JP4903333B2 - ケモカイン受容体アンタゴニストおよびその使用方法 - Google Patents

ケモカイン受容体アンタゴニストおよびその使用方法 Download PDF

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Description

【０００１】
発明の背景
化学誘引物質のサイトカインまたはケモカインは、多系統の白血球およびリンパ球の動員および活性化を促す前炎症メディエーターのファミリーである。それらは、活性化の後、多種の組織細胞によって遊離され得る。炎症部位でのケモカインの継続的な遊離は、慢性炎症におけるエフェクター細胞の進行する遊走を媒介し続ける。現在までに特徴付けられたケモカインは、一次構造で関連付けられている。それらは、ジスルフィド結合を形成する４つの保存システインを共有する。この保存システインモチーフに基づき、該ファミリーは、Ｃ−Ｘ−Ｃケモカイン（α−ケモカイン）およびＣ−Ｃケモカイン（β−ケモカイン）と命名される２つの主流に分けられ、最初の２つの保存システインは、各々、介在残基によって分けられているか、または隣接している（Baggiolini, Ｍ.およびDahinden, C. A.、Immunology Today,１５：１２７−１３３（１９９４））。
【０００２】
Ｃ−Ｘ−Ｃケモカインは、インターロイキン８（ＩＬ−８）、ＰＦ４および好中球活性化ペプチド−２（ＮＡＰ−２）のごとき好中球の多数の強力な化学誘引物質およびアクチベーターを含む。Ｃ−Ｃケモカインは、ＲＡＮＴＥＳ（Regulated on Activatlon, Normal T Expressed and Secreted）、マクロファージ炎症タンパク質１αおよび１β（ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１β）、エオタキシン（eotaxin）および単球またはリンパ球の化学誘引物質および活性化物質として特徴付けられるが、好中球についての化学誘引物質でないであろうヒト単球走化性タンパク質１−３（ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３）を含む。ＲＡＮＴＥＳおよびＭＩＰ−１αのごときケモカインは、喘息およびアレルギー疾患の呼吸器疾患を含めた広範囲なヒトの急性および慢性炎症疾患に関係付けられてきた。
【０００３】
ケモカイン受容体は、シグナル変換の共通の作用機序を反映する構造的特徴を共有するＧタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）のスーパーファミリーのメンバーである（Gerard, C.およびGerard, N. P., Annu Rev. Immunol.,１２：７７５−８０８（１９９４）；Gerard, C.およびGerard, N. P., Curr. Opin. Immunol.,６：１４０−１４５（１９９４））。保存された特徴は、原形質膜にわたる７つの疎水性ドメインを含み、それは親水性の細胞外および細胞内ループによって結合されている。大部分の一次配列相同性は、疎水性膜貫通領域において生じ、親水性領域はより多様である。クローン化し発現されたＣ−Ｃケモカインに対する最初の受容体は、ケモカインであるＭＩＰ−１αおよびＲＡＮＴＥＳと結合する。従って、このＭＩＰ−１α／ＲＡＮＴＥＳ受容体は、Ｃ−Ｃケモカイン受容体１と命名された（また、ＣＣＲ−１ともいう；Neote, K.ら、Cell, ７２：４１５−４２５（１９９３）；Horuk, R.ら、１９９４年５月２６日のＷＯ ９４／１１５０４；Gao, J.‐I.ら, J. Exp. Med., １７７：１４２１−１４２７（１９９３））。ＲＡＮＴＥＳに応答して結合しおよび／またはシグナルを発する３つの受容体が特徴付けられており：ＣＣＲ３は、エオタキシン、ＲＡＮＴＥＳおよびＭＣＰ−３を含めたケモカインの結合またはシグナリングを媒介し（Ponathら, J. Exp. Med.，１８３：２４３７（１９９６））、ＣＣＲ４は、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１αおよびＭＣＰ−１を含めたケモカインと結合し（Powerら., J. Biol. Chem., ２７０：１９４９５（１９９５））、およびＣＣＲ５は、ＭＩＰ−１α、ＲＡＮＴＥＳおよびＭＩＰ−１βを含めたケモカインと結合する（Samsonら、Biochem. ３５：３３６２−３３６７（１９９６））。ＲＡＮＴＥＳは、単球、好酸球、Ｔ細胞のサブセットを含めた種々の細胞タイプに対する走化性ケモカインである。これらの異なる細胞の応答は、同一受容体によって全てが媒介できるのではなく、受容体ＣＣＲ１、ＣＣＲ４およびＣＣＲ５は、ＣＣＲ３について既に示された（Ponathら）ごとく、白血球タイプ間の受容体分布および機能においていくらかの選択性を示すらしい。特に、単球の指令された遊走および循環Ｔ細胞のメモリー集団を誘導するＲＡＮＴＥＳの能力は、慢性炎症疾患がＴ細胞および単球の破壊的浸潤物によって特徴付けられるので、このケモカインおよびその受容体が該疾患において非常に重要な役割を演じることを示唆する（Schall, T.ら、Nature, ３４７：６６９−７１（１９９０））。
【０００４】
多数の現行薬物は、生物起源のアミンに対する受容体のアンタゴニスト、例えば、ドーパミンおよびヒスタミン受容体のアンタゴニストとして開発されてきた。ケモカインおよびＣ５ａのごとき大きなタンパク質についての受容体に対して開発され、成功したアンタゴニストは依然としてない。ＲＡＮＴＥＳおよびＭＩＰ−１αを含めたＣ−Ｃケモカイン受容体およびそれらのリガンド間の相互作用の小分子アンタゴニストは、受容体リガンド相互作用によって「トリガーされた」有害な炎症過程を阻害するのに有用な化合物、ならびに受容体−リガンド相互作用の研究につき有益な道具を提供するであろう。
【０００５】
発明の概要
今回、有機低分子のクラスが、ケモカイン受容体機能のアンタゴニストであり、白血球の活性化および／または動員を阻害できることが判明した。ケモカイン受容体機能のアンタゴニストは、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３およびＭＣＰ−４のごときＣ−Ｃケモカインを含めた１以上のケモカインの、白血球および／または他の細胞タイプ上の１以上のケモカイン受容体に対する結合および／または活性化を阻害できる分子である。結果的に、ケモカイン受容体によって媒介されるプロセスおよび細胞応答は、これらの有機低分子で阻害できる。この発見に基づき、異常な白血球の動員および／または活性化と関連した疾患を治療する方法、ならびにケモカイン受容体機能によって媒介される疾患を治療する方法が開示される。該方法は、ケモカイン受容体機能のアンタゴニストである化合物または有機低分子の有効量を必要とする対象に投与することを特徴とする。ケモカイン受容体機能のアンタゴニストとして確認された化合物または有機低分子を以下に詳細に記載し、これらは異常な白血球の動員および／または活性化と関連した疾患の治療用または予防用の医薬を製造するために用いることができる。また、本発明は、異常な白血球の動員および／または活性化と関連した疾患の治療または予防において使用される開示化合物および有機低分子に関する。また、本発明は、ケモカイン機能のアンタゴニストとして本明細書で確認された化合物または有機低分子の１以上および適当な医薬担体を含む医薬組成物を含む。本発明は、さらに、異常な白血球の動員および／または活性化と関連した疾患を持つ個人を治療するのに用いることができる新規な化合物に関する。
【０００６】
発明の詳細な記載
本発明は、ケモカイン受容体機能のモジュレーターである低分子化合物に関する。好ましい具体例において、該低分子化合物はケモカイン受容体機能のアンタゴニストである。従って、受容体へのケモカインの結合によって媒介されるプロセスまたは細胞応答は、白血球遊走、インテグリン活性化、細胞内遊離カルシウム濃度[Ｃａ＋＋]ｉの一過性の増加、および／または前炎症性メディエーターの顆粒放出を含めて阻害できる（全てまたは部分的に低下または防止できる）。
【０００７】
本発明は、さらに、限定されるものではないが、関節炎（例えば、慢性関節リウマチ）、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、再発狭窄症、虚血／再灌流損傷、真性糖尿病（例えば、１型真性糖尿病）、乾癬、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎およびクローン病のごとき炎症性腸疾患、移植臓器および移植組織の拒絶反応（すなわち、急性同種移植片拒絶反応、慢性同種移植片拒絶反応）、対宿主性移植片病、ならびにアレルギーおよび喘息を含む、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３および／またはＭＣＰ−４応答性のＴ細胞、単球および／または好酸球の存在によって特徴付けられる慢性炎症疾患を含めた、異常な白血球の動員および／または活性化と関連した、またはケモカインまたはケモカイン受容体機能によって媒介される疾患の予防的処置および治療的処置を含めた治療方法に関する。本明細書に開示された方法で（予防的処置を含めて）治療できる異常な白血球の動員および／または活性化と関連した他の疾患は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染、例えば、ＡＩＤＳ関連脳炎、ＡＩＤＳ関連斑状丘疹性皮膚発疹、ＡＩＤＳ関連間質性肺炎、ＡＩＤＳ関連腸疾患、ＡＩＤＳ関連門脈周囲肝炎およびＡＩＤＳ関連糸球体腎炎と関連した炎症性疾患である。該方法は、ケモカイン受容体機能を阻害する、白血球および／または他の細胞タイプへのケモカインの結合を阻害する、および／または炎症部位への白血球遊走および／または炎症部位での活性化を阻害する有効量の化合物（すなわち、１以上の化合物）を、治療を必要とする対象に投与することを特徴とする。
【０００８】
本発明は、さらに、本明細書に記載のごとき化合物を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物においてＣＣＲ１のごときケモカイン受容体を拮抗する方法に関する。
該方法によると、ケモカインに対する受容体を担う前炎症性細胞のケモカイン媒介走化性および／または活性化が阻害できる。ケモカイン受容体はニューロンおよび上皮細胞のごとき他の細胞タイプで発現できるので、本明細書に用いる「前炎症性細胞」は、白血球を含むが、それに限定されるものではない。
【０００９】
いずれの特定の理論または機序によっても拘束されるつもりはないが、本発明の化合物は、ケモカイン受容体ＣＣＲ１のアンタゴニストであり、本発明の方法に起因する治療上の利点はＣＣＲ１機能の拮抗の結果であると考えられる。かくして、本発明の方法および化合物を用いて、その表面にＣＣＲ１を発現し、ＣＣＲ１を介して伝達されたシグナルに応答する細胞を含む医学的症状、ならびに前記に列挙した具体的疾患を治療できる。
【００１０】
１つの態様において、ケモカイン受容体機能のアンタゴニストは、構造式（Ｉ）：
【００１１】
【化５８】
Figure 0004903333
【００１２】
およびその生理学上許容される塩によって表わされる。
Ｚは、１、２またはそれを超える芳香族環に縮合したシクロアルキルまたは非芳香族複素環基であり、ここに、Ｚ中の各環は、独立して、置換されるかまたは置換されていない。
ｎは１ないし約４の整数のごとき整数である。好ましくは、ｎは１、２または３である。より好ましくは、ｎは２である。別の具体例において、他の脂肪族または芳香族のスぺーサー基（Ｌ）を（ＣＨ２）ｎに用いることができる。
Ｍは＞ＮＲ２または＞ＣＲ１Ｒ２である。Ｍは好ましくは＞Ｃ（ＯＨ）Ｒ２である。
【００１３】
Ｒ１は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｎ３、ハロゲン、脂肪族基、置換された脂肪族基、アミノアルキル基、−Ｏ−（脂肪族基）、−Ｏ−（置換された脂肪族基）、−ＳＨ、−Ｓ−（脂肪族基）、−Ｓ−（置換された脂肪族基）、−ＯＣ（Ｏ）−（脂肪族基）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（置換された脂肪族基）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（脂肪族基）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（置換された脂肪族基）、−ＣＯＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４；またはＲ１は、Ｍにおける環原子とＭを含む環中の隣接する炭素原子との間の共有結合であり得る。Ｒ１は好ましくは−Ｈまたは−ＯＨである。
【００１４】
Ｒ２は、−Ｈ、−ＯＨ、アシル基、置換されたアシル基、−ＮＲ５Ｒ６、脂肪族基、置換された脂肪族基、芳香族基、置換された芳香族基、ベンジル基、置換されたベンジル基、非芳香族複素環基または置換された非芳香族複素環基、−Ｏ−（置換されているかまたは置換されていない芳香族基）または−Ｏ−（置換されているかまたは置換されていない脂肪族基）である。Ｒ２は好ましくは芳香族基または置換された芳香族基である。
【００１５】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、−Ｈ、アシル基、置換されたアシル基、脂肪族基、置換された脂肪族基、芳香族基、置換された芳香族基、ベンジル基、置換されたベンジル基、非芳香族複素環基または置換された非芳香族複素環基である。
【００１６】
あるいは、Ｒ１およびＲ２、Ｒ３およびＲ４、またはＲ５およびＲ６はそれらが結合している原子と一緒になって、置換されているかまたは置換されていない非芳香族炭素環または複素環を形成できる。
【００１７】
Ｍが＞ＣＲ１Ｒ２であって、Ｒ１がＭにおける炭素原子とＭを含む環中の隣接する炭素原子との間の共有結合である具体例において、ケモカイン機能のアンタゴニストは、構造式（Ｉａ）によって表わされる。
【００１８】
【化５９】
Figure 0004903333
【００１９】
Ｚ、ｎおよびＲ２は、構造式（Ｉ）における記載に同じである。
【００２０】
一つの好ましい具体例において、Ｚは５員、６員、７員または８員のシクロアルキル基または非芳香族複素環に縮合した２つの炭素環芳香族基を含む三環系である。一例において、Ｚは、構造式（ＩＩ）：
【００２１】
【化６０】
Figure 0004903333
【００２２】
によって表される。
【００２３】
「Ａ」および「Ｂ」で表示された構造式（ＩＩ）のフェニル環は、本明細書で各々、「環Ａ」および「環Ｂ」という。「Ｃ」で表示された中央の環は、「環Ｃ」といい、例えば、５員、６員、７員または８員の非芳香族炭素環（例えば、シクロヘプタンまたはシクロオクタン環）または非芳香族複素環であり得る。環Ｃが非芳香族複素環である場合、それは、窒素、硫黄または酸素のごとき１または２個のヘテロ原子を含むことができる。特定の具体例において、環ＣがＺが構造式（ＩＩ）によって表される場合、該三環系は、環Ｃ中の炭素原子と、Ｚに結合する、構造式（Ｉ）に示すごとき炭素原子との間の共有二重結合によって分子のの残りに結合する。
【００２４】
構造式（ＩＩ）における環Ａおよび／または環Ｂは、置換されていなくてもよい。あるいは、環Ａおよび／または環Ｂは、１以上の置換基を持つことができる。適当な置換基は、本明細書に後記する通りである。一例において、環Ａまたは環Ｂは、−（Ｏ）ｕ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−（Ｏ）ｕ−（ＣＨ２）ｔ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−（Ｏ）ｕ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２１Ｒ２２または−（Ｏ）ｕ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ２０で置換される。
ｕは０または１である。
ｔは０ないし約３の整数のごとき整数であり、メチレン基−（ＣＨ２）ｔ−は、脂肪族基につき本明細書に記載されたごとく置換されていても、あるいは置換されていなくともよい。
【００２５】
Ｒ２０、Ｒ２１またはＲ２２は、独立して、−Ｈ、脂肪族基、置換された脂肪族基、芳香族基、置換された芳香族基または非芳香族複素環基である。あるいは、Ｒ２１およびＲ２２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非芳香族複素環を形成できる。
【００２６】
環Ｃは、所望により、本明細書に後記された１以上の置換基を含んでいてもよい。
適当な三環系Ｚの例は、構造式（ＩＩＩ）：
【００２７】
【化６１】
Figure 0004903333
【００２８】
によって提供される。
構造式（ＩＩＩ）における環Ａおよび環Ｂは、構造式（ＩＩ）についての記載に同じである。
Ｘ１は、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＮＲｃ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＲｃ−、−ＳＯ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ−、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲｃ−ＣＯ−または−ＣＯ−ＮＲｃ−である。好ましくは、Ｘ１は−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＮＲｃ−ＣＯ−または−ＣＯ−ＮＲｃ−である。
【００２９】
Ｒｃは、水素、脂肪族基、置換された脂肪族基、芳香族基、置換された芳香族基、ベンジル基または置換されたベンジル基である。
一例において、Ｒｃは、−（ＣＨ２）Ｓ−ＣＯＯＲ３０、−（ＣＨ２）Ｓ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２または−（ＣＨ２）Ｓ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３０であり、ここに、ｓは１ないし約３の整数のごとき整数であり；
【００３０】
Ｒ３０、Ｒ３１またはＲ３２は、独立して、−Ｈ、脂肪族基、置換された脂肪族基、芳香族基、置換された芳香族基、または非芳香族複素環基である。あるいは、Ｒ３１およびＲ３２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非芳香族複素環を形成する。
Ｚについての適当な三環系の他の例には、ベンゾジアゼピン、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサジン、フェノチアジンおよび次の構造式：
【００３１】
【化６２】
Figure 0004903333
【００３２】
によって表される基が含まれる。
もう一つの好ましい具体例において、Ｚは、７員または８員のシクロアルキル基に、または非芳香族複素環に縮合した２つの芳香族基を含む三環系であり、ここに、少なくとも１つの芳香族基は、ヘテロアリール基である。一例において、Ｚは構造式（ＩＶ）：
【００３３】
【化６３】
Figure 0004903333
【００３４】
によって表される。
構造式（ＩＶ）における環Ａは、置換されたまたは置換されていないヘテロアリール基であってもよい。構造式（ＩＶ）における環Ｂは、置換されたまたは置換されていない芳香族基、例えば、ヘテロアリール基または炭素環アリール基であってもよい。適当な置換基は、本明細書に後記する通りである。一例において、環Ａおよび／または環Ｂは、前記のごとき−（Ｏ）ｕ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−（Ｏ）ｕ−（ＣＨ２）ｔ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−（Ｏ）ｕ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２１Ｒ２２または−（Ｏ）ｕ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ２０で置換される。ｕ、ｔ、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は前記に同じである。Ｘ１およびＲＣは、構造式（ＩＩＩ）についての前記に同じであり得る。
【００３５】
本発明のもう一つの具体例において、Ｚは、構造式（ＩＶ）によって表され、ここに、環Ａはピリジル基であって、環Ｂは芳香族基または複素環芳香族基である。一例において、Ｚは、構造式（ＩＶａ）：
【００３６】
【化６４】
Figure 0004903333
【００３７】
によって表される。この具体例において、環Ａおよび環Ｂは独立して、置換されているか、または置換されていなく、環Ｂは好ましくはフェニル基である。Ｘ１およびＲＣは、構造式（ＩＩＩ）についての前記に同じであり得る。
もう一つの具体例において、環Ａおよび環Ｂの双方は、ピリジル基であって、Ｚは構造式（ＩＶｂ）：
【００３８】
【化６５】
Figure 0004903333
【００３９】
によって表される。
【００４０】
環Ａおよび環Ｂは、構造式（ＩＩ）において前記のごとく、独立して、置換されていても、または置換されていなくてもよく、Ｘ１は、構造式（ＩＩＩ）についての前記に同じであり得る。
【００４１】
本発明の他の具体例において、Ｚは、構造式（Ｖ）：
【００４２】
【化６６】
Figure 0004903333
【００４３】
によって表される。環Ａおよび環Ｂは、構造式（ＩＩ）に前記のごとく、独立して、置換されていても、または置換されていなくてもよく、Ｘ１は、構造式（ＩＩＩ）についての前記に同じであり得る。
好ましい具体例において、構造式（Ｖ）における環Ｂは、環ＣのＸ１に結合する環Ｂの炭素原子に対してパラに置換されており、Ｚは、構造式（ＶＩ）：
【００４４】
【化６７】
Figure 0004903333
【００４５】
によって表される。
Ｘ１は、構造式（ＩＩ）における前記に同じであり得る。好ましくは、Ｘ１は、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｓ−である。
【００４６】
Ｒ４０は、芳香族基についての本明細書に記載のごとき置換基である。一の具体例において、Ｒ４０は、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、脂肪族基、置換された脂肪族基、芳香族基、置換された芳香族基、−ＮＲ２４Ｒ２５、−ＣＯＮＲ２４Ｒ２５、−Ｃ（＝ＮＲ６０）ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｑ−（脂肪族基）、−Ｑ−（置換された脂肪族基）、−Ｏ−（脂肪族基）、−Ｏ−（置換された脂肪族基）、−Ｏ−（置換された芳香族基）、電子求引性基、−（Ｏ）ｕ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−（Ｏ）ｕ−（ＣＨ２）ｔ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−（Ｏ）ｕ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２１Ｒ２２または−（Ｏ）ｕ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ２０である。Ｑ、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ６０、ｕおよびｔは、本明細書における記載に同じである。
【００４７】
好ましくは、Ｒ４０は、脂肪族基、置換された脂肪族基、−Ｏ−（脂肪族基）または−Ｏ−（置換された脂肪族基）である。より好ましくは、Ｒ４０は、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、−Ｏ−Ｃ３Ｈ７または−Ｏ−Ｃ４Ｈ９のごとき−Ｏ−アルキルである。
【００４８】
もう一つの具体例において、Ｒ４０は、−（Ｏ）ｕ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２１Ｒ２２によって表されてもよく、ここに、ｕは１、ｔは０であって、Ｒ２１およびＲ２２は本明細書に記載の通りである。この具体例において、Ｒ２１およびＲ２２は、各々独立して、−Ｈ、置換されているまたは置換されていない脂肪族基、置換されているまたは置換されていない芳香族基であってよく、あるいは、Ｒ２１およびＲ２２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されているまたは置換されていない非芳香族複素環（例えば、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン）を形成する。
【００４９】
もう一つの具体例において、Ｒ４０は、−（Ｏ）ｕ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２１Ｒ２２によって表されてもよく、ここに、ｕが０、ｔが１ないし約３であって、Ｒ２１およびＲ２２は本明細書に記載の通りである。
【００５０】
もう一つの具体例において、Ｒ４０は、−（Ｏ）ｕ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２１Ｒ２２によって表されてもよく、ここに、ｕおよびｔの双方は０であって、Ｒ２１およびＲ２２は本明細書に記載の通りである。
【００５１】
もう一つの具体例において、Ｒ４０は、−ＮＲ２４Ｒ２５または−ＣＯＮＲ２４Ｒ２５で置換された脂肪族基（例えば、メチル、エチル、プロピル）であり、ここに、Ｒ２４およびＲ２５は本明細書に記載の通りである。例えば、Ｒ４０は、
【００５２】
【化６８】
Figure 0004903333
【００５３】
によって表されてもよい。
【００５４】
もう一つの具体例において、Ｒ４０は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２１Ｒ２６であり、ここに、Ｒ２１は本明細書に記載の通りであり、Ｒ２６は、−Ｈ、脂肪族基、置換されている脂肪族基、芳香族基、置換されている芳香族基、非芳香族複素環基、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（置換されているまたは置換されていない脂肪族基）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（置換されているまたは置換されていない芳香族基）、−Ｓ（Ｏ）２−（置換されているまたは置換されていない脂肪族基）、−Ｓ（Ｏ）２−（置換されているまたは置換されていない芳香族基）であってもよく、あるいは、Ｒ２１およびＲ２６はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されているまたは置換されていない非芳香族複素環を形成できる。
【００５５】
さらなる具体例において、Ｒ４０は、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ２１Ｒ２２または−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２１Ｒ２２であり、ここに、Ｒ２１およびＲ２２は、本明細書に記載の通りである。
【００５６】
好ましい具体例において、ケモカイン受容体アンタゴニストは、構造式（Ｉ）によって表されてもよく、ここに、ｎは３であり、Ｍは、Ｃ（ＯＨ）Ｒ２、Ｒ２は、フェニル基またはハロフェニル基（例えば、４−クロロフェニル）であって、Ｚは構造式（ＶＩ）によって表され、ここに、Ｘ１は、−ＣＨ２−Ｏ−である。この具体例の一例において、Ｒ４０は、
【００５７】
【化６９】
Figure 0004903333
【００５８】
のごとき−Ｏ−（置換されている脂肪族基）であってもよい。
【００５９】
特に好ましくは具体例において、Ｒ４０は、
【００６０】
【化７０】
Figure 0004903333
【００６１】
である。
もう一つの具体例において、ケモカイン活性のアンタゴニストは、構造式（ＶＩＩ）：
【００６２】
【化７１】
Figure 0004903333
【００６３】
およびその生理学上許容される塩によって表されてもよい。
ｎは、構造式（Ｉ）に記載の通りである。Ｚは、本明細書に記載の通りであり、好ましくは、構造式（Ｖ）または（ＶＩ）に記載の通りである。
Ｍは、＞ＮＲ２、＞ＣＲ１Ｒ２、−Ｏ−ＣＲ１Ｒ２−Ｏ−または−ＣＨ２−ＣＲ１Ｒ２−Ｏ−である。
【００６４】
Ｒ１およびＲ２は構造式（Ｉ）に記載の通りである。
ｑ１は０ないし約３の整数のごとき整数であり、ｑ２は０ないし約１の整数である。Ｍを含む環は、置換されていてもまたは置換されていなくてもよい。
【００６５】
かくして、ケモカイン機能のアンタゴニストは、例えば、構造式（ＶＩＩａ）−（ＶＩＩｋ）：
【００６６】
【化７２】
Figure 0004903333
【００６７】
およびその生理学上許容される塩によって表されてもよく、ここに、Ｚ、ｎおよびＭは、構造式（ＶＩＩ）に記載の通りであり、Ｍを含む環は、置換されているかまたは置換されていない。Ｍを含む環は、同一または異なる１以上の適当な置換基を有していてもよい。Ｍを含む環および他の非芳香族複素環についての適当な置換基は、本明細書に記載の通りである。例えば、Ｍを含む環は、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはオキソ基で置換されていてもよい。
【００６８】
Ｍを含む環における窒素原子は、構造式（ＩＶ）に示されるごとき第三級窒素であってもよく、あるいは、該窒素原子は、Ｃ１ないし約Ｃ６またはＣ１ないし約Ｃ３の置換されたまたは置換されていない脂肪族基のごとき適当な置換基で四級化されていてもよい。また、第四級窒素原子を含む化合物は、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、酢酸イオン、過塩素酸イオン等のごとき対アニオンを含んでいてもよい。
【００６９】
ケモカイン機能のアンタゴニストは、構造式（ＶＩＩ）によって表わされてもよく、ここに、Ｍは、当該環中にある２つの原子に結合する適当な二価の基で置換され、それによって、二環基を形成する。適当な二価の基には、例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキレン基のごとき置換されているかまたは置換されていない二価の脂肪族基が含まれる。
【００７０】
ケモカイン受容体機能のアンタゴニストは、様々な二環基を含んでいてもよい。一つの具体例において、ケモカイン受容体機能のアンタゴニストは、構造式（ＶＩＩＩ）：
【００７１】
【化７３】
Figure 0004903333
【００７２】
およびその生理学上許容される塩によって表されてもよい。
【００７３】
Ｍは、＞ＮＲ２、＞ＣＲ１Ｒ２、−Ｏ−ＣＲ１Ｒ２−Ｏ−または−ＣＨ２−ＣＲ１Ｒ２−Ｏ−である。好ましくは、Ｍは、＞ＮＲ２または＞ＣＲ１Ｒ２である。Ｒ１およびＲ２は構造式（Ｉ）に記載の通りであって、ｎおよびＺは構造式（ＶＩＩ）に記載の通りである。
【００７４】
もう一つの具体例において、ケモカイン受容体機能のアンタゴニストは、構造式（ＩＸ）：
【００７５】
【化７４】
Figure 0004903333
【００７６】
およびその生理学上許容される塩によって表される。
Ｚは、本明細書に記載の通りであり、好ましくは、構造式（Ｖ）または（ＶＩ）に記載の通りである。
【００７７】
ｎは、１ないし約４の整数のごとき整数である。好ましくは、ｎは、１、２または３である。より好ましくは、ｎは２である。別法の具体例において、他の脂肪族または芳香族のスペーサー基（Ｌ）を（ＣＨ２）ｎに使用できる。
【００７８】
Ｒ５０およびＲ５１は、各々独立して、−Ｈ、脂肪族基、置換された脂肪族基、アミノアルキル基、−ＮＲ３Ｒ４、芳香族基、置換された芳香族基、ベンジル基、置換されたベンジル基、非芳香族複素環基、置換された非芳香族複素環基、または窒素原子と隣接する炭素原子との間の共有結合である。
【００７９】
Ｒ３およびＲ４は、独立して、−Ｈ、アシル基、置換されたアシル基、脂肪族基、置換された脂肪族基、芳香族基、置換された芳香族基、ベンジル基、置換されたベンジル基、非芳香族複素環基または置換された非芳香族複素環基である。
【００８０】
あるいは、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、置換されているかまたは置換されていない非芳香族炭素環基または複素環基を形成できる。
【００８１】
好ましい具体例において、Ｒ５０は、置換されたＣ１ないし約Ｃ１２のアルキル基のごとき置換された脂肪族基であって、Ｒ５１は、−Ｈあるいは置換されているかまたは置換されていない脂肪族基である。より好ましくは、Ｒ５０は、置換された直線または分岐したＣ２ないし約Ｃ７の脂肪族基であり、ここに、１以上の炭素原子が窒素、酸素または硫黄のごときヘテロ原子によって置き換えることができ、Ｒ５１は、−Ｈあるいは直線または分岐したＣ１ないし約Ｃ６またはＣ１ないし約Ｃ３の脂肪族基であり、ここに、１以上の炭素原子はヘテロ原子によって置き換えることができる。Ｒ５０およびＲ５１は、本明細書に記載のごとき１以上の適当な置換基、好ましくは、芳香族基（例えば、フェニル、４−ハロフェニル）で置換し得る。例えば、Ｒ５０は、
【００８２】
【化７５】
Figure 0004903333
【００８３】
よりなる群から選択できる。
【００８４】
構造式ＩＸによって表されるケモカイン受容体アンタゴニストの活性は、Ｒ５０およびＲ５１が結合する窒素原子の性質によって影響を受け得る。該窒素原子が塩基性である化合物は、強力なケモカイン受容体アンタゴニスト活性を有し得ると考えられている。窒素原子の塩基性度は、該窒素原子がカルボニル基、スルホニル基またはスルフィニル基に結合する場合、減少し得ることが知られている。従って、Ｒ５０およびＲ５１のいずれも、該窒素原子に直接的に結合するカルボニル基、スルホニル基またはスルフィニル基を含まないことが好ましい。
【００８５】
もう一つの態様において、ケモカイン受容体機能のアンタゴニストは、構造式（Ｘ）：
【００８６】
【化７６】
Figure 0004903333
【００８７】
およびその生理学上許容される塩によって表わされる。
【００８８】
Ｚは１、２またはそれを超える芳香族環に縮合したシクロアルキルまたは非芳香族複素環基であり、ここに、Ｚ中の各環は、独立して、置換されるかまたは置換されない。好ましくは、Ｚは、構造式（ＶＩ）に記載の通りである。
ｎは、１ないし約４の整数のごとき整数である。好ましくは、ｎは、１、２または３である。より好ましくは、ｎは２である。別法の具体例において、他の脂肪族または芳香族のスペーサー基（Ｌ）を（ＣＨ２）ｎに使用できる。
Ｍは＞ＮＲ２または＞ＣＲ２である。
【００８９】
Ｒ２は、−Ｈ、−ＯＨ、アシル基、置換されたアシル基、−ＮＲ５Ｒ６、脂肪族基、置換された脂肪族基、芳香族基、置換された芳香族基、ベンジル基、置換されたベンジル基、非芳香族複素環基、置換された非芳香族複素環基、−Ｏ−（置換されているまたは置換されていない芳香族基）または−Ｏ−（置換されているまたは置換されていない脂肪族基）である。Ｒ２は、好ましくは芳香族基または置換された芳香族基である。
【００９０】
Ｒ５およびＲ６は、独立して、−Ｈ、アシル基、置換されたアシル基、脂肪族基、置換された脂肪族基、芳香族基、置換された芳香族基、ベンジル基、置換されたベンジル基、非芳香族複素環基または置換された非芳香族複素環基である。
【００９１】
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって、置換されているかまたは置換されていない非芳香族炭素環または複素環を形成できる。
Ｘ−は、生理学上許容されるアニオンである。好ましくは、Ｘ−は、Ｃｌ−またはＢｒ−である。
【００９２】
本明細書に記載されたケモカイン受容体アンタゴニストは、活性化合物またはプロドラッグとして調製および投与できる。一般的には、プロドラッグは、代謝プロセスによって化学的変換を受けて十分に活性となる薬剤のアナログである。本発明のプロドラッグは、Ｒ４０についての適当な基を選択することによって調製できる。一つの具体例において、プロドラッグは、構造式（ＸＩ）：
【００９３】
【化７７】
Figure 0004903333
【００９４】
によって表すことができ、
ここに、Ｒ４０は、Ｑ置換された脂肪族基であって、該脂肪族基は、−（Ｏ）ｕ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０で置換され、ここに、Ｑは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ｕは１、ｔは０であって、Ｒ２０は、環状の脂肪族基である。例えば、置換された該脂肪族基が置換されたエチル基である場合、Ｒ４０は、
【００９５】
【化７８】
Figure 0004903333
【００９６】
によって表すことができる。
かかるプロドラッグは、Ｒ４０が−ＣＯＯＨである構造式（ＸＩによって表される活性ケモカイン受容体アンタゴニストに変換できる。
【００９７】
本発明のもう一つの具体例には、これらの方法に使用される新規な化合物が含まれる。
本明細書に開示された化合物は、Ｅ−およびＺ−立体配置異性体として得ることができる。本発明は、Ｚの環Ｃを該分子の残部に結合する二重結合の回りのＥ−立体配置およびＺ−立体配置の化合物、ならびにＥ−立体配置およびＺ−立体配置の化合物ならびにその混合物で対象を治療する方法を含むことを明示的に指摘しておく。従って、本明細書で示す構造式においては、記号：
【００９８】
【化７９】
Figure 0004903333
【００９９】
を用いて、Ｅ−立体配置およびＺ−立体配置の両者を表わす。好ましくは、環Ａ、および環Ｃに結合したアルキレン鎖は、シス立体配置である。例えば、該化合物は：
【０１００】
【化８０】
Figure 0004903333
【０１０１】
の立体配置を有し得る。
【０１０２】
１つの立体配置はもう１つよりも大きな活性を有し得ると理解される。所望の立体配置は、本明細書に記載した方法を用い、活性につきスクリーニングすることによって決定できる。
【０１０３】
加えて、本発明のある種の化合物は、異なる立体異性体（例えば、ジアステレオマーおよびエナンチオマー）として得られることがある。本発明は、開示された化合物の全ての異性体形態およびラセミ体混合物、ならびに純粋な異性体およびラセミ体混合物を含めたその混合物で対象を治療する方法を含むことを指摘しておく。再度、１つの立体異性体はもう１つのものよりも活性であり得ると理解される。所望の異性体は、スクリーニングによって決定できる。
【０１０４】
また、構造式（Ｉ）ないし（ＸＩ）によって表される化合物の生理学上許容される塩も本発明に含まれる。アミンまたは他の塩基性基を含有する化合物の塩は、例えば、塩化水素、臭化水素、酢酸、クエン酸、過塩素酸等のごとき適当な有機酸または無機酸と反応させることによって得ることができる。また、第四級アンモニウム基を持つ化合物は、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、酢酸イオン、過塩素酸イオン等のごとき対アニオンを含む。カルボン酸または他の酸性官能基を含有する化合物の塩は、適当な塩基、例えば、水酸化物塩基と反応させることによって調製できる。酸性官能基の塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム等のごとき対カチオンを含む。
【０１０５】
本明細書に用いられるごとく、脂肪族基とは、完全に飽和されるか、または１単位以上の不飽和を含む直鎖、分岐鎖もしくは環状のＣ１−Ｃ２０炭化水素を含む。好ましい脂肪族基は、Ｃ１ないし約Ｃ１０の炭化水素である。より好ましいのは、Ｃ１ないし約Ｃ６またはＣ１ないし約Ｃ３の炭化水素である。脂肪族基における１以上の炭素原子は、窒素、酸素または硫黄のごときヘテロ原子で置き換えてもよい。例えば、適当な脂肪族基には、置換されているかまたは置換されていない直線、分岐したもしくは環状のＣ１−Ｃ２０アルキル、アルケニルまたはアルキニル基が含まれる。
【０１０６】
アミノアルキル基は、−ＮＲ２４Ｒ２５で置換されたアルキル基であり、Ｒ２４およびＲ２５は、本明細書における記載に同じである。好ましくは、該アルキル基は、１ないし約１２、より好ましくは１ないし約６個の炭素原子を含む。アミノアルキル基のアルキル基は、脂肪族基について本明細書に記載されたごとく置換されていなくても、または置換されていてもよい。適当なアミノアルキル基の例には、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチル、メチルアミノヘキシル、アミノエチレニル等が含まれる。
【０１０７】
芳香族基は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラシルおよび２−アントラシルのごとき炭素環芳香族基、ならびにＮ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、２−チエニル、３−チエニル、２−フラニル、３−フラニル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、２−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、５−テトラゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリルおよび５−オキサゾリルのごとき複素環芳香族基またはヘテロアリール基を含む。これらの環が、例えば、環Ｃに縮合する場合には、結合の表示点は２つの縮合結合のうちのいずれでもよい。
【０１０８】
また、芳香族基は、炭素環芳香族環またはヘテロアリール環が１個以上の他の環に縮合した縮合多環式芳香族環系を含む。その例は、テトラヒドロナフチル、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル、２−ベンゾフラニル、３−ベンゾフラニル、２−インドリル、３−インドリル、２−キノリニル、３−キノリニル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾオキサゾリル、２−ベンゾイミダゾリル、２−キノリニル、３−キノリニル、１−イソキノリニル、３−キノリニル、１−イソインドリル、３−イソインドリル、アクリジニル、３−ベンゾイソキサゾリル等を含む。また、本明細書で用いられる「芳香族基」なる用語の範囲には、１個以上の炭素環芳香族環および／またはヘテロアリール環がシクロアルキルまたは非芳香族複素環、例えば、ベンゾシクロペンタン、ベンゾシクロヘキサンに縮合した基が含まれる。
【０１０９】
非芳香族複素環は、環中に窒素、酸素または硫黄のごとき１個以上のヘテロ原子を含む非芳香族炭素環である。該環は、５員、６員、７員または８員であり得、および／または芳香族環上のシクロアルキルのごときもう１つの環と縮合できる。例には、１,３−ジオキソラン−２−イル、３−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、３−１−アルキル−ベンゾイミダゾール−２−オン、３−１−メチル−ベンゾイミダゾール−２−オン、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、４−チアゾリジニル、ジアゾロニル、Ｎ−置換ジアゾロニル、１−フタルイミジル、１−３−アルキルフタルイミジル、ベンゾオキサン、ベンゾピロリジン、ベンゾピペリジン、ベンゾオキソラン、ベンゾチオラン、ベンゾチアン、テトラヒドロフラン−２−オン−３−イル、２,５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル、２−オキソ−３Ｈ−１,２,３,５−オキサチアジアゾール−４−イル、
【０１１０】
【化８１】
Figure 0004903333
【０１１１】
が含まれる。
【０１１２】
脂肪族基、芳香族基（炭素環およびヘテロアリール）、非芳香族複素環またはベンジル基上の適当な置換基には、例えば、電子求引性基、ハロゲン、アジド、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＣＣＮＲ２４Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｒ２５、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２４Ｒ２５、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、グアニジノ、ウレイド、オキサロ、アミジノ、−Ｃ（＝ＮＲ６０）ＮＲ２１Ｒ２２、＝ＮＲ６０、−（Ｏ）ｕ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−（Ｏ）ｕ−（ＣＨ２）ｔ−ＯＣ（Ｏ） Ｒ２０、−（Ｏ）ｕ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２１Ｒ２２、−（Ｏ）ｕ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ２０、−Ｑ−Ｈ、−Ｑ−（脂肪族基）、−Ｑ−（置換された脂肪族基）、−Ｑ−（アリール）、−Ｑ−（芳香族基）、−Ｑ−（置換された芳香族基）、−Ｑ−（ＣＨ２）ｐ−（置換されたまたは置換されていない芳香族基）（ｐは１−５の整数である）、−Ｑ−（非芳香族複素環基）または−Ｑ−（ＣＨ２）ｐ−（非芳香族複素環基）が含まれる。
【０１１３】
Ｒ２０、Ｒ２１またはＲ２２は、独立して、−Ｈ、脂肪族基、置換された脂肪族基、芳香族基、置換された芳香族基、非芳香族複素環基、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−（脂肪族基）、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−（芳香族基）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−（非芳香族複素環基）であり、ここに、Ｒ２１およびＲ２２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されているまたは置換されていない非芳香族複素環を形成できる。
【０１１４】
Ｒ６０は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、芳香族基または置換された芳香族基である。
ｔは０ないし約３の整数であって、メチレン基、−（ＣＨ２）ｔ−は、脂肪族基について本明細書に記載されたごとく置換されていても、または置換されていなくてもよい。
ｕは、０または１である。
【０１１５】
Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ２３）−、−Ｃ（ＮＲ２３）ＮＨＮＨ−、−ＮＨＮＨＣ（ＮＲ２３）−、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）−または−ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）２−である。
【０１１６】
Ｒ２３は、−Ｈ、脂肪族基、ベンジル基、アリール基または非芳香族複素環基である。
Ｒ２４およびＲ２５は、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、脂肪族基、置換された脂肪族基、ベンジル基、アリール基、非芳香族複素環基であるか、あるいは、Ｒ２４およびＲ２５はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されているまたは置換されていない非芳香族複素環を形成できる。
【０１１７】
また、置換された非芳香族複素環、ベンジル基または芳香族基は、置換基として、芳香族基、脂肪族基または置換された脂肪族基を有し得る。非芳香族環（炭素環または複素環）または芳香族環（炭素環芳香族またはヘテロアリール）がもう一つの環で置換される場合、２つの該環は縮合できる。また、置換された脂肪族基は、置換基として、オキソ基、エポキシ基、非芳香族複素環、ベンジル基、置換されたベンジル基、芳香族基または置換された芳香族基を有し得る。また、置換された非芳香族複素環は、置換基として、=Ｏ、=Ｓ、=ＮＨまたは=Ｎ（脂肪族、芳香族または置換された芳香族基）を有し得る。置換された脂肪族、置換された芳香族、置換された非芳香族複素環または置換されたベンジル基は、同一または異なってもよい１を超える置換基を有し得る。
【０１１８】
アシル基には、置換されたおよび置換されていない脂肪族カルボニル、芳香族カルボニル、脂肪族スルホニルおよび芳香族スルホニルが含まれる。
