EA025780B1 - Цитокиновые биомаркеры в качестве биомаркеров, прогнозирующих клинический ответ на глатирамер ацетат - Google Patents

Цитокиновые биомаркеры в качестве биомаркеров, прогнозирующих клинический ответ на глатирамер ацетат Download PDF

Info

Publication number
EA025780B1
EA025780B1 EA201390543A EA201390543A EA025780B1 EA 025780 B1 EA025780 B1 EA 025780B1 EA 201390543 A EA201390543 A EA 201390543A EA 201390543 A EA201390543 A EA 201390543A EA 025780 B1 EA025780 B1 EA 025780B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
glatiramer acetate
concentration
human
responding
multiple sclerosis
Prior art date
Application number
EA201390543A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201390543A1 (ru
Inventor
Ллойд Х. Каспер
Жаклин И. Смит
Original Assignee
Тева Фармасьютикал Индастриз Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Тева Фармасьютикал Индастриз Лтд. filed Critical Тева Фармасьютикал Индастриз Лтд.
Publication of EA201390543A1 publication Critical patent/EA201390543A1/ru
Publication of EA025780B1 publication Critical patent/EA025780B1/ru

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6863—Cytokines, i.e. immune system proteins modifying a biological response such as cell growth proliferation or differentiation, e.g. TNF, CNF, GM-CSF, lymphotoxin, MIF or their receptors
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/15—Medicinal preparations ; Physical properties thereof, e.g. dissolubility
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/785—Polymers containing nitrogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/02—Peptides of undefined number of amino acids; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/07—Tetrapeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6863—Cytokines, i.e. immune system proteins modifying a biological response such as cell growth proliferation or differentiation, e.g. TNF, CNF, GM-CSF, lymphotoxin, MIF or their receptors
    • G01N33/6866—Interferon
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6863—Cytokines, i.e. immune system proteins modifying a biological response such as cell growth proliferation or differentiation, e.g. TNF, CNF, GM-CSF, lymphotoxin, MIF or their receptors
    • G01N33/6869—Interleukin
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
    • G01N33/6896—Neurological disorders, e.g. Alzheimer's disease
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/52—Assays involving cytokines
    • G01N2333/525—Tumor necrosis factor [TNF]
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/52—Assays involving cytokines
    • G01N2333/54—Interleukins [IL]
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/52—Assays involving cytokines
    • G01N2333/54—Interleukins [IL]
    • G01N2333/55—IL-2
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/52—Assays involving cytokines
    • G01N2333/555—Interferons [IFN]
    • G01N2333/57—IFN-gamma
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/28—Neurological disorders
    • G01N2800/285—Demyelinating diseases; Multipel sclerosis
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)

Abstract

Способ лечения объекта-человека, страдающего рассеянным склерозом или перенесшего однократный клинический приступ, соответствующий рассеянному склерозу, с помощью фармацевтической композиции, включающей глатирамер ацетат и фармацевтически приемлемый носитель, причем способ включает стадии определения того, отвечает ли объект-человек на глатирамер ацетат, путем оценки биомаркера, выбранного из группы, состоящей из концентрации IL-17, концентрации TNF-α, концентрации IL-2 и концентрации IFN-γ или их комбинации в крови объекта-человека, и стадии введения объекту-человеку фармацевтической композиции, включающей глатирамер ацетат и фармацевтически приемлемый носитель, только если объект-человек идентифицирован как отвечающий на глатирамер ацетат.

