CN107011322B - 一种脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的制备纯化方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种高纯度脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的制备纯化方法，其目的主要在于除去反式异构体。本发明涉及制备高纯度的(3Z,6Z)‑3‑苯亚甲基‑6‑((5‑叔丁基‑1H‑咪唑‑4‑基)亚甲基)哌嗪‑2,5‑二酮一水合物和(3Z,6Z)‑3‑苯亚甲基‑6‑((5‑叔丁基‑1H‑咪唑‑4‑基)氘代亚甲基)哌嗪‑2,5‑二酮一水合物，制得的产物的纯度大于99.5%，反式异构体含量小于0.1%；同时本发明涉及相关重要中间体5‑（叔丁基）‑1H‑咪唑‑4‑甲酸乙酯和1,4‑二乙酰基哌嗪‑2,5‑二酮的制备纯化，从而减少生产成本、降低了后处理难度，使工艺更加符合工业化生产的要求。

Description

一种脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的制备纯化方法
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，涉及一种脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的制备纯化方法。
背景技术
脱氢苯基阿夕斯丁类化合物(3Z，6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2，5-二酮的结构式为：
该化合物又称为Plinabulin(KPU-2，NPI-2358)，是一种微管蛋白结合剂，源自海洋曲霉菌的低分子环二肽phenylahistin或halimide的合成衍生物。它可以结合到微管蛋白的秋水仙碱结合点附近，具有良好的抗肿瘤活性，尤其是在非小细胞肺癌方面，该药物2015年下半年已在美国开展三期临床，其中文名称药品普那布林也在中国以注射用普那布林浓溶液申请临床，目前在审。
(3Z，6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2，5-二酮光敏性较强，尤其是在溶液中，所以在原研专利报道的制备方法中会产生较多((3E，6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2，5-二酮异构体，该异构体不易去除，这也给后续的制剂带来了难题，更会对药品的申报和临床安全性产生影响，因此制备高纯度的(3Z，6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2，5-二酮具有重要的意义。
氘代脱氢苯基阿夕斯丁类化合物(3Z，6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2，5-二酮，是一种新型微管蛋白结合剂，针对其制备方法和在制备抗肿瘤的药物中的应用，本发明申请人已申请发明专利，专利申请号为201510293269.8。但其提供的制备方法中也会有一定含量的((3E，6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2，5-二酮异构体产生。
同时，目前关于(3Z，6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2，5-二酮所报道的制备纯化方法较为复杂，其中部分中间体的柱层析纯化制约了该药物的工业化生产，因此建立一套适合工业化生产的工艺意义重大。
发明内容
本发明的目的在于提供了一种脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的制备纯化方法，具体涉及高纯度(3Z，6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2，5-二酮和(3Z，6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2，5-二酮的纯化工艺及其重要中间体的制备纯化方法。
为实现上述发明目的，本发明采用以下技术方案予以实现：
一种脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的制备纯化方法，所述脱氢苯基阿夕斯丁类化合物具有通式(I)所示结构，
Figure GDA0001981474690000021
通式(I)中R1为苯环上的一取代到五取代不等的多取代取代基，取代基选自氢原子、氘原子、卤素原子、羟基、甲氧基、氨基、苯基、氨基甲基苯基、C1-C24烷基、C2-C24烯基、C2-C24炔基、芳基烷基、杂环芳基烷基、C1-C24的酰基、C1-C24的烷氧基、羧基、羧酸酯基、酰胺基、N-单取代或N，N-双取代酰胺基、磺酸基、磺酸酯基、磺酰胺基、N-取代磺酰胺基、烷氧基、芳基烷氧基、烷硫基、氰基、氨基、取代的氨基、硝基；环烷基、环烯基、芳香基、取代的芳香基、芳香杂环基、芳氧基、芳酰基、环氧基、环酰基、芳香硫基、芳磺酰基；
R2为氢原子或氘原子，R3为氢原子或氘原子；
X1为氧原子或硫原子，X2为氧原子或硫原子；
X3为-NH、氧原子或硫原子；
