JP5055129B2 - 3−[2−(3−アシルアミノ−2−オキソ−2h−ピリジン−1−イル)−アセチルアミノ]−4−オキソ−ペンタン酸誘導体、およびカスパーゼ阻害剤としてのそれらの使用 - Google Patents
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Description
本発明は、医薬品化学の分野にあり、細胞のアポトーシスおよび炎症をもたらすカスパーゼを阻害する化合物およびそれらの薬学的組成物に関連している。本発明は、これらの化合物を調製するためのプロセスにも関連している。本発明はさらに、カスパーゼが関係している疾患を処置するための、本発明の化合物および薬学的組成物の使用の方法に関連している。
アポトーシス、すなわちプログラムされた細胞死は、生物体が不必要な細胞を取り除く主なメカニズムである。アポトーシスの調節不全(deregulation)は、過剰のアポトーシスもしくはアポトーシスを受けることができないことのいずれであろうと、多くの疾患(例えば、癌、急性炎症性障害および自己免疫障害、虚血性疾患ならびに特定の神経変性障害)に関係している(一般的に非特許文献1;非特許文献2を参照のこと)。
本発明は、式I:
本発明は、式Iの化合物を提供する:
R1は、R6C(O)−、HC(O)−、R6SO2−、R6OC(O)−、(R6)2NC(O)−、(R6)(H)NC(O)−、R6C(O)C(O)−、(R6)2NC(O)C(O)−、(R6)(H)NC(O)C(O)−、もしくはR6OC(O)C(O)−であり;
R2は、水素、−CF3、ハロ、−OR7、−NO2、−OCF3、−CN、もしくはR8であり;
R3は、−T−R9であり;
R4は、−COOHもしくは−COOR8であり;
R5は、−CH2Fもしくは−CH2O−2,3,5,6−テトラフルオロフェニルであり;
R6は、R6aもしくはR6bであり;2つのR6基が、これらが結合している同じ原子と一緒になって、3〜10員の芳香族環もしくは非芳香族環を必要に応じて形成し;ここで、この環は、(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、もしくは(C3−C10)ヘテロシクリルに必要に応じて縮合され;ここで、3つまでの脂肪族炭素原子が、O、N、N(R7)、S、SO、およびSO2から選択される基によって置き換えられ得;ここで、それぞれのR6は、Rから独立して選択される6つまでの置換基によって独立して置換され;
R6aおよびR6bは、それぞれ独立して
(C1−C3)−脂肪族−、
(C4−C12)−脂肪族−、
(C3−C10)−脂環式−、
(C6−C10)−アリール−、
(C3−C10)−ヘテロシクリル−、
(C5−C10)−ヘテロアリール−、
(C3−C10)−脂環式−(C1−C12)−脂肪族−、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)−脂肪族−、
(C3−C10)−ヘテロシクリル−(C1−C12)−脂肪族−、
(C5−C10)−ヘテロアリール(C1−C12)−脂肪族−であり;
Rは、ハロゲン、−OR7、−OC(O)N(R7)2、−NO2、−CN、−CF3、−OCF3、−R7、オキソ、チオキソ、=NR7、=N(OR7)、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、−N(R7)2、−SR7、−SOR7、−SO2R7、−SO2N(R7)2、−SO3R7、−C(O)R7、−C(O)C(O)R7、−C(O)C(O)OR7、−C(O)C(O)N(R7)2、−C(O)CH2C(O)R7、−C(S)R7、−C(S)OR7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−C(O)N(R7)2、−OC(O)N(R7)2、−C(S)N(R7)2、−(CH2)0−2NHC(O)R7、−N(R7)N(R7)COR7、−N(R7)N(R7)C(O)OR7、−N(R7)N(R7)CON(R7)2、−N(R7)SO2R7、−N(R7)SO2N(R7)2、−N(R7)C(O)OR7、−N(R7)C(O)R7、−N(R7)C(S)R7、−N(R7)C(O)N(R7)2、−N(R7)C(S)N(R7)2、−N(COR7)COR7、−N(OR7)R7、−C(=NR7)N(R7)2、−C(O)N(OR7)R7、−C(=NOR7)R7、−OP(O)(OR7)2、−P(O)(R7)2、−P(O)(OR7)2もしくは−P(O)(H)(OR7)であり;
2つのR7基が、これらが結合している原子と一緒になって、3〜10員の芳香族環もしくは非芳香族環を必要に応じて形成し、この環は、N、N(R7)、O、S、SO、もしくはSO2から独立して選択される3つまでのヘテロ原子を有し、ここで、この環は、(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、もしくは(C3−C10)ヘテロシクリルに必要に応じて縮合され;ここで、いずれの環もJ2から独立して選択される3つまでの置換基を有するか;あるいは
それぞれのR7は:
水素−、
(C1−C12)−脂肪族−、
(C3−C10)−脂環式−、
(C3−C10)−脂環式−(C1−C12)−脂肪族−、
(C6−C10)−アリール−、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族−、
(C3−C10)−ヘテロシクリル−、
(C6−C10)−ヘテロシクリル−(C1−C12)脂肪族−、
(C5−C10)−ヘテロアリール−、もしくは
(C5−C10)−ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族−から独立して選択され;ここで、R7は、J2から独立して選択される3つまでの置換基を有し;
J2は、ハロゲン、−OR7、−OC(O)N(R7)2、−NO2、−CN、−CF3、−OCF3、−R7、オキソ、チオキソ、=NR7、=NOR7、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、−N(R7)2、−SR7、−SOR7、−SO2R7、−SO2N(R7)2、−SO3R7、−C(O)R7、−C(O)C(O)R7、−C(O)C(O)OR7、−C(O)C(O)N(R7)2、−C(O)CH2C(O)R7、−C(S)R7、−C(S)OR7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−C(O)N(R7)2、−OC(O)N(R7)2、−C(S)N(R7)2、−(CH2)0−2NHC(O)R7、−N(R7)N(R7)COR7、−N(R7)N(R7)C(O)OR7、−N(R7)N(R7)CON(R7)2、−N(R7)SO2R7、−N(R7)SO2N(R7)2、−N(R7)C(O)OR7、−N(R7)C(O)R7、−N(R7)C(S)R7、−N(R7)C(O)N(R7)2、−N(R7)C(S)N(R7)2、−N(COR7)COR7、−N(OR7)R7、−CN、−C(=NR7)N(R7)2、−C(O)N(OR7)R7、−C(=NOR7)R7、−OP(O)(OR7)2、−P(O)(R7)2、−P(O)(OR7)2もしくは−P(O)(H)(OR7)であり;
R8は、
(C1−C12)−脂肪族−、
(C3−C10)−脂環式−、
(C6−C10)−アリール−、
(C3−C10)−ヘテロシクリル−、
(C5−C10)−ヘテロアリール−、
(C3−C10)−脂環式−(C1−C12)−脂肪族−
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)−脂肪族−、
(C3−C10)−ヘテロシクリル−(C1−C12)−脂肪族、もしくは
(C5−C10)−ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族−であり、ここで、3つまでの脂肪族炭素原子は、O、N、N(R7)、S、SO、およびSO2から選択される基によって置き換えられ得、ここで、R8は、Rから独立して選択される6つまでの置換基によって必要に応じて置換される。
R9は、必要に応じて置換された(C6−C10)−アリールもしくは(C5−C10)−ヘテロアリールである。
R6aは、
(C4−C12)−脂肪族−、
(C3−C10)−脂環式−、
(C6−C10)−アリール−、
(C3−C10)−ヘテロシクリル−、
(C5−C10)−ヘテロアリール−、
(C3−C10)−脂環式−(C1−C12)−脂肪族−、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)−脂肪族−、
(C3−C10)−ヘテロシクリル−(C1−C12)−脂肪族−、
(C5−C10)−ヘテロアリール(C1−C12)−脂肪族−であるか、もしくは2つのR6a基が、それらが結合している原子と一緒になって、3〜10員の芳香族環もしくは非芳香族環を必要に応じて形成し;ここで、この環は、(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、もしくは(C3−C10)ヘテロシクリルに必要に応じて縮合され;ここで、3つまでの脂肪族炭素原子が、O、N、N(R7)、S、SO、およびSO2から選択される基によって置き換えられ得;ここで、R6aは、Rから独立して選択される6つまでの置換基によって置換され;R6bは、R6aもしくは(C1−C3)−脂肪族−である。
(C1−C4)−脂肪族、
(C3−C10)−脂環式、
(C3−C10)−ヘテロシクリル、
(C5−C10)−ヘテロアリール、
(C6−C10)−アリール−、もしくは
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)−脂肪族(必要に応じて3つまでの脂肪族炭素原子が、O、N、N(R7)、S、SO、およびSO2から選択される基によって置き換えられ得;ここで、R6aは、Rから独立して選択される6つまでの置換基によって必要に応じて置換されるか;もしくはR6aは、本明細書中の実施形態のいずれかに開示されているように置換されると、理解される)である。
(C4)−脂肪族、
(C3−C10)−脂環式、
(C3−C10)−ヘテロシクリル、
