MX2014013426A - Procedimiento para la preparacion de derivados de 2- (1-hidroxi-alquil) -cromen-4-ona opticamente pura y opcionalmente sustituida y su uso en la preparacion de productos farmaceuticos. - Google Patents

Procedimiento para la preparacion de derivados de 2- (1-hidroxi-alquil) -cromen-4-ona opticamente pura y opcionalmente sustituida y su uso en la preparacion de productos farmaceuticos.

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Jayaraman Venkat Raman
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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos útiles como intermediarios farmacéuticos, a procedimientos para preparar los intermediarios, a intermediarios utilizados en los procedimientos, y al uso de los intermediarios en la preparación de productos farmacéuticos. En particular, la presente invención se refiere a derivados de 2-(1-hidroxi-alquil)-cromen-4-ona ópticamente pura y opcionalmente substituida representados por la fórmula (lA) y (IB), procedimientos para preparar los derivados de alcohol y su uso para preparar productos farmacéuticos.

Description

PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE DERIVADOS DE 2-M - HIDROXI-ALQUIU-CROMEN-4-ONA ÓPTICAMENTE PURA Y OPCION ALM ENTE SUSTITUIDA Y SU USO EN LA PREPARACIÓN DE PRODUCTOS FARMACÉUTICOS Prioridad La presente solicitud reclama el beneficio de la solicitud de patente provisional india N.° 1737/CHE/2012 con fecha del 4 de mayo de 2012 y la solicitud de patente provisional estadounidense N.° 61 /671 956 con fecha del 16 de julio de 2012, cada una de las cuales se incorpora a la presente mediante esta referencia.
Campo de la invención La presente invención hace referencia a compuestos útiles como intermediarios farmaceuticos, a procesos para la preparación de intermediarios, a intermediarios utilizados en los procesos y al uso de los intermediarios en la preparación de compuestos farmacéuticos. En particular, la presente invención comprende los derivados de 2-(1 -hidroxi-alquil)-cromen-4-ona enantioméricamente puros y opcionalmente sustituidos, los procesos para preparar los derivados de alcohol y su uso en la preparación de compuestos farmacéuticos.
Antecedentes de la invención La publicación internacional N.° WO 201 1/055215, la publicación internacional N.° WO2012151525A1 , la publicación estadounidense N.° 2011/01 18257, la publicación estadounidense N.° 2012/0289496, las solicitudes de patentes provisionales indias N.° 1542/CHE/201 1 con fecha del 4 de mayo de 201 1 y 81/CHE/2012 con fecha del 9 de enero de 2012 (todas las cuales se incorporan a la presente en su totalidad mediante esta referencia a todos los efectos) generalmente divulgan compuestos de disustituidos 2,3-4H-cromen-4-ona como inhibidores de PI3K útiles para el tratamiento, la prevención y/o la mejora de enfermedades o trastornos mediados por cinasa.
Breve descripción de la invención Los presentes inventores han desarrollado un proceso mejorado para la preparación de derivados opcionalmente sustituidos de 2-(1 -hidroxi-alquil)-cromen-4-ona (que incluye compuestos 6 sustituidos de 2-(1 -hidroxi-alquil)4H-cromen-4-ona) que se pueden utilizar para la preparación de compuestos disustituidos de 2,3-4H-cromen-4-ona. El proceso es particularmente útil para la preparación de derivados enantioméricamente puros opcionalmente sustituidos 2-(1 -hidroxi-alquil)-cromen-4-ona. El proceso es enantioselectivo y adecuado para la producción a gran escala, presenta alto rendimiento, utiliza reactivos no peligrosos y resulta en menos desechos.
La presente invención provee procesos para la preparación de un compuesto de fórmula (IA) IA donde cada aparición de R se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, halógeno, carboxilo, ciano, nitro, alquilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alqumilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterocicliclaquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, -COORx, -C(O)Rx, -C(S)RX, -C(O)NRxRy, -C(0)0NRxRy, -NRxRy, -NRxCONRxRy, -N(Rx)SORx, -N(Rx)S02Ry, -( = N-N(Rx)Ry), -NRxC(0)0Ry, -NRxC(0)Ry-, -NRxC(S)Ry -NRxC(S)NRxRy, -SONRxRy, -S02NRxRy, -ORx, -0RxC(0)NRxRy, -0RxC(0)0Rx, -0C(0)Rx, -0C(0)NRxRy, - RxNRyC(0)Rz, -RxORy, -RxC(0)0Ry, -RxC(0)NRxRy, -RxC(0)Ry, -Rx0C(0)Ry, -SRX, -SORx, -S02Rx y -0NO2, donde cada aparición de Rx, Ry y Rz es independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, anillo heterocíclico sustituido o no sustituido, anillo heterociclilalquilo sustituido o no sustutuido o amino sustituido o no sustituido, o (i) dos cualquiera de Rx y Ry , cuando están unidos a un átomo común, se unen para formar un anillo de 3-14 miembros sustituido o no sustituido, saturado o no saturado, que puede opcionalmente incluir heteroátomos que pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan de O, NRZ o S, o (ii) dos cualquiera de Rx y Ry, cuando están unidos a un átomo común, se unen para formar un oxo (=0), tio (=S) o imino (=NRf) (donde Rf es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido); R1 es alquilo C -6 sustituido o no sustituido; Cy1 es un grupo (por ejemplo, un grupo monocíclico o bicíclico) que se selecciona de cicloalquilo sustituido o no sustituido, grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido; y n es un entero que se selecciona de 0, 1 , 2, 3 o 4.
En una modalidad, el compuesto no se selecciona de: o una sal de este.
Se prefiere además un compuesto de fórmula (IA) donde R es alquilo (por ejemplo, alquilo C1-C4, tal como metilo o etilo) o halógeno.
Se prefiere además un compuesto de fórmula (IA) donde R es cloro, flúor o metilo.
Se prefiere además un compuesto de fórmula (IA), donde Cy1 es un grupo monocíclico seleccionado de arilo sustituido o no sustituido.
Se prefiere además un compuesto de fórmula (IA), donde Cy1 se selecciona de Se prefiere además un compuesto de fórmula (IA) donde R1 es metilo o etilo.
Se prefiere además un compuesto de fórmula (IA) donde n es 1.
En aún otra modalidad, es un compuesto que se selecciona de: 1. (R)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-2-(1 -hidroxietil)-4H-cromen-4-ona, 2. (R)-2-(1 -hidroxietil)-5-metil-3-fenil-4H-cromen-4-ona, 3. (R)-6-fluoro-2-(1 -hidroxietil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona, 4. (R)-2-(1 -hidroxiet¡l)-3-fen¡l-4H-cromen-4-ona, 5. (R)-3-(3-fluorofenil)-2-(1 -hidroxipropil)-4H-cromen-4-ona, 6. (R)-3-(3-fluorofenil)-2-(1 -hidroxietil)-4H-cromen-4-ona, 7. (S)-3-(3-fluorofenil)-2-(1 -hidroxietil)-4H-cromen-4-ona.
Tabla 1 Una modalidad es un proceso para preparar un compuesto de fórmula (IA) que incluye ( a ) tratar un compuesto de fórmula (6) donde R, n y Cy1 son tal como se definieron anteriormente con un compuesto de fórmula (A) donde R1 es tal como se definió anteriormente y Pg es un grupo protector (tal como bencilo) (b) desproteger el compuesto formado en la etapa (a) para obtener un compuesto de fórmula (IA) y opcionalmente convertirlo en su sal.
En aún otra modalidad, la reacción del compuesto de fórmula (6) con el compuesto de fórmula A se lleva a cabo en presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado tal como HATU (hexafluorofosfato de (2-(7-aza-1 H-benzotriazol-1 -il)-1 , 1 ,3,3-tetrametiluronio), HBTU (O-benzotriazol-N,N,N’,N’-tetrametil-uronio-hexafluoro-fosfato), TBTU (tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil uronio), COMU (morfolino, 4-[[[(1 -ciano-2-etoxi-2-oxoetiliden)amino]oxail](dimetilamino)metilen]-hexafluorofosfato), TOTU (tetrafluoroborato de (0-[(etoxicarbonil)cianometilenamino]-N,N,N',N'-tetrametiluronio), HCTU (hexafluorofosfato de (2-(6-cloro-1 H-benzotriazol-1 -il)-1 , 1 ,3,3-tetrametilaminio), TCTU (tetrafluoroborato de 0-(6-cloro-1 -hidrocibenzotriazol-1 -il)-1 , 1 ,3,3-tetrametiluronio), TATU (tetrafluoroborato 0-(7-azabenzotriazol-1 -i l)-N,N,N',N '-tetra metí I uronio), TSTU (tetrafluoroborato de 0-(N-succinimidil)-1 , 1 ,3,3-tetrametiluranio), TDBTU (tetrafluoroborato de N,N,N',N,-tetrametil-O-(3,4-dihidro-4-oxo-1 ,2,3-benzotriazin-3-il)uranio), cualquier otro reactivo de acoplamiento adecuado o cualquier combinación de cualquiera de los antes mencionados.
Se prefiere además donde se lleva a cabo la reacción del compuesto de fórmula (6) con el compuesto de fórmula A en presencia de HATU, HBTU, TBTU o COMU.
Se prefiere además donde se lleva a cabo la reacción del compuesto de fórmula (6) con el compuesto de fórmula A en presencia de HATU.
Otra modalidad es un proceso para preparar un compuesto de fórmula (IB): IB donde todas las variables son tal como se definieron anteriormente y el método incluye las etapas de ( a ) tratar un compuesto de fórmula (6) donde R, n y Cy1 son tal como se definieron anteriormente con un compuesto de fórmula (B) donde R1 es tal como se definió anteriormente y Pg es un grupo protector (tal como bencilo) y (b ) desproteger el compuesto formado en la etapa (a) para obtener un compuesto de Fórmula (IB).
En una modalidad, el compuesto no se selecciona de: o una sal de este.
Se prefiere además un compuesto de fórmula (IB) donde R es alquilo (por ejemplo, alquilo CT-C^ tal como metilo o etilo) o halógeno.
Se prefiere además un compuesto de fórmula (IB) donde R es cloro, flúor o metilo.
Se prefiere además un compuesto de fórmula (IB), donde Cy1 es un grupo monocíclico seleccionado de arilo sustituido o no sustituido.
Se prefiere además un compuesto de fórmula (IB), donde Cy1 se selecciona de Se prefiere además un compuesto de fórmula (IB) donde R1 es metilo o etilo.
Se prefiere además un compuesto de fórmula (IB) donde n es 1. Aún otra modalidad es un proceso para preparar un compuesto de fórmula (IA): donde todas las variables son tal como se definieron anteriormente y el metodo incluye las etapas de ( a ) convertir un compuesto de fórmula (1 ) (R)n a 1 donde R y n son tal como se definieron anteriormente y Pg es un grupo protector en un compuesto de fórmula (2) convertir el compuesto de fórmula (2) en un compuesto de fórmula (3) ( c ) convertir el compuesto de fórmula (3) en un compuesto de fórmula (5) donde R, n, Cy1 y Pg son tal como se describieron anteriormente; ( d) desproteger el compuesto de fórmula (5) para dar un compuesto de fórmula (6) ( e ) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (6) con un compuesto de fórmula (A) para dar un compuesto de fórmula (7a) ( f ) desproteger el compuesto de fórmula (7a) para dar el compuesto deseado de fórmula (IA) y ( g ) opcionalmente, convertir el compuesto de fórmula (IA) en una sal del compuesto.
El compuesto de Fórmula (1 ) se puede convertir en un compuesto de Fórmula (2) mediante el tratamiento del compuesto de fórmula (1 ) con hidroxilamina o una sal de esta (tal como NH2OH HCI) en presencia de una base. El compuesto de Fórmula (3) se puede obtener mediante el tratamiento del compuesto de fórmula (2) con N,N’-carbonildiimidazol (CDI). El compuesto de Fórmula (3) se puede convertir en un compuesto de Fórmula (5) mediante el tratamiento del compuesto de fórmula (3) con un reactivo de Grignard de fórmula (4a) donde X es halógeno y Cy1 es tal como se definió anteriormente.
Cy1-CH2-MgX 4a Aún otra modalidad es un proceso para preparar un compuesto de fórmula (IB) IB donde todas las variables son tal como se definieron anteriormente y el proceso incluye las etapas de convertir un compuesto de fórmula (1 ) en un compuesto de fórmula (2) donde R y n son tal como se definieron anteriormente y Pg es un grupo protector (por ejemplo, mediante la reacción del compuesto de fórmula (1 ) con hidroxilamina o una sal de esta (tal como NH2OH HCI) en presencia de una base); ( h ) convertir el compuesto de fórmula (2) en un compuesto de fórmula (3) (por ejemplo, mediante el tratamiento del compuesto de fórmula (2) con N.N’-carbonildiimidazol (CDI)); ( i ) convertir el compuesto de fórmula (3) en un compuesto de fórmula (5) donde R, n, Cy1 y Pg son tal como se describieron anteriormente (por ejemplo, mediante el tratamiento del compuesto de fórmula (3) con un reactivo de Grignard de fórmula (4a) Cy1-CH2-MgX 4a donde X es halógeno y Cy1 es tal como se definió anteriormente); ( j ) desproteger el compuesto de fórmula (5) para dar un compuesto de fórmula (6) ( k ) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (6) con un compuesto de fórmula (B) para dar un compuesto de fórmula (7b) ( l ) desproteger el compuesto de fórmula (7b) para dar el compuesto deseado de fórmula (IB) donde todas las variables (R, R1, n y Cy1) son tal como se describieron anteriormente en relación con la Fórmula (IA) y (m) opcionalmente, convertir el compuesto de fórmula (IB) en una sal del compuesto.
