JP2005528344A - インドリノン誘導体の製造法 - Google Patents

インドリノン誘導体の製造法 Download PDF

Info

Publication number
JP2005528344A
JP2005528344A JP2003569632A JP2003569632A JP2005528344A JP 2005528344 A JP2005528344 A JP 2005528344A JP 2003569632 A JP2003569632 A JP 2003569632A JP 2003569632 A JP2003569632 A JP 2003569632A JP 2005528344 A JP2005528344 A JP 2005528344A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
alkyl
hydrogen
general formula
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2003569632A
Other languages
English (en)
Inventor
ジン，チンウ
モーラジス，マイケル・エイ
メイ，ポール・ディー
Original Assignee
ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/US2002/004407 external-priority patent/WO2002066463A1/en
Application filed by ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー filed Critical ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー
Publication of JP2005528344A publication Critical patent/JP2005528344A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Abstract

本発明は、明細書中に定義した一般式（VI）のインドリノン誘導体の製造法及びその製造法の中間体に関する。

Description

本発明は、インドリノン誘導体の製造法及びその製造法の中間体に関する。
いくつかのインドリノン誘導体は医薬活性を示すことが見出されている。それらは、プロテインキナーゼ活性調節能があるので、各種のがん、肥満細胞症、アレルギー関連慢性鼻炎、糖尿病、自己免疫障害、再狭窄、線維症、乾癬、フォンヒッペル−リンダウ病、骨関節炎、リウマチ性関節炎、血管形成、炎症性障害、免疫性障害、及び心臓血管障害のようないくつかの状態を治療することが示唆されている（ＷＯ０１／４５６８９、ＷＯ０１／６０８１４、ＷＯ９９／４８８６８、ＵＳ−Ａ−６，３１６，４２９、ＵＳ−Ａ−６，３１６，６３５、６，１３３，３０５、及びＵＳ−Ａ−６，２４８，７７１）。
インドリノン誘導体の内、インドリノンと縮合しているヘテロ環上にアミド基を有するものが注目されている。これらの化合物はプロテインキナーゼ活性を調節するので、プロテインキナーゼ活性の異常に関連する疾患の治療に有用である。そのアミド誘導体の製造法はＷＯ０１／６０８１４に開示されている。適切なピロールをホルミル化し、次に２−インドリノンと縮合させて、それぞれの５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロールを得る。そのピロールのアミド誘導体が所望であれば、カルボン酸基を有するピロールを選択する。そのカルボン酸基を、ジメチルホルムアミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）カルボジイミド及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で所望のアミンと反応させる。実施例１２９には、ジメチルホルムアミド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）及びトリエチルアミンの存在下でアミド化を実施するスケールアップされた方法が開示されている。
本発明の目的は、インドリノンと縮合しているヘテロ環上にアミド基を有するインドリノン誘導体の改良された製造法を提供することである。
ＷＯ０１／４５６８９ ＷＯ０１／６０８１４ ＷＯ９９／４８８６８ ＵＳ−Ａ−６，３１６，４２９ ＵＳ−Ａ−６，３１６，６３５ ＵＳ−Ａ−６，１３３，３０５ ＵＳ−Ａ−６，２４８，７７１
本発明は、一般式（VI）：
Figure 2005528344
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ５−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、Ｎ、Ｓ又はＯから選ばれる１〜３個の原子を含有するＣ５−１２ヘテロ環基（ただし、そのヘテロ環基は部分不飽和であってよいが、芳香族でない）、Ｃ６−１２アリールオキシ、Ｃ６−１２アルカリール、Ｃ６−１２アルカリールオキシ、ハロゲン、トリハロメチル、ヒドロキシ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ３Ｒ’、−ＳＲ’、−ＮＯ２、−ＮＲ’Ｒ”、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ’、及び−ＣＯＮＲ’Ｒ”からなる群から独立して選ばれ；
各Ｒ５は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ５−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、Ｎ、Ｓ又はＯから選ばれる１〜３個の原子を含有するＣ５−１２ヘテロ環基（ただし、そのヘテロ環基は部分不飽和であってよいが、芳香族でない）、Ｃ６−１２アリールオキシ、Ｃ６−１２アルカリール、Ｃ６−１２アルカリールオキシ、ハロゲン、トリハロメチル、ヒドロキシ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ３Ｒ’、−ＳＲ’、−ＮＯ２、−ＮＲ’Ｒ”、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ’、及び−ＣＯＮＲ’Ｒ”からなる群から独立して選ばれ；
Ｒ６は、−ＮＲ８（ＣＨ２）ｍＲ９及び−ＮＲ１０Ｒ１１から選ばれ（ただし、場合によりそのＣＨ２基の１〜２個は−ＯＨ又はハロゲンで置換されていてもよい）；
Ｒ８は、水素又はＣ１−１２アルキルであり；
Ｒ９は、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ６−１２アリール、Ｎ、Ｓ又はＯから選ばれる１〜３個の原子を含有するＣ５−１２ヘテロ環基、−Ｎ＋（Ｏ−）Ｒ１０、及び−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３からなる群から選ばれ；
Ｒ１０及びＲ１１は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２シアノアルキル、Ｃ５−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、及びＮ、Ｓ又はＯから選ばれる１〜３個の原子を含有するＣ５−１２ヘテロ環基からなる群から独立して選ばれる；又はＲ１０及びＲ１１は一緒になって、Ｒ１０及びＲ１１が結合している窒素原子のほかにＮ、Ｏ、又はＳから選ばれる１〜３個の原子を場合により含有する５又は６員のヘテロ環基を形成してもよく（ただし、Ｒ１０及びＲ１１によって形成されるヘテロ環基は場合によりＲ’で置換されていてもよい）；
Ｒ１２は、水素、−ＯＨ、Ｃ１−１２アルコキシ及びＣ６−１２アリールオキシからなる群から選ばれ；
Ｒ１３は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２ハロアルキル、及びＣ６−１２アラルキルからなる群から選ばれ；
Ｒ’及びＲ”は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２シアノアルキル、Ｃ５−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、Ｎ、Ｓ又はＯから選ばれる１〜３個の原子を含有するＣ５−１２ヘテロ環基（ただし、そのヘテロ環基は部分不飽和であってよいが、芳香族でない）からなる群から独立して選ばれるか、又は基−ＮＲ’Ｒ”において、Ｒ’及びＲ”置換基は一緒になって、Ｒ’及びＲ”が結合している窒素原子のほかにＮ、Ｏ、又はＳから選ばれる１〜３個の原子を場合により含有する５又は６員のヘテロ環基を形成してもよく；
“ハロゲン”及び“ハロ”という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から選ばれる置換基のことであり；
Ｊは、Ｏ、Ｓ及びＮＨからなる群から選ばれ；
Ｋ、Ｌ及びＭの一つはＣであって、基−Ｃ（Ｏ）Ｒ６はそれに結合しており、Ｋ、Ｌ及びＭの群のその他は、ＣＲ５、ＣＲ５ ２、Ｎ、ＮＲ５、Ｏ及びＳからなる群から独立して選ばれ；
ｎは、０、１又は２であり；
ｍは、１、２、３、又は４であり；そして
ｐは、０、１又は２である］のインドリノンの製造法を提供し、当該方法は、
（i）一般式（I）：
Figure 2005528344
［式中、Ｒ５、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ及びｐは上記定義の通り、
Ｑは、
Figure 2005528344
からなる群から選ばれる］の化合物を、一般式（II）：
Ｘ２−Ｒ （II）
の化合物と反応させて
［式中、
（ａ）Ｘ１及びＸ２の一つは塩素又は臭素であり；その他方は、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル及び−Ｏ−フェニルからなる群から選ばれ；そしてＲは、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−フェニル（ただし、そのフェニルは場合により１〜３個のハロゲン原子によって置換されていてもよい）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−フェニル（ただし、そのフェニルは場合により１〜３個のハロゲン原子によって置換されていてもよい）からなる群から選ばれる、又は
（ｂ）Ｘ１は塩素又は臭素であり、Ｘ２は水素であり、そしてＲは、
Figure 2005528344
からなる群から選ばれる、又は
