KR20110139988A - 1,6-이치환-3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1Ｈ-피라졸로[3,4-ｃ]피리딘-7-온 화합물 및 이 화합물의 제조방법 - Google Patents

1,6-이치환-3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1Ｈ-피라졸로[3,4-ｃ]피리딘-7-온 화합물 및 이 화합물의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 1,6-이치환-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 화합물 및 이의 약제학적 허용 가능한 염화합물과, 상기 화합물의 제조방법, 그리고 상기 화합물이 및 이 화합물을 유효성분으로 하는 항암제용 약제조성물에 관한 것이다.

Description

1,6-이치환-3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1Ｈ-피라졸로[3,4-ｃ]피리딘-7-온 화합물 및 이 화합물의 제조방법 {Novel 1,6-disubstituted-3-amino-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridin-7-one compounds and preparation thereof}
본 발명은 신규한 1,6-이치환-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 화합물 및 이의 약제학적 허용 가능한 염 화합물과, 상기 신규 화합물의 제조방법, 그리고 상기 신규 화합물을 유효성분으로 하는 항암제용 약제조성물에 관한 것이다.
암이란 비정상적 세포성장에 의한 종양 (Tumor) 세포가 정상 조직을 죽이고 제어되지 않은 세포정장을 촉진하여 주위조직, 결국에는 신체의 다른 기관으로 전이하여 환자에게 많은 고통을 주고 궁극적으로는 죽음에 이르게 하는 난치성 질환이다. 암의 발생요인으로는 크게 내적요인과 외적요인으로 구분하고 있다. 내적요인으로는 유전, 면역학적 요인이 있으며, 외적요인으로는 화학물질, 방사선, 바이러스 감염 등이 있다. 정상세포가 어떤 기전을 거쳐 암세포로 형질 전환되는지는 아직 정확히 규명되진 않았으나 80 % 이상이 외적 요인에 의한 것으로 받아들여지고 있다. 암 발생 유전자 요인으로 종양형성 유전자 (oncogenes)와 종양억제 유전자 (Tumer suppressor gene) 사이의 불균형으로 인해 혈액과 고형암으로 크게 분류된다. 암은 폐암, 위암, 간암, 유방암, 자궁암, 식도암, 전립선암, 대장암, 피부암 등 신체의 모든 부위에서 발생한다.
암의 치료는 수술, 방사선치료요법, 화학요법제의 사용에 의해 이루어지고 있다. 특히 진단 기능의 발달로 암의 조기 발견이 가능해짐에 따라 화학요법제에 의한 치료효과가 증가되고 있는 추세이다. 그럼에도 불구하고 아직까지도 해당 기전의 항암제 개발이 불충분하여 다양한 기전에 의한 정확한 발병요인에 적합한 항암제의 사용이 제한적이고, 약제 내성의 문제가 해결되어야 할 큰 과제로 남아있다.
현재까지 알려진 항암제의 표적으로서는 프로테인 카이네이즈 (mainly PKBa (Akt1), PKCb), 아우로라 카이네이즈 (ARK1, ARK2, ARK3), 사이클린 의존성 카이네이즈 (mainly CDK 2), 글리코겐합성 카이네이즈 (mainly GSK-3β), Raf 카이네이즈, Rho 카이네이즈 등 세린/트레오닌 카이네이즈와 트레오닌 카이네이즈와 외피세포 성장인자 수용체 (EGFR), 인간 외피세포 성장인자 수용체 (HER1, HER2, HER3, HER4), 줄기세포인자 수용체 (c-Kit), Rearraged during Transfection Receptor (RET), 혈관내피성장인자(VEGF-1 (Flt1), VEGF-2 (KDR), VEGF-3 (Flt4)), 혈소판 유래 성장인자 수용체 (PDGFR), bcr-abl 카이네이즈, src 카이네이즈와 같은 타이로신 카이네이즈 등이 알려져 있다. 그 외에도 탄산탈수효소, 캐스파제 1, 2, 3, 8, 9, 투블린 등이 결장암의 타겟으로 알려져 있다.
본 발명자들은 새롭게 고안하여 합성한 1,6-이치환-3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 화합물이 다양한 암 세포주에 대한 성장저해작용을 나타냄을 확인함으로써 항암제로서 유용함을 알게 되어 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명은 신규의 1,6-이치환-3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염화합물을 제공하는데 그 목적이 있다.
또한, 본 발명은 상기한 신규 화합물이 다양한 암 세포주에 대한 강한 성장저해작용을 나타내므로, 이 신규 화합물을 유효성분으로 포함하는 항암제 및 약제조성물을 제공하는데 다른 목적이 있다.
또한, 본 발명은 상기한 1,6-이치환-3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 화합물의 제조방법을 제공하는데 다른 목적이 있다.
또한, 본 발명은 상기한 1,6-이치환-3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 화합물의 합성에 이용되는 신규 중간체 화합물을 제공하는데 다른 목적이 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 암 관련 치료에 유용한 하기 화학식 1로 표시되는 1,6-이치환-3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 화합물 또는 약제학적 허용 가능한 이의 염을 그 특징으로 한다.
Figure pat00001
상기 화학식 1에서, n은 1, 2, 또는 3의 정수를 나타내고, R1 및 R2는 서로 같거나 다른 것으로서 R-(CH2)ℓ-를 나타내고, 이때 R은 할로, C1-C8 알킬, 할로C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, 아미노, C1-C8 알킬아미노, 및 다이(C1-C8 알킬)아미노 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환 또는 비치환된 페닐기; 퓨릴기; 피리딜기; 또는 벤조디옥솔기를 나타내고, ℓ은 0, 1, 2 또는 3의 정수를 나타낸다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 1,6-이치환-3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 화합물 또는 약제학적 허용 가능한 이의 염은 다양한 암세포에 대한 우수한 억제 활성을 나타내므로, 항암제 및 이의 보조제로서 유용하다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 키랄 중심을 가질 수 있다. 따라서, 본 발명이 특징으로 하는 화합물의 범주에는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 이성질체, 이성질체 혼합물, 또는 라세믹 (racemic) 화합물을 모두 포함한다. 또한, 본 발명이 특징으로 하는 화합물의 범주에는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 방사성 유도체를 포함하며, 이들 방사성 화합물은 생체연구 분야에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 정의에 사용된 치환기를 좀 더 자세히 설명하면 다음과 같다.
‘할로겐 원자'는 불소, 염소, 브롬, 요오드원자가 포함될 수 있다. ‘알킬기’는 1 내지 8개의 탄소원자를 가진 직쇄상, 분쇄상 및 고리상의 탄소사슬을 모두 포함한다. 구체적으로 알킬기는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, t-부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등이 포함될 수 있다. ‘알콕시기’는 산소에 연결된 탄소의 알킬기를 의미하는 것으로, 이때 알킬은 상기에서 정의한 바와 같다. ‘벤질기’는 페닐기에 메틸렌이 치환되고, 치환된 메틸렌 탄소가 다른 원자에 공유결합을 형성할 수 있는 작용기를 말한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서, 바람직하기로는 상기 R1 및 R2는 서로 같거나 다른 것으로서 페닐기, 3-클로로페닐기, 4-클로로페닐기, 2,3-다이클로로페닐기, 2,3-다이플루오로페닐기, 4-(트리풀루오로메틸)페닐기, 2-메틸페닐기, 3-메틸페닐기, 4-메틸페닐기, 4-t-부틸페닐기, 4-시클로헥실페닐기, 2,3-다이메틸페닐기, 2,4-다이메틸페닐기, 2,4,5-트리메틸페닐기, 4-메톡시페닐기, 벤질기, 4-t-부틸벤질기, 2,4,6-트리메틸벤질기, 2,3,4-트리메톡시벤질기, (벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)메틸기, 퓨릴기, 퓨란-2-일메틸기, 또는 피리딘-2-일기를 나타내는 화합물이다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 1,6-이치환-3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 화합물 또는 약제학적 허용 가능한 이의 염을 유효성분으로 함유하는 암 치료 및 예방용 약제조성물을 그 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 1,6-이치환-3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 화합물 또는 약제학적 허용 가능한 이의 염을 유효성분으로 함유하는 항암제를 그 특징으로 한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 구체적으로 예시하면 다음과 같다 :
3-아미노-1-[{4-(2,3-다이메틸페닐)피페라진-1-일}에타노일]-6-N-(p-톨릴)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 (화합물번호 1),
3-아미노-1-[{4-(2,3-다이메틸페닐)피페라진-1-일}프로파노일]-6-N-(p-톨릴)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 (화합물번호 2),
3-아미노-1-{(4-페닐피페라진-1-일)프로파노일}-6-N-(p-톨릴)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 (화합물번호 3),
3-아미노-1-[{4-(2,4-다이메틸페닐)피페라진-1-일}프로파노일]-6-N-(p-톨릴)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 (화합물번호 4),
3-아미노-1-[{4-((벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)메틸)피페라진-1-일}프로파노일]-6-N-(p-톨릴)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 (화합물번호 5),
3-아미노-1-[{4-(2,4,6-트리메틸벤질)피페라진-1-일}프로파노일]-6-N-(p-톨릴)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 (화합물번호 6),
3-아미노-1-[{4-(4-t-부틸벤질)피페라진-1-일}프로파노일]-6-N-(p-톨릴)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 (화합물번호 7),
3-아미노-1-[{4-(2,3,4-트리메톡시벤질)피페라진-1-일}프로파노일]-6-N-(p-톨릴)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 (화합물번호 8),
3-아미노-1-[{4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일}프로파노일]-6-N-(p-톨릴)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 (화합물번호 9),
3-아미노-1-[{4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일}프로파노일]-6-N-(p-톨릴)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 (화합물번호 10),
3-아미노-1-{(N-벤질)피페라진-1-일}-6-N-(p-메톡시페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 (화합물번호 11),
3-아미노-1-[{4-(2,4-다이메틸페닐)피페라진-1-일}프로파노일]-6-N-(p-메톡시페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 (화합물번호 12),
3-아미노-1-[{4-(2,4,6-트리메틸벤질)피페라진-1-일}프로파노일]-6-N-(p-메톡시페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 (화합물번호 13),
3-아미노-1-[{4-(2,3,4-트리메톡시벤질)피페라진-1-일}프로파노일]-6-N-(p-메톡시페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 (화합물번호 14),
3-아미노-1-[{4-(2,4-다이메틸페닐)피페라진-1-일}프로파노일]-6-N-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 (화합물번호 15),
3-아미노-1-[{4-(2,4,6-트리메틸벤질)피페라진-1-일}프로파노일]-6-N-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 (화합물번호 16),
3-아미노-1-[{4-(2,4-다이메틸페닐)피페라진-1-일}프로파노일]-6-N-벤질-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 (화합물번호 17),
3-아미노-1-{(4-페닐피페라진-1-일)프로파노일}-6-N-{p-(다이메틸아미노)페닐}-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 (화합물번호 18),
3-아미노-1-[{4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일}프로파노일]-6-N-{p-(다이메틸아미노)페닐}-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 (화합물번호 19),
3-아미노-1-{(4-페닐피페라진-1-일)프로파노일}-6-N-{(퓨란-2-일)메틸}-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 (화합물번호 20),
3-아미노-1-[{4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일}프로파노일]-6-N-{(퓨란-2-일)메틸}-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 (화합물번호 21),
3-아미노-1-{4-(2-피리디닐피페라진-1-일)프로파노일}-6-N-p-톨릴-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 (화합물번호 22),
3-아미노-1-{4-(2-피리디닐피페라진-1-일)프로파노일}-6-N-{(퓨란-2-일)메틸}-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 (화합물번호 23),
3-아미노-1-[{4-(4-트리풀루오로메틸페닐)피페라진-1-일}프로파노일]-6-N-(p-톨릴)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 (화합물번호 24),
3-아미노-1-[{4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일}프로파노일]-6-N-{(퓨란-2-일)메틸}-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 (화합물번호 25),
3-아미노-1-[{4-(2,4,5-트리메틸페닐)피페라진-1-일}프로파노일]-6-N-(p-톨릴)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 (화합물번호 26),
3-아미노-1-[{4-(4-t-부틸페닐)피페라진-1-일}프로파노일]-6-N-(p-톨릴)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 (화합물번호 27),
3-아미노-1-[{4-(시클로헥실페닐)피페라진-1-일}프로파노일]-6-N-(p-톨릴)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 (화합물번호 28).
