JP4751063B2 - キナーゼ阻害剤として活性のアミノインダゾール誘導体、それらの調製方法、及びそれらを含む薬学的組成物 - Google Patents
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Description
本発明の目的は、タンパク質キナーゼ活性の非制御によって引き起こされる、及び/又はそれに関連する疾患の宿主に対する薬剤として治療に有用である化合物を提供することである。
幾つかのインダゾール及びアミノインダゾールは、当該分野において、合成物又は中間体として、高分子安定剤として、治療的薬剤として、及びタンパク質キナーゼ阻害剤としても知られている。
Rは、インダゾール環の位置5又は6にあり、ハロゲン原子、或いは、直鎖又は分枝鎖のC2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、又はS、O及びNから選択される0から3の異種原子を有するアリールから選択される、任意に置換された基であり;
R1は、−N=CH−NRaRb、−NHCOR’、−NHCONR’R''、−NHS02R’又は−NHCOOR’から選択される任意に置換された基であり;
Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素、或いは、直鎖又は分枝鎖のC1-C6アルキル基であり;
R’及びR''は、それぞれ独立して、水素、又は、直鎖又は分枝鎖のC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル又はアルキニル、C3-C6シクロアルキル又はシクロアルキルC1-C6アルキル、アリール又はアリールC1-C6アルキル、ここでアリールは上記で定義されたものである、或いは、5又は6員のヘテロシクリル又はヘテロシクリルC1-C6アルキルから選択される任意に置換された基であり;或いは、それらが結合する窒素原子とまとめられる場合、R’及びR''は、任意にS、O又はNから選択されるさらなる異種原子を含む、任意に置換された4〜7員の複素環の形体である;
又はそれらの異性体、互変異性体、担体、プロドラッグ、及び薬学的に許容される塩の有効量を投与することによる方法を提供する。
Rは、インダゾール環の位置5又は6にあり、ハロゲン原子、或いは、直鎖又は分枝鎖のC2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、又はS、O及びNから選択される0から3の異種原子を有するアリールから選択される、任意に置換された基であり;
R1は、−N=CH−NRaRb,−NHCOR’,−NHCONR’R'',−NHS02R’又は−NHCOOR’から選択される任意に置換された基であり;
Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素、或いは、直鎖又は分枝鎖のC1-C6アルキル基であり;
R’及びR''は、それぞれ独立して、水素、又は、直鎖又は分枝鎖のC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル又はアルキニル、C3-C6シクロアルキル又はシクロアルキルC1-C6アルキル、アリール又はアリールC1-C6アルキル、ここでアリールは上記で定義されたものである、或いは、5又は6員のヘテロシクリル又はヘテロシクリルC1-C6アルキルから選択される任意に置換された基であり;或いは、それらが結合する窒素原子とまとめられる場合、R’及びR''は、任意にS、O又はNから選択されるさらなる異種原子を含む、任意に置換された4〜7員の複素環の形体である;
或いは、それらの異性体、互変異性体、担体、プロドラッグ、及び薬学的に許容される塩を提供する。
及び、任意に、このように得られた式(I)の化合物を、以下によって式(I)の他の化合物へ転換する:
c)式(I)の化合物を、前記方法の工程(b)のとおりに、適切なインダゾール窒素保護薬剤と反応させて、又は代わりに、適切な高分子樹脂上に担持させて、式(V)の化合物を得る
f.1)式(IX)、(X)、(XI)又は(XII)の化合物の何れか一つと反応させ
R’CO-Z(IX) R’SO2-Z(X) R’-NCO(XI) R’OCO-Z(XII)
(ここでR’は、上記で定義されたものであり、Zはハロゲン原子又は適切な脱離基である)
式の化合物を得る
或いは、
f.2)式(XIV)の適切なアミンと、
HNR'R'' (XIV)
(ここでR’及びR''は上記で定義されたものである)
適切なクロロギ酸アリール誘導体の存在下で反応させ、
式(XIII)の化合物を得る
g)工程(f.1)又は(f.2)の何れか一つに従って得られた式(XIII)の化合物を脱保護し、又或いは、高分子樹脂を切断し、式(I)の所望の化合物を得る、及び、所望のときはいつでも、それを式(I)の他の化合物へ、及び/又は薬学的に許容されるそれらの塩へ転換する。
Rは、インダゾール環の位置5又は6にあり、ハロゲン原子、或いは、直鎖又は分枝鎖のC2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、又はS、O及びNから選択される0から3の異種原子を有するアリールから選択される、任意に置換された基であり;
R1は、−N=CH−NRaRb、−NHCOR’、−NHCONR’R''、−NHS02R’又は−NHCOOR’から選択される任意に置換された基であり;
Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素、或いは、直鎖又は分枝鎖のC1-C6アルキル基であり;
