CZ20021906A3 - Antipikornavirální sloučeniny a kompozice, jejich farmaceutické použití a materiály pro jejich syntézu - Google Patents

Antipikornavirální sloučeniny a kompozice, jejich farmaceutické použití a materiály pro jejich syntézu Download PDF

Info

Publication number
CZ20021906A3
CZ20021906A3 CZ20021906A CZ20021906A CZ20021906A3 CZ 20021906 A3 CZ20021906 A3 CZ 20021906A3 CZ 20021906 A CZ20021906 A CZ 20021906A CZ 20021906 A CZ20021906 A CZ 20021906A CZ 20021906 A3 CZ20021906 A3 CZ 20021906A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
substituted
compound
group
heterocycloalkyl
Prior art date
Application number
CZ20021906A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter S. Dragovich
Thomas J. Prins
Ru Zhou
Theodore O. Johnson Jr.
Original Assignee
Agouron Pharmaceuticals, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Agouron Pharmaceuticals, Inc. filed Critical Agouron Pharmaceuticals, Inc.
Publication of CZ20021906A3 publication Critical patent/CZ20021906A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Description

Antipikornavirální sloučeniny a kompozice, jejich farmaceutické použití a materiály pro jejich syntézu
Oblast techniky
Předložený vynález se týká peptidomimetických sloučenin obsahujících pyridon, které výhodně inhibují enzymatickou aktivitu pikornavirálních 3C proteáz, obzvláště proteáz 3C rhinoviru (RVP) a které zpožďují růst viru v buněčné kultuře. Předložený vynález se týká také použití těchto sloučenin ve farmaceutických kompozicích, způsobů léčení rhinovirových infekcí použitím těchto sloučenin a kompozic a způsobů syntézy těchto sloučenin a sloučenin, používaných při jejich syntéze.
Dosavadní stav techniky
Pikornaviry představují třídu nepatrných neobalených virů obsahujících pozitivní vlákno RNA, které infikují člověka a další živočichy. Tyto viry zahrnují lidské rhinoviry, lidské polioviry, lidské viry Coxsackie, lidské echoviry, lidské a hovězí enteroviry, viry encefalomyokarditidy, viry meningitidy, viry nohou a úst, virus hepatitidy A a další. Lidské rhinoviry jsou hlavní příčinou nachlazení. V současné době nejsou na trhu žádné účinné terapie, které by léčily nachlazení, ale pouze terapie pro úlevu symptomů.
• ·
- 2.
Pikornavirální infekce mohou být léčeny inhibici proteolytických pikornavirálních 3C enzymů. Tyto enzymy jsou nutné pro přirozenou maturaci pikornavirů. Jsou zodpovědné za autokatalytické štěpení velkých genomických polyproteinů na esenciální virové proteiny. Členy třídy 3C proteáz jsou cysteinové proteázy, jejichž sulfhydrylová skupina nej častěji štěpí amidovou vazbu glutamin-glycin. Předpokládá se, že inhibice 3C proteáz blokuje proteolytické štěpení virových polyproteinů, což zase může zpomalovat maturaci a replikaci virů interferencí s produkcí virových částic. Proto by inhibice zpracování těchto cysteinových proteáz selektivními malými molekulami, které jsou specificky rozpoznávány, mělo představovat důležitý a užitečný přístup pro léčení virových infekcí této povahy a konkrétně nachlazení.
V poslední době byly objeveny některé inhibitory enzymatické aktivity pikornavirálních 3C proteáz s malými molekulami (to jest antipikornavirální sloučeniny). Viz například: U.S. patent č. 5,856,530; U.S Patent č. 5,962,487; U.S. patentová přihláška č. 08/991,282, podaná 16. prosince 1997, autoři Dragovich a kol.; a U.S. patentová přihláška č. 09/301,977, podaná 29. dubna 1999, autoři Dragovich a kol. Viz také: Dragovich' a kol., Structure-based Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Irreversible Human Rhinovirus 3C Protease Inhibitors. . . , J. Med. Chem. (1999), sv. 42, č. 7, 12031212, 1213-1224; a Dragovich a kol., Solid-phase Synthesis of Irreversible Human Rhinovirus 3C Protease Inhibitors..., Bioorg. & Med. Chem. (1999), sv. 7, 589• ·
598. Přesto však přetrvává potřeba objevení sloučenin s malými molekulami, které jsou obzvláště silná antipikornavirální činidla.
Inhibitory dalších souvisejících cysteinových proteáz, jako jsou katepsiny, byly popsán naPříklad v U.S. patentu č. 5,374,623; U.S. patentu č. 5,498,616; a WIPO mezinárodních publikovaných přihláškách č. WO 94/04172, WO 9/15749, WO 97/19231 a WO 97/49668. Přesto přetrvává potřeba inhibitorů cílených na pikornavirální 3C cysteinové proteázy s požadovanými farmaceutickými vlastnostmi jako je vysoká specificita.
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká sloučenin, použitelných pro inhibici aktivity pikornavirálních 3C proteáz, které mají obecný vzorec:
Ra
O Rb Z1
ve kterém:
• ·
Ra je substituovaný nebo nesubstituovaný heterocykloalkyl nebo heterocykloalkylalkyl;
Rb je substituent, který má obecný vzorec:
kde:
Rf a Rg jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo nižší alkyl;
m j e 0 nebo 1 ;
p je celé číslo v rozmezí od 0 do 5;
Ai je CH nebo N;
A2 je C^KR1), N(Rj), S, S (0) , S(0)2 nebo 0; kde každý Rh, R1 a R] je nezávisle na sobě atom vodíku nebo nižší alkyl;
každý přítomný A3 je nezávisle na sobě C(Rh) (R1) , N(Rj), S, S(0), S(0)2 nebo 0; kde každý Rh, R1 a R3 je nezávisle na sobě atom vodíku nebo nižší alkyl;
kde p je 1, 2, 3, 4 nebo 5, A4 je N(Rk), C (Rh) (R1) nebo O; a kde p je 0 (to jest A3 není přítomen), A4 je N(Rk) (R1) , C(Rh) (R1) (Rj) a O(R1), kde každý Rh, R1 a R3 je nezávisle na sobě atom vodíku nebo nižší alkyl, každý Rk je atom vodíku, alkyl, aryl nebo acyl a každý R1 je atom vodíku, alkyl nebo aryl ;
s podmínkou, že nejvíce dva heteroatomy se nacházejí za sebou ve výše uvedeném kruhu tvořeném Αχ (A2)m, (A3)p, A4 a
C=O, kde každá přerušovaná čára v kruhu označuje jednoduchou vazbu, pokud Αχ je přítomen (to jest m = 1) a atom vodíku, pokud A2 je nepřítomen (to jest m = 0);
Rc je atom vodíku, atom halogenu nebo substituovaná nebo nesubstituovaná nižší alkylová skupina;
Rd je atom vodíku, atom halogenu, skupina hydroxyl, substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkoxy nebo alkylthio;
Re je atom vodíku nebo substituovaná nebo nesubstituovaná alkylová skupina; a
Z a Z1 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru a nesubstituovaná nebo substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina, -C(O)Rn, -CO2Rn, -CN, -C(O)NRnR°, -C (O) NRnOR°, -C(S)Rn, -C(S)ORn, -C(S)NRnR°, -NO2 SOR°, -SO2Rn, -SO2NRnR°, -SO2 (NRn) (OR°) , -SONRn, -SO3Rn, -PO(ORn)2, -PO (ORn) (OR°) , -PO (NRnR°) (ORP) , -PO (NRnR°) (NRpRq) , ·· y : : ·: : · o·· -*· ·· ·· ·· · ·
-C (0) NRnNR°Rp nebo -C (S) NRnNR°Rp, kde Rn, R°, Rp a Rq jsou nezávisle na sobě atom vodíku, substituovaná nebo nesubstituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, heterocykloalkylová skupina, acylová skupina nebo thioacylová skupina, nebo kde libovolné dva ze substituentů Rn, R°, Rp a Rq, společně s atomy, ke kterým jsou vázány, vytvářejí heterocykloalkylovou skupinu, která může být popřípadě substituovaná, nebo Z a Rd, společně s atomy ke kterým jsou vázány, vytvářejí cykloalkylovou nebo heterocykloalkylovou skupinu, kde Z a Rd jsou jako bylo definováno výše s výjimkou skupin které nemohou vytvářet cykloalkylovou nebo heterocykloalkylovou skupinu, nebo Z a Z1, společně s atomem, ke kterému jsou vázány, vytvářejí cykloalkylovou nebo heterocykloalkylovou skupinu, kde Z a Z1 jsou jako bylo definováno výše s výjimkou skupin které nemohou vytvářet cykloalkylovou nebo heterocykloalkylovou skupinu.
Výhodně pokud Ra je substituovaný nebo nesubstituovaný heterocykloalkylalkyl, jeho alkylová část je substituovaná nebo nesubstituovaná nasycená alkylová skupina.
Specificky se předložený vynález týká sloučenin, použitelných pro inhibici aktivity pikornavirálních 3C proteáz, které mají obecný vzorec I:
• ·
I ve kterém:
R1 je atom vodíku, substituovaná nebo nesubstituovaná nižší alkylová skupina nebo vhodná skupina chránící atom dusíku;
R2 je alkylkarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, cykloalkylkarbonylová skupina, heterocykloalkylkarbonylová skupina, heteroarylkarbonylová skupina nebo alkyloxykarbonylová skupina, kde každá z částí alkyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl nebo heteroaryl výše uvedených skupin může být substituovaná nebo nesubstituovaná, nebo vhodná skupina chránící atom dusíku;
R3 je atom vodíku nebo vhodný substituent; nebo
R1 společně s R2 vytvářejí vhodnou skupinu chránící atom dusíku; nebo
R2 společně s R3 vytvářejí heterocykloalkylový kruh nebo heteroarylový kruh, který může být popřípadě substituovaný;
·· · ·
··· • 4 ····
R4 je atom vodíku nebo vhodný substituent;
přerušovaná čára představuje případnou vazbu;
R5 je atom vodíku nebo vhodný substituent;
R6 je atom vodíku nebo substituovaná nebo nesubstituovaná alkylová skupina; nebo
R5 společně s R6 vytvářejí heterocykloalkylový kruh, který může být popřípadě substituovaný;
R a R jsou nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu nebo substituovaná nebo nesubstituovaná nižší alkylová skupina;
R8 je atom vodíku nebo substituovaná nebo nesubstituovaná nižší alkylová skupina;
R11 je atom vodíku, atom halogenu, skupina hydroxyl, substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkoxy nebo alkylthio;
R9 je substituent, který má obecný vzorec:
• · ·· » » · 2 ♦
····
Αι
J^-CR12R13 ,(Α3)ρ (A2)m kde :
R12 a R13 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo nižší
alkyl f
m je 0 nebo 1;
P je celé číslo v rozmezí od 0 do 5 r
Ai je CH nebo N;
A2 je C (R14) (R15) , N (R16) , S, S (0) , s (0) 2 nebo 0; kde každý
R14, R15 a R16 je nezávisle na sobě atom vodíku nebo nižší
alkyl t
každý přítomný A3 je nezávisle na sobě C(R14) (R: 15) , N (R16) ,
S, S (O) , S(O)2 nebo O; kde každý R14, R15 a R16 je nezávisle na sobě atom vodíku nebo nižší alkyl;
kde p je 1, 2, 3, 4 nebo 5, A4 je N(R17), C(R14) (R15) nebo 0; a pokud p je 0 (to jest A3 není přítomen), A4 je N(R17) (R18) , C (R14) (R15) (R16) a 0(R18), kde každý R14, R15 a R16 je nezávisle na sobě atom vodíku nebo nižší alkyl, každý R • 9
- ΙΟ ► 9 *
• · · *
Z · ··· · *
M ·<
<* · » .
• * * « · * • · ♦ ·· 99·· je atom vodíku, alkyl, aryl nebo acyl a vodíku, alkyl nebo aryl;
každý R18 je atom s podmínkou, že nejvýše dva heteroatomy se vyskytují za sebou ve výše uvedeném kruhu, tvořeném Αχ, (A2)m, (A3)p, A4 a C=0, kde každá přerušovaná čára v kruhu označuje jednoduchou vazbu, pokud A2 je přítomen (to jest m = 1) a atom vodíku pokud A2 je nepřítomen (to jest m = 0); a
Z a Z1 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru nesubstituovaná nebo substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina, -C(O)R19, -CO2R19, -CN,
-C (O) NR19R20, -C (O) NR19OR20, -C(S)R19, -C(S)OR19, -C (S) nr19r20,
-no2, -sor20, -so2r19, -so2nr19r20, -SO2 (NR19) (OR20) , -SONR19, SO3R19, -PO(OR19)2, -PO (OR19) (OR20) , -PO (NR19R20) (OR21) ,
-PO (NR19R20) (NR21R22) , -C (O)NR19NR20R21 nebo -C (S) NR19NR20R21, kde R19, R20, R21 a R22 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, substituovaná nebo nesubstituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, heterocykloalkylová skupina, acylová skupina nebo thioacylová skupina, nebo kde libovolné dva ze substituentů R19, R20, R21 a R22, společně s atomy, ke kterým jsou vázány, vytvářejí heterocykloalkylovou skupinu, který může být popřípadě substituovaná, nebo Z a R11, společně s atomy ke kterým jsou vázány, vytvářejí cykloalkylovou nebo heterocykloalkylovou skupinu, kde Z a R11 jsou jako bylo definováno výše, s výjimkou • · skupin, které nemohou vytvářet cykloalkylovou nebo heterocykloalkylovou skupinu, nebo Z a Z1, společně s atomem ke kterému jsou vázány, vytvářejí cykloalkylovou nebo heterocykloalkylovou skupinu, kde Z a Z1 jsou jako bylo definováno výše, s výjimkou skupin, které nemohou vytvářet cykloalkylovou nebo heterocykloalkylovou skupinu.
V jiném provedení sloučenin výše uvedených obecných vzorců jsou Z a Z1 nezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru nesubstituovaná nebo substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina, -C(O)R19, -CO2R19, -CN,
-C (0) NR19R20, -C (0) NR19OR20, -C(S)R19, -C (S) NR19R20, -no2, SOR20, -SO2R19, -SO2NR19R20, -S02 (NR19) (OR20) , -SONR19, -SO3R19,
-PO(OR19)2, -PO (OR19) (OR20) , -PO (NR19R20) (OR21) ,
-PO (NR19R20) (NR21R22) , -C (0) NR19NR20R21 nebo -C (S) NR19NR20R21, kde R19, R20, R21 a R22 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, substituovaná nebo nesubstituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, heterocykloalkylová skupina, acylová skupina nebo thioacylová skupina, nebo kde libovolné dva ze substituentů R19, R20, R21 a R22, společně s atomy, ke kterým jsou vázány, vytvářejí heterocykloalkylovou skupinu, která může být popřípadě substituovaná, nebo Z a Z1, společně s atomem, ke kterému jsou vázány, vytvářejí cykloalkylovou nebo heterocykloalkylovou skupinu.
• · • ·
V ještě dalším provedení sloučenin výše uvedených obecných vzorců jsou Z a Z1 nezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru, nesubstituovaná nebo substituovaná alkylová skupina, cykloalkýlová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina, -C(O)R19, -CO2R19, -CN, -C (0) NR19R20, -C (0) NR19OR20, -C(S)R19,
-C (S) nr19r20, -no2, -sor20, -so2r19, -so2nr19r20,
S02 (NR19) (OR20) , -SONR19, -SO3R19, -PO(OR19)2, -PO (OR19) (OR20) ,
-PO (NR19R20) (OR21) , -PO (NR19R20) (NR21R22) , -C (O)NR19NR20R21 nebo -C (S) NR19NR20R21, kde R19, R20, R21 a R22 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, substituovaná nebo nesubstituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, heterocykloalkylová skupina, acylová skupina nebo thioacylová skupina, nebo kde libovolné dva ze substituentů R19, R20, R21 a R22, společně s atomy, ke kterým jsou vázány, vytvářejí heterocykloalkylovou skupinu, která může být popřípadě substituovaná.
Kromě sloučenin výše uvedených obecných vzorců, antipikornavirální činidla podle předloženého vynálezu zahrnují prekurzory, farmaceuticky účinné metabolity a farmaceuticky přijatelná sole a solváty takových sloučenin.
Detailní popis vynálezu a jeho výhodných provedení
V jednom provedení mají sloučeniny podle předloženého vynálezu, použitelné pro inhibici aktivity pikornavirálních 3C proteáz, obecný vzorec I-a:
ve kterém R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, Z a Z1 a proměnné, které obsahují, jsou jako bylo definováno výše, nebo jejich prekurzor, farmaceuticky přijatelná sůl, farmaceuticky účinný metabolit nebo farmaceuticky přijatelný solvát.
Výhodně ve sloučeninách obecného vzorce I-a:
R1, R7, R8, R10 a R11 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo substituovaná nebo nesubstituovaná nižší alkylová skupina;
R2 je alkylkarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, cykloalkylkarbonylová skupina, heterocykloalkylkarbonylová skupina, heteroarylkarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina nebo alkyloxykarbonylová skupina, kde každá z částí alkyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl nebo heteroaryl výše uvedených skupin může být substituovaná nebo nesubstituovaná;
R3 je atom vodíku nebo vhodný substituent; nebo • 4 · ·· 44 • * ··4 ·
R2 společně s R3 vytvářejí heterocykloalkylový kruh nebo heteroarylový kruh, který může být popřípadě substituovaný;
R4 je atom vodíku nebo vhodný substituent;
R5 je atom vodíku nebo vhodný substituent;
R6 je atom vodíku nebo nesubstituovaná alkylová skupina nebo nižší alkylová skupina popřípadě substituovaná skupinou, která je cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, alkoxylová skupina, aryloxy skupina, alkylthio skupina, arylthio skupina, kde každá jejich část alkyl, cykloalkyl, aryl, heterocykloalkyl nebo heteroaryl může být popřípadě substituovaná; nebo
R5 společně s R6 vytvářejí substituovaný nebo nesubstituovaný pěti- nebo šestičlenný heterocykloalkylový kruh;
kde R3, R4 a R5 jsou vhodné substituenty, uvedené vhodné substituenty mohou být nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, heteroaryl, nitro, amino, kyano, atom halogenu, halogenalkyl (trifluormethyl), hydroxyl, alkoxy, alkylendioxy, aryloxy, cykloalkoxy, heterocykloalkoxy, heteroaryloxy, alkylkarbonyl, alkyloxykarbonyl, alkylkarbonyloxy, arylkarbonyl, arylkarbonyloxy, aryloxykarbonyl, cykloalkylkarbonyl, cykloalkylkarbonyloxy, cykloa1kyloxykarbony1, heteroarylkarbony1, heteroarylkarbonyloxy, heteroaryloxykarbony1, heterocykloalkylkarbony1, heterocykloalkylkarbonyloxy, heterocykloalkyloxykarbonyl, karboxyl, karbamoyl, formyl, keto (oxo), thioketo, sulfo, alkylamino, cykloalkylamino, arylamino, heterocykloalkylamino, heteroarylamino, dialkylamino, alkylaminokarbonyl, cykloalkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, heterocykloalkylaminokarbonyl, heteroarylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, a1ky1aminothiokarbonyl, cykloalkylaminothiokarbonyl, arylaminothiokarbonyl, heterocykloalkylaminothiokarbonyl, heteroarylaminothiokarbonyl, dialkylaminothiokarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, alkylsulfenyl, arylsulfenyl, alkylkarbonylamino, cykloalkylkarbonylamino, arylkarbonylamino, heterocykloalkylkarbonylamino, heteroarylkarbonylamino, alkylthiokarbonylamino, cykloalkylthiokarbonylamino, arylthiokarbonylamino, heterocykloalkylthiokarbonylamino, heteroarylthiokarbonylamino, alkylsulfonyloxy, arylsulfonyloxy, alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, merkapto, alkylthio, arylthio a heteroarylthio, kde libovolná z částí alkyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, heteroaryl, přítomných ve výše uvedených substituentech může být dále substituována jedním nebo více vhodnými substituenty, výhodně zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny nitro, amino, kyano, atom halogenu, halogenalkyl, hydroxyl, keto a nesubstituovaný alkyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, heteroaryl, alkoxy, nebo aryloxy;
• «
R9 je aminokarbonylalkylová skupina, alkylkarbonylaminoalkylová skupina, alkylaminokarbonylalkylová skupina nebo substituent, který má obecný vzorec:
ve kterém:
R12 a R13 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo nižší alkyl;
m je 1 ;
p je 1 nebo 2;
Ai je CH nebo N;
A2 je C(R14)(R15), N(R16), S, S(0), S(0)2 nebo 0;
každý přítomný A3 je nezávisle na sobě C(R14) (R15) , N (R16) , S, S(0), S(0)2 nebo 0; A4 je N(R17), C(R14)(R15) nebo 0;
kde každý R14, R15 a R16 je nezávisle na sobě atom vodíku nebo nižší alkyl a každý R17 je atom vodíku, alkyl, aryl nebo acyl;
s podmínkou, že nejvýše dva heteroatomy sebou ve výše uvedeném kruhu, tvořeném Αχ, C=0, kde každá přerušovaná čára v jednoduchou vazbu; a se vyskytují za (A2)m, (A3)p, A4 a kruhu označuje
Z a Z1 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru nesubstituovaná nebo substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina, -C(O)R19, -CO2R19, -CN,
-C (0) NR19R20, -C (0) NR19OR20, —C(S)R19, -C (S)NR19R20, -N02, SOR20, -SO2R19, -SO2NR19R20, -S02 (NR19) (OR20) , -SONR19, -SO3R19,
-PO(OR19)2, -PO (OR19) (OR20) , -PO (NR19R20) (OR21) ,
-PO (NR19R20) (NR21R22) , -C (O)NR19NR20R21, nebo -C (S) NR19NR20R21, kde R19, R20, R21 a R22 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, substituovaná nebo nesubstituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, heterocykloalkylová skupina, acylová skupina nebo thioacylová skupina, nebo kde libovolné dva ze substituentů R19, R20, R21 a R22, společně s atomy, ke kterým jsou vázány, vytvářejí heterocykloalkylovou skupinu, která může být popřípadě substituovaná, nebo Z a Z1, společně s atomem, ke kterému jsou vázány, vytvářejí cykloalkylovou nebo heterocykloalkylovou skupinu, kde Z a Z1 jsou jako bylo definováno výše, s výjimkou skupin které nemohou vytvářet cykloalkylovou nebo heterocykloalkylovou skupinu.
Výhodně R3, R4 a R5 mohou být nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny alkyl, aryl,
cykloalkyl, heterocykloalkyl, heteroaryl, amino, kyano, atom halogenu, halogenalkyl (trifluormethyl), hydroxyl, keto, alkoxy, aryloxy, cykloalkoxy, heterocykloalkoxy, alkyloxykarbonyl, aryloxykarbonyl, cykloalkyloxykarbonyl, heteroarylkarbonyl, heteroaryloxykarbonyl, heteroaryl karbonyloxy, heterocykloalkyloxykarbonyl, karboxyl, alkylamino, arylamino, dialkylamino, alkylaminokarbonyl, alkylsulfonyl, nebo arylsulfonyl, kde části alkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl a heteroaryl libovolného z výše uvedených substituentů mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami halogenalkyl, nitro, amino, kyano, atom halogenu, hydroxyl, halogenalkoxy, merkapto, keto nebo nesubstituovaný alkyl (s výjimkou skupiny alkyl), cykloalkyl, heterocykloalkyl, heteroaryl, alkoxy, aryloxy, alkylamino, dialkylamino, alkylthio nebo arylthio.
V souladu s konvencemi, užívanými v oboru, se používá ve strukturálních obecných vzorcích pro označení vazby, které je místem připojení skupiny nebo substituentu k jádru nebo páteřní struktuře.
Jak je zde používán, výraz alkyl představuje nasycený nebo nenasycený uhlovodík s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, který může být * ♦ · · • · · · • · 9 · 9
9 9
nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více substituenty, které jsou popsány dále. Příklady alkylových substituentů zahrnují neomezujícím způsobem methyl (Me) , ethyl (Et), propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, terc.butyl, ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, ethinyl, butinyl, propinyl (propargyl, isopropinyl), pentinyl, hexinyl a podobně. Výraz nižší alkyl se týká alkylové skupiny obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku.
Cykloalkyl představuje skupinu zahrnující nearomatický monocyklický, bicyklický nebo tricyklický uhlovodík, obsahující od 3 do 14 atomů uhlíku, který může být nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více substituenty popsanými dále a může být nasycený nebo nenasycený. Příklady cykloalkylů zahrnují monocyklické kruhy, které mají 3-7, výhodně 3-6, atomů uhlíku, jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a podobně, které mohou být plně nasycené nebo částečně nenasycené. Ilustrativní Příklady cykloalkylových skupin zahrnují následující:
• 4 • 4 49 • 4 4 • · • 4 • 4 4
4444 94 •· 4444
Heterocykloalkyl představuje skupinu, zahrnující nearomatický monovalentní monocyklický, bicyklický nebo tricyklický zbytek, který je nasycený nebo částečně nenasycený, obsahující 3 až 18 atomů v kruhu, který zahrnuje 1 až 5 heteroatomů, zvolených ze souboru, zahrnujícího atom dusíku, atom kyslíku a atom síry a který může být nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více substituenty popsanými dále. Ilustrativní Příklady heterocykloalkylových skupin zahrnují neomezujícím způsobem azetidinyl, pyrrolidyl, piperidyl, piperazinyl, morfolinyl, tetrahydro-2H-l,4-thiazinyl, tetrahydrofuryl, dihydrofuryl, tetrahydropyranyl, dihydropyranyl, 1,3-oxolanyl, 1,3dioxanyl, 1,4-dioxanyl, 1,3-oxathiolanyl, 1,3-oxathianyl,
1,3-thianyl, azabicyklo[3.2.1]oktyl, azabicyklo[3.3.1]nonyl, azabicyklo[4.3.0]nonyl, oxabicyklo[2.2.1]heptyl, 1,5,9-triazacyklododecyl a podobně. Ilustrativní Příklady heterocykloalkylových skupin zahrnují následující skupiny:
·· 99 99 • · · 9 9 • 9 9 9 9
9 9 · ·99 • 9 9 9 ·» 9· 99
99 * 9 9
9 9
9 9 • 9 9
9999
Aryl představuje skupinu, kterou představuje aromatický, monovalentní monocyklický, bicyklický nebo tricyklický zbytek, obsahující od 6 do 18 atomů uhlíku kruhu, který může být nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více substituenty popsanými dále a ke kterému může být kondenzována jedna nebo více cykloalkylových skupin, heterocykloalkylových skupin nebo heteroarylových skupin, které samy mohou být nesubstituované nebo substituované jedním nebo více vhodnými substituenty. Ilustrativní Příklady arylových skupin zahrnují následující skupiny:
chinolyl, chinzolinyl,
Heteroaryl představuje skupinu, kterou představuje aromatický monovalentní monocyklický, bicyklický nebo tricyklický zbytek, obsahující 5 až 18 atomů kruhu, včetně 1 až 5 heteroatomů, zvolených ze souboru, zahrnujícího atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, který může být nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více substituenty popsanými dále. Ilustrativní Příklady heteroarylových skupin zahrnují neomezujícím způsobem thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, furyl, isothiazolyl, furazanyl, isoxazolyl, thiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl, benzo[b]thienyl, nafto [2,3-b]thianthrenyl, isobenzofuranyl, chromenyl, xanthenyl, fenoxathienyl, indolizinyl, isoindolyl, indolyl, indazolyl, purinyl, isochinolyl, ftalazinyl, naftyridinyl, chinoxyalinyl, benzothiazolyl, benzimidazolyl, tetrahydrochinolinyl, cinnolinyl, pteridinyl, karbazolyl, beta-karbolinyl, fenanthridinyl, akridinyl, perimidinyl, fenanthrolinyl, fenazinyl, isothiazolyl, fenothiazinyl a fenoxazinyl. Další Příklady heteroarylových skupin zahrnují následující skupiny:
a
Příklady vhodných substituentů, které mohou být přítomny v libovolné z výše uvedených skupin alkyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl nebo heteroaryl jsou popsány dále a zahrnují alkyl (a výjimkou alkylu), aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, heteroaryl, nitro, amino, kyano, atom halogenu, hydroxyl, alkoxy, alkylendioxy, aryloxy, cykloalkoxy, heterocykloalkoxy, heteroaryloxy, • « • ♦
* • ·
« * · * * · alkylkarbonyl, alkyloxykarbonyl, alkylkarbonyloxy, arylkarbonyl, arylkarbonyloxy, aryloxykarbonyl, cykloalkylkarbony1, cykloalkylkarbonyloxy, cykloalkyloxykarbonyl, heteroarylkarbony1, heteroarylkarbonyloxy, heteroaryloxykarbony1, heterocykloalkylkarbony1, heterocykloalkylkarbonyloxy, heterocykloalkyloxykarbonyl, karboxyl, karbamoyl, formyl; keto (oxo), thioketo, sulfo, alkylamino, cykloalkylamino, arylamino, heterocykloalkylamino, heteroarylamino, dialkylamino, alkylaminokarbonyl, cykloalkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, heterocykloalkylaminokarbony1, heteroarylaminokarbony1, dialkylaminokarbonyl, alkylaminothiokarbonyl, cykloa1kylaminothiokarbony1, arylaminothiokarbony1, heterocykloalkylaminothiokarbony1, heteroarylaminothiokarbony1, dialkylaminothiokarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, alkylsulfenyl, arylsulfenyl, alkylkarbonylamino, cykloalkylkarbonylamino, arylkarbonylamino, heterocykloalkylkarbonylamino, heteroarylkarbonylamino, alkylthiokarbonylamino, cykloalkylthiokarbonylamino, arylthiokarbonylamino, heterocykloalkylthiokarbonylamino, heteroarylthiokarbonylamino, alkylsulfonyloxy, arylsulfonyloxy, alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, merkapto, alkylthio, arylthio, heteroarylthio, kde libovolná z částí alkyl, alkylen, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, heteroaryl, která se nachází ve výše uvedených substituentech, může být dále substituována.
Výhodný vhodné substituenty zahrnují alkyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, heteroaryl, atom halogenu, ·* «· ·« • · · · • · · • · · · • · · ·»·· ·« » v • · · ♦ « 89 hydroxyl, alkoxy, alkylendioxy, aryloxy, cykloalkoxy, heteroaryloxy a karboxyl. Část alkyl, alkylen, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl a heteroaryl libovolného z výše uvedených substituentů může být popřípadě substituována jednou nebo více skupinami alkyl (s výjimkou pro alkyl), halogenalkyl, aryl, nitro, amino, alkylamino, dialkylamino, atom halogenu, hydroxyl, alkoxy, halogenalkoxy, aryloxy, merkapto, alkylthio nebo arylthio.
Pokud samotné substituenty nejsou slučitelné se způsoby syntézy podle předloženého vynálezu, substituent může být chráněn vhodnou ochrannou skupinou, která je stabilní za reakčních podmínek, používaných v těchto způsobech. Ochranná skupina může být odstraněna ve vhodném místě reakční sekvence způsobu pro poskytnutí požadované meziproduktové nebo cílové sloučeniny. Vhodné ochranné skupiny a způsoby ochrany a odstranění ochrany různých substituentů, používajících takových vhodných ochranných skupin jsou dobře známy odborníkům v oboru; Příklady mohou být nalezeny v monografii T. Greene a P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3. vydání), John Wiley & Sons, NY (1999), která je zde zahrnuta jako reference. V některých případech substituent může být specificky zvolen tak, aby byl reaktivní za reakčních podmínek, používaných ve způsobech podle předloženého vynálezu. Za těchto okolností reakční podmínky přemění zvolený substituent na jiný substituent, který je buď použitelný jako meziprodukt ve způsobu podle předloženého vynálezu nebo je požadovaný substituent v cílové sloučenině.
• Μ ·
4»
• · · • · 4
4» 4444
Ve sloučeninách podle předloženého vynálezu mohou R1 a R2, nezávisle na sobě nebo společně, být vhodná skupina chránící atom dusíku. Jak je uvedeno výše, ochranné skupiny, chránící atom dusíku, jsou dobře známy v oboru a libovolná skupina, chránící atom dusíku, která je použitelná ve způsobech přípravy sloučenin podle předloženého vynálezu nebo může být použita jako antipikornavirální sloučenina podle předloženého vynálezu, může být použita. Příklady skupin, chránících atom dusíku, zahrnují alkyl, substituovaný alkyl, karbamát, močovinu, amid, imid, enamin, sulfenyl, sulfonyl, nitro, nitroso, oxid, fosfinyl, fosforyl, silyl, organokovové skupiny, kyselinu borinovou a kyselinu boritou. Příklady každé z těchto skupin, způsoby ochrany dusíkatých částí molekul použitím těchto skupin a způsoby odstraňování těchto skupin z dusíkatých částí molekul jsou popsány v monografii T. Greene a P. Wuts, supra. Výhodně pokud R1 a/nebo R2 jsou nezávisle na sobě vhodné skupiny, chránící atom dusíku, vhodné R1 a R2 substituenty zahrnují neomezujícím způsobem karbamátové ochranné skupiny jako je alkyloxykarbonyl (naPříklad Boc: terč.-butyloxykarbonyl) a aryloxykarbonyl (naPříklad, Cbz: benzyloxykarbonyl nebo FMOC: fluoren-9methyloxykarbonyl), alkyloxykarbonyly (naPříklad methyloxykarbonyl), alkyl nebo arylkarbonyl, substituovaný alkyl, obzvláště arylalkyl (naPříklad trityl (trifenylmethyl), benzyl a substituovaný benzyl) a podobně. Pokud R1 a R2 společně představují vhodnou skupinu, chránící atom dusíku, vhodné Rx/R2 substituenty zahrnují ftalimido a (1,2-bis (dialkylsilyl))ethylen.
* » 9 • 9 • · • 9 • 99 · i
♦
9 ·
9 9 ··· • 4 <· • 9 9 »9 9 • 9 « • 9 · >· «9··
Výrazy halogen a halo představují substituenty, tvořené atomem chloru, atomem fluoru, atomem bromu nebo atomem jodu. Heterocyklus znamená heteroarylovou nebo heterocykloalkylovou skupinu. Acyl znamená -C(O)-R zbytek, kde R je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, cykloalkyl, aryl, heterocykloalkyl nebo heteroaryl. Acyloxy znamená -OC(O)-R zbytek, kde R je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, cykloalkyl, aryl, heterocykloalkyl nebo heteroaryl. Thioacyl znamená -C(S)R zbytek, kde R je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, cykloalkyl, aryl, heterocykloalkyl nebo heteroaryl. Sulfonyl znamená -S02- dvojvazný zbytek. Sulfenyl znamená -S0- dvojvazný zbytek. Sulfo znamená -SO2H zbytek. Hydroxy znamená zbytek -OH. Amin nebo amino znamená zbytek -NH2. Alkylamino znamená zbytek -NHRa, kde Ra je alkylová skupina. Dialkylamino znamená zbytek -NRaRb, kde Ra a Rb jsou každá nezávisle na sobě alkylové skupiny a je míněn tak, že zahrnuje heterocykloalkylové skupiny, kde Ra a Rb společně vytvářejí heterocyklický kruh, který zahrnuje dusíkový atom aminu. Alkoxy znamená zbytek -0Ra, kde Ra je alkylová skupina. Příklady alkoxy skupin zahrnují methoxy, ethoxy, propoxy a podobně. Nižší alkoxy skupiny mají alkylové části, obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku. Alkoxykarbonyl znamená zbytek -C(O)ORa, kde Ra je alkylová skupina. Alkylsulfonyl znamená zbytek SO2Ra, kde Ra je alkylová skupina. Alkylendioxy znamená dvouvazný zbytek -0Ra0-, který je vázán k sousedícím atomům (naPříklad k sousedícím atomům na fenylovém nebo naftylovém kruhu), kde Ra je nižší alkylová skupina. Alkylaminokarbonyl znamená zbytek -C(O)NHRa, kde Ra je • 9 ··· · * • · 9 · • · ···· ·* ·· ·» ·· ·· ···· alkylová skupina. Dialkylaminokarbonyl znamená zbytek -C(O)NRaRb, kde Ra a Rb jsou každý nezávisle na sobě alkylová skupina. Merkapto znamená zbytek -SH. Alkylthio znamená zbytek -SRa, kde Ra je alkylová skupina. Karboxy znamená zbytek -C(O)OH. Keto nebo oxo znamená dvojvazný zbytek =0. Thioketo znamená dvoj vazný zbytek =S. Karbamoyl znamená zbytek -C(O)NH2. Cykloalkylalkyl znamená zbytek -alkyl-cykloalkyl, kde alkyl a cykloalkyl jsou definovány jako výše a je představován uspořádáním vazeb, přítomným ve skupinách -CH2-cyklohexan nebo -CH2-cyklohexen. Arylalkyl znamená zbytek -alkylaryl, kde alkyl a aryl jsou definovány jak bylo uvedeno výše a je představován uspořádáním vazeb, přítomným v benzylové skupině.
Aminokarbonylalkyl znamená zbytek -alkyle(0)NH2 a je představován uspořádáním vazeb, přítomným ve skupině -CH2CH2C(0)NH2. Alkylaminokarbonylalkyl znamená zbytek alkyle(0)NHRa, kde Ra je alkylová skupina a je představován uspořádáním vazeb, přítomným ve skupině -CH2CH=C(0)NHCH3. Alkylkarbonylaminoalkyl znamená zbytek -alkylNHC(0)-alkyl a je představován uspořádáním vazeb, přítomným ve skupině -CH2NHC(0)CH3. Dialkylaminokarbonylalkyl znamená zbytek alkyle (0) NRaRb, kde Ra a Rb jsou každý nezávisle na sobě alkylová skupina. Aryloxy znamená zbytek -0Rc, kde Rc je arylová skupina. Heteroaryloxy znamená zbytek -0Rd, kde Rd je heteroarylová skupina. Arylthio znamená zbytek SRC, kde Rc je arylová skupina. Heteroarylthio znamená zbytek -SRd, kde Rd je heteroarylová skupina.
• ·
Je-li sloučenina podle vynálezu báze, požadovaná sůl může být připravena libovolným vhodným způsobem, známým v oboru, včetně zpracování volné báze anorganickou kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobně, nebo organickou kyselinou, jako je kyselina octová, kyselina maleinová, kyselina jantarová, kyselina mandlová, kyselina fumarová, kyselina malonová, kyselina pyruvová, kyselina šťavelová, kyselina glykolová, kyselina salicylová, kyselina pyranosidylová, jako je kyselina glukuronová nebo galakturonová, alfa-hydroxy kyselina jako je kyselina citrónová nebo kyselina vinná, aminokyselina, jako je kyselina aspartová nebo kyselina glutamová, aromatická kyselina jako je kyselina benzoová nebo skořicová, sulfonová kyselina, jako je kyselina ptoluensulfonová nebo kyselina ethansulfonová a podobně.
Je-li sloučenina podle vynálezu kyselina, pak požadovaná sůl může být připravena libovolným vhodným způsobem známým v oboru, včetně zpracováni volné kyseliny anorganickou nebo organickou bází jako je amin (primární, sekundární nebo terciární); hydroxid alkalického kovu nebo kov alkalické zeminy a podobně. Ilustrativní Příklady vhodných solí zahrnují organické sole odvozené od aminokyselin, jako je jsou glycin a arginin; amonia; primárních, sekundárních a terciárních aminů; a cyklických aminů, jako je piperidin, morfolin a piperazin; stejně tak jako anorganické sole odvozené od sodíku, vápníku, draslíku, hořčíku, manganu, železa, mědi, zinku, hliníku a lithia.
···· ·· ·· ·· ·· ····
Všechny sloučeniny podle předloženého vynálezu obsahují alespoň jedno chirální centrum a mohou existovat jako jednotlivé stereoisomery (naPříklad jednotlivé enantiomery nebo jednotlivé diastereomery), libovolné směsi stereoisomerů (naPříklad libovolná směs enantiomerů nebo diastereomerů) nebo jejich racemické směsi. Všechny takové jednotlivé stereoisomery, směsi a racemáty spadají do rozsahu předmětu předloženého vynálezu. Sloučeniny, které jsou uváděny jako jednotlivé stereoisomery jsou chápány tak, že popisují sloučeniny, které se nacházejí ve formě, která obsahuje alespoň 90% jednotlivého stereoisomerů každého chirálního centra, které se nachází ve sloučenině. Pokud stereochemie chirálního uhlíku, který se nachází v chemické struktuře, která je popisována, není specifikována, chemická struktura se chápe tak, že zahrnuje sloučeniny obsahující kterýkoli stereoisomer každého chirálního centra, které se nachází ve sloučenině. Výhodně jsou však sloučeniny podle předloženého vynálezu používány v opticky čisté, to znamená stereoisomericky čisté, formě nebo ve v zásadě opticky čisté (v zásadě stereoisomericky čisté) formě. Jak je zde používán, výraz stereoisomerická čistota (nebo optická čistota) se týká enantiomerické čistoty a/nebo diastereomerické čistoty sloučeniny.
Sloučeniny, které obsahují alespoň obsahují alespoň chirálního Sloučenin, obsahuj i alespoň jsou v zásadě enatiomericky čisté,
90% jednotlivého isomeru a výhodně 95% jednotlivého isomeru každého centra, které se nachází v enantiomerů. které jsou v zásadě diastereomericky čisté 90% jednotlivého isomeru každého chirálního centra, které se nachází v diastereomerů • ·
3i .-:: • · · · ·· • · ··· · výhodně obsahují alespoň 95% jednotlivého isomeru každého chirálního centra. Výhodněji v zásadě enantiomericky a diasteriomericky čisté sloučeniny podle předloženého vynálezu obsahují alespoň 97,5% jednotlivého isomeru a nejvýhodněji obsahují alespoň 99% jednotlivého isomeru každého chirálního centra v sloučenině. Výraz racemický nebo racemická směs se týká směsi stejných množství sloučenin, které enantiomerických enantiomerů a zahrnují směsi směsi enantiomerických diastereomerů.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být získány ve stereoisomericky čisté diastereomericky čisté) čisté (to jest v (to jest enantiomericky a/nebo nebo v zásadě stereoisomericky zásadě enantiomericky a/nebo diastereomericky čisté) formě. Takové sloučeniny mohou být získány synteticky, postupem podle způsobů, které jsou zde popsány a používajíce opticky čisté nebo v zásadě opticky čisté materiály.
sloučeniny být
Alternativně mohou oddělováním/separací získány včetně stereoisomerů, tyto směsi racemických směsí, použitím obvyklých způsobů. Příklady způsobů, které mohou být použity pro oddělování/separaci stereoisomerních směsí zahrnují chromatografii a krystalizaci/re-krystalizaci. Další použitelné způsoby mohou být nalezeny v monografii Enantiomers, Racemates, and Resolutions, J. Jacques a kol., 1981, John Wiley and Sons, New York, NY, která je zde celá zahrnuta jako reference. Výhodné stereoisomery sloučenin podle předloženého vynálezu jsou popsány dále.
·· 4· ·· ··
4 · 4 · ·
4 4 · · · • 4···· 4 4 · · 4 4 •4 44 4· 4444
Další provedení předloženého vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce I-a (jak je představován obecným vzorcem I, ve kterém přerušovaná čára představuje vazbu):
ve kterém:
R2 je alkylkarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, cykloalkylkarbonylová skupina, heterocykloalkylkarbonylová skupina, heteroarylkarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina nebo alkyloxykarbonylová skupina, kde každá z částí alkyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl nebo heteroaryl výše uvedených skupin může být substituovaná nebo nesubstituovaná;
R3, R3, R4 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo vhodný substituent popsaný výše a R1, R6, R7, R8, R9, R10, Z a Z1 a proměnné, které obsahují, jsou jako bylo definováno výše.
Ještě další provedení předloženého vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I-b:
ve kterém:
R2 je alkylkarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, cykloalkylkarbonylová skupina, heterocykloalkylkarbonylová skupina, heteroarylkarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina nebo alkyloxykarbonylová skupina, kde každá z částí alkyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl nebo heteroaryl výše uvedených skupin může být substituovaná nebo nesubstituovaná;
Rx představuje atom vodíku nebo jeden nebo více vhodných substituentů;
R3 a R4 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo vhodný substituent popsaný výše; a
R1, R9, R10, Z a Z1 a proměnné, které obsahují, jsou jako bylo definováno výše.
• · • · · · · • · · · · · φ • ······ · · • · · · · · ·· ·· · · ··· ·
Další provedení předloženého vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I-c:
ve kterém:
R7, R8 a R10 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo substituovaná nebo nesubstituovaná nižší alkylová skupina;
Ry představuje atom vodíku nebo jeden nebo více vhodných substituentů;
R4 a R5 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo vhodný substituent popsaný výše; a
R1, R6, R9, Z a Z1 a proměnné, které obsahují, jsou jako bylo definováno výše.
Další provedení předloženého vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I-d:
ve kterém:
R7, R8 a R10 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo substituovaná nebo nesubstituovaná nižší alkylová skupina;
Ry představuje atom vodíku nebo jeden nebo více vhodných substituentů;
R4 a R5 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo vhodný substituent popsaný výše; a
R1, R6, R9, Z a Z1 a proměnné, které obsahují, jsou jako bylo definováno výše.
Ještě další provedení předloženého vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I-e (představované obecným vzorcem I, ve kterém přerušovaná čára nepředstavuje vazbu):
• * » ·
·— · · ·· · ··· •••φ ·« ·· ·· ·· ····
kde :
R7, R8 a R10 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo substituovaná nebo nesubstituovaná nižší alkylová skupina;
Ry představuje atom vodíku nebo jeden nebo více vhodných substituentů;
R4 a R5 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo vhodný substituent popsaný výše; a
R1, R6, R9, Z a Z1 a proměnné, které obsahují, jsou jako bylo definováno výše.
Ve výhodných provedeních obecných vzorců I-a a I-b, R2 je zvolen ze souboru, zahrnujícího substituovanou nebo nesubstituovanou alkyloxykarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou, cykloalky1karbonylovou, arylkarbonylovou, heterocykloalkylkarbonylovou nebo heteroarylkarbonylovou skupinu. Výhodně, pokud R2 je
4 4 · · 4 ♦·· ·«·· 44 49 ·· ·* 44·4 substituovaná alkyloxykarbonylová skupina, R2 je nesubstituovaná nebo substituovaná arylalkyloxykarbonylová skupina. Příklady R skupin zahrnuji neomezujícím způsobem benzyloxykarbonyl, methylkarbonyl, terč.-butylkarbonyl, trifluormethylkarbonyl, cyklopentylkarbonyl, tetrahydrofuran-2-karbonyl, 1,3-dithiolan-2-karbonyl a podobně. Výhodně R2 je substituovaná nebo nesubstituovaná benzyloxykarbonylová, arylkarbonylová nebo heteroarylkarbonylová skupina. Ještě výhodněji je R2 nesubstituovaná nebo substituovaná benzyloxykarbonylová nebo heteroarylkarbonylová skupina, kde heteroarylová část je pětičlenný heterocyklus, který má od jednoho do tří heteroatomů, zvolených ze souboru, zahrnujícího 0, N a S, výhodněji pětičlenný heterocyklus, který má alespoň jeden dusíkový heteroatom a alespoň jeden kyslíkový heteroatom (naPříklad nesubstituovaný nebo substituovaný 1,2-oxazolyl (isoxazolyl), 1,3-oxazolyl (oxazolyl), nebo oxadiazolyl (1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl nebo 1,2,5oxadiazolyl). Pokud heteroarylová část je oxadiazolyl, výhodný je nesubstituovaný a monomethyl-substituovaný 1,2,4-oxadiazolyl. V obzvláště výhodných provedeních je heteroarylová část 3-isoxazolyl nebo 5-isoxazolyl, buď nesubstituovaný nebo substituovaný jednou nebo dvěma methylovými skupinami a/nebo atomy halogenu (atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu), přičemž atom chloru a fluoru jsou výhodné. V souladu s tím heteroarylkarbonylová skupina v obzvláště výhodném provedení je nesubstituovaná nebo substituovaná 3-karbonyl-l,2-oxazolylová skupina (3karbonyl-isoxazolyl) nebo 5-karbonyl-l,2-oxazolylová skupina (5-karbonyl-isoxazolyl).
» · • *
t * · • 9· · ·· · · ·♦
899 9
Ve výhodných provedeních sloučenin podle předloženého vynálezu jsou substituentové proměnné R3, R4 a R5, jak se nacházejí ve sloučeninách obecných vzorců I-a, I-b, I-c, Id a I-e, zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny alkyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, heteroaryl, nitro, amino, kyano, atom halogenu, halogenalkyl, hydroxyl, keto, alkoxy, aryloxy, kde libovolná část alkyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, heteroaryl přítomná ve výše uvedených substituentech může být dále substituovaná jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny nitro, amino, kyano, atom halogenu, halogenalkyl, hydroxyl, keto a nesubstituovaný alkyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, heteroaryl, alkoxy nebo aryloxy.
Ve výhodných provedeních sloučenin podle předloženého vynálezu jsou substituentové proměnné Rx ve sloučeninách obecného vzorce I-b zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny alkyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, heteroaryl, nitro, amino, kyano, atom halogenu, halogenalkyl, hydroxyl, alkoxy, alkylendioxy, aryloxy, cykloalkoxy, heterocykloalkoxy, heteroaryloxy, alkylkarbonyl, alkyloxykarbonyl, alkylkarbonyloxy, arylkarbonyl, arylkarbonyloxy, aryloxykarbonyl, cykloalkylkarbony1, cykloalkylkarbonyloxy, cykloalkyloxykarbony1, heteroarylkarbonyl, heteroarylkarbonyloxy, heteroaryloxykarbonyl. heterocykloalkylkarbonyl, heterocykloalkylkarbonyloxy, heterocykloalkyloxykarbonyl, karboxyl, karbamoyl, formyl,
4&
• 4 44 • «4 • · _4 9 4
4 •444 44 keto, thioketo, sulfo, alkylamino, cykloalkylamino. arylamino, heterocykloalkylamino, heteroarylamino, dialkylamino, alkylaminokarbonyl, cykloalkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, heterocykloalkylaminokarbony1, heteroarylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, alkylaminothiokarbonyl, cykloalkylaminothiokarbonyl, arylaminothiokarbonyl, heterocykloalkylaminothiokarbonyl, heteroarylaminothiokarbonyl, dialkylaminothiokarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, alkylsulfenyl, arylsulfenyl, alkylkarbonylamino, cykloalkylkarbonylamino, arylkarbonylamino, heterocykloalkylkarbonylamino, heteroarylkarbonylamino, alkylthiokarbonylamino, cykloalkylthiokarbonylamino, arylthiokarbonylamino, heterocykloalkylthiokarbonylamino, heteroarylthiokarbonylamino, alkylsulfonyloxy, arylsulfonyloxy, alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, merkapto, alkylthio, arylthio a heteroarylthio, kde části alkyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, heteroaryl, které se nacházejí ve výše uvedených substituentech, mohou být dále substituované jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny nitro, amino, kyano, atom halogenu, halogenalkyl, hydroxyl, keto a nesubstituovaný alkyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, heteroaryl, alkoxy, nebo aryloxy.
Ve výhodných provedeních sloučenin podle předloženého vynálezu jsou substituentové proměnné Ry v sloučeninách obecných vzorců I-c, I-d a I-e zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, alkyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, heteroaryl, nitro, amino, kyano, atom
4 4 • · 4 4 ··
Λ. · · • 4
! *’ * • · · • · · · » · halogenu, halogenalkyl, hydroxyl, alkoxy, alkylendioxy, aryloxy, cykloalkoxy, heterocykloalkoxy, heteroaryloxy, alkylkarbonyl, alkyloxykarbonyl, alkylkarbonyloxy, arylkarbonyl, arylkarbonyloxy, aryloxykarbonyl, cykloalkylkarbonyl, cykloalkylkarbonyloxy, cykloalkyloxykarbonyl, heteroarylkarbonyl, heteroarylkarbonyloxy, heteroaryloxykarbonyl, heterocykloalkylkarbonyl, heterocykloalkylkarbonyloxy, heterocykloalkyloxykarbonyl, karboxyl, karbamoyl, formyl, keto, thioketo, sulfo, alkylamino, cykloalkylamino, arylamino, heterocykloalkylamino, heteroarylamino, dialkylamino, alkylaminokarbonyl, cykloalkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, heterocykloalkylaminokarbonyl, heteroarylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, alkylaminothiokarbonyl, cykloalkylaminothiokarbonyl, arylaminothiokarbonyl, heterocykloalkylaminothiokarbony1, heteroarylaminothiokarbonyl, dialkylaminothiokarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, alkylsulfenyl, arylsulfenyl, alkylkarbonylamíno, cykloalkylkarbonylamino, arylkarbonylamíno, heterocykloalkylkarbonylamino, heteroarylkarbonylamino, alkylthiokarbonylamino, cykloalkylthiokarbonylamino, arylthiokarbonylamino, heterocykloalkylthiokarbonylamino, heteroarylthiokarbonylamino, alkylsulfonyloxy, arylsulfonyloxy, alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, merkapto, alkylthio, arylthio a heteroarylthio, kde části alkyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, heteroaryl, které se nacházejí ve výše uvedených substituentech, mohou být dále substituovány jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny nitro, amino, ·· 99 » 9 9 • 9 • 9 99 » 9 9 · » * · 9 • 9 9 9 9
9 «9 99 »· 9999 kyano, atom halogenu, halogenalkyl, hydroxyl, keto a nesubstituovaný alkyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, heteroaryl, alkoxy, nebo aryloxy.
V obzvláště výhodných provedeních obecných vzorců I-a, I-c, I-d a I-e je R6 atom vodíku nebo nesubstituovaná alkylová skupina nebo popřípadě substituovaná nižší alkylová skupina, kde tyto skupiny zahrnují nasycenou uhlovodíkovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, substituovanou nasycenou uhlovodíkovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo skupinu zahrnující nasycenou uhlovodíkovou část s přímým nebo rozvětveným řetězcem a nenasycenou uhlovodíkovou část. Pokud R6 je substituovaná alkylová skupina, másto připojení R6 je prostřednictvím nasycené uhlovodíkové části. Pokud R5 je substituovaná nasycená uhlovodíková skupina, nasycená uhlovodíková skupina může být popřípadě substituována cykloalkylovou skupinou, heterocykloalkylovou skupinou, arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou, alkoxy skupinou, aryloxy skupinou, alkylthio skupinou, arylthio skupinou, kde každá její část alkyl, cykloalkyl, aryl, heterocykloalkyl nebo heteroaryl může být popřípadě substituovaná. Pokud R6 se skládá z nasycené uhlovodíkové části a nenasycené uhlovodíkové části, nasycená uhlovodíková část může být vázána k nenasycené uhlovodíkové části, obsahující jednu nebo více dvojných vazeb nebo trojných vazeb a její koncová poloha může být substituovaná výše popsanými substituenty nebo může obsahovat dodatečné nasycené uhlovodíkové části s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Výhodně nenasycená uhlovodíková část obsahuje jednu dvojnou vazbu nebo jednu «4 ·· »4 ··
4 4 4 4 * 4 «
4 4 4 4 4 I _4 4 444 4 44«
4 4 9 4 4
4444 4· 44 ·4 nenasycena obě koncové trojnou vazbu a její koncová poloha může popřípadě obsahovat nasycenou uhlovodíkovou část s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Výhodně, pokud uhlovodíková část obsahuje dvojnou vazbu, polohy dvojné vazby obsahují nasycenou uhlovodíkovou část s přímým nebo rozvětveným řetězcem. V obzvláště výhodných provedeních je R6 atom vodíku nebo substituovaná nebo nesubstituovaná nižší alkylová, arylalkylová, heteroarylalkylová, cykloalkylalkylová skupina nebo skupina obsahující nasycenou uhlovodíkovou část s přímým řetězcem a nenasycenou uhlovodíkovou část. Výhodně je R6 atom vodíku, skupina methyl, substituovaný methyl, ethyl, n-propyl, nbutyl, sek.-butyl, 2-propin-l-yl, 3-methyl-3-buten-l-yl, methylcyklohexyl, substituovaný nebo nesubstituovaný methylthienyl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný benzyl, kde fenylová část substituovaného benzylu je substituována jedním nebo více substituenty, nezávisle na sobě zvolenými ze souboru, zahrnujícího nižší alkyl, nižší alkoxy, hydroxy, amino, alkylamino nebo dialkylamino nebo atom halogenu a thienylová část substituovaného methylthienylu je substituovaná jedním nebo více substituenty, nezávisle na sobě zvolený ze souboru, zahrnujícího nižší alkyl, nižší alkoxy, hydroxy, amino, alkylamino nebo dialkylamino nebo atom halogenu. Pokud R6 je substituovaný methyl, methylová (methylenová) část může být substituována alkoxy skupinou, aryloxy skupinou, alkylthio skupinou nebo arylthio skupinou. Nejvýhodněji je
R° atom vodíku, ethyl, 2-propin-l-yl, methylcyklohexyl, nebo substituovaný nebo nesubstituovaný benzyl, kde fenylová část substituovaného benzylu je substituována ♦ · ·* ·· «· » ·· · · · · · · ··« · · · · · _> 9 ·♦» · « ·« · · • · · ♦ · · « «·«· ·« ·· ·« ♦ · ♦ « • · • * • · ··· » jedním nebo více substituenty, nezávisle na sobě zvolenými ze souboru, zahrnujícího nižší alkyl, nižší alkoxy a atom halogenu.
