PT1848415E - Terapia de combinação com acetato de glatirâmero e rasagilina para o tratamento da esclerose múltipla - Google Patents

Terapia de combinação com acetato de glatirâmero e rasagilina para o tratamento da esclerose múltipla Download PDF

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Rivka Kreitman
Liat Hayardeny
Ruth Levy
Eran Blaugrund
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Description

1
DESCRIÇÃO "TERAPIA DE COMBINAÇÃO COM ACETATO DE GLATIRÂMERO E RASAGILINA PARA O TRATAMENTO DA ESCLEROSE MÚLTIPLA" Área da Invenção A presente invenção relaciona-se com uma terapia de combinação para tratamento da esclerose múltipla.
Antecedentes da Invenção
Uma das doenças neurológicas mais comuns em adultos humanos é a esclerose múltipla. Esta condição é uma doença do SNC crónica, inflamatória caracterizada patologicamente por desmielinização. Existem cinco formas principais de esclerose múltipla: 1) esclerose múltipla benigna; 2) esclerose múltipla de remissão e recaída (EM-RR); 3) esclerose múltipla progressiva secundária (EM-PS); 4) e esclerose múltipla progressiva primária (EM-PP); e 5) esclerose múltipla progressiva e de recaída (EM-PR). A esclerose múltipla benigna é caracterizada por 1-2 exacerbações com recuperação completa, nenhuma incapacidade duradoura e nenhuma progressão da doença durante 10-15 anos após o aparecimento inicial. A esclerose múltipla benigna pode, no entanto, progredir para outras formas de esclerose múltipla. Os pacientes sofrendo de EM-RR experienciam exacerbações esporádicas ou recaídas, bem como períodos de remissão. Lesões e evidência de perda axonal podem ou não ser visíveis em IRM para pacientes com EM-RR. A EM-PS pode evoluir a partir da EM-RR. Os pacientes afligidos por EM-PS têm recaídas, um grau decrescente de recuperação durante as remissões, remissões menos frequentes e défices neurológicos mais pronunciados do que pacientes com EM-RR. Ventrículos aumentados, os quais são marcadores para a atrofia do corpo caloso, centro da linha média e espinal 2 medula, são visíveis em IRM de pacientes com EM-PS. A EM-PP é caracterizada por uma progressão estável de défices neurológicos crescentes sem ataques ou remissões distintos. Lesões cerebrais, danos difusos da espinal medula e evidência de perda axonal são evidentes na IRM de pacientes com EM-PP. A EM-PR tem períodos de exacerbações agudas enquanto procede ao longo de uma via de défices neurológicos crescentes sem remissões. São evidentes lesões na IRM de pacientes sofrendo de EM-PR (Multiple sclerosis: its diagnosis, symptoms, types and stages, 2003 <http: //www.albany.net/~tj c/multiple-sclerosis.html>) .
Os investigadores levantaram a hipótese de que a esclerose múltipla seja uma doença autoimune (Compston, Genetic susceptibility to multiple sclerosis, em McAlpine's Mutiple Sclerosis, Matthews, B. ed., Londres: Churchill Livingstone, 1991, 301-319; Hafler e Weiner, MS: A CNS and systemic autoimmune disease, Immunol. Today, 1989, 10: 109-107; Olsson, Immunology of multiple sclerosis, Curr. Opin. Neurol. Neurosurg., 1992, 5: 195-202). Uma hipótese autoimune é apoiada pelo modelo de encefalomielite alérgica experimental (EAE) da esclerose múltipla, onde a injeção de certos componentes de mielina em animais geneticamente suscetíveis leva a desmielinização do SNC mediada por células T (Parkman, Graft-versus-host Disease, Ann. Rev. Med., 1991, 42: 189-197). Outra terapia no que diz respeito à patogénese da esclerose múltipla é que um vírus, bactéria ou outro agente precipita uma resposta inflamatória no SNC, a qual leva a: destruição direta ou indireta ("espectadora") da destruição da mielina, potencialmente com um componente autoimune induzido (Lampert, Autoimmune and virus-induced demyelinating diseases. A review, Am. J. Path., 1978, 91: 176-208; Martyn, The epidemiology of 3 multiple sclerosis, em McAlpine's Multiple Sclerosis, Matthews, B., ed., Londres: Churchil Livingstone, 1991, 3-40). Outro modelo experimental da esclerose múltipla, virus da encefalomielite murina de Theiler (VEMT) (Dal Canto, M.C., e H.L. Lipton. 1977. Multiple sclerosis. Animal model: Theiler's virus infection in mice. Am. J. Path. 88: 497-500; Rodriguez, M. et al. 1987. Theiler's murine encephalomyelitis: a model of demyelination and persistence of virus. Crit. Rev. Immunol., 7: 325), apoia a teoria de que um agente estranho inicia a esclerose múltipla. No modelo do VEMT, a injeção do virus resulta na desmielinização da espinal medula. O acetato de glatirâmero (AG), também conhecido como Copolimero-1, tem mostrado ser eficaz no tratamento da esclerose múltipla (EM) (Lampert, Autoimmune and virus-induced demyelinating diseases. A review, Am. J. Path., 1978, 91: 176-208). Injeções subcutâneas diárias de acetato de glatirâmero (20 mg/injeção) reduzem as taxas de recaída, o progresso da incapacidade, p aparecimento de novas lesões por imagem por ressonância magnética (IRM) (Johnson et al., Copolymer 1 reduces relapse rate and improves disability in relapsing-remitting multiple sclerosis: results of a phase III multicenter, double-blind placebo-controlled trial. The Copolymer 1 Multiple Sclerosis Study Group, Neurol., 1995, 45: 1268) e o aparecimento de "buracos negros" (Filippi et al., Glatiramer acetate reduces the proportion of MS lesions evolving into black holes, Neurol., 2001, 57: 731-733) . COPAXONE® é o nome comercial de uma formulação contendo acetato de glatirâmero como o ingrediente ativo. O acetato de glatirâmero está aprovado para redução da frequência de 4 recaídas na esclerose múltipla de remissão e recaída. 0 acetato de glatirâmero consiste nos sais de acetato de polipéptidos sintéticos contendo quatro aminoácidos que ocorrem naturalmente: L-ácido glutâmico, L-alanina, L-tirosina, e L-lisina com uma fração molar média no COPAXONE® de 0,141, 0,427, 0,095 e 0,338, respetivamente.
