MXPA02000978A - Antagonistas del receptor de quimioquina y metodosde uso de los mismos. - Google Patents

Antagonistas del receptor de quimioquina y metodosde uso de los mismos.

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Abstract

Se dan a conocer novedosos compuestos y un metodo para tratar enfermedades asociadas con el reclutamiento de leucocitos aberrantes y/o la activacion. El metodo comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad efectiva de un compuesto, representado por las formulas (1) o (II), y sus sales aceptables fisiologicamente.

Description

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE QUIMIOQUINA Y MÉTODOS DE USO DE LOS MISMOS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 5 Las citoquinas o quimioquinas quimioatrayentes son una familia de mediadores proinflamatorios que promueven el reclutamiento y activación de múltiples líneas de leucocitos y linfocitos. Pueden ser liberadas por muchas clases de células tisulares después de la activación. La liberación 10 continua de quimioquinas en los sitios de inflamación media la migración de avance de las células efectoras en la inflamación crónica. Las quimioquinas caracterizadas hasta la fecha están relacionadas con una estructura primaria. Ellas comparten cuatro cisteinas conservadas, que forman enlaces 15 disulfuro. En base a esta característica de cisteina conservada, la familia está dividida en dos ramas principales, designadas como las quimioquinas C-X-C (a-quimioquinas) , y las quimioquinas C-C (ß-quimioquinas) , en las cuales las primeras dos cisteinas conservadas están separadas por un 20 resto intermedio, o adyacentes, respectivamente (Baggioli- ni, M. and Dahinden, C. A., Immunology Today, 15:127-133 (1994) ) . Las quimioquinas C-X-C incluyen una multitud de potentes quimicatrayentes y activadores de neutrófilos, tales 25 como interleuquina 8 (IL-8) , PF4 y péptido-2 activador de neutrófilos (NAP-2) . Las quimioquinas C-C incluyen RANTES (Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted) , las proteínas inflamatorias de macrófagos la y lß (MlP-la y MlP-lß) , eotaxina y proteínas 1-3 quimiotácticas de monoci- 30 tos humanos (MCP-1, MCP-2, MCP-3) , las cuales han sido caracterizadas como quimioatrayentes y activadoras de monocitos o linfocitos pero no aparecen como RANTES ni MlP-la, fo— jrái_ ¡ü ü-ffii ., .. . ??, . ^s»¿.,^ . _ _,_.__.. ... . , „ . , , ... ilglIillÉ i i i ill H it |||| ib. j i habiéndose implicado en un amplio rango de enfermedades inflamatorias crónicas y agudas humanas incluyendo enfermedades respiratorias, tales como asma y trastornos alérgicos.
Los receptores de quimioquina son miembros de una su-perfamilia de receptores acoplados con la proteína G (GPCR) que comparten características estructurales que reflejan un mecanismo común de acción de transducción de señales (Ge-rard, C. and Gerard, N.P., Annu Rev. Immunol . , 12:775-808 (1994); Gerard, C. and Gerard, N. P., Curr. Opin. Immunol . , 6:140-145 (1994)). Las características conservadas incluyen siete dominios hidrófobos que se extienden sobre la membrana plasmática, los cuales están conectado por lazos intracelulares y extracelulares hidrófilos. La mayor parte de la homología de la secuencia primaria tiene lugar en las re-giones transmembránicas hidrófobas siendo las regiones hidrofílicas más diversas. El primer receptor para las quimioquinas C-C que se clonó y expresó liga las quimioquinas MlP-la y RANTES. Consecuentemente, este receptor MIP-la/RANTES se designó receptor 1 de quimioquina C-C (también se refirió como CCR-1; Neote, K. , et al., Cell, 72:415-425 (1993); Horuk, R. et al., WO 94/11504, May 26, 1994; Gao, J.-I. et al., J. Exp. Med., 177:1421-1427 (1993)). ¿e han caracterizado tres receptores que se ligan y/o señalizan en respuesta a RANT?S : CCR3 media la unión y señalización de quimioquinas incluyendo eotaxina, RANTES, y MCP-3 (Ponath et al., J. Exp. Med., 183:2437 (1996)), CCR4 liga quimioquinas incluyendo RANTES, MlP-la, y MCP-1 (Power, et al., J. Biol. Chem., 270:19495 (1995)), y CCR5 liga quimioquinas incluyendo MlP-la, RANTES, y MlP-lß (Samson, et al., Bio-chem. 35: 3362-3367 (1996)). RANTES es un quimiquina quimiotáctica para una diversidad de tipos de células, incluyendo monocitos, eosinófilos, y una subclase de células T.
Las respuestas de estas diferentes células pueden no estar todas mediadas por el mismo receptor, y es posible que los receptores CCRl, CCR4 y CCR5 muestren alguna selectividad en la distribución de receptores y en la función entre ti-pos de leucocitos, como ya ha sido mostrado por CCR3 (Ponath et al.). En particular, la capacidad de RANTES para inducir la migración dirigida de los monocitos y una población de memoria de células T circulantes (Schall, T. et al., Nature, 347:669-71 (1990)) sugiere que esta quimioqui-na y su(s) receptor (es) pueden jugar un papel crítico en las enfermedades inflamatorias crónicas, dado que estas enfermedades están caracterizadas por infiltrados destructivos de células T y monocitos. Muchos fármacos existentes han sido desarrollados como antagonistas de los receptores para aminas biogénicas, por ejemplo, como antagonistas de los receptores de dopamina e histamina. También se han desarrollado antagonistas no exitosos frente a receptores para las proteínas más grandes tales como las quimioquinas y C5a. Los antagonistas de mo-léculas pequeñas de la interacción entre los receptores de quimioquina C-C y sus ligandos, incluyendo RANTES y MlP-la, proporcionarían compuestos útiles para la inhibición de los procesos inflamatorios dañinos "disparadas" por la interacción del ligando con el receptor, así como valiosas herra-mientas para la investigación de las interacciones receptor-ligando . COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Se ha encontrado ahora que una clase de pequeñas moléculas orgánicas son antagonistas de la función del receptor de quimioquina y pueden inhibir la activación y/o el reclutamiento de leucocitos. Un antagonista de la función del receptor de quimioquina es una molécula que puede inhibir -*. * ?- ? la unión y/o activación de una o más quimioquinas, incluyendo las quimioquinas C-C tales como RANTES, MlP-la, MCP- 2, MCP-3 y MCP-4, a uno o más receptores de quimioquina sobre leucocitos y/u otros tipos de células. Como consecuen- cia, los procesos y respuestas celulares mediadas por receptores de quimioquina pueden ser inhibidos con estas pequeñas moléculas orgánicas. En base a este descubrimiento, se describe un método para el tratamiento de una enfermedad asociada con el reclutamiento y/o activación aberrantes de leucocitos, así como un método para el tratamiento de una enfermedad mediada por la función del receptor de quimioquina. El método comprende administrar a un sujeto necesitado una cantidad efectiva de un compuesto o molécula orgánica pequeña que sea un antagonista de la función del re- ceptor de quimioquina. Los compuestos o pequeñas moléculas orgánicas que han sido identificadas como antagonistas de la función del receptor de quimioquina se discuten con detalle aquí más adelante, y pueden utilizarse para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o para la pre- vención de una enfermedad asociada con el reclutamiento y/o activación aberrantes de leucocitos. La invención también se refiere a los compuestos descritos y las pequeñas moléculas orgánicas para uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad asociada con el reclutamiento y/o activación aberrante de leucocitos. La invención también incluye composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de los compuestos o pequeñas moléculas orgánicas que han sido identificadas aquí como antagonistas de la función de quimioquina y un portador farmacéutico adecuado. La invención se refiere adicionalmente a nuevos compuestos que pueden utilizarse para tratar a un individuo con una enfermedad asociada con el reclutamiento y/o activación aberrante de - -&.&.A.?*._J__..—I. los leucocitos y a los métodos para su preparación. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es un esquema que muestra la preparación de los compuestos representados por la Fórmula Estructural (I) . La Figura 2 es un esquema que muestra la preparación de los compuestos representados por Compuesto (VI -b) . La Figura 3 es un esquema que muestra la preparación de los compuestos representados por la Fórmula Estructural (I). La Figura 4 es un esquema que muestra la preparación de los compuestos representados por la Fórmula Estructural (I) , donde Z está representado por la Fórmula Estructural (III) y donde Anillo A y/o Anillo B en Z está sustituido con R40. La Figura 5 es un esquema que muestra la preparación de los compuestos representados por la Fórmula Estructural (I), donde Z está representado por la Fórmula Estructural (III) y donde Anillo A y/o Anillo B en Z está sustituido con - (0)u-(CH2)t-COOR20, - (O) u- (CH2) t-0C (0) R20, - (0) u- (CH2) t-C(0)-NR21R22 o - (0)u- (CH2)t-NHC(0)0-R20. La Figuras 6A-6Z muestran las estructuras de los compuestos ejempli _icativos de la presente invención La Figura 7 muestra la preparación de los compuestos representados por la Fórmula Estructural (I), donde Z está representado por las Fórmulas Estructurales (III) y donde Anillo A o Anillo B en Z está sustituido con R40. La Figura 8A es un esquema que muestra la preparación de 4- (4-clorofenil) -4-fluorpiperidina. La Figura 8B es un esquema que muestra la preparación de 4-4-azido-4- (4-clorofenil) piperidina . La Figura 8C es un esquema que muestra la preparación de 4- (4-clorofenil) -4-metilpiperidina . La Figura 9A es un esquema que muestra la preparación de compuestos representados por las Fórmulas Estructurales (I), (VIII) y (VIII) donde R1 es un amino. La Figura 9B es un esquema que muestra la preparación de compuestos representados por las Fórmulas Estructurales (I) , (VIII) y (VIII) donde R1 es un alquilamino. La Figura 9C es un esquema que muestra la preparación de 2- (4-clorofenil) -1- (N-metil) etilamina. La Figura 9D es un esquema que muestra la preparación de 3- (4-clorofenil) -3-cloro-l-hidroxipropano. La Figura 9E es un esquema que muestra la preparación de 3- (4-clorofenil) -1-N-metilaminopropano . La Figura 10A es un esquema que muestra la preparación de 3- (4-clorofenil) -3-hidroxil-3-metil-l-N-metilamino-propano . La Figura 10B es un esquema que muestra la preparación de 1- (4-clorobenzoil) -1 , 3 -propilendiamina. La Figura 10C es un esquema que muestra tres procedí-mientos para la preparación de los compuestos representados por las Fórmulas Estructurales (I) , (VII) , (VIII) , (IX) y (XI) donde Z está representado por la Fórmula Estructural (III) y donde Anillo A o Anillo B en Z está sustituido cor.
R40. En la Figura 10C, R40 está representado por -(0)u-(CH2)t-C(0) -NR21R22, u es uno, t es cero. La Figura 10D es un esquema que muestra la preparación de 4- (4-clorofenil) -4-piridina. La Figuras 11A-11T muestran las estructuras de compuestos ilustrativos de la presente invención. La Figura 12 es un esquema que muestra la preparación de compuestos de fórmula (VI -c) . La Figura 13 es un esquema que muestra la preparación de compuestos de fórmula (VI -e) . DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de molécula pequeña que son moduladores de la función del receptor de quimioquina. En una realización preferida, los compuestos de molécula pequeña son antagonistas de la función del receptor de quimioquina. Consecuentemente, los procesos o respuestas celulares mediadas por la unión de una quimiqui-na a un receptor puede ser inhibida (reducida o prevenida, en todo o en parte) , incluyendo la migración de leucocitos, la activación de integrina, los aumentos transitorios en la concentración de calcio libre intracelular [Ca++]1, y/o liberación de granulos de los mediadores proinflamatorios . La invención se refiere adicionalmente a un método de tratamiento, incluyendo tratamientos profilácticos y terapéuticos, de una enfermedad asociada con el reclutamiento y/o la activación aberrante de leucocitos o mediada por quimioquinas o la función del receptor de quimioquinas, incluyendo los trastornos inflamatorios crónicos caracteriza-dos por la presencia de RANTES, MlP-la, MCP-2, MCP-3 y/o MCP-4 correspondientes a células T, monocitos y/o eosinófilos, incluyendo pero no limitadas a enfermedades tales como artritis (por ejemplo, artritis reumatoide) , aterosclerosis, arteriosclerosis, restenosis, daño por isque-mia/reperfusión, diabetes mellitus (por ejemplo, diabetes mellitus de tipo 1) , psoriasis, esclerosis múltiple, enfermedades inflamatorias del intestino tales como colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn, rechazo de órganos y tejidos transplantados (esto es, rechazo agudo de injertos, re-chazo crónico de injertos) , enfermedad del huésped frente al injerto, así como también las alergias y el asma. Otros trastornos asociados con el reclutamiento y/o activación aberrante de leucocitos que pueden tratarse (incluyendo los tratamientos profilácticos) con los métodos aquí descritos son las enfermedades inflamatorias asociadas con la infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (HIV) , por ejemplo, encefalitis asociada al SIDA, erupción de la piel máculopapular relacionada con el SIDA, neumonía intersticial relacionada con el SIDA, enteropatía relacionada con el SIDA, inflamación hepática periportal relacionada con el SIDA y glomérulonefritis relacionada con el SIDA. El método comprende la administración al sujeto necesitado de tratamiento de una cantidad efectiva de un compuesto (esto es, uno o más compuestos) que inhiban la función del receptor de quimioquina, inhiba la unión de una quimioquina a leucocitos y/u otros tipos de células, y/o que inhiba la migra-ción de leucocitos a, y/o la activación a, los sitios de la inflamación. La invención se refiere adicionalmente a métodos de antagonización de un receptor de quimioquina, tal como CCRl, en un mamífero que comprende la administración al ma-mífero de un compuesto como se describe aquí. De acuerdo con el método, pueden inhibirse la quimiotaxis mediada per quimioquma y/o la activación de cilulas pro-inflamatorias que portan receptores para quimioquinas. Como se utiliza aquí, "células pro-inflamatorias" incluye pero no está limitado a leucocitos, dado que los receptores de quimioquina pueden expresarse en otro tipo de células, tales como neuronas y células epiteliales. Aunque no se desee quedar enlazado por ninguna teoría o mecanismo particular, se cree que los compuestos de la invención son antagonistas del receptor de quimioquina CCRl, y que los beneficios terapéuticos procedentes del método de la invención son el resultado del antagonismo de la función de CCRl. Así, el método y los compuestos de la invención pueden utilizarse para tratar una situación médica que involucre células que expresen CCRl sobre su superficie y que respondan a señales transducidas a través de CCRl, así como a las condiciones específicas enumeradas anteriormente . En una realización, el antagonista de la función del receptor de quimioquina está representado por la Fórmula Estructural (I) : (CH2)n-N M (I) y las sales fisiológicamente aceptables del mismo. Z es un grupo cicloalquilo o anillo no aromático heterocíclico fusionado a uno, dos o más anillos aromáticos, donde cada anillo en Z está independientemente sustituido o no sustituido. n es un entero, tal como un entero de uno hasta aproximadamente cuatro. Preferiblemente, n es uno, dos o tres. Más preferiblemente n es dos. En realizaciones alternativas, pueden emplearse otros grupos espaciadores alifáticos o aromáticos (L) para (CH2)n. M es >NR2 o >CR1R2. M es preferiblemente >C(OH)R2. R1 es -H, -OH, -N3, un halógeno, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aminoalquilo, -O- (grupo alifático) , -O- (grupo alifático sustituido) , -SH, -S- (grupo alifático) , -S- (grupo alifático sustituido) , -OC (O) - (grupo alifático), -O-C (O) - (grupo alifático susti-tuido), -C (O) O- (grupo alifático), -C (O) 0- (grupo alifático sustituido) , -COOH, -CN, -CO-NR3R4, -NR3R4; o R1 puede ser un enlace covalente entre el átomo del anillo en M y un átomo de carbono adyacente en el anillo que contiene M. R1 es preferiblemente -H o -OH. R2 es -H, -OH, un grupo acilo, un grupo acilo sustituido, -NR5R6, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo heterocíclico no aromático, un grupo heterocíclico no aro- mático sustituido, -0- (grupo aromático sustituido o no sustituido) o -O- (grupo alifático sustituido o no sustituido) . R2 es preferiblemente un grupo aromático o un grupo aromático sustituido. R3, R4, R5 y R6 son independientemente -H, un grupo acilo, un grupo acilo sustituido, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo heterocíclico no aromático o un grupo heterocíclico no aromático sustituido. R1 y R2, R3 y R4, o R5 y R6 tomados junto con el átomo de carbono al cual están unidos, pueden formar alternativamente un anillo heterocíclico o carbocíclico no aromático sustituido o no sustituido. En realizaciones donde M es >CR1R2 y R1 es un enlace covalente entre el átomo de carbono en M y un átomo de carbono adyacente en el anillo que contiene M, el antagonista de la función de quimioquina puede estar representado por la Fórmula Estructural (la) .
(CH2) n-N C—R (la) Z, n y R2 son como se describe en la Fórmula Estructural (I) . En una realización preferida, Z es un sistema anular tricíclico que comprende dos grupos aromáticos carbocíclicos fusionados con un grupo cicloalquilo de cinco, seis, siete u ocho miembros o hasta un anillo heterocíclico no aromático. En un ejemplo, Z está representado por la Fórmula Estructural (II) : Los anillos fenílicos en la Fórmula Estructural (II) , marcados con "A" y "B" , se han referido hasta aquí como "Arillo A" y "Anillo B" , respectivamente. El anillo central, marcado con "C" , se refiere como "Anillo C" y puede ser, por ejemplo, un anillo carbocíclico no aromático de cinco, seis, siete u ocho miembros no aromático (por ejemplo, un anillo de cicloheptano o ciclooctano) o un anillo heterocíclico no aromático. Cuando el Anillo C es un anillo heterocíclico no aromático, puede contener uno o dos heteroátomos tales como nitrógeno, azufre u oxígeno. En reali-zaciones particulares, Anillo c es cuando Z está representado por la Fórmula Estructural (II) , el sistema anular tricíclico puede estar unido al resto de la molécula mediante un doble enlace covalente entre un átomo de carbono *.. ** ?*?..íi*á*i-i..-.í , :, *.*-.,,*. en el Anillo C y el átomo de carbono que, como se muestra en la Fórmula Estructural (I), está unido a Z. El Anillo A y/o el Anillo B en la Fórmula Estructural (II) pueden sin sustituir. Alternativamente, el Anillo A y/o el Anillo B pueden tener uno o más sustituyentes. Los sustituyentes adecuados son como se describen aquí más adelante. En un ejemplo, el Anillo A o el Anillo B está sustituido con - (0)u- (CH2)t-C(0)OR20, - (0)u-(CH2)t-OC(0)R20, - (0)u-(CH2)t-C(0) -NR21R22 o - (0)u- (CH2)t-NHC(0)0-R2°. u es cero o uno. t es un entero, tal como un entero de cero hasta aproximadamente tres, y el grupo metileno -(CH2)t- puede estar sustituido, como se describió aquí para los grupos ali-fáticos, o no sustituido. R20, R21 o R22 son independientemente -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido o un grupo heterocíclico no aromático. Alternativamente, R21 y R22, tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico no aromático. El anillo C contiene opcionalme.ite uno o más sustituyentes, como se describe aquí más adelante. Los Ejemplos de sistemas anulares tricíclicos adecúa-dos, Z, están proporcionados por la Fórmula Estructural (III) : (III) El Anillo A y el Anillo B en la Fórmula Estructural (III) son como se describió para la Fórmula Estructural (II) . Xi es un enlace, -0-, -S-, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-S-, -S-CH2-, -O-CH2-, -CHa-O-, -NRC-CH2-, -CH2-NRC-, -S0-CH2-, -CH2-SO-, -S(0)2-CH2-, -CH2-S(0)2-, -CH=CH-, -NRc-C0- o -C0-NRc-. Preferiblemente Xx es -CH2-0-, -CH2-CH2-, -CH2-S-, -Nrc-C0- o -CO- Rc-. Rc es hidrógeno, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo bencilo o un grupo bencilo sustituido. En un ejemplo, Rc es - (CH2) s-COOR30, - (CH2)s-C(0) -NR31R32 o - (CH2) S-NHC (O) -O-R30, donde s es un entero, tal como un entero de uno hasta aproximadamente tres; R30, R31 y R32 son independientemente -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido o un grupo heterocíclico no aromático. Alternativamente, R31 y R32, tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclxco no aromático. Otros Ejemplos de sistemas anulares tricíclicos adecuados para Z incluyen benzodiazepinas, benzooxazepinas, benzooxazinas, fenotiazinas y grupos representados por las siguientes fórmulas estructurales: .-,._.-_. «¿_a& 1 ^ - n.
En otra realización preferida, Z es un sistema anular tricíclico que comprende dos grupos aromáticos fusionados a un grupo cicloalquilo de siete u ocho miembros o a un anillo heterocíclico no aromático, donde al menos uno de los grupos aromáticos es un grupo heteroarilo. En un ejemplo, Z 10 está representado por la Fórmula Estructural (IV) : (IV) 15 El Anillo A en la Fórmula Estructural (IV) puede ser un grupo heteroarilo sustituido o sin sustituir. El Anillo B en Fórmula Estructural (IV) puede ser un grupo aromático sustituido o no sustituido, por ejemplo, un grupo heteroarilo o un grupo arilo carbocíclico. Los sustituyentes ade- Tu' ?r'É'í'??-Ífit gf»g -*,?. l -,í.-l .. cuados son como se describen aquí más adelante. En un ejemplo, el Anillo A y/o el Anillo B está sustituido con - (0)u- (CH2) t-C (O) OR20, - (O) u- (CH2) t-OC (O) R20, - (O)u- (CH2)t-C(0) -NR21R22 o - (0)u- (CH2)t-NHC(0)0-R° como se describió anteriormente, u, t, R20, R21 y R22 son como se describieron anteriormente para la Fórmula Estructural (III) - En otra realización de la presente invención Z está representado por la Fórmula Estructural (IV) , donde el Anillo A es un grupo piridilo y el Anillo B es un grupo aromático o heteroaromático. En un ejemplo, Z está representado por la Fórmula Estructural (IVa) : En esta realización el Anillo A y el Anillo B están independientemente sustituidos o no sustituidos, y el Anillo B es preferiblemente un grupo fenilo. Xx y Rc pueden ser como se describieron anteriormente para la Fórmula Estructural (III) . En otra realización, ambos, Anillo A y Anillo B son grupos piridilo, y Z está representado por la Fórmula Estructural (IVb) : (IVb) El Anillo A y el Anillo B pueden estar independientemente sustituidos o sin sustituir como se describió anteriormente para la Fórmula Estructural (III) . En otra realización de la presente invención Z está representado por la Fórmula Estructural (V) : El Anillo A y el Anillo B pueden estar independientemente sustituidos o no sustituidos como se describió an-teriormente en la Fórmula Estructural (II) y i puede ser como se describió anteriormente para la Fórmula Estructural (III) . En una realización preferida, el Anillo B en la Fórmula Estructural (V) está sustituido en para con respecto al átomo de carbono del Anillo B que está enlazado a Xi del Anillo C, y Z está representado por la Fórmula Estructural (VI) : Xi puede ser como se describió anteriormente en la Fórmula Estructural (II). Preferiblemente Xx es -CH2-0-, - CH2-CH2- o -CH2-S-. R40 es un sustituyente como se describió aquí para los grupos aromáticos. En una realización, R40 es -OH, -COOH, un halógeno, -N02, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, -NR24R25, -CONR24R25, -C (=NR60) NR21R22, -Q- (grupo alifático), - Q- (grupo alifático sustituido) , -0- (grupo alifático) , -O- (grupo alifático sustituido) , -0- (grupo aromático) , -0- (grupo aromático sustituido) , un grupo atrayente de el electrones, - (0) u- (CH2) t-C (0) OR20, - (O) u- (CH2) t-0C (O) R20, (0)u- (CH2)t-NHC(0)0-R: 2o Q, R20, R21, R22, R24, R25, R60, u y t son como se describieron aquí. Preferiblemente R40 es un grupo alifático, grupo a.lifá- tico sustituido, -0- (grupo alifático) o -0- (grupo alifático sustituido) . Más preferiblemente R40 es un -0-alquilo, tal como-0-CH3, -0-C2H5, -0-C3H7 o -0-C4H9. En otra realización, R40 puede estar representado por - (0)u- (CH2) t-C (0) -NR21R22, donde u es uno, t es cero, y R21 y R22 son como se describieron aquí. En esta realización, R21 y R22 pueden ser cada uno independientemente -H, un grupo alifático sustituido o no sustituido, un grupo aromático sustituido o no sustituido, o R21 y R22 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo í*£--.- - M' . . -^±. -. M. h*^.s^. __ ¿^I. heterocíclico no aromático sustituido o no sustituido (por ejemplo, pirrolidina, piperidina, morfolina) . En otra realización, R40 puede estar representado por - (0)u- (CH2) t-C (O) -NR21R22, donde u es cero, t es de uno hasta aproximadamente tres, y R21 y R22 son como se describieron aquí . En otra realización, R40 puede estar representado por - (0)u- (CH2)t-C(0) -NR21R22, donde, ambos, u y t son cero, y R21 y R22 son como se describieron aquí . En otra realización, R40 es un grupo alifático (por ejemplo, metilo, etilo, propilo) que está sustituido con-NR2R25 o -CONR24R25, donde R24 y R25 son como se describieron aquí. Por Ejemplo, R40 puede estar representado por En otra realización, R40 es -0-C (O) -NR21R26, donde R21 es como se describió aquí, R2G puede ser -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo heterocíclico no aro-mático, -C (O) -O- (grupo alifático sustituido o no sustituido), -C (0) -O- (grupo aromático sustituido o no sustituido), -S (O) 2- (grupo alifático sustituido o no sustituido), -S(0)2-(grupo aromático sustituido o no sustituido) o R21 y RS, tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están uni-dos, pueden formar un anillo heterocíclico no aromático sustituido o no sustituido. En realizaciones adicionales, R40 puede ser -S (0)2-NR21R22 o -N-C(O) -NR21R22, donde R21 y R22 son como se describieron aquí .
En una realización preferida, el antagonista del receptor de quimioquina puede estar representado por la Fórmula Estructural I donde n es tres, M es C(OH)R2, R2 es un grupo fenilo o un grupo halofenilo (por ejemplo, 4- clorofenilo) y Z está representado por la Fórmula Estructural (VI) donde Xi es -CH2-0-. En un Ejemplo de esta realización, R40 puede ser -0- (grupo alifático sustituido) , tal como En realizaciones particularmente preferidas, Ro es En otra realización, el antagonista de la actividad de quimioquina puede estar representado por la Fórmula Estruc¬ 20 tural (VII) : ¡^^^^¿^^ y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos. n es como se describió en la Fórmula Estructural (I) . Z es como se describió aquí, preferiblemente como se describió en la Fórmula Estructural (V) o (VI) . M es >NR2, >CR1R2, -0-CR1R2-0- o -CH2-CR1R2-0- . R1 y R2 son como se describieron en la Fórmula Estructural (I) . q1 es un entero, tal como un entero entre cero y aproximadamente tres, y q2 es un entero desde cero hasta aproximadamente uno. El anillo conteniendo M puede estar sustituido o no sustituido. Así, el antagonista de la función de quimioquina puede estar representado por, por ejemplo, las Fórmulas Estructurales (Vlla) - (Vllk) : (Vlla) (Vl lb) (VIIc) (viid) . .^¿ Jfc j (Vlle) (Vllf) (Vllg) (Vllh) (VIIÍ; (VIIj (Vllk) y lae sales fisiológicamente aceptables de los mismos, donde Z, n y M son como se describieron en la Fórmula Estructural (VII) , y el anillo que contiene M está sustituido o sin sustituir. El anillo conteniendo M puede tener uno o más sustituyentes adecuados que son iguales o diferentes. Los sustituyentes adecuados para el anillo que contiene M y 10 otros anillos heterocíclicos no aromáticos son como se describieron aquí. Por Ejemplo, el anillo conteniendo M puede estar sustituido con un grupo metilo, etilo, propilo, butilo u oxo . El átomo de nitrógeno en el anillo conteniendo M puede "*"""'"'•*" • - ser un nitrógeno terciario como se muestra en la Fórmula Estructural (IV) , o el átomo de nitrógeno puede cuaternizarse con un sustituyente adecuado, tal como un grupo alifático sustituido o sin sustituir de Ci hasta aproximada- 5 mente C6 o de Ci hasta aproximadamente C3. Los compuestos que comprenden un átomo de nitrógeno cuaternario también pueden contener un contraión tal como cloro, bromo, yodo, acetato, perclorato y similares. El antagonista de la función quimioquina puede estar 10 representado por la Fórmula Estructural (VII) donde el anillo heterocíclico conteniendo M está sustituido con un grupo bivalente adecuado que está enlazado a dos átomos que están en el anillo, con lo que forman un resto bicíclico. Los grupos bivalentes adecuados incluyen, por ejemplo, gru- 15 pos alifáticos bivalentes sustituidos o no sustituidos, tales como un grupo alquileno C?-C6. El antagonista de la función receptora de quimioquina puede comprender una diversidad de restos bicíclicos. En una realización, el antagonista de la función receptora de 20 quimioquina puede estar representado por la Fórmula Estructural (VIII) : (VIII) 25 y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos. M es M es >NR2, >CR1R2, -O-CR^-O- o -CH2-CR1R2-0- . Preferiblemente, M es >NR2 o >CR1R2. R1 y R2 son como se describie¬ 30 ron en la Fórmula Estructural (I) , y n y Z son como se des- _ _Mi_-----^---,i,:.: ^..1.¡.fe¿.,.. ,. cribieron en la Fórmula estructural (VII) . En otra realización, el antagonista de la función del receptor de quimioquina está representado por la Fórmula Estructural (IX) : 50 51 (CH2)n-NR R (IX) y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos. Z es como se describió aquí, preferiblemente como se describió en la Fórmula Estructural (V) o (VI) . n es un entero, tal como un entero desde uno hasta aproximadamente cuatro. Preferiblemente, n es uno, dos o tres. Más preferiblemente n es dos. En realizaciones alter-nativas, pueden emplearse otros grupos espaciadores alifáticos o aromáticos (L) para (CH2)n- R50 y R51 son cada uno independientemente -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aminoalquilo, -NR3R4, un grupo aromático, un grupo aromático susti-tuido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo heterocícli'o no aromático, un grupo heterocíclico no aromático sustituido o un enlace covalente entre el átomo de nitrógeno y un átomo de carbono adyacente R3 y R4 son independientemente -H, un grupo acilo, un grupo acilo sustituido, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un heterocíclico no aromático o un grupo heterocíclico no aromático sustituido R3 y R4 tomados junto con el átomo al cual están unidos, pueden formar alternativamente un anillo heterocíclico .. « . ítenA Jfe &l Jk o carbocíclico no aromático sustituido o sin sustituir En una realización preferida R50 es un grupo alifático sustituido, tal como un grupo alquilo de Ci hasta aproximadamente Ci2, y R51 es -H o un grupo alifático sustituido o sin sustituir. Más preferiblemente, R50 es un grupo alifático de C2 hasta aproximadamente C7 lineal o ramificado sustituido donde uno o más átomos pueden estar remplazados por un heteroátomo, tal como nitrógeno, oxígeno o azufre, y R51 es -H o un grupo alifático lineal o ramificado de Ci hasta aproximadamente C6 o uno de Ci hasta aproximadamente C3 donde uno o más átomos de carbono pueden estar remplazados por un heteroátomo. R50 y R51 pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes adecuados, como se describió aquí. Preferiblemente un grupo aromático (por ejemplo, fenilo, 4- halofenilo) . Por Ejemplo, R50 puede estar seleccionado del grupo formado por: La actividad de los antagonistas del receptor de quimioquina representados por la Fórmula Estructural IX pueden estar afectada por el carácter del átomo de nitrógeno al cual están unidos R50 y R51. Se cree que los compuestos en los que dicho átomo de nitrógeno es básico pueden tener una potente actividad antagonista del receptor de quimioquina. Es sabido que la basicidad de un átomo de nitrógeno puede decrecer cuando el átomo de nitrógeno está unido a un grupo carbonilo, un grupo sulfonilo o un grupo sulfinilo. Por lo tanto, se prefiere que ni R50 ni R51 comprendan un grupo carbonilo, un grupo sulfonilo o un grupo sulfinilo que esté directamente unido al átomo de nitrógeno. En otro aspecto, el antagonista de la función del re- ceptor de quimioquina está representado por la Fórmula Estructural (X) : X ^ (CH2)n-N M (X) y las sales fisiológicamente aceptables del mismo. Z es un grupo anular cicloalquílico o heterocíclico no aromático fusionado a uno, dos o más anillos aromáticos, donde cada anillo en Z está independientemente sustituido o no sustituido. Preferiblemente, Z es como se describió en la Fórmula Estructural (VI). n es un entero, tal como un entero desde uno hasta aproximadamente cuatro. Preferiblemente, n es uno, dos o tres. Más preferiblemente n es dos. En realizaciones alternativas, pueden emplearse otros grupos espaciadores alifá- ticos o aromáticos (L) para (CH2)n.
M es >NR2 o >CR2. R2 es -H, -OH, un grupo acilo, un grupo acilo sustituido, -NR5R6, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo heterocíclico no aromático, un grupo heterocíclico no aromático sustituido, -O- (grupo aromático sustituido o no sustituido) o -0- (grupo alifático sustituido o no sustituido) . R2 es preferiblemente un grupo aromático o un grupo arómatico sustituido. R5 y R6 son independientemente -H, un grupo acilo, un grupo acilo sustituido, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo heterocíclico no aromático o un grupo heterocíclico no aromático sustituido. R5 y R6 tomados junto con el átomo al cual están unidos, pueden alternativamente formar un anillo heterocíclico o carbocíclico no aromático sustituido o no sustituido. X" es un anión fisiológicamente aceptable. Preferiblemente, X" es Cl" o Br" . El antagonista del receptor de quimioquina descrito aquí puede prepararse y administrar e como compuestos activos o como pro-fármacos . En general, los pro-fármacos son análogos de agentes farmacéuticos que pueden experimentar conversión química por procesos metabólicos para convertirse en totalmente activos. Por Ejemplo, puede prepararse un pro- fármaco de la invención seleccionando apropiadamente los grupos para R40. En una realización, un pro-fármaco pue- de estar representado por la Fórmula Estructural (XI) : donde, R40 es un grupo alifático Q-sustituido, y el grupo alifático está sustituido con - (0) u- (CH2) t-C (0) OR20, donde Q es -C(0)0-, u es uno, t es cero y R20 es un grupo alifático cíclico. Por Ejemplo, cuando el grupo alifático sustituido está sustituido con un grupo etilo, R40 puede estar representado por Dicho profármaco puede ser convertido en un antagonista del receptor de quimioquina activo representado por la fórmula Estructural (XI), donde R40 es -COOH. Otra realización de la presente invención incluye nuevos compuestos empleados en estos métodos. Los compuestos descritos aquí pueden ser obtenidos como los isómeros configuracionales E- y Z- . Se indica expre- sámente que la invención incluye los compuestos de la configuración E y los de la configuración Z en torno al doble enlace que une el Anillo de Z con el resto de la molécula, y un método de tratamiento de un sujeto con compuestos de la configuración E, la configuración Z, y las mezclas de los mismos. Consecuentemente, en las fórmulas estructurales presentadas aquí, el símbolo: se utiliza para representar, ambas, la configuración y la configuración Z. Preferiblemente el Anillo A y la cadena alquilénica unida al Anillo C están en la configuración cis. Por Ejemplo, los compuestos pueden tener la configuración de : Se entiende que una configuración puede tener mayor actividad que otra. La configuración deseada puede determinarse mediante separación por actividad, empleando los métodos aquí descritos. Adicionalmente, ciertos compuestos de la invención pueden obtenerse como diferentes isómeros (por ejemplo, diastereómeros y enantiómeros) . Se establece que la invención incluye todas las formas isómeras y mezclas racémicas de los compuestos descritos y un método de tratamiento de -Ü -.- .. .-,.. .*..:¿.. Í,? ? un sujeto con, ambos, isómeros puros y mezclas de los mismos, incluyendo mezclas racémicas. De nuevo, se entiende que un estereoisómero puede ser más activo que el otro. El isómero deseado puede determinarse mediante separación. También están incluidos en la presente invención las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos representados por las Fórmulas Estructurales (I) a (XI) . Las sales de los compuestos que contienen una amina u otro grupo básico pueden obtenerse, por ejemplo, mediante reacción con un ácido orgánico o inorgánico adecuado, tal como cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, ácido acético, ácido cítrico, ácido perclórico y similares. Los compuestos con un grupo amonio cuaternario también contienen un contraión tal como cloruro, bromuro, yoduro, acetato, perclorato y similares. Las sales de los compuestos que contienen un ácido carboxílico u otro grupo funcional ácido pueden prepararse mediante reacción con una base adecuada, por ejemplo, una base hidróxido. Las sales de los grupos funcionales ácidos contienen un contraión tal como sodio, potasio, amonio, calcio y similares. Como se utiliza aquí, los grupos alifáticos incluyen hidrocarburos C?-C20 de cadena lineal, ramificada o cíclica que están completamente saturados o que contienen una c más unidades de insaturación. Los grupos alifáticos preferidos son hidrocarburos de Cx hasta aproximadamente C?0. Más preferidos son los hidrocarburos desde Cx hasta aproximadamente Cs o los hidrocarburos desde Ci hasta aproximadamente C3. Uno o más átomos de carbono en un grupo alifático pueden estar remplazadas con un heroátomo, tal como nitrógeno, oxígeno o azufre. Por Ejemplo, los grupos alifáticos adecuados incluyen grupos alquilo C?-C20 lineal, ramificado o cíclico sustituido o no sustituido, alquenilo o alquinilo. ti^- y Un grupo aminoalquilo es un grupo alquilo sustituido con-NR24R25, R24 y R25 son como se describieron aquí. Preferiblemente el resto alquilo comprende aproximadamente desde uno hasta aproximadamente doce, más preferiblemente desde uno hasta aproximadamente seis átomos de carbono. El resto alquilo de un grupo aminoalquilo puede estar sustituido o sin sustituir como se describió aquí para los grupos alifáticos. Los Ejemplo s de grupos aminoalquilo adecuados incluyen aminometilo, 2-aminoetilo, 3 -aminopropilo, 4-aminobutilo, dimetilaminoetilo, dietilaminometilo, metila-minohexilo, aminoetilenilo y similares. Los grupos aromáticos incluyen grupos aromáticos carbocíclicos tales como fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 1-antracilo y 2-antracilo, y grupos heteroarilo o heterocí-clicos aromáticos tales como N-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazol?lo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-pirimidilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 5-pirazolilo, 2-pirazinilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 5-tetrazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazo] lo y 5-oxazolilo. Cuando estos anillos están fusionados, por ejemplo, al A-aillo C, el punto de unión establecido puede ser cada uno de los dos enlaces fusionados. Los grupos aromáticos también incluyen sistemas anulares aromáticos policíclicos fusionados o el anillo heteroa-rílico está fusionado a uno o más de otros anillos. Los Ejemplo s incluyen tetrahidronaftilo, 2-benzotienilo, 3-benzotienilo, 2-benzofuranilo, 3 -benzofuranilo, 2-indolilo, 3-indolilo, 2-quinolinilo, 3-quinolinilo, 2-benzotiazolilo, 2-benzooxazolilo, 2 -bencimidazolilo, 2-quinolinilo, 3-quinolinilo, 1-isoquinolinilo, 3-quinolinilo, 1- ¡ j isoindolilo, 3-isoindolilo, acridinilo, 3-bencisoxazolilo, y similares. También está incluido dentro del alcance del término "grupo aromático", como se utiliza aquí, un grupo en el cual uno o más anillos aromáticos carbocíclicos y/o anillo heteroarílicos están fusionados a un anillo heterocíclico no aromático o cicloalquílico, por ejemplo, benzo-ciclopentano, benzocilohexano. Los anillos heterocíclicos no aromáticos son anillos carboxílicos no aromáticos que incluyen uno o más heteroá-tomos tales como nitrógeno, oxígeno o azufre en el anillo. El anillo puede ser de cinco, seis, siete u ocho miembros y/o estar fusionado a otro anillo, tal como un cicloalquilo sobre un anillo aromático. Los Ejemplo s incluyen 1,3-dioxolan-2-ilo, 3-lH-bencimidazol-2-ona, 3-1-alquil-bencimidazol -2 -ona, 3-l-metil-bencimidazol-2-ona, 2-tetrahidrofuranilo, 3 -tetrahidrofuranilo, 2-tetrahidrotiofenilo, 3 -tetrahidrotiofenilo, 2-morfolino, 3-morfolino, 4-morfolino, 2-tiomorfolino, 3 -tiomorfolino, 4-tiomorfolino, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, l-piperazinilo, 2-piperazinilo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilc, 4-tiazolidinilo, diazolonilo, diazolonilo N-sustituido, 1-ftalimidilo, 1-? -alquil-ftalimidilo, benzoxa-no, benzopirrolidina, benzopiperidina, benzoxolano, benzo-tiolano, benzotiano, tetrahidrofurano-2-ona-3-ilo, 2,5-dihidro-5-oxo-4H-l, 2 , 4-tiadiazol-3-ilo, 2-oxo-3H-l, 2,3,5-oxatiadiazol-4-ilo, ' ,., * „..-..... «>.,. -^ ., ^^ ,?t..* „ , ,* .^ ^Í, .M Los sustituyentes adecuado sobre un grupo alifático, grupo aromático (carbocíclico y heteroarílico) , anillo heterocíclico no aromático o grupo bencilo incluyen, por ejemplo, un grupo atractor de electrones, un halógeno, azi- 10 do, -CN, -COOH, -OH, -CONR24R25, -NR24R25, -OS (O) 2NR24R25, - S(0)2NR24R25, -S03H, -S(0)2NH2, guanidino, ureido, oxalo, ami- diño, n ODR" - (O) u- (CH2) t-OC (O) R20, - (O) u- (CH2) t~C (O) -NR21R22, - (O)u- (CH2)t-NHC(0)0-R20, -Q-H, -Q- (grupo alifático) , -Q- (grupo alifático sustituido) , -Q- (arilo) , -Q- (grupo aro-mático), -Q- (grupo aromático sustituido), -Q- (CH2) p- (grupo aromático sustituido o no sustituido) , p es un entero de 1 a 5, -Q- (grupo heterocíclico no aromático) o -Q-(CH2)P- (grupo heterocíclico no aromático) . R20, R21 y R22 son independientemente -H, un grupo ali-fático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo heterocíclico no aromático, -NHC (O) -O- (grupo alifático), -NHC (O) -O- (grupo aromático) o -NHC (O) -O- (grupo heterocíclico no aromático) y cuando R21 y R22, se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico no aromático sustituido o no sustituido. R60 es -H, -OH, -NH2, un grupo aromático o un grupo aromático sustituido. t es un entero desde cero hasta aproximadamente tres, y el grupo metileno, -(CH2)t-, puede estar sustituido, como se describió aquí para los grupos alifáticos, o no sustituido. r. es cero o uno. Q es -O-, -S-, -S(C)-, -S(0)2-, -OS(0)2-, -C(O)-, -OC(0)-, -C(0)0-, -C(0)C(0) -O-, -0-C (O) C (O) - , -C(0)NH-, - NHC(O)-, -OC(0)NH-, -NHC (0)0-, -NH-C (O) -NH- , -S(0)2NH-, - NHS(0)2-, -N(R23)-, -C(NR23)NHNH-, -NHNHC (NR23) - , -NR24C (0) - o -NR24S(0)2-. R23 es -H, un grupo alifático, un grupo bencilo, un grupo arilo o un grupo heterocíclico no aromático. R24 y R25 son independientemente -H, -OH, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo bencilo, un grupo arilo, un grupo heterocíclico no aromático o R24 y R tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos pueden formar un anillo heterocíclico no aromático sustituido o no sustituido. Un anillo heterocíclico no aromático sustituido, un grupo bencilo o un grupo aromático pueden también tener un grupo aromático, un grupo alifático o un grupo alifático sustituido, como un sustituyente. Cuando un anillo no aromático (carbocíclico o heterocíclico) o un anillo aromático (aromático carbocíclico o heteroarílico) está sustituido con otro anillo, los dos anillos pueden estar fusionados. Un grupo alifático sustituido también puede tener un grupo oxo, un grupo epoxi, un anillo heterocíclico no aromático, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo aromático o un grupo aromático como sustituyente. Un anillo heterocíclico no aromático sustituido también puede tener =0, =S, =NH o =N (grupo alifático, aromático o aromático sustituido) como sustituyente. Un grupo alifático sustituido, aromático sustituido, anillo heterocíclico no aromático sustituido o bencilo sustituido pueden tener más de un sustituyente, que pueden ser iguales o diferentes. Los grupos acilo incluyer carbonilo alifático sustituido y no sustituido, carbonilo aromático, sulfonilo alifático y sulfonilo aromático. Los grupos atractores de electrones adecuados incluyen, por ejemplo, alquiliminas, alquilsulfonilo, carboxamido, esteres alquil carboxílicos, -CH=NH, -CN, -N02 y halógenos . En las fórmulas estructurales ilustradas aquí, el en- lace sencillo o doble mediante el cual un grupo o resto químico está conectado al resto de la molécula o compuesto está indicado por el símbolo: ___ Por Ejemplo, el correspondiente símbolo en las Fórmulas Estructurales (II) , (III) y (IV) indica el doble enlace 5 mediante el cual el anillo central del sistema anular heterocíclico está unido al resto de la molécula representada por la Fórmula Estructural (I) . Un "sujeto" es preferiblemente un pájaro o un mamífero, tal como un humano, pero también puede ser un animal 10 necesitado de tratamiento veterinario, por ejemplo, animales domésticos (por ejemplo, perros, gatos, y similares), animales de granja (por ejemplo, vacas, ovejas, cerdos, cochinos, caballos y similares) y animales de laboratorio (por ejemplo, ratas, ratones, cobayas y similares). 15 Una "cantidad efectiva" de un compuesto es una cantidad que da lugar a la inhibición de uno o más procesos mediados por la unión de una quimioquina a un receptor en un sujeto con una enfermedad asociada con el reclutamiento y/o activación de leucocitos aberrante. Eiemplo s de tales pro- 20 cesos incluyen, la migración de leucocitos, la activación de integrina, los aumentos transitorios de la concentración de calcio libre [Ca2+] -. intracelular y la liberación de granulos de mediadores proinflamatorios . Alternativamente, una "cantidad efectiva" de un compuesto es una cantidad sufi- 25 ciente para conseguir un efecto terapéutico y/o profiláctico deseado, tal como una cantidad que da como resultado la prevención de o una disminución de los síntomas asociados con una enfermedad asociada con el reclutamiento y/o activación de leucocitos. 30 La cantidad de compuesto administrada al individuo de- penderá del tipo y gravedad de la enfermedad y de las características del individuo, tales como salud general, edad, sexo, peso corporal y tolerancia a los fármacos. También dependerá del grado, gravedad y tipo de enfermedad. El experto será capaz de determinar las dosis apropiadas dependiendo de éstos y otros factores. Típicamente, una cantidad efectiva del compuesto puede oscilar desde aproximadamente 0,1 mg al día hasta aproximadamente 100 mg al día para un adulto. Preferiblemente, la dosificación oscila en-tre aproximadamente 1 mg al día hasta aproximadamente 100 mg al día. También puede administrarse un antagonista de la función receptora de quimioquina en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales, por ejemplo, teofilina, broncodilatadores ß-adrenérgicos, corticosteroides, an-tihistamínicos, agentes antialérgicos, agentes inmunosupresores (por ejemplo, ciclosporina A, FK-506, prednisona, me-tilprednisolona) y similares. El compuesto puede administrarse por cualquier vía adecuada, incluyendo, por ejemplo, oralmente en cápsulas, suspensiones o tabletas o por administración parenteral. La administración parenteral puede incluir, por ejemplo, la administración sistémica, tal como mediante inyección intramuscular, intravenosa, subcutánea, o intraperitoneal. El compuesto también puede administrarse oralmente (por ejem-pío, con la dieta) , transdérmicamente, tópicamente, mediante inhalación (por ejemplo, intrabronquial, intranasal, inhalación oral o gotas intranasales) , o rectalmente, dependiendo de la enfermedad o situación a tratar. La administración oral o parenteral son modos preferidos de adminis-tración. El compuesto puede ser administrado al individuo conjuntamente con un portador fisiológica o farmacéuticamente ^.TU l ili aceptable como parte de una composición farmacéutica para el tratamiento de infección por HIV, enfermedad inflamatoria u otras enfermedades comentadas anteriormente. La formulación de un compuesto a administrar variará de acuerdo con la vía de administración seleccionada (por ejemplo, solución, emulsión, cápsula) . Los portadores adecuados pueden contener ingredientes inertes que no interaccionen con el compuesto. Pueden emplearse técnicas de formulación farmacéutica estándar, tales como las descritas en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA. Los portadores adecuados para la administración parenteral incluyen, por ejemplo, agua estéril, salino fisiológico, salino bacteriostático (salino conteniendo aproximadamente 0,9% mg/ml de alcohol bencílico), salino tamponado con fosfato, solución de Hank, lactato de Ringer y similares. Los métodos para encapsular composiciones (tal como en un recubrimiento de gelatina dura o ciclodextrano) son conocidos en el campo (Baker, et al., "Controlled Reléase of Biological Active Agents", John Wiley and Sons, 1986). La actividad de los compuestos de la presente invención puede -valuarse utilizando ensayos adecuados, tales como los ensayos de unión a receptor y los ensayos de quimiotaxis. Por Ejemplo, como se describe en la Sección de Ejemplificación, se han identificado antagonistas de moléculas pequeñas de RANTES y MlP-la utilizando células THP-1 que se unen a RANTES y se quimiotaxan en respuesta a RANTES y MlP-la como un modelo para la quimiotaxis de leucocitos. Específicamente, se utilizó un ensayo de unión a receptor de paso el evado, que monitoriza la unión de 125I-RANTES y 125I-MIP-la a las membranas celulares THP-1, para identificar antagonistas de moléculas pequeñas que bloquean la E^i.J £ & .«-.fc liiJ. unión de RANTES y MlP-la. Los compuestos de la presente invención también pueden identificarse en virtud de su capacidad para inhibir las etapas de activación disparadas por la unión de una quimioquina a su receptor, tal como quimio-taxis, activación de integrina y liberación de mediadores granulares. También pueden identificarse en virtud de su capacidad para bloquear RANTES y MlP-la mediada por HL-60, células T, células mononucleares de sangre periférica, y respuesta quimiotáctica de eosinófilos. Los compuestos aquí descritos pueden prepararse de acuerdo con los esquemas mostrados en las Figuras 1 - 5 y 7. Los esquemas se describen con detalle seguidamente. La Figura 1 muestra la preparación de compuestos representados por la Fórmula Estructural (I). L1 es PPh3Cl , PPh3Br, PPh3I o (EtO)2P(0), L2 es un grupo saliente adecuado tal como halógeno, p-tolueno sulfonato, mesilato, alcoxi y fenoxi; Pg es un grupo protector adecuado tal como tetrahidropiranilo; y los demás símbolos son como se definieron anteriormente . En la Etapa 1 de la Figura 1, se lleva a cabo una reacción de Wittig en un disolvente tal como éter, o tetrahidrofurano (THF) en presencia de una base tal como hidraro de sodio, n-butil litio o diisopropiT amiduro de litio (LDA) a 0°C hasta la temperatura de reflujo para el disolvente utilizado durante 5 minutos hasta 72 horas. Los compuestos representados por la Fórmula II en la Figura 1 pueden prepararse por métodos descritos en JP 61/152673, Patente U.S. 5089496, WO 89/10369, WO 92/20681 y WO 93/02081, cuyas enseñanzas completas se incorporan aquí como referencia. En la Etapa 2 de la Figura 1, la desprotección se lleva a cabo con un ácido en un disolvente tal como metanol a temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo para * **. _ ** _j.»l . el disolvente utilizado durante 5 minutos hasta 72 horas. Alternativamente, puede prepararse un compuesto representado por la Fórmula V en la Figura 1 directamente a partir de la etapa 1 sin aislamiento de un intermedio. La mezcla de reacción obtenida después de la realización de la reacción descrita en la etapa 1 puede disolverse en el disolvente y hacerse reaccionar con el ácido. En la Etapa 3 de la Figura 1, el grupo hidroxi puede convertirse en un grupo saliente por métodos conocidos. Los compuestos representados por la Fórmula VI en la Figura 1 pueden prepararse por los métodos descritos en J. Med. Chem., 1992 (35) 2074-2084 y JP 61/152673. En la Etapa 4 de la Figura 1, se lleva a cabo una reacción de alquilación en un disolvente tal como acetona, metil etil cetona, acetato de etilo, tolueno, tetrahidrofurano (THF) o dimetilformamida (DMF) en presencia de una base tal como carbonato de potasio o hidruro de sodio y un catalizador tal como un yoduro de metal alcalino a temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del disolven-te utilizado, durante 5 minutos hasta 72 horas. La Figura 2 muestra la preparación de compuestos representados por el Compu sto (VI -b) . En la Etapa 1 de la Figura 2, puede llevarse a cabo una reacció:? de Grignard en un disolvente tal como éter, o tetrahidrofurano (THF) a 0°C hasta la temperatura de reflujo del disolvente utilizado, durante 5 minutos hasta 72 h. El Compuesto VII es comercialmente asequible. En la Etapa 2 de la Figura 2, puede llevarse a cabo la bromación con agentes bromantes tales como ácido brómico, bromotrimetilsilano o complejo tribromuro-sulfuro de metilo en un disolvente tal como ácido acético, diclorometano o dicloroetano a temperatura ambiente hasta la temperatura de _= ____ - . É |y| gj|gggj gj reflujo del disolvente utilizado, durante 5 minutos hasta 72 horas. La Figura 3 muestra la preparación de compuestos representados por la Fórmula Estructural (I). En la Figura 3, puede llevarse a cabo una aminación reductora con reactivos reductores tales como cianoborohidruro de sodio, acetoxibo-rohidruro de sodio o borohidruro de sodio en un disolvente tal como metanol, etanol, tetrahidrofurano (THF), diclorometano o dicloroetano a temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del disolvente utilizado, durante 5 minutos hasta 72 h. La Figura 4 muestra la preparación de compuestos representados por la Fórmula Estructural (I) , donde Z está representado por las Fórmulas Estructurales (III) y donde Anillo A y/o Anillo B en Z están sustituidos con R40. En la Figura 4, la reacción de alquilación puede llevarse a cabo en un disolvente tal como acetona, metil etil cetona, acetato de etilo, tolueno, tetrahidrofurano (THF) o dimetilformamida (DMF) en presencia de una base tal como carbonato de potasio o hidruro de sodio y un catalizador tal como un yoduro de metal alcalino a temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del disolvente utilizado, durante 5 minutos hast 72 h. La Figura 5 es una representación esquemática de la preparación de los compuestos representados por la Fórmula Estructural (I) , donde Z está representado por las Fórmulas Estructurales (III) y donde Anillo A y/o Anillo B en Z está sustituido con - (O) u- (CH2) t-COOR _o (0)u- (CH2)t-OC(0)R 20 (0)u-(CH2)t-C(0) -NR^R^ o - (0)u- (CH2)t-NHC(0)0-R' 20 En la Figura 5, la reacción de hidrólisis puede llevarse a cabo en una mezcla de una solución acuosa de hidróxido de metal alcalino y un disolvente tal como metanol, etanol, tetrahi- drofurano (THF) o dioxano a temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo para el disolvente utilizado, durante 5 minutos hasta 72 h. La reacción de acilación puede llevarse a cabo utilizando diciciohexilcarbodiimida (DCC) o (l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (DEC) en un disolvente tal como tetrahidrofurano (THF) , dimetilformamida (DMF) o cloruro de metileno en presencia de una base tal como piridina o trietilamina (cuando sea necesario) a temperaturas de 0 a 100 °C durante 5 minutos hasta 72 h. La Figura 7 muestra la preparación de los compuestos representados por la Fórmula Estructural (I) , donde Z está representado por las Fórmulas Estructurales (III) y donde Anillo A o Anillo B es Z está sustituido con R40. L4 es un grupo saliente adecuado tal como halógeno o trifluormetil-sulfonato. En la Figura 7, puede llevarse a cabo una reacción de acoplamiento de paladio tal como acoplamiento de Stille, acoplamiento de Suzuki, reacción de Heck, o de carboxila-ción utilizando monóxido de carbono, empleando un cataliza-dor de paladio tal como tetrakis (trifenilfosfina) paladio, cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio, y acetato de pala-dio en un disolvente tal como tetrahd urofurano (THF), 1,4-dioxano, tolueno, dimetilformamida (DMF) , o dimetiisulfóxido (DMSO) en presencia de una aditivo (cuando sea necesa-rio) tal como trifenilfosfina, 1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno, trietilamina, bicarbonato de sodio, cloruro de tetraetilamonio, o cloruro de litio a temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del disolvente utilizado, durante 5 minutos hasta 72 h. La Figura 10 C muestra tres procedimientos para la preparación de compuestos representados por las Fórmulas Estructurales (I) , (VII) , (VIII) y (IX) , donde Z está re- . presentado por la Fórmula Estructural (III) y donde Anillo A o Anillo B en Z están sustituidos con R40. En la Figura 10 C, R40 está representado por - (0)u- (CH2) t-C (0) -NR21R22, u es uno, t es cero. En la Figura 10 C un compuesto que contiene un fenol puede hacerse reaccionar con un equivalente de carbonato, tal como un cloruro de carbamoilo (método A) , un isocianato (método B) o un acilimidazol (método C) , en presencia de una base tal como hidróxido de sodio, carbonato de potasio o carbonato de sodio en un disolvente tal como dimetilformamida o tetrahidrofurano, a una temperatura de 0°C hasta la temperatura de reflujo durante un período de aproximadamente 5 minutos hasta aproximadamente 72 horas. Los compuestos representados por la Fórmula Estructu- ral (I) , donde Z está representado por las Fórmulas Estructurales (III) o (IV), X es -C0-NRc- y Rc es - (CH2) s-C00R30, - (CH2)s-C(0) -NR31R32 o - (CH2)s-NHC(0) -O-R30, pueden prepararse mediante una modificación adecuada del esquema mostrado en la Figura 1-5 y 7. Una modificación utiliza el producto de partida mostrado en la Figura 1, donde X es -CO-NH-. La amida es después alquilada con L3- (CH2) s-COOR30, donde L3 es un grupo saliente adecuado, utilizando los procesos de alquilación descritos anteriormente. El resto de la síntesis es como se describe en las Figuras 1 - 5 y 7. La Figura 12 muestra la preparación de los compuestos de fórmula (VI-c) . La acilación de Friedel-Crafts puede llevarse a cabo utilizando un cloruro de ácido en presencia de un ácido de Lewis, tal como tricloruro de aluminio o tetracloruro de titanio, en un disolvente tal como diclorome- taño, dicloroetano, nitrobenceno o disulfuro de carbono. La reacción de acilación puede llevarse a cabo a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente hasta la -;:-,.-._ .1..*. k--.i- -.-i ..^^**. -í- i *k?ú temperatura de reflujo del disolvente escogido, y durante un período de aproximadamente 5 minutos hasta aproximadamente 72 horas . La Figura 13 muestra la preparación de compuestos de fórmula (VI -e) . En la Etapa 1 de la Figura 13, puede llevarse a cabo una clorosulfonilación utilizando ácido clorosulfónico en un disolvente, tal diclorometano, o en ausencia de un disolvente a una temperatura de aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 60 °C durante un período de aproximadamente 5 minutos hasta aproximadamente 72 horas. En la Etapa 2 de la Figura 12, puede llevarse a cabo una reacción de acoplamiento utilizando una amina en presencia de una base, tal como trietilamina, en un disolvente tal como diclorometano, acetona, etanol, THF o DMF. La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del disolvente seleccionado, y durante un período de aproximadamente 5 minutos hasta aproximadamente 72 horas. Aunque las Figuras 1 - 5, 7, 12 y 13 muestren la preparación de compuestos en los que los Anillos A y B son anillos de fenilo, compuestos análogos con los grupos heteroarilo para los Anillos A y B, pueden prepararse utilizando productos de partida con grupos heteroarilo en las correspondientes posiciones. Estos productos de partida pue-den prepararse de acuerdo con los métodos descritos en JP 61/152673, Patente U.S. 5089496, WO 89/10369, WO 92/20681 y WO 93/02081. La invención se ilustra mediante los siguientes Ejemplo s que no pretenden limitarla en modo alguno. EJEMPLOS Ejemplo 1 - 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (10 , ll-dihidro-5H-di-benzo [a, d] ciclohepten-5-iliden) propil] piperidin-4-ol A una solución de 5- (3 -bromopropiliden) -10, 11-dihidro-5H-dibenzo [a,d] ciclohepteno (descrito en JP 48-030064) (200 mg) en DMF (10 ml) se añadieron 4- (4-clorofenil) -4-hidroxipiperidina (230 mg) , carbonato de potasio (360 mg) , y yoduro de potasio (50 mg) . La mezcla se agitó a 70°C durante 24 horas. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, la capa orgánica fue separada y lavada con cloruro de sodio acuoso saturado, y se secó con sulfato de magnesio. El disolvente se destiló a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-hexano (1:1) para dar el compuesto del título (250 mg) . XH-RMN (CDC13) d: 1,65-2,11 (5H, m) , 2,32-3,10 (8H, m) , 3,22-3,67 (4H, m) , 5,87 (1H, t) , 7,03-7,44 (12H, m) . MS m/z: 444 (M+l). Ejemplo 2 - 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (6 , 11-dihidrodibenz- [b, e] oxepin-11-iliden) propil] piperidin-4-ol El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, pero remplazando 5- (3-bromopropiliden) -10 , ll-dihidro-5H-dibenzo ta, d] ciclohepteno con 11- (3 -bromopropiliden) -6, 11-dihidrodibenz [b, e] oxepina.
