MX2015004563A - Biomarcadores predictivos para respuesta clinica para acetato de glatiramero. - Google Patents

Abstract

La presente invención proporciona un método para tratar un sujeto humano afligido con esclerosis múltiple o un ataque clínico sencillo consistente con esclerosis múltiple con una composición farmacéutica que comprende acetato de glatirámero y un portador farmacéuticamente aceptable, que comprende las etapas de: a) determinar si el sujeto humano es un respondedor de acetato de glatirámero al evaluar la expresión de un biomarcador seleccionado del grupo que consiste de ERAP2, SIGLEC1, AAK1, KIAA1671, PLEKHA2, L0C730974, IFIT3, RWDD3, MYO6 SCARA3 e IFI44L, o una combinación de los mismos, en sujeto humano; y b) administrar la composición farmacéutica que comprende acetato de glatirámero y un portador farmacéuticamente aceptable para el sujeto humano únicamente si el sujeto humano se identifica como un respondedor de acetato de glatirámero.

Description

BIOMARCADORES PREDICTIVOS PARA RESPUESTA CLÍNICA PARA ACETATO DE GLATIRAMERO ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La esclerosis múltiple (MS, por sus siglas en inglés) es una enfermedad autoinmunitaria debilitante, crónica del sistema nervioso central (CNS, por sus siglas en inglés) con ya sea curso progresivo o recaída-remisión (RR, por sus siglas en inglés) llevando a discapacidad y deterioro neurológico. Al momento del diagnóstico inicial, la RRMS es la forma más común de la enfermedad (1) la cual se caracteriza por episodios agudos impredecibles de disfunción neurológica (recaídas), seguida por recuperación variable y periodos de estabilidad clínica. La gran mayoría de pacientes con RRMS eventualmente desarrollan enfermedad progresiva secundaria (SP, por sus siglas en inglés) con o sin recaídas superpuestas. Alrededor de 15% de los pacientes desarrollan un deterioro sostenido de su función neurológica desde el principio; esta forma se nombra MS progresiva primaria (PP, por sus siglas en inglés). Los pacientes quienes han experimentado un evento clínico sencillo (Síndrome Aislado Clínicamente o "CIS") y quienes muestran diseminación de lesión en exploraciones de formación de imágenes de resonancia magnética (MRI, por sus siglas en inglés) posteriores de acuerdo con los criterios de McDonald's, también se consideran como que tienen MS con recaídas.(2) Con una prevalencia que varía considerablemente alrededor del mundo, la MS es la causa más común de discapacidad neurológica crónica en adultos jóvenes. (3, 4) Anderson et al., estima que había alrededor de 350,000 pacientes diagnosticados por el médico con MS en los Estados Unidos de América en 1990 (aprox. 140 por 100,000 de población).(5) Se estima que alrededor de 2.5 millones de individuos están afectados en todo el mundo.(6) En general, había una tendencia hacia una prevalencia incrementada e incidencia de MS en todo el mundo, pero las razones para esta tendencia no se entienden completamente.(5) Los enfoques terapéuticos actuales consisten de i) tratamiento sintomático ii) tratamiento de recaídas agudas con corticosteroides y iii) tratamiento pretendido para modificar el curso de la enfermedad. Las terapias aprobadas actualmente dirigen los procesos inflamatorios de la enfermedad. La mayoría de ellos se consideran para actuar como inmunomoduladores pero sus mecanismos de acción no se han esclarecido completamente. Los inmunosupresores o agentes citotóxicos también se usan en algunos pacientes después de la falta de terapias convencionales. Diversos medicamentos se han probado y establecido clínicamente como eficaces para el tratamiento de RR-MS; incluyendo BETASERON®, AVONEX® y REBIF®, los cuales son derivados de la citoquina interferón beta (IFNB), cuyo mecanismo de acción en MS se atribuye generalmente a sus efectos inmunomoduladores, antagonizando reacciones pro-inflamatorias e induciendo las células supresoras.(7) Otros fármacos aprobados para el tratamiento de MS incluyen Mitoxantrona y Natalizumab.

Acetato de Glatirámero El acetato de glatirámero (GA, por sus siglas en inglés) es la sustancia activa en Copaxone®, un producto comercializado indicado para reducción de la frecuencia de recaídas en pacientes con RRMS. Su eficacia al reducir la tasa de recaída y acumulación de discapacidad en RR-MS es comparable con aquella de otros tratamientos inmunomoduladores disponibles.(8, 9, 10) El acetato de glatirámero consiste de las sales de acetato de polipéptidos sintéticos que contienen cuatro aminoácidos que se presentan naturalmente: ácido L-glutámico, L-alanina, L-tirosina y L-lisina. El peso molecular promedio de acetato de glatirámero está entre 5,000 y 9,000 Daltons. En una dosis estándar diaria de 20 mg, GA es bien tolerado generalmente; sin embargo la respuesta al fármaco es variable. En varias pruebas clínicas, las tasas de recaída reducidas en GA y el progreso de discapacidad en pacientes con RR-MS. El efecto terapéutico de GA se soporta por los resultados de hallazgos de formación de imágenes de resonancia magnética (MRI) de varios centros clínicos (11), sin embargo no existen biomarcadores predictivos validados de respuesta para el tratamiento de GA.

