MXPA04011417A - Derivados de aminoindazol activos como inhibidores de cinasa, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los comprenden. - Google Patents

Abstract

Se describen compuestos que son derivados de indazol y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, junto con composiciones farmaceuticas que los contienen, asi como tambien colecciones combinatorias de derivados de indazol como se indica en la especificacion; estos compuestos o composiciones pueden ser utiles en el tratamiento de enfermedades causadas o asociadas con una alteracion de la actividad de proteina cinasa, tales como cancer, trastornos de proliferacion de celulas, enfermedad de Alzheimer, infecciones virales, enfermedades autoinmunes y trastornos neurodegenerativos.

Description

DERIVADOS DE AMINOINDAZOL ACTIVOS COMO INHIBIDORES DE CINASA, PROCEDIMIENTO PARA SU PREPARACION Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS COMPRENDEN CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a derivados de aminoindazol activos como inhibidores de cinasa y, más en particular, se refiere a 3-aminoindazoles y derivados de los mismos, a un procedimiento para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los comprenden y a su uso como agentes terapéuticos, particularmente en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la falta de regulación de proteína cinasas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION El funcionamiento defectuoso de proteína cinasas (PKs) es la marca distintiva de muchas enfermedades. Una gran parte de los oncogenes y proto-oncogenes implicados en cánceres humanos codifican para las PKs. El incremento de la actividad de PKs también se ha implicado en muchas enfermedades no malignas tales como hiperplasia prostética benigna, adenomatosis familiar, poliposis, neurofibromatosis, soriasis, proliferación de células lisas vasculares asociada con aterosclerosis, fibrosis pulmonar, glomerulonefritis de artritis y estenosis y restenosis posquirúrgicas.

Las PKs también están implicadas en condiciones inflamatorias y en la multiplicación de virus y parásitos. Las PKs también pueden tener una función importante en la patogénesis y desarrollo de trastornos neurodegenerativos. Para una referencia general respecto al funcionamiento defectuoso o falta de regulación de PKs, véase por ejemplo Current Opinión in Chemical Biology 1999, 3, 459-465.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Un objeto de la invención es proveer compuestos que son útiles en terapia como agentes contra enfermedades causadas por una actividad irregular de proteína cinasa o asociadas con la misma. Otro objeto es proveer compuestos dotados de actividad inhibidora múltiple de proteína cinasa. Los presentes inventores han descubierto ahora que los compuestos de la invención, en adelante referidos abreviadamente como derivados de aminoindazol, están dotados de actividad inhibidora múltiple de proteína cinasa y por lo tanto son útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas con la falta de regulación de proteína cinasas. Mas específicamente, los compuestos de esta invención son útiles en el tratamiento de una variedad de cánceres que incluyen, sin limitación: carcinoma tal como cáncer de vejiga, mama, colon, riñon, hígado, pulmón, incluyendo cáncer de pulmón de célula pequeña, de esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cerviz, tiroides, próstata y piel, incluyendo carcinoma de célula escamosa; tumores hematopoyéticos de linaje linfoide que incluyen leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de célula velluda y linfoma de Burkett; tumores hematopoyéticos de linaje mieloide que incluyen leucemias mielógenas agudas y crónicas, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica; tumores de origen mesenquimal que incluyen fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso central y periférico, incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y Schwannomas; otros tumores que incluyen melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentoso, queratoxantoma, cáncer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi. Debido a la función clave de las PKs en la regulación de la proliferación celular, estos compuestos también son útiles en el tratamiento de una variedad de trastornos de proliferación de células, tales como por ejemplo hiperplasia prostática benigna, adenomatosis familiar, poliposis, neurofibromatosis, soriasis, proliferación de célula lisa vascular asociada con aterosclerosis, fibrosis pulmonar, glomerulonefritis de artritis y estenosis y restenosis posquirúrgicas. Los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, como lo sugiere el hecho de que la cdk5 está implicada en la fosforilación de la proteína tau (J. Biochem., 1 17, 741-749, 1995). Los compuestos de esta invención, como moduladores de apoptosis, también pueden ser útiles en el tratamiento de cáncer, infecciones virales, prevención del desarrollo de SIDA en individuos infectados con VIH, enfermedades autoinmunes y trastornos neurodegenerativos. Los compuestos de esta invención pueden ser útiles para inhibir la angiogénesis de tumor y la metástasis. Los compuestos de la invención son útiles como inhibidores de cinasa dependiente de cidina (cdk), y también como inhibidores de otras proteína cinasas tales como por ejemplo proteína cinasa C en diferentes isoformas, Met, PAK-4, PAK-5, ZC-1 , STLK-2, DDR-2, Aurora 1 , Aurora 2, Bub-1 , PLK, Chk1 , Chk2, HER2, rafl , MEK1 , MAPK, EGF-R, PDGF-R, FGF-R, IGF-R, VEGF-R, PI3K, cinasa weel, Src, Abl, Akt, ILK, MK-2, IKK-2, Cdc7, Nek, y por lo tanto son efectivos en el tratamiento de enfermedades asociadas con otras proteína cinasas.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Varios indazoles y aminoíndazoles son conocidos en la técnica como intermediarios sintéticos o químicos, como estabilizadores de polímero, como agentes terapéuticos e incluso como inhibidores de proteína cinasa. Como un ejemplo, en US 28939 (reexpedición de US 3,133,081 ) de Smithkline Co., se describe que algunos alquilamino-indazoles están dotados de actividad relajante muscular y analgésica; entre ellos están 3-metilamino-5-trifluorometil-indazol y 3-dietilamino-5-trifluorometil-indazol. Derivados cíclicos de ?,?'-urea que llevan grupos de 3-aminoindazol se describen en Bioorg. Med. Chem. Lett. (1998), 8 (7), 715-720 como inhibidores de proteasa de VIH. Derivados de diaril-urea se describen como inhibidores de cinása p38, útiles en el tratamiento de enfermedades diferentes de cáncer y también para el tratamiento del crecimiento de células cancerosas mediado por la cinasa RAF, en WO 99/321 1 1 y WO 99/32106, de Bayer Co; entre los compuestos ejemplificados específicamente está la N-[4-[(piridil-4-il)oxi]fenil]-N'-[6-cloro-(indazol-3-il)]-urea. Derivados de imidazopiridina sustituidos adicionalmente con porciones arilo, por ejemplo con indazolil-aminocarbonil-fenilo, se describen como antagonistas del factor de activación de plaquetas (PAF) en WO 91/17162, de Pfizer Ltd. En WO 01/02369, de Agouron Pharmaceuticals Inc., se describe que compuestos de indazol sustituidos adicionalmente en la posición 3 con grupos diferentes de amino o derivados de los mismos, poseen actividad inhibidora de proteína cinasa. En US 5,714,514, de Hoechst, se describen mercapto-cianoacriloilamino- o alquiltio-cianoacriloilamino-heterociclos útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas con el incremento de crecimiento celular.

En WO 99/65870, de Vértex Pharmaceuticals Inc., se describen derivados de 1 -acilamino-3-(N-a lsulfonil-N-alcoxiamino)-2-hidroxi-propano, en donde la porción arilo también comprende grupos de indazol, como inhibidores de aspartil proteasa de VIH. En WO 97/03069, de Glaxo Group Ltd., se describe que quinolilamino- y quinazolilamino-indazoles poseen actividad inhibidora de tirosina cinasa de proteína. En WO 95/28400, de Glaxo Group Ltd., se describen arilamino-indazoles sustituidos adicionalmente en la posición 5 con anillos heterocíclicos que poseen actividad agonista selectiva de 5-HT1 ; así, se reporta que dichos compuestos son útiles en el tratamiento de migraña. Algunos otros derivados de indazol específicos se conocen como agentes terapéuticos; en particular, 3-[3-(morfolin-4-il)propionilamino]-indazol, 3-(N,N-dietilamino)-propilamino-5-metoxi-indazol, 3-[(3-metil)morfolin-4-il]-propilamino-5-metoxi-indazol, 3-(N,N-dietilamino)-propilamino-5-metil-indazol y 3-[(3-metil)morfolin-4-il]-propilamino-5-metil-indazol, son descritos como poseedores de actividad analgésica y antiinflamatoria [véase US 4,751 ,302 y JP-A-60061569, de Asahi Chemical Industry]; 3-[(2-hidroxifenil)carbonilaminoj-indazol se describe como agente antimicrobiano [véase Pharmazie (1990), 45 (6), 441-2]. Se conocen en la técnica varios indazoles más, descritos principalmente como intermediarios químicos o para fines diferentes a los terapéuticos, por ejemplo estabilizadores de polímero, agentes blanqueadorers, colorantes y similares. Entre ellos están: 3-(etoxicarbonilamino)-indazol [véase Chemical Abstracts 92 (1980): 215400]; 3-acetilamino-indazol y 3- benzoilamino-indazol [véase J. Org. Chem. (1996), 61 (24), 8397-8401]; 3- butirilamino-indazol, 3-[(4-clorofenil)carbonilamino]-indazol, 3-[(4-metil- fenil)carbonilamino]indazol y 3-[(3,3-difenil)propionilamino]indazol [véase Acta Chim. Hung. (1990), 127 (6), 795-802]; 3-[(3,5-dimetil-isoxazol-4- il)carbonilamino]-indazol [véase J. Heterocyl. Chem. (1974), 11 (4), 623-6]; 3- [(4-nitrofenil)carbonilamino]-indazol y 3-(fenilacetilamino)-indazol [véase J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 (1982), (3), 759-66], 3-[(2- aminofenil)carbonilamino]-indazol y 3-[(2-nitrofenil)carbonilamino]-indazol [Heterocycles (1996), 43 (1 1 ), 2385- 2396]; 3-[(4-cloro-2-nitrofenil)carbonil- amino]-indazol, 3-[(2-amino-4-clorofenil)carbonilamino]-indazol, 3-[(2-amino-5- clorofenil)carbonilamino]-¡ndazol y 3-[(3-cloro-6-nitrofenil)carbonilamino]- indazol [véase Arch. Pharm. (1999), 332 (9), 317-320]; 3-(acet¡lamino)-5- amino-indazol [véase US 3,316,207, de Farbwerke Hoechst A. G.]; 3- dimet¡lamino-5-trifluorometil-indazol [véase DE-A- 2458965, de Bayer A. G.]; 3-fenilamino-6-metil-indazol, 3-fenilamino-, 3-(4-cloro)fenilamino-, 3-(4-- metil)fenilamino-, 3-(3-metil)fenilamino- y 3-(4-aminosulfonil)fenilamino-5-metil- indazol [véase Chemical Abstracts 78 (1973): 136158]; 3-[(1-hidroxi-2-metil)-2- propil]amino-6,7-dimetoxi-indazol [véase US 4,864,032, de Ortho Pharmaceutical Co.].

Su!fonilaminoindazoles y, más particularmente, alquiloxifenilsulfonílamino-indazoles de cadena larga, se describen como compuestos formadores de colorante ciano en JP-A-08022109, de Heisei. Además, se describen derivados de 3-aminoindazol no sustituidos o sustituidos en la porción fenilo con grupos alcoxi, ariloxi, arilalquiloxi y similares, como inhibidores de proteína cinasa, en la solicitud de patente copendiente de E.U. No. 09/962162 (presentada el 26 de septiembre de 2001 , a nombre de Pharmacia & Upjohn S.P.A.), que se incorpora aquí como referencia. Por consiguiente, la presente invención provee un método para tratar enfermedades causadas por una alteración de la actividad de proteína cinasa o asociadas con la misma, administrando a un mamífero en necesidad de lo mismo una cantidad efectiva de un compuesto representado por la fórmula (I), en donde: R es, en la posición 5 o 6 del anillo de indazol, un átomo de halógeno o un grupo sustituido opcionalmente seleccionado de alquenilo de C2-C6 recto o ramificado, alquinilo de C2-C6, o arilo con 0 a 3 heteroátomos seleccionados de S, O y N; R-i es un grupo sustituido opcionalmente seleccionado de -N=CH-NRaRb, -NHCOR', -NHCONR'R", -NHS02R' o - NHCOOR'; Ra y R son cada uno, independientemente, hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-C6 recto o ramificado; R' y R" son cada uno, independientemente, hidrógeno o un grupo sustituido opcionalmente seleccionado de alquilo de Ci-C6 recto o ramificado, alquenilo o alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6 o cicloalquil(C3-C6)-alquilo de Ci-C6> arilo o aril-alquilo de CrC6 en donde el arilo es como se define arriba; o un heterociclilo o heterociclil-alquilo(CrC6) de 5 o 6 miembros; o, cuando se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, R' y R" pueden formar un heterociclo de 4 a 7 miembros, sustituido opcionalmente, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de S, O o N; o isómeros, tautómeros, portadores, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. En una modalidad preferida del método arriba descrito, la enfermedad causada o asociada con una alteración de la actividad de proteína cinasa se selecciona del grupo que consiste de cáncer, trastornos de proliferación de células, enfermedad de Alzheimer, infecciones virales, enfermedades autoinmunes y trastornos neurodegenerativos. Los tipos específicos de cáncer que se pueden incluyen carcinoma, carcinoma de célula escamosa, tumores hematopoyéticos de linaje mieloide o linfoide, tumores de origen mesenquimal, tumores del sistema nervioso central y periférico, melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentoso, queratoxantoma, cáncer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi. En otra modalidad preferida del método anteriormente descrito, el trastorno de proliferación de células se selecciona del grupo que consiste de hiperplasia prostática benigna, poliposis adenomatosa familiar, neurofibromatosis, soriasis, proliferación de célula lisa vascular asociada con aterosclerosis, fibrosis pulmonar, glomerulonefritis de artritis y estenosis y restenosis posquirúrgicas. Además, el método objeto de la presente invención provee inhibición de la angiogénesis de tumor y de metástasis. La presente invención también provee un compuesto representado por la fórmula (I), en donde: R es, en la posición 5 o 6 del anillo de indazol, un átomo de halógeno o un grupo sustituido opcionalmente seleccionado de alquenilo de C2-C6 recto o ramificado, alquinilo de C2-C6, o arilo con 0 a 3 heteroátomos seleccionados de S, O y N; Ri es un grupo sustituido opcionalmente seleccionado de -N=CH-NRaRb, -NHCOR', -NHCONR'R", -NHS02R' o - NHCOOR'; Ra y Rb son cada uno, independientemente, hidrógeno o un grupo alquilo de C1 -C6 recto o ramificado; R' y R" son cada uno, independientemente, hidrógeno o un grupo sustituido opcionalmente seleccionado de alquilo de Ci-C6 recto o ramificado, alquenilo o alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6 o cicloalquil(C3-C6)-alquilo de Ci-C6, arilo o aril-alquilo de Ci-C6 en donde el arilo es como se define arriba; o un heterociclilo o heterociclil-alquilo(C C6) de 5 o 6 miembros; o, cuando se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, R' y R" pueden formar un heterociclo de 4 a 7 miembros, sustituido opcionalmente, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de S, O o N; o isómeros, tautómeros, portadores, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. A menos que se especifique de otra manera, cuando se hace referencia a los compuestos de fórmula (I) per se, y también a cualquier composición farmacéutica de los mismos, o a cualquier método terapéutico que los comprende, la presente invención incluye todos los hidratos, solvatos, complejos y profármacos de los compuestos de esta invención. Los profármacos son cualquier compuesto unido covalentemente que libera in vivo el fármaco original activo de acuerdo con la fórmula (I).

Si está presente un centro quiral u otra forma de un centro isomérico en un compuesto de la presente invención, todas las formas de dicho isómero o isómeros, incluyendo enantiómeros y diasterómeros, se consideran cubiertas por la presente invención. Los compuestos que contienen un centro quiral se pueden usar como una mezcla racémica o como una mezcla enantioméricamente enriquecida, o la mezcla racémica se puede resolver usando técnicas muy conocidas y se puede usar solo un enantiómero individual. En los casos en que los compuestos tengan dobles enlaces carbono-carbono insaturados, tanto los isómeros cis (Z) como trans (E) están dentro del alcance de esta invención. En los casos en que los compuestos puedan existir en formas tautoméricas, tales como tautómeros ceto-enol, se contempla que toda forma tautomérica está incluida en esta invención, ya sea que exista en equilibrio o predominantemente en una forma. En la presente descripción, como se indicó al principio, R está en la posición 5 o 6 del grupo indazol, de acuerdo con el siguiente sistema de numeración: En la presente descripción, a menos que se especifique de otra manera, con el término átomo de halógeno se entiende un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.

