MX2013006840A - Inhibidores de la replicacion de los virus de la influenza. - Google Patents

Inhibidores de la replicacion de los virus de la influenza.

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Paul S Charifson
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Tiansheng Wang
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Wenxin Gu
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Mark W Ledeboer
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    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses

Abstract

La presente invención describe métodos para inhibir la replicación de los virus de la influenza en una muestra biológica o paciente, para reducir la cantidad de los virus de la influenza en una muestra biológica o paciente y para tratar la influenza en un paciente; los métodos comprenden la etapa de administrar a la muestra biológica o paciente una cantidad eficaz de un compuesto representado por la Fórmula estructural (I): VER FORMULA (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, en donde los valores de la Formula estructural (I) son tal como se describieron en la presente descripción. Un compuesto está representado por la Formula estructural (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, en donde los valores de la Fórmula estructural (I) son tal como se describieron en la presente descripción. Una composición farmacéutica comprende una cantidad eficaz del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de este y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Description

INHIBIDORES DE LA REPLICACION DE LOS VIRUS DE LA INFLUENZA ANTECEDENTES DE LA INVENCION La influenza se propaga por el mundo en forma de epidemias estacionales y produce la muerte de cientos de miles de individuos por año y millones en años de pandemia. Por ejemplo, en el siglo XX se produjeron tres pandemias de influenza que provocaron la muerte de decenas de millones de personas, y cada una de estas pandemias fue causada por la aparición de una nueva cepa del virus en humanos. Frecuentemente, estas nuevas cepas se producen por la propagación a los humanos de un virus de la influenza existente en otras especies animales.
La influenza se transmite principalmente de persona a persona a través de gotas grandes repletas de virus que se generan cuando personas infectadas tosen o estornudan; las gotas grandes se pueden depositar en las superficies mucosas de las vías respiratorias superiores de individuos susceptibles que se encuentran en las cercanías (por ejemplo, en un radio de aproximadamente 6 pies (1.8 m) ) de las personas infectadas. La transmisión puede producirse, además, a través del contacto' directo o indirecto con secreciones respiratorias, por ejemplo, cuando una persona toca superficies contaminadas con el virus de la influenza y, después, pone su mano en contacto con los ojos, nariz o boca.
Ref. 241896 La influenza puede propagarse entre un adulto y otro desde 1 día previo a la manifestación de los síntomas hasta aproximadamente 5 días después del inicio de los síntomas. Los niños pequeños y las personas con sistemas inmunológicos debilitados pueden contagiarse el virus durante 10 días o más después del inicio de los síntomas.
Los virus de la influenza son virus ARN de la familia Orthomyxoviridae, que comprende cinco géneros: virus A de la influenza, virus B de la influenza, virus C de la influenza, Isavirus y virus Thogoto.
El género del virus A de la influenza comprende una especie, el virus A de la influenza. Las aves acuáticas silvestres son hospederos naturales de una amplia variedad de virus A de la influenza. Ocasionalmente, los virus se transmiten a otras especies y, después, pueden causar brotes de la enfermedad devastadores en aves de corral domésticas u originar una pandemia de influenza en humanos. Los virus del tipo A son los patógenos humanos más virulentos entre los tres tipos de influenza y causan la enfermedad más grave. El virus de la influenza se puede subdividir en distintos serotipos en base a la respuesta de los anticuerpos a estos virus. Los serotipos que han sido confirmados en humanos, ordenados por el número de muertes pandémicas humanas conocidas, son: H1N1 (que provocó la influenza española en 1918), H2N2 (que provocó la influenza asiática en 1957), H3N2 (que provocó la influenza de Hong Kong en 1968), H5N1 (una amenaza pandémica en la temporada de influenza 2007-08), H7N7 (que tiene un potencial zoonótico inusual), H1N2 (endémica en humanos y cerdos), H9N2, H7N2, H7N3 y H10N7.
El género del virus B de la influenza comprende una especie, el virus de la influenza B. La influenza B infecta casi exclusivamente a humanos y es menos común que la influenza A. Solamente se conoce otro animal sensible a la infección por influenza B, la foca. Este tipo de influenza muta a una velocidad 2 a 3 veces menor que el tipo A y, en consecuencia, tiene una menor diversidad genética con solo un serotipo de influenza B. Debido a esta falta de diversidad antigénica, usualmente, se adquiere un grado de inmunidad contra la influenza B a una edad temprana. Sin embargo, la influenza B muta tanto que la inmunidad duradera no es posible. Esta velocidad reducida del cambio antigénico, combinada con su variedad limitada de hospederos (que inhibe el cambio antigénico de especies cruzadas), asegura que no se produzca una pandemia de influenza B.
El género del virus C de la influenza comprende una especie, el virus de la influenza C, que infecta a seres humanos y cerdos y puede causar enfermedad severa y epidemia local. Sin embargo, la influenza C es menos común que los otros tipos de influenza y, usualmente, parece causar una enfermedad leve en niños.
Los virus de la influenza A, B y C son muy similares en estructura. La partícula del virus es de 80-120 nanómetros de diámetro y, usualmente, más o menos esférica, aunque pueden existir formas filamentosas. Inusualmente para un virus, su genoma no es una pieza única de ácido nucleico, sino que contiene siete u ocho piezas de ARN segmentado de sentido negativo. El genoma de la influenza A codifica 11 proteínas: hemaglutinina (HA), neuraminidasa (NA), nucleoproteína (NP) , MI, M2, NS1, NS2 (NEP) , PA, PB1, PB1-F2 y PB2.
HA y NA son glicoproteínas grandes sobre la parte externa de las partículas virales. HA es una lectina que media la unión del virus a células objetivo y la entrada del genoma viral en la célula objetivo, mientras que NA está implicada en la liberación del virus de la progenie de células infectadas por la escisión de azúcares que unen las partículas virales maduras. Por lo tanto, estas proteínas han sido el objetivo de fármacos antivirales. Además, son antígenos a los cuales pueden responder los anticuerpos. Los virus de la influenza A se clasifican en subtipos basados en respuestas de los anticuerpos a HA y NA, de modo que se forma la base de las distinciones entre H y N (ver arriba), por ejemplo, en H5N1.
La influenza genera costos directos debido a la pérdida de productividad y el tratamiento médico asociado, asi como también costos indirectos relacionados con las medidas de prevención. En los Estados Unidos, la influenza genera un costo total mayor a los $10 mil millones por año, mientras que se ha calculado que una pandemia futura generaría cientos de miles de millones de dólares en costos directos e indirectos. Además, los costos de prevención son altos. En el mundo, los gobiernos han gastado miles de millones de dólares estadounidenses en la preparación y planificación para una pandemia de influenza aviar causada por H5N1, con costos asociados a la compra de fármacos y vacunas, así como también costos asociados al desarrollo de simulacros de desastres y estrategias para mejores controles fronterizos.
Las opciones de tratamiento actuales para la influenza incluyen vacunación y quimioterapia o quimioprofilaxis con medicamentos antivirales. La vacunación contra la influenza con una vacuna para la influenza se recomienda, frecuentemente, para los grupos de alto riesgo, tales como niños y ancianos, o para personas que padecen asma, diabetes o enfermedades cardíacas. Sin embargo, existe la posibilidad de vacunarse y, aun así, contraer influenza. En cada estación, la vacuna se reformula para algunas cepas de influenza específicas, pero es imposible incluir todas las cepas que infectan activamente a las personas del mundo para esa estación. Los fabricantes tardan unos seis meses para formular y producir los millones de dosis necesarias para hacer frente a las epidemias estacionales; ocasionalmente, una cepa nueva o ignorada se hace más prominente durante esa época e infecta a las personas, a pesar de que hayan sido vacunadas (como la influenza H3N2 de Fujian en la temporada de influenza 2003-2004) . Además, es posible infectarse justo antes de la vacunación y enfermarse con la misma cepa que supuestamente la vacuna va a prevenir, ya que la vacuna tarda aproximadamente dos semanas en hacer efecto.
Además, la eficacia de estas vacunas contra la influenza es variable. Debido a la alta velocidad de mutación del virus, una vacuna especifica contra la influenza confiere protección, usualmente, solo durante unos pocos años. Una vacuna formulada para un año puede ser ineficaz al año siguiente, ya que el virus de la influenza cambia rápidamente con el tiempo y algunas cepas diferentes adquieren predominancia.
Además, debido a la ausencia de enzimas de corrección del ARN, la ARN polimerasa dependiente de ARN del ARNv de la influenza produce un solo error de inserción de nucleótidos aproximadamente cada diez mil nucleótidos, que es la longitud aproximada del ARNv de la influenza. En consecuencia, prácticamente cada virus de la influenza fabricado recientemente es un mutante, un desplazamiento antigénico. La separación del genoma en ocho segmentos de ARNv separados permite mezclar o reordenar los ARNv en el caso en que más de una linea viral haya infectado una sola célula. El cambio rápido resultante de la genética viral produce cambios antigénicos y permite al virus infectar nuevas especies hospederas y superar rápidamente la inmunidad de protección.
Los fármacos antivirales pueden usarse, además, para tratar la influenza, entre los cuales son particularmente eficaces los inhibidores de neuraminidasa, pero los virus pueden desarrollar resistencia a los fármacos antivirales estándar.
Por lo tanto, persiste la necesidad de fármacos para tratar las infecciones por influenza, tales como fármacos con una ventana de tratamiento más prolongada y/o una menor sensibilidad al titulo viral.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere, generalmente, a métodos para tratar la influenza, métodos para inhibir la replicación de los virus de la influenza, métodos para reducir la cantidad de virus de la influenza, compuestos y composiciones que pueden usarse para esos métodos.
En una modalidad, la presente invención está dirigida a un compuesto representado por la Fórmula estructural (I) : o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde: X es -Cl, -Br, -F, -CN, -0 (alquilo de Ci_4) o un alifático de C\-C^ sustituido opcionalmente con una o más instancias de J1; Z1, Z2, Z3 y Z4 son, cada uno e independientemente, CR2 o N, siempre que se seleccionen hasta 3 N para Z1, Z2, Z3 y Z4, y siempre que, cuando Z3 y Z4 son CR2, entonces Z1 y Z2 no sean N al mismo tiempo; el Anillo S es un anillo aromático de 6 miembros; el Anillo T es un carbociclo de C3-C10 sustituido opcionalmente, además, con una o más instancias de JT; Q1 es -C(0)-, -C02-, -0C(0)-, -0 (CRV) k-C (0) 0-, -C(0)NR'-, -C (0) N (R' ) "O-, -C (0) NRC (0) 0-, -NRC(O)-, -NRC(0)NR'-, -NRC02-, -0C(0)NR'-, -0S02NR'-, -S(0)-, -S02-, -S02NR'-, -NRS02--NRS02NR'-, -P(0) (0R)0-, -0P(0) (0Ra)0-, -P(0)20-, -C02S02-, -B(02)- o - (CR^lp-Y1-; Y1 es -C(0)-, -CO2-, -0C(0)-, -0 (CRfcRs) k-C (0) 0-, -C(0)NR'-, -C (0) N (R' ) -0-, -C (0) NRC (0) O-, -NRC (O) -, NRC(0)NR'-, -NRCO2 - , -OC(0)NR'-, -OS02NR'-, -S(0)-, - SO2 - , -S02NR'-,-NRSO2 - , -NRSO2NR ' - , -P(0) (OR)0-, -0P(0) (0Ra)0-, -P(0)20-, -B(0)2- o -CO2SO2- R1 es: i) -H; ii) un grupo alifático de C1 -C6 sustituido opcionalmente con una o más instancias de JA; iii) un grupo carbocíclico de C3-C10 o un grupo heterociclico de 4-10 miembros, cada uno sustituido, opcionalmente e independientemente, con una o más instancias de JB; o iv) un grupo arilo de 6-10 miembros o un grupo heteroarilo de 5-10 miembros, cada uno sustituido, opcionalmente e independientemente, con una o más instancias de Jc; u opcionalmente, R1 junto con R' y el nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterociclico de 4-8 miembros sustituido opcionalmente con una o más instancias de J2; u opcionalmente, -Q1-R1 es un anillo espiro no aromático de 4-10 miembros sustituido opcionalmente con una o más instancias de J4 ; y R2 es -H, halógeno, -CN, -N02, -C(0)NH2, C ( O ) NH ( CH3 ) , - C ( O ) N ( CH3 ) 2 o un grupo alifático de Ci-C 6 sustituido opcionalmente con una o más instancias de J1; J¾, JB y JT son, cada uno e independientemente, oxo o Jc; Jc se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, M, Ra o Ra-M; M se selecciona independientemente del grupo que consiste en -ORb, -SRb, -S(0)Ra, -S02Ra, -NRbR°, -C(0)Ra, -C(=NR)RC, -C (=NR) NRbRc, -NRC (=NR) NRbRc, -C(0)ORb, -0C(0)Rb, -NRC(0)R , -C(0)NRbRc, -NRC (O) NRbRc, -NRC(0)ORb, -OCONRbRc, C(0)NRC02Rb, -NRC(0)NRC(0)ORb, -C (O) NR (ORb) , -OS02NRbRc, -S02NRcRb, -NRS02R , -NRS02NRcRb, -P(0) (0Rb)2, OP(0) (ORb)2, -P(0)2ORb y -C02S02R ; o opcionalmente, dos JT, dos JA, dos JB y dos Jc, respectivamente, junto con el (los) átomo (s) a los cuales están unidos forman, independientemente, un anillo de 4-10 miembros sustituido opcionalmente con una o más instancias de J4; y Ra es, independientemente: i) un grupo alifático de C1-C6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH (alquilo de C1-C4) , -N (alquilo de Ci-C4)2, -OCO (alquilo de Ci-C4) , -CO (alquilo de C1-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de C1-C4) , -O (alquilo de C1-C4) , un grupo carbociclico de C3-Ce sustituido opcionalmente con una o más instancias de J2, un grupo heterociclico de 4-8 miembros sustituido opcionalmente con una o más instancias de J2, un grupo heteroarilo de 5-10 miembros sustituido opcionalmente con una o más instancias de J3, y un grupo arilo de 6-10 miembros sustituido opcionalmente con una o más instancias de J3; ii) un grupo carbociclico de C3-C8 o un grupo heterociclico de 4-8 miembros, cada uno de los cuales está sustituido, opcionalmente e independientemente, con una o más instancias de J ; o iii) un grupo heteroarilo de 5-10 miembros o un grupo arilo de 6-10 miembros, cada uno de los cuales está sustituido, opcionalmente e independientemente, con una o más instancias de J3; y Rb y Rc son, cada uno e independientemente, Ra o -H; u opcionalmente, Rb y Rc, junto con el (los) átomo (s) de nitrógeno a los cuales están unidos forman, cada uno e independientemente, un grupo heterociclico de 4-8 miembros sustituido opcionalmente con una o más instancias de J2; Rfc y Rs son, cada uno e independientemente, -H, halógeno o alquilo de C1-C6 sustituido opcionalmente con una o más instancias de J1 u, opcionalmente, R¾ y Rs, junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo de ciclopropano sustituido opcionalmente con una o más instancias de metilo; R y R' son, independientemente, -H o alquilo de Ci-Cg sustituido, opcionalmente e independientemente, con una o más instancias de J1 u, opcionalmente, R y R' junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterociclico de 4-8 miembros sustituido opcionalmente con una o más instancias de J2; cada J1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH (alquilo de Cx-C ) , - (alquilo de Ci-C4)2, -0C0 (alquilo de Ci-C4), -C0 (alquilo de C1-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de C1-C4) , -0 (alquilo de C1-C4) y fenilo; cada J2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH(alquilo de C1-C4) , -N (alquilo de Ci-C4)2, -OCO(alquilo de C 1-C4) , -CO (alquilo de C1-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de C1-C4), alquilo de C 1-C4, haloalquilo de C i -C4 y -O(alquilo de C1-C4) ; cada J3 y J4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, -NH2, -NH alquilo de C1-C4) , -N(alquilo de Ci-C4)2, -OCO(alquilo de C1-C4) , -CO (alquilo de C 1-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de C1-C4), alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4 y -0 (alquilo de C1-C4) ; p es 1, 2, 3 o 4; y k es 1, 2, 3 o 4; y siempre que Q1-R1 no esté en el mismo átomo de carbono al cual está unido el grupo -NH unido al Anillo S.
En algunas modalidades, p es 1 o 2, y k es 1 o 2. En otra modalidad, la presente invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende un compuesto descrito en la presente descripción (por ejemplo, un compuesto representado por la Fórmula estructural (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de este) y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otra modalidad, la presente invención está dirigida a un método para inhibir la replicación de los virus de la influenza en una muestra biológica o paciente; el método comprende la etapa de administrar a esa muestra biológica o paciente una cantidad eficaz de un compuesto descrito en la presente descripción (por ejemplo, un compuesto representado por la Fórmula estructural (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de este) .
En otra modalidad, la presente invención está dirigida a un método para reducir la cantidad de virus de la influenza en una muestra biológica o paciente; el método comprende la etapa de administrar a esa muestra biológica o paciente una cantidad eficaz de un compuesto descrito en la presente descripción (por ejemplo, un compuesto representado por la Fórmula estructural (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de este) .
En otra modalidad, la presente invención está dirigida a un método para tratar la influenza en un paciente; el método comprende administrar a ese paciente una cantidad eficaz de un compuesto descrito en la presente descripción (por ejemplo, un compuesto representado por la Fórmula estructural (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de este) .
La presente invención proporciona, además, el uso de los compuestos descritos en la presente descripción para inhibir la replicación de los virus de la influenza en una muestra biológica o un paciente, a fin de reducir la cantidad de virus de la influenza en una muestra biológica o un paciente o para tratar la influenza en un paciente.
Además, en la presente descripción se proporciona el uso de los compuestos descritos en la presente descripción para fabricar un medicamento que trate la influenza en un paciente, para reducir la cantidad de virus de la influenza en una muestra biológica o en un paciente, o para inhibir la replicación de los virus de la influenza en una muestra biológica o un paciente.
Además, en la presente descripción se proporcionan los compuestos representados por la Fórmula estructural (XX) : o una sal farmacéuticamente aceptable de estas. Sin limitarse a una teoría especifica, se pueden usar los compuestos de la Fórmula estructural (XX) para sintetizar el compuesto de la Fórmula (I) . Las variables de la fórmula estructural (XX) son, cada una e independientemente, como se define en la presente descripción y G es tosilo (Ts) (es decir, CH3C6H4SO2-) o tritilo (Tr) (es decir, C(Ph)3 donde Ph es fenilo) .
La invención proporciona, además, métodos para preparar un compuesto representado por la Fórmula estructural (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de este. En una modalidad, el método comprende las etapas de: i) hacer reaccionar el compuesto A: con el compuesto para formar un compuesto representado por la Fórmula estructural (XX) : ii) désproteger el grupo G del compuesto de la Fórmula estructural (XX) en condiciones adecuadas para formar el compuesto de la Fórmula estructural (I) , en donde: las variables de las Fórmulas estructurales (I) y (XX) , y los compuestos (A) y (B) son, cada uno e independientemente, como se define en la presente descripción; L2 es un halógeno; y G es tosilo o tritilo. En otra modalidad, el método comprende las etapas de: i) hacer reaccionar el compuesto (K) o (L) : con el compue en condiciones adecuadas para formar un compuesto representado por la Fórmula estructural (XX) ; y ii) desproteger el grupo G del compuesto de la Fórmula estructural (XX) en condiciones adecuadas para formar el compuesto de la Fórmula estructural (I), en donde: las variables de las Fórmulas estructurales (I) y (XX) , y los compuestos (K) y (L) y (D) son, cada uno e independientemente, como se define en la presente descripción; y G es tosilo o tritilo. En aún otra modalidad, el método comprende las etapas de: i) hacer reaccionar el compuesto (G) con el compuesto (D) : en condiciones adecuadas para formar un compuesto representado por la Fórmula estructural (XX) ; y ii) desproteger el grupo G del compuesto de la Fórmula estructural (XX) en condiciones adecuadas para formar el compuesto de la Fórmula estructural (I) , en donde: las variables de las Fórmulas estructurales (I) y (XX) , y los compuestos (A) y (B) son, cada uno e independientemente, como se define en la presente descripción; L1 es un halógeno; y G es tosilo o tritilo.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Los compuestos de la invención son tal como se describen en las reivindicaciones. En algunas modalidades, los compuestos de la invención están representados por la Fórmula estructural (I) o las sales farmacéuticamente aceptables de estos, en donde las variables son tal como se describen independientemente en la presente descripción. En algunas modalidades, los compuestos de la invención están representados por cualquiera de las fórmulas químicas indicadas en la Tabla 1 o las sales farmacéuticamente aceptable de estos. En algunas modalidades, los compuestos de la invención están representados por cualquiera de las fórmulas químicas indicadas en la Tabla 2 o las sales farmacéuticamente aceptable de estos. En algunas modalidades, los compuestos de la invención están representados por la Fórmula estructural (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, en donde las variables son, independientemente, tal como se indica en las fórmulas químicas de la Tabla 1. En algunas modalidades, los compuestos de la invención están representados por la Fórmula estructural (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, en donde las variables son, independientemente, tal como se indica en las fórmulas químicas de la Tabla 2.
En una modalidad, los compuestos de la invención están representados por la Fórmula estructural (I) o sales farmacéuticamente aceptables de estos, en donde el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) es el siguiente: X es -Cl, -Br, -F, -CN, -O(alquilo de Ci_4) o un alifático de Ci-Cs sustituido opcionalmente con una o más instancias de J1. Típicamente, X es -F, -Cl, -CN, -0 (alquilo de C1-4) , alquilo de C1-4 o haloalquilo de C1-4. Típicamente, X es -F, -Cl, -CN, alquilo de C1-4 o haloalquilo de C1-4. Típicamente, X es -F, -Cl, -CN, alquilo de C1-4 o haloalquilo de C1-.4. Con mayor preferencia, X es -F, -Cl, -CF3 o -CH3. Con mayor preferencia, X es -F, -Cl o -CF3. Aun con mayor preferencia, X es -F o -Cl.