XH-RMN (CDC13) d: 1,61-2,16 (5H, m) , 2,37-2,80 (8H, m) , 5,22 (2H, s ancho), 5,70 (0,6xlH, t) , 6,03 (0,4xlH, t) , 6 J 3 - G,90 (2H, ) , 7,09-7,45 (10H, m) . MS p./ z : 446 (M+l) Ejemplo 3 - Preparaciones de Membranas para la Unión de Quimioquinas y Ensayos de Unión Las membranas se prepararon a partir de células THP-1 (ATCC # TIB200) . Las células se cosecharon mediante centrifugación, se lavaron dos veces con PBS (salino tamponado con fosfato) y los pellets de células se congelaron de -70°C hasta -85 °C. El pellet congelado se descongeló en un tampón de lisis enfriado con hielo que constaba de HEPES (ácido N-2-hidroxietilpiperazin-N' -2-etano-sulfónico) 5 mM, pH 7,5, EDTA (ácido etilendiaminotetraacético) 2 M, 5 µg/ml de cada aprotinina, leupeptina, y quimostatina (inhibidores de proteasa) , y 100 µg/ml de PMSF (fluoruro de fenil metano sulfonilo - también un inhibidor de proteasa) , a una concentración de 1 a 5 x 107 células/ml. Este procedimiento dio como resultado la lisis celular. La suspensión se mezcló bien para resuspender la totalidad del pellet celular congelado. Los desechos de células y núcleos se separaron mediante centrifugación a 400 x g durante 10 minutos a 4°C. El sobrenadante se transfirió a un tubo reciente y los fragmentos de membrana se recogieron mediante centrifugación a 25.000 x g durante 30 minutos a 4°C. El sobrenadante se aspiró y el pellet se resuspendió en tampón de congelación constituido por HEPES 10 mM pH 7,5, sacarosa 300 mM, 1 µg/ml de cada aprotinina, leupeptina, y quimostatina, y 10 µg/ml de PMSF (aproximadamente 0,1 ml por cada 108 células) . Todos los aglomerados se resolvieron utilizando un minihomogeneizador, y la concentración total de proteína se determinó utilizando un kit de ensayo de pro- teínas (Bio-Rad, Hercules, CA, cat #500-0002) . La solución de membranas fue después separada en alícuotas y congelada a-70 hasta-85 °C según fue a necesario. Los Ensayos de Unión utilizaron las membranas descritas anterio _mente . La proteína de membrana (2 a 20 µg de proteína de membrana total) se incubó con RANTES marcado con 125I o MlP-la con o sin competidor no marcado (RANTES o MlP-la) o diversas concentraciones de los compuestos . Las reacciones de unión se llevaron a cabo en 60 a 100 µl de un tampón de unión que constaba de HEPES 10 mM pH 7,2, CaCl2 1 mM, MgCl2 5 mM y BSA (albúmina de suero bovino) al 0,5%, durante 60 min a temperatura ambiente. Las reacciones de unión se terminaron cosechando las membranas mediante filtración rápida a través de filtros de fibra de vidrio (GF/B o GF/C, Packard) los cual habían sido pre-remojados con polietilenimina al 0,3%. Los filtros se enjuagaron con aproximadamente 600 µl de tampón de unión que contenía NaCl 0,5 M, se secaron, y la cantidad de radioactividad enlazada se determinó mediante un contador de centelleo en un contados de placa-beta Top-count . Las actividades de los compuestos de ensayo se proporcionan en las siguientes Tablas como valores IC50 o la con-centración de inhibidor requerida para la inhibición del 50% de la unión específica en los ensayos de unión a receptor utilizando 125I-RANTES o 125MIP-la como ligando y membranas de células THP-1. La unión específica se define como la unión total menos la unión no específica; la unión no espe-cífica es la cantidad de cpm aún detectadas en presencia de un exceso de Rantes no marcado o 125MIP-la.
Tabla DATOS BIOLÓGICOS Ejemplo IC50 (µM) 1 <1 2 <1 8 <1 12 <1 17 <10 18 <1 19 <1 21 <1 22 <1 23 <1 24 <10 25 <1 26 <1 27 <1 28 <1 29 <1 30 <1 31 <1 32 <1 33 <1 34 <1 35 <1 36 <1 38 <1 39 <10 40 <1 41 <1 42 <1 43 <10 44 <1 45 <1 46 <1 47 <1 48 <1 49 <1 DATOS BIOLÓGICOS (cont.) Ejemplo IC50 (µM) 51 <1 52 <1 53 <1 54 <1 55 <1 56 <1 57 <10 59 <1 60 <1 61 <10 62 <10 63 <10 64 <1 65 <1 66 <1000 67 <1 68 <10 69 <1 71 <1 72 <10 73 <10 74 <1000 75 <10 76 <10 77 <1 78 <1 79 <1 83 <1000 85 <1 86 >10 89 >10 90 <1 91 <1 111 <1 114 <1 fe .fea_-t--S---&--A----i.t __. ^._t__j___,.. 117 <1 118 <1 120 <1 122 <1 123 <1 DATOS BIOLÓGICOS (cont.) Ejemplo IC50 (µM) 128 <1 130 <1 131 <1 132 <1 133 <1 134 <1 135 <1 138 <1 139 <1 140 >10 141 <1 142 <10 143 <1 144 <1 145 <10 146 >10 147 <10 148 <10 149 <1000 150 .10 151 <1 152 <1 153 <1 154 <1 155 <1 158 <1 159 <1 160 <1 161 <10 162 <1 163 <1 166 <10 ^g^¡ "*«.' * "- . «Sfaltei ..I 248 <10 249 <1 262 <1 263 <1 264 <1 265 <1 266 <1 267 <1 268 <1 269 <1 270 <1 DATOS BIOLÓGICOS (cont Ejemplo IC50 (µM) 271 <1 272 <1 273 <1 277 <1 278 <1 279 <1 280 <1 281 <1 282 <1 283 <1 284 <1 285 <1 286 <1 287 <1 288 <1 289 <1 290 <1 291 <1 292 <1 306 <1 422 <1 _- L._ . *** -a. 423 <1 424 <1 425 <1 426 <1 427 <1 428 <1 429 <1 430 <1 431 <1 432 <1 e^¡^g^^^^ ÍÁ?? ,. i,?..Í**í-.? i Ejemplo 8 - 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (6 , 11-dihidro-dibenz- [b, e] tiepin- 11-iliden) propil] iperidin-4 -ol Etapa 1 Se preparó 11- (3-bromopropiliden) -6 , 11-dihidrodibenz- 5 [b,e]tiepina siguiendo el procedimiento del Ejemplo 45, etapa 1 y 2, pero remplazando 5, ll-dihidro-7-metoxipirido- [2,3-c] [1] benzoxepin-5-ona con 6 , 11-dihidrodibenz [b, e] - tiepin-11-ona. XH-RMN (CDC13) d: 2,50-2,64 (2H, m) , 3,36-3,47 (3H, m) , 4,99 10 (1H, d) , 5,94 (1H, t) , 6,98-7,31 (8H, m) . Etapa 2 El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 45, etapa 3 pero remplazando 5- (3- bromopropiliden) -10 , ll-dihidro-5H-dibenzo [a, d] ciclohepteno 15 con el producto de la etapa 1. XH-RMN (CDCI3) d: 1,65-1,80 (3H, m) , 1,95-2,70 (10H, m) , 3,35 (1H, d) , 4,98 (1H, d) , 5,96 (1H, t) , 7,09-7,43 (12H, m) . MS m/z: 462 (M+l) 20 Ejemplo 12 - 1- [3- (5-Bencil-6, ll-dihidro-6-oxo-5H-dibenz- [b, e] azepin-11-iliden) propil] -4- (4 -clorofeni 1) -piperidin-4- ol A una solución de hidrocloruro de 4- (4-clorofenil) 1- [3- (6, 11 -dihidro-6 -oxo-5H-dibenz [b, e] azepin-11-iliden) pro- 25 pil]piperidin-4-ol (Ejemplo 39) (300 mg) en DMF (5 ml) se añadieron hidruro de sodio (60% en aceite, 200 mg) , bromuro de bencilo (0,15 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, la capa orgánica fue separada y 30 lavada con cloruro de sodio acuoso saturado, y se secó con sulfato de magnesio. El disolvente se destiló a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en -*"¡<*'«ftj|rtffii . gt, -?% *- =a«l.¿.»É-.4 gel de sílice eluyendo con acetato de etilo para dar el compuesto del título con (180 mg) . XH-RMN (CDCI3) d: 1,62-1,67 (2H, m) , 1,99-2,20 (3H, m) , 2,33-2,65 (8H, m) , 5,10 (1H, d) , 5,75 (1H, d) , 5,94 (1H, t) , 7,11-7,42 (16H, m) , 7,91 (1H, dd) . MS m/z: 549 (M+l) Ejemplo 17 - 1- [3- (5-Carboximetil-6, ll-dihidro-6-oxo-5H- dibenz tb, e] azepin-11-iliden) propil] -4- (4 -clorofenil) -pipe- ridin-4-ol Se disolvió 4- (4-clorofenil) -1- [3- (6 , ll-dihidro-5- etoxicarbonimetil-6-oxo-5H-dibenz [b, e] azepin-11-iliden) - propil] piperidin-4-ol (Ejemplo 18) (l,0g) en cloruro de hidrógeno ÍM en éster dietílico y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadieron a la mezcla de re- acción, hidróxido de sodio acuoso y acetato de etilo, la capa acuosa se separó y se neutralizó con ácido clorhídrico diluido. Se filtró el precipitado para dar el compuesto del título (250 mg) . XH-RMN (DMSO-dß) d: 1,44-1,61 (2H, m) , 2,07-2,17 (1H, m) , 2,35-3,01 (9H, m) , 4,28 (1H, d) , 4,59 (1H, d) , 5,83 (1H, t) , 7,18-7,71 (12H, m) . MS m/z: 517 (M+l) Ejemplo 18 - 4- (4-Clorof nil) -1- [3- (6, ll-dihidro-5-etoxi- carbonilmetil-6-oxo-5H-dibenz [b, e] azepin-11-iliden) propil] - piperidin-4-ol El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, pero remplazando 5- (3- bromopropiliden) -10 , ll-dihidro-5H-dibenzo [a, d] ciclohepteno con 11- (3 -bromopropiliden) -5-etoxicarbonilmetil-6-oxo-5H- dibenz [b, e] azepina . XH-RMN (CDCI3) d: 1,30 (3H, t) , 1,64-1,69 (2H, m) , 1,97-2,10 (3H, m) , 2,38-2,71 (8H, m) , 4,27 (2H, c) , 4,32 (1H, d) , 4,84 (1H, d) , 5,88 (1H, t) , 7,16-7,45 (11H, m) , 7,88 (1H, dd) . MS m/z: 545 (M+l) Ejemplo 19 - 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (6 , ll-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dibenz [b, e] azepin-11-iliden) propil] piperidin-4-ol El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, pero remplazando 5- (3-bromopropiliden) -10 , ll-dihidro-5H-dibenzo [a, d] ciclohep-teno con 11- (3 -bromopropiliden) -5-metil-6-oxo-5H-dibenz [b, e] -azepina. XH-RMN (CDC13) d: 1,58-2,06 (5H, m) , 2,39-2,75 (8H, m) , 3,53 (3H, s) , 5,84 (1H, t) , 7,10-7,44 (11H, m) , 7,85-7,89 (1H, m) . MS m/z: 473 (M+l) . Ejemplo 21 - 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5H-dibenzo [a, d] ciclo-hepten-5-iliden) ropil] piperidin-4 -ol El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, pero remplazando 5- (3-bromopropiliden) -10 , ll-dihidro-5H-dibenzo [a, d] ciclohepte-no con 5- (3 -bromopropiliden) -5H-dibenzo [a, d] ciclohepteno . XH-RMN (CDC13) d: 1,58-1,63 (2H, m) , 2,00-2,05 (2H, m) , 2,26-2,46 (6H, m) , 2,62-2,66 (2H, m) , 5,55 (1H, -. ) , 6,85 (2H, s) , 7,24-7,40 (12H, m) . MS m/z: 442 (M-: 1) . Ejemplo 22 - 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (6, ll-dihidro-2-meto-xicarbonildibenz [b, e] oxepin-11-il?den) propil] piperidin-4-ol El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, pero remplazando 5- (3-bromopropiliden) -10, ll-dihidro-5H-dibenzo [a,d] ciclohepteno con 11- (3-bromopropiliden) -6 , ll-dihidro-2 -metoxi-carbonildibenz [b, e] oxepina. yi-RMN (CDC13) d: 1,65-1,70 (2H, m) , 2,01-2,13 (3H, m) , ._i _. s - fcflfcá í . k ...«*. .. ¿i , . «^ , .., .. _. l . s_j 2,41-2,80 (7H, m) , 3,85 (3H, s) , 5,40 (2H, s ancho), 5,73 (0,6xlH, t) , 6,09 (0,4xlH, t) , 6,76 (0,6xlH, d) , 6,82 (0,4xlH, d) , 7,21-7,43 (8H, m) , 7,73 (1H, dd) , 7,87 (0,6xlH, d) , 7,97 (0,4xlH, d) . 5 MS m/z: 504 (M+l) . Ejemplo 23 - 1- [3- (2-Butoxicarbonil-6, 11-dihidrodibenz- [b, e] oxepin-11-iliden) propil] -4- (4-clorofenil) piperidin-4- ol El compuesto del título se preparó siguiendo el proce- 10 dimiento del Ejemplo 1, pero remplazando 5- (3-bromo- propiliden) -10, ll-dihidro-5H-dibenzo [a,d] ciclohepteno con 11- (3-bromopropiliden) -2-butoxi-6 , 11-dihidrodibenz [b, e] - oxepina. XH-RMN (CDC13) d: 0,96 (3H, t) , 1,53 (2H, c) , 1,70-1,77 (3H, 15 m) , 2,02-2,14 (3H, m) , 2,39-2,78 (5H, m) , 4,27 (2H, t) , 5,27 (2H, s ancho), 5,75 (0,8xlH, t) , 6,10 (0,2xlH, t) , 6,78 (1H, d) , 7,27-7,43 (8H, m) , 7,76 (1H, dd) , 7,89 (0,8xlH, d) , 7,98 (0,2xlH, d) . MS m/z: 546 (M+l) . 20 Ejemplo 24 - 1- [3- (2-Carboxil-6, 11-dihidrodibenz [b, e] oxe- pin-11-iliden) propil] -4- (4-clorofenil) piperidin-4-ol A una solución de 4- (4-clorofenil) -1- [3- (6 , 11-dihidrj- 2 -metoxicarbonildibenz [b, e] oxepin-11-iliden) propil] - p?peridin-4-ol (Ejemplo 22) (100 mg) en etanol (3 ml) se 25 añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio al 15% (0,6 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 12 horas. El disolvente se destiló a presión reducida. Se añadieron a la mezcla de reacción, agua y acetato de etilo, la capa acuosa se separó y se neutralizó con ácido clorhídrico di- 30 luido. Se filtró el precipitado para dar el compuesto del título (80 mg) . XH-RMN (CD3OD) d: 1,73-1,79 (2H, m) , 2,14-2,19 (2H, m) , 8¡¡?«jállÉ-¡-tti-yfi-M--?».. _..- _ ...- . .„_,___a_ ja . , _ ..„,„_ «. .„. .. ,_ . _ „Ai-j...J,Aj 2,80-2,93 (3H, m) , 3,02-3,11 (3H, m) , 3,24-3,29 (2H, m) , 5,25 (2H, s ancho), 5,61 (0,7xlH, t) , 6,05 (0,3xlH, t) , 6,72 (1H, d) , 7,22-7,40 (8H, m) , 7,52-7,65 (1H, ) , 7,75 (0,7xlH, d) , 7,80 (0,3xlH, d) . MS m/z: 490 (M+l) . Ejemplo 25 - 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (6, ll-dihidro-2-dime- tilaminocarbonildibenz [b, e] oxepin-11-iliden) propil] piperi- din-4-ol El compuesto del título se preparó siguiendo el proce- dimiento del Ejemplo 1, pero remplazando 5- (3- bromopropiliden) -10 , ll-dihidro-5H-dibenzo [a, d] ciclohepteno con 11- (3-bromopropiliden) -2-dimetilaminocarbonil-6, 11- dihidrodibenz [b, e] oxepina . XH-RMN (CDC13) d: 1,62-1,67 (2H, m) , 2,00-2,12 (2H, m) , 2,37-2,47 (8H, m) , 2,89 (6H, s) , 5,25 (2H, s ancho), 5,68 (0,7xlH, t) , 6,03 (0,3xlH, t) , 6,71 (0,3xlH, d) , 6,78 (0,7xlH, d) , 7,13-7,40 (10H, m) . MS m/z: 517 (M+l) . Ejemplo 26 - • 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (6, ll-dihidro-2-hidro-ximetildibenz [b, e] oxepin-11-iliden) propil] piperidin-4-ol A una solución de (4-clorofenil) -1- [3- (6, 11-dihidrome- toxicarbonildibenz [b, e] oxe in-11-iliden) propil] piperidin-4-ol (110 mg) en THF (8 ml) se añadió hidruro de litio y aluminio (l.OM, 0.42 ml) gota a gota a 0°C,' y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió hidróxido de sodio acuoso (ÍM) a la mezcla de reacción que se agitó durante 30 minutos, después se añadió acetato de etilo y salmuera a la mezcla. La capa orgánica fue separada y lavada con cloruro de sodio acuoso saturado, y se secó con sulfato de magnesio. El disolvente se destiló a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con diclorometano-metanol (10:1) pa- ; *i«k.? «- „ **?. t*t ra dar el compuesto del título (90 mg) . Hi-RMN (CDCI3) d: 1,61-1,66 (2H, m) , 1,98-2,03 (2H, m) , 2,39-2,48 (3H, m) , 2,57-2,79 (6H, m) , 4,52 (2H, s) , 5,20 (2H, s ancho) , 5,66 (0,8xlH, t) , 6,01 (0,2xlH, t) , 6,67 (0,2xlH, d) , 6,79 (0,8xlH, d) , 7,06 (1H, dd) , 7,15-7,37 (9H, m) . MS m/z: 476 (M+l) . Ejemplo 27 - 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (6, ll-dihidro-2- (1-hi-droxi-1-metil) etildibenz [b, e] oxepin- 11-iliden) propil] piperidin-4-ol A una solución de 4- (4-clorofenil) -1- [3- (6 , 11-dihidro-2-metoxicarbonildibenz [b, e] oxepin-11-iliden) propil] -piperidin-4-ol (60 mg) en THF (6 ml) se añadió cloruro de metilmagnesio (3,0M, 0,16 ml) gota a gota a 0°C, y la mez-cía se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla de reacción se detuvo con amonio acuoso saturado, después se añadieron a la mezcla acetato de etilo y agua. La capa orgánica fue separada y lavada con cloruro de sodio acuoso saturado, y se secó con sulfato de magnesio. El di-solvente se destiló a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-metanol (95:5) para dar el compuesto del título (20 mg^ . ^-RMN (CDCI3) d: 1,54 (0,7x6H, s) , 1,62 (0,3x6H, s) , 1,63-1,70 (2H, m) , 2,03-2,10 (3H, m) , 2,38-2,49 (3H, m) , 2,62-2,82 (4H, m) , 5,17 (2H, s ancho), 5,68 (0,7xlH, t) , 6,05 (0,3xlH, t) , 6,75 (0,3xlH, d) , 6,83 (0,7xlH, d) , 7,18-7,43 (10H, m) . MS m/z: 504 (M+l) . Ejemplo 28 - 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (2-ciano-6 , 11-dihidro-dibenz [b, e] oxepin-11-iliden) propil] piperidin-4-ol El compuesto del título se preparó siguiendo el proce-dimiento del Ejemplo 1, pero remplazando 5-(3-bro-mopropiliden) -10, ll-dihidro-5H-dibenzo [a,d] ciclohepteno con 11- (3 -bromopropiliden) -2 -ciano-6 , 11-dihidrodibenz [b, e] -oxepina . XH-RMN (CDC13) d: 1,67-1,72 (2H, m) , 2,02-2,13 (2H, m) , 2,37-2,77 (8H, m) , 5,35 (2H, s ancho), 5,75 (0,7xlH, t), 6,07 (0,3xlH, t) , 6,78 (0,3xlH, d) , 6,82 (0,7xlH, d) , 7,25-7,51 (10H, m) . MS m/z: 471 (M+l) . Ejemplo 29 - 1- [3- (2 -Aminometil-6 , 11-dihidrodibenz [b, e] -oxepin-11-iliden) propil] -4- (4 -clorofenil) piperidin-4 -ol A una solución de 4- (4-clorofenil) -1- [3- (2-ciano-6, 11-dihidrodibenz [b, e] oxepin-11-iliden) propil] piperidin-4-ol (380 mg) en EtOH (20 ml) se añadieron níquel Raney (suspen-sión en agua al 50%, 60 mg) , y la mezcla se hidrogenó a 1,03 bar (15 psi) durante 2 horas. La mezcla se filtró a través de celita y se destiló a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con diclorometano-metanol -amonio acuoso (95:5:1) para dar el compuesto del título (130 mg) . ^-R N (CDC13) d: 1,76-1,94 (3H, m) , 2,18-2,34 (2H, m) , 2 65-3,10 (8H, m) , 3,88 (2H, s) , 5,30 2H, s ancho), 5,59 (1H, t) , 6,78 (1H, ) , 7,13-7,40 (10H, m) . MS m/z: 475 (M+l) . Ejemplo 30 - 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (6, ll-dihidro-2-nitro-dibenz [b, e] oxepin-11-iliden) propil] piperidin-4-ol El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, pero remplazando 5- (3-bromopropiliden) -10 , ll-dihidro-5H-dibenzo [a, d] ciclohepteno con 11- (3-bromopropiliden) -6 , ll-dihidro-2-nitrodibenz [b, e] -oxepina . ^-R N (CDC13) d: 1,62-1,67 (2H, m) , 1,80-2,12 (3H, m) , 2,28-2,78 (8H, m) , 5,05 (0,3x2H, s ancho), 5,40 (0,7x2H, s ancho), 5,90 (0,7xlH, t) , 6,17 (0,3xlH, t) , 6,82 (0,3xlH, d) , 6,92 (0,7xlH), 7,28-7,41 (8H, m) , 7,82 (1H, dd) , 8,15 (0,7xlH, d) , 8,22 (0,3xlH, d) . 5 MS m/z: 491 (M+l) . Ejemplo 31 - 1- [3- (2-Amino-6, 11-dihidrodibenz [b, e] oxepin- 11-iliden) propil] -4- (4-clorofenil) piperidin-4-ol A una solución de 4- (4-clorofenil) -1- [3- (6 , 11-dihidro- 2-nitrodibenz [b, e] oxepin-11-iliden) propil] piperidin-4-ol 10 (120 mg) en EtOH (15 ml) se añadió cloruro de estaño (II) (190 mg) , y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. Se destiló a presión reducida. Se adicionó al residuo acetato de etilo e hidróxido de sodio acuoso para neutralizar. La capa orgánica fue separada y lavada con cloruro de sodio 15 acuoso saturado, y se secó con sulfato de magnesio. El disolvente se destiló a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con diclorometano-metanol (95:5) para dar el compuesto del título (70 mg) . 20 ^-RMN (DMSO-d6) d: 1,54-1,60 (2H, m) , 1,85-2,00 (2H, m) , 2,30-2,80 (8H, m) , 3,88 (2H, s) , 5,07 (2H, s ancho), 5,66 (1H, t) 6,41-6,46 (2H, m) , 6,59 (1H, d) , ".,24-7,49 (8H, m) . MS m/z: 461 (M+l) . 25 Ejemplo 32 - 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (6, ll-dihidro-2-hidro- xidibenz [b, e] oxepin-11-iliden) propil] piperidin-4-ol Etapa 1 Se preparó 11- (3 -bromopropiliden) -6, ll-dihidro-2- hidroxidibenz [b, e] oxepina siguiendo el procedimiento del 30 Ejemplo 45, etapa 1 y 2, pero remplazando 5, ll-dihidro-7- metoxipirido [2 , 3-c] [1] benzoxepin-5-ona con 6, ll-dihidro-2- hidroxidibenz [b, e] oxepin-11-ona . _a_É__M_— i 1 _ É — j ÉHSg_ í* ..? -i *- * -- ** tá*u. y . - - . _- . .... .- ** . . . ^.- . *. . .. a- íi ^.
XH-RMN (CDCI3) d: 2,69 (2H, c) , 3,39 (2H, t) , 5,20 (2H, s ancho), 5,92 (1H, t) , 6,50-6,81 (4H, m) , 7,17-7,37 (4H, m) .
Etapa 2 El compuesto del título se preparó siguiendo el proce-dimiento del Ejemplo 45, etapa 3, pero remplazando 5- (3-bromopropiliden) -10, 11-dihidro-5H-dibenzo [a,d] ciclohepteno con el producto de la etapa 1. Hí-RMN (CDCI3) d: 1,60-1,75 (3H, m) , 1,95-2,10 (2H, m) , 2,35-2,80 (8H, m) , 5,10 (2H, s ancho), 5,93 (1H, t) , 6,56 (2H, s ancho), 6,71 (1H, s ancho), 7,11-7,35 (8H, m) . MS m/z: 462 (M+l) Ejemplo 33 - 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (6, ll-dihidro-2-meto-xidibenz [b, e] oxepin-11-iliden) propil] piperidin-4-ol Etapa 1 Se preparó 11- (3 -bromopropiliden) -6, ll-dihidro-2-metoxidibenz [b, e] oxepina siguiendo el procedimiento del Ejemplo 45, etapa 1 y 2, pero remplazando 5, ll-dihidro-7-metoxipirido [2 , 3-c] [1] benzoxepin-5-ona con 6, ll-dihidro-2-metoxidibenz [b, e] oxepin-11-ona. ^-R N (CDCI3) d: 2,74 (2H, c) , 3,43 (2H, t) , 3,77 (3H, s) , 5,10 (2H, s ancho), 6,02 (1H, t) , 6,70-6,83 (3H, m) , 7,21- 7,38 (4H, m) . Etapa 2 El compuesto del título se preparó siguiendo el proce-dimiento del Ejemplo 45, etapa 3, pero remplazando 5- (3-bromopropiliden) -10 , ll-dihidro-5H-dibenzo [a, d] ciclohepteno con el producto de la etapa 1. XH-RMN (CDCI3) d: 1,59-1,65 (2H, m) , 1,95-2,66 (11H, m) , 3,75 (3H, s) , 5,10 (2H, s ancho), 6,03 (1H, t) , 6,69 (2H, s ancho), 6,82 (1H, s ancho), 7,20-7,40 (8H, m) . MS m/z: 476 (M+l) Ejemplo 34 - 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (6 , ll-dihidro-2-etoxi- 4 _.5& -Ai_ -__ &-Jt_t-..._. *-&& **&. -* dibenz [b, e] oxepin-11-iliden) propil] piperidin-4-ol A una solución de 4- (4-clorofenil) -1- [3- (6, 11-dihidro-2-hidroxidibenz [b, e] oxepin-11-iliden) propil] piperidin-4 -ol (Ejemplo 32) (200 mg) en DMF (5 ml) se añadieron hidruro de sodio (en aceite al 60%, 25 mg) , yoduro de etilo (0,052 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, la capa orgánica fue separada y lavada con cloruro de sodio acuoso saturado, y se secó con sulfato de magnesio. El disolvente se destiló a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-hexano (1:1) para dar el compuesto del título (170 mg) . Hí-RMN (CDC13) d: 1,37 (3H, t) , 1,60-1,65 (2H, m) , 1,95-2,08 (3H, m) , 2,28-75 (8H, m) , 3,96 (2H, c) , 5,15 (2H, s ancho), 6,02 (1H, t) , 6,68 (2H, s ancho), 6,82 (1H, s ancho), 7,19-7,42 (8H, m) . MS m/z: 490 (M+l) Ejemplo 35 - 1- [3- (3-Bromo-6 , 11-dihidrodibenz [b, e] oxepin-11-iliden) propil] -4- (4-clorofenil) piperidin-4-ol Etapa 1 Se preparó 3-bromo-ll- (3 -bromopropiliden) -6, ll-dihj -d odibenz [b, e] oxepina siguiendo el pro edimiento del Ejemplo 45, etapa 1 y 2, pero remplazando 5, ll-dihidro-7-metoxipirido [2 , 3-c] [1] benzoxepin-5-ona con 3-bromo-6, 11-dihidrodibenz [b, e] oxepin-11-ona. y.-RMN (CDC13) d: 2,74 (2H, c) , 3,43 (2H, t) , 3,77 (3H, s) , 5,10 (2H, s ancho), 6,02 (1H, t) , 6,70-6,83 (3H, m) , 7,21-7,38 (4H, m) . Etapa 2 El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 45, etapa 3, pero remplazando 5- (3- bromopropiliden) -10, 11-dihidro-5H-dibenzo [a,d] ciclohepteno con el producto de la etapa 1. XH-RMN (CDC13) d: 1,63-1,70 (3H, m) , 1,96-2,10 (2H, m) , 2,32-2,69 (8H, m) , 5,20 (2H, s ancho), 6,00 (1H, t) , 6,92- 7,00 (2H, m) , 7,11-7,14 (1H, m) , 7,24-7,42 (8H, m) . MS m/z: 524, 526 (M+l) Ejemplo 36 - 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (6 , 11-dihidrodibenz- [b, e] oxepin-11-iliden) propil] -4 -metoxipiperidina A una solución de 4- (4-clorofenil) -1- [3- (6 , 11-dihidro- 2-metoxidibenz [b, e] oxepin-11-iliden) propil] piperidin-4 -ol (Ejemplo 2) (400 mg) en DMF (5 ml) se añadieron hidruro de sodio (en aceite al 60%, 50 mg) , yoduro de metilo (0,07 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora.
Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reac- ción, la capa orgánica fue separada y lavada con cloruro de sodio acuoso saturado, y se secó con sulfato de magnesio.
El disolvente se destiló a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-hexano (1:1) para dar el compuesto del título (100 mg) . ^-RMN (CDCI3) d: 1,90-2,04 (4H, m) , 2,34-2,62 (8H, m) , 2,93 (3H, s) , 5,25 (2H, s ancho), 6,04 (1H, t) , 6,75-6,91 (3H, m) , 7,0°-7,37 (9H, m) . MS m/z: 460 (M+l) Ejemplo 37 - 4-Acetoxi-4- (4-clorofenil) -1- [3- (6, 11-dihi- drodibenz [b, e] oxepin-11-iliden) propil] piperidina A una solución de 4- (4-clorofenil) -1- [3- (6 , 11-dihidro- 2-metoxidibenz [b, e] oxepin-11-iliden) propil] piperidin-4 -ol (Ejemplo 2) (200 mg) en diclorometano (5 ml) se añadieron cloruro de acetilo (0,06 ml), trietilamina (0,19 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron bicarbonato de sodio acuoso y acetato de etilo a i. . s. * ? t S* £ i^,l^_ la mezcla de reacción, la capa orgánica fue separada y lavada con cloruro de sodio acuoso saturado, y se secó con sulfato de magnesio. El disolvente se destiló a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en 5 gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-hexano (1:4) para dar el compuesto del título (190 mg) . XH-RMN (CDC13) d: 1,98-2,85 (12H, m) , 2,02 (3H, s) , 2,93 (3H, s) , 5,23 (2H, s ancho), 6,01 (1H, t) , 6,73-6,90 (3H, m) , 7,11-7,40 (9H, m) . 10 MS m/z: 488 (M+l) Ejemplo 38 - 1- [3- (8-Bromo-4 , 10-dihidrotieno [3 , 2-c] [1] - benzoxepin-10-iliden)propil]piperidin-4- (4-clorofenil) -4-ol Etapa 1 Se preparó 8-bromo-10- (3 -bromopropiliden) -4 , 10-d?hi- 15 drotieno [3 , 2-c] [1] benzoxepina siguiendo el procedimiento del Ejemplo 45, etapa 1 y 2, pero remplazando 5, 11-dihidro- 7-metoxipirido [2 , 3-c] [1] benzoxepin-5-ona con 4,10- dihidrotieno [3 , 2-c] [1] benzoxepin-10-ona . XH-RMN (CDCI3) d: 2,84 (2H, c) , 3,45 (2H, t) , 5,10 (2H, s) , 20 6,11 (1H, t) , 6,65 (1H, d) , 7,03-7,08 (2H, m) , 7,38-7,43 (2H, m) . Etapa 2 El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 45, etapa 3, pero remplazando 5-(3- 25 bromopropiliden) -10 , ll-dihidro-5H-dibenzo [a, d] ciclohepteno con el producto de la etapa 1. XH-RMN (CDCI3) d: 1,66-1,75 (3H, m) , 2,03-2,16 (2H, m) , 2,40-2,86 (8H, m) , 5,09 (0,7x2H, s) , 5,14 (0,3x2H, s) , 5,90 (0,3xlH, t) , 6,10 (0,7xlH, t) , 6,64 (0,7xlH, d) , 6,75 30 (0,3xlH, d) , 6,90 (0,3xlH, d) , 7,03-7,09 (2H, m) , 7,21-7,45 (6H, m) . MS m/z: 532 (M+l) Ejemplo 39 - 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (6, 11-dihidro-6-oxo-5H-dibenz [b, e] azepin-11-iliden) propil] iperidin-4 -ol Etapa 1 Se preparó 11- (3-Bromopropiliden) -6, ll-dihidro-6-oxo-5H-dibenz [b, e] azepina siguiendo el procedimiento del Ejemplo 45, etapas 1 y 2, pero remplazando 5, ll-dihidro-7-metoxipirido [2 , 3-c] [1] benzoxepin-5-ona con 6, ll-dihidro-6-5H-dibenz[b,e]azepin-6,ll-diona.1H-RMN (CDC13) d: 2,70-2,92 (2H, m) , 3,45 (2H, t) , 5,92 (1H, t) , 7,08-7,58 (7H, m) , 8,05 (1H, dd) , 9,00 (1H, s ancho). Etapa 2 El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 45, etapa 3, pero remplazando 5- (3-bromopropiliden) -10, ll-dihidro-5H-dibenzo [a, d] ciclohepteno con el producto de la etapa 1. XH-RMN (CDC13) d: 1,61-1,66 (2H, m) , 1,97-2,20 (3H, m) , 2,35-2,68 (8H, m) , 5,80 (1H, t) , 7,03-7,53 (11H, m) , 8,02 (1H, dd) , 9,27 (1H, s ancho). MS m/z: 459 (M+l) Ejemplo 40 - 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (6, ll-dihidro-5-etil-6-oxo-5H-dibenz [b, e] azepin-11-iliden) propil] piperidin-4-ol El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 12, pero remplazando bromuro de bencilo con yoduro de etilo. XH-RMN (CDCI3) d: 1,19-1,28 (3H, m) , 1,63-1,69 (2H, m) , 1,99-2,16 (3H, m) , 2,37-2,70 (8H, m) , 3,77-3,85 (1H, m) , 4,40-4,48 (1H, m) , 5,85 (1H, t) , 7,12-7,45 (11H, m) , 7,85 (1H, dd) . MS m/z: 487 (M+l) Ejemplo 41 - 1- [3- (5-n-Butil-6 , ll-dihidro-6-oxo-5H-di-benz [b, e] azepin-11-iliden) propil] -4- (4 -clorofenil) piperi-din-4-ol i l^a '- j ^ ~«&¿i'_L&& 1 - _fa-_fck_-t_. * ,,&, t.* ^ <. „ a,-- .afet, -^ *, -. ¿¿asa. ^-J& bi El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 12, pero remplazando bromuro de bencilo con yoduro de n-butilo. ^-RMN (CDC13) d: 0,90-0,98 (3H, m) , 1 , 25 - 2 , 20 ( 9H , m) , 5 2,40-2,87 (8H, m) , 3,62-3,72 (1H, m) , 4 , 52 -4 , 64 ( 1H , m) , 5,85 (1H, t) , 7,16-7,4 5 (11H, m) , 7,88 ( 1H , dd) . MS m/z: 515 (M+l) Ejemplo 42 - 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (6 , ll-dihidro-5- (3-hi- droxipropil) -6-oxo-5H-dibenz [b, e] azepin-11-iliden) propil] - 10 piperidin-4-ol A una solución de hidrocloruro de 4- (4-clorofenil) -1- [3- (6, ll-dihidro-6-oxo-5H-dibenz [b, e] azepin-11-iliden) - propil] piperidin-4-ol (Ejemplo 39) (500 mg) in DMF (8 ml) se añadieron hidruro de sodio (en aceite al 60%, 200 mg) , 15 2- (3-bromopropoxi) tetrahidro-2H-pyrano (0,5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, la capa orgánica fue separada y lavada con cloruro de sodio acuoso saturado, y se secó con sulfato de magnesio. El di- 20 solvente se destiló a presión reducida. El residuo se disolvió en cloruro de hidrógeno ÍM en éter dietílico y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron bicarbonato de sodio acuoso y acetato de etilo a la mezcla de reacción, la capa orgánica fue separada y lavada con 25 cloruro de sodio acuoso saturado, y se secó con sulfato de magnesio. El disolvente se destiló a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo para dar el compuesto del título (250 mg) . 30 ^-R N (CDC13) d: 1,25-2,87 (15H, m) , 3,51-3,56 (2H, m) , 3,76-3,82 (1H, ) , 4,81-4,87 (1H, m) , 5,86 (1H, t) , 7,16- 7,45 (11H, m) , 7,82 (1H, dd) . <^ÉtMii--a-ttÍ-_ia____a?a»»t , . = t J ... ,. . , ^..Á., -, ., * -. . . - ,__. ,».». _..» ,*M»«fa¡i*- - » -*?.*M ?. t*k * Í ?A MS m/z: 517 (M+l) Ejemplo 43 - 1- [3- (5-terc-Butoxicarbonimetil-6, 11-dihi- dro-6-oxo-5H-dibenz [b,e] azepin-11-iliden) propil] -4- (4-clo- rofenil) piperidin-4-ol El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 12, pero remplazando bromuro de bencilo con bromoacetato de terc-butilo. XH-RMN (CDC13) d: 1,50 (9H, s) , 1,65-1,70 (2H, m) , 1,95-2,10 (3H, m) , 2,42-2,75 (8H, m) , 4,24 (1H, d) , 4,75 (1H, d) , 5,88 (1H, t) , 7,16-7,46 (11H, m) , 7,90 (1H, dd) . MS m/z: 573 (M+l) Ejemplo 44 - 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5, ll-dihidro-7-hidro- xi [1] benzoxepino [2,3-b] piridin-5-iliden) propil] iperidin-4- ol Etapa 1 A una solución del producto del Ejemplo 45, etapa 1, (4,3 g) , en dicloroetano (100 ml) se añadió complejo tribromuro de boro - sulfuro de metilo (19,3 g) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción y se neutralizó con solución diluida de NaOH. La capa orgánica fue separada y lavada con cloruro de sodio acuoso saturado, y _.e secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se destiló a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatogra- fía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-hexano (1:2) para dar 5- (3-bromopropiliden) -5, ll-dihidro-7- hidroxi [1] benzoxepino [2 , 3 -b] piridina (3,2 g) . XH-RMN (CDCI3) d: 2,72 (2H, c) , 3,45 (2H, t) , 5,28 (2H, s ancho), 6,03 (1H, t) , 6,66-6,80 (3H, m) , 7,26 (1H, dd) , 7,58 (1H, dd) , 8,51 (1H, dd) . Etapa 2 El compuesto del título se preparó siguiendo el proce- ?d? »t ? i ..._ tr. t i t j «j dimiento del Ejemplo 45, etapa 3, pero remplazando 5- (3-bromopropiliden) -5, ll-dihidro-7-metoxi [1] benzoxepino [2,3-b] piridina con el producto de la etapa 1. XH-RMN (DMSO-d6) d: 1,46-1,51 (2H, m) , 1,74-1,85 (2H, m) , 2,29-2,51 (8H, m) , 5,15 (2H, s ancho), 6,07 (1H, t) , 6,61-6,70 (3H, m) , 7,33-7,48 (5H, m) , 7,73 (1H, dd) , 8,47 (1H, dd) , 9,06 (1H, s) . MS m/z: 463 (M+l) Ejemplo 45 - 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5 , ll-dihidro-7-meto-xi [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-iliden) propil] piperidin-4-ol Etapa 1 A una solución de 5, ll-dihidro-7-metoxi [1] benzoxepino- [2 , 3-b] piridin-5-ona (5,0g) en THF (50 ml) se añadió una solución en THF de bromuro de ciclopropilmagnesio 1,1 M (25 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 30 minutos. Se añadieron cloruro de amonio acuoso y acetato de etilo a la mezcla de reacción, la capa orgánica fue separada y lavada con cloruro de sodio acuoso saturado, y se secó con sulfato de magnesio. El disolvente se destiló a presión reducida. El residuo se filtró y lavó con acetato de etilo-hexano (1:2) pa_.a dar 5-ciclopropil-5, 11-dihidro-7-rr-etoxi [1] benzoxepino- [2, 3-b]piridin-5-ol (5,0g). Etapa 2 A una solución del producto de la etapa 1 (4,3 g) en ácido acético (30 ml) se añadió HBr acuoso al 48% (25 ml) a 10 °C. La mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 12 horas. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción y se neutralizó con una solución diluida de NaOH. La capa orgánica fue separada y lavada con cloruro de sodio acuoso saturado, y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se destiló a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-hexano (1:4) para dar 5- (3 -bromopropiliden) -5, ll-dihidro-7-metoxi [1] benzoxepino [2, 3-b] piridina (5,6 g) . XH-RMN (CDC13) d: 2,74 (2H, c) , 3,46 (2H, t) , 3,78 (3H, s) , 5,25 (2H, s ancho), 6,07 (1H, t) , 6,72-6,82 (3H, m) , 7,21-7,42 (5H, m) , 7,56 (1H, dd) , 8,45 (1H, dd) . Etapa 3 A una solución del producto de la etapa 2 (1,1 g) en DMF (15 ml) se añadieron 4- (4-clorofenil) -4-hidroxipi-peridina (0,81 g) y carbonato de potasio (0,53 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, la capa orgánica fue separada y lavada con cloruro de sodio acuoso saturado, y se secó con sulfato de magnesio. El disolvente se destiló a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con cloruro de metileno-metanol (10:1) para dar el compuesto del título como regioisómero mayoritario (0,86 g) y uno minoritario (0,05 g) . Isómero mayoritario XH-RMN Í DCI3) d: 1,64-1,69 (2H, m) , 1,91-2,08 (3H, m) , 2,34-2,69 (8H, m) , 3,77 (3H, s) , 5,25 (2H, s ancho), 6,07 (1H, t) , 6,72-6,82 (3H, m) , 7,21-7,42 (5H, m) , 7,56 (1H, dd) , 8,45 (1H, dd) . MS m/z: 477 (M+l) Isómero minoritario XH-RMN (CDCI3) d: 1,65-1,79 (3H, m) , 2,01-2,13 (2H, m) , 2,35-2,76 (8H, m) , 3,76 (3H, s) , 5,22 (2H, s ancho), 5,95 (1H, t) , 6,72-6,80 (2H, m) , 7,06 (1H, d) , 7,16 (1H, dd) , 7,28 (2H, d) , 7,42 (2H, d) , 7,66 (1H, dd) , 8,39 (1H, dd) .