No COPAXONE®, o peso molecular médio do acetato de glatirâmero é 4700-11.000 daltons. Quimicamente, o acetato de glatirâmero é designado polímero de L-ácido glutâmico com L-alanina, L-lisina e L-tirosina, acetato (sal). A sua fórmula estrutural é:
(Glu, Ala, Lys, Tyr)xCH3COOH
O programa de dosagem recomendado do COPAXONE® para a esclerose múltipla de remissão e recaída é 20 mg por dia injetados subcutaneamente ("COPAXONE©" in Physician's Desk Reference, Medicai Economics Co., Inc., Montvale, NJ, 2003, 3214-3218; ver também Patente dos E.U.A. No. 3,849,550, publicada em 19 novembro, 1974 em nome de Teitelbaum, et al.; Patente dos E.U.A. No. 5,800,808, publicada em 1 setembro, 1998 em nome de Konfino, et al.·, Patente dos E.U.A. No. 5,858,964, publicada em 12 janeiro, 1999 em nome de Aharoni, et al.; Patente dos E.U.A. No. 5,981,589, publicada em 9 novembro, 1999 em nome de Konfino, et al.; Patente dos E.U.A. No. 6,048,898, publicada em 11 abril, 2000 em nome de Konfino, et al. ; Patente dos E.U.A. No. 5 6,054,430, publicada em 25 abril, 2000 em nome de Konfino, et al.; Patente dos E.U.A. No. 6,214,791, publicada em 10 abril, 2001 em nome de Arnon, et al.·, Patente dos E.U.A.
No. 6,342 , 476 , publicada em 29 janeiro, 2002 em nome de Konfino, et al.; Patente dos E.U.A. No. 6, 362,161, publicada em 26 março, 2002 em nome de Konfino et al., todas as quais são aqui incorporadas por referência). A rasagilina tem o nome químico R(+)-N-propargilo-1-aminoindano e a sua fórmula estrutural é:
A rasagilina tem mostrado ser eficaz em modelos de acidente vascular cerebral (Speiser Z. et al.; Eliash S. et al.) e em modelos de lesão traumática da cabeça (Huang W. et al.). A rasagilina, os seus sais, preparação e uso para o tratamento da doença de Parkinson, desordens da memória e outras desordens neurológicas têm sido objeto de numerosas patentes, incluindo Patente dos E.U.A. No. 5,387,612, publicada em 7 fevereiro, 1995 em nome de Youdim et al., Patente dos E.U.A. No. 5,453,446, publicada em 26 setembro, 1995 em nome de Youdim et al.; Patente dos E.U.A. No. 5,457,133, publicada em 10 outubro, 1995 em nome de Youdim et al.; Patente dos E.U.A. No. 5,519,061, publicada em 21 maio, 1996 em nome de Youdim et al.; Patente dos E.U.A. No. 5,532,415, publicada em 2 julho, 1996 em nome de Youdim et al.; Patente dos E.U.A. No. 5,576,353, publicada em 19 6 novembro, 1996 em nome de Youdim et al.; Patente dos E.U.A. No. 5,599, 991, publicada em 4 fevereiro, 1997 em nome de Youdim et al.; Patente dos E.U.A. No. 5,668,181, publicada em 16 setembro, 1997 em nome de Youdim et al.; Patente dos E.U.A. No. 5,786,390, publicada em 28 julho, 1998 em nome de Youdim et al.; Patente dos E.U.A. No. 5,519,061, publicada em 21 maio, 1996 em nome de Youdim et al.; Patente dos E.U.A. No. 5,891,923, publicada em 6 abril, 1999 em nome de Youdim et al.; Patente dos E.U.A. No. 5,744,500, publicada em 28 abril, 1998 em nome de Youdim et al. e Patente dos E.U.A. No. 6, 316, 504, publicada em 13 novembro, 2002 em nome de Youdim et al., os conteúdos das quais são incorporados por referência. A EUA 6,316,504 descreve o uso de rasagilina para tratamento de uma lista de doenças incluindo esclerose múltipla. A administração de dois fármacos para tratar uma dada condição, tal como uma forma de esclerose múltipla, levanta um número de potenciais problemas. As interações in vivo entre dois fármacos são complexas. Os efeitos de qualquer fármaco único estão relacionados com a sua absorção, distribuição, e eliminação. Quando dois fármacos são introduzidos no corpo, cada fármaco pode afetar a absorção, distribuição, e eliminação do outro e consequentemente alterar os efeitos do outro. Por exemplo, um fármaco pode inibir, ativar ou induzir a produção de enzimas envolvidas numa rota metabólica de eliminação do outro fármaco (Guidance for Industry. In vivo drug metabolism/drug interaction studies - study design, data analysis, and recommendations for dosing and labeling, Dept. de Saúde e Svcs. Humanos dos E.U.A., FDA, Ctr. for Drug Eval. and Res., Ctr. for Biologics Eval. and Res., Clin./Pharm., nov. 1999 <http://www.fda.gov/cber/gdlns/metabol.pdf>). Assim 7 sendo, quando dois fármacos são administrados para tratar a mesma condição, é imprevisível se cada irá complementar, não ter nenhum efeito sobre, ou interferir com, a atividade terapêutica do outro num sujeito humano. Não só a interação entre dois fármacos pode afetar a atividade terapêutica pretendida de cada fármaco, mas a interação pode aumentar os níveis de metabolitos tóxicos (Guidance for Industry. In vivo drug metabolism/drug interaction studies - study design, data analysis, and recommendations for dosing and labeling, Dept. de Saúde e Svcs. Humanos dos E.U.A., FDA, Ctr. for Drug Eval. and Res., Ctr. for Biologics Eval. and Res., Clin./Pharm., nov. 1999 <http://www.fda.gov/cber/gdlns/metabol.pdf>). A interação pode também aumentar ou diminuir os efeitos secundários de cada fármaco. Consequentemente, após administração de dois fármacos para tratar uma doença, é imprevisível que mudança irá ocorrer no perfil secundário negativo de cada fármaco.