(C5−C10)−ヘテロアリール、
(C6−C10)−アリール−、もしくは
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)−脂肪族(必要に応じて3つまでの脂肪族炭素原子が、O、N、N(R7)、S、SO、およびSO2から選択される基によって置き換えられ得;ここで、R6aは、Rから独立して選択される6つまでの置換基によって必要に応じて置換されるか;もしくはR6aは、本明細書中の実施形態のいずれかに開示されているように置換されると、理解される)である。
下記の表内で、以下の定義が使用される:「Ph」はフェニルであり、「Bn」はベンジル [−CH2−Ph]であり、「Et」はエチル[−CH2−CH3]であり、そして「I−Pr」はイソプロピル[−CH(CH3)2]である。
(a)本明細書中で定義するとおりの式Iの化合物、もしくは薬学的に受容可能なその塩;および
(b)薬学的に受容可能なキャリア、補助剤もしくはビヒクル
を含む、薬学的組成物を提供する。
P.G.M Wutz、「Protective Groups in Organic Synthesis」、3rdEdition、John Wiley & Sons,Inc.(1999)およびこの本の以前の版を参照のこと)。保護されるべき典型的な官能基はアミンである。任意のアミンおよび他の官能基は、当該分野に公知である方法によって保護され得る。アミンを含む化合物は、反応混合物から単離して、もしくは単離せずに、使用され得る。
R10は、−NO2、−C(O)OR11、R6C(O)N(H)−、R6SO2N(H)−、R6OC(O)N(H)−、(R6)2NC(O)N(H)−、R6C(O)C(O)N(H)−、(R6)2NC(O)C(O)N(H)−、もしくはR6OC(O)C(O)N(H)−であり;
R11は独立して、水素、(C1−C12)−脂肪族−、(C3−C10)−脂環式−、(C6−C10)−アリール−、(C3−C10)−ヘテロシクリル−、(C5−C10)−ヘテロアリール、(C3−C10)−脂環式−(C1−C12)−脂肪族−、(C6−C10)−アリール−(C1−C12)−脂肪族−、(C3−C10)−ヘテロシクリル−(C1−C12)−脂肪族−、(C5−C10)−ヘテロアリール(C1−C12)−脂肪族−であり、ここで、3つまでの脂肪族炭素原子が、O、N(H)、N(R7)、S、SO、およびSO2から選択される基によって置き換えられ得;ここで、R11は、Rから独立して選択される6つまでの置換基によって必要に応じて置換され;
R、R2、R3、およびR6は、本明細書中の式(I)の実施形態のいずれかに定義するとおりであり;
Yはカルボニル基もしくはOH基のいずれかであり;そしてR4およびR5は、本明細書中の式(I)の実施形態のいずれかに定義するとおりであり;
ただし、YがOH基である場合は、このプロセスは、(b)このOH基を酸化して式(I)の化合物を提供する工程をさらに包含し;そして
ただし、R10が−NO2、−C(O)OR11、もしくは−CNである場合は、このプロセスは、この−NO2、−C(O)OR11、もしくは−CNを、R6C(O)N(H)−、R6SO2N(H)−、R6OC(O)N(H)−、(R6)2NC(O)N(H)−、R6C(O)C(O)N(H)−、(R6)2NC(O)C(O)N(H)−、もしくはR6OC(O)C(O)N(H)−に変換するさらなる工程を包含する。
R2およびR10は本明細書中で定義するとおりであり;
Xは適切な脱離基であり;そして
R3およびR11は本明細書中で定義するとおりである。
R2は、−CF3、−Cl、−OR7、−NO2、−OCF3、−CNもしくはR8であり;
R3、R8、R10およびR11は本明細書中で定義するとおりであり;
このプロセスは、(e)式(IX):
R2およびR10は本明細書中で定義するとおりであり;
R3およびR11は本明細書中で定義するとおりであり;そして
Xは適切な脱離基である。
R10は、−NO2、−C(O)OR11、−CN、R6C(O)N(H)−、R6SO2N(H)−、R6OC(O)N(H)−、(R6)2NC(O)N(H)−、R6C(O)C(O)N(H)−、(R6)2NC(O)C(O)N(H)−、もしくはR6OC(O)C(O)N(H)−であり;
R2、R3およびR6は、本明細書中で定義するとおりであり;
Yはカルボニル基もしくはOH基のいずれかであり;そしてR4およびR5は、本明細書中で定義するとおりであり;
ただし、YがOH基である場合は、このプロセスは、(b)このOH基を酸化して式(I)の化合物を提供する工程をさらに包含し;そして、
ただし、R10が−NO2、−C(O)OR11、もしくは−CNである場合は、このプロセスは、この−NO2、−C(O)OR11、もしくは−CNを、R6bC(O)N(H)−、R6aSO2N(H)−、R6bOC(O)N(H)−、(R6b)2NC(O)N(H)−、R6bC(O)C(O)N(H)−、(R6b)2NC(O)C(O)N(H)−、もしくはR6bOC(O)C(O)N(H)−に変換するさらなる工程を包含する。
C1−6の直鎖状もしくは分枝状のアルキル、アルケニルもしくはアルキニルであって、ここで、このアルキル、アルケニルもしくはアルキニルは、アリール、CF3、Cl、F、OMe、OEt、OCF3、CNもしくはNMe2により必要に応じて置換されているもの;
C1−6シクロアルキルであって、ここで、このシクロアルキルの1〜2個の炭素原子は、−O−もしくは−NR9−によって必要に応じて置き換えられているもの。
(3(R,S)−[2(S)−(3−ベンゾイルアミノ−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−3−フェニル−プロピオニルアミノ]−5−フルオロ−4−オキソ−ぺンタン酸)
((S)−2−(3−アミノ−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−3−フェニル−プロピオン酸tert−ブチルエステル)
((S)−2−(3−ベンゾイルアミノ−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−3−フェニル−プロピオン酸tert−ブチルエステル)
((S)−2−(3−ベンゾイルアミノ−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−3−フェニル−プロピオン酸)
(3(R,S)−[2(S)−(3−ベンゾイルアミノ−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−3−フェニル−プロピオニルアミノ]−5−フルオロ−4(R,S)−ヒドロキシ−ぺンタン酸tert−ブチルエステル)
(3(R,S)−[2(S)−(3−ベンゾイルアミノ−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−3−フェニル−プロピオニルアミノ]−5−フルオロ−4−オキソ−ぺンタン酸tert−ブチルエステル)
(3(R,S)−[2(S)−(3−ベンゾイルアミノ−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−3−フェニル−プロピオニルアミノ]−5−フルオロ−4−オキソ−ぺンタン酸)
(3(R,S)−[2(S)−(3−ベンゾイルアミノ−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−4−フェニル−ブチリルアミノ]−5−フルオロ−4−オキソ−ぺンタン酸)
(3(R,S)−[2(S)−(3−ベンゾイルアミノ−5−メチル−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−3−フェニル−プロピオニルアミノ]−5−フルオロ−4−オキソ−ぺンタン酸)
(3(R,S)−{2(S)−[3−(2,6−ジメチル−ベンゾイルアミノ)−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル]−3−フェニル−プロピオニルアミノ}−5−フルオロ−4−オキソ−ぺンタン酸)
(3(R,S)−{2(S)−[3−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル]−3−フェニル−プロピオニルアミノ}−5−フルオロ−4−オキソ−ぺンタン酸)
(3(R,S)−{2(S)−[3−(3,3−ジエチル−ウレイド)−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル]−3−フェニル−プロピオニルアミノ}−5−フルオロ−4−オキソ−ぺンタン酸)
(5−フルオロ−4−オキソ−3(R,S)−[2(S)−(2−オキソ−3−フェニルアセチルアミノ−2H−ピリジン−1−イル)−3−フェニル−プロピオニルアミノ−ペンタン酸)
(3(S)−{2(S)−[3−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル]−3−フェニル−プロピオニルアミノ}−4−オキソ−5−(2,3,5,6−テトラフルオロ−フェノキシ)−ペンタン酸)
(5−フルオロ−4−オキソ−3(R,S)−{2(S)−[2−オキソ−3−(3−フェニル−ウレイド)−2H−ピリジン−1−イル]−3−フェニル−プロピオニルアミノ}−ペンタン酸)
(3(R,S)−[2(S)−(3−ベンゾイルアミノ−2−オキソ−5−トリフルオロメチル−2H−ピリジン−1−イル)−3−フェニル−プロピオニルアミノ]−5−フルオロ−4−オキソ−ぺンタン酸)
1655,1521,1450,1322,1173,1127cm−1;; 1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ 2.60−2.91(2H,m),3.45−3.64(2H,m),4.65(1H,m),5.18−5.37(2H,m),5.81−5.97(1H,m),7.16−7.25(5H,m),7.52−7.63(3H,m),7.89−7.91(2H,m),8.02−8.14(1H,m),8.35(1H,s),9.10−9.19(1H,m),9.41(1H,br s),12.69(1H,br s);19F(376MHz,d6−DMSO,プロトン−デカップリング)δ −61.3. −61.3,−226.7,−226.9,−232.6,−232.7;M+H 562.4,M−H 560.4。
