KR102441327B1 - 다이아미노피리미딘 유도체 또는 이의 산부가염의 신규의 제조방법 - Google Patents

다이아미노피리미딘 유도체 또는 이의 산부가염의 신규의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 5-HT4 수용체 효능제의 활성을 갖는 다이아미노피리미딘 유도체 또는 이의 산부가염의 신규의 제조방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 다이아미노피리미딘 유도체의 염산염의 신규의 결정형 및 이의 제조방법을 제공한다.

Description

다이아미노피리미딘 유도체 또는 이의 산부가염의 신규의 제조방법{Novel processes for preparing a diaminopyrimidine derivative or acid addition salt thereof}
본 발명은 5-HT4 수용체 효능제의 활성을 갖는 다이아미노피리미딘 유도체 또는 이의 산부가염의 신규의 제조방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 다이아미노피리미딘 유도체의 염산염의 신규의 결정형 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
하기 화학식 1의 다이아미노피리미딘 유도체는 화학명이 (S)-N-(1-(2-((4-아미노-3-니트로페닐)아미노)-6-프로필피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)아세트아마이드이다. 화학식 1의 다이아미노피리미딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(예를 들어, 염산염)은 5-HT4 수용체 효능제로서 작용함으로써, 위장관 운동장애의 예방 또는 치료, 예를 들어 위식도 역류성 질환(GERD), 변비, 과민성대장증후군, 소화불량, 수술 후 장폐색, 위 배출 지연증, 위마비증, 가성 장 폐색증, 약물로-유도된 통과 지연증, 당뇨병성 위무력증 등과 같은 소화기계 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 적용될 수 있다(WO 2012/115480).
<화학식 1>
Figure 112018049125688-pat00001
상기 화학식 1의 화합물의 제조방법은 WO 2012/115480에 개시되어 있다. 구체적으로는 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법은 화학식 (I)의 화합물을 POCl3와 반응시켜 화학식 (II)의 화합물을 제조하는 단계; 상기 화학식 (II)의 화합물을 화학식 (III)의 화합물과 염기 존재하에서 반응시켜 화학식 (IV)의 화합물을 제조하는 단계; 상기 화학식 (IV)의 화합물을 화학식 (V)의 화합물과 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계; 및 선택적으로 화학식 1의 화합물을 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환하는 단계를 포함한다.
<반응식 1>
Figure 112018049125688-pat00002
상기 반응식 1의 제조방법에 있어서, 화학식 (II)의 화합물은 과량의 POCl3를 사용하여 100 ℃ 이상의 고온에서 반응시켜 제조되므로 불순물이 다량 생성된다. 따라서, 상기 불순물을 제거하기 위하여 상기 반응은 산업적 대량생산에 부적합한 컬럼 크로마토그래피를 사용한 정제공정을 필요로 한다. 또한, 화학식 (II)의 화합물은 오일 형태로 얻어지며, 실온에서 쉽게 분해되어 낮은 안정성을 나타내는 문제점이 있다.
특히, 화학식 (II)의 화합물은 2개의 활성 반응 부위(즉, 피리미딘의 2번 및 4번 위치)를 가지므로, 피리미딘의 2번 위치에 화학식 3의 화합물이 결합된 구조 이성질체 불순물이 유의성 있게 생성된다. 따라서, 화학식 (II)의 화합물과 화학식 (III)의 화합물과의 반응은 약 55 ∼ 60%의 낮은 수율을 나타낼 뿐만 아니라, 상기 구조 이성질체 불순물로부터 형성되는 불순물이 최종 생성물(즉, 화학식 1의 화합물)에 잔류하는 문제점이 있다.
또한, 화학식 (IV)의 화합물과 화학식 (V)의 화합물의 반응에 있어서, 상기 화학식 (V)의 화합물은 유전독성(genetic toxicity)이 있는 물질로서 알려져 있다. 따라서, 최종 생성물(즉, 화학식 1의 화합물)에 반응물인 화학식 (V)의 화합물의 화합물이 잔류하는 것을 배제하기 위하여, 산업적 대량생산에 부적합한 컬럼 크로마토그래를 사용한 정제공정을 수행하여야 하는 문제점이 있다.
또한, WO 2012/115480은 화학식 1의 화합물을 이의 염산염으로 전환하는 방법을 개시하고 있다. 상기 전환 방법은 에틸 아세테이트 중에서 화학식 1의 화합물을 염산염과 반응시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 여과하는 것을 포함한다. 상기 방법에 따라 얻어진 화학식 1의 화합물의 염산염은 무정형의 형태로서, 실온에서 보관 시 탈아세틸화(deacetylation)된 불순물이 과량 생성되는 문제점이 있다는 것이 밝혀졌다.
본 발명자들은 화학식 1의 화합물 또는 이의 산부가염의 상기한 종래의 제조방법의 문제점을 해결할 수 있는 새로운 제조방법을 개발하기 위하여 다양한 연구를 수행하였다. 특히, 불안정하고 취급이 어려우며 또한 구조 이성질체 불순물 생성을 야기하는 중간체인 화학식 (II)의 화합물을 경유하지 않는 새로운 경로의 제조방법을 개발하고자 다양한 연구를 수행하였다. 그 결과, 치환된 페닐구아니딘 또는 이의 염으로부터 피리미딘 고리를 형성하고, 이를 활성화하여 신규의 중간체를 제조한 후, (S)-3-아세트아미도피롤리딘과 반응시키는 것을 포함하는 새로운 제조방법을 개발하였다. 상기 제조방법은 종래의 제조방법의 문제점을 효과적으로 해결할 수 있을 뿐만 아니라, 산업적 규모의 대량생산에 적합하다는 것이 밝혀졌다.