En aún otra modalidad, la reacción del compuesto de fórmula (6) con el compuesto de fórmula B se lleva a cabo en presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado tal como HATU (hexafluorofosfato de (2-(7-aza-1 H-benzotriazol-1 -il)-1 , 1 ,3,3-tetrametiluronio), HBTU (O- benzotriazol-N,N,N’,N’-tetrametil-uronio-hexafluoro-fosfato), TBTU (tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-1 - ¡ l ) - N , N , N ' ,N'-tetrametiluronio), COMU (morfolino, 4-[[[(1 -ciano-2-etoxi-2-oxoetiliden)amino]oxail](dimetilamino)metilen]-hexafluorofosfato), TOTU (tetrafluoroborato de (0-[(etox¡carbonil)cianometilenamino]-N,N,N',N'-tetrametiluronio), HCTU (hexafluorofosfato de (2-(6-cloro-1 H-benzotriazol-1 -il)-1 , 1 ,3,3-tetrametilaminio), TCTU (tetrafluoroborato de 0-(6-cloro-1 -hidrocibenzotr¡azol-1 -¡l)-1 , 1 ,3,3-tetrametiluronio), TATU (tetrafluoroborato 0-(7-azabenzotriazol-1-¡l)-N,N,N\N'-tetrametiluronio), TSTU (tetrafluoroborato de 0-(N-succinimidil)-1 , 1 ,3,3-tetrametiluranio), TDBTU (tetrafluoroborato de N,N,N',N,-tetrametil-O-(3,4-dihidro-4-oxo-1 ,2,3-benzotriazin-3-il)uranio), cualquier otro reactivo de acoplamiento adecuado o cualquier combinación de cualquiera de los antes mencionados.
Se prefiere además donde se lleva a cabo la reacción del compuesto de fórmula (6) con el compuesto de fórmula B en presencia de HATU, HBTU, TBTU o COMU.
Se prefiere además donde se lleva a cabo la reacción del compuesto de fórmula (6) con el compuesto de fórmula B en presencia de HATU.
Aún otra modalidad es un proceso para invertir un compuesto de fórmula (IA) para proporcionar un compuesto de fórmula (IB) que comprende la etapa de. (a) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IA) con R’-COOH (donde R’ se selecciona de alquilo sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido) para proveer un compuesto de fórmula IA-2 (b) tratar el compuesto de fórmula (IA-2) con una base adecuada en un solvente polar para proporcionar un compuesto de fórmula (IB).
Aún otra modalidad es un proceso para invertir un compuesto de fórmula (IB) para proporcionar un compuesto de fórmula (IA) que comprende la etapa de: (a) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IB) con R’-COOH (donde R’ se selecciona de alquilo sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido) para proveer un compuesto de fórmula IB-2, (b) tratar el compuesto de fórmula (IB-2) con una base adecuada en un solvente polar para proporcionar un compuesto de fórmula (IA).
Se prefiere además donde R’ es 4-clorofenilo.
Se prefiere además donde la base se selecciona de bases inorgánicas, tales como K2CO3, Na2C03 o CsC03 y el solvente polar utilizado es un alcohol adecuado seleccionado de metanol o etanol.
Aún otra modalidad es un proceso para preparar un compuesto de fórmula (IA-I) IA-I donde todas las variables son tal como se definieron anteriormente y el metodo comprende las etapas de: convertir un compuesto de fórmula (1 a) en un compuesto de fórmula (2a) donde R y n son tal como se definieron anteriormente y Pg es un grupo protector (por ejemplo, mediante la reacción de un compuesto de fórmula (1 a) con hidroxilamina o una sal de esta (tal como NH2OH HCI) en presencia de una base); ( n ) convertir un compuesto de fórmula (2a) en un compuesto de fórmula (3a) (por ejemplo, mediante el tratamiento del compuesto de fórmula (2a) con N,N’-carbonildiimidazol (CDI)); ( o ) convertir un compuesto de fórmula (3a) en un compuesto de fórmula (5a) (por ejemplo, mediante el tratamiento del compuesto de fórmula (3a) con un reactivo de Grignard de fórmula (4a) Cy1-CH2-MgX 4a donde X es halógeno y Cy1 es tal como se describió anteriormente); (p ) desproteger el compuesto de fórmula (5a) para dar un compuesto de fórmula (6a) ( q) hacer reaccionar ei compuesto de fórmula (6a) con un compuesto de fórmula (A) para dar un compuesto de fórmula (7aa) ( r ) desproteger el compuesto de fórmula (7aa) para dar el compuesto deseado de fórmula ( I A- 1 ) donde todas las variables (R, R1, n y Cy1) son tal como se describieron anteriormente en relación con la Fórmula (IA) y ( s ) opcionalmente, convertir el compuesto de fórmula (I A-I ) en una sal del compuesto.
Aún otra modalidad es un proceso para preparar un compuesto de fórmula (IA-II) IA-II donde todas las variables son tal como se definieron anteriormente y los metodos comprenden la etapa de ( a ) convertir un compuesto de fórmula (1 b) donde R es tal como se definió anteriormente y Pg es un grupo protector, en un compuesto de fórmula (2b) (por ejemplo, mediante el tratamiento de un compuesto de fórmula (1 a) con hidroxilamina o una sal de esta (tal como NH2OH HCI) en presencia de una base); (b ) convertir un compuesto de fórmula (2b) en un compuesto de fórmula (3b) (por ejemplo, mediante el tratamiento del compuesto de fórmula (2b) con N,N’-carbonildiimidazol (C DI)) ; ( c ) convertir el compuesto de fórmula (3b) en un compuesto de fórmula (5b) (por ejemplo, tratar un compuesto de fórmula (3b) con un reactivo de Grignard de fórmula (4a) Cy1-CH2-MgX 4a donde X es halógeno y Cy1 es tal como se describió anteriormente); (d) desproteger el compuesto de fórmula (5b) para dar un compuesto de fórmula (6b) e ) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (6b) con un compuesto de fórmula (A) para dar un compuesto de fórmula (7ab) y ( f ) desproteger el compuesto de fórmula (7ab) para dar el compuesto deseado de fórmula (IA-II) donde todas las variables (R, R1 , n y Cy1) son tal como se describieron anteriormente en relación con la Fórmula (IA) y ( g ) opcionalmente, convertir el compuesto de fórmula (IA-II) en una sal del compuesto.
Aún otra modalidad es un proceso para invertir un compuesto de fórmula (I A-I) para proporcionar un compuesto de fórmula (IB-I) (ilustrada más adelante) que comprende las etapas de: (a) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IA-1) con R’-COOH (donde R’ se selecciona de alquilo sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido) para proveer un compuesto de fórmula (IA-12), (b) tratar el compuesto de fórmula (I A-I 2) con una base adecuada en un solvente polar para proporcionar un compuesto de fórmula (IB-I).
Aún otra modalidad es un proceso para invertir un compuesto de fórmula (IB-I) para proporcionar un compuesto de fórmula (I A-I ) que comprende la etapa de: (a) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IB-I) con R’-COOH (donde R’ se selecciona de alquilo sustituido o no sustituido o arito sustituido o no sustituido) para proveer un compuesto de fórmula (IB-I2), (b) tratar el compuesto de fórmula (IB-12) con una base adecuada en un solvente polar para proporcionar un compuesto de fórmula ( I A-I ) .
Aún otra modalidad es un proceso para preparar un compuesto de fórmula (IB-I) IB-I donde todas las variables son tal como se definieron anteriormente y el metodo comprende las etapas de: ( a ) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (6a) con un compuesto de fórmula (B) para dar un compuesto de fórmula (7ba), (b ) desproteger el compuesto de fórmula (7ba) para dar el compuesto deseado de fórmula (IB-I) donde todas las variables (R, R1 , n y Cy1) son tal como se describieron anteriormente en relación con la Fórmula (IA) y ( c ) opcionalmente, convertir el compuesto de fórmula (IB-I) en una sal del compuesto.
Aún otra modalidad es un proceso para preparar un compuesto de fórmula (IB-II) IB-II donde todas las variables son tal como se definieron anteriormente y el método comprende las etapas de: ( a ) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (6b) con un compuesto de fórmula (B) para dar un compuesto de fórmula (7bb), (b ) desproteger el compuesto de fórmula (7bb) para dar el compuesto deseado de fórmula (IB-II) donde todas las variables (R, R1 , n y Cy1) son tal como se describieron anteriormente en relación con la Fórmula (IA) y ( c ) opcionalmente, convertir el compuesto de fórmula (IB-II) en una sal del compuesto.
Aún otra modalidad es un proceso para invertir un compuesto de fórmula (IA-II) para proporcionar un compuesto de fórmula (IB-II) que comprende la etapa de: (a) reaccionar el compuesto de fórmula (IA-II) con R’-COOH (donde R’ se selecciona de alquilo sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido) para proveer un compuesto de fórmula (IA-M2), (b) tratar el compuesto de fórmula (IA-II2) con una base adecuada en un solvente polar para proporcionar un compuesto de fórmula (IB-II).
Aún otra modalidad es un proceso para invertir un compuesto de fórmula (IB-II) para proporcionar un compuesto de fórmula (IA-II) que comprende la etapa de: (a) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IB-II) con R’-COOH (donde R’ se selecciona de alquilo sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido) para proveer un compuesto de fórmula (IB-II2), (b) tratar el compuesto de fórmula (IB-II2) con una base adecuada en un solvente polar para proporcionar un compuesto de fórmula ( I A- II).
Aún otra modalidad es un compuesto de fórmula (IA) o (IB) IA IB o una sal de este, donde las variables R, n, Cy1 y R1 se definen igual que anteriormente.
En una modalidad, el compuesto de fórmula (IA) o (IB) presenta un exceso enantiomérico (EE) de al menos 75 %, 90 %, 95 %, 97 % o 98 %.
Aún otra modalidad es el uso del compuesto de fórmula (IA) o cualquier otro intermediario que se describa en la presente para la preparación de los inhibidores de PI3K de fórmula (I) ( i ) o un tautómero de este, N-óx¡do de este, éster farmacéuticamente aceptable de este, profármaco de este o sal farmacéuticamente aceptable de este, donde las variables R, n, Cy1 y R1 se definen igual que anteriormente; Cy2 se selecciona de un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido; I_! se encuentra ausente o se selecciona de -(CRaRb)q-, -O-, -S(=0)q-, -NRa- o -C(=Y)-; cada una de las apariciones de Ra y Rb pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo(C1 -6) sustituido o no sustituido, -NRcRd (donde Rc y Rd son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo(Ci.6) sustituido o no sustituido o alcoxifC^e)) y -ORc (donde Rc es alquilo^.6) sustituido o no sustituido) o cuando Ra y Rb están unidos directamente a un átomo común pueden unirse para formar un grupo oxo (=0) o formar un anillo de 3-10 miembros sustituido o no sustituido, saturado o no saturado (que incluye el átomo común al que se unen directamente Ra y Rb), que opcionalmente puede incluir uno o más heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de O, NRd (donde Rd es hidrógeno o alquilo(C1 -6) sustituido o no sustituido) o S; Y se selecciona de O, S y NRa; y q es 0, 1 o 2.
El compuesto de fórmula (I) se puede preparar mediante: (a) el tratamiento del compuesto de fórmula (IA) IA con Cy2-H (por ejemplo, mediante una reacción de Mitsunobu) para dar el compuesto deseado de fórmula (I) o un tautómero de este, N-óxido de este, éster farmacéuticamente aceptable de este, profármaco de este o sal farmacéuticamente aceptable de este, donde R, R1 , n y Cy1 son tal como se describieron anteriormente en relación con la Fórmula (IA), Cy2 se selecciona de un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido y L·, se encuentra ausente, y (b) opcionalmente, la conversión del compuesto de fórmula (I) a una sal del compuesto.
El compuesto de fórmula (I) también se puede preparar mediante ( a ) el tratamiento del compuesto de fórmula (IA) IA con un haluro de fósforo o cloruro de mesilo (u otro haluro de mesilo) en presencia de una base para dar un compuesto de fórmula (8a) donde X1 es halógeno u -O-mesilo (es decir, -O-S02CH3), y (b ) la reacción del compuesto de fórmula (8a) con Cy2-H en presencia de una base para dar el compuesto deseado de fórmula (I) o un tautómero de este, N-óxido de este, áster farmacéuticamente aceptable de este, profármaco de este, donde R, R1, n y Cy1 son tal como se describieron anteriormente en relación con la Fórmula (IA); Cy2 se selecciona de un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido y L-i se encuentra ausente, y ( c ) opcionalmente, la conversión del compuesto de fórmula (I) a una sal del compuesto.
Aún otra modalidad provista es el uso del compuesto de fórmula (IA) para la preparación de los inhibidores de PI3K de fórmula (II) ( I I ) o un tautómero de este, N-óxido de este, áster farmaceuticamente aceptable de este, profármaco de este, donde R, R1 , n y Cy1 son tal como se describieron anteriormente en relación con la Fórmula (IA); Cy2 se selecciona de un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido y l_i es NH.
El compuesto de fórmula (II) se puede preparar mediante: ( a ) el tratamiento del compuesto de fórmula (IA) IA con un haluro de fósforo o cloruro de mesilo (u otro haluro de mesilo) en presencia de una base para dar un compuesto de fórmula (8a) 8a donde X1 es halógeno u -O-mesilo; ( b ) la conversión del compuesto de fórmula (8a) para dar un compuesto de fórmula (9a) 9a (por ejemplo, mediante el tratamiento del compuesto de fórmula (8a) con azida de sodio); ( c ) la conversión del compuesto de fórmula (9a) para dar un compuesto de fórmula (10a) 10a (por ejemplo, mediante el tratamiento del compuesto de fórmula (8a) con trifenilfosfina); ( d) el acoplamiento del compuesto de fórmula (10a) con un compuesto de fórmula Cy2-Lg, donde Lg es un grupo saliente, en presencia de una base para dar el compuesto deseado de fórmula (II); y ( e ) opcionalmente, la conversión del compuesto de fórmula (II) a una sal del compuesto.