(5−フルオロ−3(R,S)−[2(S)−(3−イソブチリルアミノ−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−3−フェニル−プロピオニルアミノ]−4−オキソ−ペンタン酸)
(3(R,S)−[2(S)−(3−ベンゾイルアミノ−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−3−チオフェン−3−イル−プロピオニルアミノ]−5−フルオロ−4−オキソ−ぺンタン酸)
(5−フルオロ−4−オキソ−3(R,S)−[2(S)−(2−オキソ−3−プロピオニルアミノ−2H−ピリジン−1−イル)−3−フェニル−プロピオニルアミノ]−ペンタン酸)
(3(R,S)−[2(S)−(3−ベンゾイルアミノ−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−3−チオフェン−2−イル−プロピオニルアミノ]−5−フルオロ−4−オキソ−ぺンタン酸)
(3(R,S)−[2(S)−(3−ベンゾイルアミノ−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−3−(1H−インドール−3−イル)−プロピオニルアミノ]−5−フルオロ−4−オキソ−ぺンタン酸)
((S)−3−[2−tert−ブトキシカルボニル−2−(3−カルボキシ−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−エチル]−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル)
(3−[2−(3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−2−tert−ブトキシカルボニル−エチル]−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル)
1.48(9H,s),1.73(9H,s),3.45(1H,m),3.65(1H,m),5.2−5.25(2H,m),5.60(1H,m),6.15(1H,t),6.85(1H,m),7.25−7.55(9H,m),7.95(1H,m),8.02−8.18(2H,m)。
(3(R,S)−[2(S)−(3−エタンスルホニルアミノ−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−3−フェニル−プロピオニルアミノ]−5−フルオロ−4−オキソ−ぺンタン酸)
(3(R,S)−[4−ベンジルオキシ−2(S)−(2−オキソ−3−プロピオニルアミノ−2H−ピリジン−1−イル)−ブチリルアミノ]−5−フルオロ−4−オキソ−ぺンタン酸)
(3(R,S)−[3(S)−ベンジルオキシ−2(S)−(2−オキソ−3−プロピオニルアミノ−2H−ピリジン−1−イル)−ブチリルアミノ]−5−フルオロ−4−オキソ−ぺンタン酸)
(5−フルオロ−4−オキソ−3(R,S)−[2(R,S)−(2−オキソ−3−プロピオニルアミノ−2H−ピリジン−1−イル)−2−フェニル−アセチルアミノ]−ペンタン酸)
(3(R,S)−[3−ベンジルオキシ−2(S)−(2−オキソ−3−プロピオニルアミノ−2H−ピリジン−1−イル)−プロピオニルアミノ]−5−フルオロ−4−オキソ−ぺンタン酸)
(酵素アッセイ)
カスパーゼ阻害のアッセイは、精製された組換えヒトカスパーゼ−1、−3、もしくは−8による蛍光原基質の切断に基づく。このアッセイは、それぞれの酵素に特異的な基質を使用して、Garcia−Calvoら(J.Biol.Chem.273(1998)、32608−32613)によって報告された方法と本質的に同じ方法で行なわれる。カスパーゼ−1に対する基質は、アセチル−Tyr−Val−Ala−Asp−アミノ−4−メチルクマリンである。カスパーゼ−3および−8に対する基質は、アセチル−Asp−Glu−Val−Asp−アミノ−メチルクマリンである。両方の基質とも当該分野には公知である。
(PBMC細胞アッセイ)
(ヒト末梢血単核細胞(PBMC)もしくは富化された接着性単核細胞の混合集団を用いたIL−1βアッセイ)
ICEによるプレIL−1βのプロセシングは、種々の細胞源を使用した細胞培養物内で測定され得る。健康なドナーから獲得したヒトPBMCは、リンパ球のサブタイプおよび単核細胞の混合集団を提供し、これらは、多くのクラスの生理学的刺激に応答して種々のインターロイキンおよびサイトカインを産生する。PBMCからの接着性単核細胞は、活性化細胞によるサイトカイン産生の選択的な研究のための正常な単核細胞の富化された細胞源を提供する。
DMSOもしくはエタノール中のテスト化合物の最初の希釈シリーズを調製し、続いてRPMI−10%FBS培地(2mMのL−グルタミン、10mMのHEPES、50Uおよび50μg/mlのペニシリン/ストレプトマイシンを含む)で希釈し、各々が、0.4%DMSOもしくは0.4%エタノールを含む最終テスト濃度の4倍の薬剤を得る。DMSOの最終濃度は全ての薬剤希釈液について0.1%である。ICE阻害アッセイで決定されるテスト化合物についてのみかけのkiを一括して扱う濃度滴定は、一般的に一次化合物スクリーニングに使用される。
1パイントのヒト血液から単離したバフィコート細胞(40〜45mlの最終体積の血漿+細胞が得られる)を培地で80mLまで希釈し、LeukoPREP分離チューブ(Becton Dickinson)に10mlの細胞懸濁液をそれぞれ上層する。1500〜1800×gで15分間の遠心分離の後、血漿/培地層を吸引し、その後、単核細胞層をパスツールピペットで収集し、15mlのコニカル遠心チューブ(Corning)に移す。培地を加え、体積を15mlにして、反転させることにより細胞を緩やかに混合し、そして300×gで15分間遠心分離する。PBMCのペレットを少量の体積の培地中に再び懸濁させ、細胞数を数え、6×106細胞/mlに調整する。
上記のようにPBMCを単離し、調製する。ウェルに培地(1.0mL)をまず加え、続いて0.5mlのPBMC懸濁液を加える。1時間のインキュベーションの後、プレートを緩やかに振って、各ウェルから非接着性細胞を吸引する。その後、1.0mlの培地で3回ウェルを緩やかに洗浄し、1.0mlの培地内に最終的に再び懸濁する。接着性細胞の濃縮により一般的に2.5〜3.0×105細胞/ウェルが得られる。テスト化合物の添加、LPS、細胞のインキュベーションの条件、および上清の処理は、上記のようにして行なう。
成熟IL−1βの測定のために、Quantikineキット(R&D Systems)が使用され得る。この製造業者の指示書にしたがって、アッセイを行なう。PBMCおよび接着性単核細胞陽性コントロールの両方において、約1〜3ng/mlのレベルの成熟IL−1βが観察される。LPS陽性コントロールからの上清の1:5、1:10および1:20の希釈液のELISAアッセイを行なって、本テストのパネル内の上清について最適の希釈を選択する。
細胞のアポトーシスは、Fasリガンド(FasL)の、その受容体であるCD95(Fas)への結合によって誘導され得る。CD95は、関連受容体のファミリーの一つであり、細胞死受容体(death receptor)として公知であり、これは、カスパーゼ酵素のカスケードの活性化をとおして細胞にアポトーシスを引き起こし得る。このプロセスは、アダプター分子FADD/MORT−1の、CD−95受容体−リガンド複合体の細胞質ドメインへの結合によって開始される。その後、カスパーゼ−8がFADDに結合し、活性化され、下流のカスパーゼの活性化およびそれに続く細胞のアポトーシスを含む事象のカスケードを開始する。アポトーシスは、CD95を発現する細胞(例えば、Jurkat E6.1 T細胞リンパ腫細胞系統)でも、細胞表面のCD95に架橋結合するためにFasLではなく抗体を使用して誘導され得る。抗Fas誘導性アポトーシスは、カスパーゼ−8の活性化をとおして引き起こされ得もする。これは、カスパーゼ−8媒介性アポトーシス経路の阻害について化合物をスクリーニングするための細胞ベースのアッセイの基礎を提供する。
Jurkat E6.1細胞を、完全培地(RPMI−1640(Sigma No)+10%ウシ胎仔血清(Gibco BRL No.10099−141)+2mMのL−グルタミン(Sigma No.G−7513)からなる)内で培養する。対数増殖期に細胞を収穫する。5〜8×105細胞/mlの100mlの細胞を、滅菌した50mlのFalcon遠心チューブに移し、室温で、100×gで5分間遠心分離する。上清を除去し、合わせた細胞ペレットを、25mlの完全培地中に再び懸濁する。細胞数を数え、完全培地で2×106細胞/mlに密度を調整する。
Claims (43)
- 式I:
R1は、R6C(O)−、HC(O)−、R6SO2−、R6OC(O)−、(R6)2NC(O)−、(R6)(H)NC(O)−、R6C(O)C(O)−、(R6)2NC(O)C(O)−、(R6)(H)NC(O)C(O)−、もしくはR6OC(O)C(O)−であり;
R2は、水素、−CF3、−ハロ、−OR7、−NO2、−OCF3、−CN、もしくはR8であり;
R3は、−T−R9であり;
R4は、−COOHであり;
R5は、−CH2Fもしくは−CH2O−2,3,5,6−テトラフルオロフェニルであり;
R6は、R6aもしくはR6bであり;2つのR6基が、これらが結合している同じ原子と一緒になって、3〜10員の芳香族環もしくは非芳香族環を必要に応じて形成し;ここで、いずれの環も、(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、もしくは(C3−C10)ヘテロシクリルに必要に応じて縮合され;ここで、3つまでの脂肪族炭素原子が、O、N、N(R7)、S、SO、およびSO2から選択される基によって置き換えられ得;ここで、それぞれのR6は、Rから独立して選択される6つまでの置換基によって独立して置換され;
R6aおよびR6bは、それぞれ独立して
(C1−C3)−脂肪族−、
(C4−C12)−脂肪族−、
(C3−C10)−脂環式−、
(C6−C10)−アリール−、
(C3−C10)−ヘテロシクリル−、