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표기되는 1,6-이치환-3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 화합물의 제조방법을 포함한다.
하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 제조방법은 하기 화학식 2로 표시되는 3-아미노 화합물과 하기 화학식 3으로 표시되는 할로알킬카르보닐 페파라진 화합물을 알킬화 반응시켜, 하기 화학식 1로 표시되는 1,6-이치환-3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 화합물을 제조할 수 있다.
[반응식 1]
상기 반응식 1에서, n, R1, 및 R2는 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고, X는 할로겐원자를 나타낸다.
상기 알킬화 반응은 염기 존재하에서 환류반응시켜 수행할 수 있다. 이때, 사용되는 염기는 트리에틸아민을 비롯한 지방족 알킬아민, 피리딘을 비롯한 방향족 아민 등으로부터 선택된 통상의 유기염기이거나, 또는 알칼리 또는 알칼리토금속의 수산화물, 탄산염, 탄산수소염, 황산염 등으로부터 선택된 무기염기를 사용해도 좋다. 반응용매로서는 당 분야에서 통상적으로 사용되어온 유기용매로서 반응에 영향을 주지 않는 비활성 유기용매를 사용할 수 있다. 유기용매로는 예를 들면, 다이에틸에테르와 같은 에테르류; 메탄올, 에탄올, 프로판올과 같은 탄소수 1 내지 6의 저급 알콜류; 테트라하이드로퓨란; 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 등과 같은 할로겐화 화합물; 아세토니트릴 등과 같은 니트릴 화합물 등을 사용할 수 있으며, 또는 이로부터 선택된 이들의 혼합용매를 사용하는 것도 가능하다. 반응온도는 사용된 용매의 환류온도로서 구체적으로 30℃ 내지 80℃의 온도 범위에서 가열하여 수행하는 것이 좋다.
또한, 본 발명은 상기 반응식 1에 따른 제조방법에서 사용된 상기 화학식 2로 표시되는 3-아미노 화합물이 신규 중간체 화합물인 바, 이를 권리범위로 포함한다.
상기 화학식 2로 표시되는 3-아미노 화합물은, 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같은 제조과정을 수행하여 제조할 수 있다.
[반응식 2]
Figure pat00003
상기 반응식 2에서, R1은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 2에 따른, 상기 화학식 2로 표시되는 3-아미노 화합물의 제조방법은 :
ⅰ) 상기 화학식 4로 표시되는 아민 화합물을 상기 화학식 5로 표시되는 4-브로모부티로니트릴 화합물과 염기 조건에서 환류반응시켜, 상기 화학식 6으로 표시되는 4-아미노부탄니트릴 화합물을 제조하는 과정;
ⅱ) 상기 화학식 6으로 표시되는 4-아미노부탄니트릴 화합물을 상기 화학식 7로 표시되는 β-디케톤 화합물과 염기 조건에서 축합반응에 의한 고리화 반응시켜, 상기 화학식 8로 표시되는 피페리딘 화합물을 제조하는 과정; 및
ⅲ) 상기 화학식 8로 표시되는 피페리딘 화합물을 아세트산과 알콜 혼합 용매 하에서 히드라진과의 고리화 반응시켜, 상기 화학식 2로 표시되는 3-아미노 화합물을 제조하는 과정; 을 포함하여 이루어진다.
상기 반응식 2의 제조방법에서 출발물질로 사용된 상기 화학식 4로 표시되는 아민 화합물은 상업적으로 판매되는 것을 구입하거나 문헌에 공지된 방법으로 제조하여 사용할 수 있다. 상기 반응식 2에서 사용된 염기는 상기에서 언급한 바대로 당 분야에서 사용되는 통상의 무기염기 또는 유기염기로부터 선택하여 사용할 수 있다. 용매로는 당 분야에서 통상적으로 사용되어온 유기용매로서 반응에 영향을 주지 않는 비활성 유기용매를 사용할 수 있다. 본 발명에서 사용될 수 있는 유기용매를 구체적으로 예시하면 다이에틸에테르와 같은 에테르류; 메탄올, 에탄올, 프로판올과 같은 탄소수 1 내지 6의 저급 알콜류; 테트라하이드로퓨란; 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 등과 같은 할로겐화 화합물; 아세토니트릴 등과 같은 니트릴 화합물 등을 사용할 수 있다. 반응온도는 -30℃ 내지 사용된 용매의 환류온도 범위에서 수행할 수 있으며, 보다 구체적으로는 상온 내지 120℃의 온도 범위, 보다 더 구체적으로는 30℃ 내지 80℃ 내에서 수행할 수 있다.
또한, 상기 반응식 1에 따른 제조방법에서 출발물질로 사용된 상기 화학식 3으로 표시되는 할로알킬카르보닐 페파라진 화합물은, 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같은 제조방법을 수행하여 제조할 수 있다.
[반응식 3]
Figure pat00004
상기 반응식 3에서, n, R1, 및 R2는 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고, X는 할로겐원자를 나타낸다,
상기 반응식 3에 따른 제조방법에서는, 상기 화학식 9로 표시되는 피페라진 화합물과 하기 화학식 10으로 표시되는 할로아실 할라이드 화합물을 아마이드화 반응시켜, 상기 화학식 3으로 표시되는 할로알킬카르보닐 페파라진 화합물을 제조한다. 상기 아마이드화 반응은 N,N-다이메틸아미노피리딘 (DMAP) 촉매 및 아민염기 존재 하에서 수행할 수 있다. 아민염기는 트리에틸아민을 비롯한 지방족 알킬아민, 피리딘을 비롯한 방향족 아민 등으로부터 선택된 통상의 유기염기를 사용할 수 있다. 반응용매로서는 통상적으로 사용되는 유기용매 예를 들면, 다이에틸에테르, 메탄올, 에탄올, 프로판올과 같은 탄소수 1 내지 6의 저급 알콜류; 테트라하이드로퓨란; 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 등과 같은 할로겐화 화합물; 아세토니트릴 등과 같은 니트릴 화합물 등을 사용할 수 있으며, 또는 이로부터 선택된 이들의 혼합용매를 사용하는 것도 가능하다. 반응온도는 -20℃ 내지 상온의 온도 범위, 바람직하기로는 0 ℃ 내지 20 ℃의 온도 범위에서 수행하는 것이 좋다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 다양한 암 세포주에 대한 성장저해작용을 가지므로 항암제의 유효 활성성분으로 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염이 유효성분으로 함유되어 있는 항암제 또는 항암제용 약제조성물을 권리범위로 포함한다. 본 발명에 따른 화합물들에 대한 항암활성을 측정하기 위하여, 각 항암 세포주에 대한 활성 억제 정도를 측정하였다.
본 발명에 따른 약제조성물 제조에 사용되는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 당해 기술 분야에서 통상적으로 알려진 방법에 의해 제조할 수 있다. 본 발명은 이의 선택에 특별한 제한을 두지는 않는다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 예를 들면, 염산, 브롬산, 황산, 황산수소나트륨, 인산, 질산, 탄산과 같은 무독성의 무기산과의 염; 개미산, 초산, 프로피온산, 옥살산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 젖산, 말레인산, 말론산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 파라톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 글루콘산, 락트산, 게스티스산, 푸마르산, 락토비온산, 살리실릭산, 또는 아세틸살리실릭산 (아스피린)과 같은 무독성의 유기산과의 염; 글리신, 알라닌, 바닐린, 이소루신, 세린, 시스테인, 시스틴, 아스파라진산, 글루타민, 리진, 아르기닌, 타이로신, 프롤린 등과 같은 아미노산과의 염; 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산과의 염; 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속과의 반응에 의한 금속염; 또는 암모늄 이온과의 염 등을 포함한다.