Con el término grupo alquilo de C C6 recto o ramificado se entiende cualquier grupo tal como por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, n-hexilo, y similares. Con el término alquenilo o alquinilo de C2-C6 se entiende cualquiera de los grupos alquilo rectos o ramificados anteriormente mencionados, con 2 a 6 átomos de carbono, que además llevan un doble o triple enlace. Ejemplos no limitativos de grupo alquenilo o alquinilo de la invención son, por ejemplo, vinilo, alilo, 1-propenilo, isopropenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 1 -hexenilo, etinilo, 2-propinilo, 4-pentinilo, y similares. Con el término cicloalquilo de C3-C6 se entiende, a menos que se indique de otra manera, cualquier anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros, tal como por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Con el término arilo se entiende un hidrocarburo mono-, bi- o poli-carbocíclico y heterocíclico con 1 a 4 porciones de anillo, fusionadas o enlazadas unas con otras por enlaces sencillos, en donde por lo menos uno de los anillos carbocíclicos o heterocíclicos es aromático. De lo anterior resulta claro para el experto en la materia que, mientras que cualquier grupo arilo sin heteroátomos es un anillo carbocíclico aromático, cualquier grupo arilo con 1 a 3 heteroátomos es un anillo heterocíclico aromático, también conocido como grupo heteroarilo. A menos que se especifique de otra manera, los grupos heteroarilo mencionados son anillos de 5 o 6 miembros con 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre. Ejemplos no limitativos de grupos arilo de la invención son, por ejemplo, fenilo, indanilo, bifenilo, a- o ß-naftilo, fluorenilo, 9,10- dihidroantracenilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, imidazólilo, imidazopiridilo, 1 ,2-metilendioxifenilo, tiazoiilo, isotiazoliio, pirrolilo, pirrolil-fenilo, furilo, fenil-furilo, benzotetrahidrofuranilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, cromenilo, tienilo, benzotienilo, isoindolinilo, benzoimidazolilo, isoindolinil-fenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 2,6-difenil-piridilo, quinoxalinilo, pirazinilo, fenil-quinolinilo, benzofurazanilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1-fenil-1 ,2,3- triazolilo, y similares. Con el término heterociclilo de 5 o 6 miembros, que abarca por tanto grupos heterocíclicos aromáticos también referidos como grupos arilo, se entiende un heterociclo de 5 o 6 miembros saturado o parcialmente insaturado, con 1 a 3 heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno y azufre. Ejemplos de estos grupos heterocíclicos de 5 o 6 miembros, opcionalmente benzo-condensados o sustituidos adicionalmente, son 1 ,3- dioxolano, pirano, pirrolidina, pirrolina, imidazolidina, pirazolidina, pirazolina, ¦ piperidina, piperazina, morfolina, tetrahidrofurano, y similares. Cuando se hace referencia a los compuestos de fórmula (I) en donde Ri es un grupo -NHCONR'R", y R' y R" se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, también pueden formar un heterociclo de 4 a 7 miembros sustituido opcionalmente, que contiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado de S, O o N, además del átomo de N unido directamente a R' y R". Para una referencia general de los grupos heterocíclicos anteriores, véase por ejemplo los derivados amino cíclicos según el siguiente cuadro VI. De todo lo anterior, resulta claro para el experto en la materia que cualquier grupo cuyo nombre ha sido identificado como un nombre combinado, tal como por ejemplo cicloalquilalquilo, a lalquilo, heterociclilalquilo y similares, se ha de considerar según se construye convencionalmente de las partes de las que deriva. Hasta aquí, el término heterociclil-alquilo representa un grupo alquilo recto o ramificado que además está sustituido con un grupo heterociclilo como se define arriba. De acuerdo con los significados anteriores provistos para R, Ri, R' y R", cualquiera de los grupos anteriores puede estar sustituido opcionalmente en cualquiera de sus posiciones libres con uno o más grupos, por ejemplo 1 a 6 grupos, seleccionados de: halógeno, nitro, grupos oxo (=0), carboxi, ciano, alquilo, alquilo perfluorado, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, amino, y derivados de los mismos, tales como por ejemplo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, ureido, alquilureido o arilureido; grupos carbonilamino y derivados de los mismos, tales como por ejemplo formilamino, alquilcarbonilamino, alquenilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino; grupos hidroxi y derivados de los mismos, tales como por ejemplo alcoxi, ariloxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, cicloalqueniloxi o alquilidenaminooxi; grupos carbonilo y derivados de los mismos, tales como por ejemplo alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo; derivados sulfurados tales como por ejemplo alquiltio, ariltio, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, arilsulfoniloxi, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo o dialquilaminosulfonilo. A su vez, siempre que sea apropiado, cada uno de los sustituyentes anteriores puede estar sustituido adicionalmente con uno o más de los grupos antes mencionados. El término "sales farmacéuticamente aceptables" abarca las sales usadas comúnmente para formar sales de metal alcalino y para formar sales de adición de ácidos libres o bases libres. La naturaleza de la sal no es crítica, siempre que sea farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención, se pueden preparar de un ácido inorgánico o de un ácido orgánico. Ejemplos de dichos ácidos inorgánicos son ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico y fosfórico. Los ácidos orgánicos apropiados se pueden seleccionar de las clases de ácidos orgánicos alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, aralifáticos, heterocíclicos, carboxílicos y sulfónicos, ejemplos de los cuales son ácido fórmico, acético, trifluoroacético, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, mélico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucorónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, mesílico, salicílico, p-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, pantoténico, toluenosulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, sulfanílico, esteárico, ciclohexilaminosulfónico, algénico, hidroxibutírico, salicílico, galactárico y galacturónico. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de la presente invención, incluyen sales metálicas hechas de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc, o sales orgánicas hechas de N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína. Todas estas sales se pueden preparar por medios convencionales partiendo del compuesto correspondiente de la presente invención, haciendo reaccionar por ejemplo el ácido o la base apropiadas. Una primera modalidad de la invención está representada por los derivados de fórmula (I) en donde R es un grupo arilo sustituido opcionalmente y Ri es un grupo -NHCOR' en donde R' es como se define arriba. Otra modalidad de la invención está representada por los derivados de fórmula (I) en donde R es un grupo arilo sustituido opcionalmente y Ri es un grupo -NHCONR'R", en donde uno de R' o R" es un átomo de hidrógeno y el otro de R' o R" es como se define arriba. Otra modalidad de la invención está representada por los derivados de fórmula (I) en donde R es un grupo arilo sustituido opcionalmente y Ri es un grupo -NHCONR'R", en donde tanto R' como R", como se define arriba, son diferentes de hidrógeno. Otra modalidad de la invención está representada por los derivados de fórmula (I) en donde R es un grupo arilo sustituido opcionalmente y Ri es un grupo -NHS02R', en donde R' es como se define arriba. Otra modalidad dé la invención está representada por los derivados de fórmula (I) en donde R es un grupo arilo sustituido opcionalmente y R-i es un grupo -NHCOOR', en donde R' es como se define arriba. Otra modalidad de la invención está representada por los derivados de fórmula (I) en donde R es un grupo arilo sustituido opcionalmente y Ri es un grupo -N=CH-NRaRb> en donde tanto Ra como Rb son grupos metilo. Preferiblemente, en todas las clases anteriores, el grupo arilo sustituido opcionalmente, en la posición 5 o 6 del anillo de indazol, se selecciona de cualquier grupo arilo de 5 o 6 miembros con 0 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O o S, opcionalmente también benzo-condensado. Ejemplos típicos de grupos arilo preferidos de la invención son por ejemplo fenilo, bifenilo, a- o ß-naftilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, furilo, benzofuranilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, tienilo, benzotienilo, benzoimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, y similares. Ejemplos específicos de compuestos de fórmula (I), opcionalmente en forma de sales farmacéuticamente aceptables, se enumeran convenientemente en la sección experimental y las reivindicaciones. Como se señaló arriba, un objeto adicional de la presente invención es un procedimiento para preparar los compuestos de fórmula (I). Por lo tanto, los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden obtener mediante un procedimiento que comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) con hidrato de hidrazina, en donde Hal es un átomo de halógeno, a fin de obtener compuesto de fórmula (III), en donde el átomo de halógeno está en la posición 5 o 6 del anillo de indazol; (b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (III) con un derivado de dimetilacetal adecuado de fórmula (IV), en donde Ra y Rb son como se define arriba, a fin de obtener un compuesto de fórmula (I), en donde Ra y Rb son como se define arriba; y opcionalmente convertir el compuesto de fórmula (I) así obtenido en otro compuesto de fórmula (I), (c) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (I), del paso (b) del procedimiento, con un agente protector de nitrógeno de indazol adecuado o, alternativamente, sosteniéndolo sobre una resina polimérica adecuada a fin de obtener un compuesto de fórmula (V), en donde Q es el grupo protector de nitrógeno anteriormente mencionado o representa la resina de soporte; (d) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (V) con monohidrato de hidrazina a fin de obtener un compuesto de fórmula (VI), (e) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (VI) con un derivado de ácido borónico adecuado de fórmula (VII), R-B(OH)2 (VII) en donde R es como se define arriba, a fin de obtener un compuesto de fórmula (VIII), y haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (VIII) de acuerdo con cualquiera de los pasos alternativos (f.1 ) o (f.2), de la siguiente manera: (f.1 ) con cualquiera de los compuestos de fórmula (IX), (X), (XI) o (XII), R'CO-Z (IX) R'S02-Z (X) R'-NCO (XI) R'OCO-Z (XII) en donde R' es como se define arriba y Z es un átomo de halógeno o un grupo saliente adecuado, a fin de obtener los compuestos de fórmula: en donde R y Q son como se define arriba y Ri es un grupo -NHCOR', -NHS02R', -NHCONHR* o -NHCOOR'; o (f.2) con una amina adecuada de fórmula (XIV): HNR'R" (XIV) en donde R' y R" son como se define arriba, en presencia de un derivado de cloroformiato de arilo adecuado, a fin de obtener un compuesto de fórmula (XIII), en donde R y Q son como se define arriba y R1 es un grupo de fórmula -NHCONR'R"; (g) desprotegiendo el compuesto de fórmula (XIII) obtenido de acuerdo con cualquiera de los pasos (f.1 ) o (f.2) o, alternativamente, separándolo de la resina polimérica, a fin de obtener el compuesto de fórmula (I) deseado y, siempre que se quiera, convertirlo en otro compuesto de fórmula (I) o en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. De todo lo anterior, resulta claro para el experto en la materia que si un compuesto de fórmula (I), preparado de acuerdo con el procedimiento anterior, se obtiene como una mezcla de isómeros, su separación en los isómeros individuales de fórmula (I), llevada a cabo de acuerdo con las técnicas convencionales, se encuentra todavía dentro del alcance de la presente invención. Similarmente, la conversión en ePcompuesto libre (I) de una sal correspondiente del mismo, de acuerdo con los procedimientos bien conocidos en la técnica, está todavía dentro del alcance de la invención. De acuerdo con el paso (a) del procedimiento, un compuesto de fórmula (II), preferiblemente 4-bromo-2-fluorobenzonitrilo o 5-bromo-2-fluorobenzonitrilo, se hace reaccionar con hidrato de hidrazina para obtener la formación del anillo de indazol. La reacción se puede llevar a cabo, de acuerdo con los métodos convencionales, por ejemplo en un alcohol inferior, preferiblemente n-butanol, a una temperatura que varía de temperatura ambiente a la temperatura de reflujo, y durante un tiempo de 4 a 12 horas aproximadamente. De acuerdo con el paso (b) del procedimiento, el compuesto de fórmula (I) que tiene R-i como un grupo -N=CH-NRaRb, se puede preparar fácilmente haciendo reaccionar el derivado indazol de fórmula (III) con un derivado de dimetilacetal de fórmula (IV), por ejemplo dimetilacetal de dimetilformamida, en donde tanto Ra como Rb son grupos metilo. La reacción se lleva a cabo de acuerdo con los métodos convencionales, operando en un solvente adecuado, por ejemplo dimetilformamida, a temperatura ambiente, y durante un tiempo que varia de 8 a 36 horas aproximadamente. De acuerdo con el paso (c) del procedimiento, el derivado indazol de fórmula (I) en donde R-i es un grupo -N=CH-NRaRb, se protege en el átomo de nitrógeno del indazol o, alternativamente, se sostiene sobre una resina polimérica adecuada. La reacción de protección se puede llevar a cabo de acuerdo con los métodos convencionales muy conocidos, por ejemplo usando grupos protectores de nitrógeno adecuados, tales como por ejemplo el grupo ter-butoxi-carbonilo (BOC). En esta misma posición, en la alternativa, este derivado de indazol también se puede sostener convenientemente en un soporte polimérico inerte, tal como por ejemplo la resina de cloruro de 2-cloro-tritilo, la resina de cloruro de trifilo, la resina de Wang de carbonato de p- nitrofenilo o el bromo-(4-metoxifenil)metil-poliestireno, todos conocidos convencionalmente en este campo. Claramente, esta misma opción es particularmente ventajosa para preparar los compuestos de fórmula (I) bajo condiciones de síntesis en fase sólida (SPS), que típicamente se adoptan cuando se preparan colecciones de compuestos de acuerdo con técnicas de química combinatoria, por ejemplo como se reporta más abajo. La reacción con la resina se lleva cabo en presencia de un ligero ¦exceso de una base adecuada, por ejemplo una amina, por ejemplo diisopropiletilamina (DIPEA), trietilamina (TEA), 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undequeno (DBU) o 2-ter-butilimino-2-dietilamino- ,3-dimetilperhidro- ,3,2-diaza-fosforina, en un solvente adecuado, por ejemplo diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, dimetilformamida, dimetilacetamida, 1 -metil-2- pirrolidinona, y similares. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en 1-metil-2-pirrolidinona a una temperatura de aproximadamente 20 °C. La reacción se puede realizar agregando la base y el derivado de indazol a una suspensión de la resina, y agitando a una temperatura de aproximadamente 20 °C durante un tiempo adecuado, por ejemplo hasta 24 horas. De acuerdo con el paso (d) del procedimiento, él derivado de fórmula (V) protegido o sostenido en polímero, se hace reaccionar con monohidrato de hidrazina en un solvente adecuado, por ejemplo agua, piridina, y mezclas de las mismas. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en presencia de mezclas de piridina/agua a una temperatura que varía de 40 °C a 100 °C, aproximadamente, y durante un tiempo adecuado, por ejemplo de 24 horas a algunos días, por ejemplo 48 horas. De acuerdo con el paso (e) del procedimiento, los derivados de 3-amino-indazol de fórmula (VI) se hacen reaccionar entonces con un ácido borónico adecuado de fórmula (VII), de acuerdo con las condiciones de acoplamiento de Suzuki bien conocidas. Típicamente, la reacción se lleva a cabo en presencia de cantidades catalíticas de tris(dibencilidenacetona)dipaladio, acetato de paladio, 1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno-dicloropaladio, tetrakis(trifenilfosfina)paladio o cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio. La reacción ocurre agregando una base adecuada, por ejemplo carbonato de cesio, fosfato tribásico de potasio y similares, y un ligando de paladio, por ejemplo trifenilfosfina. A este respecto, el compuesto de fórmula (VI) se suspende en un solvente desgasificado adecuado, tal como tolueno, N-metil-2-pirrolidona, dimetoxietano, dioxano, y similares, siendo preferida una mezcla de agua y dimetoxietano. Subsiguientemente, se agregan el compuesto de fórmula (VII), el catalizador, la base y el ligando. Después, la suspensión se lleva a una temperatura adecuada que varía de 50 °C a 100 °C, aproximadamente, manteniendo la agitación durante un tiempo de aproximadamente 8 horas a algunos días, por ejemplo 48 horas. La reacción se lleva a cabo bajo una atmósfera inerte. Posteriormente, el derivado de indazol de fórmula (VIII) así preparado se puede hacer reaccionar convenientemente de acuerdo con cualquiera de los pasos alternativos (f. ) o (f.2). En cuanto al paso (f.1 ) del procedimiento, el compuesto de fórmula (VIII) se hace reaccionar con un reactivo adecuado de fórmula (IX), (X), (XI) o (XII), de acuerdo con métodos muy conocidos. Regularmente el compuesto de fórmula (VIII) se puede hacer reaccionar con: un compuesto de fórmula (IX) a fin de obtener el derivado amido correspondiente en donde Ri es un grupo -NHCOR' y R' es como se define arriba; un compuesto de fórmula (X) para obtener el derivado sulfonamido correspondiente en donde Ri es un grupo -NHS02R' y R' es como se define arriba; un compuesto de fórmula (XI) para obtener el derivado ureido correspondiente en donde Ri es un grupo -NHCONHR' y R' es como se define arriba; con un compuesto de fórmula (XII) para obtener el derivado carbamato correspondiente en donde es un grupo -NHCOOR' y R' es como se define arriba. Cualquiera de las reacciones anteriores se lleva a cabo de acuerdo con los métodos convencionales usados normalmente en la preparación de derivados amino funcionalizados, comenzando de la amina correspondiente. Preferiblemente, en los compuestos de las fórmulas (IX), (X) o (XII), Z representa un átomo de halógeno y muy preferiblemente un átomo de cloro. A este respecto, el compuesto de fórmula (VIII) se disuelve en un solvente adecuado tal como diclorometano, cloroformo, dimetilformamida, tetrahidrofurano, dioxano, piridina, y mezclas de las mismas, y se agrega una base adecuada, tal como por ejemplo trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato de sodio, 1 -metil-imidazol, y similares. Se agrega entonces el compuesto de fórmula general (IX), (X) o (XII) y la mezcla se agita durante un tiempo de 2 horas a 24 horas, aproximadamente, a una temperatura que varía de 20 °C a 50 °C, aproximadamente. En todas estas reacciones se puede usar opcionalmente un catalizador adecuado, tal como dimetilaminopiridina. Preferiblemente, cuando la reacción se realiza en presencia de un reactivo de fórmula general (IX) o (X), se requiere un tratamiento adicional con hidróxido de amonio, a fin de remover cualquier producto secundario formado. Cuando se usa un isocíanato de fórmula general (XI), las condiciones de reacción son las mismas reportadas arriba, excepto que la base puede no ser necesaria. Alternativamente en cuanto al paso (f.2) del procedimiento, el compuesto de fórmula (VIII) se puede hacer reaccionar con un compuesto de fórmula R'R"NH (XIV), en presencia de un cloroformiato de arilo adecuado, por ejemplo cloroformiato de 4-nitrofenilo o 4-clorofenilo, a fin de obtener el derivado ureido correspondiente -NHCONR'R" de fórmula (XIII). Como un ejemplo, al compuesto de fórmula (VIII) disuelto apropiadamente en un solvente adecuado^como diclorómetano, cloroformo, dimetilformamida, tetrahidrofurano, dioxano y mezclas de los mismos, se le agrega una base adecuada como trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato de sodio, 1-metil-imidazol y similares, junto con un cloroformiato de arilo adecuado, por ejemplo cloroformiato de 4-nitrofenilo o 4-clorofenilo. La mezcla se agita durante 1 hora a 12 horas aproximadamente, a temperatura ambiente. El compuesto de fórmula (XIV) se agrega entonces a esta suspensión y la mezcla se agita de 12 horas a algunos días, aproximadamente, a una temperatura que varía de 20 °C a 40 °C, aproximadamente. Finalmente, de acuerdo con el paso (g) del procedimiento, el compuesto de fórmula (XIII) se desprotege en el átomo de nitrógeno de indazol mediante tratamiento de acuerdo con los métodos convencionales, en condiciones ácidas. Así, el compuesto de fórmula (XIII) se suspende en un solvente adecuado tal como alcohol metílico, alcohol etílico o similares, y se le agrega una solución concentrada de ácido clorhídrico. La mezcla se agita durante un tiempo adecuado de 5 horas a 15 horas, aproximadamente, a una temperatura que varía de 20 °C a 40 °C, aproximadamente, de preferencia aproximadamente a 20 °C. Alternativamente, este mismo compuesto intermediario de fórmula (XIII) se separa de la resina en la cual está sostenido. La separación de la resina se puede llevar a cabo, por ejemplo en presencia de ácido trifluoroacético, a fin de producir el compuesto deseado de fórmula (I). La resina se suspende en una "solución de ácido trifluoroacético 5-95% en diclorometano o cloroformo, y la mezcla se agita aproximadamente a 20 °C durante un tiempo que varía de 5 minutos a 3 horas, aproximadamente. Cuando se preparan los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con cualquier variante del procedimiento, las cuales están todas consideradas dentro del alcance de la presente invención, es necesario proteger apropiadamente de acuerdo con las técnicas convencionales los grupos funcionales opcionales en los materiales de partida, los reactivos o los intermediarios de los mismos, que podrían producir reacciones secundarias no deseadas. Similarmente, la conversión de estos últimos en los compuestos libres desprotegidos se puede llevar a cabo de acuerdo con los procedimientos conocidos. Todas las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) o, alternativamente, los compuestos libres de sus sales, se pueden obtener de acuerdo con los métodos convencionales. Los materiales de partida de fórmula (II) del procedimiento arriba indicado son conocidos y están disponibles comercialmente, o alternativamente se pueden preparar de acuerdo con métodos bien conocidos.