Ve výhodných provedeních sloučenin, jejich prekurzorů, farmaceuticky přijatelných solí, farmaceuticky účinných metabolitů nebo farmaceuticky přijatelných solvátů podle předloženého vynálezu jsou Rb a R9 jako byly definovány výše amjelapjel nebo 2 (to jest A2 i A3 jsou přítomny) nebo pokud p je 0, m je 0 (to jest oba A2 a A3 jsou nepřítomny). Nejvýhodněji v Rb a R9, pokud m je 1 a p je 1 nebo 2 a a A3 jsou oba C(Rh) (R1) respektive C(R14) (R15) . Výhodněji pokud mjel, pjel.
V obzvláště výhodných provedeních obecných vzorců I-a, I-b, I-c, I-d a I-e je R9 zvolen ze souboru, zahrnujícího -CH2CH2C (O) NH2; -CH2CH2C (O) NH-alkyl; -CH2NHC (O) CH3; a
kde n je 1 nebo 2. Výhodněji R9 je «4 44
• 4 4 4
4 4 ·
4 4»4 · 9
44
44
4 4 · ·
4 4 4
4 4
4444
Ve výhodných provedeních sloučenina, jejich prekurzorů, farmaceuticky přijatelných solí, farmaceuticky účinných metabolitů nebo farmaceuticky přijatelných solvátů podle předloženého vynálezu jsou Z a Z1 nezávisle na sobě atom vodíku, substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, -CO2Rn nebo -CO2R19, jak je vhodné nebo možné, kde Rn a R19 jsou jako bylo definováno výše nebo Z a Z1 společně s atomem, ke kterému jsou vázány, vytvářejí heterocykloalkylovou skupinu, jak je definováno výše. V jiném užitečném provedení sloučenin podle předloženého vynálezu mohou Z a/nebo Z1 být -C(S)ORn nebo -C(S)OR19, kde Rn a R19 jsou jako bylo definováno výše. Takové sloučeniny mohou být připraveny použitím způsobů, které jsou popsány v K. Hartke a kol., Leibigs Ann. Chem., 321-330 (1989) a K. Hartke a kol., Synthesis, 960-961 (1985). Výhodně jsou ve sloučeninách obecných vzorců I-a, I-b, I-c, I-d a I-e substituenty Z a Z1 nezávisle na sobě atom vodíku, substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, -CO2R19, nebo společně s atomem, ke kterému jsou vázány, vytvářejí heterocykloalkylovou skupinu, která může být popřípadě substituovaná. Výhodněji jsou Z a Z1 nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny -CO2H, substituovaný nebo nesubstituovaný nižší alkyl, -CO2-alkyl, -C02-cykloalkyl, -CO2-alkylaryl (naPříklad,
9· «9 99 «9 9 • * 9
9 9
-a 9 «
9999 99
9 9 9
9 9 9
9 999 « 9
99
99
9 9
9 9
9 9 9 • 9 9 «9 9 9 9 9
-CO2-benzyl), -C02-alkylheteroaryl (naPříklad, -C02(CH2) nPyridyl) nebo společně s atomem, ke kterému jsou vázány vytvářejí heterocykloalkylovou skupinu, která může být popřípadě substituovaná. Heterocykloalkylová skupina může popřípadě obsahovat 0, N, S a/nebo P a může být substituována jednou nebo více skupinami oxo (keto) nebo thioketo. Ve výhodných provedeních podle předloženého vynálezu Z a Z1 nejsou oba atom vodíku. Nej výhodněji je Z1 atom vodíku nebo nižší alkyl a Z je -CO2H, substituovaný nebo nesubstítuovaný-C02-alkyl, -CO2-alkylaryl, -C02alkylheteroaryl, -C02-cykloalkyl nebo společně s atomem, ke kterému jsou vázány, vytvářejí heterocykloalkylovou skupinu, která může být popřípadě substituována. Příklady Z skupin zahrnují neomezujícím způsobem substituované a nesubstituované -C02-alkylové skupiny, které zahrnují alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem jako je ethoxykarbonyl, terč.-butoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl, (2,2-dimethylpropyl)-oxykarbonyl a podobně a které zahrnují arylalkylové a heteroarylalkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jako je benzyloxykarbonyl, pyridylmethylenoxykarbonyl a podobně, substituované a nesubstituované -C02-cykloalkylové skupiny jako je cyklobutyloxykarbony1, cyklopentyloxykarbony1, cyklohexyloxykarbonyl, cykloheptyloxykarbonyl a podobně, nebo společně s Z1 a atomem, ke kterému jsou vázány vytvářej í «9 *9
· 9
9 9
999 9
9
9
9 9« * 9 9
9 « • 99 *99
9999
Výhodné provedení předloženého vynálezu zahrnuje stereoisomery sloučenin podle předloženého vynálezu, které mají obecný vzorec:
Další výhodné provedení předloženého vynálezu zahrnuje stereoisomery sloučenin podle předloženého vynálezu, které mají obecný vzorec:
Z φφ φφ φφ «· φφ φφ • · · φ φ φφ φ « φφ φφφ φφφφ φ · · φ φ φφφ φ φφφ φφφ φ
JL · · · · · Φ··
ΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦ Φ Φ ΦΦΦΦ
Obzvláště výhodná provedení předloženého vynálezu zahrnují stereoisomery sloučenin podle předloženého vynálezu, které mají obecný vzorec:
Specifická obzvláště výhodná provedení předloženého vynálezu zahrnují sloučeniny obecných vzorců I-a', I-b', Ιο', I-ď a I-e', které jsou následující:
kde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R9, Z a Z1 jsou jak je definováno výše;
·· • 9 · 9 ♦ 9 · • · * ·
A · · ·«·· »· • 9 9· ·· 99 • · · 9 « 9 9 • 9·· · « 9
9 »*· «99 *
9 9 9 · 9 •9 99 99 999 9 kde R1, výše;
kde R4,
R6, R9, Ry,
Z a Z1 jsou jak je definováno výše;
kde R4, R5, Rs, R9, Ry,
Z1 jsou jak je definováno výše; a
kde R4, R5, R6, R9, Ry, Z a Z1 jsou jak je definováno výše.
V obzvláště výhodných provedeních obecných vzorců I-a' a Ib' je R2 nesubstituovaný nebo substituovaný benzyloxykarbonyl, arylkarbonyl, nebo heteroarylkarbonyl, výhodněji heteroarylkarbonyl, kde heteroarylová část je pětičlenný heterocyklus, který má od jednoho do tří heteroatomů, zvolených ze souboru, zahrnujícího 0, N a S. Výhodněji je R2 heteroarylkarbonyl, kde heteroarylová část «· ·· • · · • · * · ·
··*· ·· ·« ·· ·· ·9 • · · · · ·« ♦ · 9 9 9 9 · • 9 999 9 9 9 9
9 9 · 9 9
99 99 999« je pětičlenný heterocyklus, který má alespoň jeden dusíkový heteroatom a alespoň jeden kyslíkový heteroatom (naPříklad, nesubstituovaný nebo substituovaný 1,2-oxazolyl (isoxazolyl), 1,3-oxazolyl (oxazolyl) nebo oxadiazolyl (1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl nebo 1,2,5oxadiazolyl); výhodné oxadíazolyly jsou nesubstituované a monomethyl-substituované 1,2,4-oxadiazolyly. V obzvláště výhodných provedeních je heteroarylová část 3-isoxazolyl nebo 5-isoxazolyl, buď nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího methyl a atom halogenu, přičemž chlor a fluor jsou výhodné halogenové substituenty.
V obzvláště výhodných provedeních obecných vzorců I-a', Ib', I-c'. I-d' a I-e' je R6 zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku nebo:
kde R' může být atom vodíku nebo alkyl a R'' může být atom vodíku nebo nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího nižší alkyl, nižší alkoxy, hydroxy, amino, alkylamino nebo dialkylamino a atom halogenu.
Výhodné skupiny j sou \\ //
R
R
44 • · · • · ·
\\ //
-F a
Mimořádně výhodné provedení zahrnuje sloučeninu, který má podle předloženého obecný vzorec:
vynálezu
a její prekurzory, farmaceuticky přijatelné provedení předloženého stereoisomer nebo směs sloučenin.
farmaceuticky účinné metabolity a sole a solváty. Další užitečná vynálezu zahrnují libovolný stereoisomerů výše uvedených
Jeden výhodný stereoisomer této sloučeniny může být reprezentován obecným vzorcem:
·· • · • 9 99 • · · • · ··· ······ • · 9 · · 9 9 ······ ·· · · ·
Další výhodný stereoisomer této reprezentován obecným vzorcem:
sloučeniny může být
Obzvláště výhodný stereoisomer reprezentován obecným vzorcem:
této sloučeniny může být
O
COjEt • · ·
Výhodné specifické sloučeniny zahrnují ty, které jsou uvedeny v Příkladech, obzvláště:
o o
CO2Et
···8 9 8
88 > * · ·
I · · · » · ♦ · 8 » 8 9
9 9 8
888 8
• ·
9999 99
I ·» · · «· · 9 « 9 · 9 · 9 · 9 • 9 9 9 9 · i · • 9« « 999*9 9 9
9 · 9 «99
♦ · ♦ i • · * • · · • · · • · · · ·· • · · · 9 99999
o.
v—NH
NH2 h3c
CO2Et
ch3
CO2Et
• * • ·
99*9
Cl· γ—NH
• · r
o
O-N
O o
φ · » ♦ • · * · * ♦ φ φ • · φ • ·ΦΦ ♦ .
ί ♦ ϊ * · ·· ·♦ • . ! Κ ϊ i * · * * ,· *· ··» · °\ y—ΝΗ
Η COjCHjtBu
Ο
Υ-ΝΗ η
Ο γ—ΝΗ $ COjiPr ’
Ο-Ν
Ο • u : i i< · ir.
_ 4 · 4 4 < 999999 ♦ · « 99 · «<
4» « ·
Předložený vynález se také týká meziproduktů obecného vzorce II, které jsou použitelné při syntéze jistých sloučenin obecného vzorce I:
ve kterých proměnné R1, R2, R3, R4 a R >24 jsou jako bylo definováno výše a B je atom vodíku, -OR^4; pokud R1 a/nebo R2 jsou nezávisle na sobě vhodné skupiny, chránící atom dusíku, může být použita libovolná vhodná skupina, chránící atom dusíku, která je známa v oboru (viz naPříklad Greene &, Wuts, supra). Vhodné R1 a R2 substituenty zahrnují neomezujícím způsobem karbamátové ochranné skupiny jako je alkyloxykarbonyl (naPříklad Boc) a aryloxykarbonyl (naPříklad Cbz nebo FMOC), alkyloxykarbonyly (naPříklad, methyloxykarbonyl), alkyl nebo arylkarbonyl, substituovaný alkyl, obzvláště arylalkyl (naPříklad trityl (trifenylmethyl), benzyl a substituovaný benzyl) a podobně. Výhodně, pokud R1 a R2 jsou nezávisle na sobě vhodná skupina, chránící atom dusíku, vhodné R1 a R2 substituenty zahrnují neomezujícím způsobem Boc, Cbz, FMOC, methyloxykarbonyl a trityl. Pokud R1 a R2 jsou spolu vhodná skupina, chránící atom dusíku, vhodné R1/R2 substituenty ♦ ♦ ·« *· *· :< > ιι*. • · · · · · « · • 9 9 9 0 • 9 9 9 9 * 9 9 9 9 zahrnují ftalimido a 1,2-bis(dialkylsilyl))ethylen. R24 může být atom vodíku nebo vhodná ochranná skupina karboxylové části. Vhodné ochranné skupiny karboxylu jsou také dobře známy v oboru, Příklady mohou být nalezeny v monografii Greene a Wuts, supra a zahrnují neomezujícím způsobem ochranné skupiny, kde R24 je alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl, alkyl a/nebo arylem substituovaný silyl (naPříklad, terč.-butyldimethylsilyl (TBS)) a podobně.
Předložený vynález se týká farmaceuticky přijatelných solí sloučenin obecného vzorce II. Výhodné Příklady obecného vzorce II, použitelné jako meziprodukty, zahrnují následuj ící:
a jejich farmaceuticky přijatelné sole.
Antipikornavirální sloučeniny podle předloženého vynálezu zahrnují jejich prekurzory, farmaceuticky účinné metabolity a farmaceuticky přijatelné sole a solváty. provedeních sloučeniny obecného vzorce prekurzory, farmaceuticky přijatelné sole a
Ve výhodných I, jejich farmaceuticky účinné metabolity a solváty mají antipikornavirální
89 • 4» ·· ·· • » · · • « · • · · · • · · ···« «4
8 · 9 • · 9 8 • · 999
8 8
9 9
9 8
0 9
9 9
8888 aktivitu, výhodněji antirhinovirální aktivitu, odpovídající EC50 menší nebo rovnou 100 μΜ v testu buněčné kultury HlHeLa.
Prekurzor znamená sloučeninu, která je přeměněna za fyziologických podmínek nebo solvolýzou nebo metabolicky na specifikovanou sloučeninu, která je farmaceuticky aktivní. Prekurzor může být derivát jedné ze sloučenin podle předloženého vynálezu, která obsahuje skupinu, jako je naPříklad -CO2R, nebo -PO(OR)2, která může být odštěpena za fyziologických podmínek nebo solvolýzou. Může být použit libovolný vhodný substituent R, který poskytuje farmaceuticky přijatelný produkt solvolýzy nebo štěpení. Prekurzor obsahující takovou skupinu může být připraven obvyklými způsoby zpracováním sloučeniny podle předloženého vynálezu, obsahující naPříklad skupinu amido, funkční skupinu karboxylové kyseliny nebo hydroxylovou skupinu, vhodným reagentem. Farmaceuticky účinný metabolit znamená farmakologicky účinnou sloučeninu vytvořenou metabolismem specifikované sloučeniny v těle. Farmaceuticky přijatelná sůl znamená sůl, která si uchovává biologickou účinnost volných kyselin a bází specifikované sloučeniny a která není biologicky nebo jinak nežádoucí. Příklady farmaceuticky přijatelných sole zahrnují sírany, pyrosírany, hydrogensírany, siřičitany, hydrogensiřičitany, fosforečnany, monohydrogenfosforečnany, dihydrogenfosforečnany, metafosforečnany, pyrofosforečnany, chloridy, bromidy, jodidy, octany, propionáty, dekanoáty, kapryláty, akryláty, mravenčany, isobutyráty, kaproáty, heptanoáty, propioláty, šťavelany, malonany, jantarany, suberany,
44
4
4 4 4
44 ·4
4 4 4 · · ·
4 4 4 4 * *
4 444 4 4 · 4
4 4 4 4 4 ·· 44 44 4 4 korkany, fumarany, maleinany, butin-1,4-dioáty, hexin-1,6dioáty, benzoáty, chlorbenzoáty, methylbenzoáty, dinitrobenzoáty, hydroxybenzoáty, methoxybenzoáty, ftaláty, sulfonáty, xylenesulfonáty, fenylacetáty, fenylpropionáty, fenylbutzráty, citronany, mléčnany, γ-hydroxybutyráty, glykoláty, vínany, methan-sulfonáty, propansulfonáty, naftalen-l-sulfonáty, naftalen-2-sulfonáty a mandlany. Solvát znamená farmaceuticky přijatelný solvátovou formu specifikované sloučeniny, která si uchovává biologickou účinnost takové sloučeniny. Příklady solvátů zahrnují sloučeniny podle předloženého vynálezu v kombinaci s vodou, isopropanolem, ethanolem, methanolem, DMSO, ethylacetátem, kyselinou octovou nebo ethanolaminem. V případě sloučenin, solí nebo solvátů, které jsou v pevné formě se rozumí, že tyto sloučeniny, sole a solváty mohou existovat v různých krystalických formách, které všechny spadají do rozsahu předmětu předloženého vynálezu a specifikovaných obecných vzorců.
Předložený vynález se týká způsobu inhibice aktivity pikornavirální 3C proteázy, zahrnující uvedení proteázy do kontaktu s účinným množstvím sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, prekurzoru, farmaceuticky účinného metabolitu nebo solvátů. NaPříklad aktivita pikornavirální 3C proteázy může být inhibována v savčí tkáni podáváním sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné sole, prekurzoru, farmaceuticky účinného metabolitu nebo solvátů. Výhodněji se způsob podle vynálezu týká inhibice aktivity rhinovirální proteázy. Léčba nebo léčení znamená «9·· • · • · • · • 9 • · ·♦« <9
9 9 • 9 9 • 99 • · 9 •9 9999 alespoň zmírnění chorobného stavu u savce jako je člověk, to jest úlevu dosaženou inhibici aktivity jedné nebo více pikornavirálních 3C proteáz, v to počítaje neomezeným způsobem proteázy lidských rhinovirů, lidských poliovirů, lidských virů Coxsackie, virů encefalomyokarditidy, virů meningitidy a virů hepatitidy A. Způsoby léčení pro úlevu chorobného stavu zahrnují použití sloučenin podle předloženého vynálezu obvyklými přijatelnými způsoby, naPříklad jako profylaxe. Účinek sloučenin podle vynálezu jako inhibitorů aktivity pikornavirální 3C proteázy může být měřen libovolným vhodným způsobem, který je znám odborníkům v oboru, včetně testů in vivo a in vitro. Příklad vhodného testu měření aktivity je antivirální test v Hl-HeLa buněčné kultuře, který je zde popsán.
Podávání sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných prekurzorů, solí, účinných metabolitů a solvátů může být prováděno libovolným z obecně přijatých způsobů podávání, známých odborníkům v oboru. Ilustrativní Příklady vhodných způsobů podávání zahrnují podávání orální, nasální, parenterální, topické, transdermální a rektální.
Sloučenina přijatelná mohou být libovolné obecného vzorce I nebo její farmaceuticky sůl, prekurzor, účinný metabolit nebo solvát podávány ve formě farmaceutické kompozice v farmaceutické formě, kterou odborníci v oboru uznávají za vhodnou. Vhodné farmaceutické formy zahrnují pevné, polotuhé, kapalné, nebo lyofilizované přípravky jako jsou tablety, prášky, kapsle, čípky, suspenze, liposomy a »* »* ♦ » *« «
« ··· * 9 *-· ·· • * · • · 9
9 9
9 9 ·· 9999 aerosoly. Farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu mohou také zahrnovat vhodné excipienty, ředidla, vehikula a nosiče, stejně tak jako další farmaceuticky účinná činidla, v závislosti na zamýšleném použití nebo způsobu podávání. Ve výhodných provedeních se farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu podávají orálně nebo intranasálně ve formě suspenzí. Přijatelné způsoby přípravy vhodných farmaceutických forem farmaceutických kompozic mohou být rutinně určeny odborníkem v oboru. NaPříklad farmaceutické přípravky mohou být připraveny obvyklými technikami farmaceutické chemie, které zahrnují kroky jako je míchání, granulace a lisování, je-li to nutné, v případě tablet nebo míchání, plnění a rozpouštění složek jak je žádoucí pro získání požadovaných produktů pro orální, parenterální, topické, intravaginální, intranasální, intrabronchiální, intraokulární, intraaurální a/nebo rektální podávání.
Ve farmaceutických kompozicích mohou být použity pevné nebo kapalné farmaceuticky přijatelné nosiče, ředidla, vehikula nebo excipienty. Ilustrativní pevné nosiče zahrnují škrob, laktóza, dehydratovaný síran vápenatý, terra alba, sacharóza, talek, želatina, pektin, arabskou gumu, stearan horečnatý a kyselina stearová. Ilustrativní kapalné nosiče zahrnují sirup, kokosový olej, olivový olej, solný roztok a vodu. Nosič nebo ředidlo mohou zahrnovat vhodný materiál pro prodloužené uvolňování, jako je glyceryl monostearát nebo glyceryl distearát, samotné nebo s voskem. Pokud je použit kapalný nosič, přípravek může být ve formě sirupu, elixíru, emulze, měkké želatinové kapsle, sterilní ·♦ • · · * « · · * • · · · · • « · ·« • * • · • · • » ·· «· ···· injektovatelné kapaliny (například roztoku) nebo bezvodé nebo vodné suspenze. Dávka farmaceutické kompozice obsahuje alespoň terapeuticky účinné množství účinné sloučeniny (to jest sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné sole, prekurzoru, účinného metabolitu nebo solvátu) a výhodně je vytvořena ve formě jedné nebo více farmaceutických dávkových jednotek. Zvolená dávka může být podávána savci, naPříklad lidskému pacientovi, který má potřebu léčení prováděného inhibici aktivity pikornavirální 3C proteázy, libovolným známým nebo vhodným způsobem podávání dávky, které zahrnuje podávání topicky, naPříklad jako mast nebo krém; orálně; rektálně, naPříklad jako čípek; parenterálně jako injekce; nebo kontinuálně intravaginální, intranasální, intrabronchiální, intraaurální nebo intraokulální infúzí. Terapeuticky účinné množství znamená množství činidla podle vynálezu které, je-li podáváno savci, který má jeho potřebu, je dostatečné pro dosažení léčení chorobného stavu inhibici aktivity jedné nebo více pikornavirálních 3C proteáz, jako jsou proteázy lidských rhinovirů, lidských poliovirů, lidských virů Coxsackie, virů encefalomyokarditidy, menigovirů a virů hepatitidy A. Množství dané sloučeniny podle předloženého vynálezu, které bude terapeuticky účinné, závisí na faktorech jako je konkrétní použitá sloučenina, chorobný stav a jeho závažnost, identita savce který má potřebu léčení a takové množství může být rutinně určeno lékařem.
44 4
4
44
4
4 •9 4 44444
4 4 4
44 «
4 4
Obecné způsoby syntézy
Výhodně se sloučeniny podle předloženého vynálezu obecných vzorců I a II připravi způsoby podle předloženého vynálezu, které zahrnuji obecné způsoby popsané dále. Pokud není v chemických strukturách specifikována stereochemie, může být použit kterýkoli stereoisomer. Ačkoli několik meziproduktů je popsáno a uvedeno jako 2-hydroxypyridiny, je zřejmé, že takové entity mohou také existovat jako odpovídající 2pyridonové tautomery. Jsou také použity následující zkratky: Boc (terč.-butoxykarbonyl), Ac (acetyl), Cbz (benzyloxykarbonyl), DMB (2,4-dimethoxybenzyl), TBS (terc.butyldimethylsilyl), TBDPS (terč.-butyldifenylsilyl), Ms (methansulfonát), Ts (toluensulfonát), Bn (benzyl) a Tr (trifenylmethyl) .
«ο ·9 «« • 999 9999 999
99« · Λ · * · · *
9·· 99999« 9 9
999 99 9 9··
9999 99 99 ·9 99 9999
Obecný způsob 1
V obecném způsobu 1 se aminokyselina A (komerčně dostupná nebo připravená způsoby popsanými v chemické literatuře), kde P3 je vhodná ochranná skupina pro aminovou funkční skupinu (naPříklad Cbz, Boc nebo Ac) a P2 je vhodná ochranná skupina pro dusík aminu (naPříklad Tr) , redukčně • 9 ·· ·· * 9 9 9 • · · * * • · · «
9 » • 9 9 • 99 »999 transformuje na alkohol B. Sloučenina B se následně přemění na sloučeninu C, kde P3 je vhodná ochranná skupina pro alkoholovou funkční skupinu (naPříklad TBS). V tomto okamžiku se ochranná skupina P3, nacházející se na C, odstraní a výsledný amin nebo jeho sůl (neznázorněno) vystaví reakci vytváření amidové vazby s vhodnou ahydroxykarboxylovou kyselinou (která obsahuje R6 a ve které R7 je atom vodíku; také neznázorněno) pro získání meziproduktu D. Alkoholová funkční skupina přítomná v D se potom přemění na vhodnou odštěpitelnou skupina (naPříklad, mesylát, tosylát) E a kopuluje se s 2-hydroxypyridinem F (který zahrnuje Riř R2, R3, R4 a R5) pro získání meziproduktu G. Je nutné uvést, že skupiny Rx a R2 přítomné v F mohou být vhodné ochranné skupiny pro aminovou funkční skupinu. Ochranná skupina P3 se potom následně odstraní z G a výsledný alkohol (H) se oxiduje na odpovídající aldehyd (neznázorněno) a vystaví se reakci vytváření olefinu pro vytvoření meziproduktu I (který zahrnuje Rn, Z a Z1) . Ochranná skupina P2, přítomná v I, se potom odstraní pro získání produktu J. Jestliže Ri a/nebo R2 jsou původně ochranné skupiny pro aminovou funkční skupinu, může nebo mohou být odstraněny z meziproduktů G, H nebo I nebo produktu J a nahrazeny odlišnými substituenty Ri a/nebo R2 pro vytvoření obměněného meziproduktu G, H nebo I nebo produktu J.
» • * • 4 ♦
4·· 4
4 • 4
4
4 «« ·* »4 4
Μ 4 « 44« • 4 4
4· 4 4 ·* 44
V 4
4 ·
4 4 • 44 <4 444 4
Obecný způsob 2
V obecném způsobu 2 se aminoalkohol K popsán v chemické literatuře), který (připraven způsoby zahrnuje R9 a ve
I ·» • · · • · · • « · ·· • · · 9 • · · · • 9 999
99
9 9
9 9
9 9 kterém Ri0 je atom vodíku, Ρχ je vhodná ochranná skupina pro aminovou funkční skupinu (naPříklad Cbz, Boc nebo Ac) a P2 je vhodná ochranná skupina pro dusík amidu (naPříklad DMB), přemění na sloučeninu L, kde P3 je vhodná ochranná skupina pro alkoholovou funkční skupinu (naPříklad TBDPS). Ochranná skupina Ρχ, přítomná v L, se potom odstraní a výsledný amin nebo jeho sůl (neznázorněno) se vystaví reakci vytváření amidové vazby s vhodnou α-hydroxykarboxylovou kyselinou (která zahrnuje R6 a ve které R7 je atom vodíku; také neznázorněno) pro získání meziproduktu M. Alkoholová funkční skupina přítomná v M se potom přemění na vhodnou odštěpitelnou skupinu (naPříklad mesylát, tosylát) N a kopuluje se s 2-hydroxypyridinem F (který zahrnuje Rlř R2, R3, R4 a R5) pro získání meziproduktu 0. Je nutno uvést, že skupiny Rx a R2, přítomné v F, mohou být vhodné ochranné skupiny pro aminovou funkční skupinu. Ochranná skupina P3 se následně odstraní z 0 a výsledný alkohol (P) se oxiduje na odpovídající aldehyd (neznázorněno) a vystaví se reakci vytváření olefinu pro vytvoření meziproduktu Q (který zahrnuje Ru, Z a Ζχ) . Ochranná skupina P2, přítomná v Q, se potom odstraní pro získání produktu R. Jestliže Rx a/nebo R2 je/jsou původně ochranná skupina pro aminovou funkční skupinu, potom může nebo mohou být odstraněny z meziproduktů 0, P nebo Q nebo produktu R a nahrazeny různými substituenty Rx a/nebo R2 pro vytvoření alternativních meziproduktů 0, P nebo Q nebo produktu R.
»· ·· • · · * • · · » · · • · · ···· ·· ·· • · · » • · · · • · *·· *· ·· • · • · • · • · ·« «· ····
Obecný způsob 3
W
V
R
Alternativní způsob přípravy buď produktu J nebo produktu R je ilustrován v obecném způsobu 3. a-hydroxykarboxylová kyselina S (buď komerčně dostupná nebo připravená způsoby popsanými v chemické literatuře), která zahrnuje R6 a ve které R7 je atom vodíku se přemění na oc-hydroxyester T, kde P4 je vhodná ochranná skupina pro funkční skupinu karboxylové kyseliny (naPříklad methyl, benzyl nebo terc.butyl). Alkoholová funkční skupina přítomná v T se potom přemění na vhodnou odštěpitelnou skupinu (naPříklad mesylát, tosylát, triflát) U a kopuluje se s 2hydroxypyridinem F (který zahrnuje Rx, R2, R3, R4 a R5) pro získání meziproduktu V. Je nutné uvést, že skupiny Rx a R2, přítomné v F, mohou být vhodná ochranná skupina pro aminovou funkční skupinu. Ochranná skupina P4 se následně odstraní z V pro vytvoření karboxylové kyseliny W. Nezávisle na sobě se meziprodukty X a Z (připravené způsoby, které jsou popsány v chemické literatuře), které zahrnují Rn, Z a Zx a ve kterých Px je vhodná ochranná skupina pro aminovou funkční skupinu (naPříklad Cbz, Boc, nebo Ac) a P2 je vhodná ochranná skupina pro dusík aminu (naPříklad, Tr) , přemění na jejich odpovídající aminy Y respektive AA (nebo jejich sole) . Aminy AA a Y se potom nezávisle na sobě kopulují s karboxylovou kyselinou W pro vytvoření meziproduktu I, respektive produktu R. Ochranná skupina P2, přítomná v meziproduktu I se následně odstraní pro vytvoření produktu J. Uvádíme, že ačkoli není uveden v obecném způsobu 3, může mohou být laktamový dusík přítomný v meziproduktu X chráněn vhodnou ochrannou skupinou (naPříklad DMB). Jestliže je taková skupina přítomna v X, může být odstraněna po kopulaci W s Y pro vytvoření produktu R.
Způsob přípravy bicyklických produktů k a 1 je ilustrována v obecném způsobu 4. Vhodný pyridin g (který zahrnuje Rlř R2, R3 a R4 a který může být popřípadě substituovaný pomocí Rx jak je ukázáno) (jehož Příklad může být připraven jak je popsáno ve specifickém způsobu 7 dále), ve kterém Pu a P12 jsou ochranné skupiny pro alkoholovou funkční skupinu (naPříklad, silylether, methyl), se vystaví protokolu
intramolekulární cyklizace/deprotekce, ve kterém se Pu a
P12 odstraní pro získání pyridonu h. Je nutné uvést, že
skupiny Ri a R2, přítomné v g mohou být vhodné ochranné
♦ ·
• · · • · ·
9
9 9 • · ··· · skupiny pro aminovou funkční skupinu (naPříklad Cbz). Alkoholová skupina, přítomná v h, se potom oxiduje na odpovídající karboxylovou kyselinu i. Tato oxidace může být dosažena přes aldehydový meziprodukt (neznázorněno). Karboxylová kyselina i se potom nezávisle na sobě kopuluje s aminy AA a Y (nebo jejich solemi) (připraveny jak je popsáno v obecném způsobu 3 uvedeném výše) pro vytvoření meziproduktu j respektive produktu 1. Ochranná skupina P2, přítomná v meziproduktu j, se následně odstraní pro vytvoření produktu k. Je třeba uvést, že ačkoli není znázorněn v obecném způsobu 4, může být laktamový dusík, přítomný v meziproduktu Y chráněn vhodnou ochrannou skupinou (naPříklad DMB). Jestliže je taková skupina přítomna v Y, může být odstraněna po kopulaci i s Y pro vytvoření produktu 1. Navíc, jestliže Rx a/nebo R2 jsou původně ochranná skupina pro aminovou funkční skupinu, mohou být odstraněny z meziproduktů g, h, i nebo j nebo produktů k nebo 1 a nahrazeny odlišnými substituenty Ri a/nebo R2 pro vytvoření alternativních meziproduktů g, h, i nebo j nebo produktů k nebo 1.
···· ··
Obecný způsob 5
u
Alternativní způsob přípravy konkrétního typu meziproduktu je ilustrován v obecném způsobu 5. Sulfon m (který může být připraven způsobem, který je popsán v Org. Lett. 1999, 1, ·· · *1 ·· ·· ·· . . · · · · * : : ι ’ .
··· ···· ·· * iq. i_ · · ······ ! ·
83) ve kterém Rx je/jsou atom vodíku a ΡΧ3 je vhodná ochranná skupina pro funkční skupinu karboxylové kyseliny (naPříklad, methyl, ethyl, benzyl nebo terč.-butylester) se transformuje na diazo sloučeninu n. Tento meziprodukt se vystaví rhodiem-katalyzované cyklizační reakcí zahrnující fenylvinylsulfon pro získání meziproduktu o (ve kterém R3 je atom vodíku). Hydroxylová skupina přítomná v o se přemění na odpovídající trifluormethansulfonát (OTf)p a tento meziprodukt se dále transformuje na amin r přes imin q. Amin přítomný v r se derivatizuje vhodnou skupinou pro vytvoření meziproduktu s (který obsahuje funkční skupinu R2 a ve kterém Rx je atom vodíku) . Meziprodukt s se vystaví desulfurizační reakci pro získání meziproduktu t a tato entita se zbaví ochrany pro získání karboxylové kyseliny i (ve které Ri, R3, R4 a Rx jsou atom vodíku). Alternativně může meziprodukt s být zbaven ochrany pro získání karboxylové kyseliny a (ve které Rx, R3 a Rx jsou atom vodíku), která může být použita namísto i v obecném způsobu 4 uvedeném výše.
gg ·
- ,8ο: γ· : :
Další způsob přípravy meziproduktů vztahujících se k i je ilustrován v obecném způsobu 6. Diazo sloučenina n (připravena v obecném způsobu 5 uvedeném výše), ve které Rx je/jsou atom vodíku a ve které Pi3 je vhodná ochranná skupina pro funkční skupinu karboxylové kyseliny (naPříklad, methyl, ethyl, benzyl nebo terč.-butylester) se vystaví rhodiem katalyzované cyklizační reakci zahrnující nitroethylen pro získání meziproduktu v (ve kterém R3 je atom vodíku). Hydroxylová skupina přítomná ve v se přemění na odpovídající trifluormethansulfonát (OTf) w a tento meziprodukt se dále transformuje na amin y přes imin x. Amin přítomný v y se derivatizuje vhodnou skupinou pro vytvoření meziproduktu z (který obsahuje funkční skupinu R2 a ve kterém Rx je atom vodíku) . Meziprodukt z se redukuje pro získání meziproduktu aa a tato entita se transformuje na meziprodukt bb, ve kterém X je atom halogenu. Meziprodukt bb se následně zbaví ochrany pro získání karboxylové kyseliny cc. Je-li to požadováno, meziprodukt může také být transformován na meziprodukt t (obecný způsob 5 uvedený výše). Alternativně se meziprodukt aa transformuje na meziprodukt dd, který se následně zbaví ochrany pro získání karboxylové kyseliny ee. Alternativně se meziprodukt aa transformuje na meziprodukt ff, ve kterém R je alkyl, acyl, sulfonyl nebo acyloxy. Meziprodukt ff se následně zbaví ochrany pro získání karboxylové kyseliny gg. Karboxylové kyseliny cc, ee a gg mohou každá být použita namísto i v obecném způsobu 4 uvedeném výše.
Obecný způsob 7
mm
Další způsob přípravy meziproduktů, vztahujících se k i, je ilustrován v obecném způsobu 7. Diazo sloučenina n (připravena v obecném způsobu 5 uvedeném výše), ve které Rx je/jsou atom vodíku a ve které Pi3 je vhodná ochranná skupina pro funkční skupinu karboxylové kyseliny (naPříklad, methyl, ethyl, benzyl nebo terč.-butylester) se vystaví rhodiem katalyzované cyklizační reakci zahrnující akrylátové estery nebo vinylketony pro získání meziproduktu
9^ • 99 9 9 9 ,82· • 9 9 9
• · 999 · ·
9 · ♦
9
9999 hh (ve kterém R3 je atom vodíku a Z2 je alkyl, aryl, alkoxy a benzyloxy). Hydroxylová skupina přítomná v hh se přemění na odpovídající trifluormethansulfonát (OTf) ii a tento meziprodukt se dále transformuje na amin kk přes imin jj. Amine přítomný v kk se derivatizuje vhodnou skupinou pro vytvoření meziproduktu 11 (který obsahuje funkční skupinu R2 a ve kterém Ri je atom vodíku) . Meziprodukt 11 se následně zbaví ochrany pro získání karboxylová kyselina mm, která může být použita namísto i v obecném způsobu 4 uvedeném výše. V každém místě výše uvedené sekvence, jestliže Z2 je alkoxy nebo benzyloxy, pak může být nahrazen hydroxylovou funkční skupinou. Výsledná karboxylová kyselina může následně přestavena na odpovídající amin použitím zavedených způsobů a meziprodukty obsahující amin mohou být použity jak je znázorněno v obecném způsobu 6. NaPříklad může být meziprodukt 11 (když Z2 je OH) přestavěn na meziprodukt aa (Obecný způsob 6).
·· • 9 9 • 9
- .8 3:
•••9 99 ·· ·9 • 9 9 9
9 9 9 • 9 999
Obecný způsob 8
li
Ještě další způsob přípravy meziprodukt 11 je znázorněn v obecném způsobu 8.
Sodná sůl α-dehydroalaninového derivátu nn (který zahrnuje R2 a ve kterém Rx je atom vodíku) (který je buď komerčně dostupný nebo může být připraven ze šeřinu řadou různých způsobů, známých z literatury) se kondenzuje s meziproduktem oo (který může být připraven jak je popsáno v Tetrahedron Lett. 1989, 30, 3621), ve kterém Rx je/jsou atom vodíku a P13 je vhodná ochranná skupina pro funkční skupinu karboxylové kyseliny (naPříklad, methyl, ethyl, benzyl nebo terč.-butylester) a ve kterém Z2 je alkyl, aryl, alkoxy nebo benzyloxy, pro získání meziproduktu pp.
·« ·· • · · • ·
4· ···· ·· ·· ··
I · · · «
I · · · · » · «9· · · » · « ·· 99
99 • 9 •9 ·♦··
Meziprodukt pp se následně oxiduje (řadou různých způsobů, známých z literatury) pro vytvoření meziproduktu 11, který může být použit jak je popsáno výše v obecném způsobu 7.
Obecný způsob 9
qq
OP13
OP,
Alternativní způsob přípravy meziprodukt z (z obecného způsobu 6 uvedeného výše) je znázorněn v obecném způsobu 9.
Nitro sloučenina qq který je popsán v J.
(připravená analogicky se způsobem, Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1998,
1113), která zahrnuje R2 a ve které Ri je atom vodíku a Pi4 je vhodná ochranná skupina pro funkční skupinu karboxylové kyseliny (naPříklad methyl nebo ethyl) se kondenzuje s meziproduktem rr (připraven podle J. Heterocyclic Chem. 1992, 29, 1285), ve kterém Rx je/jsou atom vodíku a P13 je vhodná ochranná skupina pro funkční skupinu karboxylové • 4 44
4 4 4
- £5;
44
4· 4
4 4 4
4 444
4 4
44
44 ♦ · ·
4
4
4 4 4 kyseliny (naPříklad, methyl, ethyl, butyl) pro získání meziproduktu ss následně oxiduje (řadou různých benzyl nebo terc.Meziprodukt ss se způsobů, známých z literatury) pro vytvoření meziproduktu z který může být použit jak bylo popsáno výše v obecném způsobu 6.
Obecný způsob 10
O
ti uu VV
Obecný způsob 10 znázorňuje přípravu bicyklického pyrrolu w, vycházejíce z aldehydu tt, který se připraví postupem podle procedury, kterou popsal Smith, K. M., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1973, str. 516. Tato sloučenina se vystaví podmínkám redukční aminace s aminem pro získání sloučeniny uu. Ochranná skupina karboxylové kyseliny P16 se odstraní a výsledná kyselina se intramolekulárně kondenzuje se sekundárním aminem pro získání bicyklu w. Tato bicyklická sloučenina může být kopulována k aminu Y nebo AA způsobem, který je popsán v obecném způsobu 3.
Specifické způsoby
Následující specifické způsoby mohou také být použity pro přípravu některých sloučenin podle předloženého vynálezu.
9 4 • 9 9 • 9 « « • 9
44
4« «449
Specifický způsob 1 popisuje přípravu specifické sloučeniny Jl (sloučenina S). Komerčně dostupná aminokyselina Al byla redukována na alkohol Bl, který zase byl transformován na sloučeninu Cl. Skupina Cbz, přítomná v Cl, byla odstraněna hydrogenací a výsledný amin (neznázorněno) byl kopulován s kyselinou D-3-fenylmléčnou (komerčně dostupná) pro vytvoření meziproduktu Dl. Posledně uvedená látka byla následně transformována na odpovídající methansulfonát (mesylát) (El) a byla kopulována se sodnou solí 2hydroxypyridinu Fl pro získání meziproduktu Gl. 2hydroxypyridin Fl byl připraven z komerčně dostupného 2hydroxy-3-nitropyridinu redukcí a následnou ochranou výsledného aminu skupinou Boc. Silylová ochranná skupina, přítomná v Gl, byla odstraněna a takto získaný alkohol (Hl) byl oxidován na odpovídající aldehyd (neznázorněno) a vystaven reakci vytváření olefinu pro získání meziproduktu II. Skupina Boc, obsažená v II, byla potom tepelně zbavena ochrany a výsledný amin (neznázorněno) byl derivatizován komerčně dostupným 5-methylisoxazol-3-karbonylchloridem pro získání meziproduktu 12. Tritylová ochranná skupina, přítomná v 12, byl následně odstraněna za kyselých podmínek pro ukončení přípravy specifické sloučeniny Jl (sloučenina 5) .
Specifický způsob 2
K1
DMB
L1 ·* « · • · ··· * · » · · • · ♦ • · · ·· ···>·
- : 4^ » ♦ >··· ·· ** ·· » · · · · · · · ··· · · rř ··
44 • · « • · '· 4 * · · · ,α· 4···
Specifický způsob 2 popisuje přípravu specifické sloučeniny Rl (sloučenina 20). Alkohol K1 (připraven jak je popsáno v Dragovich a kol., J. Med Chem. 1999, 42, 1213) byl chráněn pro získání meziproduktu Ll. Boc ochranná skupina přítomná v Ll byla odstraněna za kyselých podmínek a výsledná aminová sůl (neznázorněno) byla kopulována s (2R)-3-(4'fluorfenyl)“2-hydroxypropionovou kyselinou (Sl), připravenou jak je popsáno ve specifickém způsobu 3 uvedeném dále) pro vytvoření meziproduktu Ml. Tento meziprodukt byl následně transformován na odpovídající methansulfonát (mesylát) (NI) a byl kopulován se sodnou solí 2-hydroxypyridinu F2 pro získání meziproduktu Οχ. 2hydroxypyridin F2 byl připraven z komerčně dostupného 2hydroxy-3-nitropyridinu redukcí a následnou derivatizací výsledného aminu komerčně dostupným 5-methylisoxazol-3karbonylchloridem. Silylová ochranná skupina přítomná v Οχ byla odstraněna a takto získaný alkohol (Pl) byl oxidován na odpovídající aldehyd (neznázorněno) a vystaven reakci vytváření olefinu pro získání meziproduktu Q1. Skupina DMB obsažená v Q1 byla potom zbavena ochrany pro ukončení přípravy specifické sloučeniny Rl (sloučenina 20).
R2
F • · 9 9 «· · · · · ·· • * · · 9 99 · 9 «·
9 9 · · · 9 · · »
999 999999 9 9
999 99 9 999
9999 99 99 ·· 99 9999
Specifický způsob 3 popisuje přípravu specifické sloučeniny R2 (sloučenina 23). Komerčně dostupný Boc-d-(4-f)Phe-OH byl zbaven ochrany za kyselých podmínek a výsledná aminová sůl byla vystavena protokolu diazotizace/přemístění pro získání (2R)-3-(4'-fluorfenyl)-2-hydroxypropionové kyseliny (Sl). Tento materiál byl následně transformován na odpovídající trifluormethansulfonát (triflát) Ul přes methylester Tl a byl kopulován se sodnou solí 2-hydroxypyridinu F3 pro získání meziproduktu VI. 2-hydroxypyridin F3 byl připraven z komerčně dostupného 2-hydroxy-3-nitropyridinu redukcí a následný derivatizací výsledného aminu 5-chlorisoxazol-3karbonylchloridem (připraven jak je popsáno v experimentální části této přípravy). Methylester přítomný ve VI byl následně hydrolyzován za bázických podmínek a výsledná karboxylové kyselina (Wl) byla kopulována s aminem Yl (nebo jeho sůl) pro ukončení přípravy specifické sloučeniny R2 (sloučenina 23). Amin Yl (nebo jeho sůl) byl připraven deprotekcí meziproduktu XI (připraven způsobem analogickým způsobu, který je popsán v Baldwin a kol., J. Org. Chem. 1971, 36, 1441).
• · ·· ·♦ · + ·· * · · · · · • « · · · · • ····· · · • · · · · ·· ·· ·· ····
Specifický způsob 4
xz
F
J2
F
Specifický způsob 4 popisuje přípravu specifické sloučeniny J2 (sloučenina 24). (2R)-3-(4'-fluorfenyl)-2hydroxypropionová kyselina (Sl, připravena jak je popsáno výše ve specifickém způsobu 3) byla transformována na odpovídající trifIuormethansulfonát (triflát) U2 přes benzylester T2 a byla kopulována se sodnou solí 2hydroxypyridinu F4 pro získání meziproduktu V2.
hydroxypyridin F4 byl připraven z komerčně dostupného
22a následnou derivatízací kyseliny trifluoroctové. byl následně odstraněn
Benzylester hydrogenací hydroxy-3-nitropyridinu redukcí výsledného aminu anhydridem přítomný ve V2 a výsledná karboxylová kyselina (W2) byla kopulována s aminem AA1 (nebo jeho solí) pro získání meziproduktu 13. Tritylová ochranná skupina, přítomná v 13, byla potom odstraněna za kyselých podmínek pro ukončení přípravy specifické sloučeniny J2 (sloučenina 24). Amin AA1 (nebo jeho sůl) byla připravena deprotekci meziproduktu Z1 (připraven jak je popsáno v Dragovich a kol. J. Med. Chem. 1998, 41, 2806).
8 • « • · · • · ····
Specifický způsob 5
Specifický způsob 5 popisuje přípravu specifické sloučeniny R3 (sloučenina 26). Komerčně dostupný terč.-butyl-(R)-2hydroxybutyrát (T3) byl transformován na odpovídající
9 — Q R _ «····· ··· · 9 9 9 · i · · · 9 9 9 9
9999 trifluormethansulfonát (triflát) U3 a byl kopulován se sodnou solí 2-hydroxypyridinu F2 (připraven jak je popsán ve specifickém způsobu 2 uvedeném výše) pro získání meziproduktu V3. Terč.-butylester přítomný ve V3 byl následně hydrolyzován za kyselých podmínek a výsledná karboxylová kyselina (W3) byla kopulována s aminem Y2 (nebo jeho solí) pro ukončení přípravy specifické sloučeniny R3 (sloučenina 26) . Amin Y2 (nebo jeho sůl) byl připraven deprotekcí meziproduktu X2, připraveného způsobem popsaným v současně podané přihlášce, U.S. předběžné patentové přihlášce č. 60/150,358, podané 24. srpna 1999, které je zde zahrnuta jako reference.
.* í S * · · · · ·
Specifický způsob 6 o
T3 o
CHj
U3 // O-N
OH
F3
Specifický způsob 6 popisuje přípravu specifické sloučeniny R4 (sloučenina 29) . Trifluormethansulfonát (triflát) U3 (připraven jak je popsáno ve specifickém způsobu 5 uvedeném výše) byl kopulován se sodnou solí 2-hydroxypyridinu F3 (připraven jak je popsáno ve specifickém způsobu 3 uvedeném
- 97 • · • · • · • ·· · ·* t · 99 9 9 výše) pro získání meziproduktu V4. Terč.-butylester přítomný v V4 byl následně hydrolyzován za kyselých podmínek a výsledná karboxylová kyselina (W4) byla kopulována s aminem Y3 (nebo jeho solí) pro ukončení přípravy specifické sloučeniny R4 (sloučenina 29). Amin Y3 (nebo jeho sůl) byl syntetizován z alkoholu Kl (připraven jak je popsáno v Dragovich a kol., J. Med. Chem. 1999, 42, 1213) následujícím způsobem. Alkohol Kl byl oxidován na odpovídající aldehyd (neznázorněno) a vystaven reakci vytváření olefinu pro získání meziproduktu X3. Skupina DMB obsažená v X3 byla potom zbavena ochrany pro získání meziproduktu X4 a tato entita byla zbavena ochrany za kyselých podmínek pro vytvoření aminu Y3 (nebo jeho soli).
Specifický způsob 7
J1 k1 ;i : t
» ♦ »
Specifický způsob 7 popisuje přípravu specifické sloučeniny kl (sloučenina 36) . Dianion komerčně dostupného 2-hydroxy6-methylnikotinonitrilu byl přeměn na meziprodukt al způsoby podobnými těm, které jsou popsány v literatuře (DeJohn, D. ; Domagala. J. M. ; Kaltenbronn, J. S.; Krolls, U. J. Heterocyclic Chem. 1983, 20, 1290). Nitrilová funkční skupina, přítomná v tomto meziproduktu, byla potom přeměna na odpovídající karboxylovou kyselinu cl přes primární amid bl. Meziprodukt cl byl vystaven Curtiusovu přesmyku a výsledný isokyanát byl zachycen v benzylalkoholu pro získání karbamátu dl. Hydroxylová část, obsažená v dl byla selektivně methylována a výsledný methylether (el) byl vystaven asymetrické dihydroxylační reakci pro získání diolu fl. Tato asymetrická dihydroxylační reakce může být prováděna použitím řady komerčních a nekomerčních chirálních aditiv. Primární hydroxylová část obsažená v fl byla selektivně chráněna jako odpovídající terc.butyldimethylsilylether (gl). Tento meziprodukt byl zpracován anhydridem kyseliny trifluormethansulfonové v přítomnosti 2,6-lutidinu za nízké teploty s následným vystavením tetrabutylamoniumfluoridu pro provedení (i) intramolekulární cyklizace a (ii) silyletherové deprotekce a vytvoření alkoholu hl. Alkohol hl byl oxidován na odpovídající aldehyd (neznázorněno) a tento meziprodukt byl dále oxidován na odpovídající karboxylovou kyselinu il. Kyselina il byla kopulována s aminem AA1 (nebo jeho solí) pro získání meziproduktu jl. Tritylová ochranná skupina přítomná v jl byla potom odstraněna za kyselých podmínek pro ukončení přípravy specifické sloučeniny kl (sloučenina 36) . Amin AAl (nebo jeho sůl) byla připravena deprotekcí
100 ♦^· · » · · 9 · tu: » f . i :'·»·: > .· « » »· ·· 9999 meziproduktu. Z1 (připraven jak je popsáno v Dragovich a kol. J. Med. Chem. 1998, 41, 2806).
Specifický způsob 8
o
I2 o
- 101 • * « · • Η 1 • · ·
9 j • · · · ··
··
Specifický způsob 8 popisuje přípravu specifických sloučenin 11 a 12 (sloučeniny 37 respektive 39) . Skupina Cbz, přítomná v meziproduktu gl (připraven jak je popsáno ve specifickém způsobu 7 uvedeném výše), byla odstraněna a výsledný amin (neznázorněno) byl derivatizován komerčně dostupným 5-methylisoxazol-3-karbonylchloridem pro získání meziproduktu g2. Tento meziprodukt byl přeměn na specifickou sloučeninu 11 (sloučenina 37) způsobem analogickým způsobu popsanému ve specifickém způsobu 7 pro přeměnu meziproduktu gl na meziprodukt ji použitím aminu Y2 (specifický způsob 5), kde je to vhodné nebo nutné. Během tohoto procesu bylo také mimochodem vytvořeno malé množství meziproduktu Í3. Tento meziprodukt byl transformován na specifickou sloučeninu 12 (sloučenina 39) způsobem analogickým způsobu popsanému ve specifickém způsobu 7 pro přeměnu meziproduktu gl na meziprodukt ji použitím aminu Y2 (specifický způsob 5), kde je to vhodné nebo nutné.
·
Specifický způsob 9 popisuje syntézu bicyklického pyrrolu. Alkohol ml byl oxidován s kyselinou 2-jodoxybenzoovou pro získání aldehydu nl, potom redukčně aminován methylesterem fenylalaninu a kyanoborohydridem sodným pro získání aminu ol. terč.-butylová ochranná skupina byla selektivně odstraněna a výsledná aminokyselina byla cyklizována pomocí i t -, . · » « * * t | I · · « « ··· · » * ··«·<* · ·
9 9 ·· · 9 · 9 9 * ·
103
DCC-hOBT pro získání pl. Methylester byl štěpen hydroxidem lithným pro získání kyseliny ql.
Boc-chráněný ethylester kyseliny 4S-amino-5-(2-oxopyrrolidin-3S-yl)-pent-2(trans)-enové X2 byl zbaven ochrany pomocí HC1 a potom kopulován na kyselinu ql použitím HATU pro ukončení přípravy sloučeniny 43.
Příklady provedení vynálezu
Příklady způsobů použitých pro přípravu několika sloučenin obecných vzorců sloučenin podle
I a II jsou uvedeny dále, následujících Příkladů byly potvrzeny jedním nebo více následujícími postupy: protonová magnetická rezonanční spektroskopie, infračervená spektroskopie, elementární mikroanalýza a teplota tání. Protonová magnetická resonanční (XH NMR) spektra byla určena použitím spektrometru Varian UNITYplus 300 nebo General Electric QE-300, pracujícím s frevencí 300 megahertzů (MHz). Chemické posuny jsou uváděny v částech na milion (parts per million - ppm, δ) dolu od vnitřního tetramethylsilanového standardu. Alternativně byla 1H NMR spektra byly porovnávána se signály reziduálních protonových rozpouštědel: CHCI3 = 7,2 6 ppm; DMSO = 2,4 9 ppm, C6HD5 = 7,15 ppm. Špičkové multiplicity jsou označeny následujícím způsobem: s, singlet; d, doublet; dd, doublet doubletů; t, triplet; q, kvartet; br, široká resonance; m, multiplet. Kopulační konstanty jsou udány v Hertzech. Infračervená absorpční (IR) spektra byla získána použitím
Struktury « « · « 9
104 ♦· ♦·»<
destilován ze sodného Dichlormethan (CH2C12) byl
FTIR spektrometru řady Perkin-Elmer 1600. Elementární mikroanalýzy byly prováděny v Atlantic Microlab lne., Norcross, GA a daly výsledky pro uváděné prvky v rozmezí ± 0,4% teoretických hodnot. Mžiková sloupcová chromatografie byla prováděna s použitím přípravku Silikgel 60 (Merck Art 9385). Analytická chromatografie na tenké vrstvě (TLC) byla prováděna použitím listů předem pokrytých produktem Siiica 60 F254 (Merck Art 5719) . Teploty tání byly určovány na přístroji Mel-temp a jsou nekorigované. Všechny reakce byly prováděné v baňkách uzavřených šeptem za mírného přetlaku argonu, pokud není uvedeno jinak. Všechny komerční reagenty byly používány tak, jak byly dodány odpovídajícími komerčními dodavateli s následujícími výjimkami. Tetrahydrofuran (THF) byl benzofenonketylu před použitím, destilován z hydridu vápenatého před použitím. Et2O znamená diethylether. DMF znamená N,N-dimethylformamid. DMSO znamená dimethylsulfoxid. MTBE znamená terc.-butylmethylether. Jsou použity další zkratky : CH3OH (methanol), EtOH (ethanol), EtOAc (ethylacetát), DME (ethylenglykol dimethylether), Ac (acetyl), Me (methyl), Ph (fenyl), Tr (trifenylmethyl), Cbz (benzyloxykarbonyl), Boc (terc.butoxykarbonyl), TFA (kyselina trifluoroctová), DIEA (N,Ndiisopropylethylamin), TMEDA (Ν,Ν,Ν’,Ν'tetramethylethylendiamin), AcOH (kyselina octová), Ac2O (anhydrid kyseliny octová), NMM (4-methylmorfolin), HOBt (1-hydroxybenzotriazol, hydrát), HATU [O-(7azabenzotriazol-l-yl)-N,N,N;N'-tetramethyluronium hexafluorfosfát], EDC [1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimid, hydrochlorid], DCC (dicyklohexyl9* 9· 9» ·· ·»
9-9-9 9 · 9 9 9 99
9·· 9999 9 · 9
9 9 9 9 9 9 * · 9 9 9 9 «99 99 9 9 » 9 ·»9· ·· ·· »· ** 9999
- 105 karbodiimid), DDQ (2,3-dichlor-5,6-dikyano-l,4benzochinon), DMAP (4-dimethylaminopyridin), Gin (glutamin), Leu (leucin), Phe (fenylalanin), Phe(4-f) (4fluorfenylalanin), Val (valin), amino-Ala (2,3diaminopropionová kyselina) a (S)-Pyrrol-Ala [(2S,3'S)-2amino-3-(2'-oxopyrrolidin-3'-yl)-propionová kyselina].