Aún otra modalidad es el uso del compuesto de fórmula (IB) o cualquier otro intermediario que se describa en la presente, para la preparación de los inhibidores de PI3K de fórmula (III) ( III ) o un tautómero de este, N-óxido de este, éster farmacéuticamente aceptable de este, profármaco de este o sal farmacéuticamente aceptable de este, donde las variables R, n, Cy1 y R1 se definen igual que anteriormente; Cy2 se selecciona de un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, arito sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido; Li se encuentra ausente o se selecciona de -(CRaRb)q-, -O-, -S(=0)q-, -NRa- o -C(=Y)-; cada una de las apariciones de Ra y Rb pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo(C1-6) sustituido o no sustituido, -NRcRd (donde Rc y Rd son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo(Ci-6) sustituido o no sustituido o alcoxi(C1 -6)) y -ORc (donde Rc es alquilo(C1 -6) sustituido o no sustituido) o cuando Ra y Rb están unidos directamente a un átomo común, pueden unirse para formar un grupo oxo (=0) o formar un anillo de 3-10 miembros, sustituido o no sustituido, saturado o no saturado (que incluye el átomo común al que se unen directamente Ra y Rb), que opcionalmente puede incluir uno o más heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de O, NRd (donde Rd es hidrógeno o alquilo (Ci-6)sustituido o no sustituido) o S; Y se selecciona de O, S y NRa; y q es 0, 1 o 2.
El compuesto de fórmula (III) se puede preparar mediante: (a) el tratamiento del compuesto de fórmula (IB) IB con Cy2-H (por ejemplo, mediante una reacción de Mitsunobu) para dar el compuesto deseado de fórmula (III) o un tautómero de este, N-óxido de este, éster farmacéuticamente aceptable de este, profármaco de este o sal farmacéuticamente aceptable de este, donde R, R\ n y Cy1 son tal como se describieron anteriormente en relación con la Fórmula (IB); Cy2 se selecciona de un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido y Li se encuentra ausente, y (b) opcionalmente, la conversión del compuesto de fórmula (III) a una sal del compuesto.
El compuesto de fórmula (III) también se puede preparar mediante: ( a ) el tratamiento del compuesto de fórmula (IB) IB con un haluro de fósforo o cloruro de mesilo (u otro haluro de mesilo) en presencia de una base para dar un compuesto de fórmula (8b) 8b donde X1 es halógeno u -O-mesilo (es decir, -O-S02CH3), y (b ) la reacción del compuesto de fórmula (8b) con Cy2-H en presencia de una base para dar el compuesto deseado de fórmula (III) o un tautómero de este, N-óxido de este, éster farmacéuticamente aceptable de este, profármaco de este o sal farmacéuticamente aceptable de este, donde R, R1 , n y Cy1 son tal como se describieron anteriormente en relación con la Fórmula (IB); Cy2 se selecciona de un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido y \-i se encuentra ausente, y ( c ) opcionalmente, la conversión del compuesto de fórmula (III) a una sal del compuesto.
Aún otra modalidad provista es el uso del compuesto de fórmula (IB) para la preparación de los inhibidores de PI3K de fórmula (IV) ( IV) o un tautómero de este, N-óxido de este, éster farmacéuticamente aceptable de este, profármaco de este o sal farmacéuticamente aceptable de este, donde R, R1, n y Cy1 son tal como se describieron anteriormente en relación con la Fórmula (IB); Cy2 se selecciona de un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido y L-i es NH.
El compuesto de fórmula (IV) se puede preparar mediante: ( a ) el tratamiento del compuesto de fórmula (IB) IB con un haluro de fósforo o cloruro de mesilo (u otro haluro de mesilo) en presencia de una base para dar un compuesto de fórmula (8b) 8b donde X1 es halógeno u -O-mesilo; (b ) la conversión del compuesto de fórmula (8b) para dar un compuesto de fórmula (9b) 9b (por ejemplo, mediante el tratamiento del compuesto de fórmula (8b) con azida de sodio); ( c ) la conversión del compuesto de fórmula (9b) para dar un compuesto de fórmula (10b) 10b (por ejemplo, mediante el tratamiento del compuesto de fórmula (8b) con trifenilfosfina); ( d) el acoplamiento del compuesto de fórmula (10b) con un compuesto de fórmula Cy2-Lg, donde Lg es un grupo saliente, en presencia de una base para dar el compuesto deseado de fórmula (IV); y ( e ) opcionalmente, la conversión del compuesto de fórmula (IV) a una sal del compuesto.
En una modalidad preferida, la reacción de acoplamiento del compuesto de fórmula 6 con el compuesto de fórmula A o B se lleva a cabo en presencia de N-óxido de hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)- 1 H-1 ,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetilen]-N-metilmetanaminio (HATU).
Los grupos protectores, tales como aquellos en los compuestos de fórmulas 7a, 7b, 7aa, 7ab, 7ba y 7bb, se pueden eliminar mediante el uso de agentes de desprotección adecuados, tales como cloruro de aluminio, tribromuro de boro o cualquier combinación de los que anteceden. Opcionalmente, la desprotección se puede llevar a cabo mediante otros agentes de desprotección adecuados que incluyen el uso de hidrogenación para la desprotección.
Aún otra modalidad es una composición (por ejemplo, una composición farmacéutica) que comprende (a) un inhibidor de PI3K de fórmula (I) o (II) o una sal de estos y (b) un compuesto de fórmula (IA) o (IB) o una sal de estos. En una modalidad, la composición comprende al menos alrededor de 99,5 % en peso del inhibidor de PI3K y el compuesto de fórmula (IA) o (IB) en una cantidad de hasta 0,5 % en peso, con base en el total de los componentes (a) y (b). En otra modalidad, la composición incluye el compuesto de fórmula (IA) o (IB) en una cantidad de hasta 0,2 % o 0, 1 % en peso. La composición farmacéutica puede ser, por ejemplo, un comprimido o una cápsula.
Descripción detallada de la invención Tal como se utilizan en la presente, serán aplicables las siguientes definiciones a menos que se indique lo contrario. Además, muchos de los grupos definidos en la presente pueden ser opcionalmente sustituidos. El listado de sustituyentes en la definición es a modo de ejemplo y no se debe interpretar como limitante de los sustituyentes que se definen en otra parte de la especificación.
El término «alquilo» hace referencia a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene ninguna insaturación, que presenta de uno a ocho átomos de carbono y que se encuentra unido al resto de la molécula mediante un enlace simple, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, 1 -metiletilo (isopropilo), n-butilo, n-pentilo y 1 , 1 -dimetiletilo (t-butilo).
El término «alquenilo» hace referencia a un grupo hidrocarburo alifático que contiene un enlace doble carbono-carbono y que puede ser una cadena lineal o ramificada que presenta de 2 a alrededor de 10 átomos de carbono, por ejemplo, etenilo, 1 -propenilo, 2-propenilo (alilo), iso-propenilo, 2-metilo-1 -propenilo, 1 -butenilo y 2-butenilo.
El término «alquinilo» hace referencia a un radical hidrocarbilo de cadena lineal o ramificada que tiene al menos un enlace triple carbono-carbono y que presenta entre 2 y hasta 12 átomos de carbono (en la presente se prefieren los radicales que presentan entre 2 y hasta 10 átomos de carbono) por ejemplo, etinilo, propinilo y butinilo.
El término «alcoxi» describe un grupo alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo tal como se definió anteriormente, unido a través de un enlace de oxígeno al resto de la molécula. La expresión «alcoxi sustituido» hace referencia a un grupo alcoxi, donde el constituyente alquilo es sustituido (es decir, -O-(alquilo sustituido)) donde la expresión «alquilo sustituido» es igual a como se definió anteriormente para «alquilo». Por ejemplo, «alcoxi» hace referencia al grupo -O-alquilo que incluye de 1 a 8 átomos de carbono de una configuración lineal, ramificada, cíclica y combinaciones de estas, unidos a la estructura principal mediante un átomo de oxígeno. Los ejemplos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, ciclopropiloxi y ciclohexiloxi.
El término «cicloalquilo» denota un sistema de anillo no aromático mono o multicíclico de 3 a alrededor de 12 átomos de carbono tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Los ejemplos de grupos cicloalquilo multicíclicos incluyen grupos perhidronaftilo, adamantilo y norbornilo, grupos cíclicos puenteados y grupos espirobicíclicos, por ejemplo, espiro(4,4)non-2-ilo.
El término «cicloalquilalquilo» hace referencia a un radical que contiene anillos cíclicos que contienen entre 3 hasta alrededor de 8 átomos de carbono directamente unidos a un grupo alquilo y que luego se unen a la estructura principal en cualquier carbono del grupo alquilo, lo cual da como resultado la creación de una estructura estable tal como ciclopropilmetilo, ciclobuti tetilo y ciclopentiletilo.
El término «cicloalquenilo» hace referencia a radicales que contienen anillos cíclicos que contienen entre 3 hasta alrededor de 8 átomos de carbono con al menos un enlace doble carbono-carbono, tal como ciclopropenilo, ciclobutenilo y ciclopentenilo. El término «cicloalquenilalquilo» hace referencia a un grupo «cicloalquenilo» directamente unido a un grupo alquilo y que luego se unen a la estructura principal en cualquier carbono del grupo alquilo, lo cual da como resultado la creación de una estructura estable.
El término «arilo» hace referencia a radicales aromáticos que tienen entre 6 y hasta 20 átomos de carbono tal como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo y bifenilo.
El término «arilalquilo» hace referencia a un grupo arilo como se definió anteriormente, unido directamente a un grupo alquilo tal como se definió anteriormente, por ejemplo, -CH2C6H5 y -C2H5C6H5.
La expresión «anillo heterocíclico» hace referencia a un radical de anillo no aromático de 3 a 15 miembros que consiste en átomos de carbono y al menos un heteroátomo que se selecciona de nitrógeno, fósforo, oxígeno y azufre. A los efectos de la presente invención, el radical de anillo heterocíclico puede ser un sistema de anillos mono, bi, tri o tetracielico que puede incluir sistemas de anillos fusionados, puenteados o espiro, y los átomos de nitrógeno, fósforo, carbono, oxigeno o azufre en el radical de anillo heterocíclico pueden oxidarse opcionalmente a varios estados de oxidación. Además, el átomo de nitrógeno puede ser opcionalmente cuaternizado. El radical de anillo heterocíclico puede estar unido a la estructura principal en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que da como resultado la creación de una estructura estable.
El término «heterociclilo» hace referencia a un radical de anillo heterocíclico tal como se definió anteriormente. El radical de anillo heterociclilo puede estar unido a la estructura principal en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que da como resultado la creación de una estructura estable.
El término «heterociclilalquilo» hace referencia a un radical de anillo heterocíclico tal como se definió anteriormente unido directamente a un grupo alquilo. El radical heterocielilalquilo puede estar unido a la estructura principal en el átomo de carbono en el grupo alquilo que da como resultado la creación de una estructura estable. Los ejemplos de dichos radicales heterocicloalquilo incluyen, de modo no limitante, dioxolanilo, tien il[ 1 ,3]ditianilo, decahidroisoqumolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, octahidromdolilo, octahidroisoindolilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, quinuclidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrofurilo, tritianilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, tiamorfolinilo, 1 -oxo-tiomorfolinilo y 1 , 1 -dioxo-tiomorfolinilo.
El termino «heteroarilo» hace referencia a un anillo aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido que tiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S como átomos del anillo. El heteroarilo puede ser un sistema de anillos mono, bi o tricíclico. Los ejemplos de dichos radicales de «anillo heterocíclico» o «heteroarilo» incluyen, de modo no limitante, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirrolilo, furanilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzofuranilo, indolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, carbazolilo, quinolilo, isoquinolilo, azetidinilo, acridinilo, benzodioxolilo, benzodioxanilo, benzofuranilo, carbazolilo, cinnolinilo, dioxolanilo, indolizinilo, naftiridinilo, perhidroazepinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, tetrazoilo, tetrahidroisoquinolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, 4- piperidonilo, pirrolidinilo, piridazinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, triazolilo, indanilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, qumucl idinilo, isotiazolidinilo, isomdolilo, indolinilo, isoindolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, decahidroisoquinolilo, benzimidazolilo, tiadiazolilo, benzopiranilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tienilo, benzotienilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, sulfona de tiamorfolinilo, dioxafosfolanilo, oxadiazolilo, cromanilo e isocromanilo. El radical de anillo heteroarilo puede estar unido a la estructura principal en cualquier heteroátomo o átomo de carbono, lo que da como resultado la creación de una estructura estable. La expresión «heteroarilo sustituido» también incluye sistemas de anillo sustituidos con uno o más sustituyentes de óxido, tal como N-óxidos de piridinilo.
El término «heteroarilalquilo» hace referencia a un radical de anillo heteroarilo tal como se definió anteriormente unido directamente a un grupo alquilo. El radical heteroarilalquilo puede estar unido a la estructura principal en cualquier átomo de carbono del grupo alquilo que da como resultado la creación de una estructura estable.
La expresión «anillo cíclico» hace referencia a un anillo cíclico que contiene 3 a 10 átomos de carbono.
