JP2005517655A - Ｃｂ１アンタゴニストとしての５，６−ジアリール−ピラジン−２−アミド誘導体 - Google Patents

Ｃｂ１アンタゴニストとしての５，６−ジアリール−ピラジン−２−アミド誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、式(Ｉ)の化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物ならびに結晶形に関し、そして、かかる化合物の製造方法、肥満症、精神疾患ならびに神経疾患の治療におけるその使用、治療におけるその使用方法およびそれを含む医薬組成物に関する
【化１】
Figure 2005517655

[式中、Ｒ1およびＲ2は、Ｃ1-6アルキル基；置換されていても良い(アミノ)Ｃ1-4アルキル−基；置換されていても良い非芳香族Ｃ3-15炭素環式基；(Ｃ3-12シクロアルキル)Ｃ1-3アルキル−基；ｒが０、１、２、３、または４である−(ＣＨ2)r(フェニル)s基(ｒが０の場合、ｓは１であり、他の場合、ｓは１または２であり、フェニル基はＺで表される１、２または３個の基により独立して置換されていても良い)；ナフチル；アントラセニル；１個の窒素および所望により以下(酸素、硫黄、または追加の窒素)の内１個を含む飽和５−８員ヘテロ環基；１−アダマンチルメチル；ｔが０、１、２、３または４であり、アルキレン鎖が置換されていても良く、そしてＨｅｔが芳香族複素環を表す−(ＣＨ2)tＨｅｔ基；を独立して表し、あるいは、Ｒ1はＨを表しＲ2は上記のものであり；あるいは，Ｒ1とＲ2は、これが結合している窒素原子と共に、１個の窒素および所望により以下(酸素、硫黄、または追加の窒素)の内１個を含む前記のように置換されていても良い飽和５−８員ヘテロ環基を表し；ＸはＣＯまたはＳＯ2であり；Ｙは存在しないかあるいはＣ1-3アルキル基により置換されていても良いＮＨを表し；Ｒ3およびＲ4は、Ｚにより置換されているフェニル、チエニルまたはピリジルを独立して表し；Ｚは、Ｃ1-3アルキル基、Ｃ1-3アルコキシ基、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルホニル、ニトロ、アミノ、モノまたはジＣ1-3アルキルアミノ、モノまたはジＣ1-3アルキルアミド、Ｃ1-3アルキルスルホニル、Ｃ1-3アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、カルバモイル、モノまたはジＣ1-3アルキルカルバモイル、スルファモイルおよびアセチルを表し；そして、Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1-3アルキル基、Ｃ1-3アルコキシメチル基、トリフルオロメチル、ヒドロキシＣ1-3アルキル基、Ｃ1-3アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、カルバモイル、モノまたはジＣ1-3アルキルカルバモイル、アセチル、または式−ＣＯＮＨＮＲaＲbのヒドラジノカルボニルを表す(但し書きを伴う)]。

Description

発明の詳細な説明
発明の属する技術分野
本発明は、式Ｉの特定のピラジンカルボキサミド化合物、かかる化合物の製造方法、肥満症、精神疾患および神経疾患の治療におけるその使用、治療におけるその使用方法およびそれを含む医薬組成物に関する。
発明の背景
特定のＣＢ1モジュレーター（アンタゴニストまたは逆アゴニストとして知られる）は、肥満症、精神疾患および神経疾患の治療に有用であることが知られている（ＷＯ０１／７０７００およびＥＰ６５６３５４）。しかしながら、改善された物理化学的性質および／または薬物動態学（ＤＭＰＫ）的性質および／または薬力学的性質を有するＣＢ1モジュレーターが求められている。
ピラジンカルボキサミドは、抗血栓性を有することが報告されている（ＷＯ９２／０２５１３）。該文書に開示されている化合物は、本発明の化合物クレームから除外されている。５，６−ジフェニル−２−ピラジンカルボン酸は、ＣＨ４５８３６１に開示されている。
発明の詳細な説明
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ，溶媒和物ならびに結晶形に関する
Figure 2005517655
［式中、Ｒ1およびＲ2は、
Ｃ1-6アルキル基；
アミノが１以上のＣ1-3アルキル基により置換されていても良い（アミノ）Ｃ1-4アルキル−基；
置換されていても良い非芳香族Ｃ3-15炭素環式基；
（Ｃ3-12シクロアルキル）Ｃ1-3アルキル−基；
ｒが０、１、２、３、または４である−（ＣＨ2）r（フェニル）s基（ｒが０の場合、ｓは１であり、他の場合、ｓは１または２であり、フェニル基はＺで表される１、２または３個の基により独立して置換されていても良い）；
ナフチル；
アントラセニル；
１個の窒素および所望により以下（酸素、硫黄、または追加の窒素）の内１個を含む飽和５−８員ヘテロ環基（ここでヘテロ環基は、１以上のＣ1-3アルキル基、ヒドロキシルまたはベンジルにより置換されていても良い）；
１−アダマンチルメチル；
ｔが０、１、２、３または４であり、アルキレン鎖が１以上のＣ1-3アルキル基により置換されていても良く、そしてＨｅｔがＣ1-5アルキル基、Ｃ1-5アルコキシ基またはハロから選択される１、２または３個の基により置換されていても良い芳香族複素環を表す−（ＣＨ2）tＨｅｔ基；
を独立して表し、
あるいは、Ｒ1はＨを表しＲ2は上記のものであり；
あるいは，Ｒ1とＲ2は、これが結合している窒素原子と共に、１個の窒素および所望により以下（酸素、硫黄、または追加の窒素）の内１個を含む飽和５−８員ヘテロ環基（ここでヘテロ環基は、１以上のＣ1-3アルキル基、ヒドロキシルまたはベンジルにより置換されていても良い）を表し；
ＸはＣＯまたはＳＯ2であり；
Ｙは存在しないかあるいはＣ1-3アルキル基により置換されていても良いＮＨを表し；
Ｒ3およびＲ4は、Ｚにより表される１、２または３個の基によりそれぞれが置換されていても良いフェニル、チエニルまたはピリジルを独立して表し；
Ｚは、Ｃ1-3アルキル基、Ｃ1-3アルコキシ基、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルホニル、ニトロ、アミノ、モノまたはジＣ1-3アルキルアミノ、モノまたはジＣ1-3アルキルアミド、Ｃ1-3アルキルスルホニル、Ｃ1-3アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、カルバモイル、モノまたはジＣ1-3アルキルカルバモイル、スルファモイルおよびアセチルを表し；そして
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1-3アルキル基、Ｃ1-3アルコキシメチル基、トリフルオロメチル、ヒドロキシＣ1-3アルキル基、Ｃ1-3アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、カルバモイル、モノまたはジＣ1-3アルキルカルバモイル、アセチル、またはＲaおよびＲbがそれぞれＲ1およびＲ2に関して前述したものである式−ＣＯＮＨＮＲaＲbのヒドラジノカルボニルである；
但し、Ｒ1およびＲ2が、これと結合している窒素原子と共に、４−メチルピペラジン−１−イルを表すかあるいはＲ1がＨを表しＲ2がメチルまたは１−ベンジルピペリジン−４−イルを表し；ＸがＣＯであり；Ｙが存在せずそしてＲ5がＨである場合、Ｒ3およびＲ4が両方とも４−メトキシフェニルを表すことは無い］。
ここで、式Ｉの化合物におけるＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5のさらなる例を以下に示す。かかる例は、適切な場合には、前記あるいは後記の定義、特許請求の範囲または実施例のいずれにも用いることができる事が理解されるであろう。
式Ｉの化合物の１つのグループにおいて、Ｒ1はＨを表し、Ｒ2はシクロヘキシルを表し、ＸはＣＯであり、そしてＹは存在しない。
式Ｉの化合物の第２のグループにおいて、Ｒ1およびＲ2は、これと結合している窒素原子と共に１−ピペリジニルを表す。
式Ｉの化合物の第３のグループにおいて、Ｒ1はＨを表し、そしてＲ2はフェニルを表す。
式Ｉの化合物の第４のグループは、式Ｉａおよびその薬学的に許容される塩、溶媒和物ならびに結晶形により表される
Figure 2005517655
（式中、Ｒ2はシクロヘキシル、１−ピペリジニルまたはフェニルを表し；
Ｒ6はＨ、クロロ、ブロモ、メチルまたはメトキシを表し；そして
Ｒ7がＨを表す場合、Ｒ8はＨまたはクロロを表し；そして
Ｒ7がクロロを表す場合、Ｒ8はＨまたはクロロを表す）。
式Ｉの化合物の第５のグループにおいて、Ｒ5はＨである。
式Ｉの化合物の第６のグループにおいて、ＸはＣＯである。
式Ｉの化合物の第７のグループにおいて、ＸはＳＯ2である。
式Ｉの化合物の第８のグループにおいて、Ｙは存在しない。
”薬学的に許容される塩”は、かかる塩が存在しうる場合、薬学的に許容される酸およ
び塩基付加塩の両方を含む。式Ｉの化合物の薬学的に許容される適切な塩は、例えば、十分な塩基性を有する式Ｉの化合物の酸付加塩（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸などの無機または有機酸との酸付加塩）；あるいは、例えば、十分な酸性を有する式Ｉの化合物の塩（例えば、ナトリウム、カルシウムまたはマグネシウム塩などのアルカリまたはアルカリ土塁金属塩、あるいはアンモニウム塩、あるいはメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン、またはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンなどの有機塩基との塩）である。
