Verfahren zur Herstellung von Thioxanthenderivaten
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von in den Benzolkernen gegebenenfalls substituierten, 9basisch substituierten Thioxanthenderivaten der Formel :
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sowie von Säure-Additionssalzen davon. In dieser Formel bedeutet R eine gerade Kohlenwasserstoff- kette mit 3 bis 5 C-Atomen. RI ist Wasserstoff, eine niedrige Alkylgruppe oder zusammen mit R2 eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 C-Atomen. Ra bedeutet ausserdem eine niedrige Alkylgruppe, ebenso R3, wobei R2 und R3 auch gemeinsam und zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5-oder 6gliedrigen Ring bilden können, der gogebenenfalls ein weiteres Heteroatom, z. B. Sauerstoff oder Stickstoff, aufweist.
Als Beispiele für basische Seitenketten der Formel :
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seien y-Dimethylamino-n-propyliden, y-Diäthylamino-n-propyliden, y- (l'-Pyrrolidinyl)-n-propyliden, y-Piperidino-n-propyliden, y-Morpholino-n-propyliden, - (4'-Methyl-l'-piperazinyl)-n-propyliden, y- (4'-Äthyl-1'-piperazinyl)-n-propyliden, ss- (1'-Methyl-2'-piperidyl)-äthyliden, ss- (1'-j2ithyl-2'-piperidyl)-äthyliden, l'-Methyl 3'-piperidylmethylen, l'-Athyl-3'-piperidylmethylen und 1'-Methyl-4'-piperidyliden erwähnt.
Als Substituenten in den Benzolkernen kommen insbesondere Halogenatome, niedrige und gegebenenfalls halogenierte Alkylgruppen, Aralkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Aralkoxy-, Aryloxy-, Alkylthio-, Aralkylthio-, Arylthio-, Acyl-, Amino-oder Hy- droxylgruppen in Betracht.
tuber die Herstellung von Vertretern dieser Verbindungsklasse, welche angesichts ihrer wertvollen pharmazeutischen Eigenschaften vielfältige Aufmerksamkeit auf sich gezogen haben, bestehen schon zahlreiche Publikationen ; die bis dahin bekanntgewordenen Methoden folgen indessen im wesentlichen alle der gleichen Linie, wobei man das zumeist durch Reaktion von Thioxanthon mit einer metallorganischen Verbindung in der Art von Gri- gnard-Verbindungen erhaltene, in 9-Stellung neben der Seitenkette eine Hydroxylgruppe aufweisende Thioxanthenderivat durch Wasserabspaltung in das gewünschte 9-Aminoalkyliden-Thioxanthen überführt.
Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung wird nun von einer Reaktion Gebrauch gemacht, welche zu einer Uml'agerung und zugleich zu Wasserabspal- tung führt, wodurch insbesondere das im technischen Massstab unbequeme Arbeiten mit metallorganischen Verbindungen wegfällt.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein in den Benzolringen ge gebenenfalls entsprechend substituiertes Thioxanthen- 10-oxyd der Formel :
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worin R, Rl, R2 und R3 die obengenannte Bedeutung haben, mit einer wasserabspaltenden Säure oder einem Säureanhydrid behandelt und das durch Abspaltung von einem Mol Wasser entstandene 9-ba sisch-substituierte Thioxanthenderivat mit exocyclischer Doppelbindung an Cg aus dem Reaktionsgemisch abtrennt und gegebenenfalls nach Trennung in stereoisomere Formen als freie Base oder als Säure-Additionssalz isoliert.
Dass man auf diesem Wege zu den Produkten ge mäss Formel I bzw. ihren Salzen gelangen kann, ist um so überraschender, als bei Ausgangsstoffen der Formel I, welche an Stelle der Kohlenwasserstoff- kette R mit 3 bis 5 C-Atomen eine solche mit weniger als 3 C-Atomen aufweisen, unter analogen Bedingungen eine entsprechende Umlagerung und Wasserabspaltung nicht eintritt.
Unter den Säuren und Säureanhydriden, welche für die mit Wasserabspaltung verbundene Umlage- rung der erfindungsgemäss benützten Reaktion in Betracht kommen, haben sich insbesondere konzentrierte wässrige Salzsäure oder Acetanhydrid als geeignet erwiesen. Wie aus den Beispielen ersehen werden kann, hat die Wahl der Säure bzw. des Säureanhydrids einen deutlichen Einfluss auf die Selektivität der Reaktion. Je nach den Reaktionsbedingungen kann ferner bei unsymmetrisch substituierten Reaktionsprodukten eines der beiden dort möglichen Isomeren bevorzugt entstehen.
Für die Bildung von Säure-Additionssalzen mit den bei der Reaktion entstehenden 9-basisch-substi- tuierten Thioxanthenderivaten kommen in der pharmazeutischen Technik für solche Zwecke übliche, physiologisch unbedenkliche anorganische und organische Säuren in Betracht, beispielsweise also Chlor-und Bromwasserstoffsäure, Wein-, Zitronen-, Milch-und Essigsäure, Methan-, Äthan-und Benzolsulfonsäure und dergleichen, wobei die Salzbildung nach üblichen Methoden erfolgen kann.