Description

Заявка на данное изобретение заявляет приоритет предварительной заявки США № 61/391968 от 11.10.2010, содержание которой введено в данное описание посредством ссылки.
На протяжении всего описания делаются ссылки на различные публикации посредством их полного цитирования в скобках. Описание данных публикаций в полном объеме включено с помощью ссылки с целью более полного описания области техники, к которой принадлежит данной изобретение.
Уровень техники
Рассеянный склероз (Μδ) представляет собой хроническое истощающее аутоиммунное заболевание центральной нервной системы (ΟΝδ) либо с рецидивирующим-ремиттирующим ходом заболевания (КК), либо с прогрессирующим, что приводит к неврологическому истощению и к нарушению функций. В момент первичной диагностики, ΚΚΜδ представляет собой наиболее распространенную форму заболевания (1), которая характеризуется непредсказуемыми острыми эпизодами неврологической дисфункции (рецидивами) с последующим переменным восстановлением и периодами клинической стабильности. У подавляющего большинства ΚΚΜδ-пациентов фактически развивается вторичное прогрессирующее (δΡ) заболевание с накладывающимися рецидивами или без них. У около 15% пациентов с самого начала развивается устойчивое истощение их неврологической функции; данная форма называется первичным прогрессирующим (РР) Μδ. Пациенты, испытавшие однократное клиническое событие (Клинически Выделенный Синдром или ΟΙδ), и для кого продемонстрировано распространение патологического процесса на последующих сканах изображений магнитно-резонансной томографии (ΜΚΙ) согласно критерию Макдоналда, также рассматриваются как имеющие рецидивирующий Μδ (2).
По распространенности, которая значительно варьируется в мире, Μδ является наиболее распространенной причиной хронической неврологической инвалидности у молодых людей (3, 4).
Аибегкои с( а1. оценили, что в 1990 году в Соединенных Штатах было около 350000 пациентов с диагностированным врачами Μδ (приблизительно 140 на 100000 человек) (5). Было определено, что около 2,5 млн чел. в мире страдает данным заболеванием (6). Как правило, существует тенденция к увеличению распространения и проявления Μδ в мире, но причины данной тенденции полностью не ясны (5). Текущие терапевтические методы состоят из ί) симптоматического лечения; ίί) лечения острых рецидивов с помощью кортикостероидов и ίίί) лечения с целью модификации хода заболевания. Одобренные в настоящее время терапии направленно воздействуют на воспалительные процессы заболевания. Большинство из них, как предполагается, действуют в качестве иммуномодуляторов, но их механизм действия до конца не ясен. Иммунодепрессанты или цитотоксические агенты также используются для некоторых пациентов после неуспеха стандартных терапий. Несколько лекарственных средств были одобрены и клинически подтверждены как эффективные для лечения ΚΚ-Μδ; включая БЕТАСЕРОН® (ΒΕΤΑδΕΚΟΝ®), АВОНЕКС® (ΑνΟΝΕΧ®) и РЕБИФ® (ΚΕΒΙΡ®), которые представляют собой производные цитокина интерферон бета (ΙΡΝΒ), чей механизм действия в Μδ, как правило, связан с его иммуномодулирующими эффектами, будучи в антагонизме с провоспалительными реакциями и индуцируя клетки-супрессоры (7). Другие одобренные лекарственные средства для лечения Μδ включают митоксантрон и натализумаб.
Глатирамер ацетат.
Глатирамер ацетат (ОА) представляет собой активное вещество в Копаксоне®, продаваемом на рынке продукте, который предназначен для снижения частоты рецидивов у пациентов с ΚΚΜδ. Его эффективность в снижении степени рецидивов и накоплении нарушения функций при ΚΚ-Μδ сравнима с эффективностью других доступных иммуномодулирующих терапий (8, 9, 10). Глатирамер ацетат состоит из ацетатных солей синтетических полипептидов, содержащих четыре природные аминокислоты: Ь-глутаминовую кислоту, Ь-аланин, Ь-тирозин и Ь-лизин. Средняя молекулярная масса глатирамер ацетата составляет от 5000 до 9000 Да.
Ежедневная стандартная доза 20 мг ОА, как правило, хорошо переносится, однако ответ на лекарственное средство является нестабильным. В различных клинических испытаниях ОА уменьшал степень рецидивов и прогрессии нарушения функций у пациентов с ΚΚ-Μδ. Терапевтический эффект ОА поддерживается результатами данных магнитной резонансной томографии (ΜΚΙ), полученных из различных клинических центров (11), однако нет достоверных биомаркеров, прогнозирующих ответ на лечение с помощью ОА.
Возможный исходный механизм действия ОА ассоциирован со связыванием с МНС-молекулами и с последующей конкуренцией с различными миелиновыми антигенами для их презентации Т-клеткам (12). Следующий аспект данного механизма действия - это мощная индукция клеток типа Т-хелперов 2 (ΤΗ2). которые преимущественно могут мигрировать в мозг и приводить к неспецифической супрессии (13). Было показано, что лечение ОА при Μδ приводит в результате к индукции ОА-специфичных Т-клеток с превалирующим фенотипом ТЬ2 как в ответ на ОА, так и на кросс-реактивные миелиновые антигены (13, 14). Кроме того, способность ОА-специфичных фильтрующихся клеток экспрессировать противовоспалительные цитокины, такие как 1Б-10 и трансформирующий фактор роста-оценка бета (ТОР-β) вместе с нейротрофическим фактором головного мозга (ΒΌΝΕ), как оказалось, коррелируют с терапевтической активностью ОА в ЕАЕ (15-17). Клинические опыты с ОА состоят из информации, полученной из завершенных и продолжающихся клинических испытаний, и формируют опыты после начала продаж. Клини- 1 025780 ческая программа включает три двойных слепых плацебо-контролируемых исследования у ΚΚΜδобъектов, подвергнутых лечению с помощью СА 20 мг/день (18-20). Наблюдалось значительное уменьшение количества рецидивов по сравнению с плацебо. В самом крупном контролируемом исследовании степень рецидивов уменьшилась на 32% с 1,98 при использовании плацебо до 1,34 при использовании СА 20 мг. СА 20 мг также продемонстрировал полезные эффекты по сравнению с плацебо на МРТпараметры, относящиеся к ΚΚΜδ. Был продемонстрирован значительный эффект в среднем совокупном количестве Сб-усиленных повреждений через 9 месяцев лечения (11 повреждений в группе, которой давали по 20 мг по сравнению с 17 повреждений в группе плацебо).
Клиническая программа с использованием СА также включает одно двойное слепое исследование у объектов с хроническим прогрессирующим Μδ (21), одно двойное слепое плацебо-контролируемое исследование у первичных прогрессирующих пациентов (22), одно двойное слепое плацебоконтролируемое исследование у СЩ-пациентов (23) и многочисленные открытые исследования и исследования с применением у неизлечимо больных, в основном при ΚΚΜδ. Клиническое применение СА было интенсивно изучено и опубликовано в текущей литературе (24-27).
Важным инструментом для его терапевтического применения при рецидивирующем Μδ является способность определять вероятность успешности лечения. Идентификация тех индивидуумов, которые отвечали на СА, была трудной. В качестве возможных способов лечения для Μδ существенную важность приобретает возможность определения того, кто будет благоприятно отвечать на терапию и конкретно на СА.
Сущность изобретения
В данном изобретении предлагается способ лечения объекта-человека, страдающего рассеянным склерозом или перенесшего однократный клинический приступ, соответствующий рассеянному склерозу, с помощью фармацевтической композиции, включающей глатирамер ацетат и фармацевтически приемлемый носитель, причем способ включает стадии определения того, отвечает ли объект-человек на глатирамер ацетат, путем оценки биомаркера, выбранной из группы, состоящей из концентрации 1Ь-17, концентрации ΤΝΡ-α, концентрации 1Ь-2 и концентрации ΙΡΝ-γ или их комбинации в крови объектачеловека, и стадии введения объекту-человеку фармацевтической композиции, включающей глатирамер ацетат и фармацевтически приемлемый носитель, только если объект-человек идентифицирован как отвечающий на глатирамер ацетат.
В данном изобретении также предлагается способ прогнозирования клинической реактивности на терапию с использованием глатирамер ацетата у объекта-человека, страдающего рассеянным склерозом или перенесшего однократный клинический приступ, соответствующий рассеянному склерозу, причем способ включает оценку биомаркера, выбранного из группы, состоящей из концентрации РБ-17, концентрации ΤΝΡ-α, концентрации 1Ь-2 и концентрации ΙΡΝ-γ или их комбинации в крови объекта-человека, прогнозируя, таким образом, клиническую реактивность на глатирамер ацетат.
В изобретении также предлагается способ лечения объекта-человека, страдающего рассеянным склерозом или перенесшего однократный клинический приступ, соответствующий рассеянному склерозу, причем способ включает стадии введения объекту-человеку терапевтического количества фармацевтической композиции, включающей глатирамер ацетат и фармацевтически приемлемый носитель, определения того, отвечает ли объект-человек на глатирамер ацетат, путем оценки биомаркера, выбранного из группы, состоящей из концентрации ГБ-17, концентрации ΤΝΡ-α, концентрации ГБ-2 и концентрации ΙΡΝ-γ или их комбинации в крови объекта-человека, и продолжения введения объекту-человеку фармацевтической композиции, если объект-человек идентифицирован как отвечающий на глатирамер ацетат, или модификация введения объекту-человеку фармацевтической композиции, если объект-человек не идентифицирован как отвечающий на глатирамер ацетат.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1А: график времени, демонстрирующий балльную оценку ΕΌδδ отвечающих на СА-лечение.
Фиг. 1В: график времени, демонстрирующий балльную оценку ΕΌδδ не отвечающих на СА-лечение.
Фиг. 2А: уровень цитокинов, секретированных мононуклеарными клетками периферической крови (РВМС), отвечающих на лечение в исходный момент времени и через 2 месяца СА-лечения.
Фиг. 2В: уровень цитокинов, секретированных мононуклеарными клетками периферической крови (РВМС), не отвечающих на лечение в исходный момент времени и через 2 месяца СА-лечения.
Подробное описание изобретения
В данном изобретении предлагается способ лечения объекта-человека, страдающего рассеянным склерозом или перенесшего однократный клинический приступ, соответствующий рассеянному склерозу, с помощью фармацевтической композиции, включающей глатирамер ацетат и фармацевтически приемлемый носитель, причем способ включает стадии определения того, отвечает ли объект-человек на глатирамер ацетат путем оценки биомаркера, выбранного из группы, состоящей из концентрации ГБ-17, концентрации ΤΝΡ-α, концентрации ГБ-2 и концентрации ΙΡΝ-γ или их комбинации в крови объектачеловека, и стадии введения объекту-человеку фармацевтической композиции, включающей глатирамер
- 2 025780 ацетат и фармацевтически приемлемый носитель, только если объект-человек идентифицирован как отвечающий на глатирамер ацетат.
В одном воплощении введение фармацевтической композиции, включающей глатирамер ацетат и фармацевтически приемлемый носитель, включает введение объекту-человеку трех подкожных инъекций фармацевтической композиции в течение периода в семь дней с перерывом по меньшей мере на один день между каждой подкожной инъекцией.
В одном воплощении фармацевтическая композиция представляет собой стандартную дозу 0,5 мл водного раствора, включающего 20 мг глатирамер ацетата.
В одном воплощении концентрация 1Ь-17, концентрация ΤΝΡ-α, концентрация 1Ь-2 и концентрация ΙΡΝ-γ или их комбинация представляют собой концентрацию в надосадочной жидкости мононуклеаров периферической крови (РВМС).
В одном воплощении концентрация 1Ь-17, концентрация ΤΝΡ-α, концентрация 1Ь-2 и концентрация ΙΡΝ-γ или их комбинация наблюдаются в момент подготовки к лечению.