Un modo inicial posible de acción de GA se asocia con enlace a las moléculas MHC y competencia posterior con varios antígeno de mielina para su presentación a células T.(12) Un aspecto adicional de su modo de acción es la inducción potente de células tipo T auxiliares 2 (Th2) que presumiblemente pueden migrar al cerebro y llevar a supresión inespecífica in situ.(13) Se ha mostrado que el tratamiento GA en MS resulta en la inducción de células T específicas de GA con fenotipo Th2 predominante tanto en respuesta a GA como antígenos de mielina reactivos cruzados.(13, 14) Adicionalmente, la capacidad de células infiltradas específicas de GA para expresar citoquinas anti-inflamatorias tales como IL-10 y transformar el factor-beta de crecimiento (TGF-b) junto con el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF, por sus siglas en inglés) parece correlacionarse con la actividad terapéutica de GA en EAE.(15, 16, 17) La experiencia clínica con GA consiste de información obtenida de pruebas clínicas experimentadas y completas y de experiencia post-comercialización. El programa clínico incluye tres estudios controlados por placebo, doble ciego en sujetos RRMS tratados con GA 20 mg/dia.(18, 19, 20) Una reducción importante en el número de recaídas, comparada con placebo, se apreció. En el estudio controlado más grande, la tasa de recaída se redujo por 32% desde 1.98 bajo placebo para 1.34 bajo GA de 20 mg. GA de 20 mg también ha demostrado efectos benéficos sobre placebo en parámetros MRI relevantes para RRMS. Se demostró un efecto importante en el número acumulativo medio de lesiones aumentadas Gd durante 9 meses de tratamiento (11 lesiones en el grupo de 20 mg comparado con 17 lesiones bajo placebo).

El programa clínico con GA también incluye un estudio doble ciego en sujetos con MS crónica-progresiva,(21) un estudio controlado por placebo de doble ciego en pacientes progresivos primarios,(22) un estudio controlado por placebo de doble ciego en pacientes con CIS (23) y numerosos estudios de uso compasivo y de etiqueta abierta, en su mayoría en RRMS. El uso clínico de GA se ha revisado extensivamente y publicado en la literatura actual (24, 25, 26, 27).

Sin embargo, no todos los pacientes tratados responden a GA con el mismo alcance. Ya que las opciones terapéuticas para MS incrementan, la importancia de ser capaz de determinar quién responderá favorablemente a terapia y específicamente a GA, ha sido de importancia incrementada.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un método para tratar un sujeto humano afligido con esclerosis múltiple o un ataque clínico sencillo consistente con esclerosis múltiple con una composición farmacéutica que comprende acetato de glatirámero y un portador farmacéuticamente aceptable, que comprende las etapas de: a) determinar si el sujeto humano es un respondedor de acetato de glatirámero al evaluar la expresión de un biomarcador seleccionado del grupo que consiste de ERAP2, SIGLEC1, AAK1, KIAA1671, PLEKHA2, LOC730974, IFIT3, RWDD3, MY06 SCARA3 e IFI44L, o una combinación de los mismos, en sujeto humano; y b) administrar la composición farmacéutica que comprende acetato de glatirámero y un portador farmacéuticamente aceptable para el sujeto humano únicamente si el sujeto humano se identifica como un respondedor de acetato de glatirámero.

La presente invención también proporciona un método para predecir la capacidad de respuesta clínica para terapia de acetato de glatirámero en un sujeto humano afligido con esclerosis múltiple o un ataque clínico sencillo consistente con esclerosis múltiple, el método que comprende evaluar la expresión de un biomarcador seleccionado del grupo que consiste de ERAP2, SIGLEC1, AAK1, KIAA1671, PLEKHA2, LOC730974, IFIT3, RWDD3, MY06 SCARA3 and IFI44L, o una combinación de los mismos, en el sujeto humano, por ello a fin de predecir la capacidad de respuesta clínica para acetato de glatirámero.

La presente invención también proporciona un método para tratar un sujeto humano afligido con esclerosis múltiple o un ataque clínico sencillo consistente con esclerosis múltiple que comprende las etapas de: a) administrar al sujeto humano una cantidad terapéutica de una composición farmacéutica que comprende acetato de glatirámero y un portador farmacéuticamente aceptable; b) determinar si el sujeto humano es un respondedor de acetato de glatirámero al evaluar la expresión de un biomarcador seleccionado del grupo que consiste de ERAP2, SIGLEC1, AAKl, KIAA1671, PLEKHA2, LOC730974, IFIT3, RWDD3, MY06 SCARA3 e IFI44L, o una combinación de los mismos, en el sujeto humano; y c) continuar la administración de la composición farmacéutica si el sujeto humano se identifica como un respondedor de acetato de glatirámero, o modificar la administración de la composición farmacéutica para el sujeto humano si el sujeto humano no se identifica como un respondedor de acetato de glatirámero.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Figura 1A: Diagrama para fase en ejecución de un estudio que valida el uso de los criterios de diagnóstico para designar poblaciones de pacientes como Respondedor o No Respondedor.

Figura IB: Diagrama para fase de Seguimiento de un estudio que valida el uso de los criterios de diagnóstico para designar las poblaciones de pacientes como Respondedor o No respondedor.

Figura 2: Diagrama para el uso de criterios de observación para la identificación de poblaciones de Respondedor y No Respondedor.

Figura 3: Diagrama para el estudio que identifica los genes diferencialmente expresados en poblaciones de Respondedor y No Respondedor GA.

Figura 4: Expresión de ERAP 2 en PBMC de poblaciones de Respondedor y No Respondedor y controles de salud.

Figura 5A: Validación PCR que muestra expresión reducida de ERAP2 en Respondedores GA.

Figura 5B: Validación PCR que no muestra cambio de expresión para ERAP1 en Respondedores GA.