Auch die allfällige Trennung der Isomeren kann nach bekannten Methoden, beispielsweise durch frak tioniertes Kristallisieren, erfolgen.
Die als Ausgangsmaterial dienenden Sulfoxyde sind beispielsweise durch Oxydation der entsprechen- den 9-basisch-substituierten Thioxanthen-Hydrochlo- ride mit Wasserstoffperoxyd zugänglich, wobei man entsprechend den beiden möglichen Stellungen des Sauerstoffatoms der Sulfoxydgruppe in bezug auf die basische Seitenkette zwei Stereoisomere erhält, die für das vorliegende Verfahren in Form des Isomerengemisches verwendet werden können.
Beispiel 1
20,5 g 9- ( [1'-Methyl-3'-piperidyl]-methyl)-thio- xanthen-10-oxyd in Form des Isomerengemisches vom Smp. 128-131 C werden in 300 ml 37 % iger Salzsäure gelöst, worauf man die tief dunkelrote Lö- sung während 30 Minuten zum Rückfluss erhitzt.
Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch auf 500 g Eis gegossen und durch Kalilauge-Zugabe gegen Phenolphthalein alkalisch gestellt. Die so erhal- tene Lösung wird viermal mit Chloroform extrahiert.
Die vereinigten chloroformischen Auszüge werden dreimal mit 2n Salzsäure und einmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man 16,1 g Rückstand erhält.
Die vereinigten salzsauren Lösungen werden zu sammen mit dem letzten Waschwasser durch Zugabe von Ammoniaklösung alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Durch Eindampfen der Chloroform-Phase erhält man 4,1 g Rückstand, welcher nach Umkristauisation aus Methanol/Äther 2,6 g farblose Prismen mit Smp. 200-206 C liefert.
13,0 g des weiter oben genannten Rückstandes, der in 2n Salzsäure unlöslichen, aber chloroform- löslichen Anteile werden in 100 ml Chloroform und 200 ml Äther aufgeschwemmt und viermal mit je 30 ml 2n Salzsäure und einmal mit 30 ml Wasser ausgeschüttelt.
Die wässrig-sauren Lösungen werden zweimal mit je 100 ml Chloroform/Äther (1 : 2) gewaschen und dann mit Ammoniak alkalisch gestellt ; durch Ausschütteln mit Chloroform werden daraus 11,5 g Rohbase erhalten, welche, wie sich durch Chromatographie an Aluminiumoxyd und Vertei lungschromatographie der erhaltenen Fraktionen ergibt, 64 % 9- ([1'-Melyl-3'-piperidyl]-methylen)- thioxanthen enthält. Der Smp. beträgt nach Kristallisation aus Hexan 68-71 C. Durch Umsetzung der freien Base mit Salzsäure wird ein Hydrochlorid erhalten, welches nach Umkristallisieren aus Aceton farblose Stäbchen mit Smp. 246-253 C bildet.
Die genannte Rohbase enthält ferner, wie sich auf chromatographischem Wege ergibt, 15, 5 % eines Nebenproduktes der Summenformel C2oH2oCINS (Smp. 99-101 C, als Hydrochlorid 255-265 C), welches auf Grund der UV-und NMR-Spektren als 9- ( [l'-Methyl-3'-piperidyl]-chlormethylen)-thioxanthen identifiziert werden kann, sowie 5,1 % 9- ( [I'-Methyl- 3'-piperidyl]-methyl)-thioxanthen (Smp. 66-75 C, als Hydrochlorid 209-210 C).
Der weiter oben erwähnte, aus den salzsauren Extrakten des Reaktionsgemisches erhaltene Rück- stand von 2,6 g Kristallen mit Smp. 200-206 C (nach Umkristallisation aus Chloroform/Methanol : 205-207 C) erweist sich als 9-Hydroxy-9- ( [1'-me- thyl-3'-piperidyl]-methyl)-thioxanthen, aus welchem durch Wasserabspaltung mit alkoholischer Salzsäure eine zusätzliche Menge Hydrochlorid des Hauptpro- duktes gewonnen werden kann (keine Schmelzpunktsdepression einer Mischprobe mit dem obengenannten Hydrochlorid vom Smp. 246-253 C).
Beispiel 2
2,0 g des in Beispiel 1 als Ausgangsmaterial be nützten Isomerengemisches wird in 20 ml Acetanhydrid gelöst und 1 Stunde, unter Rückfluss gekocht.
Nach Eindampfen im Vakuum wird der Rückstand in 100 ml Ather aufgenommen. Die ätherische Lösung wird viermal mit je 15 ml 2n Salzsäure, einmal mit 15 ml Wasser und einmal mit 15 ml Sole extrahiert. Die vereinigten wässrigen Lösungen werden mit Ammoniak alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Durch Eindampfen der Chloroform- lösung erhält man 2 g Rückstand, welcher nach Umkristallisieren aus ther/Hexan 1,3 g 9- ( [l'-Methyl- 3'-piperidyl]-methylen)-thioxanthen in Form von prismatischen Kristallen liefert. Deren Schmelzpunkt erhöht sich bei nochmaligem Umkristallisieren aus Äther/Hexan von 65-70 C auf 78-80 C.