El término «sustituido», a menos que se especifique de otra manera, hace referencia a una sustitución con cualquiera de o cualquier combinación de los siguientes sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, y que se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi, halógeno, carboxilo, ciano, nitro, oxo (=0), tio (=S), alquilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alqumilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, anillo heterocíclico sustituido o no sustituido, anillo heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORx, -C(O)Rx, -C(S)RX, -C(O)NRxRy, -C(0)0NRxRy, -NRxCONRyRz, -N(Rx)SORy, -N(Rx)S02Ry, -( = N-N(Rx)Ry), - NRxC(0)0Ry, -NRxRy, -NRxC(0)Ry-, -NRxC(S)Ry -NRxC(S)NRyRz, -SONRxRy-, -S02NRxRy-, -ORx, -0RxC(0)NRyRz, -0RxC(0)0Ry-, -OC(0)Rx, - 0C(0)NRxRy, - RxNRyC(0)Rz, -RxORy, -RxC(0)0Ry, -RxC(0)NRyRz, -RxC(0)Rx, -Rx0C(0)Ry, -SRX, -SORx, -S02Rx y -ONO2, donde Rx, Ry y Rz en cada uno de los grupos anteriores pueden ser hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, anillo heterocíclico sustituido o no sustituido o anillo heterociclilalquilo sustituido, o cualesquiera dos de Rx, Ry y Rz pueden unirse para formar un anillo sustituido o no sustituido saturado o insaturado de 3-10 miembros que puede incluir opcionalmente heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes y que se seleccionan de O, NRX (por ejemplo, Rx puede ser hidrógeno o alquilo C1 -6) o S. La sustitución o combinación de sustituyentes prevista por esta invención son preferentemente las que dan como resultado la formación de un compuesto estable o químicamente viable. El término «estable» tal como se utiliza en la presente hace referencia a la estructura o los compuestos que no se ven sustancialmente alterados cuando se someten a condiciones para permitir su producción, detección y preferentemente su recuperación, purificación e incorporación en una composición farmacéutica. Los sustituyentes en los grupos «sustituidos» antes mencionados no se pueden sustituir adicionalmente. Por ejemplo, cuando el sustituyente en el «alquilo sustituido» es «arilo sustituido», el sustituyente en el «arilo sustituido» no puede ser «alquenilo sustituido».
El término «halo», «haluro» o, de manera alternativa, «halógeno» significa flúor, cloro, bromo o yodo. Los términos «haloalquilo», «haloalquenilo», «haloalqumilo» y «haloalcoxi» incluyen estructuras de alquilo, alquenilo, alquinilo y alcoxi que están sustituidas con uno o más grupos halo. Por ejemplo, los términos «fluoroalquilo» y «fluoroalcoxi» incluyen grupos haloalquilo y haloalcoxi, respectivamente, en los cuales el halo es flúor.
La expresión «grupo protector» o «PG» hace referencia a un sustituyente que se utiliza para bloquear o proteger una funcionalidad particular. Otros grupos funcionales en el compuesto pueden permanecer reactivos. Por ejemplo, un «grupo protector de amino» es un sustituyente unido a un grupo amino que bloquea o protege la funcionalidad del amino en el compuesto. Los grupos protectores de amino adecuados incluyen, de modo no limitante, acetilo, trifluoroacetilo, ter-butoxicarbonilo (BOC), benciloxicarbonilo (CBz) y 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc). De manera similar, un «grupo protector de hidroxi» hace referencia a un sustituyerne de un grupo hidroxi que bloquea o protege la funcionalidad del hidroxi. Los grupos protectores de hidroxi adecuados incluyen, de modo no limitante, acetilo y sililo. Un «grupo protector de carboxi» hace referencia a un sustituyente de un grupo carboxi que bloquea o protege la funcionalidad del carboxi. Los grupos protectores de carboxi adecuados incluyen, de modo no limitante, -CH2CH2S02Ph, cianoetilo, 2-(trimetils¡lil)etilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, - 2-(p-toluenosulfonil)etilo, 2-(p-nitrofenilsulfeniljetilo, 2-(difenilfosfino)-etilo y nitroetilo. Para encontrar una descripción general de grupos protectores y su uso, véase T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis , John Wilcy & Sons, Nueva York, 1991.
Algunos de los compuestos descritos en la presente contienen uno o más centros asimétricos y, por lo tanto, pueden producir enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas que pueden definirse, en términos de estereoquímica absoluta, como (R) o (S). Las entidades químicas, composiciones farmacéuticas y métodos de la presente pretenden incluir todos tales isómeros posibles que incluyen las mezclas racémicas, las formas ópticamente puras y las mezclas de intermediarios. Por ejemplo, el ejemplo no limitante de mezclas de intermediarios no limitantes incluyen una mezcla de isómeros en una proporción de 10:90, 13:87, 17:83, 20:80 o 22:78. Los isómeros (R) y (S) ópticamente activos se pueden preparar con sintones quirales o reactivos quirales, o se pueden resolver mediante teenicas convencionales. Cuando los compuestos que se describen en la presente contienen enlaces dobles olefínico u otros centros de asimetría geométrica, y a menos que se especifique de otra manera, se pretende que los compuestos incluyan tanto los isómeros geométricos E como los Z.
El término «tautómeros» hace referencia a compuestos que se caracterizan por una interconversión relativamente fácil de formas isoméricas en equilibrio. Se pretende que la presente invención abarque tales isómeros. Los «tautómeros» son isómeros estructuralmente diferentes que se interconvierten mediante tautomería. La «tautomería» es una forma de isomerización e incluye la tautomería prototrópica o de rearreglo de protones, que se considera un subconjunto de química de ácido-base. La «tautomería prototrópica» o «tautomería de rearreglo de protones» implica la migración de un protón acompañada por cambios en el orden de enlaces, con frecuencia, en el intercambio de un único enlace con un enlace doble adyacente. En los casos en que la tautomería es posible (por ejemplo, en solución), se puede alcanzar un equilibrio químico de tautómeros. Un ejemplo de tautomería es la tautomería ceto-enólica. Un ejemplo específico de tautomería ceto-enólica es la interconversión de tautómeros de pentano-2,4-diona y 4-hidroxipent-3-en-2-ona. Otro ejemplo de tautomería es la tautomería fenol-cetónica. Un ejemplo específico de tautomería fenol-cetónica es la interconversión de tautómeros de piridin-4-ol y piridi n-4( 1 H)-ona.
Un «átomo o grupo saliente» es cualquier grupo o átomo que, en condiciones de reacción, se escinde del material de partida y así promueve la reacción en un sitio específico. Los ejemplos adecuados de dichos grupos, a menos que se especifique de otra manera, son átomos halógenos y grupos mesiloxi, p-nitrobencenosulfoniloxi y tosiloxi.
El termino «profármaco» hace referencia a un compuesto que es un precursor (por ejemplo, un precursor inactivo) de un compuesto, convertido en su forma activa en el cuerpo mediante procesos metabólicos normales. El diseño de los profármacos se discute generalmente en Hardma, et al. (Eds.), Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9.a ed. , pp. 11 -16 (1996). Se proporciona una discusión detallada en Higuchi, et al. , Prodrugs as Novel Delivery Systems, Tomo 14, ASCD Symposium Series, y en Roche (ed.), Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press (1987). A modo ilustrativo, los profármacos se pueden convertir en una forma farmacológicamente activa a través de hidrólisis de, por ejemplo, un enlace áster o amida, de manera que se introduce o se expone un grupo funcional del producto resultante. Los profármacos se pueden diseñar para reaccionar con un compuesto endógeno para formar un conjugado soluble en agua que mejora adicionalmente las propiedades farmacológicas del compuesto, por ejemplo, mayor vida media circulatoria. De manera alternativa, los profármacos pueden ser diseñados para someterse a modificación covalente en un grupo funcional con, por ejemplo, ácido glucurónico, sulfato, glutationa, aminoácidos o acetato. El conjugado resultante se puede inactivar y secretar en la orina, o se puede volver más potente que el compuesto original. Los conjugados de alto peso molecular también se pueden excretar a la bilis, someter a escisión enzimática y volver a ponerse en circulación, aumentando así de forma eficaz la vida media biológica del compuesto administrado originalmente.
El término «éster» hace referencia a un compuesto que se forma por reacción entre un ácido y un alcohol con eliminación de agua. Un éster puede estar representado por la fórmula general RCOOR'.
Se pretende que estos profármacos y ésteres estén cubiertos por el alcance de la presente invención.
Además, la presente invención también incluye los compuestos que difieren únicamente en presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente, por ejemplo, el reemplazo de hidrógeno con deuterio o tritio o el reemplazo de un carbono por carbono enriquecido 13C o 14C.
Los compuestos de la presente invención también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen tales compuestos. Por ejemplo, los compuestos se pueden radiomarcar con isótopos radioactivos, tal como por ejemplo tritio (3H), yodo 125 (125l) o carbono 14 (14C). Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente invención, sean radioactivas o no, se encuentran abarcadas por el alcance de la presente invención.
Las sales farmacéuticamente aceptables que forman parte de la presente invención incluyen sales derivadas de bases inorgánicas tales como Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn y Mn; sales de bases orgánicas tales como N.N'-diacetiletilendiamina, glucamina, trietilamina, colina, hidróxido, diciclohexilamina, metformina, bencilamina, trialquilamina y tiamina; bases quirales tales como alquilfenilamina, glicinol y fenil glicinol; sales de aminoácidos naturales tales como glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, norleucina, tirosina, cistina, cisteína, metionina, prolina, hidroxiprolina, histidina, omitina, lisina, arginina y serina; sales de amonio cuaternario de los compuestos de la invención con haluros de alquilo, alquilsulfatos tales como Mel y (Me)2SO4; aminoácidos no naturales tales como D-isómeros o aminoácidos sustituidos; guanidina y guanidina sustituida donde los sustituyentes se seleccionan de nitro, amino, alquilo, alquenilo, alqumilo, amonio o sales de amonio sustituido y sales de aluminio. Las sales pueden incluir sales de adición de ácidos, cuando corresponda, las cuales son sulfatos, nitratos, fosfatos, percloratos, boratos, hidrohaluros, acetatos, tartratos, maleatos, citratos, fumaratos, succinatos, palmoatos, metanosulfonatos, benzoatos, salicilatos, bencenosulfonatos, ascorbatos, glicerofosfatos y cetoglutaratos.
Los procesos representativos de la presente invención incluyen aquellos especificados más adelante. No debería interpretarse que la presente invención esté limitada por ellos.
Fase experimental Los ejemplos y las preparaciones que se proveen a continuación ilustran y ejemplifican adicionalmente los métodos de preparación de los compuestos de la invención. Se entenderá que el alcance de la presente invención no se limita de forma alguna al alcance de los siguientes ejemplos y preparaciones. En los siguientes ejemplos, las moleculas con un solo centro quiral, salvo que se exprese de otra manera, existen como una mezcla racémica. Aquellas moléculas con dos o más centros quirales, salvo que se exprese de otra manera, existen como una mezcla racémica de diastereómeros. Se pueden obtener enantiómeros/diastereómeros simples por métodos conocidos para los expertos en la téenica.
Ejemplo 1 (R)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-2-(1 -hidroxietil)-4H-cromen-4-ona Etapa 1 : (R)-2-(1 -(benciloxi)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona: Se agregaron HATU (33,7 g, 88,63 mmol) y ácido (R)-benciloxipropiónico (9,58 g, 53, 17 mmol) a 1 -(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-(3-fluorofenil)etanona (1 1 g, 44,31 mmol) en diclorometano (110 mi) y se agitó durante ~10 min. Se agregó trietilamina (67 mi, 478 mmol) gota a gota y se agitó a temperatura ambiente (TA) durante 24 horas. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con diclorometano (2 x 250 mi). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con acetato de eti lo : eter de petróleo para proporcionar el compuesto del título como un sólido blancuzco (10,9 g, 63 %). 1H-NMR (d ppm, CDCI3, 400 MHz): 7,85 (dd, J = 8, 1 ,3,0 Hz, 1 H), 7,58 (dd, J = 9, 1 ,4, 1 Hz, 1 H), 7,47-7,39 (m, 1 H), 7,39-7,34 (m, 1 H), 7,28-7,20 (m, 3H), 7,20-7, 14 (m, 2H), 7, 16-7, 14 (m, 1 H), 6,99-7,89 (m, 2H), 4, 50-4, 31 (m, 3H), 1 ,56 (d, J = 6,4 Hz, 3H). Masa: 392,9 (M+).
Etapa 2: (R)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-2-(1 -hidroxietil)-4H-cromen-4-ona: Se agregó cloruro de aluminio anhidro (5,35 g, 40,03 mmol) en partes a (R)-2-(1 -(benciloxi)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona (10,5 g, 26,69 mmol) en diclorometano (110 mi) enfriado a 0 °C, se agitó durante 1 hora y luego a TA durante 2 horas. La mezcla de reacción se inactivo con HCI acuoso diluido (10 mi), se extrajo con diclorometano (2 x 50 mi). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna con acetato de etilo.éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título como un sólido blancuzco (6,5 g, 81 %). 1H-NMR (d ppm, CDCI3, 400 MHz): 7,86 (dd, J = 8, 3, 3,0 Hz, 1 H), 7,56 (dd, J = 9, 2, 4, 2 Hz, 1 H), 7,45 (m, 2H), 7, 12-6,99 (m, 3H), 4,76 (q, J = 6,6 Hz, 1 H), 1 , 55 (d , J = 6,6 Hz, 3H). Masa: 303,2(M+ +1 ). Pureza: 99,78 % . [a]25D 0,287 (c = 1 , CHCI3). Exceso enantiomérico: 97,74 %, enriquecido en el isómero que eluyó en última instancia (tiempo de retención: 10,93 minutos según se determinó mediante HPLC en una columna Chiralpak AD-H.