Z1, Z2, Z3 y Z4 son, independientemente, CR2 o N, siempre que hasta tres N se seleccionen para Z1, Z2, Z3 y Z4, y siempre que cuando Z3 y Z4 sean CR2, entonces Z1 y Z2 no sean N al mismo tiempo. En un aspecto, al menos uno de Zx-Z4 es N.
El Anillo S es un anillo aromático de 6 miembros.
Los ejemplos típicos del Anillo S incluyen: Con mayor preferencia, los ejemplos del Anillo S Los ejemplos específicos del anillo S incluyen: El Anillo T es un carbociclo de C3-C10 sustituido opcionalmente , además, con una o más instancias de JT. En un aspecto, el Anillo T es un grupo carbocíclico de C5-C10 con puente, sustituido opcionalmente. En otro aspecto, el Anillo T es un grupo carbocíclico de C5-C8 monocíclico, sustituido opcionalmente. Un ejemplo específico del Anillo T es: en donde X es 0, 1 o 2. Los ejemplos típicos del Anillo T incluyen : en donde q es O, l o 2; y r es l o 2.
Los ejemplos adicionales típicos del Anillo incluyen : en donde q es O, l o 2; y r es l o 2.
El Anillo A (que incluye los Anillos A1-A5) es un grupo carbociclico de 5-10 miembros sustituido opcionalmente, además, con una o más instancias de JT; u opcionalmente, el Anillo A y R15, el Anillo A y R14 o el Anillo A y R13 independientemente y opcionalmente forman un anillo carbociclico con puente de 5-10 miembros, sustituido opcionalmente, además, con una o más instancias de JT. En un aspecto, el Anillo A está opcionalmente e independientemente sustituido, además, con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH (alquilo de Ci-C4) , -N (alquilo de Ci-C4)2, -OCO(alquilo de C1-C4) , -CO(alquilo de Ci-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de Ci-C4) , alquilo de Ci-C4, haloalquilo de Ci-C4 y -O (alquilo de Ci-C4) ; o el Anillo A y R15, el Anillo A y R14 o el Anillo A y R13 independientemente y opcionalmente forman un grupo carbociclico con puente, opcionalmente e independientemente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH (alquilo de Ci~C4) , -N (alquilo de Ci-C4)2, -OCO (alquilo de Ci-C4), -CO(alquilo de Ci-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de Ci~C4) , alquilo de Ci~C , haloalquilo de Ci~C4 y -O (alquilo de Ci~C4) . En otro aspecto, el Anillo A y R15, el Anillo A y R14 o el Anillo A y R13 forman, independientemente, un grupo carbociclico con puente sustituido opcionalmente .
Cada Anillo A1-A5 es, independientemente, un carbociclo de 5-10 miembros, con puente, sustituido opcionalmente, además, con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH (alquilo de Ci-C4) , -N (alquilo de Ci-C4)2, -OCO (alquilo de Ci-C4) , -CO(alquilo de Ci~C4) , -C02H, -CO2 (alquilo de C1-C4) , alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4 y -O (alquilo de Ci-C4) . Típicamente, cada Anillo A1-A5 está sustituido, independientemente y opcionalmente, además, con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4 y -O (alquilo de C1-C4) .
Cada Anillo A8-A11 está sustituido, independientemente y opcionalmente, con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH (alquilo de C1-C4) , -N (alquilo de Ci-C )2í -OCO (alquilo de C1-C4) , -CO (alquilo de C1-C4) , -C02H, C02 (alquilo de C1-C4) , alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4 y -0 (alquilo de C1-C4) .
Q1 es -C(O)-, -CO2-, -OC(O)-, -O (CRtRs) k~C (O) O-, -C(0)NR'-, -C (O)N (R' ) -O- -C(0)NRC(0)0-, -NRC(O)-, -NRC(0)NR'-, -NRCO2-, -OC(0)NR'-, -OSO2NR'-, -S(O)-, -SO2- -S02NR'-, -NRSO2- -NRS02NR'-, -P(O) (OR)O-, -OP (O) (0Ra) O-, -P(0)20-, -CO2SO2- o - (CRtRs)p-Y1-. Típicamente, Q1 es -C(O)-, -C02-, - 0C(0)-, -OIC lrCtOJO-, -C(0)NR'-, -C (O) N (R' ) -O-, C (O) NRC (0) 0-, -NRC(O)-, -NRC(0)NR'-, -NRC02-, -OC(0)NR'-, -OS02NR'-, -S(0)-, -S02- -S02NR'-, -NRS02- -NRS02NR'-, -B(0)2-o - (CRtRs ) p-Y1- . Con mayor preferencia, Q1 es -C02-, OfCRVlk-CtOlO-, -P(0) (OR)0-, -OP (O) (0RA) O-, -P(0)20-, C02S02-, -B(0)2- o - (CRtRs)p-Y1-. Con mayor preferencia, Q1 es -C02-/ -0(CRtRs)ic-C(0)0- -P(0) (OR)O-, -0P(0) (0RA)0-, -P(0)20-, -C02S02- o - (CR'R3) p-Y1- . Con mayor preferencia, Q1 es -C(0)0-, -NRC(O)-, -C(0)NR-, -NRC(0)NR'-, o- (CR'R5) !^-Y1-. Q1 es -C(0)-, -C(0)0-, -NRC(O)-, -C(0)NR-, -NRC (0) NR - , o -(CH2)i,2-Y-. Aún con mayor preferencia, Q1 es, independientemente, -C(0)0-, -NRC(O)-, -C(0)NR-, -NRC(0)NR'-, o - (CH2) i,2-Y-. Aún con mayor preferencia, Q1 es -C(0)0-, -NRC (O)-, -C(0)NR- o -NRC(0)NR'-. Los ejemplos específicos de Q1 incluyen -C(0)0-, -NHC(O)- o -C(0)NH-.
Y1 es -C(0)-, -C02-, -0C(0)-, -0 (CR ) k-C (0) 0-, -C(0)NR'-, -C (O)N (R' ) -O- -C(0)NRC(0)0-, -NRC (0) -, -NRC(0)NR'-, -NRC02-, -0C(0)NR'-, -0S02NR'-, -S(0)-, -S02-, -S02NR' - , -NRS02--NRS02NR'-, -P(0) (0R)0-, -OP(O) (0RA)0-, -P(0)20-, -B(0)2- o -C02S02-. Típicamente, Y1 es -C(0)-, -C02-, -0C(0)-, -0(CRtRs)k-C(0)0-, -C(0)NR'-, -C(0)N(R' )-0-, -C (0) NRC (0) 0-, -NRC(O)-, -NRC(0)NR'-, -NRC02-, -0C(0)NR'-, -0S02NR'-, -S(O)-, -S02- -S02NR'-, -NRS02~ -B(0)2-, o -NRS02NR'-. Con mayor preferencia, Y1 es -C(O)-, -CO2-, -0C(0)-, -OÍCR^5) k-C(0)0-, -C(0)NR'-, -C(0)N(R')-0- -C(0)NRC(0)0-, -NRC(O)-, -NRC(0)NR'-, -NRC02-, - OC(0)NR'-, -OS02NR'-, -S(0)-, -SO2-, -S02NR'-, -NRSO2- o -NRS02NR'-. Con mayor preferencia, Y1 es -C02-, -0 (CRtRs) k-C (0) 0-, -P(0) (0R)0-, -0P(0) (0Ra)0-, -P(0)20- o -C02S02-. Con mayor preferencia, Y1 es -C(0)-, -C(0)0-, -NRC(O)-, -C(0)NR- o -NRC(0)NR'-. Con mayor preferencia, Y1 es -C(0)0-, -NRC(O)-, -C(0)NR- o -NRC(0)NR'-. Los ejemplos específicos de Y1 incluyen -C(0)0-, -NHC(O)-, -C(0)NH- o -NHC(0)NH- R1 es: i) -H; ii) un grupo alifático de Ci-C6 sustituido opcionalmente con una o más instancias de JA; iii) un grupo carbocíclico de C3-C10 o un grupo heterocíclico de 4-10 miembros, cada uno sustituido, opcionalmente e independientemente, con una o más instancias de JB; o iv) un grupo arilo de 6-10 miembros o un grupo heteroarilo de 5-10 miembros, cada uno sustituido, opcionalmente e independientemente, con una o más instancias de Jc; u opcionalmente, R1, junto con R1 y el nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo heterocíclico de 4-8 miembros sustituido opcionalmente con una o más instancias de J2; u opcionalmente, -Q1-R1 forma, junto con el Anillo T, un anillo espiro no aromático de 4-10 miembros, sustituido opcionalmente con una o más instancias de J4; y siempre que Q1-R1 no esté en el mismo átomo de carbono al cual está unido el grupo -NH unido al Anillo S.
En un aspecto, R1 es, independientemente, i) -H, ii) un grupo alifático de C1-C6 sustituido opcionalmente con una o más instancias de JA; iii) un grupo carbociclico de C3-Cs o un grupo heterociclico de 4-8 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente e independientemente sustituido con una o más instancias de JB; iv) un grupo fenilo o un grupo heteroarilo de 5-6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente e independientemente sustituido con una o más instancias de Jc opcionalmente R1, junto con R' y el nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo heterociclico de 4-8 miembros sustituido opcionalmente; u opcionalmente -Q1-R1 forma, junto con el Anillo T, un anillo espiro no aromático de 4-10 miembros, sustituido opcionalmente.
En otro aspecto, R1 es, independientemente, i) -H, ii) un grupo alifático de C1-C6 sustituido opcionalmente con una o más instancias de JA; iii) un grupo carbociclico de C3-C8 o un grupo heterociclico de 4-8 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente e independientemente sustituido con una o más instancias de JB; iv) un grupo fenilo o un grupo heteroarilo de 5-6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente e independientemente sustituido con una o más instancias de Jc; u opcionalmente R1, junto con R' y el nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo heterociclico de 4-8 miembros sustituido opcionalmente.
En aún otro aspecto, R1 es, independientemente, : i) -H; ii) un grupo alifático de ??-?ß sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -0 (alquilo de Ci -C4 ) , -NH2, -NH (alquilo de C 1-C4) , -N (alquilo de Ci-C4)2, -C (0) (alquilo de C 1-C4) , -OC (0) (alquilo de C1-C4) , -C (0) 0 (alquilo de C1-C4) , -C02H, grupo carbociclico de C3-C8 grupo heterociclico de 4-8 miembros, fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros; iii) un grupo carbociclico de C3-C7; iv) un grupo heterociclico de 4-8 miembros; v) un grupo fenilo; o vi) un grupo heteroarilo de 5-6 miembros; u opcionalmente R1, junto con R' y el nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo heterociclico de 4-8 miembros sustituido opcionalmente; y cada uno de esos grupos carbociclico, fenilo, heterociclico y heteroarilo representados por R1 y para los sustituyentes del grupo alifático de Ci-C6 representado por R1 y ese grupo heterociclico formado con R1 y R' está sustituido, independientemente y opcionalmente, con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, NH (alquilo de C 1-C4), -N (alquilo de Ci-C4)2, -0C0(alquilo de C1-C4) , -CO (alquilo de Ci - C4 ) , -C02H, -C02 (alquilo de C1.-C4) , alquilo de C 1-C4, haloalquilo de C1-C4 y -0 (alquilo de C1-C4) .
En aun otro aspecto, R1 es, independientemente, -H o un grupo alifático de C1-C6 sustituido opcionalmente, tal como -H o alquilo de C1-6 sustituido opcionalmente.
En aún otro aspecto, R1 es, independientemente, un grupo heterociclico de 4-7 miembros, un grupo fenilo o un grupo heteroarilo de 5-6 miembros, en donde cada uno de esos grupos heterociclico, fenilo y heteroarilo está independientemente y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes , independientemente, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, NH(alquilo de Ci-C ), -N (alquilo de Ci-C )2, -OCO (alquilo de C1-C4) , -C0 (alquilo de C1-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de C1-C4) , alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, y -0 (alquilo de Ci~ C4) ; u opcionalmente R1 y R1, junto con el átomo de nitrógeno al cual que están unidos, forman un grupo heterociclico de 4-8 sustituido opcionalmente.
R2 es -H, halógeno, -CN, -N02, -C(0)NH2, C (0) NH (CH3) , -C (0) N (CH3) 2 o un grupo alifático de Ci-C6 sustituido opcionalmente con una o más instancias de J1. Típicamente, R2 es -H, halógeno, -CN, -N02, -C(0)NH2, C (0) NH (CH3) , -C (0) N (CH3) 2, un grupo alifático de Ci-C6 (por ejemplo, alquilo de Ci-C6) o haloalquilo de Ci-C6. Con mayor preferencia, R2 es -H, halógeno, -CN, -N02, -C(0)NH2, C (0) NH (CH3) , -C (0) N (CH3) 2, -CH3 o -CF3. Con mayor preferencia, R2 es halógeno, -CN, -N02, -C(0)NH2, -C (0) NH (CH3) , -C (0) N (CH3) 2, -CH3 o -CF3. Con mayor preferencia, R2 es halógeno, -CN o -CF3. Con mayor preferencia, R2 es -F, -Cl, -CN, -CH3 o -CF3. Con mayor preferencia, R2 es -F, -Cl, -CN o -CF3. Con mayor preferencia, R2 es -F, -CN o -CF3.
Cada R , R y R es, independientemente, -H, halógeno, ciano, hidroxi, alquilo de Ci-C6, -0 (alquilo de Ci-C6) , -NH2, -NH (alquilo de Ci-C6) , -N (alquilo de C!-C6)2, -0C0 (alquilo de Ci-C6) , -C0 (alquilo de Ci-C6) , -C02H o -C02 (alquilo de Ci-C6) , en donde cada uno de esos grupos alquilos de C1-C6 está sustituido, opcionalmente e independientemente, con uno o más sust ituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH (alquilo de C1-C4) , -N (alquilo de Ci-C4)2, -0C0 (alquilo de Cx-C4), -C0 (alquilo de C1-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de C1-C4) y -0 (alquilo de C1-C4) . Típicamente, R12, R13 y R14 son independientemente -H, halógeno, ciano, hidroxi, -0 (alquilo de Ci-C6) c alquilo de Ci-C6 sustituido opcionalmente. Con mayor preferencia, R12, R13 y R14 son, independientemente, -H, halógeno, hidroxi, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de Ci-Ce o -0 (alquilo de Ci-C6) .
Cada R15 es, independientemente, -H, halógeno, ciano, hidroxi o alquilo de Ci~C6 sustituido, opcionalmente e independientemente, con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH ( alquilo de C1-C4) , -N (alquilo de Cj-C4)2, -0C0 (alquilo de C1-C4) , -C0 (alquilo de C1-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de C1-C4) y -0 (alquilo de C1-C4) . Típicamente, R15 es -H o alquilo de C1-C6 sustituido opcionalmente. Con mayor preferencia, R15 es, independientemente, -H, alquilo de Ci-C6 o haloalquilo de C1-C6.
En un aspecto, R12, R13 y R14 son, cada uno e independientemente, -H, halógeno, ciano, hidroxi, -0 (alquilo de Ci-C6) o alquilo de Ci-C6 sustituido opcionalmente; y R15 es -H o alquilo de C1-C6 sustituido opcionalmente En otro aspecto, R12 y R13 son independientemente -H, halógeno, hidroxi, alquilo de C1-C6, haloalquilo de ??-?ß o -O (alquilo de Ci-C6) ; y R14 y R15 son independientemente -H, alquilo de Ci-C6 o haloalquilo de Ci~C6.
R21, R22, R23, R24 y R25 son, cada uno e independientemente, -H, halógeno, -OH, alcoxi de C1-C6 o alquilo de Ci-C6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH (alquilo de C1-C4) , -N (alquilo de Ci-C4)2, -OCO (alquilo de C1-C4) , -C0(alquilo de C1-C4) , -C02H, -C02(alquilo de C1-C4) , alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4 y -0 (alquilo de C1-C4) . Típicamente, R21, R22, R23, R24 y R25 son, independientemente, -H, halógeno, hidroxi, alcoxi de Ci-C6, alquilo de 0?-0d o haloalquilo de Ci-C6.
JA, JB y JT son, cada uno e independientemente, oxo o Jc; y Jc son, cada uno e independientemente, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, M, Ra o Ra-M. Opcionalmente, dos JT, dos JA, dos JB y dos Jc, respectivamente, junto con el (los) átomo (s) a los cuales están unidos, forman independientemente un anillo de 4-10-miembros (por ejemplo, de 5-7 miembros o 5-6 miembros) que está sustituido opcionalmente con una o más instancias de J .
M se selecciona independientemente del grupo que consiste en -0Rb, -SRb, -S (0) Ra, -S02Ra, -NRbRc, -C(0)Ra, -C(=NR)RC, -C (=NR) NRbRc, -NRC (=NR) NRbRc, -C(0)0Rb, -0C(0)Rb, -NRC(0)Rb, -C(0)NRbRc, -NRC (O) NRbRc, -NRC(0)ORb, -OCONRbRc, -C(0)NRC02Rb, -NRC (O) NRC (O) 0Rb, -C (O) NR (0Rb) , -OS02NRbRc, -S02NRcRb, -NRS02Rb, -NRS02NRcRb, -P(0) (0Rb)2, -0P(0) (0Rb)2, -P(0)2ORb y -C02S02Rb.
Típicamente, Jc se selecciona del grupo que consiste en halógeno, ciano, Ra, -0Rb, -SRb, -S (0) Ra, -S02Ra, -NHRC, -C(0)Rb, -C(0)0Rb, -0C(0)Rb, -NHC(0)Rb, -C(0)NHRc, -NHC(0)NHRc, -NHC(0)0Rb, -0C0NHRc, -NHC (0) NHC (0) 0Rb, -N(CH3)RC, -N (CH3) C (O) Rb, -C (0) N (CH3) Rc, -N (CH3) C (O) NHRC, -N (CH3) C (O) 0Rb, -0C0N (CH3) Rc, -C (0) NHC02Rb, -C (0) N (CH3) C02Rb, -N (CH3) C (O) NHC (O) 0Rb, -NHS02Rb, -S02NHR , -S02N(CH3)Rb y -N (CH3) S02Rb; o dos Jc, respectivamente, junto con el (los) átomo (s) a los cuales están unidos, forman independientemente un anillo no aromático de 4-10-miembros, sustituido opcionalmente.
En un aspecto, JA, JB, Jc y JT se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, Ra, -0Rb, -NHRC, -C(0)Rb, -C(0)0Rb, -0C(0)Rb, -NHC(0)Rb, -C(0)NHRc, -NHC(0)NHRc, -NHC (O) 0Rb, -OCONHRc, -N(CH3)RC, N (CH3) C (0) R , -C (0)N (CH3) Rc, -N (CH3) C (0) NHRC, -N (CH3) C (0) 0Rb, -NHS02Rb, -S02NHRb, -S02N(CH3)Rb y -N (CH3) S02Rb; u opcionalmente, dos JT, dos JA, dos JB y dos Jc, respectivamente, junto con el (los) átomo (s) a los cuales están unidos forman, independientemente, un anillo de 4-10 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH (alquilo de C1-C4) , -N (alquilo de Ci-C4)2, -0C0 (alquilo de C1-C4) , -C0 (alquilo de C1-C4) , -C02H, C02 (alquilo de C1-C4) y -O (alquilo de C1-C4) .
Típicamente, Jft es halóqeno, ciano, hidroxi, oxo, -0 (alquilo de C 1-C4) , -NH2, -NH (alquilo de C1-C4) , -N (alquilo de Ci-C4)2, -C (0) (alquilo de C 1-C4) , -0C (0) (alquilo de C1-C4) , -C (0) 0 (alquilo de C1-C4) , -C02H, grupo carbocíclico de C3-Ce, grupo heterocíclico de 4-8 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros, en donde cada uno de esos grupos carbocíclico, fenilo, heterocíclico y heteroarilo está sustituido, independientemente y opcionalmente, con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH (alquilo de C1-C4) , -N (alquilo de Cí-C4 ) 2 / -0C0 (alquilo de C 1-C4) , -C0(alquilo de C1-C4) , -C02H, -C02(alquilo de C 1-C4) , alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4 y alquilo de -0(Ci-C4). Opcionalmente, dos JA junto con el (los) átomo (s) a los cuales están unidos forman un anillo de 4-10 miembros (o de 5-7 miembros o de 5-6 miembros) sustituido opcionalmente.
Típicamente, JB y Jc son, cada uno e independientemente, halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, NH(alquilo de Ci-C4), -N(alquilo de Ci-C4)2, -OCO(alquilo de Ci-C4) , -C0 (alquilo de Ci-C4), -C02H, -C02 (alquilo de C1-C4), alquilo de C1-C4, haloalquilo de C 1-C4 o -0 (alquilo de C 1-C4) . Opcionalmente, dos JB y dos Jc junto con el (los) átomo (s) a los cuales están unidos forman, independientemente, un anillo de 4-10 miembros (o de 5-7 miembros o de 5-6 miembros) sustituido opcionalmente.
Típicamente, JT es halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH (alquilo de Cx-C4) , -N (alquilo de Ci-C4)2, -OCO (alquilo de Ci-C4) , -C0 (alquilo de C1-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de C1-C4) , alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4 o -0 (alquilo de C1-C4) . Con mayor preferencia, JT es halógeno, ciano, hidroxi, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4 y -0 (alquilo de C1-C4) . Opcionalmente, dos JT junto con el (los) átomo (s) a los cuales están unidos forman un anillo de 4-10 miembros (o de 5-7 miembros o de 5-6 miembros) sustituido opcionalmente.