Figura 6: Análisis del nivel de exón de la expresión ERAP2 en poblaciones de Respondedor y No Respondedor y controles de salud.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un método para tratar un sujeto humano afligido con esclerosis múltiple o un ataque clínico sencillo consistente con esclerosis múltiple con una composición farmacéutica que comprende acetato de glatirámero y un portador farmacéuticamente aceptable, que comprende las etapas de: c) determinar si el sujeto humano es un respondedor de acetato de glatirámero al evaluar la expresión de un biomarcador seleccionado del grupo que consiste de ERAP2, SIGLEC1, AAKl, KIAA1671, PLEKHA2, LOC730974, IFIT3, RWDD3, MY06 SCARA3 e IFI44L, o una combinación de los mismos, en sujeto humano; y d) administrar la composición farmacéutica que comprende acetato de glatirámero y un portador farmacéuticamente aceptable para el sujeto humano únicamente si el sujeto humano se identifica como un respondedor de acetato de glatirámero.

La presente invención también proporciona un método para predecir la capacidad de respuesta clínica para terapia de acetato de glatirámero en un sujeto humano afligido con esclerosis múltiple o un ataque clínico sencillo consistente con esclerosis múltiple, el método que comprende evaluar la expresión de un biomarcador seleccionado del grupo que consiste de ERAP2, SIGLEC1, AAK1, KIAA1671, PLEKHA2, LOC730974, IFIT3, RWDD3, MY06 SCARA3 e IFI44L, o una combinación de los mismos, en el sujeto humano, por ello a fin de predecir la capacidad de respuesta clínica para acetato de glatirámero.

La presente invención también proporciona un método para tratar un sujeto humano afligido con esclerosis múltiple o un ataque clínico sencillo consistente con esclerosis múltiple que comprende las etapas de: d) administrar al sujeto humano una cantidad terapéutica de una composición farmacéutica que comprende acetato de glatirámero y un portador farmacéuticamente aceptable; e) determinar si el sujeto humano es un respondedor de acetato de glatirámero al evaluar la expresión de un biomarcador seleccionado del grupo que consiste de ERAP2, SIGLEC1, AAK1, KIAA1671, PLEKHA2, LOC730974, IFIT3, RWDD3, MY06 SCARA3 e IFI44L, o una combinación de los mismos, en el sujeto humano; y f) continuar la administración de la composición farmacéutica si el sujeto humano se identifica como un respondedor de acetato de glatirámero, o modificar la administración de la composición farmacéutica para el sujeto humano si el sujeto humano no se identifica como un respondedor de acetato de glatirámero.

En algunas modalidades de los métodos, administrar la composición farmacéutica que comprende acetato de glatirámero y un portador farmacéuticamente aceptable comprende administrar al sujeto humano tres inyecciones subcutáneas de la composición farmacéutica durante un periodo de siete dias con al menos un día entre cada inyección subcutánea.

En algunas modalidades de los métodos, la composición farmacéutica es una dosis unitaria de una solución acuosa de 1.0 mi que comprende 40 g de acetato de glatirámero.

En algunas modalidades de los métodos, la composición farmacéutica es una dosis unitaria de una solución acuosa de 1.0 mi que comprende 20 mg de acetato de glatirámero.

En algunas modalidades de los métodos, la composición farmacéutica es una dosis unitaria de una solución acuosa de 0.5 mi que comprende 20 mg de acetato de glatirámero.

En algunas modalidades de los métodos, el sujeto humano es un paciente sin tratamiento previo.

En algunas modalidades de los métodos, el sujeto humano ha sido administrado previamente con acetato de glatirá ero.

En algunas modalidades de los métodos, el sujeto humano se ha administrado previamente con fármaco para esclerosis múltiple diferente de acetato de glatirámero.

En algunas modalidades de los métodos, el sujeto humano que tiene un ataque clínico sencillo consistente con esclerosis múltiple es un paciente con al menos dos lesiones MRI sugestivo de esclerosis múltiple.

En algunas modalidades de los métodos, el sujeto humano que tiene un ataque clínico sencillo consistente con esclerosis múltiple es un paciente con al menos 2 lesiones cerebrales detectables por una exploración MRI y sugestivo de esclerosis múltiple.

En algunas modalidades de los métodos, el sujeto humano que tiene un ataque clínico sencillo consistente con esclerosis múltiple es un paciente quién ha experimentado un primer episodio clínico y tiene características MRI consistentes con esclerosis múltiple.

En algunas modalidades de los métodos, la composición farmacéutica está en una jeringa prellenada para autoadministración por el sujeto humano.

En algunas modalidades de los métodos, el método comprende evaluar la expresión de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 u 11 de los biomarcadores.

En algunas modalidades de los métodos, el biomarcador es ERAP2.

En algunas modalidades de los métodos, el método comprende además evaluar la expresión de un biomarcador seleccionado del grupo que consiste de SIGLEC1, AAKl, KIAA1671, PLEKHA2, LOC730974, IFIT3, RWDD3, MY06 SCARA3 e IFI44L, o una combinación de los mismos.

En algunas modalidades de los métodos, el método comprende evaluar la expresión de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 de los biomarcadores.

En algunas modalidades de los métodos, evaluar la expresión del biomarcador comprende normalización de la expresión del gen en los sujetos.

En algunas modalidades de los métodos, evaluar la expresión del biomarcador comprende comparar el nivel de expresión en el sujeto humano con relación a un valor de referencia.

En algunas modalidades de los métodos, el valor de referencia está basado en el nivel de expresión del biomarcador en una población No Respondedora de acetato de glatirámero.

En algunas modalidades de los métodos, el valor de referencia está basado en el nivel de expresión del biomarcador en una población de control saludable.

En algunas modalidades de los métodos, el sujeto humano se identifica como un responder si el nivel de expresión de ERAP2, AAK1, KIAA1671, PLEKHA2, LOC730974, RWDD3, MY06 o SCARA3 es inferior que un valor de referencia; o el nivel de expresión de SIGLEC1, IFIT3 o IFI44L es mayor que un valor de referencia.

En algunas modalidades de los métodos, el sujeto humano se identifica como un responder si el nivel de expresión de ERAP2 es inferior que un valor de referencia.