또한, 본 발명의 약제조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염에 통상의 무독성 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보강제 및 부형제 등을 첨가하여 약제학적 분야에서 통상적인 제제 예를 들면 정제, 캅셀제, 트로키제, 액제, 현탁제 등의 경구 투여용 제제 또는 비경구 투여용 제제로 제조하여, 여러 종류의 종양 예방과 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 약제조성물에 사용될 수 있는 부형제로는 감미제, 결합제, 용해제, 용해보조제, 습윤제, 유화제, 등장화제, 흡착제, 붕해제, 산화방지제, 방부제, 활탁제, 충진제, 방향제 등이 포함될 수 있다. 예를 들면 락토스, 덱스트로스, 슈크로스, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로오스, 글라이신, 실리카, 탈크, 스테아린산, 스테린, 마그네슘 스테아린산염, 마그네슘 알루미늄 규산염, 녹말, 젤라틴, 트라가칸트 고무, 알지닌산, 소디움 알진산염, 메틸셀룰로오스, 소디움 카르복실메틸셀룰로오스, 아가, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 염화나트륨, 염화칼슘, 오렌지 엣센스, 딸기 엣센스, 바닐라 향 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 인체에 대한 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질병정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 kg인 성인 환자를 기준으로 할 때 일반적으로 1일 0.01 mg 내지 5000 mg이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
이하 본 발명을 하기 실시예 및 실험예를 통하여 본 발명에 따른 화합물의 제조방법 및 효능에 대하여 구체적으로 설명한다. 그러나 이들 실시예 및 실험예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 본 발명의 권리범위가 이들에 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
참고예 1. 4-(p-톨릴아미노)부탄니트릴
p-톨루이딘 (10.407 g, 97.116 mmol)을 무수 아세토니트릴에 녹인 후 탄산칼륨 (49.9 g, 361.272 mmol)을 넣고 상온에서 10분간 교반하였다. 이 반응 혼합물에 4-브로모부티로니트릴 (10.1 mL, 101.972 mmol)을 서서히 가한 후 100℃에서 2 일동안 반응시켰다. 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후 생성된 고체를 여과하여 제거하고, 여액을 감압 농축하여 목적화합물 13.23 g (78.2%)을 얻었다. 이를 더 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.62 (s, 1H, NH), 3.29 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.47 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.96 (t, J = 6.8 Hz, 2H)
참고예 2. 4-(4-메톡시페닐아미노)부탄니트릴
p-아니시딘 (4.6826 g, 38.020 mmol), 탄산칼륨 (19.5 g, 141.434 mmol)과 4-브로모부티로니트릴 (3.95 mL, 39.921 mmol)을 사용하여, 상기 참고예 1과 같은 방법으로 반응시켜 목적화합물 5.6 g (29.436 mmol, 77.5 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6.81 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.42 (s, 1H, NH), 3.28 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.02-1.93 (m, 2H)
참고예 3. 4-(벤질아미노)부탄니트릴
무수 아세토니트릴(115 mL)에 녹인 벤질아민 (5.02 mL, 46 mmol)과 탄산칼슘 (23.65 g, 171.12 mmol)을 상온에서 10분간 교반 반응시키고, 4-브로모니트릴 (4.78 mL, 48.3 mmol)을 넣은 후 100°C에서 2일간 반응시켰다. 상기 참고예 1과 같은 방법으로 반응 혼합물을 분리시켜 액체 상태의 목적화합물 6.69 g (38.395 mmol; 83.5 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.37-7.29 (m, 5H), 3.79 (s, 2H), 2.77 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.88-1.79 (m, 2H)
참고예 4. 2,3-디옥소-1-p-톨릴피페리딘-4-카르보니트릴
Figure pat00005
4-(p-톨릴아미노)부탄니트릴 (13.23 g, 75.929 mmol)을 에탄올 189.8 mL에 녹이고 다이에틸 옥살산 (10.3 mL, 75.929 mmol)을 가한 후, 이 반응 혼합 용액에 소듐 에톡사이드 (34.0 mL, 91.115 mmol)를 넣어 2일간 환류 반응시켰다. 반응용액을 상온으로 냉각시키고 용액을 농축시켜 생긴 고체를 여과하여 노란색 고체 상태의 목적화합물 8.94 g (39.167 mmol, 51.6 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.65 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.92 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H)
참고예 5. 1-(4-메톡시페닐)-2,3-디옥소피페리딘-4-카르보니트릴
4-(4-메톡시페닐아미노)부탄니트릴 (5.6 g, 29.436 mmol), 다이에틸 옥살산 (4.19 mL, 30.908 mmol)과 소듐 에톡사이드 (14.3 mL, 38.267)를 사용하여, 상기 참고예 4와 같은 방법으로 반응시켜 노란색 고체 상태의 목적화합물 4.87 g(19.938 mmol, 67.7 %)을 얻었다.
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.61 (t, J = 6.7 Hz, 2H).
참고예 6. 1-벤질-2,3-디옥소피페리딘-4-카르보니트릴
4-(벤질아미노)부탄니트릴 (6.69 g, 38.395 mmol), 다이에틸 옥살산 (5.46 mL, 40.314 mmol)과 소듐 에톡사이드 (18.6 mL, 49.913 mmol)를 사용하여, 상기 참고예 4와 같은 방법으로 반응시켜 노란색 고체 상태의 목적화합물 4.1 g(17.962 mmol, 46.8 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.84 (s, 1H), 7.41-7.31 (m, 3H), 7.30-7.25 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.42 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.1 Hz, 2H)
참고예 7. 3-아미노-5,6-다이하이드로-6-p-톨릴-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7(4H)-온
Figure pat00006
2,3-다이옥소-1-p-톨릴피페리딘-4-카르보니트릴 (3.56 g, 15.597 mmol)을 무수 에탄올 (52.0 mL)에 넣고 60℃로 가열하여 녹이고, 상온에서 히드라진 염산염 (1.06 mL, 21.836 mmol)과 빙초산 (1.34 mL, 23.396 mmol)을 가한 후 2일간 반응시켰다. 에탄올을 증류시켜 제거한 후 생긴 고체를 여과시키고 NaHCO3로 두 번 이상 씻어 아세트산을 완전히 제거하여, 흰색 고체 상태의 목적화합물 3.25 g (13.414 mmol, 86.0%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ 12.24 (s, 1H, NH), 7.23-7.16 (m, 4H), 4.84 (s, 2H, NH2), 3.87 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H)
참고예 8. 3-아미노-5,6-다이하이드로-6-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7(4H)-온
1-(4-메톡시페닐)-2,3-다이옥소피페리딘-4-카르보니트릴 (1.63 g, 6.673 mmol), 히드라진 수화물 (0.45 mL, 9.342 mmol)과 빙초산 (0.57 mL, 10.009 mmol)을 사용하여, 상기 참고예 7과 같은 방법으로 반응시켜 흰색 고체 상태의 목적화합물 1.57 g (6.079 mmol, 91.3 %)을 얻었다.
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ 12.26 (s, 1H, NH), 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.81 (s, 2H, NH2), 3.85 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.69 (t, J = 6.6 Hz, 2H)
참고예 9. 3-아미노-6-벤질-5,6-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7(4H)-온
1-벤질-2,3-디옥소피페리딘-4-카르보니트릴 (4.1 g, 17.962 mmol), 히드라진 염산염 (1.22 mL, 25.146 mmol)과 빙초산 (1.54 mL, 26.943 mmol)을 사용하여, 상기 참고예 7과 같은 방법으로 반응시켜 흰색 고체 상태의 목적화합물 4.23 g (17.459 mmol, 97.2 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.38-7.27 (m, 5H), 4.74 (s, 2H), 4.69 (s, 2H, NH2), 3.52 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 6.8 Hz, 2H)
참고예 10. 1-(4-t-부틸페닐)피페라진
Figure pat00007
1-브로모-4-t-부틸 벤젠 (2.38 mL, 14 mmol), 피페라진 (1.8 g, 21 mmol), 소듐 t-부톡사이드 (1.95 g, 20.3 mmol)와 다이클로로비스(트리-o-톨릴포스핀)팔라디늄(Ⅱ) (330.1 mg, 0.42 mmol)을 무수 톨루엔에 녹이고 100℃에서 3시간동안 가열 반응시켰다. TLC로 1-브로모-4-t-부틸 벤젠이 완전히 없어지는 것을 확인한 후, 반응 용액을 셀라이트로 여과하였다. 여액을 농축한 후 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH, 1:1)로 용출시켜 분리 정제하여, 목적화합물 1.47 g (6.732 mmol, 48.2%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.14 (br, 4H), 3.04 (br, 4H), 1.57 (s, 1H, NH), 1.31 (s, 9H)
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 149.5, 142.4, 125.8, 115.7, 50.6, 46.3, 33.9, 31.4
참고예 11. 1-(2,4,5-트리메틸페닐)피페라진
상기 참고예 10과 같은 방법으로 5-브로모-1,2,4-트리메틸벤젠 (2.5 g, 12.556 mmol), 피페라진 (4.32 g, 50.224 mmol), 소듐 t-부톡사이드 (1.75 g, 18.206 mmol)와 다이클로로비스(트리-o-톨릴포스핀)팔라디늄(Ⅱ) (295.5 mg, 0.37 mmol)을 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH, 1:1)로 용출시켜 분리 정제하여, 목적화합물 1.03 g (5.041 mmol, 40.2%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6.97 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.14 (br, 4H), 2.96 (br, 4H), 2.24 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.19 (s, 3H)
참고예 12. 1-(4-시클로헥실페닐)피페라진
상기 참고예 10과 동일한 방법으로 1-브로모-4-시클로헥실 벤젠 (3.34 mL, 18 mmol), 피페라진 (2.01 g, 23.4 mmol), 소듐 t-부톡사이드 (2.51 g, 26.1 mmol)와 다이클로로비스(트리-o-톨릴포스핀)팔라디늄(Ⅱ) (424.4 mg, 0.54 mmol)을 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH, 1:1)로 용출시켜 분리 정제하여, 목적화합물 2.01 g (8.224 mmol, 45.7 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.13-3.10 (m, 4H), 3.05-3.02 (m, 4H), 2.44 (br, 1H), 1.85 (br, 4H), 1.74 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.46-1.21 (m, 5H)
참고예 13. 3-클로로-1-(4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일)프로판-1-온
Figure pat00008
1-(4-메톡시페닐)피페라진 이염산염 (1.85 g, 6.976 mmol)을 메틸렌 클로라이드에 녹인 후, 0℃에서 트리에틸아민 (1.9 mL, 13.952 mmol)을 적가하여 녹이고 30분간 교반시켰다. 반응 용액에 3-클로로프로피오닐 클로라이드 (0.67 mL, 6.976 mmol)를 넣고 1시간동안 상온에서 교반 반응시켰다. 반응용액을 메탄올을 가한 후 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 건조제로 건조하고 여과한 다음 여액을 농축하여 컬럼 크로마토그래피 (EtOAC/Hexane, 4:1)로 용출시켜 정제하여, 흰색 고체 상태의 목적화합물 1.76 g (6.224 mmol, 89.3 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6.93-6.85 (m, 4H), 3.87 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.80 (br, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.64 (br, 2H), 3.06 (br, 4H), 2.86 (t, J = 7.0 Hz, 2H)
참고예 14. 3-클로로-1-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)프로판-1-온
1-(4-클로로페닐)피페라진 이염산염 (1.88 g, 6.973 mmol)을 메틸렌 클로라이드에 녹인 후, 0℃에서 트리에틸아민 (1.9 mL, 13.946 mmol)을 서서히 가하고 5분동안 교반하였다. 반응 용액에 3-클로로프로피오닐 클로라이드 (0.67 mL, 6.973 mmol)를 넣고 상온에서 교반 반응시켰다. 메틸렌 클로라이드로 추출한 후 유기층을 건조제로 건조하고 여과한 다음 여액을 농축하여 컬럼 크로마토그래피 (EtOAC/Hexane, 4:1)로 용출시켜 정제하여, 흰색 고체 상태의 목적화합물 1.03 g (3.586 mmol, 51.5 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.24 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.81 (br, 2H), 3.65 (br, 2H), 3.16 (br, 4H), 2.86 (t, J = 6.9 Hz, 2H)
참고예 15. 3-클로로-1-(4-페닐피페라진-1-일)프로판-1-온
상기 참고예 13과 동일한 방법으로 1-페닐피페라진 (1.82 mL, 12 mmol)과 3-클로로프로피오닐 클로라이드 (0.67 mL, 6.976 mmol)를 사용하여, 흰색 고체 상태의 목적화합물 2.41 g (9.535 mmol, 80.35 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.30 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 6.96-6.90 (m, 3H), 3.87 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.81 (br, 2H), 3.65 (br, 2H), 3.19 (br, 4H), 2.87 (t, J = 7.0 Hz, 2H)