Típicamente, el anillo formado con dos JT, dos JA, dos JB y dos Jc es, independientemente, un anillo no aromático sustituido opcionalmente, tal como carbociclo o heterociclo. Con mayor preferencia, el anillo es un carbociclo sustituido opcionalmente.
Ra es, independientemente: i) un grupo alifático de Ci-C6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH (alquilo de C1-C4) , -N (alquilo de Ci-C4)2, -0C0 (alquilo de C1-C4) , -CO(alquilo de C1-C4) , -C02H, -C02(alquilo de Ci-C4) , -0 (alquilo de C1-C4) , un grupo carbociclico de C3-C8 sustituido opcionalmente con una o mas instancias de J , grupo heterocíclico de 4-8 miembros sustituido opcionalmente con una o más instancias de J2, grupo heteroarilo de 5-10 miembros sustituido opcionalmente con una o más instancias de J3 y grupo arilo de 6-10 miembros sustituido opcionalmente con una o más instancias de J3; ii) un grupo carbociclico de C3-Ce o un grupo heterociclico de 4-8 miembros, cada uno de los cuales está sustituido, opcionalmente e independientemente, con una o más instancias de J2; o iii) un grupo heteroarilo de 5-10 miembros o un grupo arilo de 6-10 miembros, cada uno de los cuales está sustituido, opcionalmente e independientemente, con una o más instancias de J3; y Rb y Rc son, cada uno e independientemente, Ra o -H; u opcionalmente, Rb y Rc, junto con el (los) átomo (s) de nitrógeno a los cuales están unidos, cada uno forma independientemente un grupo heterociclico de 4-8 miembros sustituido opcionalmente con una o más instancias de J2.
En un aspecto, Ra es, independientemente, : i) un grupo alquilo de Ci-C6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH (alquilo de C1-C4) , -N (alquilo de Ci-C4)2, -0CO (alquilo de Ci-C4), -C0 (alquilo de d~ C4), -C02H, -C02 (alquilo de C1-C4) , -0 (alquilo de C1-C4) , un grupo carbociclico de C3-C8 sustituido opcionalmente, un grupo heterociclico de 4-8-miembros sustituido opcionalmente, un heteroarilo de 5-6 miembros sustituido opcionalmente y un grupo fenilo sustituido opcionalmente; ii) un grupo carbociclico de C3-C8 sustituido opcionalmente; iii) grupo heterociclico de 4-8 miembros sustituido opcionalmente; iv) un grupo heteroarilo de 5-6 miembros sustituido opcionalmente; v) o un grupo fenilo sustituido opcionalmente; Rb y Rc son cada uno independientemente Ra o -H; u opcionalmente, Rb y Rc, junto con el (los) átomo (s) de nitrógeno al cual están unidos forman, independientemente, un grupo heterociclico de 4-8 miembros sustituido opcionalmente .
En otro aspecto, Ra es, independientemente, : i) un grupo alquilo de Ci-C6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH (alquilo de C1-C4) , -N (alquilo de Ci-C4)2, -OCO (alquilo de Ci-C4) , -CO (alquilo de Ci-C4), -C02H, -C02 (alquilo de Ci-C4) , -O (alquilo de C1-C4) , carbociclo de C3-C8, heterociclo de 4-8 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros y fenilo; ii) un grupo carbociclico de C3-C8 o un grupo heterociclico de 4-8 miembros, cada uno de los cuales está sustituido, independientemente y opcionalmente, con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH (alquilo de Ci-C4) , -N(alquilo de Ci-C4)2, -OCO(alquilo de C1-C4) , -CO(alquilo de Ci-C4), -C02H, -C02 (alquilo de Ci-C4) , alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4 y -0 (alquilo de C1-C4) ; o iii) un grupo heteroarilo de 5-6 miembros o un grupo fenilo, cada uno de los cuales está sustituido, independientemente y opcionalmente, con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, -NH2, -NH (alquilo de Ci~ C4), -N (alquilo de Ci-C4)2, -OCO (alquilo de Ci-C4) , -C0 (alquilo de C1-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de C1-C4) , alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4 y -0 (alquilo de C1-C4) ; y Rb y Rc son independientemente Ra o -H; u opcionalmente, Rb y Rc, junto con el (los) átomo (s) de nitrógeno a los cuales están unidos, cada uno forma independientemente un grupo heterociclico de 4-8 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH (alquilo de C1-C4), -N (alquilo de Ci-C4)2, -OCO (alquilo de Ci-C4) , CO(alquilo de C1-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de C1-C4) , alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4 y -O (alquilo de C1-C4) · Rfc y Rs son, independientemente, -H, halógeno o alquilo de C1-C6 sustituido opcionalmente con una o más instancias de J1 u, opcionalmente, Rt y Rs junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo de ciclopropano sustituido opcionalmente con una o más instancias de metilo. Típicamente, Rfc y Rs son, independientemente, -H, halógeno, alquilo de Ci-C6 o haloalquilo de Ci-C6. Con mayor preferencia, Rfc y Rs son, independientemente, -H o alquilo de CI-CÉ- R y R' son, independientemente, -H o alquilo de Ci~ C6 sustituido, opcionalmente e independientemente, con una o más instancias de J1 u, opcionalmente, R y R1 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocíclico de 4-8 miembros sustituido opcionalmente con una o más instancias de J2. Típicamente, R y R1 son, cada uno e independientemente, -H o alquilo de Ci-C4; u opcionalmente R1, junto con R' y el nitrógeno al cual está unido, forman un grupo heterocíclico de 4-8 miembros sustituido opcionalmente. Con mayor preferencia, R y R' son, cada uno e independientemente, -H o -CH3; u opcionalmente R1, junto con R' y el nitrógeno al cual está unido, forman un grupo heterocíclico de 4-8 miembros sustituido opcionalmente.
Cada J1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, NH(alquilo de C1-C4) , -N(alquilo de Ci-C4)2, -OCO(alquilo de Ci-C ) , -CO (alquilo de C1-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de Ci-C4), -0 (alquilo de C1-C4) y fenilo; cada J2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH (alquilo de C1-C4) , -N (alquilo de Ci-C4)2, -OCO (alquilo de C1-C4) , -CO (alquilo de Cx-C4), -C02H, -C02 (alquilo de C1-C4) , alquilo de Ci-C4, haloalquilo de Ci-C4 y -O (alquilo de C1-C4) ; cada J3 y J4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, -NH2, -NH (alquilo de Ci-C4) , -N (alquilo de Ci-C4)2, -OCO(alquilo de Ci-C4), CO (alquilo de Ci-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de Ci-C4), alquilo de Ci-C4, haloalquilo de C1-C4 y -O (alquilo de C1-C4) .
Cada p es, independientemente, 1, 2, 3 o 4 y cada k es, independientemente, 1, 2, 3 o 4. Típicamente, cada p y k es, independientemente, 1 o 2.
El segundo conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) es el siguiente: Al menos uno de Zx-Z4 es N; y si Z1 y Z4 son N y Z2 y Z3 son independientemente CR2, o si Z1 es N y Z2, Z3 y Z4 son, cada uno e independientemente, CR2, entonces al menos uno de R2 es distinto de -H. Típicamente, los valores distintos de H de R2 incluyen -F, -Cl, -CN, -CH o -CF3. Con mayor preferencia, los valores distintos de -H de R2 incluyen -F, -Cl, -CN o -CF3. Con mayor preferencia, los valores distintos de -H de R2 incluyen -F, -CN o -CF3.
Las variables restantes de la Fórmula estructural (I) son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El tercer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) es el siguiente: El Anillo S se selecciona de: Las variables restantes de la Fórmula estructural (I) son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El cuarto conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) es el siguiente: Los valores del Anillo S son como se describió anteriormente en el tercer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) ; en donde R2 es -F, -Cl, -CN, grupo alifático de C1-C4 o alquilo de C1-C4. Con mayor preferencia, R2 es -F, - Cl, -CN, -CH3 o -CF3.
Las variables restantes de la Fórmula estructural (I) son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El quinto conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) es el siguiente: Los valores de Z1-Z4 y R2 son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el segundo conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
X es -Cl, -Br, -F, -CN, -CH3 o CF3.
Las variables restantes de la Fórmula estructural (I) son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El sexto conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) es el siguiente: Los valores de Z1-Z4 y R2 son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer o segundo conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
Los valores del Anillo S son tal como se describieron anteriormente en el tercer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
R2 es -F, -Cl, -CN o -CF3.
X es -Cl, -Br, -F, -CN, -CH3 o CF3.
Las variables restantes de la Fórmula estructural (I) son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I).
En el séptimo conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I), Q1R1 es distinto de -C(0)NH2; y los valores de Z1-Z4, R2 y el Anillo S son, cada uno e independientemente, como se describió anteriormente en cualquiera del primero al sexto conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
Las variables restantes de la Fórmula estructural (I) son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El octavo conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) es el siguiente: Los valores de Z1-Z4, R2, el Anillo S y X son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en cualquiera de los conjuntos de valores primero a séptimo de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El Anillo T es un grupo carbociclico de C5-Ci0 con puente, sustituido opcionalmente .
Las variables restantes de la Fórmula estructural (I) son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El noveno conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) es el siguiente: Los valores de Z1-Z4, R2, el Anillo S y X son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en cualquiera de los conjuntos de valores primero a octavo de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El Anillo T es un grupo carbociclico de C5-C8 monociclico, sustituido opcionalmente .
Las variables restantes de la Fórmula estructural (I) son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El décimo conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) es el siguiente: Los valores de Z1-Z4, R2, el Anillo S, el Anillo T y X son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en cualquiera de los conjuntos de valores primero a noveno de las variables de la Fórmula estructural (I) .
R1 es, independientemente, i) -H, ii) un grupo alifático de ci~C6 sustituido opcionalmente con una o más instancias de JA; iii) un grupo carbociclico de C3-C8 o un grupo heterociclico de 4-8 miembros, cada uno de los cuales está sustituido, opcionalmente e independientemente, con una o más instancias de JB; iv) un grupo fenilo o un grupo heteroarilo de 5-6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido, opcionalmente e independientemente, con una o más instancias de Jc; u opcionalmente R1, junto con R1 y el nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo heterociclico de 4-8 miembros sustituido opcionalmente; u opcionalmente -Q1-R1 forma, junto con el Anillo T, un anillo espiro no aromático de 4-10 miembros, sustituido opcionalmente.
JA, JB y JT son, independientemente, oxo o Jc.
Jc se selecciona del grupo que consiste en halógeno, ciano, Ra, -0Rb, -SR , -S(0)Ra, -S02Ra, -NHRC, -C(0)Rb, -C(0)0Rb, -OC(0)Rb, -NHC(0)Rb, -C(0)NHRc, -NHC(0)NHRc, -NHC(0)ORb, OCONHR0, -NHC (O)NHC (0)ORb, -N(CH3)RC, -N (CH3) C (0) Rb, C(0)N(CH3)Rc, -N(CH3)C(0)NHRc, -N (CH3) C (0) 0Rb, -0C0N (CH3) Rc, -C(0)NHC02Rb, -C(0)N(CH3)C02Rb, -N(CH3)C(0)NHC(0)ORb, -NHS02Rb, -S02NHRb, -S02N(CH3)Rb y -N (CH3) S02Rb.
Opcionalmente, dos JT, dos JA, dos JB y dos Jc, respectivamente, junto con el (los) átomo (s) a los cuales están unidos, forman, independientemente, un anillo no aromático de 4-10 miembros, sustituido opcionalmente.
Las variables restantes de la Fórmula estructural (I) son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El décimo primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) es el siguiente: Los valores de Zx-Z4, R2, Anillo S, Anillo T, X, R1, JA, JB, Jc y JT son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en cualquiera de los conjuntos de valores primero a décimo de las variables de la Fórmula estructural (I) .
Ra es, independientemente, : i) un grupo alquilo de Ci-Ce sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH (alquilo de C1-C4) , -N (alquilo de Ci-C4)2 -OCO (alquilo de C1-C4) , -CO (alquilo de C1-C4) , -C02H, C02 (alquilo de C1-C4) , -O (alquilo de C1-C4) , un grupo carbociclico de C3-C8 sustituido opcionalmente, un grupo heterociclico de 4-8-miembros sustituido opcionalmente, un heteroarilo de 5-6 miembros sustituido opcionalmente y un grupo fenilo sustituido opcionalmente; ii) un grupo carbociclico de C3-C8 sustituido opcionalmente; iii) grupo heterociclico de 4-8 miembros sustituido opcionalmente; iv) un grupo heteroarilo de 5-6 miembros sustituido opcionalmente; v) o un grupo fenilo sustituido opcionalmente.
Rb y Rc son cada uno independientemente Ra o -H; u opcionalmente, Rb y Rc, junto con el (los) átomo (s) de nitrógeno a los cuales están unidos forman, independientemente, un grupo heterociclico de 4-8 miembros sustituido opcionalmente.
R y R' son, independientemente, -H o alquilo de C1-u, opcionalmente, R y R' junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterociclico de 4-8 miembros sustituido opcionalmente u, opcionalmente, R1 junto con R1 y el nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterociclico de 4-8 miembros sustituido opcionalmente.
Las variables restantes de la Fórmula estructural (I) son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El décimo segundo conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) es el siguiente: Los valores de Zx-Z4, R2, Anillo S, Anillo T, X, R1, JA, JB, Jc, JT, Ra, Rb, Rc, R y R ' son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en cualquiera de los conjuntos de valores primero a décimo primero de las variables de la Fórmula estructural (I) .
Q1 es -C(0)-, -C02-, -0C(0)-, -0 (CR^3) k-C (0) 0-, -C(0)NR'-, -C(0)N(R' )-0- -C(0)NRC(0)0-, -NRC(O)-, -NRC(0)NR'-, -NRC02-, -0C(0)NR'-, -0S02NR'-, -S(0)-, -S02- -S02NR'-, -NRS02- -NRSO2NR'-, -B(0)2- o - (CR^^p-Y1-.
Y1 es -C(0)-, -C02-, -OC(O)-, -O (CRtRs) k-C (O) O-, - C(0)NR'-, -C(0)N(R')-0 C (0) NRC (0) 0-, -NRC(O)-, -NRC(0)NR'-, - NRCO2-, -0C(0)NR'-, -0S02NR'-, -S(0)-, -S02-, -S02NR'-, -NRS02--B(02)-, o -NRS02NR'-.
Las variables restantes de la Fórmula estructural (I) son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El décimo tercer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) es el siguiente: Los valores de Z^Z , R2, Anillo S, Anillo T, X, R1, JA, JB, Jc, JT, Ra, Rb, Rc, R y R' son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en cualquiera de los conjuntos de valores primero a décimo primero de las variables de la Fórmula estructural (I) .
Q1 es -C02-, -0(CRtRs) k-C(0)0-, -P(0) (OR)0-, 0P(0) (0Ra)0-, -P(0)20-, -C02S02- o - (CR^Jp-Y1-; y Y1 es -C02-, -P(0) (0R)0-, 0P(0) (0Ra)0-, -P(0)20- O -CO2SO2-.
Las variables restantes de la Fórmula estructural (I) son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El décimo cuarto conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) es el siguiente: Los valores de ??-?4, R2, Anillo T, X, R1, JA, JB, Jc, JT, Ra, Rb, Rc, R, R', Q1 y Y1 son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en cualquiera de los conjuntos de valores primero a décimo tercero de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El Anillo S es Las variables restantes de la Fórmula estructural (I) son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I). décimo quinto conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) es el siguiente: Los valores de Z^Z , R2, Anillo T, X, R1, JA, JB, Jc, JT, Ra, Rb, Rc, R, R', Q1 y Y1 son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en cualquiera de los conjuntos de valores primero a décimo tercero de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El Anillo S se selecciona de: Las variables restantes de la Fórmula estructural (I) son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El décimo sexto conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) es el siguiente: Los valores de Zx-z\ R2, Anillo S, X, R1, j\ JB, Jc, JT, Ra, Rb, Rc, R, R', Q1 y Y1 son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en cualquiera de los conjuntos de valores primero a décimo quinto de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El Anillo T es: y en donde : El Anillo A es un grupo carbociclico de 5-10 miembros sustituido opcionalmente, además, con una o más instancias de JT; u opcionalmente, el Anillo A y R15, el Anillo A y R14 o el Anillo A y R13 independientemente y opcionalmente forman un anillo carbociclico con puente de 5-10 miembros, sustituido opcionalmente, además, con una o más instancias de JT cada R12, R13 y R14 es, independientemente, -H, halógeno, ciano, hidroxi, alquilo de Ci-C6, -O (alquilo de Ci-C6), -NH2, -NH (alquilo de Ci~C6) , -N (alquilo de Ci-C6)2, ¦ - OCO (alquilo de Ci-C6) , -C0 (alquilo de Ci-C6) , -C02H o C02 (alquilo de Ci-C6) , en donde cada alquilo de Ci-Ce está sustituido, opcionalmente e independientemente, con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH (alquilo de C1-C4) , -N (alquilo de Ci-C4)2, -OCO(alquilo de C1-C4) , -CO(alquilo de C1-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de C1-C4) y -0 (alquilo de C1-C4) ; Cada R15 es, independientemente, -H, halógeno, ciano, hidroxi o alquilo de C1-C6 sustituido, opcionalmente e independientemente, con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH (alquilo de C1-C4) , -N (alquilo de Ci-C4 ) 2 , -OCO (alquilo de Ci-C4), -C0 (alquilo de C1-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de C1-C4) y -0 (alquilo de C1-C4) ; y X es 0 , 1 o 2 .
Las variables restantes de la Fórmula estructural (I) son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El décimo séptimo conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) es el siguiente: Los valores de Zx-Z4, R2, el Anillo S, el Anillo T, X, R1, R12, R13, R14, R15, Ra, Rb, Rc, R, R" , Q1, Y1 y x son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en cualquiera de los conjuntos de valores primero a décimo sexto de las variables de la Fórmula estructural (I) .
JA, JB, Jc y JT se seleccionan, independientemente, del grupo que consiste en halógeno, ciano, Ra, -ORb, -NHRC, -C(0)Rb, -C(0)0Rb, -OC(0)Rb, -NHC(0)Rb, -C(0)NHRc, -NHC(0)NHRc, -NHC(0)0Rb, -OCONHRc, -N(CH3)RC, -N (CH3) C (0) Rb, -C (0) N (CH3) Rc, -N(CH3)C(0)NHRc, -N(CH3)C(0)0Rb, -NHS02Rb, -S02NHRb, -S02N(CH3)Rb y -N(CH3) S02Rb o opcionalmente, dos JT, dos JA, dos JB y dos Jc, respectivamente, junto con el (los) átomo (s) a los cuales están unidos forman independientemente un anillo de 4-10 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH (alquilo de C1-C4) , -N (alquilo de Ci-C4)2, -0C0(alquilo de C1-C4) , -C0(alquilo de Ci-C4) , -C02H, C02 (alquilo de C1-C4) y -O (alquilo de C1-C4) .
Las variables restantes de la Fórmula estructural (I) son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El décimo octavo conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) es el siguiente: Los valores de Z^Z4, R2, el Anillo S, el Anillo T, X, R1, R12, R13, R14, R15, j\ JB, Jc, JT, R, R', Q1, Y1 y x son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en cualquiera de los conjuntos de valores primero a décimo séptimo de las variables de la Fórmula estructural (I) .
Ra es, independientemente, : i) un grupo alquilo de C1-C 6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH (alquilo de C1-C4) , -N (alquilo de Ci-C )2, -OCO(alquilo de C1-C4) , -CO(alquilo de C1-C4) , -C02H, -CO2 (alquilo de C1-C4) , -0 (alquilo de C1-C4) , carbociclo de C3-CQ, heterociclo de 4-8 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros y fenilo; ii) un grupo carbociclico de C3-C8 o un grupo heterociclico de 4-8 miembros, cada uno de los cuales está sustituido, independientemente y opcionalmente, con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH (alquilo de C1-C4) , -N(alquilo de Ci-C4)2, -0C0(alquilo de C1-C4) , -C0(alquilo de C1-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de C1-C4), alquilo de C1-C4, haloalquilo de C 1-C4 y -0 (alquilo de C1-C4) o iii) un grupo heteroarilo de 5-6 miembros o un grupo fenilo, cada uno de los cuales está sustituido, independientemente y opcionalmente, con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, -NH2, NH (alquilo de C1-C4), - (alquilo de Ci-C4)2, -0C0 (alquilo de C1-C4) , -C0 (alquilo de C1-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de C1-C4) , alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4 y -0 (alquilo de C1-C4) .
Rb y Rc son independientemente Ra o -H; u opcionalmente, Rb y Rc, junto con el (los) átomo (s) de nitrógeno a los cuales están unidos, cada uno forma independientemente un grupo heterociclico de 4-8 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH (alquilo de Cj-C4), -N (alquilo de Ci-C4)2, -OCO(alquilo de C4-C4) , CO (alquilo de Cx-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de C1-C4) , alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4 y -0 (alquilo de C1-C4) .
Las variables restantes de la Fórmula estructural (I) son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El décimo noveno conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) es el siguiente: Los valores de ??-?4, R2, el Anillo S, el Anillo T, X, R1, R12, R13, R14, R15, JA, JB, J°, JT, Ra, Rb, Rc, R y R' son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en cualquiera de los conjuntos de valores primero a décimo octavo de las variables de la Fórmula estructural (I) .
Q1 es -C(0)0-, -NRC(O)-, -C(0)NR-, -NRC(0)NR'-, o -(CF^R8) 1,2-Y1-.
Y1 es -C(0)0-, -NRC(O)-, -C(0)NR- o -NRC(0)NR'-.