В одном воплощении концентрация 1Ь-17, концентрация ΤΝΡ-α, концентрация 1Ь-2 и концентрация ΙΡΝ-γ или их комбинация наблюдаются через 2 месяца после первого введения глатирамер ацетата.
В одном воплощении, если объект-человек идентифицирован как отвечающий на глатирамер ацетат, то затем ему вводят в качестве монотерапии фармацевтическую композицию, включающую глатирамер ацетат и фармацевтически приемлемый носитель.
В одном воплощении, если объект-человек идентифицирован как отвечающий на глатирамер ацетат, то затем ему вводят в качестве монотерапии фармацевтическую композицию, включающую глатирамер ацетат и фармацевтически приемлемый носитель, а также объекту-человеку затем вводят другое лекарственное средство против рассеянного склероза, отличное от глатирамер ацетата. В следующем воплощении лекарственное средство против рассеянного склероза выбирают из интерферона, митоксантрона и натализумаба.
В одном воплощении, если объект-человек не идентифицирован как отвечающий на глатирамер ацетат, то ему затем вводят лекарственное средство против рассеянного склероза, отличное от глатирамер ацетата.
В одном воплощении, если объект-человек не идентифицирован как отвечающий на глатирамер ацетат, то ему затем вводят лекарственное средство против рассеянного склероза, отличное от глатирамер ацетата, а также ему затем не вводят глатирамер ацетат.
В одном воплощении лекарственное средство против рассеянного склероза выбирают из интерферона, митоксантрона и натализумаба.
В одном воплощении биомаркером является концентрация 1Ь-17.
В одном воплощении биомаркером является концентрация 1Ь-17(А). В следующем воплощении концентрация 1Ь-17 или концентрация 1Ь-17(А), которая более чем или равна 120 пг/мл, ассоциирована с объектом-человеком, идентифицированным как отвечающий на глатирамер ацетат.
В одном воплощении биомаркером является концентрация ΤΝΡ-α. В следующем воплощении концентрация ΤΝΡ-α, которая более чем или равна 20000 пг/мл, ассоциирована с объектом-человеком, идентифицированным как отвечающий на глатирамер ацетат.
В одном воплощении биомаркером является концентрация ΙΡΝ-γ. В следующем воплощении концентрация ΙΡΝ-γ, которая более чем или равна 6000 пг/мл, ассоциирована с объектом-человеком, идентифицированным как отвечающий на глатирамер ацетат.
В одном воплощении биомаркером является концентрация 1Ь-2. В следующем воплощении концентрация 1Ь-2, которая более чем или равна 30000 пг/мл, ассоциирована с объектом-человеком, идентифицированным как отвечающий на глатирамер ацетат.
В одном воплощении объектом-человеком является не подвергавшийся лечению пациент.
В одном воплощении объекту-человеку ранее вводили лекарственное средство от рассеянного склероза, отличное от глатирамер ацетата. В следующем воплощении ранее вводимое лекарственное средство против рассеянного склероза выбирают из интерферона, митоксантрона и натализумаба.
В данном изобретении также предлагается способ прогнозирования клинической реактивности на терапию с использованием глатирамер ацетата у объекта-человека, страдающего рассеянным склерозом перенесшего однократный клинический приступ, соответствующий рассеянному склерозу, причем способ включает оценку биомаркера, выбранного из группы, состоящей из концентрации 1Ь-17, концентрации ΤΝΡ-α, концентрации 1Ь-2 и концентрации ΙΡΝ-γ или их комбинации в крови объекта-человека, прогнозируя, таким образом, клиническую реактивность на глатирамер ацетат.
В одном воплощении терапия с использованием глатирамер ацетата включает введение объектучеловеку трех подкожных инъекций фармацевтической композиции, включающей глатирамер ацетат и фармацевтически приемлемый носитель, в течение периода в семь дней с перерывом по меньшей мере на один день между каждой подкожной инъекцией. В следующем воплощении фармацевтическая композиция представляет собой стандартную дозу 0,5 мл водного раствора, включающего 20 мг глатирамер ацетата.
- 3 025780
В одном воплощении концентрация 1Ь-17, концентрация ΤΝΡ-α, концентрация 1Ь-2 и концентрация ΙΡΝ-γ или их комбинация представляют собой концентрацию в надосадочной жидкости мононуклеаров периферической крови (РВМС).
В одном воплощении концентрация 1Ь-17, концентрация ΤΝΡ-α, концентрация 1Ь-2 и концентрация ΙΡΝ-γ или их комбинация наблюдаются в момент подготовки к лечению.
В одном воплощении концентрация 1Ь-17, концентрация ΤΝΡ-α, концентрация 1Ь-2 и концентрация ΙΡΝ-γ или их комбинация наблюдаются через 2 месяца после первого введения глатирамер ацетата.
В одном воплощении, если объект-человек идентифицирован как отвечающий на глатирамер ацетат, то затем ему вводят в качестве монотерапии фармацевтическую композицию, включающую глатирамер ацетат и фармацевтически приемлемый носитель.
В одном воплощении, если объект-человек идентифицирован как отвечающий на глатирамер ацетат, то затем ему вводят в качестве монотерапии фармацевтическую композицию, включающую глатирамер ацетат и фармацевтически приемлемый носитель, а также объекту-человеку затем вводят другое лекарственное средство против рассеянного склероза, отличное от глатирамер ацетата. В следующем воплощении, лекарственное средство против рассеянного склероза выбирают из интерферона, митоксантрона и натализумаба.
В одном воплощении, если объект-человек не идентифицирован как отвечающий на глатирамер ацетат, то ему затем вводят лекарственное средство против рассеянного склероза, отличное от глатирамер ацетата.
В одном воплощении, если объект-человек не идентифицирован как отвечающий на глатирамер ацетат, то ему затем вводят лекарственное средство против рассеянного склероза, отличное от глатирамер ацетата, а также ему затем не вводят глатирамер ацетат.
В одном воплощении лекарственное средство против рассеянного склероза выбирают из интерферона, митоксантрона и натализумаба.
В одном воплощении биомаркером является концентрация 1Ь-17.
В одном воплощении биомаркером является концентрация 1Ь-17(А). В следующем воплощении концентрация 1Ь-17 или концентрация 1Ь-17(А), которая более чем или равна 120 пг/мл, ассоциирована с объектом-человеком, идентифицированным как отвечающий на глатирамер ацетат.
В одном воплощении биомаркером является концентрация ΤΝΡ-α. В следующем воплощении концентрация ΤΝΡ-α, которая более чем или равна 20000 пг/мл, ассоциирована с объектом-человеком, идентифицированным как отвечающий на глатирамер ацетат.
В одном воплощении биомаркером является концентрация ΙΡΝ-γ. В следующем воплощении концентрация ΙΡΝ-γ, которая более чем или равна 6000 пг/мл, ассоциирована с объектом-человеком, идентифицированным как отвечающий на глатирамер ацетат.
В одном воплощении биомаркером является концентрация 1Ь-2. В следующем воплощении концентрация 1Ь-2, которая более чем или равна 30000 пг/мл, ассоциирована с объектом-человеком, идентифицированным как отвечающий на глатирамер ацетат.
В одном воплощении объектом-человеком является не подвергавшийся лечению пациент.
В одном воплощении объекту-человеку ранее вводили лекарственное средство против рассеянного склероза, отличное от глатирамер ацетата. В следующем воплощении ранее вводимое лекарственное средство против рассеянного склероза выбирают из интерферона, митоксантрона и натализумаба.
В изобретении также предлагается способ лечения объекта-человека, страдающего рассеянным склерозом или перенесшего однократный клинический приступ, соответствующий рассеянному склерозу, причем способ включает стадии введения объекту-человеку терапевтического количества фармацевтической композиции, включающей глатирамер ацетат и фармацевтически приемлемый носитель, определения того, отвечает ли объект-человек на глатирамер ацетат, путем оценки биомаркера, выбранного из группы, состоящей из концентрации 1Ь-17, концентрации ΤΝΡ-α, концентрации 1Ь-2 и концентрации ΙΡΝ-γ или их комбинации в крови человека, и продолжения введения объекту-человеку фармацевтической композиции, если объект-человек идентифицирован как отвечающий на глатирамер ацетат, или модификация введения человеку фармацевтической композиции, если объект-человек не идентифицирован как отвечающий на глатирамер ацетат.
В одном воплощении, где введение объекту-человеку терапевтического количества фармацевтической композиции, включающей глатирамер ацетат и фармацевтически приемлемый носитель, включает введение объекту-человеку трех подкожных инъекций фармацевтической композиции в течение периода в семь дней с перерывом по меньшей мере на один день между каждой подкожной инъекцией.
В одном воплощении фармацевтическая композиция представляет собой стандартную дозу 0,5 мл водного раствора, включающего 20 мг глатирамер ацетата.
В одном воплощении концентрация 1Ь-17, концентрация ΤΝΡ-α, концентрация 1Ь-2 и концентрация ΙΡΝ-γ или их комбинация представляют собой концентрацию в надосадочной жидкости мононуклеаров периферической крови (РВМС).
- 4 025780
В одном воплощении концентрация 1Ь-17, концентрация ΤΝΡ-α, концентрация 1Ь-2 и концентрация ΙΡΝ-γ или их комбинация наблюдаются в момент подготовки к лечению.
В одном воплощении концентрация 1Ь-17, концентрация ΤΝΡ-α, концентрация 1Ь-2 и концентрация ΙΡΝ-γ или их комбинация наблюдаются через 2 месяца после первого введения глатирамер ацетата.
В одном воплощении, если объект-человек идентифицирован как отвечающий на глатирамер ацетат, то затем ему вводят в качестве монотерапии фармацевтическую композицию, включающую глатирамер ацетат и фармацевтически приемлемый носитель.
В одном воплощении, если объект-человек идентифицирован как отвечающий на глатирамер ацетат, то затем ему вводят в качестве монотерапии фармацевтическую композицию, включающую глатирамер ацетат и фармацевтически приемлемый носитель, а также объекту-человеку затем вводят другое лекарственное средство против рассеянного склероза, отличное от глатирамер ацетата. В следующем воплощении, лекарственное средство против рассеянного склероза выбирают из интерферона, митоксантрона и натализумаба.
В одном воплощении, если объект-человек не идентифицирован как отвечающий на глатирамер ацетат, то ему затем вводят лекарственное средство против рассеянного склероза, отличное от глатирамер ацетата.
В одном воплощении, если объект-человек не идентифицирован как отвечающий на глатирамер ацетат, то ему затем вводят лекарственное средство против рассеянного склероза, отличное от глатирамер ацетата, а также ему затем не вводят глатирамер ацетат.
В одном воплощении лекарственное средство против рассеянного склероза выбирают из интерферона, митоксантрона и натализумаба.
В одном воплощении биомаркером является концентрация 1Ь-17.
В одном воплощении биомаркером является концентрация 1Ь-17(А). В следующем воплощении концентрация 1Ь-17 или концентрация 1Ь-17(А), которая более чем или равна 120 пг/мл, ассоциирована с объектом-человеком, идентифицированным как отвечающий на глатирамер ацетат.
В одном воплощении биомаркером является концентрация ΤΝΡ-α. В следующем воплощении концентрация ΤΝΡ-α, которая более чем или равна 20000 пг/мл, ассоциирована с объектом-человеком, идентифицированным как отвечающий на глатирамер ацетат.
В одном воплощении биомаркером является концентрация ΙΡΝ-γ. В следующем воплощении концентрация ΙΡΝ-γ, которая более чем или равна 6000 пг/мл, ассоциирована с объектом-человеком, идентифицированным как отвечающий на глатирамер ацетат.
В одном воплощении биомаркером является концентрация 1Ь-2. В следующем воплощении концентрация 1Ь-2, которая более чем или равна 30000 пг/мл, ассоциирована с объектом-человеком, идентифицированным как отвечающий на глатирамер ацетат.
В одном воплощении объектом-человеком является не подвергавшийся лечению пациент.
