BG106754A - Антипикорнавирусни съединения и състави, фармацевтичното им използване и материали за техния синтез - Google Patents

Антипикорнавирусни съединения и състави, фармацевтичното им използване и материали за техния синтез Download PDF

Info

Publication number
BG106754A
BG106754A BG106754A BG10675402A BG106754A BG 106754 A BG106754 A BG 106754A BG 106754 A BG106754 A BG 106754A BG 10675402 A BG10675402 A BG 10675402A BG 106754 A BG106754 A BG 106754A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
group
pharmaceutically acceptable
compound
substituted
heterocycloalkyl
Prior art date
Application number
BG106754A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter DRAGOVICH
Thomas PRINS
Ru Zhou
Theodore Johnson
Original Assignee
Agouron Pharmaceuticals, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Agouron Pharmaceuticals, Inc. filed Critical Agouron Pharmaceuticals, Inc.
Publication of BG106754A publication Critical patent/BG106754A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Изобретението се отнася до съединения с формула, в която значенията на заместителите са посочени в описанието. Съединенията инхибират или блокират активността на пикорнавирусната 3С протеаза. Изобретението се отнася и до съединения с формула, в която значенията на заместителите са посочени в описанието. Те инхибират или блокират активността на пикорнавирусната 3С протеаза. Съединенията и фармацевтичните състави, които ги съдържат, са полезни при лечение на пациенти или носители на инфекции от един или повече пикорнавируси, като риновируса на 3С протеази. Изобретението се отнася и до междиннисъединения и методи за синтез.