本明細書および添付の特許請求の範囲の全体に渡って、与えられた化学式または名称は、全ての立体および光学異性体ならびにそれのラセミ体のみならず、各エナンチオマーの異なる組成の混合物をも含み、ここで、かかる異性体およびエナンチオマーは、それの薬学的に許容される塩のみならず、例えば水和物などのそれの溶媒和物として存在するとしなければならない。異性体は、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶などの慣用法を用いて分離することができる。エナンチオマーは、例えば分別結晶、分割またはＨＰＬＣなどによるラセミ体の分離により単離することができる。ジアステレオマーは、例えば分別結晶、ＨＰＬＣまたはフラッシュクロマトグラフィーによる異性体混合物の分離により単離することができる。あるいはまた、立体異性体は、ラセミ化またはエピマー化を起こさない条件を用いるキラル出発物質からのキラル合成により、あるいはキラル試薬を用いる誘導体化により合成できる。全ての立体異性体を本明細書の範囲に含む。考えられる全ての互変異性体を本発明の範囲に含む。
以下の定義は、明細書および添付の特許請求の範囲全体に渡って適用されるものとする。
特記しない限り、”アルキル”という用語は、直鎖あるいは分枝鎖のアルキル基のいずれかを言う。該アルキルの例は、メチル、エチル、Ｎ−プロピル、イソプロピル、Ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルを含む。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよび三級ブチルである。
特記しない限り、”アルコキシ”という用語はＯ−アルキルを意味し、ここでアルキル
は前記で定義のものである。
特記しない限り、”ハロゲン”という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味
するものとする。
本発明の特定の化合物は、以下の内の１個以上であり、
Ｎ−（１−ピペリジニル）−５，６−ジフェニル−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（１−ピペリジニル）−５，６−ビス（４−ブロモフェニル）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（１−ピペリジニル）−５，６−ビス（４−メチルフェニル）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（１−ピペリジニル）−５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（１−ピペリジニル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（１−ピペリジニル）−５，６−ビス（２−クロロフェニル）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−シクロヘキシル−５，６−ジフェニル−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−シクロヘキシル−５，６−ビス（４−ブロモフェニル）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−シクロヘキシル−５，６−ビス（４−メチルフェニル）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−シクロヘキシル−５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−シクロヘキシル−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−シクロヘキシル−５，６−ビス（２−クロロフェニル）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ，５，６−トリフェニル−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−フェニル−５，６−ビス（４−メチルフェニル）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−フェニル−５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−フェニル−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−フェニル−５，６−ビス（２−クロロフェニル）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（１−ピペリジニル）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ピラジンカルボキサミド；および
Ｎ−（１−ピペリジニル）−６−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ピラジンカルボキサミド；
そして適切な場合、その光学異性体、互変異性体、立体異性体、およびラセミ体ならびに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物および結晶形である。
製造方法
本発明の化合物は、以下に概説したいずれの方法を用いても製造できる。しかしながら、本発明はこれらの方法に限定されるものではなく、従来技術における、構造関連化合物に関して記載されている方法によっても製造できる。
ＸがＣＯである式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物
Figure 2005517655
（式中、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は前記のものである）
と式ＩＩＩのアミン
Figure 2005517655
とを、不活性溶媒（例えばジクロロメタン）中で、カップリング剤（例えば、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドなどのカルボジイミド）の存在下、所望により触媒（例えば、４−ジメチルアミノピリジンなどの塩基性触媒）を存在させ、−２５℃〜１５０℃の温度範囲で反応させることにより、製造できる。
ＸがＳＯ2である式Ｉの化合物は、式ＩＶの化合物
Figure 2005517655
（式中、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は前記のものであり、Ａはハロを表す）
と、式ＩＶのアミン
Figure 2005517655
とを、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、所望により触媒（例えば、４−ジメチルアミノ−ピリジンなどの塩基性触媒）の存在下、−２５℃〜１５０℃の温度範囲で反応させることにより製造できる。
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶの化合物は、実施例に記載の方法および当業者に公知の他の方法により製造できる。式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶの特定の化合物は新規であり、本発明の有用な中間体のさらなる側面として、その権利を請求する。とりわけ、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が、５，６−ジフェニル−２−ピラジンカルボン酸および５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−ピラジンカルボン酸を例外として、前記のものである式ＩＩの化合物の権利を主張する。
本発明の化合物は、慣用法を用いて、その反応混合物から分離することができる。
本発明の化合物を得るために、代替法により、そして場合によりさらに便利な方法を用いて、前記の各製造ステップを異なる順序で実施し、および／または各反応を全体の反応経路における異なる段階で実施することができることを、当業者は理解するであろう（即ち、特定の反応を用いて、前記に関連したものへの異なる中間体に化学変換を実施することができる）。
”不活性溶媒”という用語は、所望の生成物の収率の低下をもたらすように、出発物質
、試薬、中間体または生成物と反応しない溶媒のことを言う。
製剤
本発明の化合物は、通常、薬学的に許容される剤形で、活性成分または薬学的に許容される付加塩を含んでなる製剤の形で、経口、非経口、静脈内、筋肉内、皮下または他の注射経路、口腔内、経直腸、経膣、経皮および／または経鼻および／または吸入の経路により投与される。治療すべき疾患と患者ならびに投与経路により、組成物を種々の投与量で投与することができる。
ヒトの治療処置における本発明の化合物の適切な１日量は、約０．００１−１０ｍｇ／体重（ｋｇ）であり、好ましくは０．０１−１ｍｇ／体重（ｋｇ）である。
