JP6259463B2 - ＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮα応答のモジュレーターとして有用であるアルキルアミド置換ピリジル化合物 - Google Patents

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発明の分野
本発明は、Ｔｙｋ−２に作用してシグナル伝達阻害を起こすことにより、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαの調節に有用である化合物に関する。ここに提供されるのは、アルキルアミド置換ピリジル化合物、該化合物を含む組成物およびその使用方法である。本発明は、さらに、哺乳動物におけるＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαの調節と関係する状態の処置に有用である、少なくとも１個の本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。
発明の背景
共通ｐ４０サブユニットを共有するヘテロ二量体サイトカイン類であるインターロイキン(ＩＬ)−１２およびＩＬ−２３は、活性化抗原提示細胞により産生され、そして自己免疫において重要な役割を有するＴ細胞系譜の二つのエフェクターであるＴｈ１およびＴｈ１７細胞の分化および増殖に重要である。ＩＬ−２３はｐ４０サブユニットと独特のｐ１９サブユニットからなる。ＩＬ−２３ＲとＩＬ−１２Ｒβ１からなるヘテロ二量体受容体を介して作用するＩＬ−２３は、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−６およびＴＮＦ−αのような炎症誘発性サイトカイン類を産生するＴｈ１７細胞の生存および増殖に必須である(McGeachy, M.J. et al., “The link between IL-23 and Th17 cell-mediated immune pathologies”, Semin. Immunol., 19:372-376 (2007))。これらのサイトカイン類は、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患および狼瘡を含む多数の自己免疫性疾患の病理生物学に介在することで重要である。ＩＬ−１２は、ＩＬ−２３と共通したｐ４０サブユニットに加えてｐ３５サブユニットを含み、ＩＬ−１２Ｒβ１とＩＬ−１２Ｒβ２からなるヘテロ二量体受容体を介して作用する。ＩＬ−１２はＴｈ１細胞発達ならびにＭＨＣ発現、Ｂ細胞のＩｇＧサブクラスへのクラススイッチおよびマクロファージの活性化の刺激により免疫に重要な役割を有するサイトカインであるＩＦＮγの分泌に必須である(Gracie, J.A. et al., “Interleukin-12 induces interferon-gamma-dependent switching of IgG alloantibody subclass”, Eur. J. Immunol., 26:1217-1221 (1996); Schroder, K. et al., “Interferon-gamma: an overview of signals, mechanisms and functions”, J. Leukoc. Biol., 75(2):163-189 (2004))。
自己免疫におけるｐ４０含有サイトカイン類の重要性は、ｐ４０、ｐ１９またはＩＬ−２３Ｒが欠損したマウスが、とりわけ多発性硬化症、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、狼瘡および乾癬のモデルにおいて疾患から保護されるとの発見により証明されている(Kyttaris, V.C. et al., “Cutting edge: IL-23 receptor deficiency prevents the development of lupus nephritis in C57BL/6-lpr/lpr mice”, J. Immunol., 184:4605-4609 (2010); Hong, K. et al., “IL-12, independently of IFN-gamma, plays a crucial role in the pathogenesis of a murine psoriasis like skin disorder”, J. Immunol., 162:7480-7491 (1999); Hue, S. et al., “Interleukin-23 drives innate and T cell-mediated intestinal inflammation”, J. Exp. Med., 203:2473-2483 (2006); Cua, D.J. et al., “Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain”, Nature, 421:744-748 (2003); Murphy, C.A. et al., “Divergent pro- and anti-inflammatory roles for IL-23 and IL-12 in joint autoimmune inflammation”, J. Exp. Med., 198:1951-1957 (2003))。
ヒト疾患において、乾癬病巣におけるｐ４０およびｐ１９の高い発現が測定されており、Ｔｈ１７細胞がＭＳ患者からの脳の活動性病変および活動性クローン病の患者の腸粘膜において同定されている(Lee, E. et al., “Increased expression of interleukin 23 p19 and p40 in lesional skin of patients with psoriasis vulgaris”, J. Exp. Med., 199:125-130 (2004); Tzartos, J.S. et al., “Interleukin-17 production in central nervous system infiltrating T cells and glial cells is associated with active disease in multiple sclerosis”, Am. J. Pathol., 172:146-155 (2008))。活動性ＳＬＥ患者におけるｐ１９、ｐ４０およびｐ３５のｍＲＮＡレベルが非活動期ＳＬＥ患者と比較して有意に高いことも示されており(Huang, X. et al., “Dysregulated expression of interleukin-23 and interleukin-12 subunits in systemic lupus erythematosus patients”, Mod. Rheumatol., 17:220-223 (2007))、狼瘡患者からのＴ細胞は、優性Ｔｈ１表現型を有する(Tucci, M. et al., “Overexpression of interleukin-12 and T helper 1 predominance in lupus nephritis”, Clin. Exp. Immunol., 154:247-254 (2008))。
さらに、全ゲノム関連解析は、ＩＬ−２３およびＩＬ−１２経路において機能する因子をコードする、慢性炎症性および自己免疫性疾患と関係する多くの座位を同定している。これらの遺伝子はＩＬ２３Ａ、ＩＬ１２Ａ、ＩＬ１２Ｂ、ＩＬ１２ＲＢ１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＩＬ２３Ｒ、ＪＡＫ２、ＴＹＫ２、ＳＴＡＴ３およびＳＴＡＴ４を含む(Lees, C.W. et al., “New IBD genetics: common pathways with other diseases”, Gut, 60:1739-1753 (2011); Tao, J.H. et al., “Meta-analysis of TYK2 gene polymorphisms association with susceptibility to autoimmune and inflammatory diseases”, Mol. Biol. Rep., 38:4663-4672 (2011); Cho, J.H. et al., “Recent insights into the genetics of inflammatory bowel disease”, Gastroenterology, 140:1704-1712 (2011))。
事実、ＩＬ−１２およびＩＬ−２３の両者を阻害する抗ｐ４０処置ならびにＩＬ−２３特異的抗ｐ１９治療は、乾癬、クローン病および乾癬性関節炎を含む疾患における自己免疫の処置に有効であることが示されている(Leonardi, C.L. et al., “PHOENIX 1 study investigators. Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 76-week results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial (PHOENIX 1)”, Lancet, 371:1665-1674 (2008); Sandborn, W.J. et al., “Ustekinumab Crohn's Disease Study Group. A randomized trial of Ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with moderate-to-severe Crohn's disease”, Gastroenterology, 135:1130-1141 (2008); Gottlieb, A. et al., “Ustekinumab, a human interleukin 12/23 monoclonal antibody, for psoriatic arthritis: randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial”, Lancet, 373:633-640 (2009))。それゆえに、ＩＬ−１２およびＩＬ−２３の作用を阻害する薬剤は、ヒト自己免疫性障害において治療効果を有すると予測できる。
ＩＦＮαメンバーを含むインターフェロン類(ＩＦＮ)のＩ型群ならびにＩＦＮβ、ＩＦＮε、ＩＦＮκおよびＩＦＮωはヘテロ二量体ＩＦＮα／β受容体(ＩＦＮＡＲ)を介して作用する。Ｉ型ＩＦＮは、細胞性免疫反応および体液性免疫反応の両者の活性化ならびに自己抗原の発現および放出の増強を含む自然免疫系および獲得免疫系の両者に複数の作用を有する(Hall, J.C. et al., “Type I interferons: crucial participants in disease amplification in autoimmunity”, Nat. Rev. Rheumatol., 6:40-49 (2010))。
致命的である可能性のある自己免疫性疾患である全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)の患者において、インターフェロン(ＩＦＮ)α(Ｉ型インターフェロン)の血清レベル増加または末梢血単核細胞および罹患臓器におけるＩ型ＩＦＮ制御遺伝子発現増加(いわゆるＩＦＮα署名)が患者の大部分で示されており(Bennett, L. et al., “Interferon and granulopoiesis signatures in systemic lupus erythematosus blood”, J. Exp. Med., 197:711-723 (2003); Peterson, K.S. et al., “Characterization of heterogeneity in the molecular pathogenesis of lupus nephritis from transcriptional profiles of laser-captured glomeruli”, J. Clin. Invest., 113:1722-1733 (2004))、いくつかの試験で血清ＩＦＮαレベルが疾患の活動性および重症度の両者と相関することが示されている(Bengtsson, A.A. et al., “Activation of type I interferon system in systemic lupus erythematosus correlates with disease activity but not with antiretroviral antibodies”, Lupus, 9:664-671 (2000))。ＩＦＮαの狼瘡の病理生物学における直接的役割は悪性疾患またはウイルス疾患を有する患者へのＩＦＮα投与が狼瘡様症候群を誘発し得るとの観察により証明されている。さらに、狼瘡易発性マウスにおけるＩＦＮＡＲの欠失は、自己免疫、疾患重症度および死亡率からの高い保護を提供し(Santiago-Raber, M.L. et al., “Type-I interferon receptor deficiency reduces lupus-like disease in NZB mice”, J. Exp. Med., 197:777-788 (2003))、全ゲノム関連解析がＩＲＦ５、ＩＫＢＫＥ、ＴＹＫ２およびＳＴＡＴ４を含むＩ型インターフェロン経路において機能する因子をコードする狼瘡と関係する座位を同定している(Deng, Y. et al., “Genetic susceptibility to systemic lupus erythematosus in the genomic era”, Nat. Rev. Rheumatol., 6:683-692 (2010); Sandling, J.K. et al., “A candidate gene study of the type I interferon pathway implicates IKBKE and IL8 as risk loci for SLE”, Eur. J. Hum. Genet., 19:479-484 (2011))。狼瘡に加えて、Ｉ型インターフェロン介在経路の異常活性化がシェーグレン症候群および強皮症のような他の自己免疫性疾患の病理生物学に重要であるとの証拠がある(Bave, U. et al., “Activation of the type I interferon system in primary Sjoegren's syndrome: a possible etiopathogenic mechanism”, Arthritis Rheum., 52:1185-1195 (2005); Kim, D. et al., “Induction of interferon-alpha by scleroderma sera containing autoantibodies to topoisomerase I: association of higher interferon-alpha activity with lung fibrosis”, Arthritis Rheum., 58:2163-2173 (2008))。それゆえに、Ｉ型インターフェロン応答の作用を阻害する薬剤は、ヒト自己免疫性障害において治療効果を有することが期待され得る。
チロシンキナーゼ２(Ｔｙｋ２)は、非受容体チロシンキナーゼ群のヤヌスキナーゼ(ＪＡＫ)ファミリーメンバーであり、マウス(Ishizaki, M. et al., “Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Th1 and IL-23/Th17 Axes In vivo”, J. Immunol., 187:181-189 (2011); Prchal-Murphy, M. et al., “TYK2 kinase activity is required for functional type I interferon responses in vivo”, PLoS One, 7:e39141 (2012))およびヒト(Minegishi, Y. et al., “Human tyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity”, Immunity, 25:745-755 (2006))の両者において、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３およびＩ型インターフェロン類の受容体の下流のシグナル伝達カスケードの制御に重要であることが示されている。Ｔｙｋ２は、ＳＴＡＴタンパク質の二量体化およびＳＴＡＴ依存性炎症誘発性遺伝子の転写をもたらす重要なシグナルである、転写因子のＳＴＡＴファミリーのメンバーの受容体誘発リン酸化を介在する。Ｔｙｋ２欠損マウスは、大腸炎、乾癬および多発性硬化症の実験モデルに対して抵抗性であり、自己免疫および関連障害におけるＴｙｋ２介在シグナル伝達の重要性を証明する(Ishizaki, M. et al., “Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Th1 and IL-23/Th17 Axes In vivo”, J. Immunol., 187:181-189 (2011); Oyamada, A. et al., “Tyrosine kinase 2 plays critical roles in the pathogenic CD4 T cell responses for the development of experimental autoimmune encephalomyelitis”, J. Immunol., 183:7539-7546 (2009))。
ヒトにおいて、Ｔｙｋ２の不活性変異体を発現する個体は多発性硬化症およびおそらく他の自己免疫性障害から保護される(Couturier, N. et al., “Tyrosine kinase 2 variant influences T lymphocyte polarization and multiple sclerosis susceptibility”, Brain, 134:693-703 (2011))。全ゲノム関連解析は、クローン病、乾癬、全身性エリテマトーデスおよびリウマチ性関節炎のような自己免疫性障害と関係するＴｙｋ２の他の変異体を示しており、自己免疫におけるＴｙｋ２の重要性をさらに証明する(Ellinghaus, D. et al., “Combined Analysis of Genome-wide Association Studies for Crohn Disease and Psoriasis Identifies Seven Shared Susceptibility Loci”, Am. J. Hum. Genet., 90:636-647 (2012); Graham, D. et al., “Association of polymorphisms across the tyrosine kinase gene, TYK2 in UK SLE families”, Rheumatology (Oxford), 46:927-930 (2007); Eyre, S. et al., “High-density genetic mapping identifies new susceptibility loci for rheumatoid arthritis”, Nat. Genet., 44:1336-1340 (2012))。
サイトカイン類および／またはインターフェロン類の調節を含む処置が有益であり得る状態の観点から、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαのようなサイトカイン類および／またはインターフェロン類を調節できる新規化合物およびこれらの化合物の使用方法は、処置を必要とする多種多様な患者に相当な治療効果を提供し得る。
発明の概要
本発明は、Ｔｙｋ２介在シグナル伝達の阻害によりＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαのモジュレーターとして有用な、下記式(Ｉ)の化合物に関する。
本発明はまた本発明の化合物を製造するための方法および中間体も提供する。
本発明はまた薬学的に許容される担体および本発明の化合物の少なくとも１個を含む医薬組成物を提供する。
本発明はまた、Ｔｙｋ−２介在シグナル伝達阻害によりＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαを調節する方法であって、このような処置を必要とする宿主に、治療有効量の本発明の化合物の少なくとも１個を投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた増殖性疾患、代謝性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫性疾患および炎症性疾患の処置方法であって、このような処置を必要とする宿主に、治療有効量の本発明の化合物の少なくとも１個を投与することを含む、方法を提供する。
好ましい態様は、炎症性および自己免疫性疾患または疾患の処置方法である。本発明の目的のために、炎症性および自己免疫性疾患または障害は、炎症性または自己免疫性要素を有するあらゆる疾患を含む。
別の好ましい態様は、２型糖尿病およびアテローム性動脈硬化症を含む代謝疾患の処置方法である。
本発明はまた、癌の処置用医薬の製造のための本発明の化合物の使用も提供する。
本発明はまた治療に使用するための本発明の化合物も提供する。
本発明のこれらのおよび他の特性は、以下に、拡大した形で記述される。
発明の態様の詳細な記載
ここに提供されるのは、式(Ｉ)
〔式中、
Ｒ１は場合により０〜７個のＲ１ａで置換されていてよいＣ１−３アルキルであり；
Ｒ１ａは各々独立して水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＮであり；
Ｒ２は、０〜４個のＲ２ａで置換されている、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１４員ヘテロ環であり；
Ｒ２ａは各々独立して水素、＝Ｏ、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルキニル、０〜１個のＲａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環、０〜２個のＲａで置換されている炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロアリール；および０〜２個のＲａで置換されている炭素原子またはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ３は０〜３個のＲ３ａで置換されているＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲ３ａで置換されているＣ６−１０アリール、０〜３個のＲ３ａで置換されているＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロ環または０〜３個のＲ３ａで置換されているＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ３ａは各々独立して水素、＝Ｏ、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環、０〜３個のＲａで置換されている炭素原子およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロアリールまたは０〜３個のＲａで置換されている炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜１０員ヘテロ環であるか；
または２個のＲ３ａは、それらが結合している原子と一体となって、縮合環を形成し、該環はフェニルおよび各々炭素原子およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロ環またはヘテロアリールから選択され；
Ｒ４およびＲ５は独立して水素、０〜１個のＲｆで置換されているＣ１−４アルキル、０〜３個のＲｄで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルまたは炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ１１は各々独立して水素、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−４アルキル、ＣＦ３、０〜１個のＲｆで置換されているＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲｄで置換されている(ＣＨ)ｒ−フェニルまたは０〜３個のＲｄで置換されている炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒａは各々独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルキニル、−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環、０〜３個のＲｆで置換されている炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロアリール；または０〜３個のＲｆで置換されている炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であるか、あるいは隣接するまたは同一炭素原子上の２個のＲａは、式−Ｏ−(ＣＨ２)ｎ−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−の環状アセタールを形成し、ここでｎは１または２から選択され；
Ｒｂは水素、０〜３個のＲｄで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜２個のＲｄで置換されているＣ３−６シクロアルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環または０〜３個のＲｄで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｃは０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキル、０〜３個のＲｆで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、０〜３個のＲｆで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−フェニルであるか；または
Ｒｄは各々独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｅ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｃ、−ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｃ、Ｃ１−６アルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−フェニルでありであり；
Ｒｅは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび０〜３個のＲｆで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−フェニルから選択され；
Ｒｆは各々独立して水素、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｏ(Ｃ１−６アルキル)または炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロアリールであり；
ｐは０、１または２であり；
ｒは０、１、２、３または４である。〕
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグから選択される少なくとも１個の化学物質である；
ただし、式(Ｉ)の化合物は
ではない。
他の態様において、
Ｒ１は場合により０〜７個のＲ１ａで置換されていてよいＣ１−３アルキルであり；
Ｒ１ａは各々独立して水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３またはＣＮであり；
Ｒ２は、０〜４個のＲ２ａで置換されている、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１４員ヘテロ環であり；
Ｒ２ａは各々独立して水素、＝Ｏ、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルキニル、０〜１個のＲａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環、０〜２個のＲａで置換されている炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロアリール；および０〜２個のＲａで置換されている炭素原子またはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ３は０〜３個のＲ３ａで置換されているＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲ３ａで置換されているＣ６−１０アリール、０〜３個のＲ３ａで置換されているＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロ環または０〜３個のＲ３ａで置換されているＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ３ａは各々独立して水素、＝Ｏ、ハロ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環、０〜３個のＲａで置換されている炭素原子およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロアリールまたは０〜３個のＲａで置換されている炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜１０員ヘテロ環であるか；
または２個のＲ３ａは、それらが結合している原子と一体となって、縮合環を形成し、該環はフェニルおよび各々炭素原子およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロ環またはヘテロアリールから選択され；
Ｒ４およびＲ５は独立して水素、０〜１個のＲｆで置換されているＣ１−４アルキル、０〜３個のＲｄで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−フェニルまたは炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ１１は各々独立して水素、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキル、ＣＦ３、０〜３個のＲｆで置換されているＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲｄで置換されている(ＣＨ)ｒ−フェニルまたは０〜３個のＲｄで置換されている炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒａは各々独立して水素、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルキニル、−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環、０〜３個のＲｆで置換されている炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロアリール；または０〜３個のＲｆで置換されている炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であるか、あるいは隣接するまたは同一炭素原子上の２個のＲａは、式−Ｏ−(ＣＨ２)ｎ−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−の環状アセタールを形成し、ここでｎは１または２から選択され；
Ｒｂは水素、０〜３個のＲｄで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜２個のＲｄで置換されているＣ３−６シクロアルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環または０〜３個のＲｄで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｃは０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキル、０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであるか；または
Ｒｄは各々独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｅ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｃ、−ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｃ、Ｃ１−６アルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｅは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルから選択され；
Ｒｆは各々独立して水素、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｏ(Ｃ１−６アルキル)、フェニルであるか；
またはＲｆは各々独立して炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む場合により置換されていてよい−(ＣＨ２)ｒ−５〜１０員ヘテロアリールまたはＣ３−６シクロアルキルであり、各基は場合によりハロ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキルまたはＯ(Ｃ１−６アルキル)で置換されていてよく；
ｐは０、１または２であり；
ｒは０、１、２、３または４である、
式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが提供される。
他の態様において、Ｒ２がピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリニル、ピロロピリジニル、ピラゾリル、ナフチリジニル、ピラゾピリミジニル、トリアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキソジアゾリル、イソキサジアゾリルまたはイミダゾリルであり、各基はＲ２ａから選択される０〜４個の基で置換されている、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが提供される。特に好ましいのは、各Ｒ２がピリジルコア環への結合点に隣接した窒素原子を有する化合物を提供する態様である。
他の態様において、Ｒ４およびＲ５の両者が水素である、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが提供される。
他の態様において、
〔式中、
Ｒ１は０〜７個のＲ１ａで置換されているＣ１−３アルキルであり；
Ｒ１ａは各々独立して水素または重水素であり；
Ｒ２はピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリニル、ピロロピリジニル、ピラゾリル、ピラゾピリミジニル、トリアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキソジアゾリル、イソキサジアゾリルおよびイミダゾリルであり、各基はＲ２ａから選択される０〜４個の基で置換されており(特にＲ２がピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリニルまたはピロロピリジニルであるとき、各基は０〜４個のＲ２ａで置換されている)；
Ｒ２ａは各々独立してハロ、ＣＮ、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜１個のＲａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環、０〜２個のＲａで置換されている炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロアリール；または０〜２個のＲａで置換されている炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ３は０〜３個のＲ３ａで置換されているＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲ３ａで置換されているＣ６−１０アリールまたは０〜３個のＲ３ａで置換されているＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロ環であり；
Ｒ３ａは各々独立して水素、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環、０〜３個のＲａで置換されている炭素原子およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロアリールまたは０〜３個のＲａで置換されている炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜１０員ヘテロ環；
または２個のＲ３ａは、それらが結合している原子と一体となって、縮合環を形成し、該環はフェニルまたは炭素原子およびＮ、ＳもしくはＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロ環またはヘテロアリールから選択され；
Ｒ１１は各々独立して水素、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−４アルキルまたは０〜１個のＲｆで置換されているＣ３−１０シクロアルキル。〕
である式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが提供される。
他の好ましい態様において、
Ｒａは各々独立して水素,＝Ｏ、Ｆ、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｒｂは各々独立して水素、０〜３個のＲｄで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜２個のＲｄで置換されているＣ３−６シクロアルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環または０〜３個のＲｄで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｃは各々独立して０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｒｄは各々独立して水素、ＦまたはＯＨであり；
Ｒｆは各々独立して水素、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ(Ｃ１−６アルキル)または場合により置換されていてよいイミダゾリルであり；
ｐは０、１または２であり；
ｒは０、１または２である、
式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが提供される。
他の態様において、
Ｒ１は０〜７個の重水素原子で置換されているＣ１−３アルキルであり；
