KR20080091814A

KR20080091814A - 지질혈증장애의 치료를 위한 니코틴산 수용체 효능제로서의헤테로사이클

Info

Publication number: KR20080091814A
Application number: KR1020087020166A
Authority: KR
Inventors: 아난단 팔라니; 준 퀸; 동 치아오; 잉 후앙; 치아오 첸; 즈단 류; 실비아 데그라도; 로버트 쥐. 아슬라니안; 치안하이 후앙
Original assignee: 쉐링 코포레이션
Priority date: 2006-01-20
Filing date: 2007-01-17
Publication date: 2008-10-14
Also published as: WO2007087204A3; IL192907A0; US20070173495A1; PE20070854A1; TW200738729A; EP1976854A2; US7763623B2; ZA200806293B; AU2007208478A1; MX2008009413A; AR059056A1; JP2009525961A; CA2637717A1; CN101400682A; WO2007087204A2

Abstract

본 발명의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체는 대사증후군 및 지질혈증장애와 같은 질병, 장애 또는 상태를 치료하는데 유용하다:

화학식 I

니코틴산 수용체 효능제, 지질혈증장애, 대사 증후군, 심혈관병, 암, 염증

Description

지질혈증장애의 치료를 위한 니코틴산 수용체 효능제로서의 헤테로사이클{Heterocycles as nicotinic acid receptor agonists for the treatment of dyyslipidemia}

본 발명은 대사 증후군, 지질혈증장애, 심혈관병, 말초 및 중추 신경계의 장애, 혈액학적 질병, 암, 염증, 호흡기병, 위장병, 당뇨병 및 비-알콜성 지방간 병을 치료하는데 유용한 니코틴산 수용체 효능제 화합물; 당해 화합물을 포함하는 약제학적 조성물; 다른 치료제와 함께 니코틴산 수용체 효능제 화합물을 포함하는 약제학적 조성물; 및 당해 화합물 및 조성물을 사용하여 대사 증후군, 지질혈증장애, 심혈관병, 말초 및 중추 신경계의 장애, 혈액학적 질병, 암, 염증, 호흡기병, 위장병, 당뇨병, 간 지방증 및 비-알코올성 지방간 병과 같은 상태를 치료하는 치료방법에 관한 것이다.

니코틴산은 대사 증후군 및 지절혈증장애를 치료하는데 사용되어 왔다. 그러나, 니코틴산은 홍조 및 설사와 같은 바람직하지 않은 부작용을 지닌다. 따라서, 대사 증후군 및 지질혈증장애의 치료시 바람직하지 않은 부작용없이 개선된 효 능을 지닌 개선된 니코틴산 수용체 효능제를 제공하는 것이 바람직하다. 본 발명의 화합물은 이러한 개선된 니코틴산 수용체 효능제를 제공한다.

문헌[참조: M. Ridi, Gazzetta Chim. Ital. (1950) vol. 80, p. 121 및 M. Ridi, Gazzetta Chim. Ital. (1952) vol. 82, p. 23]에서는 바르비투르산 유도체의 합성을 기술하고 있다. FR 2563223는 뉴클레오사이드 유사체를 기술하고 있다. 문헌[참조: T. Paterson et al., J, Chem. Soc, Perkins Trans. I (1972), vol. 8, pp. 1041-1050]에서는 8-치환된 피리도[2,3-d]피리미딘의 합성을 기술하고 있다. 문헌[참조: S. Rao, Indian J. Chem. (1974), 12(10), pp. 1028-1030]에서는 피라노[2,3-d]피리미딘의 합성을 기술하고 있다. 문헌[참조: M. Skof, Heterocycles, (1999), 51(5), pp. 1051-1058]에서는 (S)-1-벤조일-3-[(E)-디메틸아미노메틸리덴]-5-메톡시카보닐-피롤리딘-2-온에서 퀴놀리지닐- 및 2H-2-피라노닐-치환된 알라닌 유도체로의 1단계 전환을 기술하고 있다. 문헌[참조: R. Toplak J. Heterocyclic Chem. (1999), 36(1), pp. 225-235]에서는 피란-2-온의 합성을 기술하고 있다. 그러나, 상기 문헌들의 화합물들은 본 발명의 화합물과는 상이하다. 제WO 2004/110368호에서는 비만억제제 및 항-고혈압제의 조합물을 포함하는 고혈압 치료용 조합 치료요법을 기술하고 있다. 그러나, 제WO 2004/110368호에서는 니코틴산 수용체 효능제, 또는 하나 이상의 니코틴산 수용체 효능제와 제2의 치료제의 조합물을 기술하고 있지 않다.

제WO 2005/000217호에서는 비만억제제 및 항-지질혈증장애제의 조합물을 투여함을 포함하는 지질혈증장애 치료용 조합 치료요법을 기술하고 있다. 그러나, 제WO 2005/000217호는 니코틴산 수용체 효능제, 또는 하나 이상의 니코틴산 수용체 효능제와 제2의 치료제의 조합물을 기술하고 있지 않다.

제WO 2004/110375호에서는는 비만억제제 및 항-당뇨병제의 조합물을 투여함을 포함하는, 당뇨병 치료용 조합 치료요법을 기술하고 있다. 그러나, 제WO 2004/110375호는 니코틴산 수용체 효능제, 또는 하나 이상의 니코틴산 수용체 효능제와 제2의 치료제의 조합물을 기술하고 있지 않다.

제US 2004/0122033호에서는 식욕 억제제 및/또는 대사율 증진제 및/또는 영양분 흡수 억제제의 조합물을 투여함을 포함하는, 비만 치료용 조합 치료요법을 기술하고 있다. 그러나, 제US 2004/0122033호는 니코틴산 수용체 효능제, 또는 하나 이상의 니코틴산 수용체 효능제와 제2의 치료제의 조합물을 기술하고 있지 않다. 제US 2004/0229844호는 니코틴산 또는 다른 니코틴산 수용체 효능제와 DP 수용체 길항제의 조합물을 투여함을 포함하는 죽상경화증 치료용 조합 치료요법을 기술하고 있다. 그러나, 제US 2004/0229844호의 티코틴산 효능제는 본 발명의 것과는 매우 상이하다. 제WO2005/077950호는 니코틴산 수용체 HM74A의 효능제인 크산틴 유도체를 기술하고 있다. 그러나, 제WO2005/077950호의 크산틴 유도체는 본 발명의 화합물과는 매우 상이하다.

발명의 요약

하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체(tautomer)를 제공한다.

위의 화학식 I에서,

R¹은 H, R⁴, 할로알킬, -알킬렌-R⁴, -알킬렌-R⁵, -알킬렌-R⁶, 알케닐, 알키닐 및 -알킬렌-O-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

R²는 R⁷, 알킬, 할로알킬, -알킬렌-R⁵, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ 및 -알킬렌-O-R⁸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

R³은 알킬, 할로알킬, -알킬렌-R⁵, R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;

R² 및 R³은, 이들이 둘다 결합되는 탄소원자와 함께, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 환을 형성하고, 여기서 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 환은 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 X⁵ 그룹으로 독립적으로 치환되거나, 상기 사이클로알킬 환은 제2 사이클로알킬 환 또는 헤테로사이클로알킬 환과 스피로사이클릭 화합물을 형성할 수 있으며, 여기서 제2 사이클로알킬 환 또는 헤테로사이클로알킬 환은 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 X⁵ 그룹으로 독립적으로 치환 되고;

R⁴는 치환되지 않은 사이클로알킬 또는 하나 이상의 X¹ 그룹으로 치환된 사이클로알킬이고;

R⁵는 치환되지 않은 아릴 또는 하나 이상의 X² 그룹으로 치환된 아릴이고;

R⁶은 치환되지 않은 헤테로아릴 및 하나 이상의 X³ 그룹으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

R⁷은 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬 또는 하나 이상의 X⁴ 그룹으로 치환된 헤테로사이클로알킬이고;

R⁸은 H, 알킬, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, -C(O)-알킬 및 -C(O)-R⁵로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

R⁹는 각각 H, 알킬, R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;

R¹⁰은 R⁹, -C(O)-알킬 및 -C(O)-R⁵로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

R¹¹은 각각 독립적으로 알킬 또는 페닐이고;

Y는 -O- 또는 -N(R¹⁰)-이고;

X¹은 각각 할로겐, 알킬, -O-알킬, -OH, 할로알킬, 아릴 및 알킨으로 이루어 진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;

X²는 각각 할로겐, 알킬, -O-알킬, -OH, 할로알킬, 아릴 및 알킨으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;

X³은 각각 할로겐, 알킬 및 N-옥사이드로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;

X⁴는 각각 알킬, R⁵, -C(O)-알킬, -C(O)-R⁵, -C(O)-O-알킬, -알킬렌-R⁵, R⁴ 및 -S(O₂)-알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;

X⁵는 각각 알킬, -아릴, -CN, 할로, 할로알킬, -O-알킬, -알킬렌-R⁵, -O-Si(R¹¹)₃, 융합된 아릴 환, -C(O)-알킬, 융합된 헤테로아릴 환, -C(O)-O-알킬, -C(O)-R⁵, -S(O₂)-알킬, -C(O)-N(R⁹)₂, R⁵, R⁶, -C(O)-R⁴, -C(O)-O-R⁴, -S(O₂)-R⁴, -S(O₂)-알킬렌-R⁴, -S(O₂)-알킬렌-R⁵, -N(R⁹)-C(O)-O-알킬, -N(R⁹)-C(O)-O-R⁴, -N(R⁹)-C(O)-N(R⁹)₂ 및 -N(R⁹)₂로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 X⁵의 융합된 아릴 환은 치환되지 않거나 또는 -알킬렌-R⁷ 또는 X²로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 독립적으로 치환되고, 상기 X⁵의 융합된 헤테로아릴 환 은 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 X³ 그룹으로 치환된다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 환자에서 대사 증후군, 지질혈증장애, 심혈관병, 말초 및 중추 신경계 장애, 혈액학적 질병, 암, 염증, 호흡기병, 위장병, 당뇨병 및 비-알코올성 지방간 병과 같은 질병 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 당해 방법은 환자에게 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체를 투여함을 포함한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 환자에서 대사 증후군, 지질혈증장애, 심혈관병, 말초 및 중추 신경계 장애, 혈액학적 질병, 암, 염증, 호흡기병, 위장병, 당뇨병, 간 지방증 및 비-알코올성 지방간 병과 같은 질병 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 당해 방법은 환자에게 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체와 함께, 하이드록시-치환된 아제티디논 화합물, 치환된 β-락탐 화합물, HMG CoA 리덕타제 억제제 화합물, HMG CoA 신터타제 억제제, 스쿠알렌 합성 억제제, 스쿠알렌 에폭시다제 억제제, 스테롤 생합성 억제제, 니코틴산 유도체, 담즙산 봉쇄제, 무기 콜레스테롤 봉쇄제, 아실CoA:콜레스테롤 O-아실트랜스퍼라제 억제제, 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 억제제, 오메가 3 지방산을 함유하는 어유, 천연 수용성 섬유, 식물 스탄올 및/또는 식물 스탄올의 지방산 에스테르, 저-밀도 지단백질 수용체 활성화제, 항-산화제, PPAR α 효능제, PPAR γ-효능제, FXR 수용체 조절인자, LXR 수용체 효능제, 지단백질 합성 억제제, 레닌 안지오텐신 억제제, 미세소체 트리글리세라이드 수송 단백질 억제제, 담즙산 재흡수 억제제, PPAR δ 효능제, 트리글리세라이드 합성 억제제, 스쿠알렌 에폭시다제 억제제, 저밀도 지단백질 수용체 유도인자, 혈소판 응집 억제제, 5-LO 또는 FLAP 억제제, PPAR δ 부분 효능제, 니아신 또는 니아신 수용체 효능제, 5HT 전달체 억제제, NE 전달체 억제제, CB₁ 길항제/역 효능제, 그렐린(ghrelin) 길항제, H₃ 길항제/역 효능제, MCH1R 길항제, MCH2R 효능제/길항제, NPY1 길항제, NPY5 길항제, NPY2 효능제, NPY4 효능제, mGluR5 길항제, 렙틴, 렙틴 효능제/조절인자, 렙틴 유도체, 아편유사물질 길항제, 오렉신 수용체 길항제, BRS3 효능제, CCK-A 효능제, CNTF, CNTF 유도체, CNTF 효능제/조절인자, 5HT2c 효능제, Mc4r 효능제, 모노아민 재흡수 억제제, 세로토닌 재흡수 억제제, GLP-1 효능제, 펜테르민, 토피라메이트, 피토팜 화합물 57, 그렐린 항체, Mc3r 효능제, ACC2 억제제, β3 효능제, DGAT1 억제제, DGAT2 억제제, FAS 억제제, PDE 억제제, 갑상선 호르몬 β 효능제, UCP-1 활성제, UCP-2 활성제, UCP-3 활성제, 아실-에스트로겐, 글루코코르티코이드 효능제/길항제, 11β HSD-1 억제제, SCD-1 억제제, 리파제 억제제, 지방산 전달체 억제제, 디카복실레이트 전달체 억제 제, 글루코즈 전달체 억제제, 포스페이트 전달체 억제제, 항당뇨병제, 항-고혈압제, 항-지질혈증장애제, DP 수용체 길항제, 아포지단백질-B 분비/미세소체 트리글리세라이드 전달 단백질(아포-B/MTP) 억제제, 교감신경유사작용 효능제, 도파민 효능제, 멜라닌세포-자극 호르몬 수용체 유사체, 멜라닌 농축 호르몬 길항제, 렙톤, 갈라닌 수용체 길항제, 봄베신 효능제, 뉴로펩타이드-Y 길항제, 티로미메틱제(thyromimetic agent), 데하이드로에피안드로스테론, 데하이드로에피안드로스테론의 유사체, 우로코르틴 결합 단백질 길항제, 글루카곤-유사 펩타이드-1 수용체 효능제, 사람 아고우티-관련 단백질(AGRP), 뉴로메딘 U 수용체 효능제, 노르아드레날린성 식욕감퇴제, 식욕 억제제, 호르몬 민감성 리파제 길항제, MSH-수용체 유사체, α-글루코시다제 억제제, 아포 A1 밀라노 역 콜레스테롤 수송 억제제, 지방산 결합 단백질 억제제(FABP) 및 지방산 전달체 단백질 억제제(FATP)로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 추가의 활성 성분을 투여함을 포함한다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제 화합물은 대사 증후군, 지질혈증장애, 심혈관병, 말초 및 중추 신경계의 장애, 혈액학적 질병, 암, 염증, 호흡기병, 위장병, 당뇨병, 간 지방증 및 비-알콜성 지방간 병과 같은 상태를 치료하는데 유용하다. 본 발명의 하나 이상의 화합물은 단독으로, 또는 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 다른 치료제와 함께 투여할 수 있다.

제1 양태에서, 본 발명은 본원에 기술된 바와 같은, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체에 관한 것이다.

화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체의 또 다른 양태에서,

R¹은 H, R⁴, (C₁-C₆)할로알킬, -(C₁-C₆)알킬렌-R⁴, -(C₁-C₆)알킬렌-R⁵, -(C₁-C₆)알킬렌-R⁶, (C₁-C₆)알케닐, (C₁-C₆)알키닐 및 -(C₁-C₆)알킬렌-O-(C₁-C₆)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

R²는 R⁷, (C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆)할로알킬, -(C₁-C₆)알킬렌-R⁵, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ 및 -(C₁-C₆)알킬렌-O-R⁸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

R³은 (C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆)할로알킬, -(C₁-C₆)알킬렌-R⁵, R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;

R² 및 R³은, 이들이 둘다 결합되는 탄소원자와 함께, (C₃-C₁₀)사이클로알킬 또는 (C₂-C₁₀)헤테로사이클로알킬 환을 형성하고, 여기서 상기 (C₃-C₁₀)사이클로알킬 또는 (C₂-C₁₀)헤테로사이클로알킬 환은 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 X⁵ 그룹으로 치환되고;

R⁴는 치환되지 않은 (C₃-C₁₀)사이클로알킬 또는 하나 이상의 X¹ 그룹으로 치환된 (C₃-C₁₀)사이클로알킬이고;

R⁵는 치환되지 않은 (C₆-C₁₄)아릴 또는 하나 이상의 X² 그룹으로 치환된 (C₆-C₁₄)아릴이고;

R⁶은 치환되지 않은 (C₂-C₁₀)헤테로아릴 및 하나 이상의 X³ 그룹으로 치환된 (C₂-C₁₀)헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

R⁷은 치환되지 않은 (C₂-C₁₀)헤테로사이클로알킬 또는 하나 이상의 X⁴ 그룹으로 치환된 (C₂-C₁₀)헤테로사이클로알킬이고;

R⁸은 H, (C₁-C₆)알킬, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, -C(O)-(C₁-C₆)알킬 및 -C(O)-R⁵로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

R⁹는 각각 H, (C₁-C₆)알킬, R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;

R¹⁰은 R⁹, -C(O)-(C₁-C₆)알킬 및 -C(O)-R⁵로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

Y는 -O- 또는 -N(R¹⁰)-이고;

X¹은 각각 할로겐, (C₁-C₆)알킬, -O-(C₁-C₆)알킬, -OH, (C₁-C₆)할로알킬, (C₆-C₁₄)아릴 및 (C₁-C₆)알킨으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;

X²는 각각 할로겐, (C₁-C₆)알킬, -O-(C₁-C₆)알킬, -OH, (C₁-C₆)할로알킬, (C₆-C₁₄)아릴 및 (C₁-C₆)알킨으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;

X³은 각각 할로겐, (C₁-C₆)알킬 및 N-옥사이드로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;

X⁴는 각각 (C₁-C₆)알킬, R⁵, -C(O)-(C₁-C₆)알킬, -C(O)-R⁵, -C(O)-O-(C₁-C₆)알킬, -(C₁-C₆)알킬렌-R⁵, R⁴ 및 -S(O₂)-(C₁-C₆)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;

X⁵는 각각 (C₁-C₆)알킬, 융합된 (C₆-C₁₄)아릴 환, -C(O)-(C₁-C₆)알킬, 융합된 (C₂-C₁₀)헤테로아릴 환, -C(O)-O-(C₁-C₆)알킬, -C(O)-R⁵, -S(O₂)-(C₁-C₆)알킬, -C(O)-N(R⁹)₂, R⁵, R⁶, -C(O)-R⁴, -C(O)-O-R⁴, -S(O₂)-R⁴, -S(O₂)-(C₁-C₆)알킬렌-R⁴, -S(O₂)(C₁-C₆)알킬렌-R⁵, -N(R⁹)-C(O)-O-(C₁-C₆)알킬, -N(R⁹)-C(O)-O-R⁴, -N(R⁹)-C(O)-N(R⁹)₂ 및 -N(R⁹)₂로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 X⁵의 융합된 (C₆-C₁₄)아릴 환은 치환되지 않거나 또는 -(C₁-C₆)알킬렌-R⁷ 또는 X²로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 독립적으로 치환되고, 상기 X⁵의 융합된 (C₂-C₁₀)헤테로아릴 환은 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 X³ 그룹으로 치환된다.

하나의 양태에서, R¹은 알킬이다.

또 다른 양태에서, R¹은 -알킬렌-사이클로알킬이다.

또 다른 양태에서, R¹은 할로알킬이다.

여전히 또 다른 양태에서, R¹은 -알킬렌-O-알킬이다.

또 다른 양태에서, R¹은 -(CH₂)₃CF₃이다.

또 다른 양태에서, R¹은 n-부틸, n-펜틸, n-헥실, 이소펜틸, 이소헥실 ㄸ또또는 네오헵틸이다.

추가의 양태에서, R¹은 -(CH₂)₂-사이클로프로필, -(CH₂)₃-사이클로프로필, -(CH₂)₄-사이클로프로필, -(CH₂)₂-사이클로부틸, -(CH₂)₂-사이클로펜틸, -CH₂-사이클로헥실, -(CH₂)₂-사이클로헥실 또는

이다.

또 다른 양태에서, R¹은 -(CH₂)₃-O-(CH₂)₂CH₃이다.

하나의 양태에서, R², R³ 및 이들이 둘다 결합되는 탄소원자는 조합하여 모노사이클릭 사이클로알킬 그룹을 형성한다.

또 다른 양태에서, R², R³ 및 이들이 둘다 결합되는 탄소원자는 조합하여 비사이클릭 사이클로알킬 그룹을 형성한다.

또 다른 양태에서, R², R³ 및 이들이 둘다 결합되는 탄소원자는 조합하여 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성한다.

또 다른 양태에서, R², R³ 및 이들이 둘다 결합되는 탄소원자는 조합하여 비사이클릭 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성한다.

또 다른 양태에서, R², R³ 및 이들이 둘다 결합되는 탄소원자는 조합하여 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 그룹을 형성한다.

또 다른 양태에서, R², R³ 및 이들이 둘다 결합되는 탄소원자는 조합하여 데카하이드로나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 비사이클로[2.2.2]옥틸 또는 스피로[2.5]옥틸 그룹을 형성한다.

추가의 양태에서, R², R³ 및 이들이 둘다 결합되는 탄소원자는 조합하여 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐 또는 테트라하이드로티오피라닐-1,1-디옥사이드 그룹을 형성한다.

또 다른 양태에서, R², R³ 및 이들이 둘다 결합되는 탄소원자는 조합하여 8-아자-비사이클로[3.2.1]옥틸, 1,4-디옥사-스피로[4.5]데카닐, 4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오페닐, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀리닐 또는 1,3-디아자-스피로[4.5]데카닐-2,4-디온 그룹을 형성한다.

하나의 양태에서, R¹은 알킬이고, R², R³ 및 이들이 둘다 결합되는 탄소원자는 조합하여 모노사이클릭 사이클로알킬 그룹을 형성한다.

또 다른 양태에서, R¹은 알킬이고, R², R³ 및 이들이 둘다 결합되는 탄소원자는 조합하여 비사이클릭 사이클로알킬 그룹을 형성한다.

또 다른 양태에서, R¹은 알킬이고, R², R³ 및 이들이 둘다 결합되는 탄소원자는 조합하여 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성한다.

여전히 또 다른 양태에서, R¹은 알킬이고, R², R³ 및 이들이 둘다 결합되는 탄소원자는 조합하여 비사이클릭 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성한다.

하나의 양태에서, R¹은 할로알킬이고, R², R³ 및 이들이 둘다 결합되는 탄소원자는 조합하여 모노사이클릭 사이클로알킬 그룹을 형성한다.

또 다른 양태에서, R¹은 할로알킬이고, R², R³ 및 이들이 둘다 결합되는 탄소원자는 조합하여 비사이클릭 사이클로알킬 그룹을 형성한다.

또 다른 양태에서, R¹은 할로알킬이고, R², R³ 및 이들이 둘다 결합되는 탄소원자는 조합하여 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성한다.

여전히 또 다른 양태에서, R¹은 할로알킬이고, R², R³ 및 이들이 둘다 결합되는 탄소원자는 조합하여 비사이클릭 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성한다.

하나의 양태에서, R¹은 -알킬렌-사이클로알킬이고, R², R³ 및 이들이 둘다 결합되는 탄소원자는 조합하여 모노사이클릭 사이클로알킬 그룹을 형성한다.

또 다른 양태에서, R¹은 -알킬렌-사이클로알킬이고, R², R³ 및 이들이 둘다 결합되는 탄소원자는 조합하여 비사이클릭 사이클로알킬 그룹을 형성한다.

또 다른 양태에서, R¹은 -알킬렌-사이클로알킬이고, R², R³ 및 이들이 둘다 결합되는 탄소원자는 조합하여 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성한다.

여전히 또 다른 양태에서, R¹은 -알킬렌-사이클로알킬이고, R², R³ 및 이들이 둘다 결합되는 탄소원자는 조합하여 비사이클릭 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성한다.

하나의 양태에서, R¹은 -알킬렌-O-알킬이고, R², R³ 및 이들이 둘다 결합되는 탄소원자는 조합하여 모노사이클릭 사이클로알킬 그룹을 형성한다.

또 다른 양태에서, R¹은 -알킬렌-O-알킬이고, R², R³ 및 이들이 둘다 결합되는 탄소원자는 조합하여 비사이클릭 사이클로알킬 그룹을 형성한다.

또 다른 양태에서, R¹은 -알킬렌-O-알킬이고, R², R³ 및 이들이 둘다 결합되는 탄소원자는 조합하여 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성한다.

여전히 또 다른 양태에서, R¹은 -알킬렌-O-알킬이고, R², R³ 및 이들이 둘다 결합되는 탄소원자는 조합하여 비사이클릭 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성한다.

화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체의 또 다른 양태에서, R¹은 알킬이고, Y는 -O-이다.

화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체의 또 다른 양태에서, R¹은 알킬이고, Y는 -N(R¹⁰)-이다.

화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체의 또 다른 양태에서, R¹은 -알킬렌-R⁴이다.

화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체의 또 다른 양태에서, R¹은 -알킬렌-R⁴이고, Y는 -O-이다.

화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체의 또 다른 양태에서, R¹은 -알킬렌-R⁴이고, Y는 -N(R¹⁰)-이다.

화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체의 또 다른 양태에서, R¹은 -알킬렌-R⁵이다.

화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체의 또 다른 양태에서, R¹은 -알킬렌-R⁵이고, Y는 -O-이다.

화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체의 또 다른 양태에서, R¹은 -알킬렌-R⁵이고, Y는 -N(R¹⁰)-이다.

화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체의 또 다른 양태에서, R¹은 -알킬렌-R⁶이다.

화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체의 또 다른 양태에서, R¹은 -알킬렌-R⁶이고, Y는 -O-이다.

화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체의 또 다른 양태에서, R¹은 -알킬렌-R⁶이고, Y는 -N(R¹⁰)-이다.

화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체의 또 다른 양태에서, R¹은 알킬이고; R² 및 R³은 각각 알킬, 할로알킬, -알킬렌-R⁵, R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.

화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체의 또 다른 양태에서, R¹은 알킬이고, R² 및 R³은 각각 알킬, 할로알킬, -알킬렌-R⁵, R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, Y는 -O-이다.

화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체의 또 다른 양태에서, R¹은 알킬이고, R² 및 R³은 각각 알킬, 할로알킬, -알킬렌-R⁵, R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, Y는 -N(R¹⁰)-이다.

