물과 동일한 정도의 활성을 나타낸다. 본 발명은 또한, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염의 형태의 본 발명의 작용물질을 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 통상적인 방식으로 제제화될 수 있다. 본 발명의 작용물질은 임의의 통상적인 경로로, 예를 들어 비경구로 (예를 들어, 주사액제 또는 현탁제 형태로), 소화기내로, 예를 들어 경구로 (예를 들어, 정제 또는 캡슐제 형태로) 또는 경피, 비내 또는 좌약 형태로 투여될 수 있다.
상기 내용에 따라, 본 발명은 또한,
a) 제약으로서 사용하기 위한 본 발명의 작용물질 또는 그의 제약상 허용되는 염;
b) 본 발명의 작용물질 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유효량을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 기재된 장애 및 질환을 예방 또는 치료하기 위한 방법;
c) 제약 조성물의 제조에서 사용하기 위한, 예를 들어 상기 b)와 같은 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 작용물질 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 발명의 또다른 실시양태에 따르면, 본 발명의 작용물질은 다른 요법, 예를 들어 골 흡수 억제제를 사용하는 요법, 예를 들어 골다공증 요법, 특히 칼슘, 칼시토닌 또는 이의 유사체 또는 유도체, 예를 들어 연어, 뱀장어 또는 인간의 칼시토닌, 스테로이드 호르몬, 예를 들어 에스트로겐, 부분적 에스트로겐 아고니스트 또는 에스트로겐-게스타겐 조합물, SERM (선택적 에스트로겐 수용체 조절자), 예를 들어 랄록시펜 (raloxifene), 라소폭시펜 (lasofoxifene), TSE-424, FC1271, 티볼론 (Tibolone) (리비알 (Livial), 등록상표), 비타민 D 또는 이의 유사체 또는 PTH, PTH 단편 또는 PTH 유도체, 예를 들어 PTH (1-84), PTH (1-34), PTH (1-36), PTH (1-38), PTH (1-31)NH2 또는 PTS 893을 사용하는 요법에 대해 보조약 또는 보조제로 사용될 수 있다.
본 발명의 작용물질이 예를 들어, 골 흡수 억제 요법에 대해 보조제로서 함께 투여되는 경우, 동시 투여되는 억제제의 투여량은 물론, 사용되는 억제제 약물의 유형에 따라, 예를 들어 스테로이드 또는 칼시토닌인지에 따라, 치료할 증상에 따라, 치료 요법 또는 예방 요법인지에 따라, 섭생 등에 따라 변할 수 있다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 I의 화합물; 또는
    4-(4-이소프로필-페닐)-1-(3,4-디아미노-벤질)-6-프로프-2-인일옥시-1H-퀴나졸린-2-온, 1-(2,6-디클로로-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-인일옥시-1H-퀴나졸린-2-온, 1-벤질-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-인일옥시-1H-퀴나졸린-2-티온; 1-(3,5 디-tert-부틸-4-히드록시-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-인일옥시-1H-퀴나졸린-2-온, 또는 1-[3-(2-히드록시-에톡시)-벤질]-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-인일옥시-1H-퀴나졸린-2-티온으로부터 선택되는 화합물; 또는
    이들의 제약상 허용되고 절단가능한 에스테르, 또는 산부가염이되,
    단, Y가 O이고, R3이 저급 알킬 또는 시클로알킬인 경우, R3은 이소프로필 또는 시클로펜틸이 아니거나, 또는
    화학식 I의 화합물은 4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1-피리딘-3-일메틸-1H-퀴나졸린-2-온, 4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1-피리딘-2-일메틸-1H-퀴나졸린-2-온, 1-(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1H-퀴나졸린-2-온, 4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1-(5-니트로-푸란-2-일메틸)-1H-퀴나졸린-2-온 또는 1-[2-(1H-인돌-2-일)-에틸]-4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1H-퀴나졸린-2-온, 4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1-페네틸-1H-퀴나졸린-2-온, 1-(2-히드록시-2-페닐-에틸)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-인일옥시-1H-퀴나졸린-2-온, 메탄술폰산 2-[4-(4-이소프로필-페닐)-2-옥소-6-프로프-2-인일옥시-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-페닐 에스테르, 또는 아세트산 2-[4-(4-이소프로필-페닐)-2-옥소-6-프로프-2-인일옥시-2H-퀴나졸린-1-일]-1-페닐-에틸 에스테르, 5-알릴-6-히드록시-1-이소프로필-4-(4-이소프로필-페닐)-1H-퀴나졸린-2-온, 1-시클로프로필메틸-4-(o-톨릴)-6-니트로-2(1H)-퀴나졸리논, 1-에틸-4-(o-톨릴)-6-클로로-2(1H)-퀴나졸리논, 1-시클로프로필메틸-4-(o-톨릴)-6-클로로-2(1H)-퀴나졸리논, 1-시클로프로필메틸-4-(o-플루오로페닐)-6-클로로-2(1H)-퀴나졸리논, 1-시클로프로필메틸-4-(m-클로로페닐)-6-클로로-2(1H)-퀴나졸리논, 1-시클로프로필메틸-4-(o-클로로페닐)-6-니트로-2(1H)-퀴나졸리논이 아닌 화합물.