Ｒ２はピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリニル、ピロロピリジニル、ナフチリジニル、ピラゾリル、ピラゾピリミジニル、トリアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキソジアゾリル、イソキサジアゾリルおよびイミダゾリルであり、各基はＲ２ａから選択される０〜４個の基で置換されており(特にＲ２がピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ナフチリジニル、キノリニルまたはピロロピリジニルであるとき、各基は０〜４個のＲ２ａで置換されている)；
Ｒ２ａは各々独立してハロ、ＣＮ、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜１個のＲａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環、０〜２個のＲａで置換されている炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜１０員ヘテロアリール；または０〜２個のＲａで置換されている炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ３は０〜３個のＲ３ａで置換されているＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲ３ａで置換されているＣ６−１０アリールまたは０〜３個のＲ３ａで置換されているＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロ環であり；
Ｒ３ａは各々独立して水素、ハロ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環、０〜３個のＲａで置換されている炭素原子およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロアリールまたは０〜３個のＲａで置換されている炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜１０員ヘテロ環であるか；
または２個のＲ３ａは、それらが結合している原子と一体となって、縮合環を形成し、該環はフェニルまたは炭素原子およびＮ、ＳもしくはＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロ環またはヘテロアリールから選択され；
Ｒ１１は各々独立して水素であるか；
またはＲ１１は各々独立してフェニル、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−１０シクロアルキルであり、各基は０〜３個のＲｆで置換されている、
化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが提供される。
さらに好ましい態様において、Ｒ２が０〜３個のＲ２ａで置換されているピリジルである、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが提供される。
さらに好ましい態様において、Ｒ２が次のものから選択される、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが提供される。
さらに他の態様において、Ｒ３が各々０〜３個のＲ３ａで置換されているフェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フラニル、ピリジルまたはピラニルである、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが提供される。
他のより好ましい態様において、
Ｒ３ａは各々独立して水素、Ｐｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＲｂ、ハロ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、ＳＯｐＲｃ、ＮＲｂＳＯｐＲｃ、ＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、ハロアルキル、ＣＮ、０〜３個のＲａで置換されている１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロ環および０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキルであるかまたは
第一のＲ３ａと第二のＲ３ａがそれらが結合している原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む縮合５〜７員ヘテロ環または縮合フェニルを形成し；
Ｒ１１は各々独立して水素、フェニル、シクロプロピルまたは０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｒａは各々独立してハロまたはＯＲｂであり；
Ｒｂは各々独立して水素、０〜３個のＲｆで置換されているＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロ環または０〜３個のＲｄで置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｒｄは各々独立してハロまたはＯＨであり；
Ｒｃは各々独立して０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｒｆは各々独立して水素、ハロまたはＯＨであるか；
またはＲｆは各々独立してシクロプロピル、シクロヘキシル、ピリジル、チアゾリル、インドリルまたはイミダゾリルであり、各基は場合によりＣＮまたはＯＭｅで置換されていてよく；
ｐは２である、
式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが提供される。
また他のより好ましい態様において、
Ｒ３ａは各々独立して水素、Ｐｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＣＦ３、ＯＲｂ、ハロ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、ＳＯｐＲｃ、ＮＲｂＳＯｐＲｃ、ＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、ハロアルキル(ＣＦ３)、ＣＮ、０〜３個のＲａで置換されている１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロ環(好ましくは各々０〜３個のＲａで置換されているモルホリニル、ピラゾリル、オキサゾリルまたはトリアゾリル)および０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキルであるか、または
第一のＲ３ａと第二のＲ３ａがそれらが結合している原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロ環(好ましくは該縮合ヘテロ環はピロリジニルまたはジオキサニルである)または縮合フェニルを形成し；
Ｒ１１は水素、シクロプロピルまたは０〜１個のＲｆで置換されているＣ１−４アルキル；
Ｒａはハロ(好ましくはＦ)またはＯＲｂであり；
Ｒｂは水素、０〜３個のＲｆで置換されているＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロ環(好ましくはピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル)または０〜３個のＲｄで置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｒｄはハロ(好ましくはＦ)またはＯＲｅであり；
Ｒｃは０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｒｅは水素であり；
Ｒｆは水素、ハロ(好ましくはＦ)、ＯＨまたはイミダゾリルであり；
ｐは２である、
式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
他の態様において、
Ｒ３が
であり；
Ｒ３ａａがＳ(Ｏ)ｐＲｃ、ＯＲｂ、ＯＣＨＦ２、クロロ、Ｆ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、ＮＲｂＳＯｐＲｃ、ＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキルまたは０〜３個のＲａで置換されているＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールであり；
Ｒ３ａｂ、Ｒ３ａｃまたはＲ３ａｄが独立して水素、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲｂ、０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキル；Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、Ｓ(Ｏ)ｐＲｃまたは０〜３個のＲａで置換されているＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロ環であり；
ｐが０〜２である、
式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが提供される。
別の態様において、
Ｒ３が
であり；
Ｒ３ａａがＳ(Ｏ)ｐＲｃ、ＯＲｂ、クロロ、Ｆ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、ＮＲｂＳＯｐＲｃ、ＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキルまたは０〜３個のＲａで置換されているＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール(好ましくがピラゾリルまたはトリアゾリル)であり；
Ｒ３ａｂ、Ｒ３ａｃまたはＲ３ａｄが独立して水素、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲｂ、０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキル；−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、Ｓ(Ｏ)ｐＲｃまたは０〜３個のＲａで置換されているＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロ環(好ましくがオキサゾリル、モルホリニルまたはアジリジニル)であり；
ＲａがＯＲｂまたはハロであり；
Ｒｂが水素、０〜２個のＲｄで置換されているＣ１−６アルキル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロ環(好ましくがピペリジニルまたはモルホリニル)であり；
Ｒ１１が各々独立して水素、０〜３個のＲｆで置換されているシクロプロピルまたは０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒｂが水素または０〜２個のＲｄで置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｒｃが０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｒｄが各々独立してＦまたはＯＨであり；
Ｒｆがハロ(好ましくがＦ)またはイミダゾリルであり；
ｐが０〜２である、
式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが提供される。
さらなる態様において、Ｒ３ａａがＯＲｂである、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが提供される。
さらに好ましい態様において、Ｒ３ａａがＯＨ、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＦまたはＯＥｔである、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが提供される。
さらに別の態様において、Ｒ３ａａがＳ(Ｏ)ｐＲｃである、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが提供される。より好ましくはＲ３ａａはＳ(Ｏ)Ｃ１−６アルキルまたはＳ(Ｏ)２Ｃ１−６アルキル(特にＳＯ２Ｍｅ)である。
さらに他の態様において、Ｒ３が次のものから選択される、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが提供される。
さらに他の好ましい態様において、Ｒ１がＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＤ３またはＣＤ２ＣＤ３である式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが提供される(さらに好ましいのは、Ｒ１がＣＨ３またはＣＤ３である態様である)。
他の態様において、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの１個以上および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物が提供される。
本発明はまた、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、シグナル伝達阻害を誘発するようにＴｙｋ−２に作用することによりＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαの調節と関連する疾患の処置に有用な医薬組成物を提供する。
本発明は、さらに、処置を必要とする患者に式(Ｉ)の化合物の治療有効量を投与することを含む、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαの調節と関係する疾患の処置方法を提供する。
本発明はまた本発明の化合物を製造するための方法および中間体も提供する。
本発明はまた、増殖性疾患、代謝性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫性疾患および炎症性疾患の処置方法(またはこれらの疾患の処置用医薬の製造のための本発明の化合物の使用)であって、このような処置を必要とする宿主に本発明の化合物の少なくとも１個またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの治療有効量を投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、炎症性疾患または自己免疫性疾患の処置方法(またはこれらの疾患の処置用医薬の製造のための本発明の化合物の使用)であって、このような処置を必要とする患者に式(Ｉ)の化合物の治療有効量を投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた疾患の処置方法(またはこれらの疾患の処置用医薬の製造のための本発明の化合物の使用)であって、このような処置を必要とする患者に式(Ｉ)の化合物の治療有効量を投与することを含み、疾患がリウマチ性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、ループス腎炎、皮膚エリテマトーデス、炎症性腸疾患、乾癬、クローン病、乾癬性関節炎、シェーグレン症候群、全身性強皮症、潰瘍性大腸炎、グレーブス病、円板状エリテマトーデス、成人スチル病、全身型若年性特発性関節炎、痛風、痛風性関節炎、１型糖尿病、インスリン依存性糖尿病、敗血症、敗血症性ショック、細菌性赤痢、膵炎(急性または慢性)、糸球体腎炎、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、重症筋無力症、膵炎(急性または慢性)、強直性脊椎炎、尋常性天疱瘡、グッドパスチャー病、抗リン脂質抗体症候群、特発性血小板減少症、ＡＮＣＡ関連脈管炎、天疱瘡、川崎病、慢性炎症性脱髄性多発根神経炎(ＣＩＤＰ)、皮膚筋炎、多発性筋炎、ブドウ膜炎、ギランバレー症候群、自己免疫性肺炎症、自己免疫性甲状腺炎、自己免疫性炎症性眼疾患および慢性脱髄性多発ニューロパシーから選択される、方法を提供する。
本発明はまた炎症性疾患または自己免疫性疾患の処置方法(またはこれらの疾患の処置用医薬の製造のための本発明の化合物の使用)であって、このような処置を必要とする患者に式(Ｉ)の化合物の治療有効量を投与することを含み、疾患が全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、ループス腎炎、皮膚エリテマトーデス、クローン病、潰瘍性大腸炎、１型糖尿病、乾癬、リウマチ性関節炎、全身型若年性特発性関節炎、強直性脊椎炎および多発性硬化症から選択される、方法を提供する。
本発明はまたリウマチ性関節炎の処置方法(またはリウマチ性関節炎の処置用医薬の製造のための本発明の化合物の使用)であって、このような処置を必要とする患者に式(Ｉ)の化合物の治療有効量を投与することを含む、方法を提供する。
さらに、本発明はまた状態の処置方法(または状態の処置用医薬の製造のための本発明の化合物の使用)であって、このような処置を必要とする患者に式(Ｉ)の化合物の治療有効量を投与することを含み、状態が急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、固形腫瘍、眼血管新生および小児血管腫、Ｂ細胞リンパ腫、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、多発性脈管炎、特発性血小板減少性紫斑病(ＩＴＰ)、重症筋無力症、アレルギー性鼻炎、多発性硬化症(ＭＳ)、移植片拒絶、Ｉ型糖尿病、膜性腎症、炎症性腸疾患、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性甲状腺炎、寒冷凝集素および温暖凝集素病、エバンス症候群、溶血性***症候群／血栓性血小板減少性紫斑病(ＨＵＳ／ＴＴＰ)、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、末梢ニューロパシー、尋常性天疱瘡および喘息から選択される方法を提供する。
本発明はまたＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮα介在疾患の処置方法(または該疾患の処置用医薬の製造のための本発明の化合物の使用)であって、このような処置を必要とする患者に式(Ｉ)の化合物の治療有効量を投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまたＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮα介在疾患の処置方法(またはこれらの疾患の処置用医薬の製造のための本発明の化合物の使用)であって、このような処置を必要とする患者に式(Ｉ)の化合物の治療有効量を投与することを含み、該ＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮα介在疾患が、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαにより調節される疾患である、方法を提供する。
本発明はまた疾患の処置方法であって、このような処置を必要とする患者に式(Ｉ)の化合物の治療有効量を他の治療剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
本発明はまた治療において使用する本発明の化合物も提供する。
他の態様において、式(Ｉ)の化合物は実施例の化合物または実施例化合物の組み合わせまたはここでの他の態様から選択される。
他の態様において、化合物は下記アッセイの少なくとも一つでＩＣ５０＜１０００nMを有する。
本発明を、その精神または必須特性から逸脱することなく、他の具体的形態で具現化できる。本発明は、ここに記載する本発明の好ましい面および／または態様の全ての組み合わせを包含する。本発明の任意かつ全ての態様を、任意の他の１個または複数の態様と組み合わせて、より好ましい態様とし得ることは理解される。また好ましい態様の各個々の要素はそれ自体の非独立的な好ましい態様であると解釈すべきである。さらに、態様の要素は、任意の態様の任意かつ全ての態様と組み合わせて、さらなる態様とし得ることも意図する。
発明の詳細な記載
次は、本明細書および添付する特許請求の範囲で使用する用語の定義である。ここに示す基または用語の最初の定義は、特に断らない限り、個々にまたは他の基の一部として、明細書および特許請求の範囲をとおしてその基または用語に適用される。
本発明の化合物は１カ所以上の不斉中心を有し得る。特に断らない限り、本発明の化合物の全てのキラル(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびラセミ体が本発明に包含される。オレフィン類、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体も本化合物に存在する可能性があり、全てのこのような安定な異性体が本発明で考慮される。本発明の化合物のｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−幾何異性体が記載され、異性体の混合物または個々の異性形態として単離され得る。本化合物は光学活性体またはラセミ体で単離され得る。ラセミ体の分割または光学活性出発物質からの合成によるような、光学活性形態をどのように形成するかは当分野で周知である。特定の立体化学または異性体形態が示されていない限り、構造の全てのキラル(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびラセミ体および全ての幾何異性形態が意図される。
ある可変基(例えば、Ｒ３)が化合物の構成部分または式において２回以上存在するときは、各位置におけるその定義は他の全ての位置におけるその定義と無関係である。それゆえに、例えば、基が０〜２個のＲ３で置換されていると説明されるならば、該基は場合により２個までのＲ３基で置換されていてよく、それぞれの位置のＲ３はＲ３の定義からそれぞれ独立して選択される。また、置換基および／または可変基の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物を生じるときのみ許容される。
置換基への結合が環中の２個の原子を繋ぐ結合と交差して示されるならば、このような置換基は環上の任意の原子に結合し得る。置換基が、与えられた式の化合物の残りの部分に結合するために経由する原子を指定すことなく列挙されているならば、このような置換基は、このような置換基中の任意の原子を介して結合し得る。置換基および／または可変基の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物を生じるときのみ許容される。
本発明の化合物に窒素原子が存在するとき(例えば、アミン類)、酸化剤(例えば、ＭＣＰＢＡおよび／または過酸化水素類)での処理によりＮ−オキシドに変換でき、本発明における他の化合物を与える。それゆえに、ここに記載し、請求する窒素原子は、記載された窒素およびそのＮ−オキシド(Ｎ→Ｏ)誘導体を包含すると考慮される。
当分野で使用される慣習に従い、
は、部分または置換基のコアまたは骨格構造への結合点を示すためにここでの構造式で使用する。
２個の文字または記号の間ではない一重線“−”は置換基の結合点を示すために使用する。例えば、−ＣＯＮＨ２は炭素原子を介して結合する。
式(Ｉ)の化合物の特定の部分を参照した“場合により置換されていてよい”なる用語(例えば、場合により置換されていてよいヘテロアリール基)は、０個、１個、２個以上の置換基を有する部分をいう。例えば、“場合により置換されていてよいアルキル”は、下に定義する“アルキル”および“置換アルキル”の両者を含む。当業者には理解されるとおり、１個以上の置換基を有する何らかの基に関して、このような基が立体的に実現困難である、合成的に実行不可能であるおよび／または本質的に不安定であるあらゆる置換または置換パターンを導入することを意図しない。
ここで使用する用語“少なくとも１個の化学物質”は用語“化合物”と交換可能である。
ここで使用する用語“アルキル”または“アルキレン”は、特定した炭素原子数を有する分枝鎖および直鎖両者の飽和脂肪族炭化水素基をいう。例えば、“Ｃ１−１０アルキル”(またはアルキレン)は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９およびＣ１０アルキル基を包含することを意図する。さらに、例えば、“Ｃ１−Ｃ６アルキル”は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基は非置換でも、その水素の１個以上が他の化学基に置き換えられるように置換されていてもよい。アルキル基の例は、メチル(Ｍｅ)、エチル(Ｅｔ)、プロピル(例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル)、ブチル(例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル)、ペンチル(例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)などを含むが、これらに限定されない。
“アルケニル”または“アルケニレン”は、鎖に添った任意の安定な点で生じ得る１個以上の炭素−炭素二重結合を有する、直鎖または分枝鎖形状の炭化水素鎖を含むことを意図する。例えば、“Ｃ２−６アルケニル”(またはアルケニレン)はＣ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルケニル基を含むことを意図する。アルケニルの例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニル、４−メチル−３−ペンテニルなどを含むが、これらに限定されない。
“アルキニル”または“アルキニレン”は、鎖に添った任意の安定な点で生じ得る１個以上の炭素−炭素三重結合を有する、直鎖または分枝鎖形状の炭化水素鎖を含むことを意図する。例えば、“Ｃ２−６アルキニル”(またはアルキニレン)はエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどのようなＣ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルキニル基を含むことを意図する。
当業者は、“ＣＯ２”なる記載がここで使用されているとき、これが基
を意味するように意図されていることを理解する。
用語“アルキル”が“アリールアルキル”におけるように他の基と組み合わせて使用されるとき、この連結は、置換アルキルを含む置換基の少なくとも１個をより具体的に定義する。例えば、“アリールアルキル”は、ベンジルのような置換基の少なくとも１個がアリールである先に定義した置換アルキル基をいう。それゆえに、用語アリール(Ｃ０−４)アルキルは、少なくとも１個のアリール置換基を有する置換低級アルキルおよびまた他の基に直接結合するアリール、すなわち、アリール(Ｃ０)アルキルを含む。用語“ヘテロアリールアルキル”は、置換基の少なくとも１個がヘテロアリールである先に定義した置換アルキル基をいう。
置換アルケニル基、アルキニル基、アルキレン基、アルケニレン基またはアルキニレン基について記載するとき、これらの基は置換アルキル基について先に定義した１〜３個の置換基で置換されている。
用語“アルコキシ”は、ここに定義したアルキルまたは置換アルキルで置換された酸素原子をいう。例えば、用語“アルコキシ”は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、２−ペンチルオキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、３−メチルペントキシなどのような基−Ｏ−Ｃ１−６アルキルを含む。“低級アルコキシ”は、１〜４個の炭素を有するアルコキシ基をいう。
例えば、アルコキシ、チオアルキルおよびアミノアルキルを含む全ての基の選択は、安定な化合物を提供するように当業者によりなされると理解すべきである。
ここで使用する用語“置換”は、意図される原子または基の１個以上の水素が、意図される原子の通常の原子価を超えない限り、指示された群から選択される基で置き換えられていることを意味する。置換基がオキソまたはケト(すなわち、＝Ｏ)であるならば、原子上の２個の水素が置き換えられる。ケト置換基は芳香族部分には存在しない。特に断らない限り、置換基はコア構造に向かって命名する。例えば、(シクロアルキル)アルキルが可能な置換基として挙げられているとき、この置換基のコア構造への結合点はアルキル部分にある。環二重結合は、ここで使用するとき、２個の隣接環原子(例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ)により形成される二重結合である。
置換基および／または可変基の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物または有用な合成中間体を生じるときのみ許容される。安定な化合物または安定な構造は、有用な純度での反応混合物からの単離と、その後の有効な治療剤への製剤に耐えるために十分に頑丈な化合物を意味することを意図する。ここで記載した化合物がＮ−ハロ基、Ｓ(Ｏ)２Ｈ基またはＳ(Ｏ)Ｈ基を有しないことが好ましい。
用語“シクロアルキル”は、単、二または多環式環系を含む環化アルキル基をいう。Ｃ３−７シクロアルキルはＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６およびＣ７シクロアルキル基を包含することを意図する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボロニルなどを含むが、これらに限定されない。ここで使用する“炭素環”または“炭素環式残基”は、あらゆる安定な３員、４員、５員、６員または７員単環式または二環式または７員、８員、９員、１０員、１１員、１２員または１３員二環式または三環式環を含むことを意図し、このいずれも飽和でも、一部不飽和でも、不飽和でも、芳香族でもよい。このような炭素環の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、[３.３.０]ビシクロオクタン、[４.３.０]ビシクロノナン、[４.４.０]ビシクロデカン、[２.２.２]ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニルおよびテトラヒドロナフチル(テトラリン)を含むが、これらに限定されない。上に示すとおり、架橋環もまた炭素環の定義に包含される(例えば、[２.２.２]ビシクロオクタン)。好ましい炭素環は、特に断らない限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびフェニルである。用語“炭素環”を使用するとき、“アリール”を含むことを意図する。架橋環は、１個以上の炭素原子が２個の非隣接炭素原子に結合するとき生じる。好ましい架橋は１個または２個の炭素原子である。架橋は常に単環式環を二環式環に変えることは注意すべきである。環が架橋されているならば、該環に関する置換基または架橋上にも存在し得る。
用語“アリール”は、フェニル基およびナフチル基のような環部分に６〜１２個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族炭化水素基をいい、この各々は置換されていてよい。
従って、式(Ｉ)の化合物において、用語“シクロアルキル”はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロオクチルなどならびに次の
の環系などを含み、これは、場合により環上の利用可能な任意の原子で置換されていてよい。好ましいシクロアルキル基はシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび
を含む。
用語“ハロ”または“ハロゲン”はクロロ、ブロモ、フルオロおよびヨードをいう。
用語“ハロアルキル”は、１個以上のハロ置換基を有する置換アルキルをいう。例えば、“ハロアルキル”はモノ、ジおよびトリフルオロメチルを含む。
用語“ハロアルコキシ”は、１個以上のハロ置換基を有するアルコキシ基をいう。例えば、“ハロアルコキシ”はＯＣＦ３を含む。
それゆえに、アリール基の例は
用語“ヘテロ環”、“ヘテロシクロアルキル”、“ヘテロシクロ”、“ヘテロ環式”または“ヘテロシクリル”は相互交換可能に使用してよく、置換および非置換３〜７員単環式基、７〜１１員二環式基および１０〜１５員三環式基を含み、ここで、環の少なくとも１個は少なくとも１個のヘテロ原子(Ｏ、ＳまたはＮ)を有し、該ヘテロ原子含有環は、好ましくはＯ、ＳおよびＮから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を含むこのような基の各環は１個または２個の酸素原子または硫黄原子および／または１〜４個の窒素原子を含み得るが、各環のヘテロ原子の総数は４個以下であり、さらに、該環は少なくとも１個の酸素原子を含む。窒素原子および硫黄原子は所望により酸化されていてよく、窒素原子は所望により４級化されていてよい。二環式基および三環式基を構成する縮合環は炭素原子のみを含んでよく、飽和でも、一部飽和でも、完全に不飽和でもよい。ヘテロシクロ基は、任意の利用可能な窒素原子または炭素原子で結合し得る。ここで使用する用語“ヘテロ環”、“ヘテロシクロアルキル”、“ヘテロシクロ”、“ヘテロ環式”および“ヘテロシクリル”は、下に定義する“ヘテロアリール”基を含む。
下に記載するヘテロアリール基に加えて、単環式ヘテロシクリル基の例は、アゼチジニル、ピロリジニル、オキセタニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、１−ピリドニル、４−ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１,３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１,１−ジオキソチエニルなどを含む。二環式ヘテロシクロ基の例はキヌクリジニルを含む。さらなる単環式ヘテロシクリル基は
を含む。
用語“ヘテロアリール”は、環の少なくとも１個に少なくとも１個のヘテロ原子(Ｏ、ＳまたはＮ)を有する置換および非置換芳香族５員または６員単環式基、９員または１０員二環式基および１１〜１４員三環式基をいい、該ヘテロ原子含有環は、好ましくはＯ、ＳおよびＮから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を含むヘテロアリール基の各環は、１個または２個の酸素原子または硫黄原子および／または１〜４個の窒素原子を含み得るが、各環のヘテロ原子の総数は４個以下であり、各環は少なくとも１個の炭素原子を有する。二環式基および三環式基を構成する縮合環は炭素原子のみを有してよく、飽和でも、一部飽和でも、不飽和でもよい。窒素原子および硫黄原子は所望により酸化されていてよく、窒素原子は所望により４級化されていてよい。二環式または三環式であるヘテロアリール基は、少なくとも１個の完全芳香環を含まなければならないが、他の１個以上の縮合環は芳香族でも非芳香族でもよい。ヘテロアリール基は、任意の環の任意の利用可能な窒素原子または炭素原子で結合し得る。原子価が許すならば、該さらなる環がシクロアルキルまたはヘテロシクロであるならば、さらに場合により＝Ｏ(オキソ)で置換されていてよい。
単環式ヘテロアリール基の例はピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルなどを含む。
二環式ヘテロアリール基の例はインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニルなどを含む。
三環式ヘテロアリール基の例はカルバゾリル、ベンズインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどを含む。
式(Ｉ)の化合物において、好ましいヘテロアリール基は
などを含み、これは、場合により任意の利用可能な炭素原子または窒素原子で置換されていてよい。
特に断らない限り、具体的に名前を挙げたアリール(例えば、フェニル)、シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)、ヘテロシクロ(例えば、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニル)またはヘテロアリール(例えば、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリルおよびフリル)を参照するとき、これらの言及は、適宜、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロ基および／またはヘテロアリール基について上に示したものから選択される０〜３個、好ましくは０〜２個の置換基を含むことを意図する。
用語“カルボシクリル”または“炭素環式”は、全環の全原子が炭素である飽和または不飽和の単環式または二環式環をいう。それゆえに、用語はシクロアルキル環およびアリール環を含む。単環式炭素環は３〜６環原子、さらに典型的に５または６環原子を含む。二環式炭素環は、例えば、ビシクロ[４,５]、[５,５]、[５,６]または[６,６]系として配置された７〜１２環原子またはビシクロ[５,６]または[６,６]系として配置された９または１０環原子を有する。単環および二環式炭素環の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペント−１−エニル、１−シクロペント−２−エニル、１−シクロペント−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキシ−１−エニル、１−シクロヘキシ−２−エニル、１−シクロヘキシ−３−エニル、フェニルおよびナフチルを含む。炭素環式環は置換されていてよく、この場合、置換基はシクロアルキル基およびアリール基について上に挙げたものから選択される。
用語“ヘテロ原子”は酸素、硫黄および窒素を含む。
用語“不飽和”を環または基に関して使用するとき、該環または基は完全不飽和でも一部不飽和でもよい。
明細書をとおして、基およびその置換基は、安定な部分および化合物ならびに薬学的に許容される化合物として有用な化合物および／または薬学的に許容される化合物の製造に有用な中間体化合物を提供するように当業者により選択され得る。
式(Ｉ)の化合物は遊離形態で存在してよく(非イオン化)または同様に本発明の範囲内である塩も形成できる。特に断らない限り、本発明化合物を記載するとき、それは遊離形態およびその塩への言及を含むと理解される。用語“塩”は、無機および／または有機酸および塩基と形成される酸塩および／または塩基塩を意味する。さらに、用語“塩”は、例えば、式(Ｉ)の化合物がアミンまたはピリジンまたはイミダゾール環のような塩基性部分およびカルボン酸のような酸性部分の両者を含むとき、双性イオン(分子内塩)を含んでよい。例えば、カチオンが塩の毒性または生物学的活性に顕著に寄与しない許容される金属およびアミン塩のような、薬学的に許容される(すなわち、非毒性の、生理学的に許容される)塩が好ましい。しかしながら、他の塩が、例えば、製造中に用い得る単離または精製工程で有用である可能性があり、それゆえに、本発明の範囲内であることが意図される。式(Ｉ)の化合物の塩は、例えば、式(Ｉ)の化合物と、当量のような一定量の酸または塩基を、塩が沈殿するような媒体かまたは水性媒体中で形成させて、その後凍結乾燥し得る。
酸付加塩の例は、酢酸塩類(例えば酢酸またはトリハロ酢酸、例えば、トリフルオロ酢酸と形成されるもの)、アジピン酸塩類、アルギン酸塩類、アスコルビン酸塩類、アスパラギン酸塩類、安息香酸塩類、ベンゼンスルホン酸塩類、重硫酸塩類、ホウ酸塩類、酪酸塩類、クエン酸塩類、樟脳酸塩類、カンファースルホン酸塩類、シクロペンタンプロピオン酸塩類、ジグルコン酸塩類、ドデシル硫酸塩類、エタンスルホン酸塩類、フマル酸塩類、グルコヘプトン酸塩類、グリセロリン酸塩類、ヘミ硫酸塩類、ヘプタン酸塩類、ヘキサン酸塩類、塩酸塩類(塩酸と形成される)、臭化水素酸塩類(臭化水素と形成される)、ヨウ化水素酸塩類、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩類、乳酸塩類、マレイン酸塩類(マレイン酸と形成される)、メタンスルホン酸塩類(メタンスルホン酸と形成される)、２−ナフタレンスルホン酸塩類、ニコチン酸塩類、硝酸塩類、シュウ酸塩類、ペクチン酸塩類、過硫酸塩類、３−フェニルプロピオン酸塩類、リン酸塩類、ピクリン酸塩類、ピバル酸塩類、プロピオン酸塩類、サリチル酸塩類、コハク酸塩類、硫酸塩類(例えば硫酸と形成されるもの)、スルホン酸塩類(例えばここに記載のもの)、酒石酸塩類、チオシアン酸塩類、トシル酸塩類のようなトルエンスルホン酸塩類、ウンデカン酸塩類などを含む。