또한, 본 발명자들은 화학식 1의 화합물의 염산염의 신규의 결정형을 단리하였으며, 상기 결정형이 종래의 무정형 형태에 비하여 현저히 우수한 안정성을 나타낸다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 신규의 중간체를 경유한 다이피리미딘 유도체 또는 이의 산부가염의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 신규의 중간체 및 이의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 화학식 1의 화합물의 염산염의 신규의 결정형 및 이의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, (a) 화학식 2의 화합물 또는 이의 염을 (S)-3-아세트아미도피롤리딘과 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계; 및 (b) 선택적으로 상기 화학식 1의 화합물을 산과 반응시켜 화학식 1의 화합물의 산부가염을 제조하는 단계를 포함하는 화학식 1의 화합물 또는 이의 산부가염의 제조방법이 제공된다:
<화학식 1>
Figure 112018049125688-pat00003
<화학식 2>
Figure 112018049125688-pat00004
식 중, R1은 C1 ∼ C3 알킬기; 또는 할로겐, C1 ∼ C3 알킬, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 치환기로 선택적으로 치환된 페닐기이다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 화학식 2의 화합물 또는 이의 염이 제공된다:
<화학식 2>
Figure 112018049125688-pat00005
식 중, R1은 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, (i) 화학식 5의 화합물 또는 이의 염을 메틸 3-옥소헥사노에이트와 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계; (ii) 상기 화학식 4의 화합물을 R1-설포닐 할라이드와 반응시켜 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계; 및 (iii) 선택적으로 상기 화학식 2의 화합물을 이의 염으로 전환하는 단계를 포함하는 화학식 2의 화합물 또는 이의 염의 제조방법이 제공된다:
<화학식 4>
Figure 112018049125688-pat00006
<화학식 5>
Figure 112018049125688-pat00007
본 발명의 또다른 태양에 따라, 7.4, 9.1, 12.0, 12.5, 13.5, 14.1, 15.9, 16.8, 18.3, 19.1, 24.6, 25.3 및 26.8°2θ ± 0.2°2θ에서 피크를 나타내는 XRPD 패턴을 갖는 화학식 1의 화합물의 염산염의 결정형 A가 제공된다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, (p) 유기용매 중에서 화학식 1의 화합물에 염산을 가하여 얻어진 반응 혼합물을 환류하는 단계; (q) 단계(p)에서 얻어진 반응 혼합물을 실온으로 냉각하여 침전물을 형성시키는 단계; 및 (r) 단계(q)의 상기 침전물을 단리하는 단계를 포함하는, 상기 화학식 1의 화합물의 염산염의 결정형 A의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, 7.3, 8.8, 11.8, 12.5, 13.2, 13.6, 14.5, 17.7, 18.6, 19.6, 22.0, 24.9, 25.2, 및 25.9°2θ ± 0.2°2θ에서 피크를 나타내는 XRPD 패턴을 갖는 화학식 1의 화합물의 염산염의 결정형 B가 제공된다.
<화학식 1>
Figure 112018049125688-pat00008
본 발명의 또다른 태양에 따라, 상기 화학식 1의 화합물의 염산염의 결정형 A를 40% 이상의 상대습도 조건에서 노출하여 수분함량을 약 3.5% 이상으로 조절하는 것을 포함하는, 상기 화학식 1의 화합물의 염산염의 결정형 B의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 제조방법은 치환된 페닐구아니딘 또는 이의 염으로부터 신규의 중간체, 즉 화학식 2의 화합물 또는 이의 염을 경유하여 수행된다. 따라서, 본 발명의 제조방법은 불안정하고 취급이 어려우며 또한 구조 이성질체 불순물 생성을 야기하는 중간체인 화학식 (II)의 화합물을 사용을 회피할 수 있다. 또한, 본 발명의 제조방법은 높은 수율 및 순도로 화학식 1의 화합물 또는 이의 산부가염을 제조할 수 있으며, 산업적 규모의 대량생산에 적합하게 적용될 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 염산염의 신규의 결정형, 즉 결정형 A 및 B는 종래의 무정형 형태에 비하여 현저히 우수한 안정성을 나타낸다.
도 1은 화학식 1의 화합물의 염산염의 결정형 A의 XRPD 스펙트럼을 나타낸다.
도 2은 화학식 1의 화합물의 염산염의 결정형 B의 XRPD 스펙트럼을 나타낸다.
본 발명은 (a) 화학식 2의 화합물 또는 이의 염을 (S)-3-아세트아미도피롤리딘과 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계; 및 (b) 선택적으로 상기 화학식 1의 화합물을 산과 반응시켜 화학식 1의 화합물의 산부가염을 제조하는 단계를 포함하는 화학식 1의 화합물 또는 이의 산부가염의 제조방법을 제공한다:
<화학식 1>
Figure 112018049125688-pat00009
<화학식 2>
Figure 112018049125688-pat00010
식 중, R1은 C1 ∼ C3 알킬기; 또는 할로겐, C1 ∼ C3 알킬, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 치환기로 선택적으로 치환된 페닐기이다.