En algunas modalidades de los métodos, el sujeto humano se identifica como un responder si el nivel de expresión de AAK1 es inferior que un valor de referencia.

En algunas modalidades de los métodos, el sujeto humano se identifica como un responder si el nivel de expresión de KIAA1671 es inferior que un valor de referencia.

En algunas modalidades de los métodos, el sujeto humano se identifica como un responder si el nivel de expresión de PLEKHA2 es inferior que un valor de referencia.

En algunas modalidades de los métodos, el sujeto humano se identifica como un responder si el nivel de expresión de LOC730974 es inferior que un valor de referencia.

En algunas modalidades de los métodos, el sujeto humano se identifica como un responder si el nivel de expresión de RWDD3 es inferior que un valor de referencia.

En algunas modalidades de los métodos, el sujeto humano se identifica como un responder si el nivel de expresión de MY06 es inferior que un valor de referencia.

En algunas modalidades de los métodos, el sujeto humano se identifica como un responder si el nivel de expresión de SCAR 3 es inferior que un valor de referencia.

En algunas modalidades de los métodos, el sujeto humano se identifica como un responder si el nivel de expresión de SIGLEC1 es mayor que un valor de referencia.

En algunas modalidades de los métodos, el sujeto humano se identifica como un responder si el nivel de expresión de IFIT3 es mayor que un valor de referencia.

En algunas modalidades de los métodos, el sujeto humano se identifica como un responder si el nivel de expresión de IFI44L es mayor que un valor de referencia.

En algunas modalidades de los métodos, la expresión del biomarcador se evalúa en la sangre del sujeto.

En algunas modalidades de los métodos, la expresión del biomarcador se evalúa en PBMCs del sujeto.

En algunas modalidades de los métodos, la expresión del biomarcador se evalúa en pretratamiento.

En algunas modalidades de los métodos, la expresión del biomarcador se evalúa después de iniciar el tratamiento con acetato de glatirámero.

En algunas modalidades de los métodos, la expresión del biomarcador se evalúa 3 meses después de iniciar el tratamiento con acetato de glatirámero.

En algunas modalidades de los métodos, la expresión del biomarcador se evalúa 12 meses después de iniciar el tratamiento con acetato de glatirámero.

En algunas modalidades de los métodos, la expresión del biomarcador se evalúa 24 meses después de iniciar el tratamiento con acetato de glatirámero.

En algunas modalidades de los métodos, si el sujeto humano se identifica como un respondedor de acetato de glatirámero, el sujeto humano se le administra a partir de entonces la composición farmacéutica que comprende acetato de glatirámero y un portador farmacéuticamente aceptable como monoterapia.

En algunas modalidades de los métodos, si el sujeto humano se identifica como un respondedor de acetato de glatirámero, el sujeto humano se le administra a partir de entonces la composición farmacéutica que comprende acetato de glatirámero y un portador farmacéuticamente aceptable en combinación con otro fármaco para esclerosis múltiple.

En algunas modalidades de los métodos, si el sujeto humano se identifica como un no respondedor de acetato de glatirámero, el sujeto humano se le administra a partir de entonces un fármaco para esclerosis múltiple el cual no es acetato de glatirámero.

Deberá entenderse que todas las combinaciones de las modalidades descritas también están dentro del alcance de la invención.

Definiciones Formas de esclerosis múltiple: Existen cinco distintas etapas y/o tipos de enfermedad de MS: 1) esclerosis múltiple benigna; 2) esclerosis múltiple de recaida-remisión (RRMS); 3) esclerosis múltiple progresiva secundaria (SPMS, por sus siglas en inglés); 4) esclerosis múltiple de recaída progresiva (PRMS, por sus siglas en inglés); y 5) esclerosis múltiple progresiva primaria (PPMS, por sus siglas en inglés).

La esclerosis múltiple benigna es un diagnóstico retrospectivo el cual se caracteriza por 1-2 exacerbaciones con recuperación completa, sin discapacidad duradera y sin progreso de la enfermedad durante 10-15 años después del comienzo inicial. La esclerosis múltiple benigna puede, sin embargo, progresar en otras formas de esclerosis múltiple.

Los pacientes que padecen de exacerbaciones o recaídas esporádicas con experiencia RRMS, así como periodos de remisión. Las lesiones y evidencia de pérdida axonal pueden o no pueden ser visibles en MRI para pacientes con RRMS.

SPMS puede evolucionar de RRMS. Los pacientes afligidos con SPMS tienen recaídas, un grado disminuido de recuperación durante las remisiones, remisiones menos frecuentes y déficits neurológicos más pronunciados que los pacientes RRMS. Los ventrículos agrandados, los cuales son marcadores para atrofia del cuerpo calloso, la médula espinal y central de línea media, son visibles en MRI de pacientes con SPMS.

La PPMS se caracteriza por un progreso estable de déficits neurológicos incrementados sin distintos ataques o remisiones. Las lesiones cerebrales, difunden daño de la médula espinal y la evidencia de pérdida axonal son evidentes en el MRI de pacientes con PPMS. La PPMS tiene periodos de exacerbaciones agudas mientras que se procede a lo largo de un curso de déficits neurológicos incrementados sin remisiones. Las lesiones son evidentes en MRI de pacientes que sufren de PRMS.(28) Un síndrome clínicamente aislado (CIS) es un ataque monosintomático sencillo compatible con MS, tal como neuritis óptica, síntomas del tallo cerebral, y mielitis parcial. Los pacientes con CIS que experimentan un segundo ataque clínico generalmente son considerados por tener esclerosis múltiple clínicamente definida (CDMS). Más del 80 por ciento de los pacientes con un CIS y lesiones MRI van a desarrollar MSf aunque aproximadamente 20 por ciento tiene un proceso auto-limitado.(29, 30) Los pacientes que experimentan un ataque clínico sencillo consistente con MS pueden tener al menos una lesión consistente con esclerosis múltiple antes del desarrollo de esclerosis múltiple clínicamente definida.

