MXPA05006744A - Inhibidores de la proteina microsomal de transferencia de trigliceridos. - Google Patents

Inhibidores de la proteina microsomal de transferencia de trigliceridos.

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Abstract

La presente invencion proporciona inhibidores de la proteina microsomal de transferencia de trigliceridos (MTP) y/o de la secrecion de apolipoproteina B (Apo B) que tienen Formula (I) (ver formula (I)), que son utiles para el tratamiento de la obesidad y enfermedades relacionadas, asi como prevencion y tratamiento de la aterosclerosis y sus secuelas clinicas, para disminuir los lipidos en suero, y en la prevencion y tratamiento de enfermedades relacionadas; la invencion tambien se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden los compuestos de la presente invencion y a procedimientos para tratar la obesidad, aterosclerosis, y enfermedades y/o afecciones relacionadas con los compuestos de la presente invencion, solos o en combinacion con otros medicamentos, incluyendo agentes de disminucion de lipidos.

Description

INHIBIDORES DE LA PROTE1NA MICROSOMAL DE TRANSFERENCIA DE TRIGLICERIDOS CAMPO DE LA INVENCION Esta invención se refiere a inhibidores de la proteína microsomal de transferencia de triglicéridos (MTP) y/o de la secreción de la apoiipoproteína B (Apo B) que son útiles para el tratamiento de la obesidad y enfermedades relacionadas, así como para la prevención y tratamiento de la aterosclerosis y sus secuelas clínicas, para disminuir el nivel de lípidos en suero, y en la prevención y tratamiento de las enfermedades relacionadas. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y a procedimientos para tratar la obesidad, aterosclerosis y enfermedades y/o afecciones relacionadas con dichos compuestos, solos o junto con otros medicamentos, incluyendo agentes de disminución de lípidos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION La proteína microsomal de transferencia de triglicéridos cataliza el transporte de triglicéridos, éster de colesterilo y fosfolípidos y ha estado implicada como supuesta mediadora en la unión de lipoproteínas que contienen Apo B, biomoléculas que contribuyen a la formación de lesiones ateroscleróticas. Específicamente, la distribución subcelular (lumen de la fracción microsomal) y en tejidos (hígado e intestino) de MTP ha conducido a la especulación de que juega un papel en la unión de las lipoproteínas en plasma, ya que estos son los sitios de unión de lipoproteínas en plasma. La capacidad de MTP para catalizar el transporte de los triglicéridos entre las membranas es coherente con esta especulación, y sugiere que MTP puede catalizar el transporte de triglicéridos desde su sitio de síntesis en la membrana del retículo endoplásmico a las partículas lipoproteicas nacientes dentro del lumen del retículo endoplásmico. Por consiguiente, los compuestos que Inhiben MTP y/o de lo contrario inhiben la secreción de Apo B son útiles en el tratamiento de la aterosclerosis y otras afecciones relacionadas con la misma. Tales compuestos también son útiles en el tratamiento de otras enfermedades o afecciones en las que, inhibiendo MTP y/o la secreción de Apo B, pueden reducirse los niveles de colesterol y triglicéridos en suero. Tales afecciones pueden incluir, por ejemplo, hipercolesterolemia, hipertrigllceridemia, pancreatitis y obesidad; e hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia e hiperlipidemia asociada con pancreatitis, obesidad y diabetes. Para un análisis detallado, véase por ejemplo, Wetterau y col., Science. 258, 999-1001 (1992), Wetterau y col., Biochem. Biophvs Acta. 875, 610-617 (1986), publicaciones de solicitud de patente Europea N° 0 584 446 A2 y 0 643 057 A1 , la última de las cuales se refiere a ciertos compuestos que tienen utilidad como inhibidores de MTP. Otros ejemplos de inhibidores de MTP pueden encontrarse por ejemplo en las Patentes de Estados Unidos N° 5,712,279; 5,741 ,804; 5,968,950; 6,066,653; y 6,121 ,283; publicaciones de Solicitud de Patente internacional PCT WO 96/40640, WO 97/43257, WO 98/27979, WO 99/33800 y WO 00/05201 ; EP 584446 B y EP 643,057 A.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención proporciona compuestos de Fórmula (I) que tiene la estructura en la que: R1 es un grupo de Fórmula (IA) que tiene la estructura (IA) en la que h es de 0 a 3 (preferiblemente, h es 0), X es N o -C(R1c)- (preferiblemente, X es CH), R1a es fenilo, piridilo, fenil-Z'- o piridil-Z'-, donde Z' es -S(0)j, -O-, -(CR1 a'R ')kl o -(0)m(R1a'R1b')k(0)m(CR1a'R ')k- y cada uno de los restos fenilo y piridilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes (preferiblemente, R1a es p-trifluorometilfenilo). Cada uno de R1b y Rc son independientemente hidrógeno, halo, ciano, nitro, azido, amino, hidroxi, alquilo (CrC6), alcoxi (C2-C6), metoxi, alcoxi (CrC6)-alquilo (C Ce), mono-, di- o tri- haloalquilo (C2-C6), perfluoroalquilo (C2-C4), trifluorometilo, trifluorometilalquilo (C C5), mono-, di- o tri-haloalcoxi (C2-C6), trifluorometilalcoxi (CrC5), alquiltio (CrC6), hidroxialquilo (CrC6), cicloalquil (C3-C8)-(CR1a'Rb')k-, alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alquilamino (C C6)-, dialquilamino (CrC6), aminoalquil (CrC6)-, -(CR1a'Rb")kNR1aR ", -C(0)NR1bR1b", -NR1b"C(0)R1 "', -NR1b"ORb", -CH=NORb"', -NR1b"C(0)ORb"', -NR1b"S(0)jR "', -C(0)R1b"', -C(S)R1 "', -C(O)0R1b", -OC(0)R1b"', -S02NR1b R1b", -S(0)jR1b"' o -(CR1a'R1 ')kS(0)jR-1b"', donde cada uno de R1a y R1b es independientemente hidrógeno o alquilo (C C6), R1b" es H, alquilo (C C6), cicloalquilo (C3-C8), -C(0)R1b'", - C(S)R1b"', -(CR1a'Rb')nO(alquilo C C6), -(CR1aR1b')nS(alquilo C C6), -(CR1a'R1 ')pC(0)R1b"', -(CR1a R1b')nR1b"' o -S02R1 "', cada R1b' es independientemente H, alquilo (C C6), cicloalquilo (C3-C8), trifluorometilo, trifluorometilalquilo (C C5), donde el alquilo, los restos de los anteriores grupos R1b están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre el grupo compuesto por alquilo CrC6, alcoxi C-|-C6, amino, hidroxi, halo, ciano, nitro, trifluorometilo y t fluorometoxi, j es O, 1 ó 2, cada k es independientemente un número entero de 0 a 6, cada m es independientemente 0 ó 1 , n es un número entero de 1 a 6 y p es un número entero de 2 a 5; R2 es H, alquilo (C C6), cicloalquilo (C3-C8), -C(0)R1b"' , -C(S)R1 ", -(CR a'R1 ')nO(alquilo C C6), -(CR1a R1 ')nS(alquilo Ci-C6), -(CR1a'R1b')pC(0)R1b ", -(CR1 a,R b')pR1b'" o -S02R1b"' (R2 es preferiblemente hidrógeno o alquilo (CrC6); más preferiblemente, hidrógeno o metilo; aún más preferiblemente, hidrógeno), o R2 tomado junto con R3 o R3a forma un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros parcialmente saturado que contiene un átomo de nitrógeno dentro del anillo; q es 0 ó 1 (preferiblemente, q es 0); R3 es H, halo, alquilo (CrC6) o mono-, di- o tri- haloalquilo (Cr C6) o R3 tomado junto con R2 forma un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros parcialmente saturado que contiene un átomo de nitrógeno dentro del anillo; Y es -C(R3a)- y W es -C(R3b), Y es N y W es -C(R3b)-, Y es -C(R3a)- y W es N, o Y es un enlace y W es -N(R3c)-, donde R3a es H, halo, alquilo (CrC6), o mono-, di- o tri- haloalquilo (Ci-C6), o R3a tomado junto con R2 forma un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros parcialmente saturado que contiene un átomo de nitrógeno dentro del anillo, R3b es H, halo, alquilo (C C6), o mono-, di- o tri-haloaiquilo (C C6), y R es alquilo (C1-C4); (preferiblemente, Y y W son -C(R3a)-; Z es -SCH2-, -CH2-, o -OCH2-; r es 0 ó 1 (preferiblemente, r es 0); R4 es H, alquilo (CrC6), cicloalquilo (C3-C8), -C(0)R b", -C(S)R1 b"', -(CR a R1b')nO(alquilo Ci-C6), -(CR a'R1 b')nS(alquilo C C6), -(CR1a'R1 ')pC(0)R1 "', -(CR1a'R1b')pR1 " o -S02R1b"' (R4 es preferiblemente hidrógeno o alquilo (CrC6); más preferiblemente, hidrógeno o metilo; aún más preferiblemente, hidrógeno); R5 es alquilo (CrC6), un fenilo opcionalmente sustituido, o un heteroarilo opcionalmente sustituido (preferiblemente, R5 es fenilo); R6 es hidrógeno, alquilo (C C6), -C(0)-0-alquilo (C C6), -NH-C(0)-R6a o -C(0)-NR6aR6b, donde R6a es hidrógeno, alquilo (CrC6) o halo-alquilo (C-i-C6) sustituido, R6b es cicloalquilo (C3-C8), -C(0)R b"', -C(S)R1b", -(CR1a'R1 ')nO(alquilo C C6), -(CR a R b')nS(alquilo C C6), (CR1a'R1b')pC(0)R b'", -(CR1a'R1 b')pR1 b* ", -S02R1b"' o -(CH2)S-R6a', donde s es un número entero de 0 a 6 y R6a' es alquilamlno (CrC6), dialquilamino (C C6) o un resto químico seleccionado entre el grupo compuesto por un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros parcial o totalmente saturado, un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros parcial o totalmente saturado, heteroarilo y fenilo, donde dicho resto químico está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes (los sustituyentes preferidos son los indicados para R ), o R y R tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene un heteroátomo adicional opcional seleccionado entre O, S o N dentro del anillo; y donde cualquiera de los restos "alquilo", "alquenilo" o "alquinilo" anteriores que comprenden un grupo CH3 (metilo), CH2 (metileno) o CH (metino) que no está sustituido con halógeno, SO o S02, o unido a un átomo de N, O o S, lleva opcionalmente en el grupo metilo, metileno o metino un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por halo, -OR1a , -SR1a" y -NR1a R1b'; una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un profármaco del compuesto o la sal, o un solvato o hidrato del compuesto, la sal o el profármaco. En una realización de la presente invención, R se une en la posición 2 del grupo de Fórmula (IA), proporcionando un compuesto de Fórmula (II) que tiene la estructura (II) en la que Y es N o -C(R3a)-; y R a, R1b, h, X, R2, q, R3, R3a, Z, r, R4, R5 y R6 son como se han definido anteriormente; una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un profármaco del compuesto o la sal, o un solvato o hidrato del compuesto, la sal o el profármaco. Preferiblemente, R a se une en la posición 3.
En otra realización de la presente invención, se proporciona un compuesto de Fórmula (III) que tiene la estructura (III) en la que W es N o -(CR3b)-; y R1a, R1b, h, X, R2, q, R3, R3b, Z, r, R4, R5 y R6 son como se han definido anteriormente; una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un profármaco del compuesto o la sal, o un solvato o hidrato del compuesto, la sal o el profármaco. En otra realización de la presente invención, se proporciona un compuesto de Fórmula (IV) que tiene la estructura en la que R1a, R1b, h, X, R2, q, R3, R3c, Z, r, R4, R5 y R6 son como se han definido anteriormente; una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un profármaco del compuesto o la sal, o un solvato o hidrato del compuesto, la sal o el profármaco. Los compuestos preferidos de la presente invención donde r es 0 incluyen: {4-[(¡sopropilcarbamoil-fenil-metil)-carbamoil]-2-metil-fenil}-am¡da del ácido (S)-4'-trifluorometil-b¡fen¡l-2-carboxílico; (4-{[(1-etil-propilcarbamo¡l)-fenil-metil]-carbamo¡l}-2-met¡l-fen¡l)-amida del ácido (S)-4'-írifluorometil-bifenil-2-carboxílico; (4-{[(¡sopropil-metil-carbamoil)-fenil-metil]-carbamoil}-2-metil-fenil)-amida del ácido (S)-4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico; {4-[(isoprop¡lcarbamo¡l-fenil-metil)-carbamoil]-2-metoxi-fenil}-amida del ácido (S)-4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico; (4-{[(1 -etil-propilcarbamoil)-fenil-metil]-carbamoil}-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (S)-4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico; (2-metoxi-4-{[(4-metox¡-bencilcarbamoil)-fenil-metil]-carbamoil}-fenil)-am¡da del ácido (S)-4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico; (4-{[(4-fluoro-bencilcarbamoil)-fenil-metil]-carbamoil}-2-metoxi-fen¡l)-amida del ácido (S)-4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico; (S)-N-(butilcarbamoil-fenil-metil)-6-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-nicotinamida; 4-(2-oxo-1-fenil-2-p¡perid¡n-1-il-etilcarbamoil)-bencilamida del ácido (S)-4'-trifluorometil-bifen¡l-2-carboxílico; 4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-1 -fenil-etilcarbamoil)-bencilamida del ácido (S)-4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico; (S)-N-[(butil-metil-carbamoii)-fenil-metil]-6-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-nicotinamida; y (S)-N-(fenil-propilcarbamoil-metil)-6-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-nicotinamida; una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o un solvato o hidrato de dicho compuesto o dicha sal. Los compuestos preferidos donde Z es -SCH2- incluyen: [4-({[(ciclopropilmetil-carbamoil)-fen¡l-metil]-carbamoil}-metilsulfanil)-fenil]-amida del ácido (S)-4'-trifluoromettl-bifenil-2-carboxílico; {4-[(2-oxo-1-fenil-2-piperidin-1-¡l-etilcarbamoil)-metilsulfaniI]-fenil}-amida del ácido (S)-4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico; y (4-{[(ciclopropilcarbamoil-fenil-metil)-carbamoil]-metilsulfanil}-fenil)-amida del ácido (S)-4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico; una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o un solvato o hidrato de dicho compuesto o de dicha sal. Los compuestos preferidos donde R2 tomado junto con R3 forma un anillo heterocíclico de 5 miembros parcialmente saturado incluyen: [(3-metoxi-benc¡lcarbamoil)-fenil-metil]-am¡da del ácido (S)-1-(4 -trifluoromet¡l-b¡fenil-2-carbonil)-2,3-dih¡dro-1 H-indol-5-carboxílico; (ciclopropilcarbamoíl-fenil-metil)-amida del ácido (S)-1-(4 -trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-2,3-dihidro- H-indol-5-carboxílico; (2-???-1 -fenil-2-pirrolidin-1-il-etil)-amida del ácido (S)-1-(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-2,3-dihidro-1 H-indol-5-carboxílico; (2-oxo-1 -fenil-2-piperidin-1-il-etil)-am¡da del ácido (S)-1-(4'-tr¡fluorometil-bifenil-2-carbonil)-2,3-d¡hidro-1 H-indol-5-carboxílico; (2-morfol¡n-4-il-2-oxo-1-fenil-et¡l)-am¡da del ácido (S)-1-(4 -trifluoromet¡l-bifenil-2-carbonil)-2,3-dih¡dro-1 H-indol-5-carboxílico; [(4-metil-bencilcarbamoil)-fenil-metil]-amida del ácido (S)-1-(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-2,3-dih¡dro-1 H-indol-5-carboxílico; [(4-metoxi-bencilcarbamoil)-fenil-metil]-amida del ácido (S)-1-(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-2,3-dihidro- H-indol-5-carboxílico; [(3-metil-bencilcarbamoil)-fenil-metil]-amida del ácido (S)-1-(4-trifluorometil-bifen¡l-2-carbonil)-2,3-dihidro-1 H-indol-5-carboxílico; (fenil-propilcarbamoil-metil)-amida del ácido (S)-1-(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-2,3-dihidro-1 H-indol-5-carboxílico; [(metil-propil-carbamoil)-fenil-metilj-amida del ácido (S)-1-(4 -trifluorornetil-bifenil-2-carbonil)-2,3-dihidro- H-indol-5-carboxílico; [(etil-propil-carbamoil)-fenil-metil]-amida del ácido (S)-1-(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-2,3-dihidro-1 H-indol-5-carboxílico; (dietilcarbamoil-fenil-metil)-amida del ácido (S)-1-(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-2,3-dihidro-1 H-indol-5-carboxílico; y [(etil-metil-carbamo¡l)-fenil-metil]-amida del ácido (S)-1 -(4 -trifluorometil-b¡fenil-2-carbon¡l)-2,3-dihidro-1 H-indol-5-carboxílico; una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato o hidrato de dicho compuesto o de dicha sal. Muchos de los compuestos descritos en este documento contienen al menos un centro quiral; por consiguiente, los especialistas en la técnica apreciarán que todos los estereoisómeros (por ejemplo, enantiomeros y diastereoisómeros) de los compuestos ilustrados y analizados en este documento están dentro del alcance de la presente invención. Además, las formas tautoméricas de los compuestos también están dentro del alcance de la presente invención. Cuando R5 es fenilo, el átomo de carbono al que se une R5 (por ejemplo, el carbono indicado con un asterisco en el compuesto de Fórmula (I) anterior) tiene preferiblemente una configuración (S). En otro aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende (1 ) un compuesto de la presente invención; y (2) un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, la composición comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención. La composición también puede contener al menos un agente farmacéutico más (descrito en este documento). Los agentes farmacéuticos preferidos incluyen agentes que disminuyen el nivel de lípidos, inhibidores de la absorción del colesterol, inhibidores de PPAR, inhibidores de la CETP, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, inhibidores de la HMG-CoA sintasa, inhibidores de la expresión génica de HMG-CoA reductasa, niacina, antioxidantes, inhibidores de ACAT, inhibidores de la escualeno sintetasa y agentes anti-obesidad. En otro aspecto más de la presente invención, se proporciona un procedimiento para tratar una enfermedad, afección o trastorno modulado por la inhibición de una proteína microsomal de transferencia de triglicéridos y/o de la secreción de apolipoproteína B en animales que incluye la etapa de administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención (o una composición farmacéutica del mismo). Las enfermedades, afecciones y/o trastornos modulados por la proteína microsomal de transferencia de triglicéridos y/o por la secreción de la apolipoproteína B incluyen aterosclerosis, pancreatitis, obesidad (incluyendo pérdida de peso, reducción de la ingesta de comida, etc.), hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hiperlipidemia y diabetes. En una realización, se proporciona un procedimiento para tratar la aterosclerosis; pancreatitis secundaria a hipertrigliceridemia y/o hiperglucemia (1 ) provocando una absorción reducida de la grasa de la dieta a través de la inhibición de MTP, (2) disminuyendo el nivel de triglicéridos a través de la inhibición de MTP o (3) disminuyendo la absorción de ácidos grasos libres a través de la inhibición de MTP, que comprende administrar a un animal en necesidad de tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención. En otra realización, se proporciona un procedimiento para tratar la diabetes en un animal, que comprende administrar a un animal en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención. En otra realización más, se proporciona un procedimiento para tratar la obesidad en un animal, que comprende administrar a un animal en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención.
En otro aspecto de la presente invención, se proporciona una terapia de combinación en la que un compuesto de la presente invención se administra en combinación con otros agentes farmacéuticos. Los agentes farmacéuticos preferidos incluyen agentes que disminuyen el nivel de lípidos, inhibidores de la absorción de colesterol, inhibidores de PPAR, inhibidores de la CETP, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, inhibidores de la HMG-CoA sintasa, inhibidores de la expresión génica de la HMG-CoA reductasa, niacina, antioxidantes, inhibidores de ACAT, inhibidores de la escualeno sintetasa y agentes anti-obesidad tales como antagonistas o agonistas inversos cannabinoides, agonistas de MCR-4, agonistas de CCK-A, inhibidores de la recaptación de monoamina, agentes simpaticomiméticos, agonistas del receptor ß3 adrenérgico, agonistas de dopamina, análogos del receptor de la hormona estimulante de melanocitos, agonistas del receptor de 5HT2c, antagonistas de la hormona concentradora de melanina, leptina, análogos de leptina, agonistas del receptor de leptina, antagonistas de galanina, inhibidores de lipasa, agonistas de bombesina, antagonistas del neuropéptido Y, agentes tiromiméticos, deshidroepiandrosterona o análogos de la misma, antagonistas del receptor de glucocorticoides, antagonistas del receptor de orexina, agonistas del receptor del péptido 1 de tipo glucagón, factores neurotróficos ciliares, antagonistas de la proteína relacionada con agouti humana, antagonistas del receptor de grelina, antagonistas o agonistas inversos del receptor de histamina 3 y agonistas del receptor de neuromedina U, y similares.
La terapia de combinación puede administrarse en forma de (a) una composición farmacéutica unitaria que comprende un compuesto de la presente invención, al menos un agente farmacéutico adicional descrito en este documento y un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable; o (b) dos composiciones farmacéuticas separadas que comprenden (i) una primera composición que comprende un compuesto de la presente invención y un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y (ii) una segunda composición que comprende al menos un agente farmacéutico adicional descrito en este documento y un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse simultáneamente o secuencialmente y en cualquier orden.