（ｃ）Ｘ１は、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル又は−Ｏ−フェニルであり、Ｘ２は、
Figure 2005528344
であり、そしてＲは、
Figure 2005528344
である］、一般式（III）：
Figure 2005528344
の化合物を形成させるステップ［式中、Ｒ＊は、ステップ（i）の（ａ）の場合は−Ｏ−Ｒであり、ステップ（i）の（ｂ）及び（ｃ）の場合は−Ｒである］；
（ii）一般式（III）の化合物を、一般式（IV）：
Figure 2005528344
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は上記定義の通り］の化合物、及び一般式（V）：
ＨＲ６ （V）
［式中、Ｒ６は上記定義の通り］のアミンと反応させて一般式（VI）のインドリノンを形成させるステップを含む。
ヘテロ環系の破線は、２個の二重結合が存在するがそれらの位置は特定されないことを意味する。
本発明の更なる態様は、一般式（III）：
Figure 2005528344
［式中、Ｒ５、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、及びｐは上記定義の通り］の化合物の製造法に関し、当該方法は、
（i）一般式（I）：
Figure 2005528344
［式中、Ｒ５、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、及びｐは上記定義の通り］の化合物を、一般式（II）：
Ｘ２−Ｒ （II）
の化合物と反応させて
［式中、
（ａ）Ｘ１及びＸ２の一つは塩素又は臭素であり；その他方は、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル及び−Ｏ−フェニルからなる群から選ばれ；そしてＲは、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−フェニル（そのフェニルは場合により１〜３個のハロゲン原子によって置換されていてもよい）からなる群から選ばれる；
（ｂ）Ｘ１は塩素又は臭素であり、Ｘ２は水素であり、そしてＲは、
Figure 2005528344
からなる群から選ばれる；又は
（ｃ）Ｘ１は、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル又は−Ｏ−フェニルであり、Ｘ２は、
Figure 2005528344
であり、そしてＲは、
Figure 2005528344
である］、一般式（III）：
Figure 2005528344
の化合物を形成させるステップ［式中、Ｒ＊は、ステップ（i）の（ａ）の場合は−Ｏ−Ｒであり、ステップ（i）の（ｂ）及び（ｃ）の場合は−Ｒである］を含む。
（ii）一般式（III）の化合物を、一般式（IV）：
Figure 2005528344
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は上記定義の通り］の化合物、及び一般式（V）：
ＨＲ６ （V）
［式中、Ｒ６は上記定義の通り］のアミンと反応させて、一般式（VI）のインドリノンを形成させるステップを含む。
本発明はまた、一般式（VI）：
Figure 2005528344
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、及びｐは上記定義の通り］のインドリノンの製造法にも関し、当該方法は、一般式（III）：
Figure 2005528344
［式中、Ｒ５、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、及びｐは上記定義の通り、そして
Ｒ＊は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−フェニル（ただし、そのフェニルは場合により１〜３個のハロゲン原子によって置換されていてもよい）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−フェニル（ただし、そのフェニルは場合により１〜３個のハロゲン原子によって置換されていてもよい）、
Figure 2005528344
からなる群から選ばれる］の化合物を、一般式（IV）：
Figure 2005528344
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は上記定義の通り］の化合物及び一般式（V）：
ＨＲ６ （V）
［式中、Ｒ６は上記定義の通り］のアミンと反応させて、一般式（VI）のインドリノンを形成させるステップを含む。
更に別の態様において、一般式（III）：
Figure 2005528344
［式中、Ｒ５、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、及びｐは上記定義の通り、そしてＲ＊は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−フェニル（ただし、そのフェニルは場合により１〜３個のハロゲン原子によって置換されていてもよい）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−フェニル（ただし、そのフェニルは場合により１〜３個のハロゲン原子によって置換されていてもよい）、
Figure 2005528344
からなる群から選ばれる］の化合物が開示される。好ましくは、Ｒ＊は、
Figure 2005528344
である。
発明の詳しい説明
本発明は、一般式（VI）のインドリノン誘導体の製造法を提供する。その化合物は、プロテインキナーゼの活性を調節できるので、その化合物自体、その製薬上許容しうる塩及び誘導体は多様な医学的用途に有用である。その式（VI）を有する好適な化合物、そのような化合物を含有する医薬組成物、及びこれらの化合物の医学的有用性については、例えば、ＷＯ０１／４５６８９、ＷＯ０１／６０８１４、ＷＯ９９／４８８６８、ＵＳ−Ａ−６，３１６，４２９、ＵＳ−Ａ−６，３１６，６３５、６，１３３，３０５、及びＵＳ−Ａ−６，２４８，７７１に記載されており、これらはすべて引用によってその全体を本明細書に援用する。特に好適な化合物はＷＯ０１／４５６８９（例えば化合物１５及び１６）及びＷＯ０１／６０８１４（例えば実施例中及び表１中）に記載されている。
そのインドリノン化合物は、一般式（VI）：
Figure 2005528344
を有する。式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ５−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、Ｎ、Ｓ又はＯから選ばれる１〜３個の原子を含有するＣ５−１２ヘテロ環基（ただし、そのヘテロ環基は部分不飽和であってよいが、芳香族でない）、Ｃ６−１２アリールオキシ、Ｃ６−１２アルカリール、Ｃ６−１２アルカリールオキシ、ハロゲン、トリハロメチル、ヒドロキシ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ３Ｒ’、−ＳＲ’、−ＮＯ２、−ＮＲ’Ｒ”、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ’、及び−ＣＯＮＲ’Ｒ”からなる群から独立して選ばれる。好ましくはＲ１は水素又はＣ１−４アルキルであり；更に好ましくはＲ１は水素である。好適な態様において、Ｒ２は、水素、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、フェニル、−ＣＯＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２及び−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から選ばれ；更に好ましくは、Ｒ２は、水素、フッ素、塩素、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＳＯ２ＮＨ２及び−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から選ばれ；なお更に好ましくは、Ｒ２は、水素、フッ素、塩素、及びＣ１−４アルキルである。最も好ましくは、Ｒ２はフッ素である。
好適な態様において、Ｒ３は、水素、Ｃ１−４アルキル、フェニル、Ｃ１−４アルコキシ及び−ＣＯＯＨからなる群から選ばれ；更に好ましくは、Ｒ３は、水素又はＣ１−４アルキルであり；最も好ましくは、Ｒ３は水素である。
Ｒ４は水素が好適である。
各Ｒ５は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ５−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、Ｎ、Ｓ又はＯから選ばれる１〜３個の原子を含有するＣ５−１２ヘテロ環基（ただし、そのヘテロ環基は部分不飽和であってよいが、芳香族でない）、Ｃ６−１２アリールオキシ、Ｃ６−１２アルカリール、Ｃ６−１２アルカリールオキシ、ハロゲン、トリハロメチル、ヒドロキシ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ３Ｒ’、−ＳＲ’、−ＮＯ２、−ＮＲ’Ｒ”、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ’、及び−ＣＯＮＲ’Ｒ”からなる群から独立して選ばれる。好ましくは、Ｒ５は、水素又はＣ１−４アルキルである。
Ｒ６は、−ＮＲ８（ＣＨ２）ｍＲ９及び−ＮＲ１０Ｒ１１から選ばれる。ただし、場合によりそのＣＨ２基の１〜２個は−ＯＨ又はハロゲンで置換されていてもよい。好ましくは、Ｒ６は、−ＮＲ８（ＣＨ２）ｍＲ９である。好適な態様において、ＣＨ２基は非置換であるか又は１個のＣＨ２基が−ＯＨで置換されている。
Ｒ８は、水素又はＣ１−１２アルキルである。好ましくは、Ｒ８は水素又はＣ１−４アルキルであり、更に好ましくは、Ｒ８は水素である。
Ｒ９は、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ６−１２アリール、Ｎ、Ｓ又はＯから選ばれる１〜３個の原子を含有するＣ５−１２ヘテロ環基、−Ｎ＋（Ｏ−）Ｒ１０、及び−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３からなる群から選ばれる。一態様において、Ｒ９は、好ましくは−ＮＲ１０Ｒ１１である。第二の態様において、Ｒ９は、好ましくは、Ｎ、Ｓ又はＯから選ばれる１〜３個の原子を含有するＣ５−１２ヘテロ環基である。好ましくは、そのへテロ環基は、窒素原子を介して（ＣＨ２）ｍ基に結合している５〜７員のヘテロ環基であり、Ｎ、Ｏ、及びＳから選ばれる更なるヘテロ原子を場合により含有する。そのヘテロ環基の例は、