とりわけ、錠剤またはカプセル剤などの経口製剤が好ましく、これは、０．５ｍｇから５００ｍｇの範囲で、例えば、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇおよび２５０ｍｇで、活性化合物の投与量を提供するために、当業者に公知の方法により製剤化できる。
本発明の化合物は、オルリスタットなどの他の抗肥満薬またはシブトラミンなどのモノアミン再取り込み阻害剤と併用することもできる。さらに、本発明の化合物は、肥満症に関連する疾患または症状（例えば、ＩＩ型糖尿病、代謝症候群、脂質異常代謝、耐糖能異常、高血圧、冠動脈疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、変形性関節症および一部の癌）および精神神経症状の治療に有用な治療剤とも併用することができる。
本発明のさらなる側面によれば、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤および／または担体と混合した、本発明化合物のいずれか、あるいは薬学的に許容されるその誘導体を含む医薬製剤もまた提供される。
薬理学的性質
式（Ｉ）の化合物は、肥満症、精神障害などの精神疾患、精神***病、双極性障害、不安、不安うつ病、うつ病、認知障害、記憶障害、強迫性障害、食欲不振、過食症、ＡＤＨＤなどの注意欠陥障害、てんかんおよび関連疾患、痴呆などの神経疾患、神経疾患（例えば、多発性硬化症）、レイノー症候群、パーキンソン病およびアルツハイマー病の治療に有用である。本化合物はまた、免疫、心血管、生殖および内分泌障害、敗血症ショックならびに呼吸器および消化器系に関連する疾患（例えば下痢）に有用な可能性がある。本化合物はまた、例えば、薬物（ニコチン、エタノール、コカイン、アヘン剤など）依存の治療および／または薬物（ニコチン、エタノール、コカイン、アヘン剤など）離脱症状の治療など、長期乱用、常用および／または再発兆候の治療における薬剤として有用な可能性がある。本化合物は、禁煙に通常伴う体重の増加を解消する事もできる。
もう１つの側面において、本発明は、医薬としての使用のための、前記の式Ｉの化合物を提供する。
本発明のさらなる側面において、肥満症、精神障害などの精神疾患、精神***病、双極性障害、不安、不安うつ病、うつ病、認知障害、記憶障害、強迫性障害、食欲不振、過食症、ＡＤＨＤなどの注意欠陥障害、てんかんおよび関連疾患、痴呆などの神経疾患、神経疾患（例えば、多発性硬化症）、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病、免疫、心血管、生殖および内分泌障害、敗血症ショック、呼吸器および消化器系に関連する疾患（例えば、下痢）、および薬物（ニコチン、エタノール、コカイン、アヘン剤など）依存の治療および／または薬物（ニコチン、エタノール、コカイン、アヘン剤など）離脱症状の治療など、長期乱用、常用および／または再発兆候の治療または予防のための医薬の製造における式Ｉの化合物（但し書きの化合物を含む）の使用を提供する。
よりさらなる側面において、本発明は、肥満症、精神***病および双極性障害などの精神障害などの精神疾患、不安、不安うつ病、うつ病、認知障害、記憶障害、強迫性障害、食欲不振、過食症、ＡＤＨＤなどの注意欠陥障害、てんかんおよび関連疾患、痴呆などの神経疾患、神経疾患（例えば、多発性硬化症）、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病、免疫、心血管、生殖および内分泌障害、敗血症ショック、呼吸器および消化器系に関連する疾患（例えば、下痢）、および薬物（ニコチン、エタノール、コカイン、アヘン剤など）依存の治療および／または薬物（ニコチン、エタノール、コカイン、アヘン剤など）離脱症状の治療など、長期乱用、常用および／または再発兆候の治療法であって、薬理学的有効量の式Ｉの化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物ならびに結晶形を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる該方法を提供する
Figure 2005517655
［式中、Ｒ1およびＲ2は、
Ｃ1-6アルキル基；
アミノが１以上のＣ1-3アルキル基により置換されていても良い（アミノ）Ｃ1-4アルキル−基；
置換されていても良い非芳香族Ｃ3-15炭素環式基；
（Ｃ3-12シクロアルキル）Ｃ1-3アルキル−基；
ｒが０、１、２、３、または４である−（ＣＨ2）r（フェニル）s基（ｒが０の場合、ｓは１であり、他の場合、ｓは１または２であり、フェニル基はＺで表される１、２または３個の基により独立して置換されていても良い）；
ナフチル；
アントラセニル；
１個の窒素および所望により以下（酸素、硫黄、または追加の窒素）の内１個を含む飽和５−８員ヘテロ環基（ここでヘテロ環基は、１以上のＣ1-3アルキル基、ヒドロキシルまたはベンジルにより置換されていても良い）；
１−アダマンチルメチル；
ｔが０、１、２、３または４であり、アルキレン鎖が１以上のＣ1-3アルキル基により置換されていても良く、そしてＨｅｔがＣ1-5アルキル基、Ｃ1-5アルコキシ基またはハロから選択される１、２または３個の基により置換されていても良い芳香族複素環を表す−（ＣＨ2）tＨｅｔ基；
を独立して表し、
あるいは、Ｒ1はＨを表しＲ2は上記のものであり；
あるいは，Ｒ1とＲ2は、これが結合している窒素原子と共に、１個の窒素および所望により以下（酸素、硫黄、または追加の窒素）の内１個を含む飽和５−８員ヘテロ環基（ここでヘテロ環基は、１以上のＣ1-3アルキル基、ヒドロキシルまたはベンジルにより置換されていても良い）を表し；
ＸはＣＯまたはＳＯ2であり；
Ｙは存在しないかあるいはＣ1-3アルキル基により置換されていても良いＮＨを表し；
Ｒ3およびＲ4は、Ｚにより表される１、２または３個の基によりそれぞれが置換されていても良いフェニル、チエニルまたはピリジルを独立して表し；
Ｚは、Ｃ1-3アルキル基、Ｃ1-3アルコキシ基、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルホニル、ニトロ、アミノ、モノまたはジＣ1-3アルキルアミノ、モノまたはジＣ1-3アルキルアミド、Ｃ1-3アルキルスルホニル、Ｃ1-3アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、カルバモイル、モノまたはジＣ1-3アルキルカルバモイル、スルファモイルおよびアセチルを表し；そして
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1-3アルキル基、Ｃ1-3アルコキシメチル基、トリフルオロメチル、ヒドロキシＣ1-3アルキル基、Ｃ1-3アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、カルバモイル、モノまたはジＣ1-3アルキルカルバモイル、アセチル、またはＲaおよびＲbがそれぞれＲ1およびＲ2に関して前述したものである式−ＣＯＮＨＮＲaＲbのヒドラジノカルボニルである］。
本発明の化合物は、例えば、食欲並びに体重の減少、体重減少の維持およびリバウンドの予防による肥満症の治療にとりわけ有用である。
（実施例）
略語
ＤＣＭ−ジクロロメタン
ＤＭＦ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ−４−ジメチルアミノピリジン
ＥＤＣ−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＴＥＡ−トリエチルアミン
ＴＦＡ−トリフルオロ酢酸
ＤＭＳＯ−ジメチルスルホキシド
ＤＥＡ−ジエチルアミン
ＰＣＣ−塩化クロム酸ピリジニウム
ＤＣＭ−ジクロロメタン
ｔ 三重線
ｓ 一重線
ｄ 二重線
ｑ 四重線
qvint 五重線
ｍ 多重線
ｂｒ 広い
ｂｓ 広い一重線
ｄｍ 多重線の二重線
ｂｔ 広い三重線
ｄｄ 二重線の二重線
一般的実験法
マススペクトルは、空気圧(pneumatically assisted)エレクトロスプレーインターフェース(ＬＣ-ＭＳ)を共に備えた、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ シングル四重極またはＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＬＣＺ シングル四重極質量分析計のいずれかを用いて測定した。Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ ３００ または、Ｖａｒｉａｎ Ｉｎｏｖａ ５００ のいずれかを用い、３００または５００ＭＨｚの1Ｈ周波数で操作して1Ｈ ＮＭＲ 測定を行った。ＣＤＣｌ3を内部標準として用い、ｐｐｍで化学シフトを示した。
質量起動型(mass triggered)フラクションコレクターである、１９x１００ｍｍ C８カラムを装着したＳｈｉｍａｄｚｕ ＱＰ ８０００ シングル四重極質量分析計を用いるセミ分取ＨＰＬＣにより精製を行った。移動層には、特記しない場合、アセトニトリルおよび緩衝液(０．１Ｍ ＮＨ4Ａｃ：アセトニトリル ９５：５)を用いた。
異性体の分離には、Ｋｒｏｍａｓｉｌ ＣＮ Ｅ９３４４(２５０ｘ２０ｍｍ i.d.)カラムを用いた。ヘプタン：酢酸エチル：ＤＥＡ(９５：５：０．１)を移動層(１ｍｌ/min)に用いた。フラクション収集には、ＵＶ検出器(３３０ｎｍ)をガイドに用いた。
中間体の合成
以下の中間体は、市販されていないので、製造方法Ａ(Chem. Ber., 100, 1967，p.555)に記載の方法で製造した。
製造方法Ａ