Definiciones Como se usa en este documento, el resto que tiene la siguiente estructura es un resto aromático que tiene los siguientes significados correspondientes cuando Y y W son como se definen a continuación: Cuando Y es -C(RJa)- y W es -C(R ), entonces la estructura anterior representa un anillo de fenilo con sustituyentes R3a y R3 en sus posiciones respectivas. Cuando Y es N y W es -C(R3b), entonces la estructura anterior representa un anillo de piridina sustituido con un sustituyente R3b en la posición W. Cuando Y es -C(R3a)- y W es N, entonces la estructura anterior representa una piridina sustituida con un sustituyente R3a en la posición Y. Cuando Y es un enlace y W es -N(R3c), entonces la estructura anterior representa un anillo de 1 H-pirrol con un sustituyente R3c unido al nitrógeno del anillo pirro!. Como se usa en este documento, el término "alquilo" se refiere a un radical hidrocarburo de fórmula general CnH2n+i - El radical alcano puede ser lineal o ramificado. Por ejemplo, el término "alquilo (CrC6)" se refiere a un grupo alifático lineal o ramificado monovalente que contiene de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, 1 -metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, neopentilo, 3,3-dimetilpropilo, hexilo, 2-metilpentilo y similares). Asimismo, la porción alquilo (es decir, el resto alquilo) de un grupo alcoxi, acilo (por ejemplo, alcanoiio), alquilamino, dialquilamino y alquiltio tiene la misma definición que antes. Cuando se indica como que está "opcionalmente sustituido", el radical alcano o resto alquilo puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes (generalmente, de uno a tres sustituyentes excepto en el caso de sustituyentes halógeno tales como percloro o perfluoroalquilos) seleccionados independientemente entre el grupo de sustituyentes indicado más adelante en la definición para "sustituido". "Halo-alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno o más átomos de halógeno (por ejemplo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, perfluoroetilo y similares). Preferiblemente, los restos alquilo que comprenden un grupo CH3 (metilo), CH2 (metileno) o CH (metino) que no está sustituido con halógeno, SO o S02, o unido a un átomo de N, O o S pueden llevar opcionalmente en el grupo metilo, metileno o metino un sustituyente seleccionado entre halo, -OR1a , -SR1a' o -NR a R1 b' donde R1a' y R1b' son como se han definido anteriormente. El término "alquenilo" se refiere a grupos hidrocarburo tanto de cadena lineal como ramificada que contienen al menos dos carbonos y al menos una insaturación dentro de la cadena. Algunos ejemplos de grupos alquenilo son etenilo, propenilo, isobutenilo, 1 ,3-pentadienilo, 2,4-pentadienilo y similares. Preferiblemente, los restos alquenilo que comprenden un grupo CH3 (metilo), CH2 (metileno) o CH (metino) que no está sustituido con halógeno, SO o SO2, o unido a un átomo de N, O o S pueden llevar opcionalmente en el grupo metilo, metileno o metino un sustituyente seleccionado entre halo, -OR1a', -SR1a' o ~NR a R1 donde R1a' y R1 ' son como se han definido anteriormente. El término "alquinilo" significa grupos hidrocarburo tanto de cadena lineal como ramificada que contienen al menos un triple enlace entre dos átomos de carbono. Algunos ejemplos de grupos alquinilo son etinilo y propinilo, por ejemplo, propin-1-ilo y propin-2-ilo y propin-3-ilo. Preferiblemente, los restos alquinilo que comprenden un grupo CH3 (metilo), CH2 (metileno) o CH (metino) que no está sustituido con halógeno, SO o SO2, o unido a un átomo de N, O o S pueden llevar opcionalmente en el grupo metilo, metileno o metino un sustituyente seleccionado entre halo, -OR1a , -SR a' o -NR1a R1b' donde R1a' y R b' son como se han definido anteriormente.
Las expresiones "anillo carbocíclico parcial o totalmente saturado " (también denominado "cicloalquilo parcial o totalmente saturado") se refieren a anillos no aromáticos que están parcial o totalmente hidrogenados y pueden existir en forma de un único anillo, anillo bicíclico o anillo espiro-condensado. A menos que se especifique otra cosa, el anillo carbocíclico es generalmente un anillo de 3 a 8 miembros. Por ejemplo, los anillos carbociclicos parcial o totalmente saturados (o cicloalquilo) incluyen grupos tales como ciclopropilo, ciclopropenilo, ciclobutilo, cíclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, norbornilo (biciclo[2,2,1]heptilo), norbomenilo, biciclo[2,2,2]octilo y similares. Cuando se indica como que está "opcionalmente sustituido", el grupo cicloalquilo parcialmente saturado o totalmente saturado puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes (típicamente, de uno a tres sustituyentes) seleccionados independientemente entre el grupo de sustituyentes indicado más adelante en la definición para "sustituido". Un anillo carbocíclico sustituido también incluye grupos en los que el anillo carbocíclico se condensa con un anillo fenilo (por ejemplo, indanilo). El grupo carbocíclico puede unirse a la entidad o resto químico mediante uno cualquiera de los átomos de carbono dentro del sistema de anillos carbociclicos. Cuando está sustituido, el grupo carbocíclico está preferiblemente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre carboxi (-C02H), aminocarbonilo (-CONH2), mono-o di- alquilamino (C-|-C6)-carbonilo (mono- o di-alquilamino (C C6)-C(0)-), acilo, alquilo (CrC3), alquenilo (C2-C3), alquinilo (d-Ce), arilo, heteroarilo, heterociclo de 3 a 6 miembros, cloro, fluoro, ciano, hidroxi, alcoxi (C C2), ariloxi, heteroariloxí, aciloxi, amino, alquilamino (C-pCe), di-alquil (C C4)-amino, carbamoílo (es decir, alquil (C C3)-0-C(0)-NH- o mono- o di-alquilamino (C C3)-C(0)-0-), alcoxi-carbonilo (CrC6), cicloalcoxicarbonilo (C3-C6), ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, hidroxi-alquilamino (C2-C3) u oxo, donde cada aminocarboniio, mono- o di-alquilaminocarbonilo, acilo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxí, aciloxi, alquilamino, dialquilamino, carbamoílo, alcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo y hidroxialquilamino puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, flúor, hidroxi, ciano y amino y más preferiblemente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo (CrC2), heterociclo de 3 a 6 miembros, fluoro, alcoxi (C-1-C3), alquilamino (C-1-C4) o di-alquilamino (C-1-C2) opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente. Asimismo, cualquier porción cicloalquilo de un grupo (por ejemplo, cicloalquilalquilo, cicloalquilamino, etc.) tiene la misma definición que antes. La frase "anillo heterocíclico parcialmente saturado o totalmente saturado" (también denominado "heterociclo parcialmente saturado o totalmente saturado") se refiere a anillos no aromáticos que están parcial o totalmente hidrogenados y pueden existir en forma de un anillo unitario, anillo bicíclico o anillo espiro-condensado. A menos que se especifique otra cosa, el anillo heterocíclico es generalmente un anillo de 3 a B miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos (preferiblemente 1 ó 2 heteroátomos) seleccionados independientemente entre azufre, oxígeno y/o nitrógeno. Los anillos heterocíclicos parcialmente saturados o totalmente saturados incluyen grupos tales como epoxi, aziridinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, dihidropiridinilo, pirrolidinilo, N-metilpirrolidinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirazolidinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, 2H-cromenilo, oxazinilo, morfolino, tiomorfolino, tetrahidrotienilo, 1 ,1-dióxido de tetrahidrotienilo, y similares. Cuando se indica como que está "opcionalmente sustituido", el grupo heterociciilo parcialmente saturado o totalmente saturado puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes (típicamente, de uno a tres sustituyentes) seleccionados independientemente entre el grupo de sustituyentes indicado más adelante en la definición para "sustituido". Un anillo heterocíclico sustituido incluye grupos en los que el anillo heterocíclico está condensado con un anillo de arilo o heteroarilo (por ejemplo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidroindolilo, 2,3-dihidrobenzotiofenilo, 2,3-dihidrobenzotiazolilo, etc.). Cuando está sustituido, el grupo heterociclo está preferiblemente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre acilo, alquilo (C1-C3), cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C2-C4), alquinilo (CrC6), arilo, heteroarilo, heterociclo de 3 a 6 miembros, cloro, fluoro, ciano, hidroxi, alcoxi (C1-C3), ariloxi, heteroariloxi, aciloxi, amino, alquilamino (C C6), di-alquilamino (C1-C3), carbamoílo (es decir, alquil (C C3)-0-C(0)-NH- o mono- o di-alquilamino (d-C-3)-C(0)-0-), alcoxi-carbonilo (CrC6), cicloalcoxicarbonilo (C3-C6), ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, hidroxi-alquilamino (C2-C3), u oxo, donde cada aminocarbonilo, mono- o d¡-alquilaminocarbonilo, acilo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, aciloxi, alquilamino, dialquilamino, carbamoílo, alcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo y idroxialquilamino puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, flúor, hidroxi, ciano y amino y más preferiblemente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo (C1-C3), cicloalquilo (C3-C6), arilo (C6), heteroarilo de 6 miembros, heterociclo de 3 a 6 miembros o fluoro. El grupo heterocíclico puede unirse a la entidad o resto químico mediante uno cualquiera de los átomos del anillo dentro del sistema de anillos heterocíclicos. Asimismo, cualquier porción de heterociclo de un grupo (por ejemplo, alquilo sustituido con heterociclo, carbonilo sustituido con heterociclo, etc.) tiene la misma definición que antes. El término "arilo" o "anillo carbocíclico aromático" se refiere a restos aromáticos que tienen un sistema de anillo único (por ejemplo, fenilo) o condensado (por ejemplo, naftaleno, antraceno, fenantreno, etc.). Un grupo arilo típico es un anillo(s) carbocíclico(s) aromático(s) de 6 a 10 miembros. Un grupo arilo preferido es fenilo. Cuando se indica como que están "opcionalmente sustituidos", los grupos arilo (incluyendo un fenilo opcionalmente sustituido) pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes (preferiblemente no más de tres sustituyentes) seleccionados independientemente entre el grupo de sustituyentes indicado más adelante en la definición para "sustituido". Los grupos arilo sustituidos incluyen una cadena de restos aromáticos (por ejemplo, bifenilo, terfenilo, fenilnaftilo, etc.). Cuando están sustituidos, los restos aromáticos están preferiblemente sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre carboxi (-CO2H), aminocarbonilo (-CONH2), mono-o di-alquiiaminocarbonilo (C C6) (mono- o di-alquilamino (C C6)-C(0)-), acilo, alquilo (C C4), cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C2-C3), alquinilo (C C6), arilo, heteroarilo, heterociclo de 3 a 6 miembros, bromo, cloro, fluoro, yodo, ciano, hidroxi, alcoxi (CrC ), ariloxi, heteroariloxi, aciloxi, amino, alquilamino (d-Ce), di-alquilamino (C1-C3), hidroxi-alquilamino (C2-C3), alcoxicarbonilo (C-\-C6), cicloalcoxicarbonilo (C3-C6), ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo o carbamoílo (es decir, alquil (C C3)-0-C(0)-NH- o mono- o di-alquilamino (C C3)-C(0)-0-), donde cada aminocarbonilo, mono- o di-alquilaminocarbonilo, acilo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, aciloxi, alquilamino , dialquilamino, carbamoílo, alcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo e hidroxialquilamino puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, flúor, hidroxi, ciano y amino y más preferiblemente, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo (C C4), cloro, fluoro, ciano, hidroxi o alcoxi (C C4) opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente. El grupo arilo puede estar unido a la entidad o resto químico mediante uno cualquiera de los átomos de carbono dentro del sistema de anillos aromáticos. Asimismo, la porción arilo (es decir, el resto aromático) de un aroílo o aroiloxi (es decir, (aril)-C(O)-O-) tiene la misma definición que antes. El término "heteroarilo" o "anillo heteroaromático" se refiere a restos aromáticos que contienen al menos un heteroátomo (por ejemplo, oxígeno, azufre, nitrógeno o combinaciones de los mismos) dentro de un sistema de anillos aromáticos de 5 a 10 miembros (por ejemplo, pirroülo, piridilo, pirazolilo, indolilo, indazolilo, tienilo, furanilo, benzofuranilo, oxazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, triazinilo, pirimidilo, pirazinilo, tiazolilo, purinilo, bencimidazoiilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, etc.). El resto heteroaromático puede estar constituido por un sistema de anillos unitarios o condensados. Un anillo de heteroarilo unitario típico es un anillo de 5 a 6 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno y un sistema de anillos de heteroarilo condensados típicos es un sistema de anillos de 9 a 10 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno. Cuando se indica como que están "opcionalmente sustituidos", los grupos heteroarilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más sustítuyentes (preferiblemente no más de tres sustítuyentes) seleccionados independientemente entre el grupo de sustítuyentes indicado más adelante en la definición para "sustituido". Cuando están sustituidos, los restos heteroaromáticos están preferiblemente sustituidos con 1 ó 2 sustítuyentes seleccionados independientemente entre carboxi (-C02H), aminocarbonilo (-CONH2), mono- o di-alquilamino (C C6)-carbonilo (mono- o di-alquilamino (C C6)-C(0)-), acilo, alquilo (CrC4), cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C2-C3), alquinilo (CrC6), arilo, heteroarilo, heterociclo de 3 a 6 miembros, bromo, cloro, fluoro, yodo, ciano, hidroxi, alcoxi (CrC4), ariloxi, heteroariloxi, aciloxi, amino, alquüamino (CrC6), di-alquilamino (C1-C3), hidroxi-alquilamino (C2-C3), alcoxi-carbonilo (CrC6), cicloalcoxicarbonilo (C3-C6), ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo o carbamoílo (es decir, alquil (C C3)-0-C(0)-NH- o mono- o di-alquilamino (C C3)-C(0)-0-), donde cada aminocarbonilo, mono- o di-alquilaminocarbonilo, acilo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, aciloxi, alquüamino, dialquilamino, carbamoílo, alcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo e hidroxialquilamino puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, flúor, hidroxi, ciano y amino, y más preferiblemente, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo (C C4), cloro, fluoro, ciano, hidroxi, alcoxi (C"¡-C4), alquüamino (C C4) o di-alquilamino (C-i~C2) opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente. El grupo heteroarilo puede estar unido a la entidad o resto químico mediante uno cualquiera de los átomos dentro del sistema de anillos aromáticos (por ejemplo, imidazol-1 -ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, imidazol-5-ilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pihd-4-ilo, pirid-5-ilo, o pirid-6-ilo). Asimismo, la porción heteroarilo (es decir, resto heteroaromático) de un heteroaroílo (es decir, (heteroaril)-C(O)-O-) tiene la misma definición que antes. El término "acilo" se refiere a formilo así como a alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo parcialmente saturado o totalmente saturado, heterociclo parcialmente saturado o totalmente saturado, arilo, y grupos carbonilo sustituidos con heteroarilo. Por ejemplo, acilo incluye grupos tales como alcanoílo (C C-6) (por ejemplo, formilo, acetilo, propionilo, butihlo, valerilo, caproílo, t-butilacetilo, etc.), cicloalquil (C3-C6)carbonilo (por ejemplo, ciclopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, ciclohexllcarbonilo, etc.), carbonilo heterocíclico (por ejemplo, pirrolidinilcarbonilo, pirrolid-2-ona-5-carbonilo, piperidinilcarbonilo, piperazinilcarbonilo, tetrahidrofuranilcarbonilo, etc.), aroílo (por ejemplo, benzoílo) y heteroaroílo (por ejemplo, tiofenil-2-carbonilo, tiofenil-3-carbonilo, furanil-2-carbonilo, furanil-3-carbonilo, 1 H-pirroil-2-carbonilo, 1 H-pirroil-3-carbonilo, benzo[b]tiofenil-2-carbonilo, etc.). Además, la porción alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo y heteroarilo del grupo acilo puede ser uno cualquiera de los grupos descritos en las definiciones respectivas anteriores. Cuando se indica como que está "opcionalmente sustituido", el grupo acilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes (típicamente, de uno a tres sustituyentes) seleccionados independientemente entre el grupo de sustituyentes indicado más adelante en la definición para "sustituido" o la porción alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo y heteroarilo del grupo acilo puede estar sustituida como se ha descrito anteriormente en la lista de sustituyentes preferida y más preferida, respectivamente. El término "halo" o "halógeno" se refiere a cloro, bromo, yodo y flúor. El término "sustituido" abarca específicamente y permite una o más sustituciones que son comunes en la técnica. Sin embargo, generalmente se entiende por parte de los especialistas en la técnica que los sustituyentes deben seleccionarse de forma que no afecten de manera adversa a las características farmacológicas del compuesto o interfieran de manera adversa con el uso del medicamento. Los sustituyentes adecuados para cualquiera de los grupos definidos anteriormente incluyen alquilo (Ci-C6), cicloalquilo (C3-C7), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C C6), arilo, heteroarilo, heterociclo de 3 a 6 miembros, halo (por ejemplo, cloro, bromo, yodo y fluoro), ciano, hidroxi, alcoxi (C C6), ariloxi, heteroariloxi, sulfhidrilo (mercapto), alquiltio (d-Ce), ariltio, heteroariltio, amino, mono- o di-alquilamino (Ci-C5), sales amónicas cuaternarias, aminoalcoxi (CrC6), carbamoílo (es decir, alquil (CrC6)-0-C(0)-NH- o mono- o di-alquilamino (Ci-C3)-C(0)-0-), hidroxi-alquilamino (C2-C6), amino-alquiltio (C C6), nitro, oxo, acilo, alquil (C1-C6)-C02-, glicolilo, glicilo, hidrazino, guanilo, tioalquil (CrC6)-C(0), tioalquil (0?-?6)-??2- y combinaciones de los mismos. En el caso de combinaciones sustituidas, tales como "aril-alquilo (C C6) sustituido", el grupo arilo o alquilo puede estar sustituido o pueden estar sustituidos ambos grupos arilo y alquilo con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente (típicamente, de uno a tres sustituyentes excepto en el caso de sustituciones perhalo). Un grupo carbocíclico o heterocíclico sustituido con arilo o heteroarilo puede ser un anillo condensado (por ejemplo, ¡ndanilo, dihidrobenzofuraniio, dihidroindolilo, etc.). El término "solvato" se refiere a un complejo molecular de un compuesto representado por la Fórmula (I) o (IA) (incluyendo profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) con una o más moléculas disolventes. Tales moléculas disolventes son las usadas comúnmente en la técnica farmacéutica, que se conocen por ser inocuas para el receptor, por ejemplo, agua, etanol y similares. El término "hidrato" se refiere al complejo en el que la molécula disolvente es agua. El término "grupo protector" o "Pg" se refiere a un sustituyente que se emplea comúnmente para bloquear o proteger una funcionalidad particular mientras . se hacen reaccionar otros grupos funcionales del compuesto. Por ejemplo, un "grupo protector de amino" es un sustituyente unido a un grupo amino que bloquea o protege la funcionalidad amino del compuesto. Los grupos protectores de amino adecuados incluyen acetilo, trifluoroacetilo, t-butoxicarbonilo (BOC), benciloxicarbonilo (CBz) y 9-fluorenilmetilenoxicarbonilo (Fmoc). De igual forma, un "grupo protector de hidroxi" se refiere a un sustituyente de un grupo hidroxi que bloquea o protege la funcionalidad hidroxi. Los grupos protectores adecuados incluyen acetilo y sililo. Un "grupo protector de carboxi" se refiere a un sustituyente del grupo carboxi que bloquea o protege la funcionalidad carboxi. Los grupos protectores de carboxi comunes incluyen -CH2CH2SO2PI"), cianoetilo, 2-(trimetilsilil)etilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, 2-(p-toluenosulfonil)etilo, 2-(p-nitrofenilsulfenil)etilo, 2-(difenilfosfino)-etilo, nitroetilo y similares. Para una descripción general de grupos protectores y su uso, véase T. W. Greene, Protective Groups in Orqanic Synthesis. John Wiley y Sons, Nueva York, 1991. La frase "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de un compuesto de la presente invención que (i) trata o previene la enfermedad, afección o trastorno particular, (ii) atenúa, mejora o elimina uno o más síntomas de la enfermedad, afección o trastorno particular o (iii) previene o retrasa el comienzo de uno o más síntomas de la enfermedad, afección o trastorno particular descrito en este documento. El término "animal" se refiere a seres humanos (hombres y mujeres), animales de compañía (por ejemplo, perros, gatos y caballos), animales fuente de alimentación, animales de zoológico, animales marinos, pájaros y otras especies animales similares. "Animales comestibles" se refiere a animales fuente de alimentación tales como vacas, cerdos, ovejas y aves de corral. La frase "farmacéuticamente aceptable" indica que la sustancia o composición debe ser compatible química y/o toxicológicamente, con los demás ingredientes que comprende una formulación, y/o con el mamífero que se trata con los mismos.
