MXPA04010934A - Composiciones y metodos para combatir disfunciones del tracto urinario inferior con agonistas del receptor delta-opioide. - Google Patents

Composiciones y metodos para combatir disfunciones del tracto urinario inferior con agonistas del receptor delta-opioide.

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Abstract

Se describen composiciones y metodos para el tratamiento de una disfuncion del tracto urinario mediante la administracion a un sujeto que necesita de tal tratamiento, una composicion farmaceutica que incluye un agonista del receptor delta-opioide en una cantidad efectiva para reducir los efectos de la disfuncion del tracto urinario. Las composiciones pueden ademas incluir un agente activo adicional que se utiliza par tratar disfunciones del tracto urinario, por ejemplo, agonistas alfa-adrenergicos, anticolinergicos, antagonistas alfa-adrenergicos y antidepresivos triciclicos.

Description

COMPOSICIONES Y METODOS PARA COMBATIR DISFUNCIONES DEL TRACTO URINARIO INFERIOR CON AGONISTAS DEL RECEPTOR DELTA-OPIOIDE ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Campo de la Invención La presente invención se relaciona con disfunciones del tracto urinario inferior en mamíferos, y particularmente, con composiciones y métodos para tratar trastornos del tracto urinario utilizando agonistas del receptor delta-opioide para modular la contracción y relajación de músculos que controla la micción. { Antecedentes de la Invención La Junta Consultiva Nacional de Enfermedades del Riñon y Urológicas (National Kidney and Urologic Diseases Advisory Board) estima _que la incontinencia urinaria (Ul) afecta aproximadamente 17 millones de personas en los Estados Unidos. La incontinencia es una palabra que mucha gente asocia con el proceso de envejecimiento. Sin embargo, la incontinencia no es una parte natural del proceso de envejecimiento. Puede ocurrir en cualquier edad y puede ser debido a una variedad de causas, incluyendo, infección, efectos de medicación, debilidad del músculo, desequilibrio hormonal, trastornos neurológicos e inmovilidad. La incontinencia sigue siendo ampliamente un problema desatendido debido a que gente afectada puede sentirse avergonzada, aislada, estigmatizada y renuente para discutir el problema. La continencia requiere entrada del sistema nervioso central (CNS) e integridad de la función del tracto urinario inferior. El papel del CNS es complejo y no se entiende completamente, sin embargo, se cree que los nervios parasimpáticos, simpáticos y somáticos estimulan las estructuras principales implicadas en el mantenimiento de la continencia. La fisiología de la micción (urinación) es compleja; sin embargo, es necesario un entendimiento básico para apreciar la etiología y tratamiento de la Incontinencia. A medida que la orina llena la vejiga por medio del uréter, el músculo detrusor estira permitiendo a la vejiga expandirse. A medida que la vejiga se llena, los receptores estirados dentro de la pared de la . vejiga son .estimulados, dando la información al cerebro con respecto a la cantidad de orina dentro de la vejiga. Con volúmenes bajos en la vejiga, se estimula el sistema nervioso simpático y se inhibe el sistema parasimpático resultando en una contracción del esfínter interno y relajación del detrusor. Cuando la vejiga se llena y se desea la micción, las señales inhibidoras del cerebro son reemplazadas por impulsos que estimulan el sistema parasimpático resultando en contracción del detrusor, e inhiben el sistema simpático resultando en relajación del esfínter interno. La presión intravesícula se eleva luego a un punto en donde excede la resistencia dentro de la uretra, y la orina fluye fuera de la vejiga. Una vez que la vejiga se vacía, el cerebro nuevamente envía impulsor resultando en la inhibición parasimpático y la estimulación simpático resultando en la relajación del detrusor y la contracción del esfínter interno. La vejiga urinaria nuevamente está lista para ser llenada con orina. De esta forma, debido a que la función del tracto urinario inferior implica así algunos sistemas del CNS, el impacto de medicación y las enfermedades es con frecuencia difícil de predecir. Diferentes tipos de disfunciones del tracto urinario presentan síntomas diferentes. Por ejemplo, disuria incluye frecuencia urinaria, nicturia y premura, y puede provocarse por cistitis, prostatitis, hipertrofia protática benigna (BPH) o trastornos neurológicos. La enuresis. se refiere al pasaje involuntario de orinar en la noche o durante el sueño. Después que se ha determinado el tipo y causa de la disfunción del tracto urinario, puede seguir el tratamiento, que puede incluir diversamente propuestas terapéuticas de comportamiento, quirúrgicas y/o farmacológicas. La terapia de comportamiento puede incluir ejercicio muscular, regulación del tiempo o cantidad de líquido tomado, y/o vacío instantáneo. Sin embargo, tales métodos son dependientes de la motivación y en algunos medios, tales como instituciones, la dedicación del personal de enfermería encargado del control de pacientes incontinentes. Puede requerirse la cirugía para corregir ciertos trastornos, tales como obstrucción, próstata expandida, y músculos pélvicos débiles, pero se considera la cirugía como último recurso debido a las complicaciones inherentes que pueden ocurrir concurrentemente con la misma. La terapia con drogas es más ampliamente utilizada como una propuesta para combatir la disfunción del tracto urinario en lugar de la cirugía y terapia de comportamiento. Se ha utilizado una variedad de drogas terapéuticas, incluyendo: agonistas alfa-adrenérgicos, tales como fenilpropanolamina y pseudoefedrina; anticolinérgicos, tales como oxibutinina, propantelina, diciclomina y tolterodina; antagonistas alfa-adrenérgicos, tales como prazosina, terazosina y doxazo.sina; y antidepresivos tricíclicos. Sin embargo, estas drogas pueden no ser efectivas para todos los pacientes. De manera más importante, los efectos secundarios negativos de estas drogas, tales como boca seca, náusea, insomnio, debilidad y/o fatiga, pueden interrumpir el tratamiento o dañar la resistencia del paciente. Además, los estados de la enfermedad o interacciones adversas con otras drogas puede contraindicar el uso de estos compuestos o requiere dosis inferiores que pueden no ser efectivas para combatir la disfunción del tracto urinario. De esta forma, en la actualidad la terapia con droga no resuelve con buen resultado los problemas asociados con la disfunción del tracto urinario. Por consiguiente, la técnica continúa buscando agentes farmacéuticos para el tratamiento de las disfunciones del tracto urinario que pueden utilizarse convenientemente y sin vergüenza, y que no impliquen los problemas asociados con los métodos terapéuticos anteriores. Sumario de la Invención La presente invención se relaciona en un aspecto con un método para combatir las disfunciones del tracto urinario al administrar a un sujeto que necesita de tal tratamiento, una composición farmacéutica que comprende un agonista del receptor delta-opioide en una cantidad efectiva para reducir los efectos de la disfunción del tracto urinario. La composición farmacéutica puede además comprender un agente activo adicional que se ha encontrado que es efectivo para tratar disfunciones del tracto urinario, aunque con algunos efectos secundarios negativos, por ejemplo, agonistas alfa-adrenérgicos, anticolinérgicos, antagonistas alfa-adrenérgicos y antidepresivos tricíclicos, por lo cual dosis reducidas de tal agente activo adicional hace posible, en combinación con el agonista del receptor delta-opioide, mejorar o aún eliminar tales efectos secundarios negativos, o lograr otros beneficios sinérgicos mediante la combinación.
Otro aspecto de la presente invención se relaciona con un método para reducir los efectos de las disfunciones del tracto urinario que comprende: administrar al sujeto, una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un agonista del receptor delta-opioide seleccionado del grupo que consiste de: y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables. Otro aspecto de la presente invención se relaciona con un método para reducir los efectos de las disfunciones del tracto urinario que comprende: administrar al sujeto una cantidad efectiva de al menos un compuesto de la fórmula: en donde: Ar1 es un anillo aromático carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6 miembros con átomos seleccionados del grupo que consiste de carbono, nitrógeno, oxígeno y azufre y puede incluir tiofenilo, tiazolilo, furanilo, pirrolilo, fenilo, o piridilo, y que tiene sobre un primer átomo de carbono del mismo un sustituyente Y y sobre un segundo carbono de anillo del mismo un sustituyente R1, Y se selecciona del grupo que consiste de: hidrógeno; halógeno; " ~ " alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6; haloalquilo de CrC6; alcoxi de C-i-C6; cicloalcoxi de C3-C6; sulfuros de la fórmula SR8 donde R8 es alquilo de C^-Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6, arilalquilo que tiene una porción arilo de C5-C10 y una porción alquilo de C-\-C6, o arilo de C5-C10; sulfóxidos de la fórmula SOR8 donde R es el mismo como anteriormente; sulfonas de la fórmula S02R8 donde R8 es el mismo como anteriormente; nitrilo; acilo de d-C6; alcoxicarbonilamino (carbamoilo) de la fórmula NHC02R8 donde R8 es el mimo como anteriormente; ácido carboxílico, o un éster, amida, o sal del mismo; aminometilo de la fórmula CH2NR9R10 donde R9 y R10 pueden ser iguales o diferentes y pueden ser hidrógeno, alquilo de C-|-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, hidroxialquilo de C2-C6, metoxialquilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6, o arilo de C5-C10, o R9 y R10 juntos pueden formar un anillo de 5 ó 6 átomos, los átomos del anillo seleccionados del grupo que consiste de N y C; ~ "car bb~x~a mi da s~ de~ la~ f ó rrrruTa" CONR9R10 donde R9 "y R10 son los mismos como anteriormente, o conjugados de péptido de C2-C30 de los mismos; y sulfonamidas de la fórmula S02NR9R10 donde R9 y R10 son los mismos como anteriormente; G es carbono o nitrógeno; R1 es hidrógeno, halógeno, o alquilo de Ci-C4, alquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C4; R3, R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente de hidrógeno y metilo, y en donde al menos uno de R3, R4 o R5 no es hidrógeno, sujeto a la condición de que el número total de grupos metilo no exceda dos, o cualquiera de dos de R3, R4 y R5 juntos forman un puente de 1 a 3 átomos de carbono; R6 se selecciona del grupo que consiste de: hidrógeno; alquilo de C -C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6; cicloalquilo de C3-C6; a r i I a I q u i I o que tiene porciones de arilo de C5-.C10 y alquilo de C!-Ce; alcoxialquilo que tiene porciones de alcoxi de Ci-C4 y alquilo de Ci-C4; cianoalquilo de C2-C4; hidroxialquilo de C2-C4; aminocarbonilalquilo que tiene una porción alquilo de R12COR13, donde R12 es alquileno de C-i -C4, y R13 es alquilo de C1-C4 o alcoxi de Ci-C4 o hidroxi, o R es y Ar2 es un anillo aromático carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6 miembros con átomos seleccionados del grupo que consiste de carbono, nitrógeno, oxígeno y azufre, y que tienen sobre un átomo de carbono del mismo un sustituyente X, en donde X se selecciona del grupo que consiste de un halógeno (flúor, bromo, cloro, yodo), hidrógeno, hidroxi y sus ésteres, carboxi y sus ásteres; carboxi-alquilo de C1-C4 y sus ésteres; ácido carboxílico, alcoxi, hidroximetilo, y sus ésteres; y amino, y carboxamidas y sulfonamidas del mismo; y sus sales farmacéuticamente aceptables. Inesperadamente, se ha encontrado que los compuestos identificados anteriormente que no comprenden un anillo fenólico sustituido con un grupo hidroxilo o metilación del grupo hidroxilo -sean efectivos para el tratamiento de problemas del tracto urinario aun si en vista del hecho de que el anillo de fenol sustituido con uri grupo hidroxilo se ha citado como una farmacofora clave para ligandos de péptido y no péptido para reconocer los receptores delta-opioide y producir efectos fisiológicos. Liao, et al., (1998), J. Med. Chem., 41, 4767-4776. En otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica para llevar a cabo los métodos de la invención. La composición farmacéutica en una modalidad comprende una cantidad efectiva de al menos un agonista del y sus sales y ásteres farmacéuticamente aceptables, en combinación con un vehículo farmacológicamente aceptable, y opcionalmente un agente activo adicional utilizado para la disfunción urinaria. El agente activo adicional puede incluir, pero no está limitado a: agonistas alfa-adrenérgicos, tales como fenilpropanolamina y pseudoefedrina; anticolinérgicos, tales como oxibutinina, propantelina, diciclomina y tolterodina; antagonistas alfa-adrenérgicos, tales como prazosina, terazosina y doxazosina; y antidepresivos tricíclicos. Pueden incorporarse otros tipos de componentes en la composición así como, por ejemplo, excipientes, surfactantes, preservativos, estabilizadores, agentes quelantes y similares, como será apreciado por aquellos expertos en la técnica de la preparación de la composición farmacéutica y suministro de la droga. Se Nevó a cabo la administración de la composición farmacéutica dentro del contexto de un régimen de dosificación predeterminado de tal manera que el agonista del receptor delta-opioide es eficaz en el tratamiento de la disfunción del tracto urinario. El suministro de las composiciones farmacéuticas puede realizarse a través de cualquier vía administrativa efectiva para proporcionar alivio de la disfunción del tracto urinario, incluyendo, sin limitación, la administración oral, rectal, vaginal, tópica, sublingual, mucosa, nasal, oftálmica, subcutánea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, espinal, intra-raquídea, intraarticular, intraarterial, subaracnoideo, bronquial, linfática, transuretral , inyección intracavernosal y supositorio uretral. Todavía otro aspecto de la presente invención se relaciona con un equipo para tratar una disfunción del tracto urinario, por ejemplo, enuresis, incontinencia o disuria, en donde el equipo comprende un agonista del receptor delta-opioide como se describe en la presente, por ejemplo, en su forma de sal o éster farmacéuticamente aceptable, en donde el agonista del receptor opioide se proporciona en una cantidad efectiva para reducir el efecto de la disfunción del tracto urinario. El equipo puede incluir también instrucciones escritas con respecto a la administración, frecuencia de dosificación, contraindicaciones para observación por el paciente, etc". , en un recipiente del equipo tal como un caso de transportación y/o almacenamiento. Varios aspectos, características y modalidades diferentes de la invención serán más completamente aparentes a partir de la descripción siguiente y reivindicaciones anexas. Breve Descripción de los Dibujos Las Figuras 1A, B y C resumen la afinidad del receptor delta-opioide de agonistas del receptor delta-opioide ilustrativos de la presente invención. Las Figuras 2A, B y C resumen los resultados de la evaluación cistométrica de dos parámetros urodinámicos para agonistas del receptor delta-opioide ilustrativos de la presente invención administrados por inyección intravenosa. La Figura 3 resume los resultados de evaluación cistométrica de dos parámetros urodinámicos para agonistas del receptor delta-opioide ilustrativos de la presente invención que se administran oralmente. La Figura 4 ilustra las trazas cistométricas de animales de prueba que experimentan restricción uretral parcial y los efectos del compuesto 1 que se administran oralmente de acuerdo con la presente invención. Las trazas 1a, 1c; 2a, 2c; y 3a, 3c muestran el cambio de presión de micción debido a la contracción de la vejiga y frecuencia de evacuación. Las trazas 1b, 1d; 2b, 2d; y 3b, 3d muestran el volumen de evacuación recolectada en la caja. Descripción Detallada de la Invención, Las descripciones de las siguientes patentes de los Estados Unidos son incorporadas en la presente como referencia, en sus totalidades respectivas: Chang et al. Patente de los Estados Unidos 5,552,404 expedida el 3 de Septiembre de 1996; Chang et al. Patente de los Estados Unidos 5,574,159 expedida el 12 de Noviembre de 1996; Chang et al. Patente de los Estados Unidos 5,658,908 expedida el 19 de Agosto de 1997; Chang et al. Patente de los Estados Unidos 5,681,830 expedida el 28 de Octubre de 1997; Chang et al. Patente de los Estados Unidos 5,854,249 expedida el 29 de Diciembre de 1998; Chang et al. Patente de los Estados Unidos 5,807,858 expedida el 15 de Septiembre de 1998; Chang et al. Patente de los Estados Unidos 5,985,880 expedida el 16 de Noviembre de 1999; y Chang et al. Patente de los Estados Unidos 6,300,332 expedida el 9 de Octubre del 2001. Los receptores delta-opioides están presentes en el sistema nervioso central y periférico de algunas especies incluyendo el hombre. Se ha identificado que los receptores delta-opioides tienen un papel en algunas funciones corporales, tales como sistemas circulatorios y padecimientos de dolor, actividades inmunomoduladoras y trastornos gastrointestinales. Los agonistas son agentes que reconocen y enlazan a los receptores delta-opioides afectando así las vías bioquímicas y/o fisiológicas al producir una respuesta farmacológica. Uno de los mejores efectos neuronales de la activación del receptor opioide es bloquear la salida y liberación de neurotransmisores, tales como acetilcolina y norepinefrina. Mientras que no se desee ser limitado por ningún mecanismo especifico de acción, se cree que la activación del receptor delta-opioide con uno de los agonistas del receptor delta-opioide específicos descritos en la presente invención, finalmente conduce a la inhibición de la liberación de acetilcolina a partir de las terminaciones del nervio parasimpático, y por consiguiente previene al músculo liso de la contracción con un retardo concomitante de urinación. Definiciones Antes de describir la presente invención en detalle, se entenderá que esta invención no está limitada a sistemas particulares de suministro de droga. También se entenderá que la terminología utilizada en la presente es para el propósito de describir modalidades particulares únicamente, y no está destinada para ser limitante. En' "cí escribir " y eivindicar la "presenté inveñciór se utilizará la siguiente terminología de acuerdo con las definiciones establecidas a continuación. Suministro "transdérmico", como se utiliza en la presente incluye la administración transdérmica (o"percutánea") así como transmucosal , es decir, suministro mediante el paso de una droga a través de la piel o tejido mucosal y en la corriente sanguínea. "Administración tópica" como se utiliza en la presente significa el suministro de una droga tópica o un agente farmacológicamente activo a la piel o mucosa. "Portadores" o "vehículos" como se utiliza en la presente se refiere a materiales portadores adecuados para la administración de droga. Los portadores y vehículos útiles en la presente incluyen cualquiera de tales materiales conocidos en la técnica, por ejemplo, cualquier líquido, gel, solvente, diluyente líquido, solubilizador, o similares, que es no tóxico y que no interactúa con otros componentes de la composición en una forma dañina. "Cantidad efectiva" del compuesto para tratar un trastornos urinario como se utiliza en la presente es una cantidad que resulta en el mejoramiento mensurable de al menos un síntoma o parámetro del trastorno. Agonistas del Receptor Delta-Opioide para Tratar la Disfunción Urinaria En el métodcPde la presente invención, se administra una cantidad efectiva de un agonista del receptor delta-opioide a un sujeto que experimenta o que es susceptible a la disfunción urinaria. En una primera modalidad, los agonistas del receptor delta-opioide incluyen los siguientes compuestos: 4-((alfa-S)-alfa-((2S,5R)- 4-((alfa-S)-alfa-((2S,5R)-2>5- 2,5-Dimetil-4-(3- Dimetil-4-(4-fluorobencil)-1 - fluorobencil)-1 - piperazinil)bencil)-N,N- piperazinil)bencil)-N,N- dietilbenzamida dietilbenzamida ácido 3-((alfa-R)-alfa-((2S,5R)-4- 3-((alfa-S)-alfa-((2S,5R)-4- Alil-2,5-dimetil-1- Alil-2,5-dimetil-1 --piperazinil)-4-- — -— - - piperazinil)bencil)-N-(3- - ~~ (dietilaminocarbonil)-: fluorofenil)-N-metilbenzamida bencil)fenox¡acético 3-((alfa-R)-alfa-((2S,5R)- 3-((alfa-R)-alfa-((2S,5R)-2,5- 2,5-Dimetil-4-(2-metil-4- Dimetil-4-(3-fluoropropil)-1-tiazolilmetil)-1- piperazinil)-3-hidroxibencil)-N-piperazinil)-3-h¡droxibencil)- (3-fluorofenil)-N- N-(3-fIuorofenil)-N- metilbenzamida metilbenzamida 3-((S)-((2S,5R)-4-Alil-2,5- 4-((alfa-S)-alfa-((2S,5R)-4-(4-dimetil-1-piperazinil)(2- Bromobencil)-2,5-dimetil-1 -metilfenil)metil)fenol piperazinil)bencil)-N,N- dietilbenzamida N-(3-Fluorofenil)-N-metil- :3^((S)-((2S;5R)-2;5-Dimetii i-3-((piperidin-4-iliden)(3- - piperazinil)(2-metilfenil)-hidroxi-fenil)metil)- metil)fenol benzamida ácido 4-{4-[(R)-(4- N,N-Dietil-3-((R)-((2S,5R)-2,5-Dimetilsulfamoil-fenil)-(3- dimetil-4-(piridin-4-il-hidroxifenil)-metil]- metil)piperazin-1 -il)(3-(2S,5R)-dimetil-piperazin-1 - hidroxifenil)metil)benzamida ilmetil}-benzoico así como sus sales, ásteres y metabolitos activos farmacéuticamente aceptables. Las combinaciones de tales compuestos también son contempladas para uso dentro del alcance de la presente invención. También puede administrarse el agonista del receptor delta-opioide en la forma de una amida o profármaco y/o combinación de las mismas. Las sales, ésteres, amidas y profármacos de los agentes activos pueden prepararse utilizando procedimientos estándar conocidos por aquellos expertos en la técnica de la química orgánica sintética y están descritos, por ejemplo, por J. arch, Advanced Organic Chemistry: eactions, Mechanisms and Structure, 4th Ed. (New York: Wiley-I nterscience, 1992). Por ejemplo, se preparan sales de adición de ácido a partir de la base libre (típicamente en donde la forma neutra de la droga tiene un grupo -NH2 neutro) utilizando medios convencionales, que "implicancia reacción con' 'Tin ácido adecuado. ''Generalmente, la forma de base del agente activo se disuelve en un solvente orgánico polar, tal como, por ejemplo, metanol o etanol y se agrega al mismo el ácido. La sal resultante ya sea precipita o puede emitirse de la solución por la adición de un solvente polar menor. Ácidos adecuados para preparar sales de adición de ácido incluyen tanto ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosu Ifón ico , ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, y similares, así como ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares. Una sal de adición de ácido puede reconvertirse a la base libre mediante tratamiento con una base adecuada. A la inversa, la preparación de sales básicas de porciones ácidas que pueden estar presentes en un agente activo se preparan en una manera similar utilizando una base farmacéuticamente aceptable tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de amonio, hidróxido de calcio, trimetilamina, o similares. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales derivadas de una base apropiada, tal como un metal" á leal mo~'" (por "ejemplo, sodio," potas'io), ~' uñ~ metal alcalinotérreo (por ejemplo, calcio, magnesio), amonio y NR'4 (en donde R' es alquilo de C1-C4). Sales farmacéuticamente aceptables de un grupo amino incluyen sales de: ácidos carboxílicos orgánicos, tales como ácidos acético, láctico, tartárico, málico, lactobiónico, fumárico, y succínico; ácidos sulfónicos orgánicos, tales como ácidos metanosulfónico, etanosulfónico, isetiónico, bencenosulfónico y p-toluenosulfónico; y ácidos inorgánicos, tales como ácidos clorhídrico, brom hídrico, sulfúrico, fosfórico y sulfámico. Sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto que tiene un grupo hidroxilo consiste del anión de tal compuesto en combinación con un catión adecuado tal como Na + , NH4+, o NR'4+ (en donde R' es por ejemplo un grupo alquilo de C -4). Preparación de esteres implica la funcionalización de grupos hidroxilo y/o carboxilo que pueden estar presentes dentro de la estructura molecular del agonista del receptor delta-opioide. Los ésteres de grupos hidroxilo son típicamente derivados sustituidos con acilo de los grupos de alcohol libres, es decir, porciones que están derivadas de ácidos carboxílicos de la fórmula RCOOH, donde R es alquilo, y de preferencia es alquilo inferior. Los ésteres pueden convertirse a los ácidos libres, si se desea, utilizando procedimientos de hidrólisis convencionales. Ejemplos de ésteres farmacéuticamente aceptables incluyen ésteres de acidó carboxílico del grupo hidroxilo en compuestos de la presente invención en donde la porción no carbonilo* de la porción de ácido carboxílico del agrupamiento éster se selecciona de alquilo de cadena lineal o ramificada (por ejemplo, n-propilo, t-butilo, n-butilo), alcoxialquilo (por ejemplo, metoximetilo), arilalquilo (por ejemplo, bencilo), ariloxialquilo (por ejemplo, fenoximetilo), y arilo (por ejemplo, fenilo); alquil-, aril-, o arilalquilsulfonilo (por ejemplo, metanosulfonilo); ésteres de aminoácido (por ejemplo, L- valilo o L-¡soleucilo); ésteres de ácido dicarboxílico (por ejemplo, hemisuccinato); ésteres de carbonato (por ejemplo, etoxicarbonilo); ésteres de carbamato (por ejemplo, dimetilaminocarbonilo, (2-aminoetil)aminocarbon¡lo); y ésteres inorgánicos (por ejemplo, mono- di- o trifosfato). Los ésteres de grupos carboxilo dentro de la estructura molecular de la droga están típicamente preparados de alcoholes de C4 (por ejemplo, etanol, propanol) o alcoholes arilalquílicos (por ejemplo, alcoholes bencílicos). La preparación de amidas y profármacos puede llevarse a cabo en una manera análoga.