화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체의 또 다른 양태에서, R¹은 할로알킬이고, R² 및 R³은 각각 알킬, 할로알킬, -알킬렌-R⁵, R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.

화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체의 또 다른 양태에서, R¹은 할로알킬이고, R² 및 R³은 각각 알킬, 할로알킬, -알킬렌-R⁵, R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, Y는 -O-이다.

화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체의 또 다른 양태에서, R¹은 할로알킬이고, R² 및 R³은 각각 알킬, 할로알킬, -알킬렌-R⁵, R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, Y는 -N(R¹⁰)-이다.

화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체의 또 다른 양태에서, R¹은 -알킬렌-R⁴이고, R² 및 R³은 각각 알킬, 할로알킬, -알킬렌-R⁵, R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.

화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체의 또 다른 양태에서, R¹은 -알킬렌-R⁴이고, R² 및 R³은 각각 알킬, 할로알킬, -알킬렌-R⁵, R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, Y는 -O-이다.

화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체의 또 다른 양태에서, R¹은 -알킬렌-R⁴이고, R² 및 R³은 각각 알킬, 할로알킬, -알킬렌-R⁵, R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, Y는 -N(R¹⁰)-이다.

화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체의 또 다른 양태에서, R¹은 -알킬렌-R⁵이고, R² 및 R³은 각각 알킬, 할로알킬, -알킬렌-R⁵, R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.

화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체의 또 다른 양태에서, R¹은 -알킬렌-R⁵이고, R² 및 R³은 각각 알킬, 할로알킬, -알킬렌-R⁵, R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, Y는 -O-이다.

화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체의 또 다른 양태에서, R¹은 -알킬렌-R⁵이고, R² 및 R³은 각각 알킬, 할로알킬, -알킬렌-R⁵, R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, Y는 -N(R¹⁰)-이다.

화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체의 또 다른 양태에서, R¹은 -알킬렌-R⁶이고, R² 및 R³은 각각 알킬, 할로알킬, -알킬렌-R⁵, R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.

화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체의 또 다른 양태에서, R¹은 -알킬렌-R⁶이고, R² 및 R³은 각각 알킬, 할로알킬, -알킬렌-R⁵, R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, Y는 -O-이다.

화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체의 또 다른 양태에서, R¹은 -알킬렌-R⁶이고, R² 및 R³은 각각 알킬, 할로알킬, -알킬렌-R⁵, R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, Y는 -N(R¹⁰)-이다.

화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체의 또 다른 양태에서, R¹은 알킬이고, R² 및 R³은, 이들이 둘다 결합되는 탄소원자와 함께, 사이클로알킬 환을 형성하고, 상기 사이클로알킬 환은 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 X¹ 그룹으로 치환된다.

화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체의 또 다른 양태에서, R¹은 알킬이고, R² 및 R³은, 이들이 둘다 결합되는 탄소원자와 함께, 사이클로알킬 환을 형성하고, 상기 사이클로알킬 환은 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 X¹ 그룹으로 치환되고, Y는 -O-이다.

화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체의 또 다른 양태에서, R¹은 알킬이고, R² 및 R³은, 이들이 둘다 결합되는 탄소원자와 함께, 사이클로알킬 환을 형성하고, 상기 사이클로알킬 환은 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 X¹ 그룹으로 치환되고, Y는 -N(R¹⁰)-이다.

화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체의 또 다른 양태에서, R¹은 알킬이고, R² 및 R³는, 이들이 둘다 결합되는 탄소원자와 함께, 헤테로사이클로알킬 환을 형성하고, 상기 헤테로사이클로알킬 환은 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 X⁴ 그룹으로 치환된다.

화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체의 또 다른 양태에서, R¹은 알킬이고, R² 및 R³은, 이들이 둘다 결합되는 탄소원자와 함께, 헤테로사이클로알킬 환을 형성하고, 상기 헤테로사이클로알킬 환은 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 X⁴ 그룹으로 치환되고, Y는 -O-이다.

화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체의 또 다른 양태에서, R¹은 알킬이고, R² 및 R³은, 이들이 둘다 결합되는 탄소원자와 함께, 헤테로사이클로알킬 환을 형성하고, 상기 헤테로사이클로알킬 환은 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 X⁴ 그룹으로 치환되고, Y는 -N(R¹⁰)-이다.

화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체의 또 다른 양태에서, R¹은 -CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH(CH₃)₂ 또는 -CH₂CH₂CH₂-사이클로프로필이고, R² 및 R³은 각각 -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₂CH₃, -CH₂C(CH₃)₃, -CH₂CH₂CF₃, -CH₂CH₂-R⁵, 사이클로프로필, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 페닐, 티오페닐, 피리딜 및 티아졸릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, R⁵는 페닐이다.

화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체의 또 다른 양태에서, R¹은 -CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH(CH₃)₂ 또는 -CH₂CH₂CH₂-사이클로프로필이고, R² 및 R³은 각각 -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₂CH₃ _, -CH₂C(CH₃)₃, -CH₂CH₂CF₃ _, -CH₂CH₂-R⁵, 사이클로프로필, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 페닐, 티오페닐, 피리딜 및 티아졸릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, R⁵는 페닐이고, Y는 -O-이다.

화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체의 또 다른 양태에서, R¹은 -CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH(CH₃)₂ 또는 -CH₂CH₂CH₂-사이클로프로필이고, R² 및 R³은 각각 -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₂CH₃, -CH₂C(CH₃)₃, -CH₂CH₂CF₃, -CH₂CH₂-R⁵, 사이클로프로필, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 페닐, 티오페닐, 피리딜 및 티아졸릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, R⁵는 페닐이고, Y는 -N(R¹⁰)-이다.

화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체의 또 다른 양태에서, R¹은 -CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃ 또는 -CH₂CH₂CH(CH₃)₂이고, R² 및 R³은, 이들이 둘다 결합되는 탄소원자와 함께,

로부터 선택된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고, 각각의 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 환은 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 X⁴ 그룹으로 치환된다.

로부터 선택된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고, 각각의 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 환은 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 X⁴ 그룹으로 치환되고, Y는 -O-이다.

로 이루어진 그룹으로부터 선택된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 각각의 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 환은 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 X⁴ 그룹으로 치환되고, Y는 -N(R¹⁰)-이다.

화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체의 또 다른 양태에서, R¹은 -CH₂CH₂CH₂CF₃, -CH₂CH₂-R⁴, -CH₂CH₂CH₂-R⁴, -CH₂-R⁵ 또는 -CH₂-R⁶이다.

화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체의 또 다른 양태에서, R¹은 -CH₂CH₂CH₂CF₃, -CH₂CH₂-R⁴, -CH₂CH₂CH₂-R⁴, -CH₂-R⁵ 또는 -CH₂-R⁶이고, Y는 -O-이다.

화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체의 또 다른 양태에서, R¹은 -CH₂CH₂CH₂CF₃, -CH₂CH₂-R⁴, -CH₂CH₂CH₂-R⁴, -CH₂-R⁵ 또는 -CH₂-R⁶이고, Y는 -N(R¹⁰)-이다.

화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체의 또 다른 양태에서, R¹은 -CH₂CH₂CH₂CF₃, -CH₂CH₂-R⁴, -CH₂CH₂CH₂-R⁴, -CH₂-R⁵ 또는 -CH₂-R⁶이고, R² 및 R³은, 이들이 둘다 결합되는 탄소원자와 함께,

로부터 선택된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고, 각각의 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 환은 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 X⁴ 그룹으로 치환되고, Y는 -N(R¹⁰)-이다.

화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체의 또 다른 양태에서, R¹은 -CH₂CH₂CH₂CF₃ 또는 -CH₂CH₂-R⁴이고, R² 및 R³은 각각 -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₂CH₃, -CH₂C(CH₃)₃, -CH₂CH₂CF₃, -CH₂CH₂-R⁵, 사이클로프로필, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 페닐, 티오페닐, 피리딜 및 티아졸릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.

화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체의 또 다른 양태에서, R¹은 -CH₂CH₂CH₂CF₃ 또는 -CH₂CH₂-R⁴이고, R² 및 R³은 각각 -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₂CH₃, -CH₂C(CH₃)₃, -CH₂CH₂CF₃, -CH₂CH₂-R⁵, 사이클로프로필, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 페닐, 티오페닐, 피리딜 및 티아졸릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, Y는 -O-이다.

화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체의 또 다른 양태에서, R¹은 -CH₂CH₂CH₂CF₃ 또는 -CH₂CH₂-R⁴이고, R² 및 R³은 각각 -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₂CH₃, -CH₂C(CH₃)₃, -CH₂CH₂CF₃, -CH₂CH₂-R⁵, 사이클로프로필, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 페닐, 티오페닐, 피리딜 및 티아졸릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, Y는 -N(R¹⁰)-이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체를 하이드록시-치환된 아제티디논 화합물, 치환된 β-락탐 화합물, HMG CoA 리덕타제 억제제, HMG CoA 신터타제 억제제, 스쿠알렌 합성 억제제, 스쿠알렌 에폭시다제 억제제, 스테롤 생합성 억제제, 니코틴산 유도체, 담즙산 봉쇄제, 무기 콜레스테롤 봉쇄제, 아실CoA:콜레스테롤 O-아실트랜스퍼라제 억제제, 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 억제제, 오메가 3 지방산을 함유하는 어유, 천연 수용성 섬유, 식물 스탄올 및/또는 식물 스탄올의 지방산 에스테르, 항-산화제, PPAR α 효능제, PPAR γ-효능제, FXR 수용체 조절인자, LXR 수용체 효능제, 지단백질 합성 억제제, 레닌 안지오텐신 억제제, 미세소체 트리글리세라이드 수송 억제제, 담즙산 재흡수 억제제, PPAR δ 효능제, 트리글리세라이드 합성 억제제, 스쿠알렌 에폭시다제 억제제, 저밀도 지단백질 수용체 유도인자 또는 활성제, 혈소판 응집 억제제, 5-LO 또는 FLAP 억제제, PPAR δ 부분 효능제, 니아신 또는 니아신 수용체 효능제, 5HT 전달체 억제제, NE 전달체 억제제, CB₁ 길항제/역 효능제, 그렐린 길항제, H₃ 길항제/역 효능제, MCH1R 길항제, MCH2R 효능제/길항제, NPY1 길항제, NPY5 길항제, NPY2 효능제, NPY4 효능제, mGluR5 길항제, 렙틴, 렙틴 효능제/조절인자, 렙틴 유사체, 아편유사물질 길항제, 오렉신 수용체 길항제, BRS3 효능제, CCK-A 효능제, CNTF, CNTF 유도체, CNTF 효능제/조절인자, 5HT2c 효능제, Mc4r 효능제, 모노아민 재흡수 억제제, 세로토닌 재흡수 억제제, GLP-1 효능제, 펜테르민, 토피라메이트, 피토팜 화합물 57, 그렐린 항체, Mc3r 효능제, ACC 억제제, β3 효능제, DGAT1 억제제, DGAT2 억제제, FAS 억제제, PDE 억제제, 갑상선 호르몬 β 효능제, UCP-1 활성제, UCP-2 활성제, UCP-3 활성제, 아실-에스트로겐, 글루코코르티코이드 효능제/길항제, 11β HSD-1 억제제, SCD-1 억제제, 리파제 억제제, 지방산 전달체 억제제, 디카복실레이트 전달체 억제제, 글루코즈 전달체 억제제, 포스페이트 전달체 억제제, 항-당뇨병제, 항-고혈압제, 항-지질혈증장애제, DP 수용체 길항제, 아포지단백질-B 분비/미세소체 트리글리세라이드 전달 단백질(아포-B/MTP) 억제제, 교감신경유사작용 효능제, 도파민 효능제, 멜라닌세포-자극 호르몬 수용체 유사체, 멜라닌 농축 호르몬 길항제, 렙톤, 갈라닌 수용체 길항제, 봄베신 효능제, 뉴로펩타이드-Y 길항제, 티로미메틱제, 데하이드로에피안드로스테론, 데하이드로에피안드로스테론의 유사체, 우로코르틴 결합 단백질 길항제, 글루카곤-유사 펩타이드-1 수용체 효능제, 사람 아고우티-관련 단백질(AGRP), 뉴로메딘 U 수용체 효능제, 노르아드레날린성 식욕감퇴제, 식욕 억제제, 호르몬 민감성 리파제 길항제, MSH-수용체 유사체, α-글루코시다제 억제제, 아포 A1 밀라노 역 콜레스테롤 수송 억제제, 지방산 결합 단백질 억제제(FABP) 및 지방산 전달체 단백질 억제제(FATP)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 치료제와 함께 포함하는 조성물에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체를 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴, 리바스타틴, 로수바스타틴 칼슘 및 피타바스타틴으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 HMG CoA 신터타제 억제제와 함께 포함하는 조성물에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체를 심바스타틴과 함께 포함하는 조성물에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체를 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 억제제와 함께 포함하는 조성물에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체를 토르세트라핍과 함께 포함하는 조성물에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 화학식 I의 화합물을 하나 이상의 추가의 치료제, 예를 들면, 상기한 치료제 중의 하나 또는 상기한 치료제 종류와 함께 포함하는 조성물로 질병, 장애 또는 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물 또는 조성물로 치료될 수 있는 질병, 장애 또는 상태는 대사 증후군, 지질혈증장애, 심혈관병, 말초 및 중추 신경계의 장애, 혈액학적 질병, 암, 염증, 호흡기병, 위장병, 당뇨병 및 비-알콜성 지방간 병을 포함한다.

R¹은 H, R⁴, 할로알킬, -알킬렌-R⁴, -알킬렌-R⁵, -알킬렌-R⁶, 알케닐, 알키닐 및 -알킬렌-O-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. R¹이 R⁴인 경우, R⁴ 그룹의 비-제한적인 예는, 예를 들면, 아래에 기재된 R⁴ 그룹 중의 임의의 것을 포함할 수 있다. 마찬가지로, R¹이 -알킬렌-R⁴, -알킬렌-R⁵ 또는 -알킬렌-R⁶인 경우, 이의 R⁴, R⁵ 또는 R⁶ 부분의 비-제한적인 예는, 예를 들면, 아래에 기재된 R⁴, R⁵ 또는 R⁶ 그룹 중의 임의의 것을 포함할 수 있다. 또한, 이의 "알킬렌" 부분의 비-제한적인 예는, 예를 들면, -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH(CH₃)-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH(CH₃)CH₂-, -CH₂CH(CH₃)-, -CH₂CH₂CH₂CH₂- 등을 포함할 수 있다. R¹이 할로알킬인 경우, 적합한 할로알킬 그룹의 비-제한적인 예는 -CF₃, -CH₂CF₃, -CH₂F, -CF₂H 등을 포함한다. R¹이 알케닐인 경우, 적합한 알케닐 그룹의 비-제한적인 예는 -CH₂CH=CH₂, -CH₂CH₂CH=CH₂, -CH₂CH=CH(CH₃), -CH₂CH=C(CH₃)₂ 등을 포함한다. R¹이 알키닐인 경우, 적합한 알키닐 그룹의 비-제한적인 예는 -CH₂CH₂C≡CH, -CH₂CH₂CH₂C≡CH, -CH₂CH₂C≡C-CH₃ 등을 포함한다. R¹이 -알킬렌-O-알킬인 경우, 이의 알킬 및 알킬렌 부분은, 예를 들면, 상기한 알킬 및 알킬렌 그룹을 임의의 조합으로 포함할 수 있다.

R²는 R⁷, 알킬, 할로알킬, -알킬렌-R⁵, R⁴, R⁵, R⁶ 및 -알킬렌-O-R⁸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. R²가 R⁴, R⁵, R⁶ 또는 R⁷인 경우, 적합한 R⁴, R⁵, R⁶ 또는 R⁷ 그룹의 비-제한적인 예는 아래에 기재된 것들을 포함한다. R²가 알킬인 경우, 적합한 알킬 그룹은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, 2급-부틸, t-부틸, i-부틸, n-펜틸, 네오-펜틸, 이소-펜틸 등을 포함한다. R²가 -알킬렌-R⁵인 경우, -알킬렌-R⁵의 비-제한적인 예는 R¹에 대해 앞서 기재한 것들을 포함한다. 마찬가지로, R²가 할로알킬인 경우, 적합한 할로알킬 그룹의 비-제한적인 예는 R¹에 대해 앞서 기재한 것들을 포함한다. R²가 -알킬렌-O-R⁸인 경우, 이의 알킬렌 부분의 비-제한적인 예는 상기한 알킬렌 그룹을 포함하고, 이의 R⁸ 부분의 비-제한적인 예는 아래에 기재된 것들을 포함한다.

R³은 알킬, 할로알킬, -알킬렌-R⁵, R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. R³이 R⁴, R⁵, R⁶ 또는 R⁷인 경우, 적합한 R⁴, R⁵, R⁶ 또는 R⁷ 그룹의 비-제한적인 예는 아래에 기재된 것들을 포함한다. R³이 -알킬렌-R⁵인 경우, -알킬렌-R⁵의 비-제한적인 예는 R¹에 대해 앞서 기재한 것들을 포함한다.

R² 및 R³은, 이들이 둘다 결합되는 탄소원자와 함께, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 환을 형성하며, 여기서 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 환은 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 X⁵ 그룹으로 치환된다. 이들 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹의 비-제한적인 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 피롤릴, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오푸라닐, 테트라하이드로티오피라닐 등을 포함한다.

R⁴는 치환되지 않은 사이클로알킬 또는 하나 이상의 X¹ 그룹으로 치환된 사이클로알킬이다. 적합한 사이클로알킬 그룹의 비-제한적인 예는 상기한 것들을 포함한다.

R⁵는 치환되지 않은 아릴 또는 하나 이상의 X² 그룹으로 치환된 아릴이다. 적합한 아릴 그룹의 비-제한적인 예는 페닐, 나프틸, 비페닐 등을 포함한다.

R⁶은 치환되지 않은 헤테로아릴 및 하나 이상의 X³ 그룹으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 적합한 헤테로아릴 그룹의 비-제한적인 예는, 예를 들면, 피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 피리돈(N-치환된 피리돈 포함), 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 옥스인돌릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 벤조푸라자닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이미다졸릴, 티에노피리딜, 퀴나졸리닐, 티에노피리미디닐, 피롤로피리딜, 이미다조피리딜, 이소퀴놀리닐, 벤조아자인돌릴, 1,2,4-트리아지닐, 벤조티아졸릴 등을 포함한다.

R⁷은 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬 또는 하나 이상의 X⁴ 그룹으로 치환된 헤테로사이클로알킬이다. 적합한 헤테로사이클로알킬 그룹의 비-제한적인 예는 피페리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1,4-디옥사닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐을 포함한다.

R⁸은 H, 알킬, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, -C(O)-알킬 및 -C(O)-R⁵로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. R⁸이 알킬인 경우, 적합한 알킬 그룹의 비-제한적인 예는 R²에 대해 앞서 기재한 것들을 포함할 수 있다. R⁸이 R⁴, R⁵, R⁶ 또는 R⁷인 경우, 적합한 R⁴, R⁵, R⁶ 또는 R⁷ 그룹의 비-제한적인 예는 앞서 기재된 것들을 포함한다. R⁸이 -C(O)-알킬인 경우, 이의 알킬 부분의 비-제한적인 예는 R²에 대해 기재된 알킬 그룹을 포함한다. R⁸이 -C(O)-R⁵인 경우, R⁵의 비-제한적인 예는 상기한 것들을 포함한다.

R⁹는 각각 H, 알킬, R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 적합한 알킬 그룹의 비-제한적인 예는 R²에 대해 기재한 것들을 포함한다. R⁴, R⁵, R⁶ 또는 R⁷의 비-제한적인 예는 R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷에 대해 앞서 기재한 그룹들을 포함한다.

R¹⁰은 R⁹, -C(O)-알킬 및 -C(O)-R⁵로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. R¹⁰이 R⁹인 경우, 적합한 R⁹ 그룹의 비-제한적인 예는 앞서 기재한 것들을 포함한다. R¹⁰이 -C(O)-알킬인 경우, 이의 알킬 부분의 비-제한적인 예는 R²에 대해 기재된 알킬 그룹을 포함한다. R¹⁰이 -C(O)-R⁵인 경우, R⁵의 비-제한적인 예는 앞서 기재한 것들을 포함한다.

Y는 -O- 또는 -N(R¹⁰)-이다. Y가 -N(R¹⁰)-인 경우, 이의 R¹⁰ 부분의 비-제한적인 예는 앞서 기재한 것들을 포함한다.

X¹ 및 X²는 각각 할로겐, 알킬, -O-알킬, -OH, 할로알킬, 아릴 및 알킨으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. X¹ 또는 X²가 할로겐인 경우, 할로겐의 적합한 예는 F, Cl, Br 및 I를 포함한다. X¹ 또는 X²가 알킬인 경우, 적합한 알킬 그룹의 비-제한적인 예는 R²에 대해 앞서 기재한 것들을 포함한다. X¹ 또는 X²가 -O-알킬인 경우, 이의 알킬 부분의 비-제한적인 예는 R²에 대해 앞서 기재한 것들을 포함한다. X¹ 또는 X²가 할로알킬인 경우, 적합한 할로알킬 그룹의 비-제한적인 예는 R¹에 대해 앞서 기재한 것들을 포함한다. X¹ 또는 X²가 아릴인 경우, 적합한 아릴 그룹의 비-제한적인 예는 R⁵에 대해 앞서 기재한 것들을 포함한다. X¹ 또는 X²가 알킨인 경우, 적합한 알킨의 비-제한적인 예는 에티닐, 2-프로피닐, 1-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐 등을 포함한다.

X³은 각각 할로겐, 알킬 및 N-옥사이드로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. X³이 할로겐인 경우, 할로겐의 적합한 예는 F, Cl, Br 및 I를 포함한다. X³이 알킬인 경우, 적합한 알킬 그룹의 비-제한적인 예는 R²에 대해 앞서 기재한 것들을 포함한다.

X⁴는 각각 알킬, R⁵, -C(O)-알킬, -C(O)-R⁵, -C(O)-O-알킬, -알킬렌-R⁵, R⁴ 및 -S(O₂)-알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. X⁴가 알킬인 경우, 적합한 알킬 그룹의 비-제한적인 예는 R²에 대해 앞서 기재한 것들을 포함한다. X⁴가 R⁴ 또는 R⁵인 경우, 적합한 R⁴ 또는 R⁵ 그룹의 비-제한적인 예는 앞서 기재한 것들을 포함한다. X⁴가 -S(O₂)-알킬, -C(O)-알킬 또는 -C(O)-O-알킬인 경우, 이의 알킬 부분의 비-제한적인 예는 R²에 대해 앞서 기재한 것들을 포함한다. X⁴가 -알킬렌-R⁵인 경우, 이의 알킬렌 부분의 비-제한적인 예는 R¹에 대해 앞서 기재한 것들을 포함하고, 이의 R⁵ 부분은 앞서 기재한 R⁵ 그룹을 포함한다.

X⁵는 각각 알킬, 융합된 아릴 환, -C(O)-알킬, 융합된 헤테로아릴 환, -C(O)-O-알킬, -C(O)-R⁵, -S(O₂)-알킬, -C(O)-N(R⁹)₂, R⁵, R⁶, -C(O)-R⁴, -C(O)-O-R⁴, -S(O₂)-R⁴, -S(O₂)-알킬렌-R⁴, -S(O₂)-알킬렌-R⁵, -N(R⁹)-C(O)-O-알킬, -N(R⁹)-C(O)-O-R⁴, -N(R⁹)-C(O)-N(R⁹)₂ 및 -N(R⁹)₂로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 X⁵의 융합된 아릴 환은 치환되지 않거나 또는 -알킬렌-R⁷ 또는 X²로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 독립적으로 치환되고, 상기 X⁵의 융합된 헤테로아릴 환은 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 X³ 그룹으로 치환된다. X⁵가 알킬인 경우, 적합한 알킬 그룹의 비-제한적인 예는 R²에 대해 앞서 기재한 것들을 포함한다. X⁵가 -C(O)-알킬, -C(O)-O-알킬, -C(O)-R⁵, -S(O₂)-알킬, -C(O)-N(R⁹)₂, -C(O)-R⁴, -C(O)-O-R⁴, -S(O₂)-R⁴, -S(O₂)-알킬렌-R⁴, -S(O₂)-알킬렌-R⁵, -N(R⁹)-C(O)-O-알킬, -N(R⁹)-C(O)-O-R⁴, -N(R⁹)-C(O)-N(R⁹)₂ 또는 -N(R⁹)₂인 경우, 이의 알킬, 알킬렌, R⁴, R⁵ 및 R⁹ 부분의 비-제한적인 예는 앞서 기재한 것들을 포함한다.

X⁵가 융합된 헤테로아릴 환 또는 융합된 아릴 환인 경우, 융합된 헤테로아릴 환 또는 융합된 아릴 환의 2개의 인접한 환 원자는 이들이 융합되는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 환의 일부이다. 사이클로알킬 환에 융합되는 아릴 환의 예는 사이클로펜틸 환(즉, 인다닐)에 융합되는 페닐 환을 포함한다.

하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 II를 갖는다:

위의 화학식 II에서,

R¹은 알킬, -알킬렌-사이클로알킬, 할로알킬 또는 -알킬렌-O-알킬이고;

R² 및 R³은, 이들이 둘다 결합되는 탄소원자와 함께 조합하여, 모노사이클릭 사이클로알킬, 비사이클릭 사이클로알킬 또는 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬을 형성하며, 여기서 모노사이클릭 사이클로알킬, 비사이클릭 사이클로알킬 또는 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬 그룹은 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 X⁵ 그룹으로 임의로 독립적으로 치환되고, 상기 모노사이클릭 사이클로알킬 그룹은 벤젠 환, 방향족 헤테로사이클 또는 비방향족 헤테로사이클에 융합될 수 있으며, 상기 모노 사이클릭 사이클로알킬 환은 제2 사이클로알킬 환 또는 헤테로사이클로알킬 환과 함께 스피로사이클릭 화합물을 형성할 수 있고, 상기 제2 사이클로알킬 환 또는 헤테로사이클로알킬 환은 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 X⁵ 그룹으로 독립적으로 치환되고;

X⁵는 각각 독립적으로 알킬, -O-알킬, -알킬렌-아릴, 할로, -O-Si(R¹¹)₃, 할로알킬, -CN, -C(O)-R⁴, -C(O)-O-R⁴, -NHC(O)-O-R⁴, -S(O₂)-R⁴ 또는 페닐이고;

R⁴는 알킬 또는 사이클로알킬이고, 상기 사이클로알킬 그룹은 하나 이상의 X¹ 그룹으로 임의로 독립적으로 치환될 수 있으며, 상기 알킬 그룹은 사이클로알킬 그룹으로 임의로 치환될 수 있고;

R¹¹은 각각 독립적으로 알킬 또는 페닐이고;

X¹은 각각 독립적으로 할로겐, 알킬, -O-알킬, -OH, 할로알킬, 아릴 또는 알키닐이다.

