JPWO2007114323A1 - アミノピロリジン化合物 - Google Patents
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Abstract
式で表されるアミノピロリジン化合物又はその医薬上許容される塩は、MC4受容体拮抗作用に基づいた、うつ病などの気分障害、不安障害、拒食症、悪液質、疼痛、薬物依存などの予防・治療剤などとして有用である。
Description
本発明は、MC4受容体拮抗作用を有する新規アミノピロリジン化合物に関する。
メラノコルチン(α、β、γ−MSH、ACTH)は脳内において、それらの前駆体であるPOMCのプロセシングより生合成され、種々の生理機能に関与していることが報告されている。メラノコルチンはその特異的受容体に結合することによって生理機能を発現するが、現在、メラノコルチン受容体(MC受容体)はMC1〜MC5まで5つのサブタイプに分類されている。これらの受容体のうちMC4受容体は脳内に特異的に発現しており、脳内に幅広い分布が認められる。
MC4受容体と食欲及び肥満症との関連を示唆する報告がなされている。MC4及びMC3受容体に選択的なペプチド性アゴニスト及びアンタゴニストを用いた動物実験において、絶食マウス及び種々肥満モデルで強力な食欲抑制作用を示すことが報告された(非特許文献1参照)。
さらに、MC4受容体KOマウスにおいて著しい体重の増加、血中インシュリン量、グルコース量の増加が認められ、MC4受容体が摂食行動及び肥満に対して抑制的に働いていることが示唆された。
一方、MC4受容体は脳内において摂食行動に深く関与する視床下部以外にも海馬、扁桃体などの辺縁系及びセロトニン神経の起始核である縫線核などにも広く分布が認められる。さらに、ACTH及びα―MSHは動物実験において体温調節、血圧、神経内分泌系、学習/記憶及び覚醒に対して作用することが認められ、さらに、不安様症状、視床下部−下垂体−副腎系活性化を引き起こすことが報告されている。
近年、MC4受容体拮抗物質が抗不安様作用及び抗うつ様作用を示すことが報告された(非特許文献2参照)。また、MC4受容体拮抗物質であるHS014がストレス誘発拒食症動物モデルでの有効性が示唆されており(非特許文献3参照)、MC4受容体は摂食行動及び体重調節機能に関連していることからMC4受容体拮抗物質は癌患者やエイズ患者に見られる悪液質又はストレスにより引き起こされる拒食症などの摂食障害に有効であると考えられている。
また、MC4受容体と薬物依存(非特許文献4参照)及び疼痛(非特許文献5参照)との関係を示唆する報告もある。
以上の知見を総括すると、MC4受容体拮抗物質は抗不安薬、抗うつ薬としての適用の他、悪液質、拒食症などの摂食障害治療薬、或いは疼痛、薬物依存などの予防・治療剤になることが期待される。
MC4受容体拮抗物質としてはピペラジン誘導体(特許文献1及び2参照)が報告されている。
一方、アミノピロリジン誘導体が特許文献3及び特許文献4に報告されているが、本発明の技術的範囲に含まれるアミノピロリジン化合物は報告されておらず、それらの化合物とMC4受容体の関連についても報告されていない。
MC4受容体と食欲及び肥満症との関連を示唆する報告がなされている。MC4及びMC3受容体に選択的なペプチド性アゴニスト及びアンタゴニストを用いた動物実験において、絶食マウス及び種々肥満モデルで強力な食欲抑制作用を示すことが報告された(非特許文献1参照)。
さらに、MC4受容体KOマウスにおいて著しい体重の増加、血中インシュリン量、グルコース量の増加が認められ、MC4受容体が摂食行動及び肥満に対して抑制的に働いていることが示唆された。
一方、MC4受容体は脳内において摂食行動に深く関与する視床下部以外にも海馬、扁桃体などの辺縁系及びセロトニン神経の起始核である縫線核などにも広く分布が認められる。さらに、ACTH及びα―MSHは動物実験において体温調節、血圧、神経内分泌系、学習/記憶及び覚醒に対して作用することが認められ、さらに、不安様症状、視床下部−下垂体−副腎系活性化を引き起こすことが報告されている。
近年、MC4受容体拮抗物質が抗不安様作用及び抗うつ様作用を示すことが報告された(非特許文献2参照)。また、MC4受容体拮抗物質であるHS014がストレス誘発拒食症動物モデルでの有効性が示唆されており(非特許文献3参照)、MC4受容体は摂食行動及び体重調節機能に関連していることからMC4受容体拮抗物質は癌患者やエイズ患者に見られる悪液質又はストレスにより引き起こされる拒食症などの摂食障害に有効であると考えられている。
また、MC4受容体と薬物依存(非特許文献4参照)及び疼痛(非特許文献5参照)との関係を示唆する報告もある。
以上の知見を総括すると、MC4受容体拮抗物質は抗不安薬、抗うつ薬としての適用の他、悪液質、拒食症などの摂食障害治療薬、或いは疼痛、薬物依存などの予防・治療剤になることが期待される。
MC4受容体拮抗物質としてはピペラジン誘導体(特許文献1及び2参照)が報告されている。
一方、アミノピロリジン誘導体が特許文献3及び特許文献4に報告されているが、本発明の技術的範囲に含まれるアミノピロリジン化合物は報告されておらず、それらの化合物とMC4受容体の関連についても報告されていない。
本発明は、MC4受容体拮抗作用に基づいた、うつ病などの気分障害、不安障害、拒食症、悪液質、疼痛、薬物依存などの予防・治療剤などに有用な新規なアミノピロリジン化合物又はその塩を提供することである。
本発明者らはMC4受容体に対し、拮抗作用を有する新規なアミノピロリジン化合物につき鋭意検討した結果、下記式(I)で表される化合物が優れたMC4拮抗物質であることを見出し、本発明を完成するに至った。
以下、本発明を説明する。
以下、本発明を説明する。
本発明は、
(1) 式[I]
(式中、
Hetは下記式[II]、[III]又は[IV]
(ここで、E1、E2及びE3は窒素原子又は式CR1(ここで、R1は水素原子又はC1−6アルキル基を示す。)で表される基を示し、
式[IV]中、−A−B−D−は−S−C=C−、=C−S−C=、−C=C−S−、−SO2−C=C−、=C−SO2−C=、−C=C−SO2−、−O−C=C−、=C−O−C=又は−C=C−O−を示し、
R1a、R1b及びR1cはヒドロキシ基、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、ヒドロキシC2−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、フェニル基、C1−9ヘテロアリール基、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基及び−NR2R3(ここで、R2及びR3は、同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、置換されていないか、又はヒドロキシ基、カルボキシ基、カルバモイル基、シアノ基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルキル基、モルホリノ基、フェニル基、C1−9ヘテロアリール基、フェノキシ基、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基、C1−6アルコキシカルボニル基、1−(C1−6アルキルスルホニル)ピペリジン−4−イル基及び1−(C1−6アシル)ピペリジン−4−イル基からなる群より選ばれる1個又は2個の置換基で置換されている。)、C3−8シクロアルキル基、ピロリジン−3−イル基、ピペリジン−3−イル基又はピペリジン−4−イル基(該ピロリジン−3−イル基、ピペリジン−3−イル基及びピペリジン−4−イル基は、置換されていないか、又はC1−6アルキル基、C1−6アルキルスルホニル基若しくはC1−6アシル基で置換されている。)を示すか、
又は、R2及びR3は隣接する窒素原子と一緒になって式[V]
(ここで、Q3は−O−、−NR4−、−CHR5−、−NR6CO−、−CHR7CHR8−、−CR9=CR10−、−S−、−SO−、−SO2−又は単結合を示し、
Xa及びXbは同一又は異なって、直鎖状C1−3アルキレン基(該アルキレン基は、置換されていないか又はC1−6アルキル基、シアノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、(C1−6アルキル)アミノカルボニル基、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基、モルホリノカルボニル基、ピロリジン−1−イルカルボニル基、ピペリジン−1−イルカルボニル基、トリフルオロメチル基、アミノC1−6アルキル基、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル基、C1−6アルコキシカルボニル基、C1−6アルコキシC1−6アルキル基、C1−6アルキルスルホニル基、C1−6アルキルスルホニルアミノC1−6アルキル基、フェニル基、フェニルカルボニル基(該フェニル基及びフェニルカルボニル基は、置換されていないか又は下記の置換基群Aから選ばれる1〜3個の置換基で置換されている。)及びC1−9ヘテロアリールカルボニル基からなる群より選ばれる1〜3個の置換基で置換されている。)を示し、
R4は水素原子、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、フェニル基、C1−9ヘテロアリール基、C1−6アシル基、C3−8シクロアルキルカルボニル基、C1−6アルコキシカルボニル基、モルホリノカルボニル基、C1−6アルキルスルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、カルバモイル基、(C1−6アルキル)アミノカルボニル基、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基、C1−9ヘテロアリールカルボニル基、ピロリジルカルボニル基又はC1−6アルコキシC2−6アルキル基を示し、
R5は水素原子、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、アミノ基、(C1−6アルキル)アミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、C1−6アシルアミノ基、C1−6アルキルスルホニルアミノ基、ピロリジン−1−イル基、ピペリジン−1−イル基、モルホリノ基、C1−9ヘテロアリール基、フェニルアミノ基又はフェノキシ基(該フェニルアミノ基及びフェノキシ基は、置換されていないか又は下記の置換基群Aから選ばれる1〜3個の置換基で置換されている。)を示し、
R6は水素原子又はC1−6アルキル基を示し、
R7及びR8は同一又は異なって水素原子、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群より選ばれる基を示し、
R9はフェニル基又はC1−9ヘテロアリール基(該フェニル基及びC1−9ヘテロアリール基は、置換されていないか又は下記の置換基群Aから選ばれる1〜3個の置換基で置換されている。)を示し、
R10は水素原子を示すか、又はR10はR9と一緒になって置換している炭素と共にベンゼン環を形成する。)で表される環状アミノ基を形成する。)で表される基からなる群から選ばれる基を示し、
X1、X2、X3、X4、X5及びX6は、同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロゲン原子、フェニル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、C3−8シクロアルキル基、C3−8シクロアルコキシ基、(C1−6アルキル)アミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシC1−6アルキル基及び1〜3個のフッ素原子で置換されたメトキシ基からなる群より選ばれる基を示すか、
X3及びX4は一緒になって−(CH2)3−又は−(CH2)4−を形成するか、
X5及びX6が隣接する炭素原子上に置換している場合、一緒になって−CH=CH−CH=CH−を形成する。)で表される芳香族ヘテロ環基を示し、
Lは−CO−又は―CS−で表される基を示し、
Arはフェニル基、ナフチル基又はC1−9ヘテロアリール基(該フェニル基、ナフチル基及びC1−9ヘテロアリール基は、置換されていないか又は下記の置換基群Bより選ばれる1〜5個の置換基若しくは下記の置換基群Cより選ばれる1個の置換基で置換されている。)を示し、
Z1、Z2、Z3及びZ4は同一又は異なって、水素原子、ヒドロキシ基、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロゲン原子、C1−6アルコキシカルボニル基及びジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基からなる群から選ばれる基を示すか、又はZ4はZ1と一緒になってC3−8シクロアルカンを形成し、
Q1は単結合又は−(CH2)n−(ここで、nは1〜10の整数を表す。)を示し、
Q2は−(CR11R12)−、−CO−、−NR13−、−O−、−S−、−CR14=CR15−、−OCH2−、−SCH2−又は−(CR16R17)O−を示し、
R11及びR12は同一又は異なって水素原子、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アシルオキシ基、C1−6アルコキシ基、C1−6アシルアミノ基、フェニル基、ベンジル基、フェニルオキシ基、ナフチルオキシ基及びフェニルチオ基からなる群から選ばれる基を示すか、又はR11及びR12は一緒になってC3−8シクロアルカンを形成し、
R13は水素原子又はC1−6アルキル基を示し、
R14及びR15は同一又は異なって水素原子又はC1−6アルキル基を示し、
R16及びR17は同一又は異なって水素原子又はC1−6アルキル基を示し、
置換基群Aはハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、C1−6アルキルスルホニル基、1〜3個のフッ素原子で置換されたメトキシ基、1〜3個のフッ素原子で置換されたメチルチオ基、1〜3個のフッ素原子で置換されたメチルスルホニル基及びニトロ基を示し、
置換基群Bはハロゲン原子、C1−6アルキル基、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルホニル基、トリフルオロメチル基、1〜3個のフッ素原子で置換されたメトキシ基、1〜3個のフッ素原子で置換されたメチルチオ基、1〜3個のフッ素原子で置換されたメチルスルホニル基、ニトロ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、(C1−6アシル)オキシ基、アミノ基、カルボキシ基、C3−8シクロアルキル基、C3−8シクロアルコキシ基、(C1−6アルキル)アミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、シアノ基、メチレンジオキシフェニル基、C1−9ヘテロアリール基、フェニル基、フェニルアミノ基、フェニルアミノカルボニル基、フェニルカルボニル基、C1−9ヘテロアリールカルボニル基及びフェニルC1−6アルキル基(該フェニル基、フェニルアミノ基、フェニルアミノカルボニル基、フェニルカルボニル基、C1−9ヘテロアリールカルボニル基及びフェニルC1−6アルキル基は置換されていないか、又は置換基群Aから選ばれる1〜3個の置換基で置換されている。)を示し、
置換基群Cはメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、トリメチレンジオキシ基及びエチレンオキシ基を示す。)で表されるアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、
(1) 式[I]
(式中、
Hetは下記式[II]、[III]又は[IV]
(ここで、E1、E2及びE3は窒素原子又は式CR1(ここで、R1は水素原子又はC1−6アルキル基を示す。)で表される基を示し、
式[IV]中、−A−B−D−は−S−C=C−、=C−S−C=、−C=C−S−、−SO2−C=C−、=C−SO2−C=、−C=C−SO2−、−O−C=C−、=C−O−C=又は−C=C−O−を示し、
R1a、R1b及びR1cはヒドロキシ基、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、ヒドロキシC2−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、フェニル基、C1−9ヘテロアリール基、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基及び−NR2R3(ここで、R2及びR3は、同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、置換されていないか、又はヒドロキシ基、カルボキシ基、カルバモイル基、シアノ基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルキル基、モルホリノ基、フェニル基、C1−9ヘテロアリール基、フェノキシ基、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基、C1−6アルコキシカルボニル基、1−(C1−6アルキルスルホニル)ピペリジン−4−イル基及び1−(C1−6アシル)ピペリジン−4−イル基からなる群より選ばれる1個又は2個の置換基で置換されている。)、C3−8シクロアルキル基、ピロリジン−3−イル基、ピペリジン−3−イル基又はピペリジン−4−イル基(該ピロリジン−3−イル基、ピペリジン−3−イル基及びピペリジン−4−イル基は、置換されていないか、又はC1−6アルキル基、C1−6アルキルスルホニル基若しくはC1−6アシル基で置換されている。)を示すか、
又は、R2及びR3は隣接する窒素原子と一緒になって式[V]
(ここで、Q3は−O−、−NR4−、−CHR5−、−NR6CO−、−CHR7CHR8−、−CR9=CR10−、−S−、−SO−、−SO2−又は単結合を示し、
Xa及びXbは同一又は異なって、直鎖状C1−3アルキレン基(該アルキレン基は、置換されていないか又はC1−6アルキル基、シアノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、(C1−6アルキル)アミノカルボニル基、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基、モルホリノカルボニル基、ピロリジン−1−イルカルボニル基、ピペリジン−1−イルカルボニル基、トリフルオロメチル基、アミノC1−6アルキル基、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル基、C1−6アルコキシカルボニル基、C1−6アルコキシC1−6アルキル基、C1−6アルキルスルホニル基、C1−6アルキルスルホニルアミノC1−6アルキル基、フェニル基、フェニルカルボニル基(該フェニル基及びフェニルカルボニル基は、置換されていないか又は下記の置換基群Aから選ばれる1〜3個の置換基で置換されている。)及びC1−9ヘテロアリールカルボニル基からなる群より選ばれる1〜3個の置換基で置換されている。)を示し、
R4は水素原子、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、フェニル基、C1−9ヘテロアリール基、C1−6アシル基、C3−8シクロアルキルカルボニル基、C1−6アルコキシカルボニル基、モルホリノカルボニル基、C1−6アルキルスルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、カルバモイル基、(C1−6アルキル)アミノカルボニル基、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基、C1−9ヘテロアリールカルボニル基、ピロリジルカルボニル基又はC1−6アルコキシC2−6アルキル基を示し、
R5は水素原子、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、アミノ基、(C1−6アルキル)アミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、C1−6アシルアミノ基、C1−6アルキルスルホニルアミノ基、ピロリジン−1−イル基、ピペリジン−1−イル基、モルホリノ基、C1−9ヘテロアリール基、フェニルアミノ基又はフェノキシ基(該フェニルアミノ基及びフェノキシ基は、置換されていないか又は下記の置換基群Aから選ばれる1〜3個の置換基で置換されている。)を示し、
R6は水素原子又はC1−6アルキル基を示し、
R7及びR8は同一又は異なって水素原子、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群より選ばれる基を示し、
R9はフェニル基又はC1−9ヘテロアリール基(該フェニル基及びC1−9ヘテロアリール基は、置換されていないか又は下記の置換基群Aから選ばれる1〜3個の置換基で置換されている。)を示し、
R10は水素原子を示すか、又はR10はR9と一緒になって置換している炭素と共にベンゼン環を形成する。)で表される環状アミノ基を形成する。)で表される基からなる群から選ばれる基を示し、
X1、X2、X3、X4、X5及びX6は、同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロゲン原子、フェニル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、C3−8シクロアルキル基、C3−8シクロアルコキシ基、(C1−6アルキル)アミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシC1−6アルキル基及び1〜3個のフッ素原子で置換されたメトキシ基からなる群より選ばれる基を示すか、
X3及びX4は一緒になって−(CH2)3−又は−(CH2)4−を形成するか、
X5及びX6が隣接する炭素原子上に置換している場合、一緒になって−CH=CH−CH=CH−を形成する。)で表される芳香族ヘテロ環基を示し、
Lは−CO−又は―CS−で表される基を示し、
Arはフェニル基、ナフチル基又はC1−9ヘテロアリール基(該フェニル基、ナフチル基及びC1−9ヘテロアリール基は、置換されていないか又は下記の置換基群Bより選ばれる1〜5個の置換基若しくは下記の置換基群Cより選ばれる1個の置換基で置換されている。)を示し、
Z1、Z2、Z3及びZ4は同一又は異なって、水素原子、ヒドロキシ基、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロゲン原子、C1−6アルコキシカルボニル基及びジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基からなる群から選ばれる基を示すか、又はZ4はZ1と一緒になってC3−8シクロアルカンを形成し、
Q1は単結合又は−(CH2)n−(ここで、nは1〜10の整数を表す。)を示し、
Q2は−(CR11R12)−、−CO−、−NR13−、−O−、−S−、−CR14=CR15−、−OCH2−、−SCH2−又は−(CR16R17)O−を示し、
R11及びR12は同一又は異なって水素原子、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アシルオキシ基、C1−6アルコキシ基、C1−6アシルアミノ基、フェニル基、ベンジル基、フェニルオキシ基、ナフチルオキシ基及びフェニルチオ基からなる群から選ばれる基を示すか、又はR11及びR12は一緒になってC3−8シクロアルカンを形成し、
R13は水素原子又はC1−6アルキル基を示し、
R14及びR15は同一又は異なって水素原子又はC1−6アルキル基を示し、
R16及びR17は同一又は異なって水素原子又はC1−6アルキル基を示し、
置換基群Aはハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、C1−6アルキルスルホニル基、1〜3個のフッ素原子で置換されたメトキシ基、1〜3個のフッ素原子で置換されたメチルチオ基、1〜3個のフッ素原子で置換されたメチルスルホニル基及びニトロ基を示し、
置換基群Bはハロゲン原子、C1−6アルキル基、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルホニル基、トリフルオロメチル基、1〜3個のフッ素原子で置換されたメトキシ基、1〜3個のフッ素原子で置換されたメチルチオ基、1〜3個のフッ素原子で置換されたメチルスルホニル基、ニトロ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、(C1−6アシル)オキシ基、アミノ基、カルボキシ基、C3−8シクロアルキル基、C3−8シクロアルコキシ基、(C1−6アルキル)アミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、シアノ基、メチレンジオキシフェニル基、C1−9ヘテロアリール基、フェニル基、フェニルアミノ基、フェニルアミノカルボニル基、フェニルカルボニル基、C1−9ヘテロアリールカルボニル基及びフェニルC1−6アルキル基(該フェニル基、フェニルアミノ基、フェニルアミノカルボニル基、フェニルカルボニル基、C1−9ヘテロアリールカルボニル基及びフェニルC1−6アルキル基は置換されていないか、又は置換基群Aから選ばれる1〜3個の置換基で置換されている。)を示し、
置換基群Cはメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、トリメチレンジオキシ基及びエチレンオキシ基を示す。)で表されるアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、
(2) Hetが下記式[VI]
(ここで、R1a、X1及びX2は上記(1)と同じ意味を表す。)で表される芳香族ヘテロ環基であり、
Lが−CO−であり、
Ar及びQ2が上記(1)と同じ意味を表す(但し、R1aがヒドロキシ基、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基又は−NR2R3(ここで、R2及びR3は、同一又は異なって、水素原子又はC1−6アルキル基を示す。)で表される基の場合は、(i)Arはフェニル基、ナフチル基又はC1−9ヘテロアリール基(該フェニル基、ナフチル基及びC1−9ヘテロアリール基はヒドロキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルホニル基、1〜3個のフッ素原子で置換されたメトキシ基、1〜3個のフッ素原子で置換されたメチルチオ基、1〜3個のフッ素原子で置換されたメチルスルホニル基、ニトロ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、アミノ基、カルボキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、(C1−6アルキル)アミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、シアノ基、フェニル基(該フェニル基は置換されていないか、又は置換基群A(該置換基群Aは上記(1)と同じ意味を表す。)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されている。)、メチレンジオキシフェニル基及びピリジル基からなる群から選ばれる1個の置換基で置換されているか、又はさらにハロゲン原子、トリフルオロメチル基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる1〜2個の置換基で置換されている。)を示すか、及び/又は、(ii)Q2は−(CR11R12)−(ここで、R11及びR12は一緒になってC3−8シクロアルカンを形成する。)を示す。)上記(1)記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、
(ここで、R1a、X1及びX2は上記(1)と同じ意味を表す。)で表される芳香族ヘテロ環基であり、
Lが−CO−であり、
Ar及びQ2が上記(1)と同じ意味を表す(但し、R1aがヒドロキシ基、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基又は−NR2R3(ここで、R2及びR3は、同一又は異なって、水素原子又はC1−6アルキル基を示す。)で表される基の場合は、(i)Arはフェニル基、ナフチル基又はC1−9ヘテロアリール基(該フェニル基、ナフチル基及びC1−9ヘテロアリール基はヒドロキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルホニル基、1〜3個のフッ素原子で置換されたメトキシ基、1〜3個のフッ素原子で置換されたメチルチオ基、1〜3個のフッ素原子で置換されたメチルスルホニル基、ニトロ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、アミノ基、カルボキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、(C1−6アルキル)アミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、シアノ基、フェニル基(該フェニル基は置換されていないか、又は置換基群A(該置換基群Aは上記(1)と同じ意味を表す。)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されている。)、メチレンジオキシフェニル基及びピリジル基からなる群から選ばれる1個の置換基で置換されているか、又はさらにハロゲン原子、トリフルオロメチル基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる1〜2個の置換基で置換されている。)を示すか、及び/又は、(ii)Q2は−(CR11R12)−(ここで、R11及びR12は一緒になってC3−8シクロアルカンを形成する。)を示す。)上記(1)記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、
(3) Hetが下記式[VI]
(ここで、R1aはC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基又は式−NR2R3(ここで、R2及びR3は、同一又は異なって、水素原子又はC1−6アルキル基を示す。)で表される基を示し、X1及びX2は上記(1)と同じ意味を表す。)で表される芳香族ヘテロ環基であり、
Lが−CO−であり、
Arがフェニル基(該フェニル基はヒドロキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルホニル基、1〜3個のフッ素原子で置換されたメトキシ基、1〜3個のフッ素原子で置換されたメチルチオ基、1〜3個のフッ素原子で置換されたメチルスルホニル基、ニトロ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、アミノ基、カルボキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、(C1−6アルキル)アミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、シアノ基、フェニル基(該フェニル基は置換されていないか、又は置換基群A(該置換基群Aは上記(1)と同じ意味を表す。)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されている。)、メチレンジオキシフェニル基及びピリジル基からなる群から選ばれる1つの置換基で置換されているか、又はさらにハロゲン原子、トリフルオロメチル基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる1〜2個の置換基で置換されている。)である上記(1)又は(2)に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、
(ここで、R1aはC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基又は式−NR2R3(ここで、R2及びR3は、同一又は異なって、水素原子又はC1−6アルキル基を示す。)で表される基を示し、X1及びX2は上記(1)と同じ意味を表す。)で表される芳香族ヘテロ環基であり、
Lが−CO−であり、
Arがフェニル基(該フェニル基はヒドロキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルホニル基、1〜3個のフッ素原子で置換されたメトキシ基、1〜3個のフッ素原子で置換されたメチルチオ基、1〜3個のフッ素原子で置換されたメチルスルホニル基、ニトロ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、アミノ基、カルボキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、(C1−6アルキル)アミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、シアノ基、フェニル基(該フェニル基は置換されていないか、又は置換基群A(該置換基群Aは上記(1)と同じ意味を表す。)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されている。)、メチレンジオキシフェニル基及びピリジル基からなる群から選ばれる1つの置換基で置換されているか、又はさらにハロゲン原子、トリフルオロメチル基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる1〜2個の置換基で置換されている。)である上記(1)又は(2)に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、
(4) Hetが下記式[VI]
(ここで、R1aはC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基又は式−NR2R3(ここで、R2及びR3は、同一又は異なって、水素原子又はC1−6アルキル基を示す。)で表される基を示し、X1及びX2は上記(1)と同じ意味を表す。)で表される芳香族ヘテロ環基であり、
Lが−CO−であり、
Q1が単結合であり、
Q2が−(CR11R12)−(ここで、R11及びR12は一緒になってC3−8シクロアルカンを形成する。)である上記(1)又は(2)に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、
(ここで、R1aはC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基又は式−NR2R3(ここで、R2及びR3は、同一又は異なって、水素原子又はC1−6アルキル基を示す。)で表される基を示し、X1及びX2は上記(1)と同じ意味を表す。)で表される芳香族ヘテロ環基であり、
Lが−CO−であり、
Q1が単結合であり、
Q2が−(CR11R12)−(ここで、R11及びR12は一緒になってC3−8シクロアルカンを形成する。)である上記(1)又は(2)に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、
(5) R1aがC1−6アルキル基又はC1−6アルコキシ基である上記(2)、(3)又は(4)に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、
(6) Hetが下記式[VI]
(ここでR1aは式−NR2R3(ここで、R2及びR3は隣接する窒素原子と一緒になって式[V]
(ここで、Xa、Xb及びQ3は上記(1)と同じ意味を表す。)で表される環状アミノ基を示す。)で表される基を示し、X1及びX2は上記(1)と同じ意味を表す。)で表される芳香族ヘテロ環基であり、
Lが−CO−である上記(1)又は(2)に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、
(ここでR1aは式−NR2R3(ここで、R2及びR3は隣接する窒素原子と一緒になって式[V]
(ここで、Xa、Xb及びQ3は上記(1)と同じ意味を表す。)で表される環状アミノ基を示す。)で表される基を示し、X1及びX2は上記(1)と同じ意味を表す。)で表される芳香族ヘテロ環基であり、
Lが−CO−である上記(1)又は(2)に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、
(7) Z1が水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子又はC1−6アルコキシ基であり、Z2、Z3及びZ4が水素原子である上記(2)〜(6)のいずれか1項に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、
(8) Q1が単結合であり、Q2が−(CR11R12)−(ここで、R11及びR12は共に水素原子であるか、一方がメチル基でありもう一方が水素原子であるか、又はR11及びR12は一緒になってシクロプロパンを形成する。)である上記(2)、(3)、(5)、(6)及び(7)のいずれか1項に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、
(9) Hetが下記式[VI]
(ここで、R1aは上記(1)と同じ意味を表し、X1はヒドロキシ基、C1−6アルキル基又はC1−6アルコキシ基を表し、X2がハロゲン原子を表す。)で表される芳香族ヘテロ環基であり、Lが−CO−である上記(1)に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、
(ここで、R1aは上記(1)と同じ意味を表し、X1はヒドロキシ基、C1−6アルキル基又はC1−6アルコキシ基を表し、X2がハロゲン原子を表す。)で表される芳香族ヘテロ環基であり、Lが−CO−である上記(1)に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、
(10) X1が水素原子、ヒドロキシ基、C1−6アルキル基又はC1−6アルコキシ基であり、X2が水素原子又はハロゲン原子である上記(2)〜(8)のいずれか1項に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、
(11) Hetが下記式[VII]
(ここで、R1a、X1及びX2は上記(1)と同じ意味を表す。)で表される芳香族ヘテロ環基であり、
Lが−CO−であり、
Ar、Z1及びQ2が上記(1)と同じ意味を表す(但し、R1aがヒドロキシ基、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基又は−NR2R3(ここで、R2及びR3は、同一又は異なって、水素原子又はC1−6アルキル基であるか、或いは、R2及びR3は一緒になってモルホリノ基、4−アセチルピペラジノ基又は4−フェニルピペラジノ基を形成する。)で表される基の場合は、(i)Arはフェニル基、ナフチル基又はC1−9ヘテロアリール基(該フェニル基、ナフチル基及びC1−9ヘテロアリール基はヒドロキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルホニル基、1〜3個のフッ素原子で置換されたメトキシ基、1〜3個のフッ素原子で置換されたメチルチオ基、1〜3個のフッ素原子で置換されたメチルスルホニル基、ニトロ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、アミノ基、カルボキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、(C1−6アルキル)アミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、シアノ基、フェニル基(該フェニル基は置換されていないか、又は置換基群A(該置換基群Aは上記(1)と同じ意味を表す。)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されている。)、メチレンジオキシフェニル基及びピリジル基からなる群から選ばれる1つの置換基で置換されているか、又はさらにハロゲン原子、トリフルオロメチル基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる1〜2個の置換基で置換されている。)であり、X1がC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロゲン原子、フェニル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、C3−8シクロアルキル基、C3−8シクロアルコキシ基、(C1−6アルキル)アミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、ヒドロキシC1−6アルキル基及び1〜3個のフッ素原子で置換されたメトキシ基からなる群より選ばれる基であるか、(ii)Q2が−(CR11R12)−(ここで、R11及びR12は一緒になってC3−8シクロアルカンを形成する。)であり、X1がC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロゲン原子、フェニル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、C3−8シクロアルキル基、C3−8シクロアルコキシ基、(C1−6アルキル)アミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、ヒドロキシC1−6アルキル基及び1〜3個のフッ素原子で置換されたメトキシ基からなる群より選ばれる基であるか、(iii)Arはフェニル基、ナフチル基又はC1−9ヘテロアリール基(該フェニル基、ナフチル基及びC1−9ヘテロアリール基はヒドロキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルホニル基、1〜3個のフッ素原子で置換されたメトキシ基、1〜3個のフッ素原子で置換されたメチルチオ基、1〜3個のフッ素原子で置換されたメチルスルホニル基、ニトロ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、アミノ基、カルボキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、(C1−6アルキル)アミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、シアノ基、フェニル基(該フェニル基は置換されていないか、又は置換基群A(該置換基群Aは上記(1)と同じ意味を表す。)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されている。)、メチレンジオキシフェニル基及びピリジル基からなる群から選ばれる1個の置換基で置換されているか、又はさらにハロゲン原子、トリフルオロメチル基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる1〜2個の置換基で置換されている。)であり、Z1がヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、ハロゲン原子からなる群から選ばれる基であるか、或いは、(iv)Q2が−(CR11R12)−で表される基(ここで、R11及びR12は一緒になってC3−8シクロアルカンを形成する。)であり、Z1がヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基及びハロゲン原子からなる群から選ばれる基である。)上記(1)記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、
(ここで、R1a、X1及びX2は上記(1)と同じ意味を表す。)で表される芳香族ヘテロ環基であり、
Lが−CO−であり、
Ar、Z1及びQ2が上記(1)と同じ意味を表す(但し、R1aがヒドロキシ基、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基又は−NR2R3(ここで、R2及びR3は、同一又は異なって、水素原子又はC1−6アルキル基であるか、或いは、R2及びR3は一緒になってモルホリノ基、4−アセチルピペラジノ基又は4−フェニルピペラジノ基を形成する。)で表される基の場合は、(i)Arはフェニル基、ナフチル基又はC1−9ヘテロアリール基(該フェニル基、ナフチル基及びC1−9ヘテロアリール基はヒドロキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルホニル基、1〜3個のフッ素原子で置換されたメトキシ基、1〜3個のフッ素原子で置換されたメチルチオ基、1〜3個のフッ素原子で置換されたメチルスルホニル基、ニトロ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、アミノ基、カルボキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、(C1−6アルキル)アミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、シアノ基、フェニル基(該フェニル基は置換されていないか、又は置換基群A(該置換基群Aは上記(1)と同じ意味を表す。)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されている。)、メチレンジオキシフェニル基及びピリジル基からなる群から選ばれる1つの置換基で置換されているか、又はさらにハロゲン原子、トリフルオロメチル基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる1〜2個の置換基で置換されている。)であり、X1がC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロゲン原子、フェニル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、C3−8シクロアルキル基、C3−8シクロアルコキシ基、(C1−6アルキル)アミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、ヒドロキシC1−6アルキル基及び1〜3個のフッ素原子で置換されたメトキシ基からなる群より選ばれる基であるか、(ii)Q2が−(CR11R12)−(ここで、R11及びR12は一緒になってC3−8シクロアルカンを形成する。)であり、X1がC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロゲン原子、フェニル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、C3−8シクロアルキル基、C3−8シクロアルコキシ基、(C1−6アルキル)アミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、ヒドロキシC1−6アルキル基及び1〜3個のフッ素原子で置換されたメトキシ基からなる群より選ばれる基であるか、(iii)Arはフェニル基、ナフチル基又はC1−9ヘテロアリール基(該フェニル基、ナフチル基及びC1−9ヘテロアリール基はヒドロキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルホニル基、1〜3個のフッ素原子で置換されたメトキシ基、1〜3個のフッ素原子で置換されたメチルチオ基、1〜3個のフッ素原子で置換されたメチルスルホニル基、ニトロ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、アミノ基、カルボキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、(C1−6アルキル)アミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、シアノ基、フェニル基(該フェニル基は置換されていないか、又は置換基群A(該置換基群Aは上記(1)と同じ意味を表す。)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されている。)、メチレンジオキシフェニル基及びピリジル基からなる群から選ばれる1個の置換基で置換されているか、又はさらにハロゲン原子、トリフルオロメチル基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる1〜2個の置換基で置換されている。)であり、Z1がヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、ハロゲン原子からなる群から選ばれる基であるか、或いは、(iv)Q2が−(CR11R12)−で表される基(ここで、R11及びR12は一緒になってC3−8シクロアルカンを形成する。)であり、Z1がヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基及びハロゲン原子からなる群から選ばれる基である。)上記(1)記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、
(12) Hetが下記式[VII]
(ここで、R1aがC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基又は式−NR2R3(ここで、R2及びR3は、同一又は異なって、水素原子又はC1−6アルキル基であるか、或いは、R2及びR3は一緒になってモルホリノ基、4−アセチルピペラジノ基又は4−フェニルピペラジノ基を形成する。)で表される基であり、X1がC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロゲン原子、フェニル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、C3−8シクロアルキル基、C3−8シクロアルコキシ基、(C1−6アルキル)アミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、ヒドロキシC1−6アルキル基及び1〜3個のフッ素原子で置換されたメトキシ基からなる群より選ばれる基であり、X2が上記(1)と同じ意味を表す。)で表される芳香族ヘテロ環基であり、
Lが−CO−であり、
Arがフェニル基、ナフチル基又はC1−9ヘテロアリール基(該フェニル基、ナフチル基及びC1−9ヘテロアリール基はヒドロキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルホニル基、1〜3個のフッ素原子で置換されたメトキシ基、1〜3個のフッ素原子で置換されたメチルチオ基、1〜3個のフッ素原子で置換されたメチルスルホニル基、ニトロ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、アミノ基、カルボキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、(C1−6アルキル)アミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、シアノ基、フェニル基(該フェニル基は置換されていないか、又は置換基群A(該置換基群Aは上記(1)と同じ意味を表す。)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されている。)、メチレンジオキシフェニル基及びピリジル基からなる群から選ばれる1つの置換基で置換されているか、又はさらにハロゲン原子、トリフルオロメチル基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる1〜2個の置換基で置換されている。)である上記(1)又は(11)に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、
(ここで、R1aがC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基又は式−NR2R3(ここで、R2及びR3は、同一又は異なって、水素原子又はC1−6アルキル基であるか、或いは、R2及びR3は一緒になってモルホリノ基、4−アセチルピペラジノ基又は4−フェニルピペラジノ基を形成する。)で表される基であり、X1がC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロゲン原子、フェニル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、C3−8シクロアルキル基、C3−8シクロアルコキシ基、(C1−6アルキル)アミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、ヒドロキシC1−6アルキル基及び1〜3個のフッ素原子で置換されたメトキシ基からなる群より選ばれる基であり、X2が上記(1)と同じ意味を表す。)で表される芳香族ヘテロ環基であり、
Lが−CO−であり、
Arがフェニル基、ナフチル基又はC1−9ヘテロアリール基(該フェニル基、ナフチル基及びC1−9ヘテロアリール基はヒドロキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルホニル基、1〜3個のフッ素原子で置換されたメトキシ基、1〜3個のフッ素原子で置換されたメチルチオ基、1〜3個のフッ素原子で置換されたメチルスルホニル基、ニトロ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、アミノ基、カルボキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、(C1−6アルキル)アミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、シアノ基、フェニル基(該フェニル基は置換されていないか、又は置換基群A(該置換基群Aは上記(1)と同じ意味を表す。)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されている。)、メチレンジオキシフェニル基及びピリジル基からなる群から選ばれる1つの置換基で置換されているか、又はさらにハロゲン原子、トリフルオロメチル基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる1〜2個の置換基で置換されている。)である上記(1)又は(11)に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、
(13) Hetが下記式[VII]
(ここで、R1aがC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基又は−NR2R3(ここで、R2及びR3は、同一又は異なって、水素原子又はC1−6アルキル基であるか、或いは、R2及びR3は一緒になってモルホリノ基、4−アセチルピペラジノ基又は4−フェニルピペラジノ基を形成する。)で表される基であり、X1及びX2が上記(1)と同じ意味を表す。)で表される芳香族ヘテロ環基であり、
Z1が水素原子、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基及びハロゲン原子からなる群から選ばれる基であり、
Lが−CO−であり、
Arがフェニル基、ナフチル基又はC1−9ヘテロアリール基(該フェニル基、ナフチル基及びC1−9ヘテロアリール基はヒドロキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルホニル基、1〜3個のフッ素原子で置換されたメトキシ基、1〜3個のフッ素原子で置換されたメチルチオ基、1〜3個のフッ素原子で置換されたメチルスルホニル基、ニトロ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、アミノ基、カルボキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、(C1−6アルキル)アミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、シアノ基、フェニル基(該フェニル基は置換されていないか、又は置換基群A(該置換基群Aは上記(1)と同じ意味を表す。)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されている。)、メチレンジオキシフェニル基及びピリジル基からなる群から選ばれる1つの置換基で置換されているか、又はさらにハロゲン原子、トリフルオロメチル基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる1〜2個の置換基で置換されている。)である上記(1)又は(11)に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、
(ここで、R1aがC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基又は−NR2R3(ここで、R2及びR3は、同一又は異なって、水素原子又はC1−6アルキル基であるか、或いは、R2及びR3は一緒になってモルホリノ基、4−アセチルピペラジノ基又は4−フェニルピペラジノ基を形成する。)で表される基であり、X1及びX2が上記(1)と同じ意味を表す。)で表される芳香族ヘテロ環基であり、
Z1が水素原子、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基及びハロゲン原子からなる群から選ばれる基であり、
Lが−CO−であり、