참고예 16. 3-클로로-1-(4-(2,4-다이메틸페닐)피페라진-1-일)프로판-1-온
상기 참고예 13과 동일한 방법으로 1-(2,4-다이메틸페닐)피페라진 (2 g, 10.510 mmol)과 3-클로로프로피오닐 클로라이드 (1.0 mL, 10.510 mmol)를 사용하여, 흰색 고체 상태의 목적화합물 1.72 g (6.125 mmol, 58.3 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.04 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.87 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 2.91-2.85 (m, 6H), 2.30 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)
참고예 17. 3-클로로-1-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)프로판-1-온
상기 참고예 13과 동일한 방법으로 1-(피리딘-2-일)피페라진 (1.8 mL, 11.822 mmol)과 3-클로로프로피오닐 클로라이드 (1.13 mL, 11.822 mmol)를 사용하여, 흰색 고체 상태의 목적화합물 1.3 g (5.123 mmol, 43.3 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.21 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.71-6.65 (m, 2H), 3.87 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.66-3.59 (m, 4H), 3.52 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 6.9 Hz, 2H)
참고예 18. 3-클로로-1-(4-(4-(트리풀루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)프로판-1-온
상기 참고예 13과 동일한 방법으로 N-(α,α,α-트리풀루오로-p-톨릴)피페라진 (500 mg, 2.171 mmol)과 3-클로로프로피오닐 클로라이드 (208.8 , 2.171 mmol)를 사용하여, 흰색 고체 상태의 목적화합물 492.9 mg (1.536 mmol, 70.7 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.34-3.27 (m, 4H), 2.87 (t, J = 6.9 Hz, 2H)
참고예 19. 3-클로로-1-(4-(2,4,5-트리메틸페닐)피페라진-1-일)프로판-1-온
상기 참고예 13과 동일한 방법으로 1-(2,4,5-트리메틸페닐)피페라진 (1.03 g, 5.041 mmol)과 3-클로로프로피오닐 클로라이드 (484.9 , 5.041 mmol)를 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피 (EtOAC/Hexane, 1:2)로 용출시켜 분리 정제하여, 액체 상태의 목적화합물 925 mg (3.137 mmol, 62.5 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6.98 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 3.87 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 2.91-2.84 (m, 6H), 2.27 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.20 (s, 3H)
참고예 20. 1-(4-(4-t-부틸페닐)피페라진-1-일)-3-클로로프로판-1-온
상기 참고예 13과 동일한 방법으로 1-(4-t-부틸페닐)피페라진 (1.47 g, 6.732 mmol)과 3-클로로프로피오닐 클로라이드 (647.5 , 6.732 mmol)를 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피 (EtOAC:Hexane:CH2Cl2, 1:1:5)로 용출시켜 분리 정제하여, 액체 상태의 목적화합물 1.59 g (5.148 mmol, 76.4 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.19-3.13 (m, 4H), 2.87 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.31 (s, 9H)
참고예 21. 3-클로로-1-(4-(4-시클로헥실페닐)피페라진-1-일)프로판-1-온
상기 참고예 13과 동일한 방법으로 1-(4-시클로헥실페닐)피페라진 (2.01 g, 8.224 mmol)과 3-클로로프로피오닐 클로라이드 (0.79 mL, 8.224 mmol)를 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피 (EtOAC:Hexane:CH2Cl2, 1:1:5)로 용출시켜 분리 정제하여, 흰색 고체 상태의 목적화합물 2.2 g (6.569 mmol)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.14 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.18-3.12 (m, 4H), 2.86 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.45 (br, 1H), 1.84 (br, 4H), 1.75 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.46-1.22 (m, 5H)
참고예 22. 1-N-t-부톡시카르보닐-3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-6-N-(p-톨릴)피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온
상기 참고예 7로부터 합성된 3-아미노-5,6-다이하이드로-6-p-톨릴-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7(4H)-온 (1 g, 4.127 mmol), 과탄산칼륨 (1.1 g, 8.254 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란 (10.3 mL) 녹인 후 다이t-부틸 다이카보네이트 (990.6 mg, 4.539 mmol)를 넣고 상온에서 2일동안 반응시켰다. 반응혼합물을 메틸렌클로라이드로 추출시켜 유기층을 MgSO4로 건조 후 감압 농축한후 분리 정제하여, 목적화합물 987.8 mg (2.885 mmol, 70.1%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.20 (s, 4H), 5.31 (s, 2H, NH2), 3.93 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.65 (s, 9H)
참고예 23. 1-N-t-부톡시카르보닐-3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-6-N-(4-메톡시페닐)피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온
상기 참고예 22와 동일한 방법으로 참고예 8로 부터 합성된 3-아미노-5,6-다이하이드로-6-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7(4H)-온을 이용하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.24 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.26 (s, 2H, NH2), 3.93 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.74 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.66 (s, 9H)
실시예 1. 3-아미노-1-[{4-(2,3-다이메틸페닐)피페라진-1-일}에타노일]-6-N-(p-톨릴)-4,5,6,7-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 (화합물번호 1)
1-N-t-부톡시카르보닐-3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-6-N-(p-톨릴)피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 (120 mg, 0.350 mmol)를 무수 아세토니트릴 (1.5 mL)에 녹인 후 탄산칼륨 (53.2 mg, 0.385 mmol)을 넣고 상온에서 30분간 교반시켰다. 이 혼합 용액에 2-클로로-1-{4-(2,3-다이메틸페닐)피페라진-1-일}에타논 (97.9 mg, 0.367 mmol)을 넣고 밤새 환류 반응시켰다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 메틸렌 클로라이드로 추출시킨 후 물로 유기층을 씻어낸 후 유기층을 MgSO4로 건조시켰다. 고체를 여과해 버리고 감압으로 용액을 농축시킨 후 컬럼 크로마토그래피 (MeOH/CH2Cl2, 1:20)로 용출시켜 분리 정제하여 목적화합물 22.7 mg (0.048 mmol, 13.7 %)을 얻었다
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.24-7.17 (m, 4H), 7.09 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.08 (s, 2H, NH2), 3.96 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.80 (br, 4H), 2.89 (br, 4H), 2.77 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 165.6, 161.3, 150.6, 142.2, 142.0, 140.3, 138.2, 136.0, 131.3, 129.5, 125.9, 125.7, 125.5, 116.8, 103.6, 52.3, 51.8, 50.5, 46.4, 42.7, 21.0, 20.6, 19.6, 13.9
실시예 2. 3-아미노-1-[{4-(2,3-다이메틸페닐)피페라진-1-일}프로파노일]-6-N-(p-톨릴)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 (화합물번호 2)
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 1-N-t-부톡시카르보닐-3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-6-N-(p-톨릴)피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 (120 mg, 0.350 mmol), 탄산칼륨 (53.2 mg, 0.385 mmol)과 3-클로로-1-(4-(2,3-다이메틸페닐)피페라진-1-일)프로판-1-온 (103.0 mg, 0.367 mmol)을 반응시켜, 흰색 고체 상태의 목적화합물 80.9 mg (0.166 mmol, 47.5 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.22-7.16 (m, 4H), 7.07 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H, NH2), 4.38 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.57 (br, 4H), 3.01 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.81 (br, 4H), 2.72 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.23 (s, 3H)
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 169.7, 161.6, 150.7, 142.3, 141.9, 140.4, 138.2, 135.8, 131.3, 129.5, 125.9, 125.6, 125.5, 116.7, 120.1, 52.1, 51.9, 45.9, 42.9, 42.4, 33.4, 21.0, 20.6, 19.5, 13.8
실시예 3. 3-아미노-1-{(4-페닐피페라진-1-일)프로파노일}-6-N-(p-톨릴)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 (화합물번호 3)
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 1-N-t-부톡시카르보닐-3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-6-N-(p-톨릴)피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 (130 mg, 0.379 mmol), 탄산칼륨 (57.6 mg, 0.417 mmol)과 3-클로로-1-(4-페닐피페라진-1-일)프로판-1-온 (100.6 mg, 0.398 mmol)을 반응시켜, 액체 상태의 목적화합물 77.8 mg (0.169 mmol, 44.7 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.25 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.15 (s, 4H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 4.53 (s, 2H, NH2), 4.34 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.70 (br, 2H), 3.56 (br, 2H), 3.07 (br, 4H), 2.97 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H)
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 169.6, 161.6, 150.7, 142.1, 142.0, 140.3, 135.9, 129.5, 129.2, 125.5, 120.6, 116.6, 102.2, 51.9, 49.4, 49.2,45.3, 42.9, 41.8, 33.2, 21.0, 19.4
실시예 4. 3-아미노-1-[{4-(2,4-다이메틸페닐)피페라진-1-일}프로파노일]-6-N-(p-톨릴)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 (화합물번호 4)
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 1-N-t-부톡시카르보닐-3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-6-N-(p-톨릴)피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 (130 mg, 0.379 mmol), 탄산칼륨 (57.6 mg, 0.417 mmol)과 3-클로로-1-{4-(2,4-다이메틸페닐)피페라진-1-일}프로판-1-온 (111.7 mg, 0.398 mmol)을 반응시켜, 흰색 고체 상태의 목적화합물 102.8 mg (0.211 mmol, 55.7%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.21-7.15 (m, 4H), 7.01 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H, NH2), 4.37 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.70 (br, 2H), 3.55 (br, 2H), 3.00 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.79 (br, 4H), 2.70 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.27 (s, 6H)
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 169.6, 161.6, 148.2, 142.2, 142.0, 140.4, 135.8, 133.3, 132.5, 131.9, 129.5, 127.1, 125.5, 119.0, 102.1, 51.9, 51.9, 51.7, 45.9, 42.9, 42.4, 33.4, 21.0, 20.7, 19.5, 17.6
실시예 5. 3-아미노-1-[{4-((벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)메틸)피페라진-1-일}프로파노일]-6-N-(p-톨릴)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 (화합물번호 5)