다음 양태들은 화학식 II의 화합물에 대한 것이다:

하나의 양태에서, R¹은 알킬이다.

또 다른 양태에서, R¹은 -알킬렌-사이클로알킬이다.

또 다른 양태에서, R¹은 할로알킬이다.

여전히 또 다른 양태에서, R¹은 -알킬렌-O-알킬이다.

또 다른 양태에서, R¹은 -(CH₂)_SCF₃이다.

또 다른 양태에서, R¹은 n-부틸, n-펜틸, n-헥실, 이소펜틸, 이소헥실 또는 네오헵틸이다.

추가의 양태에서, R¹은 -(CH₂)₂-사이클로프로필, -(CH₂)₃-사이클로프로필, -(CH₂)₄-사이클로프로필, -(CH₂)₂-사이클로부틸, -(CH₂)₂-사이클로펜틸, -CH₂-사이클로헥실, - (CH₂)₂-사이클로헥실 또는

이다.

또 다른 양태에서, R¹은 -(CH₂)₃-O-(CH₂)₂CH₃이다.

또 다른 양태에서, R², R³ 및 이들이 둘다 결합되는 탄소원자는 조합하여 모 노사이클릭 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성한다.

여전히 또 다른 양태에서, R², R³ 및 이들이 둘다 결합되는 탄소원자는 조합하여 비사이클릭 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성한다.

화학식 I의 화합물의 비-제한적인 예는 아래의 실시예에 기재되어 있는 화합물 1-285 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 및 호변이성체를 포함한다.

본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 대사산물을 포함한다. 이러한 대사산물은 시험관내에서 형성될 수 있거나, 또는 화학식 I의 화합물을 환자에게 투여하는 경우 생체내에서 형성될 수 있다.

화학식 I의 화합물은 약제학적 활성 성분으로서 사용하기에 적합한 정도로 정제할 수 있다. 즉, 화학식 I의 화합물은 95중량% 이상의 순도를 가질 수 있다(화학식 I의 화합물을 환자에게 투여하기에 적합한 통상의 형태, 예를 들면, 환제, 캡슐제, IV 용액 등으로 제형화하는 데 사용되는 약제학적으로 허용되는 담체, 용매 등과 같은 보조제는 배제함). 순도는 97중량% 이상 또는 99중량% 이상일 수 있다. 정제된 화학식 I의 화합물은 앞서 논의한 바와 같은 95중량% 이상, 97중량% 이상 또는 99중량% 이상의 앞서 논의한 바와 같은 순도를 갖는 단일 이성체를 포함한다.

또는, 정제된 화학식 I의 화합물은 각각 화학식 I에 따르는 구조를 갖는 이성체들의 혼합물을 포함할 수 있으며, 여기서 불순물(즉, 앞서 논의한 바와 같은 보조제를 배제한, 화합물 또는 기타의 오염물질)의 양은 5중량% 이하, 3중량% 이하 또는 1중량% 이하이다. 예를 들면, 정제된 화학식 I의 화합물은 화학식 I의 화합물의 이성체 혼합물일 수 있으며, 여기서 두 개의 이성체의 양의 비는 약 1:1이고, 두 개의 이성체의 배합량은 95중량% 이상, 97중량% 이상 또는 99중량% 이상이다.

화학식 I의 화합물 및 이의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물은 호변이성체 형태(예를 들면, 아미드 또는 이미노 에테르로서)로 존재할 수 있다. 이러한 모든 호변이성체 형태는 본 발명의 일부로서 본원에서 간주된다. 이러한 호변이성체 형태는 등가물로서 간주된다.

상기 및 본 명세서 전반에 걸쳐 사용되는 하기 용어들은, 달리 제시하지 않는 한, 다음 의미를 지니는 것으로 이해되어야 한다:

"Ac"는 아세틸을 의미한다.

"Boc"는 t-부틸옥시카보닐(-C(O)-O-C(CH₃)₃)를 의미한다.

"Bu"는 부틸을 의미한다.

"DCM"은 디클로로메탄(CH₂Cl₂)을 의미한다.

"DMF"는 디메틸포름아미드를 의미한다.

"CDI"는 1,1'-카보닐 디이미다졸을 의미한다.

"Et"는 에틸을 의미한다.

"EtO₂" 또는 "에테르"는 디에틸 에테르를 의미한다.

"EtOAc"는 에틸아세테이트를 의미한다.

"EtOH"는 에탄올을 의미한다.

"HOAc"는 아세트산을 의미한다.

"LCMS"는 액체 크로마토그래피 질량 분광법을 의미한다.

"m-CPBA"는 m-클로로퍼옥시벤조산을 의미한다.

"Me"는 메틸을 의미한다.

"MeOH"는 메탄올을 의미한다.

"MS"는 질량 분광법을 의미한다.

"NCS"는 N-클로로석신이미드를 의미한다.

"NEt₃"는 트리에틸아민을 의미한다.

"satd."는 포화를 의미한다.

"TFA"는 트리플루오로아세트산을 의미한다.

"THF"는 테트라하이드로푸란을 의미한다.

"환자"는 사람 및 사람 이외의 포유류이다. 하나의 양태에서, 환자는 사람이다. 또 다른 양태에서, 환자는 원숭이, 개, 비비, 붉은털 원숭이, 마우스, 랫트, 말, 고양이 또는 토끼를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 사람 이외의 포유류이다. 또 다른 양태에서, 환자는 개, 고양이, 토끼, 말 또는 흰족제비를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 반려 동물이다. 하나의 양태에서, 환자는 개이다. 또 다른 양태에서, 환자는 고양이이다.

"알킬"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있고 쇄내 탄소수가 약 1 내지 약 20인 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 알킬 그룹은 쇄내 탄소수가 약 1 내지 약 12이고, 또 다른 양태에서, 알킬 그룹은 쇄내 탄소수가 약 1 내지 약 6일 수 있다. 측쇄는, 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 직쇄 알킬 쇄에 부착되어 있음을 의미한다. "저급 알킬"은, 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄내 탄소수가 약 1 내지 약 6인 그룹을 의미한다. 용어 "치환된 알킬"은 알킬 그룹이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있음을 의미하며, 각각의 치환체는, 할로, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 시아노, 하이드록시, 알콕시, 알킬티오, 아미노, -NH(알킬), - NH(사이클로알킬), -N(알킬)₂, 카복시 및 -C(O)O-알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다. 적합한 알킬 그룹의 비-제한적 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 및 t-부틸을 포함한다.

"알킬렌"은 상기 정의한 알킬 그룹으로부터 수소를 제거하여 수득한 이작용성 그룹을 의미한다. 알킬렌의 비-제한적 예는 메틸렌(즉, -CH₂-), 에틸렌(즉, -CH₂CH₂- 또는 -CH(CH₃)-), 프로필렌(즉, -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH(CH₃)-, -CH(CH₃)CH₂- 또는 -CH(CH₂CH₃)-), 부틸렌(즉, -CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH(CH₃)-, -CH₂CH(CH₃)CH₂-,-CH(CH₂CH₂CH₃)- 등)을 포함한다. "저급 알킬렌"은, 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄내 탄소수가 약 1 내지 약 6인 그룹을 의미한다.

"알케닐"은, 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 포함하고 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 15인 탄화수소 그룹을 의미한다. 알케닐 그룹은 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 12이고; 또 다른 양태에서, 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 6일 수 있다. 측쇄는, 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 직쇄 알케닐 쇄에 부착되어 있음을 의미한다. "저급 알케닐"은, 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 6임을 의미한다. "치환된 알케닐"은 알케닐 그룹이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있음을 의미하며, 각각의 치환체는 할로, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 시아노, 알콕시 및 -S(알킬)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다. 적합한 알케닐 그룹의 비-제한적 예는 에테닐, 프로페닐(즉, 알릴), n-부테닐, 3-메틸부트-2-에닐, n-펜테닐, 옥테닐 및 데세닐을 포함한다.

"알키닐"은, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하고 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 15인 탄화수소 그룹을 의미한다. 알키닐 그룹은 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 12이고; 또 다른 양태에서, 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 4일 수 있다. 측쇄는, 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 직쇄 알키닐 쇄에 부착되어 있음을 의미한다. "저급 알키닐"은, 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 6임을 의미한다. 적합한 알키닐 그룹의 비-제한적 예는 에티닐, 프로피닐, 2-부티닐 및 3-메틸부티닐을 포함한다. 용어 "치환된 알키닐"은 알키닐 그룹이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있음을 의미하며, 각각의 치환체는 알킬, 아릴 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다.

"아릴"은, 탄소수가 약 6 내지 약 14, 또 다른 양태에서 약 6 내지 약 10인 방향족의 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 아릴 그룹은 동일하거나 상이할 수 있고, 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있다. 적합한 아릴 그룹의 비-제한적 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다.

"헤테로아릴"은, 약 5 내지 약 14개의 환 원자, 또 다른 양태에서 약 5 내지 약 10개의 환 원자를 포함하는 방향족의 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스 템을 의미하며, 여기서, 하나 이상의 환 원자는 탄소 이외의 원소, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황의 단독 또는 조합이다. 헤테로아릴은 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 포함할 수 있다. "헤테로아릴"은 동일하거나 상이할 수 있고, 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있다. 헤테로아릴 근명앞의 접두사 아자, 옥사 또는 티아는, 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자 각각이 환 원자로서 존재함을 의미한다. 헤테로아릴의 질소 원자는 상응하는 N-옥사이드로 임의 산화될 수 있다. 적합한 헤테로아릴의 비-제한적 예는 피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 피리돈(N-치환된 피리돈 포함), 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 옥스인돌릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 벤조푸라자닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이미다졸릴, 티에노피리디닐, 퀴나졸리닐, 티에노피리미딜, 피롤로피리딜, 이미다조피리딜, 이소퀴놀리닐, 벤조아자인돌릴, 1,2,4-트리아지닐, 벤조티아졸릴 등을 포함한다. 용어 헤테로아릴"은 또한, 하나 이상의 방향족 환이 있는, 예를 들면, 테트라하이드로이소퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀릴, 인다졸릴 등과 같은 부분 포화된 헤테로아릴 잔기를 나타낸다.

"알킬렌-아릴" (또는 아릴-알킬렌-)은, 아릴 및 알킬렌이 앞서 기술된 바와 같은 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬렌을 통해 이루어진다. 알킬렌 잔기는 하나 이상의 아릴 잔기에 결합될 수 있다. 알킬렌-아릴은 저급 알킬렌 그룹을 포함할 수 있다. 적합한 알킬렌-아릴 그룹의 비-제한적 예는 벤질, 2-펜에틸, 2,2-디페닐에틸렌 및 나프탈레닐메틸을 포함한다.

"알킬아릴"은, 알킬 및 아릴이 앞서 기술된 바와 같은 알킬-아릴- 그룹을 의미한다. 알킬아릴은 저급 알킬 그룹을 포함할 수 있다. 적합한 알킬아릴 그룹의 비-제한적 예는 톨릴 및 크실릴을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 아릴을 통해 이루어진다.

"알킬헤테로아릴"은 알킬 및 헤테로아릴이 앞서 기술된 바와 같은 알킬-헤테로아릴- 그룹을 의미한다. 알킬헤테로아릴은 저급 알킬 그룹을 포함할 수 있다. 적합한 알킬헤테로아릴 그룹의 비-제한적 예는 2-메틸피리딘을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 헤테로아릴을 통해 이루어진다.

"사이클로알킬"은, 탄소수가 약 3 내지 약 10인 비-방향족의 모노- 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 하나의 양태에서, 사이클로알킬은 약 5 내지 약 10개의 환 탄소원자를 갖는다. 또 다른 양태에서, 사이클로알킬은 약 3 내지 약 7개의 환 탄소원자를 갖는다. 사이클로알킬은 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 위에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있다. 적합한 모노사이클릭 사이클로알킬의 비-제한적 예는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 포함한다. 적합한 멀티사이클릭 사이클로알킬의 비-제한적 예는 1-데칼리닐, 노르보르닐, 아다만틸 등 뿐만 아니라 부분 포화된 종, 예를 들면, 인다닐, 테트라하이드로나프틸 등을 포함한다. 하나의 양태에서, 사이클로알킬은 모노사이클릭 사이클로알킬이다. 또 다른 양태에서, 사 이클로알킬은 비사이클릭 사이클로알킬이다. 또 다른 양태에서, 사이클로알킬은 벤젠 환에 융합된 모노사이클릭 사이클로알킬이다. 여전히 또 다른 양태에서, 사이클로알킬은 피리딘을 포함하지만 이에 제한되지 않는 방향족 헤테로사이클에 융합된 모노사이클릭 사이클로알킬이다. 추가의 양태에서, 모노사이클릭 사이클로알킬 그룹은 제2 사이클로알킬 그룹 또는 헤테로사이클로알킬 그룹과 함께 스피로사이클을 형성할 수 있다. 이러한 스피로사이클의 예시적인 예는

을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

"사이클로알케닐"은, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 불포화된 비-방향족의 모노 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 하나의 양태에서, 사이클로알케닐은 약 5 내지 약 10개의 환 탄소원자를 갖는다. 또 다른 양태에서, 사이클로알케닐은 약 3 내지 약 7개의 환 탄소원자를 갖는다. 사이클로알케닐은 동일하거나 상이할 수 있고, 위에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있다. 적합한 모노사이클릭 사이클로알케닐의 비-제한적 예는 사이클로프로페닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 등을 포함한다. 적합한 멀티사이클릭 사이클로알케닐의 비-제한적 예는 노르보르네닐, 아다만테닐 등을 포함한다.

"사이클로알킬렌"은 상기 정의한 사이클로알킬 그룹으로부터 수소를 제거하 여 수득한 이작용성 그룹을 의미한다. 사이클로알킬렌의 비-제한적 예는

를 포함한다.

"할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 불소, 염소 및 브롬이 바람직하다.

"환 시스템 치환체"는 예를 들면, 환 시스템상의 유용한 수소를 대체하는 방향족 또는 비-방향족 환 시스템에 부착된 치환체를 의미한다. 환 시스템 치환체는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알킬렌-아릴, 알킬아릴, 알킬렌-헤테로아릴, 헤테로아릴-알케닐렌, 헤테로아릴-알키닐렌, 알킬헤테로아릴, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아릴-알콕시-, 아실, 아로일, 할로, 니트로, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아릴-알콕시카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아릴-알킬티오, 헤테로아릴-알킬티오, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -C(=N-CN)-NH₂, -C(=NH)-NH₂, -C(=NH)-NH(알킬), Y₁Y₂N-, Y₁Y₂N-알킬-, Y₁Y₂NC(O)-, Y₁Y₂NSO₂- 및 - SO₂NY₁Y₂(여기서, Y₁ 및Y₂는 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 수소, 알킬, 아릴, 사이클로알킬 및 아릴-알킬겐으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다. "환 시스템 치환체"는 또한 환 시스템상에서 2개의 인접한 탄소 원자상의 2개의 유용한 수소(각각의 탄소상의 하나의 H)를 동시에 대체하는 단일 잔기를 의미할 수 있다. 이러한 잔기의 예는 예를 들면,

와 같은 잔기를 형성하는 메틸렌 디옥시, 에틸렌디옥시, -C(CH₃)₂- 등이다.

"헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭"은, 약 3 내지 약 10개의 환 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 환 원자를 포함하는 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미하며, 여기서, 환 시스템내 하나 이상의 원자는 탄소 이외의 원소, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황의 단독 또는 조합이다. 헤테로사이클릴은 2개 이상의 환 탄소원자, 바람직하게는 10개 이하의 환 탄소원자를 갖는다. 환 시스템내에 인접한 산소 및/또는 황 원자는 존재하지 않는다. 헤테로사이클릴은 완전 포화되거나 부분 불포화되거나 방향족일 수 있다. 방향족 헤테로사이클릴은 앞서 정의한 바와 같은 "헤테로아릴"이라고 한다. 바람직한 헤테로사이클릴은 약 5 또는 약 6개의 환 원자를 함유한다. 헤테로사이클릴 근명앞의 접두사 아자, 옥사 또는 티아는, 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자 각각이 환 원자로서 존재함을 의미한다. 헤테로사이클릴 환내 어떠한 -NH도, 예를 들면, -N(Boc), -N(CBn), -N(Tos) 그룹 등과 같이 보호되어 존재할 수 있으며; 이러한 보호는 또한 본 발명의 일부로 고려된다. 헤테로사이클릴은, 동일하거나 또는 상이할 수 있고 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있다. 헤테 로사이클릴의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S,S-디옥사이드로 임의 산화될 수 있다. 적합한 모노사이클릭 헤테로사이클릴 환의 비-제한적 예는 포화된 헤테로사이클릴, 예를 들면, 피페리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1,4-디옥사닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 락탐, 락톤 등을 포함한다. 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릴 환의 비-제한적인 예는, 예를 들면, 티아졸리닐 등을 포함한다.

"헤테로사이클로알킬"은 앞서 정의한 바와 같은 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭, 포화 헤테로사이클릴을 의미한다. 하나의 양태에서, 헤테로사이클로알킬은 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬이다. 또 다른 양태에서, 헤테로사이클로알킬은 비사이클릭 헤테로사이클로알킬이다. 또 다른 양태에서, 헤테로사이클로알킬은 벤젠에 융합된 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬이다. 하나의 양태에서, 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬은 5 또는 6개의 환 원자를 갖는다.

본 발명의 헤테로-원자 함유 환 시스템에서, N, O 또는 S에 인접한 탄소 원자상에 하이드록실 그룹은 존재하지 않으며, 또한 다른 헤테로 원자에 인접한 탄소상에 N 또는 S 그룹은 존재하지 않음을 주지해야 한다. 따라서, 예를 들면, 환:

에서, 2 및 5로 표시된 탄소에 직접 부착된 -OH는 없다.

"알키닐알킬"은 알키닐 및 알킬이 앞서 기술된 바와 같은 알키닐-알킬- 그룹 을 의미한다. 알키닐알킬은 저급 알키닐 및 저급 알킬 그룹을 함유할 수 있다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통해 이루어진다. 적합한 알키닐알킬 그룹의 비-제한적 예는 프로파르길메틸을 포함한다.

"헤테로아릴알킬"은, 헤테로아릴 및 알킬이 앞서 기술된 바와 같은 헤테로아릴-알킬- 그룹을 의미한다. 헤테로아릴알킬은 저급 알킬 그룹을 함유할 수 있다. 적합한 아르알킬 그룹의 비-제한적 예는 피리딜메틸 및 퀴놀린-3-일메틸을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통해 이루어진다.

"하이드록시알킬"은, 알킬이 앞서 정의된 바와 같은 HO-알킬- 그룹을 의미한다. 하이드록시알킬은 저급 알킬을 함유할 수 있다. 적합한 하이드록시알킬 그룹의 비-제한적 예는 하이드록시메틸 및 2-하이드록시에틸을 포함한다.

"아실"은 H-C(O)-, 알킬-C(O)- 또는 사이클로알킬-C(O)- 그룹을 의미하며, 여기서, 각종 그룹은 앞서 기술된 바와 같다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통해 이루어진다. 아실은 저급 알킬을 함유할 수 있다. 적합한 아실 그룹의 비-제한적 예는 포르밀, 아세틸 및 프로파노일을 포함한다.

"아로일"은, 아릴 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 아릴-C(O)- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통해 이루어진다. 적합한 그룹의 비-제한적 예는 벤조일 및 1-나프토일을 포함한다.

"알콕시"는, 알킬 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 알킬-O- 그룹을 의미한다. 적합한 알콕시 그룹의 비-제한적 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 및 n-부톡시를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통해 이루어진다.

"아릴옥시"는, 아릴 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 아릴-O- 그룹을 의미한다. 적합한 아릴옥시 그룹의 비-제한적 예는 페녹시 및 나프톡시를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통해 이루어진다.

"아릴-알킬옥시" 또는 (아릴알콕시)는 아르알킬 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 아릴-알킬-O- 그룹을 의미한다. 적합한 아릴-알킬옥시 그룹의 비-제한적 예는 벤질옥시 및 1- 또는 2-나프탈렌메톡시를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통해 이루어진다.

"알킬티오"는, 알킬 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 알킬-S- 그룹을 의미한다. 적합한 알킬티오 그룹의 비-제한적 예는 메틸티오 및 에틸티오를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 황을 통해 이루어진다.

"아릴티오"는 아릴 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 아릴-S- 그룹을 의미한다. 적합한 아릴티오 그룹의 비-제한적 예는 페닐티오 및 나프틸티오를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 황을 통해 이루어진다.

"아릴-알킬티오" 또는 (아릴알킬티오)는 아릴-알킬 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 아릴-알킬-S- 그룹을 의미한다. 적합한 아릴-알킬티오 그룹의 비-제한적 예는 벤질티오를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 황을 통해 이루어진다.

"알콕시카보닐"은 알킬-O-CO- 그룹을 의미한다. 적합한 알콕시카보닐 그룹의 비-제한적 예는 메톡시카보닐 및 에톡시카보닐을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통해 이루어진다.

"아릴옥시카보닐"은 아릴-O-C(O)- 그룹을 의미한다. 적합한 아릴옥시카보닐 그룹의 비-제한적 예는 페녹시카보닐 및 나프톡시카보닐을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통해 이루어진다.

"아릴알콕시카보닐"은 아릴알킬-O-C(O)- 그룹을 의미한다. 적합한 아르알콕시카보닐 그룹의 비-제한적 예는 벤질옥시카보닐을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통해 이루어진다.

"알킬설포닐"은 알킬-S(O₂)- 그룹을 의미한다. 바람직한 그룹은, 알킬 그룹이 저급 알킬인 그룹이다. 모 잔기에 대한 결합은 설포닐을 통해 이루어진다.

"아릴설포닐"은 아릴-S(O₂)- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 설포닐을 통해 이루어진다.

용어 "치환된"은, 지정된 원자상의 하나 이상의 수소가 나타낸 그룹중에서 선택된 것으로 치환됨을 의미하며, 단, 존재하는 상황하에서 지정된 원자의 정상 원자가는 초과되지 않으며, 치환으로 안정한 화합물이 생성된다. 치환체 및/또는 변수의 조합은, 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다. "안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"는, 반응 혼합물로부터 유용한 순도로 분리되고, 효과적인 치료제로 제형화되기에 충분히 견고한 화합물을 의미한다.

용어 "임의 치환된"은 특정 그룹, 라디칼 또는 잔기에 의한 임의 치환을 의미한다. 임의 치환된 잔기는 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다.

화합물에 대해 "용어 "정제된", "정제형" 또는 "분리된 및 정제된 형"은 합 성 공정, 또는 천연 공급원, 또는 이들의 조합으로부터 분리된 후의 상기 화합물의 물리적 상태를 말한다. 따라서, 화합물에 대해 용어 "정제된", "정제형" 또는 "분리된 및 정제된 형"은 본원에 기술되거나 또는 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지된 정제 공정 또는 공정들(예를 들면, 크로마토그래피, 재결정화 등)으로부터 본원에 기술되거나 또는 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지된 표준 분석 기술에 의해 특정화될 수 있기에 충분한 순도로 수득된 후의 상기 화합물의 물리적 상태를 말한다.

또한, 본원의 내용, 반응식, 실시예 및 표에서 충족되지 않은 원자가를 지닌 어떠한 탄소 및 헤테로원자는 원자가를 충족시키기에 충분한 수의 수소 원자(들)을 가진 것으로 추정하여야 한다.

화합물내 작용 그룹이 "보호된"으로 칭해지는 경우, 이는, 화합물이 반응하는 경우 보호된 부위에서 바람직하지 않은 부 반응으로부터 제외되도록 그룹이 개질된 형태로 존재함을 의미한다. 적합한 보호 그룹은 당해 분야의 숙련가 및 예를 들면, 문헌[참조: T. W. Greene et al, Protective group in organic Synthesis (1991), Wiley, New York]과 같은 표준 교재를 참조하여 인지할 것이다.

어떠한 변수(예: 아릴, 헤테로사이클, R², 등)이 특정의 구성체 또는 화학식 I에 1회 이상 존재하는 경우, 각각의 존재시 이의 정의는 매 다른 존재시 이의 정의와는 독립적이다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "조성물"은 명시된 양의 명시된 성분을 포함하는 생성물 뿐만 아니라, 명시된 양의 명시된 성분들의 조합으로부터 직접 또는 간 접적으로 생성되는 특정의 생성물도 포함하는 것으로 의도된다.

본 발명의 화합물의 전구약물 및 용매화물 또한 본원에서 고려된다. 전구약물에 대한 논의는 문헌[참조: T. Higuchi 및 V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series 및 in Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press]에서 제공된다. 용어 "전구약물"은, 생체내에서 전환되어 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 생성하는 화합물(예: 약물 전구체)을 의미한다. 전환은 예를 들면, 혈중 가수분해를 통한 각종 대사과정(예: 대사 또는 화학 과정)에 의해 일어날 수 있다. 전구약물의 용도에 대한 논의는 문헌[참조: T. Higuchi 및 W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series 및 in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에서 제공된다.