所述制备纯化方法包括以下步骤：将通式(I)所述化合物粗品置于棕色瓶中，加热条件下加入异丙醇或乙醇或正丁醇直至完全溶解，再加入水且未有晶体析出，置于15-30℃下，搅拌冷却析晶，经抽滤、洗涤和干燥，得高纯度脱氢苯基阿夕斯丁类化合物。
进一步的：将(3Z，6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2，5-二酮粗品置于棕色瓶中，加入异丙醇做溶剂，加热条件下至完全溶解，再加入水，所用异丙醇和水的体积比为V异丙醇∶V水＝1∶5至100∶1，置于15-30℃下，搅拌冷却析晶，经抽滤、洗涤和干燥，得淡黄色固体为异构体含量小于0.1％的高纯度(3Z，6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2，5-二酮一水合物。
进一步的：所述异丙醇和水的体积比为V异丙醇∶V水＝5∶2。
进一步的：化合物(3Z，6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2，5-二酮粗品的制备方法为：
在碱性条件下，异氰基乙酸乙酯、三甲基乙酸酐环合得5-(叔丁基)噁唑-4-甲酸乙酯；
然后将5-(叔丁基)噁唑-4-甲酸乙酯用甲酰胺溶剂加热转换为咪唑环，再经氢化铝锂还原，二氧化锰氧化得到5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-甲醛；将甘氨酸酐用乙酸酐溶剂溶解得1，4-二乙酰基哌嗪-2，5-二酮；
在碱性条件下，将5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-甲醛与1，4-二乙酰基哌嗪-2，5-二酮缩合，再与苯甲醛缩合得到(3Z，6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2，5-二酮粗品。
进一步的：将(3Z，6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2，5-二酮粗品置于棕色瓶中，加入异丙醇做溶剂，加热条件下至完全溶解，再加入水，所用异丙醇和水的体积比为V异丙醇∶V水＝1∶10至100∶1，置于15-30℃下，搅拌冷却析晶，经抽滤、洗涤和干燥，得淡黄色固体为异构体含量小于0.1％的高纯度(3Z，6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2，5-二酮一水合物。
进一步的：所述异丙醇和水的体积比为V异丙醇∶V水＝5∶2。
进一步的：所述5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯通过以下步骤予以纯化：将5-(叔丁基)-1H-噁唑-4-甲酸乙酯和甲酰胺加热反应，反应结束后，母液冷却，用碳酸钠和石油醚萃取并分除石油醚层杂质，经乙酸乙酯萃取，合并有机相，再经水洗、干燥和减压浓缩得浓缩液，趁热倒入水中搅拌打浆，有固体析出，抽滤、洗涤、真空干燥，得产物为纯化的所述5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯。
进一步的：所述1，4-二乙酰基哌嗪-2，5-二酮通过以下步骤予以纯化：将甘氨酸酐和乙酸酐回流反应，反应结束后，母液冷却至室温，减压浓缩蒸出溶剂，浓缩液用二氯甲烷溶解，硅藻土过滤，减压浓缩除去二氯甲烷，用乙酸乙酯重结晶，低温析晶，过滤，干燥得产物为纯化的所述1，4-二乙酰基哌嗪-2，5-二酮。
本发明的优点和技术效果是：针对脱氢苯基阿夕斯丁类化合物制备过程中产生的反式异构体难除去的问题，本发明提供了一种脱氢苯基阿夕斯丁类化合物纯化方法，尤其是(3Z，6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2，5-二酮和(3Z，6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2，5-二酮的制备纯化方法，该方法所用溶剂是经过大量实验筛选获得，具有所用溶剂易获得、方法操作简单、收率高、重现性好等特点，所制得的反式异构体小于0.1％，这对于此类化合物进行药物申报和安全性评价都具有重要的意义。
同时，该发明还提供了制备脱氢苯基阿夕斯丁类化合物所用中间体5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯及N，N-二乙酰基哌嗪-2，5-二酮的制备纯化工艺，解决了这两种中间体通过过柱纯化的难题，该方法更有利于此类化合物的产业化生产，提高了收率，降低了成本。
Figure GDA0001981474690000051
附图说明
图1是本发明(3Z，6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2，5-二酮一水合物在254nm波长下的HPLC谱图；
图2是本发明(3Z，6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2，5-二酮一水合物的热重分析图；
图3是本发明(3Z，6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2，5-二酮一水合物在254nm波长下的HPLC谱图；