Ejemplo 2 (R)-2-(1 -hidroxietil)-5-metil-3-fenil-4H-cromen-4-ona Etapa 1 : (R)-2-(1 -(benciloxi)etil)-5-met¡l-3-fen¡l-4H-cromen-4-ona: Se agregaron ácido R(+)-benciloxipropiónico (0,382 g, 2, 12 mmol) y HATU (2,01 g, 5,30 mmol) a 1 -(2-hidroxi-6-metilfenil)-2-feniletanona (0,400 g, 1 ,76 mmol) en diclorometano (4 mi), seguidos de trietilamina (2,6 mi, 19,08 mmol). Luego de 20 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se inactivó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto bruto se sometió a cromatografía en columna con acetato de etilo: éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título como un sólido blancuzco (0,080 g, 12 %). 1H-NMR (d ppm, CDCI3, 400 MHz): 7,55 (t, J = 8, 1 Hz, 1 H), 7,43-7, 13 (m, 12H), 4,47 (m, 2H), 4,30 (d, J = 11 ,8 Hz, 1 H), 2,84 (s, 3H), 1 ,54(d, J = 6,5 Hz, 3H). Masa: 370,9 (M+).
Etapa 2: (R)-2-(1-hidroxietil)-5-metil-3-fenil-4H-cromen-4-ona: Lentamente se agregó tribromuro de boro (0,78 mi, 1 M en diclorometano, 4,58 mmol) a (R)-2-(1 -(benciloxi)etil)-5-metil-3-fenil-4H-cromen-4-ona (0,850 g, 2,29 mmol) en diclorometano (8,0 mi) a -78 °C y se mantuvo durante 4 horas. La masa de reacción se inactivó a -78 °C con HCI 2 N (50 mi), se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto bruto se sometió a cromatografía en columna con acetato de etilo: éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título como un líquido amarillo pálido (0,200 g, 31 %). 1H-NMR (d ppm, CDCI3, 400 MHz): 7,54 (t, 5 = 8,0 Hz, 1 H), 7,46-7,26 (m, 6H), 7, 13 (d, J = 7,4Hz, 1 H), 4,71 (q, J = 6,6Hz, 1 H), 2,83 (s, 3H), 1 ,53(d, J = 6,6Hz, 3H). Masa: 280,8 (M+).
Ejemplo 3 (R)-6-fluoro-2-(1-hidroxietil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona Etapa 1 : (R)-2-(1 -(benciloxi)etil)-6-fluoro-3-fenil-4H-cromen-4-ona: Se agregaron HATU (6,60 g, 17,36 mmol) y ácido R-(+)2-benciloxipropiónico (1 ,87 g, 10,42 mmol) a 1 -(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-feniletanona (2,00 g, 8,68 mmol) en diclorometano (15 mi) y se agitó durante 10 minutos. Se agregó trietilamina (13,0 mi, 93,7 mmol) gota a gota y se agitó a TA durante 24 horas. La mezcla de reacción se inactivó con agua, se extrajo con diclorometano, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna con acetato de eti lo: éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (0,634 g, 19 %). 1H-NMR (d ppm, CDCI3, 400 MHz): 7,87 (dd, J = 8,2, 3, 1 Hz, 1 H), 7,59 (dd, J = 9, 1 , 4, 1 Hz, 1 H), 7,45-7,37 (m, 4H), 7,25-7, 15 (m, 7H), 4,53 (q, 5 = 6,5 Hz, 1 H), 4,43 (d, J = 11 ,8 Hz, 1 H), 4,33 (d, J = 1 1 ,7 Hz, 1 H), 1 ,56 (d, J = 6,5 Hz, 3H). Masa: 375,0(M + ).
Etapa 2 : (R)-6-fluoro-2-(1 -hidroxietil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona: Se agregó cloruro de aluminio (0,330 g, 2,52 mmol) en partes a (R)-2-(1 -(benciloxi)etil)-6-fluoro-3-fenil-4H-cromen-4-ona (0,63 g, 1 ,68 mmol) en diclorometano (6 mi) enfriado a 0°C y se agitó a TA durante 6 horas. Se inactivó la mezcla de reacción con solución de HCI 2 N, se extrajo con diclorometano, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con acetato de etilo: eter de petróleo para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (0,348 g, 73 %). 1 H-NMR (d ppm, CDCI3, 400 MHz): 7,83 (m, 1 H), 7,76 (m, 2H), 7,46 (m, 3H), 7,30 (m, 2H), 5,60 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 4,53 (m, 1 H), 1 ,38 (d, J =6,5 Hz, 3H). Masa: 285,2 (M + + 1 ). Pureza: 86,82 %. [a]25D -1 , 18 (c = 1 , CHCI3). Exceso enantiomérico: 97,8 %, enriquecido en el isómero que eluyó en última instancia (tiempo de retención: 1 1 ,39 minutos) según se determina por HPLC en una columna Chiralpak AD-H.
Ejemplo 4 (R)-2-(1 -hidroxietil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona Etapa 1 : (R)-2-(1 -(benciloxi)etil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona: Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo (1 ,50 g, 37 %) mediante el procedimiento descrito para la etapa 1 del Ejemplo 3 a partir de 1 -(2-hidroxifenil)-2-feniletanona (2,40 g, 1 1 ,30 mmol ), diclorometano (30 mi), HATU (8,60 g, 22,60 mmol), ácido R-(+)2-benciloxipropiónico (2,44 g, 13,56 mmol) y trietilamina (17,0 mi, 122, 11 mmol), y fue utilizado como tal en la etapa siguiente.
Etapa 2 : (R)-2-(1 -hidroxietil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona: Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo (0,650 g, 58 %) mediante el procedimiento descrito para la etapa 2 del Ejemplo 3 a partir de (R)-2-(1 -(benciloxi)etil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona (1 ,50 g, 4,20 mmol) en diclorometano (15 mi) enfriado a 0 °C y cloruro de aluminio (0,843 g, 6,30 mmol). 1H-NMR (d ppm, CDCI3, 400 MHz): 8,24 (dd, J = 7,9, 1 ,5 Hz, 1 H), 7,72 (m, 1 H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,46-7,37 (m, 4H), 7,29 (m, 2H), 4,79 (q, J = 6,6 Hz, 1 H), 1 ,55 (d, J =6,6 Hz, 3H). Masa: 267,0(M+). Pureza: 98,28 %. [a]25D 6,53 (c = 1 , CHCI3). Exceso enantiomérico: 92,2 %, enriquecido en el isómero que eluyó en última instancia (tiempo de retención: 10,38 minutos) según se determina por HPLC en una columna Chiralpak AD-H.
Ejemplo 5 (R)-3-(3-fluorofenil)-2-(1 -hidroxipropil)-4H-cromen-4-ona Etapa 1 : (R)-2-(1 -(benc¡loxi)propil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona: Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo (1 ,65 g, 45 %) mediante el procedimiento descrito para la etapa 1 del Ejemplo 3 a partir de 2-(3-fluorofenil)-1-(2-hidroxifenil)etanona (2,15 g, 9,36 mmol), diclorometano (20 mi), HATU (4,27 g, 1 1 ,23 mmol), ácido R-(+)2-benciloxibutírico (2,00 g, 10,29 mmol) y trietilamina (14,0 mi, 101 , 1 mmol). ’H-NMR (d ppm, CDCI3, 400 MHz): 8,24 (dd, 5 = 7,9, 1 ,5 Hz, 1 H), 7,74 (dt, J = 7, 1 , 1 ,7 Hz, 1 H), 7,58 (dd, J = 8,3, 0,4 Hz, 1 H), 7,44-7,06 (m, 10H), 4,51 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 4,34 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 4,25 (dd, J = 7,8, 6,2 Hz, 1 H), 2, 17-1 ,90 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Masa: 389,0(M+).
Etapa 2: (R)-3-(3-fluorofenil)-2-(1 -hidroxipropil)-4H-cromen-4-ona: Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo (0,552 g, 48 %) mediante el procedimiento descrito para la etapa 2 del Ejemplo 3 a partir de (R)-2-(1 -(benciloxi)propil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona (1 ,50 g, 3,86 mmol) en diclorometano (15 mi) enfriado a 0 °C y cloruro de aluminio (1 ,00 g, 7,72 mmol). 1H-NMR (d ppm, CDCI3, 400 MHz): 8,24 (dd, J = 8,0, 1 ,6 Hz, 1 H), 7,72 (m, , 1 H), 7,52 (dd, J = 8,4, 0,5 Hz, 1 H), 7,44 (m, 2H), 7, 12-7,01 (m,3H), 4,49 (t, J = 7,0 Hz, 1 H), 1 ,94 (m, 2H), 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Masa: (299,0(M+). Pureza: 96,93 %. [a]25D - 14,73 (c = 1 , CHCI3). Exceso enantiomérico: 85,92 %, enriquecido en el isómero de elución rápida (tiempo de retención: 8,57 minutos) según se determina por HPLC en una columna Chiralpak AS-3R.
Ejemplo 6 (R)-3-(3-fluorofenil)-2-(1-hidroxietil)-4H-cromen-4-ona Etapa 1 : (R)-2-(1 -(benciloxi)et¡l)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona: Se agregaron HATU (33,0 g, 86,86 mmol) y ácido R-(+)2-benciloxipropiónico (9,39 g, 52, 12 mmol) a 2-(3-fluorofenil)-1 -(2-hidroxifenil)etanona (10,0 g, 43,43 mmol ) en diclorometano (75 mi) y se agitó durante 10 minutos. Se agregó trietilamina (65,4 mi, 0,469 mol) gota a gota y se agitó a TA durante 24 horas. La mezcla de reacción se inactivó con agua, se extrajo con diclorometano, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna con acetato de etilo:éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título como un sólido blancuzco (9,0 g, 55 %). 1H-NMR (d ppm, CDCI3, 400 MHz): 8,23 (dd, J = 7,9, 1 ,2 Hz, 1 H), 7,74-7,70 (m, 1 H), 7,58 (d, 5 = 8,3 Hz, 1 H), 7,43 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,37 (q, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,29-7, 15 (m, 5H), 7,09 (dt, J = 8,6, 1 ,7 Hz, 1 H), 7,00-6,90 (m, 2H), 4,51 -4,35 (m, 3H), 1 ,57 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Etapa 2: (R)-3-(3-fluorofenil)-2-(1 -hidroxietil)-4H-cromen-4-ona: Se agregó tribromuro de boro (1 M en diclorometano, 36,5 ml, 0, 145 mmol) gota a gota a (R)-2-(1 -(benciloxi)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona (5,0 g, 13,35 mmol) en diclorometano (50 ml) enfriado a -78°C y se agitó durante 1 hora. Se inactivó la mezcla de reacción con solución de HCI 2 N, se extrajo con diclorometano, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna con acetato de eti lo: éter de petróleo para proporcionar (R)-3-(3-fluorofenil)-2-(1-hidroxietil)-4H-cromen-4-ona como un sólido blancuzco (3,05 g, 80 %). 1H-NMR (d ppm, CDCI3, 400 MHz): 8,24 (dd, J = 7,9, 1 ,5 Hz, 1 H), 7,73 (m, 1 H), 7,54 (d, J = 8, 1 Hz, 1 H), 7,44 (m, 2H), 7, 13-7,01 (m, 3H), 4,71 (q, J = 6,6 Hz, 1 H), 1 ,56 (d, J =6,5 Hz, 3H). Masa: 284,9(M+). Pureza: 99,73 %. [a]25D -0,605 (c = 1 , CHCI3). Exceso enantiomérico: 95,2 %, enriquecido en el isómero que eluyó en última instancia (tiempo de retención: 10, 19 minutos) según se determina por HPLC en una columna Chiralpak AD-H.
Ejemplo 7 Etapa 1 : 4-clorobenzoato de (S)-1 -(3-(3-fluorofenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etilo: Se agregaron ácido 4-clorobenzoico (1 ,10 g, 2, 15 mmol) y trifenilfosfina (2,70 g, 10,55 mmol) a una solución del Ejemplo 6 (2,00 g, 7,03 mmol) en THF (20 mi) y se calentó a 45 °C, seguidos de diisopropilazodicarboxilato (2,0 mi, 10,55 mmol). Se calentó la mezcla a reflujo durante 1 hora, se concentró y se purificó el residuo por cromatografía en columna con acetato de eti lo : éter de petróleo para obtener el compuesto del título como un sólido blancuzco (2,35 g, 79 %) que se usó en la siguiente etapa sin purificación.
Etapa 2: (S)-3-(3-fluorofenil)-2-(1 -hidroxietil)-4H-cromen-4-ona: Se agregó carbonato de potasio (0,384 g, 2,77 mmol) a 0 °C a 4-clorobenzoato de (R)-1 1 -(3-(3-fluorofenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etilo (2,35 g, 5,55 mmol) en metanol (20 mi). Luego de 30 minutos, se concentró el metanol, se inactivó con HCI 2 N y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna con acetato de eti lo : éter de petróleo para proporcionar (S)-3-(3-fluorofenil)-2-(1-hidroxietil)-4H-cromen-4-ona como un sólido amarillo pálido (1 ,15 g, 73 %). Exceso enantiomérico: 95,2 %, enriquecido en el isómero de elución rápida (tiempo de retención: 8,75 minutos) según se determina por HPLC en una columna Chiralpak AD-H.
Con el fin de comprender en su totalidad la invención y de demostrar sus diversas modalidades, se proveen a continuación determinados ejemplos detallados que ilustran la utilidad y/o el rendimiento de la presente invención.
Ejemplo ilustrativo 1 (R)-2-(1 -(4-amino-3-(3-fluoro-4-morfolinofen¡l)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona El presente ejemplo también se describe en el Ejemplo 59 de WO 2012/151525. Se agregan tris(4-metoxifenil)fosfina (0, 134 g, 0,381 mmol) y diisopropilazodicarboxilato (0,07 mi, 0,381 mmol) a una solución de 3-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (0,080 g, 0,254 mmol) en THF (2 mi) y se agita a temperatura ambiente (TA) durante 10 minutos. Se agrega (-)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-2-(1-hidroxietil)-4H-cromen-4-ona (0,077 g, 0,254 mmol) a esta mezcla y se agita durante 12 horas. Se diluye la mezcla de reacción en agua y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. El producto bruto se purifica por cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido blancuzco. PF: 242-245 °C. Exceso enantiomérico: 96,21 % Masa: 599, 1 (M++1 ).