Los términos "tratar" o "tratamiento" abarcan tanto tratamiento preventivo, es decir, profiláctico, como paliativo. La expresión "compuestos de la presente invención" (a menos que se indique específicamente otra cosa) se refiere a compuestos de Fórmula (I), (II), (III) y (IV), a profármacos de los mismos, a sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos y/o de los profármacos, e hidratos o solvatos de los compuestos, sales y/o profármacos, así como a todos los estereoisomeros (incluyendo diastereoisomeros y enantiomeros), tautómeros y compuestos isotópicamente marcados.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención proporciona compuestos y formulaciones farmacéuticas de los mismos que son útiles en el tratamiento de enfermedades ligadas a la inhibición de la proteína microsomal de transferencia de triglicéridos (MTP) y/o de la secreción de la apolipoproteína B (Apo B). Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse mediante vías sintéticas que incluyen procedimientos análogos a aquellos bien conocidos en las técnicas químicas, particularmente en vista de la descripción contenida en este documento. Los materiales de partida están generalmente disponibles en fuentes comerciales tales como Aldrich Chemicals (Milwaukee, Wl) o se preparan fácilmente usando procedimientos bien conocidos por los especialistas en la técnica (por ejemplo, se preparan mediante procedimientos descritos generalmente en Louis F. Fieser y Mary Fieser, Reaqents for Orqanic Svnthesis, v. 1-19, Wiley, Nueva York (1967-1999 ed.) o Beilsteins Handbuch der Organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlín, incluyendo los suplementos (también disponibles mediante la base de datos en línea de Beilstein)). Para propósitos ilustrativos, los esquemas de reacción representados a continuación proporcionan vías potenciales para sintetizar los compuestos de la presente invención así como los intermedios clave. Para una descripción más detallada de las etapas de reacción individuales, véase la sección de Ejemplos mostrada más adelante. Los especialistas en la técnica apreciarán que pueden usarse otras vías sintéticas para sintetizar los compuestos de la invención. Aunque los materiales y reactivos de partida específicos se representan en los esquemas y se analizan a continuación, pueden sustituirse fácilmente por otros materiales y reactivos de partida para proporcionar diversos derivados y/o condiciones de reacción. Además, muchos de los compuestos preparados mediante los procedimientos descritos a continuación pueden modificarse adicionalmente en vista de esta descripción usando la química convencional bien conocida para los especialistas en la técnica. En la preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesaria la protección de la funcionalidad remota (por ejemplo, amina primaria o secundaria) de los intermedios. La necesidad de tal protección variará dependiendo de ia naturaleza de la funcionalidad remota y de las condiciones de los procedimientos de preparación. Los grupos protectores de amino adecuados (NH-Pg) incluyen acetilo, trifluoroacetilo, t-butoxicarbonilo (BOC), benciloxicarbonilo (CBz) y 9-fluorenilmetilenoxicarbonilo (Fmoc). La necesidad de tal protección se determina fácilmente por parte de un especialista en la técnica. Para una descripción general de grupos protectores y su uso, véase T. W. Greene, Protectíve Groups in Orqanic Synthesis. John Wiley y Sons, Nueva York, 1991. Los compuestos de la presente invención pueden prepararse usando procedimientos y materiales de partida análogos a los descritos en la Solicitud de Patente de Estados Unidos con N° de serie 10/177858 titulada "Triamide-Substituted Heterocyclic Compounds" (Compuestos Heterocíclicos Sustituidos con Triamida), presentada el 20 de junio de 2002 e incorporada en este documento como referencia. En general, los compuestos de la presente invención se preparan formando engarces de amida entre los compuestos que tienen las siguientes estructuras generales (A, B y C).
Los compuestos A, B y C están disponibles en el mercado o se preparan fácilmente usando procedimientos bien conocidos para los especialistas en la técnica. Por ejemplo, los compuestos preferidos de Fórmula A en la que X es -C(R c)- y R1a es un fenllo opcionalmente sustituido están disponibles en el mercado (por ejemplo, ácido 2-bifenilcarboxílico, ácido 4'-metil-2-bifenilcarboxílico y ácido 4'trifluorometil-2-bifenilcarboxílico). Además, numerosos compuestos de piridil-fenilo (X es nitrógeno y R1a es fenilo o un fenilo sustituido) y bipiridilo (X es nitrógeno y R1a es piridilo) también se obtienen fácilmente en el mercado o por derivatización de materiales comerciales. Los compuestos de amina preferidos de Fórmula B pueden prepararse fácilmente a partir de sus correspondientes compuestos nitro-sustituidos (por ejemplo, ácido p-nitronicotínico, ácido p-nitrobenzoico, ácido p-nitrofenilacético, ácido 6-nitropiridin-3-il-acético, ácido p-nitrofenoxiacético, ácido 6-nitropiridin-3-ilox¡acético, ácido p-nitro-fenilsulfanilacético, ácido 6-nitropir¡din-3-ilsulfanilacético y derivados de los mismos). Los compuestos preferidos de Fórmula C en la que R5 es un fenilo opcionalmente sustituido y R6 es -C(0)NR6aR6b se preparan fácilmente a partir de fenilglicinas disponibles en el mercado, donde el resto carbamoílo -C(0)NR6aR6b se forma entre el grupo ácido carboxílico de la fenilglicina y la amina HNR6aR6b. El Esquema I mostrado a continuación ilustra un medio para preparar los compuestos de la presente invención, donde R3, R1a, R1b, h, Y, X, Z, r, R5 y R6 son como se han definido anteriormente y Pg es un grupo protector.
ESQUEMA I El ácido nitrofenilcarboxílico (1A) está disponible en el mercado (por ejemplo, ácido p-nitronicotínico, ácido p-nitrobenzoico y ácido p-nitrofenoxiacético) o se prepara fácilmente a partir de materiales disponibles en el mercado usando procedimientos convencionales bien conocidos para los especialistas en la técnica. Después de proteger el grupo ácido carboxílico, el grupo nitro puede reducirse usando procedimientos de hidrogenación catalítica convencionales (por ejemplo, H2, Pd/C) para producir el compuesto amina correspondiente (1c). El cloruro de ácido aromático ( d) puede prepararse fácilmente usando materiales y procedimientos que se conocen bien en la técnica. Por ejemplo, los compuestos cloruro de ácido (Id) en los que X es -C(R1c)- y R1a es un fenilo opcionalmente sustituido pueden prepararse a partir de los correspondientes ácidos carboxílicos disponibles en el mercado (por ejemplo, ácido 2-bifenilcarboxílico, ácido 4'-metil-2-bifenilcarboxílico y ácido 4'-trifluorometil-2-bifenilcarboxílico) usando procedimientos bien conocidos para los especialistas en la técnica (por ejemplo, tratamiento con cloruro de oxalilo o cloruro de sulfonilo). Después, la amida (le) se forma simplemente haciendo reaccionar el cloruro de ácido (1d) con el compuesto amino (1 c). El grupo protector de ácido carboxílico puede retirarse usando procedimientos convencionales para formar el compuesto de ácido carboxílico (1 f). Después, el engarce de amida final puede realizarse haciendo reaccionar el compuesto de ácido carboxílico (tf) con la amina deseada para producir un compuesto de Fórmula (I). Como alternativa, los engarces de amida pueden formarse en un orden diferente, tal como el procedimiento indicado en el Esquema II a continuación.
ESQUEMA II Los engarces de amida se forman generalmente usando los mismos procedimientos generales descritos anteriormente para el Esquema I con la excepción de que se forma primero el engarce de amida entre un compuesto de Fórmula (2a) y un compuesto de Fórmula (2b). Después de desproteger el grupo amino, puede formarse el segundo engarce de amida condensando el compuesto amino (2d) con el ácido carboxílico activado deseado (2e) para formar un compuesto de Fórmula (I). En la sección de Ejemplos que se muestra más adelante pueden encontrarse descripciones más detalladas de los procedimientos. Los procedimientos y/o técnicas convencionales para la separación y purificación conocidos para un especialista habitual en la técnica pueden usarse para aislar los compuestos de la presente invención, así como los diversos intermedios relacionados con los mismos. Tales técnicas serán bien conocidas para un especialista habitual en la técnica y pueden incluir, por ejemplo, todos ¡os tipos de cromatografía (cromatografía líquida de alta presión (HPLC), cromatografía en columna usando adsorbentes comunes tales como gel de sílice, y cromatografía de capa fina), recristalización y técnicas de extracción diferencial (es decir, líquido-líquido). Los compuestos de la presente invención pueden aislarse y usarse per se o en forma de su sal, solvato y/o hidrato farmacéuticamente aceptable. El término "sales" se refiere a sales inorgánicas y orgánicas de un compuesto de la presente invención. Estas sales pueden prepararse ¡n situ durante el aislamiento y purificación final de un compuesto, o haciendo reaccionar por separado el compuesto o profármaco con un ácido orgánico o inorgánico adecuado y aislando la sal formada de esta manera. Las sales representativas incluyen las sales bromhidrato, clorhidrato, yodhidrato, sulfato, hidrogenosulfato, bisulfato, nitrato, acetato, trifluoroacetato, oxalato, besilato, palmitato, pamoato, malonato, estearato, laurato, malato, borato, benzoato, lactato, fosfato, hidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, hexafluorofosfato, mandelato, metanosulfonato (mesilato), etanosulfonato, p-toluenosulfonato (tosilato), bencenosulfonato, formiato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato y laurilsulfonato, isonicotinato, salicilato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, gentisinato, gluconato, glucaronato, sacarato, benzoato, glutamato y pamoato (es decir, 1 ,1 '-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). Éstas pueden incluir cationes basados en metales alcalinos y alcalinotérreos, tales como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares, así como cationes no tóxicos de amonio, amonio cuaternario y amina, incluyendo, pero sin limitación, amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina y similares. Véase, por ejemplo, Berge y col., J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977). El término "profármaco" significa un compuesto que se transforma in vivo para producir un compuesto de Fórmula (I) o (II). La transformación puede producirse mediante diversos mecanismos, tales como a través de hidrólisis en sangre. Un análisis del uso de profármacos se proporciona por T. Higuchi y W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 de la A. C. S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987. Por consiguiente, la presente invención también abarca composiciones farmacéuticas que contienen, y procedimientos para tratar trastornos proliferativos o crecimiento celular anormal a través de la administración de, profármacos de los compuestos de la invención. Los compuestos de la invención que tienen grupos amino, amido, hidroxi o carboxílico libres pueden convertirse en profármacos. Los profármacos incluyen compuestos en los que un resto aminoácido, o una cadena polipeptídica de dos o más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) restos aminoácidos se unen covalentemente a través de un enlace de amida o éster a un grupo amino, hidroxi o carboxílico libre de los compuestos de la invención. Los restos aminoácidos incluyen, pero sin limitación, los 20 aminoácidos naturales designados comúnmente mediante símbolos de tres letras y también incluyen " 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metiIhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, homocisteína citrulina, homoserina, ornitina y metionina sulfona. También se abarcan otros tipos de profármacos. Por ejemplo, los grupos carboxilo libres pueden derivatizarse en forma de amidas o alquilésteres. Los grupos hidroxi libres pueden derivatizarse usando grupos que incluyen, pero sin limitación, hemisuccinatos, ésteres fosfato, dimetilaminoacetatos y fosforiloximetiloxicarbonilos, como se resume en Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 1 15. Los profármacos carbamato de grupos hidroxi y amino también se incluyen, como son profármacos carbonato, ésteres sulfonato y ésteres sulfato de grupos hidroxi. También se abarca la derivatización de grupos hidroxi como (aciloxi)metil y (aciloxi)etil-éteres donde el grupo acilo puede ser un alquiléster, opcionalmente sustituido con grupos que incluyen, pero sin limitación, funcionalidades éter, amina y ácido carboxílico, o donde el grupo acilo es un éster de aminoácido como se ha descrito anteriormente. Los profármacos de este tipo se describen en J. Med. Chem. 1996, 39, 10. Las aminas libres también pueden derivatizarse en forma de amidas, sulfonamidas o fosfonamidas. Todos estos restos profármaco pueden incorporar grupos que incluyen pero sin limitación funcionalidades éter, amina y ácido carboxílico. Por ejemplo, si un compuesto de la presente invención contiene un grupo funcional ácido carboxílico, un profármaco puede comprender un éster formado por el reemplazamiento del átomo de hidrógeno del grupo ácido con un grupo tal como alquilo (C C8), alcanoiloximetilo (C-2-C 2), 1-(aicanoiloxi)etilo que tiene de 4 a 9 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcanoilox¡)-etilo que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, 1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, 1 -metil-1 -(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono, N-(alcoxícarbonil)-aminometilo que tiene de 3 a 9 átomos de carbono, 1-(N-(alcoxicarbonil)-amino)etilo que tiene de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactoniio, gamma-butirolacton-4-ilo, di-N,N-alquilamino (C C2)-alquilo (C2-C3) (tal como -dimetilaminoetilo), carbamoil-alquilo (C C2), N,N-di-alquilcarbamoil (CrC2)-alquilo (Ci-C2) y piperidino-, pirrolidino- o morfolino-alquilo (C2-C3). Asimismo, si un compuesto de la presente invención contiene un grupo funcional alcohol, un profármaco puede formarse mediante el reemplazamiento del átomo de hidrógeno del grupo alcohol con un grupo tal como alcanoiloximetilo (d-Ce), 1-(alcanoiloxi (CrC6))etilo, 1 -metil-1-(alcanoiloxi (C C6))etilo, alcoxicarboniloximetilo (CrC6), N-alcoxicarbonilaminometilo (?-?-?ß), succinoílo, alcanoílo (d-Ce), a-amino-alcanoílo (C C4), arilacilo y -aminoacilo, o a-aminoacil-a-aminoacilo, donde cada grupo a-aminoacilo se selecciona independientemente entre los L-aminoácidos naturales, P(0)(OH)2, P(0)(0 alquilo (CrC6)2) o glicosilo (el radical resultante de la retirada de un grupo hidroxilo de la forma hemiacetal de un carbohidrato).
Si un compuesto de la presente invención incorpora un grupo funcional amina, un profármaco puede formarse mediante el reemplazamiento de un átomo de hidrógeno del grupo amina con un grupo tal como R-carbonilo, RO-carbonilo, NRR'-carbonilo donde cada uno de R y R' es independientemente alquilo (Ci-C10), cicloalquilo (C3-C7) o bencilo, o R-carbonilo es un a-aminoacilo natural o a-aminoacil natural-a-aminoacilo natural, -C(OH)C(0)OY' donde Y' es H, alquilo (C C6) o bencilo, -C(OY0)Yi donde Y0 es alquilo (C1-C4) e Y1 es alquilo (CrC6), carboxiaiquilo (C C6), aminoalquilo (C C4) o mono-N- o di-N.N-alquilamino (Ci-C6)-alquilo, -C(Y2)Y3 donde Y2 es H o metilo y Y3 es mono-N- o di-N,N-alquilamino (C C6), morfolino, piperidin-1-ilo o pirrolidin-1-ilo. En ciertas terapias de combinación con otros agentes que disminuyen el nivel de lípidos, tales como los descritos más adelante en este documento, por ejemplo, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, inhibidores de la HMG-CoA sintetasa, inhibidores de ACAT, inhibidores de la escualeno sintetasa, etc., un compuesto de la presente invención puede comprender además un profármaco que comprende un compuesto de la presente invención en un engarce hidrolizabíe a otro agente. Los engarces de di-éster, por ejemplo, son particularmente útiles para este propósito, es decir, el profármaco está en forma de A1-C(0)0-L -0(0)C-A2, donde A1 y A2 son los dos agentes, L es un engarce tal como un metileno u otro grupo alquileno (C-i-C6) (solo o comprendiendo además un grupo fenilo o bencilo). Los dos agentes pueden ser ambos un compuesto de la presente invención, o uno puede ser otro agente útil para tratar, por ejemplo, la obesidad, como se describe más adelante en este documento. Véase, por ejemplo, la patente de Estados Unidos N° 4,342,772 - penicilinas en engarces de di-éster con inhibidores de ß-lactamasa. Por consiguiente, un compuesto de la presente invención que tiene un grupo ácido carboxílico disponible proporciona un medio conveniente para producir profármacos de combinación del compuesto de la invención, que la presente invención abarca. Típicamente, las condiciones ácidas del tracto gastrointestinal, o las enzimas que se encuentran en las células del mismo provocan la hidrólisis del profármaco, liberando ambos agentes. Los compuestos de la presente invención pueden contener centros asimétricos o quirales y, por lo tanto, pueden existir en diferentes formas estereoisoméricas. Se pretende que todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de la presente invención, así como las mezclas de los mismos, incluyendo mezclas racémicas, formen parte de la presente invención. Además, la presente invención abarca todos los isómeros geométricos y posicionales. Por ejemplo, si un compuesto de la presente invención incorpora un doble enlace o un anillo condensado, ambas formas cis- y trans-, así como las mezclas, se abarcan dentro del alcance de la invención. Las mezclas diastereoméricas pueden separarse en sus diastereoisómeros individuales en función de sus diferencias físico-químicas mediante procedimientos bien conocidos para los especialistas en la técnica, tales como por cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiomeros pueden separarse convirtiendo la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica por reacción con un compuesto apropiado ópticamente activo (por ejemplo, un auxiliar quiral tal como un alcohol quiral o un cloruro de ácido de Mosher), separando los diastereoisómeros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando) los diastereoisómeros individuales en los correspondientes enantiomeros puros o por resolución de la forma racémica por técnicas de recristalización, por síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos, por síntesis quiral o por separación cromatográfica usando una fase estacionaria quiral. Además, algunos de los compuestos de la presente invención pueden ser atropisómeros (por ejemplo, biarilos sustituidos) y se consideran como parte de esta invención. Los enantiomeros también pueden separarse mediante el uso de una columna de HPLC quiral. Además, algunos compuestos pueden mostrar polimorfismo. Se entenderá que la presente invención abarca cualquiera y todas las formas polimórficas y estereoisoméricas, ópticamente puras, racémicas, o mezclas de las mismas, cuya forma o formas poseen propiedades útiles en el tratamiento de las afecciones analizadas en este documento. Los compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares, y se pretende que la invención abarque tanto las formas solvatadas como las no solvatadas.