R’及びR''は、それぞれ独立して、水素、又は、直鎖又は分枝鎖のC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル又はアルキニル、C3-C6シクロアルキル又はシクロアルキルC1-C6アルキル、アリール又はアリールC1-C6アルキル、ここでアリールは上記で定義されたものである、或いは、5又は6員のヘテロシクリル又はヘテロシクリルC1-C6アルキルから選択される任意に置換された基であり;或いは、それらが結合する窒素原子とまとめられる場合、R’及びR''は、任意にS、O又はNから選択されるさらなる異種原子を含む、任意に置換された4〜7員の複素環の形体である。
式(I)の化合物は、タンパク質キナーゼ阻害剤として活性であり、それ故、例えば腫瘍細胞の制御されない増殖を制限するのに有用である。
キナーゼ反応:4 μMの社内でビオチン標識化されたヒストンH1(シグマ#H-5505)基質、10 μM ATP (0.1 マイクロCi P33γ-ATP)、4.2 ng サイクリンA/CDK2 複合体、終容量 30 μlのバッファー中の阻害剤 (TRIS HCl 10 mM pH 7.5, MgCl2 10 mM, DTT 7.5 mM + 0.2 mg/ml BSA)を、96 U底の各ウェルに加えた。室温で30分間インキュベーションした後、1 mgのSPAビーズを含む100 μl PBS+32 mM EDTA+0.1% トリトンX-100+500 μM ATPによって反応を停止した。次いで、110μlの容量を光学プレートに移す。
y=底面+(上面−底面)/(1+10^((logIC50-x)*傾き))
(ここで、xは阻害剤濃度の対数、yは応答である;yはS字形により、底面で始まり上面へ上る)
を使ったコンピュータープログラムGraphPad Prizmによって分析される。
実験方法:3.7 nMの酵素、ヒストン、及びATP(非放射性/標識化ATPの一定割合 1/3000)を含むバッファー(10 mM Tris, pH 7.5, 10 mM MgCl2, 0.2 mg/ml BSA, 7.5 mM DTT)中で反応を行った。EDTA及びホスホメンブラン(マルチスクリーン96ウェルプレート、ミリポア製)上に捕獲された基質により反応を停止させた。広範な洗浄の後、マルチスクリーンプレートはトップカウンターで読み取られる。各ATPのコントロール(時間0)及びヒストン濃度が測定された。
キナーゼ反応:10 μMの社内でビオチン標識化されたヒストンH1(シグマ#H-5505)基質、30μl ATP (0.3 マイクロCi P33γ-ATP)、4 ng GST-サイクリン E/CDK2複合体、終容量30 μlのバッファー中の阻害剤(TRIS HCl 10 mM pH 7.5, MgCl2 10 mM, DTT 7.5 mM + 0.2 mg/ml BSA)を、96U底の各ウェルに加えた。室温で60分間インキュベートした後、1 mg SPAビーズを含む100 μl PBS+32 mM EDTA+0.1% トリトン X-100+500 μM ATPで反応を停止させた。次いで、110μlの容量を光学プレートに移す。
[cdk1/サイクリン B1 活性の阻害アッセイ]
キナーゼ反応:4 μMの社内でビオチン標識化されたヒストンH1(シグマ#H-5505)基質、20 μM ATP (0.2 マイクロCi P33γ-ATP)、3 ng サイクリンB/CDK1 複合体、終容量 30 μlのバッファー中の阻害剤 (TRIS HCl 10 mM pH 7.5, MgCl2 10 mM, DTT 7.5 mM + 0.2 mg/ml BSA)を、96 U底の各ウェルに加えた。
[cdk5/p25活性の阻害アッセイ]
cdk5/p25活性の阻害アッセイは、以下の手順に従って行った。
[cdk4/サイクリン D1 活性の阻害アッセイ]
キナーゼ反応:0,4 μMμMのマウスGST-Rb(769-921)(#sc-4112 Santa Cruz)基質、10 μM ATP (0.5 マイクロCi P33γ-ATP)、100 ng バキュロウイルス発現GST-cdk4/GST-サイクリン D1、終容量 50 μlのバッファー中の適切な濃度の阻害剤(TRIS HCl 10 mM pH 7.5, MgCl2 10 mM, DTT 7.5 mM + 0.2 mg/ml BSA)を、96 U底ウェルプレートの各ウェルに加えた。37℃で40分間インキュベーションした後、20μlのEDTA 120 mMで反応を停止させた。
[MAPK活性の阻害アッセイ]
キナーゼ反応:10 μMの社内でビオチン標識化されたMBP(シグマ#M-1891)基質、15 μM ATP (0.15 マイクロCi P33γ-ATP)、30 ng GST-MAPK(Upstate Biothecnology # 14-173)、終容量 30 μlのバッファー中の阻害剤(TRIS HCl 10 mM pH 7.5, MgCl2 10 mM, DTT 7.5 mM + 0.2 mg/ml BSA)を、96 U底の各ウェルに加えた。室温で30分間インキュベーションした後、1 mgのSPAビーズを含む100 μl PBS+32 mM EDTA+0.1% トリトンX-100+500 μM ATPによって反応を停止した。次いで、110μlの容量を光学プレートに移す。
[PKA活性の阻害アッセイ]