Similarmente, si no están disponibles comercialmente per se, los compuestos de las fórmulas (IV), (VII), (IX), (X), (XI), (XII) y (XIV) son todos conocidos o se preparan fácilmente de acuerdo con métodos bien conocidos. Como se indicó anteriormente, los compuestos de fórmula (I) de la invención se prepararon convenientemente de acuerdo con técnicas de química combinatoria ampliamente conocidas, llévando a cabo las reacciones anteriormente mencionadas entre los intermediarios en serie, y por tratamiento bajo condiciones SPS. Todos los compuestos preferidos de la invención, siempre que sea apropiado en forma de sales farmacéuticamente aceptables, son indicados y definidos convenientemente en la presente como productos del procedimiento, esto es, como productos de fórmula (I) que son obtenibles, por ejemplo por medio de un procedimiento dado. Por lo tanto, en la presente se proveen compuestos novedosos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables, que son obtenibles por ejemplo por medio de una técnica de química combinatoria según el procedimiento arriba indicado, primero haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (Vía), en donde Q es la resina de soporte (resina de cloruro de tritilo), con cada uno de los derivados de fórmula (VII) indicados en el cuadro I, a fin de obtener una pluralidad de compuestos de fórmula (Villa), (Villa) después haciendo reaccionar cada uno de los derivados de fórmula (Villa) con cada uno de los derivados de fórmula (IX) indicados en el cuadro II, y subsiguientemente operando según el paso (g) del procedimiento. También se proveen compuestos novedosos de la invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son obtenibles por ejemplo por medio de una técnica de química combinatoria según el procedimiento arriba indicado, primero haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (Vía), en donde Q es la resina de soporte (resina de cloruro de tritilo), con cada uno de los derivados de fórmula (VII) indicados en el cuadro I, a fin de obtener una pluralidad de compuestos de fórmula (Villa), (Villa) después haciendo reaccionar cada uno de los derivados de fórmula (Villa) con cada uno de los derivados de fórmula (X) indicados en el cuadro III, y subsiguientemente operando según el paso (g) del procedimiento. También se proveen compuestos novedosos de la invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son obtenibles por ejemplo por medio de una técnica de química combinatoria según el procedimiento arriba indicado, primero haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (Vía), en donde Q es la resina de soporte (resina de cloruro de trittlo), con cada uno de los derivados de fórmula (VII) indicados en el cuadro I, a fin de obtener una pluralidad de compuestos de fórmula (Villa), (Villa) después haciendo reaccionar cada uno de los derivados de fórmula (Villa) con cada uno de los derivados de fórmula (XI) indicados en el cuadro IV, y subsiguientemente operando según el paso (g) del procedimiento. También se proveen compuestos novedosos de la invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son obtenibles por ejemplo por medio de una técnica de química combinatoria según el procedimiento arriba indicado, primero haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (Vía), en donde Q es la resina de soporte (resina de cloruro de tritilo), con cada uno de los derivados de fórmula (VII) indicados en el cuadro I, a fin de obtener una pluralidad de compuestos de fórmula (Villa), (Villa) después haciendo reaccionar cada uno de los derivados de fórmula (Villa) con cada uno de los derivados de fórmula (XII) indicados en el cuadro V, y subsiguientemente operando según el paso (g) del procedimiento.

También se proveen compuestos novedosos de la invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son obtenibles por ejemplo por medio de una técnica de química combinatoria según el procedimiento arriba indicado, primero haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (Vía), en donde Q es la resina de soporte (resina de cloruro de tritilo), con cada uno de los derivados de fórmula (VII) indicados en el cuadro I, a fin de obtener una pluralidad de compuestos de fórmula (Villa), (Villa) después haciendo reaccionar cada uno de los derivados de fórmula (Villa) con cada uno de los derivados de fórmula (XIV) indicados en el cuadro VI, en presencia de cloroformiato de 4-nitrofenilo, y subsiguientemente operando según el paso (g) del procedimiento. También se proveen compuestos novedosos de la invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son obtenibles por ejemplo por medio de una técnica de química combinatoria según el procedimiento arriba indicado, primero haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (Vlb), en donde Q es la resina de soporte (resina de cloruro de trifilo), con cada uno de los derivados de fórmula (Vil) indicados en el cuadro I, a fin de obtener una pluralidad de compuestos de fórmula (Vlllb), (Vlllb) después haciendo reaccionar cada uno de los derivados de fórmula (Vlllb) con cada uno de los derivados de fórmula (IX) indicados en el cuadro II, y subsiguientemente operando según el paso (g) del procedimiento. También se proveen compuestos novedosos de la invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son obtenibles por ejemplo por medio de una técnica de química combinatoria según el procedimiento arriba indicado, primero haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (Vlb), en donde Q es la resina de soporte (resina de cloruro de trifilo), con cada'uno de los derivados de fórmula (VII) indicados en el cuadro I, a fin de obtener una pluralidad de compuestos de fórmula (Vlllb), (Vlllb) después haciendo reaccionar cada uno de los derivados de fórmula (Vlllb) con cada uno de los derivados de fórmula (X) indicados en el cuadro III, y subsiguientemente operando según el paso (g) del procedimiento. También se proveen compuestos novedosos de la invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son obtenibles por ejemplo por medio de una técnica de química combinatoria según el procedimiento arriba indicado, primero haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (Vlb), (Vlb) en donde Q es la resina de soporte (resina de cloruro de tritilo), con cada uno de los derivados de fórmula (VII) indicados en el cuadro I, a fin de obtener una pluralidad de compuestos de fórmula (Vlllb), (Vlllb) después haciendo reaccionar cada uno de los derivados de fórmula (Vlllb) con cada uno de los derivados de fórmula (XI) indicados en el cuadro IV, y subsiguientemente operando según el paso (g) del procedimiento. También se proveen compuestos novedosos de la invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son obtenibles por ejemplo por medio de una técnica de química combinatoria según el procedimiento arriba indicado, primero haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (Vlb), en donde Q es la resina de soporte (resina de cloruro de tritilo), con cada uno de los derivados de fórmula (VII) indicados en el cuadro I, a fin de obtener una pluralidad de compuestos de fórmula (Vlllb), (Vlllb) después haciendo reaccionar cada uno de los derivados de fórmula (Vlllb) con cada uno de los derivados de fórmula (XII) indicados en el cuadro V, y subsiguientemente operando según el paso (g) del procedimiento. También se proveen compuestos novedosos de la invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son obtenibles por ejemplo por medio de una técnica de química combinatoria según el procedimiento arriba indicado, primero haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (Vlb), en donde Q es la resina de soporte (resina de cloruro de tritilo), con cada uno de los derivados de fórmula (VII) indicados en el cuadro I, a fin de obtener una pluralidad de compuestos de fórmula (Vlllb), (Vlllb) después haciendo reaccionar cada uno de los derivados de fórmula (VII Ib) con cada uno de los derivados de fórmula (XIV) indicados en el cuadro VI, en presencia de cloroformiato de 4-nitrofenilo, y subsiguientemente operando según el paso (g) del procedimiento.

CUADRO I Compuestos de fórmula R-B(OH)g (VID 1. ácido 2,4-difluorofenilborónico 2. ácido 2,4-dimetoxifenilborónico 3. ácido 5-isopropil-2-metoxibencenborónico 4. ácido 2,5-difluorofenilborónico 5. ácido 2,5-dimetoxifenilborónico 6. ácido 2-metilfenilborónico 7. ácido 2-etoxifenilborónico 8. ácido (2-metiltio)fenilborónico 9. ácido 2,6-dimetilbencenborónico 10. ácido (3,4-dimetilfenil)borónico 1 1 . ácido 3,4-diclorofenilborónico 12. ácido 3-cloro-4-fluorobencenborónico 13. ácido 3-clorofenilborónico 14. ácido 3,5-dimetilfenilborónico 15. ácido 3-metilfenilborónico 16. ácido 3-acetilfenilborónico 17. ácido 3-metoxifenilborónico 18. ácido 2,5-dimetilbencenborónico 19. ácido 5-fluoro-2-metoxifenilborónico 20. ácido 4-tolilborónico 21 . ácido 4-acetilfenilborónico 22. ácido (4-isopropilfenil)borónico 23. ácido 4-fluorofenilborónico 24. ácido (dimetilam¡no)fenilborón¡co 25. ácido 4-metoxifenilborónico 26. ácido 4-(trifluorometoxi)bencenborónico 27. ácido (etiltiofenil)borónico 28. ácido 3-acetilfenilborónico CUADRO 1 (CONTINUACION) 29. ácido 3-fluorofenilborónico 30. ácido 3-acetamidobencenborónico 31. ácido 3-(trifluorometoxi)bencenborónico 32. ácido 3-etoxifenilborónico 33. ácido fenilborónico 34. ácido 2-fluorofenilborónico 35. ácido 2- metox ¡fenilborónico 36. ácido 2-tiofenoborónico 37. ácido tiofeno-3-borónico 38. ácido 4-cianofenilborónico 40. ácido (2-cianofenil)borónico 41. ácido 4-(hidroximetil)fenilborónico CUADRO II Compuestos de fórmula R'CO-Z (IX) 1. cloruro de acetilo 2. cloruro de isobutirilo 3. cloruro de difenilacetilo 4. cloruro de 2-fenilbutirilo 5. cloruro de dl-2-metilbutirilo 6. cloruro de 2-etilhexanoilo 7. cloruro de 2-n-propil-n-valeroilo 8. cloruro de 2-fenoxipropionilo 9. cloruro de 2,3,6-trifluorobenzoilo 10. cloruro de 2,4-dimetoxibenzoilo 1 1. cloruro de 2-metoxibenzoilo 12. cloruro de 2-cloro-6-fluorobenzoilo 13 cloruro de 3,4,5-trimetoxibenzoilo 14. cloruro de 2,3,4,5-tetrafluorobenzoilo 15. cloruro de 3,5-diclorobenzoilo 16. cloruro de 3-clorobenzoilo 17. cloruro de 3-fluorobenzoilo 18. cloruro de ciclopropanocarbonilo 19. cloruro de 2,4-difluorobenzoilo 20. cloruro de ciclobutanocarbonilo CUADRO II (CONTINUACION) CUADRO III Compuestos de fórmula R'SOg-Z (X) 1. cloruro de 3,4-diclorobencenosulfonilo 2. cloruro de 2,4-difluorobencenosulfonilo 3. cloruro de 3-cloro-2-metilbencenosulfonilo 4. cloruro de 4-N-propilbencenosulfonilo 5. cloruro de 2-cloro-4-fluorobencenosulfonilo 6. cloruro de 3-metoxibencenosulfonilo 7. cloruro de metanosulfonilo 8. cloruro de 2-tiofenosulfonilo 9. cloruro de 5-clorotiofeno-2-sulfonilo 10. cloruro de 5-fluoro-2-metilbencenosulfon¡lo CUADRO IV Compuestos de fórmula R'-NCO (XI) CUADRO V Compuestos de fórmula R'OCO-Z (XII) CUADRO VI Compuestos de fórmula HNR'R" (XIV) 1. piperidina 2. butilamina 3. 4-(2-aminoetil)morfolina 4. 1 -(3-aminopropil)imidazol 5. piperazina 6. tetrahidrofurfurilamina 7. fenetilamina CUADRO VI (CONTINUACION) 8. 3-fenilpropilamina 9. n-propilamina 10. ¡sobutilamina 1 1. ciclopropanometilamina 12. 2-(2-aminoetil)-1-met¡lpirrolidina 13. 4-metilpiperidina 14. 1 -metilpiperazina 15. 1 -(3-aminopropil)-2-pirrolidinona 16. 1 ,3-diaminopropano 17. etilendiamina 18. 4-hidroxipiperidina 19. 3-am¡no-1 -propanol 20. 2-(2-aminoet¡l)pirid¡na 21. 1 -(2-aminoetil)piperidina 22. pirrolidina 23. n-acetiletilendiamina 24. 1-acetilpiperazina 25. 3-metoxipropilamina 26. 3-metilpiper¡d¡na 27. 2-met¡lbut¡lam¡na 28. 1 -(2-piridil)piperazina 29. 4-benc¡lp¡peridina 30. n,n-d¡etilnipecotam¡da 31. 3,5-dimetilpiperidina 32. 2-(aminometil)-1 -et¡lpirrolid¡na 33. 1 -(2-furoil)piperazina 34. tiofeno-2-etilamina 35. 1-(2-aminoet¡l)-2-¡m¡dazolona 36. tiomorfolina 37. cloroformiato de propargilo 38. 4-piperidinopipendina 39. 1-p¡peraz¡ncarboxaldehído 0. 1-bencilpiperazina 41. 3-piperidinmetanol 2. 3-etoxipropilamina 3. isoamilamina 4. 1 -(2-fluorofenil)piperazina 5. 1 -(2-hidrox¡etil)piperazina 6. ?,?-dietiletilendiamina 7. 1 -(2-metoxifenil)piperazina 8. 4-(1 -pirrolidinil)piperid¡na 9. 3-(dimetilam¡no)propilam¡na CUADRO VI (CONTINUACION) Por consiguiente, un objeto adicional de la presente invención es una colección de dos o más compuestos de fórmula (I), en donde: R es, en la posición 5 o 6 del anillo de indazol, un átomo de halógeno o un grupo sustituido opcionalmente seleccionado de alquenilo de C2-C6 recto o ramificado, alquinilo de C2-C6, o arilo con 0 a 3 heteroátomos seleccionados de S, O y N; R1 es un grupo sustituido opcionalmente seleccionado de -N=CH-NRaRb, -NHCOR', -NHCONR'R", -NHS02R' o -NHCOOR'; Ra y Rb son cada uno, independientemente, hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-C6 recto o ramificado; R' y R" son cada uno, independientemente, hidrógeno o un grupo sustituido opcionalmente seleccionado de alquilo de C C6 recto o ramificado, alquenilo o alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C5 o cicloalquil(C3-C6)-alquilo de Ci-CQ, arilo o aril-alquilo de C C6 en donde el arilo es como se define arriba; o un heterociclilo o heterociclil-alquiloíCrCe) de 5 o 6 miembros; o, cuando se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, R' y R" pueden formar un heterociclo de 4 a 7 miembros, sustituido opcionalmente, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de S, O o N. De todo lo anterior resulta claro para el experto en la materia que una vez que se prepara así una colección de derivados de indazol, consistiendo por ejemplo de algunos miles de compuestos de fórmula (I), dicha colección se puede usar muy ventajosamente para examinar determinadas cinasas objetivo, como se reportó antes. Para una referencia general sobre colecciones de compuestos y usos de los mismos como herramientas para examinar actividades biológicas, véase J. Med. Chem. 1 999, 42, 2373-2382; y Bioorg. Med. Chem. Lett. 10 (2000), 223-226.

Farmacología Los compuestos de fórmula (I) son activos como inhibidores de proteína cinasa y por lo tanto son útiles, por ejemplo, para restringir la proliferación irregular de las células de tumor. En terapia, se pueden usar en el tratamiento de varios tumores tales como por ejemplo carcinomas, por ejemplo carcinoma mamario, carcinoma de pulmón, carcinoma de vejiga, carcinoma de colon, tumores de ovario y endometrio, sarcomas, por ejemplo sarcomas de tejido blando y de hueso, y las malignidades hematológicas tales como por ejemplo leucemias. Además, los compuestos de fórmula (I) también son útiles en el tratamiento de otros trastornos de proliferación de células, tales como soriasis, proliferación de células lisas vasculares asociada con aterosclerosis, y estenosis y restenosis posquirúrgicas, y en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. La actividad inhibidora de los inhibidores putativos de cdk/ciclina y la potencia de compuestos seleccionados, se determinan mediante un método de ensayo basado en el uso de tecnología SPA (Amersham Pharmacia Biotech.). El ensayo consiste de la transferencia de una porción de fosfato marcada con radioactividad por medio de la cinasa a un substrato biotinilado. El producto biotinilado resultante marcado con 33P se deja unir a glóbulos SPA recubiertos con estreptavidina (capacidad de biotina 130 pmol/mg), y la luz emitida se mide en un contador de escintilación.