塩基性塩の例は、アンモニウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、バリウム塩、亜鉛塩およびアルミニウム塩、トリエチルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミン、Ｎ,Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミンのようなトリアルキルアミン類のような有機塩基塩との塩(例えば、有機アミン類)または類似の薬学的に許容されるアミン類およびアルギニン、リシンのようなアミノ酸との塩などを含む。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド類(例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物)、ジアルキル硫酸エステル類(例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルの硫酸エステル)、長鎖ハライド類(例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物)、アラルキルハライド類(例えば、ベンジルおよびフェネチルの臭化物)およびその他のような試薬で４級化し得る。好ましい塩は一塩酸塩、硫酸水素塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩または硝酸塩を含む。
用語“薬学的に許容される”は、妥当な医学的判断において、過度な毒性、刺激、アレルギー反応またはその他の問題もしくは複合化がなく、ヒトおよび動物組織と接触させるのに適する、合理的利益／危険比に均衡する化合物、物質、組成物および／または投与形態をいうときに用いる。
ここで使用する“薬学的に許容される塩”は、その酸または塩基塩の製造により修飾されている、ここに開示した化合物の誘導体をいう。薬学的に許容される塩の例は、アミン類のような塩基性基の無機または有機酸塩およびカルボン酸類のような酸性基のアルカリまたは有機塩を含むが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩は、例えば、非毒性無機または有機酸から形成される、本化合物慣用の非毒性塩または４級アンモニウム塩を含む。例えば、このような慣用の非毒性塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸のような無機酸由来のものおよび酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸およびイセチオン酸のような有機酸と製造される塩などを含む。
本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性または酸性部分を含む化合物から、慣用の化学法により合成できる。一般に、このような塩は、遊離酸または塩基形態のこれらの化合物と化学量論量の適当な塩基または酸を水中または有機溶媒中または２者の混合物中反応させることにより合成でき、一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。適切な塩の一覧は、その開示を引用により本明細書に包含させるRemington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990)に見ることができる。
本発明化合物の全ての立体異性体が、混合物または純粋または実質的に純粋な形態のいずれかで意図される。立体異性体は、１個以上のキラル原子を有することにより光学異性体である化合物ならびに１個以上の結合に関する回転制限により光学異性体である化合物(アトロプ異性体)を含み得る。本発明の化合物の定義は、全ての可能な立体異性体およびそれらの混合物を包含する。特定する活性を有するラセミ体および単離した光学異性体が極めて具体的には包含される。ラセミ体を、例えば、ジアステレオマー誘導体の分別結晶、分離または結晶化のような物理的方法により分割できまたはキラルカラムクロマトグラフィーにより分離できる。個々の光学異性体は例えば、光学活性酸との塩形成と、続く結晶化のような、慣用の方法によりラセミ体から得られる。
本発明は、本化合物に存在する原子の全ての同位体を含むことを意図する。同位体は、同じ原子数を有するが、質量数が異なる原子を含む。一般的な、限定を伴わない例として、水素の同位体は重水素およびトリチウムを含む。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを含む。同位体標識した本発明の化合物は、一般に当業者に知られる慣用の技術によりまたはここに記載するものに準じる方法により、適当な同位体標識した反応材を、他では用いた非標識反応材の代わりに用いて製造できる。
本発明化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も意図される。用語“プロドラッグ”は、対象への投与により代謝による化学変換または化学処理を受けて式(Ｉ)の化合物および／またはその塩および／または溶媒和物を生じる化合物を意味する。インビボで変換して生物活性剤(すなわち、式(Ｉ)の化合物)を提供するあらゆる化合物が、本発明の範囲および精神のプロドラッグである。例えば、カルボキシ基を含む化合物は、体内で加水分解して式(Ｉ)の化合物それ自体を生じるプロドラッグとして機能する生理学的に加水分解可能なエステル類を形成できる。このようなプロドラッグは、加水分解が多くの場合、主に消化酵素の作用下に起こるために、好ましくは経口で投与する。エステル自体が活性であるか、加水分解が血中で起こるとき、非経腸投与を使用し得る。式(Ｉ)の化合物の生理学的に加水分解可能なエステル類の例はＣ１−６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル、例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル、例えば、メトキシカルボニル−オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、(５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−イル)−メチルおよび、例えば、ペニシリンおよびセファロスポリン分野で使用される、他の周知の生理学的に加水分解可能なエステル類を含む。このようなエステル類は、当分野で知られる慣用の技術により製造し得る。
種々の形態のプロドラッグが当分野で周知である。このようなプロドラッグ誘導体の例として、各々引用により本明細書に包含させる
ａ) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985)およびWidder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);
ｂ) Bundgaard, H., Chapter 5, “Design and Application of Prodrugs”, Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991)；および
ｃ) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992)
を参照のこと。
式(Ｉ)の化合物およびその塩は、水素原子が分子の他の部分に輸送され、分子の原子間の化学結合が結果的に再編成される、その互変異性形態で存在し得る。全ての互変異性形態が、存在し得る限り、本発明に含まれると理解されるべきである。さらに、本発明化合物はｔｒａｎｓ−およびｃｉｓ−異性体を有し得る。
式(Ｉ)の化合物の溶媒和物(例えば、水和物)も本発明の範囲内であることはさらに理解されるべきである。溶媒和の方法は一般に当分野で知られる。
有用性
本発明の化合物は、遺伝子転写を含むＩＬ−２３刺激およびＩＦＮα刺激細胞機能を調節する。本発明の化合物により調節され得る他のタイプの細胞機能は、ＩＬ−１２刺激応答を含むが、これに限定されない。
従って、式(Ｉ)の化合物は、Ｔｙｋ２上でシグナル伝達を介在するように作用することにより、ＩＬ−２３またはＩＦＮαの調節、特にＩＬ−２３、ＩＬ−１２および／またはＩＦＮαの機能の選択的阻害と関係する状態の処置に有用性を有する。このような状態は、ＩＬ−２３、ＩＬ−１２またはＩＦＮα関連疾患であって、これらのサイトカイン類が発症機序を介在するものを含む。
ここで使用する用語“処置する”または“処置”は、哺乳動物、特にヒトにおける疾患状態の処置を含み、(ａ)特に、哺乳動物が疾患状態の素因を有するが、まだそれを有すると診断されていないとき、そのような哺乳動物における疾患状態の発症の予防または遅延；(ｂ)疾患状態の阻止、すなわち、その発生の停止；および／または(ｃ)症状または疾患状態の完全なまたは一部軽減および／または疾患または障害および／またはその症状の軽減、回復、軽減または治癒の達成を含む。
ＩＬ−２３、ＩＬ−１２およびＩＦＮα刺激細胞応答のモジュレーターとしてのそれらの活性の点から、式(Ｉ)の化合物は、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、移植片対宿主病、同種移植片拒絶反応、慢性閉塞性肺疾患のような炎症性疾患；グレーブス病、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、皮膚エリテマトーデス、ループス腎炎、円板状エリテマトーデス、乾癬のような自己免疫性疾患；ＣＡＰＳ、ＴＲＡＰＳ、ＦＭＦ、成人スチル病、全身型若年性特発性関節炎、痛風、痛風性関節炎を含む自己炎症性疾患；２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞を含む代謝疾患；骨吸収疾患、骨関節症、骨粗鬆症、多発性骨髄腫関連骨障害のような破壊的骨障害；急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病のような増殖性障害；固形腫瘍、眼血管新生および小児血管腫を含む血管新生障害のような血管新生障害；敗血症、敗血症性ショックおよび細菌性赤痢のような感染症；アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血または外傷性傷害が原因の神経変性疾患のような神経変性疾患、それぞれ転移黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫およびＨＩＶ感染およびＣＭＶ網膜炎、ＡＩＤＳのような腫瘍およびウイルス疾患を含むが、これらに限定されないＩＬ−２３、ＩＬ−１２またはＩＦＮα関連疾患の処置に有用である。
より具体的に、本発明化合物で処置し得る特定の状態または疾患は、膵炎(急性または慢性)、喘息、アレルギー、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、糸球体腎炎、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、皮膚エリテマトーデス、ループス腎炎、円板状エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、移植片対宿主病、内毒素により誘発される炎症性反応、結核、アテローム性動脈硬化症、筋変性、カヘキシー、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、膵臓β細胞疾患；大量好中球浸潤により特徴付けられる疾患；リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎および他の関節炎状態、脳性マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、同種移植片拒絶反応、感染が原因の発熱および筋肉痛、感染に二次性のカヘキシー、ケロイド形成、瘢痕組織形成、潰瘍性大腸炎、発熱、インフルエンザ、骨粗鬆症、骨関節症、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、敗血症、敗血症性ショックおよび細菌性赤痢；アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血または外傷性傷害が原因の神経変性疾患；固形腫瘍、眼血管新生および小児血管腫を含む血管新生障害；急性肝炎感染(Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎を含む)、ＨＩＶ感染およびＣＭＶ網膜炎、ＡＩＤＳ、ＡＲＣまたは悪性腫瘍およびヘルペスを含むウイルス疾患；卒中、心筋虚血、卒中心臓発作における虚血、臓器低酸素[低酸素症であるはずである]、血管過形成、心臓および腎臓再灌流傷害、血栓症、心肥大、トロンビン誘発血小板凝集、内毒血症および／または毒素ショック症候群、プロスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンターゼ−２が関係する状態および尋常性天疱瘡を含むが、これらに限定されない。好ましい処置方法は、状態がクローン病、潰瘍性大腸炎、同種移植片拒絶反応、リウマチ性関節炎、乾癬、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎および尋常性天疱瘡から選択されるものである。あるいは好ましい処置方法は、状態が卒中が原因の脳虚血再灌流傷害および心筋梗塞が原因の心臓虚血再灌流傷害を含む虚血再灌流傷害であるものである。他の好ましい処置方法は状態が多発性骨髄腫であるものである。
用語“ＩＬ−２３、ＩＬ−１２および／またはＩＦＮα関連状態”または“ＩＬ−２３、ＩＬ−１２および／またはＩＦＮα関連疾患または障害”をここで使用するとき、各々、上に挙げた状態全てをその全てを繰り返したのと同様に含み、かつＩＬ−２３、ＩＬ−１２および／またはＩＦＮαが影響する他の状態を含むことを意図する。
本発明は、それゆえに、処置を必要とする対象に少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物またはその塩の治療有効量を投与することを含む、このような状態の処置方法を提供する。“治療有効量”は、単独でまたは組み合わせて投与したときＩＬ−２３、ＩＬ−１２および／またはＩＦＮα機能を阻害するおよび／または疾患を処置するのに有効である本発明の化合物の量をいう。
ＩＬ−２３、ＩＬ−１２および／またはＩＦＮα関連状態の処置方法は、式(Ｉ)の化合物単独またはそれら互いのおよび／またはこのような状態の処置に有用である他の適切な治療剤と組み合わせた投与を含み得る。従って、“治療有効量”はまたＩＬ−２３、ＩＬ−１２および／またはＩＦＮα機能を阻害するおよび／またはＩＬ−２３、ＩＬ−１２および／またはＩＦＮαと関連する疾患を処置するのに有効である請求した化合物の組み合わせの量も含むことを意図する。
このような他の治療剤の例は、コルチコステロイド、ロリプラム、カルフォスチン、サイトカイン抑制性抗炎症剤(ＣＳＡＩＤ)、インターロイキン−１０、グルココルチコイド、サリチル酸類、一酸化窒素および他の免疫抑制剤；デオキシスペルグアリン(ＤＳＧ)のような核移行阻害剤；イブプロフェン、セレコキシブおよびロフェコキシブのような非ステロイド性抗炎症剤(ＮＳＡＩＤ)；プレドニゾンまたはデキサメサゾンのようなステロイド類；アバカビルのような抗ウイルス剤；メトトレキサート、レフルノミド、ＦＫ５０６(タクロリムス、PROGRAF(登録商標))のような抗増殖剤；ヒドロキシクロロキンのような抗マラリア剤；アザチオプリンおよびシクロホスファミドのような細胞毒性剤；テニダップ、抗ＴＮＦ抗体または可溶性ＴＮＦ受容体およびラパマイシン(シロリムスまたはRAPAMUNE(登録商標))またはこれらの誘導体のようなＴＮＦ−α阻害剤を含む。
上記の他の治療剤は、本発明の化合物と組み合わせて使用したとき、例えば、Physicians' Desk Reference(ＰＤＲ)に示された量でまたは当業者が他に決定した量で使用し得る。本発明の方法において、このような他の治療剤を本発明化合物の投与の前に、同時にまたは後に行い得る。本発明はまた、Ｔｙｋ２介在シグナル伝達を阻害することによる、上記のＩＬ−２３、ＩＬ−１２および／またはＩＦＮα介在疾患を含むＩＬ−２３、ＩＬ−１２またはＩＦＮα関連状態の処置が可能な医薬組成物を提供する。
本発明の組成物は上記のとおり他の治療剤を含んでよく、例えば、慣用の固体または液体媒体または希釈剤ならびに所望の投与方法に適する医薬添加剤(例えば、添加物、結合剤、防腐剤、安定化剤、香味剤など)を用いて、医薬製剤の分野で周知の技術に従い製剤し得る。
従って、本発明は、さらに、１個以上の式(Ｉ)の化合物および薬学的に許容される担体を含む組成物を含む。
“薬学的に許容される担体”は、動物、特に、哺乳動物への生物学的活性剤の送達のために当分野で一般に許容される媒体をいう。薬学的に許容される担体を、十分に当業者の範囲内の多くの因子に従い製剤する。これらは製剤する活性剤のタイプおよび性質；薬剤含有組成物を投与する対象；組成物の意図する投与経路；および処置する治療適応症を含むが、これらに限定されない。薬学的に許容される担体は水性および非水性両方の液体媒体ならびに多様な固体および半固体投与形態を含む。このような担体は、活性剤に加えて多くの種々の成分および添加剤を含んでよく、このようなさらなる成分は、当業者に周知の種々の理由で、例えば、活性剤の安定化、結合剤などのために製剤に含まれる。適切な薬学的に許容される担体およびその選択に含まれる因子の記載は、例えば、その全体を引用により本明細書に包含させるRemington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition (1985)のような、多様な容易に入手できる情報源に見ることができる。
式(Ｉ)の化合物を、処置する状態に適する任意の手段で投与でき、これは、部位特異的処置または送達する薬剤の量により得る。皮膚関連疾患のために局所投与が一般に好ましく、癌性または前癌性状態のためには全身処置が好ましいが、他の送達方法も企図され得る。例えば、本化合物は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤またはシロップ剤を含む液体製剤のような形で経口で；溶液剤、懸濁液剤、ゲル剤または軟膏剤のような形で局所的に；舌下で；頬側で；皮下、静脈内、筋肉内または胸骨内注射または点滴法のように非経腸的に(例えば、無菌注射可能水性または非水性溶液または懸濁液)；吸入スプレー剤のように経鼻で；クリーム剤または軟膏剤の形のように局所的に；坐薬の形のように直腸に；またはリポソームで送達し得る。非毒性の、薬学的に許容される媒体または希釈剤を含む投与単位製剤を投与し得る。本化合物を、即時放出または持続放出に適する形で投与し得る。即時放出または持続放出は、適切な医薬組成物でまたは特に持続放出に関しては、皮下インプラントまたは浸透圧ポンプのようなデバイスを用いて達成し得る。
局所投与用組成物の例は、PLASTIBASE(登録商標)(ポリエチレンでゲル化した鉱油)のような局所担体を含む。
経口投与用組成物の例は、例えば、量を増やすための微結晶セルロース、懸濁化剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロースおよび当分野で知られるもののような甘味剤または風味剤を含み得る懸濁液；および例えば、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび／またはラクトースおよび／または当分野で知られるもののような他の添加物、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤を含み得る即時放出錠剤を含む。本発明化合物はまた、例えば、鋳造した、圧縮したまたは凍結乾燥した錠剤で舌下および／または頬側投与し得る。組成物の例は、マンニトール、ラクトース、スクロースおよび／またはシクロデキストリン類のような速溶性希釈剤を含み得る。このような製剤にまた包含されるのは、セルロース類(AVICEL(登録商標))またはポリエチレングリコール類(ＰＥＧ)のような高分子量添加物；ヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＣ)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)、ナトリウムカルボキシメチルセルロース(ＳＣＭＣ)および／またはマレイン無水物コポリマー(例えば、GANTREZ(登録商標))のような粘膜接着を助ける添加物；およびポリアクリルコポリマー(例えば、CARBOPOL 934(登録商標))のような放出を制御する薬剤であり得る。滑沢剤、流動促進剤、香味剤、着色剤および安定化剤もまた製作および使用を容易にするために添加してよい。
経鼻エアロゾルまたは吸入投与用組成物の例は、例えば、当分野で知られるもののようなベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、吸収を増強するための吸収促進剤および／またはバイオアベイラビリティおよび／または他の溶解剤または分散剤を含み得る、溶液を含む。
非経腸投与用組成物の例は、例えば、マンニトール、１,３−ブタンジオール、水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液または他の適切な分散剤または湿潤剤および合成モノまたはジグリセライドおよびオレイン酸を含む脂肪酸を含む懸濁化剤のような適切な非毒性の、非経腸的に許容される希釈剤または溶媒を含み得る、注射可能溶液または懸濁液を含む。
直腸投与用組成物の例は、例えば、常温で固体であるが、直腸腔で液化および／または溶解して薬物を遊離するカカオバター、合成グリセライドエステル類またはポリエチレングリコール類のような適切な非刺激性添加物を含み得る、坐薬を含む。
本発明の化合物の治療有効量は当業者により決定されてよく、１日あたり活性化合物約０.０５〜１０００mg／kg；１〜１０００mg／kg；１〜５０mg／kg；５〜２５０mg／kg；２５０〜１０００mg／kg体重が哺乳動物の投与量例であり、これを１回でまたは１日１〜４回のような個々の分割投与の形態で投与してよい。ある特定の対象に対する特定の投与レベルおよび投与頻度は変わる可能性があり、用いる具体的化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、対象の種、年齢、体重、一般的健康、性別および食習慣、投与方法および時間、***速度、併用薬および特定の状態の重症度を含む、多様な因子による。処置のための好ましい対象は動物、最も好ましくは哺乳動物種、例えばヒトおよびイヌ、ネコ、ウマなどのような家畜動物を含む。それゆえに、用語“患者”をここで使用するとき、本用語は、全ての対象、最も好ましくはＩＬ−２３、ＩＬ−１２および／またはＩＦＮα介在機能の調節により影響を受けている哺乳動物種を含むことを意図する。
生物学的アッセイ
プローブ置換アッセイ
プローブ置換アッセイを次のとおり行う。３８５ウェルプレートにおいて、試験化合物を組み換えにより発現させたヒトＴｙｋ２のアミノ酸５７５〜８６９に対応するＨｉｓタグ付タンパク質(配列を下に示す)２.５nMで、４０nM ((Ｒ)−Ｎ−(１−(３−(８−メチル−５−(メチルアミノ)−８Ｈ−イミダゾ[４,５−ｄ]チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル)エチル)−２−([３Ｈ]メチルスルホニル)ベンズアミド)(製造は下に記載)および８０μg／mL 銅Ｈｉｓタグシンチレーション近接アッセイビーズ(Perkin Elmer, Catalog #RPNQ0095)と共に、１００μg／mL ウシ血清アルブミンおよび５％ＤＭＳＯを含む５０mM ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.５中、３０分、室温でインキュベートした。Ｔｙｋ２に結合した放射標識プローブ(製造は下に記載)の量をシンチレーション計数により定量し、試験化合物による阻害を、無阻害剤(０％阻害)または無Ｔｙｋ２(１００％阻害)のウェルとの比較により計算した。ＩＣ５０値は、放射標識プローブ結合を５０％阻害するのに必要な試験化合物濃度と定義する。
組み換えＨｉｇタグ付Ｔｙｋ２のタンパク質配列(５７５〜８６９)：
MGSSHHHHHH SSGETVRFQG HMNLSQLSFH RVDQKEITQL SHLGQGTRTN VYEGRLRVEG SGDPEEGKMDDEDPLVPGRD RGQELRVVLK VLDPSHHDIA LAFYETASLM SQVSHTHLAF VHGVCVRGPE NIMVTEYVEHGPLDVWLRRE RGHVPMAWKM VVAQQLASAL SYLENKNLVH GNVCGRNILL ARLGLAEGTS PFIKLSDPGVGLGALSREER VERIPWLAPE CLPGGANSLS TAMDKWGFGA TLLEICFDGE APLQSRSPSE KEHFYQRQHRLPEPSCPQLA TLTSQCLTYE PTQRPSFRTI LRDLTRL。
放射標識プローブである(Ｒ)−Ｎ−(１−(３−(８−メチル−５−(メチルアミノ)−８Ｈ−イミダゾ[４,５−ｄ]チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル)エチル)−２−([３Ｈ]メチルスルホニル)ベンズアミドの製造は次のとおり行った。
２−([３Ｈ]メチルスルホニル)安息香酸：２−メルカプト安息香酸(２.３mg、０.０１５mmol)および炭酸セシウム(２mg、０.００６mmol)を５mL丸底フラスコに添加した。フラスコに移植ガラス真空ラインを接続し、無水ＤＭＦ(０.５mL)を磁気撹拌しながら添加した。１アンプルのトリチウム化ヨウ化メチル(２００mCi、Perkin-Elmer lot 3643419)を反応フラスコに添加し、撹拌をｒｔで３時間維持した。放射測定検出による工程内ＨＰＬＣ分析は、確認済み標品との比較により、所望の生成物への８０％変換を示した。精製せずに、粗製の生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２(１mL)に予め溶解したｍＣＰＢＡ(１０mg、０.０５８mmol)と室温で撹拌しながら反応させた。反応物を７時間撹拌し、さらにｍＣＰＢＡ(１０mg、０.０５８mmol)を添加した。反応物を約２４時間撹拌し、ＨＰＬＣ分析は、所望のスルホネート生成物への３５〜４０％変換を示した。粗製の生成物を半分取ＨＰＬＣ(Luna 5μm-C18 (10x250cm)；Ａ：ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝１５／８５(０.１％ＴＦＡ)；Ｂ：ＭｅＯＨ；２７０nm；０〜８分０％Ｂ １ml／分；８〜１０分０％Ｂ １〜３ml／分；１０〜５５分０％Ｂ ３ml／分；５５〜６５分０〜１０％Ｂ ３ml／分；６５〜７５分１０〜５０％Ｂ ３ml／分；７５〜８０分５０〜１００％Ｂ ３ml／分)で精製して、８１mCi(４０％放射化学収率)の２−([３Ｈ]メチルスルホニル)安息香酸生成物が、確認済み標品との共溶出によりそのＨＰＬＣにより同定された。放射化学純度は、ＨＰＬＣで９９％と測定された(Luna 5μ-C18 (4.6x150cm)；Ａ：Ｈ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)；Ｂ：ＭｅＯＨ；１.２ml／分；２７０nm；０〜１０分２０％Ｂ；１０〜１５分２０〜１００％Ｂ；１５〜２５分１００％Ｂ)。生成物を無水アセトニトリルに溶解して、５.８mCi／mLの最終溶液活性を得た。
(Ｒ)−Ｎ−(１−(３−(８−メチル−５−(メチルアミノ)−８Ｈ−イミダゾ[４,５−ｄ]チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル)エチル)−２−([３Ｈ]メチルスルホニル)ベンズアミド：２−([３Ｈ]メチルスルホニル)安息香酸(２３.２mCi)のアセトニトリル溶液を、真空ラインに接続した５mL丸底フラスコに添加し、注意深く蒸発乾固した。無水ＤＭＦ(１.５mL)に溶解した(Ｒ)−２−(３−(１−アミノエチル)フェニル)−Ｎ,８−ジメチル−８Ｈ−イミダゾ[４,５−ｄ]チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−アミン(ＷＯ２００４／１０６２９３およびDyckman et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 383-386 (2011)に記載のとおり製造)(１.１mg、０.００３３mmol)およびＰｙＢＯＰ(２mg、０.００５３mmol)をフラスコに添加し、続いてＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.０１０mL)を添加した。得られた透明溶液を室温で１８時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析(Luna 5μ-C18 (4.6x150cm)；Ａ：Ｈ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)；Ｂ：ＭｅＯＨ；１.２ml／分；３３５nm；０〜２０分５０％Ｂ；２０〜２５分５０〜１００％Ｂ；２５〜３０分１００％Ｂ)は、非放射標識(Ｒ)−Ｎ−(１−(３−(８−メチル−５−(メチルアミノ)−８Ｈ−イミダゾ[４,５−ｄ]チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル)エチル)−２−(メチルスルホニル)ベンズアミドのサンプルと比較した保持時間により、所望の生成物への約２０％変換を示した。粗製の反応混合物を半分取ＨＰＬＣ(Luna 5μ-C18 (10x250cm)；Ａ：ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝５０／５０(０.１％ＴＦＡ)；Ｂ：ＭｅＯＨ；３３５nm；０〜４０分０％Ｂ ３ml／分；４０〜４５分０〜１００％Ｂ ３ml／分)で精製した。日常的な精製を２回目に行い、計１.７mCi(７％放射化学収率)の所望の生成物を９９.９％放射化学純度で得た。トリチウム化生成物の質量スペクトル分析(m/z M+H 527.33)を使用して、８０.６Ci／mmolの比活性を確立した。
Ｋｉｔ２２５ Ｔ細胞アッセイ
安定に統合させたＳＴＡＴ依存性ルシフェラーゼレポーターを有するＫｉｔ２２５ Ｔ細胞を、１０％熱不活性化ＦＢＳ(Gibco)および１００Ｕ／mL PenStrep(Gibco)を含むＲＰＭＩ(Gibco)に播種した。次いで細胞を２０ng／mL ヒト組み換えＩＬ−２３または２００Ｕ／mL ヒト組み換えＩＦＮα(PBL InterferonSource)のいずれかで５〜６時間刺激した。ルシフェラーゼ発現を、製造者の指示に従いSTEADY-GLO(登録商標)Luciferase Assay System(Promega)を使用して測定した。阻害データを無阻害剤対照ウェルを０％阻害とし、非刺激対照ウェルを１００％阻害として比較することにより計算した。用量応答曲線を作成して、非線形回帰分析から導かれる細胞応答の５０％阻害に必要な濃度(ＩＣ５０)を決定した。
製造方法
本発明の化合物は、有機化学の当業者が利用可能な多くの方法により合成し得る。本発明の化合物を製造するための一般的合成スキームを下に記載する。これらのスキームは例であり、ここに開示する化合物を製造するために当業者が使用できる可能な方法を制限することを意図しない。本発明の化合物を製造するための異なる方法が当業者には明らかである。さらに、合成における種々の工程を、所望の化合物または化合物群を得るために別の順序で実施してよい。
一般的スキームに記載した方法により製造した本発明の化合物を、下の製造例および実施例の章に記載する。記載した化合物のいくつかはキラルであり、いくつかはラセミ混合物として製造し、残りは単一エナンチオマーとして製造した。いずれの場合も、ホモキラル例の性沿い得または逆のエナンチオマーの製造を、当業者に知られる方法により実施できる。例えば、ホモキラル化合物を、キラル相分取ＨＰＬＣによるラセミ生成物の分離により製造し得る。あるいは、実施例化合物をエナンチオマー富化生成物を得ることが知られている方法により製造し得る。これらは、変換のジアステレオ選択性を制御するように働くキラル補助官能基のラセミ中間体への取り込み、キラル補助剤の開裂によりエナンチオ富化生成物を得ることを含むが、これらに限定されない。
スキーム１は、中間体ハロ−ピリジン類(II)およびアミン類(III)から本発明の表題化合物(Ｉ)の製造法を説明するする。このカップリングは、２−ハロ−ピリジン類のアミン類での置き換えを達成することが知られる多くの方法により行い得る。これは、アミン類のパラジウム触媒Ｎ−アリール化およびアミンによるハライドの求核性置換を含むが、これらに限定されない。多様なパラジウム源をカップリングの実施に使用でき、パラジウム(II)塩(例えば二酢酸パラジウム)ならびに中性パラジウム(例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムまたはトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム)の両者を含む。数多くの触媒リガンドがこの変換に適し、ビス(ジフェニルホスフィノ)−９,９−ジメチルキサンテン(Xantphos)および２−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−３,６−ジメトキシ−２’,４’,６’−トリ−ｉ−プロピル−１,１’−ビフェニル(BrettPhos)および合成化学に精通した当業者が熟知する多くのその他のものを含む(Surry, D.S. et al., Chem. Sci., 2: 27-50 (2011)参照)。多様な塩基(例えば炭酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸セシウムなど)ならびに多数の溶媒(例えば１,４−ジオキサン、トルエンおよびジメチルアセトアミドなど)を使用できる。求核性置換は、一般に高温(典型的に＞１００℃)で、酸または塩基触媒の存在下または非存在下に可能である。マイクロ波または古典的加熱手段を使用して加熱できる。アミン類は、典型的には、このような置換では脂肪族アミンであるが、これに限らない。
スキーム２はIIの製造法およびＩを得るための別の製造法を説明する。４−クロロ基の選択的置換は、ジハライド(Ｚ＝Ｃｌ)の場合およびＺ基がアミンに対応する場合の両者で可能である。前者では、置換により中間体IIが得られ、後者では表題化合物Ｉの形成に至る。ジハライドの置換は、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたは関連物のような塩基の存在下で最もしばしば達成されるが、高温条件下、触媒の非存在下または酸触媒の存在下で達成することも考えられる。全例で、多数の溶媒が適切であり、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドおよびＮ−メチル−２−ピロリドンを含む。４,６−ジクロロニコチンアミドの６位に比して高い４位の反応性のために、化学合成のある当業者が、代替戦略も想起するであろうことは合理的に想定される。IVｂの場合、置換は酸性条件(塩酸のようなプロトン性酸の使用)、塩基性条件(Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたは関連物の使用)の下でまたは前記アミン類のパラジウム触媒Ｎ−アリール化を使用して達成できる。
スキーム３は、市販の(またはジエチル１,３−アセトンジカルボキシレートからPlatts, M.Y. et al., Tetrahedron Lett., 52: 512-514 (2011)の記載により製造した)カルボン酸VIからの中間体IVｂの製造法を説明する。アミド類IVｂは、VIから、カルボン酸類とアミン類の脱水縮合によりカルボキサミド類を製造することが知られる無数にある方法の多くにより製造できる。例えば、酸VIとアミン(ＮＨ２Ｒ１、VII、この目的のために、Ｒ１は置換短脂肪族鎖に限定される)の縮合が、VIを、水可溶性カルボジイミド(ＥＤＣ)のような活性化剤で、Ｎ−ヒドロキシトリアゾール(ＨＯＡｔまたはＨＯＢｔなど)の存在下および塩基(好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど)の存在下アミンで適当な極性非プロトン性溶媒(Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジクロロメタンなど)中処理することにより行い得る。反応材の別の組み合わせである、活性化剤とＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ)または(ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(ＢＯＰ)のようなヒドロキシトリアゾールを組み合わせた反応材を、塩基の存在下で使用できる。カルボン酸VIを、適当な塩素化剤(塩化チオニル、塩化オキサリルなど)での処理により酸クロライドにも変換し得る。同様に、VIは、フッ素化剤(例えばフッ化シアヌル)への暴露によりアシルフルオライドに変換し得る。アシルハライド(クロライドまたはフルオライド)とアミンVIIの縮合(典型的にピリジンまたはトリエチルアミンのような塩基の存在下、非プロトン性溶媒中で実施する)により、アミドIVｂが得られ得る。
スキーム４に説明するとおり、Ｒ２またはＲ３が酸／エステルを有するとき、標準的化学技術を使用する脱水縮合によりペンダントアミド類を得ることができる。カルボキシレートが単純なエステルであるならば(VIIIａ／IXａにおけるように)、酸(VIIIｂ／IXｂ)への鹸化は、メタノールおよび／またはテトラヒドロフランのような有機共溶媒と共に、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムまたは水酸化カリウムを使用して、水性条件下達成できる。カルボン酸から、アミンＸへのカップリングは前記カップリング剤(ＥＤＣ／ＨＯＢｔ、ＨＡＴＵなど)を使用してまたは酸クロライド／フルオライドへの変換による酸の賢明な活性化と続く酸ハライドと所望のアミンのピリジンのような塩基の存在下でのカップリングにより達成できる。
スキーム５は、ペンダントスルフィド類を対応するスルホン類またはスルホキシド類にどのように酸化する方法を説明する。そして説明していないが、これらの酸化をIIに対して行い、スキーム１に示すＣ６位を官能化することも可能である。スルフィド類(XIII／XIV)を、タングステン酸ナトリウムまたは３−クロロ過安息香酸のような酸化剤を、ジクロロメタンまたは酢酸のような有機溶媒中で使用してスルホン類(XVａ／XVIａ)に酸化できる。スルホキシド類(XVｂ／XVIｂ)への部分的酸化は、酢酸中過酸化水素のようなより穏やかな条件が一般に必要であるが、しかしながら、反応を適当な時期に停止するならば、スルホンを標的とするときと同じ条件を使用することが可能である。
スキーム２に使用した数多くのアニリン類が市販されているが、いくつかは市販されていない。多くの市販されていないタイプのアニリンの合成戦略をスキーム６に記載する。市販XVIIIを、ウィリアムソンエーテル合成を使用してエーテルXIXに変換できる。ウィリアムソンエーテル形成は、エーテル類合成の一般的プロトコルであり、反応は、アルコールと炭酸カリウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミンおよびあらゆる数のその他のような塩基のカップリングと、脱離基 − 最も一般にはハライドであるが、メシレート類／トシレート類および他の基も互換性である − を特徴とする脂肪族性、ベンジル性またはアリル性官能基のような相溶性親電子物質を添加することからなる。反応は、典型的にテトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドのような極性非プロトン性溶媒中で行う。次いでXIXのニトロ基を、パラジウム、亜鉛または鉄のような不均一触媒および水素(ガス)、塩化アンモニウムまたは塩酸のような水素源アミン(XX)を使用して還元し、このような反応は典型的にアルコール性溶媒中で行う。アリールブロマイドのホウ素化を、パラジウム触媒を使用して達成できるが(Ishiyama, T. et al., J. Org. Chem., 60: 7508 (1995)参照)、金属ハロゲン交換、続く求電子ボランとの反応が他の一般的方法である。ボロン酸エステル(XXI)を鈴木カップリングを介して、多くの種々の触媒、リガンド、塩基および溶媒を使用して、多種多様なアリールおよびヘテロアリールハライド類とカップリングできる。反応材の一つの一般的組み合わせは触媒としての１,１’−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライド、塩基としての三塩基性リン酸カリウム(水溶液)、溶媒としてのジオキサンを使用するアリールブロマイドの反応であるが、多数の可能な組み合わせが存在し、その一部の記載についてBarder, T.E. et al., J. Am. Chem. Soc., 127: 4685-4696 (2005); およびMiyaura, N. et al., Chem. Rev., 95: 2457-2483 (1995)を参照のこと。