La esclerosis múltiple puede presentarse con neuritis óptica, visión borrosa, visión doble, movimiento del ojo rápido involuntario, ceguera, pérdida de equilibrio, temblores, ataxia, vértigo, torpeza de una extremidad, carencia de coordinación, debilidad de una o más extremidades, tono muscular alterado, rigidez muscular, espasmos, hormigueo, parestesia, sensaciones de ardor, dolores musculares, dolores faciales, neuralgia del trigémino, dolores agudos punzantes, dolor de hormigueo que arde, disminución del habla, arrastrar las palabras, cambios en el ritmo del habla, disfagia, fatiga, problemas de la vejiga (incluyendo urgencia, frecuencia, vaciado incompleto e incontinencia), problemas del intestino (incluyendo estreñimiento y pérdida del control del intestino), impotencia, excitación sexual disminuida, pérdida de sensación, sensibilidad al calor, pérdida de memoria a corto plazo, pérdida de concentración, o pérdida de juicio o razonamiento.

Forma de recaída de esclerosis múltiple: El término MS de recaída incluye: 1) pacientes con RRMS; 2) pacientes con SPMS y recaídas superipuestas; y 3) pacientes con CIS quienes muestran diseminación de lesión en exploraciones MRI posteriores de acuerdo con los criterios de McDonald.

Como se usa en la presente, las formas de recaída de esclerosis múltiple incluyen: Esclerosis múltiple de recaída-remisión (RRMS), caracterizado por episodios agudos impredecibles de disfunción neurológica (recaídas), seguido por recuperación variable y periodos de estabilidad clínica; MS Progresivo Secundario (SPMS), en donde los pacientes que tienen RRMS desarrollan deterioro sostenido con o sin recaídas superimpuestas; y Esclerosis múltiple progresiva-de recaída primaria (PPRMS) o esclerosis múltiple progresiva-de recaída (PRMS), una forma no común en donde los pacientes desarrollan un deterioro progresivo desde el inicio también puede desarrollado recaídas más adelante.

Escala del Estado de Discapacidad Expandida Kurtzke (EDSS): La Escala del Estado de Discapacidad Expandida Kurtzke (EDSS) es un método para cuantificar la discapacidad en la esclerosis múltiple. La EDSS reemplaza las Escalas del Estado de Discapacidad previas que se usan para agrupar personas con MS en las categorías inferiores. La EDSS cuantifica la discapacidad en ocho Sistemas Funcionales (FS) y permite a los neurólogos asignar un Registro del Sistema Funcional (FSS) en cada uno de estos. Los Sistemas Funcionales son: piramidal, del cerebelo, tallo cerebral, sensorial, intestino y vejiga, visual y cerebral (de acuerdo con www.mult-sclerosis.org/expandeddisabilitystatusscale). Recaída clínica: Una recaída clínica, la cual también puede usarse en la presente como "recaída," "recaída confirmada," o "recaída clínicamente definida," se define como la apariencia de una o más nuevas anormalidades neurológicas o la reaparición de una o más anormalidades neurológicas previamente observadas.

Este cambio en estado clínico debe durar al menos 48 horas y ser precedido inmediatamente por un estado neurológico mejorado o relativamente estable de al menos 30 días. Este criterio es diferente de la definición clínica de la exacerbación "al menos 24 horas de duración de los síntomas," (31) como se detalla en la sección "evaluación de recaída. " Un evento se cuenta como una recaída únicamente cuando los síntomas del sujeto se acompañan por cambios neurológicos objetivos observados, consistentes con: a) un incremento de al menos 1.00 en el registro EDSS o un grado en el registro de dos o más de los siete FS (32); o, b) dos grados en el registro de uno de FS como se compara con la evaluación previa.

El sujeto no deberá experimentar ningún cambio metabólico agudo tal como fiebre u otra anormalidad médica. Un cambio en la función del intestino/vejiga o en función cognitiva no deberá ser el único responsable para los cambios en los registros EDSS o FS.

Como se usa en la presente, "pretratamiento" se refiere a cualquier punto de tiempo después del diagnóstico con MS o CIS y antes del inicio del tratamiento con una composición que comprende GA.

Como se usa en la presente, a "fármaco para esclerosis múltiple" es un fármaco o un agente pretendido para tratar MS clínicamente definido, CIS, cualquier forma de enfermedades neurodegenerativas o desmielinizante, o síntomas de cualquiera de las enfermedades mencionadas arriba. "Fármacos para esclerosis múltiple" pueden incluir pero no se limitan a anticuerpos, inmunosupresores, agentes anti-inflamatorios, inmunomoduladores, citoquinas, agentes citotóxicos y esteroides y pueden incluir fármacos aprobados, fármacos en prueba clínica, o tratamientos alternativos, pretendidos para tratar MS clínicamente definida, CIS o cualquier forma de enfermedades neurodegenerativas o desmielinizantes. "Fármacos para esclerosis múltiple" incluyen pero no se limitan a Interferón y sus derivados (incluyendo BETASERON®, AVONEX® y REBIF®), Mitoxantrona y Natalizumab. Los agentes aprobados o en prueba para el tratamiento de otras enfermedades autoinmunitarias, pero usados en un paciente con MS o CIS para tratar MS o CIS también se definen como fármaco para esclerosis múltiples.

Como se usa en la presente, un "paciente sin tratamiento previo" es un sujeto que no se ha tratado con ningún fármaco para esclerosis múltiples como se define en el párrafo anterior.