Ensayo de inhibición de la actividad de cdk2/ciclina A Reacción de cinasa: Se agregó a cada cavidad de una placa de 96 cavidades de fondo en U: substrato de histona H1 4 µ?, biotilinado en el laboratorio (Sigma # H-5505), ATP 10 µ? (0.1 microCi P33 ?-???), 4.2 ng de complejo de ciclina A/cdk2, inhibidor en un volumen final de 30 µ? de amortiguador (TRIS HCI 10 mM pH 7.5, MgCI2 10 mM, DTT 7.5 mM + BSA 0.2 mg/ml). Después de incubar 30 minutos a temperatura ambiente, la reacción se detuvo con 100 µ? de PBS + 32 mM de EDTA + 0.1 % de Tritón X-100 + 500 µ? de ATP, conteniendo 1 mg de glóbulos SPA. Después se transfirió un volumen de 1 10 µ?. a una Optiplate. Después de 20 min de incubación para captura de substrato, se agregaron 100 µ?_ de CsCI 5M para permitir la estratificación de glóbulos en la parte superior de la placa, y se dejó reposar 4 horas antes de contar la radioactividad en el instrumento Top-Count. Determinación de Cl50: Los inhibidores se probaron a diferentes concentraciones variando de 0.0015 a 10 µ?. Los datos experimentales se analizaron por medio del programa de computadora GraphPad Prizm usando la ecuación logística de cuatro parámetros: y = fondo+(cima-fondo)/(1 +10A((logCI50-x)*pendiente)) en donde x es el logaritmo de la concentración de inhibidor, y es la respuesta; y comienza en el fondo y va a la cima con una forma sigmoide. Cálculo de Ki: Método experimental: la reacción se llevó a cabo en amortiguador (Tris 10 mM, pH 7.5, MgCI2 10 mM, BSA 0.2 mg/ml, DTT 7.5 mM) conteniendo enzima 3.7 nM, histona y ATP (relación constante de ATP frío/marcado: 1/3000). La reacción se detuvo con EDTA y el substrato se capturó sobre fosfonomembrana (placas Multiscreen de 96 cavidades de Millipore). 'Después de lavado extenso, las placas Multiscreen se leyeron en un Top Counter. Se midió el control (tiempo cero) para cada concentración de ATP e histona. Diseño experimental: Las velocidades de reacción se miden a cuatro concentraciones diferentes de ATP, substrato (histona) e inhibidor. Se diseñó una matriz de concentración de 80 puntos sobre los valores respectivos de Km de ATP y substrato, y los valores de Cl50 de inhibidor (0.3, 1 , 3, 9 veces los valores de Km o CI50). Un experimento preliminar de tiempo en ausencia de inhibidor, y a las diferentes concentraciones de ATP y substrato, permite la selección de un solo punto final de tiempo (10 min) en la escala lineal de la reacción para el experimento de determinación de Ki. Estimación de parámetros cinéticos: Se estimaron los parámetros cinéticos por medio de regresión simultánea no lineal de mínimos cuadrados usando la ecuación 1 [Ec. 1] (inhibidor competitivo respecto a ATP, mecanismo aleatorio), usando el conjunto de datos completo (80 puntos): Vm » ? · ? [Ec.1] a · ?a · ?d + a · ?a · ? + a · ?? · ? + ? · ? + a * — · / · (Kb + — ) ?? ß en donde A = [ATP], B = [Substrato], I = [Inhibidor], Vm = velocidad máxima, Ka, Kb, Ki son las constantes de disociación de ATP, substrato e inhibidor, respectivamente, a y ß son el factor de cooperatividad entre la unión de substrato y ATP y la unión de substrato e inhibidor, respectivamente. Además, los compuestos seleccionados se han caracterizado en un panel de cinasas ser/treo estrictamente relacionadas con el ciclo celular (cdk2/ciclina E, cdkl/ciclina B1 , cdk5/p25, cdk4/ciclina D1 ), y también para especificidad sobre MAPK, PKA, EGFR, IGF1 -R y Aurora-2.

Ensayo de inhibición de la actividad de cdk2/ciclina E Reacción de cinasa: Se agregó a cada cavidad de una placa de 96 cavidades de fondo en U: substrato de histona H1 10 µ?, biotilinado en el laboratorio (Sigma # H-5505), ATP 30 µ? (0.3 microCi P33 ?-???), 4 ng de complejo de GST-ciclina E/cdk2, inhibidor en un volumen final de 30 µ? de amortiguador (TRIS HCI 10 mM pH 7.5, MgCI2 10 mM, DTT 7.5 mM + BSA 0.2 mg/ml). Después de incubar 60 minutos a temperatura ambiente, la reacción se detuvo con 100 µ? de PBS + 32 mM de EDTA + 0.1 % de Tritón X-100 + 500 µ? de ATP, conteniendo 1 mg de glóbulos SPA. Después se transfirió un volumen de 1 10 µ?_ a una Optiplate. Después de 20 min de incubación para captura de substrato, se agregaron 100 µ?_ de CsCI 5M para permitir la estratificación de glóbulos en la parte superior de la placa, y se dejó reposar 4 horas antes de contar la radioactividad en el instrumento Top-Count.

Determinación de Cl50: Véase arriba.

Ensayo de inhibición de la actividad de cdkl/ciclina B1 Reacción de cinasa: Se agregó a cada cavidad de una placa de 96 cavidades de fondo en U: substrato de histona H1 10 µ?, biotilinado en el laboratorio (Sigma # H-5505), ATP 20 µ? (0.2 microCi P33 ?-???), 3 ng de complejo de ciclina B/cdk1 , inhibidor en un volumen final de 30 µ? de amortiguador (TRIS HCI 10 mM pH 7.5, MgCI2 10 mM, DTT 7.5 mM + BSA 0.2 mg/ml). Después de incubar 20 minutos a temperatura ambiente, la reacción se detuvo con 100 µ? de PBS + 32 mM de EDTA + 0.1 % de Tritón X-100 + 500 µ? de ATP, conteniendo 1 mg de glóbulos SPA. Después se transfirió un volumen de 1 10 µ?_ a una Optiplate. Después de 20 min de incubación para captura de substrato, se agregaron 100 L de CsCI 5M para permitir la estratificación de glóbulos en la parte superior de la placa Optiplate, y se dejó reposar 4 horas antes de contar la radioactividad en el instrumento Top-Count. Determinación de Cl50: Véase arriba.

Ensayo de inhibición de la actividad de cdk5/p25 El ensayo de inhibición de la actividad de cdk5/p25 se realizó de acuerdo con el siguiente protocolo. Reacción de cinasa: Se agregó a cada cavidad de una placa de 96 cavidades de fondo en U: substrato de histona H1 biotilinado 10 µ? (Sigma # H-5505), ATP 30 µ? (0.3 microCi P33 y-ATP), 15 ng de complejo de cdk5/p25, inhibidor en un volumen final de 30 µ? de amortiguador (TRIS HCI 10 mM pH 7.5, MgCI2 10 mM, DTT 7.5 mM + BSA 0.2 mg/ml). Después de incubar 30 minutos a temperatura ambiente, la reacción se detuvo con 100 µ? de PBS + 32 mM de EDTA + 0.1 % de Tritón X-100 + 500 µ? de ATP, conteniendo 1 mg de glóbulos SPA. Después se transfirió un volumen de 110 pt_ a una- Optiplate. Después de 20 min de incubación para captura de substrato, se agregaron 100 µ?_ de CsCI 5M para permitir la estratificación de los glóbulos en la parte superior de la placa, y se dejó reposar 4 horas antes de contar la radioactividad en el instrumento Top-Count. Determinación de Cl50: Véase arriba.

Ensayo de inhibición de la actividad de cdk4/ciclina D1 Reacción de cinasa: Se agregó a cada cavidad de una placa de 96 cavidades de fondo en U: 0.4 µ? de substrato GST-Rb (769-921 ) de ratón (# sc-41 12 de Santa Cruz), ATP 10 µ? (0.5 µ?? P33 ?-???), 100 ng de GST-cdk4/GST-ciclina D1 expresada en baculovirus, concentraciones adecuadas de inhibidor en un volumen final de 50 µ? de amortiguador (TRIS HCI 10 mM pH 7.5, MgCI2 10 mM, DTT 7.5 mM + BSA 0.2 mg/ml). Después de incubar 40 minutos a 37 °C, la reacción se detuvo con 20 µ? de EDTA 120 mM. Captura: Se transfirieron 60 µ? de cada cavidad a una placa MultiScreen, para permitir la unión de substrato al filtro de fosfocelulosa. Después, las placas se lavaron 3 veces con 150 µ?/cavidad de PBS, libre de Ca++/Mg++ y se filtró por medio del sistema de filtración MultiScreen.

Detección: Los filtros se dejaron secar a 37 °C; después se les agregaron 100 µ?/cavidad de escintilante y el fragmento Rb marcado con 33P se detectó por conteo de radioactividad en el instrumento Top-Count. Determinación de Cl50: Véase arriba.

Ensayo de inhibición de la actividad de MAPK Reacción de cinasa: Se agregó a cada cavidad de una placa de 96 cavidades de fondo en U: substrato de MBP 10 µ , biotinilado en el laboratorio (Sigma # M-1891 ), ATP 15 µ? (0.15 microCi P33 y-ATP), 30 ng de GST-MAPK (Upstate Biotechnology # 14-173), inhibidor en un volumen final de 30 µ? de amortiguador (TRIS HCI 10 mM pH 7.5, MgCI2 10 mM, DTT 7.5 mM + BSA 0.1 mg/ml). Después de incubar 30 minutos a temperatura ambiente, la reacción se detuvo con 100 µ? de PBS + 32 mM de EDTA + 0.1 % de Tritón X-100 + 500 µ? de ATP, conteniendo 1 mg de glóbulos SPA. Después se transfirió un volumen de 110 µ? a una Optiplate. Después de 20 min de incubación para captura de substrato, se agregaron 100 µ?_ de CsCI 5M para permitir la estratificación de los glóbulos en la parte superior de la Optiplate, y se dejó reposar 4 horas antes de contar la radioactividad en el instrumento Top-Count. Determinación de CI5o: Véase arriba.

Ensayo de inhibición de la actividad de PKA Reacción de cinasa: Se agregó a cada cavidad de una placa de 96 cavidades de fondo en U: substrato de histona H1 10 µ?, biotinilado en el laboratorio, (Sigma # H-5505), ATP 10 pM (0.2 microM ?33 ?-???), 0.45 U de PKA (Sigma # 2645), inhibidor en un volumen final de 30 µ? de amortiguador (TRIS HCI 10 mM pH 7.5, MgCI2 10 mM, DTT 7.5 mM + BSA 0.2 mg/ml). Después de incubar 90 minutos a temperatura ambiente, la reacción se detuvo con 100 pl de PBS + 32 mM de EDTA + 0:1 % de Tritón X-100 + 500· µ? de ATP, conteniendo 1 mg de glóbulos SPA. Después se transfirió un volumen de 110 pL a una Optiplate. Después de 20 min de incubación para captura de substrato, se agregaron 100 µ?_ de CsCI 5M para permitir la estratificación de los glóbulos en la parte superior de la placa, y se dejó reposar 4 horas antes de contar la radioactividad en el instrumento Top-Count. Determinación de CI50: Véase arriba.

Ensayo de inhibición de la actividad de EGFR Reacción de cinasa: Se agregó a cada cavidad de una placa de 96 cavidades de fondo en U: substrato de MBP 10 µ?, biotinilado en el laboratorio (Sigma # M-1891 ), ATP 2 µ? (0.04 microCi P33 ?-???), 36 ng de GST-EGFR expresado en células de insecto, inhibidor en un volumen final de 30 µ? de amortiguador (Hepes 50 mM pH 7.5, MgCI2 3 mM, MnCI2 3 mM, DTT 1 mM, NaV03 3 µ? + BSA 0.2 mg/ml). Después de incubar 20 minutos a temperatura ambiente, la reacción se detuvo con 100 µ? de PBS + 32 mM de EDTA + 0.1 % de Tritón X-100 + 500 µ? de ATP, conteniendo 1 mg de glóbulos SPA. Después se transfirió un volumen de 1 10 pL a una Optiplate.

Después de 20 min de incubación para captura de substrato, se agregaron 100 µ?_ de CsCI 5M para permitir la estratificación de los glóbulos en la parte superior de la Optiplate, y se dejó reposar 4 horas antes de contar la radioactividad en el instrumento Top-Count. Determinación de C o: Véase arriba.

Ensayo de inhibición de la actividad de IGF1-R El ensayo de inhibición de la actividad de IGF1-R se realizó de acuerdo con el siguiente protocolo. Reacción de cinasa: Se agregó a cada cavidad de una placa de 96 cavidades de fondo en U: substrato de MBP biotinilado 10 µ? (Sigma cat. # M-1891 ), inhibidor 0-20 µ?, ATP 6 µ?, 33P-ATP 1 microCi, y 22.5 ng de GST-IGF1-R (preincubado 30 minutos a temperatura ambiente con ATP frío 60 µ?) en un volumen final de 30 µ? de amortiguador (HEPES 50 mM, pH 7.9, MnCI2 3 mM, DTT 1 mM, NaV03 3 µ?). Después de incubar 35 minutos a temperatura ambiente, la reacción se detuvo agregando 100 µ? de amortiguador PBS conteniendo EDTA 32 mM, ATP frío 500 µ?, Tritón X100 0.1 % y glóbulos de SPA recubiertos con estreptavidina, 10 mg/ml. Después de 20 minutos de incubación se retiraron 110 µ? de suspensión y se transfirieron a placas OPTIPLATE de 96 cavidades conteniendo 100 µ? de CsCI 5M. Después de 4 horas, las placas se leyeron durante 2 minutos en una lectora de radioactividad Top-Count de Packard.

Ensayo de inhibición de la actividad de Aurora 2 Reacción de cinasa: Se agregó a cada cavidad de una placa de 96 cavidades de fondo en U: péptido biotinilado 8 µ? (4 repeticiones de LRRWSLG), ATP 10 µ? (P33g-ATP 0.5 uCi), Aurora 2 15 ng, inhibidor en un volumen final de 30 pl de amortiguador (HEPES 50 mM, pH 7.0, MgCI2 10 mM, DTT 1 mM, BSA 0.125 mg/ml, ortovanadato 3 µ?). Después de incubar 30 minutos a temperatura ambiente, la reacción se detuvo y el péptido biotinilado se capturó agregando 100 µ? de suspensión de glóbulos. Estratificación: Se agregaron 100 µ? de CsCI2 5 M a cada cavidad y se dejó reposar 4 horas antes de contar la radioactividad en el instrumento Top-Count. Determinación de CI50: Véase arriba.

Ensayo de inhibición de la actividad de cdc7/dbf4 El ensayo de inhibición de la actividad de Cdc7/dbf4 se realizó de acuerdo con el siguiente protocolo. El substrato de biotina-MCM2 es trans-fosforilado por el complejo Cdc7/Dbf4 en presencia de ATP con trazas de ?33-???. Después, el substrato de biotina-MCM2 fosforilado es capturado por glóbulos de SPA recubiertos con estreptavidina, y la magnitud de la fosforilación es evaluada por conteo ß. El ensayo de inhibición de la actividad de Cdc7/dbf4 se realizó en placas de 96 cavidades de acuerdo con el siguiente protocolo. A cada cavidad de la placa se le agregaron: - 10 µ? de substrato (MCM2 biotinilado, concentración final 6 µ?) - 10 µ? de enzima (Cdc7/Dbf4, concentración final 12.5 nM) - 10 µ? de compuesto de prueba (12 concentraciones crecientes en la escala de nM a µ? para generar una curva dosis-respuesta) - después se usaron 10 µ de una mezcla de ATP frío (concentración final 10 µ?) y ATP radioactivo (relación molar-1/2500 con ATP frío) para iniciar la reacción, que se dejó efectuar a 37 °C. Substrato, enzima y ATP se diluyeron en HEPES 50 mM, pH 7.9, conteniendo MgCI2 15 mM, DTT 2 mM, NaV03 3 µ?, glicerofosfato 2 mM y BSA 0.2 mg/ml. El solvente para los compuestos de prueba también contenía 10% de DMSO. Después de incubar durante 20 minutos, la reacción se detuvo agregando a cada cavidad 100 µ? de PBS pH 7.4 conteniendo EDTA 50 mM, ATP frío 1 mM, Tritón X100 0.1 % y glóbulos de SPA recubiertos con estreptavidina, 10 mg/ml. Después de incubar 15 minutos a temperatura ambiente para permitir la interacción de MCM2 biotinilado - glóbulos de SPA con estreptavidina, los glóbulos se atraparon en una placa filtro de 96 cavidades (UnifilterR GF/B™) usando un cosechador de células Packard Cell Harvester (Filtermate); se lavó con agua destilada y después se hizo un conteo usando un TopCount (Packard). Se restaron los blancos del conteo y después los datos experimentales (cada punto por triplicado) se analizaron para determinar la CI50 usando análisis de regresión no lineal (gráfica Sigma). Los compuestos de fórmula (I) de la presente invención, adecuados para su administración a un mamífero, por ejemplo a humanos, se pueden administrar mediante las vías usuales y las dosis dependen de la edad, el peso, las condiciones del paciente y la vía de administración. Por ejemplo, una dosificación adecuada adoptada para la administración oral de un compuesto de fórmula (I) puede variar de 10 mg a 500 mg por dosis, aproximadamente, de 1 a 5 veces al día. Los compuestos de la invención se pueden administrar en una variedad de formas de dosis, por ejemplo oralmente en forma de tabletas, cápsulas, tabletas recubiertas con azúcar o película, soluciones o suspensiones; rectalmente en forma de supositorios; parenteralmente, por ejemplo intramuscularmente o por inyección o infusión intravenosa, intratecal o intraespinal. Además, los compuestos de la invención se pueden administrar ya sea como agentes solos o alternativamente en combinación con tratamientos anticancerosos conocidos, tales como terapia de radiación o quimioterapia, en combinación con agentes citostáticos o citotóxicos, agentes de tipo antibiótico, agentes alquilantes, agentes antimetabolitos, agentes hormonales, agentes inmunológicos, agentes de tipo interferón, inhibidores de ciclooxigenasa (por ejemplo inhibidores de COX-2), inhibidores de metaloproteasa de matriz, inhibidores de telomerasa, inhibidores de tirosina cinasa, agentes anti-receptor del factor de crecimiento, agentes anti-HER, agentes anti-EGFR, agentes antiangiogénicos, inhibidores de farnesil transferasa, inhibidores de la ruta de transducción de señal ras-raf, inhibidores del ciclo celular, otros inhibidores de cdks, agentes de unión de tubulina, inhibidores de topoisomerasa I, inhibidores de topoisomerasa II, y similares.