スキーム７は、Ｒ９(Ｉ)の多様性を一連の合成の最後に導入できる手段を説明する。この戦略において、IVａおよびXXをスキーム２に記載したのと同じ方法に従いカップリングできる。中間体XXIIを、保護アミンの添加により１級アミンに変換し(熱的または選択的パラジウム触媒Ｎ−アリール化条件を介して)、脱保護し、例えば４−メトキシフェニル)メタンアミンを厳密に熱的条件で導入でき、続いてプロトン性酸(例えばトリフルオロ酢酸)で脱保護して、XXIIIを得る。XXIIIのXXIVへの付加は、Ｒ２の性質により多様な方法で達成できる。Ｒ２が脂肪族(環状または非環状)であるならば、アミンXXIIIを、通常一当量の水素化ナトリウムのような非求核性塩基を使用して実施する、単純ＳＮ２置換を使用して達成できる。このような添加は、アミンの過アルキル化により困難となり得て、その標準的な解決手段は、XXIVのケトン体またはアルデヒド体の還元的アミノ化の使用である。還元的アミノ化は、最初に発生するイミン(反応を駆動するために水の除去を使用)および水素化ホウ素ナトリウムのような一般的還元剤の使用により達成でき、またはイミニウム中間体を還元するのに十分なだけ反応性であるナトリウムシアノボロハイドライドのような還元剤の使用により達成でき、詳細についてはBaxter, E.W. et al., Organic Reactions, Vol. 59, p 1, John Wiley & Sons, Inc., New York (2002)を参照のこと。あるいはＲ３がアリールまたはヘテロアリールであるならば、変換は、スキーム１に記載するパラジウム触媒Ｎ−アリール化により達成できる。XXVからＩへの変換は、スキーム６に記載する鈴木カップリング反応ならびにスティルおよび根岸クロスカップリングのような他のクロスカップリング戦略を使用して達成できる(Stanforth, S.P., Tetrahedron., 54: 263-303 (1998)参照)。
スキーム８は、遷移金属触媒によるカップリング反応を使用せずに、一部のヘテロ環をカルボニル官能基から直接構築してアニリン類Ｖを製造する方法を説明する。市販XXVIを、スキーム６に記載した方法を介してエーテルXXVIIに変換でき、同様にXXVIIIをXXIXに変換できる。XXVIIを、アンモニアおよび水酸化アンモニウムをメタノール中使用して、またはテトラヒドロフランのような極性有機共溶媒およびメタノールのようなアルコール共溶媒と共に水性塩基を使用することにより達成される鹸化およびアミド形成(スキーム５に記載)を使用して、直接アミドXXXに変換できる。アミドXXXを、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタールまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールのような反応材を使用するアミジンの形成と、酢酸の存在下ヒドラジンへの暴露によりトリアゾールに変換できる。あるいは、テトラゾールXXXIIを、トリアジドクロロシラン(テトラクロロシランおよびナトリウムアジドからその場で製造、El-Ahl, A-A.S. et al., Tetrahedron Lett., 38: 1257-1260 (1997)参照)との反応によりXXXから製造できる。ヒドラジドXXXIIIを、しばしば溶媒としてオルトホルメート／オルトアセテートを使用する、熱的または酸触媒条件下、オルトホルメートまたはオルトアセテートとの縮合反応を介してオキサジアゾールに変換できる。あるいは、ヒドラジドXXXIIIのアセト・バリアントを、ローソン試薬のようなスルホン化剤に暴露し、熱的条件下、典型的にジオキサンのような極性非プロトン性溶媒中で縮合させて、チアゾールに変換できる。ケトンXXIXを、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタールまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(または関連物)と縮合させ、酢酸の存在下、ヒドラジンと反応させることによりピラゾールXXXVIに変換できる。XXXI、XXXIIおよびXXXVIの場合、ヘテロ環をさらにオルガノハライド類、エポキシド類または活性化カルボニル種のような親電子物質と(塩基性条件下、炭酸カリウムのような無機塩基、トリエチルアミンのような３級アミンまたは水素化ナトリウムのような強塩基を使用)またはエトキシエテンのようなビニルエーテル類と(酸性条件下)反応させ得る。シリルハライド類のような他の親電子物質も、おそらく、選択的パラジウム触媒Ｎ−アリール化であるため、成功するであろう。続いてニトロ化合物を、スキーム６に記載したものに準じる条件を使用して、アニリンＶに変換できる。この一覧は、決してカルボニル部分およびその誘導体(例えばシアニド類)の一般的官能基操作から利用可能なヘテロ環の網羅的収集ではない。Caron, S., Practical Synthetic Organic Chemistry, 609-647 (2011)およびその中の引用文献参照。
スキーム９は、Ｖのチオ・バリアントの合成を説明する。市販の酸XXXVIIIから出発して、これをプロトン性酸の存在下メタノール中の加熱ならびに酸ハライドの形成(スキーム５に記載)とメタノールとの反応のような酸からエステル類の合成に利用可能なあらゆる数の技術を介してエステルに変換できる。XLを得るためのクロライドの置換は、ナトリウムチオメトキシドを使用する求核性付加により達成できる。官能化アニリンXLIへの変換は、スキーム８に説明し、記載するのと同じ方法に従う。さらに最終スルフィド生成物を、スキーム５に記載する酸化条件を使用してスルホンに酸化できる。
スキーム１０は、他の形態の最終化合物Ｉを記載する。この戦略において、アニリンXLII(スキーム６に準じてニトロ化合物XXVIIの還元により製造)を、スキーム２の技術を使用してジクロライドIVａに付加する。XLIVへの変換は、スキーム１に記載するのと同じ技術を使用して達成できる。酸XLVを得るためのメチルエステル(XLIV)の鹸化は、典型的に水酸化カリウム、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムのような強水可溶性塩基を用い、テトラヒドロフランおよびアルコール共溶媒を使用する水性条件下に達成される。酸XLVは、スキーム８に記載した技術を使用して種々のヘテロ環に変換でき、またはアミンとカップリングさせて、スキーム３に記載するとおり最終生成物としてアミドXLVIIを得ることができる。
スキーム１１は、アニリンが炭素−窒素結合を介してヘテロ環で置換されているＶの他のバリアントを説明する。市販のXVIIIから出発して、ウルマン縮合(最近の総説として、Mannier, F. et al., Angew. Chem. Int. Ed., 48: 6954-6971 (2009)参照)を使用できる。この反応は、典型的に銅塩(例えば酸化銅(Ｉ))、無機塩基(例えば炭酸セシウム)およびしばしばリガンド(ＤＭＦのようなある種の溶媒はリガンドとしての役割を果たすが)の存在下、実施する。フェノールXLVIIIを、スキーム６に記載のとおりウィリアムソンエーテル条件を使用してエーテルXLIXに変換する。アニリン(Ｌ)への変換は、スキーム６に記載のとおりニトロ基の還元により達成される。
スキーム１２は、アニリン類LIおよびLIVの合成を記載する。XX／XIXとエチニルトリメチルシランの薗頭カップリングと、続く弱塩基(例えばメタノールのようなプロトン性溶媒中の炭酸カリウム)またはフルオライド源(例えばフッ化テトラブチルアンモニウムまたはフッ化カリウム)を使用したシリル基の除去を使用して、末端アルキン類LIおよびLIIが得られる。薗頭カップリングは、パラジウム触媒(例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム)、ヨウ化銅(Ｉ)のような銅触媒および塩基(典型的にトリエチルアミンまたはジイソプロピルアミンのようなアミン塩基)を、溶媒として塩基またはジメチルホルムアミドのような極性溶媒を使用して行うが、しかしながら、多数の研究が種々のリガンドおよび添加剤を用いて、触媒の非存在下ですら、反応を行っている。Chinchilla, R. et al., Chem. Rev., 107: 874-923 (2007); Chinchilla, R. et al., Chem. Soc. Rev., 40: 5084-5121 (2011)を参照のこと。アニリンLIを、スキーム２に記載のとおりIVａとカップリングし、スキーム１に記載のとおり標的リガンドＩに変換するかまたはLIIIについて記載した技術を使用してさらに同化できる(下記)。LIIを、ヒュスゲン環化付加(または“クリック化学”)を使用して１,２,３−トリアゾールに変換できる。この反応は、銅触媒(通常硫酸銅(II))、還元剤(例えばアスコルビン酸ナトリウム)を使用してアルキンとアジドの間で起こり、本反応は、水、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、テトラヒドロフランおよびトルエンを含む多数の溶媒／共溶媒中で実施できる。この環化付加の多様性および多用途性を記載する、多数の研究がなされ、総説としてKolb, H.C. et al., Angew. Chem. Int. Ed., 40: 2004-2021 (2001)およびMeldal, M. et al., Chem. Rev., 108: 2952-3015 (2008)を参照のこと。ヒュスゲン環化付加を、ピバル酸メチルのような除去可能な基を用いて実施するならば、これは、スキーム８に記載のとおり除去し、トリアゾールアルキル化できる。そうでなければ、ニトロ基をスキーム６に記載のとおり還元でき、LIVを続けてスキーム２に記載するとおりIVａと反応できる。
スキーム１３は、最後から２番目の化合物LVII(標的リガンドにスキーム１に記載するカップリング方法を使用して変換)の合成を説明する。中間体LV(スキーム１２およびスキーム２に記載の方法を使用して製造)を、ニトリルオキシド(その場でＮ−ヒドロキシイミドイルクロライドと弱非求核性塩基とから形成)との[３＋２]環化付加を使用して、イソキサゾールLVIIに変換できる。反応は、非プロトン性溶媒(例えばジクロロエタン)中で熱的に行うが、最近の研究は、反応における触媒の有用性を記載している(Grecian, S. et al., Angew. Chem. Int. Ed., 47: 8285-8287 (2008))。
スキーム１４は、標的化合物LXIIおよびLXIIIの合成法を説明する。市販のLVIIIは、スキーム６に略記した戦略に従いアニリンLXに変換できる。LXのIVａへの付加はスキーム２に記載した技術に従い、LXIを得て、これをスキーム１に記載する戦略に従いIIIとカップリングできる。シアノ含有LXIIのオキサジアゾールLXIIIへの変換は、塩基性条件下、典型的に水またはアルコールのような極性プロトン性溶媒中実施する、ヒドロキシルアミンのシアニドへの求核性付加、続く、アシル化および中間体と酢酸無水物を極性非プロトン性溶媒中で加熱することにより実施する酢酸無水物との縮合を介して達成できる。
式(Ｉ)の化合物および式(Ｉ)の化合物の製造に使用する中間体は、次の実施例および関連法に示す方法を使用して製造できる。これらの実施例で使用した方法および条件およびこれらの実施例で製造した実際の化合物は、限定を意図せず、どのように式(Ｉ)の化合物が製造できるかを示すことを意図する。これらの実施例で使用した出発物質および反応材は、ここに記載する方法により製造しないとき、一般に市販されているかまたは化学論文に報告されているかまたは化学論文に記載されている方法を使用して製造し得る。
ここに示す実施例において、用語“濃縮乾固”は、一般に硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムでの有機溶媒溶液の乾燥、続く濾過および濾液からの溶媒の除去(一般に減圧下および製造する物質の安定性に適した温度で)をいう。カラムクロマトグラフィーは、Isco中速クロマトグラフィー装置(Teledyne Corporation)を使用する充填済シリカゲルカートリッジで行い、記載する溶媒または溶媒混合物で溶出した。分取高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)は、分離する物質の量に適したサイズの逆相カラム(Waters SunFire C18、Waters XBridge C18、PHENOMENEX(登録商標)Axia C18、YMC S5 ODSなど)を使用して行い、一般に０.０５％または０.１％トリフルオロ酢酸または１０mM 酢酸アンモニウムも含む水中のメタノールまたはアセトニトリルの濃度上昇勾配で、カラムサイズおよび達成すべき分離に適する速度で溶出した。化学名は、ChemDraw Ultra, version 9.0.5(CambridgeSoft)を使用して決定した。次の略語を使用する。
ＮａＨＣＯ３(水性)＝飽和重炭酸ナトリウム水溶液
塩水＝飽和塩化ナトリウム水溶液
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＥＡ＝Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ＝４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ピリジン
ＤＭＦ＝Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ＝Ｎ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＨＯＡＴ＝１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ｒｔ＝周囲の室温(一般に約２０〜２５℃)
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
実施例化合物の特徴付けに使用した分析的ＨＰＬＣ方法
分析的ＨＰＬＣを、次の方法を使用して、Shimadzu LC10AS液体クロマトグラフで行った。
製造例１
工程１
４,６−ジクロロニコチン酸(６０ｇ、３１３mmol)を含む丸底フラスコに、クロロホルム(５００mL)および一滴のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)を添加した。反応物を０℃に冷却し、塩化オキサリル(８２mL、９３８mmol)を５分かけて添加した。反応物を０℃で１時間維持し、減圧下濃縮した。反応容器にクロロホルムを再添加し、再濃縮し、この操作をさらに１回繰り返して、褐色油状物を得た。油状物をクロロホルム(５００mL)に溶解し、０℃に冷却した。冷却した反応容器にメチルアミン(ＴＨＦ中２Ｍ、３９０mL、７８０mmol)を徐々に添加した。撹拌を０℃で１時間続け、水の添加により反応を停止させた。生成物をクロロホルムで抽出し、合わせた有機層を水および塩水(飽和塩化ナトリウム水溶液)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の生成物(５２ｇ)を他のバッチの粗製の物質(２７ｇ)と合わせ、４０〜５０％酢酸エチルの石油エーテル溶液で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製して、７３ｇの生成中間体１を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 8.60 (bm, 1H), δ 8.47 (s, 1H), δ 7.89 (s, 1H), δ 2.78 (d, J = 4.6 Hz, 3H). LC保持時間1.25分[A]. マススペクトロメトリー(“ＭＳ”)(E+) m/z: 205(MH+)
工程２
中間体１(１.８ｇ、８.７８mmol)のテトラヒドロフラン(ＴＨＦ、６８mL)溶液に、２−(メチルチオ)アニリン(１.８３ｇ、１３.２mmol)、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液(ＮａＨＭＤＳ、ＴＨＦ中１Ｍ、６１mL、６１mmol)を添加した。反応物を室温で３０分撹拌し、水で反応停止させた。粗製の生成物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、自動化クロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、中間体２(２.１６ｇ、８０％収率)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (s, 1H), 8.77 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.44 - 7.22 (m, 4H), 6.51 (s, 1H), 2.80 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.43 (s, 3H). LC保持時間0.86分[J]. MS(E+) m/z: 308(MH+)
工程３
中間体２(９００mg、２.９２mmol)を酢酸(ＡｃＯＨ、９.７mL)に懸濁し、過酸化水素(３０％水溶液、６.０mL、５８.５mmol)およびタングステン酸ナトリウム二水和物(９６４mg、２.９２mmol)を順次添加した。３０分後に反応が完了し、水および酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層を１回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を１回亜硫酸水素ナトリウム水溶液および１回水で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮し、自動化シリカゲルクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、スルホン生成物中間体３を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (s, 1H), 8.79 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 1H), 7.70 - 7.66 (m, 1H), 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.79 (d, J = 4.4 Hz, 3H). LC保持時間0.72分[J]. MS(E+) m/z: 339(MH+)
実施例１
５−フルオロピリジン−２−アミン(４０mg、０.３５mmol)を中間体３(８０mg、０.２４mmol)と合わせた。容器にジメチルアセトアミド(ＤＭＡ、１mL)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(Ｐｄ２ｄｂａ３、２２mg、０.０２４mmol)、４,５−ビス(ジフェニルホスフィノ)−９,９−ジメチルキサンテン(Xantphos、２７mg、０.０４７mmol)および炭酸セシウム(１５３mg、０.４７mmol)を添加した。容器を排気し、窒素を再充填する操作を３回反復し、１４５℃で２時間加熱した。粗製の生成物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣを使用して精製して、５０mg(５１％収率)の１を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.82 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.57 - 8.48 (m, 2H), 8.09 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.83 - 7.77 (m, 1H), 7.76 - 7.73 (m, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.77 (d, J = 4.5 Hz, 3H). LC保持時間1.23分[E]. MS(E+) m/z: 416(MH+)
実施例２〜６１
次の実施例化合物を、実施例１に準じる方法で製造した。
製造例２
中間体２(５０mg、０.１６mmol)の酢酸(０.９mL)溶液に過酸化水素(３３％水溶液、１８μL、０.２０mmol)を添加し、反応を４時間行わせた。１滴の飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液を添加し、混合物を減圧下濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中性にし、ＤＣＭ(３×)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、中間体４を無色粉末(５５mg、１００％)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.38 (s, 1H), 8.81 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 1H), 7.59 - 7.55 (m, 1H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 2.80 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.70 (s, 3H). LC保持時間1.68[A]. MS(E+) m/z: 324(MH+)
実施例６２
５−フルオロピリジン−２−アミン(１３.８mg、０.１２４mmol)を中間体３(２０mg、０.０６２mmol)と合わせた。容器にジメチルアセトアミド(ＤＭＡ、０.６mL)、Ｐｄ２ｄｂａ３(５.７mg、０.００６２mmol)、Xantphos(２７mg、０.０４７mmol)および炭酸セシウム(８０mg、０.２４７mmol)を添加した。容器の排気と窒素の再充填を３回反復し、１４５℃で２時間加熱した。粗製の生成物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣを使用して精製して、５.２mg(２１％収率)の６２を得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.37 (s, 1H), 7.98 - 7.92 (m, 2H), 7.67 - 7.62 (m, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.81 (s, 3H). LC保持時間1.13[E]. MS(E+) m/z: 400(MH+)
製造例３
撹拌中の中間体１(８００mg、３.９０mmol)溶液に、２−アミノベンズアミド(１.５９ｇ、１１.７mmol)、ＮａＨＭＤＳ(ＴＨＦ中１Ｍ、２３.４mL、２３.４mmol)を０℃で添加した。反応物を室温に温め、２時間撹拌し、その時点でメタノールを添加して反応停止させた。溶媒を減圧下に除去し、粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィー(５〜１０％ＭｅＯＨ／クロロホルム)で精製して、中間体５(９５０mg、８０％収率)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H), 8.62 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.95 (br. s., 1H), 7.62 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.53 - 7.38 (m, 3H), 7.29 - 7.15 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 2.78 (d, J = 4.4 Hz, 3H). LC保持時間0.64分[J]. MS(E+) m/z: 305(MH+)
実施例６３
５−フルオロピリジン−２−アミン(７４mg、０.６６mmol)を中間体５(１００mg、０.３２８mmol)と合わせた。容器にジメチルアセトアミド(３mL)、Ｐｄ２ｄｂａ３(３０mg、０.０３３mmol)、Xantphos(３８mg、０.０６６mmol)および炭酸セシウム(２１４mg、０.６５６mmol)を添加した。容器の排気と窒素の再充填を３回反復し、１４５℃で４５分加熱した。粗製の生成物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣを使用して精製して、１６.４mg(１２.５％収率)の６３を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.33 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 1H), 7.62 - 7.59 (m, 1H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.52 - 7.45 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.90 (s, 1H), 2.75 (d, J = 4.5 Hz, 3H). LC保持時間1.24分[E]. MS(E+) m/z: 381(MH+)
実施例６４〜１８３
次の実施例化合物を、実施例６３に準じる方法で製造した。
製造例４
工程１
４,６−ジクロロニコチン酸(４ｇ、２０.８mmol)のメタノール(８mL)およびテトラヒドロフラン(１６mL)溶液に、水酸化リチウム一水和物(２.６２ｇ、６２.５mmol)を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を減圧下濃縮し、１２mLの水を添加し、溶液を０℃に冷却し、撹拌しながら１Ｎ塩酸(水性)を添加して沈殿を生じさせた。ｐＨ〜４となるまで(リトマス紙)、酸を少量ずつ添加し続けた。懸濁液を濾過し、固体を取得し、ジエチルエーテルで１時間摩砕した。固体を濾取し、乾燥し、回収して、中間体６(２.８４ｇ、７３％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.23 (br. s., 1H), 8.54 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 3.94 (s, 3H). LC保持時間0.55分[J]. MS(E+) m/z: 188(MH+)
工程２
５−フルオロピリジン−２−アミン(１.１９５ｇ、１０.６６mmol)を中間体６(１.００ｇ、５.３３mmol)と合わせた。容器にＤＭＡ(２０mL)、Ｐｄ２ｄｂａ３(４８８mg、０.５３３mmol)、Xantphos(６１７mg、１.０７mmol)および炭酸セシウム(３.４７ｇ、１０７mmol)を添加した。容器の排気と窒素の再充填を３回反復し、１４５℃で３０分加熱した。粗製の反応物をメタノールで希釈し、濾過した(メタノールで濯いだ)。濾液を油ポンプに接続したロータリーエバポレーターを使用して最小体積まで濃縮した。粘性油状物に１Ｎ ＨＣｌ(水性)をｐＨ〜２まで添加し、沈殿を得て、音波処理し、濾取し、冷水で濯いだ。固体を集め、乾燥し、ジエチルエーテルに懸濁した。スラリーを音波処理し、濾取し、ジエチルエーテルで濯いだ。固体を再び集め、１：１ジクロロメタン：エーテルに懸濁し、再び音波処理した。濾取、１：１ジクロロメタン：エーテル濯ぎおよびヘキサン濯ぎにより、中間体７(１.３１ｇ、９４％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H), 8.35 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.86 (td, J = 8.6, 2.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 3.96 (s, 3H). LC保持時間0.50分[J]. MS(E+) m/z: 264(MH+)
工程３
中間体７(１.５３ｇ、５.８１mmol)の氷酢酸(５０mL)懸濁液に、臭化水素酸(ＡｃＯＨ中４８％、９.８６mL、８７mmol)を添加した。容器を密閉し、１１０℃で４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、溶媒を減圧下に除去し、粗製の生成物をトルエンと共蒸発し、ジエチルエーテルに懸濁し、濾取し、エーテルで濯いだ。得られた赤色粉末(１.８ｇ、１００％)はさらに精製することなく用いた。LC保持時間0.55分[J]. MS(E+) m/z: 250(MH+)
工程４
中間体８(１.１ｇ、４.４１mmol)をオキシ塩化リン(ＰＯＣｌ３、２５mL、２６５mmol)に溶解し、これにトリエチルアミン(０.６１mL、４.４mmol)を添加し、反応物を密閉し、１１０℃で２時間加熱した。反応物を減圧下濃縮し、テトラヒドロフラン(２０mL)に溶解した。溶液を０℃に冷却し、メチルアミン(ＴＨＦ中２Ｍ、４.４２mL、８.８４mmol)を徐々に添加した。反応物を０℃で１時間撹拌し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製して、中間体９(５００mg、４０％収率)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (s, 1H), 8.36 (m, 1H), 8.29 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.69 (m, 2H), 2.76 (d, J = 4.5 Hz, 3H). LC保持時間0.57分[J]. MS(E+) m/z: 281(MH+)
実施例１８４
中間体９(２０mg、０.０７１mmol)をアニリン(１３mg、０.４mmol)のＮＭＰ(１mL)溶液と合わせ、これに塩酸(ジオキサン中４Ｍ、１４μL、０.０５７mmol)を添加し、容器を密閉し、１２０℃で一夜加熱した。粗製の反応物を濾過し、分取ＨＰＬＣを使用して精製して、８.７mg(３６％収率)の１８４を得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.29 (s, 1H), 8.00 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 3H), 7.35 - 7.29 (m, 3H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 2.93 (s, 3H). LC保持時間1.62分[E]. MS(E+) m/z: 338(MH+)
実施例１８５〜２３２
次の実施例化合物を、実施例１８４に準じる方法で製造した。
製造例５
工程１
撹拌中の中間体１(１.００ｇ、４.８８mmol)のＤＭＡ(３０mL)溶液に、４−アミノ−３−メトキシ安息香酸(１.２２ｇ、７.３２mmol)、ＮａＨＭＤＳ(ＴＨＦ中１Ｍ、３６.６mL、３６.６mmol)を添加した。反応物を２時間撹拌し、ＴＨＦを減圧下に除去し、ＨＣｌ(１Ｍ水性)を添加してｐＨを〜５に調節し、得られた不均一スラリーから濾取して、中間体１０を得た。濾液をＤＣＭで抽出し、水(３×)で洗浄し、乾燥し、濃縮し、自動化シリカゲルクロマトグラフィー(０〜１００％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)で精製して、さらなる目的物質を得た。総収量＝０.８７ｇ、５３％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.86 (br. s., 1H), 10.64 (s, 1H), 8.81 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.65 - 7.50 (m, 3H), 7.14 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.80 (d, J = 4.4 Hz, 3H). LC保持時間0.70[J]. MS(E+) m/z: 336(MH+)
工程２
５−フルオロピリジン−２−アミン(２１７mg、１.９４mmol)を中間体１０(５００mg、１.４９mmol)と合わせた。容器にジメチルアセトアミド(１０mL)、Ｐｄ２ｄｂａ３(１３６mg、０.１５mmol)、Xantphos(１７２mg、０.３０mmol)および炭酸セシウム(０.９７０ｇ、２.９８mmol)を添加した。容器の排気と窒素の再充填を３回反復し、１４５℃で２時間加熱した。粗製の生成物を濾過し、油式真空ポンプに接続したロータリーエバポレーターで濃縮した。粗製の油状物をシリカゲルに吸着させ、乾燥し、自動化クロマトグラフィー(０〜１００％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)を使用して精製して、３００mg(４９％収率)の中間体１１を得た。LC保持時間0.66[J]. MS(E+) m/z: 412(MH+)
実施例２３３
中間体１１(３０mg、０.０７３mmol)、塩化アンモニウム(７.８mg、０.１５mmol)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(５１μL、０.２９mmol)を含むＤＭＦ(１mL)溶液に、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ、３６mg、０.０９５mmol)を添加し、反応物を１時間撹拌した。反応物を濾過し、ｐＨＰＬＣで精製して、２３３(１２mg、４０％収率)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.66 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.56 - 8.44 (m, 2H), 8.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.72 - 7.62 (m, 2H), 7.61 - 7.55 (m, 3H), 7.31 (br. s., 1H), 3.91 (s, 3H), 2.77 (d, J = 4.5 Hz, 3H). LC保持時間1.09[E]. MS(E+) m/z: 411(MH+)
実施例２３４〜２５３
次の実施例化合物を、実施例２３３に準じる方法で製造した。
製造例６
工程１
撹拌中の中間体１(０.２５ｇ、１.２２mmol)のＤＭＡ(３mL)溶液に４−クロロ−２−メトキシアニリン(０.２５ｇ、１.５８mmol)、ＮａＨＭＤＳ(ＴＨＦ中１Ｍ、３.６６mL、３.６６mmol)を添加した。反応物を２０分撹拌し、水を少しずつ添加して、生成物を析出させた。生成物を濾取し、さらなる水で洗浄し、減圧下に乾燥して、中間体１２(３６１mg、９１％収率)を得た。LC保持時間3.44分[A]
工程２
メチル２−アミノイソニコチネート(７０mg、０.４６mmol)を中間体１２(１００mg、０.３１mmol)と合わせた。容器にジメチルアセトアミド(０.６mL)、Ｐｄ２ｄｂａ３(２８mg、０.０３１mmol)、Xantphos(３５mg、０.０６１mmol)および炭酸セシウム(０.２５ｇ、０.７７mmol)を添加した。容器の排気と窒素の再充填を３回反復し、１４５℃で１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、０.１mLの水酸化ナトリウム(水中１Ｍ、０.１mmol)を添加し、反応物を６０℃に再加熱し、一夜撹拌した。反応物をＭｅＯＨ(〜５mL)で希釈し、得られた固体を濾別し、ＭｅＯＨで濯いで、中間体１３(６３mg、４８％収率)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.51 - 8.38 (m, 2H), 8.04 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.20 - 7.12 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.77 (d, J = 4.4 Hz, 3H). LC保持時間2.83分[A]
実施例２５４
中間体１３(２０mg、０.０４７mmol)をＤＭＦ(０.２mL)に溶解し、メチルアミン塩酸塩(９.５mg、０.１４mmol)ならびにＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(２４μL、０.１４mmol)を順次に反応容器に添加した。この容器に(ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(ＢＯＰ、３１mg、０.０７０mmol)を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。溶液をさらにＤＭＦで希釈し、濾過し、ｐＨＰＬＣで精製して、２５４(１.５mg、７.３％収率)を得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.32 (s, 1H), 8.28 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 1H), 7.03 - 6.96 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.94 (s, 3H). LC保持時間1.46[E]. MS(E+) m/z: 441(MH+)
実施例２５５〜２７８
次の実施例化合物を、実施例２５４に準じる方法で製造した。
製造例７
中間体９(５０mg、０.１８mmol)に、ベンゼン−１,２−ジアミン(１９mg、０.１８mmol)のｎ−ブタノール(２mL)溶液を添加した。混合物をマイクロ波照射下、１２０℃で３時間加熱し、室温に冷却し、ｐＨＰＬＣを使用して精製して、中間体１４(３０mg、４８％収率)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (bs, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.86 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.32 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.15-7.06 (m, 3H), 6.86 (m, 1H), 6.67 (m, 1H), 2.82 (d, J = 4.5 Hz, 3H). LC保持時間1.84分[K]. MS(E+) m/z: 352(MH+)
実施例２７９
中間体１４(４０mg、０.１１mmol)をＤＣＭ(１.５mL)に溶解し、これにトリエチルアミン(４７μL、０.３４mmol)を添加した。容器を０℃に冷却し、メタンスルホニルクロライド(１３mg、０.１１mmol)を反応物に添加した。反応物を室温に温め、３０分撹拌し、ｐＨＰＬＣを使用して精製して、２７９(５.２mg、１０％収率)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.46 (bs, 1H), 9.38 (bs, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.26 (bs, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.39 (m, 3H), 3.03 (s, 3 H), 2.82(d, J = 4.4 Hz, 3H). LC保持時間10.27分[F]. MS(E+) m/z: 431(MH+)
実施例２８０および２８１