(C5−C10)−ヘテロアリール−、
(C3−C10)−脂環式−(C1−C12)−脂肪族−、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)−脂肪族−、
(C3−C10)−ヘテロシクリル−(C1−C12)−脂肪族−、
(C5−C10)−ヘテロアリール(C1−C12)−脂肪族−であり;
Rは、ハロゲン、−OR7、−OC(O)N(R7)2、−NO2、−CN、−CF3、−OCF3、−R7、オキソ、チオキソ、=NR7、=N(OR7)、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、−N(R7)2、−SR7、−SOR7、−SO2R7、−SO2N(R7)2、−SO3R7、−C(O)R7、−C(O)C(O)R7、−C(O)C(O)OR7、−C(O)C(O)N(R7)2、−C(O)CH2C(O)R7、−C(S)R7、−C(S)OR7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−C(O)N(R7)2、−OC(O)N(R7)2、−C(S)N(R7)2、−(CH2)0−2NHC(O)R7、−N(R7)N(R7)COR7、−N(R7)N(R7)C(O)OR7、−N(R7)N(R7)CON(R7)2、−N(R7)SO2R7、−N(R7)SO2N(R7)2、−N(R7)C(O)OR7、−N(R7)C(O)R7、−N(R7)C(S)R7、−N(R7)C(O)N(R7)2、−N(R7)C(S)N(R7)2、−N(COR7)COR7、−N(OR7)R7、−C(=NR7)N(R7)2、−C(O)N(OR7)R7、−C(=NOR7)R7、−OP(O)(OR7)2、−P(O)(R7)2、−P(O)(OR7)2もしくは−P(O)(H)(OR7)であり;
2つのR7基は、これらが結合している原子と一緒になって、3〜10員の芳香族環もしくは非芳香族環を必要に応じて形成し、該環は、N、N(R7)、O、S、SO、もしくはSO2から独立して選択される3つまでのヘテロ原子を有し、ここで、該環は、(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、もしくは(C3−C10)ヘテロシクリルに必要に応じて縮合され;ここで、いずれの環もJ2から独立して選択される3つまでの置換基を有するか;または
それぞれのR7は:
水素−、
(C1−C12)−脂肪族−、
(C3−C10)−脂環式−、
(C3−C10)−脂環式−(C1−C12)−脂肪族−、
(C6−C10)−アリール−、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族−、
(C3−C10)−ヘテロシクリル−、
(C6−C10)−ヘテロシクリル−(C1−C12)脂肪族−、
(C5−C10)−ヘテロアリール−、もしくは
(C5−C10)−ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族−から独立して選択され;ここで、R7は、J2から独立して選択される3つまでの置換基を有し;
J2は、ハロゲン、−OR7、−OC(O)N(R7)2、−NO2、−CN、−CF3、−OCF3、−R7、オキソ、チオキソ、=N(R7)、=NO(R7)、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、−N(R7)2、−SR7、−SOR7、−SO2R7、−SO2N(R7)2、−SO3R7、−C(O)R7、−C(O)C(O)R7、−C(O)C(O)OR7、−C(O)C(O)N(R7)2、−C(O)CH2C(O)R7、−C(S)R7、−C(S)OR7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−C(O)N(R7)2、−OC(O)N(R7)2、−C(S)N(R7)
2、−(CH2)0−2NHC(O)R7、−N(R7)N(R7)COR7、−N(R7)N(R7)C(O)OR7、−N(R7)N(R7)CON(R7)2、−N(R7)SO2R7、−N(R7)SO2N(R7)2、−N(R7)C(O)OR7、−N(R7)C(O)R7、−N(R7)C(S)R7、−N(R7)C(O)N(R7)2、−N(R7)C(S)N(R7)2、−N(COR7)COR7、−N(OR7)R7、−CN、−C(=NR7)N(R7)2、−C(O)N(OR7)R7、−C(=NOR7)R7、−OP(O)(OR7)2、−P(O)(R7)2、−P(O)(OR7)2もしくは−P(O)(H)(OR7)であり;
R8は、
(C1−C12)−脂肪族−、
(C3−C10)−脂環式−、
(C6−C10)−アリール−、
(C3−C10)−ヘテロシクリル−、
(C5−C10)−ヘテロアリール−、
(C3−C10)−脂環式−(C1−C12)−脂肪族−
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)−脂肪族−、
(C3−C10)−ヘテロシクリル−(C1−C12)−脂肪族、もしくは
(C5−C10)−ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族−であり、ここで、3つまでの脂肪族炭素原子は、O、N、N(R7)、S、SO、およびSO2から選択される基によって置き換えられ得、ここで、R8は、Rから独立して選択される6つまでの置換基によって必要に応じて置換され;
Tは、直接結合、もしくは(C1−C6)脂肪族であり、ここで、T内の2つまでの脂肪族炭素原子は、化学的に安定した配置で、S、SO、SO2、O、N(R7)、もしくはNによって必要に応じて置き換えられ得;ここで、それぞれのTは3つまでのR置換基によって必要に応じて置換され得;
R9は、必要に応じて置換された(C6−C10)−アリールもしくは(C5−C10)−ヘテロアリールである、化合物。 - R5が−CH2O−2,3,5,6−テトラフルオロフェニルである、請求項1に記載の化合物。
- R5が−CH2Fである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、R6C(O)−、(R6)2NC(O)−、R6C(O)C(O)−、(R6)2NC(O)C(O)−、(R6)(H)NC(O)C(O)−、もしくはR6OC(O)C(O)−であり、ここで、R6がR6bである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、HC(O)−、R6SO2−、R6OC(O)−、もしくは(R6)(H)NC(O)−であり、ここで、R6がR6aである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項4または請求項5に記載の化合物。
- R1がR6C(O)−である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R1がR6SO2−である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が(R6)2NC(O)−である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が(R6)(H)NC(O)−である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R1がR6OC(O)−である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R6aが、
(C4−C12)−脂肪族−、
(C3−C10)−脂環式−、
(C6−C10)−アリール−、
(C3−C10)−ヘテロシクリル−、
(C5−C10)−ヘテロアリール−、
(C3−C10)−脂環式−(C1−C12)−脂肪族−、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)−脂肪族−、
(C3−C10)−ヘテロシクリル−(C1−C12)−脂肪族−、
(C5−C10)−ヘテロアリール(C1−C12)−脂肪族−であるか、もしくは2つのR6a基が、それらが結合している同じ原子と一緒になって、独立して3〜10員の芳香族環もしくは非芳香族環を形成し;ここで、いずれの環も、(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、もしくは(C3−C10)ヘテロシクリルに必要に応じて縮合され;ここで、3つまでの脂肪族炭素原子が、O、N、N(R7)、S、SO、およびSO2から選択される基によって置き換えられ得;ここで、R6aは、Rから独立して選択される6つまでの置換基によって独立して置換され;
R6bは、R6aもしくは(C1−C3)−脂肪族−である、請求項1〜3、5〜11のいずれか一項に記載の化合物。 - R6aが、
(C4)−脂肪族、
(C3−C10)−脂環式−、
(C3−C10)−ヘテロシクリル−、
(C5−C10)−ヘテロアリール−、
(C6−C10)−アリール−、もしくは
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)−アルキル−であり;ここで、3つまでの脂肪族炭素原子が、O、N、N(R7)、S、SO、およびSO2から選択される基によって置き換えられ得;ここで、R6aは、必要に応じて置換される、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。 - R6aが、(C5−C10)−ヘテロアリール−もしくは(C6−C10)−アリール−であり;ここで、該ヘテロアリールまたはアリールは必要に応じて置換されるか、もしくはそれぞれのR6aは、それが結合しているN原子と一緒になって、(C3−C7)−脂環式基である、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
- それぞれのR6aが独立して、(C5−C10)−ヘテロアリール−もしくは(C6−C10)−アリール−であり、ここで、該アリールは必要に応じて置換される、請求項14に記載の化合物。