キナーゼ反応:10 μMの社内でビオチン標識化されたヒストンH1(シグマ#H-5505)基質、10 μM ATP (0.2 マイクロM P33γ-ATP)、0.45 U PKA(シグマ#2645)、終容量 30 μlのバッファー中の阻害剤(TRIS HCl 10 mM pH 7.5, MgCl2 10 mM, DTT 7.5 mM + 0.2 mg/ml BSA)を、96 U底の各ウェルに加えた。室温で90分間インキュベーションした後、1 mgのSPAビーズを含む100 μl PBS+32 mM EDTA+0.1% トリトンX-100+500 μM ATPによって反応を停止した。次いで、110μlの容量を光学プレートに移す。
[EGFR活性の阻害アッセイ]
キナーゼ反応:10 μMの社内でビオチン標識化されたMBP(シグマ#M-1891)基質、2 μM ATP (0.04 マイクロM P33γ-ATP)、36 ng 昆虫細胞発現GST−EGFR、終容量 30 μlのバッファー中の阻害剤(Hepes 50 mM pH 7.5, MgCl2 3 mM, DTT 1 mM NaVO3 3μM+0.2 mg/ml BSA)を、96 U底の各ウェルに加えた。室温で20分間インキュベーションした後、1 mgのSPAビーズを含む100 μl PBS+32 mM EDTA+0.1% トリトンX-100+500 μM ATPによって反応を停止した。次いで、110μlの容量を光学プレートに移す。
[IGF1−R活性の阻害アッセイ]
IGF1−R活性の阻害アッセイは、以下の手順によって行う。
キナーゼ反応: 8 μMのビオチン標識化ペプチド(LRRWSLGの4リピート)、10μM ATP(0.5μCi P33g-ATP)、15 ng アウロラ2、終容量30 μlのバッファー(Hepes 50 mM pH 7.0, MgCl2 10 mM, 1 mM DTT , 0.2 mg/ml BSA , 3 M オルトバナデート)中の阻害剤を、96U底のウェルプレートの各ウェルに加えた。室温で30分間インキュベートした後、100 μlのビーズ懸濁液を加えて反応を停止させ、ビオチン化ペプチドを捕獲した。
[Cdc7/dbf4活性の阻害アッセイ]
Cdc7/dbf4活性の阻害アッセイは以下の手順で行う。
- 10μl基質(ビオチン化MCM2,6μM最終濃度)
- 10μl酵素(Cdc7/Dbf4、12.5nM最終濃度)
- 10μl試験化合物(nM〜μM範囲で上昇する12の濃度 投与-応答曲線を作成)
- 10μl非放射性ATPの混合物(10μM最終濃度)及び放射性ATP(非放射性ATPと1/2500モーラー比)は、37℃で起こる反応開始のために用いられた。
フラッシュクロマトグラフィーはシリカゲルで行った(メルク グレード9395, 60A)。
方法I:分析は、996 Waters PDA 検出器を装備するWaters 2790 HPLCシステムを用いたWaters X Terra 18(4,6×50mm、3.5μm)カラム、及び、エレクトロスプレー(ESI)イオン源を装備したMicromass mod.ZQシングル四極子質量分析計で行った。
流速: 1 ml/分
注入容量: 3 μl
カラム温度: 環境温度(20℃)
カラム: 50×2.0 mm Hypersil C18 BDS; 5μm
ELS検出器 ネブライザー(Nebuliser)温度 80℃
蒸発温度 90℃
ガスフロー 1.5 l/時
MS検出器:m/z 150-800 、0.5 sec/scan、0.1秒インタスキャン遅延;
コーン電圧 25V、ソース温度 140℃
乾燥ガス 350 l/時
必要な場合、化合物は調製HPLCで精製される;二つの異なる装置が使用される:
装置1:水対称性(Waters Symmetry)C18(19×50 mm、5μm)カラム、996 Waters PDA 検出器を装備したHPLC 600装置、及び、エレクトロンスプレーイオン化、陽極様式(positive mode)を装備したMicromass mod. ZMDシングル四極子質量分析計。移動相Aは水0.1%ギ酸、及び移動相Bはアセトニトリル。勾配は10〜90%B、8分、90%Bで2分維持。流速は20 ml/分。
6-ブロモ-1H-インダゾール-3-アミン
n-ブタノール(410 ml)中の4-ブロモ-2-フルオロベンゾニトリル(67.8 g)、ヒドラジン水化物(32.8 ml)を、112℃で5時間熱した。反応混合物を、室温まで冷却させた。沈殿した結晶質固体を濾過し、酢酸エチル(各100 ml)で三回洗浄した。生成物を真空中で40℃で乾燥した。mp. 222-225℃ [M+H]+= 213 ; 1H-NMR (300MHz DMSO-d6) : 11.43 (s, 1H); 7.61 (d, 1H) : 7.4 (d, 1H) ; 7.0 (dのd, 1H) ; 5.4 (s, 2H)。
N'-(6-ブロモ-1H-インダゾール-3-イル)-N,N-ジメチルイミドホルムアミド
6-ブロモ-1H-インダゾール-3-アミン(70.5 g)を、ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール(600 ml)に懸濁した。1時間後、固体は完全に溶解した。1.5時間後、白色の結晶質固体が表れ、5時間後、HPLCによって完全な転換が示された。反応混合物を真空中で蒸発させて油を得、これをMeCN/H2O 1/1 (v/v)へ入れた。結晶質の、黄色がかった固体を、さらに15分攪拌し、次いで、濾過した後にH2O (100 ml)で洗浄した。次いで固体をDCM (2x250 ml)で洗浄した。DCMの濾液は、-10℃の結晶化で回収可能なある生成物を含んだ。
N'-(6-ブロモ-1H-インダゾール-3-イル)-N,N-ジメチルイミドホルムアミドのTFA-塩の1-NMR