본 발명의 제조방법에서 반응물로 사용되는 상기 (S)-3-아세트아미도피롤리딘은 공지의 화합물로서, 상업적으로 구입가능하다. 또한, (S)-3-아세트아미도피롤리딘은 상업적으로 구입가능한 아미노 보호기를 갖는 하기 화학식 3의 화합물을 탈보호화하여 형성시킬 수 있다.
<화학식 3>
Figure 112018049125688-pat00011
R2는 t-부톡시카보닐와 같은 아미노 보호기이다.
상기 탈보호화는 염산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 포름산, 설폰산, p-톨루엔설폰산, 및 메탄설폰산으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 산을 사용하여 수행될 수 있으며, 바람직하게는 p-톨루엔설폰산 또는 염산을 사용하여 수행될 수 있다. 상기 탈보호화는 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, N,N-다이메틸포름아마이드, 다이메틸아세트아마이드, 다이메틸설폭사이드, 테트라하이드로퓨란, 에틸 아세테이트, 및 톨루엔으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 용매 중에서 수행될 수 있으며, 바람직하게는 톨루엔 중에서 수행될 수 있다. 또한, 상기 탈보호화는 0 ℃ 내지 40 ℃, 바람직하게는 10 ℃ 내지 30 ℃에서 수행될 수 있다.
일 구현예에서, 상기 탈보호화 및 생성된 (S)-3-아세트아미도피롤리딘과 화학식 2의 화합물 또는 이의 염과의 반응은 단일 용기 반응(one-pot reaction)으로 수행될 수 있다. 즉, 본 발명의 제조방법에 있어서, 단계(a)는 (a1) 상기 화학식 3의 화합물를 탈보호화하여 (S)-3-아세트아미도피롤리딘을 형성하는 단계; 및 (a2) 단계(a1)의 반응 혼합물에 상기 화학식 2의 화합물 또는 이의 염을 가하여 반응시키는 단계를 포함할 수 있다.
상기 화학식 2의 화합물 또는 이의 염과 (S)-3-아세트아미도피롤리딘과의 반응은 염기 존재하에서 수행될 수 있다. 상기 염기는 포타시움 tert-부톡사이드, 소디움 하이드록사이드, 포타시움 하이드록사이드, 소디움 하이드리드, 소디움 카보네이트, 포타시움 카보네이트, 포타시움 포스페이트(포타시움 포스페이트 모노베이직, 포타시움 포스페이트 다이베이직, 및 포타시움 포스페이트 트리베이직을 모두 포함), 소디움 포스페이트(소디움 포스페이트 모노베이직, 소디움 포스페이트 다이베이직, 및 소디움 포스페이트 트리베이직을 모두 포함), 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU), 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 1,5-다이아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 피리딘, 트리에틸아민, 다이아이소프로필아민, 및 다이아이소프로필에틸아민으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 바람직하게는, 상기 염기는 트리에틸아민 또는 다이아이소프로필에틸아민일 수 있다. 더욱 바람직하게는, 상기 염기는 다이아이소프로필에틸아민일 수 있다. 상기 화학식 2의 화합물 또는 이의 염과 (S)-3-아세트아미도피롤리딘과의 반응은 40 ℃ 내지 130 ℃, 바람직하게는 80 ℃ 내지 90 ℃에서 수행될 수 있다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 단계(b)에서 사용되는 산은 원하는 산부가염 형성에 사용되는 통상의 무기산 또는 유기산일 수 있으며, 바람직하게는 염산일 수 있다. 단계(b)에서 산으로서 염산을 사용할 경우, 생성물은 화학식 1의 화합물의 염산염 형태로 얻어진다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 화학식 2의 화합물 또는 이의 염은 (i) 화학식 5의 화합물 또는 이의 염을 메틸 3-옥소헥사노에이트와 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계; (ii) 상기 화학식 4의 화합물을 R1-설포닐 할라이드와 반응시켜 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계; 및 (iii) 선택적으로 상기 화학식 2의 화합물을 이의 염으로 전환하는 단계를 포함하는 제조방법에 의해 제조 또는 형성될 수 있다:
<화학식 4>
Figure 112018049125688-pat00012
<화학식 5>
Figure 112018049125688-pat00013
단계(i)의 반응에 있어서, 상기 화학식 5의 화합물은 공지의 방법(예를 들어, US 6,562,854 B2 등)에 따라, 4-아미노-2-니트로아닐린을 산 조건하에서 시안아마이드와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 상기 화학식 5의 화합물의 염은 1-(4-아미노-3-니트로페닐)구아니딘 헤미카보네이트의 형태일 수 있다. 단계(i)의 반응, 즉 고리화 반응은 C1 ∼ C5 알코올 중에서, 바람직하게는 n-부탄올 중에서 수행될 수 있다. 또한, 상기 고리화 반응은 50 ℃ 내지 130 ℃, 바람직하게는 90 ℃ 내지 120℃에서 수행될 수 있다.