В одном воплощении объекту-человеку ранее вводили лекарственное средство от рассеянного склероза, отличное от глатирамер ацетата. В следующем воплощении ранее вводимое лекарственное средство против рассеянного склероза выбирают из интерферона, митоксантрона и натализумаба.
Определения
Формы рассеянного склероза.
Существует пять различных стадий и/или типов заболевания Μδ:
1) доброкачественный рассеянный склероз;
2) рецидивирующий-ремиттирующий рассеянный склероз (ΚΚΜδ);
3) вторичный прогрессирующий рассеянный склероз (δΡΜδ);
4) прогрессирующий рецидивирующий рассеянный склероз (ΡΚΜδ) и
5) первичный прогрессирующий рассеянный склероз (ΡΡΜδ).
Доброкачественный рассеянный склероз представляет собой ретроспективный диагноз, который характеризуется 1-2 обострениями с полным восстановлением, отсутствием продолжительного нарушения функций и отсутствием прогрессии заболевания в течение 10-15 лет после исходного приступа. Однако доброкачественный рассеянный склероз может прогрессировать в другие формы рассеянного склероза.
Пациенты, страдающие ΚΚΜδ, испытывают спорадические обострения или рецидивы, а также периоды ремиссии. Повреждения и очевидность аксонной потери может или не может быть видна на МРТ для пациентов с ΚΚΜδ.
δΡΜδ может развиваться из ΚΚΜδ. У пациентов, страдающих δΡΜδ, бывают рецидивы, уменьшающие степень восстановления во время ремиссий, менее частые ремиссии и более продолжительный неврологический дефицит, чем у ΚΚΜδ-пациентов. Увеличенные желудочки головного мозга, которые являются маркерами атрофии мозолистого тела, срединного мозга и спинного мозга видны на МРТ пациентов с δΡΜδ.
ΡΡΜδ характеризуется постоянной прогрессией увеличения неврологического дефицита без отдельных приступов или ремиссий. Мозговые повреждения, рассеянное повреждение спинного мозга и
- 5 025780 факт аксонной потери очевидны на МРТ пациентов с ΡΡΜδ. У ΡΡΜδ-пациентов бывают периоды острых обострений, с продолжением при этом на протяжении заболевания увеличения неврологического дефицита без ремиссий. Повреждения очевидны на МРТ пациентов, страдающих ΡΡΜδ (28).
Клинически выделенный синдром (ΟΙδ) представляет собой однократный моносимптоматический приступ, соответствующий Μδ, такой как оптический неврит, симптомы, ассоциированные со стволом головного мозга и частичный миелит. Пациенты с ί.Ίδ, которые испытывают второй клинический приступ, как правило, как предполагается, имеют клинически определенный рассеянный склероз (ί'ΌΜδ). У около 80% пациентов с ίΊδ и ΜΡΙ повреждениями продолжает развиваться Μδ, в то время как приблизительно у 20% протекает самоограничивающийся процесс (29, 30). Пациенты, перенесшие однократный клинический приступ, соответствующий Μδ, могут иметь по меньшей мере одно повреждение, соответствующее рассеянному склерозу, перед развитием клинически определенного рассеянного склероза.
Рассеянный склероз может протекать вместе с оптическим невритом, неясностью зрения, диплопией, с рефлективным быстрым сном, слепотой, потерей равновесия, тремором, атаксией, вертиго, неповоротливостью конечностей, отсутствием координации, слабостью одной или более конечностей, измененным мышечным тоном, жесткостью мышц, спазмами, покалыванием, парестезией, ощущением жжения, мышечными болями, лицевой болью, невралгией тройничного нерва, колющими острыми болями, жгучей покалывающей болью, замедлением речи, невнятной речью, изменением в ритме речи, дисфагией, усталостью, проблемами с мочевым пузырем (включая неотложный позыв к мочеиспусканию, частоту, неполное опорожнение и недержание), проблемами с кишечником (включая констипацию и потерю контроля кишечника), импотенцией, ослабленной сексуальной активностью, потерей ощущений, ощущения тепла, потерей кратковременной памяти, потерей концентрации или потерей рассудительности и способности рассуждения.
Рецидивирующие формы рассеянного склероза.
Термин рецидивирующий Μδ включает:
1) пациентов с ΡΡΜδ;
2) пациентов с δΡΜδ и сопутствующими рецидивами и
3) пациентов с ΟΙδ, которые демонстрируют распространение повреждений на последующих МРТсканированиях согласно критерию Макдоналда.
При использовании в данном документе рецидивирующие формы рассеянного склероза включают рецидивирующий-ремиттирующий рассеянный склероз (ΡΡΜδ), отличающийся непредсказуемыми острыми приступами неврологической дисфункции (рецидивы), с последующим переменным восстановлением и периодами клинической стабильности;
вторичный прогрессирующий Μδ (δΡΜδ), где у пациентов, имеющих ΡΡΜδ, развивается продолжительное ухудшение с сопутствующими рецидивами или без них; и первичный прогрессирующий рецидивирующий рассеянный склероз (ΡΡΡΜδ) или прогрессирующий рецидивирующий рассеянный склероз (ΡΡΜδ), необычная форма, где у пациентов сначала развивается прогрессирующее ухудшение, при этом впоследствии также могут развиваться рецидивы.
Расширенная шкала инвалидизации (ΕΌδδ).
Расширенная шкала инвалидизации (ΕΌδδ) представляет собой метод количественной оценки нарушения функций при рассеянном склерозе. ΕΌδδ заменила предыдущую расширенную шкалу инвалидизации, которая использовалась для группировки людей с Μδ по подгруппам. ΕΌδδ количественно оценивает нарушение функций в восьми функциональных системах (Ρδ) и дает возможность неврологам оценить балы функциональной системы (Ρδδ) в каждой из них. Функциональные системы представляют собой: пирамидальную, церебральную, ствола головного мозга, сенсорную, кишечника и мочевого пузыря, визуальную & церебральную (согласно №№№.тиЙ-8с1его818.огд/ехрапйейФ8аЬШ1у81а1и88са1е).
Клинический рецидив.
Клинический рецидив, который может также использоваться в данном документе как рецидив, подтвержденный рецидив или клинически определенный рецидив, определяется как проявление одной или более новых клинических аномалий или исчезновение одной или более ранее наблюдавшихся неврологических аномалий.
Это изменение в клиническом состоянии должно продолжаться по меньшей мере 48 ч и ему должно непосредственно предшествовать относительно стабильное или улучшенное неврологическое состояние по меньшей мере в течение 30 дней. Данный критерий отличается от клинического определения обострения по меньшей мере 24-часовая продолжительность симптомов (31), что подробно описано в разделе Оценка рецидива.
Случай считается рецидивом, только когда симптомы объекта сопровождаются наблюдаемыми объективными неврологическими изменениями, соответствующими:
a) увеличению по меньшей мере на 1 в балльной оценке ΕΌδδ или на 1 балл в балльной оценке двух или более из семи Ρδ (32) или
b) на 2 балла в балльной оценке одной Ρδ по сравнению с предыдущей оценкой.
Объект не должен подвергаться воздействию любых острых метаболических изменений, таких как лихорадка или другая медицинская патология. Изменение в функции кишечник/мочевой пузырь или в
- 6 025780 когнитивной функции не должно быть полностью ответственным за изменения в балльных оценках ΕΌδδ или Ρδ.
При использовании в данном документе в крови объекта характеризуется с помощью сыворотки, а также надосадочной жидкости РВМС, выделенных из крови объекта.
При использовании в данном документе надосадочная жидкость обозначает надосадочные жидкости, собранные из мононуклеарных клеток периферической крови (РВМС), очищенных из образцов крови объекта и стимулированные, как описано в методах, представленных ниже. Стимулирование может быть осуществлено или в свежевыделенных РВМС или в замороженных клетках после оттаивания.
При использовании в данном документе концентрация, наблюдаемая в определенный момент времени, обозначает концентрацию, измеренную в надосадочной жидкости РВМС, выделенную из крови объекта в тот определенный момент времени. Концентрация может быть измерена или в свежевыделенных РВМС, или в замороженных клетках после оттаивания.
При использовании в данном документе подготовка к лечению обозначает любой момент времени после диагностики Μδ или ί'Ίδ и перед началом лечения с помощью композиции, включающей СА.
При использовании в данном документе лекарственное средство против рассеянного склероза представляет собой лекарственное средство или агент, предназначенный для лечения клинически определенного Μδ, ί'Ίδ. любой формы из нейродегенеративных или демиелинизирующих заболеваний, или симптомов любого из вышеописанных заболеваний. Лекарственные средства против рассеянного склероза могут включать, в частности, антитела, иммунодепрессанты, противовоспалительные агенты, иммуномодуляторы, цитокины, цитотоксические агенты и стероиды и могут включать одобренные лекарственные средства, лекарственные средства на стадии клинических испытаний или альтернативные терапии, предназначенные для лечения клинически определенного Μδ, ί'Ίδ или любой формы нейродегенеративных или демиелинизирующих заболеваний. Лекарственные средства против рассеянного склероза включают, в частности, интерферон и его производные (включающие БЕТАСЕРОН® (ΒΕΤΑδΕΚΟΝ®), АВОНЕКС® (ΑνΟΝΕΧ®) и РЕБИФ® (ΚΕΒΙΡ®)), митоксантрон и натализумаб. Одобренные агенты, или которые находятся на стадии клинических испытаний для лечения других аутоиммунных заболеваний, но используемые для пациентов с Μδ или ΟΙδ для лечения Μδ или ΟΙδ, также определяются как лекарственные средства против рассеянного склероза.
При использовании в данном документе пациент, не подвергавшийся лечению представляет собой объект, который не подвергался лечению с помощью каких-либо лекарственных средств против рассеянного склероза, определенных в предыдущем параграфе.
Подробности эксперимента
Пример.
Оценка уровня цитокинов у пациентов, классифицированных как отвечающие или не отвечающие на СА.
Способы.
Объекты и клетки.
Пациенты с рецидивирующим-ремиттирующим рассеянным склерозом (п=12) были подвергнуты лечению или с помощью 20 мг СА или 40 мг СА в день в клиническом испытании Τονα ΡΟΚΤΕ (\у\у\у.те<Бса1пе\У81оДау.сот/агПс1е8/48863.р11р). Проводили забор цельной крови у пациентов в три момента времени, включая исходный (исходный, месяц 2 и месяц 6). Мононуклеарные клетки периферической крови (РВМС) замораживали в исходный момент времени, месяц 2 и месяц 6.
Случаи появления клинических рецидивов и балльную оценку по расширенной шкале инвалидизации (ΕΌδδ) через 12 месяцев лечения использовали для определения пациентов как отвечающих (нет клинических рецидивов в течение тестового периода) или как не отвечающих (1 или более клинических рецидивов, определенных ниже). Нескольким пациентам отменили лекарственное средство в течение года лечения из-за побочных реакций, и они не были включены в данный анализ.
Мультиплексный анализ цитокинов.
Проводили забор крови у пациентов в исходный момент времени, в момент 2 месяца и 6 месяцев. Мононуклеарные клетки периферической крови (РВМС) очищали из крови с использованием градиента Фиколл-Гипак и замораживали. Замороженные РВМС, соответствующие каждому моменту времени, оттаивали, оставляли на ночь в среде ΑΙΜ V с содержанием 5% человеческой сыворотки и стимулировали с помощью РМА (1 мг/мл; δ№ΜΑ) и иономицина (5 мг/мл; δ№ΜΑ) в течение 6 ч (40000 РВМС в 200 мкл конечного объема). Надосадочные жидкости удаляли из стимулированных и не стимулированных клеток и сохраняли при -20°С до момента анализа с использованием набора реагентов человеческий 27-плекс (Вю-КаД РаЬога1опе8, Нетси1е8, СΑ). Данные собирали с использованием Эррей-ридера Вю-Р1ех и анализировали с использованием программного обеспечения Вю-Р1ех Μаηаде^ 4 (Вю-КаД). Графики строили с использованием программного обеспечения Рп8т (СтарЬРаД δоΠ\γа^е. Шс.). Осуществляли как 2-плексный анализ (ГЬ-17 и ΙΡΝγ), так и 27-мультиплексный анализ (включающий 27 цитокинов человека), которые использовали в комплексном анализе цитокинов. Мультиплексные данные из этих двух анализов индивидуализировали относительно данных каждого пациента и представляли на