Como se usa en la presente, "en la sangre del sujeto" se representa por PBMCs, linfocitos, monocitos, macrófagos, basófilos, células dendríticas u otras células derivadas de la sangre del sujeto.

Como se usa en la presente "3 meses" se refiere a un punto de tiempo el cual es tres meses después del inicio de la administración de una composición farmacéutica a un sujeto. "12 meses" se refiere a un punto de tiempo el cual es doce meses después del inicio de la administración de una composición farmacéutica a un sujeto. "24 meses" se refiere a un punto de tiempo el cual es veinticuatro meses después del inicio de la administración de una composición farmacéutica a un sujeto.

Como se usa en la presente un "valor de referencia" es un valor o rango de valores que caracterizan una población especifica en un estado definido de salud.

Esta invención se entenderá mejor con referencia a los Detalles Experimentales que siguen, pero aquellos experimentados en la téenica fácilmente apreciarán que los experimentos específicos detallados son únicamente ilustrativos de la invención como se describen más completamente en las reivindicaciones que siguen después.

EJEMPLOS Detalles experimentales Ejemplo 1 Identificación de pacientes como Respondedores y No Respondedores GA es indicativo de actividad futura.

Durante una fase de ejecución, los pacientes se evaluaron en la línea base, 3 meses, 6 meses y 12 meses y se registraron positivos o negativos sobre la base de tres criterios: recaída, progreso de la enfermedad, y evaluación de MRI (Figura 1A). Durante la fase de seguimiento los pacientes se evaluaron en 12 meses, 18 meses, 24 meses, 30 meses y 36 meses y se registraron positivos o negativos sobre la base de dos criterios: recaída y progreso de la enfermedad (Figura IB). La Tabla 1 muestras relación impar, límites de confidencia e importancia del progreso de la fase de seguimiento en pacientes que tienen una, dos o tres variables positivas durante la clasificación de la fase de ejecución (33).

Tabla 1: Riesgo de la actividad durante el periodo de seguimiento (meses 12-36) de acuerdo con la positividad para las diferentes variables después de 12 meses de terapia.

Relación impar (Cl) Importancia Una variable positiva _ ~| 4 (Q.7-2.6) Q Dos variables positivas ^ <0.0001 Tres variables positivas . . : Ó.00G3 Ejemplo 2 Identificación de pacientes como Respondedores y No Respondedores GA.

Similar al Ejemplo 1, de arriba, los pacientes se trataron con acetato de glatirámero y evaluaron en línea base, 3 meses, 12 meses y 24 meses después de iniciar el tratamiento con acetato de glatirámero y se registraron positivos o negativos sobre la base de tres criterios: recaída, progreso de la enfermedad, y evaluación MRI (Figura 2). Los pacientes con registro positivo en al menos dos variables se clasificaron como No Respondedores mientras que aquellos con registro negativo en las tres variables se clasificaron como Respondedores.

Tabla 2: Características de subgrupos de pacientes. ¾atos se expresan como media (desviación estándar). °Datos se expresan como media (rango intercuartil). HC: controles de salud Ejemplo 3 Identificación de genes diferencialmente expresados en pacientes identificados como Respondedores contra No Respondedores.

Metodos Sujetos y células: Los pacientes con esclerosis múltiple de recaída- remisión se trataron con GA. La sangre entera se tomó de pacientes en cuatro puntos de tiempo incluyendo linea base (linea base, mes 3, mes 12 y mes 24). Las células mononucleares de sangre periférica (PBMCs) se crioconservaron y el ARN se aisló para análisis de expresión del gen (Figura 3).

Análisis de la Expresión del Gen El análisis de expresión de gen se realizó usando configuraciones de expresión Affymetrix Human Exon 1.0 ST. El preprocesamiento se realizó con un enfoque de tres etapas integrado: corrección de fondo, normalización (iterPLER), y resumen (Sketch-Quantile) implementado en el Affymetrix Expression Consolé. La normalización de los efectos por lotes se realizó con la función removeBatchEffect del paquete lim a R.

La selección de genes diferencialmente expresados (DEG) entre respondedores y no respondedores en la línea base fue con base en un análisis de modelo lineal con moderación Bayes empírica de los estimados de varianza. Los valores P se ajustaron para obtener control sobre la tasa de descubrimiento falsa (FDR).

Resultados 277 genes se identificaron como diferencialmente expresados (p<0.01) en la línea base.

Tabla 3: Niveles de expresión de genes diferencialmente expresados en poblaciones de Respondedor (R) y No Respondedor (NR) (log) En la línea base, los Respondedores GA tienen niveles reducidos de expresión de ERAP2, AAK1, KIAA1671, PLEKHA2, LOC730974, RWDD3, MY06 y SCARA3 y niveles incrementados de SIGLEC1, IFIT3 e IFI44L con relación a No Respondedores GA.

La investigación adicional enfocada en la expresión de ERAP2 en poblaciones Respondedoras como se compara con No Respondedores y Controles de Salud tanto en línea base como en diversos puntos de tiempo después del inicio de la administración de GA.

Los niveles de expresión de ERAP2 fueron inferiores en Respondedores que en No Respondedores y no cambian significativamente sobre el curso del tratamiento (Figura 4).

El análisis PCR se realizó con objeto de validar la expresión de ERAP2 en poblaciones Respondedoras como se compara con No Respondedores y Controles de Salud. La expresión de ERAP2 se redujo significativamente, como se compara con la expresión en poblaciones No Respondedoras en todos los puntos de tiempo probados. En contraste, la expresión de ERAP1 no difiere significativamente entre las dos poblaciones en cualquier punto de tiempo R (n=4) / NR (n= 7) / HC (n=ll) (Figuras 5A y 5B).