次の実施例化合物を実施例２７９に準じる方法で製造した。
製造例８
工程１
撹拌中の中間体１(０.３３ｇ、１.６１mmol)のＤＭＡ(３mL)溶液に３−フルオロ−２−メトキシアニリン(０.２７ｇ、１.９mmol)、ＮａＨＭＤＳ(ＴＨＦ中１Ｍ、４.８３mL、４.８３mmol)を添加した。反応物を３０分撹拌し、水(〜３０mL)を少しずつ添加して、生成物を析出させた。生成物を濾過により集め、さらなる水で洗浄し、減圧下に乾燥して、中間体１５(４７６mg、９５％収率)を得た。LC保持時間3.22分[A]. MS(E+) m/z: 310(MH+)
工程２
中間体１５(３０mg、０.０９７mmol)を４−(メチルチオ)ピリジン−２−アミン(２０.４mg、０.１４５mmol)ならびに二酢酸パラジウム(４.４mg、０.０１９mmol)、２−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−３,６−ジメトキシ−２’,４’,６’−トリ−ｉ−プロピル−１,１’−ビフェニル(BrettPhos、１０.４mg、０.０１９mmol)および炭酸カリウム(２０mg、０.１４mmol)と合わせ、バイアルを数分Ｎ２で通気した。１,４−ジオキサン(０.３mL)を添加し、不均一混合物をＮ２で通気し、密閉し、１０５℃で１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水を添加して、沈殿を形成させた。スラリーを室温で１時間撹拌し、固体を濾過により集め、水で洗浄し、一夜フィルター上で乾燥して、中間体１６を黄色粉末(４０mg、１００％収率)として得た。LC保持時間2.89分[A]. MS(E+) m/z: 414(MH+)
実施例２８２
中間体１６(４０mg、０.０９７mmol)にタングステン酸ナトリウム二水和物(３２mg、０.０９７mmol)および氷酢酸(０.３mL)を添加した。これに過酸化水素(３３％水性、５９μL、０.６３mmol)を添加し、３０分かけて酸化をさせた。反応物を０℃に冷却することにより反応停止させ、２５％チオ硫酸ナトリウム水溶液(〜１mL)を添加した。このスラリーを室温に温め、１時間撹拌し、この時点で固体を濾別し、空気乾燥した。得られた粉末をＤＭＦに再溶解し、ｐＨＰＬＣで精製して、２８２(２１mg、４９％収率)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 8.59 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 5.4, 1.5 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 8.2, 5.9 Hz, 1H), 7.04 - 6.96 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.79 (d, J = 4.5 Hz, 3H). LC保持時間1.54分[E]. MS(E+) m/z: 446(MH+)
製造例９
中間体１(２００mg、０.９８mmol)のＤＭＡ(０.２mL)溶液に、シクロペンタンアミン(１２５mg、１.４６mmol)およびｉＰｒ２ＮＥｔ(１３８mg、１.０７mmol)を添加した。容器を密閉し、７０℃で２時間加熱し、室温に冷却し、水に注加して、沈殿を形成させた。スラリーを室温で４時間撹拌し、濾過し、水で濯いだ。固体を集め、乾燥し、さらに精製はしなかった。
実施例２８３
中間体１７(２５mg、０.０９９mmol)を、キノリン−２−アミン(２８mg、０.２０mmol)と反応容器内で合わせた。容器にＤＭＡ(０.５mL)、Ｐｄ２ｄｂａ３(９.０mg、０.００９８mmol)、Xantphos(１１.４mg、０.０２０mmol)および炭酸セシウム(６４mg、０.２０mmol)を添加した。容器の排気と窒素の再充填を３回反復し、１３５℃で２時間加熱した。粗製の生成物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣを使用して精製して、２８３(２５.６mg、７１％収率)を得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.20 (s, 1H), 8.13 - 8.02 (m, 2H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 - 7.71 (m, 1H), 7.65 (td, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.01 (quin, J = 5.9 Hz, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.30 - 2.16 (m, 2H), 1.92 - 1.62 (m, 6H). LC保持時間1.89分[E]. MS(E+) m/z: 362(MH+)
実施例２８４〜２９３
次の実施例化合物を、実施例２８３に準じる方法で製造した。
製造例１０
工程１
中間体１(１５０mg、０.７３mmol)のＤＭＡ(０.５mL)溶液に、(±)−ｔｒａｎｓ−２−アミノシクロペンタノール塩酸塩(１１１mg、０.８０mmol)およびｉＰｒ２ＮＥｔ(０.２８６mL、１.６１mmol)を添加し、反応容器を密閉し、８０℃で一夜加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、濃縮乾固して、中間体１８を粗製の生成物として得た(収率は測定しなかった)。LC保持時間1.28分[L]. MS(E+) m/z: 270(MH+)
工程２
塩化オキサリル(０.０９７mL、１.１２mmol)のＤＣＭ(５mL)溶液に、ＤＭＳＯ(０.１５８mL、２.２２mmol)を−７８℃で添加した。混合物を−７８℃で１０分撹拌し、中間体１８(１００mg、０.３７mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液を滴下した。反応物を−７８℃で５時間撹拌し、トリエチルアミン(０.３１mL、２.２２mmol)を添加し、反応物を一夜、室温まで温めた。水で反応停止させ、生成物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、さらに精製することなく使用した(１００mg、〜５０％ｐｄｔ／ｓｍ)。中間体１９ LC保持時間0.63分[J]. MS(E+) m/z: 268(MH+)
工程３
工程１の粗製の生成物(中間体１９)のＤＣＭ(５mL)溶液に、ＤＡＳＴ(０.１０mL、０.７８mmol)を添加し、反応物を室温で一夜撹拌した。水の添加により反応停止させ、生成物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、自動化クロマトグラフィー(２０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)を使用して精製して、中間体２０(３５mg、２工程で３２％収率)を得た。LC保持時間2.34分[M]. MS(E+) m/z: 290(MH+)
実施例２９４
中間体２０(１０mg、０.０３５mmol)を、キノリン−２−アミン(１０mg、０.０６９mmol)と反応容器内で合わせた。容器にＤＭＡ(０.５mL)、Ｐｄ２ｄｂａ３(３.２mg、０.００３４mmol)、Xantphos(３.６mg、０.００６９mmol)および炭酸セシウム(３４mg、０.１０mmol)を添加した。容器の排気と窒素の再充填を３回反復し、１３０℃で３時間加熱した。粗製の生成物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣを使用して精製して、２９４(８.２ｍｇ、５８％収率)を得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.27 (s, 1H), 8.17 (br. s., 1H), 8.06 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76 - 7.71 (m, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.23 - 4.10 (m, 1H), 2.96 - 2.85 (m, 3H), 2.55 (dtd, J = 12.3, 7.9, 3.7 Hz, 1H), 2.41 - 2.17 (m, 2H), 2.06 - 1.86 (m, 2H), 1.86 - 1.75 (m, 1H). LC保持時間1.76分[E]. MS(E+) m/z: 398(MH+)
製造例１１
工程１
４,６−ジクロロニコチン酸のテトラヒドロフラン溶液(ＴＨＦ、０.１〜０.８Ｍ)に、対応するアニリン(１.５モル当量)、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液(ＴＨＦ中１Ｍ、８モル当量)を添加した。反応物を一定量のＬＣＭＳおよび／またはＨＰＬＣ分析により出発物質の完全な消費が確認されるまで室温で反応物を撹拌した。１Ｍ塩酸(ＨＣｌ)の水溶液で反応停止させ、粗製の反応物を濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルに吸着させ、自動化シリカゲルクロマトグラフィー(０〜３０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)を使用して精製して、中間体２１(４００mg、３３％収率)を得た。LC保持時間0.83分[J]. MS(E+) m/z: 292(MH+)
工程２
中間体２１(３８０mg、１.３０mmol)を、５−フルオロピリジン−２−アミン(２１９mg、１.９５mmol)と、反応容器内で合わせた。容器にＤＭＡ(１５mL)、Ｐｄ２ｄｂａ３(１１９mg、０.１３mmol)、Xantphos(１５１mg、０.２６mmol)および炭酸セシウム(８４９mg、２.６１mmol)を添加した。容器の排気と窒素の再充填を３回反復し、１４５℃で３５分加熱した。反応混合物を濾過し、シリカゲルに吸着させ、自動化クロマトグラフィー(０〜１００％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)を使用して精製して、中間体２２(３５０mg、７３％収率)を得た。LC保持時間0.59分[J]. MS(E+) m/z: 368(MH+)
実施例２９５
中間体２２(２０mg、０.０５４mmol)をＤＭＦ(１mL)に溶解し、エチルアミン塩酸塩(６.７mg、０.０８２mmol)ならびにＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(３８μL、０.２２mmol)と合わせた。これにＨＡＴＵ(２７mg、０.０７１mmol)を添加し、反応物を１時間撹拌した。粗製の反応物を濾過し、ｐＨＰＬＣを使用して精製して、２９５(６.９mg、３２％収率)を得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.26 (s, 1H), 8.18 (br. s., 1H), 7.73 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 2H), 7.43 - 7.29 (m, 1H), 7.02 (br. s., 1H), 3.42 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.27 - 1.20 (m, 3H). LC保持時間1.24分[E]. MS(E+) m/z: 395(MH+)
実施例２９６
次の実施例化合物を、実施例２９５に準じる方法で製造した。
製造例１２
工程１
４,６−ジクロロニコチン酸(２ｇ、１０.４２mmol)および２−(メチルチオアニリン)(１.７４ｇ、１２.５mmol)のＤＭＡ(３０mL)溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(ＬｉＨＭＤＳ、ＴＨＦ中１Ｍ、２５mL、２５mmol)を添加して、穏やかな発熱が生じた。反応物を１時間、室温で撹拌し、減圧下濃縮してＴＨＦを除去し、水を残存油状物(総体積〜８０mL)に添加し、６Ｍ ＨＣｌをｐＨが〜１〜２になるまで添加し、生成物を析出させた。生成物を濾過により集め、水で洗浄し、一夜乾燥して、中間体２３を灰白色固体として得た(３.１７ｇ、〜１００％)。LC保持時間3.20分[A]. MS(E+) m/z: 295(MH+)
工程２
５−フルオロピリジン−２−アミン(５７mg、０.５１mmol)を、中間体２３(１００mg、０.３４mmol)と合わせた。容器にジメチルアセトアミド(１mL)、Ｐｄ２ｄｂａ３(３１mg、０.０３４mmol)、Xantphos(３９mg、０.０６８mmol)および炭酸セシウム(０.３３ｇ、１.０mmol)を添加した。容器の排気と窒素の再充填を３回反復し、１４５℃で１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水(〜３mL)および３Ｎ ＮａＯＨ(１mL)で希釈した。得られたスラリーを濾過し、クロロホルムを受手側フラスコに添加し、フラスコを渦巻き状に撹拌し、クロロホルムをピペットを使用してデカントした。さらに２回クロロホルムを添加し、デカントして、その時点で水層を６Ｎ ＨＣｌ(水性)で酸性にして、黄褐色沈殿を得た。沈殿を濾取し、水で洗浄し、乾燥して、中間体２４(７０mg、５６％収率)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (br. s., 1H), 8.65 (s, 1H), 8.11 (br. s., 1H), 7.67 (br. s., 1H), 7.49 - 7.35 (m, 3H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 2.44 (s, 3H). LC保持時間2.80[A]. MS(E+) m/z: 371(MH+)
工程３
中間体２４(８５mg、０.２３mmol)およびタングステン酸ナトリウム二水和物(７６mg、０.２３mmol)の酢酸(４mL)中のスラリーに、過酸化水素(３０％水溶液、０.７０mL、６.９mmol)を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を氷浴で冷却し、１mLのチオ硫酸ナトリウム(２５％水溶液)を滴下した。混合物を室温に温め、総体積〜１０mLまで水で希釈した。生成物を濾取し、水で洗浄し、一夜フィルター上で空気乾燥して、８９mg(９６％収率)の中間体２５を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.54 (br. s., 1H), 8.72 (s, 1H), 8.18 (br. s., 1H), 8.00 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.91 - 7.84 (m, 1H), 7.83 - 7.78 (m, 1H), 7.72 (br. s., 1H), 7.51 (br. s., 2H), 3.16 (s, 3H). LC保持時間2.12[A]. MS(E+) m/z: 403(MH+)
実施例２９７
中間体２５(３０mg、０.０７５mmol)をＤＭＦ(０.３mL)に溶解した。この容器にわずかに過剰のエチルアミン(７０％水溶液、数滴〜０.０２、〜０.２mmol)をＢＯＰ(５０mg、０.１１mmol)と共に添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。溶液をＤＭＳＯで希釈し、濾過し、ｐＨＰＬＣで精製して、２９７(９.２mg、２９％収率)を得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.40 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 3.44 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC保持時間1.48[E]. MS(E+) m/z: 430(MH+)
実施例２９８〜３０１
次の実施例化合物を、実施例２９７に準じる方法で製造した。
製造例１３
工程１
撹拌子を備えたマイクロ波容器に、中間体１(５０mg、０.２４mmol)および２−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド(６８mg、０.３４mmol)を添加した。固体をジオキサン(０.７mL)に溶解し、容器を密閉し、窒素を通気し、ＮａＨＭＤＳ(ＴＨＦ中１Ｍ、０.２４mL、０.２４mmol)をシリンジを用いて添加した。容器をマイクロ波中、１５０℃で１時間加熱し、濃縮し、自動化クロマトグラフィで精製して、中間体２６(３.４mg、３.４％収率)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.61 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.22 (br. s., 1H), 3.04 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.76 (s, 6H). LC保持時間1.37[A]. MS(E+) m/z: 369(MH+)
実施例３０２
中間体２６(１０mg、０.０２７mmol)を、５−フルオロピリジン−２−アミン(６.１mg、０.０５４mmol)と、反応容器内で合わせた。容器にＤＭＡ(０.４mL)、Ｐｄ２ｄｂａ３(２.４mg、０.００２７mmol)、Xantphos(３.１mg、０.００５４mmol)および炭酸セシウム(２２mg、０.０６８mmol)を添加した。容器の排気と窒素の再充填を３回反復し、１４５℃で１.５時間加熱した。粗製の生成物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣを使用して精製して、３０２(１mg、８％収率)を得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.34 (br. s., 1H), 7.98 (br. s., 1H), 7.94 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.70 (br. s., 1H), 7.64 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 (br. s., 1H), 7.37 - 7.23 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.75 (s, 6H). LC保持時間0.68 [J]. MS(E+) m/z: 445 (MH+)
製造例１４
工程１
撹拌中の中間体１(２.００ｇ、９.７５mmol)のＤＭＡ(７０mL)溶液に、４−アミノ−３−(メチルチオ)安息香酸(２.６８ｇ、１４.６mmol)、ＮａＨＭＤＳ(ＴＨＦ中１Ｍ、６８mL、６８mmol)を添加した。反応物を１時間撹拌し、この時点でＨＣｌ(１Ｍ水性)を添加してｐＨを〜５に調節し、得られた溶液を濃縮し、シリカに吸着させ、自動化クロマトグラフィー(０〜１００％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)を使用して精製して、中間体２７(９００mg、２６％)を得た。LC保持時間0.76[J]. MS(E+) m/z: 352(MH+)
工程２
中間体２７(８５０mg、２.４２mmol)およびタングステン酸ナトリウム二水和物(７９７mg、２.４２mmol)の酢酸(５mL)中のスラリーに過酸化水素(３０％水溶液、７.４mL、７２mmol)を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。水を添加し、生成物を酢酸エチル(×３)で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、中間体２８(７００mg、７５％収率)を得て、これをさらに精製することなく用いた。LC保持時間0.65[J]. MS(E+) m/z: 384(MH+)
工程３
５−フルオロピリジン−２−アミン(１６９mg、１.５１mmol)を、中間体２８(２９０mg、０.７６mmol)と合わせた。容器にジメチルアセトアミド(１mL)、Ｐｄ２ｄｂａ３(６９mg、０.０７６mmol)、Xantphos(８７mg、０.１５mmol)および炭酸セシウム(０.４９ｇ、１.５mmol)を添加した。容器の排気と窒素の再充填を３回反復し、１４５℃で４時間加熱した。粗製の生成物を濾過し、油式真空ポンプに接続したロータリーエバポレーターで濃縮した。粗製の油状物をシリカゲルに吸着させ、乾燥し、自動化クロマトグラフィー(０〜１００％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)を使用して精製して、２３６mg(６８％収率)の中間体２９を得た。この物質の一部を分取ＨＰＬＣによりさらに精製した。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.75 (br. s., 1H), 8.46 (s, 1H), 8.38 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.23 (br. s., 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 - 7.60 (m, 1H), 7.22 - 7.05 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.97 (s, 3H). LC保持時間0.88[E]. MS(E+) m/z: 460(MH+)
実施例３０３
中間体２９(２０mg、０.０４４mmol)、塩化アンモニウム(３.５mg、０.０６５mmol)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(３０μL、０.１７mmol)を含むＤＭＦ(１mL)溶液にＨＡＴＵ(１９.９mg、０.０５２mmol)を添加し、反応物を３０分撹拌した。反応物を濾過し、ｐＨＰＬＣで精製して、３０３(５mg、２４％収率)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.25 - 8.14 (m, 3H), 7.84 (dd, J = 8.7, 1.2 Hz, 1H), 7.75 (br. s., 1H), 7.69 - 7.57 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.81 - 2.75 (m, 3H). LC保持時間1.05[E]. MS(E+) m/z: 459(MH+)
実施例３０４〜３０９
次の実施例化合物を、実施例３０３に準じる方法で製造した。
実施例３１０
化合物３０３(３０mg、０.０６５mmol)、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデク−７−エン(ＤＢＵ、５９μL、０.３９mmol)およびメチルホスホロジクロリデート(３９mg、０.２６mmol)をＤＣＭ(１mL)中で合わせ、反応物を室温で７２時間撹拌した。粗製の物質をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣを使用して精製して、３１０(１.６mg、５％収率)を得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.46 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.07 - 7.98 (m, 3H), 7.93 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 7.45 (td, J = 8.4, 3.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.9, 3.5 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.93 (s, 3H). LC保持時間1.38[E]. MS(E+) m/z: 441(MH+)
製造例１５
中間体２９(５４mg、０.１１８mmol)、２,２−ジメトキシエタナミン(２４.７mg、０.２３５mmol)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(８２μL、０.４７mmol)を含むＤＭＦ(１mL)溶液にＨＡＴＵ(５３.６mg、０.１４１mmol)を添加し、反応物を６０分撹拌した。反応物を濃縮し、自動化クロマトグラフィー(０〜２５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)で精製して、中間体３０(４０mg、６２％収率)を得た。LC保持時間0.65[J]. MS(E+) m/z: 547(MH+)
実施例３１１
中間体３０(６０mg、０.１１mmol)をイートン試薬(五酸化リン、メタンスルホン酸中７.７ｗｔ％、０.７mL、４.４mmol)に添加し、反応物を１３５℃で３.５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、１Ｎ ＮａＯＨで中和した。粗製の生成物ををＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、３１１(９.４mg、１７％収率)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 8.66 (br. s., 1H), 8.55 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.35 - 8.27 (m, 2H), 8.19 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.97 - 7.90 (m, 1H), 7.75 - 7.65 (m, 1H), 7.58 (br. s., 1H), 7.45 (s, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.79 (d, J = 4.5 Hz, 3H). LC保持時間1.42[E]. MS(E+) m/z: 483(MH+)
製造例１６
工程１
中間体２９(６０mg、０.１３１mmol)、ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジンカルボキシレート(３４.５mg、０.２６mmol)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(９１μL、０.５２mmol)を含むＤＭＦ(１mL)溶液に、ＨＡＴＵ(６０mg、０.１５７mmol)を添加し、反応物を６０分撹拌した。反応物を濃縮し、自動化クロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、中間体３１(４５mg、６０％収率)を得た。LC保持時間0.71[J]. MS(E+) m/z: 574(MH+)
工程２
中間体３１(４５mg、０.０７８mmol)のＤＣＭ(０.５mL)溶液に、ＴＦＡ(０.３０mL、３.９２mmol)を添加し、５分反応させ、その時点で溶媒を減圧下に除去し、残留物をＤＣＭに再溶解し、再濃縮した(２回)。ジエチルエーテルを添加し、容器を音波処理して、不均一スラリーを得て、沈殿を濾別し、ジエチルエーテルで濯ぎ、集めて、中間体３２(４０mg、８７％収率)をおそらくＴＦＡ塩として得た。LC保持時間0.55[J]. MS(E+) m/z: 474(MH+)
実施例３１２
中間体塩である中間体３２(４３mg、０.０８４mmol)を、トリメトキシメタン(１７９mg、１.６９mmol)と密閉容器中で合わせた。容器を１０５℃で４５分加熱し、室温に冷却した。溶液を濃縮し、ＤＭＦに再溶解し、分取ＨＰＬＣを使用して精製して、３１２(１２.３mg、３０％収率)を得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.95 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.35 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 8.11 - 8.01 (m, 3H), 7.49 - 7.40 (m, 1H), 7.34 (dd, J = 8.9, 3.5 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.94 (s, 3H). LC保持時間1.22[E]. MS(E+) m/z: 484(MH+)
次の反応材は市販されておらず、その製造を下に示す。
中間体３３
参考文献：Xu, R. et al., J. Med. Chem., 53: 7035-7047 (2010)。
２−アミノ−５−フルオロフェノール(３００mg、２.３６mmol)、炭酸セシウム(１.５４ｇ、４.７２mmol)およびＤＭＦ(１０mL)を含む冷却した(−７０℃)３０mL耐圧管を、クロロフルオロメタンガスでバブリングした(バブリング時間１４分、〜０.６ｇガス重量、〜９mmol)。チューブを密閉し、室温に徐々に温め、５日間撹拌した。窒素ガスを過剰なクロロフルオロメタンガスを除去するために溶液に通気し、反応物をＥｔＯＡｃ(２５０mL)および水(５０mL)に分配し、層を分離し、水層を再びＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水(２×)、１０％ＬｉＣｌ水溶液、水および塩水で順次に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、中間体３３を褐色固体(２９８mg、７９％)として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.88 - 6.80 (m, 1H), 6.72 - 6.63 (m, 2H), 5.83 - 5.62 (m, 2H)
中間体３４
バイアルに５−ヨードピリジン−２−アミン(８１７mg、３.７１mmol)、５−フルオロピリジン−２(１Ｈ)−オン(３５０mg、３.０９mmol)、ヨウ化銅(Ｉ)(１１８mg、０.６１９mmol)、炭酸カリウム(８５５mg、６.１９mmol)、Ｎ１,Ｎ２−ジメチルエタン−１,２−ジアミン(０.１３mL、１.２mmol)およびジオキサン(６.２mL)を仕込み、窒素を通気し、１０５℃で一夜加熱した。反応物を室温に冷却し、メタノール(２０mL)で希釈し、濾過し、温メタノールを使用して濯いだ。濾液を濃縮し、自動化クロマトグラフィー(０％〜１２％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ)を使用して精製して、中間体３４を褐色固体(２１２mg、３３％収率)として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.96 (br. s., 1H), 7.70 (ddd, J = 4.1, 3.4, 0.7 Hz, 1H), 7.64 (ddd, J = 10.1, 7.0, 3.3 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.61 (ddd, J = 10.1, 5.3, 0.7 Hz, 1H)
中間体３５
バイアルに５−ブロモピリジン−２−アミン(４００mg、２.３mmol)、５−メチルモルホリン−３−オン(５３２mg、４.６２mmol)、ヨウ化銅(Ｉ)(８８mg、０.４６mmol)、炭酸カリウム(１.２８ｇ、９.２５mmol)、Ｎ１,Ｎ２−ジメチルエタン−１,２−ジアミン(０.１０mL、０.９２mmol)およびジオキサン(５mL)を仕込み、窒素を通気し、１０５℃で一夜加熱した。反応物を室温に冷却し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭに注加し、セライト(登録商標)パッドで濾過した。濾液を濃縮し、自動化クロマトグラフィー(０〜２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ)を使用して精製して、中間体３５を黄褐色油状物(２６５mg、５５％収率)として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.82 (br. s., 1H), 7.35 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.36 - 4.15 (m, 2H), 4.07 (dd, J = 11.8, 3.4 Hz, 1H), 3.88 (dt, J = 6.6, 3.5 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 11.8, 4.1 Hz, 1H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LC保持時間0.2分[A]. MS(E+) m/z: 208 (MH+)
中間体３６
滴下漏斗を使用して、塩化カルボベンズオキシ(３８mL、２６６mmol)を、急速に撹拌している２−アミノ−１−メチルシクロペンタノール(２７.８５ｇ、２４２mmol)の水：ＴＨＦ(１：１、計６００mL)懸濁液に、内部温度を５〜１０℃に氷浴で維持しながら滴下した。反応物を室温に温め、５時間撹拌し、その時点でＥｔＯＡｃを添加し、層を分離した。有機層を乾燥し、濾過し、自動化クロマトグラフィー(０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、中間体３７を白色固体(２３.５３ｇ、３９％)として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.29 - 7.40 (5 H, m), 5.11 (2 H, s), 4.80 (1 H, br. s.), 3.86 (1 H, ddd, J = 9.68, 8.25, 6.05 Hz), 3.73 (1 H, s), 2.06 - 2.19 (1 H, m, J = 12.41, 8.32, 8.32, 3.74 Hz), 1.82 - 1.94 (1 H, m), 1.69 - 1.82 (2 H, m), 1.55 - 1.69 (1 H, m), 1.27 - 1.39 (1 H, m), 1.16 (3 H, s)
中間体３７(８.４８ｇ、３４mmol)のＤＣＭ(３４０mL)懸濁液に、−７８℃でＤＡＳＴ(９.０mL、６８mmol)を滴下した。反応物を−７８℃で４時間撹拌し、イソプロパノール(４０mL)で反応停止させた。粗製物を濃縮し、並行して実施していたさらなる２バッチと合わせた(中間体３７の総質量＝２３.４８ｇ、９４mmol)。合わせた物質を自動化クロマトグラフィー(０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)を使用して精製して、中間体３８を白色固体(１７.２６ｇ、７３％収率)として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.29 - 7.40 (5 H, m), 5.12 (2 H, d, J = 0.88 Hz), 4.97 (1 H, d, J = 8.80 Hz), 3.75 - 3.91 (1 H, m), 1.94 - 2.16 (2 H, m), 1.72 - 1.88 (2 H, m), 1.56 - 1.67 (2 H, m), 1.40 (3 H, d, J = 21.80 Hz)
中間体３８(６.３８ｇ、２５.４mmol)、水酸化パラジウム／炭素(２０重量％、３.６ｇ、５.１３mmol)およびＨＣｌ(２Ｍ水溶液、１５.２mL、３０.５mmol)のＭｅＯＨ(８５mL)溶液を、一夜、５０psiの水素下、室温で撹拌した。反応物を減圧し、さらなる水酸化パラジウム(０.５ｇ、０.７１mmol)を添加し、水素化(５０psi、Ｈ２)をさらに４時間続けた。固体を濾去し、濾液を濃縮して、中間体３６(３.７９ｇ、９７％収率)を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 3.49 - 3.37 (m, 1H), 2.30 - 2.02 (m, 2H), 2.02 - 1.67 (m, 4H), 1.59 - 1.49 (m, 3H)
製造例１７
工程１
濃(３０〜３５％)水酸化アンモニウム水溶液(１００mL)を、メチル２−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾエート(１２ｇ、６０.９mmol)に添加し、得られた橙色部分的スラリーを室温で一夜撹拌した。反応物を減圧下の濃縮により後処理し、赤色−橙色半固体を得て、それに水(〜２００mL)および酢酸(〜１５mL)を添加し、スラリーを１〜２時間撹拌し、濾過して固体を集め、これを水で濯ぎ、乾燥して、精製生成物９.４２ｇ(８５％)を淡黄色固体として得た。
工程２
２−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアミド(１ｇ、５.４９mmol)のＤＭＦ(１０mL)溶液に炭酸カリウム(２.２７６ｇ、１６.４７mmol)を添加し、混合物を室温で５分撹拌して、橙色スラリーを得た。２−クロロ−２,２−ジフルオロ酢酸(０.６０３mL、７.１４mmol)をゆっくり添加すると、僅かに発泡した。室温でさらに５分撹拌し、１００℃で約１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水(〜２５mL)で希釈し、酢酸エチル(３×２０mL)で抽出し、合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製の生成物を褐色液体として得た。粗製の生成物を最少量のジクロロメタンに溶解し、自動化クロマトグラフィーを使用して精製した。０.５８ｇ(４６％)の黄色固体を得た。
工程３
２−(ジフルオロメトキシ)−３−ニトロベンズアミド(０.５８ｇ、２.４９８mmol)のエタノール(２０mL)溶液を窒素で数分通気し、その時点でパラジウム／炭素(１０重量％、０.２６６ｇ、０.１２５mmol)を添加し、フラスコをバルーンを使用して水素で通気し、混合物を室温で〜２時間、水素下に撹拌した。混合物に窒素を通気して水素を除去し、混合物をセライト(登録商標)で濾過し、得られた透明のほぼ無色の濾液を減圧下に一夜濃縮した。生成物５０３mgを明灰色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.13 - 7.02 (m, 1H), 6.94 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 6.90 - 6.84 (m, 1H)
製造例１８
工程１
メチル２−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾエート(１０ｇ、５０.７mmol)のジメチルホルムアミド(１００mL)溶液に、室温で炭酸カリウム(１４.０２ｇ、１０１mmol)を添加し、ヨウ化メチル(６.３４mL、１０１mmol)を添加し、得られた橙色混合物を６０℃で１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、破砕氷(〜１００mL)に添加し、さらに水で希釈して総体積を〜４００mLとし、微細な黄色固体を結晶化させた。固体を吸引濾過により集め、得られた当初は黄色の固体を、黄色が全て濾液に洗い流され、漏斗にほぼ白色の固体が残るまで水(〜１００mL)でさらに濯いだ。漏斗上で空気により半乾燥させた固体を丸底フラスコに移し、さらに減圧下で一夜乾燥して、所望の生成物１０.５ｇ(９８％)を黄色固体として得た。LCMS MH+ 212
工程２
メチル２−メトキシ−３−ニトロベンゾエート(１１ｇ、５２.１mmol)を冷アンモニアのメタノール溶液(７Ｎ、２５０mL)に溶解し、濃水酸化アンモニウム水溶液(１００mL)を添加した。フラスコを密閉し、得られた溶液を室温で一夜穏やかに撹拌した。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮して、生成物の水性スラリーを得た。このスラリーをさらなる水(〜３００mL)で希釈し、短く音波処理し、固体を吸引濾過により集め、得られた黄色固体をさらなる水(〜１００mL)で濯いだ。固体を数時間漏斗で空気乾燥し、次いで減圧下に乾燥して、精製生成物２−メトキシ−３−ニトロベンズアミド７.１２ｇを黄色固体として得た。生成物の２回目の収穫を濾液を酢酸エチル(３×１００mL)で抽出し、抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、傾捨し、減圧下に濃縮して、さらなる生成物１.６７ｇを黄色固体として得た(全体収率８６％)。LCMS測定MH+ 197