단계(ii)의 반응, 즉 상기 화학식 4의 화합물과 R1-설포닐 할라이드와의 반응은 염기 존재하에서 수행될 수 있다. 상기 염기는 포타시움 tert-부톡사이드, 소디움 하이드록사이드, 포타시움 하이드록사이드, 소디움 하이드리드, 소디움 카보네이트, 포타시움 카보네이트, 포타시움 포스페이트(포타시움 포스페이트 모노베이직, 포타시움 포스페이트 다이베이직, 및 포타시움 포스페이트 트리베이직을 모두 포함), 소디움 포스페이트(소디움 포스페이트 모노베이직, 소디움 포스페이트 다이베이직, 및 소디움 포스페이트 트리베이직을 모두 포함), 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU), 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 1,5-다이아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 피리딘, 트리에틸아민, 다이아이소프로필아민, 및 다이아이소프로필에틸아민으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 바람직하게는, 상기 염기는 트리에틸아민일 수 있다. 상기 화학식 4의 화합물과 R1-설포닐 할라이드와의 반응은 용매 없이 수행되거나 용매 중에서 수행될 수 있다. 상기 반응이 용매 중에서 수행되는 경우, 상기 용매는 아세톤, 메틸에틸케톤, 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, N,N-다이메틸포름아마이드, 다이메틸아세트아마이드, 다이메틸설폭사이드, 테트라하이드로퓨란, C1 ∼ C5 알코올, 에틸 아세테이트, 및 톨루엔으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 또한, 상기 화학식 4의 화합물과 R1-설포닐 할라이드와의 반응은 0 ℃ 내지 60 ℃에서 수행될 수 있다. 상기 화학식 4의 화합물과 R1-설포닐 할라이드와의 반응으로부터 얻어지는 화학식 2의 화합물은 필요할 경우 염산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 포름산, 설폰산 등을 추가로 반응시켜, 이의 염(예를 들어, 산부가염)의 형태로 추가로 전환될 수 있다. 또한, 얻어지는 화학식 2의 화합물 또는 이의 염은 단리하거나 혹은 단리하지 않고 이어지는 반응 즉, (S)-3-아세트아미도피롤리딘과의 반응에 직접 사용될 수 있다. 따라서, 일 구현예에서, 화학식 2의 화합물 또는 이의 염을 단리하지 않고, 단계(ii)의 반응 혼합물을 직접 단계(a)의 반응에서 사용할 수 있다.
본 발명의 전체적인 반응공정의 일 예는 하기 반응식 2와 같다.
<반응식 2>
Figure 112018049125688-pat00014
상기 반응식 2에서, R1은 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명은 또한 화학식 1의 화합물 또는 이의 산부가염 제조에 유용한 화학식 2의 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
<화학식 2>
Figure 112018049125688-pat00015
식 중, R1은 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명은 또한 상기 화학식 2의 화합물 또는 이의 염의 제조방법을 제공한다. 즉, 본 발명은 (i) 화학식 5의 화합물 또는 이의 염을 메틸 3-옥소헥사노에이트와 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계; (ii) 상기 화학식 4의 화합물을 R1-설포닐 할라이드와 반응시켜 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계; 및 (iii) 선택적으로 상기 화학식 2의 화합물을 이의 염으로 전환하는 단계를 포함하는 화학식 2의 화합물 또는 이의 염의 제조방법을 제공한다:
<화학식 4>
Figure 112018049125688-pat00016
<화학식 5>
Figure 112018049125688-pat00017
상기 단계(i) 및 (ii)의 반응은 상기에서 설명한 바와 같다.
본 발명은 또한 우수한 안정성을 갖는 화학식 1의 화합물의 염산염의 신규의 결정형을 제공한다.
일 태양에서, 본 발명은 7.4, 9.1, 12.0, 12.5, 13.5, 14.1, 15.9, 16.8, 18.3, 19.1, 24.6, 25.3 및 26.8°2θ ± 0.2°2θ에서 피크를 나타내는 XRPD 패턴을 갖는 화학식 1의 화합물의 염산염의 결정형 A를 제공한다.
<화학식 1>
Figure 112018049125688-pat00018
바람직하게는, 상기 화학식 1의 화합물의 염산염의 결정형 A는 도 1의 XRPD 패턴을 가질 수 있다. 또한, 상기 화학식 1의 화합물의 염산염의 결정형 A는 229℃ 내지 235℃에서, 바람직하게는 232±2℃에서, 용융 흡열 피크를 나타내는 시차 주사 열량계(DSC) 써모그램을 가질 수 있다. 상기 용융의 개시점(Onset)은 230±2 ℃일 수 있다.
본 발명은 또한 상기 화학식 1의 화합물의 염산염의 결정형 A의 제조방법을 포함한다. 구체적으로, 본 발명은 (p) 유기용매 중에서 화학식 1의 화합물에 염산을 가하여 얻어진 반응 혼합물을 환류하는 단계; (q) 단계(p)에서 얻어진 반응 혼합물을 실온으로 냉각하여 침전물을 형성시키는 단계; 및 (r) 단계(q)의 상기 침전물을 단리하는 단계를 포함하는, 상기 화학식 1의 화합물의 염산염의 결정형 A의 제조방법을 제공한다. 단계(p)의 상기 유기용매는 아세톤, 메틸에틸케톤, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, 헵탄, C1∼C5 알코올로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 예를 들어, 상기 유기용매로는 아세톤과 이소프로필 알코올과의 혼합용매를 사용할 수 있다. 바람직하게는, 상기 혼합용매 중의 아세톤과 이소프로필 알코올의 비(부피비)는 200 ∼ 280 : 100의 범위, 바람직하게는 약 250 : 100 일 수 있다. 상기 환류는 예를 들어 50 ℃ 내지 120 ℃, 바람직하게는 55 ℃ 내지 70 ℃에서 수행될 수 있다.