MS m/z: 477 (M+l) Ejemplo 46 - 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5, ll-dihidro-7-etoxi- [1] benzoxepino [2,3-b] iridin-5-iliden) propil] piperidin-4 -ol El compuesto del título se preparó siguiendo el proce-dimiento del Ejemplo 34, pero remplazando 4- (4-clorofenil) -1- [3- (6, ll-dihidro-2-hidroxidibenz [b, e] oxepin-11-iliden) propil] piperidin-4-ol con 4- (4-clorofenil) -1- [3- (5, 11-dihidro-7-hidroxi [1] benzoxepino [2,3-b] piridin-5-iliden) propil] piperidin-4-ol (Ejemplo 44). XH-RMN (CDC13) d: 1,38 (3H, t) , 1,67-1,72 (3H, m) , 2,05-2,16 (2H, m) , 2,40-2,80 (8H, m) , 3,99 (2H, c) , 5,26 (2H, s ancho), 6,05 (1H, t) , 6,71-6,82 (3H, m) , 7,23-7,43 (5H, m) , 7,57 (1H, dd) , 8,47 (1H, dd) . MS m/z: 491 (M+l) Ejemplo 47 - 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5, ll-dihidro-7-iso-propoxi [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-iliden) propil] piperi-din-4-ol El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 46, pero remplazando yoduro de etilo con bromuro de isopropilo. XH-RMN (CDCI3) d: 1,30 (6H, d) , 1,60-1,70 (3H, m) , 1,99-2,09 (2H, m) , 2,33-2,69 (8H, m) , 4,37-^,48 (1H, m) , 5,26 (2H, s ancho), 6,06 (Irí, t) , 6,73-6,82 (3H, m) , 7,21-7,43 ÍJH, m) , 7,55 (1H, dd) , 8,47 (1H, dd) . MS m/z: 505 (M+l) Ejemplo 48 - 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5, ll-dihidro-7-etoxi-carbonilmetiloxi [1] benzoxepino [2 , 3 -b] piridin-5-iliden) propil] piperidin-4 -ol El compuesto del título se preparó siguiendo el proce-dimiento del Ejemplo 46, pero remplazando yoduro de etilo con bromoacetato de etilo. ^-RMN (CDCI3) d: 1,28 (3H, t), 1,63-1,68 (2H, m) , 1,97-2,02 (3H, m) , 2,33-2,68 (8H, m) , 4,24 (2H, c) , 4,55 (2H, s) , 5,26 (2H, s ancho), 6,06 (1H, t) , 6,73-6,88 (3H, m) , 7,21-7,42 (5H, m) , 7,55 (1H, dd) , 8,44 (1H, dd) . MS m/z: 549 (M+l) Ejemplo 49 - 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (7-cianometiloxi-5, 11-dihidro [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-iliden) propil] pipe-ridin-4-ol El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 46, pero remplazando yoduro de etilo con bromoacetonitrilo. XH-RMN (CDC13) d: 1,62-1,67 (2H, m) , 1,94-2,06 (2H, m) , 2,21 (1H, s ancho), 2,34-2,66 (8H, m) , 4,70 (2H, s) , 5,26 (2H, s ancho), 6,10 (1H, t) , 6,80 (2H, s ancho), 6,92 (1H, s ancho), 7,22-7,41 (5H, m) , 7,56 (1H, dd) , 8,44 (1H, dd) . MS m/z: 502 (M+l) Ejemplo 50 - 1- [3- (7- (2-Acetoxietil) oxi-5 , 11-dihidro [1] -benzoxepino [2,3-b] piridin-5-iliden) propil] -4- (4 -clorofe-nil) piperidin-4 -ol El compuesto del título se preparó siguiendo el proce-dimiento del Ejemplo 46, pero remplazando yoduro de etilo con acetato de 2 -bromoetilo. ?H-:UW (CDCI3) d: 1,65-1,72 (3H, m) , _, 97-2, 09 (5H, m) , 2,37-2,70 (8H, m) , ¿,11-4,14 (2H, m) , 4,37-4,41 (2H, m) , 5,25 (2H, s ancho), 6,07 (1H, t) , 6,75-6,84 (3H, m) , 7,23-7,43 (5H, m) , 7,56 (1H, dd) , 8,47 (1H, dd) . MS m/z: 549 (M+l) Ejemplo 51 - 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5, ll-dihidro-7- (2-hi-droxietil) oxi [1] benzoxepino [2,3-b] piridin-5-iliden) propil] -piperidin-4 -ol A una solución de 1- [3- (7- (2-acetoxietil) oxi-5, 11- [1] -benzoxepino [2,3-b] piridin-5-iliden) propil] -4- (4 -clorofenil) piperidin-4-ol (Ejemplo 50) (140 mg) en etanol (5 ml) .... i _____ se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio al 15% (2 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, la capa orgánica fue separada y lavada con cloruro de sodio 5 acuoso saturado, y se secó con sulfato de magnesio. El disolvente se destiló a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con cloruro de metileno-metanol (10:1) para dar el compuesto del título (120 mg) . 10 XH-RMN (CDC13) d: 1,64-1,69 (2H, m) , 1,98-2,10 (3H, m) , 2,36-2,79 (8H, m) , 3,89-3,94 (2H, m) , 3,99-4,04 (2H, m) , 5,24 (2H, s ancho), 6,04 (1H, t) , 6,71-6,84 (3H, m) , 7,23- 7,41 (5H, m) , 7,54 (1H, dd) , 8,43 (1H, dd) . MS m/z: 507 (M+l) . 15 Ejemplo 52 - 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5, ll-dihidro-7- (2- morfolinoetil) oxi [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-iliden) propil] piperidin-4-ol El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 46, pero remplazando yoduro de etilo 20 con hidrocloruro de 4- (2-cloroetil) morfolina . XH-RMN (CDCI3) d: 1,62-1,67 (2H, m) , 1,95-2,08 (2H, m) , 2,20-2,67 (13H, m) , 2,74 (2H, t) , 3,67-3,71 Í4H, m) , 4,04 (2H, t) , 5,23 (2H, s ancho), 6,05 (1H, t) , 6,73-6,82 (3H, m) , 7,20-7,41 (5H, m) , 7,53 (1H, dd) , 8,42 (1H, dd) . 25 MS m/z: 576 (M+l) Ejemplo 53 - 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5 , 11-dihidro [1] benzoxepino [2,3-b] piridin-5-iliden) propil] piperidin-4 -ol Etapa 1 Se preparó 5- (3 -bromopropiliden) -5, 11-dihidro [1] benzo- 30 xepino [2 , 3-b] piridina siguiendo el procedimiento del Ejemplo 45, etapa 1 y 2, pero remplazando 5 , ll-dihidro-7- metoxi [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-ona con 5 , 11-dihidro- Bliaf¿ J**- • ? [1] benzoxepino [2,3-b] piridin- 5 -ona . XH-RMN (CDC13) d: 2,71 (2H, c) , 3,46 (2H, t) , 5,33 (2H, s ancho) , 6,04 (1H, t) , 7,01-7,17 (3H, m) , 7,29 (1H, dd) , 7,56 (1H, dd) , 8,53 (1H, dd) . Etapa 2 El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 45, etapa 3, pero remplazando 5- (3-bromopropiliden) -5, ll-dihidro-7-metoxi [1] benzoxepino [2,3-b] piridina con el producto de la etapa 1. ^-RMN (CDCI3) d: 1,66-1,71 (2H, m) , 2,00-2,20 (3H, m) , 2,36-2,69 (8H, m) , 5,34 (2H, s ancho), 6,10 (1H, t) , 6,83-6,96 (3H, m) , 7,17-7,44 (6H, m) , 7,60 (1H, dd) , 8,46 (1H, dd) . MS m/z: 447 (M+l) Ejemplo 54 - 1- [3- (8-Bromo-5, 11-dihidro [1] benzoxepino- [2 , 3-b] piridin-5-iliden) propil] -4- (4 -clorofenil) piperidin-4-ol Etapa 1 Se preparó 8-bromo-5- (3-bromopropiliden) -5, 11-dihidro- [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridina siguiendo el procedimiento del Ejemplo 45, etapas 1 y 2, pero remplazando 5,11-dihidro-7-metox [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-ona con 8-bromo-5, 11 -dihidro [1] benzoxepino [2,3-b] piridin-5-ona . y.-R N (CDCI3) d: 2,75 (2H, c) , 3,50 (2H, t) , 5,38 (2H, s ancho), 6,08 (1H, t) , 6,85-6,98 (2H, m) , 7,18-7,35 (3H, m) , 7,59 (1H, dd) , 8,54 (1H, dd) . Etapa 2 El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 45, etapa 3, pero remplazando 5- (3-bromopropiliden) -5 , 11-dihidro-7 -metoxi [1] benzoxepino [2,3-b] piridina con el producto de la etapa 1. y_-RMN (CDCI3) d: 1,64-1,69 (2H, m) , 1,90-2,07 (3H, m) , I Si & *&>-£ &.& s- i ¿- .i 2,30-2,67 (8H, m) , 5,30 (2H, s ancho), 6,08 (1H, t) , 7,00-7,07 (2H, m) , 7,13 (1H, d) , 7,25-7,42 (5H, m) , 7,56 (1H, dd) , 8,47 (1H, dd) . MS m/z: 525, 527 (M+l) Ejemplo 55 - 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (10, ll-dihidro-10-oxo-5H-pirido [2, 3-c] [2] benzazepin-5-iliden) propil] piperidin-4-ol Etapa 1 Se preparó 5- (3 -bromopropiliden) -10, ll-dihidro-10-oxo-5H-pirido [2, 3-c] [2] benzazepina siguiendo el procedimiento del Ejemplo 45, etapas 1 y 2, pero remplazando 5,11-dihidro-7-metoxi [1] benzoxepino [2, 3-b] piridin-5-ona con 10, 11-dihidro-5H-pirido [2 , 3-c] [2] benzazepin- 5, 10-diona. XH-RMN (CDC13) d: 2,75-2,90 (2H, m) , 3,45 (2H, t), 5,92 (1H, t) , 7,04-7,70 (5H, m) , 8,10 (1H, dd) , 8,48 (1H, dd) , 10,00 (1H, s ancho) . Etapa 2 El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 45, etapa 3, pero remplazando 5-(3-bromopropiliden) -10, ll-dihidro-5H-dibenzo [a, d] ciclohepteno con el producto de la etapa 1. -RMN (CDCI3) d: 1,64-1,69 (3H, m) , 2,00-2,12 (2H, m) , 2,?_>-2,70 (8H, m) , 5,82 (1H, t) , 7,08 (1H, dd) , 7,23-7,62 (8H, m) , 8,04 (1H, dd) , 8,32 (1H, dd) , 8,76 (1H, s ancho). MS m/z: 460 (M+l) Ejemplo 56 - 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (10, 11-dihidro-ll-me-til-10-oxo-5H-pirido [2, 3-c] [2] benzazepin-5-iliden) ropil] -piperidin-4 -ol El compuesto del título se preparó siguiendo el proce-dimiento del Ejemplo 36, pero remplazando 4- (4-clorofenil) -1- [3- (6 , ll-dihidro-2-metoxidibenz [b, e] oxepin-11-iliden) propil] piperidin-4-ol con 5- (3 -bromopropiliden) - 10 , ll-dihidro-10-oxo-5H-pirido [2 , 3-c] [2] benzazepina . XH-RMN (CDC13) d: 1,64-1,70 (3H, m) , 2,00-2,10 (2H, m) , 2,41-2,69 (8H, m) , 3,62 (3H, s) , 5,82 (1H, t) , 7,07 (1H, dd) , 7,25-7,54 (8H, m) , 7,91 (1H, dd) , 8,34 (1H, dd) . MS m/z: 474 (M+l) Ejemplo 57 - 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5 , ll-dihidro-7-meto- xi [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-iliden) etil] piperidin-4-ol Etapa 1 A una solución de bromuro de metiltrifenilfosfonio (2,2 g) en THF (20 ml) se añadió una solución 1,6 M de n- butil litio en hexano (2,9 ml) a 0°C durante 30 minutos. A la mezcla de reacción enfriada a 0°C se añadió 5,11- dihidro-7 -metoxi [1] benzoxepino [2, 3-b] piridin-5-ona (1,0 g) gota a gota como una solución en THF (5 ml) , y la mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 3 horas. Se añadieron a la mezcla de reacción, cloruro de amonio acuoso y acetato de etilo, la capa orgánica fue separada y lavada con cloruro de sodio acuoso saturado, y se secó con sulfato de magnesio. El disolvente se destiló a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo- hexano (1:4) para dar 5, 11-dihidro-7 -metoxi-5- metilenpi ido [2 , 3-c] [1] benzoxepina (0,14 g) . Etapa 2 A una solución de DMF (0,54 ml) se añadió oxicloruro de fósforo (0,41 ml) a 0°C durante 10 minutos. A la mezcla de reacción se añadió el producto de la etapa 1 (210 mg) en tetracloruro de carbono (5 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas. Se añadieron a la mezcla de reacción bicarbonato de sodio acuoso y acetato de etilo, la capa orgánica fue separada y lavada con cloruro de sodio acuoso saturado, y se secó con sulfato de magnesio. El disolvente i- i -.-i L-i se destiló a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-hexano (1:4) para dar 3- (5 , ll-dihidro-7-metoxi [1] - benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-iliden) acetaldehído (130 mg) . Hí-RMN (CDC13) d: 3,77 (0,7x3H, s) , 3,79 (0,3x3H, s) , 5,31 (2H, s) , 6,46 (0,7xlH, d) , 6,52 (0,3xlH, d) , 6,78-7,40 (4H, m) , 7,68 (0,3xlH, dd) , 7,78 (0,7xlH, dd) , 8,55 (0,7xlH, dd) , 8,64 (0,3xlH, dd) , 9,62 (0,3xlH, d) , 9,79 (0,7xlH, d) . Etapa 3 El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 58, etapa 2, pero remplazando 3- (5,11- dihidro-7-metoxi [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-ili- den) propanaldehído con el producto de la etapa 2. ^-RMN (CDCI3) d: 1,64-1,82 (2H, m) , 1,92-2,22 (3H, m) , 2,43-2,58 (2H, m) , 2,79-3,45 (6H, m) , 3,68 (0,3x3H, s) , 3,70 (0,7x3H, s) , 5,24 (2H, s ancho), 6,18 (0,7xlH, t) , 6,21 (0,3xlH, t) , 6,72-7,42 (8H, m) , 7,78 (0,3xlH, dd) , 7,85 (0,7xlH, dd) , 8,42 (0,7xlH, dd) , 8,46 (0,3xlH, dd) . MS m/z: 463 (M+l) . Ejemplo 58 - 4- (4-Clorofenil) -1- [4- (5, ll-dihidro-7-meto- xi [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-iliden) butil] piperidin-4- ol Etapa 1 3- (5 , 11-Dihidro-7-metoxi [1] benzoxepino [2,3-b] piridin- 5-iliden) propenaldehído se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 57, etapa 2, pero remplazando 5,11- dihidro-7-metoxi-5-metilene [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridina con 5 , ll-dihidro-7-metoxi-5- (propil -1 -eno) [1] benzoxepino- [2 , 3-b] piridina (subproducto del Ejemplo 45, etapa 3). ^-R N (CDCI3) d: 3,78 (0,3x3H, s) , 3,80 (0,7x3H, s) , 5,32 (2H, s ancho), 6,34-6,39 (1H, m) , 6,72-7,38 (6H, ) , 7,58 (0,7xlH, dd) , 7,77 (0,3xlH, dd) , 8,49 (0,3xlH, dd) , 8,60 l_á-/¿- -»- i a&i .. (0,7xlH, dd) , 9,51 (0,7xlH, d) , 9,54 (0,3xlH, d) . Etapa 2 A una solución del producto de la etapa 1 (90 mg) en diclorometano (6 ml) se añadieron triacetoxiborohidruro de sodio (170 mg) , 4- (4 -clorofenil) -4-hidroxipiperidina (70 mg) y ácido acético (0,02 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, la capa orgánica fue separada y lavada con cloruro de sodio acuoso saturado, y se secó con sulfato de magnesio. El disolvente se destiló a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con diclorometano-metanol (95:5) para dar 4- (4-clorofenil) -1- [4- (5, ll-dihidro-7-metoxi [1] benzoxepino [2,3-b] piridin-5-iliden) buten-2-il] -piperidin-4-ol (110 mg) . XH-RMN (CDC13) d: 1,68-1,73 (2H, m) , 2,04-2,16 (2H, m) , 2,43-2,72 (3H, m) , 2,77-2,81 (2H, m) , 3,08-3,13 (2H, m) , 3,73 (0,3x3H, s) , 3,77 (0,7x3H, s) , 5,20 (2H, s ancho), 5,98-6,05 (1H, m) , 6,23-7,43 (10H, m) , 7,58 (0,7xlH, dd) , 7,65 (0,3xlH, dd) , 8,37 (0,3xlH, dd) , 8,45 (0,7xlH, dd) . MS m/z: 489 (M+l) . Eta?.a 3 A una solución del producto de la etapa 2 (8 mg) en etanol (2 ml) se añadieron Pd-C 10% (2 mg) se agitó bajo hidrógeno (bajo un globo) a temperatura ambiente durante 1 hora. Se filtró la mezcla a través de celita y se destiló a presión reducida para dar el compuesto del título (6 mg) . XH-RMN (CDCI3) d: 1,68-3,00 (15H, m) , 3,77 (3H, s) , 5,18-5,35 (2H, m) , 5,94 (0,4H, t, isómero E) , 6,06 (0,6H, t, isómero Z) , 6,65-6,88 (3H, m) , 7,05-7,73 (6H, m) , 8,30-8,56 (1H, m) . MS m/z: 491 (M+l) Ejemplo 59 - 1- [3- (5, ll-Dihidro-7-metoxi [1] benzoxepino- [2 , 3 -b] piridin-5-iliden) propil] piperidin-4-fenil-4-ol El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 45, etapa 3, pero remplazando 4- (4-clorofenil) -4 -hidroxipiperidina con 4-fenil-4-hidro-xipiperidina . ^-RMN (CDC13) d: 1,68-1,73 (2H, m) , 2,02-2,15 (3H, m) , 2,38-2,72 (8H, m) , 3,77 (3H, s) , 5,26 (2H, s ancho), 6,08 (1H, t) , 6,72-6,83 (3H, m) , 7,21-7,36 (4H, m) , 7,46-7,49 (2H, m) , 7,58 (1H, dd) , 8,46 (1H, dd) . MS m/z: 443 (M+l) . Ejemplo 60 - 4- (4-Bromofenil) -1- [3- (5, ll-dihidro-7-metoxi [1] benzoxepino [2,3-b] piridin-5-iliden) propil] -piperidin-4 -ol El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 45, etapa 3, pero remplazando 4- (4-clorofenil) -4 -hidroxipiperidina con 4- (4-bromofenil) -4-hidroxipiperidina . XH-RMN (CDCI3) d: 1,65-1,69 (2H, m) , 2,00-2,10 (3H, m) , 2,37-2,71 (8H, m) , 3,76 (3H, s) , 5,24 (2H, s ancho), 6,05 (1H, t) , 6,70-6,82 (3H, m) , 7,24 (1H, dd) , 7,38 (2H, d) , 7,44 (2H, s ) , 7,52 (1H, dd) , 8,44 (1H, dd) . MS m/z: 521,523 (M+l) . Ejemplo 61 - 1- [3- (5, ll-Dihidro-7-metoxi [1] benzoxepino-[2,3-b] piridin-5 -iliden) propil] piperidin-4 -ol El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 45, etapa 3, pero remplazando 4- (4-clorofenil) -4 -hidroxipiperidina con 4 -hidroxipiperidina . hi-RMN (CDCI3) d: 1,43-1,60 (2H, m) , 1,80-1,98 (2H, m) , 2,00-2,18 (3H, m) , 2,34-2,48 (4H, m) , 2,63-2,76 (2H, m) , 3,64-3,73 (1H, m) , 3,70 (3H, s) , 5,35 (2H, s ancho), 6,06 (1H, t) , 6,74-6,84 (3H, m) , 7,25 (1H, dd) , 7,60 (1H, dd) , - a *&*?. ¿Ji--Ld 8,50 (1H, dd) . MS m/z: 367 (M+l) . Ejemplo 62 - 4-Bencil-l- [3- (5 , ll-dihidro-7-metoxi [1] - benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-iliden) propil] piperidin-4-ol El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 45, etapa 3, pero remplazando 4- (4- clorofenil) -4 -hidroxipiperidina con 4 -bencil -4 -hidroxipiperidina. XH-RMN (CDC13) d: 1,42-1,57 (3H, m) , 1,62-1,75 (2H, m) , 2,22-2,70 (8H, m) , 2,79 (2H, s) , 3,80 (3H, s) , 5,25 (2H, s ancho), 6,08 (1H, t) , 6,73-6,84 (3H, m) , 7,18-7,24 (6H, m) , 7,57 (1H, dd) , 8,50 (1H, dd) . MS m/z: 457 (M+l) . Ejemplo 63 - 4-Ciano-l- [3- (5, ll-dihidro-7-metoxi [1] ben- zoxepino [2 , 3-b] piridin-5-iliden) propil] -4-fenilpiperidina El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 45, etapa 3, pero remplazando 4- (4- clorofenil) -4 -hidroxipiperidina con 4-ciano-4-fenilpiperidina. ^?-RMN (CDCI3) d: 1,97-2,06 (4H, m) , 2,37-2,60 (6H, m) , 2,85-2,90 (2H, m) , 3,79 (3H, s) , 5,27 (2H, s ancho), 6,08 (1H, t) , 6,72-6,84 (3H, m) , 7,24-7,58 (7H, m) , 8,4C, (1H, dd) . MS m/z: 452 (M+l) . Ejemplo 64 - 1- [3- (5 , ll-Dihidro-7-metoxi [1] benzoxepino- [2 , 3-b] piridin-5-iliden) propil] -4-fenilpiperidina El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 45, etapa 3, pero remplazando 4- (4- clorofenil) -4 -hidroxipiperidina con 4-fenilpiperidina . XH-RMN (CDCI3) d: 1,73-1,79 (4H, m) , 1,96-2,03 (2H, m) , 2,37-2,52 (5H, m) , 2,86-2,94 (2H, m) , 3,77 (3H, s) , 5,26 (2H, s ancho). 6,08 (1H, t) , 6,72-6,83 (3H, m) , 7,17-7,31 JB- .,-, . « . A-to. , ^_ ^ .j J__ j (6H, m) , 7,56 (1H, dd) , 8,49 (1H, dd) . MS m/z 426 (M+l) . Ejemplo 65 - 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5 , ll-dihidro-7-meto-xi [1] benzoxepino [2, 3-b] piridin-5-iliden) propil] piperidina El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 45, etapa 3, pero remplazando 4- (4-clorofenil) -4 -hidroxipiperidina con 4- (4 -clorofenil) -piperidina. XH-RMN (CDC13) d: 1,68-1,74 (4H, m) , 1,96-2,03 (2H, m) , 2,36-2,48 (5H, m), 2, 89-2, 94 (2H, m) , 3,77 (3H, s) , 5,27 (2H, s ancho), 6,07 (1H, t) , 6,73-6,83 (3H, m) , 7,10-7,27 (5H, m) , 7,57 (1H, dd) , 8,48 (1H, dd) . MS m/z: 461 (M+l) . Ejemplo 66 - 1- [3- (5, ll-Dihidro-7-metoxi [1] benzoxepino- [2 , 3-b] piridin-5-iliden) propil] -4-piperidinopiperidina El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 45, etapa 3, pero remplazando 4- (4-clorofenil) -4 -hidroxipiperidina con 4-piperidinopiperidina. XH-RMN (CDCI3) d: 1,40-2,00 (12H, m) , 2,15-2,60 (9H, m) , 2,80-2,92 (2H, m) , 3,80 (3H, s) , 5,28 (2H, s ancho), 6,05 (1H, t) , 6,75-6,86 (3H, m) , 7,30 (1H, dd) , 7,55 (1H, dd) , 8,46 (1H, dd) . Ejemplo 67 - 1- [3- (5, ll-Dihidro-7-metox? [1] benzoxepino-[2,3-b] iridin-5-iliden) propil] -4- (2-ceto- 1-bencimidazoli-nil) piperidina El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 45, etapa 3, pero remplazando 4- (4-clorofenil) -4 -hidroxipiperidina con 4- (2-ceto-l-ben-cimidazolinil) piperidina . y_-RMN (CDCI3) d: 1,75-1,79 (2H, m) , 2,03-2,15 (2H, m) , 2,38-2,52 (6H, m) , 2,93-2,98 (2H, m) , 3,78 (3H, s) , 4,30-4,38 (1H, m) , 5,30 (2H, s ancho), 6,10 (1H, t) , 6,73-6,84 (3H, m) , 7,01-7,03 (3H, m) , 7,21-7,28 (2H, m) , 7,59 (1H, dd) , 8,48 (1H, dd) . MS m/z: 483 (M+l) . Ejemplo 68 - 1- [3- (5, ll-Dihidro-7-metoxi [1] benzoxepino- [2, 3-b] piridin-5-iliden) propil] -4- (2 -ceto-3 -metil-1 -benci-midazolinil) piperidina El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 36, pero remplazando 4- (4-clorofenil) -1- [3- (6 , 11-dihidro-2 -metoxidibenz [b, e] oxepin-11-iliden) propil] piperidin-4-ol con 1- [3- (5 , ll-dihidro-7-me-toxi [1] benzoxepino [2,3-b] piridin-5-iliden) propil] -4- (2-ce-to-1-bencimidazolinil) piperidina . XH-RMN (CDC13) d: 1,72-1,76 (2H, m) , 2,09-2,14 (2H, m) , 2,23-2,54 (6H, m) , 2,91-2,96 (2H, m) , 3,38 (3H, s) , 3,77 (3H, s) , 4,30-4,37 (1H, m) , 5,27 (2H, s ancho), 6,08 (1H, t) , 6,71-6,83 (3H, m) , 6,93-7,06 (3H, m) , 7,23-7,60 (2H, m) , 8,08 (1H, dd) , 8,48 (1H, dd) . MS m/z: 497 (M+l) . Ejemplo 69 - 8- [3- (5, ll-Dihidro-7-metoxi [1] benzoxepino- [2 , 3-b] piridin-5 -iliden) propil] -l-feni1-1, 3 , 8-triazaespiro- [4 , 5] decan-4-ona El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 45, etapa 3, pero remplazando 4- (4-clorofenil) -4 -hidroxipiperidina con l-fenil-1, 3 , 8-triazaespiro [4,5] decan-4 -ona . XH-RMN (CDCI3) d: 1,65-1,70 (2H, m) , 2,36-2,41 (2H, m) , 2,53-2,79 (8H, m) , 3,76 (3H, s) , 4,70 (2H, s) , 5,25 (2H, s ancho), 6,10 (1H, t) , 6,71-6,88 (6H, m) , 7,21-7,27 (3H, m) , 7,58-7,61 (2H, m) , 8,48 (1H, dd) . MS m/z: 497 (M+l) . Ejemplo 70 - 4-Anilino-4-carbamil-l- [3- (5, ll-dihidro-7-metoxi [1] benzoxepino [2, 3 -b]piridin-5-iliden) propil] piperidina El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 45, etapa 3, pero remplazando 4- (4-clorofenil) -4 -hidroxipiperidina con 4-anilino-4-carbamilpiperidina . XH-RMN (CDC13) d: 1,85-1,90 (2H, m) , 2,03-2,08 (2H, m) , 2,19-2,46 (6H, m) , 2,62-2,67 (2H, m) , 3,75 (3H, s) , 3,97 (1H, s ancho), 5,27 (2H, s ancho), 5,53 (1H, s ancho), 6,03 (1H, t) , 6,60 (2H, d) , 6,70-6,85 (4H, m) , 7,12-7,25 (4H, m) , 7,53 (1H, dd) , 8,46 (1H, dd) . MS m/z 485 (M+l) . Ejemplo 71 - 1- (4-Clorofenil) -4- [3- (5, ll-dihidro-7-me-toxi [1] benzoxepino [2 , 3 -b] piridin-5-iliden) propil] piperazina El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 45, etapa 3, pero remplazando 4- (4-clorofenil) -4 -hidroxipiperidina con 1- (4-clorofenil) -piperazina. XH-RMN (CDCI3) d: 2,36-2,53 (8H, m) , 3,07-3,09 (4H, m) , 3,76 (3H, s) , 5,26 (2H, s ancho), 6,08 (1H, t) , 6,72-6,81 (5H, m) , 7,16-7,28 (3H, m) , 7,56 (1H, dd) , 8,49 (1H, dd) . MS m/z: 462 (M+l) . Ejemplo 72 - ] - [3- (5, ll-Dihidro-7-metoxi [1] benzoxepino- [2 , 3-b] piridin-5-iliden) propil] -4- (2-pirimidil) piperazina El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 45, etapa 3, pero remplazando 4- (4-clorofenil) -4 -hidroxipiperidina con 1- (2-pirimidil) -piperazina . XH-RMN (CDCI3) d: 2,37-2,53 (8H, m) , 3,74-3,83 (7H, m) , 5,27 (2H, s ancho), 6,08 (1H, t) , 6,45 (1H, t) , 6,72-6,83 (3H, m) , 7,25 (1H, dd) , 7,56 (1H, dd) , 8,27 (2H, d) , 8,49 (1H, dd) .
MS m/z: 430 (M+l) . Ejemplo 73 - l-Ciclohexil-4- [3- (5 , ll-dihidro-7-metoxi [1] - benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-iliden) propil] piperazina El compuesto del título se preparó siguiendo el proce- 5 dimiento del Ejemplo 45, etapa 3, pero remplazando 4- (4- clorofenil) -4 -hidroxipiperidina con 1-ciclohexilpiperazina. XH-RMN (CDC13) d: 1,12-1,27 (6H, m) , 1,74-1,86 (6H, m) , 2,18-2,52 (11H, m) , 3,76 (3H, s) , 5,26 (2H, s ancho), 6,04 (1H, t) , 6,74-6,81 (3H, m) , 7,23 (1H, dd) , 7,55 (1H, dd) , 10 8,48 (1H, dd) . MS m/z: 434 (M+l) . Ejemplo 74 - 1- [3- (5 , ll-Dihidro-7-metoxi [1] benzoxepino- [2, 3-b] piridin-5-iliden) propil] -4- (2 -furoil) piperazina El compuesto del título se preparó siguiendo el proce- 15 dimiento del Ejemplo 45, etapa 3, pero remplazando 4- (4- clorofenil) -4 -hidroxipiperidina con 1- (2-furoil) piperazina . XH-RMN (CDCI3) d: 2,34-2,48 (8H, m) , 3,71-3,74 (7H, s) , 5,24 (2H, s ancho), 6,05 (1H, t) , 6,42 (1H, dd) , 6,70-6,80 (3H, m) , 6,93 (1H, d) , 7,23 (1H, dd) , 7,42 (1H, d) , 7,53 (1H, 20 dd) , 8,46 (1H, dd) . MS m/z: 446 (M+l) . Ejemplo 75 - 4- (3-Clorofenil) -1- [3- (5 , ll-dihidro-7-meto- xi [1] benzoxepino [2,3-b] iridin-5-iliden) propil] piperidin-4- ol 25 El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 45, etapa 3, pero remplazando 4- (4- clorofenil) -4 -hidroxipiperidina con 4- (3-clorofenil) -4- hidroxipiperidina . XH-RMN (CDCI3) d: 1,61-1,75 (2H, m) , 1,98 (1H, s ancho), 30 1,99 (2H, dt) , 2,25 (3H, s) , 2,30-2,76 (8H, m) , 3,73 (3H, s) , 5,22 (2H, s ancho), 5,95 (0,1H, t, isómero E) , 6,04 (0,9H, t, isómero Z) , 6,71-6,89 (3H, m) , 6,95 (1H, dd) , 7,15-7,20 (0,3H, m, isómero E), 7, 21-7, 35 (2,7H, m, isómero Z) , 7,53 (0,9H, dd, isómero Z) , 7,65 (0,1H, dd, isómero E) , 8,35 (0,1H, dd, isómero E) , 8,45 (0,9H, dd, isómero Z) . MS m/z: 477 (M+l) 5 Ejemplo 76 - 4- (2-Clorofenil) -1- [3- (5 , ll-dihidro-7-meto- xi [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5 -iliden) propil] piperidin-4- ol El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 45, etapa 3, pero remplazando 4- (4- 10 clorofenil) -4 -hidroxipiperidina con 4- (2-clorofenil) -4- hidroxipiperidina . XH-RMN (CDC13) d: 1,98-2,08 (2H, m) , 2,24 (2H, dt) , 2,38- 2,78 (9H, m) , 3,77 (3H, s) , 5,27 (2H, s ancho), 6,08 (1H, t) , 6,82-6,75 (3H, m) , 7,28-7,19 (3H, m) , 7,33 (1H, dd) , 15 7,49 (1H, dd) , 7,58 (1H, dd) , 8,40 (0,1H, dd, isómero Z) , 8,47 (0,9H, dd, isómero E) . MS m/z: 477 (M+l) Ejemplo 77 - 1- [3- (5, ll-Dihidro-7-metoxi [1] benzoxepino- [2, 3-b] piridin-5-iliden) propil] -4- (4-fluorfenil) piperidin- 20 4-ol El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 45, etapa 3, pero remplazando 4- (4- clorofenil) -4-hidroxipiperidina con 4- (4-fluorfenil) -4- hidroxipiperidina . 25 ^-RMN (CDCI3) d: 1,58-1,72 (2H, m) , 2,04 (2H, dt), 2,22- 2,78 (9H, m) , 3,75 (3H, s) , 5,26 (2H, s ancho), 6,09 (1H, t) , 6,70-6,88 (3H, m) , 7,00 (2H, dd) , 7,23 (1H, dd) , 7,42 (2H, dd) , 7,56 (1H, dd) , 8,41 (1H, dd) . MS m/z: 461 (M+l) 30 Ejemplo 78 - 1- [3- (5, ll-Dihidro-7-metoxi [1] benzoxepino- [2, 3-b]piridin-5-iliden)propil] -4- (p-tolil) piperidin-4-ol El compuesto del título se preparó siguiendo el proce- dimiento del Ejemplo 45, etapa 3, pero remplazando 4- (4- clorofenil) -4 -hidroxipiperidina con 4- (p-tolil) -4- hidroxipiperidina . XH-RMN (CDC13) d: 1,65-1,78 (2H, m) , 2,02 (2H, dt) , 2,31 (3H, s) , 2,24-2,75 (9H, m) , 3,75 (3H, s) , 5,25 (2H, s ancho), 6,07 (1H, t) , 6,72-6,84 (3H, m) , 7,13 (2H, d) , 7,23 (1H, dd) , 7,34 (1H, d) , 7,56 (1H, dd) , 8,43 (1H, dd) . MS m/z: 457 (M+l) Ejemplo 79 - 4- (3 , 4-Diclorofenil) -1- [3- (5, ll-dihidro-7-metoxi [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-iliden) propil] pipe-ridin-4-ol El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 45, etapa 3, pero remplazando 4- (4-clorofenil) -4 -hidroxipiperidina con 4- (3 , 4-diclorofenil) -4-hidroxipiperidina. H-RMN (CDCI3) d: 1,58-1,72 (2H, m) , 1,84 (1H, s ancho), 2,02 (2H, td) , 2,32-2,72 (8H, m) , 3,76 (3H, s) , 5,27 (2H, s ancho), 5,95 (0,1H, t, isómero E) , 6,07 (0,9H, t, isómero Z) , 6,72-6,85 (3H, M) , 7,12-7,20 (0,2H, m, isómero E) , 7,21-7,32 (0,18H, m, isómero Z) , 7,32-7,45 (1H, m) , 7,52-7,56 (2H, m) , 8,37 (0,9H, dd, isómero E) , 8,45 (0,1H, dd, isómero Z) . MS m/z: 512 (M+l) Ejemplo 83 - 4- (5-Cloropiridin-2-il) -1- [3- (5 , 11-dihidro-7-metoxi [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-iliden) propil] -piperidin-4 -ol El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 45, etapa 3, pero remplazando 4- (4-clorofenil) -4 -hidroxipiperidina con 4- (5-cloropiridin-2-il) -4 -hidroxipiperidina. y_-RMN (CDCI3) d: 1,77-1,82 (2H, m) , 2,36-2,94 (11H, m) , 3,77 (3H, s ancho), 5,26 (2H, s ancho), 6,07 (1H, t) , 6,76- *,* &. &*£*£*. kU * -ÍL i 6,84 (3H, m) , 7,26 (1H, dd) , 7,57 (1H, dd) , 8,49-7,48 (1H, d) , 8,42-8,53 (3H, m) . MS m/z: 478 (M+l) Ejemplo 85 - 4- (5-Cloro-2-ceto-l-bencimidazolinil) -1- [3- (5, ll-dihidro-7-metoxi [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5- iliden) propil] piperidina El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 45, etapa 3, pero remplazando 4- (4- clorofenil) -4 -hidroxipiperidina con 4- (5-cloro-2-ceto-l- bencimidazolinil) piperidina . XH-RMN (CDC13) d: 1,68-1,72 (2H, m) , 2,03-2,60 (8H, m) , 2,90-3,02 (2H, m) , 3,78 (3H, s) , 4,32-4,21 (1H, m) , 5,29 (2H, s ancho), 5,95 (0,1H, t, isómero E) , 6,08 (0,9H, t, isómero Z) , 6,70-6,92 (3H, m) , 7,02 (1H, dd) , 7,08-7,20 (1H, m) , 7,26 (1H, dd) , 7,58 (0,9H, dd, isómero Z) , 7,70 (0,1H, dd, isómero E) , 8,42 (0,1H, dd, isómero E) , 8,48 (0,9H, dd, isómero Z) , 10,5 (1H, s) . (No se observó el NH en el espectro) MS m/z: 517 (M+l) Ejemplo 86 - 4- (p-Cloroanilino) -1- [3- (5 , ll-dihidro-7-me- toxi [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-iliden) propil] piperidina El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 45, etapa 3, pero remplazando 4- (4- clorofenil) -4 -hidroxipiperidina con 4- (p-cloroanili- no) piperidina . XH-RMN (CDC13) d: 1,20-1,54 (2H, m) , 1,85-2,20 (4H, m) , 2,24-2,60 (4H, m) , 2,73 (2H, m) , 3,18 (1H, m) , 3,77 (3H, s) , 5,27 (2H, s ancho), 6,06 (1H, t) , 6,47 (2H, m) , 6,68- 6,90 (3H, m) , 7,07 (2H, m) , 7,24 (1H, dd) , 7,57 (1H, m) , 8,48 (lHdd) . No se observó la señal del NH. MS m/z: 476 (M+l) Ejemplo 89 - 1- [3- (5 , ll-Dihidro-7-metoxi [1] benzoxepino- t__A?—- A . [2 , 3-b] piridin-5-iliden) propil] -4- (p-tosil) piperazina El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 45, etapa 3, pero remplazando 4- (4- clorofenil) -4 -hidroxipiperidina con 1- (p-tosil) piperazina. 5 -RM (CDC13) d: 2,20-2,54 (11H, m) , 2,82-3,10 (4H, m) , 3,73 (3H, s) , 5,16 (2H, s ancho), 6,00 (1H, t) , 6,66-6,85 (3H, m) , 7,21 (1H, dd) , 7,31 (2H, m) , 7,51 (1H, dd) , 7,61 (2H, m) , 8,45 (1H, dd) . MS m/z: 506 (M+l) 10 Ejemplo 90 - 1 ' - [3- (5, ll-Dihidro-7-metoxi [1] benzoxepino- [2 , 3 -b] piridin-5-iliden) propil] espiro [isobenzofuran-1 (3H) , 4 ' -piperidina] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 45, etapa 3, pero remplazando 4- (4- 15 clorofenil) -4 -hidroxipiperidina con espiro [isobenzofuran- 1 (3H) , 4 ' -piperidina] . XH-RMN (CDCI3) d: 1,62-1,82 (2H, m) , 1,92 (2H, dt) , 2,25- 2,85 (8H, m) , 3,76 (3H, s) , 5,03 (2H, s) , 5,30 (2H, s ancho), 6,11 (1H, t) , 6,68-6,90 (3H, m) , 7,02-7,34 (5H, m) , 20 7,58 (1H, dd) , 8,48 (1H, dd) . MS m/z: 455 (M+l) Ejemplo 91 - 5-Cloro-l ' - [3- ,5, 11-dihidro-7-metoxi [1] benzoxepino [ , 3 -b] piridin-5-iliden) propil] espiro [i oben- zofuran-1 (3H) , 4 ' -piperidina] 25 El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 45, etapa 3, pero remplazando 4- (4- clorofenil) -4 -hidroxipiperidina con 5-cloroespiro- [isobenzofuran-1 (3H) , 4 ' -piperidina] . ^-RMN (CDCI3) d: 1,69-1,74 (2H, m) , 1,81-1,93 (2H, m) , 30 2,30-2,44 (4H, m) , 2,52-2,63 (2H, m) , 2,71-2,75 (2H, m) , 3,79 (3H, s) , 5,00 (2H, s) , 5,28 (2H, s ancho), 6,09 (1H, t) , 6,73-6,84 (3H, m) , 7,03 (1H, d) , 7,17-7,28 (3H, m) , 7,58 (1H, dd) , 8,49 (1H, dd) . MS m/z: 489 (M+l) Ejemplo 111 - 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5 , 11-dihidro [1] ben-zotiepino [2 , 3-b] piridin-5-iliden) propil] piperidin-4-ol El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 45, pero remplazando 5, ll-dihidro-7-metoxi [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-ona con 5, 11-dihidro- [1] benzotiepino [2 , 3-b] piridin-5-ona. XH-RMN (CDC13) d: 1,66-1,78 (3H, m) , 2,04-2,65 (10H, m) , 3,66 (1H, d ancho), 5,05 (1H, d ancho), 6,03 (1H, t) , 7,04-7,46 (10H, m) , 8,44 (1H, dd) . MS m/z: 463 (M+l) Ejemplo 114 - 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5, ll-dihidro-8-meto-xi [1] benzoxepino [2,3-b] piridin-5-iliden) propil] piperidin-4-ol El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 45, pero remplazando 5, ll-dihidro-7-metoxi [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-ona con 5, 11-dihidro-8-metoxi [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-ona . XH-RMN (CDCI3) d: 1,66-1,70 (3H, m) , 1,98-2,09 (2H, m) , 2,34-2,70 (8H, m) , 3,75 (3H, s) , 5,32 (2H, s ancho), 6,02 (1H, t) , 6,39 (1H, d) , 6,51 (1H, dd) , 7,19-7,44 (6H, m) , 7,57 (1H, dd) , 8,49 (1H, dd) . MS m/z: 477 (M+l) Ejemplo 115 - 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5 , ll-dihidro-7-metil- [1] benzoxepino [2,3-b] piridin-5-iliden) propil] piperidin-4 -ol El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 45, pero remplazando 5, ll-dihidro-7-metoxi [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-ona con 5, 11-dihidro-7-metil [1] benzoxepino [2,3-b] piridin-5-ona . XH-RMN (CDCI3 ) d : 1 , 50 ( 1H, s ancho) , 1 , 66 - 1 , 70 (2H, m) , 1 , 98 - 2 , 10 ( 2H , m) , 2 , 28 ( 3H , s ) , 2 , 34 - 2 , 42 (4H, m) , 2 , 52 -2,57 (2H, m) , 2,66-2,70 (2H, m) , 5,30 (2H, s ancho), 6,08 (1H, t) , 6,76 (1H, d) , 6,97 (1H, dd) , 7,09 (1H, d) , 7,24-7,44 (5H, m) , 7,57 (1H, dd) , 8,49 (1H, dd) . MS m/z: 461 (M+l) Ejemplo 117 - 1- [3- (7-Cloro-5 , 11-dihidro [1] benzoxepino- [2, 3-b] piridin-5-iliden) propil] -4- (4 -clorofenil) piperidin-4-ol El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 45, pero remplazando 5, ll-dihidro-7-metoxi [1] benzoxepino [2, 3-b] piridin-5-ona con 7-cloro-5 , 11-dihidro [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-ona . XH-RMN (CDC13) d: 1,66-1,71 (3H, m) , 2,00-2,10 (2H, m) , 2,36-2,44 (4H, m) , 2,52-2,57 (2H, m) , 2,66-2,70 (2H, m) , 5,32 (2H, s ancho), 6,13 (1H, t) , 6,78 (1H, d) , 7,11 (1H, dd) , 7,26-7,44 (5H, m) , 7,58 (1H, dd) , 8,51 (1H, dd) . MS m/z: 481 (M+l) Ejemplo 118 - 1- [3- (7-Carboxi-5 , 11-dihidro [1] benzoxepino- [2, 3-b] piridin-5-iliden) propil] -4- (4 -clorofenil) piperidin-4-ol Una mezcla del producto del Ejemplo 169 (500 mg) , acetato de potasio (330 mg) , diacetato de paladio(II) (10 mg) , 1, 1 ' - bis (difenilfosfino) ferroceno (93 mg) , en dimetiisulfóxido (10 ml) se purgo con monóxido de carbono durante 5 minutos y se agitó bajo un globo de monóxido de carbono a 60 °C durante 3 horas. Se adicionó agua a la mezcla de reacción, se filtró el precipitado. Se disolvió el sólido con acetato de etilo y disolución de hidróxido de sodio diluido. Se separó la capa acuosa y se neutralizó con ácido clorhídrico diluido. Se filtró el precipitado para dar el compuesto del título (250 mg) . y.-RMN (DMSO-d6) d: 1,45-1,55 (2H, m) , 1,75-1,85 (2H, m) , 2,36-2,62 (8H, ) , 5,42 (2H, s ancho), 6,21 (1H, t), 6,90 (1H, d) , 7,40-7,52 (5H, ) , 7,75 (1H, dd) , 7,83 (1H, dd) , 7,95 (1H, d) , 8,56 (1H, dd) . MS m/z: 491 (M+l) Ejemplo 120 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (7-carboximetil -5 , 11-dihidro [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-iliden) propil] piperidin-4 -ol A una solución del producto del Ejemplo 290 (3,7g) en metanol (74 ml) , ácido acético (6 ml) , y agua (37 ml) se añadieron peryodato de sodio (l,7g) en agua (15 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora.
A la mezcla de reacción se añadieron ácido amidosulfúrico (l,2g) y clorito de sodio (0,89g) en agua (10 ml) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos.
Se destiló la mezcla de reacción a presión reducida a la mitad de volumen. Se neutralizó el residuo con hidróxido de sodio ÍN. Se filtró el precipitado y se lavó con agua para dar el compuesto del título (2,6g) . ^-RMN (DMSO-dg) d: 1,45-1,50 (2H, m) , 1,73-1,82 (2H, m) , 2,24-2,50 (8H, m) , 3,50 (2H, s) , 4,84 (1H, s ancho), 5,24 (2H, s ancho), 6,13 (1H, t) , 6,74 (1H, d) , 7,06 (1H, dd) , 7,21 (1H, d) , 7,33-7,48 (5H, m) , 7,74 (1H, dd) , 8,50 (1H, dd) . Ejemplo 122 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (7-dimetilaminocarbonilmetil-5, 11-dihidro [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-iliden) propil] pipe-ridin-4-ol El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 134, pero remplazando el producto del Ejemplo 133 con el producto del Ejemplo 120. XH-RMN (CDC13) d: 1,65-1,70 (2H, m) , 1,95-2,06 (2H, m) , 2,31-2,66 (9H, m) , 2,93 (3H, s) , 3,00 (3H, s) , 3,61 (2H, s) , 5,29 (2H, s ancho), 6,09 (1H, t) , 6,78 (1H, d) , 7,00 (1H, dd) , 7,20-7,43 (6H, m) , 7,56 (1H, dd) , 8,42 (1H, dd) . MS m/z: 532 (M+l) Ejemplo 123 1- [3- (7- (2-Carboxi) etil-5, 11-dihidro [1] benzoxepino [2, 3-b] - piridin-5-iliden) propil] -4- (4-clorofenil) -piperidin-4-ol El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 133, pero remplazando el producto del Ejemplo 48 con el producto del Ejemplo 288. XH-RMN (DMSO-ds) d: 1,44-1,49 (2H, m) , 1,70-1,82 (2H, m) , 2,22-2,48 (10H, m) , 2,75 (2H, t) , 4,82 (1H, s ancho), 5,23 (2H, s ancho), 6,14 (1H, t) , 6,71 (1H, d) , 7,04 (1H, dd) , 7,17 (1H, d) , 7,33-7,48 (5H, m) , 7,72 (1H, dd) , 8,49 (1H, dd) . MS m/z: 519 (M+l) Ejemplo 128 - 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5 , ll-dihidro-7-pro- poxi [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-iliden) propil] piperidin- 4-ol El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 46, pero remplazando yoduro de etilo con yoduro de propilo. ^-RMN (CDC13) d: 1,03 (3H, t) , 1,65-1,70 (2H, m) , 1,78 (2H, c) , 1,98-2,09 (3T.I, m) , 2,37-2,45 (4H, m) , 2,51-2,56 (2H, m) , 2,66-2,70 (2H, m) , 3,88 (2H, t ) , 5,26 (2H, s ancho), 6,08 (1H, t) , 6,72-6,84 (3H, m) , 7,23-7,43 (5H, m) , 7,58 (1H, dd) , 8,43 (1H, dd) . MS m/z: 505 (M+l) Ejemplo 130 - 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (7-ciclopropilmetilo- xi-5 , 11 -dihidro [1] benzoxepino [2,3-b] piridin-5-iliden) propil] piperidin-4 -ol El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 46, pero remplazando yoduro de etilo con bromuro de ciclopropilmetilo. !_. - ^sk .A. 'A¡* í.- = t_. a_ * —, -* .. .^ .**** - . * * ,J,r ** * ?*A -RMN (CDCI3) d: 0,31-0,37 (2H, m) , 0,60-0,67 (2H, m) , 1,21-1,28 (1H, m) , 1,66-1,72 (3H, m) , 2,01-2,11 (2H, m) , 2,37-2,71 (8H, m) , 3,77 (2H, d) , 5,27 (2H, s ancho), 6,08 (1H, t) , 6,73-6,86 (3H, m) , 7,23-7,44 (5H, m) , 7,58 (1H, dd) , 8,47 (1H, dd) . MS m/z: 517 (M+l) Ejemplo 131 - 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5 , ll-dihidro-7- (2-dimetilaminoetil) oxi) [1] benzoxepino [2,3-b] piridin-5-iliden) propil] piperidin-4-ol El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 46, pero remplazando yoduro de etilo con hidrocloruro del cloruro de 2- (dimetilamino) etilo. XH-RMN (CDCI3) d: 1,71-1,76 (2H, m) , 2,12-2,21 (2H, m) , 2,38 (6H, s) , 2,40-2,79 (11H, m) , 4,07 (2H, t) , 5,28 (2H, s an-cho), 6,07 (1H, t) , 6,74-6,86 (3H, m) , 7,27-7,46 (5H, m) , 7,59 (1H, dd) , 8,49 (1H, dd) . MS m/z: 534 (M+l) Ejemplo 132 - 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5, ll-dihidro-7- (tetrazol -5- il) metiloxi) [1] benzoxepino [2,3-b] piridin-5-ili-den) propil] piperidin-4-ol Etapa 1 Se preparó el 4- ;4-clorofenil) -1- [3- (5, ll-dihidro-7-(2-t??fenilmetiltetrazol-5-il) metiloxi) [11 enzoxepino [2,3-b] piridin-5-?liden) propil] piperidin-4-ol siguiendo el pro-cedimiento del Ejemplo 46, pero remplazando yoduro de etilo con cloruro de (2-trifenilmetiltetrazol-5-il) metilo. XH-RMN (CDCI3) d: 1,64-1,70 (3H, m) , 2,02-2,15 (2H, m) , 2,35-2,71 (8H, m),5,29 (2H, s ancho), 5,33 (2H, s) , 6,03 (1H, t) , 6,77 (1H, d) , 6,83 (1H, dd) , 6,96 (1H, d) , 7,04-7,08 (6H, m) , 7,23-7,45 (14H, m) , 7,54 (1H, dd) , 8,50 (1H, dd) . Etapa 2 L M .. . . *.* * . ..-. _»**,. .. ,. - ... - _.. ^.^.-.i j atAB^ Se agitó una solución del producto de la etapa 1 (530 mg) en acetona (2,5 ml) , ácido acético (2,5 ml) y agua (2,5 ml) a 55 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se destiló a presión reducida. Se lavó el residuo con metanol 5 para dar el compuesto del título (280 mg) . 1H-RMN (DMSO-de) d: 1,69-1,74 (2H, m) , 1,99-2,09 (2H, m) , 2,95-3,14 (8H, m) , 5,18 (2H, s ancho), 5,20 (2H, s) , 6,14 (1H, t) , 6,76 (1H, d) , 6,93 (1H, dd) , 7,04 (1H, d) , 7,39- 7,48 (5H, m) , 7,78 (1H, dd) , 8,52 (1H, dd) . 10 MS m/z: 545 (M+l) Ejemplo 133 - 1- [3- (7-Carboximetiloxi-5, 11-dihidro [1] benzoxepino [2,3-b] piridin-5-iliden) propil] -4- (4 -clorofenil) - piperidin-4 -ol A una solución del producto del Ejemplo 48 (3,0 g) en 15 metanol (50 ml) se le adicionó una disolución de hidróxido de sodio ÍN (8 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se destiló a presión reducida. El residuo se disolvió con agua y se neutralizó con ácido clorhídrico ÍN. Se filtró el precipitado 20 y se lavó con agua para dar el compuesto del título (2,6 g). ^-RMN (DMSO-ds) d: 1,48-1,53 (2H, m) , 1,76-1,88 (2H, m) , 2,32-2,60 (8H, m) , 4,60 (2H, s) , 5,18 (2H, s pucho), 6,16 (1H, t) , 6,72-6,84 (3H, m) , 7,34-7,48 (5H, m) , 7,73 (1H, 25 dd) , 8,50 (1H, dd) . MS m/z: 521 (M+l) Ejemplo 134 - 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5, ll-dihidro-7-dime- tilaminocarbonilmetiloxi [1] benzoxepino [2 , 3 -b] piridin-5- iliden) propil] piperidin-4-ol 30 A una solución del producto del Ejemplo 133 (420 mg) en dimetilformamida (17 ml) se añadieron 1 -hidroxibenzotriazol hidrato (250 mg) , hidrocloruro de 1- (3-dimetilami- » -12-mtai*jS¿>a ^i i? . . *. ?. - i .i.4.J nopropil) -3-etilcarbodiimida (310 mg) , hidrocloruro de dimetilamina (270 mg) y trietilamina (0,45 ml) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Se añadieron agua y cloroformo a la mezcla de reacción, la capa orgánica fue separada y lavada con cloruro de sodio acuoso saturado, y se secó con sulfato de magnesio. El disolvente se destiló a presión reducida para dar el compuesto del título (380 mg) . XH-RMN (CDC13) d: 1,67-1,71 (2H, m) , 1,95-2,11 (3H, m) , 2,37-2,71 (8H, m) , 2,97 (3H, s) , 3,08 (3H, s) , 4,64 (2H, s) , 5,27 (2H, s ancho), 6,09 (1H, t) , 6,74-6,82 (2H, m) , 6,93 (1H, d) , 7,24-7,44 (5H, m) , 7,58 (1H, dd) , 8,47 (1H, dd) . MS m/z: 548 (M+l) Ejemplo 135 - 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5 , ll-dihidro-7-mor-folinocarbonilmetiloxi [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-ili-den) ropil] piperidin-4-ol El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 134, pero remplazando hidrocloruro de dimetilamina con morfolina. XH-RMN (CDCI3) d: 1,67-1,71 (2H, m) , 1,87 (1H, s ancho), 2,00-2,11 (2H, m) , 2,38-2,71 (8H, .a) , 3,61-3,68 (8H, m) , 4,65 (2H, s) , 5,17 (2H, s ancho), 6,09 (1H, t) , 6,74-6,83 (2H, m) , 6,90 (1K, d) , 7,25-7,44 (5H, m) , 7,58 (1H, dd) , 8,48 (1H, dd) . MS m/z: 590 (M+l) Ejemplo 138 - 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5, ll-dihidro-7- (1-etoxicarbonil- 1-metiletil) oxi [1] benzoxepino [2,3-b] piridin-5-iliden) propil] piperidin-4-ol El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 46, pero remplazando yoduro de etilo con 2-bromoisobutilato de etilo.