Adicionalmente é precisamente difícil prever quando os efeitos da interação entre os dois fármacos se irão manifestar. Por exemplo, as interações metabólicas entre fármacos podem tornar-se aparentes após a administração inicial do segundo fármaco, após os dois terem alcançado uma concentração de estado estacionário ou após descontinuação de um dos fármacos (Guidance for Industry. In vivo drug metabolism/drug interaction studies - study design, data analysis, and recommendations for dosing and labeling, Dept. de Saúde e Svcs. Humanos dos E.U.A., FDA, Ctr. for Drug Eval. and Res., Ctr. for Biologics Eval. and Res., Clin./Pharm., nov. 1999 <http://www.fda.gov/cber/gdlns/metabol.pdf>). 8
Assim sendo, o sucesso de um fármaco ou de cada fármaco sozinho num modelo in vitro, num modelo animal, ou em humanos, pode não correlacionar-se com a eficácia quando ambos os fármacos são administrados a humanos.
Tentativas de desenvolver e demonstrar uma terapia de combinação eficaz para a esclerose múltipla têm sido prejudicadas por uma falta de grupos de controlo para determinar se os pacientes que receberam terapia de combinação estariam tão bem como aqueles numa monoterapia; correntemente não existe nenhum protocolo de terapia de combinação para o tratamento da esclerose múltipla (Weinstock-Guttman e Bakshi, Combination Therapy for Multiple Sclerosis The Treatment Strategy of the Future?, CNS Drugs, 2004, 18 (12): 777-792).
De acordo com a presente invenção, o acetato de glatirâmero e a rasagilina são eficazes em combinação para tratar uma forma de esclerose múltipla, especificamente, esclerose múltipla de remissão e recaida.
Sumário da Invenção A presente invenção proporciona acetato de glatirâmero em combinação com rasagilina para uso num método de tratamento de um sujeito afligido por uma forma de esclerose múltipla compreendendo a administração periódica ao sujeito de uma quantidade de acetato de glatirâmero e uma quantidade de rasagilina ou do seu sal farmaceuticamente aceitável, em que as quantidades quando tomadas em conjunto são eficazes no alivio de um sintoma da forma da esclerose múltipla no sujeito de modo a dessa maneira tratar o sujeito. 9
Adicionalmente, a presente invenção proporciona um pacote compreendendo i) uma primeira composição farmacêutica compreendendo uma quantidade de acetato de glatirâmero e um transportador farmaceuticamente aceitável; ii) uma segunda composição farmacêutica compreendendo uma quantidade de rasagilina ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável e um transportador farmaceuticamente aceitável; e iii) instruções para uso das primeira e segunda composições farmacêuticas em conjunto no alivio de um sintoma de uma forma de esclerose múltipla num sujeito.
Formas de realização da invenção estão especificadas nas reivindicações.
Descrição Detalhada da Invenção A presente invenção proporciona acetato de glatirâmero em combinação com rasagilina para uso num método de tratamento de um sujeito afligido por uma forma de esclerose múltipla compreendendo a administração periódica ao sujeito de uma quantidade de acetato de glatirâmero e uma quantidade de rasagilina ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que as quantidades quando tomadas em conjunto são eficazes no alivio de um sintoma da forma da esclerose múltipla no sujeito de modo a dessa maneira tratar o sujeito. 0 sal farmaceuticamente aceitável da rasagilina pode ser qualquer sal farmaceuticamente aceitável, tal como aqueles divulgados por Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20a ed., A. Gennaro et al., eds., Lippincott Williams and Wilkins, Filadélfia, PA, 2000, 704-712. Sais 10 farmaceuticamente aceitáveis da rasagilina incluem o sal de maleato, de fumarato, de tartrato, de hidrocloreto, de hidrobrometo, de esilato, de p-toluenosulfonato, de benzoato, de acetato, de fosfato, de sulfato, de mesilato, de esilato, de sulfato, ou de etilosulfonato da rasagilina. Numa forma de realização preferencial, o sal farmaceuticamente aceitável da rasagilina é o sal de mesilato.