Description

AGORON PHARMACEUTUCALS, INC.
АНТИ ПИКОРНАВИРУСНИ СЪЕДИНЕНИЯ И СЪСТАВИ, ТЯХНОТО ФАРМАЦЕВТИЧНО ИЗПОЛЗВАНЕ И МАТЕРИАЛИ ЗА ТЕХНИЯ СИНТЕЗ
Област на приложение ю Изобретението се отнася до пиридон-съдържащи пептидомиметични съединения, които благоприятно инхибират ензимната активност на пикорнавирусни ЗС протеази, особено риновирусни ЗС протеази (RVP), и които забавят вирусния растеж в клетъчна култура. Изобретението се отнася също до използването на тези съединения във фармацевтични състави, методи на лечение на риновирусни инфек15 ции с използване на тези съединения и състави, процеси за синтеза на тези съединения, както и съединения, полезни за техните синтези.
Предшестващо състояние на техниката
Пикорнавирусите са фамилия мънички, не обвити вируси, съдържащи поло20 жител но усукана РНК, които инфектират хора и други животни. Тези вируси включват човешките риновируси, човешки полиовируси, човешки коксаки вируси, човешки еховируси, човешки и говежди ентеровируси, енцефапомиокардитни вируси, менингитен вирус, вируси на стъпалата и устата, вирус на хепатит А и други. Човешките риновируси са главна причина за обикновената простуда. Понастоящем 25 няма ефективни терапии на пазара, които лекуват обикновената простуда, а само лечения, които облекчават симптомите.
Пикорнавирусните инфекции могат да бъдат лекувани чрез инхибиране на протеолитичните пикорнавирусни ЗС ензими. Тези ензими са необходими за естественото пълно развитие на пикорнавирусите. Те са отговорни за автокаталитичнозо то разцепване на геномния, голям полипротеин в съществените вирусни протеини. Членове на ЗС протеазната фамилия са цистеин протеази, където сулфхидрилната група най-често разцепва глутамин-глициновата амидна връзка. Инхибирането на
BG-PA-106754
ЗС протеазите се счита, че блокира протеолитичното разцепване на вирусния полипротеин, което от своя страна може да забави зреенето и репликацията на вирусите чрез препятстване продуцирането на вирусни частички. Следователно, инхибирането на процесинга на тази цистеин протеаза със селективни малки молеку5 ли, които специфично са разпознавани, би представлявало важен и полезен подход за третиране и лечение на вирусни инфекции от това естество, и в частност, на обикновената простуда.
Напоследък са били открити някои инхибитори с малки молекули на ензимната активност на пикорнавирусни ЗС протеази (т.е., антипикорнавирусни съеди1о нения). Виж например: патент US N° 5 856 530; патент US № 5 962 487; патентна заявка US № 08/991 282, подадена на 16.12.1997 от Dragovich et al.; и патентна заявка US N9 09/301 977, подадена на 29.04.1999 от Dragovich et al. Виж също: Dragovich et al., „Structure-Based Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Irreversible Human Rhinovirus 3C Protease Inhibitors ..., „J. Med. Chem. (1999), Vol. 42, No. 7,1203 η - 1212, 1213 - 1224; r Dragovich et al., „Solid-phase Synthesis of Irreversible Human Rhinovirus 3C Protease Inhibitors ..., Bioorg. & Med. Chem. (1999), Vol. 7, 589 - 598. Все още обаче има желание за откриване на съединения с малки молекули, които са особено силни антипикорнавирусни агенти.
Инхибитори на други свързани цистеин протеази, такива като катепсини, са 20 били описани например в: патент US № 5 374 623; патент US № 5 498 616; и публикации на международни заявки № WO 94/04172, WO 95/15749, WO 97/19231 и WO 97/49668. Все още остава необходимостта за инхибитори, ориентирани към пикорнавирусната ЗС цистеин протеаза с желани фармацевтични свойства, такива като висока специфичност.
Същност на изобретението
Това изобретение се отнася до съединения, полезни за инхибирането на активността на пикорнавирусни ЗС протеази, имащи общата формула:
PCT/US00/32621
BG-PA-106754
в която:
Ra е заместен или незаместен хетероциклоалкил или хетероциклоалкилалкил;
Rb е заместител, имащ формулата:
в която:
Rf и R9 са независимо Н или нисш алкил;
m е 0 или 1 ;
р е число отО до 5;
ю Ат е СН или N;
А2 е CtR^R), N(Rj), S, S(O), S(O)2 или 0; където всеки Rh, Rj и R' е независимо Н или нисш алкил;
всеки присъстващ А3 е независимо C(Rh)(R'), N(R'), S, S(O), S(O)2 или 0; където всеки Rh, R' и R1 е независимо Н или нисш алкил;
is когато р е 1,2, 3, 4 или 5, А4 е N(Rk), CiR^R) или 0; и когато р е 0 (т.е., А3 не присъства), А4 е N(Rk)(R'), C(Rh)(R')(R') и O(R'), където всеки Rh, R и R е независимо Н или нисш алкил, всеки Rk е Н, алкил, арил или ацил и всеки R' е Н, алкил или арил;
при условие, че не повече от два хетероатома се срещат последователно в гореописания пръстен, образуван от А1( (А2)т, (А3)р, А4 и С=0, където всяка пунктирна ли20 ния в пръстена изобразява единична връзка когато присъства А2 (т.е., m = 1) и водороден атом, когато Аг отсъства (т.е., m = 0);
R° е Н, халоген или заместена или незаместена нисша апкилова група;
PCT/US00/32621
BG-PA-106754
Rd е H, халоген, хидроксил, заместена или незаместена алкилова, алкокси или алкилтио група;
Re е Н или заместена или незаместена алкилова група; и
Z и Z1 са независимо Н, F, незаместена или заместена алкилова група, циклоалкилова група, хетероциклоалкилова група, арилна група или хетероарилна група, -C(O)Rn, -CO2Rn, -CN, -C(O)NRnR°, -C(O)NROR°, -C(S)Rn, -C(S)ORn, C(S)NRnR°, -NO2, -SOR°, -SO2Rn, -SO2NRnR°, -SO2(NRn)(OR°), -SONRn, -SO3Rn, PO(ORn)2, -PO(ORn)(OR°), -PO(NRnR°)(ORp). -PO(NRnR°)(NRpRq), -C(O)NRnNR°Rp или C(S)NRnNR°Rp, където Rn, R°, Rp и Rq са независимо H, заместена или незаместена ю алкилова група, циклоалкилова група, арилна група, хетероциклоалкилова група, ацилна група или тиоацилна група, или където всеки два от Rn, R°, Rp и Rq, взети заедно с атомите, към които те са свързани, образуват хетероциклоалкилова група, която може да бъде евентуално заместена, или Z и Rd, заедно с атомите, към които те са свързани, образуват циклоалкилова или хетероциклоалкилова група, където Z и Rd са, както са дефинирани по-горе с изключение на остатъците, които не могат да образуват циклоалкилова или хетероциклоалкилова група, или Z и Z1, заедно с атома, към който те са свързани, образуват циклоалкилова или хетероциклоалкилова група, където Z и Z1 са, както са дефинирани по-горе с изк20 лючение на остатъците, които не могат да образуват циклоалкилова или хетероциклоалкилова група.
За предпочитане, когато Ra е заместен или незаместен хетероциклоалкилалкил, неговият алкилов остатък е заместен или незаместен наситен алкилов остатък.
Специфично, това изобретение се отнася до съединения, полезни за инхибиране активността на пикорнавирусни ЗС протеази имащи общата формула I:
PCT/US00/32621
BG-PA-106754
в която:
R1 е Н, заместена или незаместена нисша алкилова група или подходяща защитна група за азот;
R2 е алкилкарбонилна група, арилкарбонилна група, циклоалкилкарбонилна група, хетероциклоалкилкарбонилна група, хетероарилкарбонилна група или апкилоксикарбонилна група, в които всеки от алкиловите, арилни, циклоалкилови, хетероциклоалкилови или хетероарилни остатъци в горните групи могат да бъдат заместени или незаместени, или подходяща защитна група за азот;
ю R3 е Н или подходящ заместител; или
R1 заедно с R2 образуват подходяща защитна група за азот; или
R2 заедно с R3 образуват хетероциклоапкилов пръстен или хетероарилен пръстен, който може да бъде евентуално заместен;
R4 е Н или подходящ заместител;
и пунктирната линия изобразява евентуална връзка;
R5 е Н или подходящ заместител;
R6 е Н или заместена или незаместена алкилова група; или
R5 заедно с R6 образуват хетероциклоапкилов пръстен, който може да бъде евентуално заместен;
R7 и R10ca независимо Н, халоген или заместена или незаместена нисша алкилова група;
R8 е Н или заместена или незаместена нисша алкилова група;
R11 е Н, халоген, хидроксил, заместена или незаместена алкилова, апкокси или алкилтио група;
R9 е заместител, имащ формулата:
PCT/USOO/32621
BG-PA-106754
в която:
R12 и R13 са независимо Н или нисш алкил;
р е число от 0 до 5;
Ат е СН или N;
А2 е C(R14)(R15), N(R16), S, S(O), S(O)2 или 0; където всеки R14, R15 и R16 е независимо Н или нисш алкил;
всеки присъстващ А3 е независимо C(R14)(R1S), N(Rie), S, S(O), S(O)2, или 0; където ю всеки R14, R15 и R16 е независимо Н или нисш алкил;
когато р е 1,2,3,4 или 5, А4 е N(R17), C(R14)(R15) или 0; и когато р е 0 (т.е., А3 не присъства), А4 е N(R17)(R18), C(R14)(R15)(R16) и 0(R18), където всеки R14, R15 и R16 е независимо Н или нисш алкил, всеки R17 е Н, алкил, арил или ацил, и всеки R18 е Н, алкил или арил;
is при условие, че не повече от два хетероатома се срещат последователно в гореописания пръстен, образуван от А, (А2)т, (А3)р, А4 и С=0, където всяка пунктирна линия в пръстена изобразява единична връзка когато А2 присъства (т.е., m = 1) и водороден атом, когато А2 отсъства (т.е., m = 0); и
Z и Z1 са независимо Н, F, незаместена или заместена алкилова група, циклоалки2о лова група, хетероциклоалкилова група, арилна група или хетероарилна група, C(O)R19, -CO2R19, -CN, -CONR^R20, -C(O)NR19OR20,
-C(S)R19, -C(S)OR19, -C(S)NR19R20, -NO2, -SOR20, -SO2R19, -SO2NR19R20,
-SO2(NR19)(OR20), -SONR19, -SO3R19, -PO(OR19)2, -PCKOR^OR20),
-PCXNR^KOR2'), -PO(NR19R20)(NR21R22), -C(O)NRl9NR20R21 или
-C(S)NR19NR20R21, където R19, R20, R21 и R22 са независимо H заместена или незаместена алкилова група, циклоалкилова група, арилна група, хетероциклоалкилова група, ацилна група или тиоацилна група, или където всеки два от R19, R20, R21 и R22, взети заедно с атомите, към които те са свързани, образуват хетероциклоалкилова група, която може да бъде евентуално заместена,
PCT/US00/32621
BG-PA-106754 или Z и R11, заедно c атомите, към които те са свързани, образуват циклоалкилова или хетероциклоалкилова група, където Z и R11 са, както са дефинирани по-горе с изключение на остатъците, които не могат да образуват циклоалкилова или хетероциклоалкилова група, или Z и Z1, заедно с атома, към който те са свързани, образуват циклоалкилова или хетероциклоалкилова група, където Z и Z1 са, както са дефинирани по-горе с изключение на остатъците, които не могат да образуват циклоалкилова или хетероциклоалкилова група.
В друго изпълнение на съединенията с горните формули, Z и Z1 са независи1о мо Н, F, незаместена или заместена алкилова група, циклоалкилова група, хетероциклоалкилова група, арилна група или хетероарилна група, -C(O)R19, -CO2R19, -CN, -C^NR^R20, -C(O)NR19OR20,
-C(S)R19, -C(S)NR19R20, -NO2, -SOR20, -SO2R19, -SO2NR19R20,
-SO^NR^OR20), -SONR19, -SO3R19, -PO(OR19)21 -PO(OR19)(OR20), is -PO(NR19RXJ)(OR21), -PO(NR19R20)(NR21R22), -C^NR^NR^R21, или
-C(S)NR19NR20R21, където R19, R20, R21 и R22 са независимо H, или заместена или незаместена алкилова група, циклоалкилова група, арилна група, хетероциклоалкилова група, ацилна група или тиоацилна група, или където всеки два от R19, R20, R21 и R22, взети заедно с атомите, към които те са свързани, образуват хетероциклоал20 килова група, която може да бъде евентуално заместена, или Z и Z1, заедно с атома, към който те са свързани, образуват циклоалкилова или хетероциклоалкилова група.
В още едно изпълнение на съединенията с горните формули, Z и Z1 са независимо Н, F, незаместена или заместена алкилова група, циклоалкилова група, хе25 тероциклоалкилова група, арилна група или хетероарилна група, -C(O)R19, -CO2R19, -CN, -CONR^R20, -C(O)NR19OR20,
-C(S)R19, -C(S)NR19R20, -NO2, -SOR20, -SO2R19, -SO2NR19R20,
-SO^NR19)^20), -SONR19, -SO3R19, -PO(OR19)2, -PO(OR19)(OR20),
-POfNR^XOR21), -PO(NR19R20XNR21R22), -C(O)NR19NR20R21, или
3o -CiSJNR^NR^R21, където R19, R20, R21 и R22 са независимо H, заместена или незаместена алкилова група, циклоалкилова група, арилна група, хетероциклоалкилова група, ацилна група или тиоацилна група, или където всеки два от R19, R20, R21 и R22,
PCT/US00/32621
BG-PA-106754 взети заедно с атомите, към които те са свързани, образуват хетероциклоалкилова група, която може да бъде евентуално заместена.
В допълнение към съединенията с горните формули, антипикорна-вирусните агенти от изобретението включват пролекарствени средства, фармацевтично ак5 тивни метаболити и фармацевтично приемливи соли и солвати на такива съединения.
Подробно описание на изобретението и предпочитани изпълнения
В едно изпълнение, съединенията от това изобретение полезни за инхибиране ак1о тивността на пикорнавирусни ЗС протеази имат формулата 1-А:
I-A в която R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, Z и Z1, и променливите, които се съдържаха там са, както са дефинирани по-горе, или техни пролекарствено средство, фармацевтично приемлива сол, фармацевтично активен метаболит или фарма15 цевтично приемлив солват.
За предпочитане, в съединенията с Формула 1-А:
R1, R7, R8, R10 и R11 са независимо Н или заместена или незаместена нисша апкилова група;
R2 е алкилкарбонилна група, арилкарбонилна група, циклоалкилкарбонилна група, 20 хетероциклоалкилкарбонилна група, хетероарилкарбонилна група, арилоксикарбонилна група или апкилоксикарбонилна група, в които всеки от алкиловите, арилни, циклоалкилови, хетероциклоалкилови или хетероарилни остатъци от горните групи може да бъде заместен или незаместен;
R3 е Н или подходящ заместител; или
R2 заедно с R3 образуват хетероциклоалкилов пръстен или хетероарилен пръстен, който може да бъде евентуално заместен;
PCT/US00/32621
BG-PA-106754
R4 е H или подходящ заместител;
R5 е Н или подходящ заместител;
R6 е Н или незаместена алкилова група или нисша алкилова група по избор заместена с циклоалкилова група, хетероциклоалкилова група, арилна група, хетероа5 рилна група, алкоксилна група, арилокси група, алкилтио група, арилтио група, в които всеки техен алкилов, циклоалкилов, арилен, хетероциклоалкилов или хетероарилен остатък може да бъде по избор заместен; или
R5 заедно с R6 образуват наситен или ненаситен пет- или шест-членен хетероциклоалкилов пръстен;
ю при което, когато R3, R4 и R5 са подходящи заместители, тези подходящи заместители могат да бъдат независимо избрани от алкил, арил, циклоалкил, хетероциклоалкил, хетероарил, нитро, амино, циано, халоген, халоапкил (трифлуорометил), хидроксид, алкокси, алкилендиокси, арилокси, циклоалкокси, хетероциклоалкокси, хетероарилокси, алкилкарбонил, алкилоксикарбонил, алкилкарбонилокси, арил15 карбонил, арилкарбонилокси, арилоксикарбонил, циклоалкилкарбонил, циклоалкил карбонилокси, циклоалкилоксикарбонил, хетероарилкарбонил, хетероарилкарбонилокси, хетероарилоксикарбонил, хетероциклоалкилкарбонил, хетероциклоалкилкарбонилокси, хетероциклоалкилоксикарбонил, карбоксил, карбамоил, формил, кето (оксо), тиокето, сулфо, алкиламино, циклоалкиламино, ариламино, хете2о роциклоалкиламино, хетероариламино, диалкиламино, алкиламинокарбонил, циклоалкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, хетероциклоалкиламинокарбонил, хетероариламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, апкиламинотиокарбонил, циклоалкиламинотиокарбонил, ариламинотиокарбонил, хетероциклоалкиламинотиокарбонил, хетероариламинотиокарбонил, диалкиламинотиокарбонил, алкилсулфо25 нил, арилсулфонил, алкилсулфенил, арилсулфенил, алкилкарбониламино, циклоалкилкарбониламино, арилкарбониламино, хетероциклоалкилкарбониламино, хетероарилкарбониламино, алкилтиокарбониламино, циклоалкилтиокарбониламино, арилтиокарбониламино, хетероциклоалкилтиокарбониламино, хетероарилтиокарбониламино, алкилсулфонилокси, арилсулфонилокси, алкилсулфониламино, арилзо сулфониламино, меркапто, алкилтио, арилтио и хетероарилтио, при което всеки от алкиловите, арилни, циклоалкилови, хетероциклоалкилови, хетероарилови остатъци, присъстващи в горните заместители може да бъде допълнително заместен с
PCT/US00/32621
BG-PA-106754 един или повече подходящи заместители, за предпочитане избрани от нитро, амино, циано, халоген, халоалкил, хидроксил, кето и незаместен алкил, арил, циклоалкил, хетероциклоалкил, хетероарил, алкокси или арилокси;
R9 е аминокарбонилалкилова група, алкилкарбониламиноалкилова група, алкила5 минокарбонилалкилова група или заместител, имащ формулата:
в която:
R12 и R13 са независимо Н или нисш алкил;
m е 1;
ю р е 1 или 2;
Ат е СН или N;
А2 е C(RU)(R15), N(R16), S, S(O), S(O)2 или Ο;
всеки присъстващ А3 е независимо C(RU)(R15), N(R16), S, S(O), S(O)2 или Ο;
A4 e N(R17), C(RU)(R15) или Ο ;
is където всеки R14, R15 и R16 е независимо Н или нисш алкил, и всеки R17 е Н, алкил, арил или ацил;
при условие, че не повече от два хетероатома се срещат последователно в гореописания пръстен, образуван от Αυ (A2)m, (А3)р, А4 и С=О, където всяка пунктирна линия в пръстена изобразява единична връзка; и го Z и Z1 са независимо Н, F, незаместена или заместена алкилова група, циклоалкилова група, хетероциклоалкилова група, арилна група или хетероарилна група, C(O)R19, -CO2R19, -CN, -C(O)NR19R20, -C(O)NR19OR20,
-C(S)R19, -C(S)NR19R20, -NO2, -SOR20, -SO2R19, -SO2NR19R2°,
-SO2(NR19)(OR20), -SONR19, -SO3R19, -PO(OR19)21 -PCXOR^OR20),
-PO(NR19R2°)(OR21) -PO(NR19R?0)(NR21R22), -C(O)NR19NR2°R21 или
-CCSJNR^NR^R21, където R19, R20, R21 и R22 са независимо H, или заместена или незаместена алкилова група, циклоалкилова група, арилна група, хетероциклоалкилова група, ацилна група или тиоацилна група, или където всеки два от R19, R20, R21 и R22, взети заедно с атомите, към които те са свързани, образуват хетероциклоалзо килова група, която може да бъде евентуално заместена,
PCT/US00/32621
MM
BG-PA-106754 или Z и Z1, заедно c атома, към който те са свързани, образуват циклоалкилова или хетероциклоапкилова група, където Z и Z1 са, както са дефинирани по-горе с изключение на остатъците, които не могат да образуват циклоалкилова или хетероциклоалкилова група.
За предпочитане R3, R4 и R5 могат да бъдат независимо избрани от Н, алкил, арил, цикпоалкил, хетероциклоалкил, хетероарил, амино, циано, халоген, халоалкил (трифлуорометил), хидроксил, кето, алкокси, арилокси, циклоалкокси, хетероциклоапкокси, алкилоксикарбонил, арилоксикарбонил, циклоалкилоксикарбонил, хетероарилкарбонил, хетероарилоксикарбонил, хетероарил карбонилокси, хете1о роциклоалкилоксикарбонил, карбоксил, алкиламино, ариламино, диалкиламино, алкиламинокарбонил, алкилсулфонил или арилсулфонил, при което алкиловият, циклоалкилов, хетероциклоалкилов, арилен и хетероарилен остатъци от всеки от горните заместители може да бъде по избор заместен с една или повече от групите хапоалкил, нитро, амино, циано, халоген, хидроксил, халоалкокси, меркапто, кето и или незаместен алкил (с изключение на алкил), циклоалкил, хетероциклоалкил, хетероарил, алкокси, арилокси, алкиламино, диалкиламино, апкилтио или арилтио.
В съответствие с конвенцията, използвана в областта, е използван в структурните формули тук за изобразяване на връзката, която е точка на присъединяване на остатъка или заместителя към ядрото или скелетната структура.
го Както е използван тук, терминът „алкил представлява наситен или ненаситен въглеводород с права или разклонена верига, съдържащ 1 до 10 въглеродни атома, който може да бъде незаместен или заместен с един от заместителите, описани по-долу. Примерни алкилови заместители включват, но не са ограничени до метил (Ме), етил (Et), пропил, изопропил, бугил, изобутил, трет.-бутил, етенил, про25 пенил, бугенил, пентенил, етинил, бутинил, пропинил (пропаргил, изопропинил), пентинил, хексинил и подобни. Терминът „нисш алкил“ се отнася до алкилова група, съдържаща от 1 до 4 въглеродни атома.
„Циклоалкил“ представлява група, съдържаща неароматен моноцикпен, бициклен, или трициклен въглеводород, съдържаща от 3 до 14 въглеродни атома, коязо то може да бъде незаместена или заместена с един от заместителите, описани подолу и може да бъде наситена или ненаситена. Примерни циклоалкили включват моноциклени пръстени, имащи от 3-7, за предпочитане 3-6 въглеродни атома, такиPCT/USOO/32621
BG-PA-106754 ва като циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил, циклохептил и подобни, които могат да бъдат напълно наситени или частично ненаситени. Илюстративни примери на циклоалкилови групи включват следните:
„Хетероциклоапкил“ представлява група, съдържаща неароматен, едновалентен моноциклен, бициклен, или трициклен радикал, който е наситен или частично ненаситен, съдържащ 3 до 18 пръстенни атома, който включва 1 до 5 хетероатома, избрани от азот, кислород и сяра, и който може да бъде незаместен или заместен с един от заместителите, описани по-долу. Илюстративни примери на хетероцикло1о алкилови групи включват, но не са ограничени до, азетидинил, пиролидинил, пиперидил, пипперазинил, морфолинил, тетрахидро-2Н-1,4-тиазинил, тетрахидрофурил, дихидрофурил, тетрахидропиранил, дихидропиранил, 1,3-диоксоланил, 1,3диоксанил, 1,4-диоксанил, 1,3-оксатиоланил, 1,3-оксатианил, 1,3-дитианил, азабицикло[3.2.1]октил, азабицикло[3.3.1]нонил, азабицикло[4.3.0]нонил, оксабицик15 ло[2.2.1]хептил, 1,5,9-триазациклододецил и подобни. Илюстративни примери на хетероциклоалкилови групи включват следните остатъци:
PCT/US00/32621
BG-PA-106754
„Арил“ представлява група, съдържаща ароматен едновалентен, моноциклен, бициклен или трициклен радикал, съдържащ от 6 до 18 въглеродни пръстенни атома, който може да бъде незаместен или заместен с един от заместителите, опи5 сани по-долу, и към който могат да бъдат кондензирани една или повече циклоалкилови групи, хетероциклоалкилови групи или хетероарилни групи, които от своя страна могат да бъдат незаместени или заместени с един или повече подходящи заместители. Илюстративни примери на арилни групи включват следните остатъци:
ю „Хетероарил“ представлява група, съдържаща ароматен едновалентен моноциклен, бициклен, или трициклен радикал, съдържащ 5 до 18 пръстенни атома, включително 1 до 5 хетероатома, избрани от азот, кислород и сяра, който може да бъде незаместен или заместен с един от заместителите, описани по-долу. Илюстративни примери на хетероарилни групи включват, но не са ограничени до, тиенил, и пиролил, имидазолил, пиразолил, фурил, изотиазолил, фуразанил, изоксазолил, тиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, бензо[Ь]тиенил, нафто[2,3-Ь]тиантренил, изобензофуранил, хроменил, ксантенил, феноксатиенил, индолизинил, изоиндолил, индолил, индазолил, пуринил, изохинолил, хинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксиалинил, хинзолинил, бензотиазолил,
PCT/US00/32621
BG-PA-106754 бензимидазолил, тетрахидрохинолинил, цинолинил, птеридинил, карбазолил, бетакарболинил, фенантридинил, акридинил, перимидинил, фенантролинил, феназинил, изотиазолил, фенотиазинил и феноксазинил. Допълнителни примери на хетероарилни групи включват следните остатъци:
Примерни „подходящи заместители“, които могат да присъстват върху всяка от горните алкилови, арилни, циклоалкилови, хетероциклоалкилови или хетероаю рилни групи са описани тук и включват алкил (с изключение за алкил), арил, циклоалкил, хетероциклоалкил, хетероарил, нитро, амино, циано, халоген, хидроксил, алкокси, алкилендиокси, арилокси, циклоалкокси, хетероциклоалкокси, хетероарилокси, алкилкарбонил, апкилоксикарбонил, алкилкарбонилокси, арилкарбонил, арилкарбонилокси, арилоксикарбонил, циклоалкилкарбонил, циклоалкилкарбони15 локси, циклоалкилоксикарбонил, хетероарилкарбонил, хетероарилкарбонилокси, хетероарилоксикарбонил, хетероциклоалкилкарбонил, хетероциклоалкилкарбонилокси, хетероциклоалкилоксикарбонил, карбоксил, карбамоил, формил/кето (оксо), тиокето, сулфо, алкиламино, циклоалкиламино, ариламино, хетероциклоал
PCT/US00/32621
BG-PA-106754 киламино, хетероариламино, диалкиламино, алкиламинокарбонил, циклоалкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, хетероциклоалкиламинокарбонил, хетероариламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкиламинотиокарбонил, цикпоалкиламинотиокарбонил, ариламинотиокарбонил, хетероциклоалкиламинотиокарбо5 нил, хетероариламинотиокарбонил, диалкиламинотиокарбонил, алкилсулфонил, арилсулфонил, алкилсулфенил, арилсулфенил, алкилкарбониламино, циклоалкилкарбониламино, арилкарбониламино, хетероцикпоалкилкарбониламино, хетероарилкарбониламино, апкилтиокарбониламино, циклоалкилтиокарбониламино, арилтиокарбониламино, хетероциклоалкилтиокарбониламино, хетероарилтиокарбонию ламино, алкилсулфонилокси, арилсулфонилокси, алкилсулфониламино, арилсулфониламино, меркапто, алкилтио, арилтио, хетероарилтио, при което всеки от алкиловите, алкиленови, арилни, циклоалкилови, хетероциклоапкилови, хетероарилни остатъци, присъстващи в горните заместители могат да бъдат допълнително заместени. Предпочитани „подходящи заместители“ включват алкил, арил, циклоалкил, и хетероциклоалкил, хетероарил, халоген, хидроксил, апкокси, алкилендиокси, арилокси, циклоалкокси, хетероарилокси и карбоксил. Алкиловият, алкиленов, циклоалкилов, хетероциклоапкилов, арилен и хетероарилен остатъци от всеки от горните заместители, може да бъде по избор заместен с една или повече от: алкилова (с изключение за алкил), халоалкилова, арилна, нитро, амино, алкиламино, диапки2о ламино, халоген, хидроксил, апкокси, халоалкокси, арилокси, меркапто, алкилтио или арилтио групи.
Ако заместителите от своя страна не са съвместими със синтезните методи от това изобретение, заместителят може да бъде защитен с подходяща защитна група, която е стабилна при реакционните условия, използвани в тези методи. За25 щитната група може да бъде отстранена в определен момент в реакционната последователност на метода за получаване на желано междинно съединение или целево съединение. Подходящи защитни групи и методи за защита и отстраняване на защитата на различни заместители, като се използват такива подходящи защитни групи, са добре известни на специалистите в областта; примери на такива могат зо да бъдат намерени в Т. Greene and Р. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons. NY (1999), който е включен тук чрез препратка в неговата цялост. В някои случаи, един заместител може да бъде специфично избран, за да
PCT/US00/32621
BG-PA-106754 бъде реактивоспособен при използваните реакционни условия в методите от това изобретение. При тези обстоятелства реакционните условия водят до превръщането на избрания заместител в друг заместител, който или е полезен в едно междинно съединение в методите от това изобретение, или е желан заместител в целево 5 съединение.
В съединенията от това изобретение R1 и R2, самостоятелно или взети заедно, могат да бъдат подходяща защитна група за азот. Както е отбелязано погоре, защитните групи за азот са добре известни в областта и може да бъде използвана всяка защитна група за азот, която е полезна в методите за получаване на ю съединенията от това изобретение, или може да бъде полезна в антипикорнавирусните съединения от това изобретение. Примерни защитните групи за азот включват групите алкилова, заместена апкилова, карбамат, урея, амид, имид, енамин, сулфенил, сулфонил, нитро, нитрозо, оксид, фосфинил, фосфорил, силил, органометал, боринова киселина и борна киселина. Примери за всяка от тези групи, 15 методи за защита на азотни остатъци с използване на тези групи и методи за отстраняване на тези групи от азотните остатъци, са разкрити в Т. Greene and Р. Wuts, по-горе. За предпочитане, когато R1 и/или R2 са независимо подходящи защитни групи за азот, подходящите R1 и R2 заместители включват, но не са ограничени до, карбаматни защитни групи като алкилоксикарбонил (напр., Вос: трет,20 бутилоксикарбонил) и арилокси-карбонил (напр., Cbz: бензилоксикарбонил, или FMOC: флуорен-9-метилоксикарбонил), алкилоксикарбонили (напр., метилоксикарбонил), алкил или арилкарбонил, заместен алкил, особено арилапкил (напр., тритил (трифенилметил), бензил и заместен бензил), и подобни. Когато R1 и R2 взети заедно са подходяща защитна група за азот, подходящи R1/R2 заместители включ25 ват фталимидо и стабаза (1,2-бис (диалкил-силил))етилен).
Термините „халоген и „хало“ означават заместителите хлоро, флуоро, бромо или йодо. „Хетероцикъл е предназначен да означава хетероарил или хетероциклоалкилова група. „Ацил“ е предназначен да означава един -C(O)-R радикал, където R е заместена или незаместена алкилова, циклоалкилова, зо арилна, хетероцикпоалкилова или хетероарилна група. „Ацилокси“ е предназначен да означава -OC(O)-R радикал, където R е заместена или незаместена алкилова, циклоалкилова, арилна, хетероциклоалкилова или хетероарилна група. „Тиоацил“
PCT/US00/32621
BG-PA-106754 е предназначен да означава -C(S)-R радикал, където R е заместена или незамес-
тена алкилова, циклоалкилова, арилна, хетероциклоалкилова или хетероарилна група. „Сулфонил“ е предназначен да означава -SO2- бирадикап. „Сулфенил е предназначен да означава -SO- бирадикап. „Сулфо“ е предназначен да означава 5 SO2H радикал. „Хидрокси“ е предназначен да означава радикала -ОН. „Амин“ или „амино“ е предназначен да означава радикала -NH2. „Алкиламино“ е предназначен да означава радикала -NHRa, където Ra е алкилова група. „Диалкиламино“ е предназначен да означава радикала -NRaRb, където Ra и Rb са всеки независимо алкилова група, и е предназначен да ю включва хетероциклоапкилови групи, в които Ra и Rb взети заедно образуват хетероцикпен пръстен, който включва азота на амина. „Алкокси“ е предназначен да означава радикала -ORa, където Ra е алкилова група. Примерни алкокси групи включват метокси, етокси, пропокси, и подобни. „Нисши алкокси“ групи имат алкилови остатъци, които са с от 1 до 4 въглеродни атома. „Алкоксикарбонил“ е пред15 назначен да означава радикала -C(O)ORa, където Ra е алкилова група.
„Алкилсулфонил“ е предназначен да означава радикала -SO2Ra, където Ra е алкилова група. „Алкилендиокси“ е предназначен да означава двувалентния радикал ORaO- който е свързан към съседните атоми (напр., съседни атоми на фенилов или нафтилов пръстен), в който Ra е нисша алкилова група. „Алкиламинокарбонил“ е го предназначен да означава радикала -C(O)NHRa, където Ra е алкилова група.
„Диапкиламинокарбонил“ е предназначен да означава радикала -C(O)NRaRb, където Ra и Rb са всеки независимо алкилова група. „Меркапто“ е предназначен да означава радикала -SH. „Алкилтио“ е предназначен да означава радикала -SRa, където Ra е алкилова група. „Карбокси“ е предназначен да означава радикала 25 С(О)ОН. „Кето“ или „оксо“ е предназначен да означава двувалентния радикал =0.
„Тиокето“ е предназначен да означава двувалентния радикал =S. „Карбамоил“ е предназначен да означава радикала -C(O)NH2. „Циклоалкилалкил“ е предназначен да означава радикала -алкил-цикпоалкил, в който алкилът и циклоалкилът са дефинирани както по-горе, и е представен чрез свързаното подреждане, присъстващо в зо групите
-СН2-циклохексан или -СН2-циклохексен. „Арилалкил“ е предназначен да означава радикала -алкиларил, в който алкилът и арил са, както са дефинирани по-горе, и е
PCT/US00/32621
BG-PA-106754 представен чрез свързаното подреждане, присъстващо в една бензилова група. „Аминокарбонилалкил“ е предназначен да означава радикала -алкилС(О)МН2 и е представен чрез свързаното подреждане, присъстващо в групата -CH2CH2C(O)NH2. „Алкиламинокарбонилалкил“ е предназначен да означава радикала 5 -апкилС(О)МНЯа, кьдето Ra е алкилова група, и е представен чрез свързаното подреждане, присъстващо в групата -CH2CH2C(O)NHCH3. „Алкилкарбониламиноалкил“ е предназначен да означава радикала
-алкилМНС(О)-алкил и е представен чрез свързаното подреждане, присъстващо в групата -CH2NHC(O)CH3. „Диапкиламинокарбонилапкил“ е предназначен да ознаю чава радикала -алкилС(О)МЯаЯь, кьдето Ra и Rb са всеки независимо алкилова група. „Арилокси“ е предназначен да означава радикала -ORC, кьдето Rc е арилна група. „Хетероарилокси“ е предназначен да означава радикала -ORd, кьдето Rd е хетероарилна група. „Арилтио“ е предназначен да означава радикала -SRd, където Rd е арилна група. „Хетероарилтио“ е предназначен да означава радикала -SRd, 15 където Rd е хетероарилна група.
Ако едно съединение от изобретението е основа, една желана сол може да бъде получена по всеки подходящ метод, известен в областта, включително обработване на свободната основа с неорганична киселина, такава като солна киселина, бромоводородна киселина, сярна киселина, азотна киселина, фосфорна ки20 селина и подобни, или с органична киселина, такава като оцетна киселина, малеинова киселина, янтърна киселина, бадемена киселина, фумарова киселина, малонова киселина, пирогроздена киселина, оксалова киселина, гликолова киселина, салицилова киселина, пиранозидилова киселина, такава като глюкуронова киселина или галактуронова киселина, алфа-хидрокси киселина, като лимонена кисе25 лина или винена киселина, аминокиселина, такава като аспартова киселина или глутаминова киселина, ароматна киселина, като бензоена киселина или канелена киселина, сулфонова киселина, такава като р-толуенсулфонова киселина или етансулфонова киселина, или подобни.
Ако едно съединение от изобретението е киселина, една желана сол може зо да бъде получена по всеки подходящ метод, известен в областта, включително обработване на свободната киселина с неорганична или органична основа, такава като амин (първичен, вторичен или третичен); хидроксид на алкален метал или алPCT/US00/32621
BG-PA-106754 капоземен метал; или подобни. Илюстративни примери на подходящи соли включват органични соли получени от аминокиселини като глицин и аргинин; амоняк; първични, вторични и третични амини; и циклични амини, такива като пиперидин, морфолин и пиперазин; а така също неорганични соли, получени от натрия, калция, 5 калия, магнезия, мангана, желязото, медта, цинка, алуминия и лития.
Всички съединения от това изобретение съдържат поне един хирален център и могат да съществуват като единични стереоизомери (напр., единични енантиомери или единични диастереомери), всякаква смес от стереоизомери (напр., всякаква смес от енантиомери или диастереомери) или техни рацемични смеси. Всички ю такива единични стереоизомери, смеси и рацемати са предназначени да бъдат обхванати в широкия обхват на настоящото изобретение. Съединения, идентифицирани тук като единични стереоизомери, са предназначени да опишат съединения, които присъстват във форма, която съдържа поне 90 % единичен стереоизомер на всеки хирален център, присъстващ в съединенията. Когато стереохимията на хи15 ралните въглеродни атоми, присъстващи в химичните структури илюстрирани тук не е специфицирана, химичната структура е предназначена да обхване съединения, съдържащи всеки един стереоизомер на всеки хирален център, присъстващ в съединението. За предпочитане обаче, съединенията от изобретението са използвани в оптично чиста, т.е., стереоизомерно чиста форма или съществено оптично чиста го (съществено стереоизомерно чиста) форма. Както е използван тук, терминът „стереоизомерна“ чистота (или „оптична чистота) се отнася до „енантиомерната“ чистота и/или „диастереомерната“ чистота на съединение. Съединения, които са съществено енантиомерно чисти, съдържат поне 90% единичен изомер и за предпочитане, съдържат поне 95 % единичен изомер на всеки хирален център, присъст25 ващ в енантиомера. Съединения, които са съществено диастереомерно чисти, съдържат поне 90 % единичен изомер на всеки хирален център присъстващ в диастереомера, и за предпочитане съдържат поне 95 % единичен изомер на всеки хирален център. По-предпочитано, съществено енантиомерно и диастереомерно чистите съединения в това изобретение съдържат поне 97.5 % единичен изомер и найзо предпочитано съдържат поне 99 % единичен изомер на всеки хирален център в съединението. Терминът „рацемичен“ или „рацемична смес“ се отнася до смес от равни количества енантиомерни съединения, която обхваща смеси от енантиомери
PCT/US00/32621
BG-PA-106754 и смеси от енантиомерни диастереомери. Съединенията от това изобретение могат да бъдат получени в стереоизомерно чиста (т.е., енантиомерно и/или диастереомерно чиста) или съществено стереоизомерно чиста (т.е., съществено енантиомерно и/или диастереомерно чиста) форма. Такива съединения могат да бъдат по5 лучено синтетично съгласно процедурите, описани тук, като се използват оптично чисти или съществено оптично чисти вещества.
Алтернативно, тези съединения могат да бъдат получени чрез разделяне/сепариране на смес от стереоизомери, включително рацемични смеси, като се използват обичайни процедури. Примерни методи, които могат да бъдат полезни за ю разделянето/сепарирането на стереоизомерни смеси включват хроматография и кристализация/прекристализация. Други полезни методи могат да бъдат намерени в „ Enantiomers, Racemates, and Resolutions, J. Jacques et al., 1981, John Wiley and Sons, New York, NY, разкритието от който е включено тук чрез препратка. Предпочитани стереоизомери на съединенията от това изобретение са описани тук.
is Друго изпълнение на това изобретение обхваща съединенията изобразени с формула 1-а (както са представени от формула I, в която пунктирната линия означава връзка):
в която:
и R2 е апкилкарбонилна група, арилкарбонилна група, циклоалкилкарбонилна група, хетероцикпоалкилкарбонилна група, хетероарилкарбонилна група, арилоксикарбонилна група или апкилоксикарбонилна група, в които всеки от алкиловите, арилни, циклоалкилови, хетероциклоалкилови или хетероарилни остатъци от горните групи може да бъде заместен или незаместен;
R3, R4, R5 са независимо Н или подходящ заместител описан по-горе, и
PCT/US00/32621
BG-PA-106754
R1, R6, R7, R8, R9, R10, Z и Z1, и променливите съдържащи се там са, както са дефинирани по-горе.
Още едно изпълнение на това изобретение съдържа съединенията изобразени с формула l-b:
в която:
R2 е алкилкарбонилна група, арилкарбонилна група, циклоапкилкарбонилна група, хетероциклоапкилкарбонилна група, хетероарилкарбонилна група, арилоксикарбонилна група или апкилоксикарбонилна група, в които всеки от апкиловите, арилю ни, циклоалкилови, хетероциклоалкилови или хетероарилни остатъци от горните групи може да бъде заместен или незаместен;
Rx представлява Н или един или повече подходящи заместители;
R3 и R4 са независимо Н или подходящ заместител описан по-горе; и R1, R9, R10, Z и Z1, и променливите съдържащи се там са, както са дефинирани по-горе.
Допълнително изпълнение на това изобретение обхваща съединенията, изобразени с формула 1-с:
в която:
R7, R8 и R10 са независимо Н или заместена или незаместена нисша алкилова гру20 па;
PCT/US00/32621
ШМЙШН
BG-PA-106754
Ry представлява H или един или повече подходящи заместители;
R4 и R5 са независимо Н или подходящ заместител описан по-горе; и
R1, Re, R9, Ζ и Ζ1, и променливите съдържащи се там са, както са дефинирани погоре.
Друго изпълнение от това изобретение обхваща съединенията изобразени с формула l-d:
в която:
R7, R8 и R10 са независимо Н или заместена или незаместена нисша алкилова група;
Ry представлява Н или един или повече подходящи заместители;
R4 и R5 са независимо Н или подходящ заместител описан по-горе; и R1, R6, R9, Z и Z1, и променливите съдържащи се там са, както са дефинирани по-горе.
Още едно друго изпълнение от това изобретение обхваща съединенията, изобразени на формула l-е (както са представени с формула I, където пунктирната линия не представлява връзка):
в която:
R7, R8 и R10ca независимо Н или заместена или незаместена нисша алкилова група;
RY представлява Н или един или повече подходящи заместители;
R4 и R5 са независимо Н или подходящ заместител описан по-горе; и
PCT/US00/32621
BG-PA-106754
R1, R6, R9, Z и Z1, и променливите съдържащи се там са, както са дефинирани погоре.
В предпочитани изпълнения с формули Ι-а и l-b, R2 е избран от заместена или незаместена алкилоксикарбонилна група, апкилкарбонилна, циклоалкилкар5 бонилна, арилкарбонилна, хетероциклоалкилкарбонилна или хетероарилкарбонилна група. За предпочитане, когато R2 е заместена алкилоксикарбонилна група, R2 е незаместена или заместена арилалкилоксикарбонилна група. Примерни R2 групи включват, но не са ограничени до бензилоксикарбонил, метилкарбонил, трет.-бутилкарбонил, трифлуорометилкарбонил, циклопентилкарбонил, тетраю хидрофуран-2-карбонил, 1,3-дитиолан-2-карбонил и подобни. За предпочитане, R2 е заместена или незаместена бензилоксикарбонилна, арилкарбонилна или хетероарилкарбонилна група. Още по-предпочитано, R2 е незаместена или заместена бензилоксикарбонилна или хетероарилкарбонилна група, в която хетероарилният остатък е петчленен хетероцикъл имащ от един до три хетероатома, избрани от 0, и N и S, по-предпочитано петчленен хетероцикъл имащ поне един азотен хетероатом и поне един кислороден хетероатом (напр., незаместен или заместен 1,2оксазолил (т.е., изоксазолил), 1,3-оксазолил (т.е., оксазолил) или оксадиазолил (1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил или 1,2,5-оксадиазолил). Когато хетероарилният остатък е оксадиазолил, незаместен и монометил-заместен 1,2,42о оксадиазолил са предпочитани. В особено предпочитани изпълнения, хетероарилният остатък е 3-изоксазолил или 5-изоксазолил, както незаместен, така и заместен с една или две метилови групи и/или халогени (F, CI, Вг или I), като хлорът и флуорът са предпочитани. Съответно, хетероарилкарбонилната група в особено предпочитаните изпълнения е незаместена или заместена З-карбонил-1,225 оксазолилна група (т.е., 3-карбонил-изоксазолилна) или 5-карбонил-1,2оксазолилна група (т.е., 5-карбонил-изоксазолилна).
В предпочитани изпълнения на съединенията от това изобретение, заместващите променливи R3, R4 и R5, както присъстват в съединенията с формули l-a, l-b, l-c, l-d и l-е, са избрани от Н, алкил, арил, циклоалкил, хетероциклоалкил, хетероазо рил, нитро, амино, циано, халоген, хапоалкил, хидроксил, кето, алкокси, арилокси, в които всеки от алкиловите, арилни, циклоалкилови, хетероциклоалкилови, хетероарилни остатъци, присъстващи в горните заместители, могат да бъдат допълни
PCT/US00/32621
BG-PA-106754 телно заместени с един или повече заместители, избрани от нитро, амино, циано, халоген, хапоалкил, хидроксил, кето и незаместен алкил, арил, циклоалкил, хетероциклоалкил, хетероарил, алкокси или арилокси.
В предпочитани изпълнения на съединенията от това изобретение замест5 ващите променливи Rx в съединенията с формула Ι-b са избрани от Н, алкил, арил, циклоалкил, хетероциклоалкил, хетероарил, нитро, амино, циано, халоген, халоапкил, хидроксил, алкокси, апкилендиокси, арилокси, циклоалкокси, хетероциклоалкокси, хетероарилокси, алкилкарбонил, алкилоксикарбонил, алкилкарбонилокси, арилкарбонил, арилкарбонилокси, арилоксикарбонил, циклоалкилкарбонил, цикю лоалкилкарбонилокси, циклоапкилоксикарбонил, хетероарилкарбонил. хетероарилкарбонилокси, хетероарилоксикарбонил, хетероциклоалкилкарбонил, хетероциклоапкилкарбонилокси, хетероциклоалкилоксикарбонил, карбоксил, карбамоил, формил, кето, тиокето, сулфо, алкиламино, циклоалкиламино, ариламино, хетероциклоалкиламино, хетероариламино, диалкиламино, алкиламинокарбонил, цикло15 алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, хетероциклоапкиламинокарбонил, хетероариламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкиламинотиокарбонил, циклоалкиламинотиокарбонил, ариламинотиокарбонил, хетероциклоалкиламинотиокарбонил, хетероариламинотиокарбонил, диалкиламинотиокарбонил, алкилсулфонил, арилсулфонил, алкилсулфенил, арилсулфенил, алкилкарбониламино, циклоал2о килкарбониламино, арилкарбониламино, хетероциклоапкилкарбониламино, хетероарилкарбониламино, алкилтиокарбониламино, циклоалкилтиокарбониламино, арилтиокарбониламино, хетероциклоалкилтиокарбониламино, хетероарилтиокарбониламино, апкилсулфонилокси, арилсулфонилокси, апкилсулфониламино, арилсулфониламино, меркапто, алкилтио, арилтио и хетероарилтио, в които всеки от 25 алкиловите, арилни, циклоалкилови, хетероциклоапкилови, хетероарилни остатъци, присъстващи в горните заместители може да бъде допълнително заместен с един или повече заместители, избрани от нитро, амино, циано, халоген, халоалкил, хидроксил, кето и незаместен алкил, арил, циклоалкил, хетероциклоалкил, хетероарил, алкокси или арилокси.
зо В предпочитани изпълнения на съединенията от това изобретение, заместващата променлива Ry в съединенията с формули l-c, l-d и 1-е, са избрани от Н, алкил, арил, циклоалкил, хетероциклоалкил, хетероарил, нитро, амино, циано, хало
PCT/US00/32621
BG-PA-106754 ген, халоалкил, хидроксил, алкокси, алкилендиокси, арилокси, циклоалкокси, хетероциклоалкокси, хетероарилокси, алкилкарбонил, алкилоксикарбонил, алкилкарбонилокси, арилкарбонил, арилкарбонилокси, арилоксикарбонил, циклоалкилкарбонил, циклоалкилкарбонилокси, циклоалкилоксикарбонил, хетероарилкарбонил, 5 хетероарилкарбонилокси, хетероарилоксикарбонил, хетероциклоалкилкарбонил, хетероциклоалкилкарбонилокси, хетероциклоалкилоксикарбонил, карбоксил, карбамоил, формил, кето, тиокето, сулфо, алкиламино, циклоалкиламино, ариламино, хетероциклоалкиламино, хетероариламино, диалкиламино, алкиламинокарбонил, циклоалкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, хетероциклоалкиламинокарбою нил, хетероариламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкиламинотиокарбонил, циклоалкиламинотиокарбонил, ариламинотиокарбонил, хетероциклоалкиламинотиокарбонил, хетероариламинотиокарбонил, диалкиламинотиокарбонил, алкилсулфонил, арилсулфонил, алкилсулфенил, арилсулфенил, алкилкарбониламино, циклоалкилкарбониламино, арилкарбониламино, хетероциклоалкилкарбонилами15 но, хетероарилкарбониламино, алкилтиокарбониламино, циклоалкилтиокарбониламино, арилтиокарбониламино, хетероциклоалкилтиокарбониламино, хетероарилтиокарбониламино, алкилсулфонилокси, арилсулфонилокси, алкилсулфониламино, арилсулфониламино, меркапто, алкилтио, арилтио и хетероарилтио, в които всеки от алкиловите, арилни, циклоалкилови, хетероциклоалкилови, хетероарилни го остатъци, присъстващи в горните заместители може да бъде допълнително заместен с един или повече заместители, избрани от нитро, амино, циано, халоген, халоалкил, хидроксил, кето и незаместен алкил, арил, циклоалкил, хетероциклоалкил, хетероарил, алкокси или арилокси.
В особено предпочитани изпълнения с Формули l-a, l-c, l-d и l-e, R6 е Н или 25 незаместена алкилова група или по избор заместена нисша алкилова група, при което тези групи обхващат наситена въглеводородна група с права или разклонена верига, заместена наситена въглеводородна група с права или разклонена верига, или група обхващаща наситен въглеводороден остатък с права или разклонена верига и един ненаситен въглеводороден остатък. Когато R6 е заместена алкилова зо група, точката на присъединяване на R6 е през наситен въглеводороден остатък.
Когато R6 е заместена наситена въглеводородна група, наситената въглеводородна група може да бъде по избор заместена с циклоалкилова група, хетероцикPCT/US00/32621
BG-PA-106754 лоапкилова група, арилна група, хетероарилна група, алкокси група, арилокси група, алкилтио група, арилтио група, в които всеки техен алкилов, циклоалкилов, арилен, хетероциклоалкилов или хетероарилен остатък може да бъде по избор заместен. Когато R6 се състои от наситен въглеводороден остатък и ненаситен въглеводороден остатък, наситеният въглеводороден остатък може да бъде свързан към един ненаситен въглеводороден остатък, съдържащ една или повече двойни връзки или тройни връзки, крайните позиции на които могат да бъдат заместени от заместителите, описани по-горе, или могат да съдържат допълнителни наситени въглеводородни остатъци с права или разклонена верига. За предпочитане, ненаситеният въглеводороден остатък съдържа една двойна или една тройна връзка, крайната позиция (и) на които може по избор да съдържа наситен въглеводороден остатък с права или разклонена верига. За предпочитане, ако ненаситеният въглеводороден остатък съдържа двойна връзка, и двете крайни позиции на двойната връзка съдържат наситен въглеводороден остатък с права или разклонена верига. В особено предпочитани изпълнения, R6 е Н или заместена или незаместена нисша алкилова, арилалкилова, хетероарилалкилова, циклоалкилалкилова група, или група, съдържаща правоверижен наситен въглеводороден остатък и ненаситен въглеводороден остатък. За предпочитане, R6 е Н, метил, заместен метил, етил, н-пропил, нбутил, втор.-бутил, 2-пропин-1-ил,
З-метил-З-бутен-1-ил, -метилцикпохексил, заместен или незаместен -метилтиенил или заместен или незаместен бензил, в който фениловият остатък на заместения бензил е заместен с един или повече заместители независимо избрани от нисш алкил, нисш алкокси, хидрокси, амино, алкиламино или диапкиламино, или халоген и тиениловият остатък на заместения -метилтиенил е заместен с един или повече заместители, независимо избрани от нисш алкил, нисш алкокси, хидрокси, амино, алкиламино или диалкиламино, или халоген. Когато R6 е заместен метил, метиловият (метиленов) остатък може да бъде заместен с алкокси група, арилокси група, алкилтио група или арилтио група. Най-предпочитано, R6 е Н, етил, 2пропин-1-ил, -метилциклохексил, или заместен или незаместен бензил, в който фениловият остатък на заместения бензил е заместен с един или повече заместители, независимо избрани от нисш алкил, нисш алкокси и халоген.
PCT/US00/32621
BG-PA-106754
В предпочитаните изпълнения на съединенията, пролекарствените средства, фармацевтично приемливите соли, фармацевтично активните метаболити или фармацевтично приемливите солвати от това изобретение Rb и R9 са, както са дефинирани по-горе и m е 1, и р е 1 или 2 (т.е., присъстват и А2, и А3) или когато р е 0, m е 5 0 (т.е., отсъстват и А2, и А3). По-предпочитано, в Rb и R9, когато m е 1 и р е 1 или 2,
А2 и А3 са и двата C(Rh)(R) или C(RU)(R15), съответно. По-предпочитано, когато m е 1, ре 1.
В особено предпочитани изпълнения с формули l-a, l-b, l-c, l-d и l-e R9 е избран ot-CH2CH2C(O)NH2; -СН2СН2С(О)МН-алкил; -CH2NHC(O)CH3; и
, където η е 1 или 2. За предпочитане, R9 е
В предпочитаните изпълнения на съединенията, пролекарствените средства, фармацевтично приемливи соли, фармацевтично активни метаболити или фармацевтично приемливи солвати от това изобретение, Ζ и Ζ1 са независимо Н, замес15 тен или незаместен алкил, -CO2Rn или -CO2R19, както е подходящо, в които Rn и R'9 са, както са дефинирани по-горе, или Z и Z1, взети заедно с атома, към който те са присъединени, образуват хетероциклоалкилова група, както е дефинирана погоре. В друго полезно изпълнение на съединенията от това изобретение, Z и/или Z1 могат да бъдат -C(S)ORn или -C(S)OR19, където Rn и R19 са, както са дефинирани по2о горе. Такива съединения могат да бъдат получени като се използва процедурата, описана в К. Hartke, et al., Leibigs Ann. Chem., 321-330 (1989) и K. Hartke, et al., Synthesis, 960-961 (1985). За предпочитане, в съединенията c формули l-a, l-b, l-c, Id и l-e, Z и Z1 са независимо H, заместен или незаместен алкил, -CO2R19 или взети заедно с атома, към който те са присъединени, образуват хетероциклоалкилова 25 група, която може да бъде евентуално заместена. По-предпочитано, Z и Z1 са независимо избрани от Н, -СО2Н, заместен или незаместен нисш алкил, -СО2-алкил, СО2-циклоапкил, -СО2-алкиларил (напр., -СО2-бензил), -СО2-алкилхетероарил (напр., -СО2(СН2)ппиридил) или взети заедно с атома, към който те са присъединени, образуват хетероциклоалкилова група, която може да бъде евентуално замесзо тена. Хетероциклоалкиловата група може по избор да съдържа Ο, N, S и/или Р, и може да бъде заместена с един или повече оксо (кето) или тиокето. В предпочитаPCT/US00/32621
BG-PA-106754 ни изпълнения от това изобретение, Z и Z1 не са и двата Н. Най-предпочитано, Z1 е Н или нисш алкил и Z е -СО2Н, заместен или незаместен-СО2-алкил, -СО2алкиларил, -СО2-алкилхетеро-арил, -СО2-циклоалкил или взети заедно с атома, към който те са присъединени, образуват хетероциклоалкилова група, която може да 5 бъде евентуално заместена. Примерни Z групи включват, но не са ограничени до заместени и незаместени -СО2-алкилови групи, които включват алкилови групи с прави и разклонени вериги, такива като етоксикарбонил, трет.-бутоксикарбонил, изопропоксикарбонил, (2,2-диметилпропил)-оксикарбонил и подобни, и които включват арилалкилни и хетероарилапкилови групи с прави и разклонени вериги, ю такива като бензилоксикарбонил, пиридилметиленоксикарбонил и подобни, заместени и незаместени -СО2-циклоалкилови групи като циклобутилоксикарбонил, циклопентилокси-карбонил, циклохексилоксикарбонил, циклохептилоксикарбонил и подобни, или взети заедно със Z1 и и атома, към който са присъединени, образуват
is Предпочитано изпълнение от това изобретение включва стереоизомери на съединенията, предмет на изобретението, имащи формулата:
Друго предпочитано изпълнение от това изобретение включва стереоизомери на съединенията, предмет на изобретението, имащи формулата:
Особено предпочитани изпълнения от това изобретение включват стереоизомери на съединенията, предмет на изобретението, имащи формулата:
PCT/US00/32621
BG-PA-106754
Специфични особено предпочитани изпълнения от това изобретение обхващат съединения с формули 1-а', Ι-b', 1-с', Ι-d' и 1-е’ както следва:
в която R1, R2, R3, R4, R5, R6, R9, Z и Z1 са, както са дефинирани преди;
в която R1, R2, R3, R4, R9, Rx, Z и Z1 са, както са дефинирани преди;
ю в която R4, R5, R6, R9, Ry, Z и Z1 са, както са дефинирани преди;
PCT/US00/32621
BG-PA-106754
в която R4, R5, R6, R9, Ry, Z и Z1 са, както са дефинирани преди; и
в която R4, R5, R6, R9, Ry, Z и Z1 са, както са дефинирани преди.
