KR100932093B1 - 미세소관 형성 저해제로서 유용한 벤조페논 유도체 - Google Patents

미세소관 형성 저해제로서 유용한 벤조페논 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 Ⅰ의 신규 벤조페논 유도체, 제약학적으로 허용 가능한 이의 염, 이의 수화물 및 이의 용매화물, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 치료제로서의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 벤조페논 유도체는 미세소관 형성의 저해 활성을 가지며, 악성종양의 활성적인 증식세포를 살멸하여 일반적인 증식상태를 치료하는 데 사용될 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112007060290266-pat00001
(Ⅰ)
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Z 및 X는 발명의 상세한 설명에서 정의된 바와 같다.
벤조페논 유도체, 미세소관 형성 저해, 악성종양.

Description

미세소관 형성 저해제로서 유용한 벤조페논 유도체{BENZOPHENONE DERIVATIVES USEFUL FOR INHIBITING FORMATION OF MICROTUBULE}
본 발명은 신규의 벤조페논 유도체, 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 이의 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 치료제로서의 용도에 관한 것으로, 본 발명의 벤조페논 유도체는 미세소관 형성의 저해 활성을 가지며, 악성종양의 활성적인 증식세포를 살멸하여 일반적인 증식상태를 치료하는 데 사용될 수 있다.
정상적으로 조절되지 않는 세포 증식을 특징으로 하는 종양 질병은 인간 및 다른 포유동물의 주요 사망 원인이다. 암 화학요법은 이러한 질병을 치료하기 위한 새롭고도 유효한 약물을 제공해 왔으며, 미세소관 합성을 중단시키는 약물이 종양세포의 증식을 억제하는 데 유효함을 또한 입증하였다(참조: Mol Cancer Ther. 5, 60~67, 2006; J. Med . Chem., 48, 6107-6116, 2005; PNAS, 102, 4353-4358, 2005; Curr Pharm Des. 11, 1655-77, 2005; Cell. Mol . Life Sci. 62, 3039-3056, 2005; 및 Nature Cancer Reviews. 4, 253-265, 2005). 미세소관은 세포 구축, 분열 및 대사의 조절에 매우 중요한 역할을 한다. 진핵 세포의 미세소관 시스템은 튜불린 이 종 이량체가 중합하여 종양세포 및 정상 세포 모두에서 미세소관을 형성하는 동적인 조립 및 분해기질을 포함한다. 종양세포 내에서, 튜불린은 유사분열 방추를 형성하는 미세소관으로 중합하고, 이어서 유사분열 방추의 사용이 완료되었을 때 탈중합한다. 미세소관 형성의 억제는 세포분열 간기 및 유사분열 기능에 필수적인 미세소관 그물의 정상적인 동력학적 재조직화를 억제하며, 종양세포에서 미세소관의 중합 또는 탈중합을 중단시켜 상기 세포의 증식을 억제하는 작용제는 사용 중인 가장 유효한 암 화학 요법제 중 일부를 차지한다(참조: 미국특허 제6,962,929호; WO 04/002965; WO 04/054498; WO 09/934788; 및 미국특허 제6,720,331호). 본 발명의 벤조페논 유도체가 가지는 세포독성 및 항종양 특성은 튜불린 이량체로부터 미세소관의 조립을 억제하여 미세소관이 중합되는 것을 방지함으로써 세포고사(프로그램된 세포사멸)를 촉진하는 능력으로부터 유래한다.
건성인설(dry scale) 및 플라크(plague)의 생성을 특징으로 하는 만성적 피부질환인 건선은 일반적으로 비정상적인 세포증식의 결과로 여겨진다. 건선은 상피세포의 과증식 및 각질세포의 불완전한 분화의 결과로 생기는데, 흔히 두피, 팔꿈치, 무릎, 등, 엉덩이, 손톱, 눈썹 및 생식기 등에서 발생하며 경증으로부터 지극히 악화된 범위까지 형성되어 결국에는 건선성 관절염, 농포선 건선 및 박리성 건선 피부염으로 끝나게 된다. 아직까지는 건선에 대한 치료 요법이 확립되어 있지 않다. 경증의 경우에는 종종 외용 코르티코스테로이드가 사용되지만 더욱 심한 경우에는 대사길항제인 메토트렉세이트, DNA 합성 억제제인 하이드록시우레아 및 미세소관 분열제인 콜히친 같은 항증식 제제를 사용하게 된다.
비정상적으로 고수준의 세포성 증식과 관련한 기타 질환에는 혈관평활근 세포가 포함된 재발협착증, 사구체 신염 등 염증성 질환, 내피세포가 포함된 이식 거부반응, 특정 면역세포 및 기타 감염된 세포가 포함된 HIV 감염과 말라리아 같은 감염성 질환 등이 포함된다. 감염성 및 기생충성 병원체 그 자체(예를 들어 박테리아, 트리파노좀, 곰팡이 등)도 본 발명의 조성물과 화합물을 사용하여 선택적인 증식 조절을 하기가 쉽다(참조: WO 98/05315).
본 발명자들은 상기 언급된 질환들의 치료를 위해 많은 연구와 노력을 한 결과, 기지의 화합물과는 전혀 다른 유도체를 개발하게 되어 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 직접 또는 간접적으로 활성적인 분열세포에 독성이 있고 악성종양, 바이러스 및 세균감염, 혈관재발협착증, 염증성 질환, 자가면역질환 및 건선 등의 치료에 유용한 화합물을 제공하는 것이다.
이에 따라, 본 발명은 미세소관 형성 저해제로서 신규의 벤조페논 유도체, 이의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 이의 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 다른 목적은 벤조페논 유도체, 이의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 이의 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는 하기 화학식 Ⅰ의 화합물, 이 의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 이의 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 제공한다.
본 발명의 다른 양상에 따라, 본 발명에서는 하기 화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 이의 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 유효성분으로 하고, 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는, 미세소관 형성 저해 작용이 있는 약제학적 조성물을 제공한다.
Figure 112007060290266-pat00002
(Ⅰ)
상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 같거나 다를 수 있고, 서로 인접한 탄소와 연결되어 다이옥산 또는 다이옥솔레인 고리를 형성할 수 있으며, 각각 수소, 하이드록시, 하이드록시알킬, 플루오로, 브로모, 클로로, C1 -6의 치환되거나 비치환된 알킬, C1 -3의 알콕시, 포르밀, [1,3]다이옥산, 또는 하기 구조식 1로 표시되는 잔기로;
[구조식 1]
Figure 112007060290266-pat00003
여기에서, q는 1 또는 2이고, R6 및 R7은 각각 수소 또는 C1 -3의 알킬이고;
Z는 O, S, CH2, 또는 하기 구조식 2로 표시되는 잔기로,
[구조식 2]
Figure 112007060290266-pat00004
여기에서, R8은 수소 또는 C1 -3의 알킬이며;
X는 C 또는 N이며, X가 C일 때 Rb는 수소, C1 -3의 알콕시, C1 -6의 치환되거나 비치환된 알킬 또는 상기 구조식 1로 표시되는 잔기이고, X가 N일 때 Rb는 존재하지 않으며;
Ra는 수소, 플루오로, -CONH2, -COOH, 나이트로, -O-R9(여기에서 R9는 수소, C1 -6의 치환되거나 비치환된 알킬, 페닐, -SO2-R10, -CO2R10, 여기에서 R10은 C1 -6의 치환되거나 비치환된 알킬 또는 치환되거나 비치환된 페닐), -CO-R10 또는 -COO-R10(여기에서 R10은 상기에서 정의한 바와 같다), 하기 구조식 3의 잔기이거나,
[구조식 3]
Figure 112007060290266-pat00005
여기에서 R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 포르밀, C1 -3의 알콕시, 피리딘, 피리미딘, C1 -6의 치환되거나 비치환된 알킬, 하이드록시알킬, -CO-R10, -COO-R10 또는 -SO2-R10으로, 이 때 R10은 상기에서 정의한 바와 같고,
또는 O, S 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하는 C5 또는 C6의 헤테로환(당해 환은 치환기가 없거나, 하나 이상의 C1-6의 치환되거나 비치환된 알킬, C1-3의 알콕시, 티올, 아미노, 나이트로, 티오메틸, 카르복시산, 메틸카르복실레이트, -CF3 또는 -NR13R14로 임의로 치환되며, 여기에서 R13, R14는 각각 독립적으로 수소, C1-6의 치환되거나 비치환된 알킬, 하이드록시알킬, -CO-R10, COO-R10, 또는 SO2-R10으로, R10은 상기에서 정의한 바와 같다)이고;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소이거나, 또는 O, S 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하는 C5 또는 C6의 헤테로환(당해 환은 치환기가 없거나, 하나 이상의 C1 -6의 치환되거나 비치환된 알킬, C1 -3의 알콕시 또는 -NR13R14에 의해 임의로 치환되며, 여기에서 R13, R14는 상기에서 정의한 바와 같다), 또는 R15로 치환된 페닐(여기에서 R15는 수소, 하이드록시, 나이트로, C1 -6의 치환되거나 비치환된 알킬, C1 -3의 알콕시, 플루오로, 나이트릴, -NR11R12, -COO-R10, 또는 -SO2-R10이며, 여기서 R10, R11, 및 R12는 상기에서 정의한 바와 같다)이고, 단, Rc 및 Rd는 동시에 수소일 수는 없고;
Re는 수소 또는 할로겐(바람직하게는 불소 또는 브롬)이다.
본 발명의 화합물에서, 하기 화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 이의 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물이 바람직하다.
[화학식 1]
Figure 112007060290266-pat00006
(Ⅰ)
상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 같거나 다를 수 있고, 각각 하이드록시, 하이드록시알킬, 플루오로, 브로모, C1 -6의 치환되거나 비치환된 알킬, C1 -3의 알콕시, 포르밀, 또는 하기 구조식 1로 표시되는 잔기로;
[구조식 1]
Figure 112007060290266-pat00007
여기에서, q는 1 또는 2이고, R6 및 R7은 각각 수소 또는 C1 -3의 알킬이고;
Z는 O, S, CH2, 또는 하기 구조식 2로 표시되는 잔기로,
[구조식 2]
Figure 112007060290266-pat00008
여기에서, R8은 수소 또는 C1 -3의 알킬이며;
X는 C 또는 N이며, X가 C일 때 Rb는 수소, C1 -3의 알콕시, C1 -6의 치환되거나 비치환된 알킬 또는 상기 구조식 1로 표시되는 잔기이고, X가 N일 때 Rb는 존재하지 않으며;
Ra는 수소, 플루오로, -CONH2, -COOH, 나이트로, -O-R9(여기에서 R9는 수소, C1 -6의 치환되거나 비치환된 알킬, -SO2-R10, -CO2R10, 여기에서 R10은 C1 -6의 치환되거나 비치환된 알킬 또는 치환되거나 비치환된 페닐), 하기 구조식 3의 잔기이거나,
[구조식 3]
Figure 112007060290266-pat00009
여기에서 R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 포르밀, C1 -3의 알콕시, 피리딘, 피리미딘, C1 -6의 치환되거나 비치환된 알킬, 하이드록시알킬, -CO-R10, -COO-R10 또는 -SO2-R10으로, 이 때 R10은 상기에서 정의한 바와 같고,
또는 O, S 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하는 C5 또는 C6의 헤테로환(당해 환은 치환기가 없거나, 하나 이상의 C1-6의 치환되거나 비치환된 알킬, C1-3의 알콕시, 아미노, 나이트로, 티오메틸, 카르복시산, 메틸카르복실레이트, -CF3 또는 -NR13R14로 임의로 치환되며, 여기에서 R13, R14는 각각 독립적으로 수소, C1-6의 치환되거나 비치환된 알킬)이고;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소이거나, 또는 O, S 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하는 C5 또는 C6의 헤테로환(당해 환은 치환기가 없거나, 하나 이상의 C1 -6의 치환되거나 비치환된 알킬, C1 -3의 알콕시 또는 -NR13R14에 의해 임의로 치환되며, 여기에서 R13, R14는 상기에서 정의한 바와 같다), 또는 R15로 치환된 페닐(여기에서 R15는 하이드록시, 나이트로, C1 -6의 치환되거나 비치환된 알킬, C1 -3의 알콕시, 플루오로, 나이트릴, -NR11R12, -COO-R10, 또는 -SO2-R10이며, 여기서 R10, R11, 및 R12는 상기에서 정의한 바와 같다)이고, 단, Rc 및 Rd는 동시에 수소일 수는 없고;
Re는 수소이다.
본 발명의 상기 화학식 Ⅰ 화합물에서, 특히 Rc 또는 Rd가 각각 하기 구조식으로 구성되는 군으로부터 선택되는 잔기인 화합물, 이의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 이의 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물이 더욱 바람직하다.
[구조식 4]
Figure 112009018444587-pat00052
여기에서, R16 은 수소, 아미노, 아미노아실 또는 C1 -3의 알킬이다.
다른 바람직한 본 발명의 화합물은, 상기 화학식 Ⅰ에서 Rc 또는 Rd가 각각 하기 구조식의 잔기인 화합물, 이의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 이의 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물이다.
[구조식 5]
Figure 112007060290266-pat00011
여기에서, R16 은 상기에서 정의한 바와 같다.
더욱 바람직한 본 발명의 화합물은, 상기 화학식 Ⅰ에서 Rc 또는 Rd가 각각 하기 구조식으로 구성되는 군으로부터 선택되는 잔기인 화합물, 이의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 이의 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물이다.
[구조식 6]
Figure 112007060290266-pat00012
여기에서, R15는 상기에서 정의한 바와 같다.
또 다른 바람직한 본 발명의 화합물은, 상기 화학식 Ⅰ에서 Ra가 하기 구조식으로 구성되는 군으로부터 선택되는 잔기인 화합물, 이의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 이의 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물이다.
[구조식 7]
Figure 112009018444587-pat00053
여기에서, R17은 수소, C1-6의 치환되거나 비치환된 알킬, C1-3의 알콕시, 티올, 아미노, 나이트로, 티오메틸, 카르복시산, 메틸카르복실레이트 또는 CF3이다.
다른 바람직한 본 발명의 화합물은, 상기 화학식 Ⅰ에서 Ra가 하기 구조식으로 구성되는 군으로부터 선택되고
[구조식 7]
Figure 112009018444587-pat00054
여기에서, R17은 수소, 메틸, 아미노, 나이트로, 티오메틸, 카르복시산, 메틸카르복실레이트 또는 CF3이고,
Rc 또는 Rd는 각각 하기 구조식으로 구성되는 군으로부터 선택되는 잔기인 화합물, 이의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 이의 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물이다.
[구조식 8]
Figure 112009018444587-pat00055
여기에서, R15는 수소, 하이드록시, 나이트로, C1 -6의 치환되거나 비치환된 알킬, C1 -3의 알콕시, 플루오로, 나이트릴, -NR11R12, -COO-R10, 또는 -SO2-R10으로, 여기에서 R10, R11 및 R12는 각각 상기에서 정의한 바와 같고;
R16은 수소, 아미노, 아미노아실 또는 C1 -3의 알킬이다.
특히 바람직한 본 발명의 화합물은, 상기 화학식 Ⅰ에서 Ra가 하기 구조식의 잔기이고,
[구조식 3]
Figure 112007060290266-pat00016
여기에서 R11 및 R12는 각각 상기에서 정의한 바와 같고,
Rc 또는 Rd는 각각 하기 구조식으로 구성되는 군으로부터 선택되는 잔기인 화합물, 이의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 이의 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물이다.
[구조식 8]
Figure 112009018444587-pat00056
여기에서, R15 및 R16은 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
역시 바람직한 본 발명의 화합물은, 상기 화학식 Ⅰ에서 Ra가 하기 구조식의 잔기인 화합물, 이의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 이의 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물이다.
[구조식 9]
Figure 112009018444587-pat00057
특히, 본 발명의 화학식 Ⅰ 화합물 중에서, Ra가 NH2인 화합물, 이의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 이의 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물이 바람직 하다.
또한, 본 발명의 화학식 Ⅰ 화합물 중에서, R1, R2, R3, R4 및 R5가 불소(fluorine)인 화합물, 이의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 이의 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물이 특히 바람직하다.
특히, 본 발명의 화학식 Ⅰ 화합물 중에서, R2, R3 및 R4가 메톡시(methoxy)인 화합물, 이의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 이의 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물이 바람직하다.
상기 화학식 Ⅰ의 화합물은 1 개 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있으며, 따라서 2 가지 이상의 입체이성질체로 존재할 수 있다. 이러한 이성질체는 종래기술, 예를 들어 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 이의 적절한 염 또는 유도체의 입체이성질체 혼합물의 분별결정, 관 크로마토그래피 또는 HPLC 등의 분할에 의해 분리가 가능하다. 화학식 Ⅰ의 화합물 각각의 에난티오머는 키랄 지지체를 이용한 상응하는 라세미체의 HPLC 등의 분할에 의해, 또는 상응하는 라세미체를 적절한 광학 활성 산 또는 염기와 반응시켜 형성된 혼합물의 분별결정 또는 관 크로마토그래피로 분리가 가능하다. 모든 이성질체는 본 발명의 범위 내에 포함된다.
화학식 Ⅰ 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염은 무기산염(예를 들어, 황산염, 염산염, 포스페이트염, 하이드로브로마이드염 등), 유기산염(말레인산염, 숙신산염, 초산염, 톨루엔술폰산염, 메실산염, 벤젠술폰산염, 주석산염, 시트르산염 등), 리튬, 나트륨, 칼륨과 같은 알카리 금속염, 칼슘 또는 마그네슘 같은 알카리 토금속염 등을 포함한다.
본 발명 화합물의 특히 바람직한 구체적인 예로는 하기 표 1 내지 10에 기재한 화합물, 이의 모든 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물을 들 수 있다.
Figure 112007060290266-pat00019
Figure 112007060290266-pat00020
Figure 112007060290266-pat00021
Figure 112007060290266-pat00022
Figure 112007060290266-pat00023
Figure 112007060290266-pat00024
Figure 112007060290266-pat00025
Figure 112007060290266-pat00026
Figure 112007060290266-pat00027
Figure 112007060290266-pat00028
화합물의 제조방법
본 발명에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물은 각종 문헌에 알려져 있는 방법(Jing-Ping Liou, et al., Journal of Medicinal Chemistry, 2002, 45, 2556-2562; Jing-Ping Liou, et al., Journal of Medicinal Chemistry, 2004, 47, 2897-2905; 및 Pettit, G. R., et al., Journal of Medicinal Chemistry, 2000, 43, 2731-2737)으로 제조할 수 있다. 화학식 Ⅰ 화합물의 제조방법을 반응식과 함께 구체적으로 설명한다.
Figure 112007060290266-pat00029
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re는 각각 위에서 정의하는 바와 같다. L은 이탈기이며, 메톡시메틸아민 또는 할로겐(예를 들어, 클로로)이 바람직하다.
상기 반응식 1은 출발물질인 화합물(Ⅱ)에 먼저 마그네슘을 가하거나 노말 부틸리튬(n-BuLi)을 가한 다음, 여기에 화합물(Ⅲ), 화합물(Ⅴ) 또는 화합물(Ⅶ)를 혼합하여 수행하는 것이 바람직하다.
상기 반응 중 화합물(Ⅲ)을 이용하는 반응에 사용되는 용매는 테트라하이드로푸란, 에테르 등이고, 반응 온도는 -100∼70 ℃, 바람직하게는 -78∼20 ℃이다. 얻어진 화학식(Ⅳ)로 표시되는 화합물은 각종 산화제를 이용한 산화반응을 통하여 목적하는 화합물(Ⅰ)(화학식 Ⅰ의 화합물)로 전환될 수 있다. 산화제로는 피리디늄디크로메이트 (PDC), 피리디늄크로메이트(PCC) 등, 용매는 테트라하이드로푸란, 에테르, 메틸렌클로라이드 등을 사용할 수 있고, 테트라하이드로푸란, 에테르가 바람직하다. 이 단계의 반응 온도는 0∼70 ℃, 바람직하게는 0∼40 ℃이다.
화합물(Ⅴ)를 이용하는 반응에 사용되는 용매는 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아마이드(DMF), 아세토나이트릴(CH3CN) 등이고, 테트라하이드로푸란이 바람직하다. 이 반응의 반응 온도는 -100∼70 ℃, 바람직하게는 -78∼20 ℃이다.
화합물(Ⅶ)을 이용하는 반응은, 화합물(Ⅵ)로부터 화합물(Ⅶ)을 제조하는 공지의 방법(Welch, W. M., et al., Bioorg . med . Chem . Lett., 2001, 11, 177-182)을 이용할 수 있다.
본 발명의 화학식 Ⅰ 화합물은 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같은, 각종 문헌에 알려져 있는 방법(Doo Ok Jang, et al., JTetrahedron Lett ., 2006, 47, 6063-6066; 및 D.C. Waite, et al., Organic Process research & Development, 1998, 2, 116-120)으로도 제조가 가능하다.
Figure 112007060290266-pat00030
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re는 각각 위에서 정의하는 바와 같다. Y는 이탈기이며, 하이드록시 또는 할로겐(예를 들어, 클로로)이 바람직하다.
상기 반응식 2의 반응 단계는 출발물질인 화합물(Ⅷ) 또는 화합물(XI)에 루이스산 또는 유기금속을 가한 다음, 여기에 화합물(Ⅸ) 또는 화합물(Ⅹ)을 혼합하여 수행하는 것이 바람직하다. 이때 사용되는 루이스산은 알루미늄클로라이드(AlCl3), 징크클로라이드(ZnCl2) 및 틴클로라이드(SnCl4) 등이며, 용매는 황산, 메틸렌클로라이드, 다이메틸아세트아마이드, 다이메틸포름아마이드(DMF), 다이메틸술폭사이드(DMSO) 등을 사용한다. 상기 반응의 반응온도는 -20∼150 ℃, 바람직하게는 -0∼80 ℃이다.
본 발명의 화합물(Ⅰ)은 일반적으로 위 반응식 1 또는 2에 의해 제조될 수 있다. 이하의 반응식 3, 4, 5 및 6에서는 본 발명의 보다 구체적인 화합물들을 제조하는 방법을 설명한다.
Figure 112007060290266-pat00031
위 반응식 3은 화합물(Ⅲ)을 제조하는 일반적인 과정을 나타낸 것이다. 화합물 1 또는 화합물 2에 보론산(boronic acid)을 스즈끼(Suzuki) 반응(Morris, G. A., et al., Tetrahedron Lett., 2001, 42, 2093)에 의해 결합시켜 화합물 3 또는 화합물 4를 제조할 수 있다.
Figure 112007060290266-pat00032
상기 반응식 4는 본 발명의 화합물 218, 220, 223 및 226의 구체적인 합성 과정을 나타낸 것으로, 본 발명의 다른 화합물들도 상기 반응식에 따라 제조될 수 있다. 화합물 10에 금속마그네슘을 가하고 촉매량의 요오드를 가하여 화합물 11을 얻고, 이 화합물을 반응식 3에서 얻어진 각종 알데히드와 반응시켜 화합물 12, 화합물 13 또는 화합물 14로 전환시킨다. 얻어진 벤즈히드롤 유도체는 각종 산화제로 산화시켜 본 발명의 화합물 223 또는 화합물 226을 제조하고, 다른 경우 일반적인 탈보호 반응을 통하여 본 발명의 화합물 218 또는 화합물 220을 제조할 수 있다.
Figure 112007060290266-pat00033
상기 반응식 5는 본 발명의 화합물 277, 278, 296, 289, 279, 283, 300, 301, 288, 293, 302, 303, 311 및 312의 일반적인 합성 과정을 나타낸 것으로, 본 발명의 다른 화합물들도 상기 반응식에 따라 제조될 수 있다. 반응식 4의 화합물 11에 화합물 17로부터 얻어지는 화합물 18을 반응시켜 화합물 19로 전환시킨다. 얻어진 화합물 19로부터, 상업적으로 이용 가능한 각종 ZnBr 유도체와 팔라듐 촉매를 이용한 문헌 공지의 반응(Michael R. Reeder, et al., Organic Process research & Development, 2003, 7, 696-699)에 의해 본 발명에 따른 화합물을 제조한다. 상업 적으로 얻을 수 없는 경우는 상기 문헌에 의거하여 합성될 수 있다. 얻어진 화합물 277, 296, 279, 300, 288, 302 및 311은 산 또는 알칼리성 조건에서 탈보호하여 각각 화합물 278, 289, 283, 301, 293, 303 및 312을 얻을 수 있다.
Figure 112007060290266-pat00034
상기 반응식 6은 본 발명의 화합물 443 및 469의 일반적인 합성 과정을 나타낸 것으로, 본 발명의 다른 화합물들도 상기기 반응식에 따라 제조될 수 있다. 반응식 4의 화합물 11에 각종 알데하이드를 반응시켜 화합물 20 및 23을 제조한다. 얻어진 벤즈히드롤 유도체는 반응식 3에서와 같이 각종 산화제에 의해 산화시켜 화합물 21로 전환시키고, 보론산(boronic acid)을 스즈끼(Suzuki) 반응(Morris, G. A., et al., Tetrahedron Lett., 2001, 42, 2093)에 의해 결합시켜 화합물 22를 제조한다. 화합물 22는 각종 아민 혹은 헤테로환들과 반응시켜 본 발명의 화합물 443을 제조할 수 있다(Francois D. Bellamy, et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1991, 34, 1545-1552).
이하, 실시예, 제조예 및 실험예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 단, 이들 실시예 등은 본 발명의 예시일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
화합물 200
(2- 메톡시 -5-(피리딘-3-일) 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페닐 ) 메탄온의 합성
반응식 1에 나타낸 바와 같이 출발물질인 1-브로모-3,4,5-트라이메톡시벤젠에 먼저 마그네슘을 가한 다음, 반응식 3에 나타낸 바와 같이 스즈끼(Suzuki) 반응을 통해 치환된 벤즈알데하이드를 가하여 얻어진 (2-메톡시-5-(피리딘-3-일)페닐)(3,4,5-트라이메톡시페닐)메탄올(28 ㎎, 0.07 mmol)을 다이클로로메탄(5 ㎖)에 녹인 후 실온에서 4 Å 분자체(molecular sieve)(20 ㎎), 피리디늄 클로로클로메이트(PCC)(24 ㎎, 0.11 mmol)을 넣고 3 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 셀라이트를 이용하여 여과한 후 용매를 감압 증류하여 제거하고, 잔사를 관 크로마토그래피 (SiO2, n-Hex/EA=2/1→1/1)로 정제하여 흰색 기포 형태의 화합물 200(8 ㎎, 30%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3+D2O) δ 8.82 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.13 (s, 2H), 7.12 (d, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.84 (s, 6H), 3.82 (s, 3H).
화합물 203
(5-( 푸란 -2-일)-2- 메톡시페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페닐 ) 메탄온의 합성
위 화합물 200의 합성과 동일한 방법으로 얻어진 (5-푸란-2-일)-2-메톡시페닐)(3,4,5-트라이메톡시페닐)메탄올(59 ㎎, 0.16 mmol)을 PCC를 이용하여 산화시켜 흰색 기포 형태의 화합물 203(15 ㎎, 25%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.76 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.12 (s, 2H), 7.70 (d, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.83 (s, 6H), 3.79 (s, 3H).
화합물 206
(5-( 푸란 -2-일)-2,3- 다이메톡시페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페닐 ) 메탄온의 합성
화합물 203의 합성과 동일한 방법으로 흰색 고체 형태의 화합물 206(50 ㎎, 38%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.44 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.12 (s, 2H), 6.59 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.83 (s, 6H), 3.78 (s, 3H).
화합물 207
(2,3- 다이메톡시 -5-(피리딘-3-일) 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페닐 ) 메탄온의 합성
화합물 203의 합성과 동일한 방법으로 흰색 고체 형태의 화합물 207(34 ㎎, 24%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.83 (b, 1H), 8.58 (b, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.36 (b, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.12 (s, 2H), 7.08 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.83 (s, 6H), 3.80 (s, 3H).
화합물 211
(4- 메톡시 -5'- 나이트로바이페닐 -3-일)(3,4,5- 트라이메톡시페닐 ) 메탄온의 합성
화합물 203의 합성과 동일한 방법으로 흰색 고체 형태의 화합물 211(31 ㎎, 67%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ δ 8.43 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.62~7.58 (m, 2H), 7.13 (m, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.85 (s, 6H), 3.84 (s, 3H).
화합물 212
(5'-아미노-4- 메톡시바이페닐 -3-일)(3,4,5- 트라이메톡시페닐 ) 메탄온의 합성
화합물 211 (4-메톡시-5'-나이트로바이페닐-3-일)(3,4,5-트라이메톡시페닐)메탄온 (29 ㎎, 0.07 mmol)을 에탄올(4 ㎖)에 녹이고, SnCl2.2H2O(77 ㎎, 0.34 mmol)를 가하였다. 반응물에 진한 염산 3 방울을 떨어뜨린 후, 3 시간 동안 환류 교반시켰다. 반응이 종결되면 반응물을 감압 농축시킨 후, 물(10 ㎖)과 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고 EtOAc(40 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척한 후, 무수 MgSO4로 건조 및 여과하고 감압 농축하여 흰색 고체 형태의 화합물 212(26 ㎎, 94%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.66 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.13 (s, 2H), 7.04 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.69 (d, 1H).
화합물 213
(4,4'- 다이메톡시바이페닐 -3-일)(3,4,5- 트라이메톡시페닐 ) 메탄온의 합성
화합물 203의 합성과 동일한 방법으로 흰색 고체 형태의 화합물 213(95 ㎎, 80%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.63 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.94 (d, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.83 (s, 6H), 3.82 (s, 3H), 3.78 (s, 3H).