图4是本发明(3Z，6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2，5-二酮一水合物的热重分析图。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明的技术方案做进一步详细的说明。
实施例1
(3Z，6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2，5-二酮粗品的制备
其具体制备过程包括以下步骤：
1)(Z)-1-乙酰基-3-((5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2，5-二酮的制备
将10.00g(65.29mmol)5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-氘代甲醛加入到50mLDMF，再加入25.88g(130.59mmol)N，N-二乙酰基哌嗪-2，5-二酮氮气保护排气三次，加入31.91g(97.94mmol)碳酸铯，氮气保护排气三次，室温下避光搅拌反应20h。将反应液倾入冰水(400mL)中，抽滤，滤饼依次用水(200mL*2)、石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1(200mL)洗，滤饼用乙醇和二氯甲烷超声分散，滤去不溶物，减压浓缩，无水乙醇带水。再用乙酸乙酯(250mL)打浆。得棕黄色固体(Z)-1-乙酰基-3-((5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2，5-二酮8.96g，收率47.11％。
2)(3Z，6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2，5-二酮粗品的制备
将8.84g(30.33mmol)(Z)-1-乙酰基-3-((5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2，5-二酮加入到25mL DMF，再加入4.83g(45.51mmol)苯甲醛氮气保护排三次气，加入碳酸铯14.82g(45.49mmol)氮气保护排三次气，程序升温到50℃搅拌反应24h。将反应液倾入冰水(300mL)中，抽滤，滤饼依次用200mL*2水、200mL石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1洗，滤饼用乙醇(50mL)和乙酸乙酯(160mL)超声分散，滤去不溶物，减压浓缩，无水乙醇带水。150mL用乙酸乙酯超声分散，静置于-30℃过夜。抽滤，滤饼用冰乙酸乙酯(50mL)洗涤，得黄绿色固体6.66g，收率65.09％。
实施例2
(3Z，6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2，5-二酮一水合物的制备
Figure GDA0001981474690000071
将2.0g实施例1所述的粗品置于棕色瓶中，加热条件下加入125mL异丙醇至完全溶解，再加入水50mL未有晶体析出，置于室温下，搅拌冷却析晶，抽滤，异丙醇∶水＝1∶1洗滤饼，干燥，得黄色粉末状固体1.642g，收率78.13％，产物在254nm下的纯度均为99.94％，其中异构体((3E，6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2，5-二酮为0.06％，见图1。1H NMR(500MHz，dmso)δ12.22(brs，2H)，10.00(brs，1H)，7.82(d，J＝12.7Hz，1H)，7.51(d，J＝7.6Hz，2H)，7.40(t，J＝7.7Hz，2H)，7.30(t，J＝7.4Hz，1H)，6.73(s，1H)，1.37(s，9H)。MS(ESI)m/z 338.1715(M+H)+(calcd for C19H20DN4O2)。
所得产物为(3Z，6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2，5-二酮的一水合物，测试水分含量为5.314％，图2为热重分析图谱的数据支持。其中元素分析见下表1：
表1(3Z，6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2，5-二酮一水合物的元素分析数据
Figure GDA0001981474690000081
实施例3
(3Z，6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2，5-二酮粗品的制备方法
其具体制备过程工艺包括以下步骤：
1)5-(叔丁基)噁唑-4-甲酸乙酯的制备
将90g(796mmol)异氰基乙酸乙酯加入到1000mL四氢呋喃，缓慢滴加145g(955mmol)DBU，然后滴加178g(955mmol)三甲基乙酸酐，滴毕室温下搅拌反应48h。反应毕，减压浓缩。萃取，加适量1500mL二氯甲烷，依次用800mL 10％碳酸钠、800mL 10％柠檬酸、800mL饱和食盐水洗，1000mL二氯甲烷反萃水相两次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，半小时后抽滤，减压浓缩。过硅胶(200～300目)柱(EA∶PE＝1∶10、1∶8、1∶5)，得黄色液体177g为所述5-(叔丁基)噁唑-4-甲酸乙酯，收率113％。