適当な電子求引性基には、例えば、アルキルイミン、アルキルスルホニル、カルボキサミド、カルボン酸のアルキルエステル、−ＣＨ=ＮＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンが含まれる。
【０１１９】
本明細書に示された構造式において、それにより化学基もしくは部位が分子または化合物の残りに結合する単結合または二重結合は、次の記号：
【０１２０】
【化８２】
Figure 0004903333
【０１２１】
によって示される。
例えば、構造式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）における対応する記号は、三環系の中央の環が、構造式（Ｉ）によって表される分子の残りに結合する二重結合を示す。
【０１２２】
「対象」とは、好ましくは、トリまたはヒトのごとき哺乳動物であるが、獣医的治療を必要とする動物、例えば、家庭内動物（イヌ、ネコ等）、農場動物（例えば、ウシ、ヒツジ、ニワトリ、ブタ、ウマ等）および実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモット等）であり得る。
【０１２３】
化合物の「有効量」とは、異常な白血球の動員および／または活性化と関連した疾患を持つ対象において受容体へのケモカインの結合によって媒介される１以上のプロセスの阻害を生じる量である。かかるプロセスの例は、白血球遊走、インテグリン活性化、細胞内遊離カルシウム濃度［Ｃａ２＋］ｉの一過性増加および前炎症メディエーターの顆粒放出を含む。あるいは、化合物の「有効量」は、異常な白血球の動員および／または活性化と関連した疾患に関連した症状の予防または減少を生じる量のごとき、所望の治療および／または予防効果を達成するのに十分な量である。
【０１２４】
個人に投与される化合物の量は、疾患のタイプおよび重篤度ならびに一般的な健康状態、年齢、性別、体重および薬物耐性のごとき個人の特性に依存するであろう。当業者ならば、これらの因子および他の因子に依存して適当な用量を決定できるであろう。典型的には、化合物の有効量は、成人につき１日当り約０.１ｍｇないし約１００ｍｇの範囲であり得る。好ましくは、用量は、１日当り約１ｍｇないし約１００ｍｇの範囲である。また、ケモカイン受容体機能のアンタゴニストは、１以上のさらなる治療剤、例えば、テオフィリン、β−アドレナリン作動性気管支拡張剤、コルチコステロイド、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、免疫抑制剤（例えば、サイクロスポリンＡ、ＦＫ−５０６、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン）等と組み合せて投与できる。
【０１２５】
該化合物は、例えば、カプセル、懸濁剤または錠剤中にて経口的に、または非経口的投与を含めたいずれの適当な経路によっても投与できる。非経口投与は、例えば、筋肉内注射、静脈内注射、皮下注射または腹腔内注射のごとき全身投与を含む。また、該化合物は、治療されるべき疾患または状態に依存して、経口投与（例えば、食事）でき、経皮投与でき、局所投与でき、吸入（例えば、気管支内、鼻腔内、経口吸入または点鼻）により、または直腸投与できる。経口投与または非経口投与は、好ましい様式の投与である。
【０１２６】
該化合物は、ＨＩＶ感染、炎症疾患または上記の疾患の治療のために医薬組成物の一部として許容できる医薬上のまたは生理学上の担体と組み合せて個人に投与できる。投与されるべき化合物の処方は、選択された投与経路により変わるであろう（例えば、液剤、乳剤、カプセル剤）。適当な担体は、該化合物と相互作用しない不活性成分を含有できる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡに記載されたもののごとく、標準的な製剤処方技術を使用できる。非経口投与のための適当な担体は、例えば、滅菌水、生理的塩類溶液、静菌的塩類溶液（約０.９％ｍｇ／ｍｌベンジルアルコールを含有する塩類溶液）、リン酸緩衝塩類溶液、ハンクス液、乳酸加リンゲル液等を含む。（ハードゼラチンまたはシクロデキストランのコーティングのごとき）組成物をカプセル化する方法は、当該技術分野において知られている（Ｂａｋｅｒら、「Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｃｔｉｖｅ Ａｇｅｎｔｓ」、Ｊｏｈｎ ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ、１９８６）。
【０１２７】
本発明の化合物の活性は、受容体結合アッセイおよび走化性アッセイのごとき適当なアッセイを用いて評価できる。例えば、実施例セクションにおいて記載のごとく、ＲＡＮＴＥＳおよびＭＩＰ−１α結合の小分子アンタゴニストは、白血球走化性モデルとして、ＲＡＮＴＥＳおよびＭＩＰ−１αに応答して、ＲＡＮＴＥＳを結合し、走化するＴＨＰ−１細胞を利用して確認された。特に、ＴＨＰ−１細胞膜に結合する１２５Ｉ−ＲＡＮＴＥＳおよび１２５Ｉ−ＭＩＰ−１αをモニターする高処理量受容体結合アッセイを用いて、ＲＡＮＴＥＳおよびＭＩＰ−１αの結合をブロックする小分子アンタゴニストを確認した。また、本発明の化合物は、走化性、インテグリン活性化および顆粒メディエーター放出のごときその受容体へのケモカインの結合によってトリガーされた活性化プロセスを阻害するその能力により確認できる。また、それらは、ＲＡＮＴＥＳおよびＭＩＰ−１α媒介のＨＬ−６０、Ｔ細胞、末梢血単核球細胞、および好酸球の走化性応答をブロックするその能力により確認できる。
【０１２８】
本明細書に開示された化合物は、図１−５および７に示された反応図式に従って調製できる。該反応図式は、以下により詳細に記載される。
【０１２９】
図１は、構造式（Ｉ）によって表される化合物の調製を示す。Ｌ１はＰＰｈ３Ｃｌ、ＰＰｈ３Ｂｒ、ＰＰｈ３Ｉまたは（ＥｔＯ）２Ｐ（Ｏ）であり、Ｌ２はハロゲン、ｐ−トルエンスルホネート、メシレート、アルコキシおよびフェノキシのごとき適当な脱離基であり；Ｐｇはテトラヒドロピラニルのごとき適当な保護基であって；他の記号は前記に同じである。
【０１３０】
図１の工程１において、ウィティッヒ反応は、５分間ないし７２時間、０℃から溶媒についての還流温度までの温度にて、水酸化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウムまたはリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）のごとき塩基の存在下にて、エーテルまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のごとき溶媒中で行われる。図１中の式ＩＩによって表わされた化合物は、出典明示してその全ての教示を本明細書の一部とみなすＪＰ６１／１５２６７３、米国特許第５０８９４９６号、ＷＯ８９／１０３６９、ＷＯ９２／２０６８１およびＷＯ９３／０２０８１に開示された方法によって調製できる。
【０１３１】
図１の工程２において、脱保護は、５分間ないし７２時間、室温ないし用いる溶媒についての還流温度にて、メタノールのごとき溶媒中で酸を用いて行う。別法として、図１中の式Ｖによって表わされる化合物は、中間体を単離することなく工程１から直接的に調製できる。工程１に記載された反応の仕上処理の後に得られた反応混合物は、該溶媒に溶解でき、酸と反応できる。
【０１３２】
図１の工程３において、ヒドロキシ基は、公知の方法によって脱離基に変換できる。図１中の式ＶＩによって表わされる化合物は、Ｊ. Ｍｅｄ. Ｃｈｅｍ., １９９２（３５） ２０７４−２０８４およびＪＰ ６１／１５２６７３に開示された方法によって調製できる。
【０１３３】
図１の工程４において、アルキル化反応は、５分間ないし７２時間、室温から用いる溶媒についての還流温度までの温度にて、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムのごとき塩基およびアルカリ金属ヨウ化物のごとき触媒の存在下、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、トルエン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のごとき溶媒中で行われる。
【０１３４】
図２は、化合物（ＶＩ−ｂ）によって表される化合物の調製を示す。図２の工程１において、グリニャール反応は、５分間ないし７２時間、０℃から用いる溶媒についての還流温度までの温度にて、エーテルまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のごとき溶媒中で行うことができる。化合物ＶＩＩは、商業的に入手可能である。
【０１３５】
図２の工程２において、臭素化は、５分間ないし７２時間、室温ないし用いる溶媒についての還流温度にて、酢酸、ジクロロメタンまたはジクロロエタンのごとき溶媒中、臭化水素酸、ブロモトリメチルシランまたは三臭化ホウ素−硫化メチル錯体のごとき臭素化剤で行うことができる。
【０１３６】
図３は、構造式（Ｉ）で表された化合物の調製を示す。図３において、還元的アミノ化は、５分間ないし７２時間、室温ないし用いる溶媒についての還流温度にて、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタンまたはジクロロエタンのごとき溶媒中、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、アセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素ナトリウムのごとき還元剤で行うことができる。
【０１３７】
図４は、構造式（Ｉ）で表わされる化合物の調製を示し、ここに、Ｚは構造式（ＩＩＩ）によって表され、Ｚ中の環Ａおよび／または環Ｂは、Ｒ４０で置換される。図４において、アルキル化反応は、５分間ないし７２時間、室温ないし用いる溶媒についての還流温度にて、炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムのごとき塩基およびアルカリ金属ヨウ化物のごとき触媒の存在下にて、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、トルエン、テトラヒドロン（ＴＨＦ）またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のごとき溶媒中で行うことができる。
【０１３８】
図５は、構造式（Ｉ）の例示的な化合物の調製を示す模式図であり、ここに、Ｚは構造式（ＩＩＩ）によって表され、Ｚ中の環Ａおよび／または環Ｂは、−（Ｏ）ｕ−（ＣＨ２）ｔ−ＣＯＯＲ２０、−（Ｏ）ｕ−（ＣＨ２）ｔ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−（Ｏ）ｕ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２１Ｒ２２または−（Ｏ）ｕ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ２０で置換される。図５において、加水分解反応は、５分間ないし７２時間、室温ないし用いる溶媒についての還流温度にて、アルカリ金属水酸化物水溶液およびメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンのごとき溶媒の混合物中で行うことができる。アシル化反応は、５分間ないし７２時間、０ないし１００℃の温度にて（必要な場合には）ピリジンまたはトリエチルアミンのごとき塩基の存在下、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）または塩化メチレンのごとき溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）または（１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＤＥＣ）を用いて行うことができる。
【０１３９】
図７は、Ｚが構造式（ＩＩＩ）によって表され、Ｚ中の環Ａまたは環ＢがＲ４０で置換された構造式（Ｉ）によって表わされる化合物の調製を示す。Ｌ４は、ハロゲンまたはトリフルオロメチルスルホネートのごとき適当な脱離基である。
図７において、Stille カップリング、Suzukiカップリング、Heck反応のごときパラジウムカップリング反応または一酸化炭素を用いるカルボキシル化は、５分間ないし７２時間、室温ないし溶媒についての還流温度にて、（必要な場合には）トリフェニルホスフィン、１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリエチルアミン、炭酸水素ナトリウム、テトラエチルアンモニウムクロリドまたは塩化リチウムのごとき添加剤の存在下にて、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１,４−ジオキサン、トルエン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のごとき溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム塩化物、および酢酸パラジウムのごときパラジウム触媒を用いて行うことができる。
【０１４０】
図１０Ｃは、Ｚが構造式（ＩＩＩ）によって表され、Ｚ中の環Ａまたは環ＢがＲ４０で置換された構造式（Ｉ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）によって表された化合物の調製についての３つの手法を示す。図１０Ｃにおいて、Ｒ４０は、−（Ｏ）ｕ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２１Ｒ２２によって表され、ｕは１、ｔは０である。
【０１４１】
図１０Ｃにおいて、フェノールを含む化合物は、約５分間ないし約７２時間の期間、０℃ないし還流温度にて、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランのごとき溶媒中で、水酸化ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムのごとき塩基の存在下にて、塩化カルバモイル（方法Ａ）、イソシアネート（方法Ｂ）またはアシルイミダゾール（方法Ｃ）のごとき炭酸塩同等物と反応できる。
【０１４２】
Ｚが構造式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）によって表され、ここに、Ｘが−ＣＯ−ＮＲｃ−であって、Ｒｃが−（ＣＨ２）Ｓ−ＣＯＯＲ３０、−（ＣＨ２）Ｓ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２または−（ＣＨ２）Ｓ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３０である構造式（Ｉ）によって表された化合物は、図１〜５および７に示された反応図式の適当な変法によって調製できる。一つの変法は、Ｘが−ＣＯ−ＮＨ−である図１に示された出発物質を利用する。次いで、該アミドは、前記のアルキル化手法を用いて、Ｌ３が適当な脱離基であるＬ３−（ＣＨ２）Ｓ−ＣＯＯＲ３０でアルキル化される。残りの合成は、図１〜５および７に記載されている。
【０１４３】
図１２は、式（ＶＩ−ｃ）の化合物の調製を示す。フリーデル−クラフツのアシル化は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ニトロベンゼンまたは二硫化炭素のごとき溶媒中で、三塩化アルミニウムまたは四塩化チタンのごときルイス酸の存在下にて、酸クロリドを用いて行うことができる。アシル化反応は、ほぼ室温ないし選定された溶媒の還流温度の温度にて行うことができる。
【０１４４】
図１３は、式（ＶＩ−ｅ）の化合物の調製を示す。図１３の工程１において、クロロスルホニル化は、約０℃ないし約６０℃の温度にて、約５分間ないし約７２時間の期間、ジクロロメタンのごとき溶媒中または溶媒の不存在下にてクロロスルホン酸を用いて行うことができる。図１２の工程２において、カップリング反応は、ジクロロメタン、アセトン、エタノール、ＴＨＦまたはＤＭＦのごとき溶媒中で、トリエチルアミンのごとき塩基の存在下にてアミンを用いて行うことができる。該反応は、ほぼ室温ないし選定された溶媒の還流温度の温度にて、約５分間ないし約７２時間の期間行うことができる。
【０１４５】
図１〜５、７、１２および１３は、環ＡおよびＢがフェニル環である化合物の調製を示すが、環ＡおよびＢについてヘテロアリール基を持つ類似化合物は、対応する位置にヘテロアリール基を持つ出発物質を用いて調製できる。これらの出発物質は、ＪＰ６１／１５２６７３、米国特許第５０８９４９６号、ＷＯ８９／１０３６９、ＷＯ９２／２０６８１およびＷＯ９３／０２０８１に開示された方法によって調製できる。
【０１４６】
実施例
実施例１ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の５−（３−ブロモプロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン（ＪＰ第４８−０３００６４号にて記述された）（２００ｍｇ）の溶液に、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン（２３０ｍｇ）、炭酸カリウム（３６０ｍｇ）、およびヨウ化カリウム（５０ｍｇ）を加えた。この混合液を７０℃にて２４時間攪拌した。水および酢酸エチルをこの反応混合液に加え、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留除去した。残渣を酢酸エチル−ヘキサン（１：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た（２５０ｍｇ）。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.65-2.11(5H,m), 2.32-3.10(8H,m), 3.22-3.67(4H,m), 5.87(1H,t), 7.03-7.44(12H,m).
MS m/z: 444(M+1).
【０１４７】
実施例２ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、５−（３−ブロモプロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテンを１１−（３−ブロモプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピンに換える以外は実施例１の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.61-2.16(5H,m), 2.37-2.80(8H,m), 5.22(2H,brs), 5.70(0.6x1H,t), 6.03(0.4x1H,t), 6.73-6.90(2H,m), 7.09-7.45(10H,m). MS m/z: 446(M+1)
【０１４８】
実施例３ − ケモカイン結合に対する膜調製および結合アッセイ
膜をＴＨＰ−１細胞（ＡＴＣＣ ＃ＴＩＢ２０２）より調製した。細胞を遠心により回収し、ＰＢＳ（リン酸緩衝食塩水）にて２回洗浄し、細胞ペレットを−７０〜−８５℃にて凍結した。凍結したペレットを、５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタン−スルホン酸）ｐＨ７．５、２ｍＭ ＥＤＴＡ（エチレンジアミンテトラ酢酸）、各５μｇ／ｍｌのアプロチニン、ロイペプチンおよびチモスタチン（プロテアーゼインヒビター）、および１００μｇ／ｍｌ ＰＭＳＦ（フッ化フェニルメタンスルホニル−プロテアーゼインヒビター）からなる氷***解緩衝液中に、１〜５×１０７細胞／ｍｌの濃度にて融解した。この手順により細胞溶解を行った。懸濁液をよく混合し、すべての凍結細胞ペレットを再懸濁した。核および細胞残骸を４００×ｇ、４℃、１０分間の遠心にて除去した。上清を新鮮なチューブに移し、膜断片を２５，０００×ｇ、４℃、３０分間の遠心にて回収した。上清を吸引し、ペレットを１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、３００ｍＭ スクロース、各１μｇ／ｍｌ アプロチニン、ロイペプチンおよびチモスタチン、および１０μｇ／ｍｌ ＰＭＳＦからなる凍結緩衝液（およそ０．１ｍｌ／各１０８細胞）中に再懸濁した。すべての塊をミニホモジナイザーを用いて再溶解し、全タンパク質濃度をタンパク質アッセイキット（バイオ−ラッド（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ、カタログ番号５００−０００２）を用いて測定した。次いで膜溶液を分液し、必要になるまで−７０〜−８５℃にて凍結した。結合アッセイは、上記した膜を使用した。膜タンパク質（２〜２０μｇ全膜タンパク質）を、非標識化競合物質（ＰＡＮＴＥＳまたはＭＩＰ−１α）または種々の濃度の化合物あり、またはなしで、０．１〜０．２ｎＭ １２５Ｉ−標識化ＰＡＮＴＥＳまたはＭＩＰ−１αとともにインキュベートした。結合反応は、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．２、１ｍＭ ＣａＣｌ２、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、および０．５％ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）を含む６０〜１００μｌの結合緩衝液中で、室温にて６０分間実施した。結合反応は、０．３％ ポリエチレンイミン中に前もって浸漬したガラスファイバーフィルター（ＧＦ／ＢまたはＧＦ／Ｃ、パッカード（Ｐａｃｋａｒｄ））を介した急速濾過によって膜を回収することで終了した。濾液を、０．５Ｍ ＮａＣｌを含む結合緩衝液、およそ６００μｌですすぎ、乾燥させ、結合した放射活性量をトップカウント（Ｔｏｐｃｏｕｎｔ）ベータ−プレート計数器中のシンチレーション計数にて測定した。
【０１４９】
試験化合物の活性は、ＩＣ５０値またはリガンドとして１２５Ｉ−ＰＡＮＴＥＳまたは１２５ＭＩＰ−１α、およびＴＨＰ−１細胞膜を使用したレセプター結合アッセイにおける特異的結合の５０％阻害に必要なインヒビター濃度として以下の表で報告している。特異的結合は、総結合−非特異的結合として定義し、非特異的結合は、過剰の非標識ＰＮＡＴＥＳまたは１２５ＭＩＰ−１αの存在下でまだ検出できるｃｐｍ値である。
【０１５０】
【表１】
Figure 0004903333
【０１５１】
【表２】
Figure 0004903333
【０１５２】
【表３】
Figure 0004903333
【０１５３】
【表４】
Figure 0004903333
【０１５４】
【表５】
Figure 0004903333
【０１５５】
実施例８ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン−１１−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
工程１
１１−（３−ブロモプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピンは、５，１１−ジヒドロ−７−メトキシピリド［２，３−ｃ］［１］ベンゾオキセピン−５−オンを６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン−１１−オンに換える以外は実施例４５、工程１および２の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 2.50-2.64(2H,m), 3.36-3.47(3H,m), 4.99(1H,d), 5.94(1H,t), 6.98-7.31(8H,m).
【０１５６】
工程２
表題化合物は、５−（３−ブロモプロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテンを工程１の生成物に換える以外は実施例４５、工程３の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.65-1.80(3H,m), 1.95-2.70(10H,m), 3.35(1H,d), 4.98(1H,d), 5.96(1H,t), 7.09-7.43(12H,m).
MS m/z: 462(M+1)
【０１５７】
実施例１２ − １−［３−（５−ベンジル−６，１１−ジヒドロ−６−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１１−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−４−オール
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（６，１１−ジヒドロ−６−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１１−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール塩酸塩（実施例３９）（３００ｍｇ）の溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％、２００ｍｇ）、臭化ベンジル（０．１５ｍｌ）を加え、この混合液を１時間室温にて攪拌した。水および酢酸エチルをこの反応混合液に加え、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留除去した。残渣を、酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物（１８０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.62-1.67(2H,m), 1.99-2.20(3H,m), 2.33-2.65(8H,m), 5.10(1H,d), 5.75(1H,d), 5.94(1H,t), 7.11-7.42(16H,m), 7.91(1H,dd).
MS m/z: 549(M+1)
【０１５８】
実施例１７ − １−［３−（５−カルボキシメチル−６，１１−ジヒドロ−６−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１１−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−４−オール
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（６，１１−ジヒドロ−５−エトキシカルボニルメチル−６−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１１−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール（実施例１８）（１．０ｇ）を、ジエチルエーテル中の１Ｍ 塩化水素中に溶解し、室温にて２４時間攪拌した。水酸化ナトリウム水溶液および酢酸エチルをこの反応混合液に加え、水層を分離し、希塩酸にて中和した。沈殿物を濾過し、表題化合物（２５０ｍｇ）を得た。1H-NMR (DMSO-d6) d: 1.44-1.61(2H,m), 2.07-2.17(1H,m), 2.35-3.01(9H,m), 4.28(1H,d), 4.59(1H,d), 5.83(1H,t), 7.18-7.71(12H,m).
MS m/z: 517(M+1)
【０１５９】
実施例１８ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（６，１１−ジヒドロ−５−エトキシカルボニルメチル−６−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１１−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、５−（３−ブロモプロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテンを１１−（３−ブロモプロピリデン）−５−エトキシカルボニルメチル−６−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンに換える以外は実施例１の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.30(3H,t), 1.64-1.69(2H,m), 1.97-2.10(3H,m), 2.38-2.71(8H,m), 4.27(2H,q), 4.32(1H,d), 4.84(1H,d), 5.88(1H,t), 7.16-7.45(11H,m), 7.88(1H,dd).
MS m/z: 545(M+1)
【０１６０】
実施例１９ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（６，１１−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１１−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、５−（３−ブロモプロピリジン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテンを１１−（３−ブロモプロピリデン）−５−メチル−６−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンに換える以外は実施例１の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.58-2.06(5H,m), 2.39-2.75(8H,m), 3.53(3H,s), 5.84(1H,t), 7.10-7.44(11H,m), 7.85-7.89(1H,m).
MS m/z: 473(M+1).
【０１６１】
実施例２１ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、５−（３−ブロモプロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテンを５−（３−ブロモプロピリデン）−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテンに換える以外は実施例１の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.58-1.63(2H,m), 2.00-2.05(2H,m), 2.26-2.46(6H,m), 2.62-2.66 (2H,m), 5.55(1H,t), 6.85(2H,s), 7.24-7.40(12H,m).
MS m/z: 442 (M+1).
【０１６２】
実施例２２ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（６，１１−ジヒドロ−２−メトキシカルボニルジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、５−（３−ブロモプロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテンを１１−（３−ブロモプロピリデン）−６，１１−ジヒドロ−２−メトキシ−カルボニルジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピンに換える以外は実施例１の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.65-1.70(2H,m), 2.01-2.13(3H,m), 2.41-2.80(7H,m), 3.85(3H, s), 5.40(2H,brs), 5.73(0.6x1H,t), 6.09(0.4x1H,t), 6.76(0.6x1H,d), 6.82(0.4x1H,d), 7.21-7.43(8H,m), 7.73(1H,dd), 7.87(0.6x1H,d), 7.97(0.4x1H,d).
MS m/z: 504 (M+1).
【０１６３】
実施例２３ − １−［３−（２−ブトキシカルボニル−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール
表題化合物は、５−（３−ブロモプロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテンを１１−（３−ブロモプロピリデン）−２−ブトキシ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピンに換える以外は実施例１の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 0.96(3H,t), 1.53(2H,q), 1.70-1.77(3H,m), 2.02-2.14(3H,m), 2.39-2.78(5H,m), 4.27(2H,t), 5.27(2H,brs), 5.75(0.8x1H,t), 6.10(0.2x1H,t), 6.78(1H,d), 7.27-7.43(8H,m), 7.76(1H,dd), 7.89(0.8x1H,d), 7.98(0.2x1H,d).
MS m/z: 546 (M+1).
【０１６４】
実施例２４ − １−［３−（２−カルボキシル−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール
エタノール（３ｍｌ）中の４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（６，１１−ジヒドロ−２−メトキシカルボニルジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール（実施例２２）（１００ｍｇ）の溶液に、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．６ｍｌ）を加え、この混合液を１２時間還流まで熱した。溶媒を減圧下で蒸留除去した。水および酢酸エチルをこの反応混合液に加え、水層を分離し、希塩酸にて中和した。沈殿物を濾過し、表題化合物（８０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) d: 1.73-1.79(2H,m), 2.14-2.19(2H,m), 2.80-2.93(3H,m), 3.02-3.11 (3H,m), 3.24-3.29(2H,m), 5.25(2H,brs), 5.61(0.7x1H,t), 6.05(0.3x1H,t), 6.72(1H,d), 7.22-7.40(8H,m), 7.52-7.65(1H,m), 7.75(0.7x1H,d), 7.80(0.3x1H,d).
MS m/z: 490 (M+1).
【０１６５】
実施例２５ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（６，１１−ジヒドロ−２−ジメチルアミノカルボニルジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、５−（３−ブロモプロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテンを１１−（３−ブロモプロピリデン）−２−ジメチルアミノカルボニル−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピンに換える以外は実施例１の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.62-1.67(2H,m), 2.00-2.12(2H,m), 2.37-2.47(8H,m), 2.89(6H, s), 5.25(2H,brs), 5.68(0.7x1H,t), 6.03 (0.3x1H,t), 6.71(0.3x1H,d), 6.78(0.7x1H,d), 7.13-7.40 (10H,m).
MS m/z: 517 (M+1).
【０１６６】
実施例２６ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（６，１１−ジヒドロ−２−ヒドロキシメチルジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
ＴＨＦ（８ｍｌ）中の（４−クロロフェニル）−１−［３−（６，１１−ジヒドロメトキシカルボニルジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール（１１０ｍｇ）の溶液に、水素化リチウムアルミニウム（１．０Ｍ、０．４２ｍｌ）を０℃にて滴下して加え、この混合液を室温にて１時間攪拌した。水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ）を反応混合液に加え、３０分間攪拌し、次いで酢酸エチルおよび食塩水をこの混合液に加えた。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留除去した。残渣を、ジクロロメタン−メタノール（１０：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物（９０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.61-1.66(2H,m), 1.98-2.03(2H,m), 2.39-2.48(3H,m), 2.57-2.79 (6H,m), 4.52(2H,s), 5.20(2H,brs), 5.66(0.8x1H,t), 6.01(0.2x1H,t), 6.67(0.2x1H,d), 6.79(0.8x1H,d), 7.06(1H,dd), 7.15-7.37(9H,m).
MS m/z: 476 (M+1).
【０１６７】
実施例２７ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（６，１１−ジヒドロ−２−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチルジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
ＴＨＦ（６ｍｌ）中の４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（６，１１−ジヒドロ−２−メトキシカルボニルジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール（６０ｍｇ）の溶液に、塩化メチルマグネシウム（３．０Ｍ、０．１６ｍｌ）を０℃にて滴下して加え、この混合液を室温にて２時間攪拌し、この反応混合液を飽和アンモニウム水溶液にてクエンチし、次いで酢酸エチルおよび水をこの混合液に加えた。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留除去した。残渣を、酢酸エチル−メタノール（９５：５）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物（２０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.54(0.7x6H,s), 1.62(0.3x6H,s), 1.63-1.70(2H,m), 2.03-2.10(3H,m), 2.38-2.49 (3H,m), 2.62-2.82(4H,m), 5.17(2H,brs), 5.68(0.7x1H,t), 6.05(0.3x1H,t), 6.75(0.3x1H,d), 6.83(0.7x1H,d), 7.18-7.43(10H,m).
MS m/z: 504 (M+1).
【０１６８】
実施例２８ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（２−シアノ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、５−（３−ブロモプロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテンを１１−（３−ブロモプロピリデン）−２−シアノ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピンに換える以外は実施例１の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.67-1.72(2H,m), 2.02-2.13(2H,m), 2.37-2.77 (8H,m), 5.35 (2H,brs), 5.75(0.7x1H,t), 6.07(0.3x1H,t), 6.78(0.3x1H,d), 6.82(0.7x1H,d), 7.25-7.51(10H,m).
MS m/z: 471 (M+1).
【０１６９】
実施例２９ − １−「３−（２−アミノメチル−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール
ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中の４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（２−シアノ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール（３８０ｍｇ）の溶液に、ラネーニッケル（水中５０％スラリー、６０ｍｇ）を加え、この混合液を１５ｐｓｉにて２時間水素化した。この混合液をセライトを通して濾過し、減圧下で蒸留除去した。残渣をジクロロメタン−メタノール−アンモニウム水溶液（９５：５：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物（１３０ｍｇ）を得た。1H-NMR (CDCl3) d: 1.76-1.94(3H,m), 2.18-2.34(2H,m), 2.85-3.10(8H,m), 3.88(2H,s), 5.30(2H,brs), 5.59(1H,t), 6.78(1H,d), 7.13-7.40(10H,m).
MS m/z: 475 (M+1).
【０１７０】
実施例３０ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（６，１１−ジヒドロ−２−ニトロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、５−（３−ブロモプロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテンを１１−（３−ブロモプロピリデン）−６，１１−ジヒドロ−２−ニトロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピンに換える以外は実施例１の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.62-1.67(2H,m), 1.80-2.12(3H,m), 2.28-2.78(8H,m), 5.05(0.3x2H,brs), 5.40(0.7x2H,brs), 5.90(0.7x1H,t), 6.17(0.3x1H,t), 6.82(0.3x1H,d), 6.92(0.7x1H), 7.28-7.41(8H,m), 7.82(1H,dd), 8.15(0.7x1H,d), 8.22(0.3x1H,d).
MS m/z: 491 (M+1).
【０１７１】
実施例３１ − １−［３−（２−アミノ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール
ＥｔＯＨ（１５ｍｌ）中の４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（６，１１−ジヒドロ−２−ニトロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール（１２０ｍｇ）の溶液に、塩化スズ（ＩＩ）（１９０ｍｇ）を加え、この混合液を１時間還流まで熱した。溶媒を減圧下で蒸留除去した。残渣に酢酸エチルおよびナトリウム水溶液を加えて中和した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留除去した。残渣をジクロロメタン−メタノール（９５：５）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物（７０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) d: 1.54-1.60(2H,m), 1.85-2.00(2H,m), 2.30-2.80(8H,m), 3.88(2H,s). 5.07(2H,brs), 5.66(1H,t), 6.41-6.46(2H,m), 6.59(1H,d), 7.24-7.49(8H,m).
MS m/z: 461 (M+1).
【０１７２】
実施例３２ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（６，１１−ジヒドロ−２−ヒドロキシジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
工程１
１１−（３−ブロモプロピリデン）−６，１１−ジヒドロ−２−ヒドロキシジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピンは、５，１１−ジヒドロ−７−メトキシピリド［２，３−ｃ］［１］ベンゾオキセピン−５−オンを６，１１−ジヒドロ−２−ヒドロキシジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−オンに換える以外は実施例４５、工程１および２の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 2.69(2H,q), 3.39 (2H,t), 5.20(2H,brs), 5.92(1H,t), 6.50-6.81(4H,m), 7.17-7.37(4H,m).
【０１７３】
工程２
表題化合物は、５−（３−ブロモプロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテンを工程１の生成物に換える以外は実施例４５、工程３の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.60-1.75(3H,m), 1.95-2.10(2H,m), 2.35-2.80(8H,m), 5.10(2H,brs), 5.93(1H,t), 6.56(2H,brs), 6.71(1H,brs), 7.11-7.35(8H,m).
MS m/z: 462(M+1)
【０１７４】
実施例３３ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（６，１１−ジヒドロ−２−メトキシジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
工程１
１１−（３−ブロモプロピリデン）−６，１１−ジヒドロ−２−メトキシジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピンは、５，１１−ジヒドロ−７−メトキシピリド［２，３−ｃ］［１］ベンゾオキセピン−５−オンを６，１１−ジヒドロ−２−メトキシジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−オンに換える以外は実施例４５、工程１および２の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 2.74(2H,q), 3.43 (2H,t), 3.77(3H,s), 5.10(2H,brs), 6.02(1H,t), 6.70-6.83(3H,m), 7.21-7.38(4H,m).
【０１７５】
工程２
表題化合物は、５−（３−ブロモプロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテンを工程１の生成物に換える以外は実施例４５、工程３の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.59-1.65(2H,m), 1.95-2.66(11H,m), 3.75(3H,s), 5.10(2H,brs), 6.03(1H,t), 6.69(2H,brs), 6.82(1H,brs), 7.20-7.40(8H,m).