Figure 2005528344
であるが、これらに限定されない。好ましくは、そのヘテロ環基は、
Figure 2005528344
である。
Ｒ１０及びＲ１１は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２シアノアルキル、Ｃ５−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、及びＮ、Ｓ又はＯから選ばれる１〜３個の原子を含有するＣ５−１２ヘテロ環基からなる群から独立して選ばれる；又はＲ１０及びＲ１１は一緒になって、Ｒ１０及びＲ１１が結合している窒素原子のほかにＮ、Ｏ、又はＳから選ばれる１〜３個の原子を場合により含有する５又は６員のヘテロ環基を形成してもよい。ただし、Ｒ１０及びＲ１１によって形成されるヘテロ環基は場合によりＲ’で置換されていてもよい。好ましくは、Ｒ１０及びＲ１１は、水素又はＣ１−４アルキルである。更に好ましくは、Ｒ１０及びＲ１１はＨである。
Ｒ１２は、水素、−ＯＨ、Ｃ１−１２アルコキシ及びＣ６−１２アリールオキシからなる群から選ばれる。好ましくは、Ｒ１２はＣ１−４アルキルである。
Ｒ１３は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２ハロアルキル、及びＣ６−１２アラルキルからなる群から選ばれる。好ましくは、Ｒ１３はＣ１−４アルキルである。
Ｒ’及びＲ”は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２シアノアルキル、Ｃ５−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、Ｎ、Ｓ又はＯから選ばれる１〜３個の原子を含有するＣ５−１２ヘテロ環基（ただし、そのヘテロ環基は部分不飽和であってよいが、芳香族でない）からなる群から独立して選ばれるか、又は基−ＮＲ’Ｒ”において、Ｒ’及びＲ”置換基は一緒になって、Ｒ’及びＲ”が結合している窒素原子のほかにＮ、Ｏ、又はＳから選ばれる１〜３個の原子を場合により含有する５又は６員のヘテロ環基を形成してもよい。好ましくは、Ｒ’及びＲ”は独立してＣ１−４アルキルである。
Ｊは、Ｏ、Ｓ及びＮＨからなる群から選ばれ、好ましくは、ＪはＮＨである。
Ｋ、Ｌ及びＭの一つはＣであって、基−Ｃ（Ｏ）Ｒ６はそれに結合しており、Ｋ、Ｌ及びＭの群のその他は、ＣＲ５、ＣＲ５ ２、Ｎ、ＮＲ５、Ｏ及びＳからなる群から独立して選ばれる。好ましくは、ヘテロ環基：
Figure 2005528344
は、
Figure 2005528344
である。そのヘテロ環基として特に好適なのは、
Figure 2005528344
である。
ｎは、０、１又は２である。
ｍは、１、２、３、又は４であり；好ましくは、ｍは２又は３である。
ｐは、０、１又は２である。
好適な化合物を示す。Ｘはハロゲンである。
Figure 2005528344
Figure 2005528344
本発明の方法の第一のステップで、一般式（I）：
Figure 2005528344
［式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ及びｐは上記定義の通り］の化合物を、一般式（II）：
Ｘ２−Ｒ （II）
の化合物と反応させて
［式中、
（ａ）Ｘ１及びＸ２の一つは塩素又は臭素であり；その他方は、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル及び−Ｏ−フェニルからなる群から選ばれ；そしてＲは、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−フェニル（ただし、そのフェニルは場合により１〜３個のハロゲン原子によって置換されていてもよい）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−フェニル（ただし、そのフェニルは場合により１〜３個のハロゲン原子によって置換されていてもよい）からなる群から選ばれる；
（ｂ）Ｘ１は塩素又は臭素であり、Ｘ２は水素であり、そしてＲは、
Figure 2005528344
からなる群から選ばれる；又は
（ｃ）Ｘ１は、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル又は−Ｏ−フェニルであり、Ｘ２は、
Figure 2005528344
であり、そしてＲは、
Figure 2005528344
である］、一般式（III）：
Figure 2005528344
の化合物を形成させる［式中、Ｒ＊は、ステップ（１）の（ａ）の場合は−Ｏ−Ｒであり、第一のステップの（ｂ）及び（ｃ）の場合は−Ｒである］。第一のステップでは（ｃ）の選択が好適である。
一般式（I）及び（II）の化合物は、市販品を入手で可能であり、又は当該技術分野で周知の方法によって製造してもよい。例えば、ホルミル基を有するヘテロ環は、ＰＯＣｌ３をジメチルホルムアミドにゆっくり添加し、次いで、やはりジメチルホルムアミドに溶解した適切なヘテロ環を添加することによって得られる。この反応については、例えばＷＯ０１／６０８１４により詳細に記載され、例示されている。前記特許文献は引用によって本明細書に援用する。
反応は一般に極性非プロトン性溶媒中で実施される。非プロトン性溶媒は、通常の反応条件下でプロトンを溶質に供与しない任意の溶媒である。極性溶媒は、電荷が不均一に分布している溶媒である。それらは一般にＮ、Ｓ又はＯのようなヘテロ原子から選ばれる１〜３個の原子を含む。本発明に使用できる極性非プロトン性溶媒の例は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルのようなエーテル類；アセトニトリルのようなニトリル溶媒；及びジメチルホルムアミドのようなアミド溶媒である。好ましくは、反応溶媒はエーテルであり、更に好ましくは当該溶媒はテトラヒドロフランである。それら溶媒の混合物も使用できる。非プロトン性極性溶媒は好ましくは３０℃〜１３０℃、更に好ましくは５０℃〜８０℃の沸点を有する。反応の二つの成分は溶媒とともに一緒に反応容器に導入される。反応物は任意の順に添加できるが、化合物Ｉを、適切な溶媒中の化合物II の撹拌懸濁液に室温（１８〜２５℃）で添加するのが好適である。反応物の濃度は０．３〜０．５モル／リットルが好適であるが、当業者であれば当該反応は異なる濃度でも実施できることは理解されよう。反応は、０℃から溶媒の還流温度までの温度で実施できる。しかしながら、反応は２５℃〜８０℃の温度で機械的に撹拌しながら実施するのが好適である。反応の進行は、ＨＰＬＣのような適切な分析法によってモニタできる。反応が完了したら、反応混合物を冷却し、中間体化合物III を結晶化させる。反応混合物は室温未満の温度に冷却するのが好ましく、０℃が最も好ましい。中間体化合物III は、遠心分離及びろ過のような当業者に公知の方法によって反応混合物から分離できる。中間体III は非吸湿性で、室温の空気中で安定な結晶性固体である。
一般式（III）の化合物は、次に第二のステップで、一般式（IV）：
Figure 2005528344
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は上記定義の通り］の化合物、及び一般式（V）：
ＨＲ６ （V）
［式中、Ｒ６は上記定義の通り］のアミンと反応させて、一般式（VI）のインドリノンを形成させる。
反応は、第一の反応ステップで使用したのと同一の溶媒を用い、溶液状態で実施できる。反応は、化合物III を化合物 IV 又は化合物 V のいずれかの化合物と反応させ、次いでもう一方の化合物を添加することによって順に実施できる。しかしながら、化合物II、IV 及び V は溶媒とともに反応容器に一緒に導入するのが好適である。反応物は任意の順に添加できるが、化合物III を、適切な溶媒中の化合物 IV 及びアミン V の撹拌懸濁液に室温（１８〜２５℃）で添加するのが好適である。反応物の濃度は０．３〜０．５モル／リットルが好適であるが、当業者であれば当該反応は異なる濃度でも実施できることは理解されよう。反応は、５０℃から溶媒の還流温度までの温度で実施できる。しかしながら、反応は５０℃〜８０℃の温度で機械的に撹拌しながら実施するのが好適である。反応の進行は、ＨＰＬＣのような適切な分析法によってモニタできる。反応が完了したら、反応混合物を冷却し、化合物VI を結晶化させる。反応混合物は室温未満の温度に冷却するのが好ましく、０℃が最も好ましい。化合物VI は、遠心分離及びろ過のような当業者に公知の方法によって反応混合物から分離できる。上記プロセスで得られる化合物VI は多くの場合医学的使用に十分な純度であるが、所望であれば、化合物 VI を再結晶化のような当業者に公知の方法によってさらに精製してもよい。
所望であれば、一般式（VI）のインドリノン化合物は、従来法に従ってさらに反応させてそれらの製薬学的に許容しうる塩又は誘導体にすることができる。
本発明はインドリノン誘導体の製造法を提供するが、これは先行技術の方法よりも便利な方法である。一般に中間体は取扱いがより容易である。さらに、生成物の単離も容易である。
以下の実施例は本発明を例示するためのものであって、それを限定するものと解釈すべきでない。別途記載のない限り、全ての百分率、部、及び量は重量に基づく。
［実施例］
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−５−［（Ｚ）−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
Figure 2005528344
４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（１４．０ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミン（１５．０ｇ）、５−フルオロオキシインドール（９．８６ｇ）、トリエチルアミン（２７ｍｌ）、及びアセトニトリル（２５０ｍｌ）を混合し、６０℃に加熱した。この黒色スラリーを６０℃で１８時間撹拌した（要機械式攪拌機）。得られた黄色スラリーを室温に冷却し、１００ｍｌのアセトニトリルで希釈し、ろ過した。ケーキを３×１００ｍｌのアセトニトリルで洗浄し、ハウス真空（house vacuum）下５０℃で一晩乾燥させた。Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−５−［（Ｚ）−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（２１．７ｇ）を８５％の収率で得た。
５−［（Ｚ）−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