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 1-N-t-부톡시카르보닐-3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-6-N-(p-톨릴)피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 (130 mg, 0.379 mmol), 탄산칼륨 (57.6 mg, 0.417 mmol)과 1-[4-{(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)메틸}피페라진-1-일]-3-클로로프로판-1-온 (123.7 mg, 0.398 mmol)을 반응시켜, 흰색 고체 상태의 목적화합물 101.7 mg (0.196 mmol, 51.9 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.19-7.11 (m, 4H), 6.79 (s, 1H), 6.72-6.66 (m, 2H), 5.90 (s, 2H), 4.53 (s, 2H, NH2), 4.29 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.53 (br, 2H), 3.38 (br, 2H), 3.36 (s, 2H), 2.90 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.32 (br, 4H), 2.29 (s, 3H)
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 169.4, 161.6, 147.7, 146.7, 142.1, 142.0, 140.4, 135.8, 131.3, 129.5, 125.5, 122.1, 109.3, 107.9, 102.0, 100.9, 62.4, 52.6, 52.3, 51.9, 45.2,42.8, 41.8, 33.3, 21.0, 19.5
실시예 6. 3-아미노-1-[{4-(2,4,6-트리메틸벤질)피페라진-1-일}프로파노일]-6-N-(p-톨릴)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 (화합물번호 6)
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 3-아미노-5,6-다이하이드로-6-N-(p-톨릴)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7(4H)-온 (108.2 mg, 0.446 mmol), 탄산칼륨 (92.4 mg, 0.669 mmol), 1-{4-(2,4,6-트리메틸벤질)피페라진-1-일}-3-클로로프로판-1-온 (151.3 mg, 0.490 mmol)을 반응시켜, 노란색 고체 상태의 목적화합물 130.2 mg (0.253 mmol, 56.7 %)을 얻었다
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.22-7.14 (m, 4H), 6.83 (s, 2H), 4.56 (s, 2H, NH2), 4.32 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.49 (br, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.34 (br, 2H), 2.93 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.38 (br, 4H), 2.32 (s, 9H), 2.26 (s, 3H)
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 169.3, 161.6, 142.1, 142.0, 140.4, 138.0, 136.6, 135.8, 131.0, 129.6, 129.5, 128.9, 125.5, 125.3, 102.0, 55.6, 52.4, 52.1, 51.9, 45.6, 42.8, 42.2,33.4, 21.0, 20.9, 20.0, 19.5
실시예 7. 3-아미노-1-[{4-(4-t-부틸벤질)피페라진-1-일}프로파노일]-6-N-(p-톨릴)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 (화합물번호 7)
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 3-아미노-5,6-다이하이드로-6-N-(p-톨릴)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7(4H)-온 (100 mg, 0.412 mmol), 탄산칼륨 (85.4 mg, 0.618 mmol)과 1-{4-(4-t-부틸벤질)피페라진-1-일}-3-클로로프로판-1-온 (146.2 mg, 0.453 mmol)을 반응시켜, 노란색 고체 상태의 목적화합물 109.8 mg (0.207 mmol, 50.4%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.22-7.14 (m, 6H), 4.54 (s, 2H, NH2), 4.32 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.56 (br, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.40 (br, 2H), 2.92 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.37 (br, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.31 (s, 9H)
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 169.4, 161.6, 150.2, 142.2, 142.0, 140.4, 135.8, 134.3, 129.5, 128.8, 125.5, 125.2, 102.0, 62.4, 52.7, 52.5, 51.9, 45.3, 42.8, 41.8, 34.5, 33.4, 31.4, 21.0, 19.5.
실시예 8. 3-아미노-1-[{4-(2,3,4-트리메톡시벤질)피페라진-1-일}프로파노일]-6-N-(p-톨릴)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 (화합물번호 8)
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 3-아미노-5,6-다이하이드로-6-N-(p-톨릴)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7(4H)-온 (126.8 mg, 0.523 mmol), 탄산칼륨 (108.3 mg, 0.784 mmol)과 1-{4-(2,3,4-트리메톡시벤질)피페라진-1-일}-3-클로로프로판-1-온 (205.1 mg, 0.575 mmol)을 반응시켜, 흰색 고체 상태의 목적화합물 158.4 mg (0.281 mmol, 53.8%)을 얻었다
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.15-7.07 (m, 4H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H, NH2), 4.25 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.80 (s, 6H), 3.78 (s, 3H), 3.48 (br, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.32 (br, 2H), 2.86 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.34 (br, 4H), 2.26 (s, 3H)
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 169.3, 161.6, 153.0, 152.5, 142.2, 142.0, 140.3, 135.7, 129.4, 125.5, 125.1, 123.1, 107.0, 102.0, 61.1, 60.7, 56.2, 55.9, 52.6, 52.3, 51.9, 45.3, 42.8, 41.8, 33.2, 20.9, 19.4
실시예 9. 3-아미노-1-[{4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일}프로파노일]-6-N-(p-톨릴)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 (화합물번호 9)
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 3-아미노-5,6-다이하이드로-6-N-(p-톨릴)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7(4H)-온 (101 mg, 0.416 mmol), 탄산칼륨 (86.2 mg, 0.624 mmol)과 3-클로로-1-{4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일}프로판-1-온 (131.2 mg, 0.457 mmol)을 반응시켜, 흰색 고체 상태의 목적화합물 117.9 mg (0.239 mmol, 57.5%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.14 (s, 4H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H, NH2), 4.34 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.68 (br, 2H), 3.53 (br, 2H), 3.02 (br, 4H), 2.97 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H)
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 169.6, 161.5, 149.4, 142.2, 141.9, 140.4, 135.8, 129.5, 129.1, 125.5, 125.3, 117.7, 102.2, 51.9, 49.3, 49.1, 45.1, 42.9, 41.6, 33.2, 21.0, 19.5
실시예 10. 3-아미노-1-[{4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일}프로파노일]-6-N-(p-톨릴)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 (화합물번호 10)
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 3-아미노-5,6-다이하이드로-6-N-(p-톨릴)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7(4H)-온 (100 mg, 0.412 mmol), 탄산칼륨 (85.4 mg, 0.618 mmol)과 3-클로로-1-{4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일}프로판-1-온 (128.1 mg, 0.453 mmol)을 반응시켜, 흰색 고체 상태의 목적화합물 154.9 mg (0.317 mmol, 76.9%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.17-7.10 (m, 4H), 6.85-6.78 (m, 4H), 4.50 (s, 2H, NH2), 4.33 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.68 (br, 2H), 3.52 (br, 2H), 2.94 (br, 6H), 2.64 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H)
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 169.5, 161.6, 154.3, 145.0, 142.2, 141.9, 140.4, 135.7, 129.4, 125.5, 118.8, 114.5, 102.1, 55.5, 51.9, 50.9, 50.7, 45.4, 42.9, 41.9, 33.2, 21.0, 19.4
실시예 11. 3-아미노-1-{(N-벤질)피페라진-1-일}-6-N-(p-메톡시페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 (화합물번호 11)
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 1-N-t-부톡시카르보닐-3-아미도-4,5,6,7-테트라하이드로-6-N-(4-메톡시페닐)피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 (173 mg, 0.482 mmol), 탄산칼륨 (73.2 mg, 0.530 mmol)과 1-{(N-벤질)피페라진-1-일}-3-클로로프로판-1-온 (100 mg, 0.506 mmol)를 반응시켜, 흰색 고체 상태의 목적화합물 20 mg (0.047 mmol, 9.9%)을 얻었다
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.33-7.25 (m, 3H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.68 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.42 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.90 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.57 (s, 2H, NH2), 2.84 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 6.6 Hz, 2H)
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 170.2, 159.1, 158.1, 148.8, 138.4, 134.6, 131.4, 128.5, 127.7, 127.2, 126.9, 114.3, 107.5, 55.5, 51.9, 46.2,43.4, 37.5, 19.4
실시예 12. 3-아미노-1-[{4-(2,4-다이메틸페닐)피페라진-1-일}프로파노일]-6-N-(p-메톡시페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 (화합물번호 12)
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 t-부틸 3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-6-N-(4-메톡시페닐)-7-옥소피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카르복실에스테르 (161.3 mg, 0.45 mmol), 탄산칼륨 (68.4 mg, 0.495 mmol)과 3-클로로-1-{4-(2,4-다이메틸페닐)피페라진-1-일}프로판-1-온 (132.5 mg, 0.472 mmol)을 반응시켜, 흰색 고체 상태의 목적화합물 70.2 mg (0.139 mmol, 31.0 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.21 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H, NH2), 4.36 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.69 (br, 2H), 3.54 (br, 2H), 2.99 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 2.78 (br, 4H), 2.70 (t, J = 6.3 Hz, 2H)2.26 (s, 6H)
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 169.6, 161.8, 157.7, 148.2, 142.2, 142.0, 135.9, 133.0, 132.5, 131.9, 127.1, 127.0, 119.0, 114.2, 102.0, 55.4, 52.2, 51.9, 51.7, 45.9, 42.8, 42.4, 33.4, 20.7, 19.5, 17.6
실시예 13. 3-아미노-1-[{4-(2,4,6-트리메틸벤질)피페라진-1-일}프로파노일]-6-N-(p-메톡시페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 (화합물번호 13)
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 3-아미노-5,6-다이하이드로-6-N-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7(4H)-온 (120 mg, 0.464 mmol), 탄산칼륨 (96.2 mg, 0.696 mmol)과 1-{4-(2,4,6-트리메틸벤질)피페라진-1-일}-3-클로로프로판-1-온 (157.5 mg, 0.510 mmol)를 반응시켜, 흰색 고체의 목적 화합물 81.2 mg (0.153 mmol, 32.9 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.83 (s, 2H), 4.54 (s, 2H, NH2), 4.32 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.49 (br, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.33 (br, 2H), 2.93 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.38 (br, 4H), 2.32 (s, 6H), 2.25 (s, 3H)