Las variables restantes de la Fórmula estructural (I) son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El vigésimo conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) es el siguiente: Los valores de Zx-Z4 , R2, el Anillo T, X, R1, R12, R13, R14, R15, JA, JB, Jc, JT, Ra, Rb, Rc, R, Q1 y Y1 son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en cualquiera de los conjuntos de valores primero a décimo noveno de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El Anillo S se selecciona de: Las variables restantes de la Fórmula estructural (I) son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El vigésimo primero conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) es el siguiente: Los valores de Z1-^4, R2, el Anillo S, el Anillo T, X, R1, JA, JB, Jc, JT, R, R', Q1 y Y1 son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en cualquiera de los conjuntos de valores primero a vigésimo de las variables de la Fórmula estructural (I) .
R12, R13 y R14 son, cada uno e independientemente, -H, halógeno, ciano, hidroxi, -0 (alquilo de Ci-C6) o alquilo de Ci-C6 sustituido opcionalmente .
R15 es -H o alquilo de C1-C6 sustituido opcionalmente.
Rt y Rs son, cada uno e independientemente, -H, halógeno, alquilo de Ci-C6 o haloalquilo de Ci-C6.
Las variables restantes de la Fórmula estructural (I) son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El vigésimo segundo conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) es el siguiente: Los valores de Zx-Z4, R2, el Anillo S, el Anillo T, X, R1, JA, JB, Jc, JT, R, R', Q1 y Y1 son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en cualquiera de los conjuntos de valores segundo a vigésimo primero de las variables de la Fórmula estructural (I) .
R12 y R13 son, independientemente -H, halógeno, hidroxi, alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6 o -0 (alquilo de Ci-C6) .
R14 y R16 son, independientemente, -H, alquilo de Ci- C6 o haloalquilo de Ci-C6.
Rfc y Rs son, independientemente, -H o alquilo de Ci~ C6.
Las variables restantes de la Fórmula estructural (I) son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El vigésimo tercer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) es el siguiente: Los valores de Z1-Z4, R2, el Anillo S, el Anillo T, X, JA, JB, Jc, JT, R, R', Q1, Y1, R12, R13, R14, R15, Rs y Rfc son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en cualquiera de los conjuntos de variables primero a vigésimo segundo de las variables de la Fórmula estructural (I) .
R1 es, independientemente, : i) -H; ii) un grupo alifático de Ci-C6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -O (alquilo de Ci~ C4), -NH2, -NH (alquilo de Ci-C4) , -N (alquilo de Ci-C4)2, -C (O) (alquilo de Ci-C4) , -OC (O) (alquilo de Ci-C4) , -C (O) O (alquilo de C1-C4) , -C02H, grupo carbociclico de C3-C8, grupo heterociclico de 4-8 miembros, fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros; iii) un grupo carbociclico de C3-C7; iv) un grupo heterociclico de 4-7 miembros; v) un grupo fenilo; o vi) un grupo heteroarilo de 5-6 miembros; opcionalmente R1, junto con R' y el nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo heterociclico de 4-8 miembros sustituido opcionalmente; y cada uno de esos grupos carbociclico, fenilo, heterociclico y heteroarilo representados por R1 y para los sustituyentes del grupo alifático de C1-C6 representado por R1 y ese grupo heterociclico formado con R1 y R', está sustituido, independientemente y opcionalmente, con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH (alquilo de C1-C4) , N (alquilo de Ci-C4)2, -0C0 (alquilo de C1-C4) , -C0 (alquilo de Ci-C4) , -CO2H, -CO2 (alquilo de C1-C4) , alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4 y -0 (alquilo de C1-C4) .
Las variables restantes de la Fórmula estructural (I) son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El vigésimo cuarto conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) es el siguiente: Los valores de Zx-Z4, R1, R2, el Anillo S, X, JA, JB, Jc, JT, R, R', Q1, Y1, R12, R13, R14, R15, Rs y Rfc son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en cualquiera de los conjuntos de valores primero a vigésimo tercero de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El Anillo T es: y en donde : El Anillo A es un grupo carbocíclico de 5-10 miembros sustituido opcionalmente, además, con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH (alquilo de C1-C4) , - N (alquilo de Ci-C4 ) 2 , -OCO (alquilo de C1-C4) , -CO(alquilo de C1-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de C1-C4) , alquilo de C1-C4, haloalquilo de C3.-C4 y -O (alquilo de C1-C4) ; o el Anillo A y R15, el Anillo A y R14 o el Anillo A y R13 independientemente y opcionalmente forman un grupo carbocíclico con puente sustituido, opcionalmente e independientemente, con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2 , -NH (alquilo de C1-C4) , - N (alquilo de Ci-C4)2, -OCO (alquilo de C1-C4) , -CO(alquilo de C1-C4), -C02H, -C02 (alquilo de C1-C4) , alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4 y -O (alquilo de C1-C4) ; cada R12, R13 y R14 es, independientemente, -H, halógeno, ciano, hidroxi, alquilo de Ci -C6 , -O (alquilo de Ci- C 6 ) , -NH2, -NH (alquilo de Ci-C e ) , -N (alquilo de Ci -C6 ) 2 , - OCO (alquilo de Ci -C 6 ) , -CO (alquilo de Ci-C 6 ) , -C02H o - C02 (alquilo de C1-C6) , en donde cada alquilo de C1-C6 está sustituido, opcionalmente e independientemente, con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH (alquilo de C1-C4) , - N (alquilo de C1 -C4 ) 2 , -OCO (alquilo de C1-C4) , -CO(alquilo de " Ci -C4 ) , -C02H, -C02 (alquilo de C1-C4) y -O (alquilo de C1-C4) ; Cada R es, independientemente, -H, halógeno, ciano, hidroxi o alquilo de Ci-Ce sustituido, opcionalmente e independientemente, con uno o más sust ituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH (alquilo de C1-C4) , -N (alquilo de Ci-C4)2, -OCO(alquilo de C1-C4) , -CO(alquilo de Ci-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de Ci-C4) y -0 (alquilo de Ci-C4); y X es 0, 1 o 2.
Las variables restantes de la Fórmula estructural (I) son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El vigésimo quinto conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) es el siguiente: Los valores de Z^Z , R1, R2, el Anillo S, X, JA, JB, Jc, JT, R, R', Q1, Y1, R12, R13, R14, R15, Rs y ^ son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en cualquiera de los conjuntos de valores primero a vigésimo cuarto de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El Anillo T es: y en donde el Anillo A y R , el Anillo A y R o el Anillo A y R forman, independientemente, un grupo carbocíclico con puente sustituido opcionalmente .
Las variables restantes de la Fórmula estructural (I) son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El vigésimo sexto conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) es el siguiente: Los valores de Zx-Z4, R1, R2, el Anillo S, X, JA, JB, Jc, JT, R, R', Q1, Y1, R14, R15, Rs y R son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en cualquiera de los conjuntos de valores primero a vigésimo cuarto de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El Anillo T es: en donde : Cada Anillo A1 -A5 es, independientemente, un carbociclo de 5-10 miembros, con puente, sustituido opcionalmente , además, con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH (alquilo de C1-C4) , -N (alquilo de Ci~ C4)2, -OCO (alquilo de C 1-C4) , -CO (alquilo de C 1-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de C 1-C4) , alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4 y -O (alquilo de C1-C4) ; R14 es -H, halógeno, ciano, hidroxi, alquilo de Cx-C5, -O (alquilo de Ci-C6) , -NH2, -NH (alquilo de Ci-C6) , N (alquilo de Ci-C6)2, -OCO (alquilo de Ci~C6) , -CO(alquilo de C i-C3) , -C02H o -C02 (alquilo de Ci-C6) , en donde cada uno de esos alquilos de Ci-C6 está sustituido, opcionalmente e independientemente, con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH (alquilo de C1-C4) , -N (alquilo de Ci~ C )2, -OCO (alquilo de C 1-C4) , -CO (alquilo de C 1-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de C1-C4) y -O (alquilo de C1-C4) ; Cada R15 es, independientemente, -H, halógeno, ciano, hidroxi o alquilo de C 1-C6 sustituido, opcionalmente e independientemente, con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH (alquilo de C 1-C4) , -N(alquilo de Ci-C4)2, -OCO(alquilo de C 1-C4) , -C0(alquilo de C 1-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de C 1-C4) y -O (alquilo de C i ~ c4) ; y R21 , R22 , R23, R24 y R25 son, independientemente, -H, halógeno, -OH, alcoxi de C1-C5 o alquilo de C 1-C6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH (alquilo de C1-C4) , -N (alquilo de Ci -C4 ) 2 / -OCO (alquilo de C1-C4) , -C0 (alquilo de C 1-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de C1-C4) , alquilo de C 1-C4, haloalquilo de C1-C4 y -0 (alquilo de C1-C4) ; q es O, l o 2; y r es 1 o 2.
Las variables restantes de la Fórmula estructural (I) son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El vigésimo séptimo conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) es el siguiente: Los valores de Z^Z4, R1, R2, el Anillo S, el Anillo T, X, JA, JB, Jc, JT, R, R', Q1, Y1, R12, R13, Rs y Rfc son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el vigésimo sexto conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
R14 y cada R15 son, independientemente, -H, alquilo de C 1-C6 o haloalquilo de d-C6.
R21, R22, R23, R24 y R25 son, independientemente, -H, halógeno, hidroxi, alcoxi de C1-C6, alquilo de C1-C6 o haloalquilo de Ci-C6.
Las variables restantes de la Fórmula estructural (I) son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El vigésimo octavo conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) es el siguiente: Los valores de Z^Z4, R1, R2, el Anillo S, el Anillo T, X, J\ JB, Jc, JT, R, R' , R12, R13, R14, R15, Rs, R* , R21, R22, R23, R24 y R25 son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el vigésimo sexto o vigésimo séptimo conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I ) .
Q1 es, independientemente, -C(0)0-, -NRC(O)-, C(0)NR-, -NRC (O)NR' o - ( CH2 ) 1, 2-Y- · Y1 es, independientemente, -C(0)0-, -NRC (O)-, C(0)NR-, o -NRC(0)NR'-.R14 y cada R15 son, independientemente, -H, alquilo de Ci-C6 o haloalquilo de C -C6.
Las variables restantes de la Fórmula estructural (I) son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El vigésimo noveno conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) es el siguiente: Los valores de Z^Z , R1, R2, el Anillo S, el Anillo T, X, J\ JB, Jc, JT, R, R', R12, R13, R14 , R15, Rs, Rfc, R21, R22, R23, R24 y R25 son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el vigésimo sexto o vigésimo séptimo conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I).
Q1 es, independientemente, -C(0)0-, -NRC(O)- o - C (O)NR-.
Las variables restantes de la Fórmula estructural (I) son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I).
El trigésimo conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) es el siguiente: Los valores de Zx-Z4, R1, R2, el Anillo S, el Anillo T, X, JA, TB TC T R R , R12 R13 R14 R15 Rs Rt R21 R22 R23 R24 R25 son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el vigésimo sexto o vigésimo séptimo conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
Q1 es, independientemente, -C(0)0-, -NHC(O)- o - C (O)NH-.
Las variables restantes de la Fórmula estructural (I) son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I).
El trigésimo primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) es el siguiente: Los valores de Z^Z4, R2, el Anillo S, el Anillo T, Y?, ?TA, ?TB, ?TC, ?TT, ??,;!1, VI1, Rr\12, Rt\13, Rr\14, Rt\15, Rr\s, Rr\1-, Rt\21, Rí\22, R23, R24 y R25 son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en cualquiera de los conjuntos de valores vigésimo sexto a trigésimo de las variables de la Fórmula estructural (I) .
R1 es, independientemente, -H o un grupo alifático de C1-C6 sustituido opcionalmente; y R y R' son, independientemente, -H o -CH3; o opcionalmente, R1 junto con R' y el nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterociclico de 4-8 miembros sustituido opcionalmente.
Las variables restantes de la Fórmula estructural (I) son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I).
El trigésimo segundo conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) es el siguiente: Los valores de Z^Z4, R1, R2, el Anillo S, X, JA, JB, Jc, JT, Q1, Y1, R, R\ R12 , R13, R14, R15, Rs, Rfc, R21, R22, R23, R24 y R25 son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en cualquiera de los conjuntos de valores vigésimo sexto a trigésimo primero de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El Anillo T es: en donde cada anillo A1-A5 está sustituido, independientemente y opcionalmente, además, con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, alquilo de Ci-C4, haloalquilo de Ci-C4 y -O (alquilo de Ci-C4).
Las variables restantes de la Fórmula estructural (I) son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El trigésimo tercer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) es el siguiente: Los valores de Z1-Z4, R1, R2, el Anillo S, el Anillo T, X, JA, JB, Jc, JT, Q1, Y1, R, R', R12, R13, Rs y Rfc, son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en cualquiera de los conjuntos de valores vigésimo sexto a trigésimo segundo de las variables de la Fórmula estructural (I) · R14 y cada R15 son, independientemente, -H o alquilo de Ci-6.
R21, R2 , R23, R24 y R25 son, cada uno e independientemente, -H o alquilo de Ci-e.
Las variables restantes de la Fórmula estructural (I) son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El trigésimo cuarto conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) es el siguiente: Los valores de Z1-Z , R2, el Anillo S, el Anillo T, X, JA, JB, Jc, JT, Q1, Y1, R, R\ R12, R13, Rs, Rfc, son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en cualquiera de los conjuntos de valores vigésimo sexto a trigésimo segundo de las variables de la Fórmula estructural (I) · R1 es H o alquilo de Ci-6 sustituido opcionalmente . R14, R15, R21, R22, R23, R24 y R25 son, independientemente, -H.
Las variables restantes de la Fórmula estructural (I) son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El trigésimo guinto conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) es el siguiente: Los valores de Z1-Zi , R1, R2, el Anillo S, el Anillo T , Y?, j?·^, j , ?T*-" , J , ?y^- , ? , ??, ? 1, , ? , D?s, p?t, ?21, ^2, R23, R24 y R25 son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en cualquiera de los conjuntos de valores vigésimo sexto a trigésimo cuarto de las variables de la Fórmula estructural (I) . q es 1.
Las variables restantes de la Fórmula estructural (I) son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El trigésimo sexto conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) es el siguiente: Los valores de Zx-Z4, R1, R2, el Anillo S, X, JA, JB, Jc, JT, Q1, Y1, R, R', Rs y Rfc son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en cualquiera de los conjuntos de valores segundo a vigésimo quinto de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El Anillo T se selecciona de: en donde: R14 y cada R15 son, cada uno e independientemente, -H, alquilo de Ci-C6 o haloalquilo de C1-C6; y cada Anillo A8-A11 está sustituido, independientemente y opcionalmente , con uno o más sust ituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH (alquilo de C1-C4), -N (alquilo de Ci-C4)2, -OCO (alquilo de C1-C4) , -CO(alquilo de C1-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de C1-C4) , alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4 y -O (alquilo de C1-C4) .
Las variables restantes de la Fórmula estructural (I) son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la fórmula estructural El trigésimo séptimo conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) es el siguiente: Los valores de Z1-^4, R1, R2, el Anillo S, el Anillo T, X, JA, JB, Jc, JT, R, R\ Rs, Rfc, R14 y R15 son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el trigésimo sexto conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
Q1 es, independientemente, -C(0)0-, -NRC(O)-, -C(0)NR-, -NRC(0)NR'-, o - ( CH2 ) 1( 2-Y- ; y Y1 es, independientemente, -C(0)-, -C(0)0-, NRC(O)-, -C(0)NR- o -NRC(0)NR'-.
Las variables restantes de la Fórmula estructural (I) son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la fórmula estructural El trigésimo octavo conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) es el siguiente: Los valores de Z^Z4, R1, R2, el Anillo S, el Anillo T, X, JA, JB, Jc, JT, Q1, Y1, R, R 1 , Rs y Rfc son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el trigésimo sexto o trigésimo séptimo conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
R14 y cada R15 son, independientemente, -H o alquilo de Ci- 6 . cada Anillo A8-A11 está sustituido, independientemente y opcionalmente , con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, alquilo de C1-C4, haloalquilo de Ci-C y -0 (alquilo de C1-C4) .
Las variables restantes de la Fórmula estructural (I) son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la fórmula estructural El trigésimo noveno conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) es el siguiente: Los valores de Zx-Z4, R1, R2 , el Anillo S, el Anillo T, X, J¾, JB, Jc, JT, R, R', Rs, Rfc, R14 y R15 son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el trigésimo sexto conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
Q1 es, independientemente, -NRC(O)-, -C(0)NR- o -NRC(0)NR'-.
Las variables restantes de la Fórmula estructural (I) son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la fórmula estructural El cuadragésimo conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) es el siguiente: Los valores de Zx-Z4, R1, R2 , el Anillo S, el Anillo T, X, JA, JB, Jc, JT, Q1, Y1, R, R', Rs, Rfc, R14 y R15 son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en cualquiera de los conjuntos de valores trigésimo sexto a trigésimo noveno de las variables de la Fórmula estructural (I) .
R y R' son, independientemente, -H o -CH3.
Las variables restantes de la Fórmula estructural (I) son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la fórmula estructural El cuadragésimo primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) es el siguiente: Los valores de Z1-Z4, R1, R2, el Anillo S, el Anillo T, X, JA, JB, Jc, JT, Q1, Y1, R, R', Rs, Rfc, R14 y R15 son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en los conjuntos de valores trigésimo sexto a trigésimo noveno de las variables de la Fórmula estructural (I) .
R y R' son, independientemente, -H o -CH3.
R1 es, independientemente, un grupo heterociclico de 4-7 miembros, un grupo fenilo o un grupo heteroarilo de 5-6 miembros, en donde cada uno de los grupos heterociclico, fenilo y heteroarilo está sustituido, independientemente y opcionalmente, con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, NH(alquilo de Ci-C4), -N(alquilo de Ci-C )2, -0C0 ( alquilo de Ci-C4) , -C0 (alquilo de Ci-C4), -C02H, -C02 (alquilo de Ci-C4), alquilo de Ci~C4, haloalquilo de Ci~C4 y -0 (alquilo de Ci-C4); o opcionalmente, R1 y R ' , junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo heterociclico de 4-8 miembros sustituido opcionalmente .
Las variables restantes de la Fórmula estructural (I) son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la fórmula estructural En el cuadragésimo segundo conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) , X es -F, -Cl, -CH3 o -CF3 y las variables restantes son, cada una e independientemente, tal como se describieron anteriormente en cualquiera de los conjuntos de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
En el cuadragésimo tercer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I), p es 1 o 2, k es 1 o 2 y las variables restantes son, cada una e independientemente, tal como se describieron anteriormente en cualquiera de los conjuntos de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
En el cuadragésimo cuarto conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I), X es -F o -Cl y las variables restantes son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en cualquiera de los conjuntos de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
Los ejemplos específicos de los compuestos presentados por la Fórmula estructural (I) incluy ?? y sales farmacéuticamente aceptables de estos. y sales farmacéuticamente aceptables de estos.
En algunas modalidades, los compuestos de la invención se seleccionan de cualquiera de los compuestos ilustrados en las Tablas 1 y 2 o sales farmacéuticamente aceptables de estos.
Como se usa en la presente descripción, una referencia al (los) compuesto (s) de la invención, por ejemplo, el (los) compuesto (s) de la Fórmula estructural (I), o compuesto (s) de la reivindicación 1, incluye las sales farmacéuticamente aceptables de estos.
Los compuestos de la invención descritos en la presente descripción pueden prepararse por cualquier método adecuado conocido en la técnica. Por ejemplo, pueden prepararse de conformidad con los procesos descritos en las patentes núm. WO 2005/095400, WO 2007/084557, WO 2010/011768, O 2010/011756, WO 2010/011772, WO 2009/073300 y PCT/US2010/038988 presentada el 17 de junio de 2010. Por ejemplo, los compuestos que se muestran en las Tablas 1 y 2, y los compuestos específicos ilustrados anteriormente pueden prepararse por cualquier método adecuado conocido en la materia, por ejemplo, los descritos en las patentes núm. WO 2005/095400, WO 2007/084557, WO 2010/011768, WO 2010/011756, WP 2010/011772, WO 2009/073300 y PCT/US2010/038988 y por medio de los ejemplos de síntesis descritos más adelante con el título Ejemplos.
La presente invención proporciona métodos para preparar un compuesto representado por la Fórmula estructural (I) . En una modalidad, los compuestos de la invención se pueden preparar tal como se ilustra en los Esquemas de reacción generales 1-4. Para cada etapa indicada en los esquemas de reacción de la invención puede usarse cualquier condición o condiciones adecuadas conocidas en la técnica.