MS m/z: 476(M+1)
【０１７６】
実施例３４ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（６，１１−ジヒドロ−２−エトキシジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（６，１１−ジヒドロ−２−ヒドロキシジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール（実施例３２）（２００ｍｇ）の溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％、２５ｍｇ）、ヨウ化エチル（０．０５２ｍｌ）を加え、混合液を室温にて１時間攪拌した。水および酢酸エチルをこの反応混合液に加え、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留除去した。残渣を酢酸エチル−ヘキサン（１：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物（１７０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.37(3H,t), 1.60-1.65(2H,m), 1.95-2.08(3H,m), 2.28-75(8H,m), 3.96(2H,q), 5.15(2H,brs), 6.02(1H,t), 6.68(2H,brs), 6.82(1H,brs), 7.19-7.42(8H,m).
MS m/z: 490(M+1)
【０１７７】
実施例３５ − １−［３−（３−ブロモ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール
工程１
３−ブロモ−１１−（３−ブロモプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピンは、５，１１−ジヒドロ−７−メトキシピリド［２，３−ｃ］［１］ベンゾオキセピン−５−オンを３−ブロモ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−オンに換える以外は実施例４５、工程１および２の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 2.74(2H,q), 3.43 (2H,t), 3.77(3H,s), 5.10(2H,brs), 6.02(1H,t), 6.70-6.83(3H,m), 7.21-7.38(4H,m).
【０１７８】
工程２
表題化合物は、５−（３−ブロモプロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテンを工程１の生成物に換える以外は実施例４５、工程３の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.63-1.70(3H,m), 1.96-2.10(2H,m), 2.32-2.69(8H,m), 5.20(2H,brs), 6.00(1H,t), 6.92-7.00(2H,m), 7.11-7.14(1H,m), 7.24-7.42(8H,m).
MS m/z: 524, 526(M+1)
【０１７９】
実施例３６ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン）プロピル］−４−メトキシピペリジン
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（６，１１−ジヒドロ−２−メトキシジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール（実施例２）（４００ｍｇ）の溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％、５０ｍｇ）、ヨウ化メチル（０．０７ｍｌ）を加え、この混合液を室温にて１時間攪拌した。水および酢酸エチルをこの反応混合液に加え、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留除去した。残渣を酢酸エチル−ヘキサン（１：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物（１００ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.90-2.04(4H,m), 2.34-2.62(8H,m), 2.93(3H,s), 5.25(2H,brs), 6.04(1H,t), 6.75-6.91(3H,m), 7.09-7.37(9H,m).
MS m/z: 460(M+1)
【０１８０】
実施例３７ − ４−アセトキシ−４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン）プロピル］ピペリジン
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（６，１１−ジヒドロ−２−メトキシジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール（実施例２）（２００ｍｇ）の溶液に、塩化アセチル（０．０６ｍｌ）、トリエチルアミン（０．１９ｍｌ）を加え、この混合液を室温にて１時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルをこの反応混合液に加え、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留除去した。残渣を酢酸エチル−ヘキサン（１：４）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物（１９０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.98-2.85(12H,m), 2.02(3H,s), 2.93(3H,s), 5.23(2H,brs), 6.01(1H,t), 6.73-6.90(3H,m), 7.11-7.40(9H,m).
MS m/z: 488(M+1)
【０１８１】
実施例３８ − １−［３−（８−ブロモ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾオキセピン−１０−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−（４−クロロフェニル）−４−オール
工程１
８−ブロモ−１０−（３−ブロモプロピリデン）−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾオキセピンは、５，１１−ジヒドロ−７−メトキシピリド［２，３−ｃ］［１］ベンゾオキセピン−５−オンを４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾオキセピン−１０−オンに換える以外は実施例４５、工程１および２の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 2.84(2H,q), 3.45(2H,t), 5.10(2H,s), 6.11(1H,t), 6.65(1H,d), 7.03-7.08(2H,m), 7.38-7.43(2H,m).
【０１８２】
工程２
表題化合物は、５−（３−ブロモプロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテンを工程１の生成物に換える以外は実施例４５、工程３の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.66-1.75(3H,m), 2.03-2.16(2H,m), 2.40-2.86(8H,m), 5.09(0.7x2H,s), 5.14(0.3x2H,s), 5.90(0.3x1H,t), 6.10(0.7x1H,t), 6.64(0.7x1H,d), 6.75(0.3x1H,d), 6.90(0.3x1H,d), 7.03-7.09(2H,m), 7.21-7.45(6H,m).
MS m/z: 532(M+1)
【０１８３】
実施例３９ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（６，１１−ジヒドロ−６−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１１−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
工程１
１１−（３−ブロモプロピリデン）−６，１１−ジヒドロ−６−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンは、５，１１−ジヒドロ−７−メトキシピリド［２，３−ｃ］［１］ベンゾオキセピン−５−オンを６，１１−ジヒドロ−６−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−６，１１−ジオンに換える以外は実施例４５、工程１および２の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 2.70-2.92(2H,m), 3.45 (2H,t), 5.92(1H,t), 7.08-7.58(7H,m), 8.05(1H,dd), 9.00(1H,brs).
【０１８４】
工程２
表題化合物は、５−（３−ブロモプロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテンを工程１の生成物に換える以外は実施例４５、工程３の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.61-1.66(2H,m), 1.97-2.20(3H,m), 2.35-2.68(8H,m), 5.80(1H,t), 7.03-7.53(11H,m), 8.02(1H,dd), 9.27(1H,brs).
MS m/z: 459(M+1)
【０１８５】
実施例４０ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（６，１１−ジヒドロ−５−エチル−６−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１１−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、臭化ベンジルをヨウ化エチルに換える以外は実施例１２の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.19-1.28(3H,m), 1.63-1.69(2H,m), 1.99-2.16(3H,m), 2.37-2.70(8H,m), 3.77-3.85(1H,m), 4.40-4.48(1H,m), 5.85(1H,t), 7.12-7.45(11H,m), 7.85(1H,dd).
MS m/z: 487(M+1)
【０１８６】
実施例４１ − １−［３−（５−ｎ−ブチル−６，１１−ジヒドロ−６−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１１−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−４−オール
表題化合物は、臭化ベンジルをヨウ化ｎ−ブチルに換える以外は実施例１２の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 0.90-0.98(3H,m), 1.25-2.20(9H,m), 2.40-2.87(8H,m), 3.62-3.72(1H,m), 4.52-4.64(1H,m), 5.85(1H,t), 7.16-7.45(11H,m), 7.88(1H,dd).
MS m/z: 515(M+1)
【０１８７】
実施例４２ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（６，１１−ジヒドロ−５−（３−ヒドロキシプロピル）−６−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１１−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
ＤＭＦ（８ｍｌ）中の塩酸４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（６，１１−ジヒドロ−６−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１１−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール（実施例３９）（５００ｍｇ）の溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％、２００ｍｇ）、２−（３−ブロモプロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．５ｍｌ）を加え、この混合液を６時間室温にて攪拌した。水および酢酸エチルをこの反応混合液に加え、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留除去した。残渣をジエチルエーテル中の１Ｍ 塩化水素中に溶解し、室温にて１時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルをこの反応混合液に加え、有機層を分離し、飽和塩化水素水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留除去した。残渣を酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物（２５０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.25-2.87(15H,m), 3.51-3.56(2H,m), 3.76-3.82(1H,m), 4.81-4.87(1H,m), 5.86(1H,t), 7.16-7.45(11H,m), 7.82(1H,dd).
MS m/z: 517(M+1)
【０１８８】
実施例４３ − １−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−６，１１−ジヒドロ−６−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１１−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−４−オール
表題化合物は、臭化ベンジルをヨウ化酢酸ｔｅｒｔ−ブチルに換える以外は実施例１２の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.50(9H,s), 1.65-1.70(2H,m), 1.95-2.10(3H,m), 2.42-2.75(8H,m), 4.24(1H,d), 4.75(1H,d), 5.88(1H,t), 7.16-7.46(11H,m), 7.90(1H,dd).
MS m/z: 573(M+1)
【０１８９】
実施例４４ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−ヒドロキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
工程１
ジクロロエタン（１００ｍｌ）中の実施例４５、工程１の生成物（４．３ｇ）の溶液に、ホウ素トリ臭化物−硫化メチル錯体（１９．３ｇ）を加え、この混合液を３時間還流まで熱した。水および酢酸エチルをこの反応混合液に加え、希釈ＮａＯＨ溶液にて中和した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留除去した。残渣を酢酸エチル−ヘキサン（１：２）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、５−（３−ブロモプロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−７−ヒドロキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン（３．２ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) d: 2.72(2H,q), 3.45(2H,t), 5.28(2H,brs), 6.03(1H,t), 6.66-6.80(3H,m), 7.26(1H,dd), 7.58(1H,dd), 8.51(1H,dd).
【０１９０】
工程２
表題化合物は、５−（３−ブロモプロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾキセピノ［２，３−ｂ］ピリミジンを工程１の生成物に換える以外は実施例４５、工程３の手順に従って調製した。
1H-NMR (DMSO-d6) d: 1.46-1.51(2H,m), 1.74-1.85(2H,m), 2.29-2.51(8H,m), 5.15(2H,brs), 6.07(1H,t), 6.61-6.70(3H,m), 7.33-7.48(5H,m), 7.73(1H,dd), 8.47(1H,dd), 9.06(1H,s).
MS m/z: 463(M+1)
【０１９１】
実施例４５ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
工程１
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オン（５．０ｇ）溶液に、０℃にて１．１Ｍ 臭化シクロプロピルマグネシウムＴＨＦ溶液（２５ｍｌ）を加えた。この反応混合液を室温まで暖め、３０分間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルをこの反応混合液に加え、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留除去した。残渣を濾過し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２）にて洗浄し、５−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オール（５．０ｇ）を得た。
【０１９２】
工程２
酢酸（３０ｍｌ）中の工程１の生成物（４．３ｇ）の溶液に、１０℃にて４８％ ＨＢｒ水溶液（２５ｍｌ）を加えた。反応混合液を室温まで暖め、１２時間攪拌した。水および酢酸エチルをこの反応混合液に加え、希釈ＮａＯＨ溶液にて中和した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留除去した。残渣を、酢酸エチル−ヘキサン（１：４）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、５−（３−ブロモプロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン（５．６ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) d: 2.74(2H,q), 3.46(2H,t), 3.78(3H,s), 5.25(2H,brs), 6.07(1H,t), 6.72-6.82(3H,m), 7.21-7.42(5H,m), 7.56(1H,dd), 8.45(1H,dd).
【０１９３】
工程３
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の工程２の生成物（１．１ｇ）の溶液に、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン（０．８１ｇ）および炭酸カリウム（０．５３ｇ）を加え、混合液を室温にて３時間攪拌した。水および酢酸エチルをこの反応混合液に加え、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留除去した。残渣を、塩化メチレン−メタノール（１０：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を多量のレジオ異性体(regioisomer)（０．８６ｇ）および少量のレジオ異性体（０．０５ｇ）として得た。
多量異性体
1H-NMR (CDCl3) d: 1.64-1.69(2H,m), 1.91-2.08(3H,m), 2.34-2.69(8H,m), 3.77(3H,s), 5.25(2H,brs), 6.07(1H,t), 6.72-6.82(3H,m), 7.21-7.42(5H,m), 7.56(1H,dd), 8.45(1H,dd).
MS m/z: 477(M+1)
少量異性体
1H-NMR (CDCl3) d: 1.65-1.79(3H,m), 2.01-2.13(2H,m), 2.35-2.76(8H,m), 3.76(3H,s), 5.22(2H,brs), 5.95(1H,t), 6.72-6.80(2H,m), 7.06(1H,d), 7.16(1H,dd), 7.28(2H,d), 7.42(2H,d), 7.66(1H,dd), 8.39(1H,dd).
MS m/z: 477(M+1)
【０１９４】
実施例４６ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−エトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（６，１１−ジヒドロ−２−ヒドロキシジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オールは、４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−ヒドロキシ［１］ベンゾキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール（実施例４４）に換える以外は実施例３４の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.38(3H,t), 1.67-1.72(3H,m), 2.05-2.16(2H,m), 2.40-2.80(8H,m), 3.99(2H,q), 5.26(2H,brs), 6.05(1H,t), 6.71-6.82(3H,m), 7.23-7.43(5H,m), 7.57(1H,dd), 8.47(1H,dd).
MS m/z: 491(M+1)
【０１９５】
実施例４７ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−イソプロピル［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、ヨウ化エチルを臭化イソプロピルに換える以外は実施例４６の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.30(6H,d), 1.60-1.70(3H,m), 1.99-2.09(2H,m), 2.33-2.69(8H,m), 4.37-4.48(1H,m), 5.26(2H,brs), 6.06(1H,t), 6.73-6.82(3H,m), 7.21-7.43(5H,m), 7.55(1H,dd), 8.47(1H,dd).
MS m/z: 505(M+1)
【０１９６】
実施例４８ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−エトキシカルボニルメチルオキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、ヨウ化エチルをブロモ酢酸エチルに換える以外は実施例４６の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.28(3H,t), 1.63-1.68(2H,m), 1.97-2.02(3H,m), 2.33-2.68(8H,m), 4.24(2H,q), 4.55(2H,s), 5.26(2H,brs), 6.06(1H,t), 6.73-6.88(3H,m), 7.21-7.42(5H,m), 7.55(1H,dd), 8.44(1H,dd).
MS m/z: 549(M+1)
【０１９７】
実施例４９ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（７−シアノメチルオキシ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、ヨウ化エチルをブロモアセトニトリルに換える以外は実施例４６の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.62-1.67(2H,m), 1.94-2.06(2H,m), 2.21(1H,brs), 2.34-2.66(8H,m), 4.70(2H,s), 5.26(2H,brs), 6.10(1H,t), 6.80(2H,brs), 6.92(1H,brs), 7.22-7.41(5H,m), 7.56(1H,dd), 8.44(1H,dd).
MS m/z: 502(M+1)
【０１９８】
実施例５０ − １−［３−（７−（２−アセトキシエチル）オキシ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール
表題化合物は、ヨウ化エチルを酢酸２−ブロモエチルに換える以外は実施例４６の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.65-1.72(3H,m), 1.97-2.09(5H,m), 2.37-2.70(8H,m), 4.11-4.14(2H,m), 4.37-4.41(2H,m), 5.25(2H,brs), 6.07(1H,t), 6.75-6.84(3H,m), 7.23-7.43(5H,m), 7.56(1H,dd), 8.47(1H,dd).
MS m/z: 549(M+1)
【０１９９】
実施例５１ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（２−ヒドロキシエチル）オキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
エタノール（５ｍｌ）中の１−［３−（７−（２−アセトキシエチル）オキシ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール（実施例５０）（１４０ｍｇ）の溶液に、１５％水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加え、混合液を１時間、還流まで熱した。水および酢酸エチルをこの反応混合液に加え、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留除去した。残渣を、塩化メチレン−メタノール（１０：１）で溶出してシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物（１２０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.64-1.69(2H,m), 1.98-2.10(3H,m), 2.36-2.79(8H,m), 3.89-3.94(2H,m), 3.99-4.04(2H,m), 5.24(2H,brs), 6.04(1H,t), 6.71-6.84(3H,m), 7.23-7.41(5H,m), 7.54(1H,dd), 8.43(1H,dd).
MS m/z: 507(M+1)
【０２００】
実施例５２ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（２−モルホリノエチル）オキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、ヨウ化エチルを４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩に換える以外は実施例４６の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.62-1.67(2H,m), 1.95-2.08(2H,m), 2.20-2.67(13H,m), 2.74(2H,t), 3.67-3.71(4H,m), 4.04(2H,t), 5.23(2H,brs), 6.05(1H,t), 6.73-6.82(3H,m), 7.20-7.41(5H,m), 7.53(1H,dd), 8.42(1H,dd).
MS m/z: 576(M+1)
【０２０１】
実施例５３ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
工程１
５−（３−ブロモプロピリデン）−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジンは、５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オンを５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オンに換える以外は実施例４５、工程１および２の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 2.71(2H,q), 3.46(2H,t), 5.33(2H,brs), 6.04(1H,t), 7.01-7.17(3H,m), 7.29(1H,dd), 7.56(1H,dd), 8.53(1H,dd).
【０２０２】
工程２
表題化合物は、５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オンを工程１の生成物に換える以外は実施例４５、工程３の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.66-1.71(2H,m), 2.00-2.20(3H,m), 2.36-2.69(8H,m), 5.34(2H,brs), 6.10(1H,t), 6.83-6.96(3H,m), 7.17-7.44(6H,m), 7.60(1H,dd), 8.46(1H,dd). MS m/z: 447(M+1)
【０２０３】
実施例５４ − １−［３−（８−ブロモ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール
工程１
８−ブロモ−５−（３−ブロモプロピリデン）−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジンは、５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オンを８−ブロモ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オンに換える以外は実施例４５、工程１および２の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 2.75(2H,q), 3.50(2H,t), 5.38(2H,brs), 6.08(1H,t), 6.85-6.98(2H,m), 7.18-7.35(3H,m), 7.59(1H,dd), 8.54(1H,dd).
【０２０４】
工程２
表題化合物を５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オンを工程１の生成物に換える以外は実施例４５、工程３の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.64-1.69(2H,m), 1.90-2.07(3H,m), 2.30-2.67(8H,m), 5.30(2H,brs), 6.08(1H,t), 7.00-7.07(2H,m), 7.13(1H,d), 7.25-7.42(5H,m), 7.56(1H,dd), 8.47(1H,dd).
MS m/z: 525, 527(M+1)
【０２０５】
実施例５５ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｃ］［２］ベンゾアゼピン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
工程１
５−（３−ブロモプロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｃ］［２］ベンゾアゼピンは、５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オンを１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｃ］［２］ベンゾアゼピン−５，１０−ジオンに換える以外は実施例４５、工程１および２の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 2.75-2.90(2H,m), 3.45 (2H,t), 5.92(1H,t), 7.04-7.70(5H,m), 8.10(1H,dd), 8.48(1H,dd), 10.00(1H,brs).
【０２０６】
工程２
表題化合物は、５−（３−ブロモプロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテンを工程１の生成物に換える以外は実施例４５、工程３の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.64-1.69(3H,m), 2.00-2.12(2H,m), 2.35-2.70(8H,m), 5.82(1H,t), 7.08(1H,dd), 7.23-7.62(8H,m), 8.04(1H,dd), 8.32(1H,dd), 8.76(1H,brs).
MS m/z: 460(M+1)
【０２０７】
実施例５６ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（１０，１１−ジヒドロ−１１−メチル−１０−オキソ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｃ］［２］ベンゾアゼピン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（６，１１−ジヒドロ−２−メトキシジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オールを５−（３−ブロモプロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−１１−メチル−１０−５Ｈ−ピリド［２，３−ｃ］［２］ベンゾアゼピンに換える以外は実施例３６の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.64-1.70(3H,m), 2.00-2.10(2H,m), 2.41-2.69(8H,m), 3.62(3H,s), 5.82(1H,t), 7.07(1H,dd), 7.25-7.54(8H,m), 7.91(1H,dd), 8.34(1H,dd).
MS m/z: 474(M+1)
【０２０８】
実施例５７ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）エチル］ピペリジン−４−オール
工程１
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の臭化メチルトリフェニルホスホニウム（２．２ｇ）の溶液に、０℃にて３０分間、１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（２．９ｍｌ）を加えた。０℃まで冷却したこの反応混合液に、５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オン（１．０ｇ）を、ＴＨＦ溶液（５ｍｌ）として滴下して加え、混合液を室温まで暖め、３時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルをこの反応混合液に加え、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留除去した。残渣を酢酸エチル−ヘキサン（１：４）で溶出してシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ−５−メチレンピリド［２，３−ｃ］［１］ベンゾオキセピン（０．１４ｇ）を得た。
【０２０９】
工程２
ＤＭＦ（０．５４ｍｌ）の溶液に、０℃にて１０分間、リンオキシクロリド（０．４１ｍｌ）を加えた。この反応混合液に、四塩化炭素（５ｍｌ）中の工程１の生成物（２１０ｍｇ）を加え、この混合液を５時間、還流まで熱した。炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルをこの反応混合液に加え、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留除去した。残渣を酢酸エチル−ヘキサン（１：４）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）アセトアルデヒド（１３０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) d: 3.77(0.7x3H,s), 3.79(0.3x3H, s), 5.31(2H,s), 6.46(0.7x1H,d), 6.52(0.3x1H,d), 6.78-7.40(4H,m), 7.68(0.3x1H,dd), 7.78(0.7x1H,dd), 8.55(0.7x1H,dd), 8.64(0.3x1H,dd), 9.62(0.3x1H,d), 9.79(0.7x1H,d).
【０２１０】
工程３
表題化合物は、３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロパンアルデヒドを工程２の生成物に換える以外は実施例５８、工程２の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.64-1.82(2H,m), 1.92-2.22(3H,m), 2.43-2.58(2H,m), 2.79-3.45(6H,m), 3.68(0.3x3H,s), 3.70(0.7x3H,s), 5.24(2H,brs), 6.18(0.7x1H,t), 6.21(0.3x1H,t), 6.72-7.42(8H,m), 7.78(0.3x1H,dd), 7.85(0.7x1H,dd), 8.42(0.7x1H,dd), 8.46(0.3x1H,dd).
MS m/z: 463(M+1).
【０２１１】
実施例５８ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［４−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）ブチル］ピペリジン−４−オール
工程１
３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロペンアルデヒドは、５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ−５−メチレン［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジンを５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ−５−（プロピル−１−エン）［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン（実施例４５、工程３の副生成物）に換える以外は実施例５７、工程２の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 3.78(0.3x3H,s), 3.80(0.7x3H,s), -5.32(2H,brs), 6.34-6.39(1H,m), 6.72-7.38 (6H,m), 7.58(0.7x1H,dd), 7.77(0.3x1H,dd), 8.49(0.3x1H,dd), 8.60(0.7x1H,dd), 9.51(0.7x1H,d), 9.54(0.3x1H,d).
【０２１２】
工程２
ジクロロメタン（６ｍｌ）中の工程１の生成物（９０ｍｇ）の溶液に、ナトリウムテトラアセトキシボロヒドリド（１７０ｍｇ）、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン（７０ｍｇ）および酢酸（０．０２ｍｌ）を加え、この混合液を室温にて２４時間攪拌した。水および酢酸エチルをこの反応混合液に加え、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留除去した。残渣をジクロロメタン−メタノール（９５：５）で溶出してシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、４−（４−クロロフェニル）−１−［４−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）ブテン−２−イル］ピペリジン−４−オール（１１０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.68-1.73(2H,m), 2.04-2.16(2H,m), 2.43-2.72(3H,m), 2.77-2.81(2H,m), 3.08-3.13(2H,m), 3.73(0.3x3H,s), 3.77(0.7x3H,s), 5.20(2H,brs), 5.98-6.05(1H,m), 6.23-7.43(10H,m), 7.58(0.7x1H,dd), 7.65(0.3x1H,dd), 8.37(0.3x1H,dd), 8.45(0.7x1H,dd).
MS m/z: 489(M+1).
【０２１３】
工程３
エタノール（２ｍｌ）中の工程２の生成物（８ｍｇ）の溶液に、室温にて１時間、水素下（バルーン下）１０％ Ｐｄ−Ｃ（２ｍｇ）を加えた。この混合液をセライトを通して濾過し、減圧下で蒸留除去して、表題化合物（６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.68-3.00(15H,m), 3.77(3H,s), 5.18-5.35(2H,m), 5.94(0.4H,t, E 異性体), 6.06(0.6H,t, Z 異性体), 6.65-6.88(3H,m), 7.05-7.73(6H,m), 8.30-8.56(1H,m).
MS m/z: 491(M+1)
【０２１４】
実施例５９ − １−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−フェニル−４−オール
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを４−フェニル−４−ヒドロキシピペリジンに換え、実施例４５、工程３の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.68-1.73(2H,m), 2.02-2.15(3H,m), 2.38-2.72(8H,m), 3.77(3H,s), 5.26(2H,brs), 6.08(1H,t), 6.72-6.83(3H,m), 7.21-7.36(4H,m), 7.46-7.49(2H,m), 7.58(1H,dd), 8.46(1H,dd).
MS m/z: 443 (M+1).
【０２１５】
実施例６０ − ４−（４−ブロモフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを４−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンに換え、実施例４５、工程３の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.65-1.69(2H,m), 2.00-2.10(3H,m), 2.37-2.71(8H,m), 3.76(3H,s), 5.24(2H,brs), 6.05(1H,t), 6.70-6.82(3H,m), 7.24(1H,dd), 7.38 (2H,d), 7.44(2H,s), 7.52(1H,dd), 8.44(1H,dd).
MS m/z: 521,523 (M+1).
【０２１６】
実施例６１ − １−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを４−ヒドロキシピペリジンに換え、実施例４５、工程３の手順に従って調製した。1H-NMR (CDCl3) d: 1.43-1.60(2H,m), 1.80-1.98(2H,m), 2.00-2.18(3H,m), 2.34-2.48 (4H,m), 2.63-2.76(2H,m), 3.64-3.73(1H,m), 3.70(3H,s), 5.35(2H,brs), 6.06(1H,t), 6.74-6.84(3H,m), 7.25(1H,dd), 7.60(1H,dd), 8.50(1H,dd).
MS m/z: 367 (M+1).
【０２１７】
実施例６２ − ４−ベンジル−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジンに換え、実施例４５、工程３の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.42-1.57(3H,m), 1.62-1.75(2H,m), 2.22-2.70(8H,m), 2.79(2H,s), 3.80(3H,s), 5.25(2H,brs), 6.08(1H,t), 6.73-6.84(3H,m), 7.18-7.24(6H,m), 7.57(1H,dd), 8.50(1H,dd).
MS m/z: 457 (M+1).
【０２１８】
実施例６３ − ４−シアノ−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］フェニルピペリジン
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを４−シアノ−４−フェニルピペリジンに換え、実施例４５、工程３の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.97-2.06(4H,m), 2.37-2.60(6H,m), 2.85-2.90(2H,m), 3.79(3H,s), 5.27(2H,brs), 6.08(1H,t), 6.72-6.84(3H,m), 7.24-7.58(7H,m), 8.49(1H,dd).
MS m/z: 452 (M+1).
【０２１９】
実施例６４ − １−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−フェニルピペリジン
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを４−フェニルピペリジンに換え、実施例４５、工程３の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.73-1.79(4H,m), 1.96-2.03(2H,m), 2.37-2.52(5H,m), 2.86-2.94(2H,m), 3.77(3H,s), 5.26(2H,brs). 6.08(1H,t), 6.72-6.83(3H,m), 7.17-7.31(6H,m), 7.56 (1H,dd), 8.49(1H,dd).
MS m/z 426 (M+1).
【０２２０】
実施例６５ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを４−（４−クロロフェニル）ピペリジンに換え、実施例４５、工程３の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.68-1.74(4H,m), 1.96-2.03(2H,m), 2.36-2.48(5H,m), 2.89-2.94(2H,m), 3.77(3H,s), 5.27(2H,brs), 6.07(1H,t), 6.73-6.83(3H,m), 7.10-7.27(5H,m), 7.57(1H,dd), 8.48(1H,dd).
MS m/z: 461 (M+1).
【０２２１】
実施例６６ − １−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−ピペリジノピペリジン
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを４−ピペリジノピペリジンに換え、実施例４５、工程３の手順に従って調製した。1H-NMR (CDCl3) d: 1.40-2.00(12H,m), 2.15-2.60(9H,m), 2.80-2.92(2H,m), 3.80(3H,s), 5.28(2H,brs), 6.05(1H,t), 6.75-6.86(3H,m), 7.30(1H,dd), 7.55(1H,dd), 8.46(1H,dd).
MS m/z 434 (M+1).
【０２２２】
実施例６７ − １−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（２−ケト−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを４−（２−ケト−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジンに換え、実施例４５、工程３の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.75-1.79(2H,m), 2.03-2.15(2H,m), 2.38-2.52(6H,m), 2.93-2.98 (2H,m), 3.78(3H,s), 4.30-4.38(1H,m), 5.30(2H,brs), 6.10(1H,t), 6.73-6.84(3H,m), 7.01-7.03(3H,m), 7.21-7.28(2H,m), 7.59(1H,dd), 8.48(1H,dd).
MS m/z: 483 (M+1).
【０２２３】
実施例６８ − １−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（２−ケト−３−メチル−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（６，１１−ジヒドロ−２−メトキシジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オールを１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（２−ケト−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジンに換える以外は実施例３６の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.72-1.76(2H,m), 2.09-2.14(2H,m), 2.23-2.54(6H,m), 2.91-2.96 (2H,m), 3.38(3H,s), 3.77(3H,s), 4.30-4.37(1H,m), 5.27(2H,brs), 6.08(1H,t), 6.71-6.83(3H,m), 6.93-7.06(3H,m), 7.23-7.60(2H,m), 8.08(1H,dd), 8.48(1H,dd).
MS m/z: 497 (M+1).
【０２２４】
実施例６９ − ８−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オンに換え、実施例４５、工程３の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.65-1.70(2H,m), 2.36-2.41(2H,m), 2.53-2.79(8H,m), 3.76(3H, s), 4.70(2H,s), 5.25(2H,brs), 6.10(1H,t), 6.71-6.88(6H,m), 7.21-7.27(3H,m), 7.58-7.61(2H,m), 8.48(1H,dd).
MS m/z: 497 (M+1).
【０２２５】
実施例７０ − ４−アニリノ−４−カルバミル−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを４−アニリノ−４−カルバミルピペリジンに換え、実施例４５、工程３の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.85-1.90(2H,m), 2.03-2.08(2H,m), 2.19-2.46(6H,m), 2.62-2.67(2H,m), 3.75(3H,s), 3.97(1H,brs), 5.27(2H,brs), 5.53(1H,brs), 6.03(1H,t), 6.60(2H,d), 6.70-6.85(4H,m), 7.12-7.25(4H,m), 7.53(1H,dd), 8.46(1H,dd).
MS m/z 485 (M+1).
【０２２６】
実施例７１ − １−（４−クロロフェニル）−４−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−ピペラジン
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを１−（４−クロロフェニル）ピペラジンに換え、実施例４５、工程３の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 2.36-2.53(8H,m), 3.07-3.09(4H,m), 3.76(3H,s), 5.26(2H,brs), 6.08(1H,t), 6.72-6.81(5H,m), 7.16-7.28(3H,m), 7.56(1H,dd), 8.49(1H,dd).
MS m/z: 462 (M+1).
【０２２７】
実施例７２ − １−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（２−ピリミジル）ピペラジン
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを１−（２−ピリミジル）ピペラジンに換え、実施例４５、工程３の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 2.37-2.53(8H,m), 3.74-3.83(7H,m), 5.27(2H, brs), 6.08(1H,t), 6.45(1H,t), 6.72-6.83(3H,m), 7.25(1H,dd), 7.56(1H,dd), 8.27(2H,d), 8.49(1H,dd).
MS m/z: 430 (M+1).
【０２２８】
実施例７３ − １−シクロヘキシル−４−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペラジン
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを１−シクロヘキシルピペラジンに換え、実施例４５、工程３の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.12-1.27(6H,m), 1.74-1.86(6H,m), 2.18-2.52 (11H,m), 3.76(3H,s), 5.26(2H,brs), 6.04(1H,t), 6.74-6.81(3H,m), 7.23 (1H,dd), 7.55(1H,dd), 8.48(1H,dd).
MS m/z: 434 (M+1).
【０２２９】
実施例７４ − １−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（２−フロイル）ピペラジン
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを１−（２−フロイル）ピペラジンに換え、実施例４５、工程３の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 2.34-2.48(8H,m), 3.71-3.74(7H,s), 5.24(2H,brs), 6.05(1H,t), 6.42(1H,dd), 6.70-6.80(3H,m), 6.93(1H,d), 7.23(1H,dd), 7.42(1H,d), 7.53(1H,dd), 8.46(1H,dd).
MS m/z: 446 (M+1).
【０２３０】
実施例７５ − ４−（３−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを４−（３−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンに換え、実施例４５、工程３の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.61-1.75(2H,m), 1.98(1H,brs), 1.99(2H,dt), 2.25(3H,s), 2.30-2.76(8H,m), 3.73(3H,s), 5.22(2H,brs), 5.95(0.1H,t, E 異性体), 6.04(0.9H,t, Z 異性体), 6.71-6.89(3H,m), 6.95(1H,dd), 7.15-7.20(0.3H,m, E 異性体), 7.21-7.35(2.7H,m, Z 異性体), 7.53(0.9H,dd, Z 異性体), 7.65(0.1H,dd, E 異性体), 8.35(0.1H,dd, E 異性体), 8.45(0.9H,dd, Z 異性体).
MS m/z: 477(M+1)
【０２３１】
実施例７６ − ４−（２−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを４−（２−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンに換え、実施例４５、工程３の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.98-2.08(2H,m), 2.24(2H,dt), 2.38-2.78(9H,m), 3.77(3H,s), 5.27(2H,brs), 6.08(1H,t), 6.82-6.75(3H,m), 7.28-7.19(3H,m), 7.33(1H,dd), 7.49(1H,dd), 7.58(1H,dd), 8.40(0.1H,dd, Z 異性体), 8.47(0.9H,dd, E 異性体).
MS m/z: 477(M+1)
【０２３２】
実施例７７ − １−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オール
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンに換え、実施例４５、工程３の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.58-1.72(2H,m), 2.04(2H,dt), 2.22-2.78(9H,m), 3.75(3H,s), 5.26(2H,brs), 6.09(1H,t), 6.70-6.88(3H,m), 7.00(2H,dd), 7.23(1H,dd), 7.42(2H,dd), 7.56(1H,dd), 8.41(1H,dd).
MS m/z: 461(M+1)
【０２３３】
実施例７８ − １−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（ｐ−トリル）ピペリジン−４−オール
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを４−（ｐ−トリル）−４−ヒドロキシピペリジンに換え、実施例４５、工程３の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d : 1.65-1.78(2H,m), 2.02(2H,dt), 2.31(3H,s), 2.24-2.75(9H,m), 3.75(3H,s), 5.25(2H,brs), 6.07(1H,t), 6.72-6.84(3H,m), 7.13(2H,d), 7.23(1H,dd), 7.34(1H,d), 7.56(1H,dd), 8.43(1H,dd).
MS m/z: 457(M+1)
【０２３４】
実施例７９ − ４−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンに換え、実施例４５、工程３の手順に従って調製した。
1HNMR (CDCl3) d: 1.58-1.72(2H,m), 1.84(1H,brs), 2.02(2H,td), 2.32-2.72 (8H,m), 3.76(3H,s), 5.27(2H,brs), 5.95(0.1H,t, E 異性体), 6.07(0.9H,t, Z 異性体), 6.72-6.85 (3H,M), 7.12-7.20(0.2H,m, E 異性体), 7.21-7.32(0.18H,m, Z 異性体), 7.32-7.45(1H,m), 7.52-7.56(2H,m), 8.37(0.9H,dd, E siomer), 8.45(0.1H,dd, Z 異性体).
MS m/z: 512(M+1)
【０２３５】
実施例８３ − ４−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを４−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジンに換え、実施例４５、工程３の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.77-1.82(2H,m), 2.36-2.94(11H,m), 3.77(3H,brs), 5.26(2H,brs), 6.07(1H,t), 6.76-6.84(3H,m), 7.26(1H,dd), 7.57(1H,dd), 8.49-7.48(1H,d), 8.42-8.53(3H,m).
MS m/z: 478(M+1)
【０２３６】
実施例８５ − ４−（５−クロロ−２−ケト−１−ベンゾイミダゾリニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを４−（５−クロロ−２−ケト−１−ベンゾイミダゾリジニル）ピペリジンに換え、実施例４５、工程３の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.68-1.72(2H,m), 2.03-2.60(8H,m), 2.90-3.02(2H,m), 3.78(3H,s), 4.32-4.21(1H,m), 5.29(2H,brs), 5.95(0.1H,t, E siomer), 6.08(0.9H,t, Z 異性体), 6.70-6.92(3H,m), 7.02(1H,dd), 7.08-7.20(1H,m), 7.26(1H,dd), 7.58(0.9H,dd, Z 異性体), 7.70(0.1H,dd, E 異性体), 8.42(0.1H,dd, E 異性体), 8.48(0.9H,dd, Z 異性体), 10.5(1H,s). (NH はスペクトル中に観察されなかった。)
MS m/z: 517(M+1)
【０２３７】
実施例８６ − ４−（ｐ−クロロアニリノ）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを４−（ｐ−クロロアニリノ）ピペリジンに換え、実施例４５、工程３の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.20-1.54(2H,m), 1.85-2.20 (4H,m), 2.24-2.60(4H,m), 2.73(2H,m), 3.18(1H,m), 3.77(3H,s), 5.27(2H,brs), 6.06(1H,t), 6.47(2H,m), 6.68-6.90(3H,m), 7.07(2H,m), 7.24(1H,dd), 7.57(1H,m), 8.48(1Hdd). NH シグナルは観察されなかった。
MS m/z: 476(M+1)
【０２３８】
実施例８９ − １−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（ｐ−トシル）ピペラジン
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを１−（ｐ−トシル）ピペラジンに換え、実施例４５、工程３の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 2.20-2.54(11H,m), 2.82-3.10(4H,m), 3.73(3H,s), 5.16(2H,brs), 6.00(1H,t), 6.66-6.85(3H,m), 7.21(1H,dd), 7.31(2H,m), 7.51(1H,dd), 7.61(2H,m), 8.45(1H,dd).