(300MHz DMSO-d6): 8.79 (s, 1H); 7.89 (dのd, J=8.8, J'=0.5 1H) ; 7.79 (m, 1H) ; 7.35 (dのd, J=8.8, J'=1. 7 1H) 3.40 (s, 3H) ; 3.29 (s, 3H)。
N'-(6-ブロモ-1-トリチル樹脂-1H-インダゾール-3-イル)-N,N-ジメチルイミドホルムアミド
塩化トリチルを有する市販のポリスチレン樹脂(負荷容量0.75-1.35 mmol/g, 125 g)及び6-ブロモ-1H-インダゾール-3-アミン(62.5 g)に、62.5 mlの乾燥1,8-ジアザビシクロ [5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)及び乾燥ジメチルホルムアミド(900 ml)を加えた。スラリーを、湿気を排除し、機械的なオーバーヘッド攪拌によって、室温で48時間攪拌した。10-50 mgの樹脂を含むスラリーの一定分量を反応混合物から取り出し、底に弁を有するシンターガラスフリット(sinter glass frit)に移し、以下のように洗浄した:
3× a) 1 ml DMF ; b) 1 ml H2O
2× a) 1 ml MeOH ; b) 1 ml DMF
1×1 ml MeOH
2× a) 1 ml トルエン; 1 ml ジエチルエーテル
3×1 ml ジエチルエーテル。
1×0.5 ml 20% TFA/DCM 5分。
3×700 ml DMF :洗浄器からの溶出物は捕集され、未使用のインダゾールが回復される。
2× a) 700 ml MeOH ; b) 700 ml DMF
1×700 ml MeOH
2× a) 700 ml トルエン; 700 ml ジイソプロピルエーテル
3× 700 ml ジイソプロピルエーテル。
6-ブロモ-1-トリチル樹脂-1H-インダゾール-3-アミン
N'-(6-ブロモ-1H-インダゾール-3-イル)-N,N-ジメチルイミドホルムアミドを有する、負荷容量0.74 mmol/gのトリチル樹脂(23.44 g)を、ピリジン/酢酸 4/1 (V/V)中のヒドラジン水化物0.2 M溶液(H2N-NH2H2O)(250 ml)中で、機械的オーバーヘッド攪拌を用いて、80℃で48時間攪拌した。10-50 mgの樹脂を含む一定分量のスラリーを反応混合物から取り出し、底に弁を有するシンターガラスフリット(sinter glass frit)に移し、以下のように洗浄した:
3× a) 1 ml DMF ; b) 1 ml H2O
2× a) 1 ml MeOH ; b) 1 ml DMF
l×l ml MeOH
2× a) 1 ml トルエン; 1 ml ジエチルエーテル
3×1 ml ジエチルエーテル。
1×0.5 ml 20% TFA/DCM 5分。
スラリーは、市販の「樹脂洗浄ステーション」(Rink)へ移し、以下のように洗浄した:
3×700 ml DMF :洗浄器からの溶出物は捕集され、未使用のインダゾールが回復される。
2× a) 700 ml MeOH ; b) 700 ml DMF
l× 700 ml MeOH
2× a) 700 ml トルエン; 700 ml ジイソプロピルエーテル
3× 700 ml ジイソプロピルエーテル。
6-(4-メトキシフェニル)-1H-インダゾール-3-アミン
市販の「ミニブロック」リアクターを、6-ブロモ-1H-インダゾール-3-アミンを有するトリチル樹脂(95 mg, 0.066 mmol); 4-メトキシフェニルボロン酸(0.3 mmol); Pd2dba3 (5 mg) で充填した。続いて、該リアクターを密封し、該反応混合物を不活性雰囲気下に置いた(N2又はAr)。
DME中のトリフェニルホスフィン:
トリフェニルホスフィン(7.7 mmol, 2.02 g)をDME (HPLC-グレード) 275 mlに溶解した。溶液が入っているフラスコのヘッドスペースの大気圧を、超音波処理する間、5分間、20mBarに減じた。次いで、ヘッドスペースを、雰囲気圧になるまでアルゴン又は窒素で満たした。充分に酸素が除去された溶液が得られるまで、この過程をさらに二回繰り返した。
溶液を、K3PO4及び蒸留水または脱イオン化水から調製した。得られた溶液を脱気し、トリフェニルホスフィン溶液のように窒素又はアルゴンで飽和させた。
3× a) 1 ml DMF ; b) 1ml H2O
3× a) 1 ml MeOH ; b) 1 ml DMF
3× a) 1 ml MeOH ; b) 1 ml DCM
3× a) 1 ml DCM; b) ジエチルエーテル
3× ジエチルエーテル。
1× 0.5 ml 20% TFA/DCM 5 分。
類似した方法によって、以下の生成物を樹脂から切断した:
6-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-3-アミン
[M+H]+= 228.07 ; 1H-NMR (300MHz DMSO-d6): 11.41 (s, 1H) ; 7.74-7.68 (m, 3H) ; 7.37 (d, J=7.5, 1H) ; 7.26 (t, J=9, 2H) ; 7.16 (d, J=8, 1H) ; 5.33 (s, 2H)。
[M+H]+ = 216.08 ; 1H-NMR (300MHz DMSO-d6): 11.36 (s, 1H) ; 7.85 (m, 1H) ; 7.66 (d, J=8, 1H) ; 7.63-7.60 (m, 1H) ; 7.57-7.55 (m, 1H) ; 7.46 (m, 1H) ; 7.25 (dのd, J=8, J'=1, 1H) ; 5.3 (s, 2H)