화합물 214
(4,6'- 다이메톡시바이페닐 -3-일)(3,4,5- 트라이메톡시페닐 ) 메탄온의 합성
화합물 203의 합성과 동일한 방법으로 흰색 고체 형태의 화합물 214(82 ㎎, 74%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.65 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.31~7.27 (m, 2H), 7.17 (s, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.00 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.85 (s, 6H), 3.81 (s, 3H), 3.79 (s, 3H).
화합물 216
(4- 에톡시 -4'- 메톡시바이페닐 -3-일)(3,4,5- 트라이메톡시페닐 ) 메탄온의 합성
화합물 203의 합성과 동일한 방법으로 흰색 고체 형태의 화합물 216(44 ㎎, 40%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.62 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.12 (s, 2H), 7.02 (d, 1H), 6.95 (d, 2H), 4.03 (q, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.84 (s, 6H), 3.82 (s, 3H), 1.18 (t, 3H).
화합물 218
(6'- 하이드록시 -4- 메톡시바이페닐 -3-일)(3,4,5- 트라이메톡시페닐 ) 메탄온의 합성
반응식 4에 나타낸 바와 같이 화합물 11을, 반응식 3의 스즈끼(Suzuki) 반응으로 치환된 벤즈알데하이드에 가하여 화합물 12를 얻었다. 화합물 12를 산화 반응시켜 얻은 화합물 15((6'-(tert-부틸다이메틸실릴옥시)-4-메톡시바이페닐-3-일) (3,4,5-트라이메톡시페닐)메탄온)(138 ㎎, 0.27 mmol)를 무수 테트라하이드로푸란 (5 ㎖)에 녹인 후, 반응액에 무수 테트라하이드로푸란(5 ㎖)에 녹인 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1 M, 0.8 ㎖, 5 mmol)를 천천히 가하였다. 반응물을 2 시간 실온에서 교반한 후, 반응이 종결되면 물(10 ㎖)을 가하고, EtOAc(30 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척한 후, 무수 MgSO4로 건조 및 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, n-Hex/EA=5/1)로 정제하여 화합물 218(106 ㎎, 99%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.62 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.26~7.22 (m, 3H), 7.15 (s, 2H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.98 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.86 (s, 6H), 3.84 (s, 3H). MS (ESI) m/z 395 (M+ + H).
화합물 220
(4- 하이드록시 -4'- 메톡시바이페닐 -3-일)(3,4,5- 트라이메톡시페닐 ) 메탄온의 합성
반응식 4에서 나타낸 바와 같이, 화합물 218의 합성과 동일한 방법으로 tert-부틸다이메틸실릴 기를 제거한 흰색 고체 형태의 화합물 220(120 ㎎, 99%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 11.77 (s, 1H), 7.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.99 (s, 2H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.89 (s, 6H), 3.82 (s, 3H). MS (ESI) m/z 393 (M+ - H).
화합물 223
(4'- 메톡시 -4- 나이트로바이페닐 -3-일)(3,4,5- 트라이메톡시페닐 ) 메탄온의 합성
화합물 218의 합성과 동일한 방법으로 얻어진 화합물 (4'-메톡시-4-나이트로바이페닐-3-일)(3,4,5-트라이메톡시페닐)메탄올(145 ㎎, 0.34 mmol)을 다이클로로메탄(8 ㎖)에 녹이고, 4 Å 분자체(300 ㎎)와 피리디늄 다이클로메이트(PDC)(192 ㎎, 0.51 mmol)를 가하였다. 반응물을 4 시간 동안 실온에서 교반하고, 반응 종료 후 셀라이트를 이용하여 여과한 다음 용매를 감압 증류하여 제거하고, 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, n-Hex/EA=9/1→2/1)로 정제하여 고체 형태의 화합물 223(115 ㎎, 80%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.28 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.04 (d, 2H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.83 (s, 6H). MS (ESI) m/z 424 (M+ + H).
화합물 224
(5-( 푸란 -2-일)-2- 나이트로페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페닐 ) 메탄온의 합성
화합물 223의 합성과 동일한 방법으로 흰색 고체 형태의 화합물 224(50 ㎎, 77%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.26 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.03 (s, 2H), 6.92 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 3.4, 1.7 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.82 (s, 6H).
화합물 225
(2-아미노-5-( 푸란 -2-일) 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페닐 ) 메탄온의 합성
화합물 224 (5-(푸란-2-일)-2-나이트로페닐)(3,4,5-트라이메톡시페닐)메탄온(49 ㎎, 0.13 mmol)를 에탄올(6 ㎖)에 녹이고, SnCl2.2H2O(144 ㎎, 0.64 mmol)를 가하였다. 반응물에 진한 염산 2∼3 방울을 떨어뜨린 후, 4 시간 동안 환류 교반시켰다. 반응이 종결되면 반응물을 감압 농축시킨 후, 물(10 ㎖)과 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고 EtOAc(40 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척한 후, 무수 MgSO4로 건조 및 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, n-Hex/EA=10/1→5/1)로 정제하여 노란색 고체 형태의 화합물 225 (26 ㎎, 94%)을 얻 었다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.98 (s, NH2, 2H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.91 (s, 2H), 6.58 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 3.3, 1.8 Hz, 1H), 3.78 (s, 6H), 3.76 (s, 3H). MS (ESI) m/z 354 (M+ + H).
화합물 226
(4-아미노-4'- 메톡시바이페닐 -3-일)(3,4,5- 트라이메톡시페닐 ) 메탄온의 합성
화합물 223 (4'-메톡시-4-나이트로바이페닐-3-일)(3,4,5-트라이메톡시페닐)메탄온을 화합물 225의 합성과 동일한 방법으로 환원 반응시켜 노란색 고체 형태의 화합물 226(52 ㎎, 53%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.70 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.93 (m, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.87 (s, 6H), 3.82 (s, 3H). MS (ESI) m/z 394 (M+ + H).
화합물 227
(5-( 푸란 -2-일)-2- 메톡시페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페닐 ) 메탄온 옥심의 합성
화합물 203 (5-(푸란-2-일)-2-메톡시페닐)(3,4,5-트라이메톡시페닐)메탄온 (20 ㎎, 0.05 mmol)을 에탄올(5 ㎖)에 녹이고, 하이드록실아민·HCl(6 ㎎, 0.08 mmol)을 가하였다. 수산화나트륨(4 ㎎, 0.1 mmol)를 물(3 ㎖)에 녹인 용액을 반응 물에 가한 후, 24 시간 동안 환류 교반시켰다. 반응이 종결되면 반응물을 감압 농축시킨 후, 물(10 ㎖)과 EtOAc(20 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척한 후, 무수 MgSO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, n-Hex/EA=7/1)로 정제하여 화합물 227(10 ㎎, 52%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.74 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.78 (s, 2H), 6.54 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.78 (s, 6H). MS (ESI) m/z 384 (M+ + H).
화합물 228
(4- 메톡시 -3-(3,4,5- 트라이메톡시벤조일 ) 페닐 )-1H- 파이롤 -1- 카복실산 tert -부틸 에스테르의 합성
화합물 223의 합성과 동일한 방법으로 흰색 고체 형태의 화합물 228(890 ㎎, 72%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.46 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.14 (s, 2H), 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.20~6.16 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.85 (s, 6H), 3.80 (s, 3H), 1.42 (s, 9H). MS (ESI) m/z 468 (M+ + H).
화합물 229
(2- 메톡시 -5-(1H- 파이롤 -2-일) 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페닐 ) 메탄온의 합성
화합물 228 (4-메톡시-3-(3,4,5-트라이메톡시벤조일)페닐)-1H-파이롤-1-카복실산 tert-부틸 에스테르(850 ㎎, 1.82 mmol)를 메탄올(7 ㎖)에 녹인 후, NaOMe (589 ㎎, 10.91 mmol)을 넣고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면, 물(10 ㎖)과 EtOAc(30 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척한 후, 무수 MgSO4로 건조 및 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, n-Hex/EA=3/1→1/1)로 정제하여 흰색 기포 형태의 화합물 229(420 ㎎, 63%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.58 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.12~7.07 (m, 3H), 7.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.45 (m, 1H), 6.29 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.83 (s, 6H), 3.78 (s, 3H). MS (ESI) m/z 368 (M+ + H).
화합물 231
N-(4-( 푸란 -2-일)-2-(3,4,5- 트라이메톡시벤조일 ) 페닐 ) 아세트아마이드의 합성
화합물 225 (2-아미노-5-(푸란-2-일)페닐)(3,4,5-트라이메톡시페닐)메탄온(40 ㎎, 0.11 mmol)을 다이클로로메탄(5 ㎖)에 녹이고 피리딘을 과량 가한 다음, 아세틸클로라이드(11 ㎎, 0.13 mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 3 일 동안 교반시킨 후 감압 농축하였다. 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, n-Hex/EA=3/1→1/1)로 정제하여 화합물 231(20 ㎎, 46%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 10.45 (brs, NH, 1H), 8.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.03 (s, 2H), 6.57 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 3.2, 1.7 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.87 (s, 6H), 2.22 (s, 3H).
화합물 232
(2-( 벤질아미노 )-5-( 푸란 -2-일) 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페닐 ) 메탄온의 합성
화합물 225 (2-아미노-5-(푸란-2-일)페닐)(3,4,5-트라이메톡시페닐)메탄온(46 ㎎, 0.13 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드(DMF)(5 ㎖)에 녹인 후, 탄산칼륨 (54 ㎎, 0.39 mmol)과 벤질브로마이드(27 ㎎, 0.16 mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 3 일 동안 교반한 후 감압 농축하였다. 반응물을 물(5 ㎖)과 EtOAc(10 ㎖)로 추출한 후, 유기층을 무수 MgSO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, n-Hex/EA=10/1)로 정제하여 화합물 232(15 ㎎, 26%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.92 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.40~7.27 (m, 8H), 6.89 (s, 2H), 6.47 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.43 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.89 (s, 6H).
화합물 233
(3-(1,3- 다이옥산 -2-일)-4,5- 다이메톡시페닐 )(5-( 푸란 -2-일)-2- 메톡시페닐 ) 메탄온의 합성
반응식 1에서 보여준 바와 같이, 먼저 알데하이드기를 아세탈기로 치환한 출발물질 2-(5-브로모-2,3-다이메톡시페닐)-1,3-다이옥산에 마그네슘을 가한 다음, 화합물(III) 유도체를 치환시켜 합성된 (3-(1,3-다이옥산-2-일)-4,5-다이메톡시페닐)(5-(푸란-2-일)-2-메톡시페닐)메탄올(1.7 g, 4.0 mmol)을 40 ㎖ 무수 다이클로로메탄에 녹이고 4 Å 분자체(0.6 g)와 피리디늄다이클로메이트(PDC)(2.24 g, 6.0 mmol)를 순차적으로 0 ℃에서 첨가하였다. 상온에서 24 시간 동안 반응시키고, 반응이 종결되면 다이에틸에테르(150 ㎖)를 첨가하고 셀라이트를 이용하여 여과하였다. 소금물을 이용하여 유기층을 추출한 뒤 Na2SO3을 이용하여 건조하고 용매를 제거하였다. 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, n-Hex/EA=1/1)를 이용한 정제과정을 통해 화합물 233(1.02 g, 60%)을 합성하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.77 (dd, J = 8.50, 2.29 Hz, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.56 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.53 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.70 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 3.17 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 3.32, 1.76 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.15 (m, 2H), 1.59 (bs, 1H).
화합물 234
5-(5-( 푸란 -2-일)-2- 메톡시벤조일 )-2,3- 다이메톡시벤즈알데하이드의 합성
화합물 233 (3-(1,3-다이옥산-2-일)-4,5-다이메톡시페닐)(5-(푸란-2-일)-2- 메톡시페닐)메탄온(262 ㎎, 0.62 mmol)을 6 ㎖의 테트라하이드로푸란과 메탄올 혼합액(5/1)에 녹이고, 1 N 염산(0.2 ㎖, 0.20 mmol)을 적가하였다. 상온에서 24 시간 동안 반응시키고, 다이클로로메탄과 소금물을 이용하여 유기층을 추출한 뒤 Na2SO3을 이용하여 건조하고 용매를 제거하였다. 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, n-Hex/EA=2/1→1/1)로 정제하여 고체 형태의 화합물 234(105 ㎎, 47%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 10.39 (s, 1H), 7.86 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.68, 2.20 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.24 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 3.32 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 3.32, 1.80 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.76 (s, 3H).
화합물 235
N-(4-( 푸란 -2-일)-2-(3,4,5- 트라이메톡시벤조일 ) 페닐 ) 메탄설폰아마이드의 합성
화합물 225 (2-아미노-5-(푸란-2-일)페닐)(3,4,5-트라이메톡시페닐)메탄온 (20.9 ㎎, 0.06 mmol)을 다이클로로메탄(3 ㎖)에 녹인 후 실온에서 피리딘(5.74 ㎕), 메탄설포닐클로라이드(5.94 ㎕)를 넣고 실온에서 12 시간 교반시킨 후, 피리딘(5.74 ㎕), 메탄설포닐클로라이드(20 ㎕)을 더 넣고 3 일 동안 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후 용매를 감압 증류하여 제거하고 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH=5/1→3/1)로 정제하여 밝은 노란색 고체 형태의 화합물 235(16.9 ㎎, 66.5%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 9.863 (S, 1H), 7.974 (dd, J = 1.80 Hz, 1H), 7.867-7.807 (m, 2H), 7.448 (d, J = 1.38 Hz, 1H), 7.026 (s, 2H), 6.601 (d, J = 3.31 Hz, 1H), 6.471 (dd, J = 3.34, 1.74 Hz, 1H), 3.979 (s, 3H), 3.879 (s, 6H), 3.099 (s, 3H).
화합물 236
4-(4-(푸란-2-일)-2-(3,4,5- 트라이메톡시벤조일 ) 페닐아미노 )-4- 옥소부탄산의 합성
화합물 225 (2-아미노-5-(푸란-2-일)페닐)(3,4,5-트라이메톡시페닐)메탄온(14.9 ㎎, 0.04 mmol)을 다이클로로메탄(3 ㎖)에 녹인 후 실온에서 피리딘(5.74 ㎕, 석신 언하이드라이드(5.05 ㎎)을 넣고 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 종료 후 용매를 감압 증류하여 제거하고 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH=10/1)로 정제하여 밝은 노란색 고체 형태의 화합물 236(∼10 ㎎, 52.6%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 10.590 (s, 1H), 8.579 (d, J = 8.76 Hz, 1H), 7.907 (d, J = 2.08 Hz, 1H), 7.830 (dd, J = 8.72, 2.08 Hz, 1H), 7.431 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 7.031 (s, 2H), 6.582 (d, J = 3.24 Hz, 1H), 6.456 (dd, J = 3.40, 1.88 Hz, 1H), 3.973 (s, 3H), 3.872 (s, 6H), 2.777 (m, 4H).
화합물 237
2-아미노-N-(4-(푸란-2-일)-2-(3,4,5- 트라이메톡시벤조일 ) 페닐 ) 아세트아마이 드의 합성
화합물 225 (2-아미노-5-(푸란-2-일)페닐)(3,4,5-트라이메톡시페닐)메탄온(30 ㎎, 0.08 mmol)을 다이클로로메탄(5 ㎖)에 녹이고, Fmoc-글리신(30 ㎎, 0.10 mmol), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보이미드(EDC)(33 ㎎, 0.17 mmol), N,N-다이메틸아미노피리딘(DMAP)(10 ㎎, 0.08 mmol)을 가한 후, 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 반응물을 감압 농축한 후, 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, n-Hex/EA=5/1→1/1)로 정제하여 얻은 화합물을 DMF(2 ㎖)에 녹이고, 피페리딘(1 ㎖)을 가한 후 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 농축한 후 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, n-Hex/EA=2/1)로 정제하여 화합물 237(1.62 ㎎, 20%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.17 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.45 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.19 (s, 2H), 7.15 (m, 1H), 6.85 (brs, NH2, 2H), 6.61 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 3.3, 1.7 Hz, 1H), 4.32 (m, 2H), 3.92~3.84 (m, 9H).
화합물 238
(2-( 알릴아미노 )-5-(푸란-2-일) 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페닐 ) 메탄온의 합성
화합물 225 (2-아미노-5-(푸란-2-일)페닐)(3,4,5-트라이메톡시페닐)메탄온(27.6 ㎎, 0.08 mmol), 탄산칼륨(32.4 ㎎)을 DMF(3 ㎖)에 녹인 후 실온에서 알릴브 로마이드(10 ㎕)을 넣고 130 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 용매를 감압 증류하여 제거하고 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH=10/1)로 정제하여 노란색 오일 형태의 화합물 238(10.7 ㎎, 35%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.946 (d, J = 2.12 Hz, 1H), 7.740 (dd, J = 8.73, 2.10 Hz, 1H), 7.389 (dd, J = 1.56, 0.67 Hz, 1H), 7.082 (d, J = 8.76 Hz, 1H), 6.964 (s, 2H), 6.450-6.402 (m, 2H), 6.019-5.977 (m, 1H), 5.389-5.258 (m, 2H), 3.975 (m, 6H), 3.896 (s, 6H).
화합물 239
(R)-2-아미노-N-(4-(푸란-2-일)-2-(3,4,5- 트라이메톡시벤조일 ) 페닐 )-3- 메틸 부탄아마이드의 합성
화합물 225 (2-아미노-5-(푸란-2-일)페닐)(3,4,5-트라이메톡시페닐)메탄온(25 ㎎, 0.07 mmol), Fmoc-발린(28.5 ㎎), 및 N,N-다이메틸아미노피리딘(8.6 ㎎)을 다이클로로메탄(3 ㎖)에 녹인 후 실온에서 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보이미드(EDC)(26.8 ㎎)을 넣고 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 반응 종료 후 용매를 감압 증류하여 제거하고 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH=1/1)로 정제하여 밝은 노란색 고체를 얻었다. 얻어진 화합물을 DMF(3 ㎖)에 녹인 후 실온에서 피페리딘(1 방울)을 넣고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 용매를 감압 증류하여 제거하고 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH=1/1→ 1/2)로 정제하여 노란색 오일 형태의 화합물 239(6.84 ㎎, 42%, 2 steps)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 11.401 (s, 1H), 8.649 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.889 (d, J = 1.68 Hz, 1H), 7.832 (m, 2H), 7.427 (d, J = 1.36 Hz, 1H), 7.113 (s, 2H), 6.579 (d, J = 3.36 Hz, 1H), 6.454 (dd, J = 3.24, 1.72 Hz, 1H), 3.963 (s, 3H), 3.828 (m, 7H), 2.437 (s, 1H), 1.083-0.961 (m, 6H).
화합물 240
(5-(푸란-2-일)-2- 하이드록시페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페닐 ) 메탄온의 합성
반응식 3에 따라 제조된 화합물 15 유도체 (2-(tert-부틸다이메틸실릴옥시)-5-(푸란-2-일)페닐)(3,4,5-트라이메톡시페닐)메탄온(137 ㎎, 0.29 mmol)을 테트라하이드로푸란(5 ㎖)에 녹인 후, 테트라부틸암모늄플루오라이드(229 ㎎, 0.88 mmol)을 가하고 실온에서 교반하였다. 반응이 종결되면 반응물에 물(10 ㎖)을 가하고, EtOAc(10 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척한 후, 무수 MgSO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, n-Hex/EA=10/1→3/1)로 정제하여 화합물 240(100 ㎎, 97%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 11.89 (s, OH, 1H), 8.02 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.01 (s, 2H), 6.49 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 3.3, 1.7 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.91 (s, 6H).
화합물 241
메탄설폰산 4-(푸란-2-일)-2-(3,4,5- 트라이메톡시벤조일 ) 페닐의 합성
화합물 240 (5-(푸란-2-일)-2-하이드록시페닐)(3,4,5-트라이메톡시페닐)메탄온(13 ㎎, 0.04 mmol)을 다이클로로메탄(4 ㎖)에 녹인 후, 트라이에틸아민을 과량 가하고, 메탄설포닐클로라이드(5 ㎎, 0.04 mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, n-Hex/EA=3/1→1/1)로 정제하여 화합물 241(12 ㎎, 75%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.83 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.09 (s, 2H), 6.70 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 3.3, 1.7 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.85 (s, 6H), 3.04 (s, 3H).
화합물 242
(2-(2-( 다이메틸아미노 ) 에톡시 )-5-(푸란-2-일) 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페 닐)메탄온의 합성
화합물 240 (5-(푸란-2-일)-2-하이드록시페닐)(3,4,5-트라이메톡시페닐)메탄온(23 ㎎, 0.07 mmol), N,N-다이메틸에틸렌아민.HCl(11.2 ㎎)을 DMF(3 ㎖)에 녹인 후 O ℃에서 수소화나트륨(6.5 ㎎)을 넣고 130 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 실온으로 낮추고 EtOAc 용액으로 희석한 후 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 소금물로 세척하였다. 추출한 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 여과한 후, 감압 건조하여 노란색 고체 형태의 화합물 242(12 ㎎, 43.5%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.757 (dd, J = 8.65, 2.33 Hz, 1H), 7.661 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 7.431 (dd, J = 2.03, 1.44 Hz, 1H), 7.066 (s, 2H), 7.015 (d, J = 8.74 Hz, 1H), 6.562 (d, J = 3.20 Hz, 1H), 6.453 (dd, J = 3.32, 1.72 Hz, 1H), 4.116 (t, J = 5.67 Hz, 2H), 3.923 (s, 3H), 3.831 (s, 6H), 2.571 (t, J = 5.28 Hz, 2H), 2.213 (s, 6H).
화합물 243
2-(4-푸란-2-일)-2-(3,4,5- 트라이메톡시벤조일 ) 페녹시 )아세트산 메틸 에스테르의 합성
화합물 240 (5-(푸란-2-일)-2-하이드록시페닐)(3,4,5-트라이메톡시페닐)메탄온(27 ㎎, 0.08 mmol), 탄산칼륨(52.5 ㎎)을 아세톤(5 ㎖)에 녹인 후 실온에서 메틸 2-브로모아세테이트(21.7 ㎕)을 넣고 130 ℃에서 10 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 실온으로 낮추고 셀라이트를 이용하여 여과한 후 용매를 감압 증류하여 제거하고 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH=2/1)로 정제하여 노란색 오일 형태의 화합물 243(10 ㎎, 30.9%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.729 (dd, J = 8.66, 2.19 Hz, 1H), 7.664 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 7.436 (dd, J = 2.21, 0.58 Hz, 1H), 7.184 (s, 2H), 6.858 (d, J = 8.69 Hz, 1H), 6.572 (dd, J = 3.33, 0.56 Hz, 1H), 6.454 (dd, J = 3.35, 1.76 Hz, 1H), 4.626 (s, 2H), 3.391 (s, 3H), 3.864 (s, 6H), 3.737 (s, 3H).
화합물 244
2-(4-(푸란-2-일)-2-(3,4,5- 트라이메톡시벤조일 ) 페녹시 )아세트산의 합성
화합물 243 2-(4-(푸란-2-일)-2-(3,4,5-트라이메톡시벤조일)페녹시)아세트산 메틸 에스테르(8 ㎎, 0.02 mmol)를 메탄올/물(2 ㎖, 4/1)에 녹인 후 실온에서 수산화리튬(2.25 ㎎)을 넣고 12 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 다이클로로메탄으로 희석하고 유기층을 버렸다. 얻어진 수용액 층을 1 M 염산 용액으로 pH 2 정도로 맞춘 후 EtOAc 용액으로 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척하였다. 추출한 EtOAc 층을 무수 MgSO4로 건조하고 여과한 후, 감압 건조하여 노란색 고체 형태의 화합물 244(5.4 ㎎, 69.2%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.833 (dd, J = 8.65, 2.14 Hz, 1H), 7.747 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 7.449 (d, J = 1.45 Hz, 1H), 7.168 (s, 2H), 7.122 (d, J = 8.68 Hz, 1H), 6.593 (d, J = 3.29 Hz, 1H), 6.469 (dd, J = 3.34, 1.87 Hz, 1H), 4.823 (s, 2H), 4.976 (s, 3H), 3.869 (s, 6H).
화합물 245
(5-(푸란-2-일)-2- 메톡시페닐 )( 페닐 ) 메탄온의 합성
반응식 1에서 보여준 바와 같이 출발물질인 페닐 마그네슘에 치환된 벤즈알데하이드를 가하여 얻어진 (5-(푸란-2-일)-2-메톡시페닐)(페닐)메탄올(61 ㎎, 0.22 mmol)을 다이클로로메탄(8 ㎖)에 녹이고, 4 Å 분자체(100 ㎎)와 피리디늄 다이클로메이트(PDC)(123 ㎎, 0.33 mmol)를 가하였다. 반응물을 4 시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 종류 후 셀라이트를 이용하여 여과하고 용매를 감압 증류하여 제거한 다음 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, n-Hex/EA=10/1→4/1)로 정제하여 화합물 245(15 ㎎, 25%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.85~7.83 (m, 2H), 7.77 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.46~7.42 (m, 3H), 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 3.3, 1.7 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H).
화합물 246
(5-(푸란-2-일)-2- 메톡시페닐 )(4- 메톡시페닐 ) 메탄온의 합성
화합물 245의 합성과 동일한 방법으로 화합물 246(20 ㎎, 22%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.75 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 3.2, 1.8 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.78 (s, 3H).
화합물 247
(3,4- 다이메톡시페닐 )(5-(푸란-2-일)-2- 메톡시페닐 ) 메탄온의 합성
화합물 245의 합성과 동일한 방법으로 화합물 247(20 ㎎, 22%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.74 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.60~7.58 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.43 (m, 1H), 3.93 (s, 6H), 3.77 (s, 3H).
화합물 248
벤조[d][1,3]다이옥솔 -5- 일(5-(푸란-2-일)-2-메톡시페닐)메탄온의 합성
화합물 245의 합성과 동일한 방법으로 화합물 248(35 ㎎, 36%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.74 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.42 ~ 7.40 (m, 2H), 7.36 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 3.3, 1.7 Hz, 1H), 6.04 (s, 2H), 3.77 (s, 3H).
화합물 249
(5-(푸란-2-일)-2- 메톡시페닐 )(3-( 하이드록시메틸 )-4,5- 다이메톡시페닐 ) 메탄 온의 합성
화합물 234 (5-5-(푸란-2-일)-2-메톡시벤조일)-2,3-다이메톡시벤즈알데하이드(16 ㎎, 0.44 mmol)를 1% 아세트산/메탄올(10 ㎖)에 녹이고, 0 ℃에서 NaBH3CN (2.74 ㎎, 0.44 mmol)를 첨가하였다. 상온에서 24 시간 동안 반응시키고, EtOAc과 물을 이용하여 유기층을 추출한 뒤 Na2SO3으로 건조시킨 후 용매를 제거하였다. 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, n-Hex/EA=2/1→1/1)로 정제하여 화합물 249(16 ㎎, 99%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.76 (dd, J = 8.69, 2.36 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.29 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.30 (d, J = 1.99 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.70 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 3.23 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 3.37, 1.78 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.78 (s, 3H).
화합물 253
(4,5- 다이메톡시 -3-(( 메틸아미노 ) 메틸 ) 페닐 )(5-푸란-2-일)-2- 메톡시페닐 ) 메 탄온의 합성
화합물 263의 합성과 동일한 방법으로 화합물 253을 얻었다.
MS (ESI) m/z 382 (M+ + H).
화합물 255
(5-(푸란-2-일)-2- 메톡시페닐 )(3- 메톡시 -4-( 메톡시메톡시 ) 페닐 ) 메탄온의 합성
화합물 245의 합성과 동일한 방법으로 화합물 255(76.2 ㎎, 51%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.739 (dd, 1H), 7.604 (dd, 1H), 7.412 (d, 1H), 7.263 (dd, 1H), 7.109 (d, 1H), 7.002 (d, 1H), 6.5269 (d, 1H), 6.432 (dd, 1H), 5.251 (s, 2H), 3.932 (s, 3H), 3.768 (s, 3H), 3.501 (s, 3H).
화합물 256
(5-(푸란-2-일)-2- 메톡시페닐 )(4- 하이드록시 -3- 메톡시페닐 ) 메탄온의 합성
화합물 255 (5-(푸란-2-일)-2-메톡시페닐)(3-메톡시-4-(메톡시메톡시)페닐)메탄온(53 ㎎, 0.144 mmol)을 메탄올(3 ㎖)에 녹인 후 실온에서 6 M 염화수소(500 ㎕)을 넣고 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 반응 종료 후 다이클로로메탄 용액으로 희석하고 유기층을 물, 소금물로 세척하였다. 추출한 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 여과한 후, 감압 건조하여 흰색 고체 형태의 화합물 256(38 ㎎, 81.4%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.741 (dd, 1H), 7.602 (m, 2H), 7.421 (m, 1H), 7.006 (d, 1H), 6.884 (d, 1H), 6.536 (dd, 1H), 6.440 (dd, 1H), 6.240 (brs, 1H), 3.945 (s, 3H), 3.771 (s, 3H).
화합물 257
(3-(( 다이메틸아미노 ) 메틸 )-4- 하이드록시 -5- 메톡시페닐 )(5-(푸란-2-일)-2- 메 톡시페닐)메탄온의 합성
화합물 256 (5-(푸란-2-일)-2-메톡시페닐)(4-하이드록시-3-메톡시페닐)메탄온(32 ㎎, 0.01 mmol), p-포름아마이드(9.05 ㎎)를 테트라하이드로푸란(5 ㎖)에 녹인 후 실온에서 다이메틸아민(0.1 ㎖)을 넣고 70 ℃에서 30 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 실온으로 낮추고 용매를 감압 증류하여 제거한 후 잔사를 관 크로마 토그래피(SiO2, n-Hex/EA=1/2)로 정제하여 흰색 고체 형태의 화합물 257(12.6 ㎎, 37.8%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.423 (dd, 1H), 7.589 (d, 1H), 7.463 (d, 1H), 7.422 (d, 1H), 7.081 (dd, 1H), 7.010 (d, 1H), 6.537 (d, 1H), 6.444 (dd, 1H), 3.895 (s, 3H), 3.777 (s, 3H), 3.699 (s, 2H), 2.368 (s, 6H).