2)5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯的制备
将157g(796mmol)5-(叔丁基)-1H-噁唑-4-甲酸乙酯加到717g(15.914mmol)甲酰胺，油浴180℃搅拌回流反应30h。冷却到室温，萃取，加入800mL10％碳酸钠，加入500mL石油醚萃取并弃掉有机层，再用乙酸乙酯(1000mL*3)萃取三次，合并有机相并用饱和食盐水(800mL*2)洗两次，水相用乙酸乙酯(500mL*2)反萃两次，合并有机相无水硫酸钠干燥。抽滤，减压浓缩。打浆，加入1000mL水搅拌，抽滤，滤饼水洗，50℃真空干燥。得土黄色固体71g为所述5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯，收率45％。
3)5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-甲醇的制备
在-10℃冷肼中，将40g(1054mmol)氢化铝锂加到干燥的300mL四氢呋喃中，将用200mL四氢呋喃溶解的70g(357mmol)5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯缓慢滴加到氢化铝锂的混浊液中，滴毕移至室温下搅拌反应3h。冰水淬灭反应，用量杯量取适量的冰，将反应液逐滴滴入。抽滤，滤饼依次用水(1000mL*2)洗两次、四氢呋喃(500mL*2)洗两次，无水乙醇(500mL*2)洗两次，减压浓缩，无水乙醇带水。得淡黄色固体51g为所述5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-甲醇，收率93％。
4)5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-甲醛的制备
将50g(324mmol)5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-甲醇加到500mL二氯甲烷中，再加入282g(3242mmol)二氧化锰，室温下搅拌反应24h。抽滤，加硅藻土，滤饼用无水乙醇(500mL*3)洗三次，减压浓缩。得淡黄色固体43g为所述5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-甲醛，收率87％。
5)N，N-二乙酰基哌嗪-2，5-二酮的制备
将50g(438mmol)甘氨酸酐加入到179g(1753mmol)的乙酸酐中，至于155℃油浴下搅拌回流反应30h，减压浓缩。再用二氯甲烷溶解，铺硅藻土及硅胶溶过滤，滤饼用二氯甲烷淋洗，减压浓缩，70℃用乙酸乙酯溶解重结晶，得褐色固体74g为所述N，N-二乙酰基哌嗪-2，5-二酮，收率85％。
6)(Z)-1-乙酰基-3-((5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2，5-二酮的制备
将1g(6.5mmol)5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-甲醛加入到7mL DMF，再加入2.59g(13mmol)N，N-二乙酰基哌嗪-2，5-二酮氮气保护排三次气，加入3.19g(9.8mmol)碳酸铯，氮气保护排三次气，室温下避光搅拌反应20h。将反应液倾入(100mL)冰水中，抽滤，滤饼依次用水(100mL*2)、石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1(90mL)洗，滤饼用乙醇和二氯甲烷超声分散，滤去不溶物，减压浓缩，无水乙醇带水。再用乙酸乙酯(50mL)打浆，得棕黄色固体(Z)-1-乙酰基-3-((5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2，5-二酮0.89g，收率46.9％。
7)(3Z，6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2，5-二酮粗品的制备
将0.85g(2.9mmol)(Z)-1-乙酰基-3-((5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2，5-二酮加入到DMF，再加入0.56g(5.25mmol)苯甲醛氮气保护排三次气，加入碳酸铯0.95g(2.9mmol)氮气保护排三次气，程序升温到80℃避光搅拌反应24h。将反应液倾入冰水(100mL)中，抽滤，滤饼依次用100mL*2水、90mL石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1洗，滤饼用乙醇(30mL)和乙酸乙酯(100mL)超声分散，滤去不溶物，减压浓缩，无水乙醇带水。50mL用乙酸乙酯分散，静置于-30℃过夜，抽滤，滤饼用冰乙酸乙酯(5mL)洗涤，得粗品产物0.73g。
实施例4
(3Z，6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2，5-二酮一水合物的制备