MS m/z: 506(M+1)
【０２３９】
実施例９０ − １’−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンをスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］に換え、実施例４５、工程３の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.62-1.82(2H,m), 1.92(2H,dt), 2.25-2.85(8H,m), 3.76(3H,s), 5.03(2H,s), 5.30(2H,brs), 6.11(1H,t), 6.68-6.90(3H,m), 7.02-7.34(5H,m), 7.58(1H,dd), 8.48(1H,dd).
MS m/z: 455(M+1)
【０２４０】
実施例９１ − ５−クロロ−１’−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを５−クロロスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］に換え、実施例４５、工程３の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.69-1.74(2H,m), 1.81-1.93(2H,m), 2.30-2.44(4H,m), 2.52-2.63(2H,m), 2.71-2.75(2H,m), 3.79(3H,s), 5.00(2H,s), 5.28(2H,brs), 6.09(1H,t), 6.73-6.84(3H,m), 7.03(1H,d), 7.17-7.28(3H,m), 7.58(1H,dd), 8.49(1H,dd).
MS m/z: 489(M+1)
【０２４１】
実施例１１１ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオチエピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オンを５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオチエピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オンに換え、実施例４５の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.66-1.78(3H,m), 2.04-2.65(10H,m), 3.66(1H,brd), 5.05(1H,brd), 6.03(1H,t), 7.04-7.46(10H,m), 8.44(1H,dd).
MS m/z: 463(M+1)
【０２４２】
実施例１１４ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−８−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オンを５，１１−ジヒドロ−８−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オンに換え、実施例４５の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.66-1.70(3H,m), 1.98-2.09(2H,m), 2.34-2.70(8H,m), 3.75(3H,s), 5.32(2H,brs), 6.02(1H,t), 6.39(1H,d), 6.51(1H,dd), 7.19-7.44(6H,m), 7.57(1H,dd), 8.49(1H,dd).
MS m/z: 477(M+1)
【０２４３】
実施例１１５ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メチル［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オンを５，１１−ジヒドロ−７−メチル［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オンに換え、実施例４５の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.50(1H,brs), 1.66-1.70(2H,m), 1.98-2.10(2H,m), 2.28(3H,s), 2.34-2.42(4H,m), 2.52-2.57(2H,m), 2.66-2.70(2H,m), 5.30(2H,brs), 6.08(1H,t), 6.76(1H,d), 6.97(1H,dd), 7.09(1H,d), 7.24-7.44(5H,m), 7.57(1H,dd), 8.49(1H,dd).
MS m/z: 461(M+1)
【０２４４】
実施例１１７ − １−［３−（７−クロロ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール
表題化合物は、５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オンを７−クロロ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オンに換え、実施例４５の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.66-1.71(3H,m), 2.00-2.10(2H,m), 2.36-2.44(4H,m), 2.52-2.57(2H,m), 2.66-2.70(2H,m), 5.32(2H,brs), 6.13(1H,t), 6.78(1H,d), 7.11(1H,dd), 7.26-7.44(5H,m), 7.58(1H,dd), 8.51(1H,dd).
MS m/z: 481(M+1)
【０２４５】
実施例１１８ − １−［３−（７−カルボキシ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール
ジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）中の、実施例１６９の生成物（５００ｍｇ）、酢酸カリウム（３３０ｍｇ）、二酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０ｍｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（９３ｍｇ）の混合液を５分間一酸化炭素にて浄化し、一酸化炭素バルーン下で、６０℃にて３時間攪拌した。水をこの反応混合液に加え、沈殿物を濾過した。固体を酢酸エチルおよび希釈水酸化ナトリウム溶液に溶解した。水層を分離し、希塩酸にて中和した。沈殿物を濾過し、表題化合物（２５０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) d: 1.45-1.55(2H,m), 1.75-1.85(2H,m), 2.36-2.62(8H,m), 5.42(2H,brs), 6.21(1H,t), 6.90(1H,d), 7.40-7.52(5H,m), 7.75(1H,dd), 7.83(1H,dd), 7.95(1H,d), 8.56(1H,dd).
MS m/z: 491(M+1)
【０２４６】
実施例１２０
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（７−カルボキシ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
メタノール（７４ｍｌ）、酢酸（６ｍｌ）、および水（３７ｍｌ）中の実施例２９０の生成物（３．７ｇ）の溶液に、０℃にて水（１５ｍｌ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（１．７ｇ）を加え、混合液を室温にて１時間攪拌した。この反応混合液に水（１０ｍｌ）中のアミド硫酸（１．２ｇ）および塩化ナトリウム（０．８９ｇ）を加え、この混合液を室温にて１５分間攪拌した。この反応混合液を減圧下で半分の容量まで蒸留除去した。残渣を１Ｎ 水酸化ナトリウムにて中和した。沈殿物を濾過し、水にて洗浄し、表題化合物（２．６ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) d: 1.45-1.50(2H,m), 1.73-1.82(2H,m), 2.24-2.50(8H,m), 3.50(2H,s), 4.84(1H,brs), 5.24(2H,brs), 6.13(1H,t), 6.74(1H,d), 7.06(1H,dd), 7.21(1H,d), 7.33-7.48(5H,m), 7.74(1H,dd), 8.50(1H,dd).
【０２４７】
実施例１２２
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（７−ジメチルアミノカルボニルメチル−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例１３３の生成物を実施例１２０の生成物に換える以外は実施例１３４の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.65-1.70(2H,m), 1.95-2.06(2H,m), 2.31-2.66(9H,m), 2.93(3H,s), 3.00(3H,s), 3.61(2H,s), 5.29(2H,brs), 6.09(1H,t), 6.78(1H,d), 7.00(1H,dd), 7.20-7.43(6H,m), 7.56(1H,dd), 8.42(1H,dd).
MS m/z: 532(M+1)
【０２４８】
実施例１２３
１−［３−（７−（２−カルボキシ）エチル−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例４８の生成物を実施例２８８の生成物に換える以外は実施例１３３の手順に従って調製した。
1H-NMR (DMSO-d6) d: 1.44-1.49(2H,m), 1.70-1.82(2H,m), 2.22-2.48(10H,m), 2.75(2H,t), 4.82(1H,brs), 5.23(2H,brs), 6.14(1H,t), 6.71(1H,d), 7.04(1H,dd), 7.17(1H,d), 7.33-7.48(5H,m), 7.72(1H,dd), 8.49(1H,dd).
MS m/z: 519(M+1)
【０２４９】
実施例１２８ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−プロポキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、ヨウ化エチルをヨウ化プロピルに換える以外は実施例４６の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.03(3H,t), 1.65-1.70(2H,m), 1.78(2H,q), 1.98-2.09(3H,m), 2.37-2.45(4H,m), 2.51-2.56(2H,m), 2.66-2.70(2H,m), 3.88(2H,t), 5.26(2H,brs), 6.08(1H,t), 6.72-6.84(3H,m), 7.23-7.43(5H,m), 7.58(1H,dd), 8.43(1H,dd).
MS m/z: 505(M+1)
【０２５０】
実施例１３０ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（７−シクロプロピルメチルオキシ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、ヨウ化エチルを臭化シクロプロピルメチルに換える以外は実施例４６の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 0.31-0.37(2H,m), 0.60-0.67(2H,m), 1.21-1.28(1H,m), 1.66-1.72(3H,m), 2.01-2.11(2H,m), 2.37-2.71(8H,m), 3.77(2H,d), 5.27(2H,brs), 6.08(1H,t), 6.73-6.86(3H,m), 7.23-7.44(5H,m), 7.58(1H,dd), 8.47(1H,dd).
MS m/z: 517(M+1)
【０２５１】
実施例１３１ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（２−ジメチルアミノエチル）オキシ）［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、ヨウ化エチルを塩化２−（ジメチルアミノ）エチル塩酸塩に換える以外は実施例４６の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.71-1.76(2H,m), 2.12-2.21(2H,m), 2.38(6H,s), 2.40-2.79(11H,m), 4.07(2H,t), 5.28(2H,brs), 6.07(1H,t), 6.74-6.86(3H,m), 7.27-7.46(5H,m), 7.59(1H,dd), 8.49(1H,dd).
MS m/z: 534(M+1)
【０２５２】
実施例１３２ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（テトラゾール−５−イル）メチルオキシ）［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
工程１
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）メチルオキシ）［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オールは、ヨウ化エチルを塩化（２−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）メチルに換える以外は実施例４６の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.64-1.70(3H,m), 2.02-2.15(2H,m), 2.35-2.71(8H,m), 5.29(2H,brs), 5.33(2H,s), 6.03(1H,t), 6.77(1H,d), 6.83(1H,dd), 6.96(1H,d), 7.04-7.08(6H,m), 7.23-7.45(14H,m), 7.54(1H,dd), 8.50(1H,dd).
【０２５３】
工程２
アセトン（２．５ｍｌ）、酢酸（２．５ｍｌ）および水（２．５ｍｌ）中の工程１の生成物（５３０ｍｇ）の溶液を５５℃にて３０分間攪拌した。この反応混合液を減圧下で蒸留除去した。残渣をメタノールで洗浄し、表題化合物（２８０ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) d: 1.69-1.74(2H,m), 1.99-2.09(2H,m), 2.95-3.14(8H,m), 5.18(2H,brs), 5.20(2H,s), 6.14(1H,t), 6.76(1H,d), 6.93(1H,dd), 7.04(1H,d), 7.39-7.48(5H,m), 7.78(1H,dd), 8.52(1H,dd).
MS m/z: 545(M+1)
【０２５４】
実施例１３３ − １−［３−（７−カルボキシメチルオキシ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール
メタノール（５０ｍｌ）中の実施例４８の生成物（３．０ｇ）の溶液に、１Ｎ 水酸化ナトリウム溶液（８ｍｌ）を加え、この混合液を室温にて１時間攪拌した。この反応混合液を減圧下で蒸留除去した。残渣を水に溶解し、１Ｎ 塩酸にて中和した。沈殿物を濾過し、水で洗浄して表題化合物（２．６ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) d: 1.48-1.53(2H,m), 1.76-1.88(2H,m), 2.32-2.60(8H,m), 4.60(2H,s), 5.18(2H,brs), 6.16(1H,t), 6.72-6.84(3H,m), 7.34-7.48(5H,m), 7.73(1H,dd), 8.50(1H,dd).
MS m/z: 521(M+1)
【０２５５】
実施例１３４ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−ジメチルアミノカルボニルメチルオキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
ジメチルホルムアミド（１７ｍｌ）中の実施例１３３（４２０ｍｇ）の生成物の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２５０ｍｇ）、塩化水素１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（３１０ｍｇ）、塩化水素ジメチルアミノ（２７０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．４５ｍｌ）を加え、この混合液を室温にて１２時間攪拌した。水およびクロロホルムをこの反応混合液に加え、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留除去して、表題化合物（３８０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.67-1.71(2H,m), 1.95-2.11(3H,m), 2.37-2.71(8H,m), 2.97(3H,s), 3.08(3H,s), 4.64(2H,s), 5.27(2H,brs), 6.09(1H,t), 6.74-6.82(2H,m), 6.93(1H,d), 7.24-7.44(5H,m), 7.58(1H,dd), 8.47(1H,dd).
MS m/z: 548(M+1)
【０２５６】
実施例１３５ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−モルホリノカルボニルメチルオキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、塩酸ジメチルアミンをモルホリンに換える以外は実施例１３４の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.67-1.71(2H,m), 1.87(1H,brs), 2.00-2.11(2H,m), 2.38-2.71(8H,m), 3.61-3.68(8H,m), 4.65(2H,s), 5.27(2H,brs), 6.09(1H,t), 6.74-6.83(2H,m), 6.90(1H,d), 7.25-7.44(5H,m), 7.58(1H,dd), 8.48(1H,dd).
MS m/z: 590(M+1)
【０２５７】
実施例１３８ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（１−エトキシカルボニル−１−メチルエチル）オキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、ヨウ化エチルをエチル２−ブロモイソブチレートに換える以外は実施例４６の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.27(3H,t), 1.56(6H,s), 1.63-1.71(3H,m), 2.01-2.10(2H,m), 2.35-2.70(8H,m), 4.24(2H,q), 5.28(2H,brs), 6.05(1H,t), 6.67-6.75(2H,m), 6.87(1H,d), 7.24-7.44(5H,m), 7.56(1H,dd), 8.49(1H,dd).
MS m/z: 577(M+1)
【０２５８】
実施例１３９ − １−［３−（７−（１−カルボキシ−１−メチルエチル）オキシ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例４８の生成物を実施例１３８の生成物に換える以外は実施例１３３の手順に従って調製した。
1H-NMR (DMSO-d6) d: 1.45-1.52(8H,m), 1.79-1.85(2H,m), 2.28-2.53(8H,m), 5.19(2H,brs), 6.07(1H,t), 6.69-6.73(2H,m), 6.85(1H,d), 7.33-7.47(5H,m), 7.71(1H,dd), 8.48(1H,dd).
MS m/z: 549(M+1)
【０２５９】
実施例１４０ − １−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−４−オール
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを４−（４−メチルオキシフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンに換える以外は実施例４５、工程３の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.62-1.75(2H,m), 2.08(2H,dt), 2.41-2.76(9H,m), 3.77(3H,s), 3.78(3H,s), 5.26(2H,brs), 6.06(1H,t), 6.75-6.871(5H,m), 7.23(1H,dd), 7.38(2H,d), 7.57(1H,dd), 8.45(1H,dd).
MS m/z: 473(M+1)
【０２６０】
実施例１４１ − ４−（４−シアノフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを４−（４−シアノフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンに換える以外は実施例４５、工程３の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.58-1.70(2H,m), 2.03(2H,t), 2.31-2.64(7H,m), 2.65-2.78(2H,m), 3.75(3H,s), 5.26(2H,brs), 5.95(0.1H,t, E 異性体), 6.05(0.9H,t, Z 異性体), 6.70-6.80(3H,m), 7.22(1H,dd), 7.54-7.68(5H,m), 8.31(0.1H,dd, E iosmer), 8.39(0.9H,dd, Z 異性体).
MS m/z:468(M+1)
【０２６１】
実施例１４２ − １−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−４−オール
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを４−（４−ヒドロキシフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンに換える以外は実施例４５、工程３の手順に従って調製した。
1HNMR (CDCl3) d: 1.76-1.88(2H,m). 2.08-2.22(2H,m), 2.45-2.95(9H,m), 3.76(3H,s), 5.28(2H,brs), 5.95(0.3H,t, E 異性体), 6.04(0.7H,t, Z iosmer), 6.69-6.72(3H,m), 6.90(2H,d), 7.20-7.30(3H,m), 7.56(0.7H,dd, Z 異性体), 7.67(0.3H,dd, E 異性体), 8.46(0.7H,dd, Z 異性体), 8.47(0.3H,dd, E 異性体). OH シグナルは観察されなかった。
MS m/z: 473(M+1)
【０２６２】
実施例１４３ − １−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ピペリジン−４−オール
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンに換える以外は実施例４５、工程３の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.62-1.75(2H,m), 2.05(1H,brs), 2.09(2H,dt), 2.25(3H,s), 2.30-2.76(8H,m), 3.76(3H,s), 5.26(2H, brs), 5.96(0.1H,t, E 異性体), 6.07(0.9H,t, Z 異性体), 6.75-6.89(3H,m), 6.93(1H,t), 7.11-7.20(0.3H,m, E 異性体), 7.21-7.35(0.24H,m, Z 異性体), 7.56(0.9H,dd, E 異性体), 7.67(0.1H, dd, E 異性体), 8.38(0.1H,dd, E 異性体), 8.45(0.9H,dd, Z 異性体).
MS m/z: 475(M+1)
【０２６３】
実施例１４４ − ４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンに換える以外は実施例４５、工程３の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.58-1.72(2H,m), 1.96(2H,dt), 2.33-2.71(8H,m), 3.73(3H,s), 5.23(2H,brs), 5.94(0.1H,t, E 異性体), 6.04(0.9H,t, Z 異性体), 8.38-8.36(0.9H,m, Z 異性体), 6.68-6.79(3H,m), 6.98-7.38(4H,m), 7.50-7.62(0.9H,m, Z 異性体), 7.63-7.68(0.1H,m, E 異性体), 8.29-8.32(0.1H,m, E 異性体), 8.32-8.44(0.9H,m, Z 異性体). OH シグナルは観察されなかった。
MS m/z: 479(M+1)
【０２６４】
実施例１４５ − ４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンに換える以外は実施例４５、工程３の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.62-1.74(2H,m), 2.10(2H,dt), 2.35-2.80(8H,m), 2.42(1H, brs), 3.76(3H,s), 5.26(2H,brs), 6.07(0.9H,t, Z 異性体), 6.03(0.1H,t, E 異性体), 6.82-6.71(3H,m), 7.24(1H,dd), 7.43(1H,d), 7.56(1.8H,dd, Z 異性体), 7.65(0.2H,dd, E 異性体) 7.83(1H,d), 8.36(0.1H,dd, E 異性体), 8.44(0.9H,dd, Z iosmer).
MS m/z: 545(M+1)
【０２６５】
実施例１４６ − ４−（３，５−ジクロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを４−（３，５−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンに換える以外は実施例４５、工程３の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.58-2.22(5H,m), 2.38-2.77(8H,m), 3.76(3H,s), 5.26(2H,brs), 5.92(0.1H,t, E 異性体), 6.07(0.9H,t, Z 異性体), 6.83-6.71(3H,m), 7.19-7.42(4H,m), 7.56(0.9H,dd, Z 異性体), 7.68(0.1H,dd, E 異性体), 8.38(0.1H,dd, E 異性体), 8.45(0.9H,dd, Z 異性体).
MS m/z: 512(M+1)
【０２６６】
実施例１４７ − １−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（２−ピリジル）ピペリジン−４−オール
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを４−（２−ピリジル）−４−ヒドロキシピペリジンに換える以外は実施例４５、工程３の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.54-1.65(2H,m), 2.06(2H,dt), 2.07(1H,brs), 2.35-2.62(7H,m), 2.73-2.87(2H,m), 3.78(3H,s), 5.28(2H, brs), 6.08(1H,t), 6.72-6.85(3H,m), 7.14-7.29(2H,m), 7.57(1H,d), 7.70(1H,dd), 8.48(2H,dd).
MS m/z: 444(M+1)
【０２６７】
実施例１４８ − １−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（３−ピリジル）ピペリジン−４−オール
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを４−（３−ピリジル）−４−ヒドロキシピペリジンに換える以外は実施例４５、工程３の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.65-1.78(2H,m), 2.08(2H,dt), 2.37-2.88(7H,m), 2.63-2.79(2H,m), 3.78(3H,s), 5.28(2H, brs), 6.02(0.1H,t, E 異性体), 6.07(0.9H,t, Z 異性体), 6.70-6.84(3H,m), 7.22-7.32(3H,m), 7.56(1H,dd), 7.77(1H,dd), 8.46(0.9H,d), 8.57(0.1H,dd, E 異性体), 8.73(1H,dd).
MS m/z: 444(M+1)
【０２６８】
実施例１４９ − １−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−ピリジル）ピペリジン−４−オール
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを４−（４−ピリジル）−４−ヒドロキシピペリジンに換える以外は実施例４５、工程３の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.58-1.72(2H,m), 2.03(2H,dt), 2.34-2.89(8H,m), 2.96(1H,brs), 3.76(3H,s), 5.25(2H, brs), 6.06(1H,t), 6.72-6.83(3H,m), 7.24(1H,dd), 7.37(2H,dd), 7.56(1H,dd), 8.45(1H,dd), 8.48(2H,dd).
MS m/z: 444(M+1)
【０２６９】
実施例１５０ − １−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−４−オール
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンに換える以外は実施例４５、工程３の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.64-1.75(2H,m), 2.01(1H, brs), 2.16(2H,dt), 2.38-2.86(8H,m), 3.76(3H,s), 5.26(2H,brs), 6.04(1H,t), 6.72-6.84(3H,m), 7.23(1H,dd), 7.56(5H,m), 8.42(1H,dd).
MS m/z: 511(M+1)
【０２７０】
実施例１５１ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−ヒドロキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを４−（４−クロロフェニル）ピペリジンに換える以外は実施例４４、工程２の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.62-1.92(4H,m), 1.94-2.18(2H,m), 2.28-2.64(5H,m), 2.99(2H,m), 5.25(2H,brs), 6.00(1H,t), 6.60-6.82(3H,m), 7.02-7.36(5H,m), 7.50(1H,dd), 8.47(1H,dd). OH シグナルは観察されなかった。
MS m/z: 447(M+1)
【０２７１】
実施例１５２ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−エトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン
表題化合物は、実施例４４の生成物を実施例１５１の生成物に換える以外は実施例４６の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.40(3H,t), 1.52-2.14(6H,m), 2.30-2.57(5H,m), 2.94(2H,m), 4.00(2H,q), 5.28(2H,brs), 6.07(1H,t), 6.68-6.86(3H,m), 7.05-7.36(5H,m), 7.58(1H,m), 8.49(1H,m).
MS m/z: 475(M+1)
【０２７２】
実施例１５３ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−エトキシカルボニルメチルオキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン
表題化合物は、実施例４４の生成物を実施例１５１の生成物に換える以外は実施例４８の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.29(3H,t), 1.56-1.85(4H,m), 1.99(2H,dt), 2.28-2.55(5H,m), 2.91(2H,m), 4.27(2H,q), 4.58(2H,s), 5.28(2H,brs), 6.09(1H,t), 6.68-6.95(3H,m), 7.07-7.32(5H,m), 7.58(1H,dd), 8.49(1H,dd).
MS m/z: 533(M+1)
【０２７３】
実施例１５４ − １−［３−（７−（カルボキシメチルオキシ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン
表題化合物は、実施例４８の生成物を実施例１５３の生成物に換える以外は実施例１３３の手順に従って調製した。
1H-NMR (CD3OD) d: 1.82-2.17(4H,m), 2.69(2H,m), 2.86(1H,m), 3.07(2H,m), 3.30(2H,m), 3.57(2H,m), 4.57(2H,s), 5.21(2H,brs), 6.10(1H,t), 6.70-7.04(3H,m), 7.16-7.38(4H,m), 7.44(1H,m), 7.77(1H,m), 8.47(1H,m). COOH シグナルは観察されなかった。
MS m/z: 505(M+1)
【０２７４】
実施例１５５ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−ジメチルアミノカルボニルメチルオキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン
表題化合物は、実施例１３３の生成物を実施例１５４の生成物に換える以外は実施例１３４の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.58-1.92(4H,m), 2.04(2H,m), 2.30-2.68(5H,m), 2.93(2H,m), 2.98(3H,s), 3.08(3H,s), 4.65(2H,s), 5.28(2H,brs), 6.07(1H,t), 6.70-6.98(3H,m), 7.08-7.36(5H,m), 7.60(1H,m), 8.50(1H,m).
MS m/z: 532(M+1)
【０２７５】
実施例１５６ − １−［３−（７−（２−アセトキシエチル）オキシ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン
表題化合物は、実施例４４の生成物を実施例１５１の生成物に換える以外は実施例５０の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.55-1.88(4H,m), 1.90-2.32(2H,m), 2.10(3H,s), 2.28-2.60(5H,m), 2.82-3.02(2H,m), 4.14(2H,dd), 4.41(2H,dd), 5.29(2H,brs), 6.08(1H,t), 6.72-6.90(3H,m), 7.18-7.34(5H,m), 7.57(1H,m), 8.50(1H,m).
MS m/z: 533(M+1)
【０２７６】
実施例１５７ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（２−ヒドロキシエチル）オキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン
表題化合物は、実施例５０の生成物を実施例１５６の生成物に換える以外は実施例５１の手順に従って調製した。
1H-NMR (CD3OD) d: 1.66-1.98(4H,m), 2.40-2.73(5H,m), 2.82-2.94(2H,m), 3.22(2H,m), 3.84(2H,dd), 4.01(2H,dd), 5.23(2H,brs), 6.13(1H,t), 6.64-6.98(3H,m), 7.13-7.34(4H,m), 7.45(1H,m), 7.77(1H,m), 8.47(1H,m). OH シグナルは観察されなかった。
MS m/z: 491(M+1)
【０２７７】
実施例１５８ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（１−エトキシカルボニル−１−メチルエチル）オキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン
表題化合物は、実施例４４の生成物を実施例１５１の生成物に換える以外は実施例１３８の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.28(3H,t), 1.56(6H,s), 1.56-1.85(4H,m), 1.97(2H,dt), 2.28-2.55(5H,m), 2.93(2H,m), 4.24(2H,q), 5.28(2H,brs), 6.04(1H,t), 6.62-6.95(3H,m), 7.07-7.32(5H,m), 7.57(1H,dd), 8.50(1H,dd).
MS m/z: 561(M+1)
【０２７８】
実施例１５９ − １−［３−（７−（１−カルボキシ−１−メチルエチル）オキシ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン
表題化合物は、実施例４８の生成物を実施例１５８の生成物に換える以外は実施例１３３の手順に従って調製した。
1H-NMR (CD3OD) d: 1.50(6H,s), 1.82-2.18(4H,m), 2.70(2H,m), 2.87(1H,m), 3.12(2H,m), 3.30(2H,m), 3.60(2H,m), 5.25(2H,brs), 6.07(1H,t), 6.67-7.04(3H,m), 7.16-7.38(4H,m), 7.58(1H,m), 7.96(1H,m), 8.52(1H,m). COOH シグナルは観察されなかった。
MS m/z: 533(M+1)
【０２７９】
実施例１６０ − １−［３−（８−ブロモ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン
表題化合物は、実施例４５、工程２の生成物を実施例５４、工程１の生成物に換える以外は実施例６５の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.50-1.86(4H,m), 1.98(2H,m), 2.26-2.60(5H,m), 2.88(2H,m), 5.30(2H,brs), 6.09(1H,t), 6.96-7.36(8H,m), 7.57(1H,dd), 8.51(1H,dd).MS m/z: 509, 511(M+1)
【０２８０】
実施例１６１ − １−［３−（８−カルボキシ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン
ＴＨＦ（１．０ｍｌ）中の１−［３−（８−ブロモ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン（実施例１６１）（１３０ｍｇ）の溶液に、−７８°にて１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（０．１７ｍｌ）を加えた。同様の温度にて１０分間攪拌した後、ＣＯ２（ドライアイス）をこの混合液に加えた。室温まで暖めた後、この混合液を同様の温度にて３０分間攪拌した。混合液を真空中下で濃縮した。得られた油を、ジクロロメタン−メタノール（５：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た。
1H-NMR (CD3OD) d: 1.55-1.95(4H,m), 2.17(2H,dt), 2.32-2.78(5H,m), 3.00(2H,m), 5.30(2H,brs), 6.19(1H,t), 7.08-7.54(8H,m), 7.76(1H,dd), 8.45(1H,dd). COOH シグナルは観察されなかった。(50 mg)。
MS m/z: 475(M+1)
【０２８１】
実施例１６２ − １−［３−（７−ブロモ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール
表題化合物は、５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オンを８−ブロモ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オンに換える以外は実施例４５の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.60-1.71(3H,m), 1.98-2.09(2H,m), 2.34-2.69(8H,m), 5.32(2H,brs), 6.13(1H,t), 6.73(1H,d), 7.22-7.44(7H,m), 7.57(1H,dd), 8.52(1H,dd).
MS m/z: 525, 527(M+1)
【０２８２】
実施例１６３ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−エチル［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オンを５，１１−ジヒドロ−７−エチル［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オンに換える以外は実施例４５の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.23(3H,t), 1.52(1H,brs), 1.66-1.71(2H,m), 1.98-2.06(2H,m), 2.35-2.70(11H,m), 5.31(2H,brs), 6.09(1H,t), 6.79(1H,d), 7.01(1H,dd), 7.11(1H,d), 7.25-7.44(5H,m), 7.58(1H,dd), 8.49(1H,dd).
MS m/z: 475(M+1)
【０２８３】
実施例１６４ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−８−ビニル［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オンを５，１１−ジヒドロ−８−ビニル［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オンに換える以外は実施例４５の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.66-1.71(3H,m), 2.00-2.10(2H,m), 2.36-2.70(8H,m), 5.22(2H,d), 5.34(2H,brs), 5.70(1H,d), 6.11(1H,t), 6.61(1H,dd), 6.89(1H,d), 6.99(1H,dd), 7.24-7.44(6H,m), 7.58(1H,dd), 8.49(1H,dd).
MS m/z: 473(M+1)
【０２８４】
実施例１６５ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−８−エチル［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
エタノール（２ｍｌ）中の実施例１６４の生成物（１００ｍｇ）およびＰｄ−Ｃ（２０ｍｇ）の混合液を、室温にて１時間、水素バルーン下で攪拌した。この混合液をセライトを通して濾過し、減圧下で蒸留除去した。残渣をクロロホルム−メタノール（１５：１）で溶出して分取用薄層クロマトグラフィーにて精製し、表題化合物（５０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.22(3H,t), 1.55-1.77(3H,m), 2.00-2.13(2H,m), 2.33-2.74(10H,m), 5.32(2H,brs), 6.07(1H,t), 6.70(1H,d), 6.78(1H,dd), 7.19-7.44(6H,m), 7.57(1H,dd), 8.49(1H,dd).
MS m/z: 475(M+1)
【０２８５】
実施例１６６ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−９−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オンを５，１１−ジヒドロ−９−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オンに換える以外は実施例４５の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.65-1.70(2H,m), 1.95-2.06(2H,m), 2.15(1H,brs), 2.37-2.67(8H,m), 3.83(3H,s), 5.43(2H,brs), 6.09(1H,t), 6.79-6.91(3H,m), 7.22-7.43(5H,m), 7.57(1H,dd), 8.44(1H,dd).
MS m/z: 477(M+1)
【０２８６】
実施例１６７ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オンを５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−オンに換える以外は実施例４５の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.67-1.71(2H,m), 1.97-2.08(2H,m), 2.16(1H,s), 2.40-2.69(8H,m), 5.16(2H,brs), 6.14(1H,t), 6.80(1H,dd), 6.91-6.97(1H,m), 7.13-7.19(1H,m), 7.26-7.44(6H,m), 7.50-8.54(2H,m).
MS m/z: 447(M+1)
【０２８７】
実施例１６８ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［４，３−ｄ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オンを５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［４，３−ｄ］ピリジン−５−オンに換える以外は実施例４５の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.68-1.72(2H,m), 1.90(1H,brs), 2.06-2.19(2H,m), 2.41-2.78(8H,m), 5.20(2H,s), 6.12(1H,t), 7.14-7.45(8H,m), 8.72(1H,s), 8.97(1H,s).
MS m/z: 448(M+1)
【０２８８】
実施例１６９ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−トリフルオロメタンスルホニルオキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
ピリジン（１０ｍｌ）中の実施例４４（１．０ｇ）の生成物の溶液に、０℃にて無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．５５ｍｌ）を加え、この混合液を室温にて１時間攪拌した。水およびジエチルエーテルをこの反応混合液に加え、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で希釈し、残渣を酢酸エチル−メタノール（１０：１）で溶出し、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物（１．１ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.56(1H,brs), 1.66-1.71(2H,m), 1.97-2.09(2H,m), 2.35-2.69(8H,m), 5.35(2H,brs) 6.15(1H,t), 6.88(1H,d), 7.05(1H,dd), 7.21-7.44(6H,m), 7.60(1H,dd), 8.54(1H,dd).
MS m/z: 595(M+1)
【０２８９】
実施例１７０ − １−［３−（７−アリル−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール
実施例１６９の生成物（２４０ｍｇ）、アリルトリブチルスズ（０．１９ｍｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３０ｍｇ）、塩化リチウム（７６ｍｇ）、ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中、１２０℃にて２時間アルゴン下、フッ化アンモニウム水溶液および酢酸エチルをこの反応混合液に加え、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて洗浄した。溶媒を減圧下で蒸留除去し、残渣をクロロホルム−メタノール（１０：１）で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物（１８０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.62-1.72(3H,m), 2.03-2.11(2H,m), 2.39-2.73(8H,m), 3.31(2H,d), 5.04-5.11(2H,m), 5.29(2H,brs), 5.87-6.02(1H,m), 6.06(1H,t), 6.77(1H,d), 6.99(1H,dd), 7.10(1H,d), 7.23-7.43(5H,m), 7.57(1H,dd), 8.40(1H,dd).
【０２９０】
実施例１７１ − １−［３−（７−（２−ｔ−ブトキシカルボキシ）エテニル−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール
２４時間９０℃にてアルゴン下のジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の実施例１６９の生成物（１．７ｇ）、アクリル酸ｔ−ブチル（０．８５ｍｌ）、トリエチルアミン（２．５ｍｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロシアン（２５０ｍｇ）および炭酸水素パラジウム（ＩＩ）（３３ｍｇ）の混合液。水および酢酸エチルをこの反応混合液に加え、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留除去し、残渣を酢酸エチル−メタノール（３０：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにて精製して、表題化合物（７８０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.45(9H,s), 1.63-1.71(3H,m), 1.98-2.10(2H,m), 2.35-2.72(8H,m), 5.35(2H,brs), 6.15(1H,t), 6.26(1H,d), 6.83(1H,d), 7.22-7.44(7H,m), 7.53(1H,d), 7.58(1H,dd), 8.52(1H,dd).
【０２９１】
実施例１７２ − １−［３−（７−（２−カルボキシ）エテニル−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール
実施例１７１の生成物（３３０ｍｇ）を４Ｎ 塩酸１，４−ジオキサン溶液（４ｍｌ）にて溶解し、室温にて１時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸留除去した。水を残渣に加え、水酸化ナトリウム溶液で中和した。沈殿物を濾過し、表題化合物（１９０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) d: 1.45-1.52(2H,m), 1.72-1.84(2H,m), 2.25-2.58(8H,m), 5.25(2H,brs), 6.28(1H,t), 6.43(1H,d), 6.82(1H,d), 7.34-7.60(8H,m), 7.75(1H,dd), 8.52(1H,dd).
【０２９２】
実施例１７３ − ４−（４−クロロフェニル）１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−プロパルギルオキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、ヨウ化エチルを塩化プロパルギルに換える以外は実施例４６の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.66-1.71(2H,m), 1.79(1H,brs), 1.99-2.10(2H,m), 2.35-2.71(9H,m), 4.66(2H,d), 5.28(2H,brs), 6.10(1H,t), 6.80-6.93(3H,m), 7.24-7.46(5H,m), 7.59(1H,dd), 8.48(1H,dd).
MS m/z: 501(M+1)
【０２９３】
実施例１７４ − ４−（４−クロロフェニル）１−［３−（７−シクロペントキシ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、ヨウ化エチルを臭化シクロペンチルに換える以外は実施例４６の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.54-2.18(13H,m), 2.41-2.72(8H,m), 4.66-4.73(1H,m), 5.27(2H,brs), 6.08(1H,t), 6.70-6.87(3H,m), 7.23-7.44(5H,m), 7.58(1H,dd), 8.49(1H,dd).
MS m/z: 531(M+1)
【０２９４】
実施例１７５ − ４−（４−クロロフェニル）１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（２−メトキシエチル）オキシ）［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、ヨウ化エチルを塩化２−メトキシエチルに換える以外は実施例４６の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.66-1.75(3H,m), 2.00-2.11(2H,m), 2.36-2.71(8H,m), 3.45(3H,s), 3.71-3.75(2H,m), 4.07-4.11(2H,m), 5.27(2H,brs), 6.09(1H,t), 6.75-6.91(3H,m), 7.23-7.44(5H,m), 7.57(1H,dd), 8.48(1H,dd).
MS m/z: 521(M+1)
【０２９５】
実施例１７６ − ４−（４−クロロフェニル）１−［３−（７−（１−ジメチルアミノカルボニル−１−メチル）エチルオキシ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例１３３の生成物を実施例１３９の生成物に換える以外は実施例１３４の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.59(6H,s), 1.67-1.72(2H,m), 1.99-2.09(2H,m), 2.36-2.70(9H,m), 2.96(3H,s), 3.21(3H,s), 5.25(2H,brs), 6.02(1H,t), 6.60-6.77(3H,m), 7.24-7.44(5H,m), 7.58(1H,dd), 8.44(1H,dd).
MS m/z: 576(M+1)
【０２９６】
実施例１７７ − ４−（４−クロロフェニル）１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（１−エトキシカルボニルエチル）オキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、ヨウ化エチルを２−ブロモプロピオン酸エチルに換える以外は実施例４６の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.25(3H,t), 1.59(3H,d), 1.65-1.70(2H,m), 1.98-2.08(2H,m), 2.35-2.68(8H,m), 2.80(1H,brs), 4.21(2H,q), 4.68(1H,q), 5.24(2H,brs), 6.07(1H,t), 6.68-6.79(2H,m), 6.88(1H,d), 7.22-7.44(5H,m), 7.56(1H,dd), 8.40(1H,dd).
【０２９７】
実施例１７８ − １−［３−（７−（１−カルボキシエチル）オキシ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例４８の生成物を実施例１７７の生成物に換える以外は実施例１３３の手順に従って調製した。
1H-NMR (DMSO-d6) d: 1.46(3H,d), 1.58-1.63(2H,m), 1.98-2.06(2H,m), 2.41-2.45(2H,m), 2.72-2.86(6H,m), 4.74(1H,q), 5.18(2H,brs), 6.11(1H,t), 6.73(2H,s), 6.84(1H,s), 7.36-7.47(5H,m), 7.73(1H,dd), 8.50(1H,dd).