Arがフェニル基、ナフチル基又はC1−9ヘテロアリール基(該フェニル基、ナフチル基及びC1−9ヘテロアリール基はヒドロキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルホニル基、1〜3個のフッ素原子で置換されたメトキシ基、1〜3個のフッ素原子で置換されたメチルチオ基、1〜3個のフッ素原子で置換されたメチルスルホニル基、ニトロ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、アミノ基、カルボキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、(C1−6アルキル)アミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、シアノ基、フェニル基(該フェニル基は置換されていないか、又は置換基群A(該置換基群Aは上記(1)と同じ意味を表す。)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されている。)、メチレンジオキシフェニル基及びピリジル基からなる群から選ばれる1つの置換基で置換されているか、又はさらにハロゲン原子、トリフルオロメチル基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる1〜2個の置換基で置換されている。)である上記(1)又は(11)に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、
(14) Hetが下記式[VII]
(ここで、R1aがC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基又は式−NR2R3(ここで、R2及びR3は、同一又は異なって、水素原子又はC1−6アルキル基であるか、或いは、R2及びR3は一緒になってモルホリノ基、4−アセチルピペラジノ基又は4−フェニルピペラジノ基を形成する。)で表される基であり、X1がC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロゲン原子、フェニル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、C3−8シクロアルキル基、C3−8シクロアルコキシ基、(C1−6アルキル)アミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、ヒドロキシC1−6アルキル基及び1〜3個のフッ素原子で置換されたメトキシ基からなる群より選ばれる基である。)で表される芳香族ヘテロ環基であり、
Lが−CO−であり、
Q2が−(CR11R12)−(ここで、R11及びR12は一緒になってC3−8シクロアルカンを形成する。)である上記(1)又は(11)に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、
(ここで、R1aがC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基又は式−NR2R3(ここで、R2及びR3は、同一又は異なって、水素原子又はC1−6アルキル基であるか、或いは、R2及びR3は一緒になってモルホリノ基、4−アセチルピペラジノ基又は4−フェニルピペラジノ基を形成する。)で表される基であり、X1がC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロゲン原子、フェニル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、C3−8シクロアルキル基、C3−8シクロアルコキシ基、(C1−6アルキル)アミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、ヒドロキシC1−6アルキル基及び1〜3個のフッ素原子で置換されたメトキシ基からなる群より選ばれる基である。)で表される芳香族ヘテロ環基であり、
Lが−CO−であり、
Q2が−(CR11R12)−(ここで、R11及びR12は一緒になってC3−8シクロアルカンを形成する。)である上記(1)又は(11)に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、
(15) Hetが下記式[VII]
(ここで、R1aがC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基又は式−NR2R3(ここで、R2及びR3は、同一又は異なって、水素原子又はC1−6アルキル基であるか、或いは、R2及びR3は一緒になってモルホリノ基、4−アセチルピペラジノ基又は4−フェニルピペラジノ基を形成する。)で表される基であり、X1及びX2が上記(1)と同じ意味を表す。)で表される芳香族ヘテロ環であり、
Z1が水素原子、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基及びハロゲン原子からなる群から選ばれる基であり、
Lが−CO−であり、
Q2が−(CR11R12)−(ここで、R11及びR12は一緒になってC3−8シクロアルカンを形成する。)である上記(1)又は(11)に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、
(ここで、R1aがC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基又は式−NR2R3(ここで、R2及びR3は、同一又は異なって、水素原子又はC1−6アルキル基であるか、或いは、R2及びR3は一緒になってモルホリノ基、4−アセチルピペラジノ基又は4−フェニルピペラジノ基を形成する。)で表される基であり、X1及びX2が上記(1)と同じ意味を表す。)で表される芳香族ヘテロ環であり、
Z1が水素原子、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基及びハロゲン原子からなる群から選ばれる基であり、
Lが−CO−であり、
Q2が−(CR11R12)−(ここで、R11及びR12は一緒になってC3−8シクロアルカンを形成する。)である上記(1)又は(11)に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、
(16) Hetが下記式[VII]
(ここで、R1aが式−NR2R3(ここで、R2はピロリジン−3−イル基、ピペリジン−3−イル基又はピペリジン−4−イル基(該ピロリジン−3−イル基、ピペリジン−3−イル基及びピペリジン−4−イル基は、置換されていないか、又はC1−6アルキル基、C1−6アルキルスルホニル基若しくはC1−6アシル基で置換されている。)で表される基である。)で表される基であり、X1及びX2が上記(1)と同じ意味を表す。)で表される芳香族ヘテロ環基であり、Lが−CO−である上記(1)又は(11)に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、
(ここで、R1aが式−NR2R3(ここで、R2はピロリジン−3−イル基、ピペリジン−3−イル基又はピペリジン−4−イル基(該ピロリジン−3−イル基、ピペリジン−3−イル基及びピペリジン−4−イル基は、置換されていないか、又はC1−6アルキル基、C1−6アルキルスルホニル基若しくはC1−6アシル基で置換されている。)で表される基である。)で表される基であり、X1及びX2が上記(1)と同じ意味を表す。)で表される芳香族ヘテロ環基であり、Lが−CO−である上記(1)又は(11)に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、
(17) Hetが下記式[VII]
(ここで、R1aが式−NR2R3(ここで、R2及びR3は隣接する窒素原子と一緒になって式[V]
(ここで、Xa、Xb及びQ3は上記(1)と同じ意味を表す。)で表される環状アミノ基である。)で表される基であり、X1及びX2が上記(1)と同じ意味を表す。)で表される芳香族ヘテロ環基であり、Z1が上記(1)と同じ意味を表し(但し、式(V)で表される環状アミノ基がモルホリノ基、4−アセチルピペラジノ基又は4−フェニルピペラジノ基である場合は、(i)X1がC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロゲン原子、フェニル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、C3−8シクロアルキル基、C3−8シクロアルコキシ基、(C1−6アルキル)アミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、ヒドロキシC1−6アルキル基及び1〜3個のフッ素原子で置換されたメトキシ基からなる群より選ばれる基であり、及び/又は、(ii)Z1が水素原子、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基又はハロゲン原子からなる群から選ばれる基である。)、Lが−CO−である上記(1)又は(11)に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、
(ここで、R1aが式−NR2R3(ここで、R2及びR3は隣接する窒素原子と一緒になって式[V]
(ここで、Xa、Xb及びQ3は上記(1)と同じ意味を表す。)で表される環状アミノ基である。)で表される基であり、X1及びX2が上記(1)と同じ意味を表す。)で表される芳香族ヘテロ環基であり、Z1が上記(1)と同じ意味を表し(但し、式(V)で表される環状アミノ基がモルホリノ基、4−アセチルピペラジノ基又は4−フェニルピペラジノ基である場合は、(i)X1がC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロゲン原子、フェニル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、C3−8シクロアルキル基、C3−8シクロアルコキシ基、(C1−6アルキル)アミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、ヒドロキシC1−6アルキル基及び1〜3個のフッ素原子で置換されたメトキシ基からなる群より選ばれる基であり、及び/又は、(ii)Z1が水素原子、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基又はハロゲン原子からなる群から選ばれる基である。)、Lが−CO−である上記(1)又は(11)に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、
(18) Z1が水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子又はC1−6アルコキシ基であり、Z2、Z3及びZ4が水素原子である上記(11)〜(17)のいずれか1項に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、
(19) Q1が単結合であり、Q2が−(CR11R12)−(ここで、R11及びR12は共に水素原子であるか、一方がメチル基でありもう一方が水素原子であるか、又はR11及びR12は一緒になってシクロプロパンを形成する。)である上記(11)、(12)、(13)、(16)及び(17)のいずれか1項に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、
(20) Q1が単結合である上記(14)又は(15)に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、
(21) X1が水素原子、ヒドロキシ基、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基又はハロゲン原子であり、X2が水素原子又はハロゲン原子である上記(11)〜(17)のいずれか1項に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、
(22) Hetが下記式[III]
(ここで、R1b、X3、X4及びE2は上記(1)と同じ意味を表す。)で表される芳香族ヘテロ環基であり、
Lが−CO−であり、
Ar及びQ2が上記(1)と同じ意味を表す(但し、R1bがヒドロキシ基、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基又は−NR2R3(ここで、R2及びR3は、同一又は異なって、水素原子又はC1−6アルキル基を示す。)で表される基の場合は、(i)Arはフェニル基、ナフチル基又はC1−9ヘテロアリール基(該フェニル基、ナフチル基及びC1−9ヘテロアリール基はヒドロキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルホニル基、1〜3個のフッ素原子で置換されたメトキシ基、1〜3個のフッ素原子で置換されたメチルチオ基、1〜3個のフッ素原子で置換されたメチルスルホニル基、ニトロ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、アミノ基、カルボキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、(C1−6アルキル)アミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、シアノ基、フェニル基(該フェニル基は置換されていないか、又は置換基群A(該置換基群Aは上記(1)と同じ意味を表す。)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されている。)、メチレンジオキシフェニル基及びピリジル基からなる群から選ばれる1つの置換基で置換されているか、又はさらにハロゲン原子、トリフルオロメチル基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる1〜2個の置換基で置換されている。)を示すか、及び/又は、(ii)Q2は−(CR11R12)−(ここで、R11及びR12は一緒になってC3−8シクロアルカンを形成する。)である。)上記(1)記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、
(ここで、R1b、X3、X4及びE2は上記(1)と同じ意味を表す。)で表される芳香族ヘテロ環基であり、
Lが−CO−であり、
Ar及びQ2が上記(1)と同じ意味を表す(但し、R1bがヒドロキシ基、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基又は−NR2R3(ここで、R2及びR3は、同一又は異なって、水素原子又はC1−6アルキル基を示す。)で表される基の場合は、(i)Arはフェニル基、ナフチル基又はC1−9ヘテロアリール基(該フェニル基、ナフチル基及びC1−9ヘテロアリール基はヒドロキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルホニル基、1〜3個のフッ素原子で置換されたメトキシ基、1〜3個のフッ素原子で置換されたメチルチオ基、1〜3個のフッ素原子で置換されたメチルスルホニル基、ニトロ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、アミノ基、カルボキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、(C1−6アルキル)アミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、シアノ基、フェニル基(該フェニル基は置換されていないか、又は置換基群A(該置換基群Aは上記(1)と同じ意味を表す。)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されている。)、メチレンジオキシフェニル基及びピリジル基からなる群から選ばれる1つの置換基で置換されているか、又はさらにハロゲン原子、トリフルオロメチル基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる1〜2個の置換基で置換されている。)を示すか、及び/又は、(ii)Q2は−(CR11R12)−(ここで、R11及びR12は一緒になってC3−8シクロアルカンを形成する。)である。)上記(1)記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、
(23) Hetが下記式[III]
(ここで、R1bはC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基又は式−NR2R3(ここで、R2及びR3は、同一又は異なって、水素原子又はC1−6アルキル基を示す。)で表される基を示し、E2、X3及びX4は上記(1)と同じ意味を表す。)で表される芳香族ヘテロ環基であり、
Lが−CO−であり、
Arがフェニル基(該フェニル基はヒドロキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルホニル基、1〜3個のフッ素原子で置換されたメトキシ基、1〜3個のフッ素原子で置換されたメチルチオ基、1〜3個のフッ素原子で置換されたメチルスルホニル基、ニトロ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、アミノ基、カルボキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、(C1−6アルキル)アミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、シアノ基、フェニル基(該フェニル基は置換されていないか、又は置換基群A(該置換基群Aは上記(1)と同じ意味を表す。)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されている。)、メチレンジオキシフェニル基及びピリジル基からなる群から選ばれる1つの置換基で置換されているか、又はさらにハロゲン原子、トリフルオロメチル基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる1〜2個の置換基で置換されている。)である上記(1)又は(22)に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、
(ここで、R1bはC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基又は式−NR2R3(ここで、R2及びR3は、同一又は異なって、水素原子又はC1−6アルキル基を示す。)で表される基を示し、E2、X3及びX4は上記(1)と同じ意味を表す。)で表される芳香族ヘテロ環基であり、
Lが−CO−であり、
Arがフェニル基(該フェニル基はヒドロキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルホニル基、1〜3個のフッ素原子で置換されたメトキシ基、1〜3個のフッ素原子で置換されたメチルチオ基、1〜3個のフッ素原子で置換されたメチルスルホニル基、ニトロ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、アミノ基、カルボキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、(C1−6アルキル)アミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、シアノ基、フェニル基(該フェニル基は置換されていないか、又は置換基群A(該置換基群Aは上記(1)と同じ意味を表す。)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されている。)、メチレンジオキシフェニル基及びピリジル基からなる群から選ばれる1つの置換基で置換されているか、又はさらにハロゲン原子、トリフルオロメチル基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる1〜2個の置換基で置換されている。)である上記(1)又は(22)に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、
(24) Hetが下記式[III]
(ここで、R1bはC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基又は式−NR2R3(ここで、R2及びR3は、同一又は異なって、水素原子又はC1−6アルキル基を示す。)で表される基を示し、E2、X3及びX4は上記(1)と同じ意味を表す。)で表される芳香族ヘテロ環基であり、
Lが−CO−であり、
Q2が−(CR11R12)−(ここで、R11及びR12は一緒になってC3−8シクロアルカンを形成する。)である上記(1)又は(22)に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、
(ここで、R1bはC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基又は式−NR2R3(ここで、R2及びR3は、同一又は異なって、水素原子又はC1−6アルキル基を示す。)で表される基を示し、E2、X3及びX4は上記(1)と同じ意味を表す。)で表される芳香族ヘテロ環基であり、
Lが−CO−であり、
Q2が−(CR11R12)−(ここで、R11及びR12は一緒になってC3−8シクロアルカンを形成する。)である上記(1)又は(22)に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、
(25) Hetが下記式[III]
(ここでR1bは式−NR2R3(ここで、R2及びR3は隣接する窒素原子と一緒になって式[V]
(ここで、Xa、Xb及びQ3は上記(1)と同じ意味を表す。)で表される環状アミノ基を示す。)で表される基を示し、E2、X3及びX4は上記1と同じ意味を表す。)で表される芳香族ヘテロ環基であり、Lが−CO−である上記(1)又は(22)に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、
(ここでR1bは式−NR2R3(ここで、R2及びR3は隣接する窒素原子と一緒になって式[V]
(ここで、Xa、Xb及びQ3は上記(1)と同じ意味を表す。)で表される環状アミノ基を示す。)で表される基を示し、E2、X3及びX4は上記1と同じ意味を表す。)で表される芳香族ヘテロ環基であり、Lが−CO−である上記(1)又は(22)に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、
(26) E2が窒素原子である上記(22)〜(25)のいずれか1項に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、
(27) E2がCHである上記(22)〜(25)のいずれか1項に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、
(28) Z1が水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子又はC1−6アルコキシ基であり、Z2、Z3及びZ4が水素原子である上記(22)〜(27)のいずれか1項に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、
(29) Q1が単結合であり、Q2が−(CR11R12)−(ここで、R11及びR12は共に水素原子であるか、一方がメチル基でありもう一方が水素原子であるか、又はR11及びR12は一緒になってシクロプロパンを形成する。)である上記(22)、(23)、(25)、(26)及び(27)のいずれか1項に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、
(30) Q1が単結合である上記(24)に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、
(31) X3が水素原子であり、X4がメチル基である上記(22)〜(27)のいずれか1項に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、
(32) Hetが下記式[IV]
(ここで、R1c、X5、X6及びA−B−Dは上記(1)と同じ意味を表し、E3は窒素原子又はCHを表す。)で表される芳香族ヘテロ環基であり、
Lが−CO−である上記(1)記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、
(ここで、R1c、X5、X6及びA−B−Dは上記(1)と同じ意味を表し、E3は窒素原子又はCHを表す。)で表される芳香族ヘテロ環基であり、
Lが−CO−である上記(1)記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、
(33) Hetが下記式[VIII]
(ここで、R1c、X5及びX6は上記(1)と同じ意味を表し、E3は窒素原子又はCHを表す。)で表される芳香族ヘテロ環基である上記(1)又は(32)に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、
(ここで、R1c、X5及びX6は上記(1)と同じ意味を表し、E3は窒素原子又はCHを表す。)で表される芳香族ヘテロ環基である上記(1)又は(32)に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、
(34) Hetが下記式[IX]
(ここで、R1c、X5及びX6は上記(1)と同じ意味を表し、E3は窒素原子又はCHを表す。)で表される芳香族ヘテロ環基である上記(1)又は(32)に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、
(ここで、R1c、X5及びX6は上記(1)と同じ意味を表し、E3は窒素原子又はCHを表す。)で表される芳香族ヘテロ環基である上記(1)又は(32)に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、
(35) Z1が水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子又はC1−6アルコキシ基であり、Z2、Z3及びZ4が水素原子である上記(32)〜(34)のいずれか1項に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、
(36) Q1が単結合であり、Q2が−(CR11R12)−(ここで、R11及びR12は同一又は異なって水素原子又はメチル基であるか、又はR11及びR12は一緒になってシクロプロパンを形成する。)である上記(32)〜(34)のいずれか1項に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、
(37) X5及びX6が水素原子である上記(32)〜(34)のいずれか1項に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、
(38) 上記(1)〜(37)のいずれか1項に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、その薬学的に許容される塩又はその水和物を有効成分として含有するMC4受容体拮抗剤、
(39) 上記(1)〜(37)のいずれか1項に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、その薬学的に許容される塩又はその水和物を有効成分として含有する、うつ病、不安障害、拒食症、悪液質、疼痛、薬物依存の予防剤又は治療剤である。
本発明により、MC4受容体拮抗作用を有し、抗不安薬、抗うつ薬、悪液質、拒食症などの摂食障害治療薬、疼痛、薬物依存症の予防及び治療が可能となった。
以下に、更に詳細に本発明を説明する。
まず、本明細書中で用いられる語句について説明する。
まず、本明細書中で用いられる語句について説明する。
本明細書において、「n」はノルマルを、「i」はイソを、「s」はセカンダリーを、「t」はターシャリーを、「c」はシクロを、「o」はオルトを、「m」はメタを、「p」はパラを意味し、「Ph」はフェニルを、「Py」はピリジルを、「Bn」はベンジルを、「Me」はメチルを、「Et」はエチルを、「Pr」はプロピルを、「Bu」はブチルを意味する。
「C1−6アルキル基」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数1〜6個のアルキル基を示し、例えばメチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基、n−ブチル基、i−ブチル基、t−ブチル基、n−ペンチル基、i−ペンチル基、n−ヘキシル基である。
「C3−8シクロアルキル基」とは、例えばc−プロピル基、c−ブチル基、c−ペンチル基、c−ヘキシル基、c−ヘプチル基、c−オクチル基である。
「C1−6アルコキシ基」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数1〜6個のアルコキシ基を示し、例えばメトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、i−プロポキシ基、n−ブトキシ基、i−ブチルオキシ基、n−ペンチルオキシ基、i−ペンチルオキシ基、n−ヘキシルオキシ基である。
「ヒドロキシC2−6アルコキシ基」とはヒドロキシ基を置換基として有するC2−6アルコキシ基を示し、例えば2−ヒドロキシエトキシ基、3−ヒドロキシ−n−プロポキシ基、2−ヒドロキシ−n−プロポキシ基である。
「C3−8シクロアルコキシ基」とは、例えばc−プロピルオキシ基、c−ブチルオキシ基、c−ペンチルオキシ基、c−ヘキシルオキシ基、c−ヘプチルオキシ基、c−オクチルオキシ基である。
「ハロゲン原子」とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。
「ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基」とは2個のC1−6アルキル基を置換基として有するアミノカルボニル基を示し、例えばジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基である。
「(C1−6アルキル)アミノカルボニル基」とは1個のC1−6アルキル基を置換基として有するアミノカルボニル基を示し、例えばメチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基である。
「(C1−6アルキル)アミノ基」とは1個のC1−6アルキル基を置換基として有するアミノ基を示し、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基である。
「ジ(C1−6アルキル)アミノ基」とは2個のC1−6アルキル基を置換基として有するアミノ基を示し、例えばジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基である。
「ヒドロキシC1−6アルキル基」とはヒドロキシ基を置換基として有するC1−6アルキル基を示し、例えばヒドロキシメチル基、2−ヒドロキシエチル基、3−ヒドロキシプロピル基である。
「C1−6アルキルチオ基」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数1〜6個のアルキルチオ基を示し、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、n−プロピルチオ基、i−プロピルチオ基、n−ブチルチオ基、i−ブチルチオ基、n−ペンチルチオ基、i−ペンチルチオ基、n−ヘキシルチオ基である。
「C1−6アルキルスルホニル基」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数1〜6個のアルキルスルホニル基を示し、例えばメタンスルホニル基、エチルスルホニル基、プロパン−1−スルホニル基、2−メチルプロパン−1−スルホニル基、ブタン−1−スルホニル基、2−メチルプロパン−1−スルホニル基、ペンタン−1−スルホニル基、3−メチルブタン−1−スルホニル基、ヘキサン−1−スルホニル基である。
「C1−9ヘテロアリール基」とは窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群から選ばれる1から4個のヘテロ原子を有する炭素数1〜9個の単環又は二環のヘテロアリール基を示し、例えばチエニル基、フリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジニリル基、ピリダジニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾイミダゾリル基、キノリル基、キノキサリニル基、プリニル基、2−オキソ−2H−クロメン−8−イル等である。
「C1−9ヘテロアリールカルボニル基」とはC1−9ヘテロアリール基を有するカルボニル基を示し、例えばピリジルカルボニル基、ピリミジルカルボニル基、イミダゾリルカルボニル基、ピラジルカルボニル等である。
「C1−6アルコキシカルボニル基」とはC1−6アルコキシ基を有するカルボニル基を示し、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基である。
「C3−8シクロアルカン」とは例えばc−プロパン、c−ブタン、c−ペンタン、c−ヘキサン、c−ヘプタン又はc−オクタンを示す。
「C1−6アシル基」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数1〜6個のアシル基を示し、例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、n−ブチリル基、i−ブチリル基、n−バレリル基、i−バレリル基、ピバロイル基である。
「アミノC1−6アルキル基」とはアミノ基を置換基として有するC1−6アルキル基を示し、例えばアミノメチル基、2−アミノエチル基、3−アミノプロピル基である。
「ジC1−6アルキルアミノC1−6アルキル基」とはジC1−6アルキルアミノ基を置換基として有するC1−6アルキル基を示し、例えばジメチルアミノメチル基、2−(ジメチルアミノ)エチル基、3−(ジメチルアミノ)プロピル基である。
「C1−6アルコキシC1−6アルキル基」とはC1−6アルコキシ基を置換基として有するC1−6アルキル基を示し、例えばメトキシメチル基、2−メトキシエチル基、3−メトキシプロピル基である。
「C1−6アルキルスルホニルアミノ基」とはC1−6アルキルスルホニル基を置換基として有するアミノ基を示し、例えばメタンスルホニルアミノ基、エタンスルホニルアミノ基である。
「C1−6アルキルスルホニルアミノC1−6アルキル基」とはC1−6アルキルスルホニルアミノ基が置換したC1−6アルキル基を示し、例えばメタンスルホニルアミノメチル基、2−(メタンスルホニルアミノ)エチル基である。
「C3−8シクロアルキルカルボニル基」とはC3−8シクロアルキル基を有するカルボニル基を示し、例えばc−プロピルカルボニル基、c−ブチルカルボニル基、c−ペンチルカルボニル基、c−ヘキシルカルボニル基である。
「C1−6アシルアミノ基」とはC1−6アシル基を置換基として有するアミノ基を示し、例えばホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基である。
「C1−6アシルオキシ基」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数1〜6個のアシルオキシ基を示し、例えばアセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基である。
「直鎖状C1−3アルキレン基」とは、例えばメチレン基、エチレン基又はトリメチレン基である。
「フェニルC1−6アルキル基」とは、例えばベンジル基、2−フェニルエチル基である。
「C1−6アルキル基」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数1〜6個のアルキル基を示し、例えばメチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基、n−ブチル基、i−ブチル基、t−ブチル基、n−ペンチル基、i−ペンチル基、n−ヘキシル基である。
「C3−8シクロアルキル基」とは、例えばc−プロピル基、c−ブチル基、c−ペンチル基、c−ヘキシル基、c−ヘプチル基、c−オクチル基である。
「C1−6アルコキシ基」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数1〜6個のアルコキシ基を示し、例えばメトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、i−プロポキシ基、n−ブトキシ基、i−ブチルオキシ基、n−ペンチルオキシ基、i−ペンチルオキシ基、n−ヘキシルオキシ基である。
「ヒドロキシC2−6アルコキシ基」とはヒドロキシ基を置換基として有するC2−6アルコキシ基を示し、例えば2−ヒドロキシエトキシ基、3−ヒドロキシ−n−プロポキシ基、2−ヒドロキシ−n−プロポキシ基である。
「C3−8シクロアルコキシ基」とは、例えばc−プロピルオキシ基、c−ブチルオキシ基、c−ペンチルオキシ基、c−ヘキシルオキシ基、c−ヘプチルオキシ基、c−オクチルオキシ基である。
「ハロゲン原子」とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。
「ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基」とは2個のC1−6アルキル基を置換基として有するアミノカルボニル基を示し、例えばジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基である。
「(C1−6アルキル)アミノカルボニル基」とは1個のC1−6アルキル基を置換基として有するアミノカルボニル基を示し、例えばメチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基である。
「(C1−6アルキル)アミノ基」とは1個のC1−6アルキル基を置換基として有するアミノ基を示し、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基である。
「ジ(C1−6アルキル)アミノ基」とは2個のC1−6アルキル基を置換基として有するアミノ基を示し、例えばジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基である。
「ヒドロキシC1−6アルキル基」とはヒドロキシ基を置換基として有するC1−6アルキル基を示し、例えばヒドロキシメチル基、2−ヒドロキシエチル基、3−ヒドロキシプロピル基である。
「C1−6アルキルチオ基」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数1〜6個のアルキルチオ基を示し、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、n−プロピルチオ基、i−プロピルチオ基、n−ブチルチオ基、i−ブチルチオ基、n−ペンチルチオ基、i−ペンチルチオ基、n−ヘキシルチオ基である。
「C1−6アルキルスルホニル基」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数1〜6個のアルキルスルホニル基を示し、例えばメタンスルホニル基、エチルスルホニル基、プロパン−1−スルホニル基、2−メチルプロパン−1−スルホニル基、ブタン−1−スルホニル基、2−メチルプロパン−1−スルホニル基、ペンタン−1−スルホニル基、3−メチルブタン−1−スルホニル基、ヘキサン−1−スルホニル基である。
「C1−9ヘテロアリール基」とは窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群から選ばれる1から4個のヘテロ原子を有する炭素数1〜9個の単環又は二環のヘテロアリール基を示し、例えばチエニル基、フリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジニリル基、ピリダジニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾイミダゾリル基、キノリル基、キノキサリニル基、プリニル基、2−オキソ−2H−クロメン−8−イル等である。
「C1−9ヘテロアリールカルボニル基」とはC1−9ヘテロアリール基を有するカルボニル基を示し、例えばピリジルカルボニル基、ピリミジルカルボニル基、イミダゾリルカルボニル基、ピラジルカルボニル等である。
「C1−6アルコキシカルボニル基」とはC1−6アルコキシ基を有するカルボニル基を示し、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基である。
「C3−8シクロアルカン」とは例えばc−プロパン、c−ブタン、c−ペンタン、c−ヘキサン、c−ヘプタン又はc−オクタンを示す。
「C1−6アシル基」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数1〜6個のアシル基を示し、例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、n−ブチリル基、i−ブチリル基、n−バレリル基、i−バレリル基、ピバロイル基である。
「アミノC1−6アルキル基」とはアミノ基を置換基として有するC1−6アルキル基を示し、例えばアミノメチル基、2−アミノエチル基、3−アミノプロピル基である。
「ジC1−6アルキルアミノC1−6アルキル基」とはジC1−6アルキルアミノ基を置換基として有するC1−6アルキル基を示し、例えばジメチルアミノメチル基、2−(ジメチルアミノ)エチル基、3−(ジメチルアミノ)プロピル基である。
「C1−6アルコキシC1−6アルキル基」とはC1−6アルコキシ基を置換基として有するC1−6アルキル基を示し、例えばメトキシメチル基、2−メトキシエチル基、3−メトキシプロピル基である。
「C1−6アルキルスルホニルアミノ基」とはC1−6アルキルスルホニル基を置換基として有するアミノ基を示し、例えばメタンスルホニルアミノ基、エタンスルホニルアミノ基である。
「C1−6アルキルスルホニルアミノC1−6アルキル基」とはC1−6アルキルスルホニルアミノ基が置換したC1−6アルキル基を示し、例えばメタンスルホニルアミノメチル基、2−(メタンスルホニルアミノ)エチル基である。
「C3−8シクロアルキルカルボニル基」とはC3−8シクロアルキル基を有するカルボニル基を示し、例えばc−プロピルカルボニル基、c−ブチルカルボニル基、c−ペンチルカルボニル基、c−ヘキシルカルボニル基である。
「C1−6アシルアミノ基」とはC1−6アシル基を置換基として有するアミノ基を示し、例えばホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基である。
「C1−6アシルオキシ基」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数1〜6個のアシルオキシ基を示し、例えばアセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基である。
「直鎖状C1−3アルキレン基」とは、例えばメチレン基、エチレン基又はトリメチレン基である。
「フェニルC1−6アルキル基」とは、例えばベンジル基、2−フェニルエチル基である。
本発明化合物の好ましい形態は以下の通りである。
すなわち、好ましいE1は窒素原子又はCHである。
好ましいE2は窒素原子又はCHである。
好ましいE3は窒素原子又はCHである。
好ましいR1a、R1b及びR1cはC1−6アルキル基又はC1−6アルコキシ基である。さらに好ましいR1aはメチル基又はメトキシ基である。
他の好ましいR1a、R1b又はR1cは−NR2R3(ここで、R2及びR3は、同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、置換されていないか、又はヒドロキシ基、カルボキシ基、カルバモイル基、シアノ基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルキル基、モルホリノ基、フェニル基、C1−9ヘテロアリール基、フェノキシ基、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基、C1−6アルコキシカルボニル基、1−(C1−6アルキルスルホニル)ピペリジン−4−イル基及び1−(C1−6アシル)ピペリジン−4−イル基からなる群より選ばれる1個又は2個の置換基で置換されている。)、C3−8シクロアルキル基、ピロリジン−3−イル基、ピペリジン−3−イル基又はピペリジン−4−イル基(該ピロリジン−3−イル基、ピペリジン−3−イル基及びピペリジン−4−イル基は、置換されていないか、又はC1−6アルキル基、C1−6アルキルスルホニル基若しくはC1−6アシル基で置換されている。)を表す。)で表される基である。さらに好ましいR1a、R1b及びR1cは−NR2R3(ここで、R2及びR3は、同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、置換されていないか、又はヒドロキシ基、シアノ基、C1−6アルコキシ基、モルホリノ基、フェニル基、C1−9ヘテロアリール基、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基、1−(C1−6アルキルスルホニル)ピペリジン−4−イル基及び1−(C1−6アシル)ピペリジン−4−イル基からなる群より選ばれる1個又は2個の置換基で置換されている。)、ピロリジン−3−イル基、ピペリジン−3−イル基又はピペリジン−4−イル基(該ピロリジン−3−イル基、ピペリジン−3−イル基及びピペリジン−4−イル基はC1−6アルキルスルホニル基若しくはC1−6アシル基で置換されている。)を表す。)で表される基である。
他の好ましいR1a、R1b及びR1cは−NR2R3(該R2及びR3は隣接する窒素原子と一緒になって式[V]
(ここで、Q3は−O−、−NR4−、−CHR5−、−NR6CO−、−CHR7CHR8−、−CR9=CR10−、−S−、−SO−、−SO2−又は単結合を示し、
Xa及びXbは同一又は異なって、直鎖状C1−3アルキレン基(該アルキレン基は、置換されていないか又はC1−6アルキル基、シアノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、(C1−6アルキル)アミノカルボニル基、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基、モルホリノカルボニル基、ピロリジン−1−イルカルボニル基、ピペリジン−1−イルカルボニル基、アミノC1−6アルキル基、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル基、C1−6アルコキシカルボニル基、C1−6アルコキシC1−6アルキル基、C1−6アルキルスルホニル基、C1−6アルキルスルホニルアミノC1−6アルキル基、フェニル基、フェニルカルボニル基(該フェニル基及びフェニルカルボニル基は、置換されていないか又は上記の置換基群Aから選ばれる1〜3個の置換基で置換されている。)及びC1−9ヘテロアリールカルボニル基からなる群より選ばれる1〜3個の置換基で置換されている。)を示し、
R4は水素原子、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、フェニル基、C1−9ヘテロアリール基、C1−6アシル基、C3−8シクロアルキルカルボニル基、C1−6アルコキシカルボニル基、モルホリノカルボニル基、C1−6アルキルスルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、カルバモイル基、(C1−6アルキル)アミノカルボニル基、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基、C1−9ヘテロアリールカルボニル基、ピロリジルカルボニル基又はC1−6アルコキシC2−6アルキル基を示し、
R5は水素原子、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、アミノ基、(C1−6アルキル)アミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、C1−6アシルアミノ基、C1−6アルキルスルホニルアミノ基、ピロリジン−1−イル基、ピペリジン−1−イル基、モルホリノ基、イミダゾール−1−イル基、フェニルアミノ基又はフェノキシ基(該フェニルアミノ基及びフェノキシ基は、置換されていないか又は上記の置換基群Aから選ばれる1〜3個の置換基で置換されている。)を示し、
R6は水素原子又はC1−6アルキル基を示し、
R7及びR8は同一又は異なって水素原子、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群より選ばれる基を示し、
R9はフェニル基又はC3−7ヘテロアリール基(該フェニル基及びC3−7ヘテロアリール基は、置換されていないか又は上記の置換基群Aから選ばれる1〜3個の置換基で置換されている。)を示し、
R10は水素原子を示すか、又はR10はR9と一緒になって置換している炭素と共にベンゼン環を形成する。)で表される環状アミノ基を形成する。)で表される基である。
好ましいX1は水素原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロゲン原子又はヒドロキシ基である。さらに好ましいX1は水素原子、メチル基、メトキシ基、エチル基、エトキシ基又はヒドロキシ基である。好ましいX1の置換位置は6位である。
好ましいX2は水素原子又はハロゲン原子である。
好ましいX3は水素原子である。
好ましいX4はC1−6アルキル基である。さらに好ましいX4はメチル基である。
好ましいX5は水素原子である。
好ましいX6は水素原子である。
好ましいLは−CO−である。
好ましいQ1は単結合又は−(CH2)n−(ここで、nは1〜2の整数を表す。)である。さらに好ましいQ1は単結合である。
好ましいQ2は−(CR11R12)−で表される基(ここで、R11及びR12は同一又は異なって水素原子又はC1−6アルキル基を示すか、或いは、R11及びR12は一緒になってC3−8シクロアルカンを形成する。)である。さらに好ましいQ2はメチレン基又は−(CR11R12)−で表される基(ここで、R11及びR12は一緒になってシクロプロパンを形成する。)である。
好ましいZ1は水素原子、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基又はフッ素原子であり、さらに好ましいZ1は水素原子、ヒドロキシ基、メトキシ基又はフッ素原子である。
好ましいZ2は水素原子である。
好ましいZ3は水素原子である。
好ましいZ4は水素原子である。
好ましいArはフェニル基(ここで該フェニル基はハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基及びフェニル基(該フェニル基は置換されていないか、又はハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基及びトリフルオロメチルチオ基からなる群から選ばれる1〜3個の置換基で置換されている。)からなる群から選ばれる1〜3個の置換基で置換されている。)である。さらに好ましくはフェニル基(ここで該フェニル基はハロゲン原子、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基及びフェニル基(該フェニル基は置換されていないか、又はハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、トリフルオロメチル基及びトリフルオロメトキシ基からなる群から選ばれる1〜3個の置換基で置換されている。)からなる群から選ばれる1〜2個の置換基で置換されている。)である。さらに好ましいArは4−トリフルオロメトキシフェニル基、4−トリフルオロメチルフェニル基、4−トリフルオロメチルチオ基、4−フルオロフェニル基、4−クロロフェニル基、4−ブロモフェニル基、3,4−ジフルオロフェニル基、3,4−ジクロロフェニル基又はビフェニル基(該ビフェニル基はフッ素原子、塩素原子、ブロモ原子、トリフルオロメチル基及びトリフルオロメトキシ基からなる群から選ばれる1〜2個の基で置換されている。)である。
すなわち、好ましいE1は窒素原子又はCHである。
好ましいE2は窒素原子又はCHである。
好ましいE3は窒素原子又はCHである。
好ましいR1a、R1b及びR1cはC1−6アルキル基又はC1−6アルコキシ基である。さらに好ましいR1aはメチル基又はメトキシ基である。
他の好ましいR1a、R1b又はR1cは−NR2R3(ここで、R2及びR3は、同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、置換されていないか、又はヒドロキシ基、カルボキシ基、カルバモイル基、シアノ基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルキル基、モルホリノ基、フェニル基、C1−9ヘテロアリール基、フェノキシ基、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基、C1−6アルコキシカルボニル基、1−(C1−6アルキルスルホニル)ピペリジン−4−イル基及び1−(C1−6アシル)ピペリジン−4−イル基からなる群より選ばれる1個又は2個の置換基で置換されている。)、C3−8シクロアルキル基、ピロリジン−3−イル基、ピペリジン−3−イル基又はピペリジン−4−イル基(該ピロリジン−3−イル基、ピペリジン−3−イル基及びピペリジン−4−イル基は、置換されていないか、又はC1−6アルキル基、C1−6アルキルスルホニル基若しくはC1−6アシル基で置換されている。)を表す。)で表される基である。さらに好ましいR1a、R1b及びR1cは−NR2R3(ここで、R2及びR3は、同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、置換されていないか、又はヒドロキシ基、シアノ基、C1−6アルコキシ基、モルホリノ基、フェニル基、C1−9ヘテロアリール基、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基、1−(C1−6アルキルスルホニル)ピペリジン−4−イル基及び1−(C1−6アシル)ピペリジン−4−イル基からなる群より選ばれる1個又は2個の置換基で置換されている。)、ピロリジン−3−イル基、ピペリジン−3−イル基又はピペリジン−4−イル基(該ピロリジン−3−イル基、ピペリジン−3−イル基及びピペリジン−4−イル基はC1−6アルキルスルホニル基若しくはC1−6アシル基で置換されている。)を表す。)で表される基である。
他の好ましいR1a、R1b及びR1cは−NR2R3(該R2及びR3は隣接する窒素原子と一緒になって式[V]
(ここで、Q3は−O−、−NR4−、−CHR5−、−NR6CO−、−CHR7CHR8−、−CR9=CR10−、−S−、−SO−、−SO2−又は単結合を示し、
Xa及びXbは同一又は異なって、直鎖状C1−3アルキレン基(該アルキレン基は、置換されていないか又はC1−6アルキル基、シアノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、(C1−6アルキル)アミノカルボニル基、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基、モルホリノカルボニル基、ピロリジン−1−イルカルボニル基、ピペリジン−1−イルカルボニル基、アミノC1−6アルキル基、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル基、C1−6アルコキシカルボニル基、C1−6アルコキシC1−6アルキル基、C1−6アルキルスルホニル基、C1−6アルキルスルホニルアミノC1−6アルキル基、フェニル基、フェニルカルボニル基(該フェニル基及びフェニルカルボニル基は、置換されていないか又は上記の置換基群Aから選ばれる1〜3個の置換基で置換されている。)及びC1−9ヘテロアリールカルボニル基からなる群より選ばれる1〜3個の置換基で置換されている。)を示し、
R4は水素原子、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、フェニル基、C1−9ヘテロアリール基、C1−6アシル基、C3−8シクロアルキルカルボニル基、C1−6アルコキシカルボニル基、モルホリノカルボニル基、C1−6アルキルスルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、カルバモイル基、(C1−6アルキル)アミノカルボニル基、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基、C1−9ヘテロアリールカルボニル基、ピロリジルカルボニル基又はC1−6アルコキシC2−6アルキル基を示し、
R5は水素原子、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、アミノ基、(C1−6アルキル)アミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、C1−6アシルアミノ基、C1−6アルキルスルホニルアミノ基、ピロリジン−1−イル基、ピペリジン−1−イル基、モルホリノ基、イミダゾール−1−イル基、フェニルアミノ基又はフェノキシ基(該フェニルアミノ基及びフェノキシ基は、置換されていないか又は上記の置換基群Aから選ばれる1〜3個の置換基で置換されている。)を示し、
R6は水素原子又はC1−6アルキル基を示し、
R7及びR8は同一又は異なって水素原子、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群より選ばれる基を示し、
R9はフェニル基又はC3−7ヘテロアリール基(該フェニル基及びC3−7ヘテロアリール基は、置換されていないか又は上記の置換基群Aから選ばれる1〜3個の置換基で置換されている。)を示し、
R10は水素原子を示すか、又はR10はR9と一緒になって置換している炭素と共にベンゼン環を形成する。)で表される環状アミノ基を形成する。)で表される基である。
好ましいX1は水素原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロゲン原子又はヒドロキシ基である。さらに好ましいX1は水素原子、メチル基、メトキシ基、エチル基、エトキシ基又はヒドロキシ基である。好ましいX1の置換位置は6位である。
好ましいX2は水素原子又はハロゲン原子である。
好ましいX3は水素原子である。
好ましいX4はC1−6アルキル基である。さらに好ましいX4はメチル基である。