화합물 260
(5-(푸란-2-일)-2- 나이트로페닐 )(3- 메톡시 -4-( 메톡시메톡시페닐 ) 메탄온의 합성
화합물 245의 합성과 동일한 방법으로 화합물 260(142 ㎎, 62%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.23 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.09~7.01 (m, 2H), 6.88 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 3.4, 1.7 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.47 (s, 3H).
화합물 261
(5-(푸란-2-일)-2- 나이트로페닐 )(4- 하이드록시 -3- 메톡시페닐 ) 메탄온의 합성
화합물 260 (5-(푸란-2-일)-2-나이트로페닐)(3-메톡시-4-(메톡시메톡시페닐)메탄온(142 ㎎, 0.37 mmol)을 화합물 256의 합성과 동일한 방법으로 합성하여 노란색 오일 형태의 화합물 261(102.4 ㎎, 81.6%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.235 (d, 1H), 7.861 (dd, 1H), 7.681 (d, 1H), 7.638 (d, 1H), 7.554 (d, 1H), 7.023 (dd, 1H), 6.890 (d, 1H), 6.840 (d, 1H), 6.538 (dd, 1H).
화합물 262
(5-(푸란-2-일)-2,4- 다이메톡시페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페닐 ) 메탄온의 합성
화합물 203의 합성과 동일한 방법으로 얻어진 (5-브로모-2,4-다이메톡시페닐)(3,4,5-트라이메톡시페닐)메탄온(61 ㎎, 0.15 mmol)을 1,2-다이메톡시에탄(DME) (12 ㎖)에 녹인 후, 푸란-2-보론산(22 ㎎, 0.19 mmol), Pd(dppf)Cl2(6 ㎎, 0.007 mmol)을 가하고 교반하였다. 이 반응물에 물(4 ㎖)에 녹인 탄산나트륨(47 ㎎, 0.44 mmol)을 가한 후 24 시간 동안 환류 교반시켰다. 반응이 종결되면 물(20 ㎖)을 가하고 EtOAc(40 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척한 후, 무수 MgSO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, n-Hex/EA=5/1→3/1)로 정제하여 화합물 262(6 ㎎, 10%)을 얻었다.
MS (ESI) m/z 399 (M+ + H).
화합물 263
(3-(( 다이메틸아미노 ) 메틸 )-4,5- 다이메톡시페닐 )(5-(푸란-2-일)-2- 메톡시페 닐)메탄온의 합성
화합물 257 (3-((다이메틸아미노)메틸)-4-하이드록시-5-메톡시페닐)(5-(푸란 -2-일)-2-메톡시페닐)메탄온(34.1 ㎎, 0.09 mmol), 트라이페닐포스핀(12 ㎎), 및 메탄올(10 방울)을 테트라하이드로푸란(5 ㎖)에 녹인 후 실온에서 다이이소프로필아조다이이미드(44.3 ㎕)을 넣고 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 종류 후 용매를 감압 증류하여 제거하고 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH=10/1)로 정제하여 흰색 고체 형태의 화합물 263(12.5 ㎎, 35.1%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.769 (dd, 1H), 7.633 (d, 1H), 7.594 (d, 1H), 7.458 (d, 1H), 7.424 (d, 1H), 7.018 (dd, 1H), 6.544 (d, 1H), 6.448 (dd, 1H), 3.937 (s, 3H), 3.916 (s, 3H), 3.733 (s, 2H), 2.242 (s, 6H). MS (ESI) m/z 396 (M+ + H).
화합물 264
(5-(푸란-2-일)-2- 메톡시페닐 )(4- 메톡시 -3,5- 다이메틸페닐 ) 메탄온의 합성
화합물 245의 합성과 동일한 방법으로 화합물 264(18 ㎎, 11%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.76 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.53 (s, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.54 (m, 1H), 6.45 (m, 1H), 3.77 (s, 6H), 2.29 (s, 6H). MS (ESI) m/z 337 (M+ + H).
화합물 265
(5-(푸란-2-일)-2- 메톡시페닐 )(4-( 메톡시메톡시 )-3,5- 다이메틸페닐 ) 메탄온의 합성
화합물 245의 합성과 동일한 방법으로 화합물 265(133 ㎎, 49%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.75 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.53 (s, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.54 (m, 1H), 6.44 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.30 (s, 6H). MS (ESI) m/z 367 (M+ + H).
화합물 266
(5-(푸란-2-일)-2- 메톡시페닐 )(4- 하이드록시 -3,5- 다이메틸페닐 ) 메탄온의 합성
화합물 265 (5-(푸란-2-일)-2-메톡시페닐)(4-(메톡시메톡시)-3,5-다이메틸페닐)메탄온(110 ㎎, 0.30 mmol)을 메탄올(5 ㎖)에 녹인 후, 진한 염산(1 ㎖)을 가하였다. 반응물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 반응이 종결되면 반응물을 감압 농축하였다. 잔사를 물(10 ㎖)과 EtOAc(20 ㎖)로 추출한 후, 유기층을 소금물로 세척하고 무수 MgSO4로 건조 여과한 다음 감압 농축하여 화합물 266(110 ㎎, 99%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.94 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.54 (m, 1H), 6.45 (m, 1H), 5.08 (b, OH, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.26 (s, 6H).
화합물 267
(4-(2-( 다이메틸아미노 ) 에톡시 )-3,5- 다이메틸페닐 )(5-(푸란-2-일)-2- 메톡시 페닐)메탄온의 합성
화합물 266 (5-(푸란-2-일)-2-메톡시페닐)(4-하이드록시-3,5-다이메틸페닐)메탄온(33.1 ㎎, 0.09 mmol), N,N-다이메틸에틸렌아민.HCl(15.6 ㎎)을 DMF(2 ㎖)에 녹인 후 실온에서 수소화나트륨(9 ㎎)을 가하고 130 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 실온으로 낮추고 EtOAc 용액으로 희석한 후 유기층을 포화 염화암모늄 용액, 물, 및 소금물로 세척하였다. 추출한 EtOAc 층을 무수 MgSO4로 건조하여 여과한 후, 감압 건조하여 용매를 제거하고 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH=10/1)로 정제하여 노란색 고체 형태의 화합물 267(25.5 ㎎, 72%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.750 (dd, J = 8.67, 2.30 Hz, 1H), 7.581 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 7.514 (s, 2H), 7.419 (d, J = 1.39 Hz, 1H), 7.009 (d, J = 8.70 Hz, 1H), 6.536 (d, J = 3.29 Hz, 1H), 6.440 (dd, J = 3.32, 1.87 Hz, 1H), 3.986 (t, J = 5.76 Hz, 2H), 3.762 (s, 3H), 2.862 (t, J = 5.66 Hz, 2H), 2.459 (s, 6H), 2.298 (s, 6H). MS (ESI) m/z 394 (M+ + H).
화합물 268
(4-( 알릴옥시 )-3- 메톡시페닐 )(5-(푸란-2-일)-2- 메톡시페닐 ) 메탄온의 합성
화합물 256 (5-(푸란-2-일)-2-메톡시페닐)(4-하이드록시-3-메톡시페닐)메탄 온(140 ㎎, 0.38 mmol), 탄산칼륨(157.6 ㎎)을 아세톤(10 ㎖)에 녹인 후 실온에서 알릴브로마이드(160 ㎕)를 넣고 80 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 실온으로 낮추고, 감압 여과한 후 용매를 제거하고 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, n-Hex/EA=1/2)로 정제하여 무색 오일 형태의 화합물 268(108.4 ㎎, 78.3%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.788 (dd, J = 8.66, 2.26 Hz, 1H), 7.651 (m, 2H), 7.465 (d, J = 1.32 Hz, 1H), 7.324 (dd, J = 8.41, 1.91 Hz, 1H), 7.052 (d, J = 8.69 Hz, 1H), 6.873 (d, J = 8.42 Hz, 1H), 6.584 (d, J = 3.26 Hz, 1H), 6.486 (dd, J = 3.29, 1.84 Hz, 1H), 6.140-6.084 (m, 1H), 5.464 (dd, J = 17.3, 1.37 Hz, 1H), 5.360 (dd, J = 10.4, 1.13 Hz, 1H), 4.716 (d, J = 5.38 Hz, 2H), 3.976 (s, 3H), 3.817 (s, 3H). MS (ESI) m/z 365 (M+ + H).
화합물 269
(3-알릴-4- 하이드록시 -5- 메톡시페닐 )(5-(푸란-2-일)-2- 메톡시페닐 ) 메탄온의 합성
화합물 268 (4-(알릴옥시)-3-메톡시페닐)(5-(푸란-2-일)-2-메톡시페닐)메탄온(108 ㎎, 0.3 mmol)을 p-자일렌(5 ㎖)에 녹인 후, 가압 고온 반응기에서 140 ℃로 12 시간 교반하였다. 반응 종료 후 실온으로 온도를 낮추고, 용매를 감압 증류하여 제거하고 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, n-Hex/EA=3/1→2/1)로 정제하여 노 란색 오일 형태의 화합물 269(61.4 ㎎, 56.9%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.753 (dd, J = 8.64, 1.87 Hz, 1H), 7.614 (d, J = 1.80 Hz, 1H), 7.425 (m, 2H), 7.194 (m, 1H), 7.009 (d, J = 8.66 Hz, 1H), 6.540 (d, J = 3.20 Hz, 1H), 6.449 (d, J = 1.56 Hz, 1H), 6.222 (s, 1H), 5.971-5.904 (m, 1H), 5.033-4.994 (m, 2H), 3.928 (s, 3H), 3.766 (s, 3H), 3.372 (d, J = 6.29 Hz, 2H). MS (ESI) m/z 365 (M+ + H).
화합물 271
N-(5-(1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일)-2-(3,4,5- 트라이메톡시벤조일 ) 페닐 ) 아세트아 마이드의 합성
반응식 1에서 보여준 바와 같이, 출발물질인 1-브로모-3,4,5-트라이메톡시벤젠에 먼저 마그네슘을 가한 다음, 화합물(VII) 유도체를 가하여 얻어진 화합물 N-(5-플루오로-2-(3,4,5-트라이메톡시벤조일)페닐)아세트아마이드(36.2㎎, 0.1 mmol)을 DMF(2 ㎖)에 녹이고 실온에서 1,2,4-트리아졸·Na(28.5 ㎎)을 첨가한 후 2 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 반응 종료 후 실온으로 낮추고 EtOAc 용액으로 희석한 후 유기층을 물, 소금물로 세척하였다. 추출한 유기층을 무수 MgSO4로 건조 및 여과한 후, 용매를 감압 증류하여 제거하고 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, n-Hex/EA=2/1→1/1)로 정제하여 화합물 271(25.6 ㎎, 65%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 10.812 (s, 1H), 9.077 (s, 1H), 8.788 (s, 1H), 8.144 (s, 1H), 7.767 (d, J = 8.36 Hz, 1H), 7.564 (d, J = 8.52 Hz, 1H), 6.956 (s, 2H), 3.954 (s, 3H), 3.879 (s, 6H), 2.264 (s, 3H). MS (ESI) m/z 397 (M+ + H).
화합물 272
(2-아미노-4-(1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일) 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페닐 ) 메탄온 의 합성
화합물 278의 합성과 동일과 동일한 방법으로 화합물 272를 합성하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.786 (s, 1H), 8.145 (s, 1H), 7.648 (d, J = 8.62 Hz, 1H), 7.187 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 6.949-6.901 (m, 3H), 3.928 (s, 3H), 3.879 (s, 6H). MS (ESI) m/z 355 (M+ + H).
화합물 273
2-(4- 아세트아미도 -3-(3,4,5- 트라이메톡시벤조일 ) 페닐 )-1H- 파이롤 -1- 카복실 산 tert -부틸 에스테르의 합성
반응식 5에 나타낸 바와 같이, 화합물 11에 출발물질 2-아미노-5-아이오도벤조산(화합물 17)으로부터 얻어지는 화합물 18을 반응시켜 얻어진 N-(4-아이오도-2-(3,4,5-트라이메톡시벤조일)페닐)아세트아마이드(화합물 19, 100 ㎎, 0.22 mmol)를 1,2-다이메톡시에탄(12 ㎖)에 녹인 후, 1-(tert-부톡시카보닐)-1H-파이롤-2-일 보론산(51 ㎎, 0.24 mmol), Pd(dppf)Cl2(9 ㎎, 0.01 mmol)을 가하고 교반하였다. 이 반응물에 물(4 ㎖)에 녹인 탄산나트륨(46 ㎎, 0.44 mmol)을 가한 후, 24 시간 동안 환류 교반시켰다. 반응이 종결되면 물(20 ㎖)을 가하고 다이클로로메탄(30 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척한 후, 무수 MgSO4로 건조 및 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, n-Hex/EA=5/1→3/1)로 정제하여 화합물 273(68 ㎎, 63%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 10.42 (s, NH, 1H), 8.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.00 (s, 2H), 6.19 (m, 1H), 6.13 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (s, 6H), 2.22 (s, 3H), 1.41 (s, 9H).
화합물 274
N-(4-(1H- 파이롤 -2-일)-2-(3,4,5- 트라이메톡시벤조일 ) 페닐 ) 아세트아마이드의 합성
화합물 273 (2-(4-아세트아미도-3-(3,4,5-트라이메톡시벤조일)페닐)-1H-파이롤-1-카복실산 tert-부틸에스테르(68 ㎎, 0.14 mmol)을 테트라하이드로푸란(10 ㎖)에 녹인 후, NaOMe(45 ㎎, 0.83 mmol)을 메탄올(2 ㎖)에 녹인 용액을 가하였다. 반응물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 물(20 ㎖)을 가하고 EtOAc(30 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척한 후, 무수 MgSO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, n-Hex/EA=3/1→1/1)로 정제하여 화합물 274(16 ㎎, 30%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 10.33 (s, NH, 1H), 8.70 (brs, NH, 1H), 8.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.02 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.86 (s, 6H), 2.22 (s, 3H). MS (ESI) m/z 395 (M+ + H).
화합물 275
(3-알릴-4,5- 다이메톡시페닐 )((5-푸란-2-일)-2- 메톡시페닐 ) 메탄온의 합성
화합물 269 (3-알릴-4-하이드록시-5-메톡시페닐)(5-(푸란-2-일)-2-메톡시페닐)메탄온(24.5 ㎎, 0.07 mmol), 탄산칼륨(27.9 ㎎)을 아세톤(5 ㎖)에 녹인 후 실온에서 아이오도메탄(228.5 ㎎)을 넣고 80 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 실온으로 온도를 낮추고, 감압 여과한 후 용매를 제거하고 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, n-Hex/EA=2/1→1/1)로 정제하여 무색 오일 형태의 화합물 275(26.3 ㎎, 99%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.763 (dd, J = 8.68, 2.24 Hz, 1H), 7.624 (d, J = 2.22 Hz, 1H), 7.450 -7.429 (m, 2H), 7.179 (d, J = 1.98 Hz, 1H), 7.013 (d, J = 8.70 Hz, 1H), 6.544 (d, J = 3.20 Hz, 1H), 6.449 (dd, J = 3.34, 1.92 Hz, 1H), 5.946-5.878 (m, 1H), 5.019-4.959 (m, 2H), 3.893 (s, 3H), 3.889 (s, 3H), 3.765 (s, 3H), 3.369 (d, J = 6.39 Hz, 2H). MS (ESI) m/z 379 (M+ + H).
화합물 276
(3-(2,3- 다이하이드록시프로필 )-4,5- 다이메톡시페닐 )(5-(푸란-2-일)-2- 메톡 시페닐)메탄온의 합성
화합물 275 (3-알릴-4,5-다이메톡시페닐)((5-(푸란-2-일)-2-메톡시페닐)메탄온(23.9 ㎎, 0.06 mmol), N-메틸몰포린-N-옥사이드(14.8 ㎎)을 아세톤/물(5 ㎖, v/v 4:1)에 녹인 후 실온에서 OsO4(100 ㎕)을 넣고 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 아황산나트륨을 가한 후 실온에서 1 시간 교반하고 EtOAc 용액으로 희석한 다음 유기층을 물, 소금물로 세척하였다. 추출한 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 여과한 후, 감압 건조하여 용매를 제거하고 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, n-Hex/EA=1/2)로 정제하여 노란색 고체 형태의 화합물 276(31.9 ㎎, 99%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.773 (dd, J = 8.64, 2.20 Hz, 1H), 7.622 (d, J = 2.16 Hz, 1H), 7.498 (d, J = 1.72 Hz, 1H), 7.434 (m, 1H), 7.182 (d, J = 1.80 Hz, 1H), 7.025 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 6.553 (d, J = 3.32 Hz, 1H), 6.453 (dd, J = 3.28, 1.80 Hz, 1H), 3.939 (s, 3H), 3.915 (s, 3H), 3.861-3.847 (m, 1H), 3.779 (s, 3H), 3.747 (m, 2H), 3.616-3.579 (m, 1H), 3.491-3.396 (m, 1H). MS (ESI) m/z 413 (M+ + H).
화합물 277
N-(4-(티 아졸 -2-일)-2-(3,4,5- 트라이메톡시벤조일 ) 페닐 ) 아세트아마이드의 합 성
반응식 5에 나타낸 바와 같이, 화합물 19 (N-(4-아이오도-2-(3,4,5-트라이메톡시벤조일)페닐)아세트아마이드(96.7 ㎎, 0.21 mol)를 테트라하이드로푸란(10 ㎖)에 녹인 후 실온에서 테트라키스트라이페닐포스핀팔라듐(Pd(PPh3)4)(24.3 ㎎, 10 mole%), 2-티아졸-ZnBr(552.3 ㎕)을 넣고 70 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 실온으로 낮추고 용매를 감압 증류하여 제거한 다음, 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, n-Hex/EA=2/1→1/2)로 정제하여 회색 고체 형태의 화합물 277(40 ㎎, 46.2%)을 얻었다.
MS (ESI) m/z 413 (M+ + H).
화합물 278
(2-아미노-5-(티 아졸 -2-일) 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페닐 ) 메탄온의 합성
화합물 277 N-(4-(티아졸-2-일)-2-(3,4,5-트라이메톡시벤조일)페닐)아세트아마이드(15.6 ㎎, 0.04 mmol)을 메탄올(3 ㎖)에 녹인 후 실온에서 NaOMe(10.2 ㎎)을 가하고 100 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 실온으로 낮추고 용매를 감압 증류하여 제거하고 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, n-Hex/EA=1/1)로 정제하여 노란색 고체 형태의 화합물 278(10 ㎎, 95%)을 얻었다.
1H NMR (acetone-d6) δ 8.224 (d, J = 8.22 Hz, 1H), 7.919 (dd, J = 8.70, 2.16 Hz, 1H), 7.721 (d, J = 3.24 Hz, 1H), 7.422 (d, J = 3.29 Hz, 1H), 7.137 (brs, 2H), 7.035 (s, 2H), 7.016 (d, J = 8.72 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 371 (M+ + H).
화합물 279
N-(4-(티오펜-2-일)-2-(3,4,5- 트라이메톡시벤조일 ) 페닐 ) 아세트아마이드의 합성
화합물 277의 합성과 동일한 방법으로 화합물 279(63.4 ㎎, 67%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 10.444 (s, 1H), 8.591 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 7.823-7.789 (m, 2H), 7.256 (dd, J = 4.88, 0.76 Hz, 1H), 7.221 (dd, J = 3.52, 0.92 Hz, 1H), 7.066-7.039 (m, 3H), 3.970 (s, 3H), 3.879 (s, 6H), 2.225 (s, 3H). MS (ESI) m/z 412 (M+ + H).
화합물 281
N-(4-(푸란-2-일)-2-(3,4,5- 트라이메톡시벤조일 ) 페닐 )-N- 메틸아세트아마이드 의 합성
화합물 231 N-(4-푸란-2-일)-2-(3,4,5-트라이메톡시벤조일)페닐)아세트아마이드(100 ㎎, 0.25 mmol)을 테트라하이드로푸란(10 ㎖)에 녹이고 0 ℃로 냉각시킨 후, 수소화나트륨(60%, 30 ㎎, 0.76 mmol)과 아이오도메탄(90 ㎎, 0.63 mmol)을 가하였다. 반응물을 2 시간 동안 0 ℃에서 교반한 후, 얼음물(5 ㎖)을 반응물에 천천히 적가하여 반응을 종결시켰다. 반응물을 물(10 ㎖)과 EtOAc(20 ㎖)로 추출하였 다. 유기층을 소금물로 세척한 후, 무수 MgSO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, n-Hex/EA=3/1→1/2)로 정제하여 화합물 281(75 ㎎, 73%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.82 (dd, J = 8.25, 2.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.25 Hz, 1H), 7.05 (s, 2H), 6.71 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 3.4, 1.7 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.80 (s, 6H), 3.06 (s, 3H), 1.86 (s, 3H). MS (ESI) m/z 410 (M+ + H).
화합물 282
(5-(푸란-2-일)-2-( 메틸아미노 ) 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페닐 ) 메탄온의 합성
화합물 278의 합성과 동일한 방법으로 화합물 282을 얻었다.
1H NMR (acetone-d6) δ 8.38 (b, 1H), 7.92 (b, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.49 (b, 1H), 6.97~6.92 (m, 3H), 6.54 (m, 1H), 6.45 (m, 1H), 3.86 ~3.84 (m, 9H), 3.02 (s, 3H). MS (ESI) m/z 368 (M+ + H).
화합물 283
(2-아미노-5-(티오펜-2-일) 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페닐 ) 메탄온의 합성
화합물 278의 합성과 동일한 방법으로 화합물 283(22 ㎎, 40.6%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.798 (d, J = 2.17 Hz, 1H), 7.579 (dd, J = 8.47, 2.14 Hz, 1H), 7.158 (dd, J = 3.61, 1.11 Hz, 1H), 7.086 (dd, J = 3.61, 1.11 Hz, 1H), 7.021-6.987 (m, 3H), 6.833 (d, J = 7.18 Hz, 1H), 3.950 (s, 3H), 3.887 (s, 6H). MS (ESI) m/z 370 (M+ + H).
화합물 284
(2-아미노-5-( 옥사졸 -5-일) 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페닐 ) 메탄온의 합성
출발물질 N-(4-포밀-2-(3,4,5-트라이메톡시벤조일)페닐)아세트아마이드(55.6 ㎎, 0.16 mmol), 탄산나트륨(66.3 ㎎)을 메탄올(5 ㎖)에 녹인 후 실온에서 토실메틸이소시아네이트(93.7 ㎎)을 넣고 80 ℃에서 7 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 실온으로 낮추고 용매를 감압 증류하여 제거하고 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, n-Hex/EA= 1/1→1/2)로 정제하여 노란색 고체 형태의 화합물 284(15.3 ㎎, 26.9%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.894 (s, 1H), 7.852 (d, J = 2.03 Hz, 1H), 7.592 (dd, J = 8.64, 2.06 Hz, 1H), 7.163 (s, 1H), 6.959 (s, 2H), 6.887 (d, J = 8.57 Hz, 1H), 3.974 (s, 3H), 3.877 (s, 6H). MS (ESI) m/z 355 (M+ + H).
화합물 285
N-(2-(3-( 하이드록시메틸 )-4,5- 다이메톡시벤조일 )-4-(티아졸-2-일) 페닐 ) 아세 트아마이드의 합성
반응식 5의 화합물 19 유도체로부터 화합물 277의 합성과 동일한 방법으로 2-티아졸을 도입한 후, 화합물 249의 합성과 동일한 방법으로 알데하이드기를 환원 반응하여 화합물 285를 합성하였다.
MS (ESI) m/z 413 (M+ + H).
화합물 286
(2-아미노-5-(티아졸-2-일) 페닐 )(3-( 하이드록시메틸 )-4,5- 다이메톡시페닐 ) 메 탄온의 합성
화합물 278의 합성과 동일한 방법으로 화합물 286을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.52 (s, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.38 (d, J = 3.98 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.92 (m, 5H), 1.26 (bs, 3H).
화합물 288
N-(4-(피리딘-2-일)-2-(3,4,5- 트라이메톡시벤조일 ) 페닐 ) 아세트아마이드의 합성
화합물 277의 합성과 동일한 방법으로 화합물 288(500 ㎎, 93%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 10.59 (s, NH, 1H), 8.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21~7.18 (m, 1H), 7.04 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.85 (s, 6H), 2.22 (s, 3H).
화합물 289
(2-아미노-5-( 옥사졸 -2-일) 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페닐 ) 메탄온의 합성
화합물 296 N-(4-(옥사졸-2-일)-2-(3,4,5-트라이메톡시벤조일)페닐)아세트아마이드(594 ㎎, 1.50 mmol)를 메탄올(30 ㎖)에 녹인 후 실온에서 NaOMe(810 ㎎)을 가하고 80 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 용매를 감압 증류하여 제거하고 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, n-Hex/EA=3/1→1/5)로 정제하여 노란색 고체 형태의 화합물 289(450 ㎎, 84.7%)을 얻었다.
1H NMR (acetone-d6) δ 8.233 (d, J = 2.04 Hz, 1H), 7.932 (dd, J = 8.73, 2.05 Hz, 1H), 7.859 (d, J = 0.67 Hz, 1H), 7.169 (brs, 2H), 7.153 (s, 1H), 7.031 (d, J = 8.77 Hz, 1H), 7.014 (s, 2H), 3.874 (s, 3H), 3.848 (s, 6H). MS (ESI) m/z 355 (M+ + H).
화합물 290
(5-(1H- 이미다졸 -1-일)-2- 나이트로페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페닐 ) 메탄온의 합성
반응식 1에 나타낸 바와 같이, 출발물질인 1-브로모-3,4,5-트라이메톡시벤젠에 마그네슘을 가한 다음, 치환된 벤즈알데하이드를 가하여 얻어진 화학식 IV 유도체를 산화시킨 (5-클로로-2-나이트로페닐)(3,4,5-트라이메톡시페닐)메탄온(59.2 ㎎, 0.17 mmol)을 DMF(3 ㎖)에 녹이고, 실온에서 이미다졸·Na(22.7 ㎎)을 넣은 후 130 ℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 실온으로 낮추고, EtOAc 용액으 로 희석한 후 유기층을 포화 염화암모늄 용액, 물, 및 소금물로 세척하였다. 추출한 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 여과한 후, 감압 건조하여 용매를 제거하고 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, n-Hex/EA=1/2)로 정제하여 노란색 고체 형태의 화합물 290(17 ㎎, 26.4%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.407 (d, J = 8.86 Hz, 1H), 8.357 (brs, 1H), 7.883 (dd, J = 8.85, 2.46 Hz, 1H), 7.636 (d, J = 2.45 Hz, 1H), 7.606 (brs, 1H), 7.274 (brs, 1H), 6.994 (s, 2H), 3.879 (s, 3H), 3.804 (s, 6H).
화합물 291
(2-나이트로-5-(1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일) 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페닐 ) 메탄 온의 합성
화합물 290의 합성과 동일한 방법으로 화합물 291(85 ㎎, 51%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD+CDCl3) δ 9.28 (s, 1H), 8.44 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.05 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.81 (s, 6H). MS (ESI) m/z 385 (M+ + H).
화합물 293
(2-아미노-5-(피리딘-2-일) 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페닐 ) 메탄온의 합성
화합물 289의 합성과 동일한 방법으로 화합물 293(260 ㎎, 58%)을 얻었다.
1H NMR (acetone-d6) δ 8.53 (m, 1H), 8.44 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.74~7.71 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 7.04 (s, 2H), 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.92 (b, NH2, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.84 (s, 3H). MS (ESI) m/z 365 (M+ + H).
화합물 294
N-(4-(2- 아미노티아졸 -5-일)-2-(3,4,5- 트라이메톡시벤조일 ) 페닐 ) 아세트아마이드의 합성
반응식 5의 화합물 19로부터 얻어진 N-(4-(2-브로모아세틸)-2-(3,4,5-트라이메톡시벤조일)페닐)아세트아마이드(10 ㎎, 22 mmol)를 3 ㎖의 95% 에탄올에 녹이고 티오우레아(7.6 ㎎, 100 mmol)를 첨가한 후 상온에서 2 시간, 이후 가온하여 24 시간 동안 반응시켰다. 감압 증류로 용매를 제거하고, 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, n-Hex/EA=1/1→1/2)로 정제하여 화합물 294(9.7 ㎎, 100%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 10.46 (s, 1H), 8.59 (d, J = 8.76 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.04 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.76, 2.04 Hz, 1H), 7.02 (s, 2H), 6.62 (s, 1H), 5.74 (bs, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.87 (s, 6H), 2.22 (s, 3H).
화합물 295
N-(4-(2- 메틸티아졸 -5-일)-2-(3,4,5- 트라이메톡시벤조일 ) 페닐 ) 아세트아마이 드의 합성
화합물 294의 합성과 동일한 방법으로 화합물 295을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 10.45 (s, 1H), 8.69 (d, J = 8.64 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.64 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.02 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.87 (s, 6H), 2.98 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).