- Ejemplo ilustrativo 2 (+)-2-(1 -(9H-purin-6-ilamino)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona El presente ejemplo tambien se describe en el Ejemplo 68 de WO 2012/151525. El compuesto del título se obtiene como un sólido blancuzco mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo ilustrativo 1 a partir de 9-tr¡til-9H-purin-6-ilcarbamato de ter-butilo (0,235 g, 0,494 mmol), (-)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-2-(1 -hidroxietil)-4H-cromen-4-ona (0, 150 g, 0,494 mmol), trifenilfosfina (0, 194 g, 0,741 mmol), THF (8 mi) y diisopropilazodicarboxilato (0, 15 mi, 0,749 mmol), seguido por la escisión del intermediario con ácido trifluoroacético (1 ,8 mi) y diclorometano (5 mi). PF: 194-197 "C. Exceso enantiomérico: 99,62 %. [a]25D 142,00 (c = 1 , CHCI3). Masa: 420, 1 (M++1 ).
Ejemplo ilustrativo 3 2-(1 -(4-amino-3-(4-¡sopropoxi-3-met¡lfenil)-1 H-p¡razolo[3,4-d]p¡rimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona El presente ejemplo también se describe en el Ejemplo 114 de WO 2012/151525. El compuesto del título se obtiene como un sólido blancuzco mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo ilustrativo 1 a partir de 3-(4-¡sopropoxi-3-metilfenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (0, 150 g, 0,529 mmol), (-)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-2-(1 -hidroxietil)-4H-cromen-4-ona (0,145 g, 0,481 mmol), tris-4-metoxifenilfosfina (0,254 g, 0,721 mmol), THF (3 mi) y diisopropilazodicarboxilato (0, 14 mi, 0,721 mmol). PF: 217-220 °C. 1 H-N R (d. ppm, CDCI3, 400 MHz): 5 8,22 (s, 1 H), 7,61 (dt, J=8,4, 5,4 Hz, 1 H), 7,43 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,05-6,97 (m, 4H), 6,92 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 6,07 (q, J=7, 1 Hz, 1 H), 5,42 (s, 2H), 4,63 (qumteto, J=6,0 Hz, 1 H), 2,28 (s, 3H), 1 ,97 (d, J=7,1 Hz, 3H), 1 ,39 (d, J=6,0 Hz, 6H). Exceso enantiomérico: 100 % tal como se determinó por HPLC en una columna Chiralpak AD-H, enriquecido con el isómero de elución rápida (tiempo de retención = 9,36 minutos) [a]25D 176,04 (c = 1 , CHCI3).
Ejemplo ilustrativo 4 (-) 2-(1 -(4-amino-3-(4-isopropoxi-3-metilfenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona El presente ejemplo también se describe en el Ejemplo 1 15 de WO 2012/151525. El compuesto del título se obtiene como un sólido blancuzco mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo ilustrativo 1 a partir de 3-(4-isopropoxi-3-metilfenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (0, 128 g, 0,453 mmol), (+)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)- 2-(1 -hidroxietil)-4H-cromen-4-ona (0, 125 g, 0,412 mmol), tris-4-metoxitrifenilfosfina (0,217 g, 0,618 mmol), THF (3 mi) y diisopropilazodicarboxilato (0, 12 mi, 0,618 mmol). PF: 221 -224 °C. 1 H- NMR (d ppm, CDCI3, 400 MHz): d 8,22 (s, 1 H), 7,61 (dt, J=8,4, 5,5 Hz, 1 H), 7,43 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,05-6,95 (m, 4H), 6,92 (d, J=9,5 Hz, 1 H), 6,05 (q, J=7, 1 Hz, 1 H), 5,40 (s, 2H), 4,62 (qumteto, J=6,0 Hz, 1 H), * 2,28 (s, 3H), 1 ,99 (d, J=7,2 Hz, 3H), 1 ,39 (d, J=6,0 Hz, 6H). Exceso enantiomérico: 99,6 % tal como se determinó por HPLC en una columna Chiralpak AD-H, enriquecido con el isómero que eluyó en última instancia (tiempo de retención = 1 1 ,43 minutos) [a]25D -183,59 (c = 1 , CHCI3).
Ejemplo ilustrativo 5 (S)/(R)-2-(1 -aminoetil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona El presente ejemplo tambien se describe en el Intermediario 141 -143 de WO 2012/151525.
Etapa 1 : Metanosulfonato de (S)/(R)-1 -(5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etilo: Se agrega cloruro de metanosulfonilo (0,400 mi, 5,27 mmol) a una solución fría de (+)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-2-(1-hidroxietil)-4H-cromen-4-ona (0,800 g, 2,63 mmol) en diclorometano (16 mi) y trietilamina (1 , 10 mi, 7,91 mmol) con agitación y a temperatura ambiente durante 2 horas. Se inactiva la masa de reacción con agua, se extrae con diclorometano, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra para obtener el compuesto del título como un sólido marrón que se utiliza como tal en la etapa posterior.
Etapa 2: (S)/(R)-2-(1 -azidoetil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H- cromen-4-ona: Se agrega azida de sodio (0,306 g, 4,72 mmol) a una solución de metanosulfonato de (S)/(R)-1 -(5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etilo (0,900 g, 2,36 mmol) en DMF (18 mi) y se calienta a 60 °C. Luego de 2 horas, la masa de reacción se inactiva con agua, se extrae con diclorometano, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. El producto bruto se analiza por cromatografía en columna con acetato de etilo:eter de petróleo para obtener el compuesto del título como un líquido marrón que se usa como tal en la siguiente etapa.
Etapa 3: (S)/(R)-2-(1 -aminoetil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona: Se agregan trifenilfosfina (0,455 g, 1 ,73 mmol) a una solución de (S)/(R)-2-(1 -azidoetil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona (0,600 g, 1 ,82 mmol) en THF (2,4 mi) y agua (1 ,2 mi), y se agita a temperatura ambiente durante 14 horas. La masa de reacción se inactiva con agua, se extrae con acetato de etilo, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. Se realiza cromatografía en columna al producto bruto con metanol:diclorometano para obtener el compuesto del título como un líquido marrón.
Ejemplo ilustrativo 6 (S)/(R)-5-fluoro-2-(1 -(2-fluoro-9H-purin-6-ilamino)etil)-3-(3-fluorofenil-1 )-4H-cromen-4-ona El presente ejemplo tambien se describe en el Ejemplo 136 de WO 2012/151525. Se agregan ter-butanol (1 ,5 mi), N,N-diisopropiletilamma (0,25 mi, 1 ,46 mmol) y 6-cloro-2-fluoro-9H-purina (0, 102 g, 0,663 mmol) a una solución de (S)/(R)- 2-(1 -aminoetil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona (0,22 g, 0,730 mmol) y se calienta a reflujo durante 248 h. La mezcla de reacción se concentra, se inactiva con agua, se extrae con acetato de etilo, se seca con sulfato de sodio y se concentra. El producto bruto se purifica por cromatografía en columna con metanol:acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón. PF: 183-186 °C. Masa: 437,9 (M+). Exceso enantiomérico: 33 % como se determinó por HPLC en una columna Chiralpak AD-H, enriquecida con el isómero de elución rápida (tiempo de retención= 7,21 minutos).
Ejemplo ilustrativo 7 (S)-2-(1 -(9H-purin-6-ilamino) etil)-6-bromo-3-fenil-4H-cromen-4-ona El presente ejemplo también se describe en el Ejemplo 24 de WO 2011/055215. Se agregan N,N-diisopropiletilamina (0,2 mi, 1 , 162 mmoles) y 6-bromopurina (0,087 g, 0,435 mmoles) a una solución de (S)-2-(1-aminoetil)-6-bromo-3-fenil-4H-cromen-4-ona (0,20 g, 0,581 mmoles) en ter-butanol (6 mi) y se calienta a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentra, se diluye con agua, se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. El producto bruto se purifica por cromatografía en columna con metanol.acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo. PF: 151 -154 °C. 1H-NMR (d ppm, DMSO-D6, 400 MHz): d 12,94(s, 1 H), 8,09(br s, 3H), 7,94(d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,42 (m, 6H) 5,22(br t, 1 H), 1 ,82(d, J = 6,4Hz, 3H). Masa: 463,99 (M + 1 ).
Ejemplo ilustrativo 8 (R)-2-(1 -(9H-purin-6-ilamino) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona El presente ejemplo tambien se describe en el Ejemplo 56 de WO 2011/055215. Se agregan N,N- diisopropiletilamina (0,53 mi, 3,04 mmoles) y 6-bromopurina (0,242 g, 1 ,21 mmoles) a una solución de (R)-2-(1 -amino-etil)3-(3-fluoro-fenil)-cromen-4-ona (0,41 g, 1 ,52 mmoles) en ter-butanol (7 mi) y se calienta a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentra, se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. El producto bruto se purifica por cromatografía en columna con metanoLacetato de etilo para proporcionar el compuesto del título como un sólido blancuzco. PF: 274-276 °C. 1H-NMR (d ppm, DMSO-D6, 400 MHz): d 12,96(s, 1 H), 8,14-8,01 (m, 4H), 8,11 (s, 1 H), 7,81 (dt, J = 8,5, 1 ,5 Hz, 1 H), 7,60(d, J = 8,4Hz, 1 H), 7,49 (m, 2H), 7,25- 7,19 (m, 3H), 5,18(br m, 1 H), 1 ,56(d, J = 7,0Hz, 3H). Masa. 402,04(M + + 1 ).
Pese a que la invención en la presente se ha descrito con referencia a modalidades particulares, se debe entender que estas modalidades son solamente ilustrativas de los principios y las aplicaciones de la presente invención. Por lo tanto, ha de entenderse que es posible realizar numerosas modificaciones a las modalidades ilustrativas y pensar en otras disposiciones sin apartarse del espíritu y alcance de la presente invención como se describió anteriormente. Se pretende que las reivindicaciones adjuntas definan el alcance de la invención y que se contemplen así los métodos y estructuras dentro del alcance de estas reivindicaciones.
Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patente citadas en la presente solicitud se incorporan a la presente mediante esta referencia en la misma medida que si cada publicación, patente o solicitud de patente individual se hubiera indicado específica e individualmente como incorporada a la presente mediante esta referencia.

Claims (39)

REIVINDICACIONES
1. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (IA) IA o una sal de este, el que comprende (a) tratar un compuesto de fórmula (6) con un compuesto de fórmula (A) para obtener un compuesto de fórmula (7a) y (b) desproteger el compuesto formado en la etapa (a) para obtener un compuesto de fórmula (IA) y opcionalmente convertirlo en su sal, donde cada aparición de R se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, halógeno, carboxilo, ciano, nitro, alquilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alqumilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterocicliclaquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, -COORx, -C(O)Rx, -C(S)RX, -C(O)NRxRy, -C(0)ONRxRy, -NRxRy, -NRxCONRxRy, -N(Rx)SORx, -N(Rx)S02Ry, -( = N-N(Rx)Ry), -NRxC(0)0Ry, -NRxC(0)Ry-, -NRxC(S)Ry -NRxC(S)NRxRy, -SONRxRy, -S02NRxRy, -ORx, -0RxC(0)NRxRy, -0RXC(0)0RX, -0C(0)Rx, -0C(0)NRxRy, - RxNRyC(0)Rz, -RxORy, -RxC(0)0Ry, -RxC(0)NRxRy, -RxC(0)Ry, -Rx0C(0)Ry, -SRX, -SORx, -S02Rx y -0NO2, donde cada aparición de Rx, Ry y Rz es independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, anillo heterocíclico sustituido o no sustituido, anillo heterociclilalquilo sustituido o no sustituido o amino sustituido o no sustituido, o (i) dos cualquiera de Rx y Ry , cuando están unidos a un átomo común, se unen para formar un anillo de 3-14 miembros, sustituido o no sustituido, saturado o no saturado, que puede opcionalmente incluir heteroátomos que pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan de O, NRZ o S, o (ii) dos cualquiera de Rx y Ry, cuando están unidos a un átomo común, se unen para formar un oxo (=0), tio (=S) o imino (=NRf) (donde Rf es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido); R1 es alquilo C1-6 sustituido o no sustituido; Cy1 es un grupo monocíclico o bicíclico que se selecciona de cicloalquilo sustituido o no sustituido, grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido; Pg es un grupo protector y n es un entero que se selecciona de 0, 1 , 2, 3 o 4.
2. Un proceso de la reivindicación 1 en el que la reacción en la etapa (a) se lleva a cabo en presencia de HATU, HBTU, TBTU, COMU, TOTU, HCTU, TCTU, TATU, TSTU o TDBTU.
3. Un proceso de la reivindicación 1 en el que la reacción de desprotección de la etapa (b) se lleva a cabo con cloruro de aluminio, tribromuro de boro o una combinación de ellos, o mediante hidrogenación.
4. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (IA) de la reivindicación 1 en el que el compuesto de fórmula (6) se prepara al ( f ) convertir un compuesto de fórmula (1) en el que Pg es un grupo protector, en un compuesto de fórmula (2) ( g ) convertir el compuesto de fórmula (2) en un compuesto de fórmula (3) ( h ) convertir el compuesto de fórmula (3) en un compuesto de fórmula (5) donde R, n, Cy1 y Pg son tal como se definieron en la reivindicación 1 , y ( i ) desproteger el compuesto de fórmula (5) para dar un compuesto de fórmula (6)
5. Un proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a , donde el compuesto de fórmula (IA) tiene la fórmula (IA-I) IA-I y el proceso comprende las etapas de ( a ) convertir un compuesto de fórmula (1 a) OPg 1a en un compuesto de fórmula (2a) donde Pg es un grupo protector, (b ) convertir un compuesto de fórmula (2a) en un compuesto de fórmula (3a) ( c) convertir un compuesto de fórmula (3a) en un compuesto de fórmula (5a) ( d ) desproteger el compuesto de fórmula (5a) para dar un compuesto de fórmula (6a) ( e ) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (6a) con un compuesto de fórmula (A) para dar un compuesto de fórmula (7aa) ( f ) desproteger el compuesto de fórmula (7aa) para obtener el compuesto deseado de fórmula (I A-I ) y ( g ) opcionalmente, convertir el compuesto de fórmula (I A-I ) en una sal del compuesto.
