MXPA02005124A - Compuestos y composiciones antipicornavirales, sus ojos farmaceuticos, y materiales para su sintesis. - Google Patents

Compuestos y composiciones antipicornavirales, sus ojos farmaceuticos, y materiales para su sintesis.

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MXPA02005124A
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Abstract

Se describen compuestos de formula (I) donde las variables de la formula son como se definen aqui, que inhiben o bloquean de manera ventajosa la actividad biologica de la proteasa picornaviral 3C. Tambien se describen compuestos de formula (II), donde las variables de la formula como se definen aqui, que inhiben o bloquean de manera ventajosa la actividad biologica de la proteasa picornaviral 3C. Esos compuestos, asi como las composiciones que contienen esos productos, son utiles para tratar pacientes o huespedes infectados con uno o mas picornavirus, tales como proteasas de rinovirus 3C. Tambien se describen los intermediarios y metodos sinteticos para preparar tales compuestos.

Description

COMPUESTOS Y COMPOSICIONES A TIPICORNAVIRALES , SUS USOS FARMACÉUTICOS, Y MATERIALES PARA SU SÍNTESIS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Campo de la Invención La invención se relaciona con compuestos peptidomiméticos que contienen piridona, que inhiben de manera ventajosa la actividad enzimática de proteasas picornavirales 3C, especialmente proteasas de rinovirus 3C (RVP), y retardan el crecimiento viral en cultivo celular. La invención también se relaciona con el uso de esos compuestos en composiciones farmacéuticas, métodos de tratamiento de infecciones rinovirales que utilizan esos compuestos y composiciones, y procesos para la síntesis de esos compuestos y compuestos útiles en la síntesis de los mismos .
Antecedentes de la Técnica Relacionada Los picornavirus son una familia de virus que contienen ARN enhebrados positivamente no envueltos, pequeños, que infectan a humanos y otros animales. Esos virus incluyen a los rinovirus humanos, poliovirus humanos, coxsackievirus humanos, ecovirus humanos, enterovirus humanos y bovinos, virus de la encefalomiocarditis, virus de la meningitis, virus de los pies y boca, virus de la hepatitis REF: 138732 A, y otros. Los rinovirus humanos son una causa principal del resfriado común. Hasta la fecha, no existen terapias efectivas que curen el resfriado común, únicamente tratamientos que alivian los síntomas. Las infecciones picornavirales pueden ser tratadas inhibiendo las enzimas picornavirales 3C proteolíticas. Esas enzimas son requeridas para la maduración natural de los picornavirus. Ellas son responsables de la escisión autocatalítica de la poliproteína genómica, grande en proteínas virales esenciales. Los miembros de la familia de la proteasa 3C, son las cisteína proteasas, donde el grupo sulfhidrilo muy frecuentemente escinde el enlace amida glutamida-glicina. Se cree que la inhibición de las proteasas 3C bloquean la escisión proteolítica de la poliproteína viral, los cuales a su vez puede retardar la maduración y reproducción de los virus interfiriendo con la producción de partículas virales. Por lo tanto, la inhibición del procesamiento de esta cisteína proteasa con moléculas pequeñas selectivas, que son reconocidas específicamente, deberá representar un método importante y útil para tratar y curar infecciones virales de esta naturaleza, y en particular, el resfriado común. Algunos inhibidores moleculares de la actividad enzimática de las proteasas picornavirales 3C (es decir, compuestos antipicornavirales) han sido descubiertos recientemente. Véase, por ejemplo: la Patente Estadounidense No. 5,856,530; Patente Estadounidense No. 5,962,487; Solicitud de Patente Estadounidense No. 08/991,282, presentada en Diciembre 16, 1997, por Dragovich et al.; y Solicitud de Patente Estadounidense No. 09/30L,977, presentada en Abril 29, 1999, por Dragovich et al. Véase también: Dragovich et al., "Structure-Based Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Irreversible Human Rhinovirus 3C Protease Inhibitors...," J. Med. Chem. (1999), Vol. 42, No. 7, 1203-1212, 1213-1224; y Dragovich et al., "Solid-phase Synthesis of Irreversible Human Rhinovirus 3C Protease Inhibitors...," Bioorg. & Med. Chem. (1999), Vol. 7, 589-598. Existe aún el deseo, sin embargo, de descubrir compuestos de moléculas pequeñas que sean agentes antipicornavirales especialmente potentes. Inhibidores de otras cisteína proteasas relacionadas, tales como las catepsinas, han sido descritos en, por ejemplo, la Patente Estadounidense No. 5,374,623; Patente Estadounidense No. 5,498,616; y las Publicaciones Internacionales del a OMPI Nos. WO 94/04172, WO 95/15749, "WO 97/19231, y WO 97/49668. Siegue existiendo la necesidad de inhibidores que hagan blanco en la cisteína proteasa picornaviral 3C con propiedades farmacéuticas deseables, tales como una alta especificidad.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona con compuestos útiles para inhibir la actividad de proteasas picornavirales 3C que tienen la fórmula general: donde: 10 Ra es heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo sustituido o no; Rb es un sustituyente que tiene la fórmula: donde : Rf y Rg son independientemente H o alquilo inferior; m es 0 ó 1; p es un número entero de 0 a 5; 20 Ax es CH o N; A2 es C(Rh) (R1), N(R]), S, S (O) , S(0)2, u O; donde cada Rh, R1 y R3 es independientemente H o alquilo inferior; cada A3 presente es independientemente C(Rh) (R1) , NÍR3), S, S(O), S(0)2/ u O; donde cada Rh, R1 y R] es 25 independientemente H o alquilo inferior; donde p es 1, 2, 3, 4, ó 5, A4 es N(Rk), C(Rh) (Rx), u 0; y donde p es 0 (es decir, A3 no está presente) , A4 es N(Rk) (Rx), C(Rh) (R1) (R3) , y 0(RX), donde cada Rh, R1 y R3 es independientemente H o alquilo inferior, cada Rk es H, alquilo, arilo o acilo, y cada R1 es H, alquilo o arilo; siempre que no más de dos heteroátomos ocurren consecutivamente en el anillo descrito anteriormente formado por Ai, (A2)m, (A3)p, A4, y C=0, donde cada línea punteada en el anillo describe un enlace sencillo donde A2 está presente (es decir, m = 1) y un átomo de hidrógeno cuando A2 está ausente (es decir, m = 0) ; Rc es H, halógeno o un grupo alquilo inferior sustituido o no; Rd es H, halógeno, hidroxilo, un grupo alquilo, alcoxi o alquiltio sustituido o no; Re es H o un grupo alquilo sustituido o no; y Z y Z1 son independientemente H, F, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo o un grupo heteroarilo no sustituido o sustituido, -C(0)Rn, -C02Rn, -CN, -C(0)NRnR°, -C(0)NRn0R°, -C(S)Rn, -C(S)ORn, -C(S)NRnR°, -N02, -S0R°, -S02Rn, -S02NRnR°, -S02(NRn) (0R°) , -S0NR", -S03Rn, -PO(ORn)2, -PO (0Rn) (0R°) , -PO(NRnR°) (ORp) , -PO(NRnR°) (NRpRq) , -C (0) NRnNR°Rp, o -C(S)NRnNR°Rp, donde Rn, R°, Rp y Rq son independientemente H, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo arilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo acilo o un grupo tioacilo sustituido o no, o donde cualquiera de dos de Rn, R°, Rp y Rq, tomados junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo, el cual pueden ser opcionalmente sustituido, o Z y Rd, junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo, donde Z y Rd son como se definieron anteriormente, excepto por las porciones que no pueden formar el grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo, o Z y Z1, junto con el átomo al cual están unidos, forman un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo, donde Z y Z1 son como se definieron anteriormente, excepto por las porciones que no pueden formar el grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo. De manera preferible, cuando Ra es heterocicloalquilalquilo sustituido o no, la porción alquilo del mismo es una porción alquilo saturada sustituida o no. Específicamente, esta invención se relaciona con compuestos útiles para inhibir la actividad de las proteasas picornavirales 3C que tienen la Fórmula general I: donde: R1 es H, un grupo alquilo inferior sustituido o no o un grupo protector de nitrógeno adecuado; R2 es un grupo alquilcarbonilo, un grupo arilcarbonilo, un grupo cicloalquilcarbonilo, un grupo heterocicloalquilcarbonilo un grupo heteroarilcarbonilo, o un grupo alquiloxicarbonilo, donde cada una de las porciones alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo en los grupos anteriores puede estar sustituida o no, o un grupo protector de nitrógeno adecuado; R3 es H o un sustituyente adecuado; o R1 junto con R2 forman un grupo protector de nitrógeno adecuado; o R2 junto con R3 forma un anillo de heterocicloalquilo o anillo de heteroarilo, el cual puede estar opcionalmente sustituido; R4 es H o un sustituyente adecuado; la línea punteada representa un enlace opcional; R5 es H o un sustituyente adecuado; Í A.yk£.ia yk-&£.éx á?Í^ %M?itíÁj¿ . ^ .
R6 es H o un grupo alquilo sustituido o no; o R5 junto con R6 forman un anillo heterocicloalquilo, el cual puede estar opcionalmente sustituido; R7 y R10 son independientemente H, halógeno o un grupo alquilo inferior sustituido o no; R8 es H o un grupo alquilo inferior sustituido o no; R11 es H, halógeno, hidroxilo, un grupo alquilo, alcoxi o alquiltio sustituido o no; R9 es un sustituyente que tiene la fórmula: donde : R ' y R13 son independientemente H o alquilo inferior; m es 0 ó 1; p es un número entero de 0 a 5; Ai es CH o N; A2 es C(R14) (R15), N(R16), S, S (O) , S(0)2, u O; donde cada R14, R15 y R16 es independientemente H o alquilo inferior; cada A3 presente es independientemente C(R1 ) (R15), N(R16), S, S(O), S(0)2, u O; donde cada R14, R15 y R16 es independientemente H o alquilo inferior; donde p es 1, 2, 3, 4, ó 5, A4 es N(R17), C(R14) (R15) , u 0; y donde p es 0 (es decir, A3 no está presente), A4 es N(R17)(R18), C (R14) (R15) (R16) , y 0(R18), donde cada R14, R15 y R16 es independientemente H o alquilo inferior, 5 cada R17 es H, alquilo, arilo o acilo, y cada R18 es H, alquilo o arilo; siempre que no más de dos heteroátomos ocurran consecutivamente en el anillo descrito anteriormente formado por Ai, (A2)m, (A3)p, A4, y C=0, donde cada línea punteada en 10 el anillo describe un enlace sencillo donde A2 está presente (es decir, m = 1) y un átomo de hidrógeno cuando A2 está ausente (es decir, m = 0) ; Z y Z1 son independientemente H, F, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, 15 un grupo arilo o un grupo heteroarilo no sustituido o sustituido, -C(0)R19, -C02R19, -CN, -C (0) NR19R20, -C (0) NR19OR20, -C(S)R19, -C(S)0R19, -C(S)NR19R20, -N02, -SOR20, -S02R19, -S02NR19R20, -S02 (NR19 ) (OR20 ) , -SONR19, -S03R19, -PO ( OR19) 2 , -P0 ( 0R19 ) ( OR20 ) , -PO (NR19R20 ) (OR21 ) , -PO ( NR19R20) (NR21R22 ) , 20 -C(O)NR19NR20R21, o -C (S) NR19NR20R21, donde R19, R20, R21 y R22 son independientemente H, un grupo alquilo, un ¡ grupo cicloalquilo, un grupo arilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo acilo o un grupo tioacilo sustituido o no, o donde cualquiera de dos de R19, R20, R21 y R22, tomados junto con los 25 átomos a los cuales están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo, el cual pueden ser opcionalmente sustituido, o Z y R11, junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo, donde Z y R11 son como se definieron anteriormente, excepto por las porciones que no pueden formar el grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo, o Z y Z1, junto con el átomo al cual están unidos, forman un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo, donde Z y Z1 son como se definieron anteriormente, excepto por las porciones que no pueden formar el grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo. En otra modalidad de los compuestos de las fórmulas anteriores, Z y Z1 son independientemente H, F, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo o un grupo heteroarilo no sustituido o sustituido, -C(0)R19, -C02R19, -CN, -C (O) NR19R20, -C (O) NR19OR20, -C(S)R19, -C(S)NR19R20, -N02, -SOR20, -S02R19, -S02NR19R2°, -S02(NR19) (OR20) , -SONR19, -S03R19, -PO(OR19)2, -PO (OR19) (OR20) , -PO(NR19R20) (OR21) , -PO (NR19R20) (NR21R22) , -C (O) NR19NR20R21, " o -C(S)NR19NR20R21, donde R19, R20, R21 y R22 son independientemente H, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo arilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo acilo o un grupo tioacilo sustituido o no, o donde cualquiera de dos de R19, R¿ , R'1 y R'2, tomados junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo, el cual pueden estar opcionalmente sustituido, o Z y Z1 junto con el átomo al cual están unidos, forman un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo. En otra modalidad de los compuestos de las fórmulas anteriores, Z y Z1 son independientemente H, F, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo o un grupo heteroarilo no sustituido o sustituido, -C(0)R19, -C02R19, -CN, -C (0) NR19R20, -C (0) NR19OR20, -C(S)R19, -C(S)NR19R20, -N02, -SOR20, -S02R19, -S02NR19R20, -S02(NR19) (OR20), -S0NR19, -S03R19, -PO(OR19)2, -PO (OR19) (OR20) , -PO(NR19R20) (OR21), -PO(NR19R20) (NR21R22) , -C (0) NR19NR20R21, o -C(S)NR19NR20R21, donde R19, R20, R21 y R22 son independientemente H, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo arilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo acilo o un grupo tioacilo sustituido o no, o donde cualquiera de dos de R19, R , R y R , tomados junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo, el cual pueden estar opcionalmente sustituido. Además de los compuestos de las fórmulas anteriores, los agentes antipicornavirales de la invención incluyen profármacos, metabolitos farmacéuticamente activos y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de tales compuestos .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Y MODALIDADES PREFERIDAS En una modalidad, los compuestos de esta invención, útiles para inhibir la actividad de las proteasas picornavirales 3C tienen la Fórmula I-A: I-A donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, Z y Z1, y las variables contenidas en ellos, como se definió anteriormente, o un profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo, o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. De manera preferible, los compuestos de Fórmula I-A: R1, R7, R8, R10 y Rn son independientemente H o un grupo alquilo inferior sustituido o no; R2 es un grupo alquilcarbonilo, un grupo arilcarbonilo, un grupo cicloalquilcarbonilo, un grupo heterocicloalquilcarbonilo, un grupo heteroarilcarbonilo, un grupo ariloxicarbonilo o un grupo alquiloxicarbonilo, donde cada una de las porciones alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo de los grupos anteriores puede estar sustituido o no sustituido; R3 es H o un sustituyente adecuado; o R2 junto con R3 forman un anillo de heterocicloalquilo o anillo de heteroarilo, el cual puede estar opcionalmente sustituido; R4 es H o un sustituyente adecuado; R5 es H o un sustituyente adecuado; R6 es H o un grupo alquilo no sustituido; o un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido con un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilcarbonilo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo alcoxilo, un grupo ariloxi, un grupo alquiltio, un grupo ariltio, donde cada porción alquilo, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo de los mismos, puede estar opcionalmente sustituido; o R5 junto con R6 forman un anillo de heterocicloalquilo de cinco o seis miembros sustituido o no; donde cuando R3, R4 y R5 son sustituyentes adecuados, los sustituyentes adecuados pueden ser seleccionados independientemente de alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, nitro, amino, ciano, halógeno, haloalquilo (trifluorometilo) , hidroxilo, alcoxi, alquilendioxi, ariloxi, cicloalcoxi, heterocicloalcoxi, heteroariloxi, alquilcarbonilo, ayft. Tftiill -?ttt *-* **«•'.-.--"'"«• -c"'-^-.--. - i-**-^—*..*..* — - . "--ittiríi i ir iinitirlií-fflini I III nií i i r uinü iltiiii ?"? I i alquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, arilcarbonilo, arilcarboniloxi, ariloxicarbonilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilcarboniloxi, cicloalquiloxicarbonilo, heteroarilcarbonilo, heteroarilcarboniloxi, heteroariloxicarbonilo, heterocicloalquilcarbonilo, heterocicloalquilcarboniloxi, heterocicloalquiloxicarbonilo, carboxilo, carbamoilo, formilo, ceto (oxo) , tioceto, sulfo, alquilamino, cicloalquilamino, arilamino, heterocicloalquilamino, heteroarilamino, dialquilamino, alquilaminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heterociclo- alquilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilaminotiocarbonilo, cicloalquil- aminotiocarbonilo, arilaminotiocarbonilo, heterocicloalquil- aminotiocarbonilo, heteroarilaminotiocarbonilo, dialquil- aminotiocarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfenilo, arilsulfenilo, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heterociclo- alquilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, alquiltio-carbonilamino, cicloalquiltiocarbonilamino, ariltiocarbonil-amino, heterocicloalquiltiocarbonilamino, heteroariltio-carbonilamino, alquilsulfoniloxi, arilsulfoniloxi, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, mercapto, alquiltio, ariltio y heteroariltio, donde cualquiera de las porciones alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo presentes en los sustituyentes anteriores pueden estar sustituidas adicionalmente con uno o más sustituyentes adecuados, preferiblemente seleccionados de nitro, amino, ciano, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, ceto y alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, alcoxi, o ariloxi no sustituido; R9 es un grupo aminocarbonilalquilo, un grupo alquilcarbonilaminoalquilo, un grupo alquilaminocarbonil- alquilo o un sustituyente que tenga la fórmula: VV donde: R12 y R13 son independientemente H o alquilo inferior; m es 1; p es 1 ó 2; Ai es CH o N; A2 es C(R1 ) (R15), N(R16), S, S(O), S(0)2, u O; cada A3 presente es independientemente C(R14) (R15) , N(R16) , S, S(O) , S(0)2, u O; A4 es N(R17), C(R14)(R15) u O; donde cada R14, R15 y R16 es independientemente H o alquilo inferior, y cada R17 es H, alquilo, arilo o acilo; siempre que no ocurran consecutivamente más de dos heteroátomos en el anillo descrito anteriormente, formado por A~.A ?*? ..<*ikiA?Ht? Ai, (A2)m, (A3)p, A4, y C=0, donde cada línea punteada en el anillo describe un enlace sencillo; y Z y Z1 son independientemente H, F, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo o un grupo heteroarilo no sustituido o sustituido, -C(0)R19, -C02R19, -CN, -C (0) NR19R20, -C (0) NR19OR20, -C(S)R19, -C(S)NR19R20, -N02, -SOR20, -S02R19, -S02NR19R20, -S02(NR19) (OR20) , -SONR19, -S03R19, -PO(OR19)2, -P0(0R19) (OR20) , -PO(NR19R20) (OR21) , -PO (NR19R20) (NR1R22) , -C(O)NR19NR20R21, o -C (S) NR19NR20R21, donde R19, R20, R21 y R22 son independientemente H, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo arilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo acilo o un grupo tioacilo sustituido o no, o donde cualquiera de dos de R19, R20, R21 y R22, tomados junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo, el cual pueden ser opcionalmente sustituido, o Z y Z1, junto con el átomo al cual están unidos, forman un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo, donde Z y Z1 son como se definieron anteriormente, excepto por Tas porciones que no pueden formar el grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo. De manera preferible, R3, R4 y R5 pueden ser seleccionados independientemente de H, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, amino, ciano, iiá ±A¿t~?~? r*->? " 'Hi*^'t*«-- -^^^'Jr-«?^??'1iff'^~-^fc«»'-a--tMfi '' ?T*?ñif--t É?-frf~?? ar w aáii i ttr?r i* •-- -"-"— - -Un í t ÍÉi¡ halógeno, haloalquilo (trifluorometilo) , hidroxilo, ceto, alcoxi, ariloxi, cicloalcoxi, heterocicloalcoxi, alquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo, heteroarilcarbonilo, heteroariloxicarbonilo, heteroaril carboniloxi, heterocicloalquiloxicarbonilo, carboxilo, alquilamino, arilamino, dialquilamino, alquilaminocarbonilo, alquilsulfonilo, o arilsulfonilo, donde las porciones alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo de cualquiera de los sustituyentes anteriores pueden estar opcionalmente sustituidas por uno o más grupos haloalquilo, nitro, amino, ciano, halógeno, hidroxilo, haloalcoxi, mercapto, ceto o alquilo no sustituido (excepto por alquilo) , cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, alcoxi, ariloxi, alquilamino, dialquilamino, alquiltio o ariltio. De acuerdo con una convención utilizada en la técnica, se utiliza en fórmulas estructurales para describir el enlace, que es el punto de unión de la porción o sustituyente a la estructura central o esqueleto. Como se utiliza aquí, el término "alquilo" representa un hidrocarburo saturado o insaturado de cadena lineal o ramificada, que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, que puede estar no sustituido o sustituido por uno o más de los sustituyentes descritos más adelante.
Los sustituyentes alquilo ejemplares, incluyen, pero no se limitan a metilo (Me), etilo (Et) , propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, etinilo, butinilo, propinilo (propargilo, isopropinilo) , pentinilo, hexinilo y similares. El término "alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo que contiende de 1 a 4 átomos de carbono. "Cicloalquilo" representa un grupo que comprende un hidrocarburo monocíclico, bicíclico o tricíclico no 10 aromático, que contiene de 3 a 14 átomos de carbono, los cuales pueden no estar sustituidos o sustituidos por uno o más de los sustituyentes descritos más adelante, y pueden ser saturados o insaturados. Los cicloalquilos ejemplares incluyen anillos monocíclicos que tienen de 3-7, de manera 15 preferible 3-6, átomos de carbono, tales como el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo y similares, que pueden estar completamente o parcialmente insaturados. Los ejemplos ilustrativos de grupos cicloalquilo incluyen los siguientes: 20 gmg^?¡i!^ "Heterocicloalquilo" representa un grupo que comprende un radical monocíclico, bicíclico o tricíclico monovalente, no aromático, el cual está saturado o parcialmente insaturado, que contiene de 3 a 18 átomos de carbono, los cuales incluyen de 1 a 5 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que pueden estar no sustituidos o sustituidos por uno o más de los sustituyentes descritos más adelante. Los ejemplos ilustrativos de grupos heterocicloalquilo incluyen, pero no 10 se limitan a, acetidinilo, pirrolidilo, piperidilo, piperacinilo, morfolinilo, tetrahidro-2H-l, 4-tiacinilo, tetrahidrofurilo, dihidrofurilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, 1, 3-dioxolanilo, 1, 3-dioxanilo, 1,4- dioxanilo, 1, 3-oxatiolanilo, 1, 3-oxatianilo, 1, 3-ditianilo, 15 azabicilo [3.2.1] octilo, azabicilo [3.3.1] nonilo, azabicilo [ .3.0]nonilo, oxabicilo [2.2.1] heptilo, 1,5,9- triazaciclododecilo, y similares. Los ejemplos ilustrativos de grupos heterocicloalquilo incluyen a las siguientes porciones : "Arilo" representa un grupo que comprende un radical monocíclico, bicíclico o tricíclico monovalente, aromático, que contiene de 6 a 18 átomos de carbono, el cual puede estar no sustituido o sustituido por uno o más de los sustituyentes descritos más adelante, y a los cuales puede fusionarse uno o más grupos cicloalquilo, grupos heterocicloalquilo o grupos heteroarilo, los cuales en sí, pueden no estar sustituidos o sustituidos por uno o más sustituyentes adecuados. Los ejemplos ilustrativos de grupos arilo incluyen las siguientes porciones: cc-t l.AAJfc "Heteroarilo" representa un grupo que comprende un radical monocíclico, bicíclico o tricíclico monovalente aromático, que contiene de 5 a 18 en el anillo, que incluye de 1 a 5 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, que puede estar no sustituido o sustituido por uno o más de los sustituyentes descritos más adelante. Los ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a; tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, furilo, isotiazolilo, furazanilo, isoxazolilo, tiazolilo, pirídilo, piracinilo, pirimidinilo, piridacinilo, triacinilo, benzo [b] tienilo, nafto [2, 3-b] tiantrenilo, isobenzofuranilo, cromenilo, xantenilo, fenoxatienilo, indolicinilo, isoindolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalacinilo, naftiridinilo, quinoxialinilo, quinzolinilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, tetrahidroquinolinilo, cinnolinilo, pteridinilo, carbazolilo, beta-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, perimidinilo, fenantrolinilo, fenacinilo, isotiazolilo, fenotiacinilo, y fenoxacinilo. Los ejemplos adicionales de grupos heteroarilo incluyen siguientes porciones: Los "sustituyentes adecuados" ejemplares que pueden estar presentes en cualquiera de los grupos alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo se describen aquí, e incluyen alquilo (excepto por el alquilo) , arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, nitro, amino, ciano, halógeno, hidroxilo, alcoxi, alquilendioxi, ariloxi, cicloalcoxi, heterocicloalcoxi, heteroariloxi, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, arilcarbonilo, arilcarboniloxi, ariloxicarbonilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilcarboniloxi, ciclo- alquioxicarbonilo, heteroarilcarbonilo, heteroaril- carboniloxi, heteroariloxicarbonilo, heterociclo- alquilcarbonilo, heterocicloalquilcarboniloxi, heterociclo- alquioxicarbonilo, carboxilo, carbamoilo, formilo, ceto (oxo) , tioceto, sulfo, alquilamino, cicloalquilamino, arilamino, heterocicloalquilamino, heteroarilamino, dialquilamino, alquilaminocarbonilo, cicloalquilamino- carbonilo, arilaminocarbonilo, heterocicloalquilamino- carbonilo, heteroarilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilaminotiocarbonilo, cicloalquilaminotiocarbonilo, arilaminotiocarbonilo, heterocicloalquilaminotiocarbonilo, heteroarilaminotiocarbonilo, dialquilaminotiocarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfenilo, arilsulfenilo, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heterocicloalquilcarbonilamino, hetero- arilcarbonilamino, alquiltiocarbonilamino, cicloalquiltio- carbonilamino, ariltiocarbonilamino, heterocicloalquil- tiocarbonilamino, heteroariltiocarbonilamino, alquilsulfoniloxi, arilsulfoniloxi, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, heteroariltio, donde cualquiera de las porciones alquilo, alquileno, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo presentes en los sustituyentes anteriores pueden estar sustituidas adicionalmente. Los "sustituyentes adecuados" preferidos incluyen alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, halógeno, hidroxilo, alcoxi, alquilendioxi, ariloxi, cicloalcoxi, heteroariloxi, y carboxilo. Las porciones alquilo, alquileno, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo de cualquiera de los sustituyentes anteriores pueden estar opcionalmente sustituidas por uno o más de los grupos alquilo (excepto por alquilo) , haloalquilo, arilo, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, halógeno, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, ariloxi, mercapto, alquiltio o ariltio. Si los sustituyentes en sí no son compatibles con los métodos sintéticos de esta invención, los sustituyentes pueden ser protegidos con un grupo protector adecuado que sea estable en las condiciones de reacción utilizadas en esos métodos. El grupo protector puede ser removido en un punto adecuado en la secuencia de reacción del método para proporcionar un intermediario deseado o compuesto objetivo. Los grupos protectores y los métodos adecuados para proteger y desproteger diferentes sustituyente utilizando tales grupos protectores adecuados son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica; ejemplos de los cuales pueden encontrarse en T. Greene y P. Wuts, Protecting Groups in Chemi cal Synthesis (3a ed.), John Wiley & Sons, NY (1999), la cual se incorpora aquí como referencia en su totalidad. En algunos casos, un sustituyente puede ser seleccionado específicamente de modo que sea reactivo bajo las condiciones de reacción utilizadas en los métodos de esta invención. Bajo esas circunstancias, las condiciones de reacción convierten el sustituyente seleccionado en otro sustituyente que sea útil en un compuesto intermediario en los métodos de esta invención o como un sustituyente deseado en un compuesto objetivo.
En los compuestos de esta invención, R1 y RJ tomados independientemente o juntos, pueden ser un grupo protector de nitrógeno adecuado. Como se indicó anteriormente, los grupos protectores de nitrógeno son bien conocidos en la técnica y cualquier grupo protector de nitrógeno que sea útil en los métodos para preparar los compuestos de esta invención o pueda ser útil en los compuestos antipicornavirales de esta invención puede ser utilizado. Los grupos protectores de nitrógeno ejemplares incluyen a los grupos alquilo, alquilo sustituido, carbamato, urea, amida, imida, enamina, sulfenilo, sulfonilo, nitro, nitroso, óxido, fosfinilo, fosforilo, sililo, organometálico, ácido borínico y ácido borónico. Ejemplos de cada uno de esos grupos, métodos para proteger porciones nitrógeno utilizando esos grupos y métodos para remover esos grupos de porciones de nitrógeno se describen en T. Greene y P. Wuts, supra . De manera preferible, donde R1 y/o R2 son grupos protectores de nitrógeno, adecuados independientemente, los sustituyentes R1 y R2 adecuados incluyen, pero no se limitan a, grupos protectores de carbamato, tales como el alquiloxicarbonilo (por ejemplo, Boc: t-butiloxicarbonilo) y ariloxicarbonilo (por ejemplo, Cbz :benciloxicarbonilo, o FMOC: fluoren-9-metiloxicarbonilo) , alquiloxicarbonilos (por ejemplo, metiloxicarbonilo) , alquilo o arilcarbonilo, alquilo sustituido, especialmente arilalquilo (por ejemplo, tritil (trifenilmetilo) , bencilo y bencilo sustituido), y similares. Cuando R1 y R2 tomados juntos son un grupo protector de nitrógeno adecuado, los sustituyentes Rx/R2 adecuados, incluyen ftalimido y una estábase (1,2- bis (dialquilsilil) ) etileno) . Los términos "halógeno" y "halo" representan sustituyentes cloro, flúor, bromo o yodo. Se pretende que "heterociclo" signifique un grupo heteroarilo o heterocicloalquilo. Se pretende que "acilo" signifique un radical -C(0)-R, donde R es un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo sustituido o no. Se pretende que "aciloxi" signifique un radical -0C(0)-R, donde es un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo sustituido o no. Se pretende que "tioacilo" signifique un radical -C(S)-R, donde R es donde es un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo sustituido o no. Se pretende que "sulfonilo" signifique un birradical -S02-. Se pretende que "sulfenilo" signifique un birradical -SO-. Se pretende que "sulfo" signifique un radical -S02H. Se pretende que "hidroxi" signifique el radical -OH. Se pretende que "amina" o "amino" signifique el radical -NH2. Se pretende que "alquilamino" signifique el radical -NHRa, donde Ra es un grupo alquilo. Se pretende que "dialquilamino" signifique el radical -NRaRb, donde Ra y Rb son cada uno independientemente un grupo **k.í . alquilo, y se pretende que incluya grupos heterocicloalquilo, donde Ra y Rb, tomados juntos, forman un anillo heterocíclico que incluye el nitrógeno de amina. Se pretende que "alcoxi" signifique el radical -0Ra, donde Ra es un grupo alquilo. Los grupos alcoxi ejemplares incluyen metoxi etoxi propoxi, y similares. Los grupos "alcoxi inferior" tienen porciones alquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Se pretende que "alcoxicarbonilo" signifique el radical -C(0)0Ra donde Ra es un grupo alquilo. Se pretende que "alquilsulfonilo" signifique el radical -S02Ra, donde Ra es un grupo alquilo. Se pretende que "alquilendioxi" signifique el radical divalente -0Ra0-, el cual está unido a átomos adyacentes (por ejemplo, átomo adyacentes sobre un anillo de fenilo o naftilo), donde Ra es un grupo alquilo inferior. Se pretende que "alquilaminocarbonilo" signifique el radical -C(0)NHRa, donde Ra es un grupo alquilo. Se pretenden que "dialquilaminocarbonilo" signifique el radical -C(0)NRaRb, donde Ra y Rb son cada uno independientemente un grupo alquilo. Se pretenden que "mercapto" signifique el radical -SH. Se pretende que "alquiltio" signifique el radical -SRa, donde Ra es un grupo alquilo. Se pretende que "carboxi" signifique el radical -C(0)OH. Se pretende que "ceto" u "oxo" signifique el birradical =0. Se pretende que "tioceto" signifique el radical =S . Se pretende que "carbamoilo" signifique el radical -C(0) H2. Se pretenden que i?*?.I¡k,A?,?"3-*i-?~í '" fe*fc¿«^. "cicloalquilalquilo" signifique el radical -alquilcicloalquilo, donde el alquilo y cicloalquilo se definen como anteriormente, y están representados por el arreglo de enlace presente en los grupos -CH2-ciclohexano o -CH2-ciclohexeno. Se pretende que "arilalquilo" signifique el radical -alquilarilo, donde el alquilo y arilo son como se definieron anteriormente, y está representado por el arreglo de enlace presente en un grupo bencilo. Se pretende que "aminocarbonilalquilo" signifique el radical -alquile (0) NH2 y está representado por el arreglo de unión presente en el grupo -CH2CH2C (0)NH2. Se pretende que "alquilaminocarbonilalquilo" signifique el radical -alquile (0)NHRa, donde Ra es un grupo alquilo y está representado por el arreglo de unión presente en el grupo -CH2CH2C(0)NHCH3. Se pretende que "alquilcarbonilaminoalquilo" signifique el radical -alquilNHC (0) -alquilo y está representado por el arreglo de enlace presente en el grupo -CH2NHC (0) CH3. Se pretende que "dialquilaminocarbonilalquilo" signifique el radical -alquile (0) NRaRb, donde Ra y Rb son cada uno independientemente un grupo alquilo. Se pretende que "ariloxi" signifique el radical -ORc, donde Rc es un grupo arilo. Se pretende que "heteroariloxi" signifique el radical -0Rd, donde Rd es un grupo heteroaplo. Se pretende que "ariltio" signifique el radical -SRC, donde Rc es un grupo arilo. Se pretende que "heteroariltio" signifique el radical -SRd, donde Rd es un grupo heteroarilo. Si un compuesto de la invención es una base, puede ser preparada una sal deseada por cualquier método adecuado conocido en la técnica, incluyendo el tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, tal como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, o con un ácido orgánico, tal como el ácido acético, ácido maléico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, ácido piranosidílico, tales como el ácido glucurónico o ácido galacturónico, ácido alfa-hidroxi, tales como el ácido cítrico o ácido tartárico, aminoácidos, tales como el ácido aspártico, o ácido glutámico, ácidos aromáticos, tales como el ácido benzoico o ácido cinnámico, ácidos sulfónicos, tales como el ácido p-toluensulfónico o ácido etansulfónico, o similares . Si un compuesto de la invención es un ácido, puede ser preparada una sal deseada por cualquier método adecuado conocido en la técnica, incluyendo el tratamiento del ácido libre con una base inorgánica u orgánica, tal como una amina (primaria, secundaria o terciaria) ; hidróxido de metal alcalino o metal alcalinotérreo o similares. Los ejemplos ilustrativos de sales adecuadas, incluyen sales orgánicas derivadas de aminoácidos, tales como la glicina y arginina; amoniaco, aminas primarias, secundarias y terciarias y aminas. Aminas cíclicas, tales como la piperidina, morfolina y piperacina; así como sales inorgánicas derivadas de sodio, calcio, potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, zinc, aluminio y litio. Todos los compuestos de está invención contienen al menos un centro quiral, y pueden existir como estereoisómeros solos (por ejemplo, enantiómeros solos o diastereómeros solos) , cualquier mezcla de estereoisómeros (por ejemplo, cualquier mezcla de enantiómeros o diastereómeros) o mezclas racémicas de los mismos. Se pretende que todos aquellos estereoisómeros solos, mezclas y racematos sean abarcados dentro del amplio alcance de la presente invención. Los compuestos identificados aquí como estereoisómeros solos describen compuestos que están presentes en una forma que contiene al menos 90% de un estereoisómero solo de cada centro quiral presente en los compuestos. Donde la estereoquímica de los carbonos quirales presentes en las estructuras químicas ilustradas aquí, no es especificada, se prebenden que la estructura química abarque compuestos que contienen cualquier estereoisómero de cada centro quiral presente en el compuesto. De manera preferible, sin embargo, los compuestos de la invención son utilizados en forma ópticamente pura, es decir, estereoisoméricamente pura, o en forma de manera sustancial ópticamente pura (de manera ¡jij^A^ « ??X? ?r?-^-XH?? . sustancial estereoisoméricamente pura) . Como se utiliza aquí, el término pureza "estereoisomérica" (o pureza "óptica") se refiere a la pureza "enantiomérica" y/o pureza "diastereomérica" de un compuesto. Los compuestos que son de manera sustancial enantioméricamente puros, contienen al menos 90% de un solo isómero, y de manera preferible, contienen al menos un 95% de un solo isómero de cada centro quiral presente en el enantiómero. Los compuestos que son de manera sustancial diasteroméricamente puros, contienen al menos 90% de un isómero solo de cada centro quiral presente en el diastereómero, y de manera preferible contienen al menos 95% de un isómero solo de cada centro quiral. De manera más preferible, los compuestos de manera sustancial enantiomérica y diastereoméricamente puros en esta invención, contienen al menos 97.5% de un isómero solo, y de manera más preferible, contienen al menos 99% de un isómero solo de cada centro quiral en el compuesto. El término "racémico" o "mezcla racémica" se refiere a una mezcla de cantidades iguales de compuestos enantioméricos, el cual abarca mezclas de enantiómeros y mezclas de diastereómeros enantioméricos. Los compuestos de esta invención pueden ser obtenidos en forma estereoisoméricamente pura (es decir, enantiomérica y/o diastereoméricamente pura) o de manera sustancial estereoisoméricamente pura (es decir, de manera sustancial enantioméricamente y/o diastereoméricamente pura) . Tales compuestos pueden ser obtenidos de manera sintética de acuerdo a los procedimientos descritos aquí, utilizando materiales ópticamente puros o de manera sustancial ópticamente puros. De manera alternativa, esos compuestos pueden ser obtenidos por resolución/separación de una mezcla de estereoisómeros, incluyendo mezclas racémicas, utilizando procedimientos convencionales. Los métodos ejemplares que pueden ser útiles para la resolución/separación de mezclas estereoisoméricas incluyen la cromatografía y 10 cristalización/recristalización. Otros métodos útiles pueden encontrarse en "Enantiomers, Racemates, and Resolutions," J. Jacques et al., 1981, John Wiley y Sons, New York, NY, la descripción de la cual se incorpora aquí como referencia. Los estereoisómeros preferidos de los compuestos de esta 15 invención se describen aquí. Otra modalidad de esta invención comprende los compuestos descritos por la Fórmula I-a (representada por la Fórmula I, donde la línea punteada representa un enlace) : I-a donde R' es un grupo alquilcarbonilo, un grupo 25 arilcarbonilo, un grupo cicloalquilcarbonilo, un grupo heterocicloalquilcarbonilo, un grupo heteroarilcarbonilo, un grupo ariloxicarbonilo o un grupo alquiloxicarbonilo, donde cada una de las porciones alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo de los grupos anteriores puede estar sustituida o no; R3, R4, R5 son independientemente H o un sustituyente adecuado descrito anteriormente, y R1, R6, R7, R8, R9, R10, Z y Z1, y las variables contenidas en ellos, son como se definieron anteriormente. 10 Otra modalidad más de esta invención comprende los compuestos descritos por la Fórmula I-b: I-b donde R2 es un grupo alquilcarbonilo, un grupo 20 ariicarbonilo, un grupo cicloalquilcarbonilo, un grupo heterocicloalquilcarbonilo, un grupo heteroarilcarbonilo, un grupo ariloxicarbonilo o un grupo alquiloxicarbonilo, donde cada una de las porciones alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo de los grupos anteriores 25 puede estar sustituida o no; Rx representa H o uno o más sustituyentes adecuados; R3 y R4, son independientemente H o un sustituyente adecuado descrito anteriormente; y R1, R9, R10, Z y Z1, y las variables contenidas en ellos, son como se definieron anteriormente. Una modalidad más de esta invención comprende los compuestos descritos por la Fórmula I-c: donde R7, R8 y R10 son independientemente H o un grupo alquilo inferior sustituido o no; Ry representa H o uno o más sustituyentes adecuados; R4 y R5, son independientemente H o un sustituyertte adecuado descrito anteriormente; y R1, R6, R9, Z y Z1, y las variables contenidas en ellos, son como se definieron anteriormente. Otra modalidad más de esta invención comprende los compuestos descritos por la Fórmula I-d: donde R7, R8 y R10 son independientemente H o un grupo alquilo inferior sustituido o no; R? representa H o uno o más sustituyentes adecuados; R4 y R5, son independientemente H o un sustituyente adecuado descrito anteriormente; y R1, R6, R9, Z y Z1, y las variables contenidas en ellos, son como se definieron anteriormente. Otra modalidad más de esta invención comprende los compuestos descritos por la Fórmula I-e (representada por la Fórmula I, donde la línea punteada no representa un enlace) : I-c donde R7, R8 y R10 son independientemente H o un grupo alquilo inferior sustituido o no; Ry representa H o uno o más sustituyentes adecuados; 5 R4 y R5, son independientemente H o un sustituyente adecuado descrito anteriormente; y R1, R6, R9, Z y Z1, y las variables contenidas en ellos, son como se definieron anteriormente. En modalidades preferidas de las Fórmulas I-a y I- 10 b, R2 se selecciona de un grupo alquiloxicarbonilo, alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, arilcarbonilo, heterocicloalquilcarbonilo o heteroarilcarbonilo sustituido o no. De manera preferible, cuando R2 es un grupo alquiloxicarbonilo sustituido, R2 es un grupo 15 arilalquiloxicarbonilo no sustituido o sustituido. Los R2 ejemplares incluyen, pero no se limitan a benciloxicarbonilo, metilcarbonilo, t-butilcarbonilo, trifluorometilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, tetrahidrofuran-2-carbonilo, 1,3- ditiolan-2-carbonilo y similares. De manera preferible, R2 20 es un grupo benciloxicarbonilo, arilcarbonilo, "" o heteroarilcarbonilo sustituido o no. De manera aún más preferible, R2 es un grupo benciloxicarbonilo o heteroarilcarbonilo no sustituido o sustituido, donde la porción heteroarilo es un heterociclo de cinco miembros que 25 tiene de uno a tres heteroátomos seleccionados de 0, N, y S, de manera más preferible, un heterociclo de cinco miembros que tiene al menos un heteroátomo de nitrógeno, y al menos un heteroátomo de oxígeno (por ejemplo, 1, 2-oxazolilo (es decir, isoxazolilo), 1, 3-oxazolilo (es decir, oxazolilo), o oxadiazolilo (1, 2, 3-oxadiazolilo, 1, 2, 4-oxadiazolilo, o 1, 2, 5-oxadiazolilo no sustituido o sustituido). Cuando la porción heteroarilo es oxadiazolilo, 1, 2, -oxadiazolilo no sustituido y sustituido con monometilo son los preferidos. En modalidades especialmente preferidas, la porción heteroarilo es 3-isoxazolilo o 5-isoxazolilo, ya sea no sustituido o sustituido con uno o dos grupos metilo y/o halógenos (F, Cl, Br o I), con el cloro y el flúor siendo los preferidos. En consecuencia, el grupo heteroarilcarbonilo en las modalidades especialmente preferidas, es un grupo 3-carbonil-l, 2-oxazolilo no sustituido o sustituido (es decir, 3-carbonil-isoxazolilo) o un grupo 5-carbonil-l, 2- oxazolilo (es decir, 5-carbonil-isoxazolilo) . En modalidades preferidas de los compuestos de esta invención, las variables de los sustituyentes R3, R4 y R5, como se representan en los compuestos de Fórmula I-a, I'-b, I-c, I-d y I-e, se seleccionan de H, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, nitro, amino, ciano, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, ceto, alcoxi, ariloxi, donde cualquiera de las porciones alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo presentes en los sustituyentes anteriores pueden estar sustituidas además por uno o más sustituyentes seleccionados de nitro, amino, ciano, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, ceto y alquilo no sustituido, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, alcoxi, o ariloxi. En modalidades preferidas de los compuestos de esta invención, las variables de los sustituyentes Rx, en los compuestos de Fórmula I-b, se seleccionan de H, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, nitro, amino, ciano, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, alquilendioxi, ariloxi, cicloalcoxi, heterocicloalcoxi, heteroariloxi, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, arilcarbonilo, arilcarboniloxi, ariloxicarbonilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquil- carboniloxi, cicloalquioxicarbonilo, heteroarilcarbonilo, heteroariIcarboniloxi, heteroariloxicarbonilo, heterocicloalquilcarbonilo, heterocicloaIquiIcarboniloxi, heterocicloalquiloxicarbonilo, carboxilo, carbamoilo, formilo, ceto, tioceto, sulfo, alquilamino, cicloalquilamino, arilamino, heterocicloalquilamino, heteroarilamih'o, dialquilamino, alquilaminocarbonilo, cicloalquilamino-carbonilo, arilaminocarbonilo, heterocicloalquilamino-carbonilo, heteroarilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilaminotiocarbonilo, cicloalquilaminotiocarbonilo, arilaminotiocarbonilo, heterocicloalquilaminotiocarbonilo, heteroarilaminotiocarbonilo, dialquilaminotiocarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfenilo, arilsulfenilo, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heterocicloalquilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, alquiltiocarbonilamino, ciclo- alquiltiocarbonilamino, ariltiocarbonilamino, heterociclo- alquiltiocarbonilamino, heteroariltiocarbonilamino, alquilsulfoniloxi, arilsulfoniloxi, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, mercapto, alquiltio, ariltio y heteroariltio, donde cualquiera de las porciones alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo presentes en los sustituyentes anteriores pueden estar sustituidas además por uno o más sustituyentes seleccionados de nitro, amino, ciano, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, ceto y alquilo no sustituido, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, alcoxi, o ariloxi. En modalidades preferidas de los compuestos de esta invención, las variables de los sustituyentes Ry en los compuestos de Fórmula I-c, I-d y I-e, se seleccionan de H, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, nitro, amino, ciano, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, alquilendioxi, ariloxi, cicloalcoxi, heterocicloalcoxi, heteroariloxi, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, arilcarbonilo, arilcarboniloxí, ariloxicarbonilo, cicloalquilcarbonilo, iL ? cicloalquilcarboniloxi, cicloalquioxicarbonilo, heteroarilcarbonilo, heteroarilcarboniloxi, heteroariloxicarbonilo, heterocicloalquilcarbonilo, heterocicloalquiIcarboniloxi, heterocicloalquiloxicarbonilo, carboxilo, carbamoilo, 5 formilo, ceto, tioceto, sulfo, alquilamino, cicloalquilamino, arilamino, heterocicloalquilamino, heteroarilamino, dialquilamino, alquilaminocarbonilo, cicloalquilamino- carbonilo, arilaminocarbonilo, heterocicloalquilamino- carbonilo, heteroarilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, 10 alquilaminotiocarbonilo, cicloalquilaminotiocarbonilo, arilaminotiocarbonilo, heterocicloalquilaminotiocarbonilo, heteroarilaminotiocarbonilo, dialquilaminotiocarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfenilo, arilsulfenilo, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, 15 arilcarbonilamino, heterocicloalquilcarbonilamino, hetero- arilcarbonilamino, alquiltiocarbonilamino, cicloalquil- tiocarbonilamino, ariltiocarbonilamino, heterociclo- alquiltiocarbonilamino, heteroariltiocarbonilamino, alquilsulfoniloxi, arilsulfoniloxi, alquilsulfonilamino, 20 arilsulfonilamino, mercapto, alquiltio, ariltio "" y heteroariltio, donde cualquiera de las porciones alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo presentes en los sustituyentes anteriores pueden estar sustituidas además por uno o más sustituyentes seleccionados 25 de nitro, amino, ciano, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, ceto y alquilo no sustituido, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, alcoxi, o ariloxi. En modalidades especialmente preferidas de Fórmulas I-a, I-c, I-d y I-e, R6 es H o un grupo alquilo no sustituido 5 o un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido, donde esos grupos están comprendidos de un grupo hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada, un grupo hidrocarburo saturado sustituido de cadena lineal o ramificada, o un grupo comprendido de una porción de hidrocarburo saturado de cadena 10 lineal o ramificada y una porción de hidrocarburo insaturado. Cuando R6 es un grupo alquilo sustituido, el punto de unión de R6 es vía una porción hidrocarburo saturada. Cuando R6 es un grupo hidrocarburo saturado sustituido, el grupo hidrocarburo saturado pueden ser opcionalmente sustituido con 15 un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo alcoxi, un grupo ariloxi, un grupo alquiltio, un grupo ariltio, donde cada porción alquilo, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo de los mismos puede estar opcionalmente 20 sustituida. Cuando R6 está comprendida de una porción hidrocarbúrica saturada y una porción hidrocarbúrica insaturada, la porción hidrocarbúrica saturada puede estar unida a una porción hidrocarbúrica insaturada que contiene uno o más enlaces dobles o enlaces triples, las posiciones terminales 25 <je los cuales pueden estar sustituidas por los sustituyentes >.„,.,„ ** *q¡jirtfji¡tfßi • | i. j a, j. j. ,. ^t . i. descritos anteriormente, o pueden contener porciones de hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada adicionales. De manera preferible, la porción hidrocarbúrica insaturada contiene un enlace doble o un enlace triple, las posiciones terminales de los cuales pueden opcionalmente contener una porción hidrocarbúrica saturada de cadena lineal o ramificada. De manera preferible, si la porción hidrocarbúrica insaturada contiene un enlace doble, ambas posiciones terminales del enlace doble contienen una porción hidrocarbúrica saturada de cadena lineal o ramificada. En modalidades especialmente preferidas, R6 es H o un grupo alquilo inferior, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo sustituido o no, o un grupo comprendido de una porción hidrocarbúrica saturada de cadena lineal y una porción hidrocarbúrica. De manera preferible, R6 es H, metilo, metilo sustituido, etilo, n-propilo, n-butilo, sec- butilo, 2-propin-l-ilo, 3-metil-3-buten-l-ilo, metilciclohexilo, metiltienilo sustituido o no, o bencilo sustituido o no, donde la porción fenilo del bencilo sustituido está sustituida por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, amino, alquilamino o dialquilamino o halógeno y la porción tienilo del metiltienilo sustituido está sustituida por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, amino, alquilamino o dialquilamino o halógeno. Cuando R6 es metilo sustituido, la porción metil (metileno) puede estar sustituida con un grupo alcoxi, un grupo ariloxi, un grupo alquiltio o un grupo ariltio. De manera más preferible, R6 es H, etilo, 2-propin-l-ilo, metilciclohexilo, o bencilo sustituido o no, donde la porción fenilo del bencilo sustituido está sustituida por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo inferior, alcoxi inferior y halógeno. En las modalidades preferidas de los compuestos, los profármacos, sales farmacéuticamente aceptables, metabolitos farmacéuticamente activos o solvatos farmacéuticamente aceptables de esta invención Rb y R9 son definidos como anteriormente, y m es l y p es l ó 2 (es decir, que ambos de A2 y A3 están presentes) o cuando p es 0, m es 0 (es decir, que tanto A2 y A están ausentes) . De manera más preferible, en Rb y R9, cuando m es 1 y p es 1 ó 2, A2 y A3 son ambos C(Rh) (R1) o C(R14) (R15) , respectivamente. De manera más preferible, cuando m es 1, p es 1. En modalidades especialmente preferidas de Fórmulas I-a, I-b, I-c, I-d y I-e, R9 es seleccionado de -CH2CH2C(0)NH2; -CH2CH2C (O) NH-alquilo; -CH2NHC (O) CH3; y donde n es 1 ó 2. De manera más preferible, R9 es En las modalidades preferidas de los profármacos de los compuestos, sales farmacéuticamente aceptables, metabolitos farmacéuticamente activos o solvatos farmacéuticamente aceptables de esta invención, Z y Z1 son independientemente H, alquilo sustituido o no, -C02Rn o -C02R19, según sea apropiado, donde Rn y R19 son como se definieron anteriormente, o Z y Z1, tomados junto con el átomo al cual están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo, como se definió anteriormente. En otra modalidad útil de los compuestos de esta invención, Z y/o Z1 pueden ser -C(S)0Rn o -C(S) OR19, donde Rn y R19 son como se definieron anteriormente. Tales compuestos pueden ser preparados utilizando los procedimientos descritos en K. Hartke, et al., Leibigs Ann . Chem . , 321-330 (1989) y K. Hartke, et al., Synthesis, 960-961 (1985). De manera preferible, en los compuestos de Fórmulas I-a, I-b, I-c, I-d y I-e, Z y Z1 son independientemente H, alquilo sustituido o no sustituido, -C02R19, o tomados junto con el átomo al cual están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo, el cual pueden estar opcionalmente sustituido. De manera más preferible, Z y Zx son seleccionados independientemente de H, -C02H, alquilo inferior sustituido o no, -C02-alquilo, -C02- cicloalquilo, -C02-alquilarilo (por ejemplo, -C02-bencilo) , -C02-alquílheteroarilo (por ejemplo, -C02- (CH2) npiridilo) o tomados junto con el átomo al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo, el cual puede estar opcionalmente sustituido. El grupo heterocicloalquilo puede contener opcionalmente 0, N, S y/o P y puede estar sustituido por uno o más de oxo (ceto) o tioceto. En modalidades preferidas de esta invención, Z y Z1 son ambos H. De manera más preferible, Z1 es H o alquilo inferior, y Z es -C02H, -C02- alquilo, -C02-alquilarilo, -C02-alquilheteroarílo, -C02- cicloalquilo sustituido o no, o tomados junto con el átomo al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo, el cual pueden ser opcionalmente sustituido. Los grupos Z ejemplares incluyen, pero no se limitan a grupos -C0-alquilo sustituidos o no sustituidos, los cuales incluyen grupos alquilo de cadena lineal o ramificada, tales como el etoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, (2, 2-dimetilpropil) oxicarbonilo, y similares, y que incluyen grupos arilalquilo y heteroarilalquilo lineales "" y ramificados, tales como el benciloxicarbonilo, piridilmetilenoxicarbonilo, y similares, grupos -C02-cicloalquilo sustituidos o no, tales como el ciclobutiloxicarbonilo, ciclopentiloxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, cicloheptiloxicarbonilo, y similares, o tomados junto con Z1 y el átomo al cual están unidos forman Una modalidad preferida de está invención comprende estereoisómeros de los compuestos objeto que tienen la fórmula: Otra modalidad preferida de esta invención comprende estereoisómeros de los compuestos objeto que tienen la fórmula: Las modalidades especialmente preferidas de esta invención comprenden estereoisómeros de los compuestos objeto que tienen la fórmula: Las modalidades preferidas especialmente específicas de esta invención comprenden compuestos de Fórmulas I-a', I-b' , I-c' , I-d' y I-e' como sigue: I-a' donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R9, Z y Z1 son como se definieron anteriormente; I-b" donde R1, R2, R3, R4, R9, R , Z y Z1 son como se definieron anteriormente; I-c' donde R4, R5, R6, R9, Ry, Z y Z1 son como se definieron anteriormente; I-' _, p4 D5 D6 R9 R?y Z v? Z1 son como se 15 donde R , R , R , ? ' definieron anteriormente; y I-e' í D5 D6 R9 R Z v Z1 son como se donde R , R , R ? ' ?y ? definieron anteriormente.