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 169.3, 161.7, 157.7, 142.2, 141.9, 138.0, 136.6, 135.9, 131.0, 128.9, 126.9, 126.8, 114.3, 114.2, 101.9, 55.6, 55.4, 52.4, 52.2, 52.1, 45.5, 42.7, 42.1,33.4, 20.9, 20.0, 19.5
실시예 14. 3-아미노-1-[{4-(2,3,4-트리메톡시벤질)피페라진-1-일}프로파노일]-6-N-(p-메톡시페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 (화합물번호 14)
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 3-아미노-5,6-다이하이드로-6-N-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7(4H)-온 (129.8 mg, 0.502 mmol), 탄산칼륨 (104.0 mg, 0.753 mmol)과 1-{4-(2,3,4-트리메톡시벤질)피페라진-1-일}-3-클로로프로판-1-온 (196.9 mg, 0.552 mmol)을 반응시켜, 흰색 고체 상태의 목적화합물 136.1 mg (0.235 mmol, 46.8%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H, NH2), 4.28 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.85 (br, 2H), 3.82 (s, 6H), 3.80 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.51 (br, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.36 (br, 2H), 2.89 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.36 (br, 4H)
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 169.3, 161.7, 157.6, 153.0, 152.5, 142.2, 142.1, 141.9, 135.9, 126.9, 125.0, 123.2, 114.2, 107.0, 101.9, 61.1, 60.7, 56.3, 55.9, 55.4, 52.6, 52.3, 52.1, 45.3, 42.8, 41.9, 33.3, 19.4
실시예 15. 3-아미노-1-[{4-(2,4-다이메틸페닐)피페라진-1-일}프로파노일]-6-N-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 (화합물번호 15)
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 3-아미노-5,6-다이하이드로-6-페닐-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7(4H)-온 (120 mg, 0.525 mmol), 탄산칼륨 (108.7 mg, 0.787 mmol)과 3-클로로-1-{4-(2,4-다이메틸페닐)피페라진-1-일}프로판-1-온 (162 mg, 0.577 mmol)을 반응시켜, 목적화합물 152 mg (0.321 mmol, 61.2%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.38-7.27 (m, 4H), 7.19 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H, NH2), 4.37 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.69 (br, 2H), 3.53 (br, 2H), 2.99 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 2.78 (br, 4H), 2.70 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.26 (s, 6H)
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 169.6, 161.6, 148.2, 143.0, 142.2, 142.1, 133.3, 132.5, 131.9, 128.8, 127.1, 126.0, 125.7, 119.0, 102.1, 51.9, 51.7, 45.9, 42.9, 42.4, 33.4, 20.7, 19.5, 17.6
실시예 16. 3-아미노-1-[{4-(2,4,6-트리메틸벤질)피페라진-1-일}프로파노일]-6-N-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 (화합물번호 16)
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 3-아미노-5,6-다이하이드로-6-페닐-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7(4H)-온 (120 mg, 0.525 mmol), 탄산칼륨 (108.7 mg, 0.787 mmol)과 3-클로로-1-{4-(2,4,6-트리메틸벤질)피페라진-1-일}프로판-1-온 (178.2 mg, 0.577 mmol)를 반응시켜, 목적화합물 92.7 mg (0.185 mmol, 35.3%)을 얻었다
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.39-7.31 (m, 4H), 7.20 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 6.84 (s, 2H), 4.56 (s, 2H, NH2), 4.34 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.93 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.50 (br, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.34 (br, 2H), 2.94 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.38 (br, 4H), 2.32 (s, 6H), 2.26 (s, 3H)
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 169.3, 161.6, 143.0, 142.1, 142.0, 138.0, 136.6, 131.0, 129.0, 128.9, 126.0, 125.6, 125.5, 102.0, 55.6, 52.4, 52.1, 51.9, 45.5, 42.8, 42.2, 33.4, 20.9, 20.0, 19.5
실시예 17. 3-아미노-1-[{4-(2,4-다이메틸페닐)피페라진-1-일}프로파노일]-6-N-벤질-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 (화합물번호 17)
무수 아세토니트릴 (1.9 mL)에 녹인 t-부틸-3-아미노-6-벤질-4,5,6,7-테트라하이드로-7-옥사피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카르복실레이트 (154 mg, 0.449 mmol) 용액에 탄산칼륨 (68.2 mg, 0.494 mmol)를 넣고 상온에서 30분간 교반 반응시켰다. 이 반응 혼합물에 3-클로로-1-{4-(2,4-다이메틸페닐)피페라진-1-일}프로판-1-온 (132.2 mg, 0.471 mmol) 넣고 밤새 반응시켜, 흰색 고체 상태의 목적화합물 25.4 mg (0.052 mmol, 11.6%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.32-7.27 (m, 5H), 7.02 (s, 1H), 6.95 (br, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.45 (s, 2H, NH2), 4.36 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 2.84-2.77 (m , 4H), 2.55 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.27 (s, 6H)
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 169.6, 162.1, 148.2, 141.9, 141.8, 137.7, 133.3, 132.6, 131.9, 128.5, 128.2, 128.1, 127.3, 127.1, 119.0, 101.5, 51.9, 51.7, 49.4, 47.3, 45.9, 42.7, 42.4, 33.4, 20.7, 18.9, 17.6
실시예 18. 3-아미노-1-{(4-페닐피페라진-1-일)프로파노일}-6-N-{p-(다이메틸아미노)페닐}-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 (화합물번호 18)
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 3-아미노-6-N-(4-(다이메틸아미노)페닐)-5,6-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7(4H)-온 (110 mg, 0.405 mmol), 탄산칼륨 (83.9 mg, 0.607 mmol)과 3-클로로-1-(4-페닐피페라진-1-일)프로판-1-온 (112.4 mg, 0.445 mmol)을 반응시켜, 고체 상태의 목적화합물 15.4 mg (0.031 mmol, 7.8 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.29 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.93-6.90 (m, 3H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H, NH2), 4.38 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.74 (br, 2H), 3.59 (br, 2H), 3.12 (br, 4H), 3.02 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.94 (s, 6H), 2.70 (t, J = 6.4 Hz, 2H)
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 169.7, 161.7, 150.7, 149.1, 142.5, 141.7, 132.3, 129.3, 126.5, 120.7, 116.7, 112.9, 102.0, 52.2,49.4, 49.3, 45.3, 42.7, 41.8, 40.8, 33.4, 19.5
실시예 19. 3-아미노-1-[{4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일}프로파노일]-6-N-{p-(다이메틸아미노)페닐}-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 (화합물번호 19)
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 3-아미노-6-N-(4-(다이메틸아미노)페닐)-5,6-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7(4H)-온 (105 mg, 0.387 mmol), 탄산칼륨 (80.1 mg, 0.580 mmol)과 3-클로로-1-{4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일}프로판-1-온 (120.1 mg, 0.425 mmol)을 반응시켜, 목적화합물 22.2 mg (0.043 mmol, 11.1%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.16 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.90-6.82 (m, 4H), 6.72 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H, NH2), 4.38 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (br, 2H), 3.58 (br, 2H), 3.00 (br, 6H), 2.93 (s, 6H), 2.69 (t, J = 6.4 Hz, 2H)
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 169.6, 161.7, 154.4, 149.0, 145.0, 142.5, 141.6, 132.4, 126.5, 118.9, 114.5, 112.9, 102.0, 55.5, 52.2, 50.9, 50.8, 45.5, 42.8, 41.9, 40.8, 33.3, 19.5
실시예 20. 3-아미노-1-{(4-페닐피페라진-1-일)프로파노일}-6-N-{(퓨란-2-일)메틸}-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 (화합물번호 20)
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 3-아미노-6-N-((퓨란-2-일)메틸)-5,6-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7(4H)-온 (104 mg, 0.447 mmol), 탄산칼륨 (92.6 mg, 0.670 mmol)과 3-클로로-1-(4-페닐피페라진-1-일)프로판-1-온 (124.1 mg, 0.491 mmol)을 반응시켜, 고체 상태의 목적화합물 192.8 mg (0.429 mmol, 96.2%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.30-7.23 (m, 3H), 6.91-6.86 (m, 3H), 6.29-6.25 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.41 (s, 2H, NH2), 4.33 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.69 (br, 2H), 3.26 (br, 2H), 3.48 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.08 (br, 4H), 2.97 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 6.5 Hz, 2H)
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 169.5, 161.8, 151.1, 150.7, 142.0, 141.9, 141.6, 129.2, 120.5, 116.5, 110.3, 108.1, 101.8, 49.3, 49.1, 47.7, 45.2,42.8, 42.3, 41.7, 33.1, 18.7
실시예 21. 3-아미노-1-[{4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일}프로파노일]-6-N-{(퓨란-2-일)메틸}-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 (화합물번호 21)
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 3-아미노-6-N-((퓨란-2-일)메틸)-5,6-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7(4H)-온 (100 mg, 0.430 mmol), 탄산칼륨 (89.1 mg, 0.645 mmol)과 3-클로로-1-{4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일}프로판-1-온 (133.7 mg, 0.473 mmol)을 반응시켜, 고체 상태의 목적화합물 191.5 mg (0.400 mmol, 93.1%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.23 (s, 1H), 6.79-6.72 (m, 4H), 6.21-6.17 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.48 (s, 2H, NH2), 4.25 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.61 (br, 2H), 3.46 (br, 2H), 3.40 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.88 (br, 6H), 2.48 (t, J = 6.5 Hz, 2H)