También es posible que los compuestos de la presente invención puedan existir en diferentes formas tautoméricas, y todas estas formas se abarcan dentro del alcance de la invención. Por ejemplo, todas las formas tautoméricas del resto imidazol se incluyen en la invención. Además, por ejemplo, todas las formas ceto-enol e imina-enamina de los compuestos se incluyen en la invención. La presente invención también abarca compuestos isotópicamente marcados de la presente invención que son idénticos a los citados en este documento, excepto por el hecho de que se reemplazan uno o más átomos con un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, yodo y cloro, tales como 2H, 3H, 1 C, 13C, 4C, 3N, 15N, 50, 70, 80, 31P, 32P, 35S, 18F, 123l, 125l y 36CI, respectivamente. Ciertos compuestos isotópicamente marcados de la presente invención (por ejemplo, los marcados con 3H y 14C) son útiles en los ensayos de distribución de compuestos y/o sustratos en tejidos. Los isótopos tritio (es decir, 3H) y carbono- 4 (es decir, 4C) se prefieren particularmente por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio (es decir, 2H) puede producir ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una estabilidad metabólica mayor (por ejemplo, aumento de la semivida in vivo o reducción de los requerimientos de dosificación) y por lo tanto puede preferirse en algunas circunstancias. Los isótopos que emiten positrones tales como 50, 3N, 11C y 18F son útiles para los estudios de tomografía de emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor por sustrato. Los compuestos isotópicamente marcados de la presente invención pueden prepararse generalmente siguiendo procedimientos análogos a los descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos que se muestran más adelante en este documento, sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo isotópicamente marcado. Los compuestos de la presente invención inhiben o disminuyen la secreción de Apo B, probablemente mediante la inhibición de la MTP, aunque puede ser posible que estén implicados otros mecanismos. Los compuestos son útiles para tratar cualquiera de los estados de enfermedad o afecciones donde los niveles de Apo B, colesterol en suero y/o triglicéridos son elevados. De esta manera, los compuestos de la presente invención (incluyendo composiciones de los mismos) son útiles para el tratamiento de afecciones que incluyen aterosclerosis, pancreatitis, obesidad, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hiperlipidemia y diabetes. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención (incluyendo las composiciones y procedimientos usados en la misma) pueden usarse en la fabricación de un medicamento para las aplicaciones terapéuticas descritas en este documento. Por lo tanto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención en combinación con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se refiere a un procedimiento para inhibir o disminuir la secreción de Apo B en un animal en necesidad del mismo que comprende la administración de una cantidad de un compuesto de la presente invención que inhibe o diminuye la secreción de Apo B. La invención también proporciona un procedimiento para tratar una afección seleccionada entre aterosclerosis, pancreatitis, obesidad (incluyendo supresión de apetito, pérdida de peso y reducción de la ingesta de comida), hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hiperlipidemia y diabetes que comprende administrar a un animal en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención. Un subgrupo preferido de las condiciones descritas anteriormente en este documento es aterosclerosis, obesidad, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hiperlipidemia y diabetes. En un aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento para tratar la obesidad (incluyendo supresión de apetito, pérdida de peso y reducción de la ingesta de comida) en un animal que comprende administrar a un animal en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, donde el compuesto es un compuesto selectivo de MTP-intestinal. La DE25 del compuesto para la inhibición de la absorción de grasa intestinal es preferiblemente al menos 5 veces menor que la DE25 del compuesto para disminuir el nivel de triglicéridos en suero. En una realización, la DE25 para la inhibición de la absorción de grasa intestinal es al menos 10 veces menor que la DE25 del compuesto para la disminución del nivel de triglicéridos en suero. En otra realización, el compuesto muestra una DE25 para la inhibición de la absorción de grasa intestinal que es al menos 50 veces menor que la DE25 del compuesto para la disminución de triglicéridos en suero. En esta invención, el término "selectividad" se refiere a un mayor efecto de un compuesto en un primer ensayo, en comparación con el efecto del mismo compuesto en un segundo ensayo. En la realización anterior de la invención, el primer ensayo es para la capacidad del compuesto para inhibir la absorción de grasa intestinal y el segundo ensayo es para la capacidad del compuesto para disminuir el nivel de los triglicéridos en suero. En una realización preferida, la capacidad del compuesto para inhibir la absorción de grasa intestinal se mide mediante la DE25 del compuesto en un ensayo de absorción de grasa intestinal, de forma que un efecto mayor del compuesto da como resultado la observación de un valor absoluto menor (numérico) para la DE25. En otra realización preferida, la capacidad del compuesto para disminuir el nivel de triglicéridos en suero se mide mediante la DE25 del compuesto en un ensayo del nivel de triglicéridos en suero. De nuevo, un mayor efecto de un compuesto en el ensayo de disminución del nivel de triglicéridos en suero da como resultado la observación de un valor absoluto menor (numérico) para la DE25. Más adelante en este documento, se proporciona un ejemplo ilustrativo de cada ensayo, pero se entenderá que cualquier ensayo capaz de medir la eficacia de un compuesto en la inhibición de la absorción de grasa intestinal, o capaz de medir la eficacia de un compuesto en la disminución del nivel de triglicéridos en suero, está abarcado por la presente invención. Otro aspecto de la presente invención se refiere al tratamiento de la diabetes, incluyendo trastorno de la tolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, diabetes mellitus dependiente de insulina (Tipo I) y diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM o Tipo II). También se incluyen en el tratamiento de la diabetes las complicaciones diabéticas, tales como neuropatía, nefropatía, retinopatía o cataratas. La diabetes puede tratarse administrando a un animal que tiene diabetes (Tipo I o Tipo II), resistencia a la insulina, trastorno de la tolerancia a la glucosa o cualquiera de las complicaciones diabéticas tales como neuropatía, nefropatía, retinopatía o cataratas, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención. También se contempla que la diabetes se trate administrando un compuesto de la presente invención junto con otros agentes que pueden usarse para tratar la diabetes. Preferiblemente, la diabetes es diabetes de Tipo II. La presente invención también proporciona un procedimiento para tratar la aterosclerosis; pancreatitis secundaria a hipertrigliceridemia; hiperglucemia (1 ) provocando una absorción reducida de la grasa de la dieta a través de la inhibición de la MTP, (2) disminuyendo el nivel de triglicéridos a través de la inhibición de la MTP o (3) disminuyendo la absorción de ácidos grasos libres a través de la inhibición de la MTP; en un animal en necesidad de tratamiento del mismo, que comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la presente invención. Como se ha analizado anteriormente, los compuestos de la presente invención son útiles para tratar enfermedades, afecciones y/o trastornos modulados por inhibidores de la MTP; por lo tanto, otra realización de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención y un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Como alternativa, un compuesto de la presente invención puede administrarse en combinación con al menos un agente farmacéutico más (denominado en este documento como una "combinación") que también se administra preferiblemente en forma de una composición farmacéutica. Un compuesto o una combinación de la presente invención puede administrarse en cualquier forma de dosificación convencional oral, rectal, transdérmica, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, intravesical, local (por ejemplo, polvo, pomada o gota), o bucal o nasal. En el aspecto de combinación de la invención, el compuesto de la presente invención y al menos otro agente farmacéutico pueden administrarse por separado o en una composición farmacéutica que comprende a ambos. Generalmente, se prefiere que tal administración sea oral. Sin embargo, si el sujeto a tratar no puede tragar, o por el contrario la administración oral está dañada o no es deseable, puede ser apropiada la administración parenteral o transdérmica. Cuando se administra una combinación, tal administración puede ser secuencial en el tiempo o simultánea, prefiriéndose generalmente el procedimiento simultáneo. Para la administración secuencial, la combinación puede administrarse en cualquier orden. Generalmente, se prefiere que tal administración sea oral. Se prefiere especialmente que tal administración sea oral y simultánea. Cuando la combinación se administra secuencialmente, la administración del compuesto de la presente invención y la del agente farmacéutico adicional pueden realizarse mediante los mismos procedimientos o por procedimientos diferentes. En una combinación, la composición farmacéutica típicamente comprende (a) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención; (b) una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente farmacéutico adicional; y (c) un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Los agentes farmacéuticos adicionales adecuados incluyen agentes de disminución de lípidos, inhibidores de la absorción de colesterol, inhibidores de PPAR, inhibidores de la CETP, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, inhibidores de la HMG-CoA sintasa, inhibidores de la expresión génica de la HMG-CoA reductasa, niacina, antioxidantes, inhibidores de ACAT, inhibidores de la escualeno sintetasa y agentes anti-obesidad. Un agente adicional preferido se selecciona entre lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina (como se usa en este documento, e! término "atorvastatina" incluye la sal calcio de atorvastatina), rosuvastatina o rivastatina. Un agente adicional más preferido es atorvastatina. Cuando se usa un agente adicional anti-obesidad en la combinación, el/los agente(s) anti-obesidad se selecciona(n) preferiblemente entre el grupo compuesto por antagonistas cannabinoides (por ejemplo, rimonabant), agonistas de MCR-4, agonistas de colecistoquinina-A (CCK-A), inhibidores de la recaptación de monoamina (tales como sibutramina), agentes simpaticomiméticos, agonistas del receptor ß3 adrenérgico, agonistas de dopamina (tales como bromocriptina), análogos del receptor de la hormona estimulante de melanocitos, agonistas de 5HT2c, antagonistas de la hormona que concentra melanina, leptina (la proteína OB), análogos de leptina, agonistas del receptor de leptina, antagonistas de galanina, inhibidores lipasa (tales como tetrahidrolipstatina, es decir, orh'stat), agentes anorécticos (tales como agonistas de bombesina), antagonistas del Neuropéptido Y, agentes tiromiméticos, deshidroepiandrosterona o un análogo de la misma, agonistas o antagonistas del receptor de glucocorticoides, antagonistas del receptor de oxerina, agonistas del receptor de péptido 1 de tipo glucagón, factores neurotróficos ciliares (tales como Axokine™ disponible de Regeneran Pharmaceuticals, Inc., Tarrytown, NY y Procter y Gamble Company, Cincinnati, OH), inhibidores de la proteína relacionada con agouti humana (AGRP), antagonistas del receptor de grelina, antagonistas o agonistas inversos del receptor 3 de histamina, agonistas del receptor de neuromedina U y similares. Otros agentes anti-obesidad, que incluyen los agentes preferidos indicados a continuación en este documento, se conocen bien, o serán obvios en vista de la presente descripción, para un especialista habitual en la técnica. Los agentes anti-obesidad representativos para el uso en las combinaciones, composiciones farmacéuticas y procedimientos de la invención pueden prepararse usando procedimientos conocidos para un especialista habitual en la técnica, por ejemplo, la sibutramina puede prepararse como se describe en la Patente de Estados Unidos N° 4,929,629; la bromocriptina puede prepararse como se describe en las Patentes de Estados Unidos N° 3,752,814 y 3,752,888; la fentermina puede prepararse como se describe en la Patente de Estados Unidos N° 2,408,345; la fenfluramina y la dexfenfluramina pueden prepararse como se describe en la Patente de Estados Unidos N° 3,198,834; y el orlistat puede prepararse como se describe en las Patentes de Estados Unidos N° 5,274,143; 5,420,305; 5,540,917; y 5,643,874. Todas las patentes de Estados Unidos indicadas anteriormente se incorporan en este documento como referencia. Se prefieren especialmente los agentes anti-obesidad seleccionados entre el grupo compuesto por orlistat, sibutramina, bromocriptina, efedrina, leptina y pseudoefedrina. Preferiblemente, los compuestos de la presente invención y terapias de combinación se administran junto con ejercicio y una dieta sensata.
Los agentes anti-obesidad adicionales también incluyen otro inhibidor de la MTP/apo B. Los inhibidores de la MTP/apo B preferidos incluyen (i) B S-197636, también conocido como 9-[4-[4-(2,3-dihidro-1-oxo-1 H-isoindoI-2-il)-1-piperidinil]butil]-N-propil-9H-fluoreno-9-carboxam¡da; (ii) BMS-200150, también conocido como 2-[1-(3,3-difenilpropil)-4-p¡peridinil]-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 -ona; y (iii) BMS 201038, también conocido como 9-[4-(4-[2-(4-trifluorometilfenil)-benzo¡lam¡no]piper¡din-1-il)but¡l]-N-2,2,2-trifluoroetil)-9H-fluoreno-9-carboxamida; las sales farmacéuticamente aceptables de (i), (ii) y (iii). En otra realización, el agente anti-obesidad se selecciona entre los agentes descritos en las Solicitudes de Patente Europea N° 0 584 446 A2 y 0 643 057 A1 , de las cuales la última describe ciertos compuestos de fórmulas que tienen utilidad como inhibidores de la MTP, donde los sustituyentes indicados en la fórmula Obi son como se definen en el documento EP 0 643 057 A1. En otra realización, el agente anti-obesidad se selecciona entre los agentes descritos en la Solicitud de Patente Europea N° 1 099 439 A2, que describe ciertos compuestos de fórmula en la que L en la fórmula Ob2 es como se define en el documento EP 1 099 439 A2. Los compuestos preferidos de los descritos en el documento EP 1 099 439 A2 son compuestos seleccionados entre el grupo compuesto por (2-butil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)-amida del ácido 4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico y (2-(2-acet¡laminoetil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)-amida del ácido 4'-trifluoromet¡l-bifenil-2-carboxílico. Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse junto con un compuesto que se encuentra en la naturaleza que actúa disminuyendo los niveles de colesterol en plasma. Tales compuestos que se encuentran en la naturaleza se denominan comúnmente nutracéuticos e incluyen, por ejemplo, extracto de ajo, extractos de planta Hoodia y niacina. Los agentes representativos que pueden usarse para tratar la diabetes incluyen insulina y análogos de insulina (por ejemplo, LysPro insulina); GLP-1 (7-37) (insulinotropina), y GLP-1 (7-36)-NH2; sulfonilureas y análogos: clorpropamida, glibenciamida, tolbutamida, tolazamida, acetohexamida, Glypizide®, glimepirida, repaglinida, meglitinida; biguanidas: metformina, fenformina, buformina; antagonistas de a2 e imidazolinas: midaglizol, isaglidol, deriglidol, ¡dazoxano, efaroxano, fluparoxano; otros secretagogos de insulina: linoglirida, A-4166; glitazonas: ciglitazona, pioglitazona, englitazona, troglitazona, darglitazona, BRL49653; inhibidores de la oxidación de ácidos grasos: clomoxir, etomoxir; inhibidores de a-glucosidasa: acarbosa, miglitol, emiglitato, voglibosa, MDL-25,637, camiglibosa, MDL-73,945; agonistas ß: BRL 35135, BRL 37344, Ro 16-8714, ICI D7114, CL 316,243; inhibidores de fosfodiesterasa: L-386,398; agentes de disminución del nivel de lipidos: benfluorex; agentes antiobesidad: fenfluramina y orlistat; complejos vanadato y vanadio (por ejemplo Naglivan®) y complejos peroxovanadio; antagonistas de amilina; antagonistas de glucagón; inhibidores de gluconeogénesis; análogos de somatostatina; agentes antipolíticos: ácido nicotínico, acipimox, WAG 994; e inhibidores de glucógeno fosforilasa, tales como los descritos en los documentos WO 96/39385 y WO 96/39384. También se contemplan en combinación con compuestos de la invención acetato de pramlintida (Symlin™) y nateglinida. Cualquier combinación de agentes puede administrarse como se ha descrito anteriormente. Los inhibidores de la absorción de colesterol e inhibidores de la biosíntesis de colesterol específicos se describen con detalle más adelante en este documento. Otros inhibidores de la absorción de colesterol son conocidos para los especialistas en la técnica y se describen, por ejemplo, en el documento PCT WO 94/00480.
Puede emplearse cualquier inhibidor de la HMG-CoA reductasa como agente adicional en el aspecto de terapia de combinación de la presente invención. El término "inhibidor de la HMG-CoA reductasa" se refiere a un compuesto que inhibe la biotransformación de la coenzima A de hidroximetilglutarilo en ácido mevalónico que se cataliza por la enzima HMG-CoA reductasa. Tal inhibición puede determinarse fácilmente por parte de un especialista habitual en la técnica de acuerdo con ensayos convencionales (por ejemplo, Methods of Enzymology, 1981 ; 71 : 455-509 y las referencias citadas en ese documento). Varios de estos compuestos se describen e indican a continuación en este documento. La Patente de Estados Unidos N° 4,231 ,938 (cuya descripción se incorpora en este documento como referencia) describe ciertos compuestos aislados después del cultivo de un microorganismo que pertenece al género Aspergillus, tal como lovastatina. Además, la Patente de Estados Unidos N° 4,444,784 (cuya descripción se incorpora en este documento como referencia) describe derivados sintéticos de los compuestos mencionados anteriormente, tales como simvastatina. Además, la Patente de Estados Unidos N° 4,739,037 (cuya descripción se incorpora en este documento como referencia) describe ciertos índoles sustituidos, tales como fluvastatina. Además, la Patente de Estados Unidos N° 4,346,227 (cuya descripción se incorpora en este documento como referencia) describe derivados de ML-236B, tales como pravastatina. Además, el documento EP 491 ,226 enseña ciertos ácidos piridildihidroxiheptenoicos, tales como rivastatina. Además, la Patente de Estados Unidos N° 4,647,576 (cuya descripción se incorpora en este documento como referencia) describe ciertas 6-[2-(pirrol-sustituido-1-il)alquil]-piran-2-onas tales como atorvastatina. Otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa serán conocidos para los especialistas en la técnica. Puede usarse cualquier inhibidor de la HMG-CoA sintasa como segundo compuesto en el aspecto de terapia de combinación de esta invención. El término inhibidor de la HMG-CoA sintasa se refiere a un compuesto que inhibe la biosíntesis de la coenzima A de hidroximetilglutarilo a partir de la acetil-coenzima A y la acetoacetil-coenzima A, catalizada por la enzima HMG-CoA sintasa. Tal inhibición puede determinarse fácilmente por parte de un especialista en la técnica de acuerdo con ensayos convencionales (por ejemplo, Methods of Enzyrmoloqy, 35, 155-160 (1975) y Methods of Enzvmoloqy. 1 10, 19-26 (1985) y las referencias citadas en esos documentos). Varios de estos compuestos se describen y se indican más adelante en este documento. La Patente de Estados Unidos N° 5,120,729 (cuya descripción se incorpora en este documento como referencia) describe ciertos derivados de beta-lactama. La Patente de Estados Unidos N° 5,064,856 (cuya descripción se incorpora en este documento como referencia) describe ciertos derivados de espiro-lactona preparados cultivando el microorganismo MF5253. La Patente de Estados Unidos N° 4,847,271 (cuya descripción se incorpora en este documento como referencia) describe ciertos compuestos oxetano tales como derivados de ácido 11-(3-hidroximetiI-4-oxo- 2-oxetail)-3,5,7-trimetil-2,4-undecadienoico. Otros inhibidores de la HMG-CoA sintasa serán conocidos para los especialistas en la técnica. Puede usarse cualquier compuesto que disminuya la expresión génica de HMG-CoA reductasa como segundo compuesto en el aspecto de terapia de combinación de esta invención. Estos agentes pueden ser inhibidores de la transcripción de HMG-CoA reductasa que bloquean la transcripción del ADN o inhibidores de traducción que previenen la traducción de ARNm codificante para HMG-CoA reductasa en proteína. Tales inhibidores pueden afectar a la transcripción o traducción directamente o pueden biotransformarse en compuestos que tengan los atributos mencionados anteriormente mediante una o más enzimas en la cascada biosintética del colesterol o pueden conducir a la acumulación de un metabolito de isopreno que tenga las actividades mencionadas anteriormente. Tal regulación se determina fácilmente por parte de los especialistas en la técnica de acuerdo con ensayos convencionales (Methods of Enzymoloqy. 1 10, 9-19, (1985)). Varios de esos compuestos se describen y indican más adelante, sin embargo, los especialistas en la técnica conocerán otros inhibidores de la expresión génica de HMG-CoA reductasa. La Patente de Estados Unidos N° 5,041 ,432 (cuya descripción se incorpora en este documento como referencia) describe ciertos derivados de lanosterol sustituidos en posición 15. Otros esteróles oxigenados que suprimen la biosíntesis de HMG-CoA reductasa se analizan por E. I. Mercer (Proq. Up. Res., 32, 357-416 (1993)).