En modalidades especialmente preferidas de Fórmulas I-a' y I-b' , R2 benciloxicarbonilo, arilcarbonilo, o heteroarilcarbonilo no sustituido o sustituido, de manera más preferible, heteroarilcarbonilo, donde la porción heteroarilo es un heterociclo de cinco miembros que tiene de uno a tres heteroátomos seleccionados de 0, N, y S. De manera más preferible, R2 es heteroarilcarbonilo, donde la porción heteroarilo es un heterociclo de cinco miembros que tiene al menos un heteroátomo de nitrógeno y al menos un heteroátomo de oxígeno (por ejemplo, 1, 2-oxazolilo (es decir, isoxazolilo), 1, 3-oxazolilo (es decir, oxazolilo), u. oxadiazolilo (1, 2, 3-oxadiazolilo, 1, 2, 4-oxadiazolilo, o 1, 2, 5-oxadiazolilo) no sustituido o sustituido; los oxadiazolilos preferidos son los 1, 2, 4-oxadiazolilos no sustituidos y sustituidos con monometilo. En modalidades especialmente preferidas, la porción heteroarilo es 3-isoxazolilo o 5-isoxazolilo, no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de metilo y halógeno, con el cloro y el flúor siendo los sustituyentes halógeno preferidos. En modalidades especialmente preferidas de las Fórmulas I-a', I-b' , I-c' , I-d' y I-e', R6 se selecciona de H o: R" 10 V R" V R- W donde R' puede ser H o alquilo y R" puede ser H o seleccionado independientemente del alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, amino, alquilamino o dialquilamino, y 15 halógeno.
Los grupos preferidos son y W // 20 Una modalidad particularmente preferida de esta invención comprende un compuesto que tiene la fórmula: y profármacos, metabolitos farmacéuticamente activos, y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos. Otras modalidades útiles de esta invención comprenden cualquier estereoisómero o mezcla de estereoisómeros del compuesto anotado anteriormente. Un estereoisómero preferido de este compuesto puede ser representado por la fórmula: Otro estereoisómero preferido de este compuesto puede ser representado por la fórmula: Un estereoisómero especialmente preferido de este compuesto puede ser representado por la fórmula: Los compuestos específicos preferidos incluyen aquellos de los siguientes ejemplos, especialmente: ^»^.Á.¡..Jfc¿^ ...e«*^^i.LtÍrSiii¿»1?c>' --'-•-aMÍi ¡aaaS»ja»< aB afclHa^?|]i 5 Íláyiíyís¿.-S- A'-'-i - "' -•'' Í»lii.,yry±.r..ry^?í±váíy¿r^í¡t,y-.-.^t.r:<.& ¿üÁlJ ií.Á !Blll¡ÍlÍÍ 25 ^..t. ^..^^^ ^ ... ^^J .-.. .. - ¿sttM^ fc^AÉi t si^ 25 La invención también está dirigida a los intermediarios de Fórmula II, los cuales son útiles en la síntesis de ciertos compuestos de Fórmula I: donde las variables de R1, R2, R3, R4 y Rx son como se definieron anteriormente, y B es H, -OR24. Cuando R1 y/o R2 son independientemente grupos protectores de nitrógeno adecuados, cualquier grupo protector de nitrógeno adecuado conocido en la técnica puede ser utilizado (véase, por ejemplo, Greene & Wuts, supra ) . Los sustituyentes R1 y R2 adecuados incluyen, pero no se limitan a, grupos protectores de carbamato, tales como el alquiloxicarbonilo (por ejemplo, Boc) y ariloxicarbonilo (por ejemplo, Cbz o FMOC) , alquiloxicarbonilos (por ejemplo, metiloxicarbonilo) , alquilo o arilcarbonilo, alquilo sustituido, especialmente arilalquilo (por ejemplo, tritilo (trifenilmetilo), bencilo y bencilo sustituido) y similares. De manera preferible, cuando R1 y R2 son independientemente grupos protectores de nitrógeno adecuados, los sustituyentes R1 y R2 adecuados, incluyen, pero no se limitan a, Boc, Cbz, FMOC, ...ürelíLí ííyti-.r: ?tijÜ?éh. «tácLMclUlLill llcAli metiloxicarbonilo y tritilo. Cuando R1 y R2 tomados juntos son un grupo protector de nitrógeno adecuado, los sustituyentes RVR2 adecuados incluyen ftalimido y una estábase (1, 2-bis (dialquilsilil) ) etileno) . R24 puede ser H o un grupo protector adecuado para una porción carboxilo. Los grupos protectores de carboxilo adecuados son también conocidos en la técnica, ejemplos de los cuales pueden encontrarse en Greene y Wuts, supra, e incluyen, pero no se limitan a, grupos protectores, donde R24 es alquilo, arilo sustituido o no sustituido, sililo sustituido con alquilo y/o arilo (por ejemplo, t-butildimetilsililo (TBS)), y similares. La invención también está dirigida a sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula II. Los ejemplos preferidos de Fórmula II como intermediarios incluyen a los siguientes: y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos antipicornavirales de esta invención incluyen profármacos, los metabolitos farmacéuticamente activos y las sales y solvatos farmacéuticamente activos de t Í.tA. Jy á,,.Í..L los mismos. En modalidades preferidas, los compuestos de Fórmula I, profármacos, sales farmacéuticamente aceptables, y metabolitos y solvatos farmacéuticamente activos de los mismos, tienen actividad antipicornaviral, de manera más preferible, actividad antirrinoviral, correspondiente a una CE50 menor que, o igual a 100 µM en el ensayo de cultivo celular Hl-HeLa. Se pretende que un "profármaco" signifique un compuesto que es convertido bajo condiciones fisiológicas o por solvólisis o metabólicamente a compuestos especificado que es farmacéuticamente activo. Un profármaco puede ser un derivado de uno de los compuestos de esta invención que contienen una porción, tal como, por ejemplo, -C02R, o -PO(OR)2, que puede ser escindida bajo condiciones fisiológicas o por solvólisis. Puede ser utilizado cualquier sustituyente R adecuado que proporcione un producto de solvólisis o escisión farmacéuticamente aceptable. Un profármaco que contiene tal porción, puede ser preparado de acuerdo a procedimientos convencionales, mediante el tratamiento de un compuesto de esta invención, que contienen, por ejemplo, una porción amido, ácido carboxílico, o hidroxilo con un reactivo adecuado. Se pretende que un "metabolito farmacéuticamente activo" signifique un compuesto farmacológicamente activo a través del metabolismo del cuerpo de un compuesto específico. Se pretenden que una "sal farmacéuticamente aceptable" signifique una sal que retenga la efectividad biológica de los ácidos y bases libres de un compuesto especificado y que no sea biológicamente o de otro modo indeseable. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen a los sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, fosfatos monoácidos, fosfatos diácidos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butin-1, 4-dioatos, hexin-1,6- dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilensulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, ?- hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos, metansulfonatos, propansulfonatos, naftalen-1-sulfonatos, naftalen-2-sulfonatos, y mandelatos. Se pretende que un "solvato" signifique un solvato farmacéuticamente aceptable de un compuesto específico que retenga la efectividad biológica de tal compuesto. Los ejemplos de solvatos, incluyen compuestos de la invención en combinación con agua, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etilo, ácido acético, o etanolamina. En el caso de los compuestos, sales o solvatos que son sólidos, debe ser comprendido por aquellos expertos • -t-fc . fa AaÉ.1.1 ?, alíHÍ?AZiyyí. . £«_..,,.. . ^l... ^^t¡? ?ígs?tl^?^^C?Ílí^.^?Jhl??^Malt. yyl?yábyrt *ikí^í?,.y .tír LrÍ,yL-.Í en la técnica que los compuestos sales y solvatos de la invención pueden existir en diferentes formas cristalinas, todas las cuales se pretende que estén dentro del alcance de la presente invención y las fórmulas especificadas. La presente invención también está dirigida a un método para inhibir la actividad de proteasa picornaviral 3C, que comprende poner en contacto la proteasa con una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito farmacéuticamente activo o solvato del mismo. Por ejemplo, la actividad de la proteasa picornaviral 3C puede ser inhibida en tejido de mamífero administrando un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito farmacéuticamente activo, o solvato del mismo. De manera más preferible, el método de la presente está dirigido a inhibir la actividad de proteasa rinviral. Se pretende que "tratar" o "tratamiento" signifique al menos la mitigación de una condición de enfermedad de un mamífero, tal como un humano, que sea aliviada por la inhibición de la actividad de una o más proteasas picornavirales 3C, incluyendo, pero 'S n limitarse a rinovirus humanos, poliovirus humanos, coxsackievirus humanos, virus de la encefalomiocarditis, virus de la meningitis, y virus de la hepatitis A. Los métodos de tratamiento para la mitigación de una condición de enfermedad incluyen el uso de los compuestos en esta invención en cualquier forma convencionalmente aceptable, por ejemplo, como un profiláctico. La actividad de los compuestos de la invención como inhibidores de la actividad de la proteasa picornaviral 3C puede ser medida por cualquiera de los métodos adecuados conocidos por aquellos expertos en la técnica, incluyendo ensayos in vivo e in vi tro. Un ejemplo de un ensayo adecuado para la medición de la actividad es el ensayo de cultivo celular Hl-HeLa antiviral descrito aquí. La administración de los compuestos de la Fórmula I y sus profármacos farmacéuticamente aceptables, sales, metabolitos activos, y solvatos, puede efectuarse de acuerdo a cualesquier modos de administración generalmente aceptados disponibles por aquellos expertos en la técnica. Los ejemplos ilustrativos de modos adecuados de administración incluyen la oral, nasal, parenteral, tópica, transdérmica, y rectal. Un compuesto de la invención de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito activo, o solvato del mismo puede ser administrado como una composición farmacéutica en cualquier forma farmacéutica reconocible por un experto en la técnica como adecuada. Las formas farmacéuticas adecuadas incluyen formulaciones sólidas, semisólidas, líquidas, o liofilizadas, tales como tabletas, polvos, cápsulas, supositorios, suspensiones, liposomas y S?*¿,* aerosoles. Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden incluir excipientes, diluentes, vehículos y portadores adecuados, así como otros agentes farmacéuticamente activos, dependiendo del uso pretendido o modo de administración. En modalidades preferidas, las composiciones farmacéuticas de la invención son distribuidas oralmente, o intranasalmente en forma de suspensiones. Los métodos aceptables para preparar formas farmacéuticamente aceptables de las composiciones farmacéuticas pueden ser determinadas de manera rutinaria por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, pueden prepararse preparaciones farmacéuticas siguiendo las técnicas convencionales de la química farmacéutica que impliquen pasos tales como el mezclado, granulación y compresión, cuando sea necesario para formar tabletas, o mezclado, llenado y disolución de los ingredientes según sea apropiado, para dar el producto deseado para administración oral, parenteral, tópica, intravaginal, intranasal, intrabronquial, intraocular, intraaural y/o rectal. Los portadores, diluentes, vehículos o excipientes sólidos o líquidos farmacéuticamente aceptables, pueden ser empleados en las composiciones farmacéuticas. Los portadores sólidos ilustrativos incluyen al almidón, lactosa, dihidrato de sulfato de calcio, térra alba, sucrosa, talco, gelatina, pectina, acacia, estearato de magnesio, y ácido esteárico.
Los portadores líquidos ilustrativos incluyen jarabe, aceite de cacahuate, aceite de oliva, solución salina y agua. El portador o diluente puede incluir un material de liberación prolongado adecuado, tal como el monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, sólo o como una cera. Cuando es utilizado un portador líquido, la preparación puede estar en forma de un jarabe, elixir, emulsión, cápsula de gelatina suave, líquido inyectable estéril (por ejemplo, solución) o una suspensión líquida no acuosa o acuosa) . Una dosis de la composición farmacéutica contiene al menos una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto activo (es decir, un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito activo, o solvato del mismo) , y de manera preferible está constituida de una o más unidades de dosificación farmacéuticas. La dosis seleccionada puede ser administrada a un mamífero, por ejemplo, un paciente humano, que necesite de tratamiento mediado por la inhibición de la actividad de la proteasa picornaviral 3C, o por cualquier método conocido o adecuado para administrar la dosis, incluyendo: tópicamente, por ejemplo, como un ungüento* o crema; oralmente; rectalmente, por ejemplo, como un supositorio; parenteralmente por inyección; o continuamente por infusión intravaginal, intranasal, intrabronquial, intraaural, o intraocular. Se pretende que una "cantidad terapéuticamente efectiva" signifique la cantidad de un ÍAéááaÁ&rk-- ? *~?n.i<¿,. ái«Íi?iMÍ.fcttoito¿i áte,a8áfa^^ agente de la invención, que, cuando sea administrada a un mamífero que necesite de la misma, sea suficiente para efectuar el tratamiento para las condiciones de enfermedad aliviadas por la inhibición de la actividad de una o más proteasas picornavirales 3C, tales como rinovirus humanos, poliovirus humanos, coxsackievirus humanos, virus de la encefalomiocarditis, menigovirus, y virus de la hepatitis A. La cantidad de un compuesto dado de la invención que será terapéuticamente efectiva, variará dependiendo de factores tales como el compuesto particular, la condición de la enfermedad y la severidad de la misma, la identidad del mamífero que necesite de la misma, cantidad la cual puede ser determinada de manera rutinaria por expertos.
MÉTODOS SINTÉTICOS GENERALES De manera preferible, los compuestos de la invención de Fórmulas I y II son preparados por los métodos de la presente invención, incluyendo los métodos generales mostrados más adelante. Cuando no sea especificada la estereoquímica en las estructuras químicas, no puede ser utilizado cualquier estereocentro. Aunque varios intermediarios son descritos como 2-hidroxip?ridinas, debe comprenderse que tales entidades también pueden existir como los tautómeros de 2-piridona correspondientes. También se aplican las siguientes abreviaciones: Boc (ter- ki?iJm.y,¡*?u**li&m,^^*r^&,hMtimitÁi,??akt ? , M üMhlIfTtn i ni butoxicarbonilo) , Ac (acetilo) , Cbz (benciloxicarbonilo) , DMB (2, 4-dimetoxibencilo) , TBS (ter-butildimetilsililo) , TBDPS (ter-butildifenilsililo) , Ms (metansulfonato), Ts (toluensulfonato) , Bn (bencilo) , y Tr (trifenilmetilo) .
Método General 1 En el Método General 1, un aminoácido A (comercialmente disponible o preparado por métodos descritos en la literatura química) donde Pi es un grupo protector apropiado para la funcionalidad amina (por ejemplo, Cbz, Boc, 5 o Ac) , y P2 es un grupo protector apropiado para el nitrógeno de la amida (por ejemplo, Tr) , se transformó reductivamente en el alcohol B. El compuesto B es convertido posteriormente al compuesto C, donde P3 es un grupo protector apropiado para la funcionalidad alcohol (por ejemplo, TBS) . En este punto, 10 el grupo protector Pi presente en C es removido y la amina o sal resultante del mismo (no mostrada) es sometida a una reacción de formación de enlace amida con un ácido a- hidroxicarboxílico (el cual incorpora R6 y en el cual R7 es H; tampoco mostrado) para proporcionar el intermediario D. La 15 funcionalidad alcohol presente en D es entonces convertida a un grupo saliente apropiado (por ejemplo, mesilato, tosilato) E y es acoplada con 2-hidroxipiridina F (la cual incorpora Ri/ R3í R4, y Rs) para dar el intermediario G. Nótese que las porciones Ri y R2 presentes en F pueden ser grupos 20 protectores apropiados para la funcionalidad amina. El grupo protector P3 es removido posteriormente de G, y el alcohol resultante (H) es oxidado al aldehido correspondiente (no mostrado) y sometido a una reacción de formación de olefina para dar el intermediario I (el cual incorpora Rn, Z, y Zi) . 25 El grupo protector P2 presente en I es entonces removido para dar el producto J. Si Ri y/o R2 es/son inicialmente un grupo protector para la funcionalidad amina, este/estos pueden ser removidos de los intermediarios G, H, o I o el producto J y reemplazados con un sustituyente Ri y/o R2 diferente para dar los intermediarios alternativos G, H, o I o los productos J.
Método General 2 0 F ' En el Método General 2, el amino alcohol K (preparado por los métodos descritos en la literatura química) , que incorpora Rg y en la cual Rio es H, Pi es un grupo protector apropiado para la funcionalidad amina (por 5 ejemplo, Cbz, Boc, o Ac) , y P2 es un grupo protector apropiado para el nitrógeno de la amida (por ejemplo, DMB), es convertido al compuesto L, donde P3 es un grupo protector apropiado para la funcionalidad alcohol (por ejemplo, TBDPS) . El grupo protector Pi presente en L es entonces removido, y 10 la amina o sal resultante del mismo (no mostrada) es sometida a una reacción de formación de enlace amida con un ácido a- hidroxicarboxílico apropiado (el cual incorpora R? y en el cual R7 es H; tampoco mostrado) para proporcionar el intermediario M. La funcionalidad alcohol presente en M es 15 entonces convertida a un grupo saliente apropiado (por ejemplo, mesilato, tosilato) N y es acoplado con 2- hidroxipiridina F (la cual incorpora Ri, R2, R3, R, y R5) para dar el intermediario 0. Nótese que las porciones Ri y R2 presentes en F pueden ser grupos protectores 20 apropiados para la funcionalidad amina. El grupo protector P3 es removido posteriormente de O, y el alcohol resultante (P) es oxidado al aldehido correspondiente (no mostrado) y sometido a una reacción de formación de olefina para dar el intermediario Q (el cual incorpora Ru, Z, y Zi) . El grupo 25 protector P2 presente en Q es entonces removido para dar el producto R. Si Rx y/o R2 es/son inicialmente un grupo protector para la funcionalidad amina, este/estos pueden ser removidos de los intermediarios 0, P, o Q o el producto R y reemplazados con un sustituyente Ri y/o R2 diferente para dar los intermediarios alternativos 0, P, o Q o los productos R.
Método General 3 10 S T u w V 25 iiiiil?iílÉlllílliliMft í ii Un método alternativo para preparar cualquier producto J o producto R es ilustrado en el Método General 3. Un ácido a-hidroxicarboxílico S (ya sea comercialmente disponible o preparado por métodos descritos en la literatura química) , que incorpora Re, y en el cual R es H, es convertido a a-hidroxiéster T, donde P4 es un grupo protector apropiado para el srupo funcional ácido carboxílico (por ejemplo, metilo, bencilo, o ter-butilo) . La funcionalidad alcohol presente en T es entonces convertida a un grupo saliente apropiado (por ejemplo, mesilato, tosilato, triflato) U y es acoplado con 2-hidroxipiridina F (la cual incorpora Rlr R2, R3, R, y R5) para dar el intermediario V. Nótese que las porciones Ri y R2 presentes en F pueden ser grupos protectores apropiados para la funcionalidad amina. El grupo protector P4 es removido posteriormente de V, para dar el ácido carboxílico W. Independientemente, los intermediarios X y Z (preparados por los métodos descritos en la literatura química) que incorpora , Z, y Zi, y en los cuales Pi es un grupo protector apropiado para la funcionalidad amina (por ejemplo Cbz, Boc, o Ac) y P2 es un grupo protector apropiado para el nitrógeno de la amida (por ejemplo, Tr) , son convertidos a sus aminas correspondientes Y y AA (o sales de las mismas), respectivamente. Las aminas AA y Y son entonces acopladas independientemente con ácido carboxílico W para dar el intermediario I y el producto R, respectivamente. El grupo protector P2 presente en el intermediario I es removido posteriormente para dar el producto J. Nótese que aunque no se describió en el Método General 3, el nitrógeno de la lactama presente en el intermediario X puede ser protegido por un grupo protector adecuado (por ejemplo, DMB) . Si tal porción está presente en X, puede ser removido después del acoplamiento de W con Y para dar el producto R.
Método General 4 Un método para preparar productos bicíclicos k y 1 es ilustrado en el Método General 4. De este modo, una piridina apropiada g (la cual incorpora Ri, R2, R3, y R, y que puede estar opcionalmente sustituida con Rx como se muestra) (un ejemplo de la cual puede prepararse como se describe en el Método Específico 7 más adelante) en la cual Pu y Pi2 son grupos protectores para la funcionalidad alcohol (por ejemplo, silil éter, metilo) es sometido a un protocolo de ciclización/desprotección intramolecular, en el cual ambos de Pn y Pi2 son removidos para dar piridona h. Nótese que las porciones Ri y R2 presentes en g pueden ser un grupo protector apropiado para la funcionalidad amina (por ejemplo, Cbz) . La porción alcohol presente en h es entonces oxidada al ácido carboxílico correspondiente i. Esta oxidación puede ser lograda vía un intermediario aldehídico (no mostrado) . El ácido carboxílico i es entonces acoplado independientemente con aminas AA y Y (o sales de las mismas) (preparadas como se describió en el Método General 3 anteriormente) para dar el intermediario j y el producto 1, respectivamente. El grupo protector P2 presente en el intermediario j es posteriormente removido para dar el producto k. Nótese que, aunque no se describe en el Método General 4, el nitrógeno de la lactama presente en el intermediario Y puede ser protegido con un grupo protector adecuado (por ejemplo, DMB) . Si tal porción está presente en Y, esta puede ser removida después del acoplamiento de i con Y para dar el producto 1. Además, si Ri y/o R2 es/son inicialmente un grupo protector para la funcionalidad amina, este/ellos pueden ser removidos de los intermediarios g, h, i, o j o los productos k o 1 y reemplazados con un sustituyente Ri y/o R2 diferente para dar intermediarios alternativos g, h, i, o j o los productos k o 1.
Método General 5 m Un método alternativo para preparar un tipo particular de intermediario se ilustra en el Método General 5. De este modo, la sulfona m (la cual puede ser preparada por el método descrito en Org. Lett. 1999, 1 , 5 83) en la cual Rx es/son H y Pi3 es un grupo protector apropiado para la funcionalidad ácido carboxílico (por ejemplo, metilo, etilo, bencilo, o ter-butil éster) es transformada en el compuesto diazo n. Este intermediario es sometido a una reacción de ciclización catalizada por 10 rodio que implica a la fenilvinil sulfona para dar el intermediario o (en el cual R3 es H) . El grupo hidroxilo presente en o es convertido al sulfonato de trifluorometano correspondiente (OTf) p, y este intermediario es transformado adicionalmente a la amina r 15 vía la imina q. La amina presente en r es derivada con una porción apropiada para dar el intermediario s (el cual contiene al grupo funcional R2 y en el cual Ri es H) . El intermediario s es sometido a una reacción de desulfurización para dar el intermediario t y esta entidad 20 es desprotegida para dar el ácido carboxílico i (en ""el cual Ri, R3, R4, y Rx son H) . De manera alternativa, el intermediario s puede ser desprotegido para dar ácido carboxílico u (en el cual Ri, R3, y Rx son H) el cual puede ser utilizado en lugar de i en el Método General 4 25 anterior.
Método General 6 aa bb ce Un método adicional para preparar el intermediario relacionados con i, se ilustra en el Método General 6. De este modo, el compuesto diazo n (preparado en el Método General 5 anterior) , en el cual Rx es/son H y en el cual Pi3 es un grupo protector apropiado para la funcionalidad de ácido carboxílico (por ejemplo, metilo, etilo, bencilo, o ter-butil éster) es sometido a una reacción de ciclización catalizada por rodio que implica al nitroetileno para dar el intermediario v (en el cual R3 es H) . El grupo hidroxilo presente en v es convertido al sulfonato de trifluorometano correspondiente (OTf) , y este intermediario es transformado adicionalmente a la amina y vía la imina x. La amina presente en y es derivada con una porción apropiada para dar el intermediario z (el cual contiene al grupo funcional R2 y en el cual Ri es H) . El intermediario z es reducido para dar el intermediario aa y esta entidad es transformada al intermediario bb, en la cual X es un halógeno. El intermediario bb es desprotegido posteriormente para dar el ácido carboxílico ce. Si se desea, el intermediario aa también puede ser transformado a intermediario t (Método General 5 anterior) . De manera alternativa, el intermediario aa es transformado a intermediario dd, el cual es posteriormente desprotegido para dar ácido carboxílico "e"e. De manera alternativa, el intermediario aa es transformado al intermediario ff, en el cual R es alquilo, acilo, sulfonilo o aciloxi. El intermediario ff es desprotegido posteriormente para dar el ácido carboxílico gg. Los ácidos carboxílicos ce, ee , y gg pueden ser cada uno utilizado ser lugar de i en el Método General 4 anterior.
Método General 7 kk mm Un método adicional para preparar los intermediarios relacionados con i, se ilustran en ""el Método General 7. De este modo, el compuesto diazo n (preparado en el Método General 5 anterior) , en el cual Rx es/son H y en el cual Pi3 es un grupo protector apropiado para la funcionalidad de ácido carboxílico (por ejemplo, metilo, etilo, bencilo, o ter-butil éster) es sometido a una reacción de ciclización catalizada por rodio que implica a los esteres de acrilato o vinil cetonas para dar el intermediario hh (en el cual R3 es H y Z2 es alquilo, arilo, alcoxi y benciloxi) . El grupo hidroxilo presente en hh es convertido al sulfonato de trifluorometano correspondiente (OTf) ii, y este intermediario es transformado adicionalmente a la amina kk vía la imina jj. La amina presente en kk es derivada con una porción apropiada para dar el intermediario 11 (el cual contiene al grupo funcional R2 y en el cual Ri es H) . El intermediario 11 es desprotegido posteriormente para dar el ácido carboxílico mm, el cual puede ser utilizado en lugar de i en el Método General 4 anterior. En cualquier punto, la secuencia anterior, si Z2 es alcoxi o benciloxi, este puede ser reemplazado con una funcionalidad hidroxilo. El ácido carboxílico resultante pueden ser posteriormente rearreglado a la amina correspondiente utilizando métodos establecidos, y pueden ser utilizados intermediarios que contienen amina, de acuerdo a lo descrito en el Método General 6. Por ejemplo, ""el intermediario 11 (cuando Z2 es OH) puede ser rearreglado al intermediario aa (Método General 6) .
Método General 8 „ Otro método más para preparar el intermediario 11 se describe en el Método General 8. De este modo, la sal sódica del derivado de a-deshidroalanina nn (la cual incorpora R2 y en la cual Ri es H) . (la cual se encuentra comercialmente disponible o puede ser preparada a partir de serina por una variedad de técnicas de la literatura) es condensada por el intermediario oo (el cual puede ser preparado como se describe en Tetrahedron Lett . 1989, 30, 3621) en el cual Rx es/son H y Pi3 es un grupo protector apropiado para la funcionalidad de ácido carboxílico (por ejemplo, metilo, etilo, bencilo, o ter-butil éster) y en el cual Z2 es alquilo, arilo, alcoxi, o benciloxi para dar el intermediario pp. El intermediario pp es posteriormente oxidado (por una variedad de métodos de la literatura) para dar el intermediario 11, el cual puede ser utilizado como se describió anteriormente en el Método General 7.
Método General 9 Un método alternativo para preparar el intermediario z {a partir del Método General 6 anterior) se describe en el Método General 9. De este modo, el compuesto nitro qq (preparado por analogía con el método descrito en: J. Chem . Soc . , Perkin Trans . I 1998, 1113) que incorpora R2 y en el cual Rx es H y P?4 es un grupo protector adecuado para la funcionalidad de ácido carboxílico (por ejemplo, metilo o etilo) es condensado con el intermediario rr (preparado de acuerdo a: J. Heterocyclic Chem . 1992, 29, 1285) en el cual Rx es/son H y P13 es un grupo protector apropiado para la funcionalidad de ácido carboxílico (por ejemplo, metilo, etilo, bencilo, o ter-butilo) para dar el intermediario ss. li¿a4Ajt..¿¿ ««AJfaJ .».* Jujfc LB. . . . í d^i.yL j áM El intermediario ss es posteriormente oxidado (por una variedad de métodos de la literatura) para dar el intermediario z, el cual puede ser utilizado como se describió anteriormente en el Método General 6.
Método General 10 tt nu w El Método General 10 describe la preparación de pirrol bicíclico vv, comenzando con el aldehido tt, preparado de acuerdo al proceso descrito en Smith, K. M., J. Chem . 15 Soc. , Perkin Trans . I, 1973, p. 516. Este compuesto es sometido a condiciones de aminación reductiva con una amina para dar el compuesto uu. El grupo protector de ácido carboxílico P?6 es removido, y el ácido resultante es condensado intramolecularmente con la amina secundaria para 20 dar el biciclo vv. Este compuesto bicíclico puede ser acoplado a la amina Y o AA de acuerdo al método descrito en el Método General 3.
MÉTODOS ESPECÍFICOS Los siguientes Métodos Específicos también pueden ser utilizados para preparar algunos de los compuestos descritos en esta invención.
Método Especifico 1 El Método Específico 1 describe la preparación del compuesto específico Jl (compuesto 5) . De este modo, el aminoácido comercialmente disponible Al fue reducido al alcohol Bl, el cual, a su vez fue transformado en el compuesto Cl. La porción Cbz presente en Cl fue removida por halogenación, y la amina resultante (no mostrada) fue acoplada con ácido D-3-fenilláctico (comercialmente disponible) para dar el intermediario DI. Esta última entidad fue transformada posteriormente a metansulfonato (mesilato) (El) correspondiente y fue acoplada con la sal sódica de 2-hidroxipiridina Fl para proporcionar el intermediario Gl. La 2-hidroxipiridina Fl fue preparada a partir de 2-hidroxi-3-nitropiridina comercialmente disponible por reducción y protección posterior con Boc de la amina resultante. El grupo protector de sililo presente en Gl fue removido y el alcohol de este modo obtenido (Hl) fue oxidado al aldehido correspondiente (no mostrado) y sometido a una reacción de formación de olefina para dar el intermediario II. La porción de Boc obtenida en II fue entonces desprotegida térmicamente y la amina resultante (no mostrada) fue derivada con cloruro de 5-metilisoxazol-3-carbonilo comercialmente disponible para dar el intermediario 12. El grupo protector de tritilo presente en 12, fue removido posteriormente bajo condiciones acidas para completar la preparación del compuesto específico Jl (compuesto 5) .
?..Ai».J,i i^M...i^üá Método Especifico 2 o¿t N1 El Método Específico 2 describe la preparación del compuesto específico Rl (compuesto 20) . De este modo, el alcohol Kl (preparado como se describe en Dragovich, et al., J. Med Chem. 1999, 42, 1213) fue protegido para dar I ÍÍ&-L... el intermediario Ll. El grupo protector Boc presente en Ll fue removido bajo condiciones acidas y la sal de amina resultante (no mostrada) fue acoplada con ácido (2R)-3- (4 ' -fluorofenil) -2-hidroxipropiónico (Sl, preparado como se describe en el Método Específico 3 más adelante) para dar el intermediario intermediario Ml . Esta entidad fue transformada posteriormente al (mesilato) (NI) correspondientes y fue fue acoplada con la sal sódica de la 2-hidroxipiridina F2 para proporcionar el intermediario 01. La 2-hidroxipiridina F2 fue preparada a partir de 2-hidroxi-3-nitropiridina comercialmente disponible por reducción y posterior derivación de la amina resultante con cloruro de 5-metilisoxazol-3-carbonilo comercialmente disponible. El grupo protector de sililo presente en 01 fue removido y el alcohol así obtenido (Pl) fue oxidado y el aldehido correspondiente (no mostrado) y sometido a reacción formadora de olefina para dar el intermediario Ql . La porción de DMB contenida en Ql fue entonces desprotegida para completar la preparación del compuesto específico Rl (compuesto 20) . t¿y.AjJ?Íi^±¡?inÍ-i?ir..? i¡? i¡xi?iam ^g^ Método , fico 3 desoribe la pr.par.~on E1 Métod Espec.f co ^ ^ ^ este m.,ao. R2 (compuesi específ del compuesto ico disponiiblleo fue ;omercialmente ,_D_( -F)Fe-OH e Boc- la Sal de amina condiciones acidas y desprotegido bajo protocolo ae un sometida diazotización/desplazamiento para proporcionar ácido (2R) - 3- ( ' -fluorofenil) -2-hidroxipropio'n?co (Sl). Este material fue transformado posteriormente el trifluorometan sulfonato (trifl^to) Ul correspondiente vía el metil ester TI y fue acoplado a la sal sódica del 2-hidroxipiridina F3 para proporcionar el intermediario VI. La 2- hidroxipiridina F3 fue preparada a partir de 2-hidroxi-3- nitropiridina comercialmente disponible por reducción y la derivación posterior de la amina resultente con cloruro de 5-cloroisoxazol-3-carbonilo (preparado como se describe en la Sección Experimental de este trabajo). El métil éster presente en VI fue posteriormente hidrolizado bajo condiciones básicas y el ácido carboxílico resultante (Wl) fue acoplado con amina Yl (o sal de la misma) para completar la preparación del compuesto específico R2 (compuesto 23) . La amina Yl (o sal de la misma) fue preparada mediante la desprotección del intermediario XI (preparado en una forma análoga a lo descrito en Baldwin et al., J. Org. Chem . 1971, 36, 1441).
Método Especifico 4 •- O T? nreparación ifico 4 describe la pr v El Método Espe j2 (compuest 24) De este uesto específico del comp 2R)-3-(4'-fl or< ifenil) -2- ácido 5 modo, el hidroxipropiónico (Sl, preparado como se describió anteriormente en el Método Específico 3) fue transformado en el trifluorometan sulfonato (triflato) U2 correspondiente vía el bencil éster T2 y fue acoplado con la sal sódica de 2-hidroxipiridina F4 para proporcionar el intermedio V2. La 2- hidroxipiridina F4 fue prepara a partir de 2-hidroxi- 3-nitropiridina comercialmente disponible por reducción y la derivación posterior de la amina resultante con anhídrido trifluoroacético. El bencil éster presente en V2 fue posteriormente removido por hidrogenación y el ácido carboxílico resultante (W2) fue acoplado con amina AA1 (o sal de la misma) para dar el intermediario 13. El grupo protector de tritilo presente en 13 fue removido bajo condiciones acidas para completar la preparación del compuesto específico J2 (compuesto 24) . La amina AA1 (o sal de la misma) fue preparada mediante la desprotección del intermediario Zl (preparado como se describe en Dragovich, et al. J. Med . Chem . 1998, 41, 2806). . ¿l.iU»ír- Método Especifico 5 T3 U3 F2 El Método Específico 5 describe la preparación del compuesto específico R3 (compuesto 26). De este modo, el (R)- 9 5 2-hidroxibutirato de ter-butilo (T3) comercialmente disponible fue transformado en trifluorometan sulfonato (triflato) U3 correspondiente y fue acoplado con la sal sódica de la 2-hidroxipiridina F2 (preparada como se describió en el Método Específico 2 anterior) para proporcionar el intermediario V3. El ter-butil éster presente en V3 fue fcidrolizado posteriormente bajo condiciones acidas y el ácido carboxílico resultante ( 3) fue acoplado con la amina Y2 (o sal de la misma) para completar la preparación del compuesto específico R3 (compuesto 26) . La amina Y2 (o sal de la misma) fue prepara mediante la desprotección del intermediario X2, preparado de acuerdo al método descrito en la solicitud copendiente, Solicitud de Patente Provisional Estadounidense No. 60/150,358, presentada en Agosto 24, 1999, la descripción de la cual se incorpora aquí como referencia.
Método Especifico 6 T3 U3 F3 W4 V4 El Método Específico 6 describe la preparación del compuesto específico R4 (compuesto 29) . De este modo, el trifluorometan sulfonato (triflato) U3 (preparado como se describió en el Método Específico 5 anteriormente) fue acolado con la sal sódica de la 2- hidroxipiridina F3 (preparada como se describió en el Método Específico 3 anteriormente) para proporcionar el intermediario V4. El ter-butil éster presente en V4 fue hidrolizado posteriormente bajo condiciones acidas y el ácido carboxílico resultante (W4) fue acoplado con la amina Y3 (o sal de la misma) para completar la preparación del compuesto específico R4 (compuesto 29) . La amina Y3 (o sal de la misma) fue sintetizada a partir del alcohol Kl (preparada como se describe en Dragovich, et al., J. Med Chem. 1999, 42, 1213) mediante el siguiente método. El alcohol Kl fue oxidado al aldehido correspondiente (no mostrado) y sometido a una reacción de formación de olefina para dar el intermediario X3. La porción DMB contenida en X3 fue - - — "" -M¡*UiM8^¡aí.i*ás?ite tA?*??iuA t?m? lUMr' - -^ — - - igiiíaMM? Jiááá t^JaJgÜMMÉ entonces desprotegida para proporcionar el intermediario X3, y esta entidad fue desprotegida bajo condicones acidas para dar la amina Y3 (o sal de la misma) .
Método El Método Específico 7 describe la preparación del compuesto específico kl (compuesto 36) . De este modo, el dianion del 2-hidroxi-6-metilnicot?non?tnlo comercialmente disponible fue convertido al intermediario al por métodos relacionados con aque'llos descritos en la literatura (DeJohn, D.; Domagala, J. M.; Kaltenbronn, J. S.; Krolls, U. J. Heterocyclic Chem. 1983, 20, 1295) . La funcionalidad nitrilo presente en este intermediario fue entonces convertida al ácido carboxílico correspondiente cl vía la amida primaria di. El intermediario cl fue sometido a un rearreglo de Curtius y el isocianato resultante fue atrapado con alcohol bencílico, para proporcionar el carbamato di. La porción hidroxilo contenida di fue metilada selectivamente y el metil éster resultante (el) fue sometida a una reacción de dihidroxilación asimétrica para dar el diol fl. Esta reacción de dihidroxilación asimétrica puede ser efectuada utilizando una variedad de aditivos quirales comerciales y no comerciales. La porción hidroxilo primaria contenida en fl fue desprotegida selectivamente como el ter-butildimetilsilil éter (gl) correspondiente. Este intermediario fue tratado con anhídrido trifluorometanesulfónico en presencia de 2,6-lutidina a baja temperatura seguido por la exposición a floruro de tetrabutilamonio para efectuar una (i) ciclizaci-ón intramolecular y (ii) desprotección con silil éter y dar el alcohol hl. El alcohol hl fue oxidado al aldehido correspondiente (no mostrado), y este intermediario fue oxidado adicionalmente al ácido carboxílico correspondiente il. El ácido il fue acoplado con la amina AA1 (o sal de la íex?«&*»i d-.*¿.^.»JW»_1«_______L- *<*-?L .*.. ^. „^»,,^.^ ^fc,>„ misma) para dar el intermediario jl. El grupo protector de tritilo presente en jl fue entonces removido bajo condiciones acidas para completar la preparación del compuesto específico kl (compuesto 36). La amina AAl (o sal de la misma) fue preparada mediante la desprotección del intermediario Zl (preparado como se describe en in Dragovich, et al. J. Med. Chem . 1998, 41, 2806) .
Método Especifico 8 g-i 02 12 13 El Método Específico 8 describe la preparación de os compuestos específicos 11 y 12 (compuestos 37 y 39, respectivamente) . De este modo, la porción Cbz presente en el intermediario gl ( j rirnd como se describe en el Método Específico 7 anteriormente) fue removida y la amina resultante (no mostrado) fue con clo uro de de 5-metilisoxazol-3-carbonil comercialmente disponible para proporcionar el intermediario g2. Este intermediario fue convertido a compuesto específico 11 (compuesto 37) por un proceso análogo al descrito en el Método Específico 7 para la conversión del intermediario gl al intermediario jl utilizando la amina Y2 (Método Específico 5) donde se apropiado. Durante este proceso, también se generó de manera serendipítica una pequeña cantidad de intermediario i3. Este intermediario fue transformado al compuesto específico 12 (compuesto 39) por un proceso análogo al descrito en el Método Específico 7 para la conversión del intermediario gl al intermediario jl utilizando la amina Y2 (Método Específico 5) donde fue apropiado.
Método Específico 9 m1 El Método Específico 9 describe la síntesis de un pirrol bicícli^o. El alcohol ml fue oxidado con ácido 2- yodox''.benzoico para dar el aldehido ni, amidado entonces reductivamente con fenilalanin metil éster y cianoborohidruro de sodio para dar la amina ol. El grupo protector de t-butilo fue removido selectivamente, y el aminoácido resultante fue ciclado con DCC-HOBT para dar pl. El metil éster fue escindido con hidróxido de litio para dar el ácido ql . El etil éster del ácido 4S- amino-5- (2-oxo-pirrolidin-3S-il) -pent-2 (trans) -enoico protegido con Boc X2 fue desprotegido HCl, a continuación acoplado al ácido ql, utilizando HATU, para completar la preparación del Compuesto 43.
EJEMPLOS Los Ejemplos de los procesos utilizados para producir los varios compuestos de las Fórmulas I y II se y..ikMíi¿.y. ^¿íl*¡,«y¡*á,,yJLfeasdtsf-*---^c*^' S^***t exponen más adelante. Las estructuras de los compuestos de los siguientes ejemplos fueron confirmadas por uno o más de los siguientes: espectroscopia de resonancia magnética protónica, espectroscopia infrarroja, microanálisis elemental 5 y punto de fusión. Los espectros de resonancia magnética protónica (XH RMN) se determinaron utilizando un espectómetro Varian UNITIplus 300 o un General Electric QE-300 operando a una fuerza de campo de 300 megahertz (MHz) . Las desviaciones químicas se reportaron en partes por millón (ppm, d) campólo debajo de un estándar interno de tetrametilsilano. De manera aternativa, los espectros de XH RMN fueron referidos a señales de señales próticas residuales como sigue: CHC13= 7.26 ppm; DMSO= 2.49 ppm, C6HD5 = 7.15 ppm. Las multiplicidades de Picos se designaron como sigue: s, 15 singulete; d, doblete; dd, doble de dobletes; t, triplete; q, cuarteto; br, resonancia amplia; m, multiplete. Las constantes de acoplamiento se dan en Hertz. Los espectros de absorción infrarroja (IR) se obtuvieron uilizando un espetómetro Perkin-Elmer 1600 serie FTIR. Los microanálisis 20 elementales se efectuaron por medio de un Atlantic Micro?ab Inc., Norcross, GA y dieron resultados para esos elementos establecidos de + 0.4% de los valores teóricos. La cromatografía en columna instantánea se efectuó utilizando gel de Sílice 60 (Merck Art 9385) . La cromatografía en capa 25 fina (TLC) analítica se efectuó utilizando hojas prerrecubiertas de sílice 60 F254 (Merck Art 5719) . Los puntos de fusión se determinaron en un aparato Mel-Temp y no se corrigieron. Todas las reacciones se efectuaron en matraces sellados con un tapón bajo una presión ligeramente positiva de argón a menos que se indique otra cosa. Todos los reactivos comerciales fueron utilizados como se recibieron de sus distribuidores respectivos con las siguientes excepciones. El tetrahidrofurano (TF) fue diluido de cetil benzofenona sódica antes de su uso. El diclorometano (CH2C12) fue destilado de hidruro de calcio antes de su uso. Et20 se refiere a éter dietílico. DMF se refiere a N,N- dimetilformamida. DMSO se refiere a dimetiisulfóxido. MTBE se refiere a ter-butil metil éter. Otras breviaciones incluyen: CH30H (metanol), EtOH (etanol), EtOAc (acetato de etilo), DME (etilen glicol dimetil éter) Ac (acetilo) , Me (metilo) , F (fenilo), Tr (trifenilmetilo), Cbz (benciloxicarbonilo), Boc (ter-butoxicarbonilo) , TFA (ácido trifluoroacético) , DIEA (N, N-diisopropiletilamina) , TMEDA (N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina) , AcOH (ácido acético) , Ac20 (anhídrido acético), NMM (4-metilmorfolina) , HOBt (hidrato- -de 1-hidroxibenzotriazol) , HATU [hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotríazol-1-il) -N,N, N1 , N1 -tetrametiluronio] , EDC [clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbarbodiimida] , DCC (diciclohexil-carbodiimida) , DDQ (2, 3-dicloro-5, 6-diciano-l, 4-benzoquinona) , DMAP (4- dimetilaminopiridina), Gln (glutamina), Leu (leucina), Fe (fenilalanina), Fe (4-F) (4-fluorofenilalanina) , Val (valina), amino-Ala (ácido 2, 3-diaminopropiónico) , y (S)- Pirrol-Ala [ácido (2?, 3 ' S) -2-amino-3- (2 ' -oxopirrolidin-3 ' - il) -propiónico] . Adicionalmente, "L" representa la configuración de aminoácidos naturales.