예를 들어, 화학식 I의 화합물, 또는 당해 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 카복실산 작용 그룹을 함유하는 경우, 전구약물은 산 그룹의 수소 원자를 예를 들면, (C₁-C₈)알킬, (C₂-C₁₂)알카노일옥시메틸, 탄소수 4 내지 9의 1-(알카노일옥시)에틸, 탄소수 5 내지 10의 1-메틸-1-(알카노일옥시)-에틸, 탄소수 3 내지 6의 알콕시카보닐옥시메틸, 탄소수 4 내지 7의 1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 탄소수 5 내지 8의 1-메틸-1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 탄소수 3 내지 9 의 N-(알콕시카보닐)아미노메틸, 탄소수 4 내지 10의 1-(N-(알콕시카보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜,, 4-크로토노락토닐, 감마-부티로락톤-4-일, 디-N,N-(C₁-C₂)알킬아미노(C₂-C₃)알킬(예: β-디메틸아미노에틸), 카바모일-(C₁-C₂)알킬, N,N-디(C₁-C₂)알킬카바모일-(C₁-C₂)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모르폴리노(C₂-C₃)알킬 등과 같은 그룹으로 대체시켜 형성된 에스테르를 포함할 수 있다.

유사하게, 화학식 I의 화합물이 알코올 작용 그룹을 함유하는 경우, 전구약물은 알코올 그룹의 수소 원자를 예를 들면, (C₁- C₆)알카노일옥시메틸, 1-((C₁-C₆)알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C₁-C₆)알카노일옥시)에틸, (C₁-C₆)알콕시카보닐옥시메틸, N-(C₁-C₆)알콕시카보닐아미노메틸, 석시노일, (C₁-C₆)알카노닐, α-아미노(C₁-C₄)알카닐, 아릴아실 및 α-아미노아실, 또는 α-아미노아실-α-아미노아실(여기서, 각각의 α-아미노아실 그룹은 천연적으로 존재하는 L-아미노산, P(O)(OH)₂, -P(O)(O(C₁-C₆)알킬)₂ 또는글리코실(탄수화물의 헤미아세탈 형의 하이드록실 그룹을 제거하여 생성된 라디칼) 등으로부터 독립적으로 선택된다)과 같은 그룹으로 대체시켜 형성시킬 수 있다.

화학식 I의 화합물이 아민 작용 그룹을 혼입하는 경우, 전구 약물은 아민 그룹내 수소 원자를 예를 들면, R-카보닐, RO-카보닐, NRR'-카보닐[여기서, R 및 R'는 각각 독립적으로 (C₁-C₁₀)알킬, (C₃-C₇) 사이클로알킬, 벤질이거나, 또는 R-카보 닐은 천연의 α-아미노아실 또는 천연의 α-아미노아실, -C(OH)C(O)OY¹(여기서, Y¹은 H, (C₁-C₆)알킬 또는 벤질이다), -C(OY²)Y³(여기서, Y²는 (C₁-C₄) 알킬이고, Y³는 (C₁-C₆)알킬, 카복시(C₁-C₆)알킬, 아미노(C₁-C₄)알킬 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노알킬이다), -C(Y⁴)Y⁵(여기서, Y⁴는 H 또는 메틸이고, Y⁵는 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노이다), 모르폴리노, 피페리딘-1-일 또는 피롤리딘-1-일 등이다]과 같은 그룹으로 대체시켜 형성시킬 수 있다.

본 발명의 하나 이상의 화합물은 용매화되지 않는 형태 뿐만 아니라, 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용되는 용매와의 용매화된 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 용매화된 형태 및 용매화되지 않은 형태 둘다를 포함하는 것으로 의도된다. "용매화물"은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매 분자의 물리적 연합을 의미한다. 당해 물리적 연합은 수소 결합을 포함하는, 다양한 정도의 이온 결합 및 공유 결합을 포함한다. 특정 예에서, 용매화물은, 예를 들면, 하나 이상의 용매 분자가 결정성 고체의 결정 격자속에 혼입되는 경우 분리될 수 있을 것이다. "용매화물"은 용액-상 및 분리가능한 용매화물 둘다를 포함한다. 적합한 용매화물의 비-제한적 예는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다. "수화물"은, 용매 분자가 H₂O인 용매화물이다.

본 발명의 하나 이상의 화합물은 용매화물로 임의 전환될 수 있다. 용매화 물의 제조방법은 일반적으로 공지되어 있다. 따라서, 예를 들면, 문헌[참조: M. Caira et al, J. Pharmaceutical Sci, 93(3), 601-611 (2004)]은 에틸 아세테이트중 및 물로부터의 항진균성 플루코나졸의 용매화물의 제조방법을 기술하고 있다. 용매화물, 반용매화물, 수화물 등의 유사한 제조방법은 문헌[참조: E. C. van Tonder et al, AAPS PharmSciTech., 5(1), article 12 (2004); 및 A. L. Bingham et al, Chem. Commun., 603-604 (2001)]에 기술되어 있다. 통상의 비-제한적인 과정은, 본 발명의 화합물을 바람직한 양의 목적한 용매(유기 또는 물 또는 이의 혼합물) 속에 주위 온도보다 높은 온도에서 용해시키고, 당해 용액을, 이후에 표준 방법으로 분리되는 결정을 형성하기에 충분한 속도로 냉각시킴을 포함한다. 예를 들어, I. R. 분광법과 같은 분석 기술은 용매화물(또는 수화물)로서 결정내 용매(또는 물)의 존재를 나타낸다.

"유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 후술되는 질병 또는 상태를 억제함으로써 목적하는 치료, 완화, 억제 또는 예방 효과를 생성하는데 효과적인 본 발명의 화합물 또는 조성물의 양을 기술하기 위한 것이다.

화학식 I의 화합물은 또한 본 발명의 영역내에 있는 염을 형성할 수 있다. 본원의 화학식 I의 화합물에 대한 참조는 달리 제시하지 않는 한, 이의 염에 대한 참조를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기산으로 형성된 산성 염 및 무기 및/또는 유기 염기로 형성된 염기성 염을 나타낸다. 또한, 화학식 I의 화합물이 피리딘 또는 이미다졸과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 염기성 잔기 및 카복실산과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 산성 잔기 둘다를 함유하는 경우, 양쪽성이온("내부 염")이 형성될 수 있으며, 본원에 사용된 것으로서 용어 "염(들)"내에 포함된다. 비록 다른 염이 또한 유용하다고 해도, 약제학적으로 허용되는(즉, 무독성의 생리학적으로 허용되는) 염이 바람직하다. 화학식 I의 화합물의 염은 예를 들면, 화학식 I의 화합물을 등량과 같은 양의 산 또는 염기와, 염이 침전되는 것과 같은 매질 또는 수성 매질속에서 반응시킨 후 동결건조시켜 형성시킬 수 있다.

예시적인 산 부가염은 아세테이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 나프탈렌설포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 포스페이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르타레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트(또한 토실레이트로 공지됨) 등을 포함한다. 추가로, 염기성 약제학적 화합물로부터 약제학적으로 유용한 염의 형성에 적합한 것으로 일반적으로 고려되는 산은 예를 들면, 문헌[참조: P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; 및 in The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D. C. 이들의 웹사이트]에 논의되어 있다. 이들 문 헌 내용은 본원에서 이에 대한 참조로 인용된다.

예시적인 염기성 염은 암모늄 염, 나트륨, 리튬 및 칼륨 염과 같은 알칼리 금속 염, 칼슘 및 마그네슘 염과 같은 알칼릴 토금속 염, 디사이클로헥실아민, t-부틸 아민과 같은 유기 염기(예를 들면, 유기 아민)와의 염, 및 아르기닌, 라이신 등과 같은 아미노산과의 염을 포함한다. 염기성 질소-함유 그룹은 저급 알킬 할라이드(예: 메틸, 에틸 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 디알킬 설페이트(예: 디메틸, 디에틸 및 디부틸 설페이트), 장쇄 할라이드(예: 데실, 라우릴 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아르알킬 할라이드(예: 벤질 및 펜에틸 브로마이드) 등과 같은 제제로 4급화될 수 있다.

모든 이러한 산 염 및 염기 염은 본 발명의 영역내에서 약제학적으로 허용되는 염인 것으로 의도되며 모든 산 및 염기 염은 본 발명의 목적을 위해 상응하는 화합물의 유리 형태와 동일한 것으로 고려된다.

본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 에스테르는 다음 그룹을 포함한다: (1) 하이드록시 그룹을 에스테르화시켜 수득한 카복실산 에스테르[여기서, 에스테르 그룹화의 카복실산 부분의 비-카보닐 잔기는 직쇄 또는 측쇄된 알킬(예: 아세틸, n-프로필, t-부틸 또는 n-부틸), 알콕시알킬(예: 메톡시메틸), 아르알킬(예: 벤질), 아릴옥시알킬(예: 페녹시메틸), 아릴(예: 예를 들면, 할로겐, C₁ _-4알킬 또는 C_1-4알콕시 또는 아미노로 임의 치환된 페닐)로부터 선택된다]; (2) 알킬- 또는 아르알킬설포닐(예: 메탄설포닐)과 같은 설포네이트 에스테르; (3) 아미노산 에스테 르(예: L-발릴 또는 L-이소루이실); (4) 포스포네이트 에스테르 및 (5) 모노-, 디- 또는 트리포스페이트 에스테르. 포스페이트 에스테르는 예를 들면, (C₁-C₂₀)알코올 또는 이의 반응성 유도체, 또는 2,3-디(C₆ _-24)아실 글리세롤에 의해 추가로 에스테르화될 수 있다.

화학식 I의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있으므로 상이한 입체이성체 형으로 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성체형 및 라세미 혼합물(및 당해 화합물의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물의 것들 뿐만 아니라 전구약물의 염, 용매화물 및 에스테르를 포함함)을 포함하는 이의 혼합물은 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 의도된다. 또한, 본 발명은 모든 기하이성체 및 위치이성체 뿐만 아니라 거울상이성체형(이는 심지어 비대칭 탄소의 부재하에서도 존재할 수 있다), 회전이성체형, 회전장애이성체형(예를 들면, 치환된 비아릴) 및 부분입체이성체형을 포함한다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물이 이중 결합 또는 융합된 환을 함유하는 경우, 시스- 및 트랜스-형 둘다 및 혼합물도 본 발명의 영역내에 포함된다.

본 발명의 화합물의 개개 입체이성체는 예를 들면, 실질적으로 다른 이성체를 함유하지 않거나, 또는 예를 들면, 라세미체 또는 다른 모든 또는 다른 선택된 입체이성체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 키랄 중심은 IUPAC 1974 추천에 의해 정의되는 바와 같은 S 또는 R 배위를 지닐 수 있다. 용어 "염", "용매화물", "에스테르", "전구약물" 등의 사용은 본 발명의 화합물의 거울상이성체, 입체이성체, 회 전이성체, 호변이성체, 위치 이성체, 라세미체 또는 전구약물의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물에도 동등하게 적용되는 것으로 의도된다.

부분입체이성체 혼합물은 당해 분야에 잘 공지된 방법, 예를 들면, 크로마토그래피 및/또는 분획 결정화에 의해 물리 화학적 차이를 기준으로 이들 개개의 부분입체이성체로 분리될 수 있다. 거울상이성체는, 거울상이성체 혼합물을 적절한 광학 활성 화합물(예: 키랄 알코올 또는 모셔스 산(Mosher's acid)과 같은 키랄 보조제)와 반응시킴에 의해 부분입체이성체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성체를 분리하고 개개의 부분입체이성체를 상응하는 순수한 거울상이성체로 전환(예: 가수분해)시킴으로써 분리할 수 있다. 거울상이성체는 또한 키랄 HPLC 컬럼을 사용하여 분리할 수 있다.

본 발명은 또한, 하나 이상의 원자가 일반적으로 천연에서 발견되는 원자질량 또는 질량수와는 상이한 원자질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되는 것을 제외하고는 본원에 인용된 것과 동일한 본 발명의 동위원소적으로 표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들면, 각각 ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F 및 ³⁶Cl을 포함한다.

화학식 I의 특정의 동위원소적으로 표지된 화합물(예: ³H 및 ¹⁴C로 표지된 것들)은 본 발명의 화합물 및/또는 기질 조직 분포 검정시 유용하다. 삼중수소화 (즉, ³H) 및 탄소-14(즉, ¹⁴C) 동위원소가 제조 및 검출 용이성으로 인해 특히 바람직하다. 또한, 중수소(즉, ²H)와 같은 보다 중질 동위원소에 의한 치환은 보다 우수한 대사 안정성(예: 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 용량 요구량)을 초래하는 특정의 치료학적 이점을 제공할 수 있으므로 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 화학식 I의 동위원소적으로 표지된 화합물은 일반적으로 하기 반응식 및/또는 실시예에 개시된 것들과 유사한 다음 과정에 의해, 비-동위원소적으로 표지된 시약을 적절한 동위원소적으로 표지된 시약으로 치환시킴으로써 제조할 수 있다.

화학식 I의 화합물의 다형체 형태 및 화학식 I의 화합물의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물은 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.

용어 "약제학적 조성물"은 또한 예를 들면, 본 발명의 화합물과 같은 하나 이상(예: 2개)의 약제학적으로 활성인 제제 및 본원에 기술된 추가의 제제의 목록중에서 선택된 추가의 제제와, 특정의 약제학적으로 불활성인 부형제와 함께 이루어진 벌크 조성물(bulk composition) 및 개개의 용량 단위 둘다를 포함하는 것으로 의도된다. 벌크 조성물 및 각각의 개개 용량 단위는 상술한 "하나 이상의 약제학적으로 활성인 제제"의 고정량을 함유할 수 있다. 벌크 조성물은 아직 개개의 용량 단위로 형성되지 않은 물질이다. 예시적인 용량 단위는 정제, 환제 등과 같은 경구 용량 단위이다. 유사하게, 본 발명의 약제학적 조성물을 투여함으로써 환자를 치료하는 본원에 기술된 방법은 상술한 벌크 조성물 및 개개의 용량 단위의 투여를 포함하는 것으로 의도된다.

화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르는 약리학적 특성을 지니며, 특히, 화학식 I의 화합물은 니코틴산 수용체 효능제일 수 있다.

본 발명의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르는 지질혈증장애 및 대사 증후군을 포함하는 질병 또는 상태를 치료하는데 유용하다.

화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르는 어떠한 적합한 형으로, 예를 들면, 단독으로, 또는 약제학적 조성물 중에 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 함께, 표준 약제학적 실시에 따라 투여할 수 있다. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르는 경구적으로 또는 정맥내, 근육내, 복강내, 피하, 직장 또는 국소 투여 경로를 포함하여 비경구적으로 투여할 수 있다.

하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체를 포함하는 약제학적 조성물은 경구 투여에 적합한 형태, 예를 들면, 정제, 트로키제, 캅셀제, 로젠지제, 수성 또는 유성 현탁제, 분산성 산제 또는 입제, 유제, 시럽제 또는 엘릭서르제로서 존재할 수 있다. 경구 조성물은 통상의 약제학적 방법으로 제조할 수 있으며, 또한 감미제, 풍미제, 착색제 및 방부제를 함유할 수 있다.

환자에게 투여된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체의 양은 환자의 연령, 체중 및 반응 및 치료되 는 상태의 중증도를 기초로 하여 주치의가 결정할 수 있다. 예를 들어, 환자에게 투여된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체의 양은 약 0.1mg/kg 체중/일 내지 약 60mg/kg/일, 바람직하게는 약 0.5mg/kg/일 내지 약 40mg/kg/일의 범위일 수 있다.

화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르는 또한 다른 치료제와 함께 투여할 수 있다. 예를 들면, 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르는 하이드록시-치환된 아제티디논 화합물, 치환된 β-락탐 화합물, HMG CoA 리덕타제 억제제 화합물, HMG CoA 신터타제 억제제, 스쿠알렌 합성 억제제, 스쿠알렌 에폭시다제 억제제, 스테롤 생합성 억제제, 니코틴산 유도체, 담즙산 봉쇄제, 무기 콜레스테롤 봉쇄제, 아실CoA:콜레스테롤 O-아실트랜스퍼라제 억제제, 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 억제제, 오메가 3 지방산을 함유하는 어유, 천연 수용성 섬유, 식물 스탄올 및/또는 식물 스탄올의 지방산 에스테르, 항-산화제, PPAR α 효능제, PPAR γ-효능제, FXR 수용체 조절인자, LXR 수용체 효능제, 지단백질 합성 억제제, 레닌 안지오텐신 억제제, 미세소체 트리글리세라이드 수송 단백질 억제제, 담즙산 재흡수 억제제, PPAR δ 효능제, 트리글리세라이드 합성 억제제, 스쿠알렌 에폭시다제 억제제, 저밀도 지단백질 수용체 유도인자 또는 활성제, 혈소판 응집 억제제, 5-LO 또는 FLAP 억제제, PPAR δ 부분 효능제, 니아신 또는 니아신 수용체 효능제, 5HT 전달체 억제제, NE 전달체 억제제, CB₁ 길항제/역 효능제, 그렐린 길항제, H₃ 길항제/역 효능제, MCH1R 길항제, MCH2R 효능제/길항제, NPY1 길항제, NPY5 길항제, NPY2 효능제, NPY4 효능제, mGluR5 길항제, 렙틴, 렙틴 효능제/조절인자, 렙틴 유사체, 아편유사물질 길항제, 오렉신 수용체 길항제, BRS3 효능제, CCK-A 효능제, CNTF, CNTF 유도체, CNTF 효능제/조절인자, 5HT2c 효능제, Mc4r 효능제, 모노아민 재흡수 억제제, 세로토닌 재흡수 억제제, GLP-1 효능제, 펜테르민, 토피라메이트, 피토팜 화합물 57, 그렐린 항체, Mc3r 효능제, ACC 억제제, β3 효능제, DGAT1 억제제, DGAT2 억제제, FAS 억제제, PDE 억제제, 갑상선 호르몬 β 효능제, UCP-1 활성제, UCP-2 활성제, UCP-3 활성제, 아실-에스트로겐, 글루코코르티코이드 효능제/길항제, 11β HSD-1 억제제, SCD-1 억제제, 리파제 억제제, 지방산 전달체 억제제, 디카복실레이트 전달체 억제제, 글루코즈 전달체 억제제, 포스페이트 전달체 억제제, 항-당뇨병제, 항-고혈압제, 항-지질혈증장애제, DP 수용체 길항제, 아포지단백질-B 분비/미세소체 트리글리세라이드 전달 단백질(아포-B/MTP) 억제제, 교감신경유사작용 효능제, 도파민 효능제, 멜라닌세포-자극 호르몬 수용체 유사체, 멜라닌 농축 호르몬 길항제, 렙톤, 갈라닌 수용체 길항제, 봄베신 효능제, 뉴로펩타이드-Y 길항제, 티로미메틱제, 데하이드로에피안드로스테론, 데하이드로에피안드로스테론의 유사체, 우로코르틴 결합 단백질 길항제, 글루카곤-유사 펩타이드-1 수용체 효능제, 사람 아고우티-관련 단백질(AGRP), 뉴로메딘 U 수용체 효능제, 노르아드레날린성 식욕감퇴제, 식욕 억제제, 호르몬 민감성 리파제 길항제, MSH-수용체 유사체, α-글루코시다제 억제제, 아포 A1 밀라노 역 콜레스테롤 수송 억제제, 지방산 결합 단백질 억제제(FABP) 및 지방산 전달체 단백질 억제제(FATP)로 이루어진 그룹 중에 서 선택된 하나 이상의 추가의 활성 성분과 함께 투여할 수 있다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 하이드록시-치환된 아제티디논 화합물 및 치환된 β-락탐 화합물의 비-제한적 예는, 이의 전문 각각이 본원에 참조로 인용된, 미국 특허 제5,767,115호, 제5,624,920호, 제5,668,990호, 제5,656,624호 및 제5,688,787호, 제5,756,470호, 미국 특허원 제2002/0137690호 및 제2002/0137689호 및 PCT 특허원 제WO 2002/066464호에 기술된 것들이다. 바람직한 아제티디논 화합물은 에제티미베[예를 들면, 쉐링-플라우 코포레이션(Schering-Plough Corporation)에서 시판되는 ZETIA^®]이다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 HMG CoA 리덕타제 억제제 화합물의 비-제한적인 예는 로바스타틴[예: 머크 앤드 코포레이션(Merck & Co)에서 시판되는 MEVACOR^®], 심바스타틴(예: 머크 앤드 코포레이션에서 시판되는 ZOCOR^®), 프라바스타틴[브리스톨 마이어스 스퀴브(Bristol Meyers Squibb)에서 시판되는 PRAVACHOL^®], 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴, CI-981, 리바스타틴(나트륨 7-(4-플루오로페닐)-2,6-디이소프로필-5-메톡시메틸피리딘-3-일)-3,5-디하이드록시-6-헵타노에이트), 로수바스타틴 칼슘[아스트라제네카 파마슈티칼스(AstraZeneca Pharmaceuticals)에서 시판되는 CRESTOR^®], 피타바스타틴[예: 일본의 네그마 고와(Negma Kowa)의 NK-104]이다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 HMG CoA 신터타제 억제제 의 비-제한적 예는 예를 들면, L-659,699((E.E-11-[3'R-(하이드록시-메틸)-4'-옥소-2'R-옥세타닐]-3,5,7R-트리메틸-2,4-운데카디엔산)이다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 스쿠알렌 합성 억제제의 비-제한적 예는, 예를 들면, 스쿠알레스타틴 1이다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 스쿠알렌 에폭시다제 억제제의 비-제한적 예는 예를 들면, NB-598 ((E)-N-에틸-N-(6,6-디메틸-2-헵텐-4-인일)-3-[(3,3'-비티오펜-5-일)메톡시]벤젠-메탄아민 하이드로클로라이드)이다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 스테롤 생합성 억제제의 비-제한적 예는 예를 들면, DMP-565이다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 니코틴산 유도체(예: 산형, 염, 에스테르, 쯔비터이온 및 호변이성체를 포함하는, 피리딘-3-카복실레이트 구조 또는 피라진-2-카복실레이트 구조를 포함하는 화합물)의 비-제한적인 예는 니세리트롤, 니코푸라노즈 및 악시피목스(5-메틸 피라진-2-카복실산 4-옥사이드)이다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 담즙산 봉쇄제의 비-제한적 예는 콜레스티르아민(담즙산을 결합시킬 수 있는 4급 암모늄 양이온성 그룹을 함유하는 스티렌-디비닐벤젠 공중합체, 예를 들면 QUESTRAN^® 또는 QUESTRAN LIGHT^® 콜레스티르아민[이들은 브리스톨-마이어스 스퀴브(Bristol-Myers Squibb)에서 시판], 콜레스티폴[디에틸렌트리아민 및 1-클로로-2,3-에폭시프로판의 공중합체, 예 를 들면, 파마시아(Pharmacia)에서 시판되는 COLESTID^®정제], 콜레세벨람 하이드로클로라이드[예: 산교(Sankyo)에서 시판되는 WelChol^® 정제(에피클로로하이드린과 가교결합되고 1-브로모데칸 및 (6-브로모헥실-트리메틸암모늄 브로마이드)로 알킬화된 폴리(알릴아민 하이드로클로라이드)], 3,3-이오엔과 같은 수용성 유도체, N-(사이클로알킬) 알킬아민 및 폴리글루삼, 불용성의 4급화된 폴리스티렌, 사포닌 및 이들의 혼합물이다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 무기 콜레스테롤 봉쇄제의 비-제한적 예는 비스무쓰 살리실레이트 및 몬트모릴로나이트 점토, 수산화알루미늄 및 탄산칼슘 제산제이다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 아실CoA:콜레스테롤 O-아실트랜스퍼라제("ACAT") 억제제의 비-제한적 예는 아바시미베([[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]설팜산, 2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르, 이미 CI-1011로 알려짐), HL-004, 레시미비데(DuP-128) 및 CL-277082(N-(2,4-디플루오로페닐)-N-[[4-(2,2-디메틸프로필)페닐]메틸]-N-헵틸우레아) 및 본원에서 참조로 인용된 문헌[참조: P. Chang et al., "Current, New and Future Treatments in Dyslipidaemia and Atherosclerosis", Drugs 2000 Jul; 60(1); 55-93]에 기술된 화합물이다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질("CETP") 억제제의 비-제한적 예는 각각 본원에 참조로 인용된 PCT 특허원 제WO 00/38721호, 미국 특허 제6,147,090호, 제6,958,346호, 제6,924,313호, 제6,906,082호, 제6,861,561호, 제6,803,388호, 제6,794,396호, 제6,787,570호, 제6,753,346호, 제6,723,752호, 제6,723,753호, 제6,710,089호, 제6,699,898호, 제6,696,472호, 제6,696,435호, 제6,683,113호, 제5,519,001호, 제5,512,548호, 제6,410,022호, 제6,426,365호, 제6,448,295호, 제6,387,929호, 제6,683,099호, 제6,677,382호, 제6,677,380호, 제6,677,379호, 제6,677,375호, 제6,677,353호, 제6,677,341호, 제6,605,624호, 제6,586,433호, 제6,451,830호, 제6,451,823호, 제6,462,092호, 제6,458,849호, 제6,458,803호, 제6,455,519호, 제6,583,183호, 제6,562,976호, 제6,555,113호, 제6,544,974호, 제6,521,607호, 제6,489,366호, 제6,482,862호, 제6,479,552호, 제6,476,075호, 제6,476,057호 및 제6,897,317호에 기술된 화합물; 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: Yan Xia et al., "Substituted 1,3,5- Triazines As Cholesteral Ester Transfer Protein Inhibitors", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol. 6, No. 7, 1996, pp. 919-922]에 기술된 화합물; 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: S. Coval et al., "Wiedendiol-A and-B, Cholesteryl Ester Transfer Protein inhibitor From The Marine Sponge Xestosponga Wiedenmayeri", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letter, vol. 5, No. 6, pp. 605-610, 1995]에 기술된 천연 생성물; 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: Barrett et al. J. Am. Chem. Soc. 188, 7863-63 (1996)]에 기술된 화합물; 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: Kuo et al. J. Am. Chem. Soc, 117, 10629-34 (1995)]에 기술된 화합물; 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: Pietzonka et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 6, 1951-54 (1996)]에 기술된 화합물; 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: Lee et al. J. Antibiotics, 49, 693-96 (1996)]에 기술된 화합물; 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: Busch et al. Lipids, 25, 216-220, (1990)]에 기술된 화합물; 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: Morton 및 Zilversmit J. Lipid Res., 35, 836-47 (1982)]에 기술된 화합물; 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: Connolly et al. Biochem. Biophys. Res. Comm., 223, 42-47 (1996)]에 기술된 화합물; 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: Bisgaier et al. Lipids, 29, 811-8 (1994)]에 기술된 화합물; 본원에 참조로 인용된 제EP 818448호에 기술된 화합물; 본원에 참조로 인용된 제JP 10287662호에 기술된 화합물; 각각 본원에 참조로 인용된 PCT 출원 제WO 98/35937호, 제WO 9914174호, 제WO 9839299호 및 제WO 9914215호에 기술된 화합물; 각각 본원에 참조로 인용된 EP 특허원 제EP 796846호, 제EP 801060호, 제818448호 및 제818197호에 기술된 화합물; AGI-1067과 같은 프로부콜 또는 이의 유도체, 본원에 참조로 인용된 미국 특허 제6,121,319호 및 제6,147,250호에 기술된 기타의 유도체; 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: M. Huettinger et al., "Hypolipidemic activity of HOE-402 is Mediated by Stimulation of the LDL Receptor Pathway", Arterioscler. Thromb. 1993; 13:1005-12]에 기술된 LDL 수용체 활성을 직접적으로 자극하는 이미다졸리디닐-피리미딘 유도체인, HOE-402와 같은 저-밀도 지단백질(LDL) 수용체 활성화제; 각각 본원에 참조로 인용된 제WO 00/017164호, 제WO 00/017166호, 제WO 00/140190호, 제WO 00/213797호 및 제WO 2005/033082호에 기술된 4-카복시아미노-2-치환된-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 예를 들면, 토르세트라핍이다. 토르세트라핍은 HMG-CoA 리덕타제 억제제, 예를 들면, 아토르바스타틴(제WO 00/213797호, 제WO 2004/056358호, 제WO 2004/056359호 및 제WO2005/011634호)과 조합될 수 있다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 오메가 3 지방산 함유 어유의 비-제한적 예는 3-PUFA이다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 천연 수용성 섬유의 비-제한적 예는 프실리움, 구아, 귀리 및 펙틴이다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 식물 스탄올 및/또는 식물 스탄올의 지방산 에스테르의 비-제한적 예는 BENECOL^® 마르가린에서 사용된 시토스탄올 에스테르이다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 항산화제의 비-제한적 예는 프로부콜을 포함한다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 PPARα 효능제의 비-제한적 예는 베클로피브레이트, 벤자피브레이트, 시프로피브레이트, 클로피브레이트, 에토피브레이트, 페노피브레이트 및 겜피브로질을 포함한다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 지단백질 합성 억제제의 비-제한적 예는 니아신 또는 니코틴산을 포함한다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 5HT(세로토닌) 수송 억제제의 비-제한적 예는 파록세틴, 플루옥세틴, 펜플루라민, 플루복사민, 세르트랄린 및 이미프라민을 포함한다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 NE(노르에피네프린) 수송 억제제의 비-제한적 예는 GW 320659, 데스피라민, 탈수프람 및 노미펜신을 포함한다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 CB₁ 길항제/역 효능제의 비-제한적 예는 리모나반트, SR-147778[사노피 아벤티스(Sanofi Aventis) 제조원], 및제US 5,532,237호, 제US 4,973,587호, 제US 5,013,837호, 제US 5,081,122호, 제US 5,112,820호, 제US 5,292,736호, 제US 5,624,941호, 제US 6,028,084호, 제WO 96/33159호, 제WO 98/33765호, 제WO 98/43636호, 제WO 98/43635호, 제WO 01/09120호, 제WO 98/31227호, 제WO 98/41519호, 제WO 98/37061호, 제WO 00/10967호, 제WO 00/10968호, 제WO 97/29079호, 제WO 99/02499호, 제WO 01/58869호, 제WO 02/076949호 및 제EP-658546호(이들 문헌 각각은 본원에 참조로 인용된다)에 기술된 화합물을 포함한다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 그렐린 길항제의 비-제한적 예는 각각 본원에 참조로 인용된 제WO 01/87335호 및 제WO 02/08250호에 기술된 것들을 포함한다. 그렐린 길항제는 또한 GHS(성장 호르몬 분비촉진제 수용체) 길항제로서 공지되어 있다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조합물 및 방법은 (본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께) 그렐린 길항제 대신 GHS 길항제의 사용을 포함한다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 H₃ 길항제/역 효능제의 비-제한적 예는 티오페르아미드, 3-(1H-이미다졸-4-일)프로필 N-(4-펜테닐)카바메이트, 클로벤프로피트, 요오도펜프로피트, 이모프록시판 및 GT2394[글리아테크] (Gliatech) 제조원], 본원에 참조로 인용된 제WO 02/15905호에 기술된 것들; 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: Kiec-Kononowicz, K. et al., Pharmazie, 55:349-55 (2000)]에 기술된 O-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로판올]카바메이트; 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: Lazewska, D. et al., Pharmazie, 56:927-32 (2001)]에 기술된 피페리딘-함유 히스타민 H₃-수용체 길항제; 본원에 참조로 인용된 문헌[참조:Sasse, A. et al., Arch. Pharm.(Weinheim) 334:45-52 (2001)]에 기술된 벤조페논 유도체 및 관련 화합물; 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: Reidemeister, S. et al., Pharmazie, 55:83-6 (2000)]에 기술된 치환된 N-페닐카바메이트 및 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: Sasse, A. et al., J. Med. Chem. 43:3335-43 (2000)]에 기술된 프록시판 유도체를 포함한다.