6-(1-ナフチル)-1H-インダゾール-3-アミン
[M+H]+ = 260.15 ; 1H-NMR (300MHz DMSO-d6) : 11.42 (s, 1H) ; 8.02-7.92 (4m, 2H); 7.86-7.77 (4s, 2H); 7.6-7.42 (m, 4H) ; 7.23 (m, 1H) ; 9.95-7 (d, J=9,1H)
6-(2,6-ジメチルフェニル)-1H-インダゾール-3-アミン
HPLC 室温 (方法 I) : 5.29 ; [M+H]+ = 238.19
6-(1,3-ベンゾジオキソール(benzodioxol)-5-イル)-1H-インダゾール-3-アミン
HPLC 室温 (方法 I) : 4.47 ; [M+H]+ = 254.1
6-(1-ベンゾフラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン
HPLC 室温 (方法 I) : 5.43 ; [M+H]+ = 250.7
6-(2,5-ジメチルフェニル)-1H-インダゾール-3-アミン
HPLC 室温 (方法 I) : 5.42 ; [M+H]+ 238.2
1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)フェニル]エタノン
HPLC 室温 (方法 I) : 4.06 ; [M+H]+ = 252.1
6-(2-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-3-アミン
HPLC 室温 (方法 I) : 4.65 ; [M+H]+= 228.11
6-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1H-インダゾール-3-アミン
HPLC 室温 (方法 II) : 0.85 [M+H]+ = 253.1
6-(2,5-ジメトキシフェニル)-1H-インダゾール-3-アミン
HPLC 室温 (方法 II) : 1.12 [M+H]+ = 270.1
6-(3-メチルフェニル)-1H-インダゾール-3-アミン
HPLC 室温 (方法 II) : 1.15 [M+H]+ = 224.1
6-(3-クロロフェニル)-1H-インダゾール-3-アミン
HPLC 室温 (方法 II) : 1.17 [M+H]+ = 244.1
6-(3-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-3-アミン
HPLC 室温 (方法 II) : 1.1 [M+H]+ = 228.1
6-(2,4-ジメトキシフェニル)-1H-インダゾール-3-アミン
HPLC 室温 (方法 II) : 1.09 [M+H]+ = 270.1
6-(2,5-ジフルオロフェニル)-1H-インダゾール-3-アミン
HPLC 室温 (方法 II) : 1.1 [M+H]+ = 246.1
3-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)ベンゾニトリル
HPLC 室温 (方法 II) : 1.02 [M+H]+= 235.1
6-(2,5-ジメチルフェニル)-1H-インダゾール-3-アミン
HPLC室温 (方法 II) : 1.2 [M+H]+ = 238.1
6-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1H-インダゾール-3-アミン
HPLC 室温 (方法 II) : 1.1 [M+H]+ =258.1
6-(2-メトキシフェニル)-1H-インダゾール-3-アミン
HPLC 室温 (方法 II) : 1.08 [M+H]+ = 240.1
[実施例6]
N-(6-ブロモ-1H-インダゾール-3-イル)-2,2-ジメチルプロパンアミド
6-ブロモ-1H-インダゾール-3-アミンを有するトリチル-樹脂を充填した「ミニブロック」リアクター(Bohdan)で反応を行った。6-ブロモ-1H-インダゾール-3-アミン(1.2 mmol/g)を有する樹脂(23.5 mg)に、水酸化ナトリウムを蒸発させたN-メチルイミダゾール(0.5 ml)、及び、DCM(2 ml)中の塩化ピバロイル(pivaloyl chloride)(0.5 mmol)を添加した。反応混合物は、室温で4時間振盪した。
5× a) 1 ml DMF ; b) 1 ml H2O
得られた6-ブロモ-1H-インダゾール-3-アミンのイミドは、単離されるか、又は、水溶性アンモニアのような適切な塩基を用いてアミドに転換され得る。アンモニア処理は、樹脂からの切断前又は切断後に行われることができる:
水溶性水酸化アンモニウム(20%)を、氷冷ジオキサンに溶解し、アンモニア/ジオキサン溶液1:4 V/Vを得た。この溶液を適切なリアクターに加え、これを密封し、55℃で48時間動揺させた。次いで樹脂を洗浄した
5× a) 1 ml DMF ; b) 1 ml H2O
5× a) 1 ml MeOH ; b) 1 ml DCM
5× a) 1 ml DCM
切断は、以下のように行った:
1× 0.5 ml 20% TFA/DCM 5 分。
6-ブロモ-1H-インダゾール-3-アミン又は6-アリール-1H-インダゾール-3-アミン誘導体(後者は、6-(4-メトキシフェニル)-1H-インダゾール-3-アミンのための方法によって得られる)から開始される、類似した方法によって、以下の生成物を樹脂から切断した:
N-(6-ブロモ-1H-インダゾール-3-イル)-2-フェニルアセトアミド
HPLC 室温 (方法 I) : 5.66 ; [M+H]+= 332.04.