Cualquier compuesto que tenga actividad como un inhibidor de la CETP puede servir como agente adicional en el aspecto de terapia de combinación de la presente invención. El término inhibidor de la CETP se refiere a compuestos que inhiben el transporte mediado por la proteína de transferencia de éster de colesterilo (CETP) de diversos ésteres de colesterilo y triglicéridos desde la lipoproteína de alta densidad (HDL) a la lipoproteína de baja densidad (LDL) y la lipoproteína de muy baja densidad (VLDL). Varios de estos compuestos se describen y se indican más adelante en este documento, sin embargo, los especialistas en la técnica conocerán otros inhibidores de CETP. La Patente de Estados Unidos N° 5,512,548 (cuya descripción se incorpora en este documento como referencia) describe ciertos derivados de polipéptidos que tienen actividad como inhibidores de la CETP, mientras que ciertos derivados de rosenonolactona inhibidores de la CETP y análogos de éster de colesterilo que contienen fosfato se describen en J. Antibiot., 49 (8): 815-816 (1996) y Bioora. Med. Chem. Lett; 6, 1951-1954 (1996), respectivamente. Cualquier inhibidor de ACAT puede servir como agente adicional en el aspecto de terapia de combinación de esta invención. El término inhibidor de ACAT se refiere a compuestos que inhiben la esterificación intracelular del colesterol dietético mediante la enzima acil CoA:colesterol aciltransferasa. Tal inhibición puede determinarse fácilmente por parte de un especialista en la técnica de acuerdo con ensayos convencionales, tales como el procedimiento de Heider y col. descrito en Journal of Lipid Research, 24, 1 127 (1983). Varios de estos compuestos se describen y se indican a continuación en este documento, sin embargo, los especialistas en la técnica conocerán otros inhibidores de ACAT. La Patente de Estados Unidos N° 5.510,379 (cuya descripción se incorpora en este documento como referencia) describe ciertos carboxisulfonatos, mientras que los documentos WO 96/26948 y WO 96/10559 describen ambos derivados de urea que tienen actividad inhibidora de ACAT. Cualquier compuesto que tenga actividad como inhibidor de la escualeno sintetasa puede servir como agente adicional en el aspecto de terapia de combinación de la presente invención. El término inhibidor de la escualeno sintetasa se refiere a compuestos que inhiben la condensación de dos moléculas de pirofosfato de farnesilo para formar el escualeno, una reacción que se cataliza por la enzima escualeno sintetasa. Tal inhibición se determina fácilmente por parte de los especialistas en la técnica de acuerdo con la metodología convencional (Methods of Enzvmoloqv, 15, 393-454 (1969) y Methods of Enzvmoloqy, 110, 359-373 (1985) y las referencias citadas en estos documentos). Se ha reunido un resumen de inhibidores de la escualeno sintetasa (Curr. Op. Ther. Patents. 861-4 (1993). La Solicitud de Patente Europea N° 0 567 026 A 1 describe ciertos derivados de 4,1-benzoxazepina como inhibidores de la escualeno sintetasa y su uso en el tratamiento de hipercolesterolemia y como fungicidas. La Solicitud de Patente Europea N° 0 645 378 A1 describe ciertos heterociclos de siete u ocho miembros como inhibidores de la escuaieno sintetasa y su uso en el tratamiento y prevención de hipercolesterolemia e infecciones fúngicas. La Solicitud de Patente Europea N° 0 645 377 A1 describe ciertos derivados de benzoxazepina como inhibidores de la escuaieno sintetasa útiles para el tratamiento de hipercolesterolemia o esclerosis coronaria. La Solicitud de Patente Europea N° 0 611 749 A1 describe ciertos derivados de aminoácidos sustituidos útiles para el tratamiento de arteriosclerosis. La Solicitud de Patente Europea N° 0 705 607 A 2 describe ciertos compuestos heterocíclicos de siete u ocho miembros condensados útiles como agentes antihipertrigliceridémicos. La Publicación PCT WO 96/09827 describe ciertas combinaciones de inhibidores de la absorción de colesterol e inhibidores de la biosíntesis de colesterol que incluyen derivados de benzoxazepina y derivados de benzotiazepina. La Solicitud de Patente Europea N° 0 071 725 A1 describe un procedimiento para preparar ciertos compuestos ópticamente activos, incluyendo derivados de benzoxazepina, que tienen actividades de disminución de los niveles de colesterol y triglicéridos en plasma. La dosificación del agente farmacéutico adicional dependerá generalmente de diversos factores que incluyen la salud del sujeto a tratar, el grado de tratamiento deseado, la naturaleza y tipo de terapia concurrente, si la hay, y la frecuencia de tratamiento y la naturaleza del efecto, deseado. En general, el intervalo de dosificación del agente anti-obesidad está en el intervalo de aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 500 mg por kilogramo de peso corporal del individuo al día, preferiblemente de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 300 mg por kilogramo de peso corporal del individuo al día, más preferiblemente de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal del individuo al día. Sin embargo, también puede requerirse alguna variabilidad en el intervalo de dosificación general dependiendo de la edad y peso del sujeto a tratar, la vía de administración deseada, el agente anti-obesidad particular a administrar y similares. La determinación de los intervalos de dosificación y dosificaciones óptimas para un paciente particular también está dentro del conocimiento de un especialista habitual en la técnica que tenga el beneficio de la presente descripción. Una formulación típica se prepara mezclando un compuesto de la presente invención y un vehículo, diluyente o excipiente. Los vehículos, diluyentes y excipientes adecuados los conocen bien los especialistas en la técnica e incluyen materiales tales como carbohidratos, ceras, polímeros solubles en agua y/o hinchables en agua, materiales hidrófilos o hidrófobos, gelatina, aceites, disolventes, agua y similares. El vehículo, diluyente o excipiente particular usado dependerá de los medios y del propósito para el que se aplica el compuesto de la presente invención. Los disolventes se seleccionan generalmente basándose en disolventes reconocidos por los especialistas en la técnica como seguros (GRAS) para administrarse a un mamífero. En general, los disolventes seguros son disolventes acuosos no tóxicos tales como agua y otros disolventes no tóxicos que son solubles o miscibles en agua. Los disolventes acuosos adecuados incluyen agua, etanol, propilenglicol, polietilenglicoles (por ejemplo, PEG400, PEG300), etc., y mezclas de los mismos. Las formulaciones también pueden incluir uno o más tampones, agentes estabilizantes, tensioactivos, agentes humectantes, agentes de lubricación, emulsionantes, agentes de suspensión, conservantes, antioxidantes, agentes opacificantes, deslizantes, adyuvantes del procesamiento, colorantes, edulcorantes, agentes perfumantes, agentes aromatizantes y otros aditivos conocidos para proporcionar una presentación elegante del fármaco (es decir, un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo) o para ayudar en la fabricación del producto farmacéutico (es decir, medicamento). Las formulaciones pueden repararse usando procedimientos de disolución y mezclado convencionales. Por ejemplo, la sustancia de fármaco a granel (es decir, el compuesto de la presente invención o forma estabilizada del compuesto (por ejemplo, complejo con un derivado de ciclodextrina u otro agente de complejación conocido)) se disuelve en un disolvente adecuado en presencia de uno o más de los excipientes descritos anteriormente. Las composiciones adecuadas para la inyección parenteral incluyen generalmente soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles farmacéuticamente aceptables, y polvos estériles para reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles. Los ejemplos de excipientes, diluyentes, disolventes o vehículos acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol y similares), mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tales como aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. Puede mantenerse una fluidez adecuada, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento tal como lecitina, manteniendo el tamaño de partícula deseado en el caso de las dispersiones, y mediante el uso de tensioactivos. Estas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes y de dispersión. La prevención de la contaminación por microorganismos de las composiciones puede realizarse con diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. También puede desearse incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro sódico y similares. La absorción prolongada de las composiciones farmacéuticas inyectables puede realizarse mediante el uso de agentes capaces de retardar la absorción, por ejemplo, monoestearaío de aluminio y gelatina. Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, polvos y gránulos. En tales formas de dosificación sólidas, un compuesto o una combinación de la presente invención se mezcla con al menos un excipiente (o vehículo) farmacéutico inerte convencional tal como citrato sódico o fosfato dicálcico o (a) cargas o extensores (por ejemplo, almidones, lactosa, sacarosa, manitol, ácido silícico y similares); (b) aglutinantes (por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa, goma arábiga y similares); (c) humectantes (por ejemplo, glicerol y similares); (d) agentes disgregantes (por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos complejos, carbonato sódico y similares); (e) retardantes de solución (por ejemplo, parafina y similares); (f) aceleradores de la absorción (por ejemplo, compuestos de amonio cuaternario y similares); (g) agentes humectantes (por ejemplo, alcohol cetílico, monoestearato de glicerol y similares); (h) adsorbentes (por ejemplo, caolín, bentonita y similares); y/o (i) lubricantes (por ejemplo, talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurifsulfato sódico y similares). En el caso de cápsulas y comprimidos, las formas de dosificación también pueden comprender agentes tamponantes. Las composiciones sólidas de un tipo similar también se usan como cargas en cápsulas de gelatina rellenas duras o blandas usando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular, y similares. Las formas de dosificación sólidas tales como comprimidos, grageas, cápsulas y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y envueltas, tales como recubrimientos entéricos u otros bien conocidos en la técnica. También pueden contener agentes opacificantes, y también pueden ser de una composición tal que liberen el compuesto de la presente invención y/o el agente farmacéutico adicional de una manera retardada. Son ejemplos de composiciones embebidas que pueden usarse sustancias poliméricas y ceras. El fármaco también puede estar en forma micro-encapsulada, si es apropiado, con uno o más de los excipientes mencionados anteriormente. Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además del compuesto de la presente invención o de la combinación, la forma de dosificación líquida puede contener diluyentes inertes usados comúnmente en la técnica, tales como agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, como por ejemplo alcohol etílico, alcohol isopropílíco, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencílo, ¦ propilenglicol, 1 ,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (por ejemplo, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de germen de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino, aceite de semilla de sésamo y similares), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitano, o mezclas de estas sustancias, y similares. Además de tales diluyentes inertes, la composición también puede incluir adyuvantes, tales como agentes humectantes, emulsionantes y agentes de suspensión, agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes. Las suspensiones, además del compuesto de la presente invención o de la combinación, pueden comprender además agentes de suspensión, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxíetilensorbítol y ésteres de sorbitano, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, o mezclas de estas sustancias, y similares. Las composiciones para administración rectal o vaginal comprenden preferiblemente supositorios, que pueden prepararse mezclando un compuesto de la presente invención o una combinación con excipientes o vehículos no irritantes adecuados, tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera de supositorio que son sólidos a la temperatura ambiente convencional pero líquidos a la temperatura corporal y por lo tanto se funden en el recto o cavidad vaginal liberando por lo tanto el/los componente(s) activo(s). Las formas de dosificación para administración tópica de los compuestos de la presente invención y combinaciones de compuestos de la presente invención con un agente(s) farmacéutíco(s) más pueden comprender pomadas, polvos, pulverizaciones e inhalantes. Los fármacos se mezclan en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable, y cualquier conservante, tampón o propulsor que pueda requerirse. Las formulaciones oftálmicas, pomadas, polvos y soluciones oculares también se desean incluir dentro del alcance de la presente invención. El compuesto de la presente invención o combinación se formula típicamente en formas de dosificación farmacéuticas para proporcionar una dosificación fácilmente controlable del fármaco y para dar al paciente un producto elegante y fácilmente manejable. Después, la composición farmacéutica (o formulación) para aplicación puede envasarse en diversas formas dependiendo del procedimiento usado para administrar el fármaco. Generalmente, un artículo para distribución incluye un recipiente que tiene depositada en su interior la formulación farmacéutica en una forma apropiada. Los recipientes adecuados son bien conocidos para los especialistas en la técnica e incluyen materiales tales como frascos (plástico y vidrio), sellos, ampollas, bolsas de plástico, cilindros metálicos y similares. El recipiente también puede incluir un sistema a prueba de manipulación para prevenir el acceso indiscreto a los contenidos del envase. Además, el recipiente tiene en su superficie una etiqueta que describe los contenidos del recipiente. La etiqueta también puede incluir advertencias apropiadas. Los siguientes párrafos describen formulaciones, dosificaciones ilustrativas, etc., útiles para animales no humanos. La administración de un compuesto de la presente invención o combinación (es decir, un compuesto de la presente invención con al menos un agente farmacéutico adicional) puede realizarse por vía oral o no oral (por ejemplo, por inyección). Una cantidad de un compuesto de la presente invención (o combinación) se administra de forma que se reciba una dosis eficaz. Generalmente, una dosis diaria que se administra por vía oral a un animal está entre aproximadamente 0.01 y aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal, preferiblemente entre aproximadamente 0.01 y aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal. Convenientemente, un compuesto de la presente invención (o combinación) puede incluirse en el agua de bebida de forma que la dosificación terapéutica del compuesto se ingiera con el suministro diario de agua. El compuesto puede introducirse directamente en el agua de bebida, preferiblemente en forma de un concentrado líquido soluble en agua (tal como una solución acuosa de una sal soluble en agua). Convenientemente, un compuesto de la presente invención (o combinación) también puede añadirse directamente al pienso, como tal, o en forma de un suplemento alimentario animal, también denominado premezcla o concentrado. Una premezcla o concentrado del compuesto en un vehículo se emplea más comúnmente para la inclusión del agente en el pienso. Los vehículos adecuados son líquidos o sólidos, según se desee, tales como agua, diversos piensos tales como piensos a base de alfalfa, pienso de semilla de soja, pienso de aceite de semilla de algodón, pienso de aceite de linaza, pienso de mazorca de maíz y pienso de maíz, melazas, urea, pienso óseo y mezclas minerales tales como las que se emplean comúnmente en los piensos de aves de corral. Un vehículo particularmente eficaz es el pienso respectivo del animal por sí mismo; esto es, una pequeña porción de tal comida. El vehículo facilita una distribución uniforme del compuesto en el alimento final con el que se mezcla la premezcla. Preferiblemente, el compuesto se mezcla minuciosamente en la premezcla y, posteriormente, en el pienso. A este respecto, el compuesto puede dispersarse o disolverse en un vehículo oleoso adecuado tal como aceite de semilla de soja, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón y similares, o en un disolvente orgánico volátil y después se mezcla con el vehículo. Se apreciará que las proporciones de compuesto en el concentrado pueden variarse ampliamente ya que la cantidad del compuesto en el pienso final puede ajustarse mezclando la proporción adecuada de la premezcla con el pienso para obtener el nivel de compuesto deseado. Los concentrados de alta potencia pueden ser mezcladas por el fabricante del pienso con vehículos proteicos tales como pienso de aceite de semilla de soja y otros piensos, como se ha descrito anteriormente, para producir suplementos concentrados, que son adecuados para alimentar directamente a los animales. En tales casos, los animales pueden consumir la dieta convencional. Como alternativa, tales suplementos concentrados pueden añadirse directamente al pienso para producir un alimento nutricionalmente equilibrado y finalizado que contenga un nivel terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención. Las mezclas se mezclan minuciosamente mediante procedimientos convencionales, tales como en un mezclador de doble envuelta, para garantizar la homogeneidad. Si el suplemento se usa como aliño superior para la comida, probablemente ayude a garantizar la uniformidad de la distribución del compuesto a través de la parte superior del alimento aliñado. El agua de bebida y el pienso eficaces para aumentar la deposición de carne magra y para mejorar la relación entre la grasa y la carne magra generalmente se preparan mezclando un compuesto de la presente invención con una cantidad suficiente de pienso animal para proporcionar de aproximadamente 10"15 a aproximadamente 500 ppm del compuesto en la comida o agua. El pienso de cerdo, ganado vacuno, oveja y cabra medicado preferido contiene generalmente de aproximadamente 1 a aproximadamente 400 gramos de un compuesto de la presente invención (o combinación) por tonelada de pienso, siendo la cantidad óptima para estos animales normalmente de aproximadamente 50 a aproximadamente 300 gramos por tonelada de pienso. Los piensos para aves de corral y animales domésticos preferidos contienen normalmente de aproximadamente 1 a aproximadamente 400 gramos y preferiblemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 400 gramos de un compuesto de la presente invención (o combinación) por tonelada de pienso. Para la administración parenteral a animales, los compuestos de la presente invención (o combinación) pueden prepararse en forma de una pasta o un sedimento y pueden administrarse en forma de un implante, normalmente bajo la piel de la cabeza o de la oreja del animal en el que se busca un aumento en la deposición de carne magra y una mejora en la relación entre la carne magra y la grasa. En general, la administración parenteral implica la inyección de una cantidad suficiente de un compuesto de la presente invención (o combinación) para proporcionar al animal de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 20 mg/kg/día de peso corporal del fármaco. La dosificación preferida para aves de corral, cerdos, ganado vacuno, ovejas, cabras y animales domésticos está en el intervalo de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 10 mg/kg/día de peso corporal de fármaco. Las formulaciones en pasta pueden prepararse dispersando el fármaco en un aceite farmacéuticamente aceptable tal como aceite de cacahuete, aceite de sésamo, aceite de maíz o similares. Los gránulos que contienen una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención, composición farmacéutica o combinación pueden prepararse mezclando un compuesto de la presente invención o combinación con un diiuyente tal como cera carbowax, cera de carnuba y similares, y puede añadirse un lubricante, tal como estearato de magnesio o calcio, para mejorar el proceso de sedimentación. Por supuesto, se reconoce que puede administrarse más de un gránulo a un animal para conseguir el nivel de dosis deseado que proporcionará el aumento deseado de la deposición de carne magra y la mejora deseada en la relación entre la carne magra y la grasa. Además, los implantes también pueden hacerse periódicamente durante el período de tratamiento del animal con el fin de mantener el mejor nivel de fármaco en el cuerpo del animal. La presente invención tiene varias ventajas veterinarias. Para el propietario del animal doméstico o para el veterinario que desee aumentar la cantidad de carne magra y/o reducir la grasa no deseada de los animales domésticos, la presente invención proporciona los medios mediante los que esto puede conseguirse. Para los criadores de aves de corral y cerdos, la utilización del procedimiento de la presente invención conduce a animales con más carne magra que tienen un mayor precio de venta en la industria cárnica. Las realizaciones de la presente invención se ilustran mediante los siguientes Ejemplos. Sin embargo, se entenderá que las realizaciones de la invención no se limitan a los detalles específicos de estos Ejemplos, ya que se conocerán otras variaciones de los mismos, o serán obvias en vista de la presente descripción, para un especialista habitual en la técnica EJEMPLOS A menos que se especifique otra cosa, los materiales de partida están disponibles generalmente en fuentes comerciales tales como Aldrich Chemicals Co. ( ilwaukee, Wl), Lancaster Synthesis, Inc. (Windham, NH), Acros Organics (Fairlawn, NJ), Maybridge Chemical Company, Ltd. (Comwall, Inglaterra), Tyger Scientific (Princeton, NJ) y AstraZeneca Pharmaceuticals (Londres, Inglaterra).
Procedimientos Experimentales Generales Los espectros de R N se registraron en una Varían Unity™ 400 ó 500 (disponible de Varían Inc., Palo Alto, CA) a temperatura ambiente a 400 y 500 MHz 1 H, respectivamente. Los desplazamientos químicos se expresan en partes por millón (d) con relación al disolvente residual como referencia interna. Las formas de pico se indican como se muestra a continuación: s, singlete; d, doblete; t, triplete; c, cuadruplete; m, multiplete; s a, singlete ancho; s muy a, singlete muy ancho; m a, multiplete ancho; 2s, dos singletes. En algunos casos sólo se dan picos de 1H R N representativos. Los espectros de masas se registraron por análisis de flujo directo usando modos de exploración por ionización química a presión atmosférica positiva y negativa (IQPA). Se usó un espectrómetro de masas Waters APcl/MS modelo ZMD equipado con sistema de manejo de líquido Gilson 215 para realizar los experimentos. El análisis por espectrometría de masas también se obtuvo mediante el procedimiento de gradiente de RP-HPLC para la separación cromatográfíca. La identificación del peso molecular se registró mediante modos de exploración mediante ionización por electronebulización positiva y negativa (IEN). Se usó un espectrómetro de masas Waters/Micromass ESI/MS modelo ZMD o LCZ equipado con sistema de manejo de líquido Gilson 215 y HP 1100 DAD para realizar los experimentos. Cuando se describe la intensidad de iones que contienen cloro o bromo, se observa la relación esperada de intensidad (aproximadamente 3:1 para iones que contienen 35CI/37CI y 1 :1 para iones que contienen 79Br/8 Br) y sólo se da el ión de masa inferior. Los picos de EM se indican para todos los ejemplos. Las rotaciones ópticas se determinaron en un polarímetro PerkinElmer™ 241 (disponible de PerkinElmer Inc., Wellesley, MA) usando la línea de sodio D (? = 589 nm) a la temperatura indicada y se informan como se indica a continuación [a]Dtemp, concentración (c = g/100 mi), y disolvente. La cromatografía en columna se realizó con gel de sílice Baker™ (40 µt?; J. T. Baker, Phillipsburg, NJ) o gel de sílice 50 (EM Sciences™, Gibbstown, NJ) en columnas de vidrio o en columnas Biotage™ (ISC, Inc., Shelton, CT) a baja presión de nitrógeno. La cromatografía radia! se realizó usando un Chromatotron™ (Harrison Research). El Ejemplo 1 ilustra la preparación de compuestos de la presente invención en los que q es 1 y -(Z)r- es un enlace (es decir, r = 0).
EJEMPLO 1 Preparación de 4-r(bencilcarbamo¡l-fenil-metil)-carbamoill-bencilamida del ácido (S)-4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico (1A-1) 1A-1 Preparación del Intermedio éster metílico del ácido 4-(í(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-metil}-benzoico (1-1 a): Se disolvieron cloruro de 4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonilo (0.5 g, 1 .76 mmoles) y éster metílico del ácido 4-aminometil-benzoico (0.29 g, 1.76 mmoles) en THF (30 m!). A la mezcla anterior se le añadió piridina (0.21 g, 2.64 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 48 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se disolvió en EtOAc (100 mi). La fase orgánica se lavó con NaHC03 (sat. 100 mi). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (30 mi x 3). Las fases orgánicas se combinaron y se secaron (Na2S04). El disolvente se retiró a presión reducida. El producto en bruto se recristalizó en isopropiléter/ eOH, proporcionando el compuesto del título (0.4184 g, 57%).
Preparación del Intermedio ácido 4-([(4'-trifluorometil-bifeníl-2-carbonil)-amino]-metil}-benzoico (1-1 b): Se añadió éster metílico del ácido 4-{[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-metil}-benzoico 1-1 a (8.1 g, 19.6 mmoles) a MeOH/H20 (220 mi, 10/1 ). A la mezcla anterior se le añadió hidróxido de litio monohidrato (2.47 g, 58.8 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante una noche. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se disolvió en H20 (500 mi). La solución se acidificó con HCi 1 N a pH 2. El sólido se recogió por filtración y se secó al vacío (7.94 g).
Preparación del Intermedio éster terc-butílico del ácido (S)- (bencilcarbamoil-fenil-metil)-carbámico (1-1 c): El ácido (S)-terc-butoxicarbonilamino-fenil-acético l-2b (1.00 g, 4 mmoles) se disolvió en diclorometano (DCM) (15 mi). A la mezcla anterior se le añadieron bencilamina (0.428 g, 4 mmoies) y diisopropiletilamina (DIEA) (0.65 g, 5 mmoies). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante unos minutos. A la solución anterior se le añadió en una porción hexafluorofosfato de bromo-trispirrolidino-fosfonio (PyBroP) (2.1 0 g, 4.5 mmoies) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (150 mi) y se lavó con NaHC03 (50 mi x 2, sat.). La fase orgánica se recogió y se secó (Na2S04). El disolvente se retiró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía, proporcionando el producto deseado (0.85 g, 62%).
Preparación de clorhidrato de (S)-2-amino-N-bencil-2-fenil-acetamida (l-1d): Se disolvió éster terc-butílico del ácido (bencilcarbamoil-fenil-metil)-carbámico kl c (0.85 g, 2.50 mmoies) en HCI/dioxano (10 mi, 4.0 M). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Los volátiles se retiraron a presión reducida, proporcionando el producto deseado con rendimiento cuantitativo.
Preparación de 4-[(bencilcarbamoil-fenil-meti0-carbamo¡rj-bencilamida del ácido (S)-4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico (1A-1 ): Se combinaron ácido 4-{[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-metil}-benzoico M b (0.125 g, 0.31 mmoies) y PyBroP (0.146 g, 0.31 mmoies) en DCM (3 mi). A la mezcla anterior se le añadieron clorhidrato de 2- amino-2-fenil-1-p¡peridin-1-il-etanona (0.087 g, 0.31 mmoles) y DIEA (1 IL). Después, la mezcla se agitó durante una noche. El precipitado se filtró y se aclaró con DCM, formando el producto deseado (121 mg). EM (MH)+: 622.3 Los compuestos del Cuadro 1 mostrado a continuación se prepararon usando procedimientos análogos a los descritos anteriormente para la síntesis del Compuesto 1A-1 usando los materiales de partida apropiados que están disponibles en el mercado, se prepararon usando preparaciones bien conocidas para los expertos en la técnica o se prepararon de manera análoga a las vías descritas anteriormente para otros intermedios. Los productos finales se purificaron por cromatografía en capa fina preparativa (CCFP) en la mayoría de los casos.