Figure 2005528344
温度計、冷却器、加熱用マントル、窒素入口及び磁気攪拌機を取り付けた０．１Ｌのフラスコに、３．０ｇの５−ブロモオキシインドール、３．０３ｇの４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド、３．２４ｇのＮ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミン、４．２３ｇのトリエチルアミン及び３０ｍｌのテトラヒドロフランを充填した。その混合物を６０〜６５℃に８時間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。撹拌補助のために１０ｍｌのテトラヒドロフランを加え、反応混合物をろ過した。乾燥によって３．７ｇ（５７．７％）の第一の生成物５−［（Ｚ）−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを得た。母液を−１０℃に６時間冷却し、追加の生成物１．９ｇ（２９．６％）を得た。
Figure 2005528344
５−［（Ｚ）−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イルプロピル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
Figure 2005528344
温度計、冷却器、磁気攪拌機、及び窒素入口を取り付けた０．２５Ｌのフラスコに、４．９２ｇの５−フルオロオキシインドール、７．０ｇの４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド、１５．５ｇの（Ｒ）−１−アミノ−３−（４−モルホリニル）−２−プロパノール、９．７８ｇのトリエチルアミン及び８８ｍｌのテトラヒドロフランを充填した。その混合物を６０℃に１６．５時間加熱した。反応を周囲温度に冷却し、ろ過した。得られた固体を１１ｍｌ／ｇのアセトニトリル中で（３）３回続けてスラリー化し、真空中で乾燥させて３．６ｇ（２５．２５％）の５−［（Ｚ）−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イルプロピル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを得た。
Figure 2005528344
５−［（Ｚ）−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イルプロピル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
Figure 2005528344
４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（６．８ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−１−アミノ−３−モルホリン−４−イルプロパン−２−オール（１０．０ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）、５−クロロオキシインドール（５．３ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（１００ｍｌ）を混合し、６０℃に加熱した。６０℃で６８時間撹拌した後、トリエチルアミン（１４ｍｌ）を加え、６０℃で５時間撹拌した。４．６ｇの（２Ｓ）−１−アミノ−３−モルホリン−４−イルプロパン−２−オールを加え、６０℃で２０時間撹拌した。この黄色スラリーを室温に冷却し、ろ過した。ケーキを２×５０ｍｌのＴＨＦで洗浄し、ハウス真空下５０℃で一晩乾燥させた。５−［（Ｚ）−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イルプロピル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（５．４８ｇ）を３８％の収率で得た。
５−［（Ｚ）−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
Figure 2005528344
４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（４．１Ｋｇ）、ＴＨＦ（７０．８Ｋｇ）、及び水（４．７Ｌ）の混合物を固体が溶解するまで４０〜５０℃に加熱した。得られた溶液をろ過し、次いで４０〜５０に蒸留した。次に、その混合物を２５〜３０℃に冷却した。１−（２−アミノエチル）ピロリジン（２．８Ｋｇ）のＴＨＦ（２．１Ｌ）中溶液を加えた。５−フルオロオキシインドール（２．９Ｋｇ）のＴＨＦ（１８．８Ｋｇ）中溶液も加えた。次にその混合物を４５〜５０℃に１７時間加熱した。その混合物を冷却し、ろ過し、ＴＨＦ（２８Ｋｇ）で洗浄し、そして４５〜５０℃で乾燥し、５．５３Ｋｇ（７３％）の５−［（Ｚ）−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを得た。
Figure 2005528344
５−［（Ｚ）−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イルプロピル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
Figure 2005528344
４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（７．０ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−１−アミノ−３−モルホリン−４−イルプロパン−２−オール（１５．５ｇ、９６．９ｍｍｏｌ）、５−クロロオキシインドール（５．４８ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１４ｍｌ）、及びＴＨＦ（８８ｍｌ）を混合し、６０℃に加熱した。赤色溶液が形成された。６０℃で１６時間撹拌後、黄色スラリーを室温に冷却し、ろ過した。ケーキを２×５０ｍｌのＴＨＦで洗浄し、ハウス真空下５０℃で一晩乾燥させた。５−［（Ｚ）−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イルプロピル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（４．３６ｇ）を２９％の収率で得た。
５−［（Ｚ）−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イルプロピル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
Figure 2005528344
４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（７．０ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−１−アミノ−３−モルホリン−４−イルプロパン−２−オール（１５．０ｇ、６４．６ｍｍｏｌ）、５−フルオロオキシインドール（４．９３ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９．７９ｇ、９６．９ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（８８ｍｌ）を混合し、６０℃に加熱した。６０℃で２４時間撹拌後、その混合物を室温に冷却し、ろ過した。ケーキを８０ｍｌのＴＨＦで洗浄し、ハウス真空下５０℃で一晩乾燥させた。褐色固体（２３．２ｇ）が得られた。その固体を３５０ｍｌの水中で５時間室温でスラリー化し、ろ過した。ケーキを１００ｍｌの水で洗浄し、ハウス真空下５０℃で一晩乾燥させた。５−［（Ｚ）−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イルプロピル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（８．３１ｇ）を５６％の収率で得た。
５−［（Ｚ）−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
Figure 2005528344
４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（５．０ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）、４−（２−アミノエチル）モルホリン（４．５ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）、５−フルオロオキシインドール（３．４７ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（８０ｍｌ）を混合し、６５℃に加熱した。６５℃で２４時間撹拌後、その混合物を室温に冷却し、ろ過した。ケーキを４０ｍｌのＴＨＦで洗浄し、ハウス真空下５０℃で一晩乾燥させた。５−［（Ｚ）−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（８．２８ｇ）を８７％の収率で得た。
（３Ｚ）−３−（｛３，５−ジメチル−４−［（４−モルホリン−４−イルピペリジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝メチレン）−５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
Figure 2005528344
４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（１１．３ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）、４−モルホリノピペリジン（１５．０ｇ、８８．２ｍｍｏｌ）、５−フルオロオキシインドール（７．８４ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（１２６ｍｌ）を混合し、６６℃に加熱した。６６℃で６８時間撹拌後、その混合物を室温に冷却し、ろ過した。ケーキを４×２０ｍｌのＴＨＦで洗浄し、ハウス真空下７０℃で一晩乾燥させた。（３Ｚ）−３−（｛３，５−ジメチル−４−［（４−モルホリン−４−イルピペリジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝メチレン）−５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン１６．０９ｇを６８％の収率で得た。