N-(6-ブロモ-1H-インダゾール-3-イル)ベンズアミド
HPLC 室温 (方法 I) : 5.65 ; [M+H]+=317.99; [M-H]-=316.04.
N-(6-ブロモ-1H-インダゾール-3-イル)-2-メチルベンズアミド
HPLC 室温 (方法 I) : 5.85 ; [M+H]+= 332.01 ; [M-H]-= 330.
N-(6-ブロモ-1H-インダゾール-3-イル)-2-メトキシベンズアミド
HPLC 室温 (方法 I) : 6.13 ; [M+H]+ = 348.03.
N-(6-ブロモ-1H-インダゾール-3-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
HPLC 室温 (方法 I) : 6.10 ; [M+H]+ = 386.01 ; [M-H]- 384.
N-(6-ブロモ-1H-インダゾール-3-イル)プロパンアミド
HPLC 室温 (方法 1) 4.17 ; [M+H]+ = 270; [M-H]-=268.
同様の方法(実施例6)で進めることによって、872の生成物を平行して合成し、以前に示したように、表Xにコードした;関連するHPLC保持時間(方法II)及び実験的に発見された[M+H]+が報告される。
N-イソプロピル-N'-[6-(4-メトキシフェニル)-1H-インダゾール-3-イル]ウレア
先に記載した方法によって得られた、6-(4-メトキシフェニル)-1H-インダゾール-3-アミンを有するトリチル-樹脂を充填した「ミニブロック」リアクター(Bohdan)で反応を行った。
5× a) 1 ml DFM ; b) 1 ml H2O
得られた6-(4-メトキシフェニル)-1H-インダゾール-3-アミンのイミドは、単離されるか、又は水溶性のアンモニアのような適切な塩基を用いてアミドに転換され得る。アンモニア処理は、樹脂からの切断前又は切断後に行われることができる:
水溶性のNH4OH (20%)を氷冷ジオキサンに溶解し、アンモニア/ジオキサン溶液1:4 V/Vを得た。この溶液を適切なリアクターに加え、これを密封し、55℃で48時間動揺させた。次いで樹脂を洗浄した
5× a) 1 ml DMF; b) 1 ml H2O
5× a) 1 ml MeOH ; b) 1 ml DCM
5× a) 1 ml DCM
切断は、以下のように行った:
l× 0.5 ml 20% TFA/DCM 5 分。
切断溶液は混合し、次いで乾燥させた。
エチル N-([6-(3-メトキシフェニル)-1H-インダゾール-3-イル]アミノカルボニル)グリシネート(glycinate)
HPLC 室温 (方法 1) ; 5.26 ; [M+H]+ = 369.29
N-エチル-N'-[6-(3-メトキシフェニル)-1H-インダゾール-3-イル]ウレア
HPLC 室温 (方法 I) : 5.14 ; [M+H]+= 311.33
N-[6-(3-メトキシフェニル)-1H-インダゾール-3-イル]-N'-プロピルウレア
HPLC 室温 (方法 I) : 5.66 ; [M+H]+ = 325.33
N-3-[3-([(2-メトキシフェニル)アミノ]カルボニルアミノ)-1H-インダゾール-6-イル]フェニルアセトアミド
HPLC 室温 (方法 1) : 5.57 ; [M+H]+ = 416.28
エチルN-[(6-[3-(アセチルアミノ)フェニル]-1H-インダゾール-3-イルアミノ)カルボニル]グリシネート
HPLC 室温 (方法 I) : 4.17 ; [M+H]+= 396.3
エチルN-([6-(3-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-3-イル]アミノカルボニル)グリシネート
HPLC 室温 (方法 I) : 5.45; [M+H]+ = 357.28
N-[6-(3-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-3-イル]-N'-プロピルウレア
HPLC 室温 (方法 I) : 5.88 ; [M+H]+=313.35
N-[6-(2-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-3-イル]-N'-イソプロピルウレア
HPLC 室温 (方法 I) : 5.7 ; [M+H]+ = 313.35
エチルN-([6-(2-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-3-イル]アミノカルボニル)グリシネート
HPLC 室温 (方法 I) : 5.33 ; [M+H]+ = 357.28
N-エチル-N'-[6-(2-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-3-イル]ウレア
HPLC 室温 (方法 I) : 5.21 ; [M+H]+ = 299.34
N-[6-(2-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-3-イル]-N'-プロピルウレア
HPLC 室温 (方法 I) : 5.76 ; [M+H]+ = 313.35
N-6-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]-1H-インダゾール-3-イル-N'-イソプロピルウレア
HPLC 室温 (方法 I) : 4.17 ; [M+H]+ = 325.33
N-エチル-N'-6-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]-1H-インダゾール-3-イルウレア
