JP4176148B2 - ジアリールアルキル環状ジアミン誘導体およびその治療薬としての使用 - Google Patents

ジアリールアルキル環状ジアミン誘導体およびその治療薬としての使用 Download PDF

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Description

技術分野
本発明は、新規なジアリールアルキル環状ジアミン誘導体に関する。
本発明はまた、血中モノサイト、リンパ球等の組織への浸潤が病態の発症、進展、維持において重要な役割を演じている粥状動脈硬化症、慢性リウマチ性関節炎、乾せん、喘息、潰瘍性大腸炎、糸球体腎炎、多発性硬化症、肺繊維症、心筋炎などの疾病の治療薬および／または予防薬として有用な、ケモカインレセプター拮抗剤に関する。
背景技術
ケモカイン（Chemokines）は、リンパ組織や炎症部位の活性化マクロファージや白血球などにより産生され、分子量が６〜１５Ｋｄで、４個のシステインを有し、塩基性かつヘパリン結合性を示す、ポリペプチド性の炎症／免疫制御因子の総称である。ケモカインは４個のシステインの配置の共通性及び対応する遺伝子が存在する染色体の違いにより２種のサブファミリー、すなわちＣＸＣケモカイン、及びＣＣケモカインに分類される。例えばインターロイキン−８などはＣＸＣケモカインにあたり、ＭＩＰ−１α／β（Macrophage Inflammatory Protein-1 α／βの略称）、ＭＣＰ−１（Monocyte Chemotactic Protein-1の略称）、ＲＡＮＴＥＳ（Regulated on activation,normal T-cell expressed and secreted cytokineの略称）などがＣＣケモカインにあたる。また、そのいずれにも属さないケモカインとしてLymphotactinが知られている。かかるケモカインは細胞遊走惹起活性およびインテグリン等の細胞接着因子の発現増強作用、さらには細胞接着の増強作用等を有しており、炎症組織等の病変部位への白血球等の接着・浸潤過程を担う必須の蛋白性因子と考えられている（例えば、Michiel,D.Biotechnology 1993,11,739、Oppenheim,J.J.et al.Annual Review of Immunology 1991,9,617-648、Schall,T.J.Cytokine 1991,3,165-183、Springer,T.A.Cell 1994,76,301-314、Furie,M.B.American Journal of Pathology 1995,146,1287-1301、Kelner,G.S.et al.Science 1994,266,1395-1399など参照）。
例えば、ＭＩＰ−１αは、モノサイト、リンパ球等に対して細胞遊走活性、細胞内カルシウムイオン濃度の一過性の上昇、接着分子であるインテグリンの発現増強、脱顆粒を惹起し、また骨髄幹細胞に対しては増殖抑制作用を示すことなどが知られているケモカインである。（例えば、Wolpe,S.D.et al.Journal of Experimental Medicine 1988,167,570-581、Wolpe,S.D.et al.Faseb Journal 1989,3,2565-2573、Taub,D.D.et al.Science 1993,260,355-358、Schall,T.J.et al.Journal of Experimental Medicine 1993,1821-1825、Neote,K.et al.Cell 1993,72,415-425、Vaddi,K.et al.The Journal of Immunology 1994,153,4721-4732などを参照）。
ＭＩＰ−１αの生体内での作用あるいは疾病との関連性として、ウサギにおいて発熱性物質であること（Davatelis,G.et al.Science 1989,243,1066-1068などを参照）、マウスの足蹠にＭＩＰ−１αを投与すると好中球、単核球浸潤等の炎症性反応を惹起すること（Alam,R.et al.The Journal of Immunology 1994,152,1298-1303などを参照）、ＭＩＰ−１αに対する中和抗体が肉芽腫、多発性硬化症および突発性肺線維症の病態モデル動物において発症抑制効果あるいは治療効果を認めたこと（Lukacs,N.W.et al.Journal of Experimental Medicine 1993,177,1551-1559、Kaprus,W.J.et al.The Journal of Immunology 1995,155,5003-5010、Smith,R.E.et al.The Journal of Immunology 1994,153,4704,4712などを参照）、ＭＩＰ−１α遺伝子欠損マウスにおいてコクサッキーウイルス感染惹起心筋炎が抑制されていること（Cook,D.N.et al.Science 1995,269,1583-1585などを参照）などが報告されており、ＭＩＰ−１αは、種々の白血球サブタイプの局所への集積またそれに伴う炎症性疾患等の発症、進展、維持に深く関与していることが明らかになってきた。
また、例えば、ＭＣＰ−１（別称ＭＣＡＦ（Macrophage Chemotactic and Activating Factorの略称）またはＪＥ）は、マクロファージ、平滑筋細胞、繊維芽細胞、血管内皮細胞などより種々の刺激に応じ産生されるケモカインであり、モノサイト、メモリーＴ細胞、ナチュラルキラー細胞等に対し細胞遊走活性および細胞接着増強作用を有し、さらには好塩基球からのヒスタミン放出因子としての作用を有している（例えば、Rollins,B.J.et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1988,85,3738-3742、Matsushima,K.et al.Journal of Experimental Medicine 1989,169,1485-1490、Yoshimura,T.et al.Fevs Letters 1989,244,487-493、Rollins,B.J.et al.Blood 1991,78,1112-1116、Carr,M.W.et al.Proc.natl.Acad.Sci.USA 1994,91,3652-3656、Jiang,Y.et al.American Journal of Physiology 1994,267,C1112-C1118、Allavena,P.et al.European Journal of Immunology 1994,24,3233-3236、Alam,R.et al.The Journal of Clinical Investigation 1992,89,723-728など参照）。
また、モノサイト・マクロファージ及び／またはＴ細胞等の集積が病変の発症・進展に深く関与していると考えられる粥状動脈硬化症、血管形成術等における血管内膜障害後に発生する血管再狭窄、慢性リウマチ性関節炎、糸球体腎炎、肺繊維症、喘息、乾せん等の疾病（例えば、Firestein,G.S.et al.Arthritis and Rheumatism 1990,33,768-773、Nikolic-peterson,d.j.et al.Kidney International 1994,45,enlarged ed.45,S79-S82、Thomas,P.D.et al.American Review of Respiratory Disease 1987,135,747-760、Ross,R.Nature 1993,362,801-809、Cooper,K.D.et al.The Journal of Investigative Dermatology 1994,102,128-137、Sousa,A.R.et al.American Journal of Respiratory Cell And Molecular Biology 1994など参照）において、病巣部におけるＭＣＰ−１の顕著な発現が報告されている。さらには、抗ＭＣＰ−１抗体による遅延型過敏症、腎炎等の発症抑制効果が報告されている（例えば、Rand,M.L.et al.American Journal of Pathology 1996,148,855-846、Wada,t.et al.Faseb Journal,1996,10,1418-1425など参照）。
以上のことより、ＭＩＰ−１α、ＭＣＰ−１等のケモカインは、モノサイト、リンパ球等が病変の進展に深く関わっていると想定されうる粥状動脈硬化症、慢性リウマチ性関節炎、乾せん、喘息、潰瘍性大腸炎、糸球体腎炎、多発性硬化症、肺繊維症、心筋炎等の疾病において、病変部位へモノサイト、リンパ球を集積させ、またそれらの細胞を活性化することにより、これらの病変の発症、進展、維持に深く関わっていることが強く示唆されている。
したがって、かかるケモカインの標的細胞への作用を阻害する薬剤は、例えば粥状動脈硬化症、慢性リウマチ性関節炎、乾せん、喘息、潰瘍性大腸炎、糸球体腎炎、多発性硬化症、肺繊維症、心筋炎等の疾病の治療薬および／または予防薬として有用であることが期待される。
一方、かかるケモカインに対する特異的レセプターに関しても、その遺伝子のクローニングが進み、種々の白血球上に存在するＧ蛋白共役型の７回膜貫通型レセプターであることが明らかとなった（例えば、Holmes,W.E.et al.Science 1991,253,1278-1280、Murphy,P.M.et al.Science 1991,253,1280-1283、Neote,K.et al.Cell 1993,72,415-425、Charo,I.F.et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1994,91,2752-2756、Yamagami,S.et al.Biochem.Biophys.Res.Commun.1994,202,1156-1162、Combadiere,C.et al.The Journal of Biological Chemistry 1995,270,16491-16494、Power,C.A.et al.The Journal of Biological Chemistry 1995,270,19495-19500、Samson,M.et al.Biochemistry 1996,35,3362-3367、Murphy,P.M.Annual Review of Immunology 1994,12,593-633など参照）。従って、これらのレセプターへのＭＩＰ−１αおよび／またはＭＣＰ−１等のケモカインの結合を阻害する化合物、すなわちケモカインレセプター拮抗剤が、ＭＩＰ−１αおよび／またはＭＣＰ−１等のケモカインの標的細胞への作用を阻害する薬剤として有用なことが期待できるが、かかる作用を有する薬剤は知られていない。
一方、ジアリールアルキル基を有する環状ジアミン誘導体は、ムスカリンレセプター拮抗作用を有すること（JP09-020758,kokai）、substance abuse disordersの治療薬となる可能性のあること（WO9320821）、P-glycoproteinを抑制することにより制ガン剤の効果を増強させる作用を有すること（JP03-101662,Kokai;EP363212）、カルシウム拮抗作用を有すること（（a）DE3831993、（b）WO9013539、（c）JP63-280081,Kokai;EP289227、（d）JP62-167762,Kokai;DE3600390）、中枢神経系に作用しhypermotilityを阻害する活性を有すること（WO8807528）、抗攻撃、抗精神病、抗鬱、鎮痛作用を有すること（JP57-500828,Kokai）、coronary vasodilating activityを有すること（JP51-098281,Kokai）、抗脂血作用、血流増加作用を有すること（JP49-093379,Kokai;EP42366）、coronary vasodilating activity and antireserpine activityを有すること（Aritomi,J.et al.Yakugaku Zasshi 1971,91,972-979）、抗セロトニン作用、抗ヒスタミン作用を有すること（JP45-031193,Kokoku）、central nervous system depressant activityを有すること（Vadodaria,D.J.et al.J.Med.Chem.1969,12,860-865）などが知られている。しかしこれらの化合物は本発明による新規化合物とは異なるものであり、また、これらの化合物が標的細胞への結合を阻害する活性を有することは知られていない。
発明の開示
従って、本発明の目的は、ＭＣＰ−１および／またはＭＩＰ−１αのようなケモカインの標的細胞上のレセプターへの結合を阻害する活性を有する低分子薬剤を提供することである。
本発明の他の目的は、標的細胞上のレセプターへのＭＣＰ−１および／またはＭＩＰ−１αのようなケモカインの結合および／または標的細胞での作用を阻害する方法を確立することである。
本発明の他の目的は、ＭＣＰ−１および／またはＭＩＰ−１αのようなケモカインの標的細胞上のレセプターへの結合が原因の一つである疾患の治療法を提供することである。
本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、環状ジアミン誘導体またはその薬学的に許容し得る酸付加体が、ケモカインＭＣＰ−１および／またはＭＩＰ−１αの標的細胞上のレセプターの結合を阻害する優れた活性を有することを知見して本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、下記式［Ｉ］で表される環状ジアミン誘導体またはその薬学的に許容される酸付加体である（発明１）。
Figure 0004176148
［式中、Ｒ1およびＲ2は、同一または異なって、置換または無置換のフェニル基、または（酸素原子、硫黄原子、窒素原子、もしくはそれらの組み合わせからなる１ないし３個のヘテロ原子）を含む芳香族複素環基（かかるフェニル基または芳香族複素環基の置換基は、以下のうちの一つ以上のものである：ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1〜Ｃ8アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、フェニル基、ベンジル基、フェノキシ基、メチレンジオキシ基、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル基、カルボキシ基、Ｃ2〜Ｃ7アルコキシカルボニル基、Ｃ2〜Ｃ7アルカノイルアミノ基、ジオキソラニル基、次式で表される基：−ＮＲ5Ｒ6（Ｒ5、Ｒ6は同一または異なり、水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、またはＣ2〜Ｃ6アルケニル基を表す。））、あるいはフェニル基または芳香族複素環基は、ベンゼン環と縮合環を形成していてもよく（この場合において、フェニル基、芳香族複素環基、およびベンゼン環との縮合環の置換基は、一つ以上のハロゲン原子、ヒドロキシ基、またはＣ1〜Ｃ6アルコキシ基で置換されていてもよい。）、
Ｒ3は、水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ 1〜Ｃ6アルコキシ基、または、Ｃ2〜Ｃ7アルカノイルオキシ基を表し、
Ｒ 7は、同一または異なった一つ以上のハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、Ｃ2〜Ｃ7アルコキシカルボニル基、Ｃ2〜Ｃ7アルカノイル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基、無置換または水酸基で置換されたフェニルスルホニル基、１−ピロリルスルホニル基、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキルスルホニル基、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイルアミノ基、または式：−ＣＯＮＲ8Ｒ9（Ｒ8、Ｒ9は同一または異なり、水素原子またはＣ1〜Ｃ6アルキル基を表す。）で置換されてもよいフェニル基を表し、
ｍは、０〜３の整数を表す。）
さらに本発明は、下記式［II］で表される環状ジアミン誘導体またはその薬学的に許容される酸付加体を有効成分として含有する、ケモカインの標的細胞上のレセプターへの結合および／またはケモカインの標的細胞への作用を阻害するための薬学的組成物である（発明２）。
Figure 0004176148
［式中、Ｒ1およびＲ2は同一または異なって、置換または無置換のフェニル基、または（酸素原子、硫黄原子、窒素原子、もしくはそれらの組み合わせからなる１ないし３個のヘテロ原子）を含む芳香族複素環基（かかるフェニル基または芳香族複素環基の置換基は、以下のうちの一つ以上のものである：ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1〜Ｃ8アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、フェニル基、ベンジル基、フェノキシ基、メチレンジオキシ基、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル基、カルボキシ基、Ｃ2〜Ｃ7アルコキシカルボニル基、Ｃ2〜Ｃ7アルカノイルアミノ基、ジオキソラニル基、次式で表される基：−ＮＲ5Ｒ6（Ｒ5、Ｒ6は同一または異なり、水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、またはＣ2〜Ｃ6アルケニル基を表す。））、あるいはフェニル基または芳香族複素環基はベンゼン環と縮合環を形成していてもよく（この場合において、フェニル基、または芳香族複素環基、およびベンゼン環との縮合環の置換基は、一つ以上のハロゲン原子、ヒドロキシ基、またはＣ1〜Ｃ6アルコキシ基で置換されていてもよい。）、
Ｒ3は水素原子、ヒドロキシ基、シアノ基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、またはＣ2〜Ｃ7アルカノイルオキシ基を表し、
ｊは０〜３の整数を表し、
ｋは２または３を表し、
Ｒ4は以下の１）ないし６）で表される基を表す。
１）式：−Ａ1−Ｒ7
（式中、Ｒ7は同一または異なった一つ以上のハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、Ｃ2〜Ｃ7アルコキシカルボニル基、Ｃ2〜Ｃ7アルカノイル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基、（無置換または水酸基、１−ピロリルスルホニル基、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキルスルホニル基、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイルアミノ基のいずれかで置換されたフェニルスルホニル基）、または式：−ＣＯＮＲ8Ｒ9（Ｒ8、Ｒ9は同一または異なり、水素原子またはＣ1〜Ｃ6アルキル基を表す。）で置換されてもよいフェニル基を表し、
Ａ1は式−（ＣＨ2）m−、または式−（ＣＨ2）p−Ｇ−（ＣＨ2）q−で表される基を表し、ここでＧはＧ1またはＧ2を表し、このうちＧ1は−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＳＯ2−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、または−ＮＨ−ＳＯ2−を表し、Ｇ2は−（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ−ＳＯ2−、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ10−、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ−ＳＯ2−、または−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ2−ＣＯ−ＯＣＨ3）−ＮＨ−ＣＯ−を表し、Ｒ10は水素原子またはフェニル基を表し、ｍは０〜３の整数を表し、ｐは１〜３の整数を表し、ｑは０または１を表す。）
２）式：−Ａ2−Ｒ11
（式中、Ａ2は−ＣＯ−または−ＳＯ2−を表し、
Ｒ11は、
ａ）同一または異なった一つ以上のハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、式−ＣＨ2−ＮＲ12Ｒ13で表される基、または下記式で表される基、で置換されていてもよいフェニル基、
Figure 0004176148
ｂ）同一または異なった一つ以上のハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、またはＣ1〜Ｃ6アルコキシ基で置換されてもよい、ヘテロ原子として１ないし３個の酸素原子、硫黄原子、窒素原子、またはそれらの組み合わせを有する芳香族単環複素環基、または
ｃ）式：−ＣＨ2−ＮＲ15Ｒ16で表される基を表す。
ここで、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、およびＲ15は同一または異なって水素原子またはＣ1〜Ｃ6アルキル基を表し、Ｒ16は同一または異なった一つ以上のハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、またはＣ1〜Ｃ6アルコキシ基で置換されてもよいフェニル基またはフェニルアルキル基を表す。）
３）式：−（ＣＨ2）n−Ｒ17
（式中、Ｒ17は可能である場合、任意の位置で同一または異なる一つ以上のハロゲン原子、水酸基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、またはＣ1〜Ｃ6アルコキシ基により置換されていてもよい、水素原子、シアノ基、Ｃ2〜Ｃ7アルコキシカルボニル基、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ7アルケノイル基、−（ＣＨＯＨ）ＣＨ2ＯＲ18、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲ19、
Figure 0004176148
Figure 0004176148
ここで、ｎは１〜４の整数を表し、Ｒ18はＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基、またはＣ2〜Ｃ6アルキニル基を表し、Ｒ19はＣ1〜Ｃ6アルキル基を表す。
のいずれかを表す。）
４） −（ＣＨ2）r−Ａ3−Ｒ20
（式中、ｒは０〜３の整数を表し、Ａ3は単結合、−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ−ＳＯ2−、−（ＣＨＯＨ）−ＣＨ2−、または−（ＣＨＯＨ）−ＣＨ2ＯＣＨ2−を表し、Ｒ20は一つ以上の同一または異なるハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、またはピロリル基で置換されていてもよく、またはベンゼン環と縮合して縮合環を作っていてもよい（酸素原子、硫黄原子、窒素原子、もしくはそれらの組み合わせからなる１ないし３個のヘテロ原子を含む芳香族複素環基）を表す。）
５） −ＣＨ2−ＣＯ−ＮＲ21Ｒ22
（式中、Ｒ21は水素原子またはＣ1〜Ｃ6アルキル基を表し、Ｒ22は水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、
Figure 0004176148
を表すか、あるいはＲ21とＲ22はそれらが結合している窒素原子とともに、ひとつの酸素原子や硫黄原子、あるいはもうひとつの窒素原子をさらに含んでいてもよい４〜７員環の飽和複素環を形成してもよい。（ここで、ｓは０または１を表し、ｔは０〜２の整数を表し、Ｒ23は水素原子、水酸基、フェニル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、またはＣ1〜Ｃ6アルコキシ基を表し、Ｒ24は水素原子または（水酸基で置換されていてもよいフェニル基）を表し、Ｒ25は水素原子、Ｃ2〜Ｃ7アルコキシカルボニル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ基、３−インドリル基、または（水酸基で置換されていてもよいフェニル基）を表し、Ｒ26は水酸基、アミノ基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、またはフェニルアルキルオキシ基を表す。））
６）水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイル基、またはＣ2〜Ｃ7アルコキシカルボニル基
発明の好適な実施形態
（１） 発明１について
上記式［Ｉ］において、Ｒ1およびＲ2は同一または異なって、置換または無置換のフェニル基、または（酸素原子、硫黄原子、窒素原子、もしくはそれらの組み合わせからなる１ないし３個のヘテロ原子）を含む芳香族複素環基（かかるフェニル基または芳香族複素環基の置換基は、以下のうちの一つ以上のものである：ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1〜Ｃ8アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、フェニル基、ベンジル基、フェノキシ基、メチレンジオキシ基、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル基、カルボキシ基、Ｃ2〜Ｃ7アルコキシカルボニル基、Ｃ2〜Ｃ7アルカノイルアミノ基、ジオキソラニル基、次式で表される基：−ＮＲ5Ｒ6（Ｒ5、Ｒ6は同一または異なり、水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、またはＣ2〜Ｃ6アルケニル基を表す。））、あるいはフェニル基または芳香族複素環基はベンゼン環と縮合環を形成していてもよく（この場合において、フェニル基、芳香族複素環基、およびベンゼン環との縮合環の置換基は、一つ以上のハロゲン原子、ヒドロキシ基、またはＣ1〜Ｃ6アルコキシ基で置換されていてもよい。）
かかる無置換の酸素原子、硫黄原子、窒素原子、もしくはそれらの組み合わせからなる１ないし３個のヘテロ原子を含む芳香族複素環基としては、例えばチエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、トリアゾリル基等であり、好ましくはチエニル、フリル、ピロリル、ピリジル基である。
Ｒ1、Ｒ2のフェニル基または複素環基の置換基としてのハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を含み、好ましくはフッ素原子または塩素原子である。
Ｃ1〜Ｃ8アルキル基とは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、イソヘキシル、２−メチルペンチル、１−エチルブチル等の直鎖または分岐状のＣ1〜Ｃ8アルキル基を意味し、その好適な具体例としては、メチル、エチル、およびイソプロピル基を挙げることができる。Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基とは、前述のＣ1〜Ｃ8アルキル基のうちのＣ1〜Ｃ6アルキル基の部分とオキシ基より構成され、特に、メトキシ、エトキシ基等が好ましい。Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル基とは、前述のＣ1〜Ｃ8アルキル基のうちのＣ1〜Ｃ6アルキル基の部分が任意の位置で水酸基により置換されたものであり、特に、例えばヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル等が好ましい。Ｃ2〜Ｃ7アルコキシカルボニル基とは、前述のＣ1〜Ｃ6アルキル基とカルボニル基とからなり、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル基が好ましい。Ｃ2〜Ｃ7アルカノイルアミノ基とは、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ、ペンタノイルアミノ、ヘキサノイルアミノ、ヘプタノイルアミノ、イソブチリルアミノ、３−メチルブタノイルアミノ、２−メチルブタノイルアミノ、ピバロイルアミノ、４−メチルペンタノイルアミノ、３，３−ジメチルブタノイルアミノ、５−メチルヘキサノイルアミノ基等の直鎖または分岐状のアルカノイルアミノ基を意味し、好ましくはアセチルアミノ基である。ベンゼン環との縮合により生成する縮合環とは、フェニル基のベンゼン環または酸素原子、硫黄原子、窒素原子、もしくはそれらの組み合わせからなる１ないし３個のヘテロ原子を含む芳香族複素環基との可能な位置における縮合によるもので、好ましくは、例えばナフチル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、インドリル、ベンズイミダゾール基である。
Ｒ5、Ｒ6は同一または異なり、水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、基またはＣ2〜Ｃ6アルケニル基を表す。かかるＲ1、Ｒ2としてのフェニル基または芳香族複素環基の置換基であるＣ1〜Ｃ6アルキル基は、前述のＣ1〜Ｃ8アルキル基のうちのＣ1〜Ｃ6アルキル基の部分と同一であり、好ましい例としても同様のものを挙げることができる。Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基とは、例えばビニル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、４−メチル−３−ペンテニル基等のような直鎖または分岐状のアルケニル基をいい、好ましくはアリル、２−ブテニル、３−ブテニル基を挙げることができる。
さらに、Ｒ1、Ｒ2としてのフェニル基または芳香族複素環基やベンゼン環との縮合環は、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基から独立に選ばれた置換基で置換されていてもよい。かかるハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基は前述のものと同様のものが挙げられ、好適な例も同様である。
Ｒ3は水素原子、ヒドロキシ基、シアノ基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、またはＣ2〜Ｃ7アルカノイルオキシ基を表す。かかるＣ1〜Ｃ6アルコキシは、Ｒ1、Ｒ2としてのフェニル基または芳香族複素環基の置換基として前述したものと同様に定義され、好ましい例も同様である。Ｃ2〜Ｃ7アルカノイルオキシ基とは、例えばアセチルオキシ、プロパノイルオシ、ブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシ、ヘプタノイルオキシ、イソブチリルオキシ、３−メチルブタノイルオキシ、２−メチルブタノイルオキシ、ピバロイルオキシ、４−メチルペンタノイルオキシ、３，３−ジメチルブタノイルオキシ、５−メチルヘキサノイルオキシ基等の直鎖または分岐状のアルカノイルオキシ基を意味し、好ましくはアセチルオキシ基である。Ｒ3の特に好ましい例としては、水素原子、水酸基である。
上記式［Ｉ］において、ｊは０〜３の整数を表す。ただし、Ｒ3が水素原子を表す場合、ｊは０ではない。特に、ｊとしては２であることが好ましい。
上記式［Ｉ］において、ｋは２または３を表す。ｋが３であるホモピペラジン誘導体が特に好ましい。
上記式［Ｉ］において、Ｒ4は以下のいずれかの式で示される基を表す。
１） −Ａ1−Ｒ7
２） −Ａ2−Ｒ11
３） −（ＣＨ2）n−Ｒ17
４） −（ＣＨ2）r−Ａ3−Ｒ20
５） −ＣＨ2−ＣＯ−ＮＲ21Ｒ22
ここで、−ＣＯ−はカルボニル基を表す。特にＲ4としては−Ａ1−Ｒ7および−（ＣＨ2）r−Ａ3−Ｒ20が好ましい。
Ｒ7は同一または異なった一つ以上のハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、Ｃ2〜Ｃ7アルコキシカルボニル基、Ｃ2〜Ｃ7アルカノイル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基、無置換または水酸基で置換されたフェニルスルホニル基、１−ピロリルスルホニル基、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキルスルホニル基、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイルアミノ基、または式：−ＣＯＮＲ8Ｒ9（Ｒ8、Ｒ9は同一または異なり、水素原子またはＣ1〜Ｃ6アルキル基を表す。）で置換されてもよいフェニル基を表す。ただし、Ｒ3が水素原子を表す場合、Ｒ7におけるフェニル基の置換基は水酸基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基のいずれでもなく；Ｒ3が水素原子であり、ｋが２である場合は、Ｒ7は無置換のフェニル基でなく；Ｒ3がシアノ基である場合、Ｒ7は無置換またはハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、またはＣ1〜Ｃ6アルコキシ基のいずれかで置換されたフェニル基ではない。
Ｒ7のフェニル基の置換基であるハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、Ｃ2〜Ｃ7アルコキシカルボニル基、Ｃ2〜Ｃ7アルカノイルアミノ基は、Ｒ1、Ｒ2におけるフェニル基または芳香族複素環基の置換基について前述したものと同じであり、好ましい例としても同様のものが挙げられる。Ｃ2〜Ｃ7アルカノイル基はアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、イソブチリル、３−メチルブタノイル、２−メチルブタノイル、ピバロイル、４−メチルペンタノイル、３，３−ジメチルブタノイル、５−メチルヘキサノイル基等の直鎖または分岐状のアルカノイル基を意味し、アセチル基が好ましい。Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル基は、前述のＣ1〜Ｃ8アルキル基のうちのＣ1〜Ｃ6アルキル基の部分とスルホニル基より構成され、特にメチルスルホニル基が好ましい。フェニルスルホニル基は任意の位置で水酸基が置換していてもよい。Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキルスルホニル基は前述のＣ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル基とスルホニル基とからなり、（２−ヒドロキシエチル）スルホニル基が好ましい。Ｒ8、Ｒ9は同一または異なり、水素原子またはＣ1〜Ｃ6アルキル基を表す。かかるＲ8、Ｒ9のＣ1〜Ｃ6アルキル基としても、Ｒ1、Ｒ2のフェニル基または芳香族複素環基の置換基として前述したＣ1〜Ｃ8アルキル基のうちのＣ1〜Ｃ6アルキル基の部分と同一であり、好ましい例としても同様のものがあげられる。