^-RMN (CDCI3) d: 1,27 (3H, t) , 1,56 (6H, s) , 1,63-1,71 (3H, m) , 2,01-2,10 (2H, m) , 2,35-2,70 (8H, m) , 4,24 (2H, c) , 5,28 (2H, s ancho), 6,05 (1H, t) , 6,67-6,75 (2H, m) , 6,87 (1H, d) , 7,24-7,44 (5H, m) , 7,56 (1H, dd) , 8,49 (1H, dd) . MS m/z: 577 (M+l) Ejemplo 139 - 1- [3- (7- (1-Carboxi-l -metiletil) oxi-5 , 11-dihidro [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-iliden) propil] -4- (4-clorofenil) piperidin-4-ol El compuesto del título se preparó siguiendo el proce-dimiento del Ejemplo 133, pero remplazando el producto del Ejemplo 48 con producto del Ejemplo 138. ^-R N (DMSO-ds) d: 1,45-1,52 (8H, m) , 1,79-1,85 (2H, m) , 2,28-2,53 (8H, m) , 5,19 (2H, s ancho), 6,07 (1H, t) , 6,69-6,73 (2H, m) , 6,85 (1H, d) , 7,33-7,47 (5H, m) , 7,71 (1H, dd) , 8,48 (1H, dd) . MS m/z: 549 (M+l) Ejemplo 140 - 1- [3- (5, ll-Dihidro-7-metoxi [1] benzoxepino- [2 , 3-b] piridin-5-iliden) propil] -4- (4-metoxifenil) piperidin-4-ol El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 45, etapa 3, pero remplazando 4- (4-clorclenil) -4 -hidroxipiperidina con 4- ( 1-metoxifenil) -4-hidroxipiperidina . XH-RMN (CDCI3) d: 1,62-1,75 (2H, m) , 2,08 (2H, dt) , 2,41-2,76 (9H, m) , 3,77 (3H, s) , 3,78 (3H, s) , 5,26 (2H, s ancho), 6,06 (1H, t) , 6,75-6,871 (5H, m) , 7,23 (1H, dd) , 7,38 (2H, d) , 7,57 (1H, dd) , 8,45 (1H, dd) . MS m/z: 473 (M+l) Ejemplo 141 - 4- (4-Cianofenil) -1- [3- (5 , ll-dihidro-7-meto-xi [1] benzoxepino [2,3-b] piridin-5-iliden) propil] piperidin-4-ol El compuesto del título se preparó siguiendo el proce- dimiento del Ejemplo 45, etapa 3, pero remplazando 4- (4-clorofenil) -4 -hidroxipiperidina con 4- (4-cianofenil) -4-hidroxipiperidina . ^-RMN (CDC13) d: 1,58-1,70 (2H, m) , 2,03 (2H, t) , 2,31-2,64 (7H, m) , 2,65-2,78 (2H, m) , 3,75 (3H, s) , 5,26 (2H, s ancho), 5,95 (0,1H, t, isómero E) , 6,05 (0,9H, t, isómero Z) , 6,70-6,80 (3H, m) , 7,22 (1H, dd) , 7,54-7,68 (5H, m) , 8,31 (0,1H, dd, isómero E) , 8,39 (0,9H, dd, isómero Z) . MS m/z:468 (M+l) Ejemplo 142 - 1- [3- (5, ll-Dihidro-7-metoxi [1] benzoxepino- [2, 3-b] piridin-5-iliden) propil] -4- (4-hidroxifenil) piperi-din-4-ol El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 45, etapa 3, pero remplazando 4- (4-clorofenil) -4 -hidroxipiperidina con 4- (4 -hidroxifenil) -4-hidroxipiperidina . XH-RMN (CDC13) d: 1,76-1,88 (2H, m) . 2,08-2,22 (2H, m) , 2,45-2,95 (9H, m) , 3,76 (3H, s) , 5,28 (2H, s ancho), 5,95 (0,3H, t, isómero E) , 6,04 (0,7H, t, isómero Z) , 6,69-6,72 (3H, m) , 6,90 (2H, d) , 7,20-7,30 (3H, m) , 7,56 (0,7H, dd, isómero Z) , 7,67 (0,3H, dd, isómero E) , 8,46 (0,7H, dd, isómero Z) , 8,47 (0,3H, dd, isómero E) . No se observó la señal del OH . MS m/z: 473 (M+l) Ejemplo 143 - 1- [3- (5, ll-Dihidro-7-metoxi [1] benzoxepino- [2 , 3-b] piridin-5-iliden) propil] -4- (4-fluor-3-metilfenil) -piperidin-4 -ol El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 45, etapa 3, pero remplazando 4- (4-clorofenil) -4 -hidroxipiperidina con 4- (4-fluor-3-metil-fenil) -4 -hidroxipiperidina. yi-RMN (CDC13) d: 1,62-1,75 (2H, m) , 2,05 (1H, s an- —ts .. s ,*fe_ i * &* * &... *. ... * -.*.* * *. _, ..aasaaig .. - ^_. _&__ __ cho), 2,09 (2H, dt) , 2,25 (3H, s) , 2,30-2,76 (8H, m) , 3,76 (3H, s) , 5,26 (2H, s ancho), 5,96 (0,1H, t, isómero E) , 6,07 (0,9H, t, isómero Z) , 6,75-6,89 (3H, m) , 6,93 (1H, t) , 7,11-7,20 (0,3H, m, isómero E) , 7,21-7,35 (0,24H, m, isóme-ro Z), 7,56 (0,9H, dd, isómero E) , 7,67 (0,1H, dd, isómero E) , 8,38 (0,1H, dd, isómero E) , 8,45 (0,9H, dd, isómero Z) . MS m/z: 475 (M+l) Ejemplo 144 - 4- (3 , 4-difluorfenil) -1- [3- (5, ll-dihidro-7-metoxi [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-iliden) propil] piperi-din-4-ol El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 45, etapa 3, pero remplazando 4- (4-clorofenil) -4 -hidroxipiperidina con 4- (3 , 4-difluorfenil) -4-hidroxipiperidina . XH-RMN (CDC13) d: 1,58-1,72 (2H, m) , 1,96 (2H, dt), 2,33-2,71 (8H, m) , 3,73 (3H, s) , 5,23 (2H, s ancho), 5,94 (0,1H, t, isómero E) , 6,04 (0,9H, t, isómero Z) , 8,38-8,36 (0,9H, m, isómero Z) , 6,68-6,79 (3H, m) , 6,98-7,38 (4H, m) , 7,50-7,62 (0,9H, m, isómero Z) , 7,63-7,68 (0,1H, m, isómero E) , 8,29-8,32 (0,1H, m, isómero E) , 8,32-8,44 (0,9H, m, isómero Z) . No se observó la señal del OH . MS m/z: 479 (M+l) Ejemplo 145 - 4- (4-Cloro-3-trifuluo.metilfenil) -1- [3-(5, 11-dihidro-7-metoxi [1] benzoxepino [2,3-b] piridin-5-ili -den) propil] piperidin-4-ol El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 45, etapa 3, pero remplazando 4- (4-clorofenil) -4 -hidroxipiperidina con 4- (4-cloro-3-tri-fluormetilfenil) -4 -hidroxipiperidina . ^-RMN (CDCI3) d: 1,62-1,74 (2H, m) , 2,10 (2H, dt) , 2,35-2,80 (8H, m) , 2,42 (1H, s ancho), 3,76 (3H, s) , 5,26 (2H, s ancho), 6,07 (0,9H, t, isómero Z) , 6,03 (0,1H, t, isómero E) , 6,82-6,71 (3H, m) , 7,24 (1H, dd) , 7,43 (1H, d) , 7,56 (1,8H, dd, isómero Z) , 7,65 (0,2H, dd, isómero E) 7,83 (1H, d) , 8,36 (0,1H, dd, isómero E) , 8,44 (0,9H, dd, isómero Z) , MS m/z: 545 (M+l) Ejemplo 146 - 4- (3 , 5-Diclorofenil) -1- [3- (5 , ll-dihidro-7- metoxi [1] benzoxepino [2 , 3 -b] piridin-5-iliden) propil] pipe- ridin-4-ol El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 45, etapa 3, pero remplazando 4- (4- clorofenil) -4 -hidroxipiperidina con 4- (3 , 5-diclorofenil) -4- hidroxipiperidina . ^-RMN (CDC13) d: 1,58-2,22 (5H, m) , 2,38-2,77 (8H, m) , 3,76 (3H, s) , 5,26 (2H, s ancho), 5,92 (0,1H, t, isómero E) , 6,07 (0,9H, t, isómero Z) , 6,83-6,71 (3H, m) , 7,19-7,42 (4H, m) , 7,56 (0,9H, dd, isómero Z) , 7,68 (0,1H, dd, isómero E) , 8,38 (0,1H, dd, isómero E) , 8,45 (0,9H, dd, isómero Z) . MS m/z: 512 (M+l) Ejemplo 147 - 1- [3- (5, ll-Dihidro-7-metoxi [1] benzoxepino- [2,3-b] piridin-5-iliden) propil] -4- (2 -piridil) piperidin-4-ol El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 4F, etapa 3, pero remplazando 4- (4- cloro_enil) -4 -hidroxipiperidina con 4- (2-piridil) -4- hidroxipiperidina XH-RMN (CDCI3) d: 1,54-1,65 (2H, m) , 2,06 (2H, dt) , 2,07 (1H, s ancho), 2,35-2,62 (7H, m) , 2,73-2,87 (2H, m) , 3,78 (3H, s) , 5,28 (2H, s ancho), 6,08 (1H, t) , 6,72-6,85 (3H, m) , 7,14-7,29 (2H, m) , 7,57 (1H, d) , 7,70 (1H, dd) , 8,48 (2H, dd) . MS m/z: 444 (M+l) Ejemplo 148 - 1- [3- (5, ll-Dihidro-7-metoxi [1] benzoxepino- [2 , 3-b] piridin-5-iliden) propil] -4- (3 -piridil) piperidin-4 -ol íaá £._ __sl.i&_.... - j -- A . -. - .** 1 , - l .
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 45, etapa 3, pero remplazando 4- (4- clorofenil) -4 -hidroxipiperidina con 4- (3-piridil) -4- hidroxipiperidina . 5 ^-RMN (CDC13) d: 1,65-1,78 (2H, m) , 2,08 (2H, dt) , 2,37- 2.88 (7H, m) , 2,63-2,79 (2H, m) , 3,78 (3H, s) , 5,28 (2H, s ancho), 6,02 (0,1H, t, isómero E) , 6,07 (0,9H, t, isómero Z) , 6,70-6,84 (3H, m) , 7,22-7,32 (3H, m) , 7,56 (1H, dd) , 7,77 (1H, dd) , 8,46 (0,9H, d) , 8,57 (0,1H, dd, isómero E) , 10 8,73 (1H, dd) . MS m/z: 444 (M+l) Ejemplo 149 - 1- [3- (5 , 11-Dihidro-7-metoxi [1] benzoxepino- [2 , 3-b] piridin-5-iliden) propil] -4- (4 -piridil) piperidin-4-ol El compuesto del título se preparó siguiendo el proce- 15 dimiento del Ejemplo 45, etapa 3, pero remplazando 4- (4- clorofenil) -4 -hidroxipiperidina con 4- (4-piridil) -4- hidroxipiperidina . XH-RMN (CDCI3) d: 1,58-1,72 (2H, m) , 2,03 (2H, dt) , 2,34- 2.89 (8H, m) , 2,96 (1H, s ancho), 3,76 (3H, s) , 5,25 (2H, s 20 ancho), 6,06 (1H, t) , 6,72-6,83 (3H, m) , 7,24 (1H, dd) , 7,37 (2H, dd) , 7,56 (1H, dd) , 8,45 (1H, dd) , 8,48 (2H, dd) . MS m/z: 444 (M+l) Ejemplo 150 - 1- [3- (5, ll-Dihidro-7-metoxi [1] benz xepino- [2 , 3-b] piridin-5-iliden) propil] -4- (4-trifluormetilfenil) - 25 piperidin-4-ol El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 45, etapa 3, pero remplazando 4- (4- clorofenil) -4 -hidroxipiperidina con 4- (4-trifluorme- tilfenil) -4 -hidroxipiperidina. 30 XH-RMN (CDCI3) d: 1,64-1,75 (2H, m) , 2,01 (1H, s ancho), 2,16 (2H, dt) , 2,38-2,86 (8H, m) , 3,76 (3H, s) , 5,26 (2H, s ancho), 6,04 (1H, t) , 6,72-6,84 (3H, m) , 7,23 (1H, dd) , •^^a^^^g^^^ - - - .. ....... -.át*-* 7,56 (5H, m) , 8,42 (1H, dd) . MS m/z: 511 (M+l) Ejemplo 151 - 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5, ll-dihidro-7-hi-droxi [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-iliden) propil] piperi-dina El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 44, etapa 2, pero remplazando 4- (4-clorofenil) -4 -hidroxipiperidina con 4- (4-clorofenil) -piperidina. ^-RMN (CDC13) d: 1,62-1,92 (4H, m) , 1,94-2,18 (2H, m) , 2,28-2,64 (5H, m) , 2,99 (2H, m) , 5,25 (2H, s ancho), 6,00 (1H, t) , 6,60-6,82 (3H, m) , 7,02-7,36 (5H, m) , 7,50 (1H, dd) , 8,47 (1H, dd) . No se observó la señal del OH . MS m/z: 447 (M+l) Ejemplo 152 - 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5 , ll-dihidro-7-etoxi- [1] benzoxepino [2 , 3 -b] piridin-5-iliden) propil] piperidina El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 46, pero remplazando el producto del Ejemplo 44 con el producto del Ejemplo 151. ^-RMN (CDCI3) d: 1,40 (3H, t) , 1,52-2,14 (6H, m) , 2,30-2,57 (5H, m) , 2,94 (2H, m) , 4,00 (2H, c) , 5,28 (2H, s ancho), 6,07 (1H, t) , 6,68-6,86 (3H, m) , 7,05-7,36 (5H, m) , 7,58 (1H, m) , 8,49 (1H, m) . MS m/z: 475 (M+l) Ejemplo 153 - 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5 , ll-dihidro-7-etoxi-carbonilmetiloxi [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-iliden) -propil] piperidina El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 48, pero remplazando el producto del Ejemplo 44 con el producto del Ejemplo 151. y_-RMN (CDCI3) d: 1,29 (3H, t) , 1,56-1,85 (4H, m) , 1,99 (2H, dt) , 2,28-2,55 (5H, m) , 2,91 (2H, m) , 4,27 (2H, c) , 4,58 (2H, s) , 5,28 (2H, s ancho), 6,09 (1H, t) , 6,68-6,95 (3H, m) , 7,07-7,32 (5H, m) , 7,58 (1H, dd) , 8,49 (1H, dd) . MS m/z: 533 (M+l) Ejemplo 154 - 1- [3- (7- (Carboximetiloxi-5, 11-dihidro [1] -benzoxepino [2, 3-b] piridin-5-iliden) propil] -4- (4 -clorofenil) piperidina El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 133, pero remplazando el producto del Ejemplo 48 con el producto del Ejemplo 153. XH-RMN (CD30D) d: 1,82-2,17 (4H, m) , 2,69 (2H, m) , 2,86 (1H, m) , 3,07 (2H, m) , 3,30 (2H, m) , 3,57 (2H, m) , 4,57 (2H, s) , 5,21 (2H, s ancho), 6,10 (1H, t) , 6,70-7,04 (3H, m) , 7,16-7,38 (4H, m) , 7,44 (1H, m) , 7,77 (1H, m) , 8,47 (1H, m) . No se observó la señal del COOH. MS m/z: 505 (M+l) Ejemplo 155 - 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5, ll-dihidro-7-dime-tilaminocarbonilmetiloxi [1] benzoxepino [2 , 3 -b] piridin-5-iliden) propil] piperidina El compuesto del título se preparó siguiendo el proce-dimiento del Ejemplo 134, pero remplazando el producto del Ejemplo 133 con el producto del Ejemplo 154. ^?-RM (CDCI3) d: 1,58-1,92 (4H, m) , 2,04 (2H, m) , 2,30-2,68 (5H, m) , 2,93 (2H, m) 2,98 (3H, s) , 3,08 (3H, s) , 4,65 (2H, e) , 5,28 (2H, s ancho), 6,07 (1H, t) , 6,70-6,98 (3H, m) , 7,08-7,36 (5H, m) , 7,60 (1H, m) , 8,50 (1H, m) . MS m/z: 532 (M+l) Ejemplo 156 - 1- [3- (7- (2-Acetoxietil) oxi-5 , 11-dihidro [1] -benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-iliden) propil] piperidina El compuesto del título se preparó siguiendo el proce-dimiento del Ejemplo 50, pero remplazando el producto del Ejemplo 44 con el producto del Ejemplo 151. XH-RMN (CDC13) d: 1,55-1,88 (4H, m) , 1,90-2,32 (2H, m) , 2,10 (3H, s) , 2,28-2,60 (5H, m) , 2,82-3,02 (2H, m) , 4,14 (2H, dd) , 4,41 (2H, dd) , 5,29 (2H, s ancho), 6,08 (1H, t) , 6,72- 6,90 (3H, m) , 7,18-7,34 (5H, m) , 7,57 (1H, m) , 8,50 (1H, m) . MS m/z: 533 (M+l) Ejemplo 157 - 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5, ll-dihidro-7- (2- hidroxietil) oxi [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-iliden) ropil] piperidina El compuesto del título se preparó siguiendo el proce- dimiento del Ejemplo 51, pero remplazando el producto del Ejemplo 50 con el producto del Ejemplo 156. ^-RMN (CD3OD) d: 1,66-1,98 (4H, m) , 2,40-2,73 (5H, m) , 2,82-2,94 (2H, m) , 3,22 (2H, m) , 3,84 (2H, dd) , 4,01 (2H, dd) , 5,23 (2H, s ancho), 6,13 (1H, t) , 6,64-6,98 (3H, m) , 7,13-7,34 (4H, m) , 7,45 (1H, m) , 7,77 (1H, m) , 8,47 (1H, m) . No se observó la señal del OH. MS m/z: 491 (M+l) Ejemplo 158 - 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5 , ll-dihidro-7- (1- etoxicarbonil-1-metiletil) oxi [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin- 5-iliden) propil] piperidina El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento dei Ejemplo 138, pero remplazando el p.oducto del Ejemplo 44 con el producto del Ejemplo 151. XH-RMN (CDC1 d: 1,28 (3H, t) , 1,56 (6H, s) , 1,56-1,85 (4H, m) , 1,97 (2H, dt) , 2,28-2,55 (5H, m) , 2,93 (2H, m) , 4,24 (2H, c) , 5,28 (2H, s ancho), 6,04 (1H, t) , 6,62-6,95 (3H, m) , 7,07-7,32 (5H, m) , 7,57 (1H, dd) , 8,50 (1H, dd) . MS m/z: 561 (M+l) Ejemplo 159 - 1- [3- (7- (1-Carboxi-l-metiletil) oxi-5, 11- dihidro [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-iliden) propil] -4- (4- clorofenil) piperidina El compuesto del título se preparó siguiendo el proce- dimiento del Ejemplo 133, pero remplazando el producto del Ejemplo 48 con el producto del Ejemplo 158. XH-RMN (CD3OD) d: 1,50 (6H, s) , 1,82-2,18 (4H, m) , 2,70 (2H, m) , 2,87 (1H, m) , 3,12 (2H, m) , 3,30 (2H, m) , 3,60 (2H, m) , 5,25 (2H, s ancho), 6,07 (1H, t) , 6,67-7,04 (3H, m) , 7,16-7,38 (4H, m) , 7,58 (1H, m) , 7,96 (1H, m) , 8,52 (1H, m) . No se observó la señal del COOH. MS m/z: 533 (M+l) Ejemplo 160 - 1- [3- (8-Bromo-5, 11-dihidro [1] benzoxepino- [2 , 3-b] piridin-5-iliden) propil] -4- (4 -clorofenil) piperidina El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 65, pero remplazando el producto del Ejemplo 45, etapa 2 con el producto del Ejemplo 54, etapa 1. XH-RMN (CDC13) d: 1,50-1,86 (4H, m) , 1,98 (2H, m) , 2,26-2,60 (5H, m) , 2,88 (2H, m) , 5,30 (2H, s ancho), 6,09 (1H, t) , 6,96-7,36 (8H, m) , 7,57 (1H, dd) , 8,51 (1H, dd) . MS m/z: 509, 511 (M+l) Ejemplo 161 - 1- [3- (8-Carboxi-5, 11-dihidro [1] benzoxepino- [2 , 3-b] piridin-5-iliden) propil] -4- (4-clorofenil) piperidina A una solución de 1- [3- (8-Bromo-5, 11-dihidro [1] benzoxepino [2 , 3 -b]pi.idin-5-iliden) propil] -4- (4 -clorofenil ¡ -piperidina (Ejemplo 161) (130 mg) eu TF(1,0 ml) se le adicionó disolución de n-butillitio 1,6M en hexano (0,17 ml) a -78°C. Después de agitar 10 minutos a la misma temperatura, se le adicionó C02 (hielo seco) a la mezcla. Después de calentarse a temperatura ambiente, se agitó la mezcla durante 30 minutos a la misma temperatura. Se concentró la mezcla a vacío. Se purificó el aceite resultante cromatografía en gel de sílice eluida con diclorometano-metanol (5:1) para dar el compuesto del título. y.-RMN (CD3OD) d: 1,55-1,95 (4H, m) , 2,17 (2H, dt), 2,32-2,78 (5H, m) , 3,00 (2H, m) , 5,30 (2H, s ancho), 6,19 (1H, t) , 7,08-7,54 (8H, m) , 7,76 (1H, dd) , 8,45 (1H, dd) . No se observó la señal del COOH (50 mg) . MS m/z: 475 (M+l) Ejemplo 162 - 1- [3- (7-Bromo-5, 11-dihidro [1] benzoxepino- [2, 3-b] piridin-5-iliden) propil] -4- (4-clorofenil) piperidin-4-ol El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 45, pero remplazando 5, 11 -dihidro-7-metoxi [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-ona con 8-bromo-5, 11-dihidro [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-ona. ^-RMN (CDC13) d: 1,60-1,71 (3H, m) , 1,98-2,09 (2H, m) , 2,34-2,69 (8H, m) , 5,32 (2H, s ancho), 6,13 (1H, t) , 6,73 (1H, d) , 7,22-7,44 (7H, m) , 7,57 (1H, dd) , 8,52 (1H, dd) . MS m/z: 525, 527 (M+l) Ejemplo 163 - 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5, ll-dihidro-7-etil- [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-iliden) propil] piperidin-4-ol El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 45, pero remplazando 5 , ll-dihidro-7-metoxi [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-ona con 5, 11-dihidro-7 -etil [1] benzoxepino [2, 3 -b] piridin-5-ona . ^-RMN (CDCI3) d: 1,23 3H, t) , 1,52 (1H, s ancho), 1,66-1,71 (2H, m) , 1,98-2,06 (2H, m) , 2, 35-2, ^U (11H, m) , 5,31 (2H, s ancho), 6,09 (1H, t) , 6,79 (1H, d) , 7,01 (1H, dd) , 7,11 (1H, d) , 7,25-7,44 (5H, m) , 7,58 (1H, dd) , 8,49 (1H, dd) . MS m/z: 475 (M+l) Ejemplo 164 - 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5, ll-dihidro-8-vinil- [1] benzoxepino [2,3-b] iridin- 5-iliden) propil] piperidin-4 -ol El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 45, pero remplazando 5, ll-dihidro-7-metoxi [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-ona con 5, 11-dihidro-8 -vinil [1] benzoxepino [2,3-b] piridin- 5 -ona . XH-RMN (CDC13) d: 1,66-1,71 (3H, m) , 2,00-2,10 (2H, m) , 2,36-2,70 (8H, m) , 5,22 (2H, d) , 5,34 (2H, s ancho) , 5,70 (1H, d) , 6,11 (1H, t) , 6,61 (1H, dd) , 6,89 (1H, d) , 6,99 (1H, dd) , 7,24-7,44 (6H, m) , 7,58 (1H, dd) , 8,49 (1H, dd) .
MS m/z: 473 (M+l) Ejemplo 165 - 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5, ll-dihidro-8-etil- [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-iliden) propil] iperidin-4-ol Una mezcla del producto del Ejemplo 164 (100 mg) y Pd-C (20 mg) en etanol (2 ml) se agitó bajo un globo de hidrógeno a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se filtró a través de celita y se destiló a presión reducida el residuo se purificó por cromatografía en capa fina preparativa eluyendo con cloroformo-metanol (15:1) para dar el compuesto del título (50 mg) . XH-RMN (CDCI3) d: 1,22 (3H, t) , 1,55-1,77 (3H, m) , 2,00-2,13 (2H, m) , 2,33-2,74 (10H, m) , 5,32 (2H, s ancho), 6,07 (1H, t) , 6,70 (1H, d) , 6,78 (1H, dd) , 7,19-7,44 (6H, m) , 7,57 (1H, dd) , 8,49 (1H, dd) . MS m/z: 475 (M+l) Ejemplo 166 - 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5, ll-dihidro-9-meto-xi [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin 5-iliden) propil] piperidin-4-ol El compuesto del título se preparó siguiendo el proce-dimiento del Ejemplo 45, pero remplazando 5, ll-dihidro-7-metoxi [1] benzoxepino [2 , 3-b]piridin-5-ona con 5, 11-dihidro-9-metoxi [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-ona . XH-RMN (CDCI3) d: 1,65-1,70 (2H, m) , 1,95-2,06 (2H, m) , 2,15 (1H, s ancho), 2,37-2,67 (8H, m) , 3,83 (3H, s) , 5,43 (2H, s ancho), 6,09 (1H, t) , 6,79-6,91 (3H, m) , 7,22-7,43 (5H, m) , 7,57 (1H, dd) , 8,44 (1H, dd) . MS m/z: 477 (M+l) .-i ?&L t i.
Ejemplo 167 - 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5, 11-dihidro [1] benzoxepino [4 , 3-c] piridin-5-iliden) propil] piperidin-4-ol El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 45, pero remplazando 5, ll-dihidro-7- 5 metoxi [1] benzoxepino [2 , 3-b]piridin-5-ona con 5 , 11-dihidro- [1] benzoxepino [4, 3-c] piridin-5-ona. XH-RMN (CDC13) d: 1,67-1,71 (2H, m) , 1,97-2,08 (2H, m) , 2,16 (1H, s) , 2,40-2,69 (8H, m) , 5,16 (2H, s ancho), 6,14 (1H, t) , 6,80 (1H, dd) , 6,91-6,97 (1H, m) , 7,13-7,19 (1H, m) , 10 7,26-7,44 (6H, m) , 7,50-8,54 (2H, m) . MS m/z: 447 (M+l) Ejemplo 168 - 4- (4 -Clorofenil) -1- [3- (5 , 11-dihidro [1] benzoxepino [4 , 3-d] irimidin-5-iliden) propil] piperidin-4 -ol El compuesto del título se preparó siguiendo el proce- 15 dimiento del Ejemplo 45, pero remplazando 5, ll-dihidro-7- metoxi [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-ona con 5, 11-dihidro- [1] benzoxepino [4 , 3 -d] pirimidin-5-ona . ^-RM (CDCI3) d: 1,68-1,72 (2H, m) , 1,90 (1H, s ancho), 2,06-2,19 (2H, m) , 2,41-2,78 (8H, m) , 5,20 (2H, s) , 6,12 20 (1H, t) , 7,14-7,45 (8H, m) , 8,72 (1H, s) , 8,97 (1H, s) . MS m/z: 448 (M+l) Ejemplo 169 - 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5 , ll-dihidro-7-tri- fluormetanosulfoniloxi [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-i] _.- den) propil] piperidm-4-ol 25 A una solución del producto del Ejemplo 44 (1,0 g) en piridina (10 ml) se le adicionó ácido trifluormetanosulfó- nico anhidro (0,55 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron a la mezcla de reacción agua y éter dietílico, la capa orgánica fue sepa- 30 rada y lavada con cloruro de sodio acuoso saturado, y se secó con sulfato de magnesio. El disolvente se destiló a presión reducida, y el residuo se purificó mediante croma- .^aii^Tifljft Éill-ffltl'ii í tografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-metano1 (10:1) para dar el compuesto del título (1,1 g) . XH-RMN (CDC13) d: 1,56 (1H, s ancho), 1,66-1,71 (2H, ) , 1,97-2,09 (2H, m) , 2,35-2,69 (8H, m) , 5,35 (2H, s ancho) 6,15 (1H, t) , 6,88 (1H, d) , 7,05 (1H, dd) , 7,21-7,44 (6H, m) , 7,60 (1H, dd) , 8,54 (1H, dd) . MS m/z: 595 (M+l) Ejemplo 170 - 1- [3- (7-A1Í1-5, 11-dihidro [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-iliden) propil] -4- (4-clorofenil) piperidin-4-ol A una mezcla del producto del Ejemplo 169 (240 mg) , aliltributilestaño (0,19 ml) , diclorobis (trifenilfosfina) -paladio(II) (30 mg) , cloruro de litio (76 mg) , en dimetilformamida (3 ml) bajo argón a 120°C durante 2 horas. Se añadieron a la mezcla de reacción disolución acuosa de fluoruro de amonio y acetato de etilo, la capa orgánica fue separada y lavada con cloruro de sodio acuoso saturado, y se secó con sulfato de magnesio. El disolvente se destiló a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con cloroformo-metanol (10:1) para dar el compuesto del título (180 mg) . XH-RMN (CDCI3) d: 1,62-1,72 (3H, m) , 2,03-2,11 (2H, m) , 2, 39-:., 73 (8H, m) , 3,31 (2H, d) , 5,04-5,11 (2H, m) , 5,29 (2H, s ancho), 5,87-6,02 (1H, m) , 6,06 (1H, t) , 6,77 (1H, d) , 6,99 (1H, dd) , 7,10 (1H, d) , 7,23-7,43 (5H, m) , 7,57 (1H, dd) , 8,40 (1H, dd) . Ejemplo 171 - 1- [3- (7- (2-t-Butoxicarboxi) etenil-5, 11-dihi-dro [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-iliden) propil] -4- (4-clorofenil) piperidin-4-ol Una mezcla del producto del Ejemplo 169 (1,7 g) , acri-lato de t-butilo (0,85 ml) , trietilamina (2,5 ml) , 1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno (250 mg) y diacetato de pala-dio (II) (33 mg) en dimetilformamida (3 ml) bajo argón a - .„, L.t„j..?¿_.A _ „„ „.. u . _. _aM^„ ,,__ . .. _._..___. i -L-Á ¡i 90 °C durante 24 horas. Se añadieron a la mezcla de reacción agua y acetato de etilo, la capa orgánica fue separada y lavada con cloruro de sodio acuoso saturado, y se secó con sulfato de magnesio. El disolvente se destiló a presión re-ducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-metanol (30:1) para dar el compuesto del título (780 mg) . XH-RMN (CDC13) d: 1,45 (9H, s) , 1,63-1,71 (3H, m) , 1,98-2,10 (2H, m) , 2,35-2,72 (8H, m) , 5,35 (2H, s ancho), 6,15 (1H, t) , 6,26 (1H, d) , 6,83 (1H, d) , 7,22-7,44 (7H, m) , 7,53 (1H, d) , 7,58 (1H, dd) , 8,52 (1H, dd) . Ejemplo 172 - 1- [3- (7- (2-Carboxi) etenil-5 , 11-dihidro [1] -benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-iliden) propil] -4- (4-clorofe-nil) piperidin-4-ol El producto del Ejemplo 171 (330 mg) se disolvió con disolución de ácido clorhídrico 4N en dioxano (4 ml) , y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se destiló a presión reducida. Se adicionó agua al residuo, y se neutralizó con disolución de hidróxido de sodio. Se filtró el precipitado para dar el compuesto del título (190 mg) . -RMN (DMSC-ds) d: 1,45-1,52 (2H, m) , 1, 72-1,8-» (2H, m) , 2,25-2,58 (8H, m) , 5,25 (2H, _. ancho), 6,28 (1H, t) , 6,43 (1H, d) , 6,82 (1H, d) , 7,34-7,60 (8H, m) , 7,75 (1H, dd) , 8,52 (1H, dd) . Ejemplo 173 - 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5, ll-dihidro-7-pro-pargiloxi [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-iliden) propil] -piperidin-4 -ol El compuesto del título se preparó siguiendo el proce-dimiento del Ejemplo 46, pero remplazando yoduro de etilo con cloruro de propargilo. XH-RMN (CDCI3) d: 1,66-1,71 (2H, m) , 1,79 (1H, s ancho), ?- -,¿ - :i .1-.Í..1 1,99-2,10 (2H, m) , 2,35-2,71 (9H, m) , 4,66 (2H, d) , 5,28 (2H, s ancho), 6,10 (1H, t) , 6,80-6,93 (3H, m) , 7,24-7,46 (5H, m) , 7,59 (1H, dd) , 8,48 (1H, dd) . MS m/z: 501 (M+l) 5 Ejemplo 174 - 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (7-ciclopentoxi-5, 11- dihidro [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-iliden) propil] pi- peridin-4-ol El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 46, pero remplazando yoduro de etilo 10 con bromuro de ciclopentilo. XH-RMN (CDC13) d: 1,54-2,18 (13H, m) , 2,41-2,72 (8H, m) , 4,66-4,73 (1H, m) , 5,27 (2H, s ancho), 6,08 (1H, t) , 6,70- 6,87 (3H, m) , 7,23-7,44 (5H, m) , 7,58 (1H, dd) , 8,49 (1H, dd) . 15 MS m/z: 531 (M+l) Ejemplo 175 - 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5, ll-dihidro-7- (2- metoxietil) oxi) [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-iliden) propil] piperidin-4-ol El compuesto del título se preparó siguiendo el proce- 20 dimiento del Ejemplo 46, pero remplazando yoduro de etilo con cloruro de 2 -metoxietilo. -RM (CDCI3) d: 1,66-1,75 (3H, m) , 2,00-2,11 (2H, m) , 2,36-2,71 (8H, m) , 3,45 (3H, s) , 3, /l-3,75 (2H, m) , 4,07- 4,11 (2H, m) , 5,27 (2H, s ancho), 6,09 (1H, t) , 6,75-6,91 25 (3H, m) , 7,23-7,44 (5H, m) , 7,57 (1H, dd) , 8,48 (1H, dd) . MS m/z: 521 (M+l) Ejemplo 176 - 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (7- (1- dimetilaminocarbonil-1-metil) etiloxi-5 , 11-dihidro [1] - benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-iliden) propil] piperidin-4-ol 30 El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 134, pero remplazando el producto del Ejemplo 133 con el producto del Ejemplo 139.
XH-RMN (CDCI3) d: 1,59 (6H, s) , 1,67-1,72 (2H, m) , 1,99-2,09 (2H, m) , 2,36-2,70 (9H, m) , 2,96 (3H, s) , 3,21 (3H, s) , 5,25 (2H, s ancho), 6,02 (1H, t) , 6,60-6,77 (3H, m) , 7,24-7,44 (5H, m) , 7,58 (1H, dd) , 8,44 (1H, dd) . MS m/z: 576 (M+l) Ejemplo 177 - 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5, 11-dihidro-7- (1-etoxicarboniletil) oxi [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-ili-den) propil] piperidin-4-ol El compuesto del título se preparó siguiendo el proce-dimiento del Ejemplo 46, pero remplazando yoduro de etilo con 2 -bromopropionato de etilo. XH-RMN (CDCI3) d: 1,25 (3H, t) , 1,59 (3H, d) , 1,65-1,70 (2H, m) , 1,98-2,08 (2H, m) , 2,35-2,68 (8H, m) , 2,80 (1H, s ancho), 4,21 (2H, c) , 4,68 (1H, c) , 5,24 (2H, s ancho), 6,07 (1H, t) , 6,68-6,79 (2H, m) , 6,88 (1H, d) , 7,22-7,44 (5H, m) , 7,56 (1H, dd) , 8,40 (1H, dd) . Ejemplo 178 - 1- [3- (7- (1-Carboxietil) oxi-5 , 11-dihidro [1] -benzoxepino [2,3-b] piridin-5-iliden) propil] -4- (4 -clorofenil) piperidin-4-ol El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 133, pero remplazando el producto del Ejemplo 48 con producto del Ejemplo 177. XH-RM (DMSO-d6) d: 1,46 (3H, d) , 1,58-1,61 (2H, m) , 1,98-2,06 ^2H, m) , 2,41-2,45 (2H, m) , 2,72-2,86 (6H, m) , 4,74 (1H, c) , 5,18 (2H, s ancho), 6,11 (1H, t) , 6,73 (2H, s) , 6,84 (1H, s) , 7,36-7,47 (5H, ) , 7,73 (1H, dd) , 8,50 (1H, dd) . MS m/z: 535 (M+l) Ejemplo 179 - 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5 , ll-dihidro-7- (1-etoxicarbonil) ciclobutoxi [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-iliden) propil] piperidin-4 -ol El compuesto del título se preparó siguiendo el proce-dimiento del Ejemplo 46, pero remplazando yoduro de etilo con 2-bromociclobutanocarboxilato de etilo. XH-RMN (CDCI3) d: 1,19 (3H, t) , 1,67-1,71 (2H, m) , 1,92-2,11 (5H, m) , 2,33-2,77 (12H, m) , 4,21 (2H, c) , 5,25 (2H, s an-cho), 6,05 (1H, t) , 6,47 (1H, dd) , 6,70 (1H, d) , 6,73 (1H, d) , 7,23-7,44 (5H, m) , 7,55 (1H, dd) , 8,44 (1H, dd) . Ejemplo 180 - 1- [3- (7- (1-Carboxi) ciclobutoxi-5, 11-dihidro- [1] benzoxepino [2,3-b] piridin-5-iliden) propil] -4- (4-clo-rofenil) piperidin-4-ol El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 133, pero remplazando el producto del Ejemplo 48 con producto del Ejemplo 179. XH-RMN (DMSO-ds) d: 1,60-1,65 (2H, m) , 1,86-2,08 (4H, m) , 2,24-2,90 (12H, m) , 5,17 (2H, s ancho), 6,05 (1H, t) , 6,50 (1H, dd) , 6,66 (1H, d) , 6,73 (1H, d) , 7,37-7,48 (5H, m) , 7,74 (1H, dd) , 8,51 (1H, dd) . MS m/z: 561 (M+l) Ejemplo 181 - 1- [3- (7-Carbamoilmetiloxi-5, 11-dihidro [1] -benzoxepino [2,3-b] piridin-5-iliden) propil] -4- (4 -clorofe-nil)piperidin-4-ol El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 134, pero remplazando hidrocloruro de dimetilamin? con hidróxido de amonio. XH-RMN (CDCI3) d: 1,66-1,71 (2H, m) , 1,98-2,09 (2H, m) , 2,21 (1H, s ancho), 2,38-2,70 (8H, m) , 4,45 (2H, s) , 5,28 (2H, s ancho), 6,09 (1H, t) , 6,11 (1H, s ancho), 6,58 (1H, s ancho), 6,74-6,85 (3H, m) , 7,24-7,44 (5H, m) , 7,58 (1H, dd) , 8,47 (1H, dd) . MS m/z: 520 (M+l) Ejemplo 182 - 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5, ll-dihidro-7-metil-aminocarbonilmetiloxi [1] benzoxepino [2 , 3 -b] piridin-5-iliden) propil] piperidin-4-ol _»_.,- . ____ El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 134, pero remplazando hidrocloruro de dimetilamina con metilamina. XH-RMN (CDCI3) d: 1,67-1,72 (2H, m) , 1,99-2,10 (2H, m) , 2,36-2,70 (9H, m) , 2,89 (3H, d) , 4,45 (2H, s) , 5,28 (2H, s ancho), 6,08 (1H, t) , 6,66 (1H, s ancho), 6,73-6,84 (3H, m) , 7,25-7,45 (5H, m) , 7,58 (1H, dd) , 8,47 (1H, dd) . MS m/z: 534 (M+l) Ejemplo 183 - 1- [3- (5 , ll-Dihidro-7-metoxi [1] benzoxepino- [2 , 3-b] piridin-5-iliden) propil] -4-3-c] [1] benzoxepiepin-5-iliden) propil] -4- (4-hidroxifenil) piperidina El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 45, etapa 3, pero remplazando 4- (4-clorofenil) -4 -hidroxipiperidina con 4- (4 -hidroxifenil) -piperidina. XH-RMN (CDCI3) d: 1,52-1,88 (4H, m) , 2,01 (2H, dt) , 2,28-2,60 (5H, m) , 2,93 (2H, m) , 3,79 (3H, s) , 5,28 (2H, s ancho), 6,08 (1H, t) , 6,68-6,88 (3H, m) , 7,05-7,36 (5H, m) , 7,58 (1H, dd) , 8,50 (1H, dd) . MS m/z: 461 (M+l) Ejemplo 184 - 1- [3- (5, ll-Dihidro-7-metoxi [1] benzoxepino- L2, 3-b] piridin-5-iliden) propil] -4-3-c] [1] benzoxepiepin-5-iliden) propil] -4- ( -hidroxifenil) piperidina El compuesto del título se preparó siguiendo el proce-dimiento del Ejemplo 45, etapa 3, pero remplazando 4- (4-clorofenil) -4 -hidroxipiperidina con 4- (2-hidroxifenil) -piperidina. XH-RMN (CDCI3) d: 1,78-1,92 (4H, m) , 2,12-2,25 (2H, m) , 2,32-2,70 (4H, m) , 2,80-2,97 (1H, m) , 3,01-3,15 (2H, m) , 3,77 (3H, s) , 3,78 (1H, s ancho), 5,28 (2H, s ancho), 6,03 (1H, t) , 6,74-6,86 (4H, m) , 7,05 (1H, dd) , 7,11 (1H, dd) , 7,23-7,28 (2H, m) , 7,56 (1H, dd) , 8,48 (1H, dd) . No se ob- ÍA servó la señal del OH . MS m/z: 443 (M+l) Ejemplo 185 - 4- (7-Cloro-l, 2-bencisoxazol-3-il) -1- [3- (5, 11-dihidro-7-metoxi [1] benzoxepino [2,3-b] piridin-5-ili-den) propil] piperidina El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 45, etapa 3, pero remplazando 4- (4-clorofenil) -4 -hidroxipiperidina con 4- (7-cloro-l , 2-benzisoxazol-3-il) piperidina. Esta piperidina se preparó por el mismo método descrito en J. Med. Chem. 28:761-769 (1985) . ^-RMN (CDC13) d: 1,94-2,20 (6H, m) , 2,30-2,60 (4H, m) , 2,86-3,14 (3H, m) , 3,79 (3H, s) , 5,29 (2H, s ancho), 6,10 (1H, t) , 6,70-6,88 (3H, m) , 7,22 (1H, t), 7,27 (1H, dd) , 7,50 (1H, dd) , 7,57-7,68 (2H, m) , 8,49 (1H, dd) . Ejemplo 186 - 4- (7-Cloroindol-3-il) -1- [3- (5, ll-dihidro-7-metoxi [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-iliden) propil] piperidina El compuesto del título se preparó siguiendo el proce-dimiento del Ejemplo 45, etapa 3, pero remplazando 4- (4-clorofenil) -4 -hidroxipiperidina con 4- (7-cloroindol-3-il) -piperiiina. Esta piperidina se preparó por el mismo método descrito en J. Med. Che-a. 36:4006-4014 (1993) y siguiendo la hidrogenación descrita en el Ejemplo 58, etapa 3. 1H-RMN(CDC13) d: 1,66-1,88 (2H, m) , 1,92-2,22 (4H, m) , 2,32-2,63 (4H, m) , 2,78 (1H, m) , 2,97 (2H, m) , 3,79 (3H, s) , 5,29 (2H, s ancho), 6,09 (1H, t) , 6,70-6,87 (3H, m) , 6,97-7,07 (2H, m) , 7,12-7,30 (2H, m) , 7,52 (1H, m) , 7,59 (1H, dd) , 8,45 (1H, s ancho), 8,50 (1H, dd) . Ejemplo 187 - 4-Azido-4- (4-clorofenil) -1- [3- (5 , 11-dihidro-7-metoxi [1] benzoxepino [2, 3-b] piridin-5-iliden) propil] -piperidina Etapa 1 4-azido-4- (4-clorofenil) piperidina (15): Fig. 8b A una disolución fría (0°C) de 1 (3,0 g, 14 mmol) en dioxano anhidro (15 mL) bajo una atmósfera inerte se le adicionó NaN3 (1,0 g, 15,4 mmol) seguido por la adición 5 lenta gota a gota de BF3-0Et (4,4 mL, 35 mmol) . Se agitó la reacción a 0°C durante 3 hrs y se detuvo a 0°C por la adición lenta y cuidadosa de NaHC03 acuoso saturado hasta basicidad. La capa orgánica se separó y se secó sobre Na2S04. La mezcla de reacción se purificó vía cromatografía instan- 10 tánea sobre gel de sílice eluyendo 2 g de una mezcla 1:3 de azidopiperidina 2 y olefina 3 con 2% MeOH/CH2Cl2. Se tomó la mezcla directamente para la siguiente reacción. Etapa 2 El compuesto del título se preparó siguiendo el proce- 15 dimiento del Ejemplo 45, etapa 3, con la mezcla de reacción anterior (por consiguiente remplazando 4- (4-clorofenil) -4- hidroxipiperidina con 4-azido-4- (4-clorofenil) piperidina) ) , pero limitando la cantidad del bromuro a 0,25 equivalentes. Hí-RMN (CDC13) d: 1,88 (2H, m) , 2,55-2,85 (4H, m) , 3,00-3,30 20 (6H, m) . 3,75 (3H, s) , 5,19 (2H, s ancho), 5,97 (1H, t) , 6,68-6,65 (3H, m) , 7,20-7,46 (5H, m) , 7,63 (1H, dd) , 8,35 (1H, dd) . MS m/z: 477 (M+l-N2+H2) Ejemplo 188 - 1- [3- (5, ll-Dihidro-7-metoxi [1] benzoxepino- 25 [2,3-b] piridin-5-iliden) propil] -4-fenilpiperidin-4-carboxilato de metilo El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 45, etapa 3, pero remplazando 4- (4- clorofenil) -4 -hidroxipiperidina con 4-fenilpiperidin-4- 30 carboxilato de metilo. XH-RMN (CDCI3) d: 1,82-2,15 (4H, m) , 2,28-2,60 (6H, m) , 2,78-2,82 (2H, m) , 3,62 (3H, s) , 3,68 (3H, s) , 5,26 (2H, s ancho), 5,95 (0,1H, t, isómero E) , 6,05 (0,9H, t, isómero Z) , 6,82-6,70 (3H, m) , 7,33-7,22 (6H, m) , 7,65 (0,1H, dd, isómero Z) , 7,55 (0,9H, dd, isómero Z) , 8,39 (0,1H, isómero E) , 8,48 (0,9H, dd, isómero Z) . MS m/z: 485 (M+l) Ejemplo 189 - Ácido 1- [3- (5 , ll-dihidro-7-metoxi [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-iliden) propil] -4-fenilpiperidin-4- carboxílico El compuesto del título se preparó siguiendo el proce- dimiento del Ejemplo 133, pero remplazando el producto del Ejemplo 48 con producto del Ejemplo 188. XH-RMN (CD3OD) d: 2,16-2,23 (2H, m) , 2,69-2,91 (4H, m) , 3,00-3,16 (2H, m) , 3,37-3,25 (2H, m) , 3,68-3,73 (2H, ) , 3,76 (3H, s) , 5,34 (2H, s ancho), 6,24 (1H, t) , 6,70-7,04 (3H, m) , 7,26-7,55 (5H, m) , 7,79-7,89 (1H, m) , 8,21-8,34 (1H, m) , 8,56-8,62 (0,1H, m) , 8,63-8,77 (0,9H, m) , MS m/z: 471 (M+l) Ejemplo 190 - 1- (2-Clorofenilsulfonil) -4- [3- (5, 11-dihidro- 7 -metoxi [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-iliden) propil] - piperazina El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 45, etapa 3, pero remplazando 4- 4- clorofenil) -4 -hidroxipiperidina con 1- (2-clorofenilsulfonil) piperazina. XH-RMN (CDCI3) d: 2,20-2,58 (8H, m) , 3,12-3,38 (4H, m) , 3,76 (3H, s) , 5,22 (2H, s ancho), 6,03 (1H, t) , 6,64-6,90 (3H, m) , 7,23 (1H, dd) , 7,32-7,60 (4H, m) , 8,01 (1H, dd) , 8,48 (1H, dd) . MS m/z: 526 (M+l) Ejemplo 191 - 1- (3-Clorofenilsulfonil) -4- [3- (5, 11-dihidro- 7-metoxi [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-iliden) propil] - piperazina t.i-i. A- *.