EJEMPLO 1 Preparación del Compuesto 1: Etil Ester del Acido trans- (2 ' S, 4S) -4- [2 ' - (3"-Benciloxicarbonilamino-2"-oxo-2"H- piridin-l"-il) -3 ' -fenilpropionilamino] -6-carbamoilhex-2- enoico Preparación del Intermediario Bencil Ester del Acido (2-Hidroxipiridin-3-il) carbámico Una suspensión de paladio al 10% sobre carbono (0.20 g) y 2-hidroxi-3-nitropiridina (3.00 g, 21.4 mmol, 1 equiv) en EtOH (100 mL) fue sometida a una atmósfera de hidrógeno durante 4 horas. Después de purgar el recipiente de reacción con argón, la mezcla fue filtrada y el filtrado evaporado para dar 2-hidroxi-3-aminopiridina la cual fue utilizada sin mayor purificación. Este material crudo fue agitado en THF (70 mL) a 23°C. Se agregaron cloroformiato de bencilo (3.37 mL, 23.6 mmol, 1.1 equiv) y Na2C03 (5.00 g, 47.2 mmol, 2.2 equiv) y la mezcla de reacción fue agitada durante 60 h, a continuación diluida con EtOAc (250 mL) y lavada secuencialmente con NaHC03 saturado y salmuera (50 mL de cada uno) . La fase orgánica fue secada sobre MgS04, filtrada y concentrada. El residuo fue purificado por cromatografía en columna instantánea (elución por gradiente, 3-5% CH30H en CH2C12) para proporcionar el intermediario del título (3.69 g, 71%) como un sólido blanco: XH RMN (CDC13) d 5.21 (s, 2H) , 6.33 (t, ÍH, J= 6.8), 7.00 (dd, ÍH, J= 6.8, 1.6), 7. 31-7.43 (m, SH), 7.80 (s,lH), 8.12-8.17 (m, ÍH), 12.97 (s,lH). Preparación del Intermediario Etil Ester del Acido 5- (3-Benciloxicarbonilamino-2-oxo-2H-piridin-l-il) -6-fenil-4- [2- (tritilcarbamoil) etil]hex-2-enoico El Bencil Ester del Acido (2-Hidroxipiridin-3-il) carbámico fue convertido al intermediario del título vía condensación con El (véase el Ejemplo 5) por un proceso análogo al descrito en el Ejemplo 5 para la conversión de Fl al intermediario II: XH RMN (CDC13) d 1.28 (t, 3H, J= 7.2), 1.55-1.69 (m, 1H) , 1.86-2.00 (m, ÍH) , 2.06-2.23 (m, 2H) , 3.12 (dd, ÍH, J= 13. 6, 7.8), 3.46 (dd, ÍH, J= 13.6, 8.2), 4.17 (c, 2H, J= 7.2), 4.43-4.54 (m, ÍH) , 5.14 (d, 1H, I? ?. A. Í, t.iih a-mai . <--***.»*!.,., .~Jl? M^i??xmttiíj¡áíJi&?A*m.jniy. ± .A*?- *.-J: .. ?m¿ur?, .^ JL?^.
J= 12.1), 5.18 (d, 1H, J= 12.1), 5.49-5.57 (m, ÍH) , 5.62 (dd, ÍH, J= 15.7, 1.7), 6.14 (t, ÍH, J= 7.3), 6.59-6.75 (m, 3H) , 7.08-7.41 (m, 26H) , 7.73 (s, ÍH) , 7.93-7.98 (m, ÍH) .
Preparación del Compuesto 1 El intermediario anterior fue convertido al compuesto 1 por un proceso análogo al descrito en el Ejemplo 5 para la conversión de 12 al producto Jl: IR (cm"1) 3298, 1713, 1655, 1590, 1508, 1196; H RMN (CDC13) d 1.30 (t, 3H, J= 7.1), 1.65-1.96 (m, 2H) , 2.02-2.19 (m, 2H) , 3.15 (dd, ÍH, J= 13.8, 7.6), 3.49 (dd, ÍH, J= 13.8, 8.3), 4.18 (c, 2H, J= 7.1), 4.42-4.53 (m, ÍH) , 5.17 (s, 2H) , 5.62-5.81 (m, 4H) , 6.28 (t, ÍH, J= 7.2), 6.66 (dd, ÍH, J= 15.6, 5.4), 7.12-7.40 (m, 12H), 7.81 (s, ÍH) , 7.97-8.04 (m, ÍH) ; Anal. C3?H34N407-0.25H20: C, H, N.
EJEMPLO 2 Preparación de una mezcla 1:1 de Compuesto 1 (anterior) y Compuesto 2: Etil Ester del Acido trans-(2'R,4S)-4-[2' (3"-Benciloxicarbonilamino-2"-oxo-2"H-?iridin-l"-il) -3 ' -fenilpropionilamino] -6-carbamoilhex-2-enoico Los productos del título fueron preparados a partir de ácido (2R) -2-hidroxi-3-fenilpropiónico comercialmente disponible por un proceso análogo al descrito en el Ejemplo 22 para la conversión de Sl al producto R2 utilizando los intermediarios bencil éster del ácido (2-hidroxipiridin-3- il) carbámico (Ejemplo 1) y AAl (Ejemplo 23) donde fue apropiado: lti RMN (CDC13) (mezcla de isómeros) d 1.20 (t, J= 7.0), 1.29 (t, J= 7.2), 1.64-2.25 (m) , 3.08 (dd, J= 13.6/ 6.4), 3.14 (dd, J= 13.6, 7.8), 3.41-3.52 (m) , 4.09 (c, J= 7.2), 4.18 (c, J= 7.0), 4.39-4.50 (m) , 5.16 (s), 5.18 (s), 5.59-5.82 (m) , 6.12-6.22 (m) , 6.25-6.34 (m) , 6.65 (dd, J= 15.6, 5.6), 6.70 (dd, J= 15.6, 5.3), 7.10-7.41 (m) , 7.47-7.58 (m) , 7.79-7.86 (m) , 7.97-8.07 (m) .
EJEMPLO 3 Preparación del Compuesto 3: Etil Ester del Acido trans- (2'S,3"'S,4,S)-4-[2'- (7"-Oxo-l", 7"-dihidropirrolo [2", 3"-c-piridin-6"-il) -3 ' -fenilpropionilamino] -5- ( 2 ' ' ' -oxo-pirrolidin-3' ' ' il)pent-2-enoico "~J¡*íi.l?Ú& ?ii¡!k.iÁs?tA ?^. ly Ata,.:,.*, , . Jjttg£¿ ji ?*iííy .¡.,.„* yt?<y...r?.ii .brf.ij¡i.- ^ggff> - , Preparación del Intermediario Etil Ester del Acido (2S) -2- (2 ' , 2 ' -Dietiloxietilamino) -3-fenilpropiónico Una solución de L-fenilalanin etil éster (8.37 g, 46.8 mmol, 1 equiv), bromoacetaldehído dietil acetal (10.6 mL, 70.1 mmol, 1.5 equiv), y DIEA (16.2 mL, 93.4 mmol, 2.0 equiv) en DMF (100 mL) fue calentada a 80 °C durante 2 d. La solución resultante fue enfriada a 23°C, extraída en cloroformo (200 mL) , lavada con carbonato de potasio acuoso al 10% (3 x 50 mL) , secada sobre carbonato de potasio, y concentrada. La purificación del residuo por cromatografía en gel de sílice produjo 7.4 g (54%) de producto. XH RMN (CDC13) d 1.13-1.23 (m, 9H) , 2.61 (dd, 1H, J= 11.8, 5.9), 2.78 (dd, ÍH, J= 11.8, 5.9), 2.96-3.03 (m, 2H) , 3.46-3.53 (m, ÍH) , 3.55-3.70 (m, 4H) , 4.18 (c, 2H, J= 7.1), 4.57 (t, ÍH, J= 5.5), 7.19-7.33 (m, 5H) . Preparación del Intermediario Etil Ester del Acido (2S) -2- [ (2, 2-Dietoxietil) - (lH-pirrolo-2-carbonil) -amino] -3- fenilpropiónico Se trató ácido Pirrolo-2-carboxílico (0.82 g, 7.41 mmol, 1.42 equiv) en CH2C12 (30 mL) con cloruro de oxalilo (1.0 mL, 11.1 mmol, 2.13 equiv) , seguido por DMF (1 gota). La mezcla de reacción se mantuvo a 23 °C durante la noche, a continuación se concentró bajo presión reducida. El sólido resultante fue extraído en CH2C12 (30 mL) , y tratado con el intermediario precedente (1.60 g, 5.2 mmol, 1 equiv), y colidina (1.96 mL, 14.8 mmol, 2.85 equiv). La solución resultante fue mantenida a 23 °C durante la noche, a continuación fue extraída en EtOAc (100 mL) , y lavada secuencialmente con ácido cítrico acuoso saturado (20 mL) , bicarbonato de sodio acuoso saturado (20 mL) , y salmuera (2 x 20 mL) . La capa orgánica fue secada sobre MgS04, a continuación fue concentrada para producir 2.18 g de producto crudo. El producto fue purificado por cromatografía en gel de sílice para dar 1.42 g (68%) de producto. XH RMN (CDC13) d 1.15-1.30 (m, 9H) , 3.24 (d, 2H, J= 5.8), 3.75-4.43 (m, 2H) , 4.15-4.28 (m, 6H) , 4.50-4.57 (m, ÍH) , 5.05 (dd, ÍH, J= 13.6, 5.8), 6.22-6.24 (m, ÍH) , 6.56-6.59 (m, ÍH) , 6.94-6.96 (m, ÍH), 7.19-7.33 (m, SH) , 9.76 (s, ÍH) . Preparación del Intermediario Etil Ester del Acido (2S)-(7-0xo-l,7-dihidropirrolo[2,3-c]piridin-6-il)-3-fenil-" propiónico Una solución del intermediario precedente (1.04 g, 2.59 mmol) en tolueno (30 mL) fue tratada con PTSA (5 mg) , a continuación calentada a reflujo durante 1 h. La solución fue extraída en EtOAc (100 mL) , lavada con bicarbonato de sodio acuoso saturado (30 mL) , a continuación salmuera (30 mL) , a continuación se concentró. La purificación del residuo por cromatografía en gel de sílice dió 0.14 g (18%) del producto. lH RMN (CDC13) 1.11 (t, 3H, J= 7.1), 3.25 (dd, ÍH, J= 14.2, 9.8), 3.49 (dd, ÍH, J= 14.2, 5.7), 4.11 ( c, 2H, J= 7.1), 5.57 (dd, ÍH, J= 9.6, 5.7), 6.26 (t, ÍH, J= 2.3), 6.42 (d, ÍH, J= 7.2), 6. 70 (d, ÍH, J= 7.2), 7.00-7.20 (m, 6H) , 10.33 (s, ÍH), .
Preparación del Compuesto 3 Una solución del intermediario precedente (0.14 g, 0.45 mmol, 1 equiv) en 1, 4-dioxano-agua 1:1 (5 mL) se trató con hidrato de LiOH (28 mg, 0.68 mmol, 1.42 equiv), y se calentó a reflujo durante 30 min. La solución resultante fue extraída en acetato de etilo (50 mL) , lavada con ácido cítrico acuoso saturado (10 mL) , seguido por salmuera (2 x 15 mL) , secado sobre MgS04, a continuación evaporado para dar 61 mg del ácido correspondiente. Este fue extraído en DMF (5 mL) , tratado con el intermediario Y2 (Ejemplo 25, 49 mg, 0.22 mmol, 0.48 equiv), DIEA (0.07 mL, 0.43 mmol, 0.95 equiv), y HATU (82 mg, 0.22 mmol, 0.49 equiv), a continuación se mantuvo a 23 °C durante la noche. La solución fue extraída en acetato de etilo (30 mL) , lavada con salmuera (10 mL) , y a continuación evaporada. La purificación del residuo por cromatografía en gel de sílice produjo 0.12 g (56%) de IA i,aL¿A-M»**t-?*fa-A- -ifc^ifl-^tta., producto como una mezcla 2:1 de diaestereómeros 2S:2R (Compuestos 3 y 4, respectivamente) . Los diastereómeros fueron separados por fase inversa CLAP preparativa (gradiente de acetonítrilo-H20) . Compuesto 3: ?H RMN (CDC13) 1.28 (t, 3H, J= 7.1), 1.42-1.65 (m, 2H) , 1.90-2.10 (m, 2H) , 2.20-2.35 (m, ÍH), 2.82-2.95 (m, ÍH) , 3.05-3.25 (m, 2H) , 3.53 (dd, ÍH, J= 13.8, 7.8), 4.17 (c, 2H, J= 7.1), 4.45-4.58 (m, ÍH) , 5.76- 5.90 (m, 2H), 6.32 (t, ÍH, J= 2.1), 6.63 (d, ÍH, J= 7.3), 6.69-6.78 (m, 2H) , 7.08-7.35 (m, 7H) , 8.11 (d, ÍH, J= 7. 1), 11.22 (s, 1H) .
EJ?MPLO 4 Preparación del Compuesto 4: Etil Ester del Acido trans- (2' R, 3"'S, 4' S) -4- [2 ' - (7"-Oxo-l", 7"-dihidropirrol [2", 3"-c-piridin-6"-il)-3,-fenilpropionilamino]-5-(2' " - oxopirrolidin-3' ' ' -il)pent-2-enoico Véase el ejemplo precedente para la preparación: XH RMN (CDC13) d 1.18 (t, 3H, J= 7.1), 1.42-1.52 (m, ÍH) , 1.58-1.70 (m, ÍH), 1.90-2.28 (m, 3H) , 3.12 (dd, ÍH, J= 13.3, 7.1), 3.20-3.28 (m, 2H) , 3.57 (dd, ÍH, J= 13.3, 9.0), 4.07 (c, 2H, J= 7.0), 4.45-4.58 (m, ÍH) , 5.80 (d, 1H, J= 15.7), 6.04 (t, -kkyyyk??^Ú?ÍkU ?.i.,r!. yi y^mír^ ^yíí-.?M — '^*?*^^~ ? Íft *?máß¡k &?ltfAA ??- ÍH, J= 7.7), 6.37 (t, ÍH, J= 2.3), 6.48 (s, amplio, ÍH) , 6.60-6.80 (m, 2H) , 7.00-7.40 (m, 6H) , 8.11 (d, ÍH, J = 7.8), 10.61 (s, ÍH) .
EJEMPLO 5 Preparación del Compuesto 5: Etil Ester del Acido trans- ( 2 'S, S) -6-Carbamoil-4- (2 ' -{ 3"- [ (5" ' -metilisoxazol- 3' ' ' -carbonil) amino] -2"-oxo-2"H-piridin-l"-il }-3 ' -fenil- ropionilamino) hex-2-enoico (Jl) Preparación del Intermediario Bencil Ester del Acido (ÍS) - [l-Hidroximetil-3- (tritilcarbamoil) propil] carbámico (Bl) Se agregaron 4-Metilmorfolina (1.89 mL, 17.2 mmol, 1 equiv) y cloroformiato de etilo (1.65 mL, 17.3 mmol,'* 1 equiv) a una mezcla de Cbz-Gln (Trt) -OH comercialmente disponible (9.00 g, 17.2 mmol, 1 equiv) en TF (23 mL) a -10°C. Después de agitar 20 min, la mezcla de reacción fue filtrada y el filtrado fue agregado por goteo a una suspensión de NaBH4 (1.47 g, 38.9 mmol, 2.25 equiv) en H20 (10 i i ii I ?im» ' ,-ií- *---"'- rti». i jaiteAt^fc^ acH mL) a 0°C. La mezcla resultante se dejó calentar a 23°C y se agitó durante 5 h. A continuación se enfrió nuevamente a 0°C, se templó mediante la adición cuidadosa de ÍN HCl (30 mL) y a continuación se repartió entre MTBE (500 mL) y salmuera (2 x 5 100 mL) . La fase orgánica fue secada sobre Na2S04 y evaporada para proporcionar el intermediario del título el cual fue utilizado sin mayor purificación. Preparación del Intermediario Bencil Ester del 10 Acido (lS)-[l-(ter-Butildimetilsilaniloximetil)-3- (tritilcarbamoil) propil] carbámico (Cl) El intermediario Bl, preparado anteriormente, fue disuelto en DMF (10 mL) . Se agregaron imidazol (2.69 g, 39.5 mmol, 2.3 equiv) y cloruro de ter-butildimetilsililo (2.86 g, 15 19.0 mmol, 1.1 equiv) . La mezcla de reacción fue agitada durante la noche, a continuación diluida con MTBE (500 mL) y lavada secuencialmente con KHS04 al 2.5%, H20, NaHC03, H20, y salmuera (100 mL cada una) . La fase orgánica fue secada sobre MgS04 y evaporada. El residuo fue purificado por 20 cromatografía en columna instantánea (elución en gradiente, EtOAc 25-»40% en hexanos) para proporcionar el intermediario del título (7.6 g, 71%) como un sólido amorfo blanco: IR (cm"1) 3307, 1708, 1660, 1496, 1249; XH RMN (CDC13) d 6-0. 01- 0.05 (m, 6H), 0.89 (s, 9H) , 1.76-1.93 (m. 2H) , 2.29-2.40 (m, 2H), 3.56-3.77 (m, 3H) , 5.03-5.16 (m, 3H) , 7.00 (s, ÍH) , 7.18-7.39 (m, 20 H) ; Anal. C38H6N204Si: C, H, N. Preparación del Intermediario Tritilamida del Acido (2 ' R, 4S) -5- (ter-Butildimetilsilaniloxi) -4- (2 ' -hidroxi-3 ' - fenilpropionilamino) pentanoico (DI) El intermediario Cl anterior (7.6 g, 12 mmol, 1 equiv) y paladio al 10% sobre carbono (0.45 g) fueron suspendidos en EtOH (140 mL) e hidrogenados a 3.51 kgf/m2 (50 psi) durante la noche. La mezcla de reacción fue filtrada a través de papel Whatman #3, el papel fue lavado con EtOH (120 mL) y los filtrados combinados fueron evaporados. El residuo fue combinado con ácido D-3-feniláctico (1.42 g, 12.2 mmol, 1 equiv), iPr2NEt (4.25 mL, 24.4 mmol, 2 equiv) y HATU (4.64 g, 12.2 mmol, 1 equiv) en DMF (35 mL) a 0°C. Después de agitar 1 h, la mezcla de reacción se dejó calentar a 23°C y se agitó 20 min más. A continuación se agregaron KHS0 al 5% (80 mL) y MTBE (600 mL) y las fases fueron separadas. La fase orgánica fue lavada con H20 (80 mL) y salmuera (70 mL) , secada sobre Na2S04 y evaporada. El residuo fue purificado por cromatografía en columna instantánea (EtOAc al 50% ""en hexanos) para proporcionar el intermediario del título como una espuma blanca (4.85 g, 62%): IR (cm"1) 3394, 3295, 1666, 1649, 1519, 1255, 1114, 1085; :H RMN (CDC13) d-0.03-0.02 (m, 6H), 0.85 (s, 9H), 1.70-1.89 (m, 2H) , 2.18-2.42 (m, 3H) , 2.83 (dd, ÍH, J = 13.8, 8.1), 3.15 (dd, ÍH, J = 13.8, 4.0), 3.40 faJdL ?, ?.*?**A?i?*i±m??t.H „.„., (dd, ÍH, J= 10.0, 4.7), 3.51 (dd, ÍH, J = 10.0, 3.1), 3.83- 3.94 (m, 1H), 4.17-4.23 (m, ÍH) , 6.79 (d, 1H, J = 8.7), 7.09 (s, ÍH), 7.17-7.32 (m, 20H) ; Anal. C39H48N2O4Si«0.30H20 : C, H, N. Preparación del Intermediario 1-[1*- (terbutildimetilsilaniloximetil) -3 ' - (tritilcarbamoil) propilcarbamoil]-2-feniletil Ester del Acido (l'S,2R)- Metanesulfónico (El) El Intermediario DI anterior (1.96 g, 3.08 mmol, 1 equiv) e iPr2NEt (0.752 mL, 4.32 mmol, 1.4 equiv) fueron disueltos en CH2C12 (30 mL) y enfriados a -10°C. Se agregó por goteo cloruro de metanesulfonilo (0.286 mL, 3.70 mmol, 1.2 equiv), lentamente, con agitación vigorosa. 30 minutos después, la mezcla de reacción fue diluida con CH2C12 (200 mL) , lavada con salmuera (50 mL) , secada sobre Na2S04 y evaporada para proporcionar el intermediario del título el cual fue utilizado sin mayor purificación. Preparación del Intermediario ter-Butil Ester del ácido (2-Hidroxipiridin-3-il) carbámico (Fl) Una suspensión de paladio al 10% sobre carbono (0.35 g) y 2-hidroxi-3-nitropiridina (5.00 g, 35.7 mmol, 1 equiv) en EtOH (170 mL) fue sometida a una atmósfera de hidrógeno durante 16 horas. Después de purgar el recipiente de reacción con argón, la mezcla fue filtrada a través de papel Whatman #3 y el filtrado fue evaporado para dar 2- hidroxi-3-aminopiridina la cual fue utilizada sin mayor purificación. Este material crudo fue agitado en TF (100 mL) a 23°C. Se agregó dicarbonato de di-ter-butilo (7.79 g, 35.7 mmol, 1 equiv) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 h. Se agregó más dicarbonato de di-ter-butilo (6.0 g, 27 mmol, 0. 8 equiv) y la mezcla de reacción fue calentada a reflujo durante la noche. El solvente fue evaporado y el residuo fue purificado por cromatografía en columna instantánea ( elución en gradiente, EtOAc 50?60% en hexanos) para proporcionar el intermediario del título como un sólido blanco (6.48 g, 83%): IR (cm"1) 3225, 1725, 1649, 1514; XH RMN (CDC13) 1.52 (s, 9H), 6.33 (dd, ÍH, J= 7.4, 6.6), 7.01 (dd, ÍH, J= 6.6, 1.8), 7.56 (s, ÍH) , 8.11 (d, 1H, J= 7.1), 12.61 (s, ÍH) ; Anal. C?0OH?4N2O3: C, H, N. Preparación del Intermediario ter-Butil Ester del Acido (1"S,2'S)-(1-{1'-[1"- (ter-Butildimetilsilaniloximetil) - 3"- (tritilcarbamoil) propilcarbamoil] -2 ' -feniletil } -2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3-il) -carbámico (Gl) El intermediario Fl anterior (0.838 g, 3.99 mmol, 1.3 equiv) fue agitado en THF (20 mL) . Se agregó hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 0.148 g, 3.70 mmol, 1.2 equiv). Después de agitar 20 min, se agregó una solución de Intermediario anterior El (1 equivalente basado en DI) en THF (15 mL) . La mezcla resultante fue calentada a reflujo durante 40 h, pero la cromatografía en capa fina ..<.......mfaiifc...taifa... ce J -anci*. ¡ mostró que la reacción se completó solo en un 50%. En un matraz separado, se agregó más hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 0.111 g, 2.78 mmol, 0.9 equiv) a una suspensión de Fl (0.647 g, 3.08 mmol, 1 equiv) en THF (10 mL) . Después de agitar 20 min, esta mezcla fue agregada al recipiente de reacción original y la mezcla resultante fue calentada a reflujo durante 21 h. Después de agitar a 23°C durante el fin de semana, la mezcla de reacción cruda fue diluida con MTBE (600 mL) y lavada con una mezcla de salmuera y KHS04 al 10% (3:1, 80 mL) y salmuera (80 mL) , a continuación se secó sobre Na2S04 y se evaporó. El residuo fue purificado por cromatografía en columna instantánea ( elución en gradiente, EtOAc 30?35% en hexanos) para proporcionar el intermediario deseado Gl como una espuma blanca (1.98 g, 77%): IR (cm"1) 3389, 3307, 1725, 1678, 1649, 1590, 1502; XH RMN (CDC13) d-0.02-0.04 (m, 6H) , 0.86 (s, 9H) , 1.52 (s, 9H) , 1.55-1.88 (m, 2H) , 2.08-2.14 (m, 2H) , 3.19 (dd, ÍH, J= 13.7, 8.1), 3.39-3.51 (m, 2H) , 3.53 (dd, ÍH, J= 14.2, 7.8), 3.82- 3.93 (m, 1H), 5.60-5.67 (m, ÍH) , 6.17 (t, ÍH, J= 7.3), 6.44 (d, ÍH, J= 8.3), 7.04 (s, ÍH) , 7.12-7.36 (m, 21H) , 7.59 (s, 1H), 7.94 (d, ÍH, J= 7.1); Anal. C49H6oN406Si : C, H, N. Preparación del Intermediario ter-Butil Ester del Acido (1"S, 2'6)-(l-{l,-[l"-H?droximetil-3,,-(tritilcarbamoil) propilcarbamoil] -2 ' -feniletil}-2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3-il) carbámico (Hl) El intermediario Gl anterior (1.92 g, 2.32 mmol, 1 equiv) fue disuelto en una mezcla de CH3CN (30 mL) y H20 (3 mL) en un tubo de plástico. Se agregó trihidrofluoruro de trietilamina (21 gotas) y la solución de reacción fue agitada durante la noche. Este se diluyó entonces con EtOAc (750 mL) , lavada con salmuera (3 x 80 mL) , se secó sobre MgS04 y se evaporó para proporcionar el intermediario del título el cual fue utilizado sin mayor purificación. Preparación del Intermediario Etil Ester del Acido trans- (2 'S, 4S) -4- [2 ' - (3"-ter-Butoxicarbonilam?no-2"-oxo-2"H- piridin-l"-il) -3 ' -fenilpropionilamino] -6- (tritilcarbamoil) - hex-2-enóico (II) El intermediario Hl anterior (1 equivalente basado en Gl) se disolvió en CH2C12 (20 mL) . Se agregó periyodinano Dess-Martin comercialmente disponible (1.09 g, 2.55 mmol, 1.1 equiv) . Después de agitar 2 h, el solvente fue evaporado y el residuo fue suspendido en tolueno y nuevamente evaporado (70 mL, a continuación 2 x 20 mL) para dar una espuma amarilla. La mitad de este material (1.16 mmol basados en Gl) se disolvió en TF (17 mL) . Se agregó (Carbetoximetilen) trifenilfosforano (0.563 g, 1.62 mmol, 1.4 equiv) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h y a continuación se agitó a 23 °C durante la noche. Después de evaporar el solvente, el residuo fue purificado por cromatografía en columna instantánea ( elución en gradiente, EtOAc 40? 50% en hexanos) para proporcionar el intermediario del título (0.710 g, 77%): IR (cm"1) 3378, 3284, 1719, 1649, 1596, 1508, 1267; XH RMN (CDC13) d 1.28 (t, 3H, J= 7.1), 1.47 (s, 9H), 1.54-1.69 (m, ÍH) , 1.87-2.02 (m, ÍH) , 2.09-2.22 (m, 2H), 3.12 (dd, ÍH, J= 13.7, 7.7), 3.47 (dd, ÍH, J= 13.7, 8.1), 4.17 (c, 2H, J - 7.1), 4.43-4.54 (m, 1H) , 5.51-5.58 (m, ÍH), 5.64 (dd, 1 H, J = 15.7, 1.6), 6.12 (t, ÍH, J= 7.2), 6.60-6.68 (m, 3H) , 7.08-7.31 (m, 21H) , 7.51 (s, ÍH) , 7.90 (d, ÍH, J = 7.1); Anal. C47H50N4O7.0.50H2O: C, H, N. Preparación del Intermediario Etil Ester del Acido trans- (2 ' S, 4S) -4- (2 ' -{ 3"- [ (5" ' -Metilisoxazol-3" ' -carbonil) amino] -2"-oxo-2"H-piridin-l"-il}-3 ' -fenilpropionilamino) -6- tritilcarbamoil) hex-2-enoico (12) El intermediario II anterior (0.088 g, 0.11 mmol, 1 equiv) fue calentado (puro) a entre 190 y 200°C durante 65 minutos, a continuación se dejó enfriar proporcionando la amina cruda como un residuo oscuro el cual fue disuelto en CH3CN (2 mL) y enfriado a 0°C. Se agregaron cloruro de carbonilo 5-Metilisoxazol-3 (0.033 g, 0.23 mmol, 2 equiv) y _4-metilmorfolina (0.025 mL, 0.23 mmol, 2 equiv) y la mezcla de reacción se dejó calentar a 23°C. Después de agitar 40 min, se agregó una mezcla de KHS04 al 10% y salmuera (1:1, 15 mL) y EtOAc (70 mL) . Las fases fueron separadas y la fase orgánica fue lavada con salmuera, secada sobre Na2S04 y evaporada. El residuo fue purificado por cromatografía en columna *A*y~í*?*..-ty instantánea (EtOAc 50% en hexanos) para proporcionar el intermediario del título (0.049 g, 55%): IR (cm"1) 3331, 1678 (amplio), 1590, 1525; H RMN (CDC13) d 1.28 (t, 3H, J= 7.1), 1.58-1.72 (m, ÍH) , 1.87-2.03 (m, 1H) , 2.10-2.26 (m, 2H) , 2.48 (s, 3H), 3.15 (dd, 1H, J= 13.7, 7.8), 3.47 (dd, ÍH, J= 13.7, 8.1), 4.17 (c, 2H, J= 7.1), 4.43-4.55 (m, ÍH) , 5.54-5.61 (m, ÍH), 5.65 (dd, ÍH, J= 15.8, 1.5), 6.17 (t, ÍH, J= 7.3), 6.45 (s, ÍH), 6.65 (dd, ÍH, J= 15.8, 5.4), 6.72 (s, ÍH) , 6.84 (d, ÍH, J= 8.0), 7.08-7.32 (m. , 22 H) , 8.35 (dd, ÍH, J= 7.3, 1.5), 9.49 (s, 1H); Anal. C47H46N07- 0.25 H20: C, H, N. Preparación del Producto Jl (Compuesto 5) El Intermediario 12 anterior (0.047 g, 0.059 mmol, 1 equiv) fue disuelto en CH2C12 (3 mL) . Se agregaron Triisopropilsilano (0.036 mL, 0.176 mmol, 3 equiv) y TFA (2 mL) . La solución amarillo brillante fue agitada durante 25 min, a continuación diluida con CC14 (3 mL) y todos los volátiles fueron evaporados. El residuo fue purificado por cromatografía en columna instantánea (CH30H al 3% en CH2C12) para dar el producto deseado Jl (0.028 g, 85%): IR (cm"1) 3342, 1666 (amplio), 1590, 1531, 1455; XH RMN (CDC13) d 1.30 (t, 3H, J= 7.1), 1.70-1.84 (m, ÍH) , 1.85-1.99 (m, ÍH) , 2.17-2.24 (m, 2H), 2.48 (s, 3H) , 3.18 (dd, ÍH, J= 13.7, 7.8), 3.50 (dd, ÍH, J= 13.7, 8.1), 4.19 (c, 2H, J = 7.1), 4.43-4.54 (m, H), 5.68 (dd, ÍH, J = 15.7, 1.3), 5.74-5.82 (m, ÍH) , 6.00 (s, ÍH), 6.19 (s, ÍH) , 6.32 (t, ÍH, J= 7.3), 6. 46 (s, ÍH) , I 6.69 (dd, ÍH, J= 15.7, 5.5), 7.13-7.30 (m, 5H) , 7.48 (dd, ÍH, J= 7.3, 1.6), 7.62 (d, ÍH, J = 7.6), 8.39 (dd, ÍH, J = 7.3, 1.6), 9.46 (s, ÍH) ; Anal. C28H3?N507- 0.50 H20: C, H, N.
EJEMPLO 6 Preparación del Compuesto 6: Etil Ester del Acido trans- (2 ' S, 4S) -6-Carbamoil-4- (2 ' - [3"-' ciclopentancarbonilami- no-2"-oxo-2"H-piridin-l"-il] -3 ' -fenilpropionilamino}hex-2- enoico El compuesto del título fue preparado a partir de II (Ejemplo 5) por un proceso análogo al descrito en el Ejemplo 5 para la conversión de II al producto Jl utilizando cloruro de ciclopentan carbonilo intermediario donde fue apropiado: IR (cm"1) 3319, 1713, 1666, 1590, 1514; ÍH 'RMN (CDC13) d 1.31 (t, 3H, J= 7.1), 1.55-2.02 (m, 10H) , 2.04-2.22 (m, 2H) 2.68-2.80 (m, ÍH) , 3.16 (dd, 1 H, J = 13.7, 7.7), 3.51 (dd, J= 13.7, 8.1), 4.19 (q, 2H, J= 7.1), 4.45-4.56 (m, ÍH), 5.57-5.74 (m, 4H) , 6.29 (t, 1 H, J = 7.4), 6.68 (dd, ÍH, Í,?.I?.Á?J£*: Ult*iái*S¡± tai??á&? r. ...
J= 15.8, 5.5), 7.10-7.32 (m, 7H) , 8.30 (s, 1H) , 8.35 (dd, 1H, J= 7.4, 1.7) ; Anal. C29H36N4O6.0.50H20 : C, H, N. EJEMPLO 7 Preparación del Compuesto 7: Etil Ester del Acido trans- (2 ' S, 4S) -A- [2 ' - (3"-Benciloxicarbonilamino-2"-oxo-2"H- piridin-l"-il) -3 ' - (A' ' ' -fluorofenil) propionilamino] -6- carbamoilhex-2-enoico Preparación del Intermediario Etil Ester del Acido trans- (2' S, AS) -A- [2 ' - (3"-Benciloxicarbonilamino-2"-oxo-2"H- piridin-l"-il) -3' - (4"' -fluorofenil) propionilamino] -6- (tritilcarbamoil) hex-2-enoico El Intermediario Cl (Ejemplo 5) fue convertido al intermediario del título por un proceso análogo al descrito en el Ejemplo 5 para la conversión de Cl al intermediario II utilizando Sl (Ejemplo 22) donde fue apropiado: IR (cm"1) 3283, 1722, 1651, 1604, 1513; l RMN (CDC13) d 1.32 (t, 3H, J= 6.9), 1.62-1.71 (m, ÍH) , 1.94-2.01 cm, ÍH), 2.17-2.24 (m, 2H), 3.06-3.13 (m, ÍH) , 3.43-3.50 (m, ÍH) , 4.21 (q, 2H, J= 6.9), 4.50-4.57 (m, ÍH) , 5.16-5.25 (m, 2H) , 5.52 (t, ÍH, J= 8.1), 5.63 (dd, ÍH, J= 15.6, 1.5), 6.18 (t, ÍH, J= 7.2), 6.65 (s, amplio. ÍH) , 6.69 (dd, 1 H, J = 15.6, 5.4), 6.84 (d, ÍH, J = 8.4), 6.96 (t, 2H, J = 8.4), 7.09-7.18 (m, 7H) , 7.21-7.33 (m, 12H), 7.38-7.42 (m, 4H) , 7.76 (s, amplio. ÍH) , 7.99 (d, ÍH, J= 7.5); Anal. C50H47N407.0.50H2O: C, H, N. Preparación del Compuesto 7: El intermediario precedente fue convertido al compuesto 7 por un proceso análogo al descrito en el Ejemplo 5 para la conversión de 12 al producto Jl : pf = 99-101 °C; IR (c "1) 3308, 1714, 1650, 1511, 1199; ?ñ RMN (CDC13) d 1.33 (t, 3H, J= 6.9), 1.72-1.82 (m, ÍH) , 1.86-1.96 (m, ÍH) , 2.10-2.18 (m, 2H), 3.10-3.17 (m, 2H) , 3.10-3.17 (m, 2H) , 3.46-3.53 (m, 1H), 3.63-3.74 (m, 2H) , 4.22 (c, 2H, J= 6.9), 4.48-4.57 (m, ÍH) , 5.21 (s, 2H), 5.58-5.65 (m, 2H) , 5. 91-5.97 (m, ÍH) , 6.19-6.22 (m, ÍH) , 6.35 (t, ÍH, J= 7.2), 6.69 (dd, ÍH, J= 15.6, 5.1), 6.98 (t, 2H, J= 8.7), 7.13-7.18 (m, 2H) , 7.36-7.40 (m, 5H), 7.85 (s, amplio. ÍH) , 8.06-8.09 (m, ÍH) ; Anal. C33H33N4O7»1.25H20: C, H, N.
EJEMPLO 8 Preparación del Compuesto 8: Etil Ester del Acido trans- (2'S, 4S) -4- [2 ' - (3"-Acetilamino-2"-oxo-2"H-piridin-l"-il) 3 ' -fenipropionilamino] -6-carbamoilhex-2-enoico El compuesto del título fue preparado a partir de II (Ejemplo 5) por un proceso análogo al descrito en el Ejemplo 5 para la conversión de II al producto Jl utilizando el cloruro de acetilo intermediario donde fue apropiado: IR (cm"1) 3307, 1708, 1666, 1643, 1590, 1519; XH RMN (CDC13) d 1.30 (t, 3H, J= 7.1), 1.70-1.86 (m, 2H) , 2.05-2.24 (m, 5H) , 3.15 (dd, ÍH, J= 13.7, 8.1), 3.50 (dd, ÍH, J= 13.7, 7.8), 4.19 (c, 2H, J= 7.1), 4.45-4.56 (m, ÍH) , 5.66-5.77 (m, 2H) , 5.82 (s, ÍH), 5.94 (s, ÍH) , 6.28 (t, ÍH, J= 7.2), 6.69 (dd, ÍH, J= 15.7, 5.6), 7.10-7.29 (m, 5H) , 7.32-7.45 (m, 2H) , 8.28-8.36 (m, 2H) ; Anal. C25H30N406»0.50H2O: C, H, N.
EJEMPLO 9 Preparación del Compuesto 9: Etil Ester del Acido trans- (2 * S, 4S) -6-Carbamoil-4-{2 ' - [3"- (2"' , 2"' -dimetilpropio-nilamino) -2"-oxo-2"H hex-2-enoico Í?.?~ ~?.i*.*t?aMállyi¿ El compuesto del título fue preparado a partir II (Ejemplo 5) por un proceso análogo al descrito en el Ejemplo 5 para la conversión de II al producto Jl utilizando el cloruro de 2, 2-dimetilpropionilo intermediario donde fue apropiado: IR (cm"1) 3378, 3307, 3213, 1713, 1666, 1643, 1590, 1514, 1273; XH RMN (CDC13) d 1.18-1.37 (m, 12H) , 1.67-1.98 (m, 2H), 2.05-2.20 (m, 2H) , 3.17 (dd, ÍH, J= 13.6, 7.7), 3.50 (dd, ÍH, J= 13.6, 8.2), 4.19 (c, 2H, J= 7.1), 4.43-4.54 (m, ÍH), 5.62-5.72 (m, 2H) , 5.81-5.92 (m, 2H) , 6.29 (t, ÍH, J= 7.2), 6.66 (dd, ÍH, J= 15.8, 5.7), 7.13-7.39 (m, 7H) , 8.33- 8.38 (m, ÍH), 8.59 (s, ÍH) ; Anal. C28H36N406»0.50H20 : C, H, N.
EJEMPLO 10 Preparación del Compuesto 10: Etil Ester del Acido trans-(2'S,4S)-6-Carbamoil-4-(2'-{3"-[ ( [1" • 3" ' ] ditiolan-2" ' - carbonil) amino] -2"-oxo-2"H-piridin-l"-il } -3 ' -fenilpropio-nilamino) hex-2-enoico El compuesto del título fue preparado a partir de II (Ejemplo 5) por un proceso análogo al descrito en el Ejemplo 5 para la conversión de II al producto Jl utilizando el cloruro de [1, 3] d?tiolan-2-carbon?lo intermediario ¡ávii í á ft^fe^ A (preparado de acuerdo a lo descrito en Helv. Chim . Acta 1975, 58, 2509) donde fue apropiado: IR (c "1) 3295, 1672 (amplio), 1590, 1519 (amplio), 1273; ? RMN (CDC13) d 1.30 (t, 3H, J= 7.1), 1.66-2.22 (m, 4H) , 3.17 (dd, ÍH, J= 13.7, 7.8), 3.28-3.45 (m, 4H) , 3.52 (dd, ÍH, J= 13.7, 8.1), 4.19 (c, 2H, J= 7.1), 4.43-4.55 (m, ÍH) , 5.01 (s, ÍH) , 5.66 (dd, ÍH, J= 15.8, 1.5), 5.67 (s, ÍH) , 5.86 (s, 2H) , 6.29 (t, ÍH, J= 7.3), 6.67 (dd, ÍH, J= 15.8, 5.5), 7.12-7.40 (m, 7H) , 8.31 (dd, ÍH, J= 7.3, 1.6), 9.57 (s, ÍH) ; Anal. C27H32N406S4«0.50H20 : C, H, N. 10 EJEMPLO 11 Preparación del Compuesto 11: Etil Ester del Acido trans- ( 2 ' S, 4S) -4- [2 * - (3"-Benciloxicarbonilamino-2"-oxo-2"H- piridin-l"-il) -3 ' - (3" ' , 4" ' -difluorofenil) propionilammo] -6- 15 carbamoilhex-2-enoico 20 Preparación del Intermediario Acido (2R) -3- (3 ' , 4 ' - Difluorofenil) -2-hidrox?prop?onico Se disolvió Boc-D-3, 4-Difluorofenilalamna (3.05 g, 11.0 mmol, 1 equiv) en 1,4-d?oxano (10 mL) , y se agregó una solución de HCl en 1,4-dioxano (4.0 M, 10 mL) . La reacción fue agitada a 23 °C durante 5 h, a continuación el solvente fue removido bajo presión reducida. El residuo fue disuelto en H2SO¡ ÍM (22 mL) , enfriado a 0°C y se le agregó NaN02 2N (22 mL) vía la de adición argón bajo un embudo. La mezcla de reacción fue agitada a 0°C durante 3 h y calentada a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante fue extraída con MTBE (3 x 40 mL) , secada sobre Na2S04 y concentrada. El residuo fue recristalizado de eter/éter de petróleo para proporcionar el intermediario del título (1.29 g, 58%) como un sólido blanco mate. XH RMN (DMSO-d6) d 0.82- 0.86 (m, 2H), 1.10-1.27 (m, 4H) , 1.40-1.48 (m, 2H) , 1.63-1.78 (m, 5H), 3.95-4.00 (m, ÍH) . Preparación del Compuesto 11 El intermediario Cl (Ejemplo 5) fue convertido al compuesto 11 por un proceso análogo al descrito en el Ejemplo 7 para la conversión de Cl a producto 7 utilizando ácido (2R) -3- (3' , 4 'difluorofenil) -2-hidroxipropiónico (Ejemplo 11) donde fue apropiado: pf = 175-178°C; IR (cm"1) 3298, 1661, 1516, 1266; XH RMN (CDC13) d 1.32 (t, 3H, J= 7.2), 1.74-1.95 (m, 2H), 2.12-2.20 (m, 2H) , 3.05-3.12 (m, ÍH) , 3.42-3.50 "(m, ÍH), 4.21 (c, 2H, J= 7.2), 4.45-4.56 (m, ÍH) , 5.21 (s, 2H) , 5.58-5.71 (m, 3H) , 6.07-6.10 (m, ÍH) , 6.32-6.34 (m, ÍH) , 6.71 (dd, ÍH, J= 15.6, 5.1), 6.88-6.91 (m, ÍH) , 6.99-7.11 (m, 2H) , .30-7.33 (m, ÍH) , 7.36-7.39 (m, 5H) , 7.53 (s, amplio. ÍH) , t<t1.*aÉ»J *>j|? iféÍÍ rt ?1 ? *^¿*^- - J . -J^iAJ^U..> m.. ^y^. i. ar?.^-.y??kt it?y.^^íim^.J^...^- > ?.&.J¡lit,is 7 . 86 ( s , amplio . ÍH ) , 8 . 04 ( s , amplio . ÍH ) ; Anal . C31H32N407«0 . 50H2O : C, H, N . EJEMPLO 12 Preparación del Compuesto 12: Etil Ester del Acido trans- (2'S,4S)-4-[2' - (3"-Benciloxicarbonilamino-4"-metil-2"- oxo-2"H-piridin-l"-il) -3 ' -fenilpropionilamino] -6-carbamoil- hex-2-enoico Preparación del Intermediario Bencil Ester del Acido (2-Hidroxi-6-metilfenil) carbámico Una suspensión de paladio al 10% sobre carbón (0.045 g) y 2-hidroxi-4-metil-3-nitropiridina (0.600 g, 3.89 mmol, 1 equiv) en EtOH (20 mL) fue sometida de una atmósfera de hidrógeno durante 16 horas. Después de purgar el recipiente de reacción con argón, la mezcla fue filtrada a través de papel Whatman #3 y el filtrado fue evaporado para dar 2-hidroxi-4-metil-3-aminopiridina la cual se utilizó sin mayor purificación. Este material crudo fue agitado en THF (18 mL) a 23°C. Se agregaron cloroformiato de bencilo (0.611 mL, 4.28 mmol, 1.1 equiv) y Na2C03 (0.907 g, 8.56 mmol, 2.2 equiv) y la mezcla de reacción fue agitada durante 60 h, pero la CCF mostró que la reacción únicamente se completó en un 25%. La mezcla de reacción fue calentada a reflujo durante 24 h. Se agregó más cloroformiato de bencilo (0.611 mL, 4.28 mmol, 1.1 equiv) y Na2C03 (0.454 g, 4.28 mmol, 1.1 equiv). La mezcla de reacción fue calentada a reflujo durante 24 h más, mantenida en enfriamiento, se diluyó con EtOAc (200 mL) , se lavó con salmuera semisaturada (2 x 40 mL) , se secó sobre MgS04, se filtró y evaporó. El residuo fue purificado por cromatografía en columna instantánea (elusión en gradiente, CH0H 3—»5% en CH2C12) para proporcionar el intermediario del título (0.363 g, 35%) como un sólido blanco: XH RMN (DMS0-d6) d 2.02 (s, 3H), 3.31-3.35 (m, 2H) , 5.06 (s, 2H) , 6.83 (d, ÍH, J= 6.7), 7.17 (d, ÍH, J= 6.7), 7.28-7.39 (m, 5H) ; Anal. C14H14N2?3: C, H, N. Preparación del Compuesto 12 El intermediario precedente fue convertido al compuesto 12 por un proceso análogo al descrito en el Ejemplo 7 para la conversión de Cl a compuesto 7 utilizando ácido (2R) -2-hidroxi-3-fenílpropiónico comercialmente disponible y Cl (Ejemplo 5) donde fue apropiado: IR (cm"1) 3284, 1684 (amplio), 1596, 1327, (amplio), 1308, 1267, 1237; XH RMN (CDCI3) d 1.29 (t, 3H, J = 7.1), 1.55-1.68 (m, ÍH) , 1.82-2.07 ( , 4H), 2.14 (s, 3H) , 3.08 (dd, ÍH, J= 13.6, 7.1), 3.47 (dd, J= 13.6, 8.8), 4.17 (q, 2H, J= 7.1), 4.41-4.52 (m, ÍH) , 5.06 (d, ÍH, J= 12.3), 5.12 (d, ÍH, J= 12.3), 5.59 (dd, ÍH, J= 15.7, 1.6), 5.67-5.74 (m, ÍH) , 5.90 (s, 1H) , 6.02 (s, ÍH) , 6.17 (d, ÍH, J= 7.3), 6.68 (dd, ÍH, J= 15.7, 5.1), 7.01 (s, 5 ÍH), 7.13-7.38 (m, 10H) , 7.48 (d, ÍH, J = 7.3); Anal. C32H36N407«0.75H20: C, H, N.