MS m/z: 535(M+1)
【０２９８】
実施例１７９ − ４−（４−クロロフェニル）１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（１−エトキシカルボニルエチル）シクロブトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、ヨウ化エチルをエチル２−ブロモシクロブタンカルボキシレートに換える以外は実施例４６の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.19(3H,t), 1.67-1.71(2H,m), 1.92-2.11(5H,m), 2.33-2.77(12H,m), 4.21(2H,q), 5.25(2H,brs), 6.05(1H,t), 6.47(1H,dd), 6.70(1H,d), 6.73(1H,d), 7.23-7.44(5H,m), 7.55(1H,dd), 8.44(1H,dd).
【０２９９】
実施例１８０ − １−［３−（７−（１−カルボキシ）シクロブトキシ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例４８の生成物を実施例１７９の生成物に換える以外は実施例１３３の手順に従って調製した。
1H-NMR (DMSO-d6) d: 1.60-1.65(2H,m), 1.86-2.08(4H,m), 2.24-2.90(12H,m), 5.17(2H,brs), 6.05(1H,t), 6.50(1H,dd), 6.66(1H,d), 6.73(1H,d), 7.37-7.48(5H,m), 7.74(1H,dd), 8.51(1H,dd).
MS m/z: 561(M+1)
【０３００】
実施例１８１ − １−［３−（７−カルバモイルメチルオキシ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール
表題化合物は、ジメチルアミン塩酸塩を水酸化アンモニウムに換える以外は実施例１３４の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.66-1.71(2H,m), 1.98-2.09(2H,m), 2.21(1H,brs), 2.38-2.70(8H,m), 4.45(2H,s), 5.28(2H,brs), 6.09(1H,t), 6.11(1H,brs), 6.58(1H,brs), 6.74-6.85(3H,m), 7.24-7.44(5H,m), 7.58(1H,dd), 8.47(1H,dd).
MS m/z: 520(M+1)
【０３０１】
実施例１８２ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メチルアミノカルボニルメチルオキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、ジメチルアミン塩酸塩をメチルアミンに換える以外は実施例１３４の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.67-1.72(2H,m), 1.99-2.10(2H,m), 2.36-2.70(9H,m), 2.89(3H,d), 4.45(2H,s), 5.28(2H,brs), 6.08(1H,t), 6.66(1H,brs), 6.73-6.84(3H,m), 7.25-7.45(5H,m), 7.58(1H,dd), 8.47(1H,dd).
MS m/z: 534(M+1)
【０３０２】
実施例１８３ − １−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］３−ｃ］［１］ベンゾオキセピン−５−イリデン−プロピル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジンに換える以外は実施例４５、工程３の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCL3) d: 1.52-1.88(4H,m), 2.01(2H,dt), 2.28-2.60(5H,m), 2.93(2H,m), 3.79(3H,s), 5.28(2H,brs), 6.08(1H,t), 6.68-6.88(3H,m), 7.05-7.36(5H,m), 7.58(1H,dd), 8.50(1H,dd).
MS m/z: 461(M+1)
【０３０３】
実施例１８４ − １−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−３−ｃ］［１］ベンゾオキセピン−５−イリデン）プロピル］−４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペリジン
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペリジンに換える以外は実施例４５、工程３の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.78-1.92(4H,m), 2.12-2.25(2H,m), 2.32-2.70(4H,m), 2.80-2.97(1H,m), 3.01-3.15(2H,m), 3.77(3H,s), 3.78(1H,brs), 5.28(2H,brs), 6.03(1H,t), 6.74-6.86(4H,m), 7.05(1H,dd), 7.11(1H,dd), 7.23-7.28(2H,m), 7.56(1H,dd), 8.48(1H,dd), OH シグナルは観察されなかった。
MS m/z: 443(M+1)
【０３０４】
実施例１８５ − ４−（７−クロロ−１，２−ベンゾイソキサゾール−３−イル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを４−（７−クロロ−１，２−ベンゾイソキサゾール−３−イル）ピペリジンに換える以外は実施例４５、工程３の手順に従って調製した。このピペリジンをＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２８：７６１−７６９（１９８５）にて記述されたのと同様の方法にて調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.94-2.20(6H,m), 2.30-2.60(4H,m), 2.86-3.14(3H,m), 3.79(3H,s), 5.29(2H,brs), 6.10(1H,t), 6.70-6.88(3H,m), 7.22(1H,t), 7.27(1H,dd), 7.50(1H,dd), 7.57-7.68(2H,m), 8.49(1H,dd).
【０３０５】
実施例１８６ − ４−（７−クロロインドール−３−イル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを４−（７−クロロインドール−３−イル）ピペリジンに換える以外は実施例４５、工程３の手順に従って調製した。このピペリジンをＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６：４００６−４０１４（１９９３）にて記述されたのと同様の方法、続いて実施例５８，工程３で記述された水素添加にて調製した。
1H-NMR(CDCl3) d: 1.66-1.88(2H,m), 1.92-2.22(4H,m), 2.32-2.63(4H,m), 2.78(1H,m), 2.97(2H,m), 3.79(3H,s), 5.29(2H,brs), 6.09(1H,t), 6.70-6.87(3H,m), 6.97-7.07(2H,m), 7.12-7.30(2H,m), 7.52(1H,m), 7.59(1H,dd), 8.45(1H,brs), 8.50(1H,dd).
【０３０６】
実施例１８７ − ４−アジド−４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン
工程１ ４−アジド−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン（１５）：図８ｂ 不活性雰囲気下、無水ジオキサン（１５ｍＬ）中の１（３．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に、ＮａＮ３（１．０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を加え、続いてＢＦ３・ＯＥｔ（４．４ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下して加えた。この反応液を０℃にて３時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液をゆっくりと注意深く添加することで塩基性にし、０℃にてクエンチした。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。この反応混合液を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを介して精製し、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２にて、アジドピペリジン２およびオレフィン３の２ｇの１：３混合物を溶出した。この混合物を次の反応に直接かけた。
【０３０７】
工程２
表題化合物は、上記反応混合物中で（それによって、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを４−アジド−４−（４−クロロフェニル）ピペリジンに換え）、臭素量を０．２５当量に制限する以外は実施例４５、工程３の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCL3) d: 1.88(2H,m), 2.55-2.85(4H,m), 3.00-3.30(6H,m). 3.75(3H,s), 5.19(2H,brs), 5.97(1H,t), 6.68-6.65(3H,m), 7.20-7.46(5H,m), 7.63(1H,dd), 8.35(1H,dd).
MS m/z: 477(M+1-N2+H2)
【０３０８】
実施例１８８ − １−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−フェニルピペリジン−４−カルボン酸メチル
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを４−フェニルピペリジン−４−カルボン酸メチルに換える以外は実施例４５、工程３の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.82-2.15(4H,m), 2.28-2.60(6H,m), 2.78-2.82(2H,m), 3.62(3H,s), 3.68(3H,s), 5.26(2H,brs), 5.95(0.1H,t, E 異性体), 6.05(0.9H,t, Z 異性体), 6.82-6.70(3H,m), 7.33-7.22(6H,m), 7.65(0.1H,dd, Z 異性体), 7.55(0.9H,dd, Z 異性体), 8.39(0.1H, E 異性体), 8.48(0.9H,dd, Z 異性体).
MS m/z: 485(M+1)
【０３０９】
実施例１８９ − １−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−フェニルピペリジン−４−カルボン酸
表題化合物は、実施例４８の生成物を実施例１８８の生成物に換える以外は実施例１３３の手順に従って調製した。
1H-NMR (CD3OD) d: 2.16-2.23(2H,m), 2.69-2.91(4H,m), 3.00-3.16(2H,m), 3.37-3.25(2H,m), 3.68-3.73(2H,m), 3.76(3H,s), 5.34(2H,brs), 6.24(1H,t), 6.70-7.04(3H,m), 7.26-7.55(5H,m), 7.79-7.89(1H,m), 8.21-8.34(1H,m), 8.56-8.62(0.1H,m), 8.63-8.77(0.9H,m).
MS m/z: 471(M+1)
【０３１０】
実施例１９０ − １−（２−クロロフェニルスルホニル）−４−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペラジン
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンメチルを１−（２−クロロフェニルスルホニル）ピペラジンに換える以外は実施例４５、工程３の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 2.20-2.58(8H,m), 3.12-3.38(4H,m), 3.76(3H,s), 5.22(2H,brs), 6.03(1H,t), 6.64-6.90(3H,m), 7.23(1H,dd), 7.32-7.60(4H,m), 8.01(1H,dd), 8.48(1H,dd).
MS m/z: 526(M+1)
【０３１１】
実施例１９１ − １−（３−クロロフェニルスルホニル）−４−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペラジン
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを１−（３−クロロフェニルスルホニル）ピペラジンに換える以外は実施例４５、工程３の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 2.20-2.60(8H,m), 2.82-3.12(4H,m), 3.76(3H,s), 5.18(2H,brs), 6.00(1H,t), 6.64-6.90(3H,m), 7.23(1H,dd), 7.42-7.78(5H,m), 8.48(1H,dd).
MS m/z: 526(M+1)
【０３１２】
実施例１９２ − １−（４−クロロフェニルスルホニル）−４−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペラジン
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを１−（４−クロロフェニルスルホニル）ピペラジンに換える以外は実施例４５、工程３の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 2.20-2.56(8H,m), 2.82-3.10(4H,m), 3.76(3H,s), 5.18(2H,brs), 5.99(1H,t), 6.62-6.92(3H,m), 7.23(1H,dd), 7.42-7.78(5H,m), 8.48(1H,dd).
MS m/z: 526(M+1)
【０３１３】
実施例１９３ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−ヒドロキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを４−（４−クロロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンに換える以外は実施例４４、工程２の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 2.37-2.72(8H,m), 3.07(2H,m), 5.25(2H,brs), 6.00(1H,m), 6.07(1H,t), 6.60-6.78(3H,m), 7.18-7.47(5H,m), 7.56(1H,dd), 8.50(1H,dd). OH シグナルは観察されなかった。
MS m/z: 445(M+1)
【０３１４】
実施例１９４ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを４−（４−クロロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンに換える以外は実施例４５、工程３の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 2.37-2.72(8H,m), 3.06(2H,m), 3.78(3H,s), 5.27(2H,brs), 5.99(1H,m), 6.10(1H,t), 6.72-6.90(3H,m), 7.20-7.44(5H,m), 7.60(1H,dd), 8.50(1H,dd).
MS m/z: 459(M+1)
【０３１５】
実施例１９５ − ４−（７−クロロインドール−３−イル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを４−（７−クロロインドール−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンに換える以外は実施例４５、工程３の手順に従って調製した。このピペリジンをＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６：４００６−４０１４（１９９３）にて記述されたのと同様の方法にて調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 2.37-2.76(8H,m), 3.14(2H,m), 3.78(3H,s), 5.29(2H,brs), 6.02-6.23(2H,m), 6.67-6.90(3H,m), 7.05(1H,dd), 7.12-7.33(3H,m), 7.60(1H,dd), 7.77(1H,m), 8.50(1H,dd), 9.06(1H,br s).
【０３１６】
実施例１９６ − ５−クロロ−１’−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−ヒドロキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを５−クロロスピロノ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペラジン］に換える以外は実施例４４、工程２の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.66-1.71(2H,m), 1.79-1.91(2H,m), 2.26-2.73(8H,m), 4.99(2H,s), 5.22(2H,brs), 6.07(1H,t), 6.63-6.70(2H,m), 6.76(1H,d), 7.06(1H,d), 7.19-7.32(3H,m), 7.60(1H,dd), 8.47(1H,dd), 8.63(1H,s).
MS m/z: 475(M+1)
【０３１７】
実施例１９７ − ５−クロロ−１’−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（２−メトキシエチル）オキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］
表題化合物は、実施例４４の生成物を実施例１９６の生成物に換える以外は実施例１７５の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.69-1.74(2H,m), 1.83-1.94(2H,m), 2.31-2.76(8H,m), 3.45(3H,s), 3.72-3.75(2H,m), 4.08-4.11(2H,m), 5.00(2H,s), 5.28(2H,brs), 6.09(1H,t), 6.74-6.82(2H,m), 6.89(1H,d), 7.04(1H,d), 7.17-7.28(3H,m), 7.57(1H,dd), 8.49(1H,dd).
MS m/z: (M+1)
【０３１８】
実施例１９８ −
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（７−ジメチルアミノカルボニル−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例１３３の生成物を実施例１１８の生成物に換える以外は実施例１３４の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.65-1.70(2H,m), 1.99-2.09(3H,m), 2.32-2.69(8H,m), 2.17(3H,s), 5.35(2H,brs), 6.15(1H,t), 6.82(1H,d), 7.19(1H,dd), 7.28-7.46(6H,m), 7.58(1H,dd), 8.49(1H,dd).
【０３１９】
実施例１９９ −
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（７−（２−（１−ヒドロキシ−２−メチル）プロピル）オキシ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
メタノール（５ｍｌ）中の実施例１３８の生成物（５００ｍｇ）の溶液に、ホウ化水素ナトリウム（３３０ｍｇ）を加え、この混合液を１時間還流まで熱した。この反応液を減圧下で蒸留除去した。水および酢酸エチルをこの残渣に加え、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、硫酸マグネシウムによって乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留除去し、残渣をクロロホルム−メタノール（１０：１）で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物（４４０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.26(6H,s), 1.66-1.70(2H,m), 1.79(1H.brs), 2.00-2.08(2H,m), 2.37-2.70(9H,m), 3.58(2H,s), 5.30(2H,brs), 6.05(1H,t), 6.75-6.84(2H,m), 6.91(1H,d), 7.26-7.44(5H,m), 7.58(1H,dd), 8.49(1H,dd).
MS m/z: 535(M+1)
【０３２０】
実施例２００ −
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（７−（１−（２−メチル−２−ヒドロキシ）プロピル）オキシ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の実施例４８の生成物（５００ｍｇ）の溶液に、０℃にて０．９５Ｍ 臭化メチルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液（３．８ｍｌ）を加え、この混合液を室温で２０分間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルをこのこの反応液に加え、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、硫酸マグネシウムを乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留除去し、残渣をクロロホルム−メタノール（１０：１）で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物（３６０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.34(6H,s), 1.58(1H,brs), 1.66-1.71(2H,m), 1.99-2.10(2H,m), 2.25(1H,brs), 2.36-2.71(8H,m), 3.77(2H,s), 5.28(2H,brs), 6.09(1H,t), 6.74-6.86(3H,m), 7.24-7.44(5H,m), 7.57(1H,dd), 8.49(1H,dd).
MS m/z: 535(M+1)
【０３２１】
実施例２０３
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（７−（２−エトキシ）エチルオキシ）−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、ヨウ化エチルを臭化２−エトキシエチルに換える以外は実施例４６の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.24(3H,t), 1.66-1.75(3H,m), 2.00-2.11(2H,m), 2.36-2.71(8H,m), 3.59(2H,q), 3.71-.75(2H,m), 4.07-4.11(2H,m), 5.27(2H,brs), 6.09(1H,t), 6.75-6.91(3H,m), 7.23-7.44(5H,m), 7.57(1H,dd), 8.48(1H,dd).
MS m/z: 535(M+1)
【０３２２】
実施例２０５
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（１−（２，３−ジヒドロ）プロピルオキシ）［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、ヨウ化エチルをグリシドールに換える以外は実施例４６の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.66-1.75(2H,m), 2.00-2.11(2H,m), 2.36-2.71(8H,m), 3.62-3.76(2H,m), 3.94-4.02(4H,m), 4.21(2H,brs), 5.27(2H,brs), 6.09(1H,t), 6.76-6.86(3H,m), 7.23-7.44(5H,m), 7.57(1H,dd), 8.48(1H,dd).
MS m/z: 537(M+1)
【０３２３】
実施例２１１
１−［３−（７−（１−カルバモイル−１−メチル）エチルオキシ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール
表題化合物は、塩化水素ジメチルアミンを水酸化アンモニウムに換える以外は実施例１７６の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.50(6H,s), 1.67-1.72(2H,m), 1.96-2.09(3H,m), 2.36-2.70(8H,m), 5.30(2H,brs), 5.70(1H,brs), 6.05(1H,t), 6.75-6.90(4H,m), 7.25-7.44(5H,m), 7.58(1H,dd), 8.49(1H,dd).
MS m/z: 548(M+1)
【０３２４】
実施例２１２
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（１−メチルアミノカルボニル−１−メチル）エチルオキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、塩化水素ジメチルアミンをメチルアミンに換える以外は実施例１７６の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.47(6H,s), 1.67-1.72(2H,m), 1.96-2.09(2H,m), 2.20(1H,brs), 2.36-2.70(8H,m), 2.87(3H,d), 5.29(2H,brs), 6.04(1H,t), 6.72-6.86(4H,m), 7.27-7.44(5H,m), 7.58(1H,dd), 8.47(1H,dd).
MS m/z: 562(M+1)
【０３２５】
実施例２１５
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（７−（２−ジメチルアミノカルボキシ）エテニル−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例１３３の生成物を実施例１７２の生成物に換える以外は実施例１３４の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.63-1.71(3H,m), 1.98-2.10(2H,m), 2.35-2.72(8H,m), 3.07(3H,s), 3.17(3H,s), 5.36(2H,brs), 6.16(1H,t), 6.76(1H,d), 6.84(1H,d), 7.28-7.45(7H,m), 7.59-7.65(2H,m), 8.52(1H,dd).
MS m/z: 544(M+1)
【０３２６】
実施例２１８
１−［３−（７−（２−カルバモイル）エチル−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例１３３の生成物を実施例１２３の生成物に換える以外は実施例１８１の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.65-1.90(3H,m), 2.10-2.22(2H,m), 2.40-2.80(10H,m), 2.91(2H,t), 5.31-5.46(4H,m), 6.11(1H,t), 6.78(1H,d), 7.01(1H,dd), 7.16(1H,d), 7.28-7.46(5H,m), 7.57(1H,dd), 8.49(1H,dd).
MS m/z: 518(M+1)
【０３２７】
実施例２３４ − １−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（インドール−３−イル）−ピペリジン
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを４−（インドール−３−イル）−ピペリジンに換える以外は実施例４５、工程３の手順に従って調製した。このピペリジンをＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６：４００６−４０１４（１９９３）にて記述されたのと同様の方法、続いて実施例５８，工程３で記述された水素添加にて調製した。
1H-NMR(CDCl3) d: 1.65-1.93(2H,m), 1.94-2.28(4H,m), 2.34-2.70(4H,m), 2.81(1H,m), 2.96(2H,m), 3.78(3H,s), 5.28(2H,brs), 6.09(1H,t), 6.70-7.42(8H,m), 7.53-7.72(2H,m), 8.28(1H,brs), 8.49(1H,m).
【０３２８】
実施例２３５ − １−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（インドール−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを４−（インドール−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンに換える以外は実施例４５、工程３の手順に従って調製した。このピペリジンをＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６：４００６−４０１４（１９９３）にて記述されたのと同様の方法にて調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 2.35-2.77(8H,m), 3.06-3.26(2H,m), 3.78(3H,s), 5.29(2H,brs), 6.05-6.22(2H,m), 6.70-6.88(3H,m), 7.07-7.38(5H,m), 7.60(1H,dd), 7.87(1H,m), 8.42(1H,brs), 8.50(1H,m).
【０３２９】
実施例２３６ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（３−（エトキシカルボニル）プロピルオキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン
表題化合物は、ブロモ酢酸エチルを４−ブロモ酪酸エチルに換える以外は実施例１５３の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCL3) d: 1.26(3H,t), 1.56-1.85(4H,m), 2.01(2H,dt), 2.09(2H,quint), 2.30-2.60(7H,m), 2.93(2H,m), 3.98(2H,t), 4.15(2H,q), 5.28(2H,brs), 6.07(1H,t), 6.68-6.86(3H,m), 7.07-7.33(5H,m), 7.58(1H,dd), 8.50(1H,dd).
MS m/z: 561(M+1)
【０３３０】
実施例２３７ − １−［３−（７−（３−カルボキシプロピル）オキシ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン
表題化合物は、実施例４８の生成物を実施例２３６の生成物に換える以外は実施例１３３の手順に従って調製した。
1H-NMR (CD3OD) d: 1.92-2.20(6H,m), 2.48(2H,t), 2.70-3.02(3H,m), 3.06-3.45(4H,m), 3.66(2H,m), 4.01(2H,t), 5.48(2H,brs), 6.36(1H,t), 6.85(2H,s), 7.00(1H,s), 7.20-7.40(4H,m), 8.11(1H,dd), 8.64(1H,d), 8.81(1H,d). COOH シグナルは観察されなかった。
MS m/z: 533(M+1)
【０３３１】
実施例２４２
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（７−（５，１１−ジヒドロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例４８の生成物を実施例２７３の生成物に換える以外は実施例２００の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.58(6H,s), 1.65-1.70(3H,m), 1.93-2.21(2H,m), 2.28-2.73(8H,m), 5.32(2H,brs), 6.13(1H,t), 6.82(1H,d), 7.20-7.50(7H,m), 7.59(1H,dd), 8.50(1H,dd)
MS m/z: 505(M+1)
【０３３２】
実施例２４３
１−［３−（７−（１−カルボキシ−１−メチル）エチル−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール
工程１
トルエン（３０ｍｌ）中の実施例３６３、工程２（２．４ｇ）の溶液に、−７８℃にてＤＩＢＡＬ（１ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液、９．２ｍｌ）を加え、混合液を０℃にて１時間、室温にて３０分間攪拌した。反応混合液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。１Ｎ 塩酸水溶液、飽和塩化ナトリウムおよび酢酸エチルをこの反応液に加え、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留除去した。残渣を酢酸エチル−ヘキサン（１：４）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、５−（３−ブロモプロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル［１］ベンゾオキセピノ［２ｍ３０ｂ］ピリジン（２．０ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.45(H,s), 2.75(2H,q), 3.47(1H,t), 5.33(2H, brs), 6.04(1H,t), 6.87(1H, d), 7.09-7.14(2H, m), 7.30(1H, dd), 7.57(1H, dd), 8.53(1H, dd), 9.46(1H,s).
【０３３３】
工程２
５−（３−ブロモプロピリデン）−７−（１−カルボキシ−１−メチル）エチル−５，１１−ジヒドロ−７−［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジンは、実施例３８２、工程１の生成物を上記工程１の生成物に換える以外は実施例３８２の手順に従って調製した。
【０３３４】
工程３
表題化合物は、実施例４４、工程１の生成物を工程２の生成物に換える以外は実施例４４，工程２の手順に従って調製した。
1H-NMR (DMSO-d6) d: 1.46(6H, s), 1.63-1.84(2H, m), 2.17-2.37(4H, m), 2.37-2.53(4H, m), 3.20-3.43(2H, m), 4.83(1H, s), 5.23(2H, brs), 6.13(1H, t), 6.76(1H, d), 7.16(1H, dd), 7.25(1H, d), 7.35(2H, d), 7.42-7.48(3H, m), 7.76(1H, dd), 8.50(1H, dd).
MS m/z:533(M+1)
【０３３５】
実施例２４８ − １’−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−６−メチルスピロ［４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを６−メチルスピロ［４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンに換える以外は実施例４５、工程３の手順に従って調製した。1H-NMR (CDCl3) d: 1.99-2.06(2H,m), 2.29(3H,s), 2.32-2.69(10H,m), 3.77(3H,s), 5.27(2H,brs), 6.08(1H,t), 6.69-6.83(4H,m), 6.94(1H,s), 7.02(1H,d), 7.25(1H,dd), 7.55(1H,dd), 8.48(1H,dd), 8.56(1H,s).
MS m/z: 498(M+1)
【０３３６】
実施例２４９ − ５−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４，６−ジオキサザカン
５−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４，６−ジアザシクロオクチルアミン
工程１
５−（３−（Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジンは、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンをジエタノールアミンに換える以外は実施例４５、工程３の手順に従って調製した。
1H-NMR (CD3OD) d: 2.46(2H,m), 2.84(4H,t), 2.98(2H,m), 3.67(4H,t), 3.75(3H,s), 5.20(2H,brs), 6.16(1H,t), 6.68-6.80(2H,m), 6.87(1H,d), 7.46(1H,dd), 7.81(1H,dd), 8.45(1H,dd).
【０３３７】
工程２
１，２−ジクロロエタン（６０ｍｌ）中の工程１の生成物（７８ｍｇ）および４−クロロベンズアルデヒドジメチルアセタール（０．１ｍｌ）の混合液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５ｍｇ）を室温にて加え、この混合液を１２時間還流にて攪拌した。ジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を冷却した反応混合液に加え、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留除去し、残渣をジクロロメタン−メタノール（２０：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにて精製して、表題化合物（４０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) d: 2.35(2H,m), 2.64-2.94(6H, m), 3.52-3.68(2H, m), 3.78(3H,s), 3.72-3.90(2H,m), 5.27(2H,brs), 5.66(1H,s), 6.08(1H,t), 6.68-6.88(3H,m), 7.18-7.46(5H,m), 7.58(1H,dd), 8.50(1H,dd).
【０３３８】
実施例２５２
工程１
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−オキソホモピペリジン・ＨＣｌ（０．６ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．６１５ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に、エチルクロロホルメート（０．４４ｍＬ、４．０５ｍｍｏｌ）を滴下して加える。この反応液をＲＴにて２時間暖め、次いでＨ２Ｏにてクエンチし、ＥｔＯＡｃにて抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。純粋な１−エチルカルボニル−４−オキソホモピペリジンをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを介して単離した。
【０３３９】
工程２
アルゴン下、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１−エチルカルボニル−４−オキソホモピペリジン（１．４２ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に、ジエチルエーテル（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）中の１．０ｍＭ 臭化４−クロロフェニルマグネシウムを滴下して加えることができる。この反応液をＲＴにて２時間暖め、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（９５ｍＬ）にてクエンチできる。次いでこの反応混合液をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）にて抽出でき、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させる。純粋な１−エトキシカルボニル−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシホモピペリジン（２．１ｇ、９６％）は、５０％ＥＴＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを介して単離できる。
【０３４０】
４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシホモピペリジンは、１−エトキシカルボニル−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシホモペペリジンをＴＨＦ、メタノールまたはエタノールのような溶媒中の、ＬｉＯＨのような求核性水酸化物等価物と反応させることで調製できる。溶媒の除去により、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシホモペペリジンを得られる。
【０３４１】
工程４
４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシペペリジンを４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシホモペペリジンに換える以外は実施例４４の手順に従って、化合物を調製した。
【０３４２】
実施例２５３および２５４
工程１
無水ｔ−ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１、１０ｍＬ）中の４−オキソホモピペリジン・ＨＣｌ（１．２ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（０．６８ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、二炭酸ｔ−ブチル（１．９３ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応液をＲＴにて一晩攪拌し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）にて抽出し、有機層を分離した。この有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、吸引下濃縮した。純粋な１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−オキソホモピペリジン（１．４２ｇ、８４％）を、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを介して単離した。
1H NMR CDCl3.44 (9H, s), 1.72-1.84 (2H, m), 2.60-2.65 (4H, m), 3.55-3.61 (4H, m).
【０３４３】
工程２
アルゴン下、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−オキソホモピペリジン（１．４２ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に、ジエチルエーテル（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍ 臭化４−クロロフェニルマグネシウムを滴下して加えた。この反応液をＲＴにて２時間暖め、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）にてクエンチした。この反応混合液をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。純粋な１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシホモピペリジン（２．１ｇ、９６％）を、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを介して単離した。
1H NMR CDCl3 1.43 (9H,s), 1.61-2.22 (6H, m), 3.21-3031 (2H, m), 3.48-3.82 (2H, m).
【０３４４】
工程３
ＣＨ２Ｃｌ２（４８ｍＬ）中のＲＴでの１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシホモピペリジン（２．１ｇ）の攪拌溶液に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を加えた。この反応液をＲＴにて２時間攪拌した。過剰の溶媒およびＴＦＡを除去して、３−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロホモピペリジンおよび３−（４−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロホモピペリジンの１：１混合物、２．０ｇ（９２％収率）を得た。
1H NMR (MeOD, 異性体 A) d 2.01-2.11 (2H, m, 4), 2.60-2.71 (2H, m, 5), 2.81-2.92 (2H, m, 4), 2.83-3.05 (2H, m, 5), 3.66-3.92 (4H, m, 5), 6.16-6.21 (1H, t, 5). 1H NMR (MeOD, 異性体 B) 3.44-3.56 (2H, m, 4), 3.88-3.97 (2H, m, 4), 6.01-6.12 (1H, t, 4), 7.32-7.44 (1H, t, 4).
【０３４５】
工程４
４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを３−（４−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロホモピペリジンおよび３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロホモピペリジンに換える以外は実施例４４の手順に従って、化合物を調製した。
【０３４６】
実施例２５５
１−（４−クロロフェニル）−４−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−ヒドロキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペラジン
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを１−（４−クロロフェニル）ピペラジンに換える以外は実施例４４、工程２の手順に従って調製した。
1H-NMR (DMSO-d6) d: 2.30-2.34(2H,m), 2,49-2.57(2H,m), 2.68(2H,t), 3.06(2H,s), 3.58(2H,t), 5,12(2H,brs), 6.06(2H,t), 6.57-6.69(3H,m), 7.35-7.71(5H,m), 7.72(1H,dd), 8.48(1H,dd).
【０３４７】
実施例２５６
１−（４−クロロフェニル）−４−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−ヒドロキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ホモピペラジン
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを１−（４−クロロフェニル）ホモピペラジンに換える以外は実施例４４、工程２の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.89(2H,brs), 2.27-2.35(2H,m), 2.51-2.70(6H,m), 3.37-3.53(4H,m), 5.23(2H,brs), 5.98(1H,t), 6.48-6.74(6H,m), 7.05-7.26(2H,m), 7.52(1H,dd), 8.45(1H,dd).
MS m/z: 462(M+1)
【０３４８】
実施例２６０
３−（４−クロロフェニル）−８−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−ヒドロキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを３−（４−クロロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オールに換える以外は実施例４４、工程２の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.65-2.10(4H,m), 2.1-2.7(8H,m), 3.32(2H,bs), 3.78(3H,s), 5.24(2H,bs), 6.10(1H,dd), 6.70-6.90(3H,m), 7.15-7.31(3H,m), 7.45(bd,2H), 7.64(dd,1H), 8.46(dd,1H).
MS m/z: 503(M+1)
【０３４９】
実施例２６１
１’−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−ヒドロキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］スピロ［５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソーレ−２，４’−ピペリジン］ 表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンをスピロ［５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソーレ−２，４’−ピペリジン］に換える以外は実施例４４、工程２の手順に従って調製した（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．１９９５，３８，２００９−２０１７）。
1H-NMR (DMSO-d6) d: 1.78-2.02(4H, m), 2.18-2.63(8H, m), 4.97-5.27(2H, brs), 6.06(1H, t), 6.58-6.67(3H, m), 6.79-6.87(2H, m), 6.99(1H, d), 7.42(1H, dd), 7.72(1H, dd), 8.49(1H, dd), 9.07(1H, s).
【０３５０】
実施例２６２
ヨウ化１−［３−（７−（１−カルバモイル−１−メチル）エチルオキシ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジニウム
アセトニトリル（１．２ｍｌ）中の実施例２１１の生成物（３３０ｍｇ）の溶液に、ヨードメタン（０．０７ｍｌ）を加え、この反応混合液を室温にて２時間攪拌した。沈殿物を濾過し、アセトニトリルで洗浄して、表題化合物（２５０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) d: 1.39(6H,s), 1.65-1.85(2H,m), 2.20-2.64(4H,m), 3.09(3H,s), 3.30-3.65(6H,m), 5.20(2H,m), 5.61(1H,s), 6.01(1H,t), 6.75-6.92(3H,m), 7.27(1H,s), 7.38-7.64(6H,m), 7.83(1H,dd), 8.56(1H,dd).
MS m/z: 562[(M-I)+]
【０３５１】
実施例２６３
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（７−ジエチルアミノカルボニルメチルオキシ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、塩酸ジメチルアミンをジメチルアミンに換える以外は実施例１３４の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.67-1.72(2H,m), 1.99-2.10(2H,m), 2.36-2.70(9H,m), 2.89(3H,d), 4.45(2H,s), 5.28(2H,brs), 6.08(1H,t), 6.66(1H,brs), 6.73-6.84(3H,m), 7.25-7.45(5H,m), 7.58(1H,dd), 8.47(1H,dd).
MS m/z: 534(M+1)
【０３５２】
実施例２６８
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メチルアミノカルボニル［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、塩酸ジメチルアミンをメチルアミンに換える以外は実施例１９８の手順に従って調製した。
1H-NMR (DMSO-d6) d: 1.75-1.80(2H, m), 2.38-2.50(2H, m), 2.63-2.73(2H, m), 2.78(3H,d), 3.17-3.50(6H, m), 5.38(2H, brs), 6.36(1H, t), 6.87(1H, d), 7.41-7.50(4H, m), 7.55-7.99(4H, m), 8.48-8.50(1H, m), 8.61(1H, dd).
MS m/z: 504(M+1)
【０３５３】
実施例２６９
１−［３−（７−カルバモイル−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール
表題化合物は、塩化水素ジメチルアミンを水酸化アンモニウムに換える以外は実施例１９８の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.67-1.79(2H,m), 2.01-2.10(2H,m), 2.17-2.71(8H,m), 5.38(2H,brs), 6.21(1H,t), 6.85(1H,d), 7.27-7.57(9H,m), 7.90(1H,dd), 8.50(1H,dd).
MS m/z: 490(M+1)
【０３５４】
実施例２７０
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（７−ジエチルアミノカルボニル−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、塩化水素ジメチルアミンをジエチルアミンに換える以外は実施例１９８の手順に従って調製した。
MS m/z: 546(M+1)
【０３５５】
実施例２７３
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（メトキシカルボニル［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
メタノール（１００ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）中の実施例１６９（１５．０ｇ）、炭酸水素パラジウム（ＩＩ）（１７０ｍｇ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（３１０ｍｇ）、およびトリエチルアミン（７．０ｍｌ）の混合液を、５分間一酸化炭素で浄化し、一酸化炭素バルーン下で７０℃にて８時間攪拌した。反応混合液を減圧下で蒸留除去した。残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸留除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）にて精製し、表題化合物（１３．１ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.45-1.80 (3H,m), 1.90-2.15 (2H,m), 2.28-2.48 (4H,m), 2.50-2.75 (4H,m), 3.89(3H,s), 5.25-5.50(2H,m), 6.20(1H,dd), 6.85(1H,d), 7.20-7.37(3H,m), 7.42(2H,d), 7.58(1H,d), 7.80(1H,dd), 8.01(1H,dd), 8.52(1H,dd).
MS m/z: 505(M+1)
【０３５６】
実施例２７４
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−ヒドロキシメチル［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の実施例２７３の生成物（２．０ｇ）の氷***液に水素化リチウムアルミニウム（３００ｍｇ）を加え、この反応混合液を室温にて１２時間攪拌した。反応混合液を０℃まで冷却した後に、水（０．３ｍｌ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．３ｍｌ）および水（０．９ｍｌ）を加えた。この反応混合液を濾過し、濾液を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：水中２８％アンモニア＝１００：５：１）にて精製して、表題化合物（１．６ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.55-1.71(3H,m), 1.95-2.25(2H,m), 2.34-2.70(8H,m), 4.62(2H,s), 5.20-5.45(2H,brs), 6.13(1H,t), 6.84(1H,d), 7.16(1H,dd), 7.23-7.43(6H,m), 7.58(1H,dd), 8.51(1H,dd).
MS m/z: 477(M+1)
【０３５７】
実施例２７５
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（１−プロピルアミノ）メチル［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
テトラヒドロフラン（６ｍｌ）中の実施例３１４の生成物（３００ｍｇ）および１−プロピルアミン（０．２６ｍｌ）の溶液に、酢酸（０．３６ｍｌ）を加え、この反応混合液を６０℃にて３０分間攪拌した。次いでこの反応液にトリアセトキシボロヒドリド（６７０ｍｇ）を０℃にて加え、室温にて１．５時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム、水およびクロロホルムをこの反応液に加えた。有機層を抽出し、炭酸カリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸留除去した。残渣を酢酸エチルで再結晶化し、表題化合物（１３０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) d: 0.92(3H,t), 1.49-1.70(6H,m), 1.98(2H,m), 2.34-2.42(4H,m), 2.51-2.70(6H,m), 3.71(2H,s), 5.32(2H,brs), 6.12(1H,t), 6.81(1H,d), 7.11(1H,dd), 7.25-7.45(6H,m), 7.57(1H,dd), 8.49(1H,dd).
MS m/z: 518(M+1)
【０３５８】
実施例２７６
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシ−１−プロピルアミノ）メチル［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、１−プロピルアミンを３−アミノ−１−プロパノールに換える以外は実施例２７５の手順に従って調製した。
MS m/z:534(M+1)
【０３５９】
実施例２７７
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（１−ピペリジノ）メチル［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、１−プロピルアミンをピペリジンに換える以外は実施例２７５の手順に従って調製した。
MS m/z: 544(M+1)
【０３６０】
実施例２７８
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（４−モルホリノ）メチル［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、１−プロピルアミンをモルホリンに換える以外は実施例２７５の手順に従って調製した。
MS m/z: 546(M+1)
【０３６１】
実施例２７９
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（１−ピロリジノ）メチル［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、１−プロピルアミンを４−アミノブチル酸に換える以外は実施例２７５の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.70-1.75(2H,m), 1.98(2H,m), 2.12-2.23(2H,m), 2.40-2.86(10H,m), 3.27(2H,t), 4.36(2H,s), 5.29(2H,brs), 6.07(1H,t), 6.80(1H,d), 7.04(1H,dd), 7.19(1H,d), 7.28-7.32(3H,m), 7.50(1H,t), 7.61(1H,dd), 8.51(1H,dd).