(a) ５，６−ジフェニル−ピラジン−２カルボン酸
２，３−ジアミノプロピオン酸の一塩酸塩(５００ｍｇ，３．５６ｍｍｏｌ)およびベンジル(８９０ｍｇ，４．２３ｍｍｏｌ)を、水酸化ナトリウム(６７７ｍｇ，１６．９３ｍｍｏｌ)のメタノール(１０ｍｌ)溶液に加えた。メタノール(５ｍｌ)をさらに加え、反応混合物を２０分間還流した。混合物を２５℃に冷却し、空気を３０分間通導した。塩酸(２Ｍ水溶液)を、反応混合物がｐＨ２になるまで加えた。溶液をジエチルエーテルで抽出した。合わせたジエチルエーテル層を乾燥(ＭｇＳＯ4)し、濾過し減圧下で溜去して粗生成物を得た。MS m/z 277(M+H)+。粗生成物を、さらに精製せずに以下に記載のステップに用いた。
(b) ５，６−ビス−(４−ブロモフェニル)−ピラジン−２−カルボン酸
２，３−ジアミノプロピオン酸の一塩酸塩(６００ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ)および４，４'−ジブロモベンジル(１．７４５ｇ，４．２６ｍｍｏｌ，９０％)を出発物質として用い、本質的に製造方法Ａ ステップ(a)に記載されているようにして表題化合物を製造した。反応混合物を２時間還流し、空気を１時間通導した。塩酸(２Ｍ水溶液)を、ｐＨ２になるまで加えた。混合物を減圧下で溜去し、残渣を水に溶解した。溶液をジエチルエーテルで抽出し、合わせたジエチルエーテル層を乾燥(ＭｇＳＯ4)し、濾過しそして減圧下で溜去した。粗生成物(５００ｍｇ、２７％)を、さらに精製せずに以下に記載のステップに用いた。MS m/z 435, 437, 439 (M+H)+。
(c) ５，６−ジ−p−トリル−ピラジン −２−カルボン酸
４，４'−ジメチルベンジル（８４８ｍｇ，３．５６ｍｍｏｌ）を用いて、製造方法ス
テップ（ａ）に記載されているようにして表題化合物を製造した。しかしながら、反応混合物を１時間還流し、反応混合物に空気を約７時間通導した。混合物を溜去し、残渣を水に溶解した。塩酸(２Ｍ水溶液)をpH２になるまで加えた。溶液をジエチルエーテルで抽出した。合わせたジエチルエーテル層を乾燥(ＭｇＳＯ4)し、濾過して減圧下で溜去した。粗生成物(９１８ｍｇ，８５％)を、さらに精製せずに以下に記載のステップに用いた。MS m/z 305 (M+H)+。
(d) ５，６−ビス−(４−メトキシフェニル)ピラジン−２−カルボン酸
４，４'−ジメトキシベンジル(９６１ｍｇ，３．５６ｍｍｏｌ)を出発物質として用いて、製造方法Ａ ステップ(c)に記載されているようにして表題化合物を製造した。反応混合物を終夜還流し、空気を混合物に８時間通導した。粗生成物(４３５ｍｇ、３６％)を、さらに精製せずに以下に記載のステップに用いた。MS m/z 335 (M+H)+。
(e) ５，６−ビス−(４−クロロフェニル)ピラジン−２−カルボン酸
４，４'−ジクロロベンジル(９９３ｍｇ，３．５６ｍｍｏｌ)を用いて、製造方法Ａ ステップ(c)に記載されているようにして表題化合物を製造した。１時間還流することにより、直接に粗生成物(９２３ｍｇ，７５％)を得、これをさらに精製せずに以下に記載のステップに用いた。MS m/z 343, 345, 347 (M-H)-。
(f) ５，６−ビス−(２−クロロフェニル)ピラジン−２−カルボン酸
２，２'−ジクロロベンジル(９９３ｍｇ，３．５６ｍｍｏｌ)を用いて、製造方法Ａ ステップ（ｃ）に記載されているようにして表題化合物を製造した。粗生成物(８９５ｍｇ，７３％)を、さらに精製せずに以下のステップに用いた。MS m/z 343, 345, 347 (M-H)-。
(h) １−(４−クロロフェニル)−２−(２，４−ジクロロフェニル)エタン−１，２−ジオン
２−(４−クロロフェニル)−１−(２，４−ジクロロフェニル )エタノン(２.７g，９.0１ｍｍｏｌ)を１，２−ジクロロエタン(２５ｍｌ)に溶解し、調製したてのＰＣＣ(３．８９ｇ，１８．０２ｍｍｏｌ)、ピリジン(１．４３ｇ，１８．０２ｍｍｏｌ)およびモレキュラーシーブを加えた。反応混合物を不活性雰囲気下で終夜還流した。溶液を２５℃に冷却し、シリカを通過させて濾過し、ついで溶媒を減圧下で溜去した。粗生成物(１．９ｇ，６６％)を次のステップに直接に用いた、1H NMR (500 MHz) δ 7.97 (d, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.44 (d, 1H)。
(i) ５−(４−クロロフェニル)−６−(２，４−ジクロロフェニル)ピラジン−２−カルボン酸および６−(４−クロロフェニル)−５−(２，４−ジクロロフェニル)ピラジン−２−カルボン酸
製造方法Ａ ステップ(g)からの１−(４−クロロフェニル)−２−(２，４−ジクロロフェニル)エタン−１，２−ジオン(１.８５g；５.９0ｍｍｏｌ)および２，３−ジアミノプロピオン酸のモノクロリド(０．６１ｇ，５．９０ｍｍｏｌ)を出発物質として用いて、製造方法Ａ ステップ(a)に記載されているようにして表題化合物を製造した。混合物を３０分間還流し、ついで直接に後処理した。粗生成物を終夜放置して芳香化させた。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2，ＤＣＭ：メタノール １０：１，酢酸１%)により、異性体混合物(０．２ｇ，１０％)を得た。MS m/z 377, 379, 381 (M-H)-。
本発明の実施例
実施例１
Ｎ−(１−ピペリジニル)−５，６−ジフェニル−２−ピラジンカルボキサミド
製造方法Ａ ステップ(a)からの５, ６−ジフェニル−ピラジン−２−カルボン酸(５００ｍｇ，１.８１ｍｍｏｌ)をＤＣＭ(４ｍｌ)およびＤＭＦ(１５０μｌ)に溶解した。ＤＭＡＰ(２２ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ)および１−アミノピペリジン(２１８ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ)を加え、溶液を０℃に冷却した。ＥＤＣのスラリー（１．９９ｍｍｏｌ，２ｍｌのＤＣＭおよび１００μｌのＤＭＦ中）を滴下して加えた。反応混合物を２５℃で撹拌した。１７時間後、１−アミノピペリジン(４０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ)およびＥＤＣ(７６ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ)を追加して加え、混合物をさらに３時間撹拌した。粗反応物をＤＣＭ(５ｍｌ)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄した。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ4)し、濾過して溜去した。フラッシュクロマトグラフィ−(SiO2,酢酸エチル：ヘキサン ２：１)により、副題化合物(１６０ｍｇ，２５％)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz) δ 9.41 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.50-7.29 (m, 10H), 2.94 (t, 4H), 1.81 (m, 4H), 1.50 (m, 2H)。
MS m/z 359(M+H)+。
実施例２
Ｎ−（ｌ−ピペリジニル)−５，６−ビス（４−ブロモフェニル）−２−ピラジンカルボキサミド
製造方法Ａ ステップ(ｂ)からの５，６−ビス−（４−ブロモフェニル)−ピラジン−２−カルボン酸（１０８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）に、ＤＭＡＰ(０．０２５ｍｍｏｌ，５００μｌのＤＣＭ中)、１−アミノピペリジン(０．２５ｍｍｏｌ，１１００μｌのＤＣＭ中)、ＥＤＣ(０．２７ｍｍｏｌ，１１００μｌのＤＣＭ中、８℃に冷却)を加えた。反応混合物を２５℃で２０時間撹拌し、ついで飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)し、濾過して溜去した。セミ分取ＨＰＬＣ(０．０１％ＴＥＡを緩衝液層に含む)により副題化合物(６．７ｍｇ，５．４％)を得た。
1H NMR (300 MHz) δ 9.41 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 2.94 (t, 4H), 1.81 (m, 4H), 1.55-1.45 (m, 2H)。
MS m/z 515,517, 519 (M+H)+。
実施例３
Ｎ−（ｌ−ピペリジニル）−５，６−ビス（４−メチルフェニル）−２−ピラジンカルボキサミド
製造方法Ａ ステップ(ｃ)からの５，６−ジ−ｐ−トリル−ピラジン−２−カルボン酸（７６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を実施例２に記載されているようにして用いて表題化合物(２７ｍｇ，２８％)を得た。
1H NMR (300 MHz) δ 9.35 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.38 (d, 4H), 7.18 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 2.92 (t,4H), 2.40 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.86-1.75 (m, 4H), 1.54-1.44 (m, 2H)。