好ましいX5は水素原子である。
好ましいX6は水素原子である。
好ましいLは−CO−である。
好ましいQ1は単結合又は−(CH2)n−(ここで、nは1〜2の整数を表す。)である。さらに好ましいQ1は単結合である。
好ましいQ2は−(CR11R12)−で表される基(ここで、R11及びR12は同一又は異なって水素原子又はC1−6アルキル基を示すか、或いは、R11及びR12は一緒になってC3−8シクロアルカンを形成する。)である。さらに好ましいQ2はメチレン基又は−(CR11R12)−で表される基(ここで、R11及びR12は一緒になってシクロプロパンを形成する。)である。
好ましいZ1は水素原子、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基又はフッ素原子であり、さらに好ましいZ1は水素原子、ヒドロキシ基、メトキシ基又はフッ素原子である。
好ましいZ2は水素原子である。
好ましいZ3は水素原子である。
好ましいZ4は水素原子である。
好ましいArはフェニル基(ここで該フェニル基はハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基及びフェニル基(該フェニル基は置換されていないか、又はハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基及びトリフルオロメチルチオ基からなる群から選ばれる1〜3個の置換基で置換されている。)からなる群から選ばれる1〜3個の置換基で置換されている。)である。さらに好ましくはフェニル基(ここで該フェニル基はハロゲン原子、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基及びフェニル基(該フェニル基は置換されていないか、又はハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、トリフルオロメチル基及びトリフルオロメトキシ基からなる群から選ばれる1〜3個の置換基で置換されている。)からなる群から選ばれる1〜2個の置換基で置換されている。)である。さらに好ましいArは4−トリフルオロメトキシフェニル基、4−トリフルオロメチルフェニル基、4−トリフルオロメチルチオ基、4−フルオロフェニル基、4−クロロフェニル基、4−ブロモフェニル基、3,4−ジフルオロフェニル基、3,4−ジクロロフェニル基又はビフェニル基(該ビフェニル基はフッ素原子、塩素原子、ブロモ原子、トリフルオロメチル基及びトリフルオロメトキシ基からなる群から選ばれる1〜2個の基で置換されている。)である。
また、本発明のアミノピロリジン化合物には互変異性体、立体異性体及び光学異性体が存在しうるが、本発明はそれらも包含する。
また、本発明における医薬上許容される塩とは、例えば硫酸、塩酸、燐酸などの鉱酸との塩、酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの有機酸との塩などである。
また、本発明における医薬上許容される塩とは、例えば硫酸、塩酸、燐酸などの鉱酸との塩、酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの有機酸との塩などである。
プロドラッグとしては、化学的または代謝的に分解できる基を有する本発明の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理的条件下のin vivoにおいて薬理学的に活性な本発明を形成する化合物となる化合物である。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えばDESIGN OF PRODRUG,(Elsevier,Amsterdam 1985)に記載されている。本発明の場合、ヒドロキシ基を有する場合は、その化合物と適当なアシルハライドまたは適当な酸無水物とを反応させることによって製造されるアシルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましいアシルオキシとしては-OCOC2H5、-OCO(t-Bu),-OCOC15H31、-OCO(m-CO2Na-Ph)、-OCOCH2CH2CO2Na,、-OCOCH(NH2)CH3, -OCOCH2N(CH3)2等が挙げられる。本発明を形成する化合物がアミノ基を有する場合は、アミノ基を有する化合物と適当な酸ハロゲン化物または適当な混合酸無水物とを反応させることにより製造されるアミド誘導体のようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましいアミドとしては、-NHCOCH(NH2)CH3 等が挙げられる。本発明を形成する化合物がカルボキシル基を有する場合は、脂肪族アルコールとによって合成されるカルボン酸エステルや1,2−あるいは1,3−ジグリセリドの遊離アルコール性ヒドロキシ基と反応させたカルボン酸エステルがプロドラッグとして例示される。プロドラッグとして特に好ましいカルボン酸エステルとして、メチルエステル、エチルエステル等が挙げられる。
式[I]の化合物は、以下の一般的製造法によって製造することができる。しかし、本発明化合物の製造法は以下の方法に限定されるものではない。
下記の一般的製造法中で、R1a、R1b、R1c、R1、−A−B−D−、Z1、Z2、Z3、Z4、X1、X2、X3、X4、X5、X6、L、Q1、Q2及びArは前記と同意義であり、T1は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、メタンスルホニル基又はトルエンスルホニルオキシ基を示し、T2は塩素原子、臭素原子又はヒドロキシ基を示し、Pはt−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基又はベンジル基等のPROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, THEODORA W. GREENE and PETER G. M. WUTSに記載されている一般的なアミノ基の保護基を示し、RXは水素原子又はC1−6アルキル基を示し、RyはC1−6アルキル基を示し、「不活性溶媒」とは例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、n−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素類、酢酸エチル、ギ酸エチル等のエステル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭素系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン等のアミド類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、水又はこれらの混合溶媒等であり、「塩基」とは、例えば、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルアニリン、4−ジメチルアミノピリジン等のアミン;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシド等の金属アルコラート;ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラザニド、ナトリウムヘキサメチルジシラザニド、カリウムヘキサメチルジシラザニドなどの金属アミド;n−ブチルリチウム、s−ブチルリチウム、t−ブチルリチウム、メチルリチウム等のアルキルリチウム;及び臭化メチルマグネシウムなどのグリニャール試薬であり、「酸」とは、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸及びポリ燐酸等の無機酸類、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、蟻酸、酢酸等の有機酸類である。
下記の一般的製造法中で、R1a、R1b、R1c、R1、−A−B−D−、Z1、Z2、Z3、Z4、X1、X2、X3、X4、X5、X6、L、Q1、Q2及びArは前記と同意義であり、T1は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、メタンスルホニル基又はトルエンスルホニルオキシ基を示し、T2は塩素原子、臭素原子又はヒドロキシ基を示し、Pはt−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基又はベンジル基等のPROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, THEODORA W. GREENE and PETER G. M. WUTSに記載されている一般的なアミノ基の保護基を示し、RXは水素原子又はC1−6アルキル基を示し、RyはC1−6アルキル基を示し、「不活性溶媒」とは例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、n−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素類、酢酸エチル、ギ酸エチル等のエステル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭素系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン等のアミド類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、水又はこれらの混合溶媒等であり、「塩基」とは、例えば、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルアニリン、4−ジメチルアミノピリジン等のアミン;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシド等の金属アルコラート;ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラザニド、ナトリウムヘキサメチルジシラザニド、カリウムヘキサメチルジシラザニドなどの金属アミド;n−ブチルリチウム、s−ブチルリチウム、t−ブチルリチウム、メチルリチウム等のアルキルリチウム;及び臭化メチルマグネシウムなどのグリニャール試薬であり、「酸」とは、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸及びポリ燐酸等の無機酸類、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、蟻酸、酢酸等の有機酸類である。
工程1:化合物(1)と尿素の混合物を加熱することにより化合物(2)を得ることができる。この他、酸の存在下不活性溶媒中化合物(1)とシアン酸カリウムを反応させた後、塩基続いて酸で処理することにより化合物(2)を得ることもできる。
工程2:化合物(2)を塩基の存在下又は非存在下、不活性溶媒中又は無溶媒で、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、フェニルホスホリックジクロリド(二塩化フェニルホスホン酸)又は塩化チオニル等のハロゲン化剤、メタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、p−トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、ベンゼンスルホン酸無水物、p−トルエンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物又はN−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド等のスルホニル化剤を反応させることにより、化合物(3)を得ることができる。
工程3:R1aが−NR2R3で表される基の場合、塩基の存在下又は非存在下不活性溶媒中対応するアミンを化合物(3)と反応させ化合物(4)を得ることができる。R1aがC1−6アルコキシ基、ヒドロキシC2−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基の場合、塩基の存在下又は非存在下不活性溶媒中対応するアルコール、カリウムアルコキシド又はナトリウムアルコキシドと化合物(3)を反応させ化合物(4)を得ることができる。R1aがC1−6アルキル基又はC3−8シクロアルキル基の場合、必要に応じてPd(PtBu3)2等のパラジウム触媒又はFe(III)アセチルアセトナート等の鉄触媒の存在下不活性溶媒中対応するグリニャール試薬、アルキルリチウム試薬又はアルキル亜鉛試薬等を化合物(3)と反応させることによって化合物(4)を得ることができる。
工程4:化合物(4)を、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3又はPd(PPh3)4等のパラジウム触媒、BINAP又は2−(ジ−t−ブチルホスフィノ)ビフェニル、9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルフォスフィノ)キサンテン(Xantphos)又はトリフェニルホスフィン等の配位子の存在下又は非存在下、塩基の存在下、不活性溶媒中化合物(5)と反応させることによって化合物(6)を得ることができる。
工程5:化合物(6)に対してPROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, THEODORA W. GREENE and PETER G. M. WUTSに記載の方法により脱保護を行った後、(i)T2が塩素原子又は臭素原子の場合、塩基の存在下又は非存在下不活性溶媒中化合物(7)と反応させることにより、又は(ii)T2がヒドロキシ基の場合、塩基の存在下又は非存在下不活性溶媒中化合物(7)とアミド化反応を行うことにより、本発明化合物(8)を得ることができる。ここでアミド化反応とはクロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル等を用いた混合酸無水物経由のアミド化、或いは1−(3,3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、シアノリン酸ジエチル又はカルボニルジイミダゾール等の縮合剤を用いた一般的なカルボキシル基のアミド化を示し、必要に応じて1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)等の添加剤を使用することができる。
工程6:化合物(4)を[工程4]と同様の方法で化合物(9)と反応させても本発明化合物(8)を得ることができる。
工程2:化合物(2)を塩基の存在下又は非存在下、不活性溶媒中又は無溶媒で、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、フェニルホスホリックジクロリド(二塩化フェニルホスホン酸)又は塩化チオニル等のハロゲン化剤、メタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、p−トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、ベンゼンスルホン酸無水物、p−トルエンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物又はN−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド等のスルホニル化剤を反応させることにより、化合物(3)を得ることができる。
工程3:R1aが−NR2R3で表される基の場合、塩基の存在下又は非存在下不活性溶媒中対応するアミンを化合物(3)と反応させ化合物(4)を得ることができる。R1aがC1−6アルコキシ基、ヒドロキシC2−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基の場合、塩基の存在下又は非存在下不活性溶媒中対応するアルコール、カリウムアルコキシド又はナトリウムアルコキシドと化合物(3)を反応させ化合物(4)を得ることができる。R1aがC1−6アルキル基又はC3−8シクロアルキル基の場合、必要に応じてPd(PtBu3)2等のパラジウム触媒又はFe(III)アセチルアセトナート等の鉄触媒の存在下不活性溶媒中対応するグリニャール試薬、アルキルリチウム試薬又はアルキル亜鉛試薬等を化合物(3)と反応させることによって化合物(4)を得ることができる。
工程4:化合物(4)を、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3又はPd(PPh3)4等のパラジウム触媒、BINAP又は2−(ジ−t−ブチルホスフィノ)ビフェニル、9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルフォスフィノ)キサンテン(Xantphos)又はトリフェニルホスフィン等の配位子の存在下又は非存在下、塩基の存在下、不活性溶媒中化合物(5)と反応させることによって化合物(6)を得ることができる。
工程5:化合物(6)に対してPROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, THEODORA W. GREENE and PETER G. M. WUTSに記載の方法により脱保護を行った後、(i)T2が塩素原子又は臭素原子の場合、塩基の存在下又は非存在下不活性溶媒中化合物(7)と反応させることにより、又は(ii)T2がヒドロキシ基の場合、塩基の存在下又は非存在下不活性溶媒中化合物(7)とアミド化反応を行うことにより、本発明化合物(8)を得ることができる。ここでアミド化反応とはクロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル等を用いた混合酸無水物経由のアミド化、或いは1−(3,3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、シアノリン酸ジエチル又はカルボニルジイミダゾール等の縮合剤を用いた一般的なカルボキシル基のアミド化を示し、必要に応じて1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)等の添加剤を使用することができる。
工程6:化合物(4)を[工程4]と同様の方法で化合物(9)と反応させても本発明化合物(8)を得ることができる。
工程7: [一般的製造法1]における工程2と同様の方法で化合物(10)を化合物(11)に変換することができる。
工程8: [一般的製造法1]における工程3と同様の方法で化合物(11)を化合物(12)に変換することができる。
工程9: [一般的製造法1]における工程4と同様の方法で化合物(12)を化合物(13)に変換することができる。
工程10: [一般的製造法1]における工程5と同様の方法で化合物(13)を本発明化合物(14)に変換することができる。
工程11: [一般的製造法1]における工程4と同様の方法で化合物(12)を本発明化合物(14)に変換することができる。
工程8: [一般的製造法1]における工程3と同様の方法で化合物(11)を化合物(12)に変換することができる。
工程9: [一般的製造法1]における工程4と同様の方法で化合物(12)を化合物(13)に変換することができる。
工程10: [一般的製造法1]における工程5と同様の方法で化合物(13)を本発明化合物(14)に変換することができる。
工程11: [一般的製造法1]における工程4と同様の方法で化合物(12)を本発明化合物(14)に変換することができる。
工程12: [一般的製造法1]における工程2と同様の方法で化合物(15)を化合物(16)に変換することができる。
工程13:化合物(16)を酸又は塩基の存在下又は非存在下不活性溶媒中酸化反応を行うことにより化合物(17)を得ることができる。ここで酸化反応とは過酢酸;トリフルオロ過酢酸;m−クロロ過安息香酸(mCPBA);又はモノペルオキシフタル酸等の過酸;過酸化水素;ジメチルジオキソラン;メチルトリフルオロメチルジオキソラン;ジトリフルオロジオキソラン;又はt−ブチルヒドロペルオキシド等の過酸化物;又はオキソン等の酸化剤を反応させることを示す。
工程14: [一般的製造法1]における工程4と同様の方法で化合物(17)を化合物(18)に変換することができる。
工程15:[一般的製造法1]における工程3と同様の方法で化合物(18)を化合物(19)に変換することができる。
工程16:化合物(19)を酸又は塩基の存在下又は非存在下不活性溶媒中還元反応を行うことにより本発明化合物(20)を得ることができる。ここで還元反応とは鉄、亜鉛又はチタン等の金属を使用した還元反応、又はパラジウム炭素、パラジウムブラック、水酸化パラジウム、二酸化白金又はラネーニッケル等の触媒を使用した水素添加を示す。また、工程15において化合物(18)及び対応するアミンをトリエチルアミン又はN,N−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下不活性溶媒中加熱して反応させることで本工程を省略することもできる。
工程17:[一般的製造法1]における工程4と同様の方法で化合物(17)を化合物(21)に変換することができる。
工程18:[一般的製造法1]における工程3と同様の方法で化合物(21)に対してR1bを導入した後、工程16と同様の方法で還元反応を行うことにより化合物(22)に変換することができる。この他、R1bが−NR2R3で表される基の場合、対応するアミン及び化合物(21)をトリエチルアミン又はN,N−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下不活性溶媒中加熱して反応させることで直接化合物(22)を得ることもできる。
工程19:[一般的製造法1]における工程5と同様の方法で化合物(22)を本発明化合物(20)に変換することができる。
工程20:[一般的製造法1]における工程3と同様の方法で化合物(16)を化合物(23)に変換することができる。
工程21:[一般的製造法1]における工程4と同様の方法で化合物(23)を化合物(22)に変換することができる。
工程22:[一般的製造法1]における工程4と同様の方法で化合物(23)を本発明化合物(20)に変換することができる。
工程13:化合物(16)を酸又は塩基の存在下又は非存在下不活性溶媒中酸化反応を行うことにより化合物(17)を得ることができる。ここで酸化反応とは過酢酸;トリフルオロ過酢酸;m−クロロ過安息香酸(mCPBA);又はモノペルオキシフタル酸等の過酸;過酸化水素;ジメチルジオキソラン;メチルトリフルオロメチルジオキソラン;ジトリフルオロジオキソラン;又はt−ブチルヒドロペルオキシド等の過酸化物;又はオキソン等の酸化剤を反応させることを示す。
工程14: [一般的製造法1]における工程4と同様の方法で化合物(17)を化合物(18)に変換することができる。
工程15:[一般的製造法1]における工程3と同様の方法で化合物(18)を化合物(19)に変換することができる。
工程16:化合物(19)を酸又は塩基の存在下又は非存在下不活性溶媒中還元反応を行うことにより本発明化合物(20)を得ることができる。ここで還元反応とは鉄、亜鉛又はチタン等の金属を使用した還元反応、又はパラジウム炭素、パラジウムブラック、水酸化パラジウム、二酸化白金又はラネーニッケル等の触媒を使用した水素添加を示す。また、工程15において化合物(18)及び対応するアミンをトリエチルアミン又はN,N−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下不活性溶媒中加熱して反応させることで本工程を省略することもできる。
工程17:[一般的製造法1]における工程4と同様の方法で化合物(17)を化合物(21)に変換することができる。
工程18:[一般的製造法1]における工程3と同様の方法で化合物(21)に対してR1bを導入した後、工程16と同様の方法で還元反応を行うことにより化合物(22)に変換することができる。この他、R1bが−NR2R3で表される基の場合、対応するアミン及び化合物(21)をトリエチルアミン又はN,N−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下不活性溶媒中加熱して反応させることで直接化合物(22)を得ることもできる。
工程19:[一般的製造法1]における工程5と同様の方法で化合物(22)を本発明化合物(20)に変換することができる。
工程20:[一般的製造法1]における工程3と同様の方法で化合物(16)を化合物(23)に変換することができる。
工程21:[一般的製造法1]における工程4と同様の方法で化合物(23)を化合物(22)に変換することができる。
工程22:[一般的製造法1]における工程4と同様の方法で化合物(23)を本発明化合物(20)に変換することができる。
工程23:化合物(24)及び化合物(25)の混合物に対して酸の存在下又は非存在下不活性溶媒中還元反応を行うことにより化合物(26)を得ることができる。ここで、還元反応とはパラジウム炭素、パラジウムブラック、水酸化パラジウム、二酸化白金又はラネーニッケル等の触媒を使用した水素添加、或いはジボラン、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム等のホウ素系還元剤、水素化アルミニウムリチウム、ビス(2−メトキシエトキシ)水素化アルミニウムナトリウム(Red−Al)又は水素化ジイソブチルアルミニウム等のアルミニウム系還元剤等を用いた酸性、中性又は塩基性条件の還元反応を示す。
工程24:化合物(26)はPROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, THEODORA W. GREENE and PETER G. M. WUTSに記載の方法により脱保護を行い、化合物(27)を得ることができる。
工程25:[一般的製造法1]における工程5に記載のアミド化反応と同様の方法で化合物(27)を本発明化合物(28)へ変換することができる。
工程26:化合物(24)及び化合物(29)の混合物に対して工程23と同様な還元反応を行うことによっても本発明化合物(28)を得ることができる。
工程24:化合物(26)はPROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, THEODORA W. GREENE and PETER G. M. WUTSに記載の方法により脱保護を行い、化合物(27)を得ることができる。
工程25:[一般的製造法1]における工程5に記載のアミド化反応と同様の方法で化合物(27)を本発明化合物(28)へ変換することができる。
工程26:化合物(24)及び化合物(29)の混合物に対して工程23と同様な還元反応を行うことによっても本発明化合物(28)を得ることができる。
工程27:化合物(30)、マロン酸及びオキシ塩化リンなどのハロゲン化剤の混合物を加熱することにより化合物(31)を得ることができる。
工程28:[一般的製造法1]における工程3と同様の方法で化合物(31)を化合物(32)に変換することができる。
工程29:[一般的製造法1]における工程4と同様の方法で化合物(32)を化合物(33)に変換することができる。
工程30:[一般的製造法1]における工程5と同様の方法で化合物(33)を本発明化合物(34)に変換することができる。
工程31:[一般的製造法1]における工程4と同様の方法で化合物(32)を本発明化合物(34)に変換することができる。
工程32:R1aがC1−6アルキル基の場合、化合物(30)とアセト酢酸エチルなどの対応するアシル酢酸エステルの混合物を不活性溶媒中又は無溶媒で加熱することによって、化合物(35)を得ることができる。
工程33:化合物(35)を酸の存在下、不活性溶媒中又は無溶媒で加熱することによって化合物(36)を得ることができる。
工程34:[一般的製造法1]における工程2と同様の方法で化合物(36)を化合物(32)に変換することができる。
工程35:R1aがC1−6アルコキシ基の場合、対応するアントラニル酸エステル化合物(37)とクロロアセチルクロリドの混合物を塩基の存在下又は非存在下、不活性溶媒中で反応させることにより、化合物(38)を得ることができる。
工程36:化合物(38)に対して、塩基の存在下又は非存在下、不活性溶媒中でトリフェニルホスフィンを反応させた後、更に塩基で処理することによって、化合物(39)を得ることができる。
工程37:化合物(39)に対して塩基の存在下又は非存在下、不活性溶媒中又は無溶媒で加熱することによって化合物(36)を得ることができる。
工程28:[一般的製造法1]における工程3と同様の方法で化合物(31)を化合物(32)に変換することができる。
工程29:[一般的製造法1]における工程4と同様の方法で化合物(32)を化合物(33)に変換することができる。
工程30:[一般的製造法1]における工程5と同様の方法で化合物(33)を本発明化合物(34)に変換することができる。
工程31:[一般的製造法1]における工程4と同様の方法で化合物(32)を本発明化合物(34)に変換することができる。
工程32:R1aがC1−6アルキル基の場合、化合物(30)とアセト酢酸エチルなどの対応するアシル酢酸エステルの混合物を不活性溶媒中又は無溶媒で加熱することによって、化合物(35)を得ることができる。
工程33:化合物(35)を酸の存在下、不活性溶媒中又は無溶媒で加熱することによって化合物(36)を得ることができる。
工程34:[一般的製造法1]における工程2と同様の方法で化合物(36)を化合物(32)に変換することができる。
工程35:R1aがC1−6アルコキシ基の場合、対応するアントラニル酸エステル化合物(37)とクロロアセチルクロリドの混合物を塩基の存在下又は非存在下、不活性溶媒中で反応させることにより、化合物(38)を得ることができる。
工程36:化合物(38)に対して、塩基の存在下又は非存在下、不活性溶媒中でトリフェニルホスフィンを反応させた後、更に塩基で処理することによって、化合物(39)を得ることができる。
工程37:化合物(39)に対して塩基の存在下又は非存在下、不活性溶媒中又は無溶媒で加熱することによって化合物(36)を得ることができる。
工程38:化合物(40)を用いて[一般的製造法1]における工程1と同様の方法で化合物(41)を得ることができる。
工程39:[一般的製造法1]における工程2と同様の方法で化合物(41)を化合物(42)に変換することができる。
工程40:[一般的製造法1]における工程3と同様の方法で化合物(42)を化合物(43)に変換することができる。
工程41:[一般的製造法1]における工程4と同様の方法で化合物(43)を化合物(44)に変換することができる。
工程42:[一般的製造法1]における工程5と同様の方法で化合物(44)を本発明化合物(45)に変換することができる。
工程43:[一般的製造法1]における工程4と同様の方法で化合物(43)を本発明化合物(45)に変換することができる。
工程39:[一般的製造法1]における工程2と同様の方法で化合物(41)を化合物(42)に変換することができる。
工程40:[一般的製造法1]における工程3と同様の方法で化合物(42)を化合物(43)に変換することができる。
工程41:[一般的製造法1]における工程4と同様の方法で化合物(43)を化合物(44)に変換することができる。
工程42:[一般的製造法1]における工程5と同様の方法で化合物(44)を本発明化合物(45)に変換することができる。
工程43:[一般的製造法1]における工程4と同様の方法で化合物(43)を本発明化合物(45)に変換することができる。
工程44:化合物(46)と化合物(47)の混合物を、塩基の存在下又は非存在下、不活性溶媒中で反応させることにより化合物(48)を得ることができる。
工程45:化合物(48)を、塩基の存在下、不活性溶媒中で室温又は加熱して反応させることにより、化合物(49)を得ることができる。
工程46:化合物(49)を、塩基存在下、水中又は不活性溶媒中で室温または加熱して反応させた後、酸性条件下、水中又は不活性溶媒中で室温または加熱して反応させることによって化合物(50)を得ることができる。
工程47:[一般的製造法1]における工程2と同様の方法で化合物(50)を化合物(51)に変換することができる。
工程48:[一般的製造法1]における工程3と同様の方法で化合物(51)を化合物(52)に変換することができる。
工程49:[一般的製造法1]における工程4と同様の方法で化合物(52)を化合物(53)に変換することができる。
工程50:[一般的製造法1]における工程5と同様の方法で化合物(53)を本発明化合物(54)に変換することができる。
工程51:[一般的製造法1]における工程4と同様の方法で化合物(52)を本発明化合物(54)に変換することができる。
工程45:化合物(48)を、塩基の存在下、不活性溶媒中で室温又は加熱して反応させることにより、化合物(49)を得ることができる。
工程46:化合物(49)を、塩基存在下、水中又は不活性溶媒中で室温または加熱して反応させた後、酸性条件下、水中又は不活性溶媒中で室温または加熱して反応させることによって化合物(50)を得ることができる。
工程47:[一般的製造法1]における工程2と同様の方法で化合物(50)を化合物(51)に変換することができる。
工程48:[一般的製造法1]における工程3と同様の方法で化合物(51)を化合物(52)に変換することができる。
工程49:[一般的製造法1]における工程4と同様の方法で化合物(52)を化合物(53)に変換することができる。
工程50:[一般的製造法1]における工程5と同様の方法で化合物(53)を本発明化合物(54)に変換することができる。
工程51:[一般的製造法1]における工程4と同様の方法で化合物(52)を本発明化合物(54)に変換することができる。
上記記載の方法により得られる本発明化合物のR1a、R1b、R1cがPROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, THEODORA W. GREENE and PETER G. M. WUTSに記載の保護基で保護されたアミノ基、ヒドロキシ基又はカルボキシ基を含む場合、同著に記載の方法にて脱保護を行うことでアミノ基又はヒドロキシ基を含む本発明化合物に変換することができる。
また、得られたアミノ基又はヒドロキシ基を有する本発明化合物はアシル化反応、スルホニル化反応を行うことにより該アミノ基又はヒドロキシ基がアシル化又はスルホニル化された本発明化合物へ変換することができる。
上記記載の方法により合成した本発明化合物中のZ2がC1−6アルコキシカルボニル基である場合、この置換基を酸又は塩基を用いて一般的な加水分解反応を行い、カルボキシル基へ変換することができる。また、ここで得たカルボキシル基を、一般的製造法1の工程5に記載された方法と同じようなアミド化反応を行うことによりジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基へ変換することができる。
上記記載の方法により得られた本発明化合物のArが塩素原子、臭素原子がトリフルオロメタンスルホニルオキシ基で置換されている場合、これらの置換基を、アリールホウ酸又はヘテロアリールホウ酸を用いてパラジウム触媒の存在下アリール基又はヘテロアリール基へ変換することができる。
上記記載の方法により得られるX1、X2、X3、X4、X5、X6が、PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, THEODORA W. GREENE and PETER G. M. WUTSに記載の保護基で保護されたヒドロキシ基又はヒドロキシC1−6アルキル基である場合、同著に記載の方法にて脱保護を行うことでX1、X2、X3、X4、X5、X6がヒドロキシ基又はヒドロキシC1−6アルキル基である本発明化合物に変換することができる。
また、得られたアミノ基又はヒドロキシ基を有する本発明化合物はアシル化反応、スルホニル化反応を行うことにより該アミノ基又はヒドロキシ基がアシル化又はスルホニル化された本発明化合物へ変換することができる。
上記記載の方法により合成した本発明化合物中のZ2がC1−6アルコキシカルボニル基である場合、この置換基を酸又は塩基を用いて一般的な加水分解反応を行い、カルボキシル基へ変換することができる。また、ここで得たカルボキシル基を、一般的製造法1の工程5に記載された方法と同じようなアミド化反応を行うことによりジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基へ変換することができる。
上記記載の方法により得られた本発明化合物のArが塩素原子、臭素原子がトリフルオロメタンスルホニルオキシ基で置換されている場合、これらの置換基を、アリールホウ酸又はヘテロアリールホウ酸を用いてパラジウム触媒の存在下アリール基又はヘテロアリール基へ変換することができる。
上記記載の方法により得られるX1、X2、X3、X4、X5、X6が、PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, THEODORA W. GREENE and PETER G. M. WUTSに記載の保護基で保護されたヒドロキシ基又はヒドロキシC1−6アルキル基である場合、同著に記載の方法にて脱保護を行うことでX1、X2、X3、X4、X5、X6がヒドロキシ基又はヒドロキシC1−6アルキル基である本発明化合物に変換することができる。
本発明に係る化合物は、経口又は非経口的に投与することができる。その投与剤型は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、粉剤、トローチ剤、軟膏剤、クリーム剤、乳剤、懸濁剤、坐剤、注射剤等であり、いずれも慣用の製剤技術(例えば、第14改正日本薬局方に規定する方法等)によって製造することができる。これらの投与剤型は、患者の症状、年齢及び治療の目的に応じて適宜選択することができる。各種剤型の製剤の製造においては、常用の賦形剤(例えば、結晶セルロース、デンプン、乳糖、マンニトール)、結合剤(例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン)、滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク)、崩壊剤(例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム)などを用いることができる。
本発明に係る化合物の投与量は、成人を治療する場合で1日1〜2000mgであり、これを1日1回又は数回に分けて投与する。この投与量は、患者の年齢、体重及び症状によって適宜増減することができる。
本発明に係る化合物の投与量は、成人を治療する場合で1日1〜2000mgであり、これを1日1回又は数回に分けて投与する。この投与量は、患者の年齢、体重及び症状によって適宜増減することができる。
次に、実施例及び試験例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
なお、実施例中に特に記載がない限り、各機器データに使用した機器は以下の通りである。
[1H-NMR]
600MHz:JNM-ECA600
300MHz:varian 300/JEOL 300
200MHz:varian 200
[LC/MS]waters
また、実施例中の略語を以下に示す。
Pr:n−プロピル
Ms:メタンスルホニル、
Ac:アセチル
Ph:フェニル
Et:エチル
Boc:t−ブトキシカルボニル
iPr:i−プロピル
tBu:t−ブチル
Bu:n−ブチル
Bn:ベンジル
BINAP:2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1−ビナフチル
PVP:ポリ(4−ビニルピリジン)
PS−DCC:ポリマーに結合したカルボジイミド
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
THF:テトラヒドロフラン
HOBt:ヒドロキシベンズトリアゾール
EDC:1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
Cbz:ベンジルオキシカルボニル
SCX:BONDESIL−SCX(Varian)
dba:ビス(ジベンジリデンアセトン)
PSA:BONDESIL−PSA(Varian)
Lowesson’s試薬:2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,3−ジチア−2,4−ジフォスフェタン−2,4−ジスルフィド
TLC:薄層クロマトグラフィー
SDS:ドデシル硫酸ナトリウム
Tr:トリチル
Tf:トリフルオロメタンスルホニル
TBS:t−ブチルジメチルシリル
なお、実施例中に特に記載がない限り、各機器データに使用した機器は以下の通りである。
[1H-NMR]
600MHz:JNM-ECA600
300MHz:varian 300/JEOL 300
200MHz:varian 200
[LC/MS]waters
また、実施例中の略語を以下に示す。
Pr:n−プロピル
Ms:メタンスルホニル、
Ac:アセチル
Ph:フェニル
Et:エチル
Boc:t−ブトキシカルボニル
iPr:i−プロピル
tBu:t−ブチル
Bu:n−ブチル
Bn:ベンジル
BINAP:2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1−ビナフチル
PVP:ポリ(4−ビニルピリジン)
PS−DCC:ポリマーに結合したカルボジイミド
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
THF:テトラヒドロフラン
HOBt:ヒドロキシベンズトリアゾール
EDC:1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
Cbz:ベンジルオキシカルボニル
SCX:BONDESIL−SCX(Varian)
dba:ビス(ジベンジリデンアセトン)
PSA:BONDESIL−PSA(Varian)
Lowesson’s試薬:2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,3−ジチア−2,4−ジフォスフェタン−2,4−ジスルフィド
TLC:薄層クロマトグラフィー
SDS:ドデシル硫酸ナトリウム
Tr:トリチル
Tf:トリフルオロメタンスルホニル
TBS:t−ブチルジメチルシリル
実施例1:1−(7−フルオロ−2−((S)−1−(2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノイル)ピロリジン−3−イルアミノ)キナゾリン−4−イル)ピペリジン−4−カルボン酸ジメチルアミド 1塩酸塩(化合物1−067)の合成
(1)2,4−ジクロロ−7−フルオロキナゾリン(250mg)、ピペリジン−4−カルボン酸ジメチルアミド(189mg)、トリエチルアミン(0.24mL)、THF(6mL)及びDMF(4mL)の混合物を室温で13時間攪拌した。反応混合物をクロロホルム及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合溶液で希釈後、水層をクロロホルムで3回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=7:3)で精製し、無色固体の1−(2−クロロ−7−フルオロキナゾリン−4−イル)ピペリジン−4−カルボン酸ジメチルアミド(407mg)を得た。
(2)1−(2−クロロ−7−フルオロキナゾリン−4−イル)ピペリジン−4−カルボン酸ジメチルアミド(250mg)、1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン 1塩酸塩(265mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.32mL)及びn−ブタノール(1.2mL)の混合物を120℃で57時間加熱攪拌した。反応混合物をクロロホルム及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合溶液で希釈後、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=4:1〜酢酸エチル、及びシリカゲル、クロロホルム/メタノール=95:5)で精製した。得られた精製物を酢酸エチル(2.0mL)に溶解させ、4M HCl/酢酸エチル溶液(0.1mL)を加え室温で3.5時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、アモルファス状の表題化合物(110mg)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表1、3、4、13、15、16及び17に示した。
(1)2,4−ジクロロ−7−フルオロキナゾリン(250mg)、ピペリジン−4−カルボン酸ジメチルアミド(189mg)、トリエチルアミン(0.24mL)、THF(6mL)及びDMF(4mL)の混合物を室温で13時間攪拌した。反応混合物をクロロホルム及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合溶液で希釈後、水層をクロロホルムで3回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=7:3)で精製し、無色固体の1−(2−クロロ−7−フルオロキナゾリン−4−イル)ピペリジン−4−カルボン酸ジメチルアミド(407mg)を得た。
(2)1−(2−クロロ−7−フルオロキナゾリン−4−イル)ピペリジン−4−カルボン酸ジメチルアミド(250mg)、1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン 1塩酸塩(265mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.32mL)及びn−ブタノール(1.2mL)の混合物を120℃で57時間加熱攪拌した。反応混合物をクロロホルム及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合溶液で希釈後、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=4:1〜酢酸エチル、及びシリカゲル、クロロホルム/メタノール=95:5)で精製した。得られた精製物を酢酸エチル(2.0mL)に溶解させ、4M HCl/酢酸エチル溶液(0.1mL)を加え室温で3.5時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、アモルファス状の表題化合物(110mg)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表1、3、4、13、15、16及び17に示した。
実施例2:1−((S)−3−(4−(4−メチル−[1,4]−ジアゼパン−1−イル)−キナゾリン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン(化合物1−211)の合成
2−クロロ−4−(4−メチル−[1,4]−ジアゼパン−1−イル)キナゾリン(0.10g)、Pd2(dba)3(0.017g)、(±)−BINAP(0.034g)、(S)−1−(3−アミノピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン1塩酸塩(0.13g)及び1,4−ジオキサン(2mL)の混合物に、窒素雰囲気下ナトリウムt−ブトキシド(0.10g)を加え、80℃にて3時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水に希釈後、セライトろ過にて中間層を除去し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、酢酸エチル〜酢酸エチル/メタノール=10:1)で精製し、無色アモルファス状の1−((S)−3−(4−(4−メチル−[1,4]−ジアゼパン−1−イル)キナゾリン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン(0.12g)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表1、4及び13に示した。
2−クロロ−4−(4−メチル−[1,4]−ジアゼパン−1−イル)キナゾリン(0.10g)、Pd2(dba)3(0.017g)、(±)−BINAP(0.034g)、(S)−1−(3−アミノピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン1塩酸塩(0.13g)及び1,4−ジオキサン(2mL)の混合物に、窒素雰囲気下ナトリウムt−ブトキシド(0.10g)を加え、80℃にて3時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水に希釈後、セライトろ過にて中間層を除去し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、酢酸エチル〜酢酸エチル/メタノール=10:1)で精製し、無色アモルファス状の1−((S)−3−(4−(4−メチル−[1,4]−ジアゼパン−1−イル)キナゾリン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン(0.12g)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表1、4及び13に示した。
実施例3及び実施例4
実施例3:2−ビフェニル−2−イル−1−((S)−3−(4−[1,4]ジアゼパン−1−イルキナゾリン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)エタノン 2塩酸塩(化合物1−210)の合成
実施例3:2−ビフェニル−2−イル−1−((S)−3−(4−[1,4]ジアゼパン−1−イルキナゾリン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)エタノン 2塩酸塩(化合物1−210)の合成
実施例4:1−((S)−3−(4−(4−アセチル[1,4]ジアゼパン−1−イル)キナゾリン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)−2−ビフェニル−2−イルエタノン 1塩酸塩(化合物1−212)の合成
(1)実施例1と同様に合成した4−(2−((S)−1−(2−ビフェニル−2−イルエタノイル)ピロリジン−3−イルアミノ)キナゾリン−4−イル)−[1,4]ジアゼパン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(0.53g)を酢酸エチル(3mL)に溶解させ、4M HCl/酢酸エチル(2.2mL)を加え一晩攪拌した。析出した固体を濾取した後、ヘキサンで洗浄し、2−ビフェニル−2−イル−1−((S)−3−(4−[1,4]ジアゼパン−1−イルキナゾリン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)エタノン 2塩酸塩(0.15g)を得た。
(2) 2−ビフェニル−2−イル−1−((S)−3−(4−[1,4]ジアゼパン−1−イルキナゾリン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)エタノン 2塩酸塩(40mg)をクロロホルム(3mL)に懸濁させ、ピリジン(12mg)及び無水酢酸(8.5mg)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=10:1)で精製し、表題化合物(化合物1−210)(46mg)を得た。得られた精製物を酢酸エチル(1.0ml)に溶解させ、4M HCl/酢酸エチル溶液(0.015ml)を加え攪拌し、表題化合物(化合物1−212)(12mg)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表1、4及び16に示した。
(1)実施例1と同様に合成した4−(2−((S)−1−(2−ビフェニル−2−イルエタノイル)ピロリジン−3−イルアミノ)キナゾリン−4−イル)−[1,4]ジアゼパン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(0.53g)を酢酸エチル(3mL)に溶解させ、4M HCl/酢酸エチル(2.2mL)を加え一晩攪拌した。析出した固体を濾取した後、ヘキサンで洗浄し、2−ビフェニル−2−イル−1−((S)−3−(4−[1,4]ジアゼパン−1−イルキナゾリン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)エタノン 2塩酸塩(0.15g)を得た。
(2) 2−ビフェニル−2−イル−1−((S)−3−(4−[1,4]ジアゼパン−1−イルキナゾリン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)エタノン 2塩酸塩(40mg)をクロロホルム(3mL)に懸濁させ、ピリジン(12mg)及び無水酢酸(8.5mg)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=10:1)で精製し、表題化合物(化合物1−210)(46mg)を得た。得られた精製物を酢酸エチル(1.0ml)に溶解させ、4M HCl/酢酸エチル溶液(0.015ml)を加え攪拌し、表題化合物(化合物1−212)(12mg)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表1、4及び16に示した。
実施例5:2−(4−クロロフェニル)−1−((S)−3−(4−ピペラジン−1−イルキナゾリン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)エタノン 2塩酸塩(化合物1−114)の合成
(1)4−(2−((S)−ピロリジン−3−イルアミノ)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(0.30g)、p−クロロフェニル酢酸(0.13g)及びクロロホルム(5mL)の混合物にHOBt・H2O(0.18g)及びEDC・HCl(0.18g)を加え、室温で2日間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=3:2)で精製し、4−(2−((S)−1−(2−(4−クロロフェニル)エタノイル)ピロリジン−3−イルアミノ)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(0.29g)を得た。
(2) 4−(2−((S)−1−(2−(4−クロロフェニル)エタノイル)ピロリジン−3−イルアミノ)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(0.28g)のメタノール(5mL)溶液に4M HCl/酢酸エチル(1.3mL)を加え、一晩攪拌した。減圧下溶媒を留去し、ジエチルエーテル中で結晶化させ、表題化合物(0.15g)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表1、4、5、13及び15に示した。
(1)4−(2−((S)−ピロリジン−3−イルアミノ)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(0.30g)、p−クロロフェニル酢酸(0.13g)及びクロロホルム(5mL)の混合物にHOBt・H2O(0.18g)及びEDC・HCl(0.18g)を加え、室温で2日間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=3:2)で精製し、4−(2−((S)−1−(2−(4−クロロフェニル)エタノイル)ピロリジン−3−イルアミノ)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(0.29g)を得た。
(2) 4−(2−((S)−1−(2−(4−クロロフェニル)エタノイル)ピロリジン−3−イルアミノ)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(0.28g)のメタノール(5mL)溶液に4M HCl/酢酸エチル(1.3mL)を加え、一晩攪拌した。減圧下溶媒を留去し、ジエチルエーテル中で結晶化させ、表題化合物(0.15g)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表1、4、5、13及び15に示した。
実施例6:4−(7−フルオロ−2−((S)−1−(2−(4’−トリフルオロメトキシビフェニル−2−イル)エタノイル)ピロリジン−3−イルアミノ)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−2−オン(化合物1−132)及び4−(7−フルオロ−2−((S)−1−(2−フェニルエタノイル)ピロリジン−3−イルアミノ)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−2−オン(化合物1−135)の合成
実施例1に記載の方法と同様に合成した4−(2−(S)−(1−(2−(2−ブロモフェニル)エタノイル)ピロリジン−3−イルアミノ)−7−フルオロキナゾリン−4−イル)ピペラジン−2−オン(0.27g)、4−トリフルオロメチルフェニルホウ酸(0.16g)、2M 炭酸ナトリウム水溶液(1.0mL)、トルエン(5.0mL)及びエタノール(1.6mL)の混合物にPd(PPh3)4(58mg)を加え、100℃で6.5時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=1:1、及びシリカゲル、クロロホルム/メタノール=50:1〜30:1)で精製し、4−(7−フルオロ−2−((S)−1−(2−(4’−トリフルオロメトキシビフェニル−2−イル)エタノイル)ピロリジン−3−イルアミノ)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−2−オン(0.06g)及び4−(7−フルオロ−2−((S)−1−(2−フェニルエタノイル)ピロリジン−3−イルアミノ)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−2−オン(0.07g)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表1に示した。