Kromě toho L představuje konfiguraci přirozeně se vyskytujících aminokyselin.
Příklad 1
Příprava sloučeniny 1: trans-(2'S,4S)-4-[2'-(3''benzyloxykarbonylamino-2''-oxo-2''H-pyridin-1''-yl)-3'fenylpropionylamino]-6-karbamoylhex-2-enová kyselina, ethylester
Příprava kyselina,
meziproduktu benzylester (2-hydroxypyridin-3-yl)karbamová
Suspenze 10% paládia na uhlí (0,20 g) a 2-hydroxy-3nitropyridinu (3,00 g, 21,4 mmolů, 1 ekviv.) v EtOH (100 ml) byla vystavena tlaku jedné atmosféry vodíku po dobu 4 hodin. Po propláchnutí reakčni nádoby argonem směs byla
106 · ♦ · 088908 · 8
0 8 8 0 «*«· ♦< ** *·♦ ♦·♦· filtrována a filtrát odpařen pro získání 2-hydroxy-3aminopyridinu, který byl použit bez dalšího čištění. Tento surový materiál byl míchán v THF (70 ml) při teplotě 23 °C. Benzyl chloroformát (3,37 ml, 23,6 mmolů, 1,1 ekviv.) a Na2CO3 (5,00 g, 47,2 mmolů, 2,2 ekviv.) byly přidány a reakční směs byla míchána po dobu 60 hodin potom zředěna EtOAc (250 ml) a promývána postupně nasyceným NaHCO3 a solným roztokem (50 ml každý). Organická fáze byla sušena nad MgSOo filtrována a koncentrován. Residuum bylo čištěno mžikovou sloupcovou chromatografií (gradientově vymývání, 3->5% CH3OH v CH2C12) pro získání meziproduktu z názvu (3,69 g, 71%) ve formě bílé pevné látky:
NMR (CDC13) δ 5,21 (s, 2H) , 6,33 (t, 1H, J = 6,8), 7,00 (dd, 1H, J = 6,8, 1,6), 7,31-7,43 (m, 5H) , 7,80 (s, 1H) , 8,12-8,17 (m, 1H), 12,97 (s, 1H).
Příprava meziproduktu 5-(3-benzyloxykarbonylamino-2-oxo-2Hpyridin-l-yl)-6-fenyl-4-[2-(tritylkarbamoyl)ethyl]hex-2enová kyselina, ethylester (2-hydroxypyridin-3-yl)karbamová kyselina, benzylester byla přeměna na meziprodukt z názvu kondenzací s El (viz Příklad 5) způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v Příkladu 5 pro přeměnu F1 na meziprodukt II:
XH NMR (CDC13) δ 1,28 (t, 3H, J = 7,2), 1,55-1, 69 (m, 1H) ,
1,86-2,00 (m, 1H) , 2,06-2,23 (m, 2H) , 3,12 (dd, 1H, J =
13,6, 7,8), 3,46 (dd, 1H, J = 13,6, 8,2), 4,17 (q, 2H, J = 7,2), 4,43-4,54 (m, 1H) , 5,14 (d, 1H, J = 12,1), 5,18 (d,
1H, J = 12,1), 5,49-5,57 (m, 1H), 5,62 (dd, 1H, J = 15,7,
107
Φ * ♦ Φ φφφφ φ φ φ φ φ φ φ φ · φφφ φ φφφ φ φ · φ φ φ φφφφ φφ φφ »φ φφ φφ φ · φ φ φ φ φ φ φ φφφ φφ φφφφ
1,7), 6,14 (t, 1Η, J = 7,3), 6,59-6, 75 (m, 3Η) , 7,08-7,41 (m, 26Η), 7,73 (s, 1H), 7,93-7,98 (m, 1H).
Příprava sloučeniny 1
Předcházející meziprodukt byl přeměn na sloučeninu 1 způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v Příkladu 5 pro přeměnu 12 na produkt JI:
IR (cm'1) 3298, 1713, 1655, 1590, 1508, 1196;
XH NMR (CDC13) δ 1,30 (t, 3H, J = 7,1), 1, 65-1, 96 (m, 2H) , 2,02-2,19 (m, 2H), 3,15 (dd, 1H, J = 13,8, 7,6), 3,49 (dd, 1H, J = 13,8, 8,3), 4,18 (q, 2H, J = 7,1), 4,42-4,53 (m, 1H), 5,17 (s, 2H) , 5,62-5,81 (m, 4H) , 6,28 (t, 1H, J = 7,2), 6,66 (dd, 1H, J = 15,6, 5,4), 7,12-7,40 (m, 12H) ,
7,81 (s, 1H), 7,97-8,04 (m, 1H).
Analýza C31H34N4O7 · 0,25H2O: C, Η, N.
Příklad 2
Příprava 1:1 směsi Sloučeniny 1 (výše) a Sloučeniny 2: trans-(2'R,4S)-4-[2'-(3''-benzyloxykarbonylamino-2''-oxo2''H-pyridin-1''-yl)-3'-fenylpropionylamino]-6karbamoylhex-2-enová kyselina, ethylester
9* «9• 9
- 108 »9 * ♦ 9
9 9
9 9 9
9 9 •999 99 » 9 9
9 9 9
9 9 9 ·
9 9
9* 99
9· 99 • 9 9
9 9 • 99
9 9
99- 9999
Produkty z názvu byly připraveny komerčně dostupné kyseliny (2R)-2-hydroxy-3-fenylpropionové způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v Přikladu 22 pro přeměnu SI na produkt R2 používajíce meziprodukty (2-hydroxypyridin-3yl)karbamová kyselina, benzylester (Příklad 1) a AA1 (Příklad 23), kde to odpovídá:
XH NMR (CDC13) (směs isomerů) δ 1,20 (t, J = 7,0), 1,29 (t, J = 7,2), 1,64-2,25 (m) , 3,08 (dd, J = 13,6, 6,4), 3,14 (dd, J = 13,6, 7,8), 3,41-3,52 (m), 4,09 (q, J = 7,2), 4,18 (q, J = 7,0), 4,39-4,50 (m), 5,16 (s), 5,18 (s), 5,59-5,82 (m) , 6,12-6,22 (m) , 6,25-6, 34 (m) , 6,65 (dd, J = 15,6,
5,6), 6,70 (dd, J = 15,6, 5,3), 7,10-7,41 (m) , 7,47-7,58 (m), 7,79-7,86 (m), 7,97-8,07 (m).
Přiklad 3
Příprava sloučeniny 3: trans-(2'S,3’''S,4S)-4-[2'-(7''-oxo1' ',7' '-dihydropyrrolo[2 '’,3''-c-pyridin-6' '-yl)-31 fenylpropionylamino]-5-(2'''-oxopyrrolidin-3'''-yl)pent-2enová kyselina, ethylester
Příprava meziproduktu (2S)-2-(2',2'-diethyloxyethylamino)3-fenylpropionová kyselina, ethylester
Roztok ethylesteru L-fenylalaninu (8,37 g, 46,8 mmolů, 1 ekviv.), bromacetaldehyd diethyl acetalu (10,6 ml, 70,1 mmolů, 1,5 ekviv.) a DIEA (16,2 ml, 93,4 mmolů, 2,0 ekviv.) v DMF (100 ml) byl zahříván na teplotu 80 °C po dobu 2 dní. Výsledný roztok byl ochlazen na teplotu 23 °C, vyjmut v chloroformu (200 ml), promýván 10% vodným uhličitanem vápenatým (3 x 50 ml), sušen nad uhličitanem vápenatým a koncentrován. Čištění residua silikgelovou chromatografií dalo 7,4 g (54%) produktu.
NMR (CDC13) δ 1,13-1,23 (m, 9H) , 2,61 (dd, 1H, J = 11,8, 5,9), 2,78 (dd, 1H, J = 11,8, 5, 9), 2,96-3,03 (m, 2H) ,
3,46-3,53 (m, 1H) , 3,55-3,70 (m, 4H) , 4,18 (q, 2H, J =
7,1), 4,57 (t, 1H, J=5,5), 7,19-7,33 (m, 5H).
Příprava meziproduktu (2S)-2-[(2,2-diethoxyethyl)-(1Hpyrrol-2-karbonyl)-amino]-3-fenylpropionová kyselina, ethylester • · * » • *
110 ··«« • * · » • 9 * · « · · »· « · · ·· 99 ·· ··
Pyrrol-2-karboxylová kyselina (0,82 g, 7,41 mmolů, 1,42 ekviv.) v CH2CI2 (30 ml) byla zpracovávána oxalylchloridem (1,0 ml, 11,1 mmolů, 2,13 ekviv.), následovaným DMF (1 kapka) . Reakční směs byla držena při teplotě 23 °C přes noc, potom byla koncentrována za sníženého tlaku. Výsledná pevná látka byla vyjmuta v CH2C12 (30 ml) a byla zpracovávána předcházejícím meziproduktem (1,60 g, 5,2 mmolů, 1 ekviv.) a kolidinem (1,96 ml, 14,8 mmolů, 2,85 ekviv.). Výsledný roztok byl držen při teplotě 23 °C přes noc, potom byl vyjmut v EtOAc (100 ml) a promýván postupně nasycenou vodnou kyselinou citrónovou (20 ml) , nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (20 ml) a solným roztokem (2 x 20 ml). Organická vrstva byla sušena nad MgSO4, potom byla koncentrován pro získání 2,18 g surového produktu. Produkt byl čištěn silikgelovou chromatografií pro získání 1,42 g (68%) produktu.
XH NMR (CDCI3) δ 1,15-1,30 (m, 9H) , 3,24 (d, 2H, J = 5,8),
3,75-4,43 (m, 2H) , 4,15-4,28 (m, 6H) , 4,50-4,57 (m, 1H) ,
5,05 (dd, 1H, J = 13,6, 5,8), 6,22-6,24 (m, 1H), 6,56-6,59 (m, 1H) , 6, 94-6, 96 (m, 1H) , 7,19-7,33 (m, 5H) , 9,76 (s, 1H) .
Příprava meziproduktu (2S)-(7-oxo-l,7-dihydropyrrolo[2,3c]pyridin-6-yl)-3-fenylpropionová kyselina, ethylester
Roztok předcházejícího meziproduktu (1,04 g, 2,59 mmolů) v toluenu (30 ml) byl zpracováván pomocí PTSA (5 mg), potom zahříván na teplotu zpětného toku po 1 hodinu. Roztok byl vyjmut v EtOAc (100 ml), promýván nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (30 ml), potom solným roztokem • 4
- 111
4· 4* 4* 4» «4 4 4 44 4
4 4 >444
4 444 4 4·4
4 4 4 4 4 • «44 «4 44 44
4 4
4444 (30 ml), potom koncentrován. Čištění residua silikgelovou chromatografíí dalo 0,14 g (18%) produktu.
XH NMR (CDC13) δ 1,11 (t, 3H, J = 7,1), 3,25 (dd, 1H, J = 14,2, 9,8), 3,49 (dd, 1H, J = 14,2, 5,7), 4,11 (q, 2H, J =
7,1), 5,57 (dd, 1H, J = 9,6, 5,7), 6,26 (t, 1H, J = 2,3), 6,42 (d, 1H, J = 7,2), 6,70 (d, 1H, J = 7,2), 7,00-7,20 (m, 6H), 10,33 (s, 1H).
Příprava sloučeniny 3
Roztok předcházejícího meziproduktu (0,14 g, 0,45 mmolů, 1 ekviv.) v 1:1 směsi 1,4-dioxan-voda (5 ml) byl zpracováván LiOH-hydrátem (28 mg, 0,68 mmolů, 1,42 ekviv.) a zahříván na teplotu zpětného toku po dobu 30 minut. Výsledný roztok byl vyjmut v ethylacetátu (50 ml) , promýván nasycenou vodnou kyselinou citrónovou (10 ml), následovanou solným roztokem (2 x 15 ml), sušen nad MgSO4, potom odpařen pro získání 61 mg odpovídající kyseliny. Ta byla vyjmuta v DMF (5 ml), zpracovávána meziproduktem Y2 (Příklad 25, 49 mg, 0,22 mmolů, 0,48 ekviv.), DIEA (0,07 ml, 0,43 mmolů, 0,95 ekviv.) a HATU (82 mg, 0,22 mmolů, 0,49 ekviv.), potom držena při teplotě 23 °C přes noc. Roztok byl vyjmut v ethylacetátu (30 ml), promýván solným roztokem (10 ml), potom odpařen. Čištění residua silikgelovou chromatografíí poskytl 0,12 g (56%) produktu ve formě 2:1 směsi 2S : 2R diastereomerů (Sloučeniny 3 respektive 4). Diastereomery byly separovány preparativní HPLC s obrácenými fázemi (gradient acetonitril-haO) . Sloučenina 3:
112
9«
9 · · • 9 9 • 9 9 • 9 « • Μ* 99 • 9 9
9 « • 999
9 *9 • 9
9 • 9 • 9
9
99«9 rH NMR (CDC13) δ 1,28 (t, 3H,
1,90-2,10 (m, 2H) , 2,20-2,35
3,05-3,25 (m, 2H), 3,53 (dd, 2H, J = 7,1), 4,45-4,58 (m, (t, 1H, J = 2,1) , 6, 63 (d, 1H 7,08-7,35 (m, 7H) , 8,11 (d, 1]
J = 7,1), 1,42-1,65 (m, 2H) ,
(m, 1H), 2,82-2,95 (m, 1H) ,
1H, J = 13,8, 7,8), 4,17 (qr
1H) , 5,76-5,90 (m, : 2H) , 6,32
J = =7,3), 6,69-6,78 (m, 2H) ,
, J = 7,1), 11,22 (s, 1H).
Příklad 4
Příprava sloučeniny 4: trans-(2'R,3'''S,4S)-4-[2'-(7''-Oxo1' ' ,7 ' '-dihydropyrrolo[2' ',3' '-c-pyridin-6' '-yl)-3'fenylpropionylamino)-5-(2'''-oxopyrrolidin-3'''-yl)pent-2enová kyselina, ethylester
Viz předcházející Příklad pro přípravu:
ΧΗ NMR (CDCI3) δ 1,18 (t, 3H, J = 7,1), 1,42-1,52 (m, 1H) , 1,58-1,70 (m, 1H) , 1,90-2,28 (m, 3H) , 3,12 (dd, 1H, J = 13,3, 7,1), 3,20-3,28 (m, 2H) , 3,57 (dd, 1H, J = 13,3,
9,0), 4,07 (q, 2H, J = 7,0), 4,45-4,58 (m, 1H) , 5,80 (d,
1H, J = 15,7), 6,04 (t, 1H, J = 7,7), 6,37 (t, 1H, J = 2,3), 6,48 (s, br, 1H) , 6, 60-6, 80 (m, 2H) , 7,00-7,40 (m, 6H), 8,11 (d, 1H, J = 7,8), 10,61 (s, 1H).
- 113 «I «9 • · · 9 • · 9
9 9
9 9
99*9 99 <9· 99
9 9 9
9 9 9
9 999 •9 *9 * 4 9
9
9 9
9 • 9
9999
Příklad 5
Příprava sloučeniny 5: trans-(2'S,4S)-6-karbamoyl-4-(2'{3’’—[(5’’’-methylisoxazol-3'''-karbony1)amino]-2''-oxo2''H-pyridin-1''-yl}-3'-fenylpropionylamino)hex-2-enová kyselina, ethylester (Jl)
Příprava meziproduktu (1S)-[l-hydroxymethyl-3(tritylkarbamoyl)propyl]karbamová kyselina, benzylester (Bl)
4-methylmorfolin (1,89 ml, 17,2 mmolů, 1 ekviv. ) a ethyl chloroformát (1,65 ml, 17,3 mmolů, 1 ekviv.) byly přidány do směsi komerčně dostupného Cbz-Gln(Trt)-OH (9,00 g, 17,2 mmolů, 1 ekviv.) v THF (23 ml) při teplotě -10 °C. Po míchání po dobu 20 minut byla reakční směs filtrována a filtrát byl přidán po kapkách do suspenze NaBH4 (1,47 g, 38,9 mmolů, 2,25 ekviv.) v H2O (10 ml) při teplotě 0 °C.
Výsledná směs byla ponechán zahřát se na teplotu 23 °C a byla míchána po dobu 5 hodin. Potom byla znovu ochlazena na teplotu 0 °C, reakce byla zastavena opatrným přidáním 1 N
114 ·· ·· • · · • · • >
• · ···· ·· ·* • * · • · · • »·· • ·
4· ·· ·· • · • · • · • · ····
HC1 (30 ml) a potom směs byla rozdělena mezi MTBE (500 ml) a solný roztok (2 x 100 ml). Organická fáze byla sušena nad Na2SO4 a odpařena pro získání meziproduktu z názvu, který byl použit bez dalšího čištění.
Příprava meziproduktu (1S)-[1-(terč.butyldimethylsilanyloxymethyl)-3(tritylkarbamoyl)propyl]karbamová kyselina, benzylester (Cl)
Meziprodukt Bl, připravený výše, byl rozpuštěn v DMF (10 ml). Byly přidány imidazol (2,69 g, 39,5 mmolů, 2,3 ekviv.) a terč.-butyldimethylsilylchlorid (2,86 g, 19,0 mmolů, 1,1 ekviv.). Reakční směs byla míchána přes noc, potom zředěna MTBE (500 ml) a promývána postupně 2,5% KHSO4, HBO, NaHCO3, H2O a solným roztokem (100 ml každý). Organická fáze byla sušena nad MgSO4 a odpařena. Residuum bylo čištěno mžikovou sloupcovou chromatografií (gradientově vymývání, 25—>40% EtOAc v hexanu) pro získání meziproduktu z názvu (7,6 g, 71%) ve formě bílé amorfní pevné látky:
IR (cm'1) 3307, 1708, 1660, 1496, 1249;
XH NMR (CDCI3) δ -0,01-0,05 (m, 6H) , 0,89 (s, 9H) , 1,761,93 (m, 2H), 2,29-2,40 (m, 2H), 3,56-3,77 (m, 3H), 5,035,16 (m, 3H), 7,00 (s, 1H), 7,18-7,39 (m, 20 H).
Analýza C38H46N2O4Si: C, Η, N.
Příprava meziproduktu (2’R, 4S)-5-(terč.butyldimethylsilanyloxy)-4-(2'-hydroxy-3'fenylpropionylamino)pentanoová kyselina, Tritylamid (Dl) • ·
115
Meziprodukt Cl uvedený výše (7,6 g, 12 xnmolů, 1 ekviv.) a 10% paládium na uhlí (0,45 g) byly suspendován v EtOH (140 ml) a hydrogenován za tlaku 50 psi přes noc. Reakční směs byla filtrována přes papír Whatman #3, papír byl promýván EtOH (120 ml) a zkombinované filtráty byly odpařen. Residuum bylo zkombinován s kyselinou D-3-fenylmléčnou, (1,42 g, 12,2 mmolů, 1 ekviv.), iPr2NEt (4,25 ml, 24,4 mmolů, 2 ekviv.) a HATU (4,64 g, 12,2 mmolů, 1 ekviv.) v DMF (35 ml) při teplotě 0 °C. Po míchání 1 hodin byla reakční směs ponechán zahřát se na teplotu 23 °C a míchána dalších 20 minut . Potom byly přidány 5% KHSO4 (80 ml) a MTBE (600 ml) a fáze byly separovány. Organická fáze byla promývána H20 (80 ml) a solným roztokem (70 ml), sušena nad Na2SO4 a odpařena. Residuum bylo čištěno mžikovou sloupcovou chromatografií (50% EtOAc v hexanu) pro získání meziproduktu z názvu ve formě bílé pěny (4,85 g, 62%):
IR (cm-1) 3394, 3295, 1666, 1649, 1519, 1255, 1114, 1085;
XH NMR (CDCI3) δ -0,03-0,02 (m, 6H) , 0,85 (s, 9H) , 1, ΙΟΙ,89 (m, 2H) , 2,18-2,42 (m, 3 H) , 2,83 (dd, 1H, J = 13,8,
8,1), 3,15 (dd, 1H, J = 13,8, 4,0), 3,40 (dd, 1H, J = 10,0, 4,7), 3,51 (dd, 1H, J = 10,0, 3,1), 3,83-3,94 (m, 1H) ,
4.17- 4,23 (m, 1H) , 6,79 (d, 1H, J = 8,7), 7,09 (s, 1H) ,
7.17- 7,32 (m, 20H) .
Analýza C39H48N2O4Si*0,30H2O: C, Η, N.
Příprava meziproduktu (1'S,2R)-methansulfonová kyselina, 1[1'-(terč.-butyldimethylsilanyloxymethyl)-3'(tritylkarbamoyl)propylkarbamoyl]-2-fenylethylester (El) • · • ·
Meziprodukt Dl uvedený výše (1,96 g, 3,08 mmolů, 1 ekviv. ) a iPr2NEt (0,752 ml, 4,32 mmolů, 1,4 ekviv.) byly rozpuštěny v CH2C12 (30 ml) a ochlazeny na teplotu -10 °C. Methansulfonylchlorid (0,286 ml, 3,70 mmolů, 1,2 ekviv.) byl přidán po kapkách, pomalu a za intenzivního míchání. Po uplynutí 30 minut byla reakční směs zředěna pomocí CH2C12 (200 ml) , promývána solným roztokem (50 ml), sušena nad Na2SO4 a odpařena pro získání meziproduktu z názvu, který byl použit bez dalšího čištění.
Příprava kyselina, meziproduktu terč.-butylester (2-hydroxypyridin-3-yl)karbamová (Fl)
Suspenze 10% paládia na uhlí (0,35 g) a 2-hydroxy-3nitropyridinu (5,00 g, 35,7 mmolů, 1 ekviv.) v EtOH (170 ml) byla vystavena působení vodíku o tlaku jedné atmosféry po dobu 16 hodin. Po propláchnutí reakční nádoby argonem byla směs filtrována přes papír Whatman #3 a filtrát byl odpařen pro získání 2-hydroxy-3-aminopyridinu, který byl použit bez dalšího čištění. Tento surový materiál byl míchán v THF (100 ml) při teplotě 23 °C. Byl přidán diterc.-butyldikarbonát (7,79 g, 35,7 mmolů, 1 ekviv.) a reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 4 hodin. Bylo přidáno více di-terc.-butyldikarbonátu (6,0 g, 27 mmolů, 0,8 ekviv.) a reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku přes noc. Rozpouštědlo bylo odpařeno a residuum bylo čištěno mžikovou sloupcovou chromatografií (gradientově vymývání, 50160% EtOAc v hexanu) pro získání meziproduktu z názvu ve formě bílé pevné látky (6,48 g, 83%):
• ·
IR (cm'1) 3225, 1725, 1649, 1514;
XH NMR (CDC13) 8 1,52 (s, 9H) , 6,33 (dd, 1H, J = 7,4, 6,6), 7,01 (dd, 1H, J = 6,6, 1,8), 7,56 (s, 1H), 8,11 (d, 1H, J =
7,1) , 12,61 (s, 1H) .
Analýza Ci0Hi4N2O3: C, Η, N.
Příprava meziproduktu (1’'S,2'S)-(l-{1’-[1''-(terč.butyldimethylsilanyloxymethyl)—3’’— (tritylkarbamoyl)propylkarbamoyl]-2'-fenylethyl}-2-oxo-l,2dihydropyridin-3-yl)-karbamová kyselina, terč.-butylester (Gl)
Meziprodukt F1 uvedený výše (0,838 g, 3,99 mmolů, 1,3 ekviv.) byl míchán v THF (20 ml). Byl přidán hydrid sodný (60% disperze v minerálním oleji, 0,148 g, 3,70 mmolů, 1,2 ekviv.). Po míchání 20 minut byl přidán roztok meziproduktu El uvedený výše (1 ekviv., vztaženo k Dl) v THF (15 ml). Výsledná směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 40 hodin, ale chromatografie na tenké vrstvě ukázala, že reakce je ukončena jen na 50%. Do oddělené baňky byl přidán další hydrid sodný (60% disperze v minerálním oleji, 0,111 g, 2,78 mmolů, 0,9 ekviv. ) do suspenze F1 (0, 647 g, 3,08 mmolů, 1 ekviv.) v THF (10 ml). Po míchání 20 minut, tato směs byla přidána do původní reakční nádoby a výsledná směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 21 hodin. Po míchání při teplotě 23 °C přes víkend byla surová reakční směs zředěn MTBE (600 ml) a promývána směsí solného roztoku a 10% KHSO4 (3:1, 80 ml) a solným roztokem (80 ml), potom sušena nad Na2SO4 a odpařena. Residuum bylo čištěno mžikovou sloupcovou chromatografií (gradientově vymývání, • 4
118 • · · ·· ·· ·· ·· • · · · * · • · · · · » • ·*· · · · 9
9 9 9 9
99 9· 9999
3035% EtOAc v hexanu) pro získání požadovaného meziproduktu G1 ve formě bílé pěny (1,98 g, 77%) :
IR (cm-1) 3389, 3307, 1725, 1678, 1649, 1590, 1502;
2H NMR (CDC13) δ -0,02-0,04 (m, 6H) , 0,86 (s, 9H), 1,52 (s,
9H), 1,55-1,88 (m, 2H), 2,08-2,14 (m, 2H), 3,19 (dd, 1H, J = 13,7, 8,1), 3,39-3,51 (m, 2H) , 3,53 (dd, 1H, J = 14,2, 7,8), 3,82-3,93 (m, 1H), 5,60-5,67 (m, 1H), 6,17 (t, 1H, J = 7,3), 6,44 (d, 1H, J = 8,3), 7,04 (s, 1H), 7,12-7,36 (m, 21H), 7,59 (s, 1H), 7,94 (d, 1H, J=7,l);
Analýza C49H6oN406Si: C, Η, N.
Příprava meziproduktu (1''S,2’S)-(l-{1'-[1'’-hydroxymethyl3''-(tritylkarbamoyl)propylkarbamoyl]-2'-fenylethyl}-2-oxo1,2-dihydropyridin-3-yl)karbamová kyselina, terc.butylester (Hl)
Meziprodukt G1 uvedený výše (1,92 g, 2,32 mmolů, 1 ekviv.) byl rozpuštěn ve směsi CH3CN (30 ml) a H20 (3 ml) v plastové trubici. Byl přidán triethylamin trihydrofluoríd (21 kapek) a reakční roztok byl míchán přes noc. Potom byl zředěn EtOAc (750 ml), promýván solným roztokem (3 x 80 ml), sušen nad MgSO4 a odpařen pro získání meziproduktu z názvu, který byl použit bez dalšího čištění.
Příprava meziproduktu trans-(2'S,4S)-4-[2'-(3''-terč.butoxykarbonylamino-2''-oxo-2''H-pyridin-1''-yl)-3'fenylpropionylamino)-6-(tritylkarbamoyl)-hex-2-enová kyselina, ethylester (II)
119
Meziprodukt H1 uvedený výše (1 ekviv., vztaženo k Gl) byl rozpuštěn v CH2C12 (20 ml) . Byl přidán komerčně dostupný Dess-Martinův periodinan (1,09 g, 2,55 mmolů, 1,1 ekviv.). Po míchání 2 hodin bylo rozpouštědlo odpařeno a residuum bylo suspendován v toluenu a znovu odpařeno (70 ml, potom 2 x 20 ml) pro získání žluté pěny. Jedna polovina tohoto materiálu (1,16 mmolů vztaženo k Gl) byla rozpuštěna v THF (17 ml). Byl přidán (Karbethoxymethylen)trifenylfosforán (0,563 g, 1,62 mmolů, 1,4 ekviv.) a reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 1 hodin a potom míchána při teplotě 23 °C přes noc. Po odpaření rozpouštědla bylo residuum čištěno mžikovou sloupcovou chromatografií (gradientově vymývání, 40^50% EtOAc v hexanu) pro získání meziproduktu z názvu (0,710 g, 77%):
IR (cm'1) 3378, 3284, 1719, 1649, 1596, 1508, 1267;
XH NMR (C DC13) δ 1,28 (t, 3H, J = 7 ,1), 1,47 (s, 9H), 1,54-
1, 69 (m, 1H), 1,87-2,02 (m, 1H) , 2,09-2,22 (m, 2H) , 3,12
(dd, 1H, J = 13,7, 7,7) , 3,47 (dd, 1H, J = 13,7, 8,1), 4,17
(q, 2H, J = 7,1), 4,43- -4,54 (m, 1H) , 5,51-5,58 (m, 1H) ,
5, 64 (dd, 1H, J = 15,7, 1,6) , 6,12 (t, 1H, J = 7,2), 6,60-
6, 68 (m, 3H), 7,08-7,31 (m, 21H) , 7,51 (s, 1H) , 7,90 (d,
1H, J = 7
Anal ýza C 47Η5οΝ<}07·0,50H2O: C, H ., N.
Příp rava meziproduktu trans-(2' S,4S)-4-(2'-{3''-[ (5' ’
methylisoxazol-3'''-karbonyl)amino]-2''-oxo-2''H-pyridin1''-yl}-3'-fenylpropionylamino)-6-(tritylkarbamoyl)hex-2enová kyselina, ethylester (12) « ·
BB BB
BB
- 120
Meziprodukt II uvedený výše (0,088 g, 0,11 mmolů, 1 ekviv.) byl zahříván (bez rozpouštědla) na teplotu mezi 190 a 200 °C po dobu 65 minut, potom ponechán ochladit se pro získání surového aminu ve formě tmavého residua, které bylo rozpuštěno v CH3CN (2 ml) a ochlazeno na teplotu 0 °C. 5Byly přidány methylisoxazol-3-karbonylchlorid (0,033 g, 0,23 mmolů, 2 ekviv.) a 4-methylmorfolin (0,025 ml, 0,23 mmolů, 2 ekviv.) a reakční směs byla ponechána zahřát se na teplotu 23 °C. Po míchání 40 minut byly přidán směs 10% KHSO4 a solného roztoku (1:1, 15 ml) a EtOAc (70 ml). Fáze byly separovány a organická fáze byla promývána solným roztokem, sušena nad Na2SO4 a odpařena. Residuum bylo čištěno mžikovou sloupcovou chromatografií (50% EtOAc v hexanu) pro získání meziproduktu z názvu (0,049 g, 55%):
IR (cm’1) 3331, 1678 (br) , 1590, 1525;
ΧΗ NMR (CDC13) δ 1,28 (t, 3H, J = = 7,1), 1,58-1,72 (m, 1H) ,
1,87-2,03 (m, 1H) , 2,10-2,26 (m, 2H) , 2,48 (s, 3H) , 3,15
(dd, 1H, J = 13,7, 7,8), 3,47 (dd , 1H, J = 13,7, 8,1), 4,17
(q, 2H, J = 7,1), 4,43-4,55 (m, 1H) , 5,54-5,61 (m, 1H) ,
5,65 (dd, 1H, J = 15,8, 1,5) , 6, 17 (t, 1H, J = 7,3), 6, 45
(s, 1H) , 6,65 (dd, 1H, J = 15,8, 5,4) , 6,72 (s, 1H), 6, 84
(d, 1H, J = 8 ,0), 7,08-7,32 (m, 22 H) , 8,35 (dd, 1H, J =
7,3, 1,5), 9,49 (s, 1H).
Analýza C47H4gN5O7* 0,25H2O: C, Η, N.
Příprava produktu Jl (Sloučenina 5)
Meziprodukt 12 uvedený výše (0,047 g, 0,059 mmolů, 1 ekviv.) byl rozpuštěn v CH2C12 (3 ml). Byly přidány triisopropylsilan (0,036 ml, 0,176 mmolů, 3 ekviv.) a TFA • *
9 (2 ml) . Jasně žlutý roztok byl míchán 25 minut, potom zředěn CC14 (3 ml) a všechny těkavé látky byly odpařeny. Residuum bylo čištěno mžikovou sloupcovou chromatografíí (3% CH3OH v CH2C12) pro získání požadovaného produktu JI (0,028 g, 85%):
IR (cm-1) 3342, 1666 (br) , 1590, 1531, 1455;
ςΗ Nl VIR (CDCI3) δ 1,30 (t, 3H, J = 7,1), 1,70 -1,84 (m, 1H) ,
1,85 -1,99 (m, 1H), 2, 17-2,24 (m, 2H) , 2,48 (s, : 3H) , 3,18
(dd, 1H, J = 13,7, 7,8 ), 3,50 (dd, , 1H, J = 13 ,7, 8 4,19
(q. 2H, J = 7,1), 4, 43-4,54 (m, 1H) , 5,68 (dd, 1H, J =
15,7 , 1,3), 5,74-5,82 (m, 1H) , 6, 00 (s, 1H) , 6,19 (s, 1H) ,
6, 32 (t, 1H, J = 7,3 ), 6,46 (s, 1H) , 6, 69 (dd, 1H, J =
15,7 , 5,5), 7,13-7,30 (m, 5H), 7,' 48 (dd, 1H, J = 7 ,3, 1, 6) ,
7,62 (d, 1H, J = 7,6), 8,39 (dd, 1H, J = 7,3, 1,6), 9,46 (s, 1H).
Analýza C28H3iN5O-7 · 0,50H2O: C, Η, N.
Příklad 6
Příprava sloučeniny 6: trans-(2'S,4S)-6-karbamoyl-4-{2'[3'’-cyklopentankarbonylamino-2''-oxo-2'Ή-pyridin-l''-yl]~ 3'-fenylpropionylamino} hex-2-enová kyselina, ethylester °<vx-NH2
o
CO2Et
122
Sloučenina z názvu byla připravena z II (Příklad 5) způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v Příkladu 5 pro přeměnu II na produkt Jl používajíce meziprodukt cyklopentankarbonylchlorid, kde je to vhodné:
IR (cm-1) 3319, 1713, 1666, 1590, 1514;
XH NMR (CDC13) δ 1,31 (t, 3H, J = 7,1), 1,55-2,02 (m, 10H) , 2,04-2,22 (m, 2H)2, 68-2,80 (m, 1H) , 3,16 (dd, 1H, J= 13,7, 7,7), 3,51 (dd, J = 13,7, 8,1), 4,19 (q, 2H, J = 7,1),
4,45-4,56 (m, 1H) , 5,57-5,74 (m, 4H) , 6,29 (t, 1H, J = 7,4), 6,68 (dd, 1H, J=15,8, 5,5), 7,10-7,32 (m, 7H), 8,30 (s, 1H), 8,35 (dd, 1H, J = 7,4, 1,7);
Analýza C29H36N4O6· 0,50H2O: C, Η, N.
Příklad 7
Příprava sloučeniny 7: trans-(2'S,4S)-4-[2'-(3' ' benzyloxykarbonylamino-2'’-oxo-2'’H-pyridin-1''-yl)-3'(4'''-fluorfenyl)propionylamino]-6-karbamoylhex-2-enová kyselina, ethylester
123 * ϊ
• ♦ · · « • · A 9 : : -t’ :
·· ·· · “
Příprava meziproduktu trans-(2'S,4S)-4-[2'-(3''benzyloxykarbonylamino-2''-oxo-2''H-pyridin-11'-yl)-3'(4'''-fluorfenyl)propionylamino]-6-(tritylkarbamoyl)hex-2enová kyselina, ethylester
Meziprodukt Cl (Příklad 5) byl přeměn na meziprodukt z názvu způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v Příkladu 5 pro přeměnu Cl na meziprodukt II používajíce S1 (Příklad 22), kde je to vhodné:
IR (cm-1) 3283, 1722, 1651, 1604, 1513;
τΗ NMR (CDCI3) δ 1,32 (t, 3H, J = 6,9), 1,62-1,71 (m, 1H) ,
1,94-2,01 (m, 1H) , 2,17-2,24 (m, 2H) , 3,06-3,13 (m, 1H) ,
3,43-3,50 (m, 1H) , 4,21 (q, 2H, J = 6,9), 4,50-4,57 (m,
1H), 5,16-5,25 (m, 2H) , 5,52 (t, 1H, J = 8,1), 5,63 (dd,
1H, J = 15,6, 1,5), 6,18 (t, 1H, J = 7,2), 6,65 (s, br,
1H), 6,69 (dd, 1H, J = 15,6, 5,4) , 6,84 (d, 1H, J = 8 ,4) ,
6,96 (t, 2H, J = 8,4), 7,09- -7,18 (m, 7H), 7,21-7,33 (m,
12H), 7,38-7,42 (m, 4H), 7,76 (s, br, 1H), 7,99 (d, 1H, J =
7,5) ;
Analýza C50H47N4O7· 0,50H2O: C, Η, N.
Příprava sloučeniny 7
Předcházející meziprodukt byl přeměn na sloučeninu 7 způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v Příkladu 5 pro přeměnu 12 na produkt JI:
Teplota tání = 99-101 °C;
IR (cm-1) 3308, 1714, 1650, 1511, 1199;
124 XH NMR (CDC13) δ 1,33 (t, 3H, J = 6, 9), 1,72 -1, 82 (m, 1H) ,
1,86-1,96 (m, 1H) , 2,10-2,18 (m, 2H) , 3,10-3,17 (m, 2H) ,
3,10-3,17 (m, 2H), 3,46-3,53 (m, 1H) , 3,63-3,74 (m, 2H) ,
4,22 (q, 2H, J = 6,9), 4,48-4,57 (m, 1H) , 5,21 (s, 2H) ,
5,58-5, 65 (m, 2H) , 5,91-5,97 (m, 1H) , 6,19-6,22 (m, 1H) ,
6,35 (t, 1H, J = 7,2), 6,69 (dd, 1H, J = 15,6, 5, 1) , 6, 98
(t, 2H, J = 8,7), 7,13-7,18 (m, 2H) , 7,36-7,40 (m, 5H) ,
7,85 (s, br, 1H), 8,06-8,09 (m, 1H).
Analýza C33H33N4O7· 1,25H2O: C, Η, N.
Příklad 8
Příprava sloučeniny 8: trans-(2'S,4S)-4-[2'-(3''acetylamino-2''-oxo-2''H-pyridin-1''-yl)-3'fenypropionylamino]-6-karbamoylhex-2-enová kyselina, ethylester
Sloučenina z názvu byla připravena z II (Příklad 5) způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v Příkladu 5 pro přeměnu II na produkt JI používajíce meziproduktový acetylchlorid, kde je to vhodné:
IR (cm-1) 3307, 1708, 1666, 1643, 1590, 1519;
125 XH NMR (CDC13) δ 1,30 (t, 3H, J = 7,1), 1,70-1,86 (m, 2H) ,
2,05-2,24 (m, 5H), 3,15 (dd, 1H, J= 13,7, 8,1), 3,50 (dd, 1H, J = 13,7, 7,8), 4,19 (q, 2H, J = 7,1), 4,45-4,56 (m, 1H) , 5, 66-5,77 (m, 2H) , 5,82 (s, 1H) , 5,94 (s, 1H) , 6,28 (t, 1H, J = 7,2), 6,69 (dd, 1H, J = 15,7, 5,6), 7,10-7,29 (m, 5H), 7,32-7,45 (m, 2H), 8,28-8,36 (m, 2H).
Analýza C25H30N4O6· 0,50H2O: C, Η, N.
Příklad 9
Příprava sloučeniny 9: trans-(2'S,4S)-6-karbamoyl-4-{2'[3' '- (2 ' ' ',2' ' '-dimethylpropionylamino)-2''-oxo-2' 'Hpyridin-1''-yl]-3'-fenylpropionylamino}hex-2-enová kyselina, ethylester
Sloučenina z názvu byla připravena z II (Příklad 5) způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v Příkladu 5 pro přeměnu II na produkt JI používajíce meziprodukt 2,2dimethylpropionylchlorid, kde je to vhodné:
IR (cm'1) 3378, 3307, 3213, 1713, 1666, 1643, 1590, 1514, 1273;
·*
126
• — · · *··* ·» ΧΗ NMR (CDC13) δ 1,18-1,37 (m, 12H) , 1,67-1,98 (m, 2H) ,
2,05-2,20 (m, 2H) , 3,17 (dd, 1H, J = 13,6, 7,7), 3,50 (dd, 1H, J = 13,6, 8,2), 4,19 (q, 2H, J = 7,1), 4,43-4,54 (m,
1H), 5, 62-5,72 (m, 2H), 5,81-5,92 (m, 2H) , 6,29 (t, 1H, J = 7,2), 6,66 (dd, 1H, J = 15,8, 5,7), 7,13-7,39 (m, 7H) ,
8,33-8,38 (m, 1H), 8,59 (s, 1H).
Analýza Ο28Η36Ν4Ο6·0,50H2O: C, Η, N.
Příklad 10
Příprava sloučeniny 10: trans-(2'S,4S)-6-karbamoyl-4-(2'{3''-[([1''',3’'’]dithiolan-2'''-karbonyl)amino]-2''-oxo2''H-pyridin-1''-yl}-3'-fenylpropionylamino)hex-2-enová kyselina, ethylester
Sloučenina z názvu byla připravena z II (Příklad 5) způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v Příkladu 5 pro přeměnu II na produkt Jl používajíce meziprodukt [1,3]dithiolan-2-karbonylchlorid (připraven jak je popsáno v Helv. Chim. Acta 1975, 58, 2509), kde je to vhodné.
IR (cm'1) 3295, 1672 (br) , 1590, 1519 (br) , 1273;
4Η NMR (CDC13) δ 1,30 (t, 3H, J = 7,1), 1,66-2,22 (m, 4H) ,
3,17 (dd, 1H, J = 13,7, 7,8), 3,28-3,45 (m, 4H), 3,52 (dd, 1H, J = 13,7, 8,1), 4,19 (q, 2H, J = 7,1), 4,43-4,55 (m,
1H) , 5,01 (s, 1H), 5,66 (dd, 1H, J = 15,8, 1,5), 5,67 (s, 1H), 5,86 (s, 2H), 6,29 (t, 1H, J = 7,3), 6,67 (dd, 1H, J = 15,8, 5,5), 7,12-7,40 (m, 7H), 8,31 (dd, 1H, J=7,3, 1,6), 9,57 (s, 1H).
Analýza C27H32N4O6S4 · 0,50H2O: C, Η, N.
Příklad 11
Příprava sloučeniny 11: trans-(2'S,4S)-4-[2'-(3''benzyloxykarbonylamino-2''-oxo-2''H-pyridin-1''-yl) -3 ' (3''',4'1'-difluorfenyl)propionylamino]-6-karbamoylhex-2enová kyselina, ethylester
Příprava meziproduktu hydroxypropionová kyselina (2R)-3-(3',4'-difluorfenyl)-2Boc-d-3,4-difluorfenylalanin (3,05 g, 11,0 mmolů, 1 ekviv.) byl rozpuštěn v 1,4-dioxan (10 ml) a byl přidán roztok HC1
128 v 1,4-dioxanu (4,0 M, 10 ml). Reakční směs byla míchána při teplotě 23 °C po dobu 5 hodin, potom rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Residuum bylo rozpuštěno v 1 M H2SO4 (22 ml), ochlazeno na teplotu 0 °C a 2 N NaNO2 (22 ml) byl přidán přidávací nálevkou pod argonovou atmosférou. Reakční směs byla míchána při teplotě 0 °C po dobu 3 hodin a zahřáta na teplotu okolí přes noc. Výsledná směs byla extrahována MTBE (3 x 40 ml) , sušena nad Na2SO4 a koncentrována. Residuum bylo rekrystalizováno ze směsi ether/petroleum ether pro vytvoření meziproduktu z názvu (1,29 g, 58%) ve formě bělavé pevné látky.
XH NMR (DMSO-d6) δ 0,82-0,86 (m, 2H) , 1,10-1,27 (m, 4H) , 1,40-1,48 (m, 2H) , 1, 63-1,78 (m, 5H), 3, 95-4,00 (m, 1H) .
Příprava sloučeniny 11
Meziprodukt Cl (Příklad 5) byl přeměn na sloučeninu 11 způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v Příkladu 7 pro přeměnu Cl na sloučeninu 7 používajíce (2R)-3-(3',4'difIuorfenyl)-2-hydroxypropionovou kyselinu (Příklad 11), kde je to vhodné:
Teplota tání = = 175-178 °C;
IR . (cm-1) 3298 , 1661, 1516, 1266;
XH NMR (CDC13) δ 1,32 (t, 3H, J = 7,2) , 1,74-1,95 (m, 2H) ,
2, 12-2,20 (m, 2H) , 3,05-3,12 (m, 1H) , 3,42-3,50 (m, 1H) ,
4, 21 (q, 2H, J = 7,2) , 4,45-4,56 (m, 1H), 5,21 (s, 2H) ,
5, 58-5,71 (m, 3H), 6,07-6,10 (m, 1H) , 6,32-6,34 (m, 1H) ,
6, 71 (dd, 1H, J = 15,6, 5,1), 6,88-6,91 (m, 1H), 6, 99 -7,11
- 129 • ♦ · • · ·
Λ 9 · » • » t ·♦« ♦ ♦ ♦ · | ♦ ♦ « • ♦ ♦· « · ·· ·* • · * • * ♦ • * 9 ♦ ♦ ···· (m, 2Η), 7,30-7,33 (m, 1H), 7,36-7,39 (m, 5H), 7,53 (s, br, 1H), 7,86 (s, br, 1H), 8,04 (s, br, 1H).
Analýza Ο3χΗ32Ν4Ο7·0,50H2O: C, Η, N.
Příklad 12
Příprava sloučeniny 12: trans-(2'S,4S)-4-[2'-(3’'benzyloxykarbonylamino-4''-methyl-2''-oxo-2''H-pyridin-1''yl)-3'-fenylpropionylamino]-6-karbamoylhex-2-enová kyselina, ethylester
Příprava meziproduktu (2-hydroxy-6-methylfenyl)karbamová kyselina, benzylester
Suspenze 10% paládia na uhlí (0,045 g) a 2-hydroxy-4methyl-3-nitropyridinu (0,600 g, 3,89 mmolů, 1 ekviv.) v EtOH (20 ml) byla vystavena jedné atmosféře vodíku po dobu 16 hodin. Po propláchnutí reakční nádoby argonem byla směs filtrována přes papír Whatman #3 a filtrát byl odpařen pro získání 2-hydroxy-4-methyl-3-aminopyridinu, který byl použit bez dalšího čištění. Tento surový materiál byl míchán v THF (18 ml) při teplotě 23 °C. Byly přidány ♦ · ♦ · 99
9 9 9
9 9
- 130 ;
•*·* ·· • · • 9 9 • 9 ··«
99 « 9 9
9 9
9 9
9 9
9 99 9 9 benzylchloroformát (0,611 ml, 4,28 mmolů, 1,1 ekviv.) a Na2CO3 (0,907 g, 8,56 mmolů, 2,2 ekviv.) a reakční směs byla míchána po dobu 60 hodin, ale TLC ukázalo, že reakce byla ukončena pouze na 25%. Reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 24 hodin. Byly přidány další benzylchloroformát (0,611 ml, 4,28 mmolů, 1,1 ekviv.) a Na2CO3 (0,454 g, 4,28 mmolů, 1,1 ekviv.). Reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu dalších 24 hodin, byla ponechán ochladit se, zředěna EtOAc (200 ml) , promýván polonasyceným solným roztokem (2 x 40 ml), sušena nad MgSO4, filtrována a odpařena. Residuum bylo čištěno mžikovou sloupcovou chromatografií (gradientově vymývání, 3->% CH3OH v CH2C12) pro získání meziproduktu z názvu (0,363 g, 35%) ve formě bílé pevné látky:
ΧΗ NMR (DMSO-d6) δ 2,02 (s, 3H) , 3,31-3,35 (m, 2H) , x.06 (s, 2H), 6,83 (d, 1H, J = 6,7), 7,17 (d, 1H, J = 6,7),
7,28-7,39 (m, 5H).
Analýza C14Hi4N2O3 : C, Η, N.
Příprava sloučeniny 12
Předcházející meziprodukt byl přeměn na sloučeninu 12 způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v Příkladu 7 pro přeměnu Cl na sloučeninu 7 používajíce komerčně dostupnou (2R)-2-hydroxy-3-fenylpropionovou kyselinu a Cl (Příklad 5), kde je to vhodné:
IR (cm-1) 3284, 1684 (br) , 1596, 1327, (br) , 1308, 1267,
1237;
- 131 ·· <9 99 99 • 9 9 · · · 9
9 9 · · ♦ *
9 99· · · * *
9 9 «99 »9 99 9999 XH NMR (CDC13) δ 1,29 (t, 3H, J = 7,1), 1,55-1,68 (m, 1H) , 1,82-2,07 (m, 4H) , 2,14 (s, 3H) , 3,08 (dd, 1H, J = 13,6, 7,1), 3,47 (dd, J = 13,6, 8,8), 4,17 (q, 2H, J = 7,1), 4,41-4,52 (m, 1H) , 5,06 (d, 1H, J = 12,3), 5,12 (d, 1H, J = 12,3), 5,59 (dd, 1H, J = 15,7, 1,6), 5,67-5,74 (m,
1H) , 5,90 (s, 1H), 6,02 (s, 1H) , 6,17 (d, 1H, J = 7,3), 6,68 (dd, 1H, J = 15,7, 5,1), 7,01 (s, 1H), 7,13-7,38 (m, 10H), 7,48 (d, 1H, J = 7,3) ;
Analýza C32H36N4O4 · 0,75H2O: C, Η, N.
Příklad 13
Příprava 1 : 1 směsi Sloučeniny 13: trans-(2S,2''S,3S)-2(2'-naftalen-1'-yl-7'-oxo-1',71-dihydropyrrolo [2 ’, 3 ' c]pyridin-6'-yl)-N-[2''-(2'''-oxodihydrofuran-3'''-yliden)1''- (2' ' ' '-oxopyrrolidin-3' ' ' '-ylmethyl)ethyl)-3fenylpropionamid a Sloučeniny 14: trans-(2R,2''S,3S)-2-(2'naftalen-1'-yl-7'-oxo-1',7'-dihydropyrrolo[2',3'-c]pyridin6'-yl)-N-[2' ' - (2' ' '-oxodihydrofuran-3'' '-yliden)-1' ' (2''''-oxopyrrolidin-3''''-ylmethyl)ethyl]-3fenylpropionamid
o
o
o
o
132
Příprava meziproduktu pyrrol-2-karboxylová methylester
Pyrrol-2-karboxylová kyselina (10,0 g, 90,0
4· 4444 kyselina, mmolů) v diethyletheru (200 ml) byla zpracovávána diazomethanem (270 mmolů, vytvořený z N-nitroso-N-methyl močoviny), potom zpětně titrována kyselinou octovou, dokud se žlutá barva neztratila. Roztok byl promýván nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (3 x 20 ml), následovaným solným roztokem (3 x 20 ml) , potom byl odpařen pro získání 10 g (88%) produktu.
NMR (CDC13) δ 3,86 (s, 3H) , 6, 26-6,29 (m, 1H) , 6,91-6,94 (m, 1H) , 6, 65-6, 98 (m, 1H) , 9,14 (s, 1H) .
Příprava meziproduktu 5-brom-lH-pyrrol-2-karboxylová kyselina, methylester
Roztok předcházejícího meziproduktu (10,0 g, 79,9 mmolů, 1 ekviv.) v tetrachlormethanu (300 ml) byl zahříván na teplotu 70 °C, potom zpracováván po kapkách roztokem bromu (126,0 ml, 99,9 mmolů, 1,25 ekviv.) v tetrachlormethanu (200 ml). Reakce byla iniciována přidáním jodu (40 mg). Po ukončení přidávání byla reakční směs držena při teplotě 70 °C po dobu 10 minut, potom byla ochlazena na teplotu 23 °C použitím ledové lázně. Směs byla promývána 10% vodným uhličitanem sodným (100 ml), následovaným vodou (100 ml). Těkavé látky byly odpařeny a residuum bylo čištěno silikgelovou chromatografií pro získání 4,5 g (27%) produktu:
« φ φ φ φ φ φ
- 133 :
• φ φ φ φ φ »φφ φ « · φ • φφφ φφ φφ φφφφ ΧΗ NMR (CDCls) δ 3,88 (s, 3Η) , 6,23 (dd, 1Η, J
6,80 (dd, 1Η, J = 3,9, 2,7), 9,29 (s, 1Η).
3,8, 2,6),
Příprava meziproduktu 5-naftalene-l-yl-lH-pyrrol-2karboxylová kyselina, methylester
Plynný argon byl probubláván po dobu 15 minut roztokem předcházejícího meziproduktu (2,04 g, 10,0 mmolů, 1 ekviv.) v 2 M vodném uhličitanu sodném (20 ml) a DMF (150 ml). Směs byla potom zpracovávána tris(dibenzylidenaceton)dipaládiem (0) (0,46 g, 0,50 mmolů, 0,05 ekviv.) a trifenylarsinem (0,61 g, 2,0 mmolů, 0,20 ekviv.), potom zahřívána na teplotu zpětného toku pod argonovou atmosférou po dobu 12 hodin. Směs byla vyjmuta v ethylacetátu (500 ml) a vodě (150 ml), potom filtrována přes Celit. Organická vrstva byla promývána solným roztokem (3 x 50 ml), potom odpařena. Čištění residua silikgelovou chromatografií poskytlo 2,05 g (81 %) produktu.
NMR (CDC13) δ 3,88 (s, 3H) , 6,22 (dd, 1H, J = 3,8, 2,6), 7,50-7,59 (m, 4H), 7,88 (dd, 1H, J = 3,9, 2,7), 7,89-8,16 (m, 2H), 8,17-8,22 (m, 1H), 9,37 (s, 1H).
Tento materiál byl vyjmut v 1:1 směsi 1,4-dioxan-voda (30 ml) a zpracováván hydrátem hydroxidu lithného (1,02 g, 24,4 mmolů, 2,4 ekviv.), potom zahříván na teplotu zpětného toku po dobu 15 minut. Roztok byl okyselen 20% vodnou kyselinou citrónovou (30 ml), potom extrahován ethylacetátem (75 ml). Organická vrstva byla promývána solným roztokem (2 x 20 ml), potom odpařena. Residuum bylo vyjmuto v CH2C12, (30
9»
- 134
9999 «
99 ·9
9 >99
9 9 9 *
999 99* 9
9 9 9
9· 9999 ml) a zpracováváno oxalylchloridem (2,10 ml, 24,0 mmolů, 2,4 ekviv.) a DMF (jedna kapka), potom zahříváno na teplotu zpětného toku po dobu 30 minut. Odpaření poskytlo chlorid 5-naftalen-l-yl-lH-pyrrol-2-karboxylové kyseliny, který byl použit v následné proceduře bez dalšího čištění.