Ａ1は式−（ＣＨ2）m−、または式−（ＣＨ2）p−Ｇ−（ＣＨ2）q−で表される基を表し、ここでＧはＧ1またはＧ2を表し、このうちＧ1は−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＳＯ2−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、または−ＮＨ−ＳＯ2−を表し、Ｇ2は−（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ−ＳＯ2−、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ10−、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ−ＳＯ2−、または−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ2−ＣＯ−ＯＣＨ3）−ＮＨ−ＣＯ−を表し、Ｒ10は水素原子またはフェニル基を表し、ｍは０〜３の整数を表し、ｐは１〜３の整数を表し、ｑは０または１を表す。しかしながら、Ｒ3が水素原子を表す場合
Ｇ1は−Ｏ−でも−ＣＯ−でもなく；Ｒ3が水素原子を表し、ｋが２である場合、ｍは０ではな−（ＣＨ2）p−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ2）q−い。Ａ1としては−（ＣＨ2）m−が挙げられ、なかでもｍが１であるものが好ましい。また、−（ＣＨ2）p−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ2）q−、−（ＣＨ2）p−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＯ−（ＣＨ2）q−が好ましく、特にｐが１であるものが好ましい。
Ａ2は−ＣＯ−（カルボニル基）または−ＳＯ2−（スルホニル基）を表す。
Ｒ11は、
ａ）同一または異なった一つ以上のハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、式−ＣＨ2−ＮＲ12Ｒ13で表される基、または下記式で表される基、で置換されていてもよいフェニル基、
Figure 0004176148
ｂ）同一または異なった一つ以上のハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、またはＣ1〜Ｃ6アルコキシ基で置換されてもよい、ヘテロ原子として１ないし３個の酸素原子、硫黄原子、窒素原子、またはそれらの組み合わせを有する芳香族単環複素環基、または
ｃ）式：−ＣＨ2−ＮＲ15Ｒ16で表される基を表す。
ただし、Ｒ3が水素原子を表す場合には、Ｒ11がフェニル基である場合の置換基はＣ1〜Ｃ6アルコキシ基ではなく；Ｒ3が水素原子を表し、かつｋが２を表わす場合には、Ｒ11は置換または無置換のフェニル基ではない。ここで、置換基としてのハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、またはＣ1〜Ｃ6アルコキシ基は、前記Ｒ1およびＲ2の置換基におけるそれぞれの定義と同じであり、その好適な具体例も同じ例が挙げられる。
Ｒ11における芳香族単環複素環基の置換基を有さない場合の具体例としては、Ｒ1およびＲ2における芳香族複素環基の置換基を有さない場合と同じ具体例を挙げることができ、その好適な具体例としては、ピリジル基が挙げられる。
Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、およびＲ15は同一または異なって水素原子またはＣ1〜Ｃ6アルキル基を表す。かかるＣ1〜Ｃ6アルキル基としても、Ｒ1、Ｒ2のフェニル基または芳香族複素環基の置換基として前述したＣ1〜Ｃ8アルキル基のうちのＣ1〜Ｃ6アルキル基の部分と同一であり、好ましい例としても同様のものが挙げられる。
Ｒ16は同一または異なった一つ以上のハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、またはＣ1〜Ｃ6アルコキシ基で置換されてもよいフェニル基またはフェニルアルキル基を表す。かかるハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、またはＣ1〜Ｃ6アルコキシ基についても、Ｒ1、Ｒ2のフェニル基または芳香族複素環基の置換基として前述したものと同様の具体例が挙げられ、好ましい例も同様である。かかるフェニルアルキル基は、フェニル基とＣ1〜Ｃ6アルキル基とからなり、特にベンジル基が好ましい。
Ｒ17は可能である場合、任意の位置で同一または異なる一つ以上のハロゲン原子、水酸基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、またはＣ1〜Ｃ6アルコキシ基により置換されていてもよい、水素原子、シアノ基、Ｃ2〜Ｃ7アルコキシカルボニル基、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ7アルカノイル基、−（ＣＨＯＨ）ＣＨ2ＯＲ18、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲ19、
Figure 0004176148
のいずれかを表す。
しかしながら、Ｒ3が水素原子である場合、Ｒ17は水素原子、Ｃ2〜Ｃ7アルコキシカルボニル基、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル基のいずれでもない。Ｒ17はアルキレン基−（ＣＨ2）−の可能ないずれの位置に結合していてもよい。Ｃ2〜Ｃ7アルコキシカルボニル基およびＣ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル基は、Ｒ1、Ｒ2のフェニル基または芳香族複素環基の置換基として前述したものと同様の具体例が挙げられ、好ましい例も同様である。Ｃ1〜Ｃ6アルキニル基はエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、４−ペンチニル、５−ヘキシニル、１−モチル−４−ペンチニル基等の直鎖または分岐状のアルキニル基をいい、例えばエチニル、１−プロピニル基が好ましい。Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル基等の環状アルキル基を意味する。Ｃ3〜Ｃ7アルカノイル基は、プロペノイル、２−メチルプロペノイル、２−ブテノイル、３−ブテノイル、２−メチル−３−ペンテノイル、３−メチル−２−ブテノイル、２−ペンテノイル、４−ペンテノイル、２−メチル−２−ペンテノイル、２，２−ジメチル−４−ペンテノイル、２−ヘキセノイル、３−ヘキセノイル、６−ヘプテノイル基等の直鎖または分岐状のアルケノイル基を意味し、なかでも２−メチルプロペノイル基が好ましい。
Ｒ17の置換基としてのハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基は、Ｒ1、Ｒ2のフェニル基または芳香族複素環基の置換基として前述したものと同様の具体例が挙げられ、好ましい例も同様である。
Ｒ18はＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基、またはＣ2〜Ｃ6アルキニル基を表す。かかるＣ1〜Ｃ6アルキル基は、Ｒ1、Ｒ2のフェニル基または芳香族複素環基の置換基として前述したＣ1〜Ｃ8アルキル基のうちのＣ1〜Ｃ6アルキル基の部分と同一であり、好ましい例としても同様のものが挙げられる。Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基は、Ｒ5およびＲ6の置換基として前述したＣ2〜Ｃ6アルケニル基と同様であり、アリル、２−ブテニル、および３−ブテニル基を好ましいもとのして挙げることができる。Ｃ2〜Ｃ6アルキニル基は、Ｒ17の置換基として前述したＣ2〜Ｃ6アルキニル基と同様であり、２−プロピニルおよび３−ブチニル基を好ましいものとして挙げることができる。
Ｒ19はＣ1〜Ｃ6アルキル基を表す。かかるＣ1〜Ｃ6アルキル基は、Ｒ1、Ｒ2のフェニル基または芳香族複素環基の置換基として前述したＣ1〜Ｃ8アルキル基のうちのＣ1〜Ｃ6アルキル基の部分と同一であり、好ましい例としても同様のものが挙げられる。
ｎは１〜４の整数である。特に、１および２が好ましい。
Ａ3は単結合、−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ−ＳＯ2−、−（ＣＨＯＨ）−ＣＨ2−、または−（ＣＨＯＨ）−ＣＨ2ＯＣＨ2−を表す。しかし、Ｒ3が水素原子である場合には、Ａ3は単結合ではない。ここで、−ＣＯ−はカルボニル基を、−ＳＯ2−はスルホニル基を表す。Ａ3は好ましくは、単結合または−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ−ＣＯ−である。
Ｒ20は一つ以上の同一または異なるハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、またはピロール基で置換されていてもよく、またはベンゼン環と縮合して縮合環を作っていてもよい（酸素原子、硫黄原子、窒素原子、もしくはそれらの組み合わせからなる１ないし３個のヘテロ原子を含む芳香族複素環基）を表す。Ｒ20における芳香族単環複素環基の置換基を有さない場合の具体例としては、Ｒ1およびＲ2における芳香族複素環基の置換基を有さない場合と同じ具体例を挙げることができ、その好適な具体例としては、ピリジル基、イソオキサゾリル基が挙げられる。
Ｒ20の置換基としてのハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基としては、Ｒ1、Ｒ2のフェニル基または芳香族複素環基の置換基として前述したものと同様の具体例が挙げられ、好ましい例も同様である。Ｒ20において、ベンゼン環との縮合により生成した縮合環についても、Ｒ1およびＲ2の場合と同様の具体例が挙げられ、好ましい例も同様である。
ｒは０〜３の整数である。しかし、Ｒ3が水素原子である場合、ｒは０ではない。
Ｒ21は水素原子またはＣ1〜Ｃ6アルキル基を表し、Ｒ22は水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、
Figure 0004176148
を表すか、あるいはＲ21とＲ22はそれらが結合している窒素原子とともに、ひとつの酸素原子や硫黄原子、あるいはもうひとつの窒素原子をさらに含んでいてもよい４〜７員環の飽和複素環を形成してもよい。かかるＲ21およびＲ22のＣ1〜Ｃ6アルキル基は、Ｒ1、Ｒ2のフェニル基または芳香族複素環基の置換基として前述したＣ1〜Ｃ8アルキル基のうちのＣ1〜Ｃ6アルキル基の部分と同一であり、好ましい例としても同様のものが挙げられる。Ｒ21およびＲ22および窒素で形成される飽和複素環には、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ペルヒドロアゼピン、モルホリン、チアモルホリン、ピペラジン、ホモピペラジンなどが挙げられ、その好適な具体例としてはピペリジン、モルホリン、チアモルホリンが挙げられる。
ｓは０または１を表し、ｔは０〜２の整数を表す。
Ｒ23は水素原子、水酸基、フェニル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、またはＣ1〜Ｃ6アルコキシ基を表す。かかるＲ23のＣ1〜Ｃ6アルキル基およびＣ1〜Ｃ6アルコキシ基は、Ｒ1、Ｒ2のフェニル基または芳香族複素環基の置換基として前述したものと同一であり、好ましい例としても同様のものが挙げられる。
Ｒ24は水素原子または（水酸基で置換されていてもよいフェニル基）を表す。かかるフェニル基は任意の位置で水酸基に置換されていてもよい。
Ｒ25は水素原子、Ｃ2〜Ｃ7アルコキシカルボニル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ基、または３−インドリル基、水酸基で置換されていてもよいフェニル基を表す。かかるＲ25のＣ2〜Ｃ7アルコキシカルボニル基およびＣ1〜Ｃ6アルキル基は、Ｒ1、Ｒ2のフェニル基または芳香族複素環基の置換基として前述したものと同一であり、好ましい例としても同様のものが挙げられる。Ｒ25のＣ1〜Ｃ6アルキルチオ基は、チオ基と、Ｒ1、Ｒ2のフェニル基または芳香族複素環基の置換基として前述したＣ1〜Ｃ8アルキル基のうち、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基の部分とからなり、好ましいものとしてはメチルチオ基が挙げられる。
Ｒ26は水酸基、アミノ基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、またはフェニルアルキルオキシ基を表す。かかるＲ26のＣ1〜Ｃ6アルコキシ基は、Ｒ1、Ｒ2のフェニル基または芳香族複素環基の置換基として前述したものと同一であり、好ましい例としても同様のものが挙げられる。フェニルアルキルオキシ基は、フェニル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキレン基、およびオキシ基とからなり、特に好ましくは弁じるオキシ基である。
（２） 発明２について
上記式［II］におけるＲ1、Ｒ2、Ｒ3、ｊ、およびｋは、上記式［Ｉ］におけるそれぞれの定義と同様であり、好ましい例としても同様のものが挙げられる。上記式［II］におけるＲ4は、上記式［Ｉ］における定義と同様であり、好ましい例としても同様のものが挙げられるが、さらに上記式［II］におけるＲ4は、水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイル基、Ｃ2〜Ｃ7アルコキシカルボニル基も含む。しかしながら、上記式［II］においては、上記式［Ｉ］におけるＲ3が水素原子である場合や、Ｒ3が水素原子でありｋが２である場合や、Ｒ3がシアノ基である場合の限定を含まない。
上記式［II］で表される環状ジアミン誘導体またはその薬学的に許容される酸付加体は、その治療有効量を製薬学的に許容される担体および／または希釈剤とともに医薬組成物等とすることによって、本発明のＭＣＰ−１および／またはＭＩＰ−１α拮抗剤とすることができる。すなわち、上記式［II］で表される環状ジアミン誘導体およびその薬学的に許容される酸付加体は経口的に、あるいは静脈内、皮下、筋肉内、経皮、直腸内等非経口的に投与することができる。
経口投与の剤型としては、例えば錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁剤、カプセル剤などが挙げられる。
錠剤の形態にするには、例えば乳糖、デンプン、結晶セルロースなどの賦形剤；カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどの結合剤；アルギン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムなどの崩壊剤等を用いて通常の方法により成形することができる。
丸剤、散剤、顆粒剤も同様に上記の賦形剤等を用いて通常の方法によって成形することができる。液剤、懸濁剤は、例えばトリカプリリン、トリアセチンなどのグリセリンエステル類、エタノール等のアルコール類などを用いて通常の方法によって成形される。カプセル剤は顆粒剤、散剤あるいは液剤などをゼラチンなどのカプセルに充填することによって成形される。
皮下、筋肉内、静脈内投与の剤型としては、水性あるいは非水性溶液剤などの形態にある注射剤がある。水性溶液剤は例えば生理食塩水などが用いられる。非水性溶液剤は、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油、オレイン酸エチルなどが用いられ、これらに必要に応じて防腐剤、安定剤などが添加される。注射剤はバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合等の処置を適宜行うことによって無菌化される。
経皮投与の剤型としては、例えば軟膏剤、クリーム剤などが挙げられ、軟膏剤はヒマシ油、オリーブ油などの油脂類；ワセリン等を用いて、クリーム剤は脂肪油；ジエチレングリコール、ソルビタンモノ脂肪酸エステルなどの乳化剤等を用いて通常の方法によって成形される。
直腸投与のためには、ゼラチンソフトカプセルなどの通常の座剤が用いられる。
本発明の環状ジアミン誘導体またはその薬学的に許容される酸付加体の投与量は、疾患の種類、投与経路、患者の年齢、性別、疾患の程度などによって異なるが、通常成人一人当たり１〜５００ｍｇ／日である。
（３） 発明１および発明２における共通事項
上記式［Ｉ］または上記式［II］で表される化合物の好適な具体例として、次の表１．１〜表１．２５に示される各置換基を含有する化合物を挙げることができる。
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本発明においては、環状ジアミン誘導体の酸付加体も用いられる。かかる酸として、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、炭酸などの鉱酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、フマル酸、メタンスルホン酸などの有機酸が挙げられる。
本発明においては、上記式［Ｉ］または［II］で表される環状ジアミン誘導体は、ラセミ体および可能なすべての光学活性体も用いることができる。
上記式［Ｉ］および［II］で表される化合物は、下記のいずれかの一般的な製造法を用いることにより合成することができる。
（製造法１）
下記式［III］
Figure 0004176148
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｊ、およびｋは、上記式［Ｉ］または［II］におけるそれぞれの定義と同じである。］で表される環状ジアミン誘導体１当量と、下記式［IV］
Ｘ1−Ｒ4 ［IV］
［式中、Ｒ4は上記式［Ｉ］または［II］におけるＲ4の定義と同じあり、Ｘ1はハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基、またはアリールスルホニルオキシ基を表す。ただし、Ｒ4は式：−Ａ2−Ｒ11（式中、Ａ2およびＲ11は上記式［Ｉ］または［II］におけるそれぞれの定義と同じである。）で表される基ではない。］で表される化合物０．１〜１０当量を無溶媒下、または溶媒存在下に反応させること、または下記式［Ｖ］
Figure 0004176148
［式中、Ｒ4およびｋは、上記式［Ｉ］または［II］におけるそれぞれのの定義と同じである。］で表される環状ジアミン誘導体１当量と、下記式［VI］
Figure 0004176148
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびｊは、上記式［Ｉ］または［II］におけるそれぞれの定義と同じであり、Ｘ1はハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基、またはアリールスルホニルオキシ基を表す。］で表される化合物０．１〜１０当量を無溶媒下、または溶媒存在下に反応させることによる製造方法。
かかる反応は、塩基を共存させることにより円滑に進行させることができる。この塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩類、またはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどのアミン類を用いることができる。
さらに、本製造方法において、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウムなどのヨウ化物を共存させることにより、反応を促進できる場合がある。
上記式［IV］および［VI］におけるＸ1はハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基、またはアリールスルホニルオキシ基を表す。かかるハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が好ましく挙げられる。アルキルスルホニルオキシ基の好適な具体例としては、メチルスルホニルオキシ基、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基などが挙げられる。アリールスルホニルオキシ基の好適な具体例としては、トシルオキシ基を挙げることができる。
（製造法２）
上記式［III］で表される環状ジアミン誘導体１当量と、下記式［VII］
ＨＯ−Ａ2−Ｒ11 ［VII］
［式中、Ｒ11およびＡ2は上記式［Ｉ］または［II］におけるそれぞれの定義と同じある。］で表されるカルボン酸またはスルホン酸、あるいはそれらの反応性誘導体０．１〜１０当量を無溶媒下、または溶媒存在下に反応させることによる製造方法。
上記式［VII］におけるカルボン酸またはスルホン酸の反応性誘導体とは、酸ハロゲン化物、酸無水物、混合酸無水物、エステルなど、有機合成化学において通常用いられる反応性の高いカルボン酸またはスルホン酸誘導体を意味する。エステルを用いる場合には、例えば、トリエチルアルミニウムなどにより、上記式［III］で表される環状ジアミン誘導体を活性化することにより、反応を円滑に進行させることができる。
かかる反応はモレキュラーシーブなどの脱水剤、シクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、カルボニルジイミダゾールなどの縮合剤、または上記製造法１と同様の塩基などを適宜用いることにより円滑に進行させることができる。
（製造法３）
上記式［III］で表される環状ジアミン誘導体１当量と、下記式［VIII］
Ｒ27−（ＣＨ2）z−ＣＨＯ ［VIII］
［式中、Ｒ27は上記式［Ｉ］または［II］におけるＲ7、Ｒ17、またはＲ20のうちのいずれかを表し、ｚは０〜３の整数を表す。］で表されるアルデヒド０．１〜１０当量を無溶媒下、または溶媒中で、還元条件下に反応させること、または上記式［Ｖ］で表される化合物１当量と、下記式［IX］
Figure 0004176148
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびｊは、上記式［Ｉ］または［II］におけるそれぞれの定義と同じである。］で表されるアルデヒド０．１〜１０当量を無溶媒下、または溶媒中で、還元条件下に反応させることによる製造方法。
かかる反応は、一般に還元的アミノ化反応と呼ばれる反応であり、その還元条件としては、パラジウム、白金、ニッケル、ロジウム等の金属を含有する触媒を用いた接触水素添加、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムなどの複合水素化物、ボラン、または電解還元などを用いることができる。
（製造法４）
下記式［Ｘ］
Figure 0004176148
［式中、ｊ、ｋ、およびＲ4は、上記式［Ｉ］または［II］におけるそれぞれの定義と同じであり、Ｒ28はＣ1〜Ｃ6アルキル基を表す。］で表される環状ジアミン誘導体１当量、または下記式［XI］
Figure 0004176148
［式中、Ｒ1、ｊ、ｋ、およびＲ4は、上記式［Ｉ］または［II］におけるそれぞれの定義と同じである。］で表される環状ジアミン誘導体１当量と、下記式［XII］
Ｒ29−Ｍ ［XII］
［式中、Ｒ29は上記式［Ｉ］または［II］におけるＲ1およびＲ2の定義と同じあり、Ｍは金属原子、または、そのハロゲン化物または錯体を表す。］で表される有機金属試薬０．１〜１０当量を溶媒存在下に反応させることによる製造方法。
かかる製造法に用いる有機金属試薬は、例えば、Grignard試薬（Ｍ＝ＭｇＸ2）、有機リチウム試薬（Ｍ＝Ｌｉ）、有機セリウム試薬（Ｍ＝ＣｅＸ2 2）などの、一般に有機合成化学においてエステルおよび／またはケトンに求核反応を起こし得ることが知られている有機金属試薬を適宜選択し、使用することができる（Ｘ2はハロゲン原子を表す）。これら有機金属試薬は相当するハロゲン化物などから、既知の方法により調製することができる。ハロゲン化物としては、塩化物、臭化物、ヨウ化物が好ましく挙げられる。
上記製造法１〜４において、各反応に供する基質が、一般に有機合成化学において各反応条件下で反応するか、あるいは反応に悪影響を及ぼすことが考えられる置換基を有する場合には、その官能基を既知の適当な保護基で保護して反応に供した後、従来既知の方法を用いて脱保護することにより、目的の化合物を得ることができる。
上記各製造法において、反応溶媒としては例えばジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル類、酢酸エチルなどのエステル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどの非プロトン性極性溶媒、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどのアルコール類などが、反応に応じて適宜用いられる。
いずれの製造法においても、反応温度は−７８〜＋１５０℃、好ましくは０℃から１００℃の範囲である。反応終了後、通常の単離、精製操作、すなわち抽出、再結晶、クロマトグラフィーなどを行うことにより、目的とする上記式［Ｉ］または［II］で表される環状ジアミン誘導体を単離することができる。また、それらは通常の方法により薬学的に許容される酸付加体に変換することができる。
産業上の利用可能性
本発明の環状ジアミン誘導体またはその薬学的に許容される酸付加体を含有してなるケモカインレセプター拮抗剤は、ＭＩＰ−１αおよび／またはＭＣＰ−１等のケモカインの標的細胞への作用を阻害することから、血中モノサイト、リンパ球等の組織への浸潤が病態の発症、進展、維持において重要な役割を演じている粥状動脈硬化症、慢性リウマチ性関節炎、乾せん、喘息、潰瘍性大腸炎、糸球体腎炎、多発性硬化症、肺繊維症、心筋炎などの疾病の治療薬および／または予防薬として有用である。
実施例
以下実施例により本発明を具体的に説明する。ただし、本発明は、実施例に記載されてる化合物に限定されるものではない。以下の実施例中の化合物Ｎｏ．は、前述のTable１．１から１．１８に好適な具体例として列挙されている化合物に付されている番号を表す。
実施例１
１−（３，３−ジフェニルプロピル）−４−（４−ニトロベンジル）ホモピペラジン（化合物Ｎｏ．２３）の合成
ホモピペラジン１２０ｍｇ、ホモピペラジン二塩酸塩２０６ｍｇ、エタノール３ｍＬの混合物を７０℃に加熱して溶液とした。ヨウ化ナトリウム３７５ｍｇ、３，３−ジフェニルプロピルメタンスルホナート２８７ｍｇを順に加えて、７０℃で１４時間攪拌した。室温まで冷却した後、エタノールを減圧留去し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２０ｍＬを加え、酢酸エチル２０ｍＬ×２で抽出した。有機層をまとめて飽和食塩水２０ｍＬで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮することにより１−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジンを得た。
得られた１−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジンをアセトニトリル３ｍＬに溶解し、４−ニトロベンジルブロミド２１３ｍｇ、炭酸カリウム１４４ｍｇを加えた。７０℃で１４時間攪拌した後、室温まで冷却し、溶媒を減圧留去した。２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２０ｍＬを加え、酢酸エチル２０ｍＬ×２で抽出した。有機層をまとめて飽和食塩水２０ｍＬで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）により精製し、標記化合物２５５ｍｇを得た。このものを塩酸エーテル溶液で処理し、溶媒を減圧留去後乾燥することにより、標記化合物の塩酸塩を得た。
化合物Ｎｏ．２３（遊離塩基）の1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２７０ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：1.73-1.82（m,2H）,2.16-2.25（m,2H）,2.40-2.46（m,2H）,2.64-2.71（m,8H）,3.71（s,2H）,4.01（t,J=7.6Hz,1H）,7.13-7.19（m,2H）,7.19-7.31（m,8H）,7.50（d,J=8.6Hz,2H）,8.16（d,J=8.6Hz,2H）
実施例２
１−ベンジル−４−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジン（化合物Ｎｏ．１５）の合成
ホモピペラジン１０１ｍｇ、ホモピペラジン二塩酸塩１７５ｍｇ、エタノール３ｍＬの混合物を７０℃に加熱して溶液とした。ベンジルクロリド０．１１５ｍＬを加えて７０℃で３時間攪拌した。室温まで冷却した後、エタノールを減圧留去し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２０ｍＬを加え、酢酸エチル２０ｍＬ×２で抽出した。有機層をまとめて飽和食塩水２０ｍＬで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮することにより１−ベンジルホモピペラジンを得た。
得られたベンジルホモピペラジンをエタノール３ｍＬに溶解し、３，３−ジフェニルプロピルメタンスルホナート２９６ｍｇ、炭酸カリウム１３６ｍｇを加えた。７０℃で１５時間攪拌した後、室温まで冷却し、溶媒を減圧留去した。２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２０ｍＬを加え、酢酸エチル２０ｍＬ×２で抽出した。有機層をまとめて飽和食塩水２０ｍＬで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）により精製し、標記化合物１３５ｍｇを得た。このものを塩酸エーテル溶液で処理し、溶媒を減圧留去後乾燥することにより、標記化合物の塩酸塩を得た。
化合物Ｎｏ．１５（遊離塩基）の1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２７０ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：1.71-1.81（m,2H）,2.16-2.25（m,2H）,2.39-2.45（m,2H）,2.64-2.73（m,8H）,3.62（s,2H）,4.01（t,J=7.9Hz,1H）,7.12-7.34（m,15H）
実施例３
１−ベンゾイル−４−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジン（化合物Ｎｏ．１９９）の合成
ホモピペラジン１２６ｍｇ、ホモピペラジン二塩酸塩２１８ｍｇ、エタノール３ｍＬの混合物を７０℃に加熱して溶液とした。ヨウ化ナトリウム３７８ｍｇ、３，３−ジフェニルプロピルメタンスルホナート２８９ｍｇを順に加えて７０℃で１５時間攪拌した。室温まで冷却した後、エタノールを減圧留去し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２０ｍＬを加え、酢酸エチル２０ｍＬ×２で抽出した。有機層をまとめて飽和食塩水２０ｍＬで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮することにより１−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジンを得た。
得られた１−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジンをジクロロメタン３ｍＬに溶解し、トリエチルアミン１０７ｍｇ、塩化ベンゾイル１４０ｍｇを加えた。室温で６時間攪拌した後、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２０ｍＬを加え、酢酸エチル２０ｍＬ×２で抽出した。有機層をまとめて飽和食塩水２０ｍＬで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝４：６）により精製し、標記化合物２４９ｍｇを得た。このものを塩酸エーテル溶液で処理し、溶媒を減圧留去後乾燥することにより、標記化合物の塩酸塩を得た。
化合物Ｎｏ．１９９（遊離塩基）の1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２７０ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：1.69-1.79（m,1H）,1.90-1.99（m,1H）,2.12-2.28（m,2H）,2.35-2.48（m,2H）,2.54-2.61（m,2H）,2.64-2.69（m,1H）,2.75-2.80（m,1H）,3.39-3.46（m,2H）,3.73-3.78（m,2H）,3.96-4.06（m,1H）,7.13-7.31（m,10H）,7.35-7.39（m,5H）
実施例４
１−［４−（ジメチルアミノメチル）ベンゾイル］−４−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジン（化合物Ｎｏ．２０２）の合成
実施例１と同様の方法により、１−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジンを得た。得られた１−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジンをアルゴン雰囲気下、トルエン３ｍＬに溶解し、１５％トリメチルアルミニウムのヘキサン溶液０．６５ｍＬを加えた。室温で１５分間攪拌した後、４−（ジメチルアミノメチル）安息香酸メチル１８７ｍｇを加え、６０℃で２２時間攪拌した。室温まで冷却後、２Ｎ塩酸を加えて撹拌した。２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２０ｍＬを加え、酢酸エチル２０ｍＬ×２で抽出した。有機層をまとめて飽和食塩水２０ｍＬで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：メタノール＝６：４）により精製し、標記化合物２３４ｍｇを得た。このものを塩酸エーテル溶液で処理し、溶媒を減圧留去後乾燥することにより、標記化合物の塩酸塩を得た。