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 169.4, 161.8, 154.3, 151.1, 145.0, 142.0, 141.9, 141.6, 118.8, 114.4, 110.3, 108.1, 101.7, 55.4, 50.8, 50.6, 47.6, 45.3, 42.8, 42.3, 41.8, 33.2, 18.8
실시예 22. 3-아미노-1-{4-(2-피리디닐피페라진-1-일)프로파노일}-6-N-p-톨릴-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 (화합물번호 22)
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 3-아미노-5,6-다이하이드로-6-N-(p-톨릴)-피라졸로[3,4-c]피리딘-7(4H)-온 (105 mg, 0.433 mmol), 탄산칼륨 (89.7 mg, 0.649 mmol)과 3-클로로-1-{4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일}프로판-1-온 (120.7 mg, 0.476 mmol)을 반응시켜, 고체 상태의 목적화합물 159.6 mg (0.347 mmol, 80.2%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.11 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13-7.06 (m, 4H), 6.61-6.54 (m, 2H), 4.51 (s, 2H, NH2), 4.30 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.44 (br, 6H), 2.92 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H)
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 169.7, 161.6, 158.8, 147.9, 142.1, 142.0, 140.4, 137.6, 135.7, 129.4, 125.5, 113.9, 107.2, 102.1, 51.9, 44.9, 44.8, 44.7, 42.8, 41.4, 33.3, 20.9, 19.4
실시예 23. 3-아미노-1-{4-(2-피리디닐피페라진-1-일)프로파노일}-6-N-{(퓨란-2-일)메틸}-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온(화합물번호 23)
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 3-아미노-6-N-((퓨란-2-일)메틸)-5,6-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7(4H)-온 (103 mg, 0.443 mmol), 탄산칼륨 (91.7 mg, 0.664 mmol)과 3-클로로-1-{4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일}프로판-1-온 (123.5 mg, 0.487 mmol)을 반응시켜, 고체 상태의 목적화합물 191.6 mg (0.426 mmol, 96.2%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.07 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.57-6.51 (m, 2H), 6.19-6.15 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.46 (s, 2H, NH2), 4.24 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.42-3.34 (m, 8H), 2.88 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 2.46 (t, J = 6.5 Hz, 2H)
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 169.6, 161.8, 158.7, 151.1, 147.8, 142.0, 141.9, 141.7, 137.6, 113.9, 110.3, 108.1, 107.1, 101.7, 47.6, 44.9, 44.8, 44.7, 42.7, 42.2,41.4, 33.3, 18.8
실시예 24. 3-아미노-1-[{4-(4-트리풀루오로메틸페닐)피페라진-1-일}프로파노일]-6-N-(p-톨릴)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 (화합물번호 24)
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 3-아미노-5,6-다이하이드로-6-N-(p-톨릴)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7(4H)-온 (95 mg, 0.392 mmol), 탄산칼륨 (81.2 mg, 0.588 mmol)과 3-클로로-1-[4-{4-(트리풀루오로메틸)페닐}피페라진-1-일]프로판-1-온 (138.2 mg, 0.431 mmol)을 반응시켜, 고체 상태의 목적화합물 176.3 mg (0.334 mmol, 85.4%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.15 (s, 4H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H, NH2), 4.37 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.72 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.20 (br, 4H), 3.00 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H)
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 169.7, 161.5, 152.7, 142.3, 141.8, 140.4, 135.8, 129.5, 126.5, 126.4, 125.5, 114.9, 120.2, 51.9, 48.0, 47.9, 44.9, 42.8, 41.4, 33.2, 20.9, 19.5
실시예 25. 3-아미노-1-[{4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일}프로파노일]-6-N-{(퓨란-2-일)메틸}-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 (화합물번호 25)
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 3-아미노-6-N-((퓨란-2-일)메틸)-5,6-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7(4H)-온 (98 mg, 0.422 mmol), 탄산칼륨 (87.4 mg, 0.633 mmol)과 3-클로로-1-{4-(2,4-다이메틸페닐)피페라진-1-일}프로판-1-온 (130.2 mg, 0.464 mmol)을 반응시켜, 고체 상태의 목적화합물 187.7 mg (0.393 mmol, 93.3%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.33 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.32-6.28 (m, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.42 (s, 2H, NH2), 4.35 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.56-3.49 (m, 4H), 2.99 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.83-2.77 (m, 4H), 2.59 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.27 (s, 6H)
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 169.5, 161.9, 151.2, 148.2, 142.0, 141.6, 133.1, 132.4, 131.8, 127.1, 119.0, 110.3, 108.1, 101.7, 51.8, 51.6, 47.7, 45.8, 42.8, 42.3, 33.3, 20.7, 18.8, 17.6
실시예 26. 3-아미노-1-[{4-(2,4,5-트리메틸페닐)피페라진-1-일}프로파노일]-6-N-(p-톨릴)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 (화합물번호 26)
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 3-아미노-5,6-다이하이드로-6-N-(p-톨릴)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7(4H)-온 (97 mg, 0.4 mmol), 탄산칼륨 (82.9 mg, 0.6 mmol)과 3-클로로-1-{4-(2,4,5-트리메틸페닐)피페라진-1-일}프로판-1-온 (129.7 mg, 0.44 mmol)을 반응시켜, 고체 상태의 목적화합물 107.5 mg (0.214 mmol, 53.7%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.22-7.15 (m, 4H), 6.96 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.55 (s, 2H, NH2), 4.37 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.70 (br, 2H), 3.55 (br, 2H), 3.00 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 2.83-2.78 (m, 4H), 2.72 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 169.6, 161.6, 148.4, 142.2, 141.9, 140.4, 135.8, 134.5, 132.4, 131.8, 129.8, 129.5, 125.5, 120.5, 102.1, 51.9, 51.7, 50.5, 45.9, 42.8, 42.5, 33.4, 21.0, 19.5, 18.9, 17.1
실시예 27. 3-아미노-1-[{4-(4-t-부틸페닐)피페라진-1-일}프로파노일]-6-N-(p-톨릴)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 (화합물번호 27)
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 3-아미노-5,6-다이하이드로-6-N-(p-톨릴)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7(4H)-온 (94 mg, 0.388 mmol), 탄산칼륨 (80.4 mg, 0.582 mmol)과 1-{4-(4-t-부틸페닐)피페라진-1-일}-3-클로로프로판-1-온 (131.5 mg, 0.426 mmol)을 반응시켜, 고체 상태의 목적화합물 173.3 mg (0.336 mmol, 86.8%)고체로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.19-7.12 (m, 4H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H, NH2), 4.36 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.68 (br, 2H), 3.54 (br, 2H), 3.04 (br, 4H), 2.97 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.28 (s, 9H)
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 169.6, 161.6, 148.4, 143.3, 142.2, 142.0, 140.5, 135.7, 129.4, 126.0, 125.5, 116.3, 102.2, 51.9, 49.6, 49.4, 45.3, 43.0, 41.8, 34.0, 33.3, 31.4, 21.0, 19.5
실시예 28. 3-아미노-1-[{4-(시클로헥실페닐)피페라진-1-일}프로파노일]-6-N-(p-톨릴)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 (화합물번호 28)
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 3-아미노-5,6-다이하이드로-6-N-(p-톨릴)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7(4H)-온 (90 mg, 0.371 mmol), 탄산칼륨 (76.8 mg, 0.556 mmol)과 3-클로로-1-{4-(4-시클로헥실페닐)피페라진-1-일}프로판-1-온 (136.6 mg, 0.408 mmol)을 반응시켜, 고체 상태의 목적화합물 136.1 mg (0.251 mmol, 67.8%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.19-7.15 (m, 4H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H, NH2), 4.35 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.70 (br, 2H), 3.54 (br, 2H), 3.03 (br, 4H), 2.97 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.42 (br, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.81 (br, 4H), 1.73 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.43-1.20 (m, 5H)
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 169.6, 161.6, 148.8, 142.2, 141.9, 140.5, 140.4, 135.7, 129.4, 127.4, 125.5, 116.7, 102.2, 51.9, 49.8, 49.6, 45.4, 43.6, 42.9, 41.9, 34.6, 33.2, 26.9, 26.1, 21.0, 19.4
[제제화 예]
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 다음은 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
제제 1 : 정제 (직접 가압)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 14.1 ㎎, 크로스포비돈 USNF 0.8 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.
제제 2 : 정제 (습식 조립)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 16.0 ㎎과 녹말 4.0 ㎎을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 ㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 다이옥사이드 2.7 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.
제제 3 : 분말과 캡슐제
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후에, 락토스 14.8 ㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎와 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
제제 4 : 주사제
활성성분으로서 100 mg을 함유시키고, 그 밖에도 만니톨 180 mg, Na2HPO412H2O 26 mg 및 증류수 2974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.
[실험예]
항암 약효 검색시험
1) 암세포 배양
시험화합물에 대한 항암활성을 측정하기 위한 암세포로서 A-549 (Human lung carcinoma), HT-29 (Human colon adenocarcinoma), DU145 (Human prostate cancer), SK- MEL-2 (Human malignant melanoma), SK-OV-3 (Human ovary malignant ascites)를 사용하였다. 이들 암세포는 모두 인간 유래의 종양 세포주로서 한국 세포주 은행에서 분양받아 배양하였다. 배양액은 10 % 우태아혈청을 포함한 RP MI 1640 배지를 사용하였으며, 항온항습 인큐베이터(37 ℃, 5 % CO2)에서 배양하였다. 세포의 계대는 0.25 % 트립신-1 m M EDTA를 사용하여 3일에 1회씩 하였다.
2) 항암 활성측정
1989년 미국의 국립암연구소에서 약물의 생체외 (in vitro) 항암 활성을 측정하기 위하여 개발된 SRB 분석법 (Sulforhodamine B assay method)을 사용하였다.