Si se formulan como una dosis fija, estos productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro de la escala de dosis anteriormente descrita, y el otro agente farmacéuticamente activo dentro de su escala de dosis aprobada. Los compuestos de fórmula (I) se pueden usar secuencialmente con agentes anticancerosos conocidos cuando una formulación de combinación resulta inapropiada. La presente invención también incluye composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un excipiente farmacéuticamente aceptable (que puede ser un vehículo o un diluyente). Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la invención usualmente se preparan siguiendo los métodos convencionales y se administran en una forma farmacéuticamente adecuada. Por ejemplo, las formas de dosis orales pueden contener, junto con el compuesto activo, diluyentes como por ejemplo lactosa, dextrosa, sacarosa, celulosa, almidón de maíz o almidón de papa; lubricantes como por ejemplo sílice, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio o calcio o polietilenglicoles; agentes aglutinantes como por ejemplo almidones, goma arábiga, gelatina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o polivinilpirrolidina; agentes desintegrantes como por ejemplo almidón, ácido algínico, alginatos o almidón glicolato de sodio; mezclas efervescentes; colorantes; edulcorantes; agentes de mojado tales como lecitina, polisorbatos, laurilsulfatos; y en general, sustancias no tóxicas y farmacológicamente inactivas usadas en formulaciones farmacéuticas. Dichas preparaciones farmacéuticas se pueden fabricar de la manera conocida, por ejemplo por medio de procedimientos de mezclado, granulación, tableteado, recubrimiento con azúcar o recubrimiento con película. Las dispersiones líquidas para administración oral pueden ser por. ejemplo jarabes, emulsiones y -suspensiones: Los jarabes pueden contener como vehículo, por ejemplo, sacarosa o sacarosa con glicerina, manitol o sorbitol. Las suspensiones y las emulsiones pueden contener como vehículo, por ejemplo, una goma natural, agar, alginato de sodio, pectina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o alcohol polivinílico. Las suspensiones o soluciones para inyecciones intramusculares pueden contener, junto con el compuesto activo, un vehículo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo agua estéril, aceite de oliva, oleato de etilo, glicoles como propilenglicol y, si se desea, una cantidad adecuada de clorhidrato de lidocaína. Las soluciones para inyecciones o infusiones intravenosas pueden contener como vehículo, por ejemplo, agua estéril, o preferiblemente también pueden estar en forma de soluciones acuosas salinas isotónicas estériles, o pueden contener propilenglicol como vehículo. Los supositorios pueden contener junto con el compuesto activo un vehículo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo manteca de cacao, polietilenglicol, un agente tensioactivo de éster graso de polioxietilensorbitán o lecitina. Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar mejor la presente invención sin plantear ninguna limitación a la misma.

Métodos generales Se realizó cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice (Merck grado 9385, 60A). Las muestras se analizaron usando los dos métodos siguientes: Método I: El análisis se realizó en una columna Waters X Terra 18 (4.6 x 50 mm, 3.5 µ?t?), usando un sistema de HPLC Waters 2790 equipado con un detector PDA Waters 996 y un espectrómetro de masa de un solo cuadripolo Micromass modelo ZQ, equipado con una fuente iónica de electroaspersión (ESI). La fase móvil A era amortiguador de acetato de amonio 5 mM (pH 5.5 con ácido acético / acetonitrilo, 95:5); y la fase móvil B era H20 / acetonitrilo (5:95). Gradiente de 10% a 90% de B en 8 minutos, retención 2 minutos con 90% de B. Detección en UV a 220 nm y 254 nm. Velocidad de flujo = 1 ml/min. Volumen de inyección = 10 µ?. Barrido completo, escala de masa de 100 a 800 amu. El voltaje capilar fue de 2.5 KV. La temperatura de la fuente era de 120 °C; el cono era 10 V. Los tiempos de retención (t.r. HPLC) se dan en minutos a 220 nm o 254 nm. Las masas se dan como la relación m/z. Método II: El análisis se realizó en un instrumento de LCMS que comprende: bomba binaria Hewlett Packard 1312A; automuestreador Gilson 215 equipado con una jeringa de 1 mi; detector de dispersión de luz evaporativa PL1000 de Polymer Labs; espectrómetro de masa ZMD de Micromass operando en modo de ionización positiva de electroaspersión. El eluyente de LC se divide y aproximadamente 200 µ?/min entran al espectrómetro de masa, y 800 µ?/min al ELS. Los instrumentos se controlan actualmente usando software MassLynx 3.5 de Micromass bajo Windows NT4.0. Condiciones de HPLC: Fase móvil: Acuosa: Agua + Acido trifluoroacético 0.1 % Orgánica: Acetonitrilo + Acido trifluoroacético 0.1 % Tiempo de corrida: 2.4 min Velocidad de flujo: 1 ml/min Vol. De inyección: 3 pl Temperatura de la columna: ambiente (20 °C) Columna: Hypersil C18 BDS 50 x 2.0 mm; 5 pm Detector ELS: temperatura de nebulizador 80 °C Temperatura de evaporación: 90 °C Flujo de gas: 1.5 L/h Detector de MS: m/z 150-800 a 0.5 s/barrido, retraso de 0.1 s entre barridos.

Voltaje de cono: 25 V, Temp. de la fuente: 140 °C Gas de secado 350 L/h Cuando fue necesario, los compuestos se purificaron mediante HPLC preparativa; se usaron dos instrumentos diferentes: Instrumento 1 : Columna Waters Symmetry C18 (19 x 50 rnm, 5 pm), instrumento HPLC 600 equipado con un detector PDA Waters 996 y un espectrómetro de masa de un solo cuadrupolo Micromass modelo ZMD, ionización de electroaspersión, modo positivo. La fase móvil A era agua con ácido fórmico 0.1 %, y la fase móvil B era acetonitrilo. Gradiente de 10 a 90% de B en 8 min, retención 2 min con 90% de B. Velocidad de flujo = 20 ml/min. Instrumento 2: Columna Waters Symmetry C18 (4.6 x 50 mm, 3.5 pm), instrumento HPLC 600 equipado con un detector PDA Waters 996 y un espectrómetro de masa de un solo cuadrupolo Micromass modelo ZMD, ionización de electroaspersión, modo positivo. La fase móvil A era NH4OAc acuoso al 95% (5 mM), pH5 / MeCN 5%, y la fase móvil B era H20 5% / MeCN 95%. Gradiente de 10 a 90% de B en 8 min, retención 2 min con 90% de B. Velocidad de flujo = 1 ml/min. Se realizó 1H-RMN en un Mercury VX 400 operando a 400.45 MHz, equipado con una sonda de doble resonancia de 5 mm [1 H (15N-31 P) ID-PFG Varían). Como se indicó anteriormente, varios compuestos de fórmula (I) de la invención se sintetizaron en paralelo de acuerdo con técnicas de química combinatoria. A este respecto, algunos compuestos así preparados se han combinatoria. A este respecto, algunos compuestos así preparados se han identificado de manera conveniente y sin ambigüedad, según el sistema de codificación de los cuadros X y XI, junto con el tiempo de retención de HPLC y encontrado experimentalmente [M+H]+. Cada código [abreviado como Cód. en los siguientes cuadros], que identifica sin ambigüedad un solo compuesto específico de fórmula (I) solamente, consiste de tres unidades A-M-B, o alternativamente A-M-C. El código A representa cualquier sustituyente R, según la fórmula (I), unido al resto de la porción de indazol en la posición 6; en el siguiente cuadro VII, cada grupo A está representado por medio de la fórmula química apropiada, junto con su punto de unión al resto de la molécula M. El código M se refiere al núcleo central de la porción de indazol que lleva, en la posición 3, un grupo amido (-NHCO-), y además está sustituido en la posición 6 con el grupo A anteriormente mencionado. Los códigos B y C representan los grupos que están enlazados a la porción amido anterior a fin de producir los grupos Ri -NHCO-B o -NHCO-C, según la fórmula (I). En los siguientes cuadros VIII y IX está representado cada grupo B y C, respectivamente, por medio de la fórmula química apropiada; el punto de unión de los grupos B y C al resto de la molécula M también se indica claramente en los cuadros VIII y IX. Por lo tanto, el sistema de codificación usado actualmente para algunos de los compuestos de fórmula (I) se puede resumir brevemente como sigue: . Solo como un ejemplo, que no pretende limitar el alcance de la presente invención, el compuesto A15-M-B19 del cuadro X (véase el ejemplo 6, registro 1 ), representa que la porción de 3-amido-indazol está sustituida en la posición 6 con el grupo A15 y en la porción amido con el grupo B19; similarmente, el compuesto A39-M-C3 del cuadro XI (véase el ejemplo 8, registro 26), representa una porción M de 3-amido-indazol sustituida en la posición 6 con el grupo A39 y en la porción amido con el grupo C3.

Cuadro VII- Grupos A Cuadro VIII- Grupos B Cuadro IX- Grupos C EJEMPLO 1 6-Bromo-1 H-indazol-3-amina Se calentó 4-bromo-2-fluorobenzonitr¡lo (67.8 g) e hidrato de hidrazina (32.8 mi) en n-butanol (410 mi) a 1 12 °C durante cinco horas. La - - -mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. El sólido cristalino precipitado se separó por filtración y se lavó tres veces con acetato de etilo (100 mi cada vez). El producto se secó al vacío a 40 °C. P.f. 222-225 °C. [M+H]+= 213; 1H-RMN (300MHz DMSO-d6): 1 .43 (s, 1 H); 7.61 (d, 1 H); 7.4 (d, 1 H); 7.0 (d de d, 1 H); 5.4 (s, 2H).

EJEMPLO 2 N'-(6-Bromo-1 H-indazol-3-il)-NJ -dimetilimidoformam¡da Se suspendió 6-bromo-1 H-indazol-3-amina (70.5 g) en dimetilacetal de dimetilformamida (600 mi). Después de una hora, el sólido estaba completamente en solución. Después de 1.5 h apareció un sólido cristalino blanco y después de 5 h una HPLC indicó una conversión completa. La mezcla de reacción se evaporó al vacío para dar un aceite que se precipitó en MeCN/H20 1/1 (v/v). El sólido cristalino amarillo se agitó otros 15 min; después se filtró y se lavó subsiguientemente con H20 (100 mi). Después, el sólido se lavó con DCM (2X250 mi). Los filtrados de DCM contenían algo de producto que se podría recuperar por cristalización a -10 °C.

TLC: Rf: 0.24 (DCM, EtOAc, MeCN) 60/35/5 (v/v/v); [M+H]+=269; 1H-RMN (300MHz DMSO-d6): 12.3 (s, 1 H); 8.19 (s, 1 H); 7,5-7.6 (s, d, 2H); 7.08 (d de d, 1 H) 3.02, 2.98 (dos s, 6H). 1H-RMN de la sal TFA de N'-(6-bromo-1 H-indazol-3-il)-N,N-dimetilimidoformamida: (300MHz DMSO-d6): 8.79 (s, 1 H); 7.89 (d de d, J=8.8, J'=0.5 -1H); 7.79 (m, 1 H)¡ 7.35 (d de d, J=8.8, J'=1.7 1 H) 3.40 (s, 3H); 3.29 (s, 3H).

EJEMPLO 3 N'-(6-Bromo-1 -resina de tritilo-1H-indazol-3-iQ-N,N- dimetilimidoformamida A resina de poliestireno comercial que llevaba cloruro de tritilo (carga de 0.75-1.35 mmol/g, 125 g) y 6-bromo-1 H-indazol-3-amina (62.5 g), se les agregaron 62.5 mi de 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undequeno (DBU) y dimetilformamida seca (900 mi). La suspensión se agitó 48 horas con un agitador mecánico superior, a temperatura ambiente y excluyendo la humedad. Una alícuota de la suspensión conteniendo 10-50 mg de resina se retiró de la mezcla de reacción, se transfirió a una frita de vidrio concrecionado con una válvula en su parte inferior y se lavó de la siguiente manera: 3x a) 1 mi DMF; b) 1 mi H20 2x a) 1 mi MeOH; b) 1 mi DMF 1 x1 mi MeOH 2x a) 1 mi tolueno; 1 mi éter dietílico 3X1 mi éter dietílico La resina se secó al vacío y luego se pesó. De la cantidad conocida de resina se determinó el indazol enlazado después de separación usando TFA, recolectando así las soluciones separadas. La separación se realizó de la siguiente manera: 1x0.5 mi TFA 20% / DCM 5 min. 4X0.2 mi TFA 20% / DCM 2 min. Las soluciones de la separación se combinaron y después el producto se secó al vacío. La sal seca de TFA de la N'-(6-bromo-1 H-indazol-3-il)-N,N-dimetilimidoformamida se pesó y se analizó. El peso del material recuperado reveló la carga de la resina. Cuando la carga rebasó 0.7 mmol/g, la reacción de inmovilización se inactivo con la adición de MeOH (100 mi). La suspensión se transfirió a una "estación de lavado de resina" comercial (Rink) y se lavó de la siguiente manera: 3X700 mi DMF: el efluente del recipiente de lavado se recolectó para recuperar indazol no usado. 3x a) 700 mi DMF; b) 700 mi H20 2x a) 700 mi MeOH; b) 700 mi DMF 1 X700 mi MeOH 2x a) 700 mi tolueno; 700 mi éter diisopropílico 3x 700 mi éter diisopropílico La resina se secó al vacío hasta peso constante. El peso de la resina reveló la carga del indazol. La carga determinada por el aumento de peso correspondió con la determinada por la separación.

EJEMPLO 4 6-Bromo-1 -resina de tritilo-1 H-indazol-3-amina Se agitó resina de tritilo que llevaba N'-(6-bromo-1 H-indazol-3-il)-N,N-d¡met¡limidoformamida (23.44 g) con una carga de 0.74 mmol/g, en una solución 0.2 M de hidrato de hidrazina (H2N-NH2 H20) en piridina / ácido acético 4/1 (v/v) (250 mi), durante 48 horas a 80 °C, usando un agitador mecánico superior. Una alícuota de la suspensión conteniendo 10-50 mg de resina se retiró de la mezcla de reacción, se transfirió a una frita de vidrio concrecionado con una válvula en su parte inferior y se lavó de la siguiente manera: 3x a) 1 mi DMF; b) 1 mi H20 2x a) 1 mi MeOH; b) 1 mi DMF 1 x1 mi MeOH 2x a) 1 mi tolueno; 1 mi éter dietílico 3X1 mi éter dietílico La resina se secó al vacío y luego se pesó. De la cantidad conocida de resina se determinó el indazol enlazado después de separación usando TFA, recolectando así las soluciones separadas. La separación se realizó de la siguiente manera: 1x0.5 mi TFA 20% / DCM 5 min. 4X0.2 mi TFA 20% / DCM 2 min. Las soluciones de la separación se combinaron y después el producto se secó al vacío. La sal seca de TFA del 6-bromo-3-amino-indazol se pesó y se analizó. El rastro de HPLC a 215 nm indicó remoción completa del grupo protector de amidina. Cuando se encontró presente material de partida remanente, se continuó la remoción de amidina durante otro día. El tratamiento de la resina en masa se realizó de la siguiente manera: La suspensión se transfirió a una "estación de lavado de resina" comercial (Rink) y se lavó de la siguiente manera: 3X700 mi DMF: el efluente del recipiente de lavado se recolectó para recuperar indazol no usado. 3x a) 700 mi DMF; b) 700 mi H20 2x a) 700 mi MeOH; b) 700 mi DMF 1 x 700 mi MeOH 2x a) 700 mi tolueno; 700 mi 3x 700 mi éter diisopropílico. La resina se secó al vacío hasta peso constante.