화합물 296
N-(4-( 옥사졸 -2-일)-2-(3,4,5- 트라이메톡시벤조일 ) 페닐 ) 아세트아마이드의 합성
출발물질 옥사졸(1.07 g, 15.5 mmol)을 테트라하이드로푸란(20 ㎖)에 녹이고, -78 ℃로 낮춘 다음, n-부틸리튬(5 ㎖)을 천천히 가하였다. -78 ℃에서 20 분 교반한 후, 염화아연(15.5 ㎖)을 넣고 실온까지 온도를 올려서 Pd(PPh3)4(330.5 ㎎)와 반응식 5의 화합물 19 (N-(4-아이오도-2-(3,4,5-트라이메톡시벤조일)페닐)아세트아마이드(1.3 g, 2.86 mmol)를 넣은 다음 70 ℃에서 12 시간 교반하였다. 반응 종료 후 실온으로 온도를 낮추고 EtOAc 용액으로 희석한 후 유기층을 포화 염화암모늄 용액, 물, 및 소금물로 세척하였다. 추출한 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 여과한 후, 감압 건조하여 용매를 제거하고 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, n-Hex/EA=1/1→1/5)로 정제하여 노란색 고체 형태의 화합물 296(650 ㎎, 57.7%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 10.61 (s, 1H), 8.738 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 8.322 (d, J = 2.04 Hz, 1H), 8.235 (dd, J = 8.76, 2.00 Hz, 1H), 7.694 (s, 1H), 7.216 (s, 1H), 7.015 (s, 2H), 3.984 (s, 3H), 3.871 (s, 6H), 2.252 (s, 3H). MS (ESI) m/z 397 (M+ + H).
화합물 297
(2-아미노-5-(2- 아미노티아졸 -4-일) 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페닐 ) 메탄온의 합성
화합물 294 N-(4-(2-아미노티아졸-5-일)-2-(3,4,5-트라이메톡시벤조일)페닐)아세트아마이드(8 ㎎, 19 mmol)를 3 ㎖의 35% 염산에 녹이고, 3 시간 동안 교반 가열반응시켰다. 냉각시킨 후, 반응액을 얼음물에 붓고, 6 N 수산화나트륨으로 중화시켰다. 다이클로로메탄으로 추출하고, Na2SO3으로 건조 여과한 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, n-Hex/EA=1/1→1/2)로 정제하여 화합물 297(5 ㎎, 65%)을 얻었다.
1H NMR (acetone-d6) δ 8.13 (d, J = 2.07 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.67, 2.07 Hz, 1H), 7.01 (s, 2H), 6.90 (d, J = 8.67 Hz, 1H), 6.79 (bs, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.30 (bs, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.84 (s, 3H).
화합물 298
(2-아미노-5-(2- 메틸티아졸 -4-일) 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페닐 ) 메탄온의 합성
화합물 297의 합성과 동일한 방법으로 화합물 298을 얻었다.
1H NMR (acetone-d6) δ 8.27 (d, J = 2.09 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.62, 2.09 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.04 (s, 2H), 6.96 (d, J = 8.62 Hz, 1H), 6.86 (bs, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.84 (s, 3H), 2.65 (s, 3H).
화합물 300
N-(4-(티오펜-3-일)-2-(3,4,5- 트라이메톡시벤조일 ) 페닐 ) 아세트아마이드의 합성
화합물 277의 합성과 동일한 방법으로 화합물 300(70 ㎎, 77%)을 얻었다.
1H NMR (acetone-d6) δ 10.03 (b, NH, 1H), 8.37 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.12 (s, 2H), 3.85 (s, 9H), 2.08 (s, 3H).
화합물 301
(2-아미노-5-(티오펜-3-일) 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페닐 ) 메탄온의 합성
화합물 289의 합성과 동일한 방법으로 화합물 301을 얻었다.
1H NMR (acetone-d6) δ 7.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.00 (s, 2H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.76 (b, NH2, 2H), 3.86 (s, 6H), 3.81 (s, 3H). MS (ESI) m/z 370 (M+ + H).
화합물 302
N-(4-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-2-(3,4,5- 트라이메톡시벤조일 ) 페닐 ) 아세트아마 이드의 합성
화합물 277의 합성과 동일한 방법으로 화합물 302를 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 10.641 (s, 1H), 8.664 (d, J = 8.76 Hz, 1H), 8.368 (d, J = 2.12 Hz, 1H), 8.211 (dd, J = 8.76, 2.16 Hz, 1H), 7.581 (m, 1H), 7.228 (d, J = 7.40 Hz, 1H), 7.040 (s, 2H), 6.646 (d, J = 8.20 Hz, 1H), 3.936 (s, 3H), 3.881 (s, 3H), 3.851 (s, 6H), 2.233 (s, 3H). MS (ESI) m/z 437 (M+ + H).
화합물 303
(2-아미노-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일) 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페닐 ) 메탄온의 합성
화합물 289의 합성과 동일한 방법으로 화합물 303을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.434 (d, J = 2.16 Hz, 1H), 8.072 (dd, J = 8.72, 2.20 Hz, 1H), 7.629 (m, 1H), 7.283 (m, 1H), 7.019-6.985 (m, 4H), 6.559 (m, 1H), 3.858 (s, 6H), 3.830 (s, 3H), 3.825 (s, 3H). MS (ESI) m/z 395 (M+ + H).
화합물 306
(5-(푸란-2-일)-2- 페녹시페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페닐 ) 메탄온의 합성
화합물 240 (5-(푸란-2-일)-2-하이드록시페닐)(3,4,5-트라이메톡시페닐)메탄 온(31 ㎎, 0.08 mmol)과 벤젠보론산(21 ㎎, 0.17 mmol), Cu(OAc)2(16 ㎎, 0.08 mmol), 트라이에틸아민(44 ㎎, 0.44 mmol), 4 Å 분자체(50 ㎎)를 다이클로로메탄(8 ㎖)에 녹이고, 실온에서 교반하였다. 반응을 수산화나트륨 수용액을 가하여 종결시킨 후, 물(10 ㎖)을 가하고 다이클로로메탄(20 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척한 후, 무수 MgSO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, n-Hex/EA=6/1)로 정제하여 화합물 306(6 ㎎, 17%)을 얻었다.
1H NMR (acetone-d6) δ 7.87 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.35~7.31 (m, 2H), 7.14 (s, 2H), 7.10 ~ 7.07 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 3.3, 1.7 Hz, 1H), 3.81 (s, 6H), 3.79 (s, 3H). MS (ESI) m/z 431 (M+ + H).
화합물 307
N-(4-(티아졸-2-일)-2-(3,4,5- 트라이메톡시벤조일 ) 페닐 ) 프로피온아마이드의 합성
화합물 278 (2-아미노-5-(티아졸-2-일)페닐)(3,4,5-트라이메톡시페닐)메탄온(34.7 ㎎, 0.09 mmol)을 다이클로로메탄(3 ㎖)에 녹인 후 실온에서 피리딘(9.1 ㎕), 프로피오닐클로라이드(12.3 ㎕)을 넣고 실온에서 12 시간 교반하였다. 반응 종료 후 용매를 감압 증류하여 제거하고 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, n-Hex/EA=1/1→1/2)로 정제하여 회색 고체 형태의 화합물 307(28 ㎎, 70%)을 얻었다.
1H NMR (acetone-d6) δ 10.357 (s, 1H), 8.551 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 8.285 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 8.182 (dd, J = 8.72, 2.12 Hz, 1H), 7.852 (d, J = 3.24 Hz, 1H), 7.618 (d, J = 3.28 Hz, 1H), 7.141 (s, 2H), 3.864 (s, 9H), 2.422 (q, J = 7.48 Hz, 2H), 1.147 (t, J = 7.52 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 427 (M+ + H).
화합물 308
N-(4-(티아졸-2-일)-2-(3,4,5- 트라이메톡시벤조일 ) 페닐 ) 메탄설폰아마이드의 합성
화합물 307의 합성과 동일한 방법으로 화합물 308(6 ㎎, 18.3%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) 10.106 (s, 1H), 8.350 (d, J = 2.16 Hz, 1H), 8.149 (dd, J = 8.68, 2.12 hz, 1H), 7.888 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 7.836 (d, J = 3.20 Hz, 1H), 7.339 (d, J = 3.28 Hz, 1H), 7.039 (s, 2H), 3.980 (s, 3H), 3.884 (s, 6H), 3.148 (s, 3H). MS (ESI) m/z 449 (M+ + H).
화합물 309
4-(티아졸-2-일)-2-(3,4,5- 트라이메톡시벤조일 ) 페닐카복실산 메틸 에스테르의 합성
화합물 307의 합성과 동일한 방법으로 화합물 309(18 ㎎, 70%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 10.063 (s, 1H), 8.509 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 8.258 (d, J = 1.08 Hz, 1H), 8.137 (dd, 1H), 7.814 (d, 1H), 7.305 (d, 1H), 7.038 (s, 2H), 3.969 (s, 3H), 3.869 (s, 6H), 3.808 (s, 3H). MS (ESI) m/z 429 (M+ + H).
화합물 311
N-(4-(1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2-일)-2-(3,4,5- 트라이메톡시벤조일 ) 페닐 ) 아세트 아마이드의 합성
화합물 296의 합성과 동일한 방법으로 회색 고체 형태의 화합물 311(12 ㎎, 18.7%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 10.508 (s, 1H), 8.687 (d, J = 8.68 Hz, 1H), 7.938 (d, J = 2.12 Hz, 1H), 7.804 (dd, J = 8.68, 2.12 Hz, 1H), 7.094 (s, 1H), 6.992 (s, 2H), 6.959 (s, 1H), 3.971 (s, 3H), 3.869 (s, 6H), 3.733 (s, 3H). MS (ESI) m/z 368 (M+ + H).
화합물 312
(2-아미노-5-(1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2-일) 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페닐 ) 메탄 온의 합성
화합물 289의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 312(6.2 ㎎, 56.4%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.713 (d, J = 2.07 Hz, 1H), 7.616 (dd, J = 8.48, 2.09 Hz, 1H), 7.047 (d, J = 1.14 Hz, 1H), 6.911 (s, 2H), 6.888 (d, J = 1.09 Hz, 1H), 6.833 (d, J = 8.57 Hz, 1H), 6.147 (brs, 2H), 3.942 (s, 3H), 3.862 (s, 6H), 3.625 (s, 3H). MS (ESI) m/z 410 (M+ + H).
화합물 313
N-(4-(1H- 피라졸 -5-일)-2-(3,4,5- 트라이메톡시벤조일 ) 페닐 ) 아세트아마이드의 합성
반응식 5의 화합물 19로부터 두 단계를 거쳐 얻어진 (Z)-N-(4-(1-하이드록시-3-옥소프로프-1-에닐)-2-(3,4,5-트라이메톡시벤조일)페닐)아세트아마이드(13 ㎎, 0.03 mmol)를 에탄올 3 ㎖에 녹인 후, 하이드라진·H2O(과량)를 가하였다. 반응물을 3 시간 동안 가열한 후 감압 농축하였다. 잔사를 포화 탄산수소나트륨 수용액(2 ㎖)과 EtOAc(10 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척한 후, 무수 MgSO4로 건조하고 여과한 후, 감압 건조하여 용매를 제거하고 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, n-Hex/EA=3/1→1/10)로 정제하여 고체 형태의 화합물 313(5 ㎎, 42%)을 얻었다.
1H NMR (acetone-d6) δ 10.17 (s, NH, 1H), 8.42 (dd, J = 8.6, 3.6 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.12 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 3.85 (s, 9H), 2.10 (s, 3H).
화합물 314
3- 클로로 -N-(4-(티아졸-2-일)-2-(3,4,5- 트라이메톡시벤조일 ) 페닐 ) 프로판아마이드의 합성
화합물 278 (2-아미노-5-(티아졸-2-일)페닐)(3,4,5-트라이메톡시페닐)메탄온(5.2 ㎎, 13.5 mmol)를 2 ㎖의 다이클로로메탄에 녹이고, 3-클로로-프로피오닐 클로라이드(5 ㎖, 51 mmol)와 피리딘(5 ㎖, 62 mmol)을 첨가하여 상온에서 3시간 동안 반응시켰다. EtOAc과 물을 이용하여 유기층을 추출한 후 Na2SO3로 건조하고 여과한 후, 감압 건조하여 용매를 제거하고 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, n-Hex/EA=2/1→1/1)로 정제하여 고체 형태의 화합물 314(6.2 ㎎, 99%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 10.77 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.14 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.05 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.90 (t, 2H), 3.88 (s, 6H), 2.92 (t, 2H).
화합물 315
4-(티아졸-2-일)-2-(3,4,5- 트라이메톡시벤조일 ) 페닐카복실산 이소부틸 에스테르의 합성
화합물 314의 합성과 동일한 방법으로 화합물 315를 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.55 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.27 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 8.19 (dd, 1H, J = 2.1 Hz, 8.8 Hz), 7.84 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 7.04 (s, 2H), 4.02-3.99 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.87 (s, 6H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.00 (s, 3H), 0.99 (s, 3H). MS (ESI) m/z 471 (M+ + H).
화합물 316
N-(4-(티아졸-2-일)-2-(3,4,5- 트라이메톡시벤조일 ) 페닐 ) 포름아마이드의 합성
화합물 278 (2-아미노-5-(티아졸-2-일)페닐)(3,4,5-트라이메톡시페닐)메탄온(20 ㎎, 0.054 mmol)을 포름산(2 ㎖)에 녹인 다음 20 시간 동안 환류 교반하였다. 반응이 종결된 후 상온으로 냉각하고 차가운 물에 부었다. EtOAc과 물을 이용하여 유기층을 추출한 뒤 무수 MgSO4로 건조하고 여과한 후, 감압 건조하여 용매를 제거하고 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, n-Hex/EA=2/1→1/1)로 정제하여 노란 고체 형태의 화합물 316(12.87 ㎎, 60%)을 얻었다.
1H NMR (acetone-d6) δ 8.62 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.52 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.19 (dd, 1H, J = 2.1 Hz, 8.6 Hz), 7.85 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 7.62 (d, 2H, J = 3.2 Hz), 7.16 (s, 2H), 3.86 (s, 9H). MS (ESI) m/z 399 (M+ + H).
화합물 317
(5-(푸란-2-일)-2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페닐 ) 메탄 온의 합성
반응식 1에 나타낸 바와 같이, 출발물질인 1-브로모-3,4,5-트라이메톡시벤젠에 먼저 마그네슘을 가한 다음, 치환된 벤즈알데하이드를 가하여 얻어진 화학식 IV의 유도체를 산화시키고, 메틸피페라진을 가하여 얻어진 (5-브로모-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)(3,4,5-트라이메톡시페닐)메탄온(65 ㎎, 0.14 mmol)과 푸란-2-보론산(24 ㎎, 0.22 mmol), 그리고 Pd(dppf)Cl2(6 ㎎, 0.007 mmol)을 1,2-다이메톡시에 탄(6 ㎖)에 녹인 후, 물(2 ㎖)에 녹인 탄산나트륨(31 ㎎, 0.29 mmol)을 적가하여 12 시간 동안 환류 교반 반응시켰다. 반응 종료 후 실온으로 온도를 낮추고 EtOAc 용액으로 희석한 후 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 물 그리고 소금물로 세척하였다. 추출한 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 여과한 후 용매를 감압 증류하여 제거하고 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH=30/1)로 정제하여 오일 형태의 화합물 317(14 ㎎, 23%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.74 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.08 (m, 3H), 6.58 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 3.3, 1.7 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.82 (s, 6H), 3.00 (m, 4H), 2.18 (m, 7H). MS (ESI) m/z 437 (M+ + H).
화합물 318
(2-아미노-5-(티아졸-2-일) 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페닐 ) 메탄온 옥심의 합성
화합물 278 (2-아미노-5-(티아졸-2-일)페닐)(3,4,5-트라이메톡시페닐)메탄온(25 ㎎, 0.07 mmol)을 피리딘 2 ㎖에 녹인 후, 하이드록실아민·HCl(9 ㎎, 0.13 mmol)을 가하였다. 반응물을 24 시간 동안 환류 반응시킨 후, 반응이 종결되면 실온으로 냉각하고 감압 농축하였다. 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, n-Hex/EA=3/1→1/1)로 정제하여 화합물 318(12 ㎎, 44%)을 얻었다.
1H NMR (acetone-d6) δ 10.20 (s, OH, 1H), 7.62 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.69 (b, NH2, 2H), 6.58 (s, 2H), 3.77 (s, 6H), 3.76 (s, 3H). MS (ESI) m/z 386 (M+ + H).
화합물 320
4-(티아졸-2-일)-2-(3,4,5- 트라이메톡시벤조일 ) 페닐카복실산 헥실 에스테르의 합성
화합물 314의 합성과 동일한 방법으로 화합물 320을 얻었다.
1H NMR (acetone-d6) δ 10.0 (bs, 1H), 8.40 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.27 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 8.15 (dd, 1H, J = 2.1 Hz, 8.8 Hz), 7.79 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 7.56 (d, 2H, J = 3.3 Hz), 7.10 (s, 2H), 4.14-4.10 (m, 2H), 3.82 (s, 9H), 1.65-1.61 (m, 2H), 1.37-1.26 (m, 6H), 0.86-0.82 (m, 3H). MS (ESI) m/z 499 (M+ + H).
화합물 321
4- 메톡시 -N-(4-(티아졸-2-일)-2-(3,4,5- 트라이메톡시벤조일 ) 페닐 ) 벤젠설폰아 마이드의 합성
화합물 278 (2-아미노-5-(티아졸-2-일)페닐)(3,4,5-트라이메톡시페닐)메탄온(10 ㎎, 0.027 mmol)과 4-메톡시벤젠설폰닐 클로라이드(8.34 ㎎, 0.040 mmol)를 다 이클로로메탄에 녹인 다음 피리딘(4.35 ㎕, 0.054 mmol)을 첨가하였다. 3 일 동안 환류 교반시키고 반응이 종결되면 다이클로로메탄으로 희석한 후 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고 유기층을 무수 MgSO4로 건조 여과하였다. 이 반응물을 감압 농축한 다음 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, n-Hex/EA=1/2)로 정제하여 노란 오일 형태의 화합물 321(8.61 ㎎, 52.9%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 9.84 (s, 1H), 8.16 (bs, 2H), 7.88 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 7.66 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.26 (bs, 1H), 6.76 (s, 2H), 6.72 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 3.96 (s, 3H), 3.82 (s, 6H), 3.70 (s, 3H). MS (ESI) m/z 541 (M+ + H).
화합물 322
(5-(푸란-2-일)-2-(1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일) 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페닐 )메탄온의 합성
반응식 6에 나타낸 바와 같이, 화합물 21 유도체인 화합물 327에 화합물 347의 합성과 동일한 방법으로 트리아졸을 첨가하여 화합물 322(6.2 ㎎, 56.4%)를 얻었다.
1H NMR (acetone-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.73 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.00 (s, 2H), 6.63 (dd, J = 3.3, 1.7 Hz, 1H), 3.78 (s, 9H). MS (ESI) m/z 406 (M+ + H).
화합물 323
(5-(푸란-2-일)-2-(2- 하이드록시에틸아미노 ) 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페닐 )메탄온의 합성
화합물 327 (2-플루오로-5-(푸란-2-일)페닐)(3,4,5-트라이메톡시페닐)메탄온(43 ㎎, 0.12 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드(DMF)(2 ㎖)에 녹이고, 탄산칼륨(83 ㎎, 0.60 mmol)과 에탄올아민(22 ㎎, 0.36 mmol)을 가한 후, 3 시간 동안 환류 교반 반응시켰다. 반응이 종결되면 반응물을 감압 농축시킨 후, 물(5 ㎖)을 가하고 EtOAc(10 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 1 N 염산 수용액과 소금물로 세척한 후, 무수 MgSO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, n-Hex/EA=3/1→1/1)로 정제하여 원하는 화합물 323(7 ㎎, 15%)을 얻었다.
1H NMR (acetone-d6) δ 8.67 (b, NH, 1H), 7.93 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.98 (m, 3H), 6.54 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 3.3, 1.7 Hz, 1H), 3.86~3.83 (m, 11H), 3.45 (m, 2H). MS (ESI) m/z 398 (M+ + H).
화합물 324
N-(4-(2- 포름아마이드티아졸 -4-일)-2-(3,4,5- 트라이메톡시벤조일 ) 페닐 ) 아세 트아마이드의 합성
화합물 294 N-(4-(2-아미노티아졸-5-일)-2-(3,4,5-트라이메톡시벤조일)페닐)아세트아마이드(14.8 ㎎, 34.6 mmol)를 7 ㎖의 톨루엔에 녹이고, 포름산(3 ㎖, 78 mmol)을 첨가하여 가온 교반하면서 24 시간 동안 반응시켰다. 물(5 ㎖)을 가하고 EtOAc(10 ㎖)로 추출한 후, Na2SO3로 건조하고 여과한 다음 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, n-Hex/EA=2/1→1/1)로 정제하여 원하는 화합물 324(11.6 ㎎, 74%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 10.54 (s, 1H), 9.52 (bs, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.04 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.87 (s, 6H), 2.24 (s, 3H).
화합물 326
(2-아미노-5-(티아졸-2-일) 페닐 )(4- 하이드록시 -3,5- 다이에톡시페닐 ) 메탄온의 합성
화합물 278 (2-아미노-5-(티아졸-2-일)페닐)(3,4,5-트라이메톡시페닐)메탄온에 1 N 염산을 가하여 화합물 326을 얻었다.
MS (ESI) m/z 357 (M+ + H).
화합물 327
(2- 플루오로 -5-(푸란-2-일) 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페닐 ) 메탄온의 합성
반응식 5에 나타낸 바와 같이, 출발물질인 1-브로모-3,4,5-트라이메톡시벤젠 에 먼저 마그네슘을 가한 다음, 2-플루오로 치환기를 가진 벤즈알데하이드를 가하여 얻어진 화합물 20 유도체를 산화 반응시켜 얻어진 (5-브로모-2-플루오로페닐)(3,4,5-트라이메톡시페닐)메탄온(250 ㎎, 0.68 mmol)과 푸란-2-보론산(114 ㎎, 1.02 mmol), Pd(dppf)Cl2(28 ㎎, 0.03 mmol)을 1,2-다이메톡시에탄(3 ㎖)에 녹이고, 물(1 ㎖)에 녹인 탄산나트륨(143 ㎎, 1.35 mmol)을 가하였다. 이 반응물에 마이크로파(200 ℃, 500 s)를 이용하여 반응을 진행시켰다. 반응이 종결되면 물(10 ㎖)을 가하고 EtOAc(20 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척한 후, 무수 MgSO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, n-Hex/EA=5/1→3/1)로 정제하여 원하는 화합물 327(180 ㎎, 74%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.82 (m, 2H), 7.47 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 9.3 Hz, 1H), 7.13 (s, 2H), 6.65 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 3.3, 1.7 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.86 (s, 6H). MS (ESI) m/z 357 (M+ + H).
화합물 328
(2-( 메톡시아미노 )-5-(티아졸-2-일) 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페닐 ) 메탄온 O-메틸 옥심의 합성
화합물 327 (2-플루오로-5-(푸란-2-일)페닐)(3,4,5-트라이메톡시페닐)메탄온(24 ㎎, 0.07 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드(2 ㎖)에 녹이고, 탄산칼륨(46 ㎎, 0.34 mmol)과 메톡실아민·HCl(17 ㎎, 0.20 mmol)을 가한 후, 24 시간 동안 환류 반응시켰다. 반응이 종결되면 반응물을 감압 농축시킨 후, 물(5 ㎖)을 가하고 EtOAc(10 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척한 후, 무수 MgSO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, n-Hex/EA=7/1→3/1)로 정제하여 원하는 화합물 328(3 ㎎, 11%)을 얻었다.
1H NMR (acetone-d6) δ 7.40 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.16 (s, 2H), 7.12 (b, NH, 1H), 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 3.3, 1.7 Hz, 1H), 3.82 (s, 9H), 2.75 (s, 6H).
화합물 329
(5-(푸란-2-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일) 페닐 )(4- 하이드록시 -3,5- 다이 메톡시페닐)메탄온의 합성
화합물 322의 합성과 동일한 방법으로 화합물 329을 얻었다.
1H NMR (acetone-d6) δ 8.65 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.01 (s, 2H), 6.63 (dd, J = 3.3, 1.7 Hz, 1H), 3.78 (s, 6H). MS (ESI) m/z 392 (M+ + H).
화합물 330
(2-( 다이메톡시아미노 )-5-(푸란-2-일) 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페닐 ) 메탄온 의 합성
화합물 327 (2-플루오로-5-(푸란-2-일)페닐)(3,4,5-트라이메톡시페닐)메탄온(40 ㎎, 0.11 mmol)을 DMF(4 ㎖)에 녹이고, 탄산칼륨 (77 ㎎, 0.56 mmol)과 다이메틸아민(2.0 M, 17O ㎕, 0.34 mmol)을 가한 후, 24 시간 동안 환류 반응시켰다. 반응이 종결되면 반응물을 감압 농축시킨 후, 물(5 ㎖)을 가하고 EtOAc(10 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척한 후, 무수 MgSO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, n-Hex/EA=3/1)로 정제하여 화합물 330(10 ㎎, 24%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.68 (dd, J = 8.40, 2.14 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.14 Hz 1H), 7.40 (d, 1H), 7.16 (s, 2H), 7.11 (d, J = 9.36 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 3.2, 1.6 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.84 (s, 6H), 2.79 (s, 6H). MS (ESI) m/z 382 (M+ + H).
화합물 331
(2-( 다이플루오로메톡시 )-5-(푸란-2-일) 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페닐 ) 메탄 온의 합성
화합물 327의 2-플루오로기를 하이드록시기로 치환시킨 (5-(푸란-2-일)-2-하이드록시페닐)(3,4,5-트라이메톡시페닐)메탄온(52.3 ㎎, 0.15 mmol)과 탄산세슘(7.2 ㎎)을 DMF(3 ㎖)에 녹이고 실온에서 메틸-2-클로로-2,2-다이플루오로아세테이 트(24 ㎕)을 넣은 후 130 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후 실온으로 낮추고 EtOAc 용액으로 희석하여 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 물, 그리고 소금물로 세척하였다. 추출한 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 여과한 후 용매를 감압 증류하여 제거하고 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, n-Hex/EA=3/1→1/1)로 정제하여 노란색 고체 형태의 화합물 331(174.1 ㎎, 42%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.739 (dd, J = 8.56, 1.94 Hz, 1H), 7.585 (d, J = 1.80 Hz, 1H), 7.432 (d, J = 1.40 Hz, 1H), 7.099 (d, J = 8.58 Hz, 1H), 6.625 (s, 2H), 6.573 (dd, J = 3.33, 0.49 Hz, 1H), 6.456 (dd, J = 3.35, 1.75 Hz, 1H), 3.932 (s, 3H), 3.796 (s, 6H), 2.943 (d, J = 2.71 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 405 (M+ + H).
화합물 332
(3-알릴-5-(푸란-2-일)-2- 하이드록시페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페닐 ) 메탄온의 합성
화합물 327의 2-플루오로기를 하이드록시기로 치환시킨 (5-(푸란-2-일)-2-하이드록시페닐)(3,4,5-트라이메톡시페닐)메탄온(190.7 ㎎, 0.55 mmol)과 탄산칼륨(228.9 ㎎)을 DMF(3 ㎖)에 녹이고 실온에서 알릴 브로마이드(232.6 ㎕)을 넣은 후 130 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후 실온으로 낮추고 EtOAc 용액으로 희석하여 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 물, 그리고 소금물로 세척하였다. 추출한 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 여과한 후 용매를 감압 증류하여 제거하고 조(crude)생성물을 p-자일렌(5 ㎖)에 녹인 다음 고온 고압 반응기로 140 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 실온으로 낮추고 용매를 감압 증류하여 제거 하고 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, n-Hex/EA=3/1→1/1)로 정제하여 노란색 고체 형태의 화합물 332(93.5 ㎎, 43.2%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 12.242 (s, 1H), 7.899 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 7.688 (d, J = 1.92 Hz, 1H), 7.400 (d, J = 1.36 Hz, 1H), 7.007 (s, 2H), 6.482 (dd, J = 3.28, 0.6 Hz, 1H), 6.433 (dd, J = 3.36, 1.76 Hz, 1H), 6.109-6.024 (m, 1H), 5.027-5.131 (m, 2H), 3.972 (s, 3H), 3.899 (s, 6H), 3.525 (d, J = 6.60 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 395 (M+ + H).
화합물 333
(3-알릴-2-( 다이플루오로메톡시 )-5-(푸란-2-일) 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페 닐)메탄온의 합성
화합물 332 (3-알릴-5-(푸란-2-일)-2-하이드록시페닐)(3,4,5-트라이메톡시페닐)메탄온(93 ㎎, 0.24 mmol)과 탄산세슘(156.4 ㎎)을 DMF(3 ㎖)에 녹인 후 실온에서 메틸-2-클로로-2,2-다이플루오로아세테이트(38.4 ㎕)을 넣고 130 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후 실온으로 낮추고 EtOAc 용액으로 희석한 후 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 물, 그리고 소금물로 세척하였다. 추출한 유기층을 무 수 MgSO4로 건조하고 여과한 후 용매를 감압 증류하여 제거하고 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, n-Hex/EA=1/1→1/3)로 정제하여 노란색 고체 형태의 화합물 333(92.6 ㎎, 86.8%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.563 (d, J = 1.81 Hz, 1H), 7.453 (d, J = 1.87 Hz, H), 7.421 (d, J = 2.12 Hz, 1H), 6.622 (s, 2H), 6.554 (d, J = 3.32 Hz, 1H), 6.443 (dd, J = 3.39, 1.81 Hz, 1H), 6.059-65.992 (m , 1H), 5.197-5.146 (m, 2H), 3.875 (s, 3H), 3.781 (s, 6H), 3.479 (dd, J = 6.26, 0.66 Hz, 2H), 3.125 (d, J = 2.30 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 445 (M+ + H).