다른 태양에서, 본 발명은 7.3, 8.8, 11.8, 12.5, 13.2, 13.6, 14.5, 17.7, 18.6, 19.6, 22.0, 24.9, 25.2, 및 25.9°2θ ± 0.2°2θ에서 피크를 나타내는 XRPD 패턴을 갖는 화학식 1의 화합물의 염산염의 결정형 B를 제공한다.
<화학식 1>
Figure 112018049125688-pat00019
바람직하게는, 상기 화학식 1의 화합물의 염산염의 결정형 B는 도 2의 XRPD 패턴을 가질 수 있다. 또한, 상기 화학식 1의 화합물의 염산염의 결정형 B는 229℃ 내지 235℃에서, 바람직하게는 232±2℃에서, 용융 흡열 피크를 나타내는 시차 주사 열량계(DSC) 써모그램을 가질 수 있다. 상기 용융의 개시점(Onset)은 230±2 ℃일 수 있다.
본 발명은 또한 상기 화학식 1의 화합물의 염산염의 결정형 B의 제조방법을 포함한다. 구체적으로, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물의 염산염의 결정형 A를 40% 이상의 상대습도 조건에서 노출하여 수분함량을 약 3.5% 이상으로 조절하는 것을 포함하는, 상기 화학식 1의 화합물의 염산염의 결정형 B의 제조방법을 제공한다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
참조예 1. 1-(4-아미노-3- 니트로페닐 )구아니딘 헤미카보네이트
4-아미노-2-니트로아닐린(100.0 g, 0.653 mol), 정제수(200 mL), 진한 염산(61.2 g, 0.588 mol), 및 시안아마이드(35.7 g, 0.849 mol)의 혼합물을 80∼90 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 정제수(500 mL)에 소듐 카보네이트(41.5 g, 0.392 mol)를 녹인 수용액을 반응 혼합물에 약 65 ℃에서 서서히 투입하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 약 10 ℃로 냉각한 후, 여과하였다. 생성된 고체를 진공 건조하여 표제 화합물 112.5 g을 수득하였다. (수율 76.2%).
1H-NMR(600MHz, DMSO) δ 9.86(br, 1H), 7.80(s, 1H), 7.66(s, 2H), 7.56(s, 2H), 7.29(s, 1H), 7.15(s, 1H)
실시예 1. 2-((4-아미노-3- 니트로페닐 )아미노)-6- 프로필피리미딘 -4-올
1-(4-아미노-3-니트로페닐)구아니딘 헤미카보네이트(110.0 g, 0.486 mol), 메틸 3-옥소헥사노에이트(91.1 g, 0.632 mol), 및 n-부탄올(330 mL)의 혼합물을 95 ℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 여과하였다. 생성된 고체를 감압 건조하여 표제 화합물 111.3 g을 얻었다. (수율 79.1%, HPLC 순도 98.2 %)
1H-NMR(400MHz, DMSO) δ 10.82(br, 1H), 8.98(br, 1H), 8.57(s, 1H), 7.49(d, 1H), 7.30(s, 2H), 7.02(d, 1H), 5.62 (s, 1H), 2.35(t, 2H), 1.72-1.63 (m, 2H), 0.91 (t, 3H)
실시예 2. 2-((4-아미노-3- 니트로페닐 )아미노)-6- 프로필피리미딘 -4-일 4- 메틸벤젠설포네이트
2-((4-아미노-3-니트로페닐)아미노)-6-프로필피리미딘-4-올(106.5 g, 0.368 mol), p-톨루엔설포닐 클로라이드(64.27 g, 0.337 mol), 및 아세톤(700 mL)의 용액에 트라이에틸아민(37.2 g, 0.368 mol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 얻어진 여액에 톨루엔(1,065 ml)을 가한 후, 430 ml까지 농축하여 아세톤을 제거하였다. 얻어진 용액은 그대로 화학식 1의 화합물 제조에 사용하였다. 상기 용액의 일부를 감압농축하여 얻어진 생성물의 동정을 위한 1H-NMR 결과는 다음과 같다.