Numa forma de realização, a forma de esclerose múltipla é a esclerose múltipla de remissão e recaida.
Noutra forma de realização, o sujeito é um ser humano.
Numa forma de realização adicional, cada uma das quantidades de acetato de glatirâmero quando tomadas sozinhas, e a quantidade de rasagilina ou do seu sal farmaceuticamente aceitável quando tomada sozinha é eficaz no alivio do sintoma da forma de esclerose múltipla.
Numa forma de realização, ou a quantidade de acetato de glatirâmero quando tomada sozinha, a quantidade de rasagilina ou do seu sal farmaceuticamente aceitável quando tomada sozinha ou cada tal quantidade quando tomada sozinha não é eficaz no alivio do sintoma da forma de esclerose múltipla.
Numa outra forma de realização, o sintoma é a frequência de recaídas, a frequência de exacerbação clínica, ou a acumulação de incapacidade física. 11
Numa forma de realização, a quantidade de acetato de glatirâmero pode ser 10 a 80 mg; ou 12 a 70 mg; ou 14 a 60 mg; ou 16 a 50 mg; ou 18 a 40 mg; ou 20 a 30 mg; ou 20 mg.
Alternativamente, a quantidade de acetato de glatirâmero pode estar na gama de 10 a 600 mg/semana; ou 100 a 550 mg/semana; ou 150 a 500 mg/semana; ou 200 a 450 mg/semana; ou 250 a 400 mg/semana; ou 300 a 350 mg/semana; ou 300 mg/semana.
Noutra forma de realização, a quantidade de acetato de glatirâmero pode estar na gama de 50 a 150 mg/dia; ou 60 a 140 mg/dia; ou 70 a 130 mg/dia; ou 80 a 120 mg/dia; ou 90 a 110 mg/dia; ou 100 mg/dia.
Alternativamente, a quantidade de acetato de glatirâmero pode estar na gama de 10 a 80 mg/dia; ou 12 a 70 mg/dia; ou 14 a 60 mg/dia; ou 16 a 50 mg/dia; ou 18 a 40 mg/dia; ou 19 a 30 mg/dia; ou 20 mg/dia.
Para cada quantidade de acetato de glatirâmero, a quantidade de rasagilina ou do seu sal farmaceuticamente aceitável pode ser 0,01-100 mg/dia; 0,01-80 mg/dia; ou 0,025-60 mg/dia; ou 0,05-40 mg/dia; ou 0,075-20 mg/dia; ou 0,1-10 mg/dia; ou 0,25-7,5 mg/dia; ou 0,5-5,0 mg/dia; ou 0,75-2,5 mg/dia; ou 1-2 mg/dia; ou 2 mg/dia.
Noutra alternativa, a quantidade de rasagilina ou do seu sal farmaceuticamente aceitável pode ser de 0,5 mg/kg de peso corporal do sujeito por administração a 2,5 mg/kg de peso corporal do sujeito por administração; ou 0,75 mg/kg de peso corporal do sujeito por administração a 2,25 mg/kg de peso corporal do sujeito por administração; ou 1,0 mg/kg 12 de peso corporal do sujeito por administração a 2,0 mg/kg de peso corporal do sujeito por administração; ou 1,5 mg/kg de peso corporal do sujeito por administração.
Numa forma de realização, a administração periódica de acetato de glatirâmero é efetuada diariamente.
Noutra forma de realização, a administração periódica de acetato de glatirâmero é efetuada duas vezes diariamente com meia quantidade.
Numa forma de realização adicional, a administração periódica de acetato de glatirâmero é efetuada uma vez a cada 3 a 11 dias; ou uma vez a cada 5 a 9 dias; ou uma vez a cada 7 dias; ou uma vez a cada 24 horas.
Numa forma de realização adicional, a administração periódica de rasagilina ou do seu sal farmaceuticamente aceitável é efetuada diariamente.
Para cada programa de administração de acetato de glatirâmero, a administração periódica de rasagilina ou do seu sal farmaceuticamente aceitável pode ser efetuada uma vez a cada 16-32 horas; ou uma vez a cada 18-30 horas; ou uma vez a cada 20-28 horas; ou uma vez a cada 22-26 horas.
Numa forma de realização adicional, a administração do acetato de glatirâmero precede substancialmente a administração da rasagilina ou do seu sal farmaceuticamente aceitável.
Numa forma de realização adicionada, a administração da rasagilina ou do seu sal farmaceuticamente aceitável 13 precede substancialmente a administração do acetato de glatirâmero.
Numa forma de realização, o acetato de glatirâmero e a rasagilina ou o seu sal farmaceuticamente aceitável podem ser administrados durante um periodo de tempo de pelo menos 4 dias. Numa forma de realização adicional, o periodo de tempo pode ser 5 dias a 5 anos; ou 10 dias a 3 anos; ou 2 semanas a 1 ano; ou 1 mês a 6 meses; ou 3 meses a 4 meses. Noutra forma de realização ainda, o acetato de glatirâmero e a rasagilina ou o seu sal farmaceuticamente aceitável podem ser administrados durante o tempo de vida do sujeito. A administração de acetato de glatirâmero ou rasagilina ou o seu sal f armaceuticamente aceitável pode ser cada uma independentemente oral, nasal, pulmonária, parenteral, intravenosa, intra-articular, transdérmica, intradérmica, subcutânea, tópica, intramuscular, retal, intratecal, intraocular, bucal ou por gavagem. A rasagilina ou o seu sal farmaceuticamente aceitável pode ser administrada intravenosamente, oralmente, retalmente, transdermicamente, ou parenteralmente. A rota de administração preferencial para o acetato de glatirâmero é subcutânea ou oral. Um perito na técnica reconheceria que doses na extremidade mais elevada da gama podem ser requeridas para administração oral.