Claims (48)

  1. 一般式（VI）：
    Figure 2005528344
     ［式中、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ５−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、Ｎ、Ｓ又はＯから選ばれる１〜３個の原子を含有するＣ５−１２ヘテロ環基（ただし、当該ヘテロ環基は部分不飽和であってよいが、芳香族でない）、Ｃ６−１２アリールオキシ、Ｃ６−１２アルカリール、Ｃ６−１２アルカリールオキシ、ハロゲン、トリハロメチル、ヒドロキシ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ３Ｒ’、−ＳＲ’、−ＮＯ２、−ＮＲ’Ｒ”、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ’、及び−ＣＯＮＲ’Ｒ”からなる群から独立して選ばれ；
    各Ｒ５は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ５−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、Ｎ、Ｓ又はＯから選ばれる１〜３個の原子を含有するＣ５−１２ヘテロ環基（ただし、当該ヘテロ環基は部分不飽和であってよいが、芳香族でない）、Ｃ６−１２アリールオキシ、Ｃ６−１２アルカリール、Ｃ６−１２アルカリールオキシ、ハロゲン、トリハロメチル、ヒドロキシ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ３Ｒ’、−ＳＲ’、−ＮＯ２、−ＮＲ’Ｒ”、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ’、及び−ＣＯＮＲ’Ｒ”からなる群から独立して選ばれ；
    Ｒ６は、−ＮＲ８（ＣＨ２）ｍＲ９及び−ＮＲ１０Ｒ１１から選ばれ（ただし、場合によりそのＣＨ２基の１〜２個は−ＯＨ又はハロゲンで置換されていてもよい）；
    Ｒ８は、水素又はＣ１−１２アルキルであり；
    Ｒ９は、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ６−１２アリール、Ｎ、Ｓ又はＯから選ばれる１〜３個の原子を含有するＣ５−１２ヘテロ環基、−Ｎ＋（Ｏ−）Ｒ１０、及び−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３からなる群から選ばれ；
    Ｒ１０及びＲ１１は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２シアノアルキル、Ｃ５−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、及びＮ、Ｓ又はＯから選ばれる１〜３個の原子を含有するＣ５−１２ヘテロ環基からなる群から独立して選ばれる；又はＲ１０及びＲ１１は一緒になって、Ｒ１０及びＲ１１が結合している窒素原子のほかにＮ、Ｏ、又はＳから選ばれる１〜３個の原子を場合により含有する５又は６員のヘテロ環基を形成してもよく（ただし、Ｒ１０及びＲ１１によって形成されるヘテロ環基は場合によりＲ’で置換されていてもよい）；
    Ｒ１２は、水素、−ＯＨ、Ｃ１−１２アルコキシ及びＣ６−１２アリールオキシからなる群から選ばれ；
    Ｒ１３は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２ハロアルキル、及びＣ６−１２アラルキルからなる群から選ばれ；
    Ｒ’及びＲ”は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２シアノアルキル、Ｃ５−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、Ｎ、Ｓ又はＯから選ばれる１〜３個の原子を含有するＣ５−１２ヘテロ環基（ただし、当該ヘテロ環基は部分不飽和であってよいが、芳香族でない）からなる群から独立して選ばれるか、又は基−ＮＲ’Ｒ”において、Ｒ’及びＲ”は一緒になって、Ｒ’及びＲ”が結合している窒素原子のほかにＮ、Ｏ、又はＳから選ばれる１〜３個の原子を場合により含有する５又は６員のヘテロ環基を形成してもよく；
    ハロは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から選ばれる置換基であり；
    Ｊは、Ｏ、Ｓ及びＮＨからなる群から選ばれ；
    Ｋ、Ｌ及びＭの一つはＣであって、基−Ｃ（Ｏ）Ｒ６はそれに結合しており、Ｋ、Ｌ及びＭの群のその他は、ＣＲ５、ＣＲ５ ２、Ｎ、ＮＲ５、Ｏ及びＳからなる群から独立して選ばれ；
    ｎは、０、１又は２であり；
    ｍは、１、２、３、又は４であり；そして
    ｐは、０、１又は２である］のインドリノンの製造法であって、
    （i）一般式（I）：
    Figure 2005528344
     ［式中、Ｒ５、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ及びｐは上記定義の通り、
    Ｑは、
    Figure 2005528344
     からなる群から選ばれる］の化合物を、一般式（II）：
    Ｘ２−Ｒ （II）
    の化合物と反応させて
    ［式中、
    （ａ）Ｘ１及びＸ２の一つは塩素又は臭素であり；その他方は、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル及び−Ｏ−フェニルからなる群から選ばれ；そしてＲは、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−フェニル（ただし、当該フェニルは場合により１〜３個のハロゲン原子によって置換されていてもよい）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−フェニル（ただし、当該フェニルは場合により１〜３個のハロゲン原子によって置換されていてもよい）からなる群から選ばれる、又は
    （ｂ）Ｘ１は塩素又は臭素であり、Ｘ２は水素であり、そしてＲは、
    Figure 2005528344
     からなる群から選ばれる、又は
    （ｃ）Ｘ１は、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル又は−Ｏ−フェニルであり、Ｘ２は、
    Figure 2005528344
     であり、そしてＲは、
    Figure 2005528344
     である］、一般式（III）：
    Figure 2005528344
     の化合物を形成させるステップ［式中、Ｒ＊は、ステップ（i）の（ａ）の場合は−Ｏ−Ｒであり、ステップ（i）の（ｂ）及び（ｃ）の場合は−Ｒである］；
    （ii）一般式（III）の化合物を、一般式（IV）：
    Figure 2005528344
     ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は上記定義の通り］の化合物、及び一般式（V）：
    ＨＲ６ （V）
    ［式中、Ｒ６は上記定義の通り］のアミンと反応させて、一般式（VI）のインドリノンを形成させるステップ
    を含む製造法。
  2. Figure 2005528344
     が、
    Figure 2005528344
     からなる群から選ばれる、請求項１に記載の製造法。
  3. Figure 2005528344
     が、
    Figure 2005528344
     である、請求項１に記載の製造法。
  4. Ｒ１が、水素又はＣ１−４アルキルである、請求項１に記載の製造法。
  5. Ｒ１が水素である、請求項１に記載の製造法。
  6. Ｒ２が、水素、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、フェニル、−ＣＯＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２及び−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から選ばれる、請求項１に記載の製造法。
  7. Ｒ２が、水素、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＳＯ２ＮＨ２及び−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から選ばれる、請求項１に記載の製造法。
  8. Ｒ２が、水素、フッ素、塩素、及び臭素からなる群から選ばれる、請求項１に記載の製造法。
  9. Ｒ２がフッ素である、請求項１に記載の製造法。
  10. Ｒ３が、水素、Ｃ１−４アルキル、フェニル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル及び−ＣＯＯＨからなる群から選ばれる、請求項１に記載の製造法。
  11. Ｒ３が、水素又はＣ１−４アルキルである、請求項１に記載の製造法。
  12. Ｒ３が水素である、請求項１に記載の製造法。
  13. Ｒ４が水素である、請求項１に記載の製造法。