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 45, etapa 3, pero remplazando 4- (4-clorofenil) -4 -hidroxipiperidina con 1- (3-clorofenilsulfonil ) piperazina . -RMN (CDC13) d: 2,20-2,60 (8H, m) , 2,82-3,12 (4H, m) , 3,76 (3H, s) , 5,18 (2H, s ancho), 6,00 (1H, t) , 6,64-6,90 (3H, m) , 7,23 (1H, dd) , 7,42-7,78 (5H, m) , 8,48 (1H, dd) . MS m/z: 526 (M+l) Ejemplo 192 - 1- (4-Clorofenilsulfonil) -4- [3- (5 , 11-dihidro-7-metoxi [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-iliden) ropil] -piperazina El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 45, etapa 3, pero remplazando 4- (4-clorofenil) -4 -hidroxipiperidina con 1- (4-clorofenil-sulfonil) iperazina. ^-RMN (CDCI3) d: 2,20-2,56 (8H, m) , 2,82-3,10 (4H, m) , 3,76 (3H, s) , 5,18 (2H, s ancho), 5,99 (1H, t) , 6,62-6,92 (3H, m) , 7,23 (1H, dd) , 7,42-7,78 (5H, m) , 8,48 (1H, dd) . MS m/z: 526 (M+l) Ejemplo 193 - 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5, ll-dihidro-7-hidro-xi [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-iliden) propil] -1,2,3, 6-tetrahidropiridina Fl compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 44, etapa 2, pero remplazando 4- (4-clorofenil) -4 -hidroxipiperidina con 4- (4-clorofenil) -1,2,3, 6-tetrahidropiridina. XH-RMN (CDCI3) d: 2,37-2,72 (8H, m) , 3,07 (2H, m) , 5,25 (2H, s ancho), 6,00 (1H, m) , 6,07 (1H, t) , 6,60-6,78 (3H, m) , 7,18-7,47 (5H, m) , 7,56 (1H, dd) , 8,50 (1H, dd) . No se ob-servó la señal del OH . MS m/z: 445 (M+l) Ejemplo 194 - 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5, ll-dihidro-7-me- toxi [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-iliden) propil] -1,2,3, 6-tetrahidropiridina El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 45, etapa 3, pero remplazando 4- (4-clorofenil) -4 -hidroxipiperidina con 4- (4-clorofenil) -1,2,3, 6-tetrahidropiridina. XH-RMN (CDC13) d: 2,37-2,72 (8H, m) , 3,06 (2H, m) , 3,78 (3H, s) , 5,27 (2H, s ancho), 5,99 (1H, m) , 6,10 (1H, t) , 6,72-6,90 (3H, m) , 7,20-7,44 (5H, m) , 7,60 (1H, dd) , 8,50 (1H, dd) . MS m/z: 459 (M+l) Ejemplo 195 - 4- (7-Cloroindol-3-il) -1- [3- (5, ll-dihidro-7-metoxi [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-iliden) propil] -1,2,3, 6-tetrahidropiridina. El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 45, etapa 3, pero remplazando 4- (4-clorofenil) -4 -hidroxipiperidina con 4- (7-cloroindol-3-il) -1, 2 , 3, 6-tetrahidropiridina. Esta piperidina se preparó por el mismo método descrito en J. Med. Chem. 36:4006-4014 (1993) . XH-RMN (CDCI3) d: 2,37-2,76 (8H, m) , 3,14 (2H, m) , 3,78 (3H, s) , 5,29 (2H, s ancho), 6,02-6,23 (2H, m) , 6,67-6,90 (3H, m) , 7,05 (1H, dd) , 7,12-7,33 (3H, m) , 7,60 (1H, dd) , 7,77 (1H, m) , 8,50 (1H, dd) , 9,06 (1H, s ancho). Ejemplo 196 - 5-Cloro-l ' - [3- (5 , ll-dihidro-7-hidroxi [1] -benzoxepino [2 , 3 -b] piridin-5-iliden) propil] espiro [isobenzo-furan-1 (3H) , 4 ' -piperidina] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 44, etapa 2, pero remplazando 4- (4-clorofenil) -4 -hidroxipiperidina con 5-cloroespiro-[isobenzofuran-1 (3H) , 4 ' -piperidina] . XH-RMN (CDCI3) d: 1,66-1,71 (2H, m) , 1,79-1,91 (2H, m) , ...-.a .r . i..á 2,26-2,73 (8H, m) , 4,99 (2H, s) , 5,22 (2H, s ancho), 6,07 (1H, t) , 6,63-6,70 (2H, m) , 6,76 (1H, d) , 7,06 (1H, d) , 7,19-7,32 (3H, m) , 7,60 (1H, dd) , 8,47 (1H, dd) , 8,63 (1H, s) . 5 MS m/z: 475 (M+l) Ejemplo 197 - 5-Cloro-l * - [3- (5, ll-dihidro-7- (2-metoxi- etil) oxi [1] benzoxepino [2, 3-b] piridin-5 -iliden) propil] espiro [isobenzofuran-1 (3H) , 4 ' -piperidina] El compuesto del título se preparó siguiendo el proce- 10 dimiento del Ejemplo 175, pero remplazando el producto del Ejemplo 44 con el producto del Ejemplo 196. XH-RMN (CDC13) d: 1,69-1,74 (2H, m) , 1,83-1,94 (2H, m) , 2,31-2,76 (8H, m) , 3,45 (3H, s) , 3,72-3,75 (2H, m) , 4,08- 4,11 (2H, m) , 5,00 (2H, s) , 5,28 (2H, s ancho), 6,09 (1H, 15 t) , 6,74-6,82 (2H, m) , 6,89 (1H, d) , 7,04 (1H, d) , 7,17- 7,28 (3H, m) , 7,57 (1H, dd) , 8,49 (1H, dd) . MS m/z: (M+l) Ejemplo 198 - 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (7-dimetilaminocarbonil -5, 11-dihidro- 20 [1] benzoxepino [2,3-b] piridin-5-iliden) propil] piperidin-4-ol El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 134, pero remplazando el producto del Ejemplo 133 con el producto del Ejemplo 118. y.-RMN (CDCI3) d: 1,65-1,70 (2H, m) , 1,99-2,09 (3H, m) , 25 2,32-2,69 (8H, m) , 2,17 (3H, s) , 5,35 (2H, s ancho), 6,15 (1H, t) , 6,82 (1H, d) , 7,19 (1H, dd) , 7,28-7,46 (6H, m) , 7,58 (1H, dd) , 8,49 (1H, dd) . Ejemplo 199 - 4- (4 -Clorofenil) -l-[3-(7-(2- (1-hidroxi-2 -metil) propil) oxi- 30 5 , 11 -dihidro [1] benzoxepino [2,3-b] piridin-5-iliden) propil] - piperidin-4 -ol A una solución del producto del Ejemplo 138 (500 mg) **=»-* ... . . . _ __ ti i ? ^ en metanol (5 ml) se le adicionó borohidruro de sodio (330 mg) , y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se destiló a presión reducida. Se añadieron agua y acetato de etilo al residuo, la capa orgánica fue separada y lavada con cloruro de sodio acuoso saturado, y se secó con sulfato de magnesio. El disolvente se destiló a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con cloroformo-metanol (10:1) para dar el compuesto del título (440 mg) . XH-RMN (CDC13) d: 1,26 (6H, s) , 1,66-1,70 (2H, m) , 1,79 (lH.s ancho), 2,00-2,08 (2H, m) , 2,37-2,70 (9H, m) , 3,58 (2H, s) , 5,30 (2H, s ancho), 6,05 (1H, t) , 6,75-6,84 (2H, m) , 6,91 (1H, d) , 7,26-7,44 (5H, m) , 7,58 (1H, dd) , 8,49 (1H, dd) . MS m/z: 535 (M+l) Ejemplo 200 - 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (7- (1- (2-metil-2-hi- droxi) propil) oxi-5 , 11-dihidro [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin- 5-iliden) propil] piperidin-4-ol A una solución del producto del Ejemplo 48 (500 mg) en tetrahidrofurano (5 ml) se le adicionó disolución en tetrahidrofurano de bromuro de metilmagnesio 0,95M (3,8 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se añadieron disolución acuosa de cloruro de amonio y acetato de etilo a la mezcla, la capa orgánica fue separada y lavada con cloruro de sodio acuoso saturado, y se secó con sulfato de magnesio. El disolvente se destiló a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con cloroformo-metanol (10:1) para dar el compuesto del título (360 mg) . ^-RMN (CDCI3) d: 1,34 (6H, s) , 1,58 (1H, s ancho), 1,66- 1,71 (2H, m) , 1,99-2,10 (2H, m) , 2,25 (1H, s ancho), 2,36- 2,71 (8H, m) , 3,77 (2H, s) , 5,28 (2H, s ancho), 6,09 (1H, i-i-- -, _.__. ¿á_¿_ ... t), 6,74-6,86 (3H, m) , 7,24-7,44 (5H, m) , 7,57 (1H, dd) , 8,49 (1H, dd) . MS m/z: 535 (M+l) Ejemplo 203 4- (4 -Clorofenil) -1- [3- (7- (2-etoxi) etiloxi) -5, 11-dihidro [1] -benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-iliden) propil] piperidin-4-ol El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 46, pero remplazando yoduro de etilo con bromuro de 2 -etoxietilo. XH-RMN (CDC13) d: 1,24 (3H, t) , 1,66-1,75 (3H, m) , 2,00-2,11 (2H, m) , 2,36-2,71 (8H, m) , 3,59 (2H, c) , 3, 71-, 75 (2H, m) , 4,07-4,11 (2H, m) , 5,27 (2H, s ancho), 6,09 (1H, t) , 6,75- 6,91 (3H, m) , 7,23-7,44 (5H, m) , 7,57 (1H, dd) , 8,48 (1H, dd) . MS m/z: 535 (M+l) Ejemplo 205 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5, 11-dihidro-7- (1- (2 , 3 -dihidroxi) -propiloxi) [1] benzoxepino [2,3-b] piridin-5-iliden) propil] -piperidin-4 -ol El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 46, pero remplazando yoduro de etilo con glicidol XH-RMN (CDCI3) d: 1,66-1,75 ( H, m) , 2,00-2,11 (2H, m) , 2,36-2,71 (8H, m) , 3,62-3,76 (2H, m) , 3,94-4,02 (4H, m) , 4,21 (2H, s ancho), 5,27 (2H, s ancho), 6,09 (1H, t) , 6,76-6,86 (3H, m) , 7,23-7,44 (5H, m) , 7,57 (1H, dd) , 8,48 (1H, dd) . MS m/z: 537 (M+l) Ejemplo 211 1- [3- (7- (1-Carbamoil -1-metil) etiloxi-5, 11 -dihidro [1] benzoxepino [2,3-b] piridin-5-iliden) propil] -4- (4 -clorofenil) -piperidin-4 -ol i JL El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 176, pero remplazando hidrocloruro de dimetilamina con hidróxido de amonio. XH-RMN (CDCI3) d: 1,50 (6H, s) , 1,67-1,72 (2H, m) , 1,96-2,09 (3H, m) , 2,36-2,70 (8H, m) , 5,30 (2H, s ancho), 5,70 (1H, s ancho), 6,05 (1H, t) , 6,75-6,90 (4H, m) , 7,25-7,44 (5H, m) , 7,58 (1H, dd) , 8,49 (1H, dd) . MS m/z: 548 (M+l) Ejemplo 212 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5, ll-dihidro-7- (1-metilaminocarbo-nil-1-metil) etiloxi [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-iliden) -propil] piperidin-4-ol El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 176, pero remplazando hidrocloruro de dimetilamina con metilamina. XH-RMN (CDCI3) d: 1,47 (6H, s) , 1,67-1,72 (2H, m) , 1,96-2,09 (2H, m) , 2,20 (1H, s ancho), 2,36-2,70 (8H, m) , 2,87 (3H, d) , 5,29 (2H, s ancho), 6,04 (1H, t) , 6,72-6,86 (4H, m) , 7,27-7,44 (5H, m) , 7,58 (1H, dd) , 8,47 (1H, dd) . MS m/z: 562 (M+l) Ejemplo 215 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (7- (2-dimetilaminocarboxi) etenil-D, 11-dihidro [1] benzoxepino [2 , 3-b] piriüin-5-iliden) propil] -piperidin-4 -ol El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 134, pero remplazando el producto del Ejemplo 133 con el producto del Ejemplo 172. XH-RMN (CDCI3) d: 1,63-1,71 (3H, m) , 1,98-2,10 (2H, m) , 2,35-2,72 (8H, m) , 3,07 (3H, s) , 3,17 (3H, s) , 5,36 (2H, s ancho), 6,16 (1H, t) , 6,76 (1H, d) , 6,84 (1H, d) , 7,28-7,45 (7H, m) , 7,59-7,65 (2H, m) , 8,52 (1H, dd) . S m/z: 544 (M+l) J f i t Ejemplo 218 1- [3- (7- (2-Carbamoil) etil-5, 11-dihidro [1] benzoxepino [2,3- b]piridin-5-iliden) propil] -4- (4-clorofenil) -piperidin-4-ol El compuesto del título se preparó siguiendo el proce- 5 dimiento del Ejemplo 181, pero remplazando el producto del Ejemplo 133 con el producto del Ejemplo 123. XH-RMN (CDC13) d: 1,65-1,90 (3H, m) , 2,10-2,22 (2H, m) , 2,40-2,80 (10H, m) , 2,91 (2H, t) , 5,31-5,46 (4H, m) , 6,11 (1H, t) , 6,78 (1H, d) , 7,01 (1H, dd) , 7,16 (1H, d) , 7,28- 10 7,46 (5H, m) , 7,57 (1H, dd) , 8,49 (1H, dd) . MS m/z: 518 (M+l) Ejemplo 234 - 1- [3- (5, ll-Dihidro-7-metoxi [1] benzoxepino- [2, 3-b] piridin-5 -ilidina) propil] -4- (indol-3-il) -piperidina El compuesto del título se preparó siguiendo el proce- 15 dimiento del Ejemplo 45, etapa 3, pero remplazando 4- (4- clorofenil) -4 -hidroxipiperidina con 4- (indol-3-il) - piperidina. Esta piperidina se preparó por el mismo método descrito en J. Med. Chem. 36:4006-4014 (1993) y siguiendo la hidrogenación descrita en el Ejemplo 58, etapa 3. 20 1H-RMN(CDC13) d: 1,65-1,93 (2H, m) , 1,94-2,28 (4H, m) , 2,34- 2,70 (4H, m) , 2,81 (1H, m) , 2,96 (2H, m) , 3,78 (3H, s) , 5,28 (2H, s ancho), 6,09 11H, t) , 6,70-7,42 (8H, m) , 7,53- 7,72 Í2H, m) , 8,28 (1H, s ancho), 8,49 (1H, ) . Ejemplo 235 - 1- [3- (5 , ll-Dihidro-7-metoxi [lj benzoxepino- 25 [2, 3-b] piridin-5-ilidina) propil] -4- (indol-3-il) -1,2,3,6- tetrahidropiridina . El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 45, etapa 3, pero remplazando 4- (4- clorofenil) -4 -hidroxipiperidina con 4- (indol-3-il) -1 , 2 , 3 , 6- 30 tetrahidropiridina . Esta piperidina se preparó por el mismo método descrito en J. Med. Chem. 36:4006-4014 (1993). y.-RMN (CDCI3) d: 2,35-2,77 (8H, m) , 3,06-3,26 (2H, m) , 3,78 i^aa¿afa¡aafc*i«?S íaa- (3H, s) , 5,29 (2H, s ancho), 6,05-6,22 (2H, m) , 6,70-6,88 (3H, m) , 7,07-7,38 (5H, m) , 7,60 (1H, dd) , 7,87 (1H, m) , 8,42 (1H, s ancho), 8,50 (1H, m) . Ejemplo 236 - 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5, ll-dihidro-7- (3- (etoxicarbonil) propiloxi [1] benzoxipino [2, 3-b] piridin-5-ilidina) ropil] piperidina El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 153, pero remplazando bromoacetato de etilo con 4-bromobutirato de etilo. XH-RMN (CDC13) d: 1,26 (3H, t) , 1,56-1,85 (4H, m) , 2,01 (2H, dt) , 2,09 (2H, quinteto), 2,30-2,60 (7H, m) , 2,93 (2H, m) , 3,98 (2H, t) , 4,15 (2H, c) , 5,28 (2H, s ancho), 6,07 (1H, t) , 6,68-6,86 (3H, ) , 7,07-7,33 (5H, m),7,58 (1H, dd) , 8,50 (1H, dd) . MS m/z: 561 (M+l) Ejemplo 237 - 1- [3- (7- (3-Carboxipropil) oxi-5, 11-dihidro- [1] benzoxepino [2, 3-b] piridin- 5-ilidina) propil] -4- (4 -clorofenil) -piperidina El compuesto del título se preparó siguiendo el proce-dimiento del Ejemplo 133, pero remplazando el producto del Ejemplo 48 con el producto del Ejemplo 236. XH-RMN (CD3OD) d: 1,92-2,20 (6H, m) , 2,48 (2H, t) , 2,70-3,02 (3H, m) , 3,06-3,45 (4H, m) , 3,66 (2H, m) , 4,01 (2H, t) , 5,48 (2H, s ancho), 6,36 (1H, t) , 6,85 (2H, s) , 7,00 (1H, s) , 7,20-7,40 (4H, m) , 8,11 (1H, dd) , 8,64 (1H, d) , 8,81 (1H, d) . No se observó la señal del COOH. MS m/z: 533 (M+l) Ejemplo 242 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5, ll-dihidro-7- (1-hidroxi-l-metil) -etil [1] benzoxepino [2,3-b] piridin-5-iliden) propil] piperidin-4-ol El compuesto del título se preparó siguiendo el proce-dimiento del Ejemplo 200, pero remplazando el producto del Ejemplo 48 con el producto del Ejemplo 273. í-RMN (CDCl3)d: 1,58 (6H, s) , 1,65-1,70 (3H, m) , 1,93-2,21 (2H, m) , 2,28-2,73 (8H, m) , 5,32 (2H, s ancho), 6,13 (1H, t) , 6,82 (1H, d) , 7,20-7,50 (7H, m) , 7,59 (1H, dd) , 8,50 (1H, dd) MS m/z: 505 (M+l) Ejemplo 243 1- [3- (7- (1-Carboxi-1-metil) etil-5, 11-dihidro [1] benzoxepino- [2 , 3-b] piridin-5-ilideno) propil] -4- (4-clorofenil) piperidin-4-ol Etapa 1 A una solución del Ejemplo 363, etapa 2 (2,4 g) en tolueno (30 ml) se le adicionó DIBAL (1 mol/L disolución en tolueno, 9,2 ml) a -78°C, y la mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora, y a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se adicionó a la mezcla de reacción cloruro de amonio saturado acuoso. Se adicionaron a la mezcla ácido clorhídrico acuoso 1 N, cloruro de sodio saturado y acetato de etilo, se sepa-ró la capa orgánica y se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, y se secó con sulfato de magnesio. Se destiló el disolvente a presión reducida. Se pur.ificó el residuo por cromatografía en gei de sílice eluyendo con acetato de etilo-hexano (1: 4) para dar 5- (3-bromopropilideno) -5 , 11-dihidro-7- (1-hidroxi-l-metil) etil [1] benzoxepino [2 , 30b] -piridina (2,0 g) . XH-RMN (CDC13) d: 1,45 (H, s) , 2,75 (2H, c) , 3,47 (1H, t) , 5,33 (2H, s ancho), 6,04 (1H, t) , 6,87 (1H, d) , 7,09-7,14 (2H, m) , 7,30 (1H, dd) , 7,57 (1H, dd) , 8,53 (1H, dd) , 9,46 (1H, s) . Etapa 2 El 5- (3-bromopropilideno) -7- (1-carboxi-l-metil) etil- 5, 11-dihidro [1] benzoxepino [2 , 3-b]piridina se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 382, etapa 2, pero remplazando el producto del Ejemplo 382, etapa 1 con el producto de la etapa 1 anterior. Etapa 3 Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del Ejemplo 44, etapa 2, pero remplazando el producto del Ejemplo 44, etapa 1 con el producto de la etapa 2. XH-RMN (DMSO-ds) d: 1,46 (6H, s) , 1,63-1,84 (2H, m) , 2,17- 2,37 (4H, m) , 2,37-2,53 (4H, m) , 3,20-3,43 (2H, m) , 4,83 (1H, s) , 5,23 (2H, s ancho), 6,13 (1H, t) , 6,76 (1H, d) , 7,16 (1H, dd) , 7,25 (1H, d) , 7,35 (2H, d) , 7,42-7,48 (3H, m) , 7,76 (1H, dd) , 8,50 (1H, dd) . MS m/z: 533 (M+l) Ejemplo 248 - 1 ' - [3- (5, ll-Dihidro-7-metoxi [1] benzoxepino- [2 , 3-b] piridin-5-ilidina) propil] -6-metilespiro [4H-3 , 1-benzoxazina-4 , 4 ' -piperidina] -2 (1H) -ona Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del Ejemplo 45, etapa 3, pero remplazando 4- (4-clorofenil) -4 -hidroxipiperidina con 6-metilespiro [4H-3 , 1-benzoxazina- , 4 ' -piperidin] -2 (1H) -ona. ^-RMN ,CDC13) d: 1,99-2,06 (2H, m) , 2,29 (3H, s) , 2,32-2,69 (10H, m) , 3,77 (3H, s) , 5,27 (2H, s ancho), 6,08 (1H, t) , 6,69-6,83 (4H, m) , 6,94 (1H, s) , 7,02 (1H, d) , 7,25 (1H, dd) , 7,55 (1H, dd) , 8,48 (1H, dd) , 8,56 (1H, s) . MS m/z: 498 (M+l) Ejemplo 249 - 5- (4-Clorofenil) -1- [3- (5 , ll-dihidro-7-meto-xi [1] benzoxepino [2,3-b] piridin-5-ilideno) propil] -4,6-dioxazacano . 5- (4-Clorofenil) -1- [3- (5, ll-dihidro-7-metoxi [1] benzoxepino-[2 , 3-b] piridin-5-ilideno) propil] -4 , 6-diazaciclooctilamina Etapa 1 *'*- * *-•* El 5- (3- (N,N' -bis (2-hidroxietil) amino) propilideno) -5, ll-dihidro-7-metoxi [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridina se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 45, etapa 3, pero remplazando 4- (4-clorofenil) -4 -hidroxipiperidina con dietanolamina. XH-RMN (CD3OD) d: 2,46 (2H, m) , 2,84 (4H, t) , 2,98 (2H, m) , 3,67 (4H, t) , 3,75 (3H, s) , 5,20 (2H, s ancho), 6,16 (1H, t) , 6,68-6,80 (2H, m) , 6,87 (1H, d) , 7,46 (1H, dd) , 7,81 (1H, dd) , 8,45 (1H, dd) . Etapa 2 A una mezcla del producto de la etapa 1 (78 mg) y dimetil acetal del 4-clorobenzaldehído (0,1 ml) en 1,2-dicloroetano (60 ml) se le adicionó ácido p-toluenosulfónico monohidrato (5 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a reflujo durante 12 horas. Se le adicionaron a la mezcla de reacción enfriada diclorometano y bicarbonato de sodio acuoso saturado, se separó la capa orgánica y se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, y se secó con sulfato de magnesio. Se destiló el disolvente a presión reducida, y se purificó el residuo por cromatografía del gel de sílice eluyendo con diclorometano-metanol (20: 1) para dar el compuesto del título (40 mg) . -RMN (CDCI3) d: 2,35 (2H, m) , 1,64-2,94 (6H, m) , 3,52-3,68 (2H, m) , 3,78 (3H, s) , 3,72-3,90 (2H, m) , 5,27 (2K, s an-cho), 5,66 (1H, s) , 6,08 (1H, t) , 6,68-6,88 (3H, m) , 7,18-7,46 (5H, m) , 7,58 (1H, dd) , 8,50 (1H, dd) . Ejemplo 252 Etapa 1 A una solución agitada, fría (0°C) de 4-oxohomopipe-ridina-HCl (0,6 g, 4,05 mmol), K2C03 (0,615 g, 4,46 mmol) en THF anhidro (10 mL) se le adicionó gota a gota cloroformiato de etilo (0,44 mL, 4,05 mmol) . Se calentó la reacción a . -*&* **. . temperatura ambiente durante 2 hrs entonces se detuvo con H20, se extrajo con AcOEt, y la capa orgánica se secó sobre Na2S04. Se aisló l-etilcarbonil-4-oxohomopiperidina pura vía cromatografía instantánea sobre gel de sílice 5 Etapa 2 A una solución agitada, fría (0°C) de 1-etilcarbonil- 4-oxohomopiperidina (1,42 g, 6,07 mmol) en THF anhidro (50 mL) bajo argón se le adicionó gota a gota bromuro de 4- clorofenilmagnesio 1,0 mM en éter dietílico (10 L, 10 lOmmol) . Se calentó la reacción a temperatura ambiente durante 2 hrs entonces se detuvo con NHC1 acuoso saturado (95 mL) . Se extrajo la mezcla de reacción con AcOEt (2 X 50 L) , se combinaron las capas orgánicas y se secaron sobre Na2S0 . Se aisló 1-etoxicarbonil -4- (4-clorofenil) -4- 15 hidroxihomopiperidina pura (2,1 g, 96%) vía cromatografía instantánea sobre gel de sílice con AcOEt/hexano 50%. Se preparó 4- (4-clorofenil) -4-hidroxihomopiperidina por reacción de l-etoxicarbonil-4- (4-clorofenil) -4-hidroxi- homopiperidina con un equivalente de un hidróxido nucleófi- 20 lo tal como LiOH en un disolvente tal como THF, metanol o etanol. La eliminación del disolvente proporcionó 4- (4- clorofenil) -4-hidroxihomopiperidina . Ruapa 4 Se preparó el compuesto siguiendo el procedimiento pa- 25 ra el Ejemplo 44, pero remplazando 4- (4-clorofenil) -4- hidroxipiperidina con 4- (4-clorofenil) -4 -hidroxihomopiperidina. Ejemplos 253 y 254 Etapa 1 30 A una disolución agitada de 4-oxohomopiperidina-HCl (1,2 g, 8,05 mmol), NaOH (0,68 g, 16,9 mmol) en t-BuOH/H20 (1: 1, 10 mL) se le adicionó gota a gota carbonato de di-t- ____Ü^S ^^H_-> ,í l. - **?** ** , ^_M- . j y j_ butilo (1,93 mL, 8,9 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, se extrajo con AcOEt (2 X 10 mL) y se separó la capa orgánica. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró a vacío. Se aisló 1-t-butoxicarbonil -4 -oxohomopiperidina pura (1,42 g, 84%) vía cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con AcOEt/hexano 50%. XH-RMN CDC13 0,44 (9H, s) , 1,72-1,84 (2H, m) , 2,60-2,65 (4H, m) , 3,55-3,61 (4H, m) . Etapa 2 A una solución agitada, fría (0°C) de 1-t-butoxicarbonil-4 -oxohomopiperidina (1,42 g, 6,07 mmol) en THF anhidro (50 mL) bajo argón se le adicionó gota a gota bromuro de 4-clorofenilmagnesio 1,0 M en éter dietílico (10 L, 10 mmol) . Se calentó la reacción a temperatura ambiente durante 2 hrs entonces se detuvo con NH4C1 acuoso saturado (5 mL) . Se extrajo la mezcla de reacción con AcOEt (2 X 50 mL) , se combinaron las capas orgánicas y se secaron sobre Na2S04. Se aisló l-t-butoxicarbonil-4- (4-clorofenil) -4-hidroxihomopiperidina pura (2,1 g, 96%) vía cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con AcOEt/hexano 50%. XH-RMN CDC13 1,43 (9H, s) , 1,61-2,22 (6H, m) , 3,21-3031 (2H, m) , 3,48-3,82 (2H, m) . Etapa ? A una disolución agitada de l-t-butox?carbonil-4- (4-clorofenil) -4 -hidroxihomopiperidina (2,1 g) a temperatura ambiente en CH2C12 (48 mL) se le adicionó TFA (2,0 mL) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 hrs. Se eliminó el exceso de disolvente y el TFA para dar 2,0 g (92% de rendimiento) de una mezcla 1: 1 de 3- (4-clorofenil) -2 , 3-deshidrohomopiperidina y 3- (4 -clorofenil) -3 , 4-deshidrohomopiperidina. 1H-RMN (MeOD, isómero A) d 2,01-2,11 (2H, m, 4), 2,60-2,71 (2H, m, 5), 2,81-2,92 (2H, m, 4), 2,83-3,05 (2H, m, 5), 3,66-3,92 (4H, m, 5), 6,16-6,21 (1H, t, 5). ^-RMN (MeOD, isómero B) 3,44-3,56 (2H, m, 4), 3,88-3,97 (2H, m, 4), 6,01-6,12 (1H, t, 4), 7,32-7,44 (1H, t, 4) . Etapa 4 Se prepararon los compuestos siguiendo el procedimiento para el Ejemplo 44 pero remplazando 4- (4-clorofenil) -4-hidroxipiperidina con 3- (4-clorofenil) -3 , 4-deshidrohomopi-peridina y 3- (4-clorofenil) -4 , 5-deshidrohomopiperidina. Ejemplo 255 1- (4-Clorofenil) -4- [3- (5, ll-dihidro-7-hidroxi [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin- 5-ilideno) propil] piperazinona Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del Ejemplo 44, etapa 2, pero remplazando 4- (4-clorofenil) -4 -hidroxipiperidina con 1- (4-clorofenil) -piperazinona. XH-RMN (DMSO-ds) d: 2,30-2,34 (2H, m) , 2,49-2,57 (2H, m) , 2,68 (2H, t) , 3,06 (2H, s) , 3,58 (2H, t) , 5,12 (2H, s ancho), 6,06 (2H, t) , 6,57-6,69 (3H, m) , 7,35-7,71 (5H, m) , 7,72 (1H, dd) , 8,48 (1H, dd) . Ejemplo 256 1- (4 -Clorofenil) -4- [3- (5, 11-dihió?o-7-hidroxi [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-ilideno) propil] homopiperazidina Se preparó el compuesto del título siguiendo el proce-dimiento del Ejemplo 44, etapa 2, pero remplazando 4- (4-clorofenil) -4 -hidroxipiperidina con 1- (4-clorofenil) -homopiperazidina . XH-RMN (CDC13) d: 1,89 (2H, s ancho) , 2,27-2,35 (2H, m) , 2,51-2,70 (6H, m) , 3,37-3,53 (4H, m) , 5,23 (2H, s ancho) , 5,98 (1H, t) , 6,48-6,74 (6H, m) , 7,05-7,26 (2H, m) , 7,52 (1H, dd) , 8,45 (1H, dd) . MS m/z: 462 (M+l) Ejemplo 260 3- (4-Clorofenil) -8- [3- (5, ll-dihidro-7-hidroxi [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-ilideno) propil] -8-azabiciclo [3,2,1] -octan-3-ol Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del Ejemplo 44, etapa 2, pero remplazando 4- (4-clorofenil) -4 -hidroxipiperidina con 3- (4-clorofenil) -8-azabiciclo [3,2,1] octan-3-ol ^-RMNÍCDCla) d: 1,65-2,10 (4H, m) , 2,1-2,7 (8H, m) , 3,32 (2H, s ancho), 3,78 (3H, s) , 5,24 (2H, s ancho), 6,10 (1H, dd) , 6,70-6,90 (3H, m) , 7,15-7,31 (3H, m) , 7,45 (bd,2H), 7,64 (dd,lH), 8,46 (dd, 1H) MS m/z: 503 (M+l) Ejemplo 261 1 ' - (4-Clorofenil) -1- [3- (5, 11-dihidro-7-hidroxi [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-ilideno) propil] espiro [5-cloro- 1, 3-benzodioxol -2 , 4 ' -piperidina] Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del Ejemplo 44, etapa 2, pero remplazando 4- (4-clorofenil) -4 -hidroxipiperidina con espiro [5-cloro-l, 3-benzodioxol-2 , 4 ' -piperidina] (Journal of Medicinal Chemis-t.y. 1995, 38, 2009-2017) . h_-RMN (DMSO-ds) d: 1,78-2,02 (4H, m) , 2,18-2,63 (8H, v , 4, 97-5,27 (2H, s ancho), 6,06 (1H, t) , 6,58-6,67 (3H, m) , 6,79-6,87 (2H, m) , 6,99 (1H, d) , 7,42 (1H, dd) , 7,72 (1H, dd) , 8,49 (1H, dd) , 9,07 (1H, s) . Ejemplo 262 Yoduro de 1- [3- (7- (1-carbamoil-l-metil) etiloxi-5, 11-dihi-dro [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-ilideno) propil] -4- (4-clo-rofenil) -4-hidroxi-l-metilpiperidinio A una disolución del producto del Ejemplo 211 (330 mg) en acetonitrilo (1,2 ml) se le adicionó yodometano (0,07 . ..;--,* 1. i Z ml) , y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se filtró el precipitado y se lavó con acetonitrilo para dar el compuesto del título (250 mg) . XH-RMN (DMSO-ds) d: 1,39 (6H, s) , 1,65-1,85 (2H, m) , 2,20-2,64 (4H, m) , 3,09 (3H, s) , 3,30-3,65 (6H, m) , 5,20 (2H, m) , 5,61 (1H, s) , 6,01 (1H, t) , 6,75-6,92 (3H, m) , 7,27 (1H, s) , 7,38-7,64 (6H, m) , 7,83 (1H, dd) , 8,56 (1H, dd) MS m/z: 562 [(M-I)+] Ejemplo 263 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (7-dietilaminocarbonilmetiloxi-5 , 11-dihidro [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-ilideno) propil] pipe-ridin-4-ol Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del Ejemplo 134, pero remplazando hidrocloruro de dimetilamina con dietilamina. hl-RMN (CDC13) d: 1,67-1,72 (2H, m) , 1,99-2,10 (2H, m) , 2,36-2,70 (9H, m) , 2,89 (3H, d) , 4,45 (2H, s) , 5,28 (2H, s ancho), 6,08 (1H, t) , 6,66 (1H, s ancho), 6,73-6,84 (3H, m) , 7,25-7,45 (5H, ) , 7,58 (1H, dd) , 8,47 (1H, dd) . MS m/z: 534 (M+l) Ejemplo 268 4- (4 -Clorofenil) -1- [3- (5, 11-dihidro-7-metilaminocarbonil - [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-ilideno) propil] piperidin-4-ol Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del Ejemplo 198, pero remplazando hidrocloruro de dimetilamina con metilamina. XH-RMN (DMSO-ds) d: 1,75-1,80 (2H, m) , 2,38-2,50 (2H, m) , 2,63-2,73 (2H, m) , 2,78 (3H, d) , 3,17-3,50 (6H, m) , 5,38 (2H, s ancho), 6,36 (1H, t) , 6,87 (1H, d) , 7,41-7,50 (4H, m) , 7,55-7,99 (4H, m) , 8,48-8,50 (1H, m) , 8,61 (1H, dd) . MS m/z: 504 (M+l) . . .
Ejemplo 269 1- [3- (7-Carbamoil-5, 11-dihidro [1] benzoxepino [2, 3-b] piridin- 5 -ilideno) propil] -4- (4-clorofenil) piperidin-4-ol Se preparó el compuesto del título siguiendo el proce-dimiento del Ejemplo 198, pero remplazando hidrocloruro de dimetilamina con hidróxido de amonio. XH-RMN (CDC13) d: 1,67-1,79 (2H, m) , 2,01-2,10 (2H, m) , 2,17-2,71 (8H, m) , 5,38 (2H, s ancho), 6,21 (1H, t) , 6,85 (1H, d) , 7,27-7,57 (9H, m) , 7,90 (1H, dd) , 8,50 (1H, dd) . MS m/z: 490 (M+l) Ejemplo 270 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (7-dietilaminocarbonil-5, 11-dihidro- [1] benzoxepino [2,3-b] piridin-5-ilideno) propil] piperidin-4-ol Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del Ejemplo 198, pero remplazando hidrocloruro de dimetilamina con dietilamina. MS m/z: 546 (M+l) Ejemplo 273 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5, 11-dihidro-7- (metoxicarbonil [1] -benzoxepino [2 , 3-b] pi ridin-5-ilideno) propil] piperidin-4 -ol Una mezcla del producto del Ejemplo 169 (15,0 g) , diacetato de paladio (II) (170 mgy 1 , 3-bis (difenilfosfino) -propano (310 mg) , y trietilamina (7,0 ml) en metanol (100 ml) y dimetilformamida (150 ml) se purgó con monóxido de carbono durante 5 minutos y se agitó bajo un globo de monóxido de carbono a 70°C durante 8 horas. Se evaporó la mezcla de reacción a presión reducida. Se le adicionó agua al residuo y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio, y el disolvente se evaporó a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo : - # t i Ü metanol = 10: 1) para dar el compuesto del título (13,1 g) . XH-RMN (CDC13) d: 1,45-1,80 (3H, m) , 1,90-2,15 (2H, m) , 2,28-2,48 (4H, m) , 2,50-2,75 (4H, m) , 3,89 (3H, s) , 5,25- 5,50 (2H, m) , 6,20 (1H, dd) , 6,85 (1H, d) , 7,20-7,37 (3H, 5 m) , 7,42 (2H, d) , 7,58 (1H, d) , 7,80 (1H, dd) , 8,01 (1H, dd) , 8,52 (1H, dd) MS m/z: 505 (M+l) Ejemplo 274 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5, ll-dihidro-7-hidroximetil [l]benzo- 10 xepino [2 , 3-b] piridin-5-ilideno) propil] piperidin-4-ol A una disolución enfriada con hielo del producto del Ejemplo 273 (2,0 g) en tetrahidrofurano (100 ml) se le adicionó hidruro de litio y aluminio (300 mg) , y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. 15 Después de que la mezcla de reacción se enfrió a 0°C, se adicionaron agua (0,3 ml) , disolución acuosa al 15% de hidróxido de sodio (0,3 ml) , y agua (0,9 ml) . La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se secó sobre sulfato de magnesio. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se 20 purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo: metanol : 28% de amoniaco en agua = 100 : 5 : 1) para dar el compuesto del título (1,6 g) . XH-RMN (CDCI3) d: 1,55-1,71 (3H, m) , 1,95-2,25 (2H, m) , 2,34-2,70 (8H, m) , 4,62 (2H, s) , 5,20-5,45 (2H, s ancho), 25 6,13 (1H, t) , 6,84 (1H, d) , 7,16 (1H, dd) , 7,23-7,43 (6H, m) , 7,58 (1H, dd) , 8,51 (1H, dd) MS m/z: 477 (M+l) Ejemplo 275 4- (4 -Clorofenil) -1- [3- (5, 11-dihidro-7- ( 1 -propilamino) metil - 30 [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-ilideno) propil] piperidin-4- ol A una disolución del producto del Ejemplo 314 (300 mg) y 1-propilamina (0,26 ml) en tetrahidrofurano (6 ml) se le adicionó ácido acético (0,36 ml) , y la mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 30 minutos. Entonces se le adicionó a la mezcla de reacción triacetoxiborohidruro de sodio (670 mg) a 0°C, y se agitó durante 1,5 horas a temperatura ambiente. Se adicionaron a la mezcla de reacción bicarbonato de sodio, agua, y cloroformo. La capa orgánica se extrajo, y se secó sobre carbonato de potasio, y se evaporó a presión reducida. Se recristalizó el residuo con acetato de etilo para dar el compuesto del título (130 mg) . ^-RMN (CDC13) d: 0,92 (3H, t) , 1,49-1,70 (6H, m) , 1,98 (2H, m) , 2,34-2,42 (4H, m) , 2,51-2,70 (6H, m) , 3,71 (2H, s) , 5,32 (2H, s ancho), 6,12 (1H, t) , 6,81 (1H, d) , 7,11 (1H, dd) , 7,25-7,45 (6H, m) , 7,57 (1H, dd) , 8,49 (1H, dd) . MS m/z: 518 (M+l) Ejemplo 276 4- (4 -Clorofenil) -1- [3- (5, 11 -dihidro-7- (3 -hidroxi-1-propilamino) metil [1] benzoxepino [2, 3-b] piridin-5-ilideno) propil] -piperidin-4 -ol Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del Ejemplo 275, pero remplazando 1-propilamina con 3 -amino- 1-propanol . MS m/z: o34 (M+l) Ejemplo 277 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5, ll-dihidro-7- (1-piperidino) metil- [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-ilideno) propil] piperidin-4-ol Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del Ejemplo 275, pero remplazando 1-propilamina con piperidina. MS m/z: 544 (M+l) Ejemplo 278 , j ^^ j. , 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5, ll-dihidro-7- (4-morfolino) metil- [1] benzoxepino [2,3-b] piridin-5-ilideno) propil] piperidin-4-ol Se preparó el compuesto del título siguiendo el proce-dimiento del Ejemplo 275, pero remplazando 1-propilamina con morfolina. MS m/z: 546 (M+l) Ejemplo 279 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5, ll-dihidro-7- (1-pirrolidino) metil- [1] benzoxepino [2, 3-b] piridin-5-ilideno) propil] piperidin-4-ol Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del Ejemplo 275, pero remplazando 1-propilamina con ácido 4 -aminobutírico. XH-RMN (CDC13) d: 1,70-1,75 (2H, m) , 1,98 (2H, m) , 2,12-2,23 (2H, m) , 2,40-2,86 (10H, m) , 3,27 (2H, t) , 4,36 (2H, s) , 5,29 (2H, s ancho), 6,07 (1H, t) , 6,80 (1H, d) , 7,04 (1H, dd) , 7,19 (1H, d) , 7,28-7,32 (3H, m) , 7,50 (1H, t) , 7,61 (1H, dd) , 8,51 (1H, dd) . MS m/z: 544 (M+l) Ejemplo 280 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5 , ll-dihid.o-7- (2-hidroxi) etil [1] -benzoxepino [2, 1-b] piridin-5-ilideno) propil] piperidin-4-ol Se preparó el compuesto del título siguiendo el proce-dimiento del Ejemplo 273, pero remplazando el producto del Ejemplo con el producto del Ejemplo 274. ^-RMN (CDCI3) d: 1,60-1,70 (4H, m) , 2,01-2,12 (2H, m) , 2,37-2,70 (8H, m) , 2,81 (2H, t) , 3,84 (2H, t) , 5,31 (2H, s ancho), 6,09 (1H, t) , 6,81 (1H, d) , 7,03 (1H, dd) , 7,15 (1H, d) , 7,26-7,43 (5H, m) , 7,57 (1H, dd) , 8,49 (1H, dd) .
MS m/z: 491 (M+l) Ejemplo 281 1- [3- (7-Carbamoilmetil-5, 11-dihidro [1] benzoxepino [2, 3-b] -piridin-5-ilideno) propil] -4- (4-clorofenil) -piperidin-4-ol Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del Ejemplo 122, pero remplazando hidrocloruro de dimetilamina con hidróxido de amonio. XH-RMN (CDC13) d: 1,65-1,70 (2H, m) , 1,98-2,06 (2H, m) , 2,27-2,70 (9H, m) , 3,46 (2H, s) , 5,30 (2H, s ancho), 5,74 (1H, s ancho), 6,04 (1H, s ancho), 6,09 (1H, t) , 6,79 (1H, d) , 7,02 (1H, dd) , 7,18-7,41 (6H, m) , 7,54 (1H, dd) , 8,43 (1H, dd) . MS m/z: 504 (M+l) Ejemplo 288 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (7- (2-etoxicarboxi) etil-5 , 11-dihidro- [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-ilideno) propil] piperidin-4-ol Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del Ejemplo 165, pero remplazando el producto del Ejemplo 164 con el producto del Ejemplo 310. XH-RMN (CDCI3) d: 1,23 (3H, t) , 1,63-1,71 (3H, m) , 1,98-2,10 (2H, m) , 2,35-2,71 (10H, m) , 2,89 (2H, t) , 4,13 (2H, c) , 5,31 (2H, s ancho), 6,08 (1H, t) , 6,78 (1H, d) , 7,00 (1H, dd) , 7,12 (1H, d) , 7,26-7,44 (5H, m) , 7,57 (1H, dd) , 8,49 (1H, dd) . MS rn/z: 548 (M+l) Ejemplo 289 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (7- (1- (3 -hidroxi) propil) -5, 11-dihi-dro [1] benzoxepino [2,3-b] piridin-5 -ilideno) propil] piperidin-4-ol Se preparó el compuesto del título siguiendo el proce-dimiento del Ejemplo 133, pero remplazando el producto del Ejemplo 48 con el producto del Ejemplo 288. y.-RMN (DMSO-ds) d: 1,45-1,50 (2H, m) , 1,66-1,80 (4H, m) , *¿^¿^^ 2,26-2,57 (10H, m) , 3,41 (2H, c) , 4,46 (1H, t) , 4,83 (1H, s) , 5,23 (2H, s ancho), 6,14 (1H, t) , 6,71 (1H, d) , 7,01 (1H, dd) , 7,13 (1H, d) , 7,34-7,48 (5H, m) , 7,72 (1H, dd) , 8,49 (1H, dd) . 5 MS m/z: 505 (M+l) Ejemplo 290 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5, ll-dihidro-7- (2 , 3 -dihidroxi) propil [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-ilideno) propil] piperidin- 4-ol 10 A una disolución del producto del Ejemplo 170 (6,9 g) en tetrahidrofurano (70 ml) y agua (14 ml) se adicionaron Óxido de N-metilmorfolina (1,7 g) y tetróxido de osmio a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se le adicionó a la mezcla acetato de etilo, se se- 15 paró la capa acuosa. Se le adicionó cloroformo-isopropanol (4: 1) a la capa acuosa, se extrajo la capa orgánica, y se secó con sulfato de magnesio. Se destiló el disolvente a presión reducida para dar el compuesto del título (7,0 g) . XH-RMN (CDC13) d: 1,65-1,73 (2H, m) , 1,95-2,10 (2H, m) , 20 2,30-2,75 (13H, m) , 3,45-3,50 (1H, m) , 3,60-3,65 (1H, m) , 3,83-3,90 (1H, m) , 5,28 (2H, s ancho), 6,06 (1H, t) , 6,84 (1H, d) , 7,03 (1H, dd) , 7,15 (1H, d) , 7,26-7,43 (5H, m) , 7,57 (1H, dd) , 8,49 (1H, dd; . MS m/z: 521 (M+l) 25 Ejemplo 291 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5, ll-dihidro-7-fenil [1] benzoxepino- [2 , 3-b] piridin-5-ilideno) propil] piperidin-4-ol Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del Ejemplo 170, pero remplazando aliltributiles- 30 taño con feniltributilestaño . XH-RMN (CDCI3) d: 1,84-1,92 (2H, m) , 2,85-3,40 (10H, m) , 5,33 (2H, s ancho), 6,05 (1H, t) , 6,95 (1H, d) , 7,30-7,58 (12H, m) , 7,63-7,66 (1H, m) , 8,56-8,58 (1H, m) MS m/z: 523 (M+l) Ejemplo 292 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (7- (2-furil) -5, 11-dihidro [1] benzoxe-pino [2,3-b] piridin-5-ilideno) propil] piperidin-4-ol Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del Ejemplo 170, pero remplazando aliltributiles-taño con etil (2-furil) tributilestaño. ^-RMN (CDC13) d: 1,70-1,80 (3H, m) , 1,97-2,16 (2H, m) , 2,3-2,8 (8H, m) , 5,36 (2H, m) , 6,19 (1H, t) , 6,45 (1H, dd) , 6,55 (1H, d) , 6,87 (1H, d) , 7,20-7,50 (7H, m) , 7,60-7,65 (2H, m) , 8,52 (1H, dd) MS m/z: 513 (M+l) Ejemplo 293 - 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (7-etoxicarbonilamino-5, 11-dihidro [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5 -ilidina) propil] -piperidin-4 -ol Una mezcla del producto del Ejemplo 118 (490 mg) y azida difenilfosfónica (0,28 ml) se agitó a 110°C durante 30 minutos. Después de enfriar la mezcla, se adicionaron trietilamina (0,14 ml) y etanol (5 ml) , y la mezcla se calentó a reflujo durante 8 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se filtró a través de lelita. El filtrado se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, y se secó sobre sulfato de magnesio. Se eliminó el di-solvente a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo : metanol = 10 : 1) para dar el compuesto del título (210 mg) . Hl-RMN (CDC13) d: 1,31 (3H, t) , 1,65-1,70 (2H, m) , 2,01-2,09 (2H, m) , 2,36-2,70 (8H, m) , 4,21 (2H, c) , 5,30 (2H, s an-cho), 6,13 (1H, t) , 6,46 (1H, s ancho), 6,80 (1H, d) , 7,02 (1H, dd) , 7,28-7,50 (6H, m) , 7,57 (1H, dd) , 8,50 (1H, dd) . MS m/z: 534 (M+H) Ejemplo 294 1- [Bis (etoxicarbonilmetil) metoxi-5, 11-dihidro [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-ilideno) propil] -4- (4 -clorofenil) -piperi-din-4-ol Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del Ejemplo 46, pero remplazando yoduro de etilo con bromomalonato de dietilo. XH-RMN (CDC13) d: 1,30 (3H, t) , 1,66-1,71 (2H, m) , 1,98-2,09 (2H, m) , 2,35-2,69 (9H, m) , 4,30 (2H, c) , 5,14 (1H, s) , 5,26 (2H, s ancho), 6,10 (1H, t) , 6,78 (2H, d) , 7,00 (1H, t) , 7,26-7,45 (5H, m) , 7,57 (1H, dd) , 8,43 (1H, dd) . MS m/z: 621 (M+l) Ejemplo 295 1- [1 , 1-Bis (etoxicarbonilmetil) etiloxi-5 , 11-dihidro [1] benzo-xepino [2,3-b] piridin-5-ilideno) propil] -4- (4-clorofenil) -pi-peridin-4-ol Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del Ejemplo 46, pero remplazando yoduro de etilo con 2-bromo-2-metilmalonato de dietilo. XH-RMN (CDCI3) d: 1,27 (6H, t) , 1,65-1,70 (5H, m) , 1,99-2,08 (3H, m) , 2,31-2,69 (8H, m) , 4,28 (4H, c) , 5,27 (2H, s ancho), 6,06 (1H, t) , e,72 (1H, d) , 6,80 (1H, dd) , 7,00 (1H, d , 7,27-7,45 (5H, m) , 7,56 (1H, dd) , 8,46 (1H, dd) . Ejemplo 296 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5, ll-dihidro-7- (2-hidroxi-l-hidroxi-metil) etiloxi [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-ilideno) -propil] piperidin-4-ol Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del Ejemplo 199, pero remplazando el producto del Ejemplo 138 con el producto del Ejemplo 294. y_-RMN (CDCI3) d: 1,70-1,75 (2H, m) , 2,10-2,80 (11H, m) , 3,90 (4H, d) , 4,36 (1H, quinteto), 5,28 (2H, s ancho), 6,13 (1H, t) , 6,71-6,87 (2H, m) , 7,00 (1H, d) , 7,29-7,45 (5H, m) , 7,58 (1H, dd) , 8,51 (1H, dd) . MS m/z: 537 (M+l) Ejemplo 297 1- [1, 1-Bis (hidroximetil) etiloxi-5, 11-dihidro [1] benzoxepino- [2 , 3-b] piridin-5 -ilideno) propil] -4- (4 -clorofenil) -piperi-din-4-ol Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del Ejemplo 199, pero remplazando el producto del Ejemplo 138 con el producto del Ejemplo 295. XH-RMN (CDC13) d: 1,09 (3H, s) , 1,66-1,71 (2H, m) , 1,90-2,10 (3H, m) , 2,37-2,75 (8H, m) , 3,72-3,82 (4H, m) , 5,29 (2H, s ancho), 6,05 (1H, t) , 6,77 (1H, d) , 6,88 (1H, dd) , 7,03 (1H, d) , 7,26-7,43 (5H, ) , 7,56 (1H, dd) , 8,48 (1H, dd) . MS m/z: 551 (M+l) Ejemplo 299 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5, ll-dihidro-7- (5-etoxicarbonilpro-pil) oxi [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-ilideno) propil] pipe-ridin-4-ol Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del Ejemplo 46, pero remplazando yoduro de etilo con 4-bromobutirato de etilo. XH-RMN (CDCI3) d: 1,24 (3H, t) , 1,65-1,69 (2H, m) , 1,96-2,12 (4H, m) , 2,26-2,67 (10H, m) , 3,96 (2H, t) , 4,12 (2H, c) , 5,24 (2H, s ancho), 6,08 (1H, t) , 6,70-6,83 (3H, m) , 7,21-7,59 (6H, m) , 8,39 (1H, dd) . Ejemplo 300 1- [3- (7- (3 -Carboxi-1-propil) oxi-5, 11-dihidro [1] benzoxepino- [2 , 3-b] piridin-5-ilideno) propil] piperidin-4-ol Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del Ejemplo 133, pero remplazando el producto del Ejemplo 48 con el producto del Ejemplo 299. .- *í J -1. .. -i...