1H-NMR(400MHz, DMSO) δ 9.73(s, 1H), 8.33(br, 1H), 7.90(d, 2H), 7.56(d, 1H), 7.43(d, 2H), 7.32(s, 2H), 6.96(d, 1H), 6.44 (s, 1H), 2.59(t, 2H), 2.40(s, 3H), 1.74-1.65 (m, 2H), 1.18 (t, 3H)
실시예 3. 2-((4-아미노-3- 니트로페닐 )아미노)-6- 프로필피리미딘 -4-일 4- 메틸벤젠설포네이트 4- 메틸벤젠술폰산염
2-((4-아미노-3-니트로페닐)아미노)-6-프로필피리미딘-4-올(20.0 g, 0.069 mol), p-톨루엔설포닐 클로라이드(14.5 g, 0.076 mol), 및 아세톤(170 mL)의 용액에 트라이에틸아민(8.4 g, 0.083 mol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 얻어진 여액에 p-톨루엔설폰산(14.5 g, 0.076 mol)을 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하고, 여과하였다. 생성된 고체를 감압 건조하여 표제화합물 37.9 g을 얻었다. (수율 89.1%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 11.70(s, 1H), 8.31(s, 1H), 7.81(d, 2H), 7.66(d, 2H), 7.56(d, 1H), 7.43(d, 2H), 7.32(s, 2H), 6.96(d, 1H), 6.44 (s, 1H), 2.59(t, 2H), 2.40(s, 3H), 1.74-1.65 (m, 2H), 1.18 (t, 3H)
실시예 4. 2-((4-아미노-3- 니트로페닐 )아미노)-6- 프로필피리미딘 -4-일 메탄설포네이트
2-((4-아미노-3-니트로페닐)아미노)-6-프로필피리미딘-4-올(18.0 g, 0.062 mol), 메틸설포닐 클로라이드(7.8 g, 0.068 mol), 및 N,N-다이메틸포름아마이드(54 mL)의 용액에 트라이에틸아민(7.6 g, 0.075 mol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 정제수(180 mL)와 톨루엔(54 mL)을 가한 후, 여과하였다. 생성된 고체를 감압 건조하여 표제화합물 18.0 g을 얻었다. (수율 79.0%)
1H-NMR(400MHz, DMSO) δ 10.62(br, 1H), 8.76(br, 1H), 8.54(s, 1H), 7.48(d, 1H), 7.31(s, 2H), 6.99(d, 1H), 5.66(s, 1H), 3.72(s, 3H), 2.34(t, 2H), 1.70-1.64 (m, 2H), 0.91 (t, 3H)
실시예 5. 2-((4-아미노-3- 니트로페닐 )아미노)-6- 프로필피리미딘 -4-일 4- 브로모벤젠설포네이트
2-((4-아미노-3-니트로페닐)아미노)-6-프로필피리미딘-4-올(10.0 g, 0.035 mol), 4-브로모벤젠설포닐 클로라이드(9.7 g, 0.038 mol), 및 N,N-다이메틸포름아마이드(30 mL)의 용액에 트라이에틸아민(4.2g, 0.041 mol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 정제수(180 mL)와 톨루엔(54 mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 추출하여 얻어진 유기층을 그대로 화학식 1의 화합물 제조에 사용하였다. 상기 유기층의 일부를 감압농축하여 얻어진 생성물의 동정을 위한 1H-NMR 결과는 다음과 같다.
1H-NMR(400MHz, DMSO) δ 9.72(s, 1H), 7.96 (br, 2H), 7.83(d, 2H), 7.56(d, 1H), 7.27(s, 2H), 6.98(d, 1H), 6.47(s, 1H), 2.59(t, 2H), 1.74-1.65 (m, 2H), 0.90 (t, 3H)
실시예 6. (S)-N-(1-(2-((4-아미노-3- 니트로페닐 )아미노)-6- 프로필피리미딘 -4-일)피롤리딘-3-일)아세트아마이드
tert-부틸 (S)-3-아세트아미도피롤리딘-1-카복실레이트(70.0 g, 0.307 mol) 및 톨루엔(700 mL)의 혼합물에 p-톨루엔설폰산 일수화물(116.7 g, 0.613 mol)을 투입하고, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 실시예 2에서 얻어진 2-((4-아미노-3-니트로페닐)아미노)-6-프로필피리미딘-4-일 4-메틸벤젠설포네이트의 톨루엔 용액 및 다이아이소프로필에틸아민(198.1 g, 1.533 mol)을 반응 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 80∼90 ℃에서 5시간 동안 교반한 후, 감압농축하였다. 얻어진 잔사에 메탄올(210 mL), 50% 가성소다 수용액(70 mL)을 가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 증류수(1,050 mL)를 적가 투입한 후, 여과하였다. 생성된 고체를 감압 건조하여 표제화합물 105.5 g을 얻었다. (수율 86.0%, HPLC 순도 99.1 %)
1H-NMR(400MHz, DMSO) δ 8.99(s, 2H), 8.17(s, 1H), 7.58(d, 1H), 7.16(s, 2H), 6.93(d, 1H), 5.79(s, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.70-3.35(m, 6H), 2.40(t, 2H), 1.82 (s, 3H), 1.71-1.65 (m, 2H), 0.92 (t, 3H)
실시예 7. (S)-N-(1-(2-((4-아미노-3- 니트로페닐 )아미노)-6- 프로필피리미딘 -4-일)피롤리딘-3-일)아세트아마이드 염산염 (결정형 A)
(S)-N-(1-(2-((4-아미노-3-니트로페닐)아미노)-6-프로필피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)아세트아마이드(10.0 g, 0.025 mol), 아세톤(250 mL), 및 이소프로필 알코올(100 mL)의 혼합물에 진한 염산(2.6 g, 0.025 mol)을 50 ℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 20시간 동안 환류 교반한 다음, 실온으로 냉각하고, 여과하였다. 생성된 고체를 약 60 ℃에서 감압 건조하여 표제화합물 9.8 g을 얻었다. (수율 90.0%, HPLC 순도 99.9%)
1H-NMR (600MHz) δ 8.56(d, 1H), 7.37-7.34(m, 1H), 6.96-6.93(m, 1H), 6.09(d, 1H), 4.53-4.47(d, 1H), 3.91 - 3.43(m, 4H), 2.62-2.58 (m, 2H), 2.36-2.28(m, 1H), 2.12-2.05(m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.78-1.74 (m, 2H), 1.06-1.03 (t, 3H)
얻어진 생성물에 대한 X-선 분말 회절(XRPD) 분석을 수행하였다. 상기 X-선 분말 회절(XRPD) 분석은 브루커 D8 어드밴스(Bruker D8 advance) 회절기를 사용하여 수행하였으며, 분석 조건은 다음과 같다: X선 원: CuKα, 관 전압: 40 kV / 관 전류: 40 mA, 발산 슬릿: 0.3 및 산란 슬릿: 0.3. 상기 X-선 분말 회절(XRPD) 분석 결과는 도 1과 같고, 7.4, 9.1, 12.0, 12.5, 13.5, 14.1, 15.9, 16.8, 18.3, 19.1, 24.6, 25.3 및 26.8°2θ ± 0.2°2θ에서 특징적 회절 피크를 나타내었다.