- 7 025780 фиг. 2.
Оценка рецидивов.
Клинический рецидив определяли как проявление одной или более новых неврологических аномалий или исчезновение одной или более неврологических аномалий, наблюдавшихся ранее.
Это изменение в клиническом состоянии продолжалось по меньшей мере 48 ч и непосредственно предшествовало относительно стабильному или улучшенному неврологическому состоянию по меньшей мере в течение 30 дней. Критерий, используемый в исследовании, отличается от клинического определения обострения по меньшей мере 24-часовая продолжительность симптомов (31). Так как определение обострения в исследовании должно поддерживаться объективной неврологической оценкой (см. следующий параграф), неврологический дефицит должен поддерживаться достаточно долго для исключения псевдообострений.
Случай считали рецидивом, только когда симптомы объекта сопровождались наблюдаемыми объективными неврологическими изменениями, соответствующими:
a) увеличению по меньшей мере на 1 в балльной оценке ΕΌδδ или на 1 балл в балльной оценке двух или более из семи Ρδ (32) или
b) на 2 балла в балльной оценке одной Ρδ по сравнению с предыдущей оценкой.
Объект не подвергался воздействию любых острых метаболических изменений, таких как лихорадка или другая медицинская патология. Изменение в функции кишечник/мочевой пузырь или в когнитивной функции не было полностью ответственным за изменения в балльных оценках ΕΌδδ или Ρδ.
Заключение об объекте экспертом-неврологом.
Полную неврологическую оценку осуществляли в месяцы -1 (скрининг), 0 (исходный момент), 3, 6, 9, 12 (конец двойной слепой фазы), 18 и 24 (окончание/раннее прекращение).
Определение рецидивов лечащим неврологом.
Решение по поводу того, считается ли неврологическое изменение подтвержденным рецидивом, принималось лечащим врачом на основе фактической балльной оценки ΕΌδδ/Ρδ (не измененной), сделанной экспертом-неврологом.
Последующий контрольный визит для наблюдения за ходом рецидива проводили на усмотрение лечащего врача дополнительно к осмотру в следующий запланированный визит, но неврологическую оценку осуществлял эксперт-невролог.
Процедуры оценки рецидивов.
Объектов инструктировали звонить по телефону в место исследования в течение 48 ч при появлении любых симптомов, предполагающих проявление рецидива.
Эксперт-невролог оценивал объекта в течение 7 дней после проявления симптомов при условии, что симптоматический период составляет >48 ч. Лечащий врач/невролог оценивал объекта после появления любого симптома, предполагающего рецидив.
В случае предполагаемого рецидива во время запланированного или не запланированного визита лечащий врач/невролог направлял объекта к эксперту врачу/неврологу.
Результаты.
Полученные данные демонстрируют повышенный уровень 1Ь-17(А), ΤΝΡ-α, 1Ь-2 и ΙΡΝ-γ, в исходный момент и в момент времени 2 месяца у тех индивидуумов, у кого не было клинически определенных рецидивов в течение одногодичного испытания после исходного момента лечения. Напротив, наблюдался существенно более низкий уровень этих про-воспалительных цитокинов у тех, у кого были клинически определенные рецидивы во время периода испытания (см. фиг. 1 и 2).
Обсуждение.
Для данного исследования РВМС получали в исходный момент времени, через 2 месяца и через 6 месяцев после инициации лечения глатирамер ацетатом. Данные демонстрируют повышенный уровень 1Ь-17(А), 1Ь-2, ΤΝΡ-α и ΙΡΝ- γ, в исходный момент и в момент времени через 2 месяца после начала лечения с помощью СА у тех индивидуумов, у кого не было клинически определенных рецидивов в течение одногодичного периода испытания после инициации лечения. Напротив, обнаружили существенно более низкий уровень этих про-воспалительных цитокинов у тех, у кого были клинически определенные рецидивы во время периода испытания, как показано на фиг. 1.
Ех νίνο-анализы использовали для наблюдения иммунологических эффектов СА у Μδ-пациентов, подвергнутых лечению с помощью СА. Например, ΗοΜίεΙά с1 а1. сообщили (1) значительное уменьшение СА-индуцированной пролиферации РВМС; (2) положительный ответ анализа ΕΡΙδΡΘΤ-ΙΡ-4, опосредованный в основном СО4-клетками после стимулирования с помощью СА; и (3) повышенный ответ ΙΡΝ- γ, частично опосредованный СО8-клетками после стимулирования с помощью высоких концентраций СА, у подвергнутых лечению с помощью СА против пациентов, не подвергнутых лечению с помощью СА.
В настоящем исследовании простой ех νίνο-анализ использовали для измерения концентрации цитокинов в надосадочной жидкости РВМС, выделенных из крови ΚΚΜδ-пациентов. Данные предполагают, что специфический цитокиновый профиль может быть ассоциирован с идентификацией тех, кто бу- 8 025780 дет отвечать на терапию с использованием глатирамер ацетата. Тенденция, которая наблюдается, может напоминать цитокиновый профиль, который может быть легко измерен, и это может способствовать определению ответа на СА перед лечением с помощью СА и в ранний момент времени после начала введения СА.
Ссылки:
1. ЫоземогйЬу ЙН, ЬиссЫпейЫ С, Ройггдиег М, Ие1пзЬепкег ВЗ. Ми1Й1р1е зс1егоз15. N Епд1 й Мей 2000; 343:938-52.
2. Οιιίάβΐίηβ оп οΐίηίοδί ϊην^δίίςϊδίίοη οί тей1с1па1 ргойисйз £ог йЬе йгеайтепй о£ ти1й1р1е зс1егоз1з ЕМЕА, Ьопйоп 16 ЗерйетЪег 2006.
3. 1^агйтаг С, Еох Ей. РайЬо1одйса1 тесЬапгзтз апй йгзеазе ргодгеззгоп о£ ти1Ыр1е зс1егоз1з: йЬегареийгс ίΐΐΐρΐίοδίίοηδ.
Ргидз о£ Тойау 2002; 38:17-29.
4. Е1ет£пд ЙО. Р1адпоз13 апй тападетепй о£ ти1й1р1е 5с1егоз15, 1зй ей. Мем Уогк: Рго£езз1опа1 соттипгсайгопз, 1пс.,
2002.
5. Апйегзоп Р№, ЕНепЬегд ЙН, ЬецепйЬа1 СМ ей а1. Εονί3θά езйгтайе о£ йЬе ргека1епсе о£ ти1Ыр1е зс1егоз13 гп йЬе Мпойей Зйайез. Апп Νθυτοί 1992; 31:333-36.
6. Сотрзйоп А, Ьаззтапп Н, МсВопа1й I. ТЬе зйогу о£ ти1й1р1е зс1егоз13. 1п: Сотрзйоп А, Соп£аугеих Ζ, Ьаззтап. Н,
Мсйопа1й I/ МП1ег Р, ЫозеногйЬу ЙН, ЗтЮЬ К, Иекег1е Н, ей1йогз, ΜοΑΙρίηβ’δ Ми1й1р1е Зс1егоз13. Ьопйоп: СЪигсМН Ь^гпдзйопе; 2006. р. 3-68.
7. Реуе1 М., РЬагтасо1. ТЬег., 100(1):49-62 (2003).
8. МагЫпеШ ВЕ, Вс^агйз М, йоЬпзоп КР, МШег А,
ИоНпзку ЙЗ, Ьайкап1 Ώ, ЗЫ£гоп1 С, Сот1 3, Ρίΐίρρί М. Е££есйз о£ д1аййгатег асе£а£е оп ге1арзе гайе апй ассити1айей ЫзаЫНйу ίη ти1й1р1е зс1егоз1з: тейа-апа1уз15 о£ ЙЬгее йоиЫе-ЬНпй, гапйотйгей, р1асеЬо-сопйго11ей сИп1са1 Йг1а1з.
Ми1й Зс1ег. 2003 Аид; 9(4):349-55.
9. М1ко1 ΌΡ, ВагкЬой Е, СЬапд Р, Соу1е РК, йе££егу РР,
5сЬм1й ЗР, ЗйиЫпзк! В, и!ййеЬаад ВМ; РЕЗАРР зйийу дгоир.
Ьапсей Ыеиго1. 2008 Осй; 7 (10): 903-14. ЕриЬ 2008 Зер 11.
10. ВЕСОМЕ ТР1АЪ, Ргезепйей ай ЙЬе 23гй Сопдгезз о£ йЬе Еигореап Соттйййее £ог Тгеайтепй апй РезеагсЬ ΐη Ми1й1р1е Зс1егоз15 (ЕСТР1М5) ΐη Ргадие, СгесЬ РериЬНс.
11. Сото С, Είΐΐρρί М апй ИоПпзку Й5. Еигореап /Сапай1ап ти1й1-сепйег, йоиЫе-ЬНпй гапйотйгей, р1асеЬо сопйго11ей зйийу о£ йЬе е££есйз о£ д1ай1гатег асейайе оп тадпеййс гезопапсе
- 9 025780
1тад1пд-теазигес! еИзеазе 3θΡίνίίγ апс1 ЬигКеп ίη раРгепРз ωίΡΚ ге1арз1пд-гет1рр1пд ти1Р1р1е зс1егоз15. Апп Ыеиго1 2001; (49) :
290-297.
12. ГгЫк15 НМ, АКагопг К, Те1Ре1Ьаит ϋ, Агпоп К, 5е1а М, ЗРгопМпдег Л,. ВтпсНпд οί гапЬот соро1ут.егз οί рКгее аттпо βοίάδ ίο с1аз5 II МНС то1еси1ез. Ιηί. 1пипипо1. 1999 Мау; 11 (5): 635-41.
13. РК1Ъ-Л1ЪиР 33, ЬКап М, ЗоЬпзоп КР, МагР1п К. С1аР1гатег асеРаРе геасР^е ЫооК топопис1еаг се11з гезропс! ίο туеПп апРгдепз ωίΡΚ а ТК-2 Ыазеб рКепоРуре. О ЫеигогттипоХоду 2003; 140: 163-171.
14. СЬеп М, Сгап В, СозРе11о К, ОоКпзоп КР, МагР1п К, ОЫЪ-1а1ЪиР 3. С1аР1гатег асеРаРе 1п0исез а ТК-2 Ыазес! гезропзе апс! сгозз-геасР^1ру νίίί туеПп Ьазас ргоРе1п τη раР1епРз ν/ίΡΚ М3. Μυΐίϊρΐθ Зс1егоз15 2001; 7:209-219.
15. ИеЪег М3, Ргос!'Копте Τ, УоиззеР 5, ϋιτηη ЗЕ, ЕипсПе Όϋ, Ьее Ь, РаРаггоуо СГС, 3ίϋνβ 0, ЗоЬе1 НА, ЗРе1птап Ь, ΖβΓηνίΙ 33. Туре II топосуРез тос1и1аРе Τ се11-тесНаРес! сепрга1 ηθτνοιΐ5 зуРет аиРоХттипе сНзеазе. ЫаР МеК (2007) 13: 935-943.
16. ΑΚβτοηί Е, КауЬап В, ЕЫат Е, 5е1а М, апс! Агпоп Е. (НаРЫатег асеРаРе-зрес1£1с Т се11з ίη РКе Ьга1п ехргезз Т Ке1рег 2/3 суОоЫпез апс! Ъга1п-с1егз^ес1 пеигоРгорКас ХасРог ίη 5ΐίυ. ΡΝΑ5 Аид 2003; 100 (24): 14157-62.
17. 5агсЬ1еШ Р, 2а££агоп1 Μ, Είοτίάτ А, Огесо Ь, СапйеНеге Α, МаРРхопх А, ТепадИа 3, Ώί Είΐίρρο М, Са1аЬгез1 Ρ. Βτοάτιοίίοη οί Ъга1п-с!егЫес! пеигоРгорЫс ХасРог Ьу гаопопис1еаг се11з о£ раРгепРз κίΡΚ ти1Р1р1е зс1егоз15 РгеаРес! μϊΡΚ д1аР1гатег аοеίаίе, апРегЕегоп-ЪеРа 1а, апс! КадК Цозез οί 1ттипод1оЬиЫпз. Ми1Р Зс1ег 2007 Арг; 13 (3): 313-31. ЕриЬ 2007 1ап 29.
18. ВогпзРеХп, МВ, МШег, А, 31ад1е, 3, еР а1. Α ρϋοί
Рг1а1 οί Сор 1 ίη ехасегЬаРипд гет1рр1пд ти1Р1р1е зс1егоз13. Ые^ Епд σ Мес! 1987; 317: 408-14.
19. Сот!, С, Ετίίτρρτ, М, КоИпзку, 03, еР а1, Еигореап/СапасИап ти1Р1сепРег, сХоиЫе-ЬЫпс!, гап^опйгес!, р1асеЬо-сопРго11еК зРис!у οί РКе θίίθοίε οί д1аР1гатег асеРаРе
- 10 025780 оп шадпек1с гезопапсе птадппе-теазигес! сИзеазе аск^тку апс! Ъигдеп ίη рактепкз мткЬ ге1арзапд ти1к±р1е зс1егоз1з. Апп Ыепго1 2001; 49: 290-7.
20. ЛоЬпзоп, КР, Вгоокз, ВК, СоЬеп, СА, ек а1. Ехкепдес! изе οί д1ак!гатег асекаке (Сорахопе) ίε ме11 ко1егакес! апс! татпкатпз ткз οΐίηίοδί еккеск оп тп1к0р1е зс1егоз15 ге1арзе гаке апс! дедгее οί сИзаЪШку. Ыепго1оду 1998; 50:701-8 .
21. Вогпзкегп, МВ, М111ег, А, 51ад1е, 5, ек а1. А р1асеЬосопкгоИес!, доиЫе-ЬИпд, гапдогсйгес!, к^о-сепкег, рИок кг1а1 ок Сор-1 τη сЬгоптс ргодгеззкме ти1ктр1е зо1огоз13, МеигоЬоду 1991; 41: 533-39.
22. КГоИпзку, 33, Ыагауапа, РА, О’Соппег, Р, ек а1.
С1ак1гатег асекаке ίη рггтагу ргодгез51Уе ти1к1р1е зс1егоз1з: Кезп1кз о£ а ти1к1пак1опа1, ти1к1сепкег, доиЫеЪИпс!, р1асеЬо-сопкго11ес! кг±а1. Апп 14еиго1 2007; 61: 14-24.
23. Сот1 С, Ρίΐίρρί М, Тгеактепк кйкЬ. д1ак1гатег асекаке деЬауз сопуегзкоп ко сЫпгсаЫу декгпгке ти1кгр1е зс1егоз1з (СБМЗ) ίη рак!епкз №1кЬ с11п!са11у 1зо1акес! зупдготез (С15) . Ыепго1оду 2008; 71 (2): 153.
24. ТзеИз, А, КЬап, 0, Ызак, КР, С1ак1гатег асекаке ίη кЬе кгеактепк ок ти1ктр1е зс1егозтз. МеигорзусЫакггс Ότε Тгеак 2007,-3 (2) :259-67.
25. ИоИпзку, С5, ТЬе изе ок д1аккгатег асекаке τη кЬе кгеактепк ок пш1к!р1е зс1егоз1з. Αάν Ыеиго1 2006; 273-92.
26. Οοιαί 6, СоЬеп СА, Ετίτρρί М, Кези1кз кгот а рЬазе III, опе-уеаг, гапдопи ζεά, бопЫе-ЬИпб, рага11е1-дгоир, с1озесотрагтзоп зкиду иткЬ д1акггатег асекаке τη ге1арзтпд-гетткктпд ти1к1р1е зс1егоз1з. Ми1к Зс1ег 2008; 14 (зирр1 1):3299.
27. Сотт С, Ετίτρρί М. Ргезепкес! ак: 60кЬ Аппиа1 Меектпд о£ кЬе Атегтсап Асабету о£ Ыеиго1оду: АргИ 12-19; СЫсадо, 1Ь. АЬзкгаск ЬВЗ.ООЗ.
28. СоЬпзоп В, На£1ег ΌΑ, ЕаШз КС, Ьеез МВ, Вгаду КО,
0иаг1ез КН, Иетпег НЬ., Се11-тес!такес1 тттиптку ко туеИпаззос1акес1 д1усоргоке1п, ргокеоПрхб ргоке1п, апс! туеЫп Ьаз1с ргокетп ίη ти1ктр1е зс1егозтз., 0 Меиготттипо1. 1986 Νον;13 (1):99-108.
29. Вгех РА ек а1., ”А 1опдткис!тпа1 зкиду ок аЪпогтаЫктез оп ΜΚΙ апс! дтзаЪтЫку кгот ти!ктр1е зс1егозтз, N Епд! С Мед
2002 Сап 17, 30. Его: 346 Ьтап (3) ЕМ : 158-64.
еГ а!.. ТЬе иктЫку ок ΜΚΙ τη зизрескед
М3: герогк о£ ЬЬе ТЬегареиЫсг апс! ТесЬпо1оду Аззеззтепк
ЗиЪсотттккее ок ГНе Атегтсап Асадету ок Иеиго1одуп, МеигоЬоду,
2003, Зер 9, 61 (5) : 602-11.
31. Розег С М. ек а1. Мем сИадпозктс сгткегта ког ти1ктр1е 5с1его51з: Си1деИпез £ог гезеагсЬ ргокосо1з. Апп. Ыеиго1., 13(3): 227-31, 1983
32. Иеигозкакиз, зЫдЬк1у тосИЫес! £гот С.Г. Кигкгке ЫеигоЬоду 1983:33,1444-52; Ь. Карроз, Рерк. о£ ИеигоЬоду, ип1уегз1ку Нозр1ка1, СН-4031/Вазе1, 5м1кгег1апс1.
33. Еаг1па С, ТЬеп ВегдЬ В, А1ЬгесЬк Η, Μβίηΐ Е, УаззоигтсИз А, ЫеиЬаиз О, НоЬ1ке1д К. Тгеактепк ок ти1ктр1е зс1егоз15 ихкЬ Сорахопе (СОР) : ЕИзрок аззау декескз СОРтпдисед тпкег1еиктп-4 апс! тпкегкегоп-датта гезропзе τη Ыоод се11з. Вгатп. 2001 Арг; 124 (Рк 4): 705-19.