MS m/z 387 (M+H)+。
実施例４
Ｎ−（ｌ−ピペリジニル−５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−ピラジンカルボキサミド
製造方法Ａ ステップ(ｄ)からの５，６−ビス−（４−メトキシフェニル）−ピラジン−２−カルボン酸 （８４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を実施例２に記載されているようにして用いて表題化合物(２０ｍｇ，１９％)を得た。
1H NMR (300 MHz) δ 9.31 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.93 (t, 4H), 1.80 (m, 4H), 1.54-1.45(m, 2H)。
MS m/z 419 (M+H)+。
実施例５
Ｎ−（ｌ−ピペリジニル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−ピラジンカルボキサミド
製造方法Ａ ステップ(e)からの５，６−ビス−（４−クロロフェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（８６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を、実施例２に記載されているようにして用いて、副題化合物(１６ｍｇ，１５％)を得た。
1H NMR (300 MHz) δ 9.40 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.45-7.31 (m, 8H), 2.94 (t, 4H), 1.80 (m, 4H), 1.54-1.45 (m, 2H)。
MS m/z 427, 429, 431 (M+H)+。
実施例６
Ｎ−(１−ピペリジニル)−５，６−ビス(２−クロロフェニル)−２−ピラジンカルボキサミド
製造方法Ａ ステップ(ｆ)からの５，６−ビス−（２−クロロフェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（８６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を、実施例２に記載されているようにして用いて、副題化合物(６ｍｇ，６％)を得た。
1H NMR (300 MHz) δ 9.52 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.44-7.17 (d, 8H), 2.94-2.88 (t, 4H), 1.85-1.70 (m, 4H), 1.52-1.44 (m, 2H)。
MS m/z 427, 429, 431 (M+H)+。
実施例７
Ｎ−シクロヘキシル−５，６−ジフェニル−２−ピラジンカルボキサミド
製造方法Ａ ステップ(a)からの５，６−ジフェニル−ピラジン−２−カルボン酸（７０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を、シクロヘキシルアミン（０．２５ｍｍｏｌ，１ｍｌのＤＣＭ中）、ＤＭＡＰ（０．０２５ｍｍｏｌ，０．５ｍｌのＤＣＭ中）、ＥＤＣ（０．２８ｍｍｏｌを１ｍｌのＤＣＭ中、８℃に冷却)およびＤＭＦ（１００μｌ）を用いる以外は本質的に実施例２に記載されているようにして反応させた。セミ分取ＨＰＬＣ(０．１５％ＴＦＡ／水：アセトニトリル ９５：５(緩衝液層の変わりに))を行い、Ｎａ2ＣＯ3溶液により洗浄した後、表題化合物(７ｍｇ，８％)を得た。
1H NMR (300 MHz) δ 9.41 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.49-7.28 (m,10H), 4.12-3.97 (m,1H), 2.13-1.23 (m,10H)。
MS m/z 358 (M+H)+。
実施例８
Ｎ−シクロヘキシル−５，６−ビス（４−ブロモフェニル）−２−ピラジンカルボキサミド
製造方法Ａ ステップ(ｂ)からの５，６−ビス−（４−ブロモフェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（１０９ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を、実施例７に記載されているようにして用いた。セミ分取ＨＰＬＣ(０．１５％ＴＦＡ／水：アセトニトリル ９５：５(緩衝液層の変わりに))を行い、Ｎａ2ＣＯ3溶液で洗浄した後、表題化合物(７ｍｇ，８％)を得た。
1H NMR (300 MHz) δ 9.41 (s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 4.11-3.96 (m, 1H), 2.12-1.20 (m,10H)。
MS m/z 514, 516, 518 (M+H)+。
実施例９
Ｎ−シクロヘキシル−５，６−ビス（４−メチルフェニル）−２−ピラジンカルボキサミド
製造方法Ａ ステップ(ｃ)からの５，６−ジ−ｐ−トリル−ピラジン−２−カルボン酸（７６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を、実施例７に記載されているようにして用いた。セミ分取ＨＰＬＣ(緩衝液層中に０．０１％のＴＥＡを含む）により、副題化合物(４ｍｇ，４％)を得た。
1H NMR (300 MHz) δ 9.36 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.39 (d, 4H), 7.18 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 4.10-3.96 (m,1H), 2.40 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.09-1.20 (m, 10H)。
MS m/z 386 (M+H)+。
実施例１０
Ｎ−シクロヘキシル−５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−ピラジンカルボキサミド
製造方法Ａ ステップ(ｄ)からの５，６−ビス−（４−メトキシフェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（７６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を、反応混合物を最初に終夜撹拌し、ついでシクロヘキシルアミン(２５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ)をさらに加え、混合物をさらに２日撹拌した後に後処理をすること以外には、本質的に実施例７に記載されているようにして用いた。セミ分取ＨＰＬＣ(緩衝液層中に０．１５％のＴＦＡを含む)により，表題化合物(１２ｍｇ，１１％)を得た。
1H NMR (300 MHz) δ 9.32 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 4.10-3.96 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.09-1.17 (m,10H)。
MS m/z 418 (M+H)+。
実施例１１
Ｎ−シクロヘキシル−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−ピラジンカルボキサミド
製造方法Ａ ステップ(e)からの５，６−ビス−(４−クロロフェニル)ピラジン−２カルボン酸(８６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ)を、実施例１０に記載されているようにして用いて、Ｎａ2ＣＯ3溶液により洗浄した後、表題化合物(７ｍｇ，８％)を得た。
1H NMR (300 MHz) δ 9.41 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.47-7.30 (m, 8H), 4.10-3.97 (m, 1H), 2.10-1.18 (m, 10H)。
MS m/z 426, 428, 430 (M+H)+。
実施例１２
Ｎ−シクロヘキシル−５，６−ビス（２−クロロフェニル）−２−ピラジンカルボキサミド
製造方法Ａ ステップ(ｆ)からの５，６−ビス−(２−クロロフェニル)ピラジン−２カルボン酸(８６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ)を、実施例１０に記載されているようにして用いて、表題化合物(１４ｍｇ，１３％)を得た。
1H NMR (300 MHz) δ 9.51 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.41-7.18 (m, 8H), 4.10-3.97 (m, 1H), 2.07-1.14 (m, 10H)。
MS m/z 426, 428, 430 (M+H)+。
実施例１３
Ｎ，５，６−トリフェニル−２−ピラジンカルボキサミド