Sowohl die freie Base als auch ihr Hydrochlorid zeigen in Mischung mit den entsprechenden Produkten des Beispiels 1 keine Schmelzpunktsdepression.
Beispiel 3
1,6 g eines Isomerengemisches aus amorphem 2-Chlor-9- (y-dimethylamino-n-propyl)-thioxanthen- 10-oxyd werden in 25 ml Acetanhydrid gelöst und 90 Minuten unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft. Der Rück- stand wird mit 30 g Eis versetzt und mit Ammoniak gegen Phenolphthalein alkalisch gestellt. Die alkar lische Lösung wird mit Chloroform extrahiert und liefert dabei 1,2 g eines farblosen Öls, welches nach üblicher Methode ins Hydrochlorid übergeführt wird.
Bei der Kristallisation aus Aceton fallen 0,75 g farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 185-210 C an.
Durch Eindampfen der Mutterlauge erhält man 0,5 g Rückstand. Das kristalline Produkt und der Mutter laugenrückstand werden getrennt in die Basen zu rückverwandelt und gaschromatographisch untersucht : Die Basen aus den kristallinen Anteilen des Hydrochlorids bestehen zu 53 % aus dem cis-Isomeren und zu 45 % aus dem trans-Isomeren, die Basen aus dem Mutterlaugenrückstand zu 23% aus dem cis-und zu 36 % aus dem trans-Isomeren von 2-Chlor-9- (y-dimethylamino-n-propyliden)-thio- xanthen.
Die Basen aus dem kristallinen Anteil geben durch Kristallisation aus Hexan insgesamt 0,28 g cis-2-Chlor-9- (rdimethylamino-n-propyliden)-thioH xanthen vom Schmelzpunkt 88-93 C. Nach Um- kristanisation aus Hexan erhält man farblose Klötze vom Schmelzpunkt 92-95 C, welche auf Grund des Gaschromatogramms zu 97% aus dem cisv und zu 3% aus dem trans-Isomeren bestehen. Auf übliche Weise wird daraus das Hydrochlorid hergestellt, welches in Form von farblosen Stäbchen aus Aceton kristallisiert und den Schmelzpunkt 225-228 C zeigt.
Nach Abtrennung des cis-Isomeren wird die Hexan-Mutterlauge eingedampft, und der Mutter laugenrückstand wird ins Hydrochlorid übergeführt.
Bei der Kris, tallisation aus Aceton/Sither fallen 0,32 g trans-2-Chlor-9- (y-dimethylamino-n-pro pyliden)-thioxanthen-Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 208-210 C (Tröpfchen bei 190 199 C) an, welches nach Umkristallisieren aus Aceton/Methanol/ Ather den Schmelzpunkt 212-214 C zeigt und gemäss Gaschromatogramm zu 97 % aus dem trans Isomeren besteht.
Beispiel 4
1,7 g isomeres 2-Chlor-9- (y-dimethylamino-n- propyl)-thioxanthen 10-oxyd-Hydrochlorid, Smp. 217 bis 222 C, werden in 15 ml Acetanhydrid gelöst und 90 Minuten unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 30 g Eis versetzt, und das Gemisch wird mit Äther ausgeschüttelt. Die vereinigten ätherischen Auszüge werden dreimal mit 2n Na triumcarbonatlösung, zweimal mit Wasser und einmal mit konzentrierter Kochsalzlösung gewaschen und eingedampft.
Der aus der ätherischen Lösung erhaltene Rückstand besteht zu 42% aus dem cis Isomeren und zu 41 % aus dem trans-Isomeren von 2-Chlor-9- (y-dimethylamino-n-propyliden)-thio- xanthen. Durch Kristallisieren aus Hexan erhält man daraus 0,35 g kristallines cis-Isomer vom Schmelzpunkt 88-93 C, während die Hexan-Mutterlauge nach Eindampfen, Überführen des Rückstandes in das Hydrochlorid und Kristallisieren aus Aceton 0,79 g trans-2-Chlor-9- (y-dimethylamino-n-pro- pyliden)-thioxanthen-Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 180-195 C liefert, welcher sich nach wiederholtem Umkristallisieren aus Aceton/Methanol auf 200-206 C erhöht.
Beispiel S
Aus 2-Methyl-9- (y-piperidino-n-propyl)-thio- xanthen-10-oxyd erhält man bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 3 2-Methyl-9- (y-piperidino-n- propyliden)-thioxanthen-Oxalat in Form eines Stereo- isomerengemisches (cis/trans = 45 : 55) vom Schmelz punkt 215-220 C.
Beispiel 6
Aus 2-Methoxy-9- (y-piperidino-n-propyl)-thio- xanthen-10-oxyd erhält man bei analogem Vorgehen wie in Beispiel'3 2-Methoxy-9- (y-piperidino-n-pro- pyliden)-thioxanthen-Oxalat in Form eines Stereoisomerengemisches (cis/trans = 47 : 53) vom Schmelzpunkt 155-161 C.