将0.73g所述粗品置于棕色瓶中，加热条件下加入45mL异丙醇至完全溶解，再加入水18mL未有晶体析出，置于室温下，搅拌冷却析晶，抽滤，异丙醇∶水＝1∶1洗滤饼，干燥，得黄色粉末状固体0.59g，收率76.71％，产物在254nm下纯度为99.91％，其中异构体((3E，6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2，5-二酮为0.09％，见图3所示；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.31(s，1H)，12.22(s，1H)，10.00(s，1H)，7.84(s，1H)，7.52(d，J＝8Hz，2H)，7.39(t，J＝8Hz，2H)，7.32(t，J＝8Hz，1H)，6.86(s，1H)，6.73(s，1H)，1.37(s，9H)；MS(ESI)m/z 337.1659(M+H)+(calcd for C19H21N4O2)。
所得产物为(3Z，6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2，5-二酮的一水合物，测试水分含量为5.326％，图4是热重分析谱图的支持数据。
实施例5
中间体5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯的制备
将157g(796mmol)5-(叔丁基)-1H-噁唑-4-甲酸乙酯加到717g(15.91mmol)甲酰胺，油浴180℃搅拌回流反应30h。冷却到室温，萃取，加入800mL 10％碳酸钠，加入500mL石油醚萃取并弃掉有机层，再用乙酸乙酯(1000mL*3)萃取三次，合并有机相并用饱和食盐水(800*2)洗两次，水相用乙酸乙酯(500mL*2)反萃两次，合并有机相无水硫酸钠干燥。抽滤，减压浓缩。打浆，加入1000mL水搅拌，抽滤，滤饼水洗，50℃真空干燥。得土黄色固体5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯71g，收率45％。
实施例6
中间体N，N-二乙酰基哌嗪-2，5-二酮的制备
将50g(438mmol)甘氨酸酐加入到179g(1753mmol)的乙酸酐中，至于155℃油浴下搅拌回流反应30h，减压浓缩。再用二氯甲烷溶解，铺硅藻土及硅胶溶过滤，滤饼用二氯甲烷淋洗，减压浓缩，70℃用乙酸乙酯溶解重结晶，得褐色固体N，N-二乙酰基哌嗪-2，5-二酮74g，收率85％。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其进行限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的普通技术人员来说，依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明所要求保护的技术方案的精神和范围。

Claims (3)

1.一种脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的制备纯化方法，其特征在于：所述脱氢苯基阿夕斯丁类化合物具有通式（I）所示结构：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
（I）
通式（I）中R1为苯环上的一取代取代基，取代基选自氢原子、氘原子；
R2为氢原子或氘原子，R3为氢原子或氘原子；
X1为氧原子，X2为氧原子；
X3为-NH；
所述制备纯化方法包括以下步骤：将通式（I）所述化合物粗品置于棕色瓶中，加热条件下加入异丙醇或乙醇或正丁醇直至完全溶解，再加入水且未有晶体析出，置于15-30℃下，搅拌冷却析晶，经抽滤、洗涤和干燥，得脱氢苯基阿夕斯丁类化合物。
2.根据权利要求1所述的脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的制备纯化方法，其特征在于：将(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮粗品置于棕色瓶中，加入异丙醇做溶剂，加热条件下至完全溶解，再加入水，所用异丙醇和水的体积比为V异丙醇：V水=5:2，置于15-30℃下，搅拌冷却析晶，经抽滤、洗涤和干燥，得淡黄色固体为反式异构体含量小于0.1 %的 (3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮一水合物。
3.根据权利要求1所述的脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的制备纯化方法，其特征在于：
将(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮粗品置于棕色瓶中，加入异丙醇做溶剂，加热条件下至完全溶解，再加入水，所用异丙醇和水的体积比为V异丙醇：V水=5：2，置于15-30℃下，搅拌冷却析晶，经抽滤、洗涤和干燥，得淡黄色固体为反式异构体含量小于0.1 %的 (3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮一水合物。
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