MS m/z: 544(M+1)
【０３６２】
実施例２８０
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（２−ヒドロキシ）メチル［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例 の生成物を実施例２７４の生成物に換える以外は実施例２７３の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.60-1.70(4H,m), 2.01-2.12(2H,m), 2.37-2.70(8H,m), 2.81(2H,t), 3.84(2H,t), 5.31(2H,brs), 6.09(1H,t), 6.81(1H,d), 7.03(1H,dd), 7.15(1H,d), 7.26-7.43(5H,m), 7.57(1H,dd), 8.49(1H,dd).
MS m/z: 491(M+1)
【０３６３】
実施例２８１
１−［３−（７−カルバモイルメチル−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−４−オール
表題化合物は、塩化水素ジメチルアミンを水酸化アンモニウムに換える以外は実施例１２２の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.65-1.70(2H,m), 1.98-2.06(2H,m), 2.27-2.70(9H,m), 3.46(2H,s), 5.30(2H,brs), 5.74(1H,brs), 6.04(1H,brs), 6.09(1H,t), 6.79(1H,d), 7.02(1H,dd), 7.18-7.41(6H,m), 7.54(1H,dd), 8.43(1H,dd).
MS m/z: 504(M+1)
【０３６４】
実施例２８８
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（７−（２−エトキシカルボキシ）エチル−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例１６４の生成物を実施例３１０の生成物に換える以外は実施例１６５の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.23(3H,t), 1.63-1.71(3H,m), 1.98-2.10(2H,m), 2.35-2.71(10H,m), 2.89(2H,t), 4.13(2H,q), 5.31(2H,brs), 6.08(1H,t), 6.78(1H,d), 7.00(1H,dd), 7.12(1H,d), 7.26-7.44(5H,m), 7.57(1H,dd), 8.49(1H,dd).
MS m/z: 548(M+1)
【０３６５】
実施例２８９
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（７−（１−（３−ヒドロキシ）プロピル）−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例４８の生成物を実施例２８８の生成物に換える以外は実施例１３３の手順に従って調製した。
1H-NMR (DMSO-d6) d: 1.45-1.50(2H,m), 1.66-1.80(4H,m), 2.26-2.57(10H,m), 3.41(2H,q), 4.46(1H,t), 4.83(1H,s), 5.23(2H,brs), 6.14(1H,t), 6.71(1H,d), 7.01(1H,dd), 7.13(1H,d), 7.34-7.48(5H,m), 7.72(1H,dd), 8.49(1H,dd).
MS m/z: 505(M+1)
【０３６６】
実施例２９０
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（２，３−ジヒドロキシ）プロピル［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
テトラヒドロフラン（７０ｍｌ）および水（１４ｍｌ）中の実施例１７０の生成物（６．９ｇ）の溶液に、０℃にて酸化Ｎ−メチルモノホリン（１．７ｇ）および四酸化オスミウムを加え、この混合液を室温にて３時間攪拌した。酢酸エチルをこの反応液に加え、水層を分離した。クロロホルム−イソプロパノール（４：１）をこの水層に加え、有機層を抽出し、硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留除去して、表題化合物（７．０ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.65-1.73(2H,m), 1.95-2.10(2H,m), 2.30-2.75(13H,m), 3.45-3.50(1H,m), 3.60-3.65(1H,m), 3.83-3.90(1H,m), 5.28(2H,brs), 6.06(1H,t), 6.84(1H,d), 7.03(1H,dd), 7.15(1H,d), 7.26-7.43(5H,m), 7.57(1H,dd), 8.49(1H,dd).
MS m/z: 521(M+1)
【０３６７】
実施例２９１
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−フェニル［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、アリルトリブチルスズをフェニルトリブチルスズに換える以外は実施例１７０の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.84-1.92(2H, m), 2.85-3.40(10H, m), 5.33(2H, brs), 6.05(1H,t), 6.95(1H, d), 7.30-7.58(12H, m), 7.63-7.66(1H, m), 8.56-8.58(1H, m).
MS m/z: 523(M+1)
【０３６８】
実施例２９２
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（７−（２−フリル）−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、アリルトリブチルスズをエチル（２−フリル）トリブチルスズに換える以外は実施例１７０の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.70-1.80(3H,m), 1.97-2.16(2H,m), 2.3-2.8(8H,m), 5.36(2H,m), 6.19(1H,t), 6.45(1H,dd), 6.55(1H,d), 6.87(1H,d), 7.20-7.50(7H,m), 7.60-7.65(2H,m), 8.52(1H,dd).
MS m/z: 513(M+1)
【０３６９】
実施例２９３ − ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（７−エトキシカルボニルアミノ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
実施例１１８の生成物（４９０ｍｇ）およびジフェニルホスホン酸アジド（０．２８ｍｌ）の混合液を１１０℃にて３０分間攪拌した。混合液を冷却した後、トリエチルアミン（０．１４ｍｌ）およびエタノール（５ｍｌ）を加え、この反応混合液を８時間還流まで熱した。反応混合液を酢酸エチルにて希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）にて精製し、表題化合物（２１０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.31(3H,t), 1.65-1.70(2H,m), 2.01-2.09(2H,m), 2.36-2.70(8H,m), 4.21(2H,q), 5.30(2H,brs), 6.13(1H,t), 6.46(1H,brs), 6.80(1H,d), 7.02(1H,dd), 7.28-7.50(6H,m), 7.57(1H,dd), 8.50(1H,dd).
MS m/z: 534(M+H)
【０３７０】
実施例２９４
１−［ビス（エトキシカルボニルメチル）メトキシ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−４−オール
表題化合物は、ヨウ化エチルをブロモマロン酸ジエチルに換える以外は実施例４６の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.30(3H,t), 1.66-1.71(2H,m), 1.98-2.09(2H,m), 2.35-2.69(9H,m), 4.30(2H,q), 5.14(1H,s), 5.26(2H,brs), 6.10(1H,t), 6.78(2H,d), 7.00(1H,t), 7.26-7.45(5H,m), 7.57(1H,dd), 8.43(1H,dd).
MS m/z: 621(M+1)
【０３７１】
実施例２９５
１−［１，１−ビス（エトキシカルボニルメチル）エチルオキシ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−４−オール
表題化合物は、ヨウ化エチルを２−ブロモ−２−メチルマロン酸ジエチルに換える以外は実施例４６の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.27(6H,t), 1.65-1.70(5H,m), 1.99-2.08(3H,m), 2.31-2.69(8H,m), 4.28(4H,q), 5.27(2H,brs), 6.06(1H,t), 6.72(1H,d), 6.80(1H,dd), 7.00(1H,d), 7.27-7.45(5H,m), 7.56(1H,dd), 8.46(1H,dd).
【０３７２】
実施例２９６
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル）エチルオキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例１３８の生成物を実施例２９４の生成物に換える以外は実施例１９９の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.70-1.75(2H,m), 2.10-2.80(11H,m), 3.90(4H,d), 4.36(1H,quint), 5.28(2H,brs), 6.13(1H,t), 6.71-6.87(2H,m), 7.00(1H,d), 7.29-7.45(5H,m), 7.58(1H,dd), 8.51(1H,dd).
MS m/z: 537(M+1)
【０３７３】
実施例２９７
１−［１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチルオキシ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例１３８の生成物を実施例２９５の生成物に換える以外は実施例１９９の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.09(3H,s), 1.66-1.71(2H,m), 1.90-2.10(3H,m), 2.37-2.75(8H,m), 3.72-3.82(4H,m), 5.29(2H,brs), 6.05(1H,t), 6.77(1H,d), 6.88(1H,dd), 7.03(1H,d), 7.26-7.43(5H,m), 7.56(1H,dd), 8.48(1H,dd).
MS m/z: 551(M+1)
【０３７４】
実施例２９９
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（５−エトキシカルボニルプロピル）オキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、ヨウ化エチルを４−ブロモ酪酸エチルに換える以外は実施例４６の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.24(3H, t), 1.65-1.69(2H, m), 1.96-2.12(4H, m), 2.26-2.67(10H,m), 3.96(2H, t), 4.12(2H, q), 5.24(2H, brs), 6.08(1H, t), 6.70-6.83(3H, m), 7.21-7.59(6H,m), 8.39(1H, dd).
【０３７５】
実施例３００
１−［３−（７−（３−カルボキシ−１−プロピル）オキシ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例４８の生成物を実施例２９９の生成物に換える以外は実施例１３３の手順に従って調製した。
1H-NMR (DMSO-d6) d: 1.41-1.95(2H, m), 1.41-1.95(4H, m), 2.20-2.72(10H, m), 3.95(2H,t), 5.18(2H, brs), 6.17(1H, t), 6.72-6.84(3H, m), 7.36-7.48(5H, m), 7.77(1H, dd), 8.50(1H, dd).
MS m/z: 549(M+1)
【０３７６】
実施例３０１
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（４−メトキシカルボニルフェニル）メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、ヨウ化エチルを４−ブロモメチル安息香酸メチルに換える以外は実施例４６の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.66-1.70(2H, m), 1.93-2.09(3H, m), 2.37-2.70(8H, m), 3.91(3H,s), 5.09(2H, s), 5.27(2H, brs), 6.06(1H, t), 6.80-6.91(3H, m), 7.24-7.60(8H, m), 8.01-8.07(2H, m), 8.47(1H, dd).
【０３７７】
実施例３０２
１−［３−（７−（３−カルボキシフェニル）メトキシ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例４８の生成物を実施例３０１の生成物に換える以外は実施例１３３の手順に従って調製した。
1H-NMR (DMSO-d6) d: 1.44-1.49(2H, m), 1.67-1.87(2H, m), 2.26-2.56(8H, m), 4.85(1H,brs), 5.15-5.25(4H, m), 6.17(1H, t), 6.72-6.95(3H, m), 7.30-7.75(8H, m), 7.92-7.99(2H, m), 8.48(1H, dd).
MS m/z: 597(M+1)
【０３７８】
実施例３０３
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（（１−ヒドロキシメチル９シクロプロピル）メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
工程１
１−［３−（７−（（１−ベンゾイルオキシメチル）シクロプロピル）メトキシ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オールは、ヨウ化エチルをシクロプロピルメチルメタンスルホン酸１−ベンゾイルオキシメチルに換える以外は実施例４６の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 0.70-0.81(4H, m), 1.65-1.70(3H, m), 1.98-2.07(2H, m), 2.35-2.70(8H,m), 3.91(2H, s), 4.39(2H, s), 5.25(2H, brs), 6.06(1H, t), 6.72-6.84(3H, m), 7.23-7.59(9H, m), 8.02-8.06(2H, m), 8.48(1H, dd).
【０３７９】
工程２
表題化合物は、実施例４８の生成物を工程１の生成物に換える以外は実施例１３３の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDC13) d : 0.62(4H,s), 1.67-1.72(2H,m), 1.96-2.06(2H,m), 2.34-2.69(8H,m), 3.39(1H,brs), 3.91(2H,s), 3.91(2H,s), 5.26(2H,brs, 6.09(1H,t), 6.72-6.86(3H,M), 7.27-7.60(6H,m), 8.48(1H,dd).
MS m/z: 547(M+1)
【０３８０】
実施例３０５
１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（２−ヒドロキシエチル）アミノカルボニル［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール
表題化合物は、ジメチルアミン塩酸塩を２−ヒドロキシエチルアミンに換える以外は実施例１９８の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.65-1.70(2H,m), 2.03-2.06(2H,m), 2.21(1H,d), 2.32-2.68(8H,m), 3.63(2H,dt), 3.83(2H,t), 5.37(2H,brs), 6.18(1H,t), 6.67(1H,brs), 7.25-7.54(7H,m), 7.86(1H,dd), 8,50(1H,dd).
MS m/z: 534(M+1)
【０３８１】
実施例３０６
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（１−シクロへキシルオキシカルボニルオキシ）エチルオキシカルボニル［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール二塩酸塩
ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中の実施例１１８の生成物（１．１ｇ）の溶液に、室温でヨウ化ナトリウム（０．１７ｇ）、炭酸カリウム（０．３８ｇ）および１−クロロエチル炭酸シクロへキシル（Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，１９８７，４０，８１）（０．５７ｇ）を加えた。この混合液を７０℃にて１時間攪拌した。水および酢酸エチルをこの反応混合液に加え、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：３）にて精製した。得られた油を酢酸エチル、４Ｎ 塩酸にて溶解し、酢酸エチル溶液（０．８ｍｌ）を加えた。沈殿物を濾過して、表題化合物（０．９６ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) d: 1.22-1.47(6H,m), 1.58(3H,d), 1.63-1.81(6H,m), 2.38-3.30(10H,m), 4.07-4.59(1H,m), 5.80(2H,brs), 6.28(1H,t), 6.87(1H, q), 6.97(1H,d), 7.40-7.49(4H,m), 7.64(1H,dd), 7.79(1H,dd), 7.96(1H,d), 8.03(1H,dd), 8.65(1H,dd), 11.07(1H,brs).
MS m/z: 661[(M-2HCl)+1]
【０３８２】
実施例３０７
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（１−エトキシカルボニルオキシ）エチルオキシカルボニル［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、１−クロロエチル炭酸シクロへキシルを１−クロロエチル炭酸エチルに換える以外は実施例３０７の手順に従って調製した。
MS m/z: 607(M+1)
【０３８３】
実施例３０８
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（５−ヒドロキシフラン−２−イル）［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
工程１
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（５−ホルミルフラン−２−イル）［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オールは、アリルトリブチルスズを（５−ホルミルフラン−２−イル）トリブチルスズに換える以外は実施例１７０の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDC13) d: 1.40-1.80(2H,m), 1.89-2.12(2H,m), 2.20-2.75(8H,m), 5.28(2H,brs), 6.16(1H,t), 6.69(1H,d), 6.84(1H,d), 7.22-7.55(8H,m), 7.76(1H,d), 8.42(1H,dd), 9.52(1H,s).
【０３８４】
工程２
表題化合物は、実施例１３０の生成物を工程１の生成物に換える以外は実施例１９９の方法に従って調製した。
MS m/z: 543(M+1)
【０３８５】
実施例３０９
１−［３−（７−（５−カルボキシフラン−２−イル）−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例３８２，工程１の生成物を実施例３０７、工程１の生成物に換える以外は実施例３８２の手順に従って調製した。
MS m/z: 557(M+1)
【０３８６】
実施例３１０
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（７−（２−エトキシカルボキシ）エテニル−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、アクリル酸ｔ−ブチルをアクリル酸エチルに換える以外は実施例１７１の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.33(3H,t), 1.63-1.71(3H,m), 1.98-2.10(2H,m), 2.35-2.72(8H,m), 4.25(2H,q), 5.36(2H,brs), 6.10(1H,t), 6.33(1H,d), 6.85(1H,d), 7.22-7.44(7H,m), 7.58-7.65(2H,m), 8.53(1H,dd).
【０３８７】
実施例３１１
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（７−（１−（２−エチル−２−ヒドロキシ）ブチル）オキシ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、臭化エチルマグネシウムを臭化メチルマグネシウムに換える以外は実施例２００の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 0.93(6H,t), 1.60-1.70(6H,m),1.95-2.10(3H,m), 2.36-2.70(8H,m), 3.79(2H,s), 5.28(2H,brs), 6.09(1H,t), 6.77-6.86(3H,m), 7.24-7.43(5H,m), 7.57(1H,dd), 8.47(1H,dd).
MS m/z: 563(M+1)
【０３８８】
実施例３１２
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（７−（２−（２，３−ジメチル−３−ヒドロキシ）ブチル）オキシ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例４８の生成物を実施例１３８の生成物に換える以外は実施例２００の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.22(6H,s), 1.32(6H,s), 1.66-1.71(2H,m), 1.99-2.10(2H,m), 2.35-2.85(9H,m), 3.77(2H,s), 5.28(2H,brs), 6.04(1H,t), 6.74-6.89(3H,m), 7.26-7.43(5H,m), 7.57(1H,dd), 8.44(1H,dd).
MS m/z: 563(M+1)
【０３８９】
実施例３１３
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（２−オキソプロピル）オキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、ヨウ化エチルをクロロアセトンに換える以外は実施例１４６の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.62-1.71(3H,m), 1.99-2.10(2H,m), 2.27(3H,s), 2.35-2.70(8H,m), 4.51(2H,s), 5.28(2H,brs), 6.08(1H,t), 6.70-6.84(3H,m), 7.25-7.32(3H,m), 7.41-7.44(2H,m), 7.58(1H,dd), 8.50(1H,dd).
MS m/z: 519(M+1)
【０３９０】
実施例３１４
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（７−ホルミル−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
塩化メチレン（２００ｍｌ）中の実施例２７４の生成物（１．０ｇ）の溶液に、酸化マンガン（ＩＶ）（３．０ｇ）を加え、この懸濁液を室温にて１２時間攪拌した。反応混合液を酢酸エチルで希釈し、セライトを通して濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させて、表題化合物（９３０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.71-1.80(3H,m), 1.98-2.09(2H,m), 2.35-2.43(4H,m), 2.53-2.69(4H,m), 5.30(2H,brs), 6.24(1H,t), 6.95(1H,d), 7.27-7.44(5H,m), 7.61(1H,dd), 7.67(1H,dd), 7.85(1H,d), 8.54(1H,dd), 9.88(1H,s).
【０３９１】
実施例３１５
１−［３−（７−アセチル−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール
工程１
ジクロロメタン（７０ｍｌ）中の実施例５３、工程１（７．９ｇ）の溶液に、塩化アルミニウム（９．１ｇ）および塩化アセチル（３．２ｍｌ）を加え、この混合液を０℃にて１０分間攪拌した。反応混合液を氷中に注いだ。水層を酢酸エチルにて溶出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留除去した。残渣を、酢酸エチル−ヘキサン（１：２）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、７−アセチル−５−（３−ブロモプロピリデン）−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピン［２，３−ｂ］ピリジン（７．９ｇ）を得た。
1H-NMR (CDC13) d : 2.57(3H,s), 2.77(2H,m), 3.49(2H,t), 5.40(2H, brs), 6.16(1H,t),6.88(1H,d), 8.33(1H,dd), 7.58(1H,dd), 7.77(1H,dd), 7.96(1H,d), 8.56(1H,dd).
【０３９２】
工程２
表題化合物は、実施例４４、工程１の生成物を工程１の生成物と変えて、実施例４４、工程２の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDC13) d : 1.52-1.79(2H,m), 1.93-2.11(2H,m), 2.27-2.49(4H,m), 2.49-2.60(5H,m), 2.60-2.73(2H,m), 5.40(2H,brs), 6.22(1H,t),6.87(1H,d), 7.29-7.34(3H,m), 7.42(2H,d), 7.59(1H,dd), 7.75(1H,dd), 7.96(1H,d), 8.53(1H,dd).
MS m/z: 489(M+1)
【０３９３】
実施例３１６
ＲＴでのＴＨＦ（１０ｍＬ）中の実施例４４の生成物（１．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．５ｍｍｏｌ）を含むフェノール攪拌溶液に、塩化Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル（１．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を２４時間、還流にて攪拌した。過剰な溶媒を除去し、純粋な化合物を５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して単離した。
MS m/z: (M+ 535)
【０３９４】
実施例３１７
ＲＴでのＴＨＦ（１０ｍＬ）中の実施例４４の生成物（１．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．５ｍｍｏｌ）を含むフェノール攪拌溶液に、塩化モルホリノカルバモイル（１．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を２４時間、還流にて攪拌した。過剰な溶媒を除去し、純粋な化合物を５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して単離した。
MS m/z: (M+ 577)
【０３９５】
実施例３１８
ＲＴでのＤＭＦ中の実施例４４の生成物（１．０ｍｍｏｌ）を含むフェノール攪拌溶液に、ＮａＨ（１．５ｍｍｏｌ）を加え、続いてイソシアン酸Ｎ−イソプロピル（１．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を６時間６０℃まで熱した。この反応液を１．５当量のＨ２Ｏでクエンチし、過剰なＤＭＦを減圧下で除去した。残渣をシリカゲルカラムに負荷し、５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２にて溶出した。
MS m/z: (M+548)
【０３９６】
実施例３１９
ＲＴでのＴＨＦ（１０ｍＬ）中の実施例４４の生成物（１．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．５ｍｍｏｌ）を含むフェノール攪拌溶液に、塩化Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイル（１．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を２４時間、還流にて攪拌した。過剰な溶媒を除去し、純粋な化合物を５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して単離した。
MS m/z: (M+ 597)
【０３９７】
実施例３２０
ＲＴでのＤＭＦ中の実施例４４の生成物（１．０ｍｍｏｌ）を含むフェノール攪拌溶液に、ＮａＨ（１．５ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮ−フェニルイソシアネート（１．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を６時間、６０℃まで熱した。この反応液を１．５当量のＨ２Ｏでクエンチし、過剰なＤＭＦを減圧下で除去した。残渣をシリカゲルカラムにのせ、５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２にて溶出した。
MS m/z: (M+ 583)
【０３９８】
実施例３２１
ＲＴでのＤＭＦ中の実施例４４の生成物（１．０ｍｍｏｌ）を含むフェノール攪拌溶液に、ＮａＨ（１．５ｍｍｏｌ）を加え、続いてイソシアン酸Ｎ−（３−ピリジン）（１．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を６時間６０℃まで熱した。この反応液を１．５当量のＨ２Ｏでクエンチし、過剰なＤＭＦを減圧下で除去した。残渣をシリカゲルカラムにのせ、５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２にて溶出した。
MS m/z: (M+ 584)
【０３９９】
実施例３２２
ＲＴでのＴＨＦ（１０ｍＬ）中の実施例４４の生成物（１．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．５ｍｍｏｌ）を含むフェノール攪拌溶液に、塩化ピロリジニルカルバモイル（１．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を２４時間、還流にて攪拌した。過剰な溶媒を除去し、純粋な化合物を５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して単離した。
MS m/z: (M+ 560)
【０４００】
実施例３２３
４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを４−（４−クロロフェニル）−４−シアノピペリジンに換える以外は実施例４５、工程３の手順に従って、化合物を調製した。
MS m/z: (M+ 486).
【０４０１】
実施例３２４
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の実施例３２３（０．５０ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に、水素化リチウムアルミニウム（８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２時間、ＲＴにて攪拌した。次いでこの反応液をＨ２Ｏ（０．２１ｍＬ）、１５％ＫＯＨ水溶液（０．２１ｍＬ）、次いでＨ２Ｏ（０．２１ｍＬ）を注意深く加えてクエンチした。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。化合物を、１０％ メタノール／塩化メチレンで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを介して精製した。
MS m/z: (M+ 490).
【０４０２】
実施例３２５
化合物は、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテルなどの溶媒中、トリフェニルホスフィン、水素化リチウムアルミニウム、ホウ化水素ナトリウムのような還元剤で、５分間〜７２時間の反応時間にて、０℃〜還流までの範囲の反応温度にて、実施例１８７のアジド基を還元することで得ることができる。
【０４０３】
実施例３２６
４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを実施例３２９，工程１〜３にて提供された４−（４−クロロフェニル）−４−メチルピペリジンに換える以外は実施例４５、工程３の手順に従って、化合物を調製した。
MS m/z: (M+ 475)
【０４０４】
実施例３２８
工程１
Ｎ−ベンジル−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン： 図８ａ
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の商業的に入手可能である４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン（１０ｇ、４７ｍｍｏｌ、１）の攪拌溶液に、臭化ベンジル（５．６ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７．４ｇ、９４ｍｍｏｌ）を加え、ＲＴにて一晩攪拌した。過剰な溶媒を減圧下で除去し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中に溶解し、Ｈ２Ｏ（３×５０ｍＬ）にて洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、シリカゲルフラッシュカラム上にのせた。２％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２にて溶出して、２ｇの２（８０％収率）を、粘性液体として得た。
MS m/z: (M+ 303)
【０４０５】
工程２
Ｎ−ベンジル−４−（４−クロロフェニル）−４−フルオロピペリジン：図８ａ
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の２（１０ｇ、３３ｍｍｏｌ）の冷（−７８℃）溶液に、不活性雰囲気下でＤＡＳＴ（ジメチルアミノ硫黄三フッ化物、５．３ｍＬ、３９．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この反応液をさらに４５分間、−７８℃にて攪拌した。反応液を、重分量の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくり加えることで−７８℃にてクエンチし、ｐＨ＞８にした。この反応により、出発物質が、フルオロピペリジン３および４−（４−クロロフェニル）テトラヒドロピリジン４の１：１混合物に定量的に変換された。３および４の混合物（３．５ｇ、混合物、〜３５％収率）を、２％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを介して精製した。この混合液はシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにて分離できないことが分った。望んだ生成物を分離するために、３および４のこの混合物を四酸化オスミウム酸化にかけた。
【０４０６】
アセトン／Ｈ２Ｏ（５：１、１０ｍＬ）中の３および４の混合物の攪拌溶液に、イソプロパノール（２．５ｍｏｌ ％、１ｍＬ）およびＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（０．６９ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）中の触媒量のＯｓＯ４を加えた。この反応液をＲＴにて一晩攪拌した。次いで反応液を蒸発乾固し、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、ＮａＨＣＯ３にて洗浄した。この反応により、望まない４の、５への脱水素となり、２％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２にて溶出したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにて副生成物より望んだフルオロピペリジン３（１．０ｇ、５５％収率）のきれいな分離となった。
MS m/z: (M+306)
【０４０７】
工程３
４−（４−クロロフェニル）−４−フルオロピペリジン：図８ａ
１，２−ジクロロエタン中の３（１．０７ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に、１，１−クロロエチルクロロホルメート（０．４５ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。次いでこの反応液を２時間、還流まで熱した。過剰の溶媒を除去し、残渣を５ｍＬメタノール中に溶解した。この混合液を２時間還流し、過剰のメタノールを減圧下で除去した。ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン（１：１）の添加による６の塩酸塩の沈殿、およびそれに続く濾過により、望んだ結晶生成物６（８０％、０．７０ｇ）の定量的単離となった。
MS m/z: (M+215)
【０４０８】
工程４
４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを４−（４−クロロフェニル）−４−フルオロピペリジンに換える以外は実施例４４の手順に従って、化合物を調製した。
MS m/z: (M+ 466).
【０４０９】
実施例３２９
工程１
Ｎ−ベンジル−４−メチルピペリジン：図８ｃ
不活性雰囲気下、ＴＨＦ（３９ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）中の１．４Ｍメチルリチウムの冷（−７８℃）攪拌溶液に、Ｎ−ベンジル−４−オキソピペリジン（１、５．１ｇ、２７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を−７８℃にて２時間攪拌した。この反応液を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液をゆっくりと加えることでクエンチし、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。純粋なメチルピペリジン（２）を、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを介して単離した。
MS m/z: (M+206)
【０４１０】
工程２
Ｎ−ベンジル−４−（４−クロロフェニル）−４−メチルピペリジン：図８ｃ
クロロベンゼン（１０ｍＬ、過剰）およびメチルピペリジン（０．４２ｇ、２．０６ｍｍｏｌ、２）を含むフラスコに、三塩化アルミニウム（１．６５ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を還流まで２４時間熱した。過剰のクロロベンゼンを減圧下で除去して、純粋な３を、５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを介して得た。
MS m/z: (M+ 300)
【０４１１】
工程３
４−（４−クロロフェニル）−４−メチルピペリジン：図８ｃ
ＣＨ２Ｃｌ２中のＮ−ベンジル−４−（４−クロロフェニル）−４−メチルピペリジン（３）（０．４１ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に、１．１当量のクロロギ酸１−クロロエチルを加えた。次いで反応混合液を２時間、還流まで熱した。過剰の溶媒を除去し、残渣をメタノール中に溶解した。混合液を２時間還流し、過剰のメタノールを減圧下で除去した。ＣＨ２Ｃｌ２の添加による塩酸塩４の沈殿、およびそれに続く濾過により、望んだ結晶生成物４の定量的単離となった。
MS m/z: (M+ 210)
【０４１２】
工程４
４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを４−（４−クロロフェニル）−４−メチルピペリジンに換える以外は実施例４４、工程２の手順に従って、化合物を調製した。
MS m/z: (M+ 461)
【０４１３】
実施例３３０
実施例４４の結果生成物を実施例３２９の結果生成物に換える以外は実施例１９９の手順に従って、化合物を調製した。
MS m/z: (M+ 533)
【０４１４】
実施例３３１
工程１
ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中のエピクロロヒドリン（５．９２ｇ、６４ｍｍｏｌ）およびベンズヒドリルアミン（１１．７ｇ、６４ｍｍｏｌ）の混合液を、室温にて４８時間、アルゴンの保護下で攪拌した。次いでこの混合液を５０℃にて７２時間攪拌した。次いで反応混合液を室温にて７２時間攪拌した。この反応混合液を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏにて分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）にて抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ｉｎ ｖａｃｕｏにて濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー精製（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９５／５）により、１０．０ｇ（６５％）の１−ベンゾヒドリル−３−ヒドロキシアゼチジンを得た。
m/z 240 (m+1)
【０４１５】
工程２
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の活性炭素（０．２６ｇ、ｗ／ｗ ２０％）上の１−ベンゾヒドリル−３−ヒドロキシアゼチジン（２．６ｇ、１１ｍｍｏｌ）および水酸化パラジウムの混合液を、６０ｐｓｉ下で、２４時間、水素化パー中で振とうした。反応混合液をセライトを通して濾過し、減圧下濃縮した。真空下での濃縮により０．７５（９５％）の３−ヒドロキシアゼチジンを得た。
1H NMR (250 MHz, CD3OD) 3.81-3.92 (2H, m), 4.14-4.25 (2H, m), 4.61-4.69 (1H, m).
【０４１６】
工程３
化合物１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］アゼチジン−３−オールは、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを３−ヒドロキシアゼチジンに換える以外は実施例４５、工程３の手順に従って調製した。
m/z 339 (m+1).
【０４１７】
工程４
ＣＨ２Ｃｌ２中のモルホリンＮ−オキシド（０．０２８ｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）、粉砕モレキュラーシーブ（０．０６６ｇ）およびＰｒ４Ｎ＋ＲＯ４（０．０１ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の混合液に、アルゴンの保護下、１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］アゼチジン−３−オール（０．０５５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合液を室温にて一晩攪拌した。反応混合液をセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー精製（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９５／５〜９／１）により、０．０３３ｇの望んだ生成物の１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］アゼチジン−３−オン（６０％）を得た。
m/z 337 (m+1)
【０４１８】
工程５
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］アゼチジン−３−オン（０．０６ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてアルゴンの保護下、ジエチルエーテル（１．０Ｍ、０．２７ｍＬ）中の臭化４−クロロフェニルマグネシウムの溶液を滴下して加えた。この反応液を室温にて１．５時間攪拌し、飽和ＮＨ４ＯＨ水溶液（４ｍＬ）を加えてクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）にて抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー精製（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９５／５）にて、０．０４８ｇの３−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］アゼチジン（５１％）を得た。
m/z 449 (m+1)
【０４１９】
実施例３３２
工程１
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−クロロベンゾイル）−１−（２−アミノエチル）カルバメート：図１０ｂ
Ｎ−（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１、０．５０ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を、アルゴンの保護下、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の塩化４−クロロ安息香酸（０．５４７ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．７４ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）の混合液に加えた。室温にて２時間攪拌した。この反応混合液をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）にて希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×２）にて抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー精製（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９５／５）にて、０．８６ｇ（２、９３％）の望んだ生成物、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−クロロベンゾイル）−１−（２−アミノエチル）カルバメートを得た。
MS m/z: (M+ 299).
【０４２０】
工程２
１−（４−クロロベンゾイル）−１，２−エチレンジアミン：図１０ｂ
トリフルオロ酢酸（７．５ｍＬ）を、０℃にて、ＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）中の３−（４−クロロベンゾイル）−１−（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２、０．８６ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。室温にて３０分間攪拌した。真空下での濃縮により、０．８８ｇ（９５％）の望んだ生成物、１−（４−クロロベンゾイル）−１，２−エチレンジアミン（３）を得た。MS m/z: (M+ 199).
【０４２１】
工程３
４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを１−（４−クロロベンゾイル）−１，３−プロピレンジアミンに換える以外は実施例４５、工程３の手順に従って、化合物を調製した。
MS m/z: (M+ 465).
【０４２２】
実施例３３３
工程１
２−（４−クロロフェニル）−１−ブロモエチレン：図９ｃ
無水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中のＡｌＣｌ３（１．９６ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ボラン−ｔｅｒｔ−ブチルアミン錯体（２．５７ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）をアルゴン保護下、０℃にて加え、１０分間攪拌し、透明な溶液を形成させた。ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の臭化４−クロロフェナシル（１、１．１１ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）を得られた混合液に０℃にて加えた。この反応液を１．５時間攪拌し、次いで０．１Ｎ ＨＣｌ（２５ｍＬ）の添加によってクエンチした。混合液をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）にて抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー精製（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９：１）にて、０．８５ｇ（８４％）の２−（４−クロロフェニル）−１−ブロモエチレン（２）を得た。
MS m/z: (M+ 219).
【０４２３】
工程２
２−（４−クロロフェニル）−１−（Ｎ−メチル）エチルアミン：図９ｃ
Ｈ２Ｏ（６ｍＬ、４０％ ｗ／ｗ）中の２−（４−クロロフェニル）−１−ブロモエチレン（２、１．０２ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）およびＨ２ＮＭｅの混合液を一晩１３５ ０℃にて熱した。反応液を室温まで冷却した。混合液をＥｔ２Ｏ（５ｍＬ×２）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー精製（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９／１／０．１）にて、０．６１ｇの２−（４−クロロフェニル）−１−（Ｎ−メチル）エチルアミン（３、７９％）を得た。
MS m/z: (M+ 170).
【０４２４】
工程３
４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを２−（４−クロロフェニル）−１−（Ｎ−メチル）エチルアミンに換える以外は実施例４５、工程３の手順に従って、化合物を調製した。
MS m/z: (M+ 451).
【０４２５】
実施例３３４
工程１
３−（４−クロロフェニル）−１−Ｎ−メチルアミノプロパン：図９ｅ
Ｈ２Ｏ（６ｍＬ、４０％ ｗ／ｗ）中の３−（４−クロロフェニル）−１−ブロモロパン（１、０．７０ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）およびＨ２ＮＭｅの混合液を１３５ ０℃にて一晩熱した。次いで混合液を室温まで冷却した。混合液をＥｔ２Ｏ（５ｍＬ×２）にて溶出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー精製（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９／１／０．１）により、０．５ｇ（７６％）の３−（４−クロロフェニル）−１−Ｎ−メチルアミノプロパン（２）を得た。
MS m/z: (M+ 189).
【０４２６】
工程２
４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを３−（４−クロロフェニル）−１−Ｎ−メチルアミノプロパンに換える以外は実施例４５，工程３の手順に従って、化合物を調製した。
MS m/z: (M+ 450).
【０４２７】
実施例３３５
工程１
３−（４−クロロフェニル）−３−クロロ−１−ヒドロキシプロパン：図９ｄ
アルゴンの保護下、０℃での無水ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の３，４’−ジクロロプロピルフェノン（０．５２ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（０．２３ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。反応液を同一の条件下で１５分間攪拌した。この混合液を室温にて熱し、さらに３０分間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏにて分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）にて再抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー精製（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１）にて、０．５２ｇ（９９％）の３−（４−クロロフェニル）−３−クロロ−１−ヒドロキシプロパンを得た。
MS m/z: (M+205).
【０４２８】
工程２
４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを３−（４−クロロフェニル）−３−クロロ−１−ヒドロキシプロパンに換える以外は実施例４５，工程３の手順に従って、化合物を調製した。
MS m/z: (M+ 481).
【０４２９】
実施例３３６
工程１
３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−クロロプロパン：図１０ａ
アルゴン下、０℃での無水ＴＨＦ中の３，４’−ジクロロプロピルフェノン（１、１．１０ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）に、０℃にてＭｅＭｇＢｒ（２．５０ｍＬ、７．３５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応液をさらに１時間室温にて攪拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることでクエンチした。次いでこの反応液をＥｔ２Ｏ（６０ｍＬ×２）にて抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー精製（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）にて、１．０ｇ（８５％）の３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブロモプロパン（２）を得た。
MS m/z: (M+ 219).
【０４３０】
工程２
３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシル−３−メチル−１−Ｎ−メチルアミノプロパン：図１０ａ
Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ、４０％ ｗ／ｗ）中の３，３，３−（４−クロロフェニル）−ヒドロキシルメチル−１−ブロモプロパン（２、１．０４ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）およびＨ２ＮＭｅの混合液を１３５ ０℃にて３時間熱した。この反応液を室温まで冷却した。混合液をＥｔ２Ｏ（５ｍＬ×２）にて抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー精製（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ２ＯＨ＝９／１／０．１）にて、１．０１ｇの３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシル−３−メチル−１−Ｎ−メチルアミノプロパン（３、９９％）を得た。
MS m/z: (M+ 214).
【０４３１】
工程３
４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−Ｎ−メチルアミノプロパンに換える以外は実施例４５，工程３の手順に従って、化合物を調製した。
MS m/z: (M+ 480).