CUADRO 1 Ej. N° Nombre del compuesto PM cale. EM (MH)+ 1A-2 Ester metílico del ácido (S)-fenil-(4-{[(4'-trifluorometil- 546.551 547.1 bifenil-2-carbonil)-amino]-metii}-benzoilamino)-acético 1A-3 4-Butilcarbamoil-bencilamida del ácido 4'-trifluorometil- 454.497 455.2 bifenil-2-carboxílico 1A-4 4-Pentilcarbamo¡l-bencilamida del ácido 4'-trifluorometil- 468.524 469.3 bifenil-2-carboxílico 1A-5 4-(Butil-metil-carbamoil)-bencilamida del ácido 4'- 468.524 469.3 trifluorometil-bifenil-2-carboxílico 1A-6 4-Dietilcarbamoil-bencilamida del ácido 4'-trifluorometil- 454.497 455.3 bifenil-2-carboxílico 1A-7 4-(2-Oxo-1-fenil-2-pirrolidin-1-il-etilcarbamoil)- 585.632 586.2 bencilamida del ácido (S)-4'-trifluorometil-bifenil-2- carboxilico 1A-8 4-[(lsobutilcarbamoil-fenil-metil)-carbamo¡l]-bencilamida 587.6479 588.2 del ácido (S)-4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxíl¡co 1A-9 4-[(Dietilcarbamoil-fenil-metíl)-carbamoil]-bencilamida 587.6479 588.2 del ácido (S)-4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxíl¡co A-10 4-{[(Bencil-metil-carbamoil)-fenil-metil]-carbamoil}- 635.692 636.2 bencilamida del ácido (S)-4'-trifluoromet¡l-bifenil-2- carboxílico A-11 4-[(Butilcarbarnoil-fenil-metil)-carbarnoi!]-bencilamida del 587.6479 588.2 ácido (S)-4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico A-12 4-{[(Butil-met¡l-carbamoil)-fenil-metil]-carbamoil}- 601.675 602.3 benciiamida del ácido (S)-4'-trifluoromet¡l-bifenil-2- carboxílico A-13 4-[(Fenil-propilcarbamoil-metil)-carbamoil]-bencilamida 573.621 574.2 del ácido (S)-4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico A-14 4-{[(C¡clopropilmetil-carbamoil)-fenil-metil]-carbamoil}- 585.632 586.2 bencilamida del ácido (S)-4'-trifluorometil-bifenil-2- carboxílico A-15 4-{[(Ciclohexilmetil-carbarnoi])-fenil-metil]-carbamo¡l}- 627.713 628.3 bencilamida del ácido (S)-4'-trifluorometil-bifenil-2- carboxilico A-16 4-[(Pentilcarbamoil-fenil-metil)-carbamoil]-bencilamida 601.675 602.3 del ácido (S)-4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico A-17 4-{[(Etil-propil-carbamoil)-fenil-meti!]-carbamoil}- 601.675 602.3 bencilamida del ácido (S)-4'-trifluoromet¡l-b¡fenil-2- carboxílico A-18 4-(2-Oxo-1 -fenil-2-piperid¡n-1-il-etilcarbamoil)- 599.6589 600.3 bencilamida del ácido (S)-4'-trifluorometil-bifenil-2- carboxilico A-19 4-(2-Moríolin-4-il-2-oxo-1 -fenil-etilcarbamoil)-bencilam¡da 601.631 602.3 del ácido (S)-4'-tr¡fluorometil-bifenil-2-carboxílico A-20 4-[(Ciclopropilcarbamoil-fenil~metil)-carbamoil]- 571.605 572.2 bencilamida del ácido (S)-4'-trifluorometil-bifenil-2- carboxílico El Ejemplo 2 ilustra la preparación de compuestos de la presente invención donde q es 0 y -(Z) es un enlace (es decir, r = 0).
EJEMPLO 2 Preparación de (S)-N-(fenil-propilcarbamoil-metSI)-6-f(4'-trifluorometil- bifenil-2-carbonil)-amino1-nicotinamida (2A-1 ): 2A-1 Preparación del Intermedio éster metílico del ácido 6-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carboni[)-amino]-nicotínico (l-2a): Se dispersó éster metílico del ácido 6-amino-nicotínico (9.13 g, 60 mmoles) en DCM (200 mi). Se añadió gota a gota cloruro de 4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonilo (17.6 g, 62 mmol en 100 mi de DCM) en 10 minutos. Después, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadió una solución saturada de NaHC03 (200 mi) y la mezcla se agitó durante 20 min a temperatura ambiente. La fase acuosa se separó y se extrajo con DCM (150 mi). La fase orgánica se combinó y se secó (Na2SC>4). El producto en bruto se recristalizó en EtOH, proporcionando el producto deseado 12 g.
Preparación del Intermedio ácido 6-|Y4'-trifluoromet¡l-bifeníl-2-carbonil)-amino~|-n¡cotínico (l-2b): El Intermedio l-2b se preparó mediante procedimientos análogos a los usados para la preparación del intermedio 1-1 b en el Ejemplo 1 anterior.
Preparación del Intermedio clorhidrato de 2-amino-2-fenil-N-propil-acetamida (l-2c): El Intermedio ¿2c se preparó mediante procedimientos análogos a los usados en la preparación de los intermedios He y Md del Ejemplo 1 anterior.
Preparación de (S)-N-(fen¡l-propilcarbamoii-metil)-6-f(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino1-nicotinamida (2A-1 ): El compuesto 2A-1 se preparó usando procedimientos análogos a los usados para preparar el Compuesto 1A-1 del Ejemplo 1 anterior. EM (MH)+: 561.3. Los compuestos del Cuadro 2 mostrado a continuación se prepararon usando procedimientos análogos a los descritos anteriormente para la síntesis del Compuesto 2 ? usando los materiales de partida apropiados que están disponibles en el mercado, se prepararon usando preparaciones bien conocidas por los especialistas en la técnica o se prepararon de manera análoga a las vías descritas anteriormente para otros intermedios. Los productos finales se purificaron por cromatografía en capa fina preparativa (CCFP) en la mayoría de los casos. CUADRO 2 Ej. N° Nombre del compuesto PM cale. EM (MH 2A-2 N-But¡l-A -rnetil-6-[(4'-trjfluorometil-b¡fenil-2-carbonil)-amino]- 455.484 456.2 nicotinamida 2A-3 V-Pentil-6-[(4'-trifluoromet¡l-bifenil-2-carbon¡i)-am¡no]- 455.484 456.2 nicotinamida 2A-4 N,W-Dietil-6-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbon¡l)-amino]- 441.457 442.2 nicotinamida 2A-5 /V-Butil-6-[(4'-trifluoromet¡l-bifenil-2-carbonil)-am¡no]- 441.457 442.2 nicotinamida 2A-6 (S)-W-[(But¡l-metil-carbamoil)-fen¡l-met¡l]-6-[(4'-tr¡fluorometil- 588.635 589.3 bifenil-2-carbon¡l)-aminol-nicot¡namida 2A-7 (S)-W-[(Ciclopropilmetil-carbamo¡l)-fenil-metil]-6-[(4'- 572.592 573.3 trifluorometil-b¡fenil-2-carbon¡i)-aminol-nicot¡nam¡da 2A-8 (S)-A/-[(C¡clohexilmet¡l-carbamoil)-fenil-met¡l]-6-[(4'- 614.673 615.4 tr¡fluorometil-bifen¡l-2-carbonii)-aminol-n¡cot¡nam¡da 2A-9 (S)- V-(Pentilcarbamoi¡ enil-metiÍ)-6-[(4'-trifluorometil-biferi¡l-2- 588.635 589.4 carbon¡l)-aminol-nicotinamida 2A-10 (S)-/V-[(Etil-propil-carbamoil)-fenil-met¡l]-6-[(4'-tr¡fluorometil- 588.635 589.4 bifen¡l-2-carbonil)-am¡nol-nicot¡namida 2A-11 (S)-A/-(benc¡]carbamoii-fenil-met¡l)-6-[(4'-trifluorometil-b¡fenil-2- 608.626 609.3 carbonil)-aminol-nicotinamida 2A-12 (S)-/V-(2-Oxo-1-fenil-2-p¡per¡din-1-¡l-etil)-6-[(4'-trifluoromet¡l- 586.619 587.3 bifenil-2-carbon¡l)-aminol-nicotinamida 2 A- 13 (S)-W-(2-Morfol¡n-4-il-2-oxo-1-fen¡l-et¡l)-6-[(4'-trifluoromet¡l- 588.592 589.3 bifen¡l-2-carbon¡l)-aminol-nicotinam¡da 2A-14 (S)-W-(2-Ciclopropil-2-oxo-1-fen¡l-etil)-6-[(4'-tr¡fluoromet¡l- 543.55 N/A* bifenil-2-carbon¡l)-aminol-n¡cotinamida 2A-15 (S)-W-[(Et¡l-metil-carbamoil)-fenil-metil]-6-[(4'-trifluorometil- 560.581 561.3 bifenil-2-carbon¡l)-aminol-nicotinam¡da 2A-16 (S)-A/-[{3-Met¡l-benc¡!carbamoil)-fen¡l-metil]-6-[(4'-trifluDrorneti)- 622.653 623.3 b¡fenil-2-carbonil)-amino]-n¡cotinamida 2A-17 (S)-W-[(1- etil-1-fen¡l-etilcarbamo¡l)-fenil-metii]-6-[(4'- 636.68 637.3 trifiuoromet¡l-bifen¡l-2-carbon¡l)-aminol-nicot¡nam¡da 2A-18 (S)-N-[(4-Metil-benc¡lcarbamo¡l)-fen¡l-rnetil]-6-[(4'-trifluoromet¡l- 622.653 623.3 bifen¡l-2-carbon¡l)-am¡nol-n¡cot¡nam¡da 2A-19 (S)-N-[(4- etoxi-bencilcarbamo¡l)-fenil-met¡l]-6-[(4'- 638.652 639.3 tr¡fluoromet¡l-b¡fenil-2-carbon¡l)-am¡nol-n¡cotinamida 2A-20 (S)-A -[(3-Metoxi-benc¡lcarbamoil)-fen¡l-metil]-6-[(4'- 638.652 639.3 tr¡fluoromet¡l-b¡fenil-2-carbonil)-aminol-n¡cotinam¡da 2A-21 (S)-7V-[(4-Fluoro-benc¡lcarbamo¡l)-fenil-met¡l]-6-[(4'- 626.616 627.2 trifluoromet¡l-b¡fenil-2-carbon¡l)-am¡noVn¡cot¡nam¡da 2A-22 (S)-W-[(Metil-p¡ridin-3-ilmet¡l-carbamo¡l)-fen¡l-rnet¡l]-6-[(4'- 623.64 624.3 trifluorometil-bifen¡l-2-carbon¡l)-am¡nol-nicotinam¡da * N/A = no disponible El Ejemplo 3 ilustra la preparación de compuestos de la presente invención donde Z es -SCH2- y r es 1.
EJEMPLO 3 Preparación de (4-{ (bencilcarbamoil-fenil-metil)-carbamoil1- metilsulfanil}-fenil)-amida del ácido (S)-4'-trifluorometil-bifenil-2- carboxílico (3A-1): 3A-1 Preparación del Intermedio éster metílico del ácido {4-[(4'-trifluorometil-b¡fen¡l-2-carbonil)-aminol-fenilsulfanil)-acético (l-3a): El Intermedio l-3a se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para preparar el intermedio kka del Ejemplo 1 anterior.
Preparación del Intermedio ácido (4-f(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino1-fenilsulfanil}-acét¡co (l-3b): El Intermedio l-3b se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para preparar el intermedio 1-1 b del Ejemplo 1 anterior.
Preparación de (4-( (bencil-carbamo¡l-fen¡l-metil)-carbamoil]-metilsulfanil}-fenil)-amida del ácido ÍS)-4'-trifiuorometil-bifenil-2-carboxílico (3A-1 ): El Compuesto 3A-1 se preparó usando procedimientos análogos a los usados para preparar el Compuesto 1A-1 del Ejemplo 1 anterior. EM (MH)+: 654.4 Los compuestos del Cuadro 3 mostrado a continuación se prepararon usando procedimientos análogos a los descritos anteriormente para la síntesis del Compuesto 3A-1 usando los materiales de partida apropiados que están disponibles en el mercado, se prepararon usando preparaciones bien conocidas por los especialistas en la técnica o se prepararon de manera análoga a las vías descritas anteriormente para otros intermedios. Los productos finales se purificaron por cromatografía en capa fina preparativa (CCFP) en la mayoría de los casos.
CUADRO 3 El Ejemplo 4 ilustra la preparación de compuestos de la presente invención donde Z es -OCH2- y r es .
EJEMPLO 4 Preparación de f4-({f(benc¡l-metil-carbamoil)-fenil-metil]-carbamoil}- metoxi)-fenil]-amida del ácido (S)-4'-trifluorometil-bifen}|-2-carboxílico (4A-1 ): 4A-1 Preparación del Intermedio éster metílico del ácido (4-nitro-fenoxiVacético (l-4a : Se disolvió ácido (4-nitro-fenoxi)-acético (39.43 g, 200 mmoles) en MeOH saturado con HCI gaseoso (200 ml) y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y el producto se precipitó. El sólido se recogió por filtración. El producto se lavó con hexano y después se secó al vacío durante una noche, produciendo 34 g del compuesto del título.
Preparación del Intermedio éster metílico del ácido (4-amino-fenoxp-acético (l-4b): Se disolvió éster metílico del ácido (4-nitro-fenoxi)-acético l-4a (33 g, 156.3 mmoles) en THF (500 ml), seguido de la adición de Pd al 10%/C (5 g). La mezcla se hidrogenó a 344.737 kPa (50 psi) durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el disolvente se retiró al vacío, dando 29 g del compuesto del título.
Preparación del Intermedio éster metílico del ácido {4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-fenoxi}-acético (l-4c): Se disolvió ácido 4'-trifluoromet¡l-bifenil-2~carboxílico (26.6 g, 100 mmoles) en CH2CI2 (500 ml), seguido de la adición de cloruro de oxalilo (10.9 ml, 75 mmoles) en condiciones de agitación. Después, se añadió dimetilformamida (DMF) (0.5 ml) y la agitación se continuó durante 1 hora. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se secó a alto vacío. Después, el residuo y el éster metílico del ácido (4-amino-fenoxí)-acét¡co l-4b (19.9 g, 110 mmoles) se disolvieron en CH2CI2 (500 ml), seguido de la adición de piridina (16.2 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío, el residuo se disolvió en EtOAc (1000 ml). Después, esto se lavó con NaHC03 saturado (2 x 100 ml), H20 (100 ml), HCI 1 N (3 x 100 ml) y salmuera (100 ml). Después de secar con MgS04, el disolvente se retiró al vacío, dando el producto en bruto que se purificó por recristalización en EtOH, dando 22 g del compuesto del título.
Preparación del Intermedio ácido (4-í(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)- aminol-fenoxij-acético (l-4d): Se disolvió éster metílico del ácido {4-[(4'-trifluorometiI-bifenil-2-carbonil)-amino]-fenoxi}-acético I c (21 .5 g, 50 mmoles) en MeOH (350 mi). En condiciones de agitación, se añadió una solución de LiOH (3.59 g) en agua (35 mi) y la agitación se continuó a temperatura ambiente durante 30 min, precipitando un sólido blanco. El sólido se recogió por filtración y el producto se secó al vacío, produciendo 18 g del compuesto del título.
Preparación de [4-({f(bencil-metil-carbamoíQ-fenil-metiri-carbamoiD-metoxiHenin-amida del ácido (S)-4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico (4A-1 ): Se disolvieron ácido {4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-fenoxi}-acét¡co l-4d (114 mg, 0.275 mmoles), (S)-2-amino-N-bencil-N-metiI-2-fenil-acetamida (1 .1 equiv.) y PyBrop (1 equiv.) en cloruro de metileno (3 mi) y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente. Después, se añadió diisopropiletilamina (2.3 equiv.) y la agitación se continuó durante 2 h. El producto se purificó por una placa de CCF prep. eluyendo con 3:2 de EtOAc/hexano, produciendo 132 mg del compuesto del título: EM ( H)+ 652.2; y Tiempo de Retención de HPLC = 16.753. Los compuestos del Cuadro 4 mostrado a continuación se prepararon usando procedimientos análogos a los descritos anteriormente para la síntesis del Compuesto 4A-1 usando los materiales de partida apropiados que están disponibles en el mercado, se prepararon usando preparaciones bien conocidas por los especialistas en la técnica o se prepararon de manera análoga a las vías descritas anteriormente para otros intermedios. Además de los datos del Espectrómetro de Masas, también se registraron los Tiempos de Retención de HPLC para cada uno de los compuestos enumerados en el Cuadro 4.
CUADRO 4 Ej. N° Nombre del compuesto PM cale. EM {MH)+ 4A-2 (4-{[(Pentilcarbamo¡l-fenil-met¡l)-carbamo¡l]-metoxi}-fenil)- 617.67 618.1 amida del ácido (S)-4'-trifluoromet¡l-bifen¡l-2-carboxíl¡co 4A-3 (4-{[(Hex¡lcarbamo¡l-fenil-metil)-carbamoil]-metox¡}-fenil)- 631.70 632.1 amida del ácido (S)-4'-trifIuorometil-bifenil-2-carboxil¡co 4A-4 [4-({[(Etil-metil-carbamo¡l)-fenil-metil]-carbamoil}-metoxi)- 589.62 590.2 fenil]-amida del ácido (S)-4'-trifluorometil-bifenil-2- carboxílico 4A-5 (4-{[(Fenil-propilcarbamoil-metil)-carbamoil]-metoxi}-fenil)- 589.62 590.2 amida del ácido (S)-4'-trifIuorometil-bifenil-2-carboxílico 4A-6 (4-{[(Butilcarbamoil-fenil-metil)-carbamoil]-metox¡}-fenil)- 603.65 604.2 amida del ácido (S)-4'-tr¡fluorometil-bifenil-2-carboxilico 4A-7 (4-{[(Bencilcarbarno¡l-fen¡l-rnetil)-carbamoil]-metoxi}-fenil)- 637.66 638.2 amida del ácido (S)-4'-tr¡fluorometil-bifenil-2-carboxíl¡co 4A-8 (4-{[(Ciclopropil-carbamoil-fenil-metil)-carbamo¡l]-metoxi}- .587.60 588.2 fenilj-amida del ácido (S)-4'-trifluorometil-b¡fenil-2- carboxilico 4A-9 [4-({[(C¡clopropilmet¡l-carbamoil)-fenil-metil]-carbamoil}- 601.63 602.2 metoxi)-fen¡l]-amída del ácido (S)-4'-trifluorometil-bifenil-2- carboxilico 4A-10 {4-[(2-Morfolin-4-il-2-oxo-1-fenil-etilcarbamoil)-metoxi]- 617.63 618.2 feniij-amida del ácido (S)-4'-trifIuorometil-bifenil-2- carboxílico 4A-11 {4-[(2-Oxo-1-fenil-2-piperidin-1-il-etiícarbamoil)-metoxi]- 615.66 616.2 fenilj-amida del ácido (S)-4'-trifluorometil-bifen¡l-2- carboxílico 4A-12 {4-[(2-Oxo-1-fenil-2-pirrolidin-1-il-etilcarbamoil)-metox¡]- 601.63 602.2 fenil}-amida del ácido (S)-4'-trifluorometil-bifenil-2- carboxílico 4A-13 t4-({[(Ciclohexilmetil-carbamoil)-fenil-metil]-carbamoll}- 643.71 644.1 metoxi)-fenil]-amida del ácido (S)-4'-trifluorometil-bifenil-2- carboxílico 4A-14 (4-{[(lsobutil-carbamoil-fenil-metil)-carbamoil]-metoxi}- 603.65 604.2 fenil)-amida del ácido (S)-4'-trifiuorometil-b¡fenil-2- carboxílico 4A-15 (4-{[(D¡et¡lcarbamo¡l-fen¡l-metil)-carbamoil]-metoxi}- 603.65 604.2 fenil)-amida del ácido (S)-4'-trifluoromet¡l-bifen¡l-2- carboxilico 4A-16 [4-({t(Etil-propil-carbamoil)-fenil-met¡l]-carbamo¡l}- 617.67 618.2 rnetox¡)-fen¡l]-amida del ácido (S)-4'-trifluorometil- bifen¡l-2-carboxílico 4A-17 [4-({[(Metil-propil-carbamoil)-fenil-metil]-carbamoil}- 603.65 604.2 metoxi)-fenil]-amida del ácido (S)-4'-trifluorometil- bifenil-2-carboxílico 4A-18 [4-({[(Butil-metil-carbamo¡l)-fenil-metil]-carbamoii}- 617.67 618.2 metoxi)-fenil]-amida del ácido (S)-4'-trifluorometil- bifenil-2-carboxílico 4A-19 [4-({[(Metil-pentil-carbamoil)-fen¡l-met¡l]-carbamoil}- 631.70 632.2 metoxi)-fenil]-amida del ácido (S)-4'-trifluorometil- bifenil-2-carboxílico 4A-20 [4-({[(Metil-pirid¡n-3-ilmetil-carbamoil)-fenii-met¡!]- 652.68 653.2 carbamoil}-metoxi)-fenil]-amida del ácido (S)-4 - trifluorometil-bifenil-2-carboxilico El Ejemplo 5 ilustra la preparación de compuestos de la presente invención donde R2 y R3 se toman juntos para formar un anillo heterocíclico parcialmente saturado.
EJEMPLO 5 Preparación de (etil-propil-carbamoil)-fenil-metin-amida del ácido (S)-1-(4'-tr¡fluorometil-bifenil-2-carbonil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxn¡co (5A- 1)1 5A-1 Preparación del Intermedio éster metílico del ácido 2,3-dihidro- 1 H-indol-5-carboxílico (l-5a): El Intermedio l-5a se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en la Solicitud de Patente Europea EP 476935A1.
Preparación del Intermedio éster metílico del ácido 1-(4'-trifluorometil-bifen¡l-2-carbonil)-2,3-d¡hidro-1 H-indol-5-carboxílico (l-5b): Se disolvieron ácido 4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico (4.51 g, 16.9 mmoles) y éster metílico del ácido 2,3-dihidro-1 H-indol-5-carboxílico l-5a (3.0 g, 16.9 mmoles) en DCM (50 ml). A la mezcla anterior se le añadieron PyBroP (8.4, 18 mmoles) y base de Hunig (2.58 g, 20 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadió PyBroP (4 g) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (200 ml) y se lavó con una solución saturada de NaHC03 (100 mi x 3) y HC) (1 N, 150 mi x 2). La fase orgánica se recogió y se secó (Na2S04). El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida, proporcionando el producto deseado, 3.5 g.
Preparación del Intermedio ácido 1 -(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbon¡l)-2,3- dihidro- H-indol-5-carboxílico (l-5c): El intermedio J 5c se preparó de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos para preparar el intermedio 1-1 b del Ejemplo 1 anterior.