В особено предпочитани изпълнения с формули Ι-а’ и l-b’, R2 е незаместен или заместен бензилоксикарбонил, арилкарбонил или хетероарилкарбонил, попредпочитано хетероарилкарбонил, където хетероарилният остатък е петчленен хетероцикъл, имащ от един до три хетероатома, избрани от Ο, N и S. Попредпочитано R2 е хетероарилкарбонил, в който хетероарилният остатък е петчле1о нен хетероцикъл имащ поне един азотен хетероатом и поне един кислороден хетероатом (напр., незаместен или заместен 1,2-оксазолил (т.е., изоксазолил), 1,3оксазолил (т.е., оксазолил) или оксадиазолил (1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4оксадиазолил или 1,2,5-оксадиазолил); предпочитани оксадиазолили са незаместен и монометил-заместен 1,2,4-оксадиазолил. В особено предпочитани изпълне15 ния, хетероарилният остатък е 3-изоксазо-лил или 5-изоксазолил, както незаместен, така и заместен с един или два заместителя, избрани от метил и халоген, като хлоро и флуоро са предпочитани хапогенни заместители.
В особено предпочитаните изпълнения с формули 1-а’, Ι-b’, 1-с’, Ι-d' и l-e’, R6e избран от Н или:
PCT/US00/32621
BG-PA-106754
Ft
V CH,
s'CH’
χ o сн3
R в които R може да бъде Н или алкил и R“ може да бъде Н или независимо избран от нисш алкил, нисш алкокси, хидрокси, амино, алкиламино или диалкиламино, и халоген.
Особено предпочитано изпълнение от това изобретение включва съединение имащо формулата:
и негови пролекарствени средства, фармацевтично активни метаболити, и фарма1о цевтично приемливи соли и солвати. Други полезни изпълнения на това изобретение включват всеки стереоизомер или смес от стереоизомери на отбелязаното погоре съединение.
PCT/US00/32621
BG-PA-106754
Един предпочитан стереоизомер на това съединение може да бъде изобразен с формулата:
Друг предпочитан стереоизомер на съединението може да бъде изобразен с формулата:
Особено предпочитан стереоизомер на съединението може да бъде изобразен с формулата:
ю
Предпочитани специфични съединения включват тези от Примерите по-долу, особено:
PCT/US00/32621
BG-PA-106754
PCT/USOO/32621
Μ
BG-PA-106754
PCT/US00/32621
BG-PA-106754
PCT/USOO/32621 a
BG-PA-106754
PCT/US00/32621
BG-PA-106754
PCT/USOO/32621
BG-PA-106754
PCT/USOO/32621
BG-PA-106754
PCT/USOO/32621
BG-PA-106754
Изобретението е насочено също към междинните съединения с формула II, които са полезни в синтеза на някои съединения с формула I:
в която променливите R1, R2, R3, R4 и Rx са, както са дефинирани по-горе, и В е Н, 5 OR24. Когато R1 и/или R2 са независимо подходящи защитни групи за азот, може да бъде използвана всяка подходяща защитна група за азот, известна в областта (виж напр., Greene & Wuts, по-горе). Подходящи R1 и R2 заместители включват, но не са ограничени до, защитни групи за карбамат като алкилоксикарбонил (напр., Вос) и арилоксикарбонил (напр., Cbz или FMOC), апкилоксикарбонили (напр., метилоксию карбонил), алкил или арилкарбонил, заместен алкил, особено арилалкил (напр., тритил (трифенилметил), бензил и заместен бензил) и подобни. За предпочитане, когато R1 и R2 са независимо подходящи защитни групи за азот, подходящи R1 и R2 заместители включват, но не са ограничени до, Вос, Cbz, FMOC, метилоксикарбонил и тритил. Когато R1 и R2 взети заедно са подходяща защитна група за азот, is подходящи R1/R2 заместители включват фталимидо и стабаза (1,2-бис (диалкилсилил)етилен). R24 може да бъде Н или подходяща защитна група за карбоксилен остатък. Подходящи защитни групи за карбоксил са също добре известни в областта, примери на които могат да бъдат намерени в Greene and Wuts, погоре, и включват, но не са ограничени до, защитни групи в които R24 е алкил, за20 местен или незаместен арил, силил заместен с алкил и/или арил (напр., трет,бутилдиметилсилил (TBS)), и подобни.
Изобретението е насочено също към фармацевтично приемливи соли на съединенията с формула II. Предпочитани примери с формула II, полезни като междинни съединения включват следните:
PCT/US00/32621
BG-PA-106754
и техни фармацевтично приемливи соли.
Антипикорнавирусните съединения от това изобретение включват техните
пролекарствени средства, фармацевтично активните метаболити, и фармацевтично приемливите соли и солвати. В предпочитани изпълнения съединенията с формула I, техни пролекарствени средства, фармацевтично приемливи соли и фармацевтично активни метаболити и солвати имат антипикорнавирусна активност, попредпочитано антириновирусна активност, съответстваща на ЕС50 по-малка от, или ю равна на 100 μΜ в Н1-Не1_а клетъчно-културапния анализ. „Пролекарствено средство“ е предназначен да означава съединение, което се превръща при физиологични условия или чрез солволиза или метаболитно, в специфицирано съединение, което е фармацевтично активно. Едно пролекарствено средство може да бъде производно на едно от съединенията от това изобретение, което съдържа остатък, ка15 то например
-СО2Я или -PO(OR)2, който може да бъде разцепен при физиологични условия или чрез солволиза. Може да бъде използван всеки подходящ R заместител, който предоставя фармацевтично приемлив продукт, получен чрез солволиза или разцепване. Едно пролекарствено средство съдържащо такъв остатък, може да бъде полу20 чено съгласно обичайни процедури чрез обработване на съединение от това изобретение съдържащо например амидо, карбоксилна киселина, или хидроксилен остатък с подходящ реагент. „Фармацевтично активен метаболит е предназначен да означава фармакологично активно съединение, получено чрез метаболизъм в тялото на специфицирано съединение. „Фармацевтично приемлива сол е предназна25 чен да означава сол, която запазва биологичната ефективност на свободните киселини и основи на специфицирано съединение и която не е биологично или по друг начин нежелана. Примери на фармацевтично приемливи соли включват сулфати, пиросулфати, бисулфати, сулфити, бисулфити, фосфати, монохидрофосфати, дихидрофосфати, метафосфати, пирофосфати, хлориди, бромиди, йодиди, ацетати,
PCT/US00/32621
BG-PA-106754 пропионати, деканоати, каприлати, акрилати, формиати, изобугирати, капроати, хептаноати, пропиолати, оксалати, малонати, сукцинати, суберати, себацати, фумарати, мапеати, бугин-1,4-диоати, хексин-1,6-диоати, бензоати, хлоробензоати, метилбензоати, динитробензоати, хидроксибензоати, метоксибензоати, фталати, 5 сулфонати, ксиленсулфонати, фенилацетати, фенилпропионати, фенилбутирати, цитрати, лактати, γ-хидроксибутирати, гликолати, тартарати, метан-сулфонати, пропансулфонати, нафтален-1-сулфонати, нафтален-2-сулфонати и манделати. „Солват“ е предназначен да означава фармацевтично приемлива солватна форма на специфицирано съединение, която запазва биологичната ефективност на тако1о ва съединение. Примери на солвати включват съединения от изобретението в комбинация с вода, изопропанол, етанол, метанол, DMSO, етилацетат, оцетна киселина или етаноламин. В случая на съединения, соли или солвати, които са твърди вещества, за специалистите в областта е разбираемо, че съединенията от изобретението, солите и солватите могат да съществуват в различни кристални форми, 15 всички от които са предназначени да бъдат в обхвата на настоящото изобретение и определените формули.
Настоящото изобретение е насочено също към метод за инхибиране активността на пикорнавирусна ЗС протеаза, състоящ се в контактуване на ефективно количество от съединение с формула I или негови фармацевтично приемлива сол, го пролекарствено средство, фармацевтично активен метаболит или солват. Например, активността на пикорнавирусна ЗС протеаза в тъкан на бозайник може да бъде инхибирана чрез прилагане на съединение с формула I или негови фармацевтично приемлива сол, пролекарствено средство, фармацевтично активен метаболит или солват. По-предпочитано, настоящият метод е насочен към инхибиране ри25 новирусната протеазна активност. „Лекуване“ или „лечение“ е предназначен да означава поне смекчаването на болестно състояние в бозайник, такъв като човек, което е облекчено чрез инхибирането активността на една или повече пикорнавирусни ЗС протеази, включително, но не ограничено до човешки риновируси, човешки полиовирус, човешки коксаки вируси, енцефаломиокардитни вируси, менингизо тен вирус и вирус на хепатит А. Методите на лечение за смекчаване на болестно състояние включват използването на съединенията от това изобретение по всеки обичайно приет начин, например като профилактика. Активността на съединенията
PCT/US00/32621
BG-PA-106754 от изобретението като инхибитори на активността на пикорнавирусната ЗС протеаза може да бъде измерена по всеки от подходящите методи, известни на специалистите в областта, включително in vivo и in vitro изследвания. Пример на подходящо изследване за измерване на активността, е антивирусния H1-HeLa клетъчно5 културален анализ, описан тук.
Прилагането на съединенията с формулата I и техните фармацевтично приемливи пролекарствени средства, соли, активни метаболити и солвати, може да бъде осъществено съгласно всеки от общоприетите начини на прилагане, на разположение на специалистите в областта. Илюстративни примери на подходящи на1о чини на прилагане включват орален, назален, парентерален, локален, трансдермален и ректален.
Съединение от изобретението с формула I или негови фармацевтично приемлива сол, пролекарствено средство, активен метаболит или солват, може да бъде прилагано като фармацевтичен състав във всяка фармацевтична форма, приз15 ната от опитния практик като подходяща. Подходящи фармацевтични форми включват твърдо вещество, полутвърдо вещество, течност или лиофилизирани формулировки, като таблетки, прахове, капсули, супозитории, суспензии, липозоми и аерозоли, фармацевтичните състави от изобретението могат също да включват подходящи ексципиенти, разредители, пълнители и носители, а така също други го фармацевтично активни агенти, в зависимост от целеното използване или начин на приложение. В предпочитани изпълнения, фармацевтичните състави от изобретението се доставят орално или интраназално във формата на суспензии. Желани методи за получаване на подходящи фармацевтични форми на фармацевтичните състави могат да бъдат рутинно определени от специалистите в областта. Напри25 мер, фармацевтични препарати могат да бъдат приготвени като се следват обичайни техники за фармацевтичния химик, включващи етапи като смесване, гранулиране и пресоване, когато е необходимо за таблетни форми, или смесване, пълнене и разтваряне на ингредиентите, когато е подходящо, до получаване на желаните продукти за орално, парентерално, локално, интравагинално, интраназално, зо интрабронхиално, интраокулярно, интрааурално и/или ректално приложение.
Във фармацевтичните състави могат да бъдат използвани твърди или течни фармацевтично приемливи носители, разредители, пълнители или ексципиенти.
PCT/US00/32621
BG-PA-106754
Примерни твърди носители включват нишесте, лактоза, калциев сулфат дихидрат, тера алба, захар, талк, желатин, пектин, акация, магнезиев стеарат и стеаринова киселина. Примерни течни носители включват сироп, фъстъчено масло, маслиново масло, физиологичен разтвор и вода. Носителят или разредителят могат да включ5 ват подходящо вещество с удължено освобождаване като глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, самостоятелно или с восък. Когато е използван течен носител, препаратът може да бъде във формата на сироп, еликсир, емулсия, мека желатинова капсула, стерилна инжекционна течност (напр., разтвор) или неводна или водна течна суспензия. Една доза от фармацевтичния състав съдържа поне те1о рапевтично ефективно количество от активното съединение (т.е., съединение с формула I или негови фармацевтично приемлива сол, пролекарствено средство, активен метаболит или солват) и за предпочитане е съставена от една или повече фармацевтични единични дози. Избраната доза може да бъде приложена на бозайник, например пациент човек, нуждаещ се от лечение, медиирано чрез инхиби15 ране активността на пикорнавирусна ЗС протеаза, по всеки известен или подходящ метод за прилагане на дозата, включително: локално, например, като мехлем или крем; орално; ректално, например като супозиторий; парентерално чрез инжекция; или непрекъснато чрез интравагинапна, интраназална, интрабронхиална, интрааурална или интраокулярна инфузия. „Терапевтично ефективно количество го е предназначено да означава количеството на агента от изобретението, което, когато е приложено на бозайник нуждаещ се от него, е достатъчно да постигне лечение за болестни състояния, облекчавани чрез инхибирането на активността на една или повече пикорнавирусни ЗС протеази, такива като човешки риновируси, човешки полиовирус, човешки коксаки вируси, енцефаломиокардитни вируси, ме25 нинговирус и вирус на хепатит А. Количеството от дадено съединение от изобретението, което ще бъде терапевтично ефективно ще варира в зависимост от такива фактори като отделното съединение, болестното състояние и неговата тежест, самоличността на нуждаещия се бозайник, което количество може да бъде рутинно определено от специалистите.
PCT/USOO/32621 ш*и
BG-PA-106754
Общи синтезни методи
За предпочитане, съединенията от изобретението с формули I и II се получават по методите от настоящото изобретение, включително Общите методи пока5 зани по-нататък. Когато стереохимията не е специфицирана в химичните структури, може да бъде използван който и да е стереоцентър. Въпреки че няколко междинни съединения са описани и изобразени като 2-хидроксипиридини, разбираемо е, че такива обекти могат също да съществуват като съответните 2-пиридонови тавтомери. Прилагат се също следните съкращения: Вос (mpem.-бутоксикарбонил), Ас ю (ацетил), Cbz (бензилоксикарбонил), DM В (2,4-диметоксибензил), TBS (трет,бутилдиметилсилил), TBDPS (mpem.-бутилдифенилсилил), Ms (метансулфонат), Ts (толуенсулфонат), Вп (бензил) и Тг (трифенилметил).
Общ метод 1
PCT/US00/32621
BG-PA-106754
В Общ метод 1, аминокиселина А (търговски достъпна или получена по методи, описани в химическата литература), където Р1 е подходяща защитна група за аминова функционалност (напр., Cbz, Вос или Ас) и Р2 е подходяща защитна група 5 за амидния азот (напр., Тг), се трансформира редуктивно в алкохол В. Съединение
В впоследствие се превръща в съединение С, където Р3е подходяща защитна група за алкохолна функционалност (напр., TBS). В този момент, Р! защитната група присъстваща в С се отстранява и полученият амин или негова сол (непоказана) се
PCT/US00/32621
И
BG-PA-106754
подлага на реакция за образуване на амидна връзка с подходяща ахидроксикарбоксилна киселина (която включва R6 и в която R7 е Н; също непоказана), до получаване на междинното съединение D. Алкохолната функционалност присъстваща в D след това се превръща в подходяща отцепваща се група (напр., 5 мезилат, тозилат) Е и се свързва с 2-хидроксипиридин F (който включва R^ R2, R3,
R4 и R5) до получаване на междинното съединение G. За отбелязване е, че R1 и R2 остатъците, присъстващи в F могат да бъдат подходящи защитни групи за аминната функционалност. Р3 защитната група впоследствие се отстранява от G и полученият алкохол (Н) се окислява до съответния алдехид (непоказан) и подлага на реакция ю за образуване на олефин до получаване на междинното съединение I (което включва R-n, Z и ZJ. Р2 защитната група присъстваща в I след това се отстранява до получаване на продукт J. Ако R-, и/или R2 е/са отначало защитна група за аминова функционалност, той/те може да бъде отстранен от междинните съединения G, Н или I, или продукта J, и заместен с различен R1 и/или R2 заместител до получаване is на алтернативни междинни съединения G, Н или I или продукти J.
PCT/US00/32621
BG-PA-106754
Общ метод 2
В Общ метод 2, аминоапкохол К (получен по методи, описани в химическата литература), който включва R9 и в който R10 е Η, ΡΊ е подходяща защитна група за аминна функционалност (напр., Cbz, Вос или Ас) и Р2 е подходяща защитна група за амидния азот (напр., DMB), е превърнат в съединение L, където Р3 е подходяща защитна група за алкохолна функционалност (напр., TBDPS). След това Pi защитPCT/US00/32621
BG-PA-106754 ната група присъстваща в L се отстранява и полученият амин или негова сол (непоказана) се подлага на реакция за образуване на амидна връзка с подходяща α-хидроксикарбоксилна киселина (която включва R6, и в която R7 е Н; също непоказана) до получаване на междинното съединение М. Алкохолната функционалност 5 присъстваща в М след това се превръща в подходяща отцепваща се група (напр., мезилат, тозилат) N и се свързва с 2-хидроксипиридин F (който включва Rn R2, R3, R4 и R5) до получаване на междинното съединение 0. За отбелязване е, че R.J и R2 остатъци, присъстващи в F могат да бъдат подходяща защитна група за аминова функционалност. Р3 защитната група впоследствие се отстранява от 0 и полученият ю алкохол (Р) се окислява до съответния алдехид (непоказан) и подлага на реакция за образуване на олефин до получаване на междинното съединение Q (което включва Rn, Z и ZJ. След това Р2 защитната група присъстваща в Q се отстранява до получаване на продукт R. Ако Rr и/или R2 е/са първоначално защитна група за аминова функционалност, той/те може да бъде отстранен от междинните съедине15 ния 0, Р или Q или продукта R и заместени с различен R1 и/или R2 заместител, до получаване на алтернативни междинни съединения 0, Р или Q или продукти R.
Общ метод 3
PCT/US00/32621
BG-PA-106754
Ο
HO^JL γ OH Re
S
O
HO___Д.
γορ4 Re
T
V
W + AA
J
R
Алтернативен метод за получаване или на продукт J, или на продукт R, е илюстриран в Общ метод 3. α-Хидроксикарбоксилна киселина S (или търговски достъпна, или получена по методи, описани в химическата литература) която 5 включва R6 и в която R7 е Н, се превръща в α-хидроксиестер Т, в който Р4 е подхоPCT/US00/32621
BG-PA-106754 дяща защитна група за карбокси-киселинната функционална група (напр., метил, бензил или mpem.-бутил). Алкохолната функционалност присъстваща в Т след това се превръща в подходяща отцепваща се група (напр., мезилат, тозилат, трифлат) U и се свързва с 2-хидроксипиридин F (който включва R^ R2, R3, R4, и R5) до получаване на междинното съединение V. За отбелязване е, че R1 и R2 остатъците присъстващи в F, могат да бъдат подходяща защитна група за аминова функционалност. Р4 защитната група впоследствие се отстранява от V до получаване на карбоксилна киселина W. Независимо, междинните съединения X и Z (получени по методи, описани в химическата литература) които включват R^, Z и Z1 и в които Р1 е подходяща защитна група за аминова функционалност (напр., Cbz, Вос или Ас) и Р2 е подходяща защитна група за амидния азот (напр., Тг), се превръщат в съответните амини Y и АА (или техни соли), съответно. Амините АА и Y след това се свързват с карбоксилната киселина W до получаване на междинното съединение I и продукта R съответно. Р2 защитната група присъстваща в междинното съединение I впоследствие се отстранява до получаване на продукта J. За отбелязване е, че макар и да не е изобразен в Общия метод 3, лактамният азот присъстващ в междинното съединение X, може да бъде защитен с подходяща защитна група (напр., DMB). Ако в X присъства такъв остатък, той може да бъде отстранен след свързване на W с Y до получаване на продукт R.
Общ метод 4
PCT/US00/32621
BG-PA-106754
«г
h
В Общ метод 4 е илюстриран метод за получаване на бициклени продукти k и I. Така, подходящ пиридин g (който включва R1f R2, R3, и R4 и който може да бъде евентуално заместен с Rx, както е показано) (пример на който може да бъде полу5 чен както е описано в Специфичен метод 7 по-нататък), в който Рп и Р12 са защитни групи за алкохолна функционалност (напр., силилов етер, метил) се подлага на последователност от вътрешномолекулна циклизация/отстраняване на защитата, в която и двата Р„ и Р12 се отстраняват до получаване на пиридон h. За отбелязване е, че R-, и R2остатъци, присъстващи в g могат да бъдат подходяща защитна група за ю аминова функционалност (напр., Cbz). Алкохолният остатък, присъстващ в h, след това се окислява до съответната карбоксилна киселина i. Това окисляване може да бъде осъществено през алдехидно междинно съединение (непоказано). Карбоксилната киселина i след това независимо се свързва с амини АА и Y (или техни соли) (получена, както е описано в Общ метод 3 по-горе) до получаване на междин15 ното съединение j и продукт I, съответно. Р2 защитната група присъстваща в междинно съединение j впоследствие се отстранява до получаване на продукт к. За отбелязване е, че макар и да не е изобразен в Общ метод 4, лактамният азот присъстващ в междинно съединение Y може да бъде защитен с подходяща защитна група (напр., DM В). Ако такъв остатък присъства в Y, той може да бъде отстранен
PCT/US00/32621
BG-PA-106754 след свързване на i с Y до получаване на продукт I. В допълнение, ако R1 и/или R2 е/са първоначално защитна група за аминова функционалност, той/те може да бъде отстранен от междинните съединения g, h, i или j, или продуктите k или I, и заместени с различен Rt и/или R2 заместител до получаване на алтернативни междинни съединения g, h, i или j, или продукти k или 1.
Общ метод 5
Алтернативен метод за получаване на специфичен тип междинно съединение е илюстриран в Общ метод 5. Така, сулфонът m (който може да бъде получен по метода, описан в Org. Lett. 1999, 7, 83), в който Rx е/са Н и Р13 е подходяща заPCT/US00/32621
BG-PA-106754 щитна група за карбоксикиселинната функционалност (напр., метил, етил, бензил или mpem.-бугил естер) се трансформира в диазо съединение п. Това междинно съединение се подлага на катализирана с родий реакция на циклизация включваща фенилвинил сулфон до получаване на междинното съединение о (в което R3 е 5 Н). Хидроксилната група, присъстваща в о се превръща в съответния трифлуорометан сулфонат (OTf) Р и това междинно съединение по-нататък се превръща в амина R през имина q. Аминът присъстващ в R се дериватизира с подходящ остатък до получаване на междинното съединение s (което съдържа R2 функционалната група и в което Ri е Н). Междинно съединение s се подлага на реакция на десулфориране ю до получаване на междинното съединение t и защитата на това съединение се отстранява до получаване на карбоксилната киселина i (в която R^ R3, R4 и Rx са Η). Алтернативно, защитата на междинното съединение s може да бъде отстранена до получаване на карбоксилната киселина и (в която R1( R3 и Rx са Н), която може да бъде използвана вместо i в Общ метод 4 по-горе.
is Общ метод 6
PCT/US00/32621
BG-PA-106754
η
V
В Общ метод 6 е илюстриран допълнителен метод за получаване на междинните съединения, свързани с i. Така, диазо съединението η (получено в Общ метод 5 по-горе), в което Rxe/ca Н и в който Р13 е подходяща защитна група за карбокси5 киселинната функционалност (напр., метил, етил, бензил или трет.-бутил естер),
PCT/US00/32621
BG-PA-106754 се подлага на катализирана с родий реакция на циклизация включваща нитроетилен до получаване на междинното съединение v (в което R3 е Н). Хидроксилната група присъстваща във v се превръща в съответния трифлуорометансулфонат (OTf) w и това междинно съединение по-нататък се превръща в амина у през имина х.
Аминът присъстващ в у се дериватизира с подходящ остатък до получаване на междинното съединение z (което съдържа R2 функционалната група и в което R! е Н). Междинното съединение z се редуцира до получаване на междинното съединение аа и това съединение се превръща в междинно съединение bb, в което X е халоген. Защитата на междинното съединение bb впоследствие се отстранява до получаваю не на карбоксилната киселина сс. Ако се желае, междинното съединение аа може също да бъде превърнато в междинно съединение t (Общ метод 5 по-горе). Алтернативно, междинното съединение аа се превръща в междинно съединение dd, защитата на което впоследствие се отстранява до получаване на карбоксилната киселина ее. Алтернативно, междинното съединение аа се превръща в междинно съ15 единение ff, в което R е алкил, ацил, сулфонил или ацилокси. Защитата на междинното съединение ff впоследствие се отстранява до получаване на карбоксилната киселина gg. Всяка от карбоксилните киселини сс, ее и gg може да бъде използвана вместо i в Общ метод 4 по-горе.
Общ метод 7
PCT/US00/32621
BG-PA-106754
I
I
I j
j
Един допълнителен метод за получаване на междинните съединения, свързани с i, е илюстриран в Общ метод 7. Така, диазо съединението η (получено в Общ метод 5 по-горе) в което Rx е/са Н, и в който Р13 е подходяща защитна група за 5 карбоксикиселинната функционалност (напр., метил, етил, бензил или трет.бутил естер) се подлага на катализирана с родий реакция на циклизация включваща акрилатни естери или винил кетони до получаване на междинното съединение hh (в което R3 е Н и Z2 е алкил, арил, алкокси и бензилокси). Хидроксилната група, присъстваща в hh се превръща в съответния трифлуорометан сулфонат (OTf) ii и то1о ва междинно съединение по-нататък се превръща в амина kk през имина jj. Аминът присъстващ в kk се дериватизира с подходящ остатък до получаване на междинното съединение II (което съдържа R2 функционалната група и в което R1 е Н). Междинното съединение II впоследствие се подлага на отстраняване на защитата до
PCT/US00/32621
BG-PA-106754 получаване на карбоксилната киселина mm, която може да бъде използвана вместо ί в Общ метод 4 по-горе. Във всяка точка на горната последователност, ако Ζ2 е алкокси или бензилокси, той може да бъде заместен с хидроксилна функционалност. Получената карбоксилна киселина може впоследствие да бъде прегрупирана в съответния амин, като се използват установени методи и амин-съдържащите междинни съединения могат да бъдат използвани както е изобразено в Общ метод 6. Например, междинното съединение II (когато Ζ2 е ОН), може да бъде прегрупирано до междинно съединение аа (Общ метод 6).
Общ метод 8
ОРп
Още един друг метод за получаване на междинното съединение II, е изобразен в Общ метод 8. Така, натриевата сол на α-дехидроаланиново производно пп (което включва R2, и в което R4 е Н) (която сол е или търговски достъпна, или може да бъде получена от серин по множество техники, описани в литературата) се кон15 дензира с междинно съединение оо (което може да бъде получено както е описано в Tetrahedron Lett. 1989, 30, 3621) в което Rx е/са Н и Р13 е подходяща защитна група за карбокси-киселинната функционалност (напр., метил, етил, бензил или трет,бутил естер), и в което Z2 е алкил, арил, алкокси или бензилокси до получаване на междинното съединение рр. Междинното съединение рр впоследствие се окислява
PCT/US00/32621
BG-PA-106754 (по множество литературни методи) до получаване на междинното съединение II, което може да бъде използвано както е описано по-горе в Общ метод 7.
Общ метод 9
Алтернативен метод за получаване на междинното съединение ζ (от Общ метод 6 по-горе) е изобразен в Общ метод 9. Така, нитро съединението qq (получено по аналогия с метода, описан в: J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1998,1113) което включва R2, и в което R,eH, а Р14е подходяща защитна група за карбокси-
киселинната функционалност (напр., метил или етил), се кондензира с междинно ю съединение гг (получено съгласно: <7. Heterocyclic Chem. 1992, 29,1285), в което Rx е/са Н и Р13 е подходяща защитна група за карбоксикиселинната функционалност (напр., метил, етил, бензил или mpem.-бутил), до получаване на междинното съединение ss. Междинното съединение ss впоследствие се окислява (по множество литературни методи) до получаване на междинното съединение ζ, което може да и бъде използвано както е описано по-горе в Общ метод 6.
Общ метод 10
PCT/US00/32621
BG-PA-106754
Общ метод 10 изобразява получаването на бицикления пирол w, като се излиза от алдехида tt, получен съгласно процедурата, описана в Smith, К. М., J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1973, P. 516. Съединението се подлага на условия на 5 редуктивно аминиране с амин до получаване на съединение uu. Карбоксикиселинната защитна група Р16 се отстранява и получената киселина се кондензира вътрешномолекулно с вторичния амин до получаване на бицикъла w. Това бициклено съединение може да бъде свързано до амин Y или АА съгласно метода, описан в Общия Метод 3.
ю
Специфични методи
Следващите специфични методи могат също да бъдет използвани за получаване на някои от съединенията, описани в това изобретение.
Специфичен метод 1
PCT/US00/32621
BG-PA-106754
Специфичен метод 1 описва получаването на специфично съединение Л (съединение 5). Така, търговски достъпна аминокиселина А1 бе редуцирана до алкохол В1, който от своя страна бе превърнат в съединение С1. Cbz остатъкът, присъстващ в С1 бе отстранен чрез хидрогениране и полученият амин (непоказан) бе свързан с D-3-фенилмлечна киселина (търговски достъпна) до получаване на меж
PCT/US00/32621
BG-PA-106754 динното съединение D1. Това последно съединение впоследствие бе трансформирано до съответния метансулфонат (мезилат) (Е1) и бе свързано с натриевата сол на 2-хидроксипиридин F1 до получаване на междинното съединение G1. 2Хидроксипиридинът F1 бе получен от търговски достъпен 2-хидрокси-З5 нитропиридин чрез редукция и последваща Вос-защита на получения амин. Силиловата защитна група, присъстваща в G1 бе отстранена и така полученият алкохол (Н1) бе окислен до съответния алдехид (непоказан) и подложен на реакция за образуване на олефин до получаване на междинното съединение 11. След това Вос остатъкът, съдържащ се в И термично бе отстранен и полученият амин (непоказан) ю бе дериватизиран с търговски достъпен 5-метилизоксазол-З-карбонил хлорид до получаване на междинното съединение 12. Тритиловата защитна група, присъстваща в 12 впоследствие бе отстранена при киселинни условия до завършване на получаването на специфично съединение J1 (съединение 5).
Специфичен метод 2
PCT/US00/32621
BG-PA-106754
Μ 01
Специфичен метод 2 описва получаването на специфично съединение R1 (съединение 20). Така, алкохолът К1 (получен, както е описано в Dragovich, et al.,7. Med Chem. 1999, 42,1213) бе защитен до получаване на междинното съединение L1. 5 Вос защитната група присъстваща в L1, бе отстранена при киселинни условия и получената амино сол (непоказана) бе свързана с (2/?)-3-(4’-флуорофенил)-2хидроксипропионова киселина (S1, получена както е описано в Специфичен метод 3 по-долу) до получаване на междинното съединение М1. Това последно съедине
PCT/US00/32621
BG-PA-106754 ние впоследствие бе превърнато до съответния метансулфонат (мезилат) (N1) и бе свързано с натриевата сол на 2-хидроксипиридин F2 до получаване на междинното съединение 01. 2-Хидроксипиридин F2 бе получен от търговски достъпен 2хидрокси-3-нитропиридин чрез редукция и последваща дериватизация на получе5 ния амин с търговски достъпен 5-метилизоксазол-З-карбонилхлорид. Силиловата защитна група присъстваща в 01 бе отстранена и така полученият алкохол (Р1) бе окислен до съответния алдехид (непоказан), и подложен на реакция за образуване на олефин до получаване на междинното съединение Q1. Защитата с DMB остатъка, съдържащ се в Q1, след това бе отстранена до завършване получаването на ю специфично съединение R1 (съединение 20).
Специфичен метод 3
PCT/US00/32621
BG-PA-106754
Специфичен метод 3 описва получаването на специфично съединение R2 (съединение 23). Така, защитата на търговски достъпен Boc-D-(4-F)Phe-OH бе отстранена при киселинни условия и получената амино сол бе подложен на процес на 5 диазотиране/заместване до получаване на (2В)-3-(4'-флуорофенил)-2хидроксипропионова киселина (S1). Това вещество впоследствие бе подложено на превръщане в съответния трифлуорометан сулфонат (трифлат) U1 през метиловия
PCT/US00/32621
BG-PA-106754 естер Т1 и бе свързано с натриевата сол на 2-хидроксипиридина F3 до получаване на междинното съединение V1. 2-Хидроксипиридинът F3 бе получен от търговски
достъпен 2-хидрокси-З-нитропиридин чрез редукция и последваща дериватизация на получения амин с 5-хлороизоксазол-З-карбонилхлорид (получен, както е описа5 но в експерименталната част на това съчинение). Метиловият естер присъстващ във V1 впоследствие бе хидролизиран в основни условия и получената карбоксилна киселина (W1) бе свързана с амин Y1 (или негова сол) до завършване получаването на специфично съединение R2 (съединение 23). Аминът Y1 (или негова сол) бе получен чрез отстраняване на защитата на междинно съединение Х1 (получено по на1о чин, аналогичен на този, описан в Baldwin et al., J. Org. Chem. 1971,56,1441).
Специфичен метод 4
PCT/USOO/32621
BG-PA-106754
Специфичен метод 4 описва получаването на специфично съединение J2 (съединение 24). Така, (2Я)-3-(4'-флуорофенил)-2-хидроксипропионова киселина (S1, получена както е описано по-горе в Специфичен метод 3), бе превърната в съ
PCT/US00/32621
BG-PA-106754 ответния трифлуорометан сулфонат (трифлат) U2 през бензиловия естер Т2 и бе свързана с натриевата сол на 2-хидроксипиридина F4 до получаване на междинното съединение V2. 2-Хидроксипиридинът F4 бе получен от търговски достъпен 2хидрокси-3-нитропиридин чрез редукция и последваща дериватизация на получе5 ния амин с трифлуорооцетен анхидрид. Бензиловият естер присъстващ във V2 впоследствие бе отстранен чрез хидрогениране и получената карбоксилна киселина (W2) бе свързана с амин АА1 (или негова сол) до получаване на междинното съединение I3. Тритиловата защитна група присъстваща в I3 бе отстранена след това при киселинни условия до завършване получаването на специфично съединение J2 ю (съединение 24). Аминът АА1 (или негова сол) бе получен чрез отстраняване на защитата от междинно съединение Z1 (получено както е описано в Dragovich, et al. J. Med. Chem. 1998, 41, 2806).
Специфичен метод 5
PCT/US00/32621
BG-PA-106754
Специфичен метод 5 описва получаването на специфично съединение R3 (съединение 26). Така, търговски достъпен mpem.-бутилов (А)-2-хидроксибутират (ТЗ) бе превърнат в съответния трифлуорометан сулфонат (трифлат) U3 и бе свър5 зан с натриевата сол на 2-хидроксипиридин F2 (получен, както е описано в Специфичен метод 2 по-горе) до получаване на междинното съединение V3. трет.Бутиловият естер, присъстващ във V3, бе хидролизиран впоследствие при киселинни условия и получената карбоксилна киселина (W3) бе свързана с амин Y2 (или негова сол) до завършване получаването на специфично съединение R3
PCT/US00/32621
ΜΗΗΙΙΜΜ·Ι
BG-PA-106754 (съединение 26). Аминът Y2 (или негова сол) бе получен чрез отстраняване защитата на междинното съединение Х2, получено съгласно метода, разкрит в съвместно разглеждана, US временна патентна заявка № 60/150 358, подадена на 24.08.1999г., разкритието от която е включено тук чрез позоваване.
Специфичен метод 6
U
ТЗ
W4
V4
Специфичен метод 6 описва получаването на специфично съединение R4 (съединение 29). Така, трифлуорометан сулфонат (трифлат) U3 (получен както е описано в Специфичен метод 5 по-горе) бе свързан с натриевата сол на 2
PCT/US00/32621
BG-PA-106754 хидроксипиридин F3 (получен, както е описано в Специфичен метод 3 по-горе) до получаване на междинното съединение V4. mpem.-Бутиловият естер, присъстващ във V4, бе хидролизиран впоследствие при киселинни условия и получената карбоксилна киселина (W4) бе свързана с амин Y3 (или негова сол) до завършване по5 лучаването на специфично съединение R4 (съединение 29). Аминът Y3 (или негова сол) бе синтезиран от алкохола К1 (получен, както е описано в Dragovich, et al., J.
Med Chem. 1999, 42,1213) по следния метод. Алкохолът К1 бе окислен до съответния алдехид (непоказан) и подложен на реакция за образуване на олефин до получаване на междинното съединение ХЗ. Защитата с DM В остатъка, съдържащ се в ХЗ ф ю след това бе отстранена до получаване на междинното съединение Х4 и това вещество бе подложено на отстраняване на защитата при киселинни условия до получаване на амина Y3 (или неговата сол).
Специфичен метод 7
PCT/US00/32621
BG-PA-106754
Специфичният метод 7 описва получаването на специфично съединение к! (съединение 36). Така дианионът на търговски достъпен 2-хидрокси-6метилникотинонитрил бе превърнат в междинното съединение а1 по методи, сродни с тези, описани в литературата (DeJohn, D.; Domagala, J. М.; Kaltenbronn,
PCT/US00/32621
BG-PA-106754
J. S.; Krolls, U., J. Heterocyclic Chem. 1983, 20, 1295). Нитрилната функционалност присъстваща в това междинно съединение след това бе превърната в съответната карбоксилна киселина с1 през първичния амид Ь1. Междинното съединение с1 бе подложено на прегрупиране на Куртиус и полученият изоцианат бе уловен с бензи5 лов алкохол до получаване на карбамата d1. Хидроксилният остатък съдържащ се в d1 селективно бе метилиран и полученият метилов етер (е1) бе подложен на реакция на асиметрично дихидроксилиране, до получаване на диола f1. Тази реакция на асиметрично дихидроксилиране може да бъде осъществена като се използват множество търговски и не-търговски хирални добавки. Първичният хидроксилен ос1о татък съдържащ се в f 1, бе защитен селективно като съответния трет.бугилдиметилсилилов етер (д1). Това междинно съединение бе обработено с трифлуорометан-сулфонов анхидрид в присъствието на 2,6-диметилпиридин при ниска температура, последвано от излагане на тетрабутиламониев флуорид до осъществяване на: (i) вътрешномолекулна циклизация и (ii) отстраняване защитата на сили15 ловия етер до получаване на алкохол hi. Алкохолът hi бе окислен до съответния алдехид (непоказан) и това междинно съединение по-нататък бе окислено до съответната карбоксилна киселина И. Киселината И бе свързана с амина АА1 (или негова сол) до получаване на междинното съединение j1. Тритиловата защитна група присъстваща в j1, бе отстранена след това при киселинни условия до завършване го получаването на специфично съединение к1 (съединение 36). Аминът АА1 (или негова сол) бе получен чрез отстраняване защитата на междинно съединение Z1 (получено, както е описано в Dragovich, et al. J. Med. Chem. 1998, 41,2806).
Специфичен метод 8
PCT/US00/32621
BG-PA-106754
Специфичен метод 8 описва получаването на специфични съединения И и 12 (съединения 37 и 39, съответно). Така Cbz остатъкът, присъстващ в междинно съединение д1 (получено, както е описано в Специфичен метод 7 по-горе), бе отстра5 нен и полученият амин (непоказан) бе дериватизиран с търговски достъпен 5метилизоксазол-3-карбонил хлорид до получаване на междинното съединение д2. Това междинно съединение бе превърнато в специфично съединение И (съединение 37) чрез процес, аналогичен на този описан в Специфичен метод 7 за превръщането на междинно съединение д1 в междинно съединение j1 като се из1о ползва амина Y2 (Специфичен метод 5), където е подходящо. По време на този процес също бе създадено случайно малко количество от междинно съединение i3. Това междинно съединение бе превърнато в специфично съединение 12 (съединение 39) чрез процес, аналогичен на този описан в Специфичен метод 7 за
PCT/US00/32621
BG-PA-106754 превръщането на междинно съединение д1 в междинно съединение j1, като се използва амина Y2 (Специфичен метод 5), където е подходящо.
Специфичен метод 9
ме
Специфичен метод 9 описва синтеза на бициклен пирол. Алкохолът ml бе окислен с 2-йодоксибензоена киселина до получаване на алдехид п1, след това редуктивно аминиран с фенилаланин метилов естер и натриев цианоборохидрид до получаване на амина о1. Трет.-бутил-защитната група селективно бе отстранена и получената аминокиселина бе циклизирана с DCC-HOBT до получаване на Р1. ю Метиловият естер бе разцепен с литиев хидроксид до получаване на киселината q1. Защитата на Вос-защитения етилов естер на 4в-амино-5-(2-оксо-пиролидин-38ил)-пент-2(транс)-енова киселина Х2 бе отстранена с HCI, после свързана с киселина q1, като се използва HATU, до завършване получаването на съединение 43.
PCT/USOO/32621
BG-PA-106754
ПРИМЕРИ
По-долу са изложени примери на процесите, използвани за получаване на няколко от съединенията с формули I и II. Структурите на съединенията от следващите примери бяха потвърдени с един или повече от следните методи: ядрено маг5 нитно резонансна спектроскопия, инфрачервена спектроскопия, елементен анализ и точки на топене. Спектрите от протонния магнитен резонанс (1Н NMR) бяха определени при използване или на Varian UNITYP/l/s 300, или на General Electric QE300 спектрометър, работещ при напрегнатост на полето от 300 мегахерца (MHz). Химичните отмествания са докладвани в части на милион(ррт, δ надолу от тетра10 метилсилан, използван като вътрешен стандарт. Алтернативно 1Н NMR спектрите бяха отнесени към сигналите на остатъчен протен разтворител, както следва: СНС13 = 7.26 ppm; DMSO = 2.49 ppm, C6HD5 =7.15 ppm. Множествеността на пиковете се означава както следва: s, синглет; d, дублет; dd, дублет от дублети; t, триплет; q, квартет; br, широк резонанс; т, мултиплет. Константите на свързване 15 са дадени в херци. Спектрите от инфрачервената абсорбция (IR) бяха получени при използване на спектрометър Perkin-Elmer 1600 серии FTIR. Елементните микроанализи бяха осъществени от Atlantic Microlab Inc., Norcross, GA и дават резултати за елементите, определени в рамките на ±0.4 % от теоретичните стойности, флаш колонната хроматография бе осъществена като се използва Silica gel 60 20 (Merck Art 9385). Аналитичната тънкослойна хроматография (TLC) бе осъществена при използване на предварително покрити листове от Silica 60 F254 (Merck Art 5719). Точките на топене бяха определени на Mel-Temp апарат и не са коригирани. Всички реакции бяха осъществени в херметизирани с преграда колби под леко положително налягане от аргон, освен ако не е отбелязано друго. Всички търговски реа25 генти бяха използвани както са получени от техните съответни доставчици, със следните изключения. Тетрахидрофуранът (THF) бе дестилиран от натриев бензофенон кетил преди използване. Дихлорометанът (СЦС^ бе дестилиран от калциев хидрид преди използване. Et2O се отнася до диетилов етер. DMF се отнася до Ν,Νдиметилформамид. DMSO се отнася до диметилсулфоксид. МТВЕ се отнася до зо mpem.-бутилметилов етер. Други съкращения включват: СН3ОН (метанол), ЕЮН (етанол), EtOAc (етилацетат), DME (етилен гликол диметилов етер), Ас (ацетил), Ме (метил), Ph (фенил), TR (трифенилметил), Cbz (бензилоксикарбонил), Вос (третF6T/US00/32621
BG-PA-106754 бутоксикарбонил), TFA (трифлуорооцетна киселина), DIEA (/V,/Vдиизопропилетиламин), TMEDA (Λ/,Λ/,/УЖ-тетраметилетилендиамин), AcOH (оцетна киселина), Ac2O (оцетен анхидрид), NMM (4-метилморфолин), HOBt (1хидроксибензотриазол хидрат), HATU [О-(7-азабензотриазол-1-ил>А/,Л/,А/',Л/'5 тетраметилурониев хексафлуорофосфат], EDC [1-(3-диметиламинопропил)-3етилкарбодиимид хидрохлорид], DCC (дициклохексил-карбодиимид), DDQ (2,3дихлоро-5,6-дициано-1,4-бензохинон), DMAP (4-диметиламинопиридин), Gin (глутамин), Leu (левцин), Phe (фенилаланин), Phe(4-F) (4-флуорофенилаланин), Vai (вапин), амино-Ala (2,3-диаминопропионова киселина) и (5)-пирол-А1а [(2S’,3’S)-2ю амино-3-(2’-оксопиролидин-3’-ил)-пропионова киселина]. Допълнително, „L представя конфигурацията на срещащите се в природата аминокиселини.
ПРИМЕР 1
Получаване на Съединение 1: Етилов естер на mpaHC-(2’S,4S)-4-[2’-(3“Бензилокси-карбониламино-2“-оксо-2“Н-пиридин-1 “-ил)-3’-фенил15 пропиониламино]-6-карбамоилхекс-2-енова киселина
Получаване на междинното съединение бензилов естер на (2хидроксипиридин-3-ил)карбаминова киселина
Суспензия от 10 % паладий върху въглен (0.20 д) и 2-хидрокси-З20 нитропиридин (3.00 д, 21.4 mmol, 1 екв.) в EtOH (100 mL) бе подложена на налягане от една атмосфера водород за 4 часа. След продухване на реакционния съд с аргон сместа бе филтрувана и филтратът изпарен до получаване на 2-хидрокси-Заминопиридин, който бе използван без допълнително пречистване. Суровият материал бе разбъркан в THF (70 mL) при 23 °C. Добавени бяха бензилхлорофор25 миат (3.37 mL, 23.6 mmol, 1.1 екв.) и Na2CO3 (5.00 g, 47.2 mmol, 2.2 екв.) и реакционната смес бе разбърквана 60 h, след това разредена с EtOAc (250 mL) и промита последователно с наситен NaHCO3 и солев разтвор (50 mL всеки). Органичната ^T/USOO/32621
BG-PA-106754 фаза бе изсушена над MgSO4, филтрувана и концентрирана. Остатъкът бе пречистен чрез флаш колонна хроматография (градиентно елуиране, 3-»5 % СН3ОН в СН2С12) до получаване на междинното съединение от заглавието (3.69 g, 71 %) като бяло твърдо вещество: *Н NMR (CDC13) δ 5.21 (s, 2Н), 6.33 (t, 1Н,
7= 6.8), 7.00 (dd, 1H, J = 6.8,1.6), 7.31-7.43 (m, 5H), 7.80 (s, 1H), 8.12-8.17 (m, 1H),
12.97 (s, 1H).
Получаване на междинното съединение етилов естер на 5-(3бензилоксикарбониламино-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-6-фенил-4-[210 (тритилкарбамоил)етил]хекс-2-енова киселина.
Бензилов естер на (2-хидроксипиридин-3-ил)карбаминова киселина бе превърнат в междинното съединение от заглавието през кондензация с Е1 (виж Пример 5) чрез процес, аналогичен на този описан в Пример 5 за превръщането на F1 в междинно съединение И: *Н NMR (CDC13) δ 1.28 (t, 3H, J= 7.2), 1.55-1.69 (m, 1H),
1.86-2.00 (m, 1H), 2.06-2.23 (m, 2H), 3.12 (dd, 1H, J= 13.6, 7.8), 3.46 (dd, 1H, 7= 13.6,
8.2) , 4.17 (q, 2H, 7= 7.2), 4.43-4.54 (m, 1H), 5.14 (d, 1H, J = 12.1), 5.18 (d, 1H, 7=12.1), 5.49-5.57 (m, 1H), 5.62 (dd, 1H, 7=15.7,1.7), 6.14 (t, 1H, 10 7= 7.3), 6.59-6.75 (m, 3H), 7.08-7.41 (m, 26H), 7.73 (s, 1H), 7.93-7.98 (m, 1H).
Получаване на Съединение 1
Предишното междинно съединение бе превърнато в съединение 1 чрез процес, аналогичен на този описан в Пример 5 за превръщането на I2 в продукта J1 : IR (cm'1) 3298,1713, 1655,1590,1508,1196; ’NMR(CDC13) δ 1.30 (t, ЗН, 7=7.1), 1.651.96 (m,2H), 2.02- 2.19 (m, 2H), 3.15 (dd, 1H, 7= 13.8, 7.6), 3.49 (dd, 1H, 7= 13.8, 8.3),
4.18 (q, 2H, 7= 7.1), 4.42- 4.53 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 5.62-5.81 (m, 4H), 6.28 (t, 1H, 7=
7.2) , 6.66 (dd, 1H, 7= 5.6, 5.4), 7.12-7.40 (m, 12H), 7.81(s, 1H), 7.97-8.04 (m,lH); Анал. СзЛзЛОт 0.25H2O: C,H,N.
PgT/USOO/32621
BG-PA-106754
ПРИМЕР 2
Получаване на 1:1 смес от Съединение 1 (по-горе) и Съединение 2: етилов естер на транс-(2'Р,4§) -4-[2'-(3“-бензилоксикарбониламино-2“-оксо-2“ /7-пиридин5 1 “-ил)-3’-фенилпропиониламино]-6-карбамоилхекс-2-енова киселина
Продуктите от заглавието бяха получени от търговски достъпна (2Я)-2хидрокси-3-фенилпропионова киселина чрез процес, аналогичен на този описан в Пример 22 за превръщането на S1 в продукта R2 при използване на междинните ю съединения бензилов естер на (2-хидроксипиридин-3-ил)карбаминова киселина (Пример 1) и АА1 (Пример 23), където е подходящо: 1Н NMR (CDCI3) (смес от изомери) 51.20 (t, J= 7.0), 1.29 (t, J= 7.2), 1.64-2.25 (m), 3.08 (dd, J= 13.6, 6.4) 3.14 (dd, J = 13.6, 7.8), 3.41-3.52 (m), 4.09 (q, J~ 7.2), 4.18 (q, J= 7.0), 4.39-4.50 (m), 5.16 (s), 5.18 (s), 5.59-5.82 (m), 6.12-6.22 (m), 6.25-6.34 (m), 6.65 (dd, J 15.6, 5.6), 6.70 (dd, J= 15.6, 15 5.3), 7.10-7.41 (m), 7.47-7.58 (m), 7.79-7.86 (m), 7.97-8.07 (m).
® ПРИМЕР 3
Получаване на Съединение 3: етилов естер на mpawc-(2’S,3“’S,4S)-4-[2’-(7“оксо-Г,7“-Дихидропироло[2“,3“-с-пиридин-6“-ил)-3’-фенилпропионил-амино]-5-(2“’20 оксопиролидин-3’-ил)пент-2-енова киселина
ECT/US00/32621
BG-PA-106754
Получаване на междинното съединение етилов естер на (2S)-2-(2’,2’диетилоксиетиламино)-3-фенилпропионова киселина
Разтвор от етилов естер на L-фенилаланин (8.37 д, 46.8 mmol, 1 екв.), бромоацеталдехид диетилацетал (10.6 mL, 70.1 mmol, 1.5 екв.) и DIEA (16.2 mL, 93.4 mmol, 2.0 екв.) в DMF (100 mL) бе нагряван 2 дни при 80 °C. Полученият разтвор бе охладен до 23 °C, поет в хлороформ (200 mL), промит с 10 % воден разтвор на калиев карбонат (Зх 50 mL), изсушен над калиев карбонат и концентриран. Пречистването на остатъка чрез силикагелна хроматография даде 7.4 g (54 %) от продукта.
HNMR(CDC13) 61.13-1.23 (m, 9Н), 2.61 (dd, 1H,J= 11.8, 5.9), 2.78 (dd, 1H,> 11.8,5.9), ♦ 10 2.96-3.03 (m, 2H), 3.46-3.53 (m, 1H), 3.55-3.70 (m, 4H), 4.18 (q, 2H, J= 7.1), 4.57 (t, 1H,
J= 5.5), 7.19-7.33 (m, 5H).
Получаване на междинното съединение етилов естер на (2S)-2-[(2,2диетоксиетил)-(1Н-пирол-2-карбонил)-амино]-3-фенилпропионова киселина
Пирол-2-карбоксилна киселина (0.82 д, 7.41 mmol, 1.42 екв.) в СН2С12 (30 mL) бе обработен с оксалилхлорид (1.0 mL, 11.1 mmol, 2.13 екв.), последван от DMF (1 капка). Реакционната смес бе държана при 23 °C цяла нощ, после бе концентрирана под намалено налягане. Полученото твърдо вещество бе поето в СН2С12 (30 mL) и бе обработено с предишното междинно съединение (1.60 д, 5.2 mmol, 1 екв.) • 20 и колидин (1.96 mL, 14.8 mmol, 2.85 екв.). Полученият разтвор бе държан при 23 °C цяла нощ, после бе поет в EtOAc (100 mL) и промит последователно с наситен воден разтвор на лимонена киселина (20 mL), наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (20 mL) и солев разтвор (2 х 20 mL). Органичният слой бе изсушен над MgSO4, после бе концентриран до получаване на 2.18 g от суровия продукт. Про25 дуктът бе пречистен чрез силикагелна хроматография до получаване на 1.42 g (68 %) ОТ продукта. *Н NMR (CDC13) δΐ.15-1.30 (m, 9H), 3.24 (d, 2H,J- 5.8), 3.75-4.43 (m, 2H), 4.15-4.28 (m, 6H), 4.50-4.57 (m, 1H), 5.05 (dd, 1H, J = 13.6, 5.8), 6.22-6.24 (m, 1H), 6.56-6.59 (m, 1H), 6.94-6.96 (m, 1H), 7.19-7.33 (m, 5H), 9.76 (s, 1H).
Получаване на междинното съединение етилов естер на (2S)-(7-okco-1 ,7дихидропироло[2,3-с]пиридин-6-ил)-3-фенилпропионова киселина
BCT/US00/32621
BG-PA-106754
Разтвор от предишното междинно съединение (1.04 д, 2.59 mmol) в толуен (30 mL) бе обработен с PTSA (5 mg), после нагряван до кипене под обратен хладник 1 h. Разтворът бе поет в EtOAc (100 mL), промит с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (30 mL), после солев разтвор (30 mL), след това концентриран. Пре5 чистването на остатъка чрез силикагелна хроматография даде 0.14 g (18 %) от продукта. Ή NMR (CDC13) δ 1.11 (t, 3H, J= 7.1), 3.25 (dd, 1H, J = 14.2, 9.8), 3.49 (dd, 1H, J = 14.2, 5.7), 4.11 (q, 2H, J= 7.1), 5.57 (dd, 1H, J = 9.6, 5.7), 6.26 (t, 1H, J= 2.3), 6.42 (d, 1H, J= 7.2), 6.70 (d, 1H, J = 7.2), 7.00-7.20 (m, 6H), 10.33 (s, 1H),.
io Получаване на Съединение 3
Разтвор от предишното междинно съединение (0.14 д, 0.45 mmol, 1 екв.) в 1 : 1 1,4-диоксан-вода (5 mL) бе обработен с LiOH-хидрат (28 mg, 0.68 mmol, 1.42 екв.) и нагряван до кипене под обратен хладник 30 min. Полученият разтвор бе поет в етилацетат (50 mL), промит с наситен воден разтвор на лимонена киселина (10 15 mL), последван от солев разтвор (2x15 mL), изсушен над MgSO4, след това изпарен до получаване на 61 mg от съответната киселина. Тя бе поета в DMF (5 mL), обработена с междинно съединение Y2 (Пример 25, 49 mg, 0.22 mmol, 0.48 екв.), DIEA (0.07 mL, 0.43 mmol, 0.95 екв.) и HATU (82 mg, 0.22 mmol, 0.49 екв.), след това държана при 23 °C цяла нощ. Разтворът бе поет в етилацетат (30 mL), промит със 20 солев разтвор (10 mL), после изпарен. Пречистването на остатъка чрез силикагелна хроматография даде 0.12 g (56 %) от продукта като 2 : 1 смес от 2S: 2R диастереомери (Съединения 3 и 4, съответно). Диастереомерите бяха сепарирани чрез препаративна обърнато-фазова HPLC (градиент ацетонитрил-Н2О). Съединение 3: 1HNMR (CDCI3) 51.28 (t, ЗН, J= 7.1), 1.42-1.65 (m, 2Н), 1.90-2.10 (m, 2Н), 2.20-2.35 25 (т,1Н), 2.82-2.95 (m, 1H), 3.05-3.25 (m, 2H), 3.53 (dd, 1H, J= 13.8, 7.8), 4.17 (q, 2H, J=
7.1), 4.45-4.58 (m, 1H), 5.76-5.90 (m, 2H), 6.32 (t, 1H, /=2.1), 6.63 (d, 1H, J= 7.3), 6.696.78 (m, 2H), 7.08-7.35 (m, 7H), 8.11 (d, 1H, J= 7.1), 11.22 (s, 1H).
9CT/US00/32621
BG-PA-106754
ПРИМЕР 4
Получаване на Съединение 4: етилов естер на mpaHC-(2.,R,3tt’S,4S)-A-[2.,-(Jttоксо-1“,7“-дихидропироло[2“,3“-с]-пиридин-6“-ил)-3’-фенилпропионил-амино]-5-(2‘оксопиролидин-3“ '-ил)пент-2-енова киселина
Виж предишния пример за получаване: *Н NMR (CDC13) δ 1.18 (t, 3H, J = 7.1), 1.421.52 (m, 1H), 1.58-1.70 (m, 1H), 1.90-2.28 (m, 3H), 3.12 (dd, 1H, J= 13.3, 7.1), 3.20-3.28 (m, 2H), 3.57 (dd, 1H,7= 13.3, 9.0), 4.07 (q, 2H, J= 7.0), 4.45-4.58 (m, 1H), 5.80 (d, 1H, J = 15.7), 6.04 (t, 1H, J = 7.7), 6.37 (t, 1H, J = 2.3), 6.48 (s, br, 1H), 6.60-6.80 (m, 2H), 7.0010 7.40 (m, 6H), 8.11 (d, III,./ 7.8), 10.61 (s, 1H).
ПРИМЕР 5
Получаване на Съединение 5: етилов естер на транс-(2’£,45)-6-карбамоил4-(2’-{3“-[(5'-метилизоксазол-3‘-карбонил)амино]-2,'-оксо-2'/-/-пиридин-1”-ил}-3’15 фенилпропиониламино)хекс-2-енова киселина (Л)
Получаване на междинното съединение бензилов естер на (1S)-[1хидроксиметил-3-(тритилкарбамоил)пропил]карбаминова киселина (В1)
Към смес от търговски достъпен Cbz-Gln(TRt)-OH (9.00 g, 17.2 mmol, 1 екв.) в THF (23 mL) бяха прибавени 4-метилморфолин (1.89 ml_, 17.2 mmol, 1 екв.) и етилов хло
BCT/US00/32621
BG-PA-106754 роформиат (1.65 mL, 17.3 mmol, 1 екв.) при -10 °C. След 20 min разбъркване, реакционната смес бе филтрувана и филтратът бе прибавен на капки към суспензия от NaBH4 (1.47 g, 38.9 mmol, 2.25 екв.) във Н2О (10 mL) при 0 °C. Получената смес бе оставена да се затопли до 23 °C и разбърквана 5 h. След това тя бе охладена от5 ново до 0 °C, реакцията бе прекъсната чрез внимателно прибавяне на 1 N HCI (30 mL) и после разпределена между МТВЕ (500 mL) и солев разтвор (2 х 100 mL). Органичната фаза бе изсушена над Na2SO4 и изпарена до получаване на междинното съединение от заглавието, което бе използвано без допълнително пречистване.
Получаване на междинното съединение бензилов естер на (1S)-[1-(mpem.ю бутилдиметилсиланилоксиметил)-3-(тритилкарбамоил)пропил]-карбаминова киселина (С1)
Междинното съединение В1 получено по-горе, бе разтворено в DMF (10 mL). Прибавени бяха имидазол (2.69 д, 39.5 mmol, 2.3 екв.) и трет,бутилдиметилсилилхлорид (2.86 д, 19.0 mmol, 1.1 екв). Реакционната смес бе раз15 бърквана цяла нощ, след това разредена с МТВЕ (500 mL) и промита последователно с 2.5 % KHSO4, Н2О, NaHCO3, Н2О и солев разтвор (100 mL всеки). Органичната фаза бе изсушена над MgSO4 и изпарена. Остатъкът бе пречистен чрез флаш колонна хроматография (градиентно елуиране, 25 - 40 % EtOAc в хексани) до получаване на междинното съединение от заглавието (7.6 д, 71 %) като бяло аморфно 20 вещество: IR (cm'1) 3307,1708,1660,1496, 1249; Ή NMR (CDC13) δ -0.01-0.05 (m, 6H),