Příprava produktů 13 a 14
Předcházející meziprodukt byl přeměn na neseparovatelnou 1:1 směs sloučenin z názvu způsobem, který byl analogický způsobu, který byl popsán v Příkladu 3 pro přeměnu pyrrol2-karbonylchlorid na sloučeniny 3 a 4 a používajíce meziprodukt Yl (Příklad 22) namísto Y2, kde je to vhodné.
4Η NMR (CDC13) δ 1,55-2,00 (m, 6H) , 2,50-3,50 (m, 7H) , 4,00-4,50 (m, 3H) , 4,42-5, 60 (m, 1H) , 5,90-8,40 (m, 15H) , 10,49 (s, 0,5H), 11,54 (s, 0,5H).
Příklad 14
Příprava sloučeniny 15: trans-(2'S,4S)-4-[2'-(3''benzyloxykarbonylamino-2''-oxo-2''H-pyridin-1''-yl)-3'cyklohexylpropionylamino]-6-karbamoyl-hex-2-enová kyselina, ethylester
n^A o
CO2Et
- 135 «· ·· • 4 · 4 • « · • · · · • — · · •4»4 4 4 ·· ·η • 4 * 4 »4 · • 4 4·· • 4 *
44 • 4 44
4· • 4
4· 4 •4 44·4
Příprava meziproduktu (2R)-3-cyklohexyl-2-hydroxypropionová kyselina
Boc-d-cyklohexylalanin-OH (3,00 g, 11,1 mmolů, 1 ekviv.) byl rozpuštěn v 1,4-dioxanu (10 ml) a byl přidán roztok HC1 v 1,4-dioxanu (4,0 M, 10 ml). Reakční směs byla míchána při teplotě 23 °C po dobu 5 hodin, potom rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Residuum bylo rozpuštěno v 1 M H2SO4 (22 ml) , ochlazeno na teplotu 0 °C a 2 N NaNO2 (22 ml) byl přidán přidávací nálevkou pod argonovou atmosférou. Reakční směs byla míchána při teplotě 0 °C po dobu 3 hodin a zahřát teplotu okolí přes noc. Výsledná směs byla extrahována MTBE (3 x 40 ml) , sušena nad Na2SO4 a koncentrována. Residuum bylo rozetřeno s petroleum etherem, filtrováno a sušeno na vzduchu pro vytvoření meziproduktu z názvu (0,6 g, 31 %) ve formě bělavé pevné látky.
XH NMR (DMSO-dg) δ 3,09-3,24 (m, 2H) , 4,20-4,24 (m, 1H) ,
7,13-7,18 (m, 1H), 7,38-7,47 (m, 2H), 8,49 (s, br, 1H).
Příprava sloučeniny 15
Meziprodukt Cl (Příklad 5) byl přeměn na produkt 15 způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v Příkladu 7 pro přeměnu Cl na sloučeninu 7 používajíce (2R)-3cyklohexyl-2-hydroxypropionovou kyselinu (Příklad 14), kde je to vhodné:
Teplota tání = 64-66 °C;
IR (cm'1) 3302, 2925, 1721, 1651, 1197;
- 136
9* • *9 »
9 · • 9 ·
9—9 9
999 ··
9 ♦ 9 »9 ·
999
99
9 9
9 <9 • 9 9
9 9
99·9
2Η NMR (CDC13) δ 0,93-1,05 (m, 2H), 1,18 -1,22 (m, 4H) , 1,32
(t, 3H, J = 7,2), 1, 66-1,75 (m, 4H) , 1,82-1,91 (m, 2H) ,
1,94-2,06 (m, 2H) , 2,10-2,17 (m, 2H) , 2,90-2,92 (m, 2H) ,
4,23 (q, 2H, J = 7,2), 4,52-4,60 (m, 1H) , 5,23 (s, 2H) ,
5,65 (t, 1H, . J = 8,1), 5,82-5,86 (m, 1H) , 5, 62 (dd , 1H, J =
15,9, 1,8), 6 ,01-6,05 (m, 1H), 6,37 (t, 1H, J = 7 ,2) , 6, 85
(dd, 1H, J = 15,9, 5,7), 7,25-7,29 (m, 1H), 7,36-7,43 (m,
5H), 7,88 (s, br, 1H), 8,09 (d, 1H, J = 6,9);
Analýza C3iH40N4O7 · 1,0H2O: C, Η, N.
Příklad 15
Příprava sloučeniny 16: trans-(2'S,2'S,3'S)cyklopentankarboxylová kyselina(1-{2'-(4''-fluorfenyl)-1'[2’’’ — (2’’’’-oxo-dihydrofuran-3’'''-yliden)-1'1 '- (2’'' ' 'oxopyrrolidin-3'''''-ylmethyl)ethylkarbamoyl]ethyl}-2-oxo1,2-dihydropyridin-3-yl)amid
H
Příprava meziproduktu cyklopentankarboxylová kyselina (2hydroxypyridin-3-yl)amid
- 137 »·-ί ·· 99 ·· *· ·· **
Λ Λ Λ 9 9 9 9 · * 9« · · 9999 99 <
»99 9 999 9*9 9 «9 • 9 >
• 9
9 9 :·9 9 ·
Vzorek 10% Pd na C (0,40 g) byl přidán do roztoku 2hydroxy-3-nitropyridinu (3,52 g, 25,0 mmolů, 1 ekviv.) v EtOH. Reakčni směs byla míchána při teplotě okolí pod H2 atmosférou (balón) přes noc a potom byla filtrována přes Celit. Filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku. Residuum bylo rozpuštěno v CH3CN (100 ml), ochlazeno na byly teplotu 0 Ca postupně cyklopentankarbonylchlorid (25 mmolů, 3,04 ml, 1 ekviv.) a NMM (2,75 ml, 25 mmolů, 1 ekviv.). Výsledná směs byla míchána při teplotě 0 °C po dobu 20 minut, potom byla rozdělena mezi vodu (400 ml) a 10% CH3OH v CH2C12 (2 x 400 ml). Organické vrstvy byly sušeny nad Na2SO4, koncentrovány a výsledné residuum bylo rekrystalizováno z CH2Cl2/hexan pro vytvoření meziproduktu z názvu ve formě bělavé pevné látky (3,36 g, 65%);
Teplota tání = 242-243 °C;
IR (cm-1) 3263, 1644, 1605, 1521, 1199;
přidány
NMR (DMSO-d6) δ 1,51-1,57 (m, 2H) , 1,60-1,72 (m, 4H) ,
1, 79-1,88 (m, 2H), 2,98-3,08 (m, 1H) , 6,20 (t, 1H, J =
6, 9), 7,08 (d, 1H, J = 6,6), 8,23 (d, 1H, J = 7, 5) , 9, 02
(s, br, 1H), 11,95 (s, br, 1H) Analýza CnH14N2O2: C, Η, N.
Příprava sloučeniny 16
Předcházející meziprodukt byl přeměn na sloučeninu 16 způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v Příkladu 19 pro přeměnu F2 na R1 :
Teplota tání = 135-137 °C;
IR (cm'1) 3288, 2954, 1754, 1682, 1511, 1219;
- 138 ·· ·· • ·'· « • · · ♦ · · ♦ - « · •••9 ·· • · ·· • · · · • · · · • · ··· · • · · ·* ·· · · • · 4 • · · • · · ·· ····
2η NMR (CDC13) δ 0,84-0,93 (m, 2H) , 1,55-1,66 (m, 4H)
1, 82-2,02 (m, 5H) , 2,27-3,22 (m, 2H), 2,70-2,89 (m, 3H)
3, 09-3,17 (m, 1H) , 3,20-3,37 (m, 2H), 3,42-3,39 (m, 1H)
5, 63 (t, 1H, J =7,2), 6,03 (s, br , 1H) , 6,25-6,35 (m, 2H)
6, 94 (t, 2H, J = 8,7), 7,08-7,12 (m, 2H), 7,25 (d, 1H, J
9,0), 8,30-8,35 (m, 2H), 8,44 (d, 1H, J = 6,0); Analýza C3iH35FN4O6· 1. OH2O: C, Η, N.
Příklad 16
Příprava sloučeniny 17: trans-(4S)-4-[2’-(3''benzyloxykarbonylamino-2''-oxo-2''H-pyridin-1''yl)acetylamino]-6-karbamoylhex-2-enová kyselina, ethylester
Příprava meziproduktu (3-benzyloxykarbonylamino-2-oxo-2hpyridin-l-yl)octová kyselina, terč.-butylester
Hydrid sodný (0,070 g 60% suspenze v minerálním oleji, 1,75 mmolů, 1,0 ekviv.) byl přidán do roztoku benzylesteru (2hydroxypyridin-3-yl)karbamové kyseliny, (připravena jak je popsáno v Příkladu 1) (0,415 g, 1,70 mmolů, 1 ekviv.) v THF (20 ml) při teplotě 0 °C. Reakční směs byla míchána po dobu 20 minut při teplotě 0 °C, potom byl přidán terc.-butyl
- 139 Μ • · · • · « » · « • « ι · ··
bromacetát (0,275 ml, 1,86 mmolů, 1,1 ekviv.). Reakční směs
byla zahřívána na teplotu 23 °C PO dobu 45 minut, potom
byla rozdělen mezi 0,5 M HC1 (150 ml) a EtOAc (2 x 100 ml).
Organické vrstvy byly sušeny nad Na2SO4 a byly koncentrovány. Čištění residua mžikovou sloupcovou chromatografií (30% EtOAc v hexanu) poskytlo sloučeninu z názvu (0,485 g, 85%) ve formě bělavé pevné látky:
Teplota tání = 88-90 °C;
IR (cm’1) 3380, 1739, 1652, 1604;
NMR (CDC13) δ 1,48 (s, 9H) , 4,57 (s, 2H) , 5,20 (s, 2H) ,
6,25 (t, 1H, J = 7,1), 6,87 (dd, 1H, J = 6,9, 1,7), 7,277,41 (m, 5H), 7,86 (s, br, 1H), 8,05 (d, br, 1H, J = 6,8); Analýza CigH22N2O5: C, Η, N.
Příprava meziproduktu (3-benzyloxykarbonylamino-2-oxo-2Hpyridin-l-yl)octová kyselina (3-benzyloxykarbonylamino-2-oxo-2H-pyrridin-l-yl)octová kyselina, terč.-butylester (0,485 g, 1,35 mmolů) byla míchána v 1:1 směsi kyseliny trifluoroctové a CH2C12 při teplotě 23°C po dobu 1 hodiny.
Těkavé látky byly potom odstraněny za sníženého tlaku a residuum bylo rozetřeno s Et2O (40 ml) . Výsledná pevná látka byla filtrována přes střední fritu, promývána Et2O (20 ml) a sušena na vzduchu pro získání meziproduktu z názvu (0,315 g, 77%) :
Teplota tání = 171-173 °C;
- 140 1H NMR (DMSO-dg) δ 4,67 (s, 2H) , 5,15 (s, 2H) , 6,28 (t, 1H,
J = 7,1), 7,29-7,43 (m, 7H), 7,85 (dd, 1H, J = 7,4, 1,7), 8,47 (s, 1H).
Příprava sloučeniny 17
Předcházející meziprodukt byl přeměn na sloučeninu 17 způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v Příkladu 23 pro přeměnu W2 to J2:
Teplota tání = 169-174 °C;
IR (cm-1) 3273, 1719, 1649;
XH NMR (DMSO-d6) δ 1,19 (t, 3H, J = 7,1), 1,64-1,85 (m, 2H), 2,10 (t, 2H, J = 7,6), 4,11 (q, 2H, J = 7,1), 4,384,41 (m, 1H) , 4,60 (d, 1H, J = 15,5), 4,67 (d, 1H, J = 15,5), 5,15 (s, 2H), 5,92 (dd, 1H, J=15,8, 1,3), 6,26 (t, 1H, J = 7,1), 6,76-6,83 (m, 2H), 7,09-7,42 (m, 7H), 7,84 (d, 1H, J = 7,3), 8,41-8,44 (m, 2H).
Analýza C24H28N4O7 · 0,50H2O: C, Η, N.
Příklad 17
Příprava sloučeniny 18: trans-(2'S,4S)-6-karbamoyl-4-(2'{4''-methyl-3' '- [ (5'' '-methylisoxazol-3' ' '-karbonyl)amino]2''-oxo-2''H-pyridin-1''-yl} -3'-fenylpropionylamino)hex-2enová kyselina, ethylester · ·
Příprava meziproduktu 5-methylisoxazol-3-karboxylová kyselina,(2'-hydroxy-4'-methylpyridin-3'-yl)amid
Vzorek 10% Pd na C (0,35g) byl přidán do roztoku 2-hydroxy3-nitropyridinu (2,03 g, 14,5 mmolů, 1 ekviv.) v EtOH. Reakční směs byla míchána při teplotě okolí pod H2 atmosférou (balón) přes noc a potom byla filtrována přes Celit. Filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku. Residuum bylo rozpuštěn v CH3CN (100 ml), ochlazeno na teplotu 0 °C a postupně byly přidány 5-methylisoxazol-3karbonylchlorid (2,11 g, 14,5 mmolů, 1 ekviv.) a NMM (1:51 ml, 14,5 mmolů, 1 ekviv.). Výsledná směs byla míchána při teplotě 0 °C po dobu 20 minut a potom byla rozdělena mezi vodu (400 ml) a 10% CH3OH v CH2C12 (2 x 400 ml) . Organické vrstvy byly sušeny nad Na2SO4, koncentrovány a výsledné residuum bylo rekrystalizováno ze směsi CH2Cl2/hexan pro vytvoření meziproduktu z názvu ve formě bělavé pevné látky (2,42 g, 76%):
IR (cm'1) 3330, 1650, 1536;
NMR (DMSO-ds) δ 3,34 (s, 3H) , 6,31 (t, 1H, J = 6,6),
6,73 (s, 1H), 7,21 (d, 1H, J = 7,2), 8,29 (s, 1H, J = 7,2), 9,46 (s, br, 1H), 12,23 (s, br, 1H).
• · · • · · · · ·
- 142 Příprava sloučeniny 18
Předcházející meziprodukt byl přeměn na sloučeninu 18 způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v Příkladu 7 pro přeměnu Cl na sloučeninu 7 používajíce (2R)-2-hydroxy3-fenylpropionovou kyselinu, kde je to vhodné:
Teplota tání = 138-141 °C;
IR (cm'1) 3289, 1663, 1542, 1203;
NMR (CDC13) δ 1,22 (t, 3H, J = 7,2), 1,62-1,89 (m, 2H) ,
1,99 (s, 3H), 2,02-2,07 (m, 1H) , 2,47 (s, 3H) , 3,03-3,39 (m, 5H), 4,12 (q, 2H, J = 7,2), 4,32-4,41 (m, 1H) , 5,76 (dd, 1H, J = 15,6, 1,5), 5,80-5,83 (m, 1H), 6,13 (d, 1H, J = 7,5), 6,60 (s, br, 1H) , 6,75 (dd, 1H, J = 15,6, 5,4), 7,15-7,24 (m, 5H), 7,76 (d, 1H, J= 7,2), 8,65 (d, 1H, J= 7,8), 9,59 (s, br, 1H).
Analýza C29H33N5O7 · 1,5TFA: C, Η, N.
Příklad 18
Příprava sloučeniny 19: trans-(2'S,3'''S.4S)-4-[2'-(3'’benzyloxy-karbonylamino-2''-oxo-2''H-pyridin-1''-yl)-3'fenylpropionylamino]-5-(2'''-oxopyrrolidin-3'''-yl)pent-2enová kyselina, ethylester
143
Sloučenina z názvu byla připravena z Kl (Příklad 19) způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v Příkladu 19 pro přeměnu Kl na Rl, používajíce komerčně dostupnou (2R)-2-hydroxy-3-fenylpropionovou kyselinu, (2hydroxypyridin-3-yl)karbamovou kyselinu, benzylester (Příklad 2) a komerčně dostupný (karbethoxymethylen)trifenylfosforán, kde je to vhodné:
IR (cm-1) 3272, 1684 (br) , 1590, 1514, 1273, 1196;
^•H NMR (CDCI3) δ 1,30 (t, 3H, J = 7,1), 1,42-1,55 (m, 1H),
1,59-1,75 (m, 1H), 2,00-2,27 (m, 3H) , 3,07-3,28 (m, 3H) ,
3,43 (dd, 1H, J = 13,7, 7,3), 4,19 (q, 2H, J = 7,1), 4,36-
4,47 (m, 1H), 5,12-5,21 (m, 2H), 5,75 (dd, 1H, J = 15,6,
1,2), 5,85-5, 94 (m, 1H) , 6,26 (t, 1H, J = 7,2), 6,58 (s,
1H), 6,70 (dd , 1H, J = 15, 6, 5,7), 7 ,10-7,41 (m, 10H) ,
7,44-7,50 (m, 1H), 7,71 (s, 1H) , 7,97 (d, 1H, J = 6,2),
8,28 (d, 1H, J = 6,8);
Analýza C33H36N4O7· 0,25H2O: C, Η, N.
Příklad 19 • · ·
- 144 • · ·· · ·
Příprava sloučeniny 20: trans-(2''S,2’'''S,3''''''S)-5methylisoxazol-3-karboxylová kyselina (1'-{2' '- (4 ' ' ' fluorfenyl)-1''-[2''''-(21''''-oxodihydrofuran-3'''''yliden)-1''''-(2''''''-oxopyrrolidin-3 ylmethyl)ethylkarbamoyl]ethyl}-2'-oxo-1',2'-dihydropyridin3'-yl)amid (Rl)
Příprava meziproduktu (1S,3'S)-{2-(terč.butyldifenylsilanyloxy)-1-[1'-(2'', 4''-dimethoxybenzyl)-2'oxopyrrolidin-3'-ylmethyl]ethyl}karbamová kyselina, terc.butylester (Ll)
Meziprodukt Kl(4,41 g, 10,8 mmolů, 1 ekviv.) byl míchán v CH2CI2 (50 ml) a směs byla ochlazena na teplotu 0 °C.
Triethylamin (7,52 ml, 54,0 mmolů, 5 ekviv.), terc.butylchlordifenylsilan (5,53 ml, 21,6 mmolů, 2 ekviv.) a 4(dimethylamino)pyridin (0,330 g, 2,70 mmolů, 0,25 ekviv.) byly postupně přidány. Směs byla ponechána zahřát se na teplotu 23 °C a byla míchána po dobu 2 hodin. Potom byla zředěna MTBE (400 ml) , promývána solným roztokem (2 x 100 ml), sušena nad MgSO4 a odpařena. Residuum bylo čištěno • · · · ·
- 145 mžikovou sloupcovou chromatografií pro získání meziproduktu z názvu (3,51 g, 50%) ve formě bílé pěny:
IR (cm'1) 3319, 1678, 1508;
XH NMR (CDCI3) δ 1,05 (s, 9H) , 1,42 (s, 9H) , 1,44-1,65 (m,
2H) , 2,05-2,17 (m, 1H) , 2,23-2,35 (m, 1H) , 2,44-2,56 (m,
1H) , 3,14-3,21 (m, 2H) , 3,55-3,68 (m, 2H) , 3,69-3,81 (m,
1H), 3,79 (s, 3H), 3,79 (s, 3H) , 4, 42 (s , 2H) f (d, 1H,
J = 9,3), 6,41-6,46 (m, 2H), 7,09- 7,13 (m, 1H), 7,34- 7,46
(m, 6H), 7,61-7,67 (m, 4H).
Analýza C37H50N2O6Si: C, Η, N.
Příprava meziproduktu (1'S,2R,3''S)-N-{2'-(terč.butyldifenylsilanyloxy)-1'-[1''-(2''',4'''dimethoxybenzyl)-2''-oxopyrrolidin-3''-ylmethyl] ethyl} -2hydroxy-3-(4''''-fluorfenyl)propionamid (Ml)
Meziprodukt Ll uvedený výše (3,4 g, 5,26 mmolů, 1 ekviv.) byl rozpuštěn v 1,4-dioxanu (20 ml) při teplotě 23 °C. Byl přidán roztok HC1 ve stejném rozpouštědle (4,0 M, 20 ml). Po míchání 75 minut, těkavé látky byly odpařen pro získání residua, které bylo rozpuštěno v CH3CN (25 ml) a ochlazeno na teplotu 0 °C. Postupně byly přidány (2R)-3-(4'~ fluorfenyl)-2-hydroxypropionová kyselina (meziprodukt Sl, viz dále, 0,968 g, 5,26 mmolů, 1 ekviv.), 4-methylmorfolin (1,91 ml, 17,4 mmolů, 3,3 ekviv.) a HATU (2,20 g, 5,79 mmolů, 1,1 ekviv.) a reakční směs byla ponechána zahřát se na teplotu 23 °C a míchána 2,5 hodin. Potom byla zředěna EtOAc (500 ml) a promývána směsí solného roztoku a 10% KHSO4 (3: 1, 100 ml) a směsí solného roztoku a NaHCO3 (1:1, 100 ml) . Organická fáze byla sušena nad MgSO4 a odpařena.
• ·
- 146 »·» » *·
Residuum bylo čištěno mžikovou sloupcovou chromatografií (nejprve v 5% CH3OH v CH2C12, potom v 3% CH3OH v CH2C12) pro získání meziproduktu z názvu (0,90 g, 51 %) ve formě bílé pěny:
IR (cm-1) 3389, 3319, 1660, 1508;
XH NMR (CDCI3) δ 1,04 (s, 9H), 1,52-1,66 (m, 2H) , 2,02-2,13
(m, 2H), 2,20-2,39 (m, 2H) , 2,77-2,86 (m, 1H) , 3,07-3,23
(m, 3H), 3,47 (dd, 1H, J = 9,9, 5,9), 3,59 (dd, 1H, J =
9,9, 3,6), 3,77 (s, , 3H), 3,78 (s, 3H), 3,99-4,11 (m, 1H) ,
4,22-4,29 (m, 1H) , 4,31-4,41 (m, 2H) , 6,36-6, 45 (m, 2H) ,
6,81-6,89 (m, 2H) , 7,05 (d, 1H, J = 8,0), 7,13-7,22 (m,
3H), 7,34-7,46 (m, 6H), 7,59-7,67 (m, 4H).
Analýza C4iH49FN2O6Si •0,25H2O: C, H, N.
Příprava meziproduktu (1'S,2R,3''S)-methansulfonová kyselina, 1-{2'-(terč.-butyldifenylsilanyloxy)-1'-[1''(2' ' ' , 4' ' '-dimethoxybenzyl)-2''-oxopyrrolidin-3''ylmethyl]ethylkarbamoyl}-2-(4''''-fIuorfenyl)ethylester (NI)
Meziprodukt Ml uvedený výše (2,13 g, 2,99 mmolů, 1 ekviv.) a iPr2NEt (0,729 ml, 4,19 mmolů, 1,4 ekviv.) byly rozpuštěny v CH2C2 (35 ml) a ochlazeny na teplotu -10 °C. Methansulfonylchlorid (0,277 ml, 3,58 mmolů, 1,2 ekviv.) byl přidán po kapkách a pomalu za intenzivního míchání. Po uplynutí 30 minut byla reakční směs zředěna MTBE (500 ml), promývána směsí solného roztoku a 10% KHSO4 (2:1, 100 ml) a solným roztokem (100 ml), sušena nad Na2SO4 a odpařena pro získání meziproduktu z názvu, který byl použit bez dalšího čištění.
• ·
- 147 Příprava meziproduktu 5-methylisoxazol-3-karboxylová kyselina, (2'-hydroxypyridin-3'-yl)amid (F2)
Suspenze 10% paládia na uhlí (0,45 g) a 2-hydroxy-3nitropyridinu (7,00 g, 50,0 mmolů, 1 ekviv.) v EtOH (210 ml) byla vystavena jedné atmosféře vodíku po dobu 16 hodin. Po propláchnutí reakční nádoby argonem byla směs filtrována přes papír Whatman #3 a filtrát byl odpařen pro získání 2hydroxy-3-aminopyridinu, který byl použit bez dalšího čištění. Tento surový materiál byl suspendován v CH3CN (170 ml) a ochlazen na teplotu 0 °C. 5-methylisoxazol-3karbonylchlorid (8,00 g, 55,0 mmolů, 1 ekviv.) byl přidán v jedné dávce. Po uplynutí 25 minut při teplotě 0 °C byla reakční směs ponechána zahřát se na teplotu 23 °C a míchána po dobu dalších 75 minut. Hustá směs byla potom vlita do zředěného HC1 (0,02 M, 150 ml) a důkladně míchána. Nerozpuštěná pevná látka byl shromážděn filtrací a promývána H2O (2 x 20 ml) , potom sušena za vakua přes noc pro získání meziproduktu z názvu (7,1 g, 65%):
NMR (DMSO-dg) δ 2,48 (s, 3H) , 6,29 (dd, 1H, J = 7,2, 6,6), 6,69 (s, 1H), 7,19 (dd, 1H, J = 6,6, 1,8), 8,26 (dd, 1H, J = 7,2, 1,8), 9,43 (s, 1H), 12,20 (s, 1H).
Příprava meziproduktu (1'’'S,2’’S,3’’’’S)-5-methylisoxazol3-karboxylová kyselina, {1'- [1''-{2'''-(terč.butyldifenylsilanyloxy)—i’’’—[í'»’'— dimethoxybenzyl)-2''''-oxopyrrolidin-3' ' ' ' ylmethyl]ethylkarbamoyl}-2''-(4''''''-fluorfenyl)ethyl]-2'oxo-1',2'-dihydropyridin-3'-yl} amid (Ol)
- 148 ···· ·» · · * *
Meziprodukt F2 uvedený výše (1,11 g, 5,06 mmolů, 1,7 ekviv.) byl míchán v THF (14 ml). Byl přidán hydrid sodný (60% disperze v minerálním oleji, 0,173 g, 4,32 mmolů, 1,45 ekviv.). Po míchání 30 minut byl přidán roztok meziproduktu NI uvedeného výše (1 ekviv., vztaženo k Ml) v THF (11 ml). Výsledná směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku přes noc, potom zředěna EtOAc (500 ml) a promývána směsí solného roztoku a 10% KHSO4 (3:1, 100 ml) a solným roztokem a
NaHCO3 (3:1, 100 ml). Organická fáze byla sušena nad Na2SO4 a odpařena. Residuum bylo čištěno mžikovou sloupcovou chromatografií (gradientově vymývání, 2—»3% CH3OH v CH2C12) pro získání požadovaného meziproduktu 01 ve formě bílé pěny (2,58 g, 95%) :
IR (cm'1) 3331, 3284, 1666, 1596, 1531, 1455;
bH NMR (CDCI3) δ 1,06 (s, 9H) , 1,45-1,71 (m, 2H) , 1,94-2,32
(m, 3H) , 2,52 (s, 3H) , 3,07-3,19 (m, 3H) , , 3,42-3,52 (m,
2H), 3,67-3,74 (m, 1H) , 3,79 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,99-
4,10 (m, 1H), 4,30 (d, 1H, J = 14,6) , 4, 39 (d, 1H, J =
14,6), 5,54-5, 63 (m, , 1H) , 6,25 (t, 1H, J = 7,3), 6,42-6,50
(m, 3H) , 6, 81-6, 88 (m, 2H) , 7,04-7,13 (m, 3H), 7,20-7,26
(m, 1H), 7,36-7,48 (m, 7H), 7,60-7,68 (m, 4H) , 8,40 (dd,
1H, J = 7,3, 1,6), S ), 60 (s, 1H).
Analýza C5iH56FN5O8Si: c, Η, N.
Příprava meziproduktu (2''S,2'''S,3''''S)-5-methylisoxazol3-karboxylová kyselina, {1' - [ 1' ' - {1' ' ' - [ 1' 1 ' ' (2''''',4'''''-dimethoxybenzyl)-2''''-oxopyrrolidin-3’'''ylmethyl]-2'''-hydroxyethylkarbamoyl}-2''- (4 ' ' ' ' ' ' -
149 fluorfenyl)ethyl]-2'-oxo-1', 2 '-dihydropyridin-3'-yl} amid (Pl)
Meziprodukt Oi uvedený výše (2,51 g, 2,75 mmolů, 1 ekviv.) byl rozpuštěn ve směsi CH3CN (30 ml) a H2O (1 ml) v plastové trubici. Kyselina fluorovodíková (48%, 5 ml) byla přidána po kapkách. Po uplynutí 1 hodiny a 1,5 hodin byla přidána další kyselina fluorovodíková (2,5 ml respektive 2 ml). Po uplynutí celkově 3,5 hodin byla reakční směs vlita do nasyceného vodného NaHCO3 (250 ml), extrahována CH2C12 (3 x 400 ml), sušena nad Na2SO4 a odpařena. Residuum bylo čištěno mžikovou sloupcovou chromatografií (5% CH3OH v CH2C12) pro získání meziproduktu z názvu (1,84 g, 99%) ve formě bílé pěny:
IR ícm ý 3401 (br), 3331, 1655, 1590, 1531, 1508, 1455,
1208; XH NMR (CDC13) δ 1,47-1,63 (m, 2H), 1,87-1, 99 (m, 1H) ,
2,07-2,18 (m, 1H), 2,33-2,44 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 3,10-
3,24 (m, 3H) , 3,46-3,56 (m, 3H) , 3,76 (s, 3H), 3,78 (s,
3H) , 3,84· -3,89 (m, 1H), 3,92- -4,03 (m, 1H), 4,19 (d, 1H, J =
14,5), 4,39 (d, 1H, J = 14,5), 5,54-5,61 (m, 1H), 6,22 (t,
1H, J = 7,2), 6,38-6,46 (m, 3H) , 6,85-6,93 (m, 2H) , 6,99-
7,04 (m, 1H) , 7,06-7,13 (m, 2H) , 7,24 (dd, 1H, J = 7,2,
1,7) , θ, 33 (d, 1H, J = 7,3), 8,38 (dd, 1H, J = 7,2, 1,7),
9,54 (s, 1H) .
Analýza C35H38FN5O8.0.50H2O: C, Η, N.
Příprava meziproduktu trans-(2''S,2'''S,3''''S)-5methylisoxazol-3-karboxylová kyselina {1'- [ 1''- [1' ''[1''''- (2'' ' ' ',4' ' ' ' '-dimethoxybenzyl)-2''’'-oxopyrrolidinυπΊ-Πί -ΐ I'-·· .:.. ·.. *»· * ·· ····
150
3''''-ylmethyl]-2'''-(2-oxocyklopentyliden)ethylkarbamoyl]2 ' ' -(4 ' ' ' ' ’'-fluorfenyl)ethyl]-2'-oxo-1' , 2 '-dihydropyridin3'-yl} amid (Ql)
Meziprodukt Pl uvedený výše (1,76 g, 2,60 mmolů, 1 ekviv.) a komerčně dostupný Dess-Martinův periodinan (1,11 g, 2,60 mmolů, 1 ekviv. ) byly zkombinovány v CH2CI2 (20 ml) při teplotě 23 °C a míchány 2 hodin. Těkavé látky byly odpařeny. Residuum bylo suspendován v toluenu a koncentrováno do sucha (2 x 25 ml) . Výsledné residuum bylo rozpuštěno ve směsi ethylenglykol-dimethyl-etheru a DMF (5:1, 24 ml). Byl přidán 3-(trifenyl-l5-fosfanyliden)dihydrofuran-2-on (připraven způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v Baldwin a kol., J. Org. Chem. 1971, vol. 36, 1441) (0,902 g, 2,60 mmolů, 1 ekviv.) a reakční směs byla zahřívána na teplotu 100 °C po dobu 1,5 hodin. Potom byla ponechána ochladit se, zředěna EtOAc (500 ml), promývána solným roztokem (200 ml, 100 ml), sušena nad
MgSO4 a odpařena. Residuum bylo chromatografováno (gradientově vymývání, 2—»3% CH3OH v CH2C12) a potom rechromatografováno (50% EtOAc v CH2C12) pro získání meziproduktu z názvu (1,46 g) kontaminován trifenylfosfinoxidem (přibližně 35% hmotn.):
H NMR (CDCI3) ó 1,47-1,62
2,21-2,31 (m, 1H) , 2,38-2,52
2,93 (m, 1H) , 3,10· -3,33 (m,
7,0), 3,76 (s, 3H) , 3,77 (s,
4,29-4,52 (m, 3H) , 4,38 (d,
1H) , 6,23 (t, 1H, J = 7,2),
(m, 2H), 1,87- -1,98 (m, 1H) ,
(m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,81-
4H) , 3,50 (dd, 1H, J = 14,1,
3H) , 4,19 (d, 1H, J = 14,3),
1H, J = 14,3), 5,42-5,49 (m,
6,27 -6,33 (m, 1H), 6,40-6,48
- 151 !·τ ?:φ-ι i.··
ί., ·., ..........
(m, 3Η) , 6, 90-6, 97 (m, 2Η) , 7,00-7,12 (m, 3Η) , 7,15 (dd, 1Η, J = 7,2, 1,6), 8,39 (dd, 1H, J = 7,2, 1,6), 8,83 (d, 1H, J = 5,7), 9,56 (s, 1H).
Příprava produktu R1 (Sloučenina 20)
Meziprodukt Ql, připravený výše, byl rozpuštěn ve směsi CHC13 (30 ml) a H2O (3 ml). Byl přidán DDQ (0,390 g, 1,72 mmolů, 1,4 ekviv.) a reakční směs byla zahřívána na teplotu 60 °C olejovou lázní po dobu 1,5 hodin. Byl přidán další DDQ (0,390 g, 1,72 mmolů, 1,4 ekviv.) a reakční nádoby byly drženy v 60 °C olejové lázni po dobu dalších 1,5 hodin. Byl znovu přidán DDQ (0,390 g, 1,72 mmolů, 1,4 ekviv.). Po míchání další 2 hodiny byla reakční směs ponechána ochladit se, zředěna CH2C12 (250 ml) a promývána postupně směsí solného roztoku a 1 N HC1 (2:1, 80 ml), směsí solného roztoku a NaHCO3 (2:1, 80 ml) a solným roztokem (80 ml).
Organická fáze byla sušena nad MgSO4 a odpařena. Residuum bylo čištěno mžikovou sloupcovou chromatografií (2,5% CH3OH
V CH2CI2) pro získání požadovaného produktu (0,530 g, 73%)
ve formě bělavé amorfní pevné látky:
IR (cm'1) 3336, 1750, 1682, 1530;
ΧΗ NMR (CDCI3) δ 1,39-1,49 (m, 1H), 1,63-1,80 (m, 1H) ,
2,09-2,37 (m, 3H) , 2,49 (s, 3H) , 2,74-2,86 (m, 1H), 3,11
(dd, 1H, J = 13,8, 8,5), 3,14-3,38 (m, 3H), 3,39 (dd, 1H, J
= 13,8, 7,5), 4,30-4,46 (m, 3H), 5,72-5, 79 (m, 1H) , 6,29
(t, 1H, J = 7,2), 6,30-6,36 (m, 1H), 6,44-6,47 (m, 1H) ,
6,77 (s, 1H) , 6, 88-6, 97 (m, 2H), 7,04-7,11 (m, 2H), 7,44-
7,50 (m, 1H), 8,37 (dd, 1H, J = 7,2, 1,6), 8,66 (d, 1H, J =
6,2), 9,47 (s, 1H).
• · • ·
· • « »·· · ··
152
Analýza C30H33OFN5O7· 0,25H2O: C, Η, N.
Příklad 20
Příprava sloučeniny 21: trans-(2’S,3''’R,4S)-4-[2'-(3''benzyloxykarbonylamino-2''-oxo-2''H-pyridin-1''-yl)-3'fenylpropionylamino]-5-(2'''-oxopyrrolidin-3'''-yl)pent-2enová kyselina, ethylester
NH
Sloučenina z názvu byla připravena z terč.-butylesteru (2S,3'R)-{1-[1'-(2'',4''-dimethoxybenzyl)-2'-oxopyrrolidin3'-ylmethyl]-2-hydroxyethyl}karbamové kyseliny (připraven jak je popsáno v Dragovich a kol. J. Med. Chem. 1999, -12, 1213) způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v Příkladu 19 pro přeměnu K1 na Rl, používajíce komerčně dostupnou (2R)-2-hydroxy-3-fenylpropionovou kyselinu, benzylester (2-hydroxypyridin-3-yl)karbamové kyseliny (Příklad 2) a komerčně dostupný ethylester (trifenyl-15fosfanyliden)octové kyseliny, kde je to vhodné:
IR (cm-1) 3483, 3272, 1684 (br) , 1514, 1267, 1196;
XH NMR (CDCI3) δ 1,31 (t, 3H, J = 7,1), 1,48-1,79 (m, 2H) , 2,02-2,24 (m, 2H) , 2,27-2,39 (m, 1H) , 3,12 (dd, 1H, J = * >
- 153 ♦ · · · • · · • · · • · · ···· »· » · · • · · ·· ····
13,7, 8,2), 3,19-3,34 (m, 2H) , 3,48 (dd, 1H, J = 13,7,
7,8), 4,19 (q, 2H, J = 7,1), 4,43-4,53 (m, 1H) , 5,17 (s,
2H) , 5,73 (dd, 1H, J = 15, 6, 1, 3), 5, 90-5,98 (m, 1H), 6,27 (t, 1H, J = 7,1), 6,63 (dd, 1H, J = 15,6, 6,0), 6,65-6,71 (m, 1H), 7,13-7,27 (m, 6H) , 7,31-7,40 (m, 4H) , 7,50 (dd, 1H, J = 7,1, 1,6), 7,75 (s, 1H) , 7,97 (d, 1H, J = 6,6),
8,69 (d, 1H, J = 7,0);
Analýza C33H36N4O7· O, 50H2O: C, Η, N.
Příklad 21
Příprava sloučeniny 22: trans-(4S,3'''’S)-4-(2'-{3''[(5'''-methylisoxazol-3'''-karbonyl)amino)-2''-oxo-2'Ήpyridin-1''-yl} acetylamino)-5-(2''''-oxopyrrilidin-3''''yl)pent-2-enová kyselina, ethylester
O-N O
Příprava meziproduktu {3-[(5'-methylisoxazol-3'karbonyl)amino]-2-oxo-2H-pyridin-l-yl} octová kyselina terč.-butylester
Do roztoku 5-methylisoxazol-3-karboxylové kyseliny, (2’hydroxy-4'-methylpyridin-3'-yl)amid, (F2, Příklad 19) (0,520 g, 2,37 mmolů, 1 ekviv.) v THF (20 ml) při teplotě 0 °C byl přidán NaH (0,095 g, 2,37 mmolů, 1,0 ekviv.).
9
- 154 <999 9
9 9 * ·
9 999 9 9
9 9 9 »· ♦ * 9999
Výsledná směs byla míchána při teplotě 0 °C po dobu 20 minut a potom byl přidán terč.-butylbromacetát (0,385 ml, 2,61 mmolů, 1,1 ekviv.). Reakční směs byla míchána a zahřáta teplotu okolí po dobu 30 minut, potom byla rozdělena mezi 0,5 N HC1 (100 ml) a EtOAc (2 x 100 ml) . Zkombinované organické vrstvy byly sušeny nad Na2SO4 a byly koncentrovány. Čištění residua mžikovou sloupcovou chromatografií (30% EtOAc v hexanu) poskytlo meziprodukt z názvu (0,628 g, 79%) ve formě bílé pevné látky:
IR (cm'1) 3343, 1743, 1651, 1581, 1156;
1H NMR (CDC13) δ 1,52 (s, 9H) , 2,53 (s, 3H) , 4,65 (s, 2H) , 6,32 (t, 1H, J = 7,2), 6,51 (s, 1H), 7,01 (dd, 1H, J = 6,9, 1,8), 8,50 (dd, 1H, J = 7,5, 1,8), 9,63 (s, br, 1H).
Analýza Ci6Hi9N3O5: C, Η, N.
Příprava sloučeniny 22
Předcházející meziprodukt byl transformován na sloučeninu 22 způsobem, který byl analogický způsobu, který byl popsán v Příkladu 25 pro transformaci V3 na produkt R3:
Teplota tání = 102-106 °C;
IR (cm'1) 3336, 1684, 1534, 1457;
NMR (CDCI3) δ 1,27 (t, 3H, J -- = 7,2), 1,67 -1,75 (m, 1H),
1, 98-2,09 (m, 1H), 2,37-2,49 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,55-
2, 61 (m, 1H) , 3,34-3,46 (m, 2H) , 3,51-3,52 (m, 1H), 4,17
(q , 2H, J = 7,2), 4,61-4,78 (m , 3H) , 5,98 (dd, 1H, J =
15 ,6, 1,5), 6 ,20 (s, br, 1H), 6, 35 (t, 1H, J = 7,8) , 6,51
(s, 1H) , 6,85 (dd, 1H, J = 15,6, 5,1), 7,17 (d, 1H, J = i
- 155 * *4 * • · 4 • 4 * 4
4 · »*·» ·*
9 4 · « · 4 4 · # 4 444 * 4 « 4 4 4 · ·♦ • ♦ 4 4 ·
4444
7,2), 8,33 (d, 1Η, J = 7,2), 8,49 (d, 1H, J = 7,5), 9,57 (s, br, 1H).
Analýza C23H27N5O7: C, Η, N.
Příklad 22
Příprava sloučeniny 23: trans-(2''S,2''''S,3''''''S)-5chlorisoxazol-3-karboxylová kyselina, (1'-{2''-(4'''fluorfenyl)-1''-[2''''-(2'''''-oxodihydrofuran-3'''''yliden)-1''1'-(2''''''-oxopyrrolidin-3 ylmethyl)ethylkarbamoyl]ethyl}-2'-oxo-1',2'-dihydropyridin3'-yl)amid (R2)
Příprava meziproduktu (2R)-3-(4'-fluorfenyl)-2hydroxypropionová kyselina (Sl)
Tento meziprodukt byl připraven způsobem popsaným v současně podané přihlášce U.S. předběžná patentová přihláška č. 60/150,365, podaná 24. srpna 1999.
Příprava meziproduktu (2R)-3-(4’-fluorfenyl)-2hydroxypropionová kyselina, methylester (TI)
999 9 »
9*
- 156 9 · · • · * · • 9
9 9 9 • * · ♦
9 9 9 • 99
99
Tento meziprodukt byl připraven způsobem popsaným v současně podané přihlášce U.S. předběžná patentová přihláška č. 60/150,365, podaná 24. srpna 1999.
Příprava meziproduktu (2R)-3-(4-fluorfenyl)-2trifluormethan-sulfonyloxypropionová kyselina, methylester (Ul)
Meziprodukt TI uvedený výše (0,198 g, 1,00 mmolů, 1 ekviv.) byl rozpuštěn v CH2CI2 (6 ml) a ochlazen v ledové lázni. Byly přidány 2,6-lutidin (0,198 ml, 1,70 mmolů, 1,7 ekviv.) a anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (0,269 ml, 1,60 mmolů, 1,6 ekviv.) a reakční směs byla míchána 30 minut. Potom byla zředěna MTBE (200 ml) , promývána směsí solného roztoku a 1 N HC1 (2:1, 75 ml) a solným roztokem (75 ml), sušena nad Na2SO4 a odpařena pro získání meziproduktu z názvu, který byl použit bez dalšího čištění.
Příprava meziproduktu 5-chlorisoxazol-3-karboxylová kyselina, ethylester
Do roztoku ethyl-chloroximidoacetátu (11,0 g, 72,6 mmolů, 1 ekviv.) v 1,1-dichlorethylenu (350 ml) byl přidán Et3N (25,3 ml, 181 mmolů, 2,5 ekviv.) v 1,1-dichlorethylenu (100 ml) přidávací nálevkou během 30 minut. Reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 23 hodin, potom byla rozdělena mezi vodu (150 ml) a CH2C12 (2 x 150 ml) . Zkombinované organické vrstvy byly sušeny nad Na2SO4 a byly koncentrovány. Residuum bylo čištěno mžikovou sloupcovou
- 157 • · 9 · ♦ ♦ 9 9 9 9* · • B 9 · · 9 9« 9 ·· ** 9 9 9 999 »9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9
chromatografií (10% EtOAc v hexanu) pro získání
meziproduktu z názvu (4,49 g, 35%) ve formě bledě žlutého
oleje:
IR (cm'1) 173, 1436, 1253;
ΤΗ NMR (CDCI3) δ 1,45 (t, 3H, J = 7,2), 4,49 (q, 2H, J =
7,2) , 7,29 (s, 1H) .
Příprava meziproduktu 5-chlorisoxazol-3-karboxylová kyselina
Vodný roztok LiOH (2,0 M, 22,5 ml, 45,0 mmolů, 2,0 ekviv.) byl přidán do roztoku předcházejícího meziproduktu (3,95 g, 22,5 mmolů, 1 ekviv.) v EtOH (80 ml) při teplotě 23 °C.
Výsledná směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 45 minut, potom těkavé látky byly odstraněny za sníženého tlaku. Residuum, které bylo takto získáno, bylo rozděleno mezi 1,0 N HC1 (150 ml) a EtOAc (2 x 150 ml) . Zkombinované organické vrstvy byly sušeny nad Na2SO4 a byly koncentrovány pro získání meziproduktu z názvu (surový) (2,84 g, 86%) ve formě bělavé pevné látky, která byla použit bez dalšího čištění:
XH NMR (DMSO-dg) δ 7,15 (s, 1H) .
Příprava meziproduktu 5-chlorisoxazol-3-karbonylchlorid
Roztok 5-chlorisoxazol-3-karboxylové kyseliny (0,750 g, 4,32 mmolů, 1 ekviv.) a thionylchloridu (9,0 ml, 120 mmolů, 28 ekviv.) v CHCI3 (21 ml) byl zahříván na teplotu zpětného toku po dobu 28 hodin. Těkavé látky byly odpařeny pro
- 158 • 9 9 * 9 9
9·· • «-» · 99
1 « 9
9 9 9
9 999 · 9 » • 9 9 9 9
9999 získání residua, které bylo rozpuštěno v benzenu (40 ml) , který byl následně odpařen pro získání meziproduktu z názvu ve formě žlutého oleje, který byl použit bez dalšího čištění.
Příprava meziproduktu 5-chlorisoxazol-3-karboxylová kyselina, (2'-hydroxypyridin-3'-yl)amid (F3)
Suspenze 10% paládia na uhlí (0,15 g) a 2-hydroxy-3nitropyridinu (1,70 g, 12,1 mmolů, 2,8 ekviv.) v EtOH (60 ml) byla vystavena jedné atmosféře vodíku po dobu 16 hodin. Po propláchnutí reakčni nádoby argonem byla směs filtrována přes papír Whatman #3 a filtrát byl odpařen pro získání 2hydroxy-3-aminopyridinu (1,33 g, 99%), který byl použit bez dalšího čištění. Část tohoto materiálu (0,524 g, 4,76 mmolů, 1,1 ekviv.) byla zkombinována s 5-chlorisoxazol-3karbonylchloridem připraveným výše (4,32 mmolů, 1 ekviv., vztaženo k teoretickému výtěžku) v THF (50 ml) a míchána 60 minut. Těkavé látky byly odpařeny a residuum bylo mícháno v polonasyceném NaHCO3 (20 ml) po dobu 30 minut. Nerozpuštěná pevná látka byla shromážděna filtrací, promývána H2O (3x5 ml) a sušena za vakua přes noc pro získání meziproduktu z názvu (0,900 g, 87%) ve formě světle hnědé pevné látky, která byla použita bez dalšího čištění.
XH NMR (DMSO-d5) δ 6,30 (t, 1H, J = 6,9), 7,22 (dd, 1H, J = 6,9, 1,7), 7,25 (s, 1H), 8,24 (dd, 1H, J = 6,9, 1,7), 9,47 (s, 1H), 12,22 (s, 1H).
- 159 9 · 9 • 9 • 9 • 9 ♦ 99 · • ft · * • · * · > « 9*9 9
9 9
9* »♦ • 99
9 9
9999
Příprava meziproduktu (2S)-2-{3'-[(5''-chlorisoxazol-3''karbonyl)amino]-2'-oxo-2Ή-pyridin-l'-yl}-3-(4'''fluorfenyl)propionová kyselina, methylester (VI)
Meziprodukt F3 uvedený výše (0,280 g, 1,17 mmolů, 1,17 ekviv.) byl suspendován v THF (7 ml). Hydrid sodný (60% disperze v minerálním oleji, 0,044 g, 1,1 mmolů, 1,1 ekviv.) byl přidán v jedné dávce. Po míchání 30 minut byl přidán po kapkách roztok meziproduktu Ul uvedeného výše (1,00 mmolů, 1 ekviv., vztaženo k TI) v THF (10 ml). Výsledná směs byla míchána 16 hodin, potom zředěna MTBE (250 ml) a promývána solným roztokem (2 x 80 ml). Organická fáze byla sušena nad MgSO4 a odpařena. Residuum bylo čištěno mžikovou sloupcovou chromatografií (33% EtOAc v hexanu) pro získání meziproduktu z názvu (0,316 g, 75%) ve formě bílé pěny:
IR (cm-1) 3331, 1743, 1690, 1643, 1602, 1531, 1437;
NMR (CDC13) δ 3,33 (dd, 1H, J = 14,5, 10,3), 3,53 (dd,
1H, J = 14,5, 5,5), 3,78 (s, 3H) , 5,36 (dd, 1H, J = 10,3,
5,5), 6,18 (t, 1H, J = 7,2), 6,67 (s, 1H), 6,82 (dd, 1H, J = 7,2, 1,7), 6, 89-6, 97 (m, 2H) , 7,01-7,07 (m, 2H) , 8,38 (dd, 1H, J = 7,2, 1,7), 9,52 (s, 1H).
Analýza Ci9H15ClFN3O5: C, Η, N.
Příprava meziproduktu (2S)-2-{3'-[(5''-chlorisoxazol-3karbonyl)amino]-2'-oxo-2'H-pyridin-1'-yl}-3-(4''’fluorfenyl)propionová kyselina (Wl)
Meziprodukt VI uvedený výše (0,445 g, 1,06 mmolů, 1 ekviv.) byl rozpuštěn v CH3OH (10 ml). Vodný roztok NaOH (1,0 M, • 4
- 160 Λ · 4 · • 4 ·
4 4 4
4 4
4444 44 ·
4
4«
4 *
4444
4,2 ml, 4,2 mmolů, 4 ekviv.) byl přidán po kapkách. Reakční směs byla míchána 2 hodiny, potom vlita do směsi solného roztoku a 10% KHSO4 (1:1, 50 ml) a extrahována CH2C12 (3 x 100 ml). Zkombinované organické fáze byly sušeny nad MgSO4 a odpařeny pro získání meziproduktu z názvu ve formě žluté pěny, která byla použita bez dalšího čištění.
Příprava meziproduktu trans-(2'S,3''S)-3-[2'-amino-3'-(2''oxodihydrofuran-3''-yliden)propyl]pyrrolidin-2-onu (Yl)
Meziprodukt XI (připraven způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v Baldwin a kol., J. Org. Chem. 1971, 36, 1441) (0,413 g, 1,27 mmolů, 1,2 ekviv.) byl míchán po dobu 45 minut ve směsi TFA (5 ml) v CH2C12 (10 ml). Potom těkavé látky byly odpařeny pro získání meziproduktu z názvu, který byl použit bez čištění.
Příprava produktu R2 (Sloučenina 23)
Meziprodukty Wl (1,06 mmolů, 1 ekviv., vztaženo k VI) a Yl (1,27 mmolů, 1,2 ekviv., vztaženo k XI) byly zkombinovány CH3CN (14 ml) a ochlazeny v ledové lázni. Byly přidány 4methylmorfolin (0,583 ml, 5,30 mmolů, 5 ekviv.) a HATU (0,403 g, 1,06 mmolů, 1 ekviv.) a reakční směs byla ponechána zahřát se na teplotu 23 °C a míchána 1,5 hodiny. Potom byla zředěna EtOAc (500 ml) a promývána směsí solného roztoku a 10% KHSO4 (3:1, 80 ml), směsí solného roztoku a NaHCO3 (3:1, 80 ml) a solným roztokem (80 ml). Organická fáze byla sušena nad Na2SO4 a odpařena. Residuum bylo chromatograf ováno (5% CH3OH v CH2C12) a potom
- 161 4 4 4 4 4 4
4 * · 4 *
4 4 4 4
4449 44 44 44 · * • 4 4
4 9
4444 rechromatografováno (2,5% CH3OH v CH2C12) pro získání požadovaného produku R2 (0,418 g, 64%), kontaminovaného diastereomerem (přibližně 30%, patrně 2''R epimer):
’ή NMR (CDC13) (směs isomerů (m) ) δ 1,33-1,51 (m) , 1,621,88 (m), 2,06-2,39 (m), 2,73-2,88 (m), 2,98-3,45 (m),
4,27-4,44 (m) , 5,71-5,88 (m) , 6, 27-6, 43 (m) , 6,66 (s) , 6,68 (s), 6,81 (s), 6,88-6,98 (m), 7,03-7,24 (m), 7,48 (d, J=
7,3), 7,55-7,62 (m) , 8,34-8,42 (m), 8,65 (d, J = 6,2), 8,77 (d, J = 7,0), 9, 41-9, 48 (m) .
Příklad 23
Příprava sloučeniny 24: trans-(2'S,4S)-6-karbamoyl-4-{3'(4''-fluorfenyl)-2'-[2'''-oxo-3'''-(2'''',2'''',2''''trifluoracetylamino)-2'''H-pyridin-1'''yl]propionylamino}hex-2-enová kyselina, ethylester (J2)
Příprava meziproduktu (2R)-3-(4'-fluorfenyl)-2hydroxypropionová kyselina, benzylester (T2)
Meziprodukt Sl (1,00 g, 5,43 mmolů, 1 ekviv.) byl rozpuštěn v CH3CN (8 ml). Postupně byly přidány 1,8• 4 • fc · * * · · ···« 4· ·· ·· ·· ····
- 162 diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (0,812 ml, 5,43 mmolů, 1 ekviv.) a benzylbromid (0,646 ml, 5,43 mmolů, 1 ekviv.). Výsledný roztok byl míchán 40 hodin, potom zředěn MTBE (250 ml) a promýván 5% KHSO4 a solným roztokem (75 ml každý). Organická fáze byla sušena nad Na2SO4 a odpařena. Residuum bylo čištěno mžikovou sloupcovou chromatografií (25% EtOAc v hexanu) pro získání meziproduktu z názvu (1,25 g, 84%) ve formě bezbarvého olej, který tuhnul po několik dní:
IR (cm'1) 3450, 1954, 1890, 1725, 1602;
ΧΗ NMR (CDCI3) δ 2,76-2,81 (m, 1H) , 2,94 (dd, 1H, J = 14,1, 6,2), 3,08 (dd, 1H, J = 14,1, 4,6), 4,42-4,49 (m, 1H), 5,14 (d, 1H, J = 12,1), 5,21 (d, 1H, J = 12,1), 6, 86-6, 94 (m, 2H), 7,03-7,11 (m, 2H), 7,29-7,42 (m, 5H).
Analýza C16H15FO3: C, H.
Příprava meziproduktu (2R)-3-(4-fluorfenyl)-2trifluormethan-sulfonyloxypropionová kyselina, benzylester (U2)
Meziprodukt T2 uvedený výše (0,134 g, 0,489 mmolů, 1 ekviv.) byl rozpuštěn v CH2CI2 (5 ml) a ochlazen v ledové lázni. Byly přidány 2,6-lutidin (0,114 ml, 0,979 mmolů, 2 ekviv.) a anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (0,156 ml, 0,927 mmolů, 1,9 ekviv.) a reakční směs byla míchána 30 minut. Potom byla zředěna MTBE (150 ml), promývána směsí solného roztoku a 1 N HC1(2:1, 75 ml) a solným roztokem (50 ml), sušena nad Na2SO4 a odpařena pro získání meziproduktu z názvu, který byl použit bez dalšího čištění.