Claims (15)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Применение фармацевтической композиции, включающей глатирамер ацетат и фармацевтически приемлемый носитель, для лечения объекта-человека, страдающего рассеянным склерозом или перенесшего однократный клинический приступ, соответствующий рассеянному склерозу, где лечение включает:
    a) определение того, отвечает ли объект на глатирамер ацетат путем оценки концентрации биомаркера, выбранного из группы, состоящей из 1Ь-17, ΤΝΡ-α, 1Ь-2 и ΙΡΝ-γ или их комбинации, в крови, полученной из объекта-человека;
    b) введение объекту-человеку фармацевтической композиции, только если человек идентифицирован как отвечающий на глатирамер ацетат, где объектом-человеком является не подвергавшийся лечению пациент или где объекту-человеку ранее вводили лекарственное средство от рассеянного склероза, отличное от глатирамер ацетата.
  2. 2. Применение по п.1, где введение фармацевтической композиции, включающей глатирамер ацетат и фармацевтически приемлемый носитель, включает введение объекту трех подкожных инъекций фармацевтической композиции в течение периода в семь дней с перерывом по меньшей мере на один день между каждой подкожной инъекцией, в качестве стандартной дозы 0,5 мл водного раствора, включающего 20 мг глатирамер ацетата.
  3. 3. Применение терапевтического количества фармацевтической композиции, включающей глатирамер ацетат и фармацевтически приемлемый носитель, для лечения объекта-человека, страдающего рассеянным склерозом или перенесшего однократный клинический приступ, соответствующий рассеянному склерозу, где лечение включает стадии:
    a) определение того, отвечает ли объект-человек на глатирамер ацетат путем оценки концентрации биомаркера, выбранного из группы, состоящей из ΙΡ-17, ΤΝΡ-α, Ш-2 и ΙΡΝ-γ или их комбинации, в крови, полученной из объекта-человека;
    b) продолжительное введение фармацевтической композиции, если объект-человек идентифицирован как отвечающий на глатирамер ацетат, или модификация введения фармацевтической композиции объекту-человеку, если он не идентифицирован как отвечающий на глатирамер ацетат.
  4. 4. Применение по любому из пп.1-3, где концентрацию биомаркера оценивают в надосадочной жидкости РВМС, полученной из крови объекта-человека, или наблюдают при подготовке к лечению, или наблюдают через 2 месяца после первого введения глатирамер ацетата.
  5. 5. Применение по любому из пп.1-4, где если объект-человек идентифицирован как отвечающий на глатирамер ацетат, то ему вводят в качестве монотерапии фармацевтическую композицию, включающую глатирамер ацетат и фармацевтически приемлемый носитель.
  6. 6. Применение по любому из пп.1-4, где объект-человек не идентифицирован как отвечающий на глатирамер ацетат и ему вводят лекарственное средство от рассеянного склероза, которое не является глатирамер ацетатом.
  7. 7. Применение по любому из пп.1-6, где биомаркером является ΙΡ-17, ΙΠ-17(Α), ΤΝΡ-α, ΙΡΝ-γ или
    ΙΡ-2.
  8. 8. Применение по любому из пп.1-6, где биомаркером является ΙΡ-17, ΙΠ-17(Α), ΤΝΡ-α, ΙΡΝ-γ и ΙΡ-2.
  9. 9. Применение по любому из пп.1-8, где объект может быть определен как отвечающий на глатирамер ацетат с помощью стадий, включающих:
    (ί) очистку РВМС от крови объекта, а затем заморозку РВМС;
    (ίί) оттаивание, а затем культивирование замороженных РВМС в течение ночи в культуральной среде, содержащей 5% человеческой сыворотки;
    (ίίί) стимуляцию 40000 указанных культивированных РВМС с 1 мг/мл РМА и 5 мг/мл иономицина в конечном объеме 200 мкл в течение 6 ч; а также (ΐν) определение объекта-человека как отвечающего на глатирамер ацетат, если концентрация ГЬ-17 в надосадочной жидкости РВМС после стадии (ίίί) составляет >120 пг/мл.
  10. 10. Применение по любому из пп.1-8, где объект может быть определен как отвечающий на глатирамер ацетат с помощью стадий, включающих:
    (ί) очистку РВМС от крови объекта, а затем заморозку РВМС;
    (ίί) оттаивание, а затем культивирование замороженных РВМС в течение ночи в культуральной среде, содержащей 5% человеческой сыворотки;
    (ίίί) стимуляцию 40000 указанных культивированных РВМС с 1 мг/мл РМА и 5 мг/мл иономицина в конечном объеме 200 мкл в течение 6 ч; а также (ΐν) определение объекта-человека как отвечающего на глатирамер ацетат, если концентрация ΤΝΡ-α в надосадочной жидкости РВМС после стадии (ίίί) составляет >20000 пг/мл.
  11. 11. Применение по любому из пп.1-8, где объект может быть определен как отвечающий на глатирамер ацетат с помощью стадий, включающих:
    (ί) очистку РВМС от крови объекта, а затем заморозку РВМС;
    (ίί) оттаивание, а затем культивирование замороженных РВМС в течение ночи в культуральной
    - 12 025780 среде, содержащей 5% человеческой сыворотки;
    (ίίί) стимуляцию 40000 указанных культивированных РВМС с 1 мг/мл РМА и 5 мг/мл иономицина в конечном объеме 200 мкл в течение 6 ч; а также (ίν) определение объекта-человека как отвечающего на глатирамер ацетат, если концентрация ΙΡΝ-γ в надосадочной жидкости РВМС после стадии (ίίί) составляет >6000 пг/мл.
  12. 12. Применение по любому из пп.1-8, где объект может быть определен как отвечающий на глатирамер ацетат с помощью стадий, включающих:
    (ί) очистку РВМС от крови объекта, а затем заморозку РВМС;
    (ίί) оттаивание, а затем культивирование замороженных РВМС в течение ночи в культуральной среде, содержащей 5% человеческой сыворотки;
    (ίίί) стимуляцию 40000 указанных культивированных РВМС с 1 мг/мл РМА и 5 мг/мл иономицина в конечном объеме 200 мкл в течение 6 ч; а также (ίν) определение объекта-человека как отвечающего на глатирамер ацетат, если концентрация 1Ь-2 в надосадочной жидкости РВМС после стадии (ίίί) составляет >30000 пг/мл.
  13. 13. Применение по любому из пп.1-12, где объектом является не подвергавшийся лечению пациент.
  14. 14. Применение по любому из пп.1-13, где объекту ранее вводили лекарственное средство против рассеянного склероза, отличное от глатирамер ацетата.
  15. 15. Способ прогнозирования клинической реактивности на терапию с использованием глатирамер ацетата у объекта-человека, страдающего рассеянным склерозом или подверженного однократной клинической атаке, связанной с рассеянным склерозом, причем способ включает оценку концентрации биомаркера, выбранного из группы, состоящей из 1Ь-17, ΤΝΡ-α, 1Ь-2 и ΙΡΝ-γ или их комбинации, в крови, полученной из объекта-человека.
EA201390543A 2010-10-11 2011-10-10 Цитокиновые биомаркеры в качестве биомаркеров, прогнозирующих клинический ответ на глатирамер ацетат EA025780B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US39196810P 2010-10-11 2010-10-11
PCT/US2011/055588 WO2012051106A1 (en) 2010-10-11 2011-10-10 Cytokine biomarkers as predictive biomarkers of clinical response for glatiramer acetate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201390543A1 EA201390543A1 (ru) 2013-09-30
EA025780B1 true EA025780B1 (ru) 2017-01-30