본 발명의 니코틴산 수용체 길항제와 함께 유용한 MCH1R(멜라닌-농축 호르몬 1 수용체) 길항제 및 MCH2R(멜라닌-농축 호르몬 2 수용체) 효능제/길항제의 비-제한적 예는 각각 본원에 참조로 인용된 제WO 01/82925호, 제WO 01/87834호, 제WO 02/06245호, 제WO 02/04433호, 제WO 02/51809호 및 제JP 13226269호에 기술된 것 및 T-226296 [다케다(Takeda) 제조원]을 포함한다.

본 발명의 니코틴산 수용체 길항제와 함께 유용한 NPY1 길항제의 비-제한적 예는 각각 본원에 참조로 인용된 제US 6,001,836호, 제WO 96/14307호, 제WO 01/23387호, 제WO 99/51600호, 제WO 01/85690호, 제WO 01/85098호, 제WO 01/85173호 및 제WO 01/89528호에 기술된 것; 및 BIBP3226, J-115814, BIBO 3304, LY-357897, CP-671906 및 GI-264879A를 포함한다.

본 발명의 니코틴산 수용체 길항제와 함께 유용한 NPY5 길항제의 비-제한적 예는, 각각 본원에 참조로 인용된 제US 6,140,354호, 제US 6,191,160호, 제US 6,258,837호, 제US 6,313,298호, 제US 6,337,332호, 제US 6,329,395호, 제US 6,340,683호, 제US 6,326,375호, 제US 6,335,345호, 제EP-01010691호, 제EP-01044970호, 제WO 97/19682호, 제WO 97/20820호, 제WO 97/20821호, 제WO 97/20822호, 제WO 97/20823호, 제WO 98/27063호, 제WO 00/64880호, 제WO 00/68197호, 제WO 00/69849호, 제WO 01/09120호, 제WO 01/85714호, 제WO 01/85730호, 제WO 01/07409호, 제WO 01/02379호, 제WO 01/02379호, 제WO 01/23388호, 제WO 01/23389호, 제WO 01/44201호, 제WO 01/62737호, 제WO 01/62738호, 제WO 01/09120호, 제WO 02/22592호, 제WO 0248152호, 제WO 02/49648호, 제WO 01/14376호, 제WO 04/110375호, 제WO 05/000217호 및 문헌[참조: Norman et al., J. Med. Chem. 43:4288-4312 (2000)]에 기술된 것들; 및 152,804, GW-569180A, GW-594884A, GW-587081X, GW-548118X; FR226928, FR 240662, FR252384; 1229U91 , GI-264879A, CGP71683A, LY-377897, PD-160170, SR-120562A, SR- 120819A 및 JCF-104를 포함한다.

본 발명의 니코틴산 수용체 길항제와 함께 유용한 NPY2 효능제의 비-제한적 예는 문헌[참조: Batterham, et al., Nature. 418:650-654 (2003)]에 기술된 PYY3- 36, NPY3-36 및 기타 Y2 효능제, 예를 들면, N 아세틸[Leu(28,31)] NPY 24-36[참조: White-Smith 및 Potter, Neuropeptides 33:526-33 (1999)], TASP-V[참조: Malis et al., Br. J. Pharmacol. 126:989-96 (1999)], 사이클로-(28/32)-Ac-[Lys28-Glu32]-(25-36)-pNPY[참조: Cabrele 및 Beck-Sickinger J-Pept-SCl. 6:97-122 (2000)](이의 각각은 본원에 참조로 인용되어 있다)를 포함한다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 NPY4 효능제의 비-제한적 예는 문헌[참조: Batterham et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 88:3989-3992 (2003)]에 기술된 췌장 펩타이드(PP) 및 1229U91와 같은 다른 Y4 효능제(참조: Raposinho et al., Neuroendocrinology. 71:2-7(2000)]을 포함한다(둘다 본원에 참조로 인용되어 있다).

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 mGluR5[대사성 글루타메이트(Metabotropic glutamate) 아형 5 수용체]의 비-제한적 예는 2-메틸-6-(페닐에티닐)-피리딘(MPEP) 및 (3-[(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)에티닐]피리딘)(MTEP) 및 각각 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: J. et al., J, Eur J Pharmacol. Jul. 18, 2003;473(1):35-40; Cosford N. et al., Bioorg Med Chem Lett. Feb. 10, 2003;13(3):351-4; 및 Anderson J. et al., J Pharmacol Exp Ther. December 2002:303(3): 1044-51]에 기술된 화합물을 포함한다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 렙틴, 렙틴 유도체 및 렙틴 효능제/조절인자의 비-제한적 예는 재조합 사람 렙틴[PEG-OB, 호프만 라 로슈(Hoffman La Roche) 제조원] 및 재조합 메티오닐 사람 렙틴[암젠(Amgen) 제조원] 을 포함한다. 본 발명에 유용한 렙틴 유도체(예: 렙틴의 끝을 자른(truncated) 형태)는 각각 본원에 참조로 인용된 제US 5,552,524호, 제US 5,552,523호, 제US 5,552,522호, 제US 5,521,283호, 제WO 96/23513호, 제WO 96/23514호, 제WO 96/23515호, 제WO 96/23516호, 제WO 96/23517호, 제WO 96/23518호, 제WO 96/23519호 및 제WO 96/23520호에 기술된 것들을 포함한다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 아편유사물질 길항제의 비-제한적 예는 날메펜(Revex^®), 3-메톡시날트렉손, 날록손 및 날트렉손 및 (본원에 참조로 인용된) 제WO 00/21509호에 기술된 아편유사물질 길항제를 포함한다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 오렉신 수용체 길항제의 비-제한적 예는 SB-334867-A 및 제WO 01/96302호, 제WO 01/68609호, 제WO 02/51232호 및 제WO 02/51838호에 기술된 것들을 포함한다(이의 각각은 본원에 참조로 인용되어 있다).

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 CNTF(특이적 섬모 향신경 인자)의 비-제한적 예는 GI-181771[글락소-스미쓰클라인(Glaxo-SmithKline) 제조원]; SR146131[사노피 아벤티스(Sanofi Aventis) 제조원]; 부타빈다이드; PD170,292, PD 149164[화이자(Pfizer) 제조원]을 포함한다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 CNTF 유도체 및 CNFT 효능제/조절인자의 비-제한적 예는 악소킨[레게네론(Regeneron) 제조원] 및 제WO 94/09134호, 제WO 98/22128호 및 제WO 99/43813호에 기술된 것들을 포함한다(이의 각각은 본원에 참조로 인용되어 있다).

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 5HT2c 효능제의 비-제한적 예는 BVT933, DPCA37215, WAY161503 및 R-1065 및 제US 3,914,250호, 제WO 02/36596호, 제WO 02/48124호, 제WO 02/10169호, 제WO 01/66548호, 제WO 02/44152호, 제WO 02/51844호, 제WO 02/40456호 및 제WO 02/40457호에 기술된 것들을 포함한다(이의 각각은 본원에 참조로 인용되어 있다).

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 Mc4r 효능제의 비-제한적 예는 CHIR86036[키론(Chiron) 제조원]; ME-10142 및 ME-10145[멜라쿠레(Melacure) 제조원] 및 제WO 01/991752호, 제WO 01/74844호, 제WO 02/12166호, 제WO 02/11715호 및 제WO 02/12178호에 기술된 것들을 포함한다(이의 각각은 본원에 참조로 인용되어 있다).

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 모노아민 재흡수 억제제의 비-제한적 예는 시부트라민(Meridia^TM/Reductil^TM) 및 제WO 01/27068호, 제WO 01/62341호, 제US 4,746,680호, 제US 4,806,570호, 제US 5,436,272호 및 제US 2002/0006964호에 기술된 것들을 포함한다(이의 각각은 본원에 참조로 인용되어 있다).

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 세로토닌 재흡수 억제제의 비-제한적 예는 덱스펜플루라민, 플루옥세틴 및 제US 6,365,633호, 제WO 01/27060호 및 제WO 01/162341호에 기술된 것들을 포함한다(이의 각각은 본원에 참조로 인 용되어 있다).

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 GLP-1 효능제의 비-제한적 예는 엑센딘-3 및 엑센딘-4를 포함한다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 아실-에스트로겐의 비-제한적 예는 올레오일-에스트론을 포함한다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 11β HSD-1 억제제의 비-제한적 예는 둘다 본원에 참조로 인용된 제WO 03/065983호 및 제WO 03/104207호에 기술된 것들을 포함한다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 리파제 억제제의 비-제한적 예는 오를리스타트를 포함한다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 항-당뇨병제의 비-제한적 예는 설포닐우레아, 메글리티나이드, α-아밀라제 억제제, α-글루코사이드 하이드롤라제 억제제, PPAR-γ 효능제, PPARα/γ 효능제, 비구아나이드, PTP-1B 억제제, DP-IV 억제제, 인슐린 분비촉진제, 지방산 산화 억제제, A2 길항제, c-jun 아미노-말단 키나제 억제제, 인슐린, 인슐린 모사체, 글리코겐 포스포릴라제 억제제, VPAC2 수용체 효능제, 글루코키나제 활성제 및 비-티아졸리딘디온 PPAR 리간드를 포함한다. 본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 설포닐우레아의 비-제한적 예는 아세토헥사미드, 클로르프로파미드, 디아비네즈, 글리벤클라미드, 글리피지드, 글리부리드, 글리메피리드, 글리클라지드, 글리펜티드, 글리퀴돈, 글리솔라미드, 톨라자미드 및 톨부타미드를 포함한다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 메글리티니드의 비-제한적 예는 레파글리니드 및 네테글리니드를 포함한다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 α-아밀라제 억제제의 비-제한적 예는 텐다미스타트, 트레스타틴 및 AI-3688을 포함한다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 α-글루코사이드 하이드롤라제 억제제의 비-제한적 예는 아카르보즈, 아디포즈, 카미글리보즈, 에미글리테이트, 미글리톨, 보글리보즈, 프라디미신-Q, 살보스타틴, CDK-711, MDL-25,637, MDL-73,945 및 MOR 14를 포함한다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 PPAR-γ 효능제의 비-제한적 예는 발라글리타존, 시글리타존, 다르글리타존, 엔글리타존, 이사글리타존(MCC-555), 피오글리타존, 로시글리타존, 트로글리타존, 테사글리타자르, 네토글리타존, GW-409544, GW-501516, CLX-0921, 5-BTZD, GW-0207, LG-100641, LY-300512, LY-519818, R483[로슈(Roche) 제조원] 및 T131[툴라리크(Tularik) 제조원]을 포함한다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 PPARα/γ 효능제의 비-제한적 예는 CLX-0940, GW-1536, GW-1929, GW-2433, KRP-297, L-796449, LR-90, MK-0767 및 SB 219994를 포함한다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 비구아니드의 비-제한적 예는 부포르민, 메트포르민 및 펜포르민을 포함한다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 PTP-1B 억제제(단백질 타 이로신 포스파타제-1B 억제제)의 비-제한적 예는 A-401,674, KR 61639, OC- 060062, OC-83839, OC-297962, MC52445 및 MC52453을 포함한다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 DP-IV 억제제(디펩티딜 펩티다제 IVi 억제제)의 비-제한적 예는 이소류이신 티아졸리디드, NVP-DPP728, P32/98, LAF 237, TSL 225, 발린 피롤리디드, TMC-2A/2B/2C, CD-26 억제제 및 SDZ 274-444를 포함한다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 인슐린 분비촉진제의 비-제한적 예는 리노글리리드 및 A-4166을 포함한다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 지방산 산화 억제제의 비-제한적 예는 클로목시르 및 에토목시르를 포함한다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 A2 길항제의 비-제한적 예는 미다글리졸, 이사글리돌, 데리글리돌, 이다족산, 에아록산 및 플루파록산을 포함한다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 인슐린 모사체의 비-제한적 예는 바이오타, LP-100, 노바라피드, 인슐린 데테미르, 인슐린 리스프로, 인슐린 글라르긴, 인슐린 아연 현탁액(렌테 및 울트랄렌테), Lys-프로 인슐린, GLP-1 (73-7)(인슐린트로핀) 및 GLP-1(7-36)-NH₂)를 포함한다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 글리코겐 포스포릴라제 억제제의 비-제한적 예는 CP-368,296, CP-316,819 및 BAYR3401을 포함한다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 비-티아졸리딘디온 PPAR 리간드의 비-제한적 예는 JT-501 및 파르글리타자르(GW-2570/GI-262579)를 포함한다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 항-고혈압제는 이뇨제, β-아드레날린성 차단제, α-아드레날린성 차단제, 알도스테론 억제제, 알파 1 차단제, 칼슘 채널 차단제, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 중성 엔도펩티다제 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 엔도텔린 길항제, 혈관확장제, 알파 2a 효능제 및 α/β 아드레날린성 차단제를 포함한다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 이뇨제의 비-제한적 예는 클로르탈리돈, 클로르티아지드, 디클로로펜아미드, 하이드로플루메티아지드, 인다파미드, 하이드로클로로티아지드, 부메타니드, 에타크린산, 푸로세미드, 토르세미드, 아밀로라이드, 트리암테렌, 스피로놀락톤 및 에피레논을 포함한다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 β-아드레날린성 차단제의 비-제한적 예는 아세부톨올, 아테놀올, 베탁솔올, 베반톨올, 비소프롤올, 보핀돌올, 카르테올올, 카르베딜올, 셀리프롤올, 에스몰올, 인데놀올, 메타프롤올, 나돌올, 네비볼올, 펜부톨올, 핀돌올, 프로파놀올, 소탈올, 테르타톨올, 틸리솔올 및 티몰올을 포함한다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 알파 1 차단제의 비-제한적 예는 테라조신, 우라피딜, 프라조신, 부나조신, 트리마조신, 독사조신, 나프토피딜, 인도라민, WHIP 164 및 XEN010을 포함한다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 칼슘 채널 차단제의 비-제한적 예는 아믈로디핀, 아라니디핀, 아젤니디핀, 바르니디핀, 베니디핀, 베프리딜, 시날디핀, 클레비디핀, 딜티아젬, 에포니디핀, 펠로디핀, 갈로파밀, 이스라디핀, 락시디핀, 레밀디핀, 레르카니디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 닐바디핀, 니모데핀, 니솔디핀, 니트렌디핀, 마니디핀, 프라니디핀 및 베라파밀을 포함한다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 안지오텐신 전환 효소 억제제의 비-제한적 예는 알라세프릴, 베나제프릴, 세라나프릴, 카프토프릴, 실라자프릴, 델라프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 이미다프릴, 로시노프릴, 모벨토프릴, 모엑시프릴, 퀴나프릴, 퀴나프릴라트, 라미프릴, 페린도프릴, 페리드로프릴, 쿠아니프릴, 스피라프릴, 테모카프릴, 트란돌라프릴 및 조페노프릴을 포함한다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 중성 엔도펩티다제 억제제의 비-제한적 예는 오마파트릴라트, 카독사트릴, 에카도트릴, 포시도트릴, 삼파트릴라트, AVE7688 및 ER4030을 포함한다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 안지오텐신 II 수용체 길항제의 비-제한적 예는 칸데사르탄, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 프라토사르탄, 타소사르탄, 텔리사르탄, 발사르탄, EXP-3137, FI6828K, RNH6270, 로사르탄 모노칼륨 및 로사르탄 칼륨-하이드로클로로티아지드를 포함한다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 엔도텔린 길항제의 비-제한적 예는 테조센탄, A308165 및 YM62899를 포함한다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 혈관확장제의 비-제한적 예는 하이드랄라진(아프레솔린), 클로니딘(카타프레스), 미녹시딜(로니텐) 및 니코티닐 알코올(로니아콜)을 포함한다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 알파 2a 효능제의 비-제한적 예는 로펙시딘, 티아메니딘, 목소니딘, 림메니딘 및 구아노벤즈를 포함한다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 α/β 아드레날린성 차단제의 비-제한적 예는 니프라딜올, 아로티놀올 및 아모술랄올을 포함한다.

본 발명의 니코틴산 수용체 효능제와 함께 유용한 DP 수용체 길항제는 본원에 참조로 인용된 제US 2004/0229844호에 기술된 것들을 포함한다.

또한, 본 발명의 니코틴산 수용체 효능제는 또한 2개 이상의 치료제와 함께 사용될 수 있다. 본 발명의 니코틴산 수용제 효능제와 함께 유용한 2개 이상의 치료제의 비-제한적 예는 본 발명의 화합물과 VYTORIN^®(심바스타틴 및 에제티미베의 조합물)과의 조합물이다.

피페라진 옥심의 일반적인 제조 과정:

실시예 1:

단계 A:

MeOH(약 1M 농도) 중의 알데히드(1당량)의 용액을 NH₂OH·HCl(1.2당량) 및 NaOAc(1.2당량)에 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시키고, CH₂Cl₂로 희석시키고, 물로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시켜 조 생성물 1a를 수득하였다.

단계 B:

조 생성물 1a를 DMF(약 2M 농도)에 용해시키고, 0℃에서 NCS(1.2당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 물로 희석시키고, 에테르로 추출하였다. 에테르 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시켜 조 옥스이미노일 클로라이드 1b를 수득하였다.

단계 C:

조 옥스이미노일 클로라이드 1b를 에테르(약 1M 농도)에 용해시키고, N-메틸피페라진(1.2당량)을 서서히 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 CH₂Cl₂에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(CH₂Cl2:MeOH/1O:1-5:1) 로 정제하여 피페라진 아미드옥심 1c(비할당된 기하학적 구조)를 수득하였다.

단계 D:

THF/CH₃CH(1:1, 약 0.1M 농도) 중의 설폭사이드 1d(아래에 기재된 바와 같이 제조함)(1당량) 및 피페라진 아미드옥심 1c(1.5당량)의 혼합물에 NaH(2.2당량)를 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 수성 NH₄Cl로 퀀칭시키고, CH₂Cl₂로 추출하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(CH₂Cl₂:MeOH = 12:1)로 정제하여 생성물(비할당된 기하학적 구조)을 수득하였다(크로마토그래피 분리 전에 실리카겔 컬럼을 CH₂Cl₂:MeOH:Et₃N = 20:2:1로 용출시켰다).

설폭사이드의 제조

단계 A:

4,6-디하이드록시-2-머캅토-피리미딘(20.0g, 138.7mmol) 및 메틸 프로피오닐아세테이트(21.8ml, 173.4mmol)의 혼합물을, 에스테르가 완전히 반응할 때까지, 165℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(75ml)에 부은 다음, 소결 깔대기를 통해 여과하였다. 고체 잔류물을 물(2 x 20mL)로 세척하고 진공하에 건조시켜 5-에틸-2-티옥소-2,3-디하이드로-1h-피라노[2,3-d]피리미딘-4,7-디온(11.6g, 37%)을 수득하였다.

단계 B:

MeI(2.23mL, 35.72mmol)을 실온에서 DMF(40mL) 중의 5-에틸-2-티옥소-2,3-디하이드로-1h-피라노[2,3-d]피리미딘-4,7-디온(4.0g, 17.86mmol)의 현탁액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(250mL)에 붓고, 소결 깔대기를 통해 여과하였다. 고체 잔류물을 물(2 x 50mL)로 세척하고 진공하에 건조시켜 5-에틸-2-메틸설파닐-3H-피라노[2,3-d]피리미딘-4,7-디온(4.1g, 96%)을 수득하였다.

단계 C:

m-CPBA(3.1g, 70%, 12.6mmol)를 실온에서 CH₂Cl₂(150mL) 중의 5-에틸-2-메틸설파닐-3H-피라노[2,3-d]피리미딘-4,7-디온(2.0g, 8.4mmol)의 현탁액에 가하였다. 3시간 후, 현탁액으로부터 용매를 제거하고, 조 생성물을 먼저 헥산/EtOAc(v/v = 1/1)에 이어 CH₂Cl₂/MeOH(v/v = 2/1)으로 용출시키면서 실리카겔 섬광 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 화합물 1d(2.0g, 94%)를 수득하였다. 전기분무 MS [M+1]⁺ 255.1.

다음의 화합물들은 적합한 출발 물질(예를 들면, 적합한 알데히드 및/또는 헤테로사이클로알킬 제제)를 사용하여 실시예 1, 단계 A-D의 일반적인 과정에 따라 제조하였다:

화합물 1:

백색 분말(37% 수율); ¹H NMR (DMSO): δ 0.95 (t, 3 H, J = 7.3 Hz), 1.14 (t, 3 H, J = 7.6 Hz), 1.54-1.44 (m, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 2.45-2.38 (m, 4 H), 2.56-2.50 (m, 2 H), 2.97-2.89 (m, 2 H), 3.42-3.36 (m, 4 H), 5.91 (s, 1 H); C₁₈H₂₆N₅O₄에 대한 질량(MH)⁺: 376, 관측치: 376.

화합물 2:

백색 분말(25% 수율); ¹H NMR (DMSO): δ 1.04 (t, 3 H, J = 7.3 Hz), 1.11 (t, 3 H, J = 7.3 Hz), 2.21 (s, 3 H), 2.42-2.34 (m, 4 H), 2.57-2.47 (m, 2 H), 2.95-2.85 (m, 2 H), 3.41-3.32 (m, 4 H), 5.87 (s, 1 H); C₁₇H₂₄N₅O₄에 대한 질량(MH)⁺: 362, 관측치: 362.