Numa forma de realização, a administração do acetato de glatirâmero pode ser subcutânea, intraperitoneal, intravenosa, intramuscular, intraocular ou oral e a administração da rasagilina ou do seu sal farmaceuticamente aceitável pode ser oral. Noutra forma de realização, a administração do acetato de glatirâmero pode ser subcutânea 14 e a administração da rasagilina ou do seu sal farmaceuticamente aceitável pode ser oral. A presente invenção também proporciona um pacote compreendendo i) uma primeira composição farmacêutica compreendendo uma quantidade de acetato de glatirâmero e um transportador farmaceuticamente aceitável; ii) uma segunda composição farmacêutica compreendendo uma quantidade de rasagilina ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável e um transportador farmaceuticamente aceitável; e iii) instruções para uso das primeira e segunda composições farmacêuticas em conjunto para alivio de um sintoma de uma forma de esclerose múltipla num sujeito.
Numa forma de realização do pacote, a quantidade de acetato de glatirâmero pode estar na gama de 10 a 600 mg; ou 100 a 550 mg; ou 150 a 500 mg; ou 200 a 450 mg; ou 250 a 400 mg; ou 300 a 350 mg; ou 300 mg.
Noutra forma de realização do pacote, a quantidade de acetato de glatirâmero pode estar na gama de 10 a 80 mg; ou 12 a 70 mg; ou 14 a 60 mg; ou 16 a 50 mg; ou 18 a 40 mg; ou 19 a 30 mg; ou 20 mg.
Alternativamente, a quantidade de acetato de glatirâmero no pacote pode estar na gama de 50 a 150 mg; ou 60 a 140 mg; ou 70 a 130 mg; ou 80 a 120 mg; ou 90 a 110 mg; ou 100 mg.
Para cada quantidade de acetato de glatirâmero no pacote, a quantidade de rasagilina ou do seu sal farmaceuticamente 15 aceitável no pacote pode ser 0,1-100 mg; ou 0,1-80 mg; ou 0,1-60 mg; ou 0,1-4 0 mg; ou 0,1-2 0 mg; ou 0,1-10 mg; ou 0,25-8 mg; ou 0,5-6 mg; ou 0,75-4 mg; ou 1-2 mg; ou 2 mg. A presente invenção proporciona adicionalmente uma combinação farmacêutica compreendendo formas de dosagem separada de uma quantidade de acetato de glatirâmero e uma quantidade de rasagilina ou do seu sal farmaceuticamente aceitável, combinação essa que é útil para alivio de um sintoma de uma forma de esclerose múltipla num sujeito.
Numa forma de realização da combinação farmacêutica, cada uma das quantidades de acetato de glatirâmero quando tomadas sozinhas, e a quantidade de rasagilina ou do seu sal farmaceuticamente aceitável quando tomada sozinha é eficaz no alivio do sintoma da forma de esclerose múltipla.
Numa forma de realização adicional da combinação farmacêutica, ou a quantidade de acetato de glatirâmero quando tomada sozinha, a quantidade de rasagilina ou do seu sal farmaceuticamente aceitável quando tomada sozinha ou cada tal quantidade quando tomada sozinha não é eficaz no alivio do sintoma da forma de esclerose múltipla.
Numa forma de realização adicional, a combinação farmacêutica pode ser para uso simultâneo, separado ou sequencial para tratar a forma de esclerose múltipla no sujeito. A presente invenção proporciona adicionalmente uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade de acetato de glatirâmero e uma quantidade de rasagilina, em que as quantidades quando tomadas em conjunto são eficazes 16 para alívio de um sintoma de uma forma da esclerose múltipla num sujeito.
Numa forma de realização da composição farmacêutica, a quantidade de acetato de glatirâmero quando tomada sozinha e a quantidade de rasagilina quando tomada sozinha é eficaz no alívio do sintoma da esclerose múltipla.
Noutra forma de realização da composição farmacêutica, a quantidade de acetato de glatirâmero quando tomada sozinha, ou a quantidade de rasagilina quando tomada sozinha ou cada tal quantidade quando tomada sozinha não é eficaz no alívio do sintoma da esclerose múltipla. A presente invenção proporciona adicionalmente um produto contendo acetato de glatirâmero e rasagilina como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial em terapia.
Noutra forma de realização, o produto contém acetato de glatirâmero e rasagilina como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial em terapia da esclerose múltipla. A presente invenção proporciona adicionalmente o uso de acetato de glatirâmero e rasagilina para o fabrico de um medicamento de preparação combinada para o tratamento da esclerose múltipla, em que o acetato de glatirâmero e a rasagilina são administrados simultaneamente, separadamente ou sequencialmente.
Numa forma de realização, o uso é sequencial a um intervalo de até 24 horas. 17
Noutra forma de realização, o intervalo é de 1 a 12 horas.
Numa forma de realização adicional, o intervalo é 2 horas.
Numa forma de realização, o uso é separado.