계대 중인 세포들을 실험에 사용하기 위하여 트립신-CDTA 용액을 이용하여 세포들을 착면으로부터 분리시키고, 배양중인 세포를 96 well 마이크로플레이트에 각 well당 세포수가 5×103 되도록 분주하여 CO2 인큐베이터에서 24시간 배양하였다. 배지를 제거하고 4배 농도로 희석한 시험화합물 용액을 100 ㎕씩 넣어서 48시간 배양하였다. 포르말린 용액 100 ㎕씩을 가하여 세포를 고정시킨 후 증류수로 5회 세척하고 실온에서 건조시켰다. 0.4 % SRB 용액을 100 ㎕씩 가하여 30분간 실온에 방치한 후 1 % 아세트산으로 5회 세척하여 실온에서 건조시켰다. 각 well당 10 m M Tisma base pH 10.3을 200 ㎕씩 넣어 완전 용해시킨 후 520 nm에서 흡광도를 측정하였다.
암세포들에 대한 시험화합물의 약효를 계산하기 위하여, 하기 수학식 1 또는 2에 따라 GI50 을 계산하였다.
Figure pat00009
상기 수학식 1에서, T0는 시험화합물을 첨가하기 이전의 세포 수이고, T2는 시험화합물을 첨가하고 48시간 배양한 후의 세포 수이다.
Figure pat00010
상기 수학식 2에서, T0는 시험화합물을 첨가하기 이전의 세포 수이고, T2는 시험화합물을 첨가하고 48시간 배양한 후의 세포 수이고, C는 시험화합물을 첨가하지 않은 대조군을 48시간 배양한 후의 세포 수이다.
또한, 상기 수학식 1에 의해 계산된 값들로부터 로터스프로그램 (LOTUS program)에 의해 데이터 회귀 (data regression)를 이용하여 각 시험화합물이 암세포의 성장을 억제하는 정도 (%저해농도)를 구하였고, 또한 %저해농도로부터 IC50 값을 계산하여 하기 표 1에 나타내었다.
실험화합물 암세포 주에 대한 IC50 (μ M)
DU-145 HT-29 HCT-116 A375P
화합물번호 2 75.05 95.21 72.18 86.03
화합물번호 3 21.27 38.19 9.95 38.1
화합물번호 4 90.55 94.07 93.17 89.73
화합물번호 7 95.97 96.75 97.39 97.62
화합물번호 8 52.38 45.06 42.06 43.38
화합물번호 9 80.02 90.54 92.19 95.03
화합물번호 10 38.10 32.12 33.48 44.03
화합물번호 12 85.77 90.68 96.57 97.26
화합물번호 13 24.99 29.50 36.37 22.49
화합물번호 15 72.19 74.12 79.42 89.14
화합물번호 17 93.50 94.43 95.46 97.28
Doxorubicin 62.79 60.89 N.D. N.D.
DU-145: human prostate cancer,
HT-29: human colon adenocarcinoma cell,
HCT-116: human colon cancer,
A375P: human melanoma cancer
상기 표 1에서 확인되는 바와 같이 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 1,6-이치환-3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 화합물은 다양한 암세포에 대해 세포 독성을 나타내므로, 새로운 항암제로서 유용하다.

Claims (6)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 1,6-이치환-3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 화합물 또는 약제학적 허용 가능한 이의 염으로부터 선택된 화합물 :
    [화학식 1]
    Figure pat00011

    상기 화학식 1에서,
    n은 1, 2, 또는 3의 정수를 나타내고, R1 및 R2는 서로 같거나 다른 것으로서 R-(CH2)ℓ-를 나타내고, 이때 R은 할로, C1-C8 알킬, 할로C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, 아미노, C1-C8 알킬아미노, 및 다이(C1-C8 알킬)아미노 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환 또는 비치환된 페닐기; 퓨릴기; 피리딜기; 또는 벤조디옥솔기를 나타내고, ℓ은 0, 1, 2 또는 3의 정수를 나타낸다.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 n은 1, 2, 또는 3의 정수를 나타내고,
    상기 R1 및 R2는 서로 같거나 다른 것으로서 페닐기, 3-클로로페닐기, 4-클로로페닐기, 2,3-다이클로로페닐기, 2,3-다이플루오로페닐기, 4-(트리풀루오로메틸)페닐기, 2-메틸페닐기, 3-메틸페닐기, 4-메틸페닐기, 4-t-부틸페닐기, 4-시클로헥실페닐기, 2,3-다이메틸페닐기, 2,4-다이메틸페닐기, 2,4,5-트리메틸페닐기, 4-메톡시페닐기, 벤질기, 4-t-부틸벤질기, 2,4,6-트리메틸벤질기, 2,3,4-트리메톡시벤질기, (벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)메틸기, 퓨릴기, 퓨란-2-일메틸기, 또는 피리딘-2-일기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 청구항 1에 있어서,
    3-아미노-1-[{4-(2,3-다이메틸페닐)피페라진-1-일}에타노일]-6-N-(p-톨릴)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 (화합물번호 1),
    3-아미노-1-[{4-(2,3-다이메틸페닐)피페라진-1-일}프로파노일]-6-N-(p-톨릴)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 (화합물번호 2),
    3-아미노-1-{(4-페닐피페라진-1-일)프로파노일}-6-N-(p-톨릴)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 (화합물번호 3),
    3-아미노-1-[{4-(2,4-다이메틸페닐)피페라진-1-일}프로파노일]-6-N-(p-톨릴)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 (화합물번호 4),
    3-아미노-1-[{4-((벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)메틸)피페라진-1-일}프로파노일]-6-N-(p-톨릴)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 (화합물번호 5),
    3-아미노-1-[{4-(2,4,6-트리메틸벤질)피페라진-1-일}프로파노일]-6-N-(p-톨릴)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 (화합물번호 6),
    3-아미노-1-[{4-(4-t-부틸벤질)피페라진-1-일}프로파노일]-6-N-(p-톨릴)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 (화합물번호 7),
    3-아미노-1-[{4-(2,3,4-트리메톡시벤질)피페라진-1-일}프로파노일]-6-N-(p-톨릴)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 (화합물번호 8),
    3-아미노-1-[{4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일}프로파노일]-6-N-(p-톨릴)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 (화합물번호 9),
    3-아미노-1-[{4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일}프로파노일]-6-N-(p-톨릴)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 (화합물번호 10),
    3-아미노-1-{(N-벤질)피페라진-1-일}-6-N-(p-메톡시페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 (화합물번호 11),
    3-아미노-1-[{4-(2,4-다이메틸페닐)피페라진-1-일}프로파노일]-6-N-(p-메톡시페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 (화합물번호 12),
    3-아미노-1-[{4-(2,4,6-트리메틸벤질)피페라진-1-일}프로파노일]-6-N-(p-메톡시페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 (화합물번호 13),
    3-아미노-1-[{4-(2,3,4-트리메톡시벤질)피페라진-1-일}프로파노일]-6-N-(p-메톡시페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 (화합물번호 14),
    3-아미노-1-[{4-(2,4-다이메틸페닐)피페라진-1-일}프로파노일]-6-N-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 (화합물번호 15),
    3-아미노-1-[{4-(2,4,6-트리메틸벤질)피페라진-1-일}프로파노일]-6-N-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 (화합물번호 16),
    3-아미노-1-[{4-(2,4-다이메틸페닐)피페라진-1-일}프로파노일]-6-N-벤질-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 (화합물번호 17),
    3-아미노-1-{(4-페닐피페라진-1-일)프로파노일}-6-N-{p-(다이메틸아미노)페닐}-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 (화합물번호 18),
    3-아미노-1-[{4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일}프로파노일]-6-N-{p-(다이메틸아미노)페닐}-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 (화합물번호 19),
    3-아미노-1-{(4-페닐피페라진-1-일)프로파노일}-6-N-{(퓨란-2-일)메틸}-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 (화합물번호 20),
    3-아미노-1-[{4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일}프로파노일]-6-N-{(퓨란-2-일)메틸}-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 (화합물번호 21),
    3-아미노-1-{4-(2-피리디닐피페라진-1-일)프로파노일}-6-N-p-톨릴-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 (화합물번호 22),
    3-아미노-1-{4-(2-피리디닐피페라진-1-일)프로파노일}-6-N-{(퓨란-2-일)메틸}-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 (화합물번호 23),
    3-아미노-1-[{4-(4-트리풀루오로메틸페닐)피페라진-1-일}프로파노일]-6-N-(p-톨릴)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 (화합물번호 24),
    3-아미노-1-[{4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일}프로파노일]-6-N-{(퓨란-2-일)메틸}-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 (화합물번호 25),
    3-아미노-1-[{4-(2,4,5-트리메틸페닐)피페라진-1-일}프로파노일]-6-N-(p-톨릴)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 (화합물번호 26),
    3-아미노-1-[{4-(4-t-부틸페닐)피페라진-1-일}프로파노일]-6-N-(p-톨릴)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 (화합물번호 27),
    3-아미노-1-[{4-(시클로헥실페닐)피페라진-1-일}프로파노일]-6-N-(p-톨릴)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 (화합물번호 28), 및
    약제학적 허용 가능한 이의 염으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 화합물.
  4. 청구항 1 내지 3항 중에서 선택된 어느 한 항의 화합물이 유효성분으로 함유된 것임을 특징으로 하는 항암제용 약제조성물.
  5. 하기 화학식 2로 표시되는 3-아미노 화합물과 하기 화학식 3으로 표시되는 할로알킬카르보닐 페파라진 화합물을 알킬화 반응시켜, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 1,6-이치환-3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 화합물의 제조방법 :
    Figure pat00012

    상기 반응식에서, n, R1, 및 R2는 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같고, X는 할로겐원자를 나타낸다.
  6. 하기 화학식 2로 표시되는 3-아미노 화합물 :
    [화학식 2]
    Figure pat00013

    상기 화학식 2에서, R1은 R-(CH2)ℓ-를 나타내고, 이때 R은 할로, C1-C8 알킬, 할로C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, 아미노, C1-C8 알킬아미노, 및 다이(C1-C8 알킬)아미노 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환 또는 비치환된 페닐기; 퓨릴기; 피리딜기; 또는 벤조디옥솔기를 나타내고, ℓ은 0, 1, 2 또는 3의 정수를 나타낸다.
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