EJEMPLO 5 6-(4- etoxifenM)-1 H-indazol-3 -amina Un reactor comercial "Miniblock" se cargó con resina de tritilo que llevaba 6-bromo-1 H-indazol-3-amina (95 mg, 0.066 mmol), ácido 4-metoxifenilborónico (0.3 mmol), Pd2dba3 (5 mg). Subsiguientemente, el reactor se selló y la mezcla de reacción se puso bajo atmósfera inerte (N2 o Ar). Se prepararon las siguientes soluciones: Trifenilfosfina en DME: Se disolvió trifenilfosfina (7.7 mmol, 2.02 g) en 275 mi de DME (grado HPLC). La presión del aire en el espacio superior del matraz que contenía la solución se redujo a 20 mBar durante 5 min, mientras se sometía a sonicación. Después, el espacio superior se llenó con argón o nitrógeno hasta que se obtuvo presión ambiental. Este procedimiento se repitió dos veces más para hacer la solución suficientemente libre de oxígeno. K3P04 ac. 10%: La solución se preparó a partir de K3PO4 y agua destilada o desionizada. La solución obtenida se desgasificó y se saturó con nitrógeno o argón como la solución de trifenilfosfina. A los sólidos en el reactor sellado, bajo atmósfera inerte, se les agregó la solución desgasificada de trifenilfosfina en DME (2 mi) y la solución acuosa de K3P04 ac. (0.5 mi). El reactor sellado se agitó y se calentó a 80 °C durante 48 horas. El solvente de reacción se drenó y la resina se lavó de la siguiente manera: 3x a) 1 mi DMF; b) 1 mi H20 3x a) 1 mi MeOH; b) 1 mi DMF 3x a) 1 mi MeOH; b) 1 mi DCM 3x a) 1 mi DCM; b) éter dietílico 3x éter dietílico. La resina se puede someter a reacciones de acilación o el producto se puede separar directamente. La separación se realizó de la siguiente manera: 1x 0.5 mi TFA 20% / DCM 5 min. 4x 0.2 mi TFA 20% / DCM 2 min. Las soluciones de la separación se combinaron y el producto se secó. El sólido, que puede contener Pd residual, se tomó en DMSO y se filtró para remover material en partículas tal como metal de Pd. La solución de DMSO clarificada se sometió a HPLC preparativa de fase inversa (C-18) usando un gradiente de agua, ácido fórmico al 0.1 % y MeCN 10-90% vol., en 8 min. Se recogieron las fracciones y se reunieron las que contenían producto. La evaporación del solvente dio entonces la 6-(4-metoxifenil)-1 H-indazol-3-amina seca como un polvo seco. [M+H]+ = 240.09; 1H-RMN (300MHz DMSO-d6): 1 1.33 (s, 1 H); 7.7 (d, J=8, 1 H); 7.61 (d, J=9, 2H); 7.33 (m, 1 H); 7.14 (d de d J=8, J'=1 , 1 H); 7.01 (d, J=9, 2H); 5.3 (s, 2H); 3.79 (s, 3H). Trabajando de manera análoga se separaron de la resina los siguientes productos: 6-(4-fluorofenil)-1H-indazol-3-amina [M+H]+= 228.07; 1H-RMN (300MHz DMSO-ds): 11.41 (s, 1H); 7.74-7.68 (m, 3H); 7.37 (d, J=7.5, 1H); 7.26 (t, J=9, 2H); 7.16 (d, J=8, 1H); 5.33 (s, 2H). 6-tien-3-il-1H-indazol-3-amina [M+H]+ = 216.08; 1H-RMN (300MHz DMSO-de): 11.36 (s, 1H); 7.85 (m, 1H); 7.66 (d, J=8, 1H); 7.63-7.60 (m, 1H); 7.57-7.55 (m, 1H); 7.46 (m, 1H); 7.25 (d de d, J=8, J'=1, 1H); 5.3 (s, 2H). 6-(1-naftil)-1H-indazol-3-amina [M+H]+ = 260.15; 1H-RMN (300MHz DMSO-de): 11.42 (s, 1H); 8.02-7.92 (4m, 2H); 7.86-7.77 (4s, 2H); 7.6-7.42 (m, 4H); 7.23 (m, 1H); 9.95-7 (d, J=9, 1H). 6-(2,6-dimetilfenil)-1H-indazol-3-amina, t. r. HPLC (Método I): 5.29; [M+H]+ = 238. 9 6-(1,3-benzodioxol-5-il)-1H-indazol-3-amina, t. r. HPLC (Método I): 4.47; [M+H]+ = 254.1 6-(1-benzofuran-2-il)-1H-indazol-3-amina, t. r. HPLC (Método I): 5.43; [M+H]+ = 250.7 6-(2,5-dimetilfenil)-1H-indazol-3-amina, t. r. HPLC (Método I): 5.42; [M+H]+ = 238.2 1-[4-(3-amino-1H-indazol-6-il)fen¡l]etanona, t. r. HPLC (Método I): .06; [M+H]+ = 252.1 6-(2-fluorofenil)-1 H-indazol-3-am¡na, t. r. HPLC (Método I): 4.65; [M+H]+= 228.1 1 6-[4-(dimetilamino)fenil]-1 H-indazol-3-am¡na, t. r. HPLC (Método II): 0.85 [M+H]+ = 253.1 6-(2,5-dimetoxifenil)-1 H-indazol-3-amina, t. r. HPLC (Método II): 1 .12 [M+H]+ = 270.1 . .... .. . . 6-(3-metilfenil)-1 H-indazol-3-amina, t. r. HPLC (Método II): 1.15 [M+H]+ = 224.1 6-(3-clorofen¡l)-1 H-indazol-3-am¡na, t. r. HPLC (Método II): 1.17 [M+H]+ = 244.1 6-(3-fluorofenil)-1 H-indazol-3-am¡na, t. r. HPLC (Método II): 1.1 [M+H]+ = 228.1 6-(2,4-dimetoxifenil)-1 H-indazol-3-amina, t. r. HPLC (Método II): 1.09 [M+H]+ = 270.1 6-(2,5-difluorofenil)-1 H-indazol-3-amina, t. r. HPLC (Método II): 1 .1 [M+H]+ = 246.1 3-(3-amino- H-indazol-6-il)benzonitr¡lo, t. r. HPLC (Método II): 1 .02 [M+H]+ = 235.1 6-(2,5-dimetilfenil)-1 H-indazol-3-amina, t.r. HPLC (Método II): 1.2 [M+H]+ = 238.1 6-(5-fluoro-2-metoxifenil)-1 H-indazol-3-amina, t. r. HPLC (Método II): 1.1 [M+H]+ =258.1 6-(2-metoxifenil)-1 H-indazol-3-amina, t. r. HPLC (Método II): 1.08 [M+H]+ = 240.1 EJEMPLO 6 N-(6-Bromo-1H-indazol-3-il)-2,2-dimetilpropanamida La reacción se realizó en un reactor "Miniblock" (Bohdan) cargado con resina de tritilo que llevaba 6-bromo-1 H-indazol-3-amina. A la resina (23.5 mg) que llevaba 6-bromo-1 H-indazol-3-amina (1.2 mmol/g), se le agregó N-metilimidazol (0.5 mi) destilado sobre hidruro de sodio, y una solución de cloruro de pivaloílo (0.5 mmol) en DCM (2 mi). La mezcla de reacción se agitó 4 horas a temperatura ambiente. La resina se lavó de la siguiente manera: 5x a) 1 mi DMF; b) 1 mi H20 Las imidas resultantes de 6-bromo-1 H-indazol-3-amina se podrían aislar o convertir en amidas usando una base apropiada tal como amoniaco acuoso. El tratamiento con amoniaco se podría realizar antes o después de la separación de la resina: Se disolvió hidróxido de amonio acuoso (20%) en dioxano enfriado con hielo para producir una solución de amoniaco/dioxano 1 :4, v/v. Esta solución se agregó al reactor apropiado, que entonces se selló y se agitó 48 horas a 55 °C. Después se lavaron las resinas: 5x a) 1 mi DMF; b) 1 mi H20 5x a) 1 mi MeOH; b) 1 ml DCM 5x a) 1 ml DCM La separación se realizó de la siguiente manera: 1 0.5 ml TFA 20% / DCM 5 min. 4x 0.2 ml TFA 20% / DCM 2 min. Las soluciones de la separación, se combinaron y el producto se secó. El sólido se tomó en DMSO y se filtró para remover el material en partículas. La solución de DMSO clarificada se sometió a HPLC preparativa de fase inversa (C-18) usando el instrumento 1 (véase arriba). Se recogieron las fracciones y se reunieron las que tenían producto. Después, la evaporación del solvente dio la N-(6-bromo-1 H-indazol-3-il)-2,2-dimetilpropanamida seca como un polvo seco. t. r. HPLC (Método I): 5.21 ; MS: [M+H]+ = 298.08; [M-H]" = 296.08. Trabajando de manera análoga, partiendo de 6-bromo-1 H-indazol-3-amina o derivados de 6-aril-1 H-indazol-3-amina (estos últimos obtenidos de acuerdo con el procedimiento para 6-(4-metoxifenil)-1 H-indazol-3-amina, se separaron de la resina los siguientes productos: N-(6-bromo-1 H-indazol-3-il)-2-fenilacetamida, t. r. HPLC (Método I): 5.66; [M+H]+= 332.04. N-(6-bromo-1 H-indazol-3-il)benzamida, t. r. HPLC (Método I): 5.65; [M+H]+=317.99; [M-H]" = 3 6.04. N-(6-bromo-1 H-indazol-3-il)-2-metilbenzamida, t. r. HPLC (Método I): 5.85; [M+H]+= 332.01 ; [M-H]" = 330.

N-(6-bromo-1 H-indazol-3-¡l)-2-metoxibenzamida, t. r. HPLC (Método I): 6.13; [M+H]+ = 348.03. N-(6-bromo-1 H-indazol-3-il)-2-(trilfuorometil)benzamida, t. r. HPLC (Método I): 6.10; [M+H]+ = 386.01 ; [M-H]" = 384. N-(6-bromo-1 H-indazol-3-¡l)propanamida, t. r. HPLC (Método 1 ): 4.17; [M+Hf = 270; [M,H]: = 268. Procediendo de la misma manera (ejemplo 6) se sintetizaron 872 productos en paralelo, y se codificaron en el cuadro X como se indicó anteriormente; se reporta el tiempo de retención relacionado de HPLC (Método II) y el encontrado experimentalmente [M+H]+.