0.89 (s, 9H), 1.76-1.93 (m. 2H), 2.29-2.40 (m, 2H), 3.56-3.77 (m, ЗН), 5.03-5.16 (m, ЗН), 7.00 (s, 1H), 7.18-7.39 (m, 20 H); Анал. CaglW^Si: C, H, N.
Получаване на междинното съединение тритиламид на (2'F?,4S)-5-(mpem.25 бутилдиметилсиланилокси)-4-(2'-хидрокси-3’-фенилпропионил-амино)пентанова киселина (D1)
Междинното съединение С1 от по-горе (7.6 д, 12 mmol, 1 екв.) и 10 % паладий върху въглен (0.45 д) бяха суспендирани в EtOH (140 mL) и хидрогенирани при 50 psi (1 psi = 6.9 kN/m2) цяла нощ. Реакционната смес бе филтрувана през хартия зо Whatman #3, хартията бе промита с EtOH (120 mL) и обединените филтрати бяха изпарени. Остатъкът бе обединен с D-3-фенилмлечна киселина (1.42 д, 12.2 mmol, 1 екв.), iPr2NEt (4.25 mL, 24.4 mmol, 2 екв.) и HATU (4.64 д, 12.2 mmol, 1 екв.) в DMF
BCT/US00/32621
BG-PA-106754 (35 mL) при Ο °C. След разбъркване 1 h, реакционната смес бе оставена да се затопли до 23 °C и разбърквана още 20 min. След това бяха прибавени 5 % KHSO4 (80 mL) и МТВЕ (600 mL) и фазите бяха сепарирани. Органичната фаза бе промита с Н2О (80 mL) и солев разтвор (70 mL), изсушена над Na2SO4 и изпарена. Остатъкът 5 бе пречистен чрез флаш колонна хроматография (50 % EtOAc в хексани) до получаване на междинното съединение от заглавието като бяла пяна (4.85 д, 62 %): IR (cm'1) 3394, 3295, 1666, 1649, 1519, 1255, 1114, 1085; Ή NMR(CDC13) δ -0.03-0.02 (m, 6Η), 0.85 (s, 9Н), 1.70- 1.89 (m, 2Н), 2.18-2.42 (m, ЗН), 2.83 (dd, 1Н, J= 13.8, 8.1), 3.15 (dd, 1H, J= 13.8, 4.0), 3.40 (dd, 1H, J= 10.0, 4.7), 3.51 (dd, 1H, J= 10.0, 3.1), 3.83-3.94 (m, 1H), 4.17-4.23 (m, 1H), 6.79 (d, 1H, 8.7), 7.09 (s, 1H), 7.17-7.32 (m, 20H); Анал.
C^sNASi 0.30H20: C, H, N.
Получаване на междинното съединение (1’$,2Я)-метансулфоново кисел 1-[1 (трет.-бутилдиметилсиланилоксиметил)-3’-(тритилкарбамоил)-пропилкарбамоил]2-фенилетилов естер (Е1)
Междинното съединение D1 от по-горе (1.96 д, 3.08 mmol, 1 екв.) и iPr2NEt (0.752 mL, 4.32 mmol, 1.4 екв.) бяха разтворени в СН2С12 (30 mL) и охладени до -10 °C. На капки бе прибавен метансулфонилхлорид (0.286 mL, 3.70 mmol, 1.2 екв.), бавно, с енергично разбъркване. След 30 min реакционната смес бе разредена с СН2С12 (200 mL), промита със солев разтвор (50 mL), изсушена над Na2SO4 и изпа20 рена до получаване на междинното съединение от заглавието, което бе използвано без допълнително пречистване.
Получаване на междинното съединение mpem.-бутилов естер на (2хидроксипиридин-3-ил)карбаминова киселина (F1)
Суспензия от 10 % паладий върху въглен (0.35 д) и 2-хидрокси-З-нитропиридин 25 (5.00 д, 35.7 mmol, 1 екв.) в EtOH (170 mL) бе подложена на налягане от една атмосфера водород за 16 часа. След продухване на реакционния съд с аргон, сместа бе филтрувана през хартия Whatman #3 и филтратът бе изпарен до получаване на 2-хидрокси-З-аминопиридин, който бе използван без допълнително пречистване. Суровият материал бе разбъркан в THF (100 mL) при 23 °C. Добавен бе ди-mpem,зо бугилов дикарбонат (7.79 д, 35.7 mmol, 1 екв.) и реакционната смес бе нагрявана до кипене под обратен хладник 4 h. Прибавен бе още ди-mpem.-бутилов дикарбонат (6.0 д, 27 mmol, 0.8 екв.) и реакционната смес бе нагрявана до кипене под обPCT/US00/32621
BG-PA-106754 ратен хладник цяла нощ. Разтворителят бе изпарен и остатъкът бе пречистен чрез флаш колонна хроматография (градиентно елуиране, 50-»60 % EtOAc в хексани) до получаване на междинното съединение от заглавието като бяло твърдо вещество (6.48 д, 83 Уо^ПЦст1) 3225, 1725, 1649, 1514; 'HNMR (CDC13) δ 1.52 (s, 9H), 6.33 (dd, 5 1H, 7.4, 6.6), 7.01 (dd, 1H, 6.6, 1.8), 7.56 (s, 1H), 8.11 (d, 1H, J= 7.1), 12.61 (s,
1H); Анал. CioH14N203: C, H, N.
Получаване на междинното съединение mpem.-бугилов естер на (1“S,2’S)(1-{Т-[1 -(трет.-бутилдиметилсиланилоксиметил)-3-(тритилкарбамоил)пропилкарбамоил]-2’-фенилетил}-2-оксо-1,2-дихидропиридин-3-ил)ю карбаминова киселина (G1)
Междинното съединение F1 от по-горе (0.838 д, 3.99 mmol, 1.3 екв.) бе разбърквано в THF (20 mL). Прибавен бе натриев хидрид (60 % дисперсия в минерално масло, 0.148 д, 3.70 mmol, 1.2 екв.). След 20 min разбъркване бе добавен разтвор от междинното съединение Е1 от по-горе (1 екв. базиран на D1) в THF (15 mL). По15 лучената смес бе нагрявана до кипене под обратен хладник 40 h, но тънкослойната хроматография показа, че реакцията е само 50 % завършена. В отделна колба бе добавен още натриев хидрид (60 % дисперсия в минерално масло, 0.111 д, 2.78 mmol, 0.9 екв.) към суспензия от F1 (0.647 д, 3.08 mmol, 1 екв.) в THF (10 mL). След 20 min разбъркване тази смес бе добавена към първоначалния реакционен съд и 20 получената смес бе нагрявана до кипене под обратен хладник 21 h. След разбъркване при 23 °C в събота и неделя, суровата реакционна смес бе разредена с МТВЕ (600 mL) и промита със смес от солев разтвор и 10 % KHS04 (3 : 1, 80 mL) и солев разтвор (80 mL), после изсушена над Na2SO4 и изпарена. Остатъкът бе пречистен чрез флаш колонна хроматография (градиентно елуиране, 30-»35 % EtOAc в хекса25 ни) до получаване на желаното междинно съединение G1 като бяла пяна (1.98 д, 77 %): IR (cm'1) 3389,3307,1725,1678,1649, 1590,1502; 'H NMR (CDC13) δ -0.02-0.04 (m, 6Η), 0.86 (s, 9Н), 1.52 (s, 9Н), 1.55-1.88 (m, 2Н), 2.08-2.14 (m, 2Н), 3.19 (dd, 1Н, J= 13.7, 8.1), 3.39-3.51 (m, 2H), 3.53 (dd, 1H, J= 14.2, 7.8), 3.82-3.93 (m, 1H), 5.60-5.67 (m, 1H), 6.17 (t, 1H, J= 7.3), 6.44 (d, 1H, J= 8.3), 7.04 (s, 1H), 7.12-7.36 (m, 21H), 7.59 (s, 30 1H), 7.94 (d, 1H, J= Ί. 1); Anal. C4!)H6oN406Si: C, H,N.
8CT/US00/32621
BG-PA-106754
Получаване на междинното съединение mpem.-бутилов естер на (1“S,2’S)(1 -{1 ’-[1 “-хидроксиметил-3‘'-(тритилкарбамоил)пропилкарбамоил]-2’-фенилетил}-2оксо-1,2-дихидропиридин-3-ил)карбаминова киселина (Н1)
Междинното съединение G1 от по-горе (1.92 д, 2.32 mmol, 1 екв.) бе разтво5 рено в смес от CH3CN (30 mL) и Н20 (3 mL) в пластмасова тръба. Добавен бе триетиламин трихидрофлуорид (21 капки) и реакционният разтвор бе разбъркван цяла нощ. След това той бе разреден с ЕЮАс (750 mL), промит със солев разтвор (3 х 80 mL), изсушен над MgSO4 и изпарен до получаване на междинното съединение от заглавието, което бе използвано без допълнително пречистване.
ю Получаване на междинното съединение етилов естер на mpaHC-(2’S,4S)-4[2’-(3”-трет.-бутоксикарбониламино-2”-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-3'фенилпропиониламино]-6-(тритилкарбамоил)-хекс-2-енова киселина (И)
Междинното съединение Н1 от по-горе (1 екв. базиран на G1) бе разтворено в СН2С12 (20 mL). Добавен бе търговски достъпен Dess-Martin периодинан (1.09 д, 15 2.55 mmol, 1.1 екв.). След разбъркване 2 h, разтворителят бе изпарен и остатъкът бе суспендиран в толуен и отново изпарен (70 mL, после 2 х 20 mL) до получаване на жълта пяна. Една втора от това вещество (1.16 mmol, базирани на G1) бе разтворено в THF (17 mL). Добавен бе (карбетоксиметилен)трифенилфосфоран (0.563 д, 1.62 mmol, 1.4 екв.) и реакционната смес бе нагрявана до кипене под обратен 20 хладник 1 h, а после разбърквана при 23 °C цяла нощ. След изпаряване на разтворителя остатъкът бе пречистен чрез флаш колонна хроматография (градиентно елуиране, 40->50 % ЕЮАс в хексани) до получаване на междинното съединение от заглавието (0.710 д, 77 %): IR (cm'1) 3378, 3284, 1719, 1649, 1596, 1508, 1267; Ή NMR(CDCL3) δ 1.28 (t, 3Η, 7=7.1), 1.47 (s, 9Н), 1.54-1.69 (m, 1Н), 1.87-2.02 (m, 1H), 25 2.09-2.22 (m, 2H), 3.12 (dd, 1H, 7= 13.7, 7.7), 3.47 (dd, 1H, 7= 13.7, 8.1), 4.17 (q, 2H,
7=7.1), 4.43-4.54(m, 1H), 5.51-5.58 (m, 1H), 5.64(dd, 1H,7= 15.7,1.6), 6.12 (t, 1H,7 = 7.2), 6.60-6.68 (m, 3H), 7.08-7.31 (m, 21H), 7.51 (s, 1H), 7.90 (d, 1H, 7= 7.1); Анал. C47H5oN407 · 0.50H20: C, H, N.
9CT/US00/32621
BG-PA-106754
Получаване на междинното съединение етилов естер на mpawc-(2’S,4S)-4(2’-{3“-[(5“ ’-метил изоксазол-3’-карбонил)амино]-2“-оксо-2“ Н-пиридин-Г-ил}-3’фенилпропиониламино)-6-(тритилкарбамоил)хекс-2-енова киселина (12)
Междинното съединение 11 от по-горе (0.088 д, 0.11 mmol, 1 екв.) бе нагрява5 но (неразредено) до между 190 и 200 °C за 65 min, след това оставено да се охлади до получаване на суровия амин като тъмен остатък, който бе разтворен в CH3CN (2 mL) и охладен до 0 °C. Добавени бяха 5-метилизоксазол-Зкарбонилхлорид (0.033 д, 0.23 mmol, 2 екв.) и 4-метилморфолин (0.025 mL, 0.23 mmol, 2 екв.) и реакционната смес бе оставена да се затопли до 23 °C. След 40 ю min разбъркване бяха прибавени смес от 10 % KHSO4 и солев разтвор (1 :1,15 mL) и EtOAc (70 mL). фазите бяха сепарирани и органичната фаза бе промита със солев разтвор, изсушена над Na2SO4 и изпарена. Остатъкът бе пречистен чрез флаш колонна хроматография (50 % EtOAc в хексани) до получаване на междинното съединение от заглавието (0.049 д, 55 %): IR (cm’1) 3331,1678 (br), 1590,1525; Ή NMR 15 (CDCI3) δ 1.28 (t, 3H, 7=7.1), 1.58-1.72 (m, 1H), 1.87-2.03 (m, 1H), 2.10-2.26 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 3.15 (dd, 1H, J= 13.7, 7.8), 3.47 (dd, 1H, 7= 13.7, 8.1), 4.17 (q, 2H, 7= 7.1), 4.43-4.55 (m, 1H), 5.54-5.61 (m, 1H), 5.65 (dd, 1H, J= 15.8, 1.5), 6.17 (t, 1H, J= 7.3), 6.45 (s, 1H), 6.65 (dd, 1H, 7= 15.8, 5.4), 6.72 (s, 1H), 6.84 (d, 1H, J= 8.0), 7.08-7.32 (m., 22 H), 8.35 (dd, 1H, J = 7.3,1.5), 9.49 (s, 1H); Анал. C47H46N5O7»0.25H2O: C,H,N.
Получаване на Продукт J1 (Съединение 5)
Междинното съединение I2 от по-горе (0.047 д, 0.059 mmol, 1 екв.) бе разтворено в СН2С12 (3 mL). Бяха добавени триизопропилсилан (0.036 mL, 0.176 mmol, 3 екв.) и TFA (2 mL). Ярко жълтият разтвор бе разбъркван 25 min, след това разреден с СС14 (3 mL) и всички летливи вещества бяха изпарени. Остатъкът бе пречистен 25 чрез флаш колонна хроматография (3% СН3ОН в СН^г) до получаване на желания Продукт Л (0.028 д, 85 %): ПЦст’1) 3342,1666 (Ьг), 1590, 1531,1455; 'HNMR (CDC13)6 1.30 (t, ЗН,7= 7.1), 1.70-1.84 (т, 1Н), 1.85-1.99 (т, 1Н), 2.17-2.24 (т, 2Н), 2.48 (s, ЗН), 3.18 (dd, 1Н,7= 13.7, 7.8), 3.50 (dd,lH, J= 13.7, 8.1), 4.19 (q, 2H,7=7.1), 4.43-4.54 (m, 1H), 5.68 (dd, 1H, 7= 15.7,1.3), 5.74-5.82 (m, 1H), 6.00 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 6.32 (t, 30 1H, 7 7.3), 6.46 (s, 1H), 6.69 (dd, 1H, 7= 15.7, 5.5), 7.13-7.30 (m, 5H), 7.48 (dd, 1H, 7=
WT/USOO/32621
Шйвмм
BG-PA-106754
7.3,1.6), 7.62 (d, 1Н, 7.6), 8.39 (dd, 1H, J= 7.3,1.6), 9.46 (s, 1H); Анал. C2gH31N5O7 ·
0.50H20: C,H,N.
ПРИМЕР 6
Получаване на Съединение 6: етилов естер на транс-(2’5,45)-6-карбамоил4-{2’-[3“-циклопентанкарбониламино-2”-оксо-2’/-/-пйридин-1”-ил]-3’фенилпропиониламино}хекс-2-енова киселина
• 15
Съединението от заглавието бе получено от 11 (Пример 5) чрез процес, аналогичен на този описан в Пример 5 за превръщането на И в продукта Л, като се използва междинното съединение циклопентан-карбонилхлорид, където е подходящо: IR (cm4) 3319,1713,1666,1590,1514; 'll NMR (CDC13) δ 1.31 (t, ЗН, J= 7.1), 1.552.02 (m, 10H), 2.04-2.22 (m, 2H) 2.68-2.80 (m, 1H), 3.16 (dd, 1H, J= 13.7, 7.7), 3.51 (dd, J= 13.7, 8.1), 4.19 (q, 2H, J= 7.1), 4.45-4.56 (m, 1H), 5.57-5.74 (m, 4H), 6.29 (t, 1H,J= 7.4), 6.68 (dd, 1H, J= 15.8, 5.5), 7.10-7.32 (m, 7H), 8.30 (s, 1H), 8.35 (dd, 1H, J= 7.4,1.7); Анал. СиН^Об* 0.50H20: C, Η, N.
ПРИМЕР 7
Получаване на Съединение 7: етилов естер на mpawc-(2’S,4S)-4-[2’-(3“бензилоксикарбониламино-2“-оксо-2“Н-пиридин-1“-ил)-3’-(4’„-флуорофенил)пропиониламино]-6-карбамоилхекс-2-енова киселина
K.T/US00/32621
BG-PA-106754
Получаване на междинното съединение етилов естер на mpawc-(2’S,4S)-4[2’-(3-бензилоксикарбониламино-2-оксо-2'Н-пиридин-1“-ил)-3’-(4‘флуорофенил)пропиониламино]-6-(тритилкарбамоил)хекс-2-енова киселина
Междинно съединение С1 (Пример 5) бе превърнато в междинното съедине5 ние от заглавието чрез процес, аналогичен на този описан в Пример 5 за превръщането на С1 в междинно съединение И, като се използва S1 (Пример 22), където е подходящо: IR (cm1) 3283,1722,1651,1604,1513; Ή NMR (CDC13) δ 1.32 (t, 3H, J= 6.9), 1.62-1.71 (m, 1H), 1.94-2.01 (m, 1H), 2.17-2.24 (m, 2H), 3.06-3.13 (m, 1H), 3.43-3.50 ф (m, 1H), 4.21 (q, 2H, J= 6.9), 4.50-4.57 (m, 1H), 5.16-5.25 (m, 2H), 5.52 (t, 1H, J= 8.1),
5.63 (dd, 1H, J= 15.6,1.5), 6.18 (t, 1H, 7.2), 6.65 (s, br. 1H), 6.69 (dd, 1H, J = 15.6,
5.4), 6.84 (d, 1H, 7= 8.4), 6.96 (t, 2H, J= 8.4), 7.09-7.18 (m, 7H), 7.21-7.33 (m, 12H), 7.387.42 (m, 4H), 7.76 (s, br. 1H), 7.99 (d, 1H, J= 7.5); Анал. C50H47N4O7· 0.50H20: C, H, N.
Получаване на Съединение 7
Предишното междинно съединение бе превърнато в съединение 7 чрез процес, аналогичен на този описан в Пример 5 за превръщането на 12 в продукта Л:
т.т. 99-101°С; IR (cm’1) 3308,1714,1650,1511,1199; ’Н NMR (CDC13) δ 1.33 (t,
ЗН,7=6.9), 1.72-1.82 (m, 1Н), 1.86-1.96 (m, 1H), 2.10-2.18 (m, 2H), 3.10-3.17 (m, 2H), 3.10-3.17 (m, 2H), 3.46-3.53 (m, 1H), 3.63-3.74 (m, 2H), 4.22 (q, 2H, 7= 6.9), 4.48-4.57 (m, £ 20 1H), 5.21 (s, 2H), 5.58-5.65 (m, 2H), 5.91-5.97 (m, 1H), 6.19-6.22 (m, 1H), 6.35 (t, 1H, J= 7.2),
6.69 (dd, 1H, J= 15.6,5.1), 6.98 (t, 2H, 7= 8.7), 7.13-7.18 (m, 2H), 7.36-7.40 (m, 5H), 7.85 (s, br. 1H), 8.06-8.09 (m, 1H); Анал. C33H33N4O7 · 1,25H2O: C, H,N.
ПРИМЕР 8
Получаване на Съединение 8: етилов естер на mpawc-(2’S,4S)-4-[2’-(3ацетиламино-2-оксо-2/7-пиридин-1“-ил)-3’-фенилпропиониламино]-6карбамоилхекс-2-енова киселина
KIT/US00/32621
BG-PA-106754
Съединението от заглавието бе получено от И (Пример 5) чрез процес, аналогичен на този описан в Пример 5 за превръщането на И в продукта Л, като се използва междинното съединение ацетилхлорид, където е подходящо: IR (cm’1)
3307,1708,1666,1643,1590,1519; Ή NMR(CDC13) δ 1.30 (t, 3Η, J= 7.1), 1.70-1.86 (m, 2H),
2.05-2.24 (m, 5H), 3.15 (dd, 1H, J= 13.7, 8.1), 3.50 (dd, lH,y= 13.7, 7.8), 4.19 (q, 2H, J= 7.1),
4.45-4.56 (m, 1H), 5.66-5.77 (m, 2H), 5.82 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 6.28 (t, 1H, J= 7.2), 6.69 (dd,
1H, J= 15.7, 5.6), 7.10-7.29 (m, 5H), 7.32-7.45 (m, 2H), 8.28-8.36 (m, 2H); Анал.
.0.50H2O: сда.
ю
ПРИМЕР 9
Получаване на Съединение 9: етилов естер на /т?ранс-(2’5,45)-6-карбамоил4-{2’-[3“-(2“’,2“’-диметилпропиониламино)-2и-оксо-2”/-/-пиридин-1 -ил]-3фенилпропиониламино} хекс-2-енова киселина
Съединението от заглавието бе получено от И (Пример 5) чрез процес, аналогичен на този описан в Пример 5 за превръщането на И в продукта Л, като се използва междинното съединение 2,2-диметил-пропионилхлорид, където е подходящо: IR (cm1) 3378, 3307, 3213, 1713, 1666, 1643, 1590, 1514, 1273; ’Н NMR (CDCI3) δ
I5T/US00/32621
BG-PA-106754
1.18-1.37 (m, 12H), 1.67-1.98 (m,2H), 2.05-2.20 (m, 2H), 3.17 (dd, 1H, J= 13.6,7.7), 3.50 (dd, 1H, J= 13.6, 8.2), 4.19 (q, 2H, J= 7.1), 4.43-4.54 (m, 1H), 5.62-5.72 (m, 2H), 5.815.92 (m, 2H), 6.29 (t, 1H, J= 7.2), 6.66 (dd, 1H, J= 15.8, 5.7), 7.13-7.39 (m, 7H), 8.33-8.38 (m, 1H), 8.59 (s, 1H); Анал. C28H36N4O6.0.50H20: C, H, N.
ПРИМЕР 10
Получаване на Съединение 10: етилов естер на mpaHC-(2'S,4S)-6карбамоил-4-(2,-{3“-[([1',3,]дитиолан-2,-карбонил)амино]-2“-оксо-2“Н-пиридин1 ‘'-ил}-3’-фенилпропиониламино)хекс-2-енова киселина
Съединението от заглавието бе получено от 11 (Пример 5) чрез процес, аналогичен на този описан в Пример 5 за превръщането на И в продукта Л, като се използва междинното съединение [1,3]дитиолан-2-карбонилхлорид (получен, както е описано в Helv. Chim. Acta 1975, 58, 2509), където е подходящо: IR^cm’1) 3295,1672 ф 15 (br), 1590,1519 (br), 1273; ‘Н NMR (CDC13) δ 1.30 (t, 3Η, J=7.1), 1.66-2.22 (m,4H), 3.17 (dd, 1H,J= 13.7, 7.8), 3.28-3.45 (m,4H), 3.52 (dd, IH, J= 13.7, 8.1), 4.19 (q, 2H, J= 7.1), 4.43-4.55 (m, 1H), 5.01 (s, 1H), 5.66 (dd, 1H, J = 15.8,1.5), 5.67 (s, 1H), 5.86 (s, 2H), 6.29 (t, 1H, J= 7.3), 6.67 (dd, 1H, J= 15.8, 5.5), 7.12-7.40 (m, 7H), 8.31 (dd, 1H, J= 7.3,1.6), 9.57 (s, 1H); Анал. C27H32N4O6S4 0.50H20: C,H,N.
ПРИМЕР 11
Получаване на Съединение 11: етилов естер на /7?paHc-(2’S,4S)-4-[2’-(3“бензилоксикарбониламино-2“-оксо-2“Н-пиридин-1 “-ил)-3'-(3’,4‘25 дифлуорофенил)пропиониламино]-6-карбамоилхекс-2-енова киселина
TCT/US00/32621
BG-PA-106754
F
Получаване на междинното съединение (2Я)-3-(3’,4’-дифлуорофенил)-2хидроксипропионова киселина
Вос-О-3,4-дифлуорофенилаланин (3.05 д, 11.0 mmol, 1 екв.) бе разтворен в 5 1,4-диоксан (10 mL) и бе прибавен разтвор от HCI в 1,4-диоксан (4.0 М, 10 mL). Реакционната смес бе разбърквана 5 h при 23 °C, после разтворителят бе отстранен под намалено налягане. Остатъкът бе разтворен в 1 М H2SO4 (22 mL), охладен до 0 °C и през допълнителна фуния бе прибавен 2 N NaNO2 (22 mL) в атмосфера от аргон. Реакционната смес бе разбърквана 3 h при 0 °C и затопляна до стайна темпе10 ратура цяла нощ. Получената смес бе екстрахирана с МТВЕ (3 х 40 mL), изсушена над Na2SO4 и концентрирана. Остатъкът бе прекристализиран от етер/петролев етер до получаване на междинното съединение от заглавието (1.29 д, 58 %) като мръснобяло твърдо вещество. Ή NMR (DMSO-d6) δ 0.82-0.86 (m, 2H), 1.10-1.27 (m, 4H), 1.40-1.48 (m, 2H), 1.63-1.78 (m, 5H), 3.95-4.00 (m, 1H).
Получаване на Съединение 11
Междинното съединение С1 (Пример 5) бе превърнато в съединение И чрез процес, аналогичен на този описан в Пример 7 за превръщането на С1 в съединение 7, като се използва (2/7)-3-(3',4’-дифлуорофенил)-2-хидрокси пропионова кисе20 лина (Пример 11), където е подходящо: т.т. 175-178°С; ER. (cm'1) 3298, 1661, 1516, 1266; 'Н NMR (CDC13) δ 1.32 (t,3H, 7=7.2), 1.74-1.95 (m, 2H), 2.12-2.20 (m, 2H), 3.053.12 (m, 1H), 3.42-3.50 (m, 1H), 4.21 (q, 2H, 7= 7.2), 4.45-4.56 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.585.71 (m, 3H), 6.07-6.10 (m, 1H), 6.32-6.34 (m, 1H), 6.71 (dd, 1H, J= 15.6, 5.1), 6.88-6.91 (m, 1H), 6.99-7.11 (m, 2H), 7.30-7.33 (m, 1H), 7.36-7.39 (m, 5H), 7.53 (s, br. 1H), 7.86 (s, 25 br. 1H), 8.04 (s, br. 1H); Anal. C31H32N4O7 · 0.50H20: C, H, N.
I5T/US00/32621
BG-PA-106754
ПРИМЕР 12
Получаване на Съединение 12: етилов естер на mpaHC-(2’S,4S)-4-[2’-(3''бензилоксикарбониламино-4“-метил-2“-оксо-2”/7-пиридин-1”-ил)-3’5 фенилпропиониламино]-6-карбамоилхекс-2-енова киселина
Получаване на междинното съединение бензилов естер на (2-хидрокси-6метилфенил)карбаминова киселина
Суспензия от 10 % паладий върху въглен (0.045 д) и 2-хидрокси-4-метил-310 нитропиридин (0.600 д, 3.89 mmol, 1 екв.) в ЕЮН (20 mL) бе подложена на налягане от една атмосфера водород за 16 часа. След продухване на реакционния съд с аргон, сместа бе филтрувана през хартия Whatman #3 и филтратът бе изпарен до получаване на 2-хидрокси-4-метил-3-аминопиридин, който бе използван без допълнително пречистване. Суровият материал бе разбъркан в THF (18 mL) при 23 °C. При15 бавени бяха бензилхлороформиат (0.611 mL, 4.28 mmol, 1.1 екв.) и Na2CO3 (0.907 g, 8.56 mmol, 2.2 екв.) и реакционната смес бе разбърквана 60 h, но TLC показа, че реакцията е само 25 % извършена. Реакционната смес бе нагрявана до кипене под обратен хладник 24 h. Добавени бяха още бензилхлороформиат (0.611 mL, 4.28 mmol, 1.1 екв.) и Na2CO3 (0.454 g, 4.28 mmol, 1.1 екв.). Реакционната смес бе наг20 рявана до кипене под обратен хладник още 24 h, оставена да се охлади, разредена с EtOAc (200 mL), промита с полунаситен солев разтвор (2 х 40 mL), изсушена над MgSO4, филтрувана и изпарена. Остатъкът бе пречистен чрез флаш колонна хроматография (градиентно елуиране, 3 -> 5 % СН3ОН в СН2С1г) до получаване на междинното съединение от заглавието (0.363 д, 35 %) като бяло твърдо вещество: 25 ХН NMR (DMSO-de) δ 2.02 (s, ЗН), 3.31-3.35 (m, 2Н), 5.06 (s, 2Н), 6.83 (d, 1Н, J= 6.7),
7.17 (d, 1H, J= 6.7), 7.28-7.39 (m, 5H); Анал. CuHuN2O3: C, H, N.
J6T/US00/3262I
BG-PA-106754
Получаване на Съединение 12
Предишното междинно съединение бе превърнато в съединение I2 чрез процес, аналогичен на този описан в Пример 7 за превръщането на С1 до съединение 5 7, като се използва търговски достъпна (2Я)-2-хидрокси-3-фенилпропионова киселина и С1 (Пример 5), където е подходящо: IR (cm’1) 3284,1684 (br), 1596,1327, (br), 1308,1267,1237; 1Н NMR (CDCI3) δ 1.29 (t, ЗН, J = 7.1), 1.55-1.68 (m, 1H), 1.82-2.07 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 3.08 (dd, 1H, J= 13.6, 7.1), 3.47 (dd, J= 13.6, 8.8),
4.17 (q, 2H, J= 7.1), 4.41-4.52 (m, 1H), 5.06 (d, 1H, J= 12.3), 5.12 (d, 1H, J= io· 12.3), 5.59 (dd, 1H, J= 15.7,1.6), 5.67-5.74 (m, 1H), 5.90 (s, 1H), 6.02 (s, 1H),
6.17(d, 1H, J= 7.3), 6.68 (dd, 1H,J= 15.7, 5.1), 7.01 (s, 1H), 7.13-7.38 (m, 10H), 7.48 (d, 1H, J = 7.3); Anal. C^H^Oz 0.75H2O: C, H, N.
ПРИМЕР 13
Получаване на 1 : 1 смес от Съединение 13: mpaHC-(2S,2S,3S)-2-(2’нафтален-1’-ил-7’-оксо-1’,7’-дихидропироло[2’,3’-с]пиридин-6’-ил)-А/-[2“-(2’„оксодихидрофуран-3‘-илиден)-Г-(2-оксопиролидин-3“-илметил)етил]-3фенилпропионамид и Съединение 14: транс-(2/?,2и5,35)-2-(2’-нафтален-1'-ил-7’оксо-Т,7’-дихидропироло[2’,3’-с]пиридин-6’-ил)-Л/-[2“-(2’„-оксодихидрофуран-3,„20 илиден)-1“-(2-оксопиролидин-3”-илметил)етил]-3-фенилпропионамид
Получаване на междинното съединение метилов естер на пирол-2карбоксилна киселина
Пирол-2-карбоксилна киселина (10.0 д, 90.0 mmol) в диетилов етер (200 mL) бе обработена с диазометан (270 mmol, създаден от Л/-нитрозо-/\/-метилурея), след
KT/USOO/32621
BG-PA-106754 това титрувана обратно с оцетна киселина докато жълтия цвят изчезна. Разтворът бе промит с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (3 х 20 mL), последван от солев разтвор (3 х 20 mL), след това изпарен до получаване на 10 g (88 %) от продукта. ‘Н NMR (CDC13) δ 3.86 (s, ЗН), 6.26-6.29 (m, 1Н), 6.91-6.94 (m, 1H), 6.655 6.98 (m, 1H), 9.14 (s, 1H).
Получаване на междинното съединение метилов естер на 5-бромо-1Нпирол-2-карбоксилна киселина
Разтвор от предишното междинно съединение (10.0 д, 79.9 mmol, 1 екв.) в тетрахлорметан (300 mL) бе нагряван до 70 °C, после обработен на капки с разт10 вор от бром (126.0 mL, 99.9 mmol, 1.25 екв.) в тетрахлорметан (200 mL). Реакцията бе инициирана с прибавянето на йод (40 mg). След като прибавянето завърши, реакционната смес бе държана 10 min при 70 °C, после охладена до 23 °C, като се използва ледена баня. Сместа бе промита с 10 % воден разтвор на натриев карбонат (100 mL), последван от вода (100 mL). Летливите вещества бяха изпарени и 15 остатъкът бе пречистен със силикагелна хроматография до получаване на 4.5 g (27 %) ОТ продукта: 'Н NMR (CDC13) δ 3.88 (s, ЗН), 6.23 (dd, 1Н, 3.8. 2.6), 6.80 (dd,lH,J=3.9, 2.7). 9.29 (s, 1H).
Получаване на междинното съединение метилов естер на 5-нафтапен-1-ил20 1 Н-пирол-2-карбоксилна киселина
През разтвор от предишното междинно съединение (2.04 д, 10.0 mmol, 1 екв.) в 2 М воден разтвор на натриев карбонат (20 mL) и DMF (150 mL) бе барботиран аргон газ за 15 min. Сместа след това бе обработена с трис(дибензилиденацетон)дипападий (0) (0.46 д, 0.50 mmol, 0.05 екв.) и трифени25 ларсин (0.61 д, 2.0 mmol, 0.20 екв.), после нагрявана до кипене под обратен хладник, в атмосфера от аргон, за 12 h. Сместа бе поета в етилацетат (500 mL) и вода (150 mL), после филтрувана през целит. Органичният слой бе промит със солев разтвор (3 х 50 mL), после изпарен. Пречистването на остатъка чрез силикагелна хроматография даде 2.05 g (81 %) от продукта. !НNMR (CDC13) δ 3.88 (s, ЗН), 30 6.22 (dd, 1Н, J= 3.8. 2.6), 7.50-7.59 (m, 4H), 7.88 (dd, 1H, J= 3.9,2.7), 7.89-8.16 (m, 2H),
8.17-8.22 (m, 1H), 9.37 (s, 1H). Това вещество бе поето в 1 : 1 1,4-диоксан-вода (30 mL) и обработено с литиев хидроксид хидрат (1.02 д, 24.4 mmol, 2.4 екв.), после
IgT/USOO/32621
BG-PA-106754
нагрявано до кипене под обратен хладник 15 min. Разтворът бе подкиселен с 20 % воден разтвор на лимонена киселина (30 mL), после екстрахиран с етилацетат (75 mL). Органичният слой бе промит със солев разтвор (2 х 20 mL), после изпарен. Остатъкът бе поет в СН2С12, (30 mL) и обработен с оксалилхлорид (2.10 mL, 24.0 mmol, 5 2.4 екв.) и DMF (една капка), после нагряван до кипене под обратен хладник 30 min. Изпаряването даде 5-нафтален-1-ил-1Н-пирол-2-карбоксикиселинен хлорид, който бе използван в последващата процедура без допълнително пречистване.
Получаване на Продукти 13 и 14
Предишното междинно съединение бе превърнато в неразделяща се 1 : 1 ю смес от съединенията от заглавието чрез процес, който бе аналогичен на този, описан в Пример 3 за превръщането на пирол-2-карбонилхлорид до съединения 3 и 4 и, където е подходящо, като се използва междинното съединение Y1 (Пример 22) вместо Y2. 'Н NMR (CDC13) δ 1.55-2.00 (m, 6Н), 2.50-3.50 (m, 7Н), 4.00-4.50 (m, ЗН), 4.42-5.60 (m, 1Н), 5.90-8.40 (m, 15H), 10.49 (s, 0.5H), 11.54 (s, 0.5H).
ПРИМЕР 14
Получаване на Съединение 15: етилов естер на mpaHC-(2’S,4S)-4-[2’-(3“бензилоксикарбониламино-2”-оксо-2’/-/-пиридин-Г-ил)-3’-циклохексилпропиониламино]-6-карбамоил-хекс-2-енова киселина
Получаване на междинното съединение (2Я)-3-Цикпохексил-2хидроксипропионова киселина
Boc-D-Циклохексилаланин-ОН (3.00 д, 11.1 mmol, 1 екв.) бе разтворен в 1,4диоксан (10 mL) и бе прибавен разтвор от HCI в 1,4-диоксан (4.0 М, 10 mL). Реак25 ционната смес бе разбърквана 5 h при 23 °C, после разтворителят бе отстранен под намалено налягане. Остатъкът бе разтворен в 1 М H2SO4 (22 mL), охладен до 0 °C и през допълнителна фуния бе добавен 2 N NaNO2 (22 mL) в атмосфера от арI0T/USOO/32621
BG-PA-106754 гон. Реакционната смес бе разбърквана 3 h при 0 °C и затопляна до стайна температура цяла нощ. Получената смес бе екстрахирана с МТВЕ (3 х 40 mL), изсушена над Na2SO4 и концентрирана. Остатъкът бе стрит с петролев етер, филтруван и изсушен на въздуха до получаване на междинното съединение от заглавието (0.6 д, 5 31 %) като мръснобяло твърдо вещество. ]Н NMR (DMSO-de) δ 3.09-3.24 (m, 2Н),
4.20-4.24 (m, 1Н), 7.13-7.18 (m, 1H). 7.38-7.47 (m, 2H), 8.49 (s, br. 1H).
Получаване на Съединение 15
Междинно съединение С1 (Пример 5) бе превърнато в продукт I5 чрез процес, аналогичен на този описан в Пример 7 за превръщането на С1 до съединение ю 7, като се използва (2/?)-3-циклохексил-2-хидроксипропионова киселина (Пример
14), където е подходящо: т.т. 64-66 °C; IR/cm'1) 3302, 2925, 1721, 1651, 1197; JH
NMR(CDC3)6 0.93-1.05 (m,2H), 1.18-1.22(m,4H), 1.32 (t, 3H, J= 7.2), 1.66-1.75 (m, 4H), 1.82-1.91 (m, 2H), 1.94-2.06 (m, 2H), 2.10-2.17 (m, 2H), 2.90-2.92 (m, 2H), 4.23 (q, 2H, J = 7.2), 4.52-4.60 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.65 (t, 1H, J= 8.1), 5.82-5.86 (m, 1H),
5.62 (dd, 1H, J= 15.9,1.8), 6.01-6.05 (m, 1H), 6.37 (t, 1H, ./= 7.2), 6.85 (dd, 1H, J=
15.9, 5.7), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.36-7.43 (m, 5H), 7.88 (s, br. 1H), 8.09 (d, 1H,7=6.9); Anal.C3jWW . I.OOH2O: C,H,N.
ПРИМЕР 15
Получаване на Съединение 16: mpaHC~(2'S,2'S,3S)циклопентанкарбоксилна кисел ина(1-{2’-(4 флуорофенил)-1 ’-[2’-(2““-оксодихидрофуран-3““-илиден)-1“’-(2.....-оксопиролидин-3.....-илметил)етил25 карбамоил]етил} -2-оксо-1,2-дихидропиридин-3-ил)амид
EGT/US00/32621
BG-PA-106754
Получаване на междинното съединение (2-хидроксипиридин-3-ил)амид на циклопентанкарбоксилна киселина
Проба от 10% Pd върху С (0.40 д) бе добавена към разтвор от 2-хидрокси-З5 нитропиридин (3.52 д, 25.0 mmol, 1 екв.) в EtOH. Реакционната смес бе разбърквана при стайна температура във водородна атмосфера (балон) цяла нощ и после бе филтрувана през Целит. филтратът бе концентриран под намалено налягане. Остатъкът бе разтворен в CH3CN (100 mL), охладен до 0 °C и последователно бяха прибавенип циклопентанкарбонилхлорид (25 mmol, 3.04 mL, 1 екв.) и NMM (2.75 mL, 25 ю mmol, 1 екв.). Получената смес бе разбърквана 20 min при 0 °C, после бе разпределена между вода (400 mL) и 10% СН3ОН в СН2С12 (2 х 400 mL). Органичните слоеве бяха изсушени над Na2SO4, концентрирани и полученият остатък прекристапизиран от СН2С12/хексани до получаване на междинното съединение от заглавието като мръснобяло твърдо вещество (3.36 д, 65 %); IR (cm'1) 3263, 1644, 1605, 1521, © 15 1199; *Н NMR (DMSO-d6) 1.51-1.57 (m, 2Н), 1.60-1.72 (m, 4Н), 1.79-1.88 (m, 2Н), 2.983.08 (m, 1Н), 6.20 (t, 1H, J= 6.9), 7.08 (d, 1H, J= 6.6), 8.23 (d, 1H, J= 7.5), 9.02 (s, br.
1H), 11.95 (s, br. 1H); Анал.СнН14ТЧ2О2: C,H,N.
Получаване на Съединение 16
Предишното междинно съединение бе превърнато в съединение 16 чрез процес, който бе аналогичен на този, описан в Пример 19 за превръщането на F2 до R1: т.т. 135-137°С; ПЦст'1) 3288, 2954, 1754, 1682, 1511, 1219; ‘HNMRiCDCls) δ 0.84-0.93 (т, 2Н), 1.55-1.66 (т, 4Н), 1.82-2.02 (т, 5Н), 2.27-3.22 (т, 2Н), 2.70-2.89 (т, ЗН), 3.09-3.17 (т, 1Н), 3.20-3.37 (т, 2Н), 3.42-3.39 (т, 1Н), 5.63 (t, 1Н, J= 7.2), 6.03
2CT/US00/32621
BG-PA-106754 (s, br. 1H), 6.25-6.35 (m, 2H), 6.94 (t, 2H, 7= 8.7), 7.08-7.12 (m, 2H), 7.25 (d, 1H, 7= 9.0), 8.30-8.35 (m, 2H), 8.44 (d, 1H, 7= 6.0); Anal. СиН^дОб 1.0H2O: C, H, N.
ПРИМЕР 16
Получаване на Съединение 17: етилов естер на mpaHC-(4S)-4-[2'-(3“бензилоксикарбониламино-2“-оксо-2“/7-пиридин-1 “-ил)ацетиламино]-6карбамоилхекс-2-енова киселина
Получаване на междинното съединение mpem.-бутилов естер на (3ю бензилоксикарбониламино-2-оксо-2Л-пиридин-1 -ил)оцетна киселина
Натриев хидрид (0.070 g от 60 % суспензия в минерално масло, 1.75 mmol, 1.0 екв.) бе прибавен към разтвор от бензилов естер на (2-хидроксипиридин-Зил)карбаминова киселина (получен, както е описано в Пример 1) (0.415 д, 1.70 mmol, 1 екв.) в THF (20 mL) при 0 °C. Реакционната смес бе разбърквана 20 min 15 при 0 °C, след това бе прибавен трет.-бутилов бромоацетат (0.275 mL, 1.86 mmol, 1.1 екв.). Реакционната смес бе затоплена до 23 °C за 45 min, после бе разпределена между 0.5 М HCI (150 mL) и ЕЮАс (2 х 100 mL). Органичните слоеве бяха изсушени над Na2SO4 и бяха концентрирани. Пречистването на остатъка чрез флаш колонна хроматография (30 % ЕЮАс в хексани) даде съединението от заглавието 20 (0.485 д, 85 %) като мръснобяло твърдо вещество: т.т. 88-90°С; IR (cm’1) 3380,
1739,1652,1604; Ή NMR (CDC13) δ 1.48 (s, 9H), 4.57 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.25 (t, 1H, 7= 7.1), 6.87 (dd, 1H, J 6.9,1.7), 7.27-7.41 (m, 5H), 7.86 (s, br, 1H), 8.05 (d, br, 1H, 7= 6.8); Anal. Ci<>H22N2O5: C, H, N.
Получаване на междинното съединение (З-бензилоксикарбониламино-225 оксо-2/-/-пиридин-1-ил)оцетна киселина трет.-Бутилов естер на (3-бензилоксикарбониламино-2-оксо-2/7-пиридин-1ил)оцетна киселина (0.485 д, 1.35 mmol) бе разбъркван 1 h в 1 :1 смес оттрифлуоMIT/US00/32621
100
BG-PA-106754 рооцетна киселина и СН2С12 при 23 °C. След това летливите вещества бяха отстранени под намалено налягане и остатъкът бе стрит с Et2O (40 mL). Полученото твърдо вещество бе филтрувано през средна фрита, промито с Et2O (20 mL) и изсушено на въздуха до получаване на междинното съединение от заглавието (0.315 д, 5 77 %): Ή NMR (DMSO-d6) δ 4.67 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 6.28 (t, 1H, 7= 7.1), 7.29-7.43 (m,
7H), 7.85 (dd, 1 H, J= 7.4,1.7), 8.47 (s, 1H).
Получаване на Съединение 17
Предишното междинно съединение бе превърнато в съединение 17 чрез процес, аналогичен на този описан в Пример 23 за превръщането на W2 до J2: т.т.
1 69-174°С; ПЦст'0 3273, 1719, 1649; Ή NMR (DMSO-d6) δ 1.19 (t, 3H, J = 7.1),
1.64-1.85 (m,2H), 2.10 (t, 2H, 7=7.6), 4.11 (q, 2H, J= 7.1), 4.38-4.41 (m, lH),4.60(d, 1H, 7= 15.5), 4.67 (d, 1H, 7= 15.5), 5.15 (s, 2H), 5.92 (dd, 1H, 7= 15.8,1.3), 6.26 (t, 1H, 7= 7.1), 6.76-6.83 (m, 2H), 7.09-7.42 (m, 7H), 7.84 (d, 1H, 7= 7.3), 8.41-8.44 (m, 2H); Anal. C24H28N4O7 · 0.50H20: C, H, N.
ПРИМЕР 17
Получаване на Съединение 18: етилов естер на mpaHC-(2’SAS)-6карбамоил-4-(2’-{4-метил-3,,-[(5“’-метилизоксазол-3’”-карбонил)амино]-2”-оксо2”Н-пиридин-1-ил}-3'-фенилпропиониламино)хекс-2-енова киселина
Получаване на междинното съединение (2'-хидрокси-4’-метилпиридин-3’ил)амид на 5-метилизоксазол-З-карбоксилна киселина
Проба от 10 % Pd върху С (0.35 д) бе прибавена към разтвор от 2-хидрокси3-нитропиридин (2.03 д, 14.5 mmol, 1 екв.) в ЕЮН. Реакционната смес бе разбърк25 вана при стайна температура в атмосфера от Н2 (балон) цяла нощ и после бе филтрувана през целит. филтратът бе концентриран под намалено налягане. Остатъкът
E5T/USOO/32621
101
BG-PA-106754 бе разтворен в CH3CN (100 mL), охладен до 0 °C и последователно бяха прибавени 5-метилизоксазол-З-карбонил хлорид (2.11 д, 14.5 mmol, 1 екв.) и NMM (1.51 mL, 14.5 mmol, 1 екв.). Получената смес бе разбърквана 20 min при 0 °C и после бе разпределена между вода (400 mL) и 10% СН3ОН в СН2С12 (2 х 400 mL). Органични5 те слоеве бяха изсушени над Na2SO4, концентрирани и полученият остатък бе прекристализиран от СН2С12/хексани до получаване на междинното съединение от заглавието като мръснобяло твърдо вещество (2.42 д, 76 %): IR (cm'1) 3330,1650,1536; *Н NMR (DMSO-d6) б 3.34 (s, ЗН), 6.31 (t, 1Н, J= 6.6), 6.73 (s, 1Н), 7.21 (d, 1H, 7= 7.2), 8.29 (s, 1H, J= 7.2), 9.46 (s, br. 1H), 12.23 (s,br. 1H).
io Получаване на Съединение 18
Предишното междинно съединение бе превърнато в Съединение 18 чрез процес, аналогичен на този описан в Пример 7 за превръщането на С1 до съединение 7, като се използва (2/7)-2-хидрокси-3-фенилпропионова киселина, където е подходящо: т.т. 138-14ГС; IR (cm’1) 3289, 1663, 1542, 1203; Ή NMR (CDC13) б 1.22 (t, 15 3H, J = 7.2), 1.62-1.89 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 2.02-2.07 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 3.03-3.39 (m,
5H), 4.12 (q, 2H, J= 7.2), 4.32-4.41 (m, 1H), 5.76 (dd, 1H, J= 15.6,1.5), 5,80-5.83 (m, 1H), 6.13 (d, 1H,7= 7.5), 6.60 (s, br. 1H), 6.75 (dd, 1H ,7=15.6, 5.4), 7.15-7.24 (m,5H), 7.76 (d, 1H, J= 7.2), 8.65 (d, 1H, 7=7.8), 9.59 (s, br. 1H); Анал. C^NsO,· 1.5TFA: C, H, N.
ПРИМЕР 18
Получаване на Съединение 19: етилов естер на mpaHC-(2’S,3“’S,4S)-4-[2’-(3“бензилокси-карбониламино-2-оксо-2“/7-пиридин-1''-ил)-3’-фенилпропиониламино]5-(2“’-оксопиролидин-3“'-ил)пент-2-енова киселина
Съединението от заглавието бе получено от К1 (Пример 19) чрез процес, аналогичен на този описан в Пример 19 за превръщането на К1 до R1, като се използE4T/US00/32621
102
BG-PA-106754 ва търговски достъпна (2Я)-2-хидрокси-3-фенилпропионова киселина, бензилов естер на (2-хидроксипиридин-3-ил)карбаминова киселина (Пример 2), и търговски достъпен (карбетоксиметилен)-трифенилфосфоран, където е подходящо: IR (cm'1) 3272,1684 (Ьг), 1590, 1514,1273,1196; ‘HNMRiCDCh) δ 1.30 (t, ЗН, 7.1), 1.42-1.55 (m, 1H), 1.59-1.75 (m, 1H), 2.00-2.27 (m, 3H), 3.07-3.28 (m, 3H), 3.43 (dd, 1H, J= 13.7, 7.3), 4.19 (q, 2H, J= 7.1), 4.36-4.47 (m, 1H), 5.12-5.21 (m, 2H), 5.75 (dd, 1H, J= 15.6,1.2), 5.85-5.94 (m, 1H), 6.26 (t, 1H, J= 7.2), 6.58 (s, 1H), 6.70 (dd, 1H, J= 15.6, 5.7), 7.10-7.41 (m, 10H), 7.44-7.50 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.97 (d, 1H, J= 6.2), 8.28(d, 1H, > 6.8); Анал. C33H36N4O7 · 0.25H2O: C, H, N.
ПРИМЕР 19
Получаване на Съединение 20: mpaHC-(2“S,2'“‘S,3......5)-5-метилизоксазол-3карбоксилна киселина (1 ’-{2“-(4“’-флуорофенил)-1 -[2’’-(2““’-оксодихидрофуран3“'-илиден)-1 ‘'-(2”-оксопиролидин-3”””-илметил)етилкарбамоил]етил}-2’-оксо1 ',2'-дихидропиридин-3'-ил)амид (R1)
Получаване на междинното съединение mpem.-бугилов естер на (1S,3’S)-{2(трет. -бутилдифенил силанилокси)-1 -[1 ’-(2 ,4-диметокси-бензил)-2’оксопиролидин-3’-илметил]етил}карбаминова киселина (L1)
Междинното съединение К1 (4.41 д, 10.8 mmol, 1 екв.) бе разбъркано в СН2С12 (50 mL) и сместа бе охладена до 0 °C. Последователно бяха прибавени триетиламин (7.52 mL, 54.0 mmol, 5 екв.), трет.-бутилхлородифенилсилан (5.53 mL, 21.6 mmol, 2 екв.) и 4-(диметиламино)пиридин (0.330 д, 2.70 mmol, 0.25 екв.). Сместа бе оставена да се затопли до 23 °C и бе разбърквана 2 h. След това тя бе разредена с МТВЕ (400 mL), промита със солев разтвор (2 х 100 mL), изсушена над MgSO4 и изпарена. Остатъкът бе пречистен чрез флаш колонна хроматография до получаване на междинното съединение от заглавието (3.51 д, 50 %) като бяла пяна: IR (cm4)
25T/US00/32621
103
BG-PA-106754
3319,1678,1508; NMR (CDC13) 6 1.05 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 1.44-1.65 (m, 2H), 2.05-2.17 (m, 1H), 2.23-2.35 (m, 1H), 2.44-2.56 (m, 1H), 3.14-3.21 (m, 2H), 3.55-3.68 (m, 2H), 3.69-3.81 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.42 (s, 2H), 4.77 (d, 1H, J= 9.3), 6.41-
6.46 (m, 2H), 7.09-7.13 (m, 1H), 7.34-7.46 (m, 6H), 7.61-7.67 (m, 4H); Анал.
C^Hso^OeSi: C, H, N.
Получаване на междинното съединение (l'S,2R,3S)-N-{2'-(mpem.бутилдифенилсиланилокси)-1’-[1”-(2',4,-диметоксибензил)-2“-оксопиро-лидин-3“илметил]етил}-2-хидрокси-3-(4’’-флуорофенил)пропионамид (М1)
Междинно съединение L1 от по-горе (3.4 д, 5.26 mmol, 1 екв.) бе разтворено в ю 1,4-диоксан (20 mL) при 23 °C. Прибавен бе разтвор от HCI в същия разтворител (4.0 М, 20 mL). След разбъркване 75 min, летливите вещества бяха изпарени до получаване на остатък, който бе разтворен в CH3CN (25 mL) и охладен до 0 °C. Добавени бяха последователно (2/т)-3-(4’-флуорофенил)-2-хидроксипропионова киселина (междинно съединение S1, виж по-нататък, 0.968 д, 5.26 mmol, 1 екв.), 415 метилморфолин (1.91 mL, 17.4 mmol, 3.3 екв.) и HATU (2.20 д, 5.79 mmol, 1.1 екв.) и реакционната смес бе оставена да се затопли до 23 °C и разбърквана 2.5 h. След това тя бе разредена с EtOAc (500 mL) и промита със смес от солев разтвор и 10% KHSO4 (3 :1,100 mL), и смес от солев разтвор и NaHCO3 (1 :1,100 mL). Органичната фаза бе изсушена над MgSO4 и изпарена. Остатъкът бе пречистен чрез флаш 20 колонна хроматография (първо в 5 % СН3ОН в СН2С12, след това в 3 % СН3ОН в СН2С12) до получаване на междинното съединение от заглавието (0.90 д, 51 %) като бяла пяна: IR (cm'1) 3389, 3319,1660,1508; 1Н NMR (CDC13) 5 1.04 (s, 9Н), 1.52-1.66 (m, 2Н), 2.02-2.13 (m, 2Н), 2.20-2.39 (m, 2Н), 2.77-2.86 (m, 1Н), 3.07-3.23 (m, ЗН), 3.47 (dd, 1H, J- 9.9, 5.9), 3.59 (dd, 1H, J= 9.9,3.6), 3.77 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.99-4.11 (m, 25 1H), 4.22-4.29 (m, 1H), 4.31-4.41 (m, 2H), 6.36-6.45 (m, 2H), 6.81-6.89 (m, 2H), 7.05 (d,
1H, J= 8.0), 7.13-7.22 (m, 3H), 7.34-7.46 (m, 6H), 7.59-7.67 (m, 4H); Anal. C^sFNASi •0.25H2O: C,H,N.
Получаване на междинното съединение 1-{2'-(трет,бутилдифенилсиланилокси)-1’-[1 “-(2“’,4’11-диметокси-бензил)-2“-оксопиролидин-ЗнE6T/US00/32621
Μ
104 BG-PA-106754 илметил]етилкарбамоил}-2-(4“-флуорофенил)етилов естер на (VS,2R,3S)метансулфонова киселина (N1)
Междинното съединение М1 от по-горе (2.13 д, 2.99 mmol, 1 екв.) и iPr2NEt (0.729 mL, 4.19 mmol, 1.4 екв.) бяха разтворени в СН2С12 (35 mL) и охладени до -10 5 °C. На капки бе прибавен метансулфонилхлорид (0.277 mL, 3.58 mmol, 1.2 екв.), бавно, с енергично разбъркване. След 30 min, реакционната смес бе разредена с МТВЕ (500 mL), промита със смес от солев разтвор и 10 % KHSO4 (2:1, 100 mL) и солев разтвор (100 mL), изсушена над Na2SO4 и изпарена до получаване на междинното съединение от заглавието, което бе използвано без допълнително пречис10 тване.
Получаване на междинното съединение (2’-хидроксипиридин-3’-ил)амид на 5-метилизоксазол-З-карбоксилна киселина (F2)
Суспензия от 10 % паладий върху въглен (0.45 д) и 2-хидрокси-Знитропиридин (7.00 д, 50.0 mmol, 1 екв.) в ЕЮН (210 mL) бе подложена на налягане 15 от една атмосфера водород за 16 часа. След продухване на реакционния съд с аргон, сместа бе филтрувана през хартия Whatman #3 и филтратът бе изпарен до получаване на 2-хидрокси-З-аминопиридин, който бе използван без допълнително пречистване. Суровият материал бе суспендиран в CH3CN (170 mL) и охладен до 0 °C. На една порция бе прибавен 5-метилизоксазол-З-карбонилхлорид (8.00 д, 55.0 20 mmol, 1 екв.). След 25 min при 0 °C, реакционната смес бе оставена да се затопли до 23 °C и разбърквана допълнително 75 min. След това гъстата смес бе излята в разредена HCI (0.02 М, 150 mL) и грижливо смесена. Неразтвореното твърдо вещество бе събрано чрез филтруване и промито с Н2О (2 х 20 mL), после изсушавано под вакуум цяла нощ до получаване на междинното съединение от заглавието (7.1 25 д, 65 %): ΉNMR (DMSO-ф,) δ 2.48 (s, ЗН), 6.29 (dd, 1H, J= 7.2, 6.6), 6.69 (s, 1H), 7.19 (dd, 1H, J= 6.6,1.8), 8.26 (dd, 1H, 7= 7.2, 1.8), 9.43 (s, 1H), 12.20 (s, 1H).
Получаване на междинното съединение {1’-[1“-{2’-(трет.-бугилдифенилсиланилокси)-1’-[1-(2',4.....-диметоксибензил)-2““-оксопиролидин-3‘‘зо илметил]етилкарбамоил}-2“-(4““-флуорофенил)етил]-2’-оксо-Г,2’-дихидропиридин3’-ил}амид на (1“'5,2“2,3’„„5)-5-метилизоксазол-3-карбоксилна киселина (01)
ECT/US00/32621
105
BG-PA-106754
Междинното съединение F2 от по-горе (1.11 д, 5.06 mmol, 1.7 екв.) бе разбъркано в THF (14 mL). Добавен бе натриев хидрид (60 % дисперсия в минерално масло, 0.173 д, 4.32 mmol, 1.45 екв.). След разбъркване 30 min бе прибавен разтвор от междинното съединение N1 от по-горе (1 екв. базиран на М1) в THF (И mL). Полу5 чената смес бе нагрявана до кипене под обратен хладник цяла нощ, след това разредена с EtOAc (500 mL) и промита със смес от солев разтвор и 10% KHSO4 (3 : 1,100 mL), и солев разтвор и NaHCO3 (3:1, 100 mL). Органичната фаза бе изсушена над Na2S04 и изпарена. Остатъкът бе пречистен чрез флаш колонна хроматография (градиентно елуиране, 2->3 % СН3ОН в СН2С12) до получаване на желаното меж10 динно съединение 01 като бяла пяна (2.58 д, 95 %): IR (cm'1) 3331, 3284, 1666, 1596, 1531, 1455; ’Н NMR(CDC13) δ 1.06 (s, 9H), 1.45-1.71 (m,2H), 1.94-2.32 (m, 3H), 2.52 (s, 3H), 3.07-3.19 (m, 3H), 3.42-3.52 (m, 2H), 3.67-3.74 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.99-4.10 (m, lH),4.30(d, 1H, J= 14.6), 4.39 (d, 1H, J= 14.6), 5.54-5.63 (m, 1H), 6.25 (t, 1H, ./- 7.3), 6.42-6.50 (m, 3H), 6.81-6.88 (m, 2H), 7.04-7.13 (m, 3H), 7.20-7.26 (m, 15 1H), 7.36-7.48 (m, 7H), 7.60-7.68 (m, 4H), 8.40 (dd, 1H, J = 7.3,1.6), 9.60 (s, 1H); Anal.
C51H56FN5O8Si: C, H, N.
Получаване на междинното съединение {1’-[1“-{Г’-[1””-(2””’,4””’диметоксибензил)-2””-оксопиролидин-3””-илметил]-2’-хидроксиетил-карбамоил}20 2“-(4”-флуорофенил)етил]-2’-оксо-1’,2’-дихидропиридин-3,-ил} амид на (2S,2'5,35)-5-метилизоксазол-3-карбоксилна киселина (Р1)
Междинно съединение 01 от по-горе (2.51 д, 2.75 mmol, 1 екв.) бе разтворено в смес от CH3CN (30 mL) и Н2О (1 mL) в пластмасова тръба. На капки бе прибавена флуороводородна киселина (48 %, 5 mL). След 1 h и 1.5 h, бе добавена още флуо25 роводородна киселина (2.5 mL и 2 пг±съответно). След общо 3.5 h реакционната смес бе излята в наситен воден разтвор на NaHCO3 (250 mL), екстрахирана с СН2С12 (3 х 400 mL), изсушена над Na2SO4 и изпарена. Остатъкът бе пречистен чрез флаш колонна хроматография (5 % СН3ОН в СН2С12) до получаване на междинното съединение от заглавието (1.84 д, 99 %) като бяла пяна: IR (cm-1) 3401 (br), 3331, 30 1655, 1590, 1531, 1508, 1455, 1208; Ή NMR (CDC13) δ 1.47-1.63 (m, 2H), 1.87-1.99 (m,
1H), 2.07-2.18 (m, 1H), 2.33-2.44 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 3.10-3.24 (m, 3H), 3.46-3.56 (m,
JgT/USOO/32621
106
BG-PA-106754
ЗН), 3.76 (s, ЗН), 3.78 (s, ЗН), 3.84-3.89 (m, 1H), 3.92-4.03 (m, 1H), 4.19 (d, 1H, J= 14.5), 4.39 (d, 1H, J= 14.5), 5.54-5.61 (m, 1H), 6.22 (t, 1H, J= 7.2), 6.38-6.46 (m, 3H), 6.85-6.93 (m, 2H), 6.99-7.04 (m, 1H), 7.06-7.13 (m, 2H), 7.24 (dd, 1H, 7 = 7.2, 1.7), 8.33 (d, 1H, J= 7.3), 8.38 (dd, 1H, J= 7.2, 1.7), 9.54 (s, 1H); Анал. C35H38FN5O8 · 0.50H20: C, H, N.
Получаване на междинното съединение диметоксибензил)-2, ,-оксопиролидин-3-илметил]-2,-(2-оксоциклопентилиден)етилкарбамоил]-2“-(4‘““'-флуорофенил)етил]-2’-оксо-1’,2'дихидропиридин-3'-ил}амид на тра«с-(25,2’„513““5)-5-метилизоксазол-3карбоксилна киселина (Q1) ю Междинното съединение Р1 от по-горе (1.76 д, 2.60 mmol, 1 екв.) и търговски достъпен Dess-Martin периодинан (1.11 д, 2.60 mmol, 1 екв.) бяха обединени в СН2С12 (20 mL) при 23 °C и разбърквани 2 h. Летливите вещества бяха изпарени. Остатъкът бе суспендиран в толуен и концентриран до сухо (2 х 25 mL). Полученият остатък бе разтворен в смес от етиленгликол диметилов етер и DMF (5 : 1,24 mL).
Прибавен бе 3-(трифенил-15-фосфанилиден)-дихидрофуран-2-он (получен по начин, аналогичен на този, описан в Baldwin et al., J. Org. Chem. 1971, vol. 36, 1441) (0.902 g, 2.60 mmol, 1 екв.) и реакционната смес бе нагрявана 1.5 h до 100 °C. След това тя бе оставена да се охлади, разредена с ЕЮАс (500 mL), промита със солев разтвор (200 mL, 100 mL), изсушена над MgSO4 и изпарена. Остатъкът бе хроматогра20 фиран (градиентно елуиране, 2->3 % СН3ОН в СН2С12), после повторно хроматографиран (50 % ЕЮАс в СН2С12), до получаване на междинното съединение от заглавието (1.46 д) онечистено с трифенилфосфин оксид (приблизително 35 тегл.%): 1HNMR(CDC13)6 1.47-1.62 (m, 2Н), 1.87-1.98 (m, 1Н), 2.21-2.31 (m, 1H), 2.38-2.52 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.81-2.93 (m, 1H), 3.10-3.33 (m, 4H), 3.50 (dd, 1H, J= 14.1, 7.0), 3.76 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.19 (d, 1H, 7= 14.3), 4.29-4.52 (m, 3H), 4.38 (d, 1H, J= 14.3), 5.425.49 (m, 1H), 6.23 (t, 1H, J= 7.2), 6.27-6.33 (m, 1H), 6.40-6.48 (m, 3H), 6.90-6.97 (m, 2H), 7.00-7.12 (m, 3H), 7.15 (dd, 1H, 7 = 7.2,1.6), 8.39 (dd, 1H, 7= 7.2, 1.6), 8.83 (d, 1H, 7 = 5.7), 9.56 (s, 1H).
Получаване на Продукт R1 (Съединение 20) зо Междинното съединение Q1, получено по-горе, бе разтворено в смес от
СНС!3 (30 mL) и Н2О (3 mL). Добавен бе DDQ (0.390 д, 1.72 mmol, 1.4 екв.) и реак20T/USOO/32621
107
BG-PA-106754 ционната смес бе затоплена в 60 °C маслена баня за 1.5 h. Прибавен бе още DDQ (0.390 д, 1.72 mmol, 1.4 екв.) и реакционният съд бе държан в 60 °C маслена баня за още 1.5 h. Отново бе добавен DDQ (0.390 д, 1.72 mmol, 1.4 екв.). След разбъркване още 2 h, реакционната смес бе оставена да се охлади, разредена с СН2С12 (250 mL) и промита последователно със смес от солев разтвор и 1 N HCI (2 : 1, 80 mL), смес от солев разтвор и NaHCO3 (2:1,80 mL) и солев разтвор (80 mL). Органичната фаза бе изсушена над MgSO4 и изпарена. Остатъкът бе пречистен чрез флаш колонна хроматография (2.5 % СН3ОН в СН2С12) до получаване на желания продукт (0.530 д, 73 %) като мръснобяло аморфно вещество: ПЦсш1) 3336,1750,1682, 1530; ’HNMR (CDC13) δ 1.39-1.49 (m, 1H), 1.63-1.80 (m, 1H), 2.09-2.37 (m, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.74-2.86 (m, 1H), 3.11 (dd, 1H, J= 13.8, 8.5), 3.14-3.38 (m, 3H), 3.39 (dd, 1H, J= 13.8, 7.5), 4.30-4.46 (m, 3H), 5.72-5.79 (m, 1H), 6.29 (t, 1H, J= 7.2), 6.30-6.36 (m, 1H), 6.44-
6.47 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.88-6.97 (m, 2H), 7.04-7.11 (m, 2H), 7.44-7.50 (m, 1H), 8.37 (dd, 1H, J= 7.2,1.6), 8.66 (d, 1H, J= 6.2), 9.47 (s, 1H); Anal. C3oH30FN507 -0.25H2O: C, H, N.
ПРИМЕР 20
Получаване на Съединение 21: етилов естер на mpaHC-(2’S,3’ff,4S)-4-[2’-(3‘‘бензилоксикарбониламино-2“-оксо-2/7-пиридин-1“-ил)-3'-фенилпропиониламино]5-(2“’-оксопиролидин-3‘-ил)пент-2-енова киселина
Съединението от заглавието бе получено от mpem.-бутилов естер на (2S,3’P){1-[1’-(2,4“-диметоксибензил)-2’-оксопиролидин-3’-ил метил ]-2хидроксиетил}карбаминова киселина (получена, както е описано в Dragovich, et al. J. Med. Chem. 1999, 42,1213) чрез процес, аналогичен на този описан в Пример 19
BCT/USOO/32621
108
BG-PA-106754 за превръщането на К1 до R1, като се използва търговски достъпна (2R)-2хидрокси-3-фенилпропионова киселина, бензилов естер на (2-хидроксипиридин-Зил)карбаминова киселина (Пример 2), и търговски достъпен етилов естер на (трифенил-15-фосфанилиден)оцетна киселина, където е подходящо: ПЦст’1) 3483,
3272, 1684 (Ьг), 1514, 1267, 1196; Ή NMR (CDC13) δ 1.31 (t, ЗН, 7= 7.1), 1.48-1.79 (т,
2Н), 2.02-2.24 (т, 2Н), 2.27-2.39 (т, 1Н), 3.12 (dd, 1Н ,J= 13.7, 8.2), 3.19-3.34 (т, 2Н),
3.48 (dd, 1Н, J= 13.7, 7.8), 4.19 (q, 2Н, J= 7.1), 4.43-4.53 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 5.73 (dd, 1H, J= 15.6, 1.3), 5.90-5.98 (m, 1H), 6.27 (ζ 1H, J= 7.1), 6.63 (dd, 1H, J= 15.6, 6.0), 6.65-
6.71 (m, 1H), 7.13-7.27 (m, 6H), 7.31-7.40 (m, 4H), 7.50 (dd, 1H ,J= 7.1, 1.6), 7.75 (s,
1H), 7.97 (d, 1H, J= 6.6), 8.69 (d, 1H, J= 7.0); Анал. C33H36N4O7 * 0.50H20: C, H, N.
ПРИМЕР 21
Получаване на Съединение 22: етилов естер на mpaHC-(4S,3“S)-4-(2'-{3“[(5“'-метилизоксазол-3‘-карбонил)амино]-2“-оксо-2“/7-пиридин-1 ил}ацетиламино)-5-(2“‘‘-оксопирилидин-3‘,-ил)пент-2-енова киселина
Получаване на междинното съединение mpem.-бутилов естер на {3-[(5'метилизоксазол-3’-карбонил)амино]-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил}оцетна киселина
Към разтвор от (2'-хидрокси-4’-метилпиридин-3’-ил)амид на 5-метил20 изоксазол-3-карбоксилна киселина (F2, Пример 19) (0.520 д, 2.37 mmol, 1 екв.) в THF (20 mL) при 0 °C бе добавен NaH (0.095 g, 2.37 mmol, 1.0 екв.). Получената смес бе разбърквана 20 min при 0 °C и после бе прибавен трет.-бутилбромоацетат (0.385 mL, 2.61 mmol, 1.1 екв.). Реакционната смес бе разбърквана и затоплена до стайна температура за 30 min, после бе разпределена между 0.5 N HCI (100 mL) и 25 ЕЮАс (2 х 100 mL). Обединените органични слоеве бяха изсушени над Na2SO4 и бяха концентрирани. Пречистването на остатъка чрез флаш колонна хроматография (30 % ЕЮАс в хексани) даде междинното съединение от заглавието (0.628 д, 79 %)
BCT/US00/32621
109
BG-PA-106754 като бяло твърдо вещество: IR (cm’1) 3343, 1743, 1651, 1581, 1156; *Н NMR (CDC13) δ 1.52 (s, 9Н), 2.53 (s, ЗН), 4.65 (s, 2Н), 6.32(t, 1Н, J= 7.2), 6.51 (s, 1H), 7.01 (dd, 1H, J=6.9, 1.8), 8.50 (dd, 1H, 7=7.5, 1.8), 9.63 (s, br. 1H); Анал. C16H19N3O5: C, H, N.
Получаване на Съединение 22
Предишното междинно съединение бе превърнато в Съединение 22 чрез процес, който бе аналогичен на този, описан в Пример 25 за превръщането на V3 в Продукта R3: Т.Т. 102-106°С; ПЦст1) 3336, 1684, 1534, 1457; ‘HNMRtCDCh) δ 1.27 (t, ЗН, 7= 7.2), 1.67-1.75 (т, 1Н), 1.98-2.09 (т, 1Н), 2.37-2.49 (т, 1Н), 2.53 (s, ЗН), 2.552.61 (m, Ш), 3.34-3.46 (m, 2H), 3.51-3.52 (m, 1H), 4.17 (q, 2H, J= 7.2), 4.61-4.78 (m,
3H), 5.98 (dd, 1H, 7=15.6, 1.5), 6.20 (s, br. 1H), 6.35(t, 1H, J= 7.8), 6.51 (s, 1H),
6.85(dd, 1H, 7= 15.6, 5.1), 7.17 (d, 1 H, J= 7.2), 8.33 (d, 1H,7=7.2), 8.49(d, 1H, ,/7.5), 9.57 (s, br. 1H); Анал. C23H27N507: C,H,N.
ПРИМЕР 22
Получаване на Съединение 23: (1’-{2“-(4'-флуорофенил)-1-[2''‘'-(2'оксодихидрофуран-3“',,-илиден)-1‘,-(2‘“'“-оксопиролидин-3“-илметил)етилкарбамоил]етил}-2’-оксо-1 ’,2’-дихидропиридин-3’-ил)амид на транс(2‘'S,2'‘S,3.....'5)-5-хлороизоксазол-3-карбоксилна киселина (R2)
Получаване на междинното съединение (2/?)-3-(4'-флуорофенил)-2хидроксипропионова киселина (S1)
Това междинно съединение бе получено съгласно метода, разкрит в съвместно разглеждана, US временна патентна заявка № 60/150 365, подадена на
24.08.1999г.
BST/US00/32621
110
BG-PA-106754
Получаване на междинното съединение метилов естер на (2/7)-3-(4’флуорофенил)-2-хидроксипропионова киселина (Т1)
Това междинно съединение бе получено, както е описано в съвместно разглеждана, US временна патентна заявка № 60/150 365, подадена на 24.08.1999г.
Получаване на междинното съединение метилов естер на (2/7)-3-(4флуорофенил)-2-трифлуорометан-сулфонилоксипропионова киселина (U1)
Междинно съединение Т1 от по-горе (0.198 д, 1.00 mmol, 1 екв.) бе разтворено в CH2CI2 (6 mL) и охладено в ледена баня. Добавени бяха 2,6-диметилпиридин (0.198 mL, 1.70 mmol, 1.7 екв.) и трифлуоро-метансулфонов анхидрид (0.269 mL, 1.60 ю mmol, 1.6 екв.) и реакционната смес бе разбърквана 30 min. След това тя бе разредена с МТВЕ (200 mL), промита със смес от солев разтвор и 1 N HCI (2 : 1, 75 mL), и солев разтвор (75 mL), изсушена над Na2SO4 и изпарена до получаване на междинното съединение от заглавието, което бе използвано без допълнително пречистване.
Получаване на междинното съединение етилов естер на 5-хлороизоксазол3-карбоксилна киселина
Към разтвор от етилов хлорооксимидоацетат (11.0 д, 72.6 mmol, 1 екв.) в 1,1дихлороетилен (350 mL) бе добавен Et3N (25.3 mL, 181 mmol, 2.5 екв.) в 1,1дихлороетилен (100 mL) през допълнителна фуния в продължение на 30 min. Реак20 ционната смес бе разбърквана при стайна температура 23 h, после бе разпределена между вода (150 mL) и СН2С12 (2х 150 mL). Обединените органични слоеве бяха изсушени над Na2SO4 и бяха концентрирани. Остатъкът бе пречистен чрез флаш колонна хроматография (10 % EtOAc в хексани) до получаване на междинното съединение от заглавието (4.49 д, 35 %) като бледожълто масло: IR (cm’1) 1735, 1436, 25 1253; Ή NMR (CDC13) δ 1.45 (t, 3H, J= 7.2), 7.29(s, 1H).
Получаване на междинното съединение 5-хлороизоксазол-З-карбоксилна киселина
Воден разтвор на разтвор от LiOH (2.0 М, 22.5 mL, 45.0 mmol, 2.0 екв.) бе прибавен към разтвор от предишното междинно съединение (3.95 д, 22.5 mmol, 1 екв.) зо в ЕЮН (80 mL) при 23 °C. Получената смес бе разбърквана при стайна температура 45 min, после летливите вещества бяха отстранени под намалено налягане. Така полученият остатък бе разпределен между 1.0 N HCI (150 mL) и EtOAc (2 х 150
B$T/US00/32621
Ill
BG-PA-106754 mL). Обединените органични слоеве бяха изсушени над Na2SO4 и бяха концентрирани до получаване на междинното съединение от заглавието (сурово) (2.84 д, 86 %) като мръснобяло твърдо вещество, което бе използвано без допълнително пречистване: 'н NMR (DMSO - φ) δ 7.15 (s, 1Н)
Получаване на междинното съединение 5-хлороизоксазол-Зкарбонилхлорид
Разтвор от 5-хлороизоксазол-З-карбоксилна киселина (0.750 д, 4.32 mmol, 1 екв.) и тионилхлорид (9.0 mL, 120 mmol, 28 екв.) в СНС13 (21 mL) бе нагряван до кипене под обратен хладник 28 h. Летливите вещества бяха изпарени до получаване ю на остатък, който бе разтворен в бензен (40 mL), който впоследствие бе изпарен до получаване на междинното съединение от заглавието като жълто масло, което бе използвано без допълнително пречистване.