    <화학식 I>
    식 중,
    Y는 O 또는 S이고;
    R1은 OH, SH, 할로, NO2, 임의로 치환된 (저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알케닐, 저급 알케닐옥시, 저급 알키닐, 저급 알키닐옥시, 저급 알카노일, 시클로알킬, 저급 알킬술폰, 저급 알킬술폭시드 또는 아미노)로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체를 나타내고;
    R2는 할로, 임의로 치환된 (저급 알킬, 저급 알케닐, 시클로알킬 또는 저급 알콕시)로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체를 나타내고;
    R3은
    a) 시클로알킬, 저급 알킬렌, 저급 알킬, Br, F, CF3, CN, COOH, 저급 알킬카르복실레이트, OH, 저급 알콕시 또는 -Ox-(CH2)y-SOz-저급 알킬 (식 중, x는 0 또는 1이고, y는 0, 1 또는 2이고, z는 0, 1 또는 2임)로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 저급 알킬; 또는
    b) a. -Ox-(CH2)y-SOz-저급 알킬 또는 -Ox-(CR,R')y-COO-R (식 중, x, y 및 z는 상기 정의된 바와 같고, R 또는 R'는 H 또는 저급 알킬임)로 일치환 또는 이치환 (바람직하게는 일치환)된 벤질,
    b. 모르폴리노-저급 알콕시, 아릴-저급 알콕시, 및 N-저급 알킬로 임의로 치환된 아릴아미노-저급 알콕시로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 치환된 벤질,
    c. 2-위치에서 저급 알콕시-, 히드록시-저급 알콕시- 또는 저급 알콕시-저급 알콕시로 치환된 벤질, 또는
    d. 그의 -CH2-기 상에서 치환된 벤질; 또는
    c) 임의로 치환된 (아릴-C2-C8-알킬, 아릴-C2-C8-알케닐, 헤테로아릴메틸 또는 4-헤테로아릴벤질)인데;
    R1이 2개의 치환체이며, 이들 중 하나가 바람직하게는 6-위치의 OH이고, 다른 하나가 바람직하게는 5-위치의 임의로 치환된 (저급 알킬, 시클로알킬-저급 알킬 또는 저급 알케닐)인 경우에는 R3이 H 또는 임의로 치환된 (저급 알킬, 아릴, 아릴-저급 알킬, 아릴시클로알킬, 시클로알킬-저급 알킬, 시클로알케닐-저급 알킬, 헤테로아릴-저급 알킬, 헤테로아릴, 또는 카르보닐 저급 알킬)이거나;
    R1이 2-프로피닐옥시이고, R2가 이소프로필인 경우에는 R3이 또한 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, 할로-저급 알킬, 예를 들어 CF3으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환된 벤질이거나;
    R1이 2-프로피닐옥시이고, R2가 이소프로필인 경우에는 R3이 또한 OH로 치환되며, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, -O-CH(H 또는 저급 알킬)-COO(H 또는 저급 알킬)로부터 선택되는 제2 및 임의로 제3 치환체로 치환된 벤질이거나;
    R1이 2-프로피닐옥시이고, R2가 시클로프로필인 경우에는 R3이 또한 임의로 치환된 저급 알킬 또는 벤질이거나 (바람직하게는 R3이 또한 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, -O-CH(H 또는 저급 알킬)-COO(H 또는 저급 알킬)로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환된 벤질임);