- それぞれのR6bが、R6aもしくは(C1−C3)−脂肪族である、請求項13〜15のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、水素、CF3、もしくはCH3である、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、水素もしくはCF3である、請求項17に記載の化合物。
- Tが、結合もしくは(C1−C4)脂肪族であり、ここで、1個までの脂肪族炭素原子が、O、N、N(R7)、およびSから選択される基によって置き換えられ得る、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物。
- Tが、直接結合、−CH2−、−CH(Me)−、−CH2−CH2−、−CH2−O−CH2−、−CH(Me)−O−CH2−、もしくは−CH2−CH2−O−CH2−である、請求項19に記載の化合物。
- Tが、(C1−C4)脂肪族であり、ここで、前記炭素原子が、O、N、N(R7)、およびSから選択される基によって置き換えられない、請求項19に記載の化合物。
- Tが、−CH2−もしくは−CH2−CH2−である、請求項21に記載
の化合物。 - Tが−CH2−である、請求項22に記載の化合物。
- R9が、必要に応じて置換されたC6−アリールもしくはC5−ヘテロアリールである、請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物。
- R9が、必要に応じて置換されたフェニルである、請求項24に記載の化合物。
- R9が、非置換フェニルである、請求項25に記載の化合物。
- 薬学的組成物であって、該組成物が:
a)請求項1〜27のいずれか一項に記載の化合物;および
b)薬学的に受容可能なキャリア、補助剤もしくはビヒクル
を含む、薬学的組成物。 - 患者のIL−1媒介性疾患、アポトーシス媒介性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、破壊的な骨障害、増殖性障害、感染性疾患、細胞死に関連する疾患、ウイルス媒介性疾患もしくは肝臓疾患を処置するための組成物であって、該組成物は、治療上有効な量の請求項1〜27のいずれか一項に記載の化合物もしくは請求項28に記載の薬学的組成物を含む、組成物。
- 患者の関節リウマチ、変形性関節症、骨粗しょう症、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーヴズ病、重症筋無力症、自己免疫好中球減少症、自己免疫溶血性貧血、血小板減少症、若年性関節リウマチ、痛風、ベーチェット症候群、スチル症候群、マクロファージ活性化症候群、サルコイドーシス、マックル−ウェルズ症候群、家族性寒冷じんましん、慢性乳児型神経学的皮膚および関節症候群、家族性地中海熱、TNFR1関連周期性症候群(TRAPS)、高IgD周期性発熱症候群(HIDS)、ブラウ症候群、乾癬、アトピー性皮膚炎、瘢痕化、脱毛症、尋常性ざ瘡、天疱瘡、ぜんそく、成人呼吸促進症候群、嚢胞性腺腫症、気腫、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症、炎症性腹膜炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、自己免疫性胃炎、ヘリコバクター・ピロリに関連した胃および十二指腸の潰瘍疾患、糖尿病、膵臓炎、糸球体腎炎、慢性活動性肝炎、過剰な食事のアルコール摂取疾患、腎臓疾患、多発性嚢胞腎疾患、熱傷、
熱傷傷害後の器官のアポトーシス、出血性ショック、器官不全、子宮内膜症、対宿主性移植片病、器官移植拒絶反応、白血病、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫関連骨障害、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポージ肉腫、多発性骨髄腫、慢性心臓疾患、急性心臓疾患、心筋梗塞、心筋虚血、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈バイパス移植(CABG)、冠状動脈バイパス移植に関連した合併症、急性冠動脈症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティングトン病、ケネディ病、プリオン病、脳虚血、てんかん、脊髄性筋萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、HIV関連の脳炎、外傷性脳損傷、脊髄損傷、脳卒中による神経系の損傷、糖尿病性腎症、急性および慢性の疼痛、ブドウ膜炎、網膜障害、糖尿病性網膜症、緑内障、角膜炎、ウイルス媒介性疾患、敗血症、敗血症性ショック、細菌性赤痢、B型肝炎、C型肝炎、G型肝炎、黄熱、デング熱、日本脳炎、HIV感染、結核症、髄膜炎、シュードモナス感染、アシネトバクター感染もしくは老化を処置するための組成物であって、該組成物は、治療上有効な量の請求項1〜27のいずれか一項に記載の化合物もしくは請求項28に記載の薬学的組成物を含む、組成物。 - 前記疾患が、変形性関節症、膵臓炎、ぜんそく、成人呼吸促進症候群、糸球体腎炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーヴズ病、自己免疫性胃炎、インスリン依存性糖尿病(タイプI)、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、対宿主性移植片病、骨粗しょう症、多発性骨髄腫関連骨障害、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポージ肉腫、多発性骨髄腫、敗血症、敗血症性ショック、細菌性赤痢、脳虚血、心筋虚血、脊髄性筋萎縮症、もしくは脳卒中による神経系の損傷である、請求項30に記載の組成物。
- 前記疾患が冠状動脈バイパス移植に関連した合併症である、請求項30に記載の組成物。
- 患者のカスパーゼ−媒介性機能を阻害するための組成物であって、該組成物が治療上有効な量の請求項1〜27のいずれか一項に記載の化合物もしくは請求項28に記載の薬学的組成物を含む、組成物。
- 細胞を保存する方法であって、該方法が、該細胞を、請求項1〜27のいずれか一項に記載の化合物の溶液に浸す工程を包含する、方法。
- 前記細胞が:
a)移植目的の器官;もしくは
b)血液生成物
中にある、請求項34に記載の方法。 - 免疫療法を使用して癌を処置するための組成物であって、該組成物が、免疫療法の成分として請求項1〜27のいずれか一項に記載の化合物を含む、組成物。
- 患者の感染、眼乾燥、シェーグレン症候群、眼の老化、中毒性表皮壊死、発作、発作障害、痙攣、マクロファージ活性化症候群、もしくは損傷、アレルギー、化学的刺激、もしくは眼の熱傷を処置するための組成物であって、該組成物が治療上有効な量の請求項1〜27のいずれか一項に記載の化合物もしくは請求項28に記載の薬学的組成物を含む、組成物。
- さらなる治療剤が投与されることを特徴とする、請求項29〜37のいずれか一項に記載の組成物。
- 式(I):
R1は、R6C(O)−、HC(O)−、R6SO2−、R6OC(O)−、(R6)2NC(O)−、(R6)(H)NC(O)−、R6C(O)C(O)−、(R6)2NC(O)C(O)−、(R6)(H)NC(O)C(O)−、もしくはR6OC(O)C(O)−であり;
R2は、水素、−CF3、−ハロ、−OR7、−NO2、−OCF3、−CN、もしくはR8であり;
R3は、−T−R9であり;
R4は、−COOHであり;
R5は、−CH2Fもしくは−CH2O−2,3,5,6−テトラフルオロフェニルであり;
R6は、R6aもしくはR6bであり;2つのR6基が、これらが結合している同じ原子と一緒になって、3〜10員の芳香族環もしくは非芳香族環を必要に応じて形成し;ここで、いずれの環も、(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、もしくは(C3−C10)ヘテロシクリルに必要に応じて縮合され;ここで、3つまでの脂肪族炭素原子が、O、N、N(R7)、S、SO、およびSO2から選択される基によって置き換えられ得;ここで、R6は、Rから独立して選択される6つまでの置換基によって置換され;
R6aおよびR6bは、それぞれ独立して
(C1−C3)−脂肪族−、
(C4−C12)−脂肪族−、
(C3−C10)−脂環式−、
(C6−C10)−アリール−、
(C3−C10)−ヘテロシクリル−、
(C5−C10)−ヘテロアリール−、
(C3−C10)−脂環式−(C1−C12)−脂肪族−、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)−脂肪族−、
(C3−C10)−ヘテロシクリル−(C1−C12)−脂肪族−、
(C5−C10)−ヘテロアリール(C1−C12)−脂肪族−であり;
Rは、ハロゲン、−OR7、−OC(O)N(R7)2、−NO2、−CN、−CF3、−OCF3、−R7、オキソ、チオキソ、=NR7、=N(OR7)、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、−N(R7)2、−SR7、−SOR7、−SO2R7、−SO2N(R7)2、−SO3R7、−C(O)R7、−C(O)C(O)R7、−C(O)C(O)OR7、−C(O)C(O)N(R7)2、−C(O)CH2C(O)R7、−C(S)R7、−C(S)OR7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−C(O)N(R7)2、−OC(O)N(R7)2、−C(S)N(R7)2、−(CH2)0−2NHC(O)R7、−N(R7)N(R7)COR7、−N(R7)N
(R7)C(O)OR7、−N(R7)N(R7)CON(R7)2、−N(R7)SO2R7、−N(R7)SO2N(R7)2、−N(R7)C(O)OR7、−N(R7)C(O)R7、−N(R7)C(S)R7、−N(R7)C(O)N(R7)2、−N(R7)C(S)N(R7)2、−N(COR7)COR7、−N(OR7)R7、−C(=NR7)N(R7)2、−C(O)N(OR7)R7、−C(=NOR7)R7、−OP(O)(OR7)2、−P(O)(R7)2、−P(O)(OR7)2もしくは−P(O)(H)(OR7)であり;