Получаване на междинното съединение (2’-хидроксипиридин-3’-ил)амид на 5-хлороизоксазол-З-карбоксилна киселина (F3)
Суспензия от 10 % паладий върху въглен (0.15 д) и 2-хидрокси-З-нитропиридин (1.70 д, 12.1 mmol, 2.8 екв.) в EtOH (60 mL) бе подложена на налягане от една атмосфера водород за 16 часа. След продухване на реакционния съд с аргон, сместа бе филтрувана през хартия Whatman #3 и филтратът бе изпарен до получаване на 2-хидрокси-З-аминопиридин (1.33 д, 99 %), който бе използван без допълнително пречистване. Порция от това вещество (0.524 д, 4.76 mmol, 1.1 екв.) бе обединена с 5-хлороизоксазол-З-карбонилхлорида получен по-горе (4.32 mmol, 1 екв. базиран на теоретичния добив) в THF (50 mL) и разбърквана 60 min. Летливите вещества бяха изпарени и остатъкът бе разбъркван 30 min в полунаситен NaHCO3 (20 mL). Неразтвореното твърдо вещество бе събрано чрез филтруване, промито с Н2О (3x5 25 mL) и изсушавано под вакуум цяла нощ до получаване на междинното съединение от заглавието (0.900 д, 87 %) като червеникаво-кафяво твърдо вещество, което бе използвано без допълнително пречистване. ‘Н NMR (DMSO-d6) δ 6.30 (t, 1Н, 7= 6.9), 7.22 (dd, 1H, 7= 6.9, 1.7), 7.25 (s, 1H), 8.24 (dd, 1H, 7= 6.9,1.7), 9.47 (s, 1H), 12.22 (s, 1H).
Получаване на междинното съединение метилов естер на (2S)-2-{3’-[(5“хлороизоксазол-3“-карбонил)амино]-2’-оксо-2’Н-пиридин-1'-ил}-3-(4“’флуорофенил)пропионова киселина (V1)
BCT/US00/32621
112
BG-PA-106754
Междинното съединение F3 от по-горе (0.280 д, 1.17 mmol, 1.17 екв.) бе суспендирано в THF (7 mL). На една порция бе прибавен натриев хидрид (60 % дисперсия в минерално масло, 0.044 д, 1.1 mmol, 1.1 екв.). След разбъркване 30 min, бе добавен на капки разтвор от междинното съединение U1 от по-горе (1.00 mmol, 5 1 екв., базиран на Т1) в THF (10 mL). Получената смес бе разбърквана 16 часа, след това разредена с МТВЕ (250 mL) и промита със солев разтвор (2 х 80 mL). Органичната фаза бе изсушена над MgSO4 и изпарена. Остатъкът бе пречистен чрез флаш колонна хроматография (33 % ЕЮАс в хексани) до получаване на междинното съединение от заглавието (0.316 д, 75 %) като бяла пяна: IR (cm’1) 3331, 1743, • 10 1690, 1643, 1602, 1531,1 437; !Н NMR (CDC13) δ 3.33 (dd, 1Н, J= 14.5, 10.3), 3.53 (dd, 1Н, J= 14.5, 5.5), 3.78 (s, ЗН), 5.36 (dd, 1H, J= 10.3, 5.5), 6.18 (t, 1H, J= 7.2), 6.67 (s, 1H), 6.82 (dd, 1H, J= Ί2, 1.7), 6.89-6.97 (m, 2H), 7.01-7.07 (m, 2H), 8.38 (dd, 1H, J= 7.2,1.7), 9.52 (s, 1H); Анал. C19H15C1FN3O5: C,H,N.
Получаване на междинното съединение (25)-2-{3'-[(5'‘-хлороизоксазол-315 карбонил)амино]-2’-оксо-2’Н-пиридин-1 ’-ил}-3-(4“’-флуорофенил)-пропионова киселина (W1)
Междинното съединение V1 от по-горе (0.445 д; 1.06 mmol, 1 екв.) бе разтворено в СН3ОН (10 mL). На капки бе прибавен воден разтвор на NaOH (1.0 М, 4.2 mL, 4.2 mmol, 4 екв.). Реакционната смес бе разбърквана 2 h, след това бе излята в смес от солев разтвор и 10 % KHSO4 (1 :1,50 mL) и екстрахирана с СН2С12 (3 х 100 • mL). Обединените органични фази бяха изсушени над MgSO4 и изпарени до получаване на междинното съединение от заглавието като жълта пяна, което бе използвано без допълнително пречистване.
Получаване на междинното съединение транс-(2'5,3“5)-3-[2’-амино-3’-(225 оксодихидрофуран-3‘*-илиден)пропил]пиролидин-2-он (Y1)
Междинното съединение Х1 (получено по начин, аналогичен на този, описан в Baldwin et al., J. Org. Chem. 1971, 36,1441) (0.413 g, 1.27 mmol, 1.2 екв.) бе разбърквано 45 min в смес от TFA (5 mL) в CH2CI2 (10 mL). После летливите вещества бяха изпарени до получаване на междинното съединение от заглавието, което бе използо звано без пречистване.
Получаване на Продукт R2 (Съединение 23)
R5T/US00/32621
113
BG-PA-106754
Междинните съединения W1 (1.06 mmol, 1 екв. базиран на V1) и Y1 (1.27 mmol, 1.2 екв. базиран на Х1) бяха обединени в CH3CN (14 mL) и охладени в ледена баня. Добавени бяха 4-метилморфолин (0.583 mL, 5.30 mmol, 5 екв.) и HATU (0.403 д, 1.06 mmol, 1 екв.), реакционната смес бе оставена да се затопли до 23 °C 5 и разбърквана 1.5 h. След това тя бе разредена с EtOAc (500 mL) и промита със смес от солев разтвор и 10% KHSO4 (3:1,80 mL), смес от солев разтвор и NaHCO3 (3 :1,80 mL) и солев разтвор (80 mL). Органичната фаза бе изсушена над Na2SO4 и изпарена. Остатъкът бе хроматографиран (5 % СН3ОН в СН2С12), после повторно хроматографиран (2.5 % СН3ОН в СН^У до получаване на желания продукт R2 ю (0.418 д, 64 %) онечистен с диастереомер (приблизително 30 %, както може да се предполага 2“R епимера): 1Н NMR (CDCI3) (смес от изомери) δ 1.33-1.51 (m), 1.621.88 (m), 2.06-2.39 (m), 2.73-2.88 (m), 2.98-3.45 (m), 4.27-4.44 (m), 5.71-5.88 (m), 6.276.43 (m), 6.66 (s), 6.68 (s), 6.81 (s), 6.88-6.98 (m), 7.03-7.24 (m), 7.48 (d, J= 7.3), 7.557.62 (m), 8.34-8.42 (m), 8.65 (d, J = 6.2), 8.77 (d, M 7.0), 9.41-9.48 (m).
ПРИМЕР 23
Получаване на Съединение 24: етилов естер на mpawc-(2’S,4S)-6карбамоил-4-{3’-(4“-флуорофенил)-2’-[2”’-оксо-3”’-(2””
,2””-трифлуороацетиламино)-2'Н-пиридин-1 ‘-ил]пропиониламино}хекс-2-енова киселина (J2)
Получаване на междинното съединение бензилов естер на (2Я)-3-(4’флуорофенил)-2-хидроксипропионова киселина (Т2)
Междинното съединение S1 (1.00 д, 5.43 mmol, 1 екв.) бе разтворено в CH3CN (8 mL). Бяха прибавени последователно 1,8-диазаби-цикло[5.4.0]ундец-7-ен (0.812
B6T/US00/32621
114
BG-PA-106754 mL, 5.43 mmol, 1 екв.) и бензилбромид (0.646 mL, 5.43 mmol, 1 екв.). Полученият разтвор бе разбъркван 40 h, след това разреден с МТВЕ (250 mL) и промит с 5 % KHSO4 и солев разтвор (75 mL всеки). Органичната фаза бе изсушена над Na2SO4 и изпарена. Остатъкът бе пречистен чрез флаш колонна хроматография (25 % EtOAc 5 в хексани) до получаване на междинното съединение от заглавието (1.25 д, 84 %) като безцветно масло, което се втвърди в продължение на няколко дни: IR (cm-1) 3450,1 954, 1890, 1725, 1602; *Н NMR (CDC13) δ 2.76-2.81 (m, lH),2.94(dd, 1Н, J= 14.1,6.2), 3.08 (dd, 1H, J= 14.1,4.6), 4.42-4.49 (m, 1H), 5.14 (d, 1H, J= 12.1), 5.21 (d,
1H,> 12.1), 6.86-6.94 (m, 10 2H), 7.03-7.11 (m, 2H), 7.29-7.42 (m, 5H); Anal. СхеНДОз: 10 C, H.
Получаване на междинното съединение бензилов естер на (2^)-3-(4флуорофенил)-2-трифлуорометан-сулфонилоксипропионова киселина (U2) Междинното съединение Т2 от по-горе (0.134 д, 0.489 mmol, 1 екв.) бе разтворено в CH2CI2 (5 mL) и охладено в ледена баня. Добавени бяха 2,6-диметилпиридин (0.114 15 mL, 0.979 mmol, 2 екв.) и трифлуорометансулфонов анхидрид (0.156 mL, 0.927 mmol, 1.9 екв.) и реакционната смес бе разбърквана 30 min. След това тя бе разредена с МТВЕ (150 mL), промита със смес от солев разтвор и 1 N HCI (2 : 1, 75 mL) и солев разтвор (50 mL), изсушена над Na2SO4 и изпарена до получаване на междинното съединение от заглавието, което бе използвано без допълнително пречистване.
Получаване на междинното съединение 2,2,2-трифлуоро-Л/-(2'-хидроксипиридин-3'ил)ацетамид (F4)
Към разтвор от междинно съединение F1 (0.700 д, 3.33 mmol, 1 екв.) в СН2С12 (6 mL) бе прибавен TFA (4 mL). След разбъркване от 30 min летливите вещества бяха изпарени. Остатъкът бе суспендиран в толуен и концентриран до сухо до полу25 чаване на суров 2-хидрокси-З-аминопиридин, който бе суспендиран (без допълнително пречистване) в СН2С12 (14 mL) и охладен в ледена баня. Последователно бяха прибавени 4-метилморфолин (1.10 mL, 10.0 mmol, 3 екв.) и трифлуорооцетен анхидрид (0.471 mL, 3.33 mmol, 1 екв.). След 30 min бе добавен още 4-метилморфолин (0.550 mL, 5 mmol, 1.5 екв.). Реакционната смес бе разбърквана допълнително 1.5 зо h, след това разредена с EtOAc (250 mL) и промита със солев разтвор, Н2О и солев разтвор (25 mL всеки). Органичната фаза бе изсушена над MgSO4 и изпарена. Остатъкът бе пречистен чрез флаш колонна хроматография (5 % СН3ОН в СН2С12) до
BCT/US00/32621
115
BG-PA-106754 получаване на междинното съединение от заглавието (0.173 д, 25 %) като бяло аморфно вещество: *Н NMR (DMSO-de) δ 6.27 (t, 1Н, 7= 6.9), 7.32 (dd, 1H, 7 = 6.9,1.8), 7.94 (dd, 1H, 7 = 6.9, 1.8), 10.16 (s, 1H), 12.20 (s, 1H); Анал. C7H5F3N2O2. C, H, N.
Получаване на междинното съединение бензилов естер на (2S)-3-(4’флуорофенил)-2-[2-оксо-3,,-(2’,2’„,2‘”-трифлуороацетиламино)-2’Н-пиридин-Гил]пропионова киселина (V2)
Междинно съединение F4 от по-горе (0.111 g, 0.539 mmol, 1.1 екв.) бе суспендирано в THF (3 mL). На една порция бе прибавен натриев хидрид (60 % дисперсия ю в минерално масло, 0.020 д, 0.50 mmol, 1 екв.). След 30 min разбъркване бе добавен на капки разтвор от междинното съединение U2 (0.489 mmol, 1 екв., базиран на Т2) в THF (5 mL). Получената смес бе разбърквана 2 часа, след това разредена с МТВЕ (150 mL) и промита със солев разтвор (2 х 50 mL). Органичната фаза бе изсушена над MgSO4 и изпарена. Остатъкът бе пречистен чрез флаш колонна хрома15 тография (25 % ЕЮАс в хексани) до получаване на междинното съединение от заглавието (0.190 д, 84%) като гъсто масло: IR (cm'1) 3343,1743, 1727, 1655, 1602, 1296,1214,1161; *Н NMR (CDC13) δ 3.31 (dd, 1H, 7 14.4,10.0), 3.52 (dd. 1H, 7= 14.4, 5.4), 5.21 (s, 2H), 5.39 (dd, 1H, 7= 10.0, 5.4), 6.18 (t, 1H, 7= 7.3), 6.85 (dd, 1H, 7= 7.3,1.7), 6.87-7.04 (m, 4H), 7.25-7.38 (m, 5H), 8.31 (dd, 1H, 7= 7.3,1.7), 9.03 (s, 20 1H); Анал. C23Hi8F4N2O4: C, H, N.
Получаване на междинното съединение (25)-3-(4’-флуорофенил)-2-[2“-оксо3“-(2“’,2“’,2'-трифлуороацетиламино)-2’/7-пиридин-1 -ил]пропионова киселина (W2)
Суспензия от 10 % паладий върху въглен (0.030 д) и междинното съединение V2 от по-горе (0.151 д, 0.327 mmol, 1 екв.) в ЕЮН (5 mL) бе подложена на налягане 25 от една атмосфера водород за 16 часа. След продухване на реакционния съд с аргон, сместа бе филтрувана през хартия Whatman #3 и филтратът бе изпарен до получаване на междинното съединение от заглавието, което бе използвано без допълнително пречистване.
Получаване на междинното съединение етилов естер на mpawc-(4S)-4зо амино-6-(тритилкарбамоил)хекс-2-енова киселина (АА1)
Междинното съединение Z1 (получено съгласно Dragovich, et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 2806) (0.177 g, 0.326 mmol, 1 екв.) бе разбърквано 2 h в разтвор от
B8T/US00/32621
116
BG-PA-106754
HCI в 1,4-диоксан (2.0 M, 8 mL). След това летливите вещества бяха изпарени до получаване на междинното съединение от заглавието, което бе използвано без допълнително пречистване.
Получаване на междинното съединение етилов естер на mpaHC-(2.’S,4S)-4{3’-(4“-флуорофенил)-2’-[2“ ’-оксо-3“ ’-(2“ “ ,2“ ,2“ “-трифлуороацетил-амино)-2’ ’ Нпиридин-1 ”’-ил]пропиониламино}-6-(тритилкарбамоил)хекс-2-енова киселина (13)
Междинните съединения W2 и АА1 (както са получени по-горе), бяха обединени в CH2CI2 (5 mL) и охладени в ледена баня. Последователно бяха прибавени HOBt (0.049 g, 0.36 mmol, 1.1 екв.), iPr2NEt (0.171 mL, 0.982 mmol, 3 екв.) и EDC (0.063 g, 0.33 mmol, 1 екв.). Реакционната смес бе оставена да се затопля до 23 °C цяла нощ, след това разредена с EtOAc (200 mL) и промита с 5 % KHSO4 и солев разтвор (50 mL всеки). Органичната фаза бе изсушена над MgSO4 и изпарена. Остатъкът бе пречистен чрез флаш колонна хроматография (44 % EtOAc в хексани) до получаване на междинното съединение от заглавието (0.138 д, 53 %) като бяло аморфно вещество: !Н NMR (CDC13) δ 1.30 (t, ЗН, 7= 7.1), 1.70-1.84 (m, 1Н), 1.851.99 (m, 1H), 2.26-2.34 (m, 2H), 3.01-3.10 (m, 1H), 3.31-3.40 (m, 1H), 4.19 (q, 2H, 7= 7.1), 4.46-4.56 (m, 1H), 5.42-5.49 (m, 1H), 5.63 (dd, 1H,7= 15.7, 1.6), 6.18 (t, 1H, 7= 7.3), 6.62-6.71 (m, 2H), 6.88-6.96 (m, 2H), 7.00-7.06 (m, 2H), 7.10-7.34 (m, 17H), 8.25 (dd, 1H, 7= 7.3, 1.6), 9.02 (s, 1H); Анал. : C, H, N.
Получаване на Продукт J2 (Съединение 24)
Междинното съединение 13 от по-горе (0.112 g, 0.141 mmol, 1 екв.) и триизопропилсилан (0.086 mL, 0.420 mmol, 3 екв.) бяха обединени в CH2CI2 (4 mL). Добавен бе TFA (2 mL). След разбъркване от 30 min бе прибавен CCI4 (4 mL) и летливите вещества бяха изпарени. Остатъкът бе пречистен чрез флаш колонна хроматография (5 % СН3ОН в СНгСУ до получаване на желания продукт (0.078 д, 100 %) като червеникаво-кафяв аморфен прах: 'Н NMR (CDC13) δ 1.31 (t, ЗН, J = 7.1), 1.751.96 (m, 2H), 2.13-2.30 (m, 2H), 3.12 (dd, 1H, 7= 13.7, 7.5), 3.46 (dd, 1H, 7= 13.7, 8.5), 4.20 (d, 2H, 7= 7.1), 4.45-4.55 (m, 1H), 5.63 (dd, 1H, 7= 15.7, 1.6), 5.66-5.74 (m, 1H), 5.92 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.37 (t, 1H, 7 = 7.3), 6.67 (dd, 1H, 7= 15.7, 5.7), 6.92-7.00 (m, 2H), 7.09-7.17 (m, 2H), 7.54 (dd, 1H, 7= 7.3, 1.6), 7.60 (d, 1H, 7 = 7.5), 8.34 (dd, 1H, 7 = 7.3, 1.6), 9.04 (s, 1H); Анал. C25H26F4N4O6 · 1.25H2O: C, Η, N
B0T/USOO/32621
117
BG-PA-106754
ПРИМЕР 24
Получаване на Съединение 25: етилов естер на mpawc-(2’S,3““’S,4S)-4-(3’(4-флуорофенил)-2,-{3’-[(5““-метилизоксазол-3““-карбонил)амино]-2'-оксо-2“’/7пиридин-1’-ил}пропиониламино)-5-(2.....-оксопиролидин-3'„„-ил)пент-2-енова киселина
Съединението от заглавието бе получено от F2 (Пример 19) по начин, аналогичен на този, описан за превръщането на U2 до I3 в Пример 23, като се използва междинното съединение Y2 (Пример 25), където е подходящо: IR (cm4)
3331,1690,1590,1531,1455; Ή NMR (CDC13) δ 1.30 (t, 3H, J= 7.0), 1.45-1.55 (m, 1H),
1.64-1.75 (m, 1H), 2.03-2.31 (m, 3H), 2.49 (s, 3H), 3.10 (dd, 1H, J= 13.7,7.9), 3.20-3.46 (m, 3H), 4.20 (q, 2H, J= 7.0), 4.36-4.47 (m, 1H), 5.67 (dd, 1H, J= 15.7,1.4), 5.85-5.92 (m, 1H), 6.29 (t, 1H, J= 7.2), 6.45 (s, 1H), 6.70 (dd, 1H, J= 15.7,5.7), 6.86 (s, 1H), 6.906.97 (m, 2H), 7.10-7.16 (m, 2H), 7.60 (dd, 1H, J= 7.2,1.6), 8.37 (dd, 1H, J= 7.2,1.6), 8.51 (d, 1H, J= 6.6), 9.47 (s, 1H).
ПРИМЕР 25
Получаване на съединение 26: етилов естер на mpawc-(2'S,3““S,4S)-4-(2’-{3''[(5’„-метил-изоксазол-3’„-карбонил)амино]-2“-оксо-2“/7-пиридин-Г-ил} бугирила20 мино)-5-(2,'-оксопиролидин-3-ил)пент-2-енова киселина (R3) iGT/USOO/32621
118
BG-PA-106754
Получаване на междинното съединение mpem.-бутилов естер на (2Я)-2трифлуорометансулфонил-оксимаслена киселина (U3)
Търговски достъпен ТЗ (0.575 д, 3.59 mmol, 1 екв.) бе разтворен в СН2С12 (25 5 mL) и охладен в ледена баня. Добавен бе 2,6-диметилпиридин (0.836 mL, 7.18 mmol, 2 екв.) и трифлуорометансулфонов анхидрид (1.15 mL, 6.84 mmol, 1.9 екв.) и реакционната смес бе разбърквана 30 min. След това тя бе разредена с МТВЕ (400 mL), промита със смес от солев разтвор и 1 N HCI (2:1, 100 mL) и солев разтвор (100 mL), изсушена над Na2SO4 и изпарена до получаване на междинното съединение от ю заглавието, което бе използвано без допълнително пречистване.
Получаване на междинното съединение mpem.-бутилов естер на (2S)-2-{3’-[(5метилизоксазол-3“-карбонил)амино]-2’-оксо-2’Н-пиридин-Г-ил}маслена киселина (V3)
Междинно съединение F2 от по-горе (0.200 д, 0.912 mmol, 1.1 екв.) бе суспен15 дирано в THF (6 mL). На една порция бе прибавен натриев хидрид (60 % дисперсия в минерално масло, 0.0332 д, 0.830 mmol, 1 екв.). След разбъркване 30 min, на капки бе прибавен разтвор от междинното съединение U3 (0.830 mmol, 1 екв., базиран на ТЗ) в THF (7 mL). Получената смес бе разбърквана 2 часа, след това разредена с EtOAc (200 mL) и промита със солев разтвор (2 х 50 mL). Органичната фаза бе из20 сушена над MgSO4 и изпарена. Остатъкът бе пречистен чрез флаш колонна хроматография (25 % EtOAc в хексани) до получаване на междинното съединение от заглавието (0.178 д, 59 %) като масло: R, = 0.30 (25 % EtOAc в хексани); IR (cm'1) 3331, 1731, 1690, 1649, 1602, 1531; *Н NMR (CDC13) δ 0.93 (t, ЗН, 7= 7.3), 1.45 (s, 9Н), 1.832.01 (m, 1Н), 2.17-2.31 (m, 1Н), 2.50 (s, 3H), 5.44-5.51 (m, 1H), 6.32 (t, 1H, J= 7.2), 6.48 25 (s, 1H), 7.10 (dd, 1H, J - 7.2, 1.8), 8.45 (dd, 1H, J= 7.2, 1.8), 9.64 (s, 1H); Анал.
C1XH23N3O5: C, H, N.
SCT/USOO/32621
119
BG-PA-106754
Получаване на междинното съединение (23)-2-{3’-[(5-метилизоксазол-3“карбонил)амино]-2'-оксо-2Н-пиридин-1 '-ил}маслена киселина (W3)
Междинното съединение V3 от по-горе (0.143 д, 0.397 mmol, 1 екв.), бе разбърквано 1 h в разтвор otTFA (2 mL) в CH2CI2 (3 mL). Летливите вещества бяха изпарени. Остатъкът бе суспендиран в толуен (10 mL) и концентриран до сухо, давайки междинното съединение от заглавието, което бе използвано без допълнително пречистване.
Получаване на междинното съединение етилов естер на mpaHC-(3'S,·4S)-4амино-5-(2’-оксопиролидин-3’-ил)пент-2-енова киселина (Y2)
Междинно съединение Х2, получено съгласно метода, разкрит в съвместно разглеждана, US временна патентна заявка № 60/150 358, подадена на 24.08.1999Г. (0.130 g, 0.398 mmol, 1 екв.), бе разбърквано 30 min в разтвор на TFA (2 mL) в СН2С12 (3 mL). Летливите вещества бяха изпарени. Остатъкът бе суспендиран в толуен (10 mL) и концентриран до сухо, като даде междинното съединение от заглавието, което бе използвано без допълнително пречистване.
Получаване на Продукт R3 (Съединение 26)
Междинните съединения W3 и Y2 (както са получени по-горе), бяха обединени в CH2CI2 (7 mL) и охладени в ледена баня. Последователно бяха прибавени HOBt (0.064 g, 0.47 mmol, 1.2 екв.), iPr2NEt (0.484 mL, 2.78 mmol, 7 екв.) и EDC (0.084 g, 0.44 mmol, 1.1 екв.). Реакционната смес бе оставена да се затопли до 23 °C цяла нощ, след това разредена с EtOAc (500 mL) и промита с 5 % KHSO4, полунаситен NaHCOg и солев разтвор (100 mL всеки). Органичната фаза бе изсушена над MgSO4 и изпарена. Остатъкът бе пречистен чрез флаш колонна хроматография (градиентно елуиране, 2->3 % СН3ОН в СН2С12) до получаване на междинното съединение от заглавието (0.119 д, 58 %) като бяла пяна: IR (cm’1) 3331, 1684, 1649,1590,1531; ]HNMR (CDC13) δ 0.92 (t, 3Η, J = 7.3), 1.29 (t, 3H, J = 7.1), 1.47-1.58 (m, 1H), 1.62-1.77 (m, 1H), 1.85-2.00 (m, 1H), 2.08-2.33 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 3.25-3.42 (m, 2H), 4.19 (q, 2H, J= 7.1), 4.39-4.50 (m, 1H), 5.73 (dd, 1H, J = 8.8, 6.8), 5.97 (dd, 1H, J = 15.7,1.4), 6.34 (t, 1H, J = 7.2), 6.46 (s, 1H), 6.86 (dd, 1H, J = 15.7, 5.9), 7.18 (s, 1H), 7.59 (dd, 1H, J = 7.2,1.8), 8.42 (dd, 1H, J - 7.2,1.8), 8.58-8.62 (m, 1H), 9.56 (s, 1); Анал. C25H3iN5O7 · 0.50H20: C, H, N.
J£T/US00/32621 «и ’ -η |«>аШ1иа
МИМИ
120
BG-PA-106754
ПРИМЕР 26
Получаване на 1:1 смес от съединение 27: етилов естер на транс(2’5,2“'8,45)-6-карбамоил-4-(2'-{2‘‘-оксо-3“-[(тетрахидрофуран-2“’-карбонил)амино]2Н-пиридин-1“-ил}-3'-фенилпропиониламино)хекс-2-енова киселина и съединение 28: етилов естер на транс-(2’5,2'/?,45)-6-карбамоил-4-(2’-{2‘'-оксо-3''[(тетрахидрофуран-2“’-карбонил)амино]-2“/7-пиридин-1 “-ил}-3'фенилпропиониламино)хекс-2-енова киселина
Съединенията от заглавията бяха получени от И (Пример 5) чрез процес, аналогичен на този описан в Пример 5 за превръщането на 11 в продукта Л, като се използва междинното съединение тетрахидрофуран-2-карбонилхлорид (рацемичен, Aldrich), където е подходящо: JR(cm4) 3344, 1646, 1519, 1178; ’HNMR (CDC13) δ 1.34 (t, 3H, J= 7.2), 1.72-1.82 (m, 1H), 1.95-2.04 (m, 2H), 2.16-2.23 (m, 2H), 2.32-2.43 (m, 1H), 3.18-3.27 (m, 1H), 3.51-3.60 (m, 5H), 3.93-4.00 (m, 1H), 4.05-4.12 (m, 1H), 4.22 (q, 2H, J= 7.20,4.46-4.55 (m, 2H), 5.54-5.69 (m, 2H), 6.34-6.41 (m, 2H), 6.68 (dd, 1H, J= 15.6, 5.4), 6.86-6.93 (m, 1H), 7.17-7.41(m, 5H), 8.42-8.45 (m, 1H), 9.37 (d, 1H, J= 10.2); Anal. C28H34N4O7 · 1.5TFA: C, H, N.
ПРИМЕР 27
Получаване на съединение 29: циклопентилов естер на mpawc-(2'S,3S,4S)4-(2'-{3-[(5'-хлороизоксазол-3“’-карбонил)амино]-2“-оксо-2“Н-пиридин-1 “ил}бугириламино)-5-(2““-оксопиролидин-3-ил)пент-2-енова киселина (R4)
85T/US00/32621
121
BG-PA-106754
Получаване на междинното съединение mpem.-бутилов естер на (25)-2-{3’[(5-хлороизоксазол-3-карбонил)амино]-2’-оксо-2’Н-пиридин-Г-ил}маслена киселина (V4)
Междинното съединение F3 от по-горе (0.781 д, 3.26 mmol, 1.1 екв.) бе сус5 пендирано в THF (10 mL). На една порция бе добавен натриев хидрид (60 % дисперсия в минерално масло, 0.119 д, 2.98 mmol, 1 екв.). След разбъркване 30 min, през спринцовка бе добавен разтвор от междинно съединение U3 (2.96 mmol, 1 екв., базиран на ТЗ) в THF (15 mL). Получената смес бе разбърквана 2 часа, след това разредена с EtOAc (500 mL) и промита със солев разтвор (2 х 100 mL). Оргаю ничната фаза бе изсушена над MgSO4 и изпарена. Остатъкът бе пречистен чрез флаш колонна хроматография (20 % EtOAc в хексани) до получаване на междинното съединение от заглавието (0.834 д, 74 %): Rf = 0.33 (20 % EtOAc в хексани); IR (cm1) 3334, 1732, 1694, 1650, 1603, 1537; 'Н NMR (CDC13) δ 0.93 (t, ЗН, J= 7.4), 1.46 (s, 9H), 1.85-2.00 (m, 1H), 2.17-2.32 (m, 1H), 5.44-5.50 (m, 1H), 6.33 (t, 1H, 7.3), 6.68 (s, 1H), 7.12 (dd, 1H, 7= 7.3, 1.7), 8.43 (dd, 1H, 7= 7.3, 1.7), 9.61 (s, 1H); Анал.
Ci7H2oC1N305: C,H,N.
Получаване на междинното съединение (25)-2-{3’-[(5“-хлороизоксазол-3''карбонил)амино]-2’-оксо-2’Н-пиридин-1’-ил)маслена киселина (W4)
Междинното съединение V4 от по-горе (0.544 д, 1.42 mmol, 1 екв.) бе разбърквано 1 h в смес от TFA (9 mL) и CH2CI2 (9 mL). Летливите вещества бяха изпарени. Остатъкът бе суспендиран в СС14 и концентриран до сухо (2x10 mL), което даде междинното съединение от заглавието, използвано без допълнително пречистване.
Получаване на междинното съединение циклопентилов естер на транс(3’$,4$)-4-трет.-бугоксикарбониламино-5-[1’-(2“,4“-диметокси-бензил)-2’оксопиролидин-3’-ил]пент-2-енова киселина (ХЗ)
Междинното съединение К1 (получено съгласно Dragovich, et al., J. Med. Chem. 1999. 42, 1213) (2.00 g, 4.90 mmol, 1 екв.) и търговски достъпен Dess-Martin зо периодинан (2.30 g, 5.38 mmol, 1.1 екв.) бяха обединени в СН2С12 (50 mL) и разбърквани 2 h. Разтворителят бе изпарен и остатъкът бе суспендиран и после изпарен, от толуен (2 х 25 mL). Полученият остатък бе разтворен в THF (100 mL). Добавен бе
MT/US00/32621
122
BG-PA-106754 циклопентилов естер на (трифенил-15-фосфанилиден)оцетна киселина (получен по начин, аналогичен на този, описан в Baldwin, et al. J. Org. Chem. 1971, 3d, 1441) (2.28 g, 5.87 mmol, 1.2 екв.). Реакционната смес бе нагрявана до кипене под обратен хладник 100 min, оставена да се охлади, разредена с EtOAc (300 mL) и промита 5 със смес от солев разтвор и NaHCO3 (1:1,100 mL). Органичната фаза бе изсушена над MgSO4 и изпарена. Остатъкът бе пречистен чрез флаш колонна хроматография (градиентно елуиране, 44->50 % EtOAc в хЪксани) до получаване на междинното съединение от заглавието (1.58 д, 62 %) като пяна: IR (cm4) 3307,1708,1678,1508; Ή NMR (CDCI3) δ 1.43 (s, 9Η), 1.50-1.93 (m, 1 OH), 1.97-2.08 (m, 1H), 2.21-2.33 (m, 1H),
2.48-2.60 (m, 1H), 3.17-3.23 (m, 2H), 3.80 (s, 6H), 4.26-4.40 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 5.185.24 (m, 1H), 5.26-5.33 (m, 1H), 5.92 (dd, 1H, J= 15.6, 1.6), 6.41-6.47 (m, 2H), 6.82 (dd, 1H, J= 15.6, 5.2), 7.08-7.13 (m, 1H); Anal. С28Н^2О7 0.75H20: C, H, N.
Получаване на междинното съединение циклопентилов естер на транс15 (3'$,45)-4-трет.-бутоксикарбониламино-5-(2’-оксопиролидин-3'-ил)пент-2-енова киселина (Х4)
Междинното съединение ХЗ от по-горе (1.54 д, 2.98 mmol, 1 екв.) бе разтворено в смес от Н2О (5 mL) и СНС13 (50 mL). Добавен бе DDQ (0.947 д, 4.17 mmol, 1.4 екв.) и реакционната смес бе нагрявана в 60 °C маслена баня за 1,5 h. Прибавен 20 бе още DDQ (0.90 д, 3.96 mmol, 1.3 екв.) и нагряването при 60 °C бе продължено с още 2 h. След охлаждане до 23 °C, реакционната смес бе разредена с СН2С12 (600 mL) и промита със смес от солев разтвор и 10 % KHSO4 (1:1,150 mL) и смес от солев разтвор и NaHCO3 (2 х 200 mL). Органичната фаза бе изсушена над MgSO4 и изпарена. Остатъкът бе пречистен чрез флаш колонна хроматография (градиентно 25 елуиране, 2->3 % СН3ОН в СН2С12) до получаване на междинното съединение от заглавието (0.850 д, 78 %) като червеникаво-кафява пяна: IR(cm4) 3305,1698, 1522, 1279, 1165; !Н NMR (CDCI3) δ 1.44 (s, 9Н), 1.52-2.05 (m, 1Н), 2.38-2.54 (m, 2H), 3.293.40 (m, 2H), 4.29-4.41 (m, 1H), 5.17-5.27 (m, 2H), 5.93 (dd, 1H, J= 15.7,1.6), 5.96-6.40 (m, 1H), 6.82 (dd, 1H, J= 15.7, 5.3); Анал. Ci9H30N2O5. 0.30H20: C, H, N.
eSTAJSOO/32621
ммм
123
BG-PA-106754
Получаване на междинното съединение циклопентилов естер на транс(3'3,45)-4-амино-5-(2’-оксо-пиролидин-3’-ил)пент-2-енова киселина (Y3) Междинното съединение Х4 (0.522 д, 1.42 mmol, 1 екв.), бе разбърквано 40 min в разтвор на TFA (7 mL) в СН2С12 (10 mL). Летливите вещества бяха изпарени. Оста5 тъкът бе суспендиран в СС14 и концентриран до сухо (2 х 20 mL), което даде междинното съединение от заглавието, използвано без допълнително пречистване. Получаване на Продукт R4 (Съединение 29)
Междинните съединения W4 и Y3 (както са получени по-горе) бяха обединени в CH2CI2 (25 mL) и охладени в ледена баня. Последователно бяха прибавени HOBt ю (0.269 g, 1.99 mmol, 1.4 екв.), iPr2NEt (1.74 mL, 9.99 mmol, 7 екв.) и EDC (0.341 g, 0.1.78 mmol, 1.25 екв.). Реакционната смес бе оставена да се затопля до 23 °C в събота и неделя. След това тя бе разредена с EtOAc (500 mL) и промита със смес от солев разтвор и 10 % KHSO4 (1:1, 100 mL), и солев разтвор (100 mL). Органичната фаза бе изсушена над Na2SO4 и изпарена. Остатъкът бе пречистен чрез флаш ко15 лонна хроматография (2 % СН3ОН в СН2С12) до получаване на междинното съединение от заглавието (0.590 д, 72 %) като бяла пяна: IR (cm4) 3295, 1690, 1649, 1590, 1531; !Н NMR (CDC13) δ 0.92 (t, ЗН, J = 7.3), 1.50-2.02 (m, 10H), 2.11-2.37 (m, 4H), 3.25-3.44 (m, 2H), 3.64-3.74 (m, 1H), 4.41-4.52 (m, 1H), 5.18-5.24 (m, 1H), 5.69 (dd, 1H, J = 9.0, 6.6), 5.94 (dd, 1H, J = 15.6,1.4), 6.36 (t, 1H, J = 7.3), 6.67 (s, 1H), 6.82 (dd, 1H, J = 20 15.6, 5.9), 7.15 (s, 1H), 7.58 (dd, 1H, J = 7.3,1.7), 8.42 (dd, 1H, J = 7.3,1.7), 8.49 (m, 1H),
9.52 (s, 1H); Anal. C27H32C1N5O7.0.50H20: C, H, N.
ПРИМЕР 28
Получаване на Съединение 30: етилов естер на mpawc-(2'S,4S)-6карбамоил-4-(2,-{3“-[(5’-хлороизоксазол-3'',-карбонил)амино]-2”-оксо-2’/725 пиридин-1”-ил}-3’-фенилпропиониламино)хекс-2-енова киселина
86T/US00/32621
124
BG-PA-106754
Получаване на междинното съединение {1’-[1“-бензил-4“-(трет.бутилдиметилсиланилоксиметил)-2,,-оксо-6“-(тритилкарбамоил)хексил]-2’-оксо-1’,2'дихидропиридин-3’-ил}амид на (1'5,4“5)-5-хлороизоксазол-3-карбоксилна киселина
Към разтвор на 5-хлороизоксазол-З-карбоксилна киселина (Пример 22,
0.253 д, 1.71 mmol, 2.0 екв.) в СНС!3 (21 mL) бе прибавен SOCI2 (9 mL). Реакционната смес бе нагрявана до кипене под обратен хладник 26 h. Летливите вещества бяха отстранени под намалено налягане до получаване на суров 5-хлороизоксазол-Зкарбонил хлорид.
ю Проба от 10 % Pd върху С (0.070 д) бе прибавен към разтвор от {1 ’-[1 “-бензил4“-(трет.-бутилдиметилсиланилокси-метил)-2-оксо-6”-(тритилкар-бамоил)хексил]2'-оксо-1’,2'-дихидропиридин-3’-ил} амид на (1’5,45)-5-хлороизоксазол-3карбоксилна киселина (Пример 1,0.74 д, 0.855 mmol, 1 екв.) в ЕЮАс (15 mL). Реакционната смес бе разбърквана при стайна температура в атмосфера от Н2 (балон) за 4 h и после бе филтрувана през целит. филтратът бе концентриран под намалено налягане. Остатъкът бе разтворен в THF (15 mL), охладен до 0 °C и последователно бяха прибавени 5-хлороизоксазол-З-карбонил-хлорид (1.71 mmol, 2.0 екв.) и NMM (0.188 mL, 1.71 mmol, 2.0 екв.). Получената смес бе разбърквана 1 h при 0 °C, после бе разпределена между вода (100 mL) и ЕЮАс (2 х 100 mL). Органичните слоеве бяха изсушени над Na2SO4 и концентрирани. Остатъкът бе пречистен чрез флаш колонна хроматография (35 % ЕЮАс в хексани) до получаване на междинното съединение от заглавието (0.666 д, 90 %): IR (cm'1) 3332, 1684, 1649, 1531; *Н NMR (CDC13) δ 0.01 (s, 6Н), 0.86 (s, 9Н), 1.60-1.71 (m, 1Н), 1.80-1.83 (m, 1H), 2.12-2.16 (m, 2H), 3.16-3.23 (m, 1H), 3.36-3.41 (m, 1H), 3.47-3.55 (m, 2H), 3.81-3.90 (m, 1H), 5.6425 5.70 (m, 1H), 6.26 (t, 1H, J = 7.2), 6.47 (d, 1H, J = 8.7), 6.70 (s, 1H), 7.02 (s, br. 1H), 7.177.33 (m, 20H), 7.37 (d, 1H ,J= 7.2), 8.40 (d, J = 7.8), 9.56 (s, br. 1H).
Получаване на Съединение 30
Предишното междинно съединение бе превърнато в съединение 30 чрез процес, който бе аналогичен на този, описан в Пример 7 за превръщането на межзо динно съединение С1 в съединение 7: т.т. 163-165°С; IR (cm'1) 3335, 1648, 1533, 1179;
Ή NMR. (CDCI3) δ 0.34 (t, ЗН, 7= 7.2), 1.76-1.86 (m, 1H), 1.94-2.00 (m, 1H), 2.23 (t, 2H, 7= 6.9), 3.20-3.27 (m, 1H), 3.35-3.42 (m, 2H), 3.51-3.58 (m, 1H), 4.22 (q, 2H, 7= 7.2),
90T/USOO/32621
125
BG-PA-106754
4.52-4.57 (m, 1H), 5.69 (dd, 1H, J= 15.6, 1.5), 6.70 (s, br. 1H), 6.14 (s, br. 1H), 6.32 (s, br.
1H), 6.39 (t, 1H, J= 7.2), 6.69 (dd, 1H, J= 15.6, 5.4), 7.21-7.33 (m, 4H), 7.47 (d, 1H, J=
7.2), 8.44 (d, 1H, J= 7.5), 9.47 (s, br. 1H); Анал. CzftsClNsCh · 0.6H2O: C,H,N.
ПРИМЕР 29
Получаване на съединение 31: етилов естер на mpaHC-(2'S,3“S,4S)-4-(2’-{3‘‘[(5'-метил-изоксазол-3“’-карбонил)амино]-2“-оксо-2“Н-пиридин-1“-ил}пент-4'иноил-амино)-5-(2‘'-оксопиролидин-3-ил)пент-2-енова киселина
ю Съединението от заглавието бе получено от D-пропаргилаланин чрез процес, аналогичен на този описан в Пример 22 за превръщането на D-(4флуорофенилаланин) в продукта R2, като се използват междинните съединения F2 и Y2 и редуващо се отстраняване на защитата на междинното съединение съответстващо на V1 (Lil в пиридин), където е подходящо: IR (cm’1) 3295, 1684, 1649, 1596,
1531; ’Н NMR(CDC13) δ 1.27(t, ЗН, J= 7.1), 1.52-1.62 (m, 1Н), 1.64-1.80(m, lH),2.04(t, 1H, J= 2.6), 2.08-2.38 (m, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.91 (ddd, 1H, J= 17.0, 8.4, 2.6), 3.01 (ddd, 1H, J= 17.0, 6.8, 2.6), 3.22-3.39 (m, 2H), 4.18 (q, 2H, J= 7.1), 4.44-4.55 (m, 1H), 5.71-5.78 (m, 1H), 6.03 (dd, Ш, J= 15.6,1.5), 6.32 (t, 1H, J= 7.2), 6.46 (s, 1H), 6.85 (dd, 1H, /=15.6, 5.4), 6.89 (s, 1H), 7.49 (dd, 1H, J= 7.2,1.7), 8.41 (dd, 1H, /= 7.2, 1.7),
8.68 (d, 1H, J = 6.8), 9.52 (s, 1H); Anal. · 0.75H2O: C, H, N.
ПРИМЕР 30
Получаване на съединение 32: 2,2-диметилпропилов естер на транс(2’5,35,45)-4-(2’-{3“-[(5”'-метилизоксазол-3’-карбонил)амино]-2-оксо-2',Л/25 пиридин-1 “-ил}-пент-4'-иноиламино)-5-(2’'-оксопиролидин-3’’-ил)пент-2-енова киселина ?g!T/US00/32621
126
BG-PA-106754
Съединението от заглавието бе получено от D-пропаргилаланин чрез процес, аналогичен на този описан в Пример 22 за превръщането на D-(4флуорофенилаланин) в продукта R2, като се използват междинните съединения F2 и 2,2-диметилпропилов естер на транс-(3’5,45)4-трет.-бугоксикарбониламино-5(2’-оксопиролидин-3'-ил)пент-2-енова киселина (получен от К1 по начин, подобен на този, описан за получаването на Х4 в Пример 27) и редуващо се отстраняване на защитата на междинното съединение, съответстващо на V1 (Lil в пиридин), където е подходящо: IR (cm4) 3295, 1690, 1649, 1596, 1531; 1Н NMR(CDC13)0 0.95 (s,9H), 1.54-1.80 (m,2H), 2.05 (t, 1H, J=2.6), 2.10-2.39 (m, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.91 (ddd, 1H, J= 17.0, 8.2, 2.6), 3.01 (ddd, 1H, J = 17.0, 6.8, 2.6), 3.22-3.38 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 4.45-4.56 (m, 1H), 5.72-5.79 (m, 1H), 6.06 (dd, 1H, J= 15.7, 1.5), 6.33 (t, 1H, J= 7.2), 6.46 (s, 1H), 6.86 (dd, 1H,> 15.7, 5.4), 6.93 (s, 1H), 7.51 (dd, 1H, J= 7.2, 1.7), 8.41 (dd, 1H, J= 7.2,1.7), 8.69 (d, 1H, J= 6.6), 9.52 (s, 1H); Анал. C^NsOt . 0.25H2O. C, H, N.
ПРИМЕР 31
Получаване на съединение 33: етилов естер на mpaHC-(2’S,3““,S,4S)-4-(3’(3“,4“-дифлуорофенил)-2’-{3’-[(5””-метилизоксазол-3,”’-карбонил)амино]-2’„-оксо2’„Н-пиридин-Г„-ил}пропиониламино)-5-(2’„„-оксопиролидин-3“'-ил)пент-2-енова киселина
Съединението от заглавието бе получено по метод, аналогичен на този, описан в Пример 19 за получаването на специфично междинно съединение R1, като се ^T/USOO/32621
127
BG-PA-106754 използва (2Я)-3-(3’,4’-дифлуорофенил)-2-хидроксипропионова киселина (синтезирана от (2/7)-2-трет.-бугоксикарбониламино-3-(3',4'-дифлуорофенил) пропионова киселина по аналогия на получаването на междинно съединение S1, описано в Пример 22) и триетилфосфоноацетат, където е подходящо: IR (cm*1) 3331, 1690, 1649, 1596, 1531, 1455, 1278; 1HNMR(CDC13) δ 1.30 (t, 3H, ./=7,1), 1.441.54 (m, 1H), 1.63-1.78 (m, 1H), 2.08-2.29 (m, 3H), 2.49 (d, 3H, J= 0.9), 3.05 (dd, 1H, J= 13.6,7.5), 3.20-3.42 (m, 3H), 4.19 (dq, 2H, J= 7.1, 1.7), 4.34-4.45 (m, 1H), 5.64 (dd, 1H, J= 15.7, 1.4), 6.00 (ζ 1H, > 7.8), 6.32 (ζ 1H, J= 7.3), 6.45 (s, 1H), 6.71 (dd, 1H, J= 15.7, 5.6), 6.86-6.91 (m, 1H), 6.98-7.08 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.68 (dd, 1H, 7.3, 1.7), 8.39 (dd, 1H,
J= 7.3, 1.7), 8.65 (d, 1H, J= 6.8), 9.46 (s, 1H); Anal. C30H3iF2N5O7: C, H, N.
ПРИМЕР 32
Получаване на съединение 34: mpem.-бутилов естер на транс-(2.'S,3““S.4S)4-(2'-{3-[(5'-метилизоксазол-3,-карбонил)амино]-2“-оксо-2/-/-пиридин-1“ил}бутириламино)-5-(2, ,-оксопиролидин-3,,“-ил)пент-2-енова киселина
Съединението от заглавието бе получено по метод, аналогичен на този, описан за синтеза на съединение R3 в Пример 25: IR (cm'1) 3331,
3295,1690,1649,1590,1531, 1455, 1155; ’Н NMR (CDC13) δ 0.93 (t, ЗН, ./ 7.3), 1.401.60 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.62-1.78 (m, 1H), 1.87-2.02 (m, 1H), 2.09-2.36 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 3.26-3.43 (m, 2H), 4.39- 4.50 (m, 1H), 5.78 (dd, 1H, J= 8.9, 6.7), 5.89 (dd, 1H, J= 15.7, 1.3), 6.35 (t, 1H, J= 7.3), 6.47 (s, 1H), 6.76 (dd, 1H, J= 15.7,5.9), 7.33 (s, 1H), 7.64 (dd, 1H, J= 7.3, 1.8), 8.43 (dd, 1H, J= 7.3, 1.8), 8.59 (d, 1H, J= 6.8), 9.57 (s, 1H); Анал. C27H35N5O7 · 0.5H2O: C, Η, N.
5GT/US00/32621
4.
128
BG-PA-106754
ПРИМЕР 33
Получаване на съединение 35: mpaHC-(2’S,3““S,4S)-4-(2’-{3“-[(5“’метилизоксазол-3“’-карбонил)амино]-2“-оксо-2’Н-пиридин-1“-ил} бутириламино)-5(2''-оксопиролидин-3‘“‘-ил)пент-2-енова киселина
Съединението от заглавието бе получено от съединение 34 чрез киселинно отстраняване на защитата на трет.-бутилестерния остатък, присъстващ в това съединение (като се следват стандартни процедури, описани в литературата): IR(cm*) 3319, 1678, 1643, 1590, 1531; ’Н NMR (CDC13) δ 0.89 (t, ЗН, 7=7.2), 1.61-1.99 (m, 10 ЗН), 2.08-2.32 (m, ЗН), 2.40-2.54 (m, 1Н), 2.49 (s, ЗН), 3.25-3.41 (m, 2H), 4.58-4.69 (m, 1H), 5.56-5.64 (m, 1H), 5.98 (d, 1H, 7= 15.6), 6.21 (br, 1H), 6.37 (t, 1H, 7= 7.3), 6.47 (s, 1H), 6.96 (dd, 1H, 7= 15.6,6.6), 7.50 (dd, 1H, 7= 7.3, 1.6), 7.52 (s, 1H), 8.26 (d, 1H, 7= 7.7), 8.44 (dd, 1H, 7= 7.3, 1.6), 8.62 (s, 1H); Anal. C22H27N5O7 · 0.75H2O: C, H, N.
ПРИМЕР 34
Получаване на съединение 36: етилов естер на mpaHC-(3’S,4S)-4-[(6’бензилоксикарбониламино-5'-оксо-1’,2',3',5’-тетрахидроиндолизин-3'карбонил)амино]-6-карбамоилхекс-2-енова киселина
Получаване на междинното съединение 6-бут-3-енил-220 хидроксиникотинонитрил (а!) н-Бутиллитий (100 mL от 1.6 М разтвор в хексани, 160 mmol, 2.5 екв.) бе добавен през канюла в продължение на 10 min към разтвор от диизопропиламин
BCT/US00/32621
129
BG-PA-106754 (22.4,mL, 160 mmol, 2.5 екв.) в THF (600 mL) при -78 °C. Полученият бледожълт разтвор бе разбъркван при -78 °C за 5 min, след това бе затоплен до 0 °C за допълнителни 5 min. Прибавен бе 2-хидрокси-6-метилникотинонитрил (8) (8.58 д, 64.0 mmol, 1 екв.) като твърдо вещество на малки порции в продължение 15 min и така полу5 ченият тъмнооранжев разтвор бе разбъркван 1 h при 0 °C. След това бе добавен алилбромид (8.31 mL, 96.0 mmol, 1.5 екв.) и реакционната смес бе затоплена до 23 °C, поддържана при тази температура 30 min и разпределена между 1.0 М HCI (300 mL) и ЕЮАс (2 x 250 mL). Обединените органични слоеве бяха изсушени над Na2SO4 и концентрирани. Полученото оранжево твърдо вещество бе стрито с кипящ Et2O ю (100 mL) и последователно охладено до 23 °C, после филтрувано през средна фрита, промито с Et2O (2 х 50 mL) и изсушено на въздуха до получаване на а1 (6.42 д, 58 %) като червеникаво-кафяво твърдо вещество: т.т. = 122- 125 °C; IR (КВг пелета, cm'1) 2223, 1654; 1Н NMR (DMSO-cU) δ 2.32-2.37 (m, 2Н), 2.62 (t, 2Н, J = 7.6), 4.965.06 (m, 2H), 5.69-5.83 (m, 1H), 6.23 (d, 1H, J= 7.3), 8.03 (d, 1H, J= 7.3), 12.55 (s, br, 15 1H); Анал. Ci0H10N2O · 0.10H2O: C, H, N.
Получаване на междинното съединение 6-бут-3-енил-2-хидроксиникотинамид (Ь1)
Към разтвор от а1 (12.13 д, 70.2 mmol) в смес от ЕЮН (150 mL) и 10 % воден разтвор на NaOH (280 mL) бе прибавен водороден пероксид (30 тегл.% разтвор 20 във вода, 45 mL) при 23 °C. Реакционната смес бе нагрявана 18 h до 50 °C, после бе охладена до 23 °C и летливите вещества бяха отстранени под намалено налягане. Остатъкът бе подкиселен с 12 М HCI до pH 2 - 3 и получената утайка бе филтрувана, промита с вода (2 х 50 mL) и изсушена на въздуха до получаване на Ь1 като жълто твърдо вещество (13.48 д, 100 %): т.т. 195-198 °C; IR (cm'1) 3329, 3134, 1688, 25 1642; Xl NMR (DMSO-d6) δ 2.31-2.38 (m, 2Н), 2.64 (t, 2Н, J= 1.6), 4.96-5.05 (m, 2H),
5.71-5.84 (m, 1H), 6.29 (d, 1H, J= 7.3), 7.45 (s, br, 1H), 8.21 (d, 1H, J= 7.3), 9.00 (s, br, 1H), 12.37 (s, br, 1H); Анал. Ci0H12N2O2 .0.15H2O: C, H, N.
Получаване на междинното съединение 6-бут-3-енил-2-хидроксиникотинова киселина (с1) зо Разтвор от Ь1 (12.38 д, 70.1 mmol) в 10 % воден разтвор на КОН (350 mL) бе нагряван до кипене под обратен хладник 20 h и впоследствие охладен до стайна температура. Реакционната смес бе подкиселена с 12 М HCI до pH 2 - 3 и получеB2T/US00/32621
130
BG-PA-106754 ната утайка бе филтрувана, промита с вода (2 х 50 mL) и изсушена под вакуум до получаване на с1 като жълто твърдо вещество (12.46 д, 92 %): т.т. 151 -155°С; IR (cm' ’) 2905 (br), 1736, 1652; ’Н NMR (DMSO-d6) δ 2.34-2.29 (m, 2Н), 2.73 (t, 2Н, J = 7.6), 4.96-5.07 (m, 2H), 5.72-5.85 (m, 1H), 6.56 (d, 1H, 7 7.5), 8.28 (d, 1H, 7= 7.5), 13.26 (s, 5 br, 1H), 14.64 (s, br, 1H); Анал. C10HnNO3 . 0.10H2O: C, H, N.
Получаване на междинното съединение бензилов естер на (6-бут-3-енил-2хидроксипиридин-3-ил)карбаминова киселина (d1)
Триетиламин (13.9 mL, 99.7 mmol, 2.0 екв.) и дифенилфосфорилазид (16.1 mL, © ю 74.7 mmol, 1.5 екв.) бяха прибавени последователно към суспензия от d (9.63 д, 49.8 mmol, 1 екв.) в 1,4-диоксан (450 mL) при 23 °C. Полученият разтвор бе нагряван до кипене под обратен хладник 7.5 h, после бе прибавен бензилов алкохол (10.3 mL, 99.5 mmol, 2.0 екв.) и кипенето бе продължено допълнително още 16 h. Тъмнокафявата реакционна смес бе охладена до 23 °C и летливите вещества бяха 15 отстранени под намалено налягане. Полученото тъмнокафяво масло бе разпределено между вода (300 mL) и EtOAc (2 х 250 mL) и обединените органични слоеве бяха изсушени над Na2SO4 и концентрирани. Така полученото твърдо вещество бе стрито с Et2O (150 mL) и бе филтрувано през средна фрита, промито с Et2O (2 х 50 mL) и изсушено на въздуха до получаване на d1 (7.34 g, 49 %) като мръснобял прах: 20 Т.Т. 179-189°С; IR (cm1) 3386, 1727, 1645; Ή NMR (CDC13) δ 2.39-2.46 (m, 2H), 2.65 (t, © 2H, 7= 7.5), 4.97-5.07 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 5.73-5.87 (m, 1H), 6.10 (d, 1H, 7= 7.5), 7.327.44 (m, 5H), 7.68 (s, br, 1H), 8.06 (s, br, 1H), 12.74 (s, br, 1H); Анал. Ci7Hi8N2O3: C, H, N.
Получаване на междинното съединение бензилов естер на (6-бут-3-енил-225 метоксипиридин-3-ил)карбаминова киселина (е1)
Триметилоксониев тетрафлуороборат (2.0 д, 13.5 mmol, 1.2 екв.) и 2,6-дитрет.-бутилпиридин (1.52 mL, 6.76 mmol, 0.6 екв.) бяха прибавени към разтвор от d1 (3.36 g. 11.26 mmol, 1 екв.) в CH2CI2 (80 mL) при 23 °C. Реакционната смес бе разбърквана при тази температура 65 h, после бе разпределена между вода (2 х 50 зо mL) и СН2С12 (2 х 200 mL) и обединените органични слоеве бяха изсушени над Na2SO4 и концентрирани. Остатъкът бе пречистен чрез флаш колонна хроматография (5 % EtOAc в хексани) до получаване на е1 (3.19 д, 91 %) като безцветно мас
BgT/USOO/32621
131
BG-PA-106754 ло: IR (cm’1) 3432, 1733; Ή NMR (CDC13) δ 2.42-2.49 (m, 2H), 2.73 (t, 2H, 7= 7.6), 3.96 (s, 3H), 4.94-5.07 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 5.80-5.94 (m, 1H), 6.71 (d, 1H, J= 7.9), 7.11 (s, br, 1H), 7.32-7.43 (m, 5H), 8.16 (s, br, 1H); Анал. Ci8H20N2O3: C, H, N.
Получаване на междинното съединение бензилов естер на (3’й)-[6-(3’,4’дихидроксибутил)-2-метоксипиридин-3-ил]карбаминова киселина (f1)
Към смес от 1:1 t-BuOH и вода (300 mL) при 0 °C бе прибавен (DHQDJAQN (0.148 g, 0.164 mmol, 0.01 екв.), K3Fe(CN)6 (16.2 g, 49.2 mmol, 3 екв.), K2CO3 (6.8 g, 49.2 mmol, 3 екв.), калиев осмиат дихидрат (0.024 g, 0.066 mmol, 0.004 екв.) и после ю е1 в трет.-BuOH (25 mL), последователно. Получената смес бе разбърквана 20 h при 0 0 С, после затоплена до стайна температура и внимателно бе прибавен Na2SO3 (30 g). Сместа бе разбърквана при стайна температура 2 h, после летливите вещества бяха отстранени под намалено налягане. Остатъкът бе разпределен между вода (200 mL) и EtOAc (3 х 200 mL), и обединените органични слоеве бяха 15 изсушени над Na2SO4 и концентрирани. Остатъкът бе пречистен чрез флаш колонна хроматография (2 % ОН3ОН в СН2С12) до получаване на f1 (5.57 g, 98 %) като бледожълто масло: IR (cm-1) 3427 (br), 1731; ‘HNMRiCDCh) δ 1.76-1.87 (m, 2Η), 2.072.11 (m, 1Н), 2.80-2.89 (m, 2H), 3.46-3.53 (m, 1H), 3.60-3.67 (m, 1H), 3.71-3.77 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 4.64 (d, 1H, J= 3.2), 5.21(s, 2H), 6.76 (d, 1H, J= 7.8), 7.12 (s, br, 1H), 7.3420 7.43 (m, 5H), 8.22 (s, br, 1H); Анал. Ci8H22N2O5: C, H, N.
Получаване на междинното съединение бензилов естер на (ЗЯ)-{6-[4’(/7?рел7.-бугил-диметил-силанилокси)-3’-хидроксибугил]-2-метоксипиридин-3ил}карбаминова киселина (д1)
Триетиламин (1.55 mL, 11.1 mmol, 2.5 екв.), тре/л.-бутилдиметил-силилхлорид 25 (1.07 д, 7.10 mmol, 1.6 екв.) и 4-диметиламинопиридин (0.025 д, 0.20 mmol. 0.045 екв.) бяха прибавени последователно към разтвор отП (1.54 д, 4.45 mmol, 1 екв.) в СН2С12 (50 mL) при 23 °C. Реакционната смес бе разбърквана 19 h при 23 °C, после бе разпределена между 0.5 М HCI (150 mL) и 1 :1 смес от EtOAc и хексани (2 х 150 mL). Обединените органични слоеве бяха изсушени над Na2SO4 и бяха концентризо рани. Пречистването на остатъка чрез флаш колонна хроматография (20 % EtOAc в хексани) даде д1 (1.69 g, 82 %) като безцветно масло: IR (cm1) 3436, 1734; Ή NMR (CDC13) δ 0.07 (s, 6H), 0.90 (s, 9H), 1.72-1.94 (m, 2H), 2.72-2.88 (m, 2H), 3.26 (d, 1H, >
B4T/US00/32621
132 BG-PA-106754
3.1), 3.50 (dd, 1Н, J= 9.8, 6.9), 3.58-3.63 (m, 1H), 3.65-3.70 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 6.75 (d, 1H, 8.1), 7.11 (s, br, 1H), 7.33-7.43 (m, 5H), 8.20 (s, br, 1H); Анал.
C24H36N2O5Si: C, H, N.
Получаване на междинното съединение бензилов естер на (3S)-(3хидроксиметил-5-оксо-1,2,3,5-тетрахидроиндолизин-6-ил)-карбаминова киселина (hi)
2,6-Диметилпиридин (2.43 mL, 20.84 mmol, 4.0 екв.) и трифлуорометансулфонов анхидрид (1.31 mL, 7.82 mmol, 1.5 екв.) бяха прибавени последователно към разтвор от g1 (2.4 g, 5.21 mmol, 1 екв.) в CH2CI2 (100 mL) при -78 °C. Безцветната реакционна смес бе разбърквана 45 min при -78 °C, затоплена до 23 °C за допълнителни 15 min, после бе разпределена между 0.5 М HCI (150 mL) и СН2С12 (2 х 150 mL). Органичният слой бе изсушен над Na2SO4 и бе концентриран. Така полученият остатък бе разтворен в THF (120 mL) при 23 °C и бе прибавен тетрабугиламониев флуорид (15.63 mL от 1.0 М разтвор в THF, 15.63 mmol, 3.0 екв.). Реакционната смес бе разбърквана при тази температура 1 h, после бе разпределена между 0.5 М HCI (150 mL) и EtOAc (2х 150 mL). Органичните слоеве бяха изсушени над Na2SO4 и бяха концентрирани. Така полученият остатък бе пречистен чрез флаш колонна хроматография (80 % EtOAc в хексани) до получаване на hi (0.953 g, 58 %) като безцветно масло: IR (cm4) 3379 (br), 1727, 1649; 1HNMR(CDC13) δ 1.86-1.97 (m, 1Η), 2.29-2.41 (m, 1H), 2.90-3.15 (m, 2H), 3.80-3.93 (m, 2H), 4.78-4.86 (m, 1H), 5.11-5.15 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 6.20 (d, 1H, J= 7.5), 7.30-7.41 (m, 5H), 7.75 (s, br, 1H), 8.07 (d, 1H, J = 7.5); Анал. C7Hi8N204 .0.75H20.· C, H, N.
Получаване на междинното съединение (35)-6-бензилокси-карбониламино5-оксо-1,2,3,5-тетрахидроиндолизин-3-карбоксилна киселина (И)
Диметилсулфоксид (0.522 mL, 7.36 mmol, 2.6 екв.) бе прибавен на капки към разтвор от оксапилхлорид (0.321 mL, 3.68 mmol, 1.3 екв.) в СН2С12 (80 mL) при -78 °C. Реакционната смес бе разбърквана 20 min при тази температура, после през канюла бе прибавен разтвор от hi (0.890 g, 2.83 mmol, 1 екв.) в CH2CI2 (20 mL). След разбъркване допълнително 20min при-78 °C, на капки бе прибавен триетиламин (1.97 mL, 14.15 mmol, 5.0 екв.). Реакционната смес бе поддържана 1.5 h при -78 °C, после бе прибавена оцетна киселина (15.57 mmol, 0.891 mL, 5.5 екв.). РеакциB5T/US00/32621
133
BG-PA-106754 онната смес бе затопляна 5 min до 0 °C, после бе промита с вода (50 mL), наситен NaHCO3 (50 mL) и солев разтвор (50 mL). Органичният слой бе изсушен над Na2SO4 и концентриран до получаване на суровия алдехиден продукт като мръснобяла пяна. Това вещество бе използвано без допълнително пречистване.
Разтвор от NaCO2 (2.88 g, 25.47 mmol, 9.0 екв.) и NaH2PO4 (2.73 g, 19.81 mmol,
7.0 екв.) във вода (60 mL) бе прибавен на капки към разтвор от обработвания суров алдехид (2.83 mmol, 1 екв.) в смес от 1-ВиОН (60 mL) и 2-метил-2-буген (10 mL) в продължение на 15 min при 23 °C. Получената смес бе разбърквана при стайна температура 1 h, след това летливите вещества бяха отстранени под намалено наю лягане. Така полученият остатък бе разпределен между 0.5 М HCI (150 mL) и 10 %
СН3ОН в СН2С12 (2 х 150 mL). Органичните слоеве бяха изсушени над Na2SO4 и бяха концентрирани. Полученият остатък бе пречистен чрез флаш колонна хроматография (10 % СН3ОН в СН2С12) до получаване на И (0.346 g, 37 %) като мръснобяло твърдо вещество: т.т. 204-206 °C; IR (cm'1) 3298, 1722, 1564, 1208; Ή NMR (DMSO15 de) δ 2.17-2.55 (m, 2H), 2.45-2.59 (m, 2H), 4.98 (dd, Ш, J= 9.6, 2.7), 5.16 (s, 2H), 6.23 (d, 1H, J= 7.5), 7.34-7.45 (m, 5H), 7.83 (d, 1H, J = 7.5), 8.34 (s, 1H); Анал. Ci7H16N2O5. C, H, N.
Получаване на Продукт k1 (Съединение 36)
Междинното съединение i1 бе превърнато в съединение 36 (през свързване с междинно съединение АА1) чрез процес, който бе аналогичен на този, описан в Пример 23 за превръщането на W2 в продукта J2: Ή NMR (DMSO-d6) δ 1.20 (t,
ЗН, J= 7.1), 1.64-1.84 (m, 2H), 2.01-2.16 (m, 2H), 2.41-2.50 (m, 1H), 3.01-3.06 (m, 2H),
4.11 (q, 2H, J = 7.1), 4.41 (m, br, 1H), 5.01 (dd, 1H, J= 9.2, 2.7), 5.14 (s, 2H), 5.87 (dd, 25 1H, J= 15.8, 1.4), 6.20 (d, 1H, J= 7.6), 6.75 (s, br, 1H), 6.82 (dd, 1H, J= 15.8, 5.0), 7.097.42 (m, 7H), 7.81 (d, 1H, J= 7.6), 8.38 (s, 1H), 8.55 (d, 1H, J= 8.4).
ПРИМЕР 35
Получаване на съединение 37: етилов естер на mpaHC-(3’S,3,S,4S)-4-({6’зо [(5“-метилизоксазол-3“-карбонил)амино]-5’-оксо-1’,2’,3’,5’-тетрахидроиндолизин-3’карбонил}амино)-5-(2“’-оксопиролидин-3“’-ил)-пент-2-енова киселина
B6T/US00/32621
134
BG-PA-106754
Получаване на междинното съединение {&-[4и-(трет.бутилдиметилсиланилокси)-3“-хидроксибутил]-2’-метоксипиридин-3’-ил} амид на (3“/?)-(5-метилизоксазол-3-карбоксилна киселина (д2)
Суспензия от междинното съединение д1 (получено, както е описано в Пример 34) (4.21 д, 9.14 mmol, 1 екв.) и Pd върху С (10 %, 0.375 д) в ЕЮАс (120 mL) бе разбърквана в атмосфера от Н2 (балон) при 23 °C за 1 h. Реакционната смес бе филтрувана през Целит и филтратът бе концентриран под намалено налягане. Остатъкът бе разтворен в CH3CN (120 mL), охладен до 0 °C и последователно бяха ю прибавени NMM (1.00 mL, 9.10 mmol, 1.0 екв.) и 5-метилизоксазол-Зкарбонилхлорид (1.33 д, 9.14 mmol, 1.0 екв.). Реакционната смес бе разбърквана 1 h при 0 °C, после бе разпределена между 0.5 М HCI (150 mL) и ЕЮАс (2 х 150 mL). Органичните слоеве бяха изсушени над Na2SO4 и бяха концентрирани. Стриването на остатъка с 1 : 3 смес от Et2O и хексани (130 mL) даде бяло твърдо вещество, ко15 ето бе събрано чрез филтруване, промито с хексани (25 mL) и изсушено на въздуха (2.61 д, 66 %): т.т. 100-102 °C; IR (cm'1) 3390, 1696, 1593, 1536; Ή NMR (CDC13) δ 0.07(s, 6H), 0.90 (s, 9H), 1.78-1.95 (m, 2H), 2.52 (s, ЗН), 2.78-2.90 (m, 2H), 3.45-3.53 (m, 2H), 3.60-3.74 (m, 2H), 4.03 (s, ЗН), 6.5l(s, 1H), 6.79 (d, 1H, J= 7.9), 8.55 (d, 1H, J= 7.9), 8.95 (s, 1H); Анал. C2iH33N3O5Si: C, H, N.
Получаване на междинните съединения (Зб)-6-[(5'-метилизоксазол-3’карбонил)амино]-5-оксо-1,2,3,5-тетрахидроиндолизин-3-карбоксилна киселина (i2) и (35)-8-хлоро-6-[(5’-метилизоксазол-3’-карбонил)амино]-5-оксо-1,2,3,5-тетрахидро индолизин-3-карбоксилна киселина (Ϊ3)
B<JT/US00/32621
135
BG-PA-106754
Предишното междинно съединение (д2) бе превърнато в 1 : 4 смес от междинните съединения i2 и i3 чрез процес, който бе аналогичен на този, описан в Пример 34 за превръщането на д1 до Π: (i2) ПЦст1) 3343, 2977 (br), 1741, 1688, 1648; Ή NMR(CDC13) δ 2.28-2.74 (m, 2Η), 2.50 (s, ЗН), 3.04-3.32 (т, 2Н), 5.31 (d, 1Н, 5 J= 7.9), 6.36 (d, 1Н, J= 7.7), 6.48 (s, 1H), 8.58 (d, 1H, J= 7.7), 9.40 (s, 1H); (i3) IR (cm *) 2240, 1652,1532,1260; Ή NMR (DMSO-d6) δ 1.53-1.63 (m, 2H), 3.11-3.20 (m, 2H), 5.14 (dd, 1H, J= 6.9,2.7), 6.75 (s, 1H), 8.32 (s, Ш), 9.41 (s, br. 1H).
Получаване на Продукт 11 (съединение 37) ю Междинното съединение i2 бе превърнато в съединение 37 (през свързване с междинно съединение Y2) чрез процес, който бе аналогичен на този, описан в Пример 25 за превръщането на W3 в продукта R3: IR (cm'1) 3336, 1684, 1651, 1596, 1536; Ή NMR(CDC13) δ 1.28 (t, ЗН, J= 7.1), 1.63-1.89 (m, 2H), 2.04-2.15 (m, 1H), 2.382.64 (m, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.98-3.06 (m, 1H), 3.26-3.42 (m, 4H), 4.19 (q, 2H, J= 7.1),
4.63-4.65 (m, 1H), 5.15 (dd, 1H, J= 8.3, 2.7), 5.97-6.05 (m, 2H), 6.21 (d, 1H, J= 7.3),
6.48 (s, 1H), 6.89 (dd, 1H, J= 15.6, 5.5), 8.44-8.52 (m, 2H), 9.40 (s, 1H); Анал. C25H29N5O7 · 0.6TFA: C, H, N.
ПРИМЕР 36
Получаване на Съединение 38: [2и-(2’-оксодихидрофуран-3’„-илиден)-Г20 (2-оксопиролидин-3’”’-илметил)етил]амид на mpawc-(2S,3S,3”S)-6-[(5'метилизоксазол-3’-карбонил)амино]-5-оксо-1,2,3,5-тетрахидроиндолизин-3карбоксилна киселина
Съединението от заглавието бе получено от междинно съединение i2 (през свързване с междинно съединение Y1) чрез процес, който бе аналогичен на този,
BST/US00/32621
136
BG-PA-106754 описан в Пример 22 за превръщането на W1 в продукта R2: IR (cm'1) 3336,
1752,1686, 1651, 1594, 1535; *Н NMR (CDC13) δ 1.59-1.68 (m, 1H), 1.77-1.81 (m, 1H),
2.09-1.81 (m, 1H), 2.37-2.45 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.58-2.66 (m, 1H), 2.91-3.05 (m, 2H),
3.23-3.44 (m, 4H), 4.39 (t, 2H, J= 7.2), 4.60-4.67 (m, 1H), 5.10-5.13 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 5 6.21 (d, 1H, J= 7.9), 6.41-6.48 (m, 2H), 8.45-8.50 (m, 2H), 8.77 (d, 1H, J= 6.2), 9.39 (s,
1H).
ПРИМЕР 37
Получаване на Съединение 39: етилов естер на mpawc-(3’S,3“’S,4S)-4-({8’хлоро-6'-[(5“-метилизоксазол-3-карбонил)амино]-5’-оксо-1’,2’,3’,5’ю тетрахидроиндолизин-3’-карбонил}амино)-5-(2’,,-оксопиролидин-3“'-ил)-пент-2енова киселина
Съединението от заглавието бе получено от междинно съединение i3 (през свързване с междинно съединение Y2) чрез процес, който бе аналогичен на този, описан в Пример 25 за превръщането на W3 в продукта R3: IR (cm4) 3334, 1683,
1532; ’HNMR (CDC13) δ 1.31 (t, 3Η, J= 7.2), 1.66-1.89 (m, 4H), 2.33 - 2.50 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.67-2.72 (m, 1H), 3.04-3.20 (m, 2H), 3.27-3.48 (m, 2H), 4.21 (q, 2H, J = 7.2),
4.62-4.64 (m, 1H), 5.16-5.20 (m, 1H), 5.94 (s, br. 1H), 5.99 (dd, m, J= 15.6,1.5), 6.51 (s,
1H), 6.89 (dd, 1H, J= 15.6, 5.7), 8.52 (s, 1H), 8.56 (s, br. 1H), 9.41 (s, br. 1H); Anal.
C25H28C1N5O7 0.50H20. C, H, N.
ПРИМЕР 38
Съединение 40: циклопентилов естер на mpawc-(2’S,3.....S,4S)-4-[2’-(3“-{[1
B0T/USOO/32621
137
BG-PA-106754
Съединението от заглавието бе получено от D-пропаргилаланин чрез процес, аналогичен на този описан в Пример 22 за превръщането на D-(4флуорофенилаланин) в продукта R2, като се използват междинните съединения F2 5 и Y3 и редуващо се отстраняване на защитата на междинното съединение, съответстващо на V1 (Lil в пиридин), където е подходящо: IR (cm’1) 3302, 1690, 1649, 1632; ^NMRCCDCla) δ 1.62-1.80 (m, 7H), 1.87-1.92 (m, 2H), 2.01-2.12 (m, 2H), 2.262.40 (m, 2H), 2.53 (s, ЗН), 2.95-3.12 (m, 2H), 3.26-3.36 (m, 2H), 4.50-4.53 (m, 1H), 5.205.25 (m, 1H), 5.54-5.60 (m, 1H), 6.01 (dd, 1H, J= 15.6,1.5), 6.31 (t, 2H, J= 7.2), 6.40 (s, 10 br, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.83 (dd, 1H, J= 15.6, 5.4), 7.43 (dd, 1H, J= 6.9,1.8), 8.44 (dd, 1H, J= 6.9, 1.5), 8.58 (d, 1H, J= 6.6), 9.56 (s, 1H); Анал. (C29H33N5O7 ·0.75Η2Ο) C, Η, N.
ПРИМЕР 39
Получаване на Съединение 41: трет.-бутилов естер на mpaHC-(2’S,3””S,4S)-4-[2’(3”-{[1,-(5-метилизоксазол-3-ил)метаноил]амино}-2‘‘’-оксо-2“’/-/-пиридин-1 ил)пент-4-иноиламино]-5-(2.....-оксопиролидин-3.....-ил)пент-2-енова киселина
Съединението от заглавието бе получено от D-пропаргилаланин чрез процес, аналогичен на този описан в Пример 22 за превръщането на D-(4флуорофенилаланин) в продукта R2, като се използват междинните съединения F2, 20 К1 и mpem.-бутилов естер на (трифенил-15-фосфанилиден)-оцетна киселина и редуващо се отстраняване на защитата на междинното съединение, съответстващо на V1 (UI в пиридин), където е подходящо: т.т. = 195 °C, с разлагане; IR (cm-1) 3295,
BGT/US00/32621
138
BG-PA-106754
1690, 1649; Ή NMR (CDC13) δ 1.47 (s, 9H), 1.50-1.79 (m, 2H), 2.04 (t, Ш, > 2.6), 2.052.37 (m, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.92 (ddd, 1H, J= 17.0, 8.6, 2.6), 3.02 (ddd, 1H, J= 17.0, 6.7,2.6), 3.20-3.37 (m, 2H), 4.41-4.52 (m, 1H), 5.65-5.73 (m, 1H), 5.94 (dd, 1H, J= 15.6,1.4), 6.33 (t, 1H, J= 7.3), 6.46 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.73 (dd, 1H, J= 15.6, 5.3), 5 7.48 (dd, 1H, J= 7.3, 1.7), 8.41 (dd, 1H, J= 7.3,1.7), 8.62 (d, 1H, J= 6.6), 9.53 (s, 1H);
Анал. (C28H33N5O7) C, H, N.