또한, 얻어진 생성물에 대한 시차 주사 열량계(DSC) 분석을 수행하였다. 상기 시차 주사 열량계(DSC) 분석은 메틀러 톨레도 DSC 1 스타(Mettler Toledo DSC 1 STAR) 시차 주사 열량계를 사용하여 수행하였으며, 분석 조건은 다음과 같다: 시료 용기: 밀봉된 알루미늄 팬, 99% 질소 조건, 30 ℃ 에서 300 ℃까지 분당 10 ℃로 승온. 상기 시차 주사 열량계(DSC) 분석 결과, 229℃ 내지 235℃에서 용융 흡열 피크를 나타내었으며, 온셋 온도는 230.4 ℃이고, 최대 피크는 233.0 ℃에서 관찰되었다.
실시예 8. (S)-N-(1-(2-((4-아미노-3- 니트로페닐 )아미노)-6- 프로필피리미딘 -4-일)피롤리딘-3-일)아세트아마이드 염산염 (결정형 B)
실시예 7에서 제조한 (S)-N-(1-(2-((4-아미노-3-니트로페닐)아미노)-6-프로필피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)아세트아마이드 염산염의 결정형 A를 상대습도 40%의 습식 챔버에서 5시간 이상 노출하여 표제화합물을 얻었다.
1H-NMR (600MHz) δ 8.56(d, 1H), 7.37-7.34(m, 1H), 6.96-6.93(m, 1H), 6.09(d, 1H), 4.53-4.47(d, 1H), 3.91 - 3.43(m, 4H), 2.62-2.58 (m, 2H), 2.36-2.28(m, 1H), 2.12-2.05(m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.78-1.74 (m, 2H), 1.06-1.03 (t, 3H)
얻어진 생성물에 대한 X-선 분말 회절(XRPD) 분석 및 시차 주사 열량계(DSC) 분석을 실시예 7과 동일한 방법으로 수행하였다. 상기 X-선 분말 회절(XRPD) 분석 결과는 도 2과 같고, 7.3, 8.8, 11.8, 12.5, 13.2, 13.6, 14.5, 17.7, 18.6, 19.6, 22.0, 24.9, 25.2, 및 25.9°2θ ± 0.2°2θ에서 특징적 회절 피크를 나타내었다. 또한, 상기 시차 주사 열량계(DSC) 분석 결과, 229℃ 내지 235℃에서 용융 흡열 피크를 나타내었으며, 온셋 온도는 229.4 ℃이고, 최대 피크는 232.2 ℃에서 관찰되었다.
시험예 1. 안정성 평가
WO 2012/115480에 따라 제조한 (S)-N-(1-(2-((4-아미노-3-니트로페닐)아미노)-6-프로필피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)아세트아마이드 염산염(무정형, 시험물질-1) 및 실시예 7에서 제조한 (S)-N-(1-(2-((4-아미노-3-니트로페닐)아미노)-6-프로필피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)아세트아마이드 염산염의 결정형 A(시험물질-2)를 각각 60℃, 상대습도 75%의 조건하에서 2주간 보관하면서, 각각의 함량 및 탈아세틸화 불순물(deacetylated impurities)의 함량을 HPLC로 분석하여 순도를 측정하였다. 그 결과는 하기 표 1과 같다.
HPLC 순도
시험물질 기간
초기 1주 2주
시험물질 1 (무정형) 98.7 % 95.5 % 86.6 %
0.58 % 3.78 % 12.7 %
시험물질 2 (결정형 A) 99.6 % 99.6 % 99.6 %
0.08 % 0.07 % 0.07 %
상기 표 1의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 결정형 A는 초기부터 높은 순도를 나타낼 뿐만 아니라, 60℃, 상대습도 75%의 조건에서 HPLC 순도 및 탈아세틸화 불순물 함량에 있어서 유의성 있는 변화를 나타내지 않았다. 이에 반하여, 종래의 무정형 형태는 초기부터 탈아세틸화 불순물의 함량이 높을 뿐만 아니라, 60℃, 상대습도 75%의 조건에서 HPLC 순도가 현저히 저하되고 탈아세틸화 불순물 함량이 현저하게 증가하였다. 따라서, 상기 결과로부터, 본 발명에 따른 결정형은 우수한 안정성을 가짐을 알 수 있다.