実施例1に記載の方法と同様に合成した4−(2−(S)−(1−(2−(2−ブロモフェニル)エタノイル)ピロリジン−3−イルアミノ)−7−フルオロキナゾリン−4−イル)ピペラジン−2−オン(0.27g)、4−トリフルオロメチルフェニルホウ酸(0.16g)、2M 炭酸ナトリウム水溶液(1.0mL)、トルエン(5.0mL)及びエタノール(1.6mL)の混合物にPd(PPh3)4(58mg)を加え、100℃で6.5時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=1:1、及びシリカゲル、クロロホルム/メタノール=50:1〜30:1)で精製し、4−(7−フルオロ−2−((S)−1−(2−(4’−トリフルオロメトキシビフェニル−2−イル)エタノイル)ピロリジン−3−イルアミノ)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−2−オン(0.06g)及び4−(7−フルオロ−2−((S)−1−(2−フェニルエタノイル)ピロリジン−3−イルアミノ)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−2−オン(0.07g)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表1に示した。
実施例7:表2に記載の化合物の合成
(1)PVP(150μL)にクロロホルム(200μL)、0.15M (S)−4−(2−(ピロリジン−3−イルアミノ)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステルのクロロホルム溶液(200μL)及び0.3M Cl−L−Q1−Q2−Ar(ここで、Lは−CO−を表す)のクロロホルム溶液(200μL)を加え、一晩攪拌した。PVPを濾別し、濾液にPSA(300μL)及びクロロホルム溶液(700μL)を加え、一晩攪拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、酢酸エチル)により精製した。
(2)(1)で得られた化合物にクロロホルム/トリフルオロメタンスルホン酸=10:1の混合溶液(600μL)を加え、一晩攪拌した。反応混合物にクロロホルム(300μL)及び1M水酸化ナトリウム水溶液(300μL)を加えた後分液した。水層をクロロホルム及び酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。SCXにチャージした後、クロロホルム/2Mアンモニアのメタノール溶液(=1:1)で溶出し、溶媒を減圧下留去し、表2記載化合物を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表2に示した。
(1)PVP(150μL)にクロロホルム(200μL)、0.15M (S)−4−(2−(ピロリジン−3−イルアミノ)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステルのクロロホルム溶液(200μL)及び0.3M Cl−L−Q1−Q2−Ar(ここで、Lは−CO−を表す)のクロロホルム溶液(200μL)を加え、一晩攪拌した。PVPを濾別し、濾液にPSA(300μL)及びクロロホルム溶液(700μL)を加え、一晩攪拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、酢酸エチル)により精製した。
(2)(1)で得られた化合物にクロロホルム/トリフルオロメタンスルホン酸=10:1の混合溶液(600μL)を加え、一晩攪拌した。反応混合物にクロロホルム(300μL)及び1M水酸化ナトリウム水溶液(300μL)を加えた後分液した。水層をクロロホルム及び酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。SCXにチャージした後、クロロホルム/2Mアンモニアのメタノール溶液(=1:1)で溶出し、溶媒を減圧下留去し、表2記載化合物を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表2に示した。
実施例8:表2に記載の化合物の合成
(1)PS−DCC(150μL)に1.2M HOBtのクロロホルム溶液(200μL)、0.15M (S)−4−(2−(ピロリジン−3−イルアミノ)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステルのクロロホルム溶液(200μL)及び0.3MのHO−L−Q1−Q2−Ar(ここで、Lは−CO−を表す)カルボン酸のDMF溶液(200μL)を加え、一晩攪拌した。PS−DCCを濾別し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、酢酸エチル)により精製した。
(2)実施例7の(2)と同様にして表2記載化合物を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表2に示した。
(1)PS−DCC(150μL)に1.2M HOBtのクロロホルム溶液(200μL)、0.15M (S)−4−(2−(ピロリジン−3−イルアミノ)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステルのクロロホルム溶液(200μL)及び0.3MのHO−L−Q1−Q2−Ar(ここで、Lは−CO−を表す)カルボン酸のDMF溶液(200μL)を加え、一晩攪拌した。PS−DCCを濾別し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、酢酸エチル)により精製した。
(2)実施例7の(2)と同様にして表2記載化合物を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表2に示した。
実施例9:1−((S)−3−(4−シクロヘキシルキナゾリン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメチトキシフェニル)エタノン(化合物1−219)の合成
(1)窒素雰囲気下、2M シクロヘキシルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル溶液(3.3mL)に0.5M塩化亜鉛のTHF溶液(14mL)を加え、室温で20分間攪拌した。N−メチルピロリジン(10mL)を加えた後、5分間攪拌し、Pd(PtBu3)2(0.13g)及び2,4−ジクロロキノリン(1.0g)を加え、室温で4時間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=6:1)で精製し、2−クロロ−4−シクロヘキシルキナゾリン(1.1g)を得た。
MS:ESI+(m/z)247(M++1)
(2)2−クロロ−4−シクロヘキシルキナゾリン(0.25g)、1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン 1塩酸塩(0.49g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.52mL)、N−メチルピロリドン(1.0mL)及びn−ブタノール(1.0mL)の混合物を130℃で24時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、酢酸エチル)で精製し、表題化合物(0.21g)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表1及び11に示した。
(1)窒素雰囲気下、2M シクロヘキシルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル溶液(3.3mL)に0.5M塩化亜鉛のTHF溶液(14mL)を加え、室温で20分間攪拌した。N−メチルピロリジン(10mL)を加えた後、5分間攪拌し、Pd(PtBu3)2(0.13g)及び2,4−ジクロロキノリン(1.0g)を加え、室温で4時間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=6:1)で精製し、2−クロロ−4−シクロヘキシルキナゾリン(1.1g)を得た。
MS:ESI+(m/z)247(M++1)
(2)2−クロロ−4−シクロヘキシルキナゾリン(0.25g)、1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン 1塩酸塩(0.49g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.52mL)、N−メチルピロリドン(1.0mL)及びn−ブタノール(1.0mL)の混合物を130℃で24時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、酢酸エチル)で精製し、表題化合物(0.21g)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表1及び11に示した。
実施例10:1−((S)−3−(4−メチルキノリン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン 1塩酸塩(化合物3−014)の合成
(1)2−クロロ−4−メチルキノリン(0.30g)、1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン 1塩酸塩(0.60g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.74mL)及びn−ブタノール(1.5mL)の混合物をシールドチューブ中、140℃で23時間加熱した。反応混合物をクロロホルム及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈後、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=1:1)で精製し、1−((S)−3−(4−メチルキノリン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン(0.24g)を得た。
(2)1−((S)−3−(4−メチルキノリン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン(0.24g)を酢酸エチル(2.5mL)に溶解させ、4M HCl/酢酸エチル(0.28mL)を加え、室温で2時間攪拌後、減圧下濃縮後ジエチルエーテルから固化させ、表題化合物(0.24g)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表3に示した。
(1)2−クロロ−4−メチルキノリン(0.30g)、1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン 1塩酸塩(0.60g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.74mL)及びn−ブタノール(1.5mL)の混合物をシールドチューブ中、140℃で23時間加熱した。反応混合物をクロロホルム及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈後、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=1:1)で精製し、1−((S)−3−(4−メチルキノリン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン(0.24g)を得た。
(2)1−((S)−3−(4−メチルキノリン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン(0.24g)を酢酸エチル(2.5mL)に溶解させ、4M HCl/酢酸エチル(0.28mL)を加え、室温で2時間攪拌後、減圧下濃縮後ジエチルエーテルから固化させ、表題化合物(0.24g)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表3に示した。
実施例11:1−((S)−3−(4−ジメチルアミノ−6−メチルピリミジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン 1塩酸塩(化合物4−006)の合成
(1)2−クロロ−4−ジメチルアミノ−6−メチルピリミジン(0.20g)、1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン 1塩酸塩(0.38g)、トリエチルアミン(0.30g)及びイソプロパノール(2.9mL)の混合物をマイクロ波反応装置にて160℃で3.5時間加熱した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=95:5)で精製し、1−((S)−3−(4−ジメチルアミノ−6−メチルピリミジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン(0.43g)を得た。
(2)(1)で得た1−((S)−3−(4−ジメチルアミノ−6−メチルピリミジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノンを酢酸エチル(2.0mL)に溶解させ、4M HCl/酢酸エチル(0.58mL)を加え、室温で5分間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテルで固化させ、表題化合物(0.10g)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表1及び4に示した。
(1)2−クロロ−4−ジメチルアミノ−6−メチルピリミジン(0.20g)、1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン 1塩酸塩(0.38g)、トリエチルアミン(0.30g)及びイソプロパノール(2.9mL)の混合物をマイクロ波反応装置にて160℃で3.5時間加熱した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=95:5)で精製し、1−((S)−3−(4−ジメチルアミノ−6−メチルピリミジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン(0.43g)を得た。
(2)(1)で得た1−((S)−3−(4−ジメチルアミノ−6−メチルピリミジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノンを酢酸エチル(2.0mL)に溶解させ、4M HCl/酢酸エチル(0.58mL)を加え、室温で5分間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテルで固化させ、表題化合物(0.10g)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表1及び4に示した。
実施例12:(2S,4S)−4−(4−ジメチルアミノ−6−メチルピリミジン−2−アミノ)−1−(2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノイル)ピロリジン−2−カルボン酸メチルエステル(化合物13−009)及び(2S,4S)−4−(4−ジメチルアミノ−6−メチルピリミジン−2−アミノ)−1−(2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノイル)ピロリジン−2−カルボン酸ジメチルアミド 1塩酸塩(化合物13−010)の合成
(1)実施例11に記載の方法と同様に合成した(2S,4S)−4−(4−ジメチルアミノ−6−メチルピリミジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1,2−ジカルボン酸 1−t−ブチルエステル 2−メチルエステル(1.2g)をクロロホルム(12mL)に溶解し4M HCl/酢酸エチル(8mL)を加え、18時間攪拌した。減圧下溶媒を留去後、残渣をクロロホルム(12mL)に溶解させ、4−トリフルオロメトキシフェニル酢酸(0.77g)、トリエチルアミン(0.48g)、HOBt・H2O(0.73g)及びEDC・HCl(0.73g)を加え、18時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分液後、水層をクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=1:2)で精製し、(2S,4S)−4−(4−ジメチルアミノ−6−メチルピリミジン−2−アミノ)−1−(2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノイル)ピロリジン−2−カルボン酸メチルエステル(0.86g)を得た。
(2)(2S,4S)−4−(4−ジメチルアミノ−6−メチルピリミジン−2−アミノ)−1−(2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノイル)ピロリジン−2−カルボン酸メチルエステル(0.20g)をメタノール(2.0mL)に溶解し、水酸化ナトリウム(18mg)の水溶液(0.5mL)を加え、室温で2時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をTHF(2mL)に懸濁し、HOBt・H2O(93mg)、EDC・HCl(93mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(44mg)を加え、2時間攪拌した。減圧下溶媒を留去しクロロホルム及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、酢酸エチル)で精製し、(2S,4S)−4−(4−ジメチルアミノ−6−メチルピリミジン−2−イルアミノ)−1−(2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノイル)ピロリジン−2−カルボン酸 ジメチルアミド(0.18g)を得た。
(3)(2S,4S)−4−(4−ジメチルアミノ−6−メチルピリミジン−2−イルアミノ)−1−(2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノイル)ピロリジン−2−カルボン酸 ジメチルアミド(70mg)を酢酸エチル(2mL)に溶解させ、4M HCl/酢酸エチル(0.07mL)を加え、室温で2.5時間攪拌した。ジエチルエーテルを加え、析出した結晶を濾取し、表題化合物(61mg)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表13に示した。
(1)実施例11に記載の方法と同様に合成した(2S,4S)−4−(4−ジメチルアミノ−6−メチルピリミジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1,2−ジカルボン酸 1−t−ブチルエステル 2−メチルエステル(1.2g)をクロロホルム(12mL)に溶解し4M HCl/酢酸エチル(8mL)を加え、18時間攪拌した。減圧下溶媒を留去後、残渣をクロロホルム(12mL)に溶解させ、4−トリフルオロメトキシフェニル酢酸(0.77g)、トリエチルアミン(0.48g)、HOBt・H2O(0.73g)及びEDC・HCl(0.73g)を加え、18時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分液後、水層をクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=1:2)で精製し、(2S,4S)−4−(4−ジメチルアミノ−6−メチルピリミジン−2−アミノ)−1−(2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノイル)ピロリジン−2−カルボン酸メチルエステル(0.86g)を得た。
(2)(2S,4S)−4−(4−ジメチルアミノ−6−メチルピリミジン−2−アミノ)−1−(2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノイル)ピロリジン−2−カルボン酸メチルエステル(0.20g)をメタノール(2.0mL)に溶解し、水酸化ナトリウム(18mg)の水溶液(0.5mL)を加え、室温で2時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をTHF(2mL)に懸濁し、HOBt・H2O(93mg)、EDC・HCl(93mg)及び50%ジメチルアミン水溶液(44mg)を加え、2時間攪拌した。減圧下溶媒を留去しクロロホルム及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、酢酸エチル)で精製し、(2S,4S)−4−(4−ジメチルアミノ−6−メチルピリミジン−2−イルアミノ)−1−(2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノイル)ピロリジン−2−カルボン酸 ジメチルアミド(0.18g)を得た。
(3)(2S,4S)−4−(4−ジメチルアミノ−6−メチルピリミジン−2−イルアミノ)−1−(2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノイル)ピロリジン−2−カルボン酸 ジメチルアミド(70mg)を酢酸エチル(2mL)に溶解させ、4M HCl/酢酸エチル(0.07mL)を加え、室温で2.5時間攪拌した。ジエチルエーテルを加え、析出した結晶を濾取し、表題化合物(61mg)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表13に示した。
実施例13:1−((S)−3−(4−ジメチルアミノ−6−メチルピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン(化合物5−001)の合成
(1)WO9533750に記載の方法と同様にして合成した2,4−ジクロロ−6−メチルピリジン 1−オキシド(3.0g)、(S)−1−ベンジル−3−アミノピロリジン(4.5g)及びn−ブタノール(9.0mL)の混合物を10.5時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応混合物をクロロホルム及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合溶液で希釈後、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=2:1)で精製し、((S)−1−ベンジルピロリジン−3−イル)(4−クロロ−6−メチル−1−オキシピリジン−2−イル)アミン(4.8g)を得た。
(2)((S)−1−ベンジルピロリジン−3−イル)(4−クロロ−6−メチル−1−オキシピリジン−2−イル)アミン(1.0g)、50%ジメチルアミン水溶液(1.7mL)及びn−ブタノール(0.5mL)をマイクロ波反応装置にて160℃で1時間40分加熱した。反応混合物をクロロホルム及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合溶液で希釈後、水層をクロロホルムで3回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=95:5)で精製し、N2−((S)−1−ベンジルピロリジン−3−イル)−6,N4,N4−トリメチル−1−オキシピリジン−2,4−ジアミン(0.76g)を得た。
(3)N2−((S)−1−ベンジルピロリジン−3−イル)−6,N4,N4−トリメチル−1−オキシピリジン−2,4−ジアミン(0.70g)をメタノール(7.0mL)に溶解させ、10%Pd−C(70mg)を加えた後、水素雰囲気下50℃で1日間攪拌した。触媒をセライト濾過により濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣を再度メタノール(7.0mL)に溶解させ、10%Pd−C(70mg)を加えた後、水素雰囲気下50℃で1日間攪拌した。触媒をセライト濾過により濾別後、濾液を減圧下濃縮し、6,N4,N4−トリメチル−N2−(S)−ピロリジン−3−イル−ピリジン−2,4−ジアミン(0.52g)を得た。この化合物はこれ以上の精製は行わずに次の反応に使用した。
(4)6,N4,N4−トリメチル−N2−(S)−ピロリジン−3−イル−ピリジン−2,4−ジアミン(0.30g)、4−トリフルオロメトキシフェニル酢酸(0.36g)、EDC・HCl(0.31g)、HOBt・H2O(0.28g)及びクロロホルム(9mL)の混合溶液を室温で34時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、クロロホルム/メタノール=98:2〜1:1)で精製後、表題化合物(0.22g)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表5に示した。
(1)WO9533750に記載の方法と同様にして合成した2,4−ジクロロ−6−メチルピリジン 1−オキシド(3.0g)、(S)−1−ベンジル−3−アミノピロリジン(4.5g)及びn−ブタノール(9.0mL)の混合物を10.5時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応混合物をクロロホルム及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合溶液で希釈後、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=2:1)で精製し、((S)−1−ベンジルピロリジン−3−イル)(4−クロロ−6−メチル−1−オキシピリジン−2−イル)アミン(4.8g)を得た。
(2)((S)−1−ベンジルピロリジン−3−イル)(4−クロロ−6−メチル−1−オキシピリジン−2−イル)アミン(1.0g)、50%ジメチルアミン水溶液(1.7mL)及びn−ブタノール(0.5mL)をマイクロ波反応装置にて160℃で1時間40分加熱した。反応混合物をクロロホルム及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合溶液で希釈後、水層をクロロホルムで3回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=95:5)で精製し、N2−((S)−1−ベンジルピロリジン−3−イル)−6,N4,N4−トリメチル−1−オキシピリジン−2,4−ジアミン(0.76g)を得た。
(3)N2−((S)−1−ベンジルピロリジン−3−イル)−6,N4,N4−トリメチル−1−オキシピリジン−2,4−ジアミン(0.70g)をメタノール(7.0mL)に溶解させ、10%Pd−C(70mg)を加えた後、水素雰囲気下50℃で1日間攪拌した。触媒をセライト濾過により濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣を再度メタノール(7.0mL)に溶解させ、10%Pd−C(70mg)を加えた後、水素雰囲気下50℃で1日間攪拌した。触媒をセライト濾過により濾別後、濾液を減圧下濃縮し、6,N4,N4−トリメチル−N2−(S)−ピロリジン−3−イル−ピリジン−2,4−ジアミン(0.52g)を得た。この化合物はこれ以上の精製は行わずに次の反応に使用した。
(4)6,N4,N4−トリメチル−N2−(S)−ピロリジン−3−イル−ピリジン−2,4−ジアミン(0.30g)、4−トリフルオロメトキシフェニル酢酸(0.36g)、EDC・HCl(0.31g)、HOBt・H2O(0.28g)及びクロロホルム(9mL)の混合溶液を室温で34時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、クロロホルム/メタノール=98:2〜1:1)で精製後、表題化合物(0.22g)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表5に示した。
実施例14:(S)−1−(3−(4,6’−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4’]ビピリジニル−2’−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン(化合物5−009)の合成
(1)実施例13(1)と同様の方法にて、2,4−ジクロロ−6−メチルピリジン 1−オキシド(0.50g)及び1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン 1塩酸塩(1.1g)から1−((S)−3−(4−クロロ−6−メチル−1−オキシピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン(0.64g)を得た。
(2)1−((S)−3−(4−クロロ−6−メチル−1−オキシピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン(300mg)、4−メチルピペリジン(0.30g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.40mL)及びn−ブタノール(0.60mL)の混合物を110℃で15時間加熱した。室温まで冷却後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、酢酸エチル〜酢酸エチル/メタノール=10:1)で精製し、表題化合物(40mg)及び1−((S)−3−(4,6’−ジメチル−1’−オキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4’]ビピリジニル−2’−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン(200mg)を得た。
(3)1−((S)−3−(4,6’−ジメチル−1’−オキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4’]ビピリジニル−2’−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン(200mg)をメタノール(6mL)に溶解させ、10%Pd−C(200mg)を加え、水素雰囲気下40℃で1晩攪拌した。触媒をセライト濾過により濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、クロロホルム/メタノール=10:1)で精製し、表題化合物(64mg)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表5に示した。
(1)実施例13(1)と同様の方法にて、2,4−ジクロロ−6−メチルピリジン 1−オキシド(0.50g)及び1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン 1塩酸塩(1.1g)から1−((S)−3−(4−クロロ−6−メチル−1−オキシピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン(0.64g)を得た。
(2)1−((S)−3−(4−クロロ−6−メチル−1−オキシピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン(300mg)、4−メチルピペリジン(0.30g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.40mL)及びn−ブタノール(0.60mL)の混合物を110℃で15時間加熱した。室温まで冷却後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、酢酸エチル〜酢酸エチル/メタノール=10:1)で精製し、表題化合物(40mg)及び1−((S)−3−(4,6’−ジメチル−1’−オキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4’]ビピリジニル−2’−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン(200mg)を得た。
(3)1−((S)−3−(4,6’−ジメチル−1’−オキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4’]ビピリジニル−2’−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン(200mg)をメタノール(6mL)に溶解させ、10%Pd−C(200mg)を加え、水素雰囲気下40℃で1晩攪拌した。触媒をセライト濾過により濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、クロロホルム/メタノール=10:1)で精製し、表題化合物(64mg)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表5に示した。
実施例15:1−((3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−(6−メチル−4−モルホリン−4−イルピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン(化合物14−001)の合成
(1)2,4−ジクロロ−6−メチルピリジン 1−オキシド(200mg)、1−((3R,4R)−3−アミノ−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン(340mg)及びn−ブタノール(0.6mL)の混合物を130℃で10時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、酢酸エチル〜酢酸エチル/メタノール=20:1)で精製後、得られた固体をヘキサン及びジエチルエーテルで洗浄し、1−((3R,4R)−3−(4−クロロ−6−メチルピリジン−2−イルアミノ)−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン(75mg)を得た。
(2)1−((3R,4R)−3−(4−クロロ−6−メチルピリジン−2−イルアミノ)−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン(68mg)、モルホリン(0.02mL)、ナトリウムt−ブトキシド(42mg)、Pd(OAc)2(1mg)、2−(ジ−t−ブチルホスフィノ)ビフェニル(3mg)及びトルエン(1mL)の混合物を100℃で10時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をクロロホルムで希釈し、セライト濾過にて不溶物を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣を分取用TLC(NHシリカゲル、酢酸エチル、及びシリカゲル、ヘキサン/アセトン=1:1)で精製し、表題化合物(8mg)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表5及び14に示した。
(1)2,4−ジクロロ−6−メチルピリジン 1−オキシド(200mg)、1−((3R,4R)−3−アミノ−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン(340mg)及びn−ブタノール(0.6mL)の混合物を130℃で10時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、酢酸エチル〜酢酸エチル/メタノール=20:1)で精製後、得られた固体をヘキサン及びジエチルエーテルで洗浄し、1−((3R,4R)−3−(4−クロロ−6−メチルピリジン−2−イルアミノ)−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン(75mg)を得た。
(2)1−((3R,4R)−3−(4−クロロ−6−メチルピリジン−2−イルアミノ)−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン(68mg)、モルホリン(0.02mL)、ナトリウムt−ブトキシド(42mg)、Pd(OAc)2(1mg)、2−(ジ−t−ブチルホスフィノ)ビフェニル(3mg)及びトルエン(1mL)の混合物を100℃で10時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をクロロホルムで希釈し、セライト濾過にて不溶物を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣を分取用TLC(NHシリカゲル、酢酸エチル、及びシリカゲル、ヘキサン/アセトン=1:1)で精製し、表題化合物(8mg)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表5及び14に示した。
実施例16:(S)−1−(3−(3,6−ジメチル−4−モルホリン−4−イルピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン(化合物5−004)の合成
(1)3,6−ジメチル−2,4−ビストリフルオロメタンスルホニルオキシピリジン(0.50g)、モルホリン(0.12g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.34mL)及びN−メチルピロリドン(2.0mL)の混合物を60℃で2.5時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1:1)で精製し、3,6−ジメチル−4−モルホリン−1−イル−2−トリフルオロメタンスルホニルオキシピリジン(0.15g)を得た。
(2)3,6−ジメチル−4−モルホリン−1−イル−2−トリフルオロメタンスルホニルオキシピリジン(0.13g)、1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン 1塩酸塩(0.15g)及びトルエン(2.0mL)の混合物にPd2(dba)3(52mg)、2−(ジ−t−ブチルホスフィノ)ビフェニル(34mg)及びリン酸カリウム(0.40g)を加え、窒素雰囲気下105℃で22時間攪拌した。反応混合物に水を加えた後、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、酢酸エチル、及びシリカゲル、酢酸エチル)で精製し表題化合物(30mg)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表5、14及び15に示した。
(1)3,6−ジメチル−2,4−ビストリフルオロメタンスルホニルオキシピリジン(0.50g)、モルホリン(0.12g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.34mL)及びN−メチルピロリドン(2.0mL)の混合物を60℃で2.5時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1:1)で精製し、3,6−ジメチル−4−モルホリン−1−イル−2−トリフルオロメタンスルホニルオキシピリジン(0.15g)を得た。
(2)3,6−ジメチル−4−モルホリン−1−イル−2−トリフルオロメタンスルホニルオキシピリジン(0.13g)、1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン 1塩酸塩(0.15g)及びトルエン(2.0mL)の混合物にPd2(dba)3(52mg)、2−(ジ−t−ブチルホスフィノ)ビフェニル(34mg)及びリン酸カリウム(0.40g)を加え、窒素雰囲気下105℃で22時間攪拌した。反応混合物に水を加えた後、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、酢酸エチル、及びシリカゲル、酢酸エチル)で精製し表題化合物(30mg)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表5、14及び15に示した。
実施例17:1−((S)−3−(4−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−6−メチルピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン(化合物5−006)の合成
(1)2,4−ジブロモ−6−メチルピリジン(0.50g)、チオモルホリン 1,1−ジオキシド(0.32g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.70mL)及びN−メチルピロリドン(2.0mL)の混合物を135℃で27時間攪拌した。室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=1:1〜酢酸エチル)で精製し、4−(2−ブロモ−6−メチルピリジン−4−イル)チオモルホリン 1,1−オキシド(0.11g)を得た。
(2)4−(2−ブロモ−6−メチルピリジン−4−イル)チオモルホリン 1,1−オキシド(0.11g)、1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン 1塩酸塩(0.14g)及びトルエン(1mL)の混合物にPd(OAc)2(12mg)、2−(ジ−t−ブチルホスフィノ)ビフェニル(32mg)及びナトリウムt−ブトキシド(0.14g)を加え、窒素雰囲気下105℃で21時間加熱攪拌した。反応混合物に水を加えた後、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、酢酸エチル〜酢酸エチル/メタノール=9:1)で精製し、表題化合物(40mg)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表5に示した。
(1)2,4−ジブロモ−6−メチルピリジン(0.50g)、チオモルホリン 1,1−ジオキシド(0.32g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.70mL)及びN−メチルピロリドン(2.0mL)の混合物を135℃で27時間攪拌した。室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=1:1〜酢酸エチル)で精製し、4−(2−ブロモ−6−メチルピリジン−4−イル)チオモルホリン 1,1−オキシド(0.11g)を得た。
(2)4−(2−ブロモ−6−メチルピリジン−4−イル)チオモルホリン 1,1−オキシド(0.11g)、1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン 1塩酸塩(0.14g)及びトルエン(1mL)の混合物にPd(OAc)2(12mg)、2−(ジ−t−ブチルホスフィノ)ビフェニル(32mg)及びナトリウムt−ブトキシド(0.14g)を加え、窒素雰囲気下105℃で21時間加熱攪拌した。反応混合物に水を加えた後、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、酢酸エチル〜酢酸エチル/メタノール=9:1)で精製し、表題化合物(40mg)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表5に示した。
実施例18:1−(3−(4,6−ジメチルピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン(化合物5−015)の合成
(1)2−アミノ−4,6−ジメチルピリジン(2.0g)、1−ベンジルピロリジン−3−オン(2.9g)、酢酸(2.9mL)及びクロロホルム(34mL)の混合物を氷冷後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(4.9g)を加え、ゆっくり室温まで昇温させながら18時間攪拌した。反応混合物に1M水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性にした後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=65:35)で精製し、1−ベンジル−3−(4,6−ジメチルピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン(1.3g)を得た。
(2)1−ベンジル−3−(4,6−ジメチルピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン(1.3g)をメタノール(13mL)に溶解させ、20%Pd(OH)2/C(0.26g)を加え、水素雰囲気下室温にて20時間攪拌した。触媒をセライト濾過により濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、クロロホルム/メタノール=19:1)で精製し、3−(4,6−ジメチルピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン(0.10g)を得た。
(3)3−(4,6−ジメチルピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン(0.73g)、4−トリフルオロメトキシフェニル酢酸(0.12g)、EDC・HCl(0.12g)、HOBt・H2O(0.12g)及びクロロホルム(1.0mL)の混合溶液を室温で攪拌した。反応終了後、反応混合物をクロロホルムで希釈し、1M 水酸化ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=19:1)で精製後、ヘキサン/ジエチルエーテルから結晶化を行い、表題化合物(0.14g)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表5に示した。
(1)2−アミノ−4,6−ジメチルピリジン(2.0g)、1−ベンジルピロリジン−3−オン(2.9g)、酢酸(2.9mL)及びクロロホルム(34mL)の混合物を氷冷後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(4.9g)を加え、ゆっくり室温まで昇温させながら18時間攪拌した。反応混合物に1M水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性にした後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=65:35)で精製し、1−ベンジル−3−(4,6−ジメチルピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン(1.3g)を得た。
(2)1−ベンジル−3−(4,6−ジメチルピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン(1.3g)をメタノール(13mL)に溶解させ、20%Pd(OH)2/C(0.26g)を加え、水素雰囲気下室温にて20時間攪拌した。触媒をセライト濾過により濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、クロロホルム/メタノール=19:1)で精製し、3−(4,6−ジメチルピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン(0.10g)を得た。
(3)3−(4,6−ジメチルピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン(0.73g)、4−トリフルオロメトキシフェニル酢酸(0.12g)、EDC・HCl(0.12g)、HOBt・H2O(0.12g)及びクロロホルム(1.0mL)の混合溶液を室温で攪拌した。反応終了後、反応混合物をクロロホルムで希釈し、1M 水酸化ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=19:1)で精製後、ヘキサン/ジエチルエーテルから結晶化を行い、表題化合物(0.14g)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表5に示した。
実施例19:(S)−1−(3−(6−メトキシ−4−モルホリノキノリン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン(化合物3−011)の合成
(1)2,4―ジクロロ−6−メトキシキノリン(0.228g)、モルホリン(262μL)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(348μL)及びエチレングリコール(4mL)の混合物をマイクロ波加熱(145℃)しながら75分撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加えてクロロホルムで抽出、飽和食塩水にて洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/ヘキサン=1/1)によって精製し2−クロロ−6−メトキシ−4−モルホリノキノリン(0.182g)を得た。
(2)2−クロロ−6−メトキシ−4−モルホリノキノリン(0.160g)、Pd2(dba)3(0.026g)、(±)−BINAP(0.054g)、(S)−1−(3−アミノピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン1塩酸塩(0.210g)及び1,4−ジオキサン(3mL)の混合物に、窒素雰囲気下、ナトリウムt−ブトキシド(0.111g)を加え、70℃にて1.5時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後酢酸エチル及び水に希釈し、セライトろ過にて中間層を除去し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤をろ別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム/メタノール、及びNHシリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、淡黄色アモルファス状の(S)−1−(3−(6−メトキシ−4−モルホリノキノリン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン(0.081g)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表3及び12に示した。
(1)2,4―ジクロロ−6−メトキシキノリン(0.228g)、モルホリン(262μL)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(348μL)及びエチレングリコール(4mL)の混合物をマイクロ波加熱(145℃)しながら75分撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加えてクロロホルムで抽出、飽和食塩水にて洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/ヘキサン=1/1)によって精製し2−クロロ−6−メトキシ−4−モルホリノキノリン(0.182g)を得た。
(2)2−クロロ−6−メトキシ−4−モルホリノキノリン(0.160g)、Pd2(dba)3(0.026g)、(±)−BINAP(0.054g)、(S)−1−(3−アミノピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン1塩酸塩(0.210g)及び1,4−ジオキサン(3mL)の混合物に、窒素雰囲気下、ナトリウムt−ブトキシド(0.111g)を加え、70℃にて1.5時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後酢酸エチル及び水に希釈し、セライトろ過にて中間層を除去し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤をろ別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム/メタノール、及びNHシリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、淡黄色アモルファス状の(S)−1−(3−(6−メトキシ−4−モルホリノキノリン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン(0.081g)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表3及び12に示した。
実施例20:(S)−1−(3−(4,6−ジメチルキノリン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン(化合物3−021)の合成
2−クロロ−4,6−ジメチルキノリン(0.20g)、Pd2(dba)3(0.048g)、(±)−BINAP(0.10g)、(S)−1−(3−アミノピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン1塩酸塩(0.75g)及び1,4−ジオキサン(8mL)の混合物に、窒素雰囲気下、ナトリウムt−ブトキシド(0.45g)を加え、70℃にて2時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水に希釈後、セライトろ過にて中間層を除去し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤をろ別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム/メタノール、及びNHシリカゲル、酢酸エチル)で精製し、無色アモルファス状の(S)−1−(3−(4,6−ジメチルキノリン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン(0.30g)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表3及び12に示した。
2−クロロ−4,6−ジメチルキノリン(0.20g)、Pd2(dba)3(0.048g)、(±)−BINAP(0.10g)、(S)−1−(3−アミノピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン1塩酸塩(0.75g)及び1,4−ジオキサン(8mL)の混合物に、窒素雰囲気下、ナトリウムt−ブトキシド(0.45g)を加え、70℃にて2時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水に希釈後、セライトろ過にて中間層を除去し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤をろ別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム/メタノール、及びNHシリカゲル、酢酸エチル)で精製し、無色アモルファス状の(S)−1−(3−(4,6−ジメチルキノリン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン(0.30g)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表3及び12に示した。
実施例21:(S)−(1−(4−クロロフェニル)シクロブチル)−(3−(6−メトキシ−4−メチルキノリン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)メタノン(化合物3−043)の合成
(S)−6−メトキシ−4−メチル−N−(ピロリジン−3−イル)キノリン−2−アミン(0.50g)、1−(4−クロロフェニル)−1−シクロブタンカルボン酸(0.41g)及びDMF(6mL)の混合物にHOBt(0.39g)及びEDC・HCl(0.56g)を加え、室温で12時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水に希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、抽出を行なった。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム/メタノール、及びNHシリカゲル、酢酸エチル)で精製し、無色アモルファス状の(S)−(1−(4−クロロフェニル)シクロブチル)−(3−(6−メトキシ−4−メチルキノリン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)メタノン(0.67g)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表3、5及び19に示した。
(S)−6−メトキシ−4−メチル−N−(ピロリジン−3−イル)キノリン−2−アミン(0.50g)、1−(4−クロロフェニル)−1−シクロブタンカルボン酸(0.41g)及びDMF(6mL)の混合物にHOBt(0.39g)及びEDC・HCl(0.56g)を加え、室温で12時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水に希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、抽出を行なった。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム/メタノール、及びNHシリカゲル、酢酸エチル)で精製し、無色アモルファス状の(S)−(1−(4−クロロフェニル)シクロブチル)−(3−(6−メトキシ−4−メチルキノリン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)メタノン(0.67g)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表3、5及び19に示した。
実施例22:(S)−(1−(4−クロロフェニル)シクロブチル)−(3−(6−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)メタノンの合成(化合物3−039)
(S)−(1−(4−クロロフェニル)シクロブチル)−(3−(6−メトキシ−4−メチルキノリン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)メタノン(0.60g)のジクロロメタン(50mL)の溶液を−78℃に冷却後、1M 三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液(7.3mL)を加え、ゆっくり室温まで昇温させながら12時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え塩基性にした後、クロロホルムで抽出した。水層を酢酸エチルとn−ブタノールの混液で再抽出した後、有機層を合わせ、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム/メタノール、及びNHシリカゲル、クロロホルム/メタノール)で精製し、酢酸エチルより結晶化することで白色固体状の(S)−(1−(4−クロロフェニル)シクロブチル)−(3−(6−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)メタノン(0.278g)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表3、12及び20に示した。
(S)−(1−(4−クロロフェニル)シクロブチル)−(3−(6−メトキシ−4−メチルキノリン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)メタノン(0.60g)のジクロロメタン(50mL)の溶液を−78℃に冷却後、1M 三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液(7.3mL)を加え、ゆっくり室温まで昇温させながら12時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え塩基性にした後、クロロホルムで抽出した。水層を酢酸エチルとn−ブタノールの混液で再抽出した後、有機層を合わせ、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム/メタノール、及びNHシリカゲル、クロロホルム/メタノール)で精製し、酢酸エチルより結晶化することで白色固体状の(S)−(1−(4−クロロフェニル)シクロブチル)−(3−(6−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)メタノン(0.278g)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表3、12及び20に示した。
実施例23:1−((3R,4R)−3−(6−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−2−イルアミノ)−4−メトキシピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン(化合物12−008)の合成
2−クロロ−6−ヒドロキシ−4−メチルキノリン(0.153g)、Pd2(dba)3(0.036g)、(±)−BINAP(0.073g)、1−((3R,4R)−3−アミノ−4−メトキシピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン(0.25g)及び1,4−ジオキサン(7mL)の混合物に、窒素雰囲気下ナトリウムt−ブトキシド(0.241g)を加え、65℃にて3時間攪拌した。更にPd2(dba)3(0.036g)、(±)−BINAP(0.073g)及びナトリウムt−ブトキシド(0.241g)を加え、65℃にて5時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水に希釈後、セライトろ過にて中間層を除去し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム/メタノール及びNHシリカゲル、酢酸エチル)で精製し、無色アモルファス状の1−((3R,4R)−3−(6−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−2−イルアミノ)−4−メトキシピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン(0.064g)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表12に示した。
2−クロロ−6−ヒドロキシ−4−メチルキノリン(0.153g)、Pd2(dba)3(0.036g)、(±)−BINAP(0.073g)、1−((3R,4R)−3−アミノ−4−メトキシピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン(0.25g)及び1,4−ジオキサン(7mL)の混合物に、窒素雰囲気下ナトリウムt−ブトキシド(0.241g)を加え、65℃にて3時間攪拌した。更にPd2(dba)3(0.036g)、(±)−BINAP(0.073g)及びナトリウムt−ブトキシド(0.241g)を加え、65℃にて5時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水に希釈後、セライトろ過にて中間層を除去し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム/メタノール及びNHシリカゲル、酢酸エチル)で精製し、無色アモルファス状の1−((3R,4R)−3−(6−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−2−イルアミノ)−4−メトキシピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン(0.064g)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表12に示した。
実施例24:1−((3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−(4−メトキシ−6−メチルキノリン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン(化合物12−015)の合成
2−クロロ−4−メトキシ−6−メチルキノリン(0.12g)、Pd2(dba)3(0.027g)、(±)−BINAP(0.056g)、1−((3R,4R)−3−アミノ−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン(0.22g)及び1,4−ジオキサン(2mL)の混合物に、窒素雰囲気下ナトリウムt−ブトキシド(0.17g)を加え、70℃にて1時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水に希釈後、セライトろ過にて中間層を除去し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤をろ別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル、及びNHシリカゲル、酢酸エチル/クロロホルム)で精製し、白色固体状の1−((3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−(4−メトキシ−6−メチルキノリン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン(0.16g)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表3及び12に示した。
2−クロロ−4−メトキシ−6−メチルキノリン(0.12g)、Pd2(dba)3(0.027g)、(±)−BINAP(0.056g)、1−((3R,4R)−3−アミノ−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン(0.22g)及び1,4−ジオキサン(2mL)の混合物に、窒素雰囲気下ナトリウムt−ブトキシド(0.17g)を加え、70℃にて1時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水に希釈後、セライトろ過にて中間層を除去し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤をろ別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル、及びNHシリカゲル、酢酸エチル/クロロホルム)で精製し、白色固体状の1−((3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−(4−メトキシ−6−メチルキノリン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン(0.16g)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表3及び12に示した。
実施例25及び実施例26
実施例25:(S)−1−(4−クロロフェニル)−2−(3−(6−メトキシ−4−メチルキノリン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)エタン−1,2−ジオン(化合物3−044)の合成
実施例26:(S)−1−(4−クロロフェニル)−2−(3−(6−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)エタン−1,2−ジオン(化合物3−040)の合成
(1)(S)−6−メトキシ−4−メチル−N−(ピロリジン−3−イル)キノリン−2−アミン(0.773g)、2−(4−クロロフェニル)−2−オキソ酢酸(0.544g)及びDMF(10mL)の混合物にHOBt(0.609g)及びEDC・HCl(0.864g)を加え、室温で12時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水に希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。
有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム/メタノール、及びNHシリカゲル、酢酸エチル)で精製し、淡黄色アモルファス状の(S)−1−(4−クロロフェニル)−2−(3−(6−メトキシ−4−メチルキノリン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)エタン−1,2−ジオン(0.559g)を得た。
(2)(S)−1−(4−クロロフェニル)−2−(3−(6−メトキシ−4−メチルキノリン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)エタン−1,2−ジオン(0.467g)のジクロロメタン(50mL)溶液を−78℃に冷却後、1M 三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液(6.1mL)を加え、ゆっくり室温まで昇温させながら3時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え塩基性にした後、クロロホルムで抽出した。水層を酢酸エチルとn−ブタノールの混液で再抽出した後、有機層を合わせ、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム/メタノール、及びNHシリカゲル、クロロホルム/メタノール)で精製し、淡黄色アモルファス状の(S)−1−(4−クロロフェニル)−2−(3−(6−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)エタン−1,2−ジオン(0.068g)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表3に示した。
実施例25:(S)−1−(4−クロロフェニル)−2−(3−(6−メトキシ−4−メチルキノリン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)エタン−1,2−ジオン(化合物3−044)の合成
実施例26:(S)−1−(4−クロロフェニル)−2−(3−(6−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)エタン−1,2−ジオン(化合物3−040)の合成
(1)(S)−6−メトキシ−4−メチル−N−(ピロリジン−3−イル)キノリン−2−アミン(0.773g)、2−(4−クロロフェニル)−2−オキソ酢酸(0.544g)及びDMF(10mL)の混合物にHOBt(0.609g)及びEDC・HCl(0.864g)を加え、室温で12時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水に希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。
有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム/メタノール、及びNHシリカゲル、酢酸エチル)で精製し、淡黄色アモルファス状の(S)−1−(4−クロロフェニル)−2−(3−(6−メトキシ−4−メチルキノリン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)エタン−1,2−ジオン(0.559g)を得た。
(2)(S)−1−(4−クロロフェニル)−2−(3−(6−メトキシ−4−メチルキノリン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)エタン−1,2−ジオン(0.467g)のジクロロメタン(50mL)溶液を−78℃に冷却後、1M 三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液(6.1mL)を加え、ゆっくり室温まで昇温させながら3時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え塩基性にした後、クロロホルムで抽出した。水層を酢酸エチルとn−ブタノールの混液で再抽出した後、有機層を合わせ、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム/メタノール、及びNHシリカゲル、クロロホルム/メタノール)で精製し、淡黄色アモルファス状の(S)−1−(4−クロロフェニル)−2−(3−(6−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)エタン−1,2−ジオン(0.068g)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表3に示した。
実施例27:(S)−1−(3−(4−ジメチルアミノチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン 1マレイン酸塩(化合物6−001)の合成
(1)50% ジメチルアミン水溶液(0.77g)のエタノール(30mL)溶液に、氷冷下、2,4−ジクロロチエノ[3,2−d]ピリミジン(1.00g)を加え、室温まで昇温しながら12時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、クロロホルムおよび水で希釈後、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を1M塩酸、飽和食塩水にて洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、ジエチルエーテルにて結晶化することにより2−クロロ−N,N−ジメチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン(0.90g)を得た。
(2)2−クロロ−N,N−ジメチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン(0.60g)、(S)−1−(3−アミノピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン1塩酸塩(2.70g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.80g)及びエチレングリコール(18mL)の混合物を110℃で20時間加熱攪拌した。反応混合物をクロロホルムおよび水で希釈後、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム/メタノール、及びNHシリカゲル、クロロホルム/メタノール)で精製し、ジエチルエーテルより結晶化することで白色固体の(S)−1−(3−(4−ジメチルアミノチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン(0.16g)を得た。
(S)−1−(3−(4−ジメチルアミノチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン(0.11g)およびマレイン酸(25mg)のイソプロピルアルコール(10mL)の溶液を減圧下濃縮し、イソプロピルアルコールとジエチルエーテルの混液より結晶化させ、白色固体状の(S)−1−(3−(4−ジメチルアミノチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン 1マレイン酸塩(0.10g)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表6、8及び10に示した。
(1)50% ジメチルアミン水溶液(0.77g)のエタノール(30mL)溶液に、氷冷下、2,4−ジクロロチエノ[3,2−d]ピリミジン(1.00g)を加え、室温まで昇温しながら12時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、クロロホルムおよび水で希釈後、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を1M塩酸、飽和食塩水にて洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、ジエチルエーテルにて結晶化することにより2−クロロ−N,N−ジメチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン(0.90g)を得た。
(2)2−クロロ−N,N−ジメチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン(0.60g)、(S)−1−(3−アミノピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン1塩酸塩(2.70g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.80g)及びエチレングリコール(18mL)の混合物を110℃で20時間加熱攪拌した。反応混合物をクロロホルムおよび水で希釈後、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム/メタノール、及びNHシリカゲル、クロロホルム/メタノール)で精製し、ジエチルエーテルより結晶化することで白色固体の(S)−1−(3−(4−ジメチルアミノチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン(0.16g)を得た。
(S)−1−(3−(4−ジメチルアミノチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン(0.11g)およびマレイン酸(25mg)のイソプロピルアルコール(10mL)の溶液を減圧下濃縮し、イソプロピルアルコールとジエチルエーテルの混液より結晶化させ、白色固体状の(S)−1−(3−(4−ジメチルアミノチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン 1マレイン酸塩(0.10g)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表6、8及び10に示した。
実施例28:1−((3R,4R)−3−(4−ジメチルアミノチエノ[3,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン(化合物8−008)の合成
(1)室温にて50% ジメチルアミン水溶液(0.13g)のエタノール(5ml)溶液に、2,4−ジクロロチエノ[3,4−d]ピリミジン(0.20g)及びトリエチルアミン(0.10g)を加え、2時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、クロロホルムおよび水で希釈後、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を1M 塩酸、飽和食塩水にて洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、ジエチルエーテルにて結晶化することにより2−クロロ−N,N−ジメチルチエノ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(0.16g)を得た。
(2)2−クロロ−N,N−ジメチルチエノ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(0.156g)、Pd2(dba)3(0.033g)、(±)−BINAP(0.068g)、1−((3R,4R)−3−アミノ−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン(0.27g)及び1,4−ジオキサン(8mL)の混合物に、窒素雰囲気下ナトリウムt−ブトキシド(0.21g)を加え、室温にて12時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水に希釈後、セライトろ過にて中間層を除去し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム/メタノール、及びNHシリカゲル、酢酸エチル)で精製し、淡黄色アモルファス状の1−((3R,4R)−3−(4−ジメチルアミノチエノ[3,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン(0.037g)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表8に示した。
(1)室温にて50% ジメチルアミン水溶液(0.13g)のエタノール(5ml)溶液に、2,4−ジクロロチエノ[3,4−d]ピリミジン(0.20g)及びトリエチルアミン(0.10g)を加え、2時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、クロロホルムおよび水で希釈後、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を1M 塩酸、飽和食塩水にて洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、ジエチルエーテルにて結晶化することにより2−クロロ−N,N−ジメチルチエノ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(0.16g)を得た。
(2)2−クロロ−N,N−ジメチルチエノ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(0.156g)、Pd2(dba)3(0.033g)、(±)−BINAP(0.068g)、1−((3R,4R)−3−アミノ−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン(0.27g)及び1,4−ジオキサン(8mL)の混合物に、窒素雰囲気下ナトリウムt−ブトキシド(0.21g)を加え、室温にて12時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水に希釈後、セライトろ過にて中間層を除去し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム/メタノール、及びNHシリカゲル、酢酸エチル)で精製し、淡黄色アモルファス状の1−((3R,4R)−3−(4−ジメチルアミノチエノ[3,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン(0.037g)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表8に示した。
実施例29:1−((3R,4R)−3−(4−ジメチルアミノ−6−メチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン(化合物6−012)の合成
(1)室温にて50% ジメチルアミン水溶液(0.15g)のエタノール(5mL)溶液に、2,4−ジクロロ−6−メチルチエノ[3,2−d]ピリミジン(0.25g)及びトリエチルアミン(0.12g)を加え、2時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、クロロホルムおよび水で希釈後、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を1M塩酸、飽和食塩水にて洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、ジエチルエーテルにて結晶化することにより2−クロロ−N,N,6−トリメチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン(0.16g)を得た。
(2)2−クロロ−N,N,6−トリメチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン(0.150g)、Pd2(dba)3(0.033g)、(±)−BINAP(0.067g)、1−((3R,4R)−3−アミノ−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン(0.26g)及び1,4−ジオキサン(8mL)の混合物に、窒素雰囲気下ナトリウムt−ブトキシド(0.21g)を加え、60℃にて5時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水に希釈後、セライトろ過にて中間層を除去し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム/メタノール、及びNHシリカゲル、酢酸エチル)で精製し、淡黄色アモルファス状の1−((3R,4R)−3−(4−ジメチルアミノ−6−メチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン(0.097g)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表6に示した。
(1)室温にて50% ジメチルアミン水溶液(0.15g)のエタノール(5mL)溶液に、2,4−ジクロロ−6−メチルチエノ[3,2−d]ピリミジン(0.25g)及びトリエチルアミン(0.12g)を加え、2時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、クロロホルムおよび水で希釈後、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を1M塩酸、飽和食塩水にて洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、ジエチルエーテルにて結晶化することにより2−クロロ−N,N,6−トリメチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン(0.16g)を得た。
(2)2−クロロ−N,N,6−トリメチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン(0.150g)、Pd2(dba)3(0.033g)、(±)−BINAP(0.067g)、1−((3R,4R)−3−アミノ−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン(0.26g)及び1,4−ジオキサン(8mL)の混合物に、窒素雰囲気下ナトリウムt−ブトキシド(0.21g)を加え、60℃にて5時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水に希釈後、セライトろ過にて中間層を除去し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム/メタノール、及びNHシリカゲル、酢酸エチル)で精製し、淡黄色アモルファス状の1−((3R,4R)−3−(4−ジメチルアミノ−6−メチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン(0.097g)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表6に示した。
実施例30:(S)−1−(3−(7−(4−メチルスルホニルピペリジン−1−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−5−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン(化合物7−002)の合成
(1)5,7−ジクロロチエノ[3,2−b]ピリジン(0.52g)、トリエチルアミン(0.90mL)、4−(メチルスルホニル)ピペリジン 1塩酸塩(0.62g)、エチレングリコール(1.1mL)の混合物を、120℃にて6時間攪拌した。エチレングリコール(4.0mL)及び、1,4−ジオキサン(4.0mL)を追加し、さらに室温にて16時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、有機層にシリカゲルを添加した。シリカゲル及び乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、生じた固形物を酢酸エチルとジイソプロピルエーテルの混液にて洗浄した。得られた固形物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1:1〜1:0)で精製し、5−クロロ−7−(4−(メチルスルホニル)ピペリジン−1−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン(0.11g)を得た。
(2)5−クロロ−7−(4−(メチルスルホニル)ピペリジン−1−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン(0.11g)、Pd2(dba)3(0.016g)、(±)−BINAP(0.032g)、1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン 1塩酸塩(0.13g)及び1,4−ジオキサン(2.2mL)の混合物に、窒素雰囲気下ナトリウムt−ブトキシド(0.099g)を加え、室温にて20時間攪拌した。さらに70℃にて2時間半攪拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水に希釈後、有機層を水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン=2:1〜酢酸エチル/メタノール=10:1、及びシリカゲル、クロロホルム/メタノール=50:1〜10:1)で精製し、無色アモルファス状の(S)−1−(3−(7−(4−メチルスルホニルピペリジン−1−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−5−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン(0.074g)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表7及び9に示した。
(1)5,7−ジクロロチエノ[3,2−b]ピリジン(0.52g)、トリエチルアミン(0.90mL)、4−(メチルスルホニル)ピペリジン 1塩酸塩(0.62g)、エチレングリコール(1.1mL)の混合物を、120℃にて6時間攪拌した。エチレングリコール(4.0mL)及び、1,4−ジオキサン(4.0mL)を追加し、さらに室温にて16時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、有機層にシリカゲルを添加した。シリカゲル及び乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、生じた固形物を酢酸エチルとジイソプロピルエーテルの混液にて洗浄した。得られた固形物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1:1〜1:0)で精製し、5−クロロ−7−(4−(メチルスルホニル)ピペリジン−1−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン(0.11g)を得た。
(2)5−クロロ−7−(4−(メチルスルホニル)ピペリジン−1−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン(0.11g)、Pd2(dba)3(0.016g)、(±)−BINAP(0.032g)、1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン 1塩酸塩(0.13g)及び1,4−ジオキサン(2.2mL)の混合物に、窒素雰囲気下ナトリウムt−ブトキシド(0.099g)を加え、室温にて20時間攪拌した。さらに70℃にて2時間半攪拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水に希釈後、有機層を水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン=2:1〜酢酸エチル/メタノール=10:1、及びシリカゲル、クロロホルム/メタノール=50:1〜10:1)で精製し、無色アモルファス状の(S)−1−(3−(7−(4−メチルスルホニルピペリジン−1−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−5−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン(0.074g)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表7及び9に示した。
実施例31:(S)−1−(3−(4−メチルチエノ[3,4−b]ピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン(化合物9−004)の合成
2−クロロ−4−メチルチエノ[3,4−b]ピリジン(0.022g)、Pd2(dba)3(0.005g)、(±)−BINAP(0.011g)、1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン 1塩酸塩(0.046g)及び1,4−ジオキサン(0.5mL)の混合物に、窒素雰囲気下ナトリウムt−ブトキシド(0.045g)を加え、70℃にて30分攪拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水に希釈後、セライトろ過にて中間層を除去し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、酢酸エチル/メタノール=20:1、及びシリカゲル、クロロホルム/メタノール=20:1)で精製し、淡黄色油状の(S)−1−(3−(4−メチルチエノ[3,4−b]ピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン(0.014g)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表7及び9に示した。
2−クロロ−4−メチルチエノ[3,4−b]ピリジン(0.022g)、Pd2(dba)3(0.005g)、(±)−BINAP(0.011g)、1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン 1塩酸塩(0.046g)及び1,4−ジオキサン(0.5mL)の混合物に、窒素雰囲気下ナトリウムt−ブトキシド(0.045g)を加え、70℃にて30分攪拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水に希釈後、セライトろ過にて中間層を除去し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、酢酸エチル/メタノール=20:1、及びシリカゲル、クロロホルム/メタノール=20:1)で精製し、淡黄色油状の(S)−1−(3−(4−メチルチエノ[3,4−b]ピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン(0.014g)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表7及び9に示した。
実施例32:1−((S)−3−(4−ジメチルアミノ−ベンゾ[4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)エタノン(化合物6−013)の合成
(1)2,4−ジクロロベンゾ[4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン(1.0g)、50%ジメチルアミン水溶液(2mL)、エタノール(10mL)及び1,4−ジオキサン(10mL)の混合物を40℃で1時間攪拌した。反応混合物に水を加え、生じた固形物をろ取、水洗し、2−クロロ−4−ジメチルアミノ−ベンゾ[4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン(0.98g)を得た。
(2)2−クロロ−4−ジメチルアミノ−ベンゾ[4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン(0.10g)、Pd2(dba)3(0.035g)、Xantphos(0.066g)、(S)−t−ブチル 3−アミノピロリジン−1−カルボキシレート(0.071mL)及び1,4−ジオキサン(1mL)の混合物に、窒素雰囲気下ナトリウムt−ブトキシド(0.11g)を加え、60℃にて6時間攪拌後、室温で15時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水に希釈後、セライトろ過にて中間層を除去し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=2:1)で精製し、(S)−3−(4−ジメチルアミノ−ベンゾ[4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピロリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(0.13g)を得た。
(3)(S)−3−(4−ジメチルアミノ−ベンゾ[4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピロリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(0.13g)の1,4−ジオキサン(1mL)溶液に、4M HCl/1,4−ジオキサン(1mL)及び濃塩酸を数滴加え、室温で3時間攪拌した。反応懸濁液に少量のメタノールを加えて攪拌した後、酢酸エチルを加え、固形物をろ取した。得られた固形物を酢酸エチル/1M水酸化ナトリウム水溶液に溶解させ、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、(S)−3−(4−ジメチルアミノ−ベンゾ[4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピロリジン(0.092g)を得た。
(4)(S)−3−(4−ジメチルアミノ−ベンゾ[4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピロリジン(0.091g)のDMF(2mL)溶液に、4−トリフルオロメトキシフェニル酢酸(0.096g)、HOBt(0.039g)、EDC・HCl(0.17g)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を酢酸エチルに希釈後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水にて洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=40:1)にて精製し、白色固体状の1−((S)−3−(4−ジメチルアミノ−ベンゾ[4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)エタノン(0.024g)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表6、7及び9に示した。
(1)2,4−ジクロロベンゾ[4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン(1.0g)、50%ジメチルアミン水溶液(2mL)、エタノール(10mL)及び1,4−ジオキサン(10mL)の混合物を40℃で1時間攪拌した。反応混合物に水を加え、生じた固形物をろ取、水洗し、2−クロロ−4−ジメチルアミノ−ベンゾ[4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン(0.98g)を得た。
(2)2−クロロ−4−ジメチルアミノ−ベンゾ[4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン(0.10g)、Pd2(dba)3(0.035g)、Xantphos(0.066g)、(S)−t−ブチル 3−アミノピロリジン−1−カルボキシレート(0.071mL)及び1,4−ジオキサン(1mL)の混合物に、窒素雰囲気下ナトリウムt−ブトキシド(0.11g)を加え、60℃にて6時間攪拌後、室温で15時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水に希釈後、セライトろ過にて中間層を除去し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=2:1)で精製し、(S)−3−(4−ジメチルアミノ−ベンゾ[4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピロリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(0.13g)を得た。
(3)(S)−3−(4−ジメチルアミノ−ベンゾ[4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピロリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(0.13g)の1,4−ジオキサン(1mL)溶液に、4M HCl/1,4−ジオキサン(1mL)及び濃塩酸を数滴加え、室温で3時間攪拌した。反応懸濁液に少量のメタノールを加えて攪拌した後、酢酸エチルを加え、固形物をろ取した。得られた固形物を酢酸エチル/1M水酸化ナトリウム水溶液に溶解させ、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、(S)−3−(4−ジメチルアミノ−ベンゾ[4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピロリジン(0.092g)を得た。
(4)(S)−3−(4−ジメチルアミノ−ベンゾ[4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピロリジン(0.091g)のDMF(2mL)溶液に、4−トリフルオロメトキシフェニル酢酸(0.096g)、HOBt(0.039g)、EDC・HCl(0.17g)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を酢酸エチルに希釈後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水にて洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=40:1)にて精製し、白色固体状の1−((S)−3−(4−ジメチルアミノ−ベンゾ[4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)エタノン(0.024g)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表6、7及び9に示した。
実施例33:1−(3−(4−(3−アミノピペリジン−1−イル)キナゾリン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)−2−ビフェニル−2−イルエタノン(化合物16−007)の合成
実施例1に記載の方法と同様にして合成した(1−(2−(1−(2−ビフェニル−2−イルアセチル)ピロリジン−3−イルアミノ)キナゾリン−4−イル)ピペリジン−3−イル)カルバミン酸 ベンジルエステル(570mg)をメタノール(6mL)に溶解させ、4M HCl/酢酸エチル(0.25mL)及び10%Pd−C(100mg)を加え、水素雰囲気下室温で3日間攪拌した。触媒を濾別後、濾液を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性とした後、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=3:1)にて精製し、得られた化合物をヘキサン中で固化させ、表題化合物を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表16に示した。
実施例1に記載の方法と同様にして合成した(1−(2−(1−(2−ビフェニル−2−イルアセチル)ピロリジン−3−イルアミノ)キナゾリン−4−イル)ピペリジン−3−イル)カルバミン酸 ベンジルエステル(570mg)をメタノール(6mL)に溶解させ、4M HCl/酢酸エチル(0.25mL)及び10%Pd−C(100mg)を加え、水素雰囲気下室温で3日間攪拌した。触媒を濾別後、濾液を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性とした後、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=3:1)にて精製し、得られた化合物をヘキサン中で固化させ、表題化合物を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表16に示した。
実施例34:2−ビフェニル−2−イル−1−((S)−3−(4−ピペラジン−1−イルキノリン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)エタノン(化合物3−012)の合成
2−ビフェニル−2−イル−1−((S)−3−(4−クロロキノリン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)エタノン(0.43g)、1−(t−ブトキシカルボニル)ピペラジン(0.18g)、トリエチルアミン(0.17g)及びイソプロパノール(1.3mL)の混合物をマイクロ波反応装置にて180℃で5時間加熱した。反応混合物をクロロホルム及び水で希釈後、水層をクロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/2M アンモニアのメタノール溶液=9:1)で精製後、ジエチルエーテル中で固化することにより、表題化合物(22mg)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表3に示した。
2−ビフェニル−2−イル−1−((S)−3−(4−クロロキノリン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)エタノン(0.43g)、1−(t−ブトキシカルボニル)ピペラジン(0.18g)、トリエチルアミン(0.17g)及びイソプロパノール(1.3mL)の混合物をマイクロ波反応装置にて180℃で5時間加熱した。反応混合物をクロロホルム及び水で希釈後、水層をクロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/2M アンモニアのメタノール溶液=9:1)で精製後、ジエチルエーテル中で固化することにより、表題化合物(22mg)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表3に示した。
実施例35:2−フェニル−1−((S)−3−(4−ピペラジン−1−イルキナゾリン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)エタノン(化合物1−113)の合成
(1)4−(2−((S)−ピロリジン−3−イルアミノ)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(0.15g)、ピリジン(60mg)及びクロロホルムの混合物にフェニル酢酸クロリド(87mg)を加え、室温で16時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=2:1〜酢酸エチル)にて精製し、4−(2−((S)−1−(2−フェニルエタノイル)ピロリジン−3−イルアミノ)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(0.12g)を得た。
(2)4−(2−((S)−1−(2−フェニルエタノイル)ピロリジン−3−イルアミノ)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(0.12g)をクロロホルム/トリフルオロ酢酸=10:1の混合溶液(7.5mL)を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物に1M水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を留去し、残渣を分取用TLCで精製し、表題化合物(69mg)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表1に示した。
(1)4−(2−((S)−ピロリジン−3−イルアミノ)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(0.15g)、ピリジン(60mg)及びクロロホルムの混合物にフェニル酢酸クロリド(87mg)を加え、室温で16時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=2:1〜酢酸エチル)にて精製し、4−(2−((S)−1−(2−フェニルエタノイル)ピロリジン−3−イルアミノ)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(0.12g)を得た。
(2)4−(2−((S)−1−(2−フェニルエタノイル)ピロリジン−3−イルアミノ)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(0.12g)をクロロホルム/トリフルオロ酢酸=10:1の混合溶液(7.5mL)を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物に1M水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を留去し、残渣を分取用TLCで精製し、表題化合物(69mg)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表1に示した。
実施例36:2−((S)−1−(2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノイル)ピロリジン−3−イルアミノ)キノリン−4−カルボン酸ジメチルアミド 1塩酸塩(化合物3−036)の合成
(1)2−クロロキノリン−4−カルボン酸ジメチルアミド(0.20g)、1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン 1塩酸塩(0.13g)、トリエチルアミン(95mg)及びイソプロパノール(0.85mL)の混合物をマイクロ波反応装置にて130℃で1.5時間加熱した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、1M 水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=1:3〜酢酸エチル)にて精製し、2−((S)−1−(2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノイル)ピロリジン−3−イルアミノ)キノリン−4−カルボン酸ジメチルアミド(36mg)を得た。
(2)2−((S)−1−(2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノイル)ピロリジン−3−イルアミノ)キノリン−4−カルボン酸ジメチルアミド(36mg)を酢酸エチルに溶解させ、4M HCl/酢酸エチル(0.046mL)を加えた。減圧下濃縮後、得られた残渣をジイソプロピルエーテル及びクロロホルムの混合溶媒で固化させ、表題化合物(21mg)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表3に示した。
(1)2−クロロキノリン−4−カルボン酸ジメチルアミド(0.20g)、1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン 1塩酸塩(0.13g)、トリエチルアミン(95mg)及びイソプロパノール(0.85mL)の混合物をマイクロ波反応装置にて130℃で1.5時間加熱した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、1M 水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=1:3〜酢酸エチル)にて精製し、2−((S)−1−(2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノイル)ピロリジン−3−イルアミノ)キノリン−4−カルボン酸ジメチルアミド(36mg)を得た。
(2)2−((S)−1−(2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノイル)ピロリジン−3−イルアミノ)キノリン−4−カルボン酸ジメチルアミド(36mg)を酢酸エチルに溶解させ、4M HCl/酢酸エチル(0.046mL)を加えた。減圧下濃縮後、得られた残渣をジイソプロピルエーテル及びクロロホルムの混合溶媒で固化させ、表題化合物(21mg)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表3に示した。
実施例37:1−((S)−3−(4−メトキシキナゾリン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン(化合物1−217)の合成
(1)金属ナトリウム(35mg)をメタノール(1.5mL)に加えて溶液とし、減圧下濃縮後、THF(1.5mL)を加えた。この懸濁液を2,4−ジクロロキナゾリン(0.30g)のTHF(1.5mL)溶液に加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9:1)にて精製し、2−クロロ−4−メトキシキナゾリン(0.27g)を得た。
(2)2−クロロ−4−メトキシキナゾリン(0.25g)を1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン 1塩酸塩(0.42g)、トリエチルアミン(0.33g)及びTHF(3.2mL)の混合物をマイクロ波反応装置にて100℃で3時間加熱した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、1M水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム〜クロロホルム/メタノール=95:5、及びシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=1:2〜酢酸エチル)にて精製し、表題化合物(37mg)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表1に示した。
(1)金属ナトリウム(35mg)をメタノール(1.5mL)に加えて溶液とし、減圧下濃縮後、THF(1.5mL)を加えた。この懸濁液を2,4−ジクロロキナゾリン(0.30g)のTHF(1.5mL)溶液に加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9:1)にて精製し、2−クロロ−4−メトキシキナゾリン(0.27g)を得た。
(2)2−クロロ−4−メトキシキナゾリン(0.25g)を1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン 1塩酸塩(0.42g)、トリエチルアミン(0.33g)及びTHF(3.2mL)の混合物をマイクロ波反応装置にて100℃で3時間加熱した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、1M水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム〜クロロホルム/メタノール=95:5、及びシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=1:2〜酢酸エチル)にて精製し、表題化合物(37mg)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表1に示した。
実施例38:1−(2−((S)−1−(2−ビフェニル−2−イルエタノイル)ピロリジン−3−イルアミノ)キナゾリン−4−イル)ピペリジン−4−カルボン酸(化合物1−061)及び1−(2−((S)−1−(2−ビフェニル−2−イルエタノイル)ピロリジン−3−イルアミノ)キナゾリン−4−イル)ピペリジン−4−カルボン酸アミド(化合物1−063)の合成
(1)実施例1に記載の方法と同様にして合成した1−(2−((S)−1−(2−ビフェニル−1−イルエタノイル)ピロリジン−3−イルアミノ)キナゾリン−4−イル)ピペリジン−4−カルボン酸 エチルエステル(0.59g)をメタノール(4.5mL)に溶解させ、2.2M 水酸化ナトリウム水溶液(1.3mL)を加え、室温で1日間攪拌した。反応液のpHが7になるまで1M 塩酸を加え、室温で2日間攪拌後、析出した固体を濾取し、1−(2−((S)−1−(2−ビフェニル−2−イルエタノイル)ピロリジン−3−イルアミノ)キナゾリン−4−イル)ピペリジン−4−カルボン酸(0.30g)を得た。
(2)1−(2−((S)−1−(2−ビフェニル−2−イルエタノイル)ピロリジン−3−イルアミノ)キナゾリン−4−イル)ピペリジン−4−カルボン酸(0.17g)及びDMF(5.0mL)の混合物にEDC・HCl(85mg)及びHOBt・H2O(77mg)を加えた後、28%NH3水溶液(0.023mL)を加え、室温で17時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、クロロホルム/メタノール=10:1)にて精製後、得られた化合物をジエチルエーテル中で結晶化させ、1−(2−((S)−1−(2−ビフェニル−2−イルエタノイル)ピロリジン−3−イルアミノ)キナゾリン−4−イル)ピペリジン−4−カルボン酸アミド(160mg)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表1に示した。
(1)実施例1に記載の方法と同様にして合成した1−(2−((S)−1−(2−ビフェニル−1−イルエタノイル)ピロリジン−3−イルアミノ)キナゾリン−4−イル)ピペリジン−4−カルボン酸 エチルエステル(0.59g)をメタノール(4.5mL)に溶解させ、2.2M 水酸化ナトリウム水溶液(1.3mL)を加え、室温で1日間攪拌した。反応液のpHが7になるまで1M 塩酸を加え、室温で2日間攪拌後、析出した固体を濾取し、1−(2−((S)−1−(2−ビフェニル−2−イルエタノイル)ピロリジン−3−イルアミノ)キナゾリン−4−イル)ピペリジン−4−カルボン酸(0.30g)を得た。
(2)1−(2−((S)−1−(2−ビフェニル−2−イルエタノイル)ピロリジン−3−イルアミノ)キナゾリン−4−イル)ピペリジン−4−カルボン酸(0.17g)及びDMF(5.0mL)の混合物にEDC・HCl(85mg)及びHOBt・H2O(77mg)を加えた後、28%NH3水溶液(0.023mL)を加え、室温で17時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、クロロホルム/メタノール=10:1)にて精製後、得られた化合物をジエチルエーテル中で結晶化させ、1−(2−((S)−1−(2−ビフェニル−2−イルエタノイル)ピロリジン−3−イルアミノ)キナゾリン−4−イル)ピペリジン−4−カルボン酸アミド(160mg)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表1に示した。
実施例39:1−((S)−3−(4−エチルキノリン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン ベンゼンスルホン酸塩(化合物3−029)の合成
4−エチルキノリン−1−オール(0.53g)をN−メチルピロリドン(10mL)に溶解させ、水素化ナトリウム(60%油状、130mg)を加え、1時間攪拌後N―フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(1.33g)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に炭酸ナトリウム(0.39g)及び(S)−1−(3−アミノピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン1塩酸塩(1.1g)を加え、100℃で4時間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物に酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分液後、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=2:1)にて精製後、ジエチルエーテル中、ベンゼンスルホン酸・1水和物(163mg)を加え、析出した結晶をろ取し、表題化合物(0.39g)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表3に示した。
4−エチルキノリン−1−オール(0.53g)をN−メチルピロリドン(10mL)に溶解させ、水素化ナトリウム(60%油状、130mg)を加え、1時間攪拌後N―フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(1.33g)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に炭酸ナトリウム(0.39g)及び(S)−1−(3−アミノピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン1塩酸塩(1.1g)を加え、100℃で4時間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物に酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分液後、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=2:1)にて精製後、ジエチルエーテル中、ベンゼンスルホン酸・1水和物(163mg)を加え、析出した結晶をろ取し、表題化合物(0.39g)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表3に示した。
実施例40:(S)−1−(3−(4−ジメチルアミノチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタンチオン (化合物15−006)の合成
(S)−1−(3−(4−ジメチルアミノチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン(0.10g)、Lawesson’s試薬(0.087g)及びトルエン(10mL)の混合物を110℃にて5時間加熱攪拌した。放冷後、反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム/メタノール=50:1)で精製することにより淡黄色固体の(S)−1−(3−(4−ジメチルアミノチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタンチオン(0.027g)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表15に示した。
(S)−1−(3−(4−ジメチルアミノチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン(0.10g)、Lawesson’s試薬(0.087g)及びトルエン(10mL)の混合物を110℃にて5時間加熱攪拌した。放冷後、反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム/メタノール=50:1)で精製することにより淡黄色固体の(S)−1−(3−(4−ジメチルアミノチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタンチオン(0.027g)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表15に示した。
実施例41:(3R,4R)−(3−(4,6−ジメチルキノリン−2−イルアミノ)−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−(1−(4−トリフルオロメトキシフェニル)シクロプロピオニル)メタノン(化合物18−006)の合成
(1)(3R,4R)−4−(4,6−ジメチルキノリン−2−イルアミノ)
ピロリジン−3−オール 2塩酸塩(0.043g)、DMF(1.5mL)の混合物にトリエチルアミン(0.027g)を加えた。混合物に1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸(0.032g)、HOBt(0.018g)及びEDC・HCl(0.038g)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水に希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム/メタノール=50:1、及びNHシリカゲル、酢酸エチル)で精製した。残渣をジエチルエーテルより結晶化することにより、白色固体の(3R,4R)−(3−(4,6−ジメチルキノリン−2−イルアミノ)−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−(1−(4−トリフルオロメトキシフェニル)シクロプロピオニル)メタノン (0.035g)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表18、19及び20に示した。
(1)(3R,4R)−4−(4,6−ジメチルキノリン−2−イルアミノ)
ピロリジン−3−オール 2塩酸塩(0.043g)、DMF(1.5mL)の混合物にトリエチルアミン(0.027g)を加えた。混合物に1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸(0.032g)、HOBt(0.018g)及びEDC・HCl(0.038g)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水に希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム/メタノール=50:1、及びNHシリカゲル、酢酸エチル)で精製した。残渣をジエチルエーテルより結晶化することにより、白色固体の(3R,4R)−(3−(4,6−ジメチルキノリン−2−イルアミノ)−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−(1−(4−トリフルオロメトキシフェニル)シクロプロピオニル)メタノン (0.035g)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表18、19及び20に示した。
参考例1:2,4−ジクロロ−7−フルオロキナゾリン(CAS174566−15−5)の合成
(1)2−アミノ−4−フルオロ安息香酸(25.3g)及び尿素(48.9g)の混合物を160℃に熱したフラスコに少しずつ加えた後、30分間かけて245℃まで加熱した。淡黄色の固体が析出した。反応混合物を室温まで冷却した後、反応混合物にメタノール(250mL)を加え、30分間加熱還流して固体を洗浄し、室温まで冷却後、析出している固体を濾取した。得られた固体を再度メタノール(300mL)で洗浄し、7−フルオロキナゾリン−2,4−ジオール(26.3g)を得た。
MS:ESI−(m/z)179(M−−1)
(2)7−フルオロキナゾリン−2,4−ジオール(0.96g)、オキシ塩化リン(2.5mL)及びN,N−ジメチルアニリン(0.75mL)の混合物を3.5時間加熱還流した。反応混合物を氷水に注ぎ、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム)で精製し、2,4−ジクロロ−7−フルオロキナゾリン(0.70g)を得た。
MS:CI+(m/z)217(M++1)
同様の方法で、以下の化合物を合成した。
・2,4−ジクロロ−5−メチルキナゾリン(CAS78052−20−7)
・2,4−ジクロロ−6−メチルキナゾリン(CAS39576−82−4)
・2,4−ジクロロ−6−メトキシキナゾリン(CAS105763−77−7)
・2,4−ジクロロ−7−トリフルオロメチルキナゾリン(CAS864291−30−5)
・2,4−ジクロロ−6−フルオロキナゾリン(CAS134517−57−0)
・2,4−ジクロロ−7−メチルキナゾリン(CAS25171−19−1)
・2,4−ジクロロ−6,7−ジメトキシキナゾリン(CAS27631−29−4)
(1)2−アミノ−4−フルオロ安息香酸(25.3g)及び尿素(48.9g)の混合物を160℃に熱したフラスコに少しずつ加えた後、30分間かけて245℃まで加熱した。淡黄色の固体が析出した。反応混合物を室温まで冷却した後、反応混合物にメタノール(250mL)を加え、30分間加熱還流して固体を洗浄し、室温まで冷却後、析出している固体を濾取した。得られた固体を再度メタノール(300mL)で洗浄し、7−フルオロキナゾリン−2,4−ジオール(26.3g)を得た。
MS:ESI−(m/z)179(M−−1)
(2)7−フルオロキナゾリン−2,4−ジオール(0.96g)、オキシ塩化リン(2.5mL)及びN,N−ジメチルアニリン(0.75mL)の混合物を3.5時間加熱還流した。反応混合物を氷水に注ぎ、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム)で精製し、2,4−ジクロロ−7−フルオロキナゾリン(0.70g)を得た。
MS:CI+(m/z)217(M++1)
同様の方法で、以下の化合物を合成した。
・2,4−ジクロロ−5−メチルキナゾリン(CAS78052−20−7)
・2,4−ジクロロ−6−メチルキナゾリン(CAS39576−82−4)
・2,4−ジクロロ−6−メトキシキナゾリン(CAS105763−77−7)
・2,4−ジクロロ−7−トリフルオロメチルキナゾリン(CAS864291−30−5)
・2,4−ジクロロ−6−フルオロキナゾリン(CAS134517−57−0)
・2,4−ジクロロ−7−メチルキナゾリン(CAS25171−19−1)
・2,4−ジクロロ−6,7−ジメトキシキナゾリン(CAS27631−29−4)
参考例2:2,4,6−トリクロロキナゾリン(CAS20028−68−6)の合成
(1)2−アミノ−5−クロロ安息香酸(25.3g)、酢酸(9.0mL)及び水(650mL)の混合物にシアン酸カリウム(15.5g)の水溶液(130mL)を加え、室温で2日間攪拌した。30分間かけて水酸化ナトリウム(59g)を加えた。水(100mL)を加えた後、析出した固体を濾取した。得られた固体を水(700mL)に懸濁させ4M塩酸(55mL)を加えた後、析出している固体を濾取し、6−クロロキナゾリン−2,4−ジオール(19.1g)を得た。
MS:ESI−(m/z)195(M−−1)
(2)6−クロロキナゾリン−2,4−ジオール(2.5g)、オキシ塩化リン(8.3mL)及びN,N−ジメチルアニリン(1.8mL)を2.5時間加熱還流を行った。反応混合物をクロロホルムで希釈した後、氷水に注いだ。クロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1:1)で精製し、表題化合物(3.0g)を得た。
MS:CI+(m/z)233(M++1)
同様の方法で、以下の化合物を合成した。
・2,4−ジクロロ−6,7−ジフルオロキナゾリン(CAS774212−69−0)
・2,4−ジクロロ−7−トリフルオロメチルキナゾリン(CAS396−02−1)
(1)2−アミノ−5−クロロ安息香酸(25.3g)、酢酸(9.0mL)及び水(650mL)の混合物にシアン酸カリウム(15.5g)の水溶液(130mL)を加え、室温で2日間攪拌した。30分間かけて水酸化ナトリウム(59g)を加えた。水(100mL)を加えた後、析出した固体を濾取した。得られた固体を水(700mL)に懸濁させ4M塩酸(55mL)を加えた後、析出している固体を濾取し、6−クロロキナゾリン−2,4−ジオール(19.1g)を得た。
MS:ESI−(m/z)195(M−−1)
(2)6−クロロキナゾリン−2,4−ジオール(2.5g)、オキシ塩化リン(8.3mL)及びN,N−ジメチルアニリン(1.8mL)を2.5時間加熱還流を行った。反応混合物をクロロホルムで希釈した後、氷水に注いだ。クロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1:1)で精製し、表題化合物(3.0g)を得た。
MS:CI+(m/z)233(M++1)
同様の方法で、以下の化合物を合成した。
・2,4−ジクロロ−6,7−ジフルオロキナゾリン(CAS774212−69−0)
・2,4−ジクロロ−7−トリフルオロメチルキナゾリン(CAS396−02−1)
参考例3:4−(2−((S)−ピロリジン−3−イルアミノ)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステルの合成
(1)実施例1と同様にして合成した4−(2−クロロキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(30g)、(S)−1−ベンジル−3−アミノピロリジン(15g)、トリエチルアミン(8.7g)及びイソプロピルアルコール(43mL)の混合物を40時間加熱還流した。減圧下反応混合物を濃縮後、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=4:1)で精製し、4−(2−((S)−1−ベンジルピロリジン−3−イルアミノ)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(26g)を得た。
MS:ESI+(m/z)489(M++1)
(2)4−(2−((S)−1−ベンジルピロリジン−3−イルアミノ)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(26g)をメタノール(260mL)に溶解させ、20%Pd(OH)2/C(5.2g)を加え、水素雰囲気下、室温にて16時間、50℃で8時間攪拌した。さらに20%Pd(OH)2/C(5.2g)を加え、水素雰囲気下3日間攪拌した。触媒を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/1Mアンモニウム−メタノール溶液=9:1)で精製し、表題化合物(6.3g)を得た。
MS:ESI+(m/z)399(M++1)
(1)実施例1と同様にして合成した4−(2−クロロキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(30g)、(S)−1−ベンジル−3−アミノピロリジン(15g)、トリエチルアミン(8.7g)及びイソプロピルアルコール(43mL)の混合物を40時間加熱還流した。減圧下反応混合物を濃縮後、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=4:1)で精製し、4−(2−((S)−1−ベンジルピロリジン−3−イルアミノ)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(26g)を得た。
MS:ESI+(m/z)489(M++1)
(2)4−(2−((S)−1−ベンジルピロリジン−3−イルアミノ)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(26g)をメタノール(260mL)に溶解させ、20%Pd(OH)2/C(5.2g)を加え、水素雰囲気下、室温にて16時間、50℃で8時間攪拌した。さらに20%Pd(OH)2/C(5.2g)を加え、水素雰囲気下3日間攪拌した。触媒を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/1Mアンモニウム−メタノール溶液=9:1)で精製し、表題化合物(6.3g)を得た。
MS:ESI+(m/z)399(M++1)
参考例4:3,6−ジメチル−2,4−ビストリフルオロメタンスルホニルオキシピリジンの合成
3,6−ジメチルピリジン−2,4−ジオール(1.0g)をクロロホルム(15mL)に懸濁させ、氷冷下トリエチルアミン(3.2mL)及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物(2.8mL)を加えた後、1.5時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いだ後、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=84:16)で精製し、3,6−ジメチル−2,4−ビストリフルオロメタンスルホニルオキシピリジン(2.6g)を得た。
MS:CI+(m/z)404(M++1)
3,6−ジメチルピリジン−2,4−ジオール(1.0g)をクロロホルム(15mL)に懸濁させ、氷冷下トリエチルアミン(3.2mL)及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物(2.8mL)を加えた後、1.5時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いだ後、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=84:16)で精製し、3,6−ジメチル−2,4−ビストリフルオロメタンスルホニルオキシピリジン(2.6g)を得た。
MS:CI+(m/z)404(M++1)
参考例5:2,4−ジブロモ−6−メチルピリジンの合成
2,4−ジヒドロキシ−6−メチルピリジン(5.0g)及びオキシ臭化リン(68.7g)の混合物を140℃で4.5時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後クロロホルムを加えた後氷水に注いだ。分液後、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮した。得られた固体をメタノール/酢酸エチルにて再結晶を行い、2,4−ジブロモ−6−メチルピリジン(2.2g)を得た。
MS:CI+(m/z)250(M++1)
1H-NMR(200MHz, CDCl3): δ7.80-7.84 (m, 1H), 7.63-7.67 (m, 1H), 2.45 (s, 3H)
2,4−ジヒドロキシ−6−メチルピリジン(5.0g)及びオキシ臭化リン(68.7g)の混合物を140℃で4.5時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後クロロホルムを加えた後氷水に注いだ。分液後、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮した。得られた固体をメタノール/酢酸エチルにて再結晶を行い、2,4−ジブロモ−6−メチルピリジン(2.2g)を得た。
MS:CI+(m/z)250(M++1)
1H-NMR(200MHz, CDCl3): δ7.80-7.84 (m, 1H), 7.63-7.67 (m, 1H), 2.45 (s, 3H)
参考例6:2−クロロ−6−メトキシ−4−メチルキナゾリンの合成
室温下、2,4−ジクロロ−6−メトキシキナゾリン(CAS.105763−77−7)(0.15g)、鉄(III)アセチルアセトナート(0.023g)、N−メチル−2−ピロリジノン(0.4mL)及びTHF(8mL)の混合液に3M メチルマグネシウムクロリドのTHF溶液(0.22mL)を加え、12時間攪拌した。氷(30g)及び塩化アンモニウム(0.3g)の混合物に反応混合物を滴下後、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム)で精製し、ジイソプロピルエーテルにて結晶化させることにより2−クロロ−6−メトキシ−4−メチルキナゾリン(0.08g)を得た。
LC/MS:ESI+(m/z):209(M++1)
1H-NMR(300MHz, CDCl3) : δ7.93(d, J=9.0Hz, 1H), 7.36-7.42(m, 2H), 3.97(s, 3H), 2.69(s, 3H)
室温下、2,4−ジクロロ−6−メトキシキナゾリン(CAS.105763−77−7)(0.15g)、鉄(III)アセチルアセトナート(0.023g)、N−メチル−2−ピロリジノン(0.4mL)及びTHF(8mL)の混合液に3M メチルマグネシウムクロリドのTHF溶液(0.22mL)を加え、12時間攪拌した。氷(30g)及び塩化アンモニウム(0.3g)の混合物に反応混合物を滴下後、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム)で精製し、ジイソプロピルエーテルにて結晶化させることにより2−クロロ−6−メトキシ−4−メチルキナゾリン(0.08g)を得た。
LC/MS:ESI+(m/z):209(M++1)
1H-NMR(300MHz, CDCl3) : δ7.93(d, J=9.0Hz, 1H), 7.36-7.42(m, 2H), 3.97(s, 3H), 2.69(s, 3H)
参考例7:2−クロロ−4,6−ジメトキシキナゾリンの合成
2,4−ジクロロ−6−メトキシキナゾリン(0.33g)のメタノール(5mL)溶液にナトリウムメトキシド(0.086g)を加え、室温にて6時間攪拌した。反応混合物に水を加え、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム/メタノール=50:1)で精製することにより2−クロロ−4,6−ジメトキシキナゾリン(0.20g)を得た。
LC/MS:ESI+(m/z)225(M++1)
2,4−ジクロロ−6−メトキシキナゾリン(0.33g)のメタノール(5mL)溶液にナトリウムメトキシド(0.086g)を加え、室温にて6時間攪拌した。反応混合物に水を加え、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム/メタノール=50:1)で精製することにより2−クロロ−4,6−ジメトキシキナゾリン(0.20g)を得た。
LC/MS:ESI+(m/z)225(M++1)
参考例8:2−クロロ−4−メチル−6−トリフルオロメトキシキノリンの合成
(1)160℃にて、アセト酢酸エチル(44mL)に4−(トリフルオロメトキシ)アニリン(10mL)を滴下し、同温にて1時間攪拌した。室温まで放冷し、ヘキサンより結晶化させ、3−オキソ−N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ブタンアミド(6.5g)を得た。
(2)濃硫酸(32.5mL)に3−オキソ−N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ブタンアミド(6.5g)を加え、95℃にて3時間攪拌した。氷冷下、水に反応液を滴下し、析出した結晶を濾取した。得られた結晶を水に懸濁させ、アンモニア水で塩基性にし、析出した結晶を濾取し、4−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)キノリン−2(1H)−オン(1.87g)を得た。
(3)4−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)キノリン−2(1H)−オン(1.87g)及びオキシ塩化リン(19mL)の混合物を105℃にて2.5時間攪拌した。氷冷下、水に反応液を滴下し、析出した結晶を濾取することにより2−クロロ−4−メチル−6−トリフルオロメトキシキノリン(1.98g)を得た。
LC/MS:ESI+(m/z) 262(M++1)
1H-NMR(300MHz, CDCl3) : δ8.13(d, J=9.1Hz, 1H), 7.78(s, 1H), 7.62(d, J=9.1Hz, 1H), 7.34(s, 1H), 2.71(s, 3H)
同様の方法で、以下の化合物を合成した。
・2−クロロ−6−メトキシ−4−メチルキノリン(CAS6340−55−2)
・2,6−ジクロロ−4−メチルキノリン(CAS90723−71−0)
・2−クロロ−4,6−ジメチルキノリン(CAS3913−18−6)
・2−クロロ−6−イソプロピル−4−メチルキノリン
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ8.02(d, J=8.7Hz, 1H) , 7.74(d, J=1.8Hz, 1H), 7.65(dd, J=8.7,1.8Hz, 1H), 7.23(s, 1H) , 3.12(septet, J=6.9Hz, 1H), 2.70(s, 3H), 1.35(d, J=6.9Hz , 6H)
・2−クロロ−6−フルオロ−4−メチルキノリン(CAS18529−12−9)
・2−クロロ−6−エチル−4−メチルキノリン(CAS35213−56−0)
・2−クロロ−6−エトキシ−4−メチルキノリン(CAS857801−72−0)
・2−クロロ−7−フルオロ−4,6−ジメチルキノリン
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ7.87 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.50(d, J=10.2Hz, 1H), 7.22(s, 1H), 2.63(s, 3H), 2.48(s, 3H)
・2−クロロ−7−フルオロ−6−メトキシ−4−メチルキノリン
LC/MS:ESI+(m/z):226(M++1)
・2−クロロ−4−エチル−7−フルオロ−6−メトキシキノリン
LC/MS:ESI+(m/z):240(M++1)
(1)160℃にて、アセト酢酸エチル(44mL)に4−(トリフルオロメトキシ)アニリン(10mL)を滴下し、同温にて1時間攪拌した。室温まで放冷し、ヘキサンより結晶化させ、3−オキソ−N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ブタンアミド(6.5g)を得た。
(2)濃硫酸(32.5mL)に3−オキソ−N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ブタンアミド(6.5g)を加え、95℃にて3時間攪拌した。氷冷下、水に反応液を滴下し、析出した結晶を濾取した。得られた結晶を水に懸濁させ、アンモニア水で塩基性にし、析出した結晶を濾取し、4−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)キノリン−2(1H)−オン(1.87g)を得た。
(3)4−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)キノリン−2(1H)−オン(1.87g)及びオキシ塩化リン(19mL)の混合物を105℃にて2.5時間攪拌した。氷冷下、水に反応液を滴下し、析出した結晶を濾取することにより2−クロロ−4−メチル−6−トリフルオロメトキシキノリン(1.98g)を得た。
LC/MS:ESI+(m/z) 262(M++1)
1H-NMR(300MHz, CDCl3) : δ8.13(d, J=9.1Hz, 1H), 7.78(s, 1H), 7.62(d, J=9.1Hz, 1H), 7.34(s, 1H), 2.71(s, 3H)
同様の方法で、以下の化合物を合成した。
・2−クロロ−6−メトキシ−4−メチルキノリン(CAS6340−55−2)
・2,6−ジクロロ−4−メチルキノリン(CAS90723−71−0)
・2−クロロ−4,6−ジメチルキノリン(CAS3913−18−6)
・2−クロロ−6−イソプロピル−4−メチルキノリン
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ8.02(d, J=8.7Hz, 1H) , 7.74(d, J=1.8Hz, 1H), 7.65(dd, J=8.7,1.8Hz, 1H), 7.23(s, 1H) , 3.12(septet, J=6.9Hz, 1H), 2.70(s, 3H), 1.35(d, J=6.9Hz , 6H)
・2−クロロ−6−フルオロ−4−メチルキノリン(CAS18529−12−9)
・2−クロロ−6−エチル−4−メチルキノリン(CAS35213−56−0)
・2−クロロ−6−エトキシ−4−メチルキノリン(CAS857801−72−0)
・2−クロロ−7−フルオロ−4,6−ジメチルキノリン
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ7.87 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.50(d, J=10.2Hz, 1H), 7.22(s, 1H), 2.63(s, 3H), 2.48(s, 3H)
・2−クロロ−7−フルオロ−6−メトキシ−4−メチルキノリン
LC/MS:ESI+(m/z):226(M++1)
・2−クロロ−4−エチル−7−フルオロ−6−メトキシキノリン
LC/MS:ESI+(m/z):240(M++1)
参考例9:2,6−ジクロロ−4−メトキシキノリンの合成
(1)メチル 2−アミノ−5−クロロベンゾエート(2.5g)のDMF(25mL)溶液に氷冷下クロロアセチルクロリド(1.4mL)を加えた。生じた白色結晶をろ取し、水で洗浄した。得られた白色結晶を乾燥し、メチル 5−クロロ−2−(2−クロロアセタミド)ベンゾエート(5.4g)を得た。
メチル 5−クロロ−2−(2−クロロアセタミド)ベンゾエート(3.6g)、トリフェニルホスフィン(4.0g)、及びDMF(18mL)の混合物を80℃で4時間攪拌した。生じた懸濁液を酢酸エチル及びジイソプロピルエーテルに希釈後、固体をろ取し、酢酸エチル/ジイソプロピルエーテル溶液にて洗浄した。得られた個体を水及びクロロホルムに懸濁し、1M水酸化ナトリウム水溶液でフェノールフタレイン点まで中和した。固体が完全に溶解するまで1M水酸化ナトリウム水溶液を追加し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別した。減圧下濃縮し、淡黄色固体として5−クロロ−2−(2−(トリフェニル−λ5−ホスファニリデン)−アセチルアミノ)安息香酸 メチルエステル(3.8g)を得た。
(2)5−クロロ−2−(2−(トリフェニル−λ5−ホスファニリデン)−アセチルアミノ)安息香酸 メチルエステル(3.8g)を180℃で1時間加熱した。反応物をクロロホルム及びジイソプロピルエーテルに懸濁した。固形物をろ取、乾燥し、6−クロロ−4−メトキシキノリン−2(1H)−オン(1.1g)を得た。
(3)6−クロロ−4−メトキシキノリン−2(1H)−オン(1.1g)、N,N−ジメチルアニリン(1mL)及びオキシ塩化リン(4mL)の混合物を80−90℃で10時間攪拌した。反応液を氷水に滴下し、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、続いてシリカゲルを添加した。乾燥剤およびシリカゲルを濾別し、減圧下濃縮した。淡黄色結晶として2,6−ジクロロ−4−メトキシキノリン(1.2g)を得た。
LC/MS:ESI+(m/z) 228(M++1)
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ8.08(d, J=2.4Hz, 1H), 7.86(dd, J=9.0, 2.4Hz, 1H), 7.25(d, J=9.0Hz, 1H), 6.75(s, 1H), 4.06(s,3H)
同様の方法で、以下の化合物を合成した。
・2−クロロ−6−フルオロ−4−メトキシキノリン(CAS860296−85−1)
・2−クロロ−4−メトキシキノリン(CAS4295−09−4)
(1)メチル 2−アミノ−5−クロロベンゾエート(2.5g)のDMF(25mL)溶液に氷冷下クロロアセチルクロリド(1.4mL)を加えた。生じた白色結晶をろ取し、水で洗浄した。得られた白色結晶を乾燥し、メチル 5−クロロ−2−(2−クロロアセタミド)ベンゾエート(5.4g)を得た。
メチル 5−クロロ−2−(2−クロロアセタミド)ベンゾエート(3.6g)、トリフェニルホスフィン(4.0g)、及びDMF(18mL)の混合物を80℃で4時間攪拌した。生じた懸濁液を酢酸エチル及びジイソプロピルエーテルに希釈後、固体をろ取し、酢酸エチル/ジイソプロピルエーテル溶液にて洗浄した。得られた個体を水及びクロロホルムに懸濁し、1M水酸化ナトリウム水溶液でフェノールフタレイン点まで中和した。固体が完全に溶解するまで1M水酸化ナトリウム水溶液を追加し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別した。減圧下濃縮し、淡黄色固体として5−クロロ−2−(2−(トリフェニル−λ5−ホスファニリデン)−アセチルアミノ)安息香酸 メチルエステル(3.8g)を得た。
(2)5−クロロ−2−(2−(トリフェニル−λ5−ホスファニリデン)−アセチルアミノ)安息香酸 メチルエステル(3.8g)を180℃で1時間加熱した。反応物をクロロホルム及びジイソプロピルエーテルに懸濁した。固形物をろ取、乾燥し、6−クロロ−4−メトキシキノリン−2(1H)−オン(1.1g)を得た。
(3)6−クロロ−4−メトキシキノリン−2(1H)−オン(1.1g)、N,N−ジメチルアニリン(1mL)及びオキシ塩化リン(4mL)の混合物を80−90℃で10時間攪拌した。反応液を氷水に滴下し、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、続いてシリカゲルを添加した。乾燥剤およびシリカゲルを濾別し、減圧下濃縮した。淡黄色結晶として2,6−ジクロロ−4−メトキシキノリン(1.2g)を得た。
LC/MS:ESI+(m/z) 228(M++1)
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ8.08(d, J=2.4Hz, 1H), 7.86(dd, J=9.0, 2.4Hz, 1H), 7.25(d, J=9.0Hz, 1H), 6.75(s, 1H), 4.06(s,3H)
同様の方法で、以下の化合物を合成した。
・2−クロロ−6−フルオロ−4−メトキシキノリン(CAS860296−85−1)
・2−クロロ−4−メトキシキノリン(CAS4295−09−4)
参考例10:2−クロロ−4,6−ジメトキシキノリンの合成
WO200226713の方法に従ってp−アニシジンとマロン酸より合成した
2,4−ジクロロ−6−メトキシキノリン(0.97g)のメタノール(20mL)溶液に、ナトリウムメトキシド(1.37g)を加え、70℃で3時間攪拌した。反応液を氷水に滴下し、生じた固形物をろ過した。得られた固形物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=5:1)にて精製し、白色固体として2−クロロ−4,6−ジメトキシキノリン(0.61g)を得た。
LC/MS:ESI+(m/z) 224(M++1)
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ7.83(d, J=9.0Hz, 1H) ,7.36(d, J=2.7Hz, 1H), 7.33(dd, J=2.7Hz, J=9.0Hz, 1H), 4.04(s, 3H), 3.91(s, 3H)
同様の方法で、以下の化合物を合成した。
・2−クロロ−4−メトキシ−6−メチルキノリン(CAS123637−53−6)
・2,4,6−トリクロロキノリン(CAS1677−50−5)
WO200226713の方法に従ってp−アニシジンとマロン酸より合成した
2,4−ジクロロ−6−メトキシキノリン(0.97g)のメタノール(20mL)溶液に、ナトリウムメトキシド(1.37g)を加え、70℃で3時間攪拌した。反応液を氷水に滴下し、生じた固形物をろ過した。得られた固形物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=5:1)にて精製し、白色固体として2−クロロ−4,6−ジメトキシキノリン(0.61g)を得た。
LC/MS:ESI+(m/z) 224(M++1)
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ7.83(d, J=9.0Hz, 1H) ,7.36(d, J=2.7Hz, 1H), 7.33(dd, J=2.7Hz, J=9.0Hz, 1H), 4.04(s, 3H), 3.91(s, 3H)
同様の方法で、以下の化合物を合成した。
・2−クロロ−4−メトキシ−6−メチルキノリン(CAS123637−53−6)
・2,4,6−トリクロロキノリン(CAS1677−50−5)
参考例11:(S)−6−メトキシ−4−メチル−N−(ピロリジン−3−イル)キノリン−2−アミンの合成
(1)2−クロロ−6−メトキシ−4−メチルキノリン(1.1g)、Pd2(dba)3(0.242g)、(±)−BINAP(0.495g)、(S)−1−ベンジル−3−アミノピロリジン(1.1g)及び1,4−ジオキサン(88mL)の混合物に、窒素雰囲気下ナトリウムt−ブトキシド(1.65g)を加え、65℃にて3時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水に希釈後、セライトろ過にて中間層を除去し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=10:1)で精製し、(S)−N−(1−ベンジルピロリジン−3−イル)−6−メトキシ−4−メチルキノリン−2−アミン(1.1g)を得た。
(2)(S)−N−(1−ベンジルピロリジン−3−イル)−6−メトキシ−4−メチルキノリン−2−アミン(1.1g)をメタノール(25mL)に溶解させ、20%Pd(OH)2/C(0.20g)を加え、水素雰囲気下45℃にて5時間攪拌した。触媒をセライト濾過により濾別後、濾液を減圧下濃縮し、(S)−6−メトキシ−4−メチル−N−(ピロリジン−3−イル)キノリン−2−アミン(0.81g)を得た。
LC/MS:ESI+(m/z):258(M++1)
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ7.60(d, J=9.0Hz, 1H) ,7.20(dd, J=2.7Hz, J=9.0Hz, 1H), 7.08(d, J=2.7Hz, 1H), 6.50(s, 1H), 4.93(br, 1H), 4.48(br, 1H), 3.89(s, 3H), 3.11-3.28(m, 3H), 2.91-3.03(m, 2H), 2.52(s, 3H), 2.20-2.29(m, 1H), 1.70-1.77(m, 1H)
(1)2−クロロ−6−メトキシ−4−メチルキノリン(1.1g)、Pd2(dba)3(0.242g)、(±)−BINAP(0.495g)、(S)−1−ベンジル−3−アミノピロリジン(1.1g)及び1,4−ジオキサン(88mL)の混合物に、窒素雰囲気下ナトリウムt−ブトキシド(1.65g)を加え、65℃にて3時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水に希釈後、セライトろ過にて中間層を除去し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=10:1)で精製し、(S)−N−(1−ベンジルピロリジン−3−イル)−6−メトキシ−4−メチルキノリン−2−アミン(1.1g)を得た。
(2)(S)−N−(1−ベンジルピロリジン−3−イル)−6−メトキシ−4−メチルキノリン−2−アミン(1.1g)をメタノール(25mL)に溶解させ、20%Pd(OH)2/C(0.20g)を加え、水素雰囲気下45℃にて5時間攪拌した。触媒をセライト濾過により濾別後、濾液を減圧下濃縮し、(S)−6−メトキシ−4−メチル−N−(ピロリジン−3−イル)キノリン−2−アミン(0.81g)を得た。
LC/MS:ESI+(m/z):258(M++1)
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ7.60(d, J=9.0Hz, 1H) ,7.20(dd, J=2.7Hz, J=9.0Hz, 1H), 7.08(d, J=2.7Hz, 1H), 6.50(s, 1H), 4.93(br, 1H), 4.48(br, 1H), 3.89(s, 3H), 3.11-3.28(m, 3H), 2.91-3.03(m, 2H), 2.52(s, 3H), 2.20-2.29(m, 1H), 1.70-1.77(m, 1H)
参考例12:2−クロロ−6−ヒドロキシ−4−メチルキノリン(CAS41957−91−9)の合成
2−クロロ−6−メトキシ−4−メチルキノリン(0.20g)のジクロロメタン(15mL)の溶液を−78℃に冷却後、1M 三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液(5.3mL)を加え、ゆっくり室温まで昇温させながら12時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え塩基性にした後、クロロホルムで抽出した。水層を酢酸エチルとn−ブタノールの混液で再抽出した後、有機層を合わせ、減圧下濃縮し、得られた固体をジエテルエーテルにて洗浄することにより、2−クロロ−6−ヒドロキシ−4−メチルキノリン(0.15g)を得た。
LC/MS:ESI+(m/z)194(M++1)
ESI−(m/z):192(M−−1)
2−クロロ−6−メトキシ−4−メチルキノリン(0.20g)のジクロロメタン(15mL)の溶液を−78℃に冷却後、1M 三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液(5.3mL)を加え、ゆっくり室温まで昇温させながら12時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え塩基性にした後、クロロホルムで抽出した。水層を酢酸エチルとn−ブタノールの混液で再抽出した後、有機層を合わせ、減圧下濃縮し、得られた固体をジエテルエーテルにて洗浄することにより、2−クロロ−6−ヒドロキシ−4−メチルキノリン(0.15g)を得た。
LC/MS:ESI+(m/z)194(M++1)
ESI−(m/z):192(M−−1)
参考例13:2,4−ジクロロ−6−メチルチエノ[3,2−d]ピリミジン(CAS35265−82−8)の合成
(1)メチル3−アミノ−5−メチルチオフェン−2−カルボン酸(1.2g)及び尿素(2.2g)の混合物を180℃にて2.5時間攪拌した。室温まで放冷後、1M 水酸化ナトリウム水溶液(20mL)を加え、固体を溶解させ、酢酸にて中和した。析出した結晶を濾取することにより6−メチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジオール(0.77g)を得た。
(2)室温にて、6−メチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジオール(0.77g)及びオキシ塩化リン(8mL)の混合物にN,N−ジメチルアニリン(1.6mL)を加え、100℃にて2時間攪拌した。氷冷下、水に反応液を滴下し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム)で精製することにより2,4−ジクロロ−6−メチルチエノ[3,2−d]ピリミジン(0.50g)を得た。
LC/MS:ESI+(m/z)219(M++1)
1H-NMR(300MHz, CDCl3) : δ7.20-7.21(m, 1H), 2.73(d, J=1.2Hz, 3H)
(1)メチル3−アミノ−5−メチルチオフェン−2−カルボン酸(1.2g)及び尿素(2.2g)の混合物を180℃にて2.5時間攪拌した。室温まで放冷後、1M 水酸化ナトリウム水溶液(20mL)を加え、固体を溶解させ、酢酸にて中和した。析出した結晶を濾取することにより6−メチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジオール(0.77g)を得た。
(2)室温にて、6−メチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジオール(0.77g)及びオキシ塩化リン(8mL)の混合物にN,N−ジメチルアニリン(1.6mL)を加え、100℃にて2時間攪拌した。氷冷下、水に反応液を滴下し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム)で精製することにより2,4−ジクロロ−6−メチルチエノ[3,2−d]ピリミジン(0.50g)を得た。
LC/MS:ESI+(m/z)219(M++1)
1H-NMR(300MHz, CDCl3) : δ7.20-7.21(m, 1H), 2.73(d, J=1.2Hz, 3H)
参考例14:2,4−ジクロロチエノ[3,4−d]ピリミジン(CAS36948−21−7)の合成
(1)メチル 4−アミノチオフェン−3−カルボン酸 1塩酸塩(1.00g)及び尿素(1.8g)の混合物を180℃にて1.5時間攪拌した。室温まで放冷後、1M 水酸化ナトリウム水溶液を加え固体を溶解させた後、1M 塩酸にて中和した。析出した結晶を濾取することによりチエノ[3,4−d]ピリミジン−2,4−ジオール(1.0g)を得た。
(2)室温にて、チエノ[3,4−d]ピリミジン−2,4−ジオール(1.00g)及びオキシ塩化リン(10mL)の混合物にN,N−ジメチルアニリン(2.0mL)を加え、100℃にて2.5時間攪拌した。氷冷下、水(30g)に反応液を滴下し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム)で精製することにより2,4−ジクロロチエノ[3,4−d]ピリミジン(0.52g)を得た。
LC/MS:ESI+(m/z)205(M++1)
1H-NMR(300MHz, CDCl3) : δ8.30(d, J=3.6Hz, 1H), 7.96(d, J=3.6Hz, 1H)
同様の方法で、以下の化合物を合成した。
・2,4−ジクロロ−チエノ[3,2−d]ピリミジン(CAS16234−14−3)
・2,4−ジクロロ−7−メチルチエノ[3,2−d]ピリミジン(CAS35265−83−9)
・2,4−ジクロロ−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン(CAS56844−38−3)
・2,4−ジクロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン(CAS56844−38−3)
(1)メチル 4−アミノチオフェン−3−カルボン酸 1塩酸塩(1.00g)及び尿素(1.8g)の混合物を180℃にて1.5時間攪拌した。室温まで放冷後、1M 水酸化ナトリウム水溶液を加え固体を溶解させた後、1M 塩酸にて中和した。析出した結晶を濾取することによりチエノ[3,4−d]ピリミジン−2,4−ジオール(1.0g)を得た。
(2)室温にて、チエノ[3,4−d]ピリミジン−2,4−ジオール(1.00g)及びオキシ塩化リン(10mL)の混合物にN,N−ジメチルアニリン(2.0mL)を加え、100℃にて2.5時間攪拌した。氷冷下、水(30g)に反応液を滴下し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム)で精製することにより2,4−ジクロロチエノ[3,4−d]ピリミジン(0.52g)を得た。
LC/MS:ESI+(m/z)205(M++1)
1H-NMR(300MHz, CDCl3) : δ8.30(d, J=3.6Hz, 1H), 7.96(d, J=3.6Hz, 1H)
同様の方法で、以下の化合物を合成した。
・2,4−ジクロロ−チエノ[3,2−d]ピリミジン(CAS16234−14−3)
・2,4−ジクロロ−7−メチルチエノ[3,2−d]ピリミジン(CAS35265−83−9)
・2,4−ジクロロ−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン(CAS56844−38−3)
・2,4−ジクロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン(CAS56844−38−3)
参考例15:2,4−ジクロロチエノ[3,4−b]ピリジン(CAS124555−08−4)の合成
(1)メチル 4−アミノチオフェン−3−カルボキシレート 1塩酸塩(5.1g)のDMF(50mL)溶液に、エチルマロニルモノクロリド(4.6mL)を滴下し、室温にて2.5時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルに希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、シリカゲルを添加した。乾燥剤及びシリカゲルを濾別し、減圧下濃縮し、メチル 4−(3−エトキシ−3−オキソプロパンアミド)チオフェン−3−カルボキシレート(7.0g)を得た。
(2)メチル 4−(3−エトキシ−3−オキソプロパンアミド)チオフェン−3−カルボキシレート(7.0g)のDMF(60mL)溶液に、氷冷下ナトリウムメトキシド(5.6g)を加え、室温にて30分攪拌した。水冷下反応混合物に水を加え、1M塩酸にて中和した(pH4)。生じた白色固体をろ過し、エチルおよびメチルエステルの混合物(3.1g)を得た。
(3)エチル及びメチルエステル混合物(3.1g)の水懸濁液に水酸化カリウム(3.9g)を加え、80℃にて5時間攪拌した。室温にて反応液にpH=1になるまで濃塩酸をゆっくり滴下した。引き続いて、反応液を80℃にて1時間攪拌後、固形物をろ取し、4−ヒドロキシチエノ[3,4−b]ピリジン−2(1H)−オン(2.1g)を得た。
(4)4−ヒドロキシチエノ[3,4−b]ピリジン−2(1H)−オン(2.1g)、N,N−ジメチルアニリン(2mL)、オキシ塩化リン(12mL)の混合物を95℃で1時間攪拌した。反応液を氷水に滴下し、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、シリカゲルを添加した。乾燥剤及びシリカゲルを濾別し、減圧下濃縮し、燈色固体として2,4−ジクロロチエノ[3,4−b]ピリジン(2.3g)を得た。
LC/MS:ESI+(m/z)204(M++1)
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ7.95(d, J=3.6Hz, 1H),7.93(d, J=3.6Hz, 1H), 7.10(s, 1H)
同様の方法で、以下の化合物を合成した。
・5、7−ジクロロ−チエノ[3,2−b]ピリジン(CAS74695−44−6)
・5、7−ジクロロ−2−メチルチエノ[3,2−b]ピリジン
・LC/MS:ESI+(m/z)218(M++1)
・5、7−ジクロロ−3−メチルチエノ[3,2−b]ピリジン
LC/MS:ESI+(m/z)218(M++1)
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ7.48(q, J=0.9Hz, 1H),7.34(s, 1H), 2.50(d, J=0.9Hz, 3H).
(1)メチル 4−アミノチオフェン−3−カルボキシレート 1塩酸塩(5.1g)のDMF(50mL)溶液に、エチルマロニルモノクロリド(4.6mL)を滴下し、室温にて2.5時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルに希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、シリカゲルを添加した。乾燥剤及びシリカゲルを濾別し、減圧下濃縮し、メチル 4−(3−エトキシ−3−オキソプロパンアミド)チオフェン−3−カルボキシレート(7.0g)を得た。
(2)メチル 4−(3−エトキシ−3−オキソプロパンアミド)チオフェン−3−カルボキシレート(7.0g)のDMF(60mL)溶液に、氷冷下ナトリウムメトキシド(5.6g)を加え、室温にて30分攪拌した。水冷下反応混合物に水を加え、1M塩酸にて中和した(pH4)。生じた白色固体をろ過し、エチルおよびメチルエステルの混合物(3.1g)を得た。
(3)エチル及びメチルエステル混合物(3.1g)の水懸濁液に水酸化カリウム(3.9g)を加え、80℃にて5時間攪拌した。室温にて反応液にpH=1になるまで濃塩酸をゆっくり滴下した。引き続いて、反応液を80℃にて1時間攪拌後、固形物をろ取し、4−ヒドロキシチエノ[3,4−b]ピリジン−2(1H)−オン(2.1g)を得た。
(4)4−ヒドロキシチエノ[3,4−b]ピリジン−2(1H)−オン(2.1g)、N,N−ジメチルアニリン(2mL)、オキシ塩化リン(12mL)の混合物を95℃で1時間攪拌した。反応液を氷水に滴下し、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、シリカゲルを添加した。乾燥剤及びシリカゲルを濾別し、減圧下濃縮し、燈色固体として2,4−ジクロロチエノ[3,4−b]ピリジン(2.3g)を得た。
LC/MS:ESI+(m/z)204(M++1)
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ7.95(d, J=3.6Hz, 1H),7.93(d, J=3.6Hz, 1H), 7.10(s, 1H)
同様の方法で、以下の化合物を合成した。
・5、7−ジクロロ−チエノ[3,2−b]ピリジン(CAS74695−44−6)
・5、7−ジクロロ−2−メチルチエノ[3,2−b]ピリジン
・LC/MS:ESI+(m/z)218(M++1)
・5、7−ジクロロ−3−メチルチエノ[3,2−b]ピリジン
LC/MS:ESI+(m/z)218(M++1)
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ7.48(q, J=0.9Hz, 1H),7.34(s, 1H), 2.50(d, J=0.9Hz, 3H).