6. Un proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde el compuesto de fórmula (IA) tiene la fórmula (I A-I I) IA-II y comprende las etapas de ( a ) convertir un compuesto de fórmula (1 b) en el que Pg es un grupo protector, en un compuesto de fórmula (2b) ( b ) convertir un compuesto de fórmula (2b) en un compuesto de fórmula (3b) ( c) convertir el compuesto de fórmula (3b) en un compuesto de fórmula (5b) ( d ) desproteger el compuesto de fórmula (5b) para dar un compuesto de fórmula (6b) ( e ) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (6b) con un compuesto de fórmula (A) para dar un compuesto de fórmula (7ab) ( f ) desproteger el compuesto de fórmula (7ab) para obtener el compuesto deseado de fórmula ( I A-I I) y ( g ) opcionalmente, convertir el compuesto de fórmula (I A-I I ) en una sal del compuesto.
7. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (IB) IB o una sal de este, el que comprende (a) tratar un compuesto de fórmula (6) con un compuesto de fórmula (B), en el que Pg es un grupo protector, para dar un compuesto de fórmula (7b) (b) desproteger el compuesto formado en la etapa (a) para obtener un compuesto de fórmula (IB) y opcionalmente convertirlo en su sal, donde cada aparición de R se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, halógeno, carboxilo, ciano, nitro, alquilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alqumilo sustituido o no sustituido, cicloa Iq u i lo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterocicliclaquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, -COORx, -C(O)Rx, -C(S)RX, -C(O)NRxR\ -C(0)ONRxRy, -NRxRy, -NRxCONRxRy, -N(Rx)SORx, -N(Rx)S02Ry, -( = N- N(Rx)Ry), -NRxC(O)0Ry, -NRxC(O)Ry-, -NRxC(S)Ry -NRxC(S)NRxRy, -SONRxRy, -S02NRxRy, -ORx, -0RxC(0)NRxRy, -0RxC(0)0Rx, -OC(0)Rx, - 0C(0)NRxRy, - RxNRyC(0)Rz, -RxORy, -RxC(0)0Ry, -RxC(0)NRxRy, -RxC(0)Ry, -Rx0C(0)Ry, -SRX, -SORx, -S02Rx y -0NO2, donde cada aparición de Rx, Ry y Rz es independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alqumilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, anillo heterocíclico sustituido o no sustituido, anillo heterociclilalquilo sustituido o no sustituido o amino sustituido o no sustituido, o (i) dos cualquiera de Rx y Ry , cuando están unidos a un átomo común, se unen para formar un anillo de 3-14 miembros, sustituido o no sustituido, saturado o no saturado, que puede opcionalmente incluir heteroátomos que pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan de O, NRZ o S, o (ii) dos cualquiera de Rx y Ry, cuando están unidos a un átomo común, se unen para formar un oxo (=0), tio (=S) o imino (=NRf) (donde Rf es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido); R1 es alquilo C1-6 sustituido o no sustituido; Cy1 es un grupo monocíclico o bicíclico que se selecciona de cicloalquilo sustituido o no sustituido, grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido; Pg es un grupo protector y n es un entero que se selecciona de 0, 1 , 2, 3 o 4.
8. Un proceso de la reivindicación 7 en el que el compuesto de fórmula (6) se prepara al ( a ) convertir un compuesto de fórmula (1 ) a un compuesto de fórmula (2) donde Pg es un grupo protector, (b ) convertir el compuesto de fórmula (2) en un compuesto de fórmula (3) ( c ) convertir el compuesto de fórmula (3) en un compuesto de fórmula (5) ( d) desproteger el compuesto de fórmula (5) para dar un compuesto de fórmula (6)
9. Un proceso de la reivindicación 7 en el que la reacción en la etapa (a) se lleva a cabo en presencia de HATU, HBTU, TBTU, COMU, TOTU, HCTU, TCTU, TATU, TSTU o TDBTU.
10. Un proceso de la reivindicación 7 en el que la reacción de desprotección de la etapa (b) se lleva a cabo con cloruro de aluminio, tribromuro de boro o una combinación de ellos, o mediante hidrogenación.
11. Un proceso de cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, donde el compuesto de fórmula (IB) tiene la fórmula (IB-I) 1B-1 y el proceso comprende las etapas de ( a ) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (6a) con un compuesto de fórmula (B) para dar un compuesto de fórmula (7ba) (b ) desproteger el compuesto de fórmula (7ba) para obtener el compuesto deseado de fórmula (IB-I) y ( c) opcionalmente, convertir el compuesto de fórmula (IB-I) en una sal del compuesto.
12. Un proceso de cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, donde el compuesto de fórmula (IB) tiene la fórmula (IB-II) IB-II y el proceso comprende las etapas de ( a ) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (6b) con un compuesto de fórmula (B) para dar un compuesto de fórmula (7bb) (b ) desproteger el compuesto de fórmula (7bb) para obtener el compuesto deseado de fórmula (IB-II) y ( c ) opcionalmente, convertir el compuesto de fórmula (IB-II) en una sal del compuesto.
13. El uso de un compuesto de fórmula (IA) para preparar un inhibidor de PI3K de fórmula (I) (I) o un tautómero de este, N-óxido de este, ester farmacéuticamente aceptable de este, profármaco de este o sal farmacéuticamente aceptable de este, donde las variables R, n, Cy1 y R1 se definen como en la reivindicación 1 ; Cy2 se selecciona de un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido; t se encuentra ausente o se selecciona de -(CRaRb)q-, -O-, -S(=0)q-, -NRa- o -C(=Y)-; cada una de las apariciones de Ra y Rb pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo (C1 -6) sustituido o no sustituido, -NRcRd (donde Rc y Rd son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo(C1-6) sustituido o no sustituido o alcoxi(Ci_6)) y -ORc (donde Rc es alquilo(Ci.6) sustituido o no sustituido) o cuando Ra y Rb están unidos directamente a un átomo común, pueden unirse para formar un grupo oxo (=0) o formar un anillo de 3-10 miembros, sustituido o no sustituido, saturado o no saturado (que incluye el átomo común al que se unen directamente Ra y Rb), que opcionalmente puede incluir uno o más heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de O, NRd (donde Rd es hidrógeno o alquilo (Ci.6) sustituido o no sustituido) o S; Y se selecciona de O, S y NRa; y q es 0, 1 o 2.
14. El uso de un compuesto de fórmula (IB) para preparar un nhibidor de PI3K de fórmula (I) ( I ) o un tautómero de este, N-óxido de este, ester farmacéuticamente aceptable de este, profármaco de este o sal farmacéuticamente aceptable de este, donde las variables R, n, Cy1 y R1 se definen como en la reivindicación 1 ; Cy2 se selecciona de un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido; L se encuentra ausente o se selecciona de -(CRaRb)q-, -O-, -S(=0)q-, -NRa- o -C(=Y)-; cada una de las apariciones de Ra y Rb pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo (C1 -6) sustituido o no sustituido, -NR°Rd (donde Rc y Rd son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo(C1 -6) sustituido o no sustituido o alcox¡(C1 -6)) y -ORc (donde R° es alquilo(C1-6) sustituido o no sustituido) o cuando Ra y Rb están unidos directamente a un átomo común, pueden unirse para formar un grupo oxo (=0) o formar un anillo de 3-10 miembros, sustituido o no sustituido, saturado o no saturado (que incluye el átomo común al que se unen directamente Ra y Rb), que opcionalmente puede incluir uno o más heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de O, NRd (donde Rd es hidrógeno o alquilo (C1 -6) sustituido o no sustituido) o S; Y se selecciona de O, S y NRa; y q es 0, 1 o 2.
15. Un proceso para preparar un inhibidor de PI3K de fórmula (I) ( I ) o un tautómero de este, N-óxido de este, éster farmacéuticamente aceptable de este, profármaco de este o sal farmacéuticamente aceptable de este, donde las variables R, n, Cy1 y R1 se definen como en la reivindicación 1 ; Cy2 se selecciona de un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido; Li se encuentra ausente o se selecciona de -(CRaRb)q-, -O-, - S(=0)q-, -NRa- o -C(=Y)-; cada una de las apariciones de Ra y Rb pueden ser ¡guales o diferentes y se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo (C1 -6) sustituido o no sustituido, -NRcRd (donde Rc y Rd son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo(C1 -6) sustituido o no sustituido o alcoxi(C1 -6)) y -ORc (donde Rc es alquilo(C1 -6) sustituido o no sustituido) o cuando Ra y Rb están unidos directamente a un átomo común, pueden unirse para formar un grupo oxo (=0) o formar un anillo de 3-10 miembros, sustituido o no sustituido, saturado o no saturado (que incluye el átomo común al que se unen directamente Ra y Rb), que opcionalmente puede incluir uno o más heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de O, NRd (donde Rd es hidrógeno o alquilo (Ci_6) sustituido o no sustituido) o S; Y se selecciona de O, S y NRa; y q es 0, 1 o 2; el proceso comprende (a) tratar el compuesto de fórmula (IA) con Cy2-H para obtener el compuesto deseado de fórmula (I) o un tautómero de este, N-óxido de este, éster farmacéuticamente aceptable de este, profármaco de este o sal farmacéuticamente aceptable de este, y (b) opcionalmente, la conversión del compuesto de fórmula (I) a una sal del compuesto.
16. Un proceso para preparar un inhibidor de PI3K de fórmula (I) ( I ) o un tautómero de este, N-óxido de este, éster farmacéuticamente aceptable de este, profármaco de este o sal farmacéuticamente aceptable de este, donde las variables R, n, Cy1 y R1 se definen como en la reivindicación 1 ; Cy2 se selecciona de un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, arito sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido; Li se encuentra ausente o se selecciona de -(CRaRb)q-, -O-, -S(=0)q-, -NRa- o -C(=Y)-; cada una de las apariciones de Ra y Rb pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo (C1-6) sustituido o no sustituido, -NRcRd (donde Rc y Rd son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo(C1-6) sustituido o no sustituido o alcoxi(C1 -6)) y -ORc (donde Rc es alquilo(C1-6) sustituido o no sustituido) o cuando Ra y Rb están unidos directamente a un átomo común, pueden unirse para formar un grupo oxo (=0) o formar un anillo de 3-10 miembros, sustituido o no sustituido, saturado o no saturado (que incluye el átomo común al que se unen directamente Ra y Rb), que opcionalmente puede incluir uno o más heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de O, NRd (donde Rd es hidrógeno o alquilo (C1 -6) sustituido o no sustituido) o S; Y se selecciona de O, S y NRa; y q es 0, 1 o 2; el proceso comprende ( a ) tratar el compuesto de fórmula (IA) con un haluro de fósforo o un haluro de mesilo en presencia de una base para obtener un compuesto de fórmula (8a) 8a donde X1 es halógeno u -O-mesilo; (b ) la reacción del compuesto de fórmula (8a) con Cy2-H en presencia de una base para dar el compuesto deseado de fórmula (I) o un tautómero de este, N-óxido de este, ester farmacéuticamente aceptable de este, profármaco de este, y ( c ) opcionalmente, la conversión del compuesto de fórmula (I) a una sal del compuesto.
17. El uso de un compuesto de fórmula (IA) para preparar un inhibidor de PI3K de fórmula (II) ( II ) o un tautómero de este, N-óx¡do de este, éster farmacéuticamente aceptable de este, profármaco de este o sal farmacéuticamente aceptable de este, donde R, n, Cy1 y R1son tal como se definieron en la reivindicación 1 ; Cy2 se selecciona de un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido y l_i es NH.
18. El proceso de la reivindicación 17 que comprende ( a ) el tratamiento del compuesto de fórmula (IA) IA con haluro de fósforo o haluro de mesilo en presencia de una base para dar un compuesto de fórmula (8a) 8a donde X1 es halógeno u -O-mesilo; (b ) la conversión del compuesto de fórmula (8a) para dar un compuesto de fórmula (9a) 9a ( c ) la conversión del compuesto de fórmula (9a) para dar un compuesto de fórmula (10a) 10a ( d) el acoplamiento del compuesto de fórmula (10a) con un compuesto de fórmula Cy2-Lg, donde Lg es un grupo saliente, en presencia de una base para dar el compuesto deseado de fórmula (II); y ( e ) opcionalmente, la conversión del compuesto de fórmula (II) a una sal del compuesto.
19. El uso de un compuesto de fórmula (IB) para preparar un inhibidor de PI3K de fórmula (III) ( III ) o un tautómero de este, N-óxido de este, éster farmacéuticamente aceptable de este, profármaco de este o sal farmacéuticamente aceptable de este, donde las variables R, n, Cy1 y R1 se definen como en la reivindicación 1 ; Cy2 se selecciona de un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido; I se encuentra ausente o se selecciona de -(CRaRb)q-, -O-, -S(=0)q-, -NRa- o— C ( = Y)-; cada una de las apariciones de Ra y Rb pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo (C1 -6) sustituido o no sustituido, -NRcRd (donde Rc y Rd son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo(Ci-6) sustituido o no sustituido o alcoxi(C1 -6)) y -ORc (donde Rc es alquiloíC^e) sustituido o no sustituido) o cuando Ra y Rb están unidos directamente a un átomo común, pueden unirse para formar un grupo oxo (=0) o formar un anillo de 3-10 miembros, sustituido o no sustituido, saturado o no saturado (que incluye el átomo común al que se unen directamente Ra y Rb), que opcionalmente puede incluir uno o más heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de O, NRd (donde Rd es hidrógeno o alquilo (C1 -6) sustituido o no sustituido) o S; Y se selecciona de O, S y NRa; y q es 0, 1 o 2.