製造方法Ａ ステップ(ａ）からの５，６−ジフェニル−ピラジン−２−カルボン酸（７０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）に、ＤＭＡＰ（０．０２５ｍｍｏｌ，０．５ｍｌのＤＣＭ中），アニリン（０．２５ｍｍｏｌ，１ｍｌのＤＣＭ中），ＥＤＣ（０．２８ｍｍｏｌ、ｌｍｌのＤＣＭ中，８℃に冷却）およびＤＭＦ（１００μｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で終夜撹拌し、ついで実施例２に記載されているようにして後処理した。セミ分取ＨＰＬＣ(０．１５％ＴＦＡ／水：アセトニトリル ９５：５(緩衝液層の変わりに))を行い、Ｎａ2ＣＯ3溶液により洗浄した後，表題化合物(２７ｍｇ，３０％)を得た。
1H NMR (300 MHz) δ 9.75 (s, 1H), 9.52 (d, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.55-7.32 (m, 12H), 7.20 (t, 1H)。
MS m/z 352 (M+H)+。
実施例１４
Ｎ−フェニル−５，６−ビス（４−メチルフェニル）−２−ピラジンカルボキサミド
製造方法Ａ ステップ(ｃ）からの５，６−ジ−ｐ−トリル−ピラジン−２−カルボン酸（７７ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を、実施例１３に記載されているようにして用いて、副題化合物(２８ｍｇ，２９％)を得た。
1H NMR (500 MHz) δ 9.78 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.47-7.43 (m, 6H), 7.25- 7.17 (m,5H), 2.45 (s, 3H), 2.41 (s, 3H)。
MS m/z 380 (M+H)+。
実施例１５
Ｎ−フェニル−５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−ピラジンカルボキサミド
製造方法Ａ ステップ(ｄ)からの５，６−ビス−（４−メトキシフェニル）−ピラジン−２−カルボン酸 （８５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を、実施例１３に記載されているようにして用いて、表題化合物(３３ｍｇ，３２％)を得た。
1H NMR (300 MHz) δ 9.74 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.50 (d, 4H), 7.42 (t,2H), 7.19 (t,1H), 6.94 (d, 2H), 6.89 (d, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.85 (s, 3H)。
MS m/z 412 (M+H)+。
実施例１６
Ｎ−フェニル−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−ピラジンカルボキサミド
製造方法Ａ ステップ(ｅ)からの５，６−ビス−（４−クロロフェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（８７ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を、実施例１３に記載されているようにして用いて、副題化合物(６ｍｇ，６％)を得た。
1H NMR (300 MHz) δ 9.66 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.48-7.35 (m, 10H), 7.21 (t, 1H)。
MS m/z 420, 422, 424 (M+H)+。
実施例１７
Ｎ−フェニル−５，６−ビス（２−クロロフェニル）−２−ピラジンカルボキサミド
製造方法Ａ ステップ(ｆ)からの５，６−ビス−（２−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸 （８７ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を、実施例１３に記載されているようにして処理して、表題化合物(２７ｍｇ，２５％)を得た。
1H NMR (500 MHz) δ 9.73 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.46-7.22 (m, 11H)。
MS m/z 420, 422, 424 (M+H)+。
実施例１８
５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピラジン−２−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミドおよび６−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）ピラジン−２−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド
製造方法Ａ ステップ(i)からの５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピラジン−２−カルボン酸および６−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）ピラジン−２−カルボン酸（７８ｍｇ，０．２０５ｍｍｏｌ）の混合物ならびに塩化チオニル(１４７ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ)をトルエン(２ｍｌ)中で３時間還流した。溶媒および試薬を減圧下で溜去し、中間体をＤＣＭ(１ｍｌ)に溶解した。ＴＥＡ(４２ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ)および１−アミノピペリジン(２１ｍｇ，０．２０５ｍｍｏｌ)をＤＣＭ(１ｍｌ)に溶解して加えた。反応混合物を２５℃で終夜撹拌し、ついで減圧下で溜去した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2，ヘプタン：酢酸エチル １：１)により、表題化合物の混合物(４５ｍｇ，４７％，異性体の比率０．５：１)を得た。
1H NMR (300 MHz) δ 9.46 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.47-7.28 (m, 7H), 3.02-2.84 (m, 4H), 1.89-1.73 (m, 4H), 1.57-1. 41 (m, 2H)および
9.42 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.47-7.28 (m, 7H), 3.02-2.84 (m, 4H), 1.89-1.73 (m, 4H), 1.57-1.41 (m, 2H)。
実施例１８(a)
Ｎ−（１−ピペリジニル）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ピラジンカルボキサミド
実施例１８において製造した混合物(３５ｍｇ)から、分取クロマトグラフィ−により表題化合物(９ｍｇ，２６％)を単離した。1H NMR (300 MHz) δ 9.46 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.46-7.24 (m,7H), 2.89 (t, 4H), 1.78 (p, 4H), 1.52-1.40 (m, 2H)。
実施例１８(b)
Ｎ−（１−ピペリジニル）−６−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ピラジンカルボキサミド
実施例１８において製造した混合物(３５ｍｇ)から分取クロマトグラフィーにより表題化合物(１１ｍｇ，３１％)を単離した。
1H NMR (300 MHz) δ 9.42 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.39-7.30 (m, 7H), 2.93 (t, 4H), 1.80 (p, 4H), 1.54-1.43 (m, 2H)。
薬理活性
本発明の化合物は、ＣＢ1遺伝子の受容体産物に対して活性である。本発明化合物の中枢カンナビノイド受容体に対する親和性は、Devane et al, Molecular Pharmacology, 1988, 34,605 に記載の方法か、あるいはＷＯ０１／７０７００またはＥＰ６５６３５４に記載の方法により示すことができる。あるいはまた、以下のように本アッセイを行うことができる。
ＣＢ1遺伝子を用いて安定的にトランスフェクトされた細胞から調製した１０μｇの膜を、２００μｌの１００ｍＭ ＮａＣｌ，５ｍＭ ＭｇＣｌ2，１ｍＭ ＥＤＴＡ，５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４），１ｍＭ ＤＴＴ，０．１％ＢＳＡおよび１００μＭ ＧＤＰの中に浮遊させた。これにＥＣ８０値のアゴニスト(ＣＰ５５９４０)、所望濃度の試験化合物および０．１μＣｉ[35Ｓ]-ＧＴＰγＳを加えた。
反応を、３０℃で４５分間継続させた。ついで、セルハ-ベスタ-を用いてＧＦ/Ｂフィルターへサンプルを移し、洗浄用緩衝液（５０ｍＭ トリス（ｐＨ７．４），５ｍＭ ＭｇＣｌ2，５０ｍＭ ＮａＣｌ）を用いて洗浄した。次にフィルターをシンチラントで覆い、フィルターに保持された[35Ｓ]-ＧＴＰγＳの量を計測した。