  14. Ｒ５が、水素、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−フェニル、及びフェニルからなる群から選ばれる、請求項１に記載の製造法。
  15. Ｒ５が、水素、又はＣ１−４アルキルである、請求項１に記載の製造法。
  16. Ｒ６が−ＮＲ８（ＣＨ２）ｍＲ９である（ただし、そのＣＨ２基の１又は２個は場合により−ＯＨ又はハロゲンで置換されていてもよい）、請求項１に記載の製造法。
  17. Ｒ８が、水素又はＣ１−４アルキルである、請求項１に記載の製造法。
  18. ｍが２又は３である、請求項１に記載の製造法。
  19. Ｒ９が−ＮＲ１０Ｒ１１である、請求項１に記載の製造法。
  20. Ｒ１０及びＲ１１が、水素又はＣ１−４アルキルである、請求項１９に記載の製造法。
  21. Ｒ９が、Ｎ、Ｓ又はＯから選ばれる１〜３個の原子を含有するＣ５−１２ヘテロ環基である、請求項１に記載の製造法。
  22. 前記へテロ環基が、窒素原子を介して（ＣＨ２）ｍ基に結合している５〜７員のヘテロ環基であり、場合によりＮ、Ｏ、及びＳから選ばれる更なるヘテロ原子を含有している、請求項２１に記載の製造法。
  23. 前記へテロ環基が、
    Figure 2005528344
     からなる群から選ばれる、請求項２２に記載の製造法。
  24. 前記へテロ環基が、
    Figure 2005528344
     からなる群から選ばれる、請求項２３に記載の製造法。
  25. Ｒ８が、水素又はＣ１−４アルキルである、請求項１６に記載の製造法。
  26. ｍが２又は３である、請求項１６に記載の製造法。
  27. Ｒ９が−ＮＲ１０Ｒ１１である、請求項１６に記載の製造法。
  28. Ｒ１０及びＲ１１が、水素又はＣ１−４アルキルである、請求項２７に記載の製造法。
  29. Ｒ９が、Ｎ、Ｓ又はＯから選ばれる１〜３個の原子を含有するＣ５−１２ヘテロ環基である、請求項１６に記載の製造法。
  30. 前記へテロ環基が、窒素原子を介して（ＣＨ２）ｍ基に結合している５又は６員のヘテロ環基であり、場合によりＮ、Ｏ、及びＳから選ばれる更なるヘテロ原子を含有している、請求項２９に記載の製造法。
  31. 前記へテロ環基が、
    Figure 2005528344
     からなる群から選ばれる、請求項３０に記載の製造法。
  32. 前記へテロ環基が、
    Figure 2005528344
     からなる群から選ばれる、請求項３１に記載の製造法。
  33. 一般式（I）及び一般式（II）の化合物を極性非プロトン性溶媒中で反応させる、請求項１に記載の製造法。
  34. 極性非プロトン性溶媒がエーテルである、請求項３３に記載の製造法。
  35. 一般式（I）及び一般式（II）の化合物を、約０℃〜当該反応混合物のほぼ還流温度の範囲の温度で反応させる、請求項３３に記載の製造法。
  36. 一般式（III）、一般式（IV）及び一般式（V）の化合物を極性非プロトン性溶媒中で反応させる、請求項１に記載の製造法。
  37. 極性非プロトン性溶媒がエーテルである、請求項３６に記載の製造法。
  38. 一般式（III）、一般式（IV）及び一般式（V）の化合物を約＋５０℃〜当該反応混合物のほぼ還流温度の範囲の温度で反応させる、請求項３６に記載の製造法。
  39. 一般式（III）、一般式（IV）及び一般式（V）の化合物をワンポット反応で反応させる、請求項１に記載の製造法。
  40. 一般式（VI）の化合物が、
    Figure 2005528344
     ［式中、Ｘは、水素、フッ素、塩素及び臭素からなる群から選ばれる］からなる群から選ばれる、請求項１に記載の製造法。
  41. Ｘがフッ素である、請求項４０に記載の製造法。
  42. 一般式（VI）の化合物が、さらに製薬学的に許容しうる塩又は誘導体に変換される、請求項１に記載の製造法。
  43. 一般式（III）：
    Figure 2005528344
     ［式中、
    各Ｒ５は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ５−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、Ｎ、Ｓ又はＯから選ばれる１〜３個の原子を含有するＣ５−１２ヘテロ環基（ただし、当該ヘテロ環基は部分不飽和であってよいが、芳香族でない）、Ｃ６−１２アリールオキシ、Ｃ６−１２アルカリール、Ｃ６−１２アルカリールオキシ、ハロゲン、トリハロメチル、ヒドロキシ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ３Ｒ’、−ＳＲ’、−ＮＯ２、−ＮＲ’Ｒ”、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ’、及び−ＣＯＮＲ’Ｒ”からなる群から独立して選ばれ；
    Ｒ６は、−ＮＲ８（ＣＨ２）ｍＲ９又は−ＮＲ１０Ｒ１１であり；
    Ｒ８は、水素又はＣ１−１２アルキルであり；
    Ｒ９は、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ６−１２アリール、Ｎ、Ｓ又はＯから選ばれる１〜３個の原子を含有するＣ５−１２ヘテロ環基、−Ｎ＋（Ｏ−）Ｒ１０、及び−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３からなる群から選ばれ；
    Ｒ１０及びＲ１１は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２シアノアルキル、Ｃ５−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、及びＮ、Ｓ又はＯから選ばれる１〜３個の原子を含有するＣ５−１２ヘテロ環基からなる群から独立して選ばれる；又はＲ１０及びＲ１１は一緒になって、Ｒ１０及びＲ１１が結合している窒素原子のほかにＮ、Ｏ、又はＳから選ばれる１〜３個の原子を場合により含有する５又は６員のヘテロ環基を形成してもよく（ただし、Ｒ１０及びＲ１１によって形成されるヘテロ環基は場合によりＲ’で置換されていてもよい）；
    Ｒ１２は、水素、−ＯＨ、Ｃ１−１２アルコキシ及びＣ６−１２アリールオキシからなる群から選ばれ；
    Ｒ１３は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２ハロアルキル、及びＣ６−１２アラルキルからなる群から選ばれ；
    Ｒ’及びＲ”は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２シアノアルキル、Ｃ５−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、Ｎ、Ｓ又はＯから選ばれる１〜３個の原子を含有するＣ５−１２ヘテロ環基（ただし、当該ヘテロ環基は部分不飽和であってよいが、芳香族でない）からなる群から独立して選ばれるか、又は基−ＮＲ’Ｒ”において、Ｒ’及びＲ”置換基は一緒になって、Ｒ’及びＲ”が結合している窒素原子のほかにＮ、Ｏ、又はＳから選ばれる１〜３個の原子を場合により含有する５又は６員のヘテロ環基を形成してもよく；
    Ｊは、Ｏ、Ｓ及びＮＨからなる群から選ばれ；
    Ｋ、Ｌ及びＭの一つはＣであって、基−Ｃ（Ｏ）Ｒ６はそれに結合しており、Ｋ、Ｌ及びＭの群のその他は、ＣＲ５、ＣＲ５ ２、Ｎ、ＮＲ５、Ｏ及びＳからなる群から独立して選ばれ；
    ｎは、０、１又は２であり；
    ｍは、１、２、３、又は４であり；そして
    ｐは、０、１又は２である］の化合物の製造法であって、
    （i）一般式（I）：
    Figure 2005528344
     ［式中、Ｒ５、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、及びｐは上記定義の通り］の化合物を、
    一般式（II）：
    Ｘ２−Ｒ （II）
    の化合物と反応させて
    ［式中、
    （ａ）Ｘ１及びＸ２の一つは塩素又は臭素であり；その他方は、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル及び−Ｏ−フェニルからなる群から選ばれ；そしてＲは、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−フェニル（当該フェニルは場合により１〜３個のハロゲン原子によって置換されていてもよい）からなる群から選ばれる；
    （ｂ）Ｘ１は塩素又は臭素であり、Ｘ２は水素であり、そしてＲは、
    Figure 2005528344
     からなる群から選ばれる；又は
    （ｃ）Ｘ１は、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル又は−Ｏ−フェニルであり、Ｘ２は、
    Figure 2005528344
     であり、そしてＲは、
    Figure 2005528344
     である］、一般式（III）：
    Figure 2005528344
     の化合物を形成させるステップ［式中、Ｒ＊は、ステップ（i）の（ａ）の場合は−Ｏ−Ｒであり、ステップ（i）の（ｂ）及び（ｃ）の場合は−Ｒである］を含む製造法。
  44. 一般式（VI）：
    Figure 2005528344