Family

ID=45938670

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201390543A EA025780B1 (ru) 2010-10-11 2011-10-10 Цитокиновые биомаркеры в качестве биомаркеров, прогнозирующих клинический ответ на глатирамер ацетат

Country Status (15)

Country Link
US (3) US8709433B2 (ru)
EP (1) EP2627669B1 (ru)
JP (2) JP2013541010A (ru)
KR (1) KR20140019296A (ru)
AU (1) AU2011313842B2 (ru)
BR (1) BR112013008573A2 (ru)
CA (1) CA2814500A1 (ru)
EA (1) EA025780B1 (ru)
ES (1) ES2602977T3 (ru)
IL (1) IL225118A (ru)
MX (1) MX347871B (ru)
NZ (2) NZ609938A (ru)
PL (1) PL2627669T3 (ru)
PT (1) PT2627669T (ru)
WO (1) WO2012051106A1 (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS52885B (en) 2009-08-20 2014-02-28 Yeda Research And Development Co. Ltd. LOW-FREQUENCY GLATIRAMER ACETATOM THERAPY
USRE49251E1 (en) 2010-01-04 2022-10-18 Mapi Pharma Ltd. Depot systems comprising glatiramer or pharmacologically acceptable salt thereof
EA025780B1 (ru) 2010-10-11 2017-01-30 Тева Фармасьютикал Индастриз Лтд. Цитокиновые биомаркеры в качестве биомаркеров, прогнозирующих клинический ответ на глатирамер ацетат
TW201326399A (zh) 2011-10-10 2013-07-01 Teva Pharma 用於預測對格拉替雷（ｇｌａｔｉｒａｍｅｒ）醋酸鹽之臨床反應之單核苷酸多型性之判定
MX2015004563A (es) * 2012-10-10 2015-07-14 Teva Pharma Biomarcadores predictivos para respuesta clinica para acetato de glatiramero.
AU2014244550B2 (en) 2013-03-14 2018-11-01 Mylan Inc. Glatiramer acetate response biomarker mRNA potency assay
UY35790A (es) 2013-10-21 2015-05-29 Teva Pharma Marcadores genéticos que predicen la respuesta al acetato de glatiramer
TWI717314B (zh) 2013-10-24 2021-02-01 美商麥蘭股份有限公司 供評估格拉默醋酸鹽製備物之免疫同一性用的人類ｔ細胞株分析方法
US20160213633A1 (en) * 2015-01-28 2016-07-28 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Method of inducing anti-glatiramer acetate antibody response
US9155775B1 (en) 2015-01-28 2015-10-13 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Process for manufacturing glatiramer acetate product
EP3600553A4 (en) 2017-03-26 2020-09-02 Mapi Pharma Ltd. GLATIRAMER DEPOT SYSTEMS FOR TREATMENT OF PROGRESSIVE FORMS OF MULTIPLE SCLEROSIS

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007081975A2 (en) * 2006-01-11 2007-07-19 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Method of treating multiple sclerosis
US20100062471A1 (en) * 2005-09-29 2010-03-11 Ppd Biomarker Discovery Sciences Llc Biomarkers for Multiple Sclerosis and Methods of Use Thereof