XH-RMN (DMSO-ds) d: 1,41-1,95 (2H, m) , 1,41-1,95 (4H, ) , 2,20-2,72 (10H, m) , 3,95 (2H, t) , 5,18 (2H, s ancho), 6,17 (1H, t) , 6,72-6,84 (3H, m) , 7,36-7,48 (5H, m) , 7,77 (1H, dd) , 8,50 (1H, dd) . MS m/z: 549 (M+l) Ejemplo 301 4- (4 -Clorofenil) -1- [3- (5, 11-dihidro-7- (4 -metoxicarbonilfenil) metoxi [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-ilideno) propil] pi-peridin-4-ol Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del Ejemplo 46, pero remplazando yoduro de etilo con 4-bromometilbenzoato de metilo. XH-RMN (CDC13) d: 1,66-1,70 (2H, m) , 1,93-2,09 (3H, m) , 2,37-2,70 (8H, m) , 3,91 (3H, s) , 5,09 (2H, s) , 5,27 (2H, s ancho), 6,06 (1H, t) , 6,80-6,91 (3H, m) , 7,24-7,60 (8H, m) , 8,01-8,07 (2H, m) , 8,47 (1H, dd) . Ejemplo 302 1- [3- (7- (4 -Carboxifenil) metoxi-5, 11-dihidro [1] benzoxepino- [2 , 3-b] piridin-5-ilideno) propil] -4- (4 -clorofenil) piperidin-4-ol Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del Ejemplo 133, pero remplazando el producto del Ejemplo 48 con el producto del Ejemplo 301. H-RMN (DMSO-ds) d: 1,44-1,49 (2H, m) , 1,67-1,87 (2H, m) , 2,26-2,56 (8H, m) , 4,85 (1H, s ancho), 5,15-5,25 (4H, m) , 6,17 (1H, t) , 6,72-6,95 (3H, m) , 7,30-7,75 (8H, m) , 7,92-7,99 (2H, m) , 8,48 (1H, dd) . MS m/z: 597 (M+l) Ejemplo 303 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5, ll-dihidro-7- ( (1 -hidroximetil) -ciclopropil) metoxi [1] benzoxepino [2 , 3 -b] piridin-5-ilideno) -propil] piperidin-4-ol r Etapa 1 El 1- [3- (7- ( (1-Benzoiloximetil) ciclopropil) metoxi-5 , 11-dihidro [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-ilideno) propil] -4- (4-clorofenil) piperidin-4-ol se preparó siguiendo el pro-cedimiento del Ejemplo 46, pero remplazando yoduro de etilo con metanosulfonato de (1-Benzoiloximetil) -ciclopropilmetilo . XH-RMN (CDC13) d: 0,70-0,81 (4H, m) , 1,65-1,70 (3H, m) , 1,98-2,07 (2H, m) , 2,35-2,70 (8H, m) , 3,91 (2H, s) , 4,39 (2H, s) , 5,25 (2H, s ancho), 6,06 (1H, t) , 6,72-6,84 (3H, m) , 7,23-7,59 (9H, m) , 8,02-8,06 (2H, m) , 8,48 (1H, dd) . Etapa 2 Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del Ejemplo 133, pero remplazando el producto del Ejemplo 48 con el producto de la etapa 1. XH-RMN (CDCI3) d: 0,62 (4H, s) , 1,67-1,72 (2H, m) , 1,96-2,06 (2H, m) , 2,34-2,69 (8H, m) , 3,39 (1H, s ancho), 3,91 (2H, s) , 3,91 (2H, s) , 5,26 (2H, s ancho, 6,09 (1H, t) , 6,72-6,86 (3H, M) , 7,27-7,60 (6H, m) , 8,48 (1H, dd) . MS m/z: 547 (M+l) Ejemplo 305 1- [3- (5, 11 -Dihidro-7- (2 -hidroxietil) aminocarbonil [1] benzoxepino [2, 3-b] piridin- 1-ilideno) propil] -4- (4 -clorofenil) pi-peridin-4-ol Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del Ejemplo 198, pero remplazando hidrocloruro de dimetilamina con 2 -hidroxietilamina. XH-RMN (CDCI3) d: 1,65-1,70 (2H, m) , 2,03-2,06 (2H, m) , 2,21 (1H, d) , 2,32-2,68 (8H, m) , 3,63 (2H, dt) , 3,83 (2H, t) , 5,37 (2H, s ancho), 6,18 (1H, t) , 6,67 (1H, s ancho), 7,25-7,54 (7H, m) , 7,86 (1H, dd) , 8,50 (1H, dd) . MS m/z: 534 (M+l) Ejemplo 306 Dihidrocloruro de 4- (4-clorofenil) -1- [3- (5, ll-dihidro-7- (1- ciclohexiloxicarboniloxi) etiloxicarbonil [1] benzoxepino [2,3- b] piridin-5-ilideno) propil] piperidin-4-ol 5 A una disolución del producto del Ejemplo 118 (1,1 g) en dimetilformamida (15 ml) se adicionaron yoduro de sodio (0,17 g) , carbonato de potasio (0,38 g) y carbonato de ciciohexilo y 1-cloroetilo (J. Antibiotics, 1987, 40, 81.) (0,57 g) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 70 °C 10 durante 1 hora. Se adicionaron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, se separó la capa orgánica y se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, y se secó con sulfato de magnesio. Se destiló el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel 15 de sílice (acetato de etilo : metanol = 100 : 3) . El aceite obtenido se disolvió con acetato de etilo, y se adicionó disolución de ácido clorhídrico 4 N en acetato de etilo (0,8 ml) . Se filtró el precipitado para dar el compuesto del título (0,96 g) . 20 XH-RMN (DMSO-ds) d: 1,22-1,47 (6H, m) , 1,58 (3H, d) , 1,63- 1,81 (6H, m) , 2,38-3,30 (10H, m) , 4,07-4,59 (1H, m) , 5,80 (2H, s ancho), 6,28 (1H, t) , 6,87 (1H, c) , 6,97 (1H, d) , 7,40-7,49 (4H, m) , 7,64 (1H, dd) , 7,79 (1H, dd) , 7,96 (1H, d) , 8,03 (1H, dd) , 8,65 (1H, dd) , 11,07 (1H, s ancho). 25 MS m/z: 661 [ (M-2HC1) +1] Ejemplo 307 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5, ll-d?hidro-7 (1-etoxicarboniloxi) - etiloxicarbonil [1] benzoxepino [2 , 3 -b] piridin-5-ilideno) - propil] piperidin-4-ol 30 Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del Ejemplo 307, pero remplazando carbonato de ciciohexilo y 1-cloroetilo con carbonato de etilo y 1- **^¡^¡ ^^?*»^&,*.!? S*S .. . .. cloroetilo . MS m/z: 607 (M+l) Ejemplo 308 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5, ll-dihidro-7- (5-hidroxifuran-2-il) [1] benzoxepino [2, 3-b] piridin-5-ilideno) propil] piperidin-4-ol Etapa 1 El 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5 , ll-dihidro-7- (5-formilfu-ran-2-il) [1] benzoxepino [2,3-b] piridin-5-ilideno) propil] pi-peridin-4-ol se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 170, pero remplazando aliltributilestaño con (5-formilfuran-2-il) tributilestaño . y.-RMN (CDC13) d: 1,40-1,80 (2H, m) , 1,89-2,12 (2H, m) , 2,20-2,75 (8H, m) , 5,28 (2H, s ancho), 6,16 (1H, t) , 6,69 (1H, d) , 6,84 (1H, d) , 7,22-7,55 (8H, m) , 7,76 (1H, d) , 8,42 (1H, dd) , 9,52 (1H, s) . Etapa 2 Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del Ejemplo 199, pero remplazando el producto del Ejemplo 138 con el producto de la etapa 1. MS m/z: 543 (M+l) Ejemplo 309 1- [3- (7- (5-Carboxifuran-2-il) -5, 11-dihidro [1] benzoxepino- [2 , 3-b] piridin-5 -ilideno) ropil] -4- (4 -clorofenil) piperidin-4-ol Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del Ejemplo 382, etapa 2, pero remplazando el producto del Ejemplo 382, etapa 1 con el producto del Ejemplo 307, etapa 1. MS m/z: 557 (M+l) Ejemplo 310 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (7- (2-etoxicarboxi) eten?l-5, 11-dihi- ,« í i - - A. - t*?t& . -. .__ .» , . j. ... ._.. _. j». , . _ , AA jj-i..„. dro [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-ilideno) propil] piperidin-4-ol Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del Ejemplo 171, pero remplazando acrilato de t-butilo con acrilato de etilo. ^-RMN (CDC13) d: 1,33 (3H, t) , 1,63-1,71 (3H, m) , 1,98-2,10 (2H, m) , 2,35-2,72 (8H, m) , 4,25 (2H, c) , 5,36 (2H, s ancho), 6,10 (1H, t) , 6,33 (1H, d) , 6,85 (1H, d) , 7,22-7,44 (7H, m) , 7,58-7,65 (2H, m) , 8,53 (1H, dd) . Ejemplo 311 4- (4 -Clorofenil) -l-[3-(7-(l- (2 -etil -2 -hidroxi) butil) oxi-5, 11-dihidro [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-ilideno) propil] -piperidin-4 -ol Se preparó el compuesto del título siguiendo el proce-dimiento del Ejemplo 200, pero remplazando bromuro de etil-magnesio con bromuro de metilmagnesio. XH-RMN (CDCI3) d: 0,93 (6H, t) , 1,60-1,70 (6H, m) , 1,95-2,10 (3H, m) , 2,36-2,70 (8H, m) , 3,79 (2H, s) , 5,28 (2H, s ancho), 6,09 (1H, t) , 6,77-6,86 (3H, m) , 7,24-7,43 (5H, m) , 7,57 (1H, dd) , 8,47 (1H, dd) . MS m/z: 563 (M+l) Ejemplo 312 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (7- (2- (2, 3-dimetiJ -3-hidroxi) butil) -oxi-5 , 11-dihidro [1] benzoxepino [2 , 3-b] pipdin-5-ilideno) -propil] piperidin-4-ol Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del Ejemplo 200, pero remplazando el producto del Ejemplo 48 con el producto del Ejemplo 138. ^?-RMN (CDCI3) d: 1,22 (6H, s) , 1,32 (6H, s) , 1,66-1,71 (2H, m) , 1,99-2,10 (2H, m) , 2,35-2,85 (9H, m) , 3,77 (2H, s) , 5,28 (2H, s ancho), 6,04 (1H, t) , 6,74-6,89 (3H, m) , 7,26-7,43 (5H, m) , 7,57 (1H, dd) , 8,44 (1H, dd) . ..-.fc A, 4. & MS m/z: 563 (M+l) Ejemplo 313 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5, ll-dihidro-7- (2-oxopropil) oxi [1] -benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-ilideno) propil] piperidin-4 -ol Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del Ejemplo 146, pero remplazando yoduro de etilo con cloracetona. XH-RMN (CDC13) d: 1,62-1,71 (3H, m) , 1,99-2,10 (2H, m) , 2,27 (3H, s) , 2,35-2,70 (8H, m) , 4,51 (2H, s) , 5,28 (2H, s an-cho), 6,08 (1H, t) , 6,70-6,84 (3H, m) , 7,25-7,32 (3H, m) , 7,41-7,44 (2H, m) , 7,58 (1H, dd) , 8,50 (1H, dd) . MS m/z: 519 (M+l) Ejemplo 314 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (7-formil-5, 11-dihidro [1] benzoxepino- [2,3-b] piridin- 5-ilideno) ropil] piperidin-4 -ol A una disolución del producto del Ejemplo 274 (1,0 g) en cloruro de metileno (200 ml) se le adicionó óxido de manganeso (IV) (3,0 g) , y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Se diluyó la mezcla de re-acción con acetato de etilo y se filtró a través de Celita. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (930 mg) . XH-RMN (CDCI3) d: 1,71-1,80 (3H, m) , 1,98-2,09 (2H, m) , 2,35-2,43 (4H, m) , 2,53-2,69 (4H, m) , 5,30 (2H, s ancho), 6,24 (1H, t) , 6,95 (1H, d) , 7,27-7,44 (5H, m) , 7,61 (1H, dd) , 7,67 (1H, dd) , 7,85 (1H, d) , 8,54 (1H, dd) , 9,88 (1H, s) . Ejemplo 315 1- [3- (7-Acetil-5, 11-dihidro [1] benzoxepino [2,3-b] piridin-5-ilideno) propil] -4- (4-clorofenil) piperidin-4-ol Etapa 1 A una solución del Ejemplo 53, etapa 1 (7,2 g) en di- .4., ,,, t .„»._ , , . ,->. . . . ___ . * i , t clorometano (70 ml) se le adicionó cloruro de aluminio (9,1 g) y cloruro de acetilo (3,2 ml) , y la mezcla se agitó a 0°C durante 10 minutos. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, y se secó con sulfato de magnesio. Se destiló el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexano (1: 2) para dar 7-acetil-5- (3-bromo-propilideno) -5, 11-dihidro [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridina (7,9 g). XH-RMN (CDC13) d: 2,57 (3H, s) , 2,77 (2H, m) , 3,49 (2H, t) , 5,40 (2H, s ancho), 6,16 (1H, t) , 6,88 (1H, d) , 8,33 (1H, dd) , 7,58 (1H, dd) , 7,77 (1H, dd) , 7,96 (1H, d) , 8,56 (1H, dd) . Etapa 2 Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del Ejemplo 44, etapa 2, pero remplazando el producto del Ejemplo 44, etapa 1 con el producto de la etapa 1. XH-RMN (CDCI3) d: 1,52-1,79 (2H, m) , 1,93-2,11 (2H, m) , 2,27-2,49 (4H, m) , 2,49-2,60 (5H ) , 2,60-2,73 (2H, m) , 5,40 (2H, s añono), 6,22 (1H, t) , 6,87 (1H, d) , 7,19-7,34 (3H, m) , 7,42 (2H, d) , 7,59 (1H, dd) , 7,75 (1H, dd) , 7,96 (1H, d) , 8,53 (1H, dd) . MS m/z: 489 (M+l) Ejemplo 316 A una disolución agitada de fenol conteniendo el producto del Ejemplo 44 (1,0 mmol) y K2C03 (1,5 mmol) en THF (10 mL) a temperatura ambiente se le adicionó cloruro de N,N-dimetilcarbamoilo (1,2 mmol). La reacción se agitó a reflujo durante 24 hrs. Se eliminó el exceso de disolvente y se aisló el compuesto puro vía cromatografía del gel de sílice eluyendo con MeOH/CH2Cl2 al 5%. MS m/z: (M+ 535) Ejemplo 317 A una disolución agitada de fenol conteniendo el pro-ducto del Ejemplo 44 (1,0 mmol) y K2C03 (1,5 mmol) en THF (10 mL) a temperatura ambiente se le adicionó cloruro de morfolinocarbamoilo (1,2 mmol). La reacción se agitó a reflujo durante 24 hrs. Se eliminó el exceso de disolvente y se aisló el compuesto puro vía cromatografía del gel de sí-lice eluyendo con MeOH/CH2Cl2 al 5%. MS m/z: (M+ 577) Ejemplo 318 A una disolución agitada de fenol conteniendo el producto del Ejemplo 44 (1,0 mmol) en DMF a temperatura ambiente se le adicionó NaH (1,5 mmol) seguido por la adición de isocianato de N-isopropilo (1,5 mmol) . La reacción se calentó a 60°C durante 6 hrs. Se detuvo la reacción con 1,5 equivalentes de H20 y el exceso de DMF se eliminó a presión reducida. El residuo se cargó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con MeOH/CH2Cl2 al 5%. MS m/z: (M+548) Ejemplo 319 A una disolución agitada de fenol conteniendo el producto del Ejemplo 44 (1,0 mmol) y K2C03 (1,5 mmol) en THF (10 mL) a temperatura ambiente se le adicionó cloruro de N metil-N-fenilcarbamoilo (1,2 mmol) . La reacción se agitó a reflujo durante 24 hrs. Se eliminó el disolvente en exceso y se aisló el compuesto puro vía cromatografía en gel de sílice eluyendo con MeOH/CH2Cl2 al 5%. MS m/z: (M+ 597) Ejemplo 320 A una disolución agitada de fenol conteniendo el pro-ducto del Ejemplo 44 (1,0 mmol) en DMF a temperatura ambiente se le adicionó NaH (1,5 mmol) seguido por la adición de isocianato de N-fenilo (1,5 mmol) . La reacción se calen- tó a 60 °C durante 6 hrs. Se detuvo la reacción con 1,5 equivalentes de H20 y se eliminó el exceso de DMF a presión reducida. El residuo se cargó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con MeOH/CH2Cl2 al 5%. MS m/z: (M+ 583) Ejemplo 321 A una disolución agitada de fenol conteniendo el producto del Ejemplo 44 (1,0 mmol) en DMF a temperatura ambiente se le adicionó NaH (1,5 mmol) seguido por la adición de isocianato de N- (3-piridilo) (1,5 mmol). La reacción se calentó a 60 °C durante 6 hrs. Se detuvo la reacción con 1,5 equivalentes de H20 y el exceso de DMF se eliminó a presión reducida. El residuo se cargó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con MeOH/CH2Cl2 al 5%. MS m/z: (M+ 584) Ejemplo 322 A una disolución agitada de fenol conteniendo el producto del Ejemplo 44 (1,0 mmol) y K2C03 (1,5 mmol) en THF (10 mL) a temperatura ambiente se le adicionó cloruro de pirrolidinilcarbamoilo (1,2 mmol). La reacción se agitó a reflujo durante 24 hrs. Se eliminó el exceso de disolvente y se aisló el compuesto puro vía cromatografía en gel de sílice eluyendo con MeOH/CH2Cl2 al 5%. MS m/z: (M+ 560) Ejemplo 323 Se preparó el compuesto siguiendo el procedimiento para el Ejemplo 45, etapa 3, pero remplazando 4- (4-clorofenil) -4 -hidroxipiperidina con 4- (4-clorofenil) -4-cianopiperidina. MS m/z: (M+ 486). Ejemplo 324 A una solución agitada, fría (0°C) de Ejemplo 323 (0,50 g, 0,104 mmol) en THF anhidro (5 mL) se le adicionó hidruro de litio y aluminio (8 mg, 0,21 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 hrs. La reacción entonces se detuvo por la adición cuidadosa de H20 (0,21 i t*A¿* r - _,,»_&_„„ *.**„ .. * *** .* ._._.., . ... _ __ .. .._ , .-___«., _. " "" ~ mL) , KOH acuoso al 15% (0,21 mL) , y luego H20 (0,21 mL) . Se separó la capa orgánica y se secó sobre Na2S04. El compuesto se purificó vía cromatografía instantánea en gel de sílice eluyendo con metanol/cloruro de metileno al 10%. MS m/z: 5 (M+ 490) . Ejemplo 325 El compuesto puede obtenerse por reducción de la funcionalidad azido del Ejemplo 187 con un agente reductor, tal como trifenil fosfina, hidruro de litio y aluminio, bolo rohidruro de sodio, en un disolvente tal como tetrahidrofurano o éter dietílico en rangos de temperatura de reacción de 0°C a reflujo con un tiempo de reacción entre 5 minutos y 72 horas. Ejemplo 326 15 Se preparó el compuesto siguiendo el procedimiento para el Ejemplo 45, etapa 3, pero remplazando 4- (4- clorofenil) -4-hidroxipiperidina con 4- (4-clorofenil) -4- metilpiperidina proporcionado en el Ejemplo 329, etapas 1- 3. MS m/z: (M+ 475) 20 Ejemplo 328 Etapa 1 N-bencil-4- (4-cl orofenil) -4-hidroxipiperidina: Fig. 8?. A una disolución agitada de 4- (4-clorofenil) -4- hidroxipiperidina (10 g, 47 mmol., 1) comercialmente ase- 25 quible en DMF anhidro (10 mL) se le adicionó bromuro de bencilo (5,6 mL, 47 mmol) y K2C03 (7,4 g, 94 mmol.) y se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se eliminó el exceso de disolvente a presión reducida, se llevó sobre CH2C12 (100 mL) se lavó con H20 (2 X 50 mL) . Se separó 30 la capa orgánica, se secó sobre Na2S04 y se cargó sobre una columna instantánea de gel de sílice. Eluyendo con Me0H/CH2Cl2 al 2% se obtuvieron 10 g de 2 (80% de rendimien- j^H^gjg ^fetó to) como un líquido viscoso. MS m/z: (M+ 303) Etapa 2 N-bencil-4- (4-clorofenil) -4-fluorpiperidina: Fig. 8a A una disolución fría (78°c) de 2 (10 g, 33 mmol) en CH2C12 (20 mL) se le adicionó lentamente DAST (trifluoruro de dietilaminoazufre, 5,3 mL, 39,8 mmol) bajo una atmósfera inerte. La reacción se agitó a -78 °C durante 45 min adicionales. Se detuvo la reacción a -78 °C por la adición lenta de suficiente disolución de bicarbonato de sodio acuoso sa-turado para dar un pH >8. Esta reacción proporciona una conversión cuantitativa del producto de partida en una mezcla 1:1 de fluorpiperidina 3 y 4- (4 -clorofenil) -tetrahidropiridina 4. La mezcla de 3 y 4 (3,5 g, mezcla, -35% de rendimiento) se purificó vía cromatografía instan-tánea sobre gel de sílice, eluyendo con Me0H/CH2Cl2 al 2%. Esta mezcla fue inseparable por cromatografía instantánea en gel de sílice. En orden a separar el producto deseado, la mezcla de 3 y 4 se sometió a oxidación con tetróxido de osmio . A una disolución agitada de la mezcla de 3 y 4 (1,8 g) en acetona/H20 (5:1, 10 mL) se le adicionó una cantidad catalítica de Os04 en isopropanol (2,5 mol %, 1 mL) y N-óxido de (0,69 g, 6,56 mmo] ) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La re-acción se evaporó a sequedad, se llevó sobre CH2C12 y se lavó con NaHS03. Esta reacción proporcionó la dihidroxilación del indeseado 4 al 5 y la separación limpia de la fluorpi-peridina 3 (1,0 g, 55% de rendimiento) deseada a partir del subproducto por cromatografía instantánea en gel de sílice eluyendo con MeOH/CH2Cl2 al 2%. MS m/z: (M+306) Etapa 3 4- (4-clorofenil) -4-fluorpiperidina : Fig. 8a ,-tA' A una disolución fría (0°C) de 3 (1,07 g, 3,5 mmol) en 1, 2 -dicloroetano se le adicionó cloroformiato de 1,1-cloroetilo (0,45 mL, 4,2 mmol). La reacción se calentó entonces a reflujo durante 2 hrs. Se eliminó el exceso de di-solvente y el residuo se llevó sobre 5 mL metanol. La mezcla se refluyó durante 2 hrs y se eliminó el exceso de metanol a presión reducida. La precipitación de la sal hidrocloruro de 6 por adición de CH2Cl2/hexano (1: 1) seguido por filtración proporciona en aislamiento cuantitativo el pro-ducto cristalino deseado 6 (80%, 0,70 g) . MS m/z: (M+215) Etapa 4 Se preparó el compuesto siguiendo el procedimiento para el Ejemplo 44, pero remplazando 4- (4-clorofenil) -4-hldroxipiperidina con 4- (4-clorofenil) -4-fluorpiperidina . MS m/z: (M+ 466) . Ejemplo 329 Etapa 1 N-Bencil-4-metilpiperidina : Fig. 8c A una disolución fría (78 °C) agitada de 1,4 M metillitio en THF (39 mL, 54 mmol) bajo una atmósfera inerte se le adicionó N-bencil-4 -oxopiperidina (1, 5,1 g, 27 mmol). La reacción se agitó a -78 °C durar.ce 2hrs. Se detuvo la reacción por la adición lenta de NH4C1 acuoso saturado, se separó la capa orgánica y se secó sobre Na2S04. La metilpiperidina (2) pura se aisló vía cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con MeOH/CH2Cl2 al 5%. MS m/z: (M+206) Etapa 2 N-Bencil-4- (4-clorofenil) -4-metilpiperidina : Fig. 8c A un matraz conteniendo clorobenceno (10 mL, exceso) y metilpiperidina (0,42 g, 2,06 mmol, 2) se le adicionó tricloruro de aluminio (1,65 mL, 12,4 mmol) . La reacción se calentó a reflujo durante 24 hrs. El exceso de clorobenceno se eliminó a presión reducida y 3 puro se obtuvo vía cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con % AcOEt/hexano. MS m/z: (M+ 300) Etapa 3 4- (4-Clorofenil) -4 -metilpiperidina : Fig. 8c A una disolución fría (0°C) de N-bencil-4- (4-clorofenil) -4-metilpiperidina (3) (0,41 g, 1,4 mmol) en CH2C12 se le adicionó 1,1 equivalentes de cloroformiato de 1-cloroetilo. La reacción entonces se calentó a reflujo du-rante 2 hrs. Se eliminó el exceso de disolvente y el residuo se llevó sobre metanol. La mezcla se refluyó durante 2 hrs y el exceso de metanol se eliminó a presión reducida. La precipitación de la sal hidrocloruro 4 por adición de CH2C12 seguido por filtración proporciona en aislamiento cuantitativo el producto cristalino deseado 4 (100%, 0,34 g) . MS m/z: (M+ 210) Etapa 4 Se preparó el compuesto siguiendo el procedimiento para el Ejemplo 44, etapa 2, pero remplazando 4- (4-clorofenil) -4 -hidroxipiperidina con 4- (4-clorofenil) -4-metilpiperidina. MS m/z: (M+ 461) Ejemplo 330 Se preparó el compuesto siguiendo el procedimiento para el Ejemplo 199, pero remplazando el compuesto resultante del Ejemplo 44 con el compuesto resultante del Ejemplo 329. MS m/z: (M+ 533) Ejemplo 331 Etapa 1 Una mezcla de epiclorhidrina (5,92 g, 64 mmol) y benz-hidrilamina (11,7 g, 64 mmol) en MeOH (120 mL) se agitó bajo la protección de argón a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla entonces se agitó a 50 °C durante 72 horas. *¿-?. -,'&, . í A...
La mezcla de reacción entonces se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se repartió entre AcOEt y H20. La capa acuosa se extrajo con AcOEt (200 mL x 3) , se secó sobre MgS04 y se concentró a vacío. La purificación cromatográfica sobre gel de sílice (CH2Cl2/MeOH = 95/5) proporcionó 10,0 g (65%) of l-benzhidril-3-hidroxiazetidina. m/z 240 (m+l) Etapa 2 Una mezcla de l-benzhidril-3-hidroxiazetidina (2,6 g, 11 mmol) y hidróxido de paladio sobre carbón activo (0,26 g, p/p 20%) en EtOH (40 mL) se sacudió en un Parr de hidrogenación bajo 4,14 bar (60 psi) durante 24 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celita y se concentró a vacío. La concentración a vacío proporcionó 0,75 (95%) de 3-hidroxiazetidina. XH-RMN (250 MHz, CD30D) 3,81-3,92 (2H, m) , 4,14-4,25 (2H, m) , 4,61-4,69 (1H, m) . Etapa 3 El compuesto 1- [3- (5, ll-dihidro-7- (metoxi [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-ilideno) propil] azetidin-3-ol se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 45, etapa 3, pero remplazando 4- (4-clorofenil) -4 -hidroxipiperidina con 3- hid-ioxiazetidina. m/z 339 (m+l) . Etapa 4 A una mezcla de N-óxido de morfolina (0,028 g, 0,244 mmol), tamices moleculares molidos (0,066 g) y Pr4N+R04 (0,01 g, 0,024 mmol) en CH2C12 se le adicionó el 1- [3- (5,11- dihidro-7- (metoxi [1] benzoxepino [2,3-b] piridin-5-ilideno) - propil] azetidin-3-ol (0,055 g, 0,16 mmol) bajo la protección de argón. La mezcla se agitó toda la noche a tempera- tura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de Celita y se concentró a vacío. La purificación cromatográfica sobre gel de sílice (CH2Cl2/Me0H = 95/5 a 9/1) propor- cionó 0,033 g de 1- [3- (5, ll-dihidro-7- (metoxi [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-ilideno) propil] azetidin-3-ona (60%) del producto deseado, m/z 337 (m+l) Etapa 5 5 A una disolución de 1- [3- (5, ll-dihidro-7- (metoxi [1] - benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-ilideno) propil] azetidin-3-ona (0,06 g, 0,18 mmol) en THF (8 mL) se le adicionó gota a gota una disolución de bromuro de 4 -clorofenilmagnesio en éter dietílico (1,0 M, 0,27 mL) bajo la protección de argón 10 a 0°C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas y se detuvo por adición de NH4OH acuoso saturado (4 mL) . La capa acuosa se extrajo con AcOEt (10 L x 2) , se secó sobre MgS04 y se concentró a vacío. La purificación cromatográfica sobre gel de sílice (CH2Cl2/MeOH = 95/5) pro- 15 porcionó 0,048 g de 3- (4-clorofenil) -1- [3- (5, ll-dihidro-7- (metoxi [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-ilideno) propil] - azetidina (51%) m/z 449 (m+l) Ejemplo 332 Etapa 1 20 3- (4-CloroBenzoil) -1- (2-aminoetil) carbamato de terc-butilo: Fig. 10b Se adicionó N- (2 -aminoetil) carbamato de terc-butilo (1, 0,50 g g, 3,12 mmol) a la mezcla del cloruro del ácido 4 -clorobenzoico (0,547 g, 3,12 mmol) y Et3N (1,74 mL, 12,5 25 mmol) en CH2C12 (20 mL) bajo la protección de argón. Se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con H20 (25 mL) , se extrajo con CH2C1 (50 mL x 2) , se secó sobre MgS04 y se concentró a vacío. La purificación cromatográfica sobre gel de sílice (CHCl2/MeOH 30 = 95/5) proporcionó 0,86 g (2, 93%) del producto deseado 3- (4-cloroBenzoil) -1- (2-aminoetil) carbamato de terc-butilo. MS m/z: (M+ 299) . ___&_a_a_l-tt¡-S?_fe_--... i , ._ . i^.,-.. . . AJfeÍ.Í»Í Etapa 2 1- (4-cloroBenzoil) -1, 2 -etilenodiamina : Fig. 10b Se adicionó ácido trifluoracético (7,5 mL) a la disolución de 3- (4-cloroBenzoil) -1- (2-aminoetil) carbamato de terc-butilo (2, 0,86 g, 2,89 mmol) en CH2C12 (35 mL) a 0°C. Se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La concentración a vacío proporcionó 0,88 g (95%) del producto deseado 1- (4-cloroBenzoil) -1, 2 -etilenodiamina (3). MS m/z: (M+ 199) . Etapa 3 Se preparó el compuesto siguiendo el procedimiento para el Ejemplo 45, etapa 3, pero remplazando 4- (4-clorofenil) -4 -hidroxipiperidina con 1- (4-cloroBenzoil) -1 , 3-propilenediamina. MS m/z: (M+ 465). Ejemplo 333 Etapa 1 2- (4-Clorofenil) - 1-bromoetileno : Fig. 9c A una disolución de AlCl3 (1,96 g, 14,7 mmol) en CH2C12 anhidro (50 mL) , se le adicionó complejo borano-terc-butilamina (2,57 g, 29,6 mmol) a 0°C bajo protección de argón, se agitó durante 10 minutos y se formó una disolución clara. Se le adi ionó a la mezcla resultante bromuro de 4-clorofenacilo (1, 1,11 g, 4,91 mmol) en CH2C12 (5 mL) a 0°C. La reacción se agitó durante 1,5 horas y entonces se detuvo por adición de HCl 0,1 N (25 mL) . La mezcla se extrajo con AcOEt (80 mL x 3) , se secó sobre MgS04 y se concentró a vacío. La purificación cromatográfica sobre gel de sílice (Hexano/AcOEt = 9:1) proporcionó 0,85 g (84%) de 2- (4-clorofenil) -1-bromoetileno (2). MS m/z: (M+ 219). Etapa 2 2- (4-clorofenil) -1- (N-metil) etilamma: Fig. 9c Una mezcla de 2- (4-clorofenil) -1-bromoetileno (2, 1,02 g, 4,62 mmol), EtOH (3 mL) y H2NMe en H20 (6 mL, 40% p/p) se calentó a 135 °C toda la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con Et20 (5mL x 2) , se secó sobre MgS04 y se concentró a vacío. La purificación cromatográfica sobre gel de sílice (CH2Cl2/MeOH/NH4OH = 9/1/0,1) proporcionó 0,61 g de 2- (4-clorofenil) -1- (N-metil) etilamina (3, 79%). MS m/z: (M+ 170). Etapa 3 Se preparó el compuesto siguiendo el procedimiento pa-ra el Ejemplo 45, etapa 3, pero remplazando 4- (4-clorofenil) -4 -hidroxipiperidina con 2- (4-clorofenil) -1- (N-metil) etilamina. MS m/z: (M+ 451). Ejemplo 334 Etapa 1 3- (4-Clorofenil) -1-N-metilaminopropano: Fig. 9e Una mezcla de 3- (4-clorofenil) -1-bromopropano (1, 0,70 g, 3,73 mmol), EtOH (3 mL) y H2NMe en H20 (6 mL, 40% p/p) se calentó a 135 °C durante toda la noche. La mezcla entonces se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con Et20 (5 mL x 2) , se secó sobre MgS04 y se concentró a vacío. La purificación cromatográfica sobre gel de sílice (CH2Cl2/MeOH/NH4OH = 9/1/0,1) proporcionó 0,5 g (76%) de 3-(4- lorofenil) -1-N-metilaminopropano (2). MS m/z: (M+ 189). Etapa 2 Se preparó el compuesto siguiendo el procedimiento para el Ejemplo 45, etapa 3, pero remplazando 4- (4-clorofenil) - -hidroxipiperidina con 3- (4-clorofenil) -1-N-metilaminopropano. MS m/z: (M+ 450). Ejemplo 335 Etapa 1 3- (4-Clorofenil) -3-cloro-l-hidroxipropano: Fig. 9d A 3 , 4 ' -Dicloropropilfenona (0,52 g, 2,53 mmol) en MeOH * k. i*j i_ anhidro (10 mL) a 0°C bajo la protección de argón, se le adicionó NaBH (0,23 g, 3,03 mmol) a la solución en varias porciones. La reacción se agitó en las mismas condiciones durante 15 minutos. La mezcla se calentó a temperatura am-biente, se agitó 30 minutos adicionales, y luego se concentró a vacío. El residuo se repartió entre AcOEt y H20. La capa acuosa se re-extrajo con AcOEt (30 mL x 2) , se secó sobre MgS04 y se concentró a vacío. La purificación cromatográfica sobre gel de sílice (Hexano/AcOEt = (l/l) propor-cionó 0,52 g (99%) de 3- (4-clorofenil) -3-cloro-l-hidroxipropano. MS m/z: (M+205) . Etapa 2 Se preparó el compuesto siguiendo el procedimiento para el Ejemplo 45, etapa 3, pero remplazando 4- (4-clorofenil) -4 -hidroxipiperidina con 3- (4-clorofenil) -3-cloro-1-hidroxipropano. MS m/z: (M+ 481). Ejemplo 336 Etapa 1 3- (4-Clorofenil) -3-hidroxi-3-metil-l-cloropropano : Fig. 10a A 3,4 ' -Dicloropropilfenona (1, 1,10 g, 5,40 mmol) en THF anhidro a 0°C bajo la protección de argón, se le adicionó MeMgBr (2,50 mL, 7,35 rr_nol) gota a gota a 0°C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durarle una hora adicional . Se detuvo la reacción por adición de NH4C1 acuo-so saturado. La reacción entonces se extrajo con Et20 (60 mL x 2) , se secó sobre MgS04 y se concentró a vacío. La purificación cromatográfica sobre gel de sílice (Hexano/AcOEt = 10/1) proporcionó 1,0 g (85%) de 3- (4-clorofenil) -3-hidroxi-3-metil-l-bromopropano (2). MS m/z: (M+ 219). Etapa 2 3- (4-Clorofenil) -3-hidroxil-3-metil-l-N-metilaminopropano : Fig. 10a Una mezcla de 3 , 3 , 3- (4-Clorofenil) -hidroxilmetil-1- bromopropano (2, 1,04 g, 4,74 mmol), EtOH (5 mL) y H2NMe en H20 (10 mL, 40% p/p) se calentó a 135 °C durante 3 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se ex- 5 trajo con Et20 (5mL x 2) , se secó sobre MgS04 y se concentró a vacío. La purificación cromatográfica sobre gel de sílice (C?2Cl_/MeOH/NH2OH = 9/1/0,1) proporcionó 1,01 g de 3- (4- clorofenil) -3-hidroxil-3-metil-l-N-metilaminopropano (3, 99%) . MS m/z: (M+ 214) . 10 Etapa 3 Se preparó el compuesto siguiendo el procedimiento para el Ejemplo 45, etapa 3, pero remplazando 4- (4- clorofenil) -4 -hidroxipiperidina con 3- (4-clorofenil) -3- hidroxil-3-metil-l-N-metilaminopropano. MS m/z: (M+ 480). 15 Ejemplo 345 Usando el procedimiento del Ejemplo 45, pero remplazando 5 , ll-dihidro-7-metoxi [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5- ona con 1-azaxantona, dio el compuesto deseado. Ejemplo 346 20 Usando el procedimiento del Ejemplo 45, pero remplazando 5 , ll-dihidro-7-metoxi [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5- ona con 1-4-azafluoreno, dio el compuesto deseado. Ejemplo 347 Usando el procedimiento del Ejemplo 45, pero rempla- 25 zando 5, ll-dihidro-7-metoxi [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5- ona con 7-amino-l-azaxantona, dio el compuesto deseado. Ejemplo 348 Usando el procedimiento del Ejemplo 45, pero remplazando 5 , ll-dihidro-7-metoxi [1] benzoxepino [2 , 3 -b] piridin-5- 30 ona con 4 , 5-diazafluoreno, dio el compuesto deseado. Ejemplo 349 Usando el procedimiento del Ejemplo 45, pero rempla- " ••___________jn? zando 5, ll-dihidro-7-metoxi [1] benzoxepino [2, 3-b] piridin-5-ona con l-aza-7-nitroxantona, dio el compuesto deseado. Ejemplo 350 - 3- (4-Clorofenil) -1- [3- (5, ll-dihidro-7- (metoxi [1] benzoxepi-no [2 , 3-b] piridin-5-ilideno) propil] pirrolidina Etapa 1 Una mezcla de l-bencil-3-pirrolidinona (10,0 g, 57 mmol), carbonato de di-terc-butilo (13,7 g, 63 mmol) y paladio sobre carbón activo (2,5 g, p/p 20%) en MeOH se sácudio en un recipiente de hidrogenación Parr (3,45 bar (50 psi) de H2) durante 48 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celita y se concentró a vacío. La purificación cromatográfica sobre gel de sílice (Hexano/AcOEt = 1/1) proporcionó 6,21 g l-t-butoxicarbonil-3-pirrolidinona (59%). XH-RMN (250 MHz, CDCl3) 1,46 (9H, s) , 2,57 (2H, t, J = 7,8 Hz) , 3,71-3,75 (4H, m) Etapa 2 A una disolución agitada de 1-t-butoxicarbonil -3-pirrolidinona (0,57 g, 3,23 mmol) en THF (10 mL) se le adi-cionó bromuro de 4 -clorofenilmagnesio (1,0 M, 5,2 mL) bajo la protección de argón a 0°C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora entonces re detuvo por adición de NH4OH acuoso saturado (8 mL) . La capa acuosa se extrajo con AcOEt (50 mL x 2) , se secó sobre MgS04 y se con-centró a vacío. La purificación cromatográfica sobre gel de sílice (Hexano/AcOEt = 3/1) proporcionó 0,57 g de 1-t-butoxicarbonil-3- (4-clorofenil) -3-hidroxipirrolidina (60%) . m/z 298 (m+l) Etapa 3 A una disolución agitada de l-t-butoxicarbonil-3- (4-clorofenil) -3-hidroxipirrolidina (0,335 g, 1,28 mmol) en CH2C12 ( 8 mL) se le adicionó lentamente ácido trifluoracé- _.._ _ tico (2 mL) a 0°C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se concentró a vacío. Esto proporcionó 0,355 g de 3- (4-clorofenil) -3-hidroxipirrolidina (100%) , el producto deseado, m/z 198 (m+l) 5 Etapa 4 El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento para el Ejemplo 44 pero remplazando 4- (4- clorofenil) -4 -hidroxipiperidina con 3- (4-clorofenil) -3- hidroxipirrolidina. m/z 432 (m+l). 10 Ejemplo 351 Etapa 1 4- (4-Clorofenil) -4-piridina: Fig lOd A una disolución de 4-bromopiridina (1, 1,94 g, mmol), ácido 4-clorofenilborónico (2, 1,56 g, mmol) y K2C03 (2,76 15 g, 2,0 equiv) en etanol/tolueno (5mL/100 ml) se le adicionó Pd(PPh3)3. La reacción se refluyó durante 1 hr, se enfrió de nuevo a temperatura ambiente y se detuvo con H20 (15 mL) . Se extrajo la mezcla de reacción con AcOEt y la capa orgánica se secó sobre Na2S04. La 4- (4-clorofenil) -4-piridina 2 20 pura (l,3g, 68% de rendimiento) se aisló después de purificación por columna instantánea de gel de sílice eluyendo con AcOEt/hexano 50%. MS m/z: (M+l91) . Etapa 2 El compuesto del título se preparó siguiendo el proce- 25 dimiento para el Ejemplo 45, etapa 3, pero remplazando 4- (4-clorofenil) -4-hidroxipiperidina con 4- (4-clorofenil) -4- piridina. MS m/z: (M+456) . Ejemplo 352 Se preparó el compuesto siguiendo el procedimiento pa- 30 ra el Ejemplo 44, pero remplazando 4- (4-clorofenil) -4- hidroxipiperidina con 4- (4-clorofenil) -4-piridina. MS m/z: (M+442) .
Ejemplo 353 5- (2- (N- (4- (4-Clorofenil) -4-hidroxiciclohexil) -N-metil) -etilideno) -5, 11-dihidro-7-metoxi [1] benzoxepino [2 , 3-b] -piridina Se preparó el compuesto por el procedimiento del Ejemplo 57, etapa 3, pero remplazando 4- (4-clorofenil) -4-hidroxipiperidina con 4- (4-N-metil- (4-clorofenil) -4-hidro-xiciclohexilamina. El producto de partida puede prepararse de acuerdo con los métodos descritos en Journal of Medici-nal Chemistry, Vol. 15, No. 12, pp, 1239-1243 (1972). Ejemplo 354 1- [3- (7- (4 -Carboxifenoxi) -5, 11-dihidro [1] benzoxepino [2,3-b] piridin-5-ilideno) propil] -4- (4-clorofenil) piperidin-4-ol Etapa 1 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5, ll-dihidro-7- (4-etoxicarbonilfe-noxi) [1] benzoxepino [2,3-b] piridin-5-ilideno) propil] piperi-din-4-ol Se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 46, pero remplazando yoduro de etilo con 4-fluorbenzoato de etilo XH-RMN (CDC13) d: 1,36 (3H, t) , 1,65-2,07 (4H, m) , 2,32-2,63 (8H, m) , 4,34 (2?, c) , 5,33 (2H, s ancho), 6,07 (1H, t) , 6,88-7,10 (5H, m) , 7,27-7,51 (5H, y , 7,58 (1H, dd) , 7,97-8,00 (2H, m) , 8,49 (1H, dd) . Etapa 2 Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del Ejemplo 133, pero remplazando el producto del Ejemplo 48 con el producto de la etapa 1. yi-RMN (DMSO-d6) d: 1,44-1,49 (2H, m) , 1,67-1,87 (2H, m) , 2,26-2,56 (8H, m) , 4,85 (1H, s ancho), 5,29 (2H, s ancho), 6,17 (1H, t) , 6,88-7,09 (5H, m) , 7,33-7,48 (5H, m) , 7,75 (1H, dd) , 7,89-7,93 (2H, m) , 8,52 (1H, dd) . , t? 1_-._.. . . _.^..,. ., , „. . .. .. . . . .. . ^. j j- JJ MS m/z: 582 (M) Ejemplo 355 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5, ll-dihidro-7- (2- (hidroxiimino) - propil) oxi [1] benzoxepino [2, 3-b] piridin-5-ilideno) propil] pi- peridin-4-ol A una disolución del producto del Ejemplo 313 (300 mg) en etanol (3,ml) se le adicionó cloruro de hidroxilamonio (80 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se filtró el precipitado y se lavó con etanol para dar el compuesto del título (300 mg) . XH-RMN (DMSO-d6) d: 1,75-1,80 (2H, m) , 2,23-2,42 (2H, m) , 2,53 (3H, s)3,16-3,48 (8H, m) , 4,54 (2H, s) , 5,19 (2H, s ancho), 5,57 (1H, s) , 6,14 (1H, t) , 6,76-6,98 (3H, m) , 7,41-7,48 (5H, m) , 7,79 (1H, dd) , 8,53 (1H, dd) , 10,93 (1H, s) . MS m/z: 515 (M+l) Ejemplo 356 1- [3- (7- (2 -Carboxi-2-metil-1-propil) oxi-5, 11-dihidro [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-ilideno) propil] -4- (4 -clorofenil) - piperidin-4-ol Etapa 1 El 4- (4-Clorofenil) -1- .3- (5, ll-dihidro-7- (2 -etoxicarbonil - 2-me^ilproil) oxi) [1] benzoxepino [2,3-b] piridin-5 -ilideno) - propil] piperidin-4-ol se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 46, pero remplazando yoduro de etilo con 2- bromo-1 , 1-dimetilpropionato de etilo. 2H-RMN (CDC13) d: 1,31 (6H, s) , 1,67-1,72 (2H, m) , 1,96-2,15 (2H, m) , 2,39-2,78 (8H, m) , 3,69 (3H, s) , 3,93 (2H, s) , 5,27 (2H, s ancho), 6,09 (1H, t) , 6,70-6,83 (3H, m) , 7,23- 7,59 (6H, m) , 8,46 (1H, dd) . Etapa 2 Se preparó el compuesto del título siguiendo el proce- tíS-JsAy. i t*?ßA »l - £.___-_.. dimiento del Ejemplo 133, pero remplazando el producto del Ejemplo 48 con el producto de la etapa 1. XH-RMN (DMSO-ds) d: 1,46-1,50 (2H, m) , 1,74-1,85 (2H, m) , 2,22-2,38 (8H, m) , 3,92 (2H, s) , 4,58 (1H, s ancho), 5,19 (2H, s ancho), 6,18 (1H, t) , 6,71-6,83 (3H, m) , 7,33-7,48 (5H, m) , 7,72 (1H, dd) , 8,49 (1H, dd) . MS m/z: 514 (M+l) Ejemplo 357 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5, ll-dihidro-7- (2- (hidroxiimino) - propil) [1] benzoxepino [2, 3-b] iridin-5-ilideno) propil] ipe- ridin-4-ol Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del Ejemplo 354, pero remplazando el producto del Ejemplo 313 con el producto del Ejemplo 315. H.-RMN (DMSO-d6) d: 1,39-1,54 (2H, m) , 1,64-1,86 (2H, m) , 2,13 (3H, s) , 2,19-2,36 (4H, m) , 2,36-2,52 (4H, m) , 4,83 (1H, s) , 5,28 (2H, s ancho), 6,20 (1H, t) , 6,80 (1H, d) , 7,35 (2H, d) , 7,43-7,49 (4H, m) , 7,58 (1H, d) , 7,76 (1H, d) , 8,51 (1H, dd) , 11,04 (1H, s) . MS m/z: 504 (M+l) Ejemplo 358 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5, ll-dihidro-7-propionil [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-ilideno) propil] piperidin-4- l Se preparó el compuesto del título siguiendo el proce- dimiento del Ejemplo 315, pero remplazando cloruro de acetilo con cloruro de propionilo. ^-RMN (CDC13) d: 1,22 (3H, t) , 1,63-1,77 (2H, m) , 1,97-2,13 (2H, m) , 2,25-2,48 (4H, m) , 2,48-2,60 (2H, m) , 2,60-2,73 (2H, m) , 2,96 (2H, c) , 5,41 (2H, s ancho), 6,21 (1H, t) , 6,86 (1H, d) , 7,30-7,34 (3H, m) , 7,43 (2H, d) , 7,59 (1H, d) , 7,75 (1H, dd) , 7,97 (1H, d) , 8,53 (1H, d) . MS m/z: 503 (M+l) í, f í ¿ .1 ? Ejemplo 359 4- (4-Clorofenill) -1- [3- (5, ll-dihidro-7-isobutiril [l]benzo- xepino [2, 3-b] piridin-5-ilideno) propil] piperidin-4-ol Se preparó el compuesto del título siguiendo el proce- 5 dimiento del Ejemplo 315, pero remplazando cloruro de acetilo con cloruro de iso-butirilo. XH-RMN (CDC13) d: 1,21-1,33 (2H, ) , 1,76-2,00 (2H, m) , 2,46-3,47 (8H, m) , 3,53 (1H, m) , 5,47 (2H, s ancho), 6,09 (1H, t) , 6,89 (1H, d) , 7,32-7,45 (6H, m) , 7,64 (1H, d) , 10 7,79 (1H, dd) , 7,94 (1H, d) , 8,57 (1H, d) . MS m/z: 517 (M+l) Ejemplo 360 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (7-ciclopropilacetil-5, 11-dihidro [1] - benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-ilideno) propil] piperidin-4-ol 15 Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del Ejemplo 315, pero remplazando cloruro de acetilo con cloruro de ciclopropilacetilo . XH-RMN (CDCI3) d: 0,98-1,05 (2H, m) , 1,20-1,24 (2H, m) , 1,58-1,70 (2H, m) , 1,99-2,09 (2H, m) , 2,34-2,55 (4H, m) , 20 2,58-2,68 (5H, m) , 5,40 (2H, s ancho), 6,23 (1H, t) , 6,89 (1H, d) , 7,30-7,34 (3H, m) , 7,43 (2H, d) , 7,59 (1H, dd) , 7,86 (1H, dd) , 8,00 (1H, d) , 8,53 (1-i, dd) . MS m/z: 515 (M+l Ejemplo 361 25 1- [3- (7- (3-Carboxipropionil) -5, 11-dihidro [1] benzoxepino- [2 , 3-b] piridin-5-ilideno) propil] -4- (4 -clorofenil) piperidin- 4-ol Etapa 1 El 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5, ll-dihidro-7- (3-metoxicar- 30 bonilpropionil) [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-ilideno) pipe- ridin-4-ol se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 315, pero remplazando cloruro de acetilo con cloruro de metil succinilo. XH-RMN (CDCI3) d: 1,57-1,77 (4H, m) , 1,94-2,14 (4H, m) , 2,27-2,61 (6H, m) 2,61-2,73 (2H, m) , 3,67 (3H, s) , 4,70 (1H, t) , 5,30 (2H, s ancho) , 6,11 (1H, t) , 6,83 (1H, d) , 7,14 (1H, d) , 7,29-7,32 (4H, m) , 7,42 (2H, d) , 7,58 (1H, d) , 8,50 (1H, d) . Etapa 2 Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del Ejemplo 133, pero remplazando el producto del Ejemplo 48 con el producto de la etapa 1. XH-RMN (DMSO-ds) d: 1,37-1,57 (2H, m) , 1,63-1,86 (2H, m) , 2,13-2,37 (4H, m) , 2,45-2,63 (4H, m) , 3,17-3,28 (4H, m) , 4,85 (1H, s ancho), 5,36 (2H, s ancho), 6,30 (1H, t) , 6,91 (1H, d) , 7,35 (2H, d) , 7,46-7,50 (3H, m) , 7,78-7,83 (2H, m) , 7,95 (1H, d) , 8,53 (1H, dd) . MS m/z: 547 (M+l) Ejemplo 362 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5, ll-dihidro-7- (1-etil-l-hidroxi) -propil [1] benzoxepino [2, 3-b] piridin-5-ilideno) propil] piperi-din-4-ol El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 242, pero remplazando bromuro de metilmagnesio con bromuro de etilmagnesio. XH-RMN (CDCI3) d: 0,79 (6H, t) , 1,65-2,04 (9H, m) , 2,35-2,66 (8H, m) , 5,37 (2H, s ancho), 6,09 (1H, t) , 6,81 (1H, d) , 7,10 (1H, dd) , 7,26-7,51 (6H, m) , 7,59 (1H, dd) , 8,49 (1H, dd) . MS m/z: 533 (M+l) Ejemplo 363 4- (4 -Clorofenil) -1- [3- (7- (1-ciano-1-metil) etil-5, 11-dihidro [1] benzoxepino [2 , 3 -b] piridin-5-ilideno) propil] piperidin-4-ol *?.t . JJ.
Etapa 1 El 5- (3 -bromopropilideno) -7- (1-hidroxi -1-metil) etil-5, 11-dihidro [1] benzoxepino [2, 3-b] piridina se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 200, pero remplazando el producto del Ejemplo 48 con el producto del Ejemplo 315, etapa 1. XH-RMN (CDC13) d: 1,58 (6H, s) , 2,74 (2H, c) , 3,47 (2H, t), 5,34 (2H, s ancho), 6,09 (1H, t) , 6,82 (1H, d) , 7,25-7,31 (2H, m) , 7,45 (1H, d) , 7,57 (1H, dd) , 8,52 (1H, dd) . Etapa 2 A una disolución del producto de la etapa 1 (3,8 g) en diclorometano (40 ml) se le adicionó cianuro trimetilsililo (4,1 ml) y dietil eterato de trifluoruro de boro (2,5 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reacción se vertió sobre bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, y se secó con sulfato de magnesio. Se destiló el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-hexano (1:3) para dar 5- (3-bromopropilideno) -7- (1-ciano- 1-metil) etil-5, 11-di hidro [1] -benzoxepino [2, 3-b] piridina (3 4 g) . XH-RMN (CDCI3) d: 1,58 (6H, s) , 2,76 (2H, m) , 3,48 (2H, t) , 5,34 (2H, s ancho), 6,09 (1H, t) , 6,87 (1H, d) , 7,22 (1H, dd) , 7,32 (1H, dd) , 7,42 (1H, d) , 7,58 (1H, dd) , 8,55 (1H, dd) . Etapa 3 Se preparó el compuesto del título siguiendo el proce-dimiento del Ejemplo 44, etapa 2, pero remplazando el producto del Ejemplo 44, etapa 1 con el producto de la etapa 2. _i * IA. .