     ［式中、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ５−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、Ｎ、Ｓ又はＯから選ばれる１〜３個の原子を含有するＣ５−１２ヘテロ環基（ただし、当該ヘテロ環基は部分不飽和であってよいが、芳香族でない）、Ｃ６−１２アリールオキシ、Ｃ６−１２アルカリール、Ｃ６−１２アルカリールオキシ、ハロゲン、トリハロメチル、ヒドロキシ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ３Ｒ’、−ＳＲ’、−ＮＯ２、−ＮＲ’Ｒ”、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ’、及び−ＣＯＮＲ’Ｒ”からなる群から独立して選ばれ；
    各Ｒ５は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ５−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、Ｎ、Ｓ又はＯから選ばれる１〜３個の原子を含有するＣ５−１２ヘテロ環基（ただし、当該ヘテロ環基は部分不飽和であってよいが、芳香族でない）、Ｃ６−１２アリールオキシ、Ｃ６−１２アルカリール、Ｃ６−１２アルカリールオキシ、ハロゲン、トリハロメチル、ヒドロキシ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ３Ｒ’、−ＳＲ’、−ＮＯ２、−ＮＲ’Ｒ”、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ’、及び−ＣＯＮＲ’Ｒ”からなる群から独立して選ばれ；
    Ｒ６は、−ＮＲ８（ＣＨ２）ｍＲ９又は−ＮＲ１０Ｒ１１であり；
    Ｒ８は、水素又はＣ１−１２アルキルであり；
    Ｒ９は、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ６−１２アリール、Ｎ、Ｓ又はＯから選ばれる１〜３個の原子を含有するＣ５−１２ヘテロ環基、−Ｎ＋（Ｏ−）Ｒ１０、及び−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３からなる群から選ばれ；
    Ｒ１０及びＲ１１は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２シアノアルキル、Ｃ５−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、及びＮ、Ｓ又はＯから選ばれる１〜３個の原子を含有するＣ５−１２ヘテロ環基からなる群から独立して選ばれる；又はＲ１０及びＲ１１は一緒になって、Ｒ１０及びＲ１１が結合している窒素原子のほかにＮ、Ｏ、又はＳから選ばれる１〜３個の原子を場合により含有する５又は６員のヘテロ環基を形成してもよく（ただし、Ｒ１０及びＲ１１によって形成されるヘテロ環基は場合によりＲ’で置換されていてもよい）；
    Ｒ１２は、水素、−ＯＨ、Ｃ１−１２アルコキシ及びＣ６−１２アリールオキシからなる群から選ばれ；
    Ｒ１３は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２ハロアルキル、及びＣ６−１２アラルキルからなる群から選ばれ；
    Ｒ’及びＲ”は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２シアノアルキル、Ｃ５−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、Ｎ、Ｓ又はＯから選ばれる１〜３個の原子を含有するＣ５−１２ヘテロ環基（ただし、当該ヘテロ環基は部分不飽和であってよいが、芳香族でない）からなる群から独立して選ばれるか、又は基−ＮＲ’Ｒ”において、Ｒ’及びＲ”置換基は一緒になって、Ｒ’及びＲ”が結合している窒素原子のほかにＮ、Ｏ、又はＳから選ばれる１〜３個の原子を場合により含有する５又は６員のヘテロ環基を形成してもよく；
    Ｊは、Ｏ、Ｓ及びＮＨからなる群から選ばれ；
    Ｋ、Ｌ及びＭの一つはＣであって、基−Ｃ（Ｏ）Ｒ６はそれに結合しており、Ｋ、Ｌ及びＭの群のその他は、ＣＲ５、ＣＲ５ ２、Ｎ、ＮＲ５、Ｏ及びＳからなる群から独立して選ばれ；
    ｎは、０、１又は２であり；
    ｍは、１、２、３、又は４であり；そして
    ｐは、０、１又は２である］のインドリノンの製造法であって、一般式（III）：
    Figure 2005528344
     ［式中、Ｒ５、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、及びｐは上記定義の通り、そして
    Ｒ＊は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−フェニル（ただし、当該フェニルは場合により１〜３個のハロゲン原子によって置換されていてもよい）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−フェニル（ただし、当該フェニルは場合により１〜３個のハロゲン原子によって置換されていてもよい）、
    Figure 2005528344
     からなる群から選ばれる］の化合物を、一般式（IV）：
    Figure 2005528344
     ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は上記定義の通り］の化合物、及び一般式（V）：
    ＨＲ６ （V）
    ［式中、Ｒ６は上記定義の通り］のアミンと反応させて、一般式（VI）のインドリノンを形成させるステップを含む製造法。
  45. 一般式（III）：
    Figure 2005528344
     ［式中、
    各Ｒ５は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ５−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、Ｎ、Ｓ又はＯから選ばれる１〜３個の原子を含有するＣ５−１２ヘテロ環基（ただし、当該ヘテロ環基は部分不飽和であってよいが、芳香族でない）、Ｃ６−１２アリールオキシ、Ｃ６−１２アルカリール、Ｃ６−１２アルカリールオキシ、ハロゲン、トリハロメチル、ヒドロキシ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ３Ｒ’、−ＳＲ’、−ＮＯ２、−ＮＲ’Ｒ”、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ’、及び−ＣＯＮＲ’Ｒ”からなる群から独立して選ばれ；
    Ｊは、Ｏ、Ｓ、及びＮＨからなる群から選ばれ；
    Ｋ、Ｌ及びＭの一つはＣであって、基−Ｃ（Ｏ）Ｒ６はそれに結合しており、Ｋ、Ｌ及びＭの群のその他は、ＣＲ５、ＣＲ５ ２、Ｎ、ＮＲ５、Ｏ及びＳからなる群から独立して選ばれ；
    ｐは、０、１又は２であり、そして
    Ｒ＊は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−フェニル（ただし、当該フェニルは場合により１〜３個のハロゲン原子によって置換されていてもよい）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−フェニル（ただし、当該フェニルは場合により１〜３個のハロゲン原子によって置換されていてもよい）、
    Figure 2005528344
     からなる群から選ばれる］の化合物。
  46. Ｒ＊が、
    Figure 2005528344
     である、請求項４５に記載の化合物。
  47. が、
    Figure 2005528344
     である、請求項４５に記載の化合物。
  48. 一般式（VI）の化合物が、
    Figure 2005528344
    Figure 2005528344
    Figure 2005528344
    Figure 2005528344
     からなる群から選ばれる、請求項１に記載の製造法。
JP2003569632A 2002-02-15 2003-02-14 インドリノン誘導体の製造法 Pending JP2005528344A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US2002/004407 WO2002066463A1 (en) 2001-02-15 2002-02-15 3-(4-amidopyrrol-2-ylmethlidene)-2-indolinone derivatives as protein kinase inhibitors
US41173202P 2002-09-18 2002-09-18
PCT/US2003/004520 WO2003070725A2 (en) 2002-02-15 2003-02-14 Process for preparing indolinone derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2005528344A true JP2005528344A (ja) 2005-09-22