CUADRO X Registro Compuesto t.r. (min) [M+H]+ Registro Compuesto t.r. (min) [ +HJ+ 1 M5- -B19 1.38 292.1 18 A24- -B23 1.27 334.2 2 A15-M-B3 1.4 294.2 17 A12-M-B36 1.45 332.1 3 M5-M-B8 1.58 372.2 18 A12- -B19 1.42 330.1 4 A15-M-B25 1.51 320.2 19 M2- -B3 1.44 332.1 5 5-M-B23 1.44 306.2 20 A12-M-B8 1.61 410.1 6 A32-M-B37 1.3ß 391.2 21 A12- -B41 1.35 334.1 7 ?32- -?3T 1.1 337.2 22 8- -B36 1.43 314.1 8 A32- -B8 1.3 415.2 23 A18-M-B19 1.41 312.1 9 A24- -B37 1.49 376.2 24 A18-M-B3 1,43 314.1 10 A24- -B31 1.51 400.2 25 M8-M-B8 1.6 392.1 11 A24-M-B36 1.23 322.2 26 M8-M-B41 1.34 318.1 12 A24- -B19 1.2 320.1 27 A18-M-B23 1.47 326.1 13 A24-M-B3 122 3222 28 A11-M-B3 1.53 348.1 14 A24-M-B8 1.42 400.2 29 A11-M-B8 1.89 428.1 15 A24-M-B25 1.34 348.2 30 A11-M-B41 1.43 350 CUADRO X (CONTINUACION) Registro Compuesto t.r. (min) [M+HJ+ Registro Compuesto t.r. (min) [M+H]+ 31 A31-M-B37 1.61 352.2 55 M5- -B10 1.59 388.2 32 A31- -B19 1.33 296.1 56 M5-M-B9 1.55 382.1 33 A31- -B3 1.35 298.1 57 A32-M-632 1.22 415.2 34 A31-M-B8 1.52 378.1 58 A32-M-B4 1.43 481.2 35 A31- -B25 1.48 324.1 59 A32-M-B14 1.21 461.2 36 A31-M-B41 1.26 300.1 60 A24-M-B4 1.55 446.2 37 A31-M-B23 1.38 310.1 61 A24-M-B44 1.4 400.2 38 A29-M-B37 1.73 418.2 62 A24-M-B29 1.23 346.1 36 ?2T-?-?36 1.5 364.1 63 A24-M-B33 1.4 3622 40 ?29-?-?1T 1.48 362.1 64 A24- -B18 1.39 374.1 41 A29-M-B3 1.5 384.1 65 A24-M-B17 1.46 390.1 42 A29-M-B8 1.68 442.1 ßß «V24-M-B14 1.34 446.2 43 A29- -B25 1.6 3T0.1 67 « 24-M-B10 1.43 416.2 44 A29-M-B23 1.53 378.1 68 A24-M-B9 1.38 410.1 45 A15-M-B32 1.5 372.2 69 A12-M-B44 1.6 410.1 49 5- -B4 1.69 418.2 70 M2- -B11 1.63 396.1 47 M5- -B44 1.58 372.2 71 M2- -B14 1.54 456.1 48 A15-M-B29 1.41 318.1 72 ?2-?-?T 1.59 420 49 A15-M-B33 1.57 334.2 73 M8-W-B44 1.59 382.1 50 A1 S-M-B11 1.58 358.2 74 A18-M-B29 1.43 338.1 51 A15-M-B18 1.55 346.1 75 M8-M-B11 1.62 378.1 52 M5-M-B17 1.83 382.1 76 M8-M-B18 1.58 366.1 53 A15- -B14 1.5 418.2 77 M8-M-B14 1.53 438.1 54 A15- -B16 1.77 396.1 78 A18-M-B16 1.7T 416 CUADRO X (CONTINUACION) CUADRO X (CONTINUACION) Registro Compuesto t.r. (min) [M+H1+ Registro Compuesto t.r. (min) [M+H]+ 127 A24-M-B13 1.31 3T2.1 151 A36-M-B25 1.39 324.1 128 ?24- -?42 1.12 352.1 152 ?3T-?-?23 1.32 310.1 129 a_24-M-B6 1.33 428.2 153 A6-M-B37 1?1 348.2 130 A12-M-B39 1.5 346.1 154 A6-M-B25 1.46 320 2 131 A12- -B42 1.34 362.1 155 A6- -B41 1.25 298.1 32 A12-M-B6 1.54 438.1 156 A6-M-B23 1.39 306.2 133 A18-M-839 1.49 328.1 157 A17-M-B37 1.46 376.2 134 A18-M-B28 1.53 366.1 158 A17- -B19 1.16 320.1 135 A18-M-B42 1.32 344.1 159 A17- -B8 1.38 400.2 136 A18- -B6 1.52 420.1 160 A17- -B25 1.3 348.2 137 M 1-M-B40 1.7 440.1 161 A17-M-B23 1.23 334.2 138 M 1-M-B42 1.42 378 162 A23- -B37 1.49 3592 13T A11- -B8 1.61 454.1 163 A23- -B8 1.41 383.1 140 A31-M-B38 1.47 360.1 164 A23-M-B25 1.33 331.2 141 A31-M-B39 1.4 312.1 165 A23-M-B23 1.26 317.1 142 A31-M-B28 1.45 350.1 166 A1- -B2 1.17 288.1 143 A31-M-B13 1.43 368.1 167 A1- -B19 1.3 314.1 144 A31-M-B42 1.24 328.1 168 A1-M-B3 1.32 316.1 145 A31- -B6 1.45 404.1 169 A1- -B8 T:5 394.1 146 A29- -B42 1.4 394.1 170 A1- -B41 1.22 318.1 147 A2&-M-B6 1.58 470.1 171 M-W-B23 1.36 328.1 148 A36- -B37 1.55 352.2 172 A2-M-B37 1.52 394.2 149 A36-M-B19 1.26 29S.1 173 2- -B 9 1 .24 338.1 150 A36- -B8 1.47 376.1 174 A2-M-B3 1.26 340.2 CUADRO X (CONTINUACION) CUADRO X (CONTINUACION) Registro Compuesto t.r. (min) [M+H]+ Registro Compuesto tr. (min) IM+H]+ 223 A1- -B18 1.52 368.1 247 A36-M-B28 1.42 350.1 224 A1-M-B14 1.48 440.1 248 A36-M-B21 1.54 400 225 A1- -B9 1.51 404.1 249 A36-M-B42 1.22 328.1 228 A *2- -B32 1.42 418.2 250 A36-M-B6 1.43 404.1 227 A2-M-B4 1.61 464.2 251 A36-M-B35 1.39 352.1 226 A2-M-B44 1.47 418.2 252 A6-M-B20 1.55 364.1 226 A2-M-B29 1.32 384.1 253 A6-M-B24 1.47 353.1 230 ?2-??-?33 1.47 380.2 254 A6-M-B28 1.49 346.1 231 A2- -B11 1.48 404.2 255 A3- -B42 1.28 324.1 232 A2-M-B18 1.4T 392.1 256 A8-M-B6 1.49 400.2 233 A2-M-B 7 1.52 408.1 257 A17-M-B39 1.27 336.2 234 ?.2-?-?14 1.41 464.2 258 M7- -B20 1.39 392.1 235 A2-M-B10 1.49 434.2 259 A17-M-B24 1.31 381.1 238 A2-M-B9 1.48 428.1 260 A17-M-B26 1.31 356.1 237 M6-M-B4 1.58 4292 261 A17-M-B28 1.33 374.1 238 <V16-M-B44 1.44 383.1 282 A17- -B13 1.31 392.1 239 6-M-B11 1.45 369.1 263 M -M-B21 1.43 424.1 240 A16-M-B18 1.42 357.11 264 A17-M-B42 1.13 352.1 241 A16-M-B14 1.37 429.15 265 M7-M-B6 1.34 428.2 242 A16-M-B10 1.46 399.14 266 A23- -B20 1.43 375.1 243 6-M-B9 1.42 393.09 267 A23-M-B26 1.34 339.1 244 A36-M-B38 1.45 360.1 268 A23-M-B28 1.36 357.1 245 A36- -B20 1.48 368.1 269 A23-M-B13 1.34 375.1 246 A36-M-B24 1.41 357.1 270 A23-M-B42 1.15 335.1 CUADRO X (CONTINUACION) Registro Compuesto t.r. (min) [M+H]+ Registro Compuesto t.r. (min) [M+HJ+ 271 A23-M-B6 1.36 411.1 295 A6- -B22 1.52 364.1 272 A1-M-B39 1.41 330.1 296 A17- -B15 1.47 428.1 273 A1-M-B20 1.52 386.1 297 A17-M-B43 1.45 420.1 274 A1-M-B26 1.44 350.1 298 A17- -B22 1.37 392.1 275 A1-M-B28 1.46 368.1 299 A23- -B15 1.49 411.1 276 A1-M-B 3 1.44 388.1 300 A23- -B22 1.4 375.1 277 A1-M-B42 1.2T 346.1 301 A1- -B15 1.58 422.1 278 A1-M-B6 1.46 422.1 302 A1-M-B43 1.55 414.1 279 A2-M-B20 1.47 41Q.1 303 A1-M-B1 1.56 547.2 280 A2- -B24 1.36 3T9.1 304 A2-M-B15 1.52 446.1 281 A2-M-B28 1.4 392.1 305 A2-M-B12 1.42 426.1 282 A2-M-B13 1.39 410.1 306 A2- -B43 1.5 438.1 283 A2-M-B42 í .51 442.1 307 A2- -B27 1.44 380.2 284 A2-M-B42 1.21 370.1 308 A2- -B22 1.43 410.1 285 A2-M-B6 1.41 446.2 309 A16-M-B15 1.49 411.1 280 A16-M-B38 1.39 367.2 310 A1B- -B22 1.4 375.1 287 A16-M-B28 1.36 357.1 311 A5-M-B37 1.55 394.21 288 A16- -B42 1.1T 335.1 312 A5» -B19 1.28 338.14 289 A16-M-B6 1.37 411.1 313 A5-M-B3 1.3 340.16 290 A36-M-B15 1.55 404.1 314 A5- -B8 1.4B 418.17 291 A36-M-B43 1.53 396.1 315 A5-M-B25 1.41 366.17 292 A36- -B22 1.46 368.1 316 A5-M-B23 1.34 352.16 293 A6-M-B15 1.61 400.1 317 A14-M-B2 1.34 280.14 294 A6-M-B43 1.58 392.1 318 M4- -B37 1.72 362.22 CUADRO X (CONTINUACION) Registro Compuesto t.r. (min) [M+HJ+ Registro Compuesto t.r. (min) [M+HJ+ 319 A14-M-B19 1.45 306.15 343 A10-M-B2 1.32 280.1 320 A14-M-B3 1.48 308.17 344 A10-M-B37 1.71 362.2 321 A14-M-B25 1.58 334.18 345 A10-M-B 9 1.44 306.2 322 A14- -B41 1.39 310.2 34S A10-M-B3 1.46 308.2 323 A14-M-B23 1.51 320.2 347 A10- -B8 1.63 386.2 324 A34-M-B37 1.64 378 2 348 A25-M-B 9 1.53 320.2 325 A34-M-B19 1.37 322.2 349 A25-M-B3 1.54 322.2 326 A34-M-B3 1.4 324.2 350 A25-M-B8 1.7 400.2 327 A34-M-B8 1.57 402.2 351 A25-M-B41 1.47 324.2 328 A34-M-B25 1.5 350.2 352 A25-M-B23 1.58 334.2 329 A34- -B41 1.32 326.1 353 A27-M-B34 1.09 371.2 330 A34-M-B23 1.44 336.2 354 A27-M-B2 0.85 295.2 331 A7-M-B2 1.25 296.1 355 A27-M-B37 1.23 377.2 332 A7-M-B37 1.63 378.2 356 A27-M-B36 0.97 323.2 333 A7- -fi8 1.56 402.2 357 A27-M-B19 0.94 321.2 334 A7-M-B25 1.49 350.2 358 A27-M-B30 0.92 309.2 335 A7-M-B23 1.43 336.2 359 A27-M-B3 0.97 323.2 336 A9- -B37 1.69 362.2 360 A27- -B8 1.17 401.2 337 A9-M-B31 1.53 386.2 361 A27- -B25 1.07 349.2 338 A9-M-B3 1.45 308.2 362 A27-M-B23 1.02 335.2 339 ?T-?-?8 1.62 386.2 363 A5- -B32 1.3T 418.2 340 A9-M-B25 1.55 334.2 364 A5-M-B4 1.57 464.2 341 A9-M-B23 1.49 320.2 365 A5-M-B44 1.45 418.2 342 A 0-M-B34 1.55 356.2 366 A5- -B29 1.29 364.1 CUADRO X (CONTINUACION) Registro Compuesto t.r. (min) [M+H]f Registro Compuesto t.r. (min) [M+H]+ 367 A5- -B33 1.44 380.2 391 A34- -B9 1.51 412.1 368 A5-M-B11 1.44 404.2 392 A7- -B4 1.85 448.2 369 A5-M-B18 1.43 392.1 393 A7-M-B32 1.4T 402.2 370 A5- -B17 1.5 408.1 394 A7-M-B44 1.52 402.2 371 A5- -B14 1.39 464.2 395 A7-M-B29 1.37 348.1 372 A5-M-B9 1.43 428.1 396 A7-M-B33 1.53 364.2 373 A14-M-B32 1.54 386.2 397 A7- -B11 1.54 388.2 374 A14-M-B44 1.61 38T.2 398 A7-M-B18 1.51 376.1 375 A14- -B29 1.47 332.1 399 A7-M-B17 1.57 392.1 378 A14-M-B33 1.62 348.2 400 A7-M-B14 1.47 448.2 377 A14-M-B11 1.61 372.2 401 7-M-B9 1.49 412.1 378 A14-M-B18 1.T 360.1 402 A9- -B32 1.52 386.2 379 A14-M-B17 1.67 376.1 403 A9-M-B4 1.71 432.2 380 14-M-B14 1.55 432.2 404 A9-M-B29 1.44 332.1 381 A14-M-B9 1.6 396.1 405 A9-M-B33 1.6 348.2 382 A34-M-B4 1.66 448.2 406 A9- -B18 1.57 360.1 383 A34-M-B44 1.53 402.2 407 A9- -B17 1.64 376.1 384 A34-M-B29 1,39 348.1 408 A9-M-B14 1.52 432.2 385 A34-M-B33 1.55 364.2 409 A9-M-B16 1.76 410.1 386 A34-M-B11 1.55 388.2 410 A9-M-B9 1.56 396.1 387 A34-M-B18 1.53 376.1 411 M0- -B44 1.57 386.18 388 A34-M-B17 1.6 392.1 412 A10-M-B29 1.45 332.13 388 A34-M-B 4 1.49 448.2 413 M0-M-B11 1.59 372.16 390 A34-M-B10 1.56 418.2 414 A10-M-B18 1.57 360.14 CUADRO X (CONTINUACION! CUADRO X (CONTINUACION) Registro Compuesto t.r. (min) [M+H]+ 463 A5-M-B28 1.44 392.1 464 A5-M-B13 1.43 410.1 465 A5-M-B42 1.25 370.1 466 A5-M-B6 1.45 44S.2 467 A5-M-B35 1.39 394.1 468 M4- -B24 1.58 3872 46T M4-M-B28 1 6 3T0.1 470 M4-M-B13 1.58 378.1 471 M4-M-B21 1.69 410.1 472 A14-M-B42 1.42 338.1 473 A14-M-B8 1.59 414.2 474 M 4-M-B35 1.55 362.1 475 A34-M-B20 1.59 394.1 476 A34-M-B24 1.51 383.1 477 A34-M-813 1.52 376.1 478 A3 - -B13 1.51 394.1 479 A34-M-B21 1.62 428.1 480 A34-M-B42 1.35 354.1 481 A34-M-B6 1.53 430.2 482 A34-M-B35 1.49 378.1 483 A7-M-B20 1.57 394.1 484 A7- -B24 1.5 383.1 485 A7-M-B28 1.52 376.1 486 A7-M-B13 1.49 394.1 CUADRO X (CONTINUACION) Registro Compuesto t.r. (min) [M+H]+ 535 A8-IW-B37 1.61 380.2 536 A8-M-B31 1.45 404.1 537 A8-M-B38 1.37 328.1 538 A8-M-B19 1.35 324.1 539 A8-M-B3 1.37 32T.1 540 A8- -B8 1.53 404.1 541 A8- -B25 1.46 352.1 542 A8-M-B41 1.29 328.1 543 A8-M-B23 1.4 338.1 544 A33- -B37 1.71 418.2 545 A33-M-B36 1.49 364.1 548 A33-M-B3 1.49 364.1 547 A33-M-B8 1.6 442.1 548 A33-M-B25 1.57 390.1 549 A20- -B34 1.54 356.2 550 A20-M-B2 1.31 280.1 551 A20-M-B37 1.67 362.2 552 A20-M-B36 1.45 308.2 553 A20-M-B19 1.43 306.2 554 A20-M-B3 1.46 308.2 555 A20-M-B8 1.61 386.2 556 A20-M-B25 1.54 334.2 557 A2Q-M-B41 1.37 310.2 558 A20-M-B23 1.48 320.2 CUADRO X (CONTINUACION) CUADRO X (CONTINUACION! CUADRO X (CONTINUACION) Registro Compuesto t.r. (min) [M+H]+ Registro Compuesto t.r. (min) [ +H1+ 655 A33-M-B43 1.66 462.1 679 A3-M-B26 1.59 386.2 656 33-M-B22 1.61 434.1 680 A3-M-B28 1.81 404.2 657 A20-M-B15 1.68 414.1 681 A3-M-B13 1.59 422.2 658 A20-M-B12 1.58 394.1 682 ?3-?-?21 1.71 , 454.1 659 A20- -B43 1.65 406.1 683 3- -B42 1.42 382.2 660 A2D-M-B27 1.T 348.2 684 ?3- -?6 1.61 458.2 661 A20-M-B1 1.64 53S.2 685 A3-M-B35 1.57 406.2 662 A20-M-B22 1.6 378.1 686 8-M-B38 1.49 388.1 663 A4-M-B15 1.58 422.1 687 8-M-B20 1.53 396.1 664 - -B 2 1.47 402.1 688 A8- -B24 1.45 385.1 665 A4-M-B22 1.49 386.1 689 8-M-B28 1.47 378.1 666 A13-M-B 5 1.59 422.1 690 8-M-B 3 1.45 396.1 667 A13- -B43 1.57 414.1 691 ?8- -?21 1.58 428 668 A13-M-B22 1.51 386.1 692 A8-M-B42 1.27 356.1 669 A21-M-B15 1.56 434.1 693 A8- -B6 1.47 432.1 670 A21- -B43 1.54 426.1 694 A8-M-B35 1.43 380.1 671 A21-M-B22 1.47 396.1 695 A33-M-B20 1.63 434.1 672 A3C-M-B13 1 56 410.1 696 A33- -B24 1.55 423.1 673 A30- -B42 1.39 370.1 697 A33-M-B28 1.58 416.1 674 A30- -B6 1.57 446.2 698 A33-W1-B13 1.56 434.1 675 A3-M-B38 1.63 414.2 699 A33-M-B42 1.39 394.1 676 A3-M-B39 1.57 366.2 700 A33-M-B6 1.57 470.1 677 A3- -B20 1.66 422.2 701 A20-M-B38 1.58 370.2 678 3-M-B24 1.59 411.2 702 420- -B39 1.52 322.2 CUADRO X (CONTINUACION CUADRO X (CONTINUACION) CUADRO X (CONTINUACION) CUADRO X (CONTINUACION) EJEMPLO 7 N-lsopropil-N'-r6-(4-metoxifenil)-1 H-indazol-3-inurea La reacción se realizó en un reactor "Miniblock" (Bohdan) cargado con resina de tritilo que llevaba 6-(4-metoxifenil)-1 H-indazol-3-amina, obtenida de acuerdo con el procedimiento previamente descrito. A la resina (70 mg) que llevaba 6-(4-metoxifenil)-1 H-¡ndazol-3-am¡na (1 .2 mmol/g), se le agregó isocianato de isopropilo (0.2 mmol) en piridina (2 mi). La mezcla de reacción se agitó 48 horas a 55 °C. La resina se lavó de la siguiente manera: 5x a) 1 mi DMF; b) 1 mi H20 Las imidas resultantes de 6-(4-metoxifenil)-1 H-indazol-3-amina se podrían aislar o convertir en amidas usando una base apropiada tal como amoniaco acuoso. El tratamiento con amoniaco se podría realizar antes o después de la separación de la resina: Se disolvió NH4OH acuoso (20%) en dioxano enfriado con hielo para producir una solución de amoniaco/dioxano 1 :4, v/v. Esta solución se agregó al reactor apropiado, que entonces se selló y se agitó 48 horas a 55 °C. Después se lavaron las resinas: 5x a) 1 mi DMF; b) 1 mi H20 5x a) 1 mi MeOH; b) 1 mi DCM 5x a) 1 mi DCM La separación se realizó de la siguiente manera: 1x 0.5 mi TFA 20% / DCM 5 min. 4x 0.2 mi TFA 20% / DCM 2 min. Las soluciones de la separación se combinaron y el producto se secó. El sólido se tomó en sulfóxido de dimetilo y se filtró para remover el material en partículas. La solución de DMSO clarificada se sometió a HPLC preparativa de fase inversa (C-18) usando el instrumento 1 (véase arriba). Se recogieron las fracciones y se reunieron las que tenían producto. Después, la evaporación del solvente dio la N-isopropil-N'-[6-(4-metoxifenil)-1 H-indazol-3-il)-urea seca como un polvo seco. t. r. HPLC (Método I): 5.61 ; [M+H]+ = 325.33. Las soluciones de la separación se combinaron y el producto se secó. Trabajando de manera análoga, partiendo de derivados de 6-aril-1 H-indazol-3-aminas (obtenidas de acuerdo con el procedimiento para 6-(4-metoxifenil)-1 H-indazol-3-amina), se separaron de la resina los siguientes productos: N-({[6-(3-metoxifenil)-1 H-indazol-3-il]amino}carbonil)glicinato de etilo, t. r. HPLC (Método I): 5.26; [M+H]+ = 369.29 N-etil-N'-[6-(3-metoxifenil)-1 H-indazol-3-il]urea, t. r. HPLC (Método I ): 5.14; [M+H]+= 3 1.33 N-[6-(3-metoxifenil)-1 H-indazol-3-il]-N'-propilurea, t. r. HPLC (Método I): 5.66; [M+H]+ = 325.33 N-{3-[3-({[(2-metoxifenil)amino]carbonil}amino)-1 H-indazol-6-il]-feniljacetamida, t. r. HPLC (Método I): 5.57; [M+H]+ = 416.28 N-[({6-[3-(acetilamino)fenil]-1 H-indazol-3-il}amino)carbonil]-glicinato de etilo, t. r. HPLC (Método I): 4.17; [M+H]+ = 396.3 N-({[6-(3-fluorofenil)-1 H-indazol-3-il]amino}carbonil)glicinato de etilo, t. r. HPLC (Método I): 5.45; [M+H]+ = 357.28 N-[6-(3-fluorofenil)-1 H-indazol-3-il]-N'-propilurea, t. r. HPLC (Método I): 5.88; [M+H]+ = 313.35 N-[6-(2-fluorofenil)- H-indazol-3-il]-N'-¡sopropilurea, t r. HPLC (Método I): 5.7; [M+H]+ = 313.35 N-({[6-(2-fluorofenil)-1 H-¡ndazol-3-¡l]amino}carbon¡l)glicinato de etilo, t. r. HPLC (Método I): 5.33; [M+H]+ = 357.28 N-etil-N'-[6-(2-fluorofenil)-1 H-indazol-3-il]urea, t. r. HPLC (Método I): 5.21 ; [M+H]* = 299.34 N-[6-(2-fluorofenil)-1 H-indazol-3-il]-N'-propilurea, t. r. HPLC (Método I): 5.76; [M+H]+ = 313.35 N-{6-[4-(hidroximetil)fenil]-1 H-indazol-3-il}-N'-isoprop¡lurea, t. r. HPLC (Método I): 4.17; [M+H]+ = 325.33 N-etil-N'-{6-[4-(hidroximetil)fenil]-1 H-indazol-3-¡l}urea, t. r. HPLC (Método I): 3.7; [M+H]+ = 31 1.31 N-{6-[4-(hidroximetil)fenil]-1 H-indazol-3-il}-N'-propilurea, t. r.

HPLC (Método I): 4.48; [M+H]+ = 325.33.

EJEMPLO 8 N-Butil-N'-r6-(4-fluorofen¡n-1 H-indazol-3-il)urea La reacción se realizó en un reactor "Miniblock" (Bohdan) cargado con resina de tritilo que llevaba 6-(4-fluorofenil)-1 H-indazol-3-amina, obtenida de acuerdo con el procedimiento previamente descrito. A la resina (9.0 g, 0.7 mmol/g, 6.3 mmol) en DCM anhidro (100 mi), se le agregó trietilamina (6.363 g, 63.0 mmol) y cloroformiato de fenilo (9.860 g, 63 mmol). La mezcla de reacción se agitó 18 horas a temperatura ambiente y la resina se aisló por filtración. La resina se lavó secuencialmente con DMF (50 mi), DCM (50 mi), DMF (50 mi), DCM (50 mi), MeOH (50 mi), DCM (50 mi), MeOH (50 mi), DCM (50 mi), MeOH (50 mi), TBME (50 mi x 2), y se secó al vacío para dar el fenil-carbamato enlazado en la resina (9.90 g, >100 % de recuperación). A 75 mg de la resina (75 mg, 0.0525 mmol) en DCM anhidro (1 mi), se le agregó n-butilamina (38.4 mg, 0.525 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas y después se aisló por filtración. La resina se lavó secuencialmente con DMF (1 mi), DCM (1 mi), DMF (1 mi), DCM (1 mi), MeOH (1 mi), DCM (1 mi), MeOH (1 mi), DCM (1 mi), MeOH (1 mi), TBME (1 mi x 2), y se secó al vacío para dar la urea enlazada en la resina. La separación se realizó de la siguiente manera: 1 x 0.5 ml TFA 20% / DCM 5 min. 4x 0.2 mi TFA 20% / DCM 2 min. Las soluciones de la separación se combinaron y el producto se secó. El sólido se tomó en sulfóxido de dimetilo y se filtró para remover el material en partículas. La solución de DMSO clarificada se sometió a HPLC preparativa de fase inversa (C-18) usando el instrumento 1 (véase arriba). Se recogieron las fracciones y se reunieron las que tenían producto. Después, la evaporación del solvente dio la N-butil-N'-[6-(4-fluorofenil)-1 H-indazol-3-il)urea seca como un polvo seco. t. r. HPLC (Método II): 1.43; [M+H]+ = 327.

Siguiendo el mismo procedimiento se sintetizaron los siguientes compuestos. Procediendo de la misma manera (ejemplo 8) se sintetizaron 176 productos en paralelo, y se codificaron en el cuadro XI como se indicó anteriormente; se reporta el tiempo de retención relacionado de HPLC (Método IJ) y el encontrado experimentalmente [M+H]+.

CUADRO XI Reg. Compuesto tr. (min) [M+H]+ Reg. Compuesto t.r. (min) [M+HJ+ 1 A28-M-C3 1.31 351.2 9 A2S-M-C16 1.38 339.2 2 A28-M-C21 1.39 339.2 10 A28-M-C7 1.33 337.2 3 A28- -C1S 1.08 3T6.2 11 A28-M-C24 1 ,09 384.2 4 A28-M-C13 1.09 391.2 12 A19- -C3 1.32 351.2 5 A28-M-C8 1.25 367.2 13 A19-M-C21 1.4 339.2 ß A28- -C9 1.44 387.2 14 A19- -C15 1.09 396.2 7 A28-M-C12 1.5 401.2 15 A19-M-C13 1.09 391.2 8 A28-M-C22 1.32 325.2 16 A19-M-C5 1.02 352.2 CUADRO XI (CONTINUACION) CUADRO XI (CONTINUACION) CUADRO XI (CONTINUACION) EJEMPLO 9 N-(6-Bromo-1 H-indazol-3-il)-3-cloropropano-1 -sulfonamida La reacción se realizó en un reactor "Miniblock" (Bohdan) cargado con resina de tritilo que llevaba 6-bromo-1 H-indazol-3-amina. A la resina (12.5 mg) que llevaba 6-bromo-1 H-indazol-3-amina (1 .2 mmol/g), se le agregó cloruro de 3-cloropropanosulfonilo (0.2 mol) en piridina (2 mi). La mezcla de reacción se agitó 24 horas a 55 °C. La resina se lavó de la siguiente manera: 5x 1 mi DMF Las imidas resultantes de 6-bromo-1 H-indazol-3-amina se podrían aislar o convertir en amidas usando fluoruro de tetrabutilamonio (0.5 M) en THF (16 horas). Después se lavaron las resinas: 5x ácido acético al 10% en DC 5x a) 1 mi DMF; b) 1 mi H20 5x a) 1 mi MeOH; b) 1 mi DCM 5x a) 1 mi DCM La separación se realizó de la siguiente manera: ,1 0.5 mi TFA 20% / DCM 5 min. 4x 0.2 mi TFA 20% / DCM 2 min. Las soluciones de la separación se combinaron y el producto se secó. t. r. HPLC (Método I): 5.56; [M-H]+ = 354.1 ; Trabajando de manera análoga, partiendo de 6-bromo-1 H-indazol-3-amina, se separaron de la resina los siguientes productos: N-(6-bromo-1 H-indazol-3-il)-2,2,2-trifluoroetanosulfonamida, t. r. HPLC (Método I) 5.25; [M+H]+= 359.89; [M-H]" = 357.98 N-(6-bromo-1 H-indazol-3-il)-1-fenilmetanosulfonamida, t. r. HPLC (Método I) 6.0; [M+H]+ = 367.93; [M-H]" = 366.04 N-(6-bromo-1 H-indazol-3-il)-1 -[(1 R,4S)-7,7-dimetil-2-oxobiciclo-[2.2.1]hept-1-il]metanosulfonamida, t. r. HPLC (Método I) 6.12; [M+H]+= 428.02; [M-H]" = 426.13 4-acetil-N-(6-bromo-1 H-indazol-3-il)bencenosulfonamida, t. r.