Family Cites Families (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL36670A (en) 1971-04-21 1974-09-10 Sela M Therapeutic basic copolymers of amino acids
US5800808A (en) 1994-05-24 1998-09-01 Veda Research And Development Co., Ltd. Copolymer-1 improvements in compositions of copolymers
IL119989A0 (en) 1997-01-10 1997-04-15 Yeda Res & Dev Pharmaceutical compositions for oral treatment of multiple sclerosis
US6214791B1 (en) 1997-01-10 2001-04-10 Yeda Research And Development Co. Ltd. Treatment of multiple sclerosis through ingestion or inhalation of copolymer-1
WO2000005249A2 (en) 1998-07-23 2000-02-03 The President And Fellows Of Harvard College Synthetic peptides and methods of use for autoimmune disease therapies
ES2527760T3 (es) 1998-07-23 2015-01-29 Yeda Research And Development Co., Ltd. Tratamiento de enfermedad de Crohn con copolímero 1 y polipéptidos
EP1098902A4 (en) 1998-07-23 2002-07-24 Yeda Res & Dev TREATMENT OF AUTOIMMUNE DISEASES BY COPOLYMER 1 AND SIMILAR COPOLYMERS AND PEPTIDES
US6514938B1 (en) 1998-09-25 2003-02-04 Yeda Research And Development Co. Ltd. At The Weizmann Institute Of Science Copolymer 1 related polypeptides for use as molecular weight markers and for therapeutic use
EP2090583B1 (en) 1998-09-25 2011-07-13 Yeda Research And Development Co., Ltd. Copolymer 1 related polypeptides for use as molecular weight markers and for therapeutic use
US6800287B2 (en) 1998-09-25 2004-10-05 Yeda Research And Development Co., Ltd. Copolymer 1 related polypeptides for use as molecular weight markers and for therapeutic use
WO2000020010A1 (en) 1998-10-02 2000-04-13 Yeda Research And Development Co., Ltd. Alternate day administration of copolymer 1 for treating autoimmune diseases
CA2355400A1 (en) 1998-11-12 2000-05-18 Yeda Research And Development Co., Ltd. Pharmaceutical compositions comprising synthetic peptide copolymers and methods for preventing and treating gvhd and hvgd
US6844314B2 (en) 2000-01-20 2005-01-18 Yeda Research Development Co., Ltd. Use of copolymer 1 and related peptides and polypeptides and T cells treated therewith for neuroprotective therapy
WO2005046719A1 (en) 2003-11-12 2005-05-26 Yeda Research And Development Co. Ltd. Vaccine and method for treatment of neurodegenerative diseases
US7022663B2 (en) 2000-02-18 2006-04-04 Yeda Research And Development Co., Ltd. Oral, nasal and pulmonary dosage formulations of copolymer 1
JP2003522799A (ja) 2000-02-18 2003-07-29 イエダ・リサーチ・アンド・ディベロップメント・カンパニー・リミテッド・アット・ザ・ウェイズマン・インスティテュート・オブ・サイエンス コポリマー１の経口、経鼻および経肺投与製剤
AU7528001A (en) 2000-06-05 2001-12-17 Teva Pharma The use of glatiramer acetate (copolymer 1) in the treatment of central nervous system disorders
US20020077278A1 (en) 2000-06-05 2002-06-20 Yong V. Wee Use of glatiramer acetate (copolymer 1) in the treatment of central nervous system disorders
DK1294390T3 (da) 2000-06-07 2006-04-03 Yeda Res & Dev Anvendelse af copolymer 1 og beslægtede peptider og polypeptider og T-celelr behandlet dermed til neurobeskyttelse mod glutamattoksicitet
WO2002076503A1 (en) 2000-06-20 2002-10-03 Mayo Foundation For Medical Education And Research Treatment of central nervous system diseases by antibodies against glatiramer acetate
MXPA04005433A (es) 2001-12-04 2004-10-11 Teva Pharma Proceso para la medicion de la potencia de acetato de glatiramero.
DK1429800T3 (da) 2001-12-06 2009-04-27 Yeda Res & Dev Vaccine og anvendelse deraf til behandling af amyotrofisk lateral sklerose
EP1565486A2 (en) 2002-11-13 2005-08-24 Apotex Pharmachem Inc. Process for the preparation of glatiramer acetate by polymerisation of n-carboxy anhydrides of l-alanine, l-tyrosine, benzyl l-glutamate and benzyloxycarbonyl l-lysine
US20070248569A1 (en) 2003-01-07 2007-10-25 Michal Eisenbach-Schwartz Eye-Drop Vaccine Containing Copolymer 1 for Therapeutic Immunization
US8008258B2 (en) 2003-01-21 2011-08-30 Yeda Research And Development Co. Ltd. Cop 1 for treatment of inflammatory bowel diseases
CA2518079A1 (en) 2003-03-04 2004-10-28 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Combination therapy with glatiramer acetate and alphacalcidol for the treatment of multiple sclerosis
US7968511B2 (en) 2003-05-14 2011-06-28 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Combination therapy with glatiramer acetate and mitoxantrone for the treatment of multiple sclerosis
US7812116B2 (en) * 2003-07-03 2010-10-12 Rush University Medical Center Immunogenic peptides
JP4632953B2 (ja) 2003-09-29 2011-02-16 中外製薬株式会社 Ｎｋ細胞に発現するタンパク質
CA2541445A1 (en) 2003-10-31 2005-05-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Nanoparticles for drug delivery
US20070244056A1 (en) 2004-03-03 2007-10-18 Liat Hayardeny Combination Therapy With Glatiramer Acetate and Riluzole
EP1796710A4 (en) 2004-09-02 2010-05-26 Teva Pharma THERAPY COMBINED WITH GLATIRAMER ACETATE AND N-ACETYLCYSTEINE TO TREAT MULTIPLE SCLEROSIS
WO2006029411A2 (en) 2004-09-09 2006-03-16 Yeda Research And Development Co. Ltd. Mixtures of polypeptides, compositions containing and processes for preparing same, and uses thereof
ATE536363T1 (de) 2004-09-09 2011-12-15 Teva Pharma Verfahren zur herstellung von mischungen von trifluoroacetyl-glatirameracetat bei verwendung von hydrobromsäure
AU2005302500B2 (en) 2004-10-29 2008-11-27 Sandoz Ag Processes for preparing glatiramer
EP1838326A4 (en) 2005-02-02 2009-09-30 Teva Pharma PROCESS FOR PREPARING POLYPEPTIDE MIXTURES BY HYDROGENOLYSIS
US20100167983A1 (en) 2007-10-22 2010-07-01 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Combination therapy with glatiramer acetate and rasagiline for the treatment of multiple sclerosis
PT1848415E (pt) 2005-02-17 2013-06-27 Teva Pharma Terapia de combinação com acetato de glatirâmero e rasagilina para o tratamento da esclerose múltipla
US20060240463A1 (en) 2005-04-25 2006-10-26 Rappaport Family Institute For Research In The Medical Sciences Markers associated with the therapeutic efficacy of glatiramer acetate
US20070059798A1 (en) 2005-09-09 2007-03-15 Alexander Gad Polypeptides useful for molecular weight determinations
US20080118553A1 (en) 2006-06-12 2008-05-22 Anton Frenkel Tannate salt form of polypeptide mixtures, their preparation and use
ES2338488T3 (es) 2006-07-05 2010-05-07 Momenta Pharmaceuticals, Inc. Proceso mejorado para la preparacion de copolimero-1.
WO2009002515A1 (en) * 2007-06-25 2008-12-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Th-17 cells
AU2008330093A1 (en) 2007-11-28 2009-06-04 Yeda Research And Development Co., Ltd. Method of delaying the onset of clinically definite multiple sclerosis
EP2113560A1 (en) * 2008-04-28 2009-11-04 TXCell Compositions for treating an arthritic condition
CA2729978A1 (en) * 2008-09-19 2010-03-25 University Of Utah Research Foundation Methods for identification and prediction of multiple sclerosis disease and therapy response
US8920373B2 (en) 2009-07-15 2014-12-30 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Reduced volume formulation of glatiramer acetate and methods of administration
CA2697570C (en) 2009-07-15 2011-11-01 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Reduced volume formulation of glatiramer acetate and methods of administration
RS52885B (en) 2009-08-20 2014-02-28 Yeda Research And Development Co. Ltd. LOW-FREQUENCY GLATIRAMER ACETATOM THERAPY
US8759302B2 (en) * 2010-03-16 2014-06-24 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Methods of treating a subject afflicted with an autoimmune disease using predictive biomarkers of clinical response to glatiramer acetate therapy in multiple sclerosis
EA025780B1 (ru) 2010-10-11 2017-01-30 Тева Фармасьютикал Индастриз Лтд. Цитокиновые биомаркеры в качестве биомаркеров, прогнозирующих клинический ответ на глатирамер ацетат
TW201326399A (zh) 2011-10-10 2013-07-01 Teva Pharma 用於預測對格拉替雷（ｇｌａｔｉｒａｍｅｒ）醋酸鹽之臨床反應之單核苷酸多型性之判定
MX2015004563A (es) 2012-10-10 2015-07-14 Teva Pharma Biomarcadores predictivos para respuesta clinica para acetato de glatiramero.
JP2016503066A (ja) 2012-12-21 2016-02-01 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 酢酸グラチラマーの経口経粘膜送達
CA2895359A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Transmucosal delivery of glatiramer acetate
KR20150111945A (ko) 2013-01-04 2015-10-06 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 글라티라머 아세테이트 관련 완제의 특성조사
US20140271630A1 (en) 2013-03-12 2014-09-18 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Rituximab induction therapy followed by glatiramer acetate therapy
UY35790A (es) 2013-10-21 2015-05-29 Teva Pharma Marcadores genéticos que predicen la respuesta al acetato de glatiramer
US9155775B1 (en) 2015-01-28 2015-10-13 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Process for manufacturing glatiramer acetate product

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100062471A1 (en) * 2005-09-29 2010-03-11 Ppd Biomarker Discovery Sciences Llc Biomarkers for Multiple Sclerosis and Methods of Use Thereof
WO2007081975A2 (en) * 2006-01-11 2007-07-19 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Method of treating multiple sclerosis

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BLANCO et al. Effect of glatiramer acetate (CopaxoneR) on the immunophenotypic and cytokine profile and BDNF production in multiple sclerosis: A longitudinal study. Neuroscience Letters 2006, 406:270-275; pg. 270, col. 1, para 1 to pg. 271, col. 1, para 1; pg. 171, col. 1, para 3; pg. 271, col. 2, para 2-3; fig. 1; table 1; table 2; pg. 273, col. 2, para 1 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2012051106A1 (en) 2012-04-19
IL225118A (en) 2017-10-31
EP2627669A4 (en) 2014-04-09
MX2013003929A (es) 2013-07-05
PL2627669T3 (pl) 2017-02-28
EP2627669B1 (en) 2016-08-17
AU2011313842A1 (en) 2013-05-30
CA2814500A1 (en) 2012-04-19
US9063153B2 (en) 2015-06-23
NZ609938A (en) 2015-11-27
AU2011313842B2 (en) 2016-12-15
BR112013008573A2 (pt) 2016-07-12
US20150241446A1 (en) 2015-08-27
NZ703122A (en) 2016-06-24
MX347871B (es) 2017-05-16
US8709433B2 (en) 2014-04-29
EA201390543A1 (ru) 2013-09-30
JP2013541010A (ja) 2013-11-07
US9625473B2 (en) 2017-04-18
ES2602977T3 (es) 2017-02-23
KR20140019296A (ko) 2014-02-14
PT2627669T (pt) 2016-11-24
EP2627669A1 (en) 2013-08-21
US20120121619A1 (en) 2012-05-17
JP2016188214A (ja) 2016-11-04
US20140294899A1 (en) 2014-10-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA025780B1 (ru) Цитокиновые биомаркеры в качестве биомаркеров, прогнозирующих клинический ответ на глатирамер ацетат
US9617596B2 (en) Biomarkers predictive for clinical response for glatiramer acetate
CN101460843B (zh) 凝溶胶蛋白治疗多发性硬化和诊断神经疾病的用途
EA019998B1 (ru) Терапия глатирамером ацетатом с низкой кратностью
Dietrich et al. Increased remyelination and proregenerative microglia under siponimod therapy in mechanistic models
CN106061491A (zh) 细菌通过模拟Alpha‑MSH的CLPB蛋白对食欲调节的影响
AU2003218206B8 (en) Methods for alleviating symptoms associated with neuropathic conditions comprising administration of low levels of antibodies
JP2017504636A (ja) 視神経脊髄炎を治療するためのクラドリビンの使用
Brolin et al. Chronic administration of morphine using mini-osmotic pumps affects spatial memory in the male rat
US20220373559A1 (en) Detection of antibodies against ran proteins from serum and tissue lysates
Curigliano et al. Efficacy of etanercept in the treatment of a patient with Behçet’s disease
Zhao et al. Novel phloroglucinol derivative Compound 21 protects experimental autoimmune encephalomyelitis rats via inhibiting Th1/Th17 cell infiltration
JP2020530846A (ja) 方法
JP2023532882A (ja) レット症候群の処置のためのセマフォリン４ｄ結合分子の使用
CN114929742A (zh) 用三叶因子家族成员2调节剂治疗衰老相关损伤的方法和组合物
US11435345B2 (en) Detection and treatment of demyelinating diseases
Meng et al. Pediatric Anti-Glyr Antibody-Associated Progressive Encephalomyelitis with Rigidity and Myoclonus-A Case Report and Literature Review
Rigamonti A. Rigamonti
Dohman Development of Methods to Evaluate the Use of MEDI-551 to Target CD19 Transmembrane Proteins on B-cells to Improve Systemic Sclerosis
Rahn Endogenous opioids and multiple sclerosis
AC et al. 20314 NECHELES H, KROLL H, BRALOW SP, SPELLBERG MA Peptic ulcer in man. IV. A new antacid made to meet requirements of antacid therapy; chemical and laboratory work.
Moster et al. The 56th Annual Meeting of the American Academy of Neurology, San Francisco, California, April 24-30, 2004
Coles Pocket Companion to Neurology in Clinical Practice
Malik Survey of Functional Neuroanatomy
JP2017132742A (ja) Ａβオリゴマー特異的抗体の新規薬理用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU