MX2013009549A - Derivados de diaminopiridina y procesos para su preparacion. - Google Patents

Derivados de diaminopiridina y procesos para su preparacion.

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Abstract

La presente invención proporciona un derivado de diaminopirimidina o su sal farmacéutica aceptable, un proceso para su preparación, una composición farmacéutica que lo comprende y el uso de los mismos. El derivado de diaminopirimidina o su sal farmacéutica aceptable funciona como un receptor 5-HT4 y por tanto puede aplicarse en forma útil para evitar o tratar disfunción en movilidad gastrointestinal, una de las enfermedades gastrointestinales, tales como enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD), constipación, síndrome de intestino irritable (lBS), dispepsia, íleo post-operativo, vaciado gástrico retrasado, gastroparesis, pseudo-obstrucción intestinal, tránsito retrasado inducido por fármaco, o atonía gástrica diabética.

Description

DERIVADOS DE DIAMINOPIRIMIDINA Y PROCESOS PARA SU PREPARACIÓN CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a un agonista receptor de 5-HT4 novedoso, más específicamente un derivado de diaminopirimidina novedoso o su sal farmacéutica aceptable que tiene actividad como un agonista receptor de 5-HT4, un proceso para su preparación, una composición farmacéutica que lo comprende, y un uso del mismo.
TÉCNICA PREVIA La serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) , uno de los neurotransmisores , se distribuye ampliamente a través del cuerpo humano incluyendo tanto el sistema nervioso central como el sistema nervioso periférico. Aproximadamente 95% de la serotonina total del cuerpo humano se encuentra en el tracto gastrointestinal, mientras que aproximadamente 5% de la misma se encuentra en el cerebro. Los receptores de serotonina se ubican en los nervios intestinales, células de enterocromafina, músculo liso intestinal, tejidos inmunes, etc. Los subtipos de receptores de serotonina incluyen 5-???, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 y 5-HT7. Las interacciones entre estos diversos receptores y serotonina están ligadas a diversas funciones fisiológicas. Por lo tanto, diversas investigaciones se han realizado para desarrollar agentes terapéuticos que son capaces de interactuar con un subtipo de serotonina especifico como objetivo. Las investigaciones incluyen identificación de receptores 5-HT4 y agentes activos que interactúan con éstos (Langlois and Fischmeister, J. ed. Chem. 2003, 46, 319-344) .
Se ha encontrado por literaturas previas que agonistas de receptor de 5-HT4 son útiles para tratar movilidad gastrointestinal anormal, es decir disfunción en movilidad gastrointestinal. La movilidad gastrointestinal anormal puede resultar en diversos desórdenes, por ejemplo síndrome intestinal irritable (IBS = Irritable Bowel Syndrome) , constipación, dispepsia, vaciado gástrico retrasado, enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD = Gastroesophageal Reflux Disease) , gastroparesis , íleo post-operativo, pseudo-obstrucción intestinal, tránsito retardado inducido por fármaco, etc.
Agonistas receptores de 5-HT4 representativos descritos en las técnicas previas incluyen tegaserod (un derivado de aminoguanidina, Patente de los E.U.A. No. 5,510,353), prucaloprida (un derivado de benzofurano carboxamida, EP0445862), cisaprida (un derivado de benzamida, Patente de los E.U.A. No. 4,962,115), mosaprida (EP0243959) , etc. Estos compuestos se conocen como un agente que estimula la movilidad gastrointestinal.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN PROBLEMA TÉCNICO Los presentes inventores encontraron que un cierto derivado de diaminopirimidina funciona como un agonista receptor de 5-HT4, y por lo tanto pueda aplicarse en forma útil para evitar o tratar disfunción en movilidad gastrointestinal .
Por lo tanto, la presente invención proporciona el derivado de diaminopirimidina anterior o su sal farmacéutica aceptable, un proceso para su preparación, una composición farmacéutica que lo comprende y un uso del mismo .
SOLUCIÓN TÉCNICA De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona un uso de un derivado de diaminopirimidina o su sal farmacéutica aceptable para la fabricación de un medicamento para evitar o tratar una disfunción en movilidad gastrointestinal.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica para evitar o tratar una disfunción en movilidad gastrointestinal que comprende un derivado de diaminopirimidina o su sal farmacéutica aceptable como ingrediente activo.
De acuerdo con todavía otro aspecto de la presente invención, se proporciona un derivado de diaminopirimidina o su sal farmacéutica aceptable.
De acuerdo con todavía otro aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para preparar el derivado de diaminopirimidina o su sal farmacéutica aceptable.
EFECTOS VENTAJOSOS El compuesto de la presente invención, es decir el derivado diaminopirimidina o su sal farmacéutica aceptable, funciona como un agonista receptor de 5-HT4, y por lo tanto puede aplicarse en forma útil para evitar o tratar disfunción en movilidad gastrointestinal, una de las enfermedades gastrointestinales, tal como enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD) , constipación, síndrome de intestino irritable (IBS), dispepsia, íleo post-operativo, vaciado gástrico retrasado, gastroparesis , pseudo-obstrucción intestinal, tránsito retrasado inducido por fármaco, o atonía gástrica diabética.
MEJOR MODO PARA LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN Como se emplea aquí, el término "alquilo" se refiere a un radical hidrocarburo alifático de cadena recta o ramificada. Por ejemplo, C1-C6 alquilo significa un hidrocarburo alifático de cadena recta o ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, neopentilo, y isopentilo.
El término "alcoxi o alquiloxi" se refiere a un radical formado al substituir el átomo de hidrógeno de un grupo hidroxilo con un alquilo. Por ejemplo, C1-C6 alcoxi incluye metoxi, etoxi, propoxi, n-butoxi, Ji-pentiloxi, isopropoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, neopentiloxi y isopentiloxi .
El término "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarburo alifático de cadena recta o ramificada que tiene uno o más dobles enlaces. Por ejemplo, 02-06 alquenilo incluye etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo y hexenilo .
El término "alquinilo" se refiere a un radical hidrocarburo alifático de cadena recta o ramificada que tiene uno o más triples enlaces. Por ejemplo, C2-C6 alquinilo incluye etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, y hexinilo.
La presente invención proporciona un uso de un compuesto de la Fórmula 1 o su sal farmacéutica aceptable para la fabricación de un medicamento para evitar o tratar una disfunción en movilidad gastrointestinal: <Fórmula 1> en donde, Ri es un grupo fenilo substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, amino, halógeno, ciano, nitro, hidroxicarbonilo, Ci-5 alquilo (en donde Ci_5 alquilo está opcionalmente substituido con halógeno o amino) , C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-5 alcoxi (en donde C1-5 alcoxi está substituido opcionalmente con halógeno) , Ci_5 alquiltio, mono- o di-Ci-5 alquilamino, C1-5 alquilsulfonilamino, C1-5 alquilcarbonilamino, C1-5 alcoxicarbonilo, aminosulfonilo, aminocarbonilo, C1-5 alquilaminocarbonilo, y benciloxicarbonilamino; o un grupo heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo, pirrolilo, tiofenilo, naftilo, indanilo, quinolinilo, quinolinonilo, cromenonilo, dihidroindolonilo, isoindolina-1, 3-dionilo, dihidrobenzoimidazolonilo, benzoxazolonilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzo[d] [1, 3] dioxolilo, dihidrobenzo [ 1 , 4 ] dioxinilo, indolilo, indolinilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, e indazolilo, en donde el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de amino, di-Ci-5 alquilamino, ciano, nitro, halógeno, C1-5 alquilo (en donde Ci_5 alquilo está opcionalmente substituido con halógeno) , C1-5 alcoxi (en donde el C1-5 alcoxi está opcionalmente substituido con halógeno) , acetilo, y C1-5 alquilsulfonilo, R2 es hidrógeno; un grupo C1-5 alquilo opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, C1-5 alcoxi, bencilamino (en donde bencilamino está opcionalmente substituido con halógeno) , fenilamino, C1-5 alquilamino, C3-6 cicloalquilamino, pirrolidinilo e hidroxi-Ci-5 alquilamino; un grupo C1-5 alcoxicarbonilo; un grupo hidroxicarbonilo; un grupo aminocarbonilo; un grupo formilo; o un grupo (=0) , R3 es hidrógeno; un grupo hidroxilo; un grupo C1-5 alcoxi; un grupo fenoxi; un grupo benciloxi; un grupo C1-5 alquilo opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de amino, C1-5 alcoxicarbonilamino, y mono- o di-Ci-5 alquilamino; o un grupo seleccionado del grupo que consiste de las siguientes Fórmulas A a E (en donde * en las Fórmulas A a E representa la posición conectada a los compuestos de la Fórmula 1), R4 es hidrógeno; un grupo hidroxilo; o un grupo Ci-5 alquilo opcionalmente substituido con hidroxi, R5 es un grupo Ci_5 alquilo opcionalmente substituido con fenilo; o un grupo C2-6 alquenilo opcionalmente substituido con fenilo o C3_6 cicloalquilo, í¾6 es un grupo Ci-io alquilo opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, halógeno, C1-5 alcoxi, amino, C1-5 alcoxicarbonilamino, benciloxicarbonilamino, mono- o di-Ci-5 alquilamino, C1-5 alcoxi-Ci-5 alquiloxi, fenoxi, benciloxi, fenilo (en donde el fenilo está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, amino, C1-5 alcoxi e hidroxi) , tiofenilo, piridinilo, indolilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo, pirrolilo, piperidinilo, piperazinilo (en donde el piperazinilo está opcionalmente substituido con bencilo) , C3-6 cicloalquilo, acetilo y benzoilo; un grupo C3-6 cicloalquilo; un grupo piperidinilo opcionalmente substituido con Ci_5 alcoxicarbonilo; un grupo C1-10 alquenilo opcionalmente substituido con fenilo; un grupo trifluorometilo; un grupo trifluoroetilo; o un grupo fenilo opcionalmente substituido con halógeno, R7 es hidrógeno; o un grupo Ci_5 alquilo, Ra y R9 son independientemente entre si hidrógeno; un grupo C1-10 alquilo opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de amino, C1-5 alcoxicarbonilamino, hidroxi, C1-5 alquiltio, C3-10 cicloalquilo, fenilo (en donde el fenilo está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, C1-5 alquilo, mono- o di-Ci-5 alquilamino, trifluorometilo, halógeno, C1-5 alcoxi, y C1-5 alquilcarboniloxi ) , tiofenilo, pirrolilo, furanilo (en donde el furanilo está opcionalmente substituido con mono-o di-Ci-5 alquilo) , piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo y bencilooxi; un grupo piperidinilo opcionalmente substituido con bencilo, benzoilo, C1-5 alquilo, o Ci_5 alquilcarbonilo; un grupo azetidinilo opcionalmente substituido con Ci_5 alcoxicarbonilo; un grupo C1-5 alquilsulfonilo; un grupo fenilsulfonilo (en donde la porción fenilo está opcionalmente substituida con halógeno); o un grupo C3-10 cicloalquilo .
En el uso para la fabricación de un medicamento para evitar o tratar una disfunción en movilidad gastrointestinal de acuerdo con la presente invención, la disfunción en movilidad gastrointestinal incluye enfermedades gastrointestinales, tales como enfermedad de reflujo gastroesof gico (GERD) , constipación, síndrome de intestino irritable (IBS), dispepsia, íleo post-operativo, vaciado gástrico retardado, gastroparesis, pseudo-obstrucción intestinal, tránsito retrasado inducido por fármacos, o atonía gástrica diabética. La constipación incluye constipación crónica, constipación idiopática crónica (CIC = Chronic Idiopathic Constipation) , constipación inducida por opioide (OIC = Opioid-Induced Constipation), etc. Y también, la dispepsia incluye dispepsia funcional.
En el uso para la fabricación de un medicamento para evitar o tratar una disfunción en movilidad gastrointestinal de acuerdo con la presente invención, el compuesto o su sal puede ser el compuesto de la Fórmula 1 o su sal farmacéutica aceptable, en donde Ri es un grupo fenilo substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, amino, halógeno, ciano, nitro, hidroxicarbonilo, C1-5 alquilo (en donde Ci_5 alquilo está opcionalmente substituido con halógeno o amino) , C1-5 alcoxi (en donde C1-5 alcoxi está opcionalmente substituido con halógeno) , Ci_5 alquiltio, aminosulfonilo, aminocarbonilo, C1-5 alquilaminocarbonilo y benciloxicarbonilamino ; o un grupo heteroarilo seleccionado del · grupo que consiste de quinolinilo, cromenonilo, indolilo, indolinilo y benzimidazolilo, en donde el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de C1-5 alquilo (en donde el C1-5 alquilo está opcionalmente substituido con halógeno) y acetilo, R2 es hidrógeno; un grupo C1-5 alquilo opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, C1-5 alcoxi, bencilamino (en donde bencilamino está opcionalmente substituido con halógeno) , fenilamino, Ci_5 alquilamino, C3_6 cicloalquilamino, e hidroxi-Ci-5 alquilamino; un grupo C1-5 alcoxicarbonilo; o un grupo formilo, R3 es hidrógeno; un grupo hidroxilo; un grupo C1-5 alquilo opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de amino, C1-5 alcoxicarbonilamino, y mono- o di-Ci-5 alquilamino; o un grupo seleccionado del grupo que consiste de las Fórmulas A, B, D y E, R4 es hidrógeno, R5 es un grupo Ci_5 alquilo, R6 es un grupo Ci_io alquilo opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, halógeno, C1-5 alcoxi, amino, C1-5 alcoxicarbonilamino, benciloxicarbonilamino, mono- o di-Ci_5 alquilamino, C1-5 alcoxi-Ci-5 alquiloxi, fenoxi, benciloxi, fenilo (en donde fenilo está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, amino, C1-5 alcoxi e hidroxi) , tiofenilo, piridinilo, indolilo, piperidinilo, piperazinilo (en donde piperazinilo está opcionalmente substituido con bencilo) , C3-6 cicloalquilo, acetilo y benzoilo; un grupo C3-6 cicloalquilo; un grupo piperidinilo opcionalmente substituido con Ci_5 alcoxicarbonilo; un grupo Ci_i0 alquenilo opcionalmente substituido con fenilo; un grupo trifluorometilo; un grupo trifluoroetilo; o un grupo fenilo opcionalmente substituido con halógeno, R7 es hidrógeno, R8 y Rg independientemente entre si son hidrógeno; un grupo C1-10 alquilo opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de amino, C1-5 alcoxicarbonilamino, hidroxi, Ci-5 alquiltio, C3-10 cicloalquilo, fenilo (en donde fenilo está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, C1-5 alquilo, mono- o di-Ci_5 alquilamino, trifluorometilo, halógeno, C1-5 alcoxi y Ci_5 alquilcarboniloxi) , tiofenilo, pirrolilo, furanilo (en donde furanilo está opcionalmente substituido con mono- o di-Ci-5 alquilo) , piridinilo y benciloxi; un grupo piperidinilo opcionalmente substituido con bencilo, benzoilo, C1-5 alquilo o C1-5 alquilcarbonilo; un grupo azetidinilo opcionalmente substituido con C1-5 alcoxicarbonilo; un grupo C1-5 alquilsulfonilo; un grupo fenilsulfonilo (en donde la porción fenilo está opcionalmente substituida con halógeno) ; o un grupo C3-10 cicloalquilo .
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica para evitar o tratar una disfunción en movilidad gastrointestinal que comprende una cantidad terapéutica efectiva de un compuesto de la Fórmula 1 o su sal farmacéutica aceptable; y un portador farmacéutico aceptable: <Fórmula 1> en donde, Ri es un grupo fenilo substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, amino, halógeno, ciano, nitro, hidroxicarbonilo, Ci_5 alquilo (en donde Ci_5 alquilo está opcionalmente substituido con halógeno o amino) , C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, Ci_5 alcoxi (en donde el C1-5 alcoxi está opcionalmente substituido con halógeno) , C1-5 alquiltio, mono- o di-Ci-5 alquilamino, C1-5 alquilsulfonilamino, C1-5 alquilcarbonilamino, C1-5 alcoxicarbonilo, aminosulfonilo, aminocarbonilo, C1-5 alquilaminocarbonilo y benciloxicarbonilamino; o un grupo heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo, pirrolilo, tiofenilo, naftilo, indanilo, quinolinilo, quinolinonilo, cromenonilo, dihidroindolonilo, isoindolina-1 , 3-dionilo, dihidrobenzimidazolonilo, benzoxazolonilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzo[d] [1, 3] dioxolilo, dihidrobenzo [1, 4 ] dioxinilo, indolilo, indolinilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, e indazolilo, en donde el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de amino, di-Ci-5 alquilamino, ciano, nitro, halógeno, Ci-5 alquilo (en donde el C1-5 alquilo está opcionalmente substituido con halógeno) , C1-5 alcoxi (en donde el Ci_5 alcoxi está opcionalmente substituido con halógeno) , acetilo y C1-5 alquilsulfonilo, R2 es hidrógeno; un grupo Ci_5 alquilo opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, C1-5 alcoxi, bencilamino (en donde el bencilamino está opcionalmente substituido con halógeno) , fenilamino, C1-5 alquilamino, C3-6 cicloalquilamino, pirrolidinilo e hidroxi-Ci-5 alquilamino; un grupo C1-5 alcoxicarbonilo; un grupo hidroxicarbonilo; un grupo aminocarbonilo; un grupo formilo; o un grupo oxo (=0) , R-3 es hidrógeno; un grupo hidroxilo; un grupo C1-5 alcoxi; un grupo fenoxi; un grupo benciloxi; un grupo C1-5 alquilo opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de amino, Ci_5 alcoxicarbonilamino, y mono- o di-Ci-5 alquilamino; o un grupo seleccionado del grupo que consiste de las siguientes Fórmulas A a E (en donde * en las Fórmulas A a E representa la posición conectada a los compuestos de la Fórmula 1) , D E R4 es hidrógeno; un grupo hidroxilo; o un grupo Ci-5 alquilo opcionalmente substituido con hidroxi, R5 es un grupo Ci_5 alquilo opcionalmente substituido con fenilo; o un grupo C2-6 alquenilo opcionalmente substituido con fenilo o C3-6 cicloalquilo, R6 es un grupo C1-10 alquilo opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, halógeno, C1-5 alcoxi, amino, C1-5 alcoxicarbonilamino, benciloxicarbonilamino, mono- o di-Ci_5 alquilamino, C1-5 alcoxi-Ci_5 alquiloxi, fenoxi, benciloxi, fenilo (en donde el fenilo está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, amino, C1-5 alcoxi e hidroxi) , tiofenilo, piridinilo, indolilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo, pirrolilo, piperidinilo, piperazinilo (en donde el piperazinilo está opcionalmente substituido con bencilo) , C3-6 cicloalquilo, acetilo y benzoilo; un grupo C3-6 cicloalquilo; un grupo piperidinilo opcionalmente substituido con C1-5 alcoxicarbonilo; un grupo C1-10 alquenilo opcionalmente substituido con fenilo; un grupo trifluorometilo; un grupo trifluoroetilo; o un grupo fenilo opcionalmente substituido con halógeno, R7 es hidrógeno; o un grupo C1-.5 alquilo, R8 y 9 independientemente entre si son hidrógeno; un grupo C1-10 alquilo opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de amino, C1-5 alcoxicarbonilamino, hidroxi, Ci_5 alquiltio, C3-10 cicloalquilo, fenilo (en donde el fenilo está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, C1-5 alquilo, mono- o di-Ci-5 alquilamino, trifluorometilo, halógeno, Ci_5 alcoxi, y C1-5 alquilcarboniloxi ) , tiofenilo, pirrolilo, furanilo (en donde el furanilo está opcionalmente substituido con mono-o di-Ci-5 alquilo) , piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo y benciloxi; un grupo piperidinilo opcionalmente substituido con bencilo, benzoilo, C1-5 alquilo o C1-5 alquilcarbonilo; un grupo azetidinilo opcionalmente substituido con C1-5 alcoxicarbonilo; un grupo C1-5 alquilsulfonilo; un grupo fenilsulfonilo (en donde la porción fenilo está opcionalmente substituida con halógeno); o un grupo C3-10 cicloalquilo .
En la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención, la disfunción en movilidad gastrointestinal incluye enfermedades gastrointestinales, tales como enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD) , constipación, síndrome de intestino irritable (IBS) , dispepsia, íleo post-operativo, vaciado gástrico retrasado, gastroparesis , pseudo-obstrucción intestinal, tránsito retrasado inducido por fármaco, o atonía gástrica diabética. La constipación incluye constipación crónica, constipación idiopática crónica (CIC) , constipación inducida por opioides (OIC) , etc. Y también, la dispepsia incluye dispepsia funcional.
En la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención, el compuesto o su sal puede ser el compuesto de la Fórmula 1 o su sal farmacéutica aceptable en donde, Ri es un grupo fenilo substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, amino, halógeno, ciano, nitro, hidroxicarbonilo, C1-5 alquilo (en donde el Ci_5 alquiló está opcionalmente substituido con halógeno o amino) , C1-5 alcoxi (en donde el C1-5 alcoxi está opcionalmente substituido con halógeno) , C1-5 alquiltio, aminosulfonilo, aminocarbonilo, Ci_5 alquilaminocarbonilo, y benciloxicarbonilamino; o un grupo heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de quinolinilo, cromenonilo, indolilo, indolinilo y benzimidazolilo, en donde el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de C1-5 alquilo (en donde el C1-5 alquilo está opcionalmente substituido con halógeno) y acetilo, R2 es hidrógeno; un grupo C1-5 alquilo opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxilo y C1-5 alcoxi, bencilamino (en donde el bencilamino está opcionalmente substituido con halógeno) , fenilamino, C1-5 alquilamino, C3-6 cicloalquilamino, e hidroxi-Ci-5 alquilamino; un grupo C1-5 alcoxicarbonilo; o un grupo formilo, R3 es hidrógeno; un grupo hidroxilo; un grupo C1-5 alquilo opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de amino, C1-.5 alcoxicarbonilamino, y mono- o di-Ci-5 alquilamino; o un grupo seleccionado del grupo que consiste de las Fórmulas A, B, D y E, R4 es hidrógeno, R5 es un grupo C1-5 alquilo, R6 es un grupo C1-10 alquilo opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, halógeno, C1-5 alcoxi, amino, C1-5 alcoxicarbonilamino, benciloxicarbonilamino, mono- o di-Ci-5 alquilamino, Ci_5 alcoxi-Ci-5 alquiloxi, fenoxi, benciloxi, fenilo (en donde el fenilo está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, amino, C1-5 alcoxi e hidroxi) , tiofenilo, piridinilo, indolilo, piperidinilo, piperazinilo (en donde el piperazinilo está opcionalmente substituido con bencilo) , C3_6 cicloalquilo , acetilo, y benzoilo; un grupo C3-6 cicloalquilo; un grupo piperidinilo opcionalmente substituido con C1-5 alcoxicarbonilo; un grupo C1-10 alquenilo opcionalmente substituido con fenilo; un grupo trifluorometilo; un grupo trifluoroetilo; o un grupo fenilo opcionalmente substituido con halógeno, R7 es hidrógeno, R8 y Rg son independientemente entre si, hidrógeno; un grupo C1-10 alquilo opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de amino, C1-5 alcoxicarbonilamino, hidroxi, C1-5 alquiltio, C3-10 cicloalquilo, fenilo (en donde el fenilo está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, C1-5 alquilo, mono- o di-Ci-5 alquilamino, trifluorometilo, halógeno, C1-5 alcoxi, y C1-5 alquilcarboniloxi ) , tiofenilo, pirrolilo, furanilo (en donde el furanilo está opcionalmente substituido con mono-o di-Ci-5 alquilo) , piridinilo y benciloxi; un grupo piperidinilo opcionalmente substituido con bencilo, benzoilo, C1-5 alquilo o Ci_5 alquilcarbonilo; un grupo azetidinilo opcionalmente substituido con C1-5 alcoxicarbonilo; un grupo C1-5 alquilsulfonilo; un grupo fenilsulfonilo (en donde la porción fenilo está opcionalmente substituido con halógeno) ; o un grupo C3-10 cicloalquilo .
La composición farmacéutica de la presente invención puede comprender un portador un portador farmacéutico aceptable, tal como diluyentes, desintegrantes, endulzantes, lubricantes o agentes saborizantes . La composición farmacéutica puede prepararse como una forma de dosis oral tal como tabletas, cápsulas, polvos, gránulos, suspensiones, emulsiones o jarabes; o una forma de dosis parenteral tal como inyección. La forma de dosis puede ser de diversas formas, por ejemplo formas de dosis para administración sencilla o para múltiples administraciones.
La composición farmacéutica de la presente invención puede comprender, por ejemplo un diluyente (por ejemplo, lactosa, almidón de maiz, etc.), un lubricante (por ejemplo, estearato de magnesio) , un agente emulsificante, un agente de suspensión, un estabilizante y/o un agente isotónico. De ser necesario, la composición además comprende endulzantes y/o agentes saborizantes.
La composición de la presente invención puede administrarse en forma oral o parenteral, incluyendo rutas de administración intravenosa, intraperitoneal , subcutánea, rectal y tópica. Por lo tanto, la composición de la presente invención puede formularse en diversas formas tales como tabletas, cápsulas, soluciones o suspensiones acuosas. En el caso de tabletas para administración oral, portadores tales como lactosa, almidón de maíz y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, se emplean convencionalmente . En el caso de cápsulas para la administración oral, lactosa y/o almidón de maíz seco pueden emplearse como diluyentes. Cuando una suspensión acuosa se requiere para administración oral, el ingrediente activo puede combinarse con agentes emulsificantes y/o de suspensión. Si se desea, pueden emplearse ciertos agentes endulzantes y/o saborizantes. Para administración intramuscular, intraperitoneal, subcutánea e intravenosa, soluciones estériles del ingrediente activo usualmente se preparan, y el pH de las soluciones deberá ser ajustado convenientemente y amortiguado. Para administración intravenosa, la concentración total de los solutos deberá controlarse para hacer isotónica la preparación. La composición de la presente invención puede estar en la forma de una solución acuosa que contiene portadores farmacéuticos aceptables, por ejemplo salino que tiene un nivel de pH de 7.4. Las soluciones pueden introducirse en la corriente sanguínea intramuscular de un paciente por inyección de bolo local.
El compuesto de la Fórmula 1 o su sal farmacéutica aceptable puede administrarse en una cantidad terapéutica efectiva en el intervalo de aproximadamente 0.001 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg por día a un sujeto paciente. Por supuesto, la dosis puede cambiarse de acuerdo con la edad, peso, susceptibilidad, síntomas del paciente o actividad del compuesto.
La presente invención también proporciona un método para tratar una disfunción en movilidad gastrointestinal, tal como enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD) , constipación, síndrome de intestino irritable (IBS), dispepsia, íleo post-operativo, vaciado gástrico retrasado, gastroparesis, pseudo-obstrucción intestinal, tránsito retrasado inducido por fármaco, o atonía gástrica diabética, en un paciente, que comprende administrar una cantidad terapéutica efectiva del compuesto de la Fórmula 1 o su sal farmacéutica aceptable al paciente que lo requiere. La constipación incluye constipación crónica, constipación idiopática crónica (CIC) , constipación inducida por opioide (OIC) , etc. Y también, la dispepsia incluye dispepsia funcional.
La presente invención también proporciona un compuesto de la Fórmula 1 o su sal farmacéutica aceptable: <Fórmula 1> Ri es un grupo fenilo substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, amino, halógeno, ciano, nitro, hidroxicarbonilo, Ci-5 alquilo (en donde C1-5 alquilo está opcionalmente substituido con halógeno o amino) , C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-5 alcoxi (en donde Ci_5 alcoxi está substituido opcionalmente con halógeno) , C1-5 alquiltio, mono- o di-Ci-5 alquilamino, C1-5 alquilsulfonilamino, ¦ C1-5 alquilcarbonilamino, C1-5 alcoxicarbonilo, aminosulfonilo, aminocarbonilo, C1-5 alquilaminocarbonilo, y benciloxicarbonilamino; o un grupo heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo, pirrolilo, tiofenilo, naftilo, indanilo, quinolinilo, quinolinonilo, cromenonilo, dihidroindolonilo, isoindolina-1, 3-dionilo, dihidrobenzoimidazolonilo, benzoxazolonilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzo[d] [1, 3] dioxolilo, dihidrobenzo [ 1 , 4 ] dioxinilo, indolilo, indolinilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, e indazolilo, en donde el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de amino, di-Ci-5 alquilamino, ciano, nitro, halógeno, C1-5 alquilo (en donde Ci_5 alquilo está opcionalmente substituido con halógeno) , C1-5 alcoxi (en donde el C1-5 alcoxi está opcionalmente substituido con halógeno) , acetilo, y C1-5 alquilsulfonilo, R2 es hidrógeno; un grupo C1-5 alquilo opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, C1-5 alcoxi, bencilamino (en donde bencilamino está opcionalmente substituido con halógeno) , fenilamino, C1-5 alquilamino, C3-6 cicloalquilamino, pirrolidinilo e hidroxi-Cn-s alquilamino; un grupo C1-5 alcoxicarbonilo; un grupo hidroxicarbonilo; un grupo aminocarbonilo; un grupo formilo; o un grupo oxo (=0) , R3 es hidrógeno; un grupo hidroxilo; un grupo C1-5 alcoxi; un grupo fenoxi; un grupo benciloxi; un grupo C1-5 alquilo opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de amino, C1-5 alcoxicarbonilamino, y mono- o di-Ci_5 alquilamino; o un grupo seleccionado del grupo que consiste de las siguientes Fórmulas A a E (en donde * en las Fórmulas A a E representa la posición conectada a los compuestos de la Fórmula 1) , D E R es hidrógeno; un grupo hidroxilo; o un grupo C1-5 alquilo opcionalmente substituido con hidroxi, R5 es un grupo C1-5 alquilo opcionalmente substituido con fenilo; o un grupo C2-6 alquenilo opcionalmente substituido con fenilo o C3-6 cicloalquilo, R6 es un grupo C1-10 alquilo opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, halógeno, C1-5 alcoxi, amino, C1-5 alcoxicarbonilamino, benciloxicarbonilamino, mono- o di-Ci_5 alquilamino, C1-5 alcoxi-Ci-5 alquiloxi, fenoxi, benciloxi, fenilo (en donde el fenilo está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, amino, C1-5 alcoxi e hidroxi) , tiofenilo, piridinilo, indolilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo, pirrolilo, piperidinilo, piperazinilo (en donde el piperazinilo está opcionalmente substituido con bencilo) , C3-6 cicloalquilo, acetilo y benzoilo; un grupo C3-6 cicloalquilo; un grupo piperidinilo opcionalmente substituido con C1-5 alcoxicarbonilo; un grupo C1-10 alquenilo opcionalmente substituido con fenilo; un grupo trifluorometilo; un grupo trifluoroetilo; o un grupo fenilo opcionalmente substituido con halógeno, R7 es hidrógeno; o un grupo C1-5 alquilo, R8 y R9 son independientemente entre sí hidrógeno; un grupo C1-10 alquilo opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de amino, C1-5 alcoxicarbonilamino, hidroxi, C1-5 alquiltio, C3-10 cicloalquilo, fenilo (en donde el fenilo está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, C1-5 alquilo, mono- o di-Ci_5 alquilamino, trifluorometilo, halógeno, C1-5 alcoxi, y C1-5 alquilcarboniloxi ) , tiofenilo, pirrolilo, furanilo (en donde el furanilo está opcionalmente substituido con mono-o di-Ci-5 alquilo) , piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo y bencilooxi; un grupo piperidinilo opcionalmente substituido con bencilo, benzoilo, C1-5 alquilo, o C1-5 alquilcarbonilo; un grupo azetidinilo opcionalmente substituido con Ci_5 alcoxicarbonilo; un grupo C1-5 alquilsulfonilo; un grupo fenilsulfonilo (en donde la porción fenilo está opcionalmente substituida con halógeno); o un grupo C3_i0 cicloalquilo .
De preferencia, el compuesto o su sal puede ser el compuesto de la Fórmula 1 o su sal farmacéuticamente aceptable en donde, Ri es un grupo fenilo substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de idroxi, amino, halógeno, ciano, nitro, hidroxicarbonilo, Ci_5 alquilo (en donde C1-5 alquilo está opcionalmente substituido con halógeno o amino) , C1-5 alcoxi (en donde Ci_5 alcoxi está opcionalmente substituido con halógeno) , C1-5 alquiltio, aminosulfonilo, aminocarbonilo, C1-5 alquilaminocarbonilo y benciloxicarbonilamino; o un grupo heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de quinolinilo, cromenonilo, indolilo, indolinilo y benzimidazolilo, en donde el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de C1-5 alquilo (en donde el C1-5 alquilo está opcionalmente substituido con halógeno) y acetilo, R2 es hidrógeno; un grupo C1-5 alquilo opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxilo, C1-5 alcoxi, bencilamino (en donde bencilamino está opcionalmente substituido con halógeno) , fenilamino, C1-5 alquilamino, C3-6 cicloalquilamino, e hidroxi-Ci_5 alquilamino; un grupo C1-5 alcoxicarbonilo; o un grupo formilo, R3 es hidrógeno; un grupo hidroxilo; un grupo C1-5 alquilo opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de amino, C1-5 alcoxicarbonilamino, y mono- o di-Ci-5 alquilamino; o un grupo seleccionado del grupo que consiste de las Fórmulas A, B, D y E, R4 es hidrógeno, R5 es un grupo C1-5 alquilo, R6 es un grupo C1-10 alquilo opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, halógeno, Ci_5 alcoxi, amino, C1-5 alcoxicarbonilamino, benciloxicarbonilamino, mono- o di-Ci_5 alquilamino, C1-5 alcoxi-Ci-5 alquiloxi, fenoxi, benciloxi, fenilo (en donde fenilo está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, amino, C1-5 alcoxi e hidroxi) , tiofenilo, piridinilo, indolilo, piperidinilo, piperazinilo (en donde piperazinilo está opcionalmente substituido con bencilo) , C3-6 cicloalquilo, acetilo y benzoilo; un grupo C3-6 cicloalquilo; un grupo piperidinilo opcionalmente substituido con C1-5 alcoxicarbonilo; un grupo C1-10 alquenilo opcionalmente substituido con fenilo; un grupo trifluorometilo; un grupo trifluoroetilo; o un grupo fenilo opcionalmente substituido con halógeno, R7 es hidrógeno, R8 y R9 independientemente entre si son hidrógeno; un grupo C!-10 alquilo opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de amino, C1-5 alcoxicarbonilamino, hidroxi, C1-5 alquiltio, C3-10 cicloalquilo, fenilo (en donde fenilo está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, C1-5 alquilo, mono- o di-Ci-5 alquilamino, trifluorometilo, halógeno, C1-5 alcoxi y C1-5 alquilcarboniloxi ) , tiofenilo, pirrolilo, furanilo (en donde furanilo está opcionalmente substituido con mono- o di-Ci-s alquilo) , piridinilo y benciloxi; un grupo piperidinilo opcionalmente substituido con bencilo, benzoilo, C1-5 alquilo o C1-5 alquilcarbonilo; un grupo azetidinilo opcionalmente substituido con C1-5 alcoxicarbonilo; un grupo C1-5 alquilsulfonilo; un grupo fenilsulfonilo (en donde la porción fenilo está opcionalmente substituida con halógeno) ; o un grupo C3-i0 cicloalquilo. ** El compuesto de la Fórmula 1 o su sal farmacéutica aceptable pueden tener substituyentes que contienen carbono asimétrico y por lo tanto estar en la forma de mezclas racémicas (RS) o en la forma de isómeros ópticos, tales como isómeros (R) o (S) . El compuesto de la Fórmula 1 o su sal farmacéutica aceptable comprende tanto mezcla racémica (RS) como isómeros ópticos tales como isómero (R) o (S) . Y también, el compuesto de la Fórmula 1 o su sal farmacéutica aceptable puede estar en la forma de isómeros geométricos cis- o trans-, de acuerdo con substituyentes que tienen por ejemplo el doble enlace. El compuesto de la Fórmula 1 o su sal farmacéutica aceptable comprende tanto isómeros geométricos cis- como trans-. Y también, el compuesto de la Fórmula 1 o su sal farmacéutica aceptable pueden estar en la forma de uno o más isómeros diastereoméricos o una mezcla de los mismos. El compuesto de la Fórmula 1 o su farmacéutica aceptable comprende ambos isómeros diastereoméricos y una mezcla de los mismos.
El compuesto de la Fórmula 1 de la presente invención puede estar en una forma de sal farmacéutica aceptable. La sal puede ser una forma de sal de adición de ácido, que incluye por ejemplo sales derivadas de un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfónico, ácido sulfámico, ácido fosfórico, o ácido nítrico; y sales derivadas de un ácido orgánico tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido succínico, ácido glicólico, ácido esteárico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido malónico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido tartárico, ácido hidroximaleico, ácido fenilacético, ácido glutámico, ácido benzoico, ácido salicilico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido fumárico, ácido toluensulfónico, ácido benzensulfónico, ácido oxálico o ácido trifluoroacético . La sal puede prepararse al reaccionar un compuesto de la Fórmula 1 en la forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico que forma sal y en cantidad estequiométrica o cantidad excesiva, en un solvente conveniente o mezcla de dos o más solventes.
En el uso, la composición farmacéutica, el método de tratamiento y el compuesto de acuerdo con la presente invención, más compuestos preferibles incluyen un compuesto (o su sal farmacéutica aceptable) seleccionados del grupo que consiste de: N- (4-fluorofenil) -4-propil-6- (pirrolidin-l-il ) -pirimidin-2-amina; ( S) - { 1- [2- ( -fluorofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-2-il Jmetanol; 1- [2- (4-fluorofenilamino) -6-propilpirimidin-4- il] pirrolidin-3-ol; (R) - { 1- [2- ( 4-fluorofenilamino) -6-propilpirimidin-4 il] pirrolidin-2-il }metanol; { 1- [2- (4-fluorofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-2-il }metanol; N- (4-fluorofenil) -4- (2-metilpirrolidin-l-il) -6-propilpirimidin-2 -amina; (S) -IV- (4-fluorofenil) -4- [2- (metoximetil) pirrolidin il] -6-propilpirimidin-2-amina; (R) -N- (4-fluorofenil) -4- [2- (metoximetil) pirrolidin il] -6-propilpirimidin-2-amina; (5) -1- [2- ( -fluorofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-2-carboxamida; N- { 1- [2- ( 4-fluorofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } acetamida; (R) -N- { 1- [2- ( 4-fluorofenilamino) -6-propilpirimidin il] pirrolidin-3-i1 } acetamida; 2, 2, 2-trifluoro-N-{ 1- [2- ( 4-fluorofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } acetamida; 4- [3- (etilamino) pirrolidin-l-il] -N- ( 4-fluorofenil ) propilpirimidin-2-amina; 4- [3- (dimetilamino) pirrolidin-l-il] -JV- (4-fluorofenil) -6-propilpirimidin-2 -amina; (S) -N- (4-fluorofenil) -4-propil-6- [2- (pirrolidin-1-ilmetil) pirrolidin-l-il] pirimidin-2-amina; (S) -N- ( 4 -fluorofenil) -4-{2- [ (fenilamino)metil] -pirrolidin-l-il } -6-propilpirimidin-2-amina; ( S) -N- { 1- [2- ( 4-fluorofenilamino) -6-propilpirimidin-4 il ] pirrolidin-3-il } acetamida; (S) -4- [3- (etilamino) pirrolidin-l-il] -N- ( -fluorofenil) -6-propilpirimidin-2 -amina; (S) - er-butil-1- [2- ( 4-fluorofenilamino) -6-propil-pirimidin-4-il] pirrolidin-3-ilcarbamato; 4- (3-aminopirrolidin-l-il) -N- (4-fluorofenil) -6-propilpirimidin-2-amina; 4- [3- (dietilamino) pirrolidin-l-il] -N- ( 4 -fluorofenil) 6-propilpirimidin-2-amina ; (S) -N- ( 4-fluorofenil ) -4- [3- (metilamino) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-amina; N-{ 1- [2- ( 4-fluorofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } -N-metilacetamida; (S) -1- [2- ( 4-fluorofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol; (S) -N-{4- [2- (metoximetil) pirrolidin-l-il] -6-propil-pirimidin-2-il } -líí-indol-6-amina; (S) -N-{4- [2- (metoximetil) pirrolidin-l-il] -6-propil-pirimidin-2-il } -lfí-indol-5-amina; (5) -4- [2- (metoximetil) pirrolidin-l-il] -N- (4-metoxi-fenil) -6-propilpirimidin-2-amina; (S) -4- [2- (metoximetil) pirrolidin-l-il] -iV- (3-metoxi- fenil) -6-propilpirimidin-2 -amina; (S) -N- (3-clorofenil) -4- [2- (metoximetil) pirrolidin-1-il] -6-propilpirimidin-2-amina; (S) -N- (4-fluoro-3-nitrofenil) -4- [2- (metoximetil) -pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2 -amina; (S) -4- [2- (metoximetil) pirrolidin-l-il ] -N- (3-nitro-fenil) - 6-propilpirimidin-2 -amina; (S) -N- (4-cloro-3-nitrofenil) -4- [2- (metoximetil) -pirrolidin-l-il ] -6-propilpirimidin-2-amina; (S)-3-{4-[2- (metoximetil) pirrolidin-l-il] -6-propil-pirimidin-2-ilamino } benzonitrilo; (S) -A- [2- (metoximetil) pirrolidin-l-il] -N- [3- (metil-tio) fenil] -6-propilpirimidin-2-amina; (S) -4- [2- (metoximetil) pirrolidin-l-il] -6-propil-N- [3-(trifluorometil) fenil] pirimidin-2-amina; (S)-7-{4-[2- (metoximetil ) pirrolidin-l-il] -6-propil-pirimidin-2-ilamino } -4-metil-2Jí-cromen-2-ona; (S) -N- ( 5-cloro-2-metilfenil ) -4- [2- (metoximetil) -pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-amina; (S) -N- (3-cloro-4-metilfenil) -4- [2- (metoximetil) -pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-amina ; (S) -4- [2- (metoximetil) pirrolidin-l-il] -?G- (4-metil-3-nitrofenil) -6-propilpirimidin-2-amina; (S) -N- [4-fluoro-3- (trifluorometil ) fenil] -4- [2-(metoximetil ) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-amina; (S) -N1- { 4- [2- (metoximetil) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-il } -3- (trifluorometil) benzen-1, 4-diamina; (S) -2-fluoro-5- { 4- [2- (metoximetil) pirrolidin-l-il ] -6-propilpirimidin-2-ilamino} benzonitrilo ; (S)-5-{4-[2- (metoximetil) pirrolidin-l-il] -6-propil-pirimidin-2-ilamino } -2-metilbenzonitrilo; (S) -2-amino-5-{ 4- [2- (metoximetil) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino} benzonitrilo; (S) -W1-! - [2- (metoximetil) pirrolidin-l-il] -6-propil-pirimidin-2-il } -3-nitrobenzeno-l , 4-diamina; (S) -4- (3-aminopirrolidin-l-il) -N- ( 4-fluorofenil) -6-propilpirimidin-2-amina ; (S) - ter-butil-1- [2- ( 3-cianofenilamino) -6-propil-pirimidin-4-il] pirrolidin-3-ilcarbamato; 3-{ - [3- (dietilamino) pirrolidin-l-il] -6-propil-pirimidin-2-ilamino } benzonitrilo; (S)-3-{4-[3- (metilamino) pirrolidin-l-il] -6-propil-pirimidin-2-ilamino } benzonitrilo ; N-{ 1- [2- (3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il ] -pirrolidin-3-il } -2V-metilacetamida; (S) -3- [4- ( 3-hidroxipirrolidin-l-il ) -6-propil-pirimidin-2-ilamino] benzonitrilo; (R) -3- [4- (2-metilpirrolidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-ilamino] benzonitrilo; (S) -iV-{ 1- [2- (3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4- il] pirrolidin-3-il } acetamida; (S)-3-{4-[3- (etilamino) pirrolidin-l-il] -6-propil-pirimidin-2-ilamino } enzonitrilo; {R) -ter-butil-{ 1- [2- ( 3-cianofenilamino) -6-propil-pirimidin-4-il] pirrolidin-3-il }metilcarbamato; {R) -3- [4- ( 3-hidroxipirrolidin-l-il ) -6-propil-pirimidin-2-ilamino] benzonitrilo; (S) -3- [4- (3-metoxipirrolidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-ilamino] benzonitrilo; 3-{ 4- [3- (metilamino) pirrolidin-l-il] -6-propil-pirimidin-2-ilamino } benzonitrilo; (S) -3- [4- ( 3-aminopirrolidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-ilamino] benzonitrilo; (5) -N-{ 1- [2- (3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il }butiramida; (5) -N-{ 1- [2- (3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } ciclopentancarboxamida; ( S) -N- { 1- [2- ( 3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } -3- (piperidin-l-il) propanamida; (S) -N-{ 1- [2- (3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il }benzamida; (S) -N-{1- [2- (3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } -4-fluorobenzamida; (S) -N-{1- [2- (3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3-il} -2-fenilacetamida ; ( S) -N- { 1- [2- ( 3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } -2- (4-fluorofenil) acetamida; ( S) -N- { 1- [2- ( 3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } -3-fenoxipropanamida; (S) -N-{1- [2- (3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il ] pirrolidin-3-il } -3-isobutoxipropanamida; (S) -2- (4-bencilpiperazin-l-il) -N-{ 1- [2- ( 3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } acetamida; (S) -N-{ 1- [2- (3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } -2- (piperidin-l-il ) acetamida; (S) -N-{1- [2- (3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3-il} -4-oxo-4-fenilbutanamida ; (S) -2- ( 4-aminofenil ) -N- { 1- [2- ( 3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il} acetamida; ( S) -N- { 1- [2- ( 3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3-il} -2-ciclopentilacetamida; ( S) -N- { 1- [2- ( 3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3-il} -2-metoxiacetamida; ( S) -N- { 1- [2- ( 3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } -2- (piridin-2-il ) acetamida; ( S) -N- { 1- [2- ( 3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3-il}-2- (piridin-3-il ) acetamida; ( S) -N- { 1- [2- ( 3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } -2- (piridin-4-il ) acetamida; ( S, E) -N- { 1- [2- ( 3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin- 4-il] pirrolidin-3-il } -4-fenilbut-3-enamida ( S) -N- { 1- [2- ( 3-cianofenilamino) -5-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3-il}-2- ( tiofen-2-il ) acetamida; (S) -N-{ 1- [2- (3-cianofenilamino) -5-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } isobutiramida; ( S) -N- { 1- [2- ( 3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3-il } -3, 3, 3-trifluoropropanamida; 3- [4- (2-oxopirrolidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-ilamino] benzonitrilo; (S)-3-{4-[3- (hexilamino) pirrolidin-l-il ] -6-propil-pirimidin-2-ilamino } benzonitrilo; ( S) -3- { 4 -propi1-6- [3- (propi lamino ) pirrolidin-l-il ] -pirimidin-2 -ilamino } benzonitrilo; (S)-3-{4-[3- (ciclohexilmetilamino) pirrolidin-l-il] -6 propilpirimidin-2-ilamino } benzonitrilo; (5)-3-{4-[3- (bencilamino) pirrolidin-l-il] - 6-propi1-pirimidin-2-ilamino } benzonitrilo; (S) -3-{ - [3- ( feneti lamino) pirrolidin-l-il] -6-propil-pirimidin-2-ilamino } enzonitrilo; (S)-3-{4-[3- ( 3-fenilpropilamino) pirrolidin-l-il ] -6-propilpirimidin-2-ilamino } benzonitrilo; (S)-3-{4-[3- ( 3-fluorobencilamino) pirrolidin-l-il]-6-propilpirimidin-2-ilamino } benzonitrilo; (5) -3-{ - [3- ( 4-hidroxibencilamino) pirrolidin-l-il] -6 propilpirimidin-2-ilamino} benzonitrilo; (S) -3-{ - [3- ( 4-etilbencilamino) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino}benzonitrilo; (S)-3-{4-[3- (isopentilamino) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino} benzonitrilo; (S) -3-{4- [3- (pentilamino) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino } benzonitrilo; 3-{4- [ (3S) -3- (2-metilbutilamino)pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino} benzonitrilo; (S)-3-{4-[3- (isobutilamino) irrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino } benzonitrilo; (S) -3-{4- [3- (4-metoxibencilamino) pirrolidin-l-il] -6 propilpirimidin-2-ilamino } benzoni rilo ; (S) -3-{4- [3- ( 4-fluorobencilamino) pirrolidin-l-il] -6 propilpirimidin-2-ilamino} benzonitrilo,· (S)-3-{4-[3-( ciclopropilmetilamino) pirrolidin-l-il] 6-propilpirimidin-2-ilamino }benzonitrilo;: (S)-3-(4-{3-[bis (ciclopropilmetil ) amino] pirrolidin-il } -6-propilpirimidin-2-ilamino) benzonitrilo; (S) -3- { 4-propil-6- [3- (piridin-2-ilmetilamino) -pirrolidin-l-il] pirimidin-2-ilamino} benzonitrilo; ( S) -3- { 4-propil-6- [3- (piridin-3-ilmetilamino) -pirrolidin-l-il] pirimidin-2-ilamino } benzonitrilo; ( S) -3- { -propil-6- [3- (piridin-4-ilmetilamino) -pirrolidin-l-il] pirimidin-2-ilamino} benzonitrilo ; (S) -3- {4- [3- (2-etilbutilamino) pirrolidin-l-il] -6- propilpirimidin-2-ilamino } benzonitrilo; (S)-3-{4-[3- (neopentilamino) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino } benzonitrilo ; (S)-3-{4-[3- (2-fluorobencilamino) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino} benzonitrilo; (S) -3- (4-propil-6-{ 3- [3-( trifluorometil) bencilamino] pirrolidin-l-il }pirimidin-2 -ilamino) benzonitrilo; (S) -3- (4-propil-6- { 3- [4- (trifluorometil) bencilamino] pirrolidin-l-il }pirimidin-2-ilamino) benzonitrilo; (S) -4- ( { 1- [2- (3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4 il ] pirrolidin-3-ilamino }metil ) fenilacetato ; (S)-3-(4-{3-[4- (dimetilamino) bencilamino] pirrolidin-l-il } -6-propilpirimidin-2 -ilamino) benzonitrilo; (S)-3-(4-{3-[ (lH-pirrol-2-il)metilamino ] pirrolidin-1 il } -6-propilpirimidin-2-ilamino) benzonitrilo; (S) -3-{ 4-propil-6- [3- (tiofen-2-ilmetilamino) -pirrolidin-l-il] pirimidin-2 -ilamino } benzonitrilo; (S) -3- { 4-propil-6- [3- (tiofen-3-ilmetilamino) -pirrolidin-l-il] pirimidin-2 -ilamino} benzonitrilo; (S) -3-{4- [3- (dibutilamino) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2 -ilamino } benzonitrilo; ( S) -3- ( 4- { 3-bis [3- (metiltio) propil ] aminopirrolidin-1 il } -6-propilpirimidin-2-ilamino) benzonitrilo; (S)-3-{4-[3- (butilamino) pirrolidin-l-il ] -6-propil- pirimidin-2 -ilamino } benzonitrilo ; (S) -3- (4-{3- [3- (metiltio) propilamino] pirrolidin-1-il } -6-propilpirimidin-2-ilamino) benzonitrilo; ( S) -N- { 4- [3- (metílamino) pirrolidin-l-il] -6-propil-pirimidin-2-il } -lfí-indol-6-amina; (S)--\í1-{4-[3- (metilamino) pirrolidin-l-il] -6-propil-pirimidin-2-il } -3- (trifluorometil) benzeno-1, 4 -diamina; (S) -N-{1- [2- (3-cianofenilamino) -5-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3-il } isopropane-2-sulfonamida; (S) -N-{1- [2- (3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } metansulfonamida ; ( S) -N- { 1- [2- ( 3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } -4-fluorobenzenosulfonamida ; 3-{4-[(3S)-3- ( sec-butilamino) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino } benzonitrilo; (S)-3-{4-[3- (pentan-3-ilamino) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino} enzonitrilo ; (S) -3-{4- [3- (2, 6-dimetilheptan-4-ilamino) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino } enzonitrilo ; (S)-3-{4-[3-(4, 4-dimetilpentan-2-ilamino) pirrolidin-l-il] - 6-propilpirimidin-2 -ilamino } benzoni rilo ; (S) -3-{4- [3- (3-hidroxi-3-metilbutan-2-ilamino) -pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2 -ilamino } benzonitrilo; (S) -3-{4- [3- (heptan-4-ilamino)pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2 -ilamino } benzonitrilo; (S)-3-{4-[3- (n-hexan-2-ilamino) pirrolidin-l-il ] -6-propilpirimidin-2-ilamino }benzonitrilo ; (S)-3-{4-[3- ( 5-metilhexan-2-ilamino) pirrolidin-l-il ] 6-propilpirimidin-2-ilamino }benzonitrilo ; (S)-3-{4-[3- (ciclohexilamino) pirrolidin-l-il ] -6-propilpirimidin-2-ilamino }benzonitrilo; (S) - ter-butil-2- { 1- [2- (3-cianofenilamino) -6-propil-pirimidin-4-il] pirrolidin-3-ilamino } etilcarbamato; (S)-3-{4-[3- ( l-bencilpiperidin-4-ilamino) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino }benzonitrilo; (S)-3-{4-[3- (isopropilamino) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino } benzonit ilo ; (S)-3-{4-[3- ( l-benzoilpiperidin-4 -ilamino) pirrolidin 1-il] - 6-propilpirimidin-2-ilamino } benzonitrilo ; (S)-3-{4-[3- ( l-acetilpiperidin-4-ilamino) pirrolidin-l-il ] -6-propilpirimidin-2-ilamino } benzonitrilo; (S) -3-{ 4- [3- (ciclooctilamino) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino } benzonitrilo; (S) -3- { 4- [3- (ciclobutilamino) pirrolidin-l-il ] -6-propilpirimidin-2-ilamino } benzonitrilo; (S) -3- { 4- [3- (ciclopentilamino) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino } benzonitrilo; (S) -ter-butil-3-{ 1- [2- (3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] irrolidin-3-ilamino } azetidina-1-carboxilato; (S)-3-(4-{3-[2- (benciloxi) etilamino] pirrolidin-l-il } 6-propilpirimidin-2-ilamino) benzonitrilo; ( S) -N- { 1- [2- ( 3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il Jpropionamida; (5) -N- { 1- [2- (3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il ] pirrolidin-3-il } pivalamida; (S) -N-{1- [2- (3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } -2 , 2-dimetilbutanamida; (S, E) -N-{ 1- [2- (3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } -2-metilbut-2-enamida; (5) -N-{1- [2- (3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il ] pirrolidin-3-il ) hexanamida ; ( S) -N- { 1- [2- (3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il ] pirrolidin-3-il } -3-fenilpropanamida; ( S) -N- { 1- [2- (3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3-il}-2- ( lH-indol-3-il ) acetamida; ( S) -N- { 1- [2- (3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } -2-hidroxi-2-metilpropanamida; ( S) -N- { 1- [2- (3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3-il}-3- ( 4-metoxifenil ) propanamida; (S) -N- {1- [2- ( 3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } -3- ( 4 -hidroxifenil) propanamida; ( S) -N- { 1- [2- ( 3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } -4-oxopentanamida; (S) -N-{1- [2- (3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4- il] pirrolidin-3-i1 } -2-hidroxiacetamida ; (S) -2-benciloxi-2V- { 1- [2- ( 3-cianofenilamino) -6-propil-pirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } acetamida; (S) -N-{ 1- [2- (3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } -2-fenoxiacetamida ; ( S) -N- {1- [2- ( 3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } -2- (dimetilamino) acetamida; (S) -N-{1- [2- (3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il ] pirrolidin-3-il } -3- (dimetilamino) propanamida; (S) -N-{1- [2- (3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } -4-dimetilaminobutanamida; N- (S) - { 1- [2- ( 3-cianofenilamino ) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } -2-etoxiacetamida; N- ( S) - { 1- [2- ( 3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } -2- (2-metoxietoxi ) acetamida; ( S) -bencil 2- { 1- [2- ( 3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-ilamino } -2-oxoetilcarbamato; (S) -ter-butil 3-{ 1- [2- ( 3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-ilamino } -3-oxobu ilcarbamato ; ( S) - ter-butil 4- { 1- [2- ( 3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-ilcarbamoil }piperidina-l-carboxilato; {R) -2-metil-5- [4- (2-metilpirrolidin-l-il) -6-propil- pirimidin-2-ilamino] benzonitrilo; (i?) -2-amino-5- [4- (2-metilpirrolidin-l-il) -6-propil-pirimidin-2-ilamino] benzonitrilo; (S) -2-metil-5- { 4- [3- (metilamino) pirrolidin-l-il ] -6-propilpirimidin-2-ilamino} benzonitrilo; (S) -5-{4- [3- (etilamino) pirrolidin-l-il] -6-propil-pirimidin-2-ilamino } -2-metilbenzonitrilo; 5-{ 4- [3- (etilamino) pirrolidin-l-il] -6-propil-pirimidin-2-ilamino } -2-metilbenzonitrilo; (S) -W1-! 4- [3- (metilamino) pirrolidin-l-il] -6-propil-pirimidin-2-il } -3-nitrobenzeno-l, 4-diamina; (S)--\71-{4-[3- (etilamino) pirrolidin-l-il] -6-propil-pirimidin-2-il } -3-nitrobenzeno-l , 4-diamina; (J?)-3-{4-[3- (aminometil ) pirrolidin-l-il] -6-propil-pirimidin-2-ilamino } benzonitrilo; (S) -2-fluoro-5-{ 4- [3- (metilamino) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino } benzonitrilo; (S) -2-fluoro-5-{ - [3- (etilamino) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino } benzonitrilo; 5- [ 4- ( 3-aminopirrolidin-l-il ) - 6-propilpirimidin-2-ilamino] -2-fluorobenzonitrilo; N- (4-fluorofenil) -4-metil-6- (pirrolidin-l-il) -pirimidin-2 -amina; (3R, 5S) -1- [2- (4-fluorofenil) -6-propilpirimidin-4-il] -5- (hidroximetil) pirrolidin-3-ol ; ( S) - { 1- [2 - ( lfí-indol-6-ilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-2-il }metanol; (R) - { 1- [2 - ( lJí-indol-6-ilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-2-il } metanol; { 1- [2- ( lfí-indol-6-ilamino) -6-propilpirimidin-4-il] -pirrolidin-2-il } metanol; {R) -N- { 4- [2- (metoximetil ) pirrolidin-l-il] -6-propil-pirimidin-2-il } -ltf-indol-6-amina; N- [4- (2-metilpirrolidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-il] -líí-indol-6-amina; (5) -metil 1- [2- (lH-indol-6-ilamino) -6-propilpirimidin-4-il ] pirrolidina-2-carboxilato ; N- { 1- [2 - ( lií-indol-6-ilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } acetamida; (S)-3-{4-[2- (hidroximetil) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino }benzonitrilo; (S) - (l-{2- [3- (metiltio) fenilamino] -6-propilpirimidin-4-il}pirrolidin-2-il) metanol; ( S) - { 1- [2- ( 4 -cloro-3-nitrofenilamino) -6-propil-pirimidin-4-il] pirrolidin-2-il } metanol; ( S) - { 1- [2- ( lH-indol-5-ilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-2-il }metanol ; ( S) - { 1- [2 - ( lfí-benzo [d] imidazol-5-ilamino) -6-propil-pirimidin-4-il ] pirrolidin-2-il } metanol ; (S) - (l-{ 6-propil-2- [2- ( trifluorometil ) -lfí-benzo [d] - imidazol-5-ilamino] pirimidin-4-il }pirrolidin-2-il ) metanol; (S) -{ 1- [2- (4-metoxifenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-2-il } metanol; ( S) - { 1- [2- ( 3-clorofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-2-il }metanol; (S) -{ 1- [2- (3-metoxifenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-2-il }metanol ; (S)-(l-{6-propil-2-[3-(trifluorometil) fenilamino] pirimidin-4-il }pirrolidin-2-il)metanol; (S) -{ 1- [2- (5-cloro-2-metilfenilamino) -6-propil-pirimidin-4 -il ] irrolidin-2-il Jmetanol ; ( S) - { 1- [2- ( 5-metoxi-2-metilfenilamino) -6-propil-pirimidin-4-il] irrolidin-2-il } metano1; ( S) - { 1- [2- ( 3-cloro-4-metilfenilamino) -6-propil-pirimidin-4-il] pirrolidin-2-il }metanol; (S) -{ 1- [2- (3-nitrofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-2-il }metanol; ( S) - { 1- [2- ( 4-fluoro-3-nitrofenilamino) -6-propil-pirimidin-4-il ] pirrolidin-2-il Jmetanol ; ( S) - { 1- [ 6-propil-2- (quinolin-6-ilamino) pirimidin-4-il] pirrolidin-2-il }metanol ; ( S) - { 1- [2- ( 4-meti1-3-nitrofenilamino) -6-propil-pirimidin-4-il] pirrolidin-2-il } metanol; ( S) - ( 1- { 2- [ 4-amino-3- (trifluorometil ) fenilamino] -6- propilpirimidin-4-il }pirrolidin-2-il) metanol ; ( S) - { 1- [2- ( -amino-3-nitrofenilamino) - 6-propi1-pirimidin-4 -il ] pirrolidin-2-il } metanol; (S) -5-{4- [2- (hidroximetil) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino } -2-metilbenzonitrilo; (S) -2-fluoro-5-{4- [2- (hidroximetil) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2 -ilamino }benzonitrilo; ( S) -2-amino-5- { 4- [2- (hidroximetil) pirrolidin-l-il] -6 propilpirimidin-2-ilamino}benzonitrilo; (S) -{ 1- [6-propil-2- (quinolin-3-ilamino) pirimidin-4-il] pirrolidin-2-il }metanol; ( S) - { 1- [2- ( indolin-6-ilamino) - 6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-2-il }metanol ; (S)-3-{4-[3- (aminoetilamino) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino } benzonitrilo ; (S)-3-{4-[3- (piperidin-4-ilamino) pirrolidin-l-il]-6-propilpirimidin-2-ilamino} benzonitrilo; (S)-3-{4-[3-( l-butilpiperidin-4 -ilamino ) pirrolidin-1 il] - 6-propilpirimidin-2-ilamino } benzonitrilo ; ( S) -N- { 1- [ 6-butil-2- ( 3-cianofenilamino) pirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } acetamida ; (S) -3-{ 4-butil-6- [2- (hidroximetil ) pirrolidin-l-il ] pirimidin-2-ilamino } benzonitrilo ; (R) -3- [4-butil-6- (2-metilpirrolidin-l-il) pirimidin-2 ilamino] benzonitrilo; (S) -3- { 4-butil-6- [3- (metilamino ) pirrolidin-l-il] -pirimidin-2-ilamino } benzonitrilo; (S) - ter-butil-1- [6-butil-2- (3-cianofenilamino) -pirimidin-4-il] pirrolidin-3-ilcarbamato; (S) -N-{1- [6-butil-2- (3-ciano-4-metilfenilamino) -pirimidin-4-il ] pirrolidin-3-il }acetamida; (5) -5-{4-butil-6- [2- (hidroximetil ) pirrolidin-l-il] -pirimidin-2-ilamino } -2-metilbenzonitrilo; {R) -5- [4-butil-6- (2-metilpirrolidin-l-il) pirimidin-2 ilamino] -2-metilbenzonitrilo; (S) -5- { 4-butil-6- [3- (metilamino) pirrolidin-l-il] -pirimidin-2-ilamino } -2-metilbenzonitrilo ; (S) -ter-butil-1- [6-butil-2- (3-ciano-4-metilfenilamino) pirimidin-4-il] pirrolidin-3-ilcarbamato; (S) -3- [4- ( 3-aminopirrolidin-l-il) -6-butilpirimidin-2 ilamino] enzonitrilo; (S) -5- [4- (3-aminopirrolidin-l-il) -6-butilpirimidin-2 ilamino] -2-metilbenzonitrilo; (S) -3- { 4-butil-6- [3- (isopropilamino) pirrolidin-l-il] pirimidin-2 -ilamino } benzonitrilo ; (S) -3-{4-butil-6- [3- (dietilamino) pirrolidin-l-il] -pirimidin-2-ilamino } enzonitrilo; (S) -3-{4-butil-6-[3- ( ciclopropilmetilamino) pi rolidin-l-il ] pirimidin-2-ilamino } benzonitrilo; ( S) -5- { -butil-6- [3- ( isopropilamino) pirrolidin-l-il ] pirimidin-2-ilamino } -2 -metilbenzonitrilo; ( S) -5- { 4-butil-6- [3- (dietilamino ) pirrolidin-l-il ] pirimidin-2 -ilamino } -2 -metilbenzonitrilo; (S) -5- { 4-butil-6- [3- (ciclopropilmetilamino) -pirrolidin-l-il] pirimidin-2-il-amino } -2-metilbenzonitrilo; ( S) -N- { 1- [2- ( 4-cloro-3-nitrofenilamino) -6-propil-pirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } acetamida; (S) -N- ( 1- { 2- [ 3- (metiltio) fenilamino] -6-propil-pirimidin-4-il }pirrolidin-3-il) acetamida; (S) -N- {1- [2 - ( 1H—indo1-6-ilamino) -6-propilpirimidin-4-iljpirrolidin—3-il } acetamida ; (S) -N- ( 1- { 6-propil-2- [3- ( trifluorometil ) fenilamino] -pirimidin-4-il }pirrolidin-3-il) acetamida; (S) -N-{ 1- [2- (4-metil-2-oxo-2ií-chromen-7-ilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } acetamida; (S) -N-{ 1- [2- (3-cloro-4-metilfenilamino) -6-propil-pirimidin-4-il ] pirrolidin-3-il} acetamida; (S) -N-{ 1- [2- (3-nitrofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il ] pirrolidin-3-il } acetamida; ( S) -N- { 1- [2- ( 4 -fluoro-3-nit ofenilamino) -6-propil-pirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } acetamida; ( S) -N- { 1- [2- ( 4 -meti1-3-nitrofenilamino) -6-propil-pirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } acetamida; (S) -bencil 5- [4- (3-acetamidopirrolidin-l-il) -6- propilpirimidin-2-ilamino] -2-metoxifenilcarbamato; (S) -N-{1- [2- (3-ciano-4-fluorofenilamino) -6-propil-pirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } acetamida; (S) -N-{1- [2- (3-ciano-4-metilfenilamino) -6-propil-pirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } acetamida; (S) -N- (l-{2- [4-fluoro-3- (trifluorometil) fenilamino] -6-propilpirimidin-4-il }pirrolidin-3-il) acetamida; (S) -N-{1- [2- (4-amino-3-nitrofenilamino) -6-propil-pirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } acetamida; ( S) -N- { 1- [2- ( 5-cloro-2-metilfenilamino) -6-propil-pirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } acetamida; (S) -3- [4- ( 3-acetamidopirrolidin-l-il ) -6-propil-pirimidin-2-ilamino] enzamida; (S) -3-{ [4- ( 3-acetamidopirrolidin-l-il) -6-propil-pirimidin-2-il] amino} -N-metilbenzamida; (S) -N- [1- (2-{ [3- (aminometil) fenil] amino } -6-propil-pirimidin-4-il) pirrolidin-3-il] acetamida; (S) -3-{ [4- (3-acetamidopirrolidin-l-il) -6-propil-pirimidin-2-il] amino} -4-clorobenzamida; (S) -N-{ 1- [2- (4-amino-3-cianofenilamino) -6-propil-pirimidin-4-il ] pirrolidin-3-il} acetamida; (S) -N- ( 1— { 2— [4-amino-3- (trifluorometil) fenilamino] -6-propilpirimidin-4-il }pirrolidin-3-il) acetamida; (S) -N-{1- [2- (3-amino-5-cianofenilamino) -6-propil-pirimidin-4-il ] pirrolidin-3-il} acetamida; (5) -N-{1- [2- (3-amino-4-fluorofenilamino) -6-propil-pirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } acetamida; ( S) -N- ( 1- { 2- [ 3-amino-5- ( trifluorometil ) fenilamino] -6-propilpirimidin-4-il }pirrolidin-3-il ) acetamida; (5) -N- (l-{2- [ (4-aminofenil) amino] -6-propilpirimidin- 4-il }pirrolidin-3-il) acetamida; (S) -N- (l-{2- [ (4-cloro-3-hidroxifenil) amino] -6-propilpirimidin-4-il }pirrolidin-3-il ) acetamida; Ácido (S) -4-{ [4- (3-acetamidopirrolidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-il] amino} -2-hidroxibenzoico? Ácido (S) -5-{ [4- (3-acetamidopirrolidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-il] amino }-2-hidroxibenzoico; (S) -N- (l-{2- [ (3-hidroxi-4-metilfenil) amino] -6-propil-pirimidin-4-il }pirrolidin-3-il) acetamida; (S) -N- (l-{2- [ (3-cloro-4-hidroxifenil) amino] -6-propil-pirimidin-4-il }pirrolidin-3-il) acetamida; (S) -N- (l-{2- [ (4-hidroxi-3-metilfenil) amino] -6-propil-pirimidin-4-il } pirrolidin-3-il ) acetamida; (S) -N- (l-{2- [ (3-fluoro-4-hidroxifenil) amino] -6-propilpirimidin-4-il}pirrolidin-3-il) acetamida; (S) -W- (1- { 2- [ (3-hidroxi-4-metoxifenil) amino] -6-propilpirimidin-4-il }pirrolidin-3-il) acetamida; ( S) -N- ( 1- { 2- [ ( 3-metoxi-4-metilfenil ) amino] -6-propil-pirimidin-4-il }pirrolidin-3-il) acetamida; (S) -N- [1- (2-{ [4-metil-3- (trifluorometil) fenil] amino } - 6-propilpirimidin-4-il) pirrolidin-3-il] acetamida; (S) -N- (l-{2- [ (3, -dimetilfenil) amino] -6-propil-pirimidin-4-il }pirrolidin-3-il) acetamida; (S) -N- (l-{2- [ (3-fluoro-4-metilfenil) amino] -6-propil-pirimidin-4-il }pirrolidin-3-il) acetamida; (S) -N-{ 1- [2- (3-amino-4-metoxifenilamino) -6-propil-pirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } acetamida; (5) -N-{ 1- [2- (3-amino-4-clorofenilamino) -6-propil-pirimidin-4-il ] pirrolidin-3-il} acetamida; (S) -N-{ 1- [2- ( 3-amino-4-metilfenilamino) -6-propil-pirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } acetamida; N- { 1- [ 2- ( -amino-3-nitrofenilamino) -6-propil-pirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } acetamida N-{ 1- [2- ( 3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] -pirrolidin-3-il} acetamida; N-{ 1- [2- ( 3-nitrofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] -pirrolidin-3-il} acetamida; N-{ 1- [2- ( -fluoro-3-nitrofenilamino) -6-propil-pirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } acetamida; N-{ 1- [2- (4-cloro-3-nitrofenilamino) -6-propil-pirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } acetamida; N-{ 1- [2- (3-metoxifenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] -pirrolidin-3-il } acetamida; N-{ 1- [2- ( 5-metoxi-2-metilfenilamino) -6-propil-pirimidin-4-il] pirro!idin-3-i1 } acetamida; N- { 1- [2- ( 4-metoxifenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } acetamida; N- ( 1- { 6-propil-2- [3- (trifluorometil) fenilamino] -pirimidin-4-il }pirrolidin-3-il) acetamida; N-{ 1- [2- (3-clorofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il ] -pirrolidin-3-il } acetamida; N- { 1- [2- ( 5-cloro-2-metilfenilamino) -6-propil-pirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } acetamida; N-{ 1- [2- (3-cloro-4-metilfenilamino) -6-propil-pirimidin-4-il] pirrolidin-3-il} acetamida; N- ( 1- { 2- [3- (metiltio) fenilamino] -6-propilpirimidin-4 il }pirrolidin-3-il ) acetamida; N-{ 1- [2- ( lH-indol-5-ilamino) -6-propilpirimidin-4-il ] pirrolidin-3-il } acetamida; N- (l-{ 6-propil-2- [2- ( tri fluorometil ) -??-benzo [ d] -imidazol-5-ilamino] pirimidin-4-il }pirrolidin-3-il ) -acetamida; N- { 1- [ 6-propil-2- ( quinolin-6-ilamino) pirimidin-4 -il] pirrolidin-3-il } acetamida; N- { 1- [2- ( 4-metil-2-oxo-2fí-cromen-7-ilamino) -6-propilpirimidin-4-il ] pirrolidin-3-il } acetamida; N- { 1- [ 6-propil-2- (quinolin-3-ilamino) pirimidin-4-il]pirrolidin-3-il } acetamida; N-{ 1- [2- (4-amino-3-cianofenilamino) -6-propil-pirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } acetamida; N-{ 1- [2- ( 3-amino-4-fluorofenilamino) -6-propil-pirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } acetamida; (R) -N- (4-cloro-3-nitrofenil) -4- ( 2-metilpirrolidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-amina; {R) -4- (2-metilpirrolidin-l-il ) -N- [3- (metiltio) fenil] -6-propilpirimidin-2-ilamina; {R) -N- [4- (2-metilpirrolidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-il] -ltf-indol-6-amina; [R) -4- (2-metilpirrolidin-l-il) -6-propil-N- [3-(trifluorometil) fenil] pirimidin-2-amina; (R) -4-metil-7- [4- (2-metilpirrolidin-l-il ) -6-propil-pirimidin-2-ilamino ] -2ií-c omen-2-ona ; {R) -N- (3-cloro-4-metilfenil) -4- (2-metilpirrolidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-amina; ( R) -4- (2-metilpirrolidin-l-il) -N- ( 3-nitrofenil ) -6-propilpirimidin-2-ilamina; (R) -N- (4-fluoro-3-nitrofenil) -4- (2-metilpirrolidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-amina; {R) -N- (4-metil-3-nitrofenil) -4- (2-metilpirrolidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-amina; ( R) -N- [4-fluoro-3- (trifluorometil) fenil] -4- (2-metilpirrolidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-ilamina; {R) -N1- [4- (2-metilpirrolidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-il] -3- (trifluorometil) benzeno-1, 4-diamina; (R) -bencil 2-metoxi-5- [4- (2-metilpirrolidin-l-il) -6- propilpirimidin-2 -ilamino] fenilcarbamato; (R) -2-fluoro-5- [4- (2-metilpirrolidin-l-il) -6-propil-pirimidin-2-ilamino] benzonitrilo; [R) -N1- [4- (2-metilpirrolidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-il] -3-nitrobenzeno-l, 4-diamina; (i)-l-{6-[4- (2-metilpirrolidin-l-il) -6-propil-pirimidin-2-ilamino] indolin-l-il } etanona; [R) -N- (5-cloro-2-metilfenil) -4- (2-metilpirrolidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-amina; {R) -4-metoxi-N1- [4- (2-metilpirrolidin-l-il) -6-propil-pirimidin-2-il] benzeno-1, 3-diamina; (R) - 4-cloro-A71-[4 - (2-metilpirrolidin-l-il ) - 6-propil-pirimidin-2-il ] benzeno-1 , 3-diamina ; (R) -4-fluoro-N1- [4- (2-metilpirrolidin-l-il) -6-propil-pirimidin-2-il ] benzeno-1, 3-diamina; (R) -4-metil- 1- [4- (2-metilpirrolidin-l-il) -6-propil-pirimidin-2-il ] benzeno-1 , 3-diamina; (S)-3-{4-[3- (2-hidroxietilamino) pirrolidin-l-il ] -6-propilpirimidin-2-ilamino} benzonitrilo; (S) -N-{1- [2- (4-amino-3-nitrofenilamino) -6-butil-pirimidin-4-il ] pirrolidin-3-il} acetamida; (S) -??-{ 4-butil-6- [3- (metilamino) pirrolidin-l-il] -pirimidin-2-il } -3-nitrobenzeno-l , 4-diamina; (S) -Nl- [4- (3-aminopirrolidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-il] -5- (trifluorometil) benzeno-1, 3-diamina; (S) -N1- [4- ( 3-aminopirrolidin-l-il ) -6-propilpirimidin 2-il] -3-metilbenzeno-l, 4-diamina; (S) -4- (3-aminopirrolidin-l-il) -N- ( -cloro-3-nitro-fenil) -6-propilpirimidin-2 -amina; (S) -4- (3-aminopirrolidin-l-il) -N- [3- (metiltio) fenil] 6-propilpirimidin-2-amina; (S) -N- [4- (3-aminopirrolidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-il] -lH-indol-6-amina; (S) -4- (3-aminopirrolidin-l-il) -6-propil-N- [3-(trifluorometil) fenil] pirimidin-2-amina; (S) -4- ( 3-aminopirrolidin-l-il ) -N- ( 5-cloro-2-metil-fenil ) -6-propilpirimidin-2-amina ; (5) -4- (3-aminopirrolidin-l-il) -IV- ( 3-cloro-4-metil-fenil) -6-propilpirimidin-2-amina; (S) -4- (3-aminopirrolidin-l-il) -iV- ( 3-nitrofenil ) -6-propilpirimidin-2-amina; (S) -4- (3-aminopirrolidin-l-il) -W- (4-metil-3-nitro-fenil ) -6-propilpirimidin-2-amina; (S) -W1- [4- (3-aminopirrolidin-l-il) -6-propilpirimidin 2-il] -3- (trifluorometil) benzeno-1, 4-diamina; (S) -5- [4- (3-aminopirrolidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-ilamino] -2-fluorobenzonitrilo; (S) -5- [4- ( 3-aminopirrolidin-l-il ) -6-propilpirimidin-2-ilamino] -2-metilbenzonitrilo; (S) -2-amino-5- [4- ( 3-aminopirrolidin-l-il ) -6-propil- pirimidin-2-ilamino] benzonitrilo; (S) -bencil 5- [4- ( 3-aminopirrolidin-l-il) -6 propilpirimidin-2-ilamino] -2-metoxifenilcarbamato; (S) -4- (3-aminopirrolidin-l-il) -N- [4-fluoro-3-( trifluorometil) fenil] -6-propilpirimidin-2-amina; (S) -4- (3-aminopirrolidin-l-il) -N- ( 4-fluoro-3-nitro-fenil) -6-propilpirimidin-2-amina; (S) -N1- [4- (3-aminopirrolidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-il] -3-nitrobenzeno-l, 4-diamina; (S) -4- (3-aminopirrolidin-l-il) -A7- [3, 5-bis (trifluoro-metil) fenil] -6-propilpirimidin-2-amina; (S) -4- (3-aminopirrolidin-l-il) -N- (3, 5-dimetoxifenil ) -6-propilpirimidin-2-amina; (S) -3-amino-5-{ [4- (3-aminopirrolidin-l-il) -6-propil-pirimidin-2-il] amino } benzonitrilo ; (S) -3- [4- (3-aminopirrolidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-ilamino] benzenosulfonamida ; (S) --\í1-{4- [2- (metoximetil) pirrolidin-l-il ] -6-propil-pirimidin-2-il } benzeno-1, 3-diamina; (S) -4-fluoro-iV1-! 4- [2- (metoximetil) pirrolidin-l-il] -6 propilpirimidin-2-il } benzeno-1 , 3-diamina ; (S) -^-í 4- [2- (metoximetil) pirrolidin-l-il] -6-propil-pirimidin-2-il } -4-metilbenzeno-l , 3-diamina; (S) -4-metoxi- 1- { 4- [2- (metoximetil) pirrolidin-l-il] -6 propilpirimidin-2-il } benzeno-1, 3-diamina; ( S) -N- { 4- [2- (metoximetil) pirrolidin-l-il] -6-propil-pirimidin-2-il } indolin-6-amina; ( S) -N1- [ 4- ( 3-aminopirrolidin-l-il ) -6-propilpirimidin 2-il] -4-metilbenzeno-l, 3-diamina; (S) -N1- [4- (3-aminopirrolidin-l-il) -6-propilpirimidin 2-il] -4-fluorobenzeno-1, 3-diamina (S) -N- (4-cloro-3-nitrofenil) -4- [3-(ciclopropilmetilamino) pirrolidin-l-il] -ß-propilpirimidin 2-amina; ( S) -4- [3- (ciclopropilmetilamino) pirrolidin-l-il] -N-( 4-fluoro-3-nitrofenil) - 6-propilpirimidin-2 -amina; ( S) -4- [3- ( ciclopropilmetilamino ) pirrolidin-l-il ] -N-( 4-metil-3-nitrofenil ) -6-propilpirimidin-2-amina; ( S) -4- [3- (ciclopropilmetilamino) pirrolidin-l-il] -N-( 3-nitrofenil ) -6-propilpirimidin-2-amina; (S) -5-{4- [3- (ciclopropilmetilamino) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2 -ilamino } -2-fluorobenzonitrilo; (S) -5- { 4- [3- (ciclopropilmetilamino) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2 -ilamino } -2-metilbenzonitrilo; (S) -4- [3- (ciclopropilmetilamino) irrolidin-l-il] -N-[3- (metiltio) fenil] -6-propilpirimidin-2-amina; (S) -4- [3- (ciclopropilmetilamino) pirrolidin-l-il] -6-propil-W- [3- (trifluorometil) fenil] pirimidin-2-amina; (S) -N- (5-cloro-2-metilfenil) -4- [3- (ciclopropilmetilamino) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-amina; (S) -N- (3-cloro-4-metilfenil) -4- [3- (ciclopropilmetil-amino) pirrolidin-l-il ] -6-propilpirimidin-2-amina; (S) -4- [3- (ciclopropilmetilamino) pirrolidin-l-il] -N-[4-fluoro-3- (trifluororaetil) fenil] -6-propilpirimidin-2-amina; ( S) -N1- { 4- [ 3- ( ciclopropilmetilamino) pirrolidin-l-il ] -6-propilpirimidin-2-il } -4-metilbenzeno-l , 3-diamina; (S)-N1-{4-[3-( ciclopropilmetilamino) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-il }benzeno-l, 3-diamina; 3- { 4- [3- (ciclopropilmetilamino) pirrolidin-l-il ] -6-propilpirimidin-2-ilamino}benzonitrilo; (S) -{1- [6-etil-2- ( -fluorofenilamino ) pirimidin- -il] pirrolidin-2-il }metanol ; (S) -N- {1- [6-etil-2- ( 4-fluorofenilamino) pirimidin-4-il ] pirrolidin-3-il } acetamida; (S) -4-etil-iV- (4-fluorofenil) -6- (2-metoximetil-pirrolidin-l-il) pirimidin-2-amina; 4-etil-N- ( 4-fluorofenil ) -6- ( 2-metilpirrolidin-l-il ) pirimidin-2 -amina; (S) -4-etil-6- [3- (etilamino)pirrolidin-l-il] -N- ( 4-fluorofenil) pirimidin-2-amina; (S) -3- [4- (3-fenoxipirrolidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-ilamino] benzonitrilo; (S) -2-amino-W- { 1- [2- (3-cianofenilamino) -6-propil-pirimidin-4-il ] pirrolidin-3-il } acetamida; (5) -{ 1- [2- ( 3-amino-4-metilfenilamino) -ß-propil-pirimidin-4-il] pirrolidin-2-il Jmetanol; ( S) - { 1- [2- ( 3-amino-4-fluorofenilamino) -6-propil-pirimidin-4-il] pirrolidin-2-il }metanol; ( S) - { 1- [2- ( 3-amino-4-clorofenilamino) -6-propil-pirimidin-4-il ] pirrolidin-2-il Jmetanol (S) -3- [4- (2-formilpirrolidin-l-il) -6-propilpirimidin 2-ilamino] benzonitrilo; (S) -3- ( 4- { 2- [ (metilamino)metil]pirrolidin-l-il}-6-propilpirimidin-2-ilamino) benzonitrilo; (S)-3-(4-{2-[ (ciclobutilamino)metil] pirrolidin-1 -il } 6-propilpirimidin-2-ilamino ) benzonitrilo ; (S)-3-(4-{2-[ ( -fluorobencilamino) metil ] pirrolidin-1 il } -6-propilpirimidin-2-ilamino) benzonitrilo; ( S) -3- ( 4-propil-6- { 2- [ (propilamino) metil] pirrolidin-1-il }pirimidin-2-ilamino) benzonitrilo; (S)-3-(4-{2-[ (2-hidroxietilamino) metil] pirrolidin-1-il } -6-propilpirimidin-2-ilamino) benzonitrilo; (S) -2-metil-5- { 4-propil-6- [3- (propilamino) pirrolidin 1-il] pirimidin-2-ilamino } benzonitrilo; (S) -2-metil-5- (4- {3- [3-(metiltio) propilamino] pirrolidin-1-i1 } -6-propilpirimidin-2 ilamino) benzonitrilo; (S)-5-(4-{3-[ (lH-pirrol-2-il) metilamino] pirrolidin- 1 il } -6-propilpirimidin-2-ilamino) -2-metilbenzonitrilo; (S)-5-{4-[3- ( 4-hidroxibencilamino ) pirrolidin-1-i1] -propilpirimidin-2-ilamino} -2-metilbenzonitrilo; (S)-5-{4-[3- ( isopropilamino) pirrolidin-1-i1 ] -6-propilpirimidin-2-ilamino} -2-metilbenzonitrilo; (S)-5-{4-[3- (ciclobutilamino) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino } -2-metilbenzonitrilo; (S) -5-{4- [3- (ciclopentilamino) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino} -2-metilbenzonitrilo; (S)-5-{4-[3- ( ciclohexilamino) pirrolidin-l-il]-6-propilpirimidin-2-ilamino } -2-metilbenzonitrilo; (S) -2-metil-5- { 4- [3- (pentilamino) pirrolidin-l-il] -6 propilpirimidin-2-ilamino } benzonitrilo ; (S) -2-metil-5- { 4- [3- (neopentilamino) pirrolidin-l-il] 6-propilpirimidin-2-ilamino } benzonitrilo; (S) -5- (4- {3- [ (4, 5-dimetilfuran-2-il ) metilamino] pirrolidin-l-il} -6-propilpirimidin-2-il-amino) -2-metilbenzonitrilo; ( S) -N- { 1- [2- ( 3-ciano-4-metilfenilamino) -6-propil-pirimidin-4-il] pirrolidin-3-il }propionamida; (S) -N-{1- [2- (3-ciano-4-metilfenilamino) -6-propil-pirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } -2-fenilacetamida ; (S) -N-{ 1- [2- ( 3-ciano-4-metilfenilamino) -6-propil-pirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } -2- (piperidin-l-il ) -acetamida; (S) -N-{ 1- [2- (3-ciano-4-metilfenilamino) -6-propil- pirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } -2- (piridin-3-il ) acetamida; ( S) -N- { 1- [2- ( 3-ciano-4-metilfenilamino) -6-propil-pirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } -2- (piridin-4-il ) acetamida; ( S) -N- { 1- [2- ( 3-ciano-4-metilfenilamino) -6-propil-pirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } -2- (tiofen-2-il) acetamida; ( S) -N- { 1- [2- ( 3-ciano-4-metilfenilamino ) -6-propil-pirimidin-4-il] pirrolidin-3-il }metansulfonamida; (S) -1- (l-{2- [ (3-ciano-4-metilfenil) amino] -6-propil-pirimidin-4-il }pirrolidin-3-il) -3-etilurea; (R) -3- (4-{3-[ (dietilamino)metil]pirrolidin-l-il}-6-propilpirimidin-2-ilamino) benzonitrilo; (S) -N-{1- [6-butil-2- (4-metil-3-nitrofenilamino) -pirimidin-4-il ] pirrolidin-3-il } acetamida; (S) -W- - [6-butil-2- (4-fluoro-3-nitrofenilamino) -pirimidin-4-il ] pirrolidin-3-il} acetamida; (S) -N-{1- [6-butil-2- (4-cloro-3-nitrofenilamino) -pirimidin-4-il ] pirrolidin-3-il } acetamida; ( S) -N- { 1- [2- ( 3-amino-5-cianofenilamino) -6-butil-pirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } acetamida; (S) -N- (l-{2- [3-amino-5- (trifluorometil) fenilamino] -6-butilpirimidin-4-il }pirrolidin-3-il) acetamida; (S) -N- (l-{2- [4-amino-3- (trifluorometil) fenilamino] -6-butilpirimidin-4-il }pirrolidin-3-il) acetamida; (S) -N- (l-{ 6-butil-2- [4-fluoro-3- (trifluorometil) -fenilamino] pirimidin-4-il }pirrolidin-3-il ) acetamida; ( S) -N- { 1- [ 6-butil-2- ( 3-ciano-4-fluorofenilamino) -pirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } acetamida; ( S) -N- { 1- [2- ( 3-amino-4-fluorofenilamino) -6-butil-pirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } acetamida; ( S) -N- { 1- [2- ( 3-amino-4-clorofenilamino) -6-butil-pirimidin-4-il ] pirrolidin-3-il } acetamida; ( S) -N- { 1- [2- ( 4 -amino-3-cianofenilamino) -6-butil-pirimidin-4-il ] pirrolidin-3-il} acetamida; ( S) -2-amino-5- { -butil-6- [3- (metilamino) pirrolidin-1 il] pirimidin-2 -ilamino jbenzonitrilo ; (S) -4-butil-W- (4-metil-3-nitrofenil) -6- [3- (metil-amino) pirrolidin-l-il ] pirimidin-2-amina; (S) -4-butil-W- (4-fluoro-3-nitrofenil) -6- [3- (metil-amino) pirrolidin-l-il] pirimidin-2-amina ; (S) -4-butil-N- (4-cloro-3-nitrofenil) -6- [3- (metil-amino) pirrolidin-l-il ] irimidin-2-amina; (S) -3-amino-5- { 4-butil-6- [3- (metilamino) pirrolidin-1 il ] pirimidin-2-ilamino }benzonitrilo; (S) -??-{ 4-butil-6- [3- (metilamino) pirrolidin-l-il ] pirimidin-2-il } -5- ( trifluorometil ) benzeno-1 , 3-diamina; (5) -W1-{4-butil-6- [3- (metilamino) pirrolidin-l-il] pirimidin-2-il }-3- (trifluorometil) benzeno-1, -diamina; (S) -4-butil-W- [4-fluoro-3- (trifluorometil ) fenil] -6-[3- (metilamino) pirrolidin-l-il] pirimidin-2 -amina; (S) -5- { 4-butil-6- [3- (metilamino) pirrolidin-l-il] - pirimidin-2-ilamino } -2-fluorobenzonitrilo; (S) -W1-{4-butil-6- [3- (metilamino)pirrolidin-l-il] -pirimidin-2-il } -4-fluorobenzeno-1 , 3-diamina; (S) -N1- { 4-butil-6- [3- (metilamino) pirrolidin-l-il]¦ pirimidin-2-il } -4-clorobenzeno-l, 3-diamina (S) -2-amino-5- { -butil-6- [3- (etilamino) pirrolidin il] -pirimidin-2-ilamino Jbenzonitrilo; (5) -3-{4-butil-6-[3- (etilamino) pirrolidin-l-il] -pirimidin-2-ilamino }benzonitrilo; (S) -5-{4-butil-6-[3- (etilamino) pirrolidin-l-il] -pirimidin-2-ilamino} -2-metilbenzonitrilo; (S) -??-{ 4-butil-6- [3- (etilamino) pirrolidin-l-il] -pirimidin-2-il } -3-nitrobenzeno-l , 4-diamina; (S) -4-butil-6- [3- (etilamino) pirrolidin-l-il] -N- ( 4 metil-3-nitrofenil ) pirimidin-2-amina ; (S) -4-butil-6- [3- (etilamino) pirrolidin-l-il] -N- (4 fluoro-3-nitrofenil ) pirimidin-2-amina; (S) -4-butil-N- (4-cloro-3-nitrofenil) -6- [3-( etilamino) pirrolidin-1-il] pirimidin-2-amina; (S) -3-amino-5- { 4-butil-6- [3- (etilamino) pirrolidin il ] pirimidin-2-ilamino }benzonitrilo; (S) - -{4-butil-6- [3- (etilamino) pirrolidin-l-il] -pirimidin-2-il } -5- (trifluorometil) benzeno-1, 3-diamina; (S) -Z^-M- util-e- [3- (etilamino) pirrolidin-l-il] -pirimidin-2-il }-3- (trifluorometil) benzeno-1, 4-diamina; (S) -4-butil-6- [3- (etilamino) pirrolidin-l-il] -N- [4-fluoro-3- (trifluorometil) fenil] pirimidin-2-amina; (S) -5-{4-butil-6- [3- (etilamino) pirrolidin-l-il] -pirimidin-2-ilamino } -2-fluorobenzonitrilo; (S) -W1-{4-butil-6- [3- (etilamino) pirrolidin-l-il] -pirimidin-2-il } -4-fluorobenzeno-1, 3-diamina; (S) -W1-{4-butil-6- [3- (etilamino) pirrolidin-l-il] -pirimidin-2-il } -4-clorobenzeno-l, 3-diamina; ( S) -N- { 1- [2- ( 3-ciano-4-metilfenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } -2-hidroxiacetamida; ( S) -N- { 1- [2- ( 3-ciano-4-fluorofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } -2-hidroxiacetamida; (S) -N-{ 1- [2- (3-amino-5-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } -2-hidroxiacetamida; ( S) -N- ( 1- { 2- [ 3-amino-5- (trifluorometil ) fenilamino] -6-propilpirimidin-4-il }pirrolidin-3-il) -2-hidroxiacetamida; (5) -N- (l-{2- [4-amino-3- (trifluorometil) fenilamino] -6-propilpirimidin-4-il } pirrolidin-3-il ) -2-hidroxiacetamida ; (S) -N- (l-{2- [4-fluoro-3- (trifluorometil ) fenilamino] -6-propilpirimidin-4-il }pirrolidin-3-il ) -2-hidroxiacetamida; ( S) -N- { 1- [2- ( 3-amino-4-fluorofenilamino) -6-propil-pirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } -2-hidroxiacetamida; ( S) -N- { 1- [2- ( 3-amino-4 -clorofenilamino) -6-propil-pirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } -2-hidroxiacetamida; (S) -¿V-{1- [2- ( 3-cloro-4-metilfenilamino) -6-propil- pirimidin-4-il ] pirrolidin-3-il} -2-hidroxiacetamida; (S) -2-hidroxi-W- ( 1- { 2- [ 4-metil-3- (trifluorometil) -fenilamino] -6-propilpirimidin-4-il }pirrolidin-3-il) acetamida; (S) -4-fluoro-N1-{ 4- [3- (metilamino) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-il }benzeno-l, 3-diamina; (S) -3-amino-5- { { - [3- (metilamino) pirrolidin-l-il ] -6-propilpirimidin-2-il } amino) benzonitrilo; (S) -2-amino-5- ( { 4- [3- (metilamino) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-il lamino) benzonitrilo; (S) -^-{4- [3- (metilamino) pirrolidin-l-il] -6-propil-pirimidin-2-il } -5- ( trifluorometil ) benzeno-1, 3-diamina; (S) -?^-? 4- [3- (etilamino) pirrolidin-l-il] -6-propil-pirimidin-2-il } -3- (trifluorometil ) benzeno-1 , 4-diamina ; (S) -2-amino-5- ( { 4- [3- (etilamino) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-il } amino) benzonitrilo; (S) -N- [4-fluoro-3- (trifluorometil) fenil] -4- [3-(metilamino) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-amina; (5) -4- [3- (etilamino)pirrolidin-l-il] -N- [4-fluoro-3-( trifluorometil) fenil] -6-propilpirimidin-2-amina; y ( S) -N- ( 1- { 2- [ ( 3, 4-diaminofenil ) amino] -6-propil-pirimidin-4-il }pirrolidin-3-il ) acetamida .
En el uso, la composición farmacéutica, el método de tratamiento, y el compuesto de acuerdo con la presente invención, aún más, compuestos preferibles en términos de actividad farmacológica incluyen el compuesto (o su sal farmacéutica aceptable) descrita en la Tabla 2-1 a la Tabla 2-3.
La presente invención incluye dentro de su alcance un proceso para preparar un compuesto de la Fórmula 1 o su sal farmacéutica aceptable, que comprendee reaccionar un compuesto de la Fórmula 2 con un compuesto de la Fórmula 3 para obtener un compuesto de la Fórmula 4; realizar una metilación del compuesto de la Fórmula 4 para obtener un compuesto de la Fórmula 5; reaccionar el compuesto de la Fórmula 5 con Ri~NH2 para obtener un compuesto de la Fórmula 6; realizar un halogenación del compuesto de la Fórmula 6 para obtener un compuesto de la Fórmula 7; y reaccionar el compuesto de la Fórmula 7 con un compuesto de la Fórmula 8 para obtener el compuesto de la Fórmula 1: en donde Rír R2, R3, R4 y 5 son iguales a como se define anteriormente; y X es halógeno.
Los compuestos de la Fórmula 2 y 3 están comercialmente disponibles. La reacción entre el compuesto de la Fórmula 2 y el compuesto de la Fórmula 3 puede realizarse en la presencia de una base y un solvente. La base puede ser carbonato de potasio, carbonato de sodio, etc., y el solvente puede ser un solvente acuoso tal como agua. Típicamente, la reacción puede llevarse a cabo con calentamiento.
La metilación del compuesto de la Fórmula 4 puede llevarse a cabo utilizando un agente de metilación tal como yodometano. La metilación puede realizarse en la presencia de una base y un solvente. La base puede ser hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, etc, y el solvente puede ser un solvente acuoso tal como agua. Típicamente, la metilación puede llevarse a cabo a temperatura ambiente o bajo calentamiento.
La reacción entre el compuesto de la Fórmula 5 y Ri~NH2 puede realizarse en la ausencia de un solvente o en la presencia de un solvente tal como diglima. La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura en el intervalo de 140 grados C a 180 grados C.
La halogenación del compuesto de la Fórmula 6 puede llevarse a cabo utilizando un agente de halogenación tal como oxicloruro de fósforo. La halogenación puede realizarse de preferencia a una temperatura de aproximadamente 100 grados C o superior. Y también, para mejorar la velocidad de reacción y/o rendimiento, la halogenación puede realizarse en la presencia de N,N-dimetilanilina o ?/, N-dimetilformamida en una cantidad catalítica.
La reacción entre el compuesto de la Fórmula 7 y el compuesto de la Fórmula 8 puede realizarse en la presencia de un solvente orgánico, tal como tetrahidrofurano anhidro, alcohol, y 1, -dioxano . Típicamente, la reacción puede llevarse a cabo bajo calentamiento. Y también, para mejorar la velocidad de reacción y/o rendimiento, la reacción puede realizarse en la presencia de un catalizador metálico (por ejemplo, paladio) , un ligando y una base tal como carbonato de cesio, trietilamina y diisopropiletilamina; o realizarse bajo microóndas en el intervalo de 300 W a 600 W.
El compuesto de la Fórmula 5 también puede prepararse al reaccionar un compuesto de la Fórmula 2 con un compuesto de la Fórmula 9: en donde R5 es el mismo como se define anteriormente .
El compuesto de la Fórmula 9 está comercialmente disponible. La reacción entre el compuesto de la Fórmula 2 y el compuesto de la Fórmula 9 puede realizarse en la presencia de una base y un solvente. La base puede ser carbonato de potasio, carbonato de sodio, etc., y el solvente puede ser un solvente acuoso tal como agua. Típicamente, la reacción puede llevarse a cabo a temperatura ambiente o con calentamiento.
El compuesto de la Fórmula 6 también puede prepararse al reaccionar un compuesto de la Fórmula 2 con un compuesto de la Fórmula 10: 10 en donde Ri y R5 son como se definió anteriormente.
El compuesto de la Fórmula 10 puede prepararse fácilmente al utilizar métodos conocidos, por ejemplo EP0560726. La reacción entre el compuesto de la Fórmula 2 y el compuesto de la Fórmula 10 puede realizarse en la presencia de una base y un solvente. La base puede ser metóxido de sodio, etóxido de sodio, etc., y el solvente puede ser un alcohol. Típicamente, la reacción puede llevarse a cabo bajo calentamiento.
La presente invención también proporciona un método para preparar un compuesto de la Fórmula 1 o su sal farmacéutica aceptable, que comprende realizar una halogenación de un compuesto de la Fórmula 4 para obtener un compuesto de la Fórmula 11; reaccionar el compuesto de la Fórmula 11 con un compuesto de la Fórmula 8 para obtener un compuesto de la Fórmula 12; y reaccionar el compuesto de la Fórmula 12 con Ri-NH2 para obtener un compuesto de la Fórmula 1 : 11 12 en donde Ri, R2, R3, R4, y R5 son como se define anteriormente; y X es halógeno.
La halogenación del compuesto de la Fórmula 4 puede llevarse a cabo utilizando un agente de halogenación tal como oxicloruro de fósforo. La halogenación puede realizarse de preferencia a una temperatura de aproximadamente 100 grados C o superior. Y también, para mejorar la velocidad de reacción y/o rendimiento, la halogenación puede realizarse en la presencia de N,N-dimetilanilina o ?, -dimetilformamida en una cantidad catalítica .
La reacción entre el compuesto de la Fórmula 11 y el compuesto de la Fórmula 8 puede realizarse en la presencia de un solvente orgánico tal como tetrahidrofurano anhidro, alcohol, cloroformo y _V,2V-dimetilformamida . Típicamente, la reacción puede llevarse a cabo a temperatura ambiente o con calentamiento. Y también, para mejoar la velocidad de reacción y/o rendimiento,' la reacción puede realizarse en la presencia de una base tal como trietilamina y diisopropiletilamina .
La reacción entre el compuesto de la Fórmula 12 y R!-NH2 puede realizarse en la presencia de un solvente tal como alcohol, tolueno, 1,4-dioxano y ,??-dimetilformamida . La reacción puede llevarse a cabo con calentamiento. Y también, para mejorar la velocidad de reacción y/o rendimiento, la reacción puede realizarse en la presencia de un catalizador metálico (por ejemplo, paladio) , un ligando y una base (por ejemplo, carbonato de cesio) ; o realizarse bajo microondas en el intervalo de 300 W a 600 W.
El compuesto de la Fórmula 11 también puede prepararse al reaccionar un compuesto de la Fórmula 5 con un ácido para obtener un compuesto de la Fórmula 13; y después realizar una halogenación del compuesto de la Fórmula 13: 1 1 5 13 en donde R5 y X son como se define anteriormente.
La reacción entre el compuesto de la Fórmula 5 y el ácido puede realizarse utilizando un ácido orgánico (por ejemplo, ácido acético, etc.) y un ácido inorgánico (por ejemplo ácido clorhídrico, etc.). La reacción puede realizarse en un solvente acuoso tal como agua. Típicamente, la reacción puede llevarse a cabo con calentamiento .
La halogenación del compuesto de la Fórmula 13 puede llevarse a cabo utilizando un agente de halogenación tal como oxicloruro de fósforo. La halogenación puede realizarse de preferencia a una temperatura de aproximadamente 100 grados C o superior. Y también, para mejorar la velocidad de reacción y/o rendimiento, la halogenación puede realizarse en la presencia de N,N-dimetilanilina o W,_V-dimetilformamida en una cantidad catalítica .
De acuerdo con una modalidad de la presente invención, se proporciona un proceso para preparar un compuesto de la Fórmula Ib o su sal farmacéutica aceptable, que comprende reaccionar un compuesto de la Fórmula la con un ácido orgánico o un haluro de acilo: en donde Ri, R2, R4, R5, R , y R7 son como se definió anteriormente.
La reacción entre el compuesto de la Fórmula la y el ácido orgánico puede realizarse a través de reacción de acoplamiento amida, utilizando un agente de acoplamiento tal como hexafluorofosfato de (benzotriazol-l-iloxi ) -tris-(dimetilamino) fosfonio, hidrocloruro de N- (3-dimetilaminopropil) -? -etilcarbodiimida e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol ; y una base tal como diisopropiletilamina y trietilamina. La reacción de acoplamiento puede realizarse en un solvente orgánico tal como diclorometano, y N, N-dimetilformamida . Típicamente, la reacción de acoplamiento se realiza a temperatura ambiente.
Y también, la reacción entre el compuesto de la Fórmula la y el haluro de acilo puede realizarse a través de reacción de acoplamiento amida, utilizando una base orgánica (por ejemplo, diisopropiletilamina, trietilamina, etc.) o una base inorgánica (por ejemplo, hidróxido de sodio, etc.). La reacción de acoplamiento puede realizarse en un solvente orgánico tal como diclorometano o un solvente mixto de un solvente orgánico y agua. Típicamente, la reacción de acoplamiento se realiza a temperatura ambiente.
El compuesto de la Fórmula Ib o su sal farmacéutica aceptable puede también prepararse al reaccionar un compuesto de la Fórmula 12a con un ácido orgánico o un haluro de acilo para obtener un compuesto de la Fórmula . 12b; y después reaccionar el compuesto de la Fórmula 12b con Ri~NH2 para obtener el compuesto de la Fórmula Ib: 1b 12a 12b en donde, Ri, R2, R4, R5 , Re, y R7 son como se definió anteriormente; y X es halógeno.
La reacción entre el compuesto de la Fórmula 12a y el ácido orgánico puede realizarse a través de reacción de acoplamiento amida, utilizando un agente de acoplamiento tal como hexafluorofosfato de (benzotriazol-l-iloxi) -tris-(dimetilamino) fosfonio, hidrocloruro de -(3-dimetilaminopropil) -W-etilcarbodiimida, e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol; y una base tal como diisopropiletilamina o trietilamina . La reacción de acoplamiento puede realizarse en un solvente orgánico tal como diclorometano y N, N-dimetilformamida . Típicamente, la reacción de acoplamiento se realiza a temperatura ambiente.
Y también, la reacción entre el compuesto de la Fórmula 12a y el haluro de acilo puede realizarse a través de reacción de acoplamiento amida, utilizando una base orgánica (por ejemplo, diisopropiletilamina, trietilamina, etc) o una base inorgánica (por ejemplo hidróxido de sodio, etc) . La reacción de acoplamiento puede realizarse en un solvente orgánico tal como diclorometano de un solvente mixto de un solvente orgánico y agua. Típicamente, la reacción de acoplamiento se realiza a temperatura ambiente.
La reacción entre el compuesto de la Fórmula 12b y Ri-NH2 puede realizarse en un solvente orgánico tal como alcohol, tolueno, 1,4-dioxano, y N, N-dimetilformamida, etc. Típicamente, la reacción puede realizarse con calentamiento. Y también, para mejorar la velocidad de reacción y/o el rencimiento, la reacción puede realizarse en la presencia de un catalizador metálico (por ejemplo, paladio) , un ligando y una base (por ejemplo, carbonato de cesio) ; o realizarse bajo un microondas en el intervalo de 300 W a 600 W.
De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, se proporciona un proceso para preparar un compuesto de la Fórmula le o su sal farmacéutica aceptable, que comprende realizar una aminación reductiva utilizando un aldehido o una cetona respecto a un compuesto de la Fórmula la: en donde, Ri, I , R4, R5, Re/ Y R9 son como se definió anteriormente.
La aminación reductiva puede realizarse utilizando un agente de reducción tal como borohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio y cianoborohidruro de sodio. La aminación reductiva puede realizarse en un solvente orgánico (por ejemplo, alcohol) a temperatura ambiente o a baja temperatura (por ejemplo, a 0 grados C o menos) . Y también, para mejorar la velocidad de reacción y/o rendimiento, la reacción puede realizarse en la presencia de ácido acético, etc.
El compuesto de la Fórmula le o su sal farmacéutica aceptable puede prepararse al introducir un grupo protector de amina a un compuesto de la Fórmula 12a para obtener un compuesto de la Fórmula 12c; realizar una alquilación del compuesto de la Fórmula 12c para obtener un compuesto de la Fórmula 12d; y reaccionar un compuesto de la Fórmula 12d con Ri-NH2, seguido por retirar el grupo protector amina: 12c 12d en donde, Ri, R2, R4, R5, y Rs son como se definió anteriormente; X es halógeno; y R9 es hidrógeno. P es un grupo protector amina tal como ter-butoxicarbonilo.
La reacción puede introducir un grupo protector amina al compuesto de la Fórmula 12a puede realizarse en un solvente orgánico tal como diclorometano, cloroformo y 1,4-dioxano a temperatura ambiente o a baja temperatura (por ejemplo, a 0 grados C o menos) . Y también, la reacción puede realizarse en la presencia de una base tal como trietilamina, diisopropiletilamina, y 4-dimetilaminopiridina .
La alquilación del compuesto de la Fórmula 12c puede realizarse utilizando un haluro de alquilo. La alquilación puede realizarse en la presencia de una base (por ejemplo, hidruro de sodio) en un solvente orgánico (por ejemplo, N, W-dimetilformamida ) . La alquilación puede realizarse a temperatura ambiente o con calentamiento.
La reacción entre los compuestos de la Fórmula 12d y Ri~NH2 puede realizarse en un solvente orgánico tal como alcohol, tolueno, 1,4-dioxano y N,N-dimetilformamida . Típicamente, la reacción se realiza con calentamiento. Y también, para mejorar la velocidad de reacción y/o rendimiento, la reacción puede realizarse en la presencia de un catalizador metálico (por ejemplo, paladio) , un ligando y una base (por ejemplo, carbonato de cesio) ; o realizarse bajo microondas en el intervalo de 300 W a 600 W La reacción para retirar el grupo protector amina puede realizarse utilizando un ácido (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético, etc.), en un solvente orgánico tal como etil acetato y metanol. Típicamente, la reacción puede realizarse a temperatura ambiente o a baja temperatura (por ejemplo, a 0 grados C o menos) .
El compuesto de la Fórmula 12d también puede prepararse al realizar una aminación reductiva con respecto a un compuesto de la Fórmula 12a para obtener un compuesto de la Fórmula 12e; y después introducir un grupo protector de amina al compuesto de la Fórmula 12e: 12d 2a 12e en donde, R2, , R5, y RQ son como se definió anteriormente; X es halógeno; y R9 es hidrógeno. P es un grupo protector de amina tal como ter-butoxicarbonilo .
La aminación reductiva del compuesto de la Fórmula 12a puede realizarse utilizando un agente de reducción tal como borohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio y cianoborohidruro de sodio. La aminación reductiva puede ser en un solvente orgánico (por ejemplo, alcohol) a temperatura ambiente o a baja temperatura (por ejemplo a 0 grados o menos) . Y también, para mejorar la velocidad de reacción y/o rendimiento, la reacción puede realizarse en la presencia de ácido acético, etc .
La reacción para introducir un grupo protector de amina al compuesto de la Fórmula 12e puede realizarse en un solvente orgánico tal como diclorometano, cloroformo y 1,4-dioxano a temperatura ambiente o a baja temperatura (por ejemplo, a 0 grados o menos) . Y también, la reacción puede realizarse en la presencia de una base tal como trietilamina, diisopropiletilamina y 4-dimetilaminopiridina Los siguientes ejemplos y ejemplos experimentales se proporcionan solo para propósitos de ilustración, y no se pretende que limiten el alcance de la invención.
Preparación 1. 4-cloro-iV- (4-fluorofenil) -6-propilpirimidin-2-amina <Etapa 1> 2- (metiltio) -6-propilpirimidin-4 ( 3H) -ona Una mezcla de 6-n-propil-2-tiouracilo (25.0 g, 0.15 mol), hidróxido de sodio (5.9 g, 0.15 mol), yodometano (10.2 mi, 0.17 mol), y agua (300 mi) se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se filtró. El sólido resultante se seca in vacuo para dar el compuesto titular (25.0 g) como un sólido blanco. El producto se emplea en la reacción subsecuente sin mayor purificación. <Etapa 2> 2- (4-fluorofenilamino) -6-propil-pirimidin-4 (3H) -ona Una mezcla de 2- (metiltio) -6-propilpirimidin-4(3H)-ona (3.7 g, 0.02 mol) preparada en la Etapa 1 y 4-fluoroanilina (6.7 g, 0.06 mol) se agita a 160 grados C durante la noche. La mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente y después etanol (50 mi) y carbón (1 g) se agregan. La mezcla de reacción se agita por 1 hora y después filtra. El filtrado se concentra bajo presión reducida. Etanol (20 mi) se agrega al residuo resultante que después se agita por 1 hora. La mezcla de reacción se filtra para dar el compuesto titular como un sólido gris. 1H-R N (400 MHz, CD3OD) d 7.70-7.50 (m, 2H) , 7.07 (t, 2H) , 5.75 (s, 1H) , 2.43 (t, 2H) , 1.70 (q, 2H) , 0.98 (t, 3H) <Etapa 3> 4-cloro-N- ( -fluorofenil ) -6-propilpirimidin-2-amina 2- ( 4-Fluorofenilamino) -6-propilpirimidin-4 (3H) -ona (2.2 g, 8.9 mmoles) preparada en la Etapa 2 se agrega a oxicloruro de fósforo (1.5 mi, 16.2 mmoles), que después se agita a 110 grados C por 5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, agua-hielo se agrega a la mezcla de reacción, que después se basifica a pH 9 con hidróxido de sodio. La capa acuosa se extrae con etil acetato. La capa orgánica resultante se seca en sulfato de sodio anhidro y después concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (etil acetato) para dar 2.2 g del compuesto titular como un sólido amarillo. 1H-RMN (400 MHz , CDC13) d 7.65-7.50 (m, 2H) , 7.03 (t, 2H) , 6.63 (s, 1H) , 2.60 (t, 2H) , 1.75 (q, 2H) , 0.99 (t, 3H) Preparación 2. ( S) -2-cloro-4- [2- (metoximetil ) -pirrolidin-l-il] - 6-propilpirimidina <Etapa 1> 2 , 4-dicloro-6-propilpirimidina Oxicloruro de fósforo (100 mi) se agregó lentamente a temperatura ambiente a 6-propil-2-tiouracilo (17.7 g, 0.1 mol), que después se agita a 110 grados C durante la noche. La mezcla de reacción se agrega a agua-hielo y después neutraliza con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La mezcla de reacción se extrae con diclorometano . La capa orgánica se seca 'sobre sulfato de magnesio anhidro, filtra y después concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/etil acetato = 50/1) para dar 10.3 g del compuesto titular como un aceite amarillo pálido. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.16 (s, 1H) , 2.73 (t, 2H), 1.78 (m, 2H) , 0.99 (t, 3H) <Etapa 2> (S) -2-cloro-4- [2- (metoximetil) - pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidina 2 , 4-Dicloro-6-propilpirimidina (1.4 g, 7.3 mmoles) preparada en la Etapa 1 se disuelve en tetrahidrofurano (15 mi), y después (S) -2- (metoximetil) -pirrolidina (1.2 g, 10.4 mmoles) se agrega a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a 60 grados C durante la noche y después se enfria a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/etil acetato = 10/1) para dar 1.5 g del compuesto titular como un aceite amarillo pálido. El producto se emplea en la reacción subsecuente sin mayor purificación.
Preparación 3. 3- ( 4-cloro-6-propilpirimidin-2-ilamino ) benzonitrilo <Etapa 1> 3- ( 6-oxo-4-propil-l, 6-dihidropirimidin-2-ilamino) benzonitrilo Una mezcla de 2- (metiltio) -6-propilpirimidin-4(3H)-ona (6.4 g, 34.7 mmoles) preparada en la Etapa 1 de la Preparación 1 y 3-aminobenzonitrilo (12.3 g, 104.1 mmoles) se agita a 160 grados C durante la noche. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y después etanol (50 mi) se agrega. La mezcla de reacción se agita por 1 hora y después filtra para dar 3.5 g del compuesto titular como un sólido café pálido. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.22 (s, 1H) , 7.90-7.80 (m, 1H) , 7.55-7.45 (m, 1H) , 7.45-7.35 (m, 1H) , 5.84 (s, 1H) , 2.49 (t, 2H) , 1.80-1.65 (m, 2H) , 1.00 (t, 3H) <Etapa 2> 3- ( 4-cloro-6-propilpirimidin-2-ilamino) enzonitrilo 3- ( 6-oxo-4-propil-l , 6-dihidropirimidin-2-il-amino) benzonitrilo (3.3 g, 13.0 mmoles) preparado en la Etapa 1 se agrega a oxicloruro de fósforo (10 mi) . La mezcla de reacción se agita a 110 grados por 2 horas y después se enfria a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agrega a agua-hielo y después basifica a pH 9 con hidróxido de sodio. La capa acuosa se extrae con etil acetato. La capa orgánica resultante se seca en sulfato de sodio anhidro y después concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/etil acetato = 10/1) para dar 3.2 g del compuesto titular como un sólido amarillo . 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.18 (s, 1H) , 7.75-7.65 (m, 1H), 7.50-7.20 (m, 3H) , 6.72 (s, 1H) , 2.65 (t, 2H) , 1.78 (q, 2H) , 1.01 (t, 3H) Preparación 4. N- ( 4-cloro-6-propilpirimidin-2-il) -lH-indol-6-amina <Etapa 1> 2- ( lfí-indol-6-ilamino) -6-propil-pirimidin-4 (3H) -ona Una mezcla de 2- (metiltio) -6-propilpirimidin-4(3H)-ona (1 g, 5.43 mmoles) preparada en la Etapa 1 de la Preparación 1 y 6-aminoindol (789 mg, 5.97 mmoles) se agita a 150 grados C durante la noche y después se enfria a temperatura ambiente. El residuo resultante se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol = 40/1) para dar 1.4 g del compuesto titular como un sólido café pálido.
^-RM (400 MHz, CD3OD) d 7.81 (s, 1H) , 7.51 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.95 (dd, 1H) , 6.42 (d, 1H) , 5.70 (s, 1H) , 2.44 (dd, 1H) , 1.75-1.70 (m, 2H) , 0.99 (t, 3H) . <Etapa 2> N- ( 4-cloro-6-propilpirimidin-2-il ) -1H-indol-6-amina Una solución de 2- ( lfí-indol-6-ilamino) -6-propilpirimidin-4 (3H) -ona (1.2 g, 4.47 mmoles) preparada en la Etapa 1, oxicloruro de fósforo (822 mg, 5.37 mmoles) y diisopropiletilamina (1.9 mi, 10.7 mmoles) en 1,4-dioxano (45 mi) se somete a reflujo bajo agitación por 30 minutos. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y después se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/etil acetato = 4/1) para dar 1.1 g del compuesto titular como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d 8.17 (brs, 1H) , 8.05 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.25 (d, 1H) , 7.11 (dd, 1H) , 6.98 (dd, 1H) , 6.58 (s, 1H), 6.48 (s, 1H) , 2.59 (dd, 2H) , 1.81-1.71 (m, 2H) , 0.99 (t, 3H) .
Preparación 5. ( S) -1- ( 2-cloro-6-propilpirimidin-4-il) -N-metilpirrolidin-3-amina 2 , 4-Dicloro-6-propilpirimidina (1 g, 5.2 mmoles) preparada en la Etapa 1 de la Preparación 2 se disuelve en etanol (10 mi) y después (3S) - (-) -3- (metilamino) pirrolidina (1 g, 10 mmoles) se agrega lentamente a 0 grados C. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche y después concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol = 40/1) para dar 1 g del compuesto titular como un aceite amarillo pálido.
XH-RMN (400 MHz, CDC13) d 6.03 (s, 1H) , 3.90-3.30 (m, 5H) , 2.52 (t, 2H) , 2.49 (s, 3H) , 2.30-2.15 (m, 1H) , 2.10-1.90 (m, 1H) , 1.70 (q, 2H) , 0.95 (t, 3H) Preparación 6. 5- ( -cloro-6-propilpirimidin-2-ilamino) -2-metilbenzonitrilo <Etapa 1> 2-metil-5- ( 6-oxo-4-propil-l , 6-dihidropirimidin-2 -ilamino) benzonitrilo Una mezcla de 2- (metiltio) -6-propilpirimidin-4(3íí)-ona (5 g, 27.1 mmoles) preparada en la Etapa 1 de la Preparación 1 y 5-amino-2-metilbenzonitrilo (7 g, 53 mmoles) se agita a 160 grados C durante la noche. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y después etanol (30 mi) se agrega. La mezcla de reacción se agita por 1 hora y despúes filtra para dar 6.3 g del compuesto titular como un sólido amarillo pálido. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.12 (d, 1H) , 7.70-7.60 (m, 1H), 7.35 (d, 1H) , 5.80 (s, 1H) , 2.50-2.40 (m, 5H) , 1.73 (q, 2H) , 0.99 (t, 3H) <Etapa 2> 5- ( 4-cloro-6-propilpirimidin-2-ilamino) -2-metilbenzonitrilo 2-Metil-5- ( 6-oxo-4-propil-l, 6-dihidropirimidin-2-ilamino) benzonitrilo (6.3 g, 23.5 mmol) preparado en la Etapa 1 se agrega a oxicloruro de fósforo (10 mi) . La mezcla de reacción se agita a 110 grados C por 2 horas y después se enfria a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agrega a agua-hielo y después se basifica a pH 9 con hidróxido de sodio. La capa acuosa se extrae con etil acetato. La capa orgánica resultante se seca en sulfato de sodio anhidro y después se concentra bajo presión reducida para dar 6 g del compuesto titular como un sólido amarillo. El producto se emplea en la reacción subsecuente sin mayor purificación.
Preparación 7. N1- ( -cloro-6-propilpirimidin-2-il) -3-nitrobenzeno-l, -diamina <Etapa 1> 2- (4-amino-3-nitrofenilamino) -6-propilpirimidin-4 (3H) -ona Una mezcla de 2- (metiltio) -6-propilpirimidin- 4(3H)-ona (3 g, 15.3 mmoles) preparada en la Etapa 1 de la Preparación 1 y 2-nitrobenzeno-l, 4-diamina (5 g, 32.6 mmoles) se agita a 160 grados C durante la noche. La mezcla de reacción se enfria a 70 grados C y después etanol (30 mi) se agrega. La mezcla de reacción se agita por 1 hora y después filtra para dar 4.5 g del compuesto titular como un sólido rojo. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.42 (s, 1H) , 7.55-7.45 (m, 1H) , 6.96 (d, 1H) , 5.73 (s, 1H) , 2.43 (t, 2H) , 1.73 (q, 2H) , 0.98 (t, 3H) <Etapa 2> N1- (4-cloro-6-propilpirimidin-2-il) -3-nitrobenzeno-1 , 4-diamina El compuesto titular (0.4 g) en la forma de un sólido amarillo pálido se prepara de acuerdo con los mismos procedimientos que en la Etapa 3 de la Preparación 1, utilizando 2- ( 4-amino-3-nitrofenilamino) -6-propilpirimidin-4(3H)-ona (4.5 g, 15.5 mmoles) preparada en la Etapa 1. 1H-RMN (400 MHz , CDC13) d 8.65 (s, 1H) , 7.78 (d, 1H), 7.40 (brs, 1H) , 7.19 (d, 1H) , 6.81 (s, 1H) , 2.70 (t, 2H) , 1.81 (q, 2H) , 1.03 (t, 3H) Preparación 8. 5- ( -cloro-6-propilpirimidin-2-ilamino) -2-fluorobenzonitrilo <Step 1> 2-fluoro-5- ( 6-oxo-4-propil-l , 6-dihidropirimidin-2-ilamino) benzonitrilo Una mezcla de 2- (metiltio) -6-propilpirimidin- 4(3fí)-ona (8.8 g, 47.8 mmoles) preparada en la Etapa 1 de la Preparación 1 y 5-amino-2-fluorobenzonitrilo (7.9 g, 57.2 mmoles) se agita a 160 grados C durante la noche. La mezcla de reacción se enfria a 70 grados C y después etanol (50 mi) se agrega. La mezcla de reacción se agita por 1 hora y después filtra para dar 10 g del compuesto titular como un sólido café pálido. El producto se emplea en la reacción subsecuente sin mayor purificación. <Etapa 2> 5- ( -cloro-6-propilpirimidin-2-ilamino) -2-fluorobenzonitrilo El compuesto titular (10.8 g) en la forma de un sólido café pálido se prepara de acuerdo con los mismos procedimientos que en la Etapa 3 de la Preparación 1, utilizando 2-fluoro-5- ( 6-oxo-4-propil-l , 6-dihidropirimidin-2-ilamino) benzonitrilo (10 g, 36.7 mmoles) preparado en la Etapa 1. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d 8.20-8.10 (m, 1H) , 7.75-7.65 (m, 1H) , 7.30-7.10 (m, 2H) , 6.72(s, 1H) , 2.64 (t, 2H) , 1.77 (q, 2H) , 1.00 (t, 3H) Preparación 9. 4-cloro-6-etil-N- (4-fluorofenil) -pirimidin-2-amina <Etapa 1> 6-etil-2- (4-fluorofenilamino) pirimidin- 4-ol Una mezcla de etilpropionil acetato (1.03 mi, 7.18 mmoles), N- (4-fluorofenil) guanidina (1 g, 6.53 mmoles), metóxido de sodio (0.39 g, 7.18 mmoles), y etanol (30 mi) se somete a reflujo bajo agitación durante la noche. La mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente y después concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se disuelve en agua, acidifica a pH 4 con solución de ácido clorhídrico 1N, y después filtra. El sólido blanco resultante (0.82 g) se seca al vacio y después se utiliza en la reacción subsecuente sin mayor purificación . <Etapa 2> 4-cloro-6-etil-N- (4-fluorofenil) -pirimidin-2-amina 6-Etil-2- ( 4 -fluorofenilamino ) -pirimidin-4-ol (0.82 g, 3.52 mmoles) preparado en la Etapa 1 se agrega a oxicloruro de fósforo (1.5 mi, 16.2 mmoles), que después se agita a 110 grados C por 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se agrega a agua-hielo y después basifica a pH 9 con hidróxido de potasio. La capa acuosa se extrae con diclorometano . La capa orgánica resultante se seca en sulfato de sodio anhidro y después concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (etil acetato/n-hexano = 2/1) para dar 432.2 mg del compuesto titular como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d 7.18 (m, 2H) , 7.08 (m, 2H) , 6.63 (s, 1H) , 2.61 (m, 2H) , 1.23 (t, 3H) Preparación 10. 4-cloro-N- ( 4-fluorofenil) -6-metilpirimidin-2-amina <Etapa 1> 2- ( 4-fluorofenilamino) -6-metil-pirimidin-4-ol El compuesto titular (8.2 g) se prepara de acuerdo con los mismos procedimientos que en la Etapa 1 de la Preparación 9, utilizando etil acetoacetato (10 g, 76.8 mmoles) , N- ( 4-fluorofenil) guanidina (10.7 g, 69.8 mmoles) y metóxido de sodio (4.2 g, 71.8 mmoles) . El producto se emplea en la reacción subsecuente sin mayor purificación <Etapa 2> 4-cloro-N- ( 4-fluorofenil) -6-me ilpirimidin-2-amina El compuesto titular (4.5 g) en la forma de sólido blanco se prepara de acuerdo con los mismos procedimientos que en la Etapa 2 de la Preparación 9, utilizando 2- ( 4-fluorofenilamino) -6-metilpirimidin-4-ol (8.2 g, 37.4 mmoles) preparado en la Etapa 1 y oxicloruro de fósforo (15.9 mi, 172.0 mmoles) . 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d 7.57-7.54 (m, 2H) , 7.21 (brs, 1H) , 7.05-7.01 (m, 2H) , 6.64 (s, 1H) , 2.39 (s, 3H) Preparación 11. 3- ( 4 -butil-6-cloropirimidin-2-ilamino) enzonitrilo <Etapa 1> 6-butil-2- (metiltio) pirimidin-4 (3H) -ona Una solución de etil 3-oxoheptanoato (10 g, 58.1 mmoles), 2-metil-2-tiopseudourea sulfato (11.7 g, 63.9 mmoles) , y carbonato de sodio (9.8 g, 92.9 mmoles) en agua (116 mi) se agita a temperatura ambiente por 2 días y después filtra. El sólido blanco resultante se seca al vacio para dar el compuesto titular (11 g) . El producto se emplea en la etapa subsecuente sin mayor purificación. <Etapa 2> 3- (4-butil-6-oxo-l, 6-dihidropirimidin- 2-ilamino) benzonitrilo Una solución de 6-butil-2- (metiltio) pirimidin-4(3íf)-ona (500 mg, 2.52 mmoles) preparada en la Etapa 1 y 3-aminobenzonitrilo (298 mg, 2.52 mmoles) en r¡-butanol (3 mi) se agita a 170 grados C durante la noche. La mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente y después purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol = 50/1) para dar 310 mg del compuesto titular como un sólido café. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d 9.47 (brs 1H) , 8.27 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.37 (d, 1H) , 5.88 (s, 1H) , 2.58 (dd, 2H), 1.74-1.70 (m, 2H) , 1.46-1.40 (m, 2H) , 0.98 (t, 3H) <Etapa 3> 3- ( 4-butil-6-chloropirimidin-2-ilamino) benzonitrilo El compuesto titular en la forma de un sólido amarillo pálido se prepara de acuerdo con los mismos procedimientos que en la Etapa 2 de la Preparación 9, utilizando 3- ( -butil-6-oxo-l , 6-dihidropirimidin-2-il-amino) benzonitrilo preparado en la Etapa 2 y oxicloruro de fósforo . 1H-RMN (400 Hz, CDC13) d 8.19 (s, 1H) , 7.69 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.33 (d, 1H) , 7.26 (brs, 1H) , 6.72 (s, 1H), 2.67 (t, 2H), 1.80-1.65 (m, 2H) , 1.50-1.30 (m, 2H) , 0.97 (t, 3H) ; (Rendimiento: 80%) Preparación 12. 5- ( 4-butil-6-cloropirimidin-2-ilamino) -2-metilbenzonitrilo <Etapa 1> 5- (4-butil-6-oxo-l, 6-dihidropirimidin-2-ilamino) -2-metilbenzonitrilo Una mezcla de 6-butil-2- (metiltio) pirimidin- 4(3H)-ona (800 mg, 4.03 mmoles) preparada en la Etapa 1 de la Preparación 11 y 5-amino-2-metilbenzonitrilo (586 mg, 4.44 mmoles) se agita a 170 grados C por 6 horas. La mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente y después purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol = 100/1) para dar 650 mg del compuesto titular como un sólido café. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d 9.45 (brs 1H) , 8.10 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.25 (d, 1H) , 5.78 (s, 1H) , 2.55-2.48 (m, 5 H) , 1.70-1.65 (m, 2H) , 1.44-1.37 (m, 2H) , 0.98 (t, 3H) <Etapa 2> 5- ( 4-butil-6-cloropirimidin-2-ilamino) -2-metilbenzonitrilo El compuesto titular en la forma de sólido blanco se prepara de acuerdo con los mismos procedimientos que en la Etapa 2 de la Preparación 9, utilizando 5- ( 4-butil-6- oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-ilamino) -2-metilbenzonitrilo preparado en la Etapa 1 y oxicloruro de fósforo. 1H-RMN (400 MHz , CDC13) d 8.08 (d, 1H) , 7.57 (dd, 1H) , 7.25 (m, 2H) , 5.69 (s, 1H) , 2.65 (dd, 2H) , 2.51 (s, 3H), 1.75-1.68 (m, 2H) , 1.45-1.36 (ra, 2H) , 0.96 (t, 3H) ; (Rendimiento: 85%) Preparación 13. (S) -N-[l- (2-cloro-6-propilpirimidin-4-il) pirrolidin-3-il ] acetamida Una solución de 2 , 4-dicloro-6-propilpirimidina (1 g, 5.23 mmoles) preparada en la Etapa 1 de la Preparación 2, ( 3S) - ( - ) -3-acetamidopirrolidina (1 g, 7.85 mmoles), y diisopropiletilamina (1.8 mi, 10.46 mmoles) en cloroformo (52 mi) se agita a 60 grados C por 1 hora. La mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente, lava con agua y después se extrae con diclorometano . La capa orgánica se seca en sulfato de sodio anhidro y después filtra. El filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/etil acetato = 1/1) para dar 1.2 g del compuesto titular como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 6.52 (brs, 1H) , 6.02 (s, 1H) , 4.59 (brs, 1H) , 3.65-3.25 (ra, 4H) , 2.53 (dd, 2H) , 2.28-2.24 (m, 1H), 2.02 (s, 3H) , 2.02-1.98 (m, 1H) , 1.74-1.65 (m, 2H) , 0.96 (t, 3H) Preparación 14. N- [ 1- ( 2-cloro-6-propilpirimidin- 4-il) pirrolidin-3-il] acetamida Una solución de 2, 4-dicloro-6-propilpirimidina (200 mg, 1.05 mmoles) preparada en la Etapa 1 de la Preparación 2, 3-acetamidopirrolidina (201 mg, 1.57 mmoles), diisopropiletilamina (0.36 mi, 2.09 mmoles) en cloroformo (10.5 mi) se agita a 40 grados C por 1 hora. La mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente, lava con agua, y después se extrae con diclorometano . La capa orgánica se seca en sulfato de sodio anhidro y después filtra. El filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/etil acetato = 1/1) para dar 205 mg del compuesto titular como un sólido blanco.
XH RMN (400 MHz, CDC13) d 6.52 (brs, 1H) , 6.02 (s, 1H) , 4.59 (brs, 1H) , 3.65-3.25 (m, 4H) , 2.53 (dd, 2H) , 2.28-2.24 (m, 1H) , 2.02 (s, 3H) , 2.02-1.98 (m, 1H) , 1.74-1.65 (m, 2H) , 0.96 (t, 3H) Preparación 15. (R) -2-cloro-4- ( 2-metilpirrolidin-l-il) -6-propilpirimidina Una solución de 2, 4-dicloro-6-propilpirimidina (1 g, 5.23 mmol) preparada en la Etapa 1 de la Preparación 2, (R) -2-metilpirrolidina (668 mg, 7.85 mmol), diisopropiletilamina (1.8 mi, 10.46 mmol) en cloroformo (52 mi) se agitó a 60°C por 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, lavó con agua y después se extrajo con diclorometano . La capa orgánica se secó en sulfato de sodio anhidro y después filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/etil acetato = 20/1) para dar 910 mg del compuesto titular como líquido incoloro. 1ñ R N (400MHz, CDC13) d 6.00(brs, 1H) , 4.44-3.25 (m, 3H), 2.52(dd, 2H) , 2.12-1.95(m, 3H) , 1.75-1.66 (m, 3H) , 1.22(d, 3H) , 0.96(t, 3H) Preparación 16. N1- (4-butil-6-cloropirimidin-2-il) -3-nitrobencen-1 , -diamina <Etapa 1> 2- ( 4-amino-3-nitrofenilamino ) -6-butilpirimidin-4 (3fí) -ona El compuesto titular en la forma de sólido amarillo, se preparó de acuerdo con los mismos procedimientos que en la Etapa 2 de la Preparación 11, usando 6-butil-2-(metiltio) pirimidin-4 ( 3H) -ona preparada en la Etapa 1 de la Preparación 11 y 2-nitrobencen-l , -diamina . 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.45(s 1H) , 7.47 (d, 1H) , 6.96(d, 1H) , 5.73(s, 1H) , 4.61(brs, 2H) , 2.45(d, 2H) , 1.71-1.67(m, 2H) , 1.42-1.37 (m, 2H) , 0.96(t, 3H) ; (Rendimiento: 85%) <Etapa 2> N1- ( 4-butil-6-cloropirimidin-2-il) -3-nitrobencen-1, -diamina El compuesto titular en la forma de sólido amarillo, se preparó de acuerdo con los mismos procedimientos que en la Etapa 2 de la Preparación 9, usando 2- ( 4-amino-3-nitrofenilamino) -6-butilpirimidin-4 ( 3H) -ona preparada en la Etapa 1 y oxicloruro de fósforo. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d 8.65(s, 1H) , 7.77 (d, 1H) , 7.48(brs, 1H) , 7.20(d, 1H) , 6.80(s, 1H) , 2.72(dd, 2H) , 1.77-1.71 (m, 2H) , 1.46-1. 0 (m, 2H) , 0.98(t, 3H) ; (Rendimiento: 37%) Preparación 17. Hidrocloruro de (R) -3-hidroxipirrolidina Gas cloruro de hidrógeno se agregó 0°C a una solución de (R) -1- ( te -butoxicarbonil ) -3-pirrolidinol (3 g, 16.0 mmol) en etil acetato (100 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después filtró. El sólido blanco resultante se seco en vacuo para dar 1.3 g del compuesto titular. 1H-RMN (400MHz, CD3OD) d 4.55 (m, 1H) , 3. 1-3.36 (m, 2H) , 3.22(m, 2H) , 2.06-2.04(m, 2H) Preparación 18. ( S) -3-metoxipirrolidina <Etapa 1> Ter-butil éster de ácido (S)-3-metoxipirrolidin-l-carboxilico Hidruro de sodio (32 mg, 0.81 mmol, 60% en peso) se agrega a 0°C a una solución de ( S) -1- ( ter-butoxicarbonil ) -3-pirrolidinol (100 mg, 0.53 mmol) en N, N-dimetilformamida (2 mi) . La mezcla de reacción se agitó por 30 minutos y yodometano (99.7 µ?, 1.60 mmoles) se le agregó. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después agua se le agregó. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en diclorometano . La solución resultante se lavó con agua, secó en sulfato de sodio anhidro, y después concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/etil acetato = 5/2) para dar 50 mg del compuesto titular como aceite incoloro. 1H-RMN (400MHz, CDC13) d 4.55 (m, 1H) , 3.41-3.36 (m, 2H) , 3.22(m, 2H) , 2.06-2.04(m, 2H) <Etapa 2> ( S) -3-metoxipirrolidina Ácido trifluoroacético (0.5 mi) se agregó a una solución de ter-butil éster de ácido (S)-3-metoxipirrolidin-l-carboxílico (50 mg, 0.25 mmol) preparada en la Etapa 1 en diclorometano (5 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 hora y después se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en diclorometano y después pacífico con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica resultante se secó en sulfato de sodio anhidro y después concentró bajo presión reducida para dar 7.5 mg del compuesto titular como aceite amarillo pálido. El producto se empleo en la Etapa subsecuente sin mayor purificación.
Preparación 19. 2 , 5-diaminobenzonitrilo Una mezcla de 5-nitroantranilonitrilo (200 mg, 1.23 mmol) y paladio/carbón (10 mg, 10 % en peso) en metanol (3 mi) se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno durante la noche y después filtró a través de un cojín de celite. El filtrado resultante se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/etil acetato = 1/2) para dar 160.3 mg del compuesto titular como un sólido amarillo pálido.
!H-RM (400MHZ, CDC13) d 6.79(d, 1H) , 6.72 (s, 1H) , 6.61(d, 1H) , 4.01(brs, NH) , 3.45(brs, NH) Preparación 20. (S) - [1- (2-cloro-6-propilpirimidin-4-il ) pirrolidin-2-il ] metanol El compuesto titular en la forma de aceite incoloro se preparó de acuerdo con los mismos procedimientos que en la Etapa 2 de la Preparación 2, usando 2 , 4-dicloro-6-propilpirimidina preparada en la Etapa 1 de la Preparación 2 y (S) - (+) -2-pirrolidinametanol .
XH-RMN (400MHz, CDC13) d 6.08(s, 1H) , 4.79(br, 1H) , 4.34(br, 1H) , 3.74(m, 1H) , 3.65(m, 1H) , 3.47-3.39(m, 2H) , 2.54 (t, 2H) , 2.11-2.01 (m# 3H) , 1.99(br, 1H) , 1.76(m, 2H) , 1.62(3, 1H) , 0.92(t, 3H) ; (Rendimiento: 47%) Preparación 21. ( S) - ter-butil 1- (2-cloro-6- propilpirimidin-4-il) pirrolidin-3-ilcarbamato 2 , 4-Dicloro-6-propilpirimidina (1.5 g, 7.85 mmol) preparada en la Etapa 1 de la Preparación 2 se disolvió en etanol (10 mi) y después (3S) - (-) -3- ( ter-butoxicarbonilamino) pirrolidina (2.9 g, 15.7 mmol) se le agregan a 0°C. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche y después se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice ( n-hexano/etil acetato = 1/1) para dar 1.2 g del compuesto titular como un sólido blanco. 1H-RMN (400MHz, CDC13) d 6.02 (s, 1H) , .67 (br, 1H) , 4.33(br, 1H), 3.84(br, 2H) , 3.24(br, 2H) , 2.54(t, 2H) , 2.26 (m, 1H) , 1.93(br, 1H) , 1.71 (m, 2H) , 1.45(s, 9H) , 0.95(t, 3H) Preparación 22. lfí-benzo [d] imidazol-5-amina 5-nitrobenzimidazol (200 mg, 1.2 mmol) se disolvió en un solvente mixto de metanol y tetrahidrofurano (1:1, 10 mi) y después paladio/carbón (200 mg, 10% en peso) se le agregó. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno (30 bar) por 3 horas y después filtro a través de un cojín de celite. El filtrado resultante se concentró bajo presión reducida para dar 150 mg del compuesto titular como un sólido amarillo pálido. El producto se empleó en la reacción subsecuente sin mayor purificación.
Preparación 23. 2-metilbencen-l, 4-diamina El compuesto titular (54 mg) en la forma de sólido amarillo pálido se preparó de acuerdo con los mismos procedimientos que en la Preparación 22, usando 2-metil-4-nitroanilina . El producto se empleó en la reacción subsecuente sin mayor purificación.
Preparación 24. ( S) -N- [ 1- ( 6-butil-2-cloropirimidin-4-il ) pirrolidin-3-il ] acetamida <Etapa 1> 6-butilpirimidin-2 , -diol Una mezcla de 6-butil-2- (metiltio) pirimidin-4 ( 3H) -ona (2.1 g, 10.6 mmol) preparada en la Etapa 1 de la Preparación 11, ácid acético (15 mi) y agua (7 mi) se somete a reflujo bajo agitación por 2 dias. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se secó en vacuo para dar 1.7 g del compuesto titular como un sólido amarillo pálido. 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d 10.87 (brs, OH), 10.78 (brs, OH), 5.31(s, 1H), 2.27(m, 2H) , 1.50 (m, 2H) , 1.27 (m, 2H) , 0.88(t, 3H) <Etapa 2> 4-butil-2, 6-dicloropirimidina Una mezcla de 6-butilpirimidin-2 , 4-diol (1.7 g, 10.2 mmol) preparada en la Etapa 1 y oxicloruro de fósforo (5 mi) se sometió a reflujo bajo agitación por 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se agregó a hielo agua, y después basificó a pH 8 con bicarbonato de sodio. La capa acuosa se extrajo con etil acetato. La capa orgánica resultante se seco en un sulfato de magnesio anhidro y después concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (etil acetato/ü-hexano = 1/50) para dar 1.435 g del compuesto titular como aceite café. 1H-R N (400MHz, CDC13) d 7.16(s, 1H) , 2.75(t, 2H) , 1.71 (m, 2H) , 1.40(m, 2H) , 0.95(t, 3H) <Etapa 3> ( S) -N- [ 1- ( 6-butil-2-cloropirimidin-4 -il) pirrolidin-3-il] acetamida El compuesto titular en la forma de aceite incoloro se preparó de acuerdo con los mismos procedimientos que en la Preparación 13, usando 4-butil-2 , 6-dicloropirimidina preparada en la Etapa 2 y (3S) -(-) -3-acetamidopirrolidina. 1H-RMN (400MHz, CDCI3) d 7.25(brs, NH) , 6.02 (s, 1H) , 4.5 (m, 1H) , 3.64-3.41 (m, 4H) , 2.54(t, 2H) , 2.24(m, 1H) , 2.04-2.01 (m, 1H+3H) , 1.63(m, 2H) , 1.36(m, 2H) , 0.93(t, 3H) ; (Rendimiento: 56%) Preparación 25. ( S) - ter-butil 1- ( 6-butil-2-cloropirimidin-4-il ) pirrolidin-3-il (metil) carbamato Diisopropiletilamina (4.46 mi, 25.6 mmol) se le agrega a a una solución de 4-butil-2 , 6-dicloropirimidina (2.5 g, 12.1 mmol) preparada en la Etapa 2 de la Preparación 24 y (3S) - (-) -3- (metilamino) pirrolidina (1.43 mi, 13.4 mmol) en cloroformo (50 mi) . La mezcla de reacción se agitó a 50°C por 3 horas y después di-ter-butildicarbonato (2.66 g, 12.2 mmol) se le agregó. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, lavó con agua, secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (etil acetato/n-hexano=l/5 ) para dar 3.29 g del compuesto titular como aceite incoloro. 1H- MN ( 4 00MH z , CDC13) d 6 . 02 (s, 1H) , 4.81(m, 1H) , 3.50(m, 4H) , 2.80(s, 3H) , 2.56(t, 2H) , 2.17(m, 1H) , 1.67 (m, 2H) , 1.48(s, 9H+1H) , 1.36(m, 2H) , 0.93(t, 3H) Preparación 26. ( S) - ter-butil 1- ( 6-butil-2-cloropirimidin-4-il) pirrolidin-3-il (etil) carbamato El compuesto titular en la forma de aceite amarillo pálido se preparó de acuerdo con los mismos procedimientos que en la Preparación 25, usando 4-butil-2,6-dicloropirimidina preparada en la Etapa 2 de la Preparación 24 y (3S) - (-) -3- (etilamino) pirrolidina . 1H- MN (400MHz, CDC13) d 6.00 (s, 1H) , 4.64 (m, 1H) , 3.91-3.14(m, 6H) , 2.55(t, 2H) , 2.18 (m, 1H) , 1.65(m, 2H) , 1.47(s, 9H+1H) , 1.37(m, 2H) , 1.15(t, 3H) , 0.92(t, 3H) ; (Rendimiento: 74%) Preparación 27. ( S) -N- [1- (2-cloro-6-propilpirimidin-4-il) pirrolidin-3-il] -2-hidroxiacetamida <Etapa 1> (S) -1- (2-cloro-6-propilpirimidin-4-il) pirrolidin-3-amina Diisopropiletilamina (1.09 mi, 6.28 mmol) se agregó a una solución de 2 , 4-dicloro-6-propilpirimidina (1 g, 5.23 mmol) preparada en la Etapa 1 de la Preparación 2 y {S)-{-) -3-aminopirrolidina (0.55 mi, 6.28 mmol) en etanol (30 mi), que después se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Diclorometano se agregó la mezcla de reacción, que después se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se empleo en la reacción subsecuente sin mayor purificación. <Etapa 2> (S) -N-[l- (2-cloro-6-propilpirimidin-4-il) pirrolidin-3-il ] -2-hidroxiacetamida Una mezcla de {S) -1- (2-cloro-6-propilpirimidin-4-il) pirrolidin-3-amina (1.25 g, 5.23 mmol) preparada en la Etapa 1, ácido glyicólico (0.44 g, 5.79 mmol), hidrocloruro de N- (3-dimetilaminopropil) -W-etilcarbodiimida (1.1 g, 5.79 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0.78 g, 5.79 mmol), diisopropiletilamina (1.8 mi, 10.3 mmol), y diclorometano (30 mi) se agitó a temperatura ambiente por 3 dias. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, lavó con agua y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol = 20/1) para dar 680 mg del compuesto titular como un sólido blanco. 1H-RMN (400MHz, CDC13) d 6.65(s, H) , 6.03(s, 1H) , 4.65(ni, 1H) , 4.14(s, 2H) , 3.80-3.41(m, 4H) , 2.54(t, 2H) , 2.39(m, 1H) , 2.10(m, 1H) , 1.72 (m, 2H) , 0.96(t, 3H) Preparación 28. ( S ) - ter-butil 1- (2-cloro-6-propilpirimidin-4-il) pirrolidin-3-il (metil ) carbamato 2 , 4-Dicloro-6-propilpirimidina (2 g, 10.5 mmol) preparada en la Etapa 1 de la Preparación 2 y diisopropiletilamina (4.6 mi, 26.3 mmol) se disolvieron en cloroformo (100 mi) y (35) - (-) -3- (metilamino) pirrolidina (1.1 g, 10.5 mmol) se le agregan a temperatura ambiente. La mezcla de reacción después se agitó a 50°C por 1 hora y después enfrió a temperatura ambiente. Di-ter-butil dicarbonato (2.5 g, 11.6 mmol) se agregó a la mezcla de reacción, which después se agitó a 50°C por 1 hora. Agua se agregó a la mezcla de reacción, que después se extrajo con etil acetato. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, filtró, y después se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/etil acetato = 3/1) para dar 2.1 g del compuesto titular como aceite amarillo pálido. 1H-RMN (400MHz, CDC13) d 6.02(s, 1H) , 4.85 (brs, 1H) , 4.00-3.10 (m, 4H) , 2.80(s, 3H) , 2.54(t, 2H) , 2.30-2.00(m, 2H), 1.80-1.60 (mf 2H) , 1.48(s, 9H) , 0.96(t, 3H) Preparación 29. ( S) - ter-butil 1- (2-cloro-6-propilpirimidin-4-il) pirrolidin-3-il (etil) carbamato El compuesto titular en la forma del sólido blanco se prepara de acuerdo con los mismos procedimientos que en la Preparación 28, usando 2 , 4-dicloro-6-propilpirimidina preparada en la Etapa 1 de la Preparación 2 y (3S)-(-)-3-(etilamino) pirrolidina . 1H-RMN (400MHz, CDC13) d 6.01(s, 1H) , 4.63(brs, 1H) , 3.91(brs, 1H) , 3.70-3.10(m, 5H) , 2.53(t, 2H) , 2.30-2.05(m, 2H) , 1.72(q, 2H) , 1.48(s, 9H) , 1.15(t, 3H) , 0.95(t, 3H) ; (Rendimiento: 65%) Preparación 30. 4-cloro-A- [ 4-fluoro-3- (trifluorometil) fenil] -6-propilpirimidin-2-amina <Etapa 1> 2-{ [4-fluoro-3- ( trifluorometil) fenil] amino } -6-propilpirimidin-4 (3H) -ona Una mezcla de 2- (metiltio) -6-propilpirimidin- ( 3H) -ona (1.8 g, 9.8 mmol) preparada en la Etapa 1 de la Preparación 1 y 5-amino-2-fluorobenzotrifluoruro (2 g, 11.2 mmol) se agitó a 160°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a 80°C y después etil acetato (20 mi) se le agregó. La mezcla de reacción se sometió a reflujo bajo agitación por 1 hora y después filtró para dar 2.2 g del compuesto titular como un sólido blanco. 1H-RMN (400MHz, CD3OD) d 8.20 (s, 1H) , 7.80-7.70(m, 1H) , 7.29(t, 1H) , 5.81(s, 1H) , 2.46(t, 2H) , 1.73(q, 2H) , 0.98(t, 3H) <Etapa 2> 4-cloro-N- [4-fluoro-3- ( trifluorometil) fenil] -6-propilpirimidin-2-amina Una mezcla de 2- { [4-fluoro-3- ( trifluorometil) fenil] amino } -6-propilpirimidin-4 (3H) -ona (2.2 g, 7.0 mmol) preparada en la Etapa 1 y oxicloruro de fósforo (10 mi) se agitó a 110°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se agregó a hielo agua, y después basificó a pH 9 con hidróxido de sodio. La capa acuosa se extrajo con etil acetato. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (r¡-hexano/etil acetato = 4/1) para dar 2 g del compuesto titular como un sólido amarillo. 1H-RMN (400MHz, CDC13) d 8.27(brs, 1H) , 8.09(s, 1H) , 7.71(d, 1H) , 7.16(t, 1H) , 6.69(s, 1H) , 2.64(t, 2H) , 1.76(q, 2H), 0.98(t, 3H) El método de síntesis para los compuestos (incluyendo su sal) de la presente invención, se describen en los siguientes ejemplos de trabajo. Y también, los compuestos de los siguientes ejemplos de trabajo y el de los datos de espectro de RMN se ilustran en las subsecuentes Tablas 1-1 a 1-51.
Ejemplo 1 Una solución de 4-cloro-AÍ- ( 4-fluorofenil ) -6-propilpirimidin-2-amina (20 mg, 0.08 mmol) elaborada como en la Preparación 1 y pirrolidina (25 mg, 0.35 mmol) en isopropanol (1 mi) se agitó a 100°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (r¡-hexano/etil acetato = 4/1) para dar 20 mg del producto como un sólido amarillo pálido.
Ejemplos 2 a 24 Los productos de los Ejemplos 2 a 24 se elaboraron de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 1, usando 4-cloro-N- ( 4-fluorofenil ) -6-propilpirimidin-2-amina elaborada como en la Preparación 1; y (S)-2-pirrolidinametanol, 3-pirrolidinol, D-prolinol, DL-prolinol , 2-metilpirrolidina, ( S) -2- (metoximetil ) pirrolidina, (R) -2-(metoximetil) pirrolidina, ( S) -pirrolidin-2-carboxamida, 3-acetamidopirrolidina, (3R) - (+) -3-acetamidopirrolidina, 2,2, 2-trifluoro-N- (pirrolidin-3-il ) acetamida, 3-(etilamino) pirrolidina, 3- (dimetilamino) pirrolidina, (S)- ( + ) -1- (2-pirrolidinilmetil) pirrolidina, (S) - ( +) -2- (anilinometil) pirrolidina, (3S) - (-) -3-acetamidopirrolidina, (3S) - (-) -3- (etilamino) pirrolidina, (3S) - (-) -3- (ter-butoxicarbonilamino) pirrolidina, 3-aminopirrolidina, 3-(dietilamino) pirrolidina, (3S) - (-) -3- (metilamino) pirrolidina, 3- (W-acetil-AT-metilamino) pirrolidina, o ( S) -3-pirrolidinol .
Ejemplo 25 Una solución de 4-cloro-ZV- ( 4-fluorofenil) -6-propilpirimidin-2-amina (20 mg, 0.08 mmol) elaborada como en la Preparación 1 y 3- (etilamino) pirrolidina (0.25 g, 2.25 mmol) en isopropanol (3 mi) se agitó a 100°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (r¡-hexano/etil acetato = 1/2) y después disolvió en etil acetato (2 mi) . Gas cloruro de hidrógeno se agregó a la solución resultante y después se filtró para dar 0.33 g del producto como un sólido blanco.
Ejemplo 26 Una mezcla de ( S) -2-cloro-4- [2- (metoximetil) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidina (0.4 g, 1.4 mmol) elaborada como en la Preparación 2 y 6-aminoindol (0.28 g, 2.1 mmol) en n-butanol (1 mi) se sometió a reflujo bajo agitación durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después filtró para dar 0.25 g del producto como un sólido amarillo pálido.
Ejemplo 27 Una mezcla de ( S) -2-cloro-4- [2- (metoximetil) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidina (20 mg, 0.07 mmol) elaborada como en la Preparación 2 y 5-aminoindol (30 mg, 0.23 mmol) en n-butanol (1 mi) se sometió a reflujo bajo agitación durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/etil acetato = 1/1) para dar 5.2 mg del producto como un sólido amarillo pálido.
Ejemplos 28 a 46 Los productos de los Ejemplos 28 a 46 se elaboraron de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 27, usando (S) -2-cloro-4- [2- (metoximetil ) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidina elaborada como en la Preparación 2; y 4-metoxianilina, 3-metoxianilina, 3-cloroanilina, 4-fluoro-3-nitroanilina, 3-nitroanilina, 4-cloro-3-nitroanilina, 3-aminobenzonitrilo, 3- (metiltio) anilina, 3- ( trifluorometil) anilina, 7-amino-4-metil-2Jí-cromen-2-ona, 5-cloro-2-metilanilina, 4-amino-2-clorotolueno, 4-metil-3-nitroanilina, 4-fluoro-3- (trifluorometil) anilina, 2- (trifluorometil) encen-1, 4-diamina, 5-amino-2-fluorobenzonitrilo, 5-amino-2-metilbenzonitrilo, 2,5-diaminobenzonitrilo elaborado como en la Preparación 19, o 2-nitro-l, 4-fenilendiamina .
Ejemplo 47 (S) -ter-Butil 1- [2- (4-fluorofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-ilcarbamato (10 mg, 0.02 mmol) elaborado como en el Ejemplo 19 se disolvió en etil acetato (1 mi) y después gas cloruro de hidrógeno se agregó La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 hora y después filtró para dar 7 mg del producto como un sólido blanco.
Ejemplos 48 a 58 Los productos de los Ejemplos 48 a 58 se elaboraron de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 1, usando 3- ( 4-cloro-6-propilpirimidin-2-ilamino) benzonitrilo elaborado como en la Preparación 3; y (3S) - (-) -3- ( ter-butoxicarbonilamino) pirrolidina, 3-(dietilamino) pirrolidina, (3S) - (-) -3- (metilamino) pirrolidina, 3- (N-acetil-Af-metilamino) pirrolidina, (S) -3-pirrolidinol, (R) - (-) -2-metilpirrolidina, (3S) - (-) -3-acetamidopirrolidina, (3S)-(-) -3- (etilamino) pirrolidina, (3S) - (-) -3- (N-ter-butoxicarbonilaminometil ) pirrolidina, hidrocloruro de (i?) -3-hidroxipirrolidina elaborado como en la Preparación 17, o ( S) -3-metoxipirrolidina elaborada como en la Preparación 18. Ejemplo 59 El producto en la forma del sólido blanco se prepara de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 25, usando 3- ( 4-cloro-6-propilpirimidin-2-ilamino) benzonitrilo elaboradoo como en la Preparación 3 y 3- (metilamino) pirrolidina .
Ejemplo 60 El producto en la forma del sólido blanco se prepara de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 47, usando (S) -ter-butil 1- [2- ( 3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-ilcarbamato elaborado como en el Ejemplo 48.
Ejemplo 61 Una mezcla de dihidrocloruro de (S)-3-[4-(3-aminopirrolidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-ilamino] benzonitrilo (20 mg, 0.05 mmol) elaborada como en el Ejemplo 60, ácido butírico (7 mg, 0.08 mol), (benzotriazol -1-iloxi ) -tris-(dimetilamino) hexafluorofosfato de fosfonio (31.8 mg, 0.06 mmol), diisopropiletilamina (25.9 mg, 0.2 mmol), y N,N-dimetilformamida (1 mi) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Agua se agregó a la mezcla de reacción, después se extrajo con etil acetato. La capa orgánica was lavó con salmuera, secó en sulfato de magnesio anhidro, filtró, y después se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice ( -hexano/etil acetato = 1/1) para dar 10.5 mg del producto como un sólido amarillo pálido.
Ejemplos 62 a 82 Los productos de los Ejemplos 62 a 82 se elaboraron de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 61, usando dihidrocloruro de ( S ) -3- [ 4- ( 3-aminopirrolidin-1-il ) -6-propilpirimidin-2-ilamino] benzonitrilo elaborado como en el Ejemplo 60; y ácido ciclopentancarboxílico, ácido 1-piperidinpropiónico, ácido benzoico, ácido 4-fluorobenzoico, ácido fenilacético, ácido 4-fluorofenilacético, ácido 3-fenoxipropiónico, ácido 3-isobutoxipropanóico, ácido 2- (4-bencilpiperazin-l-il) acético, ácido 2- (piperidin-l-il ) acético, ácido 3-benzoilpropiónico, ácido 4-aminofenilacético, ácido ciclopentilacético, ácido metoxiacético, ácido 2-piridilacético, ácido 3-piridilacético, ácido 4-piridilacético, ácido trans-estirilacético, ácido 2-tiofenacético, ácido isobutanoic o ácido 3,3,3-trifluoropropanóico .
Ejemplo 83 Una mezcla de 3- ( 4-cloro-6-propilpirimidin-2-ilamino)benzonitrilo (20 mg, 0.07 mmol) elaborada como en la Preparación 3, 2-pirrolidone (9.4 mg, 0.11 mmol), acetato de paladio (0.16 mg, 0.7 µp???) , 4,5-bis (difenilfosfino) -9, 9-dimetilxanteno (1.3 mg, 2.1 µp???) , carbonato de cesio (71.4 mg, 0.22 mmol) , y 1,4-dioxano (1 mi) se agitó a 110°C durante la noche y después se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/etil acetato = 4/1) para dar 5 mg del producto como un sólido amarillo pálido.
Ejemplo 84 Dihidrocloruro de ( S ) -3- [4- (3-Aminopirrolidin-l-il ) - 6-propilpirimidin-2-ilamino] benzonitrilo (20 mg, 0.05 mmol) elaborado como en el Ejemplo 60 y hexilaldehído (5 mg, 0.05 mmol) en metanol (1 mi) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos y cianoborohidruro de sodio (9.4 mg, 0.15 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 horas y después una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio se le agregó para terminar la reacción. La mezcla de reacción se extrajo con etil acetato. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, filtró, y después se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/etil acetato = 1/1) para dar 10 mg del producto como un sólido amarillo pálido.
Ejemplos 85 a 117 Los productos de los Ejemplos 85 a 117 se elaboraron de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 84, usando dihidrocloruro de (S) -3- [4- (3-aminopirrolidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-ilamino] benzonitrilo elaborado como en el Ejemplo 60; y propionaldehído, ciclohexanocarboxaldehído, benzaldehido, fenilacetaldehído, 3-fenilpropionaldehido, 3-fluorobenzaldehido, 4-hidroxibenzaldehído, 4-etilbenzaldehído, 3-metilbutanal, pentanal, 2-metilbutanal, 2-metilpropanal, 4-metoxibenzaldehido, 4-fluorobenzaldehido, ciclopropancarboxaldehido, ciclopropancarboxaldehido (2 eq.), 2-piridincarboxaldehido, 3-piridincarboxaldehido, 4-piridincarboxaldehido, 2-etilbutanal , pivaldeh do, 2-fluorobenzaldehido, 3- (trifluorometil ) benzaldehido, 4-(trifluorometil) benzaldehido, 4-acetoxibenzaldehido, 4-(dimetilamino) benzaldehido, pirrol-2-carboxaldehido, tiofen-2-carboxaldehido, tiofen-3-carboxaldehido, butanal (2 eq. ) , 3- (metiltio) propionaldehído (2 eq. ) , butanal, o 3-(metiltio) propionaldehído .
Ejemplo 118 ( S) -3- { 4-Propil-6- [3- (propilamino) pirrolidin-1-il] irimidin-2-ilamino }benzonitrilo (20 mg, 0.05 mmol) elaborado como en el Ejemplo 85 se disolvió en etil acetato (1 mi) y ácido clorhídrico se agregó. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 hora y después filtró para dar 15.5 mg del producto como un sólido blanco.
Ejemplos 119 El producto en la forma del sólido blanco se prepara de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 118, usando ( S) -3- { 4- [3- (ciclopropilmetilamino) pirrolidin-1-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino }benzonitrilo elaborado como en el Ejemplo 99.
Ejemplos 120 El producto en la forma del sólido blanco se prepara de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 118, usando (S) -3-{4- [3- (metilamino) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino}benzonitrilo elaborado como en el Ejemplo 50.
Ejemplo 121 El producto en la forma de sólido amarillo pálido se preparó de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 1, usando N- (4-cloro-6-propilpirimidin-2-il) -1H-indol-6-amina elaborada como en la Preparación 4 y (3S)-(-) -3- (metilamino) pirrolidina .
Ejemplo 122 Una mezcla de (S) -1- (2-cloro-6-propilpirimidin-4-il) -N-metilpirrolidin-3-amina (0.4 g, 1.57 mmol) elaborada como en la Preparación 5 y 6-aminoindol (0.21 g, 1.57 mmol) en n-butanol (2 mi) se sometió a reflujo bajo agitación durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se filtró. El sólido resultante se secó para dar 0.2 g del producto como un sólido amarillo pálido.
Ejemplo 123 Una mezcla de (S) -1- (2-cloro-6-propilpirimidin-4-il) - N-metilpirrolidin-3-amina (1 g, 3.93 mmol) en elaborada como en la Preparación 5 y 2- (trifluorometil ) -1 , 4-fenilendiamina (0.7 g, 3.93 mmol) en n-butanol (10 mi) se sometió a reflujo bajo agitación durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se diluyó con diclorometano , lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol = 10/1) y después se disolvió en etil acetato (10 mi). Gas cloruro de hidrógeno se agregó a la solución y después filtró para dar 0.4 g del producto como un sólido blanco.
Ejemplo 124 Una mezcla de dihidrocloruro de (S)-3-[4-(3-aminopirrolidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-ilamino] benzonitrilo (20 mg, 0.05 mmol) elaborada como en el Ejemplo 60, trietilamina (20 mg, 0.2 mmol), cloruro de isopropilsulfonilo (8 mg, 0.05 mmol) , y ?,?-dimetilformamida (1 mi) se agitó a temperatura ambiente por 4 horas. Agua se agregó la mezcla de reacción, después se extrajo con etil acetato. La capa orgánica was lavó con salmuera, secó en sulfato de magnesio anhidro, filtró y después se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/etil acetato = 1/1) para dar 9.5 mg del producto como un sólido amarillo pálido.
Ejemplos 125 y 126 Los productos de los Ejemplos 125 y 126 se elaboraron de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 124, usando dihidrocloruro de (S) -3- [4- (3-aminopirrolidin-1-il) -6-propilpirimidin-2-ilamino] benzonitrilo elaborado como en el Ejemplo 60; y cloruro de metanosulfonilo o 4-cloruro de fluorobencnsulfonio .
Ejemplo 127 Una solución de dihidrocloruro de (S)-3-[4-(3-aminopirrolidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-ilamino] benzonitrilo (30 mg, 0.08 mmol) elaborada como en el Ejemplo 60 y metil etil cetona (18 mg, 0.25 mmol) en metanol (0.8 mi) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. Triacetoxiborohidruro de sodio (71.2 mg, 0.34 mmol) y una cantidad catalítica de ácido acético se les agregaron. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio se le agregó para terminar la reacción. La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, filtró, y después se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol = 50/1) para dar 32 mg del producto como un sólido blanco.
Ejemplos 128 a 145 Los productos de los Ejemplos 128 a 145 se elaboraron de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 127, usando dihidrocloruro de ( S) -3- [ 4 - ( 3-aminopirrolidin-1-il) -6-propilpirimidin-2-ilamino] benzonitrilo elaborado como en el Ejemplo 60; y 3-pentanona, 2 , 6-dimetil-4-heptanona, 4 , 4-dimetil-2-pentanona, 3-hidroxi-3-metil-2-butanona, 4-heptanona, 2-hexanona, 5-metil-2-hexanona, ciclohexanona, ter-butil 2-oxoetilcarbamato, l-bencil-4-piperidinona, acetona, l-benzoil-4 -piperidona , l-acetil-4-piperidona, ciclooctanona, ciclobutanona, ciclopentanona, ter-butil 3-oxoazetidin-l-carboxilato, o 2-benciloxiacetaldehído .
Ejemplo 146 Una mezcla de dihidrocloruro de (S)-3-[4-(3-aminopirrolidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-ilamino] benzonitrilo (18 mg, 0.05 mmol) elaborada como en el Ejemplo 60, ácido propiónico (4.6 ß?, 0.06 mmol), hidrocloruro de N- (3-dimetilaminopropil) -N'-etilcarbodiimida (11.8 mg, 0.06 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (8.3 mg, 0.06 mmol), diisopropiletilamina (19.4 ß?, 0.11 mmol), y diclorometano (1 mi) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, lavó con agua y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol = 70/1) para dar 13.4 mg del producto como un sólido blanco.
Ejemplos 147 a 167 Los productos de los Ejemplos 147 a 167 se elaboraron de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 146, usando dihidrocloruro de (S) -3- [4- (3-aminopirrolidin-1-il) -6-propilpirimidin-2-ilamino] benzonitrilo elaborado como en el Ejemplo 60; y ácido piválico, ácido 2,2-dimetilbutírico, ácido tíglico, ácido hexanoico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido indol 3-acético, ácido 2-hidroxiisobutírico, ácido 3- ( 4-metoxifenil ) propiónico, ácido 3- ( 4-hidroxifenil ) propiónico, ácido levulínico, ácido glicólico, ácido benciloxiacético, ácido fenoxiacético, hidrocloruro de N,N-dimetilglicina, hidrocloruro de ácido 3- (dimetilamino) propiónico, hidrocloruro de ácido 4-(dimetilamino) butírico, etoxiacético, ácido 2- (2-metoxietoxi) acético, ácido benciloxicarbonilaminoacético, ácido N- (tert) -butoxicarbonil-L-Y-aminobutírico, ácido o mono ter-butil éster de ácido piperidin-1, 4-dicarboxílico.
Ejemplo 168 Una solución de {R) -2-cloro-4- (2-metilpirrolidin-l-il) -6-propilpirimidina (20 mg, 0.083 mmol) elaborada como en la Preparación 15 y 5-amino-2-metilbenzonitrilo (12.6 mg, 0.091 mmol) en n-butanol (0.5 mi) se reaccionó en un reactor de microondas (450 ) por 40 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol = 50/1) y después disolvió en etil acetato (1 mi). Gas cloruro de hidrógeno se agregó a la solución, que después se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. La mezcla de reacción se filtró para dar 9 mg del producto como un sólido blanco.
Ejemplo 169 El producto en la forma del sólido blanco se prepara de acuerdo con los mismos procedimientos ' que en el Ejemplo 168, usando (R) -2-cloro-4- (2-metilpirrolidin-l-il) -6-propilpirimidina elaborada como en la Preparación 15 y 2,5-diaminobenzonitrilo elaborado como en la Preparación 19.
Ejemplos 170 y 171 Los productos de los Ejemplos 170 y 171 se elaboraron de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 1, usando 5- (4-cloro-6-propilpirimidin-2-ilamino) -2-metilbenzonitrilo elaborado como en la Preparación 6; y (3S) - (-) -3- (metilamino) pirrolidina o (3S)-(-)-3- (etilamino) pirrolidina .
Ejemplo 172 Una mezcla de 5- ( 4-cloro-6-propilpirimidin-2-ilamino) -2-metilbenzonitrilo (20 mg, 0.07 mmol) elaborada como en la Preparación 6 y (3S)-(-)-3- (etilamino) pirrolidina (8 mg, 0.07 mmol) en isopropanol (1 mi) se sometió a reflujo bajo agitación durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después filtró. El sólido amarillo pálido resultante se secó para dar a 12 mg del producto.
Ejemplo 173 El producto en la forma de sólido amarillo pálido se preparó de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 172, usando 5- ( 4-cloro-6-propilpirimidin-2-ilamino ) -2-metilbenzonitrilo elaborado como en la Preparación 6 y 3- (etilamino) pirrolidina .
Ejemplo 174 Una solución de 5- ( -cloro-6-propilpirimidin-2-ilamino) -2-metilbenzonitrilo (200 mg, 0.7 mmol) elaborada como en la Preparación 6 y (3S)-(-)-3- (metilamino) pirrolidina (69.9 mg, 0.7 mirto1) en isopropanol (1.4 mi) se reaccionó en un reactor de microondas (450 W) por 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después filtró para dar 209 mg del producto como un sólido gris pálido.
Ejemplos 175 y 176 Los productos de los Ejemplos 175 y 176 se elaboraron de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 1, usando N1- (4-cloro-6-propilpirimidin-2-il) -3-nitrobencen-1, -diamina elaborada como en la Preparación 7; y (3S) -(-) -3- (metilamino) pirrolidina o (3S)-(-)-3-(etilamino) pirrolidina .
Ejemplo 177 El producto en la forma de sólido amarillo pálido se preparó de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 172, usando N1- ( 4-cloro-6-propilpirimidin-2-il ) -3-nitrobencen-1 , -diamina elaborada como en la Preparación 7 y (3S) - (-) -3- (etilamino) pirrolidina.
Ejemplo 178 El producto en la forma del sólido blanco se prepara de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 172, usando 3- (4-cloro-6-propilpirimidin-2-il) benzonitrilo elaborado como en la Preparación 3 y (3S)-(-)-3-(metilamino) pirrolidina .
Ejemplo 179 El producto en la forma del sólido blanco se prepara de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 47, usando ( S) - er-butil { 1- [2- ( 3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il }metilcarbamato elaborado como en el Ejemplo 56.
Ejemplos 180 y 181 Los productos de los Ejemplos 180 y 181 se elaboraron de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 172, usando 5- ( 4-cloro-6-propilpirimidin-2-ilamino) -2-fluorobenzonitrilo elaborado como en la Preparación 8; y ( 35) - ( - ) -3- (met ilamino ) pirrolidina o (3S)-(-)-3- (etilamino) pirrolidina .
Ejemplo 182 Una solución de 5- (4-cloro-6-propilpirimidin-2-ilamino) -2-fluorobenzonitrilo (0.2 g, 0.67 mmol) elaborada como en la Preparación 8 y 3- (ter-butoxicarbonilamino ) pirrolidina (0.2 g, 1.0 mmol) en isopropanol (3 mi) se agitó a 100°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (r¡-hexano/etil acetato = 1/1) y después se disolvió en etil acetato (1 mi) . Gas cloruro de hidrógeno se agregó a la solución, que después se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. La mezcla de reacción se filtró para dar 0.1 g del producto como un sólido blanco.
Ejemplo 183 El producto en la forma del sólido blanco se prepara de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 1, usando 4-cloro-JV- ( 4-fluorofenil ) -6-metilpirimidin-2-amina elaborada como en la Preparación 10 y pirrolidina.
Ejemplo 184 <Etapa 1> ácido (2S, AR) -1- [2- (4-fluorofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] -4-hidroxipirrolidin-2-carboxílico Una solución de 4-cloro-N- (4-fluorofenil) -6-propilpirimidin-2-amina (50 mg, 0.19 mmol) elaborada como en la Preparación 1, trans-4-hidroxi-L-proline (27.3 mg, 0.21 mmol), y diisopropiletilamina (49 µ?, 0.38 mmol) en isopropanol (1.0 mi) se reaccionó en un reactor de microondas (500 W) por 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol = 30/1) para dar 30 mg del compuesto titular . <Etapa 2> etil éster de ácido (2S, AR) -1- [2- ( 4-fluorofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] -4-hidroxipirrolidin-2-carboxílico Una solución de ácido (2S, AR) -1- [2- ( 4- fluorofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] -4-hidroxipirrolidin-2-carboxílico (30 mg, 0.08 mmol) preparada en la Etapa 1 y una cantidad catalítica de ácido sulfúrico en metanol (3 mi) se sometió a reflujo bajo agitación durante la noche. La mezcla de reacción se neutralizó con un una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y después se extrajo con diclorometano La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, filtró, y después se concentró para dar 30 mg del compuesto titular. El producto resultante se empleó en la reacción subsecuente sin mayor purificación. <Etapa 3> ( 3R, 5S) -1- [ 2- ( 4-fluorofenil ) -6-propilpirimidin-4-il] -5- (hidroximetil ) pirrolidin-3-ol Una solución de metil éster de ácido (2S, 4.R) -1- [2- (4-fluorofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il ] -4-hidroxipirrolidin-2-carboxílico (20 mg, 0.05 mmol) preparada en la Etapa 2 y borohidruro de sodio (12.1 mg, 0.32 mmol) en etanol (1 mi) se agitó por 3 horas y después una solución acuosa saturada de cloruro de amonio se agregó para terminar la reacción. La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, filtró, y después se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol = 30/1) para dar 14 mg del compuesto titular como un sólido blanco.
Ejemplo 185 Una mezcla de N- (4-cloro-6-propilpirimidin-2-il) -1H— indol-6-amina (13 mg, 0.05 mmol) elaborada como en la Preparación 4, ( S) -pirrolidin-2-ilmetanol (9.1 mg, 0.09 mmol), diisopropiletilamina (17.6 mg, 14 mol) en isopropanol (0.5ml) se reaccionó en un reactor de microondas (300 W) por 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/etil acetato = 2/1) para dar 17.1 mg del producto como un líquido amarillo.
Ejemplos 186 a 192 Los productos de los Ejemplos 186 a 192 se elaboraron de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 185, usando N- ( 4-cloro-6-propilpirimidin-2-il ) -lH-indol-6-amina elaborada como en la Preparación 4; y {R)~ pirrolidin-2-ilmetanol , pirrolidin-2-ilmetanol , {R)-2-(metoximetil) pirrolidina, (S) -2- (metoximetil) pirrolidina, 2-metilpirrolidina, (S)-metil pirrolidina-2-carboxilato, o N- (pirrolidin-3-il ) acetamida .
Ejemplo 193 El producto en la forma del sólido blanco se prepara de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 26, usando (5) - [1- (2-cloro-6-propilpirimidin-4- il ) pirrolidin-2-il ] metanol elaborado como en la Preparación 20 y 6-aminoindol .
Ejemplos 194 a 215 Los productos de los Ejemplos 194 a 215 se elaboraron de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 27, usando ( S) - [1- (2-cloro-6-propilpirimidin-4-il) pirrolidin-2-il]metanol elaborado como en la Preparación 20; y 3-aminobenzonitrilo, 3- (metiltio) anilina, 4-cloro-3-nitroanilina, 5-aminoindol , lfí-benzo [d] imidazol-5-amina elaborada como en la Preparación 22, 5-amino-2- (trifluorometil) benzimidazol , 4-metoxianilina, 3-cloroanílina, 3-metoxianilina, 3- ( trifluorometil ) anilina , 5-cloro-2-metilanilina, 5-metoxi-2-metilanilina, 4-amino-2-clorotolueno, 3-nitroanilina, 4-fluoro-3-nitroanilina, 6-aminoquinolina, 4-metil-3-nitroanilina, 2- ( trifluorometil) bencen-1, 4-diamina, 3-nitro-l, 4-fenilendiamina, 5-amino-2-metilbenzonitrilo, 5-amino-2-fluorobenzonitrilo, o 2 , 5-diaminobenzonitrilo elaborado como en la Preparación 19.
Ejemplo 216 3-Aminoquinolina (22 mg, 0.15 mmol) se agregó a una mezcla de ( S) - [ 1- ( 2-cloro-6-propilpirimidin-4-il) pirrolidin-2-il]metanol (30 mg, 0.12 mmol) elaborado como en la Preparación 20, acetato de paladio (0.5 mg, 2 mol%), 4 , 5-bis (difenilfosfino) -9, 9-dimetilxantano (2.1 mg, 3 mol%), carbonato de cesio (78 mg, 0.24 mmol), y 1,4-dioxano anhidro (1 mi) . La mezcla de reacción se agitó en un reactor de microondas (600 W) por 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, suspendió en diclorometano, y después filtro a través de un cojín de celite. El filtrado resultante se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (r¡-hexano/etil acetato = 1/1) para dar 29.8 mg del producto como un sólido amarillo pálido.
Ejemplo 217 <Etapa 1> ( S) -1- ( 6- { 4- [2- (hidroxilmetil) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino } indolin-l-il ) etanona El compuesto titular en la forma de aceite amarillo pálido se preparó de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 27, usando ( S) - [ 1- (2-cloro-6-propilpirimidin-4-il) pirrolidin-2-il] metanol elaborado como en la Preparación 20 y l-acetil-6-aminoindolina . El producto se empleó en la reacción subsecuente sin mayor purificación. <Etapa 2> (S) -2-{ 1- [2- (indolin-6-ilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-2-il }metanol Una mezcla de (S) -1- (6-{4- [2- ( hidroxilmetil) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino} indolin-l-il) etanona (45.7 mg, 0.12 mmol) preparada en la Etapa 1 y solución 3N de ácido clorhídrico (1.5 mi) se sometió a reflujo bajo agitación por 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, basificó a pH 8-9 con una solución de hidróxido de sodio 2N, y después extrajo con diclorometano . La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol = 40/1) para dar 19.2 mg del compuesto titular como aceite incoloro.
Ejemplo 218 El producto en la forma del sólido blanco se prepara de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 118, usando ( S) -3- { 4- [ 3- (ciclohexilamino) pirrolidin-l-il ] -6-propilpirimidin-2-ilamino }benzonitrilo elaborado como en el Ejemplo 135.
Ejemplo 219 El producto en la forma del sólido blanco se prepara de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 118, usando (S) -3-{ 4- [3- (isopropilamino) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino}benzonitrilo elaborado como en el Ejemplo 138.
Ejemplo 220 El producto en la forma del sólido blanco se prepara de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 47, usando ( S) - ter-butil 2- { 1- [2- ( 3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-ilamino } etilcarbamato elaborado como en el Ejemplo 136.
Ejemplo 221 Una solución de (S) -3-{ 4- [3- ( l-bencilpiperidin-4-ilamino) pirrolidin-l-il ] -6-propilpirimidin-2-ilaminojbenzonitrilo (110 mg, 0.22 mmol) elaborada como en el Ejemplo 137 y paladio/carbón (11 mg, 10 % en peso) en metanol (2.2 mi) se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno por 5 horas y después filtró a través de un cojín de celite. El filtrado resultante se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol = 10/1) para dar 28 mg del producto como un sólido blanco.
Ejemplo 222 Una solución de (S) -3-{ 4- [3- (piperidin-4-ilamino) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino } enzonitrilo (15 mg, 0.04 mmol) elaborada como en el Ejemplo 221 y butyraldehído (2.7 mg, 0.04 mmol) en metanol (0.4 mi) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos y después triacetoxiborohidruro de sodio (15.7 mg, 0.08 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 hora y después una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio se agregó para terminar la reacción. La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano . La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro, filtró, y después se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol = 50/1) para dar 4.0 mg del producto como un sólido blanco.
Ejemplo 223 Una solución de 3- ( 4-butil-6-cloropirimidin-2-ilamino) benzonitrilo (20 mg, 0.07 mmol) elaborada como en la Preparación 11 y ( S) -N- (pirrolidin-3-il ) acetamida (9.8 mg, 0.08 mmol) en isopropanol (0.3 mi) se reaccionó en un reactor de microondas (450 W) por 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol = 50/1) para dar 26.7 mg del producto como un sólido blanco.
Ejemplos 224 a 227 Los productos de los Ejemplos 224 a 227 se elaboraron de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 223, usando 3- ( 4-butil-6-cloropirimidin-2-ilamino) benzonitrilo elaborado como en la Preparación 11; y ( S) -pirrolidin-2-ilmetanol, ( R) -2-metilpirrolidina, (3S)-(-) -3- (metilamino) pirrolidina, o ( S) - ter-butil pirrolidin-3-ilcarbamato.
Ejemplos 228 a 232 Los productos de los Ejemplos 228 a 232 se elaboraron de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 223, usando 5- ( 4-butil-6-cloropirimidin-2-ilamino) -2-metilbenzonitrilo elaborado como en la Preparación 12; y ( S) -N- (pirrolidin-3-il ) acetamida, ( S) -pirrolidin-2-ilmetanol, {R) -2-metilpirrolidina, (3S)-(-)-3- (metilamino) pirrolidina, o (S) -ter-butil pirrolidin-3-ilcarbamato .
Ejemplo 233 El producto en la forma del sólido blanco se prepara de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 47, usando ( S) - ter-butil 1- [ 6-butil-2- ( 3-cianofenilamino) pirimidin-4-il] pirrolidin-3-ilcarbamato elaborado como en el Ejemplo 227.
Ejemplo 234 El producto en la forma del sólido blanco se prepara de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 47, usando ( S) - ter-butil 1- [ 6-butil-2- ( 3-ciano-4-metilfenilamino) pirimidin-4-il) pirrolidin-3-ilcarbamato elaborado como en el Ejemplo 232.
Ejemplos 235 a 237 Los productos de los Ejemplos 235 a 237 se elaboraron de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 127, usando dihidrocloruro de ( S) -3- [ 4- ( 3-aminopirrolidin- 1-il) -6-butilpiriraidin-2-ilamino] benzonitrilo elaborado como en el Ejemplo 233; y acetona, acetaldehido (2 eq.), o ciclopropancarboxaldehído .
Ejemplos 238 a 240 Los productos de los Ejemplos 238 a 240 se elaboraron de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 127, usando dihidrocloruro de (S) -5- [4- (3-aminopirrolidin-1-il) -6-butilpirimidin-2-ilamino] -2-metilbenzonitrilo elaborado como en el Ejemplo 234; y acetona, acetaldehido (2 eq. ) , o ciclopropancarboxaldehído .
Ejemplo 241 Una solución de ( S) -N- [1- (2-cloro-6-propilpirimidin-4-il) pirrolidin-3-il] acetamida (20 mg, 0.07 mmol) elaborada como en la Preparación 13 y 4-cloro-3-nitroanilina (13.5 mg, 0.08 mmol) en n-butanol (0.5 mi) se reaccionó en un reactor de microondas (450 W) por 50 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol = 50/1) para dar 26.1 mg del producto como un sólido amarillo pálido.
Ejemplos 242 a 259 Los productos de los Ejemplos 242 a 259 se elaboraron de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 241, usando (S) -N- [1- (2-cloro-6-propilpirimidin-4- il ) pirrolidin-3-il ] acetamida elaborada como en la Preparación 13; y 3- (metiltio) anilina, 6-aminoindol, 3-(trifluorometil) anilina, 7-amino-4-metil-2fí-cromen-2-ona, 2-cloro-4-aminotolueno, 3-nitroanilina, 4-fluoro-3-nitroanilina, 4-metil-3-nitroanilina, bencil 5-amino-2-metoxifenilcarbamato, 5-amino-2-fluorobenzonitrilo, 5-amino-2-metilbenzonitrilo, 4-fluoro-3-(trifluorometil) anilina, 2-nitrobencen-l, -diamina, 5-cloro-2-metilanilina, 3-aminobenzamida, 3-amino-iV-metilbenzamida, 3-aminobencilamina, o 3-amino-4-clorobenzamida .
Ejemplo 260 Una solución de (S) -N- [1- ( 2-cloro-6-propilpirimidin-4-il) pirrolidin-3-il] acetamida (20 mg, 0.08 mmol) elaborada como en la Preparación 13 y 2 , 5-diaminobenzonitrilo (9.5 mg, 0.07 mmol) elaborada como en la Preparación 19 en n-butanol (0.5 mi) se reaccionó en un reactor de microondas (450 W) por 40 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después filtró para dar 17.1 mg del producto como un sólido amarillo.
Ejemplos 261 y 262 Los productos de los Ejemplos 261 y 262 se elaboraron de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 260, usando (S) -N- [1- (2-cloro-6-propilpirimidin-4-il) pirrolidin-3-il] acetamida elaborada como en la Preparación 13; y 2- (trifluorometil) -1, 4-fenilendiamina o 3, 5-diaminobenzonitrilo .
Ejemplos 263 a 273 Los productos de los Ejemplos 263 a 273 se elaboraron de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 26, usando (S) -N- [1- (2-cloro-6-propilpirimidin-4-il) pirrolidin-3-il] acetamida elaborada como en la Preparación 13; y 6-aminoindol, 5-cloro-2-metilanilina, 4-fluoro-3- (trifluorometil ) anilina, 4-fluoro-l, 3-diaminobenzene, 3- (trifluorometil) anilina, 5- (trifluorometil) -1, 3-fenilendiamina, 3-nitroanilina, 1,4-fenilendiamina, 5-amino-2-clorofenol, ácido 4-aminosalicilico, o ácido 5-aminosalicilico .
Ejemplos 274 a 282 Los productos de los Ejemplos 274 a 282 se elaboraron de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 27, usando (S) -N- [1- (2-cloro-6-propilpirimidin-4-il ) pirrolidin-3-il ] acetamida elaborada como en la Preparación 13; y 5-amino-o-cresol, 4-amino-2-clorofenol, 4-amino-o-cresol, 4-amino-2-fluorofenol, 3-hidroxi-4-metoxianilina, 3-metoxi-4-metilanilina, 4-metil-3- ( trifluorometil) anilina, 3, 4-dimetilanilina, o 3-fluoro-4-metilanilina .
Ejemplo 283 El producto en la forma del sólido blanco se prepara de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 118, usando (S) -N-{ 1- [2- (4-fluoro-3-nitrofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il }acetamida elaborada como en el Ejemplo 248.
Ejemplo 284 El producto en la forma del sólido blanco se prepara de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 118, usando ( S) -N- { 1- [2- ( -meti1-3-nitrofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } acetamida elaborada como en el Ejemplo 249.
Ejemplo 285 El producto en la forma del sólido blanco se prepara de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 118, usando ( S) -N- { 1- [2- (3-ciano-4-metilfenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il }acetamida elaborada como en el Ejemplo 252.
Ejemplo 286 El producto en la forma del sólido blanco se prepara de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 118, usando (S) -N-{ 1- [2- ( 4-amino-3-nitrofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } acetamida elaborada como en el Ejemplo 254.
Ejemplo 287 El producto en la forma del sólido blanco se prepara de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 118, usando (S) -N-{ 1- [2- ( 3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il }acetamida elaborada como en el Ejemplo 54.
Ejemplo 288 El producto en la forma del sólido blanco se prepara de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 118, usando (S) -N-{ 1- [2- ( 4-cloro-3-nitrofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } acetamida elaborada como en el Ejemplo 241.
Ejemplo 289 El producto en la forma del sólido blanco se prepara de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 221, usando (S)-bencil 5- [4- (3-acetamidopirrolidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-ilamino] -2-metoxifenilcarbamato elaborado como en el Ejemplo 250.
Ejemplo 290 El producto en la forma de aceite amarillo pálido se preparó de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 221, usando (5) -N-{ 1- [2- (4-cloro-3-nitrofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il ] pirrolidin-3-il} acetamida elaborada como en el Ejemplo 241.
Ejemplo 291 El producto en la forma de aceite amarillo pálido se preparó de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 221, usando ( S) -N- { 1- [2- ( 4-fluoro-3- nitrofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } acetamida elaborada como en el Ejemplo 248.
Ejemplo 292 El producto en la forma de aceite amarillo pálido se preparó de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 221, usando (S) -N-{ 1- [2- (4-metil-3-nitrofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il} acetamida elaborada como en el Ejemplo 249.
Ejemplo 293 El producto en la forma de sólido amarillo pálido se preparó de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 260, usando N- [ 1- ( 2-cloro-6-propilpirimidin-4-il) pirrolidin-3-il] acetamida elaborada como en la Preparación 14 y 2-nitrobencen-l , 4-diamina .
Ejemplos 294 a 309 Los productos de los Ejemplos 294 a 309 se elaboraron de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 27, usando N- [1- (2-cloro-6-propilpirimidin-4-il) pirrolidin- 3-il] acetamida elaborada como en la Preparación 14; y 3-aminobenzonitrilo, 3-nitroanilina, 4-fluoro-3-nitroanilina, 4-cloro-3-nitroanilina, 3-metoxianilina, 5-metoxi-2-metilanilina, 4-metoxianilina, 3- ( trifluorometil) anilina, 3-cloroanilina, 5-cloro-2-metilanilina, 2-cloro-4-aminotolueno, 3- (metiltio) anilina, 5-aminoindol, 5-amino-2-(trifluorometil) benzimidazol , 6-aminoquinolina, o 7-amino- 4-metil-2fí-cromen-2-ona .
Ejemplo 310 El producto en la forma de sólido amarillo pálido se preparó de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 216, usando N- [ 1- (2-cloro-6-propilpirimidin-4-il) pirrolidin-3-il] acetamida elaborada como en la Preparación 14 y 3-aminoquinolina .
Ejemplos 311 y 312 Los productos de los Ejemplos 311 y 312 se elaboraron de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 26, usando N- [1- (2-cloro-6-propilpirimidin-4-il) pirrolidin- 3-il] acetamida elaborada como en la Preparación 14 y 2,5-diaminobenzonitrilo elaborado como en la Preparación 19 o 4-fluoro-1, 3-fenilendiamina .
Ejemplos 313 a 329 Los productos de los Ejemplos 313 a 329 se elaboraron de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 241, usando (R) -2-cloro-4- (2-metilpirrolidin-l-il) -6-propilpirimidina elaborada como en la Preparación 15; y 4-cloro-3-nitroanilina, 3- (metiltio) anilina, 6-aminoindol, 3-(trifluorometil) anilina, 7-amino-4-metil-2H-cromen-2-ona, 2-cloro-4-aminotolueno, 3-nitroanilina, 4-fluoro-3-nitroanilina, 4-metil-3-nitroanilina, 4-fluoro-3- (trifluorometil) anilina, 2- (trifluorometil) -1, 4-fenilendiamina, bencil 5-amino-2-metoxifenilcarbamato, 5- amino-2-fluorobenzonitrilo, 5-amino-2-metilbenzonitrilo, 2, 5-diaminobenzonitrilo elaborado como en la Preparación 19, 2-nitrobencen-l, 4-diamina, o 1- ( 6-aminoindolin-l-il ) etanona .
Ejemplo 330 El producto en la forma de aceite amarillo pálido se preparó de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 216, usando (R) -2-cloro-4- (2-metilpirrolidin-l-il) -6-propilpirimidina elaborada como en la Preparación 15 y 5-cloro-2-metilanilina .
Ejemplo 331 El producto en la forma de aceite amarillo pálido se preparó de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 221, usando (R) -bencil 2-metoxi-5- [4- (2-metilpirrolidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-ilamino] fenilcarbamato elaborado como en el Ejemplo 324.
Ejemplo 332 El producto en la forma de aceite amarillo pálido se preparó de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 221, usando (R) -N- ( 4-cloro-3-nitrofenil ) -4- (2-metilpirrolidin-l-il)-6-propilpirimidin-2-amina elaborada como en el Ejemplo 313.
Ejemplo 333 El producto en la forma de aceite amarillo pálido se preparó de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 221, usando (R) -N- ( 4-fluoro-3-nitrofenil ) -4- ( 2- itietilpirrolidin-l-il ) -6-propilpirimidin-2-amina elaborada como en el Ejemplo 320.
Ejemplo 334 El producto en la forma de aceite amarillo pálido se preparó de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 221, usando (R) -AI- (4-metil-3-nitrofenil) -4- (2-metilpirrolidin-l-il ) -6-propilpirimidin-2-amina elaborada como en el Ejemplo 321.
Ejemplo 335 Una solución de ( S) -3- ( - { 3- [2- (benciloxi) etilamino] pirrolidin-l-il } -6-propilpirimidin-2-ilamino ) benzonitrilo (60 mg, 0.13 mmol) elaborada como en el Ejemplo 145, paladio/carbón (12 mg, 10 % en peso) y una cantidad catalítica de HC1 conc. en metanol (6.0 mi) se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno durante la noche y después filtró a través de un cojín de celite. El filtrado resultante se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en etil acetato (1 mi) y después Gas cloruro de hidrógeno se agregó. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 hora y después filtró para dar 39.0 mg del producto como un sólido blanco.
Ejemplo 336 El producto en la forma del sólido blanco se prepara de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 118, usando ( ) -5- { 4-butil-6- [2- (hidroximetil) pirrolidin-1-il]pirimidin-2-ilamino}-2-metilbenzonitrilo elaborado como en el Ejemplo 229.
Ejemplos 337 y 338 Los productos de los Ejemplos 337 y 338 se elaboraron de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 223, usando N1- ( -butil-6-cloropirimidin-2-il) -3-nitrobencen-1, -diamina elaborada como en la Preparación 16; y (S) -N- (pirrolidin-3-il ) acetamida o (3S)-(-)-3-(metilamino) pirrolidina .
Ejemplo 339 El producto en la forma del sólido blanco se prepara de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 118, usando (S) -3- (4-{ 3- [ (lH-pirrol-2-il) metilamino] pirrolidin-l-il } -6-propilpirimidin-2-ilamino) benzonitrilo elaborado como en el Ejemplo 111.
Ejemplo 340 El producto en la forma del sólido blanco se prepara de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 168, usando (S) -2-cloro-4- [2- (metoximetil) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidina elaborada como en la Preparación 2 y 2-nitro-1 , 4-fenilendiamina .
Ejemplo 341 El producto en la forma de sólido amarillo pálido se preparó de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 118, usando ( S) - { 1- [2- ( 4-fluoro-3-nitrofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-2-il }metanol elaborado como en el Ejemplo 208. ° Ejemplo 342 Una mezcla de (S) - er-butil 1- (2-cloro-6-propilpirimidin-4-il) pirrolidin-3-ilcarbamato (30 mg, 0.09 mmol) elaborada como en la Preparación 21, 5- (trifluorometil) bencen-1 , 3-diamina (19.4 mg, 0.11 mmol), y n-butanol (1 mi) se sometió a reflujo bajo agitación durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol = 20/1) y después se disolvió en etil acetato (2 mi) . Gas cloruro de hidrógeno se agregó a la solución. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 hora y después filtró para dar 11.1 mg del producto como un sólido blanco.
Ejemplos 343 a 361 Los productos de los Ejemplos 343 a 361 se elaboraron de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 342, usando ( S) -ter-butil 1- (2-cloro-6-propilpirimidin-4-il ) pirrolidin-3-ilcarbamato elaborado como en la Preparación 21; y 2-metilbencen-l , 4-diamina elaborada como en la Preparación 23, 4-cloro-3-nitroanilina, 3- (metiltio) anilina, 6-aminoindol, 3- (trifluorometil) anilina, 5-cloro-2-metilanilina, 4-amino-2-clorotolueno, 3-nitroanilina, 4-metil-3-nitroanilina, 2- (trifluorometil) encen-1, 4-diamina, 5-amino-2-fluorobenzonitrilo, 5-aminó-2-metilbenzonitrilo, 2,5-diaminobenzonitrilo elaborado como en la Preparación 19, bencil éster de ácido ( 5-amino-2-metoxifenil) carbámico , 4-fluoro-3- (trifluorometil) anilina, 4-fluoro-3-nitroanilina, 2-nitro-l, 4-fenilendiamina, 3, 5-bis (trifluorometil) anilina o 3 , 5-dimetoxianilina .
Ejemplo 362 Una solución de ( S) - er-butil 1- ( 2-cloro-6-propilpirimidin-4-il) pirrolidin-3-ilcarbamato (30 mg, 0.09 mmol) elaborada como en la Preparación 21, 3,5-diaminobenzonitrilo (14.6 mg, 0.11 mmol) en butanol (1 mi) se sometió a reflujo bajo agitación durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se concentró bajo presión reducida. Ácido clorhídrico se agrega a 0°C al residuo resultante. La suspensión se agitó a temperatura ambiente por 2 horas y después filtró. El sólido resultante se lavó con etil acetato. El sólido se disolvió en diclorometano (10 mi) y después una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio se agregó. La solución se agitó por 30 minutos y después. extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/etil acetato = 1/1) para dar 11.7 mg del compuesto titular como un sólido blanco.
Ejemplo 363 El producto en la forma del sólido blanco se prepara de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 362, usando ( S) - ter-butil 1- ( 2-cloro-6-propilpirimidin-4-il) pirrolidin-3-ilcarbamato elaborado como en la Preparación 21 y 3-aminobencensulfonamida .
Ejemplo 364 Paladio/carbón (25 mg, 10% en peso) se agregó a una solución de (S) -4- [2- (metoximetil ) pirrolidin-l-il ] -N- (3-nitrofenil) -6-propilpirimidin-2-amina (20 mg, 0.06 mmol) elaborada como en el Ejemplo 32 en metanol (2 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno (30 bar) por 3 horas y después filtró a través de un cojín de celite. El filtrado resultante se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/etil acetato = 1/1) para dar 4.4 mg del producto como un sólido amarillo pálido.
Ejemplo 365 El producto (4.4 mg) en la forma de sólido amarillo pálido se preparó de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 364, usando (S) -N- (4-fluoro-3-nitrofenil) -4- [2- (metoximetil) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-amina elaborada como en el Ejemplo 31.
Ejemplo 366 El producto (7.2 mg) en la forma de sólido amarillo pálido se preparó de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 364, usando (S)-4-[2- (metoximetil) pirrolidin-l-il] -N- (4-metil-3-nitrofenil) -6-propilpirimidin-2-amina elaborada como en el Ejemplo 40.
Ejemplo 367 <Etapa 1> (S)-bencil 2-metoxi-5- { 4- [2- (metoximetil ) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino } fenilcarbamato El compuesto titular (15 mg) en la forma de aceite amarillo pálido se preparó de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 27, usando ( S) -2-cloro-4-[2- (metoximetil) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidina elaborada como en la Preparación 2 y bencil éster de ácido ( 5-amino-2-metoxifenil ) carbámico . <Etapa 2> ( S) -4-metoxi-W1- { 4- [2- (metoximetil ) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-il }bencen-l, 3-diamina El compuesto titular (7.8 mg) en la forma de sólido amarillo pálido se preparó de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 364, usando (S)-bencil 2-metoxi-5-{4- [2- (metoximetil) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino} fenilcarbamato preparado en la Etapa 1.
Ejemplo 368 El compuesto titular en la forma de aceite amarillo pálido se preparó de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 217, usando ( S) -2-cloro-4- [2-(metoximetil) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidina elaborada como en la Preparación 2 y l-acetil-6-aminoindolina .
Ejemplo 369 El producto en la forma de sólido amarillo pálido se preparó de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 364, usando dihidrocloruro de (S)-4-(3-aminopirrolidin-l-il) -N- ( 4-metil-3-nitrofenil ) -6-propilpirimidin-2-amina elaborada como en el Ejemplo 351.
Ejemplo 370 <Etapa 1> ( S) -N1- [ - ( 3-aminopirrolidin-l-il ) -6-propilpirimidin-2-il] -4-fluorobencen-1, 3-diamina El compuesto titular en la forma de sólido amarillo, se preparó de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 364, usando (S) -4- (3-aminopirrolidin-l-il) -N- (4-fluoro-3-nitrofenil ) -6-propilpirimidin-2-amina dihidrocloruro de elaborada como en el Ejemplo 358. <Etapa ' 2> Dihidrocloruro de ( S) -N1- [4- (3- aminopirrolidin-l-il ) -6-propilpirimidin-2-il] -4-fluorobencen-1, 3-diamina El compuesto titular en la forma de sólido amarillo, se preparó de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 118, usando N1- [4- (3-aminopirrolidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-il] -4-fluorobencen-1, 3-diamina preparada en la Etapa 1.
Ejemplo 371 El producto en la forma de sólido amarillo pálido se preparó de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 118, usando (S) -3-amino-5- [4- (3-aminopirrolidin-l-il ) -6-propilpirimidin-2-amino] benzonitrilo elaborado como en el Ejemplo 362.
Ejemplo 372 Ciclopropancarboxaldehido (6.51 mi, 0.09 mmol) se agregó a una solución de dihidrocloruro de (S)-4-(3-aminopirrolidin-l-il ) -N- (4-cloro-3-nitrofenil) -6-propilpirimidin-2-amina dihidrocloruro de (30 mg, 0.07 mmol) elaborada como en el Ejemplo 344 en metanol (1 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos y después cianoborohidruro de sodio (6.84 mg, 0.11 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después una solución de ácido clorhídrico 1N se agregó. La mezcla de reacción se agitó por 30 minutos, neutralizada con una solución de hidróxido de sodio 1N, y después extrajo con etil acetato. La capa orgánica se secó en sulfato de magnesio anhidro, filtró, y después se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (etil acetato/metanol = 20/1) para dar 5.9 mg del producto como un sólido amarillo pálido.
Ejemplo 373 El producto en la forma de sólido amarillo pálido se preparó de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 372, usando (S) -4- (3-aminopirrolidin-l-il) -N- (4-fluoro-3-nitrofenil ) -6-propilpirimidin-2-amina elaborada como en el Ejemplo 358.
Ejemplo 374 El producto en la forma de sólido amarillo pálido se preparó de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 372, usando dihidrocloruro de (S)-4-(3-aminopirrolidin-l-il) -N- ( 4-metil-3-nitrofenil) -6-propilpirimidin-2-amina elaborada como en el Ejemplo 351.
Ejemplo 375 El producto en la forma de sólido amarillo pálido se preparó de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 372, usando dihidrocloruro de (S)-4-(3-aminopirrolidin-l-il) -N- ( 3-nitrofenil ) -6-propilpirimidin-2-amina elaborada como en el Ejemplo 350.
Ejemplo 376 El producto en la forma de sólido amarillo pálido se preparó de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 372, usando dihidrocloruro de (S)-5-[4-(3-aminopirrolidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-ilamino] -2-fluorobenzonitrilo elaborada como en el Ejemplo 353.
Ejemplo 377 El producto en la forma de sólido amarillo pálido se preparó de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 372, usando dihidrocloruro de (S)-5-[4-(3-aminopirrolidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-ilamino] -2-metilbenzonitrilo elaborada como en el Ejemplo 354.
Ejemplo 378 El producto en la forma de sólido amarillo pálido se preparó de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 372, usando dihidrocloruro de (S)-4-(3-aminopirrolidin-l-il) -2V- [3- (metiltio) fenil] -6-propilpirimidin-2-amina elaborada como en el Ejemplo 345.
Ejemplo 379 El producto en la forma de sólido amarillo pálido se preparó de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 372, usando dihidrocloruro de (S)-4-(3-aminopirrolidin-l-il) -6-propil-W- [3- (trifluorometil) fenil] irimidin-2-amina elaborada como en el Ejemplo 347.
Ejemplo 380 El producto en la forma de sólido amarillo pálido se preparó de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 372, usando dihidrocloruro de (S)-4-(3-aminopirrolidin-l-il) -N- (5-cloro-2-metilfenil) -6-propilpirimidin-2-amina elaborada como en el Ejemplo 348.
Ejemplo 381 El producto en la forma de sólido amarillo pálido se preparó de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 372, usando dihidrocloruro de (S)-4-(3-aminopirrolidin-l-il) -N- (3-cloro-4-metilfenil) -6-propilpirimidin-2-amina elaborada como en el Ejemplo 349.
Ejemplo 382 El producto en la forma de sólido amarillo pálido se preparó de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 372, usando dihidrocloruro de (5)-4-(3-aminopirrolidin-l-il) -N- [4-fluoro-3- (trifluorometil ) fenil] -6-propilpirimidin-2-amina elaborada como en el Ejemplo 357.
Ejemplo 383 El producto en la forma del sólido blanco se prepara de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 364, usando (S) -4- [3- (ciclopropilmetilamino) pirrolidin-1-il] -N- (4-metil-3-nitrofenil) -6-propilpirimidin-2-amina elaborada como en el Ejemplo 374.
Ejemplo 384 El producto en la forma del sólido blanco se prepara de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 364, usando (S) -4- [3- (ciclopropilmetilamino) pirrolidin-1-il] -N- (3-nitrofenil) -6-propilpirimidin-2-amina elaborada como en el Ejemplo 375.
Ejemplo 385 El producto en la forma del sólido blanco se prepara de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 118, usando ( S) -5- { 4- [ 3- ( ciclopropilmetilamino) pirrolidin-1-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino } -2-fluorobenzonitrilo elaborado como en el Ejemplo 376.
E emplo 386 El producto en la forma de sólido amarillo pálido se preparó de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 118, usando (S)-4-[3- (ciclopropilmetilamino) pirrolidin-l-il] -N- (4-metil-3-nitrofenil) -6-propilpirimidin-2-amina elaborada como en el Ejemplo 374.
Ejemplo 387 <Etapa 1> ter-butil 1- [2- ( 3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-ilcarbamato El compuesto titular en la forma del sólido blanco se prepara de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 1, usando 3- ( 4-cloro-6-propilpirimidin-2-ilamino) enzonitrilo elaborado como en la Preparación 3 y 3- ( ter-butoxicarbonilamino) pirrolidina . <Etapa 2> dihidrocloruro de 3- [4- (3-aminopirrolidin- 1-il ) -6-propilpirimidin-2-ilamino] benzonitrilo El compuesto titular en la forma del sólido blanco se prepara de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 47, usando ter-butil 1- [2- ( 3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-ilcarbamato preparada en la Etapa 1. <Etapa 3> 3- { 4- [3- (ciclopropilmetilamino) pirrolidin-1-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino }benzonitrilo El compuesto titular en la forma del sólido blanco se prepara de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 372, usando dihidrocloruro de 3- [4- (3-aminopirrolidin-1-il) -6-própilpirimidin-2-ilamino] benzonitrilo preparada en la Etapa 2. <Etapa 4> dihidrocloruro de 3-{4-[3-( ciclopropilmetilamino) pirrolidin-l-il ] -6-propilpirimidin- 2-ilamino } benzonitrilo El compuesto titular en la forma del sólido blanco se .prepara de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 118, usando 3-{4-[3- (ciclopropilmetilamino) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino}benzonitrilo preparada en la Etapa 3.
Ejemplos 388 a 392 Los productos de los Ejemplos 388 a 392 se elaboraron de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 1, usando 4-cloro-6-etil-N- (4-fluorofenil) pirimidin-2-amina elaborada como en la Preparación 9; y L-prolinol, (3S)-(-) -3-acetamidopirrolidina, (S) -2- (metoximetil) pirrolidina, 2-metilpirrolidina, o (3S) -(-) -3- (etilamino) pirrolidina.
Ejemplo 393 Una solución de (R) -3- [4- ( 3-hidroxipirrolidin-l-il ) -6-propilpirimidin-2-ilamino] benzonitrilo (30 mg, 0.09 mmol) elaborada como en el Ejemplo 57, fenol (13.1 mg, 0.14 mmol), y cianometilentributilfosforano (37 µ?, 0.14 mmol) en tolueno (0.5 mol) se agitó en un reactor de microondas (400 W) por 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol = 100/1) para dar 4.0 mg del producto como aceite amarillo pálido.
"Ejemplo 394 El producto fue elaborado de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 118, usando (S) -N-{ 1- [2-( 3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il}-2- (piridin-3-il) acetamida elaborada como en el Ejemplo 7 .
Ejemplo 395 Una cantidad catalítica de paladio/carbón se agregó a una solución de (S)-bencil 2-{ 1- [2- (3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-ilamino} -2-oxoetilcarbamato (120 mg, 0.2 mmol) elaborado como en el Ejemplo 165 en raetanol (3 mi) . La mezcla de reacción se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de un cojín de celite. El filtrado resultante se concentró bajo presión reducida para dar 21.2 mg del producto como aceite incoloro.
Ejemplo 396 El producto fue elaborado de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 118, usando (S)-3-(4-{3-[4- (dimetilamino) bencilamino] pirrolidin-l-il } -6-propilpirimidin-2-ilamino) benzonitrilo elaborado como en el Ejemplo 110.
Ejemplo 397 El producto en la forma del sólido blanco se prepara de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 118, usando (5) -2-fluoro-5- { 4- [2- (hidroximetil) pirrolidin-1-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino }benzonitrilo elaborado como en el Ejemplo 214.
Ejemplo 398 El producto en la forma de un sólido rojo pálido se elaboró de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 118, usando ( S) - { 1- [2- ( -amino-3-nitrofenilamino) - 6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-2-il }metanol elaborado como en el Ejemplo 212.
Ejemplo 399 El producto en la forma de un sólido rojo pálido se elaboró de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 221, usando ( S) - { 1- [2- ( 4-metil-3-nitrofenilamino) -6-propilpirimidin-4 -i1] pirrolidin-2-il] metanol elaborado como en el Ejemplo 210.
Ejemplo 400 El producto en la forma de un sólido rojo pálido se elaboró de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 221, usando ( S) -{ 1- [2- ( 4-fluoro-3-nitrofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-2-il }metanol elaborado como en el Ejemplo 208.
Ejemplo 401 El producto en la forma de un sólido rojo pálido se elaboró de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 221, usando ( S) -{ 1- [2- ( -cloro-3-nitrofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-2-il Jmetanol elaborado como en el Ejemplo 196.
Ejemplo 402 Periodinano Dess-Martin (449 mg, 1.06 mmol) se agrega a temperatura ambiente a una solución de (S)-3-{4-[2-(hidroximetil ) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilaminojbenzonitrilo (238 mg, 0.71 mmol) elaborada como en el Ejemplo 194 en diclorometano (3.5 mi), y después se agitó por 4 horas. Periodinano Dess-Martin (449 mg, 1.06 mmol) se agregó adicionalmente a temperatura ambiente a la mezcla de reacción, que después se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con etil éter, lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/etil acetato = 1/1) para dar 154 mg del producto como aceite amarillo pálido.
Ejemplo 403 Una solución de ( S) -3- [ 4- ( 2-formylpirrolidin-1-il ) -6-propilpirimidin-2-ilamino] enzonitrilo (20 mg, 0.06 mmol) elaborada como en el Ejemplo 402 y hidrocloruro de metilamina (4.8 mg, 0.07 mmol) en metanol (0.5 mi) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos.
Triacetoxiborohidruro de sodio (25.3 mg, 0.12 mmol) y ácido acético (5.1 ß?, 0.09 mmol) se agregaron a la mezcla de reacción, que después se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio se agregó la mezcla de reacción, después se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (etil acetato/metanol = 1/1) para dar 7 mg del producto como aceite incoloro.
Ejemplos 404 a 407 Los productos de los Ejemplos 404 a 407 se elaboraron de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 403, usando (S) -3- [4- (2-formylpirrolidin-1-il) -6-propilpirimidin-2-ilamino] benzonitrilo elaborado como en el Ejemplo 402; y hidrocloruro de ciclobutilamina, 4-fluorobencilamina, n-propilamina, o etanolamina.
Ejemplo 408 El producto en la forma de sólido amarillo pálido se preparó de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 118, usando Ejemplo N- { 1- [2- ( 3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il ] pirrolidin-3-il } acetamida elaborada como en el Ejemplo 294.
Ejemplo 409 El producto en la forma de sólido amarillo pálido se preparó de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 118, usando N- { 1- [2- ( 3-nitrofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il ] pirrolidin-3-il } acetamida elaborada como en el Ejemplo 295.
Ejemplo 410 El producto en la forma de sólido amarillo pálido se preparó de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 118, usando N- { 1- [2- (4-cloro-3-nitrofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } acetamida elaborada como en el Ejemplo 297.
Ejemplo 411 El producto en la forma de sólido amarillo pálido se preparó de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 118, usando (R) -N1- [4- (2-metilpirrolidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-il] -3-nitrobencen-l, 4-diamina elaborada como en el Ejemplo 328.
Ejemplo 412 El producto en la forma de sólido amarillo pálido se preparó de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 118, usando {R) -N1- [4- (2-metilpirrolidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-il] -3- (trifluorometil) bencen-1, -diamina elaborada como en el Ejemplo 323.
Ejemplo 413 El producto en la forma de sólido amarillo pálido se preparó de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 118, usando ( S) -5- { 4- [ 3- (ciclopropilmetilamino) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino } -2-metilbenzonitrilo elaborado como en el Ejemplo 377.
Ejemplos 414 a 421 Los productos de los Ejemplos 414 a 421 se elaboraron de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 84, usando dihidrocloruro de (S) -5- [4- (3-aminopirrolidin-1-il) -6-propilpirimidin-2-ilamino] -2-metilbenzonitrilo elaborada como en el Ejemplo 354; y propionaldehido, 3-(metiltio) propionaldehído, pirrol-2-carboxaldehído, 4-hidroxibenzaldehído, acetona, ciclobutanona, ciclopentanona, o ciclohexanona .
Ejemplo 422 Una solución de dihidrocloruro de (S)-5-[4-(3-aminopirrolidin-l-il ) -6-propilpirimidin-2-ilamino] -2-metilbenzonitrilo (20 mg, 0.05 mmol) elaborada como en el Ejemplo 354 y pentanal (4.3 mg, 0.05 mmol) en metanol (1 mi) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos y después cianoborohidruro de sodio (9. mg, 0.15 mmol) se le agregó. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 horas y después una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio se agregó para terminar la reacción. La mezcla de reacción se extrajo con etil acetato. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro, filtró, y después se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/etil acetato = 1/1), y después se disolvió en etil acetato (1 mi) . Gas cloruro de hidrógeno se agregó a la solución. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 hora y después filtró para dar 8 mg del producto como un sólido blanco.
Ejemplos 423 y 424 Los productos de los Ejemplos 423 y 424 se elaboraron de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 422, usando dihidrocloruro de (S) -5- [4- (3-aminopirrolidin-1-il) -6-propilpirimidin-2-ilamino] -2-metilbenzonitrilo elaborado como en el Ejemplo 354; y pivaldehido o 4,5-dimetilfuran-2-carboxaldehído.
Ejemplos 425 a 430 Los productos de los Ejemplos 425 a 430 se elaboraron de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 61, usando dihidrocloruro de (S) -5- [4- (3-aminopirrolidin- 1-il) -6-propilpirimidin-2-ilamino] -2-metilbenzonitrilo elaborado como en el Ejemplo 354; y ácido propiónico, ácido 2-fenilacético, ácido 2- (piperidin-l-il ) acético, ácido 2-(piridin-3-il ) acético, ácido 2- (piridin-4-il) acético, ácido o 2- (tiofen-2-il) acético .
Ejemplo 431 El producto en la forma de sólido amarillo pálido se preparó de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 124, usando dihidrocloruro de (S)-5-[4-(3-aminopirrolidin-l-il ) -6-propilpirimidin-2-ilamino] -2-metilbenzonitrilo elaborado como en el Ejemplo 354 y cloruro de metansulfonilo .
Ejemplo 432 El producto en la forma del sólido blanco se prepara de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 118, usando (5) -N-{ 1- [2- ( 3-ciano-4-metilfenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il }metanosul onamida elaborada como en el Ejemplo 431.
Ejemplo 433 Etil isocianato (7.1 mg, 0.1 mmol) se agregó lentamente a temperatura ambiente a una solución de dihidrocloruro de (S) -5- [4- (3-aminopirrolidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-ilamino] -2-metilbenzonitrilo (20 mg, 0.05 mmol) elaborada como en el Ejemplo 354 y diisopropiletilamina (0.03 mi, 0.14 mmol) en diclorometano (1 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. Agua se agregó la mezcla de reacción, después se extrajo con diclorometano. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, filtró, y después se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (etil acetato) y después se disolvió en etil acetato (2 mi) . Gas cloruro de hidrógeno se agregó a la solución. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas y después filtró para dar 6 mg del producto como un sólido blanco.
Ejemplo 434 El producto en la forma de sólido amarillo pálido se preparó de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 84, usando dihidrocloruro de ( jR)—3— { 4— [ 3— (aminometil) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino}benzonitrilo elaborado como en el Ejemplo 179 y acetaldehído .
Ejemplo 435 El producto en la forma del sólido blanco se prepara de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 118, usando (S) -5-{ 4- [3- (isopropilamino) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino] -2-metilbenzonitrilo elaborado como en el Ejemplo 418.
Ejemplos 436 a 446 Los productos de los Ejemplos 436 a 446 se elaboraron de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 26, usando ( S) -N- [ 1- ( 6-butil-2-cloropirimidin-4-il) pirrolidin-3-il] acetamida elaborada como en la Preparación 24; y 4-metil-3-nitroanilina, 4-fluoro-3-nitroanilina, 4-cloro-3-nitroanilina, 3,5-diaminobenzonitrilo, 5- ( trifluorornetil ) bencen-1 , 3-diamina, 2- (trifluorometil) encen-1, 4 -diamina, 4-fluoro-3-trifluorometilfenilamina, 5-amino-2-fluorobenzonitrilo, 4-fluoro-1, 3-fenilendiamina, 4-cloro-l, 3-fenilendiamina, o 2 , 5-diaminobenzonitrilo elaborado como en la Preparación 19 Ejemplo 447 Una solución de ( S) - ter-butil 1- ( 6-butil-2-cloropirimidin-4-il) pirrolidin-3-il (metil) carbamato (85 mg, 0.23 mmol) elaborada como en la Preparación 25 y 2,5-diaminobenzonitrilo (34 mg, 0.25 mmol) elaborada como en la Preparación 19 en n-butanol (0.5 mi) se agitó a 130°C por 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol = 20/1) y después se disolvió en etil acetato/metanol (1 ml/1 mi) . La solución resultante se saturó con gas cloruro de hidrógeno y después filtró para dar 46.7 mg del producto como un sólido blanco.
Ejemplos 448 a 457 Los productos de los Ejemplos 448 a 457 se elaboraron de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 447, usando ( S) - ter-butil 1- ( 6-butil-2-cloropirimidin-4-il ) pirrolidin-3-il (metil ) carbamato elaborado como en la Preparación 25; y 4-metil-3-nitroanilina, 4-fluoro-3-nitroanilina, 4-cloro-3-nitroanilina, 3,5-diaminobenzonitrilo, 5- (trifluorometil) encen-1, 3-diamina, 2- (trifluorometil) bencen-1, -diamina, 4-fluoro-3-trifluorometilfenilamina, 5-amino-2-fluorobenzonitrilo, 4-fluoro-1 , 3-fenilendiamina, o 4-cloro-l , 3-fenilendiamina .
Ejemplos 458 a 471 Los productos de los Ejemplos 458 a 471 se elaboraron de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 447, usando ( S) - ter-butil 1- ( 6-butil-2-cloropirimidin-4-il) pirrolidin-3-il (etil) carbamato elaborado como en la Preparación 26; y 2 , 5-diaminobenzonitrilo elaborado como en la Preparación 19, 3-aminobenzonitrilo, 5-amino-2-metilbenzonitrilo, 2-nitro-l , -fenilendiamina, 4-metil-3-nitroanilina, 4-fluoro-3-nitroanilina, 4-cloro-3-nitroanilina, 3, 5-diaminobenzonitrilo, 5- (trifluorometil) bencen-1, 3-diamina, 2-(trifluorometil) bencen-1, 4-diamina, 4-fluoro-3-trifluorometilfenilamina, 5-amino-2-fluorobenzonitrilo, 4-fluoro-1, 3-fenilendiamina, o 4-cloro-l, 3-fenilendiamina .
Ejemplo 472 Una mezcla de {S) -N-[l- (2-cloro-6-propilpirimidin-4-il) pirrolidin-3-il] -2-hidroxiacetamida (20 mg, 0.07 mmol) elaborada como en la Preparación 27 y 5-amino-2-metilbenzonitrilo (10.6 mg, 0.08 mmol) en r¡-butanol (0.5 mi) se agitó en un reactor de microondas (600 W) por 1 hora La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol = 20/1) para dar 5.9 mg del producto como aceite amarillo.
Ejemplos 473 a 481 Los productos de los Ejemplos 473 a 481 se elaboraron de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 472, usando ( S) -N- [ 1- ( 2-cloro-6-propilpirimidin-4- il ) pirrolidin-3-il ] -2-hidroxiacetamida elaborada como en la Preparación 27; y 5-amino-2-fluorobenzonitrilo, 3,5-diaminobenzonitrilo, 5- (trifluorometil ) bencen-1, 3-diamina, 2- (trifluorometil) bencen-1, 4-diamina, 4-fluoro-3-trifluorometilfenilamina, 4-fluoro-1, 3-fenilendiamina, 4-cloro-1, 3-fenilendiamina, 2-cloro-4-aminotolueno, o 4-metil-3- (trifluorometil) anilina .
Ejemplo 482 El producto en la forma del sólido blanco se prepara de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 118, usando ( S) -N-{ 1- [2- (3-amino-5-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } -2-hidroxiacetamida elaborada como en el Ejemplo 474.
Ejemplo 483 El producto en la forma del sólido blanco se prepara de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 118, usando ( S) -N-{ 1- [2- (3-ciano-4-metilfenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } -2-hidroxiacetamida elaborada como en el Ejemplo 472.
Ejemplo 484 Una solución de ( S) - er-butil 1- (2-cloro-6-propilpirimidin-4-il ) pirrolidin-3-il (metil ) carbamato (0.2 g, 0.56 mmol) elaborada como en la Preparación 28, 4-fluorobencen-1, 3-diamina (0.1 g, 0.61 mmol), y diisopropiletilamina (0.2 mi, 1.12 mmol) en n-butanol (2 mi) se agitó a 130°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/eti.l acetato = 20/1) y después se disolvió en etil acetato (2 mi) . Gas cloruro de hidrógeno se agregó a la solución. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 hora y después filtró para dar 0.1 g del producto como un sólido blanco.
Ejemplos 485 a 487 Los productos de los Ejemplos 485 a 487 se elaboraron de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 484, usando (S) -ter-butil 1- (2-cloro-6-propilpirimidin-4-il ) pirrolidin-3-il (metil ) carbamato elaborado como en la Preparación 28; y 3 , 5-diaminobenzonitrilo, 2,5-diaminobenzonitrilo elaborado como en la Preparación 19, o 5- (trifluorometil) -1, 3-fenilendiamina .
Ejemplos 488 a 489 Los productos de los Ejemplos 488 a 489 se elaboraron un de acuerdo con los mismos procedimientos del Ejemplo 484, usando ( S) -ter-butil 1- (2-cloro-6-propilpirimidin-4-il) pirrolidin-3-il (etil) carbamato elaborado como en la Preparación 29; y 2- (trifluorometil ) -1, 4-fenilendiamina o 2, 5-diaminobenzonitrilo elaborado como en la Preparación 19.
Ejemplos 490 y 491 Los productos de los Ejemplos 490 y 491 se elaboraron de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 172, usando 4-cloro-N- [4-fluoro-3- (trifluorometil) fenil] -6-propilpirimidin-2-amina elaborada como en la Preparación 30; y (3S) - (-) -3- (metilamino) pirrolidina o (3S)-(-)-3-(etilamino) pirrolidina .
Ejemplo 492 El producto en la forma del sólido blanco se prepara de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 118, usando ( S) -N- { 1- [ 6-butil-2- ( 3-ciano-4-metilfenilamino) pirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } acetamida elaborada como en el Ejemplo 228.
Ejemplo 493 El producto en la forma del sólido blanco se prepara de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 118, usando (S) -N- { 1- [2- ( 3-amino-4-metilfenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } acetamida elaborada como en el Ejemplo 292.
Ejemplo 494 El producto en la forma de sólido amarillo pálido se preparó de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 395, usando hidrocloruro de ( S) -N- { 1- [2- ( 4-amino-3-nitrofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il}acetamida elaborada como en el Ejemplo 286.
Los compuestos de los Ejemplos 1 a 494 y sus datos de espectro RMN se muestran en las Tablas 1-1 a 1-51 siguientes .
Tabla 1-1 l-[2-(4- : XH-RMN (400MHz, CDC13) d 7.60- fluorofenilamino 7.50 (m, 2H) , 6.97 (t, 2H) , )-6- 6.84(brs, 1H) , 5.70 (s, 1H) , -3 propilpirimidin- 4.62(brs, 1H) , 3.63 (brs, 4H) , 4-il] irrolidin- 2.46(t, 2H), 2.20-2. 00 (m, 3-ol 2H), 1.71(q, 2H), 0.98(t, 3H) 1H-RMN (400MHz, CDCI3) d 7.55- (??)-{1-[2-(4- 7.45(m, 2H) , 6.98 (t, 2H) , fluorofenil6.83 (brs, 1H) , 5.74 (s, 1H) , amino) -6- 4.35(brs, 1H) , 3.70-3. 55 (m, ? ½ propilpirimidin- 2H), 3.50-3.40(m, 1H) , 3.40- 4-il] pirrolidin- 3.30(m, 1H) , 2.47 (t, 2H) , 2-il }metanol 2.10-1.90 (m, 3H) , 1.80- 1.60(m, 3H) , 0. 98 (t, 3H) XH-RMN (400MHz, CDCI3) d 7.55- {1- [2- (4- 7.45 (m, 2H) , 6.98 (t, 2H) , fluorofenil6.83(brs, 1H) , 5.7 (s, 1H) , amino) -6- 4.35(brs, 1H) , 3.70-3. 55 (m, 3 propilpirimidin- 2H) , 3.50-3.40(m, 1H) , 3.40- 4-il] pirrolidin- 3.30 (m, 1H) , 2.47 (t, 2H) , 2-il }metanol 2.10-1.90 (m, 3H) , 1.80- 1.60(m, 3H) , 0. 98 (t, 3H) Tabla 1-2 Compuesto Espectro RMN 1H-RMN (400MHz, CDC13) d (i )-N-{l-[2-(4- 7.70-7.60(m, 2H) , 6.98(t, fluorofenilamino 2H) , 5.79(brs, 1H) , 5.68(s, )-6- 1H), 4.65-4.55(m, 1H) , propilpirimidin- 3.80-3.70(m, 1H) , 3.65-4-il] pirrolidin- 3.45(m, 3H) , 2.46(t, 2H) , 3-il } acetamida 2.00(s, 3H) , 1.80-1.60(m, 2H) , 0.97(t, 3H) 1H-RMN (400MHz, CDC13) d 7.60-7.50(m, 2H) , 6.99(t, 2,2, 2-trifluoro- 2H) , 6.80(brs, 1H) , ÍV-{1- [2- (4- 6.54(brs, 1H) , 5.70(s, 1H) , fluorofenilamino 4.70-4.60(m, 1H) , 3.85-)-6- 3.75(m, 1H) , 3.70-3.30(m, propilpirimidin- 3H) , 2.48(t, 2H), 2.40-4-il] pirrolidin- 2.30 (mf 1H) , 2.15-2.05(m, 3-il } acetamida 1H) , 1.80-1.65(m, 2H) , 0.98(t, 3H) 4-[3- 1H-RMN (400MHz, CDCI3) d ( etilamino) pirro 7.65-7.55(m, 2H) , 6.96(t, lidin-l-il] -N- 2H), 6.92(brs, 1H) , 5.67(s, ( 4-fluorofenil) - 1H) , 3.47(t, 2H) , 2.72(q, 6-propilpirimi- 2H) , 2.45(t, 2H), 2.25- 2.10(m, 1H), 1.90-1.80 (m, din-2-amina 1H) , 1.71(q, 2H), 1.15(t, 3H) , 0.99(t, 3H) 1H-RMN (400MHz, CDC13) d 7.65-7.55(m, 2H) , 6.96(t, 4-[3- 2H) , 6.88(brs, 1H) , 5.68(s, (dimetilamino) p 1H) , 4.00-3.50(m, 2H) , rrolidin-l-il] - 3.50-3.30(m, 1H) , 3.30- N-(4- 3.10(m, 1H) , 2.85-2.70 (m, fluorofenil) -6- 1H) , 2.46(t, 2H) , 2.31(s, propilpirimidin 6H) , 2.20-2.10 (m, 1H) , 2-amina 1.90-1.80 (m, 1H) , 1.72(q, 2H) , 0.97(t, 3H) (S)-N-(4- 1H-RMN (400MHz, CDC13) d fluorofenil) -4- 7.70-7.60 (m, 2H) , 6.97(t, propil-6- [2- 2H), 5.72(s, 1H), 3.60- (pirrolidin-l- 3.20(m, 2H), 3.10-2.60 (m, 15 ilmetil ) pirrolid 6H) , 2.51(t, 2H) , 2.40- in-1- 2.20(m, 1H) , 2.10-2.00(m, il] pirimidin-2- 4H) , 2.00-1.80(m, 4H) , amina 1.75(q, 2H) , 0.99(t, 3H) 1H-RMN (400MHz, CDC13) d (S)-N-(4- 7.60-7.50(m, 2H) , 7.20- fluorofenil) -4- 7.10(m, 2H) , 6.93(t, 2H) , { 2- [ ( fenilamino) 6.79(brsf 1H) , 6.65(t, 1H) , 6.50-6.40 (m, 2H) , 5.72(s, metil] pirrolidin 1H) , 4.70-4.40 (m, 1H) , -l-il}-6- 3.60-3. 20 (m, 3H), 3.20- propilpirimidin- 3.10 (m, 1H), 2.46(t, 2H) , 2-amina 2.20-1. 90 (m, 4H) , 1. 71 (q, 2H), 0. 98 (t, 3H) """H-RMN (400MHz, CDC13) d 7.60-7. 50 (m, 2H), 7.05- (S)-N-{l-[2-(4- 6.90 (m, 3H), 6.08(brs, 1H) , fluorofenilamino 5.66 (s, 1H), 4.56(brs, 1H) , )-6- 17 3.80-3. 20 (m, 4H) , 2. 45(t, propilpirimidin- 2H) , 2.30-2.15 (m, 1H) , 4-il]pirrolidin- 1.98 (s, 3H) , 2.00-1. 90 (m, 3-il } acetamida 1H) , 1 .70(q, 2H) , 0. 96 (t, 3H) 1H-RMN (400MHz, CDCI3) d (S)-4-[3- 7.65-7. 55 (m, 2H) , 6. 96(t, ( etilamino) pirro 2H), 6. 92(brs, 1H), 5. 67 (s, lidin-1-il] -N- 1H) , 3 .47 (t, 2H) , 2. 72 (q, 18 (4-fluorofenil) - 2H) , 2.45(t, 2H) , 2.25- £- 2.10 (m, 1H) , 1.90-1. 80 (m, propilpirimidin- 1H) , 1 .71(q, 2H), 1. 14 (t, 2-amina 3H) , 0. 97 (t, 3H) Tabla 1-3 2.25-2.15 (m, 1H) , 1.90- ropilpirimidi 1.80 (m, 1H), 1.72(q, 2H) , -amina 1.06(t, 6H) , 0.98(t, 3H) 1H-RMN (400MHz, CDC13) d (S)-2V-(4- 7.70-7.60(m, 2H) , 7.20(brs, fluorofenil) -4- 1H) , 6.97(t, 2H) , 5.68(s, [3- 1H) , 3.80-3.10(m, 5H) , (metilamino) pirr 2.49(s, 3H), 2.47(t, 2H) , olidin-l-il] -6- 2.20-2.10(m, 1H) , 1.90-propilpirimidin- 1.80 (m, 1H) , 1.71(q, 2H) , 2-amina 0.98(t, 3H) 1H-RMN (400MHz, CDC13) d N-{l-[2-(4- 7.65-7.55(m, 2H) , 6.98(t, fluorofenilamino 2H) , 6.88(brs, 1H) , 5.69(s, )-6- 1H) , 5.39(t, 1H), 3.80-propilpirimidin- 3.20(m, 4H), 2.94(s, 3H) , 4-il] pirrolidin- 2.47(t, 2H) , 2.30-2.20(m, 3-il}-iV- 2H) , 2.14(s, 3H) , 1.72(q, metilacetamida 2H), 0.98(t, 3H) (S)-l-[2-(4- H-RMN (400MHz, CDCI3) d fluorofenilamino 7.65-7.55(m, 2H) , 6.97(t, )-6- 2H) , 6.85(brs, 1H) , 5.68(s, propilpirimidin- 1H) , 4.62(brs, 1H) , 3.80-4-il ] pirrolidin- 3.30(m, 4H), 2.46(t, 2H) , 1H-RMN (400MHz, CDC13) d 8.10-8.00(m, 2H) , 7.35- (S)-N-{4-[2- 7.25(m, 1H), 7.17(s, 1H) , (metoximetil) pir 6.90-6.80(m, 1H) , 6.49(s, rolidin-l-il] -6- 1H) , 5.69(brs, 1H) , 3.80-propilpirimidin- 3.60(m, 2H) , 3.60-3.40(m, 2-il}-lff-indol- 2H), 3.33(s, 3H), 3.30-5-amina 3.20(m, 1H), 2.46(t, 2H) , 2.10-1.90(m, 4H) , 1.73(q, 2H) , 0.99(t, 3H) ^-RM (400MHz, CDC13) d 7.60-7.50(m, 2H) , 6.90- (S)-4-[2- 6.80(m, 2H) , 6.74(brs, 1H) , (metoximetil ) pir 5.70(s, 1H) , 4.35(brs, 1H) , rolidin-l-il] -N- 3.79(s, 3H) , 3.80-3.60(m, (4-metoxifenil) - 1H) , 3.50-3.40(m, 1H) , 6- 3.36(s, 3H) , 3.30-3.20(m, propilpirimidin- 2H) , 2.50-2.40(m, 2H) , 2.20-2-amina 1.90(m, 4H) , 1.80-1.65 (m, 2H) , 1.00-0. 0 (m, 3H) (S)-4-[2- H-RMN (400MHz, CDCI3) d (metoximetil) pir 7.50-7.40(m, 1H) , 7.20-rolidin-l-il] -N- 7.10(m, 2H) , 6.87(brs, 1H) , ( 3-metoxifenil ) - 6.51(d, 1H), 5.74(s, 1H) , 3.81 (s, 3H) , 3.80-3.60 (m, 2H) , 3.60-3. 40 (m, 1H) , 0 3.36 (s, 3H) , 3.30-3. 20 (m, propilpirimidin- 2H) , 2 .46 (t, 2H) , 2.10- 2-amina 1.90 (m, 4H), 1.72(q, 2H) , 0.98 (t, 3H) 1H-RMN (400MHz CDC1 3 ) d (S)-N-(3- 7.95(3, 1H) , 7.3 (d, 1H) , clorofenil) -4- 7.17 (t, 1H) , 7.00-6. 80 (m, [2- 2H) , 5. 76 (brs, 1H) , 4.50- (metoximetil) pir 4.30 (m, 1H) , 3.80-3. 30 (m, rolidin-l-il] -6- 4H), 3. 37 (s, 3H) , 2. 47 (t, propilpirimidin- 2H) , 2.20-1. 90 (m, 4H) , 2-amina 1.72 (q, 2H) , 0. 98 (t, 3H) Tabla 1-4 Compuesto Espectro RMN (S) -N- ( 4-fluoro- 1H-RMN (400MHz, CDC13) d 3-nitrofenil) -4- 9.00-8.70(m, 1H) , 7.70-[2- 7.40(m, *1H), 7.16(t, 1H) , (rtietoximetil ) pirr 7.11(brs, 1H) , 5.83(brs, olidin-l-il] -6- 1H) , 4.50-4.20(m, 1H) , 3.70-propilpirimidin- 3.35(m, 4H), 3.36(s, 3H) , 2-amina 2.48(t, 2H) , 2.20-1.90(m, 4H), 1.72(q, 2H) , 0.98(t, 3H) "'"H-R N (400MHz, CDC13) d 8.75(brs, 1H) , 7.48(brs, (S)-4-[2- 2H), 7.37 (d, 1H), 6.05(brs, (metoximetil ) pirr 1H) , 5.83(brs, 1H) , olidin-l-il] -N- 4.40(brs, 1H) , 3.65-3.40(m, (3-nitrofenil) -6- 4H) , 3.36(s, 3H), 2.60-propilpirimidin- 2.40(m, 2H) , 2.30-1.90 (m, 2-amina 4H), 1.71(q, 2H) , 0.98(t, 3H) ^"H-RMN (400MHz, CDC13) d (S)-N-(4-cloro-3- 7.77(dd, 1H), 7.64(brs, 1H) , nitrofenil) -4- [2- 7.38(t, 1H), 7.19(brs, 1H) , (metoximetil ) pirr 5.83(brs, 1H) , 4.60-4.30(m, olidin-l-il] -6- 1H) , 3.70-3.40(m, 4H) , propilpirimidin- 3.36(s, 3H), 2.49(t, 2H) , 2-amina 2.20-1.90(m, 4H) , 1.73(q, 2H), 0.99(t, 3H) (S)-3-{4-[2- H-RMN (400MHz, CDCI3) d (metoximetil ) pirr 8.23(brs, 1H) , 7.66(brs, olidin-l-il] -6- 1H) , 7.34(t, 1H) , 7.21(d, propilpirimidin- 1H) , 7.08(brs, 1H) , 2-ilamino} 5.81(brs, 1H), 4.50-4.30(m, 6.12(s, 1H), 5.80 (br, 1H) , 4. 53-3.73(br, 2H) , 3.57-propilpirimidin- 3. 22 (br, 2H) , 3.40 (s, 3H) , 2-ilamino } -4- 2. 73(br, 1H) , 2.50 (t, 2H) , metil-2íT-croraen- 2. 39(s, 3H) , 2.18 (m, 1H) , 2-ona 2. 05 (m, 3H) , 1.76(m, 2H) , 0. 97 (t, 3H) XH -RMN (400MHz, CDC13) d (S) -N- ( 5-cloro-2- 8. 24 (br, 1H) , 8.05 (br, 1H) , metilfenil) -4- [2- 6. 95 (d, 1H), 6.93 (d, 1H) , (metoximetil) pirr 5. 76(br, 1H) , 4.44 (br, 1H) , olidin-l-il] -6- 3. 53 (br, 3H) , 3.31 (br, 4H) , propilpirimidin- 2. 55 (t, 2H), 2.40 (s, 3H) , 2-amina 2. 10-2.01 (m, 4H), 1. 79 (m, 2H), 1.01(t, 3H) XH -RMN (400MHz, CDC13) d (S) -N- (3-cloro-4- 8. 56(br, 1H) , 7.89(br, 1H) , metilfenil) -4- [2- 7. 30 (m, 1H) , 7.11(d, 1H) , (metoximetil ) pirr 5. 89-5.73(br, 2H) , 3.63-olidin-l-il] -6- 3. 48 (br, 3H) , 3.35 (m, 4H) , propilpirimidin- 2. 53(t, 2H) , 2.30 (s, 3H) , 2-amina 2. 10-2.03 (m, 4H), 1. 79(m, 2H) , 1.00(t, 3H) 3.33 (m, 5H) , 2.45(t, 2H) , (trifluorometil) be 2.09 (m, 2H) , 2.00 (m, 2H) , ncen-1, 4-diamina 1.72 (m, 2H), 0 .97(t, 3H) (S) -2-fluoro-5-{4- ¦"¦H-R N (400MHz, CDC1 3) d [2- 8.21 (br, 1H) , 8.06(br, 1H) , (metoximetil ) pirro 7.11 (t, 1H) , 5.80 (br, 1H) , lidin-l-il] -6- 4.45 (br, 1H) , 3.62 (m, 3H) , propilpirimidin-2- 3.37 (m, 5H) , 2.51 (t, 2H) , ilamino }benzonitri 2.12-2.04 (m, 4H), 1. 75 (m, lo 2H) , 0.99(t, 3H) ¦"¦H-RMN (400MHz, CDC13) d 8.58 (br, 1H) , 8.17 (br, 1H) , (S)-5-{4-[2- 7.57 (br, 1H) , 7.22 (d, 1H) , (metoximetil ) pirro 5.78 (br, 1H) , 5.31(br, 1H) , lidin-l-il] -6- 4.49-4.00 (br, 1H), 3. 63 (m, propilpirimidin-2- 3H), 3. 41 (m, 4H), 2. 55 (t, ilamino } -2- 2H) , 2 .51 (s, 3H) , 2.18-metilbenzonitrilo 2.05 (m, 4H) , 1.77 (m, 2H) , 0.99 (t, 3H) (S) -2-amino-5-{ 4- 1H-RMN (400MHz, CDC1 3) d [2- (metoximetil) 7.92 (br, 1H) , 7.43 (m, 1H) , pirrolidin-l-il] - 7.12 (br, 1H) , 6.71 (d, 1H) , 6-propilpirimidin- 5.75 (br, 1H) , 4.40 (br, 1H) , 2-ilamino } 4.19 (s, 2H), 3 .53 (br, 3H) , 3.36(s, 5H) , 2.47(t, 2H), 2.21(br, 2H) , 2.05(m, 2H) , benzonitrilo 1.97(m, 2H) , 1.72(m, 2H) , 0.98(t, 3H) 1H-RMN (400MHz, CDC13) d (S) -^-{4- [2- 8.72(br, 1H) , 8.35(br, 1H) , (metoximetil) pirro 7.41(br, 1H), 6.80(d, 1H) , lidin-l-il] -6- 6.06(s, 2H), 5.78(br, 1H) , propilpirimidin-2- .60- .10 (br, 3H) , 3.54(br, il } -3-nitrobencen- 3H) , 3.32(m, 3H) , 2.52(t, 1, 4-diamina 2H) , 2.18-2.03 (m, 2H) , 1.79(m, 2H) , 0.99(t, 3H) 1H-RMN (400MHz, CD3OD) d dihidrocloruro 7.60-7.45 (m, 2H) , 7.15(t, (S)-4-(3- 2H) , 6.30-6.20 (m, 1H) , aminopirrolidin 4.10-3.91 (m, 2H) , 3.90-il) -N- (4- 3.70(m, 3H) , 2.66(t, 2H) , fluorofenil) -6- 2.60-2.40 (m, 1H) , 2.30-propilpirimidin 2.10(m, 1H) , 1.80-1.65 (m, amina 2H), 1.05(t, 3H) (S) -ter-butil 1- 1H-RMN (400MHz, CDC13) d [2-(3- 8.31(brs, 1H) , 7.62(brs, cianofenilamino) - 1H), 7.34(t, 1H) , 7.21(d, 6-propilpirimidin- 1H), 7.01(brs, 1H) , 5.75(s, 1H) , 4.71(brs, 1H) , 4.34(brs, 1H) , 3.80-3.20 (m, 4H) , 4-il]pirrolidin- 2.48(t, 2H), 2.40-2.20 (m, 3-ilcarbamato 1H), 2.10-1.90(m, 1H) , 1.72(q, 2H), 1.46(s, 9H) , 0.98(t, 3H) -RMN (400MHz, CDC13) 44(brs, 1H) , 7.55(d, 1H) 3-{4-[3- 7.32(t, 1H), 7.20(d, 1H) , (dietilamino) 7.13(brs, 1H), 5.74(s, 1H), pirrolidin-1- 4.00-3.80 (m, 1H) , 3.70-il] -6- 3.10(m, 4H) , 2.71(d, 4H) , propilpirimidin 2.48(t, 2H) , 2.25-2.15 (m, 2-ilamino } 1H) , 2.00-1.85(m, 1H) , benzonitrilo 1.72(q, 2H), 1.05(t, 6H) , 0.98(t, 3H) (S)-3-{4-[3- 1H-RMN (400MHz, CDC13) d (metilamino) 8.40(3, 1H) , 7.57(dd, 1H) , pirrolidin-1- 7.32(t, 1H), 7.19(d, 1H) , il] -6- 7.17(brs, 1H) , 5.74(s, 1H) , propilpirimidin- 3.90-3.10(m, 5H) , 2.50(s, 2- 3H) , 2.48(t, 2H), 2.30-ilamino Jbenzonit 2.10(m, 1H) , 1.90-1.85 (m, rilo 1H) , 1.72(q, 2H) , 0.98(t, 3H) (R) -ter-butil 1H-R N (400MHz, CDC13) d {l-[2-(3- 8.39(s, 1H) , 7.60 (d, 1H) , cianofenilamino) 7.37(brs, 1H), 7.33 (t, 1H) , -6- 7.21(d, 1H) , 5.74 (s, 1H) , propilpirimidin- 4.75(brs, 1H) , 3.90-3. 00 (m, 4-il] pirrolidin- 6H) , 2.53(brs, 1H), 2. 48(t, 3- 2H) , 2.20-2 .10 (m, 1H) , il Jmetilcarbamat 1.78(brs, 1H), 1.72 (q, 2H) , o 1.46(s, 9H), 0 .98(t, 3H) (K)-3-[4-(3- ¦"¦H-R N (400MHz, CDC13) d hidroxipirrolidi 8.39(s, 1H) , 7.82 (d, 1H) , n-l-il) -6- 7.39(t, 1H) , 7.21 (d, 1H) , propilpirimidin- 5.89(3, 1H) , 4.55 (s, 1H) , 2- 3.62(brs, 4H) , 2.51(t, 2H) , ilaraino] benzonit 2.13 (m, 2H) , 1.73 (m, 2H) , rilo 0.97 (t, 3H) 1H-RMN (400MHz, CD3OD) d (S)-3-[4-(3- 8.41(S, 1H) , 7.80 (d, 1H) , metoxipirrolidin 7.39(t, 1H) , 7.21(d, 1H) , -1-il) -6- 5.89(s, 1H) , 4.14(s, 1H) , propilpirimidin- 3.60-3.55(m, 4H) , 3.48(s, z 3H) , 2.49(t, 2H) , 2.19-ilamino] benzonit 2.11(m, 2H) , 1.75 (m, 2H) , rilo 0.98(t, 3H) 15 20 25 10 20 25 Tabla 1-8 7.40-7.25(m, 2H) , 6.70(brs propilpirimi- 1H), 5.77(s, 1H), 4.70-din- 4- 4.60(m, 1H), 3.91(s, 2H) , il] pirrolidin- 3.90-3.40 (m, 4H) , 3.42(s, 3-il}-2- 3H), 2.60(t, 2H), 2.40-metoxiacet- 2.30(m, 1H), 2.10-2.00 (m, amida 1H) , 1.72(q, 2H) , 1.00(t, 3H) H-RMN (400MHz, CDC13) d (S)-N-{l-[2- 8.49(s, 1H), 8.40(brs, 1H) , (3-ciano- 8.05(brs, 1H) , 7.80-7.60(m, fenilamino) -6- 2H), 7.40-7.15(m, 5H) , propilpirimidi 5.73(s, 1H), 4.60-4.50(m, n-4- 1H), 3.74(s, 2H), 3.90-il] pirrolidin- 3.20(m, 4H) , 2.55(t, 2H), 3-il}-2- 2.35-2.25 (m, 1H) , 2.10-(piridin-2- 2.00(m, 1H) , 1.70(t, 2H) , il) acetamida 0.98(t, 3H) (S)-_V-{l-[2- 1H-RMN (400MHz, CDC13) d (3-ciano- 8.51(s, 2H) , 8.32(brs, 1H) , fenilamino) -6- 7.71(t, 2H), 7.40-7.20(m, propilpirimidi 4H), 6.45(brs, 1H) , 5.70(s, ?-4-il ] pirro- 1H), 4.65-4.55(m, 1H) , lidin-3-il}-2- 3.57(s, 2H) , 3.90-3.30(m, (piridin-3- 4H), 2.55(t, 2H) , 2.30- 7.34(t, 1H) , 7.22(d, 1H) , 6.43(d, 1H) , 5.73(sf 1H) , propilpirimidin- 4.64(q, 1H) , 4.00-3.30 (m, 4-il]pirrolidin- 4H), 3.20-3.00(m, 2H) , 3-il}-3, 3, 3- 2.51(t, 2H) , 2.40-2.30(m, trifluoropropana 1H), 2.15-2.05(m, 1H) , mida 1.71 (q, 2H), 0.99(t, 3H) 3-[4-(2- 1H-RMN (400MHz, CDC13) d oxopirrolidin-1- 8..26(s, 1H) , 7.79(s, 1H) , il) -6- 7.60(d, 1H) , 7.38(t, 1H) , propilpirimidin- 7.27(d, 1H) , 7.13(s, 1H) , 2- 4.11(t, 2H) , 2.75-2.55(m, ilamino] enzonit 4H), 2.18(t, 2H) , 1.77(q, rilo 2H) , 0.99(t, 3H) 1H-RMN (400MHz, CDC13) d 8.38(s, 1H) , 7.57(d, 1H) , (S)-3-{4-[3- 7.33(t, 1H) , 7.21(d, 1H) , (hexilamino) pirr 5.74(s, 1H), 3.90-3.20(m, olidin-l-il] -6- 5H), 2.67(t, 2H) , 2.48(t, propilpirimidin- 2H), 2.25-2.15 (m, 1H) , 2- 1.90-1.85 (m, 1H) , 1.72(q, ilamino }benzonit 2H), 1.55-1.45(m, 2H) , rilo 1.40-1.20 (m, 6H) , 0.98(t, 3H), 0.95-0.85(m, 3H) 1H-RMN (400MHz, CDC13) d (S) -3-{4-propil- 8.39(s, 1H) , 7.57 (df 1H) , 6-[3- 7.34(t, 1H) , 7.22 (d, 1H) , (propilamino) pir 5.75(s, 1H) , 4.00-3.20 (m, rolidin-1- 5H) , 2.65(t, 2H) , 2.48(t, il ] pirimidin-2- 2H) , 2.25-2.15(m, 1H) , ilamino}benzonit 1.90-1.80(m, 1H), 1.80- rilo 1.50(m, 6H) , 1.00-0.90 (m, 6H) 1H-RMN (400MHz, CDCI3) d (S) -3-{4-[3- 8.40(s, 1H) , 7.60(d, 1H) , (ciclohexilmetil 7.50(brs, 1H) , 7.33(t, 1H) , amino) pirrolidin 7.21(d, 1H) , 5.73(s, 1H) , -1-il] -6- 86 4.00-3.10(m, 5H) , 2.50- propilpirimidin- 2.40(m, 4H) , 2.25-2.15 (m, 2- 1H) , 2.00-1.60(m, 9H) , ilamino }benzonit 1.50-1.40(m, 1H), 1.30- rilo 1.10 (m, 4H), 0.98(t, 3H) (S)-3-{4-[3- ^-RMN (400MHz, CDCI3) d (bencilamino) pir 8.41(s, 1H) , 7.59(d, 1H) , rolidin-l-il ] -6- 7.52(brs, 1H) , 7.40-7.15(m, 87 propilpirimidin- 7H) , 5.72(s, 1H) , 3.87(s, 2- 2H) , 3.80-3.10(m, 5H) , ilamino }benzonit 2.49(t, 2H), 2.25-2.15(m, 25 5 10 15 20 amino) pirrolidin 7.40-7.05 (m, 6H) , 6.95 (t, -l-il]-6- 1H) , 5 .74 (s, 1H) , 3.87 (s, propilpirimidin- 2H) , 3.80-3 .10 (m, 5H) , 2- 2.48 (t, 2H) , 2.25-•2.15 (m, ilamino }benzonit 1H) , 2.00-1 .90 (m, 1H) , rilo 1.72(q, 2H), 0 .98 (t, 3H) Tabla 1-10 Ej Compuesto Espectro RMN 1H-RMN (400MHz, CDC13) d (S)-3-{4-[3-(4- 8.37 (s, 1H) , 7.52 (d, 1H) , hidroxibencilami 7.32 (t, 1H) , 7.25-7.15 (m, no) pirrolidin-1- 3H) , 6 .77 (d, 2H) , 5.73(s, il] -6- 91 1H) , 3.78(s, 2H) , 3.80- propilpirimidin- 3.10 (m, 5H) , 2.48(t, 2H), 2- 1.25-1. 15 (m, 1H) , 2.00- ilamino }benzonit 1.90 (m, 1H) , 1.71(q, 2H), rilo 0.97 (t, 3H) (S)-3-{4-[3-(4- 1H-RMN (400MHz, CDC13) d etilbencilamino) 8.40(s, 1H) , 7.59(d, 1H) , pirrolidin-1- 7.40-7.10(m, 6H) , 5.72(s, 92 il] -6- 1H) , 3.84(s, 2H) , 3.80- propilpirimidin- 3.10 (m, 5H) , 2.63(q, 2H) , 2- 2.48(t, 2H), 2.25-2.15 (mf 1H) , 2.00-1.90 (ra, 1H) , ilamino }benzonit 1.72(q, 2H) , 1.23(t, 3H) , rilo 0.98(t, 3H) 1H-RMN (400MHz, CDC13) d (S)-3-{4-[3- 8.38(s, 1H) , 7.58(d, 1H) , (isopentilamino) 7.33(t, 1H) , 7.20(d, 1H) , pirrolidin-1- 7.00(brs, 1H) , 5.74(s, 1H) , il] -6- 3.90-3.00(m, 5H) , 2.68(t, propilpirimidin- 2H) , 2.48(t, 2H) , 2.25-2- 2.15(m, 1H) , 1.90-1.80 (m, ilamino}benzonit 1H) , 1.80-1.50 (m, 3H) , rilo 1.40(q, 2H) , 0.98(t, 3H) , 0.92(d, 6H) 1H-RMN (400MHz, CDC13) d 8.39(s, 1H) , 7.56(d, 1H) , (S)-3-{4-[3- 7.34(t, 1H) , 7.22(d, 1H) , (pentilamino) pir 7.00(brs, 1H) , 5.75(s, 1H) , rolidin-l-il] -6- 3.90-3.30(m, 5H) , 2.67(t, propilpirimidin- 2H) , 2.48(t, 2H) , 2.25-2- 2.15(m, 1H) , 2.00-1.60(m, ilamino }benzonit 3H) , 1.52(t, 2H) , 1.40-rilo 1.20(m, 4H) , 0.99(t, 3H) , 0.92(t, 3H) 1H-RMN (400MHz, CDC13) d 8.39(s, 1H) , 7.58(d, 1H) , 3-{4- [ (35) -3- (2- 7.33(t, 1H) , 7.20(d, 1H) , metilbutilamino) 7.03(brs, 1H), 5.74(s, 1H) , pirrolidin-1- 3.90-3.10 (m, 5H) , 2.65-il] -6- 2.55(m, 1H) , 2.50-2.40 (m, propilpirimidin- 3H) , 2.25-2.15(m, 1H) , 2- 1.90-1.80(m, 1H) , 1.72(q, ilamino } benzonit 2H) , 1.50-1.35 (m, 2H) , rilo 1.20-1.10(m, 1H) , 0.98(t, 3H) , 0.95-0.85(m, 6H) H—RMN (400MHz, CDCI3) d (S)-3-{4-[3- 8.39(s, 1H) , 7.55(dr 1H) , (isobutilamino) p 7.35(t, 1H) , 7.23(d, 1H) , irrolidin-l-il] - 5.75(s, 1H) , 3.90-3.10(m, 6- 5H) , 2.55-2.45(m, 3H) , propilpirimidin- 2.25-2.15(m, 1H) , 1.90-2- 1.85 (m, 1H) , 1.80-1.60 (m, ilamino }benzonit 4H), 0.99(t, 3H), 0.94(d, rilo 6H) (S)-3-{4-[3-(4- 1H-RMN (400MHz, CDCI3) d metoxibencilamin 8.40(s, 1H) , 7.56(d, 1H) , o) pirrolidin-1- 7.33(t, 1H) , 7.26(t, 2H) , il] -6- 7.21(d, 1H), 6.87(d, 2H) , 5.73(s, 1H) , 3.81(s, 2H) , propilpirimidin- 3.80(s, 3H) , 3.80-3.10 (m, 2- 5H) , 2.48(t, 2H) , 2.25- ilamino }benzonit 2.15(m, 1H) , 2.00-1.90 (m, rilo 1H), 1.80-1.60(m, 2H) , 0.98(t, 3H) ^"H-RMN (400MHz, CDC13) d (S)-3-{4-[3-(4- 8.44(s, 1H) , 7.54(d, 1H) , fluorobencilamin 7.40-7.30(m, 3H) , 7.21(d, o) pirrolidin-1- 1H), 7.01(d, 2H), 5.73(s, il] -6- 98 1H) , 3.84(s, 2H), 3.80- propilpirimidin- 3.10 (m, 5H) , 2. 8 (t, 2H) , 2- 2.25-2.15(1X1, 1H) , 2.00- ilamino }benzonit 1.90(m, 1H) , 1.72(q, 2H) , rilo 0.98(t, 3H) H-RMN (400MHz, CDC13) d (S)-3-{4-[3- 8.39(s, 1H) , 7.56(d, 1H) , (ciclopropilmeti 7.35(t, 1H) , 7.24(d, 1H) , lamino) pirrolidi 5.75(s, 1H) , 3.90-3.20(m, n-l-il] -6- 99 5H), 2.56(d, 2H) , 2.49(t, propilpirimidin- 2H) , 2.25-2.15(m, 1H) , 2- 2.00-1.90(m, 1H) , 1.80- ilaraino }benzonit 1.65(m, 2H), 1.00-0.90(m, rilo 4H) ,0.53(d,2H) , 0.17(d, 2H) 25 (S)-3-{4-[3- XH-RMN (400MHz, CDC13) d (neopentilamino) 8.41(s, 1H) , 7.58(d, 1H) , pirrolidin-1- 7.33(t, 1H) , 7.21 (d, 1H) , il] -6- 5.74(s, 1H), 3.90-3.00 (m, propilpirimidin- 5H) , 2.48(t, 2H) , 2.40(brs, 2- 2H) , 2.25-2.15 (m, 1H) , ilamino } benzonit 1.88(brs, 1H), 1.72(q, 2H) , rilo 0.98(t, 3H), 0.92(s, 9H) 1H-RMN (400MHz, CDCI3) d (S)-3-{4-[3-(2- 8.39(s, 1H) , 7.60(d, 1H) , fluorobencilamin 7.50-7.20(m, 4H) , 7.12(t, o) pirrolidin-1- 1H) , 7.05(t, 1H) , 5.73(s, il]-6- 1H), 3.92(s, 2H), 3.90-propilpirimidin- 3.10 (m, 5H) , 2.48(t, 2H) , 2- 2.25-2.15(m, 1H) , 2.00-ilamino }benzonit 1.90(m, 1H) , 1.72(q, 2H) , rilo 0.98(t, 3H) (S) -3- (4-propil- 1H-RMN (400MHz, CDCI3) d 6-{3- [3- 8.45(s, 1H) , 7.64(s, 1H) , (trifluorometil) 7.60-7.40 (m, 4H) , 7.33(t, bencilamino] pirr 1H) , 7.21(d, 1H) , 5.73(s, olidin-1- 1H) , 3.94(s, 2H), 3.90-il }pirimidin-2- 3.10(m, 5H) , 2.49(t, 2H) , ilaraino) 2.25-2.15(m, 1H) , 2.00- 1.90(m, 1H) , 1.72(q, 2H) , benzonitrilo 0.98(t, 3H) (S) -3-(4-propil- XH-R N (400MHz, CDC13) d 6-{3-[4- 8.48(s, 1H) , 7.70-7.40 (m, (trifluorometil) 5H) , 7.33(t, 1H) , 7.21 (d, bencilamino] pirr 1H) , 5.72(s, 1H) , 3.94(s, 108 olidin-1- 2H) , 3.90-3.10 (m, 5H) , il }pirimidin-2- 2.48(t, 2H) , 2.25-2.15 (m, ilamino) benzonit 1H) , 2..00-1.90 (m 1H) , rilo 1.72(q, 2H) , 0.98(t, 3H) 1H-RMN (400MHz, CDCI3) d (S)-4-({l-[2-(3- 8.39(s, 1H) , 7.53(d, 1H) , cianofenilamino) 7.33(t, 1H) , 7.25-7.15 (m, -6- 3H) , 6.78(d, 2H), 5.74(s, propilpirimidin- 109 1H) , 3.79(s, 2H), 3.70- 4-il] pirrolidin- 3.10(m, 5H) , 2.49(s, 2H) , 3- 2.25-2.15(m, 2H) , 1.92(brs, ilamino }metil ) fe 3H) , 1.72(q, 2H) , 0.98(t, nilacetato 3H) (S)-3-(4-{3-[4- XH-RMN (400MHz, CDC13) d (dimetilamino) be 8.36(s, 1H) , 7.57(dd, 1H) , ncilamino] pirrol 7.35(t, 1H) , 7.30-7.15 (m, idin-l-il}-6- 3H) , 6.71(d, 2H) , 5.74(s, propilpirimidin- 1H), 3.78(s, 2H), 3.80- 3.30 (m, 5H) , 2.93(s, 6H) , _ 2.50 (t, 2H) , 2.25-2.15 (m, ilamino) benzonit 1H) , 2.00-1. 90 (m, 1H) , rilo 1.73(q, 2H) , 0 .99(t, 3H) 5 Tabla 1-12 2.15(m, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H) , 1.72(q, 2H) , 0.98 (t, 3H) 1H-RMN (400MHz, CDC13) d 8.44(s, 1H) , 7.57 (d, 1H) , (S) -3-{4-propil- 7.50(brs, 1H), 7.40-7.25(m, 6- [3- (tiofen-3- 2H) , 7.25-7.15(m, 2H) , ilmetilamino) ir 7.07(d, 1H) , 5.73(s, 1H) , rolidin-1- 3.90(s, 2H) , 3.90-3.10 (m, il] pirimidin-2- 5H) , 2.48(t, 2H) , 2.25- ilamino}benzonit 2.15 (m, 1H), 2.00-1.90(m, rilo 1H) , 1.72(q, 2H), 0.98(t, 3H) 1H-RMN (400MHz, CDCI3) d (S)-3-{4-[3- 8.37(brs, 1H) , 7.60(brs, (dibutilamino) pi 1H) , 7.32(t, 1H) , 7.20(d, rrolidin-l-il] - 1H) , 7.13(brs, 1H) , 5.74(s, 6- 1H), 3.90(brs, 1H) , 3.60- 114 propilpirimidin- 3.10 (m, 4H) , 2.75-2.40(m, 2- 6H) , 2.20-2.10(m, 1H) , ilamino }benzonit 2.00-1.90(m, 1H) , 1.73(q, rilo 2H) , 1.50-1.20(m, 8H) , 1.00-0.90(m, 9H) ¦"¦H-RMN (400MHz, CDC13) d (S)-3-(4-{3- 8.42(brs, 1H) , 7.57(d, 1H) , bis [3- 7.33 (t, 1H) , 7.20(d, 1H) , (metiltio) propil 5.74 (s, 1H), 3.90(brs, 1H) , ] aminopirrolidin 5 3.65-3. 10 (m, 4H), 2.70- 115 -l-il}-6- 2.60 (m, 4H) , 2.54(t, 4H) , propilpirimidin- 2.49(t, 2H), 2.25-2. 15 (m, 9 _ 1H) , : _.ll(s, 6H) , 2.00- ilamino) benzonit 1.90 (m, 1H) , 1.80-1. 65 (m, rilo 10 6H) , 0. 98 (t, 3H) !fi-RMN (400MHz, CDC1 3) d 8.33 (s, 1H) , 7.58(d, 1H) , (S)-3-{4-[3- 7.34 (t, 1H) , 7.22(d, 1H) , (butilamino) pirr 5.75 (s, 1H) , 3.90-3. 10 (m, olidin-l-il] -6- 5H) , 2 .73(t, 2H) , 2. 49(t, 116 propilpirimidin- 2H) , 2.30-2.20 (m, 1H) , _ _ 2.10-1. 95 (m, 1H) , 1. 72 (q, ilamino }benzonit 2H) , 1.55-1.45 (m, 2H) , rilo 1.45-1. 30 (m, 2H), 1.00- 20 0.85 (m, 6H) (S)-3-(4-{3-[3- 1H-RMN (400MHz, CDC13) d (metiltio) propil 8.38 (s, 1H) , 7.57 (d, 1H) , 117 amino] irrolidin 7.37 (t, 1H), 7.30-7. 20 (m, -l-il}-6- 1H), 5. 77(s, 1H), 3.90 25 3.10 (m, 5H) , 2.90-2.70 (m, propilpirimidin- 2H) , 2 .58 (t, 2H), 2. 51(t, 2- 2H) , 2.30-2 .20 (m, 1H) , ilamino) enzonit 2.11 (s, 3H) , 2.00-1. 90 (m, 5 rilo 1H) , 1.90-1 .70 (m, 4H) , 1.00 (t, 3H) 1H-RMN (400MHz, CD3OD) d dihidrocloruro 8.45 (d, 1H) , 7.77 (t, 1H) , de (S)-3-{4- 7.41(t, 1H) , 7.25 (d, 1H) , 10 propil-6- [3- 5.98 (s, 1H) , 4.10-3. 90 (m, (propilamino) pir 2H) , 3.85-3 .50 (m, 3H) , 118 rolidin-1- 3.10-3.00 (m, 2H) , 2.60- il ] irimidin-2- 2.40 (m, 3H) , 2.30-2. 20 (m, ilamino }benzonit 1H) , 1.80-1 .65 (ra. 3H) , 15 rilo 1.50-1. 40 (m, 1H) , 1.10- 0.90 (m, 6H) dihidrocloruro 1H-RMN (400MHz, CD3OD) d de (S)-3-{4-[3- 8.15 (d, 1H) , 7.90-7. 80 (m, (ciclopropilmeti 1H) , 7.60-7 . 5 (m, 2H) , 20 lamino) pirrolidi 6.35 (d, 1H) , 4.25-3. 65 (m, 119 n-l-il] -6- 5H) , 3.15-2.90 (m, 2H) , propilpirimidin- 2.70-2. 50 (m, 3H) , 2.50- 2- 2.25 (m, 1H) , 1.90-1. 70 (m, ilamino }benzonit 2H), 1. 20-1.10 (m, 1H), 25 Tabla 1-13 1H-RMN (400MHz, CD3OD) d hidrocloruro de 7.66(s, 1H) , 7.57 (d, 1H) , (S)-N-{4-[3- 7.27(d, 1H) , 7.04(d, 1H) , (metilamino) pirr 6.46(d, 1H) , 6.19(s, 1H) , olidin-l-il] -6- 4.10-3.60(m, 5H) , 2.78(s, propilpirimidin- 3H) , 2.62(t, 2H), 2.55(brs, 2-il}-lff-indol- 1H) , 2.31(brs, 1H) , 1.75(q, 6-amina 2H) , 1.04(t, 3H) dihidrocloruro 1H-RMN (400MHz, CD3OD) d de (S)-W1-{4-[3 7.97(d, 1H) , 7.65-7.55(m, (metilamino) pirr 1H) , 7.21(t, 1H) , 6.30(d, olidin-l-il]—6— 1H), 4.15-3.75(m, 5H) , propilpirimidin- 2.79(d, 3H) , 2.69(t, 2H) , 2-il}-3- 2.65-2.50(m, 1H) , 2.50-(trifluorometil ) 2.25(m, 1H), 1.90-1.70(m, bencen-1 , 4- 2H) , 1.07(t, 3H) diamina (S)-iV-{l-[2-(3- 1H-RMN (400MHz, CDC13) d cianofenilamino) 8.45(s, 1H), 7.98(brs, 1H) , -6- 7.60-7.50(m, 1H) , 7.34(t, propilpirimidin- 1H) , 7.22(d, 1H) , 6.27(brs, 4-il ] pirrolidin- 1H) , 5.53(s, 1H), 4.24(brs, 3-il } isopropan- 1H) , 3.80-3.20(m, 5H) , 2-sulfonamida 2.50-2.35(m, 2H) , 2.30- 2.00(m, 2H) , 1.70-1.50 (m, 2H), 1.46(d, 6H), 0.95(t, 3H) (S)-N-{l-[2-(3- 1H-R N (400MHz, CDC13) d cianofenilamino) 8.43(s, 1H) , 7.61(d, 1H) , -6- 7.35(t, 1H) , 7.24(d, 1H) , propilpirimidin- 5.66(s, 1H) , 4.24(brs, 1H) , 4-il] pirrolidin- 3.90-3.30 (m, 5H) , 3.08(s, 3- 3H) , 2.50-2.20(m, 4H) , il }metanosulfona 1.67(q, 2H), 0.98(t, 3H) mida 1H-RMN (400MHz, CDC13) d (S)-iV-{l-[2-(3- 8.35(s, 1H) , 8.00-7.90 (m, cianofenilamino) 2H), 7.54(d, 1H), 7.33(t, -6- 1H) , 7.30-7.15 (m, 3H) , propilpirimidin- 5.54(s, 1H), 4.10(brs, 1H) , 4-il] pirrolidin- 3.70-3.30(m, 4H) , 2.50-3-il}-4- 2.25(m, 2H), 2.20-2.00(m, fluorobencensulf 2H) , 1.58(q, 2H) , 0.91(t, onamida 3H) 3-{4-[ (35)-3- 1H-RMN (400MHz, CD3OD) d (sec- 8.36(s, 1H) , 7.58(d, 1H) , butilamino) pirro 7.33(dd, 1H) , 7.20(d, 1H) , lidin-l-il] -6- 7.10(s, 1H), 5.74(s, 1H) , 25 2.24-2.21(m, 1H) , 1.84- 2- 1.62(m, 7H), 1.39-1.36 (m, ilamino}benzonit 1H) , 1.26-1.22 (m, 1H) , rilo 1.14-1.02 (m, 3H) , 0.98(t, 3H) , 0.88-0.81(m, 9H) Tabla 1-14 Ejem Compuesto Espectro RMN plo 1H-R N (400MHz, CDC13) d (S)-3-{4-[3- 8.36(brs, 1H) , 7.62(brs, (4,4- 2H), 7.33(dd, 1H) , 7.21 (d, dimetilpentan-2- 1H) , 5.73(s, 1H) , 3.84- ilamino) pirrolid 3.07(m, 5H) , 2.85-2.81 (m, in-l-il] -6- 1H) , 2.49(dd, 2H) , 2.27- propilpirimidin- 2.20(m, 1H), 1.77-1.70 (m, 2- 3H) , 1.37-1.30(m, 2H) , ilamino }benzonit 1.12(d, 3H), 1.04-0.81 (m, rilo 12H) (S)-3-{4-[3-(3- 1H-RMN (400MHz, CDCI3) d hidroxi-3- 8.49-8.35(m, 1H) , 7.68(brs, metilbutan-2- 1H) , 7.37-7.33(m, 1H) , ilamino) pirrolid 7.25-7.23(m, 1H) , 5.71(s, in-l-il] -6- 1H) , 3.92-3.22(m, 5H) , 5 10 20 25 7.11(brs, 1H) , 5.73(s, 1H) , il] -6- 4.10-2.99(m, 5H) , 2.99- propilpirimidin- 2.93(m, 1H), 2.48(dd, 2H) , 2- 2.28-2.21(m, 1H) , 1.84(brs, ilamino }benzonit 1H), 1.77-1.67(m, 2H) , rilo l.ll(dd, 6H) , 0.97(t, 3H) (S)-3-{4-[3-(l- 1H-RMN (400MHz, CDC13) d benzoilpiperidin 8.54(brs, 1H) , 7.47-7.40(m, -4- 6H) , 7.33(dd, 1H) , 7.21(d, ilamino) pirrolid 1H) , 5.73(s, 1H), 4.63(brs, in-l-il] -6- 1H) , 4.23-2.90(m, 9H) , propilpirimidin- 2.48(dd, 2H), 2.27-2.23(m, 2- 1H) , 2.11-1.69(m, 7H) , ilamino }benzonit 0.98(t, 3H) rilo Tabla 1-15 1H) , 2.84(brs, 1H) , 2.76(dd, 1H) , 2.48(dd, 2H) , 2- 2.26-2.20(m, 1H) , 2.10(s, ilamino}benzonit 3H) , 1.97-1.89(m, 3H) , rilo 1.76-1.67(m, 2H) , 1.30- 1.25(m, 2H), 0.98(t, 3H) 1H-RMN (400MHz, CDC13) d (S)-3-{4-[3- 8.38(brs, 1H) , 7.56(brs, (ciclooctilamino 1H), 7.33(dd, 1H) , 7.20(d, ) pirrolidin-1- 1H) , 7.16(brs, 1H) , 5.73(s, il] -6- 141 1H) , 3.89-3.38(m, 5H) , propilpirimidin- 2.79(brs, 1H) , 2.53-2.45(m, 2- 4H) , 2.23-2.09(m, 3H) , ilamino }benzonit 2.01-1.50 (m, 14H), 0.98(t, rilo 3H) (S)-3-{4-[3- 1H-RMN (400MHz, CDC13) d (ciclobutilamino 8.37(brs, 1H) , 7.59(d, 1H) , ) pirrolidin-1- 7.33(dd, 1H) , 7.20 (d, 1H) , il] -6- 7.00(brs, 1H) , 5.73(s, 1H) , 142 propilpirimidin- 3.83-3.32(m, 6H) , 2.47(dd, 2- 2H), 2.29-2.15 (m, 3H) , ilamino }benzonit 1.85(brs, 1H), 1.79-1.64 (m, rilo 6H), 0.98(t, 3H) 2.52(dd, 2H), 2.25-2.17 (m, 2- 1H), 2.10(s, 3H), 1.94(brs, ilamino) benzonit 1H), 1.76-1.67 (m, 2H) , rilo 0.99(t, 3H) 1H-R N (400MHz, CDC13) d 8.32 (s, 1H) , 7.61(s, 1H) , (S)-N-{l-[2-(3- 7.54 (s, 1H) , 7.33(t, 1H) , cianofenilamino) 7.19 (d, 1H) , 5.81(m, 1H) , -6- 5.80 (s, 1H) , 4.62 (m, 1H) , 10 propilpirimidin- 3.78-3. 01 (m, 4H) , 2.48 (t, 4-il] pirrolidin- 2H) , 2 .32 (m, 1H) , 2.23 (m, 3- 2H) , 2 .01 (m, 1H) , 1.72 (m, il }propionamida 2H) , 1 .17 (t, 3H) , 0.98 (t, 15 1H-RMN (400MHz, CDC1 3) d 8.45 (s, 1H) , 7.71 (s, 1H) , (S)-AJ-{l-[2-(3- 7.35 (t, 1H) , 7.23 (d, 1H) , cianofenilamino) 5.77 (s, 1H) , 5.71 (s, 1H) , -6- 147 .59 (m, 1H) , 3.81-3. 22 (m, 20 propilpirimidin- 4H), 2. 47 (t, 2H) , 2. 34 (m, 4-il] pirrolidin- 1H), 2. 01 (m, 1H), 1. 67 (q, 3-il }pivalamida 2H), 1. 21 (s, 9H) , 0. 98 (t, 25 1H-RMN (400MHz, CDC13) d (S)-N-{l-[2-(3- 8.25(s, 1H) , 7.53(s 1H) , cianofenilamino) 7.26(t, 1H) , 7.13(d, 1H) , -6- 7.09(brs, 1H) , 5.69(s, 1H) , propilpirimidin- 4.53 (m, 1H), 3.75-3.21(m, 148 4-il] pirrolidin- 4H) , 2.43(t, 2H) , 2.25(m, 3-il}-2,2- 1H) , 1.86(m, 1H) , 1.66 (m, dimetilbutanamid 2H) , 1.47(m, 2H) , 1.09(s, 6H) , 0.91(t, 3H) , 0.75(t, 3H) Tabla 1-16 Ej. Compuesto Espectro RMN (S,E)-N-{l-[2- 1H-RMN (400MHz, CDC13) d (3- 8.34 (s, 1H) , 7.61(s, 1H), cianofenilamino) 7.34 (t, 1H) , 7.22(d, 1H) , — £ ?— 7.06 (a, 1H) , 6.45(m, 1H) , 149 propilpirimidin- 5.86 (m, 1H) , 5.76(s, 1H) , 4-il]pirrolidin- 4.66 (m, 1H) , 3.81-3.37 (m, 3-il}-2- 4H) , 2 • 48(t, 2H) , 2.3 (m, metilbut-2- 1H) , 2. 05 (m, 1H) , 1.85(s, enamida 3H) , 1 .71 (m, 5H) , 0.98(t, 3H) ¦"¦H-RMN (400MHz, CDC13 ) d 8.32 (s, 1H) , 7.60 (s, 1H) , (S)-W-{l-[2-(3- 7.34 (t, 1H) , 7.20 (d, 1H) , cianofenilamino) 7.06(s, 1H) , 5.75 (s, 1H) , -6- 5.67 (m, 1H) , 4.60 (m, 1H) , propilpirimidin- 3.77-3.34 (m, 4H) , 2.50 (t, 4-il] pirrolidin- 2H) , 2 .31 (m, 1H) , 2. 17 (t, 3-il } hexanamida 2H) , . >.02 (m, 1H) , 1.76- 1.62 (m, 4H) , 1.31 (m, 6H) , 0.98 (t, 3H) , 0 .89(t, 3H) 1H-RMN (400MHz, CDC1 3 ) d (S) -N-{1- [2- (3- 8.30 (s, 1H) , 7.59 (s, 1H) , cianofenilamino) 7.35 (t, 1H) , 7.27-7. 12 (m, -6- 7H) , 5 .70 (s, 1H), 5. 57 (m, propilpirimidin- 1H) , 4 .55 (m, 1H) , 3. 69 (m, 4-il ] pirrolidin- 4H) , 2 .97 (t, 2H), 2. 49 (m, 3-il}-3- 4H) , 2 .22 (m, 1H), 1. 73 (m, fenilpropanamida 1H) , 1 .69 (m, 2H) , 0. 98 (t, 3H) (S)-N-{l-[2-(3- (400MHz, CDC13) d cianofenilamino) 8.30 (s, 1H) , 8.26 (s, 1H) , -6- 7.52 (m, 2H) , 7.39-7. 31 (m, propilpirimidin- 2H) , 7.22-7 .16 (m, 2H) , 4-il] pirrolidin- 7.09 (m, 1H), 5 .80(m, 1H), 5.65(s, 1H) , 4.58 (m, 1H), 3-il}-2- (1H- 3.76(s, 2H) , 3.34-3.20 (m, indol-3- 4H)f 2.46(t, 2H) , 2.25(m, il ) acetamida 1H) , 1.71(m, 3H) , 0.97(t, 3H) 1H-RMN (400MHz, CDC13) d (S)- -{l-[2-(3- 8.37(s, 1H) , 7.58(d, 1H) , cianofenilamino) 7.32(t, 1H) , 7.20(d, 2H) , -6- 6.97(m, 1H) , 5.75(s, 1H) , propilpirimidin- 4.59 (m, 1H) , 3.83-3.34(m, 4-il] pirrolidin- 4H), 2.51 (t, 2H) , 2.31 (m, 3-il}-2-hidroxi- 1H) , 2.03 (m, 1H) , 1.71 (m, 2- 2H), 1.47(s, 6H) , 0.98(t, metilpropanamida 3H) 1H-RMN (400MHz, CDC13) d (S)-iV-{l-[2-(3- 8.28(3, 1H) , 7.62(s, 1H) , cianofenilamino) 7.48(s, 1H) , 7.32(t, 1H) , -6- 7.18(d, 1H) , 7.08(d, 1H) , propilpirimidin- 6.80(d, 1H) , 5.70(s, 1H) , 4-il] pirrolidin- 5.65 (m, 1H) , 4.56(m, 1H) , 3-il}-3-(4- 3.73(s, 3H) , 3.69-3.00 (m, metoxifenil ) prop 4H) , 2.90(t, 2H) , 2.46(m, anamida 4H) , 2.21(m, 1H) , 1.90 (m, 1H) ,1.69(m,2H) , 0.98(t, 3H) H-RMN (400M z, CDC13) d (5)-N-{l-[2-(3- 8.01 (s, 1H) , 7.50(s, 1H) , cianofenilamino) 7.37 (t, 1H) , 7.20(d, 1H) , -6- 7.04 (d, 2H) , 6.78(d, 2H) , propilpirimidin- 155 5.69 (s, 1H) , 5.47(m, 1H) , 4-il ] pirrolidin- 4.55 (m, 1H) , 3.75-3.2 (m, 3-il}-3- (4- 4H), 2. 89 (m, 2H) , 2.49 (m, hidroxifenil) pro 4H), 1. 68 (m, 2H) , 0.96(t, panamida 3H) H-RMN (400MHz, CDC13) d (S)-N-{l-[2-(3- 8.38(s, 1H) , 7.78(s, 1H) , cianofenilamino ) 7.65 (S, 1H) , 7.33 (t, 1H) , -6- 7.19(d, 1H) , 5.59(s, 1H) , propilpirimidin- 4.61(m, 1H) , 3.65-3.00(m, 4-il] pirrolidin- 4H) , 2.89(m, 2H) , 2.48 (m, 3-il}-4- 4H) , 2.22(s, 3H+1H) , oxopentanamida 2.06(m, 1H) , 1.64(m, 2H) , 0.95(t, 3H) (S)-N-{l-[2-(3- H-RMN (400MHz, CDC13) d cianofenilamino) 8.36(s, 1H) , 7.59(d, 1H) , -6- 7.47(s, 1H) , 7.33(t, 1H) , 157 propilpirimidin- 7.19(d, 1H) , 6.83(d, 1H) , 4-il] pirrolidin- 5.73(s, 1H) , 4.65(m, 1H) , 3-il}-2- 4.14(s, 2H), 3.81-3.43(m, 25 4H) , 2.48 (t, 2H) , 2.33 (m, hidroxiacetamida 1H) , 2.05 (m, 1H) , 1.70 (m, 2H) , 0.98 (t, 3H) Tabla 1-17 Ej. Compuesto Espectro R N ¦"¦H-RMN (400MHz, CDC1 3) d (S) -2-benciloxi- 8.30 (s, 1H) , 7.64 (s, 1H) , N-{1- [2- (3- 7.31 (m, 5H) , 7.20 (m, 1H) , cianofenilamino) 6.7 (d, 1H) , 5.75 (s, 1H) , 158 -6- 4.65 (m, 1H) , 4.57 (s, 2H) , propilpirimidin- 3.99 (s, 2H) , 3.79-3. 37 (m, 4-il] pirrolidin- 4H) , 2 .51 (t, 2H), 2. 32 (m, 3-il } acetamida 1H) , 2 .02 (m, 1H), 1. 70 (m, 2H) , 0. 98 (t, 3H) 1H-RMN (400MHz, CDC1 3) d (S)-N-{l-[2-(3- 8.30 (s, 1H) , 7.63 (s, 1H) , cianofenilamino) 7.36-7. 20 (m, 4H), 7. 02(t, -6- 1H) , 6 .90 (d, 2H), 6. 71 (m, 159 propilpirimidin- 1H) , 5 .75 (s, 1H), 4. 69 (m, 4-il] pirrolidin- 1H) , < 1.51(s, 2H) , 3.83- 3-il}-2- 3.42 (m, 4H) , 2.51(t, 2H) , fenoxiacetamida 2.34 (m, 1H) , 2.04 (m, 1H) , 1.70 (m, 2H) , 0.98(t, 3H) 1H-RMN (400MHz, CDC13) d (S)-N-{l-[2-(3- 8.35(s, 1H) , 7.60(s, 1H) , cianofenilamino) 7.33(m, 2H) , 7.21(d, 1H) , -6- 5.76(s, 1H) , 4.-65 (m, 1H) , propilpirimidin- 3.93-3.31 (m, 4H) , 2.96(s, 4-il] pirrolidin- 2H), 2.49(t, 2H) , 2.34 (m, 3-il}-2- 1H) , 2.28(s, 6H), 2.03(m, (dimetilamino) ac 1H) , 1.71 (m, 2H), 0.97(t, etamida 3H) H-RMN (400MHz, CDCI3) d (S)-N-{l-[2-(3- 8.91 (s, 1H) , 8. ,37(s, 1H) , cianofenilamino) 7.62 (s, 1H) , 7. •35(t, 1H) , -6- 7.23 (d, 1H) , 5. ,75(s, 1H) , propilpirimidin- 4.57 (m, 1H) , 3. ,74(m, 2H) , 4-il] pirrolidin- 2.96 (m, 2H) , 2. .60 (m, 2H) , 3-il}-3- 2.50 (m, 2H) , 2. ,41(m, 2H) , (dimetilamino) pr 2.28 (m, 7H) , 2. .00 (m, 1H) , opanamida 1-71 (q, 2H), 0.98(t, 3H) (S)-W-{l-[2-(3- H-RMN (400MHz, CDC13) d cianofenilamino) 8.36(s, 1H) , 8.02(s, 1H) , -6- 7.60(d, 1H) , 7.34(t, 2H) , propilpirimidin- 7.20(d, 1H) , 5.75(s, 1H) , 4-il] pirrolidin- 4.56(m, 1H) , 3.74-3.49(m, 3-il}-4- 4H) , 2.55-2.41 (m, 8H) , 2.35 (s, 6H) , 2.00 (m, 1H) , dimetilaminobuta 1. 86 (m, 1H) , 1. 69 (m, 2H) , namida 0. 96(t, 3H) XH -RMN (400MHz, CDC13 ) d 8. 31(s, 1H) , 7. 63 (s, 1H) , tf-(S)-{l-[2-(3- 7. 32 (t, 1H) , 7. 22 (m, 1H) , cianofenilamino) 7. 18 (s, 1H) , 6. 72 (m, 1H) , -fi- 5. 76(s, 1H) , 4. 68 (m, 1H) , propilpirimidin- 3. 95(s, 2H) , 3. 81 (m, 2H) , 4-il]pirrolidin- 3. 55 (m, 2H) , 3. 41 (m, 2H) , 3-il}-2- 2. 51(t, 2H) , 2. 34 (m, 1H) , etoxiacetamida 2. 06 (m, 1H) , 1. 71 (m, 2H) , 1. 23(t, 3H) , 0 .96(t, 3H) XH -RMN (400MHz, CDCI3) d 8. 35 (s, 1H) , 7. 61(s, 1H) , _V-(S)-{l-[2-(3- 7. 40(s, 1H) , 7. 36 (t, 1H) , cianofenilamino) 7. 20 (d, 1H) , 7. 13(s, 1H) , ? 5. 76(s, 1H) , 4. 67 (m, 1H) , propilpirimidin- 4. 01(s, 2H) , 3. 80 (m, 2H) , 4-il]pirrolidin- 3. 76(d, 2H) , 3. 66 (d, 2H) , 3-il}-2- (2- 3. 50 (m, 2H) , 3. 32 (s, 3H) , metoxietoxi) acet 2. 49 (t, 2H) , 2. 33 (m, 1H) , amida 2. 06 (m, 1H) , 1. 71 (m, 2H) , 0. 98 (t, 3H) 1H-RMN (400MHz, CDC13) d (S)-bencil 2-{l- 8.35 (s, 1H) , 7.6 (d, 1H) , [2-(3- 7.34 (m, 5H) , 7.20 (d, 1H) , cianofenilamino) 6.58 (s, 1H) , 5.70 (s, 1H) , 5 -6- 5.46(m, 1H) , 5.12 (s, 2H) , 165 propilpirimidin- 4.61 (m, 1H) , 3.89 (m, 2H) , 4-il] pirrolidin- 3.80-3. 25 (m, 4H) , 2. 48 (t, 3-ilamino } -2- 2H) , 2 .28 (m, 1H), 2. 01 (m, oxoetilcarbamato 1H) , 1 .70 (m, 2H) , 0. 98 (t, 10 3H) 1H-RMN (400MHz, CDC1 3) d (S) -ter-bu il 3- 8.32 (s, 1H) , 7.6 (s, 1H) , {l-[2-(3- 7.31 (t, 1H) , 7.20 (d, 1H) , cianofenilamino) 7.11(3, 1H) , 5.75 (s, 1H) , 15 -6- 4.75 (m, 1H) , .61 (m, 1H) , 166 propilpirimidin- 3.76-3. 25 (m, 4H) , 3. 18 (m, 4-il] pirrolidin- 2H) , 2 .50 (m, 2H) , 2. 32 (m. 3-ilamino } -3- 1H) , 2 .27 (m, 2H), 2. 17 (m, oxobutilcarbamat 1H) , 1 .81 (m, 2H) , 1. 69 (m, 20 o 2H) , 1 • 37 (s, 9H), 0. 96(t, 3H) Tabla 1-18 25 Ej. Compuesto Espectro R N (S) -ter-butil 4- XH-RMN (400MHz, CDC1 3) d {l-[2-(3- 8.30 (s, 1H) , 7.60(s, 1H) , cianofenilamino) 7.34-7. 27 (m, 1H), 7. 18 (d, -6- 1H) , 5 .90(m, 1H) , 5. 74 (s, propilpirimidin- 1H) , 4 .61(m, 1H) , 4. 14 (m, 167 4-il] pirrolidin- 2H) , 3.78-3.3 (m. 4H) , 3- 2.72 (m, 2H) , 2.23(t, 2H) , ilcarbamoil }pipe 2.11 (m, 2H) , 2.01 (m, 1H) , ridin-1- 1.81-1. 71(m, 6H) , 1. 45(s, carboxilato 9H) , 0. 98 (t, 3H) hidrocloruro de ¦"¦H-RMN (400MHz, CD3OD) d {R) -2-metil-5- 8.80 (dd, 1H) , 7.65(dd, 1H) , [4-(2- 7.44 (d, 1H) , 6.24(d, 1H) , metilpirrolidin- 4.35 (m, 1H), 3.90-3. 45 (m, 168 1-il) -6- 2H) , 2.70-2.60(m, 2H) , propilpirimidin- 2.52 ( s , 3H) , 2.30-2. 00 (m, 2- 3H) , 1.90-1.70 (m, 3H) , ilamino] benzonit 1.40-1. 20 (m, 3H) , 1. 05 (t, rilo 3H) hidrocloruro de 1H-RMN (400MHz, CD3OD) d (R) -2-amino-5- 7.63(df 1H) , 7.35(dd, 1H) , 169 [4-(2- 6.85 (d, 1H) , 6.15(d, 1H) , metilpirrolidin- 4.30 (m, 1H), 3.80-3.40 (m, 1-il) -6- 2H), 2.60(t, 2H), 2.30-propilpirimidin- 2.00(m, 3H), 1.90-1.70(m, 2- 3H) , 1.30-1.20 (m, 3H) , ilamino] benzonit 1.04(t, 3H) rilo (S) -2-metil-5- XH-RMN (400MHz, CDC13) d {4-[3- 8.31(s, 1H) , 7.45(dd, 1H) , (metilamino) pirr 7.20-7.10 (m, 2H) , 5.72(s, olidin-l-il ] -6- 1H), 3.90-3.10(m, 5H) , propilpirimidin- 2.50-2.40(m, 8H) , 2.25-2- 2.10(m, 1H), 1.90(brs, 1H) , ilamino } benzonit 1.71(q, 2H), 0.97(t, 3H) rilo 1H-RMN (400MHz, CDCI3) d (S)-5-{4-[3- 8.32(s, 1H) , 7.63(brs, 1H) , (etilamino) pirro 7.48(d, 1H) , 7.17(d, 1H) , lidin-l-il] -6- 5.71(s, 1H) , 3.90-3.10(m, propilpirimidin- 5H), 2.80-2.70(m, 2H) , 2-ilamino} -2- 2.60-2.40(m, 5H) , 2.25-metilbenzonitril 2.15(m, 1H) , 2.00-1.80(m, 1H), 1.71(q, 2H) , 1.15(t, 3H) , 0.98(t, 3H) hidrocloruro -RMN (400MHz, CD3OD) (S)-5-{4-[3 - 38(s, 1H), 7.63(dd, 1H) , 7.27(d, 1H) , 5.96(s, 1H) , (etilamino) pirro 4.10-3.90(m, 2H) , 3.85-lidin-l-il] -6- 3.50(m, 3H) , 3.17(q, 2H) , propilpirimidin- 2.60-2.45(m, 3H) , 2.45(s, 2-ilamino } -2- 3H) , 2.30-2.20 (m, 1H) , metilbenzo- 1.74(q, 2H) , 1.36(t, 3H) nitrilo 0.98(t, 3H) XH-R N (400MHz, CD3OD) d hidrocloruro de 8.38(s, 1H) , 7.63(dd, 1H) , 5-{4-[3- 7.27(d, 1H) , 5.96(s, 1H) , (etilamino) pirro 4.10-3.90(m, 2H) , 3.85-lidin-l-il] -6- 3.50 (m, 3H) , 3.17(q, 2H) , propilpirimidin- 2.60-2.45(m, 3H) , 2.45(s, 2-ilamino } -2- 3H) , 2.30-2.20 (m, 1H) , metilbenzonitril 1.74(q, 2H) , 1.36(t, 3H) , 0.98(t, 3H) hidrocloruro de 1H-RMN (400MHz, CD3OD) d (S) -2-metil-5- 8.32(3, 1H) , 7.63(dd, 1H) , {4- [3- (metil- 7.27(d, 2H) , 5.97(s, 1H) , amino) pirrolidin 3.95-3.62(m, 5H) , 2.78(s, -1-il] -6-propil- 3H) , 2.54-2.49 (m, 3H) , pirimidin-2- 2.44(s, 3H) , 2.28-2.23 (m, ilamino }benzonit 1H), 1.76-1.70(m, 2H) , rilo 0.97(t, 3H) XH-RMN (400MHz, CDC13) d (S)-N1-{4-[3- 8.65 (s, 1H) , 7.70(d, 1H), (metilamino) pirr 7.37 (d, 1H) , 5.77(s, 1H), olidin-l-il] -6- 4.00-3. 30 (m, 5H), 2.60- 175 propilpirimidin- 2.40 (m, 5H) , 2.25-2.15 (m, 2-il}-3- 1H) , 2.05-1 .95 (m, 1H) , nitrobencen-1, 4- 1.70-1. 60 (m, 2H) , 0.99(t, diamina 3H) Tabla 1-19 Ej. Compuesto Espectro RMN XH -RMN (400MHz, CDCI3) d (S) - 1-{4-[3- 8. 64 (s, 1H) , 7.70(d, 1H) , (etilamino) pirro 7. 28 (d, 1H) , 5.77(s, 1H), lidin-l-il] -6- 4. 00-3. 30 (m, 5H) , 2.80- 176 propilpirimidin- 2. 70 (m, 2H) , 2.51(t, 2H), 2-il}-3- 2. 30-2. 20 (m, 1H), 2.00- nitrobencen-1 , 4- 1. 90 (m, 1H) , 1.72(q, 2H) , diamina 1. 17 (t, 3H), 0.99(t, 3H) hidrocloruro de ^ -RMN (400MHz, CDCI3) d (S)-N1-{4-[3- 8. 66 (s, 1H) , 7.76(d, 1H) , 177 (etilamino) pirro 7. 47 (d, 1H) , 6.05(s, 1H) , lidin-l-il] -6- 4. 10-3. 90 (m, 2H), 3.80- propilpirimidin- 3. 50 (m, 3H) , 3.25-3.10 (m, 2H) , 2.60-2.45(m, 3H) , 2-il}-3- 2.30-2.20(m, 1H) , 1.78(q, nitrobencen-1 , 4- 2H), 1.37(t, 3H), 1.00(t, diamina 3H) hidrocloruro de H-RMN (400MHz, CD3OD) d (S)-3-{4-[3- 8.44(s, 1H) , 7.79(d, 1H) , (metilamino) pirr 7.39(t, 1H) , 7.24(d, 1H) , olidin-l-il] -6- 5.99(s, 1H) , 3.96(m, 2H) , 178 propilpirimidin- 3.75-3.65(m, 3H) , 2.80(s, 2- 3H) , 2.53(m, 1H+2H) , ilamino }benzonit 2.26 (m, 1H) , 1.73(m, 2H) , rilo 0.99(s, 3H) 1H-RMN (400MHz, CD3OD) d hidrocloruro de 8.13 (d, 1H), 7.87(dd, 1H) , (£)-3-{4-[3- 7.60-7.45 (m, 2H) , 6.27 '(d, (aminometil ) pirr 1H) , 4.20-3.60(m, 3H) , olidin-l-il] -6- 179 3.50-3.35(m, 1H) , 3.20- propilpirimidin- 3.00 (m, 2H) , 2.80-2.60(m, 2- 3H) , 2.45-2.25(m, 1H) , ilamino }benzonit 2.00-1.90(m, 1H), 1.79(q, rilo 2H) , 1.05(t, 3H) hidrocloruro XH-RMN (400MHz, CD3OD) d (S) -2-fluoro- 8.90-8.80(m, 1H) , 8.45- {4-[3 - 8.35 (m, 1H), 7.24(t, 1H) , 25 ? metilamino) pirro 5.98(s, 1H), 4.00-3.80(m, lidin-l-il] -6- 2H) , 3.80-3.55(m, 3H) , propilpi imidin- 2.79(s, 3H) , 2.55-2.45(m, 2- 3H), 2.30-2.20(m, 1H) , ilamino }benzonit 1.74(q, 2H), 0.98(t, 3H) rilo hidrocloruro de 1H-RMN (400MHz, CD3OD) d (S) -2-fluoro-5- 8.40(brs, 1H) , 7.90-7.75(m, {4-[3- 1H) , 7.24(t, 1H) , 5.98(s, (etilamino) pirro 1H) , 4.10-3.85 (mf 2H) , lidin-l-il] -6- 3.85-3.50(m, 3H) , 3.18(q, propilpirimidin- 2H) , 2.60-2.40(m, 3H) , 2- 2.30-2.20(m, 1H) , 1.74(q, ilamino } benzonit 2H) , 1.36(t, 3H) , 0.98(t, rilo 3H) dihidrocloruro ¦""H-RMN (400MHz, CD3OD) d de 5-[4-(3- 8.20-8.00(m, 1H) , 7.95-aminopirrolidin- 7.85 (m, 1H) , 7.42(t, 1H) , 1-il) -6- 6.32(s, 1H), 4.20-3.60(m, propilpirimidin- 5H) , 2.68 (t, 2H) , 2.60- 2-ilamino] -2- 2.40 (m, 1H) , 2.30-2.15(m, fluorobenzonitri 1H) , 1.90-1.70(m, 2H) , lo 1.06(t, 3H) Tabla 1-20 H-RMN (400MHz, CDC13) d 10.30-10.13 (br, 1H) , (S)-(l-{2-[3- 7.84(s, 1H) , 7.25(m, 2H) , (metiltio) fenila 6.98(s, 1H), 5.71(brs, 1H) , mino] -6- 4.45(br, 1H), 3.89(br, 1H) , propilpirimidin- 3.68(br, 2H) , 3.43(br, 1H) , 4-il }pirrolidin- 2.70(br, 2H), 2.49(s, 3H) , 2-il ) metano! 2.18(br, 1H)., 2.08(m, 3H) , 1.77(m, 2H) , 1.00(m, 3H) Tabla 1--21 Compuesto Espectro RMN XH -RMN (400MHz, CDCI3) d (S)-{l-[2-(4- 8. 87 (s, 1H) , 7 .37 (m, 2H) , cloro-3- 7. 34 (br, 1H) , 5 .82(s, 1H) , nitrofenilamino) 4. 44 (br, 1H) , 3 .77(m, 2H) , -6- 3. 52 (br, 1H) , 3. 39 (br, 1H) , propilpirimidin- 2. 50 (t, 2H) , 2 .07 (m, 3H) , 4-il] pirrolidin- 1. 94 (m, 1H) , 1 .74 (m, 2H) , 2-il }metanol 1. 00 (t, 3H) (S)-{l-[2-(lH- ½ -RMN (400MHz, CDCI3) d indol-5- 8. 29(brs, 1H), 7. 80 (s, 25 1H) , 3.81(s, 3H) , 3.75 (m, 2H) , 3.40(m, 1H) , 2.53 (m, 2-il }metanol 2H) , 2.09(m, 4H) , 1.76 (m, 2H) , 0.97(t, 3H) 1H-RMN (400MHz, CDC13) d (S)-(l-{6- 10.62 (br, 1H), 8.32 (m, 1H) , propil-2- [ 3- 7.57(d, 1H), 7.41(brs, 1H) , (trifluorometil) 7.33(m, 1H), 6.22-5.78 (br, fenilamino] pirim 1H), 4.50(br, 1H) , 4.13(m, idin-4- 1H) , 3.93(m, 2H) , 3.46(br, il }pirrolidin-2- 1H) , 2.53(br, 2H) , 2.28-il ) metanol 2.05(m, 4H) , 1.77 (m, 2H) , 0.97(t, 3H) XH-RMN (400MHz, CDC13) d (S)-{l-[2-(5- 8.08(s, 1H) , 7.09(d, 1H) cloro-2- 6.95(d, 1H) , 5.76(s, 1H) , metilfenilamino) 4.33(br, 1H) , 3.71-3.61 (m, -6- 2H) , 3.40(br, 1H) , 3.39(br, propilpirimidin- 1H) , 2.52 (m, 2H) , 2.30 (s, 4-il] pirrolidin- 3H) , 2.11-2.00(m, 4H) , 2-il }metanol 1.77(m, 2H), 1.00(t, 3H) (S)-{l-[2-(5- XH-RMN (400MHz, CDCI3) d metoxi-2- 9.31(br, 1H) , 7.64(s, 1H) , metilfenilamino 7.09(d, 1H) , 6.62(m, 1H) , 5.72 (s, 1H) , 4.27 (br, 1H) , )-6- 3.82 (s, 3H) , 3.77 (m, 1H) , propilpirimidin- 3.46 (m, 2H) , 3.36 (m, 1H) , 4-il] pirrolidin- 2.56 (m, 2H) , 2.31 (s, 3H) , 2-il }metanol 2.06-1. 99 (m, 4H), 1. 80 (m, 2H), 1. 02 (t, 3H) Tabla 1-22 3.42(br, 1H) , 2.53(m, 2H) , 2.17-2.05(m, 4H) , 1.79 (m, 2H) , 1.00(t, 3H) 1H-R N (400MHz, CDC13) d (S)-{l-[2-(4- 8.95(s, 1H) , 7.85(br, 1H) , fluoro-3- 7.50(m, 1H) , 7.16(t, 1H) , nitrofenilamino) 5.81(s, 1H) , 4.49(br, 1H) , -6- 4.45(br, 1H) , 3.76(m, 2H) , propilpirimidin- 3.53-3.39(m, 2H) , 2.48(m, 4-il] pirrolidin- 2H) , 2.13(m, 3H) , 1.75 (m, 2-il }metanol 2H) , 0.97(t, 3H) 1H-RMN (400MHz, CDCI3) d (S)-{l-[6- 8.75(d, 1H) , 8.38(d, 1H) , propil-2- 8.09(d, 1H) , 8.00(d, 1H) , (quinolin-6- 7.72(dd, 1H) , 7.33(m, 1H) , ilamino) pirimidi 5.81(s, 1H) , 4.49(br, 1H) , n-4- 3.75(m, 2H) , 3.55(m, 1H) , il] pirrolidin-2- 3.42(m, 1H) , 2.54(m, 2H) , il }metanol 2.07 (m, 3H) , 1.91(m, 1H) , 1.78(m, 2H), 1.02(t, 3H) (S)-{l-[2-(4- H-RMN (400MHz, CD3OD) d metil-3- 8.65(s, 1H) , 7.56(s, 1H) , nitrofenilamino) 7.28(d, 1H) , 6.01(s, 1H) , -6- 4.43-3.50(m, 5H) , 2.53 (m, 2-ilamino } -2- 3.38 (s, 1H) , 2.48 (m 5H) , metilbenzonitril 2. 02 (m, 3H) , 1.86(s, 1H) , o 1. 70 (m, 2H) , 0 -99(t, 3H) (S) -2-fluoro-5- ¾ -RMN (400MHz, CDC13) d {4-[2- 8. 22 (m, 1H) , 7.58 (m, 1H) , (hidroximetil ) pi 7. 12 (s, 1H) , 7.07(t, 1H) , rrolidin-l-il] - 5. 81(s, 1H) , 4.39(s, 1H) , 6- 3. 73 (m, 2H) , 3.51(s, 1H) , propilpirimidin- 3. 38 (s, 1H) , 2.52(t, 2H), _ 2. 02 (m, 3H) , 1.84(s, 1H), ilamino }benzonit 1. 74 (m, 2H) , 0 .99(t, 3H) rilo ( S) -2-amino-5- {4-[2- ¾ -RMN (400MHz, CDCI3) d (hidroximetil) pi 7. 83 (s, 1H) , 7.33(d, 1H) , rrolidin-l-il ] - 6. 76 (d, 1H) , 5.80(s, 1H), 6- 4. 42 (m, 3H) , 3.75(m, 3H) , propilpirimidin- 2. 55 (m, 2H) , 2.07 (m, 4H) , ? 9._ 1. 78 (m, 2H) , 1 .00(t, 3H) ilamino }benzonit rilo Tabla 1-23 Ej. Compuesto Espectro RMN XH-RMN (400MHz, CDC13) d 8.9 (s, 1H) , 8. 66(d, 1H) , (S)-{l-[6- 7.99(d, 1H) , 7. 72 (d, 1H), propil-2- 7.55-7. 45 (m, 2H) , 7.25(br, (quinolin-3- 1H) , 5 80 (s, 1H) , 4.40(br, 216 ilamino) pirimidi 1H) , 3 .75 (m, 2H) , 3.51(m, n-4- 1H) , 3 . 0 (m, 1H) , 2.51(m, il] pirrolidin-2- 2H) , 2 .04 (m, 3H) , 1.95(m, il }metanol 1H) , 1 .77 (m, 2H) , 0.98(t, 3H) """H-RMN ( 4 00MH z , CDCI3) d 7.21 (s, 1H) , 7. 00(d, 1H) , (S)-{l-[2- 6.83(brs, 1H) , 6 .69(d, 1H), ( indolin-6- 5.69 (s, 1H) , 4. 37(s, 1H), ilamino) -6- 3.76 (m, 1H) , 3. 62 (m, 1H) , 217 propilpirimidin- 3.55 (m, 1H) , 3. 46(m, 1H), 4-il] pirrolidin- 3.32 (m, 1H) , 2. 96(t, 2H) , 2-il }metanol 2.46 (t, 2H) , 2. 00 (m, 3H) , 1.83 (m, 1H) , 1. 69 (m, 2H) , 0.97 (t, 3H) dihidrocloruro 1H-RMN (400MHz, CD3OD} d 218 de (S)-3-{4-[3 - 8.19 (d, 1H) , 7.82-7.75(m, 1H-RMN (400MHz, CDC13) d 8.25(brs, 1H) , 7.61(brs, 1H) , 7.33- .28 (m, 2H) , (S)-N-{l-[6- 7.17 (d, 1H), 6.17 (brs, 1H) , butil-2- (3- 5.73(s, 1H), 4.58(brs, 1H) , cianofenilamino) 3.92-3.33(m, 4H) , 2.49(dd, pirimidin-4- 2H) , 2.30-2.25(m, 1H) , il] pirrolidin-3- 2.04-2.00(m, 1H) , 2.00(s, il } acetamida 3H) , 1.69-1.61 (m, 2H) , 1.43-1.33(m, 2H) , 0.94(t, 3H) XH-RMN (400MHz, CDCI3) d 8.31(s, 1H) , 7.58(dd, 1H) , (S) -3-{ 4-butil- 7.34(dd, 1H) , 7.22(d, 1H) , 6-[2- 7.17(brs, 1H) , 5.81(s, 1H) , (hidroximetil ) pi 4.88-4.30(m, 2H) , 3.75-rrolidin-1- 3.69(m, 2H), 3.51(brs, 1H) , il ] pirimidin-2- 3.38(brs, 1H) , 2.53(dd, ilamino }benzonit 2H) , 2.11-2.00(m, 3H) , rilo 1.86(brs, 1H), 1.73-1.65(m, 2H) , 1.45-1.37 (m, 2H) , 0.94(t, 3H) (R) -3-[4-butil- -RMN (400MHz, CDC13) d 6-(2- 48(brs, 1H) , 7.51(d, 1H) , 7.33-7.25(m, 2H) , 7.19(d, metilpirrolidin- 1H), 5.74(s, 1H), 4.37- 1-il ) pirimidin- 3.38(m, 3H) , 2.49(dd, 2H) , 2- 2.08-2.01(m, 3H) , 1.78- ilamino] benzonit 1.75(m, 1H) , 1.71-1.63 (m, rilo 2H) , 1.44-1.36(m, 2H) , 1.29(brs, 3H) , 0.94(t, 3H) Tabla 1-25 1H) , 4.04-3.35(m, 5H) , 2.72(brs. 4H) , 2.51(dd, 2H) , il] pirimidin-2- 2.24(brs, 1H) , 1.93(brs, ilamino }benzonitr 1H) , 1.71-1.64 (m, 2H) , 1.44-ilo 1.35(m, 2H), 1.05(t, 3H) , l.ll(t, 6H) , 0.97(t, 3H) 1H-RMN (400MHz, CDC13) d 8.40(s, 1H), 7.57(d, 1H) , ( S ) -3-{4-butil-6- 7.33(dd, 1H), 7.21(d, 1H) , [3- 7.11(brs, 1H), 5.74(s, 1H) , ( ciclopropilmetil 91-3.14 (m, 6H) , 2.63-amino) pirrolidin- 48 (m. 4H) , 2.26-2.18 (m, 1-il] pirimidin-2- 1H) , 1.90(brs, 1H) , 1.71-ilamino }benzonitr 1.63(m, 2H) , 1.44-1.35(m, ilo 2H) , 1.25-0.93(m, 4H) , 0.53(dd, 2H), 0.15(d, 2H) H-RMN (400MHz, CDC13) d ( S ) -5-{4-butil-6- 8.30(s, 1H) , 7.47(d, 1H) , [3- 7.17(d, 1H), 7.08(brs, 1H) , (isopropilamino) p 5.71(s, 1H) , 3.90-3.05(m, irrolidin-1- 5H) , 2.99-2.93(m, 1H) , il] pirimidin-2- 2.49(dd, 2H) , 2.47(s, 3H) , ilamino } -2- 2.28-2.20(m, 1H) , 1.84(brs, metilbenzonitrilo 1H) , 1.70-1.63(m, 2H) , 1.44- 1H-RM (400MHz, CDCI3) d 8.89(brs, 1H) , 8.10(brs, 1H) , (S)-¿V-{l-[2-(4- 7.35(s, 2H) , 6.21(brs, 1H) , cloro-3- 5.74(s, 1H), 4.63-4.59(m, nitrofenilamino) - 1H), 4.10-3.38(m, 4H) , 6-propilpirimidin- 2.47(dd, 2H) , 2.34-2.28(m, 4-il] pirrolidin-3- 1H), 2.09-2.04(m, 1H) , il } acetamida 2.03(s, 3H), 1.74-1.68 (m, 2H), 0.97(t, 3H) 1H-RMN (400MHz, CDCI3) d 7.78(s, 1H), 7.29(dd, 1H) , (S) -N- (l-{2- [3- 7.18 (dd, 1H) , 7.01(brs, 1H) , (metiltio) fenilami 6.84(d, 1H) , 5.96(d, 1H) , no] -6- 5.67(s, 1H), 4.59-4.56(m, propilpirimidin-4- 1H), 4.73-3.48(m, 4H) , il}pirrolidin-3- 2.68(s, 3H) , 2.46(dd, 2H) , il) acetamida 2.44-2.21(m, 1H) , 2.06- 2.00(m, 1H) , 2.03(s, 3H) , 1.76-1.66(m, 2H) , 0.97(t, 3H) (S) -IV- {1- [2- (1H- H-RMN (400MHz, CDCI3) d indol-6-ilamino) - 8.15(s, 1H) , 7.49(d, 1H) , 6-propilpirimidin 7.11 (dd, 1H), 7.00(d, 1H) , 4-il] pirrolidin-3 6.47(s, 1H) , 5.95(brs, 1H) , il } acetamida 5.62(s, 1H) , 4.55(brs, 1H) , 3.75-3.49 (m, 4H) , 2.45(dd, 2H) , 2.29-2.23 (m, 1H) , 2.06- 2.00 (m, 1H), 2.03(s, 3H) , 1.75-1.66(m, 2H) , 0.96(t, 3H) H-RMN (400MHz, CDC13) d 8.44(brs, 1H) , 7.46(d, 1H) , (S)-N-(l-{6- 7.35(dd, 1H), 7.19(d, 2H) , propil-2- [3- 5.88(d, 1H), 5.72(s, 1H) , (trifluorometil) fe 4.62-4.58 (m, 1H) , 3.75-nilamino] pirimidin 3.49(m, 4H) 2.47 (dd, 2H) , -4-il }pirrolidin- 2.24-2.33 (m, 1H), 2.06-3-il) acetamida 2.00 (m, 1H) 2.00 (s, 3H) , 1.76-1.67 (m, 2H) , 0.95(t, 3H) 1H-RMN (400MHz, CDC13) d 8.08(brs, 1H) , 7.38(d, 1H) , (S) -_V-{l-[2-(4- 7.35(dd, 1H) , 6.99(brs, 1H) , metil-2-oxo-2H- 6.98(d, 1H) , 5.94(brs, 1H) , cromen-7 -ilamino ) - 5.72(s, 1H) , 4.69(brs, 1H) , 6-propilpirimidin- 3.72-3.49(m, 4H) , 2.45(dd, 4-il]pirrolidin-3- 2H), 2.33(s, 3H), 2.33-il } acetamida 2.24(m, 1H) , 2.06-2.00(m, 1H) , 2.03(s, 3H), 1.75- 1.67 (m, 2H) , 0.99(t, 3H) Tabla 1-26 Ej. Compuesto Espectro RMN 1H-RMN (400MHz, CDC13) d 7.97(brs, 1H) , 7.20(d, 1H) , (S)-¿V-{l-[2-(3- 7.09 (d, 1H), 7.00(brs, 1H) , cloro-4- 6.15(d, 1H) , 5.65(s, 1H) , metilfenilamino) - 246 4.59(brs, 1H) , 3.70-3.48(m, 6-propilpirimidin- 4H), 2.45(dd, 2H), 2.30(s, -il ] pirrolidin-3- 3H) , 2.28-2.23 (m, 2H) , il } acetamida 2.00(s, 3H) , 1.72-1.66(m, 2H) , 0.96(t, 3H) """H-RMN (400MHz, CDC13) d 9.27 (brs, 1H) , 7.76(dd, 1H) , 7.45(brs, 1H) , 7.37(brs, 1H) , (S)-N-{l-[2-(3- 7.24(brs, 1H) , 5.89(s, 1H) , nitrofenilamino) - 5.76(s, 1H) , 4.64-4.60(m, 6-propilpirimidin 1H) , 3.86-3.32(m, 4H) , 4-il] pirrolidin-3 2.48(dd, 2H) , 2.36-2.28(m, il } acetamida 1H) , 2.08-2.02(m, 1H) , 2.02(s, 3H) , 1.75-1.68(m, 2H) , 0.98(t, 3H) (S)-iV-{l-[2-(4- H-RMN (400MHz, CDC13) d fluoro-3- 9.05(brs, 1H) , 7.43(brs, 1H) , 248 nitrofenilamino) - 7.13 (dd, 1H), 6.56(brs, 1H) , 6-propilpirimidin- 5.74(s, 1H) , 4.64-4.61(m, 1H) , 3.83-3.43(m, 4H) , 2.47(dd, 2H), 2.32(brs, 1H) , 4-il] pirrolidin-3- 2.12-2.05 (m, 1H) , 2.05(s, il}acetamida 3H) , 1.75-1.67 (m; 2H) , 0.98(t, 3H) 1H-RMN (400MHz, CDC13) d 8.93(brs, 1H) , 7.82(brs, 1H) , (S)-iV-{l-[2-(4- 7.33 (d, 1H), 7.17(d, 1H) , metil-3- 6.38(brs, 1H) , 5.69(s, 1H) , nitrofenilamino) - 4.62-4.58 (m, 1H) , 3.76-6-propilpirimidin- 3.48(m, 4H) , 2.51(s, 3H) , 4-il]pirrolidin-3- 2.45(dd, 2H) , 2.32-2.26 (m, il } acetamida 1H) , 2.08-2.02 (m, 1H) , 2.02(s, 3H) , 1.73-1.67 (m, 2H) , 0.96(t, 3H) H-RMN (400MHz, CDCI3) d (S)-bencil 5-[4- 8.52(brs, 1H) , 7.41-7.33(m, (3- 5H) , 7.18(d, 1H), 7.10(brs, acetamidopirrolidi 1H) , 6.78(d, 1H) , 5.93(s, n-l-il) -6- 1H), 5.64(s, 1H) , 5.18(s, propilpirimidin-2- 2H) , 4.55(brs, 1H) , 3.82(s, ilamino] -2- 3H) , 3.76-3.48 (m, 4H) , metoxifenilcarbama 2.45(dd, 2H) , 2.26-2.20 (m, to 1H) , 2.04-1.96 (m, 1H) , 1H) , 3.75-3.39(m, 4H) , propilpirimidin-4- 2.47(dd, 2H) , 2.32-2.25(m, il}pirrolidin-3- 1H), 2.08-2.01(m, 1H) , il) acetamida 2.01(s, 3H), 1.76-1.66 (m, 2H), 0.97(t, 3H) ¦"¦H-R N (400MHz, CDC13) d 8.97(brs, 1H) , 7.24(brs, 1H) , (S)-iV-{l-[2-(4- 6.98(brs, 1H) , 6.73(d, 1H) , amino-3- 6.06(d, 1H) , 5.92(brs, 2H) , nitrofenilamino) - 5.67(s, 1H), 4.61-4.57 (m, 6-propilpirimidin- 1H), 3.79-3.44(m, 4H) , 4 -il ] pirrolidin-3- 2.44(dd, 2H) , 2.32-2.27(m, il } acetamida 1H) , 2.08-2.01(m, 1H) , 2.00(s, 3H) , 1.75-1.65(m, 2H) , 0.97(t, 3H) 1H-RMN (400MHz, CDCI3) d 8.59(brs, 1H) , 7.07(d, 1H) , (S) -iV-{l-[2-(5- 6.86(dd, 1H), 6.68(brs, 1H) , cloro-2- 6.22(s, 1H), 5.68(s, 1H) , metilfenilamino) - 4.58(s, 1H) , 3.71-3.33(m, 6-propilpirimidin- 5H) , 2.47(dd, 2H) , 2.30-4-il] pirrolidin-3- 2.20 (m, 2H), 2.27(s, 3H) , il } acetamida 2.00(s, 3H) , 1.73-1.68 (mf 2H) , 0.98(t, 3H) Tabla 1-27 Ej. Compuesto Espectro RMN XH-RMN (400MHz, CD3OD) d (S)-3-[4-(3- · 8.33 (s, 1H), 7.82(d, 1H), acetamidopirrolidi 7.42 (d, 1H), 7.35(t, 1H), n-l-il) -6-propil- 5.89 (s, 1H) , 4.50-4.40(m, 256 pirimidin-2- 1H) , 3.90-3.30(m, 4H) , ilamino] 2.49(t, 2H) , 2.30-2.20(m, benzamida 1H) , 2.10-1.90(m, 4H), 1.73(q, 2H) , 0.99(t, 3H) XH-RMN (400MHz, CD3OD) d (S)-3-{ [4-(3- 8.29 (s, 1H), 7.80(s, 1H), acetamido- 7.33 (d, 2H), 5.87(s, 1H), pirrolidin-l-il) - 4.47 (t, 1H) , 3.90-3.30(m, 257 6-propilpirimidin- 4H) , 2.91(s, 3H), 2.48(t, 2-il] amino } -N- 2H) , 2. 35-2.20(m, 1H) , 2.10- metilbenzamida 2.00 (m, 1H), 1.95(s, 3H) , 1.72(q, 2H) , 1.00(t, 3H) (S)-iV-[l-(2-{ [3- 1H-RMN (400MHz, CD3OD) d (aminometil) fenil] 7.03 (t, 1H) , 6.80-6.55 (m, amino } -6- 3H) , 5.85(s, 1H), 4.50- 258 propilpirimidin-4- 4.35 (m, 3H) , 3.80-3.40(m, il) pirrolidin-3- 4H) , 2.47(t, 2H), 2.30- il] acetamida 2.15(m, 1H) , 2.05-1.95(m, 1H) , 1.94(s, 3H) , 1.68(q, 2H) , 0.98(t, 3H) 1H-RMN (400MHz, CD3OD) d (S)-3-{ [4-(3- 7.35-7.20 (m, 2H) , 7.07(d, acetamidopirrol 1H) , 6.28(brs, 1H) , 4.55-n-l-il) -6- 4.35(m, 1H) , 3.85-3. 0 (m, propilpirimidin 4H) , 2.51(t, 2H) , 2.40-il] amino } -4- 2.15 (m, 1H), 2.15-1.90 (m, clorobenzamida 1H) , 1.94(s, 3H) , 1.68(q, 2H) , 0.95(t, 3H) XH-RMN (400MHz, CD30D) d hidrocloruro de 7.48(d, 1H), 7.44-7.40 (m, (S)-W-{l-[2-(4- 1H) , 6.84(d, 1H), 6.13(d, amino-3- 1H), 4.52-4.43(m, 1H) , 3.86-cianofenilamino) - 3.44(m, 4H), 2.63-2.59 (m, 6-propilpirimidin- 2H) , 2.33-2.25 (m, 1H) , 2.10-4-il]pirrolidin-3- 2.02(m, 1H), 1.96(d, 3H) , il } acetamida 1.78-1.73 (m, 2H) , 1.03(t, 3H) hidrocloruro de H-RMN (400MHz, CDC13) d (S)-W-(l-{2-[4- 8.05-7.91(m, 2H) , 7.33(dd, amino-3- 1H) , 6.72(dd, 1H) , 5.53(d, (trifluorometil) fe 1H) , 4.72(brs, 1H) , 4.19(brs, nilamino] -6- 2H), 4.03-3.50 (m, 4H) , 2.37-propilpirimidin-4- 2.23(m, 4H) , 2.11(s, 3H) , il } pirrolidin-3- 1.68-1.53(m, 2H) , 0.98(t, 3H) il) acetamida 1H-RMN (400MHz, CD3OD) d hidrocloruro de 7.15(d, 1H), 7.13(s, 1H) , (S)-N-{l-[2-(3- 6.67(s, 1H), 6.15(d, 1H) , amino-5- 4.54-4.47 (m, 1H) , 3.97-cianofenilamino) - 3.46(m, 4H) , 2.65-2.60 (m, 6-propilpirimidin- 2H), 2.41-2.30 (m, 1H) , 2.16-4-il] pirrolidin-3- 2.08(m, 1H), 1.97(s, 3H) , il } acetaraida 1.81-1.74 (m, 2H) , 1.04(t, 3H) 1H-RMN 0MHz, CD3OD) 7.75 (s, 1H) , 7.54 (d, 1H) , hidrocloruro de 7.26(sf 1H) , 7.01 (t, 1H) , (S) -N-{1- [2- (lff- 6.45 (s, 1H) , 6.09 (d, 1H) , indol-6-ilamino) - 4.47 (d, 1H) , 4.00-3. 50 (m, 6-propilpirimidin- 2.59(q, 2H) , 2.40-4-il] pirrolidin-3- 2.20 (m, 1H) , 2.20-2. 00 (m, il } acetamida 1H) , 1.96 (s, 3H) , 1.80- 1.60(m, 2H) , 1.03(t, 3H) hidrocloruro de 1H-RMN (400MHz, CD3OD) d (S) -W-{l-[2-(5- 7.76(d, 1H), 7.35-7.15 (m, cloro-2- 2H), 6.21(d, 1H) , 4.45(d, metilfenilamino) - 1H), 3.90-3.50(m, 4H) , 6-propilpirimidin- 2.62(t, 2H) , 2.40-2.15 (m, 4-il] pirrolidin-3- 4H) , 2.15-1.85 (m, 4H) , il} acetamida 1.76(q, 2H) , 1.05(t, 3H) hidrocloruro de ¦ 1H-RMN (400MHz CD3OD) d (S)-lV-(l-{2-[4- 8.16(d, 1H) , 7 .77 (brs, 1H) , fluoro-3- 7.38 (t, 1H) , 6.26(d, 1H) , (trifluorometil ) fe 4.48 (d, 1H) , 3.90-3. 45 (m, nilamino] -6- 4H) , 2.65 (t, 2H) , 2.40-propilpirimidin-4- 2.20 (m, 1H) , 2.20-2. 00 (m, il } pirrolidin-3- 1H) , ] L.95 (s, 3H) , 1. 76(q, il) acetamida 2H), 1. 05(t, 3H) Tabla 1-28 Compuesto Espectro RMN 1H-RMN (400MHz, CD3OD) d hidrocloruro de 7.05(brs, 1H) , 6.94(t, 1H) , (S)-W-{l-[2-(3- 6.76(t, 1H), 6.13(d, 1H) , amino-4- 4.47(d, 1H) , 4.00-3.40(m, fluorofenilamino) - 4H) , 2.65-2.50(m, 2H) , 2.40-6-propilpirimidin- 2.20(m, 1H), 2.20-2.00(m, 4-il] pirrolidin-3- 1H), 1.95(s, 3H) , 1.75(q, il} acetamida 2H) , 1.03(t, 3H) hidrocloruro 1H-RMN (400MHz, CD3OD) d (S)-iV-(l-{6- 8.17 (d, 1H) , 7.80-7.70 (m, propil-2-[3 - 1H), 7.59(t, 1H) , 7.47(d, 1H) , 6.26(d, 1H), 4.60- (trifluorometil) fe 4.40 (ra, 1H), 4.00-3. 40 (m, nilamino] pirimidin 4H) , 2.66(t, 2H), 2.40- -4-il }pirrolidin- 2.20 (m, 1H), 2.20-2. 00 (m, 3-il) acetamida 1H) , ] L.95(s, 3H) , 1. 78 (q, 2H), 1. 05 (t, 3H) hidrocloruro de """H-RMN (400MHz, CD3OD) d (S)-W-(l-{2-[3- 7.29 (d, 1H), 7.01(d, 1H) , amino-5- 6.74 (s, 1H), 6.21(d, 1H) , (trifluorometil ) fe 4.60-4. 40 (m, 1H) , 4.00-nilamino] -6- 3.40 (m, 4H), 2.63(t, 2H) , propilpirimidin-4- 2.40-2. 20 (m, 1H) , 2.20-il }pirrolidin-3- 2.00 (m, 1H), 1.95(s, 3H) , il) acetamida 1.77 (q, 2H) , 1.04(t, 3H) ¦"¦H-RMN (400MHz, CD3OD) d 8.92 (d, 1H), 8.04(d, 1H) , hidrocloruro de 7.81 (t, 1H), 7.63(t, 1H) , (S)-N-{l-[2-(3- 6.30 (d, 1H), 4.60-4. 45 (m, nitrofenilamino) - 1H) , 4 10-3.40(m, 4H) , 2.75- 6-propilpirimidin- 2.60 (m, 2H), 2.45-2. 25 (m, 4-il] pirrolidin-3- 1H) , 2.20-2.00 (m, 1H) , il } acetamida 1.96 (s, 3H) , 1.90-1. 70 (m, 2H) , 1. 06(t, 3H) ""•H-RMN (400MHz, CD3OD) d hidrocloruro de 7.90-7. 75 (m, 2H), 7.50- (S)-IV-(l-{2-[ (4- 7.40 (m, 2H) , 6.26(d, 1H) , aminofenil) amino] - 4.50-4. 35 (m, 1H), 4.00-6-propilpirimidin- 3.40 (m, 4H) , 2.66(q, 2H), 4-il}pirrolidin-3- 2.40-2. 20 (m, 1H) , 2.20-il) acetamida 2.00 (m, 1H) , 1.96(s, 3H) , 1.90-1. 70 (m, 2H) , 1.05(t, 3H) hidrocloruro de ^-RMN (400MHz CD3OD) d (S)-ÍV-(l-{2-[ (4- 7.28 (d, 1H) , 7.24(d, 1H), cloro-3- 7.01 (s, 1H) , 6.20(d, 1H), hidroxifenil) amino 4.49 (d, 1H) , 4.00-3.40 (m, ]-6- 4H) , 2.63 (t, 2H), 2.40-propilpirimidin-4- 2.20 (m, 1H) , 2.20-2.00 (m, il}pirrolidin-3- 1H) , : L.96 (s, 3H), 1.76(q, il) acetamida 2H), 1. 03 (t, 3H) hidrocloruro de ^-RMN (400MHz, CD3OD) d ácido (S) -4-{ [4- 7.18 (t, 1H) , 6.98(d, 1H) , (3- 6.62 (d, 1H) , 6.17(d, 1H) , acetamidopirrolidi 4.49 (d, 1H) , 4.00-3.40 (m, n-l-il) -6- 4H) , 2.62 (t, 2H), 2.40-propilpirimidin-2- 2.20 (m, 1H) , 2.20-2.00 (m, il] amino } -2- 1H) , : L .95 (s, 3H) , 1.76(q, hidroxibenzoico 2H), 1. 04 (t, 3H) hidrocloruro de H-RMN (400MHz, CD3OD) d ácido (S)-5-{[4- 8.15(d, 1H), 7.71(s, 1H) , ( 3-acetamido- 6.93(d, 1H), 6.14(d, 1H) , pirrolidin-l-il) - 4.47 (d, 1H), 4.10-3.40(m, 6-propilpirimidin- 4H), 2.62(t, 2H), 2.55-2-il]amino}-2- 2.30(m, 1H), 2.30-2.00 (m, hidroxibenzoico 1H), 1.95(s, 3H) , 1.04(q, 3H) 1H-RMN (400MHz, CD3OD) d 7.50(s, 1H) , 7.10(brs, 1H) , (S)-W-(l-{2-[ (3- 6.95(d, 1H) , 6.70(brs, 1H) , hidroxi-4- 6.61(s, 1H) , 5.59(s, 1H) , metilfenil ) amino] - 4.12 (brs, 1H) , 3.80-3.30(m, 6-propilpirimidin- 4H) , 2.44(t, 2H) , 2.18(s, 4-il }pirrolidin-3- 3H) , 2.15-1.95(m, 2H) , il) acetamida 1.91(s, 3H), 1.66(q, 2H) , 0.92(t, 3H) 1H-RMN (400MHz, CDC13) d (S)-W-(l-{2-[ (3- 7.96(s, 1H), 7.21(d, 1H) , cloro-4- 6.92(d, 1H), 5.72(brs, 1H) , hidroxifenil) amino 5.68(s, 1H) , 4.12(d, 1H) , ]-6- 3.80-3.20(m, 4H) , 2.46(t, propilpirimidin-4- 2H) , 2.35-2.20(m, 1H) , 2.00-il }pirrolidin-3- 1.90(m, 4H), 1.70(q, 2H) , il) acetamida 0.97(t, 3H) Tabla 1-29 Compuesto Espectro RMN 1H-RMN (400MHz, CDC13) d (S)-N-(l-{2-[ (4- 7.24(s, 1H) , 6.85(brs, 1H) , hidroxi-3- 6.70(d, 1H), 6.26(d, 1H) , metilfenil) amino] - 5.59(s, 1H) , 4.52(brs, 1H) , 6-propilpirimidin- 3.80-3.20(m, 4H) , 2.43(t, 4-il }pirrolidin-3- 2H) , 2.25-2.10(m, 1+3H) , il) acetamida 2.00-1.85 (m, 1+3H) , 1.67(q, 2H), 0.94(t, 3H) 1H-RMN (400MHz, CDC13) d (S)-W-(l-{2-[ (3- 7.75(d, 1H), 6.95(d, 1H) , fluoro-4- 6.89(t, 1H) , 6.10(brs, 1H) , hidroxifenil) amino 5.63(s, 1H) , 4.59(brs, 1H) , ]-6- 3.90-3.30(m, 4H) , 2.45(t, propilpirimidin-4- 2H) , 2.35-2.15(m, 1H) , 2.10-il }pirrolidin-3- 2.00 (m, 1H) , 1.99(s, 3H) , il) acetamida 1.68(q, 2H) , 0.96(t, 3H) (S)-IV-(l-{2-[ (3- H-RMN (400MHz, CDC13) d hidroxi-4- 7.43(3, 1H) , 7.10-7.00 (m, metoxifenil) amino] 1H) , 6.78(d, 1H), 5.62(s, -6- 1H) , 4.59(s, 1H), 3.86(s, propilpirimidin-4- 3H) , 3.80-3.20(m, 4H) , il } pirrolidin-3-- 2.45(t, 2H) , 2.35-2.20(m, 1H) , 2.10-2.00 (m, 1H) , il ) acetamida 2.01(s, 3H), 1.67(q, 2H) , 0.96(t, 3H) 1H-RMN (400MHz, CDC13) d 7.56(s, 1H), 7.38(brs, 1H) , (S)-N-(l-{2-[ (3- 7.00(d, 1H), 6.89(d, 1H) , metoxi-4- 5.78(brs, 1H) , 5.65(s, 1H) , metilfenil) amino] - 4.59(brs, 1H) , 3.83(s, 3H) , 6-propilpirimidin- 3.80-3.20(m, 4H) , 2.46(t, 4-il }pirrolidin-3- 2H) , 2.40-2.20(m, 2H) , il) acetamida 2.16(s, 3H), 1.99(s, 3H) , 1.71(q, 2H) , 0.97(t, 3H) ^-RMN (400MHz, CDC13) d (S)-_V-[l-(2-{ [4- 8.40(brs, 1H) , 7.37(d, 1H) , metil-3- 7.21(brs, 1H) , 7.16(d, 1H) , (trifluorometil ) fe 5.70(s, 1H) , 4.60(brs, 1H) , nil] amino}-6- 3.85-3.20(m, 4H) , 2.46(t, propilpirimidin-4- 2H) , 2.41(s, 3H) , 2.35-il) pirrolidin-3- 2.20(m, 1H) , 2.15-2.00(m, il] acetamida 1H) , 1.98(s, 3H) , 1.71(q, 2H) , 0.97 (t, 3H) (S)-iV- (l-{2-[ (3,4- H-RMN (400MHz, CDC13) d dimetilfenil) amino 7.50-7.40(m, 2H) , 7.04(d, 1H) , 5.73(brs, 1H) , 5.65(s, 1H), 4.62(brs, 1H) , 3.85- 3.20(m, 4H) , 2.46(t, 2H) , propilpirimidin-4- 2.40-2.25(m, 1H) , 2.24(s, il }pirrolidin-3- 3H), 2.21(s, 3H), 2.15-il) acetamida 2.00(m, 1H), 2.00(s, 3H) , 1.71(q, 2H) , 0.97(t, 3H) ¦"¦H-RMN (400MHz, CDC13) d 7.73(d, 1H) , 7.16(brs, 1H) , (S)-N-(l-{2-[ (3- 7.10-7.00 (m, 2H) , 5.74(brs, fluoro-4- 1H), 5.68(s, 1H) , 4.61(brs, metilfenil) amino] - 1H), 3.85-3.20(m, 4H) , 6-propilpirimidin- 2.47(t, 2H) , 2. 0-2.25 (m, 4-il }pirrolidin-3- 1H), 2.21(s, 3H), 2.10-il) acetamida 1.90(m, 4H), 1.71(q, 2H) , 0.97(t, 3H) 1H-RMN (400MHz, CDCI3) d hidrocloruro de 11.06(d, 1H) , 8.98(d, 1H), (S)-N-{l-[2-(4- 7.55(d, 1H), 7.22(d, 1H), fluoro-3- 6.78(s, 1H) , 5.79(s, 1H) , nitrofenilamino) - 4.68(s, 1H) , 4.05-3.59(m, 6-propilpirimidin- 4H), 2.56-2.51 (m, 2H), 2.40-4-il]pirrolidin-3- 2.21 (m, 2H) , 2.05(s, 3H) , il } acetamida 1.82-1.76(m, 2H) , 0.98- 0.94(m, 3H) 1H-RMN (400MHz, CDC1; ) d hidrocloruro de 8.78(d, 1H), 7.70-7. 60 (m, (S) -M-{l-[2-(4- 1H) , 7.38-7.34 (m, 1H), 7.24- metil-3- 7.21 (m, 1H), 5.73(d, 1H) , 284 nitrofenilamino) - 4.73(brs, 1H) , 4.08-3. 70 (m, 6-propilpirimidin- 4H) , 2.53(s, 3H) , 2.46- 4-il] pirrolidin-3- 2.27 (m, 4H), 2.11(s, 3H) , il}acetamida 1.78-1.68 (m, 2H) , 0.98- 0.9 (m, 3H) 1H-RMN (400MHz, CDC13) d 12.85(d, 1H), 10.66 (d, 1H) , hidrocloruro de 8.10-7.88 (m, 2H) , 7.61- (S)-W-{l-[2-(3- 7.54 (m, 1H) , 7.29-7. 24 (m, ciano-4- 1H) , 5.73(s, 1H), 4. 73(s, 285 metilfenilamino) - 1H) , 4.06-3 .73 (m, 4H) , 6-propilpirimidin- 2.63(brs, 1H) , 2.48 (s, 3H) , 4-il] pirrolidin-3- 2.44-2.28 (m, 4H) , 2. 12 (s, il } acetamida 3H) , 1.73-1.65 (m, 2H), 0.97- 0.93(m, 3H) Tabla 1-30 Ej. Compuesto Espectro RMN hidrocloruro de :H-RMN (400MHz, CD3OD) d 286 (S)-ÍV-{l-[2-(4- 8.66(3, 0.5H), 8.57(3, 0 • 5H) , 1H), 5.60-4 55 (m, 1H) , 3.72(s, 2H), 3.84-3.36(m, 6-propilpirimidin- 4H) , 2.46(dd, 2H), 2.31-4-il] pirrolidin-3- 2.26(m, 1H) , 2.06-1.96(m, il } acetamida 1H) , 2.00(s, 3H) , 1.75- 1.66(m, 2H) , 0. 17 (t , 3H) XH-RMN (400MHz, CDC13) d 7.1 (d, 1H) , 6.95-6.89 (m, (S)-N-{l-[2-(3- 3H) , 5.96(d, 1H), 5.63(s, amino-4- 1H) , 5.60-4.55(m, 1H) , 3.84-metilfenilamino) - 3.36(m, 6H) , 2.44(dd, 2H) , 6-propilpirimidin- 2.28-2.23 (m, 1H) , 2.12(s, 4-il] pirrolidin-3- 3H) , 2.02-1.95 (m, 1H) , il } acetamida 2.00(s, 3H) , 1.72-1.67 (m, 2H) , 0.97(t, 3H) 1H-RMN (400MHz, CD3OD) d 8.62 hidrocloruro de N- (s, 0.5H), 8.51(s, 0.5H), {1- [2- (4-amino-3- 7.41(brs, 1H) , 6.99(d, 1H) , nitrofenilamino) - 6.16(s, 1H), 4.49(d, 1H) , 6-propilpirimidin- 3.83-3.44(m, 4H) , 2.62(brs, 2 4-il]pirrolidin-3- H) , 2.34-2.27(m, 1H) , 2.11-il } acetamida 2.01 (m, 1H), 1.96(s, 3H) , 1.78-1.74 (m, 2H) , 1.04(t, 3H) ¦"¦H-RMN (400MHz, CD3OD) d 8.73(brs, NH) , 8.32 (s, 1H) , N-{l-[2-(3- 7.65 (m, 1H) , 7.33 (m, 1H) , cianofenilamino) - 7.20 (m, 1H) , 6.14 (brs, NH) , 6-propilpirimidin- 5.70 (s, 1H), 4.61(m, 1H) , 4-il] pirrolidin-3- 3.76 (m, 4H) , 2.47 (t, 2H) , il}acetamida 2.30 (m, 1H) , 2.02(m, 4H) , 1.69 (m, 2H), 0 .98(t, 3H) ¦"¦H-RMN (400MHz, CDCI3) d 9.18 (s, 1H) , 8.10 (brs, NH) , N-{1- [2- (3- 7.76 (d, 1H) , 7.47 (m, 1H) , nitrofenilamino) - 7.3 (m, 1H) , 6.24 (brs, NH) , 6-propilpirimidin- 5.72 (s, 1H) , 4.63 (m, 1H) , 4-il] pirrolidin-3- 3.80-3. 64 (m, 4H), 2. 47 (t, il } acetamida 2H) , 2.33(m, 1H) , 2. 03 (m, 4H), 1. 71 (m, 2H) , 0.98(t , 3H) Tabla 1-31 4H) , ?>.49(t, 2H) , 2.33 (m, 4-il] pirrolidin- 1H) , l.03 (m, 4H), 1. 70 (m, 3-il } acetamida 2H), 0. 98 (t, 3H) N-{ 1- [2- (4-cloro- ¦""H-RMN (400MHz, CDC13) d 3- 8.95 (s, 1H) , 7.81 (brs, NH) , nitrofenilamino) - 7.35 (m, 2H) , 5.94 (brs, NH) , 6- 5.74 (s, 1H) , 4.60 (m, 1H) , propilpirimidin- 3.76-3. 40 (m, 4H), 2. 47 (t, 4-il] pirrolidin- 2H) , 2.31(m, 1H) , 2. 06 (m, 3-il } acetamida 4H), 1. 70 (m, 2H) , 0.95(t, 3H) ""¦H-RMN (400MHz, CDC1; ) d 8.15(brs, NH) , 7.51(s, 1H) , N-{1- [2- (3- 7.16 (t, 1H) , 7.02 (d, 1H) , metoxifenilamino) 6.72(brs, NH) , 6.53(d, 1H) , ? 5.53 (s, 1H) , 4.63 (m, 1H) , propilpirimidin- 3.80 (s, 3H) , 3.70 (m, 4H) , 4-il]pirrolidin- 2.39(t, 2H) , 2.25 (m, 1H) , 3-il } acetamida 2.04 (m, 4H) , 1.65 (m, 2H) , 0.95 (t, 3H) N-{l-[2-(5- 1H-RMN (400MHz, CDCI3) d metoxi-2- 7.91 (s, 1H) , 7.05(d, 1H) , metilfenilamino) - 6.54 (d, 1H) , 5.63 ( s , 1H) , 6- .62 (m, 1H) , 3.78 (s, 3H) , propilpirimidin- 3.72-3. 60 (m, 4H) , 2.46(4t, 3.73-3.70(m, 4H) , 2.42 (t, 2H), 2.29 (m, 1H), 2. 11 (m, 3-il } acetamida 1H), 2.06(3, 3H) , 1. 64 (m, 2H), 0.96(t, 3H) 1H-RMN (400MHz CDC1; ) d ?7-{ 1- [2- (5-cloro- 8.43(s, 1H), 7.06(d, 1H) , z 6.90(d, 1H), 6 .31 (brs, NH) , metilfenilamino) - 5.68(s, 1H), 4.62 (m, 1H) , 6- 3.73-3.44(m, 4H) , 2. 48 (t, propilpirimidin- 2H), 2.31(s, 3H) , 2. 24 (m, 4-il] pirrolidin- 1H), 2.01(m, 4H), 1. 70 (m, 3-il } acetamida 2H) , 0.98 (t, 3H) ^"H-RMN (400MHz CDC13) d N-{1- [2- (3-cloro- 8.52(brs, NH) , 7.86(s, 1H) , 4- 7.27 (m, 1H), 7.10 (d, 1H) , metilfenilamino) - 7.05(brs, NH) , 5.52 (s, 1H) , 6- 4.65(m, 1H) , 3.70 (m, 4H) , propilpirimidin- 2.37 (m, 2H) , 2.28 (s, 3H) , 4-il]pirrolidin- 2.26(m, 1H) , 2.13 (m, 1H) , 3-il } acetamida 2.07(s, 3H), 1.63 (m, 2H) , 0.95(t, 3H) N- (l-{2-[3- XH-RMN (400MHz CDC1; ) d (metiltio) fenilam 8.13(brs. NH) , 7.73 (s, 1H) , ino] -6- 7.30(d, 1H) , 7.18(t, 1H) , 6.85 (d, 1H) , 6.57 (brs, NH) , 5. 57 (s, 1H) , 4.63 (m, 1H) , propilpirimidin- 3. 72 (m, 4H) , 2.48 (s, 3H) , 4-il}pirrolidin- 2. 39 (t, 2H), 2.26 (m, 1H) , 3-il) acetamida 2. 04 (m, 4H) , 1.64 (m, 2H) , 0. 94 (t, 3H) Tabla 1-32 5- 4H), 2.48 (m, 2H) , 2. 27 (m, ilamino] pirimidin 1H), 2.01 (m, 4H) , 1.71 (m, -4-il } pirrolidin- 2H) , 0.98(t, 3H) 3-il) acetamida 1H-RMN (400MHz, CDC1; ») d 8.67(s, 1H), 8.28 (s, 1H) , N-{ 1- [6-propil-2- 7.91(m, 2H), 7.64 (m, 1H) , (quinolin-6- 7.31 (brs, NH) , 7.24.(m, 1H) , ilamino) pirimidin 6.80(brs, NH) , 5.65 (s, 1H) , -4-il] pirrolidin- 4.63(m, 1H) , 3.71-3. 54 (m, 3-il } acetamida 4H) , 2.50(t, 2H) , 2. 23 (m, 1H) , 2.04 (m, 4H) , 1. 70 (m, 2H) , 0.98(t, 3H) 1H-RMN (400MHz, CD3OD) d ÍV-{1- [2- (4-metil- 8.22(m, 1H), 7.65 (d, 1H) , 2-oxo-2H-cromen- 7.46(m, 1H), 6.13 (s, 1H) , 7-ilamino) -6- 5.93(s, 1H), 4.49(m, 1H) , propilpirimidin- 3.80-3.55 (m, 4H), 2.53 (t, 4-il ] pirrolidin- 2H) , 2.49(s, 3H) , 2. 29 (m, 3-il } acetamida 1H) , 2.10(m, 1H), 1. 96(s, 3H) , 1.73(m, 2H) , 0.99(t, 3H) N-{1- [6-propil-2- 1H-RMN (400MHz, CDC13) d (quinolin-3- 8.98(s, 1H), 8.58 (s, 1H) , ilamino) pirimidin 7.97(d, 1H) , 7. 66 (m, 2H) 7.52-7.46(m, 2H) , 5.80(brs, NH) , 5 .53 (s, 1H), 4. 63 (m, -4-il] pirrolidin- 1H) , 3.71-3. 57 (m, 4H) , 3-il } acetamida 2.44 (t, 2H) , 2.27 (m, 1H) , 2.05 (m, 4H) , 1.68 (m, 2H) , 0.97 (t, 3H) ¦"¦H-RMN (400MHz, CD3OD) d hidrocloruro de 8.33 (m, 1H) , 7.59-7. 50 (d, N-{1- [2- (4-amino- 1H) , 7 .39 (m, 1H) , 6. 84 (d, 1H) , 6 .13 (d, 1H), 4. 49 (m, cianofenilamino) - 311 1H) , 3 .86 (m, 1H), 3. 68 (m, o 2H) , 3 .45 (m, 1H), 2. 61 (m, propilpirimidin- 2H) , 2 .27 (m, 1H) , 2. 04 (m, 4-il ] pirrolidin- 1H) , 1 •94 (s, 3H), 1. 73 (m, 3-il } acetamida 2H), 1.05 (m, 3H) hidrocloruro de 1H-R N (400MHz, CD3OD) d N-{1- [2- (3-amino- 7.04 (m, 1H) , 6.96(t, 1H) , 4- 6.75 (m, 1H) , 6.17 (d, 1H) , fluorofenilamino) .51-4.43 (m, 1H) , 3.92- 312 -6- 3.40 (m, 4H) , 2.60 (m, 2H) , propilpirimidin- 2.37 (m, 1H) , 2.10 (m, 1H) , 4-il ] pirrolidin- 1.95 (s, 3H) , 1.75(q, 2H) , 3-il } acetamida 1.03 (t, 3H) Tabla 1-33 Compuesto Espectro RMN 1H-R N (400MHz, CDC13) d (J?)-4-(2- 9.03(brs, 1H), 8.48(s, 1H) , metilpirrolidin- 7.51(d, 1H), 7.38(dd, 1H) , 1-il) -6-propil-N- 7.26(d, 1H), 5.75(s, 1H) , [3- 4.48-3.43(m, 3H) , 2.55(dd, ( trifluorometil ) f 2H) , 2.18-2.04 (m, 3H) , 1.84-enil] pirimidin-2- 1.7 (m, 3H), 1.28(d, 3H) , amina 1.00(t, 3H) 1H-RMN (400MHz, CDC13) d (R) -4-metil-7- [4 8.20(s, 1H) , 7.69(brs, 1H) , (2- 7.46(d, 1H) , 7.21(dd, 1H) , metilpirrolidin- 6.11(s, 1H), 5.77(s, 1H) , 1-il) -6- 4.14-3.32 (m, 3H) , 2.50(dd, propilpirimidin- 2H), 2.39(s, 3H) , 2.12- 2-ilamino] -2H- 2.03(m, 3H) , 1.79-1.71(m, cromen-2-ona 3H) , 1.30(brs, 3H) , 1.00(t, 3H) {R) -N- (3-cloro-4 H-RMN (400MHz, CDCI3) d metilfenil) -4- (2 8.78(brs, 1H) , 8.06(s, 1H) , metilpirrolidin- 7.23(d, 1H), 7.11(d, 1H) , 1-il) -6- 5.70(s, 1H) , 4.52-3.35(m, propilpirimidin- 3H) , 2.53(dd, 2H) , 2.31(s, 1.77(m, 3H), 1.30(brs, 3H) , 1.01(t, 3H) (R) -N- [4-fluoro- XH-RMN (400MHz, CDC13) d 3- 9.02(brs, 1H) , 8.42(dd, 1H) , (trifluorometil) f 7.53-7.50(m, 1H) , 7.11(dd, enil] -4- (2- 1H), 5.75(s, 1H), 4.47-metilpirrolidin- 3.34 (m, 3H), 2.55(dd, 2H) , 1-il) -6- 2.55(s, 3H), 2.17-2.03(m, propilpirimidin- 3H), 1.83-1.76(m, 3H) , 2-ilamina 1.26(d, 3H) , 1.00(t, 3H) 1H-RMN (400MHz, CDC13) d (R) -N1- [4- (2- 8.72(brs, 1H) , 8.14(s, 1H) , metilpirrolidin- 7.30-7.27(m, 1H) , 6.72(d, 1-il) -6- 1H) , 5.68(s, 1H), 4.33-propilpirimidin- 3.38 (m, 3H), 4.09(s, 2H) , 2-il]-3- 2.52(dd, 2H) , 2.17-2.03(m, (trifluorometil) b 3H) , 1.82-1.72 (m, 3H) , encen-1, -diamina 1.23(d, 3H) , 0.99(t, 3H) (R) -bencil H-RMN (400MHz, CDC13) d metoxi-5- [4- (2- 8.32(brs, 1H) , 7.46-7.26(m, metilpirrolidin 6H) , 6.78(d, 1H) , 5.65(s, 1-il) -6- 1H) , 5.19(sr 2H) , 3.81(s, propilpirimidin 3H) , 4.44-3.34(m, 3H) , 2.46(dd, 2H) , 2.10-1.95(m, 1-il) -6- 4.20(s, 2H) , 4.45-3.54 (m, propilpirimidin- 3H) , 2.45(dd, 2H), 2.09- 2-ilamino] 2.01(m, 3H) , 1.76-1.66 (mf benzonitrilo 3H) , 1.26(d, 3H) , 0.98(t, 3H) 1H-RMN (400MHz, CDC13) d (R) -N1- [4- (2- 8.97(s, 1H) , 8.87(brs, 1H) , metilpirrolidin 7.29(dd, 1H) , 6.73(d, 1H) , 1-il) -6- 6.23(s, 2H), 5.71(s, 1H) , propilpirimidin 4.63-3.33(m, 3H) , 2.53(dd, 2-il] -3- 2H) , 2.09-2.01 (m, 3H) , 1.82-nitrobencen-1 , 4 1.73 (m, 3H) , 1.28(brs, 3H) , diamina 0.99(t, 3H) 1H-RMN (400MHz, CDCI3) d (£)-l-{6-[4-(2- 8.65(brs, 1H) , 7.44(brs, 1H) , metilpirrolidin 7.07(d, 1H) , 5.68(s, 1H) , 1-il) -6- 4.04(dd, 2H) , 4.63-3.33 (m, propilpirimidin 3H) , 3.13(dd, 2H) , 2.50(dd, 2- 2H), 2.20(s, 3H), 2.10-ilamino] indolin 2.01 (m, 3H) , 1.79-1.73 (m, 1-il } etanona 3H), 1.22(d, 3H) , 0.99(t, 3H) (R) -N- (5-cloro-2- H-RMN (400MHz, CDCI3) d metilfenil) -4- (2- 8.69(s, 1H) , 7.04(d, 1H) , metilpirrolidin- 6.84 (dd, 1H), 6.68(brs, 1H) , 1-il) -6- 5.71(s, 1H) , 4.46-3.27(m, 3H), 2.46(dd, 2H) , 2.28(s, propilpirimidin- 3H), 2.20-2.03(m, 3H) , 1.75-2-amina 1.67(m, 3H) , 1.28(brs, 3H) , 0.99(t, 3H) 1H-R N (400MHz, CDC13) d (R) -4-metoxi-N1 7.18(s, 1H) , 6.96(dd, 1H) , [4-(2- 6.71(d, 1H), 5.64(s, 1H) , metilpirrolidin 4.56-3.33(m, 3H) , 3.82(s, 1-il) -6- 3H) , 3.76(s, 2H) , 2.46(dd, propilpirimidin 2H) , 2.09-1.99 (m, 3H) , 1.77- 2-il] bencen-1, 3 1.66(m, 3H), 1.26(d, 3H) , diamina 0.98(t, 3H) (R) -4-cloro- 1- 1H-RMN (400MHz, CDC13) d [4-(2- 7.37(s, 1H), 7.10(d, 1H) , metilpirrolidin 6.90(dd, 1H), 5.68(s, 1H) , 1-il) -6- 4.56-3.33(m, 3H) , 3.96(s, propilpirimidin 2H), 2.45(dd, 2H) , 2.07- 2-il] bencen-1, 3 2.00 (m, 3H) , 1.76-1.66 (m, diamina 3H), 1.26(d, 3H) , 0.99(t, 3H) (R) -4-fluoro-N1 ^"H-RMN (400MHz, CDC13) d [4-(2- 7.31(d, 1H), 6.97(s, 1H) , metilpirrolidin 6.87(d, 2H), 5.67(s, 1H) , 1-il) -6- 4.56-3.33(m, 3H) , 3.67(s, propilpirimidin 2H), 2.45(dd, 2H) , 2.12-) 2-il] bencen-1, 3- 1.98(m, 3H), 1.75-1.68(m, diamina 3H) , 1.26(d, 3H) , 0.98(t, 3H 1H-RMN (400MHz, CDC13) d (R) -4-metil-N1- 9.56(s, 1H), 7.08 (d, 1H) , [4-(2- 7.02(s, 1H) , 6.96(d, 3H) , metilpirrolidin- 5.66(s, 1H), 4.55-3.36(m, 334 1-il) -6- 5H), 2.56(dd, 2H), 2.15- propilpirimidin- 2.07 (m, 2H) , 2.12(s, 3H) , 2-il] bencen-1 , 3- 1.85-1.76(m, 2H) , 1.29(brs, diamina 3H) , 1.00(t, 3H) dihidrocloruro de (S)-3-{4-[3-(2- H-RMN (400MHz, CD3OD) d hidroxietilamino) 7.81-7.70 (m 2H) , 7.49(d, pirrolidin-l-il] - 1H), 7.30(d, 1H) , 6.30(s, 335 6- 1H), .21-3.77 (m, 9H) , 2.69- propilpirimidin- 2.30(m, 4H) , 1.82(brs,. 2H) , 2- 1.05(t, 3H) ilamino }benzonitr ilo Tabla 1-35 -[2- 7.44 (d, 1H), 6.31(d, 1H) , ( hidroximetil ) pirro 4.28(d, 1H) , 3.84-3.56(m, lidin-1- 4H) , 2.66(dd, 2H) , 2.51(s, il] pirimidin-2- 3H) , 2.12-2.02(m, 4H) , 1.76-ilaraino } -2- 1.68 (m, 2H) , 1.48-1.43 (m, metilbenzonitrilo 2H) , 1.03(t, 3H) 1H-RMN (400MHz, CD3OD) d 8.86(brs, 1H) , 7.42 (d, 1H) , (S) -N-{l-[2-(4- 6.90(d, 1H), 5.83(S, 1H) , amino-3- 4.48(s, 1H) , 3.78-3.40 (m, nitrofenilamino) -6- 4H) , 2.49(dd, 2H) , 2.28-butilpirimidin-4- 2.23(m, 1H) , 2.04-1.99 (m, il] pirrolidin-3- 1H) , 1.95(s, 3H), 1.71-il } acetamida 1.64(m, 2H) , 1.45-1.35 (m, 2H) , 0.98(t, 3H) 1H-RMN (400MHz, CDC13) d (S) -N1-{4-butil-6- 9.06(brs, 1H) , 7.34(d, 1H) , [3- 6.90(d, 1H), 5.85(s, 1H) , (metilamino ) irroli 3.96-3.44(m, 5H) , 2.64(s, din-l-il] pirimidin- 3H), 2.49(dd, 2H) , 2.39(brs, 2-il}-3- 1H) , 2.08(brs, 1H) , 1.71-nitrobencen-1 , 4- 1.64 (m, 2H) , 1.44-1.36(m, diamina 2H) , 0.96(t, 3H) ^-RM (400MHz, CD30D) d di idrocloruro de 10.59-10.51 (m, 1H) , 8.12(s, (S)-3-(4-{3-[ (lff- 1H), 7.83(d, 1H) , 7.60-pirrol-2- 7.56(m, 2H) , 6.87-6.83(m, il) metilamino] pirro 1H), 6.36-6.30(m, 2H) , 6.16-lidin-l-il}-6- 6.12(m, 1H) , 4.36-4.33(m, propilpirimidin-2- 2H) , 4.12-3.75(m, 5H) , 2.71-ilamino) benzonitril 2.58(m, 3H) , 2.41-2.30 (m, 1H) , 1.83-1.77(m, 2H) , 1.06(dd, 3H) 1H-RMN (400MHz, CDC13) d hidrocloruro de 10.71(s, 1H) , 8.96(d, 1H) , ( S) -2V1-{4-[2- 7.38(s, 1H), 6.85(s, 1H) , (metoximetil) pirrol 6.15-6.13(m, 2H) , 5.89(d, idin-l-il]-6- 1H) , 4.68-3. 3 (m, 5H) , propilpirimidin-2- 3.31(d, 3H) , 2.62(brs, 2H) , il } -3-nitrobencen- 2.33-2.05(m, 4H) , 1.88-1, -diamina 1.84(m, 2H) , 1.00(m, 3H) hidrocloruro 1H-RMN (400MHz, CDC13) d (S)-{l-[2-(4- 13.50(s, 1H) , 13.18(s, 1H) , fluoro-3- 11.25(s, 1H) , 11.04(s, 1H) , nitrofenilamino) - 9.05(m, 1H), 8.97(m, 1H) , propilpirimidin-4 7.63(m, 2H), 7.26(m, 2H) , il] pirrolidin-2- 6.34(s, 1H) , 5.84(s, 1H) , 4.62 (m, 1H) , 4.20 (m, 1H) , 3.83 (m, 2H), 3.81 (m, 3H) , 3.76(m, 3H) , 3.47 (m, 2H) , il }metanol 2.65 (m, 3H) , 2.31 (m, 3H) , 2.13 (m, 4H), 1.86(m, 4H) , 1.01(m, 6H) dihidrocloruro de 1H-RMN (400MHz, CD3OD) d (S) -N1 - [4- (3- 7.97 (d, 1H) , 7 . 75(d, 1H) , aminopirrolidin- 1- 7.30(d, 1H) , 6.37 (s, 1H) , il) - 6- 4.17-3. 75 (m, 5H) , 2. 71 (t, propilpirimidin-2- 2H) , 2 .58 (m, 1H), 2. 33 (m, il] -5- 1H) , 1 .82 (m, 2H) , 1. 06 (t, (trifluorometil) en 3H) cen-1, 3-diamina dihidrocloruro de 1H-RMN (400MHz, CD3OD) d (S) -N1- [4- (3- 7.63(br, 1H) , 7.60 (s, 1H) , aminopirrolidin- 1- 7.38 (m, 1H) , 6.31 (d, 1H) , il) -6- 4.15-3. 75 (m, 5H) , 2. 68 (t, propilpirimidin-2- 2H) , 2 .53 (m, 1H) , 2. 43 (d, il] -3-metilbencen- 3H) , 2 .29 (m, 1H), 1. 82 (m, 1 , 4-diamina 2H), 1. 07(t, 3H) dihidrocloruro de 1H-RMN (400MHz, CD3OD) d (S)-4-(3- 8.59(d, 1H) , 7.75-7. 64 (m, aminopirrolidin- 1- 2H), 7. 41 (d, 1H) , 6 . 57(d, 1 dihidrocloruro de """H-R N (400MHz, CD3OD) d (S)-5-[4-(3- 8.02(d, H), 7.68(d, 1H), aminopirrolidin-l- 7.45(d, 1H) , 6.31(s, 1H), 354 il) -6- 4.08-3. 82 (m, 5H) , 2.68 (m, propilpirimidin-2- 2H) , 2 .58 (m, 1H) , 2.52(3, ilamino] -2- 3H) , 2 .28 (m, 1H) , 1.80(m, metilbenzonitrilo 2H), 1. 06(t, 3H) dihidrocloruro de 1H-RMN (400MHz, CD3OD) d (S) -2-amino-5- [4- 7.64 (d, 1H) , 7.45 (m, 1H), ( 3-aminopirrolidin- 6.94 (m, 1H) , 6.25(s, 1H) , 355 1-il) -6- 4.13-3. 70 (m, 5H) , 2.65 (m, propilpirimidin-2- 2H) , 2 .55 (m, 1H) , 2.28 (m, ilamino] 1H) , 1 .78 (m, 2H) , 1.05(t, benzonitrilo 3H) Tabla 1-37 Ej. Compuesto Espectro RMN dihidrocloruro de 1H-RMN (400MHz, CD3OD) d (S)-bencil 5- [4- 8.34 (d, 1H) , 7.44-7.31(m, (3- 5H) , 7.09-7.00 (dd, 2H) , 356 aminopirrolidin- 1- 6.21 (d, 1H), 5.20(d, 2H) , il) -6- 4.01-3. 72 (m, 5H) , 3.80 (s, propilpirimidin- 2- 3H) , 2.64 (m, 2H) , 2 .62 (m, ilamino] -2- 1H) , 2. 54-2.29 (m, 1H) , dihidrocloruro de (S)-4-(3- ^-RM (400MHz, CD3OD) d aminopirrolidin-1- 8.34-8.30(d, 2H), 7.78(s, ±1)-N- [3,5- 1H) , 6.40(s, 1H), 4.16-bis (trifluorometil 3.77(m, 5H), 2.73(t, 2H) , ) fenil] -6- 2.54(m, 1H) , 2.26 (m 1H) , propilpirimidin-2- 1.82(m, 2H) , 0.90(t, 3H) amina ¦"¦H-RMN (400MHz, CD3OD) d dihidrocloruro de 6.81-6.78 (m, 2H) , 6. 35 (s, (S)-4-(3- 1H) , 6.28(s, 1H) , 4.15-aminopirrolidin- 3.99(m, 4H), 3.85 (s 6H) , il) -N- (3, 5- 3.84-3.79 (m, 1H) , 2. 66 (t, dimetoxifenil) -6 2H) , 2.59(m, 1H) , 2. 50 (m, propilpirimidin- 1H) , 1.81 (m, 2H) , 1. 05 (t, amina (S) -3-amino-5-{ [4- 1H-RMN (400MHz, CD3OD) d (3- 6.53(s, 1H), 6.26(m, 2H) , aminopirrolidin-1- 5.83(s, 1H) , 3.82(br, 1H) , il)-6- 3.65(m, 2H) , 3.48(br, 1H) , propilpirimidin-2- 3.30(br, 1H), 2.46(m, 2H) , il] amino }benzonitr 2.21(m, 1H), 1.89(m, 1H) , ilo 1.711m, 2H) , 0.97(t, 3H) (5)-3-[4-(3- 1H-RMN (400MHz, CD3OD) d 8.76(s, aminopirroli- 1H) , 7.62 (m, 1H) , 7.41(m, 2H) , din-l-il) -6- 5.85(s, 1H), 3.88-3.77 (br, 1H) , propilpirimi- 3.65(m, 2H), 3.53(br, 2H) , din-2- 2.48(m, 2H), 2.21(m, 1H) , ilamino] bencens 1.87 (m, lH),1.74(m, 2H) , 0. 98 (t, ulfonamida 3H) 1H-RMN (400MHz, CDC13) d 7.73 (br, (S) - 1-{4-[2- 1H) , 7.04(t, 1H) , 6.97(br, 1H) , (metoximetil) 6.63(br, 1H) , 6.30(m, 1H) , pirrolidin-1- 5.68(br, 1H), 4.63(br, 1H) , il] -6- 3.92 (m, 3H), 3.45(br, 1H) , propilpirimidin 3.39(s, 3H), 3.18(br, 1H) , -2-il }bencen- 3.14(m, 1H) , 2.45(t, 2H) , 2.10- 1 , 3-diamina 1.96 (m, 4H),1.68(m, 3H) , 0. 99(t, 3H) (S) -4-fluoro- 1H-RMN (400MHz, CDC13) d 7.82 (br, ??-{4- [2- 1H) , 6.97(br, 1H) , 6.85(m, 1H) , (metoximetil) 6.51(br, 1H) , 5.68(s, 1H) , pirrolidin-1- 4.46(br, 1H), 3.89(br, 2H) , il] -6- 3.45(br, 1H) , 3.39(s, 3H) , propilpirimidin 3.34 (m, 1H), 3.12 (m, 1H) , -2-il }bencen- 2.45(t, 2H) , 2.09-1.98(m, 4H) , 1, 3-diamina 1.68(m, 3H) , 0.97(t, 3H) Tabla 1-38 Ej. Compuesto Espectro R N 1H-RMN (400MHz, CDC13) d (S) -^-{4- [2- 7.72 (br, 1H) , 6.90 (m, 2H) , (raetoximetil) 6.57 (br, 1H) , 5.67 (s, 1H) , pirrolidin-l-il] - 4.51 (br, 1H) , 3.93-3. 78 (br, £o— 366 2H), 3. 45 (br, 1H) , 3 . 0 (s, propilpirimidin- 3H), 3. 22 (m, 1H) , 3 .13 (m, 2-il}-4- 1H), 2. 45 (m, 2H) , 2 .11(3, metilbencen-1 , 3- 3H), 1. 99 (m, 4H) , 1 .69 (m, diamina 3H), 0.98(t, 3H) ¦"¦H-RMN (400MHz , CDC1 3) d (S) -4-metoxi-N1- 7.62 (br, 1H) , 7.00 (br, 1H) , {4-[2- 6.70 (m, 2H) , 5.66(s, 1H) , (metoximetil ) 4.72 (br, 1H) , 3.92 (br, 2H) , pirrolidin-l-il] - 367 3.81 (s, 3H) , 3. 0 (m, 1H) , O 3.39(s, 3H), 3.29 (m, 1H) , propilpirimidin- 3.17 (m, 1H) , 2.44 (t, 2H) , 2-il}bencen-l, 3- 2.02 (m, 4H) , 1.71 (m, 2H) , diamina 0.97 (t, 3H) (S)-N-{4-[2- XH-RMN (400MHz , CDC13) d (metoximetil ) 7.40 (br, 1H) , 6.99 (m, 1H) , 368 pirrolidin-l-il] - 6.78 (m, 1H) , 6.68 (s, 1H) , 6- 4.40 (br, 1H) , 2 .75 (br, 1H) , 3.59(t, 2H) , 3.53 (br, 1H) , propilpirimidin- 3. 38 (s, 3H) , 3 .36 (m, 1H) , 2-il}indolin-6- 3. 26 (t, 1H) , 2 •99(t, 2H) , amina 2. 46(t, 2H) , 2.09-1.95 (m, 4H), 1.72(m, 2H) , 0.96 (t, 3H) XH -RMN (400MHz, CDC13) d (S) -N1- [4- (3- 7. 17 (s, 1H) , 6 .94(s, 1H) , aminopirrolidin 6. 81 (br, 1H) , 5 .65 (s, 1H) , 1-il) -6- 3. 71 (m, 2H) , 3. 56 (br, 1H) , propilpirimidin 2. 45 (m, 2H) , 2 .19 (m, 1H) , 2-il] -4- 2. 12(s, 3H) , 1 .81 (m, 1H) , metilbencen-1, 3 1. 70 (m, 2H) , 1. 26 (br, 2H) , diamina 0.97(t, 3H) dihidrocloruro de (S) -JV1-[4-(3- 1H-RMN (400MHz, CD3OD) d aminopirrolidin- 7.90(m, 1H) , 7.65(m, 1H) , 1-il) -6- 7.41(t, 1H) , 6.32(s, 1H) , propilpirimidin- 4.16-3.77(m, 5H) , 2.69 (m, 2-il] -4- 2H), 2.57(m, 1H) , 2.51(m, fluorobencen-1, 3- 1H), 1.81 (m, 2H) , 1.00(t, 3H) diamina dihidrocloruro -RMN (400MHz, CD3OD) (5) -3- ' 85(d, 1H) , 7.78(s, 1H) , -RMN (400MHz, CDC13) d (5)-4-[3- 9. 06(brs 1H), 7.30 (m, 1H) , (ciclopropilmeti 7. 17 (d, 1H) , 7.10(br, 1H) , lamino) pirrolidi 5. 72(s, 1H) , 3.91-3.40 (m, 5H) , n-l-il] -N- (4- 374 2. 57 (m, 2H), 2.54(s, 3H) , metil-3- 2. 47 (t, 2H) , 2.23 (m, 1H) , nitrofenil) -6- 1. 90 (br, 1H) , 1.75(m, 3H) , propilpirimidin- 0. 98(t, 3H) , 0.52(d, 2H) , 2-amina 0. 15 (m, 2H) XH -R N (400MHz, CDCI3) d (S)-4-[3- 9. 26 (brs , 1H), 7.77(d, 1H) , (ciclopropilmeti 7. 44 (m, 1H) , 7.37 (m, 1H) , lamino) pirrolidi 5. 74(s, 1H) , 3.92-3.60(m, 5H) , 375 n-l-il] -N- (3- 2. 64 (m, 2H) , 2.48(t, 2H) , nitrofenil) -6- 2. 29 (m, 1H) , 2.02(m, 1H) , propilpirimidin- 1. 72 (m, 2H), 1.00(m, 4H) , 2-amina 0. 56 (m, 4H) , 0.22 (m, 2H) Tabla 1-39 propilpirimidin- 2.47(t, 2H), 2.22 (m, 1H) , 2-ilamino } -2- 1.88(br, 1H) , 1.70 (m, 3H) , fluoro- 0.99(m, 4H) , 0.50 (m, 2H) , benzonitrilo 0.15(m, 2H) 1H-RMN (400MHz, CDC13) (S)-5-{4-[3- 8.32(d, 1H), 7.46(d, 1H) ( ciclopropilraetil 7.18(d, 1H) , 7.02(br, 1H) amino) pirrolidin- 5.71(s, 1H) , 3.80-3.00(m, 5H) 1-il] -6- 2.54(d, 2H) , 2.48-2.45(m, 5H) propilpirimidin- 2.21(m, 1H) , 1.88(br 1H) 2-ilamino } -2- 1.74(m, 3H) , 0.98(t, 4H) metilbenzonitrilo 0.54 (m, 2H) , 0.17 (m, 2H) H-RMN (400MHz, CDC13) d (S)-4-[3- 7.86(s, 1H), 7.28(d, 1H) , ( ciclopropilraetil 7.17(t, 1H) , 6.96(br, 1H) , amino) pirrolidin- 6.84(d, 1H) , 5.69(s, 1H) , 1-il] -N- [3- 4.00-3.20(m, 5H) , 2.54(d, 2H) , (metiltio) 2.49(s, 3H) , 2.44(m, 2H) , fenil] -6- 2.20(m, 1H) , 1.86(br, 1H) , propilpirimidin- 1.73(m, 3H), 0.97(m, 4H) , 2 -amina 0.50(m, 2H) , 0.15(m, 2H) (S)-4-[3- 1H-RMN (400MHz, CDC13) d ( ciclopropilmetil 8.54(s, 1H) , 7.40(m, 1H) , amino) pirrolidin- 7.33(m, 1H) , 7.18(m, 2H) , 1-il] -6-propil-N- 5.71(s, 1H), 4.10-3.00 (m, 5H) , [3- 2. 53 (m, 2H) , 2.46(t, 2H) , (trifluorometil) f 2. 21 (m, 1H) , 1.88 (br, 1H) , enil] pirimidin-2- 1. 72 (m, 3H) , 0.97 (t, 4H) , amina 0. 50 (m, 2H) , 0. 15 (m, 2H) ¾ -RMN (400MHz, CDC13) d (S) -N- (5-cloro-2- 8. 64 (s, 1H) , 7.03 (d, 1H) , metilfenil) -4- [3- 6. 86 (d, 1H) , 6.70 (brs, 1H) , ( ciclopropilmetil 5. 71(s, 1H), 3. 84-3.15 (m, 5H) , amino) pirrolidin- 2. 55 (m, 2H) , 2.47(t, 2H) , 1-il] -6- 2. 27 (s, 3H) , 2.23(m, 1H) , propilpirimidin- 1. 87 (br, 1H) , 1.71(m, 3H) , 2-amina 0. 98 (m, 4H) , 0.50 (m, 2H) , 0. 15 (m, 2H) XH -RMN (400MHz, CDCI3) d (S) -N- (3-cloro-4- 8. 03 (s, 1H) , 7.27 (br, 1H) , metilfenil) -4- [3- 7. 18 (m, 1H) , 7.09(m, 1H) , ( ciclopropilmetil 5. 68 (s, 1H), 4. 00-3.15 (m, 5H) , amino) pirrolidin- 2. 55 (m, 2H) , 2. 7 (m, 2H) , 1-il] -6- 2. 31(s, 3H) , 2.23(m, 1H) , propilpirimidin- 1. 91 (br, 1H) , 1.68 (m, 3H) , 2-amina 0. 98 (m, 4H) , 0.52 (m, 2H) , 0. 15 (m, 2H) (S)-4-[3- XH -R N (400MHz, CDC13) d ( ciclopropilmetil 8. 48 (brs , 1H) , 7.39(brs, 1H) , amino) pirrolidin- 7. 06 (m, 2H), 5.71(s, 1H) , l-il]-N-[4- 4. 00-3.00 (m, 5H), 2.53 (m, 2H) , fluoro-3- 2. 46 (m, 2H) , 2.21(m, 1H), (trifluorometil) f 1. 88 (m, 1H) , 1.72 (m, 3H) , enil] -6- 0. 97 (m, 4H) , 0.52 (m, 2H) , propilpirimidin- 0. 14 (m, 2H) 2-amina (S)-ZV1-{4-[3- XH -RMN (400MHz, CDCI3) d ( ciclopropilmetil 7. 16(s, 1H) , 6.96(m, 2H) , amino) pirrolidin- 5. 64 (s, 1H) , 3.71-3.31(m, 7H) , 1-il] -6- 2. 54 (dd, 2H) , 2.46(m, 2H) , propilpirimidin- 2. 19 (m, 1H) , 2.12(s, 3H) , 2-il}-4- 1. 87 (br, 1H) , 1.71 (m, 3H) , metilbencen-1 , 3- 0. 98 (t, 4H) , 0.51 (m, 2H) , diamina 0. 14 (m, 2H) (S) -iV1-{4-[3- XH -RMN (400MHz, CDCI3) d ( ciclopropilmetil 7. 17 (s, 1H), 7.09-6.99(m, 2H) , amino) pirrolidin- 6. 32 (d, 1H) , 5.66(s, 1H) , l-il]-6- 3. 59-3.41(m, 7H) , 2.53 (m, 2H) , propilpirimidin- 2. 32 (m, 2H) , 2.20 (m, 1?) , 2-il }bencen-l, 3- 1. 87 (br, 1H), 1.68(m, 3?) , diamina 0. 96 (m, 4H), 0.51(m, 2H), 0.14 (m, 2H) (S)-5-{4-[3- XH -RMN (400MHz, CDC13) d (ciclopropilmetil 8. 16 (br, 1H) , 7.85(br, 1H) , amino) pirrolidin- 7. 42 (t, 1H) , 6.31(s, 1H) , l-il]-6- 4. 12-3.74(m, 5H) , 3.05(m, 2H) , 85 propilpirimidin- 2. 69 (t, 2H) , 2.58(br, 1H) , 2-ilamino } -2- 2. 35 (br, 1H) , 1.80(m, 2H) , fluorobenzonitril 1. 14 (m, 1H) , 1.05(t, 3H) , o dihidrocloruro 0. 75 (m, 2H), 0.48(m, 2H) de Tabla 1-40 Ej. Compuesto Espectro RMN (S)-4-[3- XH -RMN (400MHz, CD3OD) d (ciclopropilmeti 8. 77 (d, 1H) , 7 .60 (m, 1H) , lamino) pirrolidi 7. 46 (d, 1H) , 6 .33 (s, 1H) , n-l-il] -N- (4- 4. 24-3. 93 (m, 5H) 3.05 (m, 2H) , 386 metil-3- 2. 70 (t, 2H) , 2 .63 (m, 1H) , nitrofenil) -6- 2. 57 (s, 3H) , 2. 37 (br, 1H) , propilpirimidin- 1. 79 (m, 2H) , 1 .22 (m, 1H) , 2-amina dihidro1. 18 (t, 3H) , 0 .76 (m, 2H) , cloruro de 0. 46 (m, 2H) 3-{4-[3- (ciclopropilmeti ^-RM (400MHz, CD3OD) d lamino) pirrolidi 8.16 (d, 1H) , 7.85-•7.78 (m, 1H), n-l-il] -6- 7.59(m, 2H) , 6 .35(s, 1H) , propilpirimidin- 4.19-3. 73 (m, 5H) , 3.07-3.00 (m, 2- 2H) , 2. 67 (t, 2H), 2.63-2.60 (m, ilamino }benzonit 2H), 1. 79 (m, 2H), 1.22 (m, 1H) , rilo 1.16(t, 3H) , 0 .74 (m, 2H), dihidrocloruro 0.48 (m, 2H) de (S) -{1- [6-etil- """H-RMN (400MHz, CD3OD) d 2- (4- 7.45 (t, 2H) , 7 .18(t, 2H) , fluorofenilamino 6.28-6. 11 (m, 1H), 4.35-4.09(d, ) pirimidin-4- 1H) , 3. 70-3.45 (m, 4H) , 2.60(q, il ] pirrolidin-2- 2H) , 2. 10 (m, 4H), 1.27(t, 3H) il }metanol (S)-N-{l-[6- ^-RMN (400MHz, CD3OD) d etil-2- (4- 7.42 (m, 2H) , 7 •19(t, 2H), fluorofenilamino 6.14-6. 10 (m, 1H), 4.50 (m, 1H) , ) pirimidin-4- 3.86-3. 40 (m, 4H), 2.60 (m, 2H) , il] pirrolidin-3- 2.31 (m, 1H) , 2 .10 (m, 1H) , il } acetamida 1.95 (s, 3H), 1.27(t, 3H) (S) -4-etil-AJ- (4- 1H-RMN (400MHz, CD3OD) d fluorofenil) -6- ( 7.43 (m, 2H), 7.19(t, 2H) , 2-metoximeti 6.28-6.11(111, 1H), 4.44-4.21 (d, pirrolidin-1 1H), 3.59-3.54(m, 4H) , 3.24(d, il) pirimidin 3H) , 2.61(q, 2H) , 2.04 (mf 4H) , amina 1.26(t, 3H) 4-etil-N- (4- 1H-R N (400MHz, CD30D) d fluorofenil) -6- 7.43(t, 2H), 7.16(t, 2H) , (2-metilpirro- 6.13-6.07 (m, 1H) , 4.37-4.18(d, lidin-l-il) 1H) , 3.69-3.44(m, 2H) , 3.35(s, pirimidin-2- 3H) , 2.63(q, 2H) , 2.14(m, 3H) , amina 1.82(m, 1H), 1.27(t, 3H) (S) -4-etil-6- [3- H-RMN (400MHz, CD30D) d (etilamino) pirro 7.45(m, 2H) , 7.19(m, 2H) , lidin-l-il] -N- 6.14(s, 1H), 3.87-3.58(m, 5H) , (4- 2.84(m, 2H), 2.63 (m, 2H) , fluorofenil) piri 2.36(m, 1H) , 2.06(m, 1H) , midin-2-amina 1.27-1.22 (m, 6H) XH -RMN (400MHz, CDCI3) d (S)-3-[4-(3- 8. 40 (s, 1H) , 7.58 (m, 1H) , fenoxipirrolidin 7. 38 (brs , 1H) , 7.20 (m, 3H) , -l-iD-6- 7. 20 (d, 1H) , 7.00 (t, 1H) , propilpirimidin- 6. 90 (m, 2H) , 5.77 (s, 1H) , 2- 5. 08 (s, 1H) , 3.77 (m, 4H) , ilamino] benzonit 2. 51 (t, 2H) , 2.40 (m, 1H) , rilo 2. 27 (m, 1H), 1. 73(q, 2H), 0.98 (t, 3H) dihidrocloruro XH -RMN (400MHz, CD30D) d de (S) -? 1- [2- 8. 80 (s, 1H) , 8 • 77 (t, 1H) , (3- 8. 58 (d, 1H) , 8 •1 (d, 1H) , cianofenilamino) 8. 07 (m, 1H), 7.82--7.75 (m, 1H) , -6- 7. 59-7. 51 (m, 2H) , 6.32 (d, 1H) , propilpirimidin- 4. 58-4. 50 (m, 1H), 3.99(m, 1H) , 4-il] pirrolidin- 3. 82 (m, 3H), 3.78--3.56 (m, 3H) , 3-il}-2- 2. 66 (m, 2H) , 2 .39 (m, 1H) , (piridin-3- 2. 14 (m, 1H) , 1 .80 (m, 2H) , il ) acetamida 1. 06 (t, 3H) Tabla 1-41 Compuesto Espectro RMN XH -RMN (400MHz, CDCI3) d (S) -2-amino-N- 8. 33 (s, 1H) , 7 .61 (m, 2H) , {l-[2-(3- 7. 34 (t, 1H) , 7 .20 (d, 1H) , cianofenilamino) 5. 75(s, 1H) , 4 .63 (m, 1H) , -6- 3. 81 (m, 3H) , 3 .38 (s, 4H) , propilpirimidin- 2. 51 (t, 2H) , 2 .33 (m, 1H) , 4-il] pirrolidin- 2. 05 (m, 1H) , 1 .71(m, 2H) , 3-il } acetamida 0. 98 (t, 3H) dihidrocloruro -RMN (400MHz CD3OD) de (S)-3-(4-{3- 8. 38 (s, 1H) , 1 •77(d, 1H) [4- 7. 45(t, 1H) , 1 .34 (m, 3H) (dimetilamino) be 6. 81 (d, 2H) , 6 .06 (s, 1H) ncilamino] pirrol 4. 21(s, 2H) , 4 .04 (m, 2H) idin-l-il}-6- 3. 81-3. 64 (m, 3H), 2.96(s, 6H) propilpirimi- 2. 56 (t, 3H) , 2 .31 (m, 1H) din-2-ilamino) 1.77(q, 2H), 1.00(t, 3H) benzonitrilo hidrocloruro de (S) -2-fluoro-5- 1H-RMN (400MHz, CD3OD) d 8.08-{4-[2- 8.01 (d, 1H) , 7.86 (m, 1H) , (hidroximetil ) pi 7.41 (m, 1H), 6.41-6.23 (d, 1H) , rrolidin-l-il ] - 4.34-4.18(d, 1H), 3.71-3.55(m, 6-propilpirimi- 4H) , 2.63(t, 2H), 2.11(m, 4H) , din-2-ilamino } 1.77 (m, 2H) , 1.05(t, 3H) benzonitrilo hidrocloruro de 1H-RMN (400MHz, CD3OD) d 8.58-(S)-{l-[2-(4- 8.38(d, 1H), 7.41(m, 1H) , amino-3-nitro- 7.03 (m, 1H), 6.34-7.17 (d, 1H) , fenilamino) -6- 4.40-4.17(d, 1H), 3.88-3.62(m, propilpirimidin- 4H) , 2.61(t, 2H) , 2.25-2.01(m, 4-il] pirrolidin- 4H) , 1.76 (m, 2H) , 1.04(t, 3H) 2-il }metanol XH-RMN (400MHz, CDCI3) d 7. 32 (s, 1H) , 6.92 (d, 1H) , (S)-{l-[2-(3- 6. 78 (brs , NH) , 6.67 (d, 1H) , amino-4- 5. 69(s, 1H) , 4.41 (brs, 1H) , metilfenilamino) 3. 80 (ra, 1H) , 3.70 (brs, 1H) , -6-propil- 3. 59 (m, 1H) , 3.46(m, 1H) , pirimidin-4- 3. 30 (m, 1H) , 2.44 (t, 2H) , il] pirrolidin-2- 2. ll(s, 3H) , 2.02 (m, 3H) , il }metanol 1. 85 (m, 1H) , 1.71 (m, 2H) , 0. 98(t, 3H) XH -RMN (400MHz, CDC13) d (5) -{1- [2- (3- 7. 43 (d, 1H) , 6.86 (m, 2H) , amino-4- 6. 63(brs, 1H) , 5.70 (s, 1H) , fluorofenil4. 38 (s, 1H) , 3.86 (s, 1H) , amino) -6- 3. 76 (m, 1H) , 3.58 (m, 1H) , propilpirimidin- 3. 45 (m, 1H) , 3.29 (brs, 1H) , 4-il] pirrolidin- 2. 45 (t, 3H) , 2.01 (m, 3H) , 2-il Jmetanol 1. 85 (m, 1H) , 1.70 (m, 2H) , 0. 97 (t, 3H) (S)-{l-[2-(3- XH -R N (400MHz, CDCI3) d amino-4- 7. 52(s, 1H) , 7.00 (d, 1H) , clorofenilamino) 6. 68 (m, 1H) , 5.73 (s, 1H) , -6- 4. 43 (ra, 1H) , 4.22 (m, 1H) , propilpirimidin- 3. 82 (m, 1H), 3. 62 (m, 1H), 3.49 (m, 1H) , 3.34(m, 1H) , 4-il] pirrolidin- 2. 49(t, 2H) , 2.05(m, 2H) , 2-il }metanol 1. 63 (m, 4H), 0.98(t, 3H) XH -RMN (400MHz, CDC13) d (S)-3-[4-(2- 9. 61 (s, 1H) , 8.12 (s, 1H) , formylpirrolidin 7. 57 (d, 1H), 7.34(t, 1H) , -1-il) -6- 7. 24 (t, 1H), 7.13(s, 1H) , propilpirimidin- 5. 84 (s, 1H) , 4.54(s, 1H) , ?_ 3. 62-3. 52 (m, 2H), 2.53(t, 2H) , ilamino] benzonit 2. 22 (s, 1H) , 2.09(m, 3H) , rilo 1. 73 (m, 2H), 0.99(t, 3H) (S) -3- (4-{2- -RMN (400MHz, CD3OD) d [ (metilamino) met 8. 32(s, 1H) , 7.83(d, 1H) , il] pirrolidin-1- 7. 41 (t, 1H) , 7.22(d, 1H) , il}-6- 5. 94 (s, 1H) , 4.30(brs, 1H) , propilpirimidin- 3. 56-3. 38(m, 2H), 2.86(s, 1H) , 2- 2. 62 (m, 1H) , 2.48(t, 2H) , ilamino) benzonit 2. 40 (s, 3H) , 2.04 (m, 4H) , rilo 1. 74 (m, 2H) , 0.99(t, 3H) Tabla 1-42 amino) metil] pirr 7.87 (s, 1H) , 7.31 (m, 1H) , olidin-l-il } -6- 7. 19(d, 1H) , 5 .80 (s, 1H) , propilpirimidin- 4. 52(s, 1H), 3.45--3.31 (m, 2H) , 2- 2. 92-2. 81 (m, 2H), 2.53 (m, 2H) , ilamino) benzonit 2. 23-2. 01 (m, 7H), 1.75 (m, 4H) , rilo 0. 88 (t, 3H) (S)-3-(4-{2-[ (4- XH -RMN (400MHz, CDC13) d fluorobencilamin 8. 37 (s, 1H) , 7 .64 (s, 1H) , o) metil] pirrolid 7. 33-7. 1 (m, 4H), 6.94 (m, 2H) , in-l-il}-6- 5. 75(s, 1H) , 4 •4 (s, 1H) , propilpirimidin- 3.85 (s, 2H), 3.45--3.31 (m, 2H) , 2- 2. 87-2. 76 (m, 2H) , 2. 8 (m, 2H) , ilamino) enzonit 2. 02 (m, 4H) , 1 .71 (m, 2H) , rilo 0. 98 (t, 3H) (S) -3- (4-propil- XH -RMN (400MHz, CDC13) d 6-{2- 9. 44 (s, 1H) , 8 .56 ( s, 1H) , [ (propilamino) 7. 99 (m, 1H) , 7. 30 (m, 1H) , 7 .18 (d, 1H) , metil] pirrolidin 5. 80 (s, 1H) , 4 .69 (s, 1H) , -1-il }pirimidin- 3. 48-3. 32 (m, 3H), 3.02 (m, 1H) , 2- 2. 82 (m, 2H) , 2 .54 (t, 2H) , ilamino) benzonit 2. 16 (m, 1H) , 1 .98 (m, 2H) , rilo 1. 88-1. 75 (m, 5H), 0.98 (t, 3H) , 0.89 (t, 3H) XH-RMN (400MHz, CDCI3) d (S)-3-(4-{2-[ (2- 9. ll(s, 1H) , 8 .48 (s, 1H) , hidroxietilamino 7. 89(d, 1H) , 7 .31 (m, 1H) , ) metil] pirrolidi 7. 17 (d, 1H) , 5 .78 (s, 1H) , n-l-il}-6- 4. 30 (m, 1H) , 4 .10 (m, 1H) , propilpirimidin- 3.92 (m, 1H) , 3.45 (m, 1H) , 2- 3. 37 (m, 2H), 3.14--3.04 (m, 2H) , ilamino) enzonit 2. 92 (m, 1H) , 2 .55 (t, 2H) , rilo 2. 23 (m, 1H) , 1 .97 (m, 2H) , 1. 80-1. 75 (m, 3H), 1.01 (t, 3H) hidrocloruro de XH -RMN (400MHz, CD3OD) d Ei.14- N-{1- [2- (3- 8. 02 (d, 1H) , 7 .85 (m, 1H) , cianofenilamino) 7. 58-7. 52 (m, 2H), 6.29 (d, 1H) , -6- 4. 52 (m, 1H), 3.95--3.48 (m, 4H) , propilpirimidin- 2. 66 (m, 2H) , 2 .33 (m, 1H) , 4-il] pirrolidin- 2. 10 (m, 1H) , 1 .95 (s, 3H) , 3-il } acetamida 1. 77 (m, 2H), 1.05 (m, 3H) hidrocloruro de *H -RMN (400MHz, CD3OD) d N-{1- [2- ta8. 97 (d, 1H) , 8 .03 (m, 1H) , ñítrofenilamino) 7. 79 (m, 1H) , 7 .60 (m, 1H) , -6- 6. 27 (m, 1H) , 4 .53 (m, 1H) , propilpirimidin- 3. 99-3. 48 (m, 4H) , 2.66 (m, 2H) , 4-il] pirrolidin- 2. 33 (m, 1H) , 2 .10 (m, 1H) , 3-il } acetamida 1. 96(s, 3H) , 1.78 (m, 2H), 1.06(m, 3H) hidrocloruro de 1H-R N (400MHz, CD3OD) d 8.64- N-{1- [2- (4- 8.52(d, 1H), 7.71-7.66(m, 2H) , cloro-3- 6.32 (d, 1H) , 4.52 (m, 1H) , nitrofenilamino) 4.10-3.62(m, 4H) , 2.69(m, 2H) , -6- 2.34(m, 1H) , 2.13 (m, 1H) , propilpirimidin- 1.99(s, 3H), 1.77(m, 2H) , 4-il] pirrolidin- 1.04(m, 3H) 3-il } acetamida hidrocloruro de ^"H-RMN (400MHz, CD3OD) d {R) -N1- [4- (2- 8.56(s, 1H) , 7.41(m, 1H) , metilpirrolidin- 6.99(d, 1H), 6.21 (m, 1H) , 1-il) -6- 4.52-4.23(m, 2H) , 3.81-3.48(m, propilpirimidin- 2H) , 2.63(t, 2H) , 2.15 (m, 3H) , 2-il] -3- 1.74(m, 2H) , 1.25(m, 3H) , nitrobencen-1 , 4- 1.03(t, 3H) diamina hidrocloruro de ^-RM (400MHz, CD3OD) d 8.15-(R) -N1- [4- (2- 8.10(m, 1H) , 7.66-7.65 (m, 1H) , metilpirrolidin- 7.30-7.25(m, 1H) , 6.29-6.17(d, 1-il) -6- 1H), 4.45-4.24(m, 1H) , 3.78-propilpirimidin- 3.47(m, 2H) , 2.63 (m, 2H) , 2-il]-3 - 2.21-2.07 (m, 3H) , 1.78(m, 3H) , (trifluorometil) bencen-1, 4- 1.27 (m, 3H), 1.05(t, 3H) diamina dihidrocloruro ¦"¦H-RMN (400MHz, CD3OD) d 8.12- de (S)-5-{4-[3- 8.03 (d, 1H) , 7.65(m, 1H) , (ciclopropilmeti 7.44 (d, 1H) , 6.32(s, 1H) , lamino) pirrolidi 4.14 (m, 2H), 3.94-3.75(m, 3H) , 413 n-l-il] -6- 3.06-3. 00(m, 2H), 2.68(t, 2H) , propilpirimidin- 2.61 (m, 1H) , 2.52(s, 3H) , 2-ilamino } -2- 2.38-2. 36(m, 1H) , 1.82-1. 76 (m, metilbenzonitril 2H), 1. 15 (m, 1H), 1.05(t, 3H) , o 0.74 (m, 2H) , 0.48 (m, 2H) Tabla 1-43 Ej. Compuesto Espectro RMN (400MHz, CD3OD) d (S) -2-metil-5- 8.37 (d, 1H) , 7.64(d, 1H) , { -propil-6- [3- 7.26(d, 1H) , 5.87(d, 1H) , (propilamino) pir 4.00-3. 30(m, 5H) , 2.90-2. 60 (m, 414 rolidin-1- 2H), 2. 48(t, 2H) , 2.44(s, 3H) , il] pirimidin-2- 2.40-2. 25(m, 1H) , 2.05-1. 90 (m, ilamino }benzonit 1H) , 1 .80-1.50(m, 4H) , 1.00- rilo 0.90 (m, 6H) XH-RMN (400MHz, CD30D) d (S) -2-metil-5- 8. 36 (s, 1H) , 7 .66 (d, 1H) , (4-{3-[3- 7. 26 (d, 1H) , 5 .87 (s, 1H) , (metiltio) propil 3. 90-3. 30 (m, 5H), 2.81(t, 2H) , amino] pirrolidin 2. 57 (t, 2H) , 2 • 48 (t, 2H) , -1-il } -6-propil- 2. 45 (s, 3H), 2.30--2.20 (m, 1H) , pirimidin-2- 2. 09(s, 3H), 2.00--1.90 (m, 1H) , ilamino) benzonit 1. 84 (t, 2H) , 1 .75 (q, 2H) , rilo 0. 98 (t, 3H) (S)-5-(4-{3- XH -R N (400MHz, CD3OD) d [ (lH-pirrol-2- 8. 35 (s, 1H), 7. 66 (dd, 1H) , il ) metilamino] i 7. 26 (d, 1H) , 6 .69 (s, 1H) , rrolidin-1-il } - 6. 10-6. 00 (m, 2H), 5.84 (s, 1H) , 6-propil- 3. 86 (s, 2H), 3.80--3.30 (m, 5H) , pirimidin-2- 2. 47 (t, 2H) , 2 .45(s, 3H) , ilamino) -2- 2. 25-2. 15 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, metil- 1H), 1. 72 (q, 2H), 0.98 (t, 3H) benzonitrilo (S)-5-{4-[3-(4- XH -R N (400MHz, CD3OD) d hidroxibencilami 8. 36 (s, 1H) , 7 .65 (d, 1H) , no) pirrolidin-1- 7. 30-7. 20 (m, 3H), 6.77 (d, 1H) , il] -6- 5. 85 (s, 1H) , 3 .82 (s, 2H) , propilpirimidin- 3. 80-3. 30 (m, 5H), 2.48 (t, 2H) , 2-ilamino } -2- 2. 44 (s, 3H) , 2.30-¦2.20 (m, 1H) , metil- 2.00-1.90 (m, 1H) , 1.72(q, 2H) , benzonitrilo 0.98 (t, 3H) (S)-5-{4-[3- ¦"¦H-R N (400MHz, CD3OD) d (isopropilamino) 8.35 (S, 1H) , 7 .66 (d, 1H) , pirrolidin-1- 7.25 (d, 1H) , 5 .86(s, 1H) , il] -6- 4.00-3. 35 (m, 5H), 3.01(t, 1H) , propilpirimidin- 2.47 (t, 2H) , 2.44 (s, 3H) , 2-ilamino } -2- 2.35-2. 25 (m, 1H), 1.90-1.85 (m, metil- 1H), 1. 73 (q, 2H), 1.20-1.10 (m, benzonitrilo 6H) , 0. 98 (t, 3H) (S)-5-{4-[3- (ciclobutilamino ^-RMN (400MHz, CD3OD) d ) pirrolidin-1- 8.33 (s, 1H) , 7 .67 (d, 1H) , il]-6- 7.25 (d, 1H) , 5 .84 (s, 1H) , propilpirimidin- 3.90-3.30 (m, 6H), 2.47 (t, 2H) , 2-ilamino } -2- 2.44 (s, 3H), 2.30--2.15 (m, 3H) , metil- 2.00-1. 60 (m, 7H), 0.98 (t, 3H) benzonitrilo (S)-5-{4-[3- ""¦H-RMN (400MHz, CD3OD) d (ciclopentilamin 8.36 (s, 1H) , 7 .64 (d, 1H) , o) pirrolidin-1- 7.25 (d, 1H) , 5 .85 (s, 1H) , il]-6- 4.00-3.35 (m, 5H), 3.21 (t, 1H) , propilpirimidin- 2.47 (t, 2H) , 2 .44 (s, 3H) , 2-ilamino } -2- 2.35-2. 25 (m, 1H), 2.05-1.80 (m, metíl- 3H) , 1.80-1.50 (m, 6H) , 1.40-benzonitrilo 1.30 (m, 2H), 0.99(t, 3H) (S)-5-{4-[3- 1H-R N (400MHz, CD3OD) d ( ciclohexilamino 8.35 (s, 1H) , 7 .63 (d, 1H) , ) pirrolidin-1- 7.23 (d, 1H) , 5 .83 (s, 1H) , il] -6- 4.00-3. 10 (m, 5H) , 2.60 (t, 1H) , propilpirimidin- 2.46 (t, 2H) , 2 .43 (s, 3H) , 2-ilamino} -2- 2.30-2. 20 (m, 1H) , 2.00-1. 60 (m, metil- 7H), 1. 45-1.05 (m, 6H), 0. 98 (t, benzonitrilo 3H) 1H-RMN (400MHz, CD3OD) d 8.20-dihidrocloruro 8.00 (m, 1H), 7.70--7.61 (m, 1H) , de (S) -2-metil- 7.45 (d, 1H) , 6 .32 (s, 1H) , 5-{4-[3- 4.20-3. 60 (m, 5H) , 3.20-3. 00 (m, (pentilamino) pir 2H) , 2. 68 (t, 2H), 2.65-2. 55 (m, rolidin-l-il] -6- 1H), 2. 52 (s, 3H) , 2.40-2. 25 (m, propilpirimidin- 1H) , 1 .90-1.70 (m, 4H) , 1.50- 2-ilamino } 1.30 (m, 4H) , 1 .05 (t, 3H) , benzonitrilo 1.00-0. 90 (m, 3H) dihidrocloruro """H-RMN (400MHz, CD3OD) d de (S) -2-metil- 8.08 (d, 1H) , 7.75--7.55 (m, 1H) , 5-{4-[3- 7.50-7. 40 (m, 1H) , 6.32 (s, 1H) , (neopentilamino) 4.30-3. 60 (m, 5H), 3.10-2. 90 (m, pirrolidin-1- 2H) , 2. 80-2.60 (m, 3H), 2. 52 (s, il] -6-propil- pirimidin-2- 3H), 2. 50-2.30 (m, 1H), 1. 80 (q, ilamino } 2H), 1. 12(3, 9H), 1.05 (t, 3H) benzonitrilo Tabla 1-44 Ej. Compuesto Espectro RMN dihidrocloruro de (5)-5-(4-{3- """H-RMN (400MHz, CD3OD) d 8.10- [ (4,5- 8.00 (m, 1H) , 7 .73 (d, 1H) , dimetilfuran-2- 7.45 (d, 1H) , 6 .48 (s, 1H) , il ) metílamino] pi 6.31 (s, 1H), 4.40-¦4.20 (m, 2H) , 424 rrolidin-l-il } - 4.20-3. 60 (m, 5H) , 2.68 (t, 2H) , 6-propil- 2.60-2. 50 (m, 1H) , 2.52 (s, 3H) , pirimidin-2- 2.40-2. 30 (m, 1H), 2.25-2. 15 (m, ilamino) -2- 3H) , 1. 93(s, 3H), 1.80 (q, 2H) , metilbenzo- 1.05 (t, 3H) nitrilo (S)-W-{l-[2-(3- ^-RM (400MHz, CD3OD) d ciano-4- 8.24(brs, 1H) , ' •71(d, 1H) , metilfenilamino) 7.27 (d, 1H) , 5 .89 (s, 1H) , 425 -6-propil- 4.47 (t, 1H) , 3.90-•3.30 (m, 4H) , pirimidin-4- 2.49 (t, 2H) , 2 .44 (s, 3H) , il] pirrolidin-3- 2.30-2. 15 (m, 3H), 2.10-2. 00 (m, 1H), 1.73(q, 2H), 1.12(t, 3H) , il }propionamida 0.98(t, 3H) (S)-N-{l-[2-(3- H-RMN (400MHz, CD30D) d ciano-4- 7.97(brs, 1H) , 7.72 (d, 1H) , metilfenilamino) 7.35-7.15(m, 6H) , 5.92(s, 1H) , -6- 4.50-4.40 (m, 1H) , 3.90-3.40(m, propilpirimidin- 6H), 2.50(t, 2H), 2.46(s, 3H) , 4-il] pirrolidin- 2.30-2.20(m, 1H) , 2.10-2.00(m, 3-il}-2- 1H) , 1.73(q, 2H), 0.99(t, 3H) fenilacetamida (S)-N-{l-[2-(3- 1H-RMN (400MHz, CD3OD) d ciano-4- 8.28(s, 1H) , 7.69(dd, 1H) , metilfenilamino) 7.25 (d, 1H) , 5.88(s, 1H) , -6-propil- 4.51(t, 1H), 3.90-3.35 (m, 4H) , pirimidin-4- 3.09(s, 2H), 2.60-2.45(m, 6H) , il] pirrolidin-3- 2.44(s, 3H), 2.35-2.25(m, 1H) , il}-2- 2.10-2.00 (m, 1H) , 1.80-1.65(m, (piperidin-1- 2H), 1.60-1.50(m, 4H) , 1.50-il ) acetamida 1.40 (m, 2H), 0.98(t, 3H) (5)-N-{l-[2-(3- 1H-RMN (400MHz, CD3OD) d ciano-4- 8.84(s, 1H), 8.80-8.70(m, 1H) , metilfenilamino) 8.56(d, 1H), 8.10-8.00 (m, 2H) , -6- 7.70-7.60(m, 1H) , 7.43(t, 1H) , propilpirimidin- 6.25(d, 1H), 4.55-4.45(m, 1H) , metilfenilamino) -6- 5.88 (s, 1H) , 4 .15 (t, 1H) , propilpirimidin- 3.90-3. 30 (m, 4H), 3.02 (s, 3H) , 4-il] pirrolidin- 2.49 (t, 2H) , 2 • 44 (s, 3H) , 3- 2.35-2. 25 (m, 1H), 2.10-2. 00 (m, il }metanosulfona 1H), 1. 73(q, 2H), 0.98 (t, 3H) mida hidrocloruro de 1H-RMN (400MHz, CD30D) d (S)-N-{l-[2-(3- 8.02 (d, 1H) , 7 .70 (d, 1H) , ciano-4- 7.44 (d, 1H) , 6 .26 (s, 1H) , metilfenil¬ 4.30-4. 10 (m, 1H), 4.00-3. 40 (m, 432 amino ) - 6- 4H) , 3. 03(s, 3H) , 2.65 (t, 2H) , propilpirimidin- 2.52 (s, 3H), 2.45--2.30 (m, 1H) , 4-il]pirrolidin- 2.20-2. 00 (m, 1H), 1.77 (q, 2H) , 3-il }metano- 1.05 (t, 3H) sulfonamida Tabla 1-45 Ej. Compuesto Espectro RMN hidrocloruro de 1H-RMN (400MHz, CD3OD) d (S)-l-(l-{2-[ (3- 8.00 (d, 1H), 7.80-7.60(m, 433 ciano-4- 1H) , 7 .44(d, 1H) , 6.24 (d, metilfenil) amino] - 1H) , 4.45-4.30(m, 1H) , 6-propilpirimidin- 4.00-3. 30(m, 4H) , 3.20- 3.00(m, 2H) , 2.70-2.60 (m, 2H), 2.51(s, 3H) , 2.40- 4-il }pirrolidin-3- 2.20(m, 1H) , 2.15-2.00 (m, il ) -3-etilurea 1H) , 1.90-1.70(m, 2H) , 1.20-1.00(m, 6H) 1H-RMN (400MHz, CD3OD) d (K)-3-(4-{3- 8.40(s, 1H) , 7.81(d, 1H) , [ (dietilamino) metil 7.39(t, 1H) , 7.22(d, 1H) , ] pirrolidin-l-il } - 5.87(3, 1H) , 3.90-3.20(m, 6-propilpirimidin- 4H) , 2.80-2.50(m, 6H) , 2-ilamino) 2.48(t, 2H) , 2.20-2.10 (m, benzonitrilo 1H) , 1.80-1.65 (m, 3H) , 1.10(t, 6H), 0.98(t, 3H) 1H-RMN (400MHz, CD3OD) d dihidrocloruro de 8.03(d, 1H), 7.64(brs, 1H) , (S)-5-{4-[3- 7.45(d, 1H) , 6.32(s, 1H) , (isopropilamino) pir 4.20-3.74(m, 5H) , 3.56-rolidin-l-il] -6- 3.51(m, 1H), 2.67(dd, 2H) , propilpirimidin-2- 2.60(brs, 1H) , 2.36-2.31 (m, ilamino } -2- 1H) , 1.84-1.74 (m, 2H) , metilbenzonitrilo 1.42(dd, 6H) , 1.05(t, 3H) hidrocloruro ^-H-RMN (400MHz, CD3OD) d (S) -N-{1- [6-butil 8.68-8.56(d, 1H) , 7.60(t, 2- (4-metil-3- 1H) , 7.44(d, 1H), 6.2 (d, 1H) , i1.49(m, 1H) , 4.00-nitrofenilamino) pir 3.48 (m, 4H) , 2.68 (m, 2H) , imidin-4- 2.56 (s, 3H) , 2.33(m, 1H) , il] pirrolidin-3- 2.11 (m, 1H) , 1.96(s, 3H) , il } acetamida 1.73 (m, 2H) , 1.45 (m, 2H) , 0.98 (t, 3H) 1H-RMN (400MHz, CD3OD) d hidrocloruro de 8.78-8. 66 (d, 1H), 7. 79 (m, (S) -N-{1- [6-butil- 1H) , 7.47(t, 1H) , 6.30- 2- (4-fluoro-3- 6.27 (d, 1H) , 4.52 (m, 1H) , nitrofenilamino) pir 4.48-3. 48 (m, 4H) , 2. 69 (m, imidin-4- 2H) , 2 .36 (m, 1H), 2. 10 (m, il] pirrolidin-3- 1H) , 1 .95 (s, 3H) , 1. 73(s, il } acetamida 3H) , 1 .45 (m, 2H), 0. 98 (t, 3H) XH-RMN (400MHz, CD3OD) d hidrocloruro de 8.65-8. 54 (d, 1H) , 8.40- (S) -N-U- [6-butil- 8.37 (m, 1H) , 7.72-7. 65 (m, 2- (4-cloro-3- 2H) , 6.31-6 .28 (d, 1H) , nitrofenilamino) pir 4.51 (m, 1H) , 3.96-3. 48 (m, imidin-4- 4H) , 2 .69 (m, 2H) , 2. 32 (m, il] pirrolidin-3- 1H) , 2 .13 (m, 1H), 1. 96(s, il } acetamida 3H) , 1 .72(m, 2H), 1. 45 (m, 2H), 1. 00(t, 3H) 1H-RMN (400MHz, CD3OD) d hidrocloruro 8.06-7.83(m, 2H) , 7.36(d, (S) -N-{l-[2-(3- 1H) , 6.33(d, 1H), 4.53-amino-5- 4.47(m, 1H), 4.00-3.49 (m, cianofenilamino) 4H), 2.70 (m, 2H) , 2.40(m, butilpirimidin-4 1H) , 2.16(m, 1H) , 1.97(s, il] pirrolidin-3- 3H) , 1.73 (m, 2H) , 1.44(m, il } acetamida 2H) , 1.02(t, 3H) hidrocloruro de 1H-RMN (400MHz, CD3OD) d (S) -N-(l-{2-[3- 8.14-8.02(d, 1H), 7.30(d, amino-5- 1H), 6.33(d, 1H), 4.53- ( trifluorometil ) fen 4.47(m, 1H) , 3.97-3.49(m, ilamino] -6- 4H) , 2.71(m, 2H) , 2.31(m, butilpirimidin-4- 1H) , 2.15(m, 1H) , 1.96(s, il}pirrolidin-3- 3H) , 1.74(m, 2H) , 1.47(m, il ) acetamida 2H) , 0.99(t, 3H) hidrocloruro de 1H-RMN (400MHz, CD3OD) d (S) -W-(l-{2-[4- 7.74-7.65(d, 1H) , 7.34(d, amino-3- 1H) , 6.86(d, 1H) , 6.13(d, (trifluorometil) fen 1H) , 4.49(m, 1H) , 3.83-ilamino] -6- 3.43 (m, 4H) , 2.63 (m, 2H) , butilpirimidin-4- 2.30(m, 1H) , 2.08(m, 1H) , il }pirrolidin-3- 1.94(s, 3H) , 1.69(m 2H) , il ) acetamida 1.45(m, 2H), 0.99(t, 3H) 1H-RMN (400MHz, CD3OD) d hidrocloruro de 8.19-8. 10 (d, 1H) , 7.76(m, (S -2V-(l-{6-butil- 1H) , 7 .38 (t, 1H) , 6.27(d, 2- [4-fluoro-3- 1H) , i } .51 (m, 1H), 3.89- (trifluorometil) fen 3.48 (m, 4H) , 2.68(m, 2H) , ilamino] pirimidin- 2.31 (m, 1H) , 2.11(m, 1H) , 4-il }pirrolidin-3- 1.95 (s, 3H) , 1.72 (m, 2H) , il) acetamida 1.45 (m, 2H), 1 .00(t, 3H) Tabla 1-46 Compuesto Espectro RMN ¦""H-RMN (400MHz, CD3OD) d hidrocloruro de 8.09-7. 99(d, 1H), 7.87 (m, (S) -N-U- [6-butil- 1H) , 7 .41(t, 1H), 6.2 (d, 2- ( 3-ciano-4- 1H) , 4.51-4.45 (m, 1H) , fluorofenilamino) pi 3.89-3. 48 (m, 4H) , 2.69 (m, rimidin-4- 2H) , 2 .28 (m, 1H) , 2.11 (m, il ] pirrolidin-3- 1H) , 1 .95(s, 3H) , 1.72 (m, il } acetamida 2H) , 1 .45(m, 2H) , 1.00 (t, 3H) hidrocloruro de 1H-RMN (400MHz, CD3OD) d (S) -_V-{l-[2-(3- 7.03 (m, 1H), 6.98(t, 1H) , 6.74 (m, 1H) , 6.17(d, amino-4- 1H) , 4.50-4 4 (m, 1H) , fluorofenilamino) 2.63 (m, 2H) , 2.33(m, 1H) , 6-butilpirimidin- 4- 2.09 (m, 1H) , 1.95(s, 3H), il] pirrolidin-3- 1.67 (m, 2H) , 1.43(m, 2H), il }acetamida 0.99 (t, 3H) 1H-R N (400MHz, CD3OD) d hidrocloruro de 7.18 (d, 1H) , 7.07(s, 1H), (S) -N-{l-[2-(3- 6.79 (m, 1H) , 6.16(d, 1H) , amino-4- 4.51-4. 45 (m, 1H), 3.93-clorofenilamino) - 6- 3.47 (m, 4H) , 2.64(m, 2H) , butilpirimidin-4- 2.34 (m, 1H) , 2.10(m, 1H) , il] pirrolidin-3- 1.95 (s, 3H) , 1.69(m, 2H) , il } acetamida 1.45 (m, 2H) , 0 .99(t, 3H) 1H-RMN (400MHz, CD3OD) d hidrocloruro de 7.59 (d, 1H) , 7.40(s, 1H) , (S) -N-{l-[2-(4- 6.84 (m, 1H) , 6.13(m, 1H) , amino-3- 4.49(m, 1H) , 3.84-3.4 (m, cianofenilamino) - 6- 4H) , 2 .63 (m, 2H) , 2.32 (m, butilpirimidin-4- 1H) , 2.25 (m, 1H) , 1.94(s, il] irrolidin-3- 3H) , 1.69 (m, 2H) , 1.44 (m, il } acetamida 2H) , 0. 99 (m, 3H) dihidrocloruro de 1H-RMN (400MHz, CD3OD) d (Sj-2-amino-5-{4- 7.65 (s, 1H) , 7 .42(t, 1H) , cloro-3- 2H) , 6.38(s, 1H) , 4.19-nitrofenil) -6- [3- 3.74 (m, 5H) , 2.84 (s, 3H) , (metilamino) pirroli 2.75 (m, 2H) , 2.60 (m, 1H) , din-l-il] pirimidin- 2.36 (m, 1H) , 1.73 (m, 2H) , 2-amina 1.46(m, 2H), 1 •01(m, 3H) dihidrocloruro de ^-RMN (400MHz, CD3OD) d (S -3-amino-5-{4- 7.77-7. 74 (d, 1H), 7. 58 (s, butil-6-[3- 1H) , 7 .16(s, 1H), 6. 35 (s, (metilamino) pirroli 1H) , 4.09-3 .77 (m, 5H) , din-l-il] pirimidin- 2.83 (d, 3H) , 2.72 (t, 2H) , 2- 2.41 (m, 1H) , 2.36(m, 1H) , ilamino Jbenzonitril 1.74 (m, 2H) , 1.02 (m, 2H) , O 0.99 (t, 3H) dihidrocloruro de """H-RMN (400MHz, CD3OD) d (S --V1-{4-butil-6- 7.89-7. 78 (d, 1H), 7. 54 (m, [3- 1H) , 7 .17 (m, 1H), 6. 36 (s, (metilamino) pirroli 1H) , 4.14-3 .79 (m, 5H) , din-l-il] pirimidin- 2.83 (d, 3H) , 2.65 (t, 2H) , 2-il}-5- 2.54 (m, 1H) , 2.37 (m, 1H) , (trifluorometil) ben 1.75 (m, 2H) , 1. 6 (m, 2H) , cen-1, 3-diamina 0.99 (t, 3H) Tabla 1-47 Ej. Compuesto Espectro RMN dihidrocloruro de 1H-R N (400MHz, CD3OD) d (S;-N1-{4-butil-6- 7.77 (d, 1H) , 7.47 (m, 1H) , [3- 7.02 (t, 1H) , 6.27 (d, 1H) , (metilamino) pirroli 4.04-3. 75 (m, 5H) , 2. 81(d, 453 din-l-il] pirimidin- 3H) , 2.58 (t, 2H) , 2.38 (m, 2-il}-3- 1H) , 2 .35 (m, 1H) , 1. 70 (m, (trifluorometil ) ben 2H) , 1 .45 (m, 2H) , 0. 98 (t, cen-1, -diamina 3H) dihidrocloruro de 1H-RMN (400MHz, CD3OD) d (S;-4-butil-W-[4- 8.13(s, 1H) , 7.79 (m, 1H) , fluoro-3- 7.40 (t, 1H) , 6.33 (s, 1H) , (trifluorometil ) fen 5.06-3. 79 (m, 5H) , 2. 78 (s, 454 il] -6- [3- 3H) , 2.69 (t, 2H) , 2.34 (m, (metilamino) pirroli 1H) , 2 .27 (m, 1H) , 1. 74 (m, din-l-il] pirimidin- 2H) , 1 .46 (m, 2H) , 1. 00(t, 2-amina 3H) dihidrocloruro de 1H-RMN (400MHz, CD3OD) d (S -5-{4-butil-6- 8.12 (s, 1H) , 7.83 (m, 1H) , [3- 7.42 (t, 1H) , 4.04-¦3. 82 (m, 455 (metilamino) pirroli 5H) , 2 .81 (s, 3H) , 2. 68 (t, din-l-il ] pirimidin- 2H) , 2 .35 (m, 1H) , 2. 32 (m, 2-ilamino } -2- 1H) , 1 .73(m, 2H) , 1. 46 (m, fluorobenzonitrilo 2H), 1. 00 (t, 3H) dihidrocloruro de 1H-RMN (400MHz, CD3OD) d (S;-N1-{4-butil-6- 7.49(s, 1H), 7.34 (m, 2H) , [3- 6.29(d, 1H), 4.11-3.76(m, (metilamino) pirroli 5H), 2.82(d, 3H) , 2.69(t, din-l-il] pirimidin- 2H), 2.60(m, 1H) , 2.38 (m, 2-il}-4- 1H), 1.73(m, 2H) , 1.45(m, fluorobencen-1 , 3- 2H) , 0.98(t, 3H) diamina dihidrocloruro de 1H-RMN (400MHz, CD3OD) d (Sj-N1-{4-butil-6- 7.67 (m, 1H) , 7.50(m, 1H) , [3- 7.38 (m, 1H) , 6.33(d, 1H) , (metilamino) pirroli 4.16-3.77(m, 5H) , 2.81(d, din-l-il] pirimidin- 3H), 2.69(t, 2H) , 2.52 (m, 2-il}-4- 1H), 2.31(m, 1H) , 1.74(m, clorobencen-1 , 3- 2H), 1.48 (m 2H) , 1.00(t, diamina 3H) dihidrocloruro de ^-RMN (400MHz, CD3OD) d (S -2-amino-5-{4- 7.66(d, 1H) , 7.40(m, 1H) , butil-6- [3- 6.91(d, 1H) , 6.24(s, 1H) , (etilamino) pirrolid 4.06-3.70 (m, 5H) , 3.14(m, in-l-il] pirimidin- 2H), 2.69(m, 2H) , 2.59-2- 2.56(m, 1H), 2.36(m, 1H) , ilamino }benzonitril 1.69(m, 2H) , 1.48 (m, 2H) , 1.37(t, 3H), 0.98(t, 3H) ¦"¦H-R N (400MHz, CD3OD) d dihidrocloruro de 8.19-8. 13 (m, 1H), 7.80 (m, (S;-3-{4-butil- 6- 1H) , 7 .56(m, 2H) , 6.35(s, [3- (etilamino) 1H) , 4.07-3.77 (m, 5H) , pirrolidin-1- 3.19 (m, 2H) , 2.73(t, 2H), il] piriraidin-2- 2.60 (m, 1H) , 2.36(m, 1H) , ilamino } 1.75 (m, 2H) , 1.48(m, 2H) , benzonitrilo 1.37 (m, 3H), 0.99(t, 3H) 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d dihidrocloruro de 13.30(brs, 1H) , 10.6(brs, (S) -5-{4-butil- 6- 1H) , 9.53-9.36 (m, 2H) , [3- (etilamino) 8.09 (m, 1H) , 7.76 (m, 1H) , pirrolidin-1- 7.48 (m, 1H) , 6.34(s, 1H), il] pirimidin-2- 3.94 (m, 7H) , 3.0 (m, 2H) , ilamino } -2- 2.62 (m, 3H) , 2.38 (m, 2H) , metilbenzonitrilo 1.70 (m, 2H) , 1.35(m, 2H) , 0.95 (m, 3H), 0.91(m, 3H) dihidrocloruro de ""¦H-RMN (400MHz, CD3OD) d (S)-Ni-{4-butil -6- 8.76-8. 60 (m, 1H) , 7.38 (m, [3- (etilamino) 1H) , 7 .02(m, 1H) , 6.28(s, pirrolidin-1- 1H) , 4.20-3.73 (m, 5H) , il] pirimidin-2-il}- 3.21 (m, 2H) , 2.62 (mf 2H) , 3-nitrobencen-l ,4- 2.60 (m, 1H) , 2.25(m, 1H) , diamina 1.47 (m, 2H), 1.40(m, 2H) , 1.36 (m, 3H), 1.00(m, 3H) ""¦H-R N (400MHz , DMSO-de) d 13.19(brs, 1H) , 10.79(brs, dihidrocloruro de 1H) , 9.52-9. 38 (m, 2H), (S -4-butil-6- [3- 8.68 (s, 1H) , 7.67(s, 1H), (etilamino) pirrolid 7.51 (m, 1H) , 6.35(s, 1H) , 462 in-l-il] -N-{4- 3.99-3. 63 (m, 5H) , 3.05(m, metil-3- 2H) , 2 .65 (m, 2H) , 2.39(m, nitrofenil) pirimidi 2H) , 1 .71 (m, 2H) , 1.36(m, ?-2-amina 2H) , 1 .27 (m, 3H) , 0.94 (m, 3H) Tabla 1-48 Ej. Compuesto Espectro RMN 1H-RMN (400MHz , DMSO-d6) d dihidrocloruro de 13.00(brs, 1H) , io .77 (brs, (S -4-butil-6- [3- 1H) , 9.34 (m, 2H) , 8.82 (s, (etilamino) pirrolid 1H) , 7.83 (s, 1H) , 7.62 (m, 463 in-l-il] -W-(4- 1H) , 6.35 (s, 1H) , 3.93 (m, fluoro-3- 5H) , 3.05 (m, 2H) , 2.65 (m, nitrofenil) pirimidi 2H) , 2.34 (m, 2H) , 1.71 (m, ?-2-amina 2H) , 1.37 (m, 2H) , 1.25 (m, 3H) , 0 .94(m, 3H) ^•H-R N (400MHz, CD3OD) d dihidrocloruro de 8.74-8. 64 (m, 1H) , 7.68 (m, (SJ-4-butil-N-(4- 2H) , 6.38 (s, 1H) , 4.18-cloro-3- 3.77 (m, 5H) , 3.22 (m, 2H) , nitrofenil) -6- [3- 2.73 (m, 2H) , 2.61(m, 1H) , (etilamino) pirrolid 2.35 (m, 1H) , 1.75(m, 2H) , in-l-il] pirimidin- 1.40 (m, 2H) , 1.39(m, 3H) , 2-amina 1.00 (m, 3H) dihidrocloruro de 1H-R N (400MHz, CD3OD) d (s;-3-amino-5-{4- 8.17-7. 87 (m, 2H) , 7.39(s, butil-6- [3- 1H) , 6.38 (d, 1H), 4.21- (etilamino) pirrolid 3.78 (m, 5H) , 3.19(m, 2H) , in-l-il] pirimidin- 2.75 (m, 2H) , 2.59(m, 1H) , 2- 1.3 (m, 1H) , 1.76(m, 2H) , ilamino}benzonitril 1.40 (m, 2H) , 1.39(m, 3H) , o 1.01 (m, 3H) dihidrocloruro de 1H-RM (400MHz, CD3OD) d (S;-NJ-{4-butil-6- 8.18-8. 03 (m, 1H) , 7.98- [3- 7.88 (m, 1H) , 7.40(m, 1H) , (etilamino) pirrolid 6.40 (m, 1H) , .20-3.78 (m, in-l-il] pirimidin- 5H) , 3 .20 (m, 2H) , 2.71 (m, 2-il}-5- 2H) , 2 .62 (m, 1H) , 2.31(m, (trifluorometil) ben 1H) , 1 .75 (m, 2H) , 1.46(m, cen-1, 3-diamina 2H) , 1. 37 (m,3H) , 0.99(m, 3H) H-RMN (400MHz, CD3OD) d dihidrocloruro de 8.01-7.89(m, 1H) , 7.59 (m, (SJ-iV 4-butil-6- 1H), 7.20(t, 1H) , 6.28(d, [3- 1H), 4.08-3.75(m, 5H) , 3.21- (etilamino) pirrolid 3.11(m, 2H), 2.69(m, 2H) , in-l-il] pirimidin- 2.58-2.52(m, 1H) , 2.38-2-il}-3- 2.27(m, 1H), 1.73(m, 2H) , (trifluorometil ) ben 1.45(m, 2H), 1.37(m, 3H) , cen-1, 4-diamina 1.00(m, 3H) dihidrocloruro de ¦"¦H-RMN (400MHz, CD3OD) d (SJ-4-butil-6- [3- 8.16-8.10(m, 1H) , 7.78 (m, (etilamino) pirrolid 1H) , 7.41 (m, 1H) , 6.33 (s, in-l-il] -N-[4- 1H), 4.07-3.76 (m, 5H) , 3.21-fluoro-3- 3.19(m, 2H), 2.73(m, 2H) , (trifluorometil ) fen 2.56(m, 1H), 2.28(m, 1H) , il] pirimidin-2- 1.72 (m, 2H), 1.44(m, 2H) , amina 1.36(m, 3H) , 1.00(m, 3H) dihidrocloruro de ^¦H-RMN (400MHz, CD3OD) d (Sj-5-{4-butil-6- 8.14(m, 1H), 7.87(m, 1H) , [3- 7.44 (m, 1H) , 6.34(s, 1H) , (etilamino) pirrolid 4.08 (m, 2H) 3.90-3.76 (m, in-l-il] pirimidin- 3H) , 3.19(m, 2H) , 2.71(m, 2-ilamino } -2- 2H) , 2.59(m, 1H) , 2.30 (m, fluorobenzonitrilo 1H) , 1.74(m, 2H) , 1.48(m, 2H),1.37(m, 3H) , 1.00(m, 3H) XH-RMN (400MHz, CD3OD) d dihidrocloruro de 7.78-7.72 (m, 1H) , 7.45 (m, (5)--V1-{4-butil-6- 1H), 7.35-7.32(m, 1H) , [3- 6.31(s, 1H) 4.12-3.76 (m, (etilamino) pirrolid 5H) , 3.20(m, 2H) , 2.72(m, in-l-il] pirimidin- 2H) , 2.52 (m, 1H) , 2.30 (m, 2-il}-4- 1H), 1.74(m, 2H) , 1.39(m, fluorobencen-1 , 3- 2H) , 1.37(m, 3H) , 1.00(m, diamina 3H) dihidrocloruro de 1H-RMN (400MHz, CD3OD) d (Sj-2V1-{4-butil-6- 7.62(m, 1H), 7.47 (m, 1H) , [3- 7.33(m, 1H), 6.30(s, 1H) , (etilamino) pirrolid 4.17-3.76(m, 5H) , 3.20(m, in-l-il] pirimidin- 2H) , 2.70 (m, 2H) , 2.40(m, 2-il}-4- 1H) , 2.30 (m, 1H), 1.74 (m, clorobencen-1, 3- 2H) , 1.47(m, 2H) , 1.39(m, diamina 3H) , 1.00(m, 3H) (S) -N-{l-[2-(3- XH-RMN (400MHz, CDC13) d ciano-4- 9.25(brs, NH) , 8.27(s, 1H) , metilfenilamino) 7.51(d, 1H), 7.16(d, 1H) , propilpirimidin- 6.94(brs, NH) , 5.67(s, 1H) , il] pirrolidin-3- 4.66(m, 1H), 4.14(s, 2H) , 3.81 -3.44 (m, 4H) , 2.47 (m, il}-2- 5H) , 2.33 (m, 1H) , 2. 10 (m, hidroxiacetamida 1H) , 1.68 (m, 2H) , 0. 98 (t, 3H) Tabla 1-49 Ej. Compuesto Espectro RMN 1H-R N (400MHz, CDC13) d (S) -N-{l-[2-(3- 8.29(s, 1H), 7.58 (d, 1H) , ciano-4- 7.10 (m, 1H), 6.76(brs, NH) , fluorofenilamino) - 5.74 (s, 1H), 4.67(m, 1H) , 473 6-propilpirimidin- 4.1 (s, 2H) , 3.81-3. 42 (m, 4-il] pirrolidin-3- 4H) , 2 .47(t, 2H) , 2. 34 (m, il}-2- 1H) , 2 .04(m, 1H) , 1. 72 (m, hidroxiacetamida 2H), 0. 98(t, 3H) ¦"¦H-RMN (400MHz, CDC1 3 ) d (S) -W-{l-[2-(3- 7.56(s, NH) , 7.10-7. 02 (m, amino-5- 2H) , 6 .69(m, 1H), 6. 51(s, cianofenilamino) -6- 1H) , 5 .73(s, 1H), 4. 64 (m, 474 propilpirimidin-4- 1H), 4. 14(s, 2H), 3.85(brs, il] pirrolidin-3- 2NH) , 3.81-3.49(m, 4H) , il}-2- 2.49(t, 2H) , 2.35(m, 1H) , hidroxiacetamida 2.06 (m, 1H) , 1.72(m, 2H) , 0.98 (t, 3H) il) -2- 1H) , 2.04 (m, 1H) , 1.70(m, hidroxiacetamida 2H) , 0.97(t, 3H) 1H-RMN (400MHz, CDC13) d ( S) -W-{l-[2-(3- 7.21 (m, 1H) , 6.86(m, 2H) , amino-4- 6.80(brs, NH) , 5.64(s, 1H) , fluorofenilamino) 4.64(m, 1H) , 4.15(s, 2H) , 6-propilpirimidin 3.76(brs, 2NH) , 3.63-3.59(m, 4-il] pirrolidin-3 4H) , 2.44(t, 2H) , 2.31 (m, il}-2- 1H) , 2.05 (m, 1H) , 1.70 (m, hidroxiacetamida 2H) , 0.97(t, 3H) 1H-RMN (400MHz, CD3OD) d ( S) -W-{l-[2-(3- 7.25(s, 1H) , 7.06(m, 1H) , amino-4- 6.92(m, 1H) , -5.89(s, 1H) , clorofenilamino) - 4.55 (m, 1H), 3.99(s, 2H) , propilpirimidin-4 3.87-3.62(m, 4H) , 2.49(t, il] pirrolidin-3- 2H) , 2.31(m, 1H) , 2.10(m, il}-2- 1H) , 1.71 (m, 2H) , 0.99(t, hidroxiacetamida 3H) ( S) -2V-{l-[2-(3- 1H-RMN (400MHz, CDCI3 ) d cloro-4- 7.96(brs, NH) , 7.21(m, 1H) , metilfenilamino) -( 7.09(m, 1H), 6.92(brs, H) , propilpirimidin-4- 6.76(m, 1H) , 5.67(s, 1H) , il] pirrolidin-3- 4.67(m, 1H) , 4.14(s, 2H) , il}-2- 3.77-3.43(m, 4H) , 2.45(t, 2H) , 2.31(m, 4H), 2.04 (m, hidroxiacetamida 1H), 1.69(m, 2H) , 0. 97 (t, 3H) 1H-R N (400MHz, CDC13) d ( S) -2-hidroxi -N- ( 1- 8.36(brs, NH) , 7.38 (m, 1H) , {2- [4-metil-3- 7.16(m, 2H) , 6.78 (m, 1H) , (trifluorometil) fen 5.67(s, 1H), 4.66 (m, 1H) , ilamino] -6- 4.14(s, 2H), 3.76-3. 61 (m, propilpirimidin-4- 4H) , 2.47(m, 5H) , 2. 30 (m, il }pirrolidin-3- 1H) , 2.04(m, 1H), 1. 70 (m, il) acetamida 2H), 0.96(t, 3H) Tabla 1-50 Compuesto Espectro RMN 1H-RMN (400MHz, CD3OD) d hidrocloruro de {S)¦ 7.73 (m, 2H) , 7.22 (d, 1H) , N-{1- [2- (3-amino-5- 6.31(d, 1H) , 4.57 (m, 1H) , cianofenilamino) -6- 4.05(s, 2H) , 3.95-3.54(m, propilpirimidin-4- 4H) , 2.67(m, 2H) , 2.38 (m, il] pirrolidin-3-il } - 1H) , 2.19(m, 2H) , 1.80(m, 2-hidroxiacetamida 2H) , 1.05 (m, 3H) hidrocloruro de {S) 1H-RMN (400MHz, CD3OD) d ?-{1-[2- (3-ciano-4- 8.02(d, 1H) , 7.71(m, 1H) , metilfenilamino) -6- 7.43(d, 1H), 6.27(d, 1H) , 5H) , 2.79(d, 3H), 2.64(dd, propilpirimidin-2- 2H) , 2.59-2.25(m, 2H) , il } amino) 1.79-1.73(m, 2H) , 1.04(t, benzonitrilo 3H) dihidrocloruro de 1H-RMN (400MHz, CD3OD) d (S) -W1-{4-[3- 7.74(d, 1H) , 7.47(d, 1H) , (metilamino) pirrolid 7.10(s, 1H) , 6.35(s, 1H) , in-l-il]-6- 4.20-3.70(m, 5H) , 2.81(d, propilpirimidin-2- 3H) , 2.69(t, 2H) , 2.69-il}-5- 2.50 (m, 1H), 2.45-2.25(m, (trifluorometil) benc 1H) , 1.90-1.70 (m, 2H) , en-1, 3-diamina 1.06(t, 3H) 1H-RMN (400MHz, CD3OD) d dihidrocloruro de 7.79(d, 1H) , 7.50-7.40(m, (S)-N1-{ -[3- 1H) , 7.02(t, 1H) , 6.30-(etilamino) pirrolidi 6.20(m, 1H) , 4.20-3.60(m, n-l-il]-6- 5H) , 3.25-3.00(m, 2H) , propilpirimidin-2- 2.65(t, 2H) , 2.60-2.40(m, il}-3- 1H) , 2.40-2.20(m, 1H) , (trifluorometil) benc 1.78(q, 2H) , 1.40-1.30 (m, en-1, 4-diamina 3H) , 1.05(t, 3H) dihidrocloruro 1H-RMN (400MHz, CD3OD) d ( S) -2-amino-5- 7.69(d, 1H) , 7.55-7.45(m, [3- (etilamino) 1H), 6.96(d, 1H), 6.25(d, 1H) , 4.15-3.60 (m, 5H) , pirrolidin-l-il] -6- 3.25-3. 05 (m, 2H) , 2.65 (t, propilpirimidin-2- 2H) , 2.65-2.45 (m, 1H) , il } amino) 2.40-2. 20 (m, 1H) , 1.75(q, benzonitrilo 2H) , 1 .37(t, 3H) , 1.04 (t, 3H) hidrocloruro de (S)- ¦"¦H-RMN (400MHz, CD3OD) d N- [4-fluoro-3- 8.47 (d, 1H) , 7.75--7.65 (m, (trifluorometil ) feni 1H) , 7 -20(t, 1H), 5.97 (s, l]-4-[3- 1H) , 4.00-3.85 (mf 2H) , (metilamino) pirrolid 3.85-3.50 (m, 3H), 2.78 (s, in-l-il] -6- 3H) , 2.60-2.40 (m, 3H) , propilpirimidin-2- 2.30-2. 20 (m, 1H) , 1.74 (q, amina 2H) , 0. 98 (t, 3H) Tabla 1-51 Compuesto Espectro RMN hidrocloruro de (S)- XH -RMN (400MHz, CD3OD) d 4-[3- 8. 45 (d, 1H) , 7.71(d, 1H) , (etilamino) pirrolidi 7. 20 (t, 1H) , 5.97(s, 1H) , n-l-il] -N- [4-fluoro- 4. 10-3. 85 (m, 2H) , 3.85- 3- 3. 50 (m, 3H) , 3.16(t, 2H) , (trifluorometil) feni 2. 60-2. 40 (m, 3H) , 2.30- l]-6- 2. 15 (m, 1H) , 1.75(q, 2H), 2.55 (m, 2H) , 2.28(br, il }pirrolidin-3- 1H) , 2.03(br, 1H), il) acetamida 1.97 (s, 3H) , 1.72(m, 2H) , 1.01 (t, 3H) Ejemplos de prueba 1: Evaluación de actividad antagonista en células CHO-Kl que expresan 5-HT4(a) humano Como células CHO-Kl que expresan en forma estable 5-HT4(a) humano, usamos las células GeneBlAzer HTR4-CRE-bla CHO-Kl (Invitrogen Corp.). Las celdas se cultivaron, bajo condiciones de 37°C y C02 5%, en un DMEM suplementado con suero bovino fetal al 10% de (FBS = Fetal Bovine Serum) , HEPES 25 mM (pH7.4), 600 )iq/ l de higromicina B, aminoácidos no esenciales 0.1 mM, 100 unidades/ml de penicilina y 100 g/ml de estreptomicina. Subcultivos se realizaron tres veces por una semana, cada uno a menos de 80% de confluencia. El día previo antes de tratar con puestos de prueba, las células se recolectaron utilizando 0.5% tripsina/EDTA y después diluyen con DMEM suplementado con FBS1 %, HEPES 25 mM, y aminoácidos no esenciales 0.1 mM en 3.125 x 105 células/ml. 32 µ? de las células diluidas se agregaron en placa de 384-pozos (104 células por pozo) y después se incubaron durante la noche. Después del cultivo durante la noche, 8 µ? del medio que tiene DMSO 1% se agregó en el pozo de control libre de células y el pozo de control sin estimulo, respectivamente. 8 ß? de las diluciones del Compuesto de prueba respectivo (que se han preparado al diluir 100-veces con el medio como se mencionó anteriormente) que tienen D SO 1% se agregaron a los pozos restantes respectivos. Después de cultivarse en el incubador por 5 horas, los pozos de las 384-placas se trataron con la solución del substrato (8 µ? por pozo) que se preparan de acuerdo con las instrucciones del distribuidor (i.e., Instrucciones de Invitrogen) , y después se incuban en una habitación oscura por dos horas adicionales. Actividades agonistas en el receptor 5-HT4 se evaluaron, con base en los valores de fluorescencia de los productos de disociación por beta-lactamasa . Después de excitación a 410 nm de longitudes de onda usando un detector de fluorescencia (Genios Pro) , medimos los valores de fluorescencia a dos longitudes de onda de emisión (primer longitud de onda: 465 nm, segunda longitud de onda: 535 nm) . Se analizaron datos en base a la proporción de intensidades de fluorescencia de cada pozo a las longitudes de onda respectivas. Cada valor EC50 se calculó por análisis de regresión no lineal utilizando el programa "GraphPad Prism", con base en las actividades de acuerdo con 8 concentraciones diferentes de los compuestos de prueba. Los resultados se ilustran en las Tablas 2-1 a 2-3 siguientes.
Tabla 2-1 TABLA 2-1 (continua) 10 15 Tabla 2-2 TABLA 2-2 (CONTINUA) Tabla 2-3 Como se muestra en las Tablas 2-1 a 2-3, los compuestos de la presente invención tienen excelentes actividades como un agonista receptor de 5-HT4, y por lo tanto pueden aplicarse de manera útil para evitar o tratar la disfunción en movilidad gastrointestinal.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1 . Un uso de un compuesto de la fórmula 1 o su sal farmacéutica aceptable para la fabricación de un medicamento para evitar o tratar una disfunción en movilidad gastrointestinal: <Fórmula 1> en donde, Ri es un grupo fenilo substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, amino, halógeno, ciano, nitro, hidroxicarbonilo, Ci-5 alquilo (en donde Ci_5 alquilo está opcionalmente substituido con halógeno o amino) , C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-5 alcoxi (en donde C1-5 alcoxi está substituido opcionalmente con halógeno) , Ci_5 alquiltio, mono- o di-Ci-5 alquilamino, C1-5 alquilsulfonilamino, C1-5 alquilcarbonilamino, C1-5 alcoxicarbonilo, aminosulfonilo, aminocarbonilo, Ci_5 alquilaminocarbonilo, y benciloxicarbonilamino; o un grupo heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo, pirrolilo, tiofenilo, naftilo, indanilo, quinolinilo, quinolinonilo, cromenonilo, dihidroindolonilo, isoindolina-1, 3-dionilo, dihidrobenzoimidazolonilo, benzoxazolonilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzo[d] [1, 3]dioxolilo, dihidrobenzo [1,4] dioxinilo, indolilo, indolinilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, e indazolilo, en donde el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de amino, di-Ci-5 alquilamino, ciano, nitro, halógeno, Ci_5 alquilo (en donde Ci-5 alquilo está opcionalmente substituido con halógeno) , Ci-5 alcoxi (en donde el C1-5 alcoxi está opcionalmente substituido con halógeno) , acetilo, y C1-5 alquilsulfonilo, R2 es hidrógeno; un grupo C1-5 alquilo opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, C1-5 alcoxi, bencilamino (en donde bencilamino está opcionalmente substituido con halógeno) , fenilamino, C1-5 alquilamino, C3-6 cicloalquilamino, pirrolidinilo e hidroxi-Ci-5 alquilamino; un grupo C1-5 alcoxicarbonilo; un grupo hidroxicarbonilo; un grupo aminocarbonilo; un grupo formilo; o un grupo oxo (=0) , R3 es hidrógeno; un grupo hidroxilo; un grupo C1-5 alcoxi; un grupo fenoxi; un grupo benciloxi; un grupo C1-5 alquilo opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de amino, C1-5 alcoxicarbonilamino, y mono- o di-Ci-5 alquilamino; o un grupo seleccionado del grupo que consiste de las siguientes Fórmulas A a E (en donde * en las Fórmulas A a E representa la posición conectada a los compuestos de la Fórmula 1) , D E R4 es hidrógeno; un grupo hidroxilo; o un grupo C1-5 alquilo opcionalmente substituido con hidroxi, R5 es un grupo C1-5 alquilo opcionalmente substituido con fenilo; o un grupo C2-6 alquenilo opcionalmente substituido con fenilo o C3-6 cicloalquilo, R6 es un grupo C1-10 alquilo opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, halógeno, C1-5 alcoxi, amino, C1-5 alcoxicarbonilamino, benciloxicarbonilamino, mono- o di-Ci-5 alquilamino, C1-5 alcoxi-Ci_5 alquiloxi, fenoxi, benciloxi, fenilo (en donde el fenilo está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, amino, C1-5 alcoxi e hidroxi) , tiofenilo, piridinilo, indolilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo, pirrolilo, piperidinilo, piperazinilo (en donde el piperazinilo está opcionalmente substituido con bencilo) , C3-6 cicloalquilo, acetilo y benzoilo; un grupo C3-6 cicloalquilo; un grupo piperidinilo opcionalmente substituido con C1-5 alcoxicarbonilo; un grupo C1-10 alquenilo opcionalmente substituido con fenilo; un grupo trifluorometilo; un grupo trifluoroetilo; o un grupo fenilo opcionalmente substituido con halógeno, R7 es hidrógeno; o un grupo C1-5 alquilo, R8 y R9 son independientemente entre si hidrógeno; un grupo C1-10 alquilo opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de amino, C1-5 alcoxicarbonilamino, hidroxi, C1-5 alquiltio, C3-10 cicloalquilo, fenilo (en donde el fenilo está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, C1-5 alquilo, mono- o di-Ci_5 alquilamino, trifluorometilo, halógeno, C1-5 alcoxi, y C1-5 alquilcarboniloxi ) , tiofenilo, pirrolilo, furanilo (en donde el furanilo está opcionalmente substituido con tnono-o di-Ci-5 alquilo) , piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo y bencilooxi; un grupo piperidinilo opcionalmente substituido con bencilo, benzoilo, C1-5 alquilo, o C1-5 alquilcarbonilo; un grupo azetidinilo opcionalmente substituido con C1-5 alcoxicarbonilo; un grupo C1-5 alquilsulfonilo; un grupo fenilsulfonilo (en donde la porción fenilo está opcionalmente substituida con halógeno); o un grupo C3-10 cicloalquilo .
2. El uso del compuesto de la fórmula 1 o su sal farmacéutica aceptable de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri es un grupo fenilo substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, amino, halógeno, ciano, nitro, hidroxicarbonilo, C1-5 alquilo (en donde C1-5 alquilo está opcionalmente substituido con halógeno o amino) , C1-5 alcoxi (en donde C1-5 alcoxi está opcionalmente substituido con halógeno) , C1-5 alquiltio, aminosulfonilo, aminocarbonilo, C1-5 alquilaminocarbonilo y benciloxicarbonilamino; o un grupo heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de quinolinilo, cromenonilo, indolilo, indolinilo y benzimidazolilo, en donde el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de Ci_s alquilo (en donde el C1-5 alquilo está opcionalmente substituido con halógeno) y acetilo, R2 es hidrógeno; un grupo C1-5 alquilo opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxilo, C1-5 alcoxi, bencilamino (en donde bencilamino está opcionalmente substituido con halógeno) , fenilamino, C1-5 alquilamino, C3-6 cicloalquilamino, e hidroxi-Ci-5 alquilamino; un grupo C1-5 alcoxicarbonilo; o un grupo formilo, R3 es hidrógeno; un grupo hidroxilo; un grupo C1-5 alquilo opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de amino, C1-5 alcoxicarbonilamino, y mono- o di-Ci_5 alquilamino; o un grupo seleccionado del grupo que consiste de las Fórmulas A, B, D y E, R es hidrógeno, R5 es un grupo C1-5 alquilo, R6 es un grupo C1-10 alquilo opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, halógeno, C1-5 alcoxi, amino, C1-5 alcoxicarbonilamino, benciloxicarbonilamino, mono- o di-Ci-5 alquilamino, C1-5 alcoxi-Ci_5 alquiloxi, fenoxi, benciloxi, fenilo (en donde fenilo está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, amino, C1-5 alcoxi e hidroxi), tiofenilo, piridinilo, indolilo, piperidinilo, piperazinilo (en donde piperazinilo está opcionalmente substituido con bencilo) , C3.6 cicloalquilo, acetilo y benzoilo; un grupo C3-6 cicloalquilo; un grupo piperidinilo opcionalmente substituido con C1-5 alcoxicarbonilo; un grupo C1-10 alquenilo opcionalmente substituido con fenilo; un grupo trifluorometilo; un grupo trifluoroetilo; o un grupo fenilo opcionalmente substituido con halógeno, R7 es hidrógeno, Ra y Rg independientemente entre sí son hidrógeno; un grupo C1-10 alquilo opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de amino, C1-5 alcoxicarbonilamino, hidroxi, Ci_5 alquiltio, C3_i0 cicloalquilo, fenilo (en donde fenilo está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, Ci_5 alquilo, mono- o di-Ci_5 alquilamino, trifluorometilo, halógeno, C1-5 alcoxi y C1-5 alquilcarboniloxi ) , tiofenilo, pirrolilo, furanilo (en donde furanilo está opcionalmente substituido con mono- o di-Ci-5 alquilo) , piridinilo y benciloxi; un grupo piperidinilo opcionalmente substituido con bencilo, benzoilo, Ci_5 alquilo o C1-5 alquilcarbonilo; un grupo azetidinilo opcionalmente substituido con C1-5 alcoxicarbonilo; un grupo C1-5 alquilsulfonilo; un grupo fenilsulfonilo (en donde la porción fenilo está opcionalmente substituida con halógeno) ; o un grupo C3-10 cicloalquilo .
3. El uso del compuesto de la fórmula 1 o su sal farmacéutica aceptable de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque la disfunción en movilidad gastrointestinal es enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD) , constipación, síndrome de intestino irritable (IBS), dispepsia, íleo post-operativo, vaciado gástrico retrasado, gastroparesis, pseudo-obstrucción intestinal, tránsito retrasado inducido por fármaco, o atonía gástrica diabética.
4. Una composición farmacéutica para evitar o tratar una disfunción en movilidad gastrointestinal que comprende una cantidad terapéutica efectiva de un compuesto de la Fórmula 1 o su sal farmacéutica aceptable; y un portador farmacéutico aceptable: <Fórmula 1> en donde, Ri es un grupo fenilo substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, amino, halógeno, ciano, nitro, hidroxicarbonilo, C1-5 alquilo (en donde Ci_5 alquilo está opcionalmente substituido con halógeno o amino) , C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-5 alcoxi (en donde el C1-5 alcoxi está opcionalmente substituido con halógeno) , C1-5 alquiltio, mono- o di-Ci-5 alquilamino, C1-5 alquilsulfonilamino, C1-5 alquilcarbonilamino, Ci-5 alcoxicarbonilo, aminosulfonilo, aminocarbonilo, Ci_5 alquilaminocarbonilo y benciloxicarbonilamino; o un grupo heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo, pirrolilo, tiofenilo, naftilo, indanilo, quinolinilo, quinolinonilo, cromenonilo, dihidroindolonilo, isoindolina-1, 3-dionilo, dihidrobenzimidazolonilo, benzoxazolonilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzofd] [1, 3] dioxolilo, dihidrobenzo [1, 4] dioxinilo, indolilo, indolinilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, e indazolilo, en donde el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de amino, di-Ci_5 alquilamino, ciano, nitro, halógeno, C1-5 alquilo (en donde el C1-5 alquilo está opcionalmente substituido con halógeno) , C1-5 alcoxi (en donde el C1-5 alcoxi está opcionalmente substituido con halógeno) , acetilo y C1-5 alquilsulfonilo, R2 es hidrógeno; un grupo C1-5 alquilo opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, Ci_5 alcoxi, bencilamino (en donde el bencilamino está opcionalmente substituido con halógeno) , fenilamino, C1-5 alquilamino, C3-6 cicloalquilamino, pirrolidinilo e hidroxi-Ci-5 alquilamino; un grupo C1-5 alcoxicarbonilo; un grupo hidroxicarbonilo; un grupo aminocarbonilo; un grupo formilo; o un grupo oxo (=0) , R3 es hidrógeno; un grupo hidroxilo; un grupo C1-5 alcoxi; un grupo fenoxi; un grupo benciloxi; un grupo C1-5 alquilo opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de amino, C1-5 alcoxicarbonilamino, y mono- o di-Ci-5 alquilamino; o un grupo seleccionado del grupo que consiste de las siguientes Fórmulas A a E (en donde * en las Fórmulas A a E representa la posición conectada a los compuestos de la Fórmula 1) , R es hidrógeno; un grupo hidroxilo; o un grupo C1-5 alquilo < R5 es un grupo Ci_5 alquilo opcionalmente substituido con fenilo; o un grupo C2-6 alquenilo opcionalmente substituido con fenilo o C3-6 cicloalquilo, Rs es un grupo C1-10 alquilo opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, halógeno, Ci_5 alcoxi, amino, C1-5 alcoxicarbonilamino, benciloxicarbonilamino, mono- o di-Ci_5 alquilamino, C1-5 alcoxi-Ci-5 alquiloxi, fenoxi, benciloxi, fenilo (en donde el fenilo está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, amino, C1-5 alcoxi e hidroxi) , tiofenilo, piridinilo, indolilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo, pirrolilo, piperidinilo, piperazinilo (en donde el piperazinilo está opcionalmente substituido con bencilo) , C3-6 cicloalquilo, acetilo y benzoilo; un grupo C3_6 cicloalquilo; un grupo piperidinilo opcionalmente substituido con C1-5 alcoxicarbonilo; un grupo C1-10 alquenilo opcionalmente substituido con fenilo; un grupo trifluorometilo; un grupo trifluoroetilo; o un grupo fenilo opcionalmente substituido con halógeno, R7 es hidrógeno; o un grupo C1-5 alquilo, R8 y R9 independientemente entre sí son hidrógeno; un grupo C1-10 alquilo opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de amino, C1-5 alcoxicarbonilamino, hidroxi, C1-5 alquiltio, C3-10 cicloalquilo, fenilo (en donde el fenilo está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, Ci_5 alquilo, mono- o di-Ci_5 alquilamino, trifluorometilo, halógeno, C1-5 alcoxi, y C1-5 alquilcarboniloxi) , tiofenilo, pirrolilo, furanilo (en donde el furanilo está opcionalmente substituido con mono-o di-Ci-5 alquilo) , piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo y benciloxi; un grupo piperidinilo opcionalmente substituido con bencilo, benzoilo, C1-5 alquilo o C1-5 alquilcarbonilo; un grupo azetidinilo opcionalmente substituido con C1-5 alcoxicarbonilo; un grupo C1-5 alquilsulfonilo; un grupo fenilsulfonilo (en donde la porción fenilo está opcionalmente substituida con halógeno); o un grupo C3-10 cicloalquilo .
5. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque Ri es un grupo fenilo substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, amino, halógeno, ciano, nitro, hidroxicarbonilo, C1-5 alquilo (en donde el C1-5 alquilo está opcionalmente substituido con halógeno o amino) , C1-5 alcoxi (en donde el C1-5 alcoxi está opcionalmente substituido con halógeno) , C1-5 alquiltio, aminosulfonilo, aminocarbonilo, C1-5 alquilaminocarbonilo, y benciloxicarbonilamino ; o un grupo heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de quinolinilo, cromenonilo, indolilo, indolinilo y benzimidazolilo, en donde el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de C1-5 alquilo (en donde el Ci_5 alquilo está opcionalmente substituido con halógeno) y acetilo, R2 es hidrógeno; un grupo C1-5 alquilo opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxilo y C1-5 alcoxi, bencilamino (en donde el bencilamino está opcionalmente substituido con halógeno) , fenilamino, C1-5 alquilamino, C3_6 cicloalquilamino, e hidroxi-Ci-5 alquilamino; un grupo C1-5 alcoxicarbonilo; o un grupo formilo, R3 es hidrógeno; un grupo hidroxilo; un grupo C1-5 alquilo opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de amino, Ci_5 alcoxicarbonilamino, y mono- o di-Ci-5 alquilamino; o un grupo seleccionado del grupo que consiste de las Fórmulas A, B, D y E, R4 es hidrógeno, R5 es un grupo C1-5 alquilo, R6 es un grupo C1-10 alquilo opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, halógeno, Ci_5 alcoxi, amino, Ci_5 alcoxicarbonilamino, benciloxicarbonilamino, mono- o di-Ci-5 alquilamino, C1-5 alcoxi-Ci-5 alquiloxi, fenoxi, benciloxi, fenilo (en donde el fenilo está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, amino, Ci_5 alcoxi e hidroxi) , tiofenilo, piridinilo, indolilo, piperidinilo, piperazinilo (en donde el piperazinilo está opcionalmente substituido con bencilo) , C3-6 cicloalquilo, acetilo, y benzoilo; un grupo C3-6 cicloalquilo; un grupo piperidinilo opcionalmente substituido con C1-5 alcoxicarbonilo; un grupo C1-10 alquenilo opcionalmente substituido con fenilo; un grupo trifluorometilo; un grupo trifluoroetilo; o un grupo fenilo opcionalmente substituido con halógeno, R7 es hidrógeno, R8 y R9 son independientemente entre si, hidrógeno; un grupo C1-10 alquilo opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de amino, C1-5 alcoxicarbonilamino, hidroxi, C1-5 alquiltio, C3-10 cicloalquilo, fenilo (en donde el fenilo está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, C1-5 alquilo, mono- o di-Ci-5 alquilamino, trifluorometilo, halógeno, C1-5 alcoxi, y Cis alquilcarboniloxi) , tiofenilo, pirrolilo, furanilo (en donde el furanilo está opcionalmente substituido con mono-o di-Ci-5 alquilo) , piridinilo y benciloxi; un grupo piperidinilo opcionalmente substituido con bencilo, benzoilo, C1-5 alquilo o C1-5 alquilcarbonilo; un grupo azetidinilo opcionalmente substituido con C1-5 alcoxicarbonilo ; un grupo C1-5 alquilsulfonilo; un grupo fenilsulfonilo (en donde la porción fenilo está opcionalmente substituido con halógeno) ; o un grupo C3-10 cicloalquilo .
6. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4 ó 5, caracterizada porque la disfunción en movilidad gastrointestinal es enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD) , constipación, síndrome de intestino irritable (IBS), dispepsia, íleo post-operativo, vaciado gástrico retrasado, gastroparesis , pseudo- obstrucción intestinal, tránsito retrasado inducido por fármaco, o atonía gástrica diabética.
7. Un compuesto de la Fórmula 1 o su sal farmacéutica aceptable: <Fórmula 1> en donde, Ri es un grupo fenilo substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, amino, halógeno, ciano, nitro, hidroxicarbonilo, Ci_5 alquilo (en donde C1-5 alquilo está opcionalmente substituido con halógeno o amino) , C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-5 alcoxi (en donde Ci_5 alcoxi está substituido opcionalmente con halógeno) , Ci_5 alquiltio, mono- o di-Ci-5 alquilamino, Ci_5 alquilsulfonilamino, C1-5 alquilcarbonilamino, C1-5 alcoxicarbonilo, aminosulfonilo, aminocarbonilo, C1-5 alquilaminocarbonilo, y benciloxicarbonilamino; o un grupo heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo, pirrolilo, tiofenilo, naftilo, indanilo, quinolinilo, quinolinonilo, cromenonilo, dihidroindolonilo, isoindolina-1 , 3-dionilo, dihidrobenzoimidazolonilo, benzoxazolonilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzo[d] [1, 3] dioxolilo, dihidrobenzo [1, ] dioxinilo, indolilo, indolinilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, e indazolilo, en donde el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de amino, di-Ci-5 alquilamino, ciano, nitro, halógeno, C1-5 alquilo (en donde Ci_5 alquilo está opcionalmente substituido con halógeno) , C1-5 alcoxi (en donde el C1-5 alcoxi está opcionalmente substituido con halógeno) , acetilo, y C1-.5 alquilsulfonilo, R2 es hidrógeno; un grupo C1-5 alquilo opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, C1-5 alcoxi, bencilamino (en donde bencilamino está opcionalmente substituido con halógeno) , fenilamino, C1-5 alquilamino, C3-6 cicloalquilamino, pirrolidinilo e hidroxi-Ci_5 alquilamino; un grupo C1-5 alcoxicarbonilo; un grupo hidroxicarbonilo; un grupo aminocarbonilo; un grupo formilo; o un grupo oxo (=0) , R3 es hidrógeno; un grupo hidroxilo; un grupo C1-5 alcoxi; un grupo fenoxi; un grupo benciloxi; un grupo C1-5 alquilo opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de amino, C1-5 alcoxicarbonilamino, y mono- o di-Ci_5 alquilamino; o un grupo seleccionado del grupo que consiste de las siguientes Fórmulas A a E (en donde * en las Fórmulas A a E representa la posición conectada a los compuestos de la Fórmula 1), R4 es hidrógeno; un grupo hidroxilo; o un grupo C1-5 alquilo opcionalmente substituido con hidroxi, R5 es un grupo C1-5 alquilo opcionalmente substituido con fenilo; o un grupo C2-6 alquenilo opcionalmente substituido con fenilo o C3-6 cicloalquilo, R6 es un grupo C1-10 alquilo opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, halógeno, C1-5 alcoxi, amino, C1-5 alcoxicarbonilamino, benciloxicarbonilamino, mono- o di-Ci-5 alquilamino, C1-5 alcoxi-Ci-5 alquiloxi, fenoxi, benciloxi, fenilo (en donde el fenilo está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, amino, C1-5 alcoxi e hidroxi) , tiofenilo, piridinilo, indolilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo, pirrolilo, piperidinilo-, piperazinilo (en donde el piperazinilo está opcionalmente substituido con bencilo) , C3-6 cicloalquilo, acetilo y benzoilo; un grupo C3-6 cicloalquilo; un grupo piperidinilo opcionalmente substituido con C1-5 alcoxicarbonilo; un grupo C1-10 alquenilo opcionalmente substituido con fenilo; un grupo trifluorometilo; un grupo trifluoroetilo; o un grupo fenilo opcionalmente substituido con halógeno, R7 es hidrógeno; o un grupo C1-5 alquilo, R8 y R9 son independientemente entre si hidrógeno; un grupo C1-10 alquilo opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de amino, C1-5 alcoxicarbonilamino, hidroxi, Ci_5 alquiltio, C3-10 cicloalquilo, fenilo (en donde el fenilo está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, C1-5 alquilo, mono- o di-Ci-5 alquilamino, trifluorometilo, halógeno, C1-5 alcoxi, y C1-5 alquilcarboniloxi) , tiofenilo, pirrolilo, furanilo (en donde el furanilo está opcionalmente substituido con mono-o di-Ci-5 alquilo) , piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo y bencilooxi; un grupo piperidinilo opcionalmente substituido con bencilo, benzoilo, C1-5 alquilo, o C1-5 alquilcarbonilo; un grupo azetidinilo opcionalmente substituido con C1-5 alcoxicarbonilo; un grupo C1-5 alquilsulfonilo; un grupo fenilsulfonilo (en donde la porción fenilo está opcionalmente substituida con halógeno); o un grupo C3-10 cicloalquilo .
8. El compuesto o su sal farmacéutica aceptable de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque Ri es un grupo fenilo substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, amino, halógeno, ciano, nitro, hidroxicarbonilo, Ci_s alquilo (en donde C1-5 alquilo está opcionalmente substituido con halógeno o amino) , C1-5 alcoxi (en donde C1-5 alcoxi está opcionalmente substituido con halógeno) , C1-5 alquiltio, aminosulfonilo, aminocarbonilo, C1-5 alquilaminocarbonilo y benciloxicarbonilamino; o un grupo heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de quinolinilo, crpmenonilo, indolilo, indolinilo y benzimidazolilo, en donde el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de C1-5 alquilo (en donde el C1-5 alquilo está opcionalmente substituido con halógeno) y acetilo, R2 es hidrógeno; un grupo C1-5 alquilo opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grtapo que consiste de hidroxi, Ci_5 alcoxi, bencilamino (en donde bencilamino está opcionalmente substituido con halógeno) , fenilamino, C1-5 alquilamino, C3-6 cicloalquilamino, e hidroxi-Ci-5 alquilamino; un grupo C1-5 alcoxicarbonilo; o un grupo formilo, R3 es hidrógeno; un grupo hidroxilo; un grupo C1-5 alquilo opcionalmente substituido con un subs ituyente seleccionado del grupo que consiste de amino, C1-5 alcoxicarbonilamino, y mono- o di-Ci-5 alquilamino; o un grupo seleccionado del grupo que consiste de las Fórmulas A, B, D y E, R4 es hidrógeno, R5 es un grupo C1-5 alquilo, R6 es un grupo C1-10 alquilo opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, halógeno, C1-5 alcoxi, amino, C1-5 alcoxicarbonilamino, benciloxicarbonilamino, mono- o di-Ci-5 alquilamino, C1-5 alcoxi-Ci-5 alquiloxi, fenoxi, benciloxi, fenilo (en donde fenilo está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, amino, C1-5 alcoxi e hidroxi) , tiofenilo, piridinilo, indolilo, piperidinilo, piperazinilo (en donde piperazinilo está opcionalmente substituido con bencilo) , C3-6 cicloalquilo, acetilo y benzoilo; un grupo C3-6 cicloalquilo; un grupo piperidinilo opcionalmente substituido con C1-5 alcoxicarbonilo; un grupo C1-10 alquenilo opcionalmente substituido con fenilo; un grupo trifluorometilo; un grupo trifluoroetilo; o un grupo fenilo opcionalmente substituido con halógeno, R7 es hidrógeno, Re y R9 independientemente entre si son hidrógeno; un grupo C1-10 alquilo opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de amino, C1-5 alcoxicarbonilamino, hidroxi, C1-5 alquiltio, C3-10 cicloalquilo, fenilo (en donde fenilo está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, C1-5 alquilo, mono- o di-Ci_5 alquilamino, trifluorometilo, halógeno, Ci_5 alcoxi y C1-5 alquilcarboniloxi ) , tiofenilo, pirrolilo, furanilo (en donde furanilo está opcionalmente substituido con mono- o di-Ci-5 alquilo) , piridinilo y benciloxi; un grupo piperidinilo opcionalmente substituido con bencilo, benzoilo, C1-5 alquilo o C1-5 alquilcarbonilo; un grupo azetidinilo opcionalmente substituido con C1-5 alcoxicarbonilo; un grupo C1-5 alquilsulfonilo; un grupo fenilsulfonilo (en donde la porción fenilo está opcionalmente substituida con halógeno) ; o un grupo C3-10 cicloalquilo .
9. El compuesto o su sal farmacéutica aceptable de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque se elige del grupo que consiste de: N- ( 4-fluorofenil ) -4-propil-6- (pirrolidin-1-il) pirimidin-2-amina; ( S) - { 1- [2- ( 4-fluorofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-2-il }metanol; 1- [2- ( 4-fluorofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol; (R) - { 1- [2- ( 4-fluorofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il ] pirrolidin-2-il }metanol ; { 1- [2- (4-fluorofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-2-il }metanol; N- (4-fluorofenil) -4- (2-metilpirrolidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-amina; ( S) -N- ( 4-fluorofenil ) -4- [2- (metoximetil ) pirrolidin-1-il] -6-propilpirimidin-2-amina; {R) -N- ( 4-fluorofenil ) -4- [2- (metoximetil ) pirrolidin-1-il] -6-propilpirimidin-2-amina; (S) -1- [2- ( 4-fluorofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il ] pirrolidin-2-carboxamida; N- { 1- [2- ( 4-fluorofenilamino) -6-propilpirimidin-4- il] pirrolidin-3-il } acetamida; (R) -N- { 1- [2- ( 4 -fluorofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } acetamida; 2, 2, 2-trifluoro-N-{ 1- [2- (4 -fluorofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } acetamida; 4- [3- (etilamino) pirrolidin-l-il] -N- (4-fluorofenil) -6-propilpirimidin-2 -amina; 4- [3- (dimetilamino) pirrolidin-l-il] -N- (4-fluorofenil ) -6-propilpirimidin-2-amina; (S) -N- (4-fluorofenil) -4-propil-6- [2- (pirrolidin-1-ilmetil) pirrolidin-l-il] pirimidin-2 -amina; (S) -N- (4 -fluorofenil) -4-{2-[ ( fenilamino) metil ] pirrolidin-l-il} -6-propilpirimidin-2-amina; (S) -N-{ 1- [2- (4-fluorofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } acetamida; (S) -4- [3- (etilamino) pirrolidin-l-il] -N- (4-fluorofenil ) -6-propilpirimidin-2 -amina; (S) -ter-butil 1- [2- (4-fluorofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-ilcarbamato 4- ( 3-aminopirrolidin-l-il ) -N- ( 4-fluorofenil ) -6-propilpirimidin-2-amina ; 4- [3- (dietilamino) pirrolidin-l-il] -N- (4-fluorofenil) -6-propilpirimidin-2-amina-v (S) -N- (4-fluorofenil) -4- [3- (metilamino) pirrolidin-1- il] -6-propilpirimidin-2-amina; N-{ 1- [2- (4-fluorofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } -N-metilacetamida; (S) -1- [2- (4- luorofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-ol; (S) -N-{4- [2- (metoximetil) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-il } -lH-indol-6-amina; (S) -N-{ 4- [2- (metoximetil) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-il } -lH-indol-5-amina; (S) -4- [2- (metoximetil) pirrolidin-l-il] -N- (4-metoxifenil) - 6-propilpirimidin-2-amina ; (S) -4- [2- (metoximetil) pirrolidin-l-il] -?G- (3-metoxifenil ) -6-propilpirimidin-2-amina; (S) -2V- (3-clorofenil) -4- [2- (metoximetil) pirrolidin-il] -6-propilpirimidin-2-amina; (S) -W- (4-fluoro-3-nitrofenil) -4- [2- (metoximetil ) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-amina (5) -4- [2- (metoximetil) pirrolidin-l-il] -N- (3-nitrofenil) -6-propilpirimidin-2-amina; (S) -W- (4-cloro-3-nitrofenil) -4- [2- (metoximetil) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2 -amina (S)-3-{4-[2- (metoximetil) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino }benzonitrilo; (S) -4- [2- (metoximetil) pirrolidin-l-il] -2V- [3- (metiltio) fenil] -6-propilpirimidin-2-amina; (S) -4- [2- (metoximetil) pirrolidin-l-il] -6-propil-N- [3-(trifluorometil) fenil] pirimidin-2-amina; (S) -7-{4- [2- (metoximetil)pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino } -4-metil-2H-cromen-2-ona; (S) -IV- (5-cloro-2-metilfenil) -4- [2-(metoximetil) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-amina; (5) -N- (3-cloro-4-metilfenil) -4- [2-(metoximetil) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-amina; (S) -4- [2- (metoximetil) pirrolidin-l-il] -N- (4-metil-3-nitrofenil) -6-propilpirimidin-2-amina; (S) -N- [4-fluoro-3- (trifluorometil) fenil] -4- [2-(metoximetil ) pirrolidin-l-il] - 6-propilpirimidin-2-amina ; (S) -W1-{4-[2- (metoximetil) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-il } -3- (trifluorometil) encen-1, 4-diamina; (S) -2-fluoro-5-{ 4- [2- (metoximetil) pirrolidin-l-il ] -6-propilpirimidin-2-ilamino } benzonitrilo; (S)-5-{4-[2- (metoximetil) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino } -2-metilbenzonitrilo; ( S) -2-amino-5- { 4- [2- (metoximetil) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino } benzonitrilo ; (S) -^-{4- [2- (metoximetil) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-il } -3-nitrobencen-l , 4-diamina; (S) -4- (3-aminopirrolidin-l-il) -2V- (4-fluorofenil) -6-propilpirimidin-2-amina; (S) -ter-butil 1- [2- ( 3-cianofenilamino) -6- propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-ilcarbamato; 3-{ - [3- (dietilamino) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino }benzonitrilo; (S)-3-{4-[3- (metilamino) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2 -ilamino} benzonitrilo ; N-{ 1- [2- (3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } -í\7-metilacetamida; (S) -3- [4- (3-hidroxipirrolidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-i lamino] benzonitrilo; {R) -3- [4- (2-metilpirrolidin-l-il) -6-propilpirimidin- 2-ilamino] benzonitrilo; (S)—?7— { 1— [2- ( 3-cianofenilamino ) - 6-propilpirimidin-4 -il]pirrolidin-3-il} acetamida; (S) -3-{4- [3- (etilamino) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino} benzonitrilo; (R) -ter-butil { 1- [2- ( 3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il Jmetilcarbamato (R) -3- [4- (3-hidroxipirrolidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-ilamino] benzonitrilo; (S) -3- [4- ( 3-metoxipirrolidin-l-il ) -6-propilpirimidin- 2-ilamino] benzonitrilo; 3-{ 4- [3- (metilamino) pirrolidin-l-il]-6-propilpirimidin-2-ilamino} benzonitrilo ; (S) -3- [4- ( 3-aminopirrolidin-l-il ) -6-propilpirimidin-2-ilamino] benzonitrilo; ( S) -N- { 1- [2- ( 3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4 il] pirrolidin-3-il }butiramida; ( S) -N- { 1- [2- ( 3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4 il ] pirrolidin-3-il } ciclopentancarboxamida; (S) -N-{ 1- [2- (3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4 il] pirrolidin-3-il } -3- (piperidin-l-il ) propanamida; (S) -2V-{1- [2- (3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4 il] pirrolidin-3-il }benzamida; (S) -N-{1- [2- (3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4 il] pirrolidin-3-il } -4-fluorobenzamida; (S) -N-{ 1- [2- (3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4 il ] irrolidin-3-il } -2 -fenilace amida ; ( S) -N- { 1- [2- ( 3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4 il]pirrolidin-3-il}-2-(4-fluorofenil) acetamida; ( S) -N- { 1- [2- ( 3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4 il] pirrolidin-3-il } -3-fenoxipropanamida; (S) -N- { 1- [2- ( 3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4 il] pirrolidin-3-il } -3-isobutoxipropanamida; (S) -2- (4-bencilpiperazin-l-il) -N-{ 1- [2- (3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } acetamida; (S)- 7-{l-[2-( 3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4 il]pirrolidin-3-il}-2- (piperidin-l-il ) acetamida; ( S) -N- { 1- [2- ( 3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4 il ] pirrolidin-3-il } -4-oxo-4-fenilbutanamida; (S) -2- (4-aminofenil) -N-{ 1- [2- (3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } acetamida; (S) -N-{ 1- [2- (3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4 il] pirrolidin-3-il } -2-ciclopentilacetamida; (S) -2V-{1- [2- (3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4 il] pirrolidin-3-il } -2-metoxiacetamida; (S) -N-{1- [2- (3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4 il]pirrolidin-3-il}-2- (piridin-2-il ) acetamida; (S) -N-{1- [2- (3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4 il] pirrolidin-3-il } -2- (piridin-3-il) acetamida; (S) -IV- {1- [2- (3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4 il] pirrolidin-3-il } -2- (piridin-4-il ) acetamida; ( S, E) -N- { 1- [2- ( 3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin 4-il ] pirrolidin-3-il } -4-fenilbut-3-enamida; (S) -N- { 1- [2- (3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4 il] pirrolidin-3-il } -2- (tiofen-2-il ) acetamida; (5) -2V-{1- [2- (3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4 il] pirrolidin-3-il } isobutiramida; ( S) -N- { 1- [2- ( 3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4 il] pirrolidin-3-il } -3, 3, 3-trifluoropropanamida; 3- [4- (2-oxopirrolidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-ilamino] benzonitrilo; (S)-3-{4-[3- (hexilamino) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino} benzonitrilo ; (S) -3- { 4-propil-6- [3- (propilamino) pirrolidin-1- il] pirimidin-2-ilamino }benzonitrilo (S)-3-{4-[3- (ciclohexilmetilamino) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino }benzonitrilo; (S)-3-{4-[3- (bencilamino ) pirrolidin-1-i1] -6-propilpirimidin-2-ilamino }benzonitrilo; (S) -3-{4- [3- (fenetilamino)pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino }benzonitrilo; (S)-3-{4-[3- (3-fenilpropilamino) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino }benzonitrilo; (S)-3-{4-[3- ( 3-fluorobencilamino) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino Jbenzonitrilo; (S)-3-{4-[3- ( 4-hidroxibencilamino) pirrolidin-l-il ] -6-propilpirimidin-2-ilamino }benzonitrilo; (S)-3-{4-[3- ( 4-etilbencilamino) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino }benzonitrilo; (S)-3-{4-[3- ( isopentilamino) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino }benzonitrilo; (S) -3-{4- [3- (pentilamino) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino }benzonitrilo; 3-{ 4- [ (3S) -3- (2-metilbutilamino) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino Jbenzonitrilo,· (S)-3-{4-[3- (isobutilamino) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino Jbenzonitrilo; (S)-3-{4-[3- ( 4-metoxibencilamino) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino Jbenzonitrilo; (S)-3-{4-[3- ( 4 -fluorobencilamino) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino} benzonitrilo ; (S) -3-{4- [3- (ciclopropilmetilamino) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino } benzonitrilo; (S) -3- (4-{3- [bis (ciclopropilmetil) amino] pirrolidin-l-il } -6-propilpirimidin-2-ilamino) benzonitrilo; (S) -3-{ 4-propil-6- [3- (piridin-2-ilmetilamino) pirrolidin-l-il] pirimidin-2-ilamino} benzonitrilo; (S) -3-{ 4-propil-6- [3- (piridin-3-ilmetilamino) pirrolidin-l-il] pirimidin-2-ilamino } benzonitrilo ; (S) -3-{4-propil-6- [3- (piridin-4-ilmetilamino) pirrolidin-l-il] pirimidin-2-ilamino } benzonitrilo; (S) -3-{4- [3- (2-etilbutilamino)pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2 -ilamino } benzonitrilo ; (5)-3-{4-[3- (neopentilamino) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino } benzonitrilo; (S) -3- { 4- [3- (2 -fluorobencilamino) pirrolidin-l-il]-6-propilpirimidin-2-ilamino} benzonitrilo; (S) -3- (4-propil-6-{3- [3-( tri luorometil) bencilamino] pirrolidin-l-il } pirimidin-2-ilamino) benzonitrilo; (S) -3- (4-propil-6-{3- [4- (tri flúorornetil) bencilamino] pirrolidin-l-il }pirimidin-2-ilamino) benzonitrilo; (S)-4-({l-[2-( 3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4 il ] pirrolidin-3-ilamino }metil ) fenilacetato (S)-3-(4-{3-[4- ( dimetilamino) bencilamino ] pirrolidin-1-il } -6-propilpirimidin-2-ilamino) benzonitrilo; (S) -3- (4-{3- [ (lH-pirrol-2-il)metilamino]pirrolidin-l il } -6-propilpirimidin-2-ilamino) benzonitrilo; (5) -3-{4-propil-6- [3- (tiofen-2-ilmetilamino) pirrolidin-l-il] pirimidin-2-ilamino} benzonitrilo; (S) -3-{4-propil-6- [3- (tiofen-3-ilmetilamino) pirrolidin-l-il ] pirimidin-2-ilamino } benzonitrilo; (S) -3-{4- [3- (dibutilamino) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino } benzonitrilo ; (S) -3- (4-{3-bis [3- (metiltio) propil] aminopirrolidin-1 il } -6-propilpirimidin-2-ilamino) enzonitrilo; (5) -3- {4- [3- (butilamino) irrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino} benzonitrilo ; (S)-3-(4-{3-[3- (metiltio) propilamino] pirrolidin-l-il } -6-propilpirimidin-2-ilamino) benzonitrilo; (S) -N-{ 4- [3- (metilamino) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-il } -lfí-indol-6-amina; (S) -??-{ 4- [3- (metilamino) pirrolidin-l-il] -6- propilpirimidin-2-il } -3- (trifluorometil ) bencen-1, 4-diamina; ( S) -N-{1- [2- ( 3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } isopropan-2-sulfonamida; ( ) -N- { 1- [2- ( 3-cianofenilamino) -ß-propilpi imidin-4-il] pirrolidin-3-il }metanosulfonamida; (S) -N-{1- [2- (3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } -4-fluorobencensulfonamida; 3-{ - [ (3S) -3- ( sec-butilamino) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino }benzonitrilo; (S) -3-{4- [3- (pentan-3-ilamino) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino }benzonitrilo; (S)-3-{4-[3-(2, 6-dimetilheptan-4-ilamino) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino }benzonitrilo; (S)-3-{4-[3-(4, 4-dimetilpentan-2-ilamino) pirrolidin-1-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino }benzonitrilo; (S) -3-{4- [3- (3-hidroxi-3-metilbutan-2-ilamino) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino Jbenzonitrilo; (S)-3-{4-[3- (heptan-4-ilamino) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino}benzonitrilo; (S) -3-{4- [3- (r¡-hexan-2-ilamino) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino }benzonitrilo; (S) -3-{4- [3- (5-metilhexan-2-ilamino) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino }benzonitrilo; (S)-3-{4-[3-( ciclohexilamino) pirrolidin-l-il ] -6- propilpirimidin-2 -ilamino} benzonitrilo ; (S) -ter-butil 2-{ 1- [2- ( 3-cianofenilamino) -6 propilpirimidin-4-il ] pirrolidin-3-ilamino } etilcarbamato; (S)-3-{4-[3- ( l-bencilpiperidin-4-ilamino) pirrolidin-1-il] -ß-propilpirimidin-2 -ilamino} benzonitrilo; (S)-3-{4-[3- (isopropilamino) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino } benzonitrilo; (S)-3-{4-[3- ( l-benzoilpiperidin-4-ilamino) pirrolidin-l-il] - 6-propilpirimidin-2 -ilamino } benzonitrilo; (S)-3-{4-[3- ( l-acetilpiperidin-4-ilamino) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2 -ilamino} benzonitrilo ; (S)-3-{4-[3-( ciclooctilamino ) pirrolidin-l-il ] - 6-propilpirimidin-2 -ilamino } benzonitrilo ; (S)-3-{4-[3- (ciclobutilamino) pirrolidin-l-il]-6-propilpirimidin-2 -ilamino } benzonitrilo; (S)-3-{4-[3- (ciclopentilamino) pirrolidin-l-il]-6-propilpirimidin-2 -ilamino } benzonitrilo; ( S) - ter-butil 3- { 1- [2- ( 3-cianofenilamino) -6 propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-ilamino } azetidine-1-carboxilato; (S)-3-(4-{3-[2- (benciloxi) etilamino] pirrolidin-l-il } -6-propilpirimidin-2 -ilamino) benzonitrilo; (S) -N- { 1- [2- (3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il }propionamida; (S) -N-{ 1- [2- (3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-il }pivalamida; (S) -N-{ 1- [2- (3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } -2 , 2-dimetilbutanamida; ( S, E) -N- { 1- [2- (3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } -2-metilbut-2-enamida; (5) -W-{1- [2- ( 3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } hexanamida ; (S) -iV-{l- [2- ( 3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3-il} -3-fenilpropanamida; ( S) -N- { 1- [2- ( 3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } -2- ( lfí-indol-3-il ) acetamida; ( S) -N- { 1- [2- ( 3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3-il} -2-hidroxi-2-metilpropanamida; ( S) -N- { 1- [2- ( 3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il ] pirrolidin-3-il } -3- ( 4-metoxifenil ) ropanamida; ( S) -N- { 1- [2- ( 3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } -3- (4-hidroxifenil) propanamida; ( S) -N- { 1- [2- ( 3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } -4-oxopentanamida; ( S)-N- { 1- [2- ( 3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3-il} -2-hidroxiacetamida; (S) -2-benciloxi-N- { 1- [2- (3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } acetamida; ( S) -N- { 1- [2- ( 3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il ] pirrolidin-3-il } -2-fenoxiacetamida; (S) -N-{1- [2- (3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4 il] pirrolidin-3-il } -2- (dimetilamino) acetamida; ( S) -N- { 1- [2- ( 3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4 il] pirrolidin-3-il } -3- (dimetilamino) propanamida; ( S) -N- { 1- [2- ( 3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4 il] pirrolidin-3-il } -4-dimetilaminobutanamida; N- (S) -{1- [2- ( 3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4 il] pirrolidin-3-il } -2-etoxiacetamida; N- ( S) - { 1- [2- ( 3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4 il] pirrolidin-3-il } -2- (2-metoxietoxi) acetamida; ( S) -bencil 2- { 1- [2- ( 3-cianofenilamino) propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-ilamino } -2-oxoetilcarbamato; ( S) - ter-butil 3- { 1- [2- ( 3-cianofenilamino) propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-ilamino } -3-oxobutilcarbamato; (S) -ter-butil 4-{ 1- [2- ( 3-cianofenilamino) propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-ilcarbamoil }piperidin-l carboxilato; (R) -2-metil-5- [4- (2-metilpirrolidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-ilamino] benzonitrilo; {R) -2-amino-5- [4- (2-metilpirrolidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-ilamino] benzonitrilo; (S) -2-metil-5- { 4- [3- (metilamino) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino } benzonitrilo; (S) -5- { - [3- (etilamino) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino} -2-metilbenzonitrilo 5-{ 4- [3- (etilamino) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino } -2-metilbenzonitrilo; (S) - -{4- [3- (metilamino) pirrolidin-l-il] - 6-propilpirimidin-2-il } -3-nitrobencen-l, 4 -diamina; (5) -^-{4- [3- (etilamino) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-il } -3-nitrobencen-l , 4 -diamina; (i?)-3-{4-[3- (aminometil) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino }benzonitrilo; (S) -2-fluoro-5- { 4- [3- (metilamino) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino }benzonitrilo; (S) -2-fluoro-5-{4- [3- (etilamino) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino}benzonitrilo; 5- [4- ( 3-aminopirrolidin-l-il ) -6-propilpirimidin-2-ilamino] -2-fluorobenzonitrilo; N- (4-fluorofenil) -4-metil-6- (pirrolidin-l-il) pirimidin-2 -amina; {3R, 5S) -1- [2- (4-fluorofenil) -6-propilpirimidin-4-il ] -5- (hidroximetil) pirrolidin-3-ol; ( S) - { 1- [2 - ( líí-indol-6-ilamino) -6-propilpirimidin-4-il ] pirrolidin-2-il Jmetanol ; (R) - { 1- [2- ( lH-indol-6-ilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-2-il }metanol; { 1- [2- (lH-indol-6-ilamino) -6-propilpirimidin-4- il] pirrolidin-2-il Jmetanol; (R) -N-{4- [2- (metoximetil) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-il } -lfí-indol-6-amina; N- [4- (2-metilpirrolidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-il ] -lH-indol-6-amina; (S) -metil 1- [2- ( lH-indol-6-ilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidina-2-carboxilato; N-{ 1- [2- ( lH-indol-6-ilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } acetamida; (S) -3-{ - [2- (hidroximetil) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino}benzonitrilo; (S)-(l-{2-[3- (metiltio) enilamino] -6-propilpirimidin-4-il}pirrolidin-2-il) metaño1; ( S) - { 1- [2- ( 4-cloro-3-nitrofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-2-il }metanol ; ( S) - { 1- [2- ( lH-indol-5-ilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-2-il Jmetanol ; (S) -{ 1- [2- (lfí-benzo [d] imidazol-5-ilamino) -6-propilpirimidin-4-il ] pirrolidin-2-il Jmetanol ; (S) - (l-{ 6-propil-2- [2- (trifluorometil) -lff-benzo [d] imidazol-5-ilamino] pirimidin-4-il }pirrolidin-2-il)metanol; (S) - { 1- [2- (4-metoxifenilamino) -6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-2-il Jmetanol; ( S) - { 1- [2- ( 3-clorofenilamino) -6-propilpirimidin-4- il] pirrolidin-2-il }metanol; ( S) - { 1- [2- ( 3-metoxifenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-2-il }metanol; (S) - (l-{ 6-propil-2- [3-(trifluorometil) fenilamino] pirimidin-4-il }pirrolidin-2-il)metanol; ( S) - { 1- [2- ( 5-cloro-2-metilfenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-2-il }metanol; ( S) - { 1- [2- ( 5-metoxi-2-metilfenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-2-il }metanol; (S) -{ 1- [2- (3-cloro-4-metilfenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-2-il }metanol ; (S) -{ 1- [2- (3-nitrofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-2-il }metanol; (S) -{ 1- [2- (4-fluoro-3-nitrofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-2-il }metanol; ( S) - { 1- [ 6-propil-2- (quinolin-6-ilamino) pirimidin-4-il] pirrolidin-2-il }metanol; (S) -{ 1- [2- ( 4 -metil-3-nitrofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-2-il }metanol; (S) - (l-{2- [4-amino-3- (trifluorometil) fenilamino] -6-propilpirimidin-4-il } pirrolidin-2-il) metanol ; ( S) - { 1- [2- ( 4 -amino-3-nitrofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-2-il } metanol,· (S)-5-{4-[2- (hidroximetil) pirrolidin-l-il] -6- propilpirimidin-2-ilamino } -2-metilbenzonitrilo; (S) -2-fluoro-5-{ - [2- (hidroximetil ) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino }benzonitrilo; ( S) -2-amino-5- { 4- [2- (hidroximetil ) irrolidin-l-il]-6-propilpirimidin-2-ilamino } benzonitrilo; ( S) - { 1- [ 6-propil-2- (quinolin-3-ilamino) pirimidin-4-il] pirrolidin-2-il }metanol; ( S) - { 1- [2- (indolin-6-ilamino) -6-propilpiriraidin-4-il] pirrolidin-2-il }metanol ; (S)-3-{4-[3- (aminoetilamino) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino}benzonitrilo; (S)-3-{4-[3- (piperidin-4-ilamino) pirrolidin-l-il ] -6-propilpirimidin-2-ilamino }benzonit ilo; (S)-3-{4-[3- ( l-butilpiperidin-4-ilamino) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino }benzonitrilo; ( S) -N- { 1- [ 6-butil-2- ( 3-cianofenilamino) pirimidin-4-il ] pirrolidin-3-il } acetamida; (S) -3-{4-butil-6- [2- (hidroximetil) pirrolidin-l-il] pirimidin-2-ilamino Jbenzonitrilo; (R) -3- [4-butil-6- ( 2-metilpirrolidin-l-il ) pirimidin-2-ilamino] benzonitrilo; ( S) -3- { 4-butil-6- [3- (metilamino) pirrolidin-l-il ] pirimidin-2 -ilamino } benzonitrilo; (S) -ter-butil 1- [ 6-butil-2- ( 3-cianofenilamino) pirimidin-4-il] pirrolidin-3-ilcarbamato; (S) -N-{1- [6-butil-2- (3-ciano-4-metilfenilamino) pirimidin-4-il] pirrolidin-3-il }acetamida; (S) -5-{ 4-butil-6- [2- (hidroximetil ) pirrolidin-l-il] pirimidin-2-ilamino } -2-metilbenzonitrilo; (R) -5- [4-butil-6- (2-metilpirrolidin-l-il) pirimidin-2-ilamino] -2-metilbenzonitrilo; (S) -5- { -butil-6- [3- (metilamino) pirrolidin-l-il] pirimidin-2-ilamino } -2-metilbenzonitrilo; (5) -ter-butil 1- [ 6-butil-2- ( 3-ciano-4-metilfenilamino) pirimidin-4-il] pirrolidin-3-ilcarbamato; (S) -3- [4- (3-aminopirrolidin-l-il) -6-butilpirimidin-2-ilamino] benzonitrilo; (S) -5- [4- ( 3-aminopirrolidin-l-il) -6-butilpirimidin-2-ilamino] -2-metilbenzonitrilo; ( S) -3- { 4-butil-6- [3- ( isopropilamino) pirrolidin-l-il ] pirimidin-2 -ilamino } benzonitrilo ; (S) -3- { 4-butil-6- [3- (dietilamino) pirrolidin-l-il] pirimidin-2 -ilamino } benzonitrilo; (S) -3-{4-butil-6- [3-(ciclopropilmetilamino) pirrolidin-l-il] pirimidin-2-ilamino } benzonitrilo ; ( S) -5- { 4-butil-6- [3- ( isopropilamino) pirrolidin-l-il ] pirimidin-2 -ilamino } -2-metilbenzonitrilo; ( S) -5- { 4-butil-6- [3- (dietilamino) pirrolidin-l-il] pirimidin-2-ilamino } -2-metilbenzonitrilo; (S) -5-{4-butil-6- [3-(ciclopropilmetilamino) pirrolidin-l-il] pirimidin-2-ilamino }-2-metilbenzonitrilo; (S) -N-{ 1- [2- (4-cloro-3-nitrofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il }acetamida; (S) -N- (l-{2- [3- (metiltio) fenilamino] -6-propilpirimidin-4-il }pirrolidin-3-il) acetamida; ( S) -N- { 1- [2- ( líf-indol-6-ilamino) -6-propilpirimidin-4 il]pirrolidin-3-il }acetamida; (S) -ÍV- (l-{6-propil-2- [3-( trifluorometil ) fenilamino] pirimidin-4-il } pirrolidin-3-il) acetamida; (S) -N-{1- [2- (4-metil-2-oxo-2fi-cromen-7-ilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } acetamida; (S) -N-{1- [2- (3-cloro-4-metilfenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } acetamida; (S) -N-{1- [2- (3-nitrofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } acetamida; (S) -N-{ 1- [2- (4-fluoro-3-nitrofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } acetamida; (S) -N-Í1- [2- (4-metil-3-nitrofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il ] pirrolidin-3-il } acetamida; (S) -bencil 5- [4- (3-acetamidopirrolidin-l-il) -propilpirimidin-2-ilamino] -2-metoxifenilcarbamato; (S) -N-{1- [2- (3-ciano-4-fluorofenilamino) -6- propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } acetamida; (S) -N-{1- [2- (3-ciano-4-metilfenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } acetamida; (S) -N- ( 1- { 2- [4-fluoro-3- (trifluorometil ) fenilamino] 6-propilpirimidin-4-il }pirrolidin-3-il ) acetamida; ( S) -N- { 1- [2- ( 4 -amino-3-nitrofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } acetamida; (S) -N-{1- [2- (5-cloro-2-metilfenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il} acetamida; (S) -3- [4- (3-acetamidopirrolidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-ilamino] benzamida; ( S) -3-{ [4- (3-acetamidopirrolidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-il] amino } -N-metilbenzamida; (S) -N- [1- (2-{ [3- (aminometil) fenil] amino } -6-propilpirimidin-4-il) pirrolidin-3-il] acetamida; (S) -3-{ [4- (3-acetamidopirrolidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-il] amino } -4-clorobenzamida; ( S) -N- { 1- [2- ( 4 -amino-3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] irrolidin-3-il } acetamida; (S) -N- (l-{2- [4-amino-3- (trifluorometil) fenilamino] -propilpirimidin-4-il } pirrolidin-3-il ) acetamida; (S) -N-{ 1- [2- (3-amino-5-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } acetamida; (S) -N-{1- [2- (3-amino-4-fluorofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } acetamida; (S) -N- (l-{2- [3-amino-5- (trifluorometil) fenilamino] -6-propilpirimidin-4-il }pirrolidin-3-il) acetamida; (S) -W- ( 1— { 2— [ (4-aminofenil) amino] -6-propilpirimidin-4-il }pirrolidin-3-il) acetamida; (S) -N- (l-{2- [ (4-cloro-3-hidroxifenil) amino] -6-propilpirimidin-4-il } pirrolidin-3-il ) acetamida; ácido (S) -4-{ [4- (3-acetamidopirrolidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-il] amino} -2-hidroxibenzoico; ácido (5) -5-{ [4- (3-acetamidopirrolidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-il] amino } -2-hidroxibenzoico; (S) -W- (l-{2- [ (3-hidroxi-4-metilfenil) amino] -6-propilpirimidin-4-il }pirrolidin-3-il) acetamida; (S) -N- (l-{2- [ (3-cloro-4-hidroxifenil) amino] -6-propilpirimidin-4-il }pirrolidin-3-il) acetamida; (S) -??- (l-{2- [ (4-hidroxi-3-metilfenil) amino] -6-propilpirimidin-4-il }pirrolidin-3-il ) acetamida; (S) -N- ( 1- { 2- [ (3-fluoro-4-hidroxifenil) amino] -6-propilpirimidin-4-il }pirrolidin-3-il) acetamida; (S) -N- ( 1— { 2— [ ( 3-hidroxi-4-metoxifenil) amino] -6-propilpirimidin-4-il }pirrolidin-3-il) acetamida; (S) -W- (l-{2- [ (3-metoxi-4-metilfenil) amino] -6-propilpirimidin-4-il }pirrolidin-3-il ) acetamida; (S) -N- [1- (2-{ [4-metil-3- (trifluorometil) fenil] amino } -6-propilpirimidin-4-il) pirrolidin-3-il] acetamida; (S) -N- (l-{2- [ (3, 4-dimetilfenil) amino] -6- propilpirimidin-4-il }pirrolidin-3-il ) acetamida; (S) -IV- (l-{2- [ (3-fluoro-4-metilfenil) amino] -6-propilpirimidin-4-il }pirrolidin-3-il) acetamida; ( S) -N- { 1- [2- ( 3-amino-4-metoxifenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } acetamida; ( S) -IV- { 1- [2- ( 3-amino-4-elorofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } acetamida; (S) -N- { 1- [2- ( 3-amino-4 -metilfenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } acetamida; N-{ 1- [2- (4-amino-3-nitrofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } acetamida N-{ 1- [2- (3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4 il] pirrolidin-3-il } acetamida; N-{ 1- [2- (3-nitrofenilamino) -6-propilpirimidin-4 il] pirrolidin-3-il } acetamida; N-{ 1- [2- ( -fluoro-3-nitrofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il} acetamida ; N-{ 1- [2- ( -cloro-3-nitrofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } acetamida; N-{ 1- [2- ( 3-metoxifenilamino) -6-propilpirimidin-il]pirrolidin-3-il} acetamida; N-{ 1- [2- (5-metoxi-2-metilfenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } acetamida; N-{ 1- [2- ( -metoxifenilamino) -6-propilpirimidin-il]pirrolidin-3-il} acetamida; N- (l-{ 6-propil-2- [3-(trifluorometil ) fenilamino] pirimidin-4-il }pi rolidin-3-il) acetamida; N- { 1- [2- ( 3-clorofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } acetamida; N-{ 1- [2- ( 5-cloro-2-metilfenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } acetamida; N-{ 1- [2- (3-cloro-4-metilfenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } acetamida; N- (l-{2- [3- (metiltio) fenilamino] -6-propilpirimidin-4-il }pirrolidin-3-il ) acetamida; ?7-{ 1- [2- ( l -indol-5-ilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } acetamida; N- (l-{ 6-propil-2- [2- (trifluorometil) -1H-benzo [d] imidazol-5-ilamino] pirimidin-4-il }pirrolidin-3-il) acetamida; N- { 1- [ 6-propil-2- (quinolin-6-ilamino) pirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } acetamida; N- { 1- [2- ( 4-metil-2-oxo-2íf-cromen-7-ilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } acetamida; .N- { 1- [ 6-propil-2- (quinolin-3-ilamino) irimidin-4-il] pirrolidin-3-il } acetamida; N-{ 1- [2- (4-amino-3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } acetamida; N- { 1- [2- ( 3-amino-4-fluorofenilamino) -6- propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } acetamida; (i) -N- (4-cloro-3-nitrofenil) -4- (2-metilpirrolidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-amina; {R) -4- (2-metilpirrolidin-l-il) -N- [3- (metiltio) fenil] -6-propilpirimidin-2-ilamina; (R) -N- [4- (2-metilpirrolidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-il] -líf-indol-6-amina; {R) -4- (2-metilpirrolidin-l-il) -6-propil-N- [3-(trifluorometil) fenil] pirimidin-2-amina; (R) -4-metil-7- [4- (2-metilpirrolidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-ilamino] -2fí-cromen-2-ona; (R) -N- (3-cloro-4-metilfenil) -4- (2-metilpirrolidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-amina; {R) -4- (2-metilpirrolidin-l-il) -N- ( 3-nitrofenil) -6-propilpirimidin-2-ilamina; {R) -N- (4-fluoro-3-nitrofenil) -4- (2-metilpirrolidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-amina; (R) -N- (4-metil-3-nitrofenil) -4- (2-metilpirrolidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-amina; {R) -N- [4-fluoro-3- (trifluorometil) fenil] -4- (2-metilpirrolidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-ilamina; {R) -N1- [4- (2-metilpirrolidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-il] -3- (trifluorometil ) bencen-1, 4-diamina; (R) -bencil 2-metoxi-5- [4- (2-metilpirrolidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-ilamino] fenilcarbamato; (R) -2-fluoro-5- [4- ( 2-metilpirrolidin-l-il ) -6-propilpirimidin-2-ilamino] benzonitrilo; (R) -N1- [4- (2-metilpirrolidin-l-il ) -6-propilpirimidin-2-il] -3-nitrobencen-l , 4-diamina; {R) -l-{6- [4- (2-metilpirrolidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-ilamino] indolin-l-il } etanona; {R) -N- (5-cloro-2-metilfenil) -4- (2-metilpirrolidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-amina; (R) -4-metoxi-N1- [4- (2-metilpirrolidin-l-il ) -6-propilpirimidin-2-il] bencen-1, 3-diamina; {R) -4-cloro-W1- [4- (2-metilpirrolidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-il] bencen-1, 3-diamina; (R) -4-fluoro-N1- [4- (2-metilpirrolidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-il] bencen-1, 3-diamina; (R) -4-metil-W1- [4- (2-metilpirrolidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-il] bencen-1 , 3-diamina; (S)-3-{4-[3- (2-hidroxietilamino) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino} benzonitrilo; ( S) -N- { 1- [2- ( 4-amino-3-nitrofenilamino) -6-butilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } acetamida; (S) -W1-{4-butil-6- [3- (metilamino) pirrolidin-l-il] pirimidin-2-il } -3-nitrobencen-l , 4-diamina; (S) -N1- [4- (3-aminopirrolidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-il] -5- (trifluorometil) bencen-1, 3-diamina; (S) -N1- [4- ( 3-aminopirrolidin-l-il ) -6-propilpirimidin- 2-il] -3-metilbencen-l , 4-diamina; (S) -4- (3-aminopirrolidin-l-il) -N- (4-cloro-3-nitrofenil) -6-propilpirimidin-2-amina; (S) -4- ( 3-aminopirrolidin-l-il ) -N- [3- (metiltio) fenil] -6-propilpirimidin-2-amina; (S) -N- [4- (3-aminopirrolidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-il] -lff-indol-6-amina; (S) -4- (3-aminopirrolidin-l-il) -6-propil- - [3-(trifluorometil) fenil] pirimidin-2-amina; (S) -4- (3-aminopirrolidin-l-il) -N- (5-cloro-2-metilfenil ) -6-propilpirimidin-2-amina; (S) -4- ( 3-aminopirrolidin-l-il ) -N- (3-cloro-4-metilfenil) -6-propilpirimidin-2-amina; (S) -4- (3-aminopirrolidin-l-il) -N- (3-nitrofenil) -6-propilpirimidin-2-amina; (5) -4- (3-aminopirrolidin-l-il) -W- (4-metil-3-nitrofenil) -6-propilpirimidin-2-amina; (S) -W1- [4- ( 3-aminopirrolidin-l-il ) -6-propilpirimidin-2-il] -3- (trifluorometil) bencen-1, 4-diamina; (S) -5- [4- (3-aminopirrolidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-ilamino] -2-fluorobenzonitrilo; (S) -5- [4- (3-aminopirrolidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-ilamino] -2-metilbenzonitrilo; (S) -2-amino-5- [4- (3-aminopirrolidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-ilamino] benzonitrilo; (S) -bencil 5- [4- ( 3-aminopirrolidin-l-il ) -6-propilpirimidin-2-ilamino] -2-metoxifenilcarbamato; (S) -4- (3-aminopirrolidin-l-il) -N- [4-fluoro-3-(trifluorometil) fenil] -6-propilpirimidin-2-amina; (S) -4- (3-aminopirrolidin-l-il) -N- ( 4-fluoro-3-nitrofenil) -6-propilpirimidin-2-amina (S) -N1- [4- (3-aminopirrolidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-il] -3-nitrobencen-l, 4-diamina; (S) -4- (3-aminopirrolidin-l-il) -N- [3, 5-bis (trifluorometil) fenil] -6-propilpirimidin-2-amina; (S) -4- (3-aminopirrolidin-l-il) -N- (3, 5-dimetoxifenil) -6-propilpirimidin-2-amina (S) -3-amino-5-{ [4- ( 3-aminopirrolidin-l-il ) -6-propilpirimidin-2-il] amino }benzonitrilo; (S) -3- [4- (3-aminopirrolidin-l-il) -6-propilpirimidin- 2-ilamino] bencensulfonamida; (S) -IV1- { 4- [2- (metoximetil) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-il }bencen-l, 3-diamina; (5) -4-fluoro-N1-{4- [2- (metoximetil) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-il}bencen-l, 3-diamina; (S) - -{4- [2- (metoximetil) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-il } -4-metilbencen-l , 3-diamina; (S) -4-metoxi--V1- { 4- [2- (metoximetil) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-il }bencen-l, 3-diamina; (S) -N-{4- [2- (metoximetil) irrolidin-l-il] -6- propilpirimidin-2-il } indolin-6-amina; (S) -N1- [4- (3-aminopirrolidin-l-il) -6-propilpirimidin 2-il] -4-metilbencen-l, 3-diamina; (S) -N1- [4- ( 3-aminopirrolidin-l-il ) -6-propilpirimidin 2-il] -4-fluorobencen-1, 3-diamina; (S) -N- (4-cloro-3-nitrofenil) -4- [3-( ciclopropilmetilamino) pirrolidin-l-il ] -6-propilpirimidin 2-amina; (S) -4- [3- (ciclopropilmetilamino) pirrolidin-l-il] -N-( 4-fluoro-3-nitrofenil ) -6-propilpirimidin-2-amina; (S) -4- [3- (ciclopropilmetilamino) pirrolidin-l-il] -N-( 4-metil-3-nitrofenil ) -6-propilpirimidin-2-amina; ( S) -4- [3- ( ciclopropilmetilamino) pirrolidin-l-il ] -N-(3-nitrofenil) -6-propilpirimidin-2-amina; (S)-5-{4-[3- (ciclopropilmetilamino) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino } -2-fluorobenzonitrilo; (S)-5-{4-[3- (ciclopropilmetilamino) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino } -2-metilbenzonitrilo; ( S) -A- [3- (ciclopropilmetilamino) pirrolidin-l-il] -N-[3- (metiltio) fenil] -6-propilpirimidin-2-amina; (S) -4- [3- (ciclopropilmetilamino) pirrolidin-l-il] -6-propil-W- [3- (trifluorometil ) fenil] pirimidin-2-amina; (S) -N- (5-cloro-2-metilfenil) -4- [3-( ciclopropilmetilamino) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin 2-amina; (S) -N- (3-cloro-4-metilfenil) -4- [3-(ciclopropilmetilamino) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-amina; (5) -4- [3- (ciclopropilmetilamino) pirrolidin-l-il] -W-[4-fluoro-3- ( trifluorometil ) fenil] -6-propilpirimidin-2-amina; (S) -N1-{4- [3- (ciclopropilmetilamino) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-il }-4-metilbencen-l, 3-diamina; ( S) -N1- { 4- [3- (ciclopropilmetilamino) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-il }bencen-l, 3-diamina; 3- { - [3- (ciclopropilmetilamino) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino }benzonitrilo; (S)-{l-[6-etil-2- ( 4-fluorofenilamino) pirimidin-4-il] pirrolidin-2-il }metanol; (S) -N-{1- [6-etil-2- (4-fluorofenilamino) pirimidin-4-il ] pirrolidin-3-il } acetamida; (S) -4-etil- - (4-fluorofenil) -6- (2-metoximetilpirrolidin-l-il ) pirimidin-2-amina ; 4-etil-N- ( 4-fluorofenil ) -6- (2-metilpirrolidin-l-il) pirimidin-2-amina; (S) -4-etil-6- [3- (etilamino) pirrolidin-l-il] -N- (4-fluorofenil) pirimidin-2-amina; (S) -3- [4- (3-fenoxipirrolidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-ilamino] benzonitrilo; ( S) -2-amino-W- { 1- [2- ( 3-cianofenilamino) -6- propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } acetamida; ( S) - { 1- [2- ( 3-amino-4-metilfenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-2-il }metanol; ( S) - { 1- [2- ( 3-amino-4-fluorofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-2-il }metanol; ( ) - { 1- [2- ( 3-amino-4-clorofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-2-il }metanol; (S) -3- [4- (2-formylpirrolidin-l-il) -6-propilpirimidin 2-ilamino] benzonitrilo; (S)-3-(4-{2-[ (metilamino) metil] pirrolidin-l-il } -6-propilpirimidin-2-ilamino) benzonitrilo; (S)-3-(4-{2-[( ciclobut ilamino) metil ] pirrolidin-l-il} 6-propilpirimidin-2 -ilamino) benzonitrilo; (S) -3- (4-{2- [ ( 4-fluorobencilamino) metil] pirrolidin-1 il } -6-propilpirimidin-2-ilamino) benzonitrilo; ( S) -3- (4-propil-6- { 2- [ (propilamino) metil] pirrolidin-l-il }pirimidin-2-ilamino) benzonitrilo; (S)-3-(4-{2-[ (2-hidroxietilamino) metil] pirrolidin-l-il } -6-propilpirimidin-2-ilamino) benzonitrilo; ( S) -2 -meti1-5- { 4 -propi1-6- [3- (propilamino) pirrolidin 1-il] pirimidin-2-ilamino } benzonitrilo; (S) -2-metil-5- (4- {3- [3-(metiltio) propilamino] pirrolidin-l-il } -6-propilpirimidin-2 ilamino) benzonitrilo; (S)-5-(4-{3-[ ( lH-pirrol-2-il) metilamino] pirrolidin-1 il } -6-propilpirimidin-2-ilamino) -2-metilbenzonitrilo; (S)-5-{4-[3- ( -hidroxibencilamino) pirrolidin-l-il ] -6-propilpirimidin-2-ilamino} -2-metilbenzonitrilo; (S)-5-{4-[3- ( isopropilamino) pirrolidin-l-il ] -6-propilpirimidin-2-ilamino} -2-metilbenzonitrilo; (S) -5-{4- [3- (ciclobutilamino) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino} -2-metilbenzonitrilo; (S) -5-{4- [3- (ciclopentilamino) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino} -2-metilbenzonitrilo; (S)-5-{4-[3- (ciclohexilamino) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino } -2-metilbenzonitrilo; (S) -2-metil-5-{ 4- [3- (pentilamino) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino }benzonitrilo; (S) -2-metil-5- { 4- [3- (neopentilamino) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino }benzonitrilo; (S) -5- (4-{3-[ (4, 5-dimetilfuran-2-il)metilamino] pirrolidin-l-il } -6-propilpirimidin-2-ilamino) -2-metilbenzonitrilo; (5) -N-{1- [2- (3-ciano-4-metilfenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il }propionamida; (5) -N-{1- [2- (3-ciano-4-metilfenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } -2-fenilacetamida; (5) -N-{1- [2- ( 3-ciano-4-metilfenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } -2- (piperidin-1-il ) acetamida; (S) -N-{ 1- [2- (3-ciano-4-metilfenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } -2- (piridin-3-il) acetamida; (S) -N-{1- [2- (3-ciano-4-metilfenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } -2- (piridin-4-il) acetamida; (S)-N-{l-[2-( 3-ciano-4 -metilfenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } -2- ( tiofen-2-il) acetamida; (5) -N-{1- [2- (3-ciano-4-metilfenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il }metanosulfonamida; (S)-l-(l-{2-[ (3-ciano-4-metilfenil) amino] -6-propilpirimidin-4-il }pirrolidin-3-il) -3-etilurea; (R) -3- (4-{3- [ (dietilamino)metil]pirrolidin-l-il}-6-propilpirimidin-2-ilamino) benzonitrilo; (S) -N-{1- [6-butil-2- (4-metil-3-nitrofenilamino) pirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } acetamida; (S) -N-{1- [6-butil-2- (4-fluoro-3-nitrofenilamino) pirimidin-4-il ] pirrolidin-3-il} acetamida; (S) -N-{1- [6-butil-2- (4-cloro-3-nitrofenilamino) pirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } acetamida; (S) -N- { 1- [2- ( 3-amino-5-cianofenilamino) -6-butilpirimidin-4-il ] pirrolidin-3-il } acetamida; (S) -N- (l-{2- [3-amino-5- ( trifluorometil ) fenilamino] -6-butilpirimidin-4-il }pirrolidin-3-il) acetamida; ( S) -N- ( 1- { 2- [ -amino-3- (trifluorometil ) fenilamino] -6 butilpirimidin-4-il }pirrolidin-3-il) acetamida; (S) -N- (l-{6-butil-2- [4-fluoro-3-(trifluorometil) fenilamino] pirimidin-4-il }pirrolidin-3-il) acetamida; (S) -N-{1- [6-butil-2- (3-ciano-4-fluorofenilamino) pirimidin-4-il] pirrolidin-3-il Jacetamida; ( S) -N- { 1- [2- ( 3-amino-4-fluorofenilamino) -6-butilpirimidin-4-il ] pirrolidin-3-il } acetamida ; ( S) -N- { 1- [2- ( 3-amino-4 -clorofenilamino) -6-butilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } acetamida; ( S) -W- { 1- [ 2- ( 4 -amino-3-cianofenilamino ) -6-butilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } acetamida; (S) -2-amino-5- { 4-butil-6- [3- (metilamino) pirrolidin-1 il] pirimidin-2-ilamino Jbenzonitrilo; (S) -4-butil-N- (4-metil-3-nitrofenil) -6- [3-(metilamino) pirrolidin-l-il ] pirimidin-2-amina; (S) -4-butil-N- (4-fluoro-3-nitrofenil) -6- [3-(metilamino) pirrolidin-l-il] pirimidin-2-amina ; (S) -4-butil-N- (4-cloro-3-nitrofenil) -6- [3-(metilamino) pirrolidin-l-il ] pirimidin-2-amina; ( S) -3-amino-5- { 4-butil-6- [3- (metilamino) pirrolidin-1 il] pirimidin-2-ilamino Jbenzonitrilo; (S) 4-butil-6- [3- (metilamino) pirrolidin-l-il] pirimidin-2-il } -5- (trifluorometil) bencen-1, 3-diamina; ( S) -N1- { 4-butil-6- [3- (metilamino) pirrolidin-l-il] pirimidin-2-il } -3- (trifluorometil) bencen-1, 4-diamina (S) -4-butil-N- [4-fluoro-3- (trifluorometil ) fenil] -6-[3- (metilamino) pirrolidin-l-il] pirimidin-2-amina; ( S) -5- { 4-butil-6- [3- (metilamino) pirrolidin-l-il] pirimidin-2-ilamino } -2-fluorobenzonitrilo ; (S) -W1-{4-butil-6- [3- (metilamino) pirrolidin-l-il] pirimidin-2-il } -4-fluorobencen-1 , 3-diamina; (S) -N1- { -butil-6- [3- (metilamino) pirrolidin-1-il] pirimidin-2-il }-4-clorobencen-l, 3-diamina; (S) -2-amino-5-{ -butil-6- [3- (etilamino) pirrolidin-l-il] pirimidin-2-ilamino }benzonitrilo; (S) -3- { 4-butil-6- [3- (etilamino) pirrolidin-l-il] pirimidin-2-ilamino Jbenzonitrilo; (S) -5- { 4-butil-6- [3- (etilamino) pirrolidin-l-il ] pirimidin-2-ilamino } -2-metilbenzonitrilo; (S) -W1-{4-butil-6- [3- (etilamino) pirrolidin-l-il] pirimidin-2-il } -3-nitrobencen-l , -diamina; (S) -4-butil-6- [3- (etilamino) pirrolidin-l-il] -N- (4-metil-3-nitrofenil ) pirimidin-2-amina ; (S) -4-butil-6- [3- (etilamino) pirrolidin-l-il] -N- ( 4-fluoro-3-nitrofenil ) pirimidin-2-amina; (S) -4-butil-N- (4-cloro-3-nitrofenil) -6- [3-(etilamino) pirrolidin-l-il] pirimidin-2-amina; ( S) -3-amino-5- { 4-butil-6- [3- (etilamino) pirrolidin-1- il] pirimidin-2 -ilamino }benzonitrilo (S) -W1-{4-butil-6- [3- (etilamino) pirrolidin-1-il] pirimidin-2-il } -5- (trifluorometil) bencen-1, 3-diamina; (S) -JV1-{4-butil-6- [3- (etilamino)pirrolidin-l-il] pirimidin-2-il } -3- (trifluorometil) bencen-1, 4-diamina; (S) -4-butil-6- [3- (etilamino) pirrolidin-l-il ] -N- [4-fluoro-3- (trifluorometil) fenil] pirimidin-2-amina; (S) -5-{4-butil-6- [3- (etilamino) pirrolidin-l-il ] pirimidin-2 -ilamino } -2-fluorobenzonitrilo; (S) -W1-{4-butil-6- [3- (etilamino) pirrolidin-l-il] pirimidin-2-il } -4-fluorobencen-1, 3-diamina; (S) - -{ 4-butil-6- [3- (etilamino) pirrolidin-l-il ] pirimidin-2-il } -4-clorobencen-l , 3-diamina; (S) -N-{1- [2- (3-ciano-4-metilfenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } -2-hidroxiacetamida; (S) -N-{ 1- [2- (3-ciano-4-fluorofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } -2-hidroxiacetamida; (S) -N-{ 1- [2- (3-amino-5-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } -2-hidroxiacetamida; (S) -?7- (l-{2- [3-amino-5- (trifluorometil ) fenilamino] -6-propilpirimidin-4-il }pirrolidin-3-il ) -2-hidroxiacetamida ; (S) -JV- (l-{2- [4-amino-3- (trifluorometil) fenilamino] -6-propilpirimidin-4-il}pirrolidin-3-il ) -2-hidroxiacetamida; (S) -N- (l-{2- [4-fluoro-3- (trifluorometil ) fenilamino] -6-propilpirimidin-4-il }pirrolidin-3-il) -2-hidroxiacetamida; (S) -N-{1- [2- (3-amino-4-fluorofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } -2-hidroxiacetamida; (S) -N-{1- [2- ( 3-amino-4-clorofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } -2-hidroxiacetamida; (S) -N-{1- [2- (3-cloro-4-metilfenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il } -2-hidroxiacetamida; (S) -2-hidroxi-IV- (1- { 2- [4-metil-3-( trifluorometil) fenilamino] -6-propilpirimidin-4-il }pirrolidin-3-il) acet mida; (S) -4-fluoro-W1-{ 4- [3- (metilamino) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-il }bencen-l, 3-diamina; (S) -3-amino-5- ( { 4- [3- (metilamino) pirrolidin-l-il]-6-propilpirimidin-2-il } amino) benzonitrilo; (S) -2-amino-5- ( { 4- [3- (metilamino) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-il } amino) benzonitrilo; (S) - -{ 4 - [3- (metilamino) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-il } -5- (trifluorometil) bencen-1, 3-diamina; (S) -W1-{4-[3- (etilamino) pirrolidin-l-il ] -6-propilpirimidin-2-il } -3- (trifluorometil ) bencen-1 , 4 -diamina; (S) -2-amino-5- ( { 4- [3- (etilamino) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-il } amino) benzonitrilo; (S) -N- [4-fluoro-3- (trifluorometil) fenil] -4- [3-(metilamino) pirrolidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-amina; (S) -4- [3- (etilamino) pirrolidin-l-il] -N- [4-fluoro-3-(trifluorometil) fenil] -6-propilpirimidin-2-amina; and (S) -N- (l-{2- [ (3, 4-diaminofenil) amino] -6-propilpirimidin-4-il } pirrolidin-3-il ) acetamida .
10. Un proceso para preparar un compuesto de la Fórmula 1 o su sal farmacéutica aceptable, caracterizado porque comprende reaccionar un Compuesto de la Fórmula 2 con un Compuesto de la Fórmula 3 para obtener un Compuesto de la Fórmula 4; realizar una metilación del Compuesto de la Fórmula 4 para obtener un Compuesto de la Fórmula 5; reaccionar el Compuesto de la Fórmula 5 con Ri-NH2 para obtener un Compuesto de la Fórmula 6; realizar una halogenacion del Compuesto de la Fórmula 6 para obtener un Compuesto de la Fórmula 7; y reaccionar el Compuesto de la Fórmula 7 con un Compuesto de la Fórmula 8 para obtener un Compuesto de la Fórmula 1: en donde, Ri, R2, R3, R4, y R5 son como se definió en la reivindicación 7; y X es halógeno.
11. Un proceso para preparar un Compuesto de la Fórmula 1 o su sal farmacéutica aceptable, que comprende realizar un halogenacion de un Compuesto de la Fórmula 4 para obtener un Compuesto de la Fórmula 11; reaccionar el Compuesto de la Fórmula 11 con un Compuesto de la Fórmula 8 para obtener un Compuesto de 1 Fórmula 12; y reaccionar el Compuesto de la Fórmula 12 con Ri-NH2 para obtener un Compuesto de la Fórmula 1: 12 en donde, Ri, R2, R3, R4, y R5 son como se definió en la reivindicación 7; y X es halógeno.
12. Un proceso para preparar un Compuesto de la Fórmula Ib o su sal farmacéutica aceptable, caracterizado porque comprende reaccionar un Compuesto de la Fórmula la con un ácido orgánico o un haluro de acilo: en donde, Ri, R2, R4, R5, Re , y R7 son como se definió en la reivindicación 7.
13. Un proceso para preparar un Compuesto de la Fórmula Ib o su sal farmacéutica aceptable, caracterizado porque comprende reaccionar un Compuesto de la Fórmula 12a con un ácido orgánico o un haluro de acilo para obtener un Compuesto de la Fórmula 12b; y reaccionar el Compuesto de la Fórmula 12b con R1- H2 para obtener un Compuesto de la Fórmula Ib: 1b 12a 12b en donde, Ri, R2, R , R5, R6A y R7 son como se definió en la reivindicación 7; y X es halógeno.
14. Un proceso para preparar un Compuesto de la Fórmula le o su sal farmacéutica aceptable, caracterizado porque comprende realizar un aminación reductiva usando un aldehido o una cetona con respecto a un Compuesto de la Fórmula la: en donde, Ri, R2, R4, R5, Rs, y R9 son como se definió en la reivindicación 7.
15. Un proceso para preparar un Compuesto de la Fórmula le o su sal farmacéutica aceptable, caracterizado porque comprende introducir un grupo protector de amina a un Compuesto de la Fórmula 12a para obtener un Compuesto de la Fórmula 12c; realizar una alquilación del Compuesto de la Fórmula 12c para obtener un Compuesto de la Fórmula 12d; y reaccionar un Compuesto de la Fórmula 12d con Ri-NH2, seguido por retirar el grupo protector de amina: 12c 2d en donde, Ri, R2 R4, R5, y Re son como se definieron en la reivindicación 7; X es halógeno; R9 es hidrógeno; y P es un grupo protector de amina.
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