화합물 3:

백색 분말(24% 수율); ¹H NMR (DMSO): δ 0.88 (t, 3 H, J = 6.6 Hz). 1.11 (t, 3 H, J = 6.7 Hz), 1.46-1.27 (m, 4 H), 2.21 (s, 3 H), 2.42-2.33 (m, 4 H), 2.55-2.46 (m. 2 H), 2.95-2.86 (m, 2 H), 3.40-3.30 (m, 4 H), 5.88 (s, 1 H); C₁₉H₂₈N₅O₄에 대한 질량(MH)⁺: 390, 관측치: 390.

화합물 4:

백색 분말(30% 수율); ¹H NMR (DMSO): δ 0.91 (d, 6 H, J = 5.9 Hz), 1.11 (t, 3 H, J = 8.4 Hz), 1.89-1.73 (m, 1 H), 2.22 (s, 3 H), 2.43-2.33 (m, 4 H), 2.53-2.43 (m, 2 H), 2.96-2.83 (m, 2 H), 3.44-3.33 (m, 4 H), 5.89 (s, 1 H); C₁₉H₂₈N₅O₄에 대한 질량(MH)⁺: 390, 관측치: 390.

화합물 5:

백색 분말(23% 수율); ¹H NMR (DMSO): δ 0.96 (s, 9 H), 1.11 (t. 3 H, J = 7.3 Hz), 2.23 (s, 3 H), 2.44-2.37 (m, 4 H), 2.56 (s, 2 H), 2.95-2.85 (m, 2 H), 3.42-3.33 (m, 4 H), 5.89 (s, 1 H); C₂₀H₃₀N₅O₄에 대한 질량(MH)^+": 404, 관측치: 404.

화합물 6:

회백색 분말(38% 수율); ¹H NMR (CDCl₃): δ 0.88-0.81 (m, 2 H), 1.01 (t, 3 H, J = 6.3 Hz), 1.28-1.21 (m, 2 H), 1.55-1.43 (m, 2 H), 1.70-1.57 (m, 3 H), 2.42 (s, 3 H), 2.59-2.52 (m, 4 H), 3.01 (t, 2 H, J = 8.1 Hz), 3.41-3.61 (m, 4 H), 5.98 (s, 1 H); C₂₀H₂₇N₅O₄에 대한 질량(MH)⁺: 402, 관측치: 402.

화합물 7:

백색 분말(24% 수율); ¹H NMR (DMSO): δ 1.16 (t, 3 H, J = 7.4 Hz), 2.47 (s, 3 H), 2.56-2.38 (m, 6 H), 2.83-2.73 (m, 2 H), 2.96-2.86 (m, 2 H), 3.42-3.32 (m, 4 H), 5.90 (s, 1 H); C₁₈H₂₃F₃N₅O₄에 대한 질량(MH)⁺: 430, 관측치: 430.

화합물 8:

백색 분말(26% 수율); ¹H NMR (DMSO): δ 1.15 (t, 3 H, J = 7.6 Hz), 2.24 (s, 3 H), 2.41-2.35 (m, 4 H), 2.88-2.74 (m, 4 H), 2.98-2.90 (m, 2 H), 3.40-3.30 (m, 4 H), 5.90 (s, 1 H), 7.30-7.10 (m, 5 H); C₂₃H₂₈N₅O₄에 대한 질량(MH)⁺: 438, 관측치: 438.

화합물 9:

백색 분말(31% 수율); ¹H NMR (DMSO): δ 0.95 (t, 3 H, J = 7.3 Hz), 1.04 (t, 3 H, J = 6.9 Hz), 1.14 (t, 3 H, J = 7.3 Hz), 1.55-1.43 (m, 2 H). 2.58-2.38 (m, 8 H), 2.98-2.88 (m, 2 H), 3.45-3.36 (m, 4 H), 5.92 (s, 1 H); C₁₉H₂₈N₅O₄에 대한 질량(MH)⁺: 390, 관측치: 390.

화합물 10:

백색 분말(26% 수율); ¹H NMR (DMSO): δ 0.98 (t, 3 H, J = 7.6 Hz), 1.15 (t, 3 H, J = 7.3 Hz), 1.58-1.48 (m, 2 H), 2.62-2.55 (m, 2 H), 2.98-2.90 (m, 2 H), 3.07-2.98 (m, 4 H), 3.61-3.51 (m, 4 H), 5.95 (s, 1 H), 7.09-6.97 (m, 1 H), 7.17-7.08 (m, 1 H), 7.29-7.19 (m, 1 H); C₂₃H₂₆F₂N₅O₄에 대한 질량(MH)⁺: 474, 관측치: 474.

화합물 11:

회백색 분말(18% 수율); ¹H NMR (DMSO): δ 0.98 (t, 3 H, J = 7.6 Hz), 1.15 (t, 3 H, J = 7.6 Hz), 1.57-1.49 (m, 2 H), 2.62-2.55 (m, 2 H), 2.97-2.91 (m, 2 H), 3.23-3.16 (m, 4 H), 3.59-3.52 (m, 4 H), 5.94 (s, 1 H), 6.83 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.02-6.96 (m, 2 H), 7.28-7.23 (m, 2 H); C₂₃H₂₈N₅O₄에 대한 질량(MH)⁺: 438, 관측치: 438.

화합물 12:

백색 분말(33% 수율); ¹H NMR (CD₃OD): δ 1.04 (t, 3 H, J = 6.9 Hz), 1.22 (t, 3 H, J = 7.3 Hz), 1.67-1.55 (m, 2 H), 2.14 (s, 2 H), 2.67 (t, 2 H, J = 8.5 Hz), 3.08-2.98 (m, 2 H), 3.57-3.43 (m, 4 H), 3.70-3.59 (m, 4 H), 5.96 (s, 1 H); C₁₉H₂₆N₅O₅에 대한 질량(MH)⁺: 404, 관측치: 404.

화합물 13:

갈색 분말(19% 수율); ¹H NMR (DMSO): δ 0.91 (t, 3 H, J = 7.3 Hz), 1.11 (t, 3 H, J = 6.6 Hz), 1.52-1.38 (m, 2 H), 2.42-2.34 (m, 4 H), 2.53-2.45 (m, 2 H), 2.97-2.86 (m, 2 H), 3.39-3.33 (m, 4 H), 3.52-3.47 (s, 2 H), 5.90 (s, 1 H), 7.36-7.20 (m, 5 H); C₂₄H₃₀N₅O₄에 대한 질량(MH)⁺: 452, 관측치: 452.

화합물 14:

백색 분말(25% 수율); ¹H NMR (DMSO): δ 1.89-0.81 (m, 19 H), 2.40-2.24 (m, 2 H), 2.69-2.42 (m, 4 H), 3.07-2.87 (m, 4 H), 3.40-3.23 (m, 2 H), 5.89 (s, 1 H), 9.18 (s, 1 H); C₂₃H₃₄N₅O₄에 대한 질량(MH)⁺: 444, 관측치: 444.

화합물 15:

회백색 분말(21% 수율); ¹H NMR (DMSO): δ 0.96 (t, 3 H, J = 7.2 Hz), 1.09 (t, 3 H, J = 7.6 Hz), 1.70-1.50 (m, 8 H), 2.57-2.45 (m, 2 H), 2.87-2.79 (m, 2 H), 3.62-3.48 (m, 4 H), 5.28 (s, 1 H); C₁₈H₂₅N₄O₄에 대한 질량(MH)⁺: 361 , 관측치: 361.

화합물 16:

갈색 오일(19% 수율); ¹H NMR (DMSO): δ 1.80-0.90 (m, 16 H), 2.69-2.61 (m, 2 H), 2.92-2.82 (m, 2 H), 3.07-2.9S (m, 2 H), 4.10-4.01 (m, 2 H), 5.96 (s, 1 H); C₁₉H₂₇N₄O₄에 대한 질량(MH)⁺: 375, 관측치: 375.

화합물 17:

백색 분말(40% 수율); ¹H NMR (DMSO): δ 0.96 (t, 3 H. J = 7.3 Hz). 1.14 (t, 3 H, J = 7.3 Hz), 1.56-1.45 (m, 2 H), 2.57-2.50 (m, 2 H), 2.98-2.90 (m, 2 H), 3.42-3.36 (m, 4 H), 3.67-3.61 (m, 4 H), 5.94 (s, 1 H), 12.70-12.39 (br s, 1 H); C₁₇H₂₃N₄O₅에 대한 질량(MH)⁺: 363, 관측치: 363.

화합물 18:

백색 분말(29% 수율); ¹H NMR (DMSO): δ 0.96 (t, 3 H, J = 6.9 Hz), 1.14 (t, 3 H, J = 7.2 Hz), 1.57-1.44 (m, 2 H), 1.93-1.83 (m, 2 H), 2.58-2.33 (m, 5 H), 2.80-2.62 (m, 4 H), 3.00-2.88 (m, 2 H), 3.66-3.42 (m, 4 H), 5.87 (s, 1 H); C₁₉H₂₈N₅O₄에 대한 질량(MH)⁺: 390, 관측치: 390.

화합물 19:

백색 분말(34% 수율); ¹H NMR (CD₃OD): δ 0.99 (t, 3 H, J = 7.3 Hz), 1.05 (t, 3 H, J = 7.2 Hz), 1.53-1.41 (m, 2 H), 1.68-1.55 (m, 4 H), 2.43 (s, 3 H), 2.70-2.59 (m, 6 H), 3.04-2.98 (m, 2 H), 3.57-3.49 (m, 4 H), 5.92 (s, 1 H); C₂₀H₃₀N₅O₄에 대한 질량(MH)⁺: 404, 관측치: 404.

화합물 20:

백색 분말(33% 수율); ¹H NMR (DMSO): δ 0.91 (t, 3 H, J = 7.3 Hz), 1.07 (t, 3 H, J = 7.6 Hz), 1.42-1.31 (m, 2 H), 1.58-1.44 (m, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 2.60-2.38 (m, 6 H), 2.95-2.85 (m, 2 H), 3.45-3.32 (m, 4 H), 5.91 (s, 1 H); C₁₉H₂₈N₅O₄에 대한 질량(MH)⁺: 390, 관측치: 390.

화합물 21 :

백색 분말(33% 수율); ¹H NMR (CD₃OD): δ 1 .02-0.96 (m, 6 H), 1.68-1.40 (m, 8 H), 2.43 (s, 3 H), 2.73-2.58 (m, 6 H), 3.06-2.96 (m, 2 H), 3.58-3.48 (m, 4 H), 5.94 (s, 1 H); C₂₁H₃₂N₅O₄에 대한 질량(MH)⁺: 418, 관측치: 418.

화합물 22:

백색 분말(23% 수율); ¹H NMR (DMSO): δ 1.01 -0.85 (m, 9 H), 1 .43-1.30 (m, 2 H), 1.56-1.44 (m, 2 H), 1.91-1.77 (m, 1 H), 2.26 (s, 3 H), 2.59-2.34 (m, 6 H), 2.95-2.84 (m, 2 H), 3.47-3.37 (m, 4 H), 5.91 (s, 1 H); C₂₁H₃₂N₅O₄에 대한 질량(MH)⁺: 418, 관측치: 418.

화합물 23:

백색 분말(28% 수율); ¹H NMR (DMSO): δ 0.91 (t, 3 H, J = 7.3 Hz), 1.43- 1.29 (m, 2 H), 1.56-1.43 (m, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 2.61-2.38 (m, 6 H), 2.81 (t, 2 H, J = 8.5 Hz). 2.91 (t, 2 H, J = 7.6 Hz), 3.49-3.36 (m, 4 H), 5.91 (s, 1 H); C₂₀H₂₇F₃N₅O₄에 대한 질량(MH)⁺: 458, 관측치: 458.

화합물 24:

백색 분말(31% 수율); ¹H NMR (DMSO): δ 0.99 (t, 3 H, J = 7.1 Hz), 1.05 (t, 3 H, J = 7.3 Hz), 1.21 (t, 3 H, J = 7.2 Hz), 1.53-1.42 (m, 2 H), 1.69-1.55 (m, 4 H), 2.77-2.60 (m, 8 H), 3.05-2.97 (m, 2 H), 3.62-3.49 (m, 4 H), 5.91 (s, 1 H); C₂₁H₃₂N₅O₄에 대한 질량(MH)⁺: 418, 관측치: 418.

화합물 25:

백색 분말(28% 수율); ¹H NMR (DMSO): δ 1.03-0.81 (m, 6 H), 1.42-1.30 (m, 2 H), 1.57-1.43 (m, 4 H), 2.60-2.42 (m, 2 H), 2.97-2.84 (m, 2 H), 3.45-3.35 (m, 4 H), 3.70-3.58 (m, 4 H), 5.92 (s, 1 H); C₁₉H₂₇N₄O₅에 대한 질량(MH)⁺: 391, 관측치: 391.

화합물 26:

백색 분말(26% 수율); ¹H NMR (DMSO): δ 0.91 (t, 3 H, J = 7.3 Hz), 0.98 (t, 3 H, J = 6.9 Hz), 1.43-1.29 (m, 2 H), 1.60-1.43 (m, 4 H), 2.58 (t, 2 H, J = 8.2 Hz), 2.91 (t, 2 H, J = 7.9 Hz), 3.06-2.98 (m, 4 H), 3.60-3.51 (m. 4 H), 5.92 (s, 1 H), 7.30-6.95 (m, 3 H); C₂₅H₃₀F₂N₅O₄에 대한 질량(MH)⁺: 502, 관측치: 502.

화합물 27:

백색 분말(31% 수율); ¹H NMR (CD₃OD): δ 0.99 (t, 3 H, J = 7.6 Hz). 1.07 (t. 3 H, J = 7.9 Hz), 1.54-1.40 (m, 2 H), 1.72-1.54 (m, 4 H), 2.17 (s, 3 H), 2.69 (t, 2 H, J = 8.2 Hz), 3.06 (t, 2 H, J = 8.2 Hz), 3.74-3.44 (m, 8 H), 5.95 (s, 1 H); C₂₁H₃₀N₅O₅에 대한 질량(MH)⁺: 432, 관측치: 432.

화합물 28:

백색 분말(22% 수율); ¹H NMR (CDCl₃): δ 1.00 (t, 3 H₁ J = 7.3 Hz), 1.07 (t, 3 H, J = 7.9 Hz), 2.06-1.12 (m, 17 H), 2.86-2.57 (m, 6 H), 3.01 (t, 2 H, J = 7.9 Hz), 3.65-3.29 (m, 4 H), 5.98 (s, 1 H), 10.01-9.63 (br s, 1H); C₂₅H₃₈N₅O₄에 대한 질량(MH)⁺: 472, 관측치: 472.

화합물 29:

백색 분말(29% 수율); ¹H NMR (DMSO): δ 1.02-0.76 (m, 6 H), 1.60-1.20 (m, 8 H), 1.91-1.79 (m, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 2.81-2.58 (m, 4 H), 2.95-2.85 (m, 2 H), 3.66-3.42 (m, 4 H), 5.85 (s, 1 H); C₂₁H₃₂N₅O₄에 대한 질량(MH)⁺: 418, 관측치: 418.

화합물 30:

백색 분말(42% 수율); ¹H NMR (DMSO): δ 0.91 (t, 3 H, J = 7.3 Hz), 0.96 (t, 3 H, J = 7.4 Hz), 1.40-1.30 (m, 2 H), 1.58-1.44 (m, 4 H), 2.58-2.50 (m, 2 H), 2.97-2.84 (m, 5 H), 3.22-3.12 (m, 4 H), 3.59-3.48 (m, 4 H), 5.93 (s, 1 H); C₂₀H₃₀N₅O₆S에 대한 질량(MH)⁺: 468, 관측치: 468.

화합물 31:

백색 분말(20% 수율); ¹H NMR (DMSO): δ 0.91 (t, 3 H, J = 7.5 Hz), 0.96 (t, 3 H, J = 7.6 Hz), 1.10 (d, 3 H, J = 6.9 Hz), 1.56-1.32 (m, 15 H), 2.67-2.41 (m, 2 H), 3.21-2.74 (m, 5 H), 3.99-3.65 (m, 3 H), 4.37-4.21 (m, 1 H), 5.93 (s, 1 H); C₂₄H₃₆N₅O₆에 대한 질량(MH)⁺: 490, 관측치: 490.

화합물 32:

백색 분말(44% 수율); ¹H NMR (CD₃OD): δ 1.05 (t, 3 H, J = 7.5 Hz), 1.70-1.53 (m, 2 H), 1.93-1.81 (m, 2 H), 2.37-2.22 (m, 2 H), 2.46 (s, 3 H), 2.75-2.57 (m, 6 H), 3.12-3.01 (m, 2 H), 3.61-3.48 (m, 4 H), 5.93 (s, 1 H); C₂₀H₂₇F₃N₅O₄에 대한 질량(MH)⁺: 458, 관측치: 458.

화합물 33:

회백색 분말(42% 수율); ¹H NMR (DMSO): δ 0.97-0.90 (m, 9 H), 1.43-1.37 (m, 2 H), 1.53-1.44 (m, 2 H), 1.67-1.57 (m, 1 H), 2.25 (s, 3 H), 2.41 (t, 4 H, J = 5.1 Hz), 2.55-2.51 (m, 2 H), 2.93-2.88 (m, 2 H), 3.39 (t, 4 H, J = 4.8 Hz), 5.90 (s, 1 H); C₂₁H₃₂N₅O₄에 대한 질량(MH)⁺: 418, 관측치: 418.

화합물 34:

담황색 분말(37% 수율); ¹H NMR (DMSO): δ 0.01 (m, 2 H), 0.39 (m, 2 H), 0.70 (m, 1 H), 0.95 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.26 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 1.49 (m, 2 H), 1.61 (m, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 2.42 (m, 4 H), 2.53 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.92 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 3.40 (m, 4 H), 5.90 (1 H), δ 12.91 (s, 1 H); C₂₂H₃₂N₅O₄에 대한 질량(MH)⁺: 430, 관측치: 430.

화합물 35:

담황색 분말(27% 수율); ¹H NMR (DMSO): δ 0.01 (m, 2 H), 0.39 (m, 2 H), 0.70 (m, 1 H), 0.95 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.0 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.26 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 1.49 (m, 2 H), 1.62 (m, 2 H), 2.43 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.48 (m, 4 H), 2.92 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 3.40 (m, 4 H), 5.90 (1H), 12.91 (s, 1 H); C₂₃H₃₄N₅O₄에 대한 질량(MH)⁺: 444, 관측치: 444.

실시예 2: 티오펜 옥심의 일반적인 제조 과정:

화합물 36 및 37

단계 A:

에테르(약 0.5M 농도) 중의 티오펜(1.1당량)의 용액에 N₂ 하에 -78℃에서 n-BuLi/헥산(1당량)을 가하였다. 이어서, 니트릴(1당량)을 가하고, 생성된 혼합물을 밤새 교반하여 실온으로 가온시켰다. 이어서, 이를 0.5N HCl로 퀀칭시키고, EtOAc 로 추출하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc:헥산)로 정제하여 생성물 36a를 수득하였다.

단계 B:

CH₃CN(약 1M 농도) 중의 티오펜 케톤 36a(1당량)의 용액에 NH₂OH·HCl(1.2당량) 및 NaOAc(1.2당량)를 가하고, 생성된 혼합물을 밤새 환류하에 가열하였다. 이어서, 이를 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여액을 농축시켜 조 생성물 36b를 E 및 Z 이성체의 혼합물로서 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피(CH₂Cl₂-MeOH)로 분리하여 순수한 E 및 Z 이성체를 수득하였다.

단계 C:

THF/CH₃CH(1:1, 약 0.1 M 농도) 중의 설폭사이드 1d(1당량) 및 티오펜 옥심 36b(1.5당량)의 혼합물에 NaH(2.2당량)을 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 이를 포화 수성 NH₄Cl로 퀀칭시키고, CH₂Cl₂로 추출하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(CH₂Cl₂:MeOH)로 정제하여 화합물 36을 수득하였다.

다음의 화합물들은 적합한 출발 물질(예를 들면, 적합한 니트릴 및/또는 헤테로사이클로알킬 제제)를 사용하여 실시예 2, 단계 A-C에서 앞서 기재한 일반적인 과정을 사용하여 제조하였다:

화합물 36:

백색 분말(18% 수율); ¹H NMR (CDCl₃): δ 1.20-1.13 (m, 4 H), 1.29 (t, 3 H, J = 7.6 Hz). 2.14-2.03 (m, 1 H), 3.15-3.03 (m, 2 H), 6.06 (s, 1 H), 7.50-7.46 (m, 1 H), 7.74-7.67 (m, 1 H), 8.29-8.22 (m, 1 H); C₁₇H₁₆N₃O₄S에 대한 질량(MH)⁺: 358, 관측치: 358.

화합물 37:

백색 분말(34% 수율); ¹H NMR (DMSO): δ 0.98-0.91 (m, 2 H), 1.20-1.08 (m, 5 H), 2.40-2.31 (m, 1 H), 3.00-2.90 (m, 2 H), 6.00 (s, 1 H), 7.49-7.44 (m, 1 H), 7.70-7.65 (m, 1 H), 8.06-8.02 (m, 1 H); C₁₇H₁₆N₃O₄S에 대한 질량(MH)⁺: 358, 관측치: 358.

실시예 3:

화합물 38

단계 A:

피리딘(0.72mL, 8.90mmol)을 EtOH(80mL) 중의 3-아세틸티오펜(1.05g, 8.33mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드 염(612 mg, 8.81mmol)의 현탁액에 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발물을 반응 혼합물로부터 제거하고, 조 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산, 1:10로 용출시킴)로 정제하여 화합물 38a(0.85g, 72%)를 수득하였다.

단계 B:

DCM(250mL) 중의 5-에틸-2-메틸설파닐-3H-피라노[2,3-d]피리미딘-4,7-디온(5.0g, 21.0mmol)의 현탁액에 mCPBA(10.1g, 77%, 45.2mmol)를 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. Me₂S(3.5mL, 48mmol)를 가하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, EtOAc/헥산(1:3)의 혼합물에 용해시키고, 여과하고, 고체를 EtOAc/헥산(1:3)로 강력하게 세척하였다. 백색 고체를 수집하여 화합물 1e(2.6g, 39%)를 수득하였다.

단계 C:

화합물 38a(0.26g, 1.84mmol)를 질소하에 THF(6ml)로 용해시켰다. NaH(46mg, 95% 오일 분산액, 1.82mmol)를 가하였다. 생성된 슬러리를 실온에서 1시간 동안 교반하였다. DMF(2mL) 중의 화합물 1e(246 mg, 0.91mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 10mL, 1N HCl 3.5mL 및 EtOAc에 부었다. 침전된 고체를 수집하고 건조시켜 화합물 38(0.31g, 54%)을 수득하였다. 전기분무 MS [M+1]⁺ 332.1

실시예 4:

화합물 39

단계 A:

화합물 38a(1.8g)를 EtOH(35mL)에 용해시키고, 에테르 중의 2N HCl(20mL)을 가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 DCM로 용해시키고, 포화 Na₂CO₃(수성)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 건조(MgSO₄)시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/헥산, 1:10로 용출시킴)로 정제하여 화합물 38a(1.68g, 93%) 및 화합물 38b(0.13g, 7%)를 수득하였다.

단계 B:

화합물 38b(0.13g, 0.93mmol)를 질소하에 THF(2ml)로 용해시켰다. NaH(26mg, 95% 오일 분산액, 1.03mmol)를 가하였다. 생성된 슬러리를 실온에서 1시간 동안 교반하였다. DMF(1mL) 중의 화합물 1e(126 mg, 0.47mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 10mL의 물, 3.5mL의 1N HCl 및 EtOAc에 부었다. 유기 층을 분리시키고, 염수로 세척하고, 건조(MgSO₄)시키고, 여과하고, 농축시켜 고체를 수득하였다. 고체를 EtOAc로 용해시키고 여과하여 화합물 39를 백색 고체(58mg, 38%)로서 수득하였다. 전기분무 MS [M+1]⁺ 332.1

실시예 5:

화합물 40

단계 A:

피리딘(0.59mL, 7.29mmol)을 THF(2mL) 중의 2-아세틸티아졸(1.05g, 3.93mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드 염(301 mg, 4.32mmol)의 현탁액에 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발물을 제거하고, 조 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 5% EtOAc로 용출시킴)로 정제하여 40a, 이성체 A(0.2g, 36%) 및 40b, 이성체 B(0.21g, 37%)를 수득하였다.

단계 B:

40, 이성체 A 및 이성체 B의 제조는 각각 40a 이성체 A 및 40b 이성체 B를 사용하여 화합물 38의 제조 과정에 기재된 바와 같이 수행하였다. 둘 다에 대한 MS: 전기분무 MS [M+Na]⁺: 355.2

화합물 41-44는 실시예 2, 단계 A-C의 과정, 적합한 니트릴 출발 물질을 사용하여 제조하였다. 화합물 45-55는 적합한 케톤으로부터 상기 실시예 5, 단계 A 및 B의 일반적인 과정을 사용하여 제조하였다:

화합물 41:

백색 분말(21%); ¹H NMR(DMSO): δ 0.91(t, 3 H, J = 6.9 Hz), 1.16(t, 3 H, J = 7.2 Hz), 1.47-1.32(m, 2 H), 1.60-1.46(m, 2 H), 3.00-2.85(m, 4 H), 6.01(s, 1 H), 7.73-7.66(m, 1 H), 7.82-7.73(m, 1 H), 8.37-8.29(m, 1 H); C₁₈H₂₀N₃O₄S에 대한 질량(MH)⁺: 374, 관측치: 374.

화합물 42:

백색 분말(23%); ¹H NMR(DMSO): δ 0.90(t, 3 H, J = 7.3 Hz), 1.15(t, 3 H, J = 7.6 Hz), 1.45-1.30(m, 2 H), 1.60-1.46(m, 2 H), 2.88-2.79(m, 2 H), 3.01-2.88(m, 2 H), 6.04(s, 1 H), 7.67-7.62(m, 1 H), 7.76-7.69(m. 1 H), 8.48-8.41(m, 1 H); C₁₈H₂₀N₃O₄S에 대한 질량(MH)⁺: 374, 관측치: 374.