工程３
２−メトキシ−３−ニトロベンズアミド(７.１ｇ、３６.２mmol)をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(ＤＭＦ−ＤＭＡ、４８.５mL、３６２mmol)中でスラリー化し、混合物を９５℃で加熱して、透明な淡黄色溶液を得た。〜３０分、この温度で加熱後、反応物を室温に冷却し、濃縮した。得られた黄色油状物を１,２−ジクロロエタン(４０mLずつ)と２回共沸させて、残ったＤＭＦ−ＤＭＡの完全な除去した。こうして得た粗製の油状物を直ちに３５mLのエタノールに溶解し、次工程で使用した。
別のフラスコに、エタノール(１５０mL)および酢酸(３５mL)の混合物を調製し、得られた溶液を氷浴で冷却した。冷えたら、ヒドラジン水和物(１７.５９mL、３６２mmol)を添加した。上記で製造した粗製の基質のＤＭＦ−ＤＭＡ付加物を含む溶液を、予め調製した十分に撹拌されたヒドラジンを含む氷冷混合物に〜１５分かけてカニューレから滴下した。添加中、淡黄色固体が溶液中に形成された。添加完了後、得られた濁った黄色混合物を室温に温め、〜４時間撹拌した。反応混合物を濃縮してエタノールを幾分除去し、さらなる水で希釈し、濾過して固体を集めた。固体をさらに水で洗浄し、漏斗上で減圧下空気乾燥して、所望の生成物５.５ｇ(６９％)を淡黄色固体として得た。LC保持時間0.62[J]. MS(E+) m/z: 221(MH+)
工程４
３−(２−メトキシ−３−ニトロフェニル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール(１.７６ｇ、７.９９mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(１.９５４mL、１１.１９mmol)およびＮ,Ｎ’−ジメチルアミノピリジン(ＤＭＡＰ、０.０９８ｇ、０.７９９mmol)のジクロロメタン(２５mL)溶液に、室温で２−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロライド(１.７０１mL、９.５９mmol)を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮して溶媒を除去し、水を添加し、混合物を酢酸エチル(１００mL×４)で抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、黄褐色半固体を粗製の生成物として得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル；４０ｇカラム)で精製して、主生成物を含むフラクションを得た。これらのフラクションを濃縮して、所望の生成物(製造例１８)(１.２６ｇ、３.６０mmol、４５％収率)の透明油状物を明らかな位置異性体２：３混合物として得た。HPLC RT = 3.44および3.53分. LCMS(m+1) = 351。主異性体：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.34 (s, 2H), 8.25 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 2H), 7.82 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 5.59 (s, 4H), 3.96 (s, 7H), 3.76 - 3.71 (m, 5H), 1.02 - 0.92 (m, 4H), 0.01 (s, 9H)
工程５
３−(２−メトキシ−３−ニトロフェニル)−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール(１.２６ｇ、３.６０mmol)のエタノール(５０mL)中のスラリーに、パラジウム／炭素(炭素上１０％)(０.１１５ｇ、０.１０８mmol)を添加した。フラスコを排気し、バルーンから水素ガスを４時間供給した。バルーンを除去し、反応物を窒素で通気し、セライト(登録商標)パッドで濾過して触媒を除去し、得られた透明無色濾液を濃縮して、１.１２ｇ(９７％)の生成物である製造例１８を透明油状物として得て、これは静置により固化した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳ分析は位置異性体の〜２：３混合物を示した。HPLCピークRT = 2.70分(主)および3.01分(副). 両異性体でLCMS(m+1) = 321
製造例１９
工程１
製造例１８の工程３からの３−(２−メトキシ−３−ニトロフェニル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール(２.２３ｇ、１０.１３mmol)をＤＭＦ(２０mL)中に調製し、炭酸カリウム(４.２０ｇ、３０.４mmol)を添加した。得られた混合物を氷浴で冷却後、ヨードメタン(０.８５５mL、１３.６７mmol)のＤＭＦ(５mL)溶液を２分にわたりシリンジを用いてゆっくり滴下した。添加完了後、氷浴を除去し、反応混合物を室温に温めた。室温で〜４時間撹拌後、反応物を氷浴で冷却し、水(〜５０mL)で希釈し、溶液を酢酸エチル(３×４０mL)で抽出し、合わせた抽出物を１０％ＬｉＣｌ水溶液(２×２０mL)、水(２０mL)、塩水で洗浄して、濃縮して、２.１７ｇ(９１％)の黄色油状物を粗製の生成物として得て、これは静置により黄色固体に固化した。この粗製の物質を、先の類似反応のさらなる粗製の生成物の他のバッチ(〜０.４５ｇ)と合わせ、物質ＳＦＣクロマトグラフィーで精製して、異性体(条件：カラム＝キラルＩＣ ３×２５cm、５μm；カラム温度＝３５℃；流速＝２００mL／分；移動相＝ＣＯ２／メタノール＝８０／２０；注入プログラム＝スタック(２.３分／サイクル)、２.５ml／注入；サンプラー濃度(mg／mL)：６０mg／mL；検出器波長＝２２０nm)で分離して、１.８７ｇ(６５％)の主異性体を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.50 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.83 (s, 3H)。LC保持時間0.74[J]. MS(E+) m/z: 235(MH+)
工程２
３−(２−メトキシ−３−ニトロフェニル)−１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール(１.８７ｇ、７.９８mmol)のエタノール(５０mL)溶液に窒素を数分通気し、５％Ｐｄ−Ｃ(０.８５０ｇ、０.３９９mmol)を添加し、数分バルーンから水素を通気し、混合物を水素バルーン下、１.５時間、室温で撹拌した。混合物を窒素で通気して、触媒を不活化し、混合物をセライト(登録商標)パッドで濾過して、さらなる量のエタノールで洗浄し、得られた生成物を含む透明な無色濾液を減圧下に濃縮して、無色油状物を得た。この物質を乾燥トルエン(各〜２５mL)と２回共沸して、灰白色固体を得て、これをさらに減圧下で乾燥して、精製生成物１.５ｇ(９２％)を自由に流動する白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.09 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (br. s., 2H), 3.78 (s, 3H). LC保持時間0.44[J]. MS(E+) m/z: 205(MH+)
製造例２０
工程１
実施例３１４の製造例の工程３で先に記載した方法を使用して、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを１,１−ジメトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチルエタナミンに置き換えて、１.３２ｇ(７４％)の生成物、３−(２−メトキシ−３−ニトロフェニル)−５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾールをワイン色固体として得た。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.45 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.53 (s, 3H)。LC保持時間1.58[A]. MS(E+) m/z: 235(MH+)
工程２
実施例３１４の製造の工程５で先に記載した方法を使用して、０.９７ｇ(８６％)の生成物を透明油状物として得て、これは静置により固化した。HPLC RT = 0.44分. LCMS(m+1) = 205
製造例２１
工程１
１−(２−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル)エタノン(１.００ｇ、５.５２mmol)および炭酸カリウム(３.０５ｇ、２２.０８mmol)のＤＭＦ(２０mL)中のスラリーを室温で３０分撹拌し、ヨードメタン(１.３３８mL、１６.５６mmol)を滴下し、得られた混合物を室温で一夜撹拌した。ＬＣＭＳで未反応出発物質が幾分残っていることが示され、それゆえにさらなるヨードメタン(１.３３８mL、１６.５６mmol)を添加し、混合物を５０℃で２日間温めた。水の添加により反応停止させて、溶液を得て、１Ｎ ＨＣｌでｐＨを〜７に調節した。得られた溶液を酢酸エチル(８０mL×３)で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、生成物、１−(２−メトキシ−３−ニトロフェニル)エタノン(１.０５ｇ、５.３８mmol、９７％収率)を黄褐色油状物として得た。HPLC(方法N) RT = 1.86分
工程２
１−(２−メトキシ−３−ニトロフェニル)エタノン(４５０mg、２.３０６mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(ＤＭＦ−ＤＭＡ、８.１４８ｇ、６８.４mmol)中のスラリーを８０℃に加熱して、透明溶液を得た。この温度で〜３０分撹拌後反応物を冷却し、１００mLの酢酸エチルで希釈し、水(３×)、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄褐色油状物として粗製の中間体を得た(４３２mg)。この物質にエタノール(４.０mL)を添加して均一黄褐色溶液を得て、氷浴で冷却した。ヒドラジン水和物(０.２１７mL、６.９２mmol)を、激しく撹拌しながらシリンジを用いてゆっくり滴下した。添加完了後、反応物を室温に温め、８０℃で１時間温め、室温に冷却し、室温で一夜撹拌した。得られた混合物を濃縮してエタノールを除去し、１００mLの酢酸エチルで希釈し、水で３回、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製のピラゾール中間体を黄褐色半固体として得た。この中間体に４mLのアセトンおよび炭酸カリウム(９５６mg、６.９２mmol)を添加し、得られた混合物を室温で１０分撹拌して、ヨードメタン(０.５７７mL、９.２２mmol)を添加した。室温で一夜撹拌後、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルおよび水に分配した。層を分離し、有機部分を水(３×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、黄褐色油状物を粗製の生成物として得た。この物質を溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル混合物を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。主成分含有フラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、１５５mg(２９％全体収率)の黄褐色油状物を得て、これは位置異性体混合物(〜４−５：１)としての所望の生成物と決定された。HPLC(方法N) RT = 2.50分(位置異性体非分解). LCMS(m+1) = 235. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.07 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.77 (s, 3H)
工程３
工程２の生成物(０.１５ｇ、０.６４３mmol)のエタノール(１０mL)中の透明溶液にＰｄ／Ｃ(炭素上１０％)(０.０２１ｇ、０.０１９mmol)を添加した。フラスコを排気し、水素ガスをバルーンから３時間供給した。水素バルーンを除去し、反応物に窒素を通気し、５０mLのエタノールを添加し、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、２−メトキシ−３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)アニリン(１２０mg、０.５９０mmol、９２％収率)を得て、これは〜２０％の副位置異性体を含んだ。HPLC(方法N) RT = 0.96分. (主)および1.12分(副). LCMS(m+1) = 204
製造例２２
工程１
２−アミノ−６−ブロモフェノール(４.００ｇ、２１.２７mmol)のメタノール(２.１５２mL、５３.２mmol)およびＴＨＦ(１０mL)中のスラリーに、室温でトリフェニルホスフィン(１１.１６ｇ、４２.５mmol)を添加した。数分撹拌後、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(ＤＩＡＤ、１２.４１mL、６３.８mmol)をシリンジから〜５分かけて滴下した。添加完了後、反応物を室温で〜１時間撹拌した。得られた混合物を濃縮して揮発物を除去し、得られた残渣を溶離剤としてヘキサン／酢酸エチルを使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した。主ＵＶ活性生物含有フラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、２.３５ｇ(５５％)の暗褐色油状物を所望の生成物を得た。HPLC(方法N) RT = 1.33分. LCMS MH+ 202/204(ブロマイド同位体パターンで観察)
製造例２３
４,６−ジクロロニコチン酸(３ｇ、１５.６３mmol)のジクロロメタン(９０mL)中のスラリーに、室温で塩化オキサリル(１.７７８mL、２０.３１mmol)、３滴のＤＭＦを添加し、少し発泡させた。混合物を室温で〜１.５時間撹拌し、その時点で混合物はほぼ透明の溶液となった。反応物を濃縮し、残渣をジクロロエタン(〜２０mL)に溶解し、再濃縮し、過剰の塩化オキサリルを完全に除去するためこの工程を繰り返した。得られた粗製の酸クロライドをジクロロメタン(〜１００mL)に溶解し、メチル−ｄ３−アンモニウムクロライド(１.４３３ｇ、２０.３１mmol)を添加し、混合物を氷浴で冷却し、そこでジイソプロピルエチルアミン(ヒューニッヒ塩基、８.１９mL、４６.９mmol)をシリンジから滴下した。添加完了後、氷浴を除去し、得られた混合物を室温に温め、一夜撹拌した。混合物をジクロロメタン(〜１００mL)で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液(３×１００mL)、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、傾捨し、減圧下に濃縮した。これにより２.７ｇの灰白色固体を得て、これを溶離剤として酢酸エチル／ヘキサンを使用する分取シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した。主ＵＶ活性生物含有フラクションを集め、減圧下に濃縮して、精製生成物２.４２ｇ(７４％)を白色固体として得た。LCMS MH+ 209.2
工程２
３−ブロモ−２−メトキシアニリン(１.１２ｇ、５.５４mmol)、１−メチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(１.４９９ｇ、７.２１mmol)のジオキサン(６mL)溶液を仕込んだ反応バイアルに、リン酸カリウム水溶液(２.０Ｍ)(５.５４ml、１１.０９mmol)を添加した。得られた混合物を〜５分アルゴンでバブリングすることにより脱酸素した。[１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)、０.１２２ｇ、０.１６６mmol)を添加し、混合物を１１０℃で２時間加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチル(２００mL)で希釈し、水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、黄褐色油状物として粗製の生成物混合物を得た。この物質を、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル混合物を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した。所望の生成物を含むフラクションを集め、合わせ、減圧下に濃縮して、０.８７ｇ(７７％)の所望の生成物を油状物として得て、これは静置により固化した。HPLC(方法N) = 0.89分. LCMS MH+ 204.1
実施例３１３
工程１
工程１を、中間体１および市販３−アミノ−２−メトキシピリジンを使用して、実施例１の工程２に記載したものに準じる条件を使用して行った。これにより７０％収率で所望の生成物、６−クロロ−４−((２−メトキシピリジン−３−イル)アミノ)−Ｎ−メチルニコチンアミドを黄褐色固体として得た。HPLC RT(方法A) = 2.60分. LCMS MH+ 293/295(〜３：１クロライド同位体パターン)。
工程２
反応バイアルに６−クロロ−４−((２−メトキシピリジン−３−イル)アミノ)−Ｎ−メチルニコチンアミド(１５mg、０.０５１mmol)、５−フルオロピリジン−２−アミン(８.０４mg、０.０７２mmol)、２−(ジシクロヘキシルホスフィノ)３,６−ジメトキシ−２’,４’,６’−トリイソプロピル−１,１’−ビフェニル(BrettPhos、４.１３mg、７.６９μmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(Ｐｄ２ｄｂａ３、４.６９mg、５.１２μmol)を仕込んだ。内容物を窒素で通気した後、ジオキサン(０.３mL)を添加し、ＬｉＨＭＤＳ(ＴＨＦ中１Ｍ)(０.１１３mL、０.１１３mmol)を添加して、暗コハク色溶液を得た。この溶液を予熱した加熱ブロックで１１０℃で１.５時間加熱し、室温に冷却した。反応混合物を０.１mLのメタノールで反応停止させ、濃縮して残存溶媒を除去し、ＤＭＦで希釈し、Milliporeフィルターで濾過し、粗製の物質を分取ＬＣ／ＭＳで精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥して、１８.９mg(９７％)の実施例３１３の化合物を得た。LCMS(方法E) RT = 1.39分; LCMS(方法G) R = 0.97分. LCMS測定MH+ = 369.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.50 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H)), 8.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.74 - 7.57 (m, 3H), 7.09 (dd, J = 7.3, 5.5 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.77 (d, J = 4.3 Hz, 3H)
実施例３１４
実施例３１４の化合物を、実施例３１３の製造に記載したものに準じる条件を使用して製造した。これらの条件により、２０.４mg(９３％)の実施例３１４の化合物を得た。LCMS(方法E) RT = 1.16分; LCMS(方法G) R = 0.75分. LCMS測定MH+ = 380.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.55 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.08 (br. s., 1H), 7.92 - 7.83 (m, 2H), 7.14 - 6.97 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.78 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)
実施例３１５
工程１
メチル２−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾエート(１０ｇ、５０.７mmol)のＤＭＦ(１００mL)溶液に、室温で炭酸カリウム(１４.０２ｇ、１０１mmol)を添加し、ヨウ化メチル(６.３４mL、１０１mmol)を添加し、得られた橙色混合物を６０℃で１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、破砕氷(〜１００mL)を添加し、総体積〜４００mLまで水で希釈して、黄色固体を溶液から結晶化させた。スラリーを数分撹拌し、吸引濾過により固体を集め、得られた最初は黄色の固体を、黄色が全て濾液に洗い流され、漏斗にほぼ白色の固体が残るまで水(〜１００mL)でさらに濯いだ。漏斗中で空気により半乾燥させた固体を丸底フラスコに移し、さらに減圧下で一夜乾燥して、１０.５ｇ(９８％)の黄色固体としてメチル２−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾエートを得た。LCMS MH+ 212
工程２
メチル２−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾエート(２.８５ｇ、１３.５０mmol)を熱メタノール(１０mL)に７５℃で溶解して、透明溶液を得て、１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液(２８.３mL、２８.３mmol)を添加した。混合物を１５分加熱還流し、室温に冷却し、濃縮してメタノールを除去し、氷浴で冷却した。溶液１Ｍ(水性)ＨＣｌをｐＨが〜１になるまで滴下することにより酸性化し、生成物を溶液から析出させた。固体を濾過により集め、水で濯ぎ、濾紙上で乾燥して、生成物２−メトキシ−３−ニトロ安息香酸(２.４８ｇ、１２.５８mmol、９３％収率)を白色固体として得た。HPLC(方法N) RT = 1.57分
工程３
工程３を、中間体１および工程２からの２−メトキシ−３−ニトロ安息香酸を使用し、実施例１の工程２の記載に準じる条件を使用して行って、６４％収率で所望の生成物、３−((２−クロロ−５−(メチルカルバモイル)ピリジン−４−イル)アミノ)−２−メトキシ安息香酸を黄褐色固体として得た。HPLC RT(方法N) = 2.57分. LCMS MH+ 336.1
工程４
反応バイアルに３−((２−クロロ−５−(メチルカルバモイル)ピリジン−４−イル)アミノ)−２−メトキシ安息香酸(６００mg、１.７８７mmol)、５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−アミン(３１６mg、２.５０２mmol)、BrettPhos(３８.４mg、０.０７１mmol)およびＰｄ２(ｄｂａ)３(３２.７mg、０.０３６mmol)を仕込み、内容物を窒素で通気し、ジオキサン(２mL)およびＤＭＡ(１mL)を添加した。得られたスラリーをさらに窒素で〜１分通気し、ＬｉＨＭＤＳ(ＴＨＦ中１Ｍ)(３.９３mL、３.９３mmol)を添加し、得られた暗コハク色溶液を予熱した加熱ブロックで１１０℃で２時間加熱し、室温に冷却した。反応混合物を水(８０mL)に添加し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨを〜３に調節して、固体を溶液から沈殿させた。スラリーを室温で〜４時間撹拌後、固体を吸引濾過により集め、水で濯ぎ、濾紙上で乾燥して、３−((２−((５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル)アミノ)−５−(メチルカルバモイル)ピリジン−４−イル)アミノ)−２−メトキシ安息香酸(７３６mg、１.７３０mmol、９７％収率)をベージュ色固体として得た。HPLC(方法N) RT = 2.45分. LCMS(m+1) = 426
工程５
３−((２−((５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル)アミノ)−５−(メチルカルバモイル)ピリジン−４−イル)アミノ)−２−メトキシ安息香酸(１５mg、０.０３６mmol)、ヒューニッヒ塩基(０.０１９mL、０.１０９mmol)および塩化アンモニウム(３.９０mg、０.０７３mmol)を、ＤＭＦ中、室温で数分撹拌し、ＢＯＰ(２０.９６mg、０.０４７mmol)を得られたスラリーに添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を０.１mLのメタノールで反応停止させ、ＤＭＦで希釈し、Milliporeフィルターで濾過し、次の条件を使用する逆相分取ＬＣＭＳでの精製に付した：カラム：Waters XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分かけて５〜１００％Ｂ、１００％Ｂに５分維持；流速：２５mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心式蒸発により乾燥して、７.６mg(４７％)の所望の生成物(実施例３１５)を得た。HPLC(方法E) RT = 1.23分. HPLC(方法G) RT = 0.96分. LCMS測定MH+ = 411.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.75 (br. s., 1H), 7.63 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 4H), 7.56 (br. s., 1H), 7.38 - 7.21 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.78 (d, J = 4.3 Hz, 3H)
次の実施例化合物を、市販の反応材を使用して実施例３１５に準じる方法で製造した。
実施例３５７
４−((３−カルバモイル−２−メトキシフェニル)アミノ)−６−((５−フルオロピリジン−２−イル)アミノ)−Ｎ−メチルニコチンアミド(実施例３１５、２１mg、０.０５１mmol)のジクロロメタン(０.２mL)およびＴＨＦ(０.２mL)中の懸濁液に、バージェス試薬(２４.３９mg、０.１０２mmol)を窒素下に一度に添加し、得られた混合物を一夜、室温で撹拌した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質が所望の生成物にわずか〜１５％しか変換していないことを示した(３９３のＭＨ＋で観察)。それゆえに、反応物を濃縮してＴＨＦおよびジクロロメタンを除去し、アセトニトリル(０.３mL)、さらなるバージェス試薬(２４.３９mg、０.１０２mmol)を添加した。４時間、室温に維持することにより、反応混合物は透明溶液となり、ＨＰＬＣは、出発物質から所望の生成物への完全な変換を示した。反応物を濃縮し、ＤＭＦで希釈し、濾過し、次の条件を用いる逆相分取ＬＣＭＳで精製した：カラム：Waters XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分かけて１５〜１００％Ｂ、１００％Ｂに５分維持；流速：２５mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心式蒸発により乾燥した。生成物の収量は７.２mg(３５％)であった。HPLC(方法E) RT = 1.53分; HPLC(方法G) RT = 1.08分. LCMS測定MH+ = 393.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.79 (s, 1H), 9.87 (br. s., 1H), 8.58 (br. s., 1H), 8.50 (s, 1H), 8.17 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.79 (d, J = 4.9 Hz, 3H)
実施例３５８
工程１
工程１を実施例３１５の工程４に準じる方法で行って、９７％収率で所望の生成物を得た。HPLC(方法N) RT = 2.45分. LCMS(m+1) = 426
工程２
先の工程１の生成物(６０mg、０.１４１mmol)、ヒューニッヒ塩基(０.０７４mL、０.４２３mmol)およびｔｅｒｔ−ブチルヒドラジンカルボキシレート(２２.３７mg、０.１６９mmol)をＤＭＦ(０.６mL)中で数分、室温で撹拌し、(ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(ＢＯＰ、８１mg、０.１８３mmol)を得られたスラリーに添加した。スラリーを室温で１時間撹拌した。反応混合物を水(〜３mL)でゆっくり希釈し、得られた懸濁液を短く音波処理し、沈殿した固体を吸引濾過により集め、漏斗上で空気乾燥して、明黄褐色固体として生成物ｔｅｒｔ−ブチル２−(３−((２−((５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル)アミノ)−５−(メチルカルバモイル)ピリジン−４−イル)アミノ)−２−メトキシベンゾイル)ヒドラジンカルボキシレート(６４mg、０.１１９mmol、８４％収率)を得た。HPLC(方法N) RT = 2.74分. LCMS(m+1) = 540
工程３
先の工程２の生成物(６４mg、０.１１９mmol)のジクロロメタン(０.５mL)中のスラリーに、トリフルオロ酢酸(ＴＦＡ、０.１８３mL、２.３７２mmol)を添加して透明溶液を得て、この溶液を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、ジクロロメタン(１０mL)から２回再濃縮した。得られた物質をエーテル(５mL×２)で摩砕して、油状物を得て、これは泡状物であり、高真空下に固化して、生成物６−((５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル)アミノ)−４−((３−(ヒドラジンカルボニル)−２−メトキシフェニル)アミノ)−Ｎ−メチルニコチンアミドをそのＴＦＡ塩として得た(５５mg、０.０９９mmol、８４％収率)。HPLC(方法N) RT = 2.02分. LCMS(m+1) = 440.1
工程４
先の工程３の生成物(１５mg、０.０２７mmol)のトリメトキシメタン(１４４mg、１.３５５mmol)溶液を、加熱ブロックで１０５℃で加熱した。２時間後、ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは、所望の生成物と一致する主生成物への完全な変換を示した(４５０のＭＨ＋で観察)。反応混合物を濃縮して過剰のトリメトキシメタンを除去し、ＤＭＦで希釈し、Milliporeフィルターで濾過し、次の条件を用いて分取逆相ＬＣＭＳで精製した：カラム：Waters XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分かけて１５〜１００％Ｂ、１００％Ｂに５分維持；流速：２５mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心式蒸発により乾燥した。
生成物(実施例３５８)の収量は７.２mg(５９％)であった。HPLC(方法E) RT = 1.40分; HPLC(方法G) RT = 1.06分. LCMS MH+ = 450.2。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.82 (s, 1H), 9.75 (br. s., 1H), 9.41 (s, 1H), 8.55 (br. s., 1H), 8.50 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.87 - 7.78 (m, 1H), 7.72 (br. s., 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (br. s., 1H), 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.79 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 2.24 (s, 3H)
実施例３５９
実施例３５９の化合物は、実施例３５８における工程３の生成物から、実施例３５８の工程４に記載した条件を使用し、トリメトキシオルトホルメートをトリメトキシオルトアセテートに置き換えて製造して、６０％収率で実施例３５９の化合物を得た。HPLC(方法E) RT = 1.46分; HPLC(方法G) RT = 1.11分. LCMS(m+1) = 464.2。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.82 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.53 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.82 - 7.77 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 2H), 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.16 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.79 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 2.24 (s, 3H)
実施例３６０
実施例３１９の化合物(２５mg、０.０５９mmol)のＤＭＦ−ＤＭＡ(１.５mL、１１.２０mmol)中のスラリーを１１０℃で加熱して、最初は透明な溶液が、最終的に不均一スラリーとなった。この温度で３０分撹拌し、わずかに冷却し、濃縮してＤＭＦ−ＤＭＡを除去して、さらに高減圧下に濃縮して固体を得た。この残渣に酢酸(０.１２mL)およびエタノール(０.６mL)を添加して透明溶液を得て、即座に得られたスラリーを塩水／氷浴で−１０℃に冷却し、６０μL(〜１０当量)のヒドラジン水和物を徹底的に撹拌しながらシリンジを用いて滴下して、明ピンク色スラリーを得た。添加完了後、反応物を６０℃にゆっくり加熱し、撹拌を２時間続けた。反応混合物を室温に冷却し、一夜撹拌した。反応混合物を〜２mLのＤＭＳＯで希釈し、次の条件での逆相分取ＬＣＭＳ精製に付した：カラム：Waters XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２５分かけて１０〜１００％Ｂ、１００％Ｂに５分維持；流速：２５mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心式蒸発により乾燥した。生成物の収量は８.６mg(３３％)であった。HPLC(方法E) RT = 1.25分; HPLC(方法G) RT = 0.99分. LCMS(m+1) = 448.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (s, 1H), 9.72 (br. s., 1H), 8.58 - 8.40 (m, 2H), 8.06 (d, J = 19.5 Hz, 1H), 7.77 - 7.63 (m, 2H), 7.63 - 7.53 (m, 2H), 7.44 - 7.22 (m, 1H), 3.81 - 3.61 (m, 3H), 2.79 (br. s., 3H), 2.24 (s, 3H)
実施例３６１
工程１
実施例３１５の工程３の生成物(３００mg、０.８９４mmol)、ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジンカルボキシレート(１４２mg、１.０７２mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＰＥＡ、０.１８７mL、１.０７２mmol)をＤＭＦ(３mL)に溶解し、数分撹拌し、ＢＯＰ試薬(４３５mg、０.９８３mmol)を添加した。室温で〜３０分撹拌後、冷水を添加して固体を沈殿させた。スラリーを短く音波処理し、固体を濾過により集め、濾紙上で乾燥して、生成物であるｔｅｒｔ−ブチル２−(３−((２−クロロ−５−(メチルカルバモイル)ピリジン−４−イル)アミノ)−２−メトキシベンゾイル)ヒドラジンカルボキシレート(３５６mg、０.７９１mmol、８９％収率)を得た。HPLC(方法N) RT = 2.81分. LCMS(m+1) = 450/452
工程２
先の工程からの生成物(３５６mg、０.７９１mmol)のジクロロメタン(２mL)中のスラリーにＴＦＡ(０.６１０mL、７.９１mmol)を添加して透明溶液を得て、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を濃縮してジクロロメタンおよびＴＦＡを除去し、ジクロロメタン(１０mL)を添加し、混合物を再び濃縮乾固して、この工程をさらに１回繰り返した。得られた淡黄色油状物エーテル(３０mL×２)で摩砕して、ほぼ白色の固体として、６−クロロ−４−((３−(ヒドラジンカルボニル)−２−メトキシフェニル)アミノ)−Ｎ−メチルニコチンアミドのＴＦＡ塩と推定される最終生成物(３５６mg、０.７６８mmol、９７％収率)を得た。HPLC(方法N) RT = 1.81分. LCMS(m+1) = 350
工程３
先の工程からの生成物(３５６mg、０.７６８mmol)の１,１,１−トリメトキシエタン(１８４４mg、１５.３５mmol)溶液を９０℃で４時間加熱し、冷却し、濃縮して過剰の１,１,１−トリメトキシエタンを除去した。残渣を氷浴で冷却後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(４mL)を添加し、混合物を音波処理して、スラリーを得て、固体を吸引濾過により集め、水で濯ぎ、濾紙上で乾燥して、生成物を黄褐色固体として得た(１８６mg、０.４９８mmol、６４.８％収率)。HPLC(方法N) RT = 2.81分. LCMS(m+1) = 375
工程４
工程４を実施例３１５の工程４に準じる方法で行って、６０％収率で実施例３６１の化合物を得た。HPLC(方法E) RT = 1.17分; HPLC(方法G) RT = 0.81分. LCMS(m+1) = 461. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.86 (s, 1H), 8.67 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.81 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。
実施例３６２
工程１
実施例３１５の工程３の生成物(１.０９ｇ、３.２５mmol)、ヒューニッヒ塩基(１.７０１mL、９.７４mmol)および塩化アンモニウム(０.３４７ｇ、６.４９mmol)をＤＭＦ(４mL)中、室温で数分撹拌し、ＢＯＰ(１.８６７ｇ、４.２２mmol)を得られたスラリーに添加した。スラリーを室温で１時間撹拌し、破砕氷を反応混合物に添加し、得られた懸濁液を短く音波処理し、沈殿した固体を吸引濾過により集め、漏斗で空気乾燥して、生成物、４−((３−カルバモイル−２−メトキシフェニル)アミノ)−６−クロロ−Ｎ−メチルニコチンアミド(１.０７ｇ、３.２０mmol、９８％収率)を明黄褐色固体として得た。HPLC(方法N) RT = 2.24分. LCMS(m+1) = 335
工程２
工程２を実施例３６０の製造の記載に準じる方法で行い、８７％収率で所望の生成物を得た。HPLC(方法N) RT = 2.51分. LCMS(m+1) = 359/361.