XH-RMN (CDCI3) d: 1,58 (6H, s) , 1,60-1,70 (2H, m) , 1,93-2,12 (2H, m) , 2,30-2,47 (4H, m) , 2,50-2,74 (4H, m) , 5,31 (2H, s ancho, 6,15 (1H, t) , 6,86 (1H, d) , 7,19 (1H, dd) , 7,28-7,32 (3H, m) , 7,41-7,43 (3H, m) , 7,61 (1H, d) , 8,53 (1H, dd) . MS m/z: 514 (M+l) Ejemplo 364 4- (4 -Clorofenil) -1- [3- (7-ciano-5, 11-dihidro [1] benzoxepino- [2,3-b] piridin-5-ilideno) propil] piperidin-4 -ol Se preparó el compuesto del título siguiendo el proce-dimiento del Ejemplo 44, etapa 2, pero remplazando el producto del Ejemplo 44, etapa 1 con 5- (3-bromopropilideno) -7-ciano-5, 11-dihidro [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridina. y.-RMN (CDCI3) d: 1,62-1,75 (2H, m) , 1,98-2,09 (2H, m) , 2,36-2,69 (8H, m) , 5,36 (2H, s ancho), 6,19 (1H, t) , 6,89 (1H, d) , 7,29-7,62 (8H, m) , 8,55 (1H, d) . MS m/z: 472 (M+l) Ejemplo 365 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5, ll-dihidro-7- (tetrazol-5-il) [1] -benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-ilideno) propil] piperidin-4-ol A una disolución del producto del Ejemplo 364 (1,0 g) en DMF (10 ml) se adicionaron azida de sodio (0,69 g) y cloruro de amonio (0,56 g) y la mezcla se agitó a 100 °C durante 36 horas. Se le adicionó agí1a a la mezcla de reacción, y el precipitado se filtró y se lavó con etanol para dar el compuesto del título (800 mg) . XH-RMN (DMSO-ds) d: 1,66-1,71 (2H, m) , 1,91-2,01 (2H, m) , 2,86-3,09 (8H, m) , 5,33 (2H, s ancho), 6,22 (1H, t) , 6,91 (1H, d) , 7,39-7,51 (5H, m) , 7,79-7,84 (2H, m) , 8,03 (1H, d) , 8,55 (1H, dd) . MS m/z: 515 (M+l) Ejemplo 366 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5, ll-dihidro-7- (hidroxiiminometil) - [1] benzoxepino [2, 3-b] piridin-5-ilideno) ropil] piperidin-4- ol Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del Ejemplo 357, pero remplazando el producto del Ejemplo 315, etapa 2 con el producto del Ejemplo 314. XH-RMN (DMSO-ds) d: 141-1,52 (2H, m) , 1,70-1,82 (2H, m) , 2,27-2,46 (8H, m) , 4,83 (1H, s) , 5,37 (2H, s ancho), 6,20 (1H, t) , 6,83 (1H, d) , 7,34-7,53 (7H, m) , 7,76 (2H, dd) , MS m/z: 490 (M+l) Ejemplo 367 1- (4-Clorofenil) -4- [3- (5, ll-dihidro-7- (1-hidroxi -1-metil) - etil [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-ilideno) propil] - piperazina Se preparó el compuesto del título siguiendo el proce- dimiento del Ejemplo 71, pero remplazando el producto del Ejemplo 45, etapa 2 con el producto del Ejemplo 363, etapa 1. ^-RMN (CDC13) d: 1,58 (6H, s) , 2,31-2,63 (8H, m) , 3,02-3,20 (4H, m) , 5,32 (2H, s ancho), 6,12 (1H, t) , 6,79-6,83 (3H, m) , 7,17-7,31 (6H, m) , 7,45 (1H, d) , 7,58 (1H, dd) , 8,51 (1H, dd) . MS m/z: 490 (M+l) Ejempxo 368 4- (4 -Clorofenil) -1- [3- (5, 11-dihidro-7-sulfamoil [1] benzoxe- pino [2,3-b] piridin-5-ilideno) propil] piperidin-4 -ol Etapa 1 Al producto del Ejemplo 53, etapa 1 (5,4 g) se le adicionó ácido clorosulfónico (50 ml) y la mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo, y se le adicionó acetato de etilo a la mezcla, se separó la capa orgánica y se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, y se secó con sulfato de magnesio. El di- I— á—t ,1 í^í, . ..*, . solvente se destiló a presión reducida. Se le adicionaron al residuo THF (250 ml) e hidróxido de amonio (30 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se adicionaron acetato de etilo y agua a la mezcla, se se- 5 paró la capa orgánica y se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, y se secó con sulfato de magnesio. Se destiló el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-hexano (1:1) para dar 5- (3 -bromopropilideno) -5 , 11- 10 dihidro-7-sulfamoil [1] benzoxepino [2, 3-b] piridina (5,0 g) . ^-RMN (CDC13) d: 2,70-2,75 (2H, m) , 3,48 (2H, t) , 5,39-5,49 (4H, m) , 6,16 (1H, t) , 6,88 (1H, d) , 7,25-7,34 (2H, m) , 7,53 (1H, dd) , 7,68 (1H, dd) , 7,93 (1H, d) , 8,53 (1H, dd) . Etapa 2 15 Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del Ejemplo 44, etapa 2, pero remplazando el producto del Ejemplo 44, etapa 1 con el producto de la etapa 1. Hi-RMN (DMSO-d6) d: 1,65-1,70 (3H, m) , 1,98-2,07 (2H, m) , 20 2,35-2,64 (8H, m) , 4,98 (2H, s ancho), 5,39 (2H, s ancho), 6,22 (1H, t) , 6,92 (1H, d) 7,26-7,43 (5H, m) , 7,55-7,69 (2H, m) , 7,91 (1H, d) , 8,53 (lt¿, dd) . MS m/z: 526 (M+l) Ejemplo 369 25 1- [3- (7- (2-Aminotiazol-4-il) -5, 11-dihidro [1] benzoxepino- [2 , 3-b] piridin-5-ilideno) propil] -4- (4 -clorofenil) piperidin- 4-ol Etapa 1 7 -Bromoacetil-5- (3 -bromopropilideno) -5, 11-dihidro [1] benzo- 30 xepino [2 , 3-b] piridina Se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 315, etapa 1, pero remplazando cloruro de acetilo con cloruro de bromoacetilo. XH-RMN (CDCI3) d: 2,77 (2H, m) , 3,50 (2H, m) , 4,40 (2H, s) , 5,45 (2H, s ancho) , 6,17 (1H, t) , 6,90 (1H, d) , 7,35 (lh, dd) , 7,60 (1H, dd) , 7,79 (1H, dd) , 8,01 (1H, d) , 8,57 (1H, dd) . Etapa 2 A una disolución del producto de la etapa 1 (1,1 g) en etanol (11 ml) se le adicionó tiourea (193 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 70 °C durante 30 minu-tos. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se vertió sobre bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, y se secó con sulfato de magnesio. Se destiló el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo para dar 7- (2-aminotiazol-4-il) -5- (3 -bromopropilideno) -5, 11-dihidro- [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridina (749 mg) . XH-RMN (CDCI3) d: 2,74 (2H, m) , 3,47 (2H, t) , 5,02 (2H, s ancho), 5,39 (2H, s ancho), 6,16 (1H, t) , 6,62 (1H, s) , 6,85 (1H, d) , 7,30 (1H, dd) , 7,54-7,57 (2H, m) , 7,77 (1H, d) , 8,53 (1H, dd) . Etapa 3 Se preparó el compuesto del título siguiendo el proce-dimiento del Ejemplo 44, etapa 2, pero remplazando el producto del Ejemplo 44, etapa 1 con el producto de la etapa 2. XH-RMN (CDCI3) d: 1,57-1,70 (2H, m) , 1,83-2,13 (2H, m) , 2,30-2,46 (4H, m) , 2,46-2,60 (2H, m) , 2,60-2,73 (2H, m) , 5,02 (2H, s) , 5,37 (2H, s ancho), 6,20 (1H, t), 6,61 (1H, s) , 6,85 (1H, d) , 7,27-7,32 (3H, m) , 7,42 (2H, d) , 7,50-7,58 (2H, m) , 7,76 (1H, d) , 8,50 (1H, dd) .
MS m/z: 545 (M+l) 17 Ejemplo 370 1- [3- (7- (3-Carboxi-l-hidroxi)propil-5, 11-dihidro [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-ilideno) ropil] -4- (4 -clorofenil) pipe- ridin-4-ol Etapa 1 El 4- (4 -clorofenil) -1- [3- (5, 11-dihidro-7- (3 -metoxicarbonil -1-hidroxi) propil [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5- ilideno) propil] piperidin-4-ol se preparó siguiendo el pro- cedimiento del Ejemplo 199, pero remplazando el producto del Ejemplo 138 con el producto del Ejemplo 361, etapa 1. ^-RMN (CDC13) d: 1,57-1,77 (4H, m) , 1,94-2,14 (4H, m) , 2,27-2,61 (6H, m) , 2,61-2,73 (2H, m) , 3,67 (3H, s) , 4,70 (1H, t) , 5,30 (2H, s ancho), 6,11 (1H, t) , 6,83 (1H, d) , 7,14 (1H, d) , 7,29-7,32 (4H, m) , 7,42 (2H, d) , 7,58 (1H, d) , 8,50 (1H, d) . Etapa 2 Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del Ejemplo 133, pero remplazando el producto del Ejemplo 48 con el producto de la etapa 1. XH-RMN (DMSO-ds) d: 1,44-1,63 (2H, m) , 1,69-1,90 (2H, m) , 2,17-1,29 (2H, m) , 2,29-2,82 (6H, m) , 3,1^.-3,53 (4H, m) , 4,49 (1H, t) , 5,03 (1H, s ancho), 5,20 (2H, s ancho), 6,13 (1H, t) , 6,76 (1H, d) , 7,12 (1H, dd) , 7,27 (1H, d) , 7,37 (2H, d) , 7,43-7,48 (3H, m) , 7,76 (1H, d) , 8,32 (1H, s) , 8,51 (1H, dd) . MS m/z: 549 (M+l) Ejemplo 371 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5, ll-dihidro-7- (2-fluoretilamino) - carbonilmetiloxi [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-ilideno) - propil] piperidin-4-ol Se preparó el compuesto del título siguiendo el proce- tii_l-. -.i- * t - *.m* . _ -- *- . _» ,, ,_->?• - ' *ia *J dimiento del Ejemplo 134, pero remplazando hidrocloruro de dimetilamina con 2-fluoretilamina . XH-RMN (CDCI3) d: 1,62-1,71 (3H, m) , 1,98-2,10 (2H, m) , 2,36-2,71 (8H, m) , 3,63 (1H, c) , 3,73 (1H, c) , 4,46 (1H, t) , 4,49 (2H, s) , 4,63 (1H, t) , 5,29 (2H, s ancho), 6,10 (1H, t) , 6,75-6,96 (4H, m) , 7,28-7,44 (5H, m) , 7,60 (1H, dd) , 8,51 (1H, dd) . MS m/z: 566 (M+l) Ejemplo 372 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5, ll-dihidro-7- (N-metilsulfamoil) - [1] benzoxepino [2,3-b] piridin-5- ilideno) propil] piperidin-4-ol Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del Ejemplo 368, pero remplazando hidróxido de amonio con metilamina. l-RMN (CDCI3) d: 1,57-1,70 (3H, m) , 1,93-2,08 (2H, m) , 2,34-2,73 (11H, m) , 4,33 (1H, c) , 5,36 (2H, s ancho), 6,21 (1H, t) , 6,91 (1H, d) , 7,29-7,45 (6H, m) , 7,58-7,65 (2H, m) , 7,83 (1H, dd) , 8,53 (1H, dd) . MS m/z: 540 (M+l) Ejemplo 373 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5, ll-dihidro-7- (N,N-dimetiisulfa-moil) [1] benzoxepino [2 , 3-b]piri .in-5-ilideno) propil] piperi-din-4-ol Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del Ejemplo 368, pero remplazando hidróxido de amonio con dimetilamina. y.-RMN (CDCI3) d: 1,55-1,75 (3H, m) , 1,96-2,07 (2H, m) , 2,35-2,67 (8H, m) , 2,71 (6H, s) , 5,51 (2H, s ancho), 6,19 (1H, t) , 6,92 (1H, d) , 7,29-7,73 (8H, m) , 8,55 (1H, dd) . MS m/z: 554 (M+l) Ejemplo 374 1- [3- (7- (1-Carboxi-2 -hidroxietil) oxi-5, 11-dihidro [1] benzoxepino [2, 3-b] piridin-5-ilideno) ropil] -4- (4 -clorofenil) pi-peridin-4-ol Etapa 1 El 4- (4-clorofenil-l- [3- (5, ll-dihidro-7- (1-etoxicarbo-xi-2-hidroxietil) oxi [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-ili-deno) propil] piperidin-4-ol se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 199, pero remplazando el producto del Ejemplo 138 con el producto del Ejemplo 294. XH-RMN (CDC13) d: 1,65-1,70 (2H, m) , 2,01-2,11 (2H, m) , 2,35-2,70 (8H, m) , 3,76 (3H, s) , 3,97-4,08 (2H, m) , 4,71 (1H, t) , 5,25 (1H, s ancho) 6,02 (1H, t) 6,70-6,91 (3H, m) , 7,23-7,56 (6H, m) , 8,44 (1H, dd) . Etapa 2 Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del Ejemplo 133, pero remplazando el producto del Ejemplo 48 con el producto de la etapa 1. XH-RMN (DMSO-ds) d: 1,51-1,56 (2H, m) , 1,86-1,94 (2H, m) , 2,33-2,67 (8H, m) , 3,65-3,82 (2H, m) , 4,58 (1H, t) , 5,17 (2H, s ancho), 6,10 (1H, t) , 6,71-6,89 (3H, m) , 7,34-7,47 (5H, m) , 7,72 (1H, dd) , 8,48 (1H, dd) . MS m/z: 551 (M+l) Ejemplo 375 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5, ll-dihidro-7-ureidometil [1] benzo-xepino [2, 3-b] piridin-5-ilideno) propil] piperidin-4 -ol A una disolución del producto del Ejemplo 314 (800 mg) en ácido acético (20 ml) se adicionaron urea (2 g) y cloruro de trimetilsililo (0,24 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 2 horas. Se le adicionó borohidruro de sodio a la mezcla de reacción a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se destiló el disolvente a presión reducida, y se adicionaron cloroformo, 2 -propanol y agua. La capa orgánica se extrajo, y se destiló el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con cloroformo-metanol-hidróxido de amonio (100:10:1) para dar el compuesto del título (250 mg) . XH-RMN (CDC13) d: 1,62-2,04 (5H, m) , 2,35-2,69 (8H, m) , 4,26 (2H, d) , 4,40 (2H, s) , 4,48 (1H, t) , 5,32 (2H, s ancho), 6,12 (1H, t) , 6,80 (1H, d) , 7,07 (1H, dd) , 7,23-7,58 (7H, m) , 8,49 (1H, dd) . MS m/z: 519 (M+l) Ejemplo 376 4- (4 -Clorofenil) -1- [3- (5, 11-dihidro-7-metiltio [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-ilideno) propil] piperidin-4-ol Se preparó el compuesto del título siguiendo el proce-dimiento del Ejemplo 44, etapa 2, pero remplazando el producto del Ejemplo 44, etapa 1 con 5- (3 -bromopropilideno) -5, 11 -dihidro-7-metiltio [1] benzoxepino [2,3-b] piridina. ^-RMN (CDCI3) d: 1,53-1,70 (3H, m) , 1,98-2,16 (2H, m) , 2,17 (3H, s) , 2,34-2,70 (8H, m) , 5,32 (2H, s ancho), 6,12 (1H, t) , 6,81 (1H, d) , 7,11-7,44 (7H, m) , 7,57 (1H, dd) , 8,50 (1H, dd) . MS m/z: 493 (M+l) Ejemplo 377 4- (4 -Clorofenil) -1- [3- (5, 11-dihidro-7- (2-furanon-3-il) oxi-[1] benzoxepino [2 , 3] b] piridin-5-ilideno) propil] piperidin-4-ol Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del Ejemplo 46, pero remplazando yoduro de etilo con 3-bromotetrahidro-2-franon. y?-RMN (CDCI3) d: 1,65-1,70 (2H, m) , 1,97-2,13 (2H, m) , 2,25-2,73 (10H, m) , 4,25-4,53 (2H, m) , 4,82 (1H, t) , 5,27 (2H, s ancho) , 6,09 (1H, t) , 6,73-6,91 (2H, m) , 7,03 (1H, • _* ; .., ¿ ._ d) , 7,22-7,59 (6H, m) , 8,43 (1H, dd) . MS m/z: 547 (M+l) Ejemplo 378 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5, ll-dihidro-7- (N-metoxicarbonilme-tilsulfamoil) [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-ilideno) -propil] piperidin-4-ol Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del Ejemplo 368, pero remplazando hidróxido de amonio con hidrocloruro del éster metílico de la glicina. XH-RMN (CDC13) d: 1,66-1,74 (3H, m) , 1,97-2,15 (2H, m) , 2,37-2,80 (8H, m) , 3,63 (3H, s) , 3,78 (2H, s) 5,40 (2H, s ancho), 6,22 (1H, t) , 6,92 (1H, d) , 7,28-7,45 (5H, m) , 7,62 (2H, dd) , 7,83 (1H, d) , 8,53 (1H, dd) . MS m/z: 598 (M+l) Ejemplo 379 1- [3- (7- (N-Carboximetilsulfamoil-5, 11-dihidro [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-ilideno) propil] -4- (4 -clorofenil) piperi-din-4-ol Se preparó el compuesto del título siguiendo el proce-dimiento del Ejemplo 133, pero remplazando el producto del Ejemplo 48 con el producto del Ejemplo 378. ^?-RMN (DMSO-ds) d: 1,60-1,65 (2H, m) , 2,16-2,25 (2H, m) , 2,43-3,03 (SH, m) , 3,45 (2H, s) , 5,33 (2H, s ar. ho) , 6,39 (1H, t) , 6,94 (1H, d) , 7,41-7,57 (6H, m) , 7,83 (1H, dd) , 8,00 (1H, d) , 8,54 (1H, dd) . Ejemplo 380 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5, ll-dihidro-7- (2-furanon-5-il) [1] -benzoxepino [2,3-b] piridin-5-ilideno) propil] piperidin-4 -ol Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedí-miento del Ejemplo 249, etapa 2, pero remplazando el producto del Ejemplo 249, etapa 1 con el producto del Ejemplo 370, etapa 1. ...i ... ..tu XH-RMN (CDCI3) d: 1,45-1,78 (4H, m) , 1,93-2,12 (2H, m) , 2,30-2,50 (4H, m) , 2,50-2,78 (6H, m) , 5,33 (2H, s ancho), 5,46 (1H, t) , 6,12 (1H, t) , 6,86 (1H, d) , 7,09 (1H, dd) , 7,27-7,32 (4H, m) , 7,42 (2H, d) , 7,58 (1H, dd) , 8,51 (1H, dd) . MS m/z: 531 (M+l) Ejemplo 381 1- [3- (7-Amino-5, 11-dihidro [1] benzoxepino [2, 3-b] iridin-5-ilideno) propil [4- (4-clorofenil) piperidin-4-ol A una disolución del producto del Ejemplo 293 (3,7 g) en etanol (130 ml) se le adicionó disolución 5N de hidróxido de sodio (100 ml) y la mezcla se agitó a 90°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se destiló a presión reducida. El residuo se disolvió con agua y se neutralizó con ácido clorhídrico ÍN. Se le adicionó acetato de etilo a la mezcla, se separó la capa orgánica y se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, y se secó con sulfato de magnesio para dar el compuesto del título (3,0 g) . hi-RMN (CDCI3) d: 1,62-1,72 (2H, m) , 1,96-2,08 (2H, m) , 2,27-2,72 (8H, m) , 3,48 (2H, s ancho), 5,23 (2H, s ancho), 6,01 (1H, t) , 6,49-6,73 (3H, m) , 7,18-7,59 (6H, m) , 8,49 vlH, dd) . MS m/z: 462 (M+l) Ejemplo 382 1- [3- (7- (2 -Carboxifenil) -5, 11-dihidro [1] benzoxepino [2,3-b] -piridin-5-ilideno) propil] -4- (4-clorofenil) piperidin-4-ol Etapa 1 El 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5, ll-dihidro-7- (2-formilfe-nil) [1] benzoxepmo [2,3-b] piridin-5-ilideno) propil] piperi-din-4-ol se preparó siguiendo el procedimiento similar del Ejemplo 170, pero remplazando alil-tributilestaño con ácido 2 -formilfenilborónico .
XH-RMN (CDCI3) d: 1,65-1,91 (3H, m) , 1,99-2,04 (2H, m) , 2,37-2,65 (8H, m) , 5,39 (2H, s ancho), 6,15 (1H, t) , 6,95 (1H, d) , 7,19-7,65 (10H, m) , 7,97-8,05 (2H, m) , 8,52 (1H, dd) , 10,03 (1H, s) . Etapa 2 A una disolución del producto de la etapa 1 (270 mg) en ácido acético (2,2 ml) y agua (0,5 ml) se le adicionaron ácido amidosulfúrico (67 mg) y clorito de sodio (68 mg) en agua (0,1 ml) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla de reacción se destiló a presión reducida hasta la mitad de volumen. El residuo se neutralizó con hidróxido de sodio ÍN. Se filtró el precipitado y se lavó con agua para dar el compuesto del título (80 mg) . ^-RMN (DMSO-ds) d: 1,41-1,57 (2H, m) , 1,74-1,92 (2H, m) , 2,21-2,58 (8H, m) , 5,32 (2H, s ancho), 6,20 (1H, t) , 6,82 (1H, d) , 7,15 (1H, dd) , 7,31-7,78 (11H, m) , 8,52 (1H, dd) . MS m/z: 567 (M+l) Ejemplo 383 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5, ll-dihidro-7- (N- (2 , 2 , 2-trifluor-etil) sulfamoil) [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-ilideno) propil] pi eridin-4-ol Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del Ejemplo 368, pero remplazando hidróxido de amonio con hidrocloruro de 2 , 2 , 2-trifluoretilamina . XH-RMN (CDCI3) d: 1,64-1,77 (2H, m) , 1,97-2,18 (2H, m) , 2,35-2,80 (8H, m) , 3,63 (2H, c) , 5,41 (2H, s ancho), 6,21 (1H, t) , 6,91 (1H, d) , 7,22-7,65 (7H, m) , 7,84 (1H, d) , 8,57 (1H, dd) . MS m/z : 608 (M+l ) Ej emplo 384 4 - (4 -Clorofenil ) - 1 - [3 - ( 5 , 11 -dihidro- 7 -met ilsul fonil [l] ben- ^-a-^--fc zoxepino [2 , 3-b] piridin-5-ilideno) propil] piperidin-4-ol Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del Ejemplo 44, etapa 2, pero remplazando el producto del Ejemplo 44, etapa 1 con 5- (3-bromopropilideno) -5, 11-dihidro-7-metilsulfonil [1] benzoxepino [2,3-b] piridina. XH-RMN (CDC13) d: 1,54-1,71 (3H, m) , 1,99-2,08 (2H, m) , 2,34-2,68 (8H, m) , 3,04 (3H, s) , 5,43 (2H, s ancho), 6,24 (1H, t) , 6,97 (1H, d) , 7,22-7,70 (7H, m) , 7,89 (1H, d) , 8,55 (1H, dd) . MS m/z: 525 (M+l) Ejemplo 385 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5, ll-dihidro-7-ureido [1] benzoxepino- [2 , 3-b] piridin-5-ilideno) propil] piperidin-4 -ol Etapa 1 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5, ll-dihidro-7-feoxicarbonilamino- [1] benzoxepino [2,3-b] piridin-5-ilideno) propil] piperidin-4-ol Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del Ejemplo 293, pero remplazando etanol con fe-nol. ^-RMN (CDCI3) d: 1,62-1,68 (2H, m) , 1,96-2,08 (2H, m) , 2,35-2,65 (8H, m) , 5,28 (2H, s ancho), 6,10 (1H, t) , 6,78 (1H, m) , 7,08-7,40 (6H, m) , 7,52 (1H, dd) , 7,62 (1H, s) , 8,44 (1H, dd) . MS m/z: 582 (M+l) Etapa 2 A una disolución del producto de la etapa 1 (300 mg) en DMF (3 ml) se le adicionó hidróxido de amonio (1,5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se adicionaron a la mezcla acetato de etilo y agua, se separó la capa orgánica y se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, y se secó con sulfato de magnesio. Se destiló el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice eluyendo con (cloroformo : metanol = 10 : 1) para dar el compuesto del título (140 mg) . XH-RMN (DMSO-ds) d: 1,45-1,50 (2H, m) , 1,72-1,88 (2H, m) , 2,28-2,51 (8H, m) , 4,82 (1H, s) , 5,19 (1H, s ancho), 5,74 (2H, s ancho), 6,09 (1H, t) , 6,69 (1H, d) , 7,12 (1H, dd) , 7,32-7,48 (6H, m) , 7,74 (1H, dd) , 8,37 (1H, s) , 8,50 (1H, dd) . MS m/z: 505 (M+l) Ejemplo 386 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5, ll-dihidro-7- ( 1-morfolinocarbonil -amino [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-ilideno) propil] piperi-din-4-ol Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del Ejemplo 385, etapa 2, pero remplazando hidróxido de amonio con morfolina. XH-RMN (CDC13) d: 1,62-1,67 (2H, m) , 1,95-2,16 (2H, m) , 2,28-2,64 (8H, m) , 3,41 (4H, t) , 3,69 (4H, t) , 5,26 (2H, s ancho), 6,08 (1H, t) , 6,69-6,76 (2H, m) , 6,98 (1H, dd) , 7,21-7,51 (7H, m) , 8,42 (1H, dd) . MS m/z: 575 (M+l) ¿j emplo 387 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5, ll-dihidro-7- (3- (2-etoxi) carbonil-etil) ureido [1] benzoxepino [2, 3-b] piridin-5-ilideno) propil] -piperidin-4-ol Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del Ejemplo 385, etapa 2, pero remplazando hidróxido de amonio con hidrocloruro del éster etílico de la beta-alanma . y_-RMN (CDCI3) d: 1,18-1,39 (3H, t) , 1,62-1,66 (2H, m) , 1,92-2,01 (2H, ) , 2,21-2,62 (10H, m) , 3,47-3,50 (2H, m) , I.JL i t . i,-4,08 (2H, c) , 5,22 (2H, s ancho), 5,98-6,03 (2H, m) , 6,68-6,92 (2H, m) , 7,15-7,42 (7H, tn) , 7,62 (1H, s) , 8,36 (1H, dd) . MS m/z: 605 (M+l) Ejemplo 388 1- [3- (7- (E) - (2-Carboxi-l-metil) etenil-5, 11-dihidro [l]benzo-xepino [2, 3-b] piridin-5-ilideno) propil] -4- (4 -clorofenil) pi-peridin-4-ol Etapa 1 El 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (7- (E) - (2-etoxicarboxi-l-me-til) etenil -5, 11-dihidro [1] benzoxepino [2, 3-b] iridin-5-ilideno) propil] piperidin-4-ol se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 411, pero remplazando cianoformiato de etilo con (trimetilsilil) acetatato de etilo. XH-RMN (CDC13) d: 1,30 (3H, t) , 1,67-1,72 (3H, m) , 1,98-2,05 (2H, m) , 2,42-2,67 (11H, m) , 4,23 (2H, c) , 5,36 (2H, s ancho), 6,14-6,19 (2H, m) , 6,85 (1H, d) , 7,20-7,61 (8H, m) , 8,52 (1H, dd) . Etapa 2 Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del Ejemplo 133, pero remplazando el producto del Ejemplo 48 con el producto de la etapa 1. XH-RMN (DMSO-d6) d: 1,50-1,55 (2H, m) , 1,87-1,99 (2H, m) , 2,34-2,61 (11H, m) , 5,29 (2H, s ancho), 6,12 (1H, s) , 6,31 (1H, t) , 6,83 (1H, d) , 7,35-7,49 (7H, m) , 7,76 (1H, dd) , 8,52 (1H, dd) . MS m/z: 530 (M+l) Ejemplo 389 4- (4 -Clorofenil) -1- [3- (5 , 11-dihidro-7-oxalo [1] benzoxepino-[2 , 3-b] piridin-5-ilideno) propil] piperidin-4-ol Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del Ejemplo 361, pero remplazando cloruro de metil succinilo con cloruro de metil oxalilo. XH-RMN (DMSO-ds) d: 1,66-1,86 (2H, m) , 2,08-2,34 (2H, m) , 2,46-2,77 (2H, m) , 3,00-3,68 (6H, m) , 5,10 (2H, s ancho), 5,53 (1H, s) , 6,15 (1H, t) , 6,89 (1H, d) , 7,34-7,49 (5H, m) , 7,68 (1H, dd) , 7,75 (1H, dd) , 7,87 (1H, d) , 8,53 (1H, dd) . MS m/z: 519 (M+l) Ejemplo 390 1- [3- (7- (3- (2-Carboxi) etil) ureido-5, 11-dihidro [1] benzoxepi-no [2, 3-b] piridin-5-ilideno) propil] -4- (4 -clorofenil) piperi -din-4-ol Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del Ejemplo 133, pero remplazando el producto del Ejemplo 48 con el producto del Ejemplo 387. XH-RMN (DMSO-d6) d: 1,45-1,55 (2H, m) , 1,72-1,85 (2H, m) , 2,32-2,49 (10H, m) , 3,29 (2H, c) , 4,88 (1H, s) , 5,19 (2H, s ancho), 6,06-6,14 (2H, m) , 6,69 (1H, d) , 7,07 (1H, dd) , 7,33-7,48 (6H, m) , 7,73 (1H, dd) , 8,43 (1H, s) , 8,49 (1H, dd) . MS m/z: 577 (M+l) Ejemplo 391 1- [3- (7- (3- (2-Hidroxi) etil) ureido-5 , 11-dihidro [1] benzoxepino [2 , 3-b] pir_.din-5-ilideno) propil] -4- (4 -clorofenil] piperi -din-4-ol Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del Ejemplo 385, etapa 2, pero remplazando hidróxido de amonio con 2 -aminoetanol . XH-RMN (DMSO-ds) d: 1,45-1,51 (2H, m) , 1,72-1,84 (2H, m) , 2,24-2,51 (8H, m) , 3,11-3,46 (4H, m) , 4,71 (1H, t) , 4,83 (1H, s) , 5,19 (2H, s ancho), 6,08 (1H, t) , 6,69 (1H, d) , 7,08 (1H, dd) , 7,33-7,48 (6H, m) , 7,73 (1H, dd) , 8,41 (1H, s) , 8,50 (1H, dd) .
MS m/z: 549 (M+l) Ejemplo 392 1- [3- (5, 11-Dihidro-7- (1-hidroxi-1-metil) etil [1] benzoxepino- [2, 3-b] piridin-5-ilideno) propil] -4- (2-ceto-l-imidazolinil) -piperidina Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del Ejemplo 67, pero remplazando el producto del Ejemplo 45, etapa 2 con el producto del Ejemplo 363, etapa 1. XH-RMN (CDC13) d: 1,59 (6H, s) , 1,71-1,87 (2H, m) , 2,01-2,18 (2H, m) , 2,28-2,61 (6H, m) , 2,86-3,00 (2H, m) , 4,32 (1H, m) , 5,36 (2H, s ancho), 6,15 (1H, t) , 6,84 (1H, d) , 7,02- 7,07 (3H, m) , 7,24-7,31 (3H, m) , 7,47 (1H, d) , 7,60 (1H, dd) , 8,51 (1H, dd) , 8,97 (1H, s) . MS m/z: 511 (M+l) Ejemplo 393 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (7- (E) - (2-etoxicarboxi-2-metil) ete-nil-5, 11-dihidro [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-ilideno) -propil] piperidin-4-ol A una disolución de hidruro de sodio (60% en aceite, 100 mg) en THF (6 ml) se adicionaron 2-fosfonopropionato de ^rietilo (0,3 ml) y el producto del jemplo 314 (300 mg) a 0°C, y la mezcla e¿ agitó a temperatura ambiente durant 30 minutos. Se adicionaron a la mezcla de reacción agua y ace-tato de etilo. La capa orgánica se extrajo, y se destiló el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice eluyendo con cloroformo-metanol (30: 1) para dar el compuesto del título (310 mg) . XH-RMN (CDCI3) d: 1,34 (3H, t), 1,58-1,71 (3H, m) , 1,98-2,15 (5H, m) , 2,37-2,70 (8H, m) , 2,27 (2H, c) , 5,37 (2H, s ancho), 6,14 (1H, t) , 6,86 (1H, d) , 7,25-7,44 (7H, m) 7,58-7,63 (2H, m) , 8,52 (1H, dd) .
MS m/z: 559 (M+l) Ejemplo 394 1- [3- (7- (E) - (2-Carboxi-2-metil) etenil-5, 11-dihidro [1] benzoxepino [2, 3-b] piridin-5-ilideno) propil] -4- (4 -clorofenil) pi-peridin-4-ol Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del Ejemplo 133, pero remplazando el producto del Ejemplo 48 con el producto de la etapa 1. XH-RMN (DMSO-ds) d: 1,62-1,67 (2H, m) , 1,91-2,05 (5H, m) , 2,50-2,94 (8H, m) , 5,28 (2H, s ancho), 6,23 (1H, t) , 6,87 (1H, d) , 7,34-7,55 (8H, m) , 7,79 (1H, dd) , 8,54 (1H, dd) . MS m/z: 531 (M+l) Ejemplo 395 1- [3- (7- (5-Carboxi-1-pentil) oxi-5, 11-dihidro [1] benzoxepino- [2, 3-b] piridin-5-ilideno) propil] -4- (4 -clorofenil) piperidin-4-ol Etapa 1 El 4- (4-clorofenil) -1- [3- (7- (5-etoxicarbonil-l-pen-til) oxi-5, 11-dihidro [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-ilide-no) propil] piperidin-4-ol se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 46, pero remplazando yoduro de etilo con 6-bromohexanoato de etilo. XH-RMN (CDC13) d: 1,21 (3I?, t), 1,42-1,79 (8H, m) , 1,98-2,03 (2H, m) , 2,26-2,67 (10H, m) , 3,87 (2H, t) , 4,16 (2H, c) , 5,23 (2H, s ancho), 6,09 (1H, t) , 6,67-6,81 (3H, m) , 7,21-7,63 (6H, m) , 8,16 (1H, dd) . Etapa 2 Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del Ejemplo 133, pero remplazando el producto del Ejemplo 48 con el producto de la etapa 1. y_-RMN (DMSO-ds) d: 1,41-1,95 (10H, m) , 2,20-2,72 (10H, m) , 3,92 (2H, t) , 5,18 (2H, s ancho), 6,17 (1H, t), 6,72-6,84 (3H, m) , 7,36-7,48 (5H, m) , 7,77 (1H, dd) , 8,50 (1H, dd) . MS m/z: 577 (M+l) Ejemplo 396 1- [3- (7- (1- (2-Carboxi) etil) aminocarbonil -1-metil) etiloxi- [1] benzoxepino [2,3-b] piridin-5-ilideno) ropil] -4- (4-clorofenil) piperidin-4-ol Etapa 1 El 4- (4-clorofenil) -1- [3- (7- (1- (2 -etoxicarbonil) etil) -aminocarbonil -1-metil) etiloxi [1] benzoxepino [2 , 3-b] iridin-5-ilideno) propil] iperidin-4-ol se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 176, pero remplazando hidrocloruro de dimetilamina con hidrocloruro del éster etílico de la beta-alanina. H.-RMN (CDC13) d: 1,42 (3H, s) , 1,62-1,67 (2H, m) , 1,95-2,10 (3H, m) , 2,35-2,59 (10H, m) , 3,51-3,53 (2H, m) , 4,00 (2H, c) , 5,23 (2H, s ancho), 6,00 (1H, t) , 6,68-6,81 (3H, m) , 7,24-7,56 (6H, m) , 8,39 (1H, dd) . Etapa 2 Se preparó el compuesto del título siguiendo el proce-dimiento del Ejemplo 133, pero remplazando el producto del Ejemplo 48 con el producto de la etapa 1. XH-RMN (DMSO d6) d: 1,37 (6H, s) , 1,41-1,52 (2H, ) , 1,79-1,87 (2H, m) , 2,28-2,41 (10H, ?) , 3,33 (2H, c) , 5,21 (2H, s ancho), 6,12 (1H, t) , 6,70-6,87 (3H, m) , 7,34-7,48 (5H, m) , 7,74 (1H, dd) , 8,08 (1H, t) , 8,50 (1H, dd) . MS m/z: 620 (M+l) Ejemplo 397 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5, ll-dihidro-7- (tiazolina-2 , 4-diona-5 -ilideno) metil [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-ilideno) -propil] piperidin-4-ol A una disolución del producto del Ejemplo 314 (590 mg) en etanol (6 ml) se le adicionaron 2 , 4-tiazolinadiona (440 mg) y piperidina (0,36 ml) , y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. Se destiló el disolvente a presión reducida, y se adicionaron cloroformo, 2 -propanol y agua. La capa orgánica se extrajo, y se destiló el disolvente a pre-sión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice eluyendo con cloroformo-metanol (5:1) para dar el compuesto del título (510 mg) . XH-RMN (DMSO-ds) d: 1,61-1,66 (2H, m) , 1,97-2,12 (2H, m) , 2,79-2,99 (8H, m) , 5,21 (2H, s ancho), 6,25 (1H, t) , 6,90 (1H, d) , 7,34-7,52 (7H, m) , 7,81 (1H, dd) , 8,54 (1H, dd) . MS m/z: 574 (M+l) Ejemplo 398 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5, ll-dihidro-7-metanosulfonamido [1] -benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-ilideno) propil] piperidin-4-ol Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del Ejemplo 402, pero remplazando anhídrido del ácido trifluormetanosulfónico con cloruro de metanosulfonilo. ^-RMN (CDC13) d: 1,64-1,69 (2H, m) , 1,89-2,05 (2H, m) , 2,24-2,77 (8H, m) , 2,95 (3H, s) , 5,29 (2H, s ancho), 6,10 (1H, t) , 6,84 (1H, d) , 7,06 (1H, dd) , 7,18-7,40 (6H, m) , 7,56 (1H, dd) , 8,41 (1H, dd) . MS m/z: 540 (M+l) Ejemplo 399 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5, ll-dihidro-7- (3-fenilureido) sulfonil [1] benzoxepino [2,3-b] piridin-5 -ilideno) propil] piperi-din-4-ol Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del Ejemplo 320, pero remplazando el compuesto del Ejemplo 44, etapa 2 con el compuesto del Ejemplo 368, etapa 2. y.-RMN (DMSO-ds) d: 1,65-1,69 (2H, m) , 1,95-2,05 (2H, m) , 11 2,89-3,06 (8H, m) , 5,31 (2H, s ancho), 6,14 (1H, t) , 6,74-6,85 (2H, m) , 7,08-7,12 (2H, m) , 7,37-7,64 (8H, m) , 7,80-7,84 (2H, m) , 8,44 (1H, s) , 8,54 (1H, dd) . MS m/z: 645 (M+l) Ejemplo 400 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (7- (3-ciclohexilureido) sulfonil-5 , 11-dihidro [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-ilideno) propil] pipe-ridin-4-ol Se preparó el compuesto del título siguiendo el proce-dimiento del Ejemplo 399, pero remplazando isocianato de fenilo con isocianato de ciciohexilo. XH-RMN (DMSO-ds) d: 1,07-1,81 (14H, m) , 2,23-2,58 (8H, m) , 3,22-3,35 (1H, m) , 4,91 (1H, s) , 5,38 (2H, s ancho), 6,17-6,29 (2H, m) , 6,96 (1H, d) , 7,34-7,51 (5H, m) , 7,62-7,84 (3H, m) , 8,53 (1H, dd) . MS m/z: 651 (M+l) Ejemplo 401 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5, ll-dihidro-7- (3-propilureido) -sulfonil [1] benzoxepino [2 , 3 -b] piridin-5-ilideno) propil] pipe-ridin-4-ol Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del Ejemplo 399, pero remplazando isocianato de fenilo con isocianato de propilo. XH-RMN (DMSO-ds) d: 0,74 (3H, t) , 1,25-1,53 (4H, m) , 1,81-1,91 (2H, m) , 2,33-2,59 (10H, m) , 2,89 (2H, c) , 4,92 (1H, s) , 5,35 (2H, s ancho), 6,20 (1H, t) , 6,44 (1H, s ancho), 6,96 (1H, d) , 7,34-7,51 (5H, m) , 7,64 (1H, dd) , 7,78-7,85 (2H, m) , 8,54 (1H, dd) . MS m/z: 611 (M+l) Ejemplo 402 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5, ll-dihidro-7-trifluormetanosul-fonamido [1] benzoxepino [2,3-b] piridin-5 -ilideno) propil] pipe- _. _ i í t i ridin-4-ol Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del Ejemplo 169, pero remplazando el producto del Ejemplo 44, etapa 2 con el producto del Ejemplo 381. XH-RMN (DMSO-ds) d: 1,75-1,80 (2H, m) , 2,02-2,07 (2H, m) , 2,49-2,54 (2H, m) , 3,10-3,40 (6H, m) , 5,15 (2H, s ancho), 5,52 (1H, s) , 5,97 (1H, t) , 6,58 (1H, d) , 6,80 (1H, dd) , 6,96 (1H, d) , 7,43-7,47 (5H, m) , 7,78 (1H, dd) , 8,51 (1H, dd) . MS m/z: 593 (M+l) Ejemplo 403 1- [3- (7- (3 -carboxi) propil-5, 11-dihidro [1] benzoxepino [2,3-b] piridin-5-ilideno) propil] -4- (4-clorofenil) piperidin-4-ol Etapa 1 A una disolución del producto del Ejemplo 361, etapa 1 (820 mg) en TFA (8,0 ml) se le adicionó trietil silano (0,92 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El disolvente se destiló a presión reducida. El residuo se vertió sobre bicarbonato de sodio acuoso saturado, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, y se secó con sulfato de magnesio. El disolvente se destiló ~* presión reducida. Se purificó el rc-siduo por cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de eti-lo-hexano (1:4) para dar 4- (4-clorofenil) -1- [3- (5, 11-dihidro-7- (3-metoxicarbonil) propil [1] benzoxepino [2 , 3-b] -piridin-5-ilideno) propil] piperidin-4-ol (636 mg) . XH-RMN (CDC13) d: 1,93 (2H, m) , 2,34 (2H, t) , 2,59 (2H, t) , 2,74 (2H, c) , 3,47 (2H, t) , 3,67 (3H, s) , 5,33 (2H, s an-cho), 6,05 (1H, t) , 6,78 (1H, d) , 7,00 (1H, dd) , 7,09 (1H, d) , 7,29 (1H, dd) , 7,57 (1H, dd) , 8,52 (1H, dd) . Etapa 2 Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del Ejemplo 133, pero remplazando el producto del Ejemplo 48 con el producto de la etapa 1. XH-RMN (DMSO-ds) d: 1,37-1,57 (2H, m) , 1,63-1,87 (4H, m) , 2,10-2,36 (6H, m) , 2,36-2,61 (6H, m) , 4,83 (1H, s ancho), 5,24 (2H, s ancho), 6,14 (1H, t) , 6,72 (1H, d) , 7,00 (1H, dd) , 7,12 (1H, d) , 7,35 (2H, d) , 7,41-7,48 (3H, m) , 7,73 (1H, dd) , 8,49 (1H, dd) . MS m/z: 533 (M+l) Ejemplo 404 1- [3- (7-Benzoilsulfamoil-5, 11-dihidro [1] benzoxepino [2 , 3-b] -piridin-5-ilideno) propil] -4- (4-clorofenil) piperidin-4-ol Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del Ejemplo 399, pero remplazando isocianato de fenilo con cloruro de benzoilo. MS m/z: 630 (M+l) Ejemplo 405 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5, ll-dihidro-7- (2 , 5-dihidro-5-oxo-4H-1, 2 , 4 -oxadiazol -3-il) metiloxi [1] benzoxepino [2 , 3-b] piri-din-5-ilideno) propil] piperidin-4-ol A una disolución del producto del Ejemplo 407 (1,7 g) en DMF (20 ml) se le adicionó clorofc_.miato de 2-etilhexilo (0,62 ml) y la mo.zcla se agitó a 0°C durante 1 hora. Se adicionaron a la mezcla de reacción cloroformo y agua. La capa orgánica se extrajo, y se destiló el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice eluyendo con cloroformo-metanol (30: 1) y se disolvió en xileno (50 ml) . La disolución se calentó a reflujo durante 4 horas. Se destiló el disolvente a presión reducida. El residuo se resuspendió con etanol para dar el compuesto del título (490 mg) . XH-RMN (DMSO-d6) d: 1,60-1,65 (2H, m) , 1,91-1,99 (2H, m) , i i 2,41-2,52 (2H, m) , 2,70-2,89 (6H, m) , 4,90 (2H, s) , 5,19 (2H, s ancho), 6,16 (1H, t) , 6,75-7,05 (3H, m) , 7,37-7,48 (5H, m) , 7,75 (1H, dd) , 8,52 (1H, dd) . MS m/z: 561 (M+l) Ejemplo 406 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5 , ll-dihidro-7- (2 , 5-dihidro-5-oxo-4H-1, 2 , 4 -oxadiazol -3-il) [1] benzoxepino [2,3-b] piridin-5-ilideno) propil] piperidin-4-ol Se preparó el compuesto del título siguiendo el proce-dimiento del Ejemplo 405, pero remplazando el producto del Ejemplo 407 con el producto del Ejemplo 408. XH-RMN (DMSO-ds) d: 1,58-1,63 (2H, m) , 1,87-1,96 (2H, m) , 2,40-2,51 (2H, m) , 2,63-2,85 (6H, m) , 5,14 (2H, s ancho), 6,23 (1H, t) , 6,92 (1H, d) , 7,36-7,62 (6H, m) , 7,77-7,81 (2H, m) , 8,54 (1H, dd) . MS m/z: 531 (M+l) Ejemplo 407 4- (4 -Clorofenil) -1- [3- (7-hidroxiamidinometoxi-5, 11-dihidro- [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-ilideno) propil] piperidin-4-ol Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del Ejemplo 355, pero remplazando el producto del Ejemplo 313 con el producto del Ejemplo 49. XH-RMN (DMSO-ds) d: 1,45-1,50 (2H, m) , 1,70-1,82 (2H, m) , 2,27-2,51 (8H, m) , 4,37 (2H, s) , 4,83 (1H, s) , 5,20 (1H, s ancho), 5,57 (2H, s ancho), 6,17 (1H, t) , 6,72-6,94 (3H, m) , 7,33-7,48 (5H, m) , 7,72 (1H, dd) , 8,49 (1H, dd) , 9,26 (1H, s) . MS m/z: 535 (M+l) Ejemplo 408 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (7-hidroxiamidino-5, 11-dihidro [1] benzoxepino [2,3-b] piridin-5-ilideno) propil] piperidin-4 -ol Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del Ejemplo 355, pero remplazando el producto del Ejemplo 313 con el producto del Ejemplo 364. -RMN (DMSO-ds) d: 1,45-1,50 (2H, m) , 1,73-1,81 (2H, m) , 2,28-2,51 (8H, m) , 4,83 (1H, s) , 5,79 (2H, s ancho), 6,25 (1H, t) , 6,81 (1H, d) , 7,33-7,49 (6H, m) , 7,63-7,76 (2H, m) , 8,51 (1H, dd) , 9,48 (1H, s) . MS m/z: 505 (M+l) Ejemplo 409 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5, ll-dihidro-7- (2-oxo-3H-l, 2 , 3 , 5- oxatiadiazol -4-il) metiloxi [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5- ilideno) propil] piperidin-4-ol A una disolución del producto del Ejemplo 407 (700 mg) en THF (20 ml) se adicionaron piridina (0,21 ml) y cloruro de tionilo (0,1 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se adicionaron a la mezcla de reacción agua, cloroformo y 2 -propanol. La capa orgánica se extrajo y se destiló el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice eluyendo con cloroformo-metanol (5: 1) para dar el compuesto del título (170 mg) . MS m/z: 581 (M+l) Ejemplo 410 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5, ll-dihidro-7- (2, 5-dihidro-5-oxo- 4H-1, 2 , 4 -tiadiazol -3-il) metiloxi [1] benzoxepino [2 , 3-b] piri- din-5-ilideno) propil] piperidin-4-ol A una disolución del producto del Ejemplo 407 (700 mg) en THF (20 ml) se le adicionó tiocarbonildiimidazol (280 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se adicionaron a la mezcla de reacción agua y acetato de etilo. La capa orgánica se extrajo, y se destiló el disolvente a presión reducida. Se le adicionaron al residuo THF (50 ml) y dietil eterato de trifluoruro de boro (0,8 ml) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se adicionaron a la mezcla de reacción cloroformo, 2-propanol y agua. La capa orgánica se extrajo, y se destiló el disolvente a presión reducida. El residuo se resuspendió con acetona para dar el compuesto del título (180 mg) . MS m/z: 577 (M+l) Ejemplo 411 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5, ll-dihidro-7-etoxicarbonilacetil- [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-ilideno) propil] piperidin-4-ol A una disolución del producto del Ejemplo 315 (250 mg) en THF (3,0 ml) se le adicionó LDA (0,51 mol/L disolución en THF-hexano, 3,0 ml) a -78 °C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a -78 °C de nuevo, y se le adicionó cianoformiato de etilo (76 µl) , se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se adicionaron a la mezcla cloruro de amonio saturado acuoso y cloruro de sodio acuoso, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, y se secó con sulfato de magnesio. El disolvente se destiló ? presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice elu-yendo con cloroformo-metanol (10:1) para dar el compuesto del título (280 mg) . XH-RMN (CDC13) d: 1,26 (3H, t) , 1,67-1,85 (2H, m) , 1,93-2,13 (2H, m) , 2,28-2,47 (4H, m) , 2,47-2,60 (2H, m) , 2,60-2,76 (2H, m) , 3,94 (2H, s) , 4,21 (2H, c) , 5,60 (2H, s ancho), 6,22 (1H, t) , 6,88 (1H, d) , 7,29-7,34 (3H, m) , 7,43 (2H, d) , 7,59 (1H, d) , 7,71 (1H, dd) , 7,97 (1H, d) , 8,53 (1H, d) . .. í .