    Y가 S이고, R1이 상기 정의 정의된 바와 같으나 메톡시가 아닌 경우에는 R3 이 또한 임의로 치환된 벤질이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 I'의 화합물; 또는
    4-(4-이소프로필-페닐)-1-(3,4-디아미노-벤질)-6-프로프-2-인일옥시-1H-퀴나졸린-2-온, 1-(2,6-디클로로-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-인일옥시-1H-퀴나졸린-2-온, 1-벤질-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-인일옥시-1H-퀴나졸린-2-티온; 1-(3,5 디-tert-부틸-4-히드록시-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-인일옥시-1H-퀴나졸린-2-온, 또는 1-[3-(2-히드록시-에톡시)-벤질]-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-인일옥시-1H-퀴나졸린-2-티온으로부터 선택되는 화합물; 또는
    이들의 제약상 허용되고 절단가능한 에스테르, 또는 산부가염이되,
    단, Y가 O이고, R3'가 저급 알킬 또는 시클로알킬인 경우, R3'는 이소프로필 또는 시클로펜틸이 아니거나, 또는
    화학식 I'의 화합물은 4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1-피리딘-3-일메틸-1H-퀴나졸린-2-온, 4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1-피리딘-2-일메틸-1H-퀴나졸린-2-온, 1-(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1H-퀴나졸린-2-온, 4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1-(5-니트로-푸란-2-일메틸)-1H-퀴나졸린-2-온 또는 1-[2-(1H-인돌-2-일)-에틸]-4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1H-퀴나졸린-2-온, 4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1-페네틸-1H-퀴나졸린-2-온, 1-(2-히드록시-2-페닐-에틸)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-인일옥시-1H-퀴나졸린-2-온, 메탄술폰산 2-[4-(4-이소프로필-페닐)-2-옥소-6-프로프-2-인일옥시-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-페닐 에스테르, 또는 아세트산 2-[4-(4-이소프로필-페닐)-2-옥소-6-프로프-2-인일옥시-2H-퀴나졸린-1-일]-1-페닐-에틸 에스테르, 5-알릴-6-히드록시-1-이소프로필-4-(4-이소프로필-페닐)-1H-퀴나졸린-2-온, 1-시클로프로필메틸-4-(o-톨릴)-6-니트로-2(1H)-퀴나졸리논, 1-에틸-4-(o-톨릴)-6-클로로-2(1H)-퀴나졸리논, 1-시클로프로필메틸-4-(o-톨릴)-6-클로로-2(1H)-퀴나졸리논, 1-시클로프로필메틸-4-(o-플루오로페닐)-6-클로로-2(1H)-퀴나졸리논, 1-시클로프로필메틸-4-(m-클로로페닐)-6-클로로-2(1H)-퀴나졸리논, 1-시클로프로필메틸-4-(o-클로로페닐)-6-니트로-2(1H)-퀴나졸리논이 아닌 화합물.