EJEMPLO 13 Preparación de la mezcla 1:1 del Compuesto 13: 10 trans- (2S, 2"S, 35) -2- (2 ' -Naftalen-1 ' -il-7 ' -oxo-1 ' , 7 ' -dihidro- pirrolo[2' , 3 ' -c] piridin-6' -il) -N- [2"- (2" ' -oxodihidrofuran- 3" ' -iliden) -1"- (2""oxopirrolidin-3""-ilmetil) etil] -3- fenilpropionamida y Compuesto 14: trans- (2R, 2"S, 3S)-2-(2'- Naftalen-1 ' -il-7 ' -oxo-1 ' , 7 ' -dihidropirrolo [2 ' , 3 ' -c] piridin- 15 6 ' -il) -N- [2"- (2" Oxodihidrofuran-3" • -iliden) -1"- (2""- oxopirrolidin-3""-ilmetil) etil] -3-fenilpropionamida Preparación del Intermediario Metil Ester de Acido Pirrólo -2-carboxílico JÉiflliiiiimiiWÉrif i ?? 1 ful i .' n », >- •» -^¡tfc if j i fít i ^ ítan taiate zuák?A » El ácido Pirrol-2-carboxílico (10.0 g, 90.0 mmol) en dietil éter (200 mL) fue tratado con diazometano (270 mmol, generados a partir de N-nitroso-N-metil urea) , a continuación se tituló nuevamente con ácido acético hasta que desapareció el color amarillo. La solución fue lavada con bicarbonato de sodio acuoso saturado (3 x 20 mL) , seguido por salmuera (3 x 20 mL) , a continuación fue evaporado para obtener 10 g (88%) de producto. XH RMN (CDC13) d 3.86 (s, 3H) , 6.26-6.29 (m, ÍH) , 6.91-6.94 (m, ÍH) , 6.65-6.98 (m, ÍH) , 9.14 (s, ÍH) . Preparación del Intermediario Metil Ester del Acido 5-Bromo-lH-pirrol-2-carboxílico Una solución del intermediario precedente (10.0 g, 79.9 mmol, 1 equiv) en tetracloruro de carbono (300 mL) se calentó a 70°C, a continuación se trató por goteo con una solución de bromo (126.0 mL, 99.9 mmol, 1.25 equiv) en tetracloruro de carbono (200 mL) . La reacción fue iniciada por la adición de yodo (40 mg) . Después de que la adición fue completa, la reacción fue mantenida a 70 °C durante 10 min, a continuación enfriada a 23°C utilizando un baño de hielo." "La mezcla que calentada con carbonato de sodio acuoso al 10% (100 mL) , seguido por agua (100 mL) . Los volátiles fueron evaporados, y el residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice para obtener 4.5 g (27%) de producto: XH RMN (CDC13) d 3.88 (s, 3H) , 6.23 (dd, ÍH, J= 3.8, 2.6), 6.80 (dd, 1H, J = 3.9, 2.7) , 9.29 (s, ÍH) . Preparación del Intermediario Metil Ester del Acido 5-Naftalen-l-il-lH-pirrol-2-carboxílico Se burbujeó argón durante 15 min a través de una solución del intermediario precedente (2.04 g, 10.0 mmol, 1 equiv) en carbonato de sodio acuoso 2M (20 mL) , y DMF (150 mL) . La mezcla fue entonces tratada con tris (dibencilidienacetona) dipaladio (0) (0.46 g, 0.50 mmol, 0.05 equiv), y trifenilarsina (0.61 g, 2.0 mmol, 0.20 equiv), a continuación se calentó a reflujo, bajo argón, durante, 12 h. La mezcla fue extraída en acetato de etilo (500 mL) y agua (150 mL) , a continuación filtrada a través de celite. La capa orgánica fue lavada con salmuera (3 x 50 mL) , a continuación evaporada. La purificación del residuo por cromatografía en sílice produjo 2.05 g (81%) de producto. XH RMN (CDC13) d 3.88 (s, 3H), 6.22 (dd, ÍH, J= 3.8, 2.6), 7.50-7.59 (m, 4H) , 7.88 (dd, ÍH, J= 3.9, 2.7), 7.89-8.16 (m, 2H) , 8.17-8.22 (m, ÍH) , 9.37 (s, ÍH) . Este material fue extraído en 1, 4-dioxano-agua 1:1 (30 mL) , y tratado con hidrato de hidróxido de litio (1.02 g, 24.4 mmol, 2.4 equiv), a continuación calentado a reflujo durante 15 min. La solución fue acidificada con ácido cítrico acuoso al 20% (30 mL) , a continuación extraída con acetato de etilo (75 mL) . La capa orgánica fue lavada con salmuera (2 x 20 mL) , a continuación evaporada. El residuo fue extraído en CH2C12, (30 mL) , y tratado con cloruro de oxalilo (2.10 mL, 24.0 mmol, 2.4 equiv), y DMF (una gota), a continuación calentada a reflujo durante 30 min. La evaporación produjo cloruro del ácido 5-naftalen-l-il-lH- pirrol-2-carboxílico el cual fue utilizado en el procedimiento posterior sin purificación adicional. Preparación de los Productos 13 y 14 El intermediario precedente fue convertido a una mezcla 1:1 inseparable de los compuestos del título por un proceso que fus análogo al descrito en el Ejemplo 3 para la conversión de cloruro de pirrol-2-carbonilo a compuestos 3 y 4 y utilizando el intermediario Yl (Ejemplo 22) en lugar de Y2 donde fue apropiado. X RMN (CDC13) d 1.55-2.00 (m, 6H) , 2.50-3.50 (m, 7H), 4.00-4.50 (m, 3H) , 4.42-5.60 (m, ÍH) , 5.90-8.40 (m, 15H), 10.49 (s, 0.5H), 11.54 (s, 0.5H).
EJEMPLO 14 Preparación del Compuesto 15: Etil Ester del Acido trans- (2 ' S, 4S) -4- [2 ' - (3"-Benciloxicarbonilamino-2"-oxo-2"H-piridin-l"-il) -3 ' -ciclohexilpropionilamino] -6-carbamoil-hex-2-enoico i.? ii.a -Ll <L-Ja*toaLtau^ .M..--r.^ite^<At .xa^l.?í?t??^???>^a?í f?.3i^t?a¿?^f^^if^A-¡ '/ Preparación del Intermediario Acido (2R)-3- Ciclohex?l-2-hidrox?prop?ón?co Se disolvió Boc-D-Ciclohexilalanina-OH (3.00 g, 11 1 mmol, 1 equiv) en 1,4-dioxano (10 mL) , y se agregó una solución de HCl en 1,4-dioxano (4.0 M, 10 mL) . La reacción se agitó a 23°C durante 5 h, a continuación el solvente fue removido bajo presión reducida. El residuo fue disuelto en H2S04 ÍM (22 mL) , enfriado a 0°C y se agregó NaN02 2N (22 mL) vía la adición de argón bajo un embudo. La mezcla de reacción fue agitada a 0°C durante 3 h y calentada a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante fue extraída con MTBE (3 x 40 mL) , secada sobre Na S04 y concentrada. El residuo fue triturado con éter de petróleo, filtrado y secado en el aire para dar el intermediario del título (0.6 g, 31%) como un sólido blanco mate. XH RMN (DMSO-dg) d 3.09-3.24 (m, 2H), 4.20-4.24 (m, ÍH) , 7.13-7.18 (m, ÍH) , 7.38-7.47 (m, 2H) , 8.49 (s, amplio. ÍH) . Preparación del Compuesto 15 El Intermediario Cl (Ejemplo 5) fue convertido al producto 15 por un proceso análogo al descrito en el Ejemp'lo 7 para la conversión de Cl al compuesto 7 utilizando el ácido (2R) -3-c?clohexil-2-hidroxiprop?ónico (Ejemplo 14) donde fue apropiado: pf = 64-66°C; IR (cm"1) 3302, 2925, 1721, 1651, 1197; XH RMN (CDCI3) d 0.93-1.05 (m, 2H) , 1.18-1.22 (m, 4H) , 1.32 (t, 3H, J= 7.2), 1.66-1.75 (m, 4H) , 1.82-1.91 (m, 2H) , 1.94-2.06 (m, 2H) , 2.10-2.17 (m, 2H) , 2.90-2.92 (m, 2H) , 4.23 (c, 2H, -T 7.2), 4. 2-4.60 (m, ÍH) , .23 (s, 2H) , .6 (t, ÍH, .T 8.1), .82- .86 (m, ÍH) , .62 (dd, ÍH, -T 1 .9, 1.8), 6.01-6.0 (m, ÍH), 6.37 (t, ÍH, -T 7.2), 6.8 (dd, ÍH, .T 1 .9, .7), 7.2 -7.29 (m, ÍH) , 7.36-7.43 (m, H) , 7.88 (s, amplio. ÍH), 8.09 (d, ÍH, -T 6.9); Anal. C3?H40N407*l .0H20: C, H, N.
EJEMPLO 15 Preparación del Compuesto 16: (l-{2'-(4"- fluorofenil) -1 ' - [2"' - (2""-oxo-dihidrofuran-3""-iliden) -1" • - (2"" ' -oxopirrolidin-3"" ' -ilmetil) etilcarbamoil] etil } -2-oxo- 1, 2-dihidropiridin-3-il) amida del ácido trans- (2 'S, 2"'S, 3""'S)- Ciclopentancarboxílico Preparación del Intermediario (2-Hidroxipiridin-3-il) amida del Acido ciopaitancarboxílico Se agregó una muestra de Pd al 10% sobre C (0.40 g) a una solución de 2-hidroxi-3-nitropiridina (3. 2 g, 2 .0 mmol, 1 equiv) en EtOH. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente bajo H2 atmosférico (esfera) durante la noche y a continuación fue filtrada a través de Celite. El filtrado fue concentrado bajo presión reducida. El residuo fue disuelto en CH3CN (100 mL) , enfriado a 0°C, y se le agregó secuencialmente cloruro de drlrrntancarbonilo (25 mmol, 3.04 mL, 1 equiv) y NMM (2.75 mL, 25 mmol, 1 equiv). La mezcla de reacción resultante fue agitada a 0°C durante 20 min, a continuación fue repartida entre agua (400 mL) y CH3OH al 10% en CH2C12 (2 x 400 mL) . Las capas orgánicas fueron secadas sobre Na2S04, concentradas, y el residuo resultante recristalizado de CH2Cl2/hexanos para dar el intermediario del título como un sólido blanco mate (3.36 g, 65%); pf = 242-243°C; IR (cm"1) 3263, 1644, 1605, 1521, 1199; ÍH RMN (DMSO-d6) d 1.51-1.57 (m, 2H) , 1.60-1.72 (m, 4H) , 1.79-1.88 (m, 2H) , 2.98-3.08 (m, ÍH) , 6.20 (t, ÍH, J= 6.9), 7.08 (d, ÍH, J= 6.6), 8.23 (d, ÍH, J= 7.5), 9.02 (s, amplio. ÍH), 11.95 (s, amplio. ÍH) ; Anal. CnH?4N202: C, H, N. Preparación del Compuesto 16 El intermediario precedente fue convertido al compuesto 16 por un proceso que fue análogo al descrito en "el Ejemplo 19 para la conversión de F2 a Rl: pf = 135-137°C; IR (cm"1) 3288, 2954, 1754, 1682, 1511, 1219; XH RMN (CDC13) d 0.84-0.93 (m, 2H) , 1.55-1.66 (m, 4H) , 1.82-2.02 (m, 5H) , 2.27-3.22 (m, 2H) , 2.70-2.89 (m, 3H) , 3.09-3.17 (m, ÍH) , 3.20-3.37 (m, 2H) , 3.42-3.39 (m, ÍH) , 5.63 (t, ÍH, J= 7.2), 6.03 (s, amplio. ÍH) , 6.25-6.35 (m, 2H) , 6.94 (t, 2H, J= 8.7), 7.08-7.12 (m, 2H) , 7.25 (d, ÍH, J= 9.0), 8.30-8.35 (m, 2H), 8.44 (d, ÍH, J= 6.0) ; Anal. C3?H35FN406 »1.0H20 : C, H, N.
EJEMPLO 16 Preparación del Compuesto 17: Etil Ester del Acido trans- (AS-A- [2 ' - (3"-Benciloxicarbonilamino-2"-oxo-2"H- piridin-l"-il) acetilamino] -6-carbamoilhex-2-enoico Preparación del Intermediario ter-butil éster del ácido (3-benciloxicarbonilamino-2-oxo-2h-piridin-l-il) acético Se agregó hidruro de sodio (0.070 g de una suspensión al 60% en aceite mineral, 1. 75 mmol, 1. 0 equiv) a una solución de bencil ester del ácido (2-hidroxipiridin-3-il) carbámico (preparado como se describió en Ejemplo 1) (0.415 g, 1.70 mmol, 1 equiv) en TF (20 mL) a 0°C. La mezcla de reacción fue agitada durante 20 min a 0°C, a continuación se agregó bromoacetato de ter-butilo (0.275 mL, 1.86 mmol, 1.1 equiv). La mezcla de reacción fue calentada a 23°C durante 45 min, a continuación se repartió entre HCl 0.5 M ÉAé¡á???á? íi . üs* ¡¡íí -1' - ..>.¿-^.'.^.i>fea¿ÉJas^ (150 mL) y EtOAc (2 x 100 mL) . Las capas orgánicas fueron secadas sobre Na2S04 y fueron concentradas. La purificación del residuo por cromatografía en columna instantánea (EtOAc 30% en hexanos) proporcionó el compuesto del título (0.485 g, 85%) como un sólido blanco mate: pf = 88-90°C; IR (cm'1) 3380, 1739, 1652, 1604; XH RMN (CDC13) d 1.48 (s, 9H) , 4.57 (s, 2H) , 5.20 (s, 2H), 6.25 (t, ÍH, J= 7.1), 6.87 (dd, ÍH, J= 6.9, 1.7), 7.27-7.41 (m, 5H) , 7.86 (s, amplio, ÍH) , 8.05 (d, amplio, ÍH J= 6.8); Anal. Ci9H22N205: C, H, N. Preparación del Intermediario Acido (3- Benciloxicarbonilamino-2-oxo-2H-piridin-l-il) acético Se agitó ter-butil éster del ácido (3- Benciloxicarbonilamino-2-oxo-2H-piridin-l-il) acético (0.485 g, 1.35 mmol) en una mezcla 1:1 de ácido trifluoroacético y CH2C12 a 23°C durante 1 h. Los volátiles fueron entonces removidos bajo presión reducida y el residuo fue triturado con Et20 (40 mL) . El sólido resultante fue filtrado a través de una frita media, lavado con Et20 (20 mL) y secado con aire para dar el intermediario del título (0.315 g, 77%): pf= 171-173°C; XH RMN (DMSO-ds) d 4.67 (s, 2H) , 5.15 (s, 2H) , 6.28 (t, ÍH, J= 7.1), 7.29-7.43 (m, 7H) , 7.85 (dd, ÍH, J= 7.4, 1.7), 8.47 (s, ÍH) . Preparación del Compuesto 17 El intermediario precedente fue convertido al compuesto 17 por un proceso análogo al que se describió en el Ejemplo 23 para la conversión de W2 a J2: pf = 169-174 °C; IR (cm"1) 3273, 1719, 1649; XH RMN (DMSO-de) d 1.19 (t, 3H, J= 7.1), 1.64-1.85 (m, 2H) , 2.10 (t, 2H, J= 7.6), 4.11 (c, 2H, J- 7.1), 4.38-4.41 (m, ÍH) , 4.60 (d, ÍH, J= 15.5), 4.67 (d, ÍH, J= 15.5), 5.15 (s, 2H) , 5.92 (dd, ÍH, J= 15.8, 1.3), 6.26 (t, ÍH, J= 7.1), 6.76-6.83 (m, 2H) , 7.09-7.42 (m, 7H) , 7.84 (d, ÍH, J= 7.3), 8.41-8.44 (m, 2H) ; Anal. • C2 H28N407 #0.50H20: C, H, N.
EJEMPLO 17 Preparación del Compuesto 18: Etil Ester del Acido trans- (2 • S, 4S) -6-Carbamoil-4- (2 • -{4 "-metil-3"- [ (5" * - metilisoxazol-3" ' -carbonil) amino] -2"-oxo-2"H-piridin-l"-il}- 3 ' -fenilpropionilamino) hex-2-enoico Preparación del Intermediario (2 ' -hidroxi- '-metilpiridin-3 ' -il) amida del Acido 5-Metilisoxazol-3-carboxílico Se agregó una muestra de Pd al 10% en C (0.35g) a una solución de 2-hidroxi-3-nitropiridina (2.03 g, 14.5 mmol, 1 equiv) en EtOH. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente en una atmósfera de H2 (esfera) durante la noche y a continuación fue filtrada a través de Celite. El filtrado fue concentrado bajo presión reducida. El residuo fue disuelto en CH3CN (100 mL) , enfriado a 0°C, y se agregaron secuencialmente cloruro de 5-metilisoxazol-3- carbonilo (2.11 g, 14.5 mmol, 1 equiv) y NMM (1.51 mL, 14.5 mmol, 1 equiv) . La mezcla resultante fue agitada a 0°C durante 20 min, y a continuación repartida entre agua (400 mL) y CH3OH al 10% en CH2C12 (2 x 400 mL) . Las capas orgánicas fueron secadas sobre Na2S04, concentradas y el residuo resultante fue recristalizado de CH2Cl2/hexanos para dar el intermediario del título como un sólido blanco mate (2.42 g, 76%): IR (cm"1) 3330, 1650, 1536; XH RMN (DMSO-d,?) d 3.34 (s, 3H), 6.31 (t, ÍH, J= 6.6), 6.73 (s, ÍH) , 7.21 (d, ÍH, J= 7.2), 8.29 (s, ÍH, J= 7.2), 9.46 (s, amplio. 1H) , 12.23 (s, amplio. ÍH) . Preparación del Compuesto 18 El intermediario precedente fue convertido a Compuesto 18 por un proceso análogo al descrito en el Ejemplo 7 para la conversión de Cl a Compuesto 7 utilizando ácido (2R) -2-hidroxi-3-fen?lpropión?co donde fue apropiado: pf= 138-141°C; IR (cm"1) 3289, 1663, 1542, 1203; XH RMN (CDC13) 1.22 (t, 3H, J= 7.2), 1.62-1.89 (m, 2H) , 1.99 (s, 3H) , 2.02- 2.07 (m, ÍH) , 2.47 (s, 3H) , 3.03-3.39 (m, SH) , 4.12 (c, 2H, J= 7.2), 4.32-4.41 (m, ÍH) , 5.76 (dd, ÍH, J= 15.6, 1.5), 5.80-5.83 (m, 1H) , 6.13 (d, ÍH, J= 7.5), 6.60 (s, amplio. ÍH), 6.75 (dd, ÍH, J= 15.6, 5.4), 7.15-7.24 (m, 5H) , 7.76 (d, ÍH, J= 7.2), 8.65 (d, ÍH, J= 7.8), 9.59 (s, amplio. ÍH) ; Anal. C29H33N507.»1.5TFA: C, H, N.
EJEMPLO 18 Preparación del Compuesto 19: Etil Ester del Acido trans- (2 'S, 3' "S,4S)-4-[2'-(3' • -Benciloxi-carbonilamino-2 ' ' - oxo-2"H-piridin-l"-il) -3 ' -fenilpropionilamino] -5- (2" ' - oxopirrolidin-3" ' -il) pent-2-enoico El compuesto del título fue preparado de Kl (Ejemplo 19) por un proceso análogo al descrito en el Ejemplo 19 para la conversión de Kl a Rl utilizando ácido (2R)2-hidroxi-3-fenilpropiónico comercialmente disponible, bencil éster del ácido (2-hidroxipiridin-3-il) carbámico (Ejemplo 2), y (carbetoximetilen) -trifenilfosforano comercialmente disponible cuando fue apropiado: IR (c "1) 3272, 1684 (amplio), 1590, 1514, 1273, 1196; :H RMN (CDC13) d 1.30 (t, 3H, J= 7.1), 1.42-1.55 (m, 1H) , 1.59-1.75 (m, ÍH) , 2.00-2.27 (m, 3H), 3.07-3.28 (m, 3H) , 3.43 (dd, ÍH, J= 13.7, 7.3), 4.19 (q, 2H, J= 7.1), 4.36-4.47 (m, ÍH) , 5.12-5.21 (m, 2H) , 5.75 (dd, ÍH, J= 15.6, 1.2), 5.85-5.94 (m, ÍH) , 6.26 (t, ÍH, J= 7.2), 6.58 (s, ÍH), 6.70 (dd, ÍH, J= 15.6, 5.7), 7.10-7.41 (m, 10H), 7.44-7.50 (m, ÍH) , 7.71 (s, ÍH) , 7.97 (d, ÍH J= 6.2), 8.28 (d, ÍH, J= 6.8); Anal. C33H36N407»0.25H20 : C, H, N.
EJEMPLO 19 Preparación del Compuesto 20: (l'{2"-(4"'- fluorofenil) -1"- [2""- (2"" ' -oxodihidrofuran-3"" ' -iliden) -1""- (2"""-oxopirrolidin-3"""-ilmetil) etilcarbamoil] etil} -2 '-oxo- l1 , 2'-dihidropiridin-3'-il) amida del Acido trans- (2"S, 2""S, 3"""S) -5-Metilisoxazol-3-carboxílico (Rl) Preparación del Intermediario ter-Butil Ester Acido (ÍS, 3 ' S) -{2- (ter-Butildifenilsilaniloxi) -1- [1 ' - (2", "-dime-* toxibencil) -2 ' -oxopirrolidin-3 ' -ilmetil] etil} carbámico (Ll) Se agitó el intermediario Kl (4.41 g, 10.8 mmol, 1 equiv) en CH2C12 (50 mL) y la mezcla fue enfriada a 0°C. Se agregaron sucesivamente trietilamina (7.52 mL, 54.0 mmol, 5 equiv), terbutilclorodifenilsilano (5.53 mL, 21.6 mmol, 2 equiv) y 4- (dimetilamino) piridina (0.330 g, 2.70 mmol, 0.25 equiv) . La mezcla se dejó calentar a 23°C y se agitó durante 2 h. Esta fue entonces diluida con MTBE (400 mL) , lavada con salmuera (2 x 100 mL) , se secó sobre MgS04 y evaporada. El residuo fue purificado por cromatografía en columna instantánea para producir el intermediario del título (3.51 g, 50%) como una espuma blanca: IR (cm"1) 3319, 1678, 1508; XH RMN (CDC13) 1.05 (s, 9H) , 1.42 (s, 9H) , 1.44-1.65 (m, 2H) , 2.05-2.17 (m, ÍH) , 2.23-2.35 (m, ÍH) , 2.44-2.56 (m, ÍH) , 3.14-3.21 (m, 2H) , 3.55-3.68 (m, 2H) , 3.69-3.81 (m, ÍH) , 3.79 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.42 (s, 2H) , 4.77 (d, ÍH, J= 9.3), 6.41-6.46 (m, 2H) , 7.09-7.13 (m, ÍH) , 7.34-7.46 (m, 6H) , 7.61-7.67 (m, 4H) ; Anal. C37H5oN206Si : C, H, N. Preparación del Intermediario (l'S, 2R, 3"S)-N-{2'- (ter-Butildifenilsilaniloxi) -1 ' - [1"- (2" ' , 4" ' - dimetoxibencil) -2"-oxopirrolidin-3"-ilmetil] etil } -2-hidroxi- 3- (4""-fluorofenil) propionamida (Ml) Se disolvió el intermediario Ll anterior (3.4 g, 5.26 mmol, 1 equiv) en 1,4-d?oxano (20 mL) a 23°C. Se agregó una solución de HCl en el mismo solvente (4.0 M, 20 L) . Después de agitar 75 min, los volátiles fueron evaporados para proporcionar un residuo el cual se disolvió en CHCN (25 mL) y enfriado a 0°C. Se agregaron sucesivamente ácido (2R)- 3- ( ' -Fluorofenil) -2-hidroxipropiónico (intermediario Sl, véase más adelante, 0.968 g, 5.26 mmol, 1 equiv), 4- metilmorfolina (1.91 L, 17.4 mmol, 3.3 equiv) y HATU (2.20 g, 5.79 mmol, 1.1 equiv) y la mezcla de reacción se dejó calentar a 23°C y se agitó 2.5 h. Esta fue entonces diluida con EtOAc (500 mL) y lavada ¡ con una mezcla de salmuera y KHS04 10% (3: 1, 100 mL) y una mezcla de salmuera y NaHC03 (1:1, 100 mL) . La fase orgánica fue secada sobre MgS04 y evaporada. El residuo fue purificado por cromatografía en columna instantánea (primero en CH30H al 5% en CH2C12, a continuación en CH3OH al 3% en CH2C12) para proporcionar el intermediario del título (0.90 g, 51%) como una espuma blanca: IR (cm"1) 3389, 3319, 1660, 1508; XH RMN (CDC13) d 1.04 (s, 9H), 1.52-1.66 (m, 2H) , 2.02-2.13 (m, 2H) , 2.20-2.39 (m, 2H), 2.77-2.86 (m, ÍH) , 3.07-3.23 (m, 3H) , 3.47 (dd, ÍH, J= 9.9, 5.9), 3.59 (dd, ÍH, J= 9.9, 3.6), 3.77 (s, 3H) , 3.78 (s, 3H), 3.99-4.11 (m, ÍH) , 4.22-4.29 (m, ÍH) , 4.31-4.41 (m, 2H), 6.36-6.45 (m, 2H) , 6.81-6.89 (m, 2H) , 7.05 (d, ÍH, J= 8.0), 7.13-7.22 (m, 3H) , 7.34-7.46 (m, 6H) , 7.59-7.67 (m, 4H) ; Anal. C4?H49FN2O6Si»0.25H20 : C, H, N. Preparación del Intermediario l-{2'-(ter-butildifenilsilaniloxi) -1 ' - [1"- (2" ' , 4" ' -dimetoxibencil) -2"-oxopirrolidin-3"ilmetil] etilcarbamoil } -2- (4""-fluorofenil) etil Ester del Acido (1 ' S, 2R, 3"S) - Metan sulfónico (NI) El intermediario Ml anterior (2.13 g, 2.99 mmol, 1 equiv) e iPr2NEt (0.729 mL, 4.19 mmol, 1.4 equiv) fueron disueltos en CH2C2 (35 mL) y enfriados a -10°C. Se agregó cloruro de Metansulfonilo (0.277 mL, 3.58 mmol, 1.2 equiv), por goteo lentamente, con agitación vigorosa. Después de 30 min, la mezcla de reacción fue diluida con MTBE (500 mL) , lavada con una mezcla de salmuera y KHS04 al 10% (2:1, 100 L) y salmuera (100 mL) , secada sobre Na2S04 y evaporada para proporcionar el intermediario del título el cual fue utilizado sin purificación adicional. Preparación del Intermediario (2 '-hidroxipiridin- 3'il) amida del Acido 5-Metilisoxazol-3-carboxílico (F2) Una suspensión de paladio al 10% sobre carbono (0.45 g) y 2-hidroxi-3-nitropiridina (7.00 g, 50.0 mmol, 1 equiv) en EtOH (210 mL) fue sometida a una atmósfera de hidrógeno durante 16 horas. Después de purgar el recipiente de reacción con argón, la mezcla fue filtrada a través de papel Whatman #3 y el filtrado fue evaporado para dar 2-hidroxi-3-aminopiridina la cual fue utilizada sin mayor purificación. Este material crudo fue suspendido en CH3CN (170 mL) y enfriado a 0°C. Se agregó cloruro de 5-Meti lisoxazol-3-carbonilo (8.00 g, 55.0 mmol, 1 equiv) ""en una porción. Después de 25 mín a 0°C, la mezcla de reacción se mantuvo tibia a 23 °C y agitada durante 75 min adicionales. La mezcla espesa fue entonces vertida en una HCl diluida (0.02 M, 150 mL) y mezclada perfectamente. El sólido que no se disolvió fue recolectado por filtración y lavado con H20 .t ..«.jtjüafafia..fa. .^jtsajfc.ifeiMa^üi^-1'-'1'''"*-"» -*L-.«¡Í....^ .»IA -.-.....^_.,^>_A^ Li^. (2 x 20 mL) a continuación sacado bajo vacío durante la noche para producir el intermediario del título (7.1 g, 65%): XH RMN ( DMS0-d6) 2.48 (s, 3H) , 6.29 (dd, ÍH, J= 7.2, 6.6), 6.69 (s, ÍH) , 7.19 (dd, ÍH, J= 6.6, 1.8), 8.26 (dd, ÍH, J= 7.2, 1.8), 9.43 (s, ÍH) , 12.20 (s, ÍH) . Preparación del Intermediario { 1 '- [l"-{2' ''- (ter- butildifenilsilaniloxi) -1' ' ' - [ ! ' "'-(2" " ,4" " '-dimetoxibencil) -2 ' ' ' ' -oxopirrolidin-3' ' ' ' -ilmetil] etilcarbamoil } -2"- ( ' ' ' ' > > -fluorofenil) etil] -2 • -oxo-1 ' , 2 ' -dihidropiridin-3 ' - il}amida del Ácido (1"'S,2"S, 3" " S) -5-Metilisoxazol-3- carboxílico (Ol) El intermediario F2 anterior (1.11 g, 5.06 mmol, 1.7 equiv) fue agitado en TF (14 mL) . Se agregó hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 0.173 g, 4.32 mmol, 1.45 equiv). Después de agitar 30 min, se agregó una solución del intermediario NI anterior (1 equivalente sobre la base de Ml) en TFH (11 mL) . La mezcla resultante fue calentada a reflujo durante la noche, a continuación diluida con EtOAc (500 mL) y lavada con una mezcla de salmuera y KHS04 al 10% (3:1, 100 mL) y salmuera y NaHC03 (3:1, 100 mL) . La fase orgánica fue secada sobre a2S04 y evaporada. El residuo fue purificado por cromatografía en columna instantánea (elusión por gradiente, CH3OH 2-»3% en CH2C1?) para proporcionar el intermediario deseado 01 como una espuma blanca (2.58 g, 95%): IR (cm"1) 3331, 3284, 1666, 1596, 1531, fclíJJifi íllÉT tfl fíí ?dt -?ke.M cfct?,iiiÉa ,»?á iM-»lt¡ 1455; ? RMN (CDC13) d 1.06 (s, 9H) , 1.45-1.71 (m, 2H) , 1.94- 2.32 (m, 3H), 2.52 (s, 3H) , 3.07-3.19 (m, 3H) , 3.42-3.52 (m, 2H), 3.67-3.74 (m, ÍH) , 3.79 (s, 3H) , 3.81 (s, 3H) , 3.99-4.10 (m, ÍH), 4.30 (d, ÍH, J= 14.6), 4.39 (d, ÍH, J= 14.6), 5.54- 5.63 (m, ÍH), 6.25 (t, ÍH, J= 7.3), 6. 42-6.50 (m, 3H) , 6.81- 6.88 (m, 2H), 7.04-7.13 (m, 3H) , 7.20-7.26 (m, ÍH) , 7.36-7.48 (m, 7H), 7.60-7.68 (m, 4H) , 8.40 (dd, 1H, J= 7.3, 1.6), 9.60 (S, ÍH) ; Anal. C51H56FN508Si : C, H, N. Preparación del Intermediario {l'-[l"- { 1" ' - [1,M'- (2' " " ,4" " '-dimetoxibencil) -2""-oxopirrolidin-3""- ilmetil]-2"'-hidroxietilcarbamoil}2"-(4"""-fluorofenil) etil] -2 ' -oxo-1 ' , 2 ' -dihidropiridin-3 ' -il} amida del Acido (2"S,2' "S,3" "5)-5-Metilisoxazol-3-carboxílico (Pl) El intermediario 01 anterior (2.51 g, 2.75 mmol, 1 equiv) fue disuelto en una mezcla de CH3CN (30 mL) y H20 (1 mL) en un tubo de plástico. Se agregó por goteo ácido fluorhídrico (48%, 5 mL) . Después de 1 h y 1.5 h, se agregó más ácido fluorhídrico (2.5 mL y 2 mL respectivamente). Después de 3.5 h totales, la mezcla de reacción fue vertida en aHC03 acuoso saturado (250 mL) , extraída con CH2CI2 (3 x 400 mL) , secado sobre Na2S04 y evaporada. El residuo fue purificado por cromatografía en columna instantánea (CH3OH al 5% en CH2CI2) para proporcionar el intermediario del título (1.84 g, 99%) como una espuma blanca: IR (cm"1) 3401 (amplio), 3331, 1655, 1590, 1531, 1508, 1455, 1208; H RMN (CDCI3) d 1.47-1.63 (m, 2H) , 1.87-1.99 (m, ÍH) , 2.07-2.18 (m, ÍH) , 2.33-2.44 (m, ÍH) , 2.49 (s, 3H) , 3.10-3.24 (m, 3H) , 3.46-3.56 (m, 3H), 3.76 (s, 3H) , 3.78 (s, 3H) , 3.84-3.89 (m, ÍH) , 3.92- 4.03 (m, ÍH), 4.19 (d, ÍH, J= 14.5), 4.39 (d, ÍH, J= 14.5), 5.54-5.61 (m, ÍH) , 6.22 (t, ÍH, J= 7.2), 6.38-6.46 (m, 3H) , 6.85-6.93 (m, 2H) , 6.99-7.04 (m, ÍH) , 7.06-7.13 (m, 2H) , 7.24 (dd, 1 H, J - 7.2, 1.7), 8.33 (d, ÍH, J= 7.3), 8.38 (dd, ÍH, J= 7.2, 1.7), 9.54 (s, ÍH) ; Anal. C35H38FN5O8«0.50H20 : C, H, N. Preparación del Intermediario {1 '- [1"- [1" ' -[1""- (2"" ' , 4"" ' -dimetoxibencil) -2""-oxopirrolidin-3""-ilmetil] - 2" ' - (2-oxociclopentiliden) etilcarbamoil] -2"- (4"""- fluorofenil) etil] -2 ' -oxo-1 ' , 2 ' -dihidropiridin-3 ' -il }amida del Acido trans- (2"S, 2"'S, 3""S) -5-Metilisoxazol-3-carboxilíco (Ql) El intermediario Pl anterior (1.76 g, 2.60 mmol, 1 equiv) y peryodinano de Dess-Martin comercialmente disponible (1.11 g, 2.60 mmol, 1 equiv) fueron combinados en CH2CI2 (20 mL) a 23°C y agitados 2 h. Los volátiles fueron evaporados. El residuo fue suspendido en tolueno y concentrado hasta sequedad (2 x 25 mL) . El residuo resultante fue disuelto en una mezcla de etilen glicol dimetil éter y DMF (5:1, 24 mL) . Se agregó 3- (trifenil-l5-fosfaniliden) -dih?drofuran-2-ona (preparada de manera análoga a lo descrito en Baldwin et al . , J. Org. Chem . 1971, vol. 36, 1441) (0.902 g, 2.60 mmol, 1 equiv) y la mezcla de reacción fue calentada ,.,,,*,,fa.L^_MJ.?,<i ú..1^,^^ j,rrm! aek ÉAaL, a 100°C durante 1.5 h. Esta se dejó entonces enfriar, se diluyó con EtOAc (500 mL) , se lavó con salmuera (200 mL, 100 mL) , se secó sobre MgS04 y se evaporó. El residuo fue sometido a cromatografía (gradiente de elución, CH3OH 2-?3% en CH2C12) a continuación se sometió a recromatografía (EtOAc 50% en CH2C12) para dar el intermediario del título (1.46 g) contaminado con óxido de trifenilfosfina (aproximadamente 35% en peso): XH RMN (CDCI3) d 1.47-1.62 (m, 2H) , 1.87-1.98 (m, ÍH), 2.21-2.31 (m, ÍH) , 2.38-2.52 (m, ÍH) , 2.50 (s, 3H) , 2.81-2.93 (m, ÍH) , 3.10-3.33 (m, 4H) , 3.50 (dd, ÍH, J= 14.1, 7.0), 3.76 (s, 3H), 3.77 (s, 3H) , 4.19 (d, ÍH, J = 14.3), 4.29-4.52 (m, 3H) , 4.38 (d, ÍH, J= 14.3), 5.42-5.49 (m, ÍH) , 6.23 (t, ÍH, J= 7.2), 6.27-6.33 (m, ÍH) , 6.40-6.48 (m, 3H) , 6.90-6.97 (m, 2H) , 7.00-7.12 (m, 3H) , 7.15 (dd, ÍH, J= 7.2, 1.6), 8.39 (dd, ÍH, J= 7.2, 1.6), 8.83 (d, ÍH, J= 5.7), 9.56 (s, ÍH) . Preparación del Producto Rl (Compuesto 20) El intermediario Ql, preparado anteriormente, fue disuelto en una mezcla de CHC13 (30 mL) y H20 (3 mL) . Se agregó DDQ (0.390 g, 1.72 mmol, 1.4 equiv) y la mezcla de reacción fue calentada a 60°C en un baño de aceite durante 1.5 h. Se agregó más DDQ (0.390 g, 1.72 mmol, 1.4 equiv) y el recipiente de reacción fue mantenido en el baño de aceite a 60 °C durante 1.5 h más. Nuevamente se agregó DDQ (0.390 g, 1.72 mmol, 1.4 equiv). Después de agitar 2 h más, la mezcla de reacción se ds enfriar, se diluyó con CH2C12 (250 mL) , y se lavó secuencialmente con una mezcla de salmuera y HCl ÍN (2:1, 80 mL) , una mezcla de salmuera y NaHC03 (2:1, 80 mL) y salmuera (80 mL) . La fase orgánica fue secada sobre MgS04 y evaporada. El residuo fue purificado por cromatografía en columna instantánea (CH3OH al 2.5% en CH2C12) para proporcionar el producto deseado (0.530 g, 73%) como un sólido amorfo blanco mate: IR (cm"1) 3336, 1750, 1682, 1530; XH RMN (CDC13) d 1.39-1.49 (m, ÍH) , 1.63-1.80 (m, ÍH) , 2.09- 2.37 (m, 3H), 2.49 (s, 3H) , 2.74-2.86 (m, ÍH) , 3.11 (dd, 1H, J= 13.8, 8.5), 3.14-3.38 (m, 3H) , 3.39 (dd, ÍH, J= 13.8, 7.5), 4.30-4.46 (m, 3H) , 5.72-5.79 (m, 1H) , 6.29 (t, ÍH, J= 7.2), 6.30-6.36 (m, ÍH) , 6.44-6.47 (m, ÍH) , 6.77 (s, ÍH) , 6.88-6.97 (m, 2H) , 7.04-7.11 (m, 2H) , 7.44-7.50 (m, ÍH) , 8.37 (dd, ÍH, J= 7.2, 1.6), 8.66 (d, ÍH, J= 6.2), 9.47 (s, ÍH) ; Anal. C3oH30FN507«0.25H2?: C, H, N.
EJEMPLO 20 Preparación del Compuesto 21: Etil Ester del Acido trans- (2 ' 5, 3"' R, 45) -4- [2 * - (3"-Benciloxicarbonilamino-2"-oxo-2"H-p?ridm-l"-il) -3 ' -fenilpropionilamino] -5- (2" ' -oxopirrolidin-3" ' -il) pent-2-enoico tj.a,JaAt<^.M5ai...^.».M^a^...L,-^^aa¡fa?-iL.,...».-A- tjáataMjb^a?^ ^???^?a???^ k^^'^^''«J^-^ - ^--^-".i i .^iJJlláßßálll El compuesto del título fue preparado a partir de ter-butil éster del ácido (2S, 3 *R) -{ 1- [1 ' - (2", 4"- dimetoxibencil) -2 *oxopirrolidin-3' -ilmetil] -2-hidroxietil} carbámico (preparado como se describe en Dragovich, et al. J. Med. Chem . 1999, 42, 1213) por un proceso análogo al descrito en el Ejemplo 19 para la conversión de Kl a Rl utilizando el ácido (2R) 2-hidroxi-3-fenilpropiónico comercialmente disponible, bencil ester del ácido (2-hidroxipiridin-3- il) carbámico (Ejemplo 2), y Etil Ester del Acido (trifenil- 15-fosfaniliden) acético comercialmente disponible donde fue apropiado: IR (cm"1) 3483, 3272, 1684 (amplio), 1514, 1267, 1196; XH RMN (CDC13) d 1.31 (t, 3H, J= 7.1), 1.48-1.79 (m, 2H), 2.02-2.24 (m, 2H) , 2.27-2.39 (m, ÍH) , 3.12 (dd, ÍH, J = 13.7, 8.2), 3.19-3.34 (m, 2H) , 3.48 (dd, ÍH, J= 13.7, 7.8), 4.19 (q, 2H, J= 7.1), 4.43-4.53 (m, ÍH) , 5.17 (s, 2H) , 5 J73 (dd, ÍH, J= 15.6, 1.3), 5.90-5.98 (m, ÍH) , 6.27 (t, ÍH, J= 7.1), 6.63 (dd, 1H, J= 15.6, 6.0), 6.65-6.71 (m, ÍH) , 7.13- 7.27 (m, 6H), 7.31-7.40 (m, 4H) , 7.50 (dd, 1 H, J = 7.1, 1.6), 7.75 (s, ÍH), 7.97 (d, ÍH, J= 6.6), 8.69 (d, ÍH, J= 7 . 0 ) ; Anal . C33H36N4?7*0 . 50H20 : C, H , N .
EJEMPLO 21 Preparación del Compuesto 22: Etil Ester del Acido trans- (4S, 3""S) -4- (2 ' -{ 3"- [ (5"' -Metilisoxazol-3"' -carbonil) amino] -2"-oxo-2"H-pindin-l"-il}acetilamino) -5- (2""-oxopirri- lidin-3""-il) pent-2-atoiao Preparación del Intermediario ter-Butil Ester del Acido { 3— [ (5 ' -Metilisoxazol-3 ' -carbonil) amino] -2-oxo-2H- piridin-1- il}acético A una solución de (2 ' -hidroxi-4 ' -metilpiridin- 3' il) amida del ácido 5-metilisoxazol-3-carboxílico (F2, Ejemplo 19) (0.520 g, 2.37 mmol, 1 equiv) en TF (20 mL) a 0°C se agregó NaH (0.095 g, 2.37 mmol, 1.0 equiv). La mezcla resultante fue agitada a 0°C durante 20 min, y a continuación se agregó bromoacetato de t-butilo (0.385 mL, 2.61 mmol, 1.1 equiv) . La mezcla de reacción fue agitada y calentada" a temperatura ambiente durante 30 min, a continuación fue repartida entre HCl 0.5 N (100 mL) y EtOAc (2 x 100 mL) . Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na?S04 y fueron concentradas. La purificación del residuo por cromatografía en columna instantánea (EtOAc 30% en hexanos) proporcionó el intermediario del título (0.628 g, 79%) como un sólido blanco: IR (cm"1) 3343, 1743, 1651, 1581, 1156; XH RMN (CDC13) 1.52 (s, 9H), 2.53 (s, 3H) , 4.65 (s, 2H) , 6.32 (t, ÍH, J= 7.2), 6.51 (s, ÍH), 7.01 (dd, ÍH, J = 6.9, 1.8), 8.50 (dd, ÍH, J= 7.5, 1.8), 9.63 (s, amplio. ÍH) ; Anal. C16H19N3O5: C, H, N. Preparación del Compuesto 22 El intermediario precedente fue transformado en el Compuesto 22 por un proceso que fue análogo al descrito en el Ejemplo 25 para la transformación de V3 al producto R3 : pf = 102-106°C; IR (c"1) 3336, 1684, 1534, 1457; XH RMN (CDC13) d 1.27 (t, 3H, J= 7.2), 1.67-1.75 (m, ÍH) , 1.98-2.09 (m, ÍH) , 2.37-2.49 (m, ÍH) , 2.53 (s, 3H) , 2.55-2.61 (m, ÍH) , 3.34-3.46 (m, 2H), 3.51-3.52 (m, ÍH) , 4.17 (c, 2H, J= 7.2), 4.61-4.78 (m, 3H), 5.98 (dd, ÍH, J - 15.6, 1.5), 6.20 (s, amplio. ÍH) , 6.35 (t, ÍH, J= 7.8), 6.51 (s, ÍH) , 6.85 (dd, ÍH, J= 15.6, 5.1), 7.17 (d, ÍH, J= 7.2), 8.33 (d, ÍH, J= 7.2), 8.49 (d, ÍH, J= 7.5), 9.57 (s, amplio. ÍH) ; Anal. C23H27N507: C, H, N.
EJEMPLO 22 Preparación del Compuesto 23: (1 ' -{ 2"- (4" ' - fluorofenil) -1"- [2""- (2"" ' -oxodihidrofuran-3"" ' -iliden) -1""- (2" ""-oxopirrolidin-3"""-ilmetil ) etilcarbamoil] etil} -2' -oxo- 1 ' ,2 ' -dihidropiridin-3 '-?l) amida del Acido trans- (2"S, 2""S,3"""S)-5-Cloro?soxazol-3-carboxílico (R2) Preparación del Intermediario Acido (2R)-3-(4'- Fluorofenil) -2-hidroxipropiónico (Sl) Este intermediario fue preparado de acuerdo al método descrito en la solicitud copendiente, Solicitud de Patente Provisional Estadounidense No. 60/150,365, presentada en Agosto 24, 1999. Preparación del Intermediario Metil Ester del Acido (2R) 3- (4 '-Fluorofenil) -2-hidroxipropiónico (TI) Este intermediario fue preparado como se describe en la Solicitud de Patente Provisional Estadounidense copendiente No. 60/150,365, presentada en Agosto 24, 1999. Preparación del Intermediario Metil Ester del Acido (2R) -3- (4-Fluorofenil) -2-trifluorometan-sulfoniloxipropiónico (Ul) El intermediario TI anterior (0.198 g, 1.00 mmoly 1 equiv) fue disuelto en CHC12 (6 mL) y se enfrió en un baño de hielo. Se agregaron 2,6-Lutidina (0.198 mL, 1.70 mmol, 1.7 equiv) y anhídrido trifluorometansuifónico (0.269 mL, 1.60 mmol, 1.6 equiv) y la mezcla de reacción se agitó 30 min. Este fue diluido a continuación con MTBE (200 mL) , lavado con »M? liiiia. I? il M, Mkí????Jk.ni, ¡i r ?ií S í una mezcla de salmuera y HCl ÍN (2:1,75 mL) y salmuera (75 mL) , secada sobre Na2S04 y evaporado para producir el intermediario del título el cual fue utilizado sin mayor purificación. Preparación del Intermediario Etil Ester del Acido 5-Cloroisoxazol-3-carboxílico A una solución de clorooximidoacetato de etilo (11.0 g, 72.6 mmol, 1 equiv) en 1, 1-dicloroetileno (350 mL) se agregó Et3N (25.3 mL, 181 mmol, 2.5 equiv) en 1,1- dicloroetileno (100 mL) vía un embudo de adición durante 30 min. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 23 h, a continuación fue repartida entre agua (150 mL) y CH2C12 (2 x 150 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. El residuo fue purificado por cromatografía en columna instantánea (EtOAc 10% en hexanos) para dar el intermediario del título (4.49 g, 35%) como un aceite amarillo pálido: IR (cm"1) 1735, 1436, 1253; H RMN (CDC13) d 1.45 (t, 3H, J= 7.2), 4.49 (c, 2H, J= 7.2) , 7.29 (s, ÍH) . Preparación del Intermediario Acido 5- Cloroisoxazol-3-carboxílico Se agregó una solución acuosa de LiOH (2.0 M, 22.5 mL, 45.0 mmol, 2.0 equiv) se agregó a una solución del intermediario precedente (3.95 g, 22.5 mmol, 1 equiv) en EtOH (80 mL) a 23°C. La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 45 min, a continuación los volátiles fueron removidos bajo presión reducida. El residuo así obtenido fue repartido entre HCl 1.0 N (150 mL) y EtOAc (2 x 150 mL) . Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na2S04 y fueron concentradas para dar el intermediario del título (crudo) (2.84 g, 86%) como un sólido blanco mate el cual fue utilizado sin mayor purificación: XH RMN (DMSO-dg) d 7.15 (s, ÍH) . Preparación del Intermediario cloruro de 5- Cloroisoxazol-3-carbonilo Se calentó una solución de ácido 5-cloroisoxazol-3- carboxílico (0.750 g, A . 2 mmol, 1 equiv) y cloruro de tionilo (9.0 mL, 120 mmol, 28 equiv) en CHC13 (21 mL) por reflujo a 28 h. Los volátiles fueron evaporados para proporcionar el residuo el cual fue disuelto en benceno (40 mL) , el cual fue evaporado posteriormente para dar el intermediario del título como un aceite amarillo el cual fue utilizado sin mayor purificación. Preparación del Intermediario (2 ' -hidroxipiridin- 3 'ii) amida del Acido 5-Cloroisoxazol-3-carboxílico (F3) Una suspensión de paladio al 10% sobre carbono (0.15 g) y 2-hidroxi-3-nitrop?ridina (1.70 g, 12.1 mmol, 2.8 equiv) en EtOH (60 mL) fue sometidda a una atmósfera de hidrógeno durante 16 horas. Después de purgar el recipiente de reacción con argón, la mezcla fue filtrada a través de papel Whatman #3 y el filtrado fue evaporado para dar 2- hidroxi-3-aminopiridina (1.33 g, 99%) la cual fue utilizando sin mayor purificación. Una porción de este material (0.524 g, 4.76 mmol, 1.1 equiv) fue combinada con cloruro de 5- cloroisoxazol-3-carbonilo preparada anteriormente (4.32 mmol, 1 equivalente basado del rendimiento teórico) en TF (50 mL) y agitada 60 min. Los volátiles fueron evaporados y el residuo fue agitado en NaHC03 semisaturada (20 mL) durante 30 min. El sólido no disuelto fue recolectado por filtración, y lavado con H20 (3 x 5 L) y secado bajo vacío durante la noche para proporcionar el intermediario del título (0.900 g, 87%) como un sólido marrón el cual fue utilizado sin mayor purificación. aH RMN (DMSO-d6) d 6.30 (t, ÍH, J= 6.9), 7.22 (dd, ÍH, J= 6.9, 1.7), 7.25 (s, ÍH) , 8.24 (dd, ÍH, J= 6.9, 1.7), 9.47 (s, ÍH), 12.22 (s, ÍH) . Preparación del Intermediario Metil Ester del Acido (2S) -2- { 3 ' - [ (5"-Cloroisoxazol-3"-carbonil) amino] -2 ' -oxo-2 • H- piridin-l'-il}-3- (4" ' -fluorofenil) propiónico (VI) El intermediario F3 anterior (0.280 g, 1.17 mmol, 1.17 equiv) fue suspendido en TF (7 mL) . Se agregó hidruro"'de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 0.044 g, 1.1 mmol, 1.1 equiv) en una porción. Después de agitar 30 min, se agregó por goteo una solución de intermediario Ul anterior (1.00 mmol, 1 equiv, sobre la base de TI) en TFH (10 mL) . La mezcla resultante fue agitada 16 horas, a continuación se s^^?^i • *-•*-* •*- ¿ diluyó con MTBE (250 mL) y se lavó con salmuera (2 x 80 mL) . La fase orgánica fue secada sobre MgS04 y evaporada. El residuo fue purificado por cromatografía en columna instantánea (EtOAc 33% en hexanos) para proporcionar el intermediario del título (0.316 g, 75%) como una espuma blanca: IR (cm"1) 3331, 1743, 1690, 1643, 1602, 1531, 1437; XH RMN (CDC13) d 3.33 (dd, ÍH, J= 14.5, 10.3), 3.53 (dd, ÍH, J= 14.5, 5.5), 3.78 (s, 3H) , 5.36 (dd, ÍH, J= 10.3, 5.5), 6.18 (t, ÍH, J= 7.2), 6.67 (s, ÍH) , 6.82 (dd, ÍH, J= 7.2, 1.7), 6.89-6.97 (m, 2H) , 7.01-7.07 (m, 2H) , 8.38 (dd, ÍH, J= 7.2, 1.7), 9.52 (s, ÍH); Anal. C19H?5ClFN305: C, H, N. Preparación del Intermediario Acido (2, 5)-2-{3'-[ (5"-Cloroisoxazol-3"-carbonil) amino] -2 ' -oxo-2 ' H-piridin-1 ' - il}-3-(4'"-fluorofenil) propiónico (Wl) El intermediario VI anterior (0.445 g, 1.06 mmol, 1 equiv) fue disuelto en CH30H (10 mL) . Se agregó por goteo una solución acuosa de NaOH (1.0 M, 4.2 mL, 4.2 mmol, 4 equiv) . La mezcla de reacción fue agitada 2 h, a continuación vertida en una mezcla de salmuera y KHSO4 al 10% (1:1, 50 mL) y se extrajo con CH2CI2 (3 x 100 mL) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas sobre MgS04 y evaporadas para proporcionar el intermediario del título como una espuma amarilla que fue utilizada sin mayor purificación. ?fft ít it -Í*ifa*A*-'- 8**ll^»^i^*a^-^J>^ i. t*LUL, i.éuiLií Preparación del Intermediario trans- (2 ' S, 3"S) -3- [2 ' -Amino-3 ' - (2"-oxodihidrofuran-3"-iliden) propil] pirrolidin- 2-ona (Yl) El intermediario XI (preparado en una forma análoga a lo descrito en Baldwin et al . , J. Org. Chem . 1971, 36, 1441) (0.413 g, 1.27 mmol, 1.2 equiv) fue agitado durante 45 mín en una mezcla de TFA (5 mL) en CH2C12 (10 mL) . A continuación los volátiles fueron evaporados para producir el intermediario del título el cual fue utilizado sin purificación adicional. Preparación del Producto R2 (Compuesto 23) Los intermediarios Wl (1.06 mmol, 1 equivalente basado en VI) y Yl (1.27 mmol, 1.2 equiv sobre la base de XI) fueron combinados en CH3CN (14 mL) y enfriada en un baño de hielo. Se agregaron 4-Metilmorfolina (0.583 mL, 5. 30 mmol, 5 equiv) y HATU (0.403 g, 1.06 mmol, 1 equiv) y la mezcla de reacción se dejó calentar a 23°C y se agitó 1.5 h. Esta fue entonces diluida EtOAc (500 mL) y lavada con una mezcla de salmuera y KHS04 al 10% (3:1.80 mL) , una mezcla de salmuera y NaHC03 (3:1, 80 mL) y salmuera (80 mL) . La fase orgánica fue secada sobre Na2S04 y evaporada. El residuo fue sometido a cromatografía (5% CH30H en CHC12) a continuación se sometió a cromatografía (2.5% CH30H en CH2C12) para proporcionar el producto deseado R2 (0.418 g, 64%) contaminado con un diaesterómero (aproximadamente al 30%, presumiblemente el ..,..~.y¿e?iírrJ.,.-AÍa.. y.y,!«,r epímero 2"R) : XH RMN (CDC13) (mezcla de isómeros) d 1.33-1.51 (m) , 1. 62-1.88 (m) , 2.06-2.39 (m) , 2.73-2.88 (m) , 2.98-3.45 (m) , 4.27-4.44 (m) , 5.71-5.88 (m) , 6.27-6.43 (m) , 6.66 (s) , 6.68 (s) , 6.81 (s) , 6.88- 6.98 (m) , 7.03-7.24 (m) , 7.48 (d, J= 7.3) , 7.55-7.62 (m) , 8.34-8.42 (m) , 8. 65 (d, J= 6.2) , 8.77 (d, J= 7.0) , 9.41-9.48 (m) .