화합물 334
4-(티아졸-2-일)-2-(3,4,5- 트라이메톡시벤조일 ) 페닐카복실산 2- 메톡시메틸 에스테르의 합성
화합물 314의 합성과 동일한 방법으로 화합물 334를 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 10.03 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.04 (s, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.87 (s, 6H), 3.65 (m, 2H), 3.41 (s, 3H).
화합물 335
N-(4-(피리딘-2-일)-2-(3,4,5- 트라이메톡시벤조일 ) 페닐 ) 메탄설폰아마이드의 합성
화합물 307의 합성과 동일한 방법으로 화합물 335를 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 10.09 (s, NH), 8.63 (d, J = 4.08 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.65 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.05 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.87 (s, 6H), 3.13 (s. 3H). MS (ESI) m/z 443 (M+ + H).
화합물 336
(5-(푸란-2-일)-2-(1H- 피라졸 -1-닐) 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페닐 ) 메탄온의 합성
화합물 323의 합성과 동일한 방법으로 화합물 336을 얻었다.
1H NMR (acetone-d6) δ 8.04~8.00 (m, 2H), 7.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.37 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 3.28 Hz, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.61 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 2.4, 1.76 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.74 (s, 6H). MS (ESI) m/z 405 (M+ + H).
화합물 337
(4,5'- 다이아미노페닐 -3-일)(3,4,5- 트라이메톡시페닐 ) 메탄온의 합성
반응식 5에서 보여준 바와 같이 화합물 289의 합성과 동일한 방법으로 화합물 338로부터 탈보호하여 화합물 337을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.96 (s, 2H), 6.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.81 (m, 2H), 6.67 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.87 (s, 6H). MS (ESI) m/z 379 (M+ + H).
화합물 338
N-(5'-아미노-3-(3,4,5- 트라이메톡시벤조일 ) 바이페닐 -4-일) 아세트아마이드의 합성
반응식 5의 화합물 19 (N-(4-아이오도-2-(3,4,5-트라이메톡시벤조일)페닐)아세트아마이드)(100 ㎎, 0.22 mmol)와 3-아미노페닐 보론산(45 ㎎, 0.33 mmol), Pd(dppf)Cl2(9 ㎎, 0.01 mmol)을 1,2-다이메톡시에탄(3 ㎖)에 녹이고, 물(1 ㎖)에 녹인 탄산나트륨(46 ㎎, 0.44 mmol)을 가하였다. 이 반응물을 마이크로파(200 ℃, 500 s)를 이용하여 반응을 진행하였다. 반응이 종결되면 물(10 ㎖)을 가하고 EtOAc(20 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척한 후, 무수 MgSO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, n-Hex/EA=3/1→1/1)로 정제하여 원하는 화합물 338(34 ㎎, 37%)을 얻었다.
1H NMR (acetone-d6) δ 10.10 (b, NH), 8.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.82~7.77 (m, 2H), 7.11 (m, 3H), 6.92 (m, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.63 (dd, 1H), 4.75 (b, NH2), 3.84 (s, 9H), 2.09 (s, 3H).
화합물 339
N-(4-(피리미딘-5-일)-2-(3,4,5- 트라이메톡시벤조일 ) 페닐 ) 아세트아마이드의 합성
화합물 338의 합성과 동일한 방법으로 화합물 339를 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 10.46 (s, NH), 9.20 (s, 1H), 8.89 (b, 2H), 8.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.79 (m, 2H), 6.99 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.86 (s, 6H), 2.25 (s, 3H). MS (ESI) m/z 408 (M+ + H).
화합물 340
(2-아미노-5-(피리미딘-5-일) 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페닐 ) 메탄온의 합성
반응식 5에 나타낸 바와 같이 화합물 289의 합성과 동일한 방법으로 화합물 339로부터 탈보호하여 화합물 340을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 9.14 (s, 1H), 8.86 (b, 2H), 7.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.87 (s, 6H). MS (ESI) m/z 366 (M+ + H).
화합물 341
(5-(푸란-2-일)-2-(3- 하이드록시프로필아미노 ) 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페 닐)메탄온의 합성
화합물 323의 합성과 동일한 방법으로 화합물 341을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.91 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.35 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.86 (m, 8H), 3.43 (m, 2H), 1.98 (m, 2H). MS (ESI) m/z 412 (M+ + H).
화합물 342
N-(4-( 옥사졸 -2-일)-2-(3,4,5- 트라이메톡시벤조일 ) 페닐 ) 메탄설폰아마이드의 합성
화합물 289 (2-아미노-5-(옥사졸-2-닐)페닐)(3,4,5-트라이메톡시페닐)메탄온(∼5 ㎎, 0.014 mmol)을 다이클로로메탄(1 ㎖)에 녹인 후 실온에서 피리딘(과량), 메탄설폰닐 클로라이드(과량)를 넣고 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 반응 종료 후 EtOAc 용액으로 희석한 후 유기층을 1 M 염화수소, 물, 그리고 소금물로 세척하였다. 추출한 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 여과한 후 용매를 감압 증류하여 제거하고 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, n-Hex/EA=2/1→1/2)로 정제하여 흰색 고체 형태의 화합물 342(2.91 ㎎, 48.1%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 10.175 (s, 1H), 8.393 (d, J = 2.04 Hz, 1H), 8.240 (dd, J = 8.72, 2.08 Hz, 1H), 7.9001 (d, J = 8.76 Hz, 1H), 7.704 (d, J = 0.76 Hz, 1H), 7.216 (d, J = 0.76 Hz, H), 7.012 (s, 2H), 3.978 (s, 3H), 3.877 (s, 6H), 3.164 (s, 3H). MS (ESI) m/z 433 (M+ + H).
화합물 346
(5-(피리딘-2-일)-2-(1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일) 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페 닐)메탄온의 합성
화합물 347의 합성과 동일한 방법으로 화합물 346을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.73 (m, 1H), 8.70 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (m, 1H), 6.98 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.80 (s, 6H). MS (ESI) m/z 417 (M+ + H).
화합물 347
(5-(티아졸-2-일)-2-(1H-1,2,4-티아졸-1-일) 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페닐 )메탄온의 합성
반응식 1에 나타낸 바와 같이 출발물질인 1-브로모-3,4,5-트라이메톡시벤젠에 먼저 마그네슘을 가한 다음, 화합물(V) 유도체인 2-플루오로-5-아이오도벤조일 클로라이드를 가하여 얻어진 화합물(I) 유도체에 티아졸-2-ZnBr을 치환시킨 (2-플루오로-5-(티아졸-2-일)페닐)(3,4,5-트라이메톡시페닐)메탄온(30 ㎎, 0.08 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드(3 ㎖)에 녹이고, 1,2,4-트리아졸·Na(22 ㎎, 0.24 mmol)을 가하여 3 시간 동안 가열하였다. 반응이 종결되면 반응물을 감압 농축하였다. 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, n-Hex/EA=1/1→1/2)로 정제하여 흰색 고체 형태의 화합물 347(16 ㎎, 47%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.93 (m, 2H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 3.27 Hz, 1H), 6.98 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.80 (s, 6H). MS (ESI) m/z 423 (M+ + H).
화합물 348
(2-(3- 하이드록시프로필아미노 )-5-(티아졸-2-일) 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페 닐)메탄온의 합성
화합물 347의 출발물질 (2-플루오로-5-(티아졸-2-일)페닐)(3,4,5-트라이메톡시페닐)메탄온(37 ㎎, 0.10 mmol)을 DMF(3 ㎖)에 녹이고, 탄산칼륨(68 ㎎, 0.50 mmol)과 3-아미노-1-프로판올(22 ㎎, 0.30 mmol)을 가한 후, 3 시간 동안 가열하였다. 반응이 종결되면 반응물을 감압 농축시킨 후, 포화 염화암모늄 수용액(10 ㎖)을 가하고 EtOAc(20 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척한 후, 무수 MgSO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, n-Hex/EA=2/1→1/2)로 정제하여 노란색 고체 형태의 화합물 348(20 ㎎, 47%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.75 (brs, NH), 8.21 (d, J = 2.17 Hz, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.73 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.95 (s, 2H), 6.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.86 (m, 8H), 3.47 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.00 (m, 2H). MS (ESI) m/z 429 (M+ + H).
화합물 350
N-(4-(피리딘-4-일)-2-(3,4,5- 트라이메톡시벤조일 ) 페닐 ) 아세트아마이드의 합성
화합물 338의 합성과 동일한 방법으로 스즈끼(Suzuki) 반응에 의해 화합물 350을 얻었다.
1H NMR (acetone-d6) δ 10.17 (b, NH), 8.65 (b, 2H), 8.50 (dd, J = 8.6, 3.7 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.69 (b, 2H), 7.13 (s, 2H), 3.85 (s, 9H), 2.12 (s, 3H). MS (ESI) m/z 407 (M+ + H).
화합물 352
(2-아미노-5-(피리딘-4-일) 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페닐 ) 메탄온의 합성
반응식 5에 나타낸 바와 같이 화합물 289의 합성과 동일한 방법으로 화합물 351로부터 탈보호하여 화합물 352를 얻었다.
1H NMR (acetone-d6) δ 8.51 (dd, J = 4.6, 1.6 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 4.6, 1.6 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.01 (s, 2H), 6.97 (b, NH2), 3.87 (s, 6H), 3.83 (s, 3H). MS (ESI) m/z 365 (M+ + H).
화합물 354
(5-(푸란-2-일)-2-(1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페닐 ) 메탄온 의 합성
화합물 330의 합성과 동일한 방법으로 화합물 354를 얻었다.
1H NMR (acetone-d6) δ 8.04 (dd, J = 8.3, 2.08 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.09 (d, J = 3.36 Hz, 1H), 7.02 (s, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.62 (dd, J = 3.36, 1.7 Hz, 1H), 3.78 (s, 9H). MS (ESI) m/z 405 (M+ + H).
화합물 357
(2- 플루오로 -5-( 이속사졸 -5-일) 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페닐 ) 메탄온의 합성
반응식 6의 화합물 21 유도체인 (2-플루오로-5-아이오도페닐)(3,4,5-트라이메톡시페닐)메탄온으로부터 두 단계의 반응을 거쳐 화합물 357을 합성하였다.
MS (ESI) m/z 358 (M+ + H).
화합물 359
(5-( 옥사졸 -2-일)-2-(1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일) 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페 닐)메탄온의 합성
화합물 347의 합성과 동일한 방법으로 화합물 359를 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.376-8.350 (m, 2H), 8.262 (d, J = 1.88 Hz, 1H), 7.965 (s, 1H), 7.788-7.759 (m, 2H), 7.310 (s, 1H), 6.982 (s, 2H), 3.908 (s, 3H), 3.808 (s, 6H). MS (ESI) m/z 407 (M+ + H).
화합물 360
(2-(3- 하이드록시프로필아미노 )-5-( 옥사졸 -2-일) 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페 닐)메탄온의 합성
화합물 348의 합성과 동일한 방법으로 화합물 360을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.292 (m, 1H), 8.134 (m, 1H), 7.641 (d, J = 1.45 Hz, 1H), 7.161 (s, 1H), 6.922-6.903 (m, 3H), 3.949 (s, 3H), 3.847-3.808 (m, 8H), 3.480 (t, J = 3.31 Hz, 2H), 2.002 (m, 2H). MS (ESI) m/z 413 (M+ + H).
화합물 363
(2-(3- 하이드록시프로필아미노 )-5-(1H- 파이롤 -2-일) 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡 시페닐)메탄온의 합성
화합물 348의 합성과 동일한 방법으로 화합물 363을 얻었다.
1H NMR (acetone-d6) δ 7.81 (d, 1H, J=2.2 Hz), 7.73 (dd, 1H, J=2.2 Hz, 8.8 Hz), 6.95 (s, 2H), 6.94 (d, 1H, J=7.2 Hz), 6.70 (d, 1H, J=2.6 Hz), 6.25 (d, 1H, J=5.7 Hz), 6.07 (dd, 1H, J=2.6 Hz, 5.7 Hz), 3.85 (s, 3H), 3.82 (s, 6H), 3.76-3.71 (m, 2H), 3.46-3.41 (m, 2H), 1.96-1.88 (m, 2H). MS (ESI) m/z 411 (M+ + H).
화합물 364
(3-(2,3- 다이하이드록시프로필 )-5-(푸란-2-일)-2- 메톡시페닐 )(3,4,5- 트라이 메톡시페닐)메탄온의 합성
화합물 332의 하이드록시기에 메틸기를 첨가한 (3-알릴-5-(푸란-2-일)-2-메톡시페닐)(3,4,5-트라이메톡시페닐)메탄온을 화합물 276의 합성과 동일한 방법으로 처리하여 화합물 364를 얻었다.
MS (ESI) m/z 443 (M+ + H).
화합물 365
(2-(피리미딘-5-일)-5-(티아졸-2-일) 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페닐 ) 메탄온의 합성
화합물 383의 합성과 동일한 방법으로 스즈끼(Suzuki) 반응을 통해 화합물 365를 합성하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 9.141 (brs, 1H), 8.742 (brs, 2H), 8.269 (dd, J = 8.05, 1.78 Hz, 1H), 8.192 (d, J = 1.79 Hz, 1H), 7.936 (d, J = 3.26 Hz, 1H), 7.584 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 7.440 (d, J = 3.26 Hz, 1H), 7.010 (s, 2H), 3.909 (s, 3H), 3.802 (s, 6H). MS (ESI) m/z 434 (M+ + H).
화합물 366
(5-(푸란-2-일)-2-(피라진-2- 일아미노 ) 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페닐 ) 메탄온 의 합성
화합물 327 (2-플루오로-5-(푸란-2-일)페닐)(3,4,5-트라이메톡시페닐)메탄온(40 ㎎, 0.11 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드(3 ㎖)에 녹이고, 수소화나트륨(60%, 14 ㎎, 0.34 mmol)과 2-아미노피라진(32 ㎎, 0.34 mmol)을 가한 후, 4 시간 동안 환류 반응시켰다. 반응이 종결되면 반응물을 감압 농축시킨 후, 물(5 ㎖)을 가하고 EtOAc(10 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척한 후, 무수 MgSO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, n-Hex/EA=5/1→3/1)로 정제하여 고체형태의 화합물 366(5 ㎎, 11%)을 얻었다.
1H NMR (acetone-d6) δ 10.23 (b, NH), 8.63 (dd, J = 8.8, 3.7 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.04 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 2H), 6.80 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 3.3, 1.7 Hz, 1H), 3.85 (s, 9H). MS (ESI) m/z 432 (M+ + H).
화합물 367
(5-(푸란-2-일)-2-(피리딘-2- 일아미노 ) 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페닐 ) 메탄온 의 합성
화합물 366의 합성과 동일한 방법으로 화합물 367을 얻었다.
1H NMR (acetone-d6) δ 8.72 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.24 (d, 1H, J = 1.3 Hz), 8.00 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.90 (dd, 1H, J = 2.2 Hz, 8.8 Hz), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.11 (s, 2H), 6.99 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.91-6.88 (m, 1H), 6.75 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 6.52 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 3.3 Hz), 3.86 (s, 9H). MS (ESI) m/z 431 (M+ + H).
화합물 368
(2-(2-(1H- 이미다졸 -4-일) 에틸아미노 )-5-(푸란-2-일) 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡 시페닐)메탄온의 합성
화합물 323의 합성과 동일한 방법으로 화합물 368을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.38 (bs, 1H), 7.89 (d, J = 4.40 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 8.86, 4.40 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.38 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.91 (s, 2H), 6.85 (d, J = 8.86 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 3.22, 1,38 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 3.22 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.86 (s, 6H), 3.62 (t, J = 6.72 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 6.72 Hz, 2H).
화합물 369
(5-(푸란-2-일)-2-(3- 하이드록시피롤리딘 -1-일) 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페 닐)메탄온의 합성
화합물 330의 합성과 동일한 방법으로 화합물 369를 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.67 (dd, J = 8.80, 2.14 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 6.91 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.42 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.87 (s, 6H), 3.52 (m, 2H), 3.31 (m, 1H), 2.95 (d, J = 11.12 Hz, 1H), 2.09 (m, 1H), 2.01 (m, 2H).
화합물 370
(S)-(5-(푸란-2-일)-2-(2-( 하이드록시메틸 ) 피롤리딘 -1-일) 페닐 )(3,4,5- 트라 이메톡시페닐)메탄온의 합성
화합물 330의 합성과 동일한 방법으로 화합물 370을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.66 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.19 (s, 2H), 7.08 (m, 1H), 6.46 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 3.2, 1.7 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.86 (m, 8H), 3.50 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.06 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 1.73 (m, 1H). MS (ESI) m/z 438 (M+ + H).
화합물 371
(5-(푸란-2-일)-2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일) 페닐 )(3,4,5- 트라이 메톡시페닐)메탄온의 합성
화합물 330의 합성과 동일한 방법으로 화합물 371을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.75 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.07 (m, 3H), 6.58 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 3.3, 1.7 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.82 (s, 6H), 3.64 (m, 3H), 3.03 (m, 4H), 2.49~2.36 (m, 6H). MS (ESI) m/z 467 (M+ + H).
화합물 372
(2-(1,2- 다이하이드록시에틸 )-5-(티아졸-2-일) 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페 닐)메탄온의 합성
출발물질 (5-(티아졸-2-일)-2-바이닐페닐)(3,4,5-트라이메톡시페닐)메탄온(85 ㎎, 0.223 mmol)을 아세톤/물(10 ㎖)에 녹인 후 실온에서 NMMO(1.5 ㎖), OsO4(1 ㎖)을 넣고 실온에서 24 시간 교반하였다. 반응 종료 후 나트륨설파이트을 넣고 1 시간 동안 교반한 후 EtOAc(10 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척한 후, 무수 MgSO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, n-Hex/ EA=5/1→3/1)로 정제하여 흰색 고체 형태의 화합물 372(67.7 ㎎, 73%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 7.759 (d, J = 2.24 Hz, 1H), 7.486-7.470 (m, 2H), 7.118 (s, 2H), 6.692 (t, J = 3.26 Hz, 1H), 6.445 (dd, J = 3.32, 1.73 Hz, 1H), 3.889 (m, 1H), 3.808 (s, 3H), 3.761 (s, 6H), 3.577 (s, 3H), 3.498 (m, 2H), 2.938 (dd, J = 13.7, 5.0 Hz, 1H), 2.729 (dd, J = 13.7, 8.14 Hz, 1H).
화합물 373
4-(티아졸-2-일)-2-(3,4,5- 트라이메톡시벤조일 )벤조산의 합성
화합물 372 (2-(1,2-다이하이드록시에틸)-5-(티아졸-2-일)페닐)(3,4,5-트라이메톡시페닐)메탄온(44 ㎎, 0.1 mmol)을 아세톤/물(3 ㎖, 2/1)에 녹인 후 실온에서 NaIO4(45.3 ㎎), 과망간산칼륨(1.6 ㎎), 그리고 탄산수소나트륨(0.42 ㎎)을 넣고 실온에서 7 시간 교반하였다. 반응 종료 후 EtOAc(10 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척한 후, 무수 MgSO4로 건조 여과하고 감압 농축하여 오일 형태의 화합물 373(21 ㎎, 52.6%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 8.149 (dd, J = 8.25, 1.71 Hz, 1H), 8.107 (d, J = 8.18 Hz, 1H), 7.953 (d, J = 1.59 Hz, 1H), 7.891 (d, J = 3.13 Hz, 1H), 7.668 (d, J = 3.29 Hz, 1H), 3.780 (s, 3H), 3.733 (s, 6H). MS (ESI) m/z 400 (M+ + H).
화합물 374
4-(티아졸-2-일)-2-(3,4,5- 트라이메톡시벤조일 )벤조산 메틸 에스테르의 합성
화합물 373 4-(티아졸-2-일)-2-(3,4,5-트라이메톡시벤조일)벤조산(18 ㎎, 0.045 mmol), 탄산칼륨(18.8 ㎎)을 DMF(3 ㎖)에 녹이고 실온에서 아이오도메탄(14 ㎕)을 넣은 후 2 시간 동안 가열하였다. 반응 종료 후 실온으로 온도를 낮추고 EtOAc 용액으로 희석한 후 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 물, 그리고 소금물로 세척하였다. 추출한 유기층을 무수 MgSO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, n-Hex/EA=2/1→1/2)로 정제하여 흰색 고체 형태의 화합물 374(15.3 ㎎, 82%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.179 (dd, J = 8.14, 1.69 Hz, 1H), 8.123 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 7.991 (d, J = 1.55 Hz, 1H), 7.931 (d, J = 3.15 Hz, 1H), 7.446 (d, J = 3.19 Hz, 1H), 7.046 (s, 2H), 3.917 (s, 3H), 3.816 (s, 6H), 3.707 (s, 3H). MS (ESI) m/z 414 (M+ + H).
화합물 375
(2-( 옥사졸 -5-일)-5-(티아졸-2-일) 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페닐 ) 메탄온의 합성
화합물 372를 산화 반응시켜 얻어진 화합물 4-(티아졸-2-일)-2-(3,4,5-트라이메톡시벤조일)벤즈알데하이드(21.7 ㎎, 0.06 mmol)와 탄산칼륨(23.2 ㎎)을 메탄올(5 ㎖)에 녹인 후 실온에서 TosMIC(33.1 ㎎)을 넣고 4 시간 동안 환류 반응시켰다. 반응 종료 후 실온으로 낮추고 감압 농축하였다. 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, n-Hex/ EA=2/1→1/1)로 정제하여 흰색 고체 형태의 화합물 375(11.3 ㎎, 47.9%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.213 (dd, J = 8.26, 1.65 Hz, 1H), 7.998 (d, J = 1.56 Hz, 1H), 7.919 (d, J = 3.13 Hz, 1H), 7.870 (d, J = 8.26 Hz, 1H), 8.267 (s, 1H), 7.422 (d, J = 3.12 Hz, 1H), 7.211 (s, 1H), 7.073 (s, 2H), 3.916 (s, 3H), 3.801 (s, 6H). MS (ESI) m/z 423 (M+ + H).
화합물 376
(2-(3-아미노-1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일)-5-(티아졸-2-일) 페닐 )(3,4,5- 트라이 메톡시페닐)메탄온의 합성
화합물 366의 합성과 동일한 방법으로 화합물 376(9 ㎎, 15.4%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.243 (dd, J = 8.40, 2.04 Hz, 1H), 8.117 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 8.026 (s, 1H), 7.914 (d, J = 3.27 Hz, 1H), 7.720 (t, J = 8.91 Hz, 1H), 7.129 (s, 2H), 3.955 (s, 3H), 3.864 (s, 6H). MS (ESI) m/z 438 (M+ + H).
화합물 377
(3-(1,3- 다이옥산 -2-일)-4,5- 다이메톡시페닐 )(5-(푸란-2-일)-2-(1H-1,2,4- 트 리아졸-1-일)페닐)메탄온의 합성
화합물 233의 출발물질을 이용하여 반응식 6에 따라 제조된 (3-(1,3-다이옥산-2-일)-4,5-다이메톡시페닐)(2-플루오로-5-(푸란-2-일)페닐)메탄온에 화합물 347의 합성과 동일한 방법으로 트리아졸을 첨가하여 화합물 377을 얻었다.
MS (ESI) m/z 462 (M+ + H).
화합물 378
(5-(푸란-2-일)-2-(1H-1,2,4,- 트리아졸 -1-일) 페닐 )(3-( 하이드록시메틸 )-4,5-다이메톡시페닐)메탄온의 합성
화합물 377로부터 탈보호된 알데하이드 유도체를 얻은 다음, 화합물 249의 합성과 같은 방법으로 환원 반응하여 화합물 378을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 7.94 (dd, 1H, J = 2.0, 8.4 Hz), 7.88 (s, 1H), 7.85 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.62 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.53 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.441 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.17 (d, 2H, J = 2.0 Hz), 6.80 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 6.53 (dd, 1H, J = 1.7, 3.3 Hz), 4.60 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.89 (s, 3H). MS (ESI) m/z 406 (M+ + H).
화합물 379
(5-(푸란-2-일)-2-(1H-1,2,3,- 트리아졸 -1-일) 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페닐 )메탄온의 합성
화합물 327 (2-플루오로-5-(푸란-2-일)페닐)(3,4,5-트라이메톡시페닐)메탄온(70 ㎎, 0.20 mmol)과 1,2,3-트리아졸(34.2 ㎕, 0.59 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드(3 ㎖)에 녹인 다음 탄산칼륨(81.4 ㎎, 0.59 mmol)을 첨가하였다. 약 120 ℃에서 24 시간 동안 교반시키고 반응이 종결되면 EtOAc로 희석하여 포화 염화암모늄 수용액으로 세척하고 유기층을 무수 MgSO4로 건조 여과하였다. 이 반응물을 감압 농축한 다음 관 크로마토그래피(SiO2, n-Hex/EA=7/3)로 정제하여 노란 고체 형태의 화합물 379(12.1 ㎎, 15.2 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.97 (dd, 1H, J = 2.0, 8.3 Hz), 7.87 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.78 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.64 (s, 1H), 7.54 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 6.97 (s, 1H), 6.81 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 6.54 (dd, 1H, J = 1.7, 3.3 Hz), 3.89 (s, 3H), 3.80 (s, 3H). MS (ESI) m/z 406 (M+ + H).
화합물 380
(2-(3- 하이드록시프로필아미노 )-5-(피리딘-2-일) 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페 닐)메탄온의 합성
화합물 348의 합성과 동일한 방법으로 화합물 380을 얻었다.
1H NMR (acetone-d6) δ 8.53-8.50 (m, 2H), 8.20 (dd, 1H, J = 2.2 Hz, 8.9 Hz), 7.74-7.72 (m, 2H), 7.17-7.14 (m, 1H), 7.02-7.01 (m, 3H), 3.87 (s, 6H), 3.84 (s, 3H), 3.78-3.74 (m, 2H), 3.51-3.47 (m, 2H), 2.02-1.90 (m, 2H). MS (ESI) m/z 423 (M+ + H).
화합물 381
(5-(피리딘-2-일)-2-(1H-1,2,3,- 트리아졸 -1-일) 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페 닐)메탄온의 합성
화합물 379의 합성과 동일한 방법으로 화합물 381을 얻었다.
1H NMR (acetone-d6) δ 8.69-8.68 (m, 1H), 8.50 (dd, 1H, J = 2.1, 8.4 Hz), 8.40 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 8.31 (s, 1H), 8.10 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.90-7.80 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.40-7.39 (m, 1H), 6.98 (s, 2H), 3.74 (s, 9H). MS (ESI) m/z 417 (M+ + H).
화합물 382
(5-(푸란-2-일)-2-(4- 하이드록시부틸아미노 ) 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페닐 )메탄온의 합성
화합물 323의 합성과 동일한 방법으로 화합물 382를 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.40 (m, 1H), 6.36 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.87 (s, 6H), 3.73 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 1.87~1.73 (m, 4H). MS (ESI) m/z 426 (M+ + H).
화합물 383
(5-(푸란-2-일)-2-(피리딘-3-일) 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페닐 ) 메탄온의 합성
화합물 327로부터 하이드록시기로 치환한 후 트라이플루오로메탄술폰산기로 치환시킨 화합물 4-(푸란-2-일)-2-(3,4,5-트라이메톡시벤조일)페닐 트라이플루오로메탄술폰산(100 ㎎, 0.20 mmol)과 3-피리딘 보론산(38 ㎎, 0.31 mmol), Pd(dppf)Cl2 (8 ㎎, 0.01 mmol)을 1,2-다이메톡시에탄(3 ㎖)에 녹이고, 물(1 ㎖)에 녹인 탄산나트륨(44 ㎎, 0.41 mmol)을 가하였다. 이 반응물을 밀봉관(sealed tube)(150 ℃, 1 시간)을 이용하여 반응을 진행하였다. 반응이 종결되면 물(10 ㎖)을 가하고 EtOAc(20 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척한 후, 무수 MgSO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, n-Hex/EA=3/1→1/2)로 정제하여 화합물 383(19 ㎎, 23%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.57 (m, 1H), 8.45 (m, 1H), 7.89 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 6.97 (s, 2H), 6.76 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 3.3, 1.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.77 (s, 6H). MS (ESI) m/z 416 (M+ + H).
화합물 384
(S)-(2-(3-( 다이메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일)-5-(푸란-2-일) 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페닐 )메탄온의 합성
화합물 330의 합성과 동일한 방법으로 화합물 384를 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.63 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.21 (s, 2H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.40 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.85 (s, 6H), 3.33 (m, 2H), 3.18 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.11 (td, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.25 (s, 6H), 2.07 (m, 1H), 1.82 (m, 1H). MS (ESI) m/z 451 (M+ + H).
화합물 385
(R)-(2-(3-( 다이메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일)-5-(푸란-2-일) 페닐 )(3,4,5- 트라 이메톡시페닐)메탄온의 합성
화합물 330의 합성과 동일한 방법으로 화합물 385를 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.65 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.21 (s, 2H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.41 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.87 (s, 6H), 3.34 (m, 4H), 3.13 (td, J = 10.2, 1.9 Hz, 1H), 2.34 (s, 6H), 2.13 (m, 1H), 1.91 (m, 1H). MS (ESI) m/z 451 (M+ + H).
화합물 386
(S)-N-(1-(4-(푸란-2-일)-2-(3,4,5,- 트라이메톡시벤조일 ) 페닐 ) 피롤리딘 -3-일)아세트아마이드의 합성
화합물 330의 합성과 동일한 방법으로 화합물 386을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.71 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.20 (s, 2H), 7.12 (m, 1H), 6.49 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 3.3, 1.7 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.87 (s, 6H), 3.52 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.26 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.94 (m, 1H). MS (ESI) m/z 465 (M+ + H).