    <화학식 I'>
    식 중,
    Y는 O 또는 S이고;
    R1 및 R2는 제1항에서 정의된 바와 같고;
    R3'는
    a) -S-저급 알킬, 저급 알킬렌, 시클로알킬, Br, F 또는 CF3으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환된 저급 알킬; 또는
    b) a. -Ox-(CH2)y-SOz-저급 알킬 (식 중, x는 0 또는 1이고, y는 0, 1 또는 2이고, z는 0, 1 또는 2임)로 일치환 또는 이치환 (바람직하게는 일치환)된 벤질,
    b. 모르폴리노-저급 알콕시, 아릴-저급 알콕시, 및 N-저급 알킬로 임의로 치환된 아릴아미노-알콕시로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 치환된 벤질, 또는
    c. 2-위치에서 저급 알콕시-, 히드록시-저급 알콕시- 또는 저급 알콕시-저급 알콕시로 치환된 벤질; 또는
    c) 임의로 치환된 (아릴비닐, 아릴에틸, 헤테로아릴메틸 또는 4-헤테로아릴벤질)인데;
    R1이 2개의 치환체이며, 이들 중 하나가 바람직하게는 6-위치의 OH이고, 다른 하나가 바람직하게는 5-위치의 임의로 치환된 (저급 알킬 또는 저급 알케닐)인 경우에는 R3'가 H 또는 임의로 치환된 (저급 알킬, 아릴, 아릴-저급 알킬, 아릴시클로알킬, 시클로알킬-저급 알킬, 시클로알케닐-저급 알킬, 헤테로아릴-저급 알킬, 헤테로아릴, 또는 카르보닐 저급 알킬)이거나;
    R1이 2-프로피닐이고, R2가 이소프로필인 경우에는 R3'가 또한 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, 할로-저급 알킬, 예를 들어 CF3, -O-CH(H 또는 저급 알킬)-COO(H 또는 저급 알킬)로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환된 벤질이거나;
    R1이 2-프로피닐이고, R2가 이소프로필인 경우에는 R3'가 또한 OH로 치환되며, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, -O-CH(H 또는 저급 알킬)-COO(H 또는 저급 알킬)로부터 선택되는 제2 및 임의로 제3 치환체로 치환된 벤질이거나;
    R1이 2-프로피닐이고, R2가 시클로프로필인 경우에는 R3'가 또한 임의로 치환된 벤질이거나 (바람직하게는 R3'이 또한 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, -O-CH(H 또는 저급 알킬)-COO(H 또는 저급 알킬)로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환된 벤질임);
    Y가 S이고, R1이 상기 정의 정의된 바와 같으나 메톡시가 아닌 경우에는 R3'가 또한 임의로 치환된 벤질이다.
  3. 하기 화학식 II의 화합물; 또는
    {2-[2-(2-히드록시-에톡시)-벤질아미노]-5-프로프-2-인일옥시-페닐}-(4-이소프로필-페닐)-메탄온 또는 {2-[(2,3-디메톡시-퀴녹살린-6-일메틸)-아미노]-5-프로프-2-인일옥시-페닐}-(4-이소프로필-페닐)-메탄온으로부터 선택되는 화합물; 또는
    이들의 제약상 허용되고 절단가능한 에스테르, 또는 산부가염이되,
    단, 화학식 II의 화합물은 {2-[2-(3,5-디메톡시-페닐)-2-메틸-프로필아미노]-4,5-디메톡시-페닐}-(4-이소프로필-페닐)-메탄온, (4-이소프로필-페닐)-{5-메톡시-2-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-페닐}-메탄온, (4-이소프로필-페닐)-{5-메톡시-2-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-페닐}-메탄온이 아닌 화합물.
    <화학식 II>
    식 중, R1, R2 및 R3은 제1항에서 정의된 바와 같다.
  4. 제3항에 있어서, 하기 화학식 II'의 화합물; 또는
    {2-[2-(2-히드록시-에톡시)-벤질아미노]-5-프로프-2-인일옥시-페닐}-(4-이소프로필-페닐)-메탄온 또는 {2-[(2,3-디메톡시-퀴녹살린-6-일메틸)-아미노]-5-프로프-2-인일옥시-페닐}-(4-이소프로필-페닐)-메탄온으로부터 선택되는 화합물; 또는
    이들의 제약상 허용되고 절단가능한 에스테르, 또는 산부가염이되,
    단, 화학식 II'의 화합물은 {2-[2-(3,5-디메톡시-페닐)-2-메틸-프로필아미노]-4,5-디메톡시-페닐}-(4-이소프로필-페닐)-메탄온, (4-이소프로필-페닐)-{5-메톡시-2-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-페닐}-메탄온, (4-이소프로필-페닐)-{5-메톡시-2-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-페닐}-메탄온이 아닌 화합물.
    <화학식 II'>
    식 중, R1 및 R2는 제1항에서 정의된 바와 같고, R3'는 제2항에서 정의된 바와 같다.