HPLC 室温 (方法 I) : 3.7 ; [M+H]+ =311.31
N-6-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]-1H-インダゾール-3-イル-N'-プロピルウレア
HPLC 室温 (方法 I) : 4.48; [M+H]+ = 325.33
[実施例8]
N-ブチル-N'-[6-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-3-イル]ウレア
先に記載した方法によって得られた、6-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-3-アミンを有するトリチル-樹脂を充填した「ミニブロック」リアクター(Bohdan)で反応を行った。
1× 0.5 ml 20% TFA/DCM 5分。
同様の方法で、以下の化合物を合成した。
N-(6-ブロモ-1H-インダゾール-3-イル)-3-クロロプロパン-1-スルホンアミド
6-ブロモ-1H-インダゾール-3-アミンを有するトリチル-樹脂を充填した「ミニブロック」リアクター(Bohdan)で反応を行った。6-ブロモ-1H-インダゾール-3-アミン(1.2 mmol/g)を有する樹脂(12.5 mg)に、ピリジン(2 ml)中の塩化3-クロロプロパンスルホニル(0.2 Mol)を加えた。反応混合物を55℃で24時間振盪した。
5× 1 ml DMF
得られた6-ブロモ-1H-インダゾール-3-アミンのイミドは単離されるか、又はTHE中のフッ化テトラブチルアンモニウム(0.5 M)を用いてアミドに転化されうる(16時間)。
5× DCM中10% 酢酸
5× a) 1 ml DMF ; b) 1 ml H2O
5× a) 1 ml MeOH ; b) 1 ml DCM
5× a) 1 ml DCM
切断は以下のように行った:
l× 0.5 ml 20% TFA/DCM 5 分。
6-ブロモ-1H-インダゾール-3-アミンから開始される、同様の方法によって、以下の生成物を樹脂から切断した。
HPLC 室温 (方法 I) 5.25 ; [M+H]+= 359.89 ; [M-H]-= 357.98
N-(6-ブロモ-1H-インダゾール-3-イル)-1-フェニルメタンスルホンアミド
HPLC 室温 (方法 I) 6.0 ; [M+H]+ = 367.93 ; [M-H]-= 366.04
N-(6-ブロモ-1H-インダゾール-3-イル)-1-[(1R, 4S)-7,7-ジメチル-2-オキソビシクロ[2.2.1]ヘプト-1-イル]メタンスルホンアミド
HPLC 室温 (方法 1) 6.12 ; [M+H]+= 428.02 ; [M-H]-= 426.13
4-アセチル-N-(6-ブロモ-1H-インダゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
HPLC 室温 (方法 1) 6.12 ; [M+H]+= 395,436 (M+1+MeCN)+。
Claims (28)
- 式(I)の化合物、或いは、それらの異性体、互変異性体、担体、及び薬学的に許容される塩:
Rは、インダゾール環の位置5又は6にあり、フッ素、臭素又はヨウ素原子、或いは、直鎖又は分枝鎖のC2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、又はS、O及びNから選択される0から3の異種原子を有するアリールから選択される、任意に置換された基であり;
R1は、−N=CH−NRaRb,−NHCOR',−NHCONR'R'',−NHSO2R'又は−NHCOOR'から選択される任意に置換された基であり;
Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素、或いは、直鎖又は分枝鎖のC1-C6アルキル基であり;
R'及びR''は、それぞれ独立して、水素、又は、直鎖又は分枝鎖のC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル又はアルキニル、C3-C6シクロアルキル又はシクロアルキルC1-C6アルキル、アリール又はアリールC1-C6アルキル、ここでアリールは上記で定義されたものである、或いは、5又は6員のヘテロシクリル又はヘテロシクリルC1-C6アルキルから選択される任意に置換された基であり;或いは、それらが結合する窒素原子とまとめられる場合、R'及びR''は、任意にS、O又はNから選択されるさらなる異種原子を含む、任意に置換された4〜7員の複素環の形体である(ただし、R 1 が−NHCOR'であり、そしてRが非置換フェニルである場合は、R'は非置換の直鎖C 1 -C 6 アルキル基ではないものとする)。 - Rは任意に置換されたアリール基であり、R1は−NHCOR'基であり、ここでR'は請求項1で定義されたものである、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- Rは任意に置換されたアリール基であり、R1は−NHCONR'R''基であり、ここでR'又はR''の一つは、水素原子であり、R'又はR''の残り一つは請求項1で定義されたものである、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- Rは任意に置換されたアリール基であり、R1は−NHCONR'R''基であり、ここでR'及びR''は共に、水素以外の請求項1で定義されたものである、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- Rは任意に置換されたアリール基であり、R1は−NHSO2R'基であり、ここでR'は請求項1で定義されたものである、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- Rは任意に置換されたアリール基であり、R1は-NHCOOR'基であり、ここでR'は請求項1で定義されたものである、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- Rは任意に置換されたアリール基であり、R1は−N=CH−NRaRb基であり、ここでRa及びRbは共にメチル基である、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- 請求項1で定義された、式(I)の化合物及び薬学的に許容されるそれらの塩を調製するための方法であって、