화합물 387
(R)-N-(1-(4-(푸란-2-일)-2-(3,4,5,- 트라이메톡시벤조일 ) 페닐 ) 피롤리딘 -3- 일)아세트아마이드의 합성
화합물 330의 합성과 동일한 방법으로 화합물 387을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.20 (s, 2H), 7.00 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.43 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.87 (s, 6H), 3.47 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.92 (m, 1H). MS (ESI) m/z 465 (M+ + H).
화합물 388
(S)-(2-(3- 아미노피롤리딘 -1-일)-5-(푸란-2-일) 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페 닐)메탄온의 합성
화합물 386 (S)-N-(1-(4-(푸란-2-일)-2-(3,4,5-트라이메톡시벤조일)페닐)피롤리딘-3-일)아세트아마이드(10 ㎎, 21 mmol)를 메탄올(3 ㎖)에 녹이고 1 N 수산화칼륨(1 ㎖)을 첨가하였다. 24 시간 동안 가열 교반시키고 용매를 감압 제거하였다. 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH=8/1)로 정제하여 화합물 388(5.3 ㎎, 60%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.64 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.23 (s, 2H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.42 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.87 (s, 6H), 3.70 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.90 (m, 1H). MS (ESI) m/z 423 (M+ + H).
화합물 389
(R)-(2-(3- 아미노피롤리딘 -1-일)-5-(푸란-2-일) 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페 닐)메탄온의 합성
화합물 388의 합성과 동일한 방법으로 화합물 389를 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.63 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.22 (s, 2H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.42 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.86 (s, 6H), 3.73 (m, 1H), 3.38 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.16 (m, 1H), 1.95 (m, 1H). MS (ESI) m/z 423 (M+ + H).
화합물 390
(5-(푸란-2-일)-2- 몰폴리노페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페닐 ) 메탄온의 합성
화합물 330의 합성과 동일한 방법으로 화합물 390을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.77 (dd, J = 8.50, 2.21 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.21 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.50 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.50 Hz, 1H), 7.08 (s, 2H), 6.61 (d, J = 3.41 Hz, 2H), 6.47 (dd, J = 3.41, 1.50 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.82 (s, 6H), 3.49 (m, 4H), 3.01 (m, 4H).
화합물 391
(5-(티오펜-2-일)-2-(1H-1,2,4,- 트리아졸 -1-일) 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페 닐)메탄온의 합성
화합물 347의 합성과 동일한 방법으로 화합물 391을 얻었다.
1H NMR (acetone-d6) δ 8.70 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.01 (s, 2H), 3.78 (s, 9H). MS (ESI) m/z 422 (M+ + H).
화합물 392
(2-(피리딘-4-일)-5-(티아졸-2-일) 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페닐 ) 메탄온의 합성
화합물 383의 합성과 동일한 방법으로 스즈끼(Suzuki) 반응을 통해 화합물 392를 합성하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.56 (m, 2H), 8.21 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.90 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.41 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.26 (m, 2H), 6.97 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.77 (s, 3H). MS (ESI) m/z 433 (M+ + H).
화합물 393
(4'- 메톡시 -4-(티아졸-2-일) 바이페닐 -2-일)(3,4,5- 트라이메톡시페닐 ) 메탄온 의 합성
화합물 383의 합성과 동일한 방법으로 스즈끼(Suzuki) 반응을 통해 화합물 393을 합성하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.16 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.23 (m, 2H), 6.96 (s, 2H), 6.78 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.76 (s, 9H), 3.75 (s, 3H). MS (ESI) m/z 462 (M+ + H).
화합물 394
(2-(2- 메톡시피리딘 -3-일)-5-(티아졸-2-일) 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페닐 ) 메 탄온의 합성
화합물 383의 합성과 동일한 방법으로 스즈끼(Suzuki) 반응을 통해 화합물 394를 합성하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.15 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.87 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.04 (s, 2H), 6.90 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.80 (s, 9H), 3.57 (s, 3H). MS (ESI) m/z 463 (M+ + H).
화합물 395
(5-(티아졸-2-일)-2-(티오펜-3-일) 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페닐 ) 메탄온의 합성
화합물 383의 합성과 동일한 방법으로 스즈끼(Suzuki) 반응을 통해 화합물 395를 합성하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.14 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 6.98 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.76 (s, 6H). MS (ESI) m/z 438 (M+ + H).
화합물 396
4-(티아졸-2-일)-2-(3,4,5- 트라이메톡시벤조일 )벤조산 메톡시메틸 에스테르의 합성
화합물 373 4-(티아졸-2-일)-2-(3,4,5-트라이메톡시벤조일)벤조산(16 ㎎, 0.04 mmol), 탄산칼륨(27.6 ㎎)을 N,N-다이메틸포름아마이드(3 ㎖)에 녹인 후 실온에서 메톡시메틸 클로라이드(15.2 ㎕)을 넣고 30 분 동안 가열 교반하였다. 반응 종료 후 실온으로 낮추고 EtOAc 용액으로 희석한 후 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 물, 그리고 소금물로 세척하였다. 추출한 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, n-Hex/EA=3/1→1/1)로 정제하여 오일 형태의 화합물 396(5.94 ㎎, 33.6%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.204 (d, J = 0.86 Hz, 2H), 7.989 (t, J = 1.10 Hz, 1H), 7.948 (d, J = 3.27 Hz, 1H), 7.469 (d, J = 3.21 Hz, 1H), 5.290 (s, 2H), 3.915 (s, 3H), 3.817 (s, 6H), 3.623 (s, 3H). MS (ESI) m/z 444 (M+ + H).
화합물 397
2-(4-(티아졸-2-일)-2-(3,4,5- 트라이메톡시벤조일 ) 벤즈아미도 )아세트산 메틸 에스테르의 합성
화합물 373 4-(티아졸-2-일)-2-(3,4,5-트라이메톡시벤조일)벤조산(13 ㎎, 0.03 mmol), 글리신 메틸 에스테르(6.27 ㎎), N,N-다이메틸아미노피리딘(4.4 ㎎)을 다이클로로메탄(3 ㎖)에 녹인 후 실온에서 EDC(17.3 ㎎)을 넣고 24 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후 감압 농축하여 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, n-Hex/EA=1/3→1/5)로 정제하여 오일 형태의 화합물 397(2.33 ㎎, 16.5%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.047 (dd, J = 7.89, 1.36 Hz, 1H), 7.967 (t, J = 0.66 Hz, 1H), 7.913-7.882 (m ,2H), 7.684 (d, J = 3.16 Hz, 1H), 6.672 (s, 2H), 4.556 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 3.836 (s, 3H), 3.810 (s, 6H), 3.772 (s, 3H), 3.703 (d, J = 17.7 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 471 (M+ + H).
화합물 399
(5-(푸란-2-일)-2-(1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일) 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페닐 )메탄티온의 합성
화합물 322 (5-(푸란-2-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)(3,4,5-트라이메톡시페닐)메탄온(50 ㎎, 0.12 mmol)을 톨루엔(3 ㎖)에 녹이고, Lawesson 시약 (100 ㎎, 0.25 mmol)를 가한 후 2 시간 동안 환류 반응하였다. 반응이 종결되면 반응물을 감압 농축시킨 후, EtOAc(20 ㎖)과 물(10 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척한 후, 무수 MgSO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, n-Hex/EA=2/1→1/1)로 정제하여 화합물 399(15 ㎎, 30%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.04 (s, 2H), 6.79 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 3.3, 1.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.80 (s, 6H). MS (ESI) m/z 422 (M+ + H).
화합물 400
(5-(1H- 이미다졸 -2-일)-2-(1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일) 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡 시페닐)메탄온의 합성
화합물 347의 합성과 동일한 방법으로 화합물 400을 합성하였다.
MS (ESI) m/z 406 (M+ + H).
화합물 401
(2-(1H- 테트라졸 -1-일)-5-(티아졸-2-일) 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페닐 ) 메탄 온의 합성
화합물 347의 출발물질 (2-플루오로-5-(티아졸-2-일)페닐)(3,4,5-트라이메톡시페닐)메탄온(100 ㎎, 0.27 mmol)과 트라이에틸 오르토포르메이트(134.2 ㎕, 0.81 mmol)를 아세트산(5 ㎖)에 녹인 다음 NaN3(52.5 ㎎, 0.81 mmol)을 첨가하였다. 상온에서 3 시간 동안 교반시키고 반응이 종결되면 EtOAc로 희석한 후 물과 소금물로 세척하고 유기층을 무수 MgSO4로 건조 여과하였다. 이 반응물을 감압 농축한 다음 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, n-Hex/EA=6/4→4/6)로 정제하여 노란 고체 형태의 화합물 401(8.2 ㎎, 7.8 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.88 (s, 1H), 8.33 (dd, J=2.0 Hz, 8.3 Hz, 1H), 8.23 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J=3.2 Hz, 1H), 6.99 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.81 (s, 6H). MS (ESI) m/z 424 (M+ + H).
화합물 402
(2-(3- 아미노페녹시 )-5-(티오펜-2-일) 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페닐 ) 메탄온 의 합성
화합물 391의 출발물질 (2-플루오로-5-(티오펜-2-일)페닐)(3,4,5-트라이메톡시페닐)메탄온(75 ㎎, 0.20 mmol)과 3-아미노페놀(135 ㎎, 0.60 mmol)을 DMF(2 ㎖)에 녹인 다음 수소화나트륨(26.4 ㎎, 0.60 mmol; 파라핀액 중 55%)을 첨가하였다. 약 60 ℃에서 3 시간 동안 교반시키고 반응이 종결되면 EtOAc로 희석하여 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고 유기층을 무수 MgSO4로 건조 여과하였다. 이 반 응물을 감압 농축한 다음 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, n-Hex/EA=7/3)로 정제하여 투명한 오일 형태의 화합물 402(57.2 ㎎, 61.6 %)를 얻었다.
MS (ESI) m/z 462 (M+ + H).
화합물 403
(2-(3- 아미노페녹시 )-5-(피리딘-2-일) 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페닐 ) 메탄온 의 합성
화합물 402의 합성과 동일한 방법으로 투명한 오일 형태의 화합물 403(67.1 ㎎, 40 %)을 얻었다.
1H NMR (acetone-d6) δ 8.66-8.65 (m, 1H), 8.28-8.28 (m, 2H), 7.97 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.88-7.86 (m, 1H), 7.33-7.31 (m, 1H), 7.18 (s, 2H), 7.12 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.00 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.44-6.41 (m, 1H),6.32-6.31 (m, 1H), 6.23-6.20 (m, 1H), 4.79 (bs, NH2), 3.83 (s, 6H), 3.81 (s, 3H). MS (ESI) m/z 457 (M+ + H).
화합물 406
1-(4-(푸란-2-일)-2-(1-(3,4,5- 트라이메톡시페닐 )바이닐) 페닐 )-1-1H-1,2,4-트리아졸의 합성
화합물 322에 메틸 마그네슘브로마이드를 가하여 얻어진 화합물 1-(5-(푸란-2-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-1-(3,4,5-트라이메톡시페닐)에탄올(25 ㎎, 0.06 mmol)을 아세트산(3 ㎖)에 녹인 후, 5 시간 동안 환류 반응시켰다. 반응물을 감압 농축시킨 다음, 포화 염화암모늄 수용액(5 ㎖)과 EtOAc(20 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척한 후, 무수 MgSO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, n-Hex/EA=1/1→1/2)로 정제하여 오일 형태의 화합물 406(8 ㎎, 33%)을 얻었다.
1H NMR (acetone-d6) δ 8.34 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 3.4, 1.7 Hz, 1H), 6.47 (s, 2H), 5.80 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 3.70 (s, 6H), 3.68 (s, 3H). MS (ESI) m/z 404 (M+ + H).
화합물 408
4-(티아졸-2-일)-2-(3,4,5- 트라이메톡시벤조일 ) 벤즈아마이드의 합성
화합물 373 4-(티아졸-2-일)-2-(3,4,5-트라이메톡시벤조일)벤조산 (9.5 ㎎, 0.02 mmol)을 톨루엔(1 ㎖)에 녹인 후 실온에서 염화티오닐(5 방울)을 넣고 100 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 실온으로 낮추고 용매를 감압 증류하여 제거하고 잔사를 테트라하이드로푸란(2 ㎖)에 녹인 다음 실온에서 암모니아수(1 ㎖)을 넣고 30 분 동안 교반하였다. 반응 종료 후 실온으로 낮추고 용매를 감압 증류하여 제거하고 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, n-Hex/EA=1/5→1/10)로 정제하여 흰색 고체 형태의 화합물 408(2.1 ㎎, 22.9%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.099 (dd, J = 7.90, 1.49 Hz, 1H), 7.989 (d, J = 1.44 Hz, 1H), 7.902 (d, J = 3.27 Hz, 1H), 7.847 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.672 (d, J = 3.28 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 399 (M+ + H).
화합물 409
(5-(1H- 파이롤 -2-일)-2-(1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일) 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시 페닐)메탄온의 합성
화합물 457의 합성과 동일한 방법으로 스즈끼(Suzuki) 반응을 통해 흰색 고체형태의 화합물 409(27.1 ㎎, 32%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.744 (brs, 1H), 8.283 (s, 1H), 7.916 (s, 1H), 7.758 (s, 1H), 7.758 (dd, J = 8.34, 1.99 Hz, 1H), 7.639-7.595 (m, 2H), 6.958-6.942 (m, 3H), 6.662 (m, 1H), 6.346 (m, 1H), 3.888 (s, 3H), 3.795 (s, 6H). MS (ESI) m/z 405 (M+ + H).
화합물 410
(5-(티아졸-2-일)-2-(1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일)피리딘-3-일)(3,4,5- 트라이메 톡시페닐)메탄온의 합성
화합물 347의 합성과 동일한 방법으로 출발물질 (2-클로로-5-(티아졸-2-일)피리딘-3-일)(3,4,5-트라이메톡시페닐)메탄온의 클로라이드기를 트리아졸기로 치환 한 화합물 410을 합성하였다.
MS (ESI) m/z 424 (M+ + H).
화합물 411
(2- 메톡시 -5-(티아졸-2-일)피리딘-3-일)(3,4,5- 트라이메톡시페닐 ) 메탄온의 합성
출발물질 (2-클로로-5-(티아졸-2-일)피리딘-3-일)(3,4,5-트라이메톡시페닐)메탄온(39 ㎎, 0.1 mmol)을 메탄올(3 ㎖)에 녹인 후 실온에서 NaOMe(16.2 ㎎)을 넣고 80 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 실온으로 낮추고 용매를 감압 증류하여 제거하고 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, n-Hex/EA=2/1→1/2)로 정제하여 노란색 고체형태의 화합물 411(10 ㎎, 25.9%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.908 (d, J = 2.42 Hz, 1H), 8.254 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.878 (d, J = 3.28 Hz, 1H), 7.366 (d, J = 3.28 Hz, 1H), 7.094 (s, 2H), 3.993 (s, 3H), 3.949 (s, 3H), 3.853 (s, 6H). MS (ESI) m/z 387 (M+ + H).
화합물 420
(2-(4- 하이드록시페닐아미노 )-5-(티아졸-2-일)피리딘-3-일)(3,4,5- 트라이메 톡시페닐)메탄온의 합성
출발물질 (2-클로로-5-(티아졸-2-닐)피리딘-3-닐)(3,4,5-트라이메톡시페닐)메탄온(33.3 ㎎, 0.09 mmol)을 2-프로판올(5 ㎖)에 녹인 후 실온에서 4-아미노페놀 (12.1 ㎎)을 넣고 고온 고압 반응기로 140 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 실온으로 낮추고 용매를 감압 증류하여 제거하고 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, n-Hex/EA=1/1→1/5)로 정제하여 빨간색 고체 형태의 화합물 420(25.9 ㎎, 62%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 10.684 (s, 1H), 8.924 (d, J = 2.24 Hz, 1H), 8.604 (d, J = 2.28 Hz, 1H), 7.802 (d, J = 3.28 Hz, 1H), 7.489 (d, J = 8.68 Hz, 1H), 7.287 (d, J = 3.28 Hz, 1H), 6.978 (s, 2H), 6.862 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 3.975 (s, 3H), 3.907 (s, 6H). MS (ESI) m/z 464 (M+ + H).
화합물 421
(2-(3- 하이드록시프로필아미노 )-5-(티아졸-2-일)피리딘-3-일)(3,4,5- 트라이 메톡시페닐)메탄온의 합성
화합물 348의 합성과 동일한 방법으로 노란색 고체 형태의 화합물 421(19.4 ㎎, 88.4 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.78 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.92 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.89 (s, 6H), 3.89 (m, 2H), 3.73 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.93 (m, 2H). MS (ESI) m/z 430 (M+ + H).
화합물 422
(2-( 벤질아미노 )-5-(티아졸-2-일)피리딘-3-일)(3,4,5- 트라이메톡시페닐 ) 메탄 온의 합성
화합물 348의 합성과 동일한 방법으로 노란색 고체 형태의 화합물 422(106.6 ㎎, 81.3 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 9.16 (s, 1H), 8.92 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.33 (m, 5H), 7.23 (d, J = 3.2Hz, 1H), 6.93 (s, 2H), 4.89 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.88 (s, 6H). MS (ESI) m/z 462 (M+ + H).
화합물 425
(5-(푸란-2-일)-2- 메톡시페닐 )(펜타플루오로 페닐 ) 메탄온의 합성
반응식 1에 나타낸 바와 같이 출발물질인 1-브로모-펜타플루오로벤젠에 먼저 마그네슘을 가한 다음, 치환된 벤즈알데하이드를 가하여 얻어진 (5-(푸란-2-일)-2-메톡시페닐)(펜타플루오로페닐)메탄올(117 ㎎, 0.32 mmol)을 다이클로로메탄(10 ㎖)에 녹이고, 4 Å 분자체(150 ㎎)와 피리듐 다이클로메이트(PDC)(179 ㎎, 0.47 mmol)를 순차적으로 0 ℃에서 첨가하였다. 상온에서 24 시간 반응시키고, 반응이 끝나면 셀라이트를 이용하여 여과하였다. 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, n-Hex/EA=9/1)로 정제하여 화합물 425(30 ㎎, 25%)을 얻었다.
1H NMR (acetone-d6) δ 8.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 3.3, 1.9 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H). MS (ESI) m/z 369 (M+ + H).
화합물 426
(2-아미노-5-(티아졸-2-일)피리딘-3-일)(3,4,5- 트라이메톡시페닐 ) 메탄온의 합성
출발물질 (2-클로로-5-(티아졸-2-일)피리딘-3-일)(3,4,5-트라이메톡시페닐)메탄온(65 ㎎, 0.16 mmol)을 이소프로필알콜(3 ㎖)에 녹이고, 암모니아수(10 ㎖)를 가한 후 3 시간 동안 Steel Bomb에서 가열하였다. 반응이 종결되면 반응물을 감압 농축시킨 후, 다이클로로메탄(30 ㎖)과 물(10 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척한 후, 무수 MgSO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, n-Hex/ EA=1/1)로 정제하여 원하는 노란색 고체(24.0 ㎎, 38.84 %)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.85 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.94 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.89 (s, 6H). MS (ESI) m/z 372 (M+ + H).
화합물 427
N-(5-(티아졸-2-일)-3-(3,4,5- 트라이메톡시벤조일 )피리딘-2-일) 아세트아마이 드의 합성
화합물 426 (2-아미노-5-(티아졸-2-일)피리딘-3-일)(3,4,5-트라이메톡시페닐)메탄온(14.3 ㎎, 0.038 mmol)을 다이클로로메탄(3 ㎖)에 녹이고, 피리딘(3.1 ㎕, 0.038 mmol)을 가한 후 아세틸클로라이드(2.7 ㎕, 0.038 mmol)을 첨가하여 5 분간 교반하였다. 반응 종결 후, 반응물을 감압 농축시키고 다이클로로메탄(20 ㎖)과 물(10 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척한 후, 무수 MgSO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, n-Hex/EA=2/1)로 정제하여 원하는 노란색 고체(24.0 ㎎, 38.84 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 9.62 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.88 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.40 (s, J = 3.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.88 (s, 6H), 2.31 (s, 3H). MS (ESI) m/z 414 (M+ + H).
화합물 429
(2- 메톡시 -5-(티아졸-2-일) 페닐 )( 펜타플루오로페닐 ) 메탄온의 합성
화합물 425의 합성과 동일한 방법으로 화합물 429를 얻었다.
1H NMR (acetone-d6) δ 8.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H). MS (ESI) m/z 386 (M+ + H).
화합물 434
(3-(( 다이메틸아미노 ) 메틸 )-5-(푸란-2-일)-2- 하이드록시페닐 )(3,4,5- 트라이 메톡시페닐)메탄온의 합성
화합물 457의 합성과 동일한 방법으로 출발물질 (3-((다이메틸아미노)메틸-2-하이드록시-5-아이오도페닐)(3,4,5-트라이메톡시페닐)메탄온과 푸란-2-보론산을 스즈끼(Suzuki) 반응을 통해 화합물 434를 합성하였다.
1H NMR (CDCl3) δ MS 7.761 (brs, 1H), 7.410 (s, 1H), 7.087 (s, 2H), 6.605 (s, 1H), 6.447 (m, 1H), 3.954 (s, 3H), 3.877 (s, 6H), 3.837 (s, 2H), 2.502 (s, 6H). (ESI) m/z 412 (M+ + H).
화합물 437
(2- 플루오로 -4-(푸란-2-일) 페닐 )(펜타플루오로 페닐 ) 메탄온의 합성
화합물 425의 합성과 동일한 방법으로 화합물 437을 얻었다.
1H NMR (acetone-d6) δ 7.97 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.75 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 12.6, 1.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.67 (m, 1H). MS (ESI) m/z 357 (M+ + H).
화합물 443
(4-(푸란-2-일)-2-(1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일) 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페닐 ) 메탄온의 합성
반응식 6에 나타낸 바와 같이, 출발물질인 1-브로모-3,4,5-트라이메톡시벤젠에 먼저 마그네슘을 가한 다음 4-브로모-2-플루오로벤즈알데하이드를 가하여 얻어진 화합물 20을 산화 반응시켜 화합물 21을 얻고, 여기에 푸란-2-보론산과 함께 화합물 457과 동일한 방법으로 스즈끼(Suzuki) 반응을 통해 화합물 22를 얻었다. 화합물 22에 화합물 455의 합성과 동일한 방법으로 트리아졸을 첨가하여 원하는 화합물 443을 얻었다.
1H NMR (acetone-d6) δ 8.78 (s, 1H), 8.07 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.79 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.67 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 3.78 (s, 6H), 3.77 (s, 3H). MS (ESI) m/z 406 (M+ + H).
화합물 444
(4-(푸란-2-일)-2-(1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일) 페닐 )( 페닐 ) 메탄온의 합성
출발물질 페닐 마그네슘브로마이드를 푸란과 트리아졸로 치환된 벤즈알데하이드에 가하여 얻어진 화학식(IV) 유도체를 화합물 425의 합성과 동일한 방법으로 산화 반응시켜 화합물 444를 얻었다.
1H NMR (acetone-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.09 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.71~7.66 (m, 3H), 7.54 (t, 1H), 7.42~7.38 (m, 2H), 7.21 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 3.5, 1.8 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 316 (M+ + H).
화합물 446
(4-(푸란-2-일)-2-(1H-1,2,4,- 트리아졸 -1-일) 페닐 )(펜타플루오로 페닐 ) 메탄온의 합성
화합물 425의 합성과 동일한 방법으로 화합물 446을 합성하였다.
1H NMR (acetone-d6) δ 8.90 (s, 1H), 8.07~8.04 (m, 2H), 7.96 (m, 2H), 7.82 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 406 (M+ + H).
화합물 455
(4-(피리미딘-5-일)-2-(1H-1,2,4,- 트리아졸 -1-일) 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시 페닐)메탄온의 합성
반응식 6의 화합물 21에 피리미딘을 화합물 457과 동일한 방법으로 스즈끼 (Suzuki) 반응시켜 얻어진 화합물 22 유도체인 (2-플루오로-4-(피리미딘-5-일)페닐)(3,4,5-트라이메톡시페닐)메탄온(50 ㎎, 0.13 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드(5 ㎖)에 녹이고, 1,2,4-트리아졸·Na(37 ㎎, 0.41 mmol)을 가하여 1 시간 동안 가열하였다. 반응이 종결되면 반응물을 감압 농축한 다음, 물(5 ㎖)과 EtOAc(10 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척한 후, 무수 MgSO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, n-Hex/EA=1/2→1/9)로 정제하여 화합 물 455(20 ㎎, 37%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 9.30 (s, 1H), 9.07 (s, 2H), 8.34 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.89 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.96 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.81 (s, 6H).
화합물 456
(2'- 하이드록시 -3-(1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일) 바이페닐 -4-일)(3,4,5- 트라이메 톡시페닐)메탄온의 합성
화합물 455의 합성과 동일한 방법으로 화합물 456을 합성하였다.
1H NMR (acetone-d6) δ 8.92 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.01 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.03 (m, 3H), 3.79 (s, 6H), 3.78 (s, 3H).
화합물 457
(2'- 하이드록시 -3-( 플루오로 ) 바이페닐 -4-일)(3,4,5- 트라이메톡시페닐 ) 메탄온 의 합성
탄산나트륨(40 ㎎, 0.38 mmol)을 물(1 ㎖)에 녹인 다음, 반응식 6의 화합물 21 (4-브로모-2-플루오로페닐)(3,4,5-트라이메톡시페닐)메탄온 (70 ㎎, 0.19 mmol), 2-하이드록시벤젠보론산(39 ㎎, 0.28 mmol), Pd(dppf)Cl2 (8 ㎎, 0.01 mmol) 을 1,2-다이메톡시에탄(3 ㎖)에 녹인 용액을 가한 후, 2 시간 동안 밀봉관을 이용하여 가열(150 ℃)하였다. 반응이 종결되면 물(10 ㎖)을 가하고 EtOAc(20 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척한 후, 무수 MgSO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, n-Hex/EA=7/1→4/1)로 정제하여 고체 형태의 화합물 457(70 ㎎, 96%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.62 (dd, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 11.0, 1.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.15 (s, 2H), 7.03 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 5.29 (b, OH), 3.95 (s, 3H), 3.87 (s, 6H).
화합물 458
(2- 플루오로 -4-(티오펜-3-일) 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페닐 ) 메탄온의 합성
화합물 457의 합성과 동일한 방법으로 화합물 458을 합성하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.97 (dd, J = 2.8, 1.6 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.62~7.54 (m, 4H), 7.10 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.78 (s, 6H).
화합물 462
(4-(티오펜-3-일)-2-(1H-1,2,4,- 트리아졸 -1-일) 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페 닐)메탄온의 합성
화합물 455의 합성과 동일한 방법으로 화합물 458로부터 트리아졸을 첨가하 여 화합물 462를 합성하였다.
1H NMR (acetone-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.13 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 2.9, 1.3 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 5.0, 1.3 Hz, 1H), 7.70~7.67 (m, 2H), 6.98 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.77 (s, 6H).
화합물 463
(2- 플루오로 -4-(티아졸-2-일) 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페닐 ) 메탄온의 합성
반응식 6에 나타낸 바와 같이 먼저 화합물 25에 2-브로모티아졸을 스즈끼(Suzuki) 반응시켜 얻어진 4-티아졸-2-플루오로벤즈알데하이드에 3,4,5-트라이메톡시벤젠 마그네슘브로마이드를 가하여 얻어진 화합물 23을, 화합물 425의 합성과 동일한 방법으로 산화 반응하여 원하는 화합물 463을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.95 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.87~7.82 (m, 2H), 7.62 (dd, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.12 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.87 (s, 6H). MS (ESI) m/z 374 (M+ + H).
화합물 464
(4-(티아졸-2-일)-2-(1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일) 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페 닐)메탄온의 합성
화합물 455의 합성과 동일한 방법으로 화합물 463으로부터 트리아졸을 첨가 하여 화합물 464를 합성하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.38 (s, 1H), 8.26 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.97 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.80 (s, 6H).
화합물 469
(2-(3- 하이드록시프로필아미노 )-4-(티아졸-2-일) 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페 닐)메탄온의 합성
반응식 6에 나타낸 바와 같이 화합물 23을 화합물 425의 합성과 동일한 방법으로 산화 반응시켜 얻어진 화합물 463에, 화합물 348의 합성과 동일한 방법으로 3-아미노-1-프로판올을 첨가하여 화합물 469를 합성하였다.
MS (ESI) m/z 430 (M+ + H).
화합물 474
(4'- 메톡시 -4-[1,2,4] 트리아졸 -1-일- 바이페닐 -3-일)(3,4,5- 트라이메톡시페 닐)메탄온의 합성
화합물 455의 합성과 동일한 방법으로 (4-플로로-4'-메톡시바이페닐-3-일)(3,4,5-트라이메톡시페닐)메탄온 (84 ㎎, 0.21 mmol)에 트리아졸을 첨가하여 흰색 고체 형태의 화합물 474(31.8 ㎎, 34%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.304 (s, 1H), 7.928 (s, 1H), 7.849 (dd, J = 8.33, 2.12 Hz, 1H), 7.746 (d, J = 2.06 Hz, 1H), 7.671 (d, J = 8.32 Hz, 1H), 7.588 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 7.568 (m, 2H), 7.023-6.992 (m, 4H), 3.893 (s, 3H), 3.866 (s, 3H), 3.810 (s, 6H). MS (ESI) m/z 446 (M+ + H).
화합물 475
(4-(3,5- 다이메틸 - 이소옥사졸 -4-일)-2-[1,2,4] 트리아졸 -1-일- 페닐 )(3,4,5- 트 라이메톡시페닐)메탄온의 합성
반응식 6에 나타낸 바와 같이 화합물 443의 합성과 동일한 방법으로 화합물 475를 합성하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.01 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.73 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.92 (s, 6H), 3.88 (s, 3H). MS (ESI) m/z 435 (M+ + H).