工程３
反応バイアルに先の工程２からの生成物(２０mg、０.０５６mmol)、２,６−ジメチルピリミジン−４−アミン(１０.３０mg、０.０８４mmol)およびBrettPhosリガンド(３.５９mg、６.６９μmol)を仕込み、内容物を窒素で通気し、ＤＭＡ(０.１００mL)およびジオキサン(０.２０mL)を添加した。得られたスラリーを窒素でさらに１分通気し、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(５.１０mg、５.５７μmol)、ＬｉＨＭＤＳ(ＴＨＦ中１Ｍ)(０.１３９mL、０.１３９mmol)を添加し、反応バイアルを窒素下に蓋し、予熱した１１０℃加熱ブロックに入れ、混合物をその温度で１.５時間撹拌した。反応物を冷却し、濃縮してＴＨＦを除去し、メタノールで希釈し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、９.８mg(３８％)の実施例３６２の化合物を黄褐色固体として得た。HPLC(方法N) RT = 1.84分. LCMS(m+1) = 446.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.86 (s, 1H), 8.67 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.81 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)
実施例３６３
実施例３６３の化合物を、実施例３６２における工程２の生成物から、実施例３６２における工程３の記載に準じる条件を使用して、２５％収率で実施例３６３の化合物を白色固体として得た。HPLC(方法N) RT = 2.26分. LCMS(m+1) = 434.2. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.73 (br. s., 1H), 8.37 (s, 1H), 8.37 - 8.36 (m, 1H), 7.96 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.71 - 7.58 (m, 1H), 7.44 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.79 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.08 - 2.92 (m, 3H), 2.32 (s, 3H)
実施例３６４
実施例３１９の化合物(３０mg、０.０７１mmol)の１,１−ジメトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチルエタナミン(９４mg、０.７０７mmol)中のスラリーを１１０℃で加熱して、透明溶液を得た。反応物をこの温度で１時間撹拌し、室温に冷却し、濃縮して、半固体として得た。この残渣にエタノール(０.１mL)および酢酸(０.５００mL)を添加し、透明溶液を得て、これを即座に０℃に冷却し、ヒドラジン水和物(０.０２２mL、０.７０７mmol)を、激しく撹拌しながらシリンジを用いてゆっくり滴下して、明黄褐色スラリーを得て、これを室温に温め、一夜撹拌した。混合物を濃縮してエタノールおよび酢酸を除去し、メタノールで希釈し、次の条件を使用する逆相分取ＨＰＬＣで精製した：カラム：C18 PHENOMENEX(登録商標)Luna Axia、２１×２５０mm、移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：１５分かけて２０〜１００％Ｂ。流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心式蒸発により乾燥した。これにより生成物、６−((５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル)アミノ)−４−((２−メトキシ−３−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)アミノ)−Ｎ−メチルニコチンアミド(１２.３mg、０.０２４mmol、３４.２％収率)を白色固体として得た。HPLC(方法N) RT = 2.48分. LCMS(m+1) = 463. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.43 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.64 (br. s., 1H), 7.44 - 7.31 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)
実施例３６５
工程１
中間体１(２００mg、０.９７５mmol)および２−メトキシ−３−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)アニリン(製造例２０、２１９mg、１.０７３mmol)をＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド(ＤＭＡ、２mL)に溶解し、これにＬｉＨＭＤＳ(ＴＨＦ中１Ｍ)(２.４３９mL、２.４３９mmol)を、室温で〜５分かけてシリンジを用いて滴下した。反応物を室温で３０分撹拌し、さらなるＬｉＨＭＤＳ(ＴＨＦ中１Ｍ)(１mL、１.０mmol)を添加し、僅かに固体を沈殿させた。ＨＰＬＣは出発物質の完全な変換を示した。反応物を氷浴で冷却し、水を添加して透明溶液を形成し、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加して、固体を沈殿させた。さらなる水(４０mL)で希釈後、得られたスラリーを１時間撹拌し、固体を吸引濾過により集め、水で濯ぎ、乾燥して、２８７mg(７９％)の所望の生成物を黄褐色固体として得た。HPLC(方法N) RT = 2.42分. LCMS(m+1) = 373
工程２
工程１の生成物(３０mg、０.０８０mmol)、２,６−ジメチルピリミジン−４−アミン(１４.８７mg、０.１２１mmol)、炭酸セシウム(５２.４mg、０.１６１mmol)およびBrettPhos(６.４８mg、０.０１２mmol)のジオキサン(０.５mL)中のスラリーを窒素で５分通気し、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(１１.０５mg、０.０１２mmol)を添加し、反応物を予熱した１０５℃加熱ブロックに１時間入れた。反応物を室温に冷却し、ＤＭＳＯで希釈し、Milliporeフィルターで濾過し、逆相分取ＬＣＭＳで精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心式蒸発により乾燥した。生成物である実施例３６５の化合物の収量は１１.２mg(３０％)であった。HPLC(方法E) RT = 1.07分; HPLC(方法G) RT = 0.67分. LCMS MH+ = 460.2. HPLC(E) RT = 1.07分. LCMS(m+1) = 460. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.78 (br. s., 1H), 10.11 (br. s., 1H), 8.67 - 8.47 (m, 2H), 8.11 (br. s., 1H), 7.78 - 7.52 (m, 2H), 7.26 (br. s., 1H), 7.10 (br. s., 1H), 3.71 (br. s., 3H), 2.80 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 2.48 - 2.31 (m, 6H), 2.28 (s, 3H)
実施例３６６および実施例３６７
実施例３６５の化合物(４０mg、０.０６１mmol)および炭酸カリウム(２５.３mg、０.１８３mmol)のＤＭＦ(０.５mL)中のスラリーに、室温でヨードメタン(４.５７μｌ、０.０７３mmol)のＤＭＦ(０.３mL)溶液を添加した。室温で３時間撹拌後、ＭｅＯＨで反応停止させ、ＤＭＳＯで希釈し、Millipore(０.４５μ)で濾過し、次の条件の逆相分取ＬＣＭＳによる精製に付した：カラム：Waters XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２５分かけて５〜４５％Ｂ、４５％Ｂで１０分維持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心式蒸発により乾燥した。
生成物である実施例３６６の化合物の収量は４.２mg(１４％)であった。HPLC(方法E) RT = 1.15分; HPLC(方法G) RT = 0.77分. LCMS MH+ = 474.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.82 (s, 1H), 10.09 (br. s., 1H), 8.59 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.15 (br. s., 1H), 7.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.10 (br. s., 1H), 3.64 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 2.79 (d, J = 3.7 Hz, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.29 (d, J = 3.1 Hz, 6H)
異性生成物である実施例５５の化合物の収量は５.４mg(１５％)であった。HPLC(方法E) RT = 1.11分; HPLC(方法G) RT = 0.77分. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.38 (br. s., 1H), 10.77 (br. s., 1H), 8.75 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 19.8, 7.6 Hz, 2H), 7.33 - 7.21 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.82 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.46 (s, 6H)
実施例３６８
実施例３６８の化合物を実施例３６５の化合物から、実施例３６６および実施例３６７の製造について記載した方法に準じて、ヨードメタンをアルキル化剤としての２−フルオロメチルブロマイドに置き換えて製造した。これにより実施例３６８の化合物を主生成物位置異性生成物と共に分離不可能なそれぞれ５：２混合物として、４０％全体収率で得た。HPLC(方法E) RT = 1.21分; HPLC(方法G) RT = 0.85分. LCMS MH+ 506.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 - 10.68 (m, 1H), 8.70 - 8.39 (m, 2H), 8.22 - 8.10 (m, 1H), 7.70 - 7.47 (m, 1H), 7.40 - 7.21 (m, 1H), 7.19 - 7.01 (m, 1H), 4.92 - 4.70 (m, 2H), 4.59 - 4.43 (m, 1H), 3.97 - 3.66 (m, 1H), 2.79 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 2.44 - 2.36 (m, 3H), 2.35 - 2.22 (m, 3H)
実施例３６９
実施例３６９の化合物を実施例３６５の化合物から、実施例３６６および実施例３６７の製造についての記載に準じて、ヨードメタンをアルキル化剤としての２,２−ジフルオロメチルブロマイドに置き換えて製造した。これにより実施例３６９の化合物を、分離不可能なそれぞれ５：２混合物として、４０％全体収率で得た。HPLC(方法E) RT = 1.28分; HPLC(方法G) RT = 0.92分. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.86 - 10.72 (m, 1H), 10.14 - 9.97 (m, 1H), 8.65 - 8.47 (m, 2H), 8.24 - 8.09 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.71 - 7.51 (m, 2H), 7.41 - 7.23 (m, 1H), 7.07 (br. s., 1H), 4.74 (td, J = 15.3, 3.1 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.80 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 2.44 - 2.35 (m, 3H), 2.32 - 2.23 (m, 3H)
実施例３７０
実施例３７０の化合物を実施例３６５から、実施例３６６および実施例３６７の製造についての記載に準じて、ヨードメタンをアルキル化剤としての２,２,２−トリフルオロメチルブロマイドに置き換えて製造した。これにより実施例３７０の化合物を主生成物として２５％単離収率で得た。HPLC(方法E) RT = 1.41分; HPLC(方法G) RT = 0.99分. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 - 10.71 (m, 1H), 10.16 - 9.94 (m, 1H), 8.68 - 8.37 (m, 2H), 8.25 - 8.08 (m, 1H), 7.67 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.07 (br. s., 1H), 5.30 (q, J = 9.0 Hz, 2H), 2.79 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.42 - 2.32 (m, 3H), 2.31 - 2.24 (m, 3H)。
実施例３７１
工程１
実施例３６２の工程２の生成物(８０mg、０.２２３mmol)および炭酸カリウム(６１.６mg、０.４４６mmol)のＤＭＦ(０.５mL)中のスラリーに、室温で０.３mL溶液のヨードメタン(２mLのアセトニトリル中２４０mg)を添加した。得られた混合物を室温で３０分撹拌し、冷水で反応停止させた。得られたスラリーの短い音波処理および吸引濾過により、固体を得て、これを水で濯ぎ、乾燥して、３９mg(４７％)の生成物を灰白色固体として得た。HPLC(方法N) RT = 2.61分. LCMS(m+1) = 373
工程２
工程１の生成物(３５mg、０.０９４mmol)、５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−アミン(１７.７６mg、０.１４１mmol)、BrettPhos(７.５６mg、０.０１４mmol)、４Å粉末モレキュラー・シーブ(２０mg)および炭酸セシウム(６１.２mg、０.１８８mmol)のジオキサン(０.５mL)中の混合物を窒素で５分通気し、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(１７.１９mg、０.０１９mmol)を添加し、反応物を予熱した９０℃加熱ブロックに入れた。この温度で４時間撹拌後、反応物を室温に冷却し、水を添加し、溶液から沈殿した得られた固体を吸引濾過により集め、水で濯ぎ、乾燥して、粗製の生成物混合物を黄褐色固体として得た。モレキュラー・シーブを除去するために、この物質を０.５mLのＤＭＳＯおよび５mLのＭｅＯＨにスラリー化し、セライト(登録商標)で濾過し、得られた濾液を濃縮し、逆相分取ＬＣＭＳで精製した。生成物の収量は６.９mg(３５％)であった。HPLC(方法E) RT = 1.32分; HPLC(方法G) RT = 1.07分. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.75 (br. s., 1H), 8.55 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.21 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 1H), 6.92 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.03 - 2.97 (m, 3H), 2.38 (s, 3H)。
次の実施例化合物は、市販の反応材および実施例３６２における工程３の記載に準じる条件を使用して、実施例３６２の工程２の生成物から製造した。
実施例３７７
工程１
実施例３７７の工程１を、実施例３６５の工程１の記載に準じて行い、所望の生成物(９８％収率)を黄褐色固体として得た。HPLC(方法N) RT = 3.67分. LCMS MH+ 489
工程２
工程１の生成物(４９５mg、０.８５９mmol)のジクロロメタン(３mL)溶液に、室温でトリフルオロ酢酸(ＴＦＡ、１.３２４mL、１７.１８mmol)を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌し、混合物を濃縮し、得られた残渣をさらなるジクロロメタン(１５mL)と２回共蒸発して、黄褐色油状物として得た。エーテル(３０mL)での摩砕により、固体を得て、透明エーテル層を傾捨し、さらなるエーテルで摩砕を２回繰り返した。残った固体を１０mLの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液にスラリー化し、短く音波処理して、吸引濾過により得られた固体を集めた。固体を水で濯ぎ、濾紙上で乾燥して、生成物(実施例３６２、３２０mg、０.７１８mmol、８４％収率)を黄褐色固体として得た。HPLC(方法N) RT = 1.86分. LCMS MH+ 446. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.47 (s, 1H), 8.26 (br. s., 1H), 8.20 (s, 1H), 7.85 - 7.74 (m, 2H), 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.39 (s, 3H)
工程３
実施例３７７を実施例３６２の化合物(工程２から製造)から、実施例３６６および実施例３６７の記載に準じる方法を使用し、ヨードメタンをアルキル化剤として２−フルオロエチルブロマイドに置き換えて製造した。これにより実施例３７７の化合物を分離不可能な位置異性混合物(３：１)として４４％単離収率で得た。HPLC(方法E) RT = 1.18分; HPLC(方法G) RT = 0.82分. LCMS MH+ 492.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.86 - 10.67 (m, 1H), 10.12 - 9.88 (m, 1H), 8.69 - 8.37 (m, 3H), 8.15 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.86 - 7.53 (m, 2H), 7.42 - 7.22 (m, 1H), 7.19 - 6.95 (m, 1H), 4.99 - 4.73 (m, 2H), 4.71 - 4.45 (m, 2H), 4.43 - 4.25 (m, 1H), 2.79 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 2.44 - 2.32 (m, 3H), 2.31 - 2.20 (m, 3H)
実施例３７８および実施例３７９
実施例３７８および実施例３７９の化合物を実施例３６２の化合物の化合物(実施例３７７の工程２から製造)から、実施例３６６および実施例３６７の記載に準じる方法を使用し、ヨードメタンをアルキル化剤として２,２−ジフルオロエチルブロマイドに置き換えて製造した。これにより実施例３７８の化合物を主生成物として３５％収率および実施例３７９の化合物を副生成物として１０％収率で得た。
実施例３７８(主生成物)：HPLC(方法E) RT = 1.24分; HPLC(方法G) RT = 0.88分. LCMS MH+ 510.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.74 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.14 (br. s., 1H), 7.67 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.64 - 6.29 (m, 1H), 4.82 (td, J = 15.3, 3.4 Hz, 3H), 2.79 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.27 (s, 4H)
実施例３７９(副生成物)：HPLC(方法E) RT = 1.25分; HPLC(方法G) RT = 0.89分. LCMS MH+ 510.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.79 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.60 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.19 (d, J = 17.2 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.07 (br. s., 1H), 6.55 - 6.17 (m, 1H), 4.64 - 4.46 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.79 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.28 (s, 3H)
実施例３８０および実施例３８１
実施例３８０および実施例３８１の化合物を、実施例３６２の化合物(実施例３７７の工程２から製造)から、実施例３６６および実施例３６７の製造に準じる方法を使用し、ヨードメタンをアルキル化剤として２,２,２−トリフルオロエチルブロマイドに置き換えて製造した。これにより実施例３８０の化合物を主生成物として３１％収率および実施例３８１の化合物を副生成物として８％収率で得た。
実施例３８０(主生成物)：HPLC(方法E) RT = 1.37分; HPLC(方法G) RT = 1.00分. LCMS MH+ 528.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.78 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.62 - 8.49 (m, 2H), 8.15 (br. s., 1H), 7.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 - 7.51 (m, 1H), 7.30 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.38 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.80 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)
実施例３８１(副生成物)：HPLC(方法E) RT = 1.38分; HPLC(方法G) RT = 1.01分. LCMS MH+ 528.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.81 (s, 1H), 10.17 - 9.98 (m, 1H), 8.60 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.55 - 8.46 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.18 (br. s., 1H), 7.95 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.09 (br. s., 1H), 5.10 (q, J = 9.0 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.79 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)
実施例３８２および実施例３８３
実施例３８２および実施例３８３の化合物を実施例３６２(実施例３７７の工程２から製造)から、実施例３６６および実施例３６７の記載に準じる方法を使用し、ヨードメタンをアルキル化剤としてヨードエタンに置き換えて製造した。これにより実施例３８２の化合物を主生成物として１８％収率および実施例３８３の化合物を副生成物として９％収率で得た。
実施例３８２(主生成物)：HPLC(方法E) RT = 1.23分; HPLC(方法G) RT = 0.97分. LCMS MH+ 474.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.67 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.13 (br. s., 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.02 (br. s., 1H), 4.25 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.78 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.43 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
実施例３８３(副生成物): HPLC(方法E) RT = 1.24分; HPLC(方法G) RT = 0.98分. LCMS MH+ 474.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.72 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.58 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.14 (br. s., 1H), 8.08 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 3.98 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.78 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
実施例３８４
実施例３６２の化合物(１５mg、０.０３４mmol)、２,２−ジメチルオキシラン(１２.１４mg、０.１６８mmol)および１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデク−７エン(ＤＢＵ、０.０１５mL、０.１０１mmol)のアセトニトリル(０.２mL)中のスラリーを５０℃で一夜(〜１６時間)加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、ＤＭＳＯで希釈し、逆相分取ＬＣＭＳで精製した：１０mM 酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分かけて０〜１００％Ｂ、１００％Ｂに０分維持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心式蒸発により乾燥した。生成物である実施例３８４の化合物の収量は１.５mg(８％)であった。HPLC(方法E) RT = 1.13分; HPLC(方法G) RT = 0.81分. LCMS MH+ 518.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.16 (br. s., 1H), 7.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.87 (br. s., 1H), 4.15 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.79 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.14 (s, 6H)
実施例３８５
実施例３１９の化合物(３０mg、０.０７１mmol)の１,１−ジメトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチルメタンアミン(８４mg、０.７０７mmol)中のスラリーを１１０℃で加熱して、透明溶液を得た。この温度で１時間撹拌し、得られた溶液を濃縮してＤＭＦ−ＤＭＡを除去し、得られた半固体残渣をエタノール(１.０mL)に溶解し、酢酸(５.００mL)を添加して透明溶液を得て、得られた混合物を氷浴で０℃に冷却した。その時点で、メチルヒドラジン(１６.２８mg、０.３５３mmol)を、徹底的に撹拌しながらシリンジを介してゆっくり滴下して、明ピンク色スラリーを得て、これを室温に温め、一夜(〜１６時間)撹拌した。得られたスラリーのＨＰＬＣおよびＬＣＭＳ分析は、予測される４６３のＭＨ＋を有する明瞭なトリアゾール生成物での約２.４６分での変換を示した。濃縮してエタノールおよび酢酸を除去し、ＭｅＯＨで希釈し、混合物を逆相分取ＨＰＬＣ[条件＝カラム：C18 PHENOMENEX(登録商標)Luna Axia、２１×２５０mm、移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：１５分かけて２０〜１００％Ｂ。流速：２０mL／分]で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心式蒸発により乾燥して、実施例３８５の化合物(１５mg、０.０３０mmol、４２.２％収率)を灰白色固体として得た。HPLC RT(方法N) = 2.48分. LCMS(m+1) = 463.2. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.43 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.03 (br. s., 1H), 8.01 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。
実施例３８６
実施例３８６を実施例３１９から、実施例３８５の製造について記載したものに準じる方法を使用し、１,１−ジメトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチルメタンアミンを反応材としての１,１−ジメトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチルエタナミンに置き換えて製造した。これにより実施例３８６の化合物を１０％収率で灰白色固体として得た。HPLC RT(方法N) = 2.52分. LCMS(m+1) = 477.4. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.40 (s, 1H), 7.99 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.40 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)
実施例３８７
工程１
３−アミノ−２−(ジフルオロメトキシ)ベンズアミド(製造例１７、１５５mg、０.７６８mmol)および４,６−ジクロロ−Ｎ−メチルニコチンアミド(中間体１、１５０mg、０.７３２mmol)をテトラヒドロフラン(ＴＨＦ、３mL)に室温で溶解し、コハク色溶液を氷浴で冷却し、そこでＬｉＨＭＤＳ(ＴＨＦ中１Ｍ)(１.８２９mL、１.８２９mmol)を〜１分かけてシリンジを介して滴下した。添加完了後、氷浴を除去し、反応物を室温で〜１５分撹拌した。フラスコの側面に付着した暗褐色半固体残渣を含む反応混合物のＬＣＭＳ分析は、所望のカップリング生成物への変換がわずか〜６０％であることを示した。それゆえに、その時点で、さらなる量のＬｉＨＭＤＳ(ＴＨＦ中１Ｍ)(１.８２９mL、１.８２９mmol)を、室温で撹拌しながら滴下した。これによりさらなる固体を溶液から沈殿させた。混合物を音波処理して、分散した不均一スラリーを得て、これを室温でさらに１５分撹拌した。反応物を氷浴で冷却し、１Ｎ ＨＣｌを滴下し、回転蒸発器でＴＨＦを除去して、濃い油状物の不均一スラリーを得て、さらに１Ｍ ＨＣｌ水溶液を溶液が酸性になるまで添加した。生成物を酢酸エチル(３×３０mL)で抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、３１５mgの黄色褐色固体を粗製の生成物として得た。この物質を〜１０mLのジクロロメタンにスラリー化し、セライト(登録商標)を添加し、濃縮し、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール混合物を使用して１２ｇシリカゲルカートリッジに乾燥充填した。主生成物含有フラクションを合わせ、濃縮して、１５５mg(７５％)の所望の生成物を得た。LCMS MH+ 371.3
工程２
工程１からの４−((３−カルバモイル−２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)−６−クロロ−Ｎ−メチルニコチンアミド(１５５mg、０.４１８mmol)、５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−アミン(７９mg、０.６２７mmol)、BrettPhos(３３.７mg、０.０６３mmol)および炭酸セシウム(２７２mg、０.８３６mmol)のジオキサン(３mL)中の混合物を窒素で数分通気し、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(５７.４mg、０.０６３mmol)を添加し、予熱した１１５℃油浴で加熱還流した。１.５時間後、反応混合物を冷却し、濃縮し、得られた固体を水(〜１０mL)にスラリー化し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液をｐＨが〜３になるまでゆっくり添加した。得られたさび色−褐色固体を吸引濾過により集め、空気乾燥し、ジクロロメタン中でスラリー化し、セライト(登録商標)を添加し、濃縮した。この物質を４ｇシリカゲルカラムに乾燥充填し、ジクロロメタン／メタノールのジクロロメタン中の混合物で溶出した。主生成物含有フラクションを濃縮して、１３５mg(７０％)を得た。LCMS MH+ 461.2
工程３
工程２の生成物(１３５mg、０.２９３mmol)およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(２mL、１４.９４mmol)を１１０℃で〜１時間還流し、得られた混合物を冷却し、減圧下に濃縮して、褐色半固体を得て、これにエタノール(１.５mL)および酢酸(０.３mL)を添加し、ヒドラジン(一水和物)(０.０９１mL、２.９３mmol)をゆっくり滴下した。得られた混合物を室温で〜２時間撹拌して、暗褐色混合物を得た。反応物を室温に冷却し、水(〜６mL)を添加した。〜５分撹拌後、沈殿した固体を吸引濾過により集め、漏斗で空気乾燥して、１４６mgの褐色固体を粗製の生成物として得た。約４０mgのこの物質をＤＭＳＯに溶解し、逆相分取ＬＣＭＳで精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心式蒸発により乾燥した。生成物である実施例３８７の化合物の収量は２.４mgであった。LCMS(m+1) = 484.2. HPLC(方法E) RT = 1.34分; HPLC(方法G) RT = 1.11分. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.66 (br. s., 1H), 8.61 - 8.36 (m, 2H), 7.84 - 7.35 (m, 5H), 7.19 - 6.81 (m, 1H), 2.78 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.23 (s, 3H)
実施例３８８および実施例３８９
実施例３８８および実施例３８９の化合物を、実施例３８７から、実施例３６６および実施例３６７の製造に準ずる方法を使用して製造した。これにより実施例３８８の化合物を主生成物として１６％収率および実施例３８９の化合物を副生成物として５％収率で得た。実施例３８８(主)：HPLC(方法E) RT = 1.48分; HPLC(方法G) RT = 1.22分. LCMS MH+ 498.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.65 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.51 - 8.41 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.76 - 7.65 (m, 2H), 7.63 - 7.52 (m, 2H), 7.48 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.28 - 6.81 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.78 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 2.23 (s, 3H)
実施例３８９(副)：HPLC(方法E) RT = 1.46分; HPLC(方法G) RT = 1.18分. LCMS MH+ 498.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.74 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.50 (s, 2H), 8.06 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.61 - 7.52 (m, 2H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.04 - 6.62 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.77 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 2.24 (s, 3H)
実施例３９０
工程１
実施例３１９の化合物(７５mg、０.１７７mmol)のＤＭＦ溶液に、２,４,６−トリクロロ−１,３,５−トリアジン(９８mg、０.５３０mmol)を添加し、得られた混合物を３時間撹拌して、水を添加し、固体を沈殿させた。スラリーを室温で数時間撹拌し、固体を集め、水で濯ぎ、濾紙上で乾燥して、所望の生成物を輝黄色固体として得た(６０mg、０.１４８mmol、８４％収率)。HPLC RT(方法N) = 2.56分. LCMS(m+1) = 407.
工程２
工程１の生成物(２０mg、０.０４９mmol)、塩化アンモニウム(１３.１６mg、０.２４６mmol)およびナトリウムアジド(１６.００mg、０.２４６mmol)のＮＭＰ中のスラリーを、１２０℃で１６時間、１５０℃で３日間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮し、〜２mLのＤＭＳＯで希釈し、得られた溶液を逆相ＬＣＭＳ精製に付した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心式蒸発により乾燥した。生成物である実施例３９０の化合物の収量は２.０mg(７％)であった。HPLC(方法E) RT = 1.68分; HPLC(方法G) RT = 1.17分. LCMS MH+ 450.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.16 (br. s., 1H), 7.79 (br. s., 1H), 7.59 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 4.49 (s, 3H), 2.82 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.28 (s, 3H)
実施例３９１および実施例３９２
工程１
４,６−ジクロロ−Ｎ−メチルニコチンアミド(中間体１、１１０mg、０.５３６mmol)および２−メトキシ−３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)アニリン(製造例２１、１２０mg、０.５９０mmol)のＤＭＡ(１mL)溶液に、ＬｉＨＭＤＳ(ＴＨＦ中１Ｍ)(１.３４１mL、１.３４１mmol)を、室温で〜５分かけてシリンジを介して滴下した。３０分、室温の後、さらにＬｉＨＭＤＳ(ＴＨＦ中１Ｍ)(０.６mL、０.６mmol)を添加し、混合物をさらに３０分撹拌した。水を添加し、得られた混合物を濃縮して揮発物を除去した。得られた水溶液を、撹拌しながら１Ｎ ＨＣｌ水溶液をゆっくり滴下して〜４のｐＨに酸性化し、固体を溶液から沈殿させた。得られたスラリーを室温で〜１時間撹拌し、固体を吸引濾過により集め、水で濯ぎ、乾燥して、黄褐色固体の所望の生成物(１５５mg、０.４１７mmol、７８％収率)を得て、これは〜２０％の副位置異性体を含んだ。HPLC RT(方法N) = 3.04(主)および3.12分(副). LCMS(m+1) = 両位置異性体について372.2.