Un análisis en el nivel de exón revela que la expresión de todos los exones de ERAP2 se redujeron en Respondedores GA como se compara con No Respondedores GA y controles saludables (Figura 6).

Discusión El presente estudio identifica biomarcadores que son genes diferencialmente expresados asociados con respuesta a GA en pacientes con RRMS. Para este estudio, PBMC se obtuvieron en la linea base, 3 meses 12 meses y 24 meses después de la administración de acetato de glatirámero. Los hallazgos demuestran que los genes diferencialmente expresados identificados aquí son útiles como biomarcadores de respuesta para GA. Este estudio transcriptómico en Respondedores y No Respondedores GA identificado de numerosos biomarcadores de respuesta potencial; incluyendo ERAP2.

El ERAP2 es y ER aminopeptidasa involucrada en el recorte de péptidos para presentación de antigeno por moléculas HLA I. La expresión ERAP2 se redujo en la linea base (Tabla 2), permanece reducida con relación a No Respondedores y controles saludables (Figuras 5A y 5B) y no se modificó por tratamiento de acetato de glatirámero (Figura 4). En consecuencia, ERAP2 es útil como un biomarcador para predecir respuesta GA tanto antes como posterior a la administración de GA.

El hallazgo de que los Respondedores GA tienen niveles reducidos de expresión de ERAP2, AAK1, KIAA1671, PLEKHA2, LOC730974, RWDD3, MY06 y SCARA3 y niveles incrementados de SIGLEC1, IFIT3 e IFI44L con relación a No Respondedores GA en la linea base es importante debido a que el sujeto no necesita iniciar la terapia con objeto de determinar el estado como un Respondedor o No Respondedor.

Ejemplo 4 Identificación de pacientes MS como Respondedores GA o No Respondedores GA Métodos Un sujeto afligido con esclerosis múltiple o un ataque clínico sencillo consistente con esclerosis múltiple se evalúa para determinar si el sujeto es un Respondedor GA o un No Respondedor GA. Los niveles de expresión de uno o más de los genes diferencialmente expresados descritos en la presente se evalúan para el sujeto y compara con relación a un valor de referencia.

Resultados El nivel de expresión de ERAP2, AAK1, KIAA1671, PLEKHA2, LOC730974, RWDD3, MY06 o SCARA3 se disminuye en un Respondedor GA con relación a un No Respondedor GA. El nivel de expresión de SIGLEC1, IFIT3 o IFI44L se incrementa en un Respondedor GA con relación a aun No Respondedor GA.

Los sujetos identificados como Respondedores GA se trata de aquí en adelante con una composición farmacéutica que comprende acetato de glatirámero como un ingrediente activo, y se beneficia del tratamiento. Los sujetos identificados como No Respondedores GA se tratan de aquí en adelante con un fármaco para esclerosis múltiple diferente de acetato de glatirámero.

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Claims (34)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad, y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES

1. Un método para tratar un sujeto humano afligido con esclerosis múltiple o un ataque clínico sencillo consistente con esclerosis múltiple con una composición farmacéutica que comprende acetato de glatirámero y un portador farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque comprende las etapas de: a) determinar si el sujeto humano es un respondedor de acetato de glatirámero al evaluar la expresión de un biomarcador seleccionado del grupo que consiste de ERAP2, SIGLEC1, AAK1, KIAA1671, PLEKHA2, LOC730974, IFIT3, RWDD3, MY06 SCARA3 e IFI44L, o una combinación de los mismos, en sujeto humano; y b) administrar la composición farmacéutica que comprende acetato de glatirámero y un portador farmacéuticamente aceptable para el sujeto humano únicamente si el sujeto humano se identifica como un respondedor de acetato de glatirámero.

2. Un método para predecir la capacidad de respuesta clínica para terapia de acetato de glatirámero en un sujeto humano afligido con esclerosis múltiple o un ataque clínico sencillo consistente con esclerosis múltiple, el método caracterizado porque comprende evaluar la expresión de un biomarcador seleccionado del grupo que consiste de ERAP2, SIGLEC1, AAK1, KIAA1671, PLEKHA2, LOC730974, IFIT3, RWDD3, MY06 SCARA3 e IFI44L, o una combinación de los mismos, en el sujeto humano, por ello a fin de predecir la capacidad de respuesta clínica para acetato de glatirámero.

3. Un método para tratar un sujeto humano afligido con esclerosis múltiple o un ataque clínico sencillo consistente con esclerosis múltiple, caracterizado porque comprende las etapas de: a) administrar al sujeto humano una cantidad terapéutica de una composición farmacéutica que comprende acetato de glatirámero y un portador farmacéuticamente aceptable; b) determinar si el sujeto humano es un respondedor de acetato de glatirámero al evaluar la expresión de un biomarcador seleccionado del grupo que consiste de ERAP2, SIGLEC1, AAK1, KIAA1671, PLEKHA2, LOC730974, IFIT3, RWDD3, MY06 SCARA3 e IFI44L, o una combinación de los mismos, en el sujeto humano; y c) continuar la administración de la composición farmacéutica si el sujeto humano se identifica como un respondedor de acetato de glatirámero, o modificar la administración de la composición farmacéutica para el sujeto humano si el sujeto humano no se identifica como un respondedor de acetato de glatirámero.

4. El método de conformidad con cualquiera de una de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque administrar la composición farmacéutica que comprende acetato de glatirámero y un portador farmacéuticamente aceptable que comprende administrar al sujeto humano tres inyecciones subcutáneas de la composición farmacéutica durante un periodo de siete dias con al menos un dia entre cada inyección subcutánea.

5. El método de conformidad con cualquiera de una de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque la composición farmacéutica es una dosis unitaria de una solución acuosa de 1.0 mi que comprende 40 mg de acetato de glatirámero.