ПРИМЕР 40
Получаване на Съединение 42: 2,2-диметилпропилов естер на mpaHC-(2’S,3”’”S,4S)4-[2’-(3”-{[Г”-(5”-метилизоксазол-3-ил)метаноил]амино}-2“'-оксо-2”'/7-пиридиню 1 '”-ил)бутаноиламино]-5-(2’-оксопиролидин-3.....-ил)пент-2-енова киселина
Съединението от заглавието бе получено по метод, аналогичен на този, описан в Пример 25 за получаването на специфично междинно съединение R3, като се използва 2,2-диметилпропилов естер на транс-ф SAS)A-mpem15 бугоксикарбониламино-5-(2’-оксопиролидин-3'-ил)пент-2-енова киселина (получен от К1 по начин, подобен на този, описан за получаването на Х4 в Пример 27), където е подходящо: IR (cm'1) 3331, 3295, 1690, 1649; 'Н NMR (CDC13) δ 0.87-0.99 (m, 12Н), 1.51-1.61 (m, 1H), 1.64-1.79 (m, 1H), 1.83-2.00 (m, 1H), 2.10-2.37 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 3.26-3.43 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 4.43-4.54 (m, 1H), 5.71 (dd, 1H, 8.7, 6.9), 6.00 (dd,7H, J= 15.7,1.3), 6.35 (t, 1H, J= 7.2), 6.46 (s, 1H), 6.86 (dd, 1H, J= 15.7, 5.9), 7.39 (s, 1H), 7.58 (dd, 1H, J= 7.2,1.7), 8.42 (dd, 1H, J= 7.2,1.7), 8.53 (d, 1H, J= 7.0), 9.55 (s, 1H); Анал. (C28H37N5O7 · 0.5H2O) C, H, N.
ПРИМЕР 41
Получаване на Съединение 43: mpaHC-(2'S,3S,4S)-4-[2'-(3“-{[1 ‘-(5”метилизоксазол-3””-ил)метаноил]амино}-2“’-оксо-2“’Н-пиридин-1”’-ил)пент-4“иноиламино]-5-(2.....-оксопиролидин-3””’-ил)пент-2-енова киселина
6CT/US00/32621
139
BG-PA-106754
Съединението от заглавието бе получено от съединение 41 чрез киселинно отстраняване на защитата на трет.-бугилестерния остатък присъстващ в това съединение (като се следват стандартни процедури, описани в литературата): Rf = 5 0.37 (10 % СН3ОН в СНС13); IR (сш-1) 3295, 2950 (br), 1696, 1649; *Н NMR (CDCb) δ
1.62-1.85 (m, 2Н), 2.05-2.16 (m, 2Н), 2.24-2.36 (m, 1Н), 2.43-2.56 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.92-3.11 (m, 2H), 3.30-3.42 (m, 2H), 4.60-4.71 (m, 1H), 5.65-5.73 (m, 1H), 6.03 (d, 1H, J= 15.6), 6.37 (t, 1H, 7= 7.2), 6.50 (s, 1H), 6.94 (dd, 1H, 7= 15.6,6.0), 7.24 (s, 1H), 7.47 (dd, 1H, 7= 7.2,1.3), 8.31 (d, 1H, 7= 7.5), 8.45 (dd, 1H, 7= 7.2,1.3), 9.53 (s, 1H); Анал.
(C24H25N507 · 0.5H20) C, H, N.
ПРИМЕР 42
Съединение 44: етилов естер на mpaHC-(2'S,3.....S,4S)-2-MeTHB-4-[2,-(3“-{[1’-(5''метилизоксазол-3'’-ил)метаноил]амино}-2'”-оксо-2’”/-/-пиридин-1’-ил)пент-4“15 иноиламино]-5-(2.....-оксопиролидин-3'”-ил)пент-2-енова киселина
Съединението от заглавието бе получено от D-пропаргилаланин чрез процес, аналогичен на този описан в Пример 22 за превръщането на D-(4флуорофенилаланин) в продукта R2 като се използват междинните съединения F2 и 20 етилов естер на П7ранс-(3’Я45)-4-трет.-бутоксикарбониламино-2-метил-5-(2’оксопиролидин-3'-ил)пент-2-енова киселина (получена от К1 по начин, подобен на
BiT/USOO/32621
140
BG-PA-106754 този, описан за получаването на Х4 в Пример 27) и редуващо се отстраняване на защитата на междинното съединение, съответстващо на V1 (Lil в пиридин), където е подходящо: IR(cm-l) 3307,1690, 1649; ‘HNMR^DCh) δ 1.29 (t, 3H, J= 7.1), 1.36-1.47 (m, 1H), 1.65-1.80 (m, 1H), 1.95-2.00 (m, 4H), 2.14-2.40 (m, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.87-3.03 (m, 2H), 3.23-3.38 (m, 2H), 4.18 (q, 2H, J= 7.1), 4.56-4.68 (m, 1H), 5.63-5.72 (m, 1H), 6.34 (t, 1H, J= 7.3), 6.47 (s, 1H), 6.52-6.58 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.46 (dd, 1H, J= 7.3,1.6), 8.42 (dd, 1H, J= 7.3,1.6), 8.65 (d, 1H, J =6.4), 9.54 (s, 1H).
ПРИМЕР 43
Получаване на Съединение 45: етилов естер на 4в-[2в-(3-метил-7-оксою 1,4,5,7-тетрахидро-пироло[2,3-с]пиридин-6-ил)3-фенилпропионил-амино]-5-(2-оксопиролидин-3-ил)пент-2(транс)-енова киселина
Трет.-бугилов естер на 3-(2-хидрокси-етил)-5-йодо-4-метил-1 Н-пирол-2карбоксилна киселина (0.34 mmol, 114 mg) в DMSO (2 mL) бе обработен с о15 йодоксибензоена киселина (IBX, 0.51 mmol, 148 mg), след това държан при стайна температура 3h. Сместа бе разредена с етилацетат (50 mL), промита със солев разтвор (10 mL), после концентрирана под намалено налягане до получаване на 84 mg (75 %) трет.-бутилов естер на 5-йодо-4-метил-3-(2-оксо-етил)-1Н-пирол-2карбоксилна киселина. Ή NMR (CDC13) δ 9.63 (1Η, s), 8.91 (1H, br s), 4.09 (2H, s),
2.62 (3H, s), 1.52 (9H.-S).
Трет.-бугилов естер на 5-йодо-4-метил-3-(2-оксо-етил)-1Н-пирол-2карбоксилна киселина (0.25 mmol, 84 mg) в МеОН (2 mL) бе обработен с фенилаланин метилов естер (0.25 mmol, 45 mg), после обработен с натриев цианоборохидрид (0.25 mmol, 16 mg). Сместа бе държана при стайна температура 3h, след 25 това концентрирана под намалено налягане. Пречистването на остатъка със силиB&T/US00/32621
141
BG-PA-106754 кагелна хроматография даде 80 mg (46 %) трет.-бутилов естер на 5-йодо-3-[2в-(1метоксикарбонил-2-фенилетил-амино)-етил]-4-метил-1Н-пирол-2-карбоксилна киселина. Ή NMR (CDC13) δ 8.81 (1Н, br s), 7.30-7.13 (5H, m), 3.61 (3H, s), 3.55 (1H, t, J = 6.8), 2.94 (2H, d, J = 6.3), 2.90-2.78 (2H, m), 2.76-2.70 (1H, m), 2.62-2.56 (1H, m), 1.94 5 (3H, s), 1.51 (9H, s).
Трет.-бутилов естер на 5-йодо-3-[23-(1-метоксикарбонил-2-фенил-етиламино)етил]-4-метил-1Н-пирол-2-карбоксилна киселина (0.37 mmol, 0.18 g) в диоксан (2 mL) при 0 °C бе обработен с HCI (0.37 mmol, 1 mL от 4 М в диоксан). Сместа бе държана 15 min при 0 °C, после концентрирана под намалено налягане. Остатъкът ίο бе разреден с DMF (3 mL), след това обработен с НОВТ (0.37 mmol, 50 mg), DCC (0.37 mmol, 77 mg) и K2CO3 (0.74 mmol, 0.10 g). Сместа бе разбърквана при стайна температура 30 min, след това разредена с етилацетат (50 mL), промита със солев разтвор (10 mL), после концентрирана под намалено налягане. Остатъкът бе пречистен със силикагелна хроматография до получаване на 21 mg (13 %) метилов ес15 тер на 2в-(3-метил-7-оксо-1,4,5,7-тетрахидро-пироло[2,3-с]пиридин-6-ил)-3фенилпропионова киселина. Отбелязано бе, че това вещество по невнимание бе де-йодирано. Ή NMR (CDC13) δ 9.28 (1Н, br s), 7.31-7.18 (5H, m), 6.64 (1H, s), 5.33 (1H, dd, J = 10.4, 5.6), 3.79-3.74 (1H, m), 3.75 (3H, s), 3.57-3.42 (4H, m), 3.14 (1H, dd, J = 14.5,10.4), 2.59-2.49 (2H, m), 2.00 (3H, s). MS (FAB)311(MH+).
Метилов естер на 23-(3-метил-7-оксо-1,4,5,7-тетрахидро-пироло[2,3с]пиридин-6-ил)-3-фенилпропионова киселина (0.07 mmol, 21 mg) в 1 : 1 диоксанвода (3 mL) бе обработен с литиев хидроксид (0.2 mmol, 5 mg), после нагряван до кипене под обратен хладник 30 min. Разтворът бе подкиселен с наситен воден разтвор на лимонена киселина (3 mL), после екстрахиран с етилацетат (15 mL), 25 промит със солев разтвор (5 mL) и концентриран под намалено налягане до получаване на 15 mg (75 %) 23-(3-метил-7-оксо-1,4,5,7-тетрахидро-пироло[2,3с]пиридин-6-ил)-3-фенил-пропионова киселина. Това вещество (15 mg, 0.05 mmol) бе свързано до етилов естер на 4в-амино-5-(2-оксо-пиролидин-33-ил)-пент2(транс)-енова киселина (11 mg, 0.05 mmol) в DMF (1 mL) чрез обработване с диизо зопропилетиламин (0.02 mL, 0.01 mmol) и HATU (19 mg, 0.05 mmol) при стайна температура за 2 h. Полученият разтвор бе промит със солев разтвор (10 mL) и екстSCT/US00/32621
142
BG-PA-106754 рахиран c EtOAc (30 mL). Органичните вещества бяха концентрирани под намалено налягане и остатъкът пречистен чрез препаративна обърнато-фазова хроматография (CH3CN-H2O) до получаване на 10 mg (40 %) етилов естер на 4в-[28-(3-метил-7оксо-1,4,5,7-тетрахидро-пироло[2,3-с]пиридин-6-ил)-3-фенил-пропиониламино]-5-(25 оксо-пиролидин-3-ил)пент-2(транс)-енова киселина. Ή NMR (CDC13) δ 10.21 (1Н, br s), 7.54 (1H, d, J = 7.7), 7.26-7.11 (4H, m), 6.80 (1H, d, J = 15.6), 6.62 (1H, br s), 6.23 (1H, br s), 5.82 (1H, dd, J = 15.5, 5.4), 5.28 (1H, t, J = 8.0), 4.68-4.50 (1H, m), 4.19 (2H, q, J = 7.1), 3.67-2.96 (6H, m), 2.56-2.51 (3H, m), 2.21-2.09 (2H, m), 1.96 (3H, s), 1.75-1.64 (1H, m), 1.531.43 (3H, m), 1.29 (3H, t, J = 7.1).HRMS (FAB)639.1577 (MCs+, изч. 639.1584).
ПРИМЕР 44
Получаване на Съединение 46: mpem.-бутилов естер на транс(2’S,3......5,45)-4-[3,-(3“,4“-дифлуорофенил)-2’-(3’-{[1””-(5.....-метилизоксазол-3.....
ил)метаноил]амино}-2-оксо-2””/7-пиридин-1””-ил)пропаноиламино]-5-(2......оксопиролидин-3“'“‘-ил)пент-2-енова киселина
Съединението от заглавието бе получено от О-(3,4)-дифлуоро-фенилаланин чрез процес, аналогичен на този описан в Пример 22 за превръщането на D-(4флуорофенилаланин) в продукта R2 и Пример 19 за превръщането на междинно съединение L1 в продукта R1, като се използва трет.-бутилдиетилфосфоноацетат, където е подходящо: IR (сгтг1) 3337, 1693, 1531, 1286, 1155: 1HNMR (CDCI3) δ 1.51 (s,9H), 1.70-1.82 (m, 2H), 2.13-2.28 (m, 2H), 2.51(s, 3H), 3.07-3.14 (m, 1H), 3.25-3,47 (m,
3H), 4.23 (m, 1H), 5.71(d, 1H, /=15.9), 5.89-5.98 (m, 1H), 6.33 (t, 1H, /=7.2), 6.48 (s, 1H), 6.66 (dd, 1H, /=15.6, 5.7), 6.87 (m, 2H), 7.01-7.10 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7,58 (d, 1H, /=5,7), 8.40 (dd, 1H, /=7.5, 1.8), 8.55 (d, 1H, J=6.9), 9.48 (s, 1H): Анал.
(C32H35F2N5O7.H2O) C, H, N.
65T/US00/32621
143
BG-PA-106754
ПРИМЕР 45
Получаване на Съединение 47: 2,2-диметилпропилов естер на транс(2’5,3”5,45)-4-[3'-(3'',4“-дифлуорофенил)-2'-(3”'-{[1 ”-(5”’”-метилизоксазол-3 ил)метаноил]амино}-2’’-оксо-2““/7-пиридин-1-ил)пропаноиламино]-5-(2......
оксопиролидин-3......-ил)пент-2-енова киселина
Съединението от заглавието бе получено от О-(3,4)-дифлуоро-фенилаланин чрез процес, аналогичен на този описан в Пример 22 за превръщането на D-(4флуорофенилаланин) в продукта R2 и 2,2-диметилпропилов естер на трансю (3'5,45)4-трет.-бутоксикарбониламино-5-(2’-оксопиролидин-3'-ил)пент-2-енова киселина (получен от К1 по начин, подобен на този, описан за получаването на Х4 в Пример 27), като се използва междинното съединение F2, където е подходящо: IR (cm1) 3335, 1693, 1531, 1248; ΪΙ NMR (CDC13) δ 0.99 (s, 9H), 1.72-1.83 (m, 2H), 2.11-2.29 (m, 2H), 2.52 (s, ЗН), 3.09-3.16 (m, 1H), 3.26-3.48 (m, 3H), 3.82-3.92 (m, 2H), 4.48 (m, 1H), 5.86 (d,
1H, J= 15.6), 5.91-5.94 (m, 1H), 6.33 (t, 1H, J = 8.1), 6.48 (s, 1H), 6.76 (dd, 1H, J= 15.6,6.0),
6.85 (m, 2H), 7.00-7.09 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.55 (d, 1H, J= 6.9), 8.41 (d, 1H, J= 7.5), 8.60 (d,
1H, J= 6.9), 9.48 (s, 1H); Анал. (C33H37F2N5O7 · 0.5H2O) C, H, N.
ПРИМЕР 46
Получаване на Съединение 48: изопропилов естер на mpaHC-(2'S,3......S,4S)4-[3’-(3,4-дифлуорофенил)-2’-(3’-{[1 ””-(5.....-метилизоксазол-3 >11)1 ил)метаноил]амино}-2””-оксо-2””Н-пиридин-1””-ил)пропаноиламино]-5-(2 оксопиролидин-3’'-ил)пент-2-енова киселина
B6T/US00/32621
144
BG-PA-106754
Съединението от заглавието бе получено от 0-(3,4)-дифлуоро-фенилаланин чрез процес, аналогичен на този описан в Пример 22 за превръщането на D-(4флуорофенилаланин) в продукта R2 и изопропилов естер на mpaHC-(3’S,4S)45 трет.-бутоксикарбониламино-5-(2'-оксопиро-лидин-3'-ил)пент-2-енова киселина (получен от К1 по начин, подобен на този, описан за получаването на Х4 в Пример 27), като се използва междинното съединение F2, където е подходящо: 'Н NMR (CDC13) δ 1.27 (d, ЗН, J= 6.2), 1.28 (d, ЗН, J= 6.2), 1.45-1.56 (m, 1H), 1.62-1.78 (m, 1H), 2.082.29 (m, 3H), 2.49 (s, 3H), 3.06 (dd, 1H, J= 13.8,7.8), 3.21-3.44 (m, 3H), 4.36-4.47 (m, 1H), 10 4.99-5.12 (m, 1H), 5.66 (dd, 1H, J= 15.6,1.5), 5.96-6.04 (m, 1H), 6.32 (t, 1H, 7=7.3), 6.45 (s,
1H), 6.71 (dd, 1H, 7= 15.6, 5.6), 6.84-6.91 (m, 1H), 6.98-7.17 (m, 3H), 7.66 (dd, 1H, 7= 7.3, 1.6), 8.39 (dd, 1H, 7= 7.3,1.6), 8.64 (d, 1H, 7= 6.6), 9.45 (s, 1H).
ПРИМЕР 47
Получаване на Съединение 49: циклопентилов естер на транс(2’S,3......5,45)-4-[3'-(3“,4-дифлуорофенил)-2’-(3’”-{[1 ’ ” ’-(5”’ ’’-метил изоксазол-3
1411 ил)метаноил]амино}-2н-оксо-2‘“‘Н-пиридин-1 ''-ил)пропаноиламино]-5-(2......оксопиролидин-3”-ил)пент-2-енова киселина
Съединението от заглавието бе получено от 0-(3,4)-дифлуоро-фенилаланин чрез процес, аналогичен на този описан в Пример 22 за превръщането на D-(4B0T/USOO/32621
145
BG-PA-106754 флуорофенилаланин) в продукта R2, като се използват междинните съединения Y3 (Пример 27) и F2, където е подходящо: ΉΝΜΚ (CDC13)5 1.45-1.98 (m, 10Н), 2.08-2.30 (m, ЗН), 2.49 (s, ЗН), 3.07 (dd, 1H, 7= 13.7, 8.1), 3.20-3.44 (m, 3H), 4.35-4.47 (m, 1H), 5.18-5.23 (m, 1H), 5.71 (d, 1H, 7= 15.7), 5.93-6.02 (m, 1H), 6.31 (t, 1Н, J= 7.2), 6.45 (s, 1H), 6.70 (dd,
1H, 7= 15.7, 5.8), 6.83-6.89 (m, 1H), 6.97-7.10 (m, 3H), 7.63 (dd, 1H, 7= 7.2, 1.6), 8.38 (dd,
1H, 7= 7.2,1.6), 8.62 (d, 1H, 7= 6.8), 9.45 (s, 1H).
ПРИМЕР 48
Получаване на Съединение 50: изопропилов естер на mpaHC-(2'S,3.....S,4S)-4-[2’ (3-{[1,-(5””-метилизоксазол-3””-ил)метаноил]амино}-2,”-оксо-2‘Н-пиридин-1’”ил)пент-4-иноиламино]-5-(2”'-оксопиролидин-3.....-ил)пент-2-енова киселина
Съединението от заглавието бе получено от D-пропаргилаланин чрез процес, аналогичен на този описан в Пример 22 за превръщането на D-(415 флуорофенилаланин) в продукта R2, като се използват междинните съединения F2 и изопропилов естер на транс-(3’5,4б)-4-трет.-бутокси-карбониламино-2-метил5-(2’-оксопиролидин-3’-ил)пент-2-енова киселина (получен от К1 по начин, подобен на този, описан за получаването на Х4 в Пример 27), където е подходящо: IR (cm4) 3304, 1692, 1650; ’Н NMR (CDC13) δ 1.25 (d, 6H, J= 6.2), 1.54-1.78 (m, 2H), 2.03 (t, 1H, 20 7= 2.5), 2.06-2.33 (m, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.88-3.07 (m, 2H), 3.21-3.35 (m, 2H), 4.47-4.49 (m, 1H), 5.00-5.08 (m, 1H), 5.66-5.71 (m, 1H), 6.00 (dd, 1H, 7= 15.7,1.4), 6.33 (t, 1H, 7 = 7.2), 6.46 (s, 1H), 6.73 (br s, 1H), 6.83 (dd, 1H, 7= 15.7, 5.4), 7.48 (dd, 1H, 7 = 7.2, 1.7), 8.41 (dd, 1H, 7 = 7.2,1.7), 8.65(d, 1H, 7 =6.6), 9.53 (s, 1H); Анал. C27H31N5O7 · 0.50H20) C, H, N.
BgT/USOO/32621
146
BG-PA-106754
ПРИМЕР 49
Получаване на Съединение 51: транс-^S^'$,45)-4-[3’-(3“,4“-дифлуорофенил)”-метилизоксазол-3'-ил)метаноил]амино}-2““-оксо-2’’”/7-пиридин1””-ил)пропаноиламино]-5-(2......-оксопиролидин-3 ”-ил)пент-2-енова киселина
Съединението от заглавието бе получено чрез отстраняване на защитата от трет.-бугиловия естер, присъстващ в съединение 46 (Пример 44) при киселинни условия, като се използват стандартни процедури, описани в литературата: IR (cm4) 3413, 1684, 1590, 1519; *Н NMR (DMSO) δ 1.42-1.54 (m, 1Н), 1.59-1.68 (m, Ш), 10 1.84-1.94 (m, 1H), 2.10-2.16 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 3.05-3.13 (m, 1H), 3.32-3.45 (m, 3H),
4.52 (m, 1H), 5.74 (d, 1H, J= 15.9), 5.80-5.82 (m, 1H), 6.36 (t, 1H, J = 7.2), 6.71 (s, 1H), 6.77 (dd, 1H, J= 15.6, 5.4), 7.04 (m, 1H), 7.28-7.34 (m, 3H), 7.06-7.77 (m, 2H), 8.23 (d, 1H, J= 7.5), 8.61 (d, 1H, J= 7.2), 9.42 (s, 1H); Анал. (C28H27F2N5O7 -H2O) C, H, N.
ПРИМЕР 50
Получаване на Съединение 52: изопропилов естер на mpaHC-(2’S,3'S,4S)-4-[2'””-ил)метаноил]амино}-2”’оксо-2”’/7-пиридин-1 (3,'-{[Г-(5””-метилизоксазол-3 ил)бутаноиламино]-5-(2’”-оксопиролидин-3.....-ил)пент-2-енова киселина
B9TT/US00/32621
147
BG-PA-106754
Съединението от заглавието бе получено чрез процес, аналогичен на този описан в Пример 25 за превръщането на междинно съединение V3 в продукта R3, като се използват междинните съединения F2 и изопропилов естер на транс(3'$,45)-4-трет.-бутоксикарбониламино-2-метил-5-(2’-оксопиролидин-3'-ил)пент-25 енова киселина (получен от К1 по начин, подобен на този, описан за получаването на Х4 в Пример 27), където е подходящо: IR (cm4) 3333, 1681, 1531, 1276; ХН NMR (CDC13) δ 0.98 (t, ЗН, /= 7.2), 1.29 (d, 6Н, J= 6.6), 1.46-1.73 (m, 1H), 1.89-2.07 (m, 1H), 2.13-2.37 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 3.30-3.43 (m, 3H), 4.48 (m, 1H), 5.02-5.14 (m, 1H), 5.69 (t, 1H, ./- 6.9), 5.96 (d, 1H, J~ 15.6), 6.39 (t, 1H, /= 7.5), 6.49 (s, 1H), 6.86 (dd, 1H, J = 15.6, 6.0), 10 6.91 (s, br. 1H), 7.56 (d, 1H, /= 7.2), 8.44 (d, 1H, J= 1.5), 8.53 (d, 1H, J= 6.3), 9.59 (s, 1H); Анал.
(C^HgsNjOz · 0.5Ц£))С,Н, N.
ПРИМЕР 51
Получаване на Съединение 53: циклобутилов естер на mpaHC-(2.'S,3S,4S)-4-[2’(3''-{[1”’-(5””-метилизоксазол-3’,-ил)метаноил]амино}-2’-оксо-2'/-/-пиридин-1”’ил)пент-4”-иноиламино]-5-(2’””-оксопиролидин-3.....-ил)пент-2-енова киселина
Съединението от заглавието бе получено от D-пропаргилаланин чрез процес, аналогичен на този описан в Пример 22 за превръщането на D-(420 флуорофенилаланин) в продукта R2, като се използват междинните съединения F2 и циклобутилов естер на транс-(3'5,45)-4-трет.-бутокси-карбониламино-2-метил5-(2’-оксопиролидин-3'-ил)пент-2-енова киселина (получен от К1 по начин, подобен на този, описан за получаването на Х4 в Пример 27), където е подходящо: XHNMR (CDCI3) δ 1.52-1.87 (m, 4Н), 2.01-2.41 (m, 8Н), 2.50 (s, ЗН), 2.92 (ddd, 1Н, /= 17.0, 8.5, 2.6),
3.02 (ddd, 1H, J= 17.0, 6.8, 2.6), 3.21-3.37 (m, 2H), 4.43-4.54 (m, 1H), 4.96-5.08 (m, 1H),
5.68-5.76 (m 1H), 6.00 (dd, 1H, /= 15.7, 1.5), 6.33 (t, 1H, /= 7.3), 6.45-6.48 (m, 1H), 6.83
PCT/US00/32621
148
BG-PA-106754 (s, 1H), 6.84 (dd, 1H, J= 15.7, 5.4), 7.49 (dd, 1H, J= 7.3,1.7), 8.41 (dd, 1H,./ 7.3, 1.7),
8.68 (d, 1H, J =6.6), 9.52 (s, 1H).
ПРИМЕР 52
Получаване на Съединение 54: циклохексилов естер на mpaHC-(2'S,3S,4S)-4-[3’(3“,4“-дифлуорофенил)-2’-(3'-{[Г-(5'„„-метилизоксазол-3.....-ил)метаноил]амино}2““-оксо-2““/7-пиридин-1““-ил)пропаноиламино]-5-(2......-оксопиролидин-3“ил)пент-2-енова киселина
ю Съединението от заглавието бе получено от 0-(3,4)-дифлуоро-фенилаланин чрез процес, аналогичен на този описан в Пример 22 за превръщането на D-(4флуорофенилаланин) в продукта R2, като се използват междинните съединения F2 и циклохексилов естер на транс-(3'5,43)-4-трет.-бутоксикарбониламино-2-метил5-(2’-оксопиролидин-3’-ил)пент-2-енова киселина (получен от К1 по начин, подобен на този, описан за получаването на Х4 в Пример 27), където е подходящо: HNMR (CDC13) 1.20-1.61 (m, 7Н), 1.62-1.79 (т, ЗН), 1.82-1.93 (т, 2Н), 2.07-2.31 (т, ЗН), 2.49 (d, ЗН, J= 0.7), 3.08 (dd, 1Н, J= 13.8, 8.2), 3.20-3.45 (т, ЗН), 4.36-4.48 (т, 1Н), 4.75-4.85 (т, 1Н), 5.71 (dd, 1Н, J = 15.6, 1.4), 5.90-5.98 (т, 1Н), 6.31 (t, 1Н, J = 7.3), 6.44-6.46 (т, 1Н), 6.72 (dd, 1Н, J = 15.6,5.7), 6.83-6.90 (т, 1Н), 6.95-7.08 (т, ЗН), 7.59 (dd, 1Н, J= 7.3, 1.6),
8.38 (dd, 1Н, J = 7.3,1.6), 8.60 (d, 1H, J= 6.6), 9.45 (s, 1H).
ПРИМЕР 53
Получаване на Съединение 55: циклохексилов естер на mpawc-(2’S,3’S,4S)-4-[2’(3“-{[1”’-(5”-метилизоксазол-3””-ил)метаноил]амино}-2’”-оксо-2“’/-/-пиридин-1”’25 ил)пент-4-иноиламино]-5-(2.....-оксопиролидин-3.....-ил)пент-2-енова киселина
PfT/USOO/32621
149
BG-PA-106754
Съединението от заглавието бе получено от D-пропаргилаланин чрез процес, аналогичен на този описан в Пример 22 за превръщането на D-(4флуорофенилаланин) в продукта R2, като се използват междинните съединения F2 5 и циклохексилов естер на л?ранс-(3'Я45)-4-трет.-бутоксикарбониламино-2-метил5-(2’-оксопиролидин-3’-ил)пент-2-енова киселина (получен от К1 по начин, подобен на този, описан за получаването на Х4 в Пример 27), където е подходящо: IR (cm1) 3305, 1685, 1650, 1597, 1534; ‘Н NMR(CDC13) δ 1.24-1.98 (m, 12Н), 2.03 (t, 1H, J= 2.5), 2.05-2.39 (m, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.90-3.09 (m, 2H), 3.20-3.34 (m, 2H), 4.45-4.52 (m, 1H), 4.75-4.83 10 (m, 1H), 5.59-5.64 (m, 1H), 6.01 (dd, 1H, J= 15.6,1.2), 6.33 (t, 1H, J= 7.2), 6.46 (s, 1H), 6.54 (br s, 1H), 6.82 (dd, 1H, J= 15.6, 5.3), 7.44 (dd, 1H, J= 7.2, 1.7), 8.41 (dd, 1H, J= 7.2, 1.7), 8.59 (d, 1H, J= 6.6), 9.53 (s, 1H); Анал. (C30H35N5O7 · 0.75H2O) C, H, N.
ПРИМЕР 54
Получаване на Съединение 56: циклохептилов естер на транс-(2’S,3”””S,4S)-4-[3’(3'',4“-дифлуорофенил)-2'-(3”’-{[1-(5'”-метилизоксазол-3’”-ил)метаноил]амино}2-оксо-2’’Н-пиридин-1-ил)пропаноиламино]-5-(2“““-оксопиролидин-3“““ил)пент-2-енова киселина
Съединението от заглавието бе получено от
0-(3,4)-дифлуоро-фенилаланин чрез процес, аналогичен на този описан в Пример 22 за превръщането на D-(4флуорофенилаланин) в продукта R2, като се използват междинните съединения F2 и циклохептилов естер на транс-(3’5,45)-4-трел?.-бугоксикарбониламино-2-метилP2T/US00/32621 й
150
BG-PA-106754
5-(2'-оксопиролидин-3’-ил)пент-2-енова киселина (получен от К1 по начин, подобен на този, описан за получаването на Х4 в Пример 27), където е подходящо: Ή NMR (CDC13) δ 1.40-2.35 (m, 17H), 2.48 (s, 3H), 3.09 (m, 1H), 3.20-3.50 (m, 3H), 4.35-4.50 (m, 1H), 4.90-5.05 (m, 1H), 5.73 (d, 1H, J= 15.7), 5.86 (t, 1H, J= 7.5), 6.21 (t, 1H, J= 7.2), 5 6.44 (s, 1H), 6.69 (dd, 1H, J= 15.6, 7.4), 6.75-6.80 (m, 1H), 6.82-6.89 (m, 1H), 6.95-7.08 (m, 2H), 7.52 (d, 1H, J = 6.1), 8.37 (d, 1H, J = 6.1), 8.48 (d, 1H, J = 6.6), 9.45 (s, 1H);
Anal. (C35H39N5O7F3 O.3OH2O) C, H, N.
ПРИМЕР 55
Получаване на Съединение 57: циклохептилов естер на mpaHC-(2'S,3S,4S)-4-[2’-
{[1
-метилизоксазол-3””-ил)метаноил]амино}-2’-оксо-2’/-/-пиридин-1 ил)пент-4“-иноиламино]-5-(2’-оксопиролидин-3.....-ил)пент-2-енова киселина
Съединението от заглавието бе получено от D-пропаргилаланин чрез процес, 15 аналогичен на този описан в Пример 22 за превръщането на D-(4флуорофенилаланин) в продукта R2, като се използват междинните съединения F2 и циклохептилов естер на транс-(3'5',45)-4-трет.-бутоксикарбониламино-2-метил5-(2’-оксопиролидин-3’-ил)пент-2-енова киселина (получен от К1 по начин, подобен на този, описан за получаването на Х4 в Пример 27), където е подходящо: NMR 20 (CDC13) δ 1.40-2.00 (m, 15Η), 2.00 (s, 1H), 2.19-2.42 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.90-3.13 (m, 2H),
3.14-3.33 (m, 2H), 4.43-4.58 (m, 1H), 4.90-5.05 (m, 1H), 5.48 (t, 1H, J= 6.6), 5.98 (d, 1H, J = 15.6), 6.21 (s, 1H), 6.33 (t, 1H, J= 7.3), 6.46 (s, 1H), 6.80 (dd, 1H, J= 15.6, 5.4), 7.36 (d, 1H, J = 6.1), 8.35-8.50 (m, 2H), 9.52 (s, 1H); Анал. (СмВДШ) C, H, N.
ПРИМЕР 56
Получаване на Съединение 58: циклобутилов естер на mpaHC-(2'S,3”S,4S)-4-[3'(3”,4”-дифлуорофенил)-2’-(3’-{[1 ””-(5’”-метилизоксазол-3.....-ил)метаноил]амино}E5T/US00/32621
151
BG-PA-106754
2'’”-оксо-2”/-/-пиридин-1””-ил)пропаноиламино]-5-(2“''-оксопиролидин-3......ил)пент-2-енова киселина
ф Съединението от заглавието бе получено от 0-(3,4)-дифлуорофенилаланин чрез процес, аналогичен на този описан в Пример 22 за превръщането на D-(4флуорофенилапанин) в продукта R2, като се използват междинните съединения F2 и циклобутилов естер на транс-(3'$,45)-4-трет.-бутоксикарбониламино-2-метил5-(2'-оксопиролидин-3’-ил)пент-2-енова киселина (получен от К1 по начин, подобен на този, описан за получаването на Х4 в Пример 27), където е подходящо: IR (cm4)
3322, 1682, 1531, 1284; ’HNMRCCDCb) δ 1.50-1.89 (m, 5H), 2.04-2.18 (m,3H), 2.21-2.31 (m, 2H), 2.34-2.44 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 3.07-3.14 (m, 1H), 3.26-3.46 (m, 3H), 4.43 (m, 1H), 5.00-5.11 (m, 1H), 5.68 (dd, 1H, J= 15.9, 1.2), 5.91 (t, 1H, J= 7.8), 6.33 (t, 1H, J = 7.2), 6.47 (s, 1H), 6.74 (dd, 1H, J = 15.6, 5.7), 6.83 (s, br. 1H), 6.89-6.92 (m, 1H), 7.05 (t, 1H,7= 10 8.7), 7.59 (d, 1H, 7=7.2), 8.41 (dd, 1H,7=7.5, 1.8), 8.61 (dd, 1H,7=6.6, ф 15 1.8), 9.49 (s, 1H); Анал. (C32H33F2N5O7 · H2O) C, H, N.
ПРИМЕР 57
Получаване на Съединение 59: циклобутилов естер на n7paHC-(2’S,3””’S,4S)-4-[2’(3|,-{[1”’-(5”-метилизоксазол-3”-ил)метаноил]амино}-2’оксо-2”'/7-пиридин-1’„20 ил)бутаноиламино]-5-(2.....-оксопиролидин-3.....-ил)пент-2-енова киселина
PCT/US00/32621
152
BG-PA-106754
Съединението от заглавието бе получено чрез процес, аналогичен на този описан в Пример 25 за превръщането на междинно съединение V3 в продукта R3, като се използват междинните съединения F2 и циклобутилов естер на транс(3'5,45)-4-трет.-бутоксикарбониламино-2-метил-5-(2'-оксопиролидин-3’-ил)пент-25 енова киселина (получен от К1 по начин, подобен на този, описан за получаването на Х4 в Пример 27), където е подходящо: IR (cm’1) 3334, 1690, 1632; ‘НNMR (CDC13) δ 0.95 (t, ЗН,7 7.5), 1.55-1.85 (m, 5Н), 1.88-2.01 (m, 1Н), 2.04-2.44 (m, 7H), 2.52 (s, 3H), 3.31-3.41 (m, 2H), 4.48 (m, 1H), 5.01-5.11 (m, 1H), 5.63-5.71 (m, 1H), 5.96 (dd, 1H, J = 15.0, 1.5), 6.36 (t, 1H, 7 = 7.5), 6.49 (s, 1H), 6.83-6.90 (m, 2H), 7.54 (d, 1H, 7= 7.2), ® 10 8.45 (dd, 1H, 7 = 7.5,1.8), 8.53 (dd, 1H, 7 = 6.6, 1.8), 9.59 (s, 1H); Анал. (C27H33N5O7 ·
0.75H2O) C, H, N.
ПРИМЕР 58
Получаване на Съединение 60: циклохексилов естер на mpaHC-(2'S,3S,4S)-4-[2'15 (3”-{[Г”-(5”-метилизоксазол-3”-ил)метаноил]амино}-2'оксо-2'Н-пиридин-Г”ил)бутаноиламино]-5-(2’-оксопиролидин-3.....-ил)пент-2-енова киселина
Съединението от заглавието бе получено чрез процес, аналогичен на този описан в Пример 25 за превръщането на междинно съединение V3 в продукта R3, 20 като се използват междинните съединения F2 и циклохексилов естер на транс(3’5,4$)-4-тре/т7.-бутоксикарбониламино-2-метил-5-(2’-оксопиролидин-3’-ил)пент-2енова киселина (получен от К1 по начин, подобен на този, описан за получаването на Х4 в Пример 27), където е подходящо: IR (cm'1) 3334, 1687, 1649, 1595, 1532; ’н NMR (CDC13) δ 0.92 (t, 1H, 7= 7.4), 1.24-1.99 (m, 14H), 2.06-2.30 (m, 3H), 2.49 (s, 3H), 3.28-3.39 25 (m, 2H), 4.45-4.47 (m, 1H), 4.77-4.84 (m, 1H), 5.65-5.70 (m, 1H), 5.95 (dd, 1H, 7= 15.7, 1.1),
6.34 (t, 1H, 7= 7.3), 6.46 (s, 1H), 6.83 (dd, 1H, 7= 15.7, 5.8), 6.93 (br s, 1H), 7.54 (dd, 1H, J
PST/US00/32621
153
BG-PA-106754 =7.3, 1.7), 8.42 (dd, 1H, J =7.3, 1.7), 8.49 (d, 1H, J = 6.8), 9.57 (s, 1H); Анал. (C^H^NsOy •O.5OH2O) C,H, N.
ПРИМЕР 59
Получаване на Съединение 61: циклохептилов естер на mpaHC-(2'S,3.....S,4S)-4-[2'5 (3“-{[1 ”,-(5““-метилизоксазол-3',-ил)метаноил]амино}-2”,оксо-2,/-/-пиридин-1 ил)бутаноиламино]-5-(2.....-оксопиролидин-3’””-ил)пент-2-енова киселина
Съединението от заглавието бе получено чрез процес, аналогичен на този описан в Пример 25 за превръщането на междинно съединение V3 в продукта R3, ίο като се използват междинните съединения F2 и циклохептилов естер на транс(3’5,45)-4-трет.-бутоксикарбониламино-2-метил-5-(2’-оксопиролидин-3’-ил)пент-2енова киселина (получен от К1 по начин, подобен на този, описан за получаването на Х4 в Пример 27), където е подходящо: 1HNMR (CDC13) δ 0.85-2.35 (m, 22Н), 2.49 (s, ЗН), 3.23-3.38 (m, 2Н), 4.46-4.57 (m, 1Н), 4.93-5.03 (m, 1H), 5.44-5.52 (tn, 1H), 5.93 (dd, 1H, /=15.6, 1.2), 6.12 (s, br, 1H), 6.32 (t, 1H, J= 7.2), 6.46 (s, 1H), 6.80 (dd, 1H, J = 15.7, 5.7), 7.35 (dd, 1H, J= 7.2, 1.7), 8.15 (d, 1H, J- 6.8), 8.41 (dd, 1H, J= ΊΑ, 1.6), 9.58 © (s, 1H); Анал. (C30H39N5O7 · 0.80H20) C, H, N.
ПРИМЕР 60
Получаване на Съединение 62: бензилов естер на mpawc-(2'S,3.....S,4S)-4-[2'-(320 {[1 ”’-(5””-метилизоксазол-3 ”-ил)метаноил]амино}-2”’оксо-2”’/-/-пиридин-1 ил)буганоиламино]-5-(2”’”-оксопиролидин-3’-ил)пент-2-енова киселина ill Si il 5!
P6T/US00/32621
OCHjPh
154
BG-PA-106754
Съединението от заглавието бе получено чрез процес, аналогичен на този описан в Пример 25 за превръщането на междинно съединение V3 в продукта R3, като се използват междинните съединения F2 и бензилов естер на mpaHC-(3’S,4S)4-трет.-бутоксикарбониламино-2-метил-5-(2'-оксо-пиролидин-3’-ил)пент-2-енова киселина (получен от К1 по начин, подобен на този, описан за получаването на Х4 в Пример 27), където е подходящо: IR (cm’1) 3335, 1685, 1649, 1595, 1533; *Н NMR (CDC13) δ 0.91 (t, ЗН, J= 7.2), 1.50-1.99 (m, ЗН), 2.1 1-2.31 (m, 4H), 2.48 (s, ЗН), 3.27-
3.38 (m, 2H), 4.45-4.47 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 5.65-5.70 (m, 1H), 6.01 (dd, 1H, J = 15.6, 1.5), 6.33 (t, 1H, J= 7.1), 6.46 (s, 1H), 6.90 (dd, 1H, J = 15.6, 5.8), 7.00 (br s, 1H), 7.30-
7.39 (m, 5H), 7.54 (dd, 1H, J= 7.1, 1.8), 8.42 (dd, 1H, J = 7.4, 1.8), 8.56 (d, 1H, J = 6.8), 9.56 (s, 1H); Анал. (C3oH33N507 · 0.50H20) C, H, N.
ПРИМЕР 61
Получаване на Съединение 63: бензилов естер на mpaHC-(2’S,3S,4S)-4-[2’-(3”{[1”’-(5-метилизоксазол-3,'”-ил)метаноил]амино}-2’”-оксо-2”'А/-пиридин-1’”ил)пент-4-иноиламино]-5-(2.....-оксопиролидин-3.....-ил)пент-2-енова киселина
Съединението от заглавието бе получено от D-пропаргилаланин чрез процес, аналогичен на този описан в Пример 22 за превръщането на D-(4флуорофенилаланин) в продукта R2, като се използват междинните съединения F2 и бензилов естер на транс-(3’5,4^-4-трет.-бутоксикарбониламино-2-метил-5-(2’оксопиролидин-3’-ил)пент-2-енова киселина (получен от К1 по начин, подобен на този, описан за получаването на Х4 в Пример 27), където е подходящо: IR (cm'1) 3298, 1685, 1650, 1596, 1534; 1Н NMR (CDC13) δ 1.55-1.74 (m, 2Н), 1.97 (t, 1Н, J = 2.7), 2.01-2.19 (m, 1H), 2.22-2.39 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.88-3.07 (m, 2H), 3.19-3.32 (m, 2H), 4.44-4.52 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 5.55-5.60 (m, 1H), 6.07 (dd, 1H, J= 15.7,1.5), 6.32 (t, 1H, J= 7.2), 6.45 (s, 1H), 6.48 (br s, 1H), 6.89 (dd, 1H, J= 15.7, 5.3), 7.29-7.41 (m, 5H), 7.44 (dd, 1H, J = 6.2, 1.7), mTUSOO/32621
Μ
BG-PA-106754
155
8.40 (dd, 1H, J= 7.5,1.7), 8.61 (d, 1H, J= 6.6), 9.52 (s, 1H); Анал. (C3iH3iN5O7 O.5OH2O)
C, H, N.
ПРИМЕР 62
Получаване на Съединения 64 и 65: пиридин-2-илметилов естер на транс(2’S,3.....5,48)-4-[2’-(3“-{[Г”-(5““-метилизоксазол-3””-ил)метаноил]-амино}-2’”-оксо2”77-пиридин-1 “’-ил)пент-4“-иноиламино]-5-(2.....-оксопиро-лидин-3.....-ил)пент-2енова киселина и пиридин-2-илметилов естер на транс-(2'/7,3”’S,4S)-4-[2’-(3“-метилизоксазол-3’’-ил)метаноил]-амино}-2'”-оксо-2’”Н-пиридин-1
{[1
ил)пент-4”-иноиламино]-5-(2.....-оксопиро-лидин-3.....-ил)пент-2-енова киселина
Съединенията от заглавията бяха получени от D-пропаргилаланин чрез процес, аналогичен на този описан в Пример 22 за превръщането на D-(4флуорофенилаланин) в продукта R2, като се използват междинните съединения F2 15 и пиридин-2-илметилов естер транс-(3’5,45)-4-трет.-бутоксикарбониламино-2метил-5-(2’-оксопиролидин-3'-ил)пент-2-енова киселина (получен от К1 по начин, подобен на този, описан за получаването на Х4 в Пример 27), където е подходящо. Те бяха изолирани като 2:1 смес от неразделящи се диастереомери: IR (cm’1) 3297, 1690, 1596, 1273; 1Н NMR (CDC13) δ 1.58-1.69 (m), 2.02-2.08 (m), 2.09-2.48 (m), 2.53 20 (s), 2.81-3.12 (m), 3.24-3.49 (m), 5.26 (s), 5.31 (s), 5.52 (t, 7= 7.5), 5.82 (t, 7 = 7.5), 5.92 (d, 7= 15.6), 6.15 (d, 7= 15.6), 6.36 (t, 7= 7.2), 6.46 (s), 6.53 (s), 6.87-6.70 (m), 7.24-7.43 (m), 7.68-7.76 (m), 8.43-8.50 (m), 8.61-8.69 (m), 9.56 (s), 9.61 (s); Анал. (C30H3oN607 0.5H2O) C, H, N.
ПРИМЕР 63
Получаване на Съединение 66: изопропилов естер на mpaHC-(2’S,3S,4S)-4-[2'(3“-{[1’„-(5“-метилизоксазол-3””-ил)метаноил]амино}-2”’-оксо-2”’/7-пиридин-1 ил)-3-фенилпропаноиламино]-5-(2““,-оксопиролидин-3’-ил)пент-2-енова киселина
PgTAJS00/32621
156
BG-PA-106754
Съединението от заглавието бе получено от (2Я)-2-хидрокси-3-фенилпропионова киселина чрез процес, аналогичен на този описан в Пример 22 за превръщането на междинно съединение S1 в продукта R2, като се използват меж5 динните съединения F2 и изопропилов естер на mpawc-(3S,4S)-4-mpem.бутоксикарбониламино-2-метил-5-(2’-оксопиролидин-3'-ил)пент-2-енова киселина (получен от К1 по начин, подобен на този, описан за получаването на Х4 в Пример 27), където е подходящо: ’НNMR (CDC13) δ 1.27 (d, ЗН, 7= 6.2), 1.28 (d, ЗН, 7= 6.2), 1.44-1.54 (m, 1Н), 1.61-1.75 (m, 1H), 2.09-2.33 (m, 3H), 2.47 (d, 3H, 7= 0.9), 3.13 (dd, 10 1H, 7= 13.7, 8.2), 3.20-3.38 (m, 2H), 3.44 (dd, 1H, 7= 13.7, 7.7), 4.37-4.48 (m, 1H),
4.99-5.12 (m, 1H), 5.71 (dd, 1H, 7= 15.6, 1.4), 5.96-6.04 (m, 1H), 6.29 (t, 1H, 7= 7.3), 6.43-6.45 (m, 1H), 6.69 (dd, 1H, 7= 15.6, 5.7), 7.19-7.28 (m, 6H), 7.65-7.69 (m, 1H), 8.36 (dd, 1H, 7= 7.3,1.6), 8.49(d, 1H,7= 6.8),9.45(s, 1H).
ПРИМЕР 64
Получаване на Съединение 67: изопропилов естер на транс-(2'S,3'S,4S)-4-[3'(4“-флуорофенил)-2’-(3’„-{[1 ““-(5“’„-метилизоксазол-3’„„-ил)метаноил]амино}-2''оксо-2““Н-пиридин-1-ил)пропаноиламино]-5-(2......-оксопиролидин-3“““-ил)пент-2енова киселина
Съединението от заглавието бе получено от междинно съединение Т1 чрез процес, аналогичен на този описан в Пример 22 за превръщането на Т1 в продукта
PgT/USOO/32621
157
BG-PA-106754
R2, като се използват междинните съединения F2 и изопропилов естер на транс(3'5,45)-4-трет.-бутоксикарбониламино-2-метил-5-(2,-оксопиролидин-3,-ил)пент-2енова киселина (получен от К1 по начин, подобен на този, описан за получаването на Х4 в Пример 27), където е подходящо: IR (cm'1) 3335, 1693, 1649, 1596, 1533; ’Н
NMR (CDC13) 5 1.27 (d, ЗН, /= 2.6), 1.29 (d, ЗН, J= 2.6), 1.59-1.78 (m, 2H), 1.81-1.99 (m, 1H), 2.20-2.29 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 3.13-3.29 (m, 3H), 3.42-3.49 (m, 1H), 4.5(M.52 (m, 1H), 5.025.09 (m, 1H), 5.67-5.75 (m, 2H), 6.24 (t, 1H, J= 7.3), 6.41 (s, 1H), 6.67-6.74 (m, 2H), 6.92 (t, 2H, J = 8.5), 7.10-7.14(m,2H), 7.41 (d, 1H,/=7.3), 8.15 (brs, lH),8.33(d, 1H,/=7.7), 9.32 (s, 1H).
ПРИМЕР 65
Получаване на Съединение 68: етилов естер на mpawc-(2’S,3““S,4S)-4-[2’-({[r-(5’„метилизоксазол-3’„-ил)метаноил]амино}-оксотрифлуорометил-2Н-пиридин-Гил)буганоиламино]-5-(2““-оксопиролидин-3““-ил)пент-2-енова киселина
Съединението от заглавието бе получено от междинно съединение ТЗ и чрез процес, аналогичен на този описан в Пример 22 за превръщането на D-(4флуорофенилаланин) в продукта R2, като се използва нитротрифлуорометилпиридин-2-ол и междинно съединение Х2, където е подходящо: ‘HNMR (CDCI3) δ 0.93 (t, ЗН, /= 7.7), 1.28 (t, ЗН, /= 7.2), 1.60-2.33 (m, TH), 2.45 (s, ЗН), 3.20-3.38 (m, 2H), 4.18 (q, 2H, /= 7.0), 4.42-4.53 (m, 1H), 5.68 (t, 1H, /= 7.9), 5.98 (d, 1H, /= 16.0),
6.40 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.84 (dd, 1H, /= 16.0, 5.8), 7.92 (s, 1H), 8.50 (d, 1H, /= 2.3), 8.86 (d, 1H, J = 5.7), 9.39 (s, 1H); Анал. (C^oNjC^ . 1.70H2O) C, H, N.
По-долу, са описани резултати от изследвания, проведени като се използват примерни съединения от изобретението.
I i
gOT/USOO/32621
158
BG-PA-106754
Биохимична и биологична оценка
Инхибиране на риновирусна ЗС протеаза:
Бяха получени изходни разтвори (50 тМ, в DMSO) от различни съединения;
разрежданията бяха в същия разтворител. Рекомбинантни риновирусни ЗС протеази (виж Birch et al., „Purification of recombinant human rhinovirus 14 3C protease expressed in Escherichia coli, Protein Expr. Pur. (1995), vol. 6(5), 609-618) от серотипове 14,16 и 2 бяха получени чрез следните стандартни хроматографски процедури: (1) йонен обмен като се използва Q Sepharose Fast Flow от Pharmacia; (2) афинитетна ίο хроматография, като се използва Affi-Gel Blue от BioRad; и (3) определяне по големина, като се използва Sephadex G-100 от Pharmacia. Всяка анализирана проба съдържаше 2% DMSO, 50 mM tris pH 7.6, 1 тМ EDTA, изследвано съединение при посочената концентрация, приблизително 1 μΜ субстрат и 50-100 пМ протеаза. Стойностите kobs/l бяха намерени от реакциите, инициирани чрез добавянето по15 скоро на ензим, отколкото на субстрат. RVP активността бе измерена в анализ с флуоресцентно резонансен енергиен трансфер. Субстратът бе (N-краен) DABCYL(Gly-ARg-Ala-Val-Phe-Gln-Gly-PRo-Val-Gly)-EDANS. В неразцепения пептид, флуоресценцията на EDANS бе угасена от съседния DABCYL остатък. Когато пептидът бе разцепен, гасенето бе преустановено и активността бе измерена като увеличе20 ние във флуоресцентния сигнал. Данните бяха анализирани като се използват стандартни програми с нелинейно изглаждане (Enzfit) и са показани в таблицата по-нататък. Данните в таблицата в колоната, обозначена kobs/[l] бяха измерени от кривите на развитие в ензимно стартирани експерименти.
Антириновирусен H1-HeLa клетъчно-културапен анализ:
В този анализ за клетъчна защита, способността на съединенията да защитят клетки срещу HRV инфекция бе измерена с метода за редукция на ХТТ багрило, който е описан в Weislow et al., J. Natl. Cancer Inst. (1989), vol. 81, 577-586. H1-HeLa клетки бяха инфектирани c HRV-14 при множественост на инфектирането (m.o.i.) от зо 0.13 (вирусни частички/клетка) или имитиращо-инфектиране само със среда. Инфектираните или имитиращо-инфектирани клетки бяха повторно суспендирани при 8 х 105 клетки на mL, и инкубирани с подходящи концентрации от съединенията за gfT/USOO/32621
159
BG-PA-106754 изследване. Два дни по-късно към тестовите плаки бе прибавен XTT/PMS и количеството на продуцирания формазан бе измерено спектрофотометрично при 450/650 пт. ЕС50 стойността бе изчислена като концентрацията на едно съединение, която увеличава процента на продукцията на формазан в клетки, инфектирани 5 с вирус и обработени със съединение, до 50 % от тази продуцирана от имитационно инфектирани, свободни от съединение клетки. 50%-Цитотоксичната доза (СС50) бе изчислена като концентрацията на съединение, която понижава процента на продуцирания формазан в клетки, имитационно инфектирани и обработени със съединение до 50 % от тази, продуцирана от клетки, имитационно инфектирани и ю свободни от съединение. Терапевтичният индекс (Т1) бе изчислен чрез разделяне на СС50 стойността на ЕС50 стойността.
Всички щамове от човешки риновирус (HRV) използвани в този анализ бяха закупени от American Type Culture Collection (ATCC), c изключение на HRV cepoтип-14 (продуциран от инфекционен конструкт на кДНК клон от Dr. Robert Rueckert, 15 Institute for Molecular Virology, University of Wisconsin, Madison, Wisconsin). HRV материали бяха размножени и вирусните анализи бяха осъществени в Н1-Не1_а клетки (АТСС). Клетките бяха култивирани в минимална есенциална среда с 10 % говежди зародишен серум, достъпен от Life Technologies (Gaithersburg, MD). Резултатите от теста за изследване на HRV са показани на таблицата по-долу.
Антикоксакивирусен клетъчно-културален анализ:
Коксакивирус типове А-21 (CAV-21) и ВЗ (CVB3) бяха закупени от American Type Culture Collection (ATCC, Rockville, MD). Вирусните материали бяха размножени и антивирусните анализи бяха осъществени в H1-HeLa клетки (АТСС). Клетките бяха култивирани в минимална есенциална среда с 10 % говежди зародишен серум 25 (Life Technologies, Gaithersburg, MD). Способността на съединенията от това изобретение да защитават клетки или срещу CAV-21, или CVB3 инфекция бе измерена с метода за редукция на ХТТ багрило. Този метод е описан в Weislow et al., J. Natl. Cancer Inst. (1989), vol. 81, 577-586. H1-HeLa клетки бяха инфектирани c CAV-21 или CVB3 при множественост на инфектирането (m.o.i.) от 0.025 или 0.075, съответно, зо или имитационно инфектиране само със среда. H1-HeLa клетки бяха посети при 4 х 104 клетки на ямка в 96 ямкова плака и инкубирани с подходяща концентрация от изследваното съединение. Един ден (CVB3) или два дни (CAV-21) по-късно, ХТТ
82T/US00/32621
160
BG-PA-106754 /PMS бе прибавен към тестовите плаки и количеството на получения формазан бе измерено количествено спектрофотометрично при 450/650 nm. ЕС50 бе изчислена като концентрацията на съединение, която увеличава добива на формазан в обработени със съединение, инфектирани с вирус клетки до 50 % от този, продуциран от 5 свободни от съединение, неинфектирани клетки. 50 % цитотоксичната доза (СС50) бе изчислена като концентрацията от съединение, която намалява добива на формазан в обработени със съединение, неинфектирани клетки до 50 % от този, продуциран в свободни от съединение, неинфектирани клетки. Терапевтичният индекс (TI) бе изчислен чрез разделяне на СС50 с ЕС50.
© ю Анти-еховирусни и анти-ентеровирусни клетъчно-културапни анализи
Еховирус тип 11 (ECHO 11) бе закупен от ATCC (Rockville, MD). Вирусните материали бяха размножени и антивирусните анализи бяха осъществени в MRC-5 клетки (АТСС). Клетките бяха култивирани в минимална есенциапна среда с 10 % говежди зародишен серум (Life Technologies, Gaithersburg, MD). Способността на 15 съединенията от това изобретение да защитават клетки срещу ECHO 11 инфекция бе измерена с метода за редукция на ХТТ багрило (Weislow et al., J. Natl. CanceR Inst. (1989), vol. 81, 577-586). MRC-5 клетки бяха инфектирани c ECHO 11 при m.o.i. от 0.003 или 0.004, съответно или имитационно инфектиране само със среда. Инфектирани или неинфектирани клетки бяха прибавени при 1 хЮ4 клетки на ямка и 20 инкубирани с подходящи концентрации от съединение. Четири дни по-късно, ф ХТТ/PMS бе прибавен към изследваните плаки и количеството на получения формазан бе измерено количествено спектрофотометрично при 450/650 nm. ЕС50 бе изчислена като концентрацията на съединение, която увеличава добива на формазан в обработени със съединение, инфектирани с вирус клетки до 50 % от този, 25 продуциран от свободни от съединение, неинфектирани клетки. 50 % цитотоксичната доза (СС50) бе изчислена като концентрацията на съединение, която намалява добива на формазан в обработени със съединение, неинфектирани клетки до 50 % от този, продуциран в свободни от съединение, неинфектирани клетки. Терапевтичният индекс (TI) бе изчислен чрез разделяне на СС50 с ЕС50. Активността на съезо диненията срещу ентеровирус тип 70 (EV 70) може да бъде измерена със същия анализ, както описания по-горе в тази част. Ентероовирус тип 70 (EV 70) може да бъде получен от American Type Culture Collection ATCC (Rockville, MD).
gg!T/US00/32621
161
BG-PA-106754
Получените резултати за съединенията от изобретението могат да бъдат сравнени с резултатите, получени по същия начин за контролните съединения WIN 51711, WIN 52084 и WIN 54954 (получени от Sterling-Winthrop Pharmaceuticals), Pirodavir (получен от Janssen Pharmaceuticals) и Pleconaril (получен съгласно метода, 5 описан в Diana et al., J. Med. Chem. (1995), vol. 38, 1355). Антивирусните данни, получени за изследваните съединения са показани в таблицата по-долу. Означението „ND посочва, че за това съединение стойност не е била определена, а означението „NA означава неприложим.
Таблица
Съед ине- Вирусен серотип kobsffl (M’1s1)b ECso(pM) СС50(цМ) TI
14-2( HRV-14’ 36,900 0.179 50.1 280
HRV-1A ND 0.825 74.1 90
HRV-10 ND 0.145 60.3 416
1 HRV-14 114,000 0.033 50.1 1518
CAV-210 ND 1.48 >10 >7
ECHO-lld ND 0.16 >10 >63
CVB3® ND 0.539 >10 >19
ENT-70f ND 0.012 >10 >833
3 HRV-14 2,900 1.27 >10 >8
4 HRV-14 574 ND ND ND
5 HRV-14 329,000 0.016 >10 >625
CAV-21 ND 1.39 >10 >7
ECHO-11 ND 0.054 >10 >185
CVB3 ND 0.577 >10 >17
ENT-70 ND 0.018 >10 >556
6 HRV-14 37,400 0.034 >10 >294
CAV-21 ND 4.68 >10 >2
ECHO-11 ND 0.346 >10 >29
CVB3 ND 2.50 >10 >4
ENT-70 ND 0.061 >10 >164
7 HRV-14 81,000 0.014 >10 >714
8 HRV-14 7,660 0.888 >10 >11
9 HRV-14 5,040 0.518 >10 >19
10 HRV-14 113,600 0.104 >10 >96
HRV-1A ND 1.182 >10 >9
HRV-10 ND 1.406 >10 >7
11 HRV-14 193,000 0.0032 >10 >3125
84T/US00/32621
162
BG-PA-106754
12 HRV-14 25,800 0.075 >10 >133
13+1 HRV-14 31,000 ND ND ND
15 HRV-14 6,500 0.178 >10 >56
16 HRV-14 74,000 0.325 >10 >31
17 HRV-14 348 >10 >10 ND
18 HRV-14 116,000 0.125 >10 >80
19 HRV-14 380,000 0.003 >1 >333
20 HRV-14 600,000 0.015 >10 >667
21 HRV-14 6,340 0.469 >10 >21
22 HRV-14 18,500 1.0 >10 >10
23 HRV-14 385,000 0.064 >10 >156
24 HRV-14 8,800 ND ND ND
25 HRV-14 1,250,000 0.002 >10 >5000
HRV-IA ND 0.015 >10 >667
HRV-10 ND 0.004 >10 >2500
HRV-2 ND 0.004 >10 >2500
HRV-16 ND 0.005 >10 >2000
HRV-3 ND 0.004 >10 >2500
HRV-25 ND 0.022 >10 >454
HRV-9 ND 0.01 >10 >1000
HRV-39 ND 0.009 >10 >1111
HRV-87 ND 0.008 >10 >1250
26 HRV-14 170,000 0.055 >10 >182
HRV-IA ND 0.014 >10 >714
HRV-10 ND 0.027 >10 >370
HRV-2 ND 0.016 >10 >625
HRV-16 ND 0.050 >10 >200
HRV-3 ND 0.029 >10 >344
HRV-25 ND 0.102 >10 >98
HRV-9 ND 0.045 >10 >222
HRV-39 ND 0.047' >10 >212
HRV-87 ND 0.021 >10 >476
HRV-13 ND 0.058 >10 >172
HRV-11 ND 0.004 >10 >2500
HRV-19 ND 0.065 >10 >153
HRV-23 ND 0.040 >10 >250
HRV-Hanks ND 0.054 >10 >185
CAV-21 ND 0.121 >10 >82
ECHO-11 ND 0.036 >10 >277
CVB3 ND 0.016 >10 >625
CVB2g ND 0.055 >10 >181
CVBSh ND 0.018 >10 >555
ECHO-6' ND 0.017 >10 >588
ECHO-9’ ND 0.015 >10 >666
27+2 HRV-14 3,750 1.78 >10 >7
ggJT/USOO/32621
163
BG-PA-106754
29 HRV-14 148,000 0.079 >10 >126
HRV-1A ND 0.046 >10 >217
HRV-10 ND 0.046 >10 >217
30 HRV-14 133,500 0.024 >10 >416
31 HRV-14 223,400 0.022 >10 >454
HRV-1A ND 0.036 >10 >277
HRV-10 ND 0.048 >10 >208
HRV-2 ND 0.013 >10 >769
HRV-16 ND 0.038 >10 >263
HRV-3 ND 0.021 >10 >476
HRV-25 ND 0.087 >10 >114
HRV-9 ND 0.044 >10 >227
HRV-39 ND 0.043 >10 >232
HRV-87 ND 0.021 >10 >476
HRV-13 ND 0.060 >10 >166
HRV-78 ND 0.061 >10 >163
HRV-11 ND 0.005 >10 >2000
HRV-19 ND 0.050 >10 >200
HRV-23 ND 0.042 >10 >238
HRV-Hanks ND 0.049 >10 >204
CAV-21 ND 0.161 >10 >62
ECHO-11 ND 0.013 >10 >769
CVB3 ND 0.024 >10 >416
CVB2 ND 0.057 >10 >175
CVB5 ND 0.047 >10 >212
ECHO-6 ND 0.021 >10 >476
ECHO-9 ND 0.012 >10 >833
32 HRV-14 127,500 0.126 >10 >79
HRV-1A ND 0.179 >10 >55
HRV-10 ND 0.156 >10 >64
HRV-2 ND 0.105 >10 >95
HRV-16 ND 0.184 >10 >54
HRV-3 ND 0.059 >10 >169
HRV-25 ND 0.547 >10 >18
HRV-9 ND 0.500 >10 >20
HRV-39 ND 0.410 >10 >24
HRV-87 ND 0.033 >10 >303
33 HRV-14 1,800,000 0.001 >10 >10000
HRV-2 ND 0.003 >10 >3333
HRV-16 ND 0.006 >10 >1666
HRV-3 ND 0.003 >10 >3333
HRV-25 ND 0.028 >10 >357
HRV-9 ND 0.015 >10 >666
HRV-39 ND 0.004 >10 >2500
HRV-87 ND 0.005 >10 >2000
86T/US00/32621 fiitiiWWl
164
BG-PA-106754
HRV-13 ND 0.014 >10 >714
HRV-78 ND 0.005 >10 >2000
HRV-11 ND 0.003 >10 >3333
HRV-19 ND 0.004 >10 >2500
HRV-23 ND 0.003 >10 >3333
HRV-Hanks ND 0.005 >10 >2000
CAV-21 ND 0.004 >10 >2500
ECHO-11 ND 0.016 >10 >625
CVB3 ND 0.003 >10 >3333
CVB2 ND 0.015 >10 >666
CVB5 ND 0.025 >10 >400
ECHO-6 ND 0.015 >10 >666
ECHO-9 ND 0.003 >10 >3333
34 HRV-14 45,100 0.122 >10 >81
HRV-2 ND 0.154 >10 >64
HRV-16 ND 0.543 >10 >18
HRV-3 ND 0.061 >10 >163
HRV-25 ND 0.923 >10 >10
HRV-9 ND 0.593 >10 >16
HRV-39 ND 0.441 >10 >22
HRV-87 ND 0.033 >10 >303
35 HRV-14 220 >10 >10 NA
36 HRV-14 4,540 9.0 >100 >11
37 HRV-14 177,000 0.162 >10 >62
HRV-IA ND 0.108 >10 >93
HRV-10 ND 0.041 >10 >244
HRV-2 ND 0.037 >10 >270
HRV-16 ND 0.072 >10 >138
HRV-3 ND 0.043 >10 >232
HRV-25 ND 0.162 >10 >61
HRV-39 ND 0.016 >10 >625
HRV-87 ND 0.058 >10 >172
38 HRV-14 0.08* 16.8 >100 >6
39 HRV-14 200,000 0.040 >10 >250
HRV-IA ND 0.042 >10 >238
HRV-10 ND 0.088 >10 >113
HRV-2 ND 0.016 >10 >625
HRV-16 ND 0.057 >10 >175
HRV-3 ND 0.039 >10 >256
HRV-25 ND 0.107 >10 >93
HRV-9 ND 0.048 >10 >208
HRV-39 ND 0.048 >10 >208
HRV-87 ND 0.017 >10 >588
40 HRV-14 186,000 0.027 >10 >370
HRV-2 ND 0.052 >10 >192
80T/USOO/32621
165
BG-PA-106754
HRV-16 ND 0.177 >10 >56
HRV-3- ND 0.056 >10 >178
HRV-25 ND 0.490 >10 >20
HRV-9 ND 0.219 >10 >46
HRV-39 ND 0.163 >10 >61
HR.V-87 ND 0.083 >10 >120
HRV-13 ND 0.148 >10 >67
HRV-78 ND 0.123 >10 >81
HRV-11 ND 0.006 >10 >1666
HRV-19 ND 0.060 >10 >166
HRV-23 ND 0.055 >10 >181
HRV-Hanks ND 0.115 >10 >86
41 HRV-14 60,500 0.062 >10 >161
HRV-2 ND 0.155 >10 >64
HRV-16 ND 0.416 >10 >24
HRV-3 ND 0.054 >10 >185
HRV-25 ND 0.829 >10 >12
HRV-9 ND 0.562 >10 >17
HRV-39 ND 0.445 >10 >22
HRV-87 ND 0.060 >10 >166
CAV-21 ND 0.593 >10 >16
ECHO-11 ND 0.186 >10 >53
CVB3 ND 0.117 >10 >85
CVB2 ND 0.213 >10 >46
CVB5 ND 0.199 >10 >50
ECHO-6 ND 0.147 >10 >68
ECHO-9 ND 0.106 >10 >94
42 HRV-14 38,200 0.168 >10 >59
HRV-2 ND 0.161 >10 >62
HRV-16 ND 0.402 >10 >24
HRV-3 ND 0.152 >10 >65
HRV-25 ND 0.611 >10 >16
HRV-9 ND 0.521 >10 >19
HRV-39 ND 0.158 >10 >63
43 HRV-14 382 >10 >10 NA
44 HRV-14 12,500 1.46 >10 >6
HRV-2 ND 1.18 >10 >8
HRV-10 ND 0.562 >10 >17
HRV-16 ND 1.09 >10 >9
HRV-25 ND 1.22 >10 >8
HRV-39 ND >1 >10 ND
45 HRV-14 673 ND ND ND
46 HRV-14 350,000 0.006 >10 >1666
HRV-IA ND 0.182 >10 >54
HRV-2 ND 0.145 >10 >68
88T/US00/32621
166
BG-PA-106754
HRV-3 ND 0.045 >10 >222
HRV-9 ND 0.151 >10 >66
HRV-10 ND 0.135 >10 >74
HRV-16 ND 0.160 >10 >62
HRV-25 ND 0.188 >10 >53
HRV-39 ND 0.227 >10 >44
HR.V-13 ND 0.078 >10 >128
HRV-78 ND 0.025 >10 >400
HRV-11 ND 0.003 >10 >3333
HRV-19 ND 0.020 >10 >500
HRV-23 ND 0.011 >10 >909
HRV-Hanks ND 0.005 >10 >2000
HRV-14 1,400,000 0.040 >10 >250
HRV-IA ND 0.148 >10 >67
HRV-2 ND 0.133 >10 >75
HRV-3 ND 0.018 >10 >555
HRV-9 ND 0.121 >10 >82
HRV-10 ND 0.114 >10 >87
HRV-16 ND 0.049 >10 >204
HRV-25 ND 0.193 >10 >51
HRV-39 ND 0.168 >10 >59
HRV-14 548,000 0.003 >10 >3333
HRV-IA ND 0.132 >10 >75
HRV-2 ND 0.048 >10 >208
HRV-3 ND 0.033 >10 >333
HRV-9 ND 0.109 >10 >91
HRV-10 ND 0.085 >10 >117
HRV-16 ND 0.036 >10 >277
HRV-25 ND 0.100 >10 >100
HRV-39 ND 0.044 >10 >227
HRV-13 ND 0.044 >10 >227
HRV-78 ND 0.012 >10 >833
HRV-11 ND 0.003 >10 >3333
HRV-19 ND 0.009 >10 >1111
HRV-23 ND 0.010 >10 >1000
HRV-Hanks ND 0.003 >10 >3333
CAV21 ND 1.120 >10 >8
CVB2 ND 0.162 >10 >62
CVB3 ND 0.187 >10 >53
CVB5 ND 0.178 >10 >56
ECH09 ND 0.057 >10 >175
HRV-14 1,200,000 0.004 >10 >2500
HRV-IA ND 0.131 >10 >76
HRV-2 ND 0.083 >10 >120
HRV-3 ND 0.041 >10 >243
g^T/USOO/32621
167
BG-PA-106754
HRV-9 ND 0.095 >10 >105
HRV-10 ND 0.076 >10 >131
HRV-16 ND 0.032 >10 >312
HRV-25 ND 0.371 >10 >26
HRV-39 ND 0.145 >10 >68
50 HRV-14 100,000 0.068 >10 >147
HRV-IA ND 0.200 >10 >50
HRV-2 ND 0.105 >10 >95
HRV-3 ND 0.117 >10 >85
HRV-9 ND 0.122 >10 >81
HRV-10 ND 0.750 >10 >13
HRV-16 ND 0.185 >10 >54
• HRV-25 ND 0.371 >10 >26
HRV-39 ND >1 >10 ND
51 HRV-14 ND >10 >10 ND
HRV-9 ND >1 >10 ND
HRV-16 ND >10 >10 ND
HRV-25 ND >10 >10 ND
52 HRV-14 36,000 0.181 >10 >55
HRV-9 ND 0.473 >10 >21
HRV-10 ND 0.176 >10 >56
HRV-16 ND 0.280 >10 >35
HRV-25 ND 0.109 >10 >91
HRV-39 ND 0.337 >10 >29
53 HRV-14 207,100 0.040 >10 >250
HRV-IA ND 0.128 >10 >78
HRV-2 ND 0.078 >10 >128
HRV-3 ND 0.044 >10 >227
• HRV-9 ND 0.133 >10 >75
HRV-10 ND 0.037 >10 >270
HRV-16 ND 0.102 >10 >98
HRV-25 ND 0.066 >10 >151
HRV-39 ND 0.125 >10 >80
HRV-13 ND 0.157 >10 >63
HRV-78 ND 0.040 >10 >250
HRV-11 ND 0.020 >10 >500
HRV-19 ND 0.053 >10 >188
HRV-23 ND 0.045 >10 >777
HRV-Hanks ND 0.137 >10 >72
CAV21 ND 0.476 >10 >21
CVB2 ND 0.154 >10 >64
CVB3 ND 0.156 >10 >64
CVB5 ND 0.157 >10 >63
ECHO9 ND 0.026 >10 >384
54 HRV-14 244,000 0.045 >10 >222
PGT/USOO/32621 ш
168
BG-PA-106754
HRV-IA ND 0.490 >10 >20
HRV-2 ND 0.148 >10 >67
HRV-9 ND 0.517 >10 >19
HRV-10 ND 0.131 >10 >76
HRV-16 ND 0.142 >10 >70 ’
HRV-25 ND 0.215 >10 >46
HRV-39 ND 0.346 >10 >28
55 HRV-14 34,000 0.173 >10 >57
HRV-IA ND 0.520 >10 >19
HRV-9 ND 0.531 >10 >18
HRV-10 ND 0.195 >10 >51
HRV-25 ND 0.515 >10 >19
56 HRV-14 99,000 0.163 >10 >61
HRV-IA ND 0.504 >10 >19
HRV-9 ND 0.546 >10 >18
HRV-10 ND 0.158 >10 >63
HRV-25 ND 0.400 >10 >25
57 HRV-14 47,000 0.422 >10 >23
HRV-IA ND 1.61 >10 >6
HRV-9 ND 1.50 >10 >6
HRV-10 ND 0.482 >10 >20
HRV-25 ND 0.511 >10 >1
58 HRV-14 2,200,000 0.003 >10 >3333
HRV-IA ND 0.014 >10 >714
HRV-2 ND 0.013 >10 >769
HRV-3 ND 0.005 >10 >2000
HRV-9 ND 0.047 >10 >212
HRV-10 ND 0.011 >10 >909
HRV-16 ND 0.014 >10 >714
HRV-25 ND 0.016 >10 >625
HRV-39 ND 0.020 >10 >500
HRV-13 ND 0.024 >10 >416
HRV-78 ND 0.014 >10 >714
HRV-11 ND 0.005 >10 >2000
HRV-19 ND 0.017 >10 >588
HRV-23 ND 0.008 >10 >1250
HRV-Hanks ND 0.021 >10 >476
59 HRV-14 170,000 0.020 >10 >500
HRV-IA ND 0.084 >10 >119
HRV-2 ND 0.049 >10 >204
HRV-3 ND 0.033 >10 >303
HRV-9 ND 0.070 >10 >142
HRV-10 ND 0.058 >10 >172
HRV-16 ND 0.105 >10 >95
HRV-25 ND 0.042 >10 >238
¢¢1711800/32621
169
BG-PA-106754
HRV-39 ND 0.122 >10 >81
HRV-13 ND 0.012 >10 >833
HRV-78 ND 0.073 >10 >136
HRV-11 ND 0.014 >10 >714
HRV-19 ND 0.044 >10 >227
HRV-23 ND 0.037 >10 >270
HRV-Hanks ND 0.083 >10 >120
CVB2 ND 0.050 >10 >200
CVB5 ND 0.040 >10 >250
ECHO9 ND 0.040 >10 >250
HRV-14 23,000 0.173 >10 >57
HRV-1A ND 0.558 >10 >17
HRV-9 ND 0.516 >10 >19
HRV-10 ND 0.368 >10 >27
HRV-25 ND 0.251 >10 >39
HRV-14 15,000 ND ND ND
HRV-14 210,000 0.061 >10 >163
HRV-1A ND 0.017 >10 >588
HRV-2 ND 0.045 >10 >222
HRV-3 ND 0.052 >10 >192
HRV-9 ND 0.130 >10 >76
HRV-10 ND 0.052 >10 >192
HRV-16 ND 0.053 >10 >188
HRV-25 ND 0.018 >10 >555
HRV-39 ND 0.043 >10 >232
HRV-13 ND 0.004 >10 >2500
HRV-78 ND 0.057 >10 >175
HRV-11 ND 0.010 >10 >1000
HRV-19 ND 0.021 >10 >476
HRV-23 ND 0.032 >10 >312
HRV-Hanks ND 0.052 >10 >192
CAV21 ND 0.298 >10 >33
CVB2 ND 0.016 >10 >625
CVB3 ND 0.015 >10 >666
CVB5 ND 0.020 >10 >500
ECHO9 ND 0.004 >10 >2500
HRV-14 300,000 0.051 >10 >196
HRV-1A ND 0.012 >10 >833
HRV-2 ND 0.024 >10 >416
HRV-3 ND 0.027 >10 >370
HRV-9 ND 0.065 >10 >153
HRV-10 ND 0.046 >10 >217
HRV-16 ND 0.046 >10 >217
HRV-25 ND 0.007 >10 >1428
HRV-39 ND 0.035 >10 >285
92T/US00/32621
- .....nfii: iiixuvi'nrii.nniniw:
170
BG-PA-106754
HRV-13 ND 0.045 >10 >222
HRV-78 ND 0.034 >10 >294
HRV-11 ND 0.017 >10 >588
HRV-19 ND 0.014 >10 >714
HR.V-23 ND 0.037 >10 >270
HRV-Hanks ND 0.40 >10 >25
CAV21 ND 0.153 >10 >65
CVB2 ND 0.012 >10 >833
CVB3 ND 0.014 >10 >714
CVB5 ND 0.010 >10 >1000
ECH09 ND 0.002 >10 >5000
64+6 HRV-14 147,500 0.572 >10 >17
HRV-3 ND 0.455 >10 >21
HRV-9 ND 0.550 >10 >18
HRV-10 ND 0.458 >10 >21
66 HRV-14 480,000 0.155 >10 >64
HRV-3 ND 0.056 >10 >178
HRV-9 ND 0.196 >10 >51
HRV-16 ND 0.011 >10 >909
HRV-39 ND 0.022 >10 >454
HRV-13 ND 0.057 >10 >175
HRV-78 ND 0.015 >10 >666
67 HRV-14 462,500 0.057 >10 >175
HRV-3 ND 0.019 >10 >526
HRV-9 ND 0.162 >10 >61
HRV-16 ND 0.033 >10 >303
HRV-39 ND 0.038 >10 >263
HRV-13 ND 0.162 >10 >61
HRV-78 ND 0.048 >10 >208
68 HRV-14 39,500 ND ND ND
WIN HRV-14 ND 0.78 >60 >77
WIN HRV-14 ND 0.07 >10 >143
WIN HRV-14 ND 2.13 >63 >30
CAV-21 ND >100 >100 NA
CVB3 ND >100 >100 NA
Pirod HRV-14 ND 0.03 >10 >300
CAV-21 ND >100 >100 NA
CVB3 ND >100 >100 NA
EV-11 ND 3.7 >10 >3
ENT-70 ND 0.06 >10 >167
Pleco HRV-14 ND 0.01 >10 >1000
CAV-21 ND 0.09 >10 >107
CVB3 ND >10 >10 NA
ECHO-11 ND 0.16 >10 >62
9gT/USOO/32621
171
BG-PA-106754
Забележки:
aHRV = човешки риновирус от означения серотип. ЬЗС протеаза инхибираща активност.
CCAV-21 = коксакивирус А21.
dECHO-11 = еховирус 11.
®С\/В3 = коксакивирус ВЗ.
TNT-70 = ентеровирус 70.
9CVB2 = коксакивирус В2.
CVB5 = коксакивирус В5.
ф ю 'ЕСНО-6 = еховирус 6.
7ЕСНО-9 = еховирус 9.
X стойност.
Макар че изобретението е описано от гледна точка на предпочитани изпълнения и специфични примери, специалистите в областта ще признаят чрез рутинно експериментиране, че различни промени и модификации могат да бъдат направени без отделяне от духа и обхвата на изобретението. Така, изобретението ще бъде разби20 рано като неограничено от предходното подробно описание, а като дефинирано с приложените претенции и техните еквиваленти.