    <청구항 5>
    제약으로서 사용하기 위한 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
    <청구항 6>
    칼슘 소모 또는 재흡수의 증가와 관련되거나, 골에서 골 형성 및 칼슘 고정의 자극이 필요한 골 증상의 예방 또는 치료용, 또는 발작, 졸중, 두부 외상, 척수 손상, 저산소증-유도 신경 세포 손상, 간질, 신경퇴행성 질환, 알츠하이머병, 헌팅톤병 및 파킨슨병, 치매, 근긴장증, 우울증, 불안증, 공황 장애, 강박 장애, 외상후 스트레스 장애, 정신분열증, 항정신병약물 악성증후군, 울혈성 심부전, 고혈압, 장운동 장애, 설사, 경련성 결장 장애, 피부 질환, 화상, 궤양, 창상, 골다공증, 소아 골다공증, 폐경기 골다공증, 폐경후 골다공증, 외상후 골다공증, 골절, 골병증, 골연화증, 관절염 또는 골관절염으로 인한 치주골 손실 또는 골 손실의 예방 또는 치료용, 또는 부갑상샘저하증의 치료용 약물의 제조를 위한 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는,
    칼슘 소모 또는 재흡수의 증가와 관련되거나, 골에서 골 형성 및 칼슘 고정의 자극이 필요한 골 증상의 예방 또는 치료, 또는 발작, 졸중, 두부 외상, 척수 손상, 저산소증-유도 신경 세포 손상, 간질, 신경퇴행성 질환, 알츠하이머병, 헌팅톤병 및 파킨슨병, 치매, 근긴장증, 우울증, 불안증, 공황 장애, 강박 장애, 외상후 스트레스 장애, 정신분열증, 항정신병약물 악성증후군, 울혈성 심부전, 고혈압, 장운동 장애, 설사, 경련성 결장 장애, 피부 질환, 화상, 궤양, 창상, 골다공증, 소아 골다공증, 폐경기 골다공증, 폐경후 골다공증, 외상후 골다공증, 골절, 골병증, 골연화증, 관절염 또는 골관절염으로 인한 치주골 손실 또는 골 손실의 예방 또는 치료, 또는 부갑상샘저하증의 치료를 위한 방법.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체와의 혼합물로 포함하는,
    칼슘 소모 또는 재흡수의 증가와 관련되거나, 골에서 골 형성 및 칼슘 고정의 자극이 필요한 골 증상의 예방 또는 치료용, 또는 발작, 졸중, 두부 외상, 척수 손상, 저산소증-유도 신경 세포 손상, 간질, 신경퇴행성 질환, 알츠하이머병, 헌팅톤병 및 파킨슨병, 치매, 근긴장증, 우울증, 불안증, 공황 장애, 강박 장애, 외상후 스트레스 장애, 정신분열증, 항정신병약물 악성증후군, 울혈성 심부전, 고혈압, 장운동 장애, 설사, 경련성 결장 장애, 피부 질환, 화상, 궤양, 창상, 골다공증, 소아 골다공증, 폐경기 골다공증, 폐경후 골다공증, 외상후 골다공증, 골절, 골병증, 골연화증, 관절염 또는 골관절염으로 인한 치주골 손실 또는 골 손실의 예방 또는 치료용, 또는 부갑상샘저하증의 치료용 제약 조성물.
  7. a) 하기 화학식 II의 화합물을 축합 시약, 예를 들어 클로로술포닐 이소시아네이트 (ClSO2NCO) 또는 시안산나트륨 또는 티오시안산나트륨으로 고리화하거나; 또는
    b) R3이 임의로 치환된 아릴-저급 알킬인 화학식 I의 본 발명의 작용물질의 경우, 하기 화학식 XX의 화합물을 1-위치에서 상응하는 임의로 치환된 일할라이드로 알킬화시키고;
    이후, 필요하다면 R1, R2 또는 R3 잔기를 또다른 R1, R2 또는 R3 잔기로 전환시켜 또다른 화학식 I의 화합물을 얻는 것을 포함하는, 제1항에 따른 화합물의 제조 방법.
    <화학식 I>
    <화학식 II>
    <화학식 XX>
    식 중, 기호는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  8. 상응하는 하기 화학식 X의 아미노벤조페논 화합물을 알킬화시키고,
    이후, 필요하다면 R1, R2 또는 R3 잔기를 또다른 R1, R2 또는 R3 잔기로 전환시켜 또다른 화학식 II의 화합물을 얻는 것을 포함하는, 하기 화학식 II의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    <화학식 X>
    식 중, R1, R2 및 R3은 제1항에서 정의된 바와 같다.
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