MS m/z: 561 (M+l) Ejemplo 412 : 4- (4-fluorfenil) -1- [3- (5, ll-dihidro-7-hidroxi [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-ilideno) propil] piperidina-4-ol A una disolución de 5- (3 -bromopropilideno) -5 , 11-di-hidro-7-hidroxi- [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridina (2,59 g) en DMF (10 ml) se le adicionó 4- (4 -Fluorfenil) -4 -hidroxipiperidina (1,02 g) y trietilamina (835 µM) . La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 23 horas. Se detuvo la reacción con agua, se extrajo con acetato de etilo, y se evaporó a vacío. Se purificó el residuo por cromatografía de gel de sílice (87: 10: 3 acetato de etilo: metanol: trietilamina) para rendir 0,9 g (39%) del compuesto del título . XH-RMN (DMSO) d: 1,64-1,69 (2H, m) , 1,74-1,85 (2H, m) , 2,27-2,52 (8H, m) , 4,81 (1H, s) , 5,16 (2H, s ancho), 6,08 (1H, t) , 6,62-6,71 (3H, m) , 7,12 (2H, t) , 7,40-7,51 (3H, m) , 7,72 (1H, dd) , 8,48 (1H, dd) , 9,09 (1H, s) . ESI-MS m/z: 447 (M + 1). Ejemplo 413 4- (4-fluorfenil) -1- [3- (5, ll-dihidro-7-carboxi [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-ilider.o) propil] piperidina-4-ol Sc preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del Ejemplo 118, pero remplazando el compuesto del Ejemplo 169 con el derivado triflato del compuesto 412. XH-RMN (MeOD) d: 1,78-1,85 (2H, m) , 2,25-2,40 (2H, m) , 2,57-2,70 (2H, m) , 3,06-3,35 (7H, m) , 5,06-5,81 (2H, s ancho), 6,23 (1H, t) , 6,77 (1H, d) , 7,00-7,11 (2H, m) , 7,37-7,56 (3H, m) , 7,65-7,80 (2H, m) , 8,01 (1H, d) , 8,48 (1H, dd) . MS m/z: 475 Ejemplo 414 4- (4-Fluorfenil) -1- [3- (5, ll-dihidro-7- (1-hidroxi-l-metil-etil) - [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-ilideno) propil] pipe-ridina-4-ol Se preparó el compuesto del título siguiendo el proce-dimiento del Ejemplo 27, pero comenzando con el éster metílico del compuesto del Ejemplo 413. XH-RMN (CDC13) d: 1,57-2,14 (12H, m) , 2,34-2,45 (4H, m) , 2,50-2,61 (2H, m) , 2,63-2,78 (2H, m) , 5,22-5,43 (2H, s ancho), 6,14 (1H, t) , 6,95-7,10 (2H, m) , 7,25-7,35 92H, m) , 7,40-7,60 (4H, m) , 8,50 (1H, dd) . MS m/z: 489 Ejemplo 415: 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5, ll-dihidro-7-dietilcarbamoil- [1] -benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-ilideno) propil] piperidina-4-ol Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del Ejemplo 316, pero remplazando dimetilamina con dietilamina. ^-RMN (CDCI3) d: 1,18-1,30 (6H, m) , 1,65 (2H, d) , 1,80 (1H, s) , 2,05 (2H, dt) , 2,30-2,45 (4H, m) , 2,50 (2H, t) , 2,60-2,70 (2H, m) , 3,35-3,50 (4H, m) , 5,30 (2H, s ancho), 6,15 (1H, t) , 6,83 (1H, d) , 6,90 (1H, dd) , 7,10 (1H, dd) , 7,23-7,35 (3H, m) , 7,40 (2H, d) , 7,56 (1H, dd) , 8,50 (1H, dd) . MS m/z: 563 Ejemplo 416: 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5, ll-dihidro-7-fenilsulfonilcarba-moil- [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-ilideno) propil] pipe-ridina-4-ol A una disolución del compuesto del Ejemplo 44 (0,511 g, 1,1 mmol) en THF seco (20 mL) se le adicionó hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 48 mg, 1,2 mmol), y se calentó la suspensión a 40 °C bajo argón con agitación durante 20 minutos. Se le adicionó isocianato de fenilsulfonilo (160 l i l i íiJJ» µl, 1,2 mmol) y la mezcla se agitó durante 14 horas. El disolvente entonces se eliminó en un evaporador rotatorio para dar el producto bruto. El producto sólido se lavó dos veces con 20 mL CH2C12, y entonces dos veces con 20 mL MeOH:CH2Cl2 (1: 1) para dar el compuesto del título (274 mg) . MS m/z: 647 Ejemplo 417: 4- (4 -Clorofenil) -1- [3- (5, 11-dihidro-7-metoxicarbonilcarba- moil- [1] benzoxepino [2, 3-b] piridin-5-ilideno) propil] pipe- ridina-4-ol A una disolución del compuesto del Ejemplo 44 (0,214 g, 0,46 mmol) en THF seco (5 ml) se le adicionó hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 28 mg, 0,7 mmol), y se calen- tó la suspensión a 50 °C bajo argón con agitación durante 20 minutos. Se le adicionó isocianatoformiato de metilo (56 µl, 0,7 mmol) y la mezcla se agitó durante 14 horas. El disolvente entonces se eliminó en un evaporador rotatorio para dar el producto bruto. Se purificó el residuo por croma- tografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de di- clorometano/2 , 0 M amoniaco en metanol (0 a 4% MeOH en 1 hora) para dar el compuesto del título (102 mg) . XH-RMN (CDC13) d: l,o0-l,65 (2H, m) , 1,80 (1H, s) , 2,05 (2H, dt) , 2,30-2,45 (4H, m) , 2,50 (2H, t) , 2,60-2,70 (2H, m) , 3,35 (3H, s) , 5,30 (2H, s ancho), 6,15 (1H, t) , 6,83 (1H, d) , 6,90 (1H, dd) , 7,10 (1H, dd) , 7,23-7,35 (3H, m) , 7,40 (2H, d) , 7,56 (1H, dd) , 8,50 (1H, dd) . MS m/z: 565 Ejemplo 418: 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5, ll-dihidro-7- (R-3 -etoxicarbonil -piperidina-1-il) carbamoil [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5- ilideno) propil] piperidina-4-ol í.t .? - ili Etapa 1 : Se formó la base libre del R-nipecotato-L-tartrato de etilo (1,53 g) con hidróxido de sodio anhidro y acetato de etilo. Las capas orgánicas se evaporaron, y la amina resul- tante se redisolvió en THF (10 mL) y se trató con carbonildiimidazol (0,81 g) . La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 23 horas, se concentró a vacío, y se redisolvió en acetonitrilo (5 mL) . Esta disolución se trató con yoduro de metilo (0,347 mL) y se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Etapa 2 : El compuesto del Ejemplo 44 (0,7 g) se suspendió en THF (25 mL) y se trató con hidruro de sodio (0,036 g) y se agitó a temperatura ambiente durante una hora. El anión re- sultante se adicionó a la sal de imidazolio preparada en la Etapa 1, y la disolución se calentó a reflujo durante 18 hr. Entonces el producto bruto se cargó sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía de gel de sílice (87: 10: 3 acetato de etilo: metanol: trietilamina) para rendir 0,278 g (64%) del compuesto del título. XH-RMN (DMSO) d: 1,11-1,21 (3H, m) , 1,45-2,0 (8H, m) , 2,15- 2,40 (.ri, m) , 3,05-3,15 (2H, m) , 3,31 (2H m) , 3,95-4,15 (3H, m) , 5,31 (2H, s añono), 6,14 (1H, t) , 6,78 (1H, d) , 6,92 (III, dd) , 7,05 (1H, d) , 7,33 (2H, d) , 7,42-7,47 (3H, m) , 7,72 (1H, dd) , 8,50 (1H, dd) . ESI-MS m/z: 646 (M + 1) . Ejemplo 419: 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5, ll-dihidro-7- (R-3-etoxicarbonil- piperidina-1-il) carbamoil [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5- ilideno) propil] piperidina-4-ol El compuesto del Ejemplo 418 (0,195 g) se disolvió en THF (1 L) y se trató con hidróxido de litio acuoso (0,0084 i. i i u -» t g) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La disolución resultante se concentró a vacío, y el residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de extracción en fase sólida de fase reversa, eluyendo con agua- acetonitrilo, ácido fórmico al 0,1%, para rendir 0,153 g (77%) del compuesto del título. XH-RMN (DMSO) d: 1,55-2,25 (8H, m) , 2,30-2,80 (10H, m) , 3,22 (1H, m) , 4,15-4,35 (2H, m) , 5,41 (2H, s ancho), 6,35 (1H, t) , 6,98 (1H, d) , 7,13 (1H, dd) , 7,25 (1H, d) , 7,54 (2H, d) , 7,64 (3H, m) , 7,90 (1H, dd) , 8,50 (1H, s) , 8,70 (1H, dd) . ESI-MS m/z: 618 (M + 1) . Ejemplo 420: 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5, ll-dihidro-7- (4-etoxicarbonil-pi- peridina-1-il) carbamoil [1] benzoxepino [2,3-b] piridin-5- ilideno) propil] piperidina-4-ol Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del Ejemplo 418, pero remplazando R-nipecotato-L- tartrato de etilo con isonipecotato de etilo. XH-RMN (CDC13) d: 1,25 (3H, t) , 1,60-1,80 (4H, m) , 1,90-2,05 (4H, m) , 2,25-2,65 (10H, m) , 2,90-3,15 (2H, m) , 4,05-4,25 (4H, m) , 5,3C (2H, s ancho), 6,15 (1H, t) , 6,75-í>,90 (2H, m) , 7,05 (1H, d) , 7,20-7,40 1H, m) , 7,40 (2H, d) , 7,56 (1H, dd) , 8,45 (1H, dd) . MS m/z: 647 Ejemplo 421: 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5, ll-dihidro-7- (4-carboxi-pipe- ridina-1-il) carbamoil [1] benzoxepino [2,3-b] piridin-5-ilideno) propil] piper?dina-4-ol Una disolución del compuesto del Ejemplo 420 (91 mg, 0,14 mmol) en MeOH (5 mL) se trató con una disolución de hidróxido de litio 0,4 M (5 mL, 2 mmol) y se agitó durante Í? ? -* 3 horas. Después de la adición de 5 mL de HCl 0,4 N, se eliminó el disolvente a presión reducida para dar el producto bruto. El residuo se purificó usando cromatografía de gel de sílice eluyendo con un gradiente de diclorometano: metanol (0 a 50% MeOH en 1 hora) para dar el compuesto del título (48 mg) . XH-RMN (MeOD) d: 1,60-1,65 (2H, m) 2,10-2,70 (10H, m) , 5,30 (2H, s ancho), 6,15 (1H, t) , 6,80-6,90 (2H, m) , 7,20-7,50 (6H, m) , 7,62 (1H, dd) , 8,48 (1H, dd) . MS m/z: 619 Ejemplo 422 : 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5, ll-dihidro-7- (S-3-etoxicarbonil- piperidina-1-il) carbamoil [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5- ilideno) propil] piperidina-4-ol Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del Ejemplo 418, pero remplazando R-nipecotato-L- tartrato de etilo con (S) -nipecotato-D-tartrato de etilo. XH-RMN (CDC13) d: 1,25 (3H, t) , 1,30-1,70 (5H, m) , 1,94-2,05 (3H, m) , 2,25-2,65 (11H, m) , 3,05-3,15 (1H, m) , 4,05-4,25 (4H, m) , 5,30 (2H, s ancho), 6,15 (1H, t) , 6,75-6,90 (2H, m) , 7,05 (1H, d) , 7,20-7,40 (3H, m) , 7,40 (2H, d) , 7,56 (1H, dd) , 8,45 (1H, dd) . MS m/z: 647 Ejemplo 423 : 4- (4 -Clorofenil) -1- [3- (5, 11-dihidro-7 -etoxicarbonil- [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-ilideno) propil] piperidina-4-ol El compuesto del Ejemplo 169 (0,166 g) se disolvió en DMF (1 mL) y se trató con acetato de paladio (II) (0,007 g) , 1, 3-bis-difenilfosfinopropano (0,012 g) , trietilamina (0,1 mL) y etanol (1 mL) , y se agitó a 60°C durante 18 horas bajo un globo de CO . La disolución resultante se detuvo con agua, se extrajo con acetato de etilo, se concen- ?tt, i.*í- ,i*-?**.-: tit.*.t i tro a vacío, y se purificó por cromatografía de gel de sílice (87: 10: 3 acetato de etilo: metanol: trietilamina). El residuo adicionalmente se purificó por cromatografía sobre una columna de extracción en fase sólida de fase rever-sa, eluyendo con agua-acetonitrilo, ácido fórmico al 0,1%, para rendir 0,114 g (73%) del compuesto del título. ^-RMN (DMSO) d: 1,28 (3H, t) , 1,40-1,55 (2H, m) , 1,71-1,85 (2H, m) , 2,20-2,60 (6H, m) , 3,22 (2H, m) , 4,28 (2H, c) , 5,00-5,60 (2H, s ancho), 6,21 (1H, t) , 6,92 (1H, d) , 7,40-7,80 (8H, m) , 8,50 (1H, d) . ESI-MS m/z: 519 (M + 1) . Ejemplo 424 : 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5, ll-dihidro-7- (etoxicarbonilmetil) -oxicarbonil [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-ilideno) propil] -piperidina-4-ol Se siguió el procedimiento del Ejemplo 423, pero remplazando etanol con glioxilato de etilo para rendir 0,041 g (26%) del compuesto del título. ^-RMN (DMSO) d: 1,10-1,30 (3H, m) , 1,35-1,55 (2H, m) , 1,60-1,85 (2H, m) , 2,20-2,60 (6H, m) , 3,32 (2H, m) , 4,05-4,25 (2H, m) , 4,87 (2H, s) , 5,00-5,60 (2H, s ancho), 6,21 (1H, t) , 6,92 (1H, d) , 7,2-7,90 (8H, m) , 8,50 (1H, d) . ESI-MS m/z: 577 (M + 1) . Ejemplo 425: 4- (4 -Clorofenil) -1- [3- (5, 11-dihidro-7-ciclohexiloxicarbo-nil [1] benzoxepino [2,3-b] piridin-5-ilideno) propil] piperidi-na-4-ol Se siguió el procedimiento del Ejemplo 423, pero remplazando etanol con ciciohexanol para rendir 0,050 g (32%) del compuesto del título. ^?-RMN (MeOD) d: 1,30-2,20 (14H, m) , 2,53-2,60 (2H, m) , 2,95-3,32 (6H, m) , 5,00 (1H, m) , 5,00-5,60 (2H, s ancho), .«.-.*.»-.--_, „,_ . ..._. . í„í , i i ..? &mO*l*m 6,28 (1H, t) , 6,92 (1H, d) , 7,40-7,55 (8H, m) , 7,95 (2H, m) , 8,05 (1H, s) , 8,50 (2H, m) . ESI-MS m/z: 573 (M + 1) . Ejemplo 426: 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5, ll-dihidro-7- (1-propoxi) carbonil [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-ilideno) propil] piperi-dina-4-ol A una disolución del compuesto del Ejemplo 118 (109 mg, 0,22 mmol) en DMF seca (5 mL) se le adicionó carbonato de potasio (91 mg) seguido por yoduro de propilo (24 µl , 0,66 mmol) . La mezcla se calentó a 55 °C durante 14 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (200 mL) , se lavó dos veces con agua (200 mL) y entonces con salmuera (100 mL) , y se secó con sulfato de sodio. Se eliminó el disol-vente orgánico a presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía de gel de sílice usando un gradiente de diclorometano : metanol (0 a 5% MeOH en 1 hora) para dar el compuesto del título (103 mg) . XH-RMN (CDC13) d: 1,06 (3H, t) , 1,50-2,10 (4H, m) , 2,14-2,25 (2H, m) , 2,31-2,75 (10H, m) , 4,28 (2H, t) , 6,15 (1H, t) , 6,83 (1H, d) , 7,24-7,38 (3H, m) , 7,42 (2H, d) , 7,59 (1H, dd) , 7,78 (1H, dd) , 8,00 (1H, d) , 8,50 (1H, dd) . MS m/z: 533 Ejemplo 427: 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5 , ll-dihidro-7- ( 1-butoxi) carbonil - [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-ilideno) propil] piperidina-4-ol Se siguió el procedimiento del Ejemplo 423, pero remplazando etanol con n-butanol para rendir 0,065 g (45%) del compuesto del título. XH-RMN (MeOD) d: 0,85-0,91 (3H, m) , 1,25-1,45 (2H, m) , 1,55-1,70 (2H, m) , 1,70-1,85 (2H, m) , 2,10-2,28 (2H, m) , 2,53-2,60 (2H, m) , 3,15-3,38 (6H, m) , 4,12-4,21 (2H, m) , 5,00-5,60 (2H, s ancho), 6,10 (1H, t) , 6,76 (1H, d) , 7,22-7,40 (3H, m) , 7,71 (1H, m) , 7,95 (1H, m) , 8,05 (1H, s) , 8,30 (1H, s) , 8,41 (1H, m) . ESI-MS m/z: 547 (M + 1) . Ejemplo 428: 4- (4 -Clorofenil) -1- [3- (5, 11-dihidro-7- (2 -propoxi) carbonil [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-ilideno) propil] piperi-dina-4-ol Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del Ejemplo 426, pero remplazando yoduro de propilo con 2-bromopropano. ^-RMN (CDC13) d: 1,30-2,10 (8H, m) , 2,14-2,25 (2H, m) , 2,31-2,75 (10H, m) , 5,15-5,60 (2H, m) , 6,15 (1H, t) , 6,83 (1H, d) , 7,24-7,38 (3H, m) , 7,44 (2H, d) , 7,59 (1H, dd) , 7,80 (1H, dd) , 8,02 (1H, d) , 8,50 (1H, dd) . MS m/z: 533 Ejemplo 429: 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5, ll-dihidro-7-ciclopentiloxicarbo-nil [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-ilideno) propil] pipe-ridina-4-ol Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del Ejemplo 426, pero remplazando yoduro de pro -lo con bromuro de ciclopentilo. XH-RMN (MeOD) d: 1,23-1,33 (1H, m) , 1,50-2,04 (10H, m) , 2,27-2,41 (2H, m) , 2,70-2,90 (2H, m) , 3,30-3,62 (5H, m) , 5,21-5,85 (3H, m) , 6,15 (1H, t) , 6,85 (1H, d) , 7,38 (2H, d) , 7,42 (2H, d) , 7,60-7,82 (2H, m) , 8,04 (1H, d) , 8,61 (1H, dd) . MS m/z: 559 Ejemplo 430: 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5, ll-dihidro-7- (2 -morfolinoetil-1- il) oxicarbonil [1] benzoxepino [2,3-b] piridin-5-ilideno) propil] piperidina-4-ol Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del Ejemplo 426, pero remplazando yoduro de propi -lo con cloruro de 2 -morfolinoetilo. XH-RMN (CDC13) d: 1,62-1,70 (2H, m) 1,90-2,13 (2H, m) , 2,30- 2,80 (14 H, m) , 3,62-3,75 (4H, m) , 4,41 (2H, t) , 5,11-5,62 (2H, s ancho), 6,19 (1H, t) , 6,83 (1H, d) , 7,23-7,38 (3H, m) , 7,42 (2H, d) , 7,59 (1H, dd) , 7,78 (1H, dd) , 8,00 (1H, d) , 8,50 (1H, dd) . MS m/z: 604 Ejemplo 431: 4- (4 -Clorofenil) -1- [3- (5, 11-dihidro-7- (2 , 2-dietilaminoetil-l-il) oxicarbonil [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-ili-deno) propil] piperidina-4-ol Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del Ejemplo 426, pero remplazando yoduro de propilo con cloruro de 2- (N,N-dietilamino) etilo. XH-RMN (CDCI3) d: 1,06 (6H, t) , 1,62-1,71 (2H, m) , 1,93-2,10 (2H, m) , 2,30-2,75 (12H, m) , 2,85 (2H, t) , 4,38 (2H, t) , 5,20-5,58 (2H, s ancho), 6,15 (1H, t), 6,83 (1H, d) , 7,24-7,38 (3_i, m) , 7,42 (2H, d) , 7,59 (1H, dd) , 7,78 (1H, dd) , 8,00 (1H, d) , 8,50 (1H, dd) . MS m/z: 590 Ejemplo 432 : 4- (4 -Clorofenil) -1- [3- (5, 11-dihidro- 7- (1-2 , 2-dimetilpropio-nil-oximetil) oxicarbonil [1] benzoxepino [2,3-b]piridin-5-ilideno) propil] piperidina-4-ol Se siguió el procedimiento del Ejemplo 426, pero rem-plazando con pivalato de clorometilo para rendir 0,36 g (77%) del compuesto del título. y_-RMN (CDCI3) d: 1,18 (9H, s), 1,58-1,72 (2H, m) , 1,85-2,85 _¿ (10H, m) , 5,00-5,60 (2H, s ancho), 5,94 (2H, s) , 6,17 (1H, t) , 6,82 (1H, d) , 7,22-7,42 (5H, m) , 7,56 (1H, dd) , 7,80 (1H, dd) , 7,99 (1H, d) , 8,05 (1H, d) , 8,46 (1H, dd) . ESI-MS m/z: 605 (M + 1) . Ejemplo 433 : 4- (4-Clorofenil) -1- [3- (5, ll-dihidro-7- (2-hidroxietil-l-il) oxicarbonil [1] benzoxepino [2 , 3-b] piridin-5-ilideno) propil] piperidina-4-ol Se siguió el procedimiento del Ejemplo 423, pero rem-plazando etanol con etilén glicol para rendir 0,076 g (42%) del compuesto del título. XH-RMN (MeOD) d: 1,80-2,00 (4H, m) , 2,25-2,35 (2H, m) , 2,55-2,65 (2H, m) , 3,15-3,45 (5H, m) , 3,75 (2H, dd) , 4,24 (2H, dd) , 5,00-5,60 (2H, s ancho), 6,10 (1H, t) , 6,76 (1H, d) , 7,18-7,42 (5H, m) , 7,71 (2H, m) , 7,99 (1H, m) , 8,05 (1H, s) , 8,30 (1H, s) , 8,41 (1H, m) . ESI-MS m/z: 535 (M + 1) . Los Ejemplos 4-7, 9-11, 13-16, 20, 80-82, 84, 87-88, 92-110, 112-113, 116, 119, 121, 124-127, 129, 136-137, 189, 193-195, 201, 202, 204, 206- 210, 213-214, 216-217, 233, 236, 238-241, 243-247, 250-251, 257-259, 264-268, 270-272, 276-278, 282-187, 298-304, 305, 307-309, 313, 31F, 327 y 337-344 se muestran en las Figuras 6 y 11 pueden prepararse mediante los esquemas mostrados en las Figuras 1 5, 7, 8A-8C, 9A-9E, lOA-lOd, 12 y 13 y por los procedimientos descritos anteriormente. Los expertos en el campo serán capaces de darse cuenta, o serán capaces de encontrar, utilizando nada más que la experimentación rutinaria, muchos equivalentes a las realizaciones específicas de la invención aquí descrita. Se pretende que dichos equivalentes estén abarcados por las siguientes reivindicaciones.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un método para el tratamiento de una enfermedad asociada con el reclutamiento y/o activación aberrantes de leucocitos, que comprende administrar a un sujeto necesitado del mismo una cantidad efectiva de un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural : y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos, donde n es un entero de uno hasta aproximadamente cuatro; M es >NR2, >CR1R2, -O-CR^-O- o -CH -CR1R2-0- ; el anillo conteniendo M está sustituido o sin susti- tuir; q1 es un entero, tal como un entero de cero hasta aproximadamente 3 ; q2 es un entero desde cero hasta aproximadamente uno; R1 es -H, -OH, -N3, un halógeno, un grupo alifático, un ?rupo alifático sustituido, un grupo a-amoalquilo, -O- (grupo alifático) . -O- (grupo alifático sustituido) , -SH, -S- (grupo alifático) , -S- (grupo alifático sustituido) , -OC (0) - (grupo alifático), -0-C (O) - (grupo alifático sustituido), -C (O) O- (grupo alifático), -C (O) 0- (grupo alifático sustituido), -COOH, -CN, -CO-NR3R4, -NR3R4; o R1 es un enlace covalente entre el átomo del anillo en M y un átomo de carbono adyacente en el anillo que contiene M; R2 es -OH, un grupo acilo, un grupo acilo sustituido, -NR5R6, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, I— _._ _-_.,. a .* *. ?* *®á& iá£. ¿*- „ ^** * . ^.. *..*-.& **. A -í un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo heterocíclico no aromático, un grupo heterocíclico no aromático sustituido, -O- (grupo aromático sustituido o no sustituido) o -O- (grupo alifático sustituido o no sustituido) ; R3, R4, R5 y R6 son independientemente -H, un grupo acilo, un grupo acilo sustituido, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo heterocíclico no aromático o un grupo heterocíclico no aromático sustituido; o R1 y R2, R3 y R4, o R5 y Rd tomados junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico o carbocíclico no aromático sustituido o no sustituido; Z está representado por: donde Xi es un enlace, -O-, -S-, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-S-, -S-CH2-, -0-CHa-, -CHa-O-, -NRC-CH2-, -CH2-NRC-, -SO-CH2-, -CHa-SO-, -S(0)2-CH2-, -CH2-S(0)2-, -CH=CH-, -NRc-CO- o -CO-NRc-; Rc es -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo bencilo o un grupo bencilo sustituido; y Anillo A y Anillo B están independientemente sustituidos o no sustituidos. 2. El método de la Reivindicación 1 donde R1 es -H, -OH, -N3, -CN, un halógeno, un grupo alifático sustituido, un grupo aminoalquilo, -O- (grupo alifático) , -O- (grupo alifático sustituido) , -NR3R4 o R1 es un enlace covalente entre el átomo del anillo en M y un átomo de carbo-no adyacente en el anillo que contiene M; R2 es -NR5R6, un grupo acilo sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, -O- (grupo aromático sustituido o no sustituido) ; R1 y R2 tomados junto con el átomo al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico o carbocíclico no aromático sin sustituir o sustituidc. 3. El método de la Reivindicación 1 donde q1 y q2 son cero, y el compuesto está representado por la fórmula estruc-tural : 4. El método de la Reivindicación 3 donde M es >CR1R2. 5. El método de la Reivindicación 1 donde q1 es uno y q2 es cero, y el compuesto está representado por la fórmula estructural : 6. El método de la Reivindicación 5 donde M es >CR1R2. 7. El método de la Reivindicación 1 donde q1 es uno y q2 es dos, y el compuesto está representado por la fórmula estructural : 8. El método de la Reivindicación 7 donde M es >NR . 9. El método de la Reivindicación 1 donde q1 es uno y q2 es dos, y el compuesto está representado por la fórmula estructural : / \ (CH2). -N M 10. El método de la Reivindicación 9 donde M es -0-CR1R2-0-o -CHa-CR^-O-. 11. El método de la Reivindicación 9 donde M es >NR2 o >CR1R2; y R1 es un grupo alifático sustituido o un grupo aminoalquilo. 12. El método de la Reivindicación 9 donde M es >NR2 o >CR1R2; y R2 es -O- (grupo aromático sin sustituir o sustituido) . 13. El método de la Reivindicación 1, donde Z está representado por la fórmula estructural : donde : Xi es -S-, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-S-, -S-CH2-, -0-CH2-, -CH2-0-, -NRC-CH2-, -CH2-NRC-, -SO-CH2-, -CH2-S0-, -S(0)2-CH2-, -CH2-S(0)2-, -CH=CH-, -NRc-CO- o -CO-NRc-; Rc es -H, un grupo alifático, un grupo alifático sus-tituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo bencilo o un grupo bencilo sustituido; y Anillo A y Anillo B están independientemente sustituidos o no sustituidos. 14. El método de la Reivindicación 13 donde el anillo B está sustituido en el átomo de carbono en para del anillo B que está unido a Xi en el anillo C, y Z está representado por la fórmula estructural : donde R es -OH, -COOH, -N02, un halógeno, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, -NR R25, -CONR24R25, Q- (grupo alifático) , Q- (grupo alifático sustituido) , -O- (grupo ali- ** t*?.^ fático) , -O- (grupo alifático sustituido) , -O- (grupo aromático) , -O- (grupo aromático sustituido) , un grupo atrayente de electrones, - (0)u- (CH2)t-C(0)OR20, - (0)u- (CH2)t-OC(0)R20, -(0)u-(CH2)t-C(0)-NR21R22 o - (0)u- (CH2) t-NHC (O) O-R20 ; 5 R20, R21 o R22 son independientemente -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido o un grupo heterocíclico no aromático; o R21 y R22, tomados junto con el átomo de nitrógeno al 10 cual están unidos, forman un anillo heterocíclico no aromático; Q es -NR24C(0)-, -NR24S(0)2-, o -C(0)0-; R24 y R25 son independientemente -H, -OH, un grupo alifático o un grupo alifático sustituido; 15 u es cero o uno; y t es un entero desde cero hasta aproximadamente 3. 15. El método de la Reivindicación 14 donde R40 está representado por - (0)u- (CH2)t-C(0) -NR21R22. 16. El método de la Reivindicación 15 donde u es cero y t 20 uno a aproximadamente tres. 17. El método de la Reivindicación 15 donde u es uno y t es cero. 18. El método de la Reivindicación 15 donde u y t son ambos cero . 25 19. El método de la Reivindicación 14 donde R40 es un grupo alifático que está sustituido con -NR24R25 o -CONR24R25. 20. El método de la Reivindicación 14 donde R40 es -O- (grupo alifático) o -O- (grupo alifático sustituido). 21. El método de la Reivindicación 14 donde R40 es -COOH. 30 22. El método de la Reivindicación 13 donde el anillo B está sustituido en el átomo de carbono en para del anillo B que está unido a Xx en el anillo C, y Z está representado *iajitB?-*^' por la fórmula estructural : donde R4? es -C ( =NRbU ) NR ,2¿11pR22 O-C(O) -NR^R6, -S(0)s-NR 2lRt-,22 -N-C (O) -NR 1R22 ; donde R21 y R son independientemente -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido o un grupo heterocíclico no aromático; o R _? y R , tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico no aromático sin sustituir o sustituido; Q es -NR24C(0)-, -NR24S(0)2-, o -C(0)0-; R 26 es -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo heterocíclico no aromático, -C (O) -O- (grupo alifático sustituido o no sustituido), -C (O) -0- (grupo aromático sastituido o no sustituido), -S (0) 2- (grupo alifático sustituido o no sustituido), -S (O) 2- (grupo aromático sustituido o no sustituido) ; o R26 y R21, tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico no aromático sustituido o no sustituido. 23. El método de la Reivindicación 1 donde X es -CH2-0- . 24. Un método para el tratamiento de una enfermedad asociada con el reclutamiento y/o activación aberrantes de leucocitos, que comprende administrar a un sujeto necesita- ..*.-_«-«*».- , ..^«a-_-c^ do del mismo una cantidad efectiva de un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural : 5 y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos, donde n es un entero desde uno hasta aproximadamente cuatro; M es >NR2, >CR1R2, -O-CR^-O- o -CH.-CR^-O- ; el anillo que contiene M está sustituido o sin susti- 10 tuir; Ri es -H, -OH, -N3, un halógeno, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aminoalquilo, -O- (grupo alifático) , -0- (grupo alifático sustituido) , -SH, -S- (grupo alifático) , -S- (grupo alifático sustituido) , 15 -OC (O) - (grupo alifático), -0-C (O) - (grupo alifático sustituido), -C (O) O- (grupo alifático), -C (0) O- (grupo alifático sustituido) , -COOH, -CN, -CO-NR3R4, -NR3R4 o R1 es un enlace covalente entre el átomo del anillo en M y un átomo de carbono adyacente en el anillo que contiene M; 20 R2 es -H, -OH, un grupo acilo, un grupo acilo sustituido, -NR5R6, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo heterocíclico no aromático, un grupo heterocíclico no aro- 25 mático sustituido, -0- (grupo aromático sustituido o no sustituido) o -O- (grupo alifático sustituido o no sustituido) ; R3, R4, R5 y R6 son independientemente -H, un grupo acilo, un grupo acilo sustituido, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo 30 aromático sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo ___r^_____. sustituido, un grupo heterocíclico no aromático o un grupo heterocíclico no aromático sustituido; o R1 y R2, R3 y R4, o R5 y R6 tomados junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico o carbocíclico no aromático sustituido o no sustituido; Z está representado por: 10 15 donde: Xi es -S-, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-S-, -S-CH2-, -0-CH2-, -CH2-0-, -NRC-CH2-, -CH2-NRC-, -SO-CH2-, -CH2-SO-, -S(0)2-CH2- , -CH2-S(0)2-, -CH=CH-, -NRc-CO- o -CO-NRc- ; Rc es -H, un grupo alifático, un grupo alifático sus- 20 tituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo bencilo o un grupo bencilo sustituido; y Anillo A y Anillo B están independientemente sustituidos o no sustituidos. 25. El método de la Reivindicación 24 donde Z está repre- _«_.- .i^ fe^t|¡ftMwrif <_? , ^? ^ ., _ i . . TftÉflrllffiMrit sentado por la fórmula estructural donde : Xi es -S-, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-S-, -S-CH2-, -0-CH2-, -CH2-0-, -NRC-CH2-, -CH2-NRC-, -SO-CH2-, -CH2-SO-, -S(0)2-CH2-, -CH2-S(0)2-, -CH=CH-, -NRc-CO-, un enlace, -O-, o -CO-NRc- Rc es -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo bencilo o un grupo bencilo sustituido; y Anillo A y Anillo B están independientemente sustituidos o no sustituidos. 26. El método de la Reivindicación 25 donde el anillo B está sustituido en el átomo de carbono en para del anillo B que está unido a Xi en el anillo C, y Z está representado por la fórmula estructural : donde R40 es -OH, -COOH, -N02, un halógeno, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un AÁ t . i - ^*i¿ÍfcnM5hAte grupo aromático sustituido, -NR24R25, -CONR24R25, Q- (grupo alifático) , Q- (grupo alifático sustituido) , -O- (grupo alifático) , -0- (grupo alifático sustituido) , -O- (grupo aromático) , -O- (grupo aromático sustituido) , un grupo atrayente de electrones, - (0)u- (CH2)t-C(0)0R20, - (0)u- (CH2)t-0C(0)R20, -(0)u-(CH2)t-C(0)-NR21R22 o -(0)u-(CH2)t-NHC(0)0-R20; R20, R21 o R22 son independientemente -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido o un grupo heterocíclico no aromático; o ,21 y R , tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico no aromático; Q es -NR24C(0)-, -NR24S(0)2-, o -C(0)0-; R24 y R25 son independientemente -H, -OH, un grupo alifático o un grupo alifático sustituido; u es cero o uno; y t es un entero desde cero hasta aproximadamente 3. 27. El método de la Reivindicación 25 donde el anillo B está sustituido en el átomo de carbono en para del anillo B que está unido a Xi en el anillo C, y Z está representado por la fórmula estructural: donde R40 es -C ( =NR60) NR21R22 , -0-C (O) -NR21R26 , - S (O) 2 -NR21R22 o -N-C (O) -NR21R22 ; donde R21 y R22 son independientemente -H , un grupo al ifát i - co, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido o un grupo heterocíclico no aromático; o R21 y R22, tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico no aromático sin sustituir o sustituido; R26 es -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo heterocíclico no aromático, -C (O) -O- (grupo alifá- tico sustituido o no sustituido), -C (O) -0- (grupo aromático sustituido o no sustituido), -S (0) 2- (grupo alifático sustituido o no sustituido), -S (O) 2- (grupo aromático sustituido o no sustituido) ; o R26 y R21, tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico no aromático sustituido o no sustituido. 28. Un método para el tratamiento de una enfermedad asociada con el reclutamiento y/o activación aberrantes de leucocitos, que comprende administrar a un sujeto necesita- do del mismo una cantidad efectiva de un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural : 50 51 (CH2)n-NR R z=y y las sales fisiológicamente aceptables del mismo, donde n es un entero desde uno hasta aproximadamente cuatro; R50 y R51 son cada uno, independientemente, -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo ami- noalquilo, -NR3R4, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo heterocíclico no aromático, un grupo heterocíclico no aromático sustituido o un enlace covalente entre el ato- i__t t¿_i- _ *.*--£ --A^s .,., . ái ,;Ér,-.._ * . _». , & a ^.^ «. «. ¿ | j 3 mo de nitrógeno y un átomo de carbono adyacente ,- R3 y R4 son independientemente -H, un grupo acilo, un grupo acilo sustituido, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un heterocíclico no aromático o un grupo heterocíclico no aromático sustituido; Z está representado por: donde : Xi es -S-, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-S- , -S-CH2- , -0-CH2-, - CH2-0-, -NRC-CH2-, -CH2-NRC-, -S0-CH2-, -CH2-S0-, -S(0)2-CH2-, -CH2-S(0)2-, -CH=CH-, -NRc-C0- o un enlace, -O-, o -C0-NRc-; Rc es -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo bencilo o un grupo bencilo sustituido; y Anillo A y Anillo B están independientemente sustituidos o no sustituidos. Í? *. ,. -faJ . i _-29. El método de la Reivindicación 28 donde R50 es un grupo alifático sustituido; y R51 es -H, un grupo alifático o un grupo alifático sustituido. 30. El método de la Reivindicación 29 donde R50 es un grupo alifático sustituido que lleva un sustituyente aromático. 31. El método de la Reivindicación 29 donde R50 es un grupo alifático que está sustituido con un grupo 4 -clorofenilo. 32. El método de la Reivindicación 28 donde Z está representado por la fórmula estructural : donde: Xi es -S-, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-S-, -S-CH2-, -0-CH2-, -CH2-0-, -NRC-CH2-, -CH2-NRC-, -S0-CH2-, -CH2-S0-, -S(0)2-CH2-, -CH2-S(0)2-, -CH=CH-, -NRc-C0-, un enlace, -O-, o -C0-NRc- Rc es -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo bencilo o un grupo bencilo sustituido; y Anillo A y Anillo B están independientemente sustituidos o no sustituidos. 33. El método de la Reivindicación 32 donde el anillo B está sustituido en el átomo de carbono en para del anillo B que está unido a Xx en el anillo C, y Z está representado por la fórmula estructural : .< - 1 »,_. -. donde R40 es -OH, -COOH, -N02, un halógeno, un grupo alifá- 5 tico, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, -NR24R25, -CONR24R25, Q- (grupo alifático) , Q- (grupo alifático sustituido) , -O- (grupo alifático) , -0- (grupo alifático sustituido) , -O- (grupo aromático) , -O- (grupo aromático sustituido) , un grupo atrayente 10 de electrones, - (0)u- (GH2)t-C(0)OR20, - (0)u- (CH2)t-OC(0)R20, -(0)u-(CH2)t-C(0)-NR21R22 o -(0)u-(CH2)t-NHC(0)0-R2°; R20, R21 o R22 son independientemente -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido o un grupo heterocíclico no 15 aromático; o R21 y R22, tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico no aromático; Q es -NR2?C(0)-, -NR4S(0)2-, o -C(0)0-; 20 R24 y R25 son independientemente -H, -OH, un grupo alifático o un grupo alifático sustituido; u es cero o uno; y t es un entero desde cero hasta aproximadamente 3. 34. El método de la Reivindicación 32 donde el anillo B 25 está sustituido en el átomo de carbono en para del anillo B que está unido a Xx en el anillo C, y Z está representado por la fórmula estructural : aAM**"MM» *- a »I~-1 donde R40 es -C (=NR60) NR21R22, -0-C (0) -NR21R26, -S (0) 2-NR21R22 o -N-C(O) -NR21R22; donde R21 y R22 son independientemente -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido o un grupo heterocíclico no aromático; o R21 y R22, tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico no aromático sin sustituir o sustituido; R26 es -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo heterocíclico no aromático, -C (O) -O- (grupo alifá- tico sustituido o no sustituido), -C (0) -O- (grupo aromático sustituido o no sustituido), -S (0) 2- (grupo alifático sustituido c no sustituido), -S (0) 2- (grupo aromático sustituido o no sustituido) ; o R26 y R21, tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico no aromático sustituido o no sustituido. 35. Un método para el tratamiento de una enfermedad asociada con el reclutamiento y/o activación aberrantes de leucocitos, que comprende administrar a un sujeto necesita-do del mismo una cantidad efectiva de un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural : , -_. ?_- . . _, I jaBfcJtMJ (CH2) n-N _/ o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, donde : M es CR^2; R1 es -OH; R2 es 4 -clorofenilo; n es dos; Z está representado por: Xi es -CH2-O-; y R40 es 36. Un método para el tratamiento de una enfermedad asociada con el reclutamiento y/o activación aberrantes de leucocitos, que comprende administrar a un sujeto necesitado del mismo una cantidad efectiva de un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural : . i - «, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, donde : M es CRXR2; R1 es -OH; R2 es 4 -clorofenilo; n es dos ; Z está representado por: R40 es -COOH. 37. Un método para el tratamiento de una enfermedad asociada con el reclutamiento y/o activación aberrantes de leucocitos, que comprende administrar a un sujeto necesita-do del mismo una cantidad efectiva de un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural : / \ (CHJ -N M o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, donde : M es CR^2; R1 es -OH; R2 es 4-clorofenilo; n es dos ; Z está representado por: * _ k**í.*** *.*.** -£r^í- ** Xi es -CH2-O-; y R40 es 38. Un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural : 10 y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos, donde n es un entero de uno hasta aproximadamente cuatro; M es >NR2, >CR1R2, -O-CR^-O- o -CHs-CR^-O- ; 15 el anillo conteniendo M está sustituido o sin sustituir; R1 es -H, -OH, -N3, un halógeno, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aminoalquilo, -O- (grupo alifático) , -O- (grupo alifático sustituido) , 20 -SH, -S- (grupo alifático) , -S- (grupo alifático sustituido) , -OC (O) - (grupo alifático), -O-C (O) - (grupo alifático sustituido), -C (O) O- (grupo alifático), -C (O) O- (grupo alifático sustituido) , -COOH, -CN, -CO-NR3R4, -NR3R4; o R1 es un enlace covalente entre el átomo del anillo en M y un átomo de carbono adyacente en el anillo que contiene M; R2 es -OH, un grupo acilo, un grupo acilo sustituido, -NR5R6, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo heterocíclico no aromático, un grupo heterocíclico no aromático sustituido, -O- (grupo aromático sustituido o no sustituido) o -0- (grupo alifático sustituido o no sustituido) ; R3, R4, R5 y R6 son independientemente -H, un grupo acilo, un grupo acilo sustituido, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo heterocíclico no aromático o un grupo heterocíclico no aromático sustituido; o R1 y R2, R3 y R4, o R5 y R6 tomados junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico o carbocíclico no aromático sustituido o no sustitui-do ; Z está representado por: -,——I _ ___.>«__ donde : Xi es -S-, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-S- , -S-CH2- , -0-CH2-, - CH2-0-, -NRC-CH2-, -CH2-NRC-, -SO-CH2-, -CH2-SO-, -S(0)2-CH2-, -CH2-S(0)2-, -CH=CH-, -NRc-CO-, un enlace, -O-, o -CO-NRc-; Rc es -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo bencilo o un grupo bencilo sustituido; y Anillo A y Anillo B están independientemente sustituidos o no sustituidos. 39. El compuesto de la Reivindicación 38 donde R1 es -H, -OH, -N3, -CN, un halógeno, un grupo alifático sustituido, un grupo aminoalquilo, -0- (grupo alifático) , -O- (grupo alifático sustituido) , -NR3R4 o R1 es un enlace covalente entre el átomo del anillo en M y un átomo de carbono adyacente en el anillo que contiene M; R2 es -NR5R6, un grupo acilo sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo bepcilo, un grupo bencilo sustituido, -O- (grupo aromático sustituido o no sustituido) ; R1 y R2 tomados junto con el átomo al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico o carbocíclico no aromático sin sustituir o sustituido. 40. El compuesto de la Reivindicación 38 donde q1 y q2 son cero, y el compuesto está representado por la fórmula estructural : --.-,... - 41. El compuesto de la Reivindicación 40 donde M es >CR1R2. 42. El compuesto de la Reivindicación 38 donde q1 es uno y q2 es cero, y el compuesto está representado por la fórmula estructural : 43. El compuesto de la Reivindicación 42 donde M es >CR1R2. 44. El compuesto de la Reivindicación 38 donde q1 es uno y q2 es dos, y el compuesto está representado por la fórmula estructural : 45. El compuesto de la Reivindicación 44 donde M es >NR2. 46. El compuesto de la Reivindicación 38 donde q1 es uno y q2 es dos, y el compuesto está representado por la fórmula estructural : / \ (CH2). -N M 47. El compuesto de la Reivindicación 46 donde M es -0-CR1R2-0- o -CH2-CR1R2-0- 48. El compuesto de la Reivindicación 46 donde M es >NR2 o >CR1R2; y R1 es un grupo alifático sustituido o un grupo aminoalquilo. 49. El compuesto de la Reivindicación 46 donde M es >NR2 o >CRXR2; y R2 es -O- (grupo aromático sin sustituir o sustituido) . 50. El compuesto de la Reivindicación 38, donde Z está representado por la fórmula estructural : donde : Xi es -S-, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-S-, -S-CH2-, -0-CH2-, -CH2-0-, -NRC-CH2-, -CH2-NRC-, -SO-CH2-, -CH2-S0-, -S(0)2-CH2-, -CH2-S(0)2-, -CH=CH-, -NRc-C0-, un enlace, -0-, o -C0-NRc- Rc es -H, un grupo aiifático, un grupo alifático sus-tituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo bencilo o un grupo bencilo sustituido; y Anillo A y Anillo B están independientemente sustituidos o no sustituidos. 51. El compuesto de la Reivindicación 48 donde el anillo B está sustituido en el átomo de carbono en para del anillo B que está unido a Xi en el anillo C, y Z está representado por la fórmula estructural : donde R40 es -OH, -COOH, -N02, un halógeno, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, -NR24R25, -CONR24R25, Q- (grupo alifático) , Q- (grupo alifático sustituido) , -0- (grupo alifático) , -O- (grupo alifático sustituido) , -O- (grupo aromático) , -O- (grupo aromático sustituido) , un grupo atrayente de electrones, - (O) u- (CH2) t-C (O) OR20, - (O) u- (CH2) t-0C (0) R20, -(0)u- (CH2)t-C(0) -NR21R22 o -(0)u- (CH2) t-NHC (0) O-R20; R20, R21 o R22 son independientemente -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido o un grupo heterocíclico no aromático; o R21 y R22, tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico no aromático; R24 y R25 son independientemente -H, -OH, un grupo alifático o un grupo alifático sustituido; u es cero o uno; y t es un entero desde cero hasta aproximadamente 3. 52. El compuesto de la Reivindicación 51 donde R40 está representado por - (0)u- (CH2)t-C(0) -NR21R22. 53. El compuesto de la Reivindicación 52 donde u es cero y t uno a aproximadamente tres . 54. El compuesto de la Reivindicación 52 donde u es uno y t es cero. 55. El compuesto de la Reivindicación 52 donde u y t son ambos cero . 56. El compuesto de la Reivindicación 51 donde R40 es un grupo alifático que está sustituido con -NR24R25 o -CONR24R25. 57. El compuesto de la Reivindicación 51 donde R40 es -O- (grupo alifático) o -O- (grupo alifático sustituido). 58. El compuesto de la Reivindicación 51 donde R40 es -COOH. 59. El compuesto de la Reivindicación 50 donde el anillo B está sustituido en el átomo de carbono en para del anillo B que está unido a Xi en el anillo C, y Z está representado por la fórmula estructural : donde R40 es -C (=NR60) NR21R22, -O-C (O) -NR21R26, -S (O) 2-NR21R22 o -N-C(O) -NR21R22; donde R21 y R22 son independientemente -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido o un grupo heterocíclico no aromático; o R21 y R22, tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico no aromático sin sustituir o sustituido; R26 es -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo heterocíclico no aromático, -C (O) -O- (grupo alifático sustituido o no sustituido), -C (O) -O- (grupo aromático « -.A . sustituido o no sustituido), -S (0) 2- (grupo alifático sustituido o no sustituido), -S (O) 2- (grupo aromático sustituido o no sustituido) ; o R26 y R21, tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico no aromático sustituido o no sustituido. 60. El compuesto de la Reivindicación 38 donde Xi es -CHa-0-. 61. Un compuesto representado por la siguiente fórmula es- tructural : y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos, donde n es un entero desde uno hasta aproximadamente cuatro; M es >NR2, >CRXR2, -O-CR^-O- o -CH2-CR1R2-0- ; el anillo que contiene M está sustituido o sin sustituir; Ri es -H, -OH, -N3, un halógeno, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aminoalquilo, -0- (grupo alifático) , -O- (grupo alifático sustituido) , -SH, -S- (grupo alifático) , -S- (grupo alifático sustituido) , -OC (0) - (grupo alifático), -0-C (0) - (grupo alifático sustituido), -C (O) 0- (grupo alifático), -C (0) O- (grupo alifático sustituido) , -COOH, -CN, -CO-NR3R4, -NR3R4 o R1 es un enlace covalente entre el átomo del anillo en M y un átomo de carbono adyacente en el anillo que contiene M; R2 es -OH, un grupo acilo, un grupo acilo sustituido, -NR5R6, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo -£ *& & jt_..a-fe. -. £ - *- .» »*ib ? . bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo heterocíclico no aromático, un grupo heterocíclico no aromático sustituido, -O- (grupo aromático sustituido o no sustituido) o -O- (grupo alifático sustituido o no sustituido) ; R3, R4, R5 y R6 son independientemente -H, un grupo acilo, un grupo acilo sustituido, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo heterocíclico no aromático o un grupo heterocíclico no aromático sustituido; o R1 y R2, R3 y R4, o R5 y R6 tomados junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico o carbocíclico no aromático sustituido o no sustituido; Z está representado por: donde Xl es - CH, - CH2 - CH2 - - CH2 - S - , - S - CH, - 0 - CH2 - , - i, fc i-flíB -CH2-O-, -NRC-CH2-, -CH2-NRC-, -SO-CH2-, -CH2-SO-, -S(0)2-CH2- , -CH2-S(0)2-, -CH=CH-, -NRc-CO-, un enlace, -O- o -CO-NRc-; Rc es -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo bencilo o un grupo bencilo sustituido; y Anillo A y Anillo B están independientemente sustituidos o no sustituidos. 62. El compuesto de la Reivindicación 61 donde Z está representado por la fórmula estructural : donde : Xi es -S-, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-S-, -S-CH2-, -0-CH2-, -CH2-0-, -NRC-CH2-, -CH2-NRC-, -S0-CH2-, -CH2-S0-, -S(0)2-CH2-, -CH2-S(0)2-, -CH=CH-, -NRc-C0-, un enlace, -O-, o -C0-NRc- Rc es -H, un grupo alifático, un grupo alifático sus-tituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo bencilo o un grupo bencilo sustituido; y Anillo A y Anillo B están independientemente sustituidos o no sustituidos. 63. El compuesto de la Reivindicación 62 donde el anillo B está sustituido en el átomo de carbono en para del anillo B que está unido a Xx en el anillo C, y Z está representado por la fórmula estructural : .,.^...^ . í. - donde R40 es -OH, -COOH, -NO, un halógeno, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un 5 grupo aromático sustituido, -NR2R25, -CONR24R25, Q- (grupo alifático) , Q- (grupo alifático sustituido) , -0- (grupo alifático) , -O- (grupo alifático sustituido) , -0- (grupo aromático) , -0- (grupo aromático sustituido) , un grupo atrayente de electrones, - (0)u- (CH2)t-C(0)OR20, - (0)u- (CH2)t-OC(0)R2°, 10 -(0)u-(CH2)t-C(0)-NR21R22 o - (O) u- (CH2) t-NHC (O) O-R20; R20, R21 o R22 son independientemente -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido o un grupo heterocíclico no aromático; o 15 R21 y R22, tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico no aromático; Q es -NR24C(0)-, -NR24S(0)2-, o -C(0)0-; R24 y R25 son independientemente -H, -OH, un grupo ali- 20 fático o un grupo alifático sustituido; u es cero o uno; y t es un entero desde cero hasta aproximadamente 3. 64. El compuesto de la Reivindicación 62 donde el anillo B está sustituido en el átomo de carbono en para del anillo B 25 que está unido a Xi en el anillo C, y Z está representado por la fórmula estructural : donde R40 es - C ( =NR60 ) NR21R22 , -O-C (O) -NR21R26 , - S (O) 2 -NR21R22 -N- C (O) donde R , 2z1x y R ,2""2 son independientemente -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido o un grupo heterocíclico no aromático; o R21 y R22, tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico no aromático sin sustituir o sustituido; R26 es -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo heterocíclico no aromático, -C (O) -O- (grupo alifático sustituido o no sustituido), -C (O) -O- (grupo aromático sustituido o no sustituido), -S (O) 2- (grupo alifático sustituido o no sustituido), -S (O) 2- (grupo aromático sustituido o no sustituido) ; o R26 y R21, tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico no aromático sustituido o no sustituido. 65. Un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural : 50 51 (CH2)n-NR R o las sales fisiológicamente aceptables del mismo, donde: n es un entero desde uno hasta aproximadamente cuatro; R 50 y R son cada uno, independientemente, -H, un gru- po alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aminoalquilo, -NR3R4, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo heterocíclico no aromático, un grupo heterocíclico no aromático sustituido o un enlace covalente entre el átomo de nitrógeno y un átomo de carbono adyacente; R3 y R4 son independientemente -H, un grupo acilo, un grupo acilo sustituido, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un heterocíclico no aromático o un grupo heterocíclico no aromático sustituido; Z está representado por: donde : Xi es -S-, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-S- , -S-CH2- , -0-CH2-, -CH2-0-, -NRC-CH2-, -CH2-NRC-, -SO-CH2- , -CH2-SO-, -S(0)2-CH2-, -CH2-S(0)2-, -CH=CH-, -NRc-C0- o un enlace, -O-, o -C0-NRc-; --.,.. L? *A *L A . Rc es -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo bencilo o un grupo bencilo sustituido; y Anillo A y Anillo B están independientemente sustituidos o no sustituidos. 66. El compuesto de la Reivindicación 65 donde R50 es un grupo alifático sustituido; y R51 es -H, un grupo alifático o un grupo alifático sustituido. 10 67. El compuesto de la Reivindicación 66 donde R50 es un grupo alifático sustituido que lleva un sustituyente aromático. 68. El compuesto de la Reivindicación 66 donde R50 es un grupo alifático que está sustituido con un grupo 4- 15 clorofenilo. 69. El compuesto de la Reivindicación 65 donde Z está representado por la fórmula estructural : donde : Xi es -S-, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-S-, -S-CH2-, -0-CH2-, -CH2-0-, -NRC-CH2-, -CH2-NRC-, -S0-CH2-, -CH2-S0-, -S(0)2-CH2- 25 , -CH2-S(0)2-, -CH=CH-, -NRc-C0-, un enlace, -O-, o -CO-NRc- Rc es -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo bencilo o un grupo bencilo sustituido; y Anillo A y Anillo B están independientemente sustituidos o no sustituidos. 70. El compuesto de la Reivindicación 69 donde el anillo B está sustituido en el átomo de carbono en para del anillo B que está unido a Xx en el anillo C, y Z está representado por la fórmula estructural : donde R40 es -OH, -COOH, -N02, un halógeno, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, -NR24R25, -CONR2R25, Q- (grupo alifático) , Q- (grupo alifático sustituido) , -0- (grupo alifático) , -O- (grupo alifático sustituido) , -O- (grupo aromático) , -0- (grupo aromático sustituido) , un grupo atrayente de electrones, - (0)u- (<_H2)t-C(0)OR20, - (0)u- (CH_)t-0C(0)R20, -(0)u-(CH2)t-C(0)-NR21R22 o - (0)u- (CH2) _-NHC (O) O-R20; R20, R21 o R22 son independientemente -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido o un grupo heterocíclico no aromático; o R21 y R22, tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico no aromático; Q es -NR24C(0)-, -NR24S(0)2-, o -C(0)0-; R24 y R25 son independientemente -H, -OH, un grupo alifático o un grupo alifático sustituido; - • i MütwiiM-Wf u es cero o uno; y t es un entero desde cero hasta aproximadamente 3. 71. El compuesto de la Reivindicación 69 donde el anillo B está sustituido en el átomo de carbono en para del anillo B que está unido a Xx en el anillo C, y Z está representado por la fórmula estructural : 10 donde R4U es -C (=NRbU) NR^R , -O-C (O) -NR^R¿b, -S (O) 2-NR ,2¿11pR22 -N-C(O) -NR21R22; donde R21 y R22 son independientemente -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido o un grupo heterocíclico no aro¬ 15 mático; o R21 y R22, tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico no aromático sin sustituir o sustituido; R26 es -H, un grapo alifático, un grupo alifático sus¬ 20 tituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo heterocíclico no aromático, -C (O) -O- (grupo alifático sustituido o no sustituido), -C (O) -O- (grupo aromático sustituido o no sustituido), -S (0) 2- (grupo alifático sustituido o no sustituido), -S (O) 2- (grupo aromático sustituido 25 o no sustituido) ; o R26 y R21, tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico no aromático sustituido o no sustituido. prfflrt-tr tÉJ-JÉflSr iifltiü. _ . « -, _ 72. Un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural : / \ (CHJ -N M ^ o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, donde : M es CR^2; R1 es -OH; R2 es 4 -clorofenilo; n es dos; Z está representado por: Xi es -CH2-0-; y R40 es 73. Un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural : (CHJ -N M <= o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, donde M es CR^2 ; R1 es -OH; R2 es 4 -clorofenilo ; n es dos ; Z está representado por: Xi es -CH2-O-; y R40 es -COOH. 74. Un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural : o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, donde: M es CR1!.2; R1 es -OH; R2 es 4 -clorofenilo; n es dos; Z está representado por: , *L .. Xi es -CH2-0- R40 es 75. Un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural : / \ (CHJ -N M ^ o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, donde : M es CR^2; R1 es -OH; R2 es 4-clorofenilo; n es dos; Z está representado por: Xi es -CH2-0- y R40 es
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