【０４３２】
実施例３４５
５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オンを１−アザキサントンに換え、実施例４５の手順を用いて望む化合物を得る。
【０４３３】
実施例３４６
５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オンを１−４−アザフルオレンに換え、実施例４５の手順を用いて望む化合物を得る。
【０４３４】
実施例３４７
５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オンを７−アミノ−１−アザキサントンに換え、実施例４５の手順を用いて望む化合物を得る。
【０４３５】
実施例３４８
５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オンを４，５−ジアザフルオレンに換え、実施例４５の手順を用いて望む化合物を得る。
【０４３６】
実施例３４９
５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オンを１−アザ−７−ニトロキサントンに換える以外は実施例４５の手順を用いて望む化合物を得る。
【０４３７】
実施例３５０ −
３−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピロリジン
工程１
ＭｅＯＨ中の１−ベンジル−３−ピロリジノン（１０．０ｇ、５７ｍｍｏｌ）、炭酸水素ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１３．７ｇ、６３ｍｍｏｌ）および活性炭素上パラジウム（２．５ｇ、ｗ／ｗ ２０％）の混合液を、Ｐａｒｒ水素化容器（５０ｐｓｉ Ｈ２）中で４８時間振とうした。この反応混合液をセライトを通して濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー精製（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１）にて、６．２１ｇの１−ｔ−ブチルカルボニル−３−ピロリジノン（５９％）を得た。
1H NMR (250 MHz, CDCl3) 1.46 (9H, s), 2.57 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.71-3.75 (4H, m)
【０４３８】
工程２
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−ｔ−ブチルカルボニル−３−ピロリジノン（０．５７ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０℃にてアルゴン保護下の臭化４−クロロフェニルマグネシウム（１．０Ｍ、５．２ｍＬ）を加えた。この反応液を１時間室温にて攪拌し、次いで飽和ＮＨ４ＯＨ水溶液（８ｍＬ）の添加によってクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）にて抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー精製（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３／１）にて、０．５７ｇの１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピロリジン（６０％）を得た。
m/z 298 (m+1)
【０４３９】
工程３
ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中の１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピロリジン（０．３３５ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０℃にてゆっくりとテトラフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。この反応液を室温にて３０分間攪拌し、真空下で濃縮した。これにより、０．３５５ｇの望んだ生成物、３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピロリジン（１００％）を得た。
m/z 198 (m+1)
【０４４０】
工程４
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピロリジンに換える以外は実施例４４の手順に従って調製した。
m/z 432 (m+1).
【０４４１】
実施例３５１
工程１
４−（４−クロロフェニル）−４−ピリジン：図１０ｄ
エタノール／トルエン（５ｍＬ／１００ｍＬ）中の４−ブロモピリジン（１、１．９４ｇ、ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニル臭酸（２、１．５６ｇ、ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．７８ｇ、２．０当量）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）３を加えた。この反応液を１時間還流し、ＲＴに冷却して戻し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）にてクエンチした。反応混合液をＥｔＯＡｃにて抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上にて乾燥させた。純粋な４−（４−クロロフェニル）−４−ピリジン ２（１．３ｇ、６８％収率）を、５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーの後に単離した。
MS m/z: (M+191).
【０４４２】
工程２
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを４−（４−クロロフェニル）−４−ピリジンに換える以外は実施例４５、工程３の手順に従って調製した。
MS m/z: (M+456).
【０４４３】
実施例３５２
４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを４−（４−クロロフェニル）−４−ピリジンに換える以外は実施例４４の手順に従って、化合物を調製した。
MS m/z: (M+442).
【０４４４】
実施例３５３
５−（２−（Ｎ−（４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシシクロへキシル）−Ｎ−メチル）エチリデン）−５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン
４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを４−（４−Ｎ−メチル−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシシクロへキシルアミンに換える以外は実施例５７、工程３の手順に従って、化合物を調製した。出発物質は、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．１５，Ｎｏ．１２，ｐｐ１２３９−１２４３（１９７２）に開示された方法に従って調製できる。
【０４４５】
実施例３５４
１−［３−（７−（４−カルボキシフェノキシ）−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール
工程１
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（４−エトキシカルボニルフェノキシ）［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オールは、ヨウ化エチルを４−フルオロ安息香酸エチルに換える以外は実施例４６の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.36(3H,t), 1.65-2.07(4H,m), 2.32-2.63(8H,m), 4.34(2H,q), 5.33(2H,brs), 6.07(1H,t). 6.88-7.10(5H,m), 7.27-7.51(5H,m), 7.58(1H,dd), 7.97-8.00(2H,m), 8.49(1H, dd).
【０４４６】
工程２
表題化合物は、実施例４８の生成物を工程１の生成物に換える以外は実施例１３３の手順に従って調製した。
1H-NMR (DMSO-d6) d: 1.44-1.49(2H, m), 1.67-1.87(2H,m), 2.26-2.56(8H,m), 4.85(1H,brs), 5.29(2H,brs), 6.17(1H,t), 6.88-7.09(5H,m), 7.33-7.48(5H,m), 7.75(1H, dd), 7.89-7.93(2H,m), 8.52(1H,dd).
MS m/z: 582(M)
【０４４７】
実施例３５５
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（２−（ヒドロキシイミノ）プロピル）オキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
エタノール（３ｍＬ）中の実施例３１３の生成物（３００ｍｇ）の溶液に、室温にて塩化ヒドロキシアンモニウム（８０ｍｇ）を加え、混合液を１時間室温にて攪拌した。沈殿を濾過し、エタノールで洗浄し、表題化合物（３００ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) d: 1.75-1.80(2H,m). 2.23-2.42(2H,m), 2.53(3H,s), 3.16-3.48(8H,m), 4.54(2H,s), 5.19(2H,brs), 5.57(1H,s), 6.14(1H,t), 6.76-6.98(3H,m),7.41-7.48(5H,m), 7.79(1H,dd), 8.53(1H,dd), 10.93(1H,s).
MS m/z: 515(M+1)
【０４４８】
実施例３５６
１−［３−（７−（２−カルボキシ−２−メチル−１−プロピル）オキシ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール
工程１
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（２−エトキシカルボニル−２−メチルプロピル）オキシ）［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オールは、ヨウ化エチルを２−ブロモ−１，１−ジメチルプロピオン酸エチルに換える以外は実施例４６の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDC13) d: 1.31(6H,s), 1.67-1.72(2H,m), 1.96-2.15(2H,m), 2.39-2.78(8H,m), 3.69(3H,s), 3.93(2H,s), 5.27(2H, brs), 6.09(1H,t), 6.70-6.83(3H,m), 7.23-7.59(6H,m), 8.46(1H,dd).
【０４４９】
工程２
表題化合物は、実施例４８の生成物を工程１の生成物に換える以外は実施例１３３の手順に従って調製した。
1H-NMR (DMSO-d6) d: 1.46-1.50(2H,m), 1.74-1.85(2H,m), 2.22-2.38(8H,m), 3.92(2H,s), 4.58(1H,brs), 5.19(2H,brs), 6.18(1H,t), 6.71-6.83(3H,m), 7.33-7.48(5H,m), 7.72(1H,dd), 8.49(1H,dd).
MS m/z: 514(M+1)
【０４５０】
実施例３５７
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（２−（ヒドロキシイミノ）プロピル）［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例３１３の生成物を実施例３１５の生成物に換える以外は実施例３５４の手順に従って調製した。
1H-NMR (DMSO-d6) d: 1.39-1.54(2H,m), 1.64-1.86(2H,m), 2.13(3H,s), 2.19-2.36(4H,m), 2.36-2.52(4H,m), 4.83(1H,s), 5.28(2H,brs), 6.20(1H,t), 6.80(1H,d), 7.35(2H,d), 7.43-7.49(4H,m), 7.58(1H,d), 7.76(1H,d), 8.51(1H,dd), 11.04(1H,s).
MS m/z: 504(M+1)
【０４５１】
実施例３５８
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−プロピオニル［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、塩化アセチルを塩化プロピオニルに換える以外は実施例３１５の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.22(3H,t), 1.63-1.77(2H,m), 1.97-2.13(2H,m), 2.25-2.48(4H,m), 2.48-2.60(2H,m). 2.60-2.73(2H,m), 2.96(2H,q), 5.41(2H,brs), 6.21 (1H,t), 6.86(1H,d), 7.30-7.34(3H,m), 7.43(2H,d), 7.59(1H,d), 7.75(1H,dd), 7.97(1H,d), 8.53(1H,d).
MS m/z: 503(M+1)
【０４５２】
実施例３５９
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−イソブチリル［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、塩化アセチルを塩化イソブチリルに換える以外は実施例３１５の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCL3) d: 1.21-1.33(2H,m), 1.76-2.00(2H,m), 2.46-3.47(8H,m), 3.53(1H,m), 5.47(2H,brs), 6.09(1H,t), 6.89(1H,d), 7.32-7.45(6H,m), 7.64(1H,d), 7.79(1H,dd), 7.94(1H,d), 8.57(1H,d).
MS m/z: 517(M+1)
【０４５３】
実施例３６０
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（７−シクロプロピルアセチル−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、塩化アセチルを塩化シクロプロピルアセチルに換える以外は実施例３１５の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 0.98-1.05(2H,m), 1.20-1.24(2H,m), 1.58-1.70(2H,m), 1.99-2.09(2H,m), 2.34-2.55(4H,m), 2.58-2.68(5H,m), 5.40(2H,brs), 6.23(1H,t), 6.89(1H,d), 7.30-7.34(3H,m), 7.43(2H,d), 7.59(1H,dd), 7.86(1H,dd), 8.00(1H,d), 8.53(1H,dd).
MS m/z: 515(M+1)
【０４５４】
実施例３６１
１−［３−（７−（３−カルボキシプロピオニル）−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール
工程１
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（３−メトキシカルボニルプロピオニル）［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オールは、塩化アセチルを塩化メチルサクシニルに換える以外は実施例３１５の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.57-1.77(4H,m), 1.94-2.14(4H,m), 2.27-2.61(6H,m) 2.61-2.73(2H,m), 3.67(3H,s), 4.70(1H,t), 5.30(2H,brs), 6.11(1H,t), 6.83(1H,d), 7.14(1H,d), 7.29-7.32(4H,m), 7.42(2H,d), 7.58(1H,d), 8.50(1H,d).
【０４５５】
工程２
表題化合物は、実施例４８の生成物を工程１の生成物に換える以外は実施例１３３の手順に従って調製した。
1H-NMR (DMSO-d6) d: 1.37-1.57(2H,m), 1.63-1.86(2H,m), 2.13-2.37(4H,m), 2.45-2.63(4H,m), 3.17-3.28(4H, m), 4.85(1H,brs), 5.36(2H,brs), 6.30(1H, t), 6.91(1H, d), 7.35(2H,d), 7.46-7.50(3H,m), 7.78-7.83(2H,m), 7.95(1H, d), 8.53(1H,dd).
MS m/z: 547(M+1)
【０４５６】
実施例３６２
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（１−エチル−１−ヒドロキシ）プロピル［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、臭化メチルマグネシウムを臭化エチルマグネシウムに換える以外は実施例２４２の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDC13) d: 0.79(6H,t), 1.65-2.04(9H,m), 2.35-2.66(8H, m), 5.37(2H, brs), 6.09(1H,t), 6.81(1H,d), 7.10(1H, dd), 7.26-7.51(6H, m), 7.59(1H, dd), 8.49(1H, dd).
MS m/z: 533(M+1)
【０４５７】
実施例３６３
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（７−（１−シアノ−１−メチル）エチル−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
工程１
５−（３−ブロモプロピリデン）−７−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジンは、実施例４８の生成物を実施例３１５、工程１の生成物に換える以外は実施例２００の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDC13) d: 1.58(6H, s), 2.74(2H, q), 3.47(2H,t), 5.34(2H, brs), 6.09(1H, t), 6.82(1H, d), 7.25-7.31(2H, m), 7.45(1H, d), 7.57(1H, dd), 8.52(1H, dd).
【０４５８】
工程２
ジクロロメタン（４０ｍｌ）中の工程１の生成物（３．８ｇ）の溶液に、０℃にてシアン化トリメチルシリル（４．１ｍｌ）およびボロントリフロリドジエチルエテラート(boron trifluoride diethyl etherate)（２．５ｍｌ）を加え、反応液を室温にて１０分間攪拌した。この反応混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注いだ。水層を酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留除去した。残渣を、酢酸エチル−ヘキサン（１：３）で溶出してシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、５−（３−ブロモプロピリデン）−７−（１−シアノ−１−メチル）エチル−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン（３．４ｇ）を得た。
1H-NMR (CDC13) d: 1.58(6H,s), 2.76(2H,m), 3.48(2H,t), 5.34(2H,brs), 6.09(1H,t), 6.87(1H,d), 7.22(1H,dd), 7.32(1H,dd), 7.42(1H,d), 7.58(1H,dd), 8.55(1H,dd).
【０４５９】
工程３
表題化合物は、実施例４４、工程１の生成物を工程２の生成物に換える以外は実施例４４、工程２の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.58(6H,s), 1.60-1.70(2H,m), 1.93-2.12(2H,m), 2.30-2.47(4H,m), 2.50-2.74(4H, m), 5.31(2H,brs, 6.15(1H,t), 6.86(1H, d), 7.19(1H,dd), 7.28-7.32(3H, m), 7.41-7.43(3H, m), 7.61(1H,d), 8.53(1H, dd).
MS m/z: 514(M+1)
【０４６０】
実施例３６４
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（７−シアノ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例４４、工程１の生成物を５−（３−ブロモプロピリデン）−７−シアノ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジンに換える以外は実施例４４、工程１の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCL3) d: 1.62-1.75(2H, m), 1.98-2.09(2H, m), 2.36-2.69(8H, m), 5.36(2H,brs), 6.19(1H, t), 6.89(1H, d), 7.29-7.62(8H, m), 8.55(1H, d).
MS m/z: 472(M+1)
【０４６１】
実施例３６５
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（テトラゾール−５−イル）［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の実施例３６４の生成物（１．０ｇ）の溶液に、アジ化ナトリウム（０．６９ｇ）および塩化アンモニウム（０．５６ｇ）を加え、この混合液を１００℃にて３６時間攪拌した。水をこの反応混合液に加え、沈殿物を濾過し、エタノールで洗浄して、表題化合物（８００ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) d: 1.66-1.71(2H, m), 1.91-2.01(2H, m), 2.86-3.09(8H, m), 5.33(2H, brs), 6.22(1H, t), 6.91(1H, d), 7.39-7.51(5H, m), 7.79-7.84(2H, m), 8.03(1H,d), 8.55(1H, dd).
MS m/z: 515(M+1)
【０４６２】
実施例３６６
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（ヒドロキシイミノメチル）［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例３１５、工程２の生成物を実施例３１４の生成物に換える以外は実施例３５７の手順に従って調製した。
1H-NMR (DMSO-d6) d: 141-1.52(2H, m), 1.70-1.82(2H, m), 2.27-2.46(8H, m), 4.83(1H, s), 5.37(2H, brs), 6.20(1H, t), 6.83(1H, d), 7.34-7.53(7H, m), 7.76(2H, dd).
MS m/z: 490(M+1)
【０４６３】
実施例３６７
１−（４−クロロフェニル）−４−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例４５、工程２の生成物を実施例３６３、工程１の生成物に換える以外は実施例７１の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.58(6H, s), 2.31-2.63(8H, m), 3.02-3.20(4H, m), 5.32(2H, brs), 6.12(1H, t), 6.79-6.83(3H, m), 7.17-7.31(6H, m), 7.45(1H, d), 7.58(1H, dd), 8.51(1H,dd).
MS m/z: 490(M+1)
【０４６４】
実施例３６８
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−スルファモイル［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
工程１
実施例５３、工程１の生成物（５．４ｇ）に、塩化スルホン酸（５０ｍｌ）を加え、この混合液を０℃にて１時間攪拌した。この反応混合液を氷中に注ぎ、酢酸エチルをこの反応液に加え、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留除去した。残渣に、ＴＨＦ（２５０ｍｌ）および水酸化アンモニウム（３０ｍｌ）を加え、この混合液を室温にて１０分間攪拌した。酢酸エチルおよび水をこの混合液に加え、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留除去した。残渣を、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）で溶出してシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、５−（３−ブロモプロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−７−スルファモイル［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン（５．０ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) d: 2.70-2.75(2H, m), 3.48(2H, t), 5.39-5.49(4H, m), 6.16(1H, t), 6.88(1H,d), 7.25-7.34(2H,m), 7.53(1H, dd), 7.68(1H, dd), 7.93(1H, d), 8.53(1H, dd).
【０４６５】
工程２
表題化合物は、実施例４４、工程１の生成物を工程１の生成物に換える以外は実施例４４、工程２の手順に従って調製した。
1H-NMR (DMSO-d6) d: 1.65-1.70(3H, m), 1.98-2.07(2H, m), 2.35-2.64(8H, m), 4.98(2H, brs), 5.39(2H, brs), 6.22(1H, t), 6.92(1H, d) 7.26-7.43(5H, m), 7.55-7.69(2H,m), 7.91(1H, d), 8.53(1H, dd).
MS m/z: 526(M+1)
【０４６６】
実施例３６９
１−［３−（７−（２−アミノチアゾール−４−イル）−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール
工程１
７−ブロモアセチル−５−（３−ブロモプロピリデン）−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジンは、塩化アセチルを塩化ブロモアセチルに換える以外は実施例３１５、工程１の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 2.77(2H, m), 3.50(2H, m), 4.40(2H, s), 5.45(2H, brs), 6.17(1H, t), 6.90(1H, d), 7.35(1h, dd), 7.60(1H, dd), 7.79(1H, dd), 8.01(1H, d), 8.57(1H, dd).
【０４６７】
工程２
エタノール（１１ｍｌ）中の工程１の生成物（１．１ｇ）の溶液に、室温にてチオウレア（１９３ｍｇ）を加え、混合液を７０℃にて３０分間攪拌した。反応混合液を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注いだ。水層を酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留除去した。残渣を、酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、７−（２−アミノチアゾール−４−イル）−５−（３−ブロモプロピリデン）−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン（７４９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) d: 2.74(2H, m), 3.47(2H, t), 5.02(2H, brs), 5.39(2H, brs), 6.16(1H, t), 6.62(1H, s), 6.85(1H, d), 7.30(1H, dd), 7.54-7.57(2H, m), 7.77(1H, d), 8.53(1H, dd).
【０４６８】
工程３
表題化合物は、実施例４４、工程１の生成物を工程２の生成物に換える以外は実施例４４、工程２の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.57-1.70(2H, m), 1.83-2.13(2H, m), 2.30-2.46(4H, m), 2.46-2.60(2H, m), 2.60-2.73(2H, M), 5.02(2H, s), 5.37(2H, brs), 6.20(1H, t), 6.61(1H, s), 6.85(1H, d), 7.27-7.32(3H, m), 7.42(2H, d), 7.50-7.58(2H, m), 7.76(1H, d), 8.50(1H,dd).
MS m/z: 545(M+1)
【０４６９】
実施例３７０
１−［３−（７−（３−カルボキシ−１−ヒドロキシ）プロピル−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール
工程１
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（３−メトキシカルボニル−１−ヒドロキシ）プロピル［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オールは、実施例１３８の生成物を実施例３６１、工程１の生成物に換える以外は実施例１９９の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.57-1.77(4H, m), 1.94-2.14(4H, m), 2.27-2.61(6H, m), 2.61-2.73(2H, m), 3.67(3H, s), 4.70(1H, t), 5.30(2H, brs), 6.11(1H, t), 6.83(1H, d), 7.14(1H,d), 7.29-7.32(4H, m), 7.42(2H,d), 7.58(1H, d), 8.50(1H, d).
【０４７０】
工程２
表題化合物は、実施例４８の生成物は、工程１の生成物に換える以外は実施例１３３の手順に従って調製した。
1H-NMR (DMSO-d6) d: 1.44-1.63(2H, m), 1.69-1.90(2H, m), 2.17-2.29(2H, m), 2.29-2.82(6H, m), 3.24-3.53(4H, m), 4.49(1H, t), 5.03(1H, brs), 5.20(2H, brs), 6.13(1H, t), 6.76(1H, d), 7.12(1H, dd), 7.27(1H, d), 7.37(2H, d), 7.43-7.48(3H, m), 7.76(1H,d), 8.32(1H, s), 8.51(1H, dd).
MS m/z: 549(M+1)
【０４７１】
実施例３７１
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（２−フルオロエチルアミノ）カルボニルメチルオキシ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、塩化水素ジメチルアミンを２−フルオロエチルアミンに換える以外は実施例１３４の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCI3) d: 1.62-1.71(3H, m), 1.98-2.10(2H, m), 2.36-2.71(8H, m), 3.63(1H, q), 3.73(1H, q), 4.46(1H, t), 4.49(2H, s), 4.63(1H, t), 5.29(2H, brs), 6.10(1H, t), 6.75-6.96(4H, m), 7.28-7.44(5H, m), 7.60(1H, dd), 8.51(1H, dd).
MS m/z: 566(M+1)
【０４７２】
実施例３７２
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（Ｎ−メチルスルファモイル）［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、水酸化アンモニウムをメチルアミンに換える以外は実施例３６８の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCI3) d: 1.57-1.70(3H, m), 1.93-2.08(2H, m), 2.34-2.73(11H, m), 4.33(1H, q), 5.36(2H, brs), 6.21(1H, t), 6.91(1H, d), 7.29-7.45(6H, m), 7.58-7.65(2H, m), 7.83(1H, dd), 8.53(1H, dd).
MS m/z: 540(M+1)
【０４７３】
実施例３７３
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）［１］ベンゾオキセピン［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、塩化水素ジメチルアミンをジメチルアミンに換える以外は実施例３６８の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCI3) d: 1.55-1.75(3H, m), 1.96-2.07(2H, m), 2.35-2.67(8H, m), 2.71(6H, s), 5.51(2H, brs), 6.19(1H, t), 6.92(1H, d), 7.29-7.73(8H, m), 8.55(1H, dd).
MS m/z: 554(M+1)
【０４７４】
実施例３７４
１−［３−（７−（１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル）オキシ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール
工程１
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（１−エトキシカルボキシ−２−ヒドロキシエチル）オキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オールは、実施例１３８の生成物を実施例２９４の生成物に換える以外は実施例１９９の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCI3) d: 1.65-1.70(2H, m), 2.01-2.11(2H, m), 2.35-2.70(8H, m), 3.76(3H, s), 3.97-4.08(2H, m), 4.71(1H, t), 5.25(1H, brs) 6.02(1H, t) 6.70-6.91(3H, m), 7.23-7.56(6H, m), 8.44(1H, dd).
【０４７５】
工程２
表題化合物は、実施例４８の生成物を工程１の生成物に換える以外は実施例１３３の手順に従って調製した。
1H-NMR (DMSO-d6) d: 1.51-1.56(2H, m), 1.86-1.94(2H, m), 2.33-2.67(8H, m), 3.65-3.82(2H, m), 4.58(1H, t), 5.17(2H, brs), 6.10(1H, t), 6.71-6.89(3H, m), 7.34-7.47(5H, m), 7.72(1H, dd), 8.48(1H, dd).
MS m/z: 551(M+1)
【０４７６】
実施例３７５
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−ウレイドメチル [１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール
酢酸（２０ｍｌ）中の実施例３１４の生成物（８００ｍｇ）の溶液に、尿素（２ｇ）および塩化トリメチルシリル（０．２４ｍｌ）を室温にて加え、この混合溶液を２時間攪拌した。反応混合溶液にホウ化水素ナトリウムを室温にて加え、この混合溶液を１時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸留除去し、クロロホルム、２−プロパノールおよび水を加えた。有機層を抽出し、溶媒を減圧下で蒸留除去した。残渣を、クロロホルム−メタノール−水酸化アンモニウム（１００：１０：１）で溶出してシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た（２５０ｍｇ）。
1H-NMR (CDCI3) d: 1.62-2.04(5H, m), 2.35-2.69(8H, m), 4.26(2H, d), 4.40(2H, s), 4.48(1H, t), 5.32(2H, brs), 6.12(1H, t), 6.80(1H, d), 7.07(1H, dd), 7.23-7.58(7H, m), 8.49(1H, dd).
MS m/z: 519(M+1)
【０４７７】
実施例３７６
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−メチルチオ [１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例４４、工程１の生成物を５−（３−ブロモプロピルイデン）−５，１１−ジヒドロ−７−メチルチオ [１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジンに換える以外は実施例４４、工程２の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.53-1.70(3H, m), 1.98-2.16(2H, m), 2.17(3H, s), 2.34-2.70(8H, m), 5.32(2H, brs), 6.12(1H, t), 6.81(1H, d), 7.11-7.44(7H, m), 7.57(1H, dd), 8.50(1H, dd).
MS m/z: 493(M+1)
【０４７８】
実施例３７７
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−（２−フラノン−３−イル）オキシ [１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール
表題化合物は、ヨウ化エチルを３−ブロモテトラヒドロ−２−フラノンに換える以外は実施例４６の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCI3) d:1.65-1.70(2H, m), 1.97-2.13(2H, m), 2.25-2.73(10H, m), 4.25-4.53(2H, m), 4.82(1H, t), 5.27(2H, brs), 6.09(1H, t), 6.73-6.91(2H, m), 7.03(1H, d), 7.22-7.59(6H, m), 8.43(1H, dd).
MS m/z: 547(M+1)
【０４７９】
実施例３７８
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−（Ｎ−メトキシカルボニルメチルスルファモイル） [１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール
表題化合物は、水酸化アンモニウムを塩酸グリシンメチルエステルに換える以外は実施例３６８の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.66-1.74(3H, m), 1.97-2.15(2H, m), 2.37-2.80(8H, m), 3.63(3H, s), 3.78(2H, s) 5.40(2H, brs), 6.22(1H, t), 6.92(1H, d), 7.28-7.45(5H, m), 7.62(2H, dd), 7.83(1H, d), 8.53(1H, dd).
MS m/z: 598(M+1)
【０４８０】
実施例３７９
１−[３−（７−（Ｎ−カルボキシメチルスルファモイル−５，１１−ジヒドロ[１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル）−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例４８の生成物を実施例３７８の生成物に換える以外は実施例１３３の手順に従って調製した。
1H-NMR (DMSO-d6) d: 1.60-1.65(2H, m), 2.16-2.25(2H, m), 2.43-3.03(8H, m), 3.45(2H, s), 5.33(2H, brs), 6.39(1H, t), 6.94(1H, d), 7.41-7.57(6H, m), 7.83(1H, dd), 8.00(1H, d), 8.54(1H, dd).
【０４８１】
実施例３８０
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−（２−フラノン−５−イル） [１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例２４９、工程１の生成物を実施例３７０、工程１の生成物に換える以外は実施例２４９、工程２の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.45-1.78(4H, m), 1.93-2.12(2H, m), 2.30-2.50(4H, m), 2.50-2.78(6H, m), 5.33(2H, brs), 5.46(1H, t), 6.12(1H, t), 6.86(1H, d), 7.09(1H, dd), 7.27-7.32(4H, m), 7.42(2H, d), 7.58(1H, dd), 8.51(1H, dd).MS m/z: 531(M+1)
【０４８２】
実施例３８１
１−[３−（７−アミノ−５，１１−ジヒドロ[１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール
エタノール（１３０ｍｌ）中の実施例２９３（３．７ｇ）の溶液に、５Ｎの水酸化ナトリウム溶液（１００ｍｌ）を加えた、この混合溶液を９０℃にて１時間攪拌した。この反応混合溶液を、減圧下で蒸留した。残渣を、水に溶解させ、１Ｎの塩酸で中和した。この混合溶液に酢酸エチルを加え、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、表題化合物を得た（３．０ｇ）。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.62-1.72(2H, m), 1.96-2.08(2H, m), 2.27-2.72(8H, m), 3.48(2H, brs), 5.23(2H, brs), 6.01(1H, t), 6.49-6.73(3H, m), 7.18-7.59(6H, m), 8.49(1H, dd).
MS m/z: 462(M+1)
【０４８３】
実施例３８２
１−[３−（７−（２−カルボキシフェニル）−５，１１−ジヒドロ[１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール
工程１
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−（２−ホルミルフェニル） [１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オールは、アリルトリブチルチンを２−ホルミルフェニルホウ酸に換える以外は実施例１７０の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.65-1.91(3H, m), 1.99-2.04(2H, m), 2.37-2.65(8H, m), 5.39(2H, brs), 6.15(1H, t), 6.95(1H, d), 7.19-7.65(10H, m), 7.97-8.05(2H, m), 8.52(1H, dd), 10.03(1H, s).
【０４８４】
工程２
酢酸（２．２ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）中の工程１の生成物（２７０ｍｇ）の溶液に、アミド硫酸（６７ｍｇ）および水（０．１ｍｌ）中の塩化ナトリウム（６８ｍｇ）を加え、この混合溶液を室温にて１５分間攪拌した。この反応混合溶液を、減圧下で半量になるまで蒸留除去した。残渣を、１Ｎの水酸化ナトリウムで中和した。沈殿物を濾過し、水で洗浄して表題化合物（８０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) d: 1.41-1.57(2H, m), 1.74-1.92(2H, m), 2.21-2.58(8H, m), 5.32(2H, brs), 6.20(1H, t), 6.82(1H, d), 7.15(1H, dd), 7.31-7.78(11H, m), 8.52(1H, dd).
MS m/z: 567(M+1)
【０４８５】
実施例３８３
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−（Ｎ−２，２，２−トリフルオロエチル）スルファモイル） [１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン]プロピル]ピペリジン−４−オール
表題化合物は、水酸化アンモニウムを塩酸２，２，２−トリフルオロエチルアミンに換える以外は実施例３６８の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.64-1.77(2H, m), 1.97-2.18(2H, m), 2.35-2.80(8H, m), 3.63(2H, q), 5.41(2H, brs), 6.21(1H, t), 6.91(1H, d), 7.22-7.65(7H, m), 7.84(1H, d), 8.57(1H, dd).
MS m/z: 608(M+1)
【０４８６】
実施例３８４
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−メチルスルホニル [１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例４４、工程１の生成物を５−（３−ブロモプロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−７−メチルスルホニル [１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジンに換える以外は実施例４４、工程２の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.54-1.71(3H, m), 1.99-2.08(2H, m), 2.34-2.68(8H, m), 3.04(3H, s), 5.43(2H, brs), 6.24(1H, t), 6.97(1H, d), 7.22-7.70(7H, m), 7.89(1H, d), 8.55(1H, dd).
MS m/z: 525(M+1)
【０４８７】
実施例３８５
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−ウレイド [１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール
工程１
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−フェオキシカルボニルアミノ [１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール
表題化合物は、エタノールをフェノールに換える以外は実施例２９３の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.62-1.68(2H, m), 1.96-2.08(2H, m), 2.35-2.65(8H, m), 5.28(2H, brs), 6.10(1H, t), 6.78(1H, m), 7.08-7.40(6H, m), 7.52(1H, dd), 7.62(1H, s), 8.44(1H, dd).
MS m/z: 582(M+1)
【０４８８】
工程２
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の工程１の生成物８３００ｍｇ）の溶液に、水酸化アンモニウム（１．５ｍｌ）を加え、この混合溶液を室温にて２時間攪拌した。この混合溶液に酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留除去した。残渣をクロロホルム：メタノール＝１０：１で溶出してシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た（１４０ｍｇ）。
1H-NMR (DMSO-d6) d: 1.45-1.50(2H, m), 1.72-1.88(2H, m), 2.28-2.51(8H, m), 4.82(1H, s), 5.19(1H, brs), 5.74(2H, brs), 6.09(1H, t), 6.69(1H, d), 7.12(1H, dd), 7.32-7.48(6H, m), 7.74(1H, dd), 8.37(1H, s), 8.50(1H, dd).MS m/z: 505(M+1)
【０４８９】
実施例３８６
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−（１−モルホリノカルボニルアミノ [１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル）ピペリジン−４−オール
表題化合物は、水酸化アンモニウムをモルホリンに換える以外は実施例３８５、工程２の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.62-1.67(2H, m), 1.95-2.16(2H, m), 2.28-2.64(8H, m), 3.41(4H, t), 3.69(4H, t), 5.26(2H, brs), 6.08(1H, t), 6.69-6.76(2H, m), 6.98(1H, dd), 7.21-7.51(7H, m), 8.42(1H, dd).
MS m/z: 575(M+1)
【０４９０】
実施例３８７
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−（３−（２−エトキシ）カルボニルエチル）ウレイド [１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール
表題化合物は、水酸化アンモニウムを塩酸ベータ−アラニンエチルエステルに換える以外は実施例３８５、工程２の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.18-1.39(3H, t), 1.62-1.66(2H, m), 1.92-2.01(2H, m), 2.21-2.62(10H, m), 3.47-3.50(2H, m), 4.08(2H, q), 5.22(2H, brs), 5.98-6.03(2H, m), 6.68-6.92(2H, m), 7.15-7.42(7H, m), 7.62(1H, s), 8.36(1H, dd).
MS m/z: 605(M+1)
【０４９１】
実施例３８８
１−[３−（７−（Ｅ）−（２−カルボキシ−１−メチル）エテニル−５，１１−ジヒドロ[１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール
工程１
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（７−（Ｅ）−（２−エトキシカルボキシ−１−メチル）エテニル−５，１１−ジヒドロ[１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オールは、シアノギ酸エチルをトリメチルシリル酢酸エチルに換える以外は実施例４１１の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.30(3H, t), 1.67-1.72(3H, m), 1.98-2.05(2H, m), 2.42-2.67(11H, m), 4.23(2H, q), 5.36(2H, brs), 6.14-6.19(2H, m), 6.85(1H, d), 7.20-7.61(8H, m), 8.52(1H, dd).
【０４９２】
工程２
表題化合物は、一指令４８の生成物を工程１の生成物に換える以外は実施例１３３の手順に従って調製した。
1H-NMR (DMSO-d6) d: 1.50-1.55(2H, m), 1.87-1.99(2H, m), 2.34-2.61(11H, m), 5.29(2H, brs), 6.12(1H, s), 6.31(1H, t), 6.83(1H, d), 7.35-7.49(7H, m), 7.76(1H, dd), 8.52(1H, dd).
MS m/z: 530(M+1)
【０４９３】
実施例３８９
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−オキサロ [１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール
表題化合物は、塩化スクシニルメチルを塩化オキサリルメチルに換える以外は実施例３６１の手順に従って調製した。
1H-NMR (DMSO-d6) d: 1.66-1.86(2H, m), 2.08-2.34(2H, m), 2.46-2.77(2H, m), 3.00-3.68(6H, m), 5.10(2H, brs), 5.53(1H, s), 6.15(1H, t), 6.89(1H, d), 7.34-7.49(5H, m), 7.68(1H, dd), 7.75(1H, dd), 7.87(1H, d), 8.53(1H, dd).
MS m/z: 519(M+1)
【０４９４】
実施例３９０
１−[３−（７−（３−（２−カルボキシ）エチル）ウレイド−５，１１−ジヒドロ[１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例４８の生成物を実施例３８７の生成物に換える以外は実施例１３３の手順に従って調製した。
1H-NMR (DMSO-d6) d: 1.45-1.55(2H, m), 1.72-1.85(2H, m), 2.32-2.49(10H, m), 3.29(2H, q), 4.88(1H, s), 5.19(2H, brs), 6.06-6.14(2H, m), 6.69(1H, d), 7.07(1H, dd), 7.33-7.48(6H, m), 7.73(1H, dd), 8.43(1H, s), 8.49(1H, dd).
MS m/z: 577(M+1)
【０４９５】
実施例３９１
１−[３−（７−（３−（２−ヒドロキシ）エチル）ウレイド−５，１１−ジヒドロ[１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール
表題化合物は、水酸化アンモニウムを２−アミノエタノールに換える以外は実施例３８５、工程２の手順に従って調製した。
1H-NMR (DMSO-d6) d: 1.45-1.51(2H, m), 1.72-1.84(2H, m), 2.24-2.51(8H, m), 3.11-3.46(4H, m), 4.71(1H, t), 4.83(1H, s), 5.19(2H, brs), 6.08(1H, t), 6.69(1H, d), 7.08(1H, dd), 7.33-7.48(6H, m), 7.73(1H, dd), 8.41(1H, s), 8.50(1H, dd).
MS m/z: 549(M+1)
【０４９６】
実施例３９２
１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル[１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]−４−（２−ケト−１−イミダゾリニル）ピペリジン
表題化合物は、実施例４５、工程２の生成物を実施例３６３、工程１の生成物に換える以外は実施例６７の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCI3) d: 1.59(6H, s), 1.71-1.87(2H, m), 2.01-2.18(2H, m), 2.28-2.61(6H, m), 2.86-3.00(2H, m), 4.32(1H, m), 5.36(2H, brs), 6.15(1H, t), 6.84(1H, d), 7.02-7.07(3H, m), 7.24-7.31(3H, m), 7.47(1H, d), 7.60(1H, dd), 8.51(1H, dd), 8.97(1H, s).
MS m/z: 511(M+1)
【０４９７】
実施例３９３
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（７−（Ｅ）−（２−エトキシカルボキシ−２−メチル）エテニル−５，１１−ジヒドロ[１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール
ＴＨＦ（６ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（油中６０％、１００ｍｇ）の溶液に、２−ホスホノルプロピオン酸トリエチル（０．３ｍｌ）および実施例３１４の生成物（３００ｍｇ）を０℃にて加え、この混合溶液を室温にて３０分間攪拌した。この反応混合溶液に水および酢酸エチルを加えた。有機層を抽出し、溶媒を減圧下で蒸留除去した。残渣をクロロホルム−メタノール（３０：１）で溶出してシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た（３１０ｍｇ）。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.34(3H, t), 1.58-1.71(3H, m), 1.98-2.15(5H, m), 2.37-2.70(8H, m), 2.27(2H, q), 5.37(2H, brs), 6.14(1H, t), 6.86(1H, d), 7.25-7.44(7H, m) 7.58-7.63(2H, m), 8.52(1H, dd).
MS m/z: 559(M+1)
【０４９８】
実施例３９４
１−[３−（７−（Ｅ）−（２−カルボキシ−２−メチル）エテニル−５，１１−ジヒドロ[１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例４８の生成物を工程１の生成物に換える以外は実施例１３３の手順に従って調製した。
1H-NMR (DMSO-d6) d: 1.62-1.67(2H, m), 1.91-2.05(5H, m), 2.50-2.94(8H, m), 5.28(2H, brs), 6.23(1H, t), 6.87(1H, d), 7.34-7.55(8H, m), 7.79(1H, dd), 8.54(1H, dd).