Claims (15)

  1. (a) 화학식 2의 화합물 또는 이의 염을 (S)-3-아세트아미도피롤리딘과 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계; 및 (b) 선택적으로 상기 화학식 1의 화합물을 산과 반응시켜 화학식 1의 화합물의 산부가염을 제조하는 단계를 포함하는 화학식 1의 화합물 또는 이의 산부가염의 제조방법으로서:
    <화학식 1>
    Figure 112022012693683-pat00020

    <화학식 2>
    Figure 112022012693683-pat00021

    식 중, R1은 C1 ∼ C3 알킬기; 또는 할로겐, C1 ∼ C3 알킬, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 치환기로 선택적으로 치환된 페닐기이고,
    상기 화학식 2의 화합물 또는 이의 염이 (i) 화학식 5의 화합물 또는 이의 염을 메틸 3-옥소헥사노에이트와 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계; (ii) 상기 화학식 4의 화합물을 R1-설포닐 할라이드와 반응시켜 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계; 및 (iii) 선택적으로 상기 화학식 2의 화합물을 이의 염으로 전환하는 단계를 포함하는 제조방법에 의해 제조 또는 형성되는 제조방법.
    <화학식 4>
    Figure 112022012693683-pat00029

    <화학식 5>
    Figure 112022012693683-pat00030
  2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 2의 화합물 또는 이의 염과 (S)-3-아세트아미도피롤리딘과의 반응이 염기 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 염기가 포타시움 tert-부톡사이드, 소디움 하이드록사이드, 포타시움 하이드록사이드, 소디움 하이드리드, 소디움 카보네이트, 포타시움 카보네이트, 포타시움 포스페이트, 소디움 포스페이트, 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU), 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 1,5-다이아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 피리딘, 트리에틸아민, 다이아이소프로필아민, 및 다이아이소프로필에틸아민으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 단계(b)에서 사용되는 산이 염산인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 삭제
  6. 제1항에서 있어서, 상기 화학식 4의 화합물과 R1-설포닐 할라이드와의 반응이 염기 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 염기가 포타시움 tert-부톡사이드, 소디움 하이드록사이드, 포타시움 하이드록사이드, 소디움 하이드리드, 소디움 카보네이트, 포타시움 카보네이트, 포타시움 포스페이트, 소디움 포스페이트, 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU), 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 1,5-다이아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 피리딘, 트리에틸아민, 다이아이소프로필아민, 및 다이아이소프로필에틸아민으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제1항에 있어서, 화학식 2의 화합물 또는 이의 염을 단리하지 않고, 단계(ii)의 반응 혼합물을 직접 단계(a)의 반응에서 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 화학식 2의 화합물 또는 이의 염:
    <화학식 2>
    Figure 112018049125688-pat00024

    식 중, R1은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  10. 7.4, 9.1, 12.0, 12.5, 13.5, 14.1, 15.9, 16.8, 18.3, 19.1, 24.6, 25.3 및 26.8°2θ ± 0.2°2θ에서 피크를 나타내는 XRPD 패턴을 갖는 화학식 1의 화합물의 염산염의 결정형 A.
    <화학식 1>
    Figure 112018049125688-pat00025
  11. 제10항에 있어서, 229℃ 내지 235℃에서 용융 흡열 피크를 나타내는 시차 주사 열량계(DSC) 써모그램을 갖는 화학식 1의 화합물의 염산염의 결정형 A.
  12. (p) 유기용매 중에서 화학식 1의 화합물에 염산을 가하여 얻어진 반응 혼합물을 환류하는 단계; (q) 단계(p)에서 얻어진 반응 혼합물을 실온으로 냉각하여 침전물을 형성시키는 단계; 및 (r) 단계(q)의 상기 침전물을 단리하는 단계를 포함하는, 제10항 또는 제11항에 따른 화학식 1의 화합물의 염산염의 결정형 A의 제조방법.
  13. 7.3, 8.8, 11.8, 12.5, 13.2, 13.6, 14.5, 17.7, 18.6, 19.6, 22.0, 24.9, 25.2, 및 25.9°2θ ± 0.2°2θ에서 피크를 나타내는 XRPD 패턴을 갖는 화학식 1의 화합물의 염산염의 결정형 B.
    <화학식 1>
    Figure 112018049125688-pat00026
  14. 제13항에 있어서, 229℃ 내지 235℃에서 용융 흡열 피크를 나타내는 시차 주사 열량계(DSC) 써모그램을 갖는 화학식 1의 화합물의 염산염의 결정형 B.
  15. 제10항에 따른 화학식 1의 화합물의 염산염의 결정형 A를 40% 이상의 상대습도 조건에서 노출하여 수분함량을 약 3.5% 이상으로 조절하는 것을 포함하는, 제13항 또는 제14항에 따른 화학식 1의 화합물의 염산염의 결정형 B의 제조방법.
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