Numa forma de realização, o uso é simultâneo. A presente invenção proporciona adicionalmente o uso de rasagilina para o fabrico de um medicamento para o tratamento da esclerose múltipla num paciente que está a ser tratado com acetato de glatirâmero para o tratamento da esclerose múltipla. A presente invenção proporciona adicionalmente o uso de rasagilina para o fabrico de um medicamento para o tratamento da esclerose múltipla numa população de pacientes que está a ser tratada com acetato de glatirâmero para o tratamento da esclerose múltipla. A presente invenção proporciona adicionalmente o uso de rasagilina para o fabrico de um medicamento para intensificação do tratamento da esclerose múltipla num paciente que está a ser tratado com acetato de glatirâmero para o tratamento da esclerose múltipla.
As formulações da invenção adequadas para administração oral podem estar na forma de cápsulas, pilulas, comprimidos, pós, grânulos, ou como uma solução ou uma suspensão num liquido aquoso ou não aquoso, ou como uma emulsão liquida óleo-em-água ou água-em-óleo, ou como um elixir ou xarope, ou como pastilhas (usando uma base 18 inerte, tal como gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia) e/ou como bochechos e similares, cada uma contendo uma quantidade pré-determinada do composto ou compostos ativo(s).
Em formas de dosagem sólida da invenção para administração oral (cápsulas, comprimidos, pílulas, drageias, pós, grânulos e similares), o(s) ingrediente(s) ativo (s) é(são) misturado(s) com um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis, tais como citrato de sódio ou fosfato de dicálcio, e/ou qualquer um dos seguintes: enchimentos ou extensores, tais como amidos, lactose, sacarose, glucose, manitol, e/ou ácido silicico; ligantes, tais como, por exemplo, carboximetilocelulose, alginatos, gelatina, pirrolidona de polivinilo, sacarose e/ou acácia; humidificantes, tais como glicerol; agentes desintegrantes, tais como ágar-ágar, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, amido de batata ou de tapioca, ácido algínico, certos silicatos, e carbonato de sódio; agentes retardadores de solução, tais como parafina; aceleradores da absorção, tais como compostos de amónia quaternária; agentes molhantes, tais como, por exemplo, álcool de cetilo e monoestearato de glicerol; absorventes, tais como caolina e argila de bentonite; lubrificantes, tais como um talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, laurilo sulfato de sódio, e suas misturas; e agentes corantes. Composições sólidas de um tipo similar podem ser também empregues como enchimentos em cápsulas de gelatina mole e dura usando tais excipientes como lactose ou açúcares do leite, bem como polietileno glicóis com elevado peso molecular e similares. 19
Formas de dosagem líquida para administração dos ingredientes ativos incluem emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Adicionalmente ao (s) ingrediente (s) ativo(s), as formas de dosagem líquida podem conter diluentes inertes comummente usados na técnica, tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes, tais como álcool de etilo, álcool de isopropilo, álcool de etilo, acetato de etilo, álcool de benzilo, benzoato de benzilo, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, óleos (em particular, óleos de semente de algodão, de amendoim, de milho, de gérmen, azeite, de rícino e de sésamo), glicerol, álcool de tetraidrofurano, polietileno glicóis e ésteres de ácido gordo do sorbitano, e suas misturas.
As suspensões, adicionalmente aos compostos ativos, podem conter agentes de suspensão tais como álcoois de isoestearilo etoxilado, sorbitol de polioxietileno e ésteres de sorbitano, celulose microcristalina, metaidróxido de alumínio, bentonite, ágar-ágar e tragacanto, e suas misturas.
As composições farmacêuticas, particularmente aquelas compreendendo acetato de glatirâmero, podem também incluir adjuvantes ou transportadores humanos conhecidos daqueles peritos na técnica. Tais adjuvantes incluem adjuvante de Freund e adjuvante de Freund incompleto. As composições podem também compreender agentes molhantes, agentes emulsificantes e de suspensão, agentes edulcorantes, aromatizantes, corantes, de perfume e conservantes. 20 O acetato de glatirâmero pode ser formulado em composições farmacêuticas com transportadores farmaceuticamente aceitáveis, tais como água ou salino e pode ser formulado em colirios. O acetato de glatirâmero pode ser também formulado em sistemas de distribuição, tais como sistemas de matriz.
Esta invenção será melhor entendida a partir dos Detalhes Experimentais que se seguem. No entanto, um perito na técnica irá prontamente apreciar que os métodos específicos e resultados discutidos aqui são meramente ilustrativos da invenção como descrita mais plenamente nas reivindicações que se seguem depois.
Detalhes Experimentais
EXEMPLO 1: ENSAIO CLÍNICO DA ESCLEROSE MÚLTIPLA O propósito deste ensaio é comparar o tratamento de participantes com esclerose múltipla de remissão e recaída (EM-RR) com COPAXONE® em combinação com mesilato de rasagilina, com tratamento com COPAXONE® em combinação com placebo. O objetivo clínico é avaliar o efeito de tratamentos em variáveis da IRM, avaliações clínicas e perfil imunológico. O desenho deste ensaio é um estudo randomizado, duplo-cego, com dois braços do COPAXONE® em combinação com mesilato de rasagilina versus COPAXONE® em combinação com placebo para o tratamento da esclerose múltipla de remissão e recaída. Vinte pacientes com EM-RR que satisfazem os critérios de inclusão/exclusão são registados por braço. Os pacientes são randomizados e recebem ou 20 mg SQ (subcutâneo) de 21 COPAXONE® diariamente mais uma dose oral de placebo diariamente ou 20 mg SQ de COPAXONE® em combinação com 2 mg de mesilato de rasagilina diariamente.