MS m/z: 531(M+1)
【０４９９】
実施例３９５
１−[３−（−５−カルボキシ−１−ペンチル）オキシ−５，１１−ジヒドロ[１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン]プロピル]−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール
工程１
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（７−（５−エトキシカルボニル−１−ペンチル）オキシ−５，１１−ジヒドロ[１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オールは、ヨードエチルを６−ブロモヘキサンエチルに換える以外は実施例４６の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.21(3H, t), 1.42-1.79(8H, m), 1.98-2.03(2H, m), 2.26-2.67(10H, m), 3.87(2H, t), 4.16(2H, q), 5.23(2H, brs), 6.09(1H, t), 6.67-6.81(3H, m), 7.21-7.63(6H, m), 8.16(1H, dd).
【０５００】
工程２
表題化合物は、実施例４８の生成物を工程１の生成物に換える以外は実施例１３３の手順に従って調製した。
1H-NMR (DMSO-d6) d: 1.41-1.95(10H, m), 2.20-2.72(10H, m), 3.92(2H, t), 5.18(2H, brs), 6.17(1H, t), 6.72-6.84(3H, m), 7.36-7.48(5H, m), 7.77(1H, dd), 8.50(1H, dd).
MS m/z: 577(M+1)
【０５０１】
実施例３９６
１−[３−（７−（１−（２−カルボキシ）エチル）アミノカルボニル−１−メチル）エチルオキシ[１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン]プロピル]−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール
工程１
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（７−（１−（２−エトキシカルボニル）エチル）アミノカルボニル−１−メチル）エチルオキシ[１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン]プロピル]ピペリジン−４−オールは、ジメチルアミン塩酸塩をベータ−アラニンエチルエステル塩酸塩に換える以外は実施例１７６の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.42(3H, s), 1.62-1.67(2H, m), 1.95-2.10(3H, m), 2.35-2.59(10H, m), 3.51-3.53(2H, m), 4.00(2H, q), 5.23(2H, brs), 6.00(1H, t), 6.68-6.81(3H, m), 7.24-7.56(6H, m), 8.39(1H, dd).
【０５０２】
工程２
表題化合物は、実施例４８の生成物を工程１の生成物に換える以外は実施例１３３の手順に従って調製した。
1H-NMR (DMSO-d6) d: 1.37(6H, s), 1.41-1.52(2H, m), 1.79-1.87(2H, m), 2.28-2.41(10H, m), 3.33(2H, q), 5.21(2H, brs), 6.12(1H, t), 6.70-6.87(3H, m), 7.34-7.48(5H, m), 7.74(1H, dd), 8.08(1H, t), 8.50(1H, dd).
MS m/z: 620(M+1)
【０５０３】
実施例３９７
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−（チアゾリン−２，４−ジオン−５−イリデン）メチル [１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール
エタノール（６ｍｌ）中、実施例３１４の生成物（５９０ｍｇ）の溶液に、２，４−チアゾリンジオン（４４０ｍｇ）およびピペリジン（０．３６ｍｌ）を加え、この混合溶液を３時間かけて還流まで熱した。溶媒を減圧下で蒸留除去し、クロロホルム、２−プロパノールおよび水を加えた。有機層を抽出し、溶媒を減圧下で蒸留除去した。残渣をクロロホルム−メタノール（５：１）で溶出してシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た（５１０ｍｇ）。
1H-NMR (DMSO-d6) d: 1.61-1.66(2H, m), 1.97-2.12(2H, m), 2.79-2.99(8H, m), 5.21(2H, brs), 6.25(1H, t), 6.90(1H, d), 7.34-7.52(7H, m), 7.81(1H, dd), 8.54(1H, dd).
MS m/z: 574(M+1)
【０５０４】
実施例３９８
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−メタンスルホンアミド [１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール
表題化合物は、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を塩化メタンスルホニルに換える以外は実施例４０２の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.64-1.69(2H, m), 1.89-2.05(2H, m), 2.24-2.77(8H, m), 2.95(3H, s), 5.29(2H, brs), 6.10(1H, t), 6.84(1H, d), 7.06(1H, dd), 7.18-7.40(6H, m), 7.56(1H, dd), 8.42(1H, dd).
MS m/z: 540(M+1)
【０５０５】
実施例３９９
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−（３−フェニルウレイド）スルホニル[１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例４４、工程２の化合物を実施例３６８、工程２の化合物に換える以外は実施例３２０の手順に従って調製した。
1H-NMR (DMSO-d6) d: 1.65-1.69(2H, m), 1.95-2.05(2H, m), 2.89-3.06(8H, m), 5.31(2H, brs), 6.14(1H, t), 6.74-6.85(2H, m), 7.08-7.12(2H, m), 7.37-7.64(8H, m), 7.80-7.84(2H, m), 8.44(1H, s), 8.54(1H, dd).
MS m/z: 645(M+1)
【０５０６】
実施例４００
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（７−（３−シクロヘキシルウレイド）スルホニル−５，１１−ジヒドロ [１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール
表題化合物は、イソシアン酸フェニルをイソシアン酸シクロヘキシルに換える以外は実施例３９９の手順に従って調製した。
1H-NMR (DMSO-d6) d: 1.07-1.81(14H, m), 2.23-2.58(8H, m), 3.22-3.35(1H, m), 4.91(1H, s), 5.38(2H, brs), 6.17-6.29(2H, m), 6.96(1H, d), 7.34-7.51(5H, m), 7.62-7.84(3H, m), 8.53(1H, dd).
MS m/z: 651(M+1)
【０５０７】
実施例４０１
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−（３−フェニルウレイド）スルホニル[１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール
表題化合物は、イソシアン酸フェニルをイソシアン酸プロピルに換える以外は実施例３９９の手順に従って調製した。
1H-NMR (DMSIO-d6) d: 0.74(3H, t), 1.25-1.53(4H, m), 1.81-1.91(2H, m), 2.33-2.59(10H, m), 2.89(2H, q), 4.92(1H, s), 5.35(2H, brs), 6.20(1H, t), 6.44(1H, brs), 6.96(1H, d), 7.34-7.51(5H, m), 7.64(1H, dd), 7.78-7.85(2H, m), 8.54(1H, dd).
MS m/z: 611(M+1)
【０５０８】
実施例４０２
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−トリフルオロメタンスルホンアミド[１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例４４、工程２の生成物を実施例３８１の生成物に換える以外は実施例１６９の手順に従って調製した。
1H-NMR (DMSO-d6) d: 1.75-1.80(2H, m), 2.02-2.07(2H, m), 2.49-2.54(2H, m), 3.10-3.40(6H, m), 5.15(2H, brs), 5.52(1H, s), 5.97(1H, t), 6.58(1H, d), 6.80(1H, dd), 6.96(1H, d), 7.43-7.47(5H, m), 7.78(1H, dd), 8.51(1H, dd).
MS m/z: 593(M+1)
【０５０９】
実施例４０３
１−[３−（７−（３−カルボキシ）プロピル−５，１１−ジヒドロ[１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール
工程１
ＴＦＡ（８．０ｍｌ）中実施例３６１、工程１の生成物（８２０ｍｇ）の溶液に、とりエチルシラン（０．９２ｍｌ）を０℃にて加え、この混合溶液を室温で４時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸留除去した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留除去した。残渣を酢酸エチル−ヘキサン（１：４）で溶出してシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−（３−メトキシカルボニル）プロピル [１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オールを得た（６３６ｍｇ）。
1H-NMR (CDCI3) d: 1.93(2H, m), 2.34(2H, t), 2.59(2H, t), 2.74(2H, q), 3.47(2H, t), 3.67(3H, s), 5.33(2H, brs), 6.05(1H, t), 6.78(1H, d), 7.00(1H, dd), 7.09(1H, d), 7.29(1H, dd), 7.57(1H, dd), 8.52(1H, dd).
【０５１０】
工程２
表題化合物は、実施例４８の生成物を工程１の生成物に換える以外は実施例１３３の手順に従って調製した。
1H-NMR (DMSO-d6) d: 1.37-1.57(2H, m), 1.63-1.87(4H, m), 2.10-2.36(6H, m), 2.36-2.61(6H, m), 4.83(1H, brs), 5.24(2H, brs), 6.14(1H, t), 6.72(1H, d), 7.00(1H, dd), 7.12(1H, d), 7.35(2H, d), 7.41-7.48(3H, m), 7.73(1H, dd), 8.49(1H, dd).
MS m/z: 533(M+1)
【０５１１】
実施例４０４
１−[３−（７−ベンゾイルスルファモイル−５，１１−ジヒドロ[１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール
表題化合物は、イソシアン酸フェニルを塩化ベンゾイルに換える以外は実施例３９９の手順に従って調製した。
MS m/z: 630(M+1)
【０５１２】
実施例４０５
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキアジアゾール−３−イル）メチルオキシ [１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の実施例４０７の生成物（１．７ｇ）の溶液に、クロロギ酸２−エチルへキシル（０．６２ｍｌ）を加え、この混合溶液を０℃にて１時間攪拌した。この反応混合溶液にクロロホルムおよび水を加えた。有機層を抽出し、溶媒を減圧下で蒸留除去した。残渣をクロロホルム−メタノール（３０：１）で溶出してシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、キシレン（５０ｍｌ）に溶解させた。この溶液を４時間かけて還流まで熱した。溶媒を減圧下で蒸留除去した。残渣を、エタノールで再懸濁させ、表題化合物を得た（４９０ｍｌ）。1H-NMR (DMSO-d6) d: 1.60-1.65(2H, m), 1.91-1.99(2H, m), 2.41-2.52(2H, m), 2.70-2,89(6H, m), 4.90(2H, s), 5.19(2H, brs), 6.16(1H, t), 6.75-7.05(3H, m), 7.37-7.48(5H, m), 7.75(1H, dd), 8.52(1H, dd).
MS m/z: 561(M+1)
【０５１３】
実施例４０６
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１，２，３−オキサジアゾール−３−イル）[１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例４０７の生成物を実施例４０８の生成物に換える以外は実施例４０５の手順に従って調製した。
1H-NMR (DMSO-d6) d: 1.58-1.63(2H, m), 1.87-1.96(2H, m), 2.40-2.51(2H, m), 2.63-2.85(6H, m), 5.14(2H, brs), 6.23(1H, t), 6.92(1H, d), 7.36-7.62(6H, m), 7.77-7.81(2H, m), 8.54(1H, dd).
MS m/z: 531(M+1)
【０５１４】
実施例４０７
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（７−ヒドロキシアミドイノメトキシ−５，１１[１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例３１３の生成物を実施例４９の生成物に換える以外は実施例３５５の手順に従って調製した。
1H-NMR (DMSO-d6) d: 1.45-1.50(2H, m), 1.70-1.82(2H, m), 2.27-2.51(8H, m), 4.37(2H, s), 4.83(1H, s), 5.20(1H, brs), 5.57(2H, brs), 6.17(1H, t), 6.72-6.94(3H, m), 7.33-7.48(5H, m), 7.72(1H, dd), 8.49(1H, dd), 9.26(1H, s).
MS m/z: 535(M+1)
【０５１５】
実施例４０８
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（７−ヒドロキシアミドイノ−５，１１−ジヒドロ[１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例３１３の生成物を実施例３６４の生成物に換える以外は実施例３５５の手順に従って調製した。
1H-NMR (DMSO-d6) d: 1.45-1.50(2H, m), 1.73-1.81(2H, m), 2.28-2.51(8H, m), 4.83(1H, s), 5.79(2H, brs), 6.25(1H, t), 6.81(1H, d), 7.33-7.49(6H, m), 7.63-7.76(2H, m), 8.51(1H, dd), 9.48(1H, s).
MS m/z: 505(M+1)
【０５１６】
実施例４０９
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−（２−オキソ−３Ｈ−１，２，３，５−オキアジアゾール−４−イル）メチルオキシ [１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の実施例４０７の生成物（７００ｍｇ）の溶液に、ピリジン（０．２１ｍｌ）および塩化チオニル（０．１ｍｌ）を０℃にて加え、この混合溶液を室温にて３０分間攪拌した。この反応混合溶液に水、クロロホルムおよび２−プロパノールを加えた。有機層を抽出、溶媒を減圧下で蒸留除去した。残渣を、クロロホルム−メタノール（５：１）で溶出してシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た（１７０ｍｇ）。
MS m/z: 581(M+1)
【０５１７】
実施例４１０
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）メチルオキシ [１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン]プロピル]ピペリジン−４−オール
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の実施例４０７の生成物（７００ｍｇ）の溶液に、チオカルボニルジイミダゾール（２８０ｍｇ）を加え、この混合溶液を室温にて３０分間攪拌した。この反応混合溶液に水および酢酸エチルを加えた。有機層を抽出し、溶媒を減圧下で蒸留除去した。残渣に、ＴＨＦ（５０ｍｌ）およびボロントリフルオリドジエチルエテラート（０．８ｍｌ）を加え、この混合溶液を室温にて１時間攪拌した。この反応混合溶液にクロロホルム、２−プロパノールを加えた。有機層を抽出し、溶媒を減圧下で蒸留除去した。残渣を、アセトンで再懸濁させ、表題化合物を得た（１８０ｍｇ）。
MS m/z: 577(M+1)
【０５１８】
実施例４１１
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−エトキシカルボニルアセチル [１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール
ＴＨＦ（３．０ｍｌ）中の実施例３１５の生成物（２５０ｍｇ）の溶液に、ＬＤＡ（０．５１ｍｏｌ／Ｌ ＴＨＦ−ヘキサン溶液、３．０ｍｌ）を−７８℃にて加え、この混合溶液を室温にて２０分間攪拌した。この反応混合溶液を再び−７８℃まで冷却し、エチルクロロホルメート（７６μｌ）を加え、室温にて1時間攪拌した。この混合溶液に、飽和塩化アンモニウム水溶液および塩化ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留除去した。残渣を、クロロホルム−メタノール（１０：１）で溶出してシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、穂湯代化合物を得た（２８０ｍｇ）。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.26(3H, t), 1.67-1.85(2H, m), 1.93-2.13(2H, m), 2.28-2.47(4H, m), 2.47-2.60(2H, m), 2.60-2.76(2H, m), 3.94(2H, s), 4.21(2H, q), 5.60(2H, brs), 6.22(1H, t), 6.88(1H, d), 7.29-7.34(3H, m), 7.43(2H, d), 7.59(1H, d), 7.71(1H, dd), 7.97(1H, d), 8.53(1H, d).
MS m/z: 561(M+1)
【０５１９】
実施例４１２
４−（４−フルオロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−ヒドロキシ [１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の５−（３−ブロモプロピルイデン）−５，１１−ジヒドロ−７−ヒドロキシ [１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン（２．５９ｇ）の溶液に、４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン（１．０２ｇ）およびトリエチルアミン（８３５μＭ）を加えた。この溶液を室温にて２３時間攪拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで溶出し、真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し（８７：１０：３ 酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン）、０。９ｇ（３９％）の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO) d: 1.64-1.69 (2H, m), 1.74-1.85 (2H, m), 2.27-2.52 (8H, m), 4.81 (1H, s), 5.16 (2H, brs), 6.08 (1H, t), 6.62-6.71 (3H, m), 7.12 (2H, t), 7.40-7.51 (3H, m), 7.72 (1H, dd), 8.48 (1H, dd), 9.09 (1H, s).
ESI-MS m/z: 447 (M + 1).
【０５２０】
実施例４１３
４−（４−フルオロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−カルボキシ [１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例１６９の化合物を化合物４１２から誘導したトリフレートに換える以外は実施例１１８の手順に従って調製した。
1H-NMR (MeOD) d:1.78-1.85 (2H, m), 2.25-2.40 (2H, m), 2.57-2.70 (2H, m), 3.06-3.35 (7H, m), 5.06-5.81 (2H, brs), 6.23 (1H, t), 6.77 (1H, d), 7.00-7.11 (2H, m), 7.37-7.56 (3H, m), 7.65-7.80 (2H, m), 8.01 (1H, d), 8.48 (1H, dd).
MS m/z: 475
【０５２１】
実施例４１４
４−（４−フルオロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）− [１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例４１３の化合物のメチルエステルから始めて、実施例２７の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.57-2.14 (12H,m), 2.34-2.45 (4H,m), 2.50-2.61 (2H,m), 2.63-2.78 (2H,m), 5.22-5.43 (2H, brs), 6.14 (1H,t), 6.95-7.10 (2H,m), 7.25-7.35 92H,m), 7.40-7.60 (4H,m), 8.50 (1H,dd).
MS m/z: 489
【０５２２】
実施例４１５
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−ジエチルカルバモイル− [１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール
表題化合物は、ジメチルアミンをジエチルアミンに換える以外は実施例３１６の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.18-1.30 (6H, m), 1.65 (2H, d), 1.80 (1H, s), 2.05 (2H, dt), 2.30-2.45 (4H, m), 2.50 (2H, t), 2.60-2.70 (2H, m), 3.35-3.50 (4H, m), 5.30 (2H, brs), 6.15 (1H, t), 6.83 (1H, d), 6.90 (1H, dd), 7.10 (1H, dd), 7.23-7.35 (3H, m), 7.40 (2H, d), 7.56 (1H, dd), 8.50 (1H, dd).MS m/z: 563
【０５２３】
実施例４１６
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−フェニルスルホニルカルバモイル− [１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の実施例４４の化合物（０．５１１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（鉱油中６０％、４８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、この懸濁液を２０分間攪拌しながらアルゴン化で４０℃に熱した。イソシアン酸フェニルスルホニル（１６０μＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、この混合溶液を１４時間攪拌した。次いで、溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、未精製の生成物を得た。この固体物質を２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で２回、次いで２０ｍＬのＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）で２回洗浄し、表題化合物を得た（２７４ｍｇ）。
MS m/z:647
【０５２４】
実施例４１７
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシカルボニル−カルバモイル− [１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の実施例４４の化合物（０．２１４ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（鉱油中６０％、２８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加え、この懸濁液を２０分間攪拌しながらアルゴン下で５０℃に熱した。イソシアナトギ酸メチル（５６μｌ、０．７ｍｍｏｌ）を加え、この混合溶液を１４遺憾攪拌した。次いで、溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、未精製生成物を得た。残渣を、メタノール勾配（０〜４％ＭｅＯＨ、１時間）においてジクロロメタン／２．０Ｍアンモニアで溶出してシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た（１０２ｍｇ）。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.60-1.65 (2H, m), 1.80 (1H, s), 2.05 (2H, dt), 2.30-2.45 (4H, m), 2.50 (2H, t), 2.60-2.70 (2H, m), 3.35 (3H, s), 5.30 (2H, brs), 6.15 (1H, t), 6.83 (1H, d), 6.90 (1H, dd), 7.10 (1H, dd), 7.23-7.35 (3H, m), 7.40 (2H, d), 7.56 (1H, dd), 8.50 (1H, dd).
MS m/z: 565
【０５２５】
実施例４１８
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−（Ｒ−３−エトキシカルボニル−ピペリジン−１−イル）−カルバモイル− [１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール
工程１
Ｒ−エチルニペコタート−Ｌ−タートラート(R-ethyl nipecotate-L-tartrate)（１．５３ｇ）を水酸化ナトリウム水溶液および酢酸エチルにより遊離塩基化(freebased)させた。有機層を蒸発させ、結果生じたアミンをＴＨＦ（１０ｍＬ）中に再溶解させ、カルボニルジイミダゾール（０．８１ｇ）で処理した。結果生じた溶液を室温にて２３時間攪拌し、真空下で濃縮し、アセトニトリル（５ｍＬ）中に再溶解させた。この溶液をヨウ化メチル（０．３４７ｍＬ）で処理し、室温にて１８時間攪拌した。
【０５２６】
工程２
実施例４４の化合物（０．７ｇ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）中に懸濁させ、水酸化ナトリウム（０．０３６ｇ）で処理し、室温にて１時間攪拌した。結果生じたアニオンを工程１で調製したイミダゾール塩に加え、この溶液を１８時間かけて還流まで熱した。未精製物質を次いでシリカゲル上にのせ、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製し（８７：１０：３ 酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン）、０．２７８ｇ（６４％）の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO) d: 1.11-1.21 (3H, m), 1.45-2.0 (8H, m), 2.15-2.40 (6H, m), 3.05-3.15 (2H, m), 3.31 (2H, m), 3.95-4.15 (3H, m), 5.31 (2H, brs), 6.14 (1H, t), 6.78 (1H, d), 6.92 (1H, dd), 7.05 (1H, d), 7.33 (2H, d), 7.42-7.47 (3H, m), 7.72 (1H, dd), 8.50 (1H, dd).
ESI-MS m/z: 646 (M + 1).
【０５２７】
実施例４１９
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−（Ｒ−３−エトキシカルボニル−ピペリジン−１−イル）−カルバモイル− [１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール
実施例４１８の化合物（０．１９５ｇ）をＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶解させ、水酸化リチウム水溶液（０．００８４ｇ）で処理し、室温にて１８時間攪拌した。結果生じた溶液を真空下で濃縮し、残渣を水−アセトニトリル、０．１％蟻酸で溶出して、逆相固体相抽出カラムを用いたクロマトグラフィーにて精製し、０．１５３ｇ（７７％）の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO) d: 1.55-2.25 (8H, m), 2.30-2.80 (10H, m), 3.22 (1H, m), 4.15-4.35 (2H, m), 5.41 (2H, brs), 6.35 (1H, t), 6.98 (1H, d), 7.13 (1H, dd), 7.25 (1H, d), 7.54 (2H, d), 7.64 (3H, m), 7.90 (1H, dd), 8.50 (1H, s), 8.70 (1H, dd).
ESI-MS m/z: 618 (M + 1).
【０５２８】
実施例４２０
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−（４−エトキシカルボニル−ピペリジン−１−イル）−カルバモイル− [１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール
表題化合物は、Ｒ−エチルニペコタート−Ｌ−タートラートをエチルイソニペコタートに換える以外は実施例４１８の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.25 (3H, t), 1.60-1.80 (4H, m), 1.90-2.05 (4H, m), 2.25-2.65 (10H, m), 2.90-3.15 (2H, m), 4.05-4.25 (4H, m), 5.30 (2H, brs), 6.15 (1H, t), 6.75-6.90 (2H, m), 7.05 (1H, d), 7.20-7.40 (3H, m), 7.40 (2H, d), 7.56 (1H, dd), 8.45 (1H, dd).
MS m/z: 647
【０５２９】
実施例４２１
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−（４−カルボキシ−ピペリジン−１−イル）−カルバモイル− [１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の実施例４２０の化合物（９１ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、水酸化リチウム（５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）の０．４Ｍ溶液で処理し、３時間攪拌した。５ｍＬの０．４ＮのＨＣｌを加えた後、溶媒を減圧下で除去し、未精製生成物を得た。残渣をジクロロメタン：メタノール勾配（０〜５０％ ＭｅＯＨ、１時間）で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た（４８ｍｇ）。
1H-NMR (MeOD) d: 1.60-1.65 (2H, m) 2.10-2.70 (10H, m), 5.30 (2H, brs), 6.15 (1H, t), 6.80-6.90 (2H, m), 7.20-7.50 (6H, m), 7.62 (1H, dd), 8.48 (1H, dd).
MS m/z:619
【０５３０】
実施例４２２
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−（Ｓ−３−エトキシカルボニル−ピペリジン−１−イル）−カルバモイル− [１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール
表題化合物は、Ｒ−エチルニペコタート−Ｌ−タルトラートをエチル（Ｓ）−ニペコタート−Ｄ−タルトラートに換える以外は実施例４２８の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.25 (3H, t), 1.30-1.70 (5H, m), 1.94-2.05 (3H, m), 2.25-2.65 (11H, m), 3.05-3.15 (1H, m), 4.05-4.25 (4H, m), 5.30 (2H, brs), 6.15 (1H, t), 6.75-6.90 (2H, m), 7.05 (1H, d), 7.20-7.40 (3H, m), 7.40 (2H, d), 7.56 (1H, dd), 8.45 (1H, dd).
MS m/z: 647
【０５３１】
実施例４２３
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−エトキシカルボニル− [１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール
実施例１６９の化合物（０．１６６ｇ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、酢酸パラジウム（II）（０．００７ｇ）、１，３−ビス−ジフェニルホスフィノプロパン（０．０１２ｇ）、トリエチルアミン（０．１ｍＬ）およびエタノール（１ｍＬ）で処理し、ＣＯバルーン下で６０℃にて１８時間攪拌した。結果生じた溶液を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製した（８７：１０：３ 酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン）。残渣を、水−アセトニトリル、０．１％蟻酸で溶出して逆相固体相抽出カラムでのクロマトグラフィーにてさらに精製し、０．１１４ｇ（７３％）の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO) d: 1.28 (3H, t), 1.40-1.55 (2H, m), 1.71-1.85 (2H, m), 2.20-2.60 (6H, m), 3.22 (2H, m), 4.28 (2H, q), 5.00-5.60 (2H, brs), 6.21 (1H, t), 6.92 (1H, d), 7.40-7.80 (8H, m), 8.50 (1H, d).
ESI-MS m/z: 519 (M + 1).
【０５３２】
実施例４２４
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−（エトキシカルボニル）−オキシカルボニル− [１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール
エタノールをグリオキシル酸エチルに換える以外は実施例４２３の手順に従い、０．０４１ｇ（２６％）の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO) d: 1.10-1.30 (3H, m), 1.35-1.55 (2H, m), 1.60-1.85 (2H, m), 2.20-2.60 (6H, m), 3.32 (2H, m), 4.05-4.25 (2H, m), 4.87 (2H, s), 5.00-5.60 (2H, brs), 6.21 (1H, t), 6.92 (1H, d), 7.2-7.90 (8H, m), 8.50 (1H, d).
ESI-MS m/z: 577 (M + 1).
【０５３３】
実施例４２５
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−シクロヘキシルオキシカルボニル− [１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール
エタノールをシクロヘキサノールに換える以外は実施例４２３の手順に従って、０．０５０ｇ（３２％）の表題化合物を得た。
1H-NMR (MeOD) d: 1.30-2.20 (14H, m), 2.53-2.60 (2H, m), 2.95-3.32 (6H, m), 5.00 (1H, m), 5.00-5.60 (2H, brs), 6.28 (1H, t), 6.92 (1H, d), 7.40-7.55 (8H, m), 7.95 (2H, m), 8.05 (1H, s), 8.50 (2H, m).
ESI-MS m/z: 573 (M + 1).
【０５３４】
実施例４２６
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−（１−プロポキシ）カルボニル− [１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール
無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の実施例１１８の化合物（１０９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（９１ｍｇ）、次いでヨウ化プロピル（２４μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合溶液を１４時間かけて５５℃まで熱した。この混合溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）、次いで塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ジクロロメタン：メタノール勾配（０〜５％ ＭｅＯＨ、１時間）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を得た（１０３ｍｇ）。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.06 (3H, t), 1.50-2.10 (4H, m), 2.14-2.25 (2H, m), 2.31-2.75 (10H, m), 4.28 (2H, t), 6.15 (1H, t), 6.83 (1H, d), 7.24-7.38 (3H, m), 7.42 (2H, d), 7.59 (1H, dd), 7.78 (1H, dd), 8.00 (1H, d), 8.50 (1H, dd).
MS m/z: 533
【０５３５】
実施例４２７
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−（１−ブトキシ）カルボニル− [１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール
エタノールをｎ−ブタノールに換える以外は実施例４２３の手順に従い、０．０６５ｇ（４５％）の表題化合物を得た。
1H-NMR (MeOD) d: 0.85-0.91 (3H, m), 1.25-1.45 (2H, m),1.55-1.70 (2H, m), 1.70-1.85 (2H, m), 2.10-2.28 (2H, m), 2.53-2.60 (2H, m), 3.15-3.38 (6H, m), 4.12-4.21 (2H, m), 5.00-5.60 (2H, brs), 6.10 (1H, t), 6.76 (1H, d), 7.22-7.40 (3H, m), 7.71 (1H, m), 7.95 (1H, m), 8.05 (1H, s), 8.30 (1H, s), 8.41 (1H, m).
ESI-MS m/z: 547 (M + 1).
【０５３６】
実施例４２８
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−（２−プロポキシ）カルボニル− [１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール
表題化合物は、ヨウ化プロピルを２−ブロモプロパンに換える以外は実施例４２６の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.30-2.10 (8H, m), 2.14-2.25 (2H, m), 2.31-2.75 (10H, m), 5.15-5.60 (2H, m), 6.15 (1H, t), 6.83 (1H, d), 7.24-7.38 (3H, m), 7.44 (2H, d), 7.59 (1H, dd), 7.80 (1H, dd), 8.02 (1H, d), 8.50 (1H, dd).
MS m/z: 533
【０５３７】
実施例４２９
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−シクロペンチル−オキシカルボニル− [１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール
表題化合物は、ヨウ化プロピルをホウ化シクロペンチルに換える以外は実施例４２６の手順に従って調製した。
1H-NMR (MeOD) d: 1.23-1.33 (1H, m), 1.50-2.04 (10H, m), 2.27-2.41 (2H, m), 2.70-2.90 (2H, m), 3.30-3.62 (5H, m), 5.21-5.85 (3H, m), 6.15 (1H, t), 6.85 (1H, d), 7.38 (2H, d), 7.42 (2H, d), 7.60-7.82 (2H, m), 8.04 (1H, d), 8.61 (1H, dd).
MS m/z: 559
【０５３８】
実施例４３０
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−（２−モルホリノエチル−１−イル）−オキシカルボニル− [１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール
表題化合物は、ヨウ化プロピルを塩化２−モルホリノエチルに換える以外は実施例４２６の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.62-1.70 (2H, m) 1.90-2.13 (2H, m), 2.30-2.80 (14 H, m), 3.62-3.75 (4H, m), 4.41 (2H, t), 5.11-5.62 (2H, brs), 6.19 (1H, t), 6.83 (1H, d), 7.23-7.38 (3H, m), 7.42 (2H, d), 7.59 (1H, dd), 7.78 (1H, dd), 8.00 (1H, d), 8.50 (1H, dd).
MS m/z: 604
【０５３９】
実施例４３１
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−（２，２−ジエチルアミノエチル−１−イル）−オキシカルボニル− [１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール
表題化合物は、ヨウ化プロピルを塩化２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルに換える以外は実施例４２６の手順に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.06 (6H, t), 1.62-1.71 (2H, m), 1.93-2.10 (2H, m), 2.30-2.75 (12H, m), 2.85 (2H, t), 4.38 (2H, t), 5.20-5.58 (2H, brs), 6.15 (1H, t), 6.83 (1H, d), 7.24-7.38 (3H, m), 7.42 (2H, d), 7.59 (1H, dd), 7.78 (1H, dd), 8.00 (1H, d), 8.50 (1H, dd).
MS m/z: 590
【０５４０】
実施例４３２
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−（１−２，２−ジメチルプロピノイル−オキシメチル）−オキシカルボニル− [１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン]プロピル]ピペリジン−４−オール
ピバル酸クロロメチルに換える以外は実施例４２６の手順に従い、０．３６ｇ（７７％）の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) d: 1.18 (9H, s), 1.58-1.72 (2H, m), 1.85-2.85 (10H, m), 5.00-5.60 (2H, brs), 5.94 (2H, s), 6.17 (1H, t), 6.82 (1H, d), 7.22-7.42 (5H, m), 7.56 (1H, dd), 7.80 (1H, dd), 7.99 (1H, d), 8.05 (1H, d), 8.46 (1H, dd).
ESI-MS m/z: 605 (M + 1).
【０５４１】
実施例４３３
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−（２−ヒドロキシエチル−１−イル）−オキシカルボニル− [１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール
エタノールをエチレングリコールに換える以外は実施例４２３の手順に従い、０．０７２ｇ（４２％）の表題化合物を得た。
1H-NMR (MeOD) d: 1.80-2.00 (4H, m), 2.25-2.35 (2H, m), 2.55-2.65 (2H, m), 3.15-3.45 (5H, m), 3.75 (2H, dd), 4.24 (2H, dd), 5.00-5.60 (2H, brs), 6.10 (1H, t), 6.76 (1H, d), 7.18-7.42 (5H, m), 7.71 (2H, m), 7.99 (1H, m), 8.05 (1H, s), 8.30 (1H, s), 8.41 (1H, m).
ESI-MS m/z: 535 (M + 1).
【０５４２】
実施例４〜７、９〜１１、１３〜１６、２０、８０〜８２、８４、８７〜８８、９２〜１１０、１１２〜１１３、１１６、１１９、１２１、１２４〜１２７、１２９、１３６〜１３７、１８９、１９３〜１９５、２０１、２０２、２０６〜２１０、２１３〜２１４、２１６〜２１７、２３３、２３６、２３８〜２４１、２４３〜２４７、２５０〜２５１、２５７〜２５９、２６４〜２６８、２７０〜２７２、２７６〜２７８、２８２〜２８７、２９８〜３０４、３０５、３０７〜３０９、３１３、３１５、３２７および３３７〜３４４は、図６および１１に示しており、図１〜５、７、８Ａ〜８Ｃ、９Ａ〜９Ｅ、１０Ａ〜１０ｄ、１２および１３に記載した概略図および上記の手順により調製し得る。
【０５４３】
さらなる規定実験を用いることなく、当業者は、本明細書で記述した本発明の特定の具体例との多くの等価物を認識することができ、または確かめることができるであろう。そのような等価物は、以下の請求項に含まれることが意図されている。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、構造式（Ｉ）によって表される化合物の調製を示す模式図である。
【図２】 図２は、化合物（ＶＩ−ｂ）によって表される化合物の調製を示す模式図である。
【図３】 図３は、構造式（Ｉ）によって表される化合物の調製を示す模式図である。
【図４】 図４は、構造式（Ｉ）によって表される化合物の調製を示す模式図であり、ここに、Ｚは構造式（ＩＩＩ）によって表され、Ｚ中の環Ａおよび／または環ＢはＲ４０で置換される。
【図５】 図５は、構造式（Ｉ）によって表される化合物の調製を示す模式図であり、ここに、Ｚは構造式（ＩＩＩ）によって表され、Ｚ中の環Ａおよび／または環Ｂは、−（Ｏ）ｕ−（ＣＨ２）ｔ−ＣＯＯＲ２０、−（Ｏ）ｕ−（ＣＨ２）ｔ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−（Ｏ）ｕ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２１Ｒ２２または−（Ｏ）ｕ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ２０Ｒ４０で置換される。
【図６Ａ−図６Ｚ】 図６Ａ−図６Ｚは、本発明の例示的な化合物の構造を示す。
【図７】 図７は、構造式（Ｉ）によって表される化合物の調製を示し、ここに、Ｚ中は構造式（ＩＩＩ）によって表され、Ｚ中の環Ａおよび／または環ＢはＲ４０で置換される。
【図８Ａ】 図８Ａは、４-（４-クロロフェニル）-４-フルオロピペリジンの調製を示す模式図である。
【図８Ｂ】 図８Ｂは、４-４-アジド-４-（４-クロロフェニル）ピペリジンの調製を示す模式図である。
【図８Ｃ】 図８Ｃは、４-（４-クロロフェニル）-４-メチルピペリジンの調製を示す模式図である。
【図９Ａ】 図９Ａは、構造式（Ｉ）、（ＶＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）によって表される化合物の調製を示す模式図であり、ここに、Ｒ１はアミンである。
【図９Ｂ】 図９Ｂは、構造式（Ｉ）、（ＶＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）によって表される化合物の調製を示す模式図であり、ここに、Ｒ１はアルキルアミンである。
【図９Ｃ】 図９Ｃは、２-（４-クロロフェニル）-１-（Ｎ-メチル）エチルアミンの調製を示す模式図である。
【図９Ｄ】 図９Ｄは、３-（４-クロロフェニル）-３-クロロ-１-ヒドロキシプロパンの調製を示す模式図である。
【図９Ｅ】 図９Ｅは、３-（４-クロロフェニル）-１-Ｎ-メチルアミノプロパンの調製を示す模式図である。
【図１０Ａ】 図１０Ａは、３-（４-クロロフェニル）-３-ヒドロキシ-３-メチル-１-Ｎ-メチルアミノプロパンの調製を示す模式図である。
【図１０Ｂ】 図１０Ｂは、１-（４-クロロベンゾイル）-１,３-プロピレンジアミンの調製を示す模式図である。
【図１０Ｃ】 図１０Ｃは、構造式（Ｉ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）および（ＸＩ）によって表される化合物の調製についての３つの手法を示す模式図であり、ここに、Ｚは構造式（ＩＩＩ）によって表され、Ｚ中の環Ａまたは環Ｂは、Ｒ４０で置換される。図１０Ｃにおいて、Ｒ４０は、−（Ｏ）ｕ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２１Ｒ２２、ｕは１、ｔは０である。
【図１０Ｄ】 図１０Ｄは、４-（４-クロロフェニル）-４-ピリジンの調製を示す模式図である。
【図１１Ａ−１１Ｔ】 図１１Ａ−１１Ｔは、本発明の例示的な化合物の構造を示す。
【図１２】 図１２は、式（ＶＩ−ｃ）の化合物の調製を示す模式図である。
【図１３】 図１３は、式（ＶＩ−ｅ）の化合物の調製を示す模式図である。

Claims (3)

  1. 以下の構造式：
    Figure 0004903333
    式中：
    ＭはＣＲ１Ｒ２；
    Ｒ１は−Ｈまたは−ＯＨ；
    Ｒ２は４−ハロフェニル；および
    Ｒ４０は
    Figure 0004903333
    Figure 0004903333
    よりなる群から選択される
    を有する化合物またはその生理学的に許容し得る塩。
  2. Ｒ２が４−クロロフェニルである請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ１が−ＯＨである請求項２記載の化合物。
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