化合物Ｎｏ．２０２（遊離塩基）の1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２７０ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：1.65-1.80（m,1H）,1.89-2.01（m,1H）,2.12-2.29（m,2H）,2.24（s,6H）,2.35-2.48（m,2H）,2.52-2.60（m,2H）,2.60-2.70（m,1H）,2.74-2.79（m,1H）,3.40-3.48（m,2H）,3.43（s,2H）,3.32-3.77（m,2H）,3.96-4.06（m,1H）,7.16-7.52（m,14H）
実施例５
１−（３，３−ジフェニルプロピル）−４−（２−キノリルメチル）ホモピペラジン（化合物Ｎｏ．２３７）の合成
実施例１と同様の方法により、１−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジンを得た。得られた１−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジンをエタノール３ｍＬに溶解し、２−クロロメチルキノリン塩酸塩２２８ｍｇ、炭酸カリウム１４１ｍｇを加え、７０℃で１４時間撹拌した。室温まで冷却した後、エタノールを減圧留去し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２０ｍＬを加え、酢酸エチル２０ｍＬ×２で抽出した。有機層をまとめて飽和食塩水２０ｍＬで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：メタノール＝９５：５）により精製し、標記化合物１０９ｍｇを得た。このものを塩酸エーテル溶液で処理し、溶媒を減圧留去後乾燥することにより、標記化合物の塩酸塩を得た。
化合物Ｎｏ．２３７（遊離塩基）の1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２７０ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：1.76-1.86（m,2H）,2.18-2.27（m,2H）,2.42-2.49（m,2H）,2.68-2.82（m,8H）,3.96（s,2H）,4.02（t,J=7.6Hz,1H）,7.12-7.31（m,10H）,7.50（dd,J=7.9,7.9Hz,1H）,7.65-7.72（m,2H）,7.79（d,J=7.9Hz,1H）,8.05（d,J=8.3Hz,1H）,8.11（d,J=8.6Hz,1H）
実施例６
１−（３，３−ジフェニルプロピル）−４−（７−メトキシ−２Ｈ−クロメン−２−オン−４−イルメチル）ホモピペラジン（化合物Ｎｏ．２０６）の合成
４−（ブロモメチル）−７−メトキシ−２Ｈ−クロメン−２−オン２７０ｍｇを用い、実施例５と同様の方法で標記化合物３０３ｍｇを得た。ただし、反応溶媒としてエタノール／クロロホルムを用いた。さらに実施例５と同様の方法により標記化合物の塩酸塩を得た。
化合物Ｎｏ．２０６（遊離塩基）の1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２７０ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：1.75-1.85（m,2H）,2.16-2.25（m,2H）,2.39-2.45（m,2H）,2.62-2.79（m,8H）,3.72（s,2H）,3.87（s,3H）,4.02（t,J=7.6Hz,1H）,6.36（s,1H）,6.80-6.85（m,2H）,7.12-7.31（m,10H）,7.75（d,J=9.6Hz,1H）
実施例７
１−（２−ベンゾイミダゾリルメチル）−４−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジン（化合物Ｎｏ．２０７）の合成
２−（クロロメチル）ベンゾイミダゾール１６５ｍｇを用い、実施例５と同様の方法で標記化合物９１ｍｇを得た。ただし、反応を促進する目的でヨウ化ナトリウム１６ｍｇを加えた。さらに実施例５と同様の方法により標記化合物の塩酸塩を得た。
化合物Ｎｏ．２０７（遊離塩基）の1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２７０ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：1.70-1.82（m,2H）,2.19-2.29（m,2H）,2.43-2.50（m,2H）,2.65-2.73（m,4H）,2.76-2.81（m,4H）,3.96（s,2H）,3.99（t,J=7.6Hz,1H）,7.14-7.31（m,14H）,7.60-7.85（m,1H）
実施例８
１−（２，２−ジフェニルエチル）−４−［（４−メチルスルホニル）ベンジル］ホモピペラジン（化合物Ｎｏ．６）の合成
ホモピペラジン１２０ｍｇ、ホモピペラジン二塩酸塩２１６ｍｇ、エタノール３ｍＬの混合物を７０℃に加熱して溶液とした。ヨウ化ナトリウム３８３ｍｇ、４−（メチルスルホニル）ベンジルブロミド２５０ｍｇを順に加えて７０℃で１４時間攪拌した。室温まで冷却した後、エタノールを減圧留去し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２０ｍＬを加え、酢酸エチル２０ｍＬ×２で抽出した。有機層をまとめて飽和食塩水２０ｍＬで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮することにより１−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］ホモピペラジン１７６ｍｇを得た。
得られた１−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］ホモピペラジンをジクロロメタン５ｍＬに溶解し、ジフェニルアセトアルデヒド２２３ｍｇ、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム２１７ｍｇを加えた。室温で１６時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍＬを加え、酢酸エチル３０ｍＬ×２で抽出した。有機層をまとめて飽和食塩水３０ｍＬで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）により精製し、標記化合物１７３ｍｇを得た。このものを塩酸エーテル溶液で処理し、溶媒を減圧留去後乾燥することにより、標記化合物の塩酸塩を得た。
化合物Ｎｏ．６（遊離塩基）の1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２７０ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：1.64-1.77（m,2H）,2.51-2.64（m,4H）,2.67-2.83（m,4H）,3.04（S,3H）,3.15（d,J=7.6Hz,2H）,3.61（s,2H）,4.14（t,J=7.6Hz,1H）,7.13-7.35（m,10H）,7.45（d,J=8.2Hz,2H）,7.84（d,J=8.2Hz,2H）
実施例９
１−（３，３−ジフェニル−３−ヒドロキシプロピル）−４−（４−クロロベンジル）ホモピペラジン（化合物Ｎｏ．１０７）の合成
３−［４−（４−クロロベンジル）ホモピペラジニル］プロピオン酸メチル５４ｍｇのエーテル１０ｍＬ溶液に、窒素雰囲気下で、１Ｍ フェニルマグネシウムブロミド４ｍＬを加えた。室温で３０分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル５０ｍＬで抽出した。抽出液を飽和食塩水５０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：メタノール＝９：１）により精製し、標記化合物６５ｍｇを得た。このものを塩酸エーテル溶液で処理し、溶媒を減圧留去後乾燥することにより、標記化合物の塩酸塩を得た。
化合物Ｎｏ．１０７（遊離塩基）の1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２７０ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：1.77-1.86（m,2H）,2.36-2.40（m,2H）,2.54-2.71（m,10H）,3.58（s,2H）,7.15-7.20（m,2H）,7.26-7.26? 7.32（m,8H）,7.44-7.48（m,4H）
実施例１０
１−（３，３−ジフェニルプロピル）−４−（４−カルバモイルベンジル）ホモピペラジン（化合物Ｎｏ．５５）の合成
化合物Ｎｏ．３０ １７５ｍｇのｔ−ブチルアルコール２０ｍＬ溶液に砕いた水酸化カリウム５７０ｍｇを加え、環流下、２．５時間環流した。室温まで冷却した後、水５０ｍＬ、酢酸エチル１００ｍＬを加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル５０ｍＬで抽出した。有機層をまとめて無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：メタノール＝４：１）により精製し、標記化合物９１ｍｇを得た。このものを塩酸エーテル溶液で処理し、溶媒を減圧留去後乾燥することにより、標記化合物の塩酸塩を得た。
化合物Ｎｏ．５０（遊離塩基）の1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２７０ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：0.86-0.91（m,1H）,1.23-1.28（m,2H）,1.73-1.82（m,2H）,2.18-2.26（m,2H）,2.42-2.47（m,2H）,2.65-2.73（m,6H）,3.67（s,2H）,5.6-6.2（brs,2H）,7.13-7.30（m,10H）,7.41（d,2H,J=8.25Hz）,7.75（d,2H,J=8.25Hz）
実施例１１
１−（３，３−ジフリル−３−ヒドロキシプロピル）−４−｛４−（メチルスルホニル）ベンジル｝ホモピペラジン（化合物Ｎｏ．１２９）の合成
フラン３ｍＬと１．６３Ｍ ｎ−ブチルリチウム２ｍＬを用いてＴＨＦ５ｍＬ中で調製したフリルリチウムの溶液に、３−［４−｛４−（メチルスルホニル）ベンジル｝ホモピペラジニル］プロピオン酸メチル９９ｍｇのＴＨＦ１０ｍＬ溶液を０℃で滴下した。０℃で一時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液５０ｍＬを加え、酢酸エチル５０ｍＬ×２で抽出した。抽出液をまとめ、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）により精製し、標記化合物６２ｍｇを得た。
化合物Ｎｏ．１２９の1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２７０ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：1.80-1.89（m,2H）,2.32-2.36（m,2H）,2.56-2.60（m,2H）,2.74-2.78（m,2H）,2.66-2.70（m,6H）,3.05（s,3H）,3.70（s,2H）,6.30? 6.34（m,4H）,7.36-7.37（m,2H）,7.55（d,2H,J=8.25Hz）,7.86（d,2H,J=8.25Hz）
実施例１２
１−｛３，３−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシプロピル｝−４−｛４−（メチルスルホニル）ベンジル｝ホモピペラジン（化合物Ｎｏ．１１９）の合成
３−［４−（４−クロロベンジル）ホモピペラジニル］プロピオン酸メチル１２０ｍｇの無水ＴＨＦ２．０ｍＬ溶液に、窒素雰囲気下で、ｐ−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニルマグネシウムブロミド１．５ｍｍｏｌのＴＨＦ２．０ｍＬ溶液を加えた。室温で３０分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル２０ｍＬ×３で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製し、標記化合物のシリル保護体３３ｍｇを得た。得られた油状物をＴＨＦ３ｍＬに溶解し、１Ｍ ふっ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ溶液０．８ｍＬを加えた。室温で４時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル２０ｍＬ×３で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）により精製し、標記化合物５ｍｇを得た。
化合物Ｎｏ．１１９の1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２７０ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：1.81-1.94（m,2H）,2.35（broad s,3H）,2.55-2.82（m,10H）,3.08（s,3H）,3.70（s,2H）,6.67（d,J=8.6Hz,4H）,7.14（d,J=8.9Hz,4H）,7.48（d,J=8.3Hz,2H）,7.81（d,J=8.3Hz,2H）
実施例１３
１−｛３−ヒドロキシ−３−（１−メチル−２−ピロリル）−３−フェニルプロピル｝−４−｛４−（メチルスルホニル）ベンジル｝ホモピペラジン（化合物Ｎｏ．１３６）の合成
３−［４−（４−クロロベンジル）ホモピペラジニル］プロピオン酸メチル１２１ｍｇの無水ＴＨＦ１．０ｍＬ溶液を、１−メチル−２−ピロリルセリウム ジクロリド１．５ｍｍｏｌのＴＨＦ６ｍＬ溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃で加えた。−７８℃で３時間撹拌した後、水２０ｍＬを加え、セライトを用いて不溶物を濾別した後、濾液を酢酸エチル３０ｍＬ×２で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝１０：１）により精製し、標記化合物７ｍｇを得た。
化合物Ｎｏ．１３６の1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２７０ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：7.88（d,J=8.4Hz,2H）,7.56（d,J=8.4Hz,2H）,7.32-7.16（m,5H）,6.48-6.47（m,1H）,6.22-6.20（m,1H）,6.06-6.04（m,1H）,3.72（s,2H）,3.26（s,3H）,3.06（s,3H）,2.87-2.39（m,11H）,2.05-1.83（m,3H）
実施例１４
１−｛３，３−ビス（１−メチル−２−ピロリル）−３−ヒドロキシプロピル｝−４−｛４−（メチルスルホニル）ベンジル｝ホモピペラジン（化合物Ｎｏ．１２７）の合成
１−｛４−（メチルスルホニル）ベンジル｝−４−（３−オキソ−３−フェニルプロピル）ホモピペラジン１６０ｍｇの無水ＴＨＦ２．０ｍＬ溶液を、１−メチル−２−ピロリルセリウムジクロリド０．８ｍｍｏｌのＴＨＦ３ｍＬ溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃で加えた。−７８℃で３時間撹拌した後、水２０ｍＬを加え、セライトを用いて不溶物を濾別した後、濾液を酢酸エチル３０ｍＬ×２で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝１：３→酢酸エチル）により精製し、標記化合物１８ｍｇを得た。
化合物Ｎｏ．１２７の1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２７０ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：7.88（d,J=8.3Hz,2H）,7.56（d,J=8.3Hz,2H）,6.50-6.48（m,2H）,6.24-6.22（m,2H）,6.03-6.00（m,2H）,3.71（s,2H）,3.21（s,6H）,3.05（s,3H）,2.8-2.62（m,10H）,2.36-2.32（m,2H）,1.88-1.83（m,2H）
実施例１５
１−｛３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−３−（ｍ−ヒドロキシフェニル）プロピル｝−４−｛４−（メチルスルホニル）ベンジル｝ホモピペラジン（化合物Ｎｏ．１３８）の合成
１−｛４−（メチルスルホニル）ベンジル｝−４−｛３−オキソ−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルフェニル）プロピル｝ホモピペラジン２６３ｍｇの無水ＴＨＦ１．０ｍＬ溶液に、３，５−ジフルオロフェニルマグネシウムブロミド２．５ｍｍｏｌのＴＨＦ３ｍＬ溶液を、窒素雰囲気下、０℃で加えた。室温で３時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル４０ｍＬ×２で抽出した。抽出液をまとめ、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝１０：１）により精製し、標記化合物のシリル保護体１１ｍｇを得た。得られた油状物をＴＨＦ５ｍＬに溶解し、１Ｍ ふっ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ溶液０．０７ｍＬを加えた。室温で３０分間撹拌した後、水２０ｍＬを加え、酢酸エチル３０ｍＬ×３で抽出した。抽出液をまとめ、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）により精製し、標記化合物１１ｍｇを得た。
化合物Ｎｏ．１３８の1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２７０ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：7.88（d,J=8.3Hz,2H）,7.54（d,J=8.3Hz,2H）,7.18（t,J=7.9Hz,1H）,7.02-6.93（m,4H）,6.70-6.58（m,1H）,3.68（s,2H）,3.06（s,3H）,2.72-2.60（m,10H）,2.33-2.28（m,2H）,1.85-1.76（m,2H）
実施例１６
１−｛３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルプロピル｝−４−｛４−（メチルスルホニル）ベンジル｝ホモピペラジン（化合物Ｎｏ．４２）の合成
１−｛３−（４−メトキシフェニル）−３−フェニルプロピル｝−４−｛４−（メチルスルホニル）ベンジル｝ホモピペラジン３３ｍｇのジクロロメタン５．０ｍＬ溶液を、窒素雰囲気下、−７８℃に冷却し、３臭化ホウ素０．０２２ｍＬを加えた。ゆっくりと室温まで上昇させながら３時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍＬを加え、酢酸エチル５０ｍＬ×２で抽出した。抽出液をまとめ、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：メタノール＝９：１）により精製し、標記化合物１２ｍｇを得た。このものを塩酸エーテル溶液で処理し、溶媒を減圧留去後乾燥することにより、標記化合物の塩酸塩を得た。
化合物Ｎｏ．４２（遊離塩基）の1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２７０ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：1.75-1.8（m,2H）,2.15-2.3（m,2H）,2.4-2.9（m,10H）,3.04（s,3H）,3.68（s,2H）,3.82（t,J=7.5Hz,1H）,6.59（d,J=8.6Hz,2H）,7.1-7.3（m,5H）,7.51（d,J=8.2Hz,2H）,7.86（d,J=8.2Hz,2H）
実施例１７
１−｛３−ヒドロキシ−３−（３−メチルアミノフェニル）−３−フェニルプロピル｝−４−｛４−（メチルスルホニル）ベンジル｝ホモピペラジン（化合物Ｎｏ．１４６）の合成
化合物Ｎｏ．１４３ ３４ｍｇのアセトニトリル１．２ｍＬと水０．３ｍＬの溶液に、１４ｍｇのＲｈＣｌ（ＰＰｈ3）3を加え、混合物を１００℃で２日間攪拌した。混合物を室温に冷却し、アセトニトリルを留去し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）により９．０ｍｇの標記化合物を得た。
化合物Ｎｏ．１４６の1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２７０ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：1.79-1.91（m,2H）,2.34-2,41（m,2H）,2.55-2.75（m,11H）,2.80（s,3H）,3.05（s,3H）,3.70（s,2H）,5.40（broad s,1H）,6.39-6.44（m,1H）,6.70-6.80（m,2H）,7.05-7.20（m,2H）,7.21-7.31（m,3H）,7.41-7.48（m,2H）,7.55（d,J=8.1Hz,2H）,7.78（d,J=8.1Hz,2H）
実施例１８
１−｛３−（３−アセチルアミノフェニル）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル｝−４−｛４−（メチルスルホニル）ベンジル｝ホモピペラジン（化合物Ｎｏ．１６２）の合成
化合物Ｎｏ．１５９ ３５２ｍｇのジクロロメタン５ｍＬの溶液に、１９０μＬのトリエチルアミンと１３０μＬの無水酢酸を加え、室温で２時間攪拌した。３ｍｌの水を加え、溶液をジクロロメタンで抽出した。抽出液を濃縮しカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：メタノール＝７：３）により精製し、２２４ｍｇの標記化合物を白色固体として得た。
化合物Ｎｏ．１６２の1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２７０ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：7.88（d,J=8.3Hz,2H）,7.57-7.45（m,5H）,7.22-7.16（m,6H）,3.70（s,2H）,3.05（s,3H）,2.73-2.60（m,10H）,2.40-2.37（m,2H）,1.88-1.81（m,2H）
実施例１９〜１５１
本発明の化合物を、実施例１、２、３、４、５、６、７、９、１１、１２、１４、１５、または１６の方法に準じ、それぞれの対応する反応剤を使用して合成した。1Ｈ ＮＭＲデータ、合成法を表２に示す。
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実施例１５２〜１６２のための１−（３−ヒドロキシ−３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジンの一般的アルキル化法
０．１２ｍｍｏｌの１−（３−ヒドロキシ−３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジンの０．５ｍＬアセトニトニル溶液はアルキル化剤（０．１０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１５ｍｍｏｌ）で処理し、反応液を５０℃で５時間加熱した。ポリスチレンに結合したベンジルイソシアネートレジン（０．６５ｍｍｏｌ／ｇ，０．０５ｍｍｏｌ）と、０．５ｍＬのジクロロメタンを加え、混合液を室温で１時間攪拌した。これを濾過し、ジクロロメタン０．５ｍＬで洗浄した。濾液と洗液を合わせ、溶媒を減圧留去し、Ｎ，Ｎ−ジアルキル化体を得た。
実施例１５２ 上記一般的アルキル化法により化合物Ｎｏ．１７４（65mg）を得た。
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ４９３．０（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ29Ｈ36Ｎ2Ｏ3Ｓ）
実施例１５３ 上記一般的アルキル化法により化合物Ｎｏ．１７５（51mg）を得た。
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ５０７．５（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ30Ｈ38Ｎ2Ｏ3Ｓ）
実施例１５４ 上記一般的アルキル化法により化合物Ｎｏ．１７６（48mg）を得た。
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ５０７．５（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ30Ｈ38Ｎ2Ｏ3Ｓ）
実施例１５５ 上記一般的アルキル化法により化合物Ｎｏ．１７７（51mg）を得た。
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ５２１．５（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ31Ｈ40Ｎ2Ｏ3Ｓ）
実施例１５６ 上記一般的アルキル化法により化合物Ｎｏ．１７８（56mg）を得た。
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ５４１０５（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ32Ｈ36Ｎ2Ｏ3Ｓ）
実施例１５７ 上記一般的アルキル化法により化合物Ｎｏ．１７９（41mg）を得た。
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ４７９．０（Ｍ+＋１，Ｃ28Ｈ34Ｎ2Ｏ3Ｓ）
実施例１５８ 上記一般的アルキル化法により化合物Ｎｏ．１８０（42mg）を得た。
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ４９３．０（Ｍ+＋１，Ｃ29Ｈ36Ｎ2Ｏ3Ｓ）
実施例１５９ 上記一般的アルキル化法により化合物Ｎｏ．１８１（42mg）を得た。
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ５０７．５（Ｍ+＋１，Ｃ30Ｈ38Ｎ2Ｏ3Ｓ）
実施例１６０ 上記一般的アルキル化法により化合物Ｎｏ．１８２（53mg）を得た。
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ５０７．５（Ｍ+＋１，Ｃ30Ｈ38Ｎ2Ｏ3Ｓ）
実施例１６１ 上記一般的アルキル化法により化合物Ｎｏ．１８３（40mg）を得た。
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ５２１．５（Ｍ+＋１，Ｃ40Ｈ36Ｎ2Ｏ3Ｓ）
実施例１６２ 上記一般的アルキル化法により化合物Ｎｏ．１８４（52mg）を得た。
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ５４１．５（Ｍ+＋１，Ｃ33Ｈ36Ｎ2Ｏ3Ｓ）
１−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジンの調製
ホモピペラジン（２．９ｇ，２８．９ｍｍｏｌ）とホモピペラジンジヒドロクロリド（５．０ｇ，２８．９ｍｍｏｌ）のエタノール溶液を７０℃で２時間加熱することで、モノヒドロクロリド塩（２．５当量）の均一な溶液を得た。反応液に３，３−ジフェニルプロピルメタンスルホン酸（６．７ｇ，２３．１ｍｍｏｌ，１当量）とヨウ化ナトリウム（８．６５ｇ，５７．７ｍｍｏｌ，２．５当量）を加え、１６時間加熱還流した。反応液を２５℃に冷却し、溶媒を減圧留去した。粗生成物は２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）とで分液した。水層は酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層は飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い（１×１００ｍＬ）、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、４×２０ｃｍ，１０％メタノール，５％トリエチルアミン-ジクロロメタン）によりモノアルキル化体を得た（６．４４ｇ，理論値６．７９ｇの９５％）。
実施例１６３〜１９４のための１−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジンの一般的アルキル化法
１−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジン（１３２ｍｇ，０．４４９ｍｍｏｌ）の溶液はアルキル化剤（０．４９２ｍｍｏｌ，１．１当量）およびトリエチルアミン（７５ｍＬ，０．５４ｍｍｏｌ，１．２当量）で処理し、反応液は７０℃で１６時間加熱した。溶媒を減圧下で除き、クロマトグラフィー（シルカゲル、２×２０ｃｍ，２０％メタノール−酢酸エチル）によりＮ，Ｎ−ジアルキル化体を得た（１０−９５％）。
クロマトグラフィー
ＨＰＬＣは次の方法で実施した。
１．方法Ａ．とＢ．
方法Ａ．Ｍｉｃｒａ Ａｎａｌｙｔｉｃｌ カラム（４．６ｍｍ×３．３ｃｍ）
方法Ｂ．Ｍｏｎｉｔｏｒ Ｃ１８カラム（５０ｍｍ×４．６ｍｍ）
方法Ａ．とＢ．のための緩衝液
緩衝液Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液
緩衝液Ｂ：０．０３５％ＴＦＡの１０％水／アセトニトリル溶液
グラジエント１（１０−１１分）
１％緩衝液Ｂを０．５分
１〜３１％緩衝液Ｂを５分
３１〜５１％緩衝液Ｂを２分
５１％緩衝液Ｂを０．５分
１％緩衝液Ｂを維持
グラジエント２（４分）
１０％緩衝液Ｂを０．５分
６１％緩衝液Ｂを１．８分
９１％緩衝液Ｂを１．５分
９１％緩衝液Ｂを０．８分
９１〜１０％緩衝液Ｂを０．４分
１０％緩衝液Ｂを維持
２．方法Ｃ
カラム
Ｃ１８カラム４．６ｍｍ
グラジエント
１％緩衝液Ｂを３分
１〜６１％緩衝液Ｂを２０分
６１％緩衝液Ｂを４分
６１〜１％緩衝液Ｂを１分
１％緩衝液Ｂを５分−維持
実施例１６３
１−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジン（１５１．７ｍｇ，０．５１３ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド（７８ｍＬ，０．５６７ｍｍｏｌ，１．１当量）から、上記一般的アルキル化法により、化合物Ｎｏ．２６５（８２ｍｇ，３９％）を得た。
ＲＰＬＣ ｔR＝４．９３分（９０％），２２０ｎｍ（方法Ａ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ４０８．４（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ26Ｈ37Ｎ3Ｏ）
実施例１６４
１−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジン（１３１ｍｇ，０．４４６ｍｍｏｌ）と、１−ブロモ−２−ブチン（４２ｍＬ，０．４７９ｍｍｏｌ，１．１当量）から、上記一般的アルキル化法により、化合物Ｎｏ．２１０（５３ｍｇ，３４％）を得た。
ＲＰＬＣ ｔR＝１８．１８分（＞９０％），２２０ｎｍ（方法Ｃ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ３４７．２（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ24Ｈ30Ｎ2）
実施例１６５
１−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジン（１０２ｍｇ，０．３９１ｍｍｏｌ）と、ブロモメチルシクロプロパン（４２ｍＬ，０．４３３ｍｍｏｌ，１．１当量）から、上記一般的アルキル化法により、化合物Ｎｏ．２１１（１０２ｍｇ，７５％）を得た。
ＲＰＬＣ ｔR＝１７．９１分（＞９５％），２２０ｎｍ（方法Ｃ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ３４９．４（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ24Ｈ32Ｎ2）
実施例１６６
１−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジン（１３２ｍｇ，０．４４９ｍｍｏｌ）と、２−ブロモアセトアミド（６８ｍｇ，０．４９２ｍｍｏｌ，１．１当量）から、上記一般的アルキル化法により、化合物Ｎｏ．２６６（１５０ｍｇ，９５％）を得た。
ＲＰＬＣ ｔR＝６．１０分（＞９５％），２２０ｎｍ（方法Ａ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ３５２．２（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ22Ｈ29Ｎ3Ｏ）
実施例１６７
１−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジン（１５１ｍｇ，０．５１３ｍｍｏｌ）と、７−アセトキシ−４−ブロモメチルクマリン（１６８ｍｇ，０．５６５ｍｍｏｌ，１．１当量）から、上記一般的アルキル化法により、化合物Ｎｏ．２１２（２１ｍｇ，９％）を得た。
ＲＰＬＣ ｔR＝５．７３分（＞９０％），２２０ｎｍ（方法Ａ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ４６９．４（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ30Ｈ32Ｎ2Ｏ3）
実施例１６８
１−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジン（１３６．６ｍｇ，０．４６５ｍｍｏｌ）と、５−ブロモバレロニトリル（６０ｍｇ，０．５１１ｍｍｏｌ，１．１当量）から、上記一般的アルキル化法により、化合物Ｎｏ．２１３（１６４ｍｇ，９４％）を得た。
ＲＰＬＣ ｔR＝１７．７５分（＞９０％），２２０ｎｍ（方法Ｃ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ３７６．４（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ26Ｈ33Ｎ3）
実施例１６９
１−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジン（１００ｍｇ，０．３４０ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）アセトアミド（７０ｍｇ，０．３１０ｍｍｏｌ，０．９当量）から、上記一般的アルキル化法により、化合物Ｎｏ．７０（１３２ｍｇ，８９％）を得た。
ＲＰＬＣ ｔR＝６．９７分（８８％），２２０ｎｍ（方法Ａ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ４８４．４（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ32Ｈ41Ｎ3Ｏ）
実施例１７０
１−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジン（１００ｍｇ，０．３４０ｍｍｏｌ）と、３−ブロモプロピオニトリル（３１ｍＬ，０３７４ｍｍｏｌ，１．１当量）から、上記一般的アルキル化法により、化合物Ｎｏ．２１４（１３２ｍｇ，８９％）を得た。
ＲＰＬＣ ｔR＝４．３６分（＞９０％），２２０ｎｍ（方法Ａ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ２４８．２（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ24Ｈ30Ｎ2）
実施例１７１
１−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジン（１００ｍｇ，０．３４０ｍｍｏｌ）と、４−ブロモブチロニトリル（３７ｍＬ，０．３７４ｍｍｏｌ，１．１当量）から、上記一般的アルキル化法により、化合物Ｎｏ．２１５（７１ｍｇ，５８％）を得た。
ＲＰＬＣ ｔR＝３．９１分（８６％），２２０ｎｍ（方法Ａ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ３６２．２（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ24Ｈ31Ｎ3）
実施例１７２
１−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジン（１００ｍｇ，０．３４０ｍｍｏｌ）と、Ｎ−エチルクロロアセトアミド（４５ｍｇ，０．３７４ｍｍｏｌ，１．１当量）から、上記一般的アルキル化法により、化合物Ｎｏ．２６７（３１ｍｇ，２４％）を得た。
ＲＰＬＣ ｔR＝４．０７分（９１％），２２０ｎｍ（方法Ａ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ３８０．４（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ24Ｈ33Ｎ3Ｏ）
実施例１７３
１−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジン（１０５．４ｍｇ，０．３５９ｍｍｏｌ）と、メチル ２−［３−（２−クロロエチル）ウレイド］ベンゾエート（１１０ｍｇ，０．３９４ｍｍｏｌ，１．１当量）から、上記一般的アルキル化法により、化合物Ｎｏ．２０４（２９ｍｇ，１７％）を得た。
ＲＰＬＣ ｔR＝４．９５分（＞９５％），２２０ｎｍ（方法Ａ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ４８３．４（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ30Ｈ35Ｎ4Ｏ2）
実施例１７４
１−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジン（１３６．７ｍｇ，０．４６５ｍｍｏｌ）と、Ｍａｙｂｒｄｇｅ ＳＰＢ０３６６０（１０８．８ｍｇ，０．５１１ｍｍｏｌ，１．１当量）から、上記一般的アルキル化法により、化合物Ｎｏ．２１６（７９ｍｇ，３６％）を得た。
ＲＰＬＣ ｔR＝５．８３分（＞９０％），２２０ｎｍ（方法Ａ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ４７１．４（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ29Ｈ34Ｎ4Ｏ2）
実施例１７５
１−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジン（１００ｍｇ，０．３４０ｍｍｏｌ）と、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ ＧＫ０２２５３（８７ｍｇ，０．３７４ｍｍｏｌ）から、上記一般的アルキル化法により、化合物Ｎｏ．２４６（５９ｍｇ，３６％）を得た。
ＲＰＬＣ ｔR＝５．００分（＞９５％），２２０ｎｍ（方法Ａ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ４９１．４（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ28Ｈ34Ｎ4Ｏ2Ｓ）
実施例１７６
１−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジン（１００ｍｇ，０．３４０ｍｍｏｌ）と、ブロモアセトニトリル（２６ｍＬ，０．３７４ｍｍｏｌ）から、上記一般的アルキル化法により、化合物Ｎｏ．２１７（６６ｍｇ，５８％）を得た。
ＲＰＬＣ ｔR＝５．２１分（＞９５％），２２０ｎｍ
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ３３４．４（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ22Ｈ27Ｎ3）
実施例１７７
１−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジン（１００ｍｇ，０．３４０ｍｍｏｌ）と、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ ＣＤ０８０６３（１００ｍｇ，０．３７４ｍｍｏｌ，１．１当量）から、上記一般的アルキル化法により、化合物Ｎｏ．７１（５９ｍｇ，３３％）を得た。
ＲＰＬＣ ｔR＝６．２３分（＞８５％），２２０ｎｍ（方法Ａ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ５２５．２（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ28Ｈ33ＣｌＮ4Ｏ2Ｓ）
実施例１７８
１−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジン（１００ｍｇ，０．３４０ｍｍｏｌ）と、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ ＳＥＷ０３０８１（６３ｍｇ，０．３７４ｍｍｏｌ）から、上記一般的アルキル化法により、化合物Ｎｏ．２４７（３５ｍｇ，２２％）を得た。
ＲＰＬＣ ｔR＝６．２０分（９０％），２２０ｎｍ（方法Ａ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ４２７．４（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ22Ｈ27ＣｌＮ4Ｓ）
実施例１７９
１−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジン（１００ｍｇ，０．３４０ｍｍｏｌ）と、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｓ５２９５６（８５ｍｇ，０．３７４ｍｍｏｌ）から、上記一般的アルキル化法により、化合物Ｎｏ．７４（４２ｍｇ，２３％）を得た。
ＲＰＬＣ ｔR＝２１分（９０％），２２０ｎｍ（方法Ａ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ４８６．４（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ31Ｈ39Ｎ3Ｏ2）
実施例１８０
１−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジン（１３３．５ｍｇ，０．４５４ｍｍｏｌ）と、Ｍｙｂｒｉｄｇｅ ＧＫ１３５０（１４９ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ，１．１当量）から、上記一般的アルキル化法により、化合物Ｎｏ．２４８（１０５ｍｇ，４１％）を得た。
ＲＰＬＣ ｔR＝６．６０分（＞９０％），２２０ｎｍ（方法Ａ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ５５６．４（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ32Ｈ37Ｎ5Ｏ2Ｓ）
実施例１８１
１−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジン（１２６．７ｍｇ，０．４３０ｍｍｏｌ）と、Ｍｙｂｒｉｄｇｅ ＲＦ００４０４（１３４ｍｇ，０．４７４ｍｍｏｌ，１．１当量）から、上記一般的アルキル化法により、化合物Ｎｏ．２４９（８０ｍｇ，３４％）を得た。
ＲＰＬＣ ｔR＝５．９６分（＞９０％），２２０ｎｍ（方法Ａ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ５４０．４（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ28Ｈ31ＣｌＮ5Ｏ2）
実施例１８２
１−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジン（１００ｍｇ，０．３４０ｍｍｏｌ）と、Ｍｙｂｒｉｄｇｅ Ｓ０７３３５（１１７ｍｇ，０．４０８ｍｍｏｌ，１．２当量）から、上記一般的アルキル化法により、化合物Ｎｏ．２１９（６９ｍｇ，３８％）を得た。
ＲＰＬＣ ｔR＝４．６８分（＞９５％），２２０ｎｍ（方法Ａ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ５２６．４（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ36Ｈ37Ｎ3Ｏ2）
実施例１８３
１−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジン（１００ｍｇ，０．３４０ｍｍｏｌ）と、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ ＣＤ０７９２２（６７ｍｇ，０．３７４ｍｍｏｌ，１．１当量）から、上記一般的アルキル化法により、化合物Ｎｏ．２６９（２０ｍｇ，１３％）を得た。
ＲＰＬＣ ｔR＝４．６５分（９０％），２２０ｎｍ（方法Ａ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ４３８．３（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ26Ｈ36Ｎ3ＯＳ）
実施例１８４
１−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジン（１００ｍｇ，０．３４０ｍｍｏｌ）と、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ ＳＥＷ００２８５（８９ｍｇ）から、上記一般的アルキル化法により、化合物Ｎｏ．２５０（２４ｍｇ，１９％）を得た。
ＲＰＬＣ ｔR＝４．７０分（＞９０％），２２０ｎｍ（方法Ａ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ３７７．３（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ23Ｈ28Ｎ4Ｏ）
実施例１８５
１−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジン（１００ｍｇ，０．３４０ｍｍｏｌ）と、プロパルギルブロミド（３８ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）から、上記一般的アルキル化法により、化合物Ｎｏ．２２０（２４ｍｇ，１９％）を得た。
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２９（１０％メタノール−ジクロロメタン）
ＲＰＬＣ ｔR＝４．２１分（＞８５％），２２０ｎｍ（方法Ａ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ３３３．３（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ23Ｈ38Ｎ2）
実施例１８６
１−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジン（１００ｍｇ，０．３４０ｍｍｏｌ）と、１−（３−クロロプロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（８５ｍｇ，０．４０８ｍｍｏｌ）から、上記一般的アルキル化法により、化合物Ｎｏ．２２１（５１ｍｇ，３２％）を得た。
ＲＰＬＣ ｔR＝４．７０分（＞９０％），２２０ｎｍ（方法Ｂ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ４６９．３（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ30Ｈ36Ｎ4Ｏ）
実施例１８７
１−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジン（２００ｍｇ，０．６８０ｍｍｏｌ）と、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）−３−ブロモ−２−メチル−１−プロパノール（１２５ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ，１．１当量）から、上記一般的アルキル化法により、化合物Ｎｏ．２２２を得た。
Ｒｆ＝０．５３（１０％メタノール−ジクロロメタン）
この、精製された中間体は無水ＴＨＦに溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウムフロリド（０．３５ｍＬ，０．３５ｍｍｏｌ，１．１当量）で処理した。反応溶液は、２５℃で２時間攪拌し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル，４０ｇ，２０％メタノール−酢酸エチル）により、目的化合物を得た（３０ｍｇ，３０％，２段階）。
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．１７
ＲＰＬＣ ｔR＝４．１６分（＞８５％），２２０ｎｍ（方法Ｂ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ３６７．３（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ24Ｈ34Ｎ2Ｏ）
実施例１８８
１−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジン（１００ｍｇ，０．３４０ｍｍｏｌ）と、α−ブロモ−ｏ−トルニトリル（８０ｍｇ，０．４０６ｍｍｏｌ）から、上記一般的アルキル化法により、化合物Ｎｏ．７５（９１ｍｇ，６５％）を得た。
ＲＰＬＣ ｔR＝６．５２分（＞９８％），２２０ｎｍ（方法Ｂ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ４１０
３（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ28Ｈ31Ｎ3）
実施例１８９
１−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジン（１００ｍｇ，０．３３９ｍｍｏｌ）と、２−ブロモアセトアミド−４−ニトロフェノール（１１１ｍｇ，０．４０６ｍｍｏｌ）から、上記一般的アルキル化法により、化合物Ｎｏ．７６（６３ｍｇ，３７％）を得た。
ＲＰＬＣ ｔR＝６．５５分（＞９０％），２２０ｎｍ（方法Ｂ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ４８９．３（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ28Ｈ32Ｎ4Ｏ4）
実施例１９０
１−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジン（１００ｍｇ，０．３３９ｍｍｏｌ）と、エチル ４−（２−クロロアセトアミド）ベンゾエート（９８ｍｇ，０．４０６ｍｍｏｌ）から、上記一般的アルキル化法により、化合物Ｎｏ．７７（１０３ｍｇ，６１％）を得た。
ＲＰＬＣ ｔR＝６．５２分（＞９８％），２２０ｎｍ（方法Ｂ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ５００．３（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ31Ｈ37Ｎ4Ｏ3）
実施例１９１
１−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジン（１００ｍｇ，０．３３９ｍｍｏｌ）と、１−（３−クロロプロピル）テオブロミン（１０４ｍｇ，０．４０６ｍｍｏｌ）から、上記一般的アルキル化法により、化合物Ｎｏ．２２３（８４ｍｇ，４９％）を得た。
ＲＰＬＣ ｔR＝５．２５分（＞９８％），２２０ｎｍ（方法Ｂ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ５１５．３（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ30Ｈ38Ｎ6Ｏ2）
実施例１９２
１−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジン（１００ｍｇ，０．３３９ｍｍｏｌ）と、４−ニトロベンジルブロモアセテート（１１１ｍｇ，０．４０６ｍｍｏｌ）から、上記一般的アルキル化法により、化合物Ｎｏ．８０（８１ｍｇ，４７％）を得た。
ＲＰＬＣ ｔR＝７．３５分（＞９８％），２２０ｎｍ（方法Ｂ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ４８８．３（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ29Ｈ33Ｎ3Ｏ4）
実施例１９３
１−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジン（１００ｍｇ，０．３３９ｍｍｏｌ）と、２−ヒドロキシ−５−ニトロベンジルブロミド（９０ｍｇ，０．４０６ｍｍｏｌ）から、上記一般的アルキル化法により、化合物Ｎｏ．８１（１３９ｍｇ，９２％）を得た。
ＲＰＬＣ ｔR＝５．９０分（＞９５％），２２０ｎｍ（方法Ｂ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ４４６．３（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ27Ｈ31Ｎ3Ｏ3）
実施例１９４
１−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジン（１００ｍｇ，０．３４０ｍｍｏｌ）と、Ｎ−（クロロアセチル）イソプロピルアミン（５１ｍｇ，０．３７４ｍｍｏｌ）から、上記一般的アルキル化法により、化合物Ｎｏ．２６８（３４ｍｇ，２５％）を得た。
ＲＰＬＣ ｔR＝５．４７分（＞９０％），２２０ｎｍ（方法Ｂ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ３９４．４（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ25Ｈ35Ｎ3Ｏ）
実施例１９５〜１９７のための１−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジンの一般的なエポキシド処理
１−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジンのアセトニトリル１．８ｍｌ溶液（１００ｍｇ，０．３４０ｍｍｏｌをエポキシド（０．３７４ｍｍｏｌ，１．１当量）とジイソプロピルエチルアミン（７１ｍＬ，０，４１ｍｍｏｌ，１．２当量）を加え、混合物を７０℃で１６時間加熱した。溶媒を減圧留去し、クロマトグラフィー（シリカゲル、２×２０ｃｍ，２０％メタノール−酢酸エチル）により、Ｎ，Ｎ−ジアルキル体を得た（２３−８３％）。
実施例１９５
１−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジン（１００ｍｇ，０．３４０ｍｍｏｌ）と、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ ＮＲＢ００７６７（４２ｍｇ．０．３７５ｍｍｏｌ）から、上記一般的エポキシド処理により、化合物Ｎｏ．２１８（１１４ｍｇ，８３％）を得た。
ＲＰＬＣ ｔR＝３．７７分（＞８５％），２２０ｎｍ（方法Ａ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ４０７．４（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ27Ｈ36Ｎ2Ｏ2）
実施例１９６
１−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジン（１００ｍｇ，０．３３９ｍｍｏｌ）と、フルフリルグリシジルエーテル（６３ｍｇ，０．４０６ｍｍｏｌ）から、上記一般的エポキシド処理により、化合物Ｎｏ．２５３（３５ｍｇ，２３％）を得た。
ＲＰＬＣ ｔR＝５．７０分（＞９８％），２２０ｎｍ（方法Ｂ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ４４９．３（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ28Ｈ36Ｎ4Ｏ3）
実施例１９７
１−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジン（４０．３ｍｇ，０．１３７ｍｍｏｌ）と、Ｎ−（２，３−エポキシプロピル）フタリミド（４２．６ｍｇ，０．１５０ｍｍｏｌ）から、上記一般的エポキシド処理により、化合物Ｎｏ．２２５（６９ｍｇ，７０％）を得た。
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４０（１０％メタノール−ジクロロメタン）
ＲＰＬＣ ｔR＝５．９６分（＞８５％），２２０ｎｍ（方法Ｂ−１０分）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ４９８．３（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ31Ｈ35Ｎ3Ｏ3）
Ｎ，Ｎ−ジエチル−（１−ホモピペラジニル）アセトアミドの調製
アセチルクロリド（３．９０ｍＬ，５４．９ｍｍｏｌ）をエタノール１６６ｍＬに溶解し、２５℃で３０分間攪拌した。ホモピペラジンのエタノール（２０ｍＬ）溶液（５．０ｇ，５０ｍｍｏｌ，１当量）を一度にこの反応液に加えた。フラスコに塩化カルシウム乾燥管を備えたコンデンサをつけ、１時間加熱還流した。Ｎ，Ｎ−ジエチルクロロアセトアミド（３．３７ｇ，０．５当量）を加え、さらに１６時間加熱還流を続けた。反応溶液を冷却し、溶媒を減圧下で留去した。生成物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で分液した。水層を酢酸エチル（１×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮することにより、対照的にジアルキル化した物質を得た（０．９５０ｇ，１７％）。水層は１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で処理し、ジクロロメタンで抽出した（１×１５０ｍＬ，２×１００ｍＬ）。合わせた有機層から硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮し、純粋なモノアルキルホモピペラジンが得られた（２．４ｇ，４５％）。
１−（４−シアノベンジル）ホモピペラジンの調製
ホモピペラジンのエタノール（１１５ｍＬ）溶液（９．２ｇ，９２ｍｍｏｌ，２当量）に１Ｍ塩酸−エタノール（９２ｍＬ）を１時間かけて滴下した。懸濁液は７０℃に１時間加熱した。このとき、モノヒドロクロリド塩の均一な溶液が得られた。α−ブロモ−ｐ−トルニトリル（９．０ｇ，４６ｍｍｏｌ，１当量）を加え、反応液を５時間加熱還流した。冷却後、溶媒をロータリーエバポレーターで留去し、残差をジクロロメタン（１００ｍＬ）と２Ｎ水酸化カリウム水溶液（１００ｍＬ）で分液した。水層をジクロロメタンで抽出し（５×５０ｍＬ）、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い（１×１５０ｍＬ）、硫酸マグネシウムで乾燥した。クロマトグラフィー（シリカゲル、４×２０ｃｍ，２０％メタノール−５％トリエチルアミン−ジクロロメタン）により、求めるモノアルキル体をこはく色油状物として得た（６．７８ｇ，理論値１０．１ｇ，６７％）。
１−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］ホモピペラジンの調製
メカニカルスターラーとコンデンサ備えた８００ｍｌのエタノールの入った２口２リットル丸底フラスコにアセチルクロリド（２０．２ｍＬ，０．２６７ｍｏｌ，１．１当量）を加えた。溶液を０．５時間攪拌し、ホモピペラジン（２４．３ｇ，０．２４３ｍｏｌ）加え、溶液を２時間加熱還流した。反応液を２５℃に冷却し、４−（メチルスルホニル）ベンジルクロリド（２５ｇ，０．１２２ｍｏｌ，０．５当量）を加え、１６時間加熱還流した。反応液を２５℃に冷却し、溶媒を減圧留去した。残渣を５００ｍＬの酢酸エチルに希釈し、２Ｎの水酸化カリウムで洗浄し（１×３００ｍＬ）、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。固形物を熱エタノールで洗浄し、純粋な目的物を得た（８．０３ｇ，理論値３２．７ｇ，２５％）。わずかに灰色がかった白色固体。ＴＬＣ Ｒｆ ０．０４（１０％メタノール−ジクロロメタン）
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：9.82（br s,1H）,7.92（d,J=8.0Hz,2H）,7.60（d,J=7.7Hz,2H）,3.80（br s,2H）,3.36（br m,2H）,3.07（s,3H）,2.93（br s,2H）,2.80（br s,2H）,2.12（br m,2H）
１−（４−ピコリル）ホモピペラジンの調製
無水エタノール（５０ｍＬ）にアセチルクロリド（６．３４ｍＬ，０．０８４ｍｏｌ，４当量）を溶解し、０．５時間攪拌後、エタノール（２５０ｍＬ）に溶解したホモピペラジン（１０．４ｇ，０．１ｍｏｌ，５当量）を加えた。反応液を１時間加熱還流し、２５℃に冷却し、４−ピコリルクロリドハイドロクロリド（９３．４４ｇ，０．０２１ｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）溶液を加えた。反応液を１６時間加熱還流し、２５℃に冷却後、溶媒を減圧留去した。残渣をジクロロメタン（３００ｍＬ）に希釈し、２Ｎ水酸化カリウム（１×３００ｍＬ）で洗浄した。水層をジクロロエタンで抽出し（１×３００ｍＬ）、有機層を２Ｎ水酸化カリウム（１×１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、５％水−５％水酸化アンモニウム−イソプロピルアルコール）により、所望の生成物を黄色油状物として得た（２．８８ｇ，理論値４．０１ｇ，７２％）。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４５（５％ 水−５％スイサンカアンモニウム−イソプロピルアルコール）
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：8.77（d,J=5.9Hz,2H）,7.53（d,J=5.7Hz,2H）,3.91（s,2H）,3.19（m,4H）,2.92（m,4H）,2.04（m,2H）
１−（４−クロロベンジル）ホモピペラジンの調製
アセチルクロリド（１１．７ｍＬ，０．１６５ｍｏｌ）を無水エタノール（５００ｍＬ）に加え、これを２５℃で３０分攪拌した。ホモピペラジン（１５．０ｇ，０．１５０ｍｏｌ）を加え、４時間加熱還流した。これに４−クロロベンジルクロリド（１３．９ｇ，０．０８７ｍｏｌ）を加え、反応液を濃縮前に１６時間加熱還流した。残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶かし、１Ｎの水酸化カリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（２段分画、シリカゲル、２０×７ｃｍ，イソプロピルアルコール：水：水酸化アンモニウム＝８０：１２：６から７０：２０：１０のグラジエント溶出）により、目的の生成物（１０．６ｇ，５３．４％）およびジアルキルホモピペラジン（２．３６ｇ，１６．５％）を得た。ＧＣ／ＭＳ ｍ／ｅ ２２４（Ｍ+，Ｃ12Ｈ17Ｎ2Ｃｌ）１０％メタノール−ジクロロメタン：ＲＰＬＣ ｔR＝５．９６分（＞８５％），２２０ｎｍ（方法Ｂ）ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ４９８．３（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ31Ｈ35Ｎ3Ｏ3）
１−（４−メチル−２−チエニル）−２−（１−ホモピペラジニルアセチル）ヒドラジンの調製
アセトニトリル（２５ｍＬ）に溶かした１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ホモピペラジン（１．０ｇ，５．０ｍｍｏｌ）をＭａｙｂｒｉｄｇｅ ＧＫ ０２２５３（１．２ｇ，５．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．０４ｍＬ，６．０ｍｍｏｌ，１．２当量）で処理した。反応液は７０℃に１６時間加熱した。冷却後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、４×２０ｃｍ，５％メタノール−ジクロロメタン）にかけることにより、Ｂｏｃで保護されたモノアルキル体が白色泡状物質として得られた（１．３３ｇ，６７％）。ＲＰＬＣ ｔR＝５．２０分（＞９８％），２２０ｎｍ（方法Ｂ），ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ３９７．０（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ18Ｈ38Ｎ4Ｏ4Ｓ）
生成物（１．１ｇ，２．８ｍｍｏｌ）は３Ｍ塩酸−メタノール（１４ｍＬ）に溶解し、２５℃で３０分攪拌した。ロータリーエバポレーターで溶媒を留去し、脱保護されたホモピペラジンの塩酸塩がｔ−ブチルアルコール−水（３：１，２５ｍＬ）に溶けてくる。Ｄｏｗｅｘ アニオン交換レジンをｐＨが９になるまで加え、レジンを濾過で除き、溶媒を留去すると純粋なモノアルキル体が得られた（７０３ｍｇ，８６％）。ＲＰＬＣ ｔR＝０．７８分（＞９８％），２２０ｎｍ（方法Ｂ），ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ２９７．１（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ14Ｈ30Ｎ4Ｏ2Ｓ）
実施例１９８〜２０３のための４−ブロモ−２，２−ジフェニルブチロニトリルによる一般的アルキル化法
アセトニトリル（３ｍＬ）に溶解した一置換ホモピペラジン（１００ｍｇ，０．４６８ｍｍｏｌ，１．０当量）に４−ブロモ−２，２−ジフェニルブチロニトリル（１６８ｍｇ，０．５６１ｍｍｏｌ，１．２当量）を作用させ、続いてジイソプロピルエチルアミン（６０ｍｇ，０．４６８ｍｍｏｌ，１．２当量）を作用させた。反応液を７０℃に加温し、１６時間攪拌した。反応液を冷却し、溶媒を減圧下で留去した。生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、３×５ｃｍ，２０％メタノール−酢酸エチル）にかけることにより、目的物のジアルキル体を得た（４８ｍｇ，２４％）。
実施例１９８
Ｎ，Ｎ−ジエチル−（１−ホモピペラジニル）アセトアミド（１００ｍｇ，０．４６８ｍｍｏｌ）と、４−ブロモ−２，２−ジフェニルブチロニトリル（１６８ｍｇ，０．５６１ｍｍｏｌ）から、上記一般的アルキル化法により、化合物Ｎｏ．２６４（４８ｍｇ，２４％）を得た。
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３０（２０％メタノール−ジクロロメタン）
ＲＰＬＣ ｔR＝４．５８分（＞９８％），２２０ｎｍ（方法Ｂ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ４３３．３（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ27Ｈ36Ｎ4Ｏ）
実施例１９９
１−（４−ピコリル）ホモピペラジン（２００ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）と、４−ブロモ−２，２−ジフェニルブチロニトリル（２２５ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）から、上記一般的アルキル化法により、化合物Ｎｏ．２３３（２２５ｍｇ，７３％）を得た。
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３３（１０％メタノール−ジクロロメタン）
ＲＰＬＣ ｔR＝４．２７分（＞８５％），２２０ｎｍ（方法Ｂ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ４１１．３（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ27Ｈ30Ｎ4）
実施例２００
１−（４−シアノベンジル）ホモピペラジン（１５０ｍｇ，０６４８ｍｍｏｌ）と、４−ブロモ−２，２−ジフェニルブチロニトリル（２２６ｍｇ，０．７５２ｍｍｏｌ）から、上記一般的アルキル化法により、化合物Ｎｏ．２（１５５ｍｇ，５２％）を得た。
ＲＰＬＣ ｔR＝４．９３分（８５．１％），２２０ｎｍ（方法Ｂ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ４３５．３（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ29Ｈ30Ｎ4）
実施例２０１
１−（４−クロロベンジル）ホモピペラジン（６８ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）と、４−ブロモ−２，２−ジフェニルブチロニトリル（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）から、上記一般的アルキル化法により、化合物Ｎｏ．３（１６ｍｇ，１２％）を得た。