Os critérios de inclusão dos participantes são como se segue: 1) homens ou mulheres com idade de 18 a 50 anos; 2) EM-RR de acordo com as diretrizes do Painel Internacional sobre Diagnóstico da EM (McDonald et al., Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the International Panei on the diagnosis of multiple sclerosis. Ann. Neurol., 2001, 50: 121-127); 3) duas recaídas separadas documentadas nos últimos dois anos; 4) IRM ativa com pelo menos uma lesão intensificadora do gadolínio (Gd) no scan de IRM no rastreio; 5) pontuação de EEIP (escala de estado de incapacidade prolongada) entre 1,0 e 5,0; 6) nenhuma recaída durante o período de rastreio; 6) pré-tratamento com COPAXONE® durante pelo menos três semanas, mas não mais do que quatro semanas, antes da visita de referência; e 7) capacidade de entender e proporcionar consentimento informado. Os critérios de exclusão dos participantes incluem os seguintes: 1) IRM do cérebro normal; 2) tratamento prévio com COPAXONE® sem ser o pré-tratamento de três a quatro semanas programado antes da visita de referência; 3) tratamento prévio com agentes imunomodulantes tais como interferão beta ou IVIg durante os últimos 6 meses antes da entrada; 4) uso prévio de agentes imunossupressores (incluindo azatioprina) nos últimos 12 meses antes da entrada no estudo; 5) tratamento com esteroides um mês antes da entrada; 6) mulheres não dispostas a praticar métodos confiáveis de contraceção; 7) mulheres grávidas ou a amamentar; 8) doenças com risco de vida ou clinicamente significativas; 9) historial de abuso de álcool ou de drogas 6 mês antes do registo; 10) 22 historial conhecido de sensibilidade ao Gd; 11) movimentos da cabeça descontrolados e incontroláveis (tremor, tiques, etc.), espasmos musculares, urgência urinária significativa e claustrofobia, que irão evitar que o sujeito se deite imóvel durante a IRM; e 12) participação noutra terapia investigativa nos últimos 90 dias.
Os scans de IRM são realizados durante a visita de rastreio (para elegibilidade) e nos meses 5, 10, 11 e 12. São realizados exames físicos e neurológicos completos no rastreio, na referência e nos meses 2, 5, 9 e 12. O laboratório de segurança é realizado no rastreio, na referência e nos meses 1, 2, 5, 9 e 12. Adicionalmente, os níveis de Ca+ no sangue são monitorizados nos primeiro e segundo meses após a visita de referência. O perfil imunológico é monitorizado na referência e nos meses 1, 2, 4 e 5.
Os pontos finais de eficácia primária incluem os seguintes: 1) variáveis da IRM como medidas nos meses 10, 11, e 12; 2) número total e volume de lesões intensificadas por GD Tl; 3) número total de novas lesões T2; e 4) volume total de lesões T2. Os pontos finais de eficácia secundária englobam os seguintes: 1) mudanças nos parâmetros imunológicos; e 2) proliferação de CMSP em resposta ao AG in vitro. Os pontos finais de eficácia terciária são como se segue: 1) mudança em relação à referência na taxa de recaída e Pontuação de Compósito Funcional da EM (CPEM); e 2) atrofia do cérebro. A tolerabilidade é avaliada com referência ao seguinte: 1) percentagem de sujeitos que interromperam o estudo; e 2) percentagem de sujeitos que interromperam o estudo devido a eventos adversos. A segurança é avaliada com referência a 23 1) frequência e gravidade de evento adverso; 2) mudanças nos sinais vitais e 3) valores laboratoriais clínicos.
Os pacientes tratados com a combinação de COPAXONE® e mesilato de rasagilina exibem uma redução comparável ou maior nas lesões intensificadoras de Gd TI e T2 e outras lesões, comparadas com o grupo recebendo COPAXONE® e placebo. Adicionalmente, o grupo recebendo a combinação de COPAXONE® e mesilato de rasagilina demonstra uma redução comparável ou maior no número de recaídas por ano comparado com o grupo recebendo COPAXONE® e placebo.
Lisboa, 21 de Junho de 2013

Claims (28)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade de acetato de glatirâmero e uma quantidade de rasagilina ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável para alivio de um sintoma de uma forma de esclerose múltipla num sujeito por administração periódica da composição farmacêutica ao sujeito.
2. Uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade de acetato de glatirâmero para uso no alivio de um sintoma de uma forma de esclerose múltipla num sujeito em combinação com rasagilina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável por administração periódica da composição farmacêutica e da rasagilina ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável ao sujeito.
3. Uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade de rasagilina ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável para uso no alivio de um sintoma de uma forma de esclerose múltipla num sujeito em combinação com acetato de glatirâmero por administração periódica da composição farmacêutica e do acetato de glatirâmero ao sujeito.
4. Um pacote com as composições i) e ii) para uso no alivio de um sintoma de uma forma de esclerose múltipla compreendendo i) uma primeira composição farmacêutica compreendendo uma quantidade de acetato de glatirâmero e um transportador farmaceuticamente aceitável; 2 ii) uma segunda composição farmacêutica compreendendo uma quantidade de rasagilina ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável e um transportador farmaceuticamente aceitável; e iii) instruções para uso das primeira e segunda composições farmacêuticas em conjunto para alivio de um sintoma de uma forma de esclerose múltipla num sujeito.
5. A composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3 ou o pacote para uso de acordo com a reivindicação 4, em que a forma de esclerose múltipla é esclerose múltipla de remissão e recaida.
6. A composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3 ou 5 ou o pacote para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 4-5, em que o sintoma é a frequência de recaídas, a frequência de exacerbação clinica, ou a acumulação de incapacidade física.