リガンドの非存在下(最小活性)、またはＥＣ８０値のＣＰ５５９４０の存在下(最大活性)において活性を測定する。これの活性を、それぞれ０％および１００％活性と設定する。新規リガンドの種々の濃度において、活性を最大活性の%として算出し、プロットする。データを、式ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／１＋（（Ｃ／ｘ）ＵＤ））を用いて近似し、用いた条件で結合するＧＴＰγＳの最大阻害の半値を与えるために必要な濃度としてＩＣ５０値を測定する。
本発明の化合物は、ＣＢ1受容体に活性である(ＩＣ５０<１μＭ)。最も好ましい化合物は、２００ｎＭ以下のＩＣ５０を有する。

Claims (17)

  1. 式（Ｉ）の化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物ならびに結晶形
    Figure 2005517655
     ［式中、Ｒ1およびＲ2は、
    Ｃ1-6アルキル基；
    アミノが１以上のＣ1-3アルキル基により置換されていても良い（アミノ）Ｃ1-4アルキル−基；
    置換されていても良い非芳香族Ｃ3-15炭素環式基；
    （Ｃ3-12シクロアルキル）Ｃ1-3アルキル−基；
    ｒが０、１、２、３、または４である−（ＣＨ2）r（フェニル）s基（ｒが０の場合、ｓは１であり、他の場合、ｓは１または２であり、フェニル基はＺで表される１、２または３個の基により独立して置換されていても良い）；
    ナフチル；
    アントラセニル；
    １個の窒素および所望により以下（酸素、硫黄、または追加の窒素）の内１個を含む飽和５−８員ヘテロ環基（ここでヘテロ環基は、１以上のＣ1-3アルキル基、ヒドロキシルまたはベンジルにより置換されていても良い）；
    １−アダマンチルメチル；
    ｔが０、１、２、３または４であり、アルキレン鎖が１以上のＣ1-3アルキル基により置換されていても良く、そしてＨｅｔがＣ1-5アルキル基、Ｃ1-5アルコキシ基またはハロから選択される１、２または３個の基により置換されていても良い芳香族複素環を表す−（ＣＨ2）tＨｅｔ基；
    を独立して表し、
    あるいは、Ｒ1はＨを表しＲ2は上記のものであり；
    あるいは，Ｒ1とＲ2は、これが結合している窒素原子と共に、１個の窒素および所望により以下（酸素、硫黄、または追加の窒素）の内１個を含む飽和５−８員ヘテロ環基（ここでヘテロ環基は、１以上のＣ1-3アルキル基、ヒドロキシルまたはベンジルにより置換されていても良い）を表し；
    ＸはＣＯまたはＳＯ2であり；
    Ｙは存在しないかあるいはＣ1-3アルキル基により置換されていても良いＮＨを表し；
    Ｒ3およびＲ4は、Ｚにより表される１、２または３個の基によりそれぞれが置換されていても良いフェニル、チエニルまたはピリジルを独立して表し；
    Ｚは、Ｃ1-3アルキル基、Ｃ1-3アルコキシ基、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルホニル、ニトロ、アミノ、モノまたはジＣ1-3アルキルアミノ、モノまたはジＣ1-3アルキルアミド、Ｃ1-3アルキルスルホニル、Ｃ1-3アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、カルバモイル、モノまたはジＣ1-3アルキルカルバモイル、スルファモイルおよびアセチルを表し；そして
    Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1-3アルキル基、Ｃ1-3アルコキシメチル基、トリフルオロメチル、ヒドロキシＣ1-3アルキル基、Ｃ1-3アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、カルバモイル、モノまたはジＣ1-3アルキルカルバモイル、アセチル、またはＲaおよびＲbがそれぞれＲ1およびＲ2に関して前述したものである式−ＣＯＮＨＮＲaＲbのヒドラジノカルボニルである；
    但し、Ｒ1およびＲ2が、これと結合している窒素原子と共に、４−メチルピペラジン−１−イルを表すかあるいはＲ1がＨを表しＲ2がメチルまたは１−ベンジルピペリジン−４−イルを表し；ＸがＣＯであり；Ｙが存在せずそしてＲ5がＨである場合、Ｒ3およびＲ4が両方とも４−メトキシフェニルを表すことは無い］。
  2. Ｒ1がＨを表し、Ｒ2がシクロヘキシルを表し、ＸがＣＯであり、そしてＹが存在しない、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ1およびＲ2が、これと結合している窒素原子と共に１−ピペリジニルを表す、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ1がＨを表し、そしてＲ2がフェニルを表す、請求項１に記載の化合物。
  5. 式Ｉａ、およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物ならびに結晶形により表される、請求項１に記載の化合物
    Figure 2005517655
     （式中、Ｒ2はシクロヘキシル、１−ピペリジニルまたはフェニルを表し；
    Ｒ6はＨ、クロロ、ブロモ、メチルまたはメトキシを表し；そして
    Ｒ7がＨを表す場合、Ｒ8はＨまたはクロロを表し；そして
    Ｒ7がクロロを表す場合、Ｒ8はＨまたはクロロを表す）。
  6. Ｒ5がＨである、請求項１−４のいずれか１つに記載の化合物。
  7. ＸがＣＯである、請求項１−４のいずれか１つに記載の化合物。
  8. ＸがＳＯ2である、請求項１−４のいずれか１つに記載の化合物。
  9. Ｙが存在しない、請求項１−４のいずれか１つに記載の化合物。
  10. Ｎ−（１−ピペリジニル）−５，６−ジフェニル−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（１−ピペリジニル）−５，６−ビス（４−ブロモフェニル）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（１−ピペリジニル）−５，６−ビス（４−メチルフェニル）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（１−ピペリジニル）−５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（１−ピペリジニル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（１−ピペリジニル）−５，６−ビス（２−クロロフェニル）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−シクロヘキシル−５，６−ジフェニル−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−シクロヘキシル−５，６−ビス（４−ブロモフェニル）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−シクロヘキシル−５，６−ビス（４−メチルフェニル）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−シクロヘキシル−５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−シクロヘキシル−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−シクロヘキシル−５，６−ビス（２−クロロフェニル）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ，５，６−トリフェニル−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−フェニル−５，６−ビス（４−メチルフェニル）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−フェニル−５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−フェニル−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−フェニル−５，６−ビス（２−クロロフェニル）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（１−ピペリジニル）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ピラジンカルボキサミド；および
    Ｎ−（１−ピペリジニル）−６−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ピラジンカルボキサミド；
    から選択される化合物、そして適切な場合の、その光学異性体、互変異性体、立体異性体およびラセミ体ならびに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物および結晶形。
  11. 医薬としての使用のための、前記請求項のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
  12. 請求項１−１０のいずれか１つに記載の式Ｉの化合物および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含んでなる医薬製剤。