화합물 43:

회백색 분말(15% 수율, E 및 Z 이성체의 혼합물); ¹H NMR(DMSO): δ 1.18-1.13(m, 3 H), 3.02-2.89(m, 2 H), 6.05-5.89(m, 1 H), 8.10-7.30(m, 5 H); C₂₀H₁₈N₃O₄S에 대한 질량(MH)⁺: 394, 관측치: 394.

화합물 44:

회백색 분말(23% 수율); ¹H NMR(DMSO): δ 1.16(t, 3 H₁ J = 7.3 Hz), 3.03-2.87(m. 2 H), 3.33(s, 3 H), 4.55(s, 2 H), 6.03(s, 1 H), 7.76-7.68(m, 2 H), 8.62-8.53(m, 1 H), 13.58-13.08(br s, 1 H); C₁₆H₁₆N₃O₅S에 대한 질량(MH)⁺: 362, 관측치: 362.

화합물 45:

황색 고체(13%); ¹H NMR(DMSO): 5 1.14-1.02(m, 6 H), 2.96-2.83(m, 4 H), 5.83(s, 1 H), 7.50-7.40(m, 1 H), 8.27-8.18(m, 1 H), 8.66-8.60(m, 1 H), 9.00-8.96(m, 1 H); C₁₇H₁₇N₄O₄에 대한 질량(MH)⁺: 341, 관측치: 341.

화합물 46:

백색 분말(24% 수율); ¹H NMR(CDCl₃): δ 1.04(t, 3 H, J = 7.3 Hz)₁ 3.09-2.83(m, 6 H), 5.50(s, 1 H), 7.35-7.24(m, 1 H), 7.50-7.36(m, 2 H), 7.69(d, 1 H, J = 8.8 Hz); C₁₈H₁₆N₃O₄에 대한 질량(MH)⁺: 338, 관측치: 338.

화합물 47:

백색 분말(9% 수율); ¹H NMR(CDCl₃): δ 1.75-1.04(m, 15 H), 2.68-2.50(m, 4 H), 3.23-2.93(m, 6 H), 4.05(d, J = 13.2 Hz, 2 H), 5.96(s, 1 H), 7.19-7.10(m, 2 H), 7.66(d, J = 8.9 Hz, 1 H), 10.19-9.72(br s, 1 H); C₂₈H₃₃N₄O₆에 대한 질량(MH)⁺: 521 , 관측치: 521.

화합물 48:

C₁₇H₁₆N₃O₄에 대한 질량(MH)⁺: 326, 관측치: 326.

화합물 49:

C₂₂H₁₈N₃O₄에 대한 질량(MH)⁺: 388, 관측치: 388.

화합물 50:

C₁₅H₁₄N₃O₄S에 대한 질량(MH)⁺: 332, 관측치: 332.

화합물 51 :

C₁₅H₁₄N₃O₄S에 대한 질량(MH)⁺: 332, 관측치: 332.

화합물 52:

C₁₆H₁₅N₄O₄에 대한 질량(MH)⁺: 327, 관측치: 327.

화합물 53:

C₁₆H₁₅N₄O₄에 대한 질량(MH)⁺: 327, 관측치: 327.

화합물 54:

C₁₈H₁₅N₄O₄에 대한 질량(MH)⁺: 327, 관측치: 327.

화합물 55:

C₁₅H₁₄N₅O₄에 대한 질량(MH)⁺: 328, 관측치: 328.

실시예 6:

화합물 56

단계 A:

피리딘(0.75mL, 9.27mmol)을 EtOH(5mL) 중의 테트라하이드로피라논(0.50g, 5.00mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드 염(282mg, 5.49mmol)의 현탁액에 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발물을 제거하고, 조 혼합물을 먼저 10% EtOAc/DCM에 이어 30% EtOAc/DCM로 용출시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 56a(0.45g, 78%)를 백색 고체로서 수득하였다.

단계 B:

화합물 56을 화합물 38의 제조 과정을 사용하여 화합물 56e 및 1e로부터 제조하였다. 전기분무 MS [M+1]⁺ 306.2

화합물 57-60은 단계 B에서 앞서 기재한 바와 같이 화합물 1d 및 적합한 옥심 출발 물질을 사용하여 제조하였다.

화합물 57:

백색 분말(13% 수율); ¹H NMR(DMSO): δ 1.86-1.70(m, 2 H), 2.41-2.21(m, 2 H), 2.63-2.45(m, 2 H), 2.79-2.68(m, 2 H), 3.03-2.90(m, 2 H), 3.88-3.65(m, 4 H), 6.03(s, 1 H), 13.10-12.78(br s, 1 H), C₁₆H₁₇F₃N₃O₅에 대한 질량(MH)⁺: 388, 관 측치: 388.

화합물 58:

백색 분말(51% 수율); ¹H NMR(DMSO): δ 0.01(m, 2 H), 0.39(m, 2 H), 0.70(m, 1 H), 1.26(q, J = 7.0 Hz, 2 H), 1.62(m, 2 H), 2.73(t, J = 5.5 Hz, 2 H), 2.93(t, J = 7.5 Hz, 2 H), 3.33(m, 2 H), 3.74(t, J = 5.5 Hz, 2 H), 3.82(t, J = 6.0 Hz, 2 H), 5.98(1 H), 12.91(s, 1 H); C₁₈H₂₂N₃O₅에 대한 질량(MH)⁺: 360, 관측치: 360.

화합물 59:

백색 분말(33% 수율); ¹H NMR(DMSO): δ 0.91(t, 3 H₁ J = 6.4 Hz), 1.22(t, 3 H, J = 6.9 Hz), 1.42-1.31(m, 2 H), 1.57-1.45(m, 3 H), 1.73-1.62(m, 1 H), 2.05-1.88(m, 2 H), 2.70-2.29(m, 3 H), 2.91(t. 2 H, J = 8.2 Hz), 3.08(d, 1 H, J = 13.9 Hz), 4.16- 4.07(m, 2 H), 4.46-4.31(m, 2 H), 5.98(s, 1 H); C₂₁H₂₇N₄O₆에 대한 질량(MH)⁺: 431, 관측치: 431.

화합물 59 및 60에 대한 출발 물질은 실시예 7(단계 A-C)에 기재된 일반적인 과정을 사용하여 제조하였다.

화합물 60:

백색 분말(51 % 수율); ¹H NMR(DMSO): δ 0.01(m, 2 H), 0.39(m, 2 H), 0.70(m, 1 H), 1.22(t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1,24(t, J = 7.0 Hz, 2 H), 1.62(m, 2 H), 2.52(t, J = 5.5 Hz, 2 H), 2.73(t, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.92(t, J = 7.5 Hz, 2 H), 3.56(t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.61(t, J = 6.0 Hz, 2 H), 4.08(q, J = 7.5 Hz, 2 H), 5.98(1 H), 12.91(s, 1 H); C₂₁H₂₇N₄O₆에 대한 질량(MH)⁺: 431, 관측치: 431.

화합물 61-79

화합물 61-64는 시판 옥심으로부터 1단계로 제조하고, 화합물 65-79는 화합물 38의 제조에 기재된 바와 같이 상응하는 케톤으로부터 유사한 2단계 과정을 사용하여 제조하였다.

실시예 7:

화합물 80

단계 A:

4-Boc-피페리돈(0.50g, 2.51mmol) 및 TFA(1.49mL, 20.08mmol)를 DCM(6mL)에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하여 화합물 80a 0.56g(105%)을 무색 오일로서 수득하였다.

단계 B:

화합물 80a(440 mg, 1.13mmol), 트리에틸아민(0.87ml, 6.25mmol), 에틸 이소시아네이트(0.27ml, 3.39mmol)를 DCM(6ml)에서 혼합하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발물을 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM 중의 3% NH₃-MeOH(4%)로 용출시킴)로 정제하여 화합물 80b 0.20g(104%)을 수득하였다.

단계 C:

피리딘(0.18mL, 1.3mmol)을 EtOH(5mL) 중의 화합물 80b(0.20g, 1.2mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드 염(0.10g, 1.3mmol)의 현탁액에 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발물을 제거하고, 조 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 50% EtOAc로 용출시킴)로 정제하여 화합물 8Oc(0.13g, 59%)를 수득하였다.

단계 D:

화합물 80c(0.13g, 0.70mmol)를 질소하에 THF(2mL)로 용해시키고, NaH(21mg, 95% 오일 분산액, 0.84mmol)를 가하였다. 생성된 슬러리를 실온에서 1시간 동안 교반하였다. DMF(1mL) 중의 화합물 1e(95 mg, 0.35mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 5mL 및 1N HCl 0.83mL에 붓고, 고체가 침전되기 시작할 때까지 실온에서 정치시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물, EtOAc 및 CH₃CN로 세척하여 화합물 80 80mg(61%)을 백색 고체로서 수득하였다. 전기분무 MS [M+1]⁺ 376.2

화합물 81-94

화합물 81-94는 적합한 이소시아네이트, 아실 클로라이드, 클로로포르메이트 및 설포닐 클로라이드를 사용하여 화합물 80에 대해 실시예 7에서 앞서 기재한 바와 같이 상응하는 4-Boc 피페리돈으로부터 4단계 과정으로 제조하였다.

화합물 95-100

화합물 95-100은 적합한 N-Boc-케톤 및 클로로포르메이트로부터 화합물 80을 제조하는 데 사용되는 것과 유사한 4단계 과정을 사용하여 제조하였다.

실시예 8:

화합물 101-111

단계 A:

3-플루오로페닐아세트산(10.2g, 66.0mmol)을 THF(200mL)에 용해시키고, 이에 CDI(12.8g, 79.2mmol)를 가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였 다. MgCl₂(6.2g, 65.4mmol) 및 모노메틸 모노칼륨 말로네이트(15.4g, 98.3mmol)를 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 가하고, DCM로 추출하고, 건조(MgSO₄)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중의 5% EtOAc로 용출시킴)로 정제하여 화합물 101a(7.0g, 51%)를 황색 오일로서 수득하였다.

단계 B:

화합물 101a(7.0g, 33mmol) 및 티오바르비투르산(3.2g, 22mmol)을 HOAc(33mL)에 현탁시키고, 오일 욕 속에서 120℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산의 대부분을 회전 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 물 및 EtOAc로 용해시키고, 85℃에서 0.5시간 동안 가열하고, 여과하고, 황색 고체를 수집하여 화합물 101b(3.0g, 45%)를 수득하였다.

단계 C:

화합물 101b(3.0g, 10mmol)를 DMF(40mL)에 현탁시키고, MeI(1.32mL, 21mmol) 를 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매의 용적을 회전 증발에 의해 약 5mL로 감소시켰다. 물 및 EtOAc를 가하고, 황색 고체를 침전시켰다. 고체를 수집하고, EtOAc로 세척하여 순수한 화합물 101c(3.2g, 100%)를 수득하였다.

단계 D:

DCM(85mL) 중의 화합물 101c(3.2g, 10mmol)의 현탁액에 mCPBA(4.8g, 77%, 21.3mmol)를 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. Me₂S(2.0mL, 27mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용매의 용적을, 고체가 침전되기 시작하는 정도로 감소시켰다. 여과하고, 고체를 EtOAc/헥산(1:3)으로 강력하게 세척하였다. 백색 고체를 수집하여 화합물 101d(1.0g, 29%)를 수득하였다.

실시예 101-112는 화합물 1e 대신에 화합물 101d가 사용되는 것을 제외하고는 화합물 61을 제조하는 데 사용되는 것과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다.

화합물 112a는 3-플루오로페닐아세트산 대신에 헥산산을 사용하는 것을 제외하고는 화합물 101d의 제조에 대해 기재된 바와 유사한 4단계 방법을 사용하여 제조하였다.

화합물 112-124

실시예 112-124는 화합물 1e 대신에 화합물 112a를 사용하여, 실시예 61에 기재된 바와 유사한 과정을 사용하여 제조하였다.

화합물 125a는 3-플루오로페닐아세트산 대신에 3-티오펜아세트산을 출발 물질로 하여, 화합물 101d의 제조에 대해 기재된 바와 유사한 4단계 방법을 사용하여 제조하였다.

화합물 125-128

화합물 125-128은 화합물 1e 대신에 화합물 125a를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 61에 대해 기재된 바와 유사한 과정을 사용하여 제조하였다.

화합물 129a는 3-플루오로페닐아세트산 대신에 1-나프탈렌아세트산을 사용하는 것을 제외하고는 화합물 101d에 대해 기재된 바와 유사한 4단계 과정을 사용하여 제조하였다.

화합물 129-131

화합물 129-131은 화합물 1e 대신에 화합물 129a를 사용하여, 실시예 7에서 화합물 80의 제조에 대해 기재된 바와 유사한 과정을 사용하여 제조하였다.

화합물 132a는 3-플루오로페닐아세트산 대신에 시판되는 메틸 3-옥소헵타노에이트를 출발 물질로 하여, 화합물 101d의 제조에 대해 기재된 바와 유사한 3단계 방법을 사용하여 제조하였다.

화합물 132-142

화합물 132-142는 화합물 1e 대신에 화합물 132a를 사용하여, 화합물 61의 제조에 대해 기재된 바와 유사한 과정을 사용하여 제조하였다.

화합물 143a는 3-플루오로페닐아세트산 대신에 3-사이클로프로필프로피온산을 출발 물질로 하여, 화합물 101d의 제조에 대해 기재된 바와 유사한 4단계 방법을 사용하여 제조하였다.

화합물 143-145

화합물 143-145는 화합물 1e 대신에 화합물 143a을 사용하여, 실시예 7에서 화합물 80의 제조에 대해 기재된 바와 유사한 과정을 사용하여 제조하였다.

화합물 146은 1-티아졸-2-일-에타논 옥심 대신에 1-피리딘-4-일-에타논 옥심을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 5에 기재된 과정을 사용하여 제조하였다.

화합물 147 및 148은 1-티아졸-2-일-에타논 옥심 대신에 1-티아졸-2-일-프로판-1-온 옥심을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 5에 기재된 과정을 사용하여 제조하였다.

화합물 149는 4-하이드록시이미노-피페리딘-1-카복실산 에틸아미드 대신에 4-(4-플루오로-페닐메탄설포닐)-사이클로헥사논 옥심을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 7에 기재된 과정을 사용하여 제조하였다.

화합물 150은 4-하이드록시이미노-피페리딘-1-카복실산 에틸아미드 대신에 4-사이클로헥실메탄설포닐-사이클로헥사논 옥심을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 7에 기재된 과정을 사용하여 제조하였다.

화합물 151은 4-하이드록시이미노-피페리딘-1-카복실산 에틸아미드 대신에 사이클로헥사논 옥심을 사용하고 화합물 1e 대신에 화합물 129a를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 7에 기재된 과정을 사용하여 제조하였다.

화합물 152는 1-(4-메틸-피페라진-1-일)-부탄-1-온 옥심 대신에 사이클로프로필-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논 옥심을 사용하고 화합물 1d 대신에 5-부틸-2-메탄설피닐-3H-피라노[2,3-d]피리미딘-4,7-디온을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 과정을 사용하여 제조하였다.

예를 들면, X가 -NH-인 화학식 I의 화합물은 상기 제시된 방법을 사용하여 제조할 수 있다.

당해 기술분야의 숙련가들은 R² 및 R³이

그룹(여기서, 도시된 환은 치환되지 않거나 치환될 수 있다)을 형성하는 화학식 I의 화합물은 테트라하이드로-피란-4-온 옥심 대신에 테트라하이드로-티오피란-4-온 옥심을 사용하는 것을 제외하고는, 예를 들면, 화합물 133을 제조하는 데 사용된 과정과 유사하게 제조할 수 있음을 인지할 것이다. 그후, 테트라하이드로-티오피란 치환된 생성물을 사이클릭 설폭사이드 또는 설폰 유도체로 산화시킬 수 있다.

화합물 153-285는 실시예 부분에 기재된 다양한 방법들을 사용하고 적합한 출발 물질, 시약 및 반응물을 대체하여 제조하였다. 이들 화합물에 대한 질량 분광분석 데이타가 아래에 제시되어 있다:

화학식 I의 화합물의 니코틴산 수용체 효능제 활성의 측정

화합물 1 내지 285의 니코틴산 수용체 효능제 활성은 세포내에서 포르스콜린(forskolin)-자극된 cAMP 축적의 억제를 제조업자의 프로토콜에 따라 메소스케닐 디스커버리(MesoScale Discovery) cAMP 검출 키트를 사용하여 측정하였다. 요약하면, 재조합 사람 니코틴산 수용체(NAR)를 발현하는 차이니즈 햄스터 난소(Chinese Hamster Ovary: CHO) 세포를 효소적으로 수거하고, 인산염 완충된 염수(PBS)로 1X 세척하고 0.5mM IBMX를 함유하는 PBS 속에서 3x10⁶ 세포/mL로 재현탁시켰다. 10μL의 세포 현탁액을, 10μL의 시험 화합물을 함유하는 384-웰 플레이트의 각각의 웰에 가하였다. 시험 화합물을 6μM의 포르스콜린을 함유하는 PBS로 희석시켰다. 세포를 첨가한 후 플레이트를 30분 동안 실온에서 항온처리하였다. cAMP-Tag를 함유하는 분해 완충액을 각각의 웰(10μL/웰)에 제조업자의 프로토콜에 따라 가하였다. 이후에, 플레이트를 45분 동안 밤새 항온처리하였다. 판독하기 전에, 10μL의 판독 완충액을 각각의 웰에 가하고, 플레이트를 섹터(Sector) 6000 플레이트 영상화기에서 판독하였다. 시그날을 각각의 플레이트상에서 수행하는 표준 곡선을 사용하여 cAMP 농도로 전환시켰다. 화합물 EC₅₀ 값을 시험 화합물의 농도 구배로부터 측정하였다.

본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이의 염, 용매화물 또는 에스테르는 약 10,000nM 미만, 바람직하게는 약 1000nM 이하, 보다 바람직하게는 약 500nM 이하, 심지어 보다 바람직하게는 약 100nM 이하의 cAMP EC₅₀ 값을 가진다.

이러한 분석을 사용하여, cAMP EC₅₀ 값이 1000nM 초과인 화합물 40, 55, 65, 129, 130, 131, 238, 246-248, 258, 262 및 278-282를 제외한 화합물 1 내지 285 모두는 1000nM 이하의 cAMP EC₅₀ 값을 갖는 것으로 나타났다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 니코틴산 수용체의 효능제로서 작용할 수 있다.

Claims

화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체(tautomer):

화학식 I

위의 화학식 I에서,

R¹은 H, R⁴, 할로알킬, -알킬렌-R⁴, -알킬렌-R⁵, -알킬렌-R⁶, 알케닐, 알키닐 및 -알킬렌-O-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

R²는 R⁷, 알킬, 할로알킬, -알킬렌-R⁵, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ 및 -알킬렌-O-R⁸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

R³은 알킬, 할로알킬, -알킬렌-R⁵, R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;

R² 및 R³은, 이들이 둘다 결합되는 탄소원자와 함께, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 환을 형성하고, 여기서 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 환은 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 X⁵ 그룹으로 독립적으로 치환되고, 상 기 사이클로알킬 환은 제2 사이클로알킬 환 또는 헤테로사이클로알킬 환과 스피로사이클릭 화합물을 형성할 수 있으며, 여기서 제2 사이클로알킬 환 또는 헤테로사이클로알킬 환은 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 X⁵ 그룹으로 독립적으로 치환되고;

R⁴는 치환되지 않은 사이클로알킬 또는 하나 이상의 X¹ 그룹으로 치환된 사이클로알킬이고;

R⁵는 치환되지 않은 아릴 또는 하나 이상의 X² 그룹으로 치환된 아릴이고;

R⁶은 치환되지 않은 헤테로아릴 및 하나 이상의 X³ 그룹으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

R⁷은 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬 또는 하나 이상의 X⁴ 그룹으로 치환된 헤테로사이클로알킬이고;

R⁸은 H, 알킬, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, -C(O)-알킬 및 -C(O)-R⁵로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

R⁹는 각각 H, 알킬, R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;

R¹⁰은 R⁹, -C(O)-알킬 및 -C(O)-R⁵로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

Y는 -O- 또는 -N(R¹⁰)-이고;

X¹은 각각 할로겐, 알킬, -O-알킬, -OH, 할로알킬, 아릴 및 알킨으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;

X²는 각각 할로겐, 알킬, -O-알킬, -OH, 할로알킬, 아릴 및 알킨으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;

X³은 각각 할로겐, 알킬 및 N-옥사이드로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;

X⁴는 각각 알킬, R⁵, -C(O)-알킬, -C(O)-R⁵, -C(O)-O-알킬, -알킬렌-R⁵, R⁴ 및 -S(O₂)-알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;

X⁵는 각각 알킬, 융합된 아릴 환, -C(O)-알킬, 융합된 헤테로아릴 환, -C(O)-O-알킬, -C(O)-R⁵, -S(O₂)-알킬, -C(O)-N(R⁹)₂, R⁵, R⁶, -C(O)-R⁴, -C(O)-O-R⁴, -S(O₂)-R⁴, -S(O₂)-알킬렌-R⁴, -S(O₂)-알킬렌-R⁵, -N(R⁹)-C(O)-O-알킬, -N(R⁹)-C(O)-O-R⁴, -N(R⁹)-C(O)-N(R⁹)₂ 및 -N(R⁹)₂로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 X⁵의 융합된 아릴 환은 치환되지 않거나 또는 -알킬렌-R⁷ 또는 X²로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 독립적으로 치환되고, 상기 X⁵의 융합된 헤테로아 릴 환은 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 X³ 그룹으로 치환된다.
제1항에 있어서,

R¹이 H, R⁴, (C₁-C₆)할로알킬, -(C₁-C₆)알킬렌-R⁴, -(C₁-C₆)알킬렌-R⁵, -(C₁-C₆)알킬렌-R⁶, (C₁-C₆)알케닐, (C₁-C₆)알키닐 및 -(C₁-C₆)알킬렌-O-(C₁-C₆)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

R²가 R⁷, (C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆)할로알킬, -(C₁-C₆)알킬렌-R⁵, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ 및 -(C₁-C₆)알킬렌-O-R⁸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

R³이 (C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆)할로알킬, -(C₁-C₆)알킬렌-R⁵, R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;

R² 및 R³이, 이들이 둘다 결합되는 탄소원자와 함께, (C₃-C₁₀)사이클로알킬 또는 (C₂-C₁₀)헤테로사이클로알킬 환을 형성하고, 여기서 상기 (C₃-C₁₀)사이클로알킬 또는 (C₂-C₁₀)헤테로사이클로알킬 환은 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 X⁵ 그룹으로 치환되고;

R⁴가 치환되지 않은 (C₃-C₁₀)사이클로알킬 또는 하나 이상의 X¹ 그룹으로 치환된 (C₃-C₁₀)사이클로알킬이고;

R⁵가 치환되지 않은 (C₆-C₁₄)아릴 또는 하나 이상의 X² 그룹으로 치환된 (C₆-C₁₄)아릴이고;

R⁶이 치환되지 않은 (C₂-C₁₀)헤테로아릴 및 하나 이상의 X³ 그룹으로 치환된 (C₂-C₁₀)헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

R⁷이 치환되지 않은 (C₂-C₁₀)헤테로사이클로알킬 또는 하나 이상의 X⁴ 그룹으로 치환된 (C₂-C₁₀)헤테로사이클로알킬이고;

R⁸이 H, (C₁-C₆)알킬, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, -C(O)-(C₁-C₆)알킬 및 -C(O)-R⁵로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

R⁹가 각각 H, (C₁-C₆)알킬, R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;

R¹⁰이 R⁹, -C(O)-(C₁-C₆)알킬 및 -C(O)-R⁵로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

Y가 -O- 또는 -N(R¹⁰)-이고;

X¹이 각각 할로겐, (C₁-C₆)알킬, -O-(C₁-C₆)알킬, -OH, (C₁-C₆)할로알킬, (C₆-C₁₄)아릴 및 (C₁-C₆)알킨으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;

X²가 각각 할로겐, (C₁-C₆)알킬, -O-(C₁-C₆)알킬, -OH, (C₁-C₆)할로알킬, (C₆-C₁₄)아릴 및 (C₁-C₆)알킨으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;

X³이 각각 할로겐, (C₁-C₆)알킬 및 N-옥사이드로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;

X⁴가 각각 (C₁-C₆)알킬, R⁵, -C(O)-(C₁-C₆)알킬, -C(O)-R⁵, -C(O)-O-(C₁-C₆)알킬, -(C₁-C₆)알킬렌-R⁵, R⁴ 및 -S(O₂)-(C₁-C₆)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;

X⁵가 각각 (C₁-C₆)알킬, 융합된 (C₆-C₁₄)아릴 환, -C(O)-(C₁-C₆)알킬, 융합된 (C₂-C₁₀)헤테로아릴 환, -C(O)-O-(C₁-C₆)알킬, -C(O)-R⁵, -S(O₂)-(C₁-C₆)알킬, -C(O)-N(R⁹)₂, R⁵, R⁶, -C(O)-R⁴, -C(O)-O-R⁴, -S(O₂)-R⁴, -S(O₂)-(C₁-C₆)알킬렌-R⁴, -S(O₂)(C₁-C₆)알킬렌-R⁵, -N(R⁹)-C(O)-O-(C₁-C₆)알킬, -N(R⁹)-C(O)-O-R⁴, -N(R⁹)-C(O)- N(R⁹)₂ 및 -N(R⁹)₂로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 X⁵의 융합된 (C₆-C₁₄)아릴 환은 치환되지 않거나 또는 -(C₁-C₆)알킬렌-R⁷ 또는 X²로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 독립적으로 치환되고, 상기 X⁵의 융합된 (C₂-C₁₀)헤테로아릴 환은 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 X³ 그룹으로 치환되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체.
제1항에 있어서, R¹이 알킬인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체.
제1항에 있어서, R¹이 -알킬렌-R⁴인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체.
제1항에 있어서, R¹이 -알킬렌-R⁵인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체.
제1항에 있어서, R¹이 -알킬렌-R⁶인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되 는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체.
제1항에 있어서, R¹이 알킬이고, R² 및 R³이 각각 알킬, 할로알킬, -알킬렌-R⁵, R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체.
제1항에 있어서, R¹이 할로알킬이고, R² 및 R³이 각각 알킬, 할로알킬, -알킬렌-R⁵, R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체.
제1항에 있어서, R¹이 -알킬렌-R⁴이고, R² 및 R³이 각각 알킬, 할로알킬, -알킬렌-R⁵, R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체.
제1항에 있어서, R¹이 -알킬렌-R⁵이고, R² 및 R³이 각각 알킬, 할로알킬, -알킬렌-R⁵, R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체.
제1항에 있어서, R¹이 -알킬렌-R⁶이고, R² 및 R³이 각각 알킬, 할로알킬, -알킬렌-R⁵, R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체.
제1항에 있어서, R¹이 알킬이고, R² 및 R³이, 이들이 둘다 결합되는 탄소원자와 함께, 사이클로알킬 환을 형성하고, 상기 사이클로알킬 환이 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 X¹ 그룹으로 치환되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체.
제1항에 있어서, R¹이 알킬이고, R² 및 R³이, 이들이 둘다 결합되는 탄소원자와 함께, 헤테로사이클로알킬 환을 형성하고, 상기 헤테로사이클로알킬 환이 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 X⁴ 그룹으로 치환되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체.
제7항에 있어서,