Preparación de ríetil-propil-carbamoiD-fenil-metill-amida del ácido (S)-1-(4'-trifluorometil-b¡fenil-2-carbonil)-2,3-dihidro-1 H- indol-5-carboxílico (5A-1 ): El Compuesto 5A-1 se preparó usando procedimientos análogos a los usados para preparar el Compuesto 1A-1 del Ejemplo 1 anterior. Los compuestos del Cuadro 5 mostrado a continuación se prepararon usando procedimientos análogos a los descritos anteriormente para la síntesis del Compuesto 5A-1 usando los materiales de partida apropiados que están disponibles en el mercado, se prepararon usando preparaciones bien conocidas por los especialistas en la técnica o se prepararon de una manera análoga a las vías descritas anteriormente para otros intermedios. Los productos finales se purificaron por cromatografía en capa fina preparativa (CCFP) en la mayoría de los casos. CUADRO 5 Ej. N° Nombre del Compuesto PM cale. EM (MH)+ 5A-2 (Fenil-propilcarbamoil-metil)-amida del ácido (S)-1- 585.632 586.2 (4'-trifluorometil-b¡fenil-2-carbonil)-2,3-dihidro-1 H- indol-5-carboxílico 5A-3 [(Metil-propil-carbamoil)-fenil-metil]-amida del 599.6589 600.2 ácido (S)-1-(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-2,3- dihidro- H-indol-5-carboxílico 5A-4 [(Et¡l-propil-carbamoil)-fenil-meti]]-amida del ácido 613.686 614.3 (S)-1-(4'-trifluoromet¡l-bifenil-2-carbonil)-2,3- dihidro-1 H-indol-5-carboxílico 5A-5 (Dietilcarbamoil-fenil-metil)-amida del ácido (S)-1- 599.6589 600.2 (4'-trifluorometil-bifení¡-2-carbonil)-2,3-d¡hidro-1 H- indol-5-carboxílico 5A-6 [(Etil-metil-carbamoil)-fenil-metil]-amida del ácido 585.632 586.2 (S)-1 -(4,-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-2,3- dihidro-1 H-indol-5-carboxilico 5A-7 (Butilcarbamoil-fenil-metil)-amida del ácido (S)-1- 599.6589 600.3 (4'-trifluorometil-bifenil-2-carbon¡l)-2,3-dihidro-1 H- indol-5-carboxílico 5A-8 [(Butil-metil-carbamoil)-fenil-metil]-amida del ácido 613.686 614.3 (S)-1-(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-2,3- dihldro-1 H-indol-5-carboxílico 5A-8 (Pentilcarbamoil-fenil-metil)-amida del ácido (S)-1- 613.686 614.3 (4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-2,3-dihidro-1 H- indol-5-carboxílico 5A-9 [(Ciclohexilmetil-carbamoil)-fenil-met¡l]-amida del 639.7241 640.3 ácido (S)-1-(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-2.3- dihidro-1 H-indol-5-carboxílico 5A-10 (Bencilcarbamoil-fenil-metil)-amida del ácido (S)-1- 633.676 634.2 (4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-2,3-dihidro-1 H- indol-5-carboxílico 5A-11 [(Benc¡l-metil-carbamoil)-fen¡l-metil]-amida del 647.703 648.3 ácido (S)-1-(4'-tr¡fluorometil-bifenil-2-carbon¡l)-2,3- dihidro-1 H-¡ndol-5-carboxílico 5A-12 [(Metil-piridin-3Hlmetil-carbamoil)-fenil-metil]-amida 648.691 649.3 del ácido (S)-1 -(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)- 2,3-dih¡dro-1 H-indol-5-carboxílico 5A-13 [(4-Metil-bencilcarbamoil)-fenil-metil]-amida del 647.703 648.2 ácido (S)-1-(4'-trifluoromet¡l-bifen¡l-2-carbonil)-2,3- dihídro-1 H-indoi-5-carboxilico 5A-14 [(4-Fluoro-benc¡lcarbamo¡l)-fen¡l-metil]-amida del 651.667 652.2 ácido (S)-1-(4'-trifluoromet¡l-bifen¡l-2-carbon¡l)-2,3- dihidro-1 H-índol-5-carboxílico 5A-15 [(4-Metoxi-bencilcarbamoil)-fen¡l-mel¡]]-am¡da del 663.703 664.2 ácido (S)-1-(4'-tr¡fluorometil-b¡fenil-2-carbon¡l)-2,3- dihidro-1 H-indol-5-carboxílico 5A-16 f(3- etil-bencilcarbamoil)-fenil-metil]-amida del 647.703 648.2 ácido (S)-1-(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-2,3- dihidro-1 H-indol-5-carboxílico 5A-17 [(1-Metil-1 -fenil-et¡lcarbamoil)-fenil-met¡l]-amida del 661.73 662.3 ácido (S)-1-(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-2,3- dihidro-1 H-indol-5-carboxílico 5A-18 [(3-Metoxi-bencilcarbamoil)-fenil-metil]-amida del 663.703 664.2 ácido (S)-1-(4'-trifluorometii-bifenil-2-carbonil)-2,3- dihidro-1 H-indol-5-carboxílico 5A-19 (Ciclopropilcarbamoil-fenil-metil)-amida del ácido 583.616 584.2 (S)-1 -(4'-trifluorometii-bifenil-2-carbonil)-2,3- dihidro-1 H-indol-5-carboxílico 5A-20 (2-Oxo-1 -fenil-2-pirrolid¡n-1-¡l-etil)-amida del ácido 597.6429 598.2 (S)-1 -(4'-trifluoromet¡l-bifenii-2-carbonil)-2,3- dihidro-1 H-indol-5-carboxílico 5A-21 (2-Oxo-1 -fenil-2-piperidin-1-il-et¡l)-amida del ácido 611.67 612.2 (S)-1-(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-2,3- dihidro-1 H-indol-5-carboxílico 5A-22 (2-Morfolin-4-il-2-oxo-1-fenil-etii)-amida del ácido 613.642 614.2 (S)-1-(4'-trifluorometil-b¡fenil-2-carbon¡l)-2,3- dihidro- H-indol-5-carboxílico 5A-23 [(Metil-pentil-carbamoil)-fenil-metil]-amida del 627.713 N/A* ácido (S)-1 -(4'-tr¡fluoromet¡l-bifenil-2-carbonil)-2,3- dihidro-1 H-indol-5-carboxílico *N/A = no disponible El Ejemplo 6 ilustra la preparación de compuestos de la presente invención donde Z es -CH2- y r es 1.
EJEMPLO 6 Los compuestos del Cuadro 6 mostrado a continuación se prepararon usando procedimientos análogos a los descritos anteriormente para la síntesis del Compuesto 1A-1 a través de 5A-1 usando los materiales de partida apropiados que están disponibles en el mercado (por ejemplo, ácido p-nitrofenilacético), se prepararon usando preparaciones bien conocidas por los especialistas en la técnica o se prepararon de manera análoga a las vías descritas anteriormente para otros intermedios. Los productos finales se purificaron por cromatografía de capa fina preparativa (CCFP) en la mayoría de los casos.
CUADRO 6 El Ejemplo 7 ilustra la preparación de compuestos de Formula (III), donde W es nitrógeno.
EJEMPLO 7 Preparación de [6-({r(benc!l-metil-carbamoil)-fenil-metil"|-carbamoil}- metox¡)-p¡rid¡n-3-¡n-amida del ácido (S)-4'-trifluorometíl-bífen¡{-2- carboxílico (7A-1): 7A-1 Preparación del Intermedio éster etílico del ácido (5-nitro-piridin- 2-iloxi)-acético (l-7a): A una suspensión de NaH (al 60% en aceite mineral, 6.3 g, 158 mmoles) en D E (100 mi) se le añadió glicoiato de etilo (14.9 mi) en 10 mín a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió lentamente 2-cloro-5-nitro-piridina (10 g, 63.1 mmoles) y la suspensión de color rojo resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el cloruro de ácido se repartió entre agua (150 mi) y cloroformo (150 mi). Se añadió ácido acético (3.2 mi) para ajustar el pH a aproximadamente 5 y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo de nuevo con cloroformo (2 x 150 mi) y las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución saturada de NaCI (200 mi), se secaron con MgS04 y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó por recristalización en isopropiléter e isooctano, produciendo 6.07 g del compuesto del título.
Preparación del Intermedio éster etílico del ácido (5-amino-piridin-2-iloxi)-acético (l-7b): El Intermedio l-7a (1.42 g, 6.28 mmoles) se disolvió en EtOH (150 mi), seguido de la adición de Pd/C (al 10%, 0.2 g) y la mezcla de reacción se hidrogenó a 206.842 kPa (30 psi) a temperatura ambiente durante 1 .5 horas. El catalizador se retiró por filtración a través de celite y después el disolvente se retiró al vacío, produciendo .1 g del compuesto del título.
Preparación del Intermedio éster etílico del ácido |5-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino1-piridin-2-iloxi)-acético (l-7c): El cloruro de ácido se preparó usando procedimientos análogos a los descritos anteriormente para preparar el Intermedio Wc en el Ejemplo 4. Después, el cloruro de ácido (3.2 g, 1 1 .3 mmoles) y éster etílico del ácido (5-amino-piridin-2-iloxi)-acético (2.2 g, 1 1.2 mmoles) l-7b se disolvieron en CH2CI2 (100 mi), seguido de la adición de piridina (1.8 mi, 22.3 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con cloroformo (200 mi) y la fase orgánica se lavó con NaH2P04 saturado (pH 4, 3 x 100 mi) y salmuera (150 mi). Después de secar con MgS04, el disolvente se retiró al vacío, dando el producto en bruto que se trituró con ¡sopropiléter. El sólido se recogió por filtración, produciendo 3.82 g del compuesto del título.
Preparación del Intermedio ácido {5-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piridin-2-iloxi}-acético (l-7d): El Intermedio l-7d se preparó usando procedimientos análogos a los descritos anteriormente para la preparación del Intermedio l-4d en el Ejemplo 4, con la excepción de que se usó éster etílico del ácido {5 -[(4'-trifluorometil-b¡feníl-2-carbonil)-amino]-pirid¡n-2-iloxi}-acético (3.38 g, 7.61 mmoles). El compuesto del título se obtuvo con rendimiento cuantitativo.
Preparación de [6-(([(bencil-metil-carbamoil)-fenil-metil]-carbamoil}-metoxi)-piridin-3-il"l-amida del ácido (S)-4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico (7A- ) Se disolvieron ácido {5-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piridin-2-iloxi}-acético (l-7d) (45.6 mg, 0.1 10 mmoles), sal clorhidrato de (S)-2-amino-N-bencil-N-met¡l-2-fenil-acetamida (35.8 mg, 0.123 mmoles) y PyBrop (73.3 mg, 0.153 mmoles) en cloruro de meíileno (1 mi) y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente. Después, se añadió diisopropiletilamina (0.063 mi, 0.362 mmoles) y la agitación se continuó durante 3 horas. El producto se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 4:1 de EtOAc/hexano, produciendo 65.2 mg del compuesto del título.
PM cale. = 652.679; EM (MH)+ = 653.2: tiempo de retención de HPLC = 15.773. Los compuestos de! Cuadro 7 mostrado a continuación se prepararon usando procedimientos análogos a los descritos anteriormente para la síntesis del Compuesto 7A-1 usando los materiales de partida apropiados que están disponibles en el mercado, se prepararon usando preparaciones bien conocidas por los especialistas en la técnica o se prepararon de manera análoga a las vías descritas anteriormente para otros intermedios. Además de los datos del Espectrómetro de Masas, también se registraron los Tiempos de Retención de HPLC para cada uno de los compuestos enumerados en el Cuadro 7.
CUADRO 7 Ej. N° Nombre de! compuesto PM cale. EM (MHf 7A-2 (6-{[(Fen¡l-propilcarbamo¡l-metil)-carbamoil]- 590.608 591 .2 metoxi}-p¡ridin-3-il)-amida del ácido (S)-4'- trifluorometil-bifenil-2-carboxílico 7A-3 (6-{[(Metilcarbamoil-fenil-metil)-carbamoil]- 562.553 563.2 metoxi}-pir¡din-3-¡l)-amida del ácido (S)-4'- trifluorometil-bifenil-2-carboxílico 7A-4 (6-{[(Etilcarbamoil-fenil-metil)-carbamoil]-metoxi}- 576.58 577.2 piridin-3-il)-amida del ácido (S)-4'-trifluorometil- bifenil-2-carboxílico 7A-5 (6-{[(Bencilcarbamo¡l-fenil-metil)-carbamoil]- 638.652 639.2 metoxi}-piridin-3-¡l)-am¡da del ácido (S)-4'- trifluoromet¡l-bifenil-2-carboxílico 7A-6 (6-{[(Dietilcarbamoil-fenil-metil)-carbamoil]- 604.635 605.2 metoxi}-piridin-3-¡l)-amida del ácido (S)-4'~ trifluorometil-bifenil-2-carboxílico 7A-7 (6-{[(Dimetilcarbamo¡l-fenil-met¡l)-carbamoil]- 576.58 577.2 metoxi}-pirid¡n-3-¡l)-amida del ácido (S)-4 - trifluorometil-bifenil-2-carboxílico 7A-8 [6-({[(4-Metox¡-bencilcarbamo¡l)-fenil-met¡l]- 668.679 669.2 carbamo¡l}-metox¡)-p¡r¡d¡n-3-il]-am¡da del ácido {S)-4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico 7A-9 (6-{[(lsopropilcarbamoil-fenil-metil)-carbamoil]- 590.608 591.2 metoxi}-p¡ridin-3-il)-amida del ácido (S)-4'- trifluorometii-bifenil-2-carboxíIico A-10 (6-{[(Alilcarbamoil-fenil-metil)-carbamoil]- 588.592 589.2 metoxi}-piridin-3-¡l)-amida del ácido (S)-4 - trifluorometil-bifenil-2-carboxílico A-1 1 (6-{[(Fenil-prop-2-inilcarbamo¡l-metil)- 586.576 587.2 carbamoil]-metoxi}-piridin-3-il)-am¡da del ácido (S)-4'-trifluorometií-bifeni!-2-carboxílico A-12 {6-f(2-Oxo-1-fenil~2-pirrolid¡n-1 -il-et¡lcarbamoil)- 602.619 603.2 metoxi]-piridin-3-il}-amida del ácido (S)-4 - trifluorometil-bifenil-2-carboxílico A-13 [6-({t(Ciclopropilmet¡l-carbamoil)-fenil-metil]- 602.619 603.2 carbamoil}-metoxi)-piridin-3-il]-amida del ácido (S)-4'-trifluorometil-bifenil-2-carbox¡lico A- 14 {6-[(2- orfolin-4-¡l-2-oxo-1-fenil-etilcarbamoil)- 618.618 619.2 metoxi]-piridin-3-il}-amida del ácido (S)-4'- trifluorometil-bifenil-2-carboxílico A-15 (6-{[(Hexilcarbamoil-fenil-metil)-carbamoil]- 632.689 633.2 metoxi}-p¡ridin-3-il)-amida del ácido (S)-4 - trifluorometil-bifenil-2-carboxilico A-16 [6-({[(But¡l-metil-carbamoii)-fenil-metil]- 618.662 619.2 carbamoil}-meíoxi)-piridin-3-ii]-amida del ácido (S)-4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxilico A-17 (6-{[(lsobut¡lcarbamoil-fenil-metil)-carbamoil]- 604.635 605.2 metoxi}-p¡rídin-3-il)-amida del ácido (S)-4 - trifluorometil-bifenil-2-carboxílico A-18 [6-({[(Etil-propil-carbamoil)-fenil-metil]- 618.662 619.2 carbamoil}-metoxi)-piridin-3-il]-amida del ácido (S)-4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico A- 19 {6-[(2-Oxo-1-fenil-2-p¡peridin-1-il-etilcarbamoil)- 616.6459 617.2 metoxi]-pir¡d¡n-3-¡l}-amida del ácido (S)-4 - trifluorometil-bifenil-2-carboxílico A-20 (4-Metil-6-{[(fenii-propilcarbamoil-metil)- 604.635 605.2 carbamoil]-metoxi}-piridin-3-il)-amida del ácido (S)-4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico A-21 [6-({[(Bencil-metil-carbamoil)-fenil-metil]- 666.706 667.2 carbamoil}-metoxi)-4-metil-piridin-3-il]-amida del ácido (S)-4'-trifluorometil-bifenil-2- carboxílico A-22 (6-{[(D¡et¡lcarbamoil-fenil-metil)-carbamoil]- 618.662 619.2 metoxi}-4-metil-piridin-3-il)-amida del ácido (S)- 4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílíco A-23 [6-({[(4-Metoxi-bencilcarbamoil)-fenil-met¡l]- 682.706 683.2 carbamoil}-metox¡)-4-metil-piridin-3-il]-amida del ácido (S)-4"-trifluorometil-b¡fenil-2- carboxílico A-24 (4- etil-6-{[(metiicarbamoil-fenil-metil)- 576.58 577.2 carbamoil]-metoxi}-piridin-3-il)-amida del ácido (S)-4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxilico 7A-25 (6-{[(Butilcarbamo¡l-fen¡l-met¡l)-carbamoil]- 618.662 619.2 metox¡}-4-met¡l-pir¡d¡n-3-il)-amida del ácido (S)- 4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico 7A-26 (4-Metil-6-{[(pentilcarbamo¡l-fenil-metil)- 632.689 633.2 carbamoil]-metoxi}-piridin-3-il)-am¡da del ácido (S)-4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxilico 7A-27 (6-{[(Hexilcarbamoil-fenil-metil)-carbamoil]- 646.716 647.2 metoxi}-4-metil-pir¡din-3-il)-am¡da del ácido (S)- 4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico 7A-28 (6-{[(lsopropilcarbamoil-fen¡l-metil)-carbamoil]- 604.635 605.2 metoxi}-4-metil-piridin-3-il)-am¡da del ácido (S)- 4'-triíluorometil-bifen¡l-2-carboxílico 7A-29 (6-{[(Dimetilcarbamoíl-fenil-metíl)-carbamoi[]- 590.608 591.2 metoxi}-4-metil-piridin-3-il)-amida del ácido (S)- 4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico 7A-30 [6-({[(Etil-metil-carbamoil)-fenil-metil]- 604.635 605.2 carbamoil}-metoxi)-4-metil-piridin-3-il]-amida del ácido (S)-4'-tr¡fluorometil-bifenil-2- carboxilico 7A-31 [6-({[(Butil-metil-carbamoil)-fenil-metil]- 632.689 633.2 carbamoil}-meíox¡)-4-met¡)-piridin-3-il]-amida del ácido (S)-4'-trifluorometil-bifenil-2- carboxílico 7A-32 [4- etil-6-({[(metil-pent¡l-carbamoil)-fenil-metil]- 646.716 647.2 carbamoil}-metoxi)-p¡ridin-3-il]-amida del ácido (S)-4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílíco 7A-33 [6-({[(Etil-prop¡l-carbamoil)-fen¡l-metil]- 632.689 633.2 carbamoil}-metoxi)-4-metil-p¡ridin-3-il]-amida del ácido (S)-4'-trifluorometil-bifenil-2- carboxílico 7A-34 (6-{[(Ciclopropilcarbamoil-fenll-met¡l)- 602.619 603.2 carbamoil]-metoxi}-4-metil-piridin-3-il)-amida del ácido (S)-4'-trifluorometil-bifen¡l-2- carboxílico 7A-35 {4-Metil-6-[(2-oxo-1 -fenil-2-p¡rrolidin-1-il- 616.6459 617.2 etilcarbamoil)-metoxi]-piridin-3-il}-amida del ácido (S)-4'-tr¡fluorometil-bifenil-2-carboxílico 7A-36 (6-{[(Eíilcarbamoii-fenil-metil)-carbamoil]- 590.608 591.2 metoxi}-4-metil-piridin-3-il)-am¡da del ácido (S)- 4'-tr¡fluorometil-bifenil-2-carboxílico El Ejemplo 8 ¡lustra la preparación de compuestos de Formula (IV).
EJEMPLO 8 Preparación de [(bencil-metil-carbamoil)-fenil-metill-amida del ácido (S)- 1-metil-4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino1-1 H-pirrol-2- carboxílico (8A-1): 8A-1 Preparación del Intermedio éster metílico del ácido 1 -metil-4-|Y4'- trifluorometil-bifenil-2-carbonin-aminol-1 H-pirrol-2-carboxílico (l-8a): Se disolvió ácido 4'-tr¡fluorometil-b¡fen¡l-2-carboxíl¡co (13.3 g, 50 mmoles) en CH2CI2 (200 mi), seguido de la adición de cloruro de oxalilo (6.54 mi, 75 mmoles) en condiciones de agitación. Después, se añadió DMF (0.5 mi) y la agitación se continuó durante 1 hora. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se secó a alto vacío. Después, el cloruro de ácido y éster metílico del ácido 4-amino-1-metil-1 H-pirrol-2-carboxílico (9.53 g, 50 mmoles) se disolvieron en CH2CI2 (250 mi), seguido de la adición de piridina (10.1 mi) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 (500 mi), se lavó con una solución 1 N de HCI (2 x 300 mi), una solución 0.5 N de NaOH (2 x 300 mi) y salmuera (500 mi). La fase orgánica se secó con MgS04 y el disolvente se retiró al vacío, produciendo el producto en bruto que se recristalizó en EtOH, generando 13.8 g del compuesto del título.