En una modalidad específica, tal como se muestra en el Esquema de Reacción General 1, los métodos comprenden la etapa de hacer reaccionar el Compuesto (A) con el Compuesto (B) en condiciones adecuadas para formar un compuesto de la Fórmula estructural (XX) , en donde L2 es un halógeno (F, Cl, Br o I), G es tosilo o tritilo y las variables restantes de los Compuestos (A) , (B) y la Fórmula estructural (XX) son tal como se describen independientemente en la presente descripción. Típicamente, G es tosilo. Los ejemplos típicos de L2 son F, Cl o Br. Los ejemplos más típicos de L2 son Cl o Br . Los métodos comprenden, además, la etapa de desproteger el grupo G en condiciones adecuadas para formar los compuestos de la Fórmula estructural (I) . Para cada etapa indicada en los esquemas de reacción de la invención puede usarse cualquier condición o condiciones adecuadas conocidas en la técnica. Por ejemplo, cualquier condición adecuada descrita en las patentes núm. WO 2005/095400 y WO 2007/084557 para el acoplamiento de dioxaboraolan con una cloropirimidina puede usarse para la reacción entre los Compuestos (A) y (B) . Específicamente, la reacción entre los compuestos (A) y (B) se puede realizar en presencia de Pd(PPh3)4 o Pd2(dba)3 (dba es dibencilidenacetona ) . Por ejemplo, la etapa de detosilación se puede realizar en condiciones básicas, por ejemplo, en presencia de LiOH o NaOH, o en condiciones ácidas, por ejemplo, en presencia de HC1 (por ejemplo, en acetonitrilo a 70 °C) . Por ejemplo, la etapa de destritilación puede realizarse en una condición acídica (por ejemplo, ácido trifluoacético (TFA) ) , por ejemplo, en presencia de Et3SiH (Et es etilo) . Las condiciones ilustrativas específicas se describen en la sección Ejemplos incluida más abajo Opcionalmente, el método comprende, además, la etapa de preparar el Compuesto (A) mediante la reacción del Compuesto (E) con el Compuesto (D) , en donde cada uno de L1 y L2 es, independientemente, un halógeno (F, Cl, Br o I) , G es tosilo o tritilo, y el resto de las variables de los Compuestos (A) , (B) y la Fórmula estructural (XX) son, cada uno e independientemente, como se describe en la presente descripción. Los ejemplos típicos de L1 y L2 son, cada uno e independientemente, F, Cl o Br. Los ejemplos más típicos para L1 y L2 son, cada uno e independientemente, Cl o Br. En esta etapa puede usarse cualquier condición adecuada conocida en la técnica y los Compuestos (E) y (D) pueden prepararse por cualquier método conocido en la técnica. Las condiciones ilustrativas específicas se describen en la sección Ejemplos incluida más abajo Esquema de Reacción General 1 En otra modalidad especifica, tal como se muestra en el Esquema de Reacción General 2, los métodos comprenden la etapa de hacer reaccionar el Compuesto (G) con el Compuesto (D) en condiciones adecuadas para formar un compuesto de la Fórmula estructural (XX) , en donde L1 es un halógeno (F, Cl, Br o I) , G es tosilo o tritilo y las variables restantes de los Compuestos (G) , (D) y la Fórmula estructural (XX) son tal como se describen independientemente en la presente descripción. Típicamente, G es tosilo. Típicamente, L1 es F, Cl o Br. Con mayor preferencia, L1 es Cl o Br. Los métodos comprenden, además, la etapa de desproteger el grupo G en condiciones adecuadas para formar los compuestos de la Fórmula estructural (I) . Para cada etapa indicada en los esquemas de reacción de la invención puede usarse cualquier condición o condiciones adecuadas conocidas en la técnica. Por ejemplo, para la reacción de los Compuestos (G) y (D) de la invención puede usarse cualquier condición de aminación adecuada conocida en la técnica y para la etapa de desprotección de la invención puede usarse cualquier condición adecuada para desproteger un grupo Ts. Por ejemplo, la etapa de aminación puede realizarse en presencia de una base, tal como Et3 o N(1Pr)2Et. Por ejemplo, la etapa de detosilación se puede realizar en condiciones básicas, por ejemplo, en presencia de LiOH o NaOH, o en condiciones ácidas, por ejemplo, en presencia de HC1 (por ejemplo, en acetonitrilo a 70 °C) . Por ejemplo, la etapa de destritilación puede realizarse en una condición acidica (por ejemplo, ácido trifluoacético (TFA) ) , por ejemplo, en presencia de Et3SiH (Et es etilo) . Otras condiciones ilustrativas especificas se describen en la sección Ejemplos incluida más abajo Opcionalmente, el método comprende, además, la etapa de preparar el Compuesto (G) mediante la reacción del Compuesto (F) con el Compuesto (B) , en donde cada uno de L1 y L2 es, independientemente, un halógeno (F, Cl, Br o I), G es tosilo o tritilo, y el resto de las variables de los Compuestos (A) , (B) y la Fórmula estructural (XX) son, cada uno e independientemente, como se describe en la presente descripción. Los ejemplos típicos de L1 y L2 son, cada uno e independientemente, F, Cl o Br. Los ejemplos más típicos de L1 y L2 son, cada uno e independientemente, Cl o Br. En esta etapa puede usarse cualquier condición adecuada conocida en la técnica. Por ejemplo, cualquier condición adecuada descrita en las patentes núm. WO 2005/095400 y O 2007/084557 para el acoplamiento de dioxaboralan con una cloropirimidina puede usarse para la reacción entre los Compuestos (F) y (B) . Específicamente, la reacción entre los Compuestos (F) y (B) puede realizarse en presencia de Pd(PPh3)4 o Pd2(dba)3 (dba es dibenciliden acetona). Las condiciones ilustrativas específicas se describen en la sección Ejemplos incluida más abajo Esquema de Reacción General 2 En otra modalidad específica, tal como se muestra en el Esquema de Reacción General 3, los métodos comprenden la etapa de hacer reaccionar el Compuesto (K) con el Compuesto (D) en las condiciones adecuadas para formar un compuesto de la Fórmula estructural (XX) , en donde G es tosilo o tritilo y las variables restantes de los Compuestos (K) , (D) y la Fórmula estructural (XX) son tal como se describen independientemente en la presente descripción. Típicamente, G es tosilo. Los métodos comprenden, además, la etapa de desproteger el grupo G en condiciones adecuadas para formar los compuestos de la Fórmula estructural (I) . Para cada etapa indicada en los esquemas de reacción de la invención puede usarse cualquier condición o condiciones adecuadas conocidas en la técnica. Por ejemplo, cualquier condición de reacción adecuada conocida en la técnica, por ejemplo, en las patentes núm. WO 2005/095400 y WO 2007/084557 para el acoplamiento de una amina con un grupo sulfinilo puede usarse para la reacción de los Compuestos (K) con el Compuesto (D) . Por ejemplo, los Compuestos (D) y (K) se pueden hacer reaccionar en presencia de una base, tal como NEt3 o N(1Pr)2(Et). Por ejemplo, la etapa de detosilación se puede realizar en condiciones básicas, por ejemplo, en presencia de LiOH o NaOH (por ejemplo, en acetonitrilo a 70 °C) . Por ejemplo, la etapa de destritilación puede realizarse en una condición acidica (por ejemplo, ácido trifluoacético (TFA) ) , por ejemplo, en presencia de Et3SiH (Et es etilo) . Otras condiciones ilustrativas especificas se describen en la sección Ejemplos incluida más abajo Opcionalmente, el método comprende, además, la etapa de preparar el Compuesto (K) por medio de la oxidación del Compuesto (J) , por ejemplo, por el tratamiento con ácido meta-cloroperbenzoico .
Opcionalmente, el método comprende, además, la etapa de preparar el Compuesto (J) por medio de hacer reaccionar el Compuesto (H) con el Compuesto (B) . En esta etapa puede usarse cualquier condición adecuada conocida en la técnica. Por ejemplo, cualquier condición adecuada descrita en las patentes núm. WO 2005/095400 y WO 2007/084557 para el acoplamiento de dioxaboraolan con una cloropirimidina puede usarse para la reacción entre los Compuestos (H) y (B) . Específicamente, la reacción entre los Compuestos (H) y (B) puede realizarse en presencia de Pd(PPh3)4 o Pd2(dba)3 (dba es dibenciliden acetona) . Las condiciones ilustrativas específicas se describen en la sección Ejemplos incluida más abajo.
Esquema de Reacción General 3 En aún otra modalidad específica, tal como se muestra en el Esquema de Reacción General 4, los métodos comprenden la etapa de hacer reaccionar el Compuesto (L) con el Compuesto (D) en condiciones adecuadas para formar un compuesto de la Fórmula estructural (XX), en donde L2 es un halógeno (F, Cl, Br o I), G es tosilo o tritilo y las variables restantes de los Compuestos (L) , (D) y la Fórmula estructural (XX) son, cada uno e independientemente, como se describen en la presente descripción. Típicamente, G es tosilo. Los ejemplos típicos de L2 son F, Cl o Br. Los ejemplos más típicos de L2 son Cl o Br. Los métodos comprenden, además, la etapa de desproteger el grupo G en condiciones adecuadas para formar los compuestos de la Fórmula estructural (I) . Para cada etapa indicada en los esquemas de reacción de la invención puede usarse cualquier condición o condiciones adecuadas conocidas en la técnica. Por ejemplo, cualquier condición de reacción adecuada conocida en la técnica, por ejemplo, en las patentes núm. WO 2005/095400 y WO 2007/084557 para el acoplamiento de una amina con un grupo sulfonilo puede usarse para la reacción de los Compuestos (L) con el Compuesto (D) . Por ejemplo, los Compuestos (D) y (L) se pueden hacer reaccionar en presencia de una base, tal como NEt3 o N (1Pr) 2 (Et ) . Por ejemplo, la etapa de detosilación se puede realizar en condiciones básicas, por ejemplo, en presencia de LiOH o NaOH, o en condiciones ácidas, por ejemplo, en presencia de HC1 (por ejemplo, en acetonitrilo a 70 °C) . Por ejemplo, la etapa de destritilación puede realizarse en una condición acídica (por ejemplo, ácido trifluoacético (TFA) ) , por ejemplo, en presencia de Et3SiH (Et es etilo) . Otras condiciones ilustrativas especificas se describen en la sección Ejemplos incluida más abajo Opcionalmente, el método comprende, además, la etapa de preparar el Compuesto (L) por medio de la oxidación del Compuesto (J) , por ejemplo, por el tratamiento con ácido meta-cloroperbenzoico .
Opcionalmente, el método comprende, además, la etapa de preparar el Compuesto (J) para lo cual se hace reaccionar el Compuesto (H) con el Compuesto (B) . Las condiciones de reacción son tal como se describieron anteriormente para el Esquema de Reacción General 3.
Esquema de Reacción General 4 Los Compuestos (A) -(L) pueden prepararse por cualquier método adecuado conocido en la materia. Los métodos de síntesis ilustrativos específicos de estos compuestos se describen más abajo en la sección Ejemplos. En una modalidad, los Compuestos (A) , (G) , (J) , (K) y (L) pueden prepararse tal como se describe en los Esquemas de reacción generales 1-4.
En algunas modalidades, la presente invención está dirigida a un compuesto representado por la Fórmula estructural (XX) , en donde las variables de la Fórmula estructural (XX) son, cada una e independientemente, como se describe en la presente descripción, y G es tritilo o tosilo. Típicamente, G es tosilo. Los compuestos representados por la Fórmula estructural (XX) pueden prepararse tal como se describió anteriormente. En una modalidad, los compuestos de la invención se pueden preparar tal como se ilustra en los Esquemas de reacción generales 1-4.
En algunas modalidades, la presente invención está dirigida a un compuesto representado por la Fórmula estructural (XX) , en donde las variables de la Fórmula estructural (XX) son, cada una e independientemente, como se describe en la presente descripción, y G es tosilo o tritilo. Los ejemplos específicos de los compuestos de la Fórmula estructural (XX) incluyen: ?? ?? y y sales farmacéuticamente aceptables de estos, en donde Ts es tosilo.
Definiciones y terminología general Para los propósitos de esta invención, los elementos químicos se identifican de conformidad con la Tabla periódica de elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry y Physics, 75.° Ed. Además, los principios generales de química orgánica se describen en "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausolito: 1999 y "March' s Advanced Organic Chemistry", 5.° Ed., Ed. : Smith, M.B. y March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, cuyo contenido completo se incorpora en la presente descripción como referencia.
Como se describe en la presente descripción, los compuestos de la invención pueden sustituirse, opcionalmente, con uno o más sustituyentes , tal como se ilustra más adelante de manera general o tal como se ejemplifica por medio de clases, subclases y especies particulares de la invención. Se apreciará que la frase "sustituido opcionalmente" se usa indistintamente con la frase "sustituido o no sustituido". Generalmente, el término "sustituido", precedido o no por el término "opcionalmente" se refiere al reemplazo de uno o más radicales hidrógeno en una estructura determinada por el radical de un sustituyente especificado. A menos que se indique de cualquier otra forma, un grupo sustituido opcionalmente puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo. Cuando más de una posición en una estructura determinada puede sustituirse con más de un sustituyente seleccionado de un grupo especifico, el sustituyente puede ser igual o diferente en cada posición. Cuando el término "sustituido opcionalmente" antecede una lista, ese término se refiere a todos los grupos sustituibles posteriores mencionados en esa lista. Si un radical o estructura sustituyente no se identifica o define como "sustituido opcionalmente", el radical o estructura sustituyente no está sustituido. Por ejemplo, si X es un alquilo de Ci_C3 o fenilo sustituido opcionalmente; X puede ser un alquilo de C1-C3 sustituido opcionalmente o un fenilo sustituido opcionalmente . De manera similar, si el término "sustituido opcionalmente" está después de una lista, ese término se refiere, además, a todos los grupos sustituibles en la lista anterior, a menos que se indique de cualquier otra forma. Por ejemplo: si X es un alquilo de Ci_C3 o fenilo, en donde X está sustituido, opcionalmente e independientemente, por Jx, entonces tanto el alquilo de C1-C3 como el fenilo pueden estar sustituidos opcionalmente por Jx.
El término "hasta", como se usa en la presente descripción, se refiere a cero o a cualquier número entero igual o menor que el número indicado a continuación del término. Por ejemplo, "hasta 3" se refiere a 0, 1, 2 o 3. Tal como se describe en la presente descripción, un intervalo de números de átomos especifico incluye cualquier entero comprendido en él. Por ejemplo, un grupo que tiene 1-4 átomos podría tener 1, 2, 3 o 4 átomos.
La selección de sustituyentes y las combinaciones de sustituyentes contempladas en esta invención son aquellas que producen la formación de compuestos estables o químicamente posibles. El término "estable", como se usa en la presente descripción, se refiere a compuestos que no se alteran sustancialmente cuando se exponen a condiciones necesarias para su producción, detección y, específicamente, recuperación, purificación y uso para uno o más de los propósitos descritos en la presente descripción. En algunas modalidades, un compuesto estable o compuesto químicamente posible es un compuesto que no se altera sustancialmente cuando se mantiene a una temperatura de 40 °C o menor, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas por al menos una semana. Solamente se> contemplan aquellas selecciones y combinaciones de sustituyentes que producen una estructura estable. Las selecciones y combinaciones resultarán evidentes para las personas con conocimiento ordinario en la técnica y pueden determinarse sin necesidad de experimentación excesiva.
El término "alifático" o "grupo alifático", como se usa en la presente descripción, se refiere a una cadena de hidrocarburos recta (es decir, no ramificada) o ramificada completamente saturada o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromática. A menos que se especifique de cualquier otra forma, los grupos alifáticos contienen 1-20 átomos de carbono alifáticos. En algunas modalidades, los grupos alifáticos contienen 1-10 átomos de carbono alifáticos. En otras modalidades, los grupos alifáticos contienen 1-8 átomos de carbono alifáticos. En otras modalidades, los grupos alifáticos contienen 1-6 átomos de carbono alifáticos y, en otras modalidades, los grupos alifáticos contienen 1-4 átomos de carbono alifáticos. Los grupos alifáticos pueden ser grupos alquilo, alquenilo o alquinilo lineales o ramificados, sustituidos o no sustituidos. Los ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, sec-butilo, vinilo, n-butenilo, etinilo y tere-butilo y acetileno.
El término "alquilo", como se usa en la presente descripción, se refiere a un hidrocarburo de cadena recta o ramificada saturado. El término "alquenilo", como se usa en la presente descripción, se refiere a un hidrocarburo de cadena recta o ramificada que comprende uno o más enlaces dobles. El término "alquinilo", como se usa en la presente descripción, se refiere a un hidrocarburo de cadena recta o ramificada que comprende uno o más enlaces triples. Cada "alquilo", "alquenilo" o "alquinilo", como se usa en la presente descripción, puede sustituirse, opcionalmente, tal como se indica más adelante. En algunas modalidades, el "alquilo" es alquilo de Ci-C6 o alquilo de Ci-C4. En algunas modalidades, el "alquenilo" es alquenilo de C2-C6 o alquenilo de C2-C4. En algunas modalidades, el "alquinilo" es alquinilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C4.
El término "cicloalifático" (o "carbociclo" o "carbociclilo" o "carbocíclico" ) se refiere a un carbono no aromático que contiene solamente un sistema de anillo que se puede saturar o contiene una o más unidades de insaturación, con un contenido de tres a catorce átomos de carbono del anillo. En algunas modalidades, el número de átomos de carbono es de 3 a 10. En otras modalidades, el número de átomos de carbono es de 4 a 7. En otras modalidades, el número de átomos de carbono es 5 o 6. El término incluye sistemas de anillos carbociclicos monociclicos , biciclicos o policiclicos , fusionados, espiro o con puente. El término incluye, además, sistemas de anillos policiclicos en los cuales el anillo carbociclico se puede "fusionar" a uno o más anillos carbociclicos o heterociclicos no aromáticos o uno o más anillos aromáticos o combinación de estos, en donde el radical o punto de unión está en el anillo carbociclico. Los sistemas de anillos biciclicos "fusionados" comprenden dos anillos que comparten dos átomos de anillos adyacentes. El grupo biciclico con puente comprende dos anillos que comparten tres o cuatro átomos de anillos adyacentes. Los sistemas de anillos biciclicos espiro comparten un átomo de anillo. Los ejemplos de grupos cicloalifáticos incluyen, pero no se limitan a, grupos cicloalquilo y cicloalquenilo . Los ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, ciclohexilo, ciclopropenilo y ciclobutilo.
El término "heterociclo" (o "heterociclilo" o "heterocíclico" o "heterociclo no aromático"), como se usa en la presente descripción, se refiere a un sistema de anillo no aromático que puede saturarse o contiene una o más unidades de insaturación, que tiene de tres a catorce átomos de anillo en el cual uno o más carbonos del anillo se reemplazan por un heteroátomo tal como N, S u 0 y cada anillo en el sistema contiene 3 a 7 miembros. En algunas modalidades, los anillos heterociclicos no aromáticos comprenden hasta tres heteroátomos seleccionados de N, S y 0 dentro del anillo. En otras modalidades, los anillos heterociclicos no aromáticos comprenden hasta dos heteroátomos seleccionados de N, S y O dentro del sistema de anillos. En otras modalidades, los anillos heterociclicos no aromáticos comprenden hasta dos heteroátomos seleccionados de N y O dentro del sistema de anillos. El término incluye sistemas de anillos heterociclicos monociclicos , biciclicos o policiclicos fusionados, espiro o con puente. El término incluye, además, sistemas de anillos policiclicos en los cuales el anillo heterociclico se puede fusionar a uno o más anillos carbociclicos o heterociclicos no aromáticos o a uno o más anillos aromáticos o combinación de estos, en donde el radical o punto de unión está en el anillo heterociclico. Los ejemplos de heterociclos incluyen, pero no se limitan a, piperidinilo, piperizinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, azepanilo, diazepanilo, triazepanilo, azocanilo, diazocanilo, tria'zocanilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, oxazocanilo, oxazepanilo, tiazepanilo, tiazocanilo, benzimidazolonilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiofenilo, morfolino que incluye, por ejemplo, 3-morfolino, 4-morfolino, 2-tiomorfolino, 3-tiomorfolino, 4-tiomorfolino, 1-pirrolidinilo , 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo , 1-tetrahidropiperazinilo , 2-tetrahidropiperazinilo, 3-tetrahidropiperazinilo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 1· -pirazolinilo, 3 -pirazolinilo, 4-pirazolinilo , 5 -pirazolinilo, 1 -piperidinilo, 2-piperidinilo, 3· -piperidinilo, 4 -piperidinilo , 2-t iazolidinilo , 3· -tiazolidinilo, 4 -tiazolidinilo, 1-imidazolidinilo, 2 -imidazolidinilo, 4 -imidazolidinilo, 5-imidazolidinilo, indolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, benzotiolanilo, benzoditianilo, 3-( 1-alquil ) -benzimidazol-2-onilo y 1 , 3-dihidro-imidazol-2-onilo .
El término "arilo" (o "anillo de arilo" o "grupo arilo") usado solo o como parte de una entidad más grande como en "aralquilo", "aralcoxi", "ariloxialquilo" o "heteroarilo" se refiere a sistemas de anillos aromáticos carbociclicos . El término "arilo" se puede usar indistintamente con los términos "anillo de arilo" o "grupo arilo" .
Los grupos de "anillo aromático carbocíclico" tienen solamente átomos de anillos de carbono (típicamente, de seis a catorce) e incluyen anillos aromáticos monocíclicos , tales como sistemas de anillos aromáticos policiclicos fusionados y fenilo en los cuales dos o más anillos aromáticos carbociclicos están fusionados entre si. Los ejemplos incluyen 1-naftilo, 2-naftilo, 1-antracilo y 2-antracilo. Además, el alcance del término "anillo aromático carbociclico" o "aromático carbociclico", tal como se usa en la presente descripción, incluye un grupo en el cual un anillo aromático se "fusiona" a uno o más anillos no aromáticos (carbociclicos o heterociclicos ) , tal como en un indanilo, ftalimidilo, naftimidilo, fenantridinilo o tetrahidronaftilo, en donde el radical o punto de unión está en el anillo aromático.
Los términos "heteroarilo", "heteroaromático", "anillo heteroarilo", "grupo heteroarilo", "heterociclo aromático" o "grupo heteroaromático", usados solos o como parte de una entidad más grande tal como en "heteroaralquilo" o "heteroarilalcoxi" , se refieren a grupos de anillos heteroaromáticos que tienen de cinco a catorce miembros que incluyen anillos heteroaromáticos monociclicos y anillos aromáticos policiclicos en los cuales un anillo aromático monociclico se fusiona a otro u otros anillos aromáticos. Los grupos heteroarilo tienen uno o más heteroátomos en el anillo. Además, el alcance del término "heteroarilo", tal como se usa en la presente descripción, incluye un grupo en el cual un anillo aromático se "fusiona" a uno o más anillos no aromáticos (carbociclico o heterocíclico) , en donde el radical o punto de unión está en el anillo aromático. Anillo heteroaromático bicíclico 6,5, como se usa en la presente descripción, por ejemplo, es un anillo heteroaromático de seis miembros fusionado a un segundo anillo de cinco miembros, en donde el radical o punto de unión está en el anillo de seis miembros. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, imidazolilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo o tiadiazolilo que incluye, por ejemplo, 2-furanilo, 3-furanilo, N-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-oxadiazolilo, 5-oxadiazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 3-piridazinilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-triazolilo, 5-triazolilo, 'tetrazolilo, 2-tienilo, 3-tienilo, carbazolilo, benzimidazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, indolilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, isoquinolinilo, indolilo, isoindolilo, acridinilo, benzisoxazolilo, isotiazolilo, 1, 2, 3-oxadiazolilo, 1 , 2 , 5-oxadiazolilo, 1, 2, -oxadiazolilo, 1 , 2, 3-triazolilo, 1 , 2 , 3-tiadiazolilo, 1 , 3 , -tiadiazolilo, 1 , 2 , 5-tiadiazolilo, purinilo, pirazinilo, 1, 3, 5-triazinilo, quinolinilo (por ejemplo, 2-quinolinilo, 3-quinolinilo, 4-quinolinilo) e isoquinolinilo (por ejemplo, 1-isoquinolinilo, 3-isoquinolinilo o 4-isoquinolinilo) .