参考例16:2―クロロ−4−メチルチエノ[3,4−b]ピリジンの合成
2,4−ジクロロチエノ[3,4−b]ピリジン(0.37g)、鉄(III)アセチルアセトナート(0.064g)、N−メチル−2−ピロリジノン(1mL)及びTHF(15mL)の混合物に、氷冷下、3M メチルマグネシウムクロリド THF溶液(0.67mL)を滴下し、室温にて20時間攪拌した。反応液を水に希釈後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル及びNHシリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン=20:1〜10:1)で精製し、2−クロロ−4−メチルチエノ[3,4−b]ピリジン(0.027g)を得た。
LC/MS:ESI+(m/z)184(M++1)
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ7.89(d, J=2.0Hz, 1H), 7.85(d, J=2.0Hz, 1H), 6.99(s, 1H), 2.62(s, 3H)
同様の方法で、以下の化合物を合成した。
・5−クロロ−7−メチルチエノ[3,2−b]ピリジン
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ7.76(d, J=5.7Hz, 1H),7.51(d, J=5.7Hz, 1H), 7.13(s, 1H), 2.59(s.3H)
・2−クロロ−4−メチルチエノ[3,2−d]ピリミジン
LC/MS:ESI+(m/z)185(M++1)
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ8.03(d, J=5.4Hz, 1H),7.51(d, J=5.4Hz, 1H), 2.82(s, 3H)
2,4−ジクロロチエノ[3,4−b]ピリジン(0.37g)、鉄(III)アセチルアセトナート(0.064g)、N−メチル−2−ピロリジノン(1mL)及びTHF(15mL)の混合物に、氷冷下、3M メチルマグネシウムクロリド THF溶液(0.67mL)を滴下し、室温にて20時間攪拌した。反応液を水に希釈後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル及びNHシリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン=20:1〜10:1)で精製し、2−クロロ−4−メチルチエノ[3,4−b]ピリジン(0.027g)を得た。
LC/MS:ESI+(m/z)184(M++1)
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ7.89(d, J=2.0Hz, 1H), 7.85(d, J=2.0Hz, 1H), 6.99(s, 1H), 2.62(s, 3H)
同様の方法で、以下の化合物を合成した。
・5−クロロ−7−メチルチエノ[3,2−b]ピリジン
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ7.76(d, J=5.7Hz, 1H),7.51(d, J=5.7Hz, 1H), 7.13(s, 1H), 2.59(s.3H)
・2−クロロ−4−メチルチエノ[3,2−d]ピリミジン
LC/MS:ESI+(m/z)185(M++1)
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ8.03(d, J=5.4Hz, 1H),7.51(d, J=5.4Hz, 1H), 2.82(s, 3H)
参考例17:2−クロロ−4−エトキシチエノ[3,2−d]ピリミジンの合成(CAS16234−43−8)
2,4−ジクロロチエノ[3,2−d]ピリミジン(0.1g)、エタノール(5mL)、水(0.5mL)及び水酸化ナトリウム(0.04g)の混合物を室温にて攪拌した。析出した固体を濾取後、ジエテルエーテルで洗浄することにより、2−クロロ−4−エトキシチエノ[3,2−d]ピリミジン(0.07g)を得た。
LC/MS:ESI+(m/z)215(M++1)
2,4−ジクロロチエノ[3,2−d]ピリミジン(0.1g)、エタノール(5mL)、水(0.5mL)及び水酸化ナトリウム(0.04g)の混合物を室温にて攪拌した。析出した固体を濾取後、ジエテルエーテルで洗浄することにより、2−クロロ−4−エトキシチエノ[3,2−d]ピリミジン(0.07g)を得た。
LC/MS:ESI+(m/z)215(M++1)
参考例18:1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン1塩酸塩の合成
(1)(S)−ピロリジン−3−イルカルバミン酸t−ブチルエステル(93g)、4−トリフルオロメトキシフェニル酢酸(112g)及びTHF(550mL)の混合溶液にEDC・HCl(114g)及びHOBt・1H2O(114g)を加え、室温で3日間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮後、クロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤をろ過し、減圧下濃縮した。得られた固体をクロロホルムで洗浄し、((S)−1−(2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノイル)ピロリジン−3−イル)カルバミン酸t−ブチルエステル(144g)を得た。
MS:ESI+(m/z)389(M++1)
1H-NMR(600MHz, CDCl3): δ7.21-7.30 (m, 2H), 7.09-7.16 (m, 2H), 4.60-4.72 (m, 1H), 4.13-4.29 (m, 1H), 3.47-3.78 (m, 5H), 3.32-3.40 (m, 1H), 1.72-2.29 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)
(2)((S)−1−(2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノイル)ピロリジン−3−イル)カルバミン酸t−ブチルエステル(144g)を酢酸エチル(300mL)に懸濁させ、4M HCl/酢酸エチル(278mL)を加え、室温で3日間攪拌した。析出した固体を濾取し、表題化合物(67g)を得た。濾液を減圧下濃縮後、ヘキサン及びジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体を濾取し、表題化合物(52g)を得た。
MS:ESI+(m/z)289(M++1)
1H-NMR(600MHz, CDCl3): δ8.12-8.59 (m, 3H), 7.10-7.41 (m, 4H), 3.13-3.89 (m, 7H), 1.75-2.26 (m, 2H)
(1)(S)−ピロリジン−3−イルカルバミン酸t−ブチルエステル(93g)、4−トリフルオロメトキシフェニル酢酸(112g)及びTHF(550mL)の混合溶液にEDC・HCl(114g)及びHOBt・1H2O(114g)を加え、室温で3日間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮後、クロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤をろ過し、減圧下濃縮した。得られた固体をクロロホルムで洗浄し、((S)−1−(2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノイル)ピロリジン−3−イル)カルバミン酸t−ブチルエステル(144g)を得た。
MS:ESI+(m/z)389(M++1)
1H-NMR(600MHz, CDCl3): δ7.21-7.30 (m, 2H), 7.09-7.16 (m, 2H), 4.60-4.72 (m, 1H), 4.13-4.29 (m, 1H), 3.47-3.78 (m, 5H), 3.32-3.40 (m, 1H), 1.72-2.29 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)
(2)((S)−1−(2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノイル)ピロリジン−3−イル)カルバミン酸t−ブチルエステル(144g)を酢酸エチル(300mL)に懸濁させ、4M HCl/酢酸エチル(278mL)を加え、室温で3日間攪拌した。析出した固体を濾取し、表題化合物(67g)を得た。濾液を減圧下濃縮後、ヘキサン及びジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体を濾取し、表題化合物(52g)を得た。
MS:ESI+(m/z)289(M++1)
1H-NMR(600MHz, CDCl3): δ8.12-8.59 (m, 3H), 7.10-7.41 (m, 4H), 3.13-3.89 (m, 7H), 1.75-2.26 (m, 2H)
参考例19:1−((3R,4R)−3−アミノ−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノンの合成
(1)Tetrahedron: Asymmetry 12, 1793-1799 (2001)に記載された方法と同様の方法にて得た(3S,4S)−3−(t−ブチルジメチルシラニルオキシ)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(67.6g)及びトリエチルアミン(41.5mL)を窒素雰囲気下クロロホルム(1.0L)に溶解させ、氷冷後、メタンスルホニルクロリド(19.8mL)のクロロホルム(65mL)溶液を滴下し、室温で1時間攪拌した。水を加え、分液後、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、粗の(3S,4S)−3−(t−ブチルジメチルシラニルオキシ)−4−メタンスルホニルオキシピロリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステルを得た。この化合物は精製は行わずに次の工程に使用した。
MS:ESI+(m/z)418(M++Na)
1H-NMR(600MHz, CDCl3): δ4.75-4.85 (m, 1H), 4.33-4.43 (m, 1H), 3.67-3.78 (m, 1H), 3.49-3.65 (s, 2H), 3.24-3.39 (m, 1H), 2.99-3.09 (m, 3 H), 1.46 (s, 9 H), 0.87 (s, 9 H), 0.11 (s, 3H), 0.10 (s, 3H)
(2)(1)で得た粗の(3S,4S)−3−(t−ブチルジメチルシラニルオキシ)−4−メタンスルホニルオキシピロリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステルをDMF(426mL)に溶解させ、アジ化ナトリウム(34.6g)を加え、120℃で7時間加熱した。反応液中の固体を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、水及び酢酸エチルを加え、分液した。水層を酢酸エチルで抽出後、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=20:1)で精製し、(3R,4S)−3−アジド−4−(t−ブチルジメチルシラニルオキシ)ピロリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(47g)を得た。
MS:ESI+(m/z)365(M++Na)
1H-NMR(600MHz, CDCl3): δ4.28-4.48 (m, 1H), 3.66-3.85 (m, 1H), 3.18-3.60 (m, 4H), 1.45 (s, 9 H), 0.91 (s, 9 H), 0.13 (s, 3H), 0.11 (s, 3H)
(3)(3R,4S)−3−アジド−4−(t−ブチルジメチルシラニルオキシ)ピロリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(47g)をエタノール(470mL)に溶解させ、5%Pd−C(2.4g)を加え、水素雰囲気下5時間攪拌した。触媒を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をTHF(470mL)に溶解させ、トリエチルアミン(23mL)及びクロロギ酸ベンジルエステル(21mL)を加え室温で1晩攪拌した。水を加え、分液後、水層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=5:1〜4:1)で精製し、(3R,4S)−3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−(t−ブチルジメチルシラノキシ)ピロリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(54g)を得た。
MS:ESI+(m/z)473(M++Na)
1H-NMR(600MHz, CDCl3): δ7.27-7.44 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 4.97-5.19 (m, 1H), 4.07-4.35 (m, 2H), 3.04-3.76 (m, 4H), 1.45 (s, 9 H), 0.88 (s, 9H), 0.07 (s, 6H)
(4)(3R,4S)−3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−(t−ブチルジメチルシラノキシ)ピロリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(54g)をTHF(400mL)に溶解させ、氷冷下1Mのテトラブチルアンモニウムフロリド/THF溶液(167mL)を加え、室温で3.5時間攪拌した。水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=1:1〜1:2)で精製し、(3R,4S)−3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(38g)を得た。
MS:ESI+(m/z)359(M++Na)
1H-NMR(600MHz, CDCl3): δ7.28-7.42 (m, 5H), 5.18-5.39 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.14-4.41 (m, 2H), 3.68-3.80 (m, 1H), 3.31-3.60 (m, 2H), 3.05-3.25 (m, 1H), 1.44 (s, 9 H)
(5)(3R,4S)−3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(38g)をクロロホルム(380mL)に溶解させ、氷冷後、トリエチルアミン(22mL)及びメタンスルホニルクロリド(11mL)を加えた。氷冷下2時間攪拌後、水を加え、分液した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、粗の(3R,4S)−3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−メタンスルホニルオキシピロリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステルを得た。この化合物の精製は行わずに次の工程に使用した。
MS:ESI+(m/z)437(M++Na)
(1)Tetrahedron: Asymmetry 12, 1793-1799 (2001)に記載された方法と同様の方法にて得た(3S,4S)−3−(t−ブチルジメチルシラニルオキシ)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(67.6g)及びトリエチルアミン(41.5mL)を窒素雰囲気下クロロホルム(1.0L)に溶解させ、氷冷後、メタンスルホニルクロリド(19.8mL)のクロロホルム(65mL)溶液を滴下し、室温で1時間攪拌した。水を加え、分液後、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、粗の(3S,4S)−3−(t−ブチルジメチルシラニルオキシ)−4−メタンスルホニルオキシピロリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステルを得た。この化合物は精製は行わずに次の工程に使用した。
MS:ESI+(m/z)418(M++Na)
1H-NMR(600MHz, CDCl3): δ4.75-4.85 (m, 1H), 4.33-4.43 (m, 1H), 3.67-3.78 (m, 1H), 3.49-3.65 (s, 2H), 3.24-3.39 (m, 1H), 2.99-3.09 (m, 3 H), 1.46 (s, 9 H), 0.87 (s, 9 H), 0.11 (s, 3H), 0.10 (s, 3H)
(2)(1)で得た粗の(3S,4S)−3−(t−ブチルジメチルシラニルオキシ)−4−メタンスルホニルオキシピロリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステルをDMF(426mL)に溶解させ、アジ化ナトリウム(34.6g)を加え、120℃で7時間加熱した。反応液中の固体を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、水及び酢酸エチルを加え、分液した。水層を酢酸エチルで抽出後、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=20:1)で精製し、(3R,4S)−3−アジド−4−(t−ブチルジメチルシラニルオキシ)ピロリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(47g)を得た。
MS:ESI+(m/z)365(M++Na)
1H-NMR(600MHz, CDCl3): δ4.28-4.48 (m, 1H), 3.66-3.85 (m, 1H), 3.18-3.60 (m, 4H), 1.45 (s, 9 H), 0.91 (s, 9 H), 0.13 (s, 3H), 0.11 (s, 3H)
(3)(3R,4S)−3−アジド−4−(t−ブチルジメチルシラニルオキシ)ピロリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(47g)をエタノール(470mL)に溶解させ、5%Pd−C(2.4g)を加え、水素雰囲気下5時間攪拌した。触媒を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をTHF(470mL)に溶解させ、トリエチルアミン(23mL)及びクロロギ酸ベンジルエステル(21mL)を加え室温で1晩攪拌した。水を加え、分液後、水層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=5:1〜4:1)で精製し、(3R,4S)−3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−(t−ブチルジメチルシラノキシ)ピロリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(54g)を得た。
MS:ESI+(m/z)473(M++Na)
1H-NMR(600MHz, CDCl3): δ7.27-7.44 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 4.97-5.19 (m, 1H), 4.07-4.35 (m, 2H), 3.04-3.76 (m, 4H), 1.45 (s, 9 H), 0.88 (s, 9H), 0.07 (s, 6H)
(4)(3R,4S)−3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−(t−ブチルジメチルシラノキシ)ピロリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(54g)をTHF(400mL)に溶解させ、氷冷下1Mのテトラブチルアンモニウムフロリド/THF溶液(167mL)を加え、室温で3.5時間攪拌した。水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=1:1〜1:2)で精製し、(3R,4S)−3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(38g)を得た。
MS:ESI+(m/z)359(M++Na)
1H-NMR(600MHz, CDCl3): δ7.28-7.42 (m, 5H), 5.18-5.39 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.14-4.41 (m, 2H), 3.68-3.80 (m, 1H), 3.31-3.60 (m, 2H), 3.05-3.25 (m, 1H), 1.44 (s, 9 H)
(5)(3R,4S)−3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(38g)をクロロホルム(380mL)に溶解させ、氷冷後、トリエチルアミン(22mL)及びメタンスルホニルクロリド(11mL)を加えた。氷冷下2時間攪拌後、水を加え、分液した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、粗の(3R,4S)−3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−メタンスルホニルオキシピロリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステルを得た。この化合物の精製は行わずに次の工程に使用した。
MS:ESI+(m/z)437(M++Na)
(6)(5)で得た粗の(3R,4S)−3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−メタンスルホニルオキシピロリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステルをDMF(570mL)に溶解し、酢酸カリウム(39.0g)を加え、120℃で2.5時間攪拌した。室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=4:1〜2:1)で精製し、(3R,4R)−3−アセトキシ−4−ベンジルオキシカルボニルアミノピロリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(27g)を得た。
MS:ESI+(m/z)401(M++Na)
1H-NMR(600MHz, CDCl3): δ7.27-7.47 (m, 5H), 4.86-5.24 (m, 4H), 4.09-4.25 (m, 1H), 3.56-3.87 (m, 2H), 3.17-3.50 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.44 (s, 9 H)
(7)(3R,4R)−3−アセトキシ−4−ベンジルオキシカルボニルアミノピロリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(27g)をメタノール(350mL)に溶解させ、氷冷下炭酸カリウム(16g)を加えて室温で1晩攪拌した。水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=4:1〜2:1)で精製し、(3R,4R)−3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(22g)を得た。
MS:ESI+(m/z)359(M++Na)
1H-NMR(600MHz, CDCl3): δ7.29-7.39 (m, 5H), 4.83-5.22 (m, 3H), 3.07-4.34 (m, 7H), 1.44 (s, 9 H)
(8)(3R,4R)−3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(16g)をクロロホルム(143mL)に溶解させ、4M HCl/1,4−ジオキサン溶液(72mL)を加え、室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下留去し、((3R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−3−イル)カルバミン酸 ベンジルエステル 1塩酸塩を得た。この化合物は精製を行わずに次の工程に使用した。
MS:ESI+(m/z)237(M++1)
(9)(8)で得た((3R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−3−イル)カルバミン酸 ベンジルエステル 1塩酸塩をクロロホルム(143mL)に溶解させ、トリエチルアミン(7.2g)及び4−トリフルオロメトキシフェニル酢酸(12g)を加えた後、EDC・HCl(11g)を加えた。室温で2時間攪拌後、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル)で精製し、((3R,4R)−4−ヒドロキシ−1−(2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノイル)ピロリジン−3−イル)カルバミン酸 ベンジルエステル(14g)を得た。
MS:ESI+(m/z)461(M++Na)
1H-NMR(600MHz, CDCl3): δ7.28-7.39 (m, 5H), 7.24 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.13 (d, J=8.3Hz, 2H), 4.98-5.28 (m, 3H), 3.58 (d, J=2.8Hz, 2H), 3.30-4.36 (m, J=2.8Hz, 7H)
(10)((3R,4R)−4−ヒドロキシ−1−(2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノイル)ピロリジン−3−イル)カルバミン酸 ベンジルエステル(14g)をメタノール(140mL)に溶解させ、5%Pd−C(2.4g)を加え、水素雰囲気下一晩攪拌した。触媒を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。析出した固体をイソプロピルエーテルとヘキサンの混合溶媒で洗浄し、表題化合物(8.6g)を得た。
MS:ESI+(m/z)305(M++1)
1H-NMR(600MHz, CDCl3): δ7.28-7.39 (m, 5H), 7.24 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.13 (d, J=8.3Hz, 2H), 4.98-5.28 (m, 3H), 3.58 (d, J=2.8Hz, 2H), 3.30-4.36 (m, J=2.8Hz, 7H)
HPLC保持時間 8.4分(CHIRALPAK AD−H(4.6×250mm、ダイセル化学工業)、移動相:ヘキサン/イソプロパノール=80:20、流速:0.8mL/min、温度:40℃)
(参考)
1−((3S,4S)−3−アミノ−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン
HPLC保持時間 7.9分(CHIRALPAK AD−H(4.6×250mm、ダイセル化学工業)、移動相:ヘキサン/イソプロパノール=80:20、流速:0.8mL/min、温度:40℃)
MS:ESI+(m/z)401(M++Na)
1H-NMR(600MHz, CDCl3): δ7.27-7.47 (m, 5H), 4.86-5.24 (m, 4H), 4.09-4.25 (m, 1H), 3.56-3.87 (m, 2H), 3.17-3.50 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.44 (s, 9 H)
(7)(3R,4R)−3−アセトキシ−4−ベンジルオキシカルボニルアミノピロリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(27g)をメタノール(350mL)に溶解させ、氷冷下炭酸カリウム(16g)を加えて室温で1晩攪拌した。水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=4:1〜2:1)で精製し、(3R,4R)−3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(22g)を得た。
MS:ESI+(m/z)359(M++Na)
1H-NMR(600MHz, CDCl3): δ7.29-7.39 (m, 5H), 4.83-5.22 (m, 3H), 3.07-4.34 (m, 7H), 1.44 (s, 9 H)
(8)(3R,4R)−3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(16g)をクロロホルム(143mL)に溶解させ、4M HCl/1,4−ジオキサン溶液(72mL)を加え、室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下留去し、((3R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−3−イル)カルバミン酸 ベンジルエステル 1塩酸塩を得た。この化合物は精製を行わずに次の工程に使用した。
MS:ESI+(m/z)237(M++1)
(9)(8)で得た((3R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−3−イル)カルバミン酸 ベンジルエステル 1塩酸塩をクロロホルム(143mL)に溶解させ、トリエチルアミン(7.2g)及び4−トリフルオロメトキシフェニル酢酸(12g)を加えた後、EDC・HCl(11g)を加えた。室温で2時間攪拌後、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル)で精製し、((3R,4R)−4−ヒドロキシ−1−(2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノイル)ピロリジン−3−イル)カルバミン酸 ベンジルエステル(14g)を得た。
MS:ESI+(m/z)461(M++Na)
1H-NMR(600MHz, CDCl3): δ7.28-7.39 (m, 5H), 7.24 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.13 (d, J=8.3Hz, 2H), 4.98-5.28 (m, 3H), 3.58 (d, J=2.8Hz, 2H), 3.30-4.36 (m, J=2.8Hz, 7H)
(10)((3R,4R)−4−ヒドロキシ−1−(2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノイル)ピロリジン−3−イル)カルバミン酸 ベンジルエステル(14g)をメタノール(140mL)に溶解させ、5%Pd−C(2.4g)を加え、水素雰囲気下一晩攪拌した。触媒を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。析出した固体をイソプロピルエーテルとヘキサンの混合溶媒で洗浄し、表題化合物(8.6g)を得た。
MS:ESI+(m/z)305(M++1)
1H-NMR(600MHz, CDCl3): δ7.28-7.39 (m, 5H), 7.24 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.13 (d, J=8.3Hz, 2H), 4.98-5.28 (m, 3H), 3.58 (d, J=2.8Hz, 2H), 3.30-4.36 (m, J=2.8Hz, 7H)
HPLC保持時間 8.4分(CHIRALPAK AD−H(4.6×250mm、ダイセル化学工業)、移動相:ヘキサン/イソプロパノール=80:20、流速:0.8mL/min、温度:40℃)
(参考)
1−((3S,4S)−3−アミノ−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン
HPLC保持時間 7.9分(CHIRALPAK AD−H(4.6×250mm、ダイセル化学工業)、移動相:ヘキサン/イソプロパノール=80:20、流速:0.8mL/min、温度:40℃)
参考例20:(3R,4R)−3−ベンジルアミノ−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル (−)−マンデル酸塩の合成
(1)Tetrahedron: Asymmetry 12, 2989-2997 (2001)に記載された方法と同様の方法にて得たラセミ体の(3RS,4RS)−3−ベンジルアミノ−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(1.0g)をアセトニトリル(10mL)及び水(0.09mL)の混合溶媒に懸濁させ、(−)−マンデル酸(572mg)を加え、70℃で45分間攪拌した後、室温で3日間攪拌した。沈殿物を濾取し、ラセミ体の(3RS,4RS)−3−ベンジルアミノ−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル (−)−マンデル酸塩(1.2g)を得た。
MS:ESI+(m/z)293(M++1)
(2)(3RS,4RS)−3−ベンジルアミノ−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル (−)−マンデル酸塩(1.2g)をアセトニトリル/水(20:1)の混合溶媒にて3回再結晶を行い、光学活性な(3R,4R)−3−ベンジルアミノ−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル (−)−マンデル酸塩(240mg)を得た。
HPLC保持時間 19.2分(CHIRALCEL OJ(4.6×250mm、ダイセル化学工業)、移動相:ヘキサン/エタノール=95:5、流速:0.8mL/min、温度:40℃)
(1)Tetrahedron: Asymmetry 12, 2989-2997 (2001)に記載された方法と同様の方法にて得たラセミ体の(3RS,4RS)−3−ベンジルアミノ−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(1.0g)をアセトニトリル(10mL)及び水(0.09mL)の混合溶媒に懸濁させ、(−)−マンデル酸(572mg)を加え、70℃で45分間攪拌した後、室温で3日間攪拌した。沈殿物を濾取し、ラセミ体の(3RS,4RS)−3−ベンジルアミノ−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル (−)−マンデル酸塩(1.2g)を得た。
MS:ESI+(m/z)293(M++1)
(2)(3RS,4RS)−3−ベンジルアミノ−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル (−)−マンデル酸塩(1.2g)をアセトニトリル/水(20:1)の混合溶媒にて3回再結晶を行い、光学活性な(3R,4R)−3−ベンジルアミノ−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル (−)−マンデル酸塩(240mg)を得た。
HPLC保持時間 19.2分(CHIRALCEL OJ(4.6×250mm、ダイセル化学工業)、移動相:ヘキサン/エタノール=95:5、流速:0.8mL/min、温度:40℃)
参考例21:1−((3R,4R)−3−アミノ−4−メトキシピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノンの合成
(1)1−((3R,4R)−3−アミノ−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン(1.0g)をクロロホルム(30mL)及びTHF(10mL)に溶解させ、トリエチルアミン(0.55mL)及び塩化トリフェニルメチル(1.4g)を加え、室温で4日間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=4:1〜2:1)で精製し、1−((3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−(トリチルアミノ)ピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン(1.1g)を得た。
MS:ESI+(m/z)569(M++Na)
(2)水素化ナトリウム(60%油状)をヘキサンで洗浄し、THF(10mL)に懸濁させ、氷冷下ヨウ化メチル(0.19mL)及び1−((3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−(トリチルアミノ)ピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン(1.1g)のTHF(10mL)溶液を加え、2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=4:1〜2:1)で精製し、1−((3R,4R)−3−メトキシ−4−(トリチルアミノ)ピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン(0.67g)を得た。
MS:ESI+(m/z)583(M++Na)
(3)1−((3R,4R)−3−メトキシ−4−(トリチルアミノ)ピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン(0.65g)をジエチルエーテル(5mL)に溶解させ、5M塩酸(5mL)を加えた後、室温で17時間攪拌した。分液後、水層をジエチルエーテルで洗浄し、1M水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性にした後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮し、表題化合物(0.35g)を得た。
MS:ESI+(m/z)319(M++1)
1H-NMR(600MHz, CDCl3): δ7.23-7.33 (m, 2H), 7.10-7.20 (m, 2H), 3.17-3.85 (m, 12H)
(1)1−((3R,4R)−3−アミノ−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン(1.0g)をクロロホルム(30mL)及びTHF(10mL)に溶解させ、トリエチルアミン(0.55mL)及び塩化トリフェニルメチル(1.4g)を加え、室温で4日間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=4:1〜2:1)で精製し、1−((3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−(トリチルアミノ)ピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン(1.1g)を得た。
MS:ESI+(m/z)569(M++Na)
(2)水素化ナトリウム(60%油状)をヘキサンで洗浄し、THF(10mL)に懸濁させ、氷冷下ヨウ化メチル(0.19mL)及び1−((3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−(トリチルアミノ)ピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン(1.1g)のTHF(10mL)溶液を加え、2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=4:1〜2:1)で精製し、1−((3R,4R)−3−メトキシ−4−(トリチルアミノ)ピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン(0.67g)を得た。
MS:ESI+(m/z)583(M++Na)
(3)1−((3R,4R)−3−メトキシ−4−(トリチルアミノ)ピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン(0.65g)をジエチルエーテル(5mL)に溶解させ、5M塩酸(5mL)を加えた後、室温で17時間攪拌した。分液後、水層をジエチルエーテルで洗浄し、1M水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性にした後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮し、表題化合物(0.35g)を得た。
MS:ESI+(m/z)319(M++1)
1H-NMR(600MHz, CDCl3): δ7.23-7.33 (m, 2H), 7.10-7.20 (m, 2H), 3.17-3.85 (m, 12H)
参考例22:(2−クロロ−6−エチルピリミジン−4−イル)ジメチルアミンの合成
(1)2,4,6−トリクロロピリミジン(10g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(8.5g)及びTHF(50mL)の混合物を氷冷し、50%ジメチルアミン水溶液(4.9g)のTHF(10mL)溶液を滴下した。室温で1日間攪拌後、反応混合物を濃縮し、残渣をクロロホルムで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=4:1〜1:1)で精製し、(2,6−ジクロロピリミジン−4−イル)ジメチルアミン(9.9g)を得た。
MS:ESI+(m/z)192(M++1)
(2)臭化亜鉛(2.6g)及びTHF(15mL)の混合物を−60〜−70℃に冷却し、3Mのエチルマグネシウムブロミド/ジエチルエーテル溶液(3.8mL)を滴下し、−75℃で70分間、続いて室温で1時間攪拌し、Pd(PPh3)4(0.60g)及び(2,6−ジクロロピリミジン−4−イル)ジメチルアミン(2.0g)のTHF(8mL)を加え、17時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応混合物をクロロホルムで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=15:1)で精製し、表題化合物(0.18g)及び(6−クロロ−2−エチルピリミジン−4−イル)ジメチルアミン(0.46g)を得た。
MS:ESI+(m/z)186(M++1)
(1)2,4,6−トリクロロピリミジン(10g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(8.5g)及びTHF(50mL)の混合物を氷冷し、50%ジメチルアミン水溶液(4.9g)のTHF(10mL)溶液を滴下した。室温で1日間攪拌後、反応混合物を濃縮し、残渣をクロロホルムで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=4:1〜1:1)で精製し、(2,6−ジクロロピリミジン−4−イル)ジメチルアミン(9.9g)を得た。
MS:ESI+(m/z)192(M++1)
(2)臭化亜鉛(2.6g)及びTHF(15mL)の混合物を−60〜−70℃に冷却し、3Mのエチルマグネシウムブロミド/ジエチルエーテル溶液(3.8mL)を滴下し、−75℃で70分間、続いて室温で1時間攪拌し、Pd(PPh3)4(0.60g)及び(2,6−ジクロロピリミジン−4−イル)ジメチルアミン(2.0g)のTHF(8mL)を加え、17時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応混合物をクロロホルムで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=15:1)で精製し、表題化合物(0.18g)及び(6−クロロ−2−エチルピリミジン−4−イル)ジメチルアミン(0.46g)を得た。
MS:ESI+(m/z)186(M++1)
参考例23:4−エチルキノリン−2−オールの合成
(1)1−(2−アミノフェニル)プロパン−1−オン(CAS1196−28−7)(4.6g)、マロン酸モノベンジルエステル(7.2g)及びTHF(46mL)の混合物にEDC・HCl(7.1g)及びHOBt・H2O(7.1g)を加え、室温で14時間攪拌後、8時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9:1)で精製し、N−(2−プロピオニルフェニル)マロナミック酸ベンジルエステル(1.8g)を得た。
MS:ESI+(m/z)348(M++Na)
(2)N−(2−プロピオニルフェニル)マロナミック酸ベンジルエステル(1.8g)をエタノール(20mL)に溶解させ、カリウムt−ブトキシド(0.65g)を加え、室温で3時間攪拌した。析出した固体を濾取し、水で洗浄後、4−エチル−2−ヒドロキシキノリン−3−カルボン酸 ベンジルエステル(1.4g)を得た。
MS:ESI+(m/z)308(M++1)
(3)4−エチル−2−ヒドロキシキノリン−3−カルボン酸 ベンジルエステル(1.2g)をメタノール(12mL)及びTHF(6mL)に懸濁させ、5%Pd−C(120mg)を加えた後、40℃で1日間攪拌した。触媒を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、4−エチル−2−ヒドロキシキノリン−3−カルボン酸(0.85g)を得た。この化合物は精製を行わずに次の反応に使用した。
MS:ESI+(m/z)218(M++1)
(4)4−エチル−2−ヒドロキシキノリン−3−カルボン酸(0.84g)及びジフェニルエーテル(2.5mL)の混合物を250℃で2時間加熱攪拌した。室温まで冷却し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=50:1)で精製し、表題化合物(0.57g)を得た。
MS:ESI+(m/z)174(M++1)
同様にして以下の化合物を得た。
・4−イソプロピルキノリン−2−オール(CAS328956−40−7)
(1)1−(2−アミノフェニル)プロパン−1−オン(CAS1196−28−7)(4.6g)、マロン酸モノベンジルエステル(7.2g)及びTHF(46mL)の混合物にEDC・HCl(7.1g)及びHOBt・H2O(7.1g)を加え、室温で14時間攪拌後、8時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9:1)で精製し、N−(2−プロピオニルフェニル)マロナミック酸ベンジルエステル(1.8g)を得た。
MS:ESI+(m/z)348(M++Na)
(2)N−(2−プロピオニルフェニル)マロナミック酸ベンジルエステル(1.8g)をエタノール(20mL)に溶解させ、カリウムt−ブトキシド(0.65g)を加え、室温で3時間攪拌した。析出した固体を濾取し、水で洗浄後、4−エチル−2−ヒドロキシキノリン−3−カルボン酸 ベンジルエステル(1.4g)を得た。
MS:ESI+(m/z)308(M++1)
(3)4−エチル−2−ヒドロキシキノリン−3−カルボン酸 ベンジルエステル(1.2g)をメタノール(12mL)及びTHF(6mL)に懸濁させ、5%Pd−C(120mg)を加えた後、40℃で1日間攪拌した。触媒を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、4−エチル−2−ヒドロキシキノリン−3−カルボン酸(0.85g)を得た。この化合物は精製を行わずに次の反応に使用した。
MS:ESI+(m/z)218(M++1)
(4)4−エチル−2−ヒドロキシキノリン−3−カルボン酸(0.84g)及びジフェニルエーテル(2.5mL)の混合物を250℃で2時間加熱攪拌した。室温まで冷却し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=50:1)で精製し、表題化合物(0.57g)を得た。
MS:ESI+(m/z)174(M++1)
同様にして以下の化合物を得た。
・4−イソプロピルキノリン−2−オール(CAS328956−40−7)
参考例24:2−クロロキノリン−4−カルボン酸ジメチルアミドの合成
2−クロロキノリン−4−カルボン酸(5.0g)及びTHF(48mL)の混合物に少量のDMFを加え、氷冷下塩化チオニル(1.8mL)を加えた。室温で1時間攪拌後、60℃で1時間攪拌した。室温まで冷却後、減圧下濃縮し、残渣をクロロホルム(30mL)で希釈した。氷冷後、50%ジメチルアミン水溶液(20mL)を加え、10分間攪拌した。1M 水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=7:3)で精製し、表題化合物(4.6g)を得た。
MS:ESI+(m/z)257(M++Na)
2−クロロキノリン−4−カルボン酸(5.0g)及びTHF(48mL)の混合物に少量のDMFを加え、氷冷下塩化チオニル(1.8mL)を加えた。室温で1時間攪拌後、60℃で1時間攪拌した。室温まで冷却後、減圧下濃縮し、残渣をクロロホルム(30mL)で希釈した。氷冷後、50%ジメチルアミン水溶液(20mL)を加え、10分間攪拌した。1M 水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=7:3)で精製し、表題化合物(4.6g)を得た。
MS:ESI+(m/z)257(M++Na)
参考例25:(3RS,4RS)−4−(4−ジメチルアミノ−6−メチルピリミジン−2−イルアミノ)ピロリジン−3−オール 2塩酸塩の合成
(1)2−クロロ−4−ジメチルアミノ−6−メチルピリミジン(3.5g)、(3RS,4RS)−3−アミノ−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(4.5g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(5.3mL)及びn−ブタノール(10mL)を120℃で8日間攪拌した。反応混合物にクロロホルム及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分液した。水層をクロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=9:1)で精製し、(3RS,4RS)−3−(4−ジメチルアミノ−6−メチルピリミジン−2−イルアミノ)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(5.9g)を得た。
MS:ESI+(m/z)338(M++1)
(2)(3RS,4RS)−3−(4−ジメチルアミノ−6−メチルピリミジン−2−イルアミノ)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(1.0g)を酢酸エチル(10mL)に溶解させ、4M HCl/酢酸エチル(7.5mL)を加え、室温で2時間攪拌した。溶液にジエチルエーテルを加え、析出している結晶を濾取し、表題化合物(0.89g)を得た。
MS:ESI+(m/z)238(M++1)
(1)2−クロロ−4−ジメチルアミノ−6−メチルピリミジン(3.5g)、(3RS,4RS)−3−アミノ−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(4.5g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(5.3mL)及びn−ブタノール(10mL)を120℃で8日間攪拌した。反応混合物にクロロホルム及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分液した。水層をクロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=9:1)で精製し、(3RS,4RS)−3−(4−ジメチルアミノ−6−メチルピリミジン−2−イルアミノ)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(5.9g)を得た。
MS:ESI+(m/z)338(M++1)
(2)(3RS,4RS)−3−(4−ジメチルアミノ−6−メチルピリミジン−2−イルアミノ)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(1.0g)を酢酸エチル(10mL)に溶解させ、4M HCl/酢酸エチル(7.5mL)を加え、室温で2時間攪拌した。溶液にジエチルエーテルを加え、析出している結晶を濾取し、表題化合物(0.89g)を得た。
MS:ESI+(m/z)238(M++1)
参考例26:((3RS,4RS)−4−フルオロピロリジン−3−イル)−(4−メチル−6−モルホリン−4−イルピリミジン−2−イル)アミンの合成
(1)3−ピロリン(9.1g)、N,N−ジイソプロイルエチルアミン(28mL)及びクロロホルム(46mL)の混合物を氷冷し、クロロギ酸ベンジルエステル(26g)を滴下後、室温で15時間攪拌した。反応溶液をクロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=7:3)で精製し、2,5−ジヒドロピロール−1−カルボン酸ベンジルエステル(26g)を得た。
MS:ESI+(m/z)226(M++Na)
(2)2,5−ジヒドロピロール−1−カルボン酸ベンジルエステル(25g)をクロロホルム(125mL)に溶解させ、氷冷下mCPBA(39g)をゆっくり加えた。室温で1日間攪拌後、クロロホルムで希釈後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=8:2〜1:99)で精製し、6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸ベンジルエステル(18g)を得た。
MS:ESI+(m/z)242(M++Na)
(3)6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸ベンジルエステル(15g)、アセトン(120g)、水(34mL)及び塩化アンモニウム(8.1g)の混合物にアジ化ナトリウム(23g)を加え、70℃で8時間攪拌した。反応溶液に水を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9:1〜1:99)で精製し、(3RS,4RS)−3−アジド−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(13g)を得た。
MS:ESI+(m/z)285(M++Na)
(4)(3RS,4RS)−3−アジド−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(5.5g)を塩化メチレン(110mL)に溶解させ、−73℃に冷却後、DAST(Et2NSF3)(6.8g)を加え、1時間攪拌後、室温で14時間攪拌した。反応混合物を10%炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=8:2〜1:99、及びNHシリカゲル、ヘキサン:酢酸エチル=4:1〜酢酸エチル)で精製し、(3RS,4RS)−3−アジド−4−フルオロピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(3.9g)を得た。(参考文献 Bioorg. Med. Chem. Lett., 8, 1953-1958, (1998))
MS:ESI+(m/z)287(M++Na)
(5)(3RS,4RS)−3−アジド−4−フルオロピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(3.0g)及びTHF(30mL)の混合物を氷冷後、トリフェニルホスフィン(3.2g)を加えた後、室温で15時間攪拌した。減圧下、反応溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム/8Mアンモニアのメタノール溶液=10:1)で精製し、(3RS,4RS)−3−アミノ−4−フルオロピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(5.5g)を得た。
MS:ESI+(m/z)239(M++1)
(6)4−(2−クロロ−6−メチルピリミジン−4−イル)モルホリン(180mg)、(3RS,4RS)−3−アミノ−4−フルオロピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(240mg)、Pd(OAc)2(38mg)、2−(ジ−t−ブチルホスフィノ)ビフェニル(0.10g)、ナトリウムt−ブトキシド(0.24g)及びトルエン(2mL)の混合物を窒素雰囲気下6時間加熱還流した。反応溶液をクロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=1:2)で精製し、(3RS,4RS)−3−フルオロ−4−(4−メチル−6−モルホリン−4−イルピリミジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(25mg)を得た。
MS:ESI+(m/z)416(M++1)
(7)(3RS,4RS)−3−フルオロ−4−(4−メチル−6−モルホリン−4−イルピリミジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(20mg)をメタノール(1mL)に溶解させ、5%Pd−C(40mg)を加え、水素雰囲気下6時間攪拌した。触媒を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、((3RS,4RS)−4−フルオロピロリジン−3−イル)−(4−メチル−6−モルホリン−4−イルピリミジン−2−イル)アミン(13mg)を得た。
MS:ESI+(m/z)282(M++1)
(1)3−ピロリン(9.1g)、N,N−ジイソプロイルエチルアミン(28mL)及びクロロホルム(46mL)の混合物を氷冷し、クロロギ酸ベンジルエステル(26g)を滴下後、室温で15時間攪拌した。反応溶液をクロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=7:3)で精製し、2,5−ジヒドロピロール−1−カルボン酸ベンジルエステル(26g)を得た。
MS:ESI+(m/z)226(M++Na)
(2)2,5−ジヒドロピロール−1−カルボン酸ベンジルエステル(25g)をクロロホルム(125mL)に溶解させ、氷冷下mCPBA(39g)をゆっくり加えた。室温で1日間攪拌後、クロロホルムで希釈後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=8:2〜1:99)で精製し、6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸ベンジルエステル(18g)を得た。
MS:ESI+(m/z)242(M++Na)
(3)6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸ベンジルエステル(15g)、アセトン(120g)、水(34mL)及び塩化アンモニウム(8.1g)の混合物にアジ化ナトリウム(23g)を加え、70℃で8時間攪拌した。反応溶液に水を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9:1〜1:99)で精製し、(3RS,4RS)−3−アジド−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(13g)を得た。
MS:ESI+(m/z)285(M++Na)
(4)(3RS,4RS)−3−アジド−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(5.5g)を塩化メチレン(110mL)に溶解させ、−73℃に冷却後、DAST(Et2NSF3)(6.8g)を加え、1時間攪拌後、室温で14時間攪拌した。反応混合物を10%炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=8:2〜1:99、及びNHシリカゲル、ヘキサン:酢酸エチル=4:1〜酢酸エチル)で精製し、(3RS,4RS)−3−アジド−4−フルオロピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(3.9g)を得た。(参考文献 Bioorg. Med. Chem. Lett., 8, 1953-1958, (1998))
MS:ESI+(m/z)287(M++Na)
(5)(3RS,4RS)−3−アジド−4−フルオロピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(3.0g)及びTHF(30mL)の混合物を氷冷後、トリフェニルホスフィン(3.2g)を加えた後、室温で15時間攪拌した。減圧下、反応溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム/8Mアンモニアのメタノール溶液=10:1)で精製し、(3RS,4RS)−3−アミノ−4−フルオロピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(5.5g)を得た。
MS:ESI+(m/z)239(M++1)
(6)4−(2−クロロ−6−メチルピリミジン−4−イル)モルホリン(180mg)、(3RS,4RS)−3−アミノ−4−フルオロピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(240mg)、Pd(OAc)2(38mg)、2−(ジ−t−ブチルホスフィノ)ビフェニル(0.10g)、ナトリウムt−ブトキシド(0.24g)及びトルエン(2mL)の混合物を窒素雰囲気下6時間加熱還流した。反応溶液をクロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=1:2)で精製し、(3RS,4RS)−3−フルオロ−4−(4−メチル−6−モルホリン−4−イルピリミジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(25mg)を得た。
MS:ESI+(m/z)416(M++1)
(7)(3RS,4RS)−3−フルオロ−4−(4−メチル−6−モルホリン−4−イルピリミジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(20mg)をメタノール(1mL)に溶解させ、5%Pd−C(40mg)を加え、水素雰囲気下6時間攪拌した。触媒を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、((3RS,4RS)−4−フルオロピロリジン−3−イル)−(4−メチル−6−モルホリン−4−イルピリミジン−2−イル)アミン(13mg)を得た。
MS:ESI+(m/z)282(M++1)
参考例27:(3R,4R)−4−(4,6−ジメチルキノリン−2−イルアミノ)ピロリジン−3−オール 2塩酸塩の合成
(1)2−クロロ−4,6−ジメチルキノリン(0.40g)、Pd2(dba)3(0.095g)、(±)−BINAP(0.20g)、(S)−t−ブチル 3−アミノ−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート(0.51g)及び1,4−ジオキサン(8mL)の混合物に、窒素雰囲気下ナトリウムt−ブトキシド(0.60g)を加え、70℃にて1時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水に希釈後、セライトろ過にて中間層を除去し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、固形物を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルにて洗浄し、(3R,4R)−t−ブチル 3−(4,6−ジメチルキノリン−2−イルアミノ)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート(0.39g)を得た。
(2)(3R,4R)−t−ブチル 3−(4,6−ジメチルキノリン−2−イルアミノ)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート(0.39g)を4M 塩化水素−1,4−ジオキサン(5mL)に溶解させ、室温で2時間攪拌した。反応懸濁液にジイソプロピルエーテルを加えて攪拌した後、固形物をろ取し、(3R,4R)−4−(4,6−ジメチルキノリン−2−イルアミノ)ピロリジン−3−オール 2塩酸塩(0.32g)を得た。
LC/MS:ESI+(m/z)258(M++1)
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) : δ13.5(br, 1H), 10.01(br, 1H), 9.52(br, 1H), 9.45(br, 1H), 8.28(br, 1H), 7.81(s, 1H), 7.55-7.70(m, 1H), 7.01(br, 1H), 6.21(br, 1H), 4.78(br, 1H), 4.41(s, 1H), 3.65-3.90(m, 1H), 3.40-3.60(m, 1H), 3.10-3.30(m, 1H), 2.62(s, 3H), 2.47(s, 3H)
同様にして以下の化合物を得た。
・(3R,4R)−4−(6−エチル−4−メチルキノリン−2−イルアミノ) ピロリジン−3−オール 2塩酸塩
LC/MS:ESI+(m/z)272(M++1)
・(3R,4R)−4−(6−エトキシ−4−メチルキノリン−2−イルアミノ) ピロリジン−3−オール 2塩酸塩
LC/MS:ESI+(m/z)288(M++1)
(1)2−クロロ−4,6−ジメチルキノリン(0.40g)、Pd2(dba)3(0.095g)、(±)−BINAP(0.20g)、(S)−t−ブチル 3−アミノ−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート(0.51g)及び1,4−ジオキサン(8mL)の混合物に、窒素雰囲気下ナトリウムt−ブトキシド(0.60g)を加え、70℃にて1時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水に希釈後、セライトろ過にて中間層を除去し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、固形物を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルにて洗浄し、(3R,4R)−t−ブチル 3−(4,6−ジメチルキノリン−2−イルアミノ)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート(0.39g)を得た。
(2)(3R,4R)−t−ブチル 3−(4,6−ジメチルキノリン−2−イルアミノ)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート(0.39g)を4M 塩化水素−1,4−ジオキサン(5mL)に溶解させ、室温で2時間攪拌した。反応懸濁液にジイソプロピルエーテルを加えて攪拌した後、固形物をろ取し、(3R,4R)−4−(4,6−ジメチルキノリン−2−イルアミノ)ピロリジン−3−オール 2塩酸塩(0.32g)を得た。
LC/MS:ESI+(m/z)258(M++1)
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) : δ13.5(br, 1H), 10.01(br, 1H), 9.52(br, 1H), 9.45(br, 1H), 8.28(br, 1H), 7.81(s, 1H), 7.55-7.70(m, 1H), 7.01(br, 1H), 6.21(br, 1H), 4.78(br, 1H), 4.41(s, 1H), 3.65-3.90(m, 1H), 3.40-3.60(m, 1H), 3.10-3.30(m, 1H), 2.62(s, 3H), 2.47(s, 3H)
同様にして以下の化合物を得た。
・(3R,4R)−4−(6−エチル−4−メチルキノリン−2−イルアミノ) ピロリジン−3−オール 2塩酸塩
LC/MS:ESI+(m/z)272(M++1)
・(3R,4R)−4−(6−エトキシ−4−メチルキノリン−2−イルアミノ) ピロリジン−3−オール 2塩酸塩
LC/MS:ESI+(m/z)288(M++1)
参考例28:1−(4−トリフルオロメトキシフェニル)シクロプロパンカルボン酸の合成
(1)1−ブロモ−2−クロロエタン(250mL)、4−(トリフルオロメトキシ)フェニルアセトニトリル(5.0g)及びベンジルトリエチル塩化アンモニウム(4.6g)の混合物を50℃で攪拌しながら、50%水酸化ナトリウム水溶液(250g)をゆっくり滴下し、65℃にて1時間加熱攪拌した。放冷後、反応混合物に水を加え、有機層を分離し、有機層を1M 塩酸、水にて洗浄した。
有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム)で精製し、黄色油状の1−(4−トリフルオロメトキシフェニル)シクロプロパンカルボニトリル(6.2g)を得た。
(2)1−(4−トリフルオロメトキシフェニル)シクロプロパンカルボニトリル(4.0g)、25%水酸化ナトリウム水溶液(0.46mL)、30%過酸化水素水(25mL)及びメタノール(100mL)の混合物を55℃にて1時間加熱攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、析出した結晶を濾取し、白色固体の1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロプロパンカルボアミド(4.5g)を得た。
(3)1−(4−トリフルオロメトキシフェニル)シクロプロパンカルボアミド(4.5g)、15%水酸化ナトリウム水溶液(150mL)及びメタノール(60mL)の混合物を78℃にて18時間加熱攪拌した。反応混合物を放冷後、15%塩酸を用いて反応液をpH=2に調整して減圧濃縮した。析出した結晶を濾取し、白色固体の1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸(4.5g)を得た。
LC/MS:ESI+(m/z)247(M++1)
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) : δ7.43-7.47(m, 2H), 7.27-7.30(m, 2H), 1.45-1.48(m, 2H), 1.15-1.19(m, 2H)
同様の方法で、以下の化合物を合成した。
・1−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸(CAS869969−80−2)
・1−(4−フルオロフェニル)シクロプロパンカルボン酸(CAS773100−29−1)
・1−(3,4−ジフルオロフェニル)シクロプロパンカルボン酸(CAS186347−67−1)
・1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボン酸(CAS72934−37−3)
(1)1−ブロモ−2−クロロエタン(250mL)、4−(トリフルオロメトキシ)フェニルアセトニトリル(5.0g)及びベンジルトリエチル塩化アンモニウム(4.6g)の混合物を50℃で攪拌しながら、50%水酸化ナトリウム水溶液(250g)をゆっくり滴下し、65℃にて1時間加熱攪拌した。放冷後、反応混合物に水を加え、有機層を分離し、有機層を1M 塩酸、水にて洗浄した。
有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム)で精製し、黄色油状の1−(4−トリフルオロメトキシフェニル)シクロプロパンカルボニトリル(6.2g)を得た。
(2)1−(4−トリフルオロメトキシフェニル)シクロプロパンカルボニトリル(4.0g)、25%水酸化ナトリウム水溶液(0.46mL)、30%過酸化水素水(25mL)及びメタノール(100mL)の混合物を55℃にて1時間加熱攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、析出した結晶を濾取し、白色固体の1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロプロパンカルボアミド(4.5g)を得た。
(3)1−(4−トリフルオロメトキシフェニル)シクロプロパンカルボアミド(4.5g)、15%水酸化ナトリウム水溶液(150mL)及びメタノール(60mL)の混合物を78℃にて18時間加熱攪拌した。反応混合物を放冷後、15%塩酸を用いて反応液をpH=2に調整して減圧濃縮した。析出した結晶を濾取し、白色固体の1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸(4.5g)を得た。
LC/MS:ESI+(m/z)247(M++1)
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) : δ7.43-7.47(m, 2H), 7.27-7.30(m, 2H), 1.45-1.48(m, 2H), 1.15-1.19(m, 2H)
同様の方法で、以下の化合物を合成した。
・1−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸(CAS869969−80−2)
・1−(4−フルオロフェニル)シクロプロパンカルボン酸(CAS773100−29−1)
・1−(3,4−ジフルオロフェニル)シクロプロパンカルボン酸(CAS186347−67−1)
・1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボン酸(CAS72934−37−3)
参考例29:(S)−N−(1−ベンジルピロリジン−3−イル)−6−メチル−4−トリフルオロメチルピリジン−2−アミンの合成
2−クロロ−6−メチル−4−トリフルオロメチルピリジン(0.196g)、(S)−1−ベンジル−3−アミノピロリジン(0.529g)、ジエチレングリコール(4mL)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.52mL)の混合物をマイクロ波反応装置を用いて140℃で2時間加熱した。反応終了後、反応液に水と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別した後に減圧濃縮して得られた粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=5:1〜2:1)で精製し、(S)−N−(1−ベンジルピロリジン−3−イル)−6−メチル−4−トリフルオロメチルピリジン−2−アミン(0.082g)を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) : δ7.20-7.34(m, 5H), 6.60(s, 1H), 6.32(s, 1H), 5.01(d, J=8.00Hz, 1H), 4.20-4.30(m, 1H), 3.63(d, J=5.8Hz, 2H), 2.75-2.85(m, 2H), 2.50-2.60(m, 1H), 2.40(s, 3H), 2.30-2.50(m, 2H), 1.60-1.70(m, 1H)
参考例30:2−クロロ−6−メトキシメチル−4−メチルキノリンの合成
(1)2−クロロ−4,6−ジメチルキノリン(1.31g)のクロロホルム(20mL)溶液に、室温にてN−ブロモコハク酸イミド(1.24g)を加えた。反応溶液を70℃に加熱し、過酸化ベンゾイル(0.25g)を数十分おきに5回に分けて加えた。そのままの温度で1時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチルにて希釈後、有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和食塩水の混合溶液および飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=10:1)にて精製し、6−ブロモメチル−2−クロロ−4−メチルキノリン(0.79g)を得た。
LC/MS:ESI+(m/z):270(M++1)
1H-NMR(700MHz, CDCl3): δ7.99 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.94(d, J=1.6Hz, 1H), 7.74(dd, J=1.6Hz, J=8.8Hz, 1H), 7.26(s, 1H), 4.67(s, 2H), 2.69(s, 3H)
(2)6−ブロモメチル−2−クロロ−4−メチルキノリン(0.40g)のメタノール(8mL)溶液に、室温にて1M水酸化ナトリウム水溶液(4mL)を加え、70℃にて30分攪拌した。室温まで冷却後、反応液を酢酸エチルにて希釈した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後に、乾燥剤を濾別し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1:4)にて精製し、2−クロロ−6−メトキシメチル−4−メチルキノリン(0.31g)を得た。
LC/MS:ESI+(m/z):222(M++1)
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ8.00 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.92(d, J=1.5Hz, 1H), 7.69(dd, J=1.5Hz, J=9.0Hz, 1H), 7.25(s, 1H), 4.65(s, 2H), 3.48(s, 3H), 2.70(s, 3H)
参考例31:(2−クロロ−4−メチルキノリン−6−イル)メタノールの合成
6−ブロモメチル−2−クロロ−4−メチルキノリン(0.39g)のジメチルスルフィド溶液(5mL)に、室温にて1M水酸化ナトリウム水溶液(5mL)を加え、70℃にて1時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液を酢酸エチルにて希釈した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後に、乾燥剤を濾別し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=3:1〜酢酸エチル/ヘキサン/クロロホルム=1:3:1〜酢酸エチル)にて精製し、(2−クロロ−4−メチルキノリン−6−イル)メタノール(0.14g)を得た。
LC/MS:ESI+(m/z):208(M++1)
2−クロロ−6−メチル−4−トリフルオロメチルピリジン(0.196g)、(S)−1−ベンジル−3−アミノピロリジン(0.529g)、ジエチレングリコール(4mL)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.52mL)の混合物をマイクロ波反応装置を用いて140℃で2時間加熱した。反応終了後、反応液に水と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別した後に減圧濃縮して得られた粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=5:1〜2:1)で精製し、(S)−N−(1−ベンジルピロリジン−3−イル)−6−メチル−4−トリフルオロメチルピリジン−2−アミン(0.082g)を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) : δ7.20-7.34(m, 5H), 6.60(s, 1H), 6.32(s, 1H), 5.01(d, J=8.00Hz, 1H), 4.20-4.30(m, 1H), 3.63(d, J=5.8Hz, 2H), 2.75-2.85(m, 2H), 2.50-2.60(m, 1H), 2.40(s, 3H), 2.30-2.50(m, 2H), 1.60-1.70(m, 1H)
参考例30:2−クロロ−6−メトキシメチル−4−メチルキノリンの合成
(1)2−クロロ−4,6−ジメチルキノリン(1.31g)のクロロホルム(20mL)溶液に、室温にてN−ブロモコハク酸イミド(1.24g)を加えた。反応溶液を70℃に加熱し、過酸化ベンゾイル(0.25g)を数十分おきに5回に分けて加えた。そのままの温度で1時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチルにて希釈後、有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和食塩水の混合溶液および飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=10:1)にて精製し、6−ブロモメチル−2−クロロ−4−メチルキノリン(0.79g)を得た。
LC/MS:ESI+(m/z):270(M++1)
1H-NMR(700MHz, CDCl3): δ7.99 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.94(d, J=1.6Hz, 1H), 7.74(dd, J=1.6Hz, J=8.8Hz, 1H), 7.26(s, 1H), 4.67(s, 2H), 2.69(s, 3H)
(2)6−ブロモメチル−2−クロロ−4−メチルキノリン(0.40g)のメタノール(8mL)溶液に、室温にて1M水酸化ナトリウム水溶液(4mL)を加え、70℃にて30分攪拌した。室温まで冷却後、反応液を酢酸エチルにて希釈した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後に、乾燥剤を濾別し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1:4)にて精製し、2−クロロ−6−メトキシメチル−4−メチルキノリン(0.31g)を得た。
LC/MS:ESI+(m/z):222(M++1)
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ8.00 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.92(d, J=1.5Hz, 1H), 7.69(dd, J=1.5Hz, J=9.0Hz, 1H), 7.25(s, 1H), 4.65(s, 2H), 3.48(s, 3H), 2.70(s, 3H)
参考例31:(2−クロロ−4−メチルキノリン−6−イル)メタノールの合成
6−ブロモメチル−2−クロロ−4−メチルキノリン(0.39g)のジメチルスルフィド溶液(5mL)に、室温にて1M水酸化ナトリウム水溶液(5mL)を加え、70℃にて1時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液を酢酸エチルにて希釈した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後に、乾燥剤を濾別し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=3:1〜酢酸エチル/ヘキサン/クロロホルム=1:3:1〜酢酸エチル)にて精製し、(2−クロロ−4−メチルキノリン−6−イル)メタノール(0.14g)を得た。
LC/MS:ESI+(m/z):208(M++1)
表1から20に記載のHPLCの条件を以下に示す。
HPLC条件: Capcell Pak UG120, 4.6 mm × 150 mm(資生堂);カラム温度:40℃; 流速:1.0 ml/min;移動相:[A] 0.1% H3PO4/CH3CN = 60/40, [B] 0.1 % H3PO4 / CH3CN = 65/35, [C] 0.1 % H3PO4 / CH3CN = 70/30, [D] 0.1 % H3PO4 / CH3CN = 73/27, [E] 0.1 % H3PO4 / CH3CN = 75/25, [F] 0.1 % H3PO4 / CH3CN = 80/20, [G] 0.1 % H3PO4 / CH3CN = 85/15, [H] 0.1 % H3PO4 / CH3CN = 90/10, [I] (H2O / CH3CN / H3PO4 / SDS (700 mL / 300 mL / 1 mL / 2 g)) / CH3CN = 50/50, [J] (H2O / CH3CN / H3PO4 / SDS (700 mL / 300 mL / 1 mL / 2 g)) / CH3CN = 60/40, [K] (H2O / CH3CN / H3PO4 / SDS (700 mL / 300 mL / 1 mL / 2 g)) / CH3CN = 65/35, [L] (H2O / CH3CN / H3PO4 / SDS (700 mL / 300 mL / 1 mL / 2 g)) / CH3CN = 70/30, [M] (H2O / CH3CN / H3PO4 / SDS (700 mL / 300 mL / 1 mL / 2 g)) / CH3CN = 75/25, [N] (H2O / CH3CN / H3PO4 / SDS (700 mL / 300 mL / 1 mL / 2 g)) / CH3CN = 80/20, [O] 10mM AcONH4 / CH3CN = 25 / 75, [P] 10 mM AcONH4 / CH3CN = 40/60, [Q] 10mM AcONH4 / CH3CN = 45/55, [R] 10mM AcONH4 / CH3CN = 50/50.