화합물 476
N-(3'-[1,2,4] 트리아졸 -1-일-4'-(3,4,5- 트라이메톡시벤조일 ) 바이페닐 -3-일)메탄설폰아마이드의 합성
반응식 6에 나타낸 바와 같이 화합물 21을 합성한 다음 트리아졸을 첨가하고, 화합물 457의 합성과 동일한 방법으로 스즈끼(Suzuki) 반응을 통해 원하는 화합물 476을 합성하였다.
1H NMR (acetone-d6) δ 8.83 (s, 1H), 8.77 (s, NH), 8.06 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.00 (s, 2H), 3.78 (s, 9H), 3.07 (s, 3H). MS (ESI) m/z 509 (M+ + H).
화합물 477
(3'- 하이드록시 -3-[1,2,4] 트리아졸 -1-일- 바이페닐 -4-일)(3,4,5- 트라이메톡시 페닐)메탄온의 합성
반응식 6에 나타낸 바와 같이 화합물 443의 합성과 동일한 방법으로 화합물 477을 합성하였다.
1H NMR (acetone-d6) δ 8.84 (s, 1H), 8.61 (s, OH), 8.02 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37~7.29 (m, 3H), 7.00~6.94 (m, 3H), 3.79 (s, 9H). MS (ESI) m/z 432 (M+ + H).
화합물 479
(3'- 에탄설포닐 -3-[1,2,4] 트리아졸 -1-일- 바이페닐 -4-일)(3,4,5- 트라이메톡시 페닐)메탄온의 합성
반응식 6에 나타낸 바와 같이 화합물 443의 합성과 동일한 방법으로 화합물 479를 합성하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.37 (s, 1H), 8.21 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.98~7.94 (m, 3H), 7.89 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74~7.69 (m, 2H), 6.96 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.80 (s, 6H), 3.18 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 508 (M+ + H).
화합물 480
3'-[1,2,4] 트리아졸 -1-일-4'-(3,4,5- 트라이메톡시벤조일 )- 바이페닐 -3- 카복실 산 메틸 에스테르의 합성
화합물 476의 합성과 동일한 방법으로 화합물 480을 합성하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.37 (s, 2H), 8.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.82 (s, 6H). MS (ESI) m/z 474 (M+ + H).
화합물 482
(4'- 메탄설포닐 -3-[1,2,4] 트리아졸 -1-일- 바이페닐 -4-일)(3,4,5- 트라이메톡시 페닐)메탄온의 합성
반응식 6에 나타낸 바와 같이 화합물 443의 합성과 동일한 방법으로 화합물 482를 합성하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.36 (brs, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.97 (brs, 1H), 7.89 (m, 3H), 7.83 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.82 (s, 6H), 3.12 (s, 3H). MS (ESI) m/z 494 (M+ + H).
화합물 483
N-(3'-[1,2,4] 트리아졸 -1-일-4'-(3,4,5- 트라이메톡시벤조일 )- 바이페닐 -3-일)아세트아마이드의 합성
반응식 6에 나타낸 바와 같이 화합물 443의 합성과 동일한 방법으로 화합물 483을 합성하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.44 (brs, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.53~7.40 (m, 4H), 6.99 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.82 (s, 6H), 2.21 (s, 3H). MS (ESI) m/z 473 (M+ + H).
화합물 484
메탄설폰산 5-(티아졸-2-일)-2-(3,4,5- 트라이메톡시벤조일 ) 페닐 에스테르의 합성
화합물 463의 플루오로기를 하이드록시기로 치환시킨 (2-하이드록시-4-(티아졸-2-일)페닐)(3,4,5-트라이메톡시페닐)메탄온(70 ㎎, 0.19 mmol)을 다이클로로메 탄(3 ㎖)에 녹이고, 메탄술폰닐 클로라이드(32 ㎎, 0.28 mmol), 트라이에틸아민(38 ㎎, 0.38 mmol)을 가하여 24 시간 동안 가열하였다. 반응이 종결되면 온도를 낮추고 반응물을 감압 농축한 다음, 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, n-Hex/EA=3/1→1/1)로 정제하여 고체 형태의 화합물 484(20 ㎎, 23%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 8.02~7.95 (m, 2H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.07 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.85 (s, 6H), 3.11 (s, 3H). MS (ESI) m/z 450 (M+ + H).
화합물 485
(4- 하이드록시 -3,5- 다이메톡시페닐 )(5-티아졸-2-일-2-[1,2,4]티아졸-1-일- 페 닐)메탄온의 합성
화합물 347 (5-(티아졸-2-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)(3,4,5-트라이메톡시페닐)메탄온(41.7 ㎎, 0.1 mmol)을 DMF(3 ㎖)에 녹인 후 실온에서 1,2,4-트리아졸·Na(27 ㎎)을 넣고 130 ℃에서 12 시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후 실온으로 낮추고 EtOAc 용액으로 희석한 후 유기층을 포화 염화암모늄 용액, 물, 그리고 소금물로 세척하였다. 추출한 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 여과한 후 용매를 감압 증류하여 제거하고 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH=40/1→10/1)로 정제하여 흰색 고체 형태의 화합물 485(78.7 ㎎, 73%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.375 (brs, 1H), 8.345 (dd, J = 10.5, 8.40, 1H), 8.173 (d, J= 2.10 Hz, 1H), 7.965 (m, 2H), 7.773 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.476 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.857 (s, 6H). MS (ESI) m/z 409 (M+ + H).
화합물 486
N-[4'- 플루오로 -3'-(3,4,5- 트라이메톡시벤조일 )- 바이페닐 -3-일]- 메탄설폰아 마이드의 합성
반응식 6의 화합물 21 유도체에 화합물 457의 합성과 동일한 방법으로 스즈끼(Suzuki) 반응시켜 화합물 486을 합성하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.71~7.68 (m, 2H), 7.44~7.38 (m, 3H), 7.26~7.23 (m, 2H), 7.13 (s, 2H), 7.03 (s, NH), 3.94 (s, 3H), 3.86 (s, 6H), 3.04 (s, 3H).
화합물 492
(2-아미노-4-티오펜-3-일- 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페닐 ) 메탄온의 합성
반응식 6의 화합물 21에 아민을 첨가하여 얻어진 (2-아미노-4-브로모페닐)(3,4,5-트라이메톡시페닐)메탄온(85 ㎎, 0.23 mmol), 3-티오펜 보론산(44.5 ㎎), Pd(dppf)2Cl2(9.4 ㎎), 그리고 탄산나트륨(48.7 ㎎)을 물(3 ㎖)에 녹이고 10 분 후에 DME(9 ㎖)을 넣고 고온 고압 반응기로 140 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 실온으로 낮추고 EtOAc 용액으로 희석한 후 유기층을 포화 염화암모늄, 물, 그리고 소금물로 세척하였다. 추출한 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 여과한 후 용매를 감압 증류하여 제거하고 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, n-Hex/EA=2/1→1/2)로 정제하여 흰색 고체 형태의 화합물 492(27.2 ㎎, 32%)을 얻었다.
1H NMR (acetone-d6) δ 7.810 (dd, J = 2.91, 4.29 Hz, 1H), 7.579 (dd, J = 5.07, 8.01 Hz, 1H), 7.537 (s, 1H), 7.508 (dd, J = 5.07, 6.45 Hz, 1H), 7.239 (d, J = 1.77 Hz, 1H), 6.959-6.925 (m, 3H), 3.866 (s, 6H), 3.809 (s, 3H). MS (ESI) m/z 370 (M+ + H).
화합물 493
(2-아미노-4-푸란-2-일- 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페닐 ) 메탄온의 합성
화합물 492의 합성과 동일한 방법으로 스즈끼(Suzuki) 반응을 통해 화합물 493을 합성하였다.
1H NMR (acetone-d6) δ 7.678 (dd, J = 1.80, 0.72 Hz, 1H), 7.514 (d, J = 8.43 Hz, 1H), 7.242 (d, J = 1.65 Hz, 1H), 6.947-6.888 (m, 6H), 6.574 (dd, J = 3.45, 1.83 Hz, 1H). 3.856 (s, 6H), 3.801 (s, 3H). MS (ESI) m/z 354 (M+ + H).
화합물 494
N-(3'-아미노-4'-(3,4,5- 트라이메톡시벤조일 )- 바이페닐 -3-일) 메탄설폰아마이 드의 합성
화합물 492의 합성과 동일한 방법으로 스즈끼(Suzuki) 반응을 통해 화합물 494를 합성하였다.
1H NMR (acetone-d6) δ MS 7.671-7.656 (m, 1H), 7.591 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 7.489-7.456 (m, 2H), 7.394-7.356 (m, 1H), 7.179 (d, J = 1.80 Hz, 1H), 6.953 (s, 2H), 6.897-6.850 (m, 3H), 3.878 (s, 6H), 3.821 (s, 3H), 3.042 (s, 3H). (ESI) m/z 457 (M+ + H).
화합물 495
펜타플루오로페닐 -(4-티아졸-2-일-2-[1,2,4]티아졸-1-일- 페닐 ) 메탄온의 합성
화합물 425의 합성과 동일한 방법으로 화합물 495를 합성하였다.
1H NMR (acetone-d6) δ 8.98 (s, 1H), 8.34~8.29 (m, 2H), 8.02~7.97 (m, 3H), 7.84 (d, J = 3.2 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 423 (M+ + H).
화합물 497
(2-아미노-4-티아졸-2-일- 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페닐 ) 메탄온의 합성
화합물 499 (2-(4-메톡시벤질아미노)-4-(티아졸-2-일)페닐)(3,4,5-트라이메톡시페닐)메탄온(401.5 ㎎, 0.82 mmol)을 트라이플루오로아세트산(3 ㎖)에 넣은 후 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 EtOAc 용액으로 희석한 후 유기층을 포화 탄산수소나트륨, 물, 그리고 소금물로 세척하였다. 추출한 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 여과한 후 용매를 감압 증류하여 제거하고 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, n-Hex/EA=2/1→1/2)로 정제하여 노란색 고체 형태의 화합물 497(187 ㎎, 61.5%)을 얻었다.
1H NMR (acetone-d6) δ 7.945 (d, J = 3.21 Hz, 1H), 7.718 (d, J = 3.21 Hz, 1H), 7.626-7.584 (m, 2H), 7.222 (dd, J = 1.77, 8.34 Hz, 1H), 6.970 (s, 2H), 3.885 (s, 6H), 3.832 (s, 3H). MS (ESI) m/z 371 (M+ + H).
화합물 499
(2-(4- 메톡시 - 벤질아미노 )-4-(티아졸-2-일)- 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페닐 )메탄온의 합성
화합물 463 (2-플루오로-4-(티아졸-2-일)페닐)(3,4,5-트라이메톡시페닐)메탄온(408 ㎎, 1.09 mmol), 탄산칼슘(453.05 ㎎)을 DMF(5 ㎖)에 녹인 후 실온에서 4-메톡시벤질아민(213.6 ㎕)을 넣고 130 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 EtOAc 용액으로 희석한 후 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 물, 그리고 소금물로 세척하였다. 추출한 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 여과한 후 용매를 감압 증류하여 제거하고 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, n-Hex/EA=2/1→1/2)로 정제하여 노란색 고체 형태의 화합물 499(401.5 ㎎, 75%)을 얻었다.
MS (ESI) m/z 491 (M+ + H).
화합물 500
(3,4- 다이메톡시 -5-(( 메톡시메톡시 ) 메틸 ) 페닐 )(4-(티아졸-2-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)메탄온의 합성
화합물 425의 합성과 동일한 방법으로 화합물 500을 합성하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 8.27 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.33 (s, 3H). MS (ESI) m/z 467 (M+ + H).
화합물 501
(3- 하이드록시메틸 -4,5- 다이메톡시페닐 )(4-티아졸-2-일-2-[1,2,4] 트리아졸 -1-일-페닐)메탄온의 합성
화합물 500 (3,4-다이메톡시-5-((메톡시메톡시)메틸)페닐)(4-(티아졸-2-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)메탄온(20 ㎎, 0.04 mmol)을 무수 테트라하이드로푸란(1 ㎖)에 녹인 후, 0 ℃로 온도를 낮추었다. 반응물에 6 N 염산(1 ㎖)을 적가한 다음, 5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 종결되면 물(3 ㎖)을 가하고 EtOAc(6 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척한 후, 무수 MgSO4로 건조 여과하고 감압 농축하여 원하는 화합물 501(10 ㎎, 59%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 8.27 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.92 (s, 6H), 3.87 (s, 3H). MS (ESI) m/z 423 (M+ + H).
화합물 502
(2-(2- 하이드록시에틸아미노 )-4-(티아졸-2-일) 페닐 )(3- 하이드록시메틸 -4,5-다이메톡시페닐)메탄온의 합성
화합물 501의 합성과 동일한 방법으로 화합물 502를 합성하였다.
1H NMR (acetone-d6) δ 7.933 (d, J = 3.24 Hz, 1H), 7.709 (d, J = 3.24 Hz, 1H), 7.549 (m, 1H), 7.499 (d, J = 1.56 Hz, 1H), 7.361 (d, J = 2.04 Hz, 1H), 7.232 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 1.68, 8.28 Hz, 1H), 4.702 (s, 2H), 3.902-3.844 (m, 8H), 3.516-3.462 (m, 2H). MS (ESI) m/z 414 (M+ + H).
화합물 503
(2-아미노-4-티아졸-2-일- 페닐 )(3- 하이드록시메틸 -4,5- 다이메톡시페닐 ) 메탄 온의 합성
트라이플루오로아세트산(3 ㎖)을 실온에서 출발물질 (3,4-다이메톡시-5-((메톡시메톡시)메틸)페닐)(2-(4-메톡시벤질아민)-4-(티아졸-2-일)페닐)메탄온(127 ㎎, 0.23 mmol)에 넣은 후 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 EtOAc 용액으로 희석한 후 유기층을 포화 탄산나트륨, 물, 그리고 소금물로 세척하였다. 추출한 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 여과한 후 용매를 감압 증류하여 제거하고 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, n-Hex/EA=2/1→1/2)로 정제하여 노란색 고체 형태의 화합물 503(10 ㎎, 11.7%)을 얻었다.
1H NMR (acetone-d6) δ 7.924 (d, J = 3.21 Hz, 1H), 7.696 (d, J = 3.24 Hz, 1H), 7.586-7.557 (m, 2H), 7.397 (d, J = 2.04 Hz, 1H), 7.257 (d, J = 2.04 hz, 1H), 7.189 (dd, J = 1.74, 8.37), 4.718 (s, 2H), 3.907 (s, 3H), 3.883 (s, 3H). MS (ESI) m/z 371 (M+ + H).
화합물 505
(4-(2-아미노-티아졸-4-일)-2- 플루오로 - 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페닐 ) 메탄 온의 합성
반응식 6의 화합물 21로부터 얻어진 2-브로모-1-(3-플루오로-4-(3,4,5-트라이메톡시벤조일)페닐)에탄온(360 ㎎, 0.88 mmol)을 95% 에탄올(15 ㎖)에 녹인 후 실온에서 염화요소(336.2 ㎎)을 넣고 80 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 EtOAc 용액으로 희석한 후 유기층을 물, 소금물로 세척하였다. 추출한 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 여과한 후, 용매를 감압 증류하여 제거하고 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH=30/1→20/1)로 정제하여 흰색 고체 형태의 화합물 505(218.7 ㎎, 64%)를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.792-7.708 (m, 2H), 7.569 (t, J = 7.62 Hz, 1H), 7.353 (s, 1H), 7.196 (s, 2H), 7.051 (s, 2H), 3.782 (s, 6H), 3.766 (s, 3H). MS (ESI) m/z 389 (M+ + H).
화합물 506
3'-[1,2,4] 트리아졸 -1-일-4'-(3,4,5- 트라이메톡시벤조일 )- 바이페닐 -3- 카르보나이트릴의 합성
반응식 6에 나타낸 바와 같이, 화합물 443의 합성과 동일한 방법으로 화합물 506을 합성하였다.
1H NMR (acetone-d6) δ 8.88 (s, 1H), 8.30 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 8.21 (m, 2H), 8.05 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.85~7.75 (m, 4H), 6.98 (s, 2H), 3.76 (s, 9H). MS (ESI) m/z 441 (M+ + H).
화합물 507
(3',5'- 다이메틸 -3-[1,2,4]티아졸-1-일- 바이페닐 -4-일)(3,4,5- 트라이메톡시 페닐)메탄온의 합성
반응식 6에 나타낸 바와 같이, 화합물 443의 합성과 동일한 방법으로 화합물 507을 합성하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.50 (s, 1H), 8.00 (brs, 1H), 7.81~7.78 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (s, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.98 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.81 (s, 6H), 2.40 (s, 6H). MS (ESI) m/z 444 (M+ + H).
화합물 508
(3'-나이트로-3-[1,2,4]티아졸-1-일- 바이페닐 -4-일)(3,4,5- 트라이메톡시페 닐)메탄온의 합성
반응식 6에 나타낸 바와 같이, 화합물 443의 합성과 동일한 방법으로 화합물 508을 합성하였다.
1H NMR (acetone-d6) δ 8.91 (s, 1H), 8.70 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 8.36 (m, 2H), 8.28 (dd, J = 1.8, 0.4 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.88~7.81 (m, 4H), 7.02 (s, 2H), 3.79 (s, 9H). MS (ESI) m/z 461 (M+ + H).
화합물 509
(3- 하이드록시메틸 -4,5- 다이메톡시 - 페닐 )(5-티아졸-2-일-2-[1,2,4]티아졸-1-일-페닐)메탄온의 합성
화합물 501의 합성과 동일한 방법으로 흰색 고체 형태의 화합물 509(74.5 ㎎, 82.14 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.41(s, 1H), 8.27(dd, J=8.4, 2.1, 1H), 8.16(d, J=1.8, 1H), 7.93(d, J=3.0, 1H), 7.90(s, 1H), 7.72(d, J=8.4, 1H), 7.46(d, J=2.1, 1H), 7.46(d, J=3.3, 1H), 7.20(d, J=2.1, 1H), 4.60(s, 1H), 3.93(s, 3H), 3.89(s, 6H). MS (ESI) m/z 423 (M+ + H).
화합물 510
(4-티아졸-2-일-2-[1,2,3]티아졸-1-일- 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페닐 ) 메탄온 의 합성
화합물 463 (2-플루오로-4-(티아졸-2-일)페닐)(3,4,5-트라이메톡시페닐)메탄온(55 ㎎, 0.15 mmol), 탄산칼슘(60.9 ㎎)을 DMF(3 ㎖)에 녹인 후 실온에서 1,2,3-트리아졸(12.4 ㎕)을 넣고 130 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 EtOAc 용액으로 희석한 후 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 물, 그리고 소금물로 세척하였다. 추출한 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 여과한 후 용매를 감압 증류하여 제거하고 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, n-Hex/EA=1/1→1/5)로 정제하여 흰색 고체 형태의 화합물 510(14.3 ㎎, 23%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.303 (d, J = 1.62 Hz, 1H), 8.195 (dd, J = 8.04, 1.68 Hz, 1H), 7.978 (d, J = 3.24 Hz, 1H), 7.872 (d, J = .08 Hz, 1H), 7.721-7.676 (m, 2H), 7.501 (d, J = 3.24 Hz, 1H), 6.968 (s, 2H), 3.893 (s, 3H), 3.814 (s, 6H). MS (ESI) m/z 423 (M+ + H).
화합물 511
(4-피리딘-3-일-2-[1,2,4]티아졸-1-일- 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페닐 ) 메탄온 의 합성
반응식 6에 나타낸 바와 같이, 화합물 443의 합성과 동일한 방법으로 화합물 511을 합성하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 9.07(s, 1H), 8.77(s, 1H), 8.36(s, 1H), 8.25(d, J=7.8, 1H), 7.96(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.83(dd, J=8.0, 1.2, 1H), 7.76(d, J=7.8, 1H), 7.69(s, 1H), 6.89(s, 2H), 3.91(s, 3H), 3.83(s, 6H). MS (ESI) m/z 417 (M+ + H).
화합물 512
(4-(4- 메톡시피리딘 -3-일)-2-(1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일) 페닐 )(3,4,5- 트라이메 톡시페닐)메탄온의 합성
반응식 6에 나타낸 바와 같이, 화합물 443의 합성과 동일한 방법으로 화합물 512를 합성하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.51(s, 1H), 8.32(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.73(m, 3H), 6.90(s, 2H), 6.89(d, J=6.3, 1H), 4.02(s, 3H), 3.89(s, 3H), 3.82(s, 6H). MS (ESI) m/z 447 (M+ + H).
화합물 513
(3',5'- 다이플루오로 -3-[1,2,4] 트리아졸 -1-일- 바이페닐 -4-일)(3,4,5- 트라이 메톡시페닐)메탄온의 합성
반응식 6에 나타낸 바와 같이, 화합물 21을 합성한 다음 트리아졸을 첨가하고, 화합물 457의 합성과 동일한 방법으로 스즈끼(Suzuki) 반응시켜 원하는 화합물 513을 합성하였다.
1H NMR (acetone-d6) δ 8.90 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 1.8, 0.4 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 8.0, 0.4 Hz, 1H), 7.61~7.58 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 6.99 (s, 2H), 3.77 (s, 9H). MS (ESI) m/z 452 (M+ + H).
화합물 514
(3- 브로모 -4,5- 다이메톡시페닐 )(2- 플루오로 -4-(티아졸-2-일) 페닐 ) 메탄온의 합성
반응식 6에 나타낸 바와 같이, 출발물질 1-브로모-3,4-다이메톡시벤젠을 화합물 24에 가하여 얻어진 화합물 23 유도체를 PDC를 이용하여 산화 반응시켜 얻어진 화합물 (3,4-다이메톡시페닐)(2-플루오로-4-(티아졸-2-일)페닐)메탄온(70 ㎎, 0.20 mmol)을 테트라하이드로푸란과 물(2 ㎖/2 ㎖) 혼액에 녹인 후, N-브로모석신이미드(NBS)(36.3 ㎎, 0.20 mmol)를 넣고 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후 다이클로로메탄으로 추출하고 용매를 감압 증류하였다. 잔사를 관 크로마토그래그래피(SiO2, n-Hex/EA=1/3→1/2)로 정제하여 밝은 노란색 고체 형태의 화합물 514(72.0 ㎎, 83.6%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.94 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.75~7.68 (m, 2H), 7.45 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.69 (s, 3H). MS (ESI) m/z 421 (M+ - H), 423 (M+ + H).
화합물 515
(3- 브로모 -4,5- 다이메톡시페닐 )(4-(티아졸-2-일)-2-(1,2,4- 트리아졸 -1-일) 페닐 )메탄온의 합성
화합물 514 (3-브로모-4,5-다이메톡시페닐)(2-플루오로-4-(티아졸-2-일)페닐)메탄온(31 ㎎, 0.07 mmol)을 DMF(3 ㎖)에 녹인 후 1,2,4-트리아졸(10.0 ㎎, 0.15 mmol), 탄산칼륨(20 ㎎, 0.15 mmol)을 넣고 8 시간 동안 가열 환류 교반하였다. 반응 종료 확인 후 감압 증류하고 잔사를 관 크로마토그래그래피(SiO2, n-Hex/EA=1/3→1/2)로 정제하여 흰색 고체 화합물 515(15.4 ㎎, 44.5%)를 얻었다.
MS (ESI) m/z 470 (M+ - H), 472 (M+ + H).
화합물 516
(4-(2- 아미노티아졸 -4-일)-2-(1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일) 페닐 )(3,4,5- 트라이메 톡시페닐)메탄온의 합성
반응식 6의 화합물 21에, 화합물 515의 합성과 동일한 방법으로 1,2,4-트리아졸을 첨가한 다음, 트라이부틸(1-에톡시바이닐)주석을 첨가 반응시켜 얻어진 화합물 (4-(1-에톡시바이닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)(3,4,5-트라이메톡시페닐)메탄온을 테트라하이드로푸란과 물(1/1) 혼액에 녹이고, N-브로모석신이미드(NBS)를 넣은 후 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후 EtOAc로 추출한 후 유기층을 포화 Na2SO3 수용액, 물, 그리고 소금물로 세척하였다. 추출한 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 여과한 후 용매를 감압 증류하여 제거하였다. 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, n-Hex/EA=3/1→1/2)로 정제하여 얻어진 화합물 1-(3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-4-(3,4,5-트라이메톡시벤조일)페닐)-2-브로모에탄온(65 ㎎, 0.14 mmol)을 3 ㎖의 95% 에탄올에 녹이고, 티오우레아(16 ㎎)를 첨가하였다. 2 시간 동안 환류 반응시킨 후, 반응이 종결되면 온도를 실온으로 낮추어 감압 증류로 용매를 제거하고, 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH=30/1→10/1)로 정제하여 화합물 516(29.3 ㎎, 48%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.03 (s, 1H), 8.15 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.85 (s, 2H), 3.72 (s, 6H), 3.70 (s, 3H). MS (ESI) m/z 438 (M+ + H).
화합물 517
(4-(2- 메틸티아졸 -4-일)-2-(1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일) 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡 시페닐)메탄온의 합성
화합물 516의 합성과 동일한 방법으로 화합물 517을 합성하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.78 (s, 1H), 8.29 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.66 (m, 2H), 6.97 (s, 2H), 3.90 (s, 6H), 3.81 (s, 3H), 2.93 (s, 3H). MS (ESI) m/z 437 (M+ + H).
화합물 518
(4-(2- 아미노티아졸 -4-일)-2-(1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일) 페닐 )( 펜타플루오 로페닐)메탄온의 합성
화합물 495 및 516의 합성과 동일한 방법으로 화합물 518을 합성하였다.
MS (ESI) m/z 438 (M+ + 1).
화합물 519
(4-(2- 아미노티아졸 -4-일)-2-(1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일) 페닐 )( 페닐 ) 메탄온의 합성
출발물질로 브로모벤젠을 이용하여 화합물 516의 합성과 동일한 방법으로 화합물 519를 합성하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.003 (s, 1H), 8.155 (d, J = 1.53 Hz, 1H), 8.055 (dd, J = 7.98, 1.50 Hz, 1H), 7.882 (s, 1H), 7.645-7.533 (m, 4H), 7.467-7.375 (m, 3H), 7.217 (s, 2H). MS (ESI) m/z 348 (M+ + H).
화합물 525
(3’-아미노-3-(1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일) 바이페닐 -4-일)(3,4,5- 트라이메톡시 페닐)메탄온의 합성
반응식 6에 나타낸 바와 같이 화합물 21을 합성한 다음, 트리아졸을 첨가하여 (4-브로모-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)(3,4,5-트라이메톡시페닐)메탄온을 얻고, 여기에 3-아미노벤젠보론산을 스즈끼(Suzuki) 반응시켜 화합물 525를 합성하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.12 (s, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.84 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04~7.00 (m, 2H), 6.89 (s, 2H), 6.69~6.65 (m, 1H), 5.26 (brs, NH2), 3.74 (s, 6H), 3.72 (s, 3H). MS (ESI) m/z 431 (M+ + H).
화합물 531
N-(4-(3-(1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일)-4-(3,4,5- 트라이메톡시벤조일 ) 페닐 )-1H-이미다졸-2-일)아세트아마이드의 합성
화합물 516의 합성 중간체로 얻어진 화합물 1-(3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-4-(3,4,5-트라이메톡시벤조일)페닐)-2-브로모에탄온(80.2 ㎎, 0.2 mmol)을 아세토나이트릴(5 ㎖)에 녹이고, 실온에서 1-아세틸구아니딘(25.6 ㎎)을 넣은 다음, 90 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 실온으로 낮추고 감압 건조하여 용매를 제거하고, 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH=20/1→10/1)로 정제하여 노란색 고체 화합물 531(29.3 ㎎, 48%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, Acetone-d6) δ 8.694 (s, 1H), 8.079 (m, 1H), 8.077 (m, 1H), 7.831 (s, 1H), 7.621-7.599 (m, 2H), 6.977 (s, 2H), 3.788 (s, 6H), 3.772 (s, 3H). MS (ESI) m/z 463 (M+ + H).
화합물 534
(4-(티아졸-5-일)-2-(1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일) 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페 닐)메탄온의 합성
반응식 6의 화합물 463의 합성과 동일한 방법으로 출발물질 5-브로모티아졸 을 이용하여 얻어진 화합물 (2-플루오로-4-(티아졸-5-일)페닐)(3,4,5-트라이메톡시페닐)메탄온에, 화합물 455의 합성과 동일한 방법으로 1,2,4-트리아졸을 첨가 반응하여 원하는 화합물 534를 합성하였다.
1H NMR (Acetone-d6) δ 9.12 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.16 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (s, 2H), 3.79 (s, 6H), 3.78 (s, 3H). MS (ESI) m/z 423 (M+ + H).
화합물 538
(4-( 다이플루오로메톡시 )-3,5- 다이메톡시페닐 )(4-(티아졸-2-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)메탄온의 합성
화합물 455의 합성과 동일한 방법으로 화합물 463에 트리아졸을 첨가하여 얻어진 화합물 (4-하이드록시-3,5-다이메톡시페닐)(4-(티아졸-2-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)메탄온(33.6 ㎎, 0.08 mmol)과 Cs2CO3(52.1 ㎎)을 N,N-다이메틸포름아마이드(3 ㎖)에 녹인 후, 실온에서 메틸 2-클로로-2,2-다이플루오로아세테이트(11.4 ㎕)을 넣고 130 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. EtOAC 용액으로 희석하여 유기층을 물과 소금물로 세척한 후, 무수 MgSO4로 건조하고 여과한 다음, 감압 건조하여 용매를 제거하였다. 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, Hex/EtOAc=1/1→1/5)로 정제하여 흰색 고체 화합물 538(19.9 ㎎, 54%)을 얻었다.