a)式(II)の化合物をヒドラジン水化物と反応させ、
式(III)の化合物を得る
b)式(III)の化合物を式(IV)の適切なジメチルアセタール誘導体と反応させ
式(I)の化合物を得る
及び、任意に、このように得られた式(I)の化合物を、以下によって式(I)の他の化合物へ転換する:
c)式(I)の化合物を、前記方法の工程(b)のとおりに、適切なインダゾール窒素保護薬剤と反応させて、又は代わりに、適切な高分子樹脂上に担持させて、式(V)の化合物を得る
d)式(V)の化合物を、ヒドラジン一水和物と反応させて、式(VI)の化合物を得る
R−B(OH)2 (VII)
(ここでRは、請求項1で定義されたものである)
式(VIII)の化合物を得、
f.1)式(IX)、(X)、(XI)又は(XII)の化合物の何れか一つと反応させ
R'CO-Z(IX) R'SO2-Z(X) R'-NCO(XI) R'OCO-Z(XII)
(ここでR'は、請求項1で定義されたものであり、Zはハロゲン原子又は適切な脱離基である)
式の化合物を得る
或いは、
f.2)式(XIV)の適切なアミンと、
HNR'R''(XIV)
(ここでR'及びR''は、請求項1で定義されたものである)
適切なクロロギ酸アリール誘導体の存在下で反応させ、
式(XIII)の化合物を得る
g)工程(f.1)又は(f.2)の何れか一つに従って得られた式(XIII)の化合物を脱保護し、又或いは、高分子樹脂を切断し、式(I)の所望の化合物を得る、及び、所望のときはいつでも、それを式(I)の他の化合物へ、及び/又は薬学的に許容されるそれらの塩へ転換する;
を具備する方法。 - 工程(a)の前記式(II)の化合物において、Halは臭素原子である、請求項9に記載の方法。
- 工程(b)の前記式(IV)の化合物において、Ra及びRbは共にメチル基である、請求項9に記載の方法。
- 工程(c)において、前記式(I)の化合物は、インダゾール窒素原子において、tert-ブトキシ-カルボニル(BOC)基として保護される、請求項9に記載の方法。
- 工程(c)において、前記式(I)の化合物は、2-クロロ-トリチルクロリド樹脂、トリチルクロリド樹脂、p-ニトロフェニルカルボネート ワン樹脂又はブロモ-(4-メトキシフェニル)メチルポリスチレンを含む適切な高分子樹脂上に担持される、請求項9に記載の方法。
- 工程(f.1)の前記式(IX)、(X)又は(XII)の化合物において、Zは塩素原子を表す、請求項9に記載の方法。
- 工程(f.2)において、前記クロロギ酸アリールは、クロロギ酸4-ニトロフェニル又はクロロギ酸4-クロロフェニルから選択される、請求項9に記載の方法。
- 工程(g)において、前記式(XIII)の化合物は、インダゾール窒素原子において脱保護され、又は、塩化水素またはトリフルオロ酢酸が存在する酸性条件下で、それが担持される樹脂から切断される、請求項9に記載の方法。
- 式(I)の化合物、又はそれらの異性体、互変異性体、担体、及び薬学的に許容される塩の、二以上のライブラリ:
Rは、インダゾール環の位置5又は6にあり、フッ素、臭素又はヨウ素原子、或いは、直鎖又は分枝鎖のC2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、又はS、O及びNから選択される0から3の異種原子を有するアリールから選択される、任意に置換された基であり;
R1は、−N=CH−NRaRb、−NHCOR'、−NHCONR'R''、−NHSO2R'又は−NHCOOR'から選択される任意に置換された基であり;
Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素、或いは、直鎖又は分枝鎖のC1-C6アルキル基であり;
R'及びR''は、それぞれ独立して、水素、又は、直鎖又は分枝鎖のC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル又はアルキニル、C3-C6シクロアルキル又はシクロアルキルC1-C6アルキル、アリール又はアリールC1-C6アルキル、ここでアリールは上記で定義されたものである、或いは、5又は6員のヘテロシクリル又はヘテロシクリルC1-C6アルキルから選択される任意に置換された基であり;或いは、それらが結合する窒素原子とまとめられる場合、R'及びR''は、任意にS、O又はNから選択されるさらなる異種原子を含む、任意に置換された4〜7員の複素環の形体である(ただし、R 1 が−NHCOR'であり、そしてRが非置換フェニルである場合は、R'は非置換の直鎖C 1 -C 6 アルキル基ではないものとする)。 - 薬剤として使用するための、請求項1で定義された式(I)の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩。
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