HPLC条件: Capcell Pak UG120, 4.6 mm × 150 mm(資生堂);カラム温度:40℃; 流速:1.0 ml/min;移動相:[A] 0.1% H3PO4/CH3CN = 60/40, [B] 0.1 % H3PO4 / CH3CN = 65/35, [C] 0.1 % H3PO4 / CH3CN = 70/30, [D] 0.1 % H3PO4 / CH3CN = 73/27, [E] 0.1 % H3PO4 / CH3CN = 75/25, [F] 0.1 % H3PO4 / CH3CN = 80/20, [G] 0.1 % H3PO4 / CH3CN = 85/15, [H] 0.1 % H3PO4 / CH3CN = 90/10, [I] (H2O / CH3CN / H3PO4 / SDS (700 mL / 300 mL / 1 mL / 2 g)) / CH3CN = 50/50, [J] (H2O / CH3CN / H3PO4 / SDS (700 mL / 300 mL / 1 mL / 2 g)) / CH3CN = 60/40, [K] (H2O / CH3CN / H3PO4 / SDS (700 mL / 300 mL / 1 mL / 2 g)) / CH3CN = 65/35, [L] (H2O / CH3CN / H3PO4 / SDS (700 mL / 300 mL / 1 mL / 2 g)) / CH3CN = 70/30, [M] (H2O / CH3CN / H3PO4 / SDS (700 mL / 300 mL / 1 mL / 2 g)) / CH3CN = 75/25, [N] (H2O / CH3CN / H3PO4 / SDS (700 mL / 300 mL / 1 mL / 2 g)) / CH3CN = 80/20, [O] 10mM AcONH4 / CH3CN = 25 / 75, [P] 10 mM AcONH4 / CH3CN = 40/60, [Q] 10mM AcONH4 / CH3CN = 45/55, [R] 10mM AcONH4 / CH3CN = 50/50.
試験例 [MC4受容体結合実験]
MC4受容体結合実験はPharmacology & Toxicology, 79, 161-165, 1996に掲載された方法に従って行った。ヒトMC4受容体をHEK−293細胞に発現させたヒトMC4受容体発現細胞膜はバイオリンクス社より購入した。細胞膜を2mMエチレンジアミン4酢酸、10mM塩化カルシウム及び100μMフェニルメチルスルフォニルフルオリドを含む50mMトリス塩酸緩衝液(pH7.4)でホモジナイズした。ホモジネートを48,000×gで20分間、4℃にて遠心分離した。遠心分離により得られた沈査を同緩衝液で再ホモジナイズし、ホモジネートを48,000×gで20分間、4℃にて遠心分離した。この操作を2度繰り返した。沈査をタンパク質濃度100μg/mlとなるように2mMエチレンジアミン4酢酸、10mM塩化カルシウム、100μMフェニルメチルスルフォニルフルオリド及び0.1%ウシ血清アルブミンを含む50mMトリス塩酸緩衝液(pH7.4)に懸濁し、粗膜標品として結合実験に用いた。粗膜標品(0.25ml、25μgタンパク)を[125I]Nle4−D−Phe7−α−MSH(最終濃度 0.2nM)と25℃で120分間反応させた。反応終了後、反応液をレセプター結合実験用セルハーベスターを用い、0.5%ウシ血清を含む50mMトリス塩酸緩衝液(pH7.4)に2時間浸したGF/Cガラス繊維濾紙上に吸引濾過した。濾紙上の放射活性をγカウンターにて測定した。1μMのNle4−D−Phe7−α−MSH存在下における結合量を非特異的結合とし、1μMのNle4−D−Phe7−α−MSH非存在下の結合である総結合から非特異的結合を差し引いたものを特異的結合とした。被検薬は100%DMSO溶液に溶解し、[125I]Nle4−D−Phe7−α−MSHと同時に膜標品に添加した。10−10〜10−5Mでの抑制曲線からIC50値を算出した。代表的な化合物に関して結合試験の結果を表21に例示する。
MC4受容体結合実験はPharmacology & Toxicology, 79, 161-165, 1996に掲載された方法に従って行った。ヒトMC4受容体をHEK−293細胞に発現させたヒトMC4受容体発現細胞膜はバイオリンクス社より購入した。細胞膜を2mMエチレンジアミン4酢酸、10mM塩化カルシウム及び100μMフェニルメチルスルフォニルフルオリドを含む50mMトリス塩酸緩衝液(pH7.4)でホモジナイズした。ホモジネートを48,000×gで20分間、4℃にて遠心分離した。遠心分離により得られた沈査を同緩衝液で再ホモジナイズし、ホモジネートを48,000×gで20分間、4℃にて遠心分離した。この操作を2度繰り返した。沈査をタンパク質濃度100μg/mlとなるように2mMエチレンジアミン4酢酸、10mM塩化カルシウム、100μMフェニルメチルスルフォニルフルオリド及び0.1%ウシ血清アルブミンを含む50mMトリス塩酸緩衝液(pH7.4)に懸濁し、粗膜標品として結合実験に用いた。粗膜標品(0.25ml、25μgタンパク)を[125I]Nle4−D−Phe7−α−MSH(最終濃度 0.2nM)と25℃で120分間反応させた。反応終了後、反応液をレセプター結合実験用セルハーベスターを用い、0.5%ウシ血清を含む50mMトリス塩酸緩衝液(pH7.4)に2時間浸したGF/Cガラス繊維濾紙上に吸引濾過した。濾紙上の放射活性をγカウンターにて測定した。1μMのNle4−D−Phe7−α−MSH存在下における結合量を非特異的結合とし、1μMのNle4−D−Phe7−α−MSH非存在下の結合である総結合から非特異的結合を差し引いたものを特異的結合とした。被検薬は100%DMSO溶液に溶解し、[125I]Nle4−D−Phe7−α−MSHと同時に膜標品に添加した。10−10〜10−5Mでの抑制曲線からIC50値を算出した。代表的な化合物に関して結合試験の結果を表21に例示する。
製剤例1
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する
成分 式(1)で表される化合物 10mg
乳糖 700mg
コーンスターチ 274mg
HPC−L 16mg
1000mg
式(1)で表される化合物と乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらをV型混合機にて混合する。混合末に低粘度ヒドロキシプロピルセルロース(HPC-L)水溶液を添加し、練合、造粒(押し出し造粒 孔径0.5〜1mm)した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい(12/60メッシュ)で篩過し顆粒剤を得る。
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する
成分 式(1)で表される化合物 10mg
乳糖 700mg
コーンスターチ 274mg
HPC−L 16mg
1000mg
式(1)で表される化合物と乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらをV型混合機にて混合する。混合末に低粘度ヒドロキシプロピルセルロース(HPC-L)水溶液を添加し、練合、造粒(押し出し造粒 孔径0.5〜1mm)した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい(12/60メッシュ)で篩過し顆粒剤を得る。
製剤例2
以下の成分を含有するカプセル充填用散剤を製造する。
成分 式(1)で表される化合物 10mg
乳糖 79mg
コーンスターチ 10mg
ステアリン酸マグネシウム 1mg
100mg
式(1)で表される化合物と乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらとステアリン酸マグネシウムをV型混合機にて混合する。10倍散100mgを5号硬ゼラチンカプセルに充填する。
以下の成分を含有するカプセル充填用散剤を製造する。
成分 式(1)で表される化合物 10mg
乳糖 79mg
コーンスターチ 10mg
ステアリン酸マグネシウム 1mg
100mg
式(1)で表される化合物と乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらとステアリン酸マグネシウムをV型混合機にて混合する。10倍散100mgを5号硬ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例3
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
成分 式(1)で表される化合物 15mg
乳糖 90mg
コーンスターチ 42mg
HPC−L 3mg
150mg
式(1)で表される化合物と乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらをV型混合機にて混合する。混合末に低粘度ヒドロキシプロピルセルロース(HPC-L)水溶液を添加し、練合、造粒した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい(12/60メッシュ)で篩過し整粒し、その150mgを4号硬ゼラチンカプセルに充填する。
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
成分 式(1)で表される化合物 15mg
乳糖 90mg
コーンスターチ 42mg
HPC−L 3mg
150mg
式(1)で表される化合物と乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらをV型混合機にて混合する。混合末に低粘度ヒドロキシプロピルセルロース(HPC-L)水溶液を添加し、練合、造粒した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい(12/60メッシュ)で篩過し整粒し、その150mgを4号硬ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例4
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分 式(1)で表される化合物 10mg
乳糖 90mg
微結晶セルロース 30mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
CMC-Na 15mg
150mg
式(1)で表される化合物と乳糖と微結晶セルロース、CMC-Na(カルボキシメチルセルロース ナトリウム塩)を60メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウムを添加し、製剤用混合末を得る。本混合末を直打し150mgの錠剤を得る。
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分 式(1)で表される化合物 10mg
乳糖 90mg
微結晶セルロース 30mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
CMC-Na 15mg
150mg
式(1)で表される化合物と乳糖と微結晶セルロース、CMC-Na(カルボキシメチルセルロース ナトリウム塩)を60メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウムを添加し、製剤用混合末を得る。本混合末を直打し150mgの錠剤を得る。
製剤例5
静脈用製剤は次のように製造する。
式(1)で表される化合物 100mg
飽和脂肪酸グリセリド 1000ml
上記成分の溶液は通常、1分間に1mlの速度で患者に静脈内投与される。
静脈用製剤は次のように製造する。
式(1)で表される化合物 100mg
飽和脂肪酸グリセリド 1000ml
上記成分の溶液は通常、1分間に1mlの速度で患者に静脈内投与される。
本発明化合物は、MC4受容体拮抗作用を有し、MC4関連疾患の治療薬、具体的には、うつ病などの気分障害、不安障害、拒食症、悪液質、疼痛、薬物依存などの予防・治療剤薬として利用できる。
Claims (39)
- 式[I]
(式中、
Hetは下記式[II]、[III]又は[IV]
(ここで、E1、E2及びE3は窒素原子又は式CR1(ここで、R1は水素原子又はC1−6アルキル基を示す。)で表される基を示し、
式[IV]中、−A−B−D−は−S−C=C−、=C−S−C=、−C=C−S−、−SO2−C=C−、=C−SO2−C=、−C=C−SO2−、−O−C=C−、=C−O−C=又は−C=C−O−を示し、
R1a、R1b及びR1cはヒドロキシ基、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、ヒドロキシC2−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、フェニル基、C1−9ヘテロアリール基、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基及び−NR2R3(ここで、R2及びR3は、同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、置換されていないか、又はヒドロキシ基、カルボキシ基、カルバモイル基、シアノ基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルキル基、モルホリノ基、フェニル基、C1−9ヘテロアリール基、フェノキシ基、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基、C1−6アルコキシカルボニル基、1−(C1−6アルキルスルホニル)ピペリジン−4−イル基及び1−(C1−6アシル)ピペリジン−4−イル基からなる群より選ばれる1個又は2個の置換基で置換されている。)、C3−8シクロアルキル基、ピロリジン−3−イル基、ピペリジン−3−イル基又はピペリジン−4−イル基(該ピロリジン−3−イル基、ピペリジン−3−イル基及びピペリジン−4−イル基は、置換されていないか、又はC1−6アルキル基、C1−6アルキルスルホニル基若しくはC1−6アシル基で置換されている。)を示すか、
又は、R2及びR3は隣接する窒素原子と一緒になって式[V]
(ここで、Q3は−O−、−NR4−、−CHR5−、−NR6CO−、−CHR7CHR8−、−CR9=CR10−、−S−、−SO−、−SO2−又は単結合を示し、
Xa及びXbは同一又は異なって、直鎖状C1−3アルキレン基(該アルキレン基は、置換されていないか又はC1−6アルキル基、シアノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、(C1−6アルキル)アミノカルボニル基、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基、モルホリノカルボニル基、ピロリジン−1−イルカルボニル基、ピペリジン−1−イルカルボニル基、トリフルオロメチル基、アミノC1−6アルキル基、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル基、C1−6アルコキシカルボニル基、C1−6アルコキシC1−6アルキル基、C1−6アルキルスルホニル基、C1−6アルキルスルホニルアミノC1−6アルキル基、フェニル基、フェニルカルボニル基(該フェニル基及びフェニルカルボニル基は、置換されていないか又は下記の置換基群Aから選ばれる1〜3個の置換基で置換されている。)及びC1−9ヘテロアリールカルボニル基からなる群より選ばれる1〜3個の置換基で置換されている。)を示し、
R4は水素原子、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、フェニル基、C1−9ヘテロアリール基、C1−6アシル基、C3−8シクロアルキルカルボニル基、C1−6アルコキシカルボニル基、モルホリノカルボニル基、C1−6アルキルスルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、カルバモイル基、(C1−6アルキル)アミノカルボニル基、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基、C1−9ヘテロアリールカルボニル基、ピロリジルカルボニル基又はC1−6アルコキシC2−6アルキル基を示し、
R5は水素原子、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、アミノ基、(C1−6アルキル)アミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、C1−6アシルアミノ基、C1−6アルキルスルホニルアミノ基、ピロリジン−1−イル基、ピペリジン−1−イル基、モルホリノ基、C1−9ヘテロアリール基、フェニルアミノ基又はフェノキシ基(該フェニルアミノ基及びフェノキシ基は、置換されていないか又は下記の置換基群Aから選ばれる1〜3個の置換基で置換されている。)を示し、
R6は水素原子又はC1−6アルキル基を示し、
R7及びR8は同一又は異なって水素原子、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群より選ばれる基を示し、
R9はフェニル基又はC1−9ヘテロアリール基(該フェニル基及びC1−9ヘテロアリール基は、置換されていないか又は下記の置換基群Aから選ばれる1〜3個の置換基で置換されている。)を示し、
R10は水素原子を示すか、又はR10はR9と一緒になって置換している炭素と共にベンゼン環を形成する。)で表される環状アミノ基を形成する。)で表される基からなる群から選ばれる基を示し、
X1、X2、X3、X4、X5及びX6は、同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロゲン原子、フェニル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、C3−8シクロアルキル基、C3−8シクロアルコキシ基、(C1−6アルキル)アミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシC1−6アルキル基及び1〜3個のフッ素原子で置換されたメトキシ基からなる群より選ばれる基を示すか、
X3及びX4は一緒になって−(CH2)3−又は−(CH2)4−を形成するか、
X5及びX6が隣接する炭素原子上に置換している場合、一緒になって−CH=CH−CH=CH−を形成する。)で表される芳香族ヘテロ環基を示し、
Lは−CO−又は―CS−で表される基を示し、
Arはフェニル基、ナフチル基又はC1−9ヘテロアリール基(該フェニル基、ナフチル基及びC1−9ヘテロアリール基は、置換されていないか又は下記の置換基群Bより選ばれる1〜5個の置換基若しくは下記の置換基群Cより選ばれる1個の置換基で置換されている。)を示し、
Z1、Z2、Z3及びZ4は同一又は異なって、水素原子、ヒドロキシ基、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロゲン原子、C1−6アルコキシカルボニル基及びジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基からなる群から選ばれる基を示すか、又はZ4はZ1と一緒になってC3−8シクロアルカンを形成し、
Q1は単結合又は−(CH2)n−(ここで、nは1〜10の整数を表す。)を示し、
Q2は−(CR11R12)−、−CO−、−NR13−、−O−、−S−、−CR14=CR15−、−OCH2−、−SCH2−又は−(CR16R17)O−を示し、
R11及びR12は同一又は異なって水素原子、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アシルオキシ基、C1−6アルコキシ基、C1−6アシルアミノ基、フェニル基、ベンジル基、フェニルオキシ基、ナフチルオキシ基及びフェニルチオ基からなる群から選ばれる基を示すか、又はR11及びR12は一緒になってC3−8シクロアルカンを形成し、
R13は水素原子又はC1−6アルキル基を示し、
R14及びR15は同一又は異なって水素原子又はC1−6アルキル基を示し、
R16及びR17は同一又は異なって水素原子又はC1−6アルキル基を示し、
置換基群Aはハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、C1−6アルキルスルホニル基、1〜3個のフッ素原子で置換されたメトキシ基、1〜3個のフッ素原子で置換されたメチルチオ基、1〜3個のフッ素原子で置換されたメチルスルホニル基及びニトロ基を示し、
置換基群Bはハロゲン原子、C1−6アルキル基、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルホニル基、トリフルオロメチル基、1〜3個のフッ素原子で置換されたメトキシ基、1〜3個のフッ素原子で置換されたメチルチオ基、1〜3個のフッ素原子で置換されたメチルスルホニル基、ニトロ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、(C1−6アシル)オキシ基、アミノ基、カルボキシ基、C3−8シクロアルキル基、C3−8シクロアルコキシ基、(C1−6アルキル)アミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、シアノ基、メチレンジオキシフェニル基、C1−9ヘテロアリール基、フェニル基、フェニルアミノ基、フェニルアミノカルボニル基、フェニルカルボニル基、C1−9ヘテロアリールカルボニル基及びフェニルC1−6アルキル基(該フェニル基、フェニルアミノ基、フェニルアミノカルボニル基、フェニルカルボニル基、C1−9ヘテロアリールカルボニル基及びフェニルC1−6アルキル基は置換されていないか、又は置換基群Aから選ばれる1〜3個の置換基で置換されている。)を示し、
置換基群Cはメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、トリメチレンジオキシ基及びエチレンオキシ基を示す。)で表されるアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。 - Hetが下記式[VI]
(ここで、R1a、X1及びX2は請求項1と同じ意味を表す。)で表される芳香族ヘテロ環基であり、
Lが−CO−であり、
Ar及びQ2が請求項1と同じ意味を表す(但し、R1aがヒドロキシ基、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基又は−NR2R3(ここで、R2及びR3は、同一又は異なって、水素原子又はC1−6アルキル基を示す。)で表される基の場合は、(i)Arはフェニル基、ナフチル基又はC1−9ヘテロアリール基(該フェニル基、ナフチル基及びC1−9ヘテロアリール基はヒドロキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルホニル基、1〜3個のフッ素原子で置換されたメトキシ基、1〜3個のフッ素原子で置換されたメチルチオ基、1〜3個のフッ素原子で置換されたメチルスルホニル基、ニトロ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、アミノ基、カルボキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、(C1−6アルキル)アミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、シアノ基、フェニル基(該フェニル基は置換されていないか、又は置換基群A(該置換基群Aは請求項1と同じ意味を表す。)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されている。)、メチレンジオキシフェニル基及びピリジル基からなる群から選ばれる1個の置換基で置換されているか、又はさらにハロゲン原子、トリフルオロメチル基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる1〜2個の置換基で置換されている。)を示すか、及び/又は、(ii)Q2は−(CR11R12)−(ここで、R11及びR12は一緒になってC3−8シクロアルカンを形成する。)を示す。)請求項1記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。 - Hetが下記式[VI]
(ここで、R1aはC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基又は式−NR2R3(ここで、R2及びR3は、同一又は異なって、水素原子又はC1−6アルキル基を示す。)で表される基を示し、X1及びX2は請求項1と同じ意味を表す。)で表される芳香族ヘテロ環基であり、
Lが−CO−であり、
Arがフェニル基(該フェニル基はヒドロキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルホニル基、1〜3個のフッ素原子で置換されたメトキシ基、1〜3個のフッ素原子で置換されたメチルチオ基、1〜3個のフッ素原子で置換されたメチルスルホニル基、ニトロ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、アミノ基、カルボキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、(C1−6アルキル)アミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、シアノ基、フェニル基(該フェニル基は置換されていないか、又は置換基群A(該置換基群Aは請求項1と同じ意味を表す。)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されている。)、メチレンジオキシフェニル基及びピリジル基からなる群から選ばれる1つの置換基で置換されているか、又はさらにハロゲン原子、トリフルオロメチル基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる1〜2個の置換基で置換されている。)である請求項1又は2に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。 - R1aがC1−6アルキル基又はC1−6アルコキシ基である請求項2、3又は4に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- Z1が水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子又はC1−6アルコキシ基であり、Z2、Z3及びZ4が水素原子である請求項2〜6のいずれか1項に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- Q1が単結合であり、Q2が−(CR11R12)−(ここで、R11及びR12は共に水素原子であるか、一方がメチル基でありもう一方が水素原子であるか、又はR11及びR12は一緒になってシクロプロパンを形成する。)である請求項2、3、5、6及び7のいずれか1項に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- X1が水素原子、ヒドロキシ基、C1−6アルキル基又はC1−6アルコキシ基であり、X2が水素原子又はハロゲン原子である請求項2〜8のいずれか1項に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- Hetが下記式[VII]
(ここで、R1a、X1及びX2は請求項1と同じ意味を表す。)で表される芳香族ヘテロ環基であり、
Lが−CO−であり、
Ar、Z1及びQ2が請求項1と同じ意味を表す(但し、R1aがヒドロキシ基、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基又は−NR2R3(ここで、R2及びR3は、同一又は異なって、水素原子又はC1−6アルキル基であるか、或いは、R2及びR3は一緒になってモルホリノ基、4−アセチルピペラジノ基又は4−フェニルピペラジノ基を形成する。)で表される基の場合は、(i)Arはフェニル基、ナフチル基又はC1−9ヘテロアリール基(該フェニル基、ナフチル基及びC1−9ヘテロアリール基はヒドロキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルホニル基、1〜3個のフッ素原子で置換されたメトキシ基、1〜3個のフッ素原子で置換されたメチルチオ基、1〜3個のフッ素原子で置換されたメチルスルホニル基、ニトロ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、アミノ基、カルボキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、(C1−6アルキル)アミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、シアノ基、フェニル基(該フェニル基は置換されていないか、又は置換基群A(該置換基群Aは請求項1と同じ意味を表す。)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されている。)、メチレンジオキシフェニル基及びピリジル基からなる群から選ばれる1つの置換基で置換されているか、又はさらにハロゲン原子、トリフルオロメチル基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる1〜2個の置換基で置換されている。)であり、X1がC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロゲン原子、フェニル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、C3−8シクロアルキル基、C3−8シクロアルコキシ基、(C1−6アルキル)アミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、ヒドロキシC1−6アルキル基及び1〜3個のフッ素原子で置換されたメトキシ基からなる群より選ばれる基であるか、(ii)Q2が−(CR11R12)−(ここで、R11及びR12は一緒になってC3−8シクロアルカンを形成する。)であり、X1がC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロゲン原子、フェニル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、C3−8シクロアルキル基、C3−8シクロアルコキシ基、(C1−6アルキル)アミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、ヒドロキシC1−6アルキル基及び1〜3個のフッ素原子で置換されたメトキシ基からなる群より選ばれる基であるか、(iii)Arはフェニル基、ナフチル基又はC1−9ヘテロアリール基(該フェニル基、ナフチル基及びC1−9ヘテロアリール基はヒドロキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルホニル基、1〜3個のフッ素原子で置換されたメトキシ基、1〜3個のフッ素原子で置換されたメチルチオ基、1〜3個のフッ素原子で置換されたメチルスルホニル基、ニトロ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、アミノ基、カルボキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、(C1−6アルキル)アミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、シアノ基、フェニル基(該フェニル基は置換されていないか、又は置換基群A(該置換基群Aは請求項1と同じ意味を表す。)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されている。)、メチレンジオキシフェニル基及びピリジル基からなる群から選ばれる1個の置換基で置換されているか、又はさらにハロゲン原子、トリフルオロメチル基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる1〜2個の置換基で置換されている。)であり、Z1がヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、ハロゲン原子からなる群から選ばれる基であるか、或いは、(iv)Q2が−(CR11R12)−で表される基(ここで、R11及びR12は一緒になってC3−8シクロアルカンを形成する。)であり、Z1がヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基及びハロゲン原子からなる群から選ばれる基である。)請求項1記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。 - Hetが下記式[VII]
(ここで、R1aがC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基又は式−NR2R3(ここで、R2及びR3は、同一又は異なって、水素原子又はC1−6アルキル基であるか、或いは、R2及びR3は一緒になってモルホリノ基、4−アセチルピペラジノ基又は4−フェニルピペラジノ基を形成する。)で表される基であり、X1がC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロゲン原子、フェニル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、C3−8シクロアルキル基、C3−8シクロアルコキシ基、(C1−6アルキル)アミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、ヒドロキシC1−6アルキル基及び1〜3個のフッ素原子で置換されたメトキシ基からなる群より選ばれる基であり、X2が請求項1と同じ意味を表す。)で表される芳香族ヘテロ環基であり、
Lが−CO−であり、
Arがフェニル基、ナフチル基又はC1−9ヘテロアリール基(該フェニル基、ナフチル基及びC1−9ヘテロアリール基はヒドロキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルホニル基、1〜3個のフッ素原子で置換されたメトキシ基、1〜3個のフッ素原子で置換されたメチルチオ基、1〜3個のフッ素原子で置換されたメチルスルホニル基、ニトロ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、アミノ基、カルボキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、(C1−6アルキル)アミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、シアノ基、フェニル基(該フェニル基は置換されていないか、又は置換基群A(該置換基群Aは請求項1と同じ意味を表す。)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されている。)、メチレンジオキシフェニル基及びピリジル基からなる群から選ばれる1つの置換基で置換されているか、又はさらにハロゲン原子、トリフルオロメチル基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる1〜2個の置換基で置換されている。)である請求項1又は11に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。 - Hetが下記式[VII]
(ここで、R1aがC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基又は−NR2R3(ここで、R2及びR3は、同一又は異なって、水素原子又はC1−6アルキル基であるか、或いは、R2及びR3は一緒になってモルホリノ基、4−アセチルピペラジノ基又は4−フェニルピペラジノ基を形成する。)で表される基であり、X1及びX2が請求項1と同じ意味を表す。)で表される芳香族ヘテロ環基であり、
Z1が水素原子、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基及びハロゲン原子からなる群から選ばれる基であり、
Lが−CO−であり、
Arがフェニル基、ナフチル基又はC1−9ヘテロアリール基(該フェニル基、ナフチル基及びC1−9ヘテロアリール基はヒドロキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルホニル基、1〜3個のフッ素原子で置換されたメトキシ基、1〜3個のフッ素原子で置換されたメチルチオ基、1〜3個のフッ素原子で置換されたメチルスルホニル基、ニトロ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、アミノ基、カルボキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、(C1−6アルキル)アミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、シアノ基、フェニル基(該フェニル基は置換されていないか、又は置換基群A(該置換基群Aは請求項1と同じ意味を表す。)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されている。)、メチレンジオキシフェニル基及びピリジル基からなる群から選ばれる1つの置換基で置換されているか、又はさらにハロゲン原子、トリフルオロメチル基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる1〜2個の置換基で置換されている。)である請求項1又は11に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。 - Hetが下記式[VII]
(ここで、R1aがC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基又は式−NR2R3(ここで、R2及びR3は、同一又は異なって、水素原子又はC1−6アルキル基であるか、或いは、R2及びR3は一緒になってモルホリノ基、4−アセチルピペラジノ基又は4−フェニルピペラジノ基を形成する。)で表される基であり、X1がC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロゲン原子、フェニル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、C3−8シクロアルキル基、C3−8シクロアルコキシ基、(C1−6アルキル)アミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、ヒドロキシC1−6アルキル基及び1〜3個のフッ素原子で置換されたメトキシ基からなる群より選ばれる基である。)で表される芳香族ヘテロ環基であり、
Lが−CO−であり、
Q2が−(CR11R12)−(ここで、R11及びR12は一緒になってC3−8シクロアルカンを形成する。)である請求項1又は11に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。 - Hetが下記式[VII]
(ここで、R1aがC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基又は式−NR2R3(ここで、R2及びR3は、同一又は異なって、水素原子又はC1−6アルキル基であるか、或いは、R2及びR3は一緒になってモルホリノ基、4−アセチルピペラジノ基又は4−フェニルピペラジノ基を形成する。)で表される基であり、X1及びX2が請求項1と同じ意味を表す。)で表される芳香族ヘテロ環であり、
Z1が水素原子、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基及びハロゲン原子からなる群から選ばれる基であり、
Lが−CO−であり、
Q2が−(CR11R12)−(ここで、R11及びR12は一緒になってC3−8シクロアルカンを形成する。)である請求項1又は11に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。 - Hetが下記式[VII]
(ここで、R1aが式−NR2R3(ここで、R2はピロリジン−3−イル基、ピペリジン−3−イル基又はピペリジン−4−イル基(該ピロリジン−3−イル基、ピペリジン−3−イル基及びピペリジン−4−イル基は、置換されていないか、又はC1−6アルキル基、C1−6アルキルスルホニル基若しくはC1−6アシル基で置換されている。)で表される基である。)で表される基であり、X1及びX2が請求項1と同じ意味を表す。)で表される芳香族ヘテロ環基であり、Lが−CO−である請求項1又は11に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。 - Hetが下記式[VII]
(ここで、R1aが式−NR2R3(ここで、R2及びR3は隣接する窒素原子と一緒になって式[V]
(ここで、Xa、Xb及びQ3は請求項1と同じ意味を表す。)で表される環状アミノ基である。)で表される基であり、X1及びX2が請求項1と同じ意味を表す。)で表される芳香族ヘテロ環基であり、Z1が請求項1と同じ意味を表し(但し、式(V)で表される環状アミノ基がモルホリノ基、4−アセチルピペラジノ基又は4−フェニルピペラジノ基である場合は、(i)X1がC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロゲン原子、フェニル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、C3−8シクロアルキル基、C3−8シクロアルコキシ基、(C1−6アルキル)アミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、ヒドロキシC1−6アルキル基及び1〜3個のフッ素原子で置換されたメトキシ基からなる群より選ばれる基であり、及び/又は、(ii)Z1が水素原子、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基又はハロゲン原子からなる群から選ばれる基である。)、Lが−CO−である請求項1又は11に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。 - Z1が水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子又はC1−6アルコキシ基であり、Z2、Z3及びZ4が水素原子である請求項11〜17のいずれか1項に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- Q1が単結合であり、Q2が−(CR11R12)−(ここで、R11及びR12は共に水素原子であるか、一方がメチル基でありもう一方が水素原子であるか、又はR11及びR12は一緒になってシクロプロパンを形成する。)である請求項11、12、13、16及び17のいずれか1項に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- Q1が単結合である請求項14又は15に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- X1が水素原子、ヒドロキシ基、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基又はハロゲン原子であり、X2が水素原子又はハロゲン原子である請求項11〜17のいずれか1項に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- Hetが下記式[III]
(ここで、R1b、X3、X4及びE2は請求項1と同じ意味を表す。)で表される芳香族ヘテロ環基であり、
Lが−CO−であり、
Ar及びQ2が請求項1と同じ意味を表す(但し、R1bがヒドロキシ基、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基又は−NR2R3(ここで、R2及びR3は、同一又は異なって、水素原子又はC1−6アルキル基を示す。)で表される基の場合は、(i)Arはフェニル基、ナフチル基又はC1−9ヘテロアリール基(該フェニル基、ナフチル基及びC1−9ヘテロアリール基はヒドロキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルホニル基、1〜3個のフッ素原子で置換されたメトキシ基、1〜3個のフッ素原子で置換されたメチルチオ基、1〜3個のフッ素原子で置換されたメチルスルホニル基、ニトロ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、アミノ基、カルボキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、(C1−6アルキル)アミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、シアノ基、フェニル基(該フェニル基は置換されていないか、又は置換基群A(該置換基群Aは請求項1と同じ意味を表す。)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されている。)、メチレンジオキシフェニル基及びピリジル基からなる群から選ばれる1つの置換基で置換されているか、又はさらにハロゲン原子、トリフルオロメチル基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる1〜2個の置換基で置換されている。)を示すか、及び/又は、(ii)Q2は−(CR11R12)−(ここで、R11及びR12は一緒になってC3−8シクロアルカンを形成する。)である。)請求項1記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。 - Hetが下記式[III]
(ここで、R1bはC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基又は式−NR2R3(ここで、R2及びR3は、同一又は異なって、水素原子又はC1−6アルキル基を示す。)で表される基を示し、E2、X3及びX4は請求項1と同じ意味を表す。)で表される芳香族ヘテロ環基であり、
Lが−CO−であり、
Arがフェニル基(該フェニル基はヒドロキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルホニル基、1〜3個のフッ素原子で置換されたメトキシ基、1〜3個のフッ素原子で置換されたメチルチオ基、1〜3個のフッ素原子で置換されたメチルスルホニル基、ニトロ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、アミノ基、カルボキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、(C1−6アルキル)アミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、シアノ基、フェニル基(該フェニル基は置換されていないか、又は置換基群A(該置換基群Aは請求項1と同じ意味を表す。)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されている。)、メチレンジオキシフェニル基及びピリジル基からなる群から選ばれる1つの置換基で置換されているか、又はさらにハロゲン原子、トリフルオロメチル基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる1〜2個の置換基で置換されている。)である請求項1又は22に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。 - E2が窒素原子である請求項22〜25のいずれか1項に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- E2がCHである請求項22〜25のいずれか1項に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- Z1が水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子又はC1−6アルコキシ基であり、Z2、Z3及びZ4が水素原子である請求項22〜27のいずれか1項に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- Q1が単結合であり、Q2が−(CR11R12)−(ここで、R11及びR12は共に水素原子であるか、一方がメチル基でありもう一方が水素原子であるか、又はR11及びR12は一緒になってシクロプロパンを形成する。)である請求項22、23、25、26及び27のいずれか1項に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- Q1が単結合である請求項24に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- X3が水素原子であり、X4がメチル基である請求項22〜27のいずれか1項に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- Z1が水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子又はC1−6アルコキシ基であり、Z2、Z3及びZ4が水素原子である請求項32〜34のいずれか1項に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- Q1が単結合であり、Q2が−(CR11R12)−(ここで、R11及びR12は同一又は異なって水素原子又はメチル基であるか、又はR11及びR12は一緒になってシクロプロパンを形成する。)である請求項32〜34のいずれか1項に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- X5及びX6が水素原子である請求項32〜34のいずれか1項に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- 請求項1〜37のいずれか1項に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、その薬学的に許容される塩又はその水和物を有効成分として含有するMC4受容体拮抗剤。
- 請求の範囲1〜37のいずれか1項に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、その薬学的に許容される塩又はその水和物を有効成分として含有する、うつ病、不安障害、拒食症、悪液質、疼痛、薬物依存の予防剤又は治療剤。
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