Como se usa en la presente descripción, "ciclo", "cíclico", "grupo cíclico" o "entidad cíclica" incluyen sistemas de anillos mono, bi y tricíclicos que incluyen arilo o heteroarilo cicloalifático, heterocicloalifático, carbocíclico, cada uno de los cuales se ha definido anteriormente .
Como se usa en la presente descripción, un "sistema de anillo bicíclico" incluye estructuras de 8-12 (por ejemplo, 9, 10 u 11) miembros que forman dos anillos, en donde los dos anillos tienen al menos un átomo en común (por ejemplo, 2 átomos en común) . Los sistemas de anillos bicíclicos incluyen bicicloalifáticos (por ejemplo, biciclóalquilo o bicicloalquenilo) , bicicloheteroalifáticos, arilos carbocíclicos bicíclicos y heteroarilos bicíclicos.
Como se usa en la presente descripción, un "sistema de anillo bicíclico con puente" se refiere a un sistema de anillo heterocicloalifático bicíclico o sistema de anillo cicloalifático bicíclico en el cual los anillos se unen con puentes. Los ejemplos de sistemas de anillo bicíclico con puente incluyen, pero no se limitan a, adamantanilo, norbornanilo, biciclo [3.2.1] octilo, biciclo [2.2.2 ] octilo, biciclo [3.3.1] nonilo, biciclo [ 3.2.3 ] nonilo, 2-oxa-biciclo[2.2.2]octilo, 1-aza-biciclo [2.2.2 ] octilo, 3-aza- biciclo [3.2.1] octilo y 2, 6-dioxa-triciclo [3.3.1.03, 7 ] nonilo.
Un sistema de anillo biciclico con puente se puede sustituir, opcionalmente , con uno o más sustituyentes tales como alquilo (que incluye carboxialquilo, hidroxialquilo y haloalquilo tal como trifluorometilo) , alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil ) alquilo, heterocicloalquilo, (heterocicloalquil ) alquilo, arilo carbocíclico, heteroarilo, alcoxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, (aril) oxi (carbociclico) , heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi , aroilo, heteroaroilo, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, aminocarbonilo, alquilearbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, (cicloalquilalquil ) carbonilamino, (aril) carbonilamino (carbociclico) , aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil ) carbonilamino, (heterocicloalquilalquil ) carbonilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino, ciano, halo, hidroxi, acilo, mercapto, alquilsulfañilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoilo, sulfamida, oxo o carbamoilo.
Como se usa en la presente descripción, "puente" se refiere a una unión o a un átomo o a una cadena de átomos no ramificada que conecta dos partes diferentes de una molécula. Los dos átomos conectados a través del puente (usualmente, pero no siempre, dos átomos de carbono terciario) se designan como "cabezas de puente".
Como se usa en la presente descripción, el término "espiro" se refiere a sistemas de anillos que tienen un átomo (usualmente, un carbono cuaternario) como el único átomo común entre dos anillos.
El término "átomo del anillo" es un átomo tal como C, N, O- o S que está en el anillo de un grupo aromático, grupo cicloalquilo o anillo heterocíclico no aromático.
Un "átomo del anillo sustituible" en un grupo aromático es un átomo de carbono o nitrógeno del anillo unido a un átomo de hidrógeno. El hidrógeno puede reemplazarse, opcionalmente, pon un grupo sustituyente adecuado. Por lo tanto, el término "átomo del anillo sustituible" no incluye los átomos de nitrógeno o carbono del anillo compartidos cuando dos anillos están fusionados. Además, "átomo del anillo sustituible" no incluye los átomos de carbono' o nitrógeno del anillo cuando la estructura indica que ya están unidos a una entidad distinta de hidrógeno .
El término "heteroátomo" significa uno o más de oxigeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio (que incluye cualquier forma oxidada de nitrógeno, azufre, fósforo o silicio; la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico o un nitrógeno sustituible de un anillo heterociclico, por ejemplo, N (como en 3, -dihidro-2H-pirrolilo) , NH (como en pirrolidinilo ) o NR+ (como en pirrolidinilo N-sustituido ) ) .
Como se usa en la presente descripción, un aralquilo sustituido opcionalmente se puede sustituir en la porción alquilo y la porción arilo. A menos que se indique de cualquier otra forma, como se usa en la presente descripción, el aralquilo sustituido opcionalmente está sustituido, opcionalmente, en la porción arilo.
En algunas modalidades, un grupo alifático o heteroalifático o un anillo heterociclico no aromático pueden contener uno o más sustituyentes. Los sustituyentes adecuados en el carbono saturado de un grupo alifático o heteroalifático o de un anillo heterociclico se seleccionan de aquellos enunciados anteriormente. Otros sustituyentes adecuados incluyen los citados como adecuados para el carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo carbociclico y, además, incluyen los siguientes: =0, =S, =NNHR* , =NN(R*)2, =NNHC(0)R*, =NNHC02 ( alquilo ) , =NNHS02 (alquilo) o =NR*, en donde cada R* se selecciona, independientemente, de hidrógeno o un grupo alifático de Ci-6 sustituido opcionalmente. Los sustituyentes opcionales en el grupo alifático de R* se seleccionan de NH2, NH (alifático de Ci-4) , N(alifático de Ci_4)2, halógeno, alifático de C1-4, OH, O (alifático de C1-4) , N02, CN, C02H, C02 ( alifático de Ci_4) , O (halo alifático de Ci_4) o halo (alifático de C1-4) , en donde cada grupo alifático de Ci-4anterior de R* no está sustituido.
En algunas modalidades, los sustituyentes opcionales en el nitrógeno de un anillo heterociclico incluyen los usados anteriormente. Otros sustituyentes adecuados incluyen -R+, N(R+)2, -C(0)R\ -C02R+, -C(0)C(0)R+, -C (0) CH2C (O) R+, -S02R+, -S02N(R+)2, -C(=S)N(R+)2, -C (=NH) -N (R+) 2 o -NR+S02R+; en donde R+ is hidrógeno, un grupo alifático de Ci_6 sustituido opcionalmente, fenilo sustituido opcionalmente, -O(Ph) sustituido opcionalmente, -CH2(Ph) sustituido opcionalmente, - (CH2) i_2 (Ph) sustituido opcionalmente; -CH=CH(Ph) sustituido opcionalmente; o un heteroarilo o un anillo heterociclico no sustituido de 5-6 miembros que tiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de oxigeno, nitrógeno o azufre, o dos existencias independientes de R+, en el mismo sustituyente o sustituyentes diferentes, tomados junto con el (los) átomo (s) al que cada grupo R+ está unido, forman un anillo heterociclilo, arilo o heteroarilo carbociclico de 5-8 miembros o un anillo cicloalquilo de 3-8-miembros, en donde ese anillo heteroarilo o heterociclilo tiene 1-3 heteroátomos seleccionados, independientemente, de nitrógeno, oxigeno o azufre. Los sustituyentes opcionales en el grupo alifático o en el anillo fenilo de R+ se seleccionan de NH2, NH (alifático de Ci-4) , N(alifático de C1-i)2, halógeno, alifático de Ci-4, OH, O (alifático de Ci-4), N02, CN, C02H, C02 (alifático de Ci_4), 0(halo alifático de Ci-4) o halo (alifático de C1-4) , en donde cada uno de los grupos alifáticos de Ci_4anteriores de R+ no está sustituido.
En algunas modalidades, un grupo arilo (que incluye aralquilo, aralcoxi, ariloxialquilo y similares) o heteroarilo (que incluye heteroaralquilo y heteroarilalcoxi y similares) puede contener uno o más sustituyentes. Los sustituyentes adecuados en el átomo de carbono no saturado de un grupo heteroarilo o arilo carbociclico se seleccionan de los enumerados anteriormente. Otros sustituyentes adecuados incluyen: halógeno; -R°; -0R°; -SR°; 1 , 2-metilendioxi ; 1,2-etilendioxi, fenilo (Ph) sustituido opcionalmente con R°; O(Ph) sustituido opcionalmente con R°; - (CH2) 1-2 ( Ph) , sustituido opcionalmente con R°; -CH=CH(Ph), sustituido opcionalmente con R°; -N02; -CN; -N(R°)2; -NR°C(0)R°; NR°C(S)R°; -NR°C(0)N(R°)2; -NR°C (S) N (R° ) 2; -NR°C02R°; NR°NR°C (O) R° ; -NR°NR°C (O) N (R° ) 2; -NR°NR°C02R° ; -C (O) C (O) R° ; -C(0)CH2C(0)R°; -C02R°; -C(0)R°; -C(S)R°; -C(0)N(R°)2; C(S)N(R°)2; -OC(0)N(R°)2; -0C(0)R°; -C(0)N(OR°) R°; -C(NOR°) R°; -S(0)2R°; -S(0)3R°; -S02N(R°)2; -S(0)R°; -NR°S02N (R° ) 2; -NR°S02R°; -N(OR°)R°; -C (=NH) -N (R° ) 2; o - (CH2) 0-2NHC (0) R° ; en donde cada existencia independiente de R° se selecciona de hidrógeno, grupo alifático de Ci_6 sustituido opcionalmente, un anillo heteroarilo o heterociclico no sustituido de 5-6 miembros, fenilo, -O(Ph) o -CH2(Ph) o dos existencias independientes de R°, en el mismo sustituyente o sustituyentes diferentes, tomados junto con el (los) átomo (s) al cual cada grupo R° está unido, forman un anillo heterociclilo, arilo carbociclico o heteroarilo de 3-8 miembros, en donde ese anillo heteroarilo o heterociclilo tiene 1-3 heteroátomos seleccionados, independientemente, de nitrógeno, oxigeno o azufre. Los sust ituyentes opcionales en el grupo alifático de R° se seleccionan de NH2, NH(alifático de Ci_4) , N ( alifático de i-i)2, halógeno, alifático de C1-4, OH, O(alifático de Ci-4) , N02, CN, C02H, C02 (alifático de Ci_4) , 0(halo alifático de Ci_4) o halo alifático de CX- , CHO, N (CO) (alifático de Ci_4), C (0) N (alifático de Ci_4), en donde cada uno de los grupos alifáticos de Ci-4anteriores de R° no está sustituido.
Se dice que los anillos heterociclicos que contienen nitrógeno, no aromáticos, sustituidos en un nitrógeno del anillo y unidos al resto de la molécula en un átomo de carbono del anillo' son N sustituidos. Por ejemplo, un grupo N alquil piperidinilo está unido al resto de la molécula en la posición dos, tres o cuatro del anillo de piperidinilo y sustituido en el nitrógeno del anillo con un grupo alquilo. Se dice que los anillos heterociclicos que contienen nitrógeno y son no aromáticos, tal como el pirazinilo que está sustituido en un nitrógeno del anillo y unido al resto de la molécula en un segundo átomo de nitrógeno del anillo, son N-heterociclos N' sustituidos. Por ejemplo, un grupo N' acil N-pirazinil está unido al resto de la molécula en un átomo de nitrógeno del anillo y sustituido en el segundo átomo de nitrógeno del anillo con un grupo acilo.
El término "insaturado", como se usa en la presente descripción, significa que una entidad tiene una o más unidades de insaturación .
Tal como se detalló anteriormente, en algunas modalidades, dos ocurrencias independientes de R° (o R+ o cualquier otra variable definida de manera similar en la presente descripción) se puede tomar junto con el (los) átomo (s) a los cuales está unida cada variable para formar un anillo heterociclilo, arilo carbociclico o heteroarilo de 5-8-miembros o un anillo cicloalquilo de 3-8 miembros. Los anillos ilustrativos que se forman cuando dos existencias independientes de R° (o R+, o cualquier otra variable definida de forma similar en la presente descripción) se toman junto con el (los) átomo (s) al que cada variable está unida incluyen, pero no se limitan a lo siguiente: a) dos existencias independientes de R° (o R+, o cualquier otra variable definida de forma similar en la presente descripción) que están unidas al mismo átomo y se toman junto con ese átomo para formar un anillo, por ejemplo, N(R°)2, en donde las dos existencias de R° se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un grupo piperidin-l-ilo, piperazin-l-ilo o morfolin-4-ilo, y b) dos existencias independientes de R° (o R+, o cualquier otra variable definida de forma similar en la presente descripción) que están unidos a diferentes átomos y se toman junto con dos de esos átomos para formar un anillo, por ejemplo, en donde un grupo fenilo está sustituido con dos existencias de 0R° estas dos existencias de R° se toman junto con los átomos de oxigeno al que están unidas para formar un anillo condensado de 6 miembros que contiene oxigeno: Debe entenderse que se puede formar otros diversos anillos cuando dos ocurrencias independientes de R° (o R+ o cualquier otra variable definida de manera similar en la presente descripción) se toman junto con el (los) átomo (s) a los cuales cada variable está unida y que los ejemplos detallados anteriormente no son limitantes.
El término "hidroxilo" o "hidroxi" o "entidad de alcohol" se refiere a -OH.
Como se usa en la presente descripción, un "alcoxicarbonilo" , comprendido dentro del término carboxi, usado solo o conectado con otro grupo, se refiere a un grupo tal como (alquilo-O) -C (O) - .
Como se usa en la presente descripción, un "carbonilo" se refiere a -C(0)-.
Como se usa en la presente descripción, un "oxo" se refiere a =0.
Como se usa en la presente descripción, el término "alcoxi" o "alquiltio", como se usa en la presente descripción, se refiere a un grupo alquilo, tal como se definió anteriormente, unido a la molécula a través de un oxigeno ("alcoxi", por ejemplo, -0-alquilo) o átomo de azufre ("alquiltio", por ejemplo, -S-alquilo) .
Como se usa en la presente descripción, los términos "halógeno", "halo" y "hal" significan F, Cl, Br o I .
Como se usa en la presente descripción, el término "ciano" o "nitrilo" se refiere a -CN o -C= .
Los términos "alcoxialquilo", "alcoxialquenilo", "alcoxialifático" y "alcoxialcoxi" significan alquilo, alquenilo, alifático o alcoxi, según sea el caso, sustituido con uno o más grupos alcoxi.
Los términos "haloalquilo" , "haloalquenilo", "haloalifático" y "haloalcoxi" significan alquilo, alquenilo, alifático o alcoxi, según sea el caso, sustituido con uno o más átomos de halógeno. Este término incluye grupos alquilo perfluorados, tales como -CF3 y -CF2CF3.
Los términos "cianoalquilo" , "cianoalquenilo", "cianoalifático" y "cianoalcoxi" significan alquilo, alquenilo, alifático o alcoxi, según sea el caso, sustituido con uno o más grupos ciano. En algunas modalidades, el cianoalquilo es (NC ) -alquilo- .
Los términos "aminoalquilo", "aminoalquenilo", "aminoalifático" y "aminoalcoxi" significan alquilo, alquenilo, alifático o alcoxi, según sea el caso, sustituidos con uno o más grupos amino, en donde el grupo amino es tal como se definió anteriormente. En algunas modalidades, el aminoalifático es un grupo alifático de C1-C6 sustituido con uno o más grupos -NH2. En algunas modalidades, el aminoalquilo se refiere a la estructura (RXRY) N-alquil-, en donde cada Rx y RY es, independientemente, tal como se definió anteriormente. En algunas modalidades especificas, el aminoalquilo es un alquilo de C1-C6 sustituido con uno o más grupos -NH2. En algunas modalidades especificas, el aminoalquenilo es un alquenilo de C1-C6 sustituido con uno o más grupos -NH2. En algunas modalidades, el aminoalcoxi es un -O (alquilo de Cl-C6) , en donde el grupo alquilo está sustituido con uno o más grupos -NH2.
Los términos "hidroxialquilo" , "hidroxialifático" e "hidroxialcoxi" significan alquilo, alifático o alcoxi, según sea el caso, sustituido con uno o más grupos -OH.
Los términos "alcoxialquilo", "alcoxialifático" y "alcoxialcoxi" significan alquilo, alifático o alcoxi, según sea el caso, sustituido con uno o más grupos alcoxi. Por ejemplo, un "alcoxialquilo" se refiere a un grupo alquilo tal como (alquil-O) -alquil-, en donde alquilo es tal como se definió anteriormente.
El término "carboxialquilo" significa alquilo sustituido con uno o más grupos carboxi, en donde alquilo y carboxi son tal como se definieron anteriormente.
Los términos "grupo de protección" y "grupo protector", como se usan en la presente descripción, se emplean indistintamente y se refieren a un agente usado para bloquear temporalmente uno o más grupos funcionales deseados en un compuesto con múltiples sitios reactivos. En ciertas modalidades, un grupo protector tiene una o más de, o específicamente todas, las características siguientes: a) se añade selectivamente a un grupo funcional con buen rendimiento para dar un sustrato protegido que es b) estable a reacciones que se producen en uno o más de los demás sitios reactivos, y c) es extraíble selectivamente con buen rendimiento mediante reactivos que no atacan el grupo funcional regenerado y desprotegido. Tal como entendería una persona con experiencia en la técnica, en algunos casos, los reactivos no atacan otros grupos reactivos en el compuesto. En otros casos, los reactivos pueden reaccionar, además, con otros grupos reactivos en el compuesto. Se detallan ejemplos de grupos protectores en Greene, T. W., Wuts, P. G en "Protective Groups en Organic Synthesis", Tercera edición, John Wiley & Sons, New York: 1999 (y otras ediciones del libro) , cuyo contenido completo se incorpora en la presente descripción como referencia. El término "grupo de protección de nitrógeno", como se usa en la presente descripción, se refiere a un agente usado para bloquear temporalmente uno o más sitios reactivos de nitrógeno deseados en un compuesto multifuncional . Los grupos protectores de nitrógeno preferidos poseen, además, las características ejemplificadas anteriormente para un grupo protector y también se detallan algunos grupos protectores de nitrógeno ilustrativos en el Capítulo 7 de Greene, T.W., Wuts, P. G en "Protective Groups en Organic Synthesis", Tercera edición, John Wiley & Sons, New York: 1999, cuyo contenido completo se incorpora en la presente descripción como referencia.
Como se usa en la presente descripción, el término "entidad desplazable" o "grupo saliente" se refiere a un grupo asociado con un grupo alifático o aromático tal como se define en la presente descripción y está sujeto a desplazamiento por medio de ataque nucleofílico por un nucleófilo .
A menos que se indique de cualquier otra forma, las estructuras ilustradas en la presente descripción están previstas, además, para incluir todas las formas isoméricas (por ejemplo, enantioméricas , diastereoméricas , cis-trans, conformacionales y rotacionales) de la estructura. Por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, isómeros de enlace doble (Z) y (E) e isómeros conformacionales (Z) y (E) se incluyen en esta invención a menos que se represente específicamente solamente uno de los isómeros. Tal como entenderá una persona con experiencia en la técnica, un sustituyente puede rotar libremente alrededor de cualquier enlace rotativo. Por ejemplo, un sustituyente representado como representa, además, Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos individuales así como también las mezclas enantioméricas, diastereoméricas , cis/trans, conformacionales y rotativas de los compuestos de la presente están dentro del alcance de la invención .
A menos que se indique de cualquier otra forma, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención están dentro del alcance de la invención.
Además, a menos que se indique de cualquier otra forma, las estructuras representadas en la presente invención están previstas, además, para incluir compuestos que difieren solamente en presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen las estructuras de la presente descripción, excepto por el reemplazo del hidrógeno por deuterio o tritio o el reemplazo de un carbono por un carbono enriquecido con 13C o 14C están dentro del alcance de esta invención. Tales compuestos son útiles, por ejemplo, como herramientas analíticas o sondas en ensayos biológicos. Tales compuestos, especialmente, los análogos de deuterio, pueden ser, además, terapéuticamente útiles .
Los términos "un enlace" y "ausente" se usan indistintamente para indicar que un grupo está ausente.
Los compuestos de la invención se definen en la presente descripción por sus estructuras químicas y/o nombres químicos. Cuando se hace referencia a un compuesto por medio de una estructura química y un nombre químico, y la estructura química y el nombre químico difieren, la estructura química determina la identidad del compuesto.
Sales, solvatos, clatratos, profármacos y otros derivados farmacéuticamente aceptables Los compuestos descritos en la presente descripción pueden estar en forma libre o, cuando sea apropiado, como sales. Las sales que son farmacéuticamente aceptables son particularmente interesantes por su utilidad para administrar los compuestos descritos más adelante para propósitos médicos. Las sales que no son farmacéuticamente aceptables son útiles para procesos de manufactura, para propósitos de aislamiento y purificación y, en algunos casos, para usar en la separación de formas estereoisoméricas de los compuestos de la invención o intermedios de estos.
Como se usa en la presente descripción, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales de un compuesto que están dentro del alcance del criterio médico razonable, adecuadas para usar en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin producir efectos secundarios excesivos, tales como toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares y son acordes a una relación beneficio/riesgo razonable.