EJEMPLO 23 Preparación del Compuesto 24: Etil Ester del Acido trans-(2,S,4S)-6-Carbamoil-4-{3,-(4"-fluorofenil)-2,-[2"'- oxo-3*"- (2"",2"", 2""-trifluoroacetilamino) -2"' H-piridin-1"'- il] propionilamino} hex-2-enoico (J2) Preparación del Intermediario Bencíl Ester del Acido (2R) -3- (4 '-Fluorofenil) -2-hidroxipropiónico (T2) El intermediario Sl (1.00 g, 5.43 mmol, 1 equiv) se disolvió en CH3CN (8 mL) . Se agregaron sucesivamente 1,8-Diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (0.812 mL, 5.43 mmol, 1 equiv) y bromuro de bencilo (0.646 mL, 5.43 mmol, 1 equiv). La solución resultante fue agitada 40 h, a continuación diluida con MTBE (250 mL) y lavada con KHS04 al 5% y salmuera (75 mL de cada una) . La fase orgánica fue secada sobre Na2S04 y evaporada. El residuo fue purificado por ÍitsJ ?.??átA ÍtAi?? ti, ü<tee Í. .-M a^a^«-a,L-..tfe*iLJ,.^i,M,.4t»«^.-^. -•<..»-^i *j.i^^J..Jij^?--,^..^~t. cromatografía en columna instantánea (EtOAc 25% en hexanos) para proporcionar el intermediario del título (1.25 g, 84%) como un aceite incoloro el cual — solidificó en varios días: IR (cm"1) 3450, 1954, 1890, 1725, 1602; XH RMN (CDC13) d 2.76-2.81 (m, ÍH) , 2.94 (dd, 1 H, J = 14.1, 6.2), 3.08 (dd, ÍH, J = 14.1, 4.6), 4.42-4.49 (m, ÍH) , 5.14 (d, ÍH, J= 12.1), 5.21 (d, ÍH, J= 12.1), 6.86-6.94 (m, 2H) , 7.03-7.11 (m, 2H) , 7.29-7.42 (m, 5H) ; Anal. C?6H?5F03: C, H. Preparación del Intermediario Bencil Ester del Acido (2R)- 3- (4 -Fluorofenil) -2-trif luorometan-sulfoniloxipropiónico (U2) El intermediario T2 anterior (0.134 g, 0. 489 mmol, 1 equiv) fue disuelto en CH2C12 (5 mL) y enfriado en un baño de hielo. Se agregaron 2,6-Lutidina (0.114 mL, 0.979 mmol, 2 equiv) y anhídrido trifluorometanesulfónico (0.156 mL, 0.927 mmol, 1.9 equiv) y la mezcla de reacción fue agitada 30 min. Esta fue entonces diluida con MTBE (150 mL) , lavada con una mezcla de salmuera y HCl ÍN (2:1, 75 mL) y salmuera (50 mL) , secada sobre Na:S04 y evaporada para proporcionar el intermediario del título el cual fue utilizado sin mayor purificación. Preparación del Intermediario 2, 2, 2-Trif luoro-N- (2'-hidroxipiridin-3'-il) acetamida (F4) Se agregó TFA (4 mL) a una solución de intermediario Fl (0.700 g, 3.33 mmol, 1 equiv) en CH2C12 (6 mL) . Después de agitar 30 min, los volátiles fueron evaporados. El residuo fue suspendido en tolueno y concentrado hasta sequedad para proporcionar la 2-hidroxi-3- aminopiridina cruda la cual fue (sin mayor purificación) suspendida en CH2CI2 (14 mL) y enfriada en un baño de hielo. Se agregaron sucesivamente 4-Metilmorfolina (1.10 mL, 10.0 mmol, 3 equiv) y anhídrido trifluoroacético (0.471 mL, 3.33 mmol, 1 equiv) . Después de 30 min, se agregó más 4- metilmorfolina (0.550 mL, 5 mmol, 1.5 equiv). La mezcla de reacción fue agitada 1.5 h adicionales, a continuación diluida con EtOAc (250 mL) y lavada con salmuera, H20 y salmuera (25 mL de cada una) . La fase orgánica fue secada sobre MgS04 y evaporada. El residuo fue purificado por cromatografía en columna instantánea (CH3OH 5% en CH2C12) para proporcionar el intermediario del título (0.173 g, 25%) como un sólido amorfo blanco: XH RMN (DMSO-d6) d 6.27 (t, 1H, J = 6.9), 7.32 (dd, ÍH, J= 6.9, 1.8), 7.94 (dd, ÍH, J= 6.9, 1.8), 10.16 (s, ÍH), 12.20 (s, ÍH) ; Anal. C7H5F3N202: C, H, N. Preparación del Intermediario Bencil Ester del Acido (2S) -3- (4 ' -Fluorofenil) -2- [2"-oxo-3M- (2" ' , 2" ' , 2" ' trifluoroacetilamino) -2 "H-piridin-l"-il] propiónico (V2) El intermediario F4 anterior (0.111 g, 0.539 mmol, 1.1 equiv) fue suspendido en THF (3 mL) . Se agregó hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 0.020 g, 0.50 mmol, 1 equiv) en una porción. Después de agitar 30 min, se agregó por goteo una solución de intermediario U2 (0.489 mmol, 1 equiv sobre la base de T2) en TF (5 mL) . La mezcla resultante fue agitada 2 horas, a continuación diluida con MTBE (150 mL) y lavada con salmuera (2 x 50 L) . La fase orgánica fue secada sobre MgS04 y evaporada. El residuo fue purificado por cromatografía en columna instantánea (EtOAc 25% en hexanos) para proporcionar el intermediario del título (0.190 g, 84%) como un aceite espeso: IR (cm"1) 3343, 1743, 1727, 1655, 1602, 1296, 1214, 1161; l RMN (CDC13) d 3.31 (dd, 1H, J= 14.4, 10.0), 3.52 (dd, ÍH, J= 14.4, 5.4), 5.21 (s, 2H), 5.39 (dd, ÍH, J= 10.0, 5.4), 6.18 (t, ÍH, J= 7.3), 6.85 (dd, ÍH, J= 7.3, 1.7), 6.87-7.04 (m, 4H) , 7.25-7.38 (m, 5H) , 8.31 (dd, ÍH, J= 7.3, 1.7), 9.03 (s, ÍH) ; Anal. C23H?8F4N204 : C, H, N. Preparación del Intermediario Acido (2S)-3-(4'~ Fluorofenil)-2-[2"-oxo-3"-(2"' ,2"' , 2"'-trifluoroacetilamino) - 2"H-piridin-l"-il] propiónico (W2) Una suspensión de paladio al 10% sobre carbono (0.030 g) y el intamadiario V2 anterior (0.151 g, 0.327 mmol, 1 equiv) en EtOH (5 mL) fue sometido a una atmósfera de hidrógeno durante 16 horas. Después de purgar el recipiente de reacción con argón, la mezcla fue filtrada a través de papel Whatman #3 y el filtrado fue evaporado para dar el intermediario del título el cual fue utilizado sin mayor purificación. Preparación del Intermediario Etil Ester del Acido trans- (4S) -4-Amino-6- (tritilcarbamoil) hex-2-enoico (AAl) El intermediario Zl (preparado de acuerdo a Dragovich, et al . , J. Med. Chem . 1998, 41, 2806) (0.177 g, 0.326 mmol, 1 equiv) fue agitado durante 2 h en una solución de HCl en 1,4-dioxano (2.0 M, 8 mL) . A continuación los volátiles fueron evaporados para proporcionar el intermediario del título el cual fue utilizado sin mayor purificación. Preparación del Intermediario Etil Ester del Acido trans- (2? S, 4S) -4- { 3' -(4 "-Fluorofenil) -2'- [2"' -oxo-3'"- (2"", 2"", 2""-trifluoroacetilamino)-2,"H-piridin-l"'-il] propionilamino}-6- (tritilcarbamoil) hex-2-eno?co (13) Los intermediarios W2 y AAl (como se prepararon anteriormente) fueron combinados en CH2CI2 (5 mL) y enfriados en un baño de hielo. Se agregaron secuencialmente HOBt (0.049 g, 0.36 mmol, 1.1 equiv), iPr2NEt (0.171 mL, 0.982 mmol, 3 equiv) y EDC (0.063 g, 0.33 mmol, 1 equiv). La mezcla de reacción se dejó calentar a 23°C durante la noche, a continuación se diluyó con EtOAc (200 mL) y se lavó con KHS0 al 5% y salmuera (50 mL cada una) . La fase orgánica se secó sobre MgS04 y se evaporó. El residuo fue purificado por cromatografía en columna instantánea (EtOAc al 44% en hexanos) para producir el intermediario del título (0.138 g, 53%) como un sólido amorfo blanco: XH RMN (CDCI3) d 1.30 (t, 3H, J= 7.1), 1.70-1.84 (m, ÍH) , 1.85-1.99 (m, ÍH) , 2.26-2.34 (m, 2H), 3.01-3.10 (m, 1 H) , 3.31-3.40 (m, ÍH) , 4.19 (c, 2H, j^¿.j*.ja**a t?i^.-tti A».„ ^^^ J = 7.1), 4.46-4.56 (m, ÍH) , 5.42-5.49 (m, 1H) , 5.63 (dd, ÍH, J= 15.7, 1.6), 6.18 (t, 1 H, J = 7.3), 6.62-6.71 (m, 2H) , 6.88-6.96 (m, 2H) , 7.00-7.06 (m, 2H) , 7.10-7.34 (m, 17H) , 8.25 (dd, ÍH, J = 7.3, 1.6), 9.02 (s, ÍH) ; Anal. C44H4oF4N406: C, H, N. Preparación del Producto J2 (Compuesto 24) El intermediario 13 anterior (0.112 g, 0.141 mmol, 1 equiv) y triisopropilsilano (0.086 mL, 0.420 mmol, 3 equiv) se combinaron en CH2C12 (4 mL) . Se agregó TFA (2 mL) . Después de agitar 30 min, se agregó CC14 (4 mL) y los volátiles fueron evaporados. El residuo fue purificado por cromatografía en columna instantánea (CH30H al 5% en CH2C12) para proporcionar el producto deseado (0.078 g, 100%) como un polvo amorfo marrón: 1H RMN (CDC13) d 1.31 (t, 3H, J= 7.1), 1.75-1.96 (m, 2H) , 2.13-2.30 (m, 2H) , 3.12 (dd, ÍH, J= 13.7, 7.5), 3.46 (dd, ÍH, J = 13.7, 8.5), 4.20 (d, 2H, J= 7.1), 4.45-4.55 (m, ÍH) , 5.63 (dd, ÍH, J = 15.7, 1.6), 5.66-5.74 (m, ÍH), 5.92 (s, ÍH) , 6.28 (s, ÍH) , 6.37 (t, ÍH, J= 7.3), 6.67 (dd, 1 H, J = 15.7, 5.7), 6.92-7.00 (m, 2H) , 7.09-7.17 (m, 2H), 7.54 (dd, ÍH, J= 7.3, 1.6), 7.60 (d, ÍH, J= 7.5), 8.34 (dd, ÍH, J= 7.3, 1.6), 9.04 (s, ÍH) ; Anal. C25H26E'4N4?6«1.25H2?: C, H, N.
£^Hj|¡y^^|^lg|^ EJEMPLO 24 Preparación del Compuesto 25: Etil Ester del Acido trans- (2 'S, 3""'S, 4S) -4- (3 ' - (4"-Fluorofenil) -2 ' -{3" ' - [ (5""- metilisoxazol-3""-carbonil) amino] -2" ' -oxo-2"'H-piridin-l" ' - il}propionilamino) -5- (2"" ' -oxopirrolidin-3"" '-il)pent-2- enoico El compuesto del título se preparó de F2 (Ejemplo 19) en una forma análoga a lo descrito para la conversión de U2 a 13 en el Ejemplo 23 utilizando el intermediario Y2 (Ejemplo 25) donde fue apropiado: IR (cm"1) 3331, 1690, 1590, 1531, 1455; :H RMN (CDC13) d 1.30 (t, 3H, J= 7.0), 1.45-1.55 (m, ÍH), 1.64-1.75 (m, ÍH) , 2.03-2.31 (m, 3H) , 2.49 (s, 3H) , 3.10 (dd, 1H, J= 13.7, 7.9), 3.20-3.46 (m, 3H) , 4.20 (c, 2H, J= 7.0), 4.36-4.47 (m, ÍH) , 5.67 (dd, ÍH, J= 15.7, 1.4), 5.85-5.92 (m, ÍH) , 6.29 (t, ÍH, J= 7.2), 6.45 (s, ÍH) , 6.70 (dd, ÍH, J = 15.7, 5.7), 6.86 (s, 1H) , 6.90-6.97 (m, 2H) , 7.10-7.16 (m, 2H) , 7.60 (dd, ÍH, J= 7.2, 1.6), 8.37 (dd, ÍH, J = 7.2, 1.6), 8.51 (d, ÍH, J = 6.6), 9.47 (s, ÍH) .
EJEMPLO 25 Preparación del Compuesto 26: Etil Ester del Acido trans-(2'S,3""S, 4S) -4- (2 ' -{ 3"- [ (5" ' -Metil-isoxazol-3" ' - carbonil) amino] -2"-oxo-2"H-piridin-l"-il }butirilamino) 5- (2""-oxopirrolidin-3""-il) pent-2-enoico (R3) Preparación del Intermediario ter-butil éster del ácido (2R)-2-Trifluorometanesulfonil-oxibutírico (U3) Se disolvió T3 comercialmente disponible (0.575 g, 3.59 mmol, 1 equiv) en CH2C12 (25 mL) y se enfrió en un baño de hielo. Se agregaron 2,6-Lutidina (0.836 mL, 7.18 mmol, 2 equiv) y anhídrido trifluorometanesulfónico (1.15 mL, 6.84 mmol, 1.9 equiv) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min. Esta fue entonces diluda con MTBE (400 mL) , lavada con una mezcla de salmuera y HCl ÍN (2:1, 100 mL) y salmuera (100 mL) , secada sobre Na2S04 y evaporada para proporcionar el intermediario del título el cual fue utilizado sin mayor purificación. Preparación del Intermediario ter-Butil Ester del Acido (2)-2-{3'-[ (5"-Metilisoxazol-3"-carbonil)amino]-2'-oxo-2'- piridin-l'-iljbutírico (V3) El intermediario F2 anterior (0.200 g, 0.912 mmol, 1.1 equiv) fue suspendido en THF (6 mL) . Se agregó hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 0.0332 g, 0.830 mmol, 1 equiv) en una porción. Después de agitar 30 min, se agregó por goteo una solución del intermediario U3 (0.830 mmol, 1 equiv sobre la base de T3) en THF (7 mL) . La mezcla resultante fue agitada 2 horas, a continuación dluida con EtOAc (200 mL) y lavada con salmuera (2 x 50 mL) . La fase orgánica se secó sobre MgS04 y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea (25% EtOAc en hexanos) para proporcionar el intermediario del compuesto (0.178 g, 59%) como un aceite: Rf= 0.30 (EtOAc al 25% en hexanos); IR (cm"1) 3331, 1731, 1690, 1649, 1602, 1531; ? RMN (CDC13) d 0.93 (t, 3H, J= 7.3), 1.45 (s, 9H) , 1.83-2.01 (m, ÍH), 2.17-2.31 (m, ÍH) , 2.50 (s, 3H) , 5.44-5.51 (m, ÍH) , 6.32 (t, ÍH, J= 7.2), 6.48 (s, ÍH) , 7.10 (dd, ÍH, J= 7.2, 1.8), 8.45 (dd, ÍH, J= 7.2, 1.8), 9.64 (s, ÍH) ; Anal. Ci8H23N305: C, H, N. Preparación del Intermediario Acido (2S)-2-l{3'~ [ (5"-Metilisoxazol-3"-carbonil) amino] -2 ' -oxo-2 ' H-piridin-1 ' -il} butírico (W3) El intermediario V3 anterior (0.143 g, 0.397 mmol, 1 equiv) fue agitado durante 1 h en una solución de TFA (2 mL) en CH2C12 (3 mL) . Los volátiles fueron evaporados. El residuo fue suspendido en tolueno (10 mL) y concentrado hasta sequedad, proporcionando el intermediario del título el cual fue utilizado sin mayor purificación. Preparación del Intermediario Etil Ester del Acido trans- ( 3 ' S , A S ) -4-Amino-5- (2 ' -oxopirrolidin-3 ' -il) pent-2- enóico (Y2) El intermediario X2, preparado de acuerdo al método descrito en la solicitud copendiente, Solicitud de Patente Estadounidense Provisional No. 60/150, 358, presentada en Agosto 24, 1999 (0.130 g, 0.398 mmol, 1 equiv), fue agitado durante 30 min en una solución de TFA (2 mL) en CH2CI2 (3 L) . Los volátiles fueron evaporados. El residuo fue suspendido en tolueno (10 mL) y concentrado hasta sequedad, proporcionando el intermediario del título el cual fue utilizado sin mayor purificación. Preparación del Producto R3 (Compuesto 26) Los intermediarios W3 y Y2 ( preparados anteriormente) fueron combinados en CH2C12 (7 mL) y enfriados en un baño de hielo. Se agregaron secuencialmente HOBt (0.064 g, 0.47 mmol, 1.2 equiv), iPrNEt (0.484 mL, 2.78 mmol, 7 equiv) y EDC (0.084 g, 0.44 mmol, 1.1 equiv). La mezcla"de reacción se dejó calentar a 23°C durante la noche, a continuación se diluyó con EtOAc (500 mL) y se lavó con KHSO4 al 5%, NaHCÜ3 semisaturado, y salmuera (100 mL de cada una) . La fase orgánica se secó sobre MgS04 y se evaporó. El residuo fue purificado por cromatografía en columna instantánea (elusión en gradiente, CH3OH 2?3% en CH2C12) para proporcionar el intermediario del título (0.119 g, 58%) como una espuma blanca: IR (cm"1) 3331, 1684, 1649, 1590, 1531; lH RMN (CDCI3) d 0.92 (t, 3H, J = 7.3), 1.29 (t, 3H, J = 7.1), 1.47-1.58 (m, ÍH) , 1.62-1.77 (m, ÍH) , 1.85-2.00 (m, ÍH) , 2.08-2.33 (m, 4H) , 2.49 (s, 3H) , 3.25-3.42 (m, 2H) , 4.19 (c, 2H, J = 7.1), 4.39-4.50 (m, ÍH) , 5.73 (dd, ÍH, J = 8.8, 6.8), 5.97 (dd, 1H, J = 15.7, 1.4), 6.34 (t, ÍH, J = 7.2), 6.46 (s, ÍH), 6.86 (dd, ÍH, J = 15.7, 5.9), 7.18 (s, ÍH) , 7.59 (dd, ÍH, J = 7.2, 1.8), 8.42 (dd, ÍH, J = 7.2, 1.8), 8.58-8.62 (m, ÍH), 9.56 (s, 1); Anal. C25H3?N507»0.50H2O: C, H, N.
EJEMPLO 26 Preparación de una Mezcla 1:1 del Compuesto 27: Etil Ester de Acido trans-(2'S, 2"'S, 4S) -6-Carbamoil-4- (2 ' -{2"-oxo-3"- [ (tetrahidrofuran-2" ' -carbonil) amino] -2"H-piridin-l"-il }-3 ' -fenilpropionilamino) hex-2enoico y Compuesto 28: Etil Ester del Acido trans- (2 ' S, 2" ' R, 4S) -6-Carbamoil-4- (2 ' -{2"-oxo-3"- [ (tetrahidrofuran-2" ' -carbonil) amino] -2"H-piridin-l"-il } -3 ' -fenilpropionilamino) hex-2enoico j^||¿^j^ Los compuestos del título fueron preparados a partir de II (Ejemplo 5) por un proceso análogo al que se describió en el Ejemplo 5 para la conversión de 11 al producto Jl utilizando el intermediario cloruro de tetrahidrofuran-2-carbonilo (racémico, Aldrich) donde fue apropiado: IR (cm"1) 3344, 1646, 1519, 1178; XH RMN (CDC13) 1.34 (t, 3H, J= 7.2), 1.72-1.82 (m, ÍH) , 1.95-2.04 (m, 2H) , 2.16-2.23 (m, 2H) , 2.32-2.43 (m, ÍH) , 3.18-3.27 (m, ÍH) , 3.51-3.60 (m, 5H) , 3.93-4.00 (m, ÍH) , 4.05-4.12 (m, ÍH) , 4.22 (q, 2H, J= 7.20, 4.46-4.55 (m, 2H) , 5.54-5.69 (m, 2H) , 6.34- 6.41 (m, 2H), 6.68 (dd, ÍH, J= 15.6, 5.4), 6.86-6.93 (m, ÍH) , 7.17-7.41 (m, 5H) , 8.42-8.45 (m, ÍH) , 9.37 (d, ÍH, J= 10.2); Anal. C28H34N4?7*1.5TFA: C, H, N. EJEMPLO 27 Preparación del Compuesto 29 : ciclopentil éster del ácido trans- (2 ' S, 3""S, 4S) -4- (2'- {3"- [ (5"'-Cloroisoxazol-3" ' - carbonil) amino] -2"-oxo-2"H-piridin— 1"-il} butirilamino) -5- (2""-oxopirrolidin-3""-il) pent-2-enoico (R4) a1.?a«Ltfc¡Í t,??ií< ?4la?A1^^ íi|-iéi?ffn?n'-f -.. fait -m ??- 8<JL A.
Preparación del Intermediario tere butil éster del ácido (2S) -2-{ 3 ' - [ ( 5 "-Cloroisoxazol-3 "-carbonil ) aromo] -2 ' - oxo-2 'H-piridina-1' -il} butirico (V4) El intermediario F3 anterior (0.781 g, 3.26 mmol, 1.1 equiv) fue suspendido en THF (10 mL) . Se agregó Hidruro de sodio (dispersión en aceite mineral al 60%, 0.119 g, 2.98 mmol, 1 equiv) en una porción. Después de agitar por 30 min, se agregó una solución del Intermediario U3 (2.96 mmol, 1 equiv, sobre la base de T3) en THF (15 mL) por medio de una jeringa. La mezcla resultante fue agitada 2 horas, a continuación diluida con EtOAc (500 mL) y lavada con salmuera (2 x 100 mL) . La fase orgánica fue secada por MgS04 y evaporada. El residuo fue codificado por cromatografía en columna instantánea (20% EtOAc en hexanos) para proporcionar el intermediario del título (0.834 g, 74%) : Rf = 0.33 (20% EtOAc en hexanos) ; IR (cm"1) 3334, 1732, 1694, 1650, 1603, 1537 ; XH RMN (CDC13) s 0.93 (t, 3H, J= 7.4), 1.46 (s, 9H) , 1.85-2.00 (m, ÍH) , 2. 17-2. 32 (m, ÍH) , 5. 44-5. 50 (m, ÍH) , 6.33 (t, 1H, J= 7. 3), 6.68 (s, ÍH) , 7.12 (dd, ÍH, J= 7.3, 1.7), 8.43 (dd, 1H, J= 7.3, 1.7), 9.61 (s, ÍH) ; Anal. C17H;oClN3?5 : C, H, N.
Preparación del Intermediario ácido (2S)-2- (3'-[ (5"-Cloroisoxazol-3"-carbon?l) amino] -2 ' -oxo-2 ' H-pir?din-1 ' - i } butírico (W4 ) . h?.?Lá*£?U?.A.iJ?!ki*A,*¿.. ,- '?S li &MA&k?r ty ?-iiÁÜiu ..á- aÍ.r.á .k.? • El intermediario V4 anterior (0.544 g, 1.42 moi, 1 equiv) fue agitado durante 1 h en una mezcla de TFA (9 mL) y CH2CI2 (9 mL) . Los compuestos volátiles fueron evaporados. El residuo fue suspendido en CC14 y concentrado hasta sequedad (2 x 10 L) , proporcionando el intermediario del título el cual fue utilizado sin mayor purificación. Preparación del Intermediario trans- ciclopentil éster del ácido enoico (3'S, 4S) -4- ter-Butoxicarbonilamino-5- [!'- (2", 4"dimetoxibencil) -2'-oxopirrolidin-3'-il]?ent- 2enoico (X3) . El intermediario Kl (preparado de acuerdo a Dragovich, et al., J. Med. Chem. 1999, 42, 1213) (2.00 g, 4.90 mmol, 1 equiv) y el periodinano de Dess-Martin comercialmente disponible (2.30 g, 5.38 mmol, 1.1 equiv) fueron combinados en CH2CI2 (50 mL) y agitados 2 h. El solvente fue evaporado y el residuo fue suspendido y entonces evaporado por tolueno (2x25 mL) . El residuo resultante fue disuelto THF (100 mL) . Se agregó ciclopentil éster del ácido (Trifenil-15-fosfaniliden) acético (preparado de una manera análoga a lo descrito en Baldwin, et al. J Org. Chem . 1971, 36, 1441) (2.28 g, 5.87 mmol, 1.2 equiv) . La mezcla de reacción fue calentada a reflujo durante 100 min, se dejó enfriar, se diluyó con EtOAc (300 mL) y se lavo con una mezcla de salmuera y NaHC03 (1 : 1,100 niLJ . La fase orgánica fue secada sobre MgS3_ y evaporada. El residuo fue purificado .^..^^ -.J^H, por cromatografía en columna instantánea (gradiente de elución, 44-50% EtOAc en hexanos) para proporcionar el intermediario del título (1. 58 g, 62%) como una espuma: IR (cm"1) 3307, 1708, 1678, 1508 ; :H RMN (CDC13) s 1.43 (s, 9H) , 1.50-1.93 (m, 10H) , 1.97-2.08 (m, ÍH) , 2.21-2.33 (m, ÍH) , 2.48-2.60 (m, ÍH) , 3.17-3.23 (m, 2H) , 3.80 (s, 6H) , 4.26-4.40 (m, ÍH) , 4.41 (s, 2H) , 5.18-5.24 (m, ÍH) , 5.26-5.33 (m, ÍH) , 5.92 (dd, ÍH, J= 15.6, 1.6), 6.41-6.47 (m, 2H) , 6.82 (dd, ÍH, J= 15.6, 5.2), 7.08-7.13 (m, ÍH) ; Anal. C28H4?N207«0. 75H20 : C, H, N.
Preparación del Intermediario ciclopentil éster del ácido trans- (3 ' 5, 45) -4-ter-Butoxicarbonilamino-5- (2'- oxopirrolidina-3 '-il) pent-2-enoico (X4) El intermediario X3 anterior (1.54 g, 2.98 mmol, 1 equiv) fue disuelto en una mezcla de H20 (5 mL) y CHC13 (50 mL) . Se agregó DDQ (0.947 g, 4.17 mmol, 1.4 equiv) y la reacción mezclada fue calentada a 60 °C en baño de aceite por 1. 5 h. Se agregó más DDQ (0.90 g, 3.96 mmol, 1.3 equiv) y se continuo calentando a 60 °C por 2 h más. Después de enfriar a 23 °C, la mezcla de reacción fue diluida con CH2CI2 (600 mL) y lavada con una mezcla de salmuera y KHS04 al 10% (1:4, 150 mL) y una mezcla de salmuera y NaHC03 (2 x 200 mL) . La fase orgánica fue secada sobre MgS04 y evaporada. El residuo fue purificado por cromatografía en columna instantánea (elución por gradiente, 2-3% CH3OH en CH2C1:) para proporcionar el intermediario del título (0.850 g, 78%) como una espuma marrón: IR (cm"1) 3305, 1698, 1522, 1279, 1165 ; XH RMN (CDCI3) s 1.44 (s, 9H), 1.52-2.05 (m, ÍH) , 2.38-2.54 (m, 2H) , 3.29-3.40 (m, 2H) , 4.29-4.41 (m, ÍH) , 5.17-5.27 (m, 2H) , 5.93 (dd, ÍH, J= 15.7, 1.6), 5.96-6.40 (m, ÍH) , 6.82 (dd, 1H, J = 15.7, 5.3) ; Anal. C?9H3o 2?5«0. 30H20 : C, H, N.
Preparación del Intermediario Ciclopentil éster del ácido trans- (3'S, 4S) -4-Amino-5- (2 ' -oxo-p?rrolidin-3 ' -il) pent-2-enoico (Y3) El intermediario XA (0. 522 g, 1.42 mmol, 1 equiv) fue agitado durante 40 min en una solución de TFA (7 mL) en CH:Cl2 (10 mL) . Los volátiles fueron evaporados. El residuo fue suspendido en CHCI4 y concentrados hasta sequedad (2 x 20 mL) , proporcionando el intermediario del título el cual fue utilizado sin mayor purificación.
Preparación del producto R4 (Compuesto 29) Los intermediarios W4 y Y3 (como se preparó anteriormente) fueron combinados en CH2C1: (25 mL) y enfriados en un baño de hielo. Se agregaron secuencialmente HOBt (0. 269 g, 1.99 mmol, 1.4 equiv) , í Pr NEt (1.74 mL, ? . ? ? mmol, ? equiv) y EDC (0.341 g, 0.1. "8 mmol, 1.25 equiv). La reída de reacción se dejo calentar a 23 °C durante el fin de semana. Esta se dividió entonces con el EtOAc (500 L) y se lavó con una mezcla de salmuera y KHSO_ al 10% (1:1, 100 mL) y salmuera (100 mL) . La fase orgánica fue secada sobre NaS04 y evaporada. El residuo fue purificado por cromatografía en columna instantánea (CH3OH al 2% en CH2C12) para proporcionar el intermediario del título (0.590 g, 72%) como una espuma blanca : IR (cm"1) 3295, 1690, 1649, 1590, 1531; XH RMN (CDC13) s 0.92 (t, 3H, J = 7.3), 1.50-2.02 (m, 10H), 2.11-2.37 (m, 4H) , 3.25-3.44 (m, 2H) , 3.64-3.74 (m, ÍH), 4.41-4.52 (m, ÍH) , 5.18-5.24 (m, ÍH) , 5.69 (dd, ÍH, J = 9.0, 6.6), 5.94 (dd, ÍH, J = 15.6, 1.4), 6.36 (t, ÍH, J = 7.3), 6.67 (s, 1H), 6.82 (dd, ÍH, J = 15.6, 5.9), 7.15 (s, ÍH), 7.58 (dd, ÍH, J = 7.3, 1.7), 8.42 (dd, ÍH, J = 7.3, 1.7), 8.49 (m, ÍH) , 9.52 (s, ÍH) ; Anal. C27H32C1N507»0 . 50H20 : C , H , N .
EJEMPLO 28 Preparación del Compuesto 30 : etil éster del ácido trans-(2'5, 45) -6-Carbamoil-4- (2 ' - ( 3"- [ (5"'- chloroisoxazol-3" ' -carbonil) amino] -2"-oxo-2"H-piridin-l"-il}- 3 ' -fenilpropionilamina) hex-2-enoico Preparación del intermediario {l'-[l' '- Bencil-4' ' - ( er-but i 1 dimet ilsilanil oximetil ) -2' ' -oxo- 6' ' tritilcarbamoil) hexil] -2' -oxo-1' , 2' dihidropirina- 3'-il} amida del ácido (l'S, 4 ' ' S ) -5-cloroisoxasol-3- carboxílico. A una solución de ácido 5-cloroisoxasol-3- carboxílico (Ejemplo 22, 0.253 g, 1.71 mmol, 2.0 equiv) en CHC13 (21 mL) se agregó S0C12 (9 mL ) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 26 h. Los volátiles fueron removidos bajo presión reducida para dar cloruro de 5-cloroisoxasol-3- carbonil . Se agregó una muestra de Pd al 10% C (0.070g) a una solución de { 1 ' - [l"-Bencil-4"- ( er- butildimetilsilaniloxi-metil) -2"oxo-6"- (tritilcarbamoil) hexil] -2 ' -oxo-1 ' , 2 ' -dihidropiridina-3 ' -il} amida del ácido (l'S, 4"S)-5- cloroisoxazol-3-ácido carboxílico (Ejemplo 1, 0.74 g, 0.855 mmol, 1 equiv) en EtOAc (15 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de H2 (globo) durante 4 h, y a continuación se filtró a través de Celite. El filtrado fue concentrado bajo presión reducida. El residuo se disolvió en THF (15 mL) , enfriado a 0°C, y se agregaron secuencialmente cloruro de -cloro?soxazol-3-(1.71 mmol, 2.0 equiv) y NMM (0.188 mL, 1.71 mmol, 2.0 equiv) . La mezcla resultante fue agitada a 0°C íiíaa ÍÉI « j tim*t Í-ái? *Li,4 durante 1 h, a continuación se repartió entre agua (100 mL) y EtOAc (2 x 100 mL) . Las capas orgánicas fueron secadas sobre Na2S04 y concentradas. El residuo fue purificado por cromatografía en columna instantánea (EtOAc al 35% en hexanos) para dar el intermediario del título (0.666 g,90%): IR (cm"1) 3332, 1684, 1531; ?H RMN (CDC13) s 0.01 (s, 6H) , 0.86 (s, 9H), 1.60-1.71 (m, 1H) , 1.80-1.83 (m, 1H) , 2.12-2.16 (m, 2H), 3.16-3.23 (m, 1H) , 3.36-3.41 (m, 1H) , 3.473.55 (m, 2H), 3.81-3.90 (m, ÍH) , 5.64-5.70 (m, 1H) , 6.26 (t, ÍH, J= 7.2), 6.47 (d, ÍH, J= 8.7), 6.70 (s, ÍH) , 7.02 (s, amplio 1H), 7. 17-7.33 (m, 20H) , 7.37 (d, ÍH, J= 7.2), 8.40 (d, J= 7. 8) , 9.56 (s, amplio ÍH) .
Preparación del Compuesto 30. El intermediario precedente fue convertido en el compuesto 30 por un proceso que fue análogo al descrito en el ejemplo 7 para al conversión del intermediario Cl al compuesto 7: pf = 163-165 C ; IR (cm"1) 3335, 1648, 1533, 1179; ?H RMN (CDC13) s 0.34 (t, 3H, J= 7.2), 1.76-1.86 (m, 1H) , 1.94-2.00 (m, ÍH) , 2.23 (t, 2H, J= 6 . 9 ) , 3.20-3.27 (m, 1H) , 3.35-3.42 (m, 2H) , 3.51-3.58 (m, ÍH) , 4.22 (c, 2H, J= 7.2), 4.52-4.57 (m, ÍH) , 5.69 (dd, ÍH, J= 15.6, 1.5), 6.70 (s, amplio 1H) , 6.14 (s, amplio ÍH) , 6.32 (s, amplio ÍH) , . 39 (t, 1H, J = 7.2), 6.69 (dd, 1H, J= 15.6, 5.4), 7.21-7.33 s^.¿^ ÍL*L fc, 1l?ti?»&^»=¿fl¡^^ (m, 4H), 7.47 (d, 1H, J= 7.2) , 8.44 (d, JH, j- 7.5) , 9.47 (s, amplio 1H) ; Anal. C27H28ClN5O-»0. 6H20: C, H, N. EJEMPLO 29 Preparación del Compuesto 31: etil éster del ácido trans-(2'S,3""S,4,S)-4-(2'-{3"-[ (5" ' -Met?l-?soxazol-3" ' - carbonil) amino] -2"-oxo-2"H-pipd?n-l"-?l] pent-4 ' -moii- amino) -5- (2""-oxopirrolidin-3" "-?l) pent-2-eno?co .
El compuesto del título se preparó a partir del D-propargilalanina por un proceso análogo al que se describió en el ejemplo 22 para la conversión de D- ( 4-fluorofenilalanina) al producto R2 utilizando los intermediarios F2 y Y2 y una desprotección alternativa del intermediario correspondiente a VI (Lil en piridina) donde fuese apropiado : IR (cm"1) 3295, 1684, 1649, 1596, 1531 ; IH RMN (CDC13) s 1.27 (t, 3H, J= 7.1), 1.52-1.62 (m, 1H) , 1.64-1.80 ( , ÍH) , 2.04 (t, ÍH, J» 2.6), 2.08-2.38 (m, 3H) , 2.49 (s, 3H), 2.91 (ddd, ÍH, J= 17.0, 8.4, 2.6), 3.01 (ddd, 1H, J= 17.0, ß.S, 2.6), 3.22-3.39 (m, ZB.y 4.18 (q, 2H, J= "J 1 ) , 4. 4--.55 (m, ÍH), 5.71-5.7S |t*AA.A^at^..?^.Jfai?afa*»«... fcaJ,««ili^feSt!teei-¿i*fc^-t"^'£A--"" - ~~-~*»' (m, ÍH), 6.03 (dd, ÍH, J= 15.6, 1.5), 6.32 (t, ÍH, J= 7.2), 6.46 (s, ÍH), 6.85 (dd, ÍH, J= 15.6, 5.4), 6.89 (s, ÍH) , 7.49 (dd, ÍH, J= 7.2, 1.7), 8.41 (dd, ÍH, J= 7.2, 1.7), 8.68 (d, ÍH, J= 6.8), 9.52 (s, ÍH) ; Anal. C^^gNsO-^O . 75H20 : C, H, N.
EJEMPLO 30 Preparación del Compuesto 32 : 2, 2-dimetil propil éster del ácido trans- (2 ' S, 3""S, 4S) -4- (2 ' -{ 3"- [ (5" ' - Metilisoxazol-3"'- carbonil) amino] -2 ' ' -oxo-2 ' 'H-piridin-1' ' - il}-pent-4' inoilamino) -5- (2 ' ' ' ' -oxopirrolidm-3 ' ' ' ' il) pent- 2-eno?co El compuesto del título fue preparado a partir de D-propargilalanina por un proceso análogo al descrito en el ejemplo 22 para la conversión de D- (4-fluorofenilalanina) al producto R2 utilizando los intermediarios F2 y 2,2 dimetilpropil éster del ácido trans- O'S, 4S) 4-te — butox?carbon?lammo-5- (2 ' -oxopirrolidin-3 ' -il) pent-2-eno?co (preparado a partir de Kl en una forma similar a la descrita por la preparación de XA en el Ejemplo 27) y una desprotección alternativa del intermediario correspondiente a VI (Lil en piridina) donde sea apropiado: IR (cm"1) 3295, 1690, 1649, 1596, 1531 ; XH RMN (CDC13) s 0.95 (s, 9H) , 1.54- 1.80 (m, 2H), 2.05 (t, ÍH, J= 2.6), 2.10-2.39 (m, 3H) , 2.49 (s, 3H), 2.91 (ddd, 1H, J= 17.0, 8.2, 2.6), 3. 01 (ddd, ÍH, J= 17.0, 6.8, 2.6), 3.22-3.38 (m, 2H) , 3.82 (s, 2H) , 4.45- 4.56 (m, ÍH), 5.72-5.79 (m, ÍH) , 6.06 (dd, ÍH, J = 15.7, 1.5), 6.33 (t, ÍH, J= 7.2), 6.46 (s, 1H) , 6.86 (dd, 1H, J- 15.7, 5.4), 6.93 (s, ÍH) , 7.51 (dd, ÍH, J = 7.2, 1.7), 8.41 (dd, ÍH, J = 7.2, 1.7), 8.69 (d, ÍH, J= 6.6), 9.52 (s, 1 H) ; Anal. C29H35N5?7*0. 25H20: C, H, N.
EJEMPLO 31 Preparación del Compuesto 33: etil éster del ácido trans-(2'S,3"'"S,4S)-4-(3'-(3",4"-Difluorofen?l)-2'-(3"'- [ ( 5'" metilisoxazol-3""-carbonil) amino] -2' ' ' -oxo-2 ' ' ' H- p?ridin-1' ' ' -il Jpropionilamino) -5- (2 ' ' ' ' ' oxopirrolidin-3"" ' - il) pent-2-enoico El compuesto dei título fue preparado por un método análogo al descrito en el ejemplo 19 para la preparación dei intermediario específico de Rl utilizando ácido (2R)-3-(3', 5 ' -difluorofenil) -2-hidroxipropiónico (sintetizado a partir de ácido (2R) -2- tert-butoxcarbonilamino-3- (3 ' , 4 'difluorofenil) propiónico por analogía para la Preparación del Intermediario S 1 descrito en el Ejemplo 22) y trietilfosfonoacetato donde sea apropiado : IR (cm"1) 3331, 1690, 1649, 1596, 1531, 1455, 10 1278 ; ? RMN (CDC13) s 1.30 (t, 3H, J= 7.1), 1.44-1.54 (m, 1H), 1.631.78 (m, 1H) , 2.08-2.29 (m, 3H) , 2.49 (d, 3H, J- 0.9), 3.05 (dd, 1H, j= 13.6, 7.5), 3.20-3.42 (m, 3H) , 4.19 (de, 2H, J= 7.1, 1.7), 4.34-4.45 (m, ÍH) , 5.64 (dd, ÍH, J = 15.7, 1.4), 6.00 (t, ÍH, J= 7.8), 6.32 (t, ÍH, J= 7.3), 6.45 15 (s, ÍH), 6.71 (dd, ÍH, J= 15.7, 5.6), 6.86-6.91 (m, ÍH) , 6.98-7.08 (m, 2H) , 7.15 (s, 1H) , 7.68 (dd, 1H, J= 7.3, 1.7), 8.39 (dd, ÍH, J= 7.3, 1.7) , 8.65 (d, 1H, J= 6.8) , 9.46 (s, ÍH) ; Anal. C30H31F2 5O7 : C, H, N. 20 EJEMPLO 32 Preparación del Compuesto 34 : tert-butil éster del ácido trans- (2 ' S, 3""S, 4S)-4-(2'-{3"-[ (5" ' -Metilisoxazol- 3" ' -carbonil) amino] -2 ' ' -oxo- ' ' H-piridin-1 ' ' il } butyrilamino) - 25 5-(2''''- oxopirrolidin-3 ' ' ' ' -il) pent-2-eno?co El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la síntesis del compuesto R3 en el Ejemplo 25: IR (cm"1) 3331, 3295, 1690, 1649, 1590, 1531, 1455, 1155; XH RMN (CDC13) s 0.93 (t, 3H, J= 7.3), 1.40-1.60 (m, ÍH) , 1.49 (s, 9H) , 1.62-1.78 (m, ÍH) , 1.87-2.02 (m, ÍH) , 2.09-2.36 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 3.26-3.43 (m, 2H) , 4.394.50 (m, ÍH) , 5.78 (dd, ÍH, J= 8.9, 6.7), 5.89 (dd, ÍH, J= 15.7, 1.3), 6.35 (t, ÍH, J= 7.3), 6.47 (s, ÍH) , 6.76 (dd, ÍH, 7=15.7, 5.9), 7.33 (s, ÍH), 7.64 (dd, ÍH, J = 7.3, 1.8), 8.43 (dd, ÍH, J= 7.3, 1.8), 8.59 (d, ÍH, J= 6.8), 9.57 (s, ÍH) ; Anal. C2?H35N5O7»0 . 5H20 : C, H, N.
EJEMPLO 33 Preparación del Compuesto 35 : ácido trans- (2'S, 3""S,4S)-4-(2'-{3"-[ ( 5"' -Metilisoxazol-3" ' -carbonil) amino] 2"-oxo-2"H-p?ridin-l"-?l}butirilamino)-5-(2""-oxopirrolidin-3""-il) pent-2-enoico "ifiilitir'i' JÉiiñr I _...,. .i, éAm ?yryyi-,*Áiy,?-«í.í¡r.i.y¿¿Mi ,.
El compuesto del título fue preparado a partir del compuesto 34 por desportección acida de la porción ter-butil éster en ese compuesto (siguiendo los procedimientos de la literatura estándar) : IR (cm"1) 3319, 1678, 1643, 1590, 1531; XH RMN (CDC13) s 0.89 (t, 3H, J= 7.2), 1.61-1.99 (m, 3H) , 2.08-2.32 (m, 3H) , 2.40-2.54 (m, 1H) , 2.49 (s, 3H) , 3.25-3.41 (m, 2H), 4.58-4.69 (m, ÍH) , 5.56-5.64 (m, 1H) , 5.98 (d, 1 H, J = 15.6), 6.21 (amplio, ÍH], 6.37 (t, 1H, J = 7.3), 6.47 (s, ÍH), 6.96 (dd, ÍH, J= 15.6, 6.6), 7.50 (dd, 1H, J= 7.3, 1.6), 7.52 (s, 1H), 8.26 (d, 1H, J= 7.7), 8.44 (dd, ÍH, J= 7.3, 1.6), 8.62 (s, 1H) ; Anal. C23H27N5?7«0.75H;0 : C, H, N. EJEMPLO 34 Preparación del Compuesto 36 : etil éster del ácido trans- (3'S,4S)-4-[(6' -Benciloxicarbónilamino-5 ' -oxo-1 ' , 2 ' , 3 ' , 5 ' -te rahidroindolicin-3 ' -carbonil) amino] -6- carbamoilex-2-enoico Preparación del Intermediario 6-But-3-enil-2- hidroxinicotinonitplo (al) Se agregó n-Butillitio (100 mL de una soluciónl. 6 M en hexanos, 160 mmol, 2. 5 equiv) vía una cánula durante 10 min a una solución de diisopropilamine (22. 4 mL, 160 mmol, 2. 5 equiv) en THF (600 mL) a -78 °C. La soluciónamarillo pálido resutante fue agitada a -78 °C durante 5 min, a continuacio fue calentada a 0 °C durante 5 min adicionales. Se agregó 2-Hidroxi-6-met?lnicotinonitrilo (8) (8.58 g, 64.0 mmol, 1 equiv) como un sólido en porciones pequeñas durante 15 min y la solución anaranjado obscura así obtenido se agitó durante 1 h a 0°C. Se agregó entonces bromuro de alilo (8.31 mL, 96.0 mmol, 1.5 equiv) y la mezcla de reacción fue calentada a 23°C, mantenida a esa temperatura durante 30 min, y fue repartida entre HCl 1.0 M (300 mL) y EtOAc (2 x 250 mL) . Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na S04 y fueron concentradas. El sólido anaranjado resultante fue triturado con Et20 en ebullición (100 mL) y posteriormente enfriado a 23°C a continuación fue filtrado a través de una frita media, lavado con Et_0 (2 x 50 mL) y secado al aire para dar a uno (6.42 g, 58 J como un sólido marrón : pf = 122-125 C ; IR (KBr pastilla, cm"-) 2223 , 1654; XH RMN (DMSO-de) s 2.32-2.37 (m, 2H) , 2.62 (t, 2H, J- 7.6), 4.96-5.06 (m, 2H) , 5.69-5.83 (m, 1H) , 6.23 (d, ÍH, J= 7.3), 8.03 (d, ÍH, J= 7.3), 12.55<s, amplio, lH);Ana?. C?0H10N2O»0. lOH20: C, H,N.