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３２（５％メタノール−ジクロロメタン）
ＲＰＬＣ ｔR＝５．２７分（＞８５％），２２０ｎｍ（方法Ａ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ４４４．３（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ20Ｈ30ＣｌＮ2）
実施例２０２
１−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］ホモピペラジン（２００ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）と、４−ブロモ−２，２−ジフェニルブチロニトリル（２７０ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）から、上記一般的アルキル化法により、化合物Ｎｏ．４（２５１ｍｇ，６９％）を得た。
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５３（１０％メタノール−ジクロロメタン）
ＲＰＬＣ ｔR＝４．７３分（＞８５％），２２０ｎｍ（方法Ａ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ４８８．３（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ29Ｈ33Ｎ2Ｏ2Ｓ）
実施例２０３
１−（４−メチル−２−チエニル）−２−（１−ホモピペラジニルアセチル）ヒトラジド（９５ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）と、４−ブロモ−２，２−ジフェニルブチロニトリル（９６ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）から、上記一般的アルキル化法により、化合物Ｎｏ．２３４（９ｍｇ，５％）を得た。
ＲＰＬＣ ｔR＝６．０３分（＞９０％），２２０ｎｍ（方法Ｂ−１０分）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ５１６．３（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ29Ｈ33Ｎ5Ｏ2Ｓ）
１−（４−シアノベンジル）ピペラジンの調製
ピペラジンのエタノール（４０ｍＬ）溶液（５．１７ｇ，６０ｍｍｏｌ，２当量）に１Ｍ塩酸−エタノール（６０ｍＬ）を１時間かけて滴下し、懸濁液を７０℃で１時間加熱した。α−ブロモ−ｐ−トルニトリル（５．８８ｇ，３０ｍｍｏｌ，１当量）を加え、１６時間加熱還流して反応を続けた。冷却後、溶媒をロータリーエバポレーターで留去し、残渣をジクロロメタン（７０ｍＬ）および２Ｎ水酸化カリウム（７０ｍＬ）で分画し、有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。クロマトグラフィー（シリカゲル、２０％ メタノール ５％ トリエチルアミン−ジクロロロメタン）により、こはく色油状のモノアルキル化体を得た（２．６ｇ，理論値６．０ｇ，４３％）。
実施例２０４と２０５のための１−（４−シアノベンジル）ピペラジンの一般的アルキル化法
１−（４−シアノベンジル）ピペラジン（１５０ｍｇ，０．７４５ｍｍｏｌ）溶液をアルキル化剤（０．７４５ｍｏｌ，１当量）とジイソプロピルエチルアミン（１５６ｍＬ，０．８９４ｍｍｏｌ，１．２当量）で処理し、７０℃で１６時間攪拌した。冷却後、反応液を直接クロマトグラフィー（シリカゲル、３−７％メタノール−ジクロロメタン グラジエント溶出）にかけ、目的のＮ，Ｎ−ジアルキル化ピペラジンを得た（１１−７７％）。
実施例２０４
１−（４−シアノベンジル）ピペラジン（１５０ｍｇ，０．７４５ｍｍｏｌ）と、３，３−ジフェニルプロピルメタンスルホネート（２１６ｍｇ，０．７４５ｍｍｏｌ，１当量）から、上記一般的アルキル化法により、化合物Ｎｏ．９（１４２ｍｇ，４８％）を得た。
ＲＰＬＣ ｔR＝６．４７分（＞９５％），２２０ｎｍ（方法Ｂ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ３９６．２（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ27Ｈ29Ｎ3）
実施例２０５
１−（４−シアノベンジル）ホモピペラジン（１５０ｍｇ，０．７４５ｍｍｏｌ）と、４−ブロモ−２，２−ジフェニルブチロニトリル（２２４ｍｇ，０．７４５ｍｍｏｌ）から、上記一般的アルキル化法により、化合物Ｎｏ．１（１６６ｍｇ，５３％）を得た。
ＲＰＬＣ ｔR＝６．８２分（＞９５％），２２０ｎｍ（方法Ｂ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ４２２．３（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ28Ｈ28Ｎ4）
ヒドラジドアルキル化試薬の一般的調製法
出発物質のヒドラジド（７．９３ｍｍｏｌ）はアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、クロロアセチルクロリド（０．９５ｍＬ，１１．９３ｍｍｏｌ，１．５当量）とトリエチルアミン（１．１１ｍＬ，７．９６ｍｍｏｌ，１．０２当量）で処理し、２５℃で１６時間攪拌後、濃縮した。残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解し、１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル中で砕き、ヘキサンで洗うか、クロマトグラフィー（シリカゲル）により目的物が得られた。実施例１６３ないし１９４は、したがって所望のホモピペラジン誘導体を取得するのに用いうる。
実施例２０６
１−ベンゾイル−２−（クロロアセチル）ヒドラジン（８５０ｍｇ，５４％）は、ベンズヒドラジド（１．００ｇ，７．３４ｍｍｏｌ）とクロロアセチルクロリド（０，５８ｍＬ，７．３４ｍｍｏｌ，１当量）から、上記一般的手法によって調製した。１−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジン（１００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）と、１−ベンゾイル−２−（クロロアセチル）ヒドラジン（８０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）から、一般的アルキル化法により化合物Ｎｏ．７８（３００ｍｇ，５１％）を得た。
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４４（１０％メタノール−ジクロロメタン）
ＲＰＬＣ ｔR＝５．８５分（＞８５％），２２０ｎｍ（方法Ｂ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ４７１．３（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ29Ｈ34Ｎ4Ｏ2）
実施例２０７
１−（クロロアセチル）−２−（フェニルアセチル）ヒドラジン（１．２４ｇ，８２％）は、フェニルアセトヒドラジド（１．００ｇ，６．６６ｍｍｏｌ）とクロロアセチルクロリド（０．５３ｍＬ，６．６６ｍｍｏｌ，１当量）から、上記一般的手法によって調製した。１−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジン（１００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）と、１−（クロロアセチル）−２−（フェニルアセチル）ヒドラジン（８５ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）から、一般的アルキル化法により化合物Ｎｏ．７９（７１ｍｇ，４３％）を得た。
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４０（１０％メタノール−ジクロロメタン）
ＲＰＬＣ ｔR＝６．０２分（＞８５％），２２０ｎｍ（方法Ｂ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ４８５．５（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ30Ｈ36Ｎ4Ｏ2）
実施例２０８
１−（２−フロイル）−２−（クロロアセチル）ヒドラジン（１．２１ｇ，７５％）は、２−フロ酸ヒドラジド（１．０６ｇ，７．９３ｍｍｏｌ）とクロロアセチルクロリド（０．９５ｍＬ，１１．９ｍｍｏｌ，１．５当量）から、上記一般的手法によって調製した。１−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジン（１００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）と、１−（２−フロリル）−２−（クロロアセチル）ヒドラジン（７６ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）から、一般的アルキル化法により化合物Ｎｏ．２５１（６３ｍｇ，４０％）を得た。
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４２（１０％メタノール−ジクロロメタン）
ＲＰＬＣ ｔR＝５．６０分（＞８５％），２２０ｎｍ（方法Ｂ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ４６１．３（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ27Ｈ32Ｎ4Ｏ3）
実施例２０９
１−（２−チオフェンカルボニル）−２−（クロロアセチル）ヒドラジン（１．１４ｇ，７４％）は、２−チオフェンカルボヒドラジド（１．００ｇ，７．０３ｍｍｏｌ）とクロロアセチルクロリド（０．８６ｍＬ，１０．６ｍｍｏｌ，１．５当量）から、上記一般的手法によって調製した。１−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジン（１００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）と、１−（２−チオフェンカルボニル）−２−（クロロアセチル）ヒドラジン（８２ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）から、一般的アルキル化法により化合物Ｎｏ．２５２（８８ｍｇ，５４％）を得た。
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４７（１０％メタノール−ジクロロメタン）
ＲＰＬＣ ｔR＝５．９２分（＞８５％），２２０ｎｍ（方法Ｂ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ４７７．３（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ27Ｈ32Ｎ4Ｏ2Ｓ）
実施例２１０
１−（ジフェニルカルバモイル）−４−（２−クロロアセチル）セミカルバジド（１．３０ｇ，６５％）は、４，４−ジフェニルセミカルバジド（１．５ｇ，６．６０ｍｍｏｌ）とクロロアセチルクロリド（０．７９ｍＬ，９．９２ｍｍｏｌ，１．５当量）から、上記一般的手法によって調製した。１−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジン（１００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）と、１−（ジフェニルカルバモイル）−４−（２−クロロアセチル）セミカルバジド（１１４ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）から、一般的アルキル化法により化合物Ｎｏ．２９７（４６ｍｇ，２４％）を得た。
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４４（１０％メタノール−ジクロロメタン）
ＲＰＬＣ ｔR＝６．５５分（＞８５％），２２０ｎｍ（方法Ｂ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ５６２．５（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ35Ｈ39Ｎ5Ｏ2）
実施例２１１
１−（フェニルカルバモイル）−４−（２−クロロアセチル）セミカルバジド（１．１９ｇ，６７％）は、４−フェニルセミカルバジド（１．００ｇ，６．６２ｍｍｏｌ）とクロロアセチルクロリド（０．７９ｍＬ，９．９２ｍｍｏｌ）から、上記一般的手法によって調製した。１−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジン（１００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）と、１−（フェニルカルバモイル）−４−（２−クロロアセチル）セミカルバジド（８５ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）から、一般的アルキル化法により化合物Ｎｏ．８２（３００ｍｇ，５１％）を得た。
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４１（１０％メタノール−ジクロロメタン）
ＲＰＬＣ ｔR＝５．９６分（＞８５％），２２０ｎｍ（方法Ｂ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ４８６．４（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ29Ｈ35Ｎ5Ｏ2）
実施例２１２
１−（エチルカルバモイル）−２−（クロロアセチル）ヒドラジン（１．３１ｇ，７６％）は、エチル カルバゼート（１．００ｇ，９．６１ｍｍｏｌ）とクロロアセチルクロリド（１．１５ｍＬ，１０．１６ｍｍｏｌ，１当量）から、上記一般的手法によって調製した。１−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジン（１００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）と、１−（エチルカルバモイル）−２−（クロロアセチル）ヒドラジン（６８ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）から、一般的アルキル化法により化合物Ｎｏ．２２４（８１ｍｇ，５４％）を得た。
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４４（１０％メタノール−ジクロロメタン）
ＲＰＬＣ ｔR＝５．９１分（＞８５％），２２０ｎｍ（方法Ｂ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ４３９．３（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ34Ｈ36Ｎ4Ｏ3）
実施例２１３
１−（４−ニトロベンゾイル）ベンゾイル−２−（クロロアセチル）ヒドラジンは、４−ニトロベンズヒドラジド（１．００ｇ，５．５２ｍｍｏｌ）とクロロアセチルクロリド（０．６６ｍＬ，８．２９ｍｍｏｌ）から、上記一般的手法によって調製した。１−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジン（１００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）と、１−（４−ニトロベンゾイル）ベンゾイル−２−（クロロアセチル）ヒドラジン（９６ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）から、一般的アルキル化法により化合物Ｎｏ．８６（５６ｍｇ，３２％）を得た。
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４６（１０％メタノール−ジクロロメタン）
ＲＰＬＣ ｔR＝５．５６分（＞８５％），２２０ｎｍ（方法Ａ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ５１６．３（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ29Ｈ33Ｎ5Ｏ4）
実施例２１４
１−（トルオイル）−２−（クロロアセチル）ヒドラジンは、４−トルイルヒドラジド（１．００ｇ，６．６６ｍｍｏｌ）とクロロアセチルクロリド（０．８０ｍＬ，９．９９ｍｍｏｌ）から、上記一般的手法によって調製した。酢酸エチル中で砕くことで、定量的収率でヒドラジンが得られ、さらに精製することなく用いた。１−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジン（１００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）と、１−（トルオイル）−２−（クロロアセチル）ヒドラジン（７４ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）から、一般的アルキル化法により化合物Ｎｏ．８７（６１ｍｇ，３７％）を得た。
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４４（１０％メタノール−ジクロロメタン）
ＲＰＬＣ ｔR＝５．５１分（＞８５％），２２０ｎｍ（方法Ａ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ４８５．４（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ30Ｈ36Ｎ4Ｏ2）
実施例２１５
１−（４−ヒドロキシベンゾイル）−２−（クロロアセチル）ヒドラジンは、４−ヒドロキシベンズヒドラジド（１．００ｇ，７．３４ｍｍｏｌ）とクロロアセチルクロリド（０．５８ｍＬ，７．３４ｍｍｏｌ，１当量）から、上記一般的手法によって調製した。酢酸エチル中で砕くことで、定量的収率でヒドラジンが得られ、さらに精製することなく用いた。１−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジン（１００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）と、１−（４−ヒドロキシベンゾイル）−２−（クロロアセチル）ヒドラジン（８５ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）から、一般的アルキル化法により化合物Ｎｏ．８９（７１ｍｇ，４３％）を得た。
ＲＰＬＣ ｔR＝６．２１分（＞８５％），２２０ｎｍ（方法Ｂ−１０分）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ４８７．３（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ29Ｈ34Ｎ4Ｏ3）
実施例２１６
１−（２−ニトロベンゾイル）−２−（クロロアセチル）ヒドラジン（５７９ｍｇ，４１％）は、２−ニトロベンズヒドラジド（１．００ｇ，５．５２ｍｍｏｌ）とクロロアセチルクロリド（０．６６ｍＬ，８．８３ｍｍｏｌ，１当量）から、上記一般的手法によって調製した。１−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジン（１００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）と、１−（２−ニトロベンゾイル）−２−（クロロアセチル）ヒドラジン（９６ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）から、一般的アルキル化法により化合物Ｎｏ．９０（８２ｍｇ，４７％）を得た。
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４０（１０％メタノール−ジクロロメタン）
ＲＰＬＣ ｔR＝６．０４分（＞８５％），２２０ｎｍ（方法Ｂ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ５１６．１（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ29Ｈ33Ｎ5Ｏ4）
実施例２１７
１−（４−メトキシベンゾイル）−２−（クロロアセチル）ヒドラジン（１．７８３ｇ，５４％）は、４−メトキシベンズヒドラジド（１．００ｇ，６．００ｍｍｏｌ）とクロロアセチルクロリド（０．７２ｍＬ，９．００ｍｍｏｌ）から、上記一般的手法によって調製した。１−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジン（１００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）と、１−（４−メトキシベンゾイル）−２−（クロロアセチル）ヒドラジン（９１ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）から、一般的アルキル化法により化合物Ｎｏ．９２（６３ｍｇ，５１％）を得た。
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５２（１０％メタノール−ジクロロメタン）
ＲＰＬＣ ｔR＝５．４６分（＞８５％），２２０ｎｍ（方法Ａ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ５０１．１（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ30Ｈ36Ｎ4Ｏ3）
実施例２１８
１−（ニコチノイル）−２−（クロロアセチル）ヒドラジン（１．２９ｍｇ，８３％）は、ニコチノヒドラジド（１．００ｇ，７．２９ｍｍｏｌ）とクロロアセチルクロリド（０．８７ｍＬ，１０．９４ｍｍｏｌ）から、上記一般的手法によって調製した。１−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジン（１００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）と、１−（ニコチノイル）−２−（クロロアセチル）ヒドラジン（８７ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）から、一般的アルキル化法により化合物Ｎｏ．２５４（１００ｍｇ，６６％）を得た。
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．１２（１０％メタノール−ジクロロメタン）
ＲＰＬＣ ｔR＝５．６１分（６３％），２２０ｎｍ（方法Ｂ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ４７２．３（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ28Ｈ33Ｎ5Ｏ2）
実施例２１９
１−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェンカルボニル）−２−（クロロアセチル）ヒドラジン（５７８ｍｇ，９４％）は、（２−ベンゾ［ｂ］チオフェンカルボニル）ヒドラジン（０．５０ｇ，２．６０ｍｍｏｌ）とクロロアセチルクロリド（０．３１ｍＬ，３．９０ｍｍｏｌ）から、上記一般的手法によって調製した。１−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジン（１００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）と、１−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェンカルボニル）−２−（クロロアセチル）ヒドラジン（８８ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）から、一般的アルキル化法により化合物Ｎｏ．２５５（７３ｍｇ，４１％）を得た。
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２６（１０％メタノール−ジクロロメタン）
ＲＰＬＣ ｔR＝６．９６分（＞８５％），２２０ｎｍ（方法Ｂ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ５２７．３（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ31Ｈ34Ｎ4Ｏ2Ｓ）
実施例２２０
１−（４−ブロモベンゾイル）−２−（クロロアセチル）ヒドラジン（８８６ｍｇ，７３％）は、４−ブロモベンズヒドラジド（１．００ｇ，４．６４ｍｍｏｌ）とクロロアセチルクロリド（０．５５ｍＬ，６．９０ｍｍｏｌ）から、上記一般的手法によって調製した。１−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジン（１００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）と、１−（４−ブロモベンゾイル）−２−（クロロアセチル）ヒドラジン（９８ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）から、一般的アルキル化法により化合物Ｎｏ．９８（１４３ｍｇ，７６％）を得た。
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５０（１０％メタノール−ジクロロメタン）
ＲＰＬＣ ｔR＝６．７６分（＞８５％），２２０ｎｍ（方法Ｂ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ５５１．０（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ29Ｈ33Ｎ4Ｏ2Ｂｒ）
ナトリウム［４−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジン−１−イル］アセテートの調製
１−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジン（２．０ｇ，６．７９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６０ｍＬ）に溶解し、ブロモ酢酸メチル（１．５６ｇ，１０．１８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．４２ｍＬ，１０．１８ｍｍｏｌ）で処理した。これを１８時間加熱還流し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ（溶離剤：ジクロロメタン：メタノール＝９６：４，ｖ／ｖ）、メチル［４−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジン−１−イル］アセテート１．９３ｇを７８％の収率で得た。
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５３（１０％メタノール−ジクロロメタン）
ＲＰＬＣ ｔR＝４．７１分（＞８５％），２２０ｎｍ（方法Ａ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ３６７．１（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ23Ｈ30Ｎ2Ｏ2）
メチル［４−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジン−１−イル］アセテート（０．３２７ｇ，０．８９ｍｍｏｌ）は、ジオキサン（３．１ｍＬ）、メタノール（１．１ｍＬ）、４Ｎ水酸化ナトリウム（０．２２ｍＬ）の混合物に溶解し、３０分攪拌後、さらに５滴の４Ｎ水酸化ナトリウムを加え、さらに攪拌してメチルエステルの加水分解反応を完結させた。これを減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ（溶離剤：ジクロロメタン：メタノール＝１：１，ｖ／ｖ）、ナトリウム［４−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジン−１−イル］アセテート０．２７８ｇを８８％の収率で得た。
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２２（１０％メタノール−ジクロロメタン）
ＲＰＬＣ ｔR＝１．９８分（＞８５％），２２０ｎｍ（方法Ｂ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ３５３．３（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ22Ｈ29Ｎ2Ｏ2）
実施例２２１〜２５３のためのナトリウム［４−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジン−１−イル］アセテートへのカップリング反応の一般的方法
ナトリウム［４−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジン−１−イル］アセテート（３０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）は１ｍＬの乾燥ジクロロメタンとＨＯＢｔ（１２ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ）に懸濁し、アミン、ヒドラジド、アミノ酸（０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、ＥＤＣＩ（３０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。ｐＨをトリエチルアミンで７−８に調整し、さらに混合物を０℃で１５分、室温で１６時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をそのまま直接ＨＰＬＣにかける。
実施例２２１
ナトリウム［４−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジン−１−イル］アセテート（５３．６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）と、ジヘキシルアミン（３９ｍＬ，０．１６７ｍｍｏｌ）から、前述した一般的カップリング法により化合物Ｎｏ．２７０（５５．６ｍｇ，７０％）を得た。
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４６（１０％メタノール−ジクロロメタン）
ＲＰＬＣ ｔR＝８．２７分（＞８５％），２２０ｎｍ（方法Ｂ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ５２０．６（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ34Ｈ53Ｎ3Ｏ）
実施例２２２
ナトリウム［４−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジン−１−イル］アセテート（６０．２ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）と、ベンジルヒドラジンジヒドロクロリド（４０ｍｇ，０．２０５ｍｍｏｌ）から、前述した一般的カップリング法により化合物Ｎｏ．８３（３０ｍｇ，３９％）を得た。
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３９（１０％メタノール−ジクロロメタン）
ＲＰＬＣ ｔR＝６．１６分（＞８５％），２２０ｎｍ（方法Ｂ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ４５７．３（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ29Ｈ36Ｎ4Ｏ）
実施例２２３
メチル２−ベンゾイルヒドラジノアセテート（０．４１８ｇ，２７％）は、ベンズヒドラジド（１．００ｇ，７．３４ｍｍｏｌ）とブロモ酢酸メチル（０．７６ｍＬ，８０．３ｍｍｏｌ）とから通常の手法により調製した。ナトリウム［４−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジン−１−イル］アセテート（５６ｍｇ，０．１５８ｍｍｏｌ）と、メチル ２−ベンゾイルヒドラジノアセテート（３６ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）から、前述した一般的カップリング法により化合物Ｎｏ．８４（３７ｍｇ，４４％）を得た。
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４９（１０％メタノール−ジクロロメタン）
ＲＰＬＣ ｔR＝６．２１分（＞８５％），２２０ｎｍ（方法Ｂ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ５４３．１（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ32Ｈ38Ｎ4Ｏ4）
実施例２２４
ナトリウム［４−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジン−１−イル］アセテート（６２ｍｇ，０．１６６ｍｍｏｌ）と、２−アミノアセトフェノンハイドロクロリド（３３ｍｇ，０．１９５ｍｍｏｌ）から、前述した一般的カップリング法により化合物Ｎｏ．８５（５９ｍｇ，７５％）を得た。
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４０（１０％メタノール−ジクロロメタン）
ＲＰＬＣ ｔR＝５．５１分（＞８５％），２２０ｎｍ（方法Ａ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ４７０．３（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ30Ｈ35Ｎ3Ｏ2）
実施例２２５
ナトリウム［４−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジン−１−イル］アセテート（５Ｏｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）と、４−クロロベンズヒドラジド（２７ｍＬ，０．１５６ｍｍｏｌ）から、前述した一般的カップリング法により化合物Ｎｏ．８８（４１ｍｇ，５８％）を得た。