Las sales farmacéuticamente aceptables son conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M . Berge et al. describen en detalle las sales farmacéuticamente aceptables en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, incorporada en la presente descripción como referencia. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en la presente descripción incluyen aquellas derivadas de ácidos y bases orgánicas e inorgánicas adecuadas. Estas sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento y purificación final de los compuestos.
Cuando el compuesto descrito en la presente descripción contiene un grupo básico o un bioisostero suficientemente básico, las sales de adición ácidas pueden prepararse por medio de la 1) reacción del compuesto purificado en su forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado y 2) el aislamiento de la sal formada de esa manera. En la práctica, las sales de adición ácidas podrían ser una forma de uso más conveniente y las cantidades de sal podrían usarse para la forma básica libre.
Los ejemplos de sales de adición ácidas no tóxicas farmacéuticamente aceptables son sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o por medio del uso de otros métodos usados en la técnica, tal como intercambio de iones. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, sulfonato de alcanfor, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, glicolato, gluconato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, palmoato, pectinato, persulfsto, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato y similares.
Cuando el compuesto descrito en la presente descripción contiene un grupo carboxi o un bioisostero suficientemente acidico, las sales de adición de base pueden prepararse por medio de 1) la reacción del compuesto purificado en su forma ácida con una base orgánica o inorgánica adecuada y 2) el aislamiento de la sal formada de esa manera. En la práctica, el uso de la sal de adición de base podría ser más conveniente y las cantidades inherentes de la forma de la sal podrían ser más convenientes para usar la forma de ácido libre. Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metales alcalinos (por ejemplo, sodio, litio y potasio) , metales alcalinotérreos (por ejemplo, magnesio y calcio), amonio y N+ (alquilo de Ci-4)4. Además, esta invención contempla la cuaternización de cualquier grupo que contiene nitrógeno básico de los compuestos descritos en la presente descripción. Los productos solubles o dispersables en agua o aceite pueden obtenerse por medio de la cuaternización .
Las sales de adición básicas incluyen sales de metal y amina farmacéuticamente aceptables. Las sales de metal adecuadas incluyen sodio, potasio, calcio, bario, zinc, magnesio y aluminio. Usualmente, se prefieren las sales de sodio y potasio. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen, cuando corresponde, amonio cuaternario, amonio no tóxicos y cationes de amina formados con el uso de contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y sulfonato de arilo. Las sales de adición de bases inorgánicas adecuadas pueden prepararse a partir de bases metálicas que incluyen hidruro de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de aluminio, hidróxido de litio, hidróxido de magnesio, hidróxido de zinc y similares. Las sales de adición de bases de amina adecuadas se preparan a partir de aminas usadas, frecuentemente, en la química medicinal debido a su baja toxicidad y aceptabilidad para uso médico. Amoníaco, etilendiamina , N-metil-glucamina, lisina, arginina onitina, colina, N, N' -dibenciletilendiamina, cloroprocaína, dietanolamina, procaína, N-bencilfenetilamina, dietilamina, piperazina, tris (hidroximetil ) -aminometano, hidróxido de tetrametilamonio, trietilamina, dibencilamina, efenamina, dehidroabietilamina, N-etilpiperidina, bencilamina, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, aminoácidos básicos, diciclohexilamina y similares.
Otros ácidos y bases, si bien no son en si mismos farmacéuticamente aceptables, pueden emplearse en la preparación de sales útiles como intermedios para obtener los compuestos descritos en la presente descripción y sus sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables .
Debería entenderse que esta invención incluye mezclas/combinaciones de distintas sales farmacéuticamente aceptables y, además, mezclas/combinaciones de los compuestos en sales de forma libre y farmacéuticamente aceptables .
Además de los compuestos descritos en la presente descripción, los solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, hidratos) y los clatratos de estos compuestos pueden emplearse, además, en composiciones para tratar o prevenir los trastornos identificados en la presente descripción.
Como se usa en la presente descripción, el término "solvato farmacéuticamente aceptable" es un solvato formado a partir de la asociación de una o más moléculas de solventes farmacéuticamente aceptables con uno de los compuestos descritos en la presente descripción. El término solvato incluye hidratos (por ejemplo, hemihidrato, monohidrato, dihidrato, trihidrato, tetrahidrato y similares) .
Como se usa en la presente descripción, el término "hidrato" se refiere a un compuesto descrito en la presente descripción o una sal de este que incluye, además, una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de agua unida por fuerzas intermoleculares no covalentes.
Como se usa en la presente descripción, el término "clatrato" se refiere a un compuesto descrito en la presente descripción o una sal de este en la forma de una red cristalina que contiene espacios (por ejemplo, canales) que tienen una molécula huésped (por ejemplo, un solvente o agua) atrapada dentro de ellos.
Además de los compuestos descritos en la presente descripción, los derivados o profármacos farmacéuticamente aceptables de estos compuestos pueden emplearse, además, en composiciones para tratar o prevenir los trastornos identificados en la presente descripción Un "derivado o profármaco farmacéuticamente aceptable" incluye cualquier éster, sal de éster u otro derivado o sal de este farmacéuticamente aceptable de un compuesto descrito en la presente descripción que, cuando se administra a un receptor, puede proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto descrito en la presente descripción o un metabolito inhibitoriamente activo o residuo de este. Los derivados o profármacos particularmente convenientes son aquellos que aumentan la biodisponibilidad de los compuestos cuando esos compuestos se administran a un paciente (por ejemplo, al permitir que un compuesto administrado por via oral se absorba con mayor facilidad en la sangre) o mejoran el suministro del compuesto original a un compartimento biológico (por ejemplo, el cerebro o sistema linfático) con respecto a la especie genitora.
Como se usa en la presente descripción y a menos que se indique de cualquier otra forma, el término "profármaco" significa un derivado de un compuesto que puede hidrolizar, oxidar o, de cualquier otra forma, reaccionar en condiciones biológicas {in vitro o in vivo) para proporcionar un compuesto descrito en la presente descripción. Los profármacos pueden transformarse en activos cuando se realiza la reacción en condiciones biológicas o pueden tener actividad en sus formas no reaccionadas. Los ejemplos de profármacos contemplados en esta invención incluyen, pero no se limitan a, análogos o derivados de los compuestos de la invención que comprenden entidades biohidrolizables tales como amidas biohidrolizables, ásteres biohidrolizables, carbamatos biohidrolizables, carbonatos biohidrolizables, ureidos biohidrolizables y análogos de fosfato biohidrolizables. Otros ejemplos de profármacos incluyen los derivados de los compuestos descritos en la presente descripción que comprenden entidades -NO, -N02, -ONO o -ONO2. Típicamente, los profármacos pueden prepararse por medio de métodos muy conocidos, tales como los descritos en BURGER'S MEDICINAL CHEMISTRY y DRUG DISCOVERY (1995) 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed. , 5.° ed) .
Un "derivado farmacéuticamente aceptable" es un aducto o derivado que, cuando se administra a un paciente que lo necesita, puede proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto tal como se describe de cualquier otra forma en la presente descripción o un metabolito o residuo de este. Los ejemplos de derivados farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, ésteres y sales de los ésteres.
Los profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en la presente descripción incluyen, sin limitarse a, ésteres, ésteres de aminoácidos, ésteres de fosfato, sales de metales y ésteres de sulfonato.
Usos de los compuestos descritos Un aspecto de la presente invención se relaciona, qeneralmente , con el uso de los compuestos descritos en la presente descripción o sales farmacéuticamente aceptables o composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para inhibir la replicación de los virus de la influenza en una muestra biológica o en un paciente, para reducir la cantidad de virus de la influenza (reducir el título viral) en una muestra biológica o en un paciente, y para tratar la influenza en un paciente.
En una modalidad, la presente invención se relaciona, generalmente, con el uso de los compuestos representados por la Fórmula estructural I o sales farmacéuticamente aceptables de estos para cualquiera de los usos especificados anteriormente: En otra modalidad, la presente invención está dirigida al uso de cualquier compuesto seleccionado de los compuestos ilustrados en las Tablas 1 y 2 o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, para cualquiera de los usos descritos anteriormente.
En algunas modalidades, los compuestos están representados por la Fórmula estructural I y las variables son, independientemente, tal como se ilustra en los compuestos de las Tablas 1 y 2.
En otra modalidad, los compuestos descritos en la presente descripción o sales farmacéuticamente aceptables de estos pueden usarse para reducir el titulo viral en una muestra biológica (por ejemplo, un cultivo de células infectadas) o en humanos (por ejemplo, titulo viral del pulmón en un paciente) .
Los términos "afección mediada por el virus de la influenza", "infección por influenza" o "influenza", como se usa en la presente descripción, se usan indistintamente para referirse a la enfermedad causada por una infección con un virus de la influenza.
La influenza es una enfermedad infecciosa que afecta a las aves y mamíferos causada por los virus de la influenza. Los virus de la influenza son virus ARN de la familia Orthomyxoviridae , que comprende cinco géneros: Virus A de la influenza, Virus B de la influenza, Virus C de la influenza, savirus y virus Thogoto. El género Virus A de la influenza tiene una especie, el virus de la influenza A, que se puede subdividir en diferentes serotipos en base a la respuesta de los anticuerpos a estos virus: H1N1, H2N2, H3N2, H5N1, H7N7, H1N2, H9N2, H7N2, H7N3 y H10N7. El género Virus B de la influenza comprende una especie, el virus de la influenza B. La Influenza B infecta en forma prácticamente exclusiva a los humanos y es menos común que la influenza A. El género Virus C de la influenza comprende una especie, el virus de virus de la influenza C que infecta a los humanos y cerdos y puede causar enfermedad severa y epidemia local. Sin embargo, el Virus C de la influenza es menos común que los otros tipos y, usualmente, parece causar una enfermedad leve en niños.
En algunas modalidades de la invención, la influenza o los virus de la influenza se asocian con el virus A o B de la influenza. En algunas modalidades de la invención, la influenza o los virus de la influenza se asocian con el Virus A de la influenza. En algunas modalidades especificas de la invención, el Virus A de la influenza es HlNl, H2N2, H3N2 o H5N1.
En los humanos, los síntomas comunes de la influenza son escalofríos, fiebre, faringitis, dolores musculares, dolor de cabeza severo, tos, debilidad y malestar general. En los casos más graves, la influenza causa neumonía que puede ser fatal, particularmente, en niños pequeños y ancianos. Si bien frecuentemente se confunde con el resfrío común, la influenza es una enfermedad mucho más severa y está provocada por un tipo de virus diferente. La influenza puede producir náuseas y vómitos, especialmente en niños, pero estos síntomas son más característicos de la gastroenteritis no relacionada, conocida, a veces, como "gripe intestinal" o "gripe de 24 horas" .
Los síntomas de la influenza pueden comenzar en forma prácticamente repentina entre una y dos horas después de la infección. Usualmente, los primeros síntomas son escalofríos o una sensación de frío, pero la fiebre también es común en el comienzo de la infección, en donde las temperaturas corporales varían de 38-39 °C (aproximadamente 100-103 °F) . Muchas personas están tan enfermas que permanecen en cama durante varios días, con dolores y malestar en todo el cuerpo, que empeoran en la espalda y las piernas. Los síntomas de la influenza pueden incluir: dolor corporal, especialmente las articulaciones y la garganta, frío extremo y fiebre, fatiga, dolor de cabeza, ojos irritados y llorosos, ojos, piel (especialmente la cara) , boca, garganta y nariz enrojecidos, dolor abdominal (en niños con influenza B) . Los síntomas de la influenza no son específicos y coinciden con los producidos por muchos patógenos ("enfermedad tipo influenza) . Usualmente, se requieren datos de laboratorio para confirmar el diagnóstico .
Los términos, "enfermedad", "trastorno" y "afección" se pueden usar indistintamente aquí para referirse a una afección médica o patológica mediada por el virus de la influenza.
Como se usa en la presente descripción, los términos "sujeto" y "paciente" se usan indistintamente. Los términos "sujeto" y "paciente" se refieren a un animal (por ejemplo, un ave, tal como un pollo, codorniz o pavo o un mamífero) , específicamente, un "mamífero" que incluye un animal distinto a un primate (por ejemplo, una vaca, cerdo, caballo, oveja, conejo, cobayo, rata, gato, perro y ratón) y un primate (por ejemplo, un mono, chimpancé y un ser humano) y, más específicamente, un ser humano. En una modalidad, el sujeto es un animal distinto a un ser humano, tal como un animal de granja (por ejemplo, caballo, vaca, cerdo u oveja) o una mascota (por ejemplo, perro, gato, cobayo o conejo) . En una modalidad preferida, el sujeto es un "ser humano".
El término "muestra biológica", como se usa en la presente descripción, incluye, sin limitación, cultivos celulares o extractos de estos, material de biopsia obtenido de un mamífero o extractos de este; sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas u otros fluidos corporales o extractos de estos.
Como se usa en la presente descripción, "multiplicidad de infección" o "MOI" es la relación de agentes infecciosos (por ejemplo, fago o virus) a objetivos de la infección (por ejemplo, célula). Por ejemplo, cuando se hace referencia a un grupo de células inoculadas con partículas de virus infecciosos, la multiplicidad de la infección o MOI es la relación definida por el número de partículas de virus infecciosos depositadas en un pocilio dividido por el número de células objetivo presentes en ese pocilio.
Como se usa en la presente descripción, el término "inhibición de la replicación de los virus de la influenza" incluye tanto la reducción en la cantidad de replicación del virus (por ejemplo, la reducción en al menos 10 %) como la interrupción total de la replicación del virus (es decir, una reducción del 100 % en la cantidad de replicación del virus) . En algunas modalidades, la inhibición de la replicación de los virus de la influenza es de al menos 50 %, al menos 65 %, al menos 75 %, al menos 85 %, al menos 90 % o al menos 95 %.
La replicación del virus de la influenza se puede medir por cualquier método adecuado conocido en la técnica. Por ejemplo, se puede medir el titulo viral de la influenza en una muestra biológica (por ejemplo, un cultivo celular infectado) o en humanos (por ejemplo, titulo viral del pulmón en un paciente) . Más específicamente, para ensayos basados en células, cuando las células se cultivan in vitro, el virus se añade al cultivo en presencia o ausencia de un agente de prueba y, después de un tiempo adecuado, se evalúa el criterio de valoración que depende del virus. Para los ensayos típicos se puede usar células de riñon canino Madin-Darby (MDCK, por sus siglas en inglés) y la cepa de influenza adaptada al cultivo del tejido estándar, A/Puerto Rico/8/34. Un primer tipo de ensayo de células que se puede usar en la invención depende de la muerte de las células objetivo infectadas, un proceso denominado efecto citopático (CPE, por sus siglas en inglés), en donde la infección por el virus causa el agotamiento de los recursos celulares y la lisis eventual de la célula. En el primer tipo de ensayo celular, se infecta una fracción baja de células en los pocilios de una placa de microtitulación (típicamente, 1/10 a 1/1000) , el virus se expone a varias rondas de replicación durante 48-72 horas, después, se cuantifica la muerte celular con el uso de una disminución en el contenido de ATP celular en comparación con los controles no infectados. Un segundo tipo de ensayo celular que se puede usar en la invención depende de la multiplicación de las moléculas de ARN especificas del virus en las células infectadas, y los niveles de ARN se miden directamente con el uso del método de hibridación de ADN de cadena ramificada (bADN) . En el segundo tipo de ensayo de células se infecta inicialme'nte un número bajo de células en los pocilios de una placa de microtitulación, el virus se deja replicar en las células infectadas y se propaga a rondas de células adicionales, después, las células se lisan y se mide el contenido de ARN viral. Este ensayo se interrumpe en forma temprana, usualmente, después de 18-36 horas, mientras que todas las células objetivo aun son viables. El ARN viral se cuantifica por hibridación a sondas de oligonucleótidos especificas fijadas a pocilios de una placa de ensayo, después, por amplificación de la señal por hibridación con sondas adicionales unidas a una enzima reportera.
Como se usa en la presente descripción, "titulo viral" es una medida de la concentración del virus. En las pruebas del titulo se puede usar dilución serial para obtener información cuantitativa aproximada a partir de un proceso analítico que, inherentemente, da resultados positivos o negativos solamente. El titulo se corresponde con el mayor factor de dilución que todavía arroja una lectura positiva; por ejemplo, las lecturas positivas en las primeras 8 diluciones seriales por duplicado representan un título de 1:256. Un ejemplo específico es el título viral. Para determinar el título se prepararán varias diluciones, tales como 10"1, 10"2, 1CT3, 10~8. La concentración más baja del virus con la cual aun se infectan las células es el título viral .
Como se usa en la presente descripción, los términos "tratar", "tratamiento" y "que trata" se refieren a tratamientos terapéuticos y también profilácticos. Por ejemplo, los tratamientos terapéuticos incluyen la reducción o mejora del avance, severidad y/o duración de las afecciones mediadas por los virus de la influenza o la mejora de uno o más síntomas (específicamente, uno o más síntomas discernibles) de las afecciones mediadas por los virus de la influenza como resultado de la administración de una o más terapias (por ejemplo, uno o más agentes terapéuticos, tales como un compuesto o composición de la invención) . En modalidades específicas, el tratamiento terapéutico incluye la mejora de al menos un parámetro físico medible correspondiente a una afección mediada por el virus de la influenza. En otras modalidades el tratamiento terapéutico incluye la inhibición del avance de una afección mediada por el virus de la influenza, físicamente, por ejemplo, por medio. de la estabilización de un síntoma discernible, fisiológicamente, por ejemplo, por medio de la estabilización de un parámetro físico o ambos. En otras modalidades, el tratamiento terapéutico incluye la reducción o estabilización de las infecciones mediadas por los virus de la influenza. Los fármacos antivirales pueden usarse en el entorno comunitario para tratar personas que ya padecen influenza para reducir la severidad de los síntomas y reducir el número de días de duración de la enfermedad.
El término "quimioterapia" se refiere al uso de medicamentos, por ejemplo, fármacos de moléculas pequeñas (más que "vacunas") para tratar un trastorno o enfermedad.
Los términos "profilaxis" o "uso profiláctico" y "tratamiento profiláctico", como se usan en la presente descripción, se refieren a cualquier proceso médico o de salud pública cuyo propósito es prevenir, más que tratar o curar una enfermedad. Como se usa en la presente descripción, los términos "prevenir", "prevención" y "que previene" se refieren a la reducción del riesgo de adquirir o desarrollar una afección determinada o la reducción o inhibición de la recurrencia o esa afección en un sujeto que no está enfermo, pero que ha estado o puede estar cerca de una persona que padece la enfermedad. El término "quimioprofilaxis" se refiere al uso de medicamentos, por ejemplo, fármacos de moléculas pequeñas (más que "vacunas") para prevenir un trastorno o enfermedad.
Como se usa en la presente descripción, uso profiláctico incluye el uso in situaciones en las cuales se ha detectado un brote para evitar el contagio o la propagación de la infección en lugares habitados por muchas personas que tienen un alto riesgo de sufrir complicaciones graves de la influenza (por ejemplo, en una sala hospitalaria, centro de cuidados de día, prisión, enfermería, etc.). Además, incluye el uso entre poblaciones que requieren protección frente a la influenza, pero que. no obtienen protección después de la vacunación (por ejemplo, debido a un sistema inmunológico débil) o cuando la vacuna no está disponible para ellos o cuando no pueden vacunarse debido a los efectos colaterales. Además, incluye el uso durante las dos semanas posteriores a la vacunación, ya que durante ese tiempo la vacuna aún es ineficaz. El uso profiláctico puede incluir, además, tratar una persona que no está enferma con la influenza o que no se considera una persona con alto riesgo de sufrir complicaciones, para reducir las posibilidades de infección por influenza y la transmisión a una persona de alto riesgo que está en contacto próximo con ella (por ejemplo, personas que trabajan en el cuidado de la salud, personas que trabajan en enfermerías, etc) .
De conformidad con el CDC de los Estados Unidos, un "brote" de influenza se define como un aumento repentino de la enfermedad respiratoria febril aguda . (AFRI, por sus siglas en inglés) que se produce dentro de un periodo de 48 a 72 horas en un grupo de personas que están próximas entre sí (por ejemplo, en la misma área de un asilo, en el mismo hogar, etc.) por encima del índice histórico normal o cuando el resultado de las pruebas para detectar influenza realizadas en alguna persona de la población da positivo. Un caso de influenza confirmada por cualquier método se considera un brote.
Un "grupo" se define como un conjunto de tres o más casos de AFRI que se producen dentro de un periodo de 48 a 72 horas en un conjunto de personas que están próximas entre sí (por ejemplo, en la misma área de un asilo, en el mismo hogar, etc) .
Como se usa en la presente descripción, el "caso índice", "caso primario" o "paciente cero" es el paciente inicial en la muestra de población de una investigación epidemiológica. Cuando se usa de manera general para referirse a los pacientes en las investigaciones epidemiológicas, el término se usa en minúsculas. Cuando el término se usa para referirse a una persona específica en lugar del nombre de esa persona dentro de un reporte sobre una investigación específica, el término se usa con la primera letra en mayúsculas, Paciente cero. Frecuentemente, los científicos buscan el caso índice para determinar cómo se propaga la enfermedad y qué reservorio contiene la enfermedad entre un brote y otro. Se destaca que el caso índice es el primer paciente que indica la existencia de un brote. Pueden encontrarse casos anteriores y estos están marcados como primario, secundario, terciario, etc.
En una modalidad, los métodos de la invención son una medida preventiva o "medio de prevención" para un paciente, específicamente, un ser humano, que tiene predisposición a sufrir complicaciones que resultan de la infección por parte de un virus de la influenza. El término "medio de prevención", como se usa en la presente descripción, por ejemplo, en uso como medio de prevención, "preventivamente", etc., se refiere al uso profiláctico in situaciones en las cuales se ha confirmado un "caso índice" o un "brote", para prevenir la propagación de la infección al resto de la comunidad o grupo poblacional .