Preparación del Intermediario 6-But-3-enil-2- hidroxinicotinamida (bl) Se agregó peróxido de hidrógeno (solución al 30% en peso en agua, 45 L) a una solución de al (12. 13 g, 70. 2 mmol) en mezcla de EtOH (150 mL) y 10% NaOH acuoso al 10% (280 mL) a 23 °C. La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 18 h, y a continuación se enfría a 23 °C y los volátiles fueron removidos bajo presión reducida. El residuo fue acidificado con HCl 12 M a pH 2-3, y el precipitado resultante fue filtrado, lavado con agua (2 x 50 mL) , y secado al aire para dar bl como un sólido amarillo (13.48 g, 100%) : pf = 195-198 °C ; IR (cm"1) 3329, 3134, 1688, 1642 ; XH RMN (DMSO-d6) 52.31-2.38 (m, 2H) , 2.64 (t, 2H, J= 7.6), 4.96-5.05 (m, 2H) , 5.71-5.84 (m, ÍH) , 6.29 (d, ÍH, J= 7.3), 7.45 (s, amplio, 1H) , 8.21 (d, 1H, J= 7.3), 9.00 (s, amplio, 1H), 12.37 (s, amplio, ÍH) ; Anal. C?oH12 2?2«0. 15H20 : C, H, N.
Preparación del Intermediario ácido de 6-But-3- enil-2-hidroxinicotínico (cl) Se calentó una solución de bl (12.38 g, 70.1 mmol) en KOH acuoso al 10% (350 mL) a reflujo durante 20 h y posteriormente se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue acidificado con HCl 12 M a pH 2-3, y el precipitado resultante fue filtrado, lavado con agua (2 x 50 mL) , y secado bajo vacío para dar cl como un sólido amarillo (12. 46 g, 92%) : pf = 151-155 °C ; IR (cm"1) 2905 (amplio), 1736, 1652 ; XH RMN (DMSO-dg) s 2.34-2.29 (m, 2H) , 2.73 (t, 2H, J= 7.6), 4.96-5.07 (m, 2H) , 5.72-5.85 (m, 1H) , 6.56 (d, 1H, J= 7.5), 8.28 (d, ÍH, J= 7.5), 13.26 (s, amplio, ÍH) , 14.64 (s, amplio, ÍH) ; Anal. C10HpNO3«0. 10H20 : C, H, N.
Preparación del Intermediario bencil éster del ácido ( 6-But-3-enil-2-hidrox?piridin-3-?l) carbámico (di) Se agregaron trietilamina (13.9 mL, 99.7 mmol, 2.0 equiv) y difenilfosforil azida (16.1 mL, 74.7 mmol, 1.5 equiv) secuencialmente a una suspensión de cl (9.63 g, 49.8 ramol, 1 equiv) en 1, 4-dioxano (450 mL) a 23°C. La solución resultante fue calentada a reflujo durante 7.5 h, a continuación se agregó alcohol bencílico (10.3 mL, 99.5 mmol, 2.0 equiv)y se continuo el reflujo durante 16 h adicionales. La mezcla de reacción marrón oscura fue enfriada a 23°C y los volátiles fueron removidos ba o presión reducida. El aceite marrón oscuro resultante fue repartido entre agua (300 mL) y EtOAc (2 x 250 mL) y las capas orgánicas combinadas fueron scJ aLaiJ jüjé^i secadas sobre Na2S0 y concentradas. La solución así obtenida fue triturada con Et20 (150 mL) y se filtro a través de una frita media, se lavó con Et20 (2 x 50 ml) y se seco al aire para dar di (7. 34 g, 49%) como un polvo amarillo mate: pf = 179-180 C ; IR (cm"1) 3386, 1727, 1645 ; 1H RMN (CDC13) 62.39- 2.46 (m, 2H), 2.65 (t, 2H, J= 7.5), 4.97-5.07 (m, 2H) , 5.21 (s, 2H), 5.73-5.87 (m, ÍH) , 6.10 (d, 1H, J= 7.5), 7.32-7.44 (m, 5H) , 7.68 (s, amplia, ÍH) , 8.06 (s, amplia, 1H) , 12.74 (s, amplia, IH) ; Anal. CI7Hi8N203 : C, H, N. Preparación del Intermediario bencil éster del ácido (6-But-3-enil-2-metoxipiridin-3-il) carbámico (el) Se agregaron tetrafluoroborato de trimetiloxonio (2.0 g, 13.5 mmol, 1.2 equiv) y 2, 6-di- ter-butilpiridina (1.52 mL, 6.76 mmol, 0.6 equiv) a una soiuciónde di (3.36 g, 11.26 mmol, 1 equiv) en CH2C12 (80 mL) a 23°C. La mezcla de reacción fue agitada a esa temperatura durante 65 h, a continuación fue repartida entre agua (2 x 50 mL) y CH2C12 (2 x 200 mL) y las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na2S04 y concentrado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna instantánea (EtOAc al 5% en hexanos) para dar el (3. 19 g, 91%) como un aceite incoloro: IR (cm"1) 3432, 1733 ; 2H RMN (CDC13) s 2.42-2.49 ( , 2H) , 2.73 (t, 2H, J = 7.6), 3.96 (s, 3H) , 4.94-5.07 (m, 2H) , 5.20 (s, 2H) , 5.80-5.94 (m, ÍH) , 6.71 (d, ÍH, J= 1 . 9 ' , .U (s, br, ÍH) , 7.32-7.43 (m, 5H) , 8.16 (s, br, ÍH) ; Anal. C?8H2o 203: C, H, N.
Preparación del Intermediario bencil éster del ácido (3'R)- [6- (3', 4 ' -Dihidroxibutil) -2-metoxiiridina-3- il] carbámico (fl) Una mezcla de t-BuOH y agua 1:1 (300 mLJ a 0 °C se agregó (DHQD)2AQN (0.148 g, 0.164 mmol, 0.01 equiv), K3Fe (CN) 6 (16.2 g, 49.2 mmol, 3 equiv), K2C03 (6.8 g, 49.2 mmol, 3 equiv), de hidrato de osmiato de potasio (0.024 g, 0.066 mmol, 0.004 equiv), y entonces el en t-BuOH (25 mL) , secuencialmente. La mezcla resultantefua agitada a 0°C durante 20 h, a continuación calentada a temperatura ambiente y se agregó cuidadosamente Na2S03 (30 g) . La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 2h, a continuación los volátiles fueron removidos bajo presión reducida. El residuo fue repartido entre agua (200 mL) y EtOAc (3 x 200 mL) y y las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre NaS04 y concentradas. El residuo fue purificado por cromatografía en columna instantánea (CH30H al 2% en CH2C12) para dar fl (5."57 g, 98%) como un aceite amarillo pálido : IR (cm"1) 3427 (br) , 1731 ; 1H RMN (CDC13) s 1.76-1.87 (m, 2H) , 2.07-2.11 (m, 1H) , .80-2.89 (m, 2H) , 3.46-3.53 (m, ÍH) , 3.60-3.67 (m, ÍH) , .71-3.77 (m, ÍH) , 3.96 (s, 3H) , 4.64 (d, ÍH, J= 3.2), 5.21 (s, 2H) , 6.76 (d, ÍH, J= 7.8), 7.12 (s, amplio, ÍH) , 7.34- 7.43 (m, 5H) , 8.22 (s, amplio, ÍH) ; Anal. C^H- cO= : C, H, N.
Preparación del Intermediario bencil éster del ácido (3'R) -{6-[4 '- ( ter —Butil-dimetil-silaniloxi)-3 ' - hidroxibutil] -2-metoxipiridin-3-il } carbamico (gl) Se agregaron trietilamina (1.55 mL, 11.1 mmol, 2.5 equiv), cloruro de ter-butildimetilsililo (1.07 g, 7.10 mmol, 1.6 equiv), y 4-dimetilam?nopiridina (0.025 g, 0.20 mmol, 0.045 equiv) secuencialmente a una solución de fl (1.54 g, 4.45 mmol, 1 equiv) en CH2CI2 (50 mL) a 23°C. La mezcla de reacción se agitó durante 19 h a 23°C, a continuación se repartió entre HCl 0.5 M (150 mL) y una mezcla 1:1 de EtOAc y hexanos (2 x 150 ml ) . Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na2S04 y fueron concentradas. La purificación del residuo por cromatografía instantánea (20% EtOAc en hexanos) proporcionó gl (1.69 g,82%) como un aceite incoloro: IR (cm"1) 3436, 1734 ; :H RMN (CDC13) s 0.07 (s, 6H) , 0.90 (s, 9H) , 1.721. 94 (m, 2H) , 2.72-2.88 m, 2H) , 3.26 (d, ÍH, J= 3.1), 3.50 (dd, 1H, J= 9.8, 6.9), 3.58-3.63 (m, IH) , 3.65- 3.70 (m, ÍH), 3.95 (s, 3H) , 5.20 (s, 2H) , 6.75 (d, 1H, J= 8.1), 7.11 (s, amplio, ÍH) , 7.33-7.43 (m, SH) , 8.20 (s, amplio, 1H) ; Anal. C2H36 205Si : C, H, N.
Preparación del Intermediario benc l éster del ácido (3S) - (3-H?droximetil-5-oxo-l, 2, 3, 5-tetrahidro?ndolicm- 6-il) carbámico (hl) Se agregaron 2,6-Lutidina (2.43 mL, 20.84 mmol, 4.0 equiv) y anidrido trifluorometansuifónico (1.31 mL, 7.82 mmol, 1.5 equiv) a una solución de gl (2.4 g, 5.21 mmol, 1 equiv) en CH2C12 (100 mL) a -78°C. La mezcla de reacción incolora fue agitada a -78°C por 45 mm, calentada a 23°C durante 15 min adicionales, a continuación se repartió 0.5 M HCl (150 mL) y CH2C12 (2 x 150 mL) . La capa orgánica fue secada sobre Na2S04 y fue concentrada. El residuo así obtenido fue disuelto en THF (120 mL) a 23°C y se agregó fluoruro de tetrabutilammonio (15.63 mL de una solución 1.0 M en THF, 15.63 mmol, 3.0 equiv). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante Ih, a continuación fue repartida entre HCl 0.5 M (150 mL) y EtOAc (2 x 150 mL) . Las capas orgánicas fueron secadas sobre Na2S0<j y fueron concentradas. El residuo así obtenido fue purificado por cromatografía en columna instantánea (EtOAc al 80% en hexanos) para dar hl (0.953g, 58%) como un aceite incoloro: IR (cm"1) 3379 (amplio), 1727, 1649 ; XH RMN (CDC13) s 1.86- 1.97 (m, 1H), 2.29-2.41 (m, ÍH) , 2.90-3.15 (m, 2H) , 3.80-3.93 (m, 2H) , 4.78-4.86 (m, ÍH) , 5.11-5.15 ( , 1H) , 5.20 (s, 2H) , 6.20 (d, 1H, J= 7.5), 7.30-7.41 (m, 5H), 7.75 (s, amplio, 1H), 8.07 (d, 1H, J= 7.5) ; Anal. C-H.;N ,0. ^5H 0 : C, H, N.
Preparación del Intermediario ácido (3S)-6- Bencilox?carbonilamino-5-oxo-l, 2, 3, 5 tetrahidroindolicin- 3-carboxílico (il) Se agregó dimetiisulfóxido (0. 522 mL, 7. 36 mmol, 2. 6 equiv) por goteo a una solución de coloruro de oxaleno (0. 321 mL, 3. 68 mmol, 1. 3 equiv) en CH2C12 (80 mL) a -78°C.
La mezcla de reacción fue agitada durante 20 min a temperatura, a continuación se agregó una solución de hl (0. 890 g, 2.83 mmol, 1 equiv) en CH2C12 (20 mL) vía una cánula. Después de agitar se agregó por goteo durante 20 min adicionales a -78°C, trietilamina (1.97 mL, 14.15 mmol, 5.0 equiv). La mezcla de reacción fue mantenida a -78 °C durante 1.5 h, a continuación se agregó ácido acético (15.57 mmol, 0. 891 mL, 5.5 equiv). La mezcla de reacción fue calentada a 0°C durante 5 min, a continuación fue lavado con agua (50 mL) , NaHC03 saturado (50 mL) y salmuera (50 mL) . La capa orgánica fue secada sobre Na2S04 y concentrada para dar el producto del aldehido crudo como una espuma blanco mate. Este material fue utilizado sin mayor purificación. Se agregó por goteo una solución de NaC102 (2.88"*g, 25.47 mmol, 9.0 equiv) y NaH2P04 (2.73 g, 19.81 mmol, 7.0 equiv) en agua (60 mL) a una solución del aldehido crudo presedente (2.83 mmol, 1 equiv) en una mezcla de tBuOH (60 mL) y 2-metil-2-buteno (10 mL) durante 15 min a 23°C. La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente, durante ..??*Í¿J??.?k*-. l¡ ¿m¿a iÍÜÍrA^lí Kt¿***yíll&&¡ 1 h, entonces, los volátiles fueron removidos bajo presión reducida. El residuo así obtenido fue repartido entre HCl 0.5 M (150 mL) y CH3OH al 10% en CH2C12 (2 x 150 L) . Las capas orgánicas fueron secadas sobre Na2S04 y fueron concentradas. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna instantánea (CH30H 10% en CH2C12) para dar íl (0.346 g, 37%) como un sólido blanco mate: pf = 204-206°C; IR (cm~l) 3298, 1722, 1564, 1208 ; XH RMN (DMS0-d6) 82.17-2.55 (m, 2H) , 2.45-2.59 (m, 2H) , 4.98 (dd, ÍH, J= 9.6, 2.7), 5.16 (s, 2H) , 6.23 (d, ÍH, J= 7.5), 7.34-7.45 (m, 5H) , 7.83 (d, 1H, J= 7.5), 8.34 (s, ÍH) ; Anal. C17H16N2?5 : C, H, N.
Preparación del producto kl (compuesto 36) El intermediario íl fue transformado en el compuesto 36 (vía acoplamiento con el AAl intermediario) con un proceso que fue análogo al descrito en el ejemplo 23 para la transformación de W2 al producto J2 : XH RMN (DMSO-d¿) s 1.20 (t, 3H, J= 7.1), 1.64-1.84 (m, 2H) , 2.012.16 (m, 2H) , 2.41-2.50 (m, 1H) , 3.01-3.06 (m, 2H) , 4.11 (q, 2H, = 7.1), 4.41 (m, amplio, ÍH) , 5.01 (dd, ÍH, J= 9.2, 2.7), 5.14 (s, 2H), 5.87 (dd, ÍH, J= 15.8, 1.4), 6.20 (d, 1H, J= 7.6), 6.75 (s, amplio, ÍH) , 6.82 ( ad, 1H, J= 15.8, 5.0), "J 09-7.42 (m, 7H), 7.81 (d, 1H, J= 1 . 6 ) , S.38 (s, ÍH) , 8.55 (d, 1 H, J = S.4) . *..*?km*.........utf«^iL.üfcttiacm.»jL i*aMte¿cLA&,í...
EJEMPLO 35 Preparación dei Compuesto 37 : estil éster del ácido trans-(3'5, 3"'S, 45) -4- ( { 6 ' - [ (5"-Metilisoxazol-3"- carbonil) amino] -5 ' -oxo-1 ', 2', 3', 5 ' -tetrahidroindolicin- 3'-carbonil} amino)-5- (2" ' oxopirrolidin —3" ' -il) -pent-2- enoico Preparación del Intermediario ácido (3"R)-(5- Metilisoxazol-3-carboxí1ico { 6' - [4"- ( ter — butildimetilsilaniloxi) -3"-hidroxibutil] -2 ' -metoxipiridina- 3'-il}amida (g2) Una suspensión de intermediario gl (preparado como se describió en el ejemplo 34 (4.21 g, 9.14 mmol, 1 equiv) y Pd sobre C (10%, 0.375 g) en EtOAc (120 mL) fue agitada bajo una atmósfera de H2 (globo) a 23°C durante 1 h. La mezcla de reacción fue filtrada a través de celite y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida. El residuo fue disuelto en CH3CN (120 mL) , y enfriado a 0°C, y se agregaron secuencialmente NMM (1.00 mL, 9.10 mmol, 1.0 equiv) y cloruro de 5-metilisoxazol- 3-carbonilo (1.33 s, 9.14 mmol, 1.0 ¡¡¿tos equiv) la mezcla de reacción fue agitada a 0°C durante 1 h, a continuación fue repartida entre HCl 0.5 M (150 mL) y EtOAc (2 x 150 mL) . Las capas orgánicas fueron secadas sobre Na2S04 y fueron concentradas. La trituración del residuo con una mezcla 1:3 de Et20 y hexanos (130 mL) proporcionó un sólido blanco el cual fue recolectado por filtración, lavado con hexanos (25 mL) , y secado al aire (2.61 g, 66%) : pf = 100- 102°C ; IR (cm"1) 3390, 1696, 1593, 1536 ; XH RMN (CDC13) s 0.07 (s, 6H) , 0.90 (s, 9H), 1.78-1.95 (m, 2H) , 2.52 (s, 3H) , 10 2.78-2.90 (m, 2H) , 3.45-3.53 (m, 2H) , 3.603.74 (m, 2H) , 4.03 (s, 3H), 6.51 (s, ÍH), 6.79 (d, ÍH, J= 7.9), 8.55 (d, ÍH, J= 7.9), 8.95 (s, ÍH) ; Anal. C21H33N3O5SÍ : C, H, N.
Preparación de los intermediarios ácido (3S)-6- 15 [ (5 ' -Metilisoxazol-3 ' -carbonil) amino] 5-oxo-l, 2, 3, 5- tetrahidroindolicina -3-carboxílico (i2) y (3S) -8-Cloro-6- [ (5 'metilisoxazol-3 ' -carbonil) amino] -5-oxo-l, 2, 3, 5- tetrahidroindolicina -3-acido carboxílico (i3) El intermediario precedente (g2) fue transformado 20 en una mezcla 1:4 de los intermediarios i2 e i3 por un proceso que fue análogo al descrito en el ejemplo 34 para la transformación de gl a il: (i2) IR (cm"1) 3343, 2977 (amplio), 1741, 1688, 1648 ; XH RMN (CDCI3) s 2.28-2.74 (m, 2H) , 2.50 (s, 3H), 3.04-3.32 (m, 2H) , 5.31 (d, ÍH, J= 7.9), 6.36 (d, 25 1H, J= 1 . 1 ) , 6.48 (s, ÍH) , 8.58 (d, ÍH, J= 7.7), 9.40 (s, ÍH) ; (Í3) IR (cm"1) 2240, 1652, 1532, 1260; :H RMN (DMS0-d6) s 1.53-1.63 (m, 2H) , 3.11-3.20 (m, 2H) , 5.14 (dd, 1H, J = 6.9, 2.7), 6.75 (s, 1H) , 8.32 (s, 1H) , 9.41 (s, amplio ÍH) .
Preparación del producto 11 (compuesto 37) El intermediario i2 fue transformado en el compuesto 37 (vía acoplamiento conmutador el intermediario Y2) por un proceso que fue análogo al descrito en el ejemplo 25 para la transformación de W3 al producto R3 : IR (cm"1) 3336, 1684, 1651, 1596, 1536 ; ?R RMN (CDC13) s 1.28 (t, 3H, J= 7.1), 1.63-1.89 (m, 2H) , 2.04-2.15 (m, ÍH) , 2.38-2.64 (m, 3H) , 2.50 (s, 3H) , 2.98-3.06 (m, ÍH) , 3.26-3.42 (m, 4H) , 4.19 (q, 2H, J= 7.1), 4.63-4.65 (m, 1H) , 5.15 (dd, 1H, J= 8.3, 2.7), 5.97-6.05 (m, 2H) , 6.21 (d, ÍH, J= 7.3), 6.48 (s, ÍH) , 6.89 (dd, ÍH, J= 15.6, 5.5), 8.44-8.52 (m, 2H) , 9.40 (s, ÍH) ; Anal. C25H29N5O7-O. 6TFA : C, H, N.
EJEMPLO 36 Preparación del Compuesto 38: [2"-(2"'-oxodihidrofuran-3'"- liden) -1"- (2""-oxopirrolidm-3" "-ilmetil) etil] amida del ácido trans- (2"S, 3S, 3""S)-6- [(5'-Met?lisoxazol-3 ' -carbonil) amino] 5-oxo-l, 2, 3, 5-tetrahidroindolicin-3-carboxilico -- :?<..«l** ***-**Í *» El compuesto del título fue preparado a partir del intermediario i2 (vía acoplamiento conmutador el intermediario Yl) por un proceso que fue análogo al descrito en el ejemplo 22 para la transformación de Wl al producto R2 : IR (cm"1) 3336, 1752, 1686, 1651, 1594, 1535 ; XH RMN (CDC13) s 1.59-1.68 (m, ÍH) , 1.77-1.81 (m, ÍH) , 2.09-1.81 (m, ÍH) , 2.37-2.45 (m, 2H) , 2.50 (s, 3H) , 2.58-2.66 (m, 1H) , 2.91-3.05 (m, 2H), 3.23-3.44 (m, 4H) , 4.39 (t, 2H, J= 7.2), 4.60-4. 67 (m, 1H) , 5.10-5.13 (m, 1H) , 6.09 (s, ÍH) , 6.21 (d, 1 H, J = 7.9), 6.41-6.48 (m, 2H) , 8.458.50 (m, 2H) , 8.77 (d, ÍH, J- 6.2) , 9.39 (s, ÍH) .
EJEMPLO 37 Preparación del Compuesto 39 : etil éster del ácido trans- (3'S,3"'S,4S)-4-( { 8 ' -Cloro-6 ' - [ (5"-met?lisoxazol-3"-carbonil) amino] -5 ' -oxo-1 ' , 2', 3', 5 ' -tetrahidroindolizin-3 ' -carbonil}amino) -5- (2" ' -oxop?rrolidin-3" ' -il) -pent-2-eno?co ?UÍ?ÍÍ S?- * "• *-*»¿*«fa.«fc«-* ..iHHthf & t riLiw te El compuesto del título fue preparado a partir del intermediario i3 (vía el acoplamiento con el intermediario Y2) por un proceso que fue análogo al descrito en el ejemplo 25 para la transformación de W3 al producto R3: IR (cm"1) 3334, 1683, 1532; XH RMN (CDC13) s 1.31 (t, 3H, J= 7.2), 1.66- 1.89 (m, 4H), 2.33-2.50 (m, ÍH) , 2.53 (s, 3H) , 2.67-2.72 (m, ÍH), 3.04-3.20 (m, 2H) , 3.27-3.48 (m, 2H) , 4.21 (q, 2H, J- 7.2), 4.62-4.64 (m, ÍH) , 5.16-5.20 (m, ÍH) , 5.94 (s, amplio ÍH), 5.99 (dd, ÍH, J= 15.6, 1.5), 6.51 (s, ÍH) , 6.89 (dd, ÍH, J= 15.6, 5.7), 8.52 (s, 1H) , 8.56 (s, amplio ÍH) , 9.41 (s, amplio 1H) ; Anal. C25H28C1 5070. 5OH20 : C, H, N. EJEMPLO 38 Compuesto 40 : ciclopentil éster del ácido trans- (2'S,3""*S,4S)-4-[2'-(3"-{ [1' ' '-(5* ' ' ' -Metilisoxazol-3 ' * ' 'il) metanoil]am?no}-2"'-oxo-2"'H-piridin-l,"-il)pent-4"-moilamino] -5- (2"" ' -oxop?rrolidin3"" ' -il) pent-2-enoico El compuesto dei título fue preparado a partir de D-propargilalanina por un proceso análogo al descrito en el ejemplo 22 para la conversión de D- ( 4-fluorofenilalanina) al producto R2 utilizando los intermediarios F2 y Y3 y una desprotección alternativa del intermediario correspondiente a VI (Lil en piridina) donde fue apropiado: IR (cm"1) 3302, 1690, 1649, 1632 ; XH RMN (CDC13) s 1.62-1.80 (m, 7H) , 1.87- 1.92 (m, 2H), 2.01-2.12 (m, 2H) , 2.26-2.40 (m, 2H) , 2.53 (s, 3H) , 2.95-3.12 (m, 2H) , 3.26-3.36 (m, 2H) , 4.50-4.53 (m, ÍH) , 5.20-5.25 (m, 1H) , 5.54-5.60 (m, ÍH) , 6.01 (dd, ÍH, J» 15.6, 1.5), 6.31 (t, 2H, J= 7.2), 6.40 (s, amplio, 1H) , 6.49 (s, 1H), 6.83 (dd, ÍH, J= 15.6, 5.4), 7.43 (dd, ÍH, J= 6.9, 1.8), 8.44 (dd, ÍH, J= 6.9, 1.5), 8.58 (d, ÍH, J= 6.6), 9.56 (s, ÍH) ; Anal. (C29H33N5O7 '0. 75H20) C, H, N.
EJEMPLO 39 Preparación del Compuesto 41 : ter-Butil éster de ácido tran-(2'S,3"'"S,4S)-4-[2'-(3"-{ [1" ' - (5""-Metilisoxazol-3""- il )metanoil] amino} -2 "' -oxo-2 " • H-p?nd?n-1" ' -1l)pent-4" -inoilamino] -5- (2" " ' -oxopirrolidin- 3""'-?l) pent-2-eno?co >^M^.a^^^<bAt^?fl([^»t^aí~Ji?« .A.1.Í t^ El compuesto del título fue preparado a partir de D-propargilalanina por un proceso análogo al descrito en el ejemplo 22 para la conversión D- (4-fluorofenilalanina) al producto R2 utilizando los intermediarios F2, Kl, y ter-butil éster del ácido (trifenil-15-fosfaniliden) -acético y una desprotección alternativa del intermediario correspondiente a VI (Lil en piridina) donde fue apropiado: pf = 195°C, desc.; IR (cm"1) 3295, 1690, 1649 ; XH RMN (CDC13) s 1.47 (s, 9H) , 1.50-1.79 (m, 2H) , 2.04 (t, ÍH, J= 2.6), 2.05-2.37 (m, 3H) , 2.49 (s, 3H), 2.92 (ddd, ÍH, J= 17.0, 8.6, 2.6), 3.02 (ddd, ÍH, J= 17.0, 6.7, 2.6), 3.20-3.37 (m, 2H) , 4.41-4.52 (m, ÍH) , 5.655.73 (m, ÍH) , 5.94 (dd, ÍH, J= 15.6, 1.4), 6.33 (t, ÍH, J= 7.3), 6.46 (s, 1 H), 6.70 (s, 1 H) , 6.73 (dd, 1 H, J = 15.6, 5.3), 7.48 (dd, 1 H, J= 7.3, 1.7), 8.41 (dd, 1 H, J= 7.3, 1.7) , 8.62 (d, 1 H, J= 6.6), 9.53 (s, ÍH) ; Anal. (C28H33N5O7) C, H, N. EJEMPLO 40 Preparación del Compuesto 42: 2, 2-Dimetilprop?l Ester del Acido trans- (2 ' S, 3 ' ' ' ' ' S, S) -4- [2 ' - ( 3 * ' - { [ 1" ' - (5""-Metilisoxazol-3""il)metanoil]amino}-2' ' ' -oxo-2 ' ' " H- p?ridin-1' ' '-il) butanoilamino] -5- (2 ' ' ' ' ' -oxopirrolidin- ' ' ' r?l) pent-2-eno?co El compuesto del título fue preparado por un método análogo al descrito en el ejemplo 25 para la preparación del intermediario específico R3 utilizando 2, 2-dimetilpropil éster del ácido (3'S, 4s)4-ter- butoxicarbonilamino-5- (2 ' - oxopirrolidin-3 ' -il) pent-2-enoico (preparado a partir de Kl en una forma similar a lo descrito para la preparación de X4 en el ejemplo 27) donde fue apropiado: IR (cm"1) 3331, 3295, 1690, 1649 ; XH RMN (CDC13) s 0.87-0.99 (m, 12H) , 1.51-1.61 (m, ÍH) , 1.64-1.79 (m, 1H) , 1.83-2.00 (m, ÍH) , 2.10-2.37 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 3.26-3.43 (m, 2H) , 3.83 (s, 2H) , 4.43-4.54 (m, ÍH), 5.71 (dd, ÍH, J= 8.7, 6.9), 6.00 (dd, 1H, J = 15.7, 1.3), 6.35 (t, ÍH, Y= 7.2), 6.46 (s, ÍH) , 6.86 (dd, ÍH, J= 15.7, 5.9), 7.39 (s, 1H) , 7.58 (dd, ÍH, J = 7.2, 1.7), 8.42 (dd, ÍH, J = 7.2, 1.7), 8.53 (d, ÍH, J = 7.0), 9.55 (s, 1 H) ; Anal. (C2sH37N5?7«0.5H2?) C, H, N.
LV JÉlí I lli lliil-J^-^»*-^**^^ EJEMPLO 41 Preparación del Compuesto 43: Acido trans- (2 ' S, 3 S,4S)-4-[2'-(3"-{ [l"'-(5""-Metilisoxazol-3""- il)metanoil]amino}-2" '-oxo-2" *H-piridin-l" ' -il)pent-4"- inoilamino] -5- (2"" ' -oxopirrolidin- 3""'-il) pent-2-enoico El compuesto del título fue preparado a partir del compuesto 41 por desprotección acida de la porción ter-butil éster presente en ese compuesto (siguiendo los procedimientos de la literatura estándar): Rf" = 0.37 (10% CH30H en CHC13) ; IR (cm"1) 3295, 2950 (amplio), 1696, 1649 ; XH RMN (CDC13) s 1.62-1.85 (m, 2H) , 2.05-2.16 (m, 2H) , 2.24-2.36 (m, ÍH) , 2.43-2.56 (m, ÍH) , 2.52 (s, 3H) , 2.92-3.11 (m, 2H) , 3.30-3.42 (m, 2H) , 4.60-4.71 (m, ÍH) , 5.65-5.73 (m, ÍH) , 6.03 (d, ÍH, J= 15.6), 6.37 (t, ÍH, J= 7.2), 6.50 (s, ÍH) , 6.94 (dd, ÍH, J= 15.6, 6.0), 7.24 (s, ÍH) , 7.47 (dd, 1H, J= 7.2, 1.3), 8.31 (d, ÍH, J= 7.5), 8.45 (dd, 1H, J= ^.2, 1.3), 9.53 (s, ÍH) ; Anal. (C4Hc5 5?7'0. 5H20) C, H, N.
EJEMPLO 42 Compuesto 44 : Etil Ester del Acido trans- (2 ' S, 3""'S, 4S)-2-Metil-4-[2'-(3"-( [1" '- (5""-metilisoxazol-3""- il)metanoil]amino}-2'"-oxo-2"'H-piridin-l"'-il)pent-4"- inoilamino] -5- (2"""-oxopirrolidin-3"" ' -il ) pent-2-enoico El compuesto del título fue preparado a partir D- propargilalanina por un proceso análogo al que se describió en el ejemplo 22 para la conversión de D-(4- fluorofenilalanina) al producto R2 utilizando los intermediarios F2 y etil éster del ácido (3'S, 4S)-4-tert- butoxycarbonilamino-2-metil-5- (2 ' -oxopyrrolidin-3 ' -il) pent-2- enoico (preparado a partir de Kl en una forma similar a lo descrito para la preparación de X4 en el ejemplo 27) y una desprotección alternativa del intermediario correspondiente a (Lil en piridina) donde fue apropiado: IR (cm"1) 3307, 1690, 1649; XH RMN (CDC13) s 1.29 (t, 3H, J= 7.1), 1.36-1.47 (m, ÍH) , 1.65-1.80 (m, ÍH) , 1.952.00 (m, 4H) , 2.14-2.40 (m, 3H) , 2.50 (s, 3H), 2.87-3.03 (m, 2H) , 3.23-3.38 (m, 2H) , 4.18 (c, H, J= 7.1), 4.56-4.68 (m, 1H) , 5.63-5.72 (m, ÍH) , 6.34 (t, H, J= 7.3), 6.47 (s, ÍH) , 6.526.58 (m, 1H) , 6.81 (s, ÍH) , 7.46 (dd, ÍH, J- 7.3, 1.6), 8.42 (dd, ÍH, J= 7.3, 1.6), 8.65 (d, 1 H, J= 6.4), 9.54 (s, ÍH) .
EJEMPLO 43 Preparación del Compuesto 45: Etil Ester del Acido 4S- [2S- (3-Metil-7-oxo-l, 4, 5, 7-tetrahidro-pirrolo [2, 3c] piridin-6-il) 3-fenil-propionilamino] -5- (2-oxo-pirrolidin-3- il) pent-2 (trans) -enoico.
Fue tratado ter-butil éster del ácido 3- (2-Hidroxi- etil) -5-yodo-4-metil-lH-pirrol-2-carboxílico (0.34 mmol, 114 mg) en DMSO (2 mL) con ácido o-yodoxibenzoico (IBX, 0.51 mmol, 148 mg) , calentado a temperatura ambiente durante 3h. La mezcla fue diluido con acetato de etilo (50 mL) , lavada con salmuera (10 mL) , a continuación concentada bajo presión reducida para proporcionar 84 mg (75%) de terbutil éster del ácido 5-yodo-4-metil-3- (2-oxo-etil) -lH-pirrol-2-carboxílico. aH RMN (CDC13) s 9.63 (ÍH, s) , 8.91 (ÍH, br s), 4.09 (2H, s), 2.62 (3H, s), 1.52 (9H, s).
Fue tratado tert-butil éster del ácido 5-yodo-4- metil-3- (2-oxo-etil) -lH-p?rrol-2-carbox?lico (0.25 mmol, 84 mg) en MeOH (2 mL) con fenilalanina y metil éster (0.25 mmol, 45 mg) , a continuación se trató con cianoboroidruro de sodio (0.25 mmol, 16 mg) . La mezcla fue mantenida a temperatura ambiente durante 3 h, a continuación concentrada bajo presión reducida. La purificación del residuo por cromatografía en gel de sílice dio 80 mg (46%) de tert-butil éster del ácido 5-yodo-3- [2S- ( l-metoxicarbonil-2-fenil-etilamino) -etil] -4- metil-lH-pirrol-2-carboxílico. XH RMN (CDC13) s 8. 81 (ÍH, amplio s), 7.30-7.13 (SH, m) , 3.61 (3H, s) , 3.55 (1H, t, J = 6.8), 2.94 (2H, d, J = 6.3), 2.90-2.78 (2H, m) , 2.76-2.70 (ÍH, m) , 2.62-2.56 (ÍH, m) , 1.94 (3H, s), 1.51 (9H, s). Fue tratado ter-butil éster del ácido 5-yodo-3- [2S- (l-metoxicarbonil-2-fenil-etilamino) -etil] -4-metil-l-H- pirrol-2-carboxílico (0.37 mmol, 0.18 g) en dioxano (2 mL) a 0°C con HCl (0.37 mmol, 1 mL de 4M en dioxano). La mezcla fue mantenida a 0°C por 15 minutos, a continuación concentrada bajo presión reducida. El residuo fue diluido con DMF (3 mL) , a continuación tratado con HOBT (0.37 mmol, 50 mg) , DCC (0.37 mmol, 77 mg) , y K2C03 (0." mmol, 0.10 g) . La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 30 min, a continuación diluida con acetato de etil (50 mL) , lavada con salmuera (10 mL) , a continuación concentrada ba o presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice para proporcionar 21 mg (13%) de metil éster del ácido 2S- ( 3-meti1-7-oxo-1, 4,5, 7-te rahidro-p?rrolo [2, 3-c]p?ridin-6- il)-3-fenil propiónico. Se noto que este material se desyodo indavertidamente. lH RMN (CDC13) s 9.28 (1H, amplio s), 7.31- 7.18 (5H, m) , 6.64 (ÍH, s) , 5.33 (ÍH, dd, J = 10.4, 5.6), 3.79-3.74 (ÍH, m) , 3.75 (3H, s), 3.57-3.42 (4H, m) , 3.14 (1H, dd, J = 14.5, 10.4), 2.59-2.49 (2H, m) , 2.00 (3H, s). MS (BAR) 311 (MH+) . El metil éster del ácido 2S- (3-metil-7-oxo-l, 4 , 5, 7- tetrahidro-pirrolo [2, 3-c]piridina-6-il) -3-fenil propionico (0. 07 mmol, 21 mg) en dioxano-agua 1:1 (3 mL) fue tratado con hidróxido de litio (0. 2 mmol, 5 mg) , a continuación calentado a reflujo durante 30 min. La solución fue acidificada con ácido cítrico acuoso saturado (3 mL) , a continuación se extrajo con acetato de etilo (15 mL) , se lavó con salmuera (5 mL) , y se concentra bajo presión reducida para proporcionar 15 mg (75%) de ácido 2S- (3met?l-7-oxo-l, 4, 5, 7-tetrahidro-pirrolo [2, 3-c] piridina-6-il) -3-fenil propiónico. Este material (15 mg, 0.05 mmol) fue acoplado al etil éster del ácido 4S-amino-5- (2-oxo-p?rrolidin-3S-il) -pent-2 (trans) -enoico (11 mg, 0.05 mmol) en DMF (1 mL) por tratamiento con diisopropiletil amina (0.02 mL, 0.01 mmol) y HATU (19 mg, 0.05 mmol) a temperatura ambiente durante 2 h. La solución resultante fue lavada con salmuera (10 mL) , y extraída con EtOAc (30 mL) . Los compuestos orgánicos fueron ****....>Aja»MfafaA..Jt-B.. ....^.AL^aa=Éfca a concentrados bajo presión reducida y el residuo purificado por cromatografía en fase inversa preparativa (CH3CN-H20) para proporcionar 10 mg (40%) de etil éster del ácido 4S-[2S-(3- metil-7-oxo-1, 4,5, 7-tetrahidro-pirrolo [2, 3-c] piridin-6-il) -3- fenilpropionilamino] -5- (2-oxo-pirrolidin-3-il) pent-2 (trans) - enoico. ? RMN (CDC13) s 10.21 (ÍH, s amplio), 7.54 (ÍH, d, J = 7.7), 7.26-7.11 (4H, m) , 6.80 (ÍH, d, J = 15.6), 6.62 (ÍH, amplio, s), 6.23 (ÍH, s amplio),, 5.82 (ÍH, dd, J = 15.5, 5.4), 5.28 (ÍH, t, J = 8.0), 4.68-4.50 (ÍH, m) , 4.19 (2H, c, J = 7.1), 3.67-2.96 (6H, m) , 2.56-2.51 (3H, m) , 2.21-2.09 (2H, m) , 1.96 (3H, s) , 1.75-1.64 (ÍH, m) , 1.53-1.43 (3H, m) , 1.29 (3H, t, J = 7.1). HRMS (BAR) 639. 1577 (MCs+, caled. 639. 1584).
EJEMPLO 44 Preparación del Compuesto 46: ter-Butil Ester del Acido trans- (2'S,3"""S,4S)-4-[3'-(3",4 "-Difluorofenil) -2 ' -(3"'-{[l, ,''-(5'''' '-metilisoxazol-3' ' ' ' ' -il)metanoil] amino } -2 " "-oxo-2" "H-piridin-1" "-il ) propanoilamino] -5- (2 " " "-oxopirrolidin-3"""-il) pent-2-enoico I.?.A *. **tíáAiA..M « ...ito-Ajt ?l?r , El compuesto del título fue preparado a partir de D-(3, 4) -difluorofenilalanina por un proceso análogo al descrito en el ejemplo 22 para la conversión de D-(4- fluorofenilalanina) al producto R2 y el ejemplo 19 para la conversión del intermediario Ll al producto Rl utilizando dietilfosfonoacetato de ter-butilo donde fue apropiado: IR cm 3337, 1693, 1531, 1286, 1155; :H RMN (CDC13) s 1.51. (s, 9H) , 1.70-1.82 (m, 2H) , 2.13-2.28 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 3.07-3.14 (m, ÍH) , 3.25-3.47 (m, 3H) , 4.23 (m, 1H), 5.71 (d, ÍH, J= 15.9), 5.89-5.98 (m, 1H) , 6.33 (t, 1H, J= 7.2), 6.48 (s, ÍH) , 6.66 (dd, ÍH, J= 15.6, 5.7), 6.87 (m, 2H), 7.01-7.10 (m, 2H) , 7.29 (s, ÍH) , 7.58 (d, ÍH, J= 5.7), 8.40 (dd, ÍH, J= 7.5, 1.8), 8.55 (d, ÍH, J= 6.9), 9.48 (S,1H); Anal. (C32H3.5F2N5O7H2O) C, H, N.
EJEMPLO 45 Preparación del Compuesto 47 : 2, 2-D?met?lprop?l Ester del ácido trans-(2'S, 3" " "S, S) -4- [ 3 ' - (3" , 4"- Difluorofenil) -2 ' - (3" ' { [1 ' ' ' ' - (5 ' ' ' ' ' -met?l?soxazol-3 ' ' ' • •- il)metanoil]amino}-2""-oxo-2""H-piridin-l""-il) propanoilamino] -5- (2"""-oxopirrolidin-3"""-il) pent-2-enoico El compuesto del título fue preparado a partir de D- (3, 4) -difluorofenilalanina por un proceso análogo al descrito en el ejemplo 22 para la conversión de D- (4- fluorofenilalanina) al producto R2 y 2, 2-dimetilpropil éster del ácido tran- (3 '5, 45) 4- er-butoxicarbonilamino-5- (2 ' - oxopirrolidina-3 ' -il) pent-2-enoico (preparado a partir de Kl en una forma similar a lo descrito en la preparación de X4 en el Ejemplo 27) utilizando el intermediario F2 donde fue apropiado: IR (cm"1) 3335, 1693, 1531, 1248 ; ÍH RMN (CDC13) s 0.99 (s, 9H), 1.72-1.83 (m, 2H) , 2.11-2.29 (m, 2H) , 2.52 (s, 3H) , 3.09-3.16 (m, ÍH) , 3.26-3.48 (m, 3H) , 3.82-3.92 (m, 2H) , 4.48 (m, ÍH), 5.86 (d, ÍH, J = 15.6), 5.91-5.94 (m, ÍH) , 6.33 (t, ÍH, J= 8.1), 6.48 (s, ÍH), 6.76 (dd, 1 H, J = 15.6, 6.0), 6.85 (m, 2H), 7.00-7.09 (m, 2H) , 7.29 (s, ÍH) , 7.55 (d, ÍH, J= 6.9), 8.41 (d, ÍH, J= 7.5), 8.60 (d, ÍH, J = 6.9), 9.48 ( s , 1H ) ; Anal . ( C33H37 F2N5?7«0 . 5H20 C , H , N .
EJEMPLO 46 Preparación del Compuesto 48: Isopropil Ester del Acido trans- (2'S, 3"""S, 4S) -4- [3 * - (3", 4"-Difluorofenil) -2 ' - ( 3" ' { [ 1" "- ( 5" " ' -metilisoxazol-3"" ' -il ) metanoil ] amino } -2" "- oxo-2""H-piridin-l""-il)propanoilamino]-5-(2"""- oxopirrolidin-3"""-il) pent-2-enoico El compuesto del título fue preparado a partir de D-(3, 4 ) -difluorofenilalanina por un proceso análogo al descrito en el ejemplo 22 para la conversión de D- (4- fluorofenilalanina) al producto R2 e isopropil éster del ácido trans- (3'S, 4S) 4- er-butoxycarbonilamino-5- ( 2 ' -oxopyrrolidin-3 ' -il) pent-2-enoico (preparado a partir de Kl en una forma similar a lo descrito para la preparación de X4 en el ejemplo 27) utilizando el intermediario F2 donde fue apropiado: 2H RMN (CDC13) s 1.27 (d, 3H, J= 6.2), 1.28 (d, 3H, J= 6.2), 1.45-1.56 (m, ÍH) , 1.62-1.78 (m, 1H) , 2.08-2.29 ? ll iA* *"- -» ^.~ (m, 3H), 2.49 (s, 3H) , 3.06 (dd, ÍH, J= 13.8, 7.8), 3.21-3.44 (m, 3H), 4.36-4.47 (m, ÍH) , 4.99-5.12 (m, 1H) , 5.66 (dd, ÍH, J= 15.6, 1.5), 5.96-6.04 (m, 1H) , 6.32 (t, ÍH, J =7.3), 6.45 (s, ÍH), 6.71 (dd, ÍH, J= 15.6, 5.6), 6.84-6.91 (m, ÍH) , 6.98-7.17 (m, 3H) , 7.66 (dd, ÍH, J= 7.3, 1.6), 8.39 (dd, ÍH, J= 7.3, 1.6), 8.64 (d, 1 H, J = 6.6), 9.45 (s, ÍH) .
EJEMPLO 47 Preparación del Compuesto 49 : Ciclopentil Ester del Acido trans-(2'S,3"""S, 4S) -4- [3 ' - (3", 4"-Difluorofenil) - 2'-(3"'-{[l''''-(5''*' '-metil?soxazol-3' ' ' ' ' -il)metanoil] amino}-2""-oxo-2""H-piridin-l""-il)propanoilamino]-5-(2"""-oxopirrolidin-3"""-il) pent-2-enoico.
El compuesto del título fue preparado a partir de D- (3, 4 ) -difluorofenilalanina por un proceso análogo al descrito en el ejemplo 22 para la conversión de D-(4- fluorofenilalanina) al producto R2 utilizando los intermediarios Y3 (Ejemplo 27) y F2 donde fue apropiado: XH RMN (CDC13) s 1.45-1.98 (m, 10H) , 2.08-2.30 (m, 3H) , 2.49 (s, 3H), 3.07 (dd, 1H, J= 13.7, 8.1), 3.20-3.44 (m, 3H) , 4.35- 4.47 (m, ÍH), 5.18-5.23 (m, 1H) , 5.71 (d, ÍH, J= 15.7), 5.93- 6.02 (m, 1H), 6.31 (t, ÍH, J = 7.2), 6.45 (s, ÍH) , 6.70 (dd, ÍH, J= 15.7, 5.8), 6.83-6.89 (m, ÍH) , 6.977.10 (m, 3H) , 7.63 (dd, 1H, J = 7.2, 1.6), 8.38 (dd, 1H, J= 7.2, 1.6), 8.62 (d, ÍH, J= 6.8) , 9.45 (s, ÍH) . EJEMPLO 48 Preparación del Compuesto 50 : Isopropil Ester del Acido trans- (2'S, 3""'S, 4S) -4- [2 ' - (3"- { [ 1" ' - (5""- Metilisoxazol3""-il )metanoil] amino} -2 " ' -oxo-2 " ?-piridin-1" ' - il) pent-4"-inoilamino]-5-(2""'-oxopirrolidin-3"" '-il)pent-2- enoico El compuesto del título fue preparado a partir de D-propargilalanina por un proceso análogo al descrito en el Ejemplo 22 para la conversión de D- ( -fluorofenilalanina) al producto R2 utilizando los Intermediarios F2 e isopropil éster del ácido trans- (3'S, 4S) -4-ter-butoxicarbonilamino-2- metil-5- (2 ' -oxopirrolidin-3 ' -il) pent-2-enoico (preparado a partir de Kl en una forma similar a la descrita para la preparación de X4 en el ejemplo 27) donde fue apropiado: IR (cm"1) 3304, 1692, 1650 ; ? RMN (CDC1 ) s 8 1.25 (d, 6H, J= 6.2), 1.54-1.78 (m, 2H) , 2.03 (t, ÍH, J= 2.5), 2.06-2.33 (m, 3H) , 2.49 (s, 3H) , 2.88-3.07 (m, 2H) , 3.21-3.35 (m, 2H) , 4.47-4.49 (m, ÍH) , 5.00-5.08 (m, 1H) , 5.66-5.71 (m, ÍH) , 6.00 (dd, ÍH, J = 15.7, 1.4), 6.33 (t, ÍH, J« 7.2), 6.46 (s, ÍH) , 6.73 (amplio s, ÍH) , 6.83 (dd, ÍH, J= 15.7, 5.4), 7.48 (dd, ÍH, J= 7.2, 1.7), 8.41 (dd, ÍH, J = 7.2, 1.7), 8.65 (d, ÍH, J= 6.6), 9.53 (s, ÍH) ; Anal. (C27H3? 5O7«0.50H2O) C, H, N. EJEMPLO 49 Preparación del Compuesto 51 : Acido trans- (2'S, 3"""S, 4S)-4- [3'-(3", 4"-Difluorofenil)-2'-(3"' { [1' ' "- (5' ' ' ' '-metilisoxazol-3' ' ' ' ' -il)metanoil] amino} -2""-oxo-2""H- piridina-l""-il)propanoilamino] -5- (2 ' ' ' ' ' ' -oxopirrolidin- 3 • • • 1 • • -il) pent-2-enoico y> El compuesto del título fue preparado mediante la desprotección del ter-butil éster presente en el compouesto 46 (ejemplo 44) ba o condiciones acidas utilizando procedimientos de la literatura estándar: IR (cm"1) 3413, 1684, 1590, 1519 ; XH RMN (DMSO) s 1.42-1.54 (m, ÍH) , 1.59- 1.68 (m, ÍH) , 1.84-1.94 (m, ÍH) , 2.10-2.16 (m, ÍH) , 2.51 (s, 3H) , 3.05-3.13 (m, 1H) , 3.32-3.45 (m, 3H) , 4.52 (m, ÍH) , 5.74 (d, ÍH, J= 15.9), 5.80-5.82 (m, ÍH) , 6.36 (t, ÍH, J= 7.2), 6.71 (s, ÍH), 6.77 (dd, 1H, J= 15.6, 5.4), 7.04 (m, ÍH) , 7.28-7.34 (m, 3H) , 7.06-7.77 (m, 2H) , 8.23 (d, ÍH, J= 7.5), 8.61 (d, ÍH, J- 7.2), 9.42 (s, ÍH) ; Anal. (C28H27F2N5?7«H20) C, H, N.