2つのR7基は、これらが結合している原子と一緒になって、3〜10員の芳香族環もしくは非芳香族環を必要に応じて形成し、該環は、N、N(R7)、O、S、SO、もしくはSO2から独立して選択される3つまでのヘテロ原子を有し、ここで、該環は、(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、もしくは(C3−C10)ヘテロシクリルに必要に応じて縮合され;ここで、いずれの環もJ2から独立して選択される3つまでの置換基を有するか;または
それぞれのR7は:
水素−、
(C1−C12)−脂肪族−、
(C3−C10)−脂環式−、
(C3−C10)−脂環式−(C1−C12)−脂肪族−、
(C6−C10)−アリール−、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族−、
(C3−C10)−ヘテロシクリル−、
(C6−C10)−ヘテロシクリル−(C1−C12)脂肪族−、
(C5−C10)−ヘテロアリール−、もしくは
(C5−C10)−ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族−から独立して選択され;ここで、R7は、J2から独立して選択される3つまでの置換基を有し;
J2は、ハロゲン、−OR7、−OC(O)N(R7)2、−NO2、−CN、−CF3、−OCF3、−R7、オキソ、チオキソ、=N(R7)、=NO(R7)、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、−N(R7)2、−SR7、−SOR7、−SO2R7、−SO2N(R7)2、−SO3R7、−C(O)R7、−C(O)C(O)R7、−C(O)C(O)OR7、−C(O)C(O)N(R7)2、−C(O)CH2C(O)R7、−C(S)R7、−C(S)OR7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−C(O)N(R7)2、−OC(O)N(R7)2、−C(S)N(R7)2、−(CH2)0−2NHC(O)R7、−N(R7)N(R7)COR7、−N(R7)N(R7)C(O)OR7、−N(R7)N(R7)CON(R7)2、−N(R7)SO2R7、−N(R7)SO2N(R7)2、−N(R7)C(O)OR7、−N(R7)C(O)R7、−N(R7)C(S)R7、−N(R7)C(O)N(R7)2、−N(R7)C(S)N(R7)2、−N(COR7)COR7、−N(OR7)R7、−CN、−C(=NR7)N(R7)2、−C(O)N(OR7)R7、−C(=NOR7)R7、−OP(O)(OR7)2、−P(O)(R7)2、−P(O)(OR7)2もしくは−P(O)(H)(OR7)であり;
R8は、
(C1−C12)−脂肪族−、
(C3−C10)−脂環式−、
(C6−C10)−アリール−、
(C3−C10)−ヘテロシクリル−、
(C5−C10)−ヘテロアリール−、
(C3−C10)−脂環式−(C1−C12)−脂肪族−
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)−脂肪族−、
(C3−C10)−ヘテロシクリル−(C1−C12)−脂肪族、もしくは
(C5−C10)−ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族−であり、ここで、3
つまでの脂肪族炭素原子は、O、N、N(R7)、S、SO、およびSO2から選択される基によって置き換えられ得、ここで、R8は、Rから独立して選択される6つまでの置換基によって必要に応じて置換され;
Tは、直接結合、もしくは(C1−C6)脂肪族であり、ここで、T内の2つまでの脂肪族炭素原子は、化学的に安定した配置で、S、SO、SO2、O、−N(R7)、もしくはNによって必要に応じて置き換えられ得;ここで、それぞれのTは3つまでのR置換基によって必要に応じて置換され得;
R9は、必要に応じて置換された(C6−C10)−アリールもしくは(C5−C10)−ヘテロアリールであって、;
該プロセスは:
(a)式(III):
式(IV):
R10は、−NO2、−C(O)OR11、−CN、R6C(O)N(H)−、R6SO2N(H)−、R6OC(O)N(H)−、(R6)2NC(O)N(H)−、R6C(O)C(O)N(H)−、(R6)2NC(O)C(O)N(H)−、もしくはR6OC(O)C(O)N(H)−であり;
R11は独立して、水素、(C1−C12)−脂肪族−、(C3−C10)−脂環式−、(C6−C10)−アリール−、(C3−C10)−ヘテロシクリル−、(C5−C10)−ヘテロアリール、(C3−C10)−脂環式−(C1−C12)−脂肪族−、(C6−C10)−アリール−(C1−C12)−脂肪族−、(C3−C10)−ヘテロシクリル−(C1−C12)−脂肪族−、(C5−C10)−ヘテロアリール(C1−C12)−脂肪族−であり、ここで、3つまでの脂肪族炭素原子が、O、N、N(R7)、S、SO、およびSO2から選択される基によって置き換えられ得;ここで、R11は、Rから独立して選択される6つまでの置換基によって必要に応じて置換され;
R、R2、R3、およびR6は、上記に定義するとおりであり;
Yはカルボニル基もしくはOH基のいずれかであり;そしてR4およびR5は、上記に定義するとおりであり;
ただし、YがOH基である場合は、該プロセスは、(b)該OH基を酸化して式(I)の化合物を提供する工程をさらに包含し;そして、
ただし、R10が−NO2、−C(O)OR11、もしくは−CNである場合は、該プロセスは、該−NO2、−C(O)OR11、もしくは−CNを、R6C(O)N(H)−、R6SO2N(H)−、R6OC(O)N(H)−、(R6)2NC(O)N(H)−、R6C(O)C(O)N(H)−、(R6)2NC(O)C(O)N(H)−、もし
くはR6OC(O)C(O)N(H)−に変換するさらなる工程を包含する、プロセス。 - 請求項39に記載のプロセスであって、ここで、該プロセスは、
式(III):
ここで、
R2は、水素、−CF3、−ハロ、−OR7、−NO2、−OCF3、−CN、もしくはR8であり;
R3は、−T−R9であり;
R10は、−NO2、−C(O)OR11、−CN、R6C(O)N(H)−、R6SO2N(H)−、R6OC(O)N(H)−、(R6)2NC(O)N(H)−、R6C(O)C(O)N(H)−、(R6)2NC(O)C(O)N(H)−、もしくはR6OC(O)C(O)N(H)−であり;
R6は、R6aもしくはR6bであり;2つのR6基が、これらが結合している同じ原子と一緒になって、3〜10員の芳香族環もしくは非芳香族環を必要に応じて形成し;ここで、いずれの環も、(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、もしくは(C3−C10)ヘテロシクリルに必要に応じて縮合され;ここで、3つまでの脂肪族炭素原子が、O、N、N(R)、S、SO、およびSO2から選択される基によって置き換えられ得;ここで、それぞれのR6は、Rから独立して選択される6つまでの置換基によって独立して置換され;
R6aおよびR6bは、それぞれ独立して
(C1−C3)−脂肪族−、
(C4−C12)−脂肪族−、
(C3−C10)−脂環式−、
(C6−C10)−アリール−、
(C3−C10)−ヘテロシクリル−、
(C5−C10)−ヘテロアリール−、
(C3−C10)−脂環式−(C1−C12)−脂肪族−、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)−脂肪族−、
(C3−C10)−ヘテロシクリル−(C1−C12)−脂肪族−、
(C5−C10)−ヘテロアリール(C1−C12)−脂肪族−であり;
Rは、ハロゲン、−OR7、−OC(O)N(R7)2、−NO2、−CN、−CF3、−OCF3、−R7、オキソ、チオキソ、=NR7、=N(OR7)、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、−N(R7)2、−SR7、−SOR7、−SO2R7、−SO2N(R7)2、−SO3R7、−C(O)R7、−C(O)C(O)R7、−C(O)C(O)OR7、−C(O)C(O)N(R7)2、−C(O)CH2C(O)R7、−C(S)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−C(O)N(R7)2、−OC(O)N(R7)2、−C(S)N(R7)2、−(CH2)0−2NHC(O)R7、−N(R7)N(R7)COR7、−N(R7)N(R7)C(O)OR7、−N(R7)N(R7)CON(R7)2、−N(R7)SO2R7、−N(R7)SO2N(R7)2、−N(R7)C(O)OR7、−N(R7)C(O)R7、−N(R7)C(S)R7、−N(R7)C(O)N(R7)2、−N(R7)C(S)N(R7)2、−N(COR7)COR7、−N(OR7)R7、−C(=NR7)N(R7)2、−C(O)N(OR7)R7、−C(=NOR7)R7、−OP(O)(OR7)
2、−P(O)(R7)2、−P(O)(OR7)2もしくは−P(O)(H)(OR7)であり;
2つのR7基は、これらが結合している原子と一緒になって、3〜10員の芳香族環もしくは非芳香族環を必要に応じて形成し、該環は、N、N(R7)、O、S、SO、もしくはSO2から独立して選択される3つまでのヘテロ原子を有し、ここで、該環は、(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、もしくは(C3−C10)ヘテロシクリルに必要に応じて縮合され;ここで、いずれの環もJ2から独立して選択される3つまでの置換基を有するか;もしくは
それぞれのR7は:
水素−、
(C1−C12)−脂肪族−、
(C3−C10)−脂環式−、
(C3−C10)−脂環式−(C1−C12)−脂肪族−、
(C6−C10)−アリール−、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族−、
(C3−C10)−ヘテロシクリル−、
(C6−C10)−ヘテロシクリル−(C1−C12)脂肪族−、
(C5−C10)−ヘテロアリール−、もしくは
(C5−C10)−ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族−から独立して選択され;ここで、R7は、J2から独立して選択される3つまでの置換基を有し;