1H NMR (Acetone-d6) δ 8.913 (s, 1H), 8.385~8.378 (m, 1H), 8.270 (dd, J = 8.04, 1.68 Hz, 1H), 8.036 (d, J = 3.21 Hz, 1H), 7.868~7.800 (m, 3H), 7.081 (s, 2H), 3.845 (s, 6H), 3.819 (d, J = 11.4 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 459 (M+ + H).
화합물 547
(4-(2- 아미노티아졸 -4-일)-2-(1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일) 페닐 )(4-( 다이플루오 로메톡시)-3,5-다이메톡시페닐)메탄온의 합성
화합물 538의 합성과 동일한 방법으로 화합물 547을 합성하였다.
1H NMR (Acetone-d6) δ 8.770 (s, 1H), 8.199 (dd, J = 1.59, 0.33 Hz, 1H), 8.130 (dd, J = 8.07, 1.62 Hz, 1H), 7.843 (s, 1H), 7.671 (dd, J = 8.07, 0.39 Hz, 1H), 7.336 (d, J = 0.72 Hz, 1H), 7.029 (s, 2H), 6.605 (brs, 2H), 3.843 (s, 7H). MS (ESI) m/z 474 (M+ + H).
화합물 550
(5’-(1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일)-4’-(3,4,5- 트라이메톡시벤조일 ) 바이페닐 -3-설폰아마이드의 합성
반응식 6에 나타낸 바와 같이, 화합물 463의 합성과 동일한 방법으로 합성하여 얻은 화합물 5’-플루오로-4’-(3,4,5-트라이메톡시벤조일)바이페닐-3-설폰아마이드에 트리아졸을 첨가하여 원하는 화합물 550을 합성하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.90 (s, 1H), 8.33 (t, J = 1.8 ㎐, 1H), 8.08 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 8.05 (dd, J = 1.8, 1.2 ㎐, 1H), 8.02 (dd, J = 8.1, 1.8 ㎐, 1H), 7.98 (dd, J = 1.8, 1.2 ㎐, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.72 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 6.99 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 6H). MS (ESI) m/z 495 (M+ + H).
화합물 554
((4-(4- 하이드록시메틸 )티아졸-2-일)-2-(1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일) 페닐 )(3,4,5-트라이메톡시페닐)메탄온의 합성
화합물 464의 합성과 동일한 방법으로 합성하여 얻어진 화합물 (4-(4-((메톡시메톡시)메틸)티아졸-2-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)(3,4,5-트라이메톡시페닐)메탄온(30 mg, 0.06 mmol)을 무수 테트라하이드로푸란(2 ㎖)에 녹이고, 6 N 염산(1 ㎖)을 가한 다음 24 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 종결되면 물(2 ㎖)과 EtOAc(6 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척한 후, 무수 MgSO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, n-Hex/EA=1/1→1/99)로 정제하여 화합물 554(106 ㎎, 99%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3 + MeOH-d4) δ 8.84 (1H), 8.33 (d, J = 1.56 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.0, 1.68 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.97 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 6H). MS (ESI) m/z 453 (M+ + H).
화합물 560
N-(4-(3-(1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일)-4-(3,4,5- 트라이메톡시벤조일 ) 페닐 )티아졸-2-일)아세트아마이드의 합성
화합물 516(36.9 mg, 0.08 mmol)을 다이클로로메탄(3 ㎖)에 녹인 후, 피리딘(8.2 ㎕)과 아세틸브로마이드(9.4 ㎕)를 가하여 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 감압 건조하고, 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH=20/1→10/1)로 정제하여 흰색 고체 화합물 560(13.1 mg, 32.4%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.726 (d, J = 4.80 Hz, 1H), 8.346 (s, 1H), 8.082 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 7.970~7.943 (m, 2H), 7.625 (m, 1H), 7.343 (s, 1H), 6.973 (s, 2H). MS (ESI) m/z 480 (M+ + H).
화합물 561
메틸 4-(3-(1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일)-4-(3,4,5- 트라이메톡시벤조일 ) 페닐 )티아졸-2-일 카바메이트의 합성
화합물 560의 합성과 동일한 방법으로 화합물 561을 합성하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 12.029 (s, 1H), 9.029 (s, 1H), 8.236 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 8.118 (dd, J = 8.00, 1.60 Hz, 1H), 7.966 (s, 1H), 7.960 (s, 1H), 7.686 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 6.845 (s, 2H), 3.852 (s, 3H), 3.750 (s, 6H), 3.705 (s, 3H). MS (ESI) m/z 496 (M+ + H).
화합물 562
(4-(티아졸-4-일)-2-(1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일) 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페 닐)메탄온의 합성
화합물 464의 합성과 동일한 방법으로 화합물 562를 합성하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.26 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.80 (s, 6H). MS (ESI) m/z 423 (M+ + H).
화합물 563
(4-(2-(2- 하이드록시프로판 -2-일)티아졸-4-일)-2-(1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일)페닐)(3,4,5-트라이메톡시페닐)메탄온의 합성
화합물 464의 합성과 동일한 방법으로 화합물 563을 합성하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 8.24 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (s, 6H), 1.75 (s, 6H). MS (ESI) m/z 481 (M+ + H).
화합물 564
(4-(2-( 하이드록시메틸 )티아졸-4-일)-2-(1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일) 페닐 )(3,4,5-트라이메톡시페닐)메탄온의 합성
화합물 554의 합성과 동일한 방법으로 화합물 564를 합성하였다.
1H NMR (MeOH-d4 + CDCl3) δ 8.53 (s, 1H), 8.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.81 (s, 6H). MS (ESI) m/z 453 (M+ + H).
화합물 568
(3-(티오펜-3-일) 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페닐 ) 메탄온의 합성
반응식 6에 나타낸 바와 같이, 출발물질인 1-브로모-3,4,5-트라이메톡시벤젠에 먼저 마그네슘을 가한 다음, 3-브로모벤즈알데하이드를 가하여 얻어진 화합물을 PDC로 산화 반응시켜 화합물 21 유도체 (3-브로모페닐)(3,4,5-트라이메톡시페닐)메탄온을 얻었다. 이 화합물과 티오펜-3-보론산을 화합물 457과 동일한 방법으로 스즈끼(Suzuki) 반응시켜 원하는 화합물 568을 얻었다.
MS (ESI) m/z 355 (M+ + H).
화합물 570
(3-(2- 아미노티아졸 -4-일) 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페닐 ) 메탄온의 합성
화합물 568의 합성 중간체인 화합물 (3-브로모페닐)(3,4,5-트라이메톡시페 닐)메탄온을 출발물질로 하여, 화합물 516의 합성과 동일한 방법으로 아미노티아졸을 도입하여 화합물 570을 얻었다.
MS (ESI) m/z 371 (M+ + H).
화합물 571
(4-(2- 아미노티아졸 -4-일) 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페닐 ) 메탄온의 합성
반응식 6에 나타낸 바와 같이, 출발물질인 1-브로모-3,4,5-트라이메톡시벤젠에 먼저 마그네슘을 가한 다음, 4-브로모벤즈알데하이드를 가하여 얻어진 화합물을 PDC로 산화 반응시켜 화합물 21 유도체 (4-브로모페닐)(3,4,5-트라이메톡시페닐)메탄온을 얻었다. 이 화합물을 출발물질로 하여 화합물 516의 합성과 동일한 방법으로 아미노티아졸을 도입하여 흰색 고체 형태의 화합물 571을 얻었다.
1H NMR (Acetone-d6) δ 8.12 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.12 (s, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.84 (s, 3H).
화합물 581
(3-(티아졸-2-일) 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페닐 ) 메탄온의 합성
반응식 6에 나타낸 바와 같이, 출발물질인 1-브로모-3,4,5-트라이메톡시벤젠에 먼저 마그네슘을 가한 다음, 3-아이오도벤조일클로라이드를 가하여 화합물 21 유도체 (3-아이오도페닐)(3,4,5-트라이메톡시페닐)메탄온을 얻었다. 이 화합물(88 mg, 0.250 mmole)을 테트라하이드로푸란(2.5 ㎖)에 녹인 후, 2-(트라이부틸스탠닐)티아졸(135 ㎕, 0.425 mmole), Pd(PPh3)2Cl2(8.79 mg, 0.012 mmole)을 실온에서 천 천히 넣고 2 시간 동안 환류 반응하였다. 반응 종료 후 EtOAc로 희석하고 탄산수소나트륨 수용액을 넣어 유기층을 추출하였다. 유기층을 물과 소금물로 세척한 후, 무수 MgSO4로 건조하고 여과한 다음 감압 농축하였다. 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, n-Hex/EA=2/1→1/1)로 정제하여 노란색 고체 형태의 화합물 581(20 mg, 22%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.36 (dd, J = 0.28 Hz, 1H), 8.21 (dt, J = 4.76 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 3.36 Hz, 1H), 7.89~7.82 (m, 1H), 7.06~7.56 (m, 1H), 7.381 (d, J = 3.28 Hz, 1H), 7.09 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.86 (s, 6H). MS (ESI) m/z 336 (M+1).
화합물 583
(2- 메톡시 -5-(티아졸-2-일) 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페닐 ) 메탄온의 합성
반응식 6에 나타낸 바와 같이, 출발물질인 1-브로모-3,4,5-트라이메톡시벤젠에 먼저 마그네슘을 가한 다음, 2-플루오로-5-아이오도벤조일클로라이드를 가하여 화합물 21 유도체 (2-플루오로-5-아이오도페닐)(3,4,5-트라이메톡시페닐)메탄온을 얻었다. NaOMe를 이용하여 이 화합물의 플루오로기를 메톡시기로 치환 반응하여 얻어진 화합물 (2-메톡시-5-아이오도페닐)(3,4,5-트라이메톡시페닐)메탄온(320 mg, 0.75 mmole)을 테트라하이드로푸란(50 ㎖)에 녹인 후, 2-(트라이부틸스탠닐)티아졸(475 mg, 1.27 mmole), Pd(PPh3)2Cl2(26 mg, 0.04 mmole)을 실온에서 천천히 넣고 8 시간 동안 가열 환류 반응하였다. 반응 종료 후 물과 EtOAc를 이용하여 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척한 후, 무수 MgSO4로 건조하고 여과한 다음 감압 농축하였다. 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, n-Hex/EA=1/2)로 정제하여 원하는 화합물 583(140 mg, 49%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.11 (dd, J = 2.32, 8.68 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.24 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 3.68 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 3.28 Hz, 1H), 7.13 (s, 2H), 7.09 (d, J = 8.68 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.84 (s, 9H). MS (ESI) m/z 358 (M+ + H).
화합물 587
(3-( 옥사졸 -2-일) 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페닐 ) 메탄온의 합성
화합물 581의 합성과 동일한 방법으로 합성하여 흰색 고체 형태의 화합물 587을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.45 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.89~7.87 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.77~7.75 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.08 (s, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.87 (s, 6H). MS (ESI) m/z 340 (M+1).
화합물 588
(2- 메톡시 -5-(티오펜-3-일) 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페닐 ) 메탄온의 합성
화합물 583의 합성 중간체인 화합물 (2-메톡시-5-아이오도페닐)(3,4,5-트라 이메톡시페닐)메탄온과 티오펜-3-보론산을 이용하여 화합물 457과 동일한 방법으로 스즈끼(Suzuki) 반응을 하여 화합물 588을 얻었다.
MS (ESI) m/z 385 (M+ + H).
화합물 590
(2- 메톡시 -5-( 옥사졸 -2-일) 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페닐 ) 메탄온의 합성
화합물 583의 합성과 동일한 방법으로 합성하여 원하는 화합물 590을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.17 (dd, J = 2.20, 8.72 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.16 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.11 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.84 (s, 6H). MS (ESI) m/z 370 (M+ + H).
화합물 591
(3-(1H-피롤-2-일) 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페닐 ) 메탄온의 합성
화합물 581의 합성 중간체인 화합물 (3-아이오도페닐)(3,4,5-트라이메톡시페닐)메탄온과 (1-(tert-부톡시카보닐)-1H-파이롤-2-일)보론산을 이용하여 화합물 457과 동일한 방법으로 스즈끼(Suzuki) 반응을 하여 원하는 화합물 591을 얻었다.
MS (ESI) m/z 338 (M+ + H).
화합물 594
(2- 메톡시 -5-(티오펜-2-일) 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페닐 ) 메탄온의 합성
화합물 583의 합성과 동일한 방법으로 합성하여 화합물 594를 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.71 (dd, J = 2.36, 8.62 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.36 Hz, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.14 (s, 2H), 7.06 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.85 (s, 6H), 3.81 (s, 3H). MS (ESI) m/z 385 (M+ + H).
화합물 595
(2- 메톡시 -5-( 메틸티아졸 -4-일) 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페닐 ) 메탄온의 합성
화합물 596의 합성 중간체인 화합물 (2-플루오로-5-(2-메틸티아졸-4-일)페닐)(3,4,5-트라이메톡시페닐)메탄온(50 mg, 0.13 mmol)을 NaOMe(2 ㎖), 메탄올(5 ㎖)에 녹인 후, 3 시간 동안 가열 환류하면서 반응하였다. 반응 종결 후, 물과 다이클로로메탄을 이용하여 추출하고 감압 농축하였다. 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, n-Hex/EA=1/1)로 정제하여 원하는 화합물 595(41 mg, 80%)를 얻었다.
MS (ESI) m/z 400 (M+ + H).
화합물 596
(5-(2- 메틸티아졸 -4-일)-2-(1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일) 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡 시페닐)메탄온의 합성
화합물 463의 합성과 동일한 방법으로 합성하여 얻어진 화합물 (2-플루오로-5-(2-메틸티아졸-4-일)페닐)(3,4,5-트라이메톡시페닐)메탄온에 1,2,4-트리아졸을 첨가 반응하여 화합물 596을 합성하였다.
1H NMR (Acetone-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.35 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.01 (s, 2H), 3.78 (s, 9H), 2.75 (s, 3H). MS (ESI) m/z 437 (M+ + H).
화합물 597
(2-아미노-5-(1H-피롤-2-일) 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페닐 ) 메탄온의 합성
반응식 5에 나타낸 화합물 19와 (1-(tert-부톡시카보닐)-1H-파이롤-2-일)보론산을 이용하여 화합물 457과 동일한 방법으로 스즈끼(Suzuki) 반응을 하여 얻어진 화합물 N-(4-(1H-파이롤-2-일)-2-(3,4,5-트라이메톡시벤조일)페닐)아세트아마이드(20 ㎎, 0.05 mmol)를 메탄올(3 ㎖)에 녹인 후 실온에서 NaOMe(30 ㎕, 0.5 mmol, 1.0 M/테트라하이드로푸란)을 가하고 80 ℃에서 3 시간 동안 환류 교반하였다. 반응 종료 후 실온으로 낮추고 EtOAc 용액으로 희석한 다음, 유기층을 물 그리고 소금물로 세척하였다. 추출한 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 여과한 후, 감압 농축하였다. 잔사를 관 크로마토그래피(SiO2, n-Hex/EA=2/1→1/2)로 정제하여 노란색 고체 형태의 화합물 597(8 ㎎, 45%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.74 (s, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.64 Hz, 1H), 6.69~6.68 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.26~6.25 (m. 1H), 6.07~6.05 (m, 1H), 3.86~3.82 (m. 9H). MS (ESI) m/z 353 (M+1).
화합물 598
(2- 메톡시 -5-(1H- 피라졸 -5-일) 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페닐 ) 메탄온의 합성
화합물 583의 합성 중간체인 화합물 (2-메톡시-5-아이오도페닐)(3,4,5-트라이메톡시페닐)메탄온과 피라졸보론산 피나콜에스터를 이용하여 화합물 457과 동일한 방법으로 스즈끼(Suzuki) 반응을 하여 원하는 화합물 598을 얻었다.
MS (ESI) m/z 369 (M+ + H).
화합물 599
(4-(1H-피롤-2-일)-2-(1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일) 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페 닐)메탄온의 합성
반응식 6에 나타낸 화합물 443의 합성과 동일한 방법으로 합성하여 원하는 화합물 599를 얻었다.
MS (ESI) m/z 405 (M+ + H).
화합물 601
(2- 하이드록시 -5-(티아졸-2-일) 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페닐 ) 메탄온의 합성
화합물 240의 합성과 동일한 방법으로 합성하여 원하는 화합물 601을 얻었다.
MS (ESI) m/z 372 (M+ + H).
화합물 602
(4-( 옥사졸 -2-일)-2-(1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일) 페닐 )(3,4,5- 트라이메톡시페 닐)메탄온의 합성
반응식 6에 나타낸 화합물 443의 합성과 동일한 방법으로 합성하여 원하는 화합물 602를 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.53 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 1.16, 8.04 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.99 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.86 (s, 6H). MS (ESI) m/z 407 (M+ + H).
본 발명 화합물의 활성 측정-실험 프로토콜
1. HL60 세포주 생장 억제 효과
HL60 세포 배양에는 10% FBS가 첨가된 RPMI1640 배지를 사용하였다. 시험 물질은 DMSO에 용해하여 10 ㎎/㎖ 농도로 만들었으며, PBS로 연속 희석하여 최종 농도 100 ㎍/㎖∼0.03 ㎍/㎖로 준비하였다. 96 웰-마이크로 플레이트에 6.0×104 세포/㎖의 세포가 함유된 배지 180 ㎕와 연속 희석된 시험 물질 20 ㎕를 가하고, 37 ℃, 5% CO2 상태에서 3 일간 배양하였다. 배양이 끝난 후, PBS에 용해시킨 1.25 ㎎/㎖ MTT(3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide) 용액을 모든 웰에 50 ㎕씩 가하고, 3 시간 동안 37 ℃에서 반응시켰다. 형성된 포르마잔(formazan) 결정은 150 ㎕ DMSO에 용해하였으며, 흡광도는 570 ㎚에서 측정하였다.
2. 튜불린 중합체 형성 억제 효과
튜불린 중합체 형성 억제 효과 측정을 위해 HTS-Tubulin Polymerization Assay Kit(Cytoskeleton, CDS01)를 사용하였으며, Molecular Device SPECTRA MAX Plus 모델을 사용하여 탁도의 변화를 측정하였다. 시험 물질은 DMSO에 용해하고, 희석하였다. 모든 시약들은 0 ℃로 냉각된 마이크로플레이트에 가해졌으며, 340 ㎚로 측정하여 기준 흡광도로 삼았다. 중합 반응은 37 ℃에서 이루어졌다.
(참고: J. Med . Chem ., 42, 3789-3799, 1999; Cancer Res., 64, 4621-4628, 2004; Mol . Pharmacol ., 65, 77-84, 2004)
다음 표 11 내지 13은 각 화합물의 항암활성 및 미세소관 형성 억제 효과를 구체적으로 나타낸 것이다.
화합물 HL60 생장 억제 (μM) 튜불린 중합체 형성 억제 (μM)
200 0.13
203 0.035 3.2
206 0.145
209 0.54
213 0.137 5.9
224 0.11 2.5
225 0.058 8.07
226 0.37 1.07
231 0.12 3.03
235 0.28 4.47
237 0.27 6.03
238 0.34 6.74
241 0.09 4.48
249 0.12 6.68
264 0.48 8.23
265 0.39 7.43
269 1.69 7.92
272 1.34 >10
277 0.11
278 0.03 3.91
279 0.13
282 0.15
283 0.048
286 0.07 1.34
289 0.007 2.31
293 0.017
296 1.23 1.33
294 0.10
297 0.035 3.61
298 0.16 2.60
300 0.17
301 0.08
308 0.19 2.51
316 0.14 1.39
322 0.17 2.37
323 0.17 2.01
327 0.09
335 0.22 5.57
337 0.19
341 0.11 4.33
346 0.10 3.37
347 0.03 3.22
348 0.10 3.95
354 0.11
359 0.10 7.71
363 0.11 2.47
화합물 HL60 생장 억제 (μM) 튜불린 중합체 형성 억제 (μM)
365 0.07 1.84
372 0.11 8.57
374 0.1 2.15
375 0.04 1.70
379 0.11 5.41
380 0.11 3.11
391 0.12 3.45
399 0.11
401 0.03 2.66
409 0.03 3.31
410 0.10
442 0.033 4.51
443 0.08
446 0.17 5.53
455 3.10
457 11.58
458 3.18
462 0.033 4.64
464 0.09 8.70
476 0.025
479 0.025
484 4.24
486 0.16
494 0.12
506 0.16
511 0.10
화합물 HL60 생장 억제 (μM)
519 25
525 0.09
531 0.33
534 0.06
538 0.28
547 0.03
550 0.02
554 0.09
560 0.09
561 0.32
562 0.08
563 0.25
564 0.09
568 0.36
570 0.12
571 0.11
581 0.04
583 0.01
587 0.04
588 0.12
590 0.01
591 0.20
594 0.12
595 0.12
596 0.23
597 0.22
598 0.39
599 0.14
601 0.09
602 0.17
이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명에 따른 벤조페논 유도체는 미세소관 형성의 저해 활성을 가지며, 악성종양의 활성적인 증식세포를 살멸하여 악성종양, 바이러스 및 세균감염, 혈관재발협착증, 염증성 질환, 자가면역질환 및 건선의 치료제로서 사용될 수 있다.

Claims (19)

  1. 하기 화학식 Ⅰ의 화합물.
    [화학식 I]
    Figure 712009005097831-pat00058
    (Ⅰ)
    상기 식에서,
    R1 및 R5는 각각 수소이고, R2, R3 및 R4는 각각 메톡시(methoxy)이며;
    Z는 O이며;
    X는 C이고, Rb 및 Re는 각각 수소이며;
    Ra는 하기 구조식으로 구성되는 군으로부터 선택되는 잔기이고:
    Figure 712009005097831-pat00059
    Rc는 수소 또는 하기 구조식으로 구성되는 군으로부터 선택되는 잔기이고:
    Figure 712009005097831-pat00060
    Rd는 수소 또는 하기 구조식으로 구성되는 군으로부터 선택되는 잔기이다:
    Figure 712009005097831-pat00061
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  14. 제 1 항에 있어서, 하기 화합물로부터 선택된 화합물:
    화합물 347
    (5-(티아졸-2-일)-2-(1H-1,2,4-티아졸-1-일)페닐)(3,4,5-트라이메톡시페닐)메탄온;
    화합물 365
    (2-(피리미딘-5-일)-5-(티아졸-2-일)페닐)(3,4,5-트라이메톡시페닐)메탄온;
    화합물 375
    (2-(옥사졸-5-일)-5-(티아졸-2-일)페닐)(3,4,5-트라이메톡시페닐)메탄온;
    화합물 409
    (5-(1H-파이롤-2-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)(3,4,5-트라이메톡시페닐)메탄온;
    화합물 443
    (4-(푸란-2-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)(3,4,5-트라이메톡시페닐)메탄온;
    화합물 462
    (4-(티오펜-3-일)-2-(1H-1,2,4,-트리아졸-1-일)페닐)(3,4,5-트라이메톡시페닐)메탄온;
    화합물 464
    (4-(티아졸-2-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)(3,4,5-트라이메톡시페닐)메탄온;
    화합물 516
    (4-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)(3,4,5-트라이메톡시페닐)메탄온; 및
    화합물 517
    (4-(2-메틸티아졸-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)(3,4,5-트라이메톡시페닐)메탄온.
  15. 삭제
  16. 삭제
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  19. 제 1 항의 화합물을 유효성분으로 하고 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는, 미세소관 형성 저해에 의한 악성종양, 바이러스 및 세균감염, 혈관재발협착증, 염증성 질환, 자가면역질환 또는 건선 치료용 약제학적 조성물.
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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8263585B2 (en) 2007-05-04 2012-09-11 Novartis Ag Organic compounds
US8268834B2 (en) 2008-03-19 2012-09-18 Novartis Ag Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme
CN101981029B (zh) * 2008-03-26 2014-04-02 株式会社钟根堂 用于抑制微管形成的苯甲酮噻唑衍生物及其制备方法
US9447049B2 (en) 2010-03-01 2016-09-20 University Of Tennessee Research Foundation Compounds for treatment of cancer
PT2959900T (pt) * 2008-06-16 2017-06-22 Univ Tennessee Res Found Composto para tratamento do cancro
US9029408B2 (en) 2008-06-16 2015-05-12 Gtx, Inc. Compounds for treatment of cancer
US8822513B2 (en) 2010-03-01 2014-09-02 Gtx, Inc. Compounds for treatment of cancer
MX2012010115A (es) * 2010-03-01 2013-02-26 Gtx Inc Compuestos para el tratamiento de cancer.
US11084811B2 (en) 2010-03-01 2021-08-10 Oncternal Therapeutics, Inc. Compounds for treatment of cancer
GB2486631A (en) * 2010-12-01 2012-06-27 Univ Sheffield Phenol/quinone boronic acids/esters and method of preparation thereof
CN109568312A (zh) 2013-03-05 2019-04-05 田纳西大学研究基金会 用于治疗癌症的化合物
CN103524320A (zh) * 2013-09-11 2014-01-22 西安交通大学 一种取代二苯甲酮及其制备的方法
US9980953B2 (en) 2016-09-26 2018-05-29 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Combined composition for preventing or treating cancer comprising a benzophenone thiazole derivatives as a VDA and topoisomerase inhibitor
CN106632000B (zh) * 2016-12-19 2019-04-26 湖北工业大学 二芳基甲酮化合物在制备抗肿瘤药物中的应用
CN108283641A (zh) * 2017-12-27 2018-07-17 湖北工业大学 二芳基甲酮系列化合物用于制备抗肿瘤药物
ES2910071T3 (es) 2018-03-08 2022-05-11 Incyte Corp Compuestos de aminopirazina diol como inhibidores de PI3K-Y
KR102264110B1 (ko) * 2018-05-30 2021-06-11 이화여자대학교 산학협력단 신규 바이페닐 유도체 화합물 및 이의 용도
WO2020010003A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 Incyte Corporation AMINOPYRAZINE DERIVATIVES AS PI3K-γ INHIBITORS
CN115477626A (zh) * 2021-06-16 2022-12-16 上海璃道医药科技有限公司 N-取代苯基磺酰胺类化合物及其用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001081288A1 (en) 2000-04-27 2001-11-01 Arizona Board Of Regents, A Body Corporate Of The State Of Arizona, Acting For And On Behalf Of Arizona State University Hydroxyphenstatin and the prodrugs thereof
WO2004078144A2 (en) * 2003-03-05 2004-09-16 Celgene Corporation Diphenylethylene compounds and uses thereof

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE757702A (fr) 1969-10-20 1971-04-19 Sandoz Sa Derives de la pyrido (2,3-d) pyrimidine, leur preparation et medicaments les contenant.
IL38234A0 (en) 1970-12-23 1972-01-27 Sparamedica Ag Benzodiazepine derivatives,their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
US3900501A (en) * 1970-12-23 1975-08-19 Hoffmann La Roche Benzophenone intermediates for 7-lower alkanoyl benzodiazepines
JPS57167979A (en) * 1981-04-08 1982-10-16 Kanzaki Paper Mfg Co Ltd Phthalide derivative, its preparation, recording material using it
US4579679A (en) * 1981-05-18 1986-04-01 Chevron Research Company Electroactive polymers
JPS58150566A (ja) * 1982-03-03 1983-09-07 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 新規イミダゾ−ル誘導体
DK0939627T3 (da) 1996-07-19 2003-10-13 Tularik Inc Pentaflourbenzensulfonamider og analoger
CA2314510A1 (en) 1998-01-09 1999-07-15 George R. Pettit Synthesis of phenstatin and prodrugs thereof
JP4070957B2 (ja) 1999-02-24 2008-04-02 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー フェニルおよびピリジニル誘導体
US6720331B2 (en) * 2001-04-03 2004-04-13 National Sun Yat-Sen University 1-substituted 1,2,3,4-tetrahydro-β-carboline and 3,4-dihydro-β-carboline and analogs as antitumor agents
EP1517898A1 (de) 2002-06-29 2005-03-30 Zentaris GmbH Aryl- und heteroarylcarbonylpiperazine und deren verwendung zur behandlung gutartiger und b sartiger tumorerkrankungen
AU2003302721B2 (en) 2002-08-02 2009-10-08 Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. Dehydrophenylahistins and analogs thereof and the synthesis of dehydrophenylahistins and analogs thereof
MXPA06000708A (es) 2003-07-24 2006-04-19 Leo Pharma As Nuevos compuestos de aminobenzofenona.
WO2005100301A1 (en) 2004-03-31 2005-10-27 Eli Lilly And Company 2-aryloxyethyl glycine derivatives and their use as glycine transport inhibitors
RU2394818C2 (ru) 2004-12-13 2010-07-20 Лео Фарма А/С Триазолзамещенные аминобензофеноновые соединения

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001081288A1 (en) 2000-04-27 2001-11-01 Arizona Board Of Regents, A Body Corporate Of The State Of Arizona, Acting For And On Behalf Of Arizona State University Hydroxyphenstatin and the prodrugs thereof
WO2004078144A2 (en) * 2003-03-05 2004-09-16 Celgene Corporation Diphenylethylene compounds and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
US8053439B2 (en) 2011-11-08
EP2066632B1 (en) 2013-09-04
KR20080028763A (ko) 2008-04-01
WO2008038955A1 (en) 2008-04-03
ES2437079T3 (es) 2014-01-08
EP2066632A1 (en) 2009-06-10
EP2066632A4 (en) 2011-04-27
US20090275575A1 (en) 2009-11-05

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