工程２
工程１の生成物(２５mg、０.０６７mmol)、５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−アミン(１２.７２mg、０.１０１mmol)、炭酸セシウム(４３.８mg、０.１３４mmol)および２−(ジシクロヘキシルホスフィノ)３,６−ジメトキシ−２’,４’,６’−トリイソプロピル−１,１’−ビフェニル(BrettPhos、５.４１mg、１０.０９μmol)のジオキサン(０.５mL)中の混合物を窒素で５分通気し、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(９.２４mg、１０.０９μmol)を添加し、反応物を予熱した１１０℃加熱ブロックに１時間入れた。反応物を室温に冷却し、ＤＭＳＯで希釈し、Millipore(０.４５μ)で濾過し、逆相分取ＬＣＭＳによる精製に付した。主生成物である実施例３９１の化合物の収量は１３.２mg(４０％)であり、副生成物である実施例３９２の化合物の収量は３.０mg(９％)であった。
実施例３９１(主生成物)：HPLC(方法E) RT = 1.66分; HPLC(方法G) RT = 1.35分. LCMS MH+ 462.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.79 - 10.59 (m, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.49 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.77 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 2H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.64 - 3.58 (m, 3H), 2.79 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 2.24 (s, 3H)
実施例３９２(副生成物)：HPLC(方法E) RT = 1.65分; HPLC(方法G) RT = 1.26分. LCMS MH+ 462.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (s, 1H), 9.85 (br. s., 1H), 8.56 (br. s., 1H), 8.47 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.51 (s, 2H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.47 (br. s., 3H), 2.78 (d, J = 3.7 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H)。
実施例３９３および実施例３９４
実施例３９３および実施例３９４を、実施例３９１および実施例３９２における工程１の生成物から、実施例３９１および実施例３９２の製造に準じる方法を使用して製造した。これにより実施例３９３主生成物として３１％収率および実施例３９４を副生成物として１２％収率で得た。
実施例３９３(主生成物)：HPLC(方法E) RT = 1.30分; HPLC(方法G) RT = 0.92分. LCMS MH+ 459.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (s, 1H), 10.07 (br. s., 1H), 8.57 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.14 (br. s., 1H), 7.77 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.08 (br. s., 1H), 6.73 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.80 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.28 (s, 3H)
実施例３９４(副生成物)：HPLC(方法E) RT = 1.36分; HPLC(方法G) RT = 0.94分. LCMS MH+ 459.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.82 (s, 1H), 10.16 (br. s., 1H), 8.59 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.14 (br. s., 1H), 7.72 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16 - 7.05 (m, 2H), 6.38 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.30 (s, 3H, 水ピークと重複), 2.79 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)
実施例３９５
工程１
４,６−ジクロロ−Ｎ−メチルニコチンアミド(中間体１、７５mg、０.３６６mmol)および２−メトキシ−３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アニリン(製造例２２、(８２mg、０.４０２mmol)のＤＭＡ(１mL)溶液に、ＬｉＨＭＤＳ(ＴＨＦ中１Ｍ)(１.２８０mL、１.２８０mmol)を、室温で〜５分かけてシリンジを介して滴下した。反応物を室温で３０分撹拌し、混合物を氷浴で冷却し、水を添加して、透明溶液を得た。ＴＨＦを減圧下に除去し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液を添加して、水性部分のｐＨを〜３に調節して、固体を溶液から沈殿させた。混合物を水で総体積〜４０mLまで希釈し、懸濁液を室温で〜１時間撹拌した。固体を吸引濾過により集め、水で濯ぎ、乾燥して、黄褐色固体として所望の生成物(１１２mg、０.３０１mmol、８２％収率)を得た。HPLC RT(方法N) = 3.04分. LCMS(m+1) = 372
工程２
実施例３９５の化合物を、実施例３９１および実施例３９２の製造に準じる方法を使用して製造して、実施例３９５の化合物を６５％収率で得た. HPLC(方法E) RT = 1.31分; HPLC(方法G) RT = 0.94分. LCMS MH+ 459.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.73 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.13 (br. s., 1H), 7.91 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.80 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)
実施例３９６
実施例３９６の化合物を、実施例３９１および実施例３９２の製造に準じる方法を使用して製造して、実施例３９６の化合物を６２％収率で得た。HPLC(方法E) RT = 1.63分; HPLC(方法G) RT = 1.31分. LCMS MH+ 461.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.67 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.49 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.57 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.79 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.23 (s, 3H)
実施例３９７
工程１
４,６−ジクロロ−Ｎ−トリジュウテロ−メチルピリダジン−３−カルボキサミド(製造例２２、２５０mg、１.２３０mmol)に、２−メトキシ−３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アニリン(製造例２３、２４４mg、１.１７１mmol)のＴＨＦ(３mL)溶液を室温で添加し、得られた溶液を氷浴で冷却し、そこでＬｉＨＭＤＳ(ＴＨＦ中１Ｍ)(２.９３mL、２.９３mmol)を〜１分かけてシリンジを用いて滴下した。添加完了後、氷浴を除去し、反応物を室温で〜１５分撹拌した。数滴のメタノールで反応停止させ、溶液を室温で一夜撹拌した。反応物を濃縮し、得られた固体を最少量のジクロロメタン(〜５mL)に溶解し、自動化クロマトグラフィーを使用して精製した。生成物含有フラクションを濃縮し、減圧下濃縮して、３５６mg(８１％)の淡黄色固体を所望の生成物として得た。LCMS MH+ 375
工程２
実施例３９７の化合物を先の工程１の生成物から、実施例３９１および実施例３９２の製造に準じる方法を使用して製造して、実施例３９７の化合物を６５％収率で得た。HPLC(方法E) RT = 1.32分; HPLC(方法G) RT = 0.92分. LCMS MH+ 462.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.73 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.60 - 8.45 (m, 2H), 8.20 - 8.05 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.49 - 7.31 (m, 2H), 7.18 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.05 (br. s., 1H), 3.89 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)
実施例３９８
実施例３９８を実施例３９７の工程１の生成物から、実施例３９１および実施例３９２の製造に準じる方法を使用して製造して、実施例３９８の化合物を６９％収率で得た。HPLC(方法E) RT = 1.41分; HPLC(方法G) RT = 1.23分. LCMS MH+ 433.4. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.65 (s, 1H), 9.66 (br. s., 1H), 8.47 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 8.14 (s, 2H), 7.92 (d, J = 16.5 Hz, 2H), 7.67 - 7.57 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.24 - 7.13 (m, 1H), 6.85 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.60 (s, 3H)
実施例３９９
実施例３９９を実施例３９７の化合物の工程１の生成物から、実施例３９１および実施例３９２の製造に準じる方法を使用して製造して、実施例３９９の化合物を５８％収率で得た。HPLC(方法E) RT = 1.63分; HPLC(方法G) RT = 1.32分. LCMS MH+ 465.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.65 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.46 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.55 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.23 (s, 3H)
実施例４００
工程１
４,６−ジクロロ−Ｎ−メチルニコチンアミド(中間体１、１００mg、０.４８８mmol)および３−メトキシピリジン−２−アミン(７２.７mg、０.５８５mmol)のＤＭＡ(１.５mL)溶液に、ＮａＨＭＤＳ(ＴＨＦ中１.０Ｍ)(１.４６３mL、１.４６３mmol)を、室温で〜５分かけてシリンジを介して滴下した。反応物を４.５時間行い、〜２０mLの水でゆっくり反応停止させて、生成物を沈殿させた。固体を吸引濾過により集め、さらに水で濯いだ。乾燥して、灰白色固体として最終生成物(３５mg、０.１２０mmol、２４％収率)を得た。HPLC RT(方法N) = 3.14分. LCMS(m+1) = 293/295(3: 1)
工程２
実施例４００の化合物を工程１の生成物から、実施例３９１および実施例３９２の製造に準じる方法を使用、炭酸セシウムを塩基として炭酸カリウムに置き換えて製造して、実施例４００の化合物を２３％収率で得た。HPLC(方法E) RT = 1.20分; HPLC(方法G) RT = 0.94分. LCMS MH+ 406.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.64 - 8.50 (m, 2H), 8.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 5.0, 1.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 7.9, 5.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.80 (d, J = 4.5 Hz, 3H)
実施例４０１
工程１
中間体１と４−アミノ−３−エチルベンゾニトリルのカップリングを、実施例３９１および実施例３９２の製造の工程１に準じて行った。これにより所望の生成物を６７％収率で灰白色固体として得た。LCMS MH+ 436/438(3: 1)
工程２
工程２を、実施例３１５の工程４に準じて行い、５３％収率で実施例４０１の化合物を得た。HPLC(方法E) RT = 1.47分; HPLC(方法G) RT = 1.05分. LCMS(m+1) = 401.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.93 (br. s., 1H), 8.80 (br. s., 1H), 8.64 (s, 1H), 7.85 - 7.72 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.81 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.66 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.45 (br. s., 3H), 1.19 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
実施例４０２
工程１
イソプロパノール(４mL)およびトリエチルアミン(０.２１１mL、１.５１４mmol)に溶解した２−クロロ−３−ニトロピリジン(０.２０ｇ、１.２６１mmol)、カリウムトリフルオロ(ビニル)ボレート(０.２０３ｇ、１.５１４mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)(０.０１８ｇ、０.０２５mmol)の溶液を、窒素気流で数分通気し、１００℃で４時間加熱した。反応物を冷却し、セライト(登録商標)で濾過し、溶媒を減圧下に除去した。得られた残渣を自動化フラッシュクロマトグラフィー(４０ｇシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを集め、合わせ、減圧下蒸発して、黄褐色油状物を最終生成物である３−ニトロ−２−ビニルピリジン(１００mg、０.６６６mmol、５２.８％収率)を得た。HPLC RT(方法N) = 1.75分
工程２
工程１からの３−ニトロ−２−ビニルピリジン(１００mg、０.６６６mmol)のメタノール(５ml)溶液に、３０mgの１０％パラジウム／炭を添加した。フラスコを排気し、混合物を撹拌しながらバルーンから水素ガスを供給した。４時間、室温の後、水素バルーンを除去し、反応物を窒素で通気して、触媒を不活化し、混合物をセライト(登録商標)で濾過し、濃縮して溶媒を除去して、所望の生成物(４６mg、０.３７７mmol、５６.５％収率)を灰白色固体として得た。
工程３
４,６−ジクロロ−Ｎ−メチルニコチンアミド(中間体１、７０mg、０.３４１mmol)および工程２からの２−エチルピリジン−３−アミン(４５.９mg、０.３７６mmol)のＤＭＡ(１mL)溶液に、ＬｉＨＭＤＳ(ＴＨＦ中１Ｍ)(０.８５３mL、０.８５３mmol)を、室温で〜５分かけてシリンジを介して滴下した。反応物を室温で２時間撹拌し、破砕氷を添加し、スラリーを３０分撹拌し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨを〜１に調節した。得られた溶液を濃縮してＴＨＦを除去し、０℃で２時間撹拌して、ベージュ色固体を沈殿させた。固体を吸引濾過により集め、水で濯ぎ、濾紙上で乾燥して、黄褐色固体として所望の生成物(７５mg、０.２５８mmol、７６％収率)を得た。HPLC RT(方法N) = 1.38分. LCMS(m+1) = 291.1
工程４
反応バイアルに工程３からの生成物(１５mg、０.０５２mmol)、２,６−ジメチルピリミジン−４−アミン(８.９０mg、０.０７２mmol)、２−(ジシクロヘキシルホスフィノ)３,６−ジメトキシ−２’,４’,６’−トリイソプロピル−１,１’−ビフェニル(BrettPhos、４.１５mg、７.７４μmol)およびＰｄ２(ｄｂａ)３(４.７２mg、５.１６μmol)を仕込み、内容物を窒素で通気し、ジオキサン(０.３mL)を添加した。得られたスラリーをさらに窒素で〜１分通気し、ＬｉＨＭＤＳ(ＴＨＦ中１Ｍ)(０.１１４mL、０.１１４mmol)を添加し、得られた暗コハク色溶液を予熱した加熱ブロックで１１０℃で１時間加熱し、室温に冷却した。反応混合物を０.１mLのＭｅＯＨで反応停止させ、濃縮してＴＨＦを除去し、ＤＭＦで希釈し、Milliporeフィルターで濾過し、逆相分取ＬＣＭＳで精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心式蒸発により乾燥した。生成物の収量は１７.９mg(８８％)であった。HPLC(方法E) RT = 1.20分; HPLC(方法G) RT = 0.64分. LCMS(m+1) = 378.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.51 (s, 1H), 9.99 (br. s., 1H), 8.65 - 8.50 (m, 2H), 8.37 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.69 (br. s., 1H), 7.33 (dd, J = 8.1, 4.7 Hz, 1H), 7.02 (br. s., 1H), 2.82 - 2.70 (m, 5H), 2.26 (s, 6H), 1.20 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
実施例４０３
工程１
１００mL反応チューブに実施例３１３の工程１からの６−クロロ−４−((２−メトキシピリジン−３−イル)アミノ)−Ｎ−メチルニコチンアミド(２６０mg、０.８８８mmol)、２−メチル−６−(メチルチオ)ピリミジン−４−アミン(２０７mg、１.３３２mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(８１mg、０.０８９mmol)および２−(ジシクロヘキシルホスフィノ)３,６−ジメトキシ−２’,４’,６’−トリイソプロピル−１,１’−ビフェニル(BrettPhos、９５mg、０.１７８mmol)を仕込み、得られた混合物をジオキサン(１０mL)に溶解し、窒素で〜１０分通気した。反応混合物にＬｉＨＭＤＳ(４４６mg、２.６６mmol)を添加し、反応物を１１０℃で５時間加熱した。室温に冷却後、粗製の反応混合物をセライト(登録商標)上に被覆し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を含むフラクション(２１０mg、０.５１０mmol、５７.５％収率)を灰白色固体として得た。LCMS MH+ 412.0
工程２
工程１の生成物(２１０mg、０.５１０mmol)の酢酸(５mL)溶液に、室温でタングステン酸ナトリウム二水和物(１６８mg、０.５１０mmol)、過酸化水素溶液(０.３１３mL、１０.２１mmol)を添加した。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌し、水で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、所望の生成物(２００mg、０.４５１mmol、８８％収率)を黄色固体として得た。LCMS MH+ 444.2
工程３
密閉チューブで、工程２の生成物(５０mg、０.１１３mmol)およびメチルアミン(１０.５０mg、０.３３８mmol)のＴＨＦ(２mL)を１００℃で２４時間加熱した。室温に冷却後、溶媒を減圧下蒸発し、生成物を水およびクロロホルムに分配した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣで精製して、生成物である実施例４０３の化合物(３.５mg、８.８７μmol、７.８７％収率)を得た。LC保持時間8.98[O]. MS(E+) m/z: 395(MH+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.54 (s, 1H), 9.54 (s., 1H), 8.50 (bs, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.92 (br. s, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.03 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 6.87 (br. s., 1H), 6.36 (br. s., 1H), 3.95 (s, 3H), 2.78 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.72 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.23 (s, 3H)
実施例４０４
工程１
２−ブロモ−６−ニトロフェノール(５.０ｇ、２２.９mmol)をＤＭＦ(３mL)に溶解し、炭酸カリウム(４.７５ｇ、３４.４mmol)を添加し、反応物を３０分撹拌した。ヨードメタン(２.１５mL、３４.４mmol)を添加し、反応物を一夜撹拌した。粗製の反応物を濾過し、酢酸エチルで希釈し、塩水(２回)および水(２回)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、１−ブロモ−２−メトキシ−３−ニトロベンゼン(５.１２ｇ、９６％)を得た。LC保持時間0.92[J]
工程２
１−ブロモ−２−メトキシ−３−ニトロベンゼン(５.１２ｇ、２２.１mmol)をエチルアルコール(１５０mL)および水(５０mL)に溶解した。これに亜鉛(５.７７ｇ、８８mmol)および塩化アンモニウム(２.３６ｇ、４４.１mmol)を添加した。反応物を１時間撹拌し、濾過し、濃縮した。粗製の物質を酢酸エチルに溶解し、水で３回洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して得た(４.３ｇ、９６％)。LC保持時間0.75[J]. m/z: 201.8(MH+)
工程３
３−ブロモ−２−メトキシアニリン(２.０ｇ、９.９mmol)をジオキサン(４０mL)に溶解し、容器を窒素で５分通気した。ビス(ピナコラト)ジボロン(３.７７ｇ、１４.８５mmol)、ジクロロメタンと複合体化した[１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(４０４mg、０.４９mmol)および酢酸カリウム(２.９１ｇ、２９.７mmol)を添加した。フラスコを排気し、窒素を再充填し、１００℃で１５時間加熱した。水を添加して反応停止させ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水(×３)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、自動化クロマトグラフィー(〜４０％酢酸エチルで溶出)を使用して精製して、２−メトキシ−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)アニリン(２.０ｇ、８１％)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.12 (dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 6.96 - 6.89 (m, 1H), 6.88 - 6.83 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.37 (s, 12H). LC保持時間0.65[J]. m/z: 250(MH+)
工程４
撹拌中の４−ブロモ−２−メチルチアゾール(１２８mg、０.７１９mmol)、２−メトキシ−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)アニリン(１９７mg、０.７９１mmol)および１,１’−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライド(１４.０６mg、０.０２２mmol)のジオキサン(４mL)中の混合物を、窒素を混合物を通して５分バブリングすることにより脱気した。これにリン酸カリウム水溶液(Ｋ３ＰＯ４、２Ｍ、１.０７８mL、２.１５７mmol)を添加し、反応混合物を１００℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(７５mL)で希釈した。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。２−メトキシ−３−(２−メチルチアゾール−４−イル)アニリン(１２２mg、０.５４３mmol、７５％収率)を黄色油状物として得た。LC保持時間0.60[J]. m/z: 221(MH+)
工程５
４,６−ジクロロ−Ｎ−トリジュウテロメチルピリダジン−３−カルボキサミド(８０mg、０.３８５mmol)および２−メトキシ−３−(２−メチルチアゾール−４−イル)アニリン(８９mg、０.４０４mmol)のテトラヒドロフラン(３mL)溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(ＴＨＦ中１Ｍ、０.９６１mL、０.９６１mmol)を、シリンジと注射針を使用して滴下し(＜２分)、１０分反応させ、ＨＣｌ(１Ｍ水性)(０.５７７mL、０.５７７mmol)を添加して、残留塩基を消費させた。反応物を酢酸エチルおよび水に分配した。水層を酢酸エチルで１回抽出し、合わせた有機層を飽和塩化アンモニウムおよび塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製の生成物を黄褐色固体として得た。粗製の生成物を自動化クロマトグラフィーを使用して精製して、６−クロロ−４−((２−メトキシ−３−(２−メチルチアゾール−４−イル)フェニル)アミノ)−Ｎ−トリジュウテロメチルニコチンアミド(１１９mg、０.２９８mmol、７７％収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.24 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.30 (br. s., 1H), 3.69 (s, 3H), 2.79 (s, 3H)
工程６
６−クロロ−４−((２−メトキシ−３−(２−メチルチアゾール−４−イル)フェニル)アミノ)−Ｎ−トリジュウテロメチルニコチンアミド(１６mg、０.０４１mmol)、Xantphos(４.７２mg、８.１７μmol)および２,６−ジメチルピリミジン−４−アミン(１０.０６mg、０.０８２mmol)のジオキサン(１mL)溶液を、窒素を溶液を通して５分バブリングすることにより脱気した。炭酸セシウム(５３.２mg、０.１６３mmol)およびＰｄ２(ｄｂａ)３(３.７４mg、４.０８μmol)を添加し、容器を密閉し、反応物を１２５℃で７５分撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、濾過し、濃縮した。物質をＤＭＦに再溶解し、分取ＬＣ／ＭＳで精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心式蒸発により乾燥して、６−((２,６−ジメチルピリミジン−４−イル)アミノ)−４−((２−メトキシ−３−(２−メチルチアゾール−４−イル)フェニル)アミノ)−Ｎ−トリジュウテロメチルニコチンアミド(６.１mg、０.０１３mmol、３０.９％収率)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.78 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.14 (br. s., 1H), 7.99 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.08 (br. s., 1H), 3.66 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.28 (s, 3H). LC保持時間1.50[E]. MS(E+) m/z: 479(MH+)
実施例４０５
６−((４−(ヒドロキシメチル)ピリジン−２−イル)アミノ)−４−((２−メトキシ−３−(チアゾール−４−イル)フェニル)アミノ)−Ｎ−トリジュウテロメチルニコチンアミド(２.６mg)を、２,６−ジメチルピリミジン−４−アミンを(２−アミノピリジン−４−イル)メタノールに置き換えた以外、実施例４０４と同じ方法で製造および精製した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 10.77 (s, 1H), 8.91 (br. s., 1H), 8.49 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.00 (s, 2H), 7.49 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.10 (d, J = 16.8 Hz, 2H), 6.77 (br. s., 1H), 4.58 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.45 (br. s., 1H), 2.74 (s, 3H). LC保持時間1.47[E]. MS(E+) m/z: 480(MH+)
次の実施例化合物を、実施例６３に準じる方法で製造した。
次の実施例化合物を、実施例３０３の製造に準じる方法で製造した。
次の実施例化合物を、実施例１に準じる方法で製造した。
中間体３９
工程１
冷却した(０℃)２−ニトロアニリン(１ｇ、７.２５mmol)のジメチルホルムアミド(ＤＭＦ、１０mL)溶液に、水素化ナトリウム(６０８mg、２５mmol)を添加した。添加完了後、メタンスルホニルクロライド(１.６９mL、２１.８mmol)を添加し、反応物を室温に温め、１時間撹拌した。反応物を水で希釈し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、クロマトグラフィーで精製して、Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｎ−(２−ニトロフェニル)メタンスルホンアミド(１.５ｇ、７０％収率)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (s, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.80 (m, 2H), 3.58 (s, 6H)
工程２
Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｎ−(２−ニトロフェニル)メタンスルホンアミド(１.５ｇ、５.１mmol)を３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(１０mL)に溶解し、９０℃で一夜撹拌した。粗製の反応物を、塩酸水溶液を使用してｐＨ〜２に酸性化し、生成物を析出させた。固体を濾過により集め、続けて使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.79 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.65 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.42 (m, 1H), 3.15 (s, 3H)
工程３
冷却した(０℃)Ｎ−(２−ニトロフェニル)メタンスルホンアミド(５０mg、０.２３１mmol)のＤＭＦ(２mL)溶液に、水素化ナトリウム(１１mg、０.４６mmol)を添加し、反応物を室温に温め、２０分撹拌した。反応物を０℃に再冷却し、ヨードメタン(０.０２９mL、０.４６mmol)を添加した。反応物を室温に温め、３時間撹拌した。粗製の反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ニトロフェニル)メタンスルホンアミド(２０mg、３８％収率)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.91 (m, 1H), 7.70 - 7.50 (m, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.01 (s, 3H)
工程４
Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ニトロフェニル)メタンスルホンアミド(９００mg、３.９１mmol)のメタノール(５mL)溶液に、パラジウム／炭素(１０重量％、４１６mg、０.３９mmol)を添加した。溶液を水素を通気し、４時間、１atmの水素下に撹拌した。粗製の反応物を濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーで精製して、Ｎ−(２−アミノフェニル)−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド(５４０mg、６０％収率)を得た。生成物は特徴付けしなかった。
中間体４０
Ｎ−(２−ニトロフェニル)メタンスルホンアミド(８００mg、３.７０mmol)のメタノール(２０mL)溶液に、パラジウム／炭素(１０重量％、３９４mg、０.３７mmol)を添加した。容器を水素を通気し、４時間、１atmの水素下に撹拌した。反応物を濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーで精製して、Ｎ−(２−アミノフェニル)メタンスルホンアミド(６００mg、８７％収率)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (bs, 1H), 7.05 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.73 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 6.54 (m, 1H), 5.11 (bs, 2H), 2.90 (s, 3H)
次の実施例化合物を、中間体３９および４０を使用して、実施例１８４の方法で製造した。
次の実施例化合物を、実施例１に準じる方法で、中間体１の代わりに４,６−ジクロロ−Ｎ−トリジュウテロ−メチルピリダジン−３−カルボキサミド(製造例２２)を用いて製造した。
次の実施例化合物を、実施例４０４の方法で製造した。

Claims (12)

  1. 式(Ｉ)
    〔式中、
    Ｒ１は場合により０〜７個のＲ１ａで置換されていてよいＣ１−３アルキルであり；
    Ｒ１ａは各々独立して水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３またはＣＮであり；
    Ｒ２は、０〜３個のＲ ２ａ で置換されているピリジルであり；
    Ｒ２ａは各々独立して水素、＝Ｏ、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、ＣＨ２)ｒＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルキニル、０〜１個のＲａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環、０〜２個のＲａで置換されている炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロアリール；および０〜２個のＲａで置換されている炭素原子またはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
    Ｒ３は０〜３個のＲ ３ａ で各々置換されている、フェニル、ピリジル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フラニル、またはピラニルであり；
    Ｒ３ａは各々独立して水素、＝Ｏ、ハロ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルキニル、０〜３個のＲａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環、０〜３個のＲａで置換されている炭素原子およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロアリールまたは０〜３個のＲａで置換されている炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜１０員ヘテロ環であるか；
    または２個のＲ３ａは、それらが結合している原子と一体となって、縮合環を形成し、該環はフェニルおよび各々炭素原子およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロ環またはヘテロアリールから選択され；
    Ｒ４およびＲ５は独立して水素、０〜１個のＲｆで置換されているＣ１−４アルキル、０〜３個のＲｄで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルまたは炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)−５〜７員ヘテロ環であり；
    Ｒ１１は各々独立して水素、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキル、ＣＦ３、０〜３個のＲｆで置換されているＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲｄで置換されている(ＣＨ)ｒ−フェニルまたは０〜３個のＲｄで置換されている炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
    Ｒａは各々独立して水素、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルキニル、−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環、０〜３個のＲｆで置換されている炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロアリール；または０〜３個のＲｆで置換されている炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であるか、あるいは隣接するまたは同一炭素原子上の２個のＲａは、式−Ｏ−(ＣＨ２)ｎ−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−の環状アセタールを形成し、ここでｎは１または２から選択され；
    Ｒｂは水素、０〜３個のＲｄで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜２個のＲｄで置換されているＣ３−６シクロアルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環または０〜３個のＲｄで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
    Ｒｃは０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキル、０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであるか；または
    Ｒｄは各々独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｅ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｃ、−ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｃ、Ｃ１−６アルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
    Ｒｅは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルから選択され；
    Ｒｆは各々独立して水素、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｏ(Ｃ１−６アルキル)、フェニルであるか；またはＲｆは各々独立して炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む場合により置換されていてよい(ＣＨ２)ｒ−５〜１０員ヘテロアリールまたはＣ３−６シクロアルキルであり、各基は場合によりハロ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキルまたはＯ(Ｃ１−６アルキル)で置換されていてよく；
    ｐは０、１または２であり；
    ｒは０、１、２、３または４である。〕
    を有する化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩；
    ただし、式(Ｉ)の化合物は



    ではない。
  2. Ｒ４およびＲ５の両者が水素である、請求項１に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  3. 次の式
    〔式中、
    Ｒ１は０〜７個の重水素原子で置換されているＣ１−３アルキルであり；
    Ｒ２は０〜３個のＲ ２ａ で置換されているピリジルであり；
    Ｒ２ａは各々独立してハロ、ＣＮ、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜１個のＲａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環、０〜２個のＲａで置換されている炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜１０員ヘテロアリール；または０〜２個のＲａで置換されている炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環；
    Ｒ３は０〜３個のＲ ３ａ で各々置換されている、フェニル、ピリジル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フラニル、またはピラニルであり；
    Ｒ３ａは各々独立して水素、ハロ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキル、０〜３個のＲａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環、０〜３個のＲａで置換されている炭素原子およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロアリールまたは０〜３個のＲａで置換されている炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜１０員ヘテロ環であり；
    または２個のＲ３ａは、それらが結合している原子と一体となって、縮合環を形成し、該環はフェニルまたは各々炭素原子およびＮ、ＳもしくはＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロ環またはヘテロアリールから選択され；
    Ｒ１１は各々独立して水素であるか；
    またはＲ１１は各々独立してフェニル、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−１０シクロアルキルであり、各基は０〜３個のＲｆで置換されている。〕
    を有する、請求項１に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ２が


    である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ３ａが各々独立して水素、Ｐｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＲｂ、ハロ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、ＳＯｐＲｃ、ＮＲｂＳＯｐＲｃ、ＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ 、ＣＮ、０〜３個のＲａで置換されているＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロ環および０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキルであるか；
    または第一のＲ３ａと第二のＲ３ａがそれらが結合している原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む縮合５〜７員ヘテロ環または縮合フェニルを形成し；
    Ｒ１１が各々独立して水素、フェニル、シクロプロピルまたは０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキルであり；
    Ｒａが各々独立してハロまたはＯＲｂであり；
    Ｒｂが各々独立して水素、０〜３個のＲｆで置換されているＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロ環または０〜３個のＲｄで置換されているＣ１−６アルキルであり；
    Ｒｄが各々独立してハロまたはＯＨであり；
    Ｒｃが各々独立して０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキルであり；
    Ｒｆが各々独立して水素、ハロまたはＯＨであるか；
    またはＲｆが各々独立してシクロプロピル、シクロヘキシル、ピリジル、チアゾリル、インドリルまたはイミダゾリルであり、各基が場合によりＣＮまたはＯＭｅで置換されていてよく；
    ｐが２である、
    請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ３が
    であり；
    Ｒ３ａａがＳ(Ｏ)ｐＲｃ、ＯＲｂ、ＯＣＨＦ２、クロロ、Ｆ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、ＮＲｂＳＯｐＲｃ、ＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキルまたは０〜３個のＲａで置換されているＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールであり；
    Ｒ３ａｂ、Ｒ３ａｃまたはＲ３ａｄが独立して水素、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲｂ、０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキル；−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、Ｓ(Ｏ)ｐＲｃまたは０〜３個のＲａで置換されているＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロ環であり；
    Ｒ ３ａｂ 、Ｒ ３ａｃ またはＲ ３ａｄ のうち少なくとも１つは水素であり；
    ｐが０〜２である、
    請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ３ａａがＯＲｂである、請求項６に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ３ａａがＳ(Ｏ)ｐＲｃである、請求項６に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ３が


    である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ１がＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＤ３またはＣＤ２ＣＤ３である、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  11. 請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物の１個以上および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
  12. 炎症性疾患または自己免疫性疾患を治療するための、請求項１１に記載の医薬組成物。
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