Otros derivados y análogos del agonista del receptor delta-opioide pueden prepararse utilizando técnicas estándar conocidas para aquellos expertos en la técnica de la química orgánica sintética, o pueden deducirse por referencia a la literatura pertinente. Además, agentes activos quirales pueden estar en forma isoméricamente pura, o pueden administrarse como" uña mezcla racémica de isómeros. Formulaciones Farmacéuticas y Modos de Administración: Formulaciones de la presente invención incluyen aquellas adecuadas para la administración oral, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), rectal, vaginal y/o parenteral. Dependiendo del modo de administración destinado, las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de sólido, semisólido o formas de dosificación líquidas, tales como, por ejemplo, tabletas, supositorios, pildoras, cápsulas, polvos, líquidos, suspensiones, cremas, ungüentos, lociones o similares, de preferencia en forma de dosificación unitaria adecuada para administración única de una dosis precisa. Las composiciones incluyen una cantidad efectiva del agonista del receptor delta-opioide en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable, si se desea, y, además, pueden incluir otros agentes farmacéuticos, adyuvantes, diluyentes, tampones, etc. La cantidad de agente activo administrada será, por supuesto, dependiente del sujeto a ser tratado, el peso del sujeto, la forma de administración y el juicio del médico que lo prescribe. Trastornos del tracto urinario y síntomas del mismo incluyen premura, frecuencia, incontinencia, derrame de orina, enuresis, disuria, hesitación y dificultad de vaciamiento de la vejiga. Un parámetro adicional es el volumen de orina. Puede determinarse una cantidad efectiva del agonista del receptor deltá-opioide para tratar el trastorno mediante la experimentación conocida en la técnica, tal como, estabilizando una matriz de dosis y frecuencias y comparando un grupo de unidades experimentales o sujetos para cada punto en la matriz. Será entendido que cualquier atenuación clínica o estadísticamente significativa de cualquier síntoma o aspecto adverso está dentro del alcance de la invención. Medios de atenuación clínicamente significativos son perceptibles para el paciente y/o para el médico.
Un paciente simple puede sufrir de síntomas diversos de disuria simultáneamente, tal como premura y frecuencia, cualquiera o ambas de las cuales pueden reducirse utilizando los métodos de la presente invención. En el caso de incontinencia, cualquier reducción en la frecuencia o volumen de paso de orina no deseado, se considera un efecto benéfico de los métodos de tratamiento presentes. La cantidad del agonista del receptor delta-opioide que puede combinarse con un material portador para producir una forma de dosificación simple, de preferencia será la cantidad efectiva para tratar el trastorno urinario. Generalmente, la cantidad del agonista del receptor delta-opioide variará de aproximadamente 1% a 99% en peso de la formulación total, de preferencia de aproximadamente 5% a aproximadamente 70%, y de mayor preferencia de aproximadamente 10% a aproximadamente 30%. La cantidad del agonista del receptor dé'ltá'-ópioide administrada será además dependiendo del sujeto a ser tratado, el peso del sujeto, la forma de administración y el juicio del médico que lo prescribe. Para composiciones sólidas, portadores sólidos no tóxicos convencionales incluyen, por ejemplo, grados farmacéuticos de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, talco, celulosa, glucosa, sacarosa, carbonato de magnesio, y similares. Las composiciones líquidas farmacéuticamente administrables pueden, por ejemplo, prepararse al disolver, dispersar, etc., un compuesto activo como se describe en la presente y adyuvantes farmacéuticos opcionales en un excipiente, tales como, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa acuosa, glicerol, etanol, o similares, para formar así una solución o suspensión. Si se desea, la composición farmacéutica que es administrada puede también contener cantidades menores de substancias auxiliares no tóxicas tales como agentes humectantes o emulsificantes, agentes que amortiguan el pH y similares, por ejemplo, acetato de sodio, monolaurato de sorbitán, acetato de sodio de trietanolamina, oleato de trietanolamina, etc. Métodos actuales para preparar tales formas de dosificación son conocidos, o serán aparentes, para aquellos expertos en esta técnica; por ejemplo, véase Remington: the Science and Practice Pharmacy, 19th Ed. (Easton, Pa.: Mack Publishing Co., 1995). Para la administración oral, la composición generalmente tomará la forma de una tableta o una cápsula, o puede ser una solución acuosa o no acuosa, suspensión o jarabe. Las tabletas y cápsulas son formas de administración oral preferidas. Las tabletas y cápsulas para uso oral generalmente incluirán uno o más portadores comúnmente utilizados tales como lactosa y almidón de maíz. Agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, también son típicamente agregados. Cuando se utilizan suspensiones líquidas, el agonista del receptor delta de la presente invención puede combinarse con agentes emulsificantes y de suspensión. Si se desea, pueden agregarse también agentes saborizantes, colorantes y/o edulcorantes. Otros componentes opcionales para la incorporación en una formulación oral en la presente incluyen, pero no están limitados a, preservativos, agentes de suspensión, agentes de espesamiento, y similares. La administración parenteral, si se utiliza, generalmente se caracteriza por inyección. Las formulaciones inyectables pueden prepararse en formas convencionales, ya sea como soluciones líquidas o suspensiones, formas sólidas adecuadas para solubilización o suspensión en líquido previo a la inyección, o como emulsiones. De preferencia, las suspensiones inyectables estériles son formuladas de acuerdo con las técnicas conocidas en el arte utilizando portadores adecuados, agentes dispersantes o . humectantes y agentes de suspensión. La formulación inyectable estéril puede también ser una solución inyectable estéril o una suspensión en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse son agua, solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónico. Además, aceites fijos estériles, ésteres grasos o polioles son empleados convencionalmente como solventes o medios de suspensión. Todavía otra aproximación alternativa para la administración parenteral implica el uso de un sistema de liberación lenta o liberación prolongada, de tal manera que se mantiene un nivel constante de dosificación. El agente activo puede administrarse en una formulación farmacéutica adecuada para suministro de droga transuretral. La formulación contiene uno o más portadores o excipientes seleccionados, tales como agua, silicona, ceras, petrolato, polietilenglicol ("PEG"), propilenglicol ("PG"), liposomas, azúcares tales como manitol y lactosa, y/o una variedad de otros materiales, con polietilenglicol y derivados de los mismos particularmente preferidos. Puede ser deseable suministrar los compuestos de la presente invención en forma de dosificación, que proporciona para la liberación controlada o prolongada del agonista del receptor delta-opioide. En tal caso, la forma de dosificación típicamente" "comprende un material biocompatible, biodegradable, típicamente un polímero biodegradable. Ejemplos de tales polímeros incluyen poliéster, polialquilcianoacrilato, poliortoéster, polianhídrido, albúmina, gelatina y almidón. Estos y otros polímeros pueden utilizarse para proporcionar micropartículas biodegradables que son capaces de liberar la droga controlada y prolongada, que a su vez minimizarán la frecuencia de dosificación requerida. Los compuestos de la invención pueden también suministrarse a través del tejido de la piel o de la mucosa utilizando sistemas de suministro de la droga transdérmicos, convencionales, es decir, "parches" transdérmicos en donde una composición de la presente invención está contenida típicamente dentro de una estructura laminada que sirve como un dispositivo de suministro de la droga para ser aplicada a la superficie corporal. En tal estructura, la composición farmacéutica está contenida típicamente en una capa, o "depósito", precedente a una capa de respaldo superior. El dispositivo laminado puede contener un depósito simple, o puede contener depósitos múltiples. En una modalidad, el depósito comprende una matriz polimérica de un material adhesivo de contacto farmacéuticamente aceptable que sirve para aplicar el sistema a la piel durante el suministro de la droga. Ejemplos de materiales adhesivos de contacto de la piel incluyen, pero no están limitados a, polietilenos, "pólisiloxinos, poliisobutilenos, poliacrilatos, ppliuretanos, y. similares. Alternativamente, el depósito que contienen el agente activo y el adhesivo de contacto con la piel están presentes como capas separadas y distintas, con el adhesivo precedente al depósito que, en este caso, puede ser ya sea una matriz polimérica como se describe anteriormente, o puede ser un depósito líquido o de gel, o puede tomar alguna otra forma. La capa de respaldo en estos laminados, que sirve como la superficie superior del dispositivo, funciones como el elemento estructural primario de la estructura laminada y proporciona el dispositivo con mucho de su flexibilidad. El material seleccionado para la capa de respaldo debe ser sustancialmente impermeable al agente activo y cualesquiera otros materiales que estén presentes. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden administrarse en la forma de supositorios para administración rectal. Estos pueden prepararse mezclando el agente con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a la temperatura ambiente pero líquido a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar la droga. Tales materiales incluyen manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles. El peso de la forma de supositorio estará típicamente en el intervalo de aproximadamente 1 mg a 50 mg. Sin embargo, será apreciado por aquellos expertos en la técnica que el tamaño del supositorio puede y variará, dependiendo de la potencia del agente activo, la naturaleza de la composición, y otros factores. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden también administrarse por aerosol o inhalación nasal. Las formulaciones de nebulización nasal comprenden soluciones acuosas purificadas de los compuestos activos con agentes preservativos y agentes isotónicos. Tales formulaciones se ajustan de preferencia a un pH y estado isotónico compatible con las membranas mucosas nasales. Tales composiciones son preparadas de acuerdo con las técnicas bien conocidas en el arte de la formulación farmacéutica y pueden prepararse como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros preservativos adecuados, promotores de la absorción para mejorar la biodisponibilidad, propelentes tales como fluorocarburos o nitrógeno, y/u otros solubilizantes o agentes de dispersión convencionales. Los agonistas del receptor delta-opioide de la presente invención pueden prepararse en formulaciones para suministro de droga tópica, tal como en ungüentos y cremas. Los ungüentos son preparaciones semisólidas que están basadas típicamente en petrolato u otros derivados del petróleo. Las cremas que contienen el agonista del receptor delta-opioide seleccionadas, son, como se conocen en la técnica, emulsiones líquidas viscosas o semisólidas, ya. sea aceite en agua o agua en aceite. Las bases de crema son lavables en agua, y contienen una fase de aceite, un emulsionante y una fase acuosa. La fase de aceite, también algunas veces llamada la fase "interna", está constituida generalmente de petrolato y un alcohol graso tal como alcohol cetílico o estearílico; la fase acuosa usualmente, aunque no necesariamente, excede la fase de aceite en volumen, y generalmente contiene un humectante. El emulsionante en una formulación de crema es generalmente un surfactante no iónico, aniónico, catiónico o anfotérico. El ungüento específico o base de crema que se utiliza, será apreciado por aquellos expertos en la técnica, es uno que se proporcionará para el suministro óptimo del agente activo. Como con otros portadores o vehículos, una base de ungüento debe ser inerte, estable, no irritante y no sensibilizante. Las formulaciones oftálmicas son preparadas por un método similar al nebulizador nasal, excepto que los factores de pH e isotónicos se ajustan de preferencia para igualar aquel de los ojos. En algunas aplicaciones, puede ser ventajoso utilizar el agente activo en una forma "vectorizada", tal como por encapsulacion del agente activo en una liposoma u otro medio encapsulante, o por fijación del agente activo, por ejemplo, por enlace covalente, quelación o coordinación *asociativa, ¾obre~ una biomolécula adecuada, tal ., como aquella seleccionada a partir de proteínas, lipoproteínas, glicoproteínas y polisacáridos. Las formulaciones farmacéuticas discutidas anteriormente pueden además contener uno o más agentes farmacológicamente activos en adición a un agonista del receptor delta-opioide de la presente invención, en donde el agente activo adicional es uno que ha sido utilizado para tratar las disfunciones del tracto urinario y se administra en una dosificación inferior que la administrada normalmente sin un agonista del receptor delta-opioide de la presente invención, mejorando así o aún eliminando los efectos negativos usuales del agente activo adicional. El agente adicional farmacológicamente activo puede incluir, pero no está limitado a, pseudoefedrina, efedrina, fenilpropanolamina, prozosina, doxazosina, terazosina, antihistaminas, antidepresivos tricíclicos, oxibutinina, propantelina, tolterodina, diciclomina, clorhidrato, indometacina, baclofen, estrógenos, imipramina, flavoxato, tiroidazina, haloperidol, benztropina, flufenazina, terbutalina, propanolol, verapamil, metildopa, reserpina, guanetidina y narcóticos. Los agonistas del receptor delta-opioide contemplados por la presente invención incluyen aquellos ilustrativamente descritos en la presente, así como sus derivados fisiológicamente funcionales. Por "derivado fisiológicamente funcional" se quiere decir que una sal farmacéuticamente aceptable, éter, éster o sal de un éter o éster de los compuestos establecidos anteriormente o cualquier otro compuesto que, con administración al receptor, es capas de proporcionar (directa o indirectamente) el compuesto o un metabolito activo o residuo del mismo. La cantidad del agonista del receptor delta-opioide administrada, y al régimen de dosificación utilizado, será, por supuesto, dependiente del agonista del receptor delta-opioide particular seleccionado, la edad y condición general del sujeto que es tratado, la severidad de la condición del sujeto, y el juicio del médico que lo prescribe. En general, mientras la dosificación efectiva de los compuestos de la invención para uso terapéutico pueden ser ampliamente variada en la práctica amplia de la invención, dependiendo de la condición específica implicada, a medida que es determinable fácilmente dentro de la experiencia de la técnica, las dosis terapéuticas adecuadas de los compuestos de la invención, para cada una de las composiciones pertenecientes descritas en la presente, y para realización del beneficio terapéutico en tratamiento de cada una de las condiciones descritas en la presente, estará de preferencia en el intervalo de 10 microgramos (pg) a 500 miligramos (mg) por kilogramo de peso corporal del receptor por día, de más preferencia en el intervalo de 50 pg a 75 mg por kilogramo de peso corporal "por día^ y de mayor preferencia en el intervalo de 1 mg a 50. mg por kilogramo de peso corporal por día. Una vez la dosis deseada o como dos, tres, cuatro, cinco, seis o más sub-dosis administradas a intervalos apropiados durante todo el día. El modo de administración y formas de dosificación afectarán por supuesto las cantidades terapéuticas de los compuestos que son deseables y eficacias para la aplicación del tratamiento dado. Por ejemplo, las dosificaciones administradas oralmente son al menos dos veces, por ejemplo, 2-10 veces, los niveles de dosificación utilizados en los métodos de administración parenteral, para el mismo ingrediente activo. En la administración oral, los niveles de dosificación para los compuestos de la presente invención pueden estar en el orden de 5-200 mg/70 kg de peso corporal/día. En las formas de dosificación en tabletas, los niveles de dosis-del agente activo típico están en el orden de 10-100 mg por tableta. Generalmente, la dosificación diaria cuando se administra localmente será menos que la dosificación normalmente dada en conjunto con los modos sistémicos de administración, y típicamente, el agonista del receptor delta-opioide se administrará de una a cuatro veces por día. Alternativamente, una dosis de carga inicial larga puede utilizarse para lograr niveles efectivos del agonista del receptor delta-opioide y puede ser seguido por dosis más pequeñas para mantener esos niveles. Dependiendo de la vida medía del agonista receptor delta-opioide y la disponibilidad vía la ruta elegida de administración, puede modularse el régimen de dosificación para lograr resultados satisfactorios en el tratamiento del trastorno urinario. Equipos La invención también abarca un equipo para pacientes para llevar a cabo el presente método de tratamiento de las disfunciones inferiores del tracto urinario. El equipo contiene la composición farmacéutica que se administra y/o un dispositivo para administrar la composición farmacéutica (por ejemplo, un dispositivo de suministro de droga transuretral tales como una jeringa, un parche transdérmico, etc.), un recipiente, de preferencia sellado, para alojamiento de la composición y/o el dispositivo de suministro durante el almacenamiento y antes del uso, e instrucciones para llevar a cabo la administración en una manera efectiva. La formulación puede consistir de un agonista del receptor delta-opioide de la presente invención en forma de dosificación unitaria. El equipo puede contener múltiples formulaciones de diferentes dosificaciones del mismo agente. Las instrucciones pueden estar en forma escrita o pictográfica, o pueden proporcionarse en un medio registrado incluyendo una cinta magnética de audio, una cinta magnética de video, o similares. " ~Se entenderá qué mientras la invención ha sido descrito en conjunción con las modalidades específicas preferidas de la misma, que la descripción anterior así como los ejemplos que siguen están destinados para ilustrar y no limitan el alcance de la invención. Otros aspectos, ventajas y modificaciones dentro del alcance de la invención serán aparentes para aquellos expertos en la técnica a los cuales pertenece la invención. Los siguientes ejemplos son ilustrativos de los procedimientos sintéticos que pueden ser ventajosamente utilizados para elaborar los compuestos de la presente invención. Todos los reactivos químicos fuero adquiridos de Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin, a menos que se especifique de otra manera. Los solventes comerciales fueron utilizados sin otra purificación. Se obtuvieron los espectros de RMN en una variedad de instrumentos en resistencias del campo que varían de 200 a 600 MHz. Se realizaron los análisis de CLAR con un sistema de cromatografía líquida de Waters equipado con un Autoprobador 717 plus, Controlador de Sistemas 600E y un Detector Matriz. Se realizaron los espectros de masas por varias fuentes contractuales utilizando ionización química (Cl), electropulverización (ES), o instrumentación de bombardeo atómico rápido (FAB). Se realizó la cromatografía de capa fina analítica (CCF) en placas de vidrio É. Merck pre:revestidas con gel de sílice GF (250 micrones). Se realizaron los análisis elementales por Atlantic Microlab, Norcross, Georgia. EJEMPLO 1 4-((alfa-S)-alfa-((2S,5R)-2,5-Dimetil-4-(3-fluorobencil)-1 -pipe razinil)bencil)-N,N-dietilbenza mida [4-(N,N-Dietilcarbamoil)benzaldehído] de 4-Formil-N,N-dietilbenzamida 4-Carboxibenzaldehído (100.3 g, 0.67 mol) se disolvió/suspendió en tolueno (1200 mL), se agregó dimetilformamida (0.15 mL) y, la suspensión se agitó durante la adición en gotas de cloruro de tionilo (53.5 mL, 87.2 g, 0.73 mol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo bajo nitrógeno y se agitó durante 2 horas, tiempo durante el cual mucho, pero np todo del aldehido-ácido se pasa en solución. Se agregó una cantidad adicional de cloruro de tionilo (20 mL, 32.6 g, 0.27 mol) y se continuó el reflujo durante la noche. Se evaporó la mezcla de reacción transparente, y el residuo se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (1500 mL). La solución se enfrió en un baño de hielo/agua y se agregó en gotas dietilamina (173 mL, 122 g, 1.67 mol (2.5 equivalentes)) a la solución agitada. El baño de hielo se eliminó y se continuó la agitación durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se filtró para eliminar el sub-producto de clorhidrato de dietilamina cristalina color blanco. Los cristales se lavaron con acetato de etilo (2 x 600 mil), y los layados se desechan. El filtrado de tetrahidrofurano se evaporó, y el residuo se disolvió en lavados de acetato de etilo. La solución se lavó consecutivamente con ácido clorhídrico 1 M (2 x 600 mL), agua (2 x 300 mL), solución de carbonato de sodio diluido (saturado: H20, 1:1, 2 x 600 mL), agua (2 x 300 mL) y solución de cloruro de sodio saturado (300 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se evaporó para producir el compuesto del título como un aceite café pálido, que se utilizó sin otra purificación. (Rendimiento 115.7 g, 84%). 4-((alfa-S)-alfa-((2S,5R)-4-Alil-2,5-dimetil-1-piperazinil)bencil)-N,N-dietilbenzamida Una solución de 4-formil-N,N-diet¡lbenzamida (51.3 g, 250 mmol), benzotriazol (29.8 g, 250 mmol) y (-)-(2R,5S)-1 -alil-2,5-dimetilpiperazina (38.6 g, 250 mmol, Chirotech División of Dow Pharma, Cambridge, UK) en tolueno (2500 ml_) se calentó bajo reflujo en nitrógeno con eliminación azeotrópica de agua durante 2.5 horas. Se eliminó el tolueno gradualmente por medio de una trampa de Dean/Stark durante este período hasta que el volumen residual de la mezcla de reacción se redujo a aproximadamente 700-800 ml_. La solución se diluyó con tetrahidrofurano anhidro (1000 mL), se enfrió a ~0°C en un baño de hielo/isopropanol, y se agitó bajo nitrógeno durante la adición durante ~20 minutos de bromuro de~ fenilmagnesio (1.0 M en tetrahidrofurano, 500 mL, 500 mmol) a través de una aguja de dos puntas de diámetro interior grande. Durante Ja adición una suspensión de sales de magnesio comenzó para formar al menos inmediatamente, pero no llegó a ser suficientemente espesa para evitar agitación eficiente. Inicialmente la suspensión fue de un color amarillo ocre, que persistió hasta que se ha agregado aproximadamente dos tercios del reactivo de Grignard, cuando el color de la mezcla de reacción cambió rápidamente a un color café rojizo. Se eliminó el baño helado y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas, luego se enfrió rápidamente con una solución de cloruro de amonio acuoso saturado (125 mL). La suspensión de color amarillo se agitó durante 30 minutos, y se agregó cloruro de magnesio anhidro (125 g). La suspensión se agitó durante otra hora y se filtró. La torta de filtro se lavó con tetrahidrofurano (400 mL), y el filtrado y lavados combinados se evaporaron hasta obtener un aceite café espeso. El residuo se dividió entre acetato de etilo (2500 mL) y una solución de hidróxido de sodio acuoso (1.0 M, 1000 mL). La capa orgánica se separó y se lavó sucesivamente con NaOH 1 M (3 x 1000 mL), agua (3 x 1200 mL) y una solución de cloruro de sodio acuoso saturado (750 mL). Se agregó acetato de etilo (75 mL) a la suspensión parcialmente cristalizante, produciendo una suspensión espesa de cristales de color claro en un licor madre oscuro. La suspensión se filtró, y el sólido se lavó escasamente con acetato de etilo frío y se secó bajo vacío a temperatura ambiente para producir un sólido ligeramente blanquecino (38.31 g). El filtrado oscuro y los lavados se evaporaron hasta obtener un aceite oscuro, que de nuevo se cristalizó parcialmente en reposo. El residuo se trituró con acetato de etilo (20 mL) y se filtró para producir un segundo cultivo de cristales de color amarillo pálido (4.04 g). Rendimiento total 42.35 g, (40.4 %).