Family

ID=33029733

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2003569632A Pending JP2005528344A (ja) 2002-02-15 2003-02-14 インドリノン誘導体の製造法

Country Status (16)

Country Link
US (2) US7119209B2 (ja)
EP (1) EP1476443A2 (ja)
JP (1) JP2005528344A (ja)
KR (1) KR100657110B1 (ja)
CN (1) CN1308326C (ja)
AR (1) AR041247A1 (ja)
AU (1) AU2003216282A1 (ja)
BR (1) BR0307721A (ja)
CA (1) CA2475455A1 (ja)
HK (1) HK1078075A1 (ja)
MX (1) MXPA04006992A (ja)
PL (1) PL372302A1 (ja)
RS (1) RS70904A (ja)
RU (1) RU2299209C2 (ja)
TW (1) TWI289560B (ja)
WO (1) WO2003070725A2 (ja)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR042586A1 (es) * 2001-02-15 2005-06-29 Sugen Inc 3-(4-amidopirrol-2-ilmetiliden)-2-indolinona como inhibidores de la protein quinasa; sus composiciones farmaceuticas; un metodo para la modulacion de la actividad catalitica de la proteinquinasa; un metodo para tratar o prevenir una afeccion relacionada con la proteinquinasa
US7119209B2 (en) * 2002-02-15 2006-10-10 Pharmacia & Upjohn Company Process for preparing indolinone derivatives
US7452913B2 (en) * 2003-02-24 2008-11-18 Pharmacia & Upjohn Company Polymorphs of pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors
WO2005023765A1 (en) * 2003-09-11 2005-03-17 Pharmacia & Upjohn Company Llc Method for catalyzing amidation reactions by the presence of co2
KR20060058728A (ko) * 2003-10-02 2006-05-30 파마시아 앤드 업존 캄파니 엘엘씨 피롤-치환된 인돌리논 화합물의 염 및 다형체
US20060009510A1 (en) * 2004-07-09 2006-01-12 Pharmacia & Upjohn Company Llc Method of synthesizing indolinone compounds
EP1893194A4 (en) * 2005-05-26 2009-07-01 Scripps Research Inst IMPROVED PROTEIN KINASE HEMMER ON INDOLINON BASE
SI1928858T1 (sl) 2005-09-19 2009-10-31 Pfizer Prod Inc Trde solne oblike s pirolom substituiranega 2-indolinona
US20090004213A1 (en) * 2007-03-26 2009-01-01 Immatics Biotechnologies Gmbh Combination therapy using active immunotherapy
EP2253629A1 (en) 2007-11-21 2010-11-24 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphs of racemic sunitinib malate, compositions containing them and preparation thereof
US20100256392A1 (en) * 2007-11-21 2010-10-07 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphs of sunitinib base and processes for preparation thereof
EP2098521A1 (en) * 2008-03-06 2009-09-09 Ratiopharm GmbH Crystal forms of N-[2-(diethylamino) ethyl]-5-[fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1H-pyrolle-3-carboxamide and methods for their prepparation
JP2011516488A (ja) * 2008-03-31 2011-05-26 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド スニチニブ及びその塩の調製方法
KR20100135910A (ko) 2008-04-16 2010-12-27 낫코 파마 리미티드 수니티닙 염기의 신규한 다형 형태
CA2724310A1 (en) 2008-06-23 2009-12-30 Natco Pharma Limited Process for the preparation of high purity sunitinib and its pharmaceutically acceptable salt
WO2009156837A2 (en) * 2008-06-26 2009-12-30 Medichem, S.A. Amorphous form of a 3-pyrrole substituted 2-indolinone malate salt
KR20110036588A (ko) 2008-07-24 2011-04-07 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 수니티닙 아세테이트 및 이의 다형을 통한 수니티닙 말레이트의 제조 방법
WO2010023473A2 (en) * 2008-08-25 2010-03-04 Generics [Uk] Limited Novel crystalline form and processes for its preparation
JP2012500838A (ja) * 2008-08-25 2012-01-12 ジェネリクス・（ユーケー）・リミテッド スニチニブの新規な多形およびその調製方法
WO2011004200A1 (en) 2009-07-10 2011-01-13 Generics [Uk] Limited Novel pyrrole derivatives
WO2011104555A2 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Generics [Uk] Limited Novel process
EP2545034A1 (en) 2010-03-10 2013-01-16 Synthon B.V. A process for amidation of pyrrole carboxylate compounds
WO2011128699A2 (en) 2010-04-16 2011-10-20 Generics [Uk] Limited Novel process
WO2012042421A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Pfizer Inc. Method of treating abnormal cell growth
EP2635568B1 (en) 2010-11-01 2017-08-16 Scinopharm (Kunshan) Biochemical Technology Co., Ltd. Processes for the preparation of 3-(pyrrol-2-yl)methylene)-2-pyrrolones using 2-silyloxy-pyrroles
AU2012240018A1 (en) * 2011-04-08 2013-10-10 Beta Pharma, Inc. New indolinone protein kinase inhibitors
CN104284674A (zh) 2012-05-04 2015-01-14 辉瑞公司 ***相关抗原及基于疫苗的免疫治疗疗法
PE20171142A1 (es) 2013-11-01 2017-08-10 Pfizer Vectores para expresion de antigenos asociados a prostata
CN104744442B (zh) * 2013-12-25 2019-05-28 江苏豪森药业集团有限公司 苹果酸舒尼替尼的制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6316635B1 (en) 1995-06-07 2001-11-13 Sugen, Inc. 2-indolinone derivatives as modulators of protein kinase activity
EP1014953B1 (en) 1997-03-05 2012-04-25 Sugen, Inc. Formulations for hydrophobic pharmaceutical agents
US6316429B1 (en) 1997-05-07 2001-11-13 Sugen, Inc. Bicyclic protein kinase inhibitors
US6133305A (en) 1997-09-26 2000-10-17 Sugen, Inc. 3-(substituted)-2-indolinones compounds and use thereof as inhibitors of protein kinase activity
EP1066257A2 (en) 1998-03-26 2001-01-10 Sugen, Inc. Heterocylic classes of compounds for the modulating tyrosine protein kinase
US20020010203A1 (en) 1999-12-22 2002-01-24 Ken Lipson Methods of modulating c-kit tyrosine protein kinase function with indolinone compounds
NZ520640A (en) * 2000-02-15 2005-04-29 Upjohn Co Pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors
AR042586A1 (es) * 2001-02-15 2005-06-29 Sugen Inc 3-(4-amidopirrol-2-ilmetiliden)-2-indolinona como inhibidores de la protein quinasa; sus composiciones farmaceuticas; un metodo para la modulacion de la actividad catalitica de la proteinquinasa; un metodo para tratar o prevenir una afeccion relacionada con la proteinquinasa
TWI259081B (en) * 2001-10-26 2006-08-01 Sugen Inc Treatment of acute myeloid leukemia with indolinone compounds
US7119209B2 (en) * 2002-02-15 2006-10-10 Pharmacia & Upjohn Company Process for preparing indolinone derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
TW200410958A (en) 2004-07-01
RU2299209C2 (ru) 2007-05-20
RU2004124711A (ru) 2006-01-20
WO2003070725A3 (en) 2004-01-15
US20030229229A1 (en) 2003-12-11
EP1476443A2 (en) 2004-11-17
MXPA04006992A (es) 2004-11-10
BR0307721A (pt) 2005-01-25
AU2003216282A1 (en) 2003-09-09
KR100657110B1 (ko) 2006-12-12
TWI289560B (en) 2007-11-11
US7119209B2 (en) 2006-10-10
CA2475455A1 (en) 2003-08-28
US20050171357A1 (en) 2005-08-04
CN1671693A (zh) 2005-09-21
KR20040081203A (ko) 2004-09-20
PL372302A1 (en) 2005-07-11
RS70904A (en) 2006-10-27
WO2003070725A2 (en) 2003-08-28
HK1078075A1 (en) 2006-03-03
AR041247A1 (es) 2005-05-11
CN1308326C (zh) 2007-04-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2005528344A (ja) インドリノン誘導体の製造法
RU2288914C2 (ru) Новые замещенные индолы
RU2444520C2 (ru) Способ синтеза 5-(метил-1н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)бензамида
US8778955B2 (en) Indole derivatives or benzimidazole derivatives for modulating IkB kinase
CN103562200A (zh) 用于治疗关节炎的新咪唑衍生物
Gordillo-Cruz et al. Synthesis of 3-tetrazolylmethyl-azepino [4, 5-b] indol-4-ones in two reaction steps:(Ugi-azide/N-acylation/SN 2)/free radical cyclization and docking studies to a 5-Ht 6 model
CN1342147A (zh) 具有抗炎、止痛和抗血栓形成活性的硝基氧基衍生物
IL235097A (en) History of insulin-2 and as protein kinase inhibitors
JP2000063363A (ja) 新規なトリアゾール誘導体
CN1033800A (zh) 茚满衍生物和其制备方法
CN115215847A (zh) 一类kras-sos1抑制剂、其制备方法及其应用
EP0116628B1 (en) 1-acyl-3-pyridylmethylguanidines and their use as antihypertensive agents
FR2643373A1 (fr) Nouveaux derives des bisarylalcenes, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JPH0144708B2 (ja)
Çapana et al. Synthesis of novel C-2 substituted imidazoline derivatives having the norbornene/dibenzobarrelene skeletons
SU450804A1 (ru) Способ получени производных имидазола
Petrov et al. Synthesis of 2, 4 (1 H, 3 H)-quinazolinedione and 3-substituted 2, 4 (1 H, 3 H)-quinazolinediones
JPH03264581A (ja) インドール誘導体
JPH0576471B2 (ja)
CN1054377C (zh) 咪唑的新二环衍生物及其制法药物、用途和含它们的药用组合物
JP2751970B2 (ja) アゾリジン及びその製法
JPS62126169A (ja) アミノアルキルフエノキシ誘導体
Meriç et al. Syntheses and structure elucidation of some 1-and 2-(aryl) substituted 4, 5-bis (4-methoxyphenyl) imidazole derivatives
JPH01104041A (ja) Ｎ−［（２−オキソ−１−ピロリジニル）アセチル］ピペラジン誘導体、その製造方法および老人性痴呆症薬
WO1997003059A1 (fr) Derives de 4-(aminomethyle substitue)thiazoline

Legal Events

Date Code Title Description
A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20080723

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20080801

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20081027

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20081104

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20090327