HPLC (Método I) 6.12; [M+H]+= 395, 436 (M+1 +MeCN)+.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- El uso de un compuesto de fórmula (I), en donde: R es, en la posición 5 o 6 del anillo de indazol, un átomo de halógeno o un grupo sustituido opcionalmente seleccionado de alquenilo de C2-C6 recto o ramificado, alquinilo de C2-C6, o arilo con 0 a 3 heteroátomos seleccionados de S, O y N; R-? es un grupo sustituido opcionalmente seleccionado de -N=CH-NRaRb, -NHCOR', -NHCONR'R", -NHS02R' o -NHCOOR'; Ra y R son cada uno, independientemente, hidrógeno o un grupo alquilo de CrC6 recto o ramificado; R' y R" son cada uno, independientemente, hidrógeno o un grupo sustituido opcionalmente seleccionado de alquilo de C C6 recto o ramificado, alquenilo o alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6 o cicloalquil(C3-C6)-alquilo de CrC6, arilo o aril-alquilo de C1-C6 en donde el arilo es como se define arriba; o un heterociclilo o heterociclil-alquilo(Ci-C6) de 5 o 6 miembros; o, cuando se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, R' y R" pueden formar un heterociclo de 4 a 7 miembros, sustituido opcionalmente, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de S, O o N; o isómeros, tautomeros, portadores, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades causadas o asociadas con una alteración de la actividad de proteína cinasa en un mamífero. 2. - El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde la enfermedad causada o asociada con una alteración de la actividad de proteína cinasa es un trastorno de proliferación de células seleccionado del grupo que consiste de cáncer, enfermedad de Alzheimer, infecciones virales, enfermedades autoinmunes y trastornos neurodegenerativos. 3. - El uso que se reclama en la reivindicación 2, en donde el cáncer se selecciona de carcinoma, carcinoma de célula escamosa, tumores hematopoyéticos de linaje linfoide o mieloide, tumores de origen mesenquimal, tumores del sistema nervioso central y periférico, melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentoso, queratoxantoma, cáncer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi. 4. - El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el trastorno de proliferación de células se selecciona de hiperplasia prostética benigna, adenomatosis familiar, poliposis, neurofibromatosis, soriasis, proliferación de célula lisa vascular asociada con aterosclerosis, fibrosis pulmonar, glomerulonefritis de artritis y estenosis y restenosis posquirúrgicas. 5. - El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el medicamento provee inhibición de angiogénesis de tumor y metástasis. 6. - El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde es administrable un régimen de terapia de radiación o quimioterapia en combinación con al menos un agente citostático o citotóxico. 7. - El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el mamífero es un humano. 8. - Un método para inhibir la actividad de proteína cinasa, que comprende poner en contacto dicha cinasa con una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1 . 9. - Un compuesto de fórmula (I), en donde: R es, en la posición 5 o 6 del anillo de ¡ndazol, un átomo de halógeno o un grupo sustituido opcionalmente seleccionado de alquenilo de C2-C5 recto o ramificado, alquinilo de C2-C6, o arilo con 0 a 3 heteroátomos seleccionados de S, O y N; Ri es un grupo sustituido opcionalmente seleccionado de -N=CH-NRaRb, -NHCOR', -NHCONR'R", -NHS02R' o -NHCOOR'; Ra y Rb son cada uno, independientemente, hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-C6 recto o ramificado; R' y R" son cada uno, independientemente, hidrógeno o un grupo sustituido opcionalmente seleccionado de alquilo de C C6 recto o ramificado, alquenilo o alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6 o cícloalquil(C3-C6)-alquilo de Ci-C6, arilo o aril- alquilo de C -C6 en donde el arilo es como se define arriba; o un heterociclilo o heterociclil-alquilo(C-i-C6) de 5 o 6 miembros; o, cuando se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, R' y R" pueden formar un heterociclo de 4 a 7 miembros, sustituido opcionalmente, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de S, O o N; o isómeros, tautómeros, portadores, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 10. - El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque R es un grupo arilo sustituido opcionalmente y R-? es un grupo -NHCOR', en donde R' es como se define en la reivindicación 9. 1 1. - El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque R es un grupo arilo sustituido opcionalmente y R1 es un grupo -NHCONR'R", en donde uno de R' o R" es un átomo de hidrógeno y el otro de R' y R" es como se define en la reivindicación 9. 12. - El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque R es un grupo arilo sustituido opcionalmente y R1 es un grupo -NHCONR'R", en donde R' y R" son ambos diferentes de hidrógeno, como se define en la reivindicación 9. 13.- El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque R es un grupo arilo sustituido opcionalmente y R1 es un grupo -NHSO2R', en donde R' es como se define en la reivindicación 9. 14.- El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque R es un grupo arilo sustituido opcionalmente y R-¡ es un grupo -NHCOOR', en donde R' es como se define en la reivindicación 9. 15.- El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque R es un grupo arilo sustituido opcionalmente y Ri es un grupo -N=CH-NRaRb, en donde Ra y Rb son ambos grupos metilo. 16. - El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque está en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, seleccionada de las enumeradas en los cuadros X y XI. 17. - Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) como el que se reclama en la reivindicación 9, y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, dicho procedimiento comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I I) con hidrato de hidrazina, en donde Hal es un átomo de halógeno, a fin de obtener un compuesto de fórmula (II I), en donde el átomo de halógeno está en la posición 5 o 6 del anillo de indazol; ,(b), hacer reaccionar el compuesto de fórmula (III) con un derivado de dimetilacetal adecuado de fórmula (IV), en donde Ra y Rb son como se define en la reivindicación 9, a fin de obtener un compuesto de fórmula (I), en donde Ra y Rb son como se define arriba; y opcionalmente convertir el compuesto de fórmula (I) así obtenido en otro compuesto de fórmula (I), (c) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (I), del paso (b) del procedimiento, con un agente protector de nitrógeno de indazol adecuado o, alternativamente, sosteniéndolo sobre una resina polimérica adecuada a fin de obtener un compuesto de fórmula (V), en donde Q es el grupo protector de nitrógeno anteriormente mencionado o representa la resina de soporte; (d) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (V) con monohidrato de hidrazina a fin de obtener un compuesto de fórmula (VI), (e) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (VI) con un derivado de ácido borónico adecuado de fórmula (VII), R-B(OH)2 (VII) en donde R es como se define en la reivindicación 9, a fin de obtener un compuesto de fórmula (VIII), y haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (VIII) de acuerdo con cualquiera de los pasos alternativos (f.1 ) o (f.2), de la siguiente manera: (f.1 ) con cualquiera de los compuestos de las fórmulas (IX), (X), (XI) o (XII), R'CO-Z (IX) R'S02-Z (X) R'-NCO (XI) R'OCO-Z (XII) en donde R' es como se define en la reivindicación 9 y Z es un átomo de halógeno o un grupo saliente adecuado, a fin de obtener los compuestos de fórmula: en donde R y Q son como se define arriba y Ri es un grupo -NHCOR', -NHS02R\ -NHCONHR' o -NHCOOR'; o (f.2) con una amina adecuada de fórmula (XIV): HNR'R" (XIV) en donde R' y R" son como se define en la reivindicación 9, en presencia de un derivado de cloroformiato de arilo adecuado, a fin de obtener un compuesto de fórmula (XIII), en donde R y Q son como se define arriba y Ri es un grupo de fórmula -NHCONR'R"; (g) desprotegiendo el compuesto de fórmula (XIII) obtenido de acuerdo con cualquiera de los pasos (f.1 ) o (f.2) o, alternativamente, separándolo de la resina polimérica, a fin de obtener el compuesto de fórmula (I) deseado y, siempre que se quiera, convertirlo en otro compuesto de fórmula (I ) o en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 18. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque en el compuesto de fórmula (II) del paso (a), Hal es un átomo de bromo. 19. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque en el compuesto de fórmula (IV) del paso (b), tanto Ra como Rb son grupos metilo. 20.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque en el paso (c), el compuesto de fórmula (I) está protegido en el átomo de nitrógeno de indazol como un grupo ter-butoxi-carbonilo (BOC). 21. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque en el paso (c), el compuesto de fórmula (I) está sostenido sobre una resina polimérica adecuada que comprende resina de cloruro de 2-cloro-tritilo, resina de cloruro de tritilo, resina de Wang de carbonato de p-nitrofenilo o bromo-(4-metoxifenil)metil-poliestireno. 22. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque en los compuestos de las fórmulas (IX), (X) o (XII) del paso (f.1 ), Z representa un átomo de cloro. 23. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque en el paso (f.2) el cloroformiato de arilo se selecciona de cloroformiato de 4-nitrofenilo o cloroformiato de 4-clorofenilo. 24. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque en el paso (g) el compuesto de fórmula (XIII) se desprotege en el átomo de nitrógeno de indazol o se separa de la resina en la que está sostenido, bajo condiciones ácidas, en presencia de ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético. 25. - El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque es obtenible, por ejemplo por medio de una técnica de química combinatoria de conformidad con la reivindicación 17, primero haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (Vía), en donde Q es la resina de soporte (resina de cloruro de trifilo), con cada uno de los derivados de fórmula (VII) indicados en el cuadro I, a fin de obtener una pluralidad de compuestos de fórmula (Villa), (Villa) después haciendo reaccionar cada uno de los derivados de fórmula (Villa) con cada uno de los derivados de fórmula (IX) indicados en el cuadro II, y subsiguientemente operando según el paso (g) del procedimiento que se reclama en la reivindicación 17. 26.- El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque es obtenible, por ejemplo por medio de una técnica de química combinatoria de conformidad con la reivindicación 17, primero haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (Vía) en donde Q es la resina de soporte (resina de cloruro de trifilo), con cada uno de los derivados de fórmula (VII) indicados en el cuadro I, a fin de obtener una pluralidad de compuestos de fórmula (Villa), (Villa) después haciendo reaccionar cada uno de los derivados de fórmula (Villa) con cada uno de los derivados de fórmula (X) indicados en el cuadro III, y subsiguientemente operando según el paso (g) del procedimiento que se reclama en la reivindicación 17. 27.- El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque es obtenible, por ejemplo por medio de una técnica de química combinatoria de conformidad con la reivindicación 17, primero haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (Vía), en donde Q es la resina de soporte (resina de cloruro de tritilo), con cada uno de los derivados de fórmula (VII) indicados en el cuadro I, a fin de obtener una pluralidad de compuestos de fórmula (Villa), (Vlllc después haciendo reaccionar cada uno de los derivados de fórmula (Villa) con cada uno de los derivados de fórmula (XI) indicados en el cuadro IV, y subsiguientemente operando según el paso (g) del procedimiento que se reclama en la reivindicación 17. 28.- El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque es obtenible, por ejemplo por medio de una técnica de química combinatoria de conformidad con la reivindicación 17, primero haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (Vía), en donde Q es la resina de soporte (resina de cloruro de tritilo), con cada uno de los derivados de fórmula (VII) indicados en el cuadro I, a fin de obtener una pluralidad de compuestos de fórmula (Villa), (Villa) después haciendo reaccionar cada uno de los derivados de fórmula (Villa) con cada uno de los derivados de fórmula (XII) indicados en el cuadro V, y subsiguientemente operando según el paso (g) del procedimiento que se reclama en la reivindicación 17. 29.- El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque es obtenible, por ejemplo por medio de una técnica de química combinatoria de conformidad con la reivindicación 17, primero haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (Vía), en donde Q es la resina de soporte (resina de cloruro de tritilo), con cada uno de los, derivados de fórmula (VII) indicados en el cuadro I, a fin de obtener una pluralidad de compuestos de fórmula (Villa), (Villa) después haciendo reaccionar cada uno de los derivados de fórmula (Villa) con cada uno de los derivados de fórmula (XIV) indicados en el cuadro VI, en presencia de cloroformiato de 4-nitrofenilo, y subsiguientemente operando según el paso (g) del procedimiento que se reclama en la reivindicación 17. 30.- El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque es obtenible, por ejemplo por medio de una técnica de química combinatoria de conformidad con la reivindicación 17, primero haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (Vlb), en donde Q es la resina de soporte (resina de cloruro de tritilo), con cada uno de los derivados de fórmula (VII) indicados en el cuadro I, a fin de obtener una pluralidad de compuestos de fórmula (VII Ib), después haciendo reaccionar cada uno de los derivados de fórmula (Vil Ib) con cada uno de los derivados de fórmula (IX) indicados en el cuadro II, y subsiguientemente operando según el paso (g) del procedimiento que se reclama en la reivindicación 17. 31 .- El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque es obtenible, por ejemplo por medio de una técnica de química combinatoria de conformidad con la reivindicación 17, primero haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (Vlb), en donde Q es la resina de soporte (resina de cloruro de tritilo), con cada uno de los derivados de fórmula (VII) indicados en el cuadro I, a fin de obtener una pluralidad de compuestos de fórmula (Vlllb), (Vlllb) después haciendo reaccionar cada uno de los derivados de fórmula (Vlllb) con cada uno de los derivados de fórmula (X) indicados en el cuadro III, y subsiguientemente operando según el paso (g) del procedimiento que se reclama en la reivindicación 17. 32.- El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque es obtenible, por ejemplo por medio de una técnica de química combinatoria de conformidad con la reivindicación 17, primero haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (Vlb), en donde Q es la resina de soporte (resina de cloruro de tritilo), con cada uno de los derivados de fórmula (VII) indicados en el cuadro I, a fin de obtener una pluralidad de compuestos de fórmula (Vil Ib), después haciendo reaccionar cada uno de los derivados de fórmula (Vlllb) con cada uno de los derivados de fórmula (XI) indicados en el cuadro IV, y subsiguientemente operando según el paso (g) del procedimiento que se reclama en la reivindicación 17. 33.- El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque es obtenible, por ejemplo por medio de una técnica de química combinatoria de conformidad con la reivindicación 17, primero haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (Vlb), en donde Q es la resina de soporte (resina de cloruro de tritilo), con cada uno de los derivados de fórmula (VII) indicados en el cuadro I, a fin de obtener una pluralidad de compuestos de fórmula (Vlllb), (Vlllb) después haciendo reaccionar cada uno de los derivados de fórmula (Vlllb) con cada uno de los derivados de fórmula (XII) indicados en el cuadro V, y subsiguientemente operando según el paso (g) del procedimiento que se reclama en la reivindicación 17. 34.- El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque es obtenible, por ejemplo por medio de una técnica de química combinatoria de conformidad con la reivindicación 17, primero haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (Vlb), en donde Q es la resina de soporte (resina de cloruro de tritilo), con cada uno s . de los derivados de fórmula (VII) indicados en el cuadro I, a fin de obtener una pluralidad de compuestos de fórmula (Vlllb), (Vlllb) después haciendo reaccionar cada uno de los derivados de fórmula (Vlllb) con cada uno de los derivados de fórmula (XIV) indicados en el cuadro VI, en presencia de cloroformiato de 4-nitrofenilo, y subsiguientemente operando según el paso (g) del procedimiento que se reclama en la reivindicación 17. 35.- Una colección de dos o más compuestos de fórmula (I), en donde: R es, en la posición 5 o 6 del anillo de indazol, un átomo de halógeno o un grupo sustituido opcionalmente seleccionado de alquenilo de C2-C6 recto o ramificado, alquinilo de C2-C6, o arilo con 0 a 3 heteroátomos seleccionados de S, O y N; R-i es un grupo sustituido opcionalmente seleccionado de -N=CH-NRaRb, -NHCOR', -NHCONR'R", -NHS02R' o -NHCOOR'; Ra y Rb son cada uno, independientemente, hidrógeno o un grupo alquilo de C C6 recto o ramificado; R' y R" son cada uno, independientemente, hidrógeno o un grupo sustituido opcionalmente seleccionado de alquilo de C-i-C6 recto o ramificado, alquenilo o alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6 o c¡cloalquil(C3-C6)-alquilo de CI-CQ, arilo o aril-alquilo de Ci-C6 en donde el arilo es como se define arriba; o un heterociclilo o heterociclil-alquilo(Ci-C6) de 5 o 6 miembros; o, cuando se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, R' y R" pueden formar un heterociclo de 4 a 7 miembros, sustituido opcionalmente, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de S, O o N; o isómeros, tautómeros, portadores, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 36.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) como el que se reclama en la reivindicación 9, y por lo menos un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. 37. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 36, caracterizada además porque comprende uno o más agentes quimioterapéuticos, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en la terapia anticancerosa. 38. - El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque se usa como un medicamento. 39.- El uso de un compuesto de fórmula (I) como el que se reclama en la reivindicación 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar enfermedades causadas o asociadas con una alteración de la actividad de proteína cinasa. 40 - El uso que se reclama en la reivindicación 39, en donde la enfermedad causada o asociada con una alteración de la actividad de proteína cinasa es un tumor.