• 9 • ·» • · « · • « • u< ·· * W » · » w w
9 9 · · · * • · 999 9 · · ·
9 9 · « 0 • 9 99 99 999«
163
Příprava meziproduktu 2,2,2-trifluor-N-(2'-hydroxypyridin3'-yl)acetamid (F4)
TFA (4 ml) byl přidán do roztoku meziproduktu F1 (0,700 g, 3,33 mmolů, 1 ekviv.) v CH2CI2 (6 ml). Po míchání 30 minut byly těkavé látky odpařeny. Residuum bylo suspendováno v toluenu a koncentrováno do sucha pro získání surového 2hydroxy-3-aminopyridinu, který byl (bez dalšího čištění) suspendován v CH2C12 (14 ml) a ochlazen v ledové lázni. Postupně byly přidány 4-methylmorfolin (1,10 ml, 10,0 mmolů, 3 ekviv.) a anhydrid kyseliny trifluoroctové (0,471 ml, 3,33 mmolů, 1 ekviv.). Po uplynutí 30 minut byl přidán další 4-methylmorfolin (0,550 ml, 5 mmolů, 1,5 ekviv.). Reakční směs byla míchána další 1,5 hodiny, potom byla zředěna EtOAc (250 ml) a promývána solným roztokem, H2O a solným roztokem (25 ml každý). Organická fáze byla sušena nad MgSO4 a odpařena. Residuum bylo čištěno mžikovou sloupcovou chromatograf ií (5% CH3OH v ΟΗ2Ο12) pro získání meziproduktu z názvu (0,173 g, 25%) ve formě bílé amorfní pevné látky:
XH NMR (DMSO-dg) δ 6,27 (t, 1H, J = 6,9), 7,32 (dd, 1H, J = 6,9, 1,8), 7,94 (dd, 1H, J = 6,9, 1,8), 10,16 (s, 1H) ,
12,20 (s, 1H).
Analýza C7H5F3N2O2: C, Η, N.
Příprava meziproduktu (2S)-3-(4'-fluorfenyl)-2-[2''-oxo3' '- (2''',2 ' ' ' ,2 ' ''-trifluoracetylamino)-2' 'H-pyridin-1' 'yl]propionová kyselina, benzylester (V2)
9·
- 164 • · · • · • · • · ···· • · · • · · • · • · ·· ··· · ··
Meziprodukt F4 uvedený výše (0,111 g, 0,539 mmolů, 1,1 ekviv.) byl suspendován v THF (3 ml). Hydrid sodný (60% disperze v minerálním oleji, 0,020 g, 0,50 mmolů, 1 ekviv.) byl přidán v jedné dávce. Po míchání 30 minut byl přidán po kapkách roztok meziproduktu U2 (0,489 mmolů, 1 ekviv., vztaženo k T2) v THF (5 ml) . Výsledná směs byla míchána 2 hodin, potom zředěna MTBE (150 ml) a promývána solným roztokem (2 x 50 ml). Organická fáze byla sušena nad MgSO4 a odpařena. Residuum bylo čištěno mžikovou sloupcovou chromatografií (25% EtOAc v hexanu) pro získání meziproduktu z názvu (0,190 g, 84%) ve formě hustého oleje: IR (cm'1) 3343, 1743, 1727, 1655, 1602, 1296, 1214, 1161;
ΧΗ NMR (CDC13) δ 3,31 (dd, 1H , J = = 14,4 , 10 ,0), 3,52 (dd,
1H, J = 14,4, 5,4), 5,21 (s, 2H) , 5,39 (dd, 1H, J = 10,0,
5,4), 6,18 (t, 1H, J = 7,3), 6, 85 (dd, 1H, J = 7,3, 1,7) ,
6,87-7,04 (m, 4H), 7,25-7,38 (m, 5H) , 8,31 (dd, 1H, J =
7,3, 1,7), 9,03 (s, 1H).
Analýza C23Hi8F4N2O4: C, Η, N.
Příprava meziproduktu (2S)-3-(4'-fluorfenyl)-2-[2''-oxo3' '- (2' ' ',2 ' ' ',21 ' '-trifluoracetylamino)-2' 'H-pyridin-1' 'yl]propionová kyselina (W2)
Suspenze 10% paládia na uhlí (0,030 g) a meziproduktu V2 uvedeného výše (0,151 g, 0,327 mmolů, 1 ekviv.) v EtOH (5 ml) byla vystavena tlaku jedné atmosféry vodíku po dobu 16 hodin. Po propláchnutí reakční nádoby argonem byla směs filtrována přes papír Whatman #3 a filtrát byl odpařen pro získání meziproduktu z názvu, který byl použit bez dalšího čištění.
- 165
Příprava meziproduktu trans-(4S)-4-amino-6(tritylkarbamoyl)hex-2-enová kyselina, ethylester (AAl)
Meziprodukt Zl (připraven podle Dragovich a kol., J. Med. Chem. 1998, 41, 2806) (0,177 g, 0,326 mmolů, 1 ekviv.) byl míchán po dobu 2 hodin v roztoku HC1 v 1,4-dioxanu (2,0 M, 8 ml). Potom těkavé látky byly odpařeny pro získání meziproduktu z názvu, který byl použit bez dalšího čištění.
Příprava meziproduktu trans-(2'S,4S)-4-{3'-(4''fluorfenyl)-2'-[2’''-oxo-3'''-(2’''' 2'''',2''''trifluoracetylamino)-2''Ή-pyridin-l'''-yl]propionylamino}~ 6-(tritylkarbamoyl)hex-2-enová kyselina, ethylester (13)
Meziprodukty W2 a AAl (jak byly připraveny výše) byly zkombinovány v CH2CI2 (5 ml) a ochlazeny v ledové lázni. Postupně byly přidány HOBt (0,049 g, 0,36 mmolů, 1,1 ekviv.), iPržNEt (0,171 ml, 0, 982 mmolů, 3 ekviv.) a EDC (0,063 g, 0,33 mmolů, 1 ekviv.). Reakční směs byla ponechána zahřát se na teplotu 23 °C přes noc, potom byla zředěna EtOAc (200 ml) a promývána 5% KHSO4 a solným roztokem (50 ml každý). Organická fáze byla sušena nad MgSO4 a odpařena. Residuum bylo čištěno mžikovou sloupcovou chromatografií (44% EtOAc v hexanu) pro získání meziproduktu z názvu (0,138 g, 53%) ve formě bílé amorfní pevné látky:
ΧΗ NMR , (CDCI3 ) δ 1,30 (t, 3H, J = 7,1) , 1,70-1,84 (m,
1H) , 1,85-1,99 (m, 1H) , 2,26· -2,34 (m, 2H) , 3,01-3,10 (m,
1H) , 3,31-3,40 (m, 1H) , 4,19 (q. 2H, J = 7,1), 4,46-4,56
- 166 • ·
(m, 1Η) , 5,42-5,49 (m, 1H) , 5,63 (dd, 1H,
6,18 (t, 1H, J = 7,3), 6,62-6,71 (m, 2H)
2H), 7,00-7,06 (m, 2H), 7,10-7,34 (m, 17H), = 7,3, 1,6), 9,02 (s, 1H) .
Analýza C44H40F4N4O6: C, Η, N.
Příprava produktu J2 (Sloučenina 24)
Meziprodukt 13 uvedený výše (0,112 g, ekviv.) a triisopropylsilan (0,086 ml, ekviv.) byly zkombinována v CH2C12 (4 ml).
(2 ml) . Po míchání 30 minut, byl přidán těkavé látky byly odpařen. Residuum bylo čištěno mžikovou sloupcovou chromatograf ií (5% CH3OH v CH2C12) pro získání požadovaného produktu (0,078 g, 100%) ve formě světle hnědého amorfního prášku:
J = 15,7, 1,6), , 6,88-6,96 (m,
8,25 (dd, 1H, J
0,141 mmolů, 1 0,420 mmolů, 3 Byl přidán TFA CC14 (4 ml) a
xh n: MR (CDC13) δ 1,31 (t, 3H, J = 7,1 ), 1,75-1,96 (m, 2H) ,
2,13 -2,30 (m, 2H), 3,12 (dd, 1H, J = 13,7, 7,5), 3,46 (dd,
1H, J = 13,7, 8,5), 4,20 (d, 2H, J -- = 7,1), 4,45-4,55 (m,
1H) , 5,63 (dd, 1H, J = 15,7, 1,6), 5, 66-5,74 (m, 1H), 5,92
(s, 1H), 6,28 (s, 1H), 6,37 (t, 1H, J =7,3), 6,67 (dd, 1H,
J = 15,7, 5,7) , 6,92-7,00 (m, 2H), 7, 09-7,17 (m, 2H), 7,54
(dd, 1H, J = 7,3, 1,6), 7,60 (d, 1H, J = 7,5), 8,34 (dd,
1H, J = 7,3, 1,6), 9,04 (s, 1H). Analýza C25H26F4N4O6· 1,25H2O: C, Η, N.
Příklad 24
Příprava sloučeniny 25: trans-(2'S,3'''''S,4S)-4-(3'-(4''fluorfenyl)— 2’—{3 *''-[(5''''-methylisoxazol-31'''• · · · · · · • · · ···· ·· · • · ··· ······ · · ··· ·· · ··· ···· ·· ·· *· ·· ····
- 167 karbonyl)amino]-21''-oxo-2'''H-pyridin-1'''-yl} propionylamino)-5-(2'’'''-oxopyrrolidin-3''''’-yl)pent-2enová kyselina, ethylester
Sloučenina z názvu byla připravena z F2 (Příklad 19) způsobem analogickým způsobu, který byl popsán pro přeměnu U2 na 13 v Příkladu 23 používajíce meziprodukt Y2 (Příklad 25), kde je to vhodné:
IR (cm'1) 3331, 1690, 1590, 1531, 1455;
1H NMR (CDC13) δ 1,30 (t, 3H, J = 7,0), 1,45-1,55 (m, 1H) , 1,64-1,75 (m, 1H) , 2,03-2,31 (m, 3H) , 2,49 (s, 3H) , 3,10 (dd, 1H, J = 13,7, 7,9), 3,20-3,46 (m, 3H) , 4,20 (q, 2H, J = 7,0), 4,36-4,47 (m, 1H) , 5,67 (dd, 1H, J = 15,7, 1,4),
5,85-5,92 (m, 1H) , 6,29 (t, 1H, J = 7,2), 6,45 (s, 1H) , 6,70 (dd, 1H, J = 15,7, 5,7), 6,86 (s, 1H) , 6, 90-6, 97 (m, 2H), 7,10-7,16 (m, 2H) , 7,60 (dd, 1H, J = 7,2, 1,6), 8,37 (dd, 1H, J = 7,2, 1,6), 8,51 (d, 1H, J = 6,6), 9,47 (s,
Příklad 25
9
9 « 9
- 168 butyrylammo) -5- (2 ' ' ' ' -oxopyrrolidin-3' ' ' ' kyselina, ethylester (R3)
Příprava sloučeniny 26: trans-(2'S,3''''S,4S)-4-(2'-{3''[(5'''-methyl-isoxazol-3'''-karbonyl)amino]-2''-oxo-2’'Hpyridin-1''-yl} yl)pent-2-enová h3c
a B
Ó-N
Příprava meziproduktu (2R)-2-trifluormethansulfonyloxymáselná kyselina, terč.-butylester (U3)
Komerčně dostupný T3 (0,575 g, 3,59 mmolů, 1 ekviv.) byl rozpuštěn v CH2CI2 (25 ml) a ochlazen v ledové lázni. Byly přidány 2,6-lutidin (0,836 ml, 7,18 mmolů, 2 ekviv.) a anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (1,15 ml, 6,84 mmolů, 1,9 ekviv.) a reakční směs byla míchána 30 minut. Potom byla zředěna MTBE (400 ml), promývána směsí solného roztoku a 1 N HC1 (2:1, 100 ml) a solným roztokem (100 ml), sušena nad Na2SO4 a odpařena pro získání meziproduktu z názvu, který byl použit bez dalšího čištění.
Příprava meziproduktu (2S)-2-{3'-[(S''-methylisoxazol-3''karbonyl)amino]-2'-oxo-2'H-pyridin-1'-yl[máselná kyselina, terč.-butylester (V3)
- 169 « · 9 · · · · · · · ··· · · · · · · • · ··· · · · · · · 9
Meziprodukt F2 uvedený výše (0,200 g, 0,912 mmolů, 1,1 ekviv.) byl suspendován v THF (6 ml). Hydrid sodný (60% disperze v minerálním oleji, 0,0332 g, 0,830 mmolů, 1 ekviv.) byl přidán v jedné dávce. Po míchání 30 minut byl roztok meziproduktu U3 (0,830 mmolů, 1 ekviv., vztaženo k T3) v THF (7 ml) přidán po kapkách. Výsledná směs byla míchána 2 hodiny, potom zředěna EtOAc (200 ml) a promývána solným roztokem (2 x 50 ml). Organická fáze byla sušena nad MgSO4 a odpařena. Residuum bylo čištěno mžikovou sloupcovou chromatografíí (25% EtOAc v hexanu) pro získání meziproduktu z názvu (0,178 g, 59%) ve formě oleje: Rf= 0,30 (25% EtOAc v hexanu);
IR (cm-1) 3331, 1731, 1690, 1649, 1602, 1531;
1H NMR (CDC13) δ 0,93 (t, 3H, J = 7,3), 1,45 (s, 9H) , 1,832,01 (m, 1H) , 2,17-2,31 (m, 1H) , 2,50 (s, 3 H), 5,44-5,51 (m, 1H), 6,32 (t, 1H, J = 7,2), 6,48 (s, 1H), 7,10 (dd, 1H, J = 7,2, 1,8), 8,45 (dd, 1H, J = 7,2, 1,8), 9,64 (s, 1H). Analýza Ci8H23N3O5: C, Η, N.
Příprava meziproduktu (2S)-2-{3'-[(5''-methylisoxazol-3''karbonyl)amino]-2'-oxo-2'H-pyridin-1'-yl}máselná kyselina, (W3)
Meziprodukt V3 uvedený výše (0,143 g, 0,397 mmolů, 1 ekviv.) byl míchán po dobu 1 hodin v roztoku TFA (2 ml) v CH2CI2 (3 ml) . Těkavé látky byly odpařeny. Residuum bylo suspendován v toluenu (10 ml) a koncentrováno do sucha, poskytujíce meziprodukt z názvu, který byl použit bez dalšího čištění.
- 170
99 99 · · · • · · »
999 999 9
9 9 9
9 9· 99 9 9
Příprava meziproduktu trans-(3'S,4S)-4-amino-5-(2'oxopyrrolidin-3'-yl)pent-2-enová kyselina, ethylester (Y2)
Meziprodukt X2, připraven způsobem popsaným v současně podané přihlášce, U.S. předběžné patentové přihlášce č. 60/150,358, podané 24. srpna 1999(0,130 g, 0,398 mmolů, 1 ekviv.), byl míchán po dobu 30 minut v roztoku TFA (2 ml) v CH2CI2 (3 ml) . Těkavé látky byly odpařeny. Residuum bylo suspendováno v toluenu (10 ml) a koncentrováno do sucha, což dalo meziprodukt z názvu, který byl použit bez dalšího čištění.
Příprava produktu R3 (Sloučenina 26)
Meziprodukty W3 a Y2 (jak byly připraveny výše) byly zkombinovány v CH2C12 (7 ml) a ochlazeny v ledové lázni. Postupně byly přidány HOBt (0,064 g, 0,47 mmolů, 1,2 ekviv.), iPr2NEt (0,484 ml, 2,78 mmolů, 7 ekviv.) a EDC (0,084 g, 0,44 mmolů, 1,1 ekviv.). Reakční směs byla ponechána zahřát se na teplotu 23 °C přes noc, potom zředěna (500 ml) a promývána 5% KHSO4, polonasyceným NaHCO3 a solným roztokem (100 ml každý). Organická fáze byla sušena nad MgSO4 a odpařena. Residuum bylo čištěno mžikovou sloupcovou chromatografií (gradientově vymývání, 2—>3% CH3OH v CH2C12) pro získání meziproduktu z názvu (0,119 g, 58%) ve formě bílé pěny:
IR (cm-1) 3331, 1684, 1649, 1590, 1531;
XH NMR (CDCI3) δ 0,92 (t, 3H, J = 7,3), 1,29 (t, 3H, J =
7,1), 1,47-1,58 (m, 1H) , 1,62-1,77 (m, 1H), 1,85-2,00
171
9« 99 99
9 9 · 9 9
9 9 9 9 ·
99999 9 9
9 9 9 9
99 99 9999
(m, 1H) , 2,08-2,33 (m, 4H) , 2,49 (s, 3H) , 3,25-3,42 (m
2H) , 4,19 (q, 2H, J = 7,1) , 4,39-4,50 (m, 1H) , 5,73 (dd
1H, J = 8,8, 6,8), 5, 97 (dd, 1H, J = 15,7, 1,4), 6,34 (t
1H, J = 7,2), 6,46 (s, 1H), 6 ,86 (dd, 1H, J = 15,7, 5 ,9)
7,18 (s, 1H), 7,59 (dd, 1H, J = 7,2, 1,8) , 8,42 (dd, 1. Η, ,
= 7,2, 1,8), 8,58-8,62 (m, 1Η), 9,56 (s, 1Η). Analýza C25H31N5O7 · 0,50H2O: C, Η, N.
Příklad 26
Příprava 1:1 směsi Sloučeniny 27: trans-(2'S,2 ' ''S,4S)-6karbamoyl-4-(2'-{2''-oxo-3''-[(tetrahydrofuran-2'''karbonyl)amino)-2''H-pyridin-1''-yl} —3' — fenylpropionylamino)hex-2-enová kyselina, ethylester a Sloučeniny 28: trans-(2'S,2'''R,4S)-6-karbamoyl-4-(2'-{2''oxo-3''-[(tetrahydrofuran-2'''-karbonyl)amino)-2''Hpyridin-1''-yl}-3'-fenylpropionylamino)hex-2-enová kyselina, ethylester
Sloučeniny z názvu byly připraven z II (Příklad 5) způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v Příkladu 5 pro
172 —·
44 • 4
4
4 »44 4 · ···· přeměnu II na produkt JI používajíce meziprodukt tetrahydrofuran-2-karbonylchlorid (racemický, Aldrich), kde je to vhodné:
IR (cm'1) 3344, 1646, 1519, 1178;
ΧΗ NMR (CDCI3) δ 1,34 (t, 3H, J = 7,2), 1,72-1,82 (m, 1H)
i, 95-2,04 (m, 2H) , 2,16-2,23 (m, 2H) , 2,32-2,43 (m, 1H)
3, 18-3,27 (m, 1H) , 3,51-3,60 (m, 5H) , 3,93-4,00 (m, 1H)
4, 05-4,12 (m, 1H) , 4,22 (q, 2H, J = 7,20, 4,46- 4,55 (m
2H) , 5,54-5, 69 (m, 2H) , 6,34-6,41 (m, 2H), 6,68 (dd, 1H, J = 15,6, 5,4), 6,86-6,93 (m, 1H), 7,17-7,41 (m, 5H), 8,428,45 (m, 1H), 9,37 (d, 1H, J= 10,2);
Analýza C28H34N4O7· 1,5TFA: C, Η, N.
Příklad 27
Příprava sloučeniny 29: trans-(2'S, 3 ' ' ' 'S,4S)-4-(2'-{3''[(S'''-chlorisoxazol-3'''-karbonyl)amino]-2''-oxo-2''Hpyridin-1''-yl}butyrylamino)-5-(2''''-oxopyrroldin-3''''yl)pent-2-enová kyselina, cyklopentylester (R4)
Příprava meziproduktu (2S)-2-{3'-[(5''-chlorisoxazol-3''karbonyl)amino]-2'-oxo-2'H-pyridin-1'-yl}máselná kyselina, terč.-butylester (V4)
9 99 99 99 ·9 99
9999 9999 999
999 9999 99 9
999 9 999 999 9
999 99 9 999 *9999 99 99 99 9· 9999
173
Meziprodukt F3 uvedený výše (0,781 g, 3,26 mmolů, 1,1 ekviv.) byl suspendován v THF (10 ml). Hydrid sodný (60% disperze v minerálním oleji, 0,119 g, 2,98 mmolů, 1 ekviv.) byl přidán v jedné dávce. Po míchání 30 minut byl roztok meziprodukt U3 (2,96 mmolů, 1 ekviv., vztaženo k T3) v THF (15 ml) přidán stříkačkou. Výsledná směs byla míchána 2 hodiny, potom zředěna EtOAc (500 ml) a promývána solným roztokem (2 x 100 ml). Organická fáze byla sušena nad MgSO4 a odpařena. Residuum bylo čištěno mžikovou sloupcovou chromatografií (20% EtOAc v hexanu) pro získání meziproduktu z názvu (0,834 g, 74%):
Rf= 0,33 (20% EtOAc v hexanu);
IR (cm-1) 3334, 1732, 1694, 1650, 1603, 1537;
ΤΗ NMR (CDCI3) δ 0,93 (t, 3H, J = 7,4), 1,46 (s, 9H), 1,85-
2,00 (m, 1H) , 2,17-2,32 (m, 1H) , 5,44- -5,50 (m, 1H) , 6,33
(t, 1H, J = 7,3), 6,68 (s, 1H) , 7,12 (dd, 1H, J = 7,3,
1,7), 8,43 (dd, 1H, J = 7 ,3, 1,7), 9,61 (s, 1H) .
Analýza C17H20CIN3O5: C, Η, N.
Příprava meziproduktu (2S)-2-{3'-[(S''-chlorisoxazol-3''karbony1)amino]-2'-oxo-2'H-pyridin-1'-ylJmáselná kyselina, (W4)
Meziprodukt V4 uvedený výše (0,544 g, 1,42 mmolů, 1 ekviv.) byl míchán po dobu 1 hodin ve směsi TFA (9 ml) a ΟΗ2Ο12 (9 ml). Těkavé látky byly odpařeny. Residuum bylo suspendováno v CC14 a koncentrováno do sucha (2 x 10 ml) , což dalo meziprodukt z názvu, který byl použit bez dalšího čištění.
174
4*4 -*44* 44
* 4
444 4 4
Příprava meziproduktu trans-(3'S,4S)-4-terc.butoxykarbonylamino-5-[1'-(2'' , 4 ''-dimethoxybenzyl)-2'oxopyrrolidin-3'-yl]pent-2-enová kyselina, cyklopentylester (X3)
Meziprodukt Kl (připraven způsobem podle Dragovich a kol., J. Med. Chem. 1999, 12, 1213) (2,00 g, 4,90 mmolů, 1 ekviv.) a komerčně dostupný Dess-Martinův periodinan (2,30 g, 5,38 mmolů, 1,1 ekviv.) byly zkombinovány v CH2C12 (50 ml) a míchány 2 hodiny. Rozpouštědlo bylo odpařeno a residuum bylo suspendováno v toluenu a potom z něho odpařeno (2 x 25 ml). Výsledné residuum bylo rozpuštěno v THF (100 ml). Byl přidán cyklopentylester (trifenyl-15fosfanyliden)octové kyseliny (připraven způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v Baldwin a kol. J. Org. Chem. 1971, 36, 1441) (2,28 g, 5,87 mmolů, 1,2 ekviv.). Reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 100 minut, ponechána ochladit se, zředěna EtOAc (300 ml) a promývána směsí solného roztoku a NaHCO3 (1:1, 100 ml). Organická fáze byla sušena nad MgSO4 a odpařena. Residuum bylo čištěno mžikovou sloupcovou chromatografií (gradientově vymývání, 44—>50% EtOAc v hexanu) pro získání meziproduktu z názvu (1,58 g, 62%) ve formě pěny:
IR (cm-1) 3307, 1708, 1678, 1508;
XH NMR (CDC13) δ 1,43 (s, 9H) , 1,50-1, 93 (m, 10H) , 1,97-
2,08 (m, 1H) , 2,21- -2,33 (m, 1H), 2,48-2,60 (m, 1H), 3,17-
3,23 (m, 2H), 3,80 (s, 6H) , 4,26-4,40 (m, 1H) , 4,41 (s,
2H) , 5,18-5,24 (m, 1H) , 5,26-5,33 (m, 1H), 5,92 (dd, 1H, J
175 • 4 • 4 4
4
4
4
4 4
4
4 4 4
4 4 4
444 4 4
4 •4 4444 = 15,6, 1,6), 6,41-6,47 (m, 2H) ,
5,2), 7,08-7,13 (m, 1H) .
Analýza C28H40N2O7 · 0,75H2O: C, Η, N.
6,82 (dd, 1H, J = 15,6
Příprava meziproduktu trans-(3'S,4S)-4-terč.butoxykarbonylamino-5-(2'-oxopyrrolidin-3'-yl)pent-2-enová kyselina, cyklopentylester (X4)
Meziprodukt X3 uvedený výše (1,54 g, 2,98 mmolů, 1 ekviv.) byl rozpuštěn ve směsi H20 (5 ml) a CHC13 (50 ml) . Byl přidán DDQ (0,947 g, 4,17 mmolů, 1,4 ekviv.) a reakční směs byla zahřívána v 60 °C olejové lázni po dobu 1,5 hodiny. Byl přidán další DDQ (0,90 g, 3,96 mmolů, 1,3 ekviv.) a zahřívání při teplotě 60 °C pokračovalo po dobu dalších 2 hodin . Po ochlazení na teplotu 23 °C byla reakční směs zředěna CH2C12 (600 ml) a promývána směsí solného roztoku a 10% KHSO4 (1:1, 150 ml) a směsi solného roztoku a NaHCC>3 (2 x 200 ml). Organická fáze byla sušena nad MgSO4 a odpařena. Residuum bylo čištěno mžikovou sloupcovou chromatografií (gradientově vymývání, 2-»3% CH3OH v CH2C12) pro získání meziproduktu z názvu (0,850 g, 78%) ve formě světle hnědé pěny:
IR (cm-1) 3305, 1698, 1522, 1279, 1165;
XH NMR (CDC13) δ 1,44 (s, 9H), 1,52-2,05 (m, 1H) , 2,38-2,54 (m, 2H) , 3,29-3,40 (m, 2H) , 4,29-4,41 (m, 1H) , 5,17-5,27 (m, 2H) , 5,93 (dd, 1H, J = 15,7, 1,6), 5,96-6, 40 (m, 1H) , 6,82 (dd, 1H, J = 15,7, 5,3);
Analýza Ci9H3oN205· 0,30H2O: C, Η, N.
176 • 4 4* »9 ·* • »4 « · · » 4 ft · · 4 · 4 · • 4 » ♦ · 4 4« 4 • 4 · · · ·
-**«· · · 4· ** ·· ·* l · • 4 ·
4·· • · 4 ·« 44··
Příprava meziproduktu trans-(3'S,4S)-4-amino-5-(2'-oxopyrrolidin-3 ' -yl) pent-2-enová kyselina, cyklopentylester (Y3)
Meziprodukt X4 (0,522 g, 1,42 mmolů, 1 ekviv.) byl míchán po dobu 40 minut v roztoku TFA (7 ml) v CH2CI2 (10 ml) . Těkavé látky byly odpařeny. Residuum bylo suspendováno v CC14 a koncentrováno do sucha (2 x 20 ml) , což dalo meziprodukt z názvu, který byl použit bez dalšího čištění.
Příprava produktu R4 (Sloučenina 29)
Meziprodukty W4 a Y3 (jak byly připraveny výše) byly zkombinovány v CH2CI2 (25 ml) a ochlazeny v ledové lázni. Postupně byly přidány HOBt (0,269 g, 1,99 mmolů, 1,4 ekviv.), iPr2NEt (1,74 ml, 9,99 mmolů, 7 ekviv.) a EDC (0,341 g, 0.1.78 mmolů, 1,25 ekviv.). Reakční směs byla ponechána zahřát se na teplotu 23 °C přes víkend. Potom byla zředěna EtOAc (500 ml) a promývána směsí solného roztoku a 10% KHSO4 (1:1, 100 ml) a solným roztokem (100 ml) . Organická fáze byla sušena nad Na2SO4 a odpařena. Residuum bylo čištěno mžikovou sloupcovou chromatografií (2% CH3OH v CH2C12) pro získání meziproduktu z názvu (0,590 g, 72%) ve formě bílé pěny:
IR (cm-1) 3295, 1690, 1649, 1590, 1531;
XH NMR (CDCI3) δ 0,92 (t, 3H, J = 7,3), 1,50-2,02 (m, 10H),
2,11-2,37 (m, 4H), 3,25-3,44 (m, 2H), 3,64-3,74 (m, 1H) ,
4,41-4,52 (m, 1H) , 5,18-5,24 (m, 1H) , 5,69 (dd, 1H, J =
9,0, 6,6), 5,94 (dd, 1H, J = 15,6, 1,4), 6,36 (t , 1H, J =
7,3), 6,67 (s, 1H), 6,82 (dd, 1H, J = 15,6, 5,9), 7,15 (s,
- 177 « 4 4
9 • 9
9
999 9 «'9 •
• 9 • 9 9 9
9 9 9
9 4*9
4 9 r 99
4 4
9 9
4*9 •9 «499
1H), 7,58 (dd, 1H, J = 7,3, 1,7), 8,42 (dd, 1H, J = 7,3,
1,7), 8,49 (m, 1H), 9,52 (s, 1H).
Analýza Csv^ClNsO, · 0,50H2O: C, Η, N.
Příklad 28
Příprava sloučeniny 30: trans-(2'S,4S)-6-karbamoyl-4-(2'{3''-[(5'''-chlorisoxazol-3'''-karbonyl)amino]-2''-oxo2''H-pyridin-1''-yl}-3'-fenylpropionylamino)hex-2-enová kyselina, ethylester
Příprava meziproduktu karboxylová kyselina (1' S,4''S)-5-chlorisoxazol-3{1'- [1'1-benzyl-4' '- (terč.butyldimethylsilanyloxymethyl)-2''-oxo-6''(tritylkarbamoyl)hexyl]-2'-oxo-1',2'-dihydropyridin-3'-yl} amid
Do roztoku 5-chlorisoxazol-3-karboxylové kyseliny (Příklad 22, 0,253 g, 1,71 mmolů, 2,0 ekviv.) v CHCI3 (21 ml) byl přidán SOC12 (9 ml). Reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 26 hodin. Těkavé látky byly
• · odstraněny za sníženého tlaku pro získání surového 5chlorisoxazol-3-karbonylchloridu.
Vzorek 10% Pd na C (0,070 g) byl přidán do roztoku (1'S,4''S)-5-chlorisoxazol-3-karboxylové kyseliny, {1’ — [1''-benzyl-4''-(terč.-butyldimethylsilanyloxy-methyl)-2''oxo-6''-(tritylkarbamoyl)hexyl]-2'-oxo-1' , 2'dihydropyridin-3'-yl}amidu, (Příklad 1, 0,74 g, 0,855 mmolů, 1 ekviv.) v EtOAc (15 ml). Reakčni směs byla míchána při teplotě okolí pod H2 atmosférou (balón) po dobu 4 hodin a potom byla filtrována přes Celit. Filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku. Residuum bylo rozpuštěno v THF (15 ml), ochlazeno na teplotu 0 °C a postupně byly přidány 5-chlorisoxazol-3-karbonylchlorid (1,71 mmolů, 2,0 ekviv.) a NMM (0,188 ml, 1,71 mmolů, 2,0 ekviv.). Výsledná směs byla míchána při teplotě 0 °C po dobu 1 hodin, potom byla rozdělena mezi vodu (100 ml) a EtOAc (2 x 100 ml) . Organické vrstvy byly sušeny nad Na2SO4 a koncentrovány. Residuum bylo čištěno mžikovou sloupcovou chromatografií (35% EtOAc v hexanu) pro vytvoření meziproduktu z názvu (0,666 g, 90%):
IR (cm-1) 3332, 1684, 1531;
4H NMR (CDC13) δ 0,01 (s, 6H), 0 ,86 (s, 9H) , 1,60-1,71 (m,
1H) , 1,80-1,83 (m, 1H) , 2,12-2, 16 (m, 2H) , 3,16-3,23 (m,
1H) , 3,36-3,41 (m, 1H) , 3,47-3, 55 (m, 2H) , 3,81-3,90 (m,
1H) , 5,64-5,70 (m, 1H), 6,26 (t, 1H, J = : 7,2), . 6,47 (d, 1H,
J = = 8,7), 6,7C ' (s, 1H), 7,02 ( s, br, 1H) , 7,17-7,33 (m,
20H ), 7,37 (d, 1H, J = 7,2), 8, 40 (d, J = 7 , 8 ) , 9,56 (s,
br, 1H).
• · • · ·
- 17 9 : · na sloučeninu 30 který byl popsán v
Příprava sloučeniny 30
Předcházející meziprodukt byl přeměn způsobem, který byl analogický způsobu,
Příkladu 7 pro přeměnu meziproduktu Cl na sloučeninu 7: Teplota tání = 163-165 °C;
IR (cm-1) 3335, 1648, 1533, 1179;
XH NMR (CDC13) δ 0,34 (t, 3H, J = 7,2), 1, 76-1,86 (m, 1H) , 1, 94-2,00 (m, 1H) , 2,23 (t, 2H, J = 6, 9), 3,20-3,27 (m, 1H), 3,35-3,42 (m, 2H), 3,51-3,58 (m, 1H), 4,22 (q, 2H, J= 7,2), 4,52-4,57 (m, 1H), 5,69 (dd, 1H, J = 15,6, l.S), 6,70 (s, br, 1H) , 6,14 (s, br, 1H) , 6,32 (s, br, 1H) , 6,39 (t,
1H, J = 7,2), 6,69 (dd, 1H, J = 15,6, 5,4), 7,21-7,33 (m, 4H) , 7,47 (d, 1H, J = 7,2), 8,44 (d, 1H, J = 7,5), 9,47 (s, br. 1H).
Analýza C27H28C1N5O7·0,6H2O: C, Η, N.
Příklad 29
Příprava sloučeniny 31: trans-(2'S,3''''S,4S)-4-(2’-{3''[(5'''-methyl-isoxazol-3'''-karbonyl)amino]-2''-oxo-2''Hpyridin-1''-yl} pent-4'-ynoyl-amino)-5-(2''''oxopyrrolidin-3''''-yl)pent-2-enová kyselina, ethylester
O
O
V—NH
CO2Et
180 • · · · · · ·· ·· • · « * · · · · • · · · · · · ··· · ·· · · · · · • · · · · · ·
Sloučenina z názvu byla připravena z D-propargylalaninu způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v Příkladu 22 pro přeměnu D-(4-fluorfenylalaninu) na produkt R2 používajíce meziprodukty F2 a Y2 a alternativní deprotekcí meziproduktu odpovídajícího VI (Lil v pyridinu), kde je to vhodné:
IR (cm 1) 3295, 1684, 1649, 1596, 1531;
ΧΗ NMR (CDC13) δ 1,27 (t, 3H, J = 7,1), 1,52-1,62 (m, 1H) ,
1,64-1,80 (m, 1H) , 2,04 (t, 1H, J = 2,6), 2,08-2,38 (m,
3H), 2,49 (s, 3H) , 2,91 (ddd, 1H, J = 17,0, 8,4, 2,6), 3,01
(ddd, 1H, J = 17,0, 6,8, 2,6), 3, 22-3,39 (m, , 2H), 4,18 (q,
2H, J = 7,1), 4,44-4,55 (m, 1H) , 5,71-5,78 (m, 1H), 6,03
(dd, 1H, J = 15,6, 1,5), 6,32 (t , 1H, J = 7,2), 6,46 (s,
1H), 6,85 (dd, 1H, J = 15,6, 5,4) , 6,89 (s, 1H), 7,49 (dd,
1H, J = 7,2, 1,7), 8,41 (dd, 1H, J = 7,2, 1,7), 8,68 (d,
1H, J = 6,8), 9,52 (s, 1H).
Analýza C26H29N5O7*0, 75H2O: C, Η, N.
Příklad 30
Příprava sloučeniny 32: trans-(2'S,3''''S,4S)-4-(2'-{31'( (5' ’ '-methylisoxazol-3' ''-karbonyl)amino]-2''-oxo-2' 'Hpyridin-1''-yl}-pent-4'-ynoylamino)-5-(2''''-oxopyrrolidin3 1 '''-yl)pent-2-enová kyselina, 2,2-dimethylpropylester • · • ·
- 181
Sloučenina z názvu byla připravena z D-propargylalaninu způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v Příkladu 22 pro přeměnu D-(4-fluorfenylalaninu) na produkt R2 používajíce meziprodukty F2 a 2,2-dimethylpropylester kyseliny trans- (3'S,4S)-4-terc.-butoxykarbonylamino-5-(2'oxopyrrolidin-3'-yl)pent-2-enové (připraven z K1 způsobem podobným způsobu, který byl popsán pro přípravu X4 v Příkladu 27) a alternativní deprotekce meziproduktu odpovídajícího VI (Lil v pyridinu), kde je to vhodné:
IR (cm-1) 3295, 1690, 1649, 1596, 1531;
2Η NMR (CDC13) δ 0,95 (s, 9H) , 1,54-1, 80 (m, 2H) , 2,05 (t,
1H, J = 2,6), 2,10-2,39 (m, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,91 (ddd,
1H, J = 17,0, 8,2, 2,6) , 3,01 (ddd, 1H, J = 17,0, 6,8,
2,6) r 3,22-3,38 (m, 2H), 3,82 (s, 2H) , 4, 45-4,56 (m, 1H),
5,72-5,79 (m, 1H) , 6,06 (dd, 1H, J = 15,7, 1,5), 6,33 (t,
1H, J = 7,2), 6,46 (s, 1H) , 6,86 (dd, 1H, J = 15,7, 5,4),
6,93 (s, 1H) , 7,51 (dd, 1H, J = 7,2, 1,7), 8,41 (dd, 1H, J
= 7,2, 1,7), 8,69 (d, 1H, J = 6,6), 9,52 (s, 1H). Analýza C29H35N5O7· 0,25H2O: C, Η, N.
Příklad 31
- 182 · Příprava sloučeniny 33: trans-(2'S,3'''''S,4S)-4-(3'(3'',4''-difluorfenyl)—2’—{3’’’—[(5’’’’-methylisoxazol3''''-karbonyl)amino]-2'''-oxo-2'''H-pyridin-1'''-yl} propionylamino)-5-(2'''''-oxopyrrolidin-3'''''-yl)pent-2enová kyselina, ethylester
Sloučenina z názvu byla připravena způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v Příkladu 19 pro přípravu specifického meziproduktu R1 používajíce (2R)-3-(3’,4 ' difluorfenyl)-2-hydroxypropionovou kyselinu (synthetizovaná z (2R)-2-terc.-butoxykarbonylamino-3-(3 ' , 4 ' difluorfenyl)propionové kyseliny analogicky přípravě meziproduktu SI popsané v Příkladu 22) a triethylfosfonoacetátu, kde je to vhodné:
IR (cm'1) 3331, 1690, 1649, 1596, 1531, 1455, 1278;
XH NMR (CDC13) δ 1,30 (t, 3H, J = 7,1), 1,44-1,54 (m, 1H) , 1,63-1,78 (m, 1H) , 2,08-2,29 (m, 3H) , 2,49 (d, 3H, J = 0,9), 3,05 (dd, 1H, J = 13,6, 7,5), 3,20-3,42 (m, 3H), 4,19 (dq, 2H, J = 7,1, 1,7), 4,34-4,45 (m, 1H), 5,64 (dd, 1H, J
= 15, 7, 1,4), 6,00 (t, 1H, J = 7,8), 6, 32 (t, 1H, J = 7,3) ,
6, 45 (s, 1H), 6,71 (dd, 1H, J = 15,7, 5,6) , 6,86-6,91 (m,
1H) , 6, 98-7,08 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,68 (dd, 1H, J =
- 183.·-:
···· ··
7,3, 1,7), 8,39 (dd, 1H, J = 7,3, 1,7), 8,65 (d, 1H, J =
6,8), 9,46 (s, 1H) .
Analýza C30H31F2N5O7: C, Η, N.
Příklad 32
Příprava sloučeniny 34: trans-(2'S,3''''S,4S)-4-(2'-{3''[(5'''-methylisoxazol-3'''-karbonyl)amino]-2’'-oxo-2'Ήpyridin-1''-yl} butyrylamino)-5-(2''''-oxopyrrolidin-3''''yl)pent-2-enová kyselina, terč.-butylester
Sloučenina z názvu byla připravena způsobem analogickým způsobu, který byl popsán pro syntézu sloučeniny R3 v
Příkladu 25:
IR (cm'1) 3331, 3295, 1690, 1649, 1590, 1531, 1455, 1155;
XH NMR (CDCI3) δ 0,93 (t, 3H, J = 7,3), 1,40-1,60 (m, 1H) , 1,49 (s, 9H), 1,62-1,78 (m, 1H) , 1,87-2,02 (m, 1H) , 2,092,36 (m, 4H) , 2,50 (s, 3H) , 3,26-3,43 (m, 2H) , 4,39-4,50 (m, 1H), 5,78 (dd, 1H, J = 8,9, 6,7), 5,89 (dd, 1H, J =
15,7, 1,3), 6,35 (t, 1H, J = 7,3), 6,47 (s, 1H), 6,76 (dd,
1H,J = 15,7, 5,9), 7,33 (s, 1H), 7,64 (dd, 1H,J=7,3, 1,8), 8,43 (dd, 1H, J = 7,3, 1,8), 8,59 (d, 1H, J = 6,8), 9,57 (s, 1H) .
Analýza C27H35N5O7 · 0,5H2O: C, Η, N.
• · · · ·« ·· ·· ·· • t · · 9·· a ·«·
9·· 9 9 · 9 · · ·
184 ; · : :··:·: :
• · · · · · · · 99 ·· 9···
Příklad 33
Příprava sloučeniny 35: trans-(2'S,3' ' ' 'S,4S)-4-(2'-{3' ' [(5'''-methylisoxazol-3'''-karbonyl)amino]-2''-oxo-2''Hpyridin-1''-yl} butyrylamino)-5-(2''''-oxopyrrolidin-3''''yl)pent-2-enenová kyselina
Sloučenina z názvu byla připravena ze sloučeniny 34 kyselou deprotekcí terč.-butylesterové skupiny přítomné v této sloučenině (postupem podle standardních procedur z literatury):
IR (cm-1) 3319, 1678, 1643, 1590, 1531;
XH NMR (CDC13) δ 0,89 (t, 3H, J = 7,2), 1,61-1,99 (m, 3H) , 2, 08-2,32 (m, 3H), 2,40-2,54 (m, 1H), 2,49 (s, 3H) , 3,253,41 (m, 2H) , 4,58-4,69 (m, 1H) , 5, 56-5,64 (m, 1H) , 5,98 (d, 1H, J = 15,6), 6,21 (br, 1H) , 6,37 (t, 1H, J = 7,3), 6,47 (s, 1H), 6,96 (dd, 1H, J = 15,6, 6,6), 7,50 (dd, 1H, J = 7,3, 1,6), 7,52 (s, 1H), 8,26 (d, 1H, J = 7,7), 8,44 (dd, 1H, J = 7,3, 1,6), 8,62 (s, 1H) .
Analýza C23H27N5O7*0,7 5H2O: C, Η, N.
Příklad 34 • · «44«
Příprava sloučeniny 36: trans-(3'S,4S)-4-[(6'benzyloxykarbonylamino-5'-oxo-1' , 2 ' , 3 ', 5 ' tetrahydroindolizin-3'-karbonyl)amino]-6-karbamoylhex-2enová kyselina, ethylester
Příprava meziproduktu 6-but-3-enyl-2-hydroxynikotinonitrilu (al) n-butyllithium (100 ml 1,6 M roztoku v hexanu, 160 mmolů, 2,5 ekviv.) bylo přidáno kanylou během 10 minut do roztoku diisopropylaminu (22,4 ml, 160 mmolů, 2,5 ekviv.) v THF (600 ml) při teplotě -78 °C. Výsledný bledě žlutý roztok byl míchán při teplotě -78 °C po dobu 5 minut, potom byl zahřát na teplotu 0 °C po dobu dalších 5 minut. 2-hydroxy6-methylnikotinonitril (8) (8,58 g, 64,0 mmolů, 1 ekviv.) byl přidán jako pevná látka v malých dávkách během 15 minut a takto získaný tmavě oranžový roztok byl míchán po dobu 1 hodin při teplotě 0 °C. Potom byl přidán allylbromid (8,31 ml, 96,0 mmolů, 1,5 ekviv.) a reakční směs byla zahřáta na teplotu 23 °C, udržována při této teplotě po dobu 30 minut a byla rozdělen mezi 1,0 M HC1 (300 ml) a EtOAc (2 x 250 ml). Zkombinované organické vrstvy byly sušeny nad Na2SO4 a byly koncentrovány. Výsledná oranžová pevná látka byla • 9 ♦ · 4· • 4 ♦ ·
- 186.·-: ί «4 49 9 0 ·· 9 • · · 4 ♦ · rozetřen s vroucím Et2O (100 ml) a následně ochlazena na teplotu 23 °C, potom byla filtrována přes střední fritu, promývána Et2O (2 x 50 ml) a sušena na vzduchu pro získání al (6,42 g, 58%) ve formě světle hnědé pevné látky:
Teplota tání = 122-125 °C;
IR (KBr pelet, cm'1) 2223, 1654;
XH NMR (DMSO-d5) δ 2,32-2,37 (m, 2H) , 2,62 (t, 2H, J =
7,6), 4,96-5,06 (m, 2H) , 5, 69-5, 83 (m, 1H), 6,23 (d, 1H, J = 7,3), 8,03 (d, 1H, J = 7,3), 12,55 (s, br, 1H) .
Analýza CioHioN20· 0,10H2O: C, Η, N.
Příprava meziproduktu 6-but-3-enyl-2-hydroxynikotinamidu (bl)
Peroxid vodíku (30 % hmot. roztok ve vodě, 45 ml) byl přidán do roztoku al (12,13 g, 70,2 mmolů) ve směsi EtOH (150 ml) a 10% vodného NaOH (280 ml) při teplotě 23 °C.
Reakční směs byla zahřívána na teplotu 50 °C po dobu 18 hodin, potom byla ochlazena na teplotu 23 °C a těkavé látky byly odstraněny za sníženého tlaku. Residuum bylo okyseleno 12 M HC1 na pH 2-3 a výsledný precipitát byl filtrován, promýván vodou (2 x 50 ml) a sušen na vzduchu pro vytvoření bl ve formě žluté pevné látky (13,48 g, 100%):
Teplota tání = 195-198 °C;
IR (cm-1) 3329, 3134, 1688, 1642;
XH NMR (DMSO-d6) δ 2,31-2,38 (m, 2H) , 2,64 (t, 2H, J =
7,6), 4,96-5,05 (m, 2H), 5,71-5,84 (m, 1H), 6,29 (d, 1H, J = 7,3), 7,45 (s, br, 1H) , 8,21 (d, 1H, J = 7,3), 9,00 (s, br, 1H), 12,37 (s, br, 1H).
9«
- 187 ·-» ···· ·»
Analýza CioHi2N202* 0,15Η2Ο: C, Η, Ν.
Příprava meziproduktu 6-but-3-enyl-2-hydroxynikotinová kyselina, (cl)
Roztok bl (12,38 g, 70,1 mmolů) v 10% vodném KOH (350 ml) byl zahříván na teplotu zpětného toku po dobu 20 hodin a následně ochlazen na teplotu okolí. Reakční směs byla okyselena pomocí 12 M HC1 na hodnotu pH 2-3 a výsledný precipitát byl filtrován, promýván vodou (2 x 50 ml) a sušen za vakua pro vytvoření cl ve formě žluté pevné látky (12,46 g, 92%) :
Teplota tání = 151-155 °C;
IR (cm-1) 2905 (br) , 1736, 1652;
XH NMR (DMSO-d6) δ 2,34-2,29 (m, 2H) , 2,73 (t, 2H, J =
7,6), 4,96-5,07 (m, 2H) , 5,72-5, 85 (m, 1H) , 6,56 (d, 1H, J = 7,5), 8,28 (d, 1H, J = 7,5), 13,26 (s, br, 1H) , 14,64 (s, br, 1H).
Analýza Ci0HuN03· 0,10H2O: C, Η, N.
Příprava meziproduktu (6-but-3-enyl-2-hydroxypyridin-3yl)karbamová kyselina, benzylester (dl)
Triethylamin (13,9 ml, 99,7 mmolů, 2,0 ekviv.) a difenylfosforylazid (16,1 ml, 74,7 mmolů, 1,5 ekviv.) postupně byly přidány do suspenze cl (9,63 g, 49,8 mmolů, 1 ekviv.) v 1,4-dioxanu (450 ml) při teplotě 23 °C. Výsledný roztok byl zahříván na teplotu zpětného toku po dobu 7,5 hodin, potom byl přidán benzylalkohol (10,3 ml, 99,5 mmolů, 2,0 ekviv.) a zahřívání na teplotu zpětného toku ., .. ·♦ ·· ·' ·· • :: t t »t í J f .·
188 .·-! . i ”ί* ί » · .1», .. .♦ ·· ·♦ ···· pokračovalo po dobu dalších 16 hodin. Tmavě hnědá reakční směs byla ochlazena na teplotu 23 °C a těkavé látky byly odstraněny za sníženého tlaku. Výsledný tmavě hnědý olej byl rozdělen mezi vodu (300 ml) a EtOAc (2 x 250 ml) a zkombinované organické vrstvy byly sušeny nad Na2SO4 a koncentrovány. Takto získaná pevná látka byla rozetřena s Et2O (150 ml) a byla filtrována přes střední fritu, promývána Et2O (2 x SO ml) a sušena na vzduchu pro získání dl (7,34 g, 49%) ve formě bělavého prášku:
Teplota tání = 179-180 °C;
IR (cm'1) 3386, 1727, 1645;
XH NMR (CDCls) δ 2,39-2,46 (m, 2H) , 2,65 (t, 2H, J = 7,5), 4,97-5, 07 (m, 2H) , 5,21 (s, 2H) , 5,73-5,87 (m, 1H) , 6,10 (d, 1H, J = 7,5), 7,32-7,44 (m, 5H), 7,68 (s, br, 1H), 8,06 (s, br, 1H), 12,74 (s, br, 1H).
Analýza Ci7Hi8N2O3: C, Η, N.
Příprava meziproduktu (6-but-3-enyl-2-methoxypyridin-3yl)karbamová kyselina, benzylester (el)
Trimethyloxonium tetrafluorboritan (2,0 g, 13,5 mmolů, 1,2 ekviv.) a 2,6-di-terc.-butylpyridin (1,52 ml, 6,76 mmolů,
0,6 ekviv.) byly přidány do roztoku dl (3,36 g, 11,26
mmolů, 1 ekviv.) v CH2C12 (80 ml) při teplotě 23 °C.
Reakční směs byla míchána při této teplotě po dobu 65
hodin, potom byla rozdělena mezi vodu (2 x 50 ml) a CH2C12
(2 x 200 ml) a zkombinované organické vrstvy byly sušeny nad Na2SO4 a koncentrovány. Residuum bylo čištěno mžikovou sloupcovou chromatografií (5% EtOAc v hexanu) pro vytvoření el (3,19 g, 91 %) ve formě bezbarvého oleje:
• «
IR (cm4) 3432, 1733;
XH NMR (CDC13) δ 2,42-2,49 (m, 2H) , 2,73 (t, 2H, J = 7,6),
3,96 (s, 3H) , 4,94-5,07 (m, 2H) , 5,20 (s, 2H) , 5,80-5,94 (m, 1H), 6,71 (d, 1H, J=7,9), 7,11 (s, br, 1H) , 7,32-7,43 (m, 5H), 8,16 (s, br, 1H).
Analýza Ci8H2ON2O3: C, Η, N.
Příprava meziproduktu (3'R)-[6-(3',4'-dihydroxybutyl)-2methoxypyridin-3-yl]karbamová kyselina, benzylester (fl)
Do směsi 1:1 t-buOH a voda (300 ml) při teplotě 0 °C byly postupně přidány (DHQD)2AQN (0,148 g, 0,164 mmolů, 0,01 ekviv.), K3Fe(CN)6 (16,2 g, 49,2 mmolů, 3 ekviv.), K2CO3 (6,8 g, 49,2 mmolů, 3 ekviv.), dehydrát osmitanu draselného (0,024 g, 0,066 mmolů, 0,004 ekviv.) a potom el v t-buOH (25 ml) . Výsledná směs byla míchána při teplotě 0 0 C po dobu 20 hodin, potom zahřáta teplotu okolí a opatrně byl přidán Na2SO3 (30 g) . Směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 2 hodin, potom těkavé látky byly odstraněny za sníženého tlaku. Residuum bylo rozděleno mezi vodu (200 ml) a EtOAc (3 x 200 ml) a zkombinované organické vrstvy byly sušeny nad Na2SO4 a koncentrovány. Residuum bylo čištěno mžikovou sloupcovou chromatografií (2% CH3OH v CH2C12) pro vytvoření fl (5,57 g, 98%) ve formě bledě žlutého oleje:
IR (cm4) 3427 (br), 1731;
XH NMR (CDCI3) δ 1,76-1,87 (m, 2H) , 2,07-2,11 (m, 1H),
2,80-2,89 (m, 2H) , 3,46-3,53 (m, 1H), 3, 60-3,67 (m, 1H) ,
3,71-3,77 (m, 1H) , 3,96 (s, 3H), 4,64 (d, 1H, J = 3,2),
99
9 9 9
- 190/ • 99 9
5,21 (s, 2H), 6,76 (d, 1H, J = 7,8), 7,12 (s, br, 1H) ,
7,34-7,43 (m, 5H), 8,22 (s, br, 1H).
Analýza C18H22N2O5: C, Η, N.
Příprava meziproduktu (3'R)-{6-[4'-(terč.-butyl-dimethylsilanyloxy)-3'-hydroxybutyl]-2-methoxypyridin-3-yl} karbamová kyselina, benzylester (gl)
Triethylamin (1,55 ml, 11,1 mmolů, 2,5 ekviv.), terc.butyldimethylsilylchlorid (1,07 g, 7,10 mmolů, 1,6 ekviv.) a 4-dimethylaminopyridin (0,025 g, 0,20 mmolů, 0,045 ekviv.) postupně byly přidány do roztoku fl (1,54 g, 4,45 mmolů, 1 ekviv.) v CH2C12 (50 ml) při teplotě 23 °C.
Reakční směs byla míchána po dobu 19 hodin při teplotě 23 °C, potom byla rozdělena mezi 0,5 M HC1 (150 ml) a 1:1 směs EtOAc a hexanu (2 x 150 ml). Zkombinované organické vrstvy byly sušeny nad Na2SO4 a byly koncentrovány. Čištění residua mžikovou sloupcovou chromatografií (20% EtOAc v hexanu) poskytlo gl (1,69 g, 82%) ve formě bezbarvého olej e:
IR (cm-1) 3436, 1734;
XH NMR (CDCI3) δ 0,07 (s, 6H) , 0,90 (s, 9H), 1,72-1,94 (m,
2H) , 2,72-2,88 (m, 2H) , 3,26 (d, 1H, J = 3,1), 3,50 (dd,
1H, J = 9,8, 6,9), 3, 58-3,63 (m, 1H) , 3,65-3,70 (m, 1H) ,
3,95 (s, 3H), 5,20 (s, 2H), 6,75 (d, 1H, J = 8,1) , 7,11 (s,
br, 1H), 7,33-7,43 (m, 5H), 8,20 (s, br, 1H) .
Analýza C24H36N2O5Si: C, Η, N.