EJEMPLO 50 Preparación del Compuesto 52 : Isopropil Ester del Acido trans-(2'S, 3"'"S, 4, S-4- [2 ' - (3"- { [l'"-(5""- Metilisoxazol- 3""-?l) metanoil] ammo } -2 ' ' ' oxo-2 * ' 'H-pipdina- 1' ' '-?l)butano?lammo]-5- (2' ' ' ' ' oxop?rrol?dm-3" " ' -íl ) pent-2- enoico ?it? i^i??*m^ »M»t ?Míám^ f?t if,it El compuesto del título fue preparado por un proceso análogo al descrito en el ejemplo 25 para la conversión de intermediario V3 al producto R3 utilizando los intermediarios F2 e isopropil éster del ácido trans (3'S, 4S) -4- er-butoxicarbon?lam?no-2-met?l-5- (2 ' -oxopirrolidin-3 ' - ll) pent-2-enoico (preparado a partir de Kl en una forma similar a la descrita para la preparación de X4 en el ejemplo 27) donde fue apropiado: IR (cm"1) 3333, 1681, 1531, 1276 ; *H RMN (CDC13) s 0.98 (t, 3H, J= 7.2), 1.29 (d, 6H, * 6.6), 1.46-1.73 (m, ÍH) , 1.89-2.07 (m, ÍH) , 2.13-2.37 (m, 4H) , 2.52 (s, 3H) , 3.30-3.43 (m, 3H) , 4.48 (m, ÍH) , 5.02-5.14 (m, ÍH) , 5.69 (t, ÍH, J= 6.9), 5.96 (d, ÍH, J= 15.6), 6.39 (t, ÍH, J= 7. 5), 6. 49 (s, 1H) , 6. 86 (dd, 1H, J= 15. 6, 6. 0), 6. 91 (s, amplio ÍH) , 7.56 (d, ÍH, J= 7.2), 8.44 (d, ÍH, J» 7.5), 8.53 (d, ÍH, J = 6.3), 9.59 (s, ÍH) ; Anal. (C26H33N507»0.5H2O) C, H, N.
EJEMPLO 51 Preparación del Compuesto 53 : Ciclobutil Ester del Acido trans- ( 2 ' S , 3 ' ' ' ' * S , S ) -4 - [ 2 ' - ( 3 ' ' - { [ 1 ' ' ' - ( 5 ' ' ' ' -Met? l?soxa zol3 " " -?l ) metano? l ] ammo } -2 ' ' ' -oxo-2 ' ' ' H-pi ridma- 1' ' '-il)pent-4' ' -inoilamino] -5- (2 ' ' ' ' ' oxopirrolidin-3"'" -il) pent-2-enoico .
El compuesto del título fue preparado a partir de D-propargilalanina por un proceso análogo al que se describió en el ejemplo 22 para la conversión de D- (4- fluorofenilalanina) a producto R2 utilizando los intermediarios F2 y ciclobutil éster del ácido trans- O'S, 4S) -4-ter-butoxicarbonilamino-2-metil-5- (2 'oxopirrolidin-3' - il) pent-2-enoico (preparado a partir de Kl en una forma similar a lo descrito para la preparación de X4 en el ejemplo 27) donde fue apropiado: XH RMN (CDC13) s 1.52-1.87 (m, 4H) , 2.01-2.41 (m, 8H) , 2.50 (s, 3H) , 2.92 (ddd, ÍH, J= 17.0, 8.5, 2.6), 3.02 (ddd, ÍH, J= 17.0, 6.8, 2.6), 3.21-3.37 (m, 2H) , 4.43-4.54 (m, ÍH) , 4.96-5.08 (m, ÍH) , 5.68-5.76 (m ÍH) , 6* 00 (dd, 1H, J = 15.7, 1.5), 6.33 (t, ÍH, J= 7.3), 6.45-6.48 (m, 1H), 6.83 (s, ÍH), 6.84 (dd, ÍH, J= 15.7, 5.4), 7.49 (dd, ÍH, J= 7.3, 1.7), 8.41 (dd, ÍH, J= 7.3, 1.7), 8.68 (d, 1 H, J = 6. 6) , 9.52 (s, 1H) . assAáÚiLÍ " ' - **-* -% jí6hA,?Láir* EJEMPLO 52 Preparación del Compuesto 54 : Ciclohexil Ester del Acido trans- (2'S, 3"""S, 4, S-4-[3'-(3", 4"- DifluorofeniD-2*- (3"'- ( [ 1""- (S" " ' -met?lisoxazol-3""' - il)metanoil]amino}-2""-oxo-2""H-piridina-l""- iDpropanoilamino] -5- (2"""-oxopyrrolidin-3"""-?l) pent-2- enoico El compuesto del título fue preparado a partir de D-(3, 4 ) -difluorofenilalanina por un proceso análogo a lo descrito en el ejemplo 22 para la conversión de D-(4- fluorofenilalanina) a producto R2 utilizando los intermediarios F2 y ciciohexil éster del ácido trans- (3 'S, 4S) -4-ter-butoxicarbonilamino-2metil-5- (2 ' -oxopirrolidina-3' - íl) pent-2-enoico (preparado a partir de Kl en una forma similar a lo descrito para la preparación de X4 en el ejemplo 27) donde fue apropiado: XH RMN (CDC13) 1.20-1 61 (m, 7H) , 1.62-1.79 (m, 3H) , 1.82-1.93 (m, 2H) , 2.07-2.31 (m, 3H) , 2.49 (d, 3H, J= 0.7), 3.08 (dd, 1H, J= 13. S, 8.2), 3.20-3.45 (m, 3H), 4.36-4.48 (m, ÍH) , 4.'75-4.85 (m, 1H) , 5.71 (dd, 1H, J= 15.6, 1.4), 5.90-5.98 (m, 1H) , 6.31 (t, ÍH, = 7.3), 6.44 6.46 (m, ÍH), 6.72 (dd, ÍH, J= 15.6, 5.7), 6.33-6.90 (m, 1H) , 6.95-7.08 (m, 3H) , 7.59 (dd, 1H, J = 7.3, 1.6), 8.38 (dd, 1 H, J = 7.3, 1.6), 8.60 (d, ÍH, J = 6.6), 9.45 (s, 1H) .
EJEMPLO 53 Preparación del Compuesto 55 : Ciciohexil Ester del Acido trans- (2 'S, 3' ''''S^S^-^"-^'-^'''-^'''- Metilisoxazol3""-il)metanoil]amino}-2 ' ' '-oxo-2' ' 'H-piridina- 1' ' '-il)pent-4' ' -inoilamino] -5- (2 ' ' ' * ' oxopirrolidina-3""' -il) pent-2-enoico El compuesto del título fue preparado a partir de D-propargilalanina por un proceso análogo al descrito en el ejemplo 22 para la conversión de D- ( 4-fluorofenilalanina) a producto R2 utilizando los intermediarios F2 y c clohexil éster del ácido trans- (3' 5, 45) -4- ter-butox?carbcn?íammo-2- -..!*.—s*aüt metil-5- (2' -oxopirrolidin-3 ' -il) pent-2-enoico a (preparado a partir de Kl en una forma similar a lo descrito para la preparación de X4 en el ejemplo 27) donde fue apropiado: IR (cm"1) 3305, 1685, 1650, 1597, 1534 ; IH RMN (CDC13) s 1.24- 1.98 (m, 12H), 2.03 (t, ÍH, J= 2.5), 2.052.39 (m, 3H) , 2.50 (s, 3H), 2.90-3.09 (m, 2H) , 3.20-3.34 (m, 2H) , 4.45-4.52 (m, ÍH), 4.754.83 (m, ÍH) , 5.59-5.64 (m, ÍH) , 6.01 (dd, ÍH, J = 15.6, 1.2), 6.33 (t, ÍH, J= 7.2), 6.46 (s, ÍH) , 6.54 (amplio s, 1 H), 6.82 (dd, 1 H, J = 15.6, 5.3), 7.44 (dd, ÍH, J= 7.2, 1.7), 8.41 (dd, ÍH, J = 7.2, 1.7), 8.59 (d, ÍH, J= 6.6), 9.53 (s, ÍH) ; Anal. (C30H35N5O.7*0. 75H20) C, H, N.
EJEMPLO 54 Preparación del Compuesto 56 : Cicloheptil Ester del Acido trans-(2'S, 3"""S, 4, S-4- [3 '- (3", 4"-Difluorofenil) -2 ' - (3" ' -{ [1""- (S""' -metilisoxazol-3"" ' -il)metanoil] amino} -2""-oxo-2""H-piridina-1" "-iDpropanoilamino] -5- (2"""-oxopirrolidin-3"""-il) pent-2-enoico í „, tL?U. ts mfcjnA . iJm^ ?Í-?^ykí?í?UisitJl?? El compuesto del título fue preparado a partir de D-(3, 4 ) -difluorofenilaianina por un proceso análogo al descrito en el ejemplo 22 para la conversión de D- (4- fluorofenilalanina) a producto R2 utilizando los intermediarios F2 y cicloheptil éster del ácido trans- (3'S, 4S) -4-ter-butoxicarbonilarnino-2-metil-5- (2 ' -oxopirrolidin- 3 ' -il) pent-2-enoico (preparado a partir de Kl en una forma similar a lo descrito para la preparación de X4 en el ejemplo 27) donde fue apropiado: XH RMN (CDC13) s 1.40-2.35 (m, 17H) , 2.48 (s, 3H) , 3.09 (m, ÍH) , 3.20-3.50 (m, 3H) , 4.354.50 (m, ÍH) , 4.90-5.05 (m, 1H) , 5.73 (d, ÍH, J= 15.7), 5.86 (t, ÍH, J- 7.5), 6.21 (t, ÍH, J= 7.2), 6.44 (s, ÍH), 6.69 (dd, ÍH, J = 15.6, 7.4), 6.75-6.80 (m, ÍH) , 6.82-6.89 (m, ÍH) , 6.957.08 (m, 2H) , 7.52 (d, 1H, J= 6.1), 8.37 (d, ÍH, J= 6.1), 8.48 (d, 1H, J= 6.6), 9.45 (s, ÍH) ; Anal. (C35H39N5O7F3*0. 30H2O) C, H, N.
EJEMPLO 55 Preparación del Compuesto 57 :Cicloheptil Ester del Acido trans- (2'S, 3""'S, 4S) -4- [2 ' - (3"-{ [1" ' - (5""-Metilisoxazol-3""-il)metanoil]amino}-2" ' -cxo-2" ?-pindin-1" ' -il)pent-4"-inoilamino] -5- (2"" ' -oxopirrol?dm-3" " ' -il) pent-2-enoico Aaata-t.aCaAtL ii.. ^ .. ¿J¿,?*£Í¿LÍI ....*. ,.>.fc¿.fai- ,.nj..t„A*.t£?tilf,?falt, ^fr ¿,„.a..a üa.- Váá-yi .ir í i El compuesto del título fue preparado . a partir de D-propargilalanina por un proceso análogo al descrito en el ejemplo 22 para la conversión de D- (4-fluorofenilalanina) a producto R2 utilizando los intermediarios F2 y cicloheptil éster del ácido trans-(3'5, 45) -4- ter- butoxicarbonilamino-2-metil-5- (2 ' -oxopirrolidin-3 ' -il) pent-2-enoico (preparado a partir de Kl en una forma similar a lo descrito para la preparación de X4 en el ejemplo 27) donde fue apropiado: 1H RMN (CDC13) s 1.40-2.00 (m, 15H) , 2.00 (s, 1H) , 2.19-2.42 (m, 2H), 2.49 (s, 3H) , 2.90-3.13 (m, 2H) , 3.14-3.33 (m, 2H) , 4.43-4.58 (m, ÍH) , 4.90-5.05 (m, ÍH) , 5.48 (t, ÍH, J= 6 . 6 ) , 5.98 (d, ÍH, J= 15.6), 6.21 (s, 1H) , 6.33 (t, ÍH, J= 7.3), 6.46 (s, ÍH), 6.80 (dd, ÍH, J= 15.6, 5.4), 7.36 (d, ÍH, J= 6.1), 8.35-8.50 (m, 2H) , 9.52 (s, ÍH) ; Anal. (C31H37N5O7) C, H, N. cfauajüíriá.. .L. ¿^,^ J.,,A^*^.tL*fcft.L!^^,d^^ EJEMPLO 56 Preparación del Compuesto 58 : Ciclobutil Ester del Acido trans-(2'S, 3"""S, 4S) -4- [3 ' - (3", 4"-Difluorofenil) -2 '- (3" ' - { [1' ' ' '-(5' ' ' ' '-metilisoxazol-3' ' ' ' ' -il)metanoil] amino} -2""- oxo-2""H-piridina-l""-il)propanoilamino] -5- (2"""- oxopirrolidina-3"""-il) pent-2-enoico El compuesto del título fue preparado a partir de 15 D- (3, 4 ) -difluorofenilalanina por un proceso análogo al descrito en el ejemplo 22 para la conversión de D-(4- fluorofenilalanina) a producto R2 utilizando los intermediarios F2 y ciclobutil éster del ácido trans- (3 ' S, 4S) -4-ter-butoxicarbonilamino-2-metil-5- (2 ' - 20 oxopirrolidm-3 ' -il) pent-2-enoico (preparado a partir de"*Kl en uan forma similar a lo descrito para la preparación de X4 en el ejemplo 27) donde fue apropiado: IR (cm"1) 3322, 1682, 1531, 1284 ; XH RMN (CDC13) s 1.50-1.89 (m, 5H) , 2.04-2.18 (m, 3H), 2.21-2.31 (m, 2H) , 2.34-2.44 (m, 2H) , 2.52 (s, 3H) , 25 3.07-3.14 (m, 1H) , 3.26-3.46 (m, 3H) , 4.43 (m, ÍH) , 5.00-5.11 (m, ÍH), 5.68 (dd, 1H, J= 15.9, 1.2), 5.91 (t, 1H, J - 7.8) , 6.33(t,lH, J= 7.2), 6.47 (s, ÍH) , 6.74 (dd, ÍH, J= 15.6, 5.7), 6.83 (s, amplio 1H) , 6.89-6.92 (m, 1H) , 7.05 (t, 1H, J= 8.7), 7.59 (d, ÍH, J= 7.2), 8.41 (dd, ÍH, J= 7.5, 1.8), 8.61 (dd, 1H, J- 6.6, 1.8), 9.49 (s, ÍH) ; Anal. (C32H33F;N5?7«H20) C, H, N.
EJEMPLO 57 Preparación del Compuesto 59 : Ciclobutil Ester del Acido trans- (2 'S, 3' , ,''S,4S)-4[2'-(3',-{[l,''-(5''''- Metilisoxazol3""-il)metanoil]amino}-2" ' oxo-2" ?-piridin-1" '- il) butanoilamino] -5- (2"" ' -oxopirrolidin-3"" ' -il) pent-2-enoico El compuesto del título fue preparado por un proceso análogo a lo descrito en el ejemplo 25 para la conversión del intermediario V3 a producto R3 utilizando los intermediarios F2 y ciclobuitl éster del ácido trans (3'S, 4 S ) -4- tert-butoxicarbonilamino-2-metil-5- (2 ' -oxoprrolidina-3 ' -il) pent-2-enoico (preparado a partir de Kl en una forma ?M..Í -AtthanáMih * ,r*j*?í. attaaa A ií.V?¡Sl?lAÁ? É similar a lo descrito para la preparación de XA en el ejempio 27) donde fue apropiado: IR (cm"1) 3334, 1690, 1632 ; 1H RMN (CDC13) s 0.95 (t, 3H, J= 7.5), 1.55-1.85 (m, 5H) , 1.88-2.01 (m, ÍH), 2.04-2.44 (m, 7H) , 2.52 (s, 3H) , 3.313.41 (m, 2H) , 4.48 (m, ÍH), 5.01-5.11 (m, ÍH) , 5.63-5.71 (m, 1H) , 5.96 (dd, ÍH, J= 15.0, 1.5), 6.36 (t, 1H, J= 7.5), 6.49 (s, 1H) , 6.83- 6.90 (m, 2H), 7.54 (d, ÍH, J= 7.2), 8.45 (dd, ÍH, J= 7.5, 1.8), 8.53 (dd, ÍH, J= 6.6, 1.8), 9.59 (s, ÍH) ; Anal. (C27H33N5O7»0. 75H20) C, H, N.
EJEMPLO 58 Preparación del Compuesto 60 : ciciohexil éster del ácido trans- (2 ' S, 3 '''•* S, 4S) -4- [2 *- (3 ''-{ [1 '•'- (5 '•'" - Metilisoxazol3""-il)metanoil] amino} -2'" oxo-2 " ?-piridina-1" ' - il) butanoilamino] -5- (2"" ' -oxopirrolidina-3"" ' -i1) pent-2- enoico .
El compuesto del título fue preparado por un proceso análogo al descrito en el ejemplo 25 para la conversión del intermediario V3 a producto R3 utiliznado los iA .t>ki?í,?mm^ími ^»át^.?^^& i¿Li á^?¡ intermediarios F2 y cilohexil éster del ácido trans (3'S, 4S)- 4- er-butoxicarbonilamino-2-metil-5- (2 ' -oxopirrolidin-3 ' -il) pent-2-enoico (preparado a partir de Kl en una forma similar a lo descrito para la preparación de X4 en el ejemplo 27) donde fue apropiado: IR (cm"1) 3334, 1687, 1649, 1595, 1532 ; XH RMN (CDC13) s 0.92 (t, 1H, J- 7.4), 1.24-1.99 (m, 14H) , 2.06-2.30 (m, 3H) , 2.49 (s, 3H) , 3.28-3.39 (m, 2H) , 4.45-4.47 (m, ÍH), 4.77-4.84 (m, ÍH) , 5.65-5.70 (m, ÍH) , 5.95 (dd, ÍH, J= 15.7, 1.1), 6.34 (t, ÍH, J= 7.3), 6.46 (s, ÍH) , 6.83 (dd, ÍH, J= 15.7, 5.8), 6.93 (amplio s, ÍH) , 7.54 (dd, ÍH, J= 7.3, 1.7), 8.42 (dd, ÍH, J= 7.3, 1.7), 8.49 (d, ÍH, J= 6.8), 9.57 (s, ÍH) ; Anal. (C29H37 s?7*0. 50H20) C, H, N.
EJEMPLO 59 Preparación del Compuesto 61 :Cicloheptil Ester del Acido trans-(2'S,3' ' ' ' ' S, 4S) -4- [2 ' - (3 ' '-{ [1' ' '-(5' ' ' '- etilisoxazol3""-il)metanoil]amino}-2"^xo-2"'H-piridin-l",-il)butanoilamino] -5- (2"" ' -oxopirrolidin-3"" '-il)pent-2-enoico. ^,£tJ*^^iái.i? ÍÍ~Í> ¿Ílt&?ib.~. , .-mt^Jfaa. ¿fes El compuesto del título fue preparado por un proceso análogo al que se describió en el ejemplo 25 para la conversión del intermediario V3 a producto R3 utilizado los intermediarios F2 y cicloheptil éster del ácido trans (3'S, 4S) -4-ter-butoxicarbonilamino-2-metil-5- (2 ' -oxopirrolidin-3 ' - il) pent-2-enoico (preparado a partir de Kl en una forma similar a lo descrito para la preparación de X4 en el ejemplo 27) donde fue apropiado: XH RMN (CDC13) s 0.85-2.35 (m, 22H) , 2.49 (s, 3H), 3.23-3.38 (m, 2H) , 4.46-4.57 (m, ÍH) , 4.93-5.03 10 (m, ÍH), 5.44-5.52 (m, 1H) , 5.93 (dd, ÍH, J=15.6, 1.2), 6.12 (s, amplio, 1H) , 6.32 (t, 1H, J=7.2), 6.46 (s, ÍH) , 6.80 (dd, ÍH, J-=15.7, 5.7), 7.35 (dd, ÍH, J=7.2, 1.7), 8.15 (d, 1 H, <J=6.8), 8.41 (dd, ÍH, .7=7.4, 1.6), 9.58 (s, ÍH) ; Anal. (C3oH39N5?7«0. 80H2O) C, H, N. 15 EJEMPLO 60 Preparación del Compuesto 62 : Bencil Ester del 20 Ácido trans-(2'S,3""'S,45)-4-[2'-(3"-{ [1"'- (5""- Metilisoxazol-3""-il) metanoil] amino} -2" Oxo-2" ' H-piridina- l"'-il) butanoilamino]-5- (2""'- oxopirrolidin-3*"" -il) pent- 2-enoico . 22! El compuesto del título fue preparado por un método análogo al descrito en el ejemplo 25 para la conversión del intermediario V3 a producto R3 utilizando los intermediarios F2 y bencil éster del ácido trans (3'S, 4S)-4-tert-butoxicarbonilamino-2-metil-5- (2 ' -oxopirrolidin-3 ' -il) pent-2-enoico (preparado a partir de Kl en una forma similar a lo descrito para la preparación de X4 en el ejemplo 27) donde fue apropiado: IR (cm"1) 3335, 1685, 1649, 1595, 1533 ; lH RMN (CDC13) s 0.91 (t, 3H, J= 7.2), 1.50-1.99 (m, 3H) , 2.11-2.31 (m, 4H) , 2.48 (s, 3H) , 3.27-3.38 (m, 2H) , 4.45-4.47 (m, ÍH) , 5.17 (s, 2H) , 5.65-5.70 (m, ÍH) , 6.01 (dd, ÍH, J= 15.6, 1.5), 6.33 (t, ÍH, 1= 7.1), 6.46 (s, 1H) , 6.90 (dd, ÍH, J= 15.6, 5.8), 7.00 (amplio s, ÍH) , 7. 30-7.39 (m, 5H) , 7.54 (dd, ÍH, J= 7.1, 1.8), 8.42 (dd, ÍH, J= 7.4, 1.8), 8.56 (d, ÍH, J= 6.8), 9.56 (s, ÍH) ; Anal. (C3oH33 5?7«0. 50H2O) C, H, N.
EJEMPLO 61 Preparación del Compuesto 63 : Bencil Ester del Acido trans-(2'S,3""'S,4,S-4-[2'-(3"-{ [l*"-(5""- Metilisoxazol-3""-il)metanoil]amino}-2",-oxo-2",H-piridin- l",-il)pent-4"-inoilamino]-5-(2""'-oxopirrolidin-3","-il) pent-2-enoico El compuesto del título fue preparado a partir de D-propargilalanina por un proceso análogo al que se describió en el ejemplo 22 para la conversión de D-(4- fluorofenilalanina) a producto R2 utilizando los intermediarios F2 y bencil éster del ácido trans- (3'S, 4S)-4- ter-butoxicarbonilamino-2-metil-5- (2 ' - oxopirrol?din-3 ' -il) pent-2-eno?co (preparado a partir de Kl en una forma similar a lo descrito para la preparación de X4 en el ejemplo "27) donde fue apropiado: IR (cm"1) 3298, 1685, 1650, 1596, 1534 ; XHRMN (CDC13) s 1.55-1.74 (m, 2H) , 1.97 (t, ÍH, J= 2.7), 2.012.19 (m, ÍH) , 2.22-2.39 (m, 2H) , 2.49 (s, 3H) , 2.88-3.07 (m, 2H), 3.19-3.32 (m, 2H) , 4.444.52 (m, ÍH) , 5.16 (s, 2H) , 5.55-5.60 (m, ÍH) , 6.07 (dd, ÍH, J= 15.7, 1.5), 6.32 (t, 1H, MJtfM»... ,tf»ag,L ,*J^.^,¡¿M|fc,a¡4c£aM^ . c fcfaa. AikAall.
J» 7.2) , 6.45 (s, 1H) , 6.48 (amplio s, ÍH) , 6.89 (dd, 1H, J= 15.7, 5.3) , 7.29-7.41 (m, 5H) , 7.44 (dd, 1H, J = 6.2, 1.7), 8.40 (dd, ÍH, J = 7.5, 1.7), 8.61 (d, 1H, J = 6.6) , 9.52 (s, 1 H) ; Anal. (C3iH31N5?7«0 50H2O) C, H, N.
EJEMPLO 62 Preparación de los Compuestos 64 y 65: Pirinidin-2- ilmetil Ester del Acido trans- (2 ' S, 3"" ' S, 4S) -4- [2 ' - (3"- { [l"'-(5""-Metilisoxazol-3""-il)metanoil]amino}-2"'-oxo-2,"H- piridin-1" ' -il) pent-4 "-inoilamino] -5- (2 ' ' ' ' '-oxopirrolidin — 3'''''-il) pent-2-enoico y Piridin-2-ilmet?l Ester del Acido trans-92'R,3' ", ,S,4S)-4-[2,-(3, I-{[l, , ,-(5''"- Metilisoxazol-3 ' ' ' ' -il) metanoil] amino } -2" ' -oxo-2" ' H-piridin — l"'-il) pent-4 "-inoilamino] -5- (2""' -oxopirrolidin -3""'-il) pent-2-enoico Los compuestos del título fueron preparados a p tir de D-propargilalanina por un proceso análogo al descrito en el ejemplo 22 para la conversión de D- (4- fluorofenilalanina) a producto R2 utilizando los intermediarios F2 y piridin-2-?lmetii éster del ácido trans- (3'S, 4S) -4-ter —butoxicarbonilamino-2-metil-5- (2'- oxopirrolidin-3 ' -il) pent-2-enoico (preparado a partir de Kl en una forma similar a lo descrito para la preparación de X4 en el ejemplo 27) donde fue apropiado. Ellos fueron aislados como una mezcla 2:1 de diasterómeros inseparables: IR (cm"1) 3297, 1690, 1596, 1273 ; XH RMN (CDC13) s 1.58-1.69 (m) , 2.02- 2.08 (m) , 2.09-2.48 (m) , 2.53 (s), 2.81-3.12 (m) , 3.24-3.49 (m) , 5.26 (s), 5.31 (s), 5.52 (t, J=' 7.5), 5.82 (t, J= 7.5), 5.92 (d, J= 15.6), 6.15 (d, J= 15.6), 6.36 (t, J= 7.2), 6.46 (s), 6.53 (s), 6.87-6.70 (m) , 7.24-7.43 (m) , 7.68-7.76 (m) , 8.43-8.50 (m) , 8.61-8.69 (m) , 9.56 (s), 9.61 (s); Anal. (C3oH3oN6?7«05H20) C, H, N.
EJEMPLO 63 Preparación del Compuesto 66 : Isopropil Ester del Acido trans-(2'S,3""'S,4S)-4-[2'-(3"-{ [l"'-(5""- Metilisoxazol- 3""-il) metanoil ] amino } -2" '-oxo-2" 'H-piridin,— 1" ' -il) -3"-fenilpropanoilamino] -5- (2"'" -oxopirrolidin —3"'" -il) pent-2-enoico El compuesto del título fue preparado a partir de ácido (2R) -2-hidroxi-3-fenilpropionico por un proceso análogo al descrito en el ejemplo 22 para al conversión del intermediario Sl a producto R2 utilizando los intermediarios F2 e isopropil éster del ácido trans- (3'S, 4S)-4-ter- butoxicarbonilamino-2-metil-5- (2 ' -oxopirrolidin-3 ' -il) pent- 2-enoico (preparado a partir de Kl en una forma similar a lo descrito para la preparación de X4 en el ejemplo 27) donde fue apropiado: XH RMN (CDC13) s 1.27 (d, 3H, J= 6.2), 1.28 (d, 3H, J= 6.2), 1. 44-1.54 (m, ÍH) , 1.61-1.75 (m, 1H) , 2.09-2.33 (m, 3H), 2.47 (d, 3H, J= 0.9), 3.13 (dd, ÍH, J= 13.7, 8.2), 3.20-3.38 (m, 2H) , 3.44 (dd, ÍH, J = 13.7, 7.7), 4.37-4.48 (m, ÍH), 4.99-5.12 (m, ÍH) , 5.71 (dd, ÍH, J= 15.6, 1.4), 5.96-6.04 (m, ÍH) , 6.29 (t, ÍH, J = 7.3), 6.43-6.45 (m, ÍH) , 6.69 (dd, ÍH, J = 15.6, 5.7), 7.19-7.28 (m, 6H) , 7.65-7.69 (m, ÍH) , 8.36 (dd, ÍH, J= 7.3, 1.6), 8.49 (d, ÍH, J= 6.8), 9.45 (s, 1H) .
EJEMPLO 64 Preparación del Compuesto 67 : Isopropil Ester del Acido trans- (2'S,3* ' ' ' ' 'S,4S)-4-[3'-(4' ' -Fluorofenil) -2 ' - (3- .._{ [!-..< (5""'-metilisoxazol-3""'-il)metano?l]amino}-2""- oxo-2""H-piridin-l""-il)propanoilamino] -5- (2"""- oxopirrolidin-3""" El compuesto del título fue preparado a partir del intermediario TI por un proceso análogo al descrito en el ejemplo 22 para la conversión de TI a producto R2 utilizando los intermediarios F2 e isopropil éster del ácido transís 'S, 4S) -4-ter-butoxicarbon?lamino-2-metil-5- (2'-oxopirrolidin-3 ' -íl) pent-2-enoico (preparado a partir de Kl en una forma similar a lo descrito para ia preparación de X4 en el ejemplo 27) donde fue apropiado: IR (cnY) 3335, 1693, 1649, 1596, 1533 ; 1H RMN (CDC13) 6 1.27 (d, 3H, J= 2.6), 1.29 (d, 3H, J= 2.6), 1.59-1.78 (m, 2H) , 1.81-1.99 (m, ÍH) , 2.20-2.29 (m, 1H) , 2.47 (s, 3H) , 3.13-3.29 (m, 3H) , 3.42-3.49 (m, ÍH), 4.50-4.52 (m, ÍH) , 5.02-5.09 (m, ÍH) , 5.67-5.75 (m, H), 6.24 (t, ÍH, J= 7.3), 6.41 (s, ÍH) , 6.67-6.74 (m, 2H) , . ^''.^•.^'íai?:a^ ?^^i^t tái^í^^a t?t? iÉÉ müc*»^-»-- - ~«* . •J fcijAdfc. 6.92 (t, 2H, J= 8. 5), 7.10-7.14 (m, 2H) , 7.41 (d, ÍH, J* 7.3), 8.15 (br s, 1H) , 8.33 (d, 1H, J= 7.7), 9.32 (s, 1H) .
EJEMPLO 65 Preparación del Compuesto 68 : Etil Ester del Acido trans- (2'S, 3""S, 4S)-4- [2 ' - ( ( [1"- (5" ' -Metilisoxazol- 3 ' ' il) metanoil] amino} -oxotrifluorometil-2 "H-pipdin-l"-il) butanoilamino] -5- (2""- oxopirrolidin-3""-il) pent-2-enoico.
El compuesto del título fue preparado a partir del intermediario T3 y por un proceso análogo al descrito en el ejemplo 22 para la conversión de D- ( 4-fluorofenilalanina) a producto R2 utilizando trifluorometilpiridin-2-ol y el intermediario X2 donde fue apropiado: XH RMN (CDC13) s 0.93 (t, 3H, J= 7.7), 1.28 (t, 3H, J= 7.2), 1.60-2.33 (m, 7H) , 2.45 (s, 3H), 3.20 3.38 (m, 2H) , 4.18 (q, 2H, J= 7.0), 4. 42- 4.53 (m, 1H), 5.68 (t, 1H, J= i . 9 ) , 5.98 (d, 1H, J= 16.0), 6. 40 (s, 1H), 6.60 (s, 1H) , 6.84 idd, 1H, J= 16.0, 5.8), 7.92 '** -*« ¡? Üii»'!.-^ (s,lH), 8.50(d,lH, J= 2.3), 8.86 (d, ÍH, J= 5.7), 9.39 (s, ÍH) ; Anal. (C26H3o 507F3«l .70H20) C, H, N. Los resultados de las pruebas conducidas utilizando compuestos ejemplares de la invención se describe a continuación.
EVALUCACION BIOQUÍMICA Y BIOLÓGICA Inhibición de la proteasa de rinovirus 3C: Se prepararon soluciones patrón (50 mM, in DMSO) de varios compuestos; las diluciones fueron en el mismo solvente. Las proteasas de rinovirus 3C recombinantes (véase Birch et al., "Purification of recombinant human rhinovirus 14 3C protease expressed in Escherichia coli, "Protein Expr. Pur. (1995), vol. 6 (5), 609-618) de los serotipos 14, 16, y 2 se prepararon siguiendo los procedimientos cromatograficos estándar: (1) intercambio iónico utilizando Q Sepharose Fast Flow de Pharmacia; (2) cromatografia de afinidad utilizando Affi-Gel Blue de Biorad; y (3) dimensionamieto utilizando Sephadex G-100 de Pharmacia. Cada muestra de ensayo tuvo 2% de DMSO, tris 50 mM pH 7. 6, 1 mM EDTA, un compuesto de prueba en la concentración indicada, aproximadamente 1 µM de sustrato, y 50-100 nM de proteasa. Los valores de obs/I se obtuevieron de reacciones iniciadas protección la adición de enzima en lugar de sustrato. La actividad de RVP se midió en i^JtáafaiM»»fa?Máir -..*--***-... . el ensayo de trasferencia de energía de resonancia de fluoresecencia. El sustrato fue (N-termmal DABCIL- (Gly-Arg- Ala-Val-Phe-Gln-Gly-Pro-Val-Gly) -EDANS. En el péptido no escindido, la fluorescencia de EDANS fue detenida por la porción DABCIL proximal . Cuando el péptido fue escindido, se detuvo el enfriamiento, y se midió la actividad con un incremento de la señal de fluorescencia. Los datos fueron analizados utilizando programas de ajuste no lineales estándar (Enzfit), y se muestran en la tabla a continuación. 10 Los datos tabulados en al columna designados comokobs [I] fueron medidos de curvas en progreso en experimentos inciales con enzimas. Ensayo de cultivo de células Hl-HeLa antirinovirales : En este ensayo de protección celular, se midió la 15 capacidad de los dos compuestos para proteger células contra la infección por HRV por el método de reducción de tinte de XTT, el cual se describe en Weislow et al., J. Nati. Cáncer Inst. (1989), vol. 81, 577-586. Las células Hl-HeLa fueron infectadas con HRV-14 a una multiplicidad de infección (m. o. 20 i.) de 0. 13 (partículas de virus/células) mock infectadas con medio únicamente. Las células infectadas o infectadas con mock fueron resuspendidas a 8 x 105 células por mL, e incubadas con concentraciones apropiadas de los compuestos a ser probados. Dos días más tarde, se agregó XTT/PMS a las ?=. placas de prueba y se cuantificó espectrofotométncamente a 450/650 nm la cantidad de formación producida. El valor de CE50 se calculó como la concentración de compuesto que incremento el porcentaje de formación de formazan en células infectadas con virus, tratadas con compuesto, al 50% de lo producido por células infectadas con mock, libres de compuesto. La dosis tóxica el 50% (CC50) fue calcualda como la concentración de compuesto que hizo disminuir el porcentaje de Formazan disminuido en células tratadas con compuesto, infectadas con mock al 50% de lo producido por las células infectadas con mock, libres de compuesto. El índice terapéutico (TI) fue calculado dividiendo el valor de CC50 por el valor de EC50. Todas las cepas de rinovirus (HRV) para utilizarse en este ensayo fueron compradas de American Type Culture Collection (ATCC) , excepto por el HRV serotipo 14 (producido a partir de una clona de ADNc infecciosa construida por el Dr. Robert Rueckert, Instituto para Virología Molecular, Universidad de Wisconsin, Madison, Wisconsin) . Los patrones de HRV se propagaron y los ensayos virales se efectuaron en células Hl-HeLa (ATCC). Las células se hicieron crecer- -en medio esencial mínimo con suero bovino fetal al 10%, disponible de Life Technologies (Gaithersburg, MD) . Los resultados de prueba para el ensayo de HRV se muestran el la tabla más adelante. a ,¡r ;Mt??tÍt?.éh fe?i fca *a»>áii Ensayo de cultivo celular anticoxsackieviral : Los coxsackievirus tipos A-21 (CAV-21) y B3 (CVB3) fueron comprados de la American Type Culture Collection (ATCC, Rockville, MD) . Se propagaron patrones de virus y los ensayos antivirales fueron efectuados en células Hl-HeLa (ATCC) . Las células se hicieron crecer en medio esencial mínimo con suero bovino fetal al 10% (Life Technologies, Gaithersburg, MD) . La capacidad en los compuestos de esta invención para proteger células contra la infección por cualquiera del CAV-21 o CVB3 fue medida por el método de reducción de tinte de XTT. Este método descrito en Weislow et al., J. Nati. Cáncer Inst. (1989), vol. 81, 577-586. Las células Hl-HeLa fueron infectadas con CAV-21 o CVB3 a una multiplicidad de infección (m. o. i.) de 0.025 ó 0.075, respectivamente, o infectadas con mock o con medio únicamente. Las células Hl-HeLa fueron cultivadas a 4 x 104 células por pozo en una placa de 96 pozos e incubadas con concentraciones apropiadas del compuesto de prueba. Un (CVB3) o dos días (CAV-21) después, se agregó XTT/PMS a las placas de prueba y la cantidad de Formazan producida 'fue cuantificada espectrofotométricamente a 450-650 nm. La CE50 fue calculada como la concentración de compuesto que incrementó la producción de formazan en células infectadas por virus, tratadas con compuesto al 50% de lo producido por células no infectadas, libres de compuesto. La dosis citotoxica al 50% (CC5C) fue calculada como la concentración de compuesto que empezó a disminuir ia producción de formazan en células no infectadas, tratadas con compuesto al 50% de lo producido en células no infectadas, libres de compuesto. El índice terapéutico (TI) fue calculado dividiendo la CC50 por la EC50.
Ensayos de cultivo celular anti-echoviral y anti-enteroviral El ecovirus tipo (ECHO 11) fue comprado de la ATCC (Rockville, MD) . Se propagaron patrones de virus y se efectuaron ensayos antivirales en células MRC-5 (ATCC) . En las células se hicieron crecer un medio esencial mínimo con suero bovino fetal al 10% (Life Technologies, Gaithersburg, MD) . La capacidad de los compuestos de esta invención para protegerse contra la infección por ECHO 11 se midió por el método de reducción de tinte de XTT (Weislow et al., J. Nati. Cáncer Inst. (1989), vol. 81, 577-586). Las células MRC-5 fueron infectadas con ECHO 11 a una m. o. i. de 0.003 ó 0.004, respectivamente, o infectada con mock con medio únicamente. Las células infectadas y no infectadas fueron agregadas a 1 x 10 por pozo e incubadas con concentraciones apropiadas del compuesto. Cuatro días más tarde, se agrego XTT/PMS a las placas de prueba, y la cantidad de formazan fue producida fue cuantificada espectrofotometricamente a 450/650 nm. La ECSO fue calculada como una concertación de compuesto que incremento la producción de formazan en células infectadas por virus, tratadas con compuesto al 50% de lo producido por células no infectadas, libres de compuesto. La dosis toxoca al 50% (CC50) fue calculada como ia concentración 5 de compuesto que hizo disminuir la producción de formazan en células no infectadas, tratadas con compuesto al 50% de lo producido en células no infectadas, libres de compuesto. El índice terapéutico (IT) fue calculado dividiendo la CC50 por la EC50. La actividad en los compuestos contra en enterovirus 10 tipo 70 (EV 70) puede ser medida por el inmunoensayo de acuerdo a lo descrito anteriormente en esta sección. El enterovirus tipo 70 (EV 70) puede ser obtenido de la American Type Culture Collection ATCC (Rockville, MD) . Los resultados obtenidos para los compuestos de la 5 invención pueden ser comparados con los resultados obtenidos de la misma manera para los compuestos de control WIN 51711, WIN 52084, y WIN 54954 (obtenidos de Sterling-Winthrop Pharmaceuticals) , Pirodavir (obtenido de Janssen Pharmaceuticals) , y Pleconaril (preparado de acuerdo al 0 método descrito Diana et al., J. Med. Chem . (1995), vol. 38, 1355). Los datos antivirales obtenidos de los compuestos se muestran en al siguiente tabla. La designación "ND" indica que no se determinó un valor para ese compuesto, y la designación "NA" significa no aplicable. 5 TABLA Compuesto Serotipo Kobs/ tU EE50(µM) CC50(µM) IT del virus (M"V Y 1+2 (1:1 HRV-14a 36, 900 0.179 50.1 280 HRV-1A ND 0.825 74.1 90 HRV- 10 ND 0.145 60.3 416 HRV- 14 114,000 0.033 50.1 1518 CAV-21C ND 1.48 >10 >7 ECH0-lld ND 0.16 >10 >63 CVB3e ND 0.539 >10 >19 ENT-70f ND 0.012 >10 >833 3 HRV- 14 2,900 1.27 >10 >8 4 HRV- 14 574 ND ND ND 5 HRV- 14 329,000 0.016 >10 >625 CAV-21 ND 1.39 >10 >7 ECHO-11 ND 0.054 >10 >185 CVB3 ND 0.577 >10 >17 ENT-70 ND 0.018 >10 >556 HRV- 14 37,400 0.034 >10 >249 CAV- 21 ND 4.68 >10 >2 ECHO-11 ND 0.346 >10 >29 CVB3 ND 2.50 >10 >4 ENT-70 ND 0.061 >10 >164 HRV- 14 81,000 0.014 >10 >714 mrfaJMMI TABLA (CONTINUACIÓN) i .¡?AiL¡A.yi*0*ár¿í? .&Si.é^. tA.AkÍ?Íyityxl. ^ne?.&^ ^y, TABLA (CONTINUACIÓN) TABLA (CONTINUACIÓN) Compuesto Serotipo Kobs/ [I] EE50 (µM) CC50 (µM) IT del virus (M'V1)* HRV-78 ND 0.057 >10 >175 HRV-11 ND 0.004 >10 >2500 HRV-19 ND 0.065 >10 >153 HRV-23 ND 0.040 >10 >250 RV-Hanks ND 0.054 >10 >185 CAV-21 ND 0.121 >10 >82 ECHO-11 ND 0.036 >10 >277 CVB3 ND 0.016 >10 >625 CVB2 ND 0.055 >10 >181 CVB5" ND 0.018 >10 >555 ECHO-62 ND 0.017 >10 >588 ECH09J ND 0.015 >10 >666 27 + 2? HRV-14 3,750 1.78 >10 >7 (1:1! 29 HRV- 14 148,000 0.079 >10 >126 HRV-1A ND 0.046 >10 >217 HRV- 10 ND 0.046 >10 >217 30 HRV- 14 133,500 0.024 >10 >416 TABLA (CONTINUACIÓN) TABLA (CONTINUACIÓN) TABLA (CONTINUACIÓN) TABLA (CONTINUACIÓN) Compuesto Serotipo Kobs/ ti] EE50(µM) CC50(µM) IT del virus (M"W 36 HRV- 14 4.540 9.0 >100 >11 37 HRV- 14 177,000 0.162 >10 >62 HRV-1A ND 0.108 >10 >93 HRV- 10 ND 0.041 >10 >244 HRV-2 ND 0.037 >10 >270 HRV- 16 ND 0.072 >10 >138 HRV- 3 ND 0.043 >10 >232 HRV-25 ND 0.162 >10 >61 HRV- 9 ND 0.120 >10 >82 HRV-39 ND 0.016 >10 >625 HRV-87 ND 0.058 >10 >172 38 HRV- 14 0.08 16.8 >100 >6 39 HRV- 14 200,000 0.040 >10 >250 HRV-1A ND 0.042 >10 >238 HRV-10 ND 0.088 >10 >113 HRV-2 ND 0.016 >10 >625 HRV- 16 ND 0.057 >10 >175" HRV-3 ND 0.039 >10 >256 HRV-25 ND 0.107 >10 >93 HRV- 9 ND 0.048 >10 >208 HRV-39 ND 0.048 >10 >208 «A Sftutt ta^***»^ to<'«^-^-™g t?l^^^lt¿ *3*yy? SÉÜÉBÍ ?? TABLA (CONTINUACIÓN) Compuesto Serotipo Kobs/ Cl] EE50(µM) CC50 (µM) IT del virus (M"1s"1); HRV-87 ND 0.017 >10 >588 40 HRV-14 186,000 0.027 >10 >370 HRV-2 ND 0.052 >10 >192 HRV-16 ND 0.177 >10 >56 HRV-3 ND 0.056 >10 >178 HRV-25 ND 0.490 >10 >20 HRV-9 ND 0.219 >10 >46 HRV-39 ND 0.163 >10 >61 HRV-87 ND 0.083 >10 >120 HRV-13 ND 0.148 >10 >67 HRV-78 ND 0.123 >10 >81 HRV-11 ND 0.006 >10 >1666 HRV-19 ND 0.060 >10 >166 HRV-23 ND 0.055 >10 >181 HRV-Hanks ND 0.115 >10 >86 41 HRV-14 60,500 0.062 >10 >161 HRV-2 ND 0.155 >10 >64" HRV-16 ND 0.416 >10 >24 HRV-3 ND 0.054 >10 >185 HRV-25 ND 0.829 >10 >12 HRV-9 ND 0.562 >10 >17 TABLA (CONTINUACIÓN) Compuesto Serotipo Kos/ [I] EE50 (µM) CC50 (µM) IT del virus (M- HRV-39 ND 0.445 >10 >22 HRV-87 ND 0.060 >10 >166 CAV-21 ND 0.593 >10 >16 ECHO-11 ND 0.186 >10 >53 CVB3 ND 0.117 >10 >85 CVB2 ND 0.213 >10 >46 CVB5 ND 0.199 >10 >50 ECHO-6 ND 0.147 >10 >68 ECHO-9 ND 0.106 >10 >94 42 HRV-14 38,200 0.168 >10 >59 HRV-2 ND 0.161 >10 >62 HRV-16 ND 0.402 >10 >24 HRV-3 ND 0.152 >10 >65 HRV-25 ND 0.611 >10 >16 HRV-9 ND 0.521 >10 >19 HRV-39 ND 0.158 >10 >63 43 HRV-14 382 >10 >10 NA" 44 HRV-14 12,500 1.46 >10 >6 HRV-2 ND 1.18 >10 >8 HRV-10 ND 0.562 >10 >17 HRV-16 ND 1.09 >10 >9 TABLA (CONTINUACIÓN) Compuesto Serotipo Kobs/ [I] EE50 (µM) CC50 (µM) IT del virus (M- HRV-25 ND 1.22 >10 >8 HRV-39 ND >1 >10 ND 45 HRV-14 673 ND ND ND 46 HRV-14 350,000 0.006 >10 >1666 HRV-1A ND 0.182 >10 >54 HRV-2 ND .0145 >10 >68 HRV-3 ND 0.045 >10 >222 HRV-9 ND 0.151 >10 >66 HRV-10 ND 0.135 >10 >74 HRV-16 ND 0.160 >10 >62 HRV-25 ND 0.188 >10 >53 HRV-39 ND 0.227 >10 >44 HRV-13 ND 0.078 >10 >128 HRV-78 ND 0.025 >10 >400 HRV-11 ND 0.003 >10 >3333 HRV-19 ND 0.020 >10 >500 HRV-23 ND 0.011 >10 >909" HRV-Hanks ND 0.005 >10 >2000 47 HRV-14 1,400,000 0.040 >10 >250 HRV-1A ND 0.148 >10 >67 HRV-2 ND 0.133 >10 >75 TABLA (CONTINUACIÓN) Compuesto Serotipo Kobs/ [I] EE5O (µM) CC50 (µM) IT del virus (M'V1) HRV-3 ND 0.018 >10 >555 HRV-9 ND 0.121 >10 >82 HRV-10 ND 0.114 >10 >87 HRV-16 ND 0.049 >10 >204 HRV-25 ND 0.193 >10 >51 HRV-39 ND 0.168 >10 >59 48 HRV-14 548,000 0.003 >10 >3333 HRV-1A ND 0.132 >10 >75 HRV-2 ND 0.048 >10 >208 HRV-3 ND 0.033 >10 >333 HRV-9 ND 0.109 >10 >91 HRV-10 ND 0.085 >10 >117 HRV-16 ND 0.036 >10 >277 HRV-25 ND 0.100 >10 >100 HRV-39 ND 0.044 >10 >227 HRV-13 ND 0.044 >10 >227 HRV-78 ND 0.012 >10 >83 " HRV-11 ND 0.003 >10 >3333 HRV-19 ND 0.009 >10 >1111 HRV-23 ND 0.010 >10 >1000 HRV-Hanks ND 0.003 >10 >3333 TABLA (CONTINUACIÓN) Compuesto Serotipo |Kobs/[I] EE50 (µM) CC5o(µM) IT del virus (M-V1)* CAV21 ND 1.120 >10 >8 CVB2 ND 0.162 >10 >62 CVB3 ND 0.187 >10 >53 CVB5 ND 0.178 >10 >56 ECH09 ND 0.057 >10 >175 49 HRV- 14 ND 0.004 >10 >2500 HRV-1A ND 0.131 >10 >76 HRV-2 ND 0.083 >10 >120 HRV- 3 ND 0.041 >10 >243 HRV- 9 ND 0.095 >10 >105 HRV- 10 ND 0.076 >10 >131 HRV- 16 ND 0.032 >10 >312 HRV-25 ND 0.371 >10 >26 HRV-39 ND 0.145 >10 >68 50 HRV- 14 100,000 0.068 >10 >147 HRV-1A ND 0.200 >10 >50 HRV-2 ND 0.105 >10 >95" HRV- 3 ND 0.117 >10 >85 HRV- 9 ND 0.122 >10 >81 HRV- 10 ND 0.750 >10 >13 HRV- 16 ND 0.185 >10 >54 A¡á.??A* íi*í.<*. ^?^*^ .,,...* l ..r?kí&^tm2á¡ fami[?l. , ,1? rffáiM .AJhji.