7. A composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3 ou 5-6 ou o pacote para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 4-6, em que a quantidade de acetato de glatirâmero está na gama de 10 a 600 mg/semana.
8. A composição farmacêutica ou pacote para uso de acordo com a reivindicação 7, em que a quantidade de acetato de glatirâmero é de 300 mg/semana. 3
9. A composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3 ou 5-8 ou o pacote para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 4-8, em que a quantidade de acetato de glatirâmero está na gama de 50 a 150 mg/dia.
10. A composição farmacêutica ou pacote para uso de acordo com a reivindicação 9, em que a quantidade de acetato de glatirâmero é de 100 mg/dia.
11. A composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3 ou 5-6 ou o pacote para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 4-6, em que a quantidade de acetato de glatirâmero está na gama de 10 a 80 mg/dia.
12. A composição farmacêutica ou pacote para uso de acordo com a reivindicação 11, em que a quantidade de acetato de glatirâmero é de 20 mg/dia.
13. A composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3 ou 5-12 ou o pacote para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 4-12, em que a quantidade de rasagilina ou de um seu sal f armaceuticamente aceitável está na gama de 0,01 mg/dia a 100 mg/dia.
14. A composição farmacêutica ou pacote para uso de acordo com a reivindicação 13, em que a quantidade de rasagilina ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável é de 2 mg/dia. 4
15. A composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 2, 3 ou 5-14, em que a administração periódica de acetato de glatirâmero é efetuada diariamente.
16. A composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 2, 3 ou 5-14, em que a administração periódica de acetato de glatirâmero é efetuada duas vezes diariamente a metade da quantidade.
17. A composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 2, 3 ou 5-14, em que a administração periódica de acetato de glatirâmero é efetuada uma vez a cada 5 a 9 dias.
18. A composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 2, 3 ou 5-17, em que a administração do acetato de glatirâmero precede substancialmente a administração da rasagilina ou do seu sal farmaceuticamente aceitável.
19. A composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 2, 3 ou 5-17, em que a administração da rasagilina ou do seu sal farmaceuticamente aceitável precede a administração do acetato de glatirâmero.
20. A composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 2, 3 ou 5-19, em que a administração do acetato de glatirâmero é efetuada subcutaneamente, intraperitonealmente, intravenosamente, intramuscularmente, intraocularmente 5 ou oralmente e a administração de rasagilina ou do seu sal farmaceuticamente aceitável é efetuada oralmente.
21. A composição farmacêutica para uso de acordo com a reivindicação 20, em que a administração do acetato de glatirâmero é efetuada subcutaneamente e a administração de rasagilina ou do seu sal farmaceuticamente aceitável é efetuada oralmente. 22. 0 pacote para uso de acordo com a reivindicação 4, em que a quantidade de acetato de glatirâmero está na gama de 10 a 600 mg. 23. 0 pacote para uso de acordo com a reivindicação 22, em que a quantidade de acetato de glatirâmero é 300 mg.
24. O pacote para uso de acordo com a reivindicação 22, em que a quantidade de acetato de glatirâmero é 20 mg.
25. O pacote para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 e 22-24, em que a quantidade de rasagilina ou do seu sal farmaceuticamente aceitável está na gama de 0,1 a 100 mg.
26. O pacote para uso de acordo com a reivindicação 25, em que a quantidade de rasagilina ou do seu sal farmaceuticamente aceitável é 2 mg.
27. Um produto contendo acetato de glatirâmero e rasagilina como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial em terapia. 6 28. 0 produto para uso de acordo com a reivindicação 27 para uso simultâneo, separado ou sequencial em terapia de esclerose múltipla. 29. 0 produto para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 27-28, em que o uso é sequencial a um intervalo de até 24 horas. 30. 0 produto para uso de acordo com a reivindicação 29, em que o intervalo é de 1 a 12 horas. 31. 0 produto para uso de acordo com a reivindicação 30, em que o intervalo é 2 horas. 32. 0 produto para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 27-28, em que o uso é separado. 33. 0 produto para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 27-28, em que o uso é simultâneo.
34. Acetato de glatirâmero e rasagilina para uso no tratamento da esclerose múltipla, em que o acetato de glatirâmero e a rasagilina são administrados simultaneamente, separadamente ou sequencialmente. 35. 0 acetato de glatirâmero e a rasagilina para uso de acordo com a reivindicação 34, em que o acetato de glatirâmero e a rasagilina são administrados sequencialmente a um intervalo de até 24 horas. 36. 0 acetato de glatirâmero e a rasagilina para uso de acordo com a reivindicação 35, em que o intervalo é de 1 a 12 horas. 7 37. 0 acetato de glatirâmero e a rasagilina para uso de acordo com a reivindicação 36, em que o intervalo é de 2 horas. 38. 0 acetato de glatirâmero e a rasagilina para uso de acordo com a reivindicação 34, em que o acetato de glatirâmero e a rasagilina são administrados separadamente. 39. 0 acetato de glatirâmero e a rasagilina para uso de acordo com a reivindicação 34, em que o acetato de glatirâmero e a rasagilina são administrados simultaneamente.
40. Rasagilina para uso no tratamento da esclerose múltipla num paciente que está a ser tratado com acetato de glatirâmero para o tratamento da esclerose múltipla.
41. Rasagilina para uso no tratamento da esclerose múltipla numa população de pacientes que está a ser tratada com acetato de glatirâmero para o tratamento da esclerose múltipla. Lisboa, 21 de Junho de 2013
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