R N 1H ((CD3)2SO, 500 MHz); d 0.94 (d, J = 6.2 Hz, 3H); 1.09 (d, J = 6.2 Hz, 3H, oscurecido parcialmente por m amplio, 6H)¡ 1.80 (m, 1H); 2.09 (dd, J = 11, 7 Hz, 1H); 2.50 (m amplio, 1H, parcialmente oscurecido por DMSO); 2.72 (dd, J = 11, 2.8 Hz, 1H); 2.84 (dd, J = 14, 7 Hz, 1H); 3.16 (dd, J = 14, 5.2 Hz, 1H); 3.28 (m amplio, 3H); 5.10 (s, 1H), traslapado por 5.09 (d, J = 10.6 Hz, 1H); 5.16 (dd, J = 17, 1.4 Hz, 1H); 5.79 (m, 1H); 7.28 (m, 5H); 7.38 (m, 2H); 7.42 (d, J = 8 Hz, 2H). 4-((alfa-S)-alfa-((2S,5R)-2,5-Dimetil-1-piperazinil)bencil)-N,N-dietilbenzamida Una solución de bis(dibencilidenacetona)paladio (1.438 g, 2.5 mmol, Acros Organics) y 1 ,4-bis(difenilfosfino)butano (1.066 g, 2.5 mmol, Acros Organics) en tetrahidrofurano (20 mL) se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 15 minutos, se agregó luego vía una jeringa a una solución agitada bajo nitrógeno de 4- ((alfa-S)-alfa-((2S,5R)-4-alil-2,5-dimetil-1 -piperaz¡nil)bencil)- , N-dietilbenzamida (20, 98.g , 50 -mmol) y ácido tiosalicílico (9.25 g, 60 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (100 mL). La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno durante 2 horas a temperatura ambiente, se evaporó hasta sequedad, el residuo se disolvió en acetato de etilo (120 mL) y se diluyó con éter (300 mL). La solución se lavó con una solución de carbonato de sodio diluida (saturado: H20, 1:3, 3 x 200 mL). La solución orgánica se diluyó con pentano (800 mL) y se extrajo con ácido clorhídrico 3 M (5 x 40 ml_), seguido por ácido clorhídrico 1 M (3 x 50 ml_, alternando con agua (3 x 50 ml_)). Los extractos acuosos combinados se filtraron para eliminar una pequeña cantidad de sólido suspendido y se ajustó el pH a 12 con NaOH 5 M. Se extrajo la suspensión aceitosa resultante con cloruro de metileno (3 x 150 ml_). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron hasta sequedad para producir 4-((alfa-S)-alfa-((2S,5R)-2,5-dimetil-1-piperazinil)bencil)-N,N-dietilbenzamida como un sólido color amarillo muy pálido (18.07 g, 97.8%). El producto mostró una mancha simple en cromatografía de capa delgada (gel de sílice, EM60F254, 4% de NH4OH/10% de EtOH en acetato de etilo, Rf = 0.25), y se utilizó sin otra purificación. Calculado para C24H33N30 0.2 H20: C, 75.24; H, 8.79; N, 10.97. Encontrado C, 75.24; H, 8.87; N, 10.86%. RMN 1H (CDCI3, 600 MHz); d 0.93 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 1.12 (m a~mpTío~, 3H)J 1.20 (d^J~= 6.1 Hz.JH); 1.24 (m amplio, .3H); 1.55 (dd, J = 9.7, 11.3 Hz, 1H, parcialmente oscurecido por m amplio, 2H); 2.33 (m, 1H); 2.68 (m, 2H); 2.89 (m, 1H); 2.92 (dd, J = 12.1, 3.1 Hz, 1H); 3.29 (m amplio, 2H); 3.54 (m amplio, 2H); 5.38 (s, 1H); 7.14 (m, 2H); 7.30 (m, 3H), 7.35 (m, 2H); 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 2H). 4-((alfa-S)-alfa-((2S,5R)-2,5-Dimetil-4-(3-fluorobencil)-1-piperazinil)bencil)-N,N-dietilbenzamida Una solución de 4-((alfa-S)-alfa-((2S,5R)-2,5-dimetil-1 - piperaz¡nil)bencil)-N,N-diet¡lbenzamida (9.128 g, 24.05 mmol) en acetonitrilo (150 ml_) se agregó a "yoduro de sodio (360 mg, 2.4 mmol) y se agitó bajo nitrógeno durante la adición de trietilamina (12 mL, 8.76 g, 86.6 mmol), seguido por bromuro de 3-fluorobencilo (5.9 mL, 9.09 g, 48.1 mmol). Se observó una turbidez inmediata en la adición del bromuro de fluorobencilo, espesando a un precipitado cristalino color blanco durante una hora. La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente. El solvente se eliminó por evaporación, y se agregó una solución de bicarbonato de sodio saturado (25 mL) al residuo. Se recolectó el precipitado blanco copioso por filtración, la pared se lavó con agua y se secó bajo vacío a temperatura ambiente. (10.54 g, 89.2%). Calculado para C31H38FN3O 0.2 H20: C, 75.79; H, 7.88; N, 8.55; F, 3.87. Encontrado C, 75.80; H, 7.78; N, 8.49; F, 3.75%. El producto se recristajizó al disolver con agitación en isopropanol caliente (39 mL) y al calentar a una ebullición suave en un matraz Erlenmeyer de 250 mL. Se agregó agua en porciones hasta que se observó una turbidez permanente en la solución en ebullición suave, se agregó agua (22 mL). Se enfrió el matraz a temperatura ambiente con agitación, y luego se enfrió en un baño de agua helada con agitación continua durante 1 hora adicional. Los cristales se recolectaron por filtración, se lavaron con isopropanol/agua fría 2:1 , para dar cristales blancos (10.11 g, 96%). Calculado para C3iH38FN30: C, 76.35; H, 7.85; N, 8.62; F, 3.90. Encontrado C, 76.36; H, 7.85; N, 8.62; F, 3.77%. RMN 1H (CDCI3, 300 MHz); d 1.06 (d, J = 6.1 Hz, 3H); 1.15 (d, J = 6.1 Hz, 3H, parcialmente traslapado por m amplio, 3H); 1.22 (m amplio, 3H); 1.94 (dd, J = 10.8, 8.1 Hz, 1H); 2.02 (dd, J = 10.7, 8.2 Hz, 1 H); 2.57 (m amplio, 2H); 2.67 (m, 2H); 3.18 (d, J = 13.8 Hz, 1 H); 3.28 (m amplio, 2H); 3.53 (m amplio, 2H); 3.87 (d, J = 13.5 Hz, 1 H); 5.15 (s, 1H); 6.90 (t amplio, J = 8.2 Hz, 1 H); 7.04 (m, 2H); 7.21 (m, 3H); 7.30 (m, 5H); 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H). EJEMPLO 2 4-( (alfa -S)-alfa-((2S, 5R)-2,5-Di metí l-4-(4-flu orobencil)-1 -p¡perazinil)bencil)-N,N-dietilbenzamida se preparó a partir de la 4-((alfa-S)-alfa-((2S,5R)-2,5-dimetil-1 -piperazinil)bencil)-N,N-diet¡lbenzamida (Ejemplo 1) y bromuro de-^4-fluonobencilo ¦- --por- un "p ro'c'e'd i míenlo* ~?? rrví la r *a 'aquel' descrito en el Ejemplo 1. Calculado para C3iH38FN30: C, 76.35; H, 7.85; N, 8.62; F, 3.90. Encontrado C, 76.32; H, 7.86; N, 8.60; F, 3.95%. RMN 1H (CDCI3, 600 MHz); d 1.07 (d, J = 6.2 Hz, 3H); 1.10 (d, J = 6.3 Hz, 3H, parcialmente traslapado por m amplio, 3H); 1.23 (m amplio, 3H); 1.93 (m, 1H); 1.98 (dd, J = 11.1, 8.3 Hz, 1H); 2.54 (m amplio, 2H); 2.65 (m, 2H); 3.14 (d, J = 13.1 Hz, 1 H); 3.28 (m amplio, 2H); 3.54 (m amplio, 2H); 3.86 (d, J = 13.1 Hz, 1 H); 5.15 (s, 1H); 6.90 (t, J = 8.2 Hz, 2H); 7.20 (d, J = 7.3 Hz, 2H); 7.24 (m, 2H); 7.27 (m, 1H; parcialmente traslapado por CHCI3); 7.29 (d, J = 9.4 Hz, 2H); 7.33 (m, 2H); 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 2H). EJEMPLO 3 Ácido 3-((alfa-R)-alfa-((2S,5R)-4-Alil-2,5-dimetil-1 -pipe razinil) -4 -(diet i lamino-carbonil)benc"il)fenoxi acético Una solución de 3-bromofenol (400 g, 2.31 mol), ter-butilclorodimetilsilano (391 g, 2.54 mol), e imidazol (346 g, 5.08 mol) en 50 mL de diclorometano se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se vertió en 2000 mL de agua y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con solución de hidróxido de sodio acuoso 1 N (3 X 1500 mL) y agua (2 X 1500 mL) antes de pasar a través de una almohadilla de gel de sílice (400 g, sílice 60, malla 230-400). Se lavó el gel de sílice con diclorometano (2 X 500 mL), los filtrados se combinaron y el solvente se eliminó bajo presión reducida para dar.669 g (98.4%) de 3-(bromofenoxi)-ter-butildimetilsilano como un líquido color amarillo pálido claro. RMN (300 MHz, CDCI3): d 0.2 (s, 6H); 1.0 (s, 9H); 6.75 (m, 1H); 7.0 (s amplio, 1H); 7.1 (m, 2H). Se formó bromuro de 3-ter-butildimetilsililoxifenilmagnesio por la adición lenta de una mezcla de 3-bromofenoxi-ter-butildimetilsilano (27.3 g, 92.6 mmol) y dibromoetano (3.45 g, 18.4 mmol) en 100 mL de tetrahidrofurano anhidro libre del inhibidor a una solución de virutas de magnesio (3.57 g, 147 mmol) en 200 mL de tetrahidrofurano anhidro libre del inhibidor a reflujo. Después de agitar durante una hora a reflujo, se enfrió la mezcla trasparente color café claro a temperatura ambiente. 4-Carboxibenzaldehído (100.3 g, 0.67 mol) se disolvió/suspendió en tolueno (1200 mL), se agregó dimetilformamida (0.15 mL) y la suspensión se agitó durante la adición en gotas de cloruro de tionilo (53.5 mL, 87.2 g, 0.73 mol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo bajo nitrógeno y se agitó durante 2 horas, tiempo durante el cual mucho, pero no todo del ácido-aldehido pasó en la solución. Una cantidad adicional de cloruro de tionilo (20 mL, 32.6 g, 0.27 mol) se agregó y se continuó el reflujo durante la noche. La mezcla de reacción trasparente se evaporó, y el residuo se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (1500 mL). La solución se enfrió en un baño de hielo/agua y se agregó en gotas dietilamina (173 mL, 1.67 mol (2.5. equivalentes)) a la solución agitada. Se eliminó el baño helado y se continuó la agitación durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se filtró para eliminar el sub-producto de clorhidrato de dietilamina cristalino blanco. Los cristales se lavaron con acetato de etilo (2 x 600 mL), y los lavados se desechan. El filtrado de tetrahidrofurano se evaporó, y el residuo se disolvió en virutas de acetato de etilo. La solución se lavó consecutivamente con ácido clorhídrico 1 M (2 x 600 mL), agua (2 x 300 mL), solución de carbonato de sodio diluido (saturado: H20, 1:1, 2 x 600 mL), agua (2 x 300 mL) y solución de cloruro de sodio saturado (300 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó para producir 4-formil-N,N-dietilbenzamida como un aceite color café pálido, que se utilizó sin otra purificación (Rendimiento 115.7 g, 84%). En un matraz de fondo redondo de 1000 mL ajustado con un condensador y una trampa de Dean-Stark se combinaron 4-formil-N,N-dietilbenzamida (9.50 g, 46.3 mmol), benzotriazol (5.51 g, 46.3 mmol), y (2R,5S)-1 -alil-2,5-dimetilpiperazina (7.15 g, 46.3 mmol, Chirotech División of Dow Pharma, Cambridge, England) con 400 mL de tolueno. La reacción se calentó a reflujo bajo nitrógeno hasta que no se observó agua adicional en la trampa (aprox. 2 horas). La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo vacío para dejar un volumen de aproximadamente 50 mL. Se agregó tetrahidrofurano anhidro (100 mL) al matraz bajo nitrógeno con agitación para disolver todo el residuo. La solución del aducto de benzotriazol se agregó a la solución de bromuro de 3-ter-butildimetilsililoxifenilmagnesio (anterior) a temperatura ambiente vía una aguja de dos puntas. Después de agitar durante 2 horas, la reacción se enfrió rápidamente por la adición de 20 mL de cloruro de amonio acuoso saturado. Se agregó sulfato de magnesio anhidro y la reacción se filtró. Se eliminó el solvente bajo vacío y el residuo se volvió a disolver en 800 mL de acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se lavó con 4 x 200 mL de hidróxido de sodio 1 M, 200 mL de agua, y 200 mL de cloruro de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se eliminó para dar 32.7 g de aceite- oscuro. El aceite se disolvió en 250 mL de tetrahidrofurano y 250 mL de ácido clorhídrico 3 M y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La solución de la reacción se extrajo con 3 x 250 mL de éter dietílico/acetato de etilo 2:1. Se agregó acetato de etilo (300 mL) a la capa acuosa y se ajustó el pH a 8 con hidróxido de sodio acuoso. Las capas se separaron y la porción acuosa se extrajo con otros 3 x 300 mL de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvénte se eljminó bajo vacío ,parat dar -12.4 g de-- un. residuo color café. El residuo se purificó por cromatografía en 300 g de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 1 - 15% de etanol en diclorometano, para dar 5.54 g de 4-((alfa-R)-alfa-((2S,5R)-4-alil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-hidroxibencil)-N,N-dietilbenzamida como una goma incolora (27% de 4-formil-N,N-dietilbenzamida). Hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite, 250 mg (150 mg de NaH, 6.25 mmol)) se lavó con tetrahidrofurano anhidro (2 x 5 ml_) y se agregó tetrahidrofurano anhidro (10 mL) como sobrenadante. La 4-((alfa-R)-alfa-((2S,5R)-4-Alil-2,5-Dimetil-1-piperazin¡l)-3-hidroxibencil)-N,N-dietilbenzamida (435 mg, 1.0 mmol) se disolvió en la suspensión agitada, y cuando se ha asentado la efervescencia, se agregó yoduro de sodio (15 mg, 0.1 mmol). Se agregó cloroacetato de metilo (350 mL, 434 mg, 4 mmol) a la suspensión agitada bajo nitrógeno y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se neutralizó parcialmente por el paso de gas de dióxido de carbono (de hielo seco), luego se agregó ácido acético glacial hasta que la suspensión mostró un pH de 5 como se midió por las cintas indicadoras humedecidas. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad, y el residuo se dividió entre acetato de etilo (10 mL) y HCI 1 M (5 mL). La capa orgánica se extrajo con HCI 1 M (2 x 3 mL) y el pH de los extractos ácidos_ combinados se ajustó a 8 con solución de carbonato de sodio-saturado. La suspensión acuosa aceitosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La solución se evaporó hasta que se obtuvo una goma de color amarillo. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se aplicó a una columna Biotage de gel de sílice intermedia (4 x 15 cm) y se eluyó con etanol al 10% en acetato de etilo. Las fracciones que contenían el producto, como se evidencia por CCF (sílice, EM6OF254, 10% de EtOH en EtOAc, Rf = 0.52) se evaporaron hasta sequedad y se secaron a temperatura ambiente y 2 mm Hg para producir 3-((alfa-R)-alfa-((2S,5R)-4-alil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-4- (dietilaminocarbonil)bencil)fenoxiacetato de metilo como una goma color amarillo pálido trasparente. El residuo se disolvió en etanol (4 mL) y solución de hidróxido de sodio acuoso (2.5 M, 1.0 mL, 2.5 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La solución se evaporó para eliminar la masa del etanol, y se agregó agua (5 mL). Se continuó la evaporación hasta que permanecieron aproximadamente 4 mL de solución. Se agregaron otros 8 mL de agua, y la solución se evaporó a aproximadamente la mitad de su volumen para asegurar la eliminación completa de etanol. Se eliminó una pequeña cantidad de sólido suspendido por filtración, y el pH de la solución se ajustó a 6 con HCI 3 M. La soluciónase evaporó hasta sequedad^y el residuotse evaporó varias veces con etanol absoluto para asegurar la eliminación de agua. El residuo se extrajo con etanol (3 x 20 mL) y los extractos de etanol combinados se filtraron y evaporaron hasta sequedad. El residuo gomoso se trituró con acetato de etilo (5 mL), se filtró, se evaporó y se secó bajo alta vacío para producir ácido 3-((alfa-R)-alfa-((2S,5R)-4-alil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-4-(dietilaminocarbonil)bencil)fenoxi-acético como una espuma color blanco débil (52 mg, 9.5%). Calculado para C29H39N3O4 0.9 NaCI 0.5 H20: C, 63.45; H, 7.20; N, 7.65. Encontrado C, 63.83; H, 7.19; N, 7.25%. RMN 1H (0.1 M NaOD en D20, 300 MHz); d 0.86 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 0.94 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 1.01 (d, J = 6.1 Hz, 3H); 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 1.81 (t, J = 11.3 Hz, 1H); 2.09 (t, J = 11.2 Hz, 1H); 2.43 (m, 2H); 2.73 (m, 3H); 3.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H); 3.25 (dd, J = 13.5, 5.8 Hz, 1H); 3.38 (q, J = 7.2 Hz, 2H); 4.32 (s, 2H); 5.09 (s, 1H); 5.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 5.24 (s, 1H); 5.74 (m, 1H); 6.73 (s, 1H); 6.80 (s, 2H); 7.21 (m, 3H); 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 2H). Espectro de masas (ESI-, -5 KV, MeOH); m/z: 493, (M + , 25%); 492.5, ((M-1) + , 100%). EJEMPLO 4 3-((alfa-S)-alfa-((2R,5S)-4-Alil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-bencil)-N-(3-fluorofenil)-N-metilbenzamida Se preparó 3-f luoro-N-metilanil¡na a partir de 3-fluoroanilina utilizando una aminación_jj^ductiya__ modificada..-Primero, se preparó 1 -hidroximetilbenzotriazol al "agregar 37% de formaldehído acuoso a benzotriazol a 40°C en una relación de 1:1, luego de enfriar a temperatura ambiente para precipitar el producto. Después de la filtración se calentó a reflujo el hidroximetilbenzotriazol (125 g) en tolueno con 3-fluoroanilina (92.2 g). Se eliminó azeotrópicamente el agua utilizando una trampa de Dean-Stark. Después de tres horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, luego se refrigeró durante varias horas hasta completar la precipitación. El sólido cristalino blanco se separó por filtración, produciendo 174.2 g (86.6%) de 1-(3-fluoroanilino)metil)-1H-benzotriazol. 1 -(3-fluoroanilino)metil)-1 H-benzotriazol (173.9 g) se suspendió en tetrahidrofurano seco. Se agregó en gotas borohidruro de sodio (32.5 g) a la mezcla a temperatura ambiente. Después se contempló la adición, la mezcla se llevó a reflujo durante 4 horas. La solución se enfrió luego, y se vertió lentamente en 400 mL de HCI 5N con hielo. Esta se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se ajustó luego la solución del pH a 9-10 utilizando una solución de hidróxido de sodio 10N. El producto se extrajo utilizando éter dietílico. Los extractos de éter se lavaron con solución de hidróxido de sodio 1 N, luego con solución de cloruro de sodio saturado. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, luego se evaporó bajo presión reducida para pr o d u icj_r_87 5_ g . (97%) de 3-fluoro-N-metilanilina . como -un ¦ aceite incoloro. [RMN (200 MHz, DMSO-d6): d 2.76 (s, 3H); 3.41 (s amplio, 1H); 6.59-6.92 (m, 3H); 7.27 (q, J = 8.0Hz, 1H)]. En lugar de cromatografía, se disolvió el aceite en éter dietílico y se precipitó con HCI etéreo mientras que se agitaba vigorosamente. El sólido blanco se filtró, se enjuagó con éter, y luego se recristalizó a partir de etanol caliente : acetato de etilo / ~ 1 : 30. Esta sal clorhidrato es más estable y más fácil de manipular que la base libre. 3-Carboxibenzaldehído (Fluka; 12.01 g, 80 mmol) se suspendió en 80 mL de tolueno seco y cloruro de tionilo (7 mL, 96 mmol) y 5 gotas de DMF. Se colocó un condensador de reflujo con un tubo de secado de sulfato de calcio unido en el matraz. La mezcla se llevó a reflujo durante 1 hora después que la solución siguió clara, y luego se dejó enfriar. Los materiales volátiles se eliminaron en el rotovap. El residuo se bombeó en brevedad sobre una bomba de vacío. El cloruro de ácido crudo se disolvió luego en 150 mL de tetrahidrofurano seco, y se enfrió en un baño de hielo/agua. Se agregó clorhidrato de N-metil-3-fluoroanilina (13.05 g, 80.8 mmol). Se agregó luego en gotas trietilamina (35 mL, 250 mmol) en 50 mL de tetrahidrofurano seco por medio de un embudo de adición. La solución turbia se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 hora, y se dejó agitar durante la noche. Para eliminar la cantidad copjosa de precipitadjj ,,-se-agregaron 100 rn|_ de éter dietílico y la mezcla'de" reacción se filtró. Después de enjuagar las sales con más éter, se eliminaron los solventes bajo presión reducida. El residuo se extrajo con acetato de etilo, se lavó con HCI 1N dos veces, luego con agua, solución de carbonato de sodio, y solución de NaCI saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio/sulfato de magnesio, y el solvente se eliminó por evaporación a presión reducida. Se obtuvo la N-(3-fluorofenil)-3-formil-N-metilbenzamida cruda como un aceite dorado claro, 19.92 g (96% de rendimiento no cromatografiado) [RMN (300 Hz, DMSO-d6): d 3.38 (s, 3H); 6.94-7.02 (m, 2H); 7.18-7.29 (m, 2H); 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.6Hz, 1H); 7.81 (m, 2H); 9.90 (s, 1H)]. 2R.5S-1 -alil-2,5-dimetilp¡perazina (3.30 g, 21.4 mmol, Chirotech División of Dow Pharma, Cambridge, England), benzotriazol (2.58 g, 21.6 mmol), y N-(3-fluorofenil)-3-formil-N-metilbenzamida (5.51 g, 21.4 mmol) se mezclaron en 175 mL de tolueno seco con una gota de trietilamina. La mezcla se sumergió en un baño de aceite que se mantenía a 120 -130°C (temperatura del baño). El matraz se unió a una trampa de Dean-Stark para permitir la eliminación azeotrópica del agua. La mezcla se llevó a reflujo durante 2-3 horas bajo nitrógeno, y se recolectó -150 mL de tolueno/agua azeótropa. Se eliminó el tolueno restante bajo presión reducida. Debido a la naturaleza del aducto sensibjMzado^al jgua^se ^utilizó-el-material crudo,, de- aceite - de- color amarillo/ámbar para" la reacción subsiguiente. El aducto de benzotriazol crudo descrito anteriormente se disolvió en 100 mL de tetrahidrofurano y se agregó a 40 mL de bromuro de fenilmagnesio 1M en tetrahidrofurano (40 mmol) por medio de una aguja de dos puntas. La reacción se hizo ligeramente exotérmica y se invirtió en una solución turbia, de color amarillo-café. Después de agitar bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas, la reacción se enfrió rápidamente con 5 mL de solución de cloruro de amonio saturado. Habiéndose agitado esta durante aproximadamente media hora, se agregó una cantidad generosa de sulfato de magnesio anhidro. Filtrando y concentrando la solución bajo presión reducida dio el producto crudo contaminado con benzotriazol. Este residuo se disolvió en 150 mL de acetato de etilo y 100 mL de éter dietílico, y se extrajo con solución de NaOH 1M (4 x 100 mL) para eliminar el benzotriazol. La capa orgánica se extrajo con solución de HCI 2N (2 x 75 mL). Los extractos ácidos acuosos combinados se ajustaron a pH 2.5 con solución de NaOH acuoso al 25%, se extrajeron con acetato de etilo (3 x 75 mL), y la porción acuosa se descargó. Los extractos orgánicos combinados se ajustaron luego a pH 9 con solución de NaOH 1 M y se separaron. Después de lavar con solución de cloruro de sodio saturado, secado sobre sulfato de sodio / sulfato_.de. magnesio, _se eliminó, el acetato -de -etilo bajo presión reducida. El aceite residual se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc + 2% de NH OH/CH2CI2) para dar 2.03 g (4.3 mmol) del producto deseado como una resina de color ámbar/anaranjado. RMN 1H (300 MHz, CDCI3): d 7.10 -7.38 (m, 8 H), 6.97 (dd amplio, J ~ 7.5 Hz, 2 H), 6.83 - 6.89 (m, 1 H), 6.76 (d amplio, J ~ 7.8 Hz, 2 H), 5.76 - 5.93 (m, 1 H), 5.19 (d, J = 12.6 Hz, 1 H), 5.16 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 5.08 (s, 1 H), 3.48 (s, 3 H), 3.37 (dd, J = 6.0, 14.4 Hz, 1 H), 2.84 (dd, J = 8.1, 8.1 Hz, 1 H), 2.77 (dd, J - 3.0, 11.4 Hz, 1 H), 2.44 - 2.56 (m, 1 H), 2.38 (d amplio, J ~ 9.3 Hz, 2 H), 2.06 (t, J = 10.5 Hz, 1 H), 1.67 - 1.80 (m, 2 H), 1.10 (d, J = 6.0 Hz, 3 H), 0.96 (d, J = 6.0 Hz, 3 H). Calculado para C30H34FN3O 0.25 C4H802: C, 75.43; H, 7.35; N, 8.51; F, 3.85 %. Encontrado: C, 75.47; H , 7.38; N, 8.34; F , 3.70%. Este material se convirtió a la sal clorhidrato y se precipitó a partir de CH2CI2/Et20 como un sólido color canela claro, pulverulento. Calculado para C3oH34FN30 2.0 HCI 0.3 C4H10O 0.03 CH2CI2: C, 65.89; H, 6.92; N, 7.38; Cl, 12.83%. Encontrado: C, 65.75; H, 7.03; N, 7.13; Cl, 12.76%. EJEMPLO 5 3-((alfa-R)-alfa-((2S,5R)-2,5-Dimetil-4-(2-metil-4-tiazolilmetil)-1-piperazinil)-3-hidroxibencil)-N-(3-fluorofenil)-N-metilbenzamida Se preparó 3-fluoro-N-metilanilina a partir .d_e„.._3=. fluorpanilina utijizando una aminación reductiva modificada." Primero, se preparó 1 -hidroximetilbenzotriazol al agregar 37% de formaldehído acuoso a benzotriazol a 40°C en una relación de 1:1, luego de enfriar a temperatura ambiente para precipitar el producto. Después de la filtración se calentó a reflujo el hidroximetilbenzotriazol (125 g) en tolueno con 3-fluoroanilina (92.2 g). Se eliminó azeotrópicamente el agua utilizando una trampa de Dean-Stark. Después de tres horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, luego se refrigeró durante varias horas hasta completar la precipitación. El sólido cristalino blanco se separó por filtración, produciendo 174.2 g (86.6%) de 1-(3-fluoroanilino)metil)-1H-benzotriazol. 1 -(3-fluoroanilino)metil)-1 H-benzotriazol (173.9 g) se suspendió en tetrahidrofurano seco. Se agregó en gotas borohidruro de sodio (32.5 g) a la mezcla a temperatura ambiente. Después se contempló la adición, la mezcla se llevó a reflujo durante 4 horas. La solución se enfrió luego, y se vertió lentamente en 400 mL de HCI 5N con hielo. Esta se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se ajustó luego la solución del pH a 9-10 utilizando una solución de hidróxido de sodio 10N. El producto se extrajo utilizando éter dietílico. Los extractos de éter se lavaron con solución de hidróxido de sodio 1 N, luego con solución de cloruro de sodio saturado. La fase orgánica se secó sobre sulfato d_e _s ,diot, ^se^iltró.-luego se evaporó bajo .presión reducida para" producir 87.5 g (97%) de 3-fluoro-N-metilanilina como un aceite incoloro. [RMN (200 MHz, DMSO-d6): d 2.76 (s, 3H); 3.41 (s amplio, 1H); 6.59-6.92 (m, 3H); 7.27 (q, J = 8.0Hz, 1H)]. En lugar de cromatografía, se disolvió el aceite en éter dietílico y se precipitó con HCI etéreo mientras que se agitaba vigorosamente. El sólido blanco se filtró, se enjuagó con éter, y luego se recristalizó a partir de etanol caliente : acetato de etilo / ~ 1 : 30. Esta sal clorhidrato es más estable y más fácil de manipular que la base libre. 3-Carboxibenzaldehído (Fluka; 12.01 g, 80 mmol) se suspendió en 80 mL de tolueno seco y cloruro de tionilo (7 mL, 96 mmol) y 5 gotas de DMF. Se colocó un condensador de reflujo con un tubo de secado de sulfato de calcio unido en el matraz. La mezcla se llevó a reflujo durante 1 hora después que la solución siguió clara, y luego se dejó enfriar. Los materiales volátiles se eliminaron en el rotovap. El residuo se bombeó en brevedad sobre una bomba de vacío. El cloruro de ácido crudo se disolvió luego en 150 mL de tetrahidrofurano seco, y se enfrió en un baño de hielo/agua. Se agregó clorhidrato de N-metil-3-fluoroanilina (13.05 g, 80.8 mmol). Se agregó luego en gotas trietilamina (35 mL, 250 mmol) en 50 mL de tetrahidrofurano seco por medio de un embudo de adición. La solución turbia se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. Para eliminar la cantidad copiosa de precipitado, se agregaron 100 mL de éter dietílico y la mezcla de reacción se filtró. Después de enjuagar las sales con más éter, se eliminaron los solventes bajo presión reducida. El residuo se extrajo con acetato de etilo, se lavó con HCI 1N dos veces, luego con agua, solución de carbonato de sodio, y solución de NaCI saturado. La capa' orgánica se secó sobre sulfato de sodio/sulfato de magnesio, y el solvente se eliminó por evaporación a presión reducida. Se obtuvo la N-(3- fluorofenil)-3-formil-N-metilbenzamida cruda como un aceite dorado claro, 19.92 g (96% de rendimiento no cromatografiado) [RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 3.38 (s, 3H); 6.94-7.02 (m, 2H); 7.18-7.29 (m, 2H); 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.6Hz, 1H); 7.81 (m, 2H); 9.90 (s, 1H)]. 2R.5S-1 -Alil-2,5-dimetilp¡perazina (1.28 g, 8.3 mmol, Chirotech División of Dow Pharma, Cambridge, England), benzotriazol (1.00 g, 8.3 mmol), y N-(3-fluorofenil)-3-formil-N-metilbenzamida (2.14 g, 8.3 mmol) se mezclaron en 100 mL de tolueno seco con una gota de trietilamina. La mezcla se sumergió en un baño de aceite que se mantenía a 120 - 130°C (temperatura del baño). El matraz se unió a una trampa de Dean-Stark para permitir la eliminación azeotrópica del agua. La mezcla se llevó a reflujo durante 2-3 horas bajo nitrógeno, y se recolectó -75 mL de tolueno/agua azeótropa. Se eliminó el tolueno restant^bajo_pre_sió.n_r.educjda.™Debido material crudo de aceite de color amarillo/ámbar para la reacción subsiguiente. Una solución de 3-bromofenol (8.65 g, 50 mmol), ter-butilclorodimetilsilano (7.97 g, 51.8 mmol), e imidazol (8.85 g, 130 mmol) en 70 mL de dimetilformamida anhidra se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después de concentrar la mezcla de reacción bajo presión reducida, se disolvió el residuo en 200 mL de éter dietílico, se extrajo con 250 ml_ de agua dos veces, y se lavó con solución de cloruro de sodio saturado. El extracto de éter se secó sobre sulfato de sodio / sulfato de magnesio y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El líquido color amarillo pálido se sometió a cromatografía en una columna corta (3.5 x 10 cm) de gel de sílice, eluyendo con pentano. Combinando las fracciones deseadas y eliminando el solvente dejó 12.78 g (89%) de 3-(bromofenoxi)-ter-butildimetilsilano como un líquido claro. R N (300 MHz, CDCI3): d 0.2 (s, 6H); 1.0 (s, 9H); 6.75 (m, 1 H); 7.0 (s amplio, 1H); 7.1 (m, 2H). Una solución de 3-(bromofenox¡)-ter-butildimetilsilano (4.21 g, 14.6 mmol, 1.76 eq.) se disolvió en tetrahidrofurano seco (30 ml_), y se enfrió a -75°C bajo nitrógeno. Mientras que esta solución se agitó en forma enérgica, se agregó lentamente n-butil-litio en hexanos (9.1 ml_ de una solución 1.6M, 14.5 mmol, 1.75 eq.) poj^_medio de unja, jeringaba -J- absolución. Después, de agitar durante" 40 minutos a -75°C, Ta solución se transfirió vía una aguja de dos puntas a un matraz que contenía una suspensión de eterato de bromuro de magnesio (4.37 g, 16.9 mmol, 2.03 eq.) en tetrahidrofurano anhidro (50 ml_) y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Después, el aducto de benzotriazol crudo (formado con 2R.5S-1 -alil-2,5-dimetilpiperazina como se describió anteriormente) se disolvió en -10 ml_ de tetrahidrofurano y se agregó al reactivo de bromuro de arilmagnesio recientemente preparado por medio de un aguja de dos puntas. La reacción se hizo ligeramente exotérmica y se invirtió en una solución turbia, de color amarillo-café. Después de agitar bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas, la reacción se enfrió rápidamente con 3-4 ml_ de solución de cloruro de amonio saturado. Habiéndose agitado esta durante aproximadamente media hora, se agregó una cantidad generosa de sulfato de magnesio anhidro. Filtrando y concentrando la solución bajo presión reducida dio el sililéter crudo contaminado con un sub-producto de benzotriazol. Este residuo se disolvió en acetato de etilo y se extrajo con solución de NaOH acuoso al 10% tres veces para eliminar la mayor parte del benzotriazol. La capa orgánica se lavó con solución de cloruro de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio/sulfato de magnesio, y el acetato de etilo se eliminó bajo presión reducida. El grupo protector de t- b u ti I d i m e t i I s i I i I o sé' éliminó al disolver el residuo en 40 mL, de tetrahidrofurano y al agregar 40 mL de HCI acuoso 3N a temperatura ambiente. La solución se calentó con adición de ácido. La mezcla se agitó durante 90 minutos a temperatura ambiente. La reacción se concentró bajo presión reducida para eliminar la mayor parte del solvente orgánico. El residuo se dividió entre agua y una solución de éter dietílico : acetato de etilo / 3:2. La capa acuosa ácida se extrajo dos veces con una solución de éter dietílico : acetato de etilo / 3:2. La capa acuosa se ajustó a pH = 2 utilizando una solución de NaOH acuoso, punto en el cual persistió la nebulosidad y un aceite oscuro comenzó a precipitarse. Se agregó cloruro de metileno (~100 ml_) y se agitó en forma enérgica. Esta se separó y la capa acuosa se lavó nuevamente con más cloruro de metileno. El extracto orgánico combinado se dividió con agua, y mientras que se agitaba vigorosamente se ajustó a pH = 9 utilizando una solución de NaOH acuoso. Esta se separó luego y la capa acuosa se lavó nuevamente con más cloruro de metileno. El extracto combinado se secó sobre sulfato de sodio/sulfato de magnesio, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El material crudo se sometió a cromatografía sobre una columna de gel de sílice (aproximadamente 20-25 g de gel de sílice por gramo de material crudo) eluyendo primero con cloruro de metileno, luego con acetato de _et o_ aj 2.0 -jn- cloruro-de—-met¡leno_-para eliminar el contaminante menos po'lar. Luego, se eluyó la columna con una solución de acetato de etilo que contenía 2% de hidróxido de amonio (solución A) en un gradiente con cloruro de metileno (solución B), incrementando rápidamente una polaridad del 25% al 100% (solución A en B). Las fracciones deseadas se combinaron y el solvente se eliminó bajo presión reducida para dar una mezcla de d ¡asterómeros 10:1 en un rendimiento crudo del 60%. El producto se cristalizó disolviendo la mezcla de diasterómeros en acetato de etilo caliente (2 - 3 mL / g de material) y agregando hexano (dos veces el volumen de acetato de etilo), en porciones mientras que se mantenía la solución caliente. Dejando enfriar la solución gradualmente con agitación durante 24 horas dio 1.78 g de ( + )-3-((alfa-R)- alfa-((2S,5R)-4-alil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-hidroxibencil)- N-(3-fluorofenil)-N-metilbenzamida como un sólido cristalino blanquecino (p.f. = 144-145°C). RMN (200 MHz, DMSO-d6): d 0.84 (d, J = 6.0 Hz, 3H); 0.97 (d, J = 5.9 Hz, 3H); 1.69 (dd, J-, = 7.7 Hz, J2 = 10.7 Hz, 1H); 2.01 (dd, J, = 7.4 Hz, J2 = 10.7 Hz, 1H); 2.28 (d amplio, J = 8.3 Hz, 1H); 2.40-2.52 (m, 2H); 2.67 (d amplio, J = 10.5 Hz, 1H); 2.82 (dd, J-, = 7.6 Hz, J2 = 13.2 Hz, 1H); 3.17 (d amplio, J = 14.0 Hz, 1H); 3.34 (s, 3H); 4.80 (s, 1H); 5.10 (d, J = 10.1 Hz, 1H); 5.17 (d, J = 17.3 Hz, 1H); 5.70-5.84 (m, 1H); 6.42 (d, J = 7.1 Hz, 1H); 6.56 (s, 1H); 6.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 6.90-7.32 (m, 9H); 9.31 (s, 1H). ^E-S p e ct r cr'ci e"7 'masa s^'CI-CÍQ rrí/z: 488 (m + 1, 100%),..334 (39%), 153 (87%). [a]20D = +4.9° (etanol abs., c = 1.2). Se disolvieron ( + )-3-((alfa-R)-alfa-((2S,5R)-4-Alil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-hidroxibencil)-N-(3-fluorofenil)-N- metilbenzamida (4.88 g, 10 mmol), N-feniltrifluorometano-sulfonimida (3.82 g, 10.7 mmol), y trietilamina (3.1 mL, 22 mmol) en 75 mL de d ¡clorometano y se agitó durante la noche a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Después de concentrar bajo presión reducida, se disolvió el residuo en 100 mL de acetato de etilo y se lavó con solución de Na2C03 (3 x 100 mL), agua (1 x 100 mL), y salmuera (1 x 100 mL). La solución se secó (Na2S04/MgS04) y se concentró bajo presión reducida. El aceite residual se purificó por 5 cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc + 2% de NH4OH / CH2CI2) para dar 6.1 g (9.8 mmol) del éster de trifluorometanosulfonato como un aceite color amarillo dorado, viscosos. La porción de alilo se eliminó utilizando Pd(dba)2/DPPB 10 en presencia de ácido tiosalicílico por el método de Genet [J.P. Genet, S. Lemaire-Audoire, M. Savignac, Tetrahedron Letters, 36., 1267-1270 (1995)]. La reacción se concentró y el residuo se disolvió en 50 mL de acetato de etilo y 100 mL de éter dietílico. Después de lavar esto con una solución de 15 Na2C03 (3 x 100 mL) y agua (1 x 100 mL), se extrajo la solución orgánica con HCI 3N (3 x 20 mL) y ::c:""mL'j'." "El "extracto ácido^ se ajustó a, pH 8.5..utilizando ~uná solución de NaOH y se extrajo con diclorometano (3 x 25 mL). La solución se secó (Na2S04/MgS04) y se concentró bajo 20 presión reducida. Se purificó el aceite residual por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc + 2% de NH4OH/CH2CI2) para dar 4.44 g (7.6 mmol) de 3-((alfa-R)-alfa- ((2S,5R)-2,5-dimetíl-1 - piperazinil)-3-(trifluorometil- sulfoniloxi)bencil)-N-(3-fluorofenil)-N-metilbenzamida como un 25 aceite de color ámbar-anaranjado intenso, viscosos.
Se combinó la amina libre anterior (0.93 g, 1.6 mmol) con un polvo de carbonato de sodio anhidro (1.39 g, 13.2 mmol), 10 mL de acetonitrilo anhidro, yoduro de sodio (0.10 g , 0.67 mmol), y clorhidrato de 4-clorometil-2-metiltiazol (0.34 g, 1.84 mmol). La reacción se agitó durante dos días a temperatura ambiente bajo nitrógeno, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se suspendió en 15 mL de etanol, se agregaron 10 mL de una solución de NaOH 2N, y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El etanol se eliminó bajo vacío y el residuo se dividió entre agua y diclorometano. La solución se ajustó a pH 8:5 utilizando HCI 6 N., se separó y se extrajo nuevamente con diclorometano (2 x 25 mL). La solución se secó (Na2SO4/MgS04) y se concentró bajo presión reducida. El aceite residual se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc + 2% de NH^O H/C H¿CJ2 )_.pa .a,.c| ar: -0..7s1r g-- -(-1- 2~-mmol) 3-((alfa-R)-alfa-((2S,5R)-2,5-dimetil-4-("2-metM-4-tiazolilmetil)-1 - pipera zi ni I ) - 3 - h id roxibencil)-N-( 3-fluorofen¡ I)-N-metilbenzamida como una espuma blanquecina. RMN H (300 MHz, de-D SO): d 9.31 (s, 1 H), 7.15 - 7.26 (m, 6 H), 6.95 - 7.09 (m, 3 H), 6.86 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.62 (dd, J = 1.5, 8.0 Hz, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 6.38 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.81 (s, 1 H), 3.70 (d, J = 14.5 Hz, 1 H), 3.47 (d, J = 14.5 Hz, 1 H), 3.31 (s, 3 H), 2.67 (dd amplio, J = ~9 Hz, 1 H), 2.60 (s, 3 H), 2.37 - 2.48 (m, 2 H - parcialmente oscurecido por el pico de DMSO), 2.27 (d amplio, ~9 Hz, 1 H), 2.05 (dd, J = 8.4, 10.9 Hz, 1 H), 1.65 (dd, J = 8.4, 10.9 Hz, 1 H), 0.96 y 0.94 (par traslapante d, J = ~7 Hz, 3 H). Calculado para C32H35FN4O2S 0.30 C4H802 0.07 CH2CI2 : C, 67.60; H, 6.40; N, 9.48; F, 3.21; S, 5,42 %. Encontrado: C, 67.51; H, 6.54; N, 9.47; F, 3.22; S, 5.65 %. Este material se convirtió a la sal clorhidrato y se liofilizó a partir de EtOH/H20 como un sólido blanquecino, blando. Calculado para C32H35FN4O2S 1.0 HCI 0.85 H20 : C, 62.96; H, 6.22; N, 9.18; S, 5.25; Cl, 5.81%. Encontrado: C, 63.06; H, 6.22; N, 8.99; S, 5.26; Cl, 5.85%. EJEMPLO 6 3-((alfa-R)-alfa-((2S,5R)-2,5-Dimetil-4-(3-fluoropropil)-1 -piperazinil)-3-h¡droxibencil)-N-(3-fluorofenil)-N-metilbenzamida Se combinó 3-((alfa-R)-alfa-((2S,5R)-2,5-Dimetil-1-p i p e r a z i n i I ) - 3 - ( t r i fl u o r o m e t i I - s u I f o n i I o x i ).-„b e n c i I ) - N - ( 3- - ^. : -fluorofenil)-N-metilbenzamida (a partir del 'Ejemplo 5, 0.70 g, 1.2 mmol) con un polvo de carbonato de sodio anhidro (0.65 g, 6.1 mmol), 10 mL de acetonitrilo anhidro, yoduro de sodio (0.03 g, 0.2 mmol), y 1 -bromo-3-fluoropropano (0.12 mL, 1.3 mmol). La reacción se agitó durante tres días a temperatura ambiente bajo nitrógeno, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se suspendió en 15 mL de etanol, se agregaron 10 mL de una solución de NaOH acuoso al 10% p/v, y la reacción se agitó 2 horas a temperatura ambiente. El etanol se eliminó bajo vacío y el residuo se dividió entre agua y diclorometano. La solución se ajustó a pH 8.5 utilizando HCI 3 N_, se separó y se extrajo nuevamente con diclorometano (2 x 15 mL). La solución se secó (Na2S04/MgS04) y se concentró bajo presión reducida. El aceite residual se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc + 2% de NH4OH/CH2CI2) para dar 0.39 g (0.77 mmol) del producto deseado como una espuma blanquecina. RMN 1H (600 MHz, d6-DMSO): d 9.28 (s, 1 H), 7.17 - 7.24 (m, 5 H),' 7.04 - 7.07 (m, 2 H), 6.97 (dt, J = 2.2, 8.4 Hz, 1 H), 6.88 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1 H), 6.61 (dd, J = 1.8, 8.0 Hz, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 6.41 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 4.74 (s amplio, 1 H), 4.42 (dt, J = 47.5, 6.0 Hz, 2 H), 3.30 (s, 3 H), 2.70 (dd, J = 2.9, 11.0 Hz, 1 H), 2.55 - 2.61 (m, 1 H), 2.48 - 2.52 (m, 1 H - parcialmente oscurecido por el pico de DMSO), 2.38 - 2.42 (m, 1 H), 2.26 (d_ampJjo,_ ..^^??>&1^?½ 2^1;9---2 24"(??;"?" H), 2.00 (dd, J = 7.3, 10.8 ?? 1 H), 1.70 - 1.75 (m, 1 H), 1.64 - 1.70 (m, 2 H), 0.95 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 0.86 (d, J = 6.2 Hz, 3 H). Calculado para C3oH35F2N302 : C, 70.98; H, 6.95; N, 8.28; F, 7.48 %. Encontrado: C, 70.78; H, 7.23; N, 8.19; F, 7.24 %. EJEMPLO 7 3-((S)-((2S,5R)-4-Alil-2,5-dimetil-1-piperazinil)(2-metilfenil)metil)fenol 2R.5S- -alil-2,5-dimetilpiperazina (3.06 g, 20 mmol, Chirotech División of Dow Pharma, Cambridge, England), benzotriazol (2.38 g, 20 mmol), y 2-tolualdehído (2.40 g, 20 mmol) se mezclaron en 140 ml_ de tolueno seco. La mezcla se sumergió en un baño de aceite que se mantenía a 120 -130°C (temperatura del baño). El matraz se unió a una trampa de Dean-Stark para permitir la eliminación azeotrópica del agua. La mezcla se llevó a reflujo durante 2-2.5 horas bajo nitrógeno, y se recolectó -100 mL de tolueno/agua azeótropa. Se eliminó el tolueno restante bajo presión reducida. Debido a la naturaleza del aducto sensibilizado al agua, se utilizó el material crudo de aceite de color amarillo/ámbar para la reacción subsiguiente sin purificación. Una solución de 3-(bromofenoxi)-ter-butildimetilsilano (a partir del Ejemplo 5, 9.49 g, 33 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano seco (50 mL), y se enfrió a -75°C bajo nitrógeno. Mientras q ue e sta _s o I u ció n — s e a g i t ó - - e n ~~f o r m a~ enérgica,, se agregó lentamente n-butil-litio en hexanos (13 mL de una solución 2.5M, 32.5 mmol) por medio de una jeringa a la solución. Después de agitar durante 45 minutos a -75°C, la solución se transfirió vía una aguja de dos puntas a un matraz que contenía una suspensión de eterato de bromuro de magnesio (9.55 g, 37 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (100 mL) y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Después, el aducto de benzotriazol crudo (formado con 2R,5S-1 -alil-2,5-dimetilpiperazina y tolualdehído, descrito anteriormente) se disolvió en ~50 mL de tetrahidrofurano y se agregó durante 5 minutos al reactivo de bromuro de arilmagnesio recientemente preparado por medio de un aguja de dos puntas. La reacción se hizo ligeramente exotérmica y se invirtió en una solución turbia, de color amarillo-café. Después de agitar bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas, la reacción se enfrió rápidamente con 5 mL de solución de cloruro de amonio saturado. Habiéndose agitado esta durante aproximadamente 5 minutos, se agregó una cantidad generosa de sulfato de magnesio anhidro. Filtrando y concentrando la solución bajo presión reducida dio el sililéter crudo contaminado con un sub-producto de benzotriazol. Este residuo se disolvió en acetato de etilo y se extrajo con solución de NaOH acuoso 1N_ (3 x 100 mL) para eliminar la mayor parte del benzotriazol. La capa orgánica se lavó con soluciór de clo_rur_o_de sodio saturado, se-secó sobre " -sulfato de sodio/sulfató de magnesio, y el acetato de etilo se eliminó bajo presión reducida. El grupo protector de t-butildimetilsililo se eliminó al disolver el residuo en 50 mL, de acetonitrilo anhidro y al agregar dihidrato de fluoruro de tetraetil-amonio (6.21 g, 33.5 mmol). Después de agitar durante 1 hora bajo . nitrógeno a temperatura ambiente, se concentró la reacción y el residuo se disolvió en 100 mL de acetato de etilo. La mezcla se extrajo con una solución de NaHC03 diluido (3 x 75 mL) y con agua (1 x 50 ml_). La capa orgánica se diluyó con 100 MI de éter dietílico y se extrajo con una solución de ácido cítrico al 10% (5 x 20 ml_) hasta que no se extraiga más material de color. Los extractos acuosos combinados se ajustaron a pH 5 8.5 utilizando 50% de solución de NaOH acuoso, y se extrajo con diclorometano (3 x 50 mL). La solución orgánica se secó (Na2S04/MgS0 ) y se concentró bajo presión reducida. El sólido residual se filtró a través de gel de sílice (EtOAc + 2% de NH4OH) para dar 2.08 g (5.93 mmol) de una mezcla de 10 epímeros de benzhidrilo como un sólido color canela claro. La cristalización a partir de acetato de etilo/heptano dio 0.85 g (2.42 mmol) de 3-((S)-((2S,5R)-4-alil-2,5-dimetil-1 - piperazinil)(2-met¡lfenil)metil)fenol como cristales de color blanco de aguja blanda, RMN 1H (600 MHz, d6-DMSO): d 9.25 15 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.17 (dt, J = 2.0, 7.2 Hz, 1 H), 7.04 - 7.08 (m, 3 H), 6.70 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 6.68 (s, '^^''^^'"'6 5'8^(d 'r:J^=~ 8:i -8 0-? z ^1-H^5-.7.3=.-. - ,5..30-(m M) 5.15 (dd, J = 1.7, 17.2 Hz, 1 H),~5.Ó7 (dd, J = 0.9, 10.1 Hz, 1 H), 4.90 (s, 1 H), 3.10 (dd, J = 5.3, 13.9 Hz, 1 H), 2.86 (dd, J 20 = 6.8, 13.9 Hz, 1 H), 2.75 - 2.78 (m, 1 H), 2.69 (dd, J = 3.1, 11.1 Hz, 1 H), 2.49 - 2.53 (m, 1 H - parcialmente oscurecido por el pico de DMSO), 2.19 (s, 3 H), 2.06 (dd, J = 6.1, 11.1 Hz, 1 H), 1.97 (dd, J = 11.3 Hz, 1 H), 0.98 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 0.92 (d, J = 6.4 Hz, 3 H). Calculado para C23H30N2O : C, 25 78.82; H, 8.63; N, 7.99 %. Encontrado: C, 78.89; H, 8.67; N, 8.09 %. Este material se convirtió a la sal clorhidrato y se liofilizó a partir de H20 como un sólido color blanco, blando. Calculado para C23H3oN20 1.1 HCI 0.35 HzO : C, 69.60; H, 8.08; N, 7.06; Cl, 9.83 %. Encontrado: C, 69.57; H, 8.05; N, 6.93; Cl, 9.77 %. EJEMPLO 8 4-(alfa-S)-alfa-((2S,5R)-4-(4-Bromobencil)-2,5-dimetil-1 - pipe ra zinil)bencil)-N,N-dietilbenza mida Se preparó el compuesto del título por alquilacion de 4- ((alfa-S)-alfa-((2S,5R)-2,5-dimetil-1-p¡perazinil)bencil)-N,N- dietilbenzamida (a partir del Ejemplo 1) con bromuro de 4- bromobencilo en forma similar al proceso del Ejemplo 1. (Rendimiento del 89.87%). Calculado para C3iH38BrN30: C, 67.87; H, 6.98; N , 7.66; Br, 14.57. Encontrado C, 68.00; H, 7.02; N, 7.68; Br, 14.44%. RMN 1H (CDCI3, 600 MHz); d 1.06 (d, J = 6.2 Hz, 3H); 1.10 (d, J = 6.1 Hz, 3H, m amplio ™tl¾sTapante7~3H)r~l723 , Hz, 1H); 2.01 (dd, J = 11.1, 8.1 Hz, 1 H)V 2.54 (m 2H); 2 65 (d, J = 9.2 Hz, 2H); 3.13 (d, J = 13.4 Hz, 1H); 3.27 (m amplio, 2H); 3.54 (m amplio, 2H); 3.83 (d, J = 13.5 Hz, 1H); 5.15 (s, 1H); 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 2H); 7.21 (d, J = 7.5 Hz, 2H); 7.27 (d, J = 6.2 Hz, 1H, parcialmente oscurecido por CHCI3); 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 2H); 7.32 (t amplio, J = 7.4 Hz, 2H); 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 2H).
EJEMPLO 9 N-(3-Fluorofenil)-N-metil-3-((piperidin-4-iliden)(3- hidroxif en¡l)metil)-benzam ida Una mezcla de éster etílico del ácido piperidin-4- 5 carboxílico (50 g), dicarbonato de di-ter-butilo (76.4 g) y Na2C03 (64.4 g) en H20 / THF (530 mL / 212 mL) se llevó a reflujo durante 2 horas. Después que se enfría a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc (400 mL x 3). La capa orgánica combinada se lavó por agua (500 mL x 10 1) y salmuera (500 mL x 1), se secó sobre gS04 y se concentró para dar el éster 4-etílico del éster 1 -ter-butílico del ácido piperidina-1 ,4-dicarboxílico (85.6 g). RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) d 4.04 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 3.81 (m, 2H), 2.80 (s amplio, 2H), 2.48 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.37 (m, 2H), 1.36 15 (s, 9H), 1.16 (t, J = 7.0 Hz). A una mezcla del producto anterior y NHMe(OMe): HCI ~~ . ( JB.-.6_g)„ LEL T1^„s_ £) (650 mL) se agre9° i-PrMgCI (solución 2.0 M en ' HF, -498.4 mL, 996.8 mmol) a -20°C. La solución resultante se agitó durante 2 horas a -5°C y luego 20 se enfrió rápidamente con una solución de NH4CI acuoso y se extrajo con EtOAc (800 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se concentraron para dar éster ter-butílico del ácido 4-(N-metoxi-N-metilcarbamoil)piperidina-1 - carboxílico (80.3 25 g). RMN 1H (600 MHz, CDCI3) d 4.08 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.76 (s amplio, 3H), 1.63 (m, 4H), 1.41 (s, 9H). A una solución de (3-bromofenoxi)-ter-butildimetilsilano (a partir del Ejemplo 5, 6.12 g) en THF (120 mL) a -75°C se agregó lentamente nBuLi (9.37 mL de solución 2.5 ) bajo nitrógeno. Después de 15 minutos, se agregó en gotas la solución de éster ter-butílico del ácido 4-(N-metoxi-N- metilcarbamoil)piperidina-1 -carboxílico (5.80 g) en THF (10 mL). La reacción se agitó bajo nitrógeno durante la noche mientras que se calentaba a temperatura ambiente. La reacción se enfrió rápidamente por la adición lenta de una solución de NH4CI acuoso (80 mL). La mezcla resultante se extrajo por EtOAc (120 mL). La capa orgánica se lavó por agua (80 mL x 3) y salmuera (80 mL x 1), se secó por Na2S0 y se concentró para dar el producto crudo (9.13 g), que se purificó para producir el éster ter-butílico del ácido 4-[3-(ter- butil-d i metilsilan i lox i )benzo¡l]piperidina-1 -carboxílico puro ^(5.12 g ; 57-% -RM ?~??^(600-? Hz,,DMSO_-d6) d-7 JJí,_J_ = 8.0 Hz), 7.41 (dd, H, J = 8,0, 8.0 Hz), 7.32 (m", 1H), 7.11 (dd, 1H, J = 8.0, 2.5 Hz), 3.94 (m, 2H), 3.57 (m, 1H), 2.90 (s amplio, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.37 (m, 2H), 0.94 (s, 9H), 0.19 (s, 6H). Una mezcla de ácido 3-yodobenzo¡co (15.0 g) y SOCI2 (120 mL) se llevó a reflujo bajo nitrógeno durante 1 hora. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se concentró por un evaporador rotatorio para eliminar SOCI2. El cloruro de 3- yodobenzoilo, residual, se secó por vacío durante 2 horas y luego se disolvió en CHCI3 (200 mL) y se agitó bajo nitrógeno a 0°C durante 20 minutos. A la solución se agregó en gotas 3-fluorofenilamina (6.72 g), seguido por la adición de Et3N (12.24 g). Después que se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante la noche, la reacción se enfrió rápidamente por la adición de agua (10 mL). La mezcla resultante se lavó por agua (100 mL x 3) y salmuera (100 mL x 1), se secó por Na2S04 y se concentró para dar el producto crudo (19.8 g), que se recristalizó a partir de CHCI3 para producir la N-(3-fluoro-fenil)-3-yodobenzamida pura como un sólido color blanco (13.5 g; .71%). RMN H (600 MHz, DMSO-d6) d 10.47 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 6.93 (m, 1H). Se agregó hidruro de sodio (1.11 g de NaH al 60% en aceite mineral) a una solución de CH3I (4.53 g) y N-(3-f I u o r o f e n i I ) - 3 - y o d o b e n z a m i d a - ( 7.26 g ) n D M F J 120 mL ) a ( C bajo nitrógeno. Después que se agitó a 0°C durante otros 5-minutos, la reacción se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 4 horas. La reacción se enfrió rápidamente por la adición lenta de NH4CI acuoso saturado (120 mL), seguido por la adición de agua (100 mL). La mezcla se extrajo con éter dietílico (300 mL x 2). Las capas de éter combinadas se lavaron por agua (150 mL x 4) y salmuera (150 mL x 1), se secaron por Na2S04 y se concentraron para dar el producto crudo (7.56 g), que se purificó por cromatografía de columna para producir N-(3-fluoro-fenil)-3-yodo-N-metilbenzamida (5.88 g; 78%). RMN H (600 MHz, DMSO-d6) d 7.64 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.24 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.19 (m, 1H), 7.04 -6.99 (m, 3H), 3.33 (s, 3H). Se agregó n-butil-litio (1.61 ml_ de solución 1.92 M; 3.10 mmol) a una mezcla de N-(3-fluorofenil)-3-yodo-N-metilbenzamida (1.0 g; 2.82 mmol) y éster ter-butílico del ácido 4-[3-(ter-butil-dimetil-silan¡loxi)benzoil]-piperidina-1-carboxílico (1.182 g; 2.82 mmol) en THF (150 ml_) a -78°C bajo nitrógeno en una porción. La reacción se agitó bajo nitrógeno durante la noche mientras que la temperatura se calentaba a temperatura ambiente. Se agregó una solución de NH4CI saturado (25 ml_) a la mezcla de reacción, seguido por la adición de 25 ml_ de agua. La mezcla se extrajo por éter (300 mL x 2). La capa de éter se lavó por agua (200 mL x 2) y saljTiuera (200 mL x 1), se secó por Na2S04 y se concentró para dar 2.03 g deL producto- crudo,, que se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluida con 30% de EtOAc en pentano para dar el éster ter-butílico del ácido 4-([3-ter-butildimetilsilaniloxi)fenil]{3-[N-(3-fluorofenil)-N-metilcarbamoil]-fen¡l}hidroximetil)piperidina-1 - carboxílico (763 mg; 42%). RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) d 7.34 (s amplio, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 3H), 7.09 (m, 2H), 6.94 (m, 2H), 6.85 (m, 2H), 6.60 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 5.25 (s, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.60 (s amplio, 2H), 2.34 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.36 (m, 2H), 1.16 (m, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.12 (s, 6H). Una mezcla de éster ter-butílico del ácido 4-([3-ter-butildimetilsilaniloxi)fenil]{3-[N-(3-fluorofenil)-N-met¡lcarbamoil]fenil}hidroximetil)piperidina-1-carboxílico (3.59 g) y monohidrato del ácido p-toluenosulfónico (3.5 g) en benceno (200 mL) se llevó a reflujo durante la noche en un matraz de fondo redondo equipado con una trampa de Dean-Stark. La solución de la reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó una solución de Na2C03 saturado (50 mL) a la solución, seguido por la adición de 100 mL de H20. La mezcla resultante se extrajo por EtOAc (300 mL). Se observó que los sólidos eran flotantes entre las dos capas. Por consiguiente, se agregó a la mezcla 75 mL de una solución de NaOH 0.5 M. Después que se agitó durante 30 minutos, la mezcla se volvió clara. La capa orgánica y la capa de agua se separaron. La capa de agua se extrajo por EtOAc (1 0 mL x 1). La_ capa orgánica combinada se" lavó "pór~~ gua; (75 mL x 2) y salmuera (75 mL x 1), se secó por Na2S04 y se concentró para dar el éster ter-butílico del ácido 4-([3-ter-butildimetilsilaniloxi)fenil]{3-[N-(3-fluorofenil)-N-metilcarbamoil]fenil}metilen)-piper¡dina-1 -carboxílico (2.83 g; crudo). CCF y RMN 1H del producto crudo indica una mezcla de compuestos, que incluye aparentemente el producto de deshidratación deseado con la pérdida de los grupos protectores N-Boc y/o O-TBDMS. Se llevó a cabo el producto crudo a la siguiente etapa sin purificación. Se agregaron tetrahidrofurano (70 mL) y HCI 3 N (50 mL) al éster ter-butílico del ácido 4-([3-ter-butildimetilsilaniloxi)fenil]{3-[N-(3-fluorofen¡l)-N-metilcarbamoil]fenil}metilen)-piperidina-1-carboxílico crudo anterior (2.75 g). La mezcla resultante se agitó a 60°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, seguido por la adición de agua (100 mL). La solución resultante se extrajo con éter dietílico (100 mL x 2). La capa de agua restante se neutralizó a pH ? 9. por NaOH al 10%. La capa de agua se volvió turbia en esta etapa. La mezcla de agua turbia se extrajo por n-butanol (100 mL x 3). Las capas de n-butanol combinadas se lavaron por agua (75 mL x 2) y salmuera (75 mL x 1), se secó por Na2S04 y se concentró para dar el producto crudo (2.27 g; crudo), que se purificó para dar la N-(3-fluorofenil)-3-[(3-hidroxifenil)-piperidin-4-il¡den-metil]-N-met|l:benzamida (579 rng). RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) d 9.25 (s, 1H), 7.23 (m, 3H), 7.09 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 7.03 (dd, 1H, J = 8.0, 8.0 Hz), 6.96 (ddd, 1H, J = 8.5, 8.5, 2.5 Hz), 6.92 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.56 (dd, 1H, J = 8.0, 2.0 Hz), 6.34 (s, 1H), 6.31 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 3.35 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.13 (s amplio, 1H), 2.07 (m, 2H), 1.72 (m, 2H); Encontrado: C, 72.87; H, 6.51; N, 5.86. Calculado: C, 72.77; H, 6.62; N, 5.98.
EJEMPLO 10 3-((S)-((2S,5R)-2,5-Dimetil-1-piperazinil)(2- metilfeni l)metil)fenol El grupo a I i I o se eliminó a partir del 3-((S)-((2S,5R)-4- alil-2,5-dimetil-1-piperazinil)(2-metilfenil)metil)fenol (Ejemplo 7, 1.07 g, 2.2 mmol) utilizando Pd(dba)2/DPPB en presencia de ácido tiosalicílico por el método de Genet [J.P. Genet, S. Lemaire-Audoire, M. Savignac, Tetrahedron Letters, 36., 1267- 1270 (1995)]. La reacción se concentró y el residuo se disolvió en 50 ml_ de acetato de etilo y 50 ml_ de éter dietílico. Después de lavar esta con una solución de Na2C03 (2 x 50 mL) y agua (1 x 50 mL), la solución orgánica se extrajo con HCI 3 N (4 x 20 mL). Se ajustó el extracto ácido a pH 8.5 utilizando una solución de NaOH acuoso al 50% y se extrajo con d iclorometano (3 x 25 mL). La solución se secó (Na2S04/ gS04) y se concentró bajo presión reducida. El -^a ce i te*ire s i d u a Ir d e r p u r ¡f i có,_.p o r_cr.o m a tftgrafí a sobre gel de sílice (EtOÁc + 2% de NH4OH) para dar 0.54 g (1.2 mmol) de^ un aceite viscoso de color ámbar pálido. Se suspendió la amina libre anterior (0.50 g, 1.1 mmol) en 20 mL de etanol, se agregaron 10 mL de solución de NaOH acuoso al 10% p/v, y la reacción se agitó 2 horas a temperatura ambiente. El etanol se eliminó bajo vacío y el residuo se dividió entre agua y diclorometano. La solución se ajustó a pH 8.5 utilizando HCI 3 N_, se separó y se extrajo nuevamente con diclorometano (2 x 20 ml_). La solución se secó (Na2S04/MgS04) y se concentró bajo presión reducida. El aceite residual dio 0.39 g (1.1 mmol) del producto deseado como una espuma color canela clara. RMN 1H (600 MHz, d6- 5 DMSO): d 9.28 (s amplio, 1 H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.16 (t amplio, J -7.4 Hz, 1 H), 7.06 - 7.11 (m, 3 H), 6.59 - 6.62 (m, 2 H), 6.56 (s, 1 H), 5.12 (s, 1 H), 2.87 (dd, J = 2.8, 11.8 Hz, 1 H), 2.73 - 2.78 (m, 1 H), 2.56 - 2.62 (m, 1 H), 2.47 - 2.50 (m, 1 H - parcialmente oscurecido por el pico de DMSO), 10 2.44 (dd, J = 8.8, 11.8 Hz, 1 H), 2.11 (s, 3 H), 1.74 (dd, J = 8.7, 11.3 Hz, 1 H), 0.98 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 0.87 (d, J = 6.4 Hz, 3 H). Calculado para C20H26N2O 0.3 HzO 0.35 CH2CI2: C, 70.73; H, 7.96; N, 8.11%. Encontrado: C, 70.78; H, 7.87; N, 8.08%. Este material se convirtió a la sal clorhidrato y se 15 liofilizó a partir de H20 como un sólido color canela/beige, blando. Calculado para C20H26N2O 0.95 HCI 0.90 H20 : C, " ---^66:49 ; ?t 8t02·;.,?.,-.7:.75.;-C I ,,.?..32 _% . _ E n contra do :_C , 66.36^H , 7.86; N, 7.61; Cl, 9.23 %. " - - - EJEMPLO 11 20 Ácido 4-(4-[(R)-(4-dimetilsulfamoilfenil)-(3- hidroxifenil)metil]-(2S,5R)-dimetil-piperazin-1- ilmetil)benzoico Se agregó t-butildimetilclorosilano (26.01 g; 172.56 mmol) a una solución de 3-hidroxibenzaldehído (20.7 g; 25 164.35 mmol) e imidazol (27.97; 410.9 mmol) en CHCI3 (300 mL) a 0°C por medio de un embudo. La reacción se agitó bajo N2 durante la noche mientras que se calentó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó por agua (100 mL x 3) y salmuera (100 mL x 1), se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar el producto crudo (29.56 g), que se purificó por cromatografía de columna eluida por (i) pentano y (ii) EtOAc al 3% en pentano para dar 3-(t-butil-dimet¡l-silan¡loxi)-benzaldehído (21 g; 54%). RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d 9.93 (s, 1H), 7.45 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.38 (dd, 1H, J = 7.5, 7.5 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 1.0 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 7.5, 1.0 Hz), 0.98 (s, 9H), 0.20 (s, 6H). Se agregó dimetilamina (100 mL de una solución de THF 2.0 M; 200 mmol) a una solución de cloruro de pipsilo (54.76 g; 181 mmol) en piridina (300 mL) a 0°C bajo N2, seguido por la adición de N,N-dimetilaminopiridina (15 mg). La reacción se agitó bajo N2 durante dos días mientras que se calentaba d e~00 C " a-I a - 1 e m p e r a t u r a ~ a m b i e n t e . „L a_s ; oj ución d eja reacción se vertió en 1.2 litros de aguar El producto deseado- se precipitó fuera de la solución de H20/piridina. El sólido se recolectó por filtración y se enjuagó por H20 (300 mL x 2). El sólido se disolvió en EtOAc (500 mL). La solución de EtOAc se lavó por HCI acuoso al 5% (300 mL x 3), agua (300 mL x 2) y salmuera (300 mL x 1), se secó por Na2S04 y se concentró para dar la 4-yodo-N,N-dimet¡lbencensulfonamida (49.46 g; 88%) como un sólido color blanco, que se utilizó en la siguiente reacción sin otra purificación. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d 7.88 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.46 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 2.69 (s, 3H). 4-{(R)-((2R,5S)-4-Alil-2,5-dimetil-piperazin-1-il)-[3-(ter-butil- dimetilsilaniloxi)-fenil]-metil}-N,N-dimetilbencensulfonamida Parte 1 - Preparación del intermediario iminio: A un matraz de 3 cuellos equipado con un extractor Soxhlet llenado con tamices moleculares se agregó benzotriazol (618 mg; 5.19 mmol), 3-(t-Butil-dimetil-silaniloxi)-benzaldehído (1.227 g; 5.19 mmol), ( + )-(2S,5R)-1 -alil-2,5-dimetilpiperazina (961 mg; 6.23 mmol) y tolueno (150 mL). La solución se llevó a reflujo bajo N2 durante 20 horas y se enfrió a temperatura ambiente. Parte 2 - Preparación del reactivo de Grignard: Se agregó cloruro de isopropilmagnesio (6.91 mL de solución de THF 2.0 M; 13.82 mmol) a una solución de 4-yodo-N,N-dimetil- bencensulfonamida (4.3 g; 13.82 mmol) a temperatura 20 minutos, la CCF de la mezcla de reacción indicó la formación de una nueva mancha y la desaparición del material de partida. Parte 3 - Reacción de los intermediarios: La solución de la Parte 1 se agregó al reactivo de Grignard preparado en la Parte 2 en gotas por medio de una jeringa a temperatura ambiente bajo 2 en un trayecto de 35 minutos mientras que la solución de reacción se agitaba vigorosamente. La reacción se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante la noche. La reacción se enfrió rápidamente por la adición de NH4CI acuoso saturado (10 mL). La mezcla resultante se diluyó por la adición de EtOAc (120 mL) y agua (120 mL). La mezcla turbia se filtró a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se vertió en un embudo de separación. La capa orgánica y la capa de agua se separaron. La capa orgánica se extrajo por NaOH acuoso al 10% (75 mL x 4), se lavó por agua (100 mL x 3) y salmuera (100 mL x 1), se secó (Na2S04) y se concentró para dar el producto crudo, que se purificó por cromatografía de gel de sílice conducido en CombiFlash™ Sq 16x (gradiente: 100% de CH2CI2 a 7% de MeOH en CH2CI2) para dar 4-{(R)-((2R,5S)-4-alil-2,5-dimetil- piperazin-1-il)-[3-(ter-butil-dimetilsílaniloxi)-fenil]-metil}-N,N-dimetilbenceno-sulfonamida (1.3 g; 45%). RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d 7.71 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.35 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.12 (dd, 1H, J = 8.0 Hz), 6.92 (s, 1H), 6.84 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 2.82 (dd, 1H, J = 11.0, 3.0 Hz), 2.73 (s, 6H), 2.68 (dd, 1H, J = 11.0, 2.5 Hz), 2.55 (m, 2H), 2.16 (dd, 1H, J = 11.0, 8.5 Hz), 1.85 (dd, 1H, J = 11.0, 9.0 Hz), 1.18 (d, 3H, J = 6.0 Hz), 1.01 (d, 3H, J = 6.0 Hz), 0.96 (s, 9H), 0.17 (s, 3H), 0.16 (s, 3H). 4-[(R)-((2R,5S)-4-Alil-2,5-Dimetilpiperazin-1-il)-(3-hidroxi- fenil)metil]- , N-dimetilbencen-sulfonamida Se agregó ácido clorhídrico acuoso (3 M, 7 ml_) a una solución de 4-{(R)-((2R,5S)-4-alil-2,5-dimetil-piperazin-1 -il)- [3-(ter-butil-dimetilsilaniloxi)-fenil]-metil}-N,N-dimetilbencen- sulfonamida (1.3 g) en THF (15 ml_). La mezcla se agitó a 5 temperatura ambiente durante la noche. Se agregó agua (15 ml_) a la reacción. La mezcla de reacción se extrajo con éter dietílico (25 mL x 3). La capa de H20 restante se neutralizó por NaOH acuoso al 10% a pH = 8-9 y luego se extrajo por EtOAc (30 mL x 3). Las capas de EtOAc combinados se 10 lavaron por agua (20 mL x 3) y salmuera (20 mL x 1), se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para dar 0.83 g del producto crudo. Se purificó el producto crudo por cromatografía de gel de sílice conducido en CombiFlash™ Sq 16x (gradiente: 100% de CH2CI2 a 7% de MeOH en CH2CI2) 15 para dar 4-[(R)-((2R,5S)-4-alil-2,5-dimetilpiperazin-1 -il)-(3- hidroxi-fenil)metil]-N,N-dimetilbencensulfonamida (720 mg; r*r — , ~r=.-~^70 o/o)_R M Nr 1 H (300-M H z , ._-.CD.CJ_3 ) t d J.7.1. _(d, 2H, _J _= 8.5 H z) 7.35 (d, 2H, J = 8.5 Hz)¡ 7.14 (dd, 1 H, J = 8.0, 8.0 Hz), 6.89 (s amplio, 1H), 6.85 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.68 (d, 1H, J = 8.0, 20 2.5 Hz), 5.83 (1H, m), 5.24-5.12 (m, 3H), 3.32 (dd, 1H, J = 13.5, 5.0 Hz), 2.86 (dd, 1H, J = 13.5, 8.0 Hz), 2.78 (dd, 1H, J = 11.5, 3.0 Hz), 2.72 (s, 6H), 2.65 (dd, 1H, J = 11.0, 2.5 Hz), 2.51 (m, 2H), 2.14 (dd, 1H, J = 11.5, 9.0 Hz), 1.81 (dd, 1H, J = 11.0, 9.5 Hz), 1.16 (d, 3H, J = 6.0 Hz), 0.98 (d, 3H, J = 6.0 25 Hz); EM (FAB, glicerol) m/z: 444 (M+ + H), 290, 153; Encontrado: 58.32; H, 6.66; N, 8.18. Calculado: (C24H33N3O3S 0.8 CH2CI2): C, 58.23; H, 6.82; N, 8.21. Se agregó bis(dibenc¡l¡denacetona)paladio (199 mg) a una solución de 1 ,4-bis(difenilfosfino)butano (148 mg) en THF (4 mL) bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 10 minutos. El catalizador de Pd resultante [J.P. Genet, S. Lemaire-Audoi re, M. Savignac, Tetrahedron Letters, 36., 1267-1270 (1995)] se transfirió a una solución de 4-[(R)-((2R, 5S)-4-alil-2,5-dimetil-piperazin-1-il)-(3- idroxi-fenil)-metil]-N,N-dimetilbencen-sulfonamida (3.08 g) y ácido tiosalicílico (1.28 g) en THF (130 mL) vía una jeringa. La reacción se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y se agregó EtOAc (350 mL) al residuo restante, seguido por la adición de HCI acuoso 1N (300 mL). La mezcla resultante se vertió en un embudo de separación. La capa de EtOAc y la capa de agua se separaron. La capa de agua ácida se extrajo por EtOAc (100 mL x 3). La capa de agua ácida se neutralizó p¾r "un a solución" de NaOH 1N a pH = 8. El precipitado sólido en la solución de agua se observó en esta etapa. La mezcla de agua turbia se extrajo por EtOAc : eOH = 95 : 5 (200 mL x 4). La capa orgánica combinada se lavó por agua (100 mL x 1), se secó por Na2S04 y se concentró para dar 2.46 g del producto crudo, que se purificó para producir 4-[(R)-(3-hidroxifenil)-((2R,5S)-dimetilpiperazin-1-il)-metil]-N,N- dimetilbencensulfonamida (1.82 g, 65%). RMN ? (300 MHz, DMSO-ds) d 9.28 (s, 1H), 7.74 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.43 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.09 (dd, 1H, J = 8.0, 8.0 Hz), 6.78 (s, 1H), 6.69 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.61 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 5.33 (s, 1 5 H), 2.81-2.72 (m, 2H), 2.62 (s, 6H), 2.62 - 2.40 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 1.87 (s amplio, 1H), 1.39 (1H, dd, J = 10.0, 10.0 Hz). Una mezcla de 4-[(R)-(3-hidroxifenil)-((2R,5S)- dimetilpiperazin-1-il)-metil]-N,N-dimetilbencensulfonamida (210 mg), 4-carboxibenzaldehído (156 mg) y ácido acético (63 10 mg) en 10 mL de THF y 5 mL de DMF se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (276 mg) a la solución. La reacción se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se enfrió rápidamente por la 15 adición de agua (2 mL). La mezcla resultante se concentró bajo vacío para eliminar THF. El residuo restante se diluyó ____ por H20 (70 mL) para dar una mezcla de agua turbia con pH ?? 5. La capa de agua.se neutralizó .por una solución~de~NaOH "V M a pH = 8. Se hizo flotar el sólido color blanco (producto 20 deseado) en la mezcla de agua. La mezcla se filtró y el sólido se enjuagó por agua (15 mL x 2). El sólido se disolvió en EtOAc (60 mL). La solución de EtOAc se lavó por agua (40 mL x 1) y salmuera (40 mL x 1), se secó por Na2S04 y se concentró para dar el producto crudo, que se purificó por 25 cromatografía de gel de sílice conducido en CombiFlash™ Sq 16x (gradiente: 100% de CH2CI2 a 10% de MeOH en CH2CI2) para dar ácido 4-{4-[(R)-(4-dimetilsulfamoil-fenil)-(3- hidroxifenil)metil]-(2S,5R)-dimetilpiperazin-1-ilmetil}benzoico como un sólido color blanco (148 mg; 53%). R N 1H (300 MHz, CD3OD) d 7.97 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.77 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.57 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.45 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.12 (dd, 1H, J = 8.0 Hz), 6.89 (s, 1H), 6.84 (d, 1H, J = 8.0), 6.66 (dd, 1H, J = 8.0, 2.0 Hz), 5.22 (s, 1H), 4.16 (d, 1H, J = 13.5 Hz), 3.67 (d, 1H, J = 13.5 Hz), 2.99 - 2.87 (m, 3H), 2.68 (s, 6H), 2.64 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.93 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 1.15 (d, 3H, J = 6.5 Hz), EM (FAB, glicerol) m/z: 538.1 (M+ + H), 404.2, 290.2; Encontrado: C, 63.28; H, 6.69; N, 7.39. Calculado (C29H35N3O5S 0.9 CH3OH): C, 58.23; H, 6.82; N, 8.21. EJEMPLO 12 N,N-Dietil-3-((R)-((2S,5R)-2,5-dimetil-4-(piridin-4-il- metil)piperazin-1-il)(3-hidroxifenil)metil-benzamida - - - - Se. -pesó 3-car.boxibenzaldehído ( 150""~gT ~10'Ó ""m mol )' ,;reñ" una matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 250 ml_, y se agitó bajo nitrógeno en 110 ml_ de tolueno. Se agregó a la mezcla cloruro de tionilo (8.75 ml_, 120 mmol), seguido por la adición de 6 gotas de DMF. Se colocó en el matraz un condensador de reflujo fijado con un tubo de secado de sulfato de cloruro de calcio. La reacción se colocó en un baño de aceite y se calentó a una temperatura del baño mantenida por debajo de 120°C. La mezcla se dejó llevar a reflujo durante 1 hora después que se obtuvo una solución clara y luego se enfrió a temperatura ambiente. La solución se diluyó con tolueno anhidro, y se eliminaron todos los materiales volátiles bajo vacío. Se disolvió el cloruro de ácido crudo en 200 mL de tetrahidrofurano seco y se enfrió en un baño de hielo/agua. Se agregó en gotas trietilamina (27.88 mL, 200 mmol) en 70 mL de tetrahidrofurano seco por medio de un embudo de adición, seguido por dietilamina (10.45 mL, 100 mmol). La solución turbia se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 hora y se agitó durante la noche. Se agregó agua y el producto se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y una solución de cloruro de sodio saturado y se secó sobre sulfato de sodio, y se eliminó el solvente bajo vacío. Se obtuvo 3-formil-N,N-diet¡lbenzamida (17.72 g) como unr. ^aceite.„ __d .rado claro (86% de rendimiento no cromatografiadó). ~RMN 1H (300 ???,· DMSO-d6): d 1.04-1.18 (m, 6H); 3.17-3.45 (m, 4H); 7.65-7.66 (m, 2H); 7.85 (s, 1H); 7.93-7.94 (m, 1H); 10.03 (s, 1H). Se mezclaron 2R.5S-1 -alil-2,5-dimetilpiperazina (2.31 g, 15 mmol, Chirotech División of Dow Pharma, Cambridge, England), benzotriazol (1.80 g, 15.15 mmol, 1.01 eq.), y 3-formil-N,N-d¡etilbenzamida (3.08 g, 15 mmol) en 150 mL de tolueno seco con dos gotas de trietilamina. La mezcla se colocó en un baño de aceite mantenido por debajo de 140°C (temperatura del baño). El matraz se unió a una trampa de Dean-Stark y el condensador de reflujo para permitir la eliminación azeotrópica del agua. La mezcla se llevó a reflujo durante 2-3 horas, bajo una atmósfera de nitrógeno, luego se eliminó la mayoría del tolueno bajo presión reducida. Se utilizó el aducto crudo en el siguiente procedimiento sin aislamiento. El aducto.de benzotrlazol crudo se disolvió en -20 mL de tetrahidrofurano y se agregó a una solución de bromuro de 3-fenoxi-ter-butildimetilsilano-magnesio (a partir del Ejemplo 5, 1.75 equiv.) vía una aguja de dos puntas. Después de agitar bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas, la reacción se enfrió rápidamente con 6-8 mL de una solución de cloruro de amonio saturado. Después de agitar durante 30 minutos, se agregó una cantidad generosa de sulfato de -magnesio anhidro.-Eiltran^do _y_ concentrando la solución bajo presión reducida dio el ¾ter silílico crudo contaminado con. el sub-producto de benzotriazol . Este residuo se disolvió en acetato de etilo y se extrajo con una solución de NaOH acuoso al 10% tres veces para eliminar la mayor parte del benzotriazol. La capa orgánica se lavó con solución de cloruro de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio/sulfato de magnesio, y se eliminó el acetato de etilo bajo presión reducida.
Se eliminó el grupo protector de t-butildimetilsililo disolviendo el residuo en 80 mL de tetrahidrofurano y agregando 80 mL de HCI acuoso 3N a temperatura ambiente. La solución se calentó con la adición de ácido. La mezcla se agitó durante 90 minutos a temperatura ambiente. La reacción se concentró bajo presión reducida para eliminar la mayor parte del solvente orgánico. El residuo se dividió entre agua y una solución de éter dietílico : acetato de etilo / 3:2. La capa acuosa ácida se extrajo dos veces con una solución de éter dietílico : acetato de etilo / 3:2. La capa acuosa se ajustó a pH = 2 utilizando una solución de NaOH acuosa, punto en el cual persistió la turbidez y comenzó el aceite oscuro a precipitarse. Se agregó cloruro de metileno (-100 mL) y se agitó en forma enérgica. Esta se separó y la capa acuosa se lavó nuevamente con más cloruro de metileno. El extracto orgánico combinado se dividió con agua, y mientras que la agitación se -a justa ba_yj_gp.ro samenjte a pH = 9 utilizando una solución de NáOH acuoso. Esta se separó luego y la capa acuosa se lavó nuevamente con más cloruro de metileno. El extracto de cloruro de metileno combinado se secó sobre sulfato de sodio/sulfato de magnesio, y se evaporó el solvente bajo presión reducida. El material crudo se sometió a cromatografía sobre una columna de gel de sílice (aproximadamente 20 - 25 g de gel de sílice por gramo del material crudo) eluyendo primero con cloruro de metileno, luego con 20}% de acetato de etilo en cloruro de metileno para eliminar la pérdida contaminante polar. Luego se eluyó la columna con una solución de acetato de etilo que contenía 2% de hidróxido de amonio (solución A) en un gradiente con 5 cloruro de metileno (solución B), incrementando rápidamente en polaridad del 25% al 100% (solución A en B). Las fracciones deseadas se combinaron y el solvente se eliminó bajo presión reducida. Se obtuvo una mezcla de diastereómeros 10:1 (aproximadamente 2.01 g). Se obtuvo el 10 producto puro por cristalización de una solución caliente de acetato de etilo (5 - 10 mL) seguido por la adición lenta de heptano (10 - 20 mL) y enfriamiento gradual para dar 1.35 g de ( + )-3-((alfa-R)-alfa-((2S,5R)-4-al¡l-2,5-dimetil-1- piperazinil)-3-hidroxibencil)-N,N-dietilbenzamida como un 15 sólido cristalino blanquecino con pureza isomérica >98% (como se determinó por RMN). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): - r.- -*.d"0·;90.0t92 (4 ,-,J=.=.-,6..I ~Hz,_3 H ) ; , 0^4- MJ m , _6H 1 06-1.08 8d, J = 6.1 Hz, 3H); f.73-1.76 (m, 2H); 2.01 -2.15 (m , .1 H );- 2.52-2.56 (q, J = 11.1 Hz, 2H); 2.69-2.72 (q, J = 14.0 Hz, 2H); 20 2.75-2.82 (q, J = 13.9 Hz, 1H); 3.11-3.40 (d, J = 4.9 Hz, 2H); 3.56-3.62 (d, J = 13.3 Hz, 2H); 5.05-5.11 (dd, J, = 6.1 Hz, J2 = 16.6 Hz, 2H); 5.16 (s, 1H); 5.70-5.82 (m, 1H); 7.13-7.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 7.24-7.41 (m, 7H); 9.31 (s, 1H). S disolvieron 3-((R)-((2S,5R)-4-alil-2,5-dimetil-1 - 25 piperazinil)-3-hidroxibencil)-N-dietilbenzamida (4.35 g, 10 mmol), N-feniltrifluorometano-sulfonimida (3.82 g, 10.7 mmol), y trietilamina (3.1 ml_, 22 mmol) en 75 mL de diclorometano y se agitó durante la noche a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Después de concentrar bajo presión 5 reducida, el residuo se disolvió en 100 mL de acetato de etilo y se lavó con una solución de Na2C03 (3 x 100 mL), agua (1 x 100 mL), y salmuera (1 x 100 mL). La solución se secó (Na2S04/MgS04) y se concentró bajo presión reducida. El aceite residual se purificó por cromatografía en gel de sílice 10 (2% de NH4OH en EtOAc / CH2CI2) para dar 6.01 g (10.59 mmol) del éster de triflato resultante como un aceite color amarillo dorado, viscoso. El grupo alilo se eliminó utilizando Pd(dba)2/DPPB en presencia de ácido tiosalicílico por el método de Genet [J.P. 15 Genet, S. Lemaire-Audoire, M. Savignac, Tetrahedron Letters, 36. 1267-1270 (1995)]. La reacción se concentró y el residuo — :-se :disolvió~en: .50-.mJL^ d_e_ ace ato_jdje_etilo y 100 mL de éter dietílico. Después" de lavar esto con una solución de Na2C03 (3 x 100 mL) y agua (1 x 100 mL), se extrajo la solución 20 orgánica con HCI 3N. (3 x 20 mL) y HCI 1N. (1 x 20 mL). El extracto ácido se ajustó a pH 8.5 utilizando una solución de NaOH y se extrajo con diclorometano (3 x 25 mL). La solución se secó (Na2S04/MgS04) y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el aceite residual por cromatografía 25 sobre gel de sílice (2% de NH4OH en EtOAc/CH2CI2) para dar 4.39 g (8.32 mmol) de un aceite de color ámbar-anaranjado intenso, viscoso. Una solución de la amina libre anterior (0.87 g, 1.50 mmol) en acetonitrilo (10 ml_) se agregó a yoduro de sodio 5 (100 mg), carbonato de sodio (0.88 g, 8.30 mmol) y se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante la adición de clorhidrato de cloruro de 4- picol i lo (0.27 g, 1.65 mmol). La reacción se completó en 6 horas. El solvente se eliminó por evaporación, el residuo se dividió entre cloruro de metileno y 10 agua, y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno dos veces más. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04/MgS04) y se concentraron bajo presión reducida. El sólido amorfo rojo oscuro residual se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc / CH2CI2 = 1/1 , luego 15 75% de EtOAc con 2% de NH4OH en CH2CI2) para dar 0.35 g (0.72 mmol) de N,N-dietil-3-((R)-((2S,5R)-2,5-dimetil-4-- ~ - ~— p ¡ r j d i n - 4 - i I m e t i | ) pj pe) r azin-1- M ) ( 3 - hidroxifen i I ) m e t i I ) - benzamida como un sólido amorfo color blanco. La sal. se hizo disolviendo la base en etanol y titulando con HCI 0.2M en 20 etanol a pH de 3.60 (la solución de la sal resultante se liofilizó durante la noche para obtener un sólido pulverulento blanco. RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO): d 0.90-1.10 (m, 12H); 1.90-2.08 (m, 2H); 2.58-2.68 (m, 5H); 3.08-3.50 (m, 4H); 3.68- 3.79 (d, J = 15.1 Hz, 1H); 4.94 (s, 1 H); 6.61-6.76 (m, 3H); 25 7.07-7.44 (m, 7H); 8.43-8.45 (D, j = 5.7 Hz, 2H); 9.32 (s, 1H). :487.6 (M + 1, 100%), 509.3 (30%). Calculado para C30H38N4O2 HCI H20 : C, 66.59; H, 7.64; N, 10.35; Cl, 6.55. Encontrado: C, 66.23; H, 7.56; N, 10.23; Cl, 6.73. EJEMPLO 13 Prueba in vitro de la Afinidad del Receptor Opioide Un grupo de agonistas del receptor opioide para tratar disfunciones urinarias se evaluaron para afinidad del receptor opioide in vitro un membranas de cerebro de rata (opioide µ y d) y cerebelo de cobayo (receptor opioide ). Las membranas para unir el radioligando se prepararon a de cualquier cerebro entero de rata o cerebelo de cobayo, suministrado por Pel-Freeze Biological Inc. (Rogers, AR.). Los tejidos fuero homogeneizados en TRIS 50 mM amortiguador (Tris[hidroximetil]aminometano) (pH 7.4) que contenía 50 µg/ml de inhibidor de tripsina de soya, EDTA 1 mM de (ácido etilendiaminatetraacético), y PMSF 100 µ (Fluoruro de femlmetij^ulf^ojiilo). Los tejidos del cerebro homogeneizado se centrifugaron- en- 500 x :g durante 30 minutos (4°C) para eliminar restos grandes. El sobrenadante se sonificó politrónicamente durante 10 segundos (fijación P.E. de 2, 4°C). La solución se sacarosa se agregó luego a la concentración final de 0.35 M utilizando un amortiguador de Sacarosa-TRI S 10 mM (pH 7.4) y las membranas del cerebro se centrifugaron luego a 40,000 x g durante 30 minutos (4°C). Los pellets de la membrana se lavaron luego dos veces en amortiguador TRIS 10 mM (pH 7.4) que contenía 50 Mg/ml de inhibidor de tripsina de soya, EDTA 1 mM, y PMSF 100 µ?. Se realizaron ensayos de unión del radioligando en amortiguador TRIS 10 mM (pH 7.4) que contenía 50 g/ml de inhibidor de tripsina de soya, EDTA 1 mM, MgCI3 5 mM, y PMSF 100 µ?. Se utilizaron DAMGO de tritio marcado (µ), Deltorfina II (d), o U69593 (?) adquirido de New England Nuclear como ligandos en experimentos competitivos (concentración final de 2-3 x 10"10 M) con unión no específica definida por 0.5 x 10"6 M Naloxone (adquirido de SIGMA Chemical Co.). Todos los ensayos de unión se corrieron a temperatura ambiente durante 90 minutos y luego se terminaron por filtración rápida en filtros de fibra de vidrio GF/C (Whatman, Hillsboro, OR) con amortiguador TRIS 50 mM (4°C), (pH 7.4) empleando una Cosechadora Celular Semi-automática de Brandel (Modelo M48, Brandel, Gaithersburg , MD). Los filtros se lavaron dos veces con amortiguador TRIS 50. mM (4°C, pH 7.4) y los filtros se colocaro~n en un'^cóc'tel'^cl'e7 centelleo líquido y la radioactividad confinada se contó en un contador de centelleo Beckman LS 6500. La potencia de los compuestos en inhibir la unión de DAMGO (µ). Deltorfina II (d), o U69593 (K) se determinó como la concentración que reduce la unión de los compuestos marcados por 50 por ciento (IC50). Los resultados de la prueba in vitro se compilaron en la Figura 1 (Tabla 1), mostrando que todos los compuestos de prueba tuvieron alguna actividad del receptor delta-opioide, aunque algunos tienen mayor actividad que otros. EJEMPLO 14 5 Efecto de los Agonistas del Receptor Delta-Opioide en Parámetros C istométricos en Ratas Conscientes Sanas Se utilizaron pesaron ratas macho pesando de 200 a 250 gramos. Las ratas se alojaron con acceso libre para alimentarse y mantenerse en 12 horas obligadas alternando 10 ciclos de luz-oscuridad a 22-24°C por al menos una semana, excepto durante la realización del experimento. Las ratas se anestesiaron con pentobarbital, 65 mg/kg i.p. y se colocaron en una posición pendiente. Se hizo una incisión de línea media grande de aproximadamente 10 mm 15 en la pared abdominal rasurada y limpia. La vejiga urinaria se libró de tejidos adherentes, vaciados y luego canulados, por --^medi.o^-de. ^una incisión __en la cúpula con una cánula de polietileno (PE50), que se suturó permanentemente . en el sitio. La cánula se exteriorizó a través de un túnel 20 subcutáneo en el área retroscapular, donde se conecta con un adaptador plástico para evitar riesgos de eliminación en las ratas. Para inyección intravenosa (i.v.) de los compuestos de prueba, se insertó un tubo de polietileno (PE50) en la vena yugular y se exteriorizó en el área retroscapular. Ya que se 25 han reportado parámetros cistometrográficos por estar influenciados por el tiempo transcurrido después del implante del catéter, las ratas se trataron con 1 mg/kg de Penicilina G, intramuscularmente, para prevenir la infección y permitir reposar 3 días después del implante y antes de comenzar la prueba. Para la administración oral de los compuestos de prueba, se insertó un tubo de polietileno (PE50) en el estómago y se saturó permanentemente en el sitio. La cánula se exteriorizó a través de un túnel subcutáneo en el área retroscapular, donde se conectó con un adaptador plástico para evitar el riesgo de eliminación en las ratas. En el día de los experimentos, las ratas se colocaron en cajas de Bollman, se conectó la punta libre del catéter ampolla a través de un tubo en forma de T a un transductor de presión (Grass PT300 o Gould P23) para registrar la presión de la ampolla y a una bomba peristáltica para infusión — continua.-_-a-una-.vjilqcid.ajd_ 0.1 ml/min de solución salina en la'vejiga urinaria. La señal de presión intraluminal durante la infusión se registró continuamente. Se evaluaron dos parámetros urodinámicos: presión de micción e intervalos entre la micción que iguala la capacidad de volumen entes de que ocurra la contracción del detrusor (disminución en frecuencia de contracciones). La presión de micción se define como la presión intravesical máxima inducida por la contracción del detrusor durante la micción. Se calcularon datos como el medio de los resultados de prueba para diversos animales en cada dosis. Los efectos de la droga se expresaron como un por ciento con relación a la actividad de los datos de control, que se fijaron en 100%. Se comenzó la infusión con solución salina para determinar la actividad en las ratas sin compuestos de prueba que son utilizados como el control de línea base. La infusión de solución salina se interrumpió y se administraron los compuestos de prueba. Los puntos en tiempo de 90 minutos después de la administración intravenosa y 120 minutos después de la administración de la droga oral, se registraron cistometrogramos en cada animal y se calcularon los valores medios de los parámetros cistometrográficos registrados. Los resultados de los registros cistometrográficos realizados 90 minutos después de la inyección intravenosa con varios compuestos de prueba diferentes de la presente invención se- resumen~en- la-Figura 2 JTabla_2)._En particular, los resultados indican que la administración intravenosa (i.v.) de los compuestos 1, 2, 3, 4, 10 y 12 se efectúa una inhibición de contracciones de la vejiga. Los compuestos 1-10 y 12 provocan una disminución en la frecuencia de las contracciones de la vejiga (aumento en el intervalo entre las contracciones de la vejiga, que refleja un aumento en la capacidad de la vejiga). Los compuestos 1, 2, 3, 4, 10 y 12 se efectúan ambos parámetros provocando una disminución en la intensidad de contracciones de la vejiga y una disminución en la frecuencia de las contracciones de la vejiga. Los compuestos 1, 2, 8 y 11 se probaron también para efectividad por administración oral por medio de la cánula en 5 el estómago. Se probaron los mismos parámetros cistometrográficos como en lo anterior y los resultados se resumen en la Tabla 3 como se establece en la Figura 3. La administración oral de los compuestos 1 y 11 producen una disminución en la frecuencia de contracciones de la vejiga y 10 una disminución en la presión de estas contracciones, proporcionando así capacidad aumentada de la vejiga. Inesperadamente, el compuesto 1 mostró efectividad similar de ambos métodos de administración que indica que los niveles de sangre similares del compuesto pueden lograrse 15 con modos diferentes de administración. De modo interesante, el compuesto 1 no comprende un anillo fenólico del grupo hidroxilo.' Se ha especulado que -el grupo hidroxilo o metoxL en el anillo fenol es una farmacofora clave para ligandos de 20 péptido y no péptido para reconocer los receptores delta- opioide y producir efectos fisiológicos. Sin embargo, se ha encontrado que el compuesto 1 es supresor efectivo sin tal anillo fenólico, proporcionando así efectos fisiológicos inesperados. 25 EJEMPLO 15 Efectos de Agonistas del Receptor Delta-Opioide en Parámetros Cistométricos en Ratas que Experimentan Restricción Uretral Parcial 5 Se utilizaron ratas macho de 200 a 250 gramos de peso. El método para producir obstrucciones en la salida de la vejiga produciendo así restricción uretral parcial, es esencialmente aquella reportada por Malmgren et al, J. Urol. 137:1291-1294, la descripción de la cual se incorpora en la 10 presente como referencia. Después de la inducción anestésica, la pared abdominal ventral y perineo se rasuraron y limpiaron con betadina. Se hizo una incisión abdominal en la línea media inferior, y se identificaron la vejiga y la uretra proximal. Se colocó paralelo a la uretra una vara de plástico 15 con un diámetro externo de ~ 1 mm, y una ligadura de seda se ató alrededor de la uretra y de la vara de plástico. --_ - , ~ . _ -D.esp.gés— quje.Ja._lig.adurja_jse. _a^¾uró,__se_separó la vara de ""plástico externamente extendida, -asegurando- así que el diámetro del lumen se contraiga a ~ 1 mm. Se les dio a los 20 animales buprenorfina analgésica y se les dejo recuperar. Se realizó un segundo procedimiento quirúrgico para eliminar la ligadura uretral 6 semanas después de su colocación y al tiempo se colocó el catéter cistométrico. El implante de la vara de plástico durante seis semanas en la uretra provocó 25 inflamación en el área y provocó que las ratas de prueba experimentaran inestabilidad del músculo de la vejiga similar a aquellos efectos secundarios indicativos de las disfunciones del tracto urinario genuinos. En el día de la prueba, se conectó el catéter de la vejiga 5 a través de un tubo en forma T a un transductor de presión (Grass PT300 o Gould P23) para registrar la presión de la vejiga isovolumétricamente y a una bomba peristáltica para infusión continua, en una velocidad constante de 0.1 ml/min., de solución salina en la vejiga urinaria. La señal de presión 10 durante la infusión se registró continuamente. Se evaluaron dos parámetros urodinámicos en las ratas de prueba: presión de micción e intervalos entre el vaciamiento que iguala a la capacidad de volumen antes de que ocurra la contracción del detrusor (disminución en la 15 frecuencia de contracciones). Se registraron cambios en la actividad de la vejiga y se expresaron como presión o „t -_- ^volumen durantejel Jiempo. La Figura 4 muestra trazas cistométricas de parámetros urodinámicos para tres ratas de prueba que tienen tractos 20 urinarios sometidos debido a las obstrucciones previamente implantados. Las trazas ilustran parámetros urodinámicos para los animales de prueba antes de la administración del compuesto de prueba y después de la administración oral de 10 mg/kg del Compuesto 1. Las trazas en el lado izquierdo 25 del diseño muestran la presión y evacuación historial (1a y b, 2a y b, y 3a y b) de las tres pruebas de animales antes de la administración del compuesto 1. Trazas perspectivas 1a y 1b, es evidente que el animal #1 de prueba experimente contracción múltiple y fuerte del músculo de la vejiga. 5 Además de la traza 1b, puede reconocerse que el animal es evacuado continuamente mostrando casi ningún almacenado de orina en la vejiga. Las trazas para los otros dos animales de prueba también son indicativas de una vejiga inestable. Después que se les administró a tres animales de prueba la 0 dosis oral del compuesto 1, hubo un mejoramiento marcado en contracciones y almacenamiento de volumen. Las trazas 1c y 1d demuestran que la frecuencia de la contracción y presión de cada contracción fue reducida grandemente. Además, la traza 1c demuestra que la capacidad de volumen 15 aumentada en el animal de prueba tuvo capacidad de la vejiga aumentada antes de la evacuación. En lugar del Jraza_JJ), el animal de prueba fue vaciado ' intermitentemente y por lo tanto -hay volúmenes de almacenamiento mayores de or¡na( entre los 0 vaciamientos. Claramente, todos los animales de tres pruebas mostraron mejoramiento marcado en tanto la frecuencia como intensidad de contracciones de presión (reducida) y la cantidad de almacenamiento de volumen después de la administración del compuesto 1. 5

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un método para combatir la disfunción del tracto urinario en un sujeto que comprende administrar al sujeto, una cantidad efectiva de un agonista del receptor delta-opioide para combatir la disfunción del tracto urinario, caracterizado porque el agonista del receptor delta-opioide se selecciona del grupo que consiste de: y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables. 2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agonista del receptor delta-opioide se administra en una composición farmacéutica que comprende el agonista del receptor delta-opioide, o su sal o éster farmacéuticamente aceptable, y un portador farmacéuticamente aceptable. 3. El método tal y como se describe en la reivindicación 2, caracterizado porque la composición se _adminjstr.a_.por_u_ia rnodajjdad^ de administración seleccionada del grupo que consiste de la administración oral, rectal, vaginal, tópica, sublingual, mucosa, nasal, oftálmica, subcutánea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, espinal, intra-raquídea, intraarticular, intraarterial, subaracnoideo, bronquial, linfática, e intrauterina. 4. El método tal y como se describe en la reivindicación 3, caracterizado porque la composición se administra en una forma de dosis unitaria. 5. El método tal y como se describe en la reivindicación 2, caracterizado porque la composición farmacéutica para tratar la disfunción del tracto urinario, además comprende al menos un agente activo adicional que 5 trata la disfunción del tracto urinario. 6. El método tal y como se describe en la reivindicación 5, caracterizado porque el agente activo se selecciona del grupo que consiste de: un agonista alfa- adrenérgico, un anticolinérgico, un antagonista alfa- 10 adrenérgico y un antidepresivo tricíclico. 7. El método tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque la disfunción del tracto urinario comprende incontinencia urinaria. 8. Una composición farmacéutica para combatir la 15 disfunción del tracto urinario, caracterizada porque comprende: un agonista del receptor delta-opioide en una ; -^—cantidad^, efectiva p a ra cpmbja^r^ Ja disfunción del tracto urinario, "en donde el agonista del receptor delta_-opioide se selecciona del grupo que consiste de: 20 ?? y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables, y un portador farmacéuticamente aceptable. 9. Una forma de dosificación unitaria farmacéutica para tratar una disfunción del tracto urinario que comprende un agonista del receptor delta-opioide tal y como se describe en la reivindicación 8, caracterizada porque la forma de dosificación unitaria farmacéutica se selecciona del grupo que consiste de: una tableta, una cápsula de gelatina elástica blanda, un parche transdérmico y un supositorio. — ~ - — 1.0.„. La comp si.ci_ójT_ _ farmacéutica tal y como se describe en la reivindicación 8 caracterizada porque, además comprende al menos un agente activo adicional que trata la disfunción del tracto urinario. 11. La composición farmacéutica tal y como se describe en la reivindicación 10, caracterizada porque el agente activo se selecciona del grupo que consiste de: un agonista alfa-adrenérgico, un anticolinérgico, un antagonista alfa-adrenérgico y un antidepresivo tricíclico. 12. La composición farmacéutica tal y como se describe en la reivindicación 8, caracterizada porque la disfunción del tracto urinario comprende incontinencia urinaria . 13. Un equipo para combinar una disfunción del tracto urinario, que comprende: una cantidad efectiva de un agonista del receptor delta-opioide para combatir la disfunción del tracto urinario, caracterizado porque comprende el agonista del receptor delta-opioide se selecciona del grupo que consiste de: ?? y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables. 14. El equipo tal y como se describe en la reivindicación 13, caracterizado porque además comprende al menos un agente activo adicional utilizado para combatir una disfunción del tracto urinario seleccionado del grupo que consiste de: un agonista alfa-adrenérgico, un anticolinérgico, un antagonista alfa-adrenérgico y un antidepresivo tricíclico. 15. Un método para combatir una disfunción del tracto urinario en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un agonista del receptor delta- ~op¡ojd_e_._para_ combatir _Ja disfunción del tracto urinario, " caracterizado porque el agonista del receptor delta-opioide tiene la fórmula: o su sal o éster farmacéuticamente aceptable. 16. El método tal y como se describe en la reivindicación 15, caracterizado porque el agonista del receptor delta-opioide se administra en una composición farmacéutica que comprende el agonista del receptor delta- 5 opioide, o su sal o éster farmacéuticamente aceptable, y un portador farmacéuticamente aceptable. 17. El método tal y como se describe en la reivindicación 16, caracterizado porque la composición se administra por una modalidad de administración seleccionada 0 del grupo que consiste de la administración oral, rectal, vaginal, tópica, sublingual, mucosa, nasal, oftálmica, subcutánea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, espinal, intra-raquídea, intraarticular, intraarterial, subaracnoideo, bronquial, linfática, e intrauterina. 5 18. El método tal y como se describe en la reivindicación 17, caracterizado porque la composición se - - - a d m i nist r. a_e n ... u n at form aje dosis unitaria. 19. El método tal y- como - se- - describe^ en la reivindicación 15, caracterizado porque la composición 0 farmacéutica para combatir la disfunción del tracto urinario, además comprende al menos un agente activo adicional que combate la disfunción del tracto urinario. 20. El método tal y como se describe en la reivindicación 19, caracterizado porque el agente activo se 5 selecciona del grupo que consiste de: un agonista alfa- adrenérgico, un anticolinérgico, un antagonista alfa-adrenérgico y un antidepresivo tricíclico. 21. El método tal y como se describe en la reivindicación 15, caracterizado porque la disfunción del tracto urinario comprende incontinencia urinaria. 22. Una composición farmacéutica para combatir una disfunción del tracto urinario, caracterizada porque comprende: un' agonista del receptor delta-opioide en una cantidad efectiva para combatir la disfunción del tracto urinario; y un portador farmacéuticamente aceptable, en donde el agonista del receptor delta-opioide tiene la fórmula: o~su sal o éster farmacéuticamente aceptable. - - , 23. La composición farmacéutica tal y como se describe en la reivindicación 22, caracterizada porque además comprende al menos un agente activo adicional que combate las disfunciones del tracto urinario. 24. La composición farmacéutica tal y como se describe en la reivindicación 23, caracterizada porque el agente activo se selecciona del grupo que consiste de: un agonista alfa-adrenérgico, un anticolinérgico, un antagonista alfa-adrenérgico y un antidepresivo tricíclico. 25. La composición farmacéutica tal y como se describe en la reivindicación 22, caracterizada porque el 5 agonista del receptor delta-opioide se administra al sujeto en una cantidad de dosificación desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg por kilogramo de peso corporal por día. 26. La composición farmacéutica tal y como se 10 describe en la reivindicación 22, caracterizada porque el agonista del receptor delta-opioide se administra al sujeto en una cantidad de dosificación desde aproximadamente 10 pg a 500 mg por kg de peso corporal del sujeto por día. 27. La composición farmacéutica tal y como se 15 describe en la reivindicación 22, caracterizada porque el agonista del receptor delta-opioide se administra al sujeto en *-* .dpsjfjca jón__clesde aproximadamente 50 pg a 75 mg por' kilogramo de peso corporal por-día. - . 28. La composición farmacéutica tal y como se 20 describe en la reivindicación 22, caracterizada porque la composición farmacéutica es administrable oralmente. 29. Un método para reducir los efectos de las disfunciones del tracto urinario en un sujeto, caracterizado porque comprende: administrar al sujeto una cantidad efectiva 25 de al menos un agonista del receptor delta-opioide de la fórmula: en donde: Ar es un anillo aromático carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6 miembros con átomos seleccionados del grupo que 10 consiste de carbono, nitrógeno, oxígeno y azufre y puede incluir tiofenilo, tiazolilo, furanilo, pirrolilo, fenilo, o piridilo, y que tiene sobre un primer átomo de carbono del mismo un sustituyente Y y sobre un segundo carbono de anillo del mismo un sustituyente R1, 15 Y se selecciona del grupo que consiste de: hidrógeno; ,-r=~ - — - - . - -_.h a IAge.no; _. __. _ „.. _ alquilo de CV-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6; haloalquilo de C†-C6', 20 alcoxi de Ci-C6; cicloalcoxi de C3-C6; sulfuros de la fórmula SR8 donde R8 es alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6, arilalquilo que tiene una porción arilo de C5-C 0 y una porción 25 alquilo de d-C6. o arilo de C5-C10; sulfóxidos de la fórmula SOR8 donde R8 es el mismo como anteriormente; sulfonas de la fórmula S02R8 donde R8 es el mismo como anteriormente; n itrilo; acilo de Ci-C6; alcoxicarbonilamino (carbamoilo) de la fórmula NHC02R8 donde R8 es el mimo como anteriormente; ácido carboxílico, o un éster, amida, o sal del mismo; aminometilo de la fórmula CH2NR9R10 donde R9 y R10 pueden ser iguales o diferentes y pueden ser hidrógeno, alquilo de C-i-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, hidroxialquilo de C2-C6, metoxialquilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6, o arilo de C5-Ci0, o R9 y R10 juntos pueden formar un anillo de 5 ó 6 átomos, los átomos del anillo seleccionados del grupo que consiste de N y C; car bo ;ajmida s_de Ja_ órrrLula CONR9R1^ donde R9 y R10 son los "mismos como anteriormente, o conjugados de--péptido de C2-C30 de los mismos; y sulfonamidas de la fórmula S02NR9R10 donde R9 y R10 son los mismos como anteriormente; G es carbono o nitrógeno; R1 es hidrógeno, halógeno, o alquilo de C-1-C4, alquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C4; R3, R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente de hidrógeno y metilo, y en donde al menos uno de R3, R4 o R5 no es hidrógeno, sujeto a la condición de que el número total de grupos metilo no exceda dos, o cualquiera de dos de R3, R4 y R5 juntos forman un puente de 1 a 3 átomos de carbono; R6 se selecciona del grupo que consiste de: hidrógeno; alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-Ce, alquinilo de C2-C6; cicloalquilo de C3-C6; a r i I a I q u i I o que tiene porciones de arilo de C5-C10 y alquilo de alcoxialquilo que tiene porciones de alcoxi de C1-C4 y alquilo de Ci-C4; cianoalquilo de C2-C4; hidroxialquilo de C2-C4; aminocarbonilalquilo que tiene una porción alquilo de R12COR13, donde R12 es alquileno de G1-.C4, y R13 es alquilo de Ci-C o alcoxi de Ci-C4 o hidroxi, o R es y Ar2 es un anillo aromático carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6 miembros con átomos seleccionados del grupo que consiste de carbono, nitrógeno, oxígeno y azufre, y que tienen sobre un átomo de carbono del mismo un sustituyente X, en donde X se selecciona del grupo que consiste de un halógeno (flúor, bromo, cloro, yodo), hidrógeno, hidroxi y sus ásteres, carboxi y sus ésteres; carboxi-alquilo de C1-C4 y sus ésteres; ácido carboxílico, alcoxi, hidroximetilo, y sus ésteres; y amino, y carboxamidas y sulfonamidas del mismo; y sus sales farmacéuticamente aceptables. 30. El método tal y como se describe en la reivindicación 29, caracterizado porque el agonista del receptor delta-opioide se selecciona del grupo que consiste de: y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables. 31. El método tal y como se describe en la reivindicación 29, caracterizado porque el agonista del receptor delta-opioide se combina con un portador farmacéuticamente aceptable. 32. El método tal y como se describe en la reivindicación 29, caracterizado porque el agonista del receptor delta-opioide se combina con un agente activo utilizado para tratar las disfunciones del tracto urinario y se selecciona del grupo que consiste de: un agonista alfa-adrenérgico, un anticolinérgico, un antagonista alfa-adrenérgico y un antidepresivo tricíclico.
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PL370889A1 (en) * 2001-12-20 2005-05-30 Femmepharma, Inc. Vaginal delivery of drugs
SE0203303D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0203300D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
US7314880B2 (en) * 2003-01-02 2008-01-01 Mount Cook Biosciences, Inc. Cardioprotective delta opioid receptor agonists and methods of using same
WO2004060322A2 (en) * 2003-01-02 2004-07-22 Femmepharma Holding Company, Inc. Pharmaceutical preparations for treatments of diseases and disorders of the breast
US9173836B2 (en) 2003-01-02 2015-11-03 FemmeParma Holding Company, Inc. Pharmaceutical preparations for treatments of diseases and disorders of the breast
US20050283385A1 (en) * 2004-06-21 2005-12-22 The Permanente Medical Group, Inc. Individualized healthcare management system
SE0401968D0 (sv) * 2004-08-02 2004-08-02 Astrazeneca Ab Diarylmethyl piperazine derivatives, preparations thereof and uses thereof
DK1781631T3 (da) 2004-08-02 2012-05-14 Astrazeneca Ab Diarylmethylpiperazinderivater, præparater dermed og anvendelser deraf
ES2283220B1 (es) * 2006-04-12 2008-11-01 Consejo Superior Investig. Cientificas Uso de agonistas del receptor opioide delta en la elaboracion de composiciones farmaceuticas, composiciones farmaceuticas que las contienen y sus aplicaciones en el tratamiento de tumores.
NZ573129A (en) 2006-06-28 2011-06-30 Amgen Inc Piperazine acetic acid glycine transporter-1 inhibitors
WO2008083158A2 (en) * 2006-12-26 2008-07-10 Femmepharma Holding Company, Inc. Topical administration of danazol
US20110003000A1 (en) * 2009-07-06 2011-01-06 Femmepharma Holding Company, Inc. Transvaginal Delivery of Drugs
US8957066B2 (en) 2011-02-28 2015-02-17 Biomarin Pharmaceutical Inc. Histone deacetylase inhibitors
US10059723B2 (en) 2011-02-28 2018-08-28 Biomarin Pharmaceutical Inc. Histone deacetylase inhibitors
KR102094626B1 (ko) * 2016-02-25 2020-03-27 히사미쓰 세이야꾸 가부시키가이샤 외용 액제

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020052007A1 (en) 1992-02-03 2002-05-02 Chang Kwen Jen Diarylmethylbenzylpiperazines and corresponding halobenzyl derivatives
US5807858A (en) 1996-06-05 1998-09-15 Delta Pharmaceutical, Inc. Compositions and methods for reducing respiratory depression
US5681830A (en) 1992-02-03 1997-10-28 Delta Pharmaceuticals, Inc. Opioid compounds
GB9202238D0 (en) 1992-02-03 1992-03-18 Wellcome Found Compounds
US5574159A (en) 1992-02-03 1996-11-12 Delta Pharmaceuticals, Inc. Opioid compounds and methods for making therefor
US5985880A (en) 1996-06-05 1999-11-16 Delta Pharmaceuticals Compositions and methods for reducing respiratory depression and attendant side effects of mu opioid compounds
AU692788B2 (en) * 1993-07-30 1998-06-18 Ardent Pharmaceuticals, Inc. Piperazine compounds used in therapy
US6046200A (en) 1994-09-09 2000-04-04 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Compositions having neuroprotective and analgesic activity
SE9504661D0 (sv) 1995-12-22 1995-12-22 Astra Pharma Inc New compounds
JP2000515525A (ja) * 1996-07-19 2000-11-21 アベーグ，グンナー 尿と胃腸の疾患の治療におけるｓ（―）―トルテロジン
TW548271B (en) 1996-12-20 2003-08-21 Astra Pharma Inc Novel piperidine derivatives having an exocyclic double bond with analgesic effects
AU6747698A (en) * 1997-04-11 1998-11-11 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Remedies for frequent urination and urinary incontinence
GB9804734D0 (en) 1998-03-05 1998-04-29 Pfizer Ltd Compounds
SE9904675D0 (sv) * 1999-12-20 1999-12-20 Astra Pharma Inc Novel compounds
SE0001207D0 (sv) * 2000-04-04 2000-04-04 Astrazeneca Canada Inc Novel compounds
SE0001209D0 (sv) * 2000-04-04 2000-04-04 Astrazeneca Canada Inc Novel compounds
DE10059415A1 (de) 2000-11-30 2002-06-06 Gruenenthal Gmbh Verwendung von schwachen Opioiden und gemischten Opioidagonisten/-antagonisten zur Therapie der Harninkontinenz
PL371297A1 (en) 2001-10-29 2005-06-13 Ardent Pharmaceuticals, Inc. Method of treating depression with delta receptor agonist compounds
WO2003057223A1 (en) 2002-01-02 2003-07-17 Ardent Pharmaceuticals, Inc. Method of treating sexual dysfunctions with delta opioid receptor agonist compounds

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