TABLA (CONTINUACIÓN) Compueste > Serotipo Kobs/ [I] | EESo(µM) CC50 (µM) IT del virus (M'W HRV-25 ND 0.371 >10 >26 HRV-39 ND >1 >10 ND 51 HRV-14 ND >10 >10 ND HRV-9 ND >1 >10 ND HRV-16 ND >10 >10 ND HRV-25 ND >10 >10 ND 52 HRV-14 36,000 0.181 >10 >55 HRV-9 ND 0.473 >10 >21 HRV-10 ND 0.176 >10 >56 HRV-16 ND 0.280 >10 >35 HRV-25 ND 0.109 >10 >91 HRV-39 ND 0.337 >10 >29 53 HRV-1A ND 0.128 >10 >78 HRV-2 ND 0.078 >10 >128 HRV-3 ND 0.044 >10 >227 HRV-9 ND 0.133 >10 >75 HRV-10 ND 0.037 >10 >27?" HRV-16 ND 0.102 >10 >98 HRV-25 ND 0.066 >10 >151 HRV-39 ND 0.125 >10 >80 HRV-13 ND 0.157 10 >63 t> Báa??i.. í.í&É*. *>!,*>&* TABLA (CONTINUACIÓN) TABLA (CONTINUACIÓN) TABLA (CONTINUACIÓN) ki?~...¿ J*áá¡A***t.<A*nk. -«fcAmu TABLA (CONTINUACIÓN) TABLA (CONTINUACIÓN) Compuesto Serotipo Kobs/ [I] EE50(µM) CCso(µM) IT del virus (M"1s"1)1' HRV-19 ND 0.021 >10 >476 HRV-23 ND 0.032 >10 >312 HRV-Hanks ND 0.052 >10 >192 CAV21 ND 0.298 >10 >33 CVB2 ND 0.016 >10 >625 CVB3 ND 0.015 >10 >666 CVB5 ND 0.020 >10 >500 ECH09 ND 0.004 >10 >2500 63 HRV-14 300,000 0.051 >10 >196 HRV-1A ND 0.012 >10 >833 HRV-2 ND 0.024 >10 >416 HRV-3 ND 0.027 >10 >370 HRV- 9 ND 0.065 >10 >153 HRV-10 ND 0.046 >10 >217 HRV-16 ND 0.046 >10 >217 HRV-25 ND 0.007 >10 >1428 HRV-39 ND 0.035 >10 >28*5* HRV-13 ND 0.045 >10 >222 HRV-78 ND 0.034 >10 >294 HRV-11 ND 0.017 >10 >588 HRV-19 ND 0.014 >10 >714 l¿rtá.^. t¿.J *-*««--»-««»--"-»- - ...^lffr.^,a?fe,.i^ait^A^ TABLA (CONTINUACIÓN) Compuesto Serotipo obs/ [I] EE50(µM) CC50 (µM) IT del virus (M- 1)* HRV-23 ND 0.037 >10 >270 HRV-Hanks ND 0.40 >10 >25 CAV21 ND 0.153 >10 >65 CVB2 ND 0.012 >10 >833 CVB3 ND 0.014 >10 >714 CVB5 ND 0.010 >10 >1000 ECH09 ND 0.002 >10 >5000 64+65 HRV-14 147,500 0.572 >10 >17 : 2 : i : HRV-3 ND 0.455 >10 >21 HRV- 9 ND 0.550 >10 >18 HRV-10 ND 0.458 >10 >21 66 HRV-14 480,000 0.155 >10 >64 HRV-3 ND 0.056 >10 >178 HRV-9 ND 0.196 >10 >51 HRV-16 ND 0.011 >10 >909 HRV-39 ND 0.022 >10 >454 HRV-13 ND 0.057 >10 >175" HRV-78 ND 0.015 >10 >666 67 HRV-14 462,000 0.057 >10 >175 HRV-3 ND 0.019 >10 >526 HRV- 9 ND 0.162 >10 >61 TABLA (CONTINUACIÓN) Notas ¡HRV= rinovirus humano del serotipo desigando 3C= actividad de inhibición de la proteasa :CAV-21= coxsackievirus A21 ECHO-ll= echovirus 11 SCVB3= caxsackievirus B3 ?NT-70= enterovirus 70 gCVB2= coxsackievirus B2 :CVB5= coxsackievirus B5 2ECHO-6= echonovirus 6 JECHO-9= echonovirus 9 :K? valor Aunque la invención ha sido descrita en términos de las modalidades preferidas y los ejemplos específicos, aquí los expertos en la técnica reconocerán que a través de la experimentación de rutina pueden hacerse varios cambios y modificaciones sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. De este modo, la invención deberá ser comprendida y no deberá ser limitada por la siguiente descripción detallada, sino de acuerdo a lo definido por las reivindicaciones anexas y sus equivalentes. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la practica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención . ??, .1,«»¿¡ ?í?» ¿.^.ri -y- i iMl? jMliíjjjÉi

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones. 1. Un compuesto que tiene la fórmula: caracterizado porque: Ra es heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo sustituido o no; Rb es un sustituyente que tiene la fórmula: donde : Rf y R9 son independientemente H o alquilo inferior; m es 0 ó 1; p es un número entero de 0 a 5; Ai es CH o N; A2 es C(Rh)(R1), N(R3), S, S (O) , S(0)2, u O; donde cada R , R1 y R] es independientemente H o alquilo inferior; t ulÁíál cada A3 presente es independientemente C(Rh) (Rx), N(RJ), S, S(0), S(0)2, u O; donde cada Rh, R1 y R3 es independientemente H o alquilo inferior; cuando p es 1, 2, 3, 4, ó 5, A4 es N(Rk), C(Rh)(Rx), u 0; y cuando p es 0, A4 es H (Rk) (R1 ) , C (Rh) (R1) (R3) , y OÍR1), donde cada Rh, R1 y RD es independientemente H o alquilo inferior, cada Rk es H, alquilo, arilo o acilo, y cada R1 es H, alquilo o arilo; siempre que no más de dos heteroátomos ocurran consecutivamente en el anillo descrito anteriormente formado por Ai, (A2)m, (A3)p, A4, y C=0, donde cada línea punteada en el anillo describe un enlace sencillo donde A2 está presente y un átomo de hidrógeno cuando A2 está ausente; Rc es H, halógeno o un grupo alquilo inferior sustituido o no; R es H, halógeno, hidroxilo, un grupo alquilo, alcoxi o alquiltio sustituido o no; Re es H o un grupo alquilo sustituido o no; y Z y Z1 son independientemente H, F, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalqui?o, un grupo arilo o un grupo heteroarilo no sustituido o sustituido, -C(0)Rn, -C02Rn, -CN, -C(0)NRnR°, -C(0)NRn0R°, -C(S)Rn, -C(S)ORn, -C(S)NRnR°, -N02, -S0R°, -S02Rn, -S0:NRnR0, -S02(NRn) (0R°) , -S0NRn, -S03Rn, -P0(0Rn)2, -PO (0Rn) (OR°) , -PO(NRnR°) (ORp) , -PO (NRnR°) (NRpRq) , -C (O) NRnNR°Rp, o L -Z...?Í?I?- 1» "• *>Ai.-?. t&*?M. &.*b -C(S)NRnNR°Rp, donde Rn, R°, Rp y Rq son independientemente H, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo arilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo acilo o un grupo tioacilo sustituido o no, o donde cualquiera de dos de Rn, R°, Rp y Rq, tomados junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo, el cual pueden ser opcionalmente sustituido, o Z y Rd, junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo, o Z y Z1, junto con el átomo al cual están unidos, forman un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo; o un profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Z y Z1 son independientemente H, F, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo o un grupo heteroarilo no sustituido o sustituido, -C(0)Rn, -C02Rn, -CN, -C(0)NRnR°, -C(0)NRnOR°, -C(S)Rn, -C(S)NRnR°, -Ñ02, -SOR0, -S02Rn, -S02NRnR°, -S02 (NRn) (0R°) , -S0NRn, -S03Rn, -P0(0Rn)2, -P0(0Rn) (OR0) , -P0(NRnR°) (0RP) , -PO (NRnR°) (NRpRq) , -C(0)NRnNR°Rp, o -C(S)NRnNR°Rp, donde Rn, R°, Rp y Rq son independientemente H, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo arilo, un grupo hecerocicloalquilo, un t *.^L* *íJtoiiaá^yl~i*L^J ^.í^3yA l?yj.i i grupo acilo o un grupo tioacilo sustituido o no, o donde cualquiera de dos de Rn, R°, Rp y Rq, tomados junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo, el cual pueden estar opcionalmente sustituido, o Z y Z1, junto con el átomo al cual están unidos, forman un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo; 3. El compuesto, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo o solvato farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque Ra es heterocicloalquilalquilo sustituido o no. 4. El compuesto, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo o solvato farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque la porción alquilo del grupo heterocicloalquilalquilo sustituido o no es una porción alquilo saturada sustituida o no. 5. Un compuesto que tiene la fórmula: t¿A^t?^&¿<Ma«fiÍi?liil?tt^Aa^^J»^pl| 'i ¡itfaAAtfa?L1|...t. caracterizado porque: R es H, un grupo alquilo inferior sustituido o no o un grupo protector de nitrógeno adecuado; R es un grupo alquilcarbonilo, un grupo arilcarbonilo, un grupo cicloalquilcarbonilo, un grupo heterocicloalquilcarbonilo un grupo heteroarilcarbonilo, o un grupo alquiloxicarbonilo, donde cada una de las porciones alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo en los grupos anteriores puede estar sustituida o no, o un grupo protector de nitrógeno adecuado; R3 es H o un sustituyente adecuado; o R1 junto con R2 forman un grupo protector de nitrógeno adecuado; o R2 junto con R3 forman un anillo de heterocicloalquilo o anillo de heteroarilo, el cual puede estar opcionalmente sustituido; R4 es H o un sustituyente adecuado; la línea punteada representa un enlace opcional; R5 es H o un sustituyente adecuado; R es H o un grupo alquilo sustituido o no; o R5 junto con R6 forman un anillo de heterocicloalquilo, el cual puede estar opcionalmente sustituido; R7 y R10 son independientemente H, halógeno o un grupo alquilo inferior sustituido o no; R es H o un grupo alquilo inferior sustituido no; R ,11 es H, halógeno, hidroxilo, un grupo alquilo, alcoxi o alquiltio sustituido o no; R9 es un sustituyente que tiene la fórmula: donde: R12 y R13 son independientemente H o alquilo inferior; m es 0 ó 1; p es un número entero de 0 a 5; Ai es CH o N; A2 es C(R14) (R15), N(R16), S, S (0) , S(0)2, u 0; donde cada R14, R15 y R16 es independientemente H o alquilo inferior; cada A3 presente es independientemente C(R14) (R15) , N(R16), S, S(0), S(0)2, u 0; donde cada R14, R15 y R16 es independientemente H o alquilo inferior; cuando p es 1, 2, 3, 4, ó 5, A4 es N(R17), C(R1 ) (R15), u 0; y cuando p es 0, A4 es N(R17) (R18), C(R14) (R15) (R16), y 0(R18), cuando cada R14, R15 y R16 es independientemente H o alquilo inferior, cada R17 es H, alquilo, arilo o acilo, y cada R18 es H, alquilo o arilo; Í.Í.A.Í iA L ^i'itaM*to^j'*'j¿ i^''-"cc^^c' ' siempre que no más de dos heteroátomos ocurran consecutivamente en el anillo descrito anteriormente formado por Ai, (A2)m, (A3)p, A4, y C=0, donde cada línea punteada en el anillo describe un enlace sencillo donde A2 está presente y un átomo de hidrógeno cuando A2 está ausente; y Z y Z1 son independientemente H, F, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo o un grupo heteroarilo no sustituido o sustituido, -C(0)R19, -C02R19, -CN, -C (0) NR19R20, -C (0) NR19OR20, -C(S)R19, -C(S)0R19, -C(S)NR19R20, -N02, -SOR20, -S02R19, -S02NR1R2°, -S02(NR19) (OR20) , -SONR19, -S03R19, -PO(OR19)2, -P0(0R19) (OR20) , -PO(NR19R20) (OR21), -PO (NR19R20) (NR21R22) , -C(O)NR19NR20R21, o -C(S)NR19NR20R21, donde R19, R20, R21 y R22 son independientemente H, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo arilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo acilo o un grupo tioacilo sustituido o no, o donde cualquiera de dos de R19, R20, R21 y R22, tomados junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo, el cual pueden ser opcionalmente sustituido, o Z y R11, junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo, o Z y Z1, junto con el átomo al cual están unidos, forman un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo, donde Z y Z1 son como se definieron anteriormente, excepto por las porciones que no pueden formar el grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo; o un profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque Z y Z1 son independientemente H, F, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo o un grupo heteroarilo no sustituido o sustituido, -C(0)R19, -C02R19, -CN, -C(0)NR19R20, -C (0) NR19OR20, -C(S)R19, -C (S) NR19R20, -N02, -SOR20, -S02R19, • -S02NR19R20, -S02 (NR19) (OR20) , -S0NR19, -S03R19, -PO(OR19)2, -P0(0R19) (OR20) , -PO(NR19R20) (OR21) , -PO(NR19R20) (NR21R22) , -C (0) NR19NR20R21, o -C (S) NR19NR20R21, donde R , R , R y R son independientemente H, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo arílo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo acilo o un grupo tioacilo sustituido, o no, o donde cualquiera de dos de R19, R20, R21 y 22 R , tomados junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo, el cual pueden estar opcionalmente sustituido, o Z y Z1 junto con el átomo al cual están unidos, forman un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque Z y Z1 son independientemente H, F, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo aplo o un grupo heteroarilo no sustituido o sustituido, -C(0)R19, -C02R , 1x9 -CN , -C (0) NRiyR z? 19 ,20 , 19 -C Í O NRiyOR U , -C ( S ) R ?y ,20 -N02 , -SOR¿u, -S02R? y, -S02NR 1199nR220U, -S02 (NR ,1199), (OR20 ) , -SONR ,19 -S03R ,1?9a, -PO(OR19)2, -PO(OR19) (OR20) , -PO (NR19R20) (OR21) , -PO(NR19R20) (NR21R22), -C (O) NR19NR20R21, o -C (S) NR19NR20R21, donde R , R , R21 y R22 son independientemente H, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo aplo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo acilo o un grupo tioacilo sustituido o no, o donde cualquiera de dos de R19, R20, R21 y R22, tomados junto con los átomos a los cuales .están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo, el cual pueden estar opcionalmente sustituido. 8. Un compuesto que tiene la fórmula: caracterizado porque: R1 es H, un grupo alquilo inferior sustituido o no o un grupo protector de nitrógeno adecuado; R" es un grupo alquilcarbonilo, un grupo arilcarbonilo, un grupo cicloalquilcarbonilo, un grupo ^^^^^1,.^^.^^.. -a .. heterocicloalquilcarbonilo un grupo heteroarilcarbonilo, o un grupo alquiloxicarbonilo, donde cada una de las porciones alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo en los grupos anteriores puede estar sustituida o 5 no, o un grupo protector de nitrógeno adecuado; R3 es H o un sustituyente adecuado; o R1 junto con R2 forman un grupo protector de nitrógeno adecuado; o R2 junto con R3 forman un anillo de 10 heterocicloalquilo o anillo de heteroarilo, el cual puede estar opcionalmente sustituido; R es H o un sustituyente adecuado; R es H o un sustituyente adecuado; R6 es H o un grupo alquilo sustituido o no; o 15 R5 junto con R6 forman un anillo de heterocicloalquilo, el cual puede estar opcionalmente sustituido; R7 y R10 son independientemente H, halógeno o un grupo alquilo inferior sustituido o no; 20 R8 es H o un grupo alquilo inferior sustituido" o no; R11 es H, halógeno, hidroxilo, un grupo alquilo, alcoxi o alquiltio sustituido o no; R9 es un sustituyente que tiene la fórmula: 25 donde: y R ,13 son independientemente H o alquilo inferior; m es 0 ó 1; p es un número entero de 0 a 5; Ai es CH o N; A2 es C(R1 )(R15), N(R16), S, S(O), S(0)2, u O; donde cada R14, R15 y R16 es independientemente H o alquilo inferior; cada A3 presente es independientemente C(R14) (R15) , _ N(R ,1i6O,), S, S(0), S(0)2, U O; donde cada R ,1i4q , R ,1L50 y R16 es independientemente H o alquilo inferior; cuando p es 1, 2, 3, 4, ó 5, A4 es N(R17), C(R1 ) (R15), u O; y cuando p es 0, A4 es N(R17)(R18), C(R14) (R15) (R16), y 0(R18), donde cada R14, R15 y R16 es independientemente H o alquilo inferior, cada R1 es H, alquilo, arilo o acilo, y cada R18 es H, alquilo o arilo; siempre que no más de dos heteroátomos ocurran consecutivamente en el anillo descrito anteriormente formado por Ai, (A2)m, (A3)p, A4, y C=0, donde cada línea punteada en el anillo describe un enlace sencillo cuando A2 está presente y un átomo de hidrógeno cuando A2 está ausente; y ^.fcttAilJItii**»-*^- —»*«> Z y Z1 son independientemente H, F, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo o un grupo heteroarilo no sustituido o sustituido, -C(0)R19, -C02R19, -CN, -C (0) NR19R20, -C (0) NR190R20, -C(S)R19, -C(S)0R19, -C(S)NR19R20, -N02, -SOR20, -S02R19, >19D20 -S02NR^R¿u, -S02(NRiy) (0R¿Ü), -SONR19, -S03R ,1199, -P0(0R ,1199,) 2/ -P0(0R ,1?9y,) (OR ,2 ¿0u, -P0(NR19R20) (OR21) -PO(NR19R20) (NR21R22j , -C(O)NR19NR20R21, o -C(S)NR19NR20R21, donde R19, R20, R21 y R22 son independientemente H, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo arilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo acilo o un grupo tioacilo sustituido o no, o donde cualquiera de dos de R19, R20, R21 y R22, tomados junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo, el cual pueden estar opcionalmente sustituido, o Z y R11, junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo, o Z y Z1, junto con el átomo al cual están unidos, forman un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo, donde Z y Z1 son como se definieron anteriormente, excepto por las porciones que no pueden formar el grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo; o un profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. ir n ¡i? B iiíiiAíic &hii felfcJ&Áii 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque Z y Z1 son independientemente H, F, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo o un grupo heteroarilo no sustituido o sustituido, -C(0)R19, -C02R19, -CN, -C(0)NR19R20, -C (0) NR19OR20, -C(S)R19, -C (S) NR19R20, -N02, -SOR20, -S02R19, -S02NR19R2°, -S02 (NR19) (OR20) , -SONR19, -S03R19, -PO(OR19)2, -P0(0R19) (OR20), -PO(NR19R20) (OR21), -PO(NR19R20) (NR21R22), -C (0) NR19NR20R21, o -C (S) NR19NR20R21, donde R19, R20, R21 y R22 son independientemente H, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo arilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo acilo o un grupo tioacilo sustituido o no, o donde cualquiera de dos de R19, R20, R21 y R22, tomados junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo, el cual pueden estar opcionalmente sustituido, o Z y Z1 junto con el átomo al cual están unidos, forman un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque Z y Z1 ' "son independientemente H, F, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo o un grupo heteroarilo no sustituido o sustituido, -C(0)R19, -C02R19, -CN, -C(0)NR19R20, -C(0)NR19OR20, -C(S)R19, -C (S) NR19R20, -N02, -SOR20, -S02R19, -S02NR19R20, -S02 (NR19) (OR20) , -SONR19, -S03R19, -PO (OR19 ) 2, -PO (OR19 ) (OR20 ) , - PO ( NR19R20 ) (OR21 ) , -PO ( NR19R20 ) ( NR21R22 ) , -C ( O ) NR19NR20R21 , o -C ( S ) NR19NR20R21 , donde 19 2f) 91 99 R , R , R y R son independientemente H, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo arilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo acilo o un grupo tioacilo sustituido o no, o donde cualquiera de dos de R19, R20, R21 y R 22, tomados junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo, el cual pueden estar opcionalmente sustituido. 11. El compuesto, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo o solvato farmacéuticamente aceptable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 5, u 8, caracterizado porque el compuesto, profármaco, sal, metabolito o solvato es un estereoisómero único, una mezcla de estereoisómeros o una mezcla racémica de estereoisómeros. 12. El compuesto, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo o solvato farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el compuesto, profármaco, sal, metabolito o solvato está de manera sustancial estereoisoméricamente puro. 13. El compuesto, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo o solvato farmacéuticamente aceptable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 10, caracterizado porque R1, R7, R8 y R10 son cada uno H. 14. El compuesto, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo o solvato farmacéuticamente aceptable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 10, caracterizado porque Z y Z1 son independientemente H, alquilo sustituido o no, -C02R19, o tomados junto con el átomo al cual están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo, el cual puede estar opcionalmente sustituido. 15. El compuesto, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo o solvato farmacéuticamente aceptable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 10, caracterizado porque al menos uno de Z y Z1 es seleccionado de -C02H, -C02- alquilo, -C02-cicloalquilo, -C02-alquilarilo y -C02- alquilheteroarilo, o tomados junto con el átomo al cual están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo, el cual puede contener opcionalmente al menos uno de O, N, S o P, y puede estar sustituido por uno o más de ceto o tioceto. 16. El compuesto, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo o solvato farmacéuticamente aceptable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 5 u 8, caracterizado porque Z y Z1 no son ambos H. 17. El compuesto, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo o solvato farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 5 u 8, caracterizado porque cuando R3, R y R5 son independientemente H, o un sustituyente adecuado, el sustituyente adecuado se selecciona independientemente de alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, nitro, amino, ciano, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, alquilendioxi, ariloxi, cicloalcoxi, heterocicloalcoxi, heteroariloxi, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, arilcarbonilo, arilcarboniloxi, ariloxicarbonilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilcarboniloxi, cicloalquiloxicarbonilo, heteroarilcarbonilo, heteroarilcarboniloxi, heteroariloxicarbonilo, heterocicloalquilcarbonilo, heterocicloalquilcarboniloxi, heterocicloalquiloxicarbonilo, carboxilo, carbamoilo, formilo, ceto, tioceto, sulfo, alquilamino, cicloalquilamino, arilamino, heterocicloalquilamino, heteroarilamino, dialquilamino, alquilaminocarbonilo, cicloalquilamino-carbonilo, arilaminocarbonilo, heterocicloalquilamino-carbonilo, heteroarilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilaminotiocarbonilo, cicloalquilaminotiocarbonilo, arilaminotiocarbonilo, heterocicloalquilaminotiocarbonilo, heteroarilaminotiocarbonilo, dialquilaminotiocarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfenilo, it Í? «.4. i ,.t*Á ¡*.L >. *?**l.^ *..., ..tiámS .>.Aé ¿ A .*.. ?^tk±L.i. f....^^^^t^^.?.^j ,.^ ,<t??,^yy. ^ák.fL?'A., . i arilsulfenilo, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heterocicloalquilcarbonilamino, hetero- arilcarbonilamino, alquiltiocarbonilamino, cicloalquiltio- carbonilamino, ariltiocarbonilamino, heterocicioalquiltio- carbonilamino, heteroariltiocarbonilamino, alquilsulfoniloxi, arilsulfoniloxi, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, mercapto, alquiltio, ariltio y heteroariltio, donde cualquiera de las porciones alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo presentes en los sustituyentes anteriores están opcionalmente sustituidas. 18. El compuesto, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo o solvato farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque R3, R4 y R5 son seleccionados independientemente de H, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, amino, ciano, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, ceto, alcoxi, ariloxi, cicloalcoxi, heterocicloalcoxi, alquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo, heteroarilcarbonilo, heteroariloxicarbonilo, heteroaril carboniloxi, heterocicioalquiloxicarbonilo, carboxilo, alquilamino, arilamino, dialquilamino, alquilaminocarbonilo, alquilsulfonilo, o arilsulfonilo, donde las porciones alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo de cualquiera de los sustituyentes anteriores -,.; yyy.. i...-. ^^a^a ?s taÉh^?ját?^A^ att^?a?,A¿1. pueden estar opcionalmente sustituidas por uno o más grupos haloalquilo, nitro, amino, ciano, halógeno, hidroxilo, haloalcoxi, mercapto, ceto o alquilo no sustituido, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, alcoxi, ariloxi, alquilamino, dialquilamino, alquiltio o ariltio. 19. El compuesto, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo o solvato farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque tiene la fórmula: donde: R2 es un grupo alquilcarbonilo, un grupo arilcarbonilo, un grupo cicloalquilcarbonilo, un grupo heterocicloalquilcarbonilo, un grupo heteroarilcarbonilo, un grupo ariloxicarbonilo o un grupo alquiloxicarbonilo, donde cada una de las porciones alquilo, arilo, cicloalquilb, heterocicloalquilo y heteroarilo de los grupos anteriores está sustituida o no; R6 es H o un grupo alquilo sustituido o no; R1, R3, R4, R5, R7, R8, R9, R10, Z y Z1, son como se definieron en la reivindicación 8. -ßí tmn át t fiiiáÜifMi- ?"i - .¡¿.¿,1 20. El compuesto, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo o solvato farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque tiene la fórmula: donde: R2 es un grupo alquilcarbonilo, un grupo arilcarbonilo, un grupo cicloalquilcarbonilo, un grupo heterocicloalquilcarbonilo, un grupo heteroarilcarbonilo, un 15 grupo ariloxicarbonilo o un grupo alquiloxicarbonilo, donde cada una de las porciones alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo y heteroarilo de los grupos anteriores está sustituida o no; Rx representa H o más de un sustituyente adecuado; 20 R1, R3, R4, R9, R10, Z y Z1, son como se definie?on en la reivindicación 8. 21. El compuesto, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo o solvato farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque tiene la fórmula: donde: R7, R8 y R10 son independientemente H, o un grupo alquilo inferior sustituido o no; Rd es H, o un grupo alquilo sustituido o no; Ry representa H o uno o más sustituyentes adecuados; y R1, R4, R5, R9, Z y Z1, son como se definieron en la reivindicación 8. 22. El compuesto, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo o solvato farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque tiene la fórmula: donde: R7, R8 y R10 son independientemente H, o un grupo alquilo inferior sustituido o no; Ry representa H o uno o más sustituyentes adecuados; R4 y R5 son independientemente H o un sustituyente adecuado; y R1, R6, R9, Z y Z1, y las variables contenidas en ellos, son como se definieron en la reivindicación 5. 23. El compuesto, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo o solvato farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque tiene la fórmula: donde: R7, R8 y R10 son independientemente H, o un grupo alquilo inferior sustituido o no; Ry representa H o uno o más sustituyentes adecuados; iliy?&..%tfSA,k?W ilA l* . r. .....„^. ,..,.,.,«*.. ^^¿J^ ^t .'.^My?lál^tl?i ^^**^»^. R4 y R5 son independientemente H o un sustituyente adecuado; y R1, R6, R9, Z y Z1, y las variables contenidas en ellos, son como se definieron en la reivindicación 8. 24. El compuesto, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo o solvato farmacéuticamente aceptable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 23, caracterizado porque Z y Z1 son independientemente H, F, o un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo o un grupo heteroarilo no sustituido o sustituido, -C(0)R19, -C02R19, -CN, -C (O) NR19R20, -C (0) NR19OR20, -C(S)R19, -C(S)NR19R20, -N02, -SOR20, -S02R19, -S02NR19R20, -S02(NR19) (OR20) , -SONR19, -S03R19, -PO(OR19)2, -PO (OR19) (OR20) , -PO(NR19R20) (OR21) , -PO (NR19R20) (NR21R22) , -C (0) NR19NR20R21, o -C(S)NR19NR20R21, donde R19, R20, R21 y R22 son independientemente H, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo arilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo acilo o un grupo tioacilo sustituido o no, o donde cualquiera de dos de R19, R , R y R , tomados junto con los átomos a los cuales e'stfán unidos, forman un grupo heterocicloalquilo, el cual pueden estar opcionalmente sustituido, o Z y Z1 junto con el átomo al cual están unidos, forman un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo. <¿tefea^?^-^^^^»^^^á^&^ ai^.^j,?^i.. fa i ? 25. El compuesto, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo o solvato farmacéuticamente aceptable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 23, caracterizado porque Z y Z1 son independientemente H, F, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo o un grupo heteroarilo no sustituido o sustituido, -C(0)R19, -C02R19, -CN, -C(0)NR19R20, -C (0) NR19OR20, -C(S)R19, -C(S)NR19R20, -N02, -SOR20, -S02R19, -S02NR19R2°, -S02 (NR19) (OR20) , -SONR19, -S03R19, -PO(OR19)2, -P0(0R19) (OR20) , -PO (NR19R20) (OR21) , -PO(NR19R20) (NR21R22) , -C (0) NR19NR20R21, o -C (S) NR19NR20R21, donde R19, R20, R21 y R22 son independientemente H, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo arilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo acilo o un grupo tioacilo sustituido o no, o donde cualquiera de dos de R19, R20, R21 y R22, tomados junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo, el cual pueden estar opcionalmente sustituido. 26. El compuesto, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo o solvato farmacéuticamente aceptable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 10, caracterizado porque R2 es un grupo alquiloxicarbonilo, alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, arilcarbonilo, heterocicloalquil- carbonilo o grupo heteroarilcarbonilo sustituido o no. 27. El compuesto, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo o solvato farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque R2 es un grupo heteroarilcarbonilo, donde la porción heteroarilo es un heterociclo de cinco miembros que tiene de uno a tres heteroátomos seleccionados de 0, N y S. 28. El compuesto, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo o solvato farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque R2 es heteroarilcarbonilo, donde la porción heteroarilo es un heterociclo de cinco miembros que tiene al menos un heteroátomo de nitrógeno, y al menos un heteroátomo de oxígeno. 29. El compuesto, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo o solvato farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque R2 es heteroarilcarbonilo, donde la porción heteroarilo no e'stá sustituida o sustituida por 1, 2-oxazolilo, 1, 3-oxazolilo, 1, 2, 3-oxadiazolilo, 1, 2, 4-oxadiazolilo, o 1, 2, 5-oxad?azolilo. 30. El compuesto, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo o solvato farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque R2 es heteroarilcarbonilo, donde la porción heteroarilo es seleccionada de 1, 2, 4-oxadiazolilo no sustituido y sustituido con monometilo. 31. El compuesto, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo o solvato farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque R2 es heteroarilcarbonilo, donde la porción heteroarilo es seleccionada de 3-isoxazolilo o 5-isoxazolilo, cada uno no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de grupos metilo y halógenos. 32. El compuesto, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo o solvato farmacéuticamente aceptable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 10, caracterizado porque R6 es H o un grupo alquilo inferior, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo sustituido o no, una porción hidrocarbúrica saturada de cadena lineal o una porción hidrocarbúrica insaturada. 33. El compuesto, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo o solvato farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque R6 es H, etilo, 2-propin-l-ilo, metilciclohexilo o bencilo sustituido o no, donde la porción fenilo del bencilo sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo inferior, alcoxi inferior, y halógeno. 34. El compuesto, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo o solvato farmacéuticamente aceptable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 5 a 10, caracterizado porque cuando p es 0, m es 0. 35. El compuesto, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo o solvato farmacéuticamente aceptable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 5 a 10, caracterizado porque cuando m es 1, y p es 1 ó 2. 36. El compuesto, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo o solvato farmacéuticamente aceptable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 5 a 10, caracterizado porque cuando m es 1 y p es 1. 37. El compuesto, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo o solvato farmacéuticamente aceptable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 10, caracterizado porque R9 se selecciona de -CH2CH2C (O) NH2; -CH2CH2C (O) NH-alquilo; -CH2NHC(0)CH 3; y t?fcjtjti>M^^j^^^«*i»fc&Jt? *-"...m&u.?.;?fc«ajMrffc.?.. k* .A*z¿t <¡-~?¿aí? ¡¿¿U ü i , donde n es 1 ó 2. 38. El compuesto, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo o solvato farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque R9 es 39. El compuesto, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo o solvato farmacéuticamente aceptable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 5 a 10, caracterizado porque Z1 es H, o alquilo inferior, y Z es etoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, (2, 2-dimetilpropil) oxicarbonilo, benciloxicarbonilo, piridil-metilenoxicarbonilo, ciclobutiloxicarbonilo, ciclopentil-oxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, cicloheptíl-oxícarbonilo, o Z tomado junto con Z1 y el átomo al cual están unidos forman 40. El compuesto, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo o solvato farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque Rx se selecciona de H, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, nitro, amino, ciano, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, alquilendioxi, ariloxi, cicloalcoxi, heterocicloalcoxi, heteroariloxi, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, arilcarbonilo, arilcarboniloxi, ariloxicarbonilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilcarboniloxi, cicloalquil- oxicarbonilo, heteroarilcarbonilo, heteroarilcarboniloxi, heteroariloxicarbonilo, heterocicloalquilcarbonilo, heterocicloalquilcarboniloxi, heterocicloalquiloxicarbonilo, carboxilo, carbamoilo, formilo, ceto, tioceto, sulfo, alquilamino, cicloalquilamino, arilamino, heterocícloalquilamino, heteroarilamino, dialquilamino, alquilaminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heterocicloalquilaminocarbonilo, heteroaril-aminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilaminot?b-carbonilo, cicloalquilaminotiocarbonilo, arilaminotio-carbonilo, heterocicloalquilaminotiocarbonilo, hetero-arilaminotiocarbonilo, dialquilaminotiocarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfenilo, arilsulfenilo, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, arilcarbonil- amino, heterocicloalquilcarbonilamino, heteroarilcarbonil- amino, alquiltiocarbonilamino, cicloalquiltiocarbonilamino, ariltiocarbonilamino, heterocicloalquiItiocarbonilamino, heteroariltiocarbonilamino, alquilsulfoniloxi, arilsulfoniloxi, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, mercapto, alquiltio, ariltio y heteroariltio, donde cualquiera de las porciones alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo presentes en los sustituyentes anteriores pueden estar sustituidas adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de nitro, amino, ciano, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, ceto y alquilo no sustituido, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, alcoxi y ariloxi. 41. El compuesto, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo o solvato farmacéuticamente aceptable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 21, 22 ó 23, caracterizado porque Ry se selecciona de H, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, nitro, amino, ciano, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, alquilendioxi, ariloxi, cicloalcoxi, heterocicloalcoxi, heteroariloxi, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, arilcarbonilo, arilcarboniloxi, ariloxicarbonilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquil-carboniloxi, cicloalquiloxicarbonilo, heteroarilcarbonilo, heteroarilcarboniloxi, heteroariloxicarbonilo, heterocicloalquilcarbonilo, heterocicloaIquilearboniloxi, heterocicloalquiloxicarbonilo, carboxilo, carbamoilo, formilo, ceto, tioceto, sulfo, alquilamino, cicloalquilamino, arilamino, heterocicloalquilamino, heteroarilamino, dialquilamino, alquilaminocarbonilo, cicloalquil- aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heterocicloalquil- aminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilaminotiocarbonilo, cicloalquilaminotio- carbonilo, arilaminotiocarbonilo, heterocicloalquilamino- tiocarbonilo, heteroarilaminotiocarbonilo, dialquilamino- tiocarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfenilo, arilsulfenilo, alquilcarbonilamino, ciclo- alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heterocicloalquil- carbonilamino, heteroarilcarbonilamino, alquiltiocarbonil- amino, cicloalquiltiocarbonilamino, ariltiocarbonilamino, h terocicloalqui1tiocarbonilamino, heteroariltiocarbonil- amino, alquilsulfoniloxi, arilsulfoniloxi, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, mercapto, alquiltio, ariltio y heteroariltio, donde cualquiera de las porciones alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo presentes en los sustituyentes anteriores pueden estar sustituidas adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de nitro, amino, ciano, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, ceto y alquilo no sustituido, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, alcoxi y ariloxi. 42. El compuesto, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo o solvato farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque tiene la fórmula: donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R9, Z y Z1 son como se definieron en la reivindicación 19. 43. El compuesto, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo o solvato farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque tiene la fórmula: donde R1, R2, R3, R4, R9, Rv, Z y Z1 son como se definieron en la reivindicación 20. 44. El compuesto, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo o solvato farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque tiene la fórmula: donde R4, R5, R6, R9, Ry, Z y Z1 son como se definieron en la reivindicación 21. 45. El compuesto, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo o solvato farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque tiene la fórmula : donde R4, R5, R6, R9, Ry, Z y Z1 son como se definieron en la reivindicación 22. 46. El compuesto, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo o solvato farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque tiene la fórmula: donde R , R5, R6, R9, Ry, Z y Z1 son como se definieron en la reivindicación 23. 47. El compuesto, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo o solvato farmacéuticamente aceptable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 42 a 46, caracterizado porque Z y Z1 son independientemente H, F, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo o un grupo heteroarilo no sustituido o sustituido, -C(0)R19, -C02R19, -CN, -C(0)NR19R20, -C (0) NR19OR20, -C(S)R19, -C(S)NR19R20, -N02, -SOR20, -S02R19, -SO2NR19R:0, -S02 (NR19) (OR20) , -SONR19, -S03R19, -PO(OR19)2, -PO (OR19) (OR20) , -PO (NR19R20) (OR21) , -PO(NR19R20) (NR21R22), -C (O) NR19NR20R21, o -C (S) NR19NR20R21, donde R19, R20, R21 y R22 son independientemente H, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo arilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo acilo o un grupo tioacilo sustituido o no, o donde cualquiera de dos de R19, R20, R21 y 22 R , tomados junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo, el cual pueden estar opcionalmente sustituido, o Z y Z1 junto con el átomo al cual están unidos, forman un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo. 48. El compuesto, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo o solvato farmacéuticamente aceptable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 42 a 46, caracterizado porque Z y Z1 son independientemente H, F, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo o un grupo heteroarilo no sustituido o sustituido, -C(0)R19, -C02R19, -CN, -C(0)NR19R20, -C (O) NR19OR20, -C(S)R19, -C(S)NR19R20, -N02, -SOR20, -S02R19, -S02NR19R20, -S02 (NR19) (OR20) , -SONR19, -S03R19, -PO(OR19)2, -PO (OR19) (OR20) , -PO (NR19R20) (OR2i) , -PO(NR19R20) (NR21R22) , -C (O) NR19NR20R21, o -C (S) NR19NR20R21, donde R19, R20, R21 y R22 son independientemente H, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo arilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo acilo o un grupo tioacilo sustituido o no, o donde cualquiera de dos de R19, R20, R21 y R , tomados junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo, el cual puede estar opcionalmente sustituido. 49. El compuesto de conformidad con la cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 5 a 10, caracterizado porque tiene actividad antipicornaviral correspondiente a una CE50 menor que o igual a 100 µM en un ensayo de cultivo celular Hl-HeLa. 50. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende: una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un agente antipicornaviral seleccionado de compuestos, profármacos, sales farmacéuticamente aceptables, metabolitos farmacéuticamente activos y solvatos farmacéuticamente aceptables definidos en cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 5 a 10; y un portador, diluente, vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. 51. Un método para tratar la condición de enfermedad de un mamífero, mediada por la actividad de proteasa picornaviral, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero que necesite de la misma una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo o solvato farmacéuticamente aceptable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 5 a 10. 52. El método de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque al menos un compuesto, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo o solvato farmacéuticamente aceptable es administrado oralmente. 53. Un método para inhibir la actividad de la proteasa picornaviral 3C, caracterizado porque comprende poner en contacto la proteasa picornaviral 3C con una cantidad efectiva de al menos un compuesto, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo o solvato farmacéuticamente aceptable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 5 a 10. 54. El método de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque al menos un compuesto, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo o solvato farmacéuticamente aceptable es administrado oralmente. 55. Un método para inhibir la actividad de "la proteasa picornaviral 3C, caracterizado porque comprende poner en contacto la proteasa picornaviral 3C con una cantidad efectiva de al menos un compuesto, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo o solvato farmacéuticamente aceptable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 5 a 10. 56. El método de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque la proteasa picornaviral 3C es una proteasa rinoviral. 57. Un compuesto, caracterizado porque tiene la fórmula: donde R ,3 y„ ,R son independientemente H o un sustituyente adecuado; Rx representa H o uno o más sustituyentes adecuados; B es H, -OR24, donde R24 es un grupo protector adecuado para una porción carboxilo; y R1 es H, un grupo alquilo sustituido o no, o**un grupo protector de nitrógeno adecuado; R2 es un grupo alquilcarbonilo, un grupo arilcarbonilo, un grupo cicloalquilcarbonilo, un grupo heterocicloarilcarbonilo, un grupo heteroarilcarbonilo, o un grupo alcoxicarbonilo, donde cada una de las porciones n-niÉÉtHÉti-«-*•**-'->**- alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo en los grupos anteriores puede estar sustituida o no, o un grupo protector de nitrógeno adecuado; o R1 junto con R2 forma un grupo protector de nitrógeno adecuado; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . 58. El compuesto de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado porque tiene la fórmula: una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos 59, Un compuesto, caracterizado porque tiene la fórmula: o un profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. ^rJ Íy^-r. 60. Un estereoisómero del compuesto, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo o solvato farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque tiene la fórmula: 61. Un estereoisómero del compuesto, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo o solvato farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque tiene la fórmula: 62. Un estereoisómero del compuesto, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo o solvato farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque tiene la fórmula : 63. Un estereoisómero del compuesto, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo o solvato farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque tiene la fórmula: 64. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende: una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente antipicornaviral seleccionado del compuesto, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo o solvato farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 59 ó 63; y un portador, diluente, vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. 65. Un método para inhibir la actividad de una proteasa picornaviral 3C, caracterizado porque comprende poner en contacto la proteasa picornaviral 3C con una cantidad efectiva del compuesto, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo o solvato farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 59 ó 63. 66. El método de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque la proteasa picornaviral 3C es una proteasa rinoviral. 67. Un método para tratar una condición de enfermedad de un mamífero mediada por la actividad de la proteasa picornaviral, caracterizado porque comprende: administrar a un mamífero que necesite del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva del compusto, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo o solvato farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 59 ó 63. 68. Un compuesto, caracterizado porque se selecciona de: ÉJWrtlIIÉfftlIfBiÉlt^ ^-É^M^hil^ÉÉiÉi
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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP0400624A2 (hu) 1998-04-30 2004-06-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Picornavírus-ellenes vegyületek, előállításuk és alkalmazásuk
PE20011277A1 (es) 2000-04-14 2002-01-07 Agouron Pharma Compuestos y composiciones antipicornavirales, sus usos farmaceuticos y los materiales para su sintesis
MXPA02012456A (es) * 2000-06-14 2004-01-26 Agouron Pharma Compuestos y composiciones antipicornavirales, sus usos farmaceuticos y materiales para su sintesis.
KR20030070082A (ko) * 2000-12-28 2003-08-27 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 칸나비노이드 2형 수용체 친화 작용을 갖는 피리돈 유도체
AU2003243657A1 (en) * 2002-06-26 2004-01-19 Bristol-Myers Squibb Company Amino-bicyclic pyrazinones and pyridinones
EP1606019A1 (en) * 2003-03-07 2005-12-21 The University Court of The University of Aberdeen Cannabinoid receptor inverse agonists and neutral antagonists as therapeutic agents for the treatment of bone disorders
WO2004093860A1 (en) * 2003-04-21 2004-11-04 Pfizer Inc. Inhibitors of sars related coronavirus proteinase
US20040235952A1 (en) * 2003-05-05 2004-11-25 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of severe acute respiratory syndrome (SARS) 3C-like proteinase
US7462594B2 (en) * 2003-12-31 2008-12-09 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Peptide-like compounds that inhibit coronaviral 3CL and flaviviridae viral proteases
AU2004312547A1 (en) * 2003-12-31 2005-07-21 Taigen Biotechnology Protease inhibitors
US7087622B2 (en) 2004-05-07 2006-08-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridone compounds as inhibitors of bacterial type III protein secreation systems
GB0702862D0 (en) * 2007-02-14 2007-03-28 Univ Aberdeen Therapeutic compounds
KR100891699B1 (ko) 2007-04-10 2009-04-03 광주과학기술원 7-아미노-4-((ｓ)-3-(4-플루오로페닐)-2-((r)-3-메틸-2-(5-메틸이소옥사졸-3-카복사미도)부탄아미도)프로판아미도)-7-옥소-2-헵테노에이트 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 바이러스성 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물
US8795630B2 (en) * 2008-08-29 2014-08-05 Treventis Corporation Butyrylcholinesterase ligands as diagnostic tools and treatment for diseases of the nervous system
KR101385855B1 (ko) * 2012-10-16 2014-04-22 이동익 카뎁신 검출용 다이아로마틱 아미노산 기질
WO2017197377A1 (en) * 2016-05-13 2017-11-16 Emory University Peptidomimetics for the treatment of norovirus infection
US11124497B1 (en) 2020-04-17 2021-09-21 Pardes Biosciences, Inc. Inhibitors of cysteine proteases and methods of use thereof
US11174231B1 (en) 2020-06-09 2021-11-16 Pardes Biosciences, Inc. Inhibitors of cysteine proteases and methods of use thereof
US11351149B2 (en) 2020-09-03 2022-06-07 Pfizer Inc. Nitrile-containing antiviral compounds

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4652676A (en) 1985-05-06 1987-03-24 General Foods Corporation L-aminodicarboxylic acid alkenes
US5374623A (en) 1992-08-20 1994-12-20 Prototek, Inc. Cysteine protease inhibitors effective for in vivo use
US5514778A (en) 1993-07-01 1996-05-07 Eli Lilly And Company Anti-picornaviral agents
US5486623A (en) 1993-12-08 1996-01-23 Prototek, Inc. Cysteine protease inhibitors containing heterocyclic leaving groups
IL112759A0 (en) 1994-02-25 1995-05-26 Khepri Pharmaceuticals Inc Novel cysteine protease inhibitors
IT1269511B (it) 1994-05-17 1997-04-01 Univ Degli Studi Milano Derivati di acidi ammino-solfonici , loro impiego nella sintesi di pseudopeptidi e procedimento per la loro preparazione
US5498616A (en) 1994-11-04 1996-03-12 Cephalon, Inc. Cysteine protease and serine protease inhibitors
WO1996030395A2 (en) 1995-03-31 1996-10-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cysteine protease inhibitor
IT1281031B1 (it) 1995-11-17 1998-02-11 Carlo Chiaves Struttura prefabbricata per la realizzazione di opere costruite a cielo aperto, particolarmente per cavalcavia autostradali,
ES2242225T3 (es) 1996-05-14 2005-11-01 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores de proteasas 3c antipicornavirales y procedimientos correspondientes de utilizacion y de preparacion.
US5856530A (en) 1996-05-14 1999-01-05 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Antipicornaviral compounds and methods for their use and preparation
WO1997049668A1 (en) 1996-06-13 1997-12-31 Smithkline Beecham Corporation Inhibitiors of cysteine protease
US6020371A (en) 1997-03-28 2000-02-01 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Antipicornaviral compounds compositions containing them and methods for their use
PT975588E (pt) 1997-03-28 2004-02-27 Agouron Pharma Compostos antipicornavirais, composicoes que os contem e metodos para a sua utilizacao
US6331554B1 (en) 1997-03-28 2001-12-18 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Antipicornaviral compounds, compositions containing them, and methods for their use
US5962487A (en) 1997-12-16 1999-10-05 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Antipicornaviral compounds and methods for their use and preparation
HUP0400624A2 (hu) * 1998-04-30 2004-06-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Picornavírus-ellenes vegyületek, előállításuk és alkalmazásuk
US6369226B1 (en) 1999-06-21 2002-04-09 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Substituted benzamide inhibitors of rhinovirus 3C protease
CN1372566A (zh) 1999-08-04 2002-10-02 阿格罗尼制药公司 抗细小核糖核酸病毒的化合物和组合物,它们的药物用途,及其合成原料
PE20010517A1 (es) 1999-08-24 2001-05-16 Agouron Pharma Las rutas sinteticas eficientes para la preparacion de los inhibidores de la proteasa del rinovirus y los intermedios claves
EP1206470A2 (en) 1999-08-24 2002-05-22 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Processes and intermediates for the preparation of isoxazolecarboxamides and analogues

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