20. El uso de un compuesto de fórmula (IA) para preparar un inhibidor de PI3K de fórmula (III) ( I II ) o un tautómero de este, N-óxido de este, éster farmacéuticamente aceptable de este, profármaco de este o sal farmacéuticamente aceptable de este, donde las variables R, n, Cy1 y R1 se definen como en la reivindicación 1 ; Cy2 se selecciona de un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido; Li se encuentra ausente o se selecciona de -(CRaRb)q-, -O-, - S(=0)q-, -NRa- o -C(=Y)-; cada una de las apariciones de Ra y Rb pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo (Ci-6) sustituido o no sustituido, -NRcRd (donde Rc y Rd son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo(C1-6) sustituido o no sustituido o alcoxi(C1 -6)) y -ORc (donde Rc es alquilo(C1 -6) sustituido o no sustituido) o cuando Ra y Rb están unidos directamente a un átomo común, pueden unirse para formar un grupo oxo (=0) o formar un anillo de 3-10 miembros, sustituido o no sustituido, saturado o no saturado (que incluye el átomo común al que se unen directamente Ra y Rb), que opcionalmente puede incluir uno o más heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de O, NRd (donde Rd es hidrógeno o alquilo (C1 -6) sustituido o no sustituido) o S; Y se selecciona de O, S y NRa; y q es 0, 1 o 2.
21. Un proceso para preparar un inhibidor de PI3K de fórmula (III) ( III ) o un tautómero de este, N-óxido de este, ester farmacéuticamente aceptable de este, profármaco de este o sal farmacéuticamente aceptable de este, donde las variables R, n, Cy1 y R1 se definen como en la reivindicación 1 ; Cy2 se selecciona de un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido; l_i se encuentra ausente o se selecciona de -(CRaRb)q-, -O-, -S(=0)q-, -NRa- o -C(=Y)-; cada una de las apariciones de Ra y Rb pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo (C1-6) sustituido o no sustituido, -NRcRd (donde Rc y Rd son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo(Ci-6) sustituido o no sustituido o alcoxi(C1 6)) y -ORc (donde Rc es alquilo(C1-6) sustituido o no sustituido) o cuando Ra y Rb están unidos directamente a un átomo común, pueden unirse para formar un grupo oxo (=0) o formar un anillo de 3-10 miembros, sustituido o no sustituido, saturado o no saturado (que incluye el átomo común al que se unen directamente Ra y Rb), que opcionalmente puede incluir uno o más heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de O, NRd (donde Rd es hidrógeno o alquilo (C^e) sustituido o no sustituido) o S; Y se selecciona de O, S y NRa; y q es O, 1 o 2; el proceso comprende (a) tratar el compuesto de fórmula (IB) con Cy2-H para obtener el compuesto deseado de fórmula (III) o un tautómero de este, N-óxido de este, éster farmacéuticamente aceptable de este, profármaco de este o sal farmacéuticamente aceptable de este, y (b) opcionalmente, la conversión del compuesto de fórmula (III) a una sal del compuesto.
22. Un proceso para preparar un inhibidor de PI3K de fórmula (III) ( III ) o un tautómero de este, N-óxido de este, éster farmacéuticamente aceptable de este, profármaco de este o sal farmacéuticamente aceptable de este, donde las variables R, n, Cy1 y R1 se definen como en la reivindicación 1 ; Cy2 se selecciona de un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido; Li se encuentra ausente o se selecciona de -(CRaRb)q-, -O-, -S(=0)q-, -NRa- o -C(=Y)-; cada una de las apariciones de Ra y Rb pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo (C1-6) sustituido o no sustituido, -NRcRd (donde Rc y Rd son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo(C1 -6) sustituido o no sustituido o alcoxi(C1 6)) y -ORc (donde Rc es alq ui lo(C i -6) sustituido o no sustituido) o cuando Ra y Rb están unidos directamente a un átomo común, pueden unirse para formar un grupo oxo (=0) o formar un anillo de 3-10 miembros, sustituido o no sustituido, saturado o no saturado (que incluye el átomo común al que se unen directamente Ra y Rb), que opcionalmente puede incluir uno o más heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de O, NRd (donde Rd es hidrógeno o alquilo (C1 -6) sustituido o no sustituido) o S; Y se selecciona de O, S y NRa; y q es 0, 1 o 2; el proceso comprende ( f ) tratar el compuesto de fórmula (IB) con un haluro de fósforo o un haluro de mesilo en presencia de una base para obtener un compuesto de fórmula (8b) 8b donde X1 es halógeno u -O-mesilo, y ( g ) la reacción del compuesto de fórmula (8b) con Cy2-H en presencia de una base para dar el compuesto deseado de fórmula (III) o un tautómero de este, N-óxido de este, éster farmacéuticamente aceptable de este, profármaco de este, y ( h ) opcionalmente, la conversión del compuesto de fórmula (III) a una sal del compuesto.
23. El uso de un compuesto de fórmula (IB) para preparar un inhibidor de PI3K de fórmula (IV) ( IV) o un tautómero de este, N-óxido de este, éster farmacéuticamente aceptable de este, profármaco de este o sal farmacéuticamente aceptable de este, donde R, n, Cy1 y R1 son tal como se definieron en la reivindicación 1 ; Cy2 se selecciona de un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, arito sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido y L·, es NH.
24. Un proceso para preparar un inhibidor de PI3K de fórmula (IV) de la reivindicación 23 que comprende ( i ) el tratamiento del compuesto de fórmula (IB) IB con haluro de fósforo o haluro de mesilo en presencia de una base para dar un compuesto de fórmula (8b) 8b donde X1 es halógeno u -O-mesilo; ( j ) la conversión del compuesto de fórmula (8b) para dar un compuesto de fórmula (9b) 9b ( k) la conversión del compuesto de fórmula (9b) para dar un compuesto de fórmula (10b) 10b ( l ) el acoplamiento del compuesto de fórmula (10b) con un compuesto de fórmula Cy2-Lg, donde Lg es un grupo saliente, en presencia de una base para dar el compuesto deseado de fórmula (IV); y (m) opcionalmente, la conversión del compuesto de fórmula (IV) a una sal del compuesto.
25. Un proceso para invertir un compuesto de fórmula (IA) para proporcionar un compuesto de fórmula (IB) que comprende la etapa de (a) reaccionar el compuesto de fórmula (IA) con R’-COOH (donde R’ se selecciona de alquilo sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido) para proveer un compuesto de fórmula IA-2 y (b) tratar el compuesto de fórmula (IA-2) para proporcionar un compuesto de fórmula (IB).
26. Un proceso para invertir un compuesto de fórmula (IB) para proporcionar un compuesto de fórmula (IA) que comprende la etapa de (a) reaccionar el compuesto de fórmula (IB) con R’-COOH (donde R’ se selecciona de arilo o alquilo sustituido o no sustituido) para proveer un compuesto de fórmula IB-2 (b) tratar el compuesto de fórmula (IB-2) para proporcionar un compuesto de fórmula (IA).
27. Un proceso de la reivindicación 25 o 26, donde R’ es 4-clorofenilo.
28. Un compuesto de fórmula (IA) o (IB) IA o IB o una sal de este, donde cada aparición de R se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, halógeno, carboxilo, ciano, nitro, alquilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterocicliclaquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, -COORx, -C(O)Rx, -C(S)RX, -C(O)NRxRy, -C(0)0NRxRy, -NRxRy, -NRxCONRxRy, -N(Rx)SORx, -N(Rx)S02Ry, -( = N-N(Rx)Ry), -NRxC(0)0Ry, -NRxC(0)Ry-, -NRxC(S)Ry -NRxC(S)NRxRy, -SONRxRy, -S02NRxRy, -ORx, -0RxC(0)NRxRy, -0RxC(0)0Rx, -0C(0)RX, -0C(0)NRxRy, -RxNRyC(0)Rz, -RxORy, -RxC(0)0Ry, -RxC(0)NRxRy, -RxC(0)Ry, -Rx0C(0)Ry, -SRX, -SORx, -S02Rx y -0NO2, donde cada aparición de Rx, Ry y Rz es independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alqumilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, anillo heterocíclico sustituido o no sustituido, anillo heterociclilalquilo sustituido o no sustituido o amino sustituido o no sustituido, o (i) dos cualquiera de Rx y Ry , cuando están unidos a un átomo común, se unen para formar un anillo de 3-14 miembros, sustituido o no sustituido, saturado o no saturado, que puede opcionalmente incluir heteroátomos que pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan de O, NRZ o S, o (ii) dos cualquiera de Rx y Ry, cuando están unidos a un átomo común, se unen para formar un oxo (=0), tio (=S) o imino (=NRf) (donde Rf es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido); R1 es alquilo C1-6 sustituido o no sustituido; Cy1 es un grupo que se selecciona de cicloalquilo sustituido o no sustituido, grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido; y n es un entero que se selecciona de 0, 1 , 2, 3 o 4, en el que el compuesto no se selecciona de y o una sal de este.
29. Un compuesto de la reivindicación 28, donde R es alquilo o halógeno.
30. Un compuesto de la reivindicación 28 o 29, donde R es cloro, flúor o metilo.
31. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 28 a 30, donde Cy1 es un grupo monocíclico seleccionado de arilo sustituido o no sustituido.
32. Un compuesto de la reivindicación 31 , donde Cy1 se selecciona de
33. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 28 a 32, donde R1 es metilo o etilo.
34. Un compuesto de las reivindicaciones 28 a 33, donde n es 1.
35. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 28 a 24, donde el compuesto se encuentra en un exceso enantiomérico de al menos 75 %, 90 %, 95 %, 97 % o 98 %.
36. Un compuesto que se selecciona de (R)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-2-(1 -hidroxietil)-4H-cromen-4-ona, (R)-2-(1 -hidroxietil)-5-metil-3-fenil-4H-cromen-4-ona, (R)-6-fluoro-2-(1 -hidroxietil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona, (R)-2-(1-hidroxietil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona, (R)-3-(3-fluorofenil)-2-(1 -hidroxipropil)-4H-cromen-4-ona, (R)-3-(3-fluorofenil)-2-(1 -hidroxietil)-4H-cromen-4-ona, (S)-3-(3-fluorofenil)-2-(1 -hidroxietil)-4H-cromen-4-ona y sales de estos.
37. Una composición que comprende (a) un compuesto de fórmula (IA) o (IB), o una sal de este, (b) un inhibidor de PI3K de fórmula (I) ( I ) o un tautómero de este, N-óxido de este, éster farmacéuticamente aceptable de este, profármaco de este o sal farmacéuticamente aceptable de este, donde las variables R, n, Cy1 y R1 se definen como en la reivindicación 1 ; Cy2 se selecciona de un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido; L se encuentra ausente o se selecciona de -(CRaRb)q-, -O-, -S(=0)q-, -NRa- o -C(=Y)-; cada una de las apariciones de Ra y Rb pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo (C^e) sustituido o no sustituido, -NRcRd (donde Rc y Rd son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo(Ci-6) sustituido o no sustituido o alcox C^e)) y -ORc (donde Rc es alquilo(Ci-e) sustituido o no sustituido) o cuando Ra y Rb están unidos directamente a un átomo común, pueden unirse para formar un grupo oxo (=0) o formar un anillo de 3-10 miembros, sustituido o no sustituido, saturado o no saturado (que incluye el átomo común al que se unen directamente Ra y Rb), que opcionalmente puede incluir uno o más heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de O, NRd (donde Rd es hidrógeno o alquilo (C1 -6) sustituido o no sustituido) o S; Y se selecciona de O, S y NRa; y q es 0, 1 o 2, donde el compuesto de fórmula (IA) o (IB) se encuentra presente en una cantidad de hasta 0,5 % en peso, en base al total de los componentes (a) y (b).
38. Una composición que comprende (a) un compuesto de fórmula (IA) o (IB), o una sal de este, (b) un inhibidor de PI3K de fórmula (III) ( III ) o un tautómero de este, N-óxido de este, éster farmacéuticamente aceptable de este, profármaco de este o sal farmacéuticamente aceptable de este, donde las variables R, n, Cy1 y R1 se definen como en la reivindicación 1 ; Cy2 se selecciona de un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido; Li se encuentra ausente o se selecciona de -(CRaRb)q-, -O-, -S(=0)q-, -NRa- o -C(=Y)-; cada una de las apariciones de Ra y Rb pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo (Ci-6) sustituido o no sustituido, -NRcRd (donde Rc y Rd son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo(C1-6) sustituido o no sustituido o alcoxi(Ci-6)) y -ORc (donde Rc es alquiloíC e) sustituido o no sustituido) o cuando Ra y Rb están unidos directamente a un átomo común, pueden unirse para formar un grupo oxo (=0) o formar un anillo de 3-10 miembros, sustituido o no sustituido, saturado o no saturado (que incluye el átomo común al que se unen directamente Ra y Rb), que opcionalmente puede incluir uno o más heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de O, NRd (donde Rd es hidrógeno o alquilo (C1 -6) sustituido o no sustituido) o S; Y se selecciona de O, S y NRa; y q es O, 1 o 2, donde el compuesto de fórmula (IA) o (IB) se encuentra presente en una cantidad de hasta 0,5 % en peso, en base al total de los componentes (a) y (b).
39. La composición de las reivindicaciones 37 o 38, donde el compuesto de fórmula (IA) o (IB) se encuentra presente en una cantidad de hasta 0,2 % en peso, en base al total de los componentes (a) y (b).
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