ＲＰＬＣ ｔR＝５．７１分（＞８５％），２２０ｎｍ（方法Ａ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ５０５．２（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ29Ｈ33Ｎ4Ｏ2Ｃｌ）
実施例２２６
ナトリウム［４−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジン−１−イル］アセテート（６０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）と、２−アミノ−４’−メトキシアセトフェノンヒドロクロリド（３６ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）から、前述した一般的カップリング法により化合物Ｎｏ．９１（５５ｍｇ，６８％）を得た。
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５５（１０％メタノール−ジクロロメタン）
ＲＰＬＣ ｔR＝６．５０分（＞８５％），２２０ｎｍ（方法Ｂ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ５００．２（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ31Ｈ37Ｎ3Ｏ3）
実施例２２７
ナトリウム［４−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジン−１−イル］アセテート（６０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）と、ジプロピルアミン（２４ｍＬ，０．１７６ｍｍｏｌ）から、前述した一般的カップリング法により化合物Ｎｏ．２７１（５１ｍｇ，７３％）を得た。
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５６（１０％メタノール−ジクロロメタン）
ＲＰＬＣ ｔR＝５．５１分（＞８５％），２２０ｎｍ（方法Ａ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ４３６．３（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ28Ｈ41Ｎ3Ｏ）
実施例２２８
ナトリウム［４−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジン−１−イル］アセテート（１００ｍｇ，０．２６７ｍｍｏｌ）と、ベンゼンスルホニルヒドラジド（５４ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）から、前述した一般的カップリング法により化合物Ｎｏ．１８６（３４ｍｇ，２３％）を得た。
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４７（１０％メタノール−ジクロロメタン）
ＲＰＬＣ ｔR＝６．３１分（＞８５％），２２０ｎｍ（方法Ｂ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ５０７．５（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ28Ｈ34Ｎ4Ｏ3Ｓ）
実施例２２９
ナトリウム［４−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジン−１−イル］アセテート（７５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）と、４−アミノベンズヒドラジド（３４ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）から、前述した一般的カップリング法により化合物Ｎｏ．９３（７９ｍｇ，８１％）を得た。
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２６（１０％メタノール−ジクロロメタン）
ＲＰＬＣ ｔR＝５．６１分（＞８５％），２２０ｎｍ（方法Ｂ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ４８６．３（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ29Ｈ35Ｎ5Ｏ2）
実施例２３０
ナトリウム［４−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジン−１−イル］アセテート（１００ｍｇ，０．２６７ｍｍｏｌ）と、４−メトキシベンゼンスルホノヒドラジド（５９．４ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）から、前述した一般的カップリング法により化合物Ｎｏ．９４（２４．４ｍｇ，１７％）を得た。
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４５（１０％メタノール−ジクロロメタン）
ＲＰＬＣ ｔR＝６．７１分（＞８５％），２２０ｎｍ（方法Ｂ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ５３７．３（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ29Ｈ36Ｎ4Ｏ4Ｓ）
実施例２３１
ナトリウム［４−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジン−１−イル］アセテート（１００ｍｇ，０．２６７ｍｍｏｌ）と、ｐ−トルエンスルホノヒドラジド（５５ｍｇ，０．２９５ｍｍｏｌ）から、前述した一般的カップリング法により化合物Ｎｏ．９５（２７．９ｍｇ，２０％）を得た。
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５２（１０％メタノール−ジクロロメタン）
ＲＰＬＣ ｔR＝６．９１分（＞８５％），２２０ｎｍ（方法Ｂ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ５２１．３（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ29Ｈ36Ｎ4Ｏ3Ｓ）
実施例２３２
ナトリウム［４−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジン−１−イル］アセテート（３０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）と、グリシンメチルエステルヒドロクロリド（１０．６ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）から、前述した一般的カップリング法により化合物Ｎｏ．２７２（３４ｍｇ，６５％）を得た。
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４２（１０％メタノール−ジクロロメタン）
ＲＰＬＣ ｔR＝６．９６分（＞８５％），２２０ｎｍ（方法Ｂ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ４２４．３（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ25Ｈ33Ｎ3Ｏ3）
実施例２３３
ナトリウム［４−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジン−１−イル］アセテート（３０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）と、グリシンアミドヒドロクロリド（９．３ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）から、前述した一般的カップリング法により化合物Ｎｏ．２７３（３７ｍｇ，７２％）を得た。
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３２（１０％メタノール−ジクロロメタン）
ＲＰＬＣ ｔR＝５．７６分（＞８５％），２２０ｎｍ（方法Ｂ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ４０９．３（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ24Ｈ32Ｎ4Ｏ2）
実施例２３４
ナトリウム［４−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジン−１−イル］アセテート（３０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）と、グリシンｔｅｒｔ−ブチルエステルヒドロクロリド（１４．１ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）から、前述した一般的カップリング法により化合物Ｎｏ．２７４（２４ｍｇ，４７％）を得た。この化合物の精製は、ジクロロメタンに溶かし、炭酸水素ナトリウムで洗い、塩につけ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後溶媒を減圧下で留去し、最後にシリカゲルカラムクロマトグラフィーによった。
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４１（１０％メタノール−ジクロロメタン）
ＲＰＬＣ ｔR＝６．５６分（＞８５％），２２０ｎｍ（方法Ｂ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ４６６．５（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ28Ｈ39Ｎ3Ｏ3）
実施例２３５
ナトリウム［４−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジン−１−イル］アセテート（３０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）と、（Ｄ）−（−）−２−フェニルグリシノール（１３．２ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）から、前述した一般的カップリング法により化合物Ｎｏ．２７５（２６．９ｍｇ，４３％）を得た。
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４２（１０％メタノール−ジクロロメタン）
ＲＰＬＣ ｔR＝６．２１分（＞８５％），２２０ｎｍ（方法Ｂ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ４７２．０（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ30Ｈ37Ｎ3Ｏ2）
実施例２３６
ナトリウム［４−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジン−１−イル］アセテート（３０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）と、（１Ｓ，２Ｒ）−（−）−ｃｉｓ−１−アミノ−２−インダノール（１４．３ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）から、前述した一般的カップリング法により化合物Ｎｏ．２２６（２７．０ｍｇ，４３％）を得た。
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４２（１０％メタノール−ジクロロメタン）
ＲＰＬＣ ｔR＝６．３６分（＞８５％），２２０ｎｍ（方法Ｂ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ４８４．０（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ31Ｈ37Ｎ3Ｏ2）
実施例２３７
ナトリウム［４−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジン−１−イル］アセテート（３０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）と、（１Ｒ，２Ｓ）−（＋）−ｃｉｓ−１−アミノ−２−インダノール（１４．３ｍＬ，０．０９６ｍｍｏｌ）から、前述した一般的カップリング法により化合物Ｎｏ．２７６（２４．９ｍｇ，２０％）を得た。
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４２（１０％メタノール−ジクロロメタン）
ＲＰＬＣ ｔR＝６．２６分（＞８５％），２２０ｎｍ（方法Ｂ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ４８４．０（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ31Ｈ37Ｎ3Ｏ2）
実施例２３８
ナトリウム［４−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジン−１−イル］アセテート（３０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）と、ｄｌ−オクトパミン ヒドロクロリド（１８．２ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）から、前述した一般的カップリング法により化合物Ｎｏ．２７７（２９．９ｍｇ，４３％）を得た。
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２４（１０％メタノール−ジクロロメタン）
ＲＰＬＣ ｔR＝５．７６分（９５％），２２０ｎｍ（方法Ｂ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ４８８．０（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ30Ｈ37Ｎ3Ｏ2）
実施例２３９
ナトリウム［４−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジン−１−イル］アセテート（３０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）と、ｄｌ−ノルフェニルエフリンヒドロクロリド（１８．２ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）から、前述した一般的カップリング法により化合物Ｎｏ．２７８（２８．３ｍｇ，４３％）を得た。
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２４（１０％メタノール−ジクロロメタン）
ＲＰＬＣ ｔR＝５．９１分（＞８５％），２２０ｎｍ（方法Ｂ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ４８８．０（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ30Ｈ37Ｎ3Ｏ3）
実施例２４０
ナトリウム［４−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジン−１−イル］アセテート（３０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）と、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−２−アミノ−３−メトキシ−１−フェニル−１−プロパノール（１７．４ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）から、前述した一般的カップリング法により化合物Ｎｏ．２７９（２７．７ｍｇ，４３％）を得た。
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４６（１０％メタノール−ジクロロメタン）
ＲＰＬＣ ｔR＝６．３６分（＞８５％），２２０ｎｍ（方法Ｂ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ５１６．０（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ32Ｈ41Ｎ3Ｏ3）
実施例２４１
ナトリウム［４−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジン−１−イル］アセテート（３０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）と、ノルエフェドリンヒドロクロリド（１８．０ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）から、前述した一般的カップリング法により化合物Ｎｏ．２８０（２９．９ｍｇ，４３％）を得た。
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４６（１０％メタノール−ジクロロメタン）
ＲＰＬＣ ｔR＝６．０６分（＞８５％），２２０ｎｍ（方法Ｂ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ４８６．３（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ31Ｈ39Ｎ3Ｏ2）
実施例２４２
ナトリウム［４−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジン−１−イル］アセテート（３０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）と、２−アミノ−１−フェニルエタノール（１６．２ｍｇ，０．１１８ｍｍｏｌ）から、前述した一般的カップリング法により化合物Ｎｏ．２８１（２２．４ｍｇ，２０％）を得た。
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５３（１０％メタノール−ジクロロメタン）
ＲＰＬＣ ｔR＝６．１１分（＞８５％），２２０ｎｍ（方法Ｂ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ４７２．３（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ30Ｈ37Ｎ3Ｏ2）
実施例２４３
ナトリウム［４−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジン−１−イル］アセテート（３０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）と、２−アミノ−１，３−プロパンジオール（１１．０ｍｇ，０．１２１ｍｍｏｌ）から、前述した一般的カップリング法により化合物Ｎｏ．２９８（２６．９ｍｇ，４３％）を得た。
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．１６（１０％メタノール−ジクロロメタン）
ＲＰＬＣ ｔR＝５．５１分（＞８５％），２２０ｎｍ（方法Ｂ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ４２６．０（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ25Ｈ35Ｎ3Ｏ3）
実施例２４４
ナトリウム［４−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジン−１−イル］アセテート（３０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）と、Ｌ−フェニルアラニノール（１７．８ｍｇ，０．１１８ｍｍｏｌ）から、前述した一般的カップリング法により化合物Ｎｏ．２８２（２６．９ｍｇ，４３％）を得た。
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５３（１０％メタノール−ジクロロメタン）
ＲＰＬＣ ｔR＝６．３１分（＞８５％），２２０ｎｍ（方法Ｂ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ４８６．３（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ31Ｈ39Ｎ3Ｏ2）
実施例２４５
ナトリウム［４−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジン−１−イル］アセテート（３０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）と、ＤＬ−フェニルアラニンアミド（１９．３ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）から、前述した一般的カップリング法により化合物Ｎｏ．２８３（２７．０ｍｇ，４６％）を得た。
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２５（１０％メタノール−ジクロロメタン）
ＲＰＬＣ ｔR＝２．１６分（＞８５％），２２０ｎｍ（方法Ｂ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ４９９．４（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ31Ｈ38Ｎ4Ｏ2）
実施例２４６
ナトリウム［４−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジン−１−イル］アセテート（３０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）と、ＤＬ−アスパラギン酸ジメチルエステルヒドロクロリド（１９．０ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）から、前述した一般的カップリング法により化合物Ｎｏ．２８４（２４ｍｇ，４２％）を得た。
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４６（１０％メタノール−ジクロロメタン）
ＲＰＬＣ ｔR＝２．１６分（＞８５％），２２０ｎｍ（方法Ｂ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ５２０．６（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ28Ｈ37Ｎ3Ｏ5）
実施例２４７
ナトリウム［４−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジン−１−イル］アセテート（３０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）と、ＤＬ−フェニルアラニンベンジルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩（３４．３ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）から、前述した一般的カップリング法により化合物Ｎｏ．２８５（３２．４ｍｇ，４９％）を得た。
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５３（１０％メタノール−ジクロロメタン）
ＲＰＬＣ ｔR＝２．５３分（＞８５％），２２０ｎｍ（方法Ｂ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ５９０．６（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ38Ｈ43Ｎ3Ｏ3）
実施例２４８
ナトリウム［４−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジン−１−イル］アセテート（３０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）と、ＤＬ−ロイシンメチルエステルヒドロクロリド（１７．５ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）から、前述した一般的カップリング法により化合物Ｎｏ．２８６（２３ｍｇ，２０％）を得た。
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５３（１０％メタノール−ジクロロメタン）
ＲＰＬＣ ｔR＝２．２１分（＞８５％），２２０ｎｍ（方法Ｂ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ４８０．５（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ29Ｈ41Ｎ3Ｏ3）
実施例２４９
ナトリウム［４−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジン−１−イル］アセテート（３０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）と、ＤＬ−チロシンメチルエステルヒドロクロリド（２２．３ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）から、前述した一般的カップリング法により化合物Ｎｏ．２８７（２３ｍｇ，２０％）を得た。
ＲＰＬＣ ｔR＝２．０１分（＞８５％），２２０ｎｍ（方法Ｂ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ５３０．２（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ32Ｈ39Ｎ3Ｏ4）
実施例２５０
ナトリウム［４−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジン−１−イル］アセテート（３０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）と、ＤＬ−メチオニンメチルエステルヒドロクロリド（１９．２ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）から、前述した一般的カップリング法により化合物Ｎｏ．２８８（２３．８ｍｇ，４３％）を得た。
ＲＰＬＣ ｔR＝２．０１分（＞８５％），２２０ｎｍ（方法Ｂ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ４９８．２（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ28Ｈ39Ｎ3Ｏ3Ｓ）
実施例２５１
ナトリウム［４−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジン−１−イル］アセテート（３０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）と、ＤＬ−トリプトファンメチルエステルヒドロクロリド（２４．５ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）から、前述した一般的カップリング法により化合物Ｎｏ．２８９（２１．６ｍｇ，３０％）を得た。
ＲＰＬＣ ｔR＝２．２７分（＞８５％），２２０ｎｍ（方法Ｂ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ５５３．４（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ34Ｈ40Ｎ4Ｏ3）
実施例２５２
ナトリウム［４−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジン−１−イル］アセテート（３０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）と、（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール（２０．５ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）から、前述した一般的カップリング法により化合物Ｎｏ．２９９（２０．９ｍｇ，４３％）を得た。
ＲＰＬＣ ｔR＝２．１２分（＞８５％），２２０ｎｍ（方法Ｂ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ５４８．４（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ36Ｈ41Ｎ3Ｏ2）
実施例２５３
ナトリウム［４−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジン−１−イル］アセテート（３０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）と、ＤＬ−メチオニンメチルエステルヒドロクロリド（１９．２ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）から、前述した一般的カップリング法により化合物Ｎｏ．２９１（２３．８ｍｇ，４１％）を得た。
ＲＰＬＣ ｔR＝２．２１分（＞８５％），２２０ｎｍ（方法Ｂ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ４８４．４（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ27Ｈ37Ｎ3Ｏ）
［４−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−ホモピペラニジル］アセトヒドラジドの調製
メチル［４−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジン−１−イル］アセテート（０．６０７ｇ，１．６６ｍｍｏｌ）おエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、ヒドラジンヒドレート（１ｍＬ）を加えた。これを１９時間加熱還流し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮することによって油状の標記化合物が０．５４７ｇ（９０％）得られた。
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３５（１０％メタノール−ジクロロメタン）
ＲＰＬＣ ｔR＝１．９３分（＞８５％），２２０ｎｍ（方法Ｂ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ３６７．１（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ22Ｈ30Ｎ4Ｏ）
実施例２５４〜２５６のための［４−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−ホモピペラジニル］アセトヒドラジドの一般的カップリング反応
［４−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−ホモピペラジニル］アセトヒドラジド（６０．５ｍｇ，０．１６５ｍｍｏｌ）は乾燥したジクロロメタン（２ｍＬ）とアセトニトリル（０．５ｍＬ）に溶解し、ピリジン（１９ｍＬ，０．２３ｍｍｏｌ）とスルホニルクロリド（０．１９５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。これを減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーてせ精製すると目的物が得られた。
実施例２５４
［４−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−ホモピペラジニル］アセトヒドラジド（６５ｍｇ，０．１７７ｍｍｏｌ）およびＮ−アセチルスルファニリルクロリド（４６ｍｇ，０．１９５ｍｍｏｌ）との前述したカップリング反応により、化合物Ｎｏ．９６（６９ｍｇ，７０％）が得られた。
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３５（１０％メタノール−ジクロロメタン）
ＲＰＬＣ ｔR＝６．３６分（＞８５％），２２０ｎｍ（方法Ｂ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ５６４．３（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ30Ｈ37Ｎ5Ｏ4Ｓ）
実施例２５５
［４−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−ホモピペラジニル］アセトヒドラジド（６０．５ｍｇ，０．１６５ｍｍｏｌ）および４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（３８．３ｍｇ，０．１８１ｍｍｏｌ）との前述したカップリング反応により、化合物Ｎｏ．９７（６３．５ｍｇ，７１％）が得られた。
ＲＰＬＣ ｔR＝７．０１分（＞８５％），２２０ｎｍ（方法Ｂ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ５４１．３（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ28Ｈ33Ｎ4Ｏ3ＳＣｌ）
実施例２５６
［４−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−ホモピペラジニル］アセトヒドラジド（５５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）および２−チオフェンスルホニルクロリド（３０ｍｇ，０．１６４ｍｍｏｌ）との前述したカップリング反応により、化合物Ｎｏ．２５６（４０ｍｇ，５３％）が得られた。
ＲＰＬＣ ｔR＝６．６１分（＞８５％），２２０ｎｍ（方法Ｂ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ５１３．３（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ26Ｈ32Ｎ4Ｏ3Ｓ2）
実施例２５７