Preparación del Intermedio ácido 1-metil-4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino1-1 H-pirrol-2-carboxílico (l-8b): Se disolvió éster metílico del ácido 1-metil-4-[(4'-tr¡fluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-1 H-pirrol-2-carboxílico l-8a (13.3 g, 33 mmoles) en MeOH (300 mi) y se le añadieron LiOH (2.4 g, 99 mmoles) en agua (20 mi). La mezcla de reacción se agitó primero a temperatura ambiente durante 2.5 días y después se calentó a reflujo durante 6 horas. El MeOH se retiró al vacío y se añadieron una solución 2 N de NaOH (250 mi) y EtOAc (500 mi). La fase orgánica se retiró y la fase acuosa se acidificó a pH 2-3 usando una solución 5 N de HCI. El producto se extrajo con EtOAc (2 x 500 mi) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mi), se secaron con Na2S04 y el disolvente se retiró al vacío, dando el producto en bruto que se purificó por recristalización en EtOAc/isooctano, produciendo 10 g del compuesto del título.
Preparación de [(bencil-metil-carbamoil)-fenil-metin-amida del ácido 1-metil-4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino1-1 H-pirrol-2-carboxílico (8A-1 ): Se disolvieron ácido 1 -met¡l-4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-1 H-pirrol-2-carboxílico l-8b ( 16 mg, 0.300 mmoles), sal clorhidrato de 2-amino-N-bencil-N-metil-2-fenil-acetamida (1.1 equiv.) y PyBrop (1 equiv.) en cloruro de metileno (3 mi) y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente. Después, se añadió diisopropiletilamina (2.3 equiv.) y la agitación se continuó durante 2 horas. El producto se purificó por una placa de CCF preparativa eluyendo con 2:1 de EtOAc/hexano, produciendo 91 mg del compuesto del título. PM cale. = 624.6689; EM (MH)+= 625.2. Los compuestos del Cuadro 8 mostrado a continuación se prepararon usando procedimientos análogos a los descritos anteriormente para la síntesis del Compuesto 8A-1 usando los materiales de partida apropiados que están disponibles en el mercado, se prepararon usando preparaciones bien conocidas por los especialistas en la técnica o se prepararon de manera análoga a las vías descritas anteriormente para otros intermedios. Además de los datos del Espectrómetro de masas, también se registraron ios Tiempos de Retención de HPLC para cada uno de los compuestos enumerados en el Cuadro 5.
CUADRO 8 Ej. N° Nombre del compuesto PM cale. EM (MHf 8A-2 (2-Oxo-1-fenll-2-p¡rrolidin-1-il-etil)-amida del ácido (S)- 574.608 575.2 1-metil-4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]- 1 H-pirrol-2-carboxilico 8A-3 (Fenil-propilcarbamoil-metil)-amida del ácido (S)-1- 562.597 563.2 metil-4-[(4'-tr¡fluoromet¡l-bifenil-2-carbon¡l)-amino]- H- pirrol-2-carboxil¡co 8A-4 (Dietilcarbamoil-fenil-metil)-amida de) ácido (S)-1-metil- 576.624 577.2 4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbon¡l)-amino]-1 H-pirrol- 2-carboxílico 8A-5 [( eíil-propil-carbamo¡l)-fenil-metil]-amida del ácido 576.624 577.2 (S)-1-metil-4-[(4'-tr¡fluorometil-b¡fenil-2-carbonil)- amino]-1 H-pirrol-2-carboxílico 8A-6 [(Etil-propil-carbamoil)-fenil-metii]-amida del ácido (S)- 590.6509 591.2 1-metil-4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbon¡l)-am¡no]- 1 H-pirrol-2-carboxílico 8A-7 (Pentilcarbamoil-fenii-metil)-amida del ácido (S)-1- 590.6509 591.2 metil-4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-1 H- pirrol-2-carboxílico 8A-8 (Hexilcarbamoil-fenil-metil)-amida del ácido (S)-1-metil- 604.678 605.2 4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-1 H-pirrol- 2-carboxílico 8A-9 [(Etil-metil-carbamoil)-fenil-metii]-amida del ácido (S)- 562.597 563.2 1-met¡l-4-[(4'-trifluorometil-bifen¡l-2-carbonil)-amino]- 1 H-pirrol-2-carboxílico A-10 [(Metil-pentil-carbamo¡l)-fenil-metil]-amida del ácido 604.678 605.2 (S)-1-metil-4-[(4'-tr¡fluorometil-bifen¡l-2-carbonil)- aminoj-1 H-pirrol-2-carboxílico A-11 [(Butil-metil-carbamoil)-fenil-metil]-amida del ácido (S)- 590.6509 591 .2 1 -met¡l-4-[(4'-trifluoromet¡l-bifenil-2-carbonil)-amino]- 1 H-pírrol-2-carboxílíco A-12 (Isobutil-carbamoil-fenil-metil)-amida del ácido (S)-1 - 576.624 577.2 metil-4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-1 H- pirrol-2-carboxílico A-13 f(Ciclohex¡lmetil-carbamoil)-fenil-metil]-am¡da del ácido 616.689 617.35 (S)-1-metil-4-[(4'-trifluorometil-b¡fenil-2-carbonil)- amino]-1 H-pirrol-2-carboxílico A-14 (2-Oxo-1-fenil-2-p¡peridin-1-il-etil)-am¡da del ácido (S)- 588.635 589.2 1-metil-4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]- 1 H-pirrol-2-carboxílico A-15 [(Ciclopropilmetil-carbamoil)-fenil-metil]-amida del 574.608 575.2 ácido (S)-1 -metil-4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)- amino]-1 H-pirrol-2-carboxílico A-16 (Ciclopropilcarbamoil-fenil-metil)-amida del ácido (S)-1- 560.581 561 .2 metil-4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-1 H- pirrol-2-carboxilico A-17 (Bencilcarbamoil-fenil-metil)-amida del ácido (S)-1- 610.642 61 1.2 metii-4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbon¡l)-amino]-1 H- pirrol-2-carboxílico Ensayos farmacológicos La utilidad de los compuestos de la presente invención en la práctica de la presente invención puede demostrarse por la actividad en al menos uno de los protocolos descritos a continuación en este documento.
Inhibición de la absorción de grasa Ratones hembra sanas CF1 (Charles River) pesando 18-20 gramos tras la llegada se usan como sujetos de ensayo. Los ratones se alojan en jaulas estándar en grupos de 10, y se permite que se aclimaten durante una semana antes del ensayo. Los ratones se mantienen en ayunas durante toda una noche en una cámara separada de procedimiento antes del ensayo. Cada grupo de tratamiento generalmente consiste en 5 ratones. Los compuestos de ensayo preferiblemente se suministran como polvo en un vial de vidrio. La solución de dosificación (0.10 ml/25 g de peso corporal) administrada por sonda oral consiste en una emulsión de Miglyol 812 (20%), Cremaphor (5%), Agua (75%). Primero se añade un volumen apropiado de Miglyol al compuesto de ensayo, y se agita con vórtex el vial durante aproximadamente 1 minuto. A continuación, se añade el volumen apropiado de Cremaphor, y el vial se agita de nuevo con vórtex como previamente. Después se añade el volumen apropiado de agua, y la emulsión se forma agitando con vórtex y sonicando brevemente. La dieta líquida para hámster (Bioserve F0739) (volumen de dosis 0.5 ml/25 g de peso corporal) se prepara añadiendo (para cada 10 mi necesarios) 2.5 gramos de polvo de dieta líquido, 10 mi de agua y 5 microcurios de glicerol-H3-trioleato (Amersham TRA 191 ) en un mezclador de laboratorio. La mezcla se mezcla después a alta velocidad durante aproximadamente 1 minuto. La dieta líquida se conserva a 4°C hasta su uso. Los tubos de muestra se pesan (Falcon de 15 mi cónicos de polipropileno). Se añaden después tres mililitros de KOH 2.5 N a cada tubo. Tras ayunar durante toda la noche, cada ratón se dosifica (véase los volúmenes anteriores) con el compuesto de ensayo seguido inmediatamente por la dieta líquida. En cada ensayo se incluyen grupos de control positivo (un potente inhibidor MTP conocido) y negativo (vehículo). Uno de cada 30 ratones se dosifica con una dosis simulada en un vial de centelleo para determinar la actividad del bolo inicial. Dos horas después de la dosis los ratones se sacrifican por inhalación de dióxido de carbono, se abre la cavidad abdominal, y se extirpan los intestinos delgados y se sitúan en el tubo cónico con KOH. Después se pesa cada tubo. Después los tubos que contienen los intestinos se sitúan en un baño con agua a 75°C durante 1 .5-2 horas. Tras la saponificación, los tubos se agitan con vórtex y se sitúan 200 microlitros del saponificado en un vial de centelleo líquido de 20 mi. Las muestras se decoloran (durante 30 minutos) añadiendo 200 I de peróxido de hidrógeno al 30% (p/p). Cada muestra se neutraliza por la adición de 200 I de HCI 3 N. Se añaden 10 mililitros de líquido de centelleo Ready Safe® (Beckman) y las muestras se contaron en un sistema de centelleo de Beckman Coulter LS 6500. Los cálculos se llevan a cabo como sigue: - peso del saponificado = peso del tubo (KOH + intestino) - peso del tubo vacío - fracción saponificada = 0.22/peso saponificado (densidad del saponificado = 1.1 g/ml; por tante el peso de la alícuota es igual a 0.22 g) - DPM totales del intestino completo = DPM de la muestra/fracción saponificada - Las DPM del bolo inicial se calculan promediando las cuentas de los viales de centelleo con las dosis simuladas. - La fracción del bolo recuperada del intestino (porcentaje de recuperación) = DPM totales/recuento del bolo. - Porcentaje de recuperación de cada grupo de ensayo = promedio del % de recuperación de cada ratón. Interpretación de los resultados: Para comparar la eficacia de los compuestos ensayados, se calcula una DE25 para la absorción de grasa intestinal. El porcentaje (promedio) de recuperación de triglicéridos (porcentaje no absorbido y que permanece en el intestino) del grupo vehículo control se ajusta a igual a 0%, y el porcentaje (promedio) de recuperación del grupo control del compuesto se ajusta a igual al 100%. Se aplican los mismos cálculos a los valores de porcentaje de recuperación obtenidos para los compuestos ensayados y se obtiene un porcentaje ajustado de recuperación (% de recuperación de la muestra ensayada -% de recuperación del grupo vehículo control/ (% de recuperación del grupo control positivo - % de recuperación del grupo vehículo control)). Después se calcula una DE25 representando una gráfica de concentración de compuesto frente a porcentaje de recuperación ajustado.
Disminución del nivel de los triqlicéridos en suero Ratones hembra sanas CF1 (Charles River) pesando 18-20 gramos tras la llegada se usan como sujetos de ensayo. Los ratones se alojan en jaulas estándar en grupos de 10, y se permitió que se aclimatasen durante una semana antes del ensayo. Los ratones se mantienen en ayunas durante toda una noche en una cámara separada de procedimiento antes del ensayo. Cada grupo de tratamiento generalmente consiste en 10 ratones. El compuesto de ensayo preferiblemente se suministra como un polvo en un vial de vidrio. La solución de dosificación (0.25 ml/25 g de peso corporal) administrada por sonda oral consiste en una emulsión de Miglyol 812 (40%), Cremaphor (10%), Agua (50%). Primero se añade un volumen apropiado de Miglyol al compuesto de ensayo, y se agita con vórtex el vial durante aproximadamente un minuto. A continuación, se añade el volumen apropiado de Cremaphor, y el vial se agita con vórtex de nuevo como previamente. Después se añade el volumen apropiado de agua y la emulsión se forma agitando con vórtex y sonicando brevemente. Tras ayunar durante toda la noche, cada ratón se dosifica (véase los volúmenes anteriores) con el compuesto de ensayo. Una hora después de la dosis los ratones se sacrifican por inhalación de dióxido de carbono y se recoge la sangre para cuantificación de triglicéridos. Los valores de triglicéridos en el suero se cuantifican usando un ensayo colorimétrico de punto final (Wako Triglyceride E kit N° 432-4021 ) en un lector de placas Spectra Max 250 con el programa Softmax Pro. Todas las muestras se procesan por duplicado. Para comparar los valores de triglicéridos, se calcula el porcentaje de cambio con respecto al control. El valor promedio de triglicéridos del grupo con el compuesto de ensayo se divide por el valor promedio de triglicéridos del grupo vehículo, multiplicado por 100 y después se resta de 100%. Después se calcula el valor de DE25 representando la gráfica de concentración de compuesto frente al porcentaje de cambio con respecto al control. Los valores relativos de DE25 para la disminución de triglicéridos y DE25 para la inhibición de la absorción de grasa intestinal se usan como medios para comparar la selectividad de los compuestos ensayados. Cuando en las siguientes preparaciones y ejemplos se hace referencia a HPLC, las condiciones generales usadas, excepto que se indique lo contrario, son las siguientes: la columna usada fue una columna Phenomenex Luna ™ C-8 (3.0 x 250 mm), y la columna se eluyó usando un gradiente de 90% de A 10% de B a 100% B durante 45 minutos, donde el disolvente A era ácido fórmico a! 0.1 % en agua y el disolvente B era acetonitrilo. La columna se procesó en un sistema Agilent 100 MSD.
Habiendo descrito la invención como antecede, se declara como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de Fórmula (I) en la que: R1 es un grupo de Fórmula (IA) que tiene la estructura 5 (IA) donde h es de 0 a 3, X es N o -C(R c)-, R1a es fenilo, piridiio, fenil-Z-, o piridil-Z-, donde Z" es -S(0)r, -O-, -(CR1a'R1b')k) o -(0) CR1a R b MO)n/CR1a'R1bV, y dichos restos fenilo y piridiio están cada uno opcionaimente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes, y cada uno de R b y R1c son independientemente hidrógeno, halo, ciano, nitro, azido, amino, hidroxi, alquilo (Ci-C6), alcoxi (C2-C6), metoxi, alcoxi (C C6)-alquilo (CrC6), mono-, di- o tri- haloalquilo (C2-C6), perfluoroalquilo (C2-C4), trifluorometilo, trifluorometilalquilo (C C5), mono-, di-o trihaloalcoxi (C2-C6), trifluorometilalcoxi (CrC5), alquiltio (Ci-C6), hidroxialquilo (C C6), cicloalquil (C3-C8)-(CR a'R1b')k-. alquenilo (C2-C6), alquinüo (C2-C6), alquilamino (C C6), dialquilamino (C C6), aminoalquilo (C C6), -(CRla'R1b")kNR1a'Rb", -C(0)NR1b'R1b", -NR1b"C(0)R1b"', -NR1 ORb", -CH=NOR1b"', -NR1 "C(0)OR1b"', -NRb"S(0)jR1 "', -C(0)Rb"', -C(S)Rb"', -C(0)OR1b", -OC(0)R1b"', -S02NR1b'R1b", -S^R13'", o -(CR1a,R1b,)kS(0)jR1b"', donde cada uno de R1a y R1 son independientemente hidrógeno o alquilo (C C6), Rb" es H, alquilo (C C6), cicloalquilo (C3-C8), -C(0)R1b", -C(S)R1 "', -(CRa'Rb')nO(alquilo C,-C6), -(CRaR1b)nS(aIquilo C C6), (CR1a'Rb')pC(0)R1b'", -(CRa'R ')n b" o -S02R1 "', cada R1 "' es independientemente H, alquilo (C C6), cicloalquilo (C3-C8), trifluorometilo, trifluorometilalquilo (C1-C5), donde el alquilo y los restos de los grupos Rb anteriores están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre el grupo compuesto por alquilo C C6, alcoxi C C6, amino, hidroxi, halo, ciano, nitro, trifluorometilo y trifluorometoxi, j es 0, 1 ó 2, cada k es independientemente un número entero de 0 a 6, cada m es independientemente 0 ó 1, n es un número entero de 1 a 6, y p es un número entero de 2 a 5; R2 es H, alquilo (C-i-C-6), cicloalquilo (C3-CB), -C(0)R1b"' , -C(S)Rb"', -(CRa'Rb')nO(alquilo C C6), -(CR1aR1b')nS(alquilo Ci-C6), -(CR1a'R1 ')pC(0)Rb", -(CR1a'R1b,)pR1 "' o -S02R ", o R2 tomado junto con R3 o R3s forma un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros parcialmente saturado que contiene un átomo de nitrógeno dentro del anillo; q es 0 ó 1 ; R3 es H, halo, alquilo (C C6), o mono-, di- o trihaloalquilo (CrC6), o R3 tomado junto con R2 forma un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros parcialmente saturado que contiene un átomo de nitrógeno dentro del anillo; Y es -C(R3a)- y W es -C(R3b)-, Y es N y W es -C(R3b)-, Y es -C(R3a)- y W es N, o Y es un enlace y W es -N(R )-, donde R es H, halo, alquilo (C C6), o mono-, di- o trihaloaíquilo (C C6), o R3a tomado junto con R2 forma un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros parcialmente saturado que contiene un átomo de nitrógeno dentro del anillo, R3b es H, halo, alquilo (C C6), o mono-, di- o trihaloaíquilo (C C6), y R3c es alquilo (C C4); Z es -SCH2-, -CH2-, o -OCH2-; r es 0 ó ; R4 es H, alquilo (C C6), cicloalquilo (C3-C8), -C(0)R b"', -C(S)R1b"', -(CR1a'R ')nO(alquilo C C6), -(CR1a R1b')nS(alquilo C C6), (CR1a'R b')pC(0)R b'", -(CR1a'R1b')pR1 b'" o -S02R1 b"'; R5 es alquilo (Ci-C6), un fenilo opcionalmente sustituido, o un heteroarilo opcionalmente sustituido; R6 es alquilo (CrC6), -C(0)-0-alquilo (C C6), -NH-C(0)-R6a o -C(0)-NR6aR6b, donde R6a es hidrógeno, alquilo (C-¡-C6), o halo-alquilo (C C6) sustituido, R8b es cicloalquilo (C3-C8), -C(0)R1b", -C(S)R1 b"', -(CR1a'R1b')nO(alquilo C C6), -(CR a'R1 b')nS(alquilo C C6), -(CR1a'R1b')pC(0)R b"', -(CR a'R1 b')pR1b", -S02R1b'", o -(CH2)S-R6a , donde s es un número entero de 0 a 6 y R6a es alquilamino (C C6), dFalquilamino (CrC6), o un resto químico seleccionado entre el grupo compuesto por un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros parcial o totalmente saturado, un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros parcial o totalmente saturado, heteroarilo, y fenilo, donde dicho resto químico está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes y donde n, p, R a , R1b y R1b son como se ha definido anteriormente, o R6a y R5b tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene un heteroátomo adicional opcional seleccionado entre O, S o N dentro del anillo; y donde cualquiera de los restos "alquilo", "alquenilo" o "alquinilo" anteriores que comprenden un grupo metilo, metileno o metino que no está sustituido con halógeno, SO o S02, o unido a un átomo N, O o S, soporta opcionalmente en dicho grupo metilo, metileno o metino un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por halo, -OR1a', -SR1a' y -NR1a R b ; una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un profármaco de dicho compuesto o dicha sal, o un solvato o hidrato de dicho compuesto, dicha sal o dicho profármaco. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene Fórmula (II) (ID en la que Y es N o -C(R3a)-; y R1a, R1b, h, X, R2, q, R3, R3a, Z, r, R4, R5, y R6 son como se han definido en la reivindicación 1 ; una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un profármaco de dicho compuesto o dicha sal, o un solvato o hidrato de dicho compuesto, dicha sal o dicho profármaco; o el compuesto de la reivindicación 1 , que tiene Fórmula (III) (¡II) en la que W es N o -(CR3b)-; y R13, R1b, h, X, R2, q, R3, R3b, Z, r, R4, R5, y R6 son como se han definido en la reivindicación 1 ; una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un profármaco de dicho compuesto o dicha sal, o un solvato o hidrato de dicho compuesto, dicha sal o dicho profármaco; o el compuesto de la reivindicación 1 ,que tiene Fórmula (IV) en la que R1a, R1b, h, X, R2, q, R3, R3c, Z, r, R4, R5, y R6 son como se han definido en la reivindicación 1 ; una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato o hidrato de dicho compuesto o sal. 3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R1a es un fenilo opcionalmente sustituido y está unido en la posición 3, h es 0, X es -C(R1c)-; y R1c es hidrógeno. 4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R1a es p-trifluorometilfenilo. 5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque r es 0. 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque Z es -OCH2- o -SCH2-. 7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque Z es -CH2-. 8. - El compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado además porque R5 es fenilo y el carbono unido a R5 tiene configuración (S). 9. - El compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado además porque R6 es alquilo (C C6), - C(0)-0-alquilo (C C6), o -NH-C(0)-R6a. 10. - El compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado además porque R6 es -C(0)-NR6aR6 . 11. - El compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado además porque R2 y R4 son independientemente H o alquilo (C-i-Ce). 12. - Una composición farmacéutica que comprende (1 ) un compuesto como el que se describe en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un profármaco de dicho compuesto o dicha sal, o un solvato o hidrato de dicho compuesto, dicha sal o dicho profármaco; y (2) un excipiente, diluyente, o vehículo farmacéuticamente aceptable. 13. - El uso de un compuesto como el que se reclama en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , para preparar un medicamento para tratar la obesidad en un animal. 14. - El uso de un compuesto como el que se reclama en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , para preparar un medicamento para tratar la aterosclerosis; pancreatitis a consecuencia de hipertrigiiceridemia, o hiperglucemia (1 ) causando una absorción reducida de grasas de la dieta a través de la inhibición de MTP, (2) disminuyendo los triglicéridos a través de la inhibición de MTP o (3) disminuyendo la absorción de ácidos grasos libres a través de la inhibición de MTP, en un animal, o para tratar la diabetes en un animal. 15.- El uso de un compuesto de cualquiera de los compuestos como los que se describen en las reivindicaciones 1 a 1 1 en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad, afección o trastorno que se modula por una proteína microsomal de transferencia de triglicéridos y/o secreción de apolipoproteína B en animales.
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