Claims (25)

ПРЕТЕНЦИИ
1. Съединение имащо формулата:
в която:
Ra е заместен или незаместен хетероциклоалкил или хетероциклоалкилалкил;
Rb е заместител, имащ формулата:
В която:
FV и Rg са независимо Н или нисш алкил;
m е 0 или 1;
р е число от 0 до 5;
Ат е СН или N;
А2 е C(RhXR), N(R'), S, S(O), S(O)2 или 0; където всеки Rh, R' и R' е независимо Н или нисш алкил;
всеки присъстващ А3 е независимо CiR^R), N(R'), S, S(O), S(O)2 или 0; където всеки Rh, R' и R' е независимо Н или нисш алкил;
когато р е 1, 2, 3, 4 или 5, А4 е N(R^, C(Rh)(R') или 0; и когато р е 0, А4 е N(Rk)(R), C(Rh)(RXR') и O(R'), където всеки Rh, R' и R' е независимо Н или нисш алкил, всеки Rk е Н, алкил, арил или ацил и всеки R' е Н, алкил или арил;
при условие, че не повече от два хетероатома се срещат последователно в гореописания пръстен, образуван οτΑυ (A2)m, (А3)р, А4 и С=О, където всяка пунктирна
PCT/US00/32621
173
BG-PA-106754 линия в пръстена изобразява единична връзка когато присъства А2, и водороден атом, когато Д2 отсъства;
R° е Н, халоген или заместена или незаместена нисша алкилова група;
Rd е Н, халоген, хидроксил или заместена или незаместена алкилова, апкокси или алкилтио група;
Re е Н или заместена или незаместена алкилова група; и
Z и Z1 са независимо Н, F, незаместена или заместена алкилова група, циклоалкилова група, хетероциклоалкилова група, арилна група или хетероарилна група, -C(O)Rn, -CO2Rn, -CN, -C(O)NRnR°, -C(O)NROR°, -C(S)Rn, -C(S)ORn, -C(S)NRnR°, -NO2, -SOR°, -SO2R, -SO2NRnR°, -SO2(NRn)(OR°), -SONRn, -SO3Rn, -PO(ORn)2, -PO(ORn)(OR°) -PO(NRnR°)(ORp) PO(NRnR°)(NRpRq), -C(O)NRnNR°Rp или -C(S)NRnNR°Rp, където Rn, R°, Rp и Rq ca независимо H, или заместена или незаместена алкилова група, циклоалкилова група, арилна група, хетероциклоалкилова група, ацилна група или тиоацилна група, или където всеки два от Rn, R°, Rp и Rq, взети заедно с атомите, към които те са свързани, образуват хетероциклоалкилова група, която може да бъде евентуално заместена, или
Z и Rd, заедно с атомите, към които те са свързани, образуват циклоалкилова или хетероциклоалкилова група, или
Z и Z1, заедно с атома, към който те са свързани, образуват циклоалкилова или хетероциклоалкилова група;
или негови пролекарствено средство, фармацевтично приемлива сол, фармацевтично активен метаболит или фармацевтично приемлив солват.
2. Съединение съгласно претенция 1, в което Z и Z1 са независимо Н, F, незаместена или заместена алкилова група, циклоалкилова група, хетероциклоалкилова група, арилна група или хетероарилна група, -C(O)Rn, -CO2Rn, CN, -C(O)NRnR°, -C(O)NROR°, -C(S)Rn, -C(S)NRnR°, -NO2, -SOR°, -SO2Rn, -SO2NRnR°, -S02(NRn)(0R°), -SONRn, -SO3Rn, -PO(ORn)2, -PO(ORn)(OR°), -PO(NRnR°)(ORp), -PO(NRnR°)(NRpRq), -C(O)NRnNR°Rp или -C(S)NRnNR°Rp, където Rn, R°, Rp и Rq са независимо H, или заместена или
PCT/US00/32621
174
BG-PA-106754 незаместена алкилова група, циклоалкилова група, арилна група, хетероциклоалкилова група, ацилна група или тиоацилна група, или където всеки два от Rn, R°, Rp и Rq, взети заедно с атомите, към които те са свързани, образуват хетероциклоалкилова група, която може да бъде евентуално заместена,
3. Съединение, пролекарствено средство, фармацевтично приемлива сол, фармацевтично активен метаболит или фармацевтично приемлив солват съгласно ф ю претенция 1 или 2, в което Ra е заместен или незаместен хетероциклоалкилалкил.
4. Съединение, пролекарствено средство, фармацевтично приемлива сол, фармацевтично активен метаболит или фармацевтично приемлив солват съгласно претенция 1 или 2, в което алкиловият остатък на заместената или незаместена
5 R3 и R4 са независимо Н или подходящ заместител;
Rx означава Н или един или повече подходящи заместители;
В е Н, -OR24, където R24 е подходяща защитна група за карбоксилен остатък;
и
R1 е Н, заместена или незаместена нисша алкилова група или подходяща защитна ю група за азот;
R2 е алкилкарбонилна група, арилкарбонилна група, циклоапкилкарбонилна група, хетероциклоапкилкарбонилна група, хетероарилкарбонилна група или апкилоксикарбонилна група, където всеки от алкиловите, арилни, цикпоалкилови, хетероциклоалкилови или хетероарилни остатъци в горните групи може да бъде 15 заместен или незаместен, или подходяща защитна група за азот; или
R1 заедно с R2 образуват подходяща защитна група за азот;
или негова фармацевтично приемлива сол.
58. Съединение съгласно претенция 57, имащо формулата:
или негова фармацевтично приемлива сол.
59. Съединение имащо формулата:
PCT/US00/32621
197
BG-PA-106754 или негови пролекарствено средство, фармацевтично приемлива сол, фармацевтично активен метаболит или фармацевтично приемлив солват.
60. Стереоизомер на съединението, пролекарствено средство, фармацевтично приемлива сол, фармацевтично активен метаболит или фармацевтично приемлив солват съгласно претенция 59, имащ формулата:
61. Стереоизомер на съединението, пролекарствено средство, фармацевтично ю приемлива сол, фармацевтично активен метаболит или фармацевтично приемлив солват съгласно претенция 59, имащ формулата:
62. Стереоизомер на съединението, пролекарствено средство, фармацевтично приемлива сол, фармацевтично активен метаболит или фармацевтично приемлив 15 солват съгласно претенция 59, имащ формулата:
PCT/US00/32621
198
BG-PA-106754
63. Стереоизомер на съединението, пролекарствено средство, фармацевтично приемлива сол, фармацевтично активен метаболит или фармацевтично приемлив солват съгласно претенция 59, имащ формулата:
64. фармацевтичен състав съдържащ:
терапевтично ефективно количество от антипикорнавирусен агент, избран от съединението, пролекарствено средство, фармацевтично приемлива сол, фармацевтично активен метаболит или фармацевтично приемлив солват съгласно ю претенция 59 или 63; и фармацевтично приемлив носител, разредител, пълнител или ексципиент.
65. Метод за инхибиране активността на пикорнавирусна ЗС протеаза, състоящ се в контактуване на пикорнавирусната ЗС протеаза с ефективно количество от
5 или Z и Z1, заедно с атома, към който те са свързани, образуват циклоалкилова или хетероциклоалкилова група.
48. Съединение, пролекарствено средство, фармацевтично приемлива сол, фармацевтично активен метаболит или фармацевтично приемлив солват съгласно ф ю всяка една от претенции 42 до 46, в които Z и Z1 са независимо Н, F, незаместена или заместена алкилова група, циклоалкилова група, хетероциклоалкилова група, арилна група или хетероарилна група, -C(O)R19, -CO2R19, -CN, -C(O)NR19R20, -C(O)NR19OR20, -C(S)R19, -C(S)NR19R20, -NO2, -SOR20, -SO2R19, -SO2NR‘9R20, -SO^NR19)^20), -SONR19, SO3R19, -PO(OR19)2, -PO(OR19)(OR20), -PO(NR19R20)(OR21),
5 карбамоил, формил, кето, тиокето, сулфо, апкиламино, циклоапкиламино, ариламино, хетероциклоапкиламино, хетероариламино, диапкиламино, алкиламинокарбонил, циклоапкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, хетероциклоапкиламинокарбонил, хетероариламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкиламинотиокарбонил, циклоалкиламинотиокарбонил, хетероциклоалкиламинотиокарбонил, диалкиламинотиокарбонил, апкилсулфонил, арилсулфенил, апкилкарбониламино, ариламинотиокарбонил, хетероариламинотиокарбонил, арилсулфонил, алкилсулфенил, циклоалкилкарбониламино, арилкарбониламино, хетероциклоалкилкарбониламино, хетероарилкарбониламино, апкилтиокарбониламино, циклоапкилтиокарбониламино, арилтиокарбониламино,
5 избран от 3-изоксазолил и 5-изоксазолил, всеки незаместен или заместен с един или два заместителя, избрани от метилови групи и халогени.
32. Съединение, пролекарствено средство, фармацевтично приемлива сол, фармацевтично активен метаболит или фармацевтично приемлив солват съгласно ф ю всяка една от претенции 5 до 10, в което R6 е Н или заместена или незаместена нисша алкилова, арилалкилна, хетероарилалкилова, циклоалкилапкилова група, правоверижен наситен въглеводороден остатък или един ненаситен въглеводороден остатък.
15
33. Съединение, пролекарствено средство, фармацевтично приемлива сол, фармацевтично активен метаболит или фармацевтично приемлив солват съгласно претенция 32, в което R6 е Н, етил, 2-пропин-1-ил, метилциклохексил или заместен или незаместен бензил, в който фениловият остатък на заместения бензил има един или повече заместители независимо избран от нисш алкил, нисш алкокси и халоген.
ф
34. Съединение, пролекарствено средство, фармацевтично приемлива сол, фармацевтично активен метаболит или фармацевтично приемлив солват съгласно всяка една от претенции 1 или 5 до 10, в което, когато р е 0, m е 0.
25
35. Съединение, пролекарствено средство, фармацевтично приемлива сол, фармацевтично активен метаболит или фармацевтично приемлив солват съгласно всяка една от претенции 1 или 5 до 10, в което m е 1 и р е 1 или 2.
36. Съединение, пролекарствено средство, фармацевтично приемлива сол, фармацевтично активен метаболит или фармацевтично приемлив солват съгласно зо всяка една от претенции 1 или 5 до 10, в което m е 1 и р е 1.
PCT/US00/32621
189
BG-PA-106754
37. Съединение, пролекарствено средство, фармацевтично приемлива сол, фармацевтично активен метаболит или фармацевтично приемлив солват съгласно всяка една от претенции 5 до 10, където R9 е избран от -CH2CH2C(O)NH2; 5 СН2СН2С(О)Ь1Н-алкил; -CH2NHC(O)CH3; и където п е 1 или 2.
38. Съединение, пролекарствено средство, фармацевтично приемлива сол, фармацевтично активен метаболит или фармацевтично приемлив солват съгласно претенция 37, където R9 е
39. Съединение, пролекарствено средство, фармацевтично приемлива сол, фармацевтично активен метаболит или фармацевтично приемлив солват съгласно всяка една от претенции 1 или 5 до 10, в което Z1 е Н или нисш алкил и Z е заместен или незаместен етоксикарбонил, трет.-бутоксикарбонил, изопропоксикарбонил, (2,2диметилпропил)-оксикарбонил, бензилоксикарбонил, пиридилметиленоксикарбонил, циклобутилоксикарбонил, циклопентилоксикарбонил, циклохексилоксикарбонил, циклохептилоксикарбонил, или Z взети заедно с Z1 и атома, към който са присъединени, образуват
40. Съединение, пролекарствено средство, фармацевтично приемлива сол, фармацевтично активен метаболит или фармацевтично приемлив солват съгласно претенция 20, където R, е избран от Н, алкил, арил, циклоалкил, хетероциклоалкил,
PCT/US00/32621
190
BG-PA-106754 хетероарил, нитро алкилендиокси, апкилкарбонил, арилкарбонилокси, циклоапкилкарбонилокси, хетероарилкарбонилокси, , амино, циано, халоген, халоалкил, хидроксил, алкокси, арилокси, циклоалкокси, хетероциклоалкокси, хетероарилокси, алкилоксикарбонил, апкилкарбонилокси, арилкарбонил, арилоксикарбонил, циклоалкилкарбонил, циклоалкилоксикарбонил, хетероарилкарбонил, хетероарилоксикарбонил, хетероциклоалкил карбонил, хетероцикпоалкилкарбонилокси, хетероциклоалкилоксикарбонил, карбоксил, карбамоил, формил, кето, тиокето, сулфо, алкиламино, циклоапкиламино, ариламино, хетероциклоалкиламино, хетероариламино, диалкиламино, апкиламинокарбонил, циклоалкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, хетероциклоалкиламинокарбонил хетероариламинокарбонил, диапкиламинокарбонил, циклоапкиламинотиокарбонил, хетероцикпоалкиламинотиокарбонил, диапкиламинотиокарбонил, алкилсулфонил, арилсулфенил, алкилкарбониламино,
I апкиламинотиокарбонил, ариламинотиокарбонил, хетероариламинотиокарбонил, арилсулфонил, алкилсулфенил, циклоалкилкарбониламино, арилкарбониламино, хетероциклоалкилкарбониламино, хетероарилкарбониламино, апкилтиокарбониламино, циклоалкилтиокарбониламино, арилтиокарбониламино, хетероциклоалкилтиокарбониламино, хетероарилтиокарбониламино, алкилсулфонилокси, арилсулфонилокси, алкилсулфониламино, арилсулфониламино, меркапто, алкилтио, арилтио и хетероарилтио, при което всеки от алкиловите, арилни, циклоалкилови, хетероциклоалкилови, хетероарилни остатъци, присъстващи в горните заместители може да бъде допълнително заместен с един или повече заместители, избрани от нитро, амино, циано, халоген, халоапкил, хидроксил, кето и незаместен алкил, арил, циклоалкил, хетероциклоалкил, хетероарил, алкокси и арилокси.
41. Съединение, пролекарствено средство, фармацевтично приемлива сол, фармацевтично активен метаболит или фармацевтично приемлив солват съгласно всяка една от претенции 21, 22 или 23, където Ry е избран от Н, алкил, арил, циклоалкил, хетероциклоалкил, хетероарил, нитро, амино, циано, халоген, халоалкил, зо хидроксил, алкокси, алкилендиокси, арилокси, циклоалкокси, хетероциклоалкокси, хетероарилокси, апкилкарбонил, алкилоксикарбонил, апкилкарбонилокси,
PCT/US00/32621
191
BG-PA-106754 арилкарбонил, арилкарбонилокси, арилоксикарбонил, цикпоалкилкарбонил, циклоалкилкарбонилокси, циклоапкилоксикарбонил, хетероарилкарбонил, хетероарилкарбонилокси, хетероарилоксикарбонил, хетероциклоалкилкарбонил, хетероциклоалкилкарбонилокси, хетероциклоалкилоксикарбонил, карбоксил,
5 фармацевтично активен метаболит или фармацевтично приемлив солват съгласно всяка една от претенции 5 до 10, където R2 е заместена, или незаместена алкилоксикарбонилна група, алкилкарбонилна, циклоалкилкарбонилна, арилкарбонилна, хетероцикпоалкилкарбонилна или хетероарилкарбонилна група.
ф ю
27. Съединение, пролекарствено средство, фармацевтично приемлива сол, фармацевтично активен метаболит или фармацевтично приемлив солват съгласно претенция 26, където R2 е хетероарилкарбонилна група, в която хетероарилният остатък е петчленен хетероцикъл, имащ от един до три хетероатома, избрани от Ο, N и S.
28. Съединение, пролекарствено средство, фармацевтично приемлива сол, фармацевтично активен метаболит или фармацевтично приемлив солват съгласно претенция 27, в което R2 е хетероарилкарбонил, където хетероарилният остатък е петчленен хетероцикъл, имащ поне един азотен хетероатом и поне един кислороден го хетероатом.
29. Съединение, пролекарствено средство, фармацевтично приемлива сол, фармацевтично активен метаболит или фармацевтично приемлив солват съгласно претенция 27, в което R2 е хетероарилкарбонил, където хетероарилният остатък е
25 незаместен или заместен 1,2-оксазолил, 1,3-оксазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4оксадиазолил или 1,2,5-оксадиазолил.
30. Съединение, пролекарствено средство, фармацевтично приемлива сол, фармацевтично активен метаболит или фармацевтично приемлив солват съгласно зо претенция 27, в което R2 е хетероарилкарбонил, където хетероарилният остатък е избран от незаместен и монометил-заместен 1,2,4-оксадиазолил.
PCT/US00/32621
188
BG-PA-106754
31. Съединение, пролекарствено средство, фармацевтично приемлива сол, фармацевтично активен метаболит или фармацевтично приемлив солват съгласно претенция 28, в което R2 е хетероарилкарбонил, където хетероарилният остатък е
5 фармацевтично активен метаболит или фармацевтично приемлив солват съгласно всяка една от претенции 19 до 23, в което Z и Z1 са независимо Н, F, незаместена или заместена алкилова група, циклоалкилова група, хетероциклоалкилова група, арилна група или хетероарилна група, -C(O)R19, -CO2R19, -CN, -C(O)NR19R20, -C(O)NR19OR20, -C(S)R19, -CfSJNR^R20, -NO2, -SOR20, -SO2R19, -SO2NR19R20, -SO2(NR19)(OR20), -SONR19, • io SO3R19, -PO(OR19)2, -PO(OR19)(OR20) -PO(NR19R20)(OR21),
-PO(NR19R20)(NR21R22 * * 25 * * * * зо), -C(O)NR19NR2OR21 или -CtSJNR^NR^R21, където R19, R20, R21 и R22 са независимо H, или заместена или незаместена алкилова група, циклоалкилова група, арилна група, хетероциклоалкилова група, ацилна група или тиоацилна група, или където всеки два от R19, R20, R21 и R22, взети заедно с атомите, към които те са
5 в която:
R2 е алкилкарбонилна група, арилкарбонилна група, циклоалкилкарбонилна група, хетероциклоапкилкарбонилна група, хетероарилкарбонилна група, арилоксикарбонилна група или алкилоксикарбонилна група, в които всеки от алкиловите, арилни, циклоалкилови, хетероциклоалкилови и хетероарилни остатъци ю от горните групи е заместен или незаместен;
Rx означава Н или един или повече подходящи заместители;
и R1, R3, R4, R9, R10, Z и Z1 са, както са дефинирани в претенция 8.
5 хетероциклоалкилоксикарбонил, карбоксил, алкиламино, ариламино, диапкиламино, алкиламинокарбонил, алкилсулфонил и арилсулфонил, при което алкиловият, циклоапкилов, хетероциклоалкилов, арилен и хетероарилен остатъци от всеки от горните заместители може да бъде по избор заместен с една или повече от халоалкилова, нитро, амино, циано, халоген, хидроксилна, хапоалкокси, меркапто, ф ю кето или незаместена алкилова, циклоапкилова, хетероциклоапкилова, хетероарилна, алкокси, арилокси, алкиламино, диапкиламино, алкилтио или арилтио групи.
5 всеки присъстващ А3 е независимо C(R14)(R15), N(R16), S, S(O), S(O)2 или Ο; където всеки R14, R15 и R16 е независимо Н или нисш алкил;
когато р е 1, 2, 3, 4 или 5, А4 е N(R17), C(R14)(R15) или 0; и когато р е 0, А4 е N(R17)(R18),
C(R14)(R15)(R16) и O(R18), където всеки R14, R15 и R16 е независимо Н или нисш алкил, всеки R17 е Н, алкил, арил или ацил и всеки R18 е Н, алкил или арил;
ф ю при условие, че не повече от два хетероатома се срещат последователно в гореописания пръстен образуван отАъ (А2)т, (А3)р, А4, и С=О, където всяка пунктирна линия в пръстена изобразява единична връзка когато присъства А2, и водороден атом, когато А2 отсъства; и
Z и Z1 са независимо Н, F, незаместена или заместена алкилова група, циклоалкилова
5 хетероциклоалкилкарбонилна група, хетероарилкарбонилна група или алкилоксикарбонилна група, в които всеки от алкиловите, арилни, циклоалкилови, хетероциклоалкилови или хетероарилни остатъци в горните групи може да бъде заместен или незаместен, или подходяща защитна група за азот;
R3 е Н или подходящ заместител; или ф ю R1 заедно с R2 образуват подходяща защитна група за азот; или
R2 заедно с R3 образуват хетероциклоапкилов пръстен или хетероарилен пръстен, който може да бъде евентуално заместен;
R4 е Н или подходящ заместител;
R5 е Н или подходящ заместител;
5 гореописания пръстен, образуван отАъ (А2)т, (А3)р, А4, и С=О, където всяка пунктирна линия в пръстена изобразява единична връзка когато А2 присъства и водороден атом, когато А2 отсъства; и
Z и Z1 са независимо Н, F, незаместена или заместена алкилова група, цикпоалкилова група, хетероциклоалкилова група, арилна група или хетероарилна група, -C(O)R19, • ю CO2R19, -CN, -C(O)NR19R20, -C(O)NR19OR20,
-C(S)R19, -C(S)OR19, -C(S)NR19R20, -NO2, -SOR20, -SO2R19, -SO2NR19R20,
-SO^NRAOR20). -SONR19, -SO3R19, -PO(OR19)21 -PO(OR19)(OR20),
-PO(NR19R23)(OR21), -PO(NR19R20)(NR21R22), -C(O)NR19NR20R21 или
-C(S)NR19NR20R21, когато R19, R20, R21 и R22 са независимо H, или заместена или is незаместена алкилова група, циклоапкилова група, арилна група, хетероциклоалкилова група, ацилна група или тиоацилна група, или където всеки два от R19, R20, R21 и R22, взети заедно с атомите, към които те са свързани, образуват хетероциклоалкилова група, която може да бъде евентуално заместена, или Z и R11, заедно с атомите, към които те са свързани, образуват циклоалкилова или
5 R2 заедно с R3 образуват хетероциклоалкилов пръстен или хетероарилен пръстен, който може да бъде евентуално заместен;
R4 е Н или подходящ заместител;
пунктирната линия изобразява евентуална връзка;
Rs е Н или подходящ заместител;
ф ю R6 е Н или заместена или незаместена алкилова група; или
R5 заедно с R6 образуват хетероциклоалкилов пръстен, който може да бъде евентуално заместен;
R7 и R10 са независимо Н, халоген или заместена или незаместена нисша алкилова група;
5. Съединение имащо формулата:
5 или Z и Z1, заедно с атома, към който те са свързани, образуват циклоалкилова или хетероциклоалкилова група.
6. . Съединение съгласно претенция 5, в което Z и Z1 са независимо Н, F, незаместена или заместена алкилова група, циклоалкилова група, зо хетероциклоалкилова група, арилна група или хетероарилна група, -C(O)R19, -CO2R19, CN, -C(O)NR19R20, -CONR'OR20, -C(S)R19, -C(S)NR19R2°, -NO2,
PCT/USOO/32621 in
BG-PA-106754
-SOR20, -SO2R19, -SO^R^R20, -SO2(NR19)(OR20), -SONR19, -SO3R19,
-PO(OR19)2, -PO(OR19)(OR20), -PO(NR19R20)(OR21), -POiNR^R^CNR^R22),
-C(O)NR19NR20R21 или -C(S)NR19NR20R21, където R19, R20, R21 и R22 са независимо H, или заместена или незаместена алкилова група, циклоалкилова група, арилна група, 5 хетероциклоалкилова група, ацилна група или тиоацилна група, или където всеки два от R19, R20, R21 и R22, взети заедно с атомите, към които те са свързани, образуват хетероциклоалкилова група, която може да бъде евентуално заместена, или Z и Z1, заедно с атома, към който те са свързани, образуват циклоалкилова или хетероциклоалкилова група.
ю
7. Съединение съгласно претенция 5, в което Z и Z1 са независимо Н, F, незаместена или заместена алкилова група, циклоалкилова група, хетероциклоалкилова група, арилна група или хетероарилна група, -C(O)R19, -CO2R19, CN, -C(O)NR19R20, -C(O)NR19OR20, -C(S)R19, -C(S)NR19R20, -NO2,
8. Съединение имащо формулата:
PCT/US00/32621
178
BG-PA-106754 в която:
R1 е Н, заместена или незаместена нисша алкилова група или подходяща защитна група за азот;
R2 е алкилкарбонилна група, арилкарбонилна група, циклоалкилкарбонилна група,
9.
-C(O)NR19OR20, -C(S)R19,
-SO2NR19R20, -SO^NR^XOR20),
-POCNR^R^COR21),
-C(S)NR19R20
-SONR19, -POCNR^XNR^R22), R22 са независимо Н, или
-ΝΟ21
-SO3R19,
10. Съединение съгласно претенция 8, в което Z и Z1 са независимо Н, F, незаместена или заместена алкилова група, циклоалкилова група, хетероциклоалкилова група, арилна група или хетероарилна група, -C(O)R19 -nn D19 CN, -CiOJNR^R20, -SOR20, -SO2R19,
-PO(OR19)21 -PO(OR19)(OR20).
-C(O)NR19NR20R21 или -C(S)NR19NR20R21, в които R19, R20, R21 и R22 са независимо H, или заместена или незаместена алкилова група, цикло- алкилова група, арилна група, хетероциклоалкилова група, ацилна група или тиоацилна група, или където всеки два от R19, R20, R21 и R22, взети заедно с атомите, към които те са свързани, образуват хетероциклоалкилова група, която може да бъде евентуално заместена.
-CONR^OR20, -C(S)R19, -SO2NR19R20, -SO2(NR19)(OR20),
-POiNR^XOR21), ,20cj21
-CCSJNR^R20, -ΝΟ2,
-SONR19, -SO3R19,
-PO(NR19R20)(NR21R22),
11. Съединение, пролекарствено средство, фармацевтично приемлива сол, фармацевтично активен метаболит или фармацевтично приемлив солват съгласно
PCT/US00/32621
181
BG-PA-106754 всяка една от претенции 1, 5 или 8, което съединение, пролекарствено средство, сол, метаболит или солват е единичен стереоизомер, смес от стереоизомери или рацемична смес от стереоизомери.
5
12. Съединение, пролекарствено средство, фармацевтично приемлива сол, фармацевтично активен метаболит или фармацевтично приемлив солват съгласно претенция 11, което съединение, пролекарствено средство, сол, метаболит или солват е съществено стереоизомерно чисто.
© ю
13. Съединение, пролекарствено средство, фармацевтично приемлива сол, фармацевтично активен метаболит или фармацевтично приемлив солват съгласно всяка една от претенции 5 до 10, в което R1, R7, R8 и R10ca всеки Н.
14. Съединение, пролекарствено средство, фармацевтично приемлива сол, 15 фармацевтично активен метаболит или фармацевтично приемлив солват съгласно всяка една от претенции 5 до 10, в което Z и Z1 са независимо Н, заместен или незаместен алкил, -CO2R19 или взети заедно с атома, към който те са присъединени, образуват хетероциклоалкилова група, която може да бъде евентуално заместена.
15 съединението, пролекарственото средство, фармацевтично приемлива сол, фармацевтично активен метаболит или фармацевтично приемлив солват съгласно претенция 59 или 63.
66. Метод съгласно претенция 65, в който пикорнавирусната ЗС протеаза е 20 риновирусна протеаза.
67. Метод за лечение на болестно състояние в бозайник, медиирано от активност на пикорнавирусна протеаза, състоящ се в прилагане на бозайник, нуждаещ се от това, на терапевтично ефективно количество от съединение, пролекарствено
15 -PO(NR19R20)(NR21R22), -C(O)NR19NR20R21 или -C(S)NR19NR20R21, където R19, R20, R21 и R22 са независимо H, заместена или незаместена алкилова група, циклоалкилова група, арилна група, хетероциклоалкилова група, ацилна група или тиоацилна група, или където всеки два от R19, R20, R21 и R22, взети заедно с атомите, към които те са свързани, образуват хетероциклоалкилова група, която може да бъде евентуално 20 заместена.
49. Съединение съгласно всяка една от претенции 1 или 5 до 10, имащо антипикорнавирусна активност, съответстваща на ЕС50 по-малка от или равна на 100 μΜ в H1-HeLa клетьчно-културален анализ.
50. фармацевтичен състав съдържащ:
терапевтично ефективно количество от поне един антипикорнавирусен агент, избран от съединенията, пролекарствените средства, фармацевтично приемливи соли, фармацевтично активни метаболити и фармацевтично приемливи солвати дефинирани зо във всяка една от претенции 1 или 5 до 10; и
PCT/US00/32621
195
BG-PA-106754 фармацевтично приемлив носител, разредител, пълнител или ексципиент.
51. Метод за лечение на болестно състояние в бозайник, медиирано от активност на пикорнавирусна протеаза, състоящ се в прилагане на бозайник, нуждаещ се от това на терапевтично ефективно количество от поне едно съединение, пролекарствено средство, фармацевтично приемлива сол, фармацевтично активен метаболит или фармацевтично приемлив солват, дефинирани във всяка една от претенции 1 или 5 до 10.
52. Метод съгласно претенция 51, при който поне едно съединение, пролекарствено средство, фармацевтично приемлива сол, фармацевтично активен метаболит или фармацевтично приемлив солват се прилага орално.
53. Метод за инхибиране активността на пикорнавирусна ЗС протеаза, състоящ се в контактуване на пикорнавирусната ЗС протеаза с ефективно количество от поне едно съединение, пролекарствено средство, фармацевтично приемлива сол, фармацевтично активен метаболит или фармацевтично приемлив солват, дефинирани във всяка една от претенции 1 или 5 до 10.
54. Метод съгласно претенция 53, при който поне едно съединение, пролекарствено средство, фармацевтично приемлива сол, фармацевтично активен метаболит или фармацевтично приемлив солват се прилага орално.
55. Метод за инхибиране на активността на пикорнавирусна ЗС протеаза, състоящ се в контактуване на пикорнавирусната ЗС протеаза с ефективно количество от поне едно съединение, пролекарствено средство, фармацевтично приемлива сол, фармацевтично активен метаболит или фармацевтично приемлив солват, дефинирани във всяка една от претенции 1 или 5 до 10.
56. Метод съгласно претенция 55, в който пикорнавирусната ЗС протеаза е риновирусна протеаза.
PCT/US00/32621
196
BG-PA-106754
57. Съединение имащо формулата:
в която:
15 хетероциклоалкилтиокарбониламино, хетероарилтиокарбониламино, алкилсулфонилокси, арилсулфонилокси, алкилсулфониламино, арилсулфониламино, меркапто, алкилтио, арилтио и хетероарилтио, където всеки от алкиловите, арилни, циклоалкилови, хетероциклоапкилови, хетероарилни остатъци, присъстващи в горните заместители може да бъде допълнително заместен с един или повече заместители,
15 свързани, образуват хетероциклоалкилова група, която може да бъде евентуално заместена, или Z и Z1, заедно с атома, към който те са свързани, образуват циклоалкилова или хетероциклоалкилова група.
15 фармацевтично активен метаболит или фармацевтично приемлив солват съгласно претенция 8, имащо формулата:
в която:
R7, R8 и R10 са независимо Н или заместена или незаместена нисша алкилова група; го R6 е Н или заместена или незаместена алкилова група;
Ry означава Н или един или повече подходящи заместители;
и R1, R4, R5, R9, Z и Z1 са, както са дефинирани в претенция 8.
PCT/US00/32621
185
BG-PA-106754
15 група, хетероциклоалкилова група, арилна група или хетероарилна група, -C(O)R19, CO2R19, -CN, -C(O)NR19R20, -C(O)NR19OR20,
-C(S)R19, -C(S)OR19, -C(S)NR19R20, -NO2, -SOR20, -SO2R19, -SO2NR19R20,
-SO2(NR19)(OR20), -SONR19, -SO3R19, -PO(OR19)2, -PO(OR19)(OR20),
-PO(NR19R20)(OR21), -PO(NR19R20)(NR21R22), -C(O)NR19NR20R21 или
15 R6 е Н или заместена или незаместена алкилова група; или
Rs заедно с R6 образуват хетероцикпоалкилов пръстен, който може да бъде евентуално заместен;
R7 и R10 са независимо Н, халоген или заместена или незаместена нисша алкилова група;
15 -SOR20, -SO2R19, -SO2NR19R20, -SO2(NR19)(OR20), -SONR19 -SO3R19,
-PO(OR19)2, -PO(OR19)(OR20), -PO(NR19R20)(OR21), -PO(NR19R20)(NR21R22),
-C(O)NR19NR?0R21 или -C(S)NR19NR20R21, в което R19, R20, R21 и R22 са независимо H, или заместена или незаместена алкилова група, циклоалкилова група, арилна група, хетероциклоалкилова група, ацилна група или тиоацилна група, или където всеки два
15 R8 е Н или заместена или незаместена нисша алкилова група;
R11 е Н, халоген, хидроксил, или заместена или незаместена алкилова, алкокси или алкилтио група;
R9 е заместител, имащ формулата:
го в която:
R12 и R13 са независимо Н или нисш алкил;
m е 0 или 1;
р е число от 0 до 5;
At е СН или N;
25 А2 е C(R14)(R15), N(R16), S, S(O), S(O)2 или 0; където всеки R14, R15 и R16 е независимо Н или нисш алкил;
всеки присъстващ А3 е независимо C(R14)(R15), N(R16), S, S(O), S(O)2 или 0; където всеки R14, R15 и R16 е независимо Н или нисш алкил;
PCT/US00/32621
176
BG-PA-106754 когато p е 1, 2, 3, 4 или 5, А4 е N(R17), C(RU)(R15) или 0; и когато р е 0, А4 е N(R17)(R18), C(RU)(R15)R16) и O(R18). където всеки Ru, R15 и R16 е независимо Н или нисш алкил, всеки R17 е Н, алкил, арил или ацил и всеки R18 е Н, алкил или арил;
при условие, че не повече от два хетероатома се срещат последователно в
15 хетероциклоалкилалкилова група е заместен или незаместен наситен алкилов остатък.
16. Съединение, пролекарствено средство, фармацевтично приемлива сол, фармацевтично активен метаболит или фармацевтично приемлив солват съгласно зо всяка една от претенции 1,5 или 8, където Z и Z1 не са и двата Н.
PCT/US00/32621
182
BG-PA-106754
17. Съединение, пролекарствено средство, фармацевтично приемлива сол, фармацевтично активен метаболит или фармацевтично приемлив солват съгласно претенция 5 или 8, в което, когато R3, R4 и Rs са независимо Н или подходящ 5 заместител, този подходящ заместител е независимо избран от алкил, арил, циклоалкил, хетероцикпоалкил, хетероарил, нитро, амино, циано, халоген, халоалкил, хидроксил, алкокси, алкилендиокси, арилокси, циклоалкокси, хетероциклоалкокси, хетероарилокси, алкилкарбонил, алкилоксикарбонил, арилкарбонил, арилкарбонилокси, арилоксикарбонил, апкилкарбонилокси, циклоалкилкарбонил, циклоалкилкарбонилокси, циклоалкилоксикарбонил, хетероарилкарбонил, хетероарилкарбонилокси, хетероарилоксикарбонил, хетероциклоалкилкарбонил, хетероцикпоалкилкарбонилокси, хетероциклоалкилоксикарбонил, карбоксил, карбамоил, формил, кето, тиокето, сулфо, алкиламино, циклоалкиламино, ариламино, хетероциклоапкиламино, хетероариламино, диалкиламино, алкиламинокарбонил, 15 циклоалкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, хетероциклоалкиламинокарбонил, хетероариламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкиламинотиокарбонил, циклоалкиламинотиокарбонил, хетероциклоалкиламинотиокарбонил, диалкиламинотиокарбонил, алкилсулфонил, арилсулфенил, алкилкарбониламино, ариламинотиокарбонил, хетероариламинотиокарбонил, арилсулфонил, алкилсулфенил, циклоалкилкарбониламино, арилкарбониламино, хетероциклоалкилкарбониламино, хетероарилкарбониламино, алкилтиокарбониламино, циклоалкилтиокарбониламино, арилтиокарбониламино, хетероциклоалкилтиокарбониламино, хетероарилтиокарбониламино, алкилсулфонилокси, арилсулфонилокси, алкилсулфониламино, арилсулфониламино,
25 меркапто, алкилтио, арилтио и хетероарилтио, където всеки един от алкиловите, арилни, циклоалкилови, хетероциклоалкилови, хетероарилни остатъци, присъстващи в горните заместители са по избор заместени.
18. Съединение, пролекарствено средство, фармацевтично приемлива сол, зо фармацевтично активен метаболит или фармацевтично приемлив солват съгласно претенция 17, в което R3, R4 и R5 са независимо избрани от Н, алкил, арил,
PCT/US00/32621
183
BG-PA-106754 циклоалкил, хетероциклоалкил, хетероарил, амино, циано, халоген, халоалкил, хидроксил, кето, апкокси, арилокси, циклоалкокси, хетероциклоалкокси, алкилоксикарбонил, арилоксикарбонил, циклоалкилоксикарбонил, хетероарилкарбонил, хетероарилоксикарбонил, хетероарил карбонилокси,
19. Съединение, пролекарствено средство, фармацевтично приемлива сол, фармацевтично активен метаболит или фармацевтично приемлив солват съгласно 15 претенция 8, имащо формулата:
в която:
R2 е алкилкарбонилна група, арилкарбонилна група, циклоалкилкарбонилна група, хетероциклоапкилкарбонилна група, хетероарилкарбонилна група, 20 арилоксикарбонилна група или апкилоксикарбонилна група, при което всеки алкиловите, арилни, циклоалкилови, хетероциклоалкилови и хетероарилни остатъци от горните групи е заместен или незаместен;
R6 е Н или заместена или незаместена алкилова група;
и R1, R3, R4, R5, R7, R8, R9, R10 Z и Z1 са, както са дефинирани в претенция 8.
PCT/US00/32621
184
BG-PA-106754
20 -POtNR^XNR^R22), -CONR^NR^R21 или -C(S)NR19NR20R21, където R19, R20, R21 и R22 са независимо H, или заместена или незаместена алкилова група, циклоалкилова
PCT/US00/32621
194
BG-PA-106754 група, арилна група, хетероциклоалкилова група, ацилна група или тиоцилна група, или където всеки два от R19, R20, R21 и R22, взети заедно с атомите, към които те са свързани, образуват хетероциклоалкилова група, която може да бъде евентуално заместена,
20 избрани от нитро, амино, циано, халоген, халоалкил, хидроксил, кето и незаместен алкил, арил, циклоалкил, хетероциклоалкил, хетероарил, алкокси и арилокси.
42. Съединение, пролекарствено средство, фармацевтично приемлива сол, фармацевтично активен метаболит или фармацевтично приемлив солват съгласно 25 претенция 19, имащо формулата:
PCT/US00/32621
ΜΜΜΜΗΙ·
192
BG-PA-106754 в която R1, R2, R3, R4, R5, R6, R9, Z и Z1 са, както са дефинирани в претенция 19,
43. Съединение, пролекарствено средство, фармацевтично приемлива сол, фармацевтично активен метаболит или фармацевтично приемлив солват съгласно претенция 20, имащо формулата:
в която R1, R2, R3, R4, R9, Rx, Z и Z1 са, както са дефинирани в претенция 20.
ю
44. Съединение, пролекарствено средство, фармацевтично приемлива сол, фармацевтично активен метаболит или фармацевтично приемлив солват съгласно претенция 21, имащо формулата:
в която R4, R5, R6, R9, Ry, Z и Z1 са, както са дефинирани в претенция 21.
PCT/US00/32621
193
BG-PA-106754
45. Съединение, пролекарствено средство, фармацевтично приемлива сол, фармацевтично активен метаболит или фармацевтично приемлив солват съгласно претенция 22, имащо формулата:
в която R4, R5, R6, R9, Ry, Z и Z1 са, както са дефинирани в претенция 22.
46. Съединение, пролекарствено средство, фармацевтично приемлива сол, фармацевтично активен метаболит или фармацевтично приемлив солват съгласно претенция 23, имащо формулата:
в която R4, R5, R6, R9, Ry, Z и Z1 са, както са дефинирани в претенция 23.
47. Съединение, пролекарствено средство, фармацевтично приемлива сол, фармацевтично активен метаболит или фармацевтично приемлив солват съгласно 15 всяка една от претенции 42 до 46, в които Z и Z1 са независимо Н, F, незаместена или заместена алкилова група, циклоалкилова група, хетероциклоалкилова група, арилна група или хетероарилна група, -C(O)R19, -CO2R19, -CN, -C(O)NR19R20, -C(O)NR19OR2G, -C(S)R19, -C(S)NR19R20, -NO2, -SOR20, -SO2R19, -SC^NR^R20, -SO2(NR19)(OR20), -SONR19, SO3R19, -PO(OR19)2, -PO(OR19)(OR20), -PO(NR19R20)(OR21),
20 25. Съединение, пролекарствено средство, фармацевтично приемлива сол, ф фармацевтично активен метаболит или фармацевтично приемлив солват съгласно всяка една от претенции 19 до 23, в което Z и Z1 са независимо Н, F, незаместена или заместена алкилова група, циклоалкилова група, хетероциклоалкилова група, арилна група или хетероарилна група, -C(O)R19, -CO2R19, -CN, -C(O)NR19R20, -C(O)NR19OR20,
25 -C(S)R19, -CCSJNR^R20, -NO2, -SOR20, -SO2R19, -SO2NR19R20, -SO^NR^OR20), -SONR19, SO3R19, -PO(OR19)2, -PO(OR19)(OR20) -PO(NR19R20)(OR21),
-POiNR^R^iNR^R22), -C(O)NR19NR20R21 или -C(S)NR19NR20R21, където R19, R20, R21 и R22 са независимо H или заместена или незаместена алкилова група, циклоалкилова група, арилна група, хетероциклоалкилова група, ацилна група или тиоацилна група, зо или където всеки два от R19, R20, R21 и R22, взети заедно с атомите, към които те са
PCT/US00/32621
187
BG-PA-106754 свързани, образуват хетероциклоалкилова група, която може да бъде евентуално заместена.
26. Съединение, пролекарствено средство, фармацевтично приемлива сол,
20. Съединение, пролекарствено средство, фармацевтично приемлива сол, фармацевтично активен метаболит или фармацевтично приемлив солват съгласно претенция 8, имащо формулата:
20 15. Съединение, пролекарствено средство, фармацевтично приемлива сол, ф фармацевтично активен метаболит или фармацевтично приемлив солват съгласно всяка една от претенции 5 до 10, в което поне един от Z или Z1 е избран от -СО2Н, СО2-алкил, -СО2-циклоалкил, -СО2-алкиларил и -СО2-алкилхетероарил, или взети заедно с атома, към който те са присъединени образуват хетероциклоалкилова
25 група, която може по избор да съдържа поне един Ο, N, S или Р и може да бъде заместена с един или повече кето или тиокето. 16
20 -C(S)NR19NR20R21, където R19, R20, R21 и R22 са независимо H, заместена или незаместена алкилова група, циклоалкилова група, арилна група, хетероциклоалкилова група, ацилна група или тиоацилна група, или където всеки два от R19, R20, R21 и R22, взети заедно с атомите, към които те са свързани, образуват хетероциклоалкилова група, която може да бъде евентуално заместена,
25 или Z и R11, заедно с атомите, към които те са свързани, образуват циклоалкилова или хетероциклоалкилова група, или Z и Z1, заедно с атома, към който те са свързани, образуват циклоалкилова или хетероциклоалкилова група, където Z и Z1 са, както са дефинирани по-горе с изключение на остатъците, които не могат да образуват циклоалкилова или зо хетероциклоалкилова група;
PCT/US00/32621
180
BG-PA-106754 или негови пролекарствено средство, фармацевтично приемлива сол, фармацевтично активен метаболит или фармацевтично приемлив солват.
Съединение съгласно претенция 8, в което Z и Z1 са независимо Н, F, незаместена или заместена алкилова група, цикпоалкилова група, хетероциклоалкилова група, арилна група или хетероарилна група, -C(O)R19, -CO2R19, CN, -C(O)NR19R20 -SOR20, -SO2R19,
-PO(OR19)2, -PO(OR19)(OR20),
-C(O)NR19NR20R21 или -C(S)NR19NR20R21, в които R19, R20, R21 и заместена или незаместена алкилова група, циклоалкилова група, арилна група, хетероциклоалкилова група, ацилна група или тиоацилна група, или където всеки два от R19, R20, R21 и R22, взети заедно с атомите, към които те са свързани, образуват хетероциклоалкилова група, която може да бъде евентуално заместена, или Z и Z1, заедно с атома, към който те са свързани, образуват циклоалкилова или хетероциклоалкилова група.
20 R8 е Н или заместена или незаместена нисша алкилова група;
R11 е Н, халоген, хидроксил, или заместена или незаместена алкилова, алкокси или алкилтио група;
R9 е заместител, имащ формулата:
25 в която:
R12 и R13 са независимо Н или нисш алкил;
m е 0 или 1;
PCT/US00/32621
179
BG-PA-106754 p е число от 0 до 5;
Ат е СН или N;
А2 е C(R14R15), N(R16), S, S(O), S(O)2 или 0; където всеки R14, R15 и R16 е независимо Н или нисш алкил;
20 от R19, R20, R21 и R22, взети заедно с атомите, към които те са свързани, образуват хетероциклоалкилова група, която може да бъде евентуално заместена.
20 хетероциклоалкилова група, ф или Z и Z1, заедно с атома, към който те са свързани, образуват циклоалкилова или хетероциклоалкилова група, където Z и Z1 са, както са дефинирани по-горе с изключение на остатъците, които не могат да образуват циклоалкилова или хетероциклоалкилова група;
25 или негови пролекарствено средство, фармацевтично приемлива сол, фармацевтично активен метаболит или фармацевтично приемлив солват.
20 в която:
R1 е Н, заместена или незаместена нисша алкилова група или подходяща защитна група за азот;
R2 е алкилкарбонилна група, арилкарбонилна група, циклоалкилкарбонилна група, хетероцикпоалкилкарбонилна група, хетероарилкарбонилна група или 25 алкилоксикарбонилна група, където всеки от алкиловите, арилни, цикпоалкилови,
PCT/US00/32621
175
BG-PA-106754 хетероциклоапкилови или хетероарилни остатъци в горните групи може да бъде заместен или незаместен, или подходяща защитна група за азот;
R3 е Н или подходящ заместител; или
R1 заедно с R2 образуват подходяща защитна група за азот; или
21. Съединение, пролекарствено средство, фармацевтично приемлива сол,
22. Съединение, пролекарствено средство, фармацевтично приемлива сол, фармацевтично активен метаболит или фармацевтично приемлив солват съгласно претенция 5, имащи формулата:
в която:
R7, R8 и R10 са независимо Н или заместена или незаместена нисша алкилова група;
Ry означава Н или един или повече подходящи заместители;
R4 и R5 са независимо Н или подходящ заместител; и ю R1, R6, R9, Z и Z1, и променливите съдържащи се там, са, както са дефинирани в претенция 5.
23. Съединение, пролекарствено средство, фармацевтично приемлива сол, фармацевтично активен метаболит или фармацевтично приемлив солват съгласно 15 претенция 8, имащо формулата:
в която:
R7, R8 и R10 са независимо Н или заместена или незаместена нисша алкилова група; Ry означава Н или един или повече подходящи заместители;
го R4 и R5 са независимо Н или подходящ заместител; и
PCT/US00/32621
186
BG-PA-106754
R1, R6, R9, Z и Z1, и променливите съдържащи се там, са, както са дефинирани в претенция 8.
24. Съединение, пролекарствено средство, фармацевтично приемлива сол,
25 средство, фармацевтично приемлива сол, фармацевтично активен метаболит или фармацевтично приемлив солват както са дефинирани в претенция 59 или 63.
BG106754A 1999-12-03 2002-05-30 Антипикорнавирусни съединения и състави, фармацевтичното им използване и материали за техния синтез BG106754A (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16898699P 1999-12-03 1999-12-03
US19205200P 2000-03-24 2000-03-24
PCT/US2000/032621 WO2001040189A1 (en) 1999-12-03 2000-12-01 Antipicornaviral compounds and compositions, their pharmaceutical uses, and materials for their synthesis