R¹이 -CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH(CH₃)₂ 또는 -CH₂CH₂CH₂-사이클로프로필이고,

R² 및 R³가 각각 -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₂CH₃, -CH₂C(CH₃)₃, -CH₂CH₂CF₃, -CH₂CH₂-R⁵, 사이클로프로필, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 페닐, 티오페닐, 피리딜 및 티아졸릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,

R⁵가 페닐인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체.
제14항에 있어서,

로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체.
제13항에 있어서,

R¹이 -CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃ 또는 -CH₂CH₂CH(CH₃)₂이고,

R² 및 R³이, 이들이 둘다 결합되는 탄소원자와 함께,

로부터 선택된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고, 각각의 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 환이 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 X⁴ 그룹으로 치환되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체.
제13항에 있어서,

로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체.
제1항에 있어서, R¹이 -CH₂CH₂CH₂CF₃, -CH₂CH₂-R⁴, -CH₂CH₂CH₂-R⁴, -CH₂-R⁵ 또는 -CH₂-R⁶인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체.
제18항에 있어서, R² 및 R³이, 이들이 둘다 결합되는 탄소원자와 함께,

로부터 선택된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고, 각각의 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 환이 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 X⁴ 그룹으로 치환되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에 스테르 또는 호변이성체.
제19항에 있어서,

로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체.
제1항에 있어서,

R¹이 -CH₂CH₂CH₂CF₃ 또는 -CH₂CH₂-R⁴이고,

R² 및 R³이 각각 -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₂CH₃, -CH₂C(CH₃)₃, -CH₂CH₂CF₃, -CH₂CH₂-R⁵, 사이클로프로필, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 페닐, 티오페닐, 피리딜 및 티아졸릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체.
제21항에 있어서,

로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체.
화학식
의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체.
화학식
의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체.
화학식
의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체.
화학식
의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체.
화학식
의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체.
화학식
의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체.
제1항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체와 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물.
제29항에 있어서, 하이드록시-치환된 아제티디논 화합물, 치환된 β-락탐 화합물, HMG CoA 리덕타제 억제제 화합물, HMG CoA 신터타제 억제제, 스쿠알렌 합성 억제제, 스쿠알렌 에폭시다제 억제제, 스테롤 생합성 억제제, 니코틴산 유도체, 담즙산 봉쇄제, 무기 콜레스테롤 봉쇄제, 아실CoA:콜레스테롤 O-아실트랜스퍼라제 억제제, 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 억제제, 오메가 3 지방산을 함유하는 어유, 천연 수용성 섬유, 식물 스탄올 및/또는 식물 스탄올의 지방산 에스테르, 항-산화제, PPAR α 효능제, PPAR γ-효능제, FXR 수용체 조절인자, LXR 수용체 효능제, 지단백질 합성 억제제, 레닌 안지오텐신 억제제, 미세소체 트리글리세라이드 수송 억제제, 담즙산 재흡수 억제제, PPAR δ 효능제, 트리글리세라이드 합성 억제제, 스쿠알렌 에폭시다제 억제제, 저밀도 지단백질 수용체 유도인자 또는 활성제, 혈소판 응집 억제제, 5-LO 또는 FLAP 억제제, PPAR δ 부분 효능제, 니아신 또는 니아신 수용체 효능제, 5HT 전달체 억제제, NE 전달체 억제제, CB₁ 길항제/역 효능제, 그렐린 길항제, H₃ 길항제/역 효능제, MCH1R 길항제, MCH2R 효능제/길항제, NPY1 길항제, NPY5 길항제, NPY2 효능제, NPY4 효능제, mGluR5 길항제, 렙틴, 렙틴 효능제/조절인자, 렙틴 유사체, 아편유사물질 길항제, 오렉신 수용체 길항제, BRS3 효능제, CCK-A 효능제, CNTF, CNTF 유도체, CNTF 효능제/조절인자, 5HT2c 효능제, Mc4r 효능제, 모노아민 재흡수 억제제, 세로토닌 재흡수 억제제, GLP-1 효능제, 펜테르민, 토피라메이트, 피토팜 화합물 57, 그렐린 항체, Mc3r 효능제, ACC 억제제, β3 효능제, DGAT1 억제제, DGAT2 억제제, FAS 억제제, PDE 억제제, 갑상선 호르몬 β 효능제, UCP-1 활성제, UCP-2 활성제, UCP-3 활성제, 아실-에스트로겐, 글루코코르티코이드 효능제/길항제, 11β HSD-1 억제제, SCD-1 억제제, 리파제 억제제, 지방산 전달체 억제제, 디카복실레이트 전달체 억제제, 글루코즈 전달체 억제제, 포스페이트 전달체 억제제, 항-당뇨병제, 항-고혈압제, 항-지질혈증장애제, DP 수용체 길항제, 아포지단백질-B 분비/미세소체 트리글리세라이드 전달 단백질(아포-B/MTP) 억제제, 교감신경유사작용 효능제, 도파민 효능제, 멜라닌세포-자극 호르몬 수용체 유사체, 멜라닌 농축 호르몬 길항제, 렙톤, 갈라닌 수용체 길항제, 봄베신 효능제, 뉴로펩타이드-Y 길항제, 티로미메틱제(thyromimetic agent), 데하이드로에피안드로스테론, 데하이드로에피안드로스테론의 유사체, 우로코르틴 결합 단백질 길항제, 글루카곤-유사 펩타이드-1 수용체 효능제, 사람 아고우티-관련 단백질(AGRP), 뉴로메딘 U 수용체 효능제, 노르아드레날린성 식욕감퇴제, 식욕 억제제, 호르몬 민감성 리파제 길항제, MSH-수용체 유사체, α-글루코시다제 억제제, 아포 A1 밀라노 역 콜레스테롤 수송 억제제, 지방산 결합 단백질 억제제(FABP) 및 지방산 전달체 단백질 억제제(FATP)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함하는 조성물.
제30항에 있어서, 하나 이상의 추가의 치료제가 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴, 리바스타틴, 로수바스타틴 칼슘 및 피타바스타틴으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 HMG CoA 신터타제 억제제인 조성물.
제31항에 있어서, HMG CoA 신터타제 억제제가 심바스타틴인 조성물.
제30항에 있어서, 하나 이상의 추가의 치료제가 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 억제제인 조성물.
제33항에 있어서, 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 억제제가 토르세트라핍인 조성물.
하기 질병, 장애 또는 상태의 치료가 요구되는 환자에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체를 투여함을 포함하여, 대사 증후군, 지질혈증장애, 심혈관병, 말초 및 중추 신경계의 장애, 혈액학적 질병, 암, 염증, 호흡기병, 위장병, 당뇨병 및 비-알콜성 지방간 병으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질병, 장애 또는 상태를 치료하는 방법.
제35항에 있어서, 질병, 장애 또는 상태가 지질혈증장애인 방법.
제35항에 있어서, 하이드록시-치환된 아제티디논 화합물, 치환된 β-락탐 화합물, HMG CoA 리덕타제 억제제 화합물, HMG CoA 신터타제 억제제, 스쿠알렌 합성 억제제, 스쿠알렌 에폭시다제 억제제, 스테롤 생합성 억제제, 니코틴산 유도체, 담즙산 봉쇄제, 무기 콜레스테롤 봉쇄제, 아실CoA:콜레스테롤 O-아실트랜스퍼라제 억제제, 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 억제제, 오메가 3 지방산을 함유하는 어유, 천연 수용성 섬유, 식물 스탄올 및/또는 식물 스탄올의 지방산 에스테르, 항-산화제, PPAR α 효능제, PPAR γ-효능제, FXR 수용체 조절인자, LXR 수용체 효능제, 지단백질 합성 억제제, 레닌 안지오텐신 억제제, 미세소체 트리글리세라이드 수송 단백질 억제제, 담즙산 재흡수 억제제, PPAR δ 효능제, 트리글리세라이드 합성 억제제, 스쿠알렌 에폭시다제 억제제, 저밀도 지단백질 수용체 유도인자 또는 활성제, 혈소판 응집 억제제, 5-LO 또는 FLAP 억제제, PPAR δ 부분 효능제, 니아신 또는 니아신 수용체 효능제, 5HT 전달체 억제제, NE 전달체 억제제, CB₁ 길항제/역 효능제, 그렐린 길항제, H₃ 길항제/역 효능제, MCH1R 길항제, MCH2R 효능제/길항제, NPY1 길항제, NPY5 길항제, NPY2 효능제, NPY4 효능제, mGluR5 길항제, 렙틴, 렙틴 효능제/조절인자, 렙틴 유사체, 아편유사물질 길항제, 오렉신 수용체 길항제, BRS3 효능제, CCK-A 효능제, CNTF, CNTF 유도체, CNTF 효능제/조절인자, 5HT2c 효능제, Mc4r 효능제, 모노아민 재흡수 억제제, 세로토닌 재흡수 억제제, GLP-1 효능제, 펜테르민, 토피라메이트, 피토팜 화합물 57, 그렐린 항체, Mc3r 효능제, ACC 억제제, β3 효능제, DGAT1 억제제, DGAT2 억제제, FAS 억제제, PDE 억제제, 갑상선 호르몬 β 효능제, UCP-1 활성제, UCP-2 활성제, UCP-3 활성제, 아실-에스트로겐, 글루코코르티코이드 효능제/길항제, 11β HSD-1 억제제, SCD-1 억제제, 리파제 억제제, 지방산 전달체 억제제, 디카복실레이트 전달체 억제제, 글루코즈 전달체 억제제, 포스페이트 전달체 억제제, 항-당뇨병제, 항-고혈압제, 항-지질혈증장애제, DP 수용체 길항제, 아포지단백질-B 분비/미세소체 트리글리세라이드 전달 단백질(아포-B/MTP) 억제제, 교감신경유사작용 효능제, 도파민 효능제, 멜라닌세포-자극 호르몬 수용체 유사체, 멜라닌 농축 호르몬 길항제, 렙톤, 갈라닌 수용체 길항제, 봄베신 효능제, 뉴로펩타이드-Y 길항제, 티로미메틱제, 데하이드로에피안드로스테론, 데하이드로에피안드로스테론의 유사체, 우로코르틴 결합 단백질 길항제, 글루카곤-유사 펩타이드-1 수용체 효능제, 사람 아고우티-관련 단백질(AGRP), 뉴로메딘 U 수용체 효능제, 노르아드레날린성 식욕감퇴제, 식욕 억제제, 호르몬 민감성 리파제 길항제, MSH-수용체 유사체, α-글루코시다제 억제제, 아포 A1 밀라노 역 콜레스테롤 수송 억제제, 지방산 결합 단백질 억제제(FABP) 및 지방산 전달체 단백질 억제제(FATP)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 치료제를 투여함을 추가로 포함하는 방법.
제37항에 있어서, 하나 이상의 추가의 활성 성분이 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴, 리바스타틴, 로수바스타틴 칼슘 및 피타바스타틴으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 HMG CoA 신터타제 억제제인 방법.
제38항에 있어서, HMG CoA 신터타제 억제제가 심바스타틴인 방법.
제1항에 있어서, 화학식 II를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체:

화학식 II

위의 화학식 II에서,

R¹은 알킬, -알킬렌-사이클로알킬, 할로알킬 또는 -알킬렌-O-알킬이고;

R² 및 R³은, 이들이 둘다 결합되는 탄소원자와 함께 조합하여, 모노사이클릭 사이클로알킬, 비사이클릭 사이클로알킬 또는 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬을 형성하며, 여기서 모노사이클릭 사이클로알킬, 비사이클릭 사이클로알킬 또는 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬 그룹은 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 X⁵ 그룹으로 임의로 독립적으로 치환되고, 상기 모노사이클릭 사이클로알킬 그룹은 벤젠 환, 방향족 헤테로사이클 또는 비방향족 헤테로사이클에 융합될 수 있으며, 상기 모노사이클릭 사이클로알킬 환은 제2 사이클로알킬 환 또는 헤테로사이클로알킬 환과 스피로사이클릭 화합물을 형성할 수 있고, 상기 제2 사이클로알킬 환 또는 헤테로사이클로알킬 환은 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 X⁵ 그룹으로 독립적으로 치환 되고;

X⁵는 각각 독립적으로 알킬, -O-알킬, -알킬렌-아릴, 할로, -O-Si(R¹¹)₃, 할로알킬, -CN, -C(O)-R⁴, -C(O)-O-R⁴, -NHC(O)-O-R⁴, -S(O₂)-R⁴ 또는 페닐이고;

R⁴는 알킬 또는 사이클로알킬이고, 상기 사이클로알킬 그룹은 하나 이상의 X¹ 그룹으로 임의로 독립적으로 치환될 수 있으며, 상기 알킬 그룹은 사이클로알킬 그룹으로 임의로 치환될 수 있고;

R¹¹은 각각 독립적으로 알킬 또는 페닐이고;

X¹은 각각 독립적으로 할로겐, 알킬, -O-알킬, -OH, 할로알킬, 아릴 또는 알키닐이다.
제40항에 있어서, R¹이 알킬인 화합물.
제40항에 있어서, R¹이 -알킬렌-사이클로알킬인 화합물.
제40항에 있어서, R¹이 -알킬렌-O-알킬인 화합물.
제40항에 있어서, R² 및 R³가, 이들이 둘다 결합되는 탄소원자와 함께 조합하여, 모노사이클릭 사이클로알킬을 형성하는 화합물.
제40항에 있어서, R² 및 R³가, 이들이 둘다 결합되는 탄소원자와 함께 조합하여, (i) 비사이클릭 사이클로알킬을 형성하거나, (ii) 제2 사이클로알킬 그룹 또는 헤테로사이클로알킬 그룹과 스피로사이클을 형성하는 모노사이클릭 사이클로알킬을 형성하는 화합물.
제40항에 있어서, R² 및 R³가, 이들이 둘다 결합되는 탄소원자와 함께 조합하여, 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬을 형성하는 화합물.
제41항에 있어서, R² 및 R³가, 이들이 둘다 결합되는 탄소원자와 함께 조합하여, 모노사이클릭 사이클로알킬을 형성하는 화합물.
제41항에 있어서, R² 및 R³가, 이들이 둘다 결합되는 탄소원자와 함께 조합하여, (i) 비사이클릭 사이클로알킬을 형성하거나, (ii) 제2 사이클로알킬 그룹 또는 헤테로사이클로알킬 그룹과 스피로사이클을 형성하는 모노사이클릭 사이클로알킬을 형성하는 화합물.
제41항에 있어서, R² 및 R³가, 이들이 둘다 결합되는 탄소원자와 함께 조합하여, 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬을 형성하는 화합물.
제42항에 있어서, R² 및 R³가, 이들이 둘다 결합되는 탄소원자와 함께 조합하여, 모노사이클릭 사이클로알킬을 형성하는 화합물.
제42항에 있어서, R² 및 R³가, 이들이 둘다 결합되는 탄소원자와 함께 조합하여, (i) 비사이클릭 사이클로알킬을 형성하거나, (ii) 제2 사이클로알킬 그룹 또는 헤테로사이클로알킬 그룹과 스피로사이클을 형성하는 모노사이클릭 사이클로알킬을 형성하는 화합물.
제42항에 있어서, R² 및 R³가, 이들이 둘다 결합되는 탄소원자와 함께 조합하여, 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬을 형성하는 화합물.
제43항에 있어서, R² 및 R³가, 이들이 둘다 결합되는 탄소원자와 함께 조합하여, 모노사이클릭 사이클로알킬을 형성하는 화합물.
제43항에 있어서, R² 및 R³가, 이들이 둘다 결합되는 탄소원자와 함께 조합하여, (i) 비사이클릭 사이클로알킬을 형성하거나, (ii) 제2 사이클로알킬 그룹 또는 헤테로사이클로알킬 그룹과 스피로사이클을 형성하는 모노사이클릭 사이클로알킬을 형성하는 화합물.
제43항에 있어서, R² 및 R³가, 이들이 둘다 결합되는 탄소원자와 함께 조합하여, 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬을 형성하는 화합물.
제40항에 있어서,

의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체.
제40항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체와 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물.
제57항에 있어서, 하이드록시-치환된 아제티디논 화합물, 치환된 β-락탐 화합물, HMG CoA 리덕타제 억제제 화합물, HMG CoA 신터타제 억제제, 스쿠알렌 합성 억제제, 스쿠알렌 에폭시다제 억제제, 스테롤 생합성 억제제, 니코틴산 유도체, 담즙산 봉쇄제, 무기 콜레스테롤 봉쇄제, 아실CoA:콜레스테롤 O-아실트랜스퍼라제 억제제, 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 억제제, 오메가 3 지방산을 함유하는 어유, 천연 수용성 섬유, 식물 스탄올 및/또는 식물 스탄올의 지방산 에스테르, 항-산화제, PPAR α 효능제, PPAR γ-효능제, FXR 수용체 조절인자, LXR 수용체 효능제, 지단백질 합성 억제제, 레닌 안지오텐신 억제제, 미세소체 트리글리세라이드 수송 억제제, 담즙산 재흡수 억제제, PPAR δ 효능제, 트리글리세라이드 합성 억제제, 스쿠알렌 에폭시다제 억제제, 저밀도 지단백질 수용체 유도인자 또는 활성제, 혈소판 응집 억제제, 5-LO 또는 FLAP 억제제, PPAR δ 부분 효능제, 니아신 또는 니아신 수용체 효능제, 5HT 전달체 억제제, NE 전달체 억제제, CB₁ 길항제/역 효능제, 그렐린 길항제, H₃ 길항제/역 효능제, MCH1R 길항제, MCH2R 효능제/길항제, NPY1 길항제, NPY5 길항제, NPY2 효능제, NPY4 효능제, mGluR5 길항제, 렙틴, 렙틴 효능제/조절인자, 렙틴 유사체, 아편유사물질 길항제, 오렉신 수용체 길항제, BRS3 효능제, CCK-A 효능제, CNTF, CNTF 유도체, CNTF 효능제/조절인자, 5HT2c 효능제, Mc4r 효능제, 모노아민 재흡수 억제제, 세로토닌 재흡수 억제제, GLP-1 효능제, 펜테르민, 토피라메이트, 피토팜 화합물 57, 그렐린 항체, Mc3r 효능제, ACC 억제제, β3 효능제, DGAT1 억제제, DGAT2 억제제, FAS 억제제, PDE 억제제, 갑상선 호르몬 β 효능제, UCP-1 활성제, UCP-2 활성제, UCP-3 활성제, 아실-에스트로겐, 글루코코르티코이드 효능제/길항제, 11β HSD-1 억제제, SCD-1 억제제, 리파제 억제제, 지방산 전달체 억제제, 디카복실레이트 전달체 억제제, 글루코즈 전달체 억제제, 포스페이트 전달체 억제제, 항-당뇨병제, 항-고혈압제, 항-지질혈증장애제, DP 수용체 길항제, 아포지단백질-B 분비/미세소체 트리글리세라이드 전달 단백질(아포-B/MTP) 억제제, 교감신경유사작용 효능제, 도파민 효능제, 멜라닌세포-자극 호르몬 수용체 유사체, 멜라닌 농축 호르몬 길항제, 렙톤, 갈라닌 수용체 길항제, 봄베신 효능제, 뉴로펩타이드-Y 길항제, 티로미메틱제, 데하이드로에피안드로스테론, 데하이드로에피안드로스테론의 유사체, 우로코르틴 결합 단백질 길항제, 글루카곤-유사 펩타이드-1 수용체 효능제, 사람 아고우티-관련 단백질(AGRP), 뉴로메딘 U 수용체 효능제, 노르아드레날린성 식욕감퇴제, 식욕 억제제, 호르몬 민감성 리파제 길항제, MSH-수용체 유사체, α-글루코시다제 억제제, 아포 A1 밀라노 역 콜레스테롤 수송 억제제, 지방산 결합 단백질 억제제(FABP) 및 지방산 전달체 단백질 억제제(FATP)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함하는 조성물.
제58항에 있어서, 하나 이상의 추가의 치료제가 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴, 리바스타틴, 로수바스타틴 칼슘 및 피타바스타틴으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 HMG CoA 신터타제 억제제인 조성물.
제59항에 있어서, HMG CoA 신터타제 억제제가 심바스타틴인 조성물.
제58항에 있어서, 하나 이상의 추가의 치료제가 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 억제제인 조성물.
제61항에 있어서, 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 억제제가 토르세트라핍인 조성물.
하기 질병, 장애 또는 상태의 치료가 요구되는 환자에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 제40항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 호변이성체를 투여함을 포함하여, 대사 증후군, 지질혈증장애, 심혈관병, 말초 및 중추 신경계의 장애, 혈액학적 질병, 암, 염증, 호흡기병, 위장병, 당뇨병 및 비-알콜성 지방간 병으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질병, 장애 또는 상태를 치료하는 방법.
제63항에 있어서, 질병, 장애 또는 상태가 지질혈증장애인 방법.
제63항에 있어서, 하이드록시-치환된 아제티디논 화합물, 치환된 β-락탐 화합물, HMG CoA 리덕타제 억제제 화합물, HMG CoA 신터타제 억제제, 스쿠알렌 합성 억제제, 스쿠알렌 에폭시다제 억제제, 스테롤 생합성 억제제, 니코틴산 유도체, 담즙산 봉쇄제, 무기 콜레스테롤 봉쇄제, 아실CoA:콜레스테롤 O-아실트랜스퍼라제 억제제, 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 억제제, 오메가 3 지방산을 함유하는 어유, 천연 수용성 섬유, 식물 스탄올 및/또는 식물 스탄올의 지방산 에스테르, 항-산화제, PPAR α 효능제, PPAR γ-효능제, FXR 수용체 조절인자, LXR 수용체 효능제, 지단백질 합성 억제제, 레닌 안지오텐신 억제제, 미세소체 트리글리세라이드 수송 단백질 억제제, 담즙산 재흡수 억제제, PPAR δ 효능제, 트리글리세라이드 합성 억제제, 스쿠알렌 에폭시다제 억제제, 저밀도 지단백질 수용체 유도인자 또는 활성제, 혈소판 응집 억제제, 5-LO 또는 FLAP 억제제, PPAR δ 부분 효능제, 니아 신 또는 니아신 수용체 효능제, 5HT 전달체 억제제, NE 전달체 억제제, CB₁ 길항제/역 효능제, 그렐린 길항제, H₃ 길항제/역 효능제, MCH1R 길항제, MCH2R 효능제/길항제, NPY1 길항제, NPY5 길항제, NPY2 효능제, NPY4 효능제, mGluR5 길항제, 렙틴, 렙틴 효능제/조절인자, 렙틴 유사체, 아편유사물질 길항제, 오렉신 수용체 길항제, BRS3 효능제, CCK-A 효능제, CNTF, CNTF 유도체, CNTF 효능제/조절인자, 5HT2c 효능제, Mc4r 효능제, 모노아민 재흡수 억제제, 세로토닌 재흡수 억제제, GLP-1 효능제, 펜테르민, 토피라메이트, 피토팜 화합물 57, 그렐린 항체, Mc3r 효능제, ACC 억제제, β3 효능제, DGAT1 억제제, DGAT2 억제제, FAS 억제제, PDE 억제제, 갑상선 호르몬 β 효능제, UCP-1 활성제, UCP-2 활성제, UCP-3 활성제, 아실-에스트로겐, 글루코코르티코이드 효능제/길항제, 11β HSD-1 억제제, SCD-1 억제제, 리파제 억제제, 지방산 전달체 억제제, 디카복실레이트 전달체 억제제, 글루코즈 전달체 억제제, 포스페이트 전달체 억제제, 항-당뇨병제, 항-고혈압제, 항-지질혈증장애제, DP 수용체 길항제, 아포지단백질-B 분비/미세소체 트리글리세라이드 전달 단백질(아포-B/MTP) 억제제, 교감신경유사작용 효능제, 도파민 효능제, 멜라닌세포-자극 호르몬 수용체 유사체, 멜라닌 농축 호르몬 길항제, 렙톤, 갈라닌 수용체 길항제, 봄베신 효능제, 뉴로펩타이드-Y 길항제, 티로미메틱제, 데하이드로에피안드로스테론, 데하이드로에피안드로스테론의 유사체, 우로코르틴 결합 단백질 길항제, 글루카곤-유사 펩타이드-1 수용체 효능제, 사람 아고우티-관련 단백질(AGRP), 뉴로메딘 U 수용체 효능제, 노르아드레날린성 식욕감퇴제, 식욕 억제제, 호르몬 민감성 리파제 길항제, MSH-수용체 유사체, α-글루코시다제 억제제, 아포 A1 밀라노 역 콜레스테롤 수송 억제제, 지방산 결합 단백질 억제제(FABP) 및 지방산 전달체 단백질 억제제(FATP)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 치료제를 투여함을 추가로 포함하는 방법.
제65항에 있어서, 하나 이상의 추가의 활성 성분이 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴, 리바스타틴, 로수바스타틴 칼슘 및 피타바스타틴으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 HMG CoA 신터타제 억제제인 방법.
제66항에 있어서, HMG CoA 신터타제 억제제가 심바스타틴인 방법.