J2は、ハロゲン、−OR7、−OC(O)N(R7)2、−NO2、−CN、−CF3、−OCF3、−R7、オキソ、チオキソ、=NR7、=N(OR7)、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、−N(R7)2、−SR7、−SOR7、−SO2R7、−SO2N(R7)2、−SO3R7、−C(O)R7、−C(O)C(O)R7、−C(O)C(O)OR7、−C(O)C(O)N(R7)2、−C(O)CH2C(O)R7、−C(S)R7、−C(S)OR7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−C(O)N(R7)2、−OC(O)N(R7)2、−C(S)N(R7)2、−(CH2)0−2NHC(O)R7、−N(R7)N(R7)COR7、−N(R7)N(R7)C(O)OR7、−N(R7)N(R7)CON(R7)2、−N(R7)SO2R7、−N(R7)SO2N(R7)2、−N(R7)C(O)OR7、−N(R7)C(O)R7、−N(R7)C(S)R7、−N(R7)C(O)N(R7)2、−N(R7)C(S)N(R7)2、−N(COR7)COR7、−N(OR7)R7、−CN、−C(=NR7)N(R7)2、−C(O)N(OR7)R7、−C(=NOR7)R7、−OP(O)(OR7)2、−P(O)(R7)2、−P(O)(OR7)2もしくは−P(O)(H)(OR7)であり;
R8は、
(C1−C12)−脂肪族−(C3−C10)−脂環式−、(C6−C10)−アリール−、(C3−C10)−ヘテロシクリル−、(C5−C10)−ヘテロアリール−、(C3−C10)−脂環式−(C1−C12)−脂肪族−、(C6−C10)−アリール−(C1−C12)−脂肪族−、(C3−C10)−ヘテロシクリル−(C1−C12)−脂肪族、もしくは(C5−C10)−ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族−であり、ここで、3つまでの脂肪族炭素原子は、O、N、N(R7)、S、SO、およびSO2から選択される基によって置き換えられ得、ここで、R8は、Rから独立して選択される6つまでの置換基によって必要に応じて置換され;
Tは、直接結合、もしくは(C1−C6)脂肪族であり、ここで、T内の2つまでの脂肪族炭素原子は、化学的に安定した配置で、S、SO、SO2、O、N、もしくはN(R7)によって必要に応じて置き換えられ得;ここで、それぞれのTは3つまでのR置換基によって必要に応じて置換され得;
R9は、必要に応じて置換された(C6−C10)−アリールもしくは(C5−C10)−ヘテロアリールであり、
該調製する工程は、
(c)以下の式(V):
ここで:
R11は独立して、水素、
(C1−C12)−脂肪族−(C3−C10)−脂環式−、
(C6−C10)−アリール−、
(C3−C10)−ヘテロシクリル−、
(C5−C10)−ヘテロアリール、
(C3−C10)−脂環式−(C1−C12)−脂肪族−、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)−脂肪族−、
(C3−C10)−ヘテロシクリル−(C1−C12)−脂肪族−、
(C5−C10)−ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族−であり、ここで、
3つまでの脂肪族炭素原子が、O、N、N(R7)、S、SO、およびSO2から選択される基によって置き換えられ得;そして
R、R2、R3、R7およびR10は、上記に定義するとおりである、
プロセス。 - 式(VIII):
ここで:
R2は、−CF3、−Cl、−OR7、−NO2、−OCF3、−CN、もしくはR8であり;
R3は、−T−R9であり;
R10は、−NO2、−C(O)OR11、−CN、R6C(O)N(H)−、R6SO2N(H)−、R6OC(O)N(H)−、(R6)2NC(O)N(H)−、R6C(O)C(O)N(H)−、(R6)2NC(O)C(O)N(H)−、もしくはR6OC(O)C(O)N(H)−であり;
R11は独立して、水素、
(C1−C12)−脂肪族−、
(C3−C10)−脂環式−、
(C6−C10)−アリール−、
(C3−C10)−ヘテロシクリル−、
(C5−C10)−ヘテロアリール、
(C3−C10)−脂環式−(C1−C12)−脂肪族−、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)−脂肪族−、
(C3−C10)−ヘテロシクリル−(C1−C12)−脂肪族−、
(C5−C10)−ヘテロアリール(C1−C12)−脂肪族−であり、ここで、3つまでの脂肪族炭素原子が、O、N(H)、N(R)、S、SO、およびSO2から選択される基によって置き換えられ得;ここで、R11は、Rから独立して選択される6つまでの置換基によって必要に応じて置換され;
R6は、R6aもしくはR6bであり;2つのR6基は、これらが結合している同じ原子と一緒になって、3〜10員の芳香族環もしくは非芳香族環を必要に応じて形成し;ここで、いずれの環も、(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、もしくは(C3−C10)ヘテロシクリルに必要に応じて縮合され;ここで、3つまでの脂肪族炭素原子が、O、N、N(R7)、S、SO、およびSO2から選択される基によって置き換えられ得;ここで、それぞれのR6は、Rから独立して選択される6つまでの置換基によって独立して置換され;
R6aおよびR6bは、それぞれ独立して
(C1−C3)−脂肪族−、
(C4−C12)−脂肪族−、
(C3−C10)−脂環式−、
(C6−C10)−アリール−、
(C3−C10)−ヘテロシクリル−、
(C5−C10)−ヘテロアリール−、
(C3−C10)−脂環式−(C1−C12)−脂肪族−、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)−脂肪族−、
(C3−C10)−ヘテロシクリル−(C1−C12)−脂肪族−、
(C5−C10)−ヘテロアリール(C1−C12)−脂肪族−であり;
Rは、ハロゲン、−OR7、−OC(O)N(R7)2、−NO2、−CN、−CF3、−OCF3、−R7、オキソ、チオキソ、=NR7、=N(OR7)、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、−N(R7)2、−SR7、−SOR7、−SO2R7、−SO2N(R7)2、−SO3R7、−C(O)R7、−C(O)C(O)R7、−C(O)C(O)OR7、−C(O)C(O)N(R7)2、−C(O)CH2C(O)R7、−C(S)R7、−C(S)OR7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−C(O)N(R7)2、−OC(O)N(R7)2、−C(S)N(R7)2、−(CH2)0−2NHC(O)R7、−N(R7)N(R7)COR7、−N(R7)N(R7)C(O)OR7、−N(R7)N(R7)CON(R7)2、−N(R7)SO2R7、−N(R7)SO2N(R7)2、−N(R7)C(O)OR7、−N(R7)C(O)R7、−N(R7)C(S)R7、−N(R7)C(O)N(R7)2、−N(R7)C(S)N(R7)2、−N(COR7)COR7、−N(OR7)R7、−C(=NR7)N(R7)2、−C(O)N(OR7)R7、−C(=NOR7)R7、−OP(O)(OR7)2、−P(O)(R7)2、−P(O)(OR7)2もしくは−P(O)(H)(OR7)であり;
2つのR7基は、これらが結合している原子と一緒になって、3〜10員の芳香族環もしくは非芳香族環を必要に応じて形成し、該環は、N、N(R7)、O、S、SO、もしくはSO2から独立して選択される3つまでのヘテロ原子を有し、ここで、該環は、(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、もしくは(C3−C10)ヘテロシクリルに必要に応じて縮合され、ここで、いずれの環もJ2から独立して選択される3つまでの置換基を有するか;または
それぞれのR7は:
水素−、
(C1−C12)−脂肪族−、
(C3−C10)−脂環式−、
(C3−C10)−脂環式−(C1−C12)−脂肪族−、
(C6−C10)−アリール−、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族−、
(C3−C10)−ヘテロシクリル−、
(C6−C10)−ヘテロシクリル−(C1−C12)脂肪族−、
(C5−C10)−ヘテロアリール−、もしくは
(C5−C10)−ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族−から独立して選択され;ここで、R7は、J2から独立して選択される3つまでの置換基を有し;
J2は、ハロゲン、−OR7、−OC(O)N(R7)2、−NO2、−CN、−CF3、−OCF3、−R7、オキソ、チオキソ、=NR7、=N(OR7)、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、−N(R7)2、−SR7、−SOR7、−SO2R7、−SO2N(R7)2、−SO3R7、−C(O)R7、−C(O)C(O)R7、−C(O)C(O)OR7、−C(O)C(O)N(R7)2、−C(O)CH2C(O)R7、−C(S)R7、−C(S)OR7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−C(O)N(R7)2、−OC(O)N(R7)2、−C(S)N(R7)2、−(CH2)0−2NHC(O)R7、−N(R7)N(R7)COR7、−N(R7)N(R7)C(O)OR7、−N(R7)N(R7)CON(R7)2、−N(R7)SO2R7、−N(R7)SO2N(R7)2、−N(R7)C(O)OR7、−N(R7)C(O)R7、−N(R7)C(S)R7、−N(R7)C(O)N(R7)2、−N(R7)C(S)N(R7)2、−N(COR7)COR7、−N(OR7)R7、−CN、−C(=NH)N(R7)2、−C(O)N(OR7)R7、−C(=NOR7)R