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG106754A true BG106754A (bg) 2003-07-31

Family

ID=26864652

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG106754A BG106754A (bg) 1999-12-03 2002-05-30 Антипикорнавирусни съединения и състави, фармацевтичното им използване и материали за техния синтез

Country Status (31)

Country Link
US (1) US6514997B2 (bg)
EP (1) EP1252145A1 (bg)
JP (1) JP2003515591A (bg)
KR (1) KR20020058076A (bg)
CN (1) CN1402710A (bg)
AP (1) AP2002002510A0 (bg)
AR (1) AR030540A1 (bg)
AU (1) AU777943B2 (bg)
BG (1) BG106754A (bg)
BR (1) BR0016742A (bg)
CA (1) CA2392504A1 (bg)
CO (1) CO5261566A1 (bg)
CZ (1) CZ20021906A3 (bg)
DO (1) DOP2000000108A (bg)
EA (1) EA200200625A1 (bg)
EE (1) EE200200281A (bg)
HK (1) HK1052933A1 (bg)
HU (1) HUP0204006A3 (bg)
IL (1) IL149427A0 (bg)
IS (1) IS6378A (bg)
MX (1) MXPA02005124A (bg)
NO (1) NO20022589L (bg)
NZ (1) NZ518934A (bg)
OA (1) OA12101A (bg)
PA (1) PA8507801A1 (bg)
PE (1) PE20020157A1 (bg)
PL (1) PL356062A1 (bg)
SK (1) SK7602002A3 (bg)
UY (1) UY26465A1 (bg)
WO (1) WO2001040189A1 (bg)
YU (1) YU40002A (bg)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP0400624A2 (hu) 1998-04-30 2004-06-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Picornavírus-ellenes vegyületek, előállításuk és alkalmazásuk
PE20011277A1 (es) 2000-04-14 2002-01-07 Agouron Pharma Compuestos y composiciones antipicornavirales, sus usos farmaceuticos y los materiales para su sintesis
MXPA02012456A (es) * 2000-06-14 2004-01-26 Agouron Pharma Compuestos y composiciones antipicornavirales, sus usos farmaceuticos y materiales para su sintesis.
KR20030070082A (ko) * 2000-12-28 2003-08-27 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 칸나비노이드 2형 수용체 친화 작용을 갖는 피리돈 유도체
AU2003243657A1 (en) * 2002-06-26 2004-01-19 Bristol-Myers Squibb Company Amino-bicyclic pyrazinones and pyridinones
EP1606019A1 (en) * 2003-03-07 2005-12-21 The University Court of The University of Aberdeen Cannabinoid receptor inverse agonists and neutral antagonists as therapeutic agents for the treatment of bone disorders
WO2004093860A1 (en) * 2003-04-21 2004-11-04 Pfizer Inc. Inhibitors of sars related coronavirus proteinase
US20040235952A1 (en) * 2003-05-05 2004-11-25 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of severe acute respiratory syndrome (SARS) 3C-like proteinase
US7462594B2 (en) * 2003-12-31 2008-12-09 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Peptide-like compounds that inhibit coronaviral 3CL and flaviviridae viral proteases
AU2004312547A1 (en) * 2003-12-31 2005-07-21 Taigen Biotechnology Protease inhibitors
US7087622B2 (en) 2004-05-07 2006-08-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridone compounds as inhibitors of bacterial type III protein secreation systems
GB0702862D0 (en) * 2007-02-14 2007-03-28 Univ Aberdeen Therapeutic compounds
KR100891699B1 (ko) 2007-04-10 2009-04-03 광주과학기술원 7-아미노-4-((ｓ)-3-(4-플루오로페닐)-2-((r)-3-메틸-2-(5-메틸이소옥사졸-3-카복사미도)부탄아미도)프로판아미도)-7-옥소-2-헵테노에이트 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 바이러스성 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물
US8795630B2 (en) * 2008-08-29 2014-08-05 Treventis Corporation Butyrylcholinesterase ligands as diagnostic tools and treatment for diseases of the nervous system
KR101385855B1 (ko) * 2012-10-16 2014-04-22 이동익 카뎁신 검출용 다이아로마틱 아미노산 기질
WO2017197377A1 (en) * 2016-05-13 2017-11-16 Emory University Peptidomimetics for the treatment of norovirus infection
US11124497B1 (en) 2020-04-17 2021-09-21 Pardes Biosciences, Inc. Inhibitors of cysteine proteases and methods of use thereof
US11174231B1 (en) 2020-06-09 2021-11-16 Pardes Biosciences, Inc. Inhibitors of cysteine proteases and methods of use thereof
US11351149B2 (en) 2020-09-03 2022-06-07 Pfizer Inc. Nitrile-containing antiviral compounds

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4652676A (en) 1985-05-06 1987-03-24 General Foods Corporation L-aminodicarboxylic acid alkenes
US5374623A (en) 1992-08-20 1994-12-20 Prototek, Inc. Cysteine protease inhibitors effective for in vivo use
US5514778A (en) 1993-07-01 1996-05-07 Eli Lilly And Company Anti-picornaviral agents
US5486623A (en) 1993-12-08 1996-01-23 Prototek, Inc. Cysteine protease inhibitors containing heterocyclic leaving groups
IL112759A0 (en) 1994-02-25 1995-05-26 Khepri Pharmaceuticals Inc Novel cysteine protease inhibitors
IT1269511B (it) 1994-05-17 1997-04-01 Univ Degli Studi Milano Derivati di acidi ammino-solfonici , loro impiego nella sintesi di pseudopeptidi e procedimento per la loro preparazione
US5498616A (en) 1994-11-04 1996-03-12 Cephalon, Inc. Cysteine protease and serine protease inhibitors
WO1996030395A2 (en) 1995-03-31 1996-10-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cysteine protease inhibitor
IT1281031B1 (it) 1995-11-17 1998-02-11 Carlo Chiaves Struttura prefabbricata per la realizzazione di opere costruite a cielo aperto, particolarmente per cavalcavia autostradali,
ES2242225T3 (es) 1996-05-14 2005-11-01 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores de proteasas 3c antipicornavirales y procedimientos correspondientes de utilizacion y de preparacion.
US5856530A (en) 1996-05-14 1999-01-05 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Antipicornaviral compounds and methods for their use and preparation
WO1997049668A1 (en) 1996-06-13 1997-12-31 Smithkline Beecham Corporation Inhibitiors of cysteine protease
US6020371A (en) 1997-03-28 2000-02-01 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Antipicornaviral compounds compositions containing them and methods for their use
PT975588E (pt) 1997-03-28 2004-02-27 Agouron Pharma Compostos antipicornavirais, composicoes que os contem e metodos para a sua utilizacao
US6331554B1 (en) 1997-03-28 2001-12-18 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Antipicornaviral compounds, compositions containing them, and methods for their use
US5962487A (en) 1997-12-16 1999-10-05 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Antipicornaviral compounds and methods for their use and preparation
HUP0400624A2 (hu) * 1998-04-30 2004-06-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Picornavírus-ellenes vegyületek, előállításuk és alkalmazásuk
US6369226B1 (en) 1999-06-21 2002-04-09 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Substituted benzamide inhibitors of rhinovirus 3C protease
CN1372566A (zh) 1999-08-04 2002-10-02 阿格罗尼制药公司 抗细小核糖核酸病毒的化合物和组合物,它们的药物用途,及其合成原料
PE20010517A1 (es) 1999-08-24 2001-05-16 Agouron Pharma Las rutas sinteticas eficientes para la preparacion de los inhibidores de la proteasa del rinovirus y los intermedios claves
EP1206470A2 (en) 1999-08-24 2002-05-22 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Processes and intermediates for the preparation of isoxazolecarboxamides and analogues

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0204006A2 (hu) 2003-03-28
YU40002A (sh) 2006-01-16
PA8507801A1 (es) 2002-08-26
AU1809401A (en) 2001-06-12
KR20020058076A (ko) 2002-07-12
BR0016742A (pt) 2002-09-03
WO2001040189A1 (en) 2001-06-07
NO20022589L (no) 2002-07-31
HUP0204006A3 (en) 2004-11-29
HK1052933A1 (zh) 2003-10-03
CA2392504A1 (en) 2001-06-07
US20010047006A1 (en) 2001-11-29
MXPA02005124A (es) 2003-01-28
NZ518934A (en) 2003-11-28
AP2002002510A0 (en) 2002-06-30
EA200200625A1 (ru) 2002-12-26
EP1252145A1 (en) 2002-10-30
CO5261566A1 (es) 2003-03-31
EE200200281A (et) 2003-06-16
CN1402710A (zh) 2003-03-12
CZ20021906A3 (cs) 2003-02-12
SK7602002A3 (en) 2003-02-04
PL356062A1 (en) 2004-06-14
IS6378A (is) 2002-05-10
JP2003515591A (ja) 2003-05-07
IL149427A0 (en) 2002-11-10
UY26465A1 (es) 2001-06-29
PE20020157A1 (es) 2002-02-22
US6514997B2 (en) 2003-02-04
NO20022589D0 (no) 2002-05-31
AU777943B2 (en) 2004-11-04
DOP2000000108A (es) 2003-03-15
AR030540A1 (es) 2003-08-27
OA12101A (en) 2006-05-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG106754A (bg) Антипикорнавирусни съединения и състави, фармацевтичното им използване и материали за техния синтез
JP4212358B2 (ja) Ｖｌａ−４阻害薬
ES2548774T3 (es) Derivado de aminodihidrotiazina condensado
EP1073672B1 (en) Antipicornaviral compounds, their preparation and use
WO1999031122A9 (en) Antipicornaviral compounds and methods for their use and preparation
WO2018209049A1 (en) Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
CN114728168A (zh) ***氨基甲酸酯吡啶基磺酰胺作为lpa受体拮抗剂及其用途
TWI820266B (zh) 巨環化合物及其用途
EP1274682A2 (en) Antipicornaviral compounds and compositions, their pharmaceutical uses, and materials for their synthesis
JP2024519091A (ja) 炎症性疾患またはがんを処置するためのオキソインドリン化合物
RU2798235C9 (ru) Макроциклическое соединение и его применение
US6906198B1 (en) Antipicornaviral compounds, their preparation and use
EP1329457B1 (en) Antipicornaviral compounds, their preparation and use
CZ20003986A3 (cs) Antipicornavirální součeniny a kompozice, jejich farmaceutické použití a materiály pro jejich syntézu