［４−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−ホモピペラジニル］アセトヒドラジド（５１ｍｇ，０．１３９ｍｍｏｌ）を乾燥したジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、ＨＯＢｔ（２１ｍｇ，０．１５５ｍｍｏｌ）および４−（メチルスルホニル）安息香酸（２９ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）に溶解した。０℃に冷却し、ＥＤＣＩ（４５ｍｇ，０．１５１ｍｍｏｌ）で処理し、づづいてトリエチルアミンでｐＨを８程度に調整した。室温で１６時間攪拌後、これをジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、さらに減圧濃縮することにより化合物Ｎｏ．９９（５５ｍｇ，６４％）が得られた（溶離剤，ジクロロメタン：メタノール＝９６；４から９４；６，ｖ／ｖのグラジエント）。
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４５（１０％メタノール−ジクロロメタン）
ＲＰＬＣ ｔR＝６．０６分（＞８５％），２２０ｎｍ（方法Ｂ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ５４９．３（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ30Ｈ36Ｎ4Ｏ4Ｓ）
実施例２５８
［４−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−ホモピペラジニル］アセトヒドラジド（４９ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）を乾燥したジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、ＨＯＢｔ（２０ｍｇ，０．１４８ｍｍｏｌ）および４−アセチル安息香酸（２３ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）に溶解した。０℃に冷却し、ＥＤＣＩ（４４ｍｇ，０．１４８ｍｍｏｌ）で処理し、づづいてトリエチルアミンでｐＨを８程度に調整した。室温で１６時間攪拌後、これをジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、さらに減圧濃縮することにより化合物Ｎｏ．１００（４５ｍｇ，６４％）が得られた（溶離剤，ジクロロメタン；メタノール＝９６：４から９４；６，ｖ／ｖのグラジエント）。
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４６（１０％メタノール−ジクロロメタン）
ＲＰＬＣ ｔR＝６．２６分（＞８５％），２２０ｎｍ（方法Ｂ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ５１３．３（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ31Ｈ36Ｎ4Ｏ3）
実施例２５９
化合物Ｎｏ．２９０（６．６ｍｇ，６４％）は、化合物Ｎｏ．２８６（１０．５ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）を０．４４ｍＬの０．２５Ｎ水酸化リチウム（メタノール；水＝３；１，ｖ／ｖ）で、室温で１６時間処理することで得られた。反応液をＴＦＡで酸性にした後、溶媒を留去し、残渣を小さなＣ−１８カラム（溶離剤：水、つづいてメタノール）により精製した。
ＲＰＬＣ ｔR＝２．２８分（＞８５％），２２０ｎｍ（方法Ｂ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ４６６．４（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ28Ｈ39Ｎ3Ｏ3）
実施例２６０
化合物Ｎｏ．２９２（６．０ｍｇ，６４％）は、化合物Ｎｏ．２８９（９．６ｍｇ，０．０１２３ｍｍｏｌ）を０．３５ｍＬの０．２５Ｎ水酸化リチウム（メタノール：水＝３：１，ｖ／ｖ）で、室温で１６時間処理することで得られた。反応液をＴＦＡで酸性にした後、溶媒を留去し、残渣を小さなＣ−１８カラム（溶離剤：水、つづいてメタノール）により精製した。
ＲＰＬＣ ｔR＝２．４１分（＞８５％），２２０ｎｍ（方法Ｂ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ５３９．３（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ33Ｈ38Ｎ4Ｏ3）
実施例２６１
化合物Ｎｏ．６９は、５０ｍＬアセトニトリル中の１−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］ホモピペラジン（３１４ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）を３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル］−３−フェニルプロピルメタンスルホン酸（４５６ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ，１当量）と炭酸ナトリウム（１２４ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ，１当量）で処理し、反応液を７０℃に１６時間加熱した。次に、２５℃に冷却し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、２×２０ｃｍ，５％メタノール−ジクロロメタン）により、目的のものが得られた（３４６ｍｇ，５３％）。
ＲＰＬＣ ｔR＝７．６３分（＞９０％），２２０ｎｍ（方法Ａ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ５６３．２（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ33Ｈ42Ｎ2Ｏ4Ｓ）
実施例２６２
化合物Ｎｏ．６９（２７８ｍｇ，０．４９４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液２ｍＬに１．０Ｍ塩酸−ジエチルエーテル（５ｍＬ）を加え、２５℃で１時間攪拌した。濃縮と、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２×２０ｃｍ，５％メタノール−ジクロロメタンからメタノールへのグラジエント）により、化合物Ｎｏ．７２（１３２ｍｇ，５１％）および化合物Ｎｏ．７３（８８ｍｇ，３５％）が得られた。
化合物Ｎｏ．７２：
ＲＰＬＣ ｔR＝４．７８分（＞９０％），２２０ｎｍ（方法Ａ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ５２１．２（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ30Ｈ36Ｎ2Ｏ4Ｓ）
化合物Ｎｏ．７３：
ＲＰＬＣ ｔR＝４．０８分（＞９０％），２２０ｎｍ（方法Ａ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ５０．２（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ29Ｈ34Ｎ2Ｏ4Ｓ）
実施例２６３
１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−［３−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルプロピル］ホモピペラジン（化合物Ｎｏ．２９４）
１．ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジ炭酸（２５ｇ，１１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、２０分以上かけてホモピペラジン（５７ｇ，５．０当量）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液を加えた。反応液を室温で３日間攪拌し、１５０ｍＬの水をこれに加え、ジクロロメタンで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた抽出液を塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除いて得られた油状物を単蒸留することにより、１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ホモピペラジンを得た（１３．６８ｇ，５９％の収率）。無色油状物で、その純度はＧＣ／ＭＳで９５％、ｍ／ｅ ２００．１（Ｍ+ Ｃ10Ｈ20Ｎ2Ｏ2）
２．３−クロロプロピオフェノン（７．１４ｇ，２４．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８．７９ｇ，１．５０当量）、およびヨウ化カリウム（１．４１ｍｇ，０．２当量）を、精製した１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ホモピペラジン（８．４８６ｇ，４２．４ｍｍｏｌ）の６０ｍＬアセトニトリル溶液に加えた。反応液は７０℃で１７時間攪拌し、冷却後２００ｍＬの酢酸エチルを加え、析出した固体を濾過した。得られた油状物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０％−２０％アセトニトリル−酢酸エチル）にかけることで、１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−（３−フェニル−３−オキソプロピル）ホモピペラジンを得た（１１．２７ｇ，収率８０％，淡黄色油状）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ） δ：1.40-1.65（m,9H）,1.80-1.95（m,2H）,2.65-2.85（m,4H）,3.01（t,2H,J=6.9Hz）,3.19（t,2H,J=6.9Hz）,3.35-3.55（m,4H）,7.47（t,2H,J=7.7Hz）,7.55-7.65（m,1H）,7.90-8.02（m,2H）
純度はＲＰＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）によった。ＲＰＬＣ ｔRは５．５３分（９５％），２２０ｎｍ ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ３３３．４（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ19Ｈ29Ｎ2Ｏ3）
３．３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニルマグネシウムブロミド［これは６５ｍＬエーテル中、３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブロモベンゼン（２８．５ｇ，９９．２ｍｏｌ）にマグネシウム（２．３ｇ，９４．５ｍｍｏｌ）を作用させて調製した。］に、０℃で精製した１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−（３−ペンチル−３−オキソプロピル）ホモピペラジン（１１．２５ｇ，３３．８ｍｍｏｌ）の１５０ｍＬ乾燥ＴＨＦ溶液を加え、攪拌しながら室温に戻し、さらに３時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液３００ｍＬを反応液に加え、１５分攪拌し、酢酸エチルで抽出した（３×１５０ｍＬ）。合わせた抽出液を塩水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧留去すると３１．００ｇの油状物が得られ、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３％−２５％酢酸エチル−ヘキサン）を通すことで、１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−［３−｛３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル｝−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル］ホモピペラジンが９．００ｇ得られた（収率４９％）。淡黄色油状物。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ） δ：0.00（s,6H）,0.81（s,9H）,1.32（s,9H）,1.4-1.5（m,2H）,6.5-6.56（m,1H）,6.80-6.92（m,2H）,6.99-7.10（m,2H）,7.11-7.20（m,2H）,7.28-7.34（m,2H）純度はＲＰＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）によった。ＲＰＬＣ ｔRは７．１３分（＞９５％）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ５４１．３（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ31Ｈ49Ｎ2Ｏ2Ｓｉ）
４．テトラブチルアンモニウムフルオリドの溶液（１．０ＭのＴＨＦ溶液，４．０ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ，１．０３当量）を精製した１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−［３−｛３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル｝−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル］ホモピペラジン（２．１１ｇ，３．９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）に加えた。これを室温で３０分攪拌し、１００ｍＬの水を反応液に加え、酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた抽出液は塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去すると、３．１１ｇの油状物が得られたので、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％酢酸エチル−ヘキサン）を通すことで、１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−［３−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルプロピル］ホモピペラジン（化合物Ｎｏ．２９４）を１．３８１ｇ得た（収率８３％）。無色オイル。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ） δ：1.47（s,3H）,1.50（s,6H）,1.9-2.1（m,2H）,2.45-2.9（m,8H）,3.3-3.8（m,4H）,6.7-7.0（m,2H）,7.05-7.28（m,2H）,7.3-7.38（m,2H）,7.42-7.50（m,2H）
純度はＲＰＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）によった。ＲＰＬＣ ｔRは５．３０分（＞９５％）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ４２７．３（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ25Ｈ35Ｎ2Ｏ4）
実施例２６４
１−［３−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルプロピル］ホモピペラジン（化合物Ｎｏ．２９５）
ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（１．９０ｇ，１０．０ｍｍｏｌ，４．０当量）は精製した１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−［３−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルプロピル］ホモピペラジン（化合物Ｎｏ．２９４，１．０６６ｇ，２．５０ｍｍｏｌ）の１５ｍＬアセトニトリル溶液に加え、この反応液を室温で２時間攪拌した。その後、５０ｍＬの水と２０ｍＬのメタノールを加えた。アニオン交換レジン（１１．５ｇ，ＤＯＷＥＸ １ｘ２−２００，水酸化ナトリウム水溶液で洗浄したもの）を加え、室温でゆっくりと５分間攪拌した。レジンを濾過により集め、３００ｍＬのメタノールで洗浄した。合わせた濾液をエバポレートすると、１．３５ｇの油状物が得られた。これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％から１０％メタノール、５％ＴＥＡ−ジクロロメタン）により、１−［３−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルプロピル］ホモピペラジン（化合物Ｎｏ．２９５）を６５７ｍｇ（収率８１％）得た。無色オイル。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ） δ：1.8-2.0（m,2H）,2.35-2.45（m,2H）,2.55-2.80（m,6H）,3.0-3.15（m,4H）,6.68-6.75（m,1H）,6.82-6.88（m,1H）,7.10-7.38（m,5H）,7.42-7.52（m,2H）
純度はＲＰＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）によった。ＲＰＬＣ ｔRは４．２７分（＞９９％）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ３２７．３（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ20Ｈ27Ｎ2Ｏ2）
実施例２６５
１−［３−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルプロピル］ホモピペラジン（化合物Ｎｏ．１８５）の一般的アルキル化法
１−ベンゾイル−２−（クロロアセチル）ヒドラジン（６０ｍｇ，０．２８１ｍｍｏｌ，１．２当量）およびトリエチルアミン（１１８ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ，５．０当量）を１−［３−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルプロピル］ホモピペラジン（化合物Ｎｏ．２９５，１００ｍｇ，０．３０６ｍｍｏｌ）の２．０ｍＬアセトニトリル溶液に加えた。反応溶液を６０−７０℃で１３時間攪拌した。溶媒を除くと油状物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％ メタノール−ジクロロメタン）を通すと化合物Ｎｏ．１８５のものが７１ｍｇ得られた（収率４６％）。無色油状物。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ） δ：1.85-2.00（m,2H）,2.454-2.55（m,2H）,2.65-2.75（m,2H）,2.78-3.00（m,8H）,3.36（s,2H）,6.62-6.65（m,1H）,6.90-6.98（m,2H）,7.10-7.35（m,4H）,7.40-7.65（m,5H）,7.88（d,2H,J=5.4Hz）
純度はＲＰＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）によった。ＲＰＬＣ ｔRは５．０８分（＞９８％）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ５０３．２（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ29Ｈ35Ｎ4Ｏ4）
実施例２６６
化合物Ｎｏ．２５９のジＴＦＡ塩（５４．８ｍｇ，１５％）は、１−［３−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルプロピル］ホモピペラジン（化合物Ｎｏ．２９５，１５８ｍｇ，０．４８６ｍｍｏｌ）およびＭａｙｂｒｉｄｇｅ ＧＫ０２２５３（１３６ｍｇ，１．２当量）を用いて、一般的なアルキル化反応を行うことにより得た。生成物はＲＰＬＣによって精製した。
ＲＰＬＣ ｔRは４．６０分（＞９８％），２２０ｎｍ（方法Ａ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ５２３．２（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ28Ｈ35Ｎ4Ｏ4Ｓ）
実施例２６７
化合物Ｎｏ．２２７（２０ｍｇ，３５％）は、１−［３−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルプロピル］ホモピペラジン（化合物Ｎｏ．２９５，３６ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−フェニルプロピル）フタリミド（３２ｍｇ，１．１当量）を用いて、一般的なアルキル化反応を行うことにより得た。
ＲＰＬＣ ｔRは５．２３分（９８％），２２０ｎｍ（方法Ｂ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ５１４．３（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ31Ｈ36Ｎ3Ｏ4）
実施例２６８
化合物Ｎｏ．２６０（１０５ｍｇ，６７％）は、１−［３−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルプロピル］ホモピペラジン（化合物Ｎｏ．２９５，１００ｍｇ，０．３０６ｍｍｏｌ）および１−（クロロアセチル）−２−（２−チオフェンカルボニル）ヒドラジン（６１ｍｇ，１．２当量）を用いて、一般的なアルキル化反応を行うことにより得た。
ＲＰＬＣ ｔRは４．９５分（＞９８％），２２０ｎｍ（方法Ｂ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ５０９．２（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ27Ｈ33Ｎ4Ｏ4Ｓ）
実施例２６９
化合物Ｎｏ．２６１（９４ｍｇ，５３％）は、１−［３−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルプロピル］ホモピペラジン（化合物Ｎｏ．２９５，１００ｍｇ，０．３０６ｍｍｏｌ）およびＭａｙｂｒｉｄｇｅ ＲＦ００４０４（７９ｍｇ，１．２当量）を用いて、一般的なアルキル化反応を行うことにより得た。
ＲＰＬＣ ｔRは５．５２分（＞９８％），２２０ｎｍ（方法Ｂ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ５７２．２（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ28Ｈ32Ｃｌ2Ｎ5Ｏ4）
実施例２７０
化合物Ｎｏ．２９３（６５ｍｇ，４８％）は、１−［３−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルプロピル］ホモピペラジン（化合物Ｎｏ．２９５，１００ｍｇ，０．３０６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジエチルアセトアミド（１５０ｍｇ，４．３当量）を用いて、一般的なアルキル化反応を行うことにより得た。
ＲＰＬＣ ｔRは４．６８分（８９％），２２０ｎｍ（方法Ｂ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ４４０．２（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ26Ｈ38Ｎ3Ｏ3）
実施例２７１
化合物Ｎｏ．２２８（９７ｍｇ，６３％）は、１−［３−ヒドロキシ−３−（３＿ヒドロキシフェニル）−３−フェニルプロピル］ホモピペラジン（化合物Ｎｏ．２９５，１００ｍｇ，０．３０６ｍｍｏｌ）および１−（３−クロロプロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（２３０ｍｇ，４．６当量）を用いて、一般的なアルキル化反応を行うことにより得た。
ＲＰＬＣ ｔRは４．９８分（＞９５％），２２０ｎｍ（方法Ｂ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ５０１．１（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ36Ｈ37Ｎ4Ｏ3）
実施例２７２
化合物Ｎｏ．２２９（６０ｍｇ，６３％）は、１−［３−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルプロピル］ホモピペラジン（化合物Ｎｏ．２９５，５９ｍｇ，０．１８２ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２−ブテニルフェニルスルホン（５０ｍｇ，１．０当量）を用いて、一般的なアルキル化反応を行うことにより得た。
ＲＰＬＣ ｔRは５．２０分（＞９５％），２２０ｎｍ（方法Ｂ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ５２１．３（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ30Ｈ37Ｎ2Ｏ4Ｓ）
実施例２７３
化合物Ｎｏ．２６２のジ−ＴＦＡ塩（８８ｍｇ，４８％）は、１−［３−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルプロピル］ホモピペラジン（化合物Ｎｏ．２９５，８０ｍｇ，０．２４５ｍｍｏｌ）および１−（クロロアセチル）−２−（５−メチルチオフェンカルボニル）ヒドラジン（６８ｍｇ，１．２当量）を用いて、一般的なアルキル化反応を行うことにより得た。生成物は調製用ＲＰＬＣにより精製した。
ＲＰＬＣ ｔRは５．２３分（＞９８％），２２０ｎｍ（方法Ｂ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ５２３．３（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ28Ｈ35Ｎ4Ｏ4Ｓ）
実施例２７４
化合物Ｎｏ．１８７のジ−ＴＦＡ塩（１９ｍｇ，９．５％）は、１−［３−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルプロピル］ホモピペラジン（化合物Ｎｏ．２９５，８０ｍｇ，０．２４５ｍｍｏｌ）およびＳａｌｏｒ Ｓ２６８８−４（８８ｍｇ，１．２当量）を用いて、一般的なアルキル化反応を行うことにより得た。。生成物は調製用ＲＰＬＣにより精製した。
ＲＰＬＣ ｔRは５．２２分（＞８５％），２２０ｎｍ（方法Ｂ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ５８９．０（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ33Ｈ37Ｎ2Ｏ6Ｓ）
実施例２７５
化合物Ｎｏ．１８９（２６ｍｇ，４２％）は、１−［３−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルプロピル］ホモピペラジン（化合物Ｎｏ．２９５，４０ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）およびＮ−（フェナシル）クロロアセトアミド（３２ｍｇ，１．２当量）を用いて、一般的なアルキル化反応を行うことにより得た。
ＲＰＬＣ ｔRは５．７３分（＞９８％），２２０ｎｍ（方法Ｂ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ５０２．３（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ30Ｈ36Ｎ3Ｏ4）
１−｛４−（ブロモメチル）ベンゼンスルホニル｝ピロールの調製
水素化ナトリウム（鉱物油に６０％分散，４０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）をピロール（６７ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に加え、この混合物を室温で５分間攪拌した。次に、この混合物に４−（ブロモメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（２６９ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温でさらに１０分間攪拌し、塩水（１５ｍＬ）を加え、この混合物から酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で除き、油状物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１０％，酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、１−｛４−（ブロモメチル）ベンゼンスルホニル｝ピロール（４６ｍｇ，収率１５％，無色オイル）を得た。その純度はＧＣ／ＭＳ（＞９５％）により決定した。ｍ／ｅ ２９９（Ｍ+，Ｃ11Ｈ10ＮＯ2ＢｒＳ）
実施例２７６
化合物Ｎｏ．１９０（２７ｍｇ，４０％）は、１−［３−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルプロピル］ホモピペラジン（化合物Ｎｏ．２９５，４０ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）および１−［４−（ブロモメチル）ベンゼンスルホニル］ピロール（４６ｍｇ，１．２４当量）を用いて、一般的なアルキル化反応を行うことにより得た。
ＲＰＬＣ ｔRは５．８５分（＞９８％），２２０ｎｍ（方法Ｂ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ５４６．３（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ31Ｈ36Ｎ3Ｏ4Ｓ）
実施例２７７
化合物Ｎｏ．１９１（３９ｍｇ，６１％）は、１−［３−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルプロピル］ホモピペラジン（化合物Ｎｏ．２９５，４０ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）および１−（クロロアセチル）−２−（４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジン（２８ｍｇ，１．０当量）を用いて、一般的なアルキル化反応を行うことにより得た。
ＲＰＬＣ ｔRは４．７２分（＞９５％），２２０ｎｍ（方法Ｂ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ５１９．３（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ29Ｈ35Ｎ4Ｏ5）
実施例２７８
化合物Ｎｏ．１９４のジ−ＴＦＡ塩（３９ｍｇ，４２％）は、１−［３−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルプロピル］ホモピペラジン（化合物Ｎｏ．２９５，４０ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）および１−（クロロアセチル）−２−（４−クロロベンゾイル）ヒドラジン（３１ｍｇ，１．０当量）を用いて、一般的なアルキル化反応を行うことにより得た。生成物は調製用ＲＰＬＣにより精製した。
ＲＰＬＣ ｔRは５．４８分（＞９５％），２２０ｎｍ（方法Ｂ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ５３７．０（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ29Ｈ34ＣｌＮ4Ｏ5）
実施例２７９
化合物Ｎｏ．１９５のジ−ＴＦＡ塩（３０ｍｇ，３３％）は、１−［３−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルプロピル］ホモピペラジン（化合物Ｎｏ．２９５，４０ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）および１−クロロアセチル−４−フェニルセミカルバジド（２８ｍｇ，１．０当量）を用いて一般的なアルキル化反応を行うことにより得た。生成物は調製用ＲＰＬＣにより精製した。
ＲＰＬＣ ｔRは５．１８分（＞９５％），２２０ｎｍ（方法Ｂ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ５１８．３（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ29Ｈ36Ｎ5Ｏ4）
実施例２８０
化合物Ｎｏ．２３１のジ−ＴＦＡ塩（２９ｍｇ，４２％）は、１−［３−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルプロピル］ホモピペラジン（化合物Ｎｏ．２９５，３０ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）およびｂｒｏｍｏｂｉｍａｎｅ（２８ｍｇ，１．０当量）を用いて、一般的なアルキル化反応を行うことにより得た。
ＲＰＬＣ ｔRは１．８７分（＞９５％），２２０ｎｍ（方法Ｂ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ５１７．４（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ30Ｈ37Ｎ4Ｏ4）
実施例２８１
化合物Ｎｏ．１９６のジ−ＴＦＡ塩（３３ｍｇ，４６％）は、１−［３−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルプロピル］ホモピペラジン（化合物Ｎｏ．２９５，３０ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）およびＭａｙｂｒｉｄｇｅ ＣＤ０８０６３（２９ｍｇ，１．２当量）を用いて、一般的なアルキル化反応を行うことにより得た。生成物は調製用ＲＰＬＣにより精製した。
ＲＰＬＣ ｔRは２．０７分（＞９８％），２２０ｎｍ（方法Ｂ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ５５７．２（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ28Ｈ34ＣｌＮ4Ｏ4Ｓ）
実施例２８２