- 191 »4 ♦ «
4 4
- -» · • 4 ‘4 44
4 4 • 4 ·
44 4
Příprava meziproduktu (3S)-(3-hydroxymethyl-5-oxo-l,2,3,5tetrahydroindolizin-6-yl)-karbamová kyselina, benzylester (hl)
2,6-lutidin (2,43 ml, 20,84 mmolů, 4,0 ekviv.) a anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (1,31 ml, 7,82 mmolů, 1,5 ekviv.) byly postupně přidány do roztoku gl (2,4 g, 5,21 mmolů, 1 ekviv.) v ΟΗ2Ο12 (100 ml) při teplotě -78 °C. Bezbarvá reakční směs byla míchána při teplotě -78 °C po dobu 45 minut, zahřívána na teplotu 23 °C po dobu dalších 15 minut, potom byla rozdělena mezi 0,5 M HC1 (150 ml) a CH2C12 (2 x 150 ml). Organická vrstva byla sušena nad Na2SO4 a byla koncentrována. Takto získané residuum bylo rozpuštěno v THF (120 ml) při teplotě 23 °C a byl přidán tetrabutylamoniumfluorid (15,63 ml 1,0 M roztoku v THF, 15,63 mmolů, 3,0 ekviv.). Reakční směs byla míchána při této teplotě po dobu 1 hodin, potom byla rozdělena mezi 0,5 M HC1 (150 ml) a EtOAc (2 x 150 ml) . Organické vrstvy byly sušeny nad Na2SO4 a byly koncentrovány. Takto získané residuum bylo čištěno mžikovou sloupcovou chromatografií (80% EtOAc v hexanu) pro získání hl (0,953 g, 58%) ve formě bezbarvého oleje:
IR (cm'1) 3379 (br) , 1727, 1649;
3Η NMR (CDCI3 ) δ 1,86-1,97 (m, 1H), 2,29-2,41 (m, 1H)
2, 90-3,15 (m, 2H) , . 3,80-3, 93 (m, 2H) , 4,78-4,86 (m, 1H)
5, 11-5,15 (m, 1H) , . 5,20 (s, 2H) , 6,20 (d, 1H, J = 7,5)
7, 30-7,41 (m, 5H) , 7,75 (s, br, 1H), 8, 07 (d, 1H, J = 7,5)
Analýza C7H18N2O4 · 0,75H2O: C, Η, N.
*
4·
- 192
4 4 · • 4 4 4
4 ♦··
4* ··
Příprava meziproduktu (3S)-6-benzyloxykarbonylamino-5-oxo1,2,3,5-tetrahydroindolizin-3-karboxylová kyselina (il)
Dimethylsulfoxid (0,522 ml, 7,36 mmolů, 2,6 ekviv.) byl přidán po kapkách do roztoku oxalylchloridu (0,321 ml, 3,68 mmolů, 1,3 ekviv.) v CH2C12 (80 ml) při teplotě -78 °C. Reakční směs byla míchána po dobu 20 minut při této teplotě, potom byl přidán kanylou roztok hl (0,890 g, 2,83 mmolů, 1 ekviv. ) v CH2C12 (20 ml) . Po míchání dalších 20 minut při teplotě-78 °C byl přidán po kapkách triethylamin (1,97 ml, 14,15 mmolů, 5,0 ekviv.). Reakční směs byla udržována při teplotě -78 °C po dobu 1,5 hodin, potom byla přidána kyselina octová (15,57 mmolů, 0,891 ml, 5,5 ekviv.). Reakční směs byla zahřívána na teplotu 0 °C po dobu 5 minut, potom byla promývána vodou (50 ml), nasyceným NaHCO3 (50 ml) a solným roztokem (50 ml). Organická vrstva byla sušen nad Na2SO4 a koncentrována pro vytvoření surového aldehydového produktu ve formě bělavé pěny. Tento materiál byl použit bez dalšího čištění.
Roztok NaC102 (2,88 g, 25,47 mmolů, 9,0 ekviv.) a NaH2PO4 (2,73 g, 19,81 mmolů, 7,0 ekviv.) ve vodě (60 ml) byl přidán po kapkách do roztoku předchozího surového aldehydu (2,83 mmolů, 1 ekviv.) ve směsi tBuOH (60 ml) a 2-methyl-2butenu (10 ml) během 15 minut při teplotě 23 °C. Výsledná směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 1 hodiny, potom těkavé látky byly odstraněny za sníženého tlaku. Takto získané residuum bylo rozděleno mezi 0,5 M HCl(150 ml) a 10% CH3OH v CH2C12 (2 x 150 ml) . Organické vrstvy byly sušeny nad Na2SO4 a byly koncentrovány. Výsledné residuum «· ·· ·* *φ • · « * φ··· • · φ φ φ φ · _ ϊ φ .λ φφφ φ ♦♦· -1 Οφ « · · · φ ··♦· ·· ·Φ φφ φφφ ·♦ φφφφ bylo čištěno mžikovou sloupcovou chromatografií (10% CH3OH v CH2CI2) pro získání il (0,346 g, 37%) ve formě bělavé pevné látky:
Teplota tání = 204-206 °C;
IR (cm-1) 3298, 1722, 1564, 1208;
XH NMR (DMSO-d6) δ 2,17-2,55 (m, 2H) , 2,45-2,59 (m, 2H) ,
4,98 (dd, 1H, J = 9,6, 2,7), 5,16 (s, 2H), 6,23 (d, 1H, J = 7,5), 7,34-7,45 (m, 5H) , 7,83 (d, 1H, J = 7,5), 8,34 (s,
1H) .
Analýza C17H16N2O5: C, Η, N.
Příprava produktu kl (Sloučenina 36)
Meziprodukt il byl transformován na sloučeninu 36 (kopulací s meziproduktem AAl) způsobem, který byl analogický způsobu, který byl popsán v Příkladu 23 pro transformaci W2 na produkt J2:
NMR (DMSO-d6) δ 1,20 (t, 3H, J = 7,1), 1,64-1,84 (m
2H( ), 2,01-2,16 (m, 2H) , 2,41-2,50 (m, 1H) , 3,01-3,06 (m
2h: ), 4,11 (q, 2H, J = 7, 1), 4,41 (m, br, 1H), 5,01 (dd, 1H
j -- = 9,2, 2,7), 5,14 (s, 2H) , 5,87 (dd, 1H, J = 15,8, 1, 4)
6,20 (d, 1H, J = 7,6), 6,75 (s, br, 1H), 6,82 (dd, 1H, J = 15,8, 5,0), 7,09-7,42 (m, 7H), 7,81 (d, 1H, J = 7,6), 8,38 (s, 1H), 8,55 (d, 1H, J = 8,4).
Příklad 35
Příprava sloučeniny 37: trans-(3'S,3' ' 'S,4S)-4-({6'-[(5' 'methylisoxazol-3''-karbonyl)amino]-5'-oxo-1',2',3', 5'«4 ·*
4 ·
4
194 • 44« Μ *4 44 ♦ 4 4
4
4 · 4 • 4 44*4 tetrahydroindolizin-3'-karbonyl}amino)-5-(2'' 'oxopyrrolidin-3'''-yl)-pent-2-enová kyselina, ethylester
Příprava meziproduktu (3''R)-(S-methylisoxazol-3karboxylová kyselina, {6’-[4''-(terč.butyldimethylsilanyloxy)-3''-hydroxybutyl]-2'methoxypyridin-3'-yl}amid (g2)
Suspenze meziproduktu gl (připraven jak je popsáno v Příkladu 34) (4,21 g, 9,14 mmolů, 1 ekviv.) a Pd na C (10%, 0,375 g) v EtOAc (120 ml) byla míchána pod H2 atmosférou (balón) při teplotě 23 °C po dobu 1 hodin. Reakční směs byla filtrována přes Celit a filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku. Residuum bylo rozpuštěno v CH3CN (120 ml), ochlazeno na teplotu 0 °C a postupně byly přidány NMM (1,00 ml, 9,10 mmolů, 1,0 ekviv.) a 5-methylisoxazol-3karbonylchlorid (1,33 g, 9,14 mmolů, 1,0 ekviv.). Reakční směs byla míchána při teplotě 0 °C po dobu 1 hodin, potom byla rozdělena mezi 0,5 M HC1 (150 ml) a EtOAc (2 x 150 ml) . Organické vrstvy byly sušeny nad Na2SO4 a byly koncentrovány. Rozetření residua s 1:3 směsí Et20 a hexanu (130 ml) dala bílou pevnou látku, která byla shromážděn filtrací, promývána hexanem (25 ml) a sušena na vzduchu (2,61 g, 66%):
•« < • · ♦
- 195,**4 • · » ♦ « • « · • *··
Teplota tání = 100-102 °C;
IR (cm-1) 3390, 1696, 1593, 1536;
NMR (CDC13) δ 0,07 (s, 6H) , 0,90 (s, 9H) , 1,78-1,95 (m,
2H), 2,52 (s, 3H), 2,78-2,90 (m, 2H) , 3,45-3,53 (m, 2H) ,
3,60-3,74 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 6,51 (s, 1H), 6,79 (d, 1H, J = 7,9), 8,55 (d, 1H, J = 7,9), 8,95 (s, 1H) .
Analýza C2iH33N3O5Si: C, Η, N.
Příprava meziproduktů (3S)-6-[(5'-methylisoxazol-3'karbonyl)amino]-5-oxo-l,2,3,5-tetrahydroindolizin-3karboxylová kyselina (i2) a (3S)-b-chlor-6-[(5'methylisoxazol-3'-karbonyl)amino]-5-oxo-l,2,3,5tetrahydroindolizin-3-karboxylová kyselina (i3)
Předcházející meziprodukt (g2) byl transformován na 1:4 směs meziproduktů i2 a i3 způsobem, který byl analogický způsobu, který byl popsán v Příkladu 34 pro transformaci gl na il: (Ϊ2)
IR (cm-1) 3343, 2977 (br) , 1741, 1688, 1648;
XH NMR (CDCI3) δ 2,28-2,74 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 3,04 -3,32
(m, 2H), 5,31 (d, 1H, J = 7,9) , 6,36 (d, 1H, J = 7 ,7) , 6, 48
(s, 1H), 8,58 (d, 1H, J = 7,7), 9,40 (s, 1H). (13)
IR (cm-1) 2240 , 1652, 1532, 1260;
XH NMR (DMSO- d6) δ 1,53-1,63 (m, 2H) , 3,11-3,20 (m, 2H) ,
5,14 (dd, 1H, J = 6, 9, 2,7), 6,75 (s, 1H), 8,32 (s, 1H) ,
9,41 (s, br, 1H).
Příprava produktu 11 (Sloučenina 37)
99
9 9
- 196 «*
44
4 4 • · 4
9 9 · 9
4· 4444
Meziprodukt i2 byl transformován na sloučeninu 37 (kopulací s meziproduktem Y2) způsobem, který byl analogický způsobu, který byl popsán v Příkladu 25 pro transformaci W3 na produkt R3:
IR (cm-1) 3336, 1684, 1651, 1596, 1536;
H NMR (C DC13) δ 1,28 (t, 3H,
2, 04-2, 15 (m, 1H) , 2,38-) 2,64
3, 06 (m, 1H) , 3,26-3,42 (m,
4, 63-4, 65 (m, 1H), 5,15 (dd,
(m 2H) r 6,21 (d, 1H, J = 7,3
J = 15, s, 5,5) , 8,44-8,52 (m,
J = 7,1), 1,63-1,89 (m, 2H),
(m, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,98-
4H) , 4,19 (q, 2H, J = 7,1),
1H, J = 8,3, 2,7) , 5,97-6,05
Analýza C25H29N5O7· 0,6TFA: C, H
Příklad 36 , 6,48 (s, 1H) , 6,89 (dd, 1H, 2H), 9,40 (s, 1H).
N.
Příprava sloučeniny 38: trans-(2'’S,3S,3''''S)-6-[(5'methylisoxazol-3'-karbonyl)amino]-5-oxo-l, 2,3,5tetrahydroindolizin-3-karboxylová kyselina, [2’’ —(2’’T — oxodihydrofuran-3' ' '-yliden)-1' '- (2''' '-oxopyrrolidin3''''-ylmethyl)ethyl]amid
Sloučenina z (kopulací s názvu byla připravena z meziproduktu i2 meziproduktem Yl) způsobem, který byl
197
4 4 * « · 4 • · · • -» 4
4* • 4 « 44
4« 44
4 4 4
4 4 4
4 4 4 4 ♦ » 4
4 4
4« ♦
4 4
9444 analogický způsobu, který byl popsán v Příkladu 22 pro transformaci W1 na produkt R2:
IR (cm'1) 3336, 1752, 1686, 1651, 1594, 1535;
2H NMR (CDC13) δ 1,59-1,68 (m, 1H) , 1,77-1,81 (m, 1H) , 2,09-1,81 (m, 1H), 2,37-2,45 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,58-
2,66 (m, 1H) , 2,91-3,05 (m, 2H) , 3,23-3,44 (m, 4H) , 4,39
(t, 2H, J = 7,2), 4,60 -4,67 (m, 1H), 5,10-5,13 (m, 1H) ,
6, 09 (s, 1H) , 6,21 (d, 1H, J = 7,9), 6,41-6,48 (m, 2H) ,
8,45· -8,50 (m, 2H), 8,77 (d, 1H, J = 6,2) , 9,39 (s, 1H)
Příklad 37
Příprava sloučeniny 39: trans-(3’S,3''’S,4S)-4-({8'-chlor6'-[(5''-methylisoxazol-3''-karbonyl)amino]-5'-oxo1',2',3',5'-tetrahydroindolizin-3'-karbonyl} amino)-5(2'''-oxopyrrolidin-3'''-yl)-pent-2-enová kyselina, ethylester
Sloučenina (kopulací z názvu byla připravena z meziproduktu i3 s meziproduktem Y2) způsobem, který byl analogický způsobu, který byl popsán v Příkladu 25 pro transformaci W3 na produkt R3:
IR (cm-1) 3334, 1683, 1532;
«» ·* »» ·» ·· ·· • · · » · · · · « · ♦ • · · 4 · « · · » ·
QQ · · · · · ♦ ··· · · ♦ ·
- i y o · -· · ·· · · « · ···« *· <5· ·· ·· ·»··
NMR (Cl DC13) δ 1,31 (t, 3H, J = 7,2), 1,66-1,89 (m, 4H) ,
2, 33-2,50 (m, 1H) , 2,53 (s, 3H) , 2,67-2,72 (m, 1H), 3,04-
3, 20 (m, 2H) , 3,27-3,48 (m, 2H) , 4,21 (q, 2H, J = 7,2) ,
4, 62-4,64 (m, 1H), 5,16-5,20 (m, 1H) , 5,94 (s, br, 1H) ,
5, 99 (dd, 1H, J = 15,6, 1,5), 6,51 (s, 1H), 6,89 (dd, 1H, J
= 15,6, 5 ,7) , 8,52 (s, 1H), 8,56 (s, br, 1H), 9,41 (s , br,
1H) .
Analýza C25H28CIN5O7O, 50H2O: C, Η, N.
Příklad 38
Sloučenina 40: trans-(2'S,3'''''S,4S)-4-[2'-(3''-{[1'''(5’'''-methylisoxazol-3''''-yl)methanoyl]amino}-2'''-oxo2'''H-pyridin-1’''-yl)pent-4''-ynoylamino]-5-(2'''''oxopyrrolidin-3’’''-yl)pent-2-enová kyselina, cyklopentylester
Sloučenina z názvu byla připravena z D-propargylalaninu způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v Příkladu 22 pro přeměnu D-(4-fluorfenylalaninu) na produkt R2 používajíce meziprodukty F2 a Y3 a alternativní deprotekci meziproduktu odpovídajícího VI (Lil v pyridinu), kde je to vhodné:
199.· «999
99 » »9 9
9 9
9<
9 9 9
9 9 9 · ·99
9 9
99 ··
9 9
9 9
9 9
9 9
9999
IR (cm1) 3302, 1690, 1649, 1632;
NMR (CDCI3) δ 1,62-1,80 (m, 7H), 1,87-1,92 (m, 2H),
2, 01-2,12 (m, 2H), 2,26-2,40 (m, 2H) , 2,53 (s, 3H), 2,95-
3, 12 (m, 2H) , 3,26-3,36 (m, 2H) , 4,50-4,53 (m, 1H), 5,20-
5, 25 (m, 1H) , 5, 54-5, 60 (m, 1H) , 6,01 (dd, 1H, J = 15,6,
1, 5), 6,31 (t, 2H, J = 7,2) , 6, 40 (s, br, 1H) , , 6,49 (s,
1H), 6,83 (dd, 1H, J = 15,6, 5,4), 7,43 (dd, 1H, J = 6,9, 1,8), 8,44 (dd, 1H, J = 6,9, 1,5), 8,58 (d, 1H, J = 6,6), 9,56 (s, 1H).
Analýza C29H33N5O7· 0,75H2O: C, Η, N.
Příklad 39
Příprava sloučeniny 41: trans-(2'S,3'’'''S,4S)-4-[2'-(3''{ [1'''-(5''''-methylisoxazol-3''''-yl)methanoyl]amino}2'''-oxo-2'''H-pyridin-1'''-yl)pent-4''-ynoylamino]-5(2' ' '' '-oxopyrrolidin-3'' ' ' '-yl)pent-2-enová kyselina, terč.-butylester
Sloučenina z názvu byla připravena z způsobem analogickým způsobu, který byl
D-propargylalaninu popsán v Příkladu pro přeměnu D-(4-fluorfenylalaninu) na produkt R2 používajíce meziprodukty F2, Kl a terč.-butylester • · ·* • » · · • · ·
- 200 · -ί ·» • · · » • · · · • · ··· *· • · · • · ♦ • · · (trifenyl-l5-fosfanyliden)-octové kyseliny a alternativní deprotekci meziproduktu odpovídajícího VI (Lil v pyridinu), kde je to vhodné:
Teplota tání = 195 °C, dek.;
IR (cm'1) 3295, 1690, 1649;
XH NMR (CDC13) δ 1,47 (s, 9H) , 1,50-1,79 (m, 2H) , 2,04 (t,
1H, J = 2,6), 2,05-2,37 (m, 3H) , 2,49 (s, 3H), 2,92 (ddd,
1H, J = 17,0, 8,6, 2,6), 3,02 (ddd, 1H,J = 17,0, 6,7, 2,6) ,
3,20-3,37 (m, 2H) , 4,41- 4,52 (m, 1H) , 5, 65-5,73 (m, 1H) ,
5,94 (dd, 1H, J = 15,6, 1,4) , 6,33 (t, 1H, J = 7,3) , 6,46
(s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6 ,73 (dd, 1H, J = 15,6, 5,3) , 7,48
(dd, 1H, J = 7,3, 1,7), 8,41 (dd, 1H, J = 7,3, 1,7), 8,62
(d, 1H, J = 6, 6) , 9,53 (s, 1H) . Analýza C28H33N5O7: C, Η, N.
Příklad 40
Příprava sloučeniny 42: trans-(2'S,3'''''S,4S)-4-[2'-(3''{[1'''-(S'’'’-methylisoxazol-3''''-yl)methanoyl]amino}2'''-oxo-2'''H-pyridin-1'''-yl)butanoylamino]-5-(2’'’’’— oxopyrrolidin-3'''''-yl)pent-2-enová kyselina, 2,2dimethylpropylester
NH
O
O-N
CO2CH2tBu XCH3
Sloučenina z názvu byla připravena způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v Příkladu 25 pro přípravu specifického meziproduktu R3 používajíce 2,2dimethylpropylester kyseliny trans-(3'S,4S)-4-terc.butoxykarbonylamino-5-(2'-oxopyrrolidin-3'-yl)pent-2-enové (připraven z Kl způsobem podobným způsobu, který byl popsán pro přípravu X4 v Příkladu 27), kde je to vhodné:
IR (cm-1) 3331, 3295, 1690, 1649;
ΧΗ NMR (CDC13) δ 0,87-0, 99 (m, 12H) , 1,51-1,61 (m, 1H),
1, 64-1,79 (m, 1H) , 1,83-2,00 (m, 1H) , 2,10-2,37 (m, 4H) ,
2,49 (s, 3H), 3,26-3,43 (m, 2H) , 3,83 (s, 2H), 4,43-4,54
(m, 1H) , 5,71 (dd, 1H, J = 8,7, 6,9), 6,00 (dd, , 1H, J =
15,7, 1,3), 6,35 (t, 1H, J = 7,2), 6,46 (s, 1H), 6,86 (dd,
1H, J = 15,7, 5,9), 7,39 (s, 1H) , 7,58 (dd, 1H, J = 7,2,
1,7), 8,42 (dd, 1H, J = 7,2, 1,7), 8,53 ' (d, 1H, J = 7,0),
9,55 (s, 1H).
Analýza C28H37N5O7 · 0,5H2O: C, Η, N.
Příklad 41
Příprava sloučeniny 43: trans- (2'S,3' ' ' ' 'S,4S)-4-[2'-(3''{[1’’’—(5’’’’-methylisoxazol-3''''-yl)methanoyl)amino}2'''-oxo-2'''H-pyridin-1'''-yl)pent-4''-ynoylamino]-5(2’''''-oxopyrrolidin-3'''''-yl)pent-2-enenová kyselina • · ?ř.2
Sloučenina z názvu byla připravena z sloučenina 41 kyselou deprotekcí terč.-butylesterové skupiny přítomné v této sloučenině (postupem podle standardních procedur z literatury): Rf = 0,37 (10% CH3OH v CHC13) ;
IR (cm'1) 3295, 2950 (br) , 1696, 1649;
NMR (CDC13 ) δ 1,62-1,85 (m, 2H), 2,05-2,16 (m, 2H) ,
2,24-2,36 (m, 1H), 2,43-2,56 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2 ,92-
3,11 (m, 2H), 3,30-3,42 (m, 2H) , 4,60-4,71 (m, 1H), 5 , 65-
5,73 (m, 1H) , 6,03 (d, 1H, J = 15,6), 6,37 (t, 1H, J =
7,2), 6,50 (s, 1H), 6,94 (dd, , 1H, J = 15,6, 6,0), 7,24 (s,
1H) , 7,47 (dd, , 1H, J = 7,2, 1,3) , 8,31 (d, 1H, J = 7 ,5) ,
8,45 (dd, 1H, J = 7,2, 1,3), 9,53 (s, 1H).
Analýza C24H25N5O7·0,5H2O: C, Η, N.
Příklad 42
Sloučenina 44: trans-(2'S,3' ' ' ''S,4S)-2-methyl-4-[2'-(3''{[1'''-(5''''-methylisoxazol-3''''-yl)methanoyl]amino}21''-oxo-2'''H-pyridin-1'''-yl)pent-4''-ynoylamino]-5(2' ' ' ''-oxopyrrolidin-3'''''-yl)pent-2-enová kyselina, ethylester • · ·
Sloučenina z nazvu byla připravena z D-propargylalaninu způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v Příkladu 22 pro přeměnu D-(4-fluorfenylalaninu) na produkt R2 používajíce meziprodukty F2 a ethylester trans-(3'S,4S)-4terc.-butoxykarbonylamino-2-methyl-5-(2'-oxopyrrolidin-3'yl)pent-2-enové kyseliny (připraven z KI způsobem podobným způsobu, který byl popsán pro přípravu X4 v Příkladu 27) a alternativní deprotekce meziproduktu odpovídajícího VI (Lil v pyridinu), kde je to vhodné
IR (cm-1) 3307 , 1690, 1649;
NMR (CDC13) δ 1,29 (t, 3H,
1,65-1,80 (m, 1H), 1,95-2,00
2,50 (s, 3H) , 2,87-3,03 (m,
(q, 2H, J = 7,1), 4,56-4,68
6,34 (t, 1H, J = 7,3), 6,47
6,81 (s, 1H) , 7,46 (dd, 1H, J
= 7,3, 1,6), 8,65 (d, 1H, J =
J = 7,1), 1,36-1,47 (m, 1H) ,
(m, 4H) , 2,14-2,40 (m, 3H) ,
2H) , 3,23-3,38 (m, 2H) , 4,18
(m, 1H), 5,63-5,72 (m, 1H) ,
(s, 1H), 6,52-6,58 (m, 1H) ,
= 7( .3, 1,6), 8,42 l (dd, 1H, J
6,4), 9,54 (s, 1H).
Příklad 43
Příprava sloučeniny 45: 4S-[2S—(3-methyl-7-oxo-l,4,5,7tetrahydro-pyrrolo[2,3-c]pyridin-6-yl)-3-fenyl• · ·· ·· propionylamino]-5-(2-oxo-pyrrolidin-3-yl)pent-2(trans)enová kyselina, ethylester.
Terč.-butylester 3-(2-hydroxy-ethyl)-5-jod-4-methyl-lHpyrrol-2-karboxylové kyseliny (0,34 mmolů, 114 mg) v DMSO (2 ml) byl zpracováván o-jodoxybenzoovou kyselinou, (IBX, 0,51 mmolů, 148 mg), potom držen při teplotě okolí po dobu 3 hodiny. Směs byla zředěna ethylacetátem (50 ml), promývána solným roztokem (10 ml), potom koncentrována za sníženého tlaku pro získání 84 mg (75%) terč.-butylesteru 5-jod-4-methyl-3-(2-oxo-ethyl)-lH-pyrrol-2-karboxylové kyseliny.
4Η NMR (CDC13) δ 9,63 (1H, s) , 8,91 (1H, br s), 4,09 (2H,
s), 2,62 (3H, s), 1,52 (9H, s).
Terč.-butylester 5-jod-4-methyl-3-(2-oxo-ethyl)-lH-pyrrol2-karboxylové kyseliny (0,25 mmolů, 84 mg) v MeOH (2 ml) byl zpracováván methylesterem fenylalaninu (0,25 mmolů, 45 mg), potom zpracováván kyanoborohydridem sodným (0,25 mmolů, 16 mg). Směs byla držena při teplotě okolí po dobu 3 hodiny, potom byla koncentrována za sníženého tlaku.
— ?fL5 ·-»·· ···· ·44 ·· ·· · · φβ ····
Čištění residua silikgelovou chromatografií dalo 80 mg (46%) terč.-butylesteru kyseliny 5-jod-3-[2S-(1methoxykarbonyl-2-fenyl-ethylamino)-ethyl]-4-methyl-lHpyrrol-2-karboxylové.
NMR (CDCls) δ 8,81 (1H, br s) , 7,30-7,13 (5H, m) , 3,61
(3H, s) , 3,55 (1H, t, J = 6,8), 2,94 (2H, d, J = 6,3) ,
2,90-2, 78 (2H, m) , 2,76-2,70 (1H, m) , 2,62- -2,56 (1H , m),
1,94 (3 H, s) , 1,51 (9H, s) .
Terč.-butylester 5-Jod-3-[2S-(1-methoxykarbony1-2-feny1ethylamino)-ethyl]-4-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové kyseliny (0,37 mmolů, 0,18 g) v dioxanu (2 ml) při teplotě 0°C byl zpracováván HC1 (0,37 mmolů, 1 ml 4M v dioxanu). Směs byla držena při teplotě 0°C po dobu 15 minut, potom koncentrována za sníženého tlaku. Residuum bylo zředěno DMF (3 ml), potom zpracováváno HOBT (0,37 mmolů, 50 mg), DCC (0,37 mmolů, 77 mg) a K2CO3 (0,74 mmolů, 0,10 g). Směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 30 minut, potom byla zředěna ethylacetátem (50 ml), promývána solným roztokem (10 ml), potom koncentrována za sníženého tlaku. Residuum bylo čištěno silikgelovou chromatografií pro získání 21 mg (13%) methylesteru 2S-(3-methyl-7-oxo-l,4,5,7-tetrahydropyrrolo[2,3-c]pyridin-6-yl)-3-fenylpropionové kyseliny.
Bylo pozorováno, že tento materiál bezděčně dejodoval.
NMR (CDCls) δ 9,28 (1H, br s), 7,31-7,18 (5H, m) , 6,64 (1H, s), 5,33 (1H, dd, J = 10,4, 5,6), 3, 79-3,74 (1H, m) ,
3,75 (3H, s), 3,57-3,42 (4H, m) , 3,14 (1H, dd, J = 14,5,
10,4), 2,59-2,49 (2H, m), 2,00 (3H, s).
MS (FAB) 311 (MH+).
«9 99
9 9 9
9
Methylester 2S-(3-methyl-7-oxo-l,4,5, 7-tetrahydropyrrolo [2,3-c]pyridin-6-yl)-3-fenylpropionové kyseliny (0,07 mmolů, 21 mg) ve směsi 1:1 dioxan-voda (3 ml) byl zpracováván hydroxidem lithným (0,2 mmolů, 5 mg), potom zahříván na teplotu zpětného toku po dobu 30 minut. Roztok byl okyselen nasycenou vodnou kyselinou citrónovou (3 ml), potom extrahován ethylacetátem (15 ml), promýván solným roztokem (5 ml) a koncentrován za sníženého tlaku pro získání 15 mg (75%) 2S-(3-methyl-7-oxo-l,4,5,7-tetrahydropyrrolo[2,3-c]pyridin-6-yl)-3-fenylpropionové kyseliny.
Tento materiál (15 mg, 0,05 mmolů) byl kopulován s ethylesterem 4S-amino-5-(2-oxo-pyrrolidin-3S-yl)-pent2 (trans)-enové kyseliny (11 mg, 0,05 mmolů) v DMF (1 ml) zpracováním diisopropylethylaminem (0,02 ml, 0,01 mmolů) a HATU (19 mg, 0,05 mmolů) při teplotě okolí po dobu 2 hodin. Výsledný roztok byl promýván solným roztokem (10 ml) a extrahován EtOAc (30 ml). Organické látky byly koncentrovány za sníženého tlaku a residuum bylo čištěno preparativní chromatografií s obrácenými fázemi (CH3CN-H2O) pro získání 10 mg (40 %) ethylesteru 4S-[2S-(3-methyl-7oxo-1,4,5,7-tetrahydro-pyrrolo[2,3-c]pyridin-6-yl)-3-fenylpropionylamino] -5-(2-oxo-pyrrolidin-3-yl)pent-2(trans)enové kyseliny.
XH NMR(CDC13) δ 10,21 (1H, br s) , 7,54 (1H, d, J = 7,7),
7,26-7,11 (4H, m), 6,80 (1H, d, J = 15,6), 6,62 (1H, br s), 6,23 (1H, br s), 5,82 (1H, dd, J = 15,5, 5,4), 5,28 (1H, t, J = 8,0), 4,68-4,50 (1H, m) , 4,19 (2H, q, J = 7,1), 3,672,96 (6H, m) , 2,56-2,51 (3H, m) , 2,21-2,09 (2H, m) , 1,96
- 2/J7: -:
(3H, s), 1,75-1,64 (1H, m) , 1,53-1,43 (3H, m), 1,29 (3H, t, J = 7,1) .
HRMS (FAB) 639,177 (MCs+, vypočteno 639,1584).
Příklad 44
Příprava sloučeniny 46: trans-(2'S,3’’'’’'S,4S)-4-[3'(3 ' ' ,4 ' '-difluorfenyl)—2’ — (3’’’—{[l’,,’ — (5’TIT’ — methylisoxazol-3'''''-yl)methanoyl]amino}-2''''-oxo-2'’'Ήpyridin-1''''-yl)propanoylamino]-5-(2''''''-oxopyrrolidin3''''''-yl)pent-2-enová kyselina, terč.-butylester
Sloučenina z názvu byla připravena z D-(3,4)difluorfenylalaninu způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v Příkladu 22 pro přeměnu D-(4-fluorfenylalaninu) na produkt R2 a Příkladu 19 pro přeměnu meziprodukt LI na produkt RI používajíce terc.-butyl diethylfosfonoacetát, kde je to vhodné:
IR (cm-1) 3337, 1693, 1531, 1286, 1155;
XH NMR (CDC13) δ 1,51. (s, 9H), 1,70-1,82 (m, 2H) , 2,13-2,28 (m, 2H) , 2,51 (s, 3H) , 3,07-3,14 (m, 1H) , 3,25-3,47 (m,
99 · ·
• « » 9 » 9
9 9
3Η) , 4,23 (m, 1Η), 5,71 (d, 1H, J = 15,9), 5,89-5, 98 (m, 1H), 6,33 (t, 1H, J = 7,2), 6,48 (s, 1H), 6,66 (dd, 1H, J = 15,6, 5,7), 6,87 (m, 2H), 7,01-7,10 (m, 2H), 7,29 (s, 1H) , 7,58 (d, 1H, J = 5,7), 8,40 (dd, 1H, J = 7,5, 1,8), 8,55 (d, 1H, J = 6,9) , 9,48 (s, 1H) .
Analýza C32H35F2N5O7«H2O: C, Η, N.
Příklad 45
Příprava sloučeniny 47: trans-(2'S,3''''''S,4S)-4-[3'(3'',4''-difluorfenyl)-2'-(3'' ' -{ [1 - (5 ' ' 'methylisoxazol-3' ' ' ' '-yl)methanoyl]amino}-2' ' ' '-oxo-2' ' ' 'řípy ridin-1''''-yl)propanoylamino]-5-(2''''''-oxopyrrolídin3''''''-yl)pent-2-enová kyselina, 2,2-dimethylpropylester
Sloučenina z názvu byla připravena z D-(3,4)difluorfenylalaninu způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v Příkladu 22 pro přeměnu D-(4-fluorfenylalaninu) na produkt R2 a 2,2-dimethylpropylesteru trans-(3'S,4S)-4terc.-butoxykarbonylamino-5-(2'-oxopyrrolidin-3'-yl)pent-2enové kyseliny (připraven z K1 způsobem podobným způsobu, • 9 99
9 9 • 9 9
který byl popsán pro přípravu X4 v Příkladu 27) používajíce meziprodukt F2, kde je to vhodné:
IR (cm4) 3335, 1693, 1531, 1248;
NMR (CDC13) δ 0,99 (s, 9H), 1,72-1,83 (m, 2H), 2,11-2,29
(m, 2H) , 2,52 (s, 3H), 3,09-3,16 (m, 1H) , 3,26-3,48 (m,
3H), 3,82-3,92 (m, 2H) , 4,48 (m, 1H) , 5,86 (d, 1H, J =
15,6), 5,91-5, 94 (m, 1H) , 6,33 (t, 1H, J = 8,1), 6,48 (s,
1H), 6,76 (dd, 1H, J = 15,6, 6,0) , 6,85 (m, 2H), 7,00-7,09
(m, 2H) , 7,29 (s, 1H) , 7,55 (d, 1H, J = 6,9) , 8,41 (d, 1H,
J = 7,5), 8,60 (d, 1H, J = 6,9), 9,48 (s , 1H)
Analýza C33H37F2N5O7-0,5H2O: C, Η, N.
Příklad 46
Příprava sloučeniny 48: trans-(2'S,3’’''’’S,4S)-4-[3'(3' ' ,4''-difluorfenyl)-2'-(3''’-{[l’’’'-(5’'’'’methylisoxazol-3'''''-yl)methanoyl]amino}-2''''-oxo-2'''Ήpyridin-1''''-yl)propanoylamino]-5-(2''''''-oxopyrrolidin3-yl)pent-2-enová kyselina, isopropylester.
F *· «* 44 »4 «4*4 ««4 4 • 4 4 4 4 4 4
2it): : ··: · »444 44 «4 «4
4» «4 «
4
4 • 4 *4 «444 názvu byla
Sloučenina z názvu byla připravena z D-(3,4)difluorfenylalaninu způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v Příkladu 22 pro přeměnu D-(4-fluorfenylalaninu) na produkt R2 a isopropylesteru trans-(3'S,4S)-4-terc.butoxykarbonylamino-5-(2'-oxopyrrolidin-3'-yl)pent-2-enové kyseliny (připraven z Kl způsobem podobným způsobu, který byl popsán pro přípravu X4 v Příkladu 27) používajíce meziprodukt F2, kde je to vhodné:
NMR (CDC13) δ 1,27 (d, 3H, J = 6,2), 1,28 (d, 3H, J =
6, 2), 1,45-1,56 (m, 1H) , 1, 62-1,78 (m, 1H), 2,08-2,29 (m,
3H), 2,49 (s, 3H), 3,06 (dd, 1H, J = 13,8, 7,8), 3,21-3,44
(m, 3H) , 4,36-4,47 (m, 1H) , 4,99-5,12 I X 1H) , 5, 66 (dd,
1H, J = 15, 6, 1,5), 5, 96-6, 04 (m, 1H) , 6 ,32 l (t, 1H, J
=7,3 ), 6,45 (s, 1H) , 6,71 (dd, 1H, J = 15, 6, 5, 6) , 6,84-
6, 91 (m, 1H), 6,98-7,17 (m, 3H) , 7,66 (dd, 1H, J = 7,3,
1,6) , 8,39 (dd, 1H, J = 7,3, 1,6), 8,64 (d, 1H, J = 6,6),
9, 45 (s, 1H).
Příklad 47
Příprava sloučeniny 49: trans-(2'S,3''''''S,4S)-4-[3'(3' ' ,4' ' -dif luorf enyl) -2 ' - (3 ' ''-{[l''-(5'''''methylisoxazol-3'''''-yl)methanoyl]amino}-2''''-oxo-2''''Hpyridin-1''''-yl)propanoylamino]-5-(2''''''-oxopyrrolidin3''''''-yl)pent-2-enová kyselina, cyklopentylester.
Sloučenina z názvu byla připravena z D-(3,4)difluorfenylalaninu způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v Příkladu 22 pro přeměnu D-(4-fluorfenylalaninu) na produkt R2 používajíce meziprodukty Y3 (Příklad 27) a F2, kde je to vhodné:
*Η NMR (CDC13) δ 1,45-1, 98 (m, 10H) , 2,08-2,30 (m, 3H) ,
2,49 (s, 3H), 3,07 (dd, 1H, J = 13,7, 8,1), 3,20-3,44 (m,
3H), 4,35-4,47 (m, 1H), 5,18-5,23 (m, 1H), 5,71 (d, 1H, J= 15,7), 5,93-6, 02 (m, 1H) , 6,31 (t, 1H, J = 7,2), 6,45 (s,
1H), 6,70 (dd, 1H, J=15,7, 5,8), 6,83-6,89 (m, 1H), 6,977,10 (m, 3H), 7,63 (dd, 1H, J = 7,2, 1,6), 8,38 (dd, 1H, J = 7,2, 1,6), 8,62 (d, 1H, J = 6,8), 9,45 (s, 1H) .
Příklad 48
Příprava sloučeniny 50: trans-(2'S,3'''''S,4S)-4-[2’-(3''{[1'''-(5''''-methylisoxazol-3''''-yl)methanoyl]amino}2'''-oxo-2'''H-pyridin-1'''-yl)pent-4''-ynoylamino]-5(2'''''-oxopyrrolidin-3'''''-yl)pent-2-enová kyselina, isopropylester
- 212
O-N
Sloučenina z názvu byla připravena z D-propargylalanínu způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v Příkladu 22 pro přeměnu D-(4-fluorfenylalaninu) na produkt R2 používajíce meziprodukty F2 a isopropylester trans(3'S,4S)-4-terc.-butoxykarbonylamino-2-methyl-5-(2’ — oxopyrrolidin-3'-yl)pent-2-enové kyseliny (připraven z Kl způsobem podobným způsobu, který byl popsán pro přípravu X4 v Příkladu 27), kde je to vhodné:
IR (cm-1) 3304, 1692, 1650;
XH NMR (CDC13) δ 1,25 (d, 6H, J = 6,2), 1,54-1,78 (m, 2H) ,
2,03 (t, 1H, J = 2,5), 2,06- 2,33 (m, 3H) , 2,49 (s, 3H) ,
2,88-3,07 (m, 2H), 3,21- 3,35 (m, 2H), 4,47-4,49 (m, 1H) ,
5,00-5,08 (m, 1H) , 5,66- •5,71 (m, 1H) , 6,00 (dd, 1H, J =
15,7, 1,4), 6 ,33 (t, 1H, J = 7,2) , 6,46 (s, 1H), 6, 73 (br
s, 1H) , 6,83 (dd, 1H, J = 15 ,7, 5,4), 7,48 (dd, 1H, J =
7,2, 1,7), 8, 41 (dd, 1H, J = 7,2, 1,7), 8,65 (d, 1H, J =
6,6), 9,53 (s, . 1H) .
Analýza C27H3iN5O7»0,50H2O: C, H, , N.
Příklad 49
Příprava sloučeniny 51: trans-(2'S,3''''''S, 4S)-4-[3'(3' ' ,4' '-dif luorf enyl)-2'-(3' ''-{[l''-(5'''''-
213 _ · methylisoxazol-3'''''-yl)methanoyl]amino}-2''''-oxo-2''''Hpyridin-1''''-yl)propanoylamino]-5-(2' ' ' ' ' '-oxopyrrolidin3''''''-yl)pent-2-enenová kyselina.
F
Sloučenina z názvu byla připravena deprotekcí terc.butylesteru přítomného ve sloučenině 46 (Příklad 44) za kyselých podmínek použitím standardních procedur z literatury:
IR (cm-1) 3413, 1684, 1590, 1519;
XH NMR (DMSO) δ 1,42-1,54 (m, 1H) , 1,59-1,68 (m, 1H), 1,841,94 (m, 1H) , 2,10-2,16 (m, 1H) , 2,51 (s, 3H) , 3,05-3,13 (m, 1H), 3,32-3,45 (m, 3H), 4,52 (m, 1H), 5,74 (d, 1H, J = 15,9), 5,80-5,82 (m, 1H), 6,36 (t, 1H, J = 7,2), 6,71 (s, 1H), 6,77 (dd, 1H, J = 15,6, 5,4), 7,04 (m, 1H), 7,28-7,34 (m, 3H), 7,06-7,77 (m, 2H), 8,23 (d, 1H, J = 7,5), 8,61 (d, 1H, J = 7,2), 9,42 (s, 1H).
Analýza C28H27F2N5O7*H2O: C, Η, N.
Příklad 50
- 214 • · · · · ·
Příprava sloučeniny 52: trans-(2’5,3''''’S,4S)-4-[2'-(3' '{ [1' ' ' -(S’’''-methylisoxazol-3''''-yl)methanoyl]amino}2'''oxo-2'''H-pyridin-1'''-yl)butanoylamino]-5-(2' ' ' ' ' oxopyrrolidin-3'''''-yl)pent-2-enová kyselina, isopropylester.
O
0-N
Sloučenina z názvu byla připravena způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v Příkladu 25 pro přeměnu meziprodukt V3 na produkt R3 používajíce meziprodukty F2 a isopropylester trans-(3'S,4S)-4-terc.-butoxykarbonylamino2-methyl-5-(2'-oxopyrrolidin-3'-yl)pent-2-enové kyseliny (připraven z K1 způsobem podobným způsobu, který byl popsán pro přípravu X4 v Příkladu 27), kde je to vhodné:
IR (cm-1) 3333, 1681, 1531, 1276;
ΧΗ NMR (CDC13) δ 0,98 (t, 3H, J = 7,2), 1,29 (d, 6H, J =
6, 6), 1,46-1,73 (m, 1H) , 1,89-2,07 (m, 1H) , 2,13-2,37 (m,
4H) , 2,52 (s, 3 Η), 3,30-3,43 (m, 3H), 4,48 (m, 1H), 5,025,14 (m, 1H) , 5,69 (t, 1H, J = 6,9), 5,96 (d, 1H, J = 15,6), 6,39 (t, 1H, J = 7,5), 6,49 (s, 1H), 6,86 (dd, 1H, J = 15,6, 6,0), 6,91 (s, br, 1H), 7,56 (d, 1H, J = 7,2), 8,44 (d, 1H, J = 7,5), 8,53 (d, 1H, J = 6,3), 9,59 (s, 1H). Analýza C26H33N5O7 · 0,5H2O: C, Η, N.
• ·
- 215 • · · · · ·
Příklad 51
Příprava sloučeniny 53: trans-(2'S,3'''''S,4S)-4-[2'-(3''{[1'''-(5''''-methylisoxazol-3''''-yl)methanoyl]amino}2'''-oxo-2'''H-pyridin-1'''-yl)pent-4''-ynoylamino]-5(2'''''-oxopyrrolidin-3'''''-yl)pent-2-enová kyselina, cyklobutylester.
Sloučenina z názvu byla připravena z D-propargylalaninu způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v Příkladu 22 pro přeměnu D-(4-fluorfenylalaninu) na produkt R2 používajíce meziprodukty F2 a cyklobutylester trans(3'S,4S)-4-terc.-butoxykarbonylamino-2-methyl-5-(2'oxopyrrolidin-3'-yl)pent-2-enové kyseliny (připraven z Kl způsobem podobným způsobu, který byl popsán pro přípravu X4 v Příkladu 27), kde je to vhodné:
XH NMR (CDCI3) δ 1,52-1,87 (m, 4H) , 2,01-2,41 (m, 8H), 2,50
(s, 3H), 2,92 (ddd, 1H, J = 17,0, 8,5, 2,6), 3,02 (ddd, 1H,
J = 17,0, 6,8, 2,6) , 3,21-3 ,37 (m, 2H), 4,43-4,54 (m, 1H) ,
4,96-5,08 (m, 1H) , 5,68-5, 76 (m, 1H), 6,00 (dd, 1H, J =
15,7, 1,5), 6, 33 (t , 1H, J = 7,3), 6,45-6,48 (m, 1H) , 6, 83
(s, 1H) , 6,84 (dd, 1H, J = 15,7, 5,4), 7,49 (dd, 1H, J =
• · ♦
7,3, 1,7), 8,41 (dd, 1H, J = 7,3, 1,7), 8,68 (d, 1H, J =
6, 6) , 9,52 (s, 1H) .
Příklad 52
Příprava sloučeniny 54: trans-(2'S,3''''''S,4S)-4-[3 ' (3' ' ,4' '-difluorfenyl)-2'-(3'’’-{[lf,''-(5'''''methylisoxazol-3'''''-yl)methanoyl]amino}-2''''-oxo-2''''Hpyridin-1''''-yl)propanoylamino)-5-(2''''''-oxopyrrolidin3 '»''''-yl)pent-2-enová kyselina, cyklohexylester.
Sloučenina z názvu byla připravena z D-(3,4)difluorfenylalaninu způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v Příkladu 22 pro přeměnu D-(4—fluorfenylalaninu) na produkt R2 používajíce meziprodukty F2 a cyklohexylester trans-(3'S,4S)-4-terc.-butoxykarbonylamino-2-methyl-5-(2 ' oxopyrrolidin-3'-yl)pent-2-enové kyseliny (připraven z Kl způsobem podobným způsobu, který byl popsán pro přípravu X4 v Příkladu 27), kde je to vhodné:
XH NMR (CDC13) δ 1,20-1,61 (m, 7H) , 1, 62-1,79 (m, 3H) ,
1,82-1, 93 (m, 2H) , 2,07-2,31 (m, 3H) , 2,49 (d, 3H, J • · · • ·
217
0,7), 3,08 (dd, 1H, J = 13,8, 8,2), 3,20-3,45 (m, 3H) ,
4,36-4,48 (m, 1H) , 4,75-4,85 (m, 1H), 5,71 (dd, 1H, J =
15,6, 1,4), 5, 90-5, 98 (m, 1H) , 6,31 (t, 1H, J = 7,3), 6,44-
6,46 (m, 1H) , 6,72 (dd, 1H, J = 15,6, 5,7), 6,83-6,90 (m,
1H), 6,95-7,08 (m, 3H), 7,59 (dd, 1H, J = 7, 3, 1,6), 8,38
(dd, 1H, J = 7,3, 1,6), 8,60 (d, 1H, J = 6 ,6), 9,45 (s,
1H) .
Příklad 53
Příprava sloučeniny 55: trans-(2'S,3'''''S,4S)-4-[2'-(3''{[l'''-(5''''-methylisoxazol-3''''-yl)methanoyl]amino}2'''-oxo-2'''H-pyridin-1'''-yl)pent-4''-ynoylamino]-5(2' ' ' ''-oxopyrrolidin-3'''''-yl)pent-2-enová kyselina, cyklohexylester.
Sloučenina z názvu byla připravena z D-propargylalaninu způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v Příkladu 22 pro přeměnu D- (4-fluorfenylalaninu) na produkt R2 používajíce meziprodukty F2 a cyklohexylester trans(3'S,4S)-4-terc.-butoxykarbonylamino-2-methyl-5-(2 ' oxopyrrolidin-3'-yl)pent-2-enové kyseliny (připraven z K1
218 • ♦ · ·
4 ♦ · ♦ • · · · __ · · 9 9 9
9 9 9
99 9 9 * • 9 ·· : r , způsobem podobným způsobu, který byl popsán pro přípravu X4 v Příkladu 27), kde je to vhodné:
IR (cm-1) 3305, 1685, 1650, 1597, 1534;
XH NMR (CDC13) δ 1,24-1, 98 (m, 12H) , 2,03 (t, 1H, J = 2,5),
2,05-2,39 (m, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,90-3,09 (m, 2H), 3,203,34 (m, 2H), 4,45-4,52 (m, 1H) , 4,75-4,83 (m, 1H), 5,595,64 (m, 1H), 6,01 (dd, 1H, J = 15,6, 1,2), 6,33 (t, 1H, J = 7,2), 6,46 (s, 1H) , 6,54 (br s, 1H) , 6,82 (dd, 1H, J = 15,6, 5,3), 7,44 (dd, 1H, J = 7,2, 1,7), 8,41 (dd, 1H, J = 7,2, 1,7), 8,59 (d, 1H, J = 6,6), 9,53 (s, 1H) .
Analýza C3oH35N507·0,75H2O: C, Η, N.
Příklad 54
Příprava sloučeniny 56: trans-(2'S,3''''''S,4S)-4-[3'(3'',4''-difluorfenyl)-2'-(3',,-{[l,'''-(5',,''methylisoxazol-3'''''-yl)methanoyl]amino}-2''''-oxo-2''''Hpyridin-1''''-yl)propanoylamino]-5-(2''''''-oxopyrrolidin3''''''-yl)pent-2-enová kyselina, cykloheptylester.
F
219
Sloučenina z názvu byla připravena z D-(3,4)difluorfenylalaninu způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v Příkladu 22 pro přeměnu D-(4-fluorfenylalaninu) na produkt R2 používajíce meziprodukty F2 a cykloheptylester trans-(3’S,4S)-4-terc.-butoxykarbonylamino-2-methyl-5-(2' oxopyrrolidin-3'-yl)pent-2-enové kyseliny (připraven z KI způsobem podobným způsobu, který byl popsán pro přípravu X4 v Příkladu 27), kde je to vhodné:
NMR (CDC13) δ 1, 40-2,35 (m, 17H) , 2,48 (s, 3H) , 3,09 (m, 1H) , 3,20-3,50 (m, 3H) , 4,35-4,50 (m, 1H) , 4,90-5,05 (m, 1H), 5,73 (d, 1H, J = 15,7), 5,86 (t, 1H, J = 7,5), 6,21 (t, 1H, J = 7,2), 6,44 (s, 1H) , 6,69 (dd, 1H, J = 15,6,
7,4), 6, 75-6,80 (m, 1H) , 6, 82-6, 89 (m, 1H) , 6, 95-7,08 (m, 2H), 7,52 (d, 1H, J = 6,1), 8,37 (d, 1H, J = 6,1), 8,48 (d, 1H, J = 6,6), 9,45 (s, 1H) .
Analýza C35H39N5O7F3.0.30H2O: C, Η, N.
Příklad 55
Příprava sloučeniny 57: trans-(2'S, 3' ' ' ''S,4S)-4-[2'-(3' ' {[l'''-(5''''-methylisoxazol-3 ' '''-yl)methanoyl]amino}2'''-oxo-2'''H-pyridin-1'''-yl)pent-4''-ynoylamino]-5(2'''' -oxopyrrolidin-3’’’'’-yl)pent-2-enová kyselina, cykloheptylester.
220 _ · ♦ 4 ·
4 « «44· ♦♦
Sloučenina z názvu byla připravena z D-propargylalaninu způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v Příkladu 22 pro přeměnu D-(4-fluorfenylalaninu) na produkt RZ používajíce meziprodukty F2 a cykloheptylester trans(3'S,4S)-4-terc.-butoxykarbonylamino-2-methyl-5-(2'oxopyrrolidin-3'-yl)pent-2-enové kyseliny (připraven z K1 způsobem podobným způsobu, který byl popsán pro přípravu X4 v Příkladu 27), kde je to vhodné:
ΧΗ NMR (CDC13) 8 1, 40-2,00 (m, 15H) , 2,00 (s, 1H) , 2,192,42 (m, 2H) , 2,49 (s, 3H) , 2,90-3,13 (m, 2H) , 3,14-3,33 (m, 2H), 4,43-4,58 (m, 1H), 4,90-5,05 (m, 1H), 5,48 (t, 1H, J = 6,6), 5,98 (d, 1H, J = 15,6), 6,21 (s, 1H) , 6,33 (t,
1H, J = 7,3), 6,46 (s, 1H) , 6,80 (dd, 1H, J = 15,6, 5,4),
7,36 (d, 1H, J= 6,1), 8,35-8,50 (m, 2H), 9,52 (s, 1H). Analýza C31H37N5O7: C, Η, N.
Příklad 56
Příprava sloučeniny 58: trans-(2'S,3''''''S,4S)-4-[3'(3'',4''-difluorfenyl)-2'-(3',T-{[1'’’'-(S'''''methylisoxazol-3'1'’'-yl)methanoyl]amino}-2''''-oxo-2'''Ήpyridin-1''''-yl)propanoylamino]-5-(2''''''-oxopyrrolidin3''''''-yl)pent-2-enová kyselina, cyklobutylester.
• ·
F
Sloučenina z názvu byla připravena z D-(3,4)difluorfenylalaninu způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v Příkladu 22 pro přeměnu D-(4-fluorfenylalaninu) na produkt R2 používajíce meziprodukty F2 a cyklobutylester trans-(3'S,4S)-4-terč.-butoxykarbonylamino-2-methyl-5-(2'oxopyrrolidin-3'-yl)pent-2-enové kyseliny (připraven z K 1 způsobem podobným způsobu, který byl popsán pro přípravu X4 v Příkladu 27), kde je to vhodné:
IR (cm'1) 3322, 1682, 1531, 1284;
XH NMR (CDC13) δ 1,50-1,89 (m, 5H) , 2,04-2,18 (m, 3H) , 2,21-2,31 (m, 2H) , 2,34-2,44 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 3,073,14 (m, 1H) , 3,26-3,46 (m, 3H) , 4,43 (m, 1H) , 5,00-5,11 (m, 1H), 5,68 (dd, 1H, J = 15,9, 1,2), 5,91 (t, 1H, J =
7.8) , 6,33 (t, 1H, J = 7,2), 6,47 (s, 1H), 6,74 (dd, 1H, J = 15,6, 5,7), 6,83 (s, br, 1H) , 6, 89-6, 92 (m, 1H) , 7,05 (t, 1H, J = 8,7), 7,59 (d, 1H, J = 7,2), 8,41 (dd, 1H, J = 7,5,
1.8) , 8,61 (dd, 1H, J = 6,6, 1,8), 9,49 (s, 1H).
Analýza C32H33F2N5O7*H2O: C, Η, N.
Příklad 57
- 222 ♦ ♦ · · · • 9 · ·
9 4 *
999· 99 99 j:
Příprava sloučeniny 59: trans-(2'S,3''''’S,4S)-4-[2'-(3' ' {[1’’’—(5’’’’-methylisoxazol-3''''-yl)methanoyl]amino}2'''oxo-2'''H-pyridin-1'''-yl)butanoylamino]-5-(2 ' ’ ’ ’ ’ — oxopyrrolidin-3'''''-yl)pent-2-enová kyselina, cyklobutylester.
Sloučenina z názvu byla připravena způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v Příkladu 25 pro přeměnu meziprodukt V3 na produkt R3 používajíce meziprodukty F2 a cyklobutylester trans-(3'S,4S)-4-terc.-butoxykarbonylamino2-methyl-5-(2'-oxopyrrolidin-3'-yl)pent-2-enové kyseliny (připraven z Kl způsobem podobným způsobu, který byl popsán pro přípravu X4 v Příkladu 27), kde je to vhodné:
IR (cm-1) 3334, 1690, 1632;
XH NMR (CDCI3) δ 0,95 (t, 3H, J = 7,5), 1,55-1 , 85 (m, 5H),
i, 88-2,01 (m, 1H), 2,04-2,44 (m , 7H), 2 ,52 (s , 3H) , 3,31-
3, 41 (m, 2H) , 4,48 (m, 1H) , 5, 01-5,11 (m, 1H ), 5,63-5,71
(m l, 1H) , 5,96 (dd, 1H, J = 15, 0, 1,5), 6,36 (t, 1H, J =
7, 5), 6,49 (s, 1H), 6,83-6,! 90 (m, 2H), 7,54 (d, 1H, J =
7, 2), 8,45 (dd , 1H, J = 7,5, 1, 8), 8,53 (dd, 1H, J = 6, 6,
1,8) , 9,59 (s, 1H) .