7、−OP(O)(OR7)2、−P(O)(R7)2、−P(O)(OR7)2もしくは−P(O)(H)(OR7)であり;
R8は、
(C1−C12)−脂肪族−、
(C3−C10)−脂環式−、
(C6−C10)−アリール−、
(C3−C10)−ヘテロシクリル−、
(C5−C10)−ヘテロアリール−、
(C3−C10)−脂環式−(C1−C12)−脂肪族−、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)−脂肪族−、
(C3−C10)−ヘテロシクリル−(C1−C12)−脂肪族、もしくは
(C5−C10)−ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族−であり、ここで、3つまでの脂肪族炭素原子は、O、N、N(R7)、S、SO、およびSO2から選択される基によって置き換えられ得、ここで、R8は、Rから独立して選択される6つまでの置換基によって必要に応じて置換され;
Tは、直接結合、もしくは(C1−C6)脂肪族であり、ここで、T内の2つまでの脂肪族炭素原子は、化学的に安定した配置で、S、SO、SO2、O、N、もしくはN(R7)によって必要に応じて置き換えられ得;ここで、それぞれのTは3つまでのR置換基によって必要に応じて置換され得;
R9は、必要に応じて置換された(C6−C10)−アリールもしくは(C5−C10)−
ヘテロアリールであり;
該プロセスは、(e)式(IX):
式(VII):
ここで、R2およびR10は上記で定義するとおりであり;
R3およびR11は上記で定義するとおりであり;そして
Xは適切な脱離基である、プロセス。 - 式(I):
ここで:
R1は、R6C(O)−、HC(O)−、R6SO2−、R6OC(O)−、(R6)2NC(O)−、(R6)(H)NC(O)−、R6C(O)C(O)−、(R6)2NC(O)C(O)−、(R6)(H)NC(O)C(O)−、もしくはR6OC(O)C(O)−であり;
R2は、水素、−CF3、−ハロ、−OR7、−NO2、−OCF3、−CN、もしくはR8であり;
R3は、−T−R9であり;
R4は、−COOHであり;
R5は、−CH2Fもしくは−CH2O−2,3,5,6−テトラフルオロフェニルであり;
R6は、R6aもしくはR6bであり;2つのR6基は、これらが結合している原子と一緒になって、3〜10員の芳香族環もしくは非芳香族環を必要に応じて形成し;ここで、いずれの環も、(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、もしくは(C3−C10)ヘテロシクリルに必要に応じて縮合され;ここで、3つまでの脂肪族炭素原子が、O、N、N(R)、S、SO、およびSO2から選択される基によって置き換えられ得;ここで、それぞれのR6は、Rから独立して選択される6つまでの置換基によって独立して置換され;
R6aおよびR6bは、それぞれ独立して
(C1−C3)−脂肪族−、
(C4−C12)−脂肪族−、
(C3−C10)−脂環式−、
(C6−C10)−アリール−、
(C3−C10)−ヘテロシクリル−、
(C5−C10)−ヘテロアリール−、
(C3−C10)−脂環式−(C1−C12)−脂肪族−、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)−脂肪族−、
(C3−C10)−ヘテロシクリル−(C1−C12)−脂肪族−、
(C5−C10)−ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族−であり;
Rは、ハロゲン、−OR7、−OC(O)N(R7)2、−NO2、−CN、−CF3、−OCF3、−R7、オキソ、チオキソ、=NR7、=N(OR7)、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、−N(R7)2、−SR7、−SOR7、−SO2R7、−SO2N(R7)2、−SO3R7、−C(O)R7、−C(O)C(O)R7、−C(O)C(O)OR7、−C(O)C(O)N(R7)2、−C(O)CH2C(O)R7、−C(S)R7、−C(S)OR7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−C(O)N(R7)2、−OC(O)N(R7)2、−C(S)N(R7)2、−(CH2)0−2NHC(O)R7、−N(R7)N(R7)COR7、−N(R7)N(R7)C(O)OR7、−N(R7)N(R7)CON(R7)2、−N(R7)SO2R7、−N(R7)SO2N(R7)2、−N(R7)C(O)OR7、−N(R7)C(O)R7、−N(R7)C(S)R7、−N(R7)C(O)N(R7)2、−N(
R7)C(S)N(R7)2、−N(COR7)COR7、−N(OR7)R7、−C(=NR7)N(R7)2、−C(O)N(OR7)R7、−C(=NOR7)R7、−OP(O)(OR7)2、−P(O)(R7)2、−P(O)(OR7)2もしくは−P(O)(H)(OR7)であり;
2つのR7基は、これらが結合している原子と一緒になって、3〜10員の芳香族環もしくは非芳香族環を必要に応じて形成し、該環は、N、N(R7)、O、S、SO、もしくはSO2から独立して選択される3つまでのヘテロ原子を有し、ここで、該環は、(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、もしくは(C3−C10)ヘテロシクリルに必要に応じて縮合され;ここで、いずれの環もJ2から独立して選択される3つまでの置換基を有するか;もしくは
それぞれのR7は:
水素−、
(C1−C12)−脂肪族−、
(C3−C10)−脂環式−、
(C3−C10)−脂環式−(C1−C12)−脂肪族−、
(C6−C10)−アリール−、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族−、
(C3−C10)−ヘテロシクリル−、
(C6−C10)−ヘテロシクリル−(C1−C12)脂肪族−、
(C5−C10)−ヘテロアリール−、もしくは
(C5−C10)−ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族−から独立して選択され;ここで、R7は、J2から独立して選択される3つまでの置換基を有し;
J2は、ハロゲン、−OR7、−OC(O)N(R7)2、−NO2、−CN、−CF3、−OCF3、−R7、オキソ、チオキソ、=NR7、=N(OR7)、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、−N(R7)2、−SR7、−SOR7、−SO2R7、−SO2N(R7)2、−SO3R7、−C(O)R7、−C(O)C(O)R7、−C(O)C(O)OR7、−C(O)C(O)N(R7)2、−C(O)CH2C(O)R7、−C(S)R7、−C(S)OR7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−C(O)N(R7)2、−OC(O)N(R7)2、−C(S)N(R7)2、−(CH2)0−2NHC(O)R7、−N(R7)N(R7)COR7、−N(R7)N(R7)C(O)OR7、−N(R7)N(R7)CON(R7)2、−N(R7)SO2R7、−N(R7)SO2N(R7)2、−N(R7)C(O)OR7、−N(R7)C(O)R7、−N(R7)C(S)R7、−N(R7)C(O)N(R7)2、−N(R7)C(S)N(R7)2、−N(COR7)COR7、−N(OR7)R7、−CN、−C(=NR7)N(R7)2、−C(O)N(OR7)R7、−C(=NOR7)R7、−OP(O)(OR7)2、−P(O)(R7)2、−P(O)(OR7)2もしくは−P(O)(H)(OR7)であり;
R8は、
(C1−C12)−脂肪族−、
(C3−C10)−脂環式−、
(C6−C10)−アリール−、
(C3−C10)−ヘテロシクリル−、
(C5−C10)−ヘテロアリール−、
(C3−C10)−脂環式−(C1−C12)−脂肪族−
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)−脂肪族−、
(C3−C10)−ヘテロシクリル−(C1−C12)−脂肪族、もしくは
(C5−C10)−ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族−であり、ここで、3つまでの脂肪族炭素原子は、O、N、N(R7)、S、SO、およびSO2から選択される基によって置き換えられ得、ここで、R8は、Rから独立して選択される6つまでの置換基によって必要に応じて置換され;
Tは、直接結合、もしくは(C1−C6)脂肪族であり、ここで、T内の2つまでの脂肪族炭素原子は、化学的に安定した配置で、S、SO、SO2、O、N、もしくはN(R7)によって必要に応じて置き換えられ得;ここで、それぞれのTは3つまでのR置換基によって必要に応じて置換され;
R9は、必要に応じて置換された(C6−C10)−アリールもしくは(C5−C10)−ヘテロアリールであり;
該プロセスは、
(a)式(IX):
式(X):
R10は、−NO2、−C(O)OR11、−CN、R6C(O)N(H)−、R6SO2N(H)−、R6OC(O)N(H)−、(R6)2NC(O)N(H)−、R6C(O)C(O)N(H)−、(R6)2NC(O)C(O)N(H)−、もしくはR6OC(O)C(O)N(H)−であり;
R2、R6、およびR11は、上記に定義するとおりであり;
Yはカルボニル基もしくはOH基のいずれかであり;そしてR3、R4およびR5は、上記に定義するとおりであり;
ただし、YがOH基である場合は、該プロセスは、(b)該OH基を酸化して、式(I)の化合物を提供する工程をさらに包含し;そして、
ただし、R10が−NO2、−C(O)OR11、もしくは−CNである場合は、該プロセスは、該−NO2、−C(O)OR11、もしくは−CNを、R6C(O)N(H)−、R6SO2N(H)−、R6OC(O)N(H)−、(R6)2NC(O)N(H)−、R6C(O)C(O)N(H)−、(R6)2NC(O)C(O)N(H)−、もしくはR6OC(O)C(O)N(H)−に変換するさらなる工程を包含する、プロセス。
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