化合物Ｎｏ．２３２のジ−ＴＦＡ塩（６．６ｍｇ，９．１％）は、１−［３−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルプロピル］ホモピペラジン（化合物Ｎｏ．２９５，３０ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）およびＭａｙｂｒｉｄｇｅ ＢＴＢ１２２９９（１８ｍｇ，１．２当量）を用いて、一般的なアルキル化反応を行うことにより得た。生成物は調製用ＲＰＬＣにより精製した。
ＲＰＬＣ ｔRは１．４８分（＞９５％），２２０ｎｍ（方法Ｂ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ４５１．２（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ25Ｈ31Ｎ4Ｏ4）
実施例２８３
化合物Ｎｏ．２９６（１６ｍｇ，１８％）は、１−［３−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルプロピル］ホモピペラジン（化合物Ｎｏ．２９５，７８ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（１９ｍｇ，１．０当量）から調製した。塩化アセチルおよびトリエチルアミン（１２１ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ，５，０当量）を１−［３−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルプロピル］ホモピペラジン（化合物Ｎｏ．２９５）のアセトニトリル（２．０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を反応混合物に加え、この混合物から酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で除いてゆ状物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，３−１０％，メタノール／ジクロロメタン）で精製することにより、１−（アセチル−４−［３−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルプロピル］ホモピペラジン（化合物Ｎｏ．２９６）を得た（１６ｍｇ，収率１８％，無色油状物）。
ＲＰＬＣ ｔRは４．７５分（８９％），２２０ｎｍ（方法Ｂ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ３６９．３（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ22Ｈ29Ｎ2Ｏ3）
実施例２８４
化合物Ｎｏ．２６３のＴＦＡ塩（４０ｍｇ，２３％）は、１−［３−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルプロピル］ホモピペラジン（化合物Ｎｏ．２９５，８０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、２−（４−クロロブチリル）チオフェン（７０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１７４ｍＬ，１．２５ｍｍｏｌ）を用いて、一般的なアルキル化反応を行うことにより得た。
ＴＬＣ Ｒfは０．５８（５％トリエチルアミン−１０％メタノール−ジクロロメタン）
ＲＰＬＣ ｔRは４．９８分（＞８５％），２２０ｎｍ（方法Ｂ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ４７９．３（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ28Ｈ34Ｎ2Ｏ3Ｓ）
実施例２８５
化合物Ｎｏ．１８８のＴＦＡ塩（３１ｍｇ，１７％）は、１−［３−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルプロピル］ホモピペラジン（化合物Ｎｏ．２９５，８０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、３−クロロプロピルｐ−トリルスルホン（７０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１７４ｍＬ，１．２５ｍｍｏｌ）を用いて、一般的なアルキル化反応を行うことにより得た。
ＴＬＣ Ｒfは０．６２（５％トリエチルアミン−１０％メタノール−ジクロロメタン）
ＲＰＬＣ ｔRは５．２５分（＞８５％），２２０ｎｍ（方法Ｂ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ５２３．３（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ30Ｈ38Ｎ2Ｏ4Ｓ）
実施例２８６
化合物Ｎｏ．１９２のＴＦＡ塩（３４ｍｇ，１９％）は、１−［３−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルプロピル］ホモピペラジン（化合物Ｎｏ．２９５，８０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、４−（クロロアセチル）カテコール（５６ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１７４ｍＬ，１．２５ｍｍｏｌ）を用いて、一般的なアルキル化反応を行うことにより得た。
ＴＬＣ Ｒfは０．６２（５％トリエチルアミン−１０％メタノール−ジクロロメタン）
ＲＰＬＣ ｔRは４．６８分（＞８５％），２２０ｎｍ（方法Ｂ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ４７７．３（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ28Ｈ32Ｎ2Ｏ5）
実施例２８７
化合物Ｎｏ．２３０のＴＦＡ塩（３０ｍｇ，１７％）は、１−［３−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルプロピル］ホモピペラジン（化合物Ｎｏ．２９５，８０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、メタクリル酸グリシジル（４３ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１７４ｍＬ，１．２５ｍｍｏｌ）を用いて、一般的なアルキル化反応を行うことにより得た。
ＴＬＣ Ｒfは０．６（５％トリエチルアミン−１０％メタノール−ジクロロメタン）
ＲＰＬＣ ｔRは４．９５分（９０％），２２０ｎｍ（方法Ｂ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ４６９．０（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ27Ｈ36Ｎ2Ｏ5）
実施例２８８
化合物Ｎｏ．１９３のＴＦＡ塩（４４ｍｇ，４９％）は、１−［３−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルプロピル］ホモピペラジン（化合物Ｎｏ．２９５，５０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４’−フルオロ−３’−ニトロアセトアニリド（５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１０４ｍＬ，０．７５ｍｍｏｌ）を用いて、一般的なアルキル化反応を行うことにより得た。
ＴＬＣ Ｒfは０．６（５％トリエチルアミン−１０％メタノール−ジクロロメタン）
ＲＰＬＣ ｔRは５．７８分（＞８５％），２２０ｎｍ（方法Ｂ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ５２３．０（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ28Ｈ31Ｎ4Ｏ5Ｆ）
１−［３−（３−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルプロピル］ホモピペラジンの調製
１．トリフルオロ酢酸（４．７５ｍＬ）を１−［３−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルプロピル］ホモピペラジン（化合物Ｎｏ．２９５，６０ｍｇ，０．１８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．２５ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で２．５時間攪拌した。トリフルオロ酢酸を蒸発させて１−［３−（３−ヒドロキシフェニル）−３−フェニル−２−プロペニル］ホモピペラジンを無色油状物として得、これをさらに精製することなく用いた。
２．１−［３−（３−ヒドロキシフェニル）−３−フェニル−２−プロペニル］ホモピペラジンのエタノール（６ｍＬ）溶液を、室温で５％パラジウム−炭存在下、１気圧で１．５時間かけて水素化した。触媒をセライトによる濾過で除き、エタノール（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液の溶媒を留去して１−［３−（３−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルプロピル］ホモピペラジン（２ＴＦＡ塩，１００ｍｇ，定量的）を白色固体として得、これをさらに精製することなく用いた。
ＲＰＬＣ ｔRは１．６２分（方法Ｂ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ３１１．２（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ20Ｈ27Ｎ2Ｏ）
実施例２８９：
１−［３−（３−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルプロピル］ホモピペラジンの一般的アルキル化法（化合物Ｎｏ．２５７の調製）
Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ ＧＫ２２５３（１７ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ，１．２当量）およびトリエチルアミン（３７ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ，６．０当量）を１−［３−（３−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルプロピル］ホモピペラジンの２ＴＦＡ塩（３３ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を７０℃で１５時間攪拌した。溶媒を留去して油状物を得、これを調製用ＲＰＬＣによって精製することで、化合物Ｎｏ．２５７のジ−ＴＦＡ塩を得た（８．０ｍｇ，収率１８％，無色の油状物）。純度はＲＰＬＣ／ＭＳにより求めた。
ＲＰＬＣ ｔRは１．９０分（＞９５％），２２０ｎｍ（方法Ｂ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ５０７．２（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ28Ｈ35Ｎ4Ｏ3Ｓ）
実施例２９０
化合物Ｎｏ．１０１のジ−ＴＦＡ塩（６．０ｍｇ，１４％）は、１−［３−（３−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルプロピル］ホモピペラジンのジ−ＴＦＡ塩（３３ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）およびＮ−（フェナシル）クロロアセトアミド（１６ｍｇ，１．２当量）を用いて、一般的なアルキル化反応を行うことにより得た。生成物は調製用ＲＰＬＣにより精製した。
ＲＰＬＣ ｔRは１．９２分（＞８５％），２２０ｎｍ（方法Ｂ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ４８６．２（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ30Ｈ36Ｎ3Ｏ3）
１−（３，３−ジフェニルプロピル）ピペラジンの調製
１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン（１．００ｇ，５．４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２７ｍＬ）に溶解し、３，３−ジフェニルプロピルメシラート（１．６ｇ，５．６ｍｍｏｌ，１．５当量）およびジイソプロピルエチルアミン（１．４０ｍＬ，８．０５ｍｍｏｌ，１．５当量）で処理した。反応混合物を７０℃に１６時間加熱し、冷却および濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル，１％メタノール−ジクロロメタン）により精製することで、Ｂｏｃで保護された求める物質を得た（９８８ｍｇ，４８％）。生成物を３Ｍ塩酸−メタノール（２６ｍＬ）で処理し、２５℃で１時間攪拌した。溶媒を真空下で除き、残渣をｔ−ブタノール−水（２６ｍＬ）に溶解した。ｐＨが９になるまでＤｏｗｅｘ５００陰イオン交換樹脂を加えた。樹脂を濾過し、溶液を濃縮することで、求める生成物を得た（７０２ｍｇ，９８％）。
１−（３，３−ジフェニルプロピル）ピペラジンの一般的アルキル化法
１−（３，３−ジフェニルプロピル）ピペラジン（５０ｍｇ，０．１７８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍＬ）に溶解し、アルキル化試剤（０．１９６ｍｍｏｌ，１．１当量）およびジイソプロピルエチルアミン（４０μＬ，０．２３２ｍｍｏｌ，１．３当量）で処理した。反応混合物を７０℃で１６時間加熱した。溶媒を除き、試料を通常のクロマトグラフィーもしくは調製用ＲＰＬＣで精製した。
実施例２９１
化合物Ｎｏ．２３６のジ−ＴＦＡ塩（７２ｍｇ，５３％）は、１−（３，３−ジフェニルプロピル）ピペラジン（５０ｍｇ，０．１７８ｍｍｏｌ）およびＭａｙｂｒｉｄｇｅ ＧＫ０２２５３（４６ｍｇ，０．１９６ｍｍｏｌ）を用いて、一般的なアルキル化反応を行うことにより得た。
ＲＰＬＣ ｔRは２．１２分（＞９０％），２２０ｎｍ（方法Ａ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ４７７．２（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ27Ｈ32Ｎ4Ｏ2Ｓ）
実施例２９２
化合物Ｎｏ．１０のジ−ＴＦＡ塩（３６ｍｇ，２７％）は、１−（３，３−ジフェニルプロピル）ピペラジン（５０ｍｇ，０．１７８ｍｍｏｌ）およびＮ−（フェナシル）クロロアセトアミド（４２ｍｇ，０．１９６当量）を用いて、一般的なアルキル化反応を行うことにより得た。
ＲＰＬＣ ｔRは２．４１分（＞９５％），２２０ｎｍ（方法Ａ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ４５６．５（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ29Ｈ33Ｎ3Ｏ2）
実施例２９３
化合物Ｎｏ．１１のジ−ＴＦＡ塩（７６ｍｇ，５７％）は、１−（３，３−ジフェニルプロピル）ピペラジン（５０ｍｇ，０．１７８ｍｍｏｌ）および１−ベンゾイル−２−（クロロアセチル）ヒドラジン（４２ｍｇ，０．１９６ｍｍｏｌ）を用いて、一般的なアルキル化反応を行うことにより得た。
ＲＰＬＣ ｔRは２．２６分（＞９５％），２２０ｎｍ（方法Ａ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ４５７．４（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ28Ｈ32Ｎ4Ｏ2）
実施例２９４
化合物Ｎｏ．１２のジ−ＴＦＡ塩（５４ｍｇ，４６％）は、１−（３，３−ジフェニルプロピル）ピペラジン（５０ｍｇ，０．１７８ｍｍｏｌ）および２−ヒドロキシ−５−ニトロベンジルブロミド（４６ｍｇ，０．１９６ｍｍｏｌ）を用いて、一般的なアルキル化反応を行うことにより得た。
ＲＰＬＣ ｔRは２．２０分（＞９５％），２２０ｎｍ（方法Ａ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ４３２．２（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ26Ｈ29Ｎ3Ｏ3）
実施例２９５
化合物Ｎｏ．１３（４３ｍｇ，４９％）は、１−（３，３−ジフェニルプロピル）ピペラジン（５０ｍｇ，０．１７８ｍｍｏｌ）およびＮ−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−２−ブロモアセトアミド（４６ｍｇ，０．１９６ｍｍｏｌ）を用いて、一般的なアルキル化反応を行うことにより得た。
ＲＰＬＣ ｔRは２．６６分（＞９５％），２２０ｎｍ（方法Ａ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ４８９．２（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ28Ｈ32Ｎ4Ｏ4）
実施例２９６
化合物Ｎｏ．１４（５５ｍｇ，６２％）は、１−（３，３−ジフェニルプロピル）ピペラジン（５０ｍｇ，０．１７８ｍｍｏｌ）およびＮ−（４−アセトアミド−３−メトキシフェニル）−２−ブロモアセトアミド（４６ｍｇ，０．１９６ｍｍｏｌ）を用いて、一般的なアルキル化反応を行うことにより得た。
ＲＰＬＣ ｔRは２．２７分（＞９５％），２２０ｎｍ（方法Ａ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ ５０１．２（Ｍ+＋Ｈ，Ｃ30Ｈ36Ｎ4Ｏ3）
実施例２９７
ＴＨＰ−１細胞へのＭＩＰ−１α結合に対する被験化合物の阻害能の測定
ヒト前単球由来白血病細胞であるＴＨＰ−１細胞を１×１０7個／ｍＬになるようにアッセイバッファー（ＲＰＭＩ−１６４０（Gibco-BRL社製）に0.1％ＢＳＡ、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳを加えｐＨ７．４に調整したもの）に懸濁し細胞懸濁液とした。被験化合物をアッセイバッファーで希釈した溶液を被験化合物溶液とした。ヨウ素標識されたヒトＭＩＰ−１α（Dupont NEN社製）を２５０nCi/mLになるようにアッセイバッファーで希釈した溶液を標識リガンド溶液とした。９６ウエルフィルタープレート（ミリポア社製）に、１ウエルあたり被験化合物溶液２５μL、標識リガンド溶液２５μL、細胞懸濁液５０μLの順番に分注し撹拌後（反応溶液１００μL）、１８℃で１時間インキュベートした。
反応終了後、反応液をフィルター濾過し、フィルターを冷ＰＢＳ２００μLで２回洗浄した（冷ＰＢＳ２００μLを加えた後、濾過）。フィルターを打ち抜き、ＲＩＡ用チューブ（井内盛栄堂社製）に入れ、フィルター上の細胞が保持する放射能をγカウンター（アロカ社製）で測定した。
被験化合物の代わりに非標識ヒトＭＩＰ−１α（Peprotech社製）１００ｎｇを添加した時のカウントを非特異的吸着として差し引き、被験化合物を何も添加しない時のカウントを１００％としてヒトＭＩＰ−１αのＴＨＰ−１細胞への結合に対する被験化合物の阻害能を算出した。
阻害率（％）＝｛１−（Ａ−Ｂ）／（Ｃ−Ｂ）｝ｘ１００
（Ａ：被験化合物１００μＭ添加時のカウント、Ｂ：非標識ヒトＭＩＰ−１α ２００ｎｇ添加時のカウント、Ｃ：［125Ｉ］標識ヒトＭＩＰ−１αのみ添加した時のカウント）
本発明による環状ジアミン誘導体の阻害能を測定した結果、例えば以下の化合物Ｎｏ．のものが１００μＭで２０％以上の阻害活性を示した。
１，２，３，９，３４，５０，５２，５３，５４，５７，５９，６３，６４，６５，６６，７１，７５，７６，７８，７９，８０，８１，８２，１０６，１０７，１０８，１０９，１１１，１１２，１２３，１９７，２０４，２１０，２１１，２１２，２１３，２１５，２１６，２１８，２２０，２２１，２２２，２２３，２３３，２４６，２５０，２５２，２５３，２５８，２６４，２６５，２６９，２７０，および２９７
実施例２９８
ＴＨＰ−１細胞へのＭＣＰ−１の結合に対する阻害能の測定
１．ヒトＭＣＰ−１遺伝子含有組換えバキュロウィルスの作製
公知のヒトＭＣＰ−１遺伝子配列（例えばYoshimura,T.et al.Febs Letters 1989,244,487-493など参照）に基づき制限酵素認識部位を付加したＤＮＡ合成プライマーを２種類（５’−ＣＡＣＴＣＴＡＧＡＣＴＣＣＡＧＣＡＴＧＡ−３’および５’−ＴＡＧＣＴＧＣＡＧＡＴＴＣＴＴＧＧＧＴＴＧ−３’）を用いて、ヒト血管内皮細胞（クラボー社より購入）由来ｃＤＮＡをＰＣＲ法により増幅し、制限酵素（ＰｓｔＩおよびＸｂａＩ）切断後、トランスファーベクターｐＶＬ１３９３（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）に組み込んだ。かかるベクターと感染性バキュロウィルスをＳｆ−９昆虫細胞にコトランスフェクトし、その上清からプラークアッセイ法によりヒトＭＣＰ−１遺伝子組換えバキュロウィルスを単離した。
２．［125Ｉ］標識バキュロウィルス発現ヒトＭＣＰ−１の取得
ＩＳＨＩＩ，Ｋ．らの方法（Biochemical and Biophysical Research Communications 1995,206,955-961参照）に従い、Ｓｆ−９昆虫細胞５×１０6個に上記ヒトＭＣＰ−１遺伝子組換えバキュロウィルス５×１０7ＰＦＵ（プラーク形成ユニット）を感染させ、ＥＸ−ＣＥＬＬ４０１培地にて７日間培養し、得られた培養上清をヘパリンセファロースカラム（ファルマシア社製）でアフィニティー精製した後、逆相ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ Ｃ１８ カラム）に付し、精製ヒトＭＣＰ−１を得た。得られた精製ヒトＭＣＰ−１につき、アマシャム社に蛋白標識を依頼し、ボルトン・ハンター法により作製された［125Ｉ］標識バキュロウィルス発現ヒトＭＣＰ−１を得（比活性：２０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、以下の試験に用いた。
３．［125Ｉ］標識バキュロウイルス発現ヒトＭＣＰ−１のＴＨＰ−１細胞への結合に対する阻害能の測定
ヒト前単球由来白血病細胞であるＴＨＰ−１細胞を１×１０7個／ｍＬになるようにアッセイバッファー（ＲＰＭＩ−１６４０（Gibco-BRL社製）に０．１％ＢＳＡ、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳを加えｐＨ７．４に調整したもの）に懸濁し、細胞懸濁液とした。被験化合物をアッセイバッファーで希釈した溶液を被験化合物溶液とした。上述の［125Ｉ］標識バキュロウイルス発現ヒトＭＣＰ−１を１μＣｉ／ｍＬになるようにアッセイバッファーで希釈した溶液を標識リガンド溶液とした。９６ウエルフィルタープレート（ミリポア社製）に、１ウエルあたり被験化合物溶液２５μＬ、標識リガンド溶液２５μＬ、細胞懸濁液５０μＬの順番に分注し、撹拌後（反応溶液１００μＬ）、１８℃で１時間インキュベートした。
反応終了後、反応液をフィルター濾過し、フィルターを冷ＰＢＳ ２００μＬで２回洗浄した（冷ＰＢＳ ２００μＬを加えた後、濾過）。フィルターを打ち抜き、ＲＩＡ用チューブ（井内盛栄堂社製）に入れ、フィルター上の細胞が保持する放射能をγカウンター（アロカ社製）で測定した。
被験化合物の代わりに上述のバキュロ発現ヒトＭＣＰ−１（非標識）１００ｎｇを添加したときのカウントを非特異的吸着として差し引き、被験化合物を何も添加しないときのカウントを１００％としてヒトＭＣＰ−１のＴＨＰ−１細胞への結合に対する被験化合物の阻害能を算出した。
阻害率（％）＝｛１−（Ａ−Ｂ）／（Ｃ−Ｂ）｝×１００
（Ａ：被験化合物添加時のカウント、Ｂ：非標識ヒトＭＣＰ−１ ２００ｎｇ添加時のカウント、Ｃ：［125Ｉ］標識ヒトＭＣＰ−１のみ添加した時のカウント）
本発明による環状ジアミン誘導体の阻害能を測定した結果、例えば以下の化合物Ｎｏ．のものが１００μＭで２０％以上の阻害活性を示した。
１．２，３．４，９，１０，１１，３６，５０，５１，５２，５５，５６，５８，５９，６１，６３，６４，６５，６７，６８，６９，７２，７３，７５，７６，７８，８０，８２，８３，８４，８５，８６，８７，８８，８９，９０，９１，９２，９３，９６，９８，９９，１００，１０１，１０３，１０４，１０６，１０７，１０８，１０９，１１４，１１６，１１７，１１９，１２１，１２２，１２３，１２４，１２５，１２６，１２８，１２９，１３１，１３２，１３３，１３４，１３５，１３６，１３７，１３８，１３９，１４０，１４１，１４２，１４３，１４５，１４６，１４７，１４８，１４９，１５１，１５２，１５３，１５４，１５５，１５６，１５７，１５８，１５９，１６０，１６１，１６２，１８５，１８６，１８７，１８８，１８９，１９０，１９１，１９２，１９３，１９４，１９５，１９６，２１３，２１４，２１５，２２０，２２１，２２２，２２３，２２４，２２５，２２６，２２７，２２８，２２９，２３０，２３１，２３２，２３３，２３４，２３６，２４６，２４８，２４９，２５１，２５２，２５３，２５４，２５５，２５６，２５７，２５８，２５９，２６０，２６１，２６２，２６３，２６４，２６５，２６７，２６９，２７１，２７２，２７３，２７４，２７５，２７６，２７７，２７８，２７９，２８０，２８１，２８２，２８４，２８７，２８８，２９３，２９４，２９５，２９６，２９８，および２９９
実施例２９９
ＭＣＰ−１レセプター発現細胞へのＭＣＰ−１の結合に対する阻害能の測定（［125Ｉ］標識ヒトＭＣＰ−１を用いた評価）
１．ＭＣＰ−１レセプター発現細胞の取得
ＹＡＭＡＧＡＭＩ，Ｓ．らが取得したＭＣＰ−１レセプターｃＤＮＡ断片（Biochemical and Biophysical Research Communications 1994,202,1156-1162参照）を発現プラスミドｐＣＥＰ−４（ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ社製）のＮｏｔＩ部位に連結し、得たプラスミドをＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ試薬（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ社製）によりヒト腎上皮由来２９３−ＥＢＮＡ細胞にトランスフェクトし、選択薬剤（ハイグロマイシン）存在下で培養後、安定発現株を取得した。レセプターの発現は、［125Ｉ］標識ヒトＭＣＰ−１の結合性で確認した。
２．［125Ｉ］標識バキュロウィルス発現ヒトＭＣＰ−１のＭＣＰ−１レセプター発現細胞への結合に対する阻害能の測定
培養シャーレ上のＭＣＰ−１レセプター発現細胞をセルスクレーパーではがして６×１０6個／ｍLになるように、アッセイバッファー（Ｄ−ＭＥＭ（Gibco-BRL社製）に０．１％ＢＳＡ、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳを加え、ｐＨ７．４に調製したもの）に懸濁し、細胞懸濁液とした。被験化合物を反応溶液中の濃度が、０．１６、０．８、４、２０、１００μＭになるようにアッセイバッファーで希釈した溶液を被験化合物溶液とした。その後の操作は実施例２９８と同様に実施した。
本発明による環状ジアミン誘導体の阻害能を測定した結果、例えば、化合物Ｎｏ．３６は、用量依存性の抑制効果を示し、その５０％阻害濃度（ＩＣ50）は１７μＭであった。
実施例３００
細胞遊走阻害活性の測定
本発明による化合物の細胞遊走阻害活性を調べる目的で、モノサイト遊走因子ＭＣＰ−１によって引き起こされる細胞遊走の測定をヒト前単球由来白血病細胞ＴＨＰ−１を遊走細胞として用い、Fallらの方法（J.Immunol.Methods.1980,33,239-247）に準じて以下のように行った。すなわち９６穴マイクロケモタキシスチャンバー（Neuroprobe；登録商標）のチャンバー上室（２００μＬ）にはＴＨＰ−１細胞を２×１０6／ｍＬ（ＲＰＭＩ−１６４０（Flow Laboratories社製）＋１０％ＦＣＳで懸濁したもの）、下室（３５μＬ）には同液でヒト・リコンビナントＭＣＰ−１（Peprotech社製）を最終濃度２０ｎｇ／ｍＬになるように希釈したものを入れ、両室の間にポリカルボネートフィルター（ＰＶＰ−free,Neuroprobe；登録商標）を固定し、３７℃で５％ＣＯ2下に２時間インキュベートを行った。
フィルターを取り出し、Ｄｉｆｆ Ｑｕｉｃｋ液（国際試薬社製）にてフィルター下面に遊走した細胞を固定染色し、次いでプレートリーダー（Molecular Device社製）にて、測定波長５５０ｎｍで測定し３穴の平均値を求めることにより、遊走細胞数の指標とした。このとき、被験化合物を上室にＴＨＰ−１細胞とともに各種濃度にして添加し、細胞遊走阻害活性（阻害度：ＩＣ50（μＭ））を求めた。阻害度は｛（上室に被験化合物無添加の場合のＭＣＰ−１による遊走細胞数）−（下室にＭＣＰ−１無添加の場合の遊走細胞数）＝１００％｝としてその５０％の阻害を示した化合物の濃度をＩＣ50とした。
本発明による環状ジアミン誘導体の阻害能を測定した結果、例えば、化合物Ｎｏ．３６および化合物Ｎｏ．２４０は、用量依存性の抑制効果を示し、その５０％阻害濃度（ＩＣ50）はそれぞれ、９μＭ、３０μＭであった。
実施例３０１
マウスＤＮＦＢ惹起接触過敏症モデルにおける遅延型過敏反応の抑制作用（局所塗布投与による効果）
Ｂａｌｂ／ｃ雄７週齢マウス（チャールスリバー）を１週間予備飼育後、マウスの腹部から胸部にかけてバリカンとシェーバーにて除毛した。１日後および２日後、除毛した部位に０．５％ジニトロフルオロベンゼン（ＤＮＦＢ）（和光純薬株式会社）アセトン：オリーブ油＝４：１溶液を２５μＬ塗布し、２回感作した。６日後、０．２％ＤＮＦＢアセトン：オリーブ油＝４：１溶液を右耳に１０μＬずつ裏表に塗布し誘発をおこない、左耳にはＤＮＦＢを含まないアセトン：オリーブ油＝４：１溶液を１０μＬずつ裏表に塗布した。また、被検化合物として、化合物Ｎｏ．３６または化合物Ｎｏ．２４０の２０ｍｇ／ｍＬ アセトン溶液を調製し、ＤＮＦＢによる誘発の前後３０分に、計２回、各耳に塗布した（２５μＬ／耳／回）。
また、コントロール群（薬物非投与群）には被験化合物を含まないアセトンを同量塗布した。コントロール群及び各薬物投与群ともに、一群８匹のマウスを用いた。その結果、被検化合物は計１ｍｇを各耳に塗布投与したことになる。ＤＮＦＢあるいは被験化合物のなめとり防止のため、実験中はマウス用ネックレス（夏目製作所）を使用した。ＤＮＦＢによる誘発４８時間後、ｓｐｒｉｎｇ−ｌｏａｄｅｄ ｍｉｃｒｏｍｅｔｅｒ（尾崎製作所）を用いて耳介厚を測定した。耳介厚増加率の算定方法は、以下の式に基づいた。
増加率＝１００×（（感作後の右耳介厚−感作前の右耳介厚）÷感作前の右耳介厚−（感作後の左耳介厚−感作前の左耳介厚）÷感作前の左耳介厚）
一方、画像解析は、マウスを脱血後、摘出した耳をホルマリン固定し、ヘマトキシリン・エオジン染色した病理組織切片を作製し、以下の手法でおこなった。正立顕微鏡につけられたデジタルカメラ（フジカラーサービス；ＨＣ−１０００）およびパーソナルコンピューター（マッキントッシュ；８１００／１００ＡＶ、ソフトウェアーはフォトショップを使用）でカラー画像をデジタル化し、さらに別の画像解析ソフト（ＮＩＨイメージ）によって手動計測をおこなった。パラメータは表皮肥厚、浮腫（真皮および皮下組織面積）および組織浸潤細胞（真皮および皮下組織に存在する核数を測定）の３点をとった。
両化合物ともに有意な抑制効果を示した。

Claims (4)

  1. 下記式［Ｉ］で表される環状ジアミン誘導体またはその薬学的に許容される酸付加体。
    Figure 0004176148
    ［式中、Ｒ1およびＲ2は、同一または異なって、置換または無置換のフェニル基、または（酸素原子、硫黄原子、窒素原子、もしくはそれらの組み合わせからなる１ないし３個のヘテロ原子）を含む芳香族複素環基（かかるフェニル基または芳香族複素環基の置換基は、以下のうちの一つ以上のものである：ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1〜Ｃ8アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、フェニル基、ベンジル基、フェノキシ基、メチレンジオキシ基、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル基、カルボキシ基、Ｃ2〜Ｃ7アルコキシカルボニル基、Ｃ2〜Ｃ7アルカノイルアミノ基、ジオキソラニル基、次式で表される基：−ＮＲ5Ｒ6（Ｒ5、Ｒ6は同一または異なり、水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、またはＣ2〜Ｃ6アルケニル基を表す。））、あるいはフェニル基または芳香族複素環基は、ベンゼン環と縮合環を形成していてもよく（この場合において、フェニル基、芳香族複素環基、およびベンゼン環との縮合環の置換基は、一つ以上のハロゲン原子、ヒドロキシ基、またはＣ1〜Ｃ6アルコキシ基で置換されていてもよい。）、
    Ｒ3は、水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ 1〜Ｃ6アルコキシ基、または、Ｃ2〜Ｃ7アルカノイルオキシ基を表し、
    Ｒ 7は、同一または異なった一つ以上のハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、Ｃ2〜Ｃ7アルコキシカルボニル基、Ｃ2〜Ｃ7アルカノイル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基、無置換または水酸基で置換されたフェニルスルホニル基、１−ピロリルスルホニル基、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキルスルホニル基、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイルアミノ基、または式：−ＣＯＮＲ8Ｒ9（Ｒ8、Ｒ9は同一または異なり、水素原子またはＣ1〜Ｃ6アルキル基を表す。）で置換されてもよいフェニル基を表し、
    ｍは０〜３の整数を表す。］
  2. 上記式［Ｉ］において、Ｒ3が水素原子である請求の範囲第１項記載の環状ジアミン誘導体またはその薬学的に許容される酸付加体。
  3. 上記式［Ｉ］において、Ｒ3が水酸基である請求の範囲第１項記載の環状ジアミン誘導体またはその薬学的に許容される酸付加体。
  4. 上記式［Ｉ］において、Ｒ1およびＲ2が同一または異なり、置換または無置換のフェニル基である請求の範囲第１項記載の環状ジアミン誘導体またはその薬学的に許容される酸付加体。
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