Analýza C27H33N5O70,75H2O: C, Η, N.
A?' • F · ·
223
Příklad 58
Příprava sloučeniny 60: trans-(2'S,3'’'''S,4S)-4-[2’-(3''{[l'''-(5''''-methylisoxazol-3''''-yl)methanoyl]amino}2'''oxo-2'''H-pyridin-1'''-yl)butanoylamino]-5-(2’’’’’— oxopyrrolidin-3’''''-yl)pent-2-enová kyselina, cyklohexylester.
Sloučenina z názvu byla připravena způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v Příkladu 25 pro přeměnu meziprodukt V3 na produkt R3 používajíce meziprodukty F2 a cyklohexylester trans- (3'S,4S)-4-terc.-butoxykarbonylamino2-methyl-5-(2'-oxopyrrolidin-3'-yl)pent-2-enové kyseliny (připraven z Kl způsobem podobným způsobu, který byl popsán pro přípravu X4 v Příkladu 27), kde je to vhodné:
IR (cm-1) 3334, 1687, 1649, 1595, 1532;
ΧΗ NMR (CDC13) δ 0,92 (t, 1H, J = 7,4), 1,24-1, 99 (m, 14H) , 2,06-2,30 (m, 3H) , 2,49 (s, 3H), 3,28-3,39 (m, 2H), 4,454,47 (m, 1H) , 4,77-4,84 (m, 1H) , 5,65-5,70 (m, 1H) , 5,95 (dd, 1H, J = 15,7, 1,1), 6,34 (t, 1H, J = 7,3), 6,46 (s,
1H), 6,83 (dd, 1H, J = 15,7, 5,8), 6,93 (br s, 1H) , 7,54
224 *
” · 9 ·· · 99
9« (dd, 1Η, J = 7,3, 1,7), 8,42 (dd, 1H, J = 7,3, 1,7), 8,49 (d, 1H, J = 6,8) , 9,57 (s, 1H) .
Analýza C29H37N5O7·O, 50H2O: C, Η, N.
Příklad 59
Příprava sloučeniny 61: trans-(2'S,3'''''S,4S)-4-[2'-(3''{ [1'''- (5' ' ' '-methylisoxazol-3' '''-yl)methanoyl]amino}2'''oxo-2'''H-pyridin-1'''-yl)butanoylamino]-5-(2'''''oxopyrrolidin-3'''''-yl)pent-2-enová kyselina, cykloheptylester.
Sloučenina z názvu byla připravena způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v Příkladu 25 pro přeměnu meziprodukt V3 na produkt R3 používajíce meziprodukty F2 a cykloheptylester kyseliny trans-(3'S,4S)-4-terc.butoxykarbonylamino-2-methyl-5-(2'-oxopyrrolidin-3'yl)pent-2-enové (připraven z Kl způsobem podobným způsobu, který byl popsán pro přípravu X4 v Příkladu 27), kde je to vhodné:
NMR (CDCI3) δ 0,85-2,35 (m, 22H) , 2,49 (s, 3H) , 3,233,38 (m, 2H), 4,46-4,57 (m, 1H), 4,93-5,03 (m, 1H), 5,445,52 (m, 1H) , 5,93 (dd, 1H, J = 15,6, 1,2), 6,12 (s, br,
225
1H), 6,32 (t, 1H, J = 7,2), 6,46 (s, 1H), 6,80 (dd, 1H, J = 15,7, 5,7), 7,35 (dd, 1H, J = 7,2, 1,7), 8,15 (d, 1H, J =
6,8), 8,41 (dd, 1H, J=7,4, 1,6), 9,58 (s, 1H).
Analýza C30H39N5O7·0,80H2O: C, Η, N.
Příklad 60
Příprava sloučeniny 62: trans-(2'S, 3 ' ' ' ' ' S,4S)-4-[2'-(3 ' ' {[1’’’—(5'’’*-methylisoxazol-3''''-yl)methanoyl]amino} ' ' ' oxo-2'' 'H-pyridin-1'''-yl)butanoylamino)-5-(2'' ' ' oxopyrrolidin-3'''''-yl)pent-2-enová kyselina, benzylester.
O
O-N
Sloučenina z názvu byla připravena způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v Příkladu 25 pro přeměnu meziprodukt V3 na produkt R3 používajíce meziprodukty F2 a benzylester trans - (3'S,4S)-4-terč.-butoxykarbonylamino-2methyl-5-(2'-oxopyrrolidin-3'-yl)pent-2-enové kyseliny (připraven z Kl způsobem podobným způsobu, který byl popsán pro přípravu X4 v Příkladu 27), kde je to vhodné:
IR (cm-1) 3335, 1685, 1649, 1595, 1533;
XH NMR (CDCI3) δ 0,91 (t, 3H, J = 7,2), 1,50-1,99 (m, 3H) , 2,11-2,31 (m, 4H) , 2,48 (s, 3H), 3,27-3,38 (m, 2H), 4,454,47 (m, 1H), 5,17 (s, 2H) , 5,65-5,70 (m, 1H) , 6,01 (dd, «· ♦·
226 • · • ·.
—· · ··«· <
• 4 * • 4 ♦ • · · • · ·|«·
1H, J = 15,6, 1,5), 6,33 (t, 1H, J = 7,1), 6,46 (s, 1H) , 6,90 (dd, 1H, J = 15,6, 5,8), 7,00 (br s, 1H) , 7,30-7,39 (m, 5H) , 7,54 (dd, 1H, J = 7,1, 1,8), 8,42 (dd, 1H, J = 7,4, 1,8), 8,56 (d, 1H, J = 6,8), 9,56 (s, 1H).
Analýza C30H33N5O7 · 0,50H2O: C, Η, N.
Příklad 61
Příprava sloučeniny 63: trans-(2'S,3' ' ' ' 'S,4S)-4-[2'-(3' '{[1'''-(S''''-methylisoxazol-3''''-yl)methanoyl]amino}2'''-oxo-2'''H-pyridin-1'''-yl)pent-4''-ynoylamino]-5(2'''''-oxopyrrolidin-3'''''-yl)pent-2-enová kyselina, benzylester
Sloučenina z názvu byla připravena z D-propargylalaninu způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v Příkladu 22 pro přeměnu D-(4-fluorfenylalaninu) na produkt R2 používajíce meziprodukty F2 a benzylester trans-(3'S,4S)-4terc.-butoxykarbonylamino-2-methyl-5-(2'-oxopyrrolidin=3'yl)pent-2-enové kyseliny (připraven z Kl způsobem podobným způsobu, který byl popsán pro přípravu X4 v Příkladu 27), kde je to vhodné:
IR (cm-1) 3298, 1685, 1650, 1596, 1534;
227 —« 9 9 «999 99
9» »·
9 9 · * 9 9 9
9 9*9 • 9 9 ··
9 9 · *
9999 XH NMR (CDC13) δ 1, 55-1,74 (m, 2Η) , 1,97 (t, 1Η, J = 2,7), 2,01-2,19 (m, 1H) , 2,22-2,39 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,883,07 (m, 2H) , 3,19-3,32 (m, 2H) , 4,44-4,52 (m, 1H) , 5,16 (s, 2H) , 5,55-5,60 (m, 1H) , 6,07 (dd, 1H, J = 15,7, 1,5), 6,32 (t, 1H, J = 7,2), 6,45 (s, 1H), 6,48 (br s, 1H), 6,89 (dd, 1H, J = 15,7, 5,3), 7,29-7,41 (m, 5H) , 7,44 (dd, 1H, J = 6,2, 1,7), 8,40 (dd, 1H, J = 7,5, 1,7), 8,61 (d, 1H, J =
6,6), 9,52 (s, 1H) .
Analýza C31H31N5O7 · 0,50H2O: C, Η, N.
Příklad 62
Příprava sloučeniny 64 a 65: trans-(2'S,3'''''S,4S)-4-[2'(3''-{[l'1'-(S’'1’-methylisoxazol-3 yl)methanoyl]amino}-2'''-oxo-2'''H-pyridin-1'''-yl)pent4''-ynoylamino]-5-(2'''''-oxopyrrolidin-3'''''-yl)pent-2enová kyselina, pyridin-2-ylmethylester a trans(2 ' R, 3 ' S, 4S)-4-[2 ' - (3 -{ [1 ' - (5 ' '-methylisoxazol3''''-yl)methanoyl]amino}-2'''-oxo-2'''H-pyridin-1'''yl)pent-4''-ynoylamino]-5-(2'''''-oxopyrrolidin-3'''''yl)pent-2-enová kyselina, pyridin-2-ylmethylester.
♦ 4
- 228
- 4 · 4 •4·· ♦· · 4
4· >444
H3(
Sloučeniny z názvu byly připraveny z D-propargylalaninu způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v Příkladu 22 pro přeměnu D- (4-fluorfenylalaninu) na produkt R2 používajíce meziprodukty F2 a pyridin-2-ylmethylester trans-(3'S,4S)-4-terc.-butoxykarbonylamino-2-methyl-5-(2'oxopyrrolidin-3'-yl)pent-2-enové kyseliny (připraven z K1 způsobem podobným způsobu, který byl popsán pro přípravu X4 v Příkladu 27), kde je to vhodné. Sloučeniny byly izolovány jako 2:1 směs neseparovatelných diastereomerů:
IR (cm'1) 3297, 1690, 196, 1273;
XH NMR (CDC13) δ 1,58-1,69 (m) , 2,02-2,08 (m) , 2,09-2,48 (m) , 2,53 (s) 2,81-3,12 (m) , 3,24-3,49 (m) , 5,26 (s) 5,31 (m) , 5,52 (t, J = 7,5), 5,82 (t, J = 7,5), 5,92 (d, J =
15,6), 6,15 (d, J = 15,6), 6,36 (t, J = 7,2), 6,46 (s), 6,53 (s), 6,87-6,70 (m), 7,24-7,43 (m), 7,68-7,76 (m), 8,43-8,50 (m) , 8,61-8,69 (m), 9,56 (s), 9,61 (s) .
Analýza C30H30N6O7· 0,5H2O: C, Η, N.
- 229 • · *♦ » » * · • · · • · · ’ · · · ·*»· *· * » • · · • · · • · • ·
Příklad 63
Příprava sloučeniny 66: trans-(2'S,3'''''S,4S)-4-[2'-(3''{[1'*'—(5’’’’-methylisoxazol-3''''-yl)methanoyl]amino}2'''-oxo-2'''H-pyridin-1'''-yl)-3''-fenylpropanoylamino]-5(2’''''-oxopyrrolidin-3'''''-yl)pent-2-enová kyselina,
Sloučenina z názvu byla připravena z (2R)-2-hydroxy-3fenylpropionová kyselina způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v Příkladu 22 pro přeměnu meziprodukt S1 na produkt R2 používajíce meziprodukty F2 a isopropylester trans-(3'S,4S)-4-terc.-butoxykarbonylamino-2-methyl-5-(2'oxopyrrolidin-3'-yl)pent-2-enové kyseliny (připraven z K1 způsobem podobným způsobu, který byl popsán pro přípravu X4 v Příkladu 27), kde je to vhodné:
XH NMR (CDC13) δ 1,27 (d, 3H, J = 6,2), 1,28 (d, 3H, J =
6,2), 1,44-1,54 (m, 1H) , 1,61-1,75 (m, 1H), 2,09-2,33 (m,
3H), 2, 47 (d, 3H, J = 0,9) , 3,13 (dd, 1H,
3,20-3, 38 (m, 2H) , 3,44 (dd, 1H, J = 13,7,
(m, 1H) r 4,99 -5,12 (m, 1H) , 5,71 (dd, 1H,
5,96-6, 04 (m, 1H) , 6,29 (t, 1H, J = 7,3)
15,6, 1,4),
- 230 • *4 4 · *· ·
4 4 4 4 4 4 « · * 4 4 4 ···
-4 4 4 4 4 4
4444 44 44 44
4 ·
4 4
4 4 •4 4444
1H), 6,69 (dd, 1H, J = 15,6, 5,7), 7,19-7,28 (m, 6H), 7,657,69 (m, 1H), 8,36 (dd, 1H, J = 7,3, 1,6), 8,49 (d, 1H, J = 6,8) , 9, 45 (s, 1H) .
Příklad 64
Příprava sloučeniny 67: trans-(2'S,3''''''S,4S)-4-[3'-(4''fluorfenyl)—2'—(3’''-{[1''''-(S'''''-methylisoxazol-3’»’»»_ yl)methanoyl]amino}-2''''-oxo-2''''H-pyridin-1''''yl)propanoylamino]-5-(2 ' ' ' ' ' '-oxopyrrolidin-3''''''yl)pent-2-enová kyselina, isopropylester.
Sloučenina z názvu byla připravena z meziproduktu TI způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v Příkladu 22 pro přeměnu TI na produkt R2 používajíce meziprodukty F2 a isopropylester trans-(3'S,4S)-4-terc.butoxykarbonylamino-2-methyl-5-(2'-oxopyrrolidin-3'yl)pent-2-enové kyseliny (připraven z K1 způsobem podobným způsobu, který byl popsán pro přípravu X4 v Příkladu 27) , kde je to vhodné:
IR (cm'1) 3335, 1693, 1649, 1596, 1533;
- 231 • »9 • · • 9 “9 · ···· <· et
W9 • 9 9 · • « 9 9
9 999
9 9
99
9 9
9» ·
9 9 • 99
9999 4Η NMR (CDCls) δ 1,27 (d, 3H,
2,6), 1,59-1,78 (m, 2H), 1,81
1H) , 2,47 (s, 3H) , 3,13-3,29
4,50-4,52 (m, 1H) , 5,02-5,09
6,24 (t, 1H, J = 7,3), 6,41
6,92 (t, 2H, J = 8,5), 7,10-7, 7,3), 8,15 (br s, 1H), 8,33 (d
J = = 2,6), 1,29 (d, 3H, J =
-1,99 (m, 1H), 2,20- 2,29 (m,
(m, 3H), 3,42-3,49 (m, 1H) ,
(m, 1H), 5,67-5,75 (m, 2H) ,
(s, 1H) , 6,67-6,74 (m, 2H) ,
14 (m, 2H), 7,41 (d, 1H, J =
, 1H , J = 7,7), 9,32 (s, 1H) .
Příklad 65
Příprava sloučeniny 68: trans-(2’S, 3''' ' S, 4S)-4-[2 '-({[1''(5'''-methylisoxazol-3'''-yl)methanoyl]amino}oxotrifluormethyl-2''H-pyridin-1''-yl)butanoylamino]-5(2''''-oxopyrrolidin-3''''-yl)pent-2-enová kyselina, ethylester.
Sloučenina z názvu byla připravena z meziproduktu T3 a způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v Příkladu 22 pro přeměnu D-(4-fluorfenylalaninu) na produkt R2 používajíce nitrotrifluormethylpyridin-2-ol a meziprodukt X2, kde je to vhodné:
XH NMR (CDC13) δ 0,93 (t, 3H, J = 7,7), 1,28 (t, 3H, J,=
7,2), 1,60-2,33 (m, 7H) , 2,45 (s, 3H) , 3,20-3,38 (m, 2H)
232 • · » ·*·« · · 9 « · · 9 · 999 V V · · • · · * · 9 · · >
— _ _ λ. — Λ Λ A · Kfc
4,18 (q, 2H, J = 7,0), 4,42-4,53 (m, 1H) , 5,68 (t, 1H, J = 7,9), 5,98 (d, 1H, J = 16,0), 6,40 (s, 1H) , 6,60 (s, 1H) ,
6,84 (dd, 1H, J = 16,0, 5,8), 7,92 (s, 1H), 8,50 (d, 1H, J = 2,3), 8,86 (d, 1H, J = 5,7), 9,39 (s, 1H) .
Analýza C26H30N5O7F3· 1,70H2O: C, Η, N.
Výsledky testů, prováděných použitím Příkladů sloučenin podle předloženého vynálezu jsou popsány dále.
Biochemické a biologické hodnocení
Inhibice 3C proteázy rhinoviru:
Byly připraven zásobní roztoky (50 mM, v DMSO) různých sloučenin; ředění byla v témže rozpouštědle. Rekombinantní rhinovirové 3C proteázy (víz Birch a kol., Purification of recombinant human rhinovirus 14 3C protease expressed in Escherichia coli, Protein Expr. Pur. (1995), sv. 6(5), 609-618) ze serotypů 14, 16 a 2 byly připraven následujícími standardními chromatografickými procedurami: (1) iontová výměna použitím Q Sepharose Fast Flow společnosti Pharmacia; (2) afinitní chromatografie použitím Affi-Gel Blue společnosti Biorad; a (3) měření pomocí Sephadex G-100 společnosti Pharmacia. Každý testový vzorek obsahoval 2% DMSO, 50 mM tris pH 7,6, 1 mM EDTA a testovanou sloučeninu v indikované koncentraci, přibližně 1 μΜ substrátu a 50-100 nM proteázy. kobs/I hodnoty byly získány z reakcí iniciovaných přidáním enzymu namísto substrátu. RVP aktivita byla měřena v testu přenosu fluorescenční resonanční energie. Substrát byl (N-konec)
233 t · · —···· ··
4 « · • ·
DABCYL-(Gly-Arg-Ala-Val-Phe-Gln-Gly-Pro-Val-Gly)-EDANS. V nerozštěpeném peptidu byla EDANS fluorescence zastavena proximální skupinou DABCYL. Pokud byl peptid rozštěpen, k zastavení fluorescence nedošlo a aktivita byla měřena jako vzrůst fluorescenčního signálu. Data byla analyzována použitím standardních nelineárních aproximačních programů (Enzfit) a jsou uvedeny v dále podané tabulce. Tabulovaná data ve sloupci označeném kObs/[I] byla měřena z křivek postupu v počátečních experimentech s enzymem.
Antirhinovirální test buněčné kultury Hl-HeLa:
V tomto testu ochrany buněk byla měřena schopnost sloučenin chránit buňky proti HRV infekci pomocí způsobu redukce XTT barviva, který je popsán v Weislow a kol., J. Nati. Cancer Inst. (1989), sv. 81, 577-586. Hl-HeLa buňky byly infikovány virem HRV-14 s multiplicitou infekce (m.o.i.) 0,13 (částic viru na buňku) nebo předstíraně infikovány pouze médiem. Infikované nebo předstíraně infikované buňky byly resuspendovány v koncentraci 8 x 105 buněk/ml a inkubovány s odpovídajícími koncentracemi sloučenin určených k testování. Dva dny později bylo do testovaných destiček přidáno XTT/PMS a množství vytvořeného formazanu bylo měřeno spektrofotometricky na 450/650 nm. EC50 hodnota byla vypočtena jako koncentrace sloučeniny, která zvýšila procento vytvořeného formazanu ve sloučeninou ošetřených virem infikovaných buňkách na 50% produkovaných buňkami bez sloučeniny a předstíraně infikovaných. 50% cytotoxická dávka (CC50) byla vypočtena jako koncentrace sloučeniny, která snížila procento vytvořeného formazanu ve
234 *· ·* · * · • 4 4 • 4 · • · ·
4444 44 «9 &4
9 > · • 4 9 ·
4 494
4 4 ·ί
4* 94
4
4
4
4494 sloučeninou ošetřených a předstíraně infikovaných buňkách na 50% hodnoty pro buňky bez sloučeniny a předstíraně infikované. Terapeutický index (TI) byl vypočten vydělením hodnoty CC50 hodnotou EC50.
Všechny lidské rhinoviry (HRV) pro použití byly zakoupeny z American Type Culture Collection (ATCC), s výjimkou pro HRV serotyp 14 (produkovaný z infekčního cDNA klonu zkonstruovaného Dr. Robertem Rueckertem, Institute for Molecular Virology, University of Wisconsin, Madison, Wisconsin). HRV zásoby byly rozmnoženy a virové testy byly prováděny na Hl-HeLa buňkách (ATCC). Buňky byly pěstovány v minimálním esenciálním médium s 10% fetálním hovězí sérem, dodávaným společností Life Technologies (Gaithersburg, MD). Výsledky testů pro HRV test jsou ukázány v následující tabulce.
Anti-Coxsackie virový test buněčné kultury:
Viry Coxsackie typů A-21 (CAV-21) a B3 (CVB3) byly zakoupeny z American Type Culture Collection (ATCC, Rockville, MD) . Zásoby virů byly rozmnoženy a antivirové testy byly prováděny s Hl-HeLa buňkami (ATCC). Buňky byly pěstovány v minimálním esenciálním médiu s 10% fetálním hovězím sérem (Life Technologies, Gaithersburg, MD) . Schopnost sloučenin podle předloženého vynálezu chránit buňky proti buď CAV-21 nebo CVB3 infekci byla měřena způsobem redukce XTT barviva. Tento způsob je popsán v Weislow a kol., J. Nati. Cancer Inst. (1989), sv. 81, 577586. Hl-HeLa buňky byly infikovány virem CAV-21 nebo CVB3 s • ·
multiplicítou infekce (m.o.i.) 0,025 respektive 0,075, nebo předstíraně infikovány pouze médiem. Hl-HeLa buňky byly umístěny na 96-jamkové destičky v množství 4 x 104 buněk na jamku a inkubovány s odpovídajícími koncentracemi sloučenin určených k testování. Jeden den (CVB3) nebo dva dny (CAV21) později bylo do testovaných destiček přidáno XTT/PMS a množství vytvořeného formazanu bylo měřeno spektrofotometricky na 450/650 nm. EC50 hodnota byla vypočtena jako koncentrace sloučeniny, která zvýšila procento vytvořeného formazanu ve sloučeninou ošetřených virem infikovaných buňkách na 50% produkovaných buňkami bez sloučeniny a neinfikovaných. 50% cytotoxická dávka (CC50) byla vypočtena jako koncentrace sloučeniny, která snížila produkci vytvořeného formazanu ve sloučeninou ošetřených a neinfikovaných buňkách na 50% hodnoty pro buňky bez sloučeniny a neinfikované. Terapeutický index (TI) byl vypočten vydělením hodnoty CC50 hodnotou EC50·
Anti-echovirové a anti-enterovirové testy v buněčné kultuře
Echovirus typu 11 (ECHO 11) byl zakoupen v ATCC (Rockville, MD) . Zásoby virů byly rozmnoženy a antivirové testy byly prováděny s MRC-5 buňkami (ATCC). Buňky byly pěstovány v minimálním esenciálním médiu s 10% fetálním hovězím sérem (Life Technologies, Gaithersburg, MD). Schopnost sloučenin podle předloženého vynálezu chránit buňky proti ECHO 11 infekci byla měřena způsobem redukce XTT barviva. Tento způsob je popsán v Weislow a kol., J. Nati. Cancer Inst. (1989), sv. 81, 577-586. MRC-5 byly infikovány virem ECHO 11 s multiplicitou infekce 0,003 respektive 0,004 nebo předstíraně infikovány pouze médiem. Infikované nebo neinfikované buňky byly umístěny na v množství 1 x 104 buněk na jamku a inkubovány s odpovídajícími koncentracemi sloučenin určených k testování. Čtyři dny později bylo do testovaných destiček přidáno XTT/PMS a množství vytvořeného formazanu bylo měřeno spektrofotometricky na 450/650 nm.
EC50 hodnota byla vypočtena jako koncentrace sloučeniny, která zvýšila produkci formazanu ve sloučeninou ošetřených virem infikovaných buňkách na 50% produkovaných buňkami bez sloučeniny a neinfikovaných. 50% cytotoxická dávka (CC50) byla vypočtena jako koncentrace sloučeniny, která snížila produkci vytvořeného formazanu ve sloučeninou ošetřených a neinfikovaných buňkách na 50% hodnoty pro buňky bez sloučeniny a neinfikované. Terapeutický index (TI) byl vypočten vydělením hodnoty CC50 hodnotou EC50.
Aktivita sloučenin proti enteroviru typu 70 (EV 70) může být měřena stejným testem, který je popsán výše v tomto oddílu. Enterovirus typu 70 (EV 70) může být získán z American Type Culture Collection ATCC (Rockville, MD).
Výsledky získané pro sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být porovnány s výsledky získanými stejným způsobem pro kontrolní sloučeniny WIN S 1711, WIN 52084 a WIN 54954 (získány od společnosti Sterling-Winthrop Pharmaceuticals) , Pirodavir (získán od společnosti Janssen Pharmaceuticals) a Pleconaril (připraven způsobem, který je popsán v Diana a kol., J. Med. Chem. (1995), sv. 38, 1355). Antivirová data získaná pro testované sloučeniny jsou ukázány v tabulce • · • · podané dále. Označení ND indikuje, že hodnota nebyla určen pro uvedenou sloučeninu a označení NA znamená, že není určitelná.
Tabulka
Sloučenina * Serotyp viru kobs/ [ I ] (M_1S_1)b EC50 (μΜ) CC50 (μΜ) TI
1+2 (1:1) HRV-143 36900 0,179 50,1 280
HRV-1A ND 0,825 74,1 90
HRV-10 ND 0,145 60,3 416
1 HRV-14 114000 0,033 50,1 1518
CAV-21c ND 1,48 >10 >7
ECHO-lld ND 0,16 >10 >63
CVB3e ND 0,539 >10 >19
ENT-70f ND 0,012 >10 >833
3 HRV-14 2900 1,27 >10 >8
4 HRV-14 574 ND ND ND
5 HRV-14 329000 0,016 >10 >625
CAV-21 ND 1,39 >10 >7
ECHO-11 ND 0,054 >10 >185
CVB3 ND 0,577 >10 >17
ENT-70 ND 0,018 >10 >556
6 HRV-14 37400 0,034 >10 >294
CAV-21 ND 4,68 >10 >2
ECHO-11 ND 0,346 >10 >2 9
CVB3 ND 2,50 >10 >4
ENT-70 ND 0,061 >10 >164
7 HRV-14 81000 0,014 >10 >714
9· ·· ·· ·· ·* 99 • · ♦ · 9 9 9 · 9 · 9 • · · « · · · · « 9 — 238 9 _9 9 · · ··· 999 9 ^'9^9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 99 99 9999
8 HRV-14 7660 0,888 >10 >11
9 HRV-14 5040 0,518 >10 >19
10 HRV-14 113600 0,104 >10 >96
HRV-1A ND 1,182 >10 >9
HRV-10 ND 1,406 >10 >7
11 HRV-14 193000 <0,0032 >10 >3125
12 HRV-14 25800 0,075 >10 >133
13 + 14 (1:1) HRV-14 31000 ND ND ND
15 HRV-14 6500 0,178 >10 >56
16 HRV-14 74000 0,325 >10 >31
17 HRV-14 348 >10 >10 ND
18 HRV-14 116000 0,125 >10 >80
19 HRV-14 380000 0,003 >1 >333
20 HRV-14 600000 0,015 >10 >667
21 HRV-14 6340 0,469 >10 >21
22 HRV-14 18500 1,0 >10 >10
23 HRV-14 385000 0,064 >10 >156
24 HRV-14 8800 ND ND ND
25 HRV-14 1250000 0,002 >10 >5000
HRV-1A ND 0,015 >10 >667
HRV-10 ND 0,004 >10 >2500
HRV-2 ND 0,004 >10 >2500
HRV-16 ND 0,005 >10 >2000
HRV-3 ND 0, 004 >10 >2500
HRV-25 ND 0,022 >10 >454
HRV-9 ND 0,01 >10 >1000
HRV-39 ND 0,009 >10 >1111
HRV-87 ND 0,008 >10 >1250
- 239 :
** ·· > 9 *
26 HRV-14 170,000 0,055 >10 >182
HRV-1A ND 0,014 >10 >714
HRV-10 ND 0,027 >10 >370
HRV-2 ND 0,016 >10 >625
HRV-16 ND 0,050 >10 >200
HRV-3 ND 0,029 >10 >344
HRV-25 ND 0,102 >10 >98
HRV-9 ND 0,045 >10 >222
HRV-39 ND 0,047 >10 >212
HRV-87 ND 0,021 >10 >476
HRV-13 ND 0,058 >10 >172
HRV-78 ND 0,057 >10 >175
HRV-11 ND 0,004 >10 >2500
HRV-19 ND 0,06 >10 >153
HRV-23 ND 0,040 >10 >250
HRV- Hanks ND 0,04 >10 >185
CAV-21 ND 0,121 >10 >82
ECHO-11 ND 0,036 >10 >277
CVB3 ND 0,016 >10 >625
CVB29 ND 0,055 >10 >181
CVB5h ND 0,018 >10 >555
ECHO-61 ND 0,017 >10 >588
ECHO-93 ND 0,015 >10 >666
27+28 (1:1) HRV-14 370 1,78 >10 >7
29 HRV-14 148000 0,079 >10 >126
HRV-1A ND 0,046 >10 >217
HRV-10 ND 0,046 >10 >217
- 24*0
44*4
4 4 « · *»W
4 4 ·
4 4 4 • ··« · · • 4
4 4 ♦ · 4444
30 HRV-14 133500 0, 024 >10 >416
31 HRV-14 223400 0,022 >10 >454
HRV-1A ND 0,036 >10 >277
HRV-10 ND 0,048 >10 >208
HRV-2 ND 0,013 >10 >769
HRV-16 ND 0,038 >10 >263
HRV-3 ND 0,021 >10 >476
HRV-25 ND 0,087 >10 >114
HRV-9 ND 0,044 >10 >227
HRV-39 ND 0,043 >10 >232
HRV-87 ND 0,021 >10 >476
HRV-13 ND 0,060 >10 >166
HRV-78 ND 0,061 >10 >163
HRV-11 ND 0,005 >10 >2000
HRV-19 ND 0,050 >10 >200
HRV-23 ND 0,042 >10 >238
HRV- Hanks ND 0,049 >10 >204
CAV-21 ND 0,161 >10 >62
ECHO-11 ND 0,013 >10 >769
CVB3 ND 0,024 >10 >416
CVB2 ND 0,057 >10 >175
CVBS ND 0,047 >10 >212
ECHO-6 ND 0,021 >10 >476
ECHO-9 ND 0,012 >10 >833
32 HRV-14 12700 0,126 >10 >7 9
HRV-1A ND 0,179 >10 >55
HRV-10 ND 0, 156 >10 >64
HRV-2 ND 0,105 >10 >95
• ·
9 9 9 9 9 9 9 · θ·/ΐ·-1 · · · ♦ · « ·
- £4· 9-9-9 9 9 99 9 9 9 4 • · 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 99 99 999
HRV-16 ND 0,184 >10 >54
HRV-3 ND 0,059 >10 >169
HRV-25 ND 0,547 >10 >18
HRV-9 ND 0,500 >10 >20
HRV-39 ND 0,410 >10 >24
HRV-87 ND 0,033 >10 >303
33 HRV-14 1800000 0,001 >10 >10000
HRV-2 ND 0,003 >10 >3333
HRV-16 ND 0,006 >10 >1666
HRV-3 ND 0,003 >10 >3333
HRV-25 ND 0, 028 >10 >357
HRV-9 ND 0,015 >10 >666
HRV-39 ND 0,004 >10 >2500
HRV-87 ND 0,005 >10 >2000
HRV-13 ND 0,014 >10 >714
HRV-78 ND 0,005 >10 >2000
HRV-11 ND 0,003 >10 >3333
HRV-19 ND 0,004 >10 >2500
HRV-23 ND 0,003 >10 >3333
HRV- Hanks ND 0, 005 >10 >2000
CAV-21 ND 0, 004 >10 >2500
ECHO-11 ND 0,016 >10 >625
CVB3 ND 0,003 >10 >3333
CVB2 ND 0,015 >10 >666
CVBS ND 0,025 >10 >400
ECHO-6 ND 0,015 >10 >666
ECHO-9 ND 0,003 >10 >3333
34 HRV-14 45100 0,122 >10 >81
·· ·· • * · • · · • · · ♦ • · · • · · · · ·
- 24Ž • · • · ♦
HRV-2 ND 0,154 >10 >64
HRV-16 ND 0,543 >10 >18
HRV-3 ND 0, 061 >10 >163
HRV-25 ND 0, 923 >10 >10
HRV-9 ND 0, 593 >10 >16
HRV-39 ND 0,441 >10 >22
HRV-87 ND 0,033 >10 >303
35 HRV-14 220 >10 >10 NA
36 HRV-14 4540 9,0 >100 >11
37 HRV-14 177000 0,162 >10 >62
HRV-1A ND 0,108 >10 >93
HRV-10 ND 0,041 >10 >244
HRV-2 ND 0,037 >10 >270
HRV-16 ND 0,072 >10 >138
HRV-3 ND 0,043 >10 >232
HRV-25 ND 0,162 >10 >61
HRV-9 ND 0,121 >10 >82
HRV-39 ND 0,016 >10 >625
HRV-87 ND 0,058 >10 >172
38 HRV-14 0, 08k 16,8 >100 >6
39 HRV-14 200000 0,040 >10 >250
HRV-1A ND 0,042 >10 >238
HRV-10 ND 0,088 >10 >113
HRV-2 ND 0,016 >10 >625
HRV-16 ND 0,057 >10 >175
HRV-3 ND 0,039 >10 >256
HRV-25 ND 0,107 >10 >93
HRV-9 ND 0,048 >10 >208
HRV-39 ND 0,048 >10 >208
- 2¾¾ ί- ·
HRV-87 ND 0, 017 >10 >588
40 HRV-14 186000 0,027 >10 >370
HRV-2 ND 0,052 >10 >192
HRV-16 ND 0,177 >10 >56
HRV-3 ND 0,056 >10 >178
HRV-25 ND 0,490 >10 >20
HRV-9 ND 0,219 >10 >46
HRV-39 ND 0,163 >10 >61
HRV-87 ND 0,083 >10 >120
HRV-13 ND 0,148 >10 >67
HRV-78 ND 0,123 >10 >81
HRV-11 ND 0,006 >10 >1666
HRV-19 ND 0,060 >10 >166
HRV-23 ND 0,055 >10 >181
HRV- Hanks ND 0,115 >10 >86
41 HRV-14 60500 0,062 >10 >161
HRV-2 ND 0,155 >10 >64
HRV-16 ND 0,416 >10 >24
HRV-3 ND 0,054 >10 >185
HRV-25 ND 0,829 >10 >12
HRV-9 ND 0,562 >10 >17
HRV-39 ND 0,445 >10 >22
HRV-87 ND 0,060 >10 >166
CAV-21 ND 0,593 >10 >16
ECHO-11 ND 0,186 >10 >53
CVB3 ND 0,117 >10 >85
CVB2 ND 0,213 >10 >46
CVBS ND 0,199 >10 >50
- .24.4 • · · · · ·
ECHO-6 ND 0,147 >10 >68
ECHO-9 ND 0,106 >10 >94
42 HRV-14 38200 0,168 >10 >59
HRV-2 ND 0,161 >10 >62
HRV-16 ND 0,402 >10 >24
HRV-3 ND 0,152 >10 >65
HRV-25 ND 0,611 >10 >16
HRV-9 ND 0,521 >10 >19
HRV-39 ND 0,158 >10 >63
43 HRV-14 382 >10 >10 NA
44 HRV-14 12500 1,46 >10 >6
HRV-2 ND 1,18 >10 >8
HRV-10 ND 0,562 >10 >17
HRV-16 ND 1,09 >10 >9
HRV-25 ND 1,22 >10 >8
HRV-39 ND >1 >10 ND
45 HRV-14 673 ND ND ND
46 HRV-14 350000 0,006 >10 >1666
HRV-lA ND 0,182 >10 >54
HRV-2 ND 0,145 >10 >68
HRV-3 ND 0,045 >10 >222
HRV-9 ND 0,151 >10 >66
HRV-10 ND 0,135 >10 >74
HRV-16 ND 0,160 >10 >62
HRV-25 ND 0,188 >10 >53
HRV-39 ND 0,227 >10 >44
HRV-13 ND 0,078 >10 >128
HRV-78 ND 0,025 >10 >400
HRV-11 ND 0,003 >10 >3333
I
- .24^ :
··· · · ·
HRV-19 ND 0,020 >10 >500
HRV-23 ND 0,011 >10 >909
HRV- Hanks ND 0,005 >10 >2000
47 HRV-14 1400000 0,040 >10 >250
HRV-1 A ND 0,148 >10 >67
HRV-2 ND 0,133 >10 >75
HRV-3 ND 0,018 >10 >555
HRV-9 ND 0,121 >10 >82
HRV-10 ND 0,114 >10 >87
HRV-16 ND 0,049 >10 >204
HRV-25 ND 0,193 >10 >51
HRV-39 ND 0,168 >10 >59
48 HRV-14 548000 0,003 >10 >3333
HRV-1A ND 0,132 >10 >75
HRV-2 ND 0,048 >10 >208
HRV-3 ND 0,033 >10 >333
HRV-9 ND 0,109 >10 >91
HRV-10 ND 0,085 >10 >117
HRV-16 ND 0,036 >10 >277
HRV-25 ND 0,100 >10 >100
HRV-39 ND 0,044 >10 >227
HRV-13 ND 0,044 >10 >227
HRV-78 ND 0,012 >10 >833
HRV-11 ND 0,003 >10 >3333
HRV-19 ND 0,009 >10 >1111
HRV-23 ND 0,010 >10 >1000
HRV- Hanks ND 0,003 >10 >3333
• «
- .24^ :- :
• · ♦ · 9 « · • 9 · 9 9
CAV21 ND 1,120 >10 >8
CVB2 ND 0,162 >10 >62
CVB3 ND 0,187 >10 >53
CVBS ND 0,178 >10 >56
ECHO9 ND 0, 057 >10 >175
49 HRV-14 1200000 0,004 >10 >2500
HRV-1A ND 0,131 >10 >76
HRV-2 ND 0, 083 >10 >120
HRV-3 ND 0,041 >10 >243
HRV-9 ND 0,095 >10 >1 OS
HRV-10 ND 0,076 >10 >131
HRV-16 ND 0,032 >10 >312
HRV-25 ND 0,371 >10 >26
HRV-39 ND 0,145 >10 >68
50 HRV-14 100000 0,068 >10 >147
HRV-1 A ND 0,200 >10 >50
HRV-2 ND 0,1 OS >10 >95
HRV-3 ND 0,117 >10 >85
HRV-9 ND 0,122 >10 >81
HRV-10 ND 0,750 >10 >13
HRV-16 ND 0,185 >10 >54
HRV-25 ND 0,371 >10 >2 6
HRV-39 ND >1 >10 ND
51 HRV-14 ND >10 >10 ND
HRV-9 ND >1 >10 ND
HRV-16 ND >10 >10 ND
HRV-25 ND >10 >10 ND
52 HRV-14 36000 0,181 >10 >SS
HRV-9 ND 0,473 >10 >21
44 • · 4
44 ·· ··
4 4 4 · · ·
4 4 4 4 4 »
444444 4 4
4 4 * 4 4 «4 ·* 4* 4444
HRV-10 ND 0,176 >10 >56
HRV-16 ND 0,280 >10 >35
HRV-25 ND 0,109 >10 >91
HRV-39 ND 0,337 >10 >29
53 HRV-14 207100 0,040 >10 >250
HRV-1A ND 0,128 >10 >78
HRV-2 ND 0,078 >10 >128
HRV-3 ND 0,044 >10 >227
HRV-9 ND 0,133 >10 >75
HRV-10 ND 0, 037 >10 >270
HRV-16 ND 0,102 >10 >98
HRV-25 ND 0,066 >10 >151
HRV-39 ND 0,125 >10 >80
HRV-13 ND 0,157 >10 >63
HRV-78 ND 0,040 >10 >250
HRV-11 ND 0,020 >10 >500
HRV-19 ND 0,03 >10 >188
HRV-23 ND 0,045 >10 >222
HRV- Hanks ND 0,137 >10 >72
CAV21 ND 0,476 >10 >21
CVB2 ND 0,154 >10 >64
CVB3 ND 0, 156 >10 >64
CVBS ND 0,157 >10 >63
ECHO9 ND 0,026 X10 >384
54 HRV-14 244000 0,045 >10 >222
HRV-1A ND 0,490 >10 >20
HRV-2 ND 0,148 >10 >67
HRV-9 ND 0,517 >10 >19
• ♦ * ·
- 3’4δ ?
♦ · • ·
HRV-10 ND 0,131 >10 >76
HRV-16 ND 0,142 >10 >70
HRV-25 ND 0,215 >10 >46
HRV-39 ND 0,346 >10 >28
55 HRV-14 34000 0,173 >10 >57
HRV-1 A ND 0,520 >10 >19
HRV-9 ND 0,531 >10 >18
HRV-10 ND 0,195 >10 >51
HRV-25 ND 0,515 >10 >19
56 HRV-14 99000 0,163 >10 >61
HRV-1A ND 0,504 >10 >19
HRV-9 ND 0,546 >10 >18
HRV-10 ND 0,158 >10 >63
HRV-25 ND 0,400 >10 >25
57 HRV-14 47000 0,422 >10 >23
HRV-1A ND 1, 61 >10 >6
HRV-9 ND 1,50 >10 >6
HRV-10 ND 0,482 >10 >20
HRV-25 ND 0,511 >10 >1
58 HRV-14 2200000 0, 003 >10 >3333
HRV-1 A ND 0,014 >10 >714
HRV-2 ND 0,013 >10 >769
HRV-3 ND 0,005 >10 >2000
HRV-9 ND 0,047 >10 >212
HRV-10 ND 0,011 >10 >909
HRV-16 ND 0,014 >10 >714
HRV-25 ND 0,016 >10 >625
HRV-39 ND 0, 020 >10 >500
HRV-13 ND 0,024 >10 >416
• * ·
- X4 • -· * • *· · ·
HRV-78 ND 0,014 >10 >714
HRV-11 ND 0,005 >10 >2000
HRV-19 ND 0,017 >10 >588
HRV-23 ND 0,008 >10 >1250
HRV- Hanks ND 0,021 >10 >476
59 HRV-14 170,000 0,020 >10 >500
HRV-1A ND 0,084 >10 >119
HRV-2 ND 0,049 >10 >204
HRV-3 ND 0,033 >10 >303
HRV-9 ND 0,070 >10 >142
HRV-10 ND 0,058 >10 >172
HRV-16 ND 0,105 >10 >95
HRV-25 ND 0,042 >10 >238
HRV-39 ND 0,122 >10 >81
HRV-13 ND 0,012 >10 >833
HRV-78 ND 0,073 >10 >136
HRV-11 ND 0,014 >10 >714
HRV-19 ND 0,044 >10 >227
HRV-23 ND 0,037 >10 >270
HRV- Hanks ND 0,083 >10 >120
CVB2 ND 0,050 >10 >200
CVBS ND 0,040 >10 >250
ECHO9 ND 0,040 >10 >250
60 HRV-14 23000 0,173 >10 >57
HRV-1A ND 0,558 >10 >17
HRV-9 ND 0,516 >10 >19
HRV-10 ND 0,368 >10 >27
• · · ·
HRV-25 ND 0,251 >10 >39
61 HRV-14 15000 ND ND ND
62 HRV-14 210000 0, 061 >10 >163
HRV-1A ND 0,017 >10 >588
HRV-2 ND 0,045 >10 >222
HRV-3 ND 0,052 >10 >192
HRV-9 ND 0,130 >10 >76
HRV-10 ND 0,052 >10 >192
HRV-16 ND 0,053 >10 >188
HRV-25 ND 0,018 >10 >555
HRV-39 ND 0,043 >10 >232
HRV-13 ND 0,004 >10 >2500
HRV-78 ND 0,057 >10 >175
HRV-11 ND 0,010 >10 >1000
HRV-19 ND 0,021 >10 >476
HRV-23 ND 0,032 >10 >312
HRV- Hanks ND 0,052 >10 >192
CAV21 ND 0,298 >10 >33
CVB2 ND 0,016 >10 >625
CVB3 ND 0,015 >10 >666
CVBS ND 0,020 >10 >500
ECH09 ND 0,004 >10 >2500
63 HRV-14 300000 0,051 >10 >196
HRV-1A ND 0,012 >10 >833
HRV-2 ND 0,024 >10 >416
HRV-3 ND 0,027 >10 >370
HRV-9 ND 0, 065 >10 >153
HRV-10 ND 0,046 >10 >217
HRV-16 ND 0,046 >10 >217
HRV-25 ND 0,007 >10 >1428
HRV-39 ND 0,035 >10 >285
HRV-13 ND 0,045 >10 >222
HRV-78 ND 0,034 >10 >294
HRV-11 ND 0,017 >10 >S88
HRV-19 ND 0,014 >10 >714
HRV-23 ND 0,037 >10 >270
HRV- Hanks ND 0,40 >10 >25
CAV21 ND 0,153 >10 >65
CVB2 ND 0,012 >10 >833
CVB3 ND 0,014 >10 >714
CVBS ND 0,010 >10 >1000
ECH09 ND 0,002 >10 >5000
64 + 65 (2:1) HRV-14 147,500 0, 572 >10 >17
HRV-3 ND 0,455 >10 >21
HRV-9 ND 0,550 >10 >18
HRV-10 ND 0,458 >10 >21
66 HRV-14 480000 0,155 >10 >64
HRV-3 ND 0,056 >10 >178
HRV-9 ND 0,196 >10 >51
HRV-16 ND 0,011 >10 >909
HRV-39 ND 0,022 >10 >454
HRV-13 ND 0,057 >10 >175
HRV-78 ND 0,015 >10 >666
67 HRV-14 462500 0,057 >10 >175
HRV-3 ND 0,019 >10 >526
; I • · · · t » *
- 252 <*♦ ·
• » ·
HRV-9 ND 0,162 >10 >61
HRV-16 ND 0,033 >10 >303
HRV-39 ND 0,038 >10 >263
HRV-13 ND 0,162 >10 >61
HRV-78 ND 0,048 >10 >208
68 HRV-14 39500 ND ND ND
WIN 51711 HRV-14 ND 0,78 >60 >77
WIN 52084 HRV-14 ND 0,07 >10 >143
WIN 54954 HRV-14 ND 2,13 >63 >30
CAV-21 ND >100 >100 NA
CVB3 ND >100 >100 NA
Pirodavir HRV-14 ND 0,03 >10 >300
CAV-21 ND >100 >100 NA
CVB3 ND >100 >100 NA
EV-11 ND 3,7 >10 >3
ENT-70 ND 0,06 >10 >167
Pleconaril HRV-14 AiD 0,01 >10 >1000
CAV-21 ND 0,09 >10 >107
CVB3 ND >10 >10 NA
ECHO-11 ND 0,16 >10 >62
Notes:
a HRV = lidské rhinoviry daných serotypů. b aktivita inhibice 3C proteázy.
c CAV-21 = virus Coxsackie A21.
d ECHO-11 = echovirus 11.
e CVB3 = virus Coxsackie B3.
f ENT-70 = enterovirus 70.
• j: :
- ?53 :« * « · » · · · • r · · » 4 ·9 · 9 CVB2 = virus Coxsackie B2.
h CVB5 = virus Coxsackie B5.
1 ECHO-6 = echovirus 6.
3 ECHO-9 = echovirus 9.
k hodnota Ki.
I když předložený vynález byl ilustrován prostřednictvím výhodných provedení a specifických Příkladů, odborníkovi v oboru je zřejmé, že mohou být provedeny rutinní experimenty s různými změnami a modifikacemi, aniž by došlo k odchýlení se od ducha a rozsahu předloženého vynálezu. Předložený vynález by tedy měl být chápán tak, že není omezen předcházejícím detailním popisem, ale je definován výhradně přiloženými patentovými nároky a jejich ekvivalenty.

Claims (68)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina, který má obecný vzorec:
    O Rb Z1 ve kterém:
    Ra je substituovaný nebo nesubstituovaný heterocykloalkyl nebo heterocykloalkylalkyl;
    Rb je substituent, který má obecný vzorec:
    ve kterém:
    Rf a R9 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo nižší alkyl;
    • 4 4 4 4
    - 2S3 • 4 4«
    4__4
    4 · 94
    4 9·· ·
    9 4 4 9 9
    4 4 99999
    4 · 4 4
    94 44
    4·
    4 9
    4 9
    9 4
    9 9 9 4 m je O nebo 1;
    p je celé číslo v rozmezí od 0 do 5;
    Αχ je CH nebo N;
    A2 je CfRW), N(Rj), S, S(0), S(0)2 nebo 0; kde každý Rh, R1 a R3 je nezávisle na sobě atom vodíku nebo nižší alkyl;
    každý přítomný A3 je nezávisle na sobě C(Rh)(Ri), N(R3), S, S (0) , S(0)2 nebo 0; kde každý Rh, R1 a R3 je nezávisle na sobě atom vodíku nebo nižší alkyl;
    pokud p je 1, 2, 3, 4 nebo 5, A4 je N (Rk) , C(Rh) (R1) nebo 0; a pokud p je 0, A4 je N (Rk) (R1) , C (Rh) (R1) (Rj) a C^R1), kde každý Rh, R1 a Rj je nezávisle na sobě atom vodíku nebo nižší alkyl, každý Rk je atom vodíku, alkyl, aryl nebo acyl a každý R1 je atom vodíku, alkyl nebo aryl;
    s podmínkou, že nejvýše dva heteroatomy se vyskytují za sebou ve výše uvedeném kruhu, tvořeném Aiř (A2)m, (A3)p, A4 a
    C=0, kde každá přerušovaná čára v kruhu označuje jednoduchou vazbu, pokud A3 je přítomen a atom vodíku pokud A2 je nepřítomen;
    Rc je atom vodíku, atom halogenu nebo substituovaná nebo nesubstituovaná nižší alkylová skupina;
    Rd je atom vodíku, atom halogenu, hydroxyl, substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkoxy nebo alkylthio;
    99 99
    9 9 9 ·♦ 99
    9 9 9 9
    9 9 9·999
    9 9 9 9
    Re je atom vodíku nebo substituovaná nebo nesubstituovaná alkylová skupina; a
    Z a Z1 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru, nesubstituovaná nebo substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina, -C(O)Rn, -CC>2Rn, -CN, -C(O)NRnR°, -C(O)NRn0R°, -C(S)Rn, -C(S)ORn, -C(S)NRnR°, -N02, -SOR°, -SO2Rn, -SO2NRnR°, -S02 (NRn) (0R°) , -SONRn, -SO3Rn, -PO(ORn)2, -PO(ORn) (0R°) , -PO(NRnR°) (0Rp) , -PO (NRnR°) (NRpRq) , -C (0) NRnNR°Rp nebo -C (S) NRnNR°Rp, kde Rn, R°, Rp a Rq jsou nezávisle na sobě atom vodíku, substituovaná nebo nesubstituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, heterocykloalkylová skupina, acylová skupina nebo thioacylová skupina nebo kde libovolné dva ze substituentů Rn, R°, Rp a Rq, společně s atomy, ke kterým jsou vázány, vytvářejí heterocykloalkylovou skupinu, která může být popřípadě substituovaná, nebo Z a Rd, společně s atomy ke kterým jsou vázány, vytvářejí cykloalkylovou nebo heterocykloalkylovou skupinu nebo Z a Z1, společně s atomem, ke kterému jsou vázány, vytvářejí cykloalkylovou nebo heterocykloalkylovou skupinu;
    nebo její prekurzor, farmaceuticky přijatelná sůl, farmaceuticky účinný metabolit nebo farmaceuticky přijatelný solvát.
    *_· ♦
    9 9
    9 9
    9 9
    99 9999
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde Z a Z1 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru, nesubstituovaná nebo substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina, -C(O)Rn, -CO2Rn, -CN, -C(O)NRnR°, -C(O)NRnOR°, -C(S)Rn, -C(S)NRnR°, -N02, -SOR°, -SO2Rn, SO2NRnR°, -S02 (NRn) (0R°) , -SONRn, -SO3Rn, -PO(ORn)2, -PO (0Rn) (0R°) , -PO (NRnR°) (0Rp) , -PO (NRnR°) (NRpRq) ,
    -C (0) NRnNR°Rp nebo -C (S) NRnNR°Rp, kde Rn, R°, Rp a Rq jsou nezávisle na sobě atom vodíku, substituovaná nebo nesubstituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, heterocykloalkylová skupina, acylová skupina nebo thioacylová skupina, nebo kde libovolné dva ze substituentů Rn, R°, Rp a Rq, společně s atomy, ke kterým jsou vázány, vytvářejí heterocykloalkylovou skupinu, která může být popřípadě substituovaná, nebo Z a Z1, společně s atomem, ke kterému jsou vázány, vytvářejí cykloalkylovou nebo heterocykloalkylovou skupinu.
  3. 3. Sloučenina, prekurzor, farmaceuticky přijatelná sůl, farmaceuticky účinný metabolit nebo farmaceuticky přijatelný solvát podle nároku 1 nebo 2, kde Ra je substituovaný nebo nesubstituovaný heterocykloalkylalkyl.
  4. 4. Sloučenina, prekurzor, farmaceuticky přijatelná sůl, farmaceuticky účinný metabolit nebo farmaceuticky přijatelný solvát podle nároku 1 nebo 2, kde alkylová část substituované nebo nesubstituované heterocykloalkylalkylové
    9 9 9 9 • 9 9 9
    9 9 999
    9 9 9
    99 99
    99 ·9 • 9 9 · • 9 9
    - 2*53 :9··· 99 «· skupiny je substituovaná nebo nesubstituovaná nasycená alkylová skupina.