  13. 肥満症、精神障害などの精神疾患、精神***病および双極性障害、不安、不安うつ病、うつ病、認知障害、記憶障害、強迫性障害、食欲不振、過食症、注意欠陥障害、てんかんおよび関連疾患、および痴呆、神経障害、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病などの神経疾患、免疫、心血管、生殖および内分泌障害、敗血症ショック、呼吸器および消化器系に関連する疾患、および長期乱用、常用および／または再発兆候の治療または予防のための医薬の製造における式Ｉの化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物ならびに結晶形の使用
    Figure 2005517655
     ［式中、Ｒ1およびＲ2は、
    Ｃ1-6アルキル基；
    アミノが１以上のＣ1-3アルキル基により置換されていても良い（アミノ）Ｃ1-4アルキル−基；
    置換されていても良い非芳香族Ｃ3-15炭素環式基；
    （Ｃ3-12シクロアルキル）Ｃ1-3アルキル−基；
    ｒが０、１、２、３、または４である−（ＣＨ2）r（フェニル）s基（ｒが０の場合、ｓは１であり、他の場合、ｓは１または２であり、フェニル基はＺで表される１、２または３個の基により独立して置換されていても良い）；
    ナフチル；
    アントラセニル；
    １個の窒素および所望により以下（酸素、硫黄、または追加の窒素）の内１個を含む飽和５−８員ヘテロ環基（ここでヘテロ環基は、１以上のＣ1-3アルキル基、ヒドロキシルまたはベンジルにより置換されていても良い）；
    １−アダマンチルメチル；
    ｔが０、１、２、３または４であり、アルキレン鎖が１以上のＣ1-3アルキル基により置換されていても良く、そしてＨｅｔがＣ1-5アルキル基、Ｃ1-5アルコキシ基またはハロから選択される１、２または３個の基により置換されていても良い芳香族複素環を表す−（ＣＨ2）tＨｅｔ基；
    を独立して表し、
    あるいは、Ｒ1はＨを表しＲ2は上記のものであり；
    あるいは，Ｒ1とＲ2は、これが結合している窒素原子と共に、１個の窒素および所望により以下（酸素、硫黄、または追加の窒素）の内１個を含む飽和５−８員ヘテロ環基（ここでヘテロ環基は、１以上のＣ1-3アルキル基、ヒドロキシルまたはベンジルにより置換されていても良い）を表し；
    ＸはＣＯまたはＳＯ2であり；
    Ｙは存在しないかあるいはＣ1-3アルキル基により置換されていても良いＮＨを表し；
    Ｒ3およびＲ4は、Ｚにより表される１、２または３個の基によりそれぞれが置換されていても良いフェニル、チエニルまたはピリジルを独立して表し；
    Ｚは、Ｃ1-3アルキル基、Ｃ1-3アルコキシ基、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルホニル、ニトロ、アミノ、モノまたはジＣ1-3アルキルアミノ、モノまたはジＣ1-3アルキルアミド、Ｃ1-3アルキルスルホニル、Ｃ1-3アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、カルバモイル、モノまたはジＣ1-3アルキルカルバモイル、スルファモイルおよびアセチルを表し；そして
    Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1-3アルキル基、Ｃ1-3アルコキシメチル基、トリフルオロメチル、ヒドロキシＣ1-3アルキル基、Ｃ1-3アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、カルバモイル、モノまたはジＣ1-3アルキルカルバモイル、アセチル、またはＲaおよびＲbがそれぞれＲ1およびＲ2に関して前述したものである式−ＣＯＮＨＮＲaＲbのヒドラジノカルボニルである］。
  14. 肥満症、精神疾患、精神障害、精神***病および双極性障害、不安、不安うつ病、うつ病、認知障害、記憶障害、強迫性障害、食欲不振、過食症、注意欠陥障害、てんかんおよび関連疾患、神経疾患、神経障害、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病、免疫、心血管、生殖および内分泌障害、敗血症ショック、呼吸器および消化器系に関連する疾患、および長期乱用、常用および／または再発兆候の治療法であって、薬理学的有効量の式Ｉの化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物ならびに結晶形を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる該方法
    Figure 2005517655
     ［式中、Ｒ1およびＲ2は、
    Ｃ1-6アルキル基；
    アミノが１以上のＣ1-3アルキル基により置換されていても良い（アミノ）Ｃ1-4アルキル−基；
    置換されていても良い非芳香族Ｃ3-15炭素環式基；
    （Ｃ3-12シクロアルキル）Ｃ1-3アルキル−基；
    ｒが０、１、２、３、または４である−（ＣＨ2）r（フェニル）s基（ｒが０の場合、ｓは１であり、他の場合、ｓは１または２であり、フェニル基はＺで表される１、２または３個の基により独立して置換されていても良い）；
    ナフチル；
    アントラセニル；
    １個の窒素および所望により以下（酸素、硫黄、または追加の窒素）の内１個を含む飽和５−８員ヘテロ環基（ここでヘテロ環基は、１以上のＣ1-3アルキル基、ヒドロキシルまたはベンジルにより置換されていても良い）；
    １−アダマンチルメチル；
    ｔが０、１、２、３または４であり、アルキレン鎖が１以上のＣ1-3アルキル基により置換されていても良く、そしてＨｅｔがＣ1-5アルキル基、Ｃ1-5アルコキシ基またはハロから選択される１、２または３個の基により置換されていても良い芳香族複素環を表す−（ＣＨ2）tＨｅｔ基；
    を独立して表し、
    あるいは、Ｒ1はＨを表しＲ2は上記のものであり；
    あるいは，Ｒ1とＲ2は、これが結合している窒素原子と共に、１個の窒素および所望により以下（酸素、硫黄、または追加の窒素）の内１個を含む飽和５−８員ヘテロ環基（ここでヘテロ環基は、１以上のＣ1-3アルキル基、ヒドロキシルまたはベンジルにより置換されていても良い）を表し；
    ＸはＣＯまたはＳＯ2であり；
    Ｙは存在しないかあるいはＣ1-3アルキル基により置換されていても良いＮＨを表し；
    Ｒ3およびＲ4は、Ｚにより表される１、２または３個の基によりそれぞれが置換されていても良いフェニル、チエニルまたはピリジルを独立して表し；
    Ｚは、Ｃ1-3アルキル基、Ｃ1-3アルコキシ基、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルホニル、ニトロ、アミノ、モノまたはジＣ1-3アルキルアミノ、モノまたはジＣ1-3アルキルアミド、Ｃ1-3アルキルスルホニル、Ｃ1-3アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、カルバモイル、モノまたはジＣ1-3アルキルカルバモイル、スルファモイルおよびアセチルを表し；そして
    Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1-3アルキル基、Ｃ1-3アルコキシメチル基、トリフルオロメチル、ヒドロキシＣ1-3アルキル基、Ｃ1-3アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、カルバモイル、モノまたはジＣ1-3アルキルカルバモイル、アセチル、またはＲaおよびＲbがそれぞれＲ1およびＲ2に関して前述したものである式−ＣＯＮＨＮＲaＲbのヒドラジノカルボニルである］。
  15. 肥満症の治療における使用のための、請求項１−１０のいずれか１つに記載の化合物。
  16. 式Ｉの化合物の製造方法であって、
    ａ） 式ＩＩの化合物
    Figure 2005517655
     （式中、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は前記のものである）
    と式ＩＩＩのアミン
    Figure 2005517655
     とを、不活性溶媒中で、カップリング剤の存在下、所望により触媒を存在させ、−２５℃〜１５０℃の温度範囲で反応させることにより、ＸがＣＯである式Ｉの化合物を得る；あるいは
    ｂ） 式ＩＶの化合物
    Figure 2005517655
     （式中、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は前記のものであり、Ａはハロを表す）
    と、式Ｖのアミン
    Figure 2005517655
     とを、不活性溶媒中で、所望により触媒の存在下、−２５℃〜１５０℃の温度範囲で反応させることにより、ＸがＳＯ2である式Ｉの化合物を得る事を含む該方法。
  17. 式ＩＩの化合物
    Figure 2005517655
     （式中、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、５，６−ジフェニル−２−ピラジンカルボン酸および５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−ピラジンカルボン酸を例外として、前記のものである）。
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