6. El método de conformidad con cualquiera de una de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque la composición farmacéutica es una dosis unitaria de una solución acuosa de 1.0 mi que comprende 20 mg de acetato de glatirámero.

7. El método de conformidad con cualquiera de una de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque la composición farmacéutica es una dosis unitaria de una solución acuosa de 0.5 mi que comprende 20 mg de acetato de glatirámero.

8. El método de conformidad con cualquiera de una de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque el sujeto humano es un paciente sin tratamiento previo.

9. El método de conformidad con cualquiera de una de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque el sujeto humano se ha administrado previamente con acetato de glatirámero.

10. El método de conformidad con cualquiera de una de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque el sujeto humano se ha administrado previamente un fármaco para esclerosis múltiple diferente de acetato de glatirámero.

11. El método de conformidad con cualquiera de una de las reivindicaciones 1-10, caracterizado porque el sujeto humano que tiene un ataque clínico sencillo consistente con esclerosis múltiple es un paciente con al menos dos lesiones MRI sugestivo de esclerosis múltiple.

12. El método de conformidad con cualquiera de una de las reivindicaciones 1-10, caracterizado porque el sujeto humano que tiene un ataque clínico sencillo consistente con esclerosis múltiple es un paciente con al menos 2 lesiones cerebrales detectables por una exploración MRI y sugestivo de esclerosis múltiple.

13. El método de conformidad con cualquiera de una de las reivindicaciones 1-10, caracterizado porque el sujeto humano que tiene un ataque clínico sencillo consistente con esclerosis múltiple es un paciente quién ha experimentado un primer episodio clínico y tiene características MRI consistente con esclerosis múltiple.

14. El método de conformidad con cualquiera de una de las reivindicaciones 1-13, caracterizado porque la composición farmacéutica está en una jeringa prellenada para autoadministración por el sujeto humano.

15. El método de conformidad con cualquiera de una de las reivindicaciones 1-14, caracterizado porque el método comprende evaluar la expresión de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 u 11 de los biomarcadores.

16. El método de conformidad con cualquiera de una de las reivindicaciones 1-15, caracterizado porque el biomarcador es ERAP2.

17. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque comprende evaluar la expresión de un biomarcador seleccionado del grupo que consiste de SIGLEC1, AAK1, KIAA1671, PLEKHA2, LOC730974, IFIT3, RWDD3, MY06 SCARA3 e IFI44L, o una combinación de los mismos.

18. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el método comprende evaluar la expresión de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9o 10 de los biomarcadores.

19. El método de conformidad con cualquiera de una de las reivindicaciones 1-18, caracterizado porque evaluar la expresión del biomarcador comprende normalización de la expresión del gen en los sujetos.

20. El método de conformidad con cualquiera de una de las reivindicaciones 1-19, caracterizado porque evaluar la expresión del biomarcador comprende comparar el nivel de expresión en el sujeto humano con relación a un valor de referencia.

21. El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el valor de referencia está basado en el nivel de expresión del biomarcador en una población No Respondedora de acetato de glatirámero.

22. El método de conformidad con la reivindicación 20 o 21, caracterizado porque el valor de referencia está basado en el nivel de expresión del biomarcador en una población de control saludable.

23. El método de conformidad con cualquiera de una de las reivindicaciones 1-22, caracterizado porque el sujeto humano se identifica como un respondedor si el nivel de expresión de ERAP2, AAK1, KIAA1671, PLEKHA2, LOC730974, RWDD3, Y06 o SCARA3 es inferior que un valor de referencia, o si el nivel de expresión de SIGLEC1, IFIT3 o IFI44L es mayor que un valor de referencia.

24. El método de conformidad con cualquiera de una de las reivindicaciones 1-22, caracterizado porque el sujeto humano se identifica como un responder si el nivel de expresión de ERAP2 es inferior que un valor de referencia.

25. El método de conformidad con cualquiera de una de las reivindicaciones 1-24, caracterizado porque la expresión del biomarcador se evalúa en la sangre del sujeto.

26. El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque la expresión del biomarcador se evalúa en PBMCs del sujeto.

27. El método de conformidad con cualquiera de una de las reivindicaciones 1-26, caracterizado porque la expresión del biomarcador se evalúa en pretratamiento.

28. El método de conformidad con cualquiera de una de las reivindicaciones 1-26, caracterizado porque la expresión del biomarcador se evalúa después de iniciar el tratamiento con acetato de glatirámero.

29. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque la expresión del biomarcador se evalúa 3 meses después de iniciar el tratamiento con acetato de glatirámero.

30. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque la expresión del biomarcador se evalúa 12 meses después de iniciar el tratamiento con acetato de glatirámero.

31. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque la expresión del biomarcador se evalúa 24 meses después de iniciar el tratamiento con acetato de glatirámero.

32. El método de conformidad con cualquiera de una de las reivindicaciones 1-31, caracterizado porque si el sujeto humano se identifica como un respondedor de acetato de glatirámero, el sujeto humano se le administra a partir de entonces la composición farmacéutica que comprende acetato de glatirámero y un portador farmacéuticamente aceptable como monoterapia.

33. El método de conformidad con cualquiera de una de las reivindicaciones 1-31, caracterizado porque si el sujeto humano se identifica como un respondedor de acetato de glatirámero, el sujeto humano se le administra a partir de entonces la composición farmacéutica que comprende acetato de glatirámero y un portador farmacéuticamente aceptable en combinación con otro fármaco para esclerosis múltiple.

34. El método de conformidad con cualquiera de una de las reivindicaciones 1-31, caracterizado porque si el sujeto humano se identifica como un no respondedor de acetato de glatirámero, el sujeto humano se le administra a partir de entonces un fármaco para esclerosis múltiple el cual no es acetato de glatirámero.