  5. 5. Sloučenina, který má obecný vzorec:
    ve kterém:
    R1 je atom vodíku, substituovaná nebo nesubstituovaná nižší alkylová skupina nebo vhodná skupina chránící atom dusíku;
    R2 je alkylkarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, cykloalkylkarbonylová skupina, heterocykloalkylkarbonylová skupina a heteroarylkarbonylová skupina nebo alkyloxykarbonylová skupina, kde každá z částí alkyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl nebo heteroaryl výše uvedených skupin může být substituovaná nebo nesubstituovaná, nebo vhodná skupina chránící atom dusíku;
    R3 je atom vodíku nebo vhodný substituent; nebo
    R1 společně s R2 vytvářejí vhodnou skupinu chránící atom dusíku; nebo
    Φ Φ I ί
    ««*« · φ φφ φφ « φ φ · φ · φ φ φ φ φφφ φ · φ • Φ φφ «φ φφ • φ φ φ φ » φφφ φφφ φφ φφφφ
    R2 společně s R3 vytvářejí heterocykloalkylový kruh nebo heteroarylovýá kruh, který může být popřípadě substituovaný;
    R4 je atom vodíku nebo vhodný substituent;
    přerušovaná čára představuje případnou vazbu;
    R5 je atom vodíku nebo vhodný substituent;
    R6 je atom vodíku nebo substituovaná nebo nesubstituovaná alkylová skupina; nebo
    R5 společně s R6 vytvářejí heterocykloalkylový kruh, který může být popřípadě substituovaný;
    R7 a R10 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu nebo substituovaná nebo nesubstituovaná nižší alkylová skupina;
    R8 je atom vodíku nebo substituovaná nebo nesubstituovaná nižší alkylová skupina;
    R11 je atom vodíku, atom halogenu, skupina hydroxyl, substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkoxy nebo alkylthio;
    R9 je substituent, který má obecný vzorec:
    *· «< *· ·* ·· ««·· · * · » ««4 ve kterém:
    R12 a R13 jsou alkyl; nezávisle na sobě atom vodíku nebo nižší m je 0 nebo 1; p je celé číslo v rozmezí od 0 do 5 ; Αχ je CH nebo N; A2 je C(R14)(R15) , N(R16), s, S (0) , S(0)2 nebo 0; kde každý
    R14, R15 a R16 je nezávisle na sobě atom vodíku nebo nižší alkyl;
    každý přítomný A3 je nezávisle na sobě C(R14) (R15) , N(R16),
    S, S(0), S(0)2 nebo 0; kde každý R14, R15 a R16 je nezávisle na sobě atom vodíku nebo nižší alkyl;
    pokud p je 1, 2, 3, 4 nebo 5, A4 je N(R17), C(R14) (R15) nebo
    0; a pokud p je 0, A4 je N(R17)(R18), C (R14) (R15) (R16) a
    0(R18), kde každý R14, R15 a R16 je nezávisle na sobě atom vodíku nebo nižší alkyl, každý R17 je atom vodíku, alkyl, aryl nebo acyl a každý R18 je atom vodíku, alkyl nebo aryl;
    <9*
    Μ 94 • 9 9 • »
    - 2*61:
    99*9 • 9 9 « 9 9
    9 9
    9 9
    9 9 4 4 • ·
    4 *
    9 «
    4 9 4 9 s podmínkou, že nejvýše dva heteroatomy se vyskytují za sebou ve výše uvedeném kruhu, tvořeném Ax, (A2)m, (A3)p, A4 a C=0, kde každá přerušovaná čára v kruhu označuje jednoduchou vazbu, pokud A2 je přítomen a atom vodíku pokud A2 je nepřítomen; a
    Z a Z1 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru, nesubstituovaná nebo substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina, -C(O)R19, -CO2R19, -CN,
    -C(O)NR19R20, -C(O)NR19OR20, -C(S)R19, -C(S)OR19, -C(S)NR19R20,
    -no2, -sor20, -so2r19, -SO2NR19R20, -S02 (NR19) (OR20) , -SONR19, SO3R19, -PO(OR19)2, -PO (OR19) (OR20) , -PO(NR19R20) (OR21) ,
    -PO(NR19R20) (NR21R22) , -C (O)NR19NR20R21, nebo -C (S) NR19NR20R21, kde R19, R20, R21 a R22 jsou nezávisle na sobě atom vodíku a substituovaná nebo nesubstituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, heterocykloalkylová skupina, acylová skupina nebo thioacylová skupina, nebo kde libovolné dva ze substituentů R19, R20, R21 a R22, společně s atomy, ke kterým jsou vázány, vytvářejí heterocykloalkylovou skupinu, která může být popřípadě substituovaná, nebo Z a R11, společně s atomy ke kterým jsou vázány, vytvářejí cykloalkylovou nebo heterocykloalkylovou skupinu, nebo Z a Z1, společně s atomem, ke kterému jsou vázány, vytvářejí cykloalkylovou nebo heterocykloalkylovou skupinu, kde Z a Z1 jsou jako bylo definováno výše s výjimkou skupin
    4« 4» • · * * • · · 4
    44 4 444 _ · Φ 4 • 4 44 >4 • 4 4
    4 4 4 4
    44· které nemohou vytvářet cykloalkylovou nebo heterocykloalkylovou skupinu;
    nebo její prekurzor, farmaceuticky přijatelná sůl, farmaceuticky účinný metabolit nebo farmaceuticky přijatelný solvát.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 5, kde Z a Z1 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru, nesubstituovaná nebo substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina, -C(O)R19, -CO2R19, -CN, -C (0) NR19R20,
    -C(O)NR19OR20, -C(S)R19, -C(S)NR19R20, -N02, -SOR20, -SO2R19, SO2NR19R20, -S02 (NR19) (OR20) , -SONR19, -SO3R19, -PO(OR19)2,
    -PO (OR19) (OR20) , -PO (NR19R20) (OR21) , -PO (NR19R20) (NR21R22) , -C (0) NR19NR20R21 nebo -C (S) NR19NR20R21, kde R19, R20, R21 a R22 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, substituovaná nebo nesubstituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, heterocykloalkylová skupina, acylová skupina nebo thioacylová skupina, nebo kde libovolné dva ze substituentů R19, R20, R21 a R22, společně s atomy, ke kterým jsou vázány, vytvářejí heterocykloalkylovou skupinu, která může být popřípadě substituovaná, nebo Z a Z1, společně s atomem, ke kterému jsou vázány, vytvářejí cykloalkylovou nebo heterocykloalkylovou skupinu.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 5, kde Z a Z1 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru, nesubstituovaná nebo substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina, • ·
    9 · • · • ·
    - 263 • · · 9 9
    9 9 9 · 99 * heterocykloalkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina, -C(O)R19, -CO2R19, -CN, -C (0) NR19R20,
    -C(O)NR19OR20, -C(S)R19, -C (S) NR19R20, -N02, -SOR20, -SO2R19, SO2NR19R20, -S02 (NR19) (OR20) , -SONR19, -SO3R19, -PO(OR19)2, -PO(OR19) (OR20) , -PO(NR19R20) (OR21) , -PO(NR19R20) (NR21R22) ,
    -C (O) NR19NR20R21 nebo -C (S) NR19NR20R21, kde R19, R20, R21 a R22 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, substituovaná nebo nesubstituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, heterocykloalkylová skupina, acylová skupina nebo thioacylová skupina, nebo kde libovolné dva ze substituentu R19, R20, R21 a R22, společně s atomy, ke kterým jsou vázány, vytvářejí heterocykloalkylovou skupinu, která může být popřípadě substituovaná.
  8. 8. Sloučenina, který má obecný vzorec:
    ve kterém:
    R1 je atom vodíku, substituovaná nebo nesubstituovaná nižší alkylová skupina nebo vhodná skupina chránící atom dusíku;
    - 264 • · · · · ··· · · · · ··
    R2 je alkylkarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, cykloalkylkarbonylová skupina, heterocykloalkylkarbonylová skupina, heteroarylkarbonylová skupina nebo alkyloxykarbonylová skupina, kde každá z částí alkyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl nebo heteroaryl výše uvedených skupin může být substituovaná nebo nesubstituovaná, nebo vhodná skupina chránící atom dusíku;
    R3 je atom vodíku nebo vhodný substituent; nebo
    R1 společně s R2 vytvářejí vhodnou skupinu chránící atom dusíku; nebo
    R2 společně s R3 vytvářejí heterocykloalkylový kruh nebo heteroarylový kruh, který může být popřípadě substituovaný;
    R4 je atom vodíku nebo vhodný substituent;
    R5 je atom vodíku nebo vhodný substituent;
    R6 je atom vodíku nebo substituovaná nebo nesubstituovaná alkylová skupina; nebo
    R5 společně s R6 vytvářejí heterocykloalkylový kruh, který může být popřípadě substituovaný;
    R a R jsou nezávisle na sobe atom vodíku, atom halogenu nebo substituovaná nebo nesubstituovaná nižší alkylová skupina;
    - 265 • 99 9 · 9 · 99
    99 999 999999 9 • 99 99 9 99
    99999 99 99 999
    R je atom vodíku nebo substituovaná nebo nesubstituovaná nižší alkylová skupina;
    R11 je atom vodíku, atom halogenu, skupina hydroxyl, substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkoxy nebo alkylthio;
    R9 je substituent, který má obecný vzorec:
    ve kterém:
    R12 a R13 jsou nezávisle na alkyl; sobě atom vodíku nebo nižší m je 0 nebo 1; p je celé číslo v rozmezí od 0 do 5; Αχ je CH nebo N; A2 je C(R14)(R15), N(R16), S, S (0) , S(0)2 R14, R15 a R16 je nezávisle na sobě atom nebo 0; vodíku kde nebo každý nižší
    alkyl;
    2 66 • · · · · každý přítomný A3 je nezávisle na sobě C(R14) (R15) , N (R16) , S, S (0) , S(0)2 nebo 0; kde každý R14, R15 a R16 je nezávisle na sobě atom vodíku nebo nižší alkyl;
    pokud p je 1, 2, 3, 4 nebo 5, A4 je N(R17), C(R14)(R15) nebo 0; a pokud p je 0, a4 je N(R17)(R18), C(R14) (R15) (R16) a 0(R18) , kde každý R14, R15 a R16 je nezávisle na sobě atom vodíku nebo nižší alkyl, každý R17 je atom vodíku, alkyl,
    aryl nebo acyl a každý R18 je atom vodíku, alkyl nebo aryl;
    s podmínkou, že nejvýše dva heteroatomy se vyskytují za sebou ve výše uvedeném kruhu, tvořeném Αχ, (A2)m, (A3)p, A4 a
    C=0, kde každá přerušovaná čára v kruhu označuje jednoduchou vazbu, pokud A2 je přítomen a atom vodíku pokud A2 je nepřítomen; a
    Z a Z1 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru, nesubstituovaná nebo substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina, -C(O)R19, -CO2R19, -CN,
    -C(O)NR19R20, -C (O)NR19OR20, -C(S)R19, -C(S)OR19, -C(S)NR19R20,
    -no2, -sor20, -so2r19, -SO2NR19R20, -SO2(NR19) (OR20) , -SONR19, SO3R19, -PO(OR19)2, -PO (OR19) (OR20) , -PO(NR19R20) (OR21) ,
    -PO (NR19R20) (NR21R22) , -C (O)NR19NR20R21, nebo -C (S) NR19NR20R21, kde R19, R20, R21 a R22 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, substituovaná nebo nesubstituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, heterocykloalkylová skupina, acylová skupina nebo thioacylová skupina, nebo kde libovolné dva ze substituentů R19, R20, R21 a R22, společně s atomy, ke kterým jsou vázány, vytvářejí
    - 267 ·· v 9 99 ·· • * · · · 9 9 • 9 9 9 9 · • 999999 9 9
  9. 9 9 9 9 9 9
    99 9 9 99 9994 může být popřípadě kterým jsou vázány, heterocykloalkylovou skupinu, která substituovaná, nebo Z a R11, společně s atomy ke vytvářejí cykloalkylovou nebo heterocykloalkylovou skupinu, nebo Z a Z1, společně s atomem, ke kterému jsou vázány, vytvářejí cykloalkylovou nebo heterocykloalkylovou skupinu, kde Z a Z1 jsou jako bylo definováno výše s výjimkou skupin které nemohou vytvářet cykloalkylovou nebo heterocykloalkylovou skupinu;
    nebo její prekurzor, farmaceuticky přijatelná sůl, farmaceuticky účinný metabolit nebo farmaceuticky přijatelný solvát.
    9. Sloučenina podle nároku 8, kde Z a Z1 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru, nesubstituovaná nebo substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina, -C(O)R19, -CO2R19, -CN, -C (0) NR19R20,
    -C (O)NR190R2°, -C(S)R19, -C(S)NR19R20, -no2, -sor20, -SO2R19, SO2NR19R20, -S02 (NR19) (OR20) , -SONR19, -SO3R19, -PO(OR19)2,
    -PO (OR19) (OR20) , -PO (NR19R20) (OR21) , . -PO (NR19R20) (NR21R22) ,
    -C(O)NR19NR20R21, nebo -C (S) NR19NR20R21, kde R19, R20, R21 a R22 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, substituovaná nebo nesubstituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, heterocykloalkylová skupina, acylová skupina nebo thioacylová skupina, nebo kde libovolné dva ze substituentů R , R , R a R , společně s atomy, ke kterým
    4 · ·· ·· ·· ·· 44 • * · 4 4 · 4 · 4 4 4 • 44 444· 44 4 _ O £Q — 4 4 4 4 4 4 44· 4 4 4 4
    OU 4 4 4 4 4 4 4 4 4
    4444 44 44 44 44 4444 jsou vázány, vytvářejí heterocykloalkylovou skupinu, která může být popřípadě substituovaná, nebo Z a Z1, společně s atomem, ke kterému jsou vázány, vytvářejí cykloalkylovou nebo heterocykloalkylovou skupinu.
  10. 10. Sloučenina podle nároku 8, kde Z a Z1 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru, nesubstituovaná nebo substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina, -C(O)R19, -CO2R19, -CN, -C (O) NR19R20,
    -C (O)NR19OR20, -C(S)R19, -C (S)NR19R20, -NO2, -SOR20, -SO2R19, SO2NR19R20, -SO2 (NR19) (OR20) , -SONR19, -SO3R19, -PO(OR19)2, -PO(OR19) (OR20) , -PO(NR19R20) (OR21) , -PO (NR19R20) (NR21R22) ,
    -C (O)NR19NR20R21, nebo -C (S) NR19NR20R21, kde R19, R20, R21 a R22 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, substituovaná nebo nesubstituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, heterocykloalkylová skupina, acylová skupina nebo thioacylová skupina, nebo kde libovolné dva ze substituentů R19, R20, R21 a R22, společně s atomy, ke kterým jsou vázány, vytvářejí heterocykloalkylovou skupinu, která může být popřípadě substituovaná.
  11. 11. Sloučenina, prekurzor, farmaceuticky přijatelná sůl, farmaceuticky účinný metabolit nebo farmaceuticky přijatelný solvát podle kteréhokoli z nároků 1, 5 nebo 8, kde uvedená sloučenina, prekurzor, sůl, metabolit nebo solvát je jednotlivý stereoisomer, směs stereoisomerů nebo racemická směs stereoisomerů.
    • ·
    269 ··* ···· · · 9 ·· 9 · 9 999··· · · ··· · · · · · · ···· ·· ·» 9· ·· ····
  12. 12. Sloučenina, prekurzor, farmaceuticky přijatelná sůl, farmaceuticky účinný metabolit nebo farmaceuticky přijatelný solvát podle nároku 11, kde uvedená sloučenina, prekurzor, sůl, metabolit nebo solvát je v zásadě stereoisomericky čistý.
  13. 13. Sloučenina, prekurzor, farmaceuticky přijatelná sůl, farmaceuticky účinný metabolit nebo farmaceuticky přijatelný solvát podle kteréhokoli z nároků 5 až 10, kde R1, R7, R8 a R10 jsou každý H.
  14. 14. Sloučenina, prekurzor, farmaceuticky přijatelná sůl, farmaceuticky účinný metabolit nebo farmaceuticky přijatelný solvát podle kteréhokoli z nároků 5 až 10, kde Z a Z1 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, -CO2R19, nebo společně s atomem, ke kterému jsou vázány, vytvářejí heterocykloalkylovou skupinu, která může být popřípadě substituovaná.
  15. 15. Sloučenina, prekurzor, farmaceuticky přijatelná sůl, farmaceuticky účinný metabolit nebo farmaceuticky přijatelný solvát podle kteréhokoli z nároků 5 až 10, kde alespoň jeden ze Z nebo Z1 je zvolen ze souboru, zahrnujícího -CO2H, -CO2-alkyl, -C02-cykloalkyl, -CO2alkylaryl a -C02-alkylheteroaryl, nebo společně s atomem, ke kterému jsou vázány vytvářejí heterocykloalkylovou skupinu, která může popřípadě obsahovat alespoň jeden O, N, S nebo P a může mohou být substituována jednou nebo více skupinami keto nebo thioketo.
    - 270 ·· ·· • ♦ · ·
    9 9 9
    9 9 9
    9 9 9
    9 99 9 99
    99 99
    9 9 9
    9 9 ·
    9 9 9 9
    9 9 9
    99 9999
  16. 16. Sloučenina, prekurzor, farmaceuticky přijatelná sůl, farmaceuticky účinný metabolit nebo farmaceuticky přijatelný solvát podle kteréhokoli z nároků 1, 5 nebo 8, kde Z a Z1 nejsou oba atom vodíku.
  17. 17. Sloučenina, prekurzor, farmaceuticky přijatelná sůl, farmaceuticky účinný metabolit nebo farmaceuticky přijatelný solvát podle nároku 5 nebo 8, kde pokud R3, R4 a R5 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo vhodný substituent, uvedený vhodný substituent je nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího alkyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, heteroaryl, nitro, amino, kyano, atom halogenu, halogenalkyl, hydroxyl, alkoxy, alkylendioxy, aryloxy, cykloalkoxy, heterocykloalkoxy, heteroaryloxy, alkylkarbonyl, alkyloxykarbonyl, alkylkarbonyloxy, arylkarbonyl, arylkarbonyloxy, aryloxykarbonyl, cykloalkylkarbonyl, cykloalkylkarbonyloxy, cykloalkyloxykarbonyl, heteroarylkarbonyl, heteroarylkarbonyloxy, heteroaryloxykarbonyl, heterocykloalkylkarbonyl, heterocykloalkylkarbonyloxy, heterocykloalkyloxykarbonyl, karboxyl, karbamoyl, formyl, keto, thioketo, sulfo, alkylamino, cykloalkylamino, arylamino, heterocykloalkylamino, heteroarylamino, dialkylamlno, alkylaminokarbonyl, cykloalkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, heterocykloalkylaminokarbonyl, heteroarylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, alkylaminothiokarbonyl, cykloalkylaminothiokarbonyl, arylaminothiokarbonyl, heterocykloalkylaminothiokarbonyl, heteroarylaminothiokarbonyl, dialkylaminothiokarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, alkylsulfenyl, arylsulfenyl,
    - 271 ·· ·· 99 • 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 · · 9
    9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9
    9999 ·9 99
    99 99
    9 9 9
    9 9 9
    9 9 9
    9 9 9
    99 9999 alkylkarbonylamino, cykloalkylkarbonylamino, arylkarbonylamino, heterocykloalkylkarbonylamino, heteroarylkarbonylamino, alkylthiokarbonylamino, cykloalkylthiokarbonylamino, arylthiokarbonylamino, heterocykloalkylthiokarbonylamino, heteroarylthiokarbonylamino, alkylsulfonyloxy, arylsulfonyloxy, alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, merkapto, alkylthio, arylthio a heteroarylthio, kde libovolný alkyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, heteroaryl, které se nacházejí ve výše uvedených substituentech, jsou popřípadě substituovány.
  18. 18. Sloučenina, prekurzor, farmaceuticky přijatelná sůl, farmaceuticky účinný metabolit nebo farmaceuticky přijatelný solvát podle nároku 17, kde R3, R4 a R5 jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, alkyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, heteroaryl, amino, kyano, atom halogenu, halogenalkyl, alkoxy, aryloxy, cykloalkoxy, alkyloxykarbony1, aryloxykarbonyl, heteroarylkarbony1, karbonyloxy, hydroxyl, keto, heterocykloalkoxy, cykloalkyloxykarbonyl, heteroaryloxykarbonyl, heteroaryl heterocykloalkyloxykarbony1, karboxyl, arylamino, dialkylamino, alkylaminokarbonyl, alkylsulfonyl a arylsulfonyl, kde části alkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl a heteroaryl libovolného z výše uvedených substituentů mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami halogenalkyl, nitro, amino, kyano, atom halogenu, hydroxyl, halogenalkoxy, merkapto, keto nebo nesubstituovaný alkyl, cykloalkyl, alkylamino,
    - 272 • ·· ♦ ♦ 4 · · • · · 9 · · 9
    9 · 9 9 9 9 99 9
    9 9 9 9 9 9
    9 99 9 9 9 9 9 99
    99 99
    9 9 9
    9 9 ·
    9 9 9
    9 9 9
    99 9999 heterocykloalkyl, heteroaryl, alkoxy, dialkylamino, alkylthio nebo arylthio aryloxy, alkylamino,
  19. 19. Sloučenina, prekurzor, farmaceuticky přijatelná sůl, farmaceuticky účinný metabolit nebo farmaceuticky přijatelný solvát podle nároku 8, který má obecný vzorec:
    ve kterém:
    R2 je alkylkarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, cykloalkylkarbonylová skupina, heterocykloalkylkarbonylová skupina, heteroarylkarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina nebo alkyloxykarbonylová skupina, kde každá z částí alkyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl a heteroaryl výše uvedených skupin je substituovaná nebo nesubstituovaná;
    R6 je atom vodíku nebo substituovaná nebo nesubstituovaná alkylová skupina;
    a R1, R3, R4, R5, R7, R8, R9, R10, Z a Z1 jsou jak bylo definováno v nároku 8.
    4 4 4
    4 4 4
    4 4 4 4
    4 4 4
    44 44 4*
    - 273 • 4 ·4
    4 4 4 4
    4 4 4
    4 4 4
    4 4 4 ••44 44
    44 44
    4 4 4 4
    4 4 4 4
    44 4 444
    4 4 4
    4· 44
  20. 20. Sloučenina, prekurzor, farmaceuticky přijatelná sůl, farmaceuticky účinný metabolit nebo farmaceuticky přijatelný solvát podle nároku 8, který má obecný vzorec:
    ve kterém:
    R2 je alkylkarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, cykloalkylkarbonylová skupina, heterocykloalkylkarbonylová skupina, heteroarylkarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina nebo alkyloxykarbonylová skupina, kde každá z částí alkyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl a heteroaryl výše uvedených skupin je substituovaná nebo nesubstituovaná;
    Rx představuje atom vodíku nebo jeden nebo více vhodných substituentů;
    a R1, R3, R4, R9, R10, Z a Z1 jsou jak bylo definováno v nároku 8.
    274
    99 4« ·· 44 44
    4 4 44 4 β 4 · • 4444 4 4 ·
    4 4 4 4 44444 4 4
    444 44 4 444
    4444 44 99 99 44 4444
  21. 21. Sloučenina, prekurzor, farmaceuticky přijatelná sůl, farmaceuticky účinný metabolit nebo farmaceuticky přijatelný solvát podle nároku 8, která má obecný vzorec:
    ve kterém:
    7 fi 10»
    R , R a R jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo substituovaná nebo nesubstituovaná nižší alkylová skupina;
    R6 je atom vodíku nebo substituovaná nebo nesubstituovaná alkylová skupina;
    Ry představuje atom vodíku nebo jeden nebo více vhodných substituentů;
    a R1, R4, R5, R9, Z a Z1 jsou jak bylo definováno v nároku
    8.
  22. 22. Sloučenina, prekurzor, farmaceuticky přijatelná sůl, farmaceuticky účinný metabolit nebo farmaceuticky přijatelný solvát podle nároku 5, která má obecný vzorec:
    *« »5 99 »9 • 999 99«
    9 9 9 9 9 9 9
    9 999999 9 9 ·· 9 9 9 9 ·' 99 999999 ve kterém:
    R , R a R jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo substituovaná nebo nesubstituovaná nižší alkylová skupina;
    Ry představuje atom vodíku nebo jeden nebo více vhodných substituentů;
    R4 a R5 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo vhodný substituent; a
    R1, R6, R9, Z a Z1 a proměnné, které obsahují, jsou jak bylo definováno v nároku 5.
  23. 23. Sloučenina, prekurzor, farmaceuticky přijatelná sůl, farmaceuticky účinný metabolit nebo farmaceuticky přijatelný solvát podle nároku 8, která má obecný vzorec:
    ·* *· • · · • · ·<
    ve kterém:
    78 10· <
    R , R a R jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo substituovaná nebo nesubstituovaná nižší alkylová skupina;
    Ry představuje atom vodíku nebo jeden nebo více vhodných substituentů;
    R4 a R5 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo vhodný substituent; a
    R1, R6, R9, Z a Z1 a proměnné, které obsahují, jsou jak bylo definováno v nároku 8.
  24. 24. Sloučenina, prekurzor, farmaceuticky přijatelná sůl, farmaceuticky účinný metabolit nebo farmaceuticky přijatelný solvát podle kteréhokoli z nároků 19 až 23, kde Z a Z1 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru, nesubstituovaná nebo substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina, -C(O)R19, -CO2R19, -CN, -C(O)NR19R20, -C (O)NR19OR20, -C(S)R19, -C(S)NR19R20,
    -no2 £7?·:-:
    ··· ·
    SOR20, -SO2R19, -SO2NR19R20, -SO2 (NR19) (OR20) , -SONR19, ~SO3R19,
    -PO(OR19)2, -PO (OR19) (OR20) , -PO (NR19R20) (OR21) ,
    -PO(NR19R20) (NR21R22) , -C(O)NR19NR20R21, nebo -C (S) NR19NR20R21, kde R19, R20, R21 a R22 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, substituovaná nebo nesubstituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, heterocykloalkylová skupina, acylová skupina nebo thioacylová skupina, nebo kde libovolné dva ze substituentů R19, R20, R21 a R22, společně s atomy, ke kterým jsou vázány, vytvářejí heterocykloalkylovou skupinu, která může být popřípadě substituovaná, nebo Z a Z1, společně s atomem, ke kterému jsou vázány, vytvářejí cykloalkylovou nebo heterocykloalkylovou skupinu.
  25. 25. Sloučenina, prekurzor, farmaceuticky přijatelná sůl, farmaceuticky účinný metabolit nebo farmaceuticky přijatelný solvát podle kteréhokoli z nároků 19 až 23, kde Z a Z1 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru, nesubstituovaná nebo substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina, -C(O)R19, -CO2R19, -CN,
    -C (O)NR19R20, -C(O)NR19OR20, -C(S)R19, -C (S)NR19R20, -N02, SOR20, -SO2R19, -SO2NR19R20, -S02 (NR19) (OR20) , -SONR19, -SO3R19,
    -PO(OR19)2, -PO(OR19) (OR20) , -PO (NR19R20) (OR21) ,
    -PO(NR19R20) (NR21R22) , -C (O)NR19NR20R21 nebo -C (S) NR19NR20R21, kde R , R , R a R jsou nezávisle na sobě atom vodíku a substituovaná nebo nesubstituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, heterocykloalkylová skupina, acylová skupina nebo thioacylová skupina, nebo kde « β · · .·· · ·: : ::: : :· .· - ·* ž7§ ·:- : **: * ϊ · ♦ • .Λ;’ ·.· ·· ......
    libovolné dva ze substituentů R19, R20, R21 a R22, společně s atomy, ke kterým jsou vázány, vytvářejí heterocykloalkylovou skupinu, která může být popřípadě substituovaná.
  26. 26. Sloučenina, prekurzor, farmaceuticky přijatelná sůl, farmaceuticky účinný metabolit nebo farmaceuticky přijatelný solvát podle kteréhokoli z nároků 5 až 10, kde R2 je substituovaná nebo nesubstituovaná alkyloxykarbonylová skupina, alkylkarbonylová skupina, cykloalkylkarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, heterocykloalkylkarbonylová skupina nebo heteroarylkarbonylová skupina.
  27. 27. Sloučenina, prekurzor, farmaceuticky přijatelná sůl, farmaceuticky účinný metabolit nebo farmaceuticky přijatelný solvát podle nároku 26, kde R2 je heteroarylkarbonylová skupina, kde heteroarylová část je pětičlenný heterocyklus, který má od jednoho do tří heteroatomů, zvolených ze souboru, zahrnujícího O, N a S.
  28. 28. Sloučenina, prekurzor, farmaceuticky přijatelná sůl, farmaceuticky účinný metabolit nebo farmaceuticky přijatelný solvát podle nároku 27, kde R2 je heteroarylkarbonyl, kde heteroarylová část je pětičlenný heterocyklus, který má alespoň jeden dusíkový heteroatom a alespoň jeden kyslíkový heteroatom.
  29. 29. Sloučenina, prekurzor, farmaceuticky přijatelná sůl, farmaceuticky účinný metabolit nebo farmaceuticky
    -· £7ί>
    přijatelný solvát podle nároku 27, kde R2 je heteroarylkarbonyl, kde heteroarylová část je nesubstituovaný nebo substituovaný 1,2-oxazolyl, 1,3oxazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl nebo 1,2,5oxadiazolyl.
  30. 30. Sloučenina, prekurzor, farmaceuticky přijatelná sůl, farmaceuticky účinný metabolit nebo farmaceuticky přijatelný solvát podle nároku 27, kde R2 je heteroarylkarbonyl, kde heteroarylová část je zvolena ze souboru, zahrnujícího nesubstituovaný a monomethylsubstituovaný 1,2,4-oxadiazolyl.
  31. 31. Sloučenina, prekurzor, farmaceuticky přijatelná sůl, farmaceuticky účinný metabolit nebo farmaceuticky přijatelný solvát podle nároku 28, kde R2 je heteroarylkarbonyl, kde heteroarylová část je zvolena ze souboru, zahrnujícího 3-isoxazolyl a 5-isoxazolyl, každý nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího methylové skupiny a atomy halogenů.
  32. 32. Sloučenina, prekurzor, farmaceuticky přijatelná sůl, farmaceuticky účinný metabolit nebo farmaceuticky přijatelný solvát podle kteréhokoli z nároků 5 až 10, kde R6 je atom vodíku nebo substituovaný nebo nesubstituovaný nižší alkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cykloalkylalkyl, nasycená uhlovodíková skupina s přímým řetězcem nebo nenasycená uhlovodíková skupina.
    • ·· • · • · ► · ·♦ • · · · ··· . · · · ·· / ř8í)·:- :
  33. 33. Sloučenina, prekurzor, farmaceuticky přijatelná sůl, farmaceuticky účinný metabolit nebo farmaceuticky přijatelný solvát podle nároku 32, kde R6 je atom vodíku, ethyl, 2-propin-l-yl, methylcyklohexyl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný benzyl, kde fenylová část substituovaného benzylu má jeden nebo více substituentů, nezávisle na sobě zvolených ze souboru, zahrnujícího nižší alkyl, nižší alkoxy a atom halogenu.
  34. 34. Sloučenina, prekurzor, farmaceuticky přijatelná sůl, farmaceuticky účinný metabolit nebo farmaceuticky přijatelná sůl podle kteréhokoli z nároků 1 nebo 5 až 10, kde pokud pjeO, mjeO.
  35. 35. Sloučenina, prekurzor, farmaceuticky přijatelná sůl, farmaceuticky účinný metabolit nebo farmaceuticky přijatelná sůl podle kteréhokoli z nároků 1 nebo 5 až 10, kde mjelapjel nebo 2.
  36. 36. Sloučenina, prekurzor, farmaceuticky přijatelná sůl, farmaceuticky účinný metabolit nebo farmaceuticky přijatelná sůl podle kteréhokoli z nároků 1 nebo 5 až 10, kde mjelapjel.
  37. 37. Sloučenina, prekurzor, farmaceuticky přijatelná sůl, farmaceuticky účinný metabolit nebo farmaceuticky přijatelný solvát podle kteréhokoli z nároků
    5 až 10, kde R9 je zvolen ze souboru, zahrnujícího -CH2CH2C (O)NH2; -CH2CH2C (O) NH-alkyl; -CH2NHC (O) CH3; a • ·
    99 ·· » 9· · • · «· ·· > · · <
    » · · « kde n je 1 nebo 2.
  38. 38. Sloučenina, prekurzor, farmaceuticky přijatelná sůl, farmaceuticky účinný metabolit nebo farmaceuticky přijatelný solvát podle nároku 37, kde R9 je
  39. 39. Sloučenina, prekurzor, farmaceuticky přijatelná sůl, farmaceuticky účinný metabolit nebo farmaceuticky přijatelný solvát podle kteréhokoli z nároků 1 nebo 5 až 10, kde Z1 je atom vodíku nebo nižší alkyl a Z je substituovaný nebo nesubstituovaný ethoxykarbonyl, terc.butoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl, (2,2-dimethylpropyl)oxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, pyridylmethylenoxykarbonyl, cyklobutyloxykarbonyl, cyklopentyloxykarbonyl, cyklohexyloxykarbonyl, cykloheptyloxykarbonyl, nebo Z společně s Z1 a atomem, ke kterému jsou vázány, vytvářejí
  40. 40. Sloučenina, prekurzor, farmaceuticky přijatelná sůl, farmaceuticky účinný metabolit nebo farmaceuticky přijatelný solvát podle nároku 20, kde Rx je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, alkyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, heteroaryl, nitro, amino, kyano, atom halogenu, halogenalkyl, hydroxyl, alkoxy, alkylendioxy, aryloxy, cykloalkoxy, heterocykloalkoxy, heteroaryloxy, alkylkarbonyl, alkyloxykarbonyl, alkylkarbonyloxy, arylkarbonyl, arylkarbonyloxy, aryloxykarbonyl, cykloalkylkarbony1, cykloalkylkarbonyloxy, cykloalkyloxykarbonyl, heteroarylkarbonyl, heteroarylkarbonyloxy, heteroaryloxykarbonyl, heterocykloalkylkarbonyl, heterocykloalkylkarbonyloxy, heterocykloalkyloxykarbonyl, karboxyl, karbamoyl, formyl, keto, thioketo, sulfo, alkylamino, cykloalkylamino, arylamino, heterocykloalkylamino, heteroarylamino, dialkylamino, alkylaminokarbonyl, cykloalkylaminokarbonyl, arylaminokarbony1, heterocykloalkylaminokarbony1, heteroarylaminokarbony1, dialkylaminokarbonyl, alkylaminothiokarbonyl, cykloalkylaminothiokarbonyl, arylaminothiokarbonyl, heterocykloalkylaminothiokarbonyl, φφ
    T* :2853 φ· ·· φφφ φ
    φ φ heteroarylaminothiokarbonyl, dialkylaminothiokarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, alkylsulfenyl, arylsulfenyl, alkylkarbonylamíno, cykloalkylkarbonylamino, arylkarbonylamino, heterocykloalkylkarbonylamino, heteroarylkarbonylamino, alkylthiokarbonylamino, cykloalkylthiokarbonylamino, arylthiokarbonylamino, heterocykloalkylthiokarbonylamino, heteroarylthiokarbonylamino, alkylsulfonyloxy, arylsulfonyloxy, alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, merkapto, alkylthio, arylthio a heteroarylthio, kde libovolný alkyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, heteroaryl, které se nacházejí ve výše uvedených substituentech, mohou být dále substituovány jedním nebo více substituenty, zvolený ze souboru, zahrnujícího nitro, amino, kyano, atom halogenu, halogenalkyl, hydroxyl, keto a nesubstituovaný alkyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, heteroaryl, alkoxy a aryloxy.
  41. 41. Sloučenina, prekurzor, farmaceuticky přijatelná sůl, farmaceuticky účinný metabolit nebo farmaceuticky přijatelný solvát podle kteréhokoli z nároků 21, 22 nebo 23, kde Ry je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, alkyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, heteroaryl, nitro, amino, kyano, atom halogenu, halogenalkyl, hydroxyl, alkoxy, alkylendioxy, aryloxy, cykloalkoxy, heterocykloalkoxy, heteroaryloxy, alkylkarbonyl, alkyloxykarbonyl, alkylkarbonyloxy, arylkarbonyl, arylkarbonyloxy, aryloxykarbonyl, cykloalkylkarbonyl, cykloalkylkarbonyloxy, cykloalkyloxykarbonyl, heteroarylkarbonyl, heteroarylkarbonyloxy, • 9 ·* • · ·
    9 4 τ’ :28Μ· :-·· ::· ··'· ·· ·· heteroaryloxykarbonyl, heterocykloalkylkarbonyl, heterocykloalkylkarbonyloxy, heterocykloalkyloxykarbonyl, karboxyl, karbamoyl·, formyl, keto, thioketo, sulfo, alkylamino, cykloalkylamino, arylamino, heterocykloalkylamino, heteroarylamino, dialkylamino, alkylaminokarbonyl, cykloalkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, heterocykloalkylaminokarbonyl, heteroarylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, a1ky1aminothiokarbonyl, cykloa1kylaminothiokarbonyl, arylaminothiokarbonyl, heterocykloalkylaminothiokarbonyl, heteroarylaminothiokarbonyl, dialkylaminothiokarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, alkylsulfenyl, arylsulfenyl, alkylkarbonylamino, cykloalkylkarbonylamino, arylkarbonylamino, heterocykloalkylkarbonylamino, heteroarylkarbonylamino, alkylthiokarbonylamino, cykloalkylthiokarbonylamino, arylthiokarbonylamino, heterocykloalkylthiokarbonylamino, heteroarylthiokarbonylamino, alkylsulfonyloxy, arylsulfonyloxy, alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, merkapto, alkylthio, arylthio a heteroarylthio, kde libovolný alkyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, heteroaryl, který se nachází ve výše uvedených substituentech, může být dále substituován jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího nitro, amino, kyano, atom halogenu, halogenalkyl, hydroxyl, keto a nesubstituovaný alkyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, heteroaryl, alkoxy a aryloxy.
    β * * * • · · * • · · ť Í235‘ ·«·· ·· ·*
  42. 42. Sloučenina, prekurzor, farmaceuticky přijatelná sůl, farmaceuticky účinný metabolit nebo farmaceuticky přijatelný solvát podle nároku 19, který má obecný vzorec:
    ve kterém R1, R2, R3, R4, R5, R definováno v nároku 19.
    R9, Z a Z1 jsou jak bylo
  43. 43. Sloučenina, prekurzor, farmaceuticky přijatelná sůl, farmaceuticky účinný metabolit nebo farmaceuticky přijatelný solvát podle nároku 20, který má obecný vzorec:
    7· :28Κ· i-5 • 4» « · * **
    999 l 9 9 » « ·
  44. 44 ·*··
    44. Sloučenina, prekurzor, farmaceuticky přijatelná sůl, farmaceuticky účinný metabolit nebo farmaceuticky přijatelný solvát podle nároku 21, který má obecný vzorec:
    ve kterém R4, R5, R6, R9, Ry, v nároku 21.
    Z1 jsou jak bylo definováno
  45. 45. Sloučenina, prekurzor, farmaceuticky přijatelná sůl, farmaceuticky účinný metabolit nebo farmaceuticky přijatelný solvát podle nároku 22, který má obecný vzorec:
    v nároku 22.
  46. 46. Sloučenina, prekurzor, farmaceuticky přijatelná sůl, farmaceuticky účinný metabolit nebo farmaceuticky přijatelný solvát podle nároku 23, který má obecný vzorec:
    ve kterém R4, v nároku 23.
    R~
    R.
    Z a Z1 jsou jak bylo definováno
  47. 47. Sloučenina, prekurzor, farmaceuticky přijatelná sůl, farmaceuticky účinný metabolit nebo farmaceuticky přijatelný solvát podle kteréhokoli z nároků 42 až 46, kde Z a Z1 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru, nesubstituovaná nebo substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina, -C(O)R19, -CO2R19, -CN,
    -C(O)NR19R20, -C(O)NR19OR20, -C(S)R19, -C (S)NR19R20, -no2, SOR20, -SO2R19, -SO2NR19R20, -S02 (NR19) (OR20) , -SONR19, -SO3R19,
    -PO(OR19)2, -PO(OR19) (OR20) , -PO (NR19R20) (OR21) ,
    -PO (NR19R20) (NR21R22) , -C(O)NR19NR20R21, nebo -C (S) NR19NR20R21, kqle R19, R20, R21 a R22 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, substituovaná nebo nesubstituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, heterocykloalkylová skupina, acylová skupina nebo thioacylová skupina, nebo kde
    9 »99 9 9 libovolné dva ze substituentů R19, R20, R21 a R22, společně s atomy, ke kterým jsou vázány, vytvářejí heterocykloalkylovou skupinu, která může být popřípadě substituovaná.
    nebo Z a Z1, společně s atomem, ke kterému jsou vázány, vytvářejí cykloalkylovou nebo heterocykloalkylovou skupinu.
  48. 48. Sloučenina, prekurzor, farmaceuticky přijatelná sůl, farmaceuticky účinný metabolit nebo farmaceuticky přijatelný solvát podle kteréhokoli z nároků 42 až 46, kde Z a Z1 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru, nesubstituovaná nebo substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina, -C(O)R19, -CO2R19, -CN,
    -C(O)NR19R20, -C(O)NR19OR20, -C(S)R19, -C(S)NR19R20, -no2, SOR20, -SO2R19, -SO2NR19R20, -S02 (NR19) (OR20) , -SONR19, -SO3R19,
    -PO(OR19)2, -PO (OR19) (OR20) , -PO(NR19R20) (OR21) ,
    -PO(NR19R20) (NR21R22) , -C (O)NR19NR20R21 nebo -C (S) NR19NR20R21, kde R19, R20, R21 a R22 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, substituovaná nebo nesubstituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, heterocykloalkylová skupina, acylová skupina nebo thioacylová skupina, nebo kde libovolné dva ze substituentů R19, R20, R21 a R22, společně s atomy, ke kterým jsou vázány, vytvářejí heterocykloalkylovou skupinu, která může být popřípadě substituovaná.
    • · · · · ·
  49. 49. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 nebo 5 až 10, která má antipikornavirální aktivitu odpovídající EC50 menší nebo rovnou 100 μΜ v testu buněčné kultury Hl-HeLa.
  50. 50. Farmaceutická kompozice zahrnující:
    terapeuticky účinné množství alespoň jednoho antipikornavírálního činidla, zvoleného ze souboru, zahrnujícího sloučeniny, prekurzory, farmaceuticky přijatelné sole, farmaceuticky účinné metabolity a farmaceuticky přijatelné solváty podle nároků jednoho z nároků 1 nebo 5 až 10; a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo, vehikulum nebo excipient.
  51. 51. Způsob léčení onemocnění savce zprostředkovaného aktivitou pikomavirální proteázy, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání savci, který má jeho potřebu, terapeuticky účinného množství alespoň jedné sloučeniny, prekurzoru, farmaceuticky přijatelné soli, farmaceuticky účinného metabolitu nebo farmaceuticky přijatelného solvátu podle libovolného z nároků 1 nebo 5 až 10.
  52. 52. Způsob podle nároku 51, vyznačující se tím, že alespoň jedna sloučenina, prekurzor, farmaceuticky přijatelná sůl, farmaceuticky účinný metabolit nebo farmaceuticky přijatelný solvát je podáván orálně.
    • · · 9 · • 9 99 ·» • 9 9 · 9 · 9
    9 9 9 9 9 9
    - .29C :-: :
    9999 99 99 99
  53. 53. Způsob inhibice aktivity pikornavirální 3C proteázy, vyznačující se tím, že zahrnuje kontakt pikornavirální 3C proteázy s účinným množstvím alespoň jedné sloučeniny, prekurzoru, farmaceuticky přijatelné soli, farmaceuticky účinného metabolitu nebo farmaceuticky přijatelného solvátu podle libovolného z nároků 1 nebo 5 až 10.
  54. 54. Způsob podle nároku 53, vyznačující se tím, že alespoň jedna sloučenina, prekurzor, farmaceuticky přijatelná sůl, farmaceuticky účinný metabolit nebo farmaceuticky přijatelný solvát je podáván orálně.
  55. 55. Způsob inhibice aktivity pikornavirální 3C proteázy, vyznačující se tím, že zahrnuje kontakt pikornavirální 3C proteázy s účinným množstvím alespoň jedné sloučeniny, prekurzoru, farmaceuticky přijatelné soli, farmaceuticky účinného metabolitu nebo farmaceuticky přijatelného solvátu podle libovolného z nároků 1 nebo 5 až 10.
  56. 56. Způsob podle nároku 55, kde pikornavirální 3C proteáza je rhinovirální proteáza.
  57. 57. Sloučenina, která má obecný vzorec:
    ve kterém:
    R3 a R4 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo vhodný substituent;
    Rx představuje atom vodíku nebo jeden nebo více vhodných substituentů;
    B je atom vodíku, -OR24, kde R24 je vhodná ochranná skupina karboxylové skupiny; a
    R je atom vodíku, substituovaná nebo nesubstituovaná nižší alkylová skupina nebo vhodná skupina, chránící atom dusíku;
    R2 je alkylkarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, cykloalkylkarbonylová skupina, heterocykloalkylkarbonylová skupina, heteroarylkarbonylová skupina nebo alkyloxykarbonylová skupina, kde každá z částí alkyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl nebo heteroaryl výše uvedených skupin může být substituovaná nebo nesubstituovaná, nebo vhodná skupina chránící atom dusíku; nebo
    R1 společně s R2 vytvářejí vhodnou skupinu chránící atom dusíku;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  58. 58. Sloučenina podle nároku 57, který má obecný vzorec:
    Cbz nebo nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  59. 59. Sloučenina, který má obecný vzorec:
    nebo její prekurzor, farmaceuticky přijatelná sůl, farmaceuticky účinný metabolit nebo farmaceuticky přijatelný solvát.
  60. 60. Stereoisomer sloučeniny, prekurzoru, farmaceuticky přijatelné soli, farmaceuticky účinného metabolitu nebo farmaceuticky přijatelného solvátu podle nároku 59, který má obecný vzorec:
  61. 61. Stereoisomer sloučeniny, prekurzoru, farmaceuticky přijatelné soli, farmaceuticky účinného metabolitu nebo farmaceuticky přijatelného solvátu podle nároku 59, který má obecný vzorec:
  62. 62. Stereoisomer sloučeniny, prekurzoru, farmaceuticky přijatelné soli, farmaceuticky účinného metabolitu nebo farmaceuticky přijatelného solvátu podle nároku 59, který má obecný vzorec:
    9 ♦ · • · ·· · ·
  63. 63. Stereoisomer sloučeniny, prekurzoru, farmaceuticky přijatelné soli, farmaceuticky účinného metabolitu nebo farmaceuticky přijatelného solvátu podle nároku 59, který má obecný vzorec:
  64. 64. Farmaceutická kompozice zahrnující:
    terapeuticky účinné množství antipikornavirálního činidla, zvoleného ze souboru, zahrnujícího sloučeninu, prekurzor, farmaceuticky přijatelnou sůl, farmaceuticky účinný metabolit nebo farmaceuticky přijatelný solvát podle nároku 59 nebo 63; a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo, vehikulum nebo excipient.
    • 9
    9 99 9 9
    - · 2 ¢5 · -· · ·
    9 9 9^^^9 99 99
  65. 65. Způsob inhibice aktivity pikornavirální 3C proteázy, vyznačující se tím, že zahrnuje kontakt pikornavirální 3C proteázy s účinným množstvím sloučeniny, prekurzoru, farmaceuticky přijatelné soli, farmaceuticky účinného metabolitu nebo farmaceuticky přijatelného solvátu podle nároku 59 nebo 63.
  66. 66. Způsob podle nároku 65, vyznačující se tím, že pikornavirální 3C proteáza je rhinovirální proteáza.
  67. 67. Způsob léčení onemocnění savce, zprostředkovaného aktivitou pikornavirální proteázy, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání savci, který má jeho potřebu, terapeuticky účinného množství sloučeniny, prekurzoru, farmaceuticky přijatelné soli, farmaceuticky účinného metabolitu nebo farmaceuticky přijatelného solvátu podle nároku 59 nebo 63.
  68. 68. Sloučenina zvolená ze souboru, zahrnujícího:
CZ20021906A 1999-12-03 2000-12-01 Antipikornavirální sloučeniny a kompozice, jejich farmaceutické použití a materiály pro jejich syntézu CZ20021906A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16898699P 1999-12-03 1999-12-03
US19205200P 2000-03-24 2000-03-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20021906A3 true CZ20021906A3 (cs) 2003-02-12

Family

ID=26864652

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20021906A CZ20021906A3 (cs) 1999-12-03 2000-12-01 Antipikornavirální sloučeniny a kompozice, jejich farmaceutické použití a materiály pro jejich syntézu

Country Status (31)

Country Link
US (1) US6514997B2 (cs)
EP (1) EP1252145A1 (cs)
JP (1) JP2003515591A (cs)
KR (1) KR20020058076A (cs)
CN (1) CN1402710A (cs)
AP (1) AP2002002510A0 (cs)
AR (1) AR030540A1 (cs)
AU (1) AU777943B2 (cs)
BG (1) BG106754A (cs)
BR (1) BR0016742A (cs)
CA (1) CA2392504A1 (cs)
CO (1) CO5261566A1 (cs)
CZ (1) CZ20021906A3 (cs)
DO (1) DOP2000000108A (cs)
EA (1) EA200200625A1 (cs)
EE (1) EE200200281A (cs)
HK (1) HK1052933A1 (cs)
HU (1) HUP0204006A3 (cs)
IL (1) IL149427A0 (cs)
IS (1) IS6378A (cs)
MX (1) MXPA02005124A (cs)
NO (1) NO20022589L (cs)
NZ (1) NZ518934A (cs)
OA (1) OA12101A (cs)
PA (1) PA8507801A1 (cs)
PE (1) PE20020157A1 (cs)
PL (1) PL356062A1 (cs)
SK (1) SK7602002A3 (cs)
UY (1) UY26465A1 (cs)
WO (1) WO2001040189A1 (cs)
YU (1) YU40002A (cs)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP0400624A2 (hu) 1998-04-30 2004-06-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Picornavírus-ellenes vegyületek, előállításuk és alkalmazásuk
PE20011277A1 (es) 2000-04-14 2002-01-07 Agouron Pharma Compuestos y composiciones antipicornavirales, sus usos farmaceuticos y los materiales para su sintesis
MXPA02012456A (es) * 2000-06-14 2004-01-26 Agouron Pharma Compuestos y composiciones antipicornavirales, sus usos farmaceuticos y materiales para su sintesis.
KR20030070082A (ko) * 2000-12-28 2003-08-27 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 칸나비노이드 2형 수용체 친화 작용을 갖는 피리돈 유도체
AU2003243657A1 (en) * 2002-06-26 2004-01-19 Bristol-Myers Squibb Company Amino-bicyclic pyrazinones and pyridinones
EP1606019A1 (en) * 2003-03-07 2005-12-21 The University Court of The University of Aberdeen Cannabinoid receptor inverse agonists and neutral antagonists as therapeutic agents for the treatment of bone disorders
WO2004093860A1 (en) * 2003-04-21 2004-11-04 Pfizer Inc. Inhibitors of sars related coronavirus proteinase
US20040235952A1 (en) * 2003-05-05 2004-11-25 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of severe acute respiratory syndrome (SARS) 3C-like proteinase
US7462594B2 (en) * 2003-12-31 2008-12-09 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Peptide-like compounds that inhibit coronaviral 3CL and flaviviridae viral proteases
AU2004312547A1 (en) * 2003-12-31 2005-07-21 Taigen Biotechnology Protease inhibitors
US7087622B2 (en) 2004-05-07 2006-08-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridone compounds as inhibitors of bacterial type III protein secreation systems
GB0702862D0 (en) * 2007-02-14 2007-03-28 Univ Aberdeen Therapeutic compounds
KR100891699B1 (ko) 2007-04-10 2009-04-03 광주과학기술원 7-아미노-4-((ｓ)-3-(4-플루오로페닐)-2-((r)-3-메틸-2-(5-메틸이소옥사졸-3-카복사미도)부탄아미도)프로판아미도)-7-옥소-2-헵테노에이트 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 바이러스성 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물
US8795630B2 (en) * 2008-08-29 2014-08-05 Treventis Corporation Butyrylcholinesterase ligands as diagnostic tools and treatment for diseases of the nervous system
KR101385855B1 (ko) * 2012-10-16 2014-04-22 이동익 카뎁신 검출용 다이아로마틱 아미노산 기질
WO2017197377A1 (en) * 2016-05-13 2017-11-16 Emory University Peptidomimetics for the treatment of norovirus infection
US11124497B1 (en) 2020-04-17 2021-09-21 Pardes Biosciences, Inc. Inhibitors of cysteine proteases and methods of use thereof
US11174231B1 (en) 2020-06-09 2021-11-16 Pardes Biosciences, Inc. Inhibitors of cysteine proteases and methods of use thereof
US11351149B2 (en) 2020-09-03 2022-06-07 Pfizer Inc. Nitrile-containing antiviral compounds

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4652676A (en) 1985-05-06 1987-03-24 General Foods Corporation L-aminodicarboxylic acid alkenes
US5374623A (en) 1992-08-20 1994-12-20 Prototek, Inc. Cysteine protease inhibitors effective for in vivo use
US5514778A (en) 1993-07-01 1996-05-07 Eli Lilly And Company Anti-picornaviral agents
US5486623A (en) 1993-12-08 1996-01-23 Prototek, Inc. Cysteine protease inhibitors containing heterocyclic leaving groups
IL112759A0 (en) 1994-02-25 1995-05-26 Khepri Pharmaceuticals Inc Novel cysteine protease inhibitors
IT1269511B (it) 1994-05-17 1997-04-01 Univ Degli Studi Milano Derivati di acidi ammino-solfonici , loro impiego nella sintesi di pseudopeptidi e procedimento per la loro preparazione
US5498616A (en) 1994-11-04 1996-03-12 Cephalon, Inc. Cysteine protease and serine protease inhibitors
WO1996030395A2 (en) 1995-03-31 1996-10-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cysteine protease inhibitor
IT1281031B1 (it) 1995-11-17 1998-02-11 Carlo Chiaves Struttura prefabbricata per la realizzazione di opere costruite a cielo aperto, particolarmente per cavalcavia autostradali,
ES2242225T3 (es) 1996-05-14 2005-11-01 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores de proteasas 3c antipicornavirales y procedimientos correspondientes de utilizacion y de preparacion.
US5856530A (en) 1996-05-14 1999-01-05 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Antipicornaviral compounds and methods for their use and preparation
WO1997049668A1 (en) 1996-06-13 1997-12-31 Smithkline Beecham Corporation Inhibitiors of cysteine protease
US6020371A (en) 1997-03-28 2000-02-01 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Antipicornaviral compounds compositions containing them and methods for their use
PT975588E (pt) 1997-03-28 2004-02-27 Agouron Pharma Compostos antipicornavirais, composicoes que os contem e metodos para a sua utilizacao
US6331554B1 (en) 1997-03-28 2001-12-18 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Antipicornaviral compounds, compositions containing them, and methods for their use
US5962487A (en) 1997-12-16 1999-10-05 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Antipicornaviral compounds and methods for their use and preparation
HUP0400624A2 (hu) * 1998-04-30 2004-06-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Picornavírus-ellenes vegyületek, előállításuk és alkalmazásuk
US6369226B1 (en) 1999-06-21 2002-04-09 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Substituted benzamide inhibitors of rhinovirus 3C protease
CN1372566A (zh) 1999-08-04 2002-10-02 阿格罗尼制药公司 抗细小核糖核酸病毒的化合物和组合物,它们的药物用途,及其合成原料
PE20010517A1 (es) 1999-08-24 2001-05-16 Agouron Pharma Las rutas sinteticas eficientes para la preparacion de los inhibidores de la proteasa del rinovirus y los intermedios claves
EP1206470A2 (en) 1999-08-24 2002-05-22 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Processes and intermediates for the preparation of isoxazolecarboxamides and analogues

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0204006A2 (hu) 2003-03-28
YU40002A (sh) 2006-01-16
PA8507801A1 (es) 2002-08-26
AU1809401A (en) 2001-06-12
BG106754A (bg) 2003-07-31
KR20020058076A (ko) 2002-07-12
BR0016742A (pt) 2002-09-03
WO2001040189A1 (en) 2001-06-07
NO20022589L (no) 2002-07-31
HUP0204006A3 (en) 2004-11-29
HK1052933A1 (zh) 2003-10-03
CA2392504A1 (en) 2001-06-07
US20010047006A1 (en) 2001-11-29
MXPA02005124A (es) 2003-01-28
NZ518934A (en) 2003-11-28
AP2002002510A0 (en) 2002-06-30
EA200200625A1 (ru) 2002-12-26
EP1252145A1 (en) 2002-10-30
CO5261566A1 (es) 2003-03-31
EE200200281A (et) 2003-06-16
CN1402710A (zh) 2003-03-12
SK7602002A3 (en) 2003-02-04
PL356062A1 (en) 2004-06-14
IS6378A (is) 2002-05-10
JP2003515591A (ja) 2003-05-07
IL149427A0 (en) 2002-11-10
UY26465A1 (es) 2001-06-29
PE20020157A1 (es) 2002-02-22
US6514997B2 (en) 2003-02-04
NO20022589D0 (no) 2002-05-31
AU777943B2 (en) 2004-11-04
DOP2000000108A (es) 2003-03-15
AR030540A1 (es) 2003-08-27
OA12101A (en) 2006-05-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6514997B2 (en) Antipicornaviral compounds and compositions, their pharmaceutical uses, and materials for their synthesis
EP1073672B1 (en) Antipicornaviral compounds, their preparation and use
US5962487A (en) Antipicornaviral compounds and methods for their use and preparation
AU779321B2 (en) Antipicornaviral compounds and compositions, their pharmaceutical uses, and materials for their synthesis
TWI820266B (zh) 巨環化合物及其用途
US6872745B2 (en) Antipicornaviral compounds and compositions, their pharmaceutical uses, and materials for their synthesis
US6906198B1 (en) Antipicornaviral compounds, their preparation and use
EP1329457B1 (en) Antipicornaviral compounds, their preparation and use
US20020061916A1 (en) Antipicornaviral compounds and compositions, their pharmaceutical uses, and materials for their synthesis
CZ20003986A3 (cs) Antipicornavirální součeniny a kompozice, jejich farmaceutické použití a materiály pro jejich syntézu
WO2007067906A2 (en) Peptide deformylase inhibitors