En otra modalidad, los métodos de la invención se aplican como medida "preventiva" a miembros de una comunidad o grupo poblacional, específicamente, a seres humanos, para prevenir la propagación de la infección.
Como se usa en la presente descripción, una "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad suficiente para obtener la respuesta biológica deseada. En la presente invención, la respuesta biológica deseada consiste en inhibir la replicación del virus de la influenza, reducir la cantidad de virus de la influenza o reducir o mejorar la severidad, duración, avance o aparición de una infección por el virus de la influenza, prevenir el avance de una infección por los virus de la influenza, prevenir la recurrencia, el desarrollo, aparición o avance de un síntoma asociado con una infección por el virus de la influenza o mejorar el o los efectos profilácticos o terapéuticos de otra terapia usada contra las infecciones por influenza. La cantidad precisa del compuesto administrado a un sujeto dependerá del modo de administración, el tipo y severidad de la infección y las características del sujeto, tales como la salud general, la edad, el género, el peso corporal y la tolerancia a los fármacos. La persona con experiencia en la técnica podrá determinar las dosis apropiadas que dependen de estos y otros factores. Cuando se administra en forma conjunta con otros agentes antivirales, por ejemplo, cuando se administra en forma conjunta con un medicamento contra la influenza, una "cantidad eficaz" del segundo agente dependerá del tipo de fármaco usado. Los representantes autorizados conocen las dosificaciones adecuadas y la persona con experiencia en la técnica puede ajustarías de conformidad con el estado del sujeto, el tipo de afección (es) que se trata (n) y la cantidad de compuesto usado según se describe en la presente descripción. En los casos en los cuales no se indica expresamente una cantidad se debe suponer que se usa una cantidad eficaz. Por ejemplo, los compuestos descritos en la presente descripción se pueden administrar a un sujeto en un intervalo de dosificación de aproximadamente 0.01 a 100 mg/kg de peso corporal/días para tratamiento terapéutico o profiláctico.
Generalmente, los regímenes de dosificación se pueden seleccionar de conformidad con una variedad de factores, que incluyen el trastorno que se trata y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente; el tiempo de administración, la vía de administración y la tasa de excreción del compuesto específico empleado; la función renal y hepática del sujeto; y el compuesto particular o sal de este empleado, la duración del tratamiento; fármacos usados en conjunto o coincidentes con el compuesto específico empleado, y factores similares muy conocidos en las técnicas médicas. La persona con experiencia en la técnica puede determinar fácilmente e indicar la cantidad eficaz de los compuestos descritos en la presente descripción necesaria para tratar, prevenir, inhibir (total o parcialmente) o detener el avance de la enfermedad.
Las dosificaciones de los compuestos descritos en la presente descripción pueden ser de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal/día, aproximadamente 0.01 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal/día, aproximadamente 0.1 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal/día o aproximadamente 1 a aproximadamente 25 mg/kg de peso corporal/día. Se entiende que la cantidad total por día puede administrarse en una sola dosis o en múltiples dosis, tal como dos veces al día (por ejemplo, cada 12 horas), tres veces al día (por ejemplo, cada 8 horas) o cuatro veces al día (por ejemplo, cada 6 horas) .
Para el tratamiento terapéutico, los compuestos descritos en la presente descripción se pueden administrar a un paciente, por ejemplo, dentro de las 48 horas (o dentro de las 40 horas o menos de 2 días o menos de 1.5 día o dentro de las 24 horas) del inicio de los síntomas (por ejemplo, congestión nasal, dolor de garganta, tos, achaques, fatiga, dolores de cabeza y escalofríos/sudor) . El tratamiento terapéutico puede tener cualquier duración adecuada, por ejemplo, 5 días, 7 días, 10 días, 14 días, etc. Para el tratamiento profiláctico durante un brote en la comunidad, los compuestos descritos en la presente descripción se pueden administrar a un paciente, por ejemplo, dentro de los 2 días del inicio de los síntomas en el caso índice y puede continuar por cualquier tiempo adecuado, por ejemplo, durante 7 días, 10 días, 14 días, 20 días, 28 días, 35 días, 42 días, etc.
En la invención pueden usarse diversos tipos de métodos de administración y estos se describen con detalle más adelante en la sección titulada "Métodos de administración".
Terapia de combinación Con el uso del método o composición farmacéutica de la invención que usa un compuesto de la invención (que incluye una sal o solvato farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, hidrato) ) solo o en combinación con un agente terapéutico adecuado adicional, por ejemplo, un agente antiviral o una vacuna puede obtenerse en una cantidad eficaz. Cuando se usa una "terapia de combinación", una cantidad eficaz se puede obtener con el uso de una primera cantidad de un compuesto de la invención y una segunda cantidad de un agente terapéutico adecuado adicional (por ejemplo, un agente antiviral o vacuna) .
En otra modalidad de esta invención, cada compuesto de la invención y agente terapéutico adicional se administra en una cantidad eficaz (es decir, cada uno en una cantidad que podría ser terapéuticamente eficaz si se administrara sola) . En otra modalidad, cada compuesto de la invención y agente terapéutico adicional se administra en una cantidad que administrada en forma individual no proporciona un efecto terapéutico (una dosis subterapéutica) . En otra modalidad, un compuesto de la invención se puede administrar en una cantidad eficaz, mientras que el agente terapéutico adicional se administra en una dosis subterapéutica. En aun otra modalidad, un compuesto de la invención se puede administrar en una dosis subterapéutica, mientras que el agente terapéutico adicional, por ejemplo, un agente terapéutico adecuado para el cáncer se administra en una cantidad eficaz.
Como se usa en la presente descripción, los términos "en combinación" o "administración conjunta" se pueden usar indistintamente para referirse al uso de más de una terapia (por ejemplo, uno o más agentes profilácticos y/o terapéuticos). El uso de los términos no limita el orden en el cual se administran las terapias (por ejemplo, agentes profilácticos y/o terapéuticos) a un sujeto.
La administración conjunta abarca la administración de la primera y la segunda cantidad de los compuestos de la administración conjunta en forma prácticamente simultánea, tal como en una sola composición farmacéutica, por ejemplo, una cápsula o tableta que tiene una relación fija entre la primera y la segunda cantidad o en múltiples cápsulas o tabletas separadas para cada una. Adicionalmente, la administración conjunta abarca, además, el uso de cada compuesto en forma de secuencia en cualquier orden.
En una modalidad, la presente invención está dirigida a métodos de terapia de combinación para inhibir la replicación de los virus de la gripe en muestras biológicas o pacientes o para tratar o prevenir infecciones por el virus de la influenza en pacientes que usan los compuestos o composiciones farmacéuticas de la invención. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen, además, aquellas que comprenden un inhibidor de la replicación del virus de la gripe de esta invención en combinación con un compuesto antiviral que exhibe, actividad contra el virus de la influenza .
Los métodos de uso de los compuestos y composiciones de la invención incluyen la combinación de quimioterapia con un compuesto o composición de la invención o una combinación entre un compuesto o composición de esta invención con otro agente antiviral y la vacunación con una vacuna contra la gripe.
Cuando la administración conjunta implica la administración separada de la primera cantidad de un compuesto de la invención y una segunda cantidad de un agente terapéutico adicional, los compuestos se administran en un tiempo suficientemente próximo como para tener el efecto terapéutico deseado. Por ejemplo, el periodo de tiempo entre cada administración que puede producir el efecto terapéutico deseado puede ser de minutos a horas y se puede determinar si se toman en cuenta las propiedades de cada compuesto tales como la potencia, solubilidad, biodisponibilidad, vida media del plasma y perfil cinético. Por ejemplo, un compuesto de la invención y el segundo agente terapéutico pueden administrarse en cualquier orden dentro de aproximadamente 24 horas de la administración del otro, dentro de aproximadamente 16 horas del otro, dentro de aproximadamente 8 horas del otro, dentro de aproximadamente 4 horas del otro, dentro de aproximadamente 1 hora del otro o dentro de aproximadamente 30 minutos del otro .
Más específicamente, una primera terapia (por ejemplo, un agente profiláctico o terapéutico, tal como un compuesto de la invención) puede administrarse antes (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas o 12 semanas antes), simultáneamente o después (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas o 12 semanas después) de la administración de una segunda terapia (por ejemplo, un agente profiláctico o terapéutico tal como un agente anticáncer) a un sujeto.
Se entiende que el método de administración conjunta de una primera cantidad de un compuesto de la invención y una segunda cantidad de un agente terapéutico adicional puede producir un efecto mejorado o sinérgico, en donde el efecto combinado es mayor que el efecto aditivo que resultaría de la administración separada de la primera cantidad de un compuesto de la invención y la segunda cantidad de un agente terapéutico adicional .
Como se usa en la presente descripción, el término "sinérgico" se refiere a una combinación de un compuesto de la invención y otra terapia (por ejemplo, un agente profiláctico o terapéutico) que es más eficaz que los efectos aditivos de las terapias. Un efecto sinérgico de una combinación de terapias (por ejemplo, una combinación de agentes profilácticos o terapéuticos) puede permitir el uso de dosificaciones menores de una o más de las terapias y/o una administración menos frecuente de esas terapias a un sujeto. La capacidad para usar dosificaciones menores de una terapia (por ejemplo, un agente profiláctico o terapéutico) y/o para administrar esa terapia con menor frecuencia puede reducir la toxicidad asociada con la administración de esa terapia a un sujeto sin reducir la eficacia de esa terapia en la prevención, manejo o tratamiento de un trastorno. Además, un efecto sinérgico puede producir una mayor eficacia de los agentes en la prevención, manejo o tratamiento de un trastorno. Por último, un efecto sinérgico de una combinación de terapias (por ejemplo, una combinación de agentes profilácticos o terapéuticos) puede evitar o reducir los efectos colaterales adversos o no deseados asociados con el uso de cualquiera de las terapias en forma aislada.
Cuando la terapia de combinación que usa los compuestos de la presente invención se combina con una vacuna contra la gripe, ambos agentes terapéuticos se pueden administrar de modo que el periodo de tiempo entre cada administración puede ser mayor (por ejemplo, días, semanas o meses) .
La presencia de un efecto sinérgico se puede determinar con el uso de métodos adecuados para evaluar la interacción de fármacos. Los métodos adecuados incluyen, por ejemplo, la ecuación Sigmoid-Emax (Holford, N.H.G. y Scheiner, L.B., Clin. Pharmacokinet . 6: 429-453 (1981)), la ecuación de aditividad de Loewe (Loewe, S. y Muischnek, H., Aren. Exp. Pathol Pharmacol. 114: 313-326 (1926)) y la ecuación del efecto medio (Chou, T.C. y Talalay, P., Adv. Enzyme Regul . 22: 27-55 (1984)) . Cada ecuación mencionada anteriormente se puede aplicar con datos experimentales para generar un gráfico correspondiente que facilita la evaluación de los efectos de la combinación de fármacos. Los gráficos correspondientes asociados con las ecuaciones mencionadas anteriormente son la curva de concentración-efecto, la curva del isobolograma y la combinación de índice y curva, respectivamente.
Los ejemplos específicos que pueden administrarse en forma conjunta con un compuesto descrito en la presente descripción incluyen inhibidores de la neuraminidasa , tales como oseltamivir (Tamiflu®) y Zanamivir (Rlenza®) , bloqueadores del canal iónico viral (proteína M2), tal como amantadina (Symmetrel®) y Rimantadine (Flumadine®) y fármacos antivirales descritos en la patente núm. O 2003/015798 que incluye T-705 en etapa de desarrollo por parte de Toyama Chemical de Japón. (Véase, además, Ruruta y otros, Antiviral Reasearch, 82: 95-102 (2009), "T-705 ( flavipiravir ) y related compounds: Novel broad-spectrum inhibitors of RNA viral infections . " ) En algunas modalidades, los compuestos descritos en la presente descripción pueden administrarse en forma conjunta con una vacuna tradicional para la influenza.
Composiciones farmacéuticas Los compuestos descritos en la presente descripción se pueden formular en composiciones farmacéuticas que comprenden, además, un portador, diluyente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, la presente invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención descrito anteriormente y un portador, diluyente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, la presente invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable de este y un portador, diluyente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. Los portadores farmacéuticamente aceptables incluyen, por ejemplo, diluyentes farmacéuticos, excipientes o portadores seleccionados adecuadamente con respecto a la forma de administración prevista y de conformidad con las prácticas farmacéuticas convencionales.
Una "cantidad eficaz" incluye una "cantidad terapéuticamente eficaz" y una "cantidad profilácticamente eficaz". El término "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad eficaz para tratar y/o mejorar una infección causada por el virus de la influenza en un paciente infectado con influenza. El término "cantidad profilácticamente eficaz" se refiere a una cantidad eficaz para prevenir y/o reducir sustancialmente las posibilidades o la magnitud del brote de la infección producida por el virus de la influenza. Los ejemplos específicos de cantidades eficaces se describieron anteriormente en la sección titulada Usos de los compuestos descritos.
Un portador farmacéuticamente aceptable puede contener ingredientes inertes que no inhiben excesivamente la actividad biológica de los compuestos. Los portadores farmacéuticamente aceptables deberían ser biocompatibles, por ejemplo, no tóxicos, no inflamatorios, no inmunogénicos o privados de otras reacciones o efectos secundarios no deseados cuando se administran a un sujeto. Se pueden usar técnicas de formulación farmacéutica estándar.
El portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable, como se usa en la presente descripción, incluye cualquier solvente, diluyente u otro vehículo líquido, auxiliar de dispersión o suspensión, agente tensioactivo, agente isotónico, agente espesante o emulsificante, conservante, aglutinante sólido, lubricante y similares, adecuado para la forma de dosificación especifica deseada. Remington's Pharmaceutical Sciences, 16. ° edición, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa . , 1980) describe varios portadores usados para formular composiciones farmacéuticamente aceptables y técnicas conocidas para la preparación de estos. Excepto en el caso en que cualquier medio portador convencional sea incompatible con los compuestos descritos en la presente descripción, tal como por la producción de cualquier efecto biológico indeseable o, de cualquier otra forma, la interacción perjudicial con cualquier otro componente de la composición farmacéuticamente aceptable, su uso se contempla como un uso adecuado dentro del alcance de esta invención. Como se usa en la presente descripción, la frase "efectos secundarios" abarca efectos no deseados y adversos de una terapia (por ejemplo, un agente profiláctico o terapéutico) . Los efectos secundarios son siempre efectos no deseados, pero los efectos no deseados no son necesariamente efectos adversos. Un efecto adverso de una terapia (por ejemplo, agente profiláctico o terapéutico) podría ser dañino o incómodo o riesgoso. Los efectos secundarios incluyen, pero no se limitan a, fiebre, escalofríos, letargo, toxicidad gastrointestinal (que incluye ulceraciones y erosiones gástricas e intestinales) , náusea, vómitos, neurotoxicidad, nefrotoxicidad, toxicidad renal (que incluye tales condiciones como necrosis papilar y nefritis intersticial crónica), toxicidad hepática (que incluye niveles elevados de enzimas hepáticas en suero) , mielotoxicidad (que incluye leucopenia, mielosupresión, trombocitopenia y anemia) , boca seca, gusto metálico, prolongación de la gestación, debilidad, somnolencia, dolor (que incluye dolor muscular, dolor óseo y dolor de cabeza) , pérdida del cabello, astenia, mareos, síntomas extrapiramidales, acatisia, alteraciones cardiovasculares y disfunción sexual.
Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas del suero (tales como albúmina sérica humana) , sustancias reguladoras (tales comó twin 80, fosfatos, glicina, ácido sórbico o sorbato potásico) , mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrólitos (tales como sulfato de protamina, hidrofosfato disódico, hidrógeno fosfato potásico, cloruro sódico o sales de zinc) , sílice coloidal, trisilicato magnésico, polivinilpirrolidona, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, grasa de lana, azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados tales como carboximetil celulosa sódica, etil celulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; glicoles tales como propilenglicol o polietilenglicol; ásteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes reguladores tales como hidróxido magnésico e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico y soluciones reguladoras a base de fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como lauril sulfato sódico y estearato magnésico, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, edulcorantes, aromatizantes y agentes perfumantes, conservantes y antioxidantes también pueden estar presentes en la composición, de conformidad con el criterio del formulador.
Métodos de administración Los compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables descritas anteriormente se pueden administrar a seres humanos y otros animales por vía oral, rectal, parenteral, intracisternal , intravaginal , intraperitoneal, en forma típica (tal como en forma de polvo, ungüento o gotas), bucal, como un rociador bucal o nasal o similares, dependiendo de la severidad de la infección que se trata.
Las formas de dosificación liquida para administración oral incluyen, pero no se limitan a, emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación liquida pueden contener diluyentes inertes usados comúnmente en la técnica, tales como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solublizantes y emulsionantes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (particularmente, aceite de semilla de algodón, cacahuate, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo) , glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres del ácido graso de sorbitán y mezclas de estos. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales pueden incluir adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsificantes y de suspensión, agentes endulzantes, saborizantes y perfumantes.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones oleaginosas o acuosas inyectables estériles se pueden formular de conformidad con la técnica conocida con el uso de agentes humectantes o dispersantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril puede ser, además, una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1, 3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden usar se incluye agua, solución de Ringer, U.S.P. y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, los aceites fijos estériles se usan convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito puede usarse cualquier aceite fijo suave que incluye mono o diglicéridos sintéticos. Además, en la preparación de inyectables se usan ácidos grasos, tales como ácido oleico.
Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención bacteriana o mediante la incorporación de agentes esterilizantes en la forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes del uso.
Para prolongar el efecto de un compuesto descrito en la presente descripción, frecuentemente, se prefiere reducir la velocidad de absorción del compuesto a partir de la inyección subcutánea o intramuscular. Para ello se puede usar una suspensión líquida de material cristalino o amorfo poco soluble en agua. Por lo tanto, la velocidad de absorción del compuesto depende de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y la forma cristalina. Alternativamente, la absorción demorada de una forma de compuesto administrado parenteralmente se obtiene por medio de la disolución o suspensión del compuesto en un vehículo de aceite. Las formas de depósito inyectable se preparan mediante la formación de matrices microencapsuladas del compuesto en polímeros biodegradables tales como poliláctido-poliglicólido. Dependiendo de la relación entre el compuesto y el polímero y la naturaleza del polímero específico empleado se puede controlar la velocidad de liberación del compuesto. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli (ortoésteres ) y poli (anhídridos) . Las formulaciones de depósito inyectable se preparan, además, por medio del atrapamiento del compuesto en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales.
Las composiciones para administración por vía rectal o vaginal son, específicamente, supositorios que pueden prepararse por el mezclado de los compuestos descritos en la presente descripción con excipientes o portadores no irritantes adecuados, tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorio, que son sólidos a temperatura ambiente, pero líquidos a la temperatura corporal y, por lo tanto, se funden en el recto o cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.
Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y gránulos. En las formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o portador inerte farmacéuticamente aceptable, tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) cargas o extensores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona , sacarosa y acacia, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes desintegrantes, tales como agar—agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio, e) agentes retardantes de la solución tal como parafina, f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita y i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio y mezclas de estos. En el caso de las cápsulas, tabletas y pildoras, la forma de dosificación puede comprender, además, agentes reguladores.
Las composiciones sólidas de un tipo similar pueden usarse, además, como cargas en cápsulas de gelatina con relleno blando o duro con el uso de excipientes tales como lactosa o azúcar de leche así como también polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Las formas de dosificación sólida de tabletas, grageas, cápsulas, pildoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y láminas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. Opcionalmente , pueden contener agentes opacantes y, además, pueden ser de una composición tal que liberan solamente el o los ingredientes activos, o preferentemente, la liberación se realiza en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, en forma retardada. Los ejemplos de composiciones útiles que se pueden recubrir incluyen sustancias poliméricas y ceras. Las composiciones sólidas de un tipo similar pueden usarse, además, como cargas en cápsulas de gelatina con relleno blando o duro con el uso de excipientes tales como lactosa o azúcar, de leche asi como también polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Los compuestos activos pueden estar, además, en forma microencapsulada con uno o más excipientes, tal como se indicó anteriormente. Las formas de dosificación sólida de tabletas, grageas, cápsulas, pildoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y láminas tales como recubrimientos entéricos, recubrimientos que controlan la liberación y otros recubrimientos conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. En las formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se puede mezclar con al menos un diluyente inerte, tal como sacarosa, lactosa o almidón. Las formas de dosificación pueden comprender, además, tal como es práctica habitual, sustancias adicionales distintas a los diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes para tableteado y otros auxiliares para tableteado tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina . En el caso de las cápsulas, tabletas y pildoras, las formas de dosificación pueden comprender, además, agentes reguladores. Opcionalmente, pueden contener agentes opacantes y, además, pueden ser de una composición tal que liberan solamente el o los ingredientes activos, o preferentemente, la liberación se realiza en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, en forma retardada. Los ejemplos de composiciones útiles que se pueden recubrir incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Las formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica de un compuesto descrito en la presente descripción incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, rocíos, inhalantes y parches. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante o regulador necesario. Dentro del alcance de esta invención se contemplan, además, las formulaciones oftálmicas, gotas para los oídos y gotas para los ojos. Además, la presente invención contempla el uso de parches transdérmicos que tienen la ventaja adicional de proporcionar un suministro controlado de un compuesto al cuerpo. Tales formas de dosificación pueden prepararse mediante la disolución o suministro del compuesto en el medio apropiado. Los mejoradores de absorción pueden usarse, además, para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad se puede controlar mediante la provisión de una membrana de control de velocidad o por la dispersión del compuesto en un gel o matriz polimérica.
Las composiciones descritas en la presente descripción se pueden administrar por vía oral, parenteral, por inhalación, rociado, tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o por medio de un receptáculo implantado. El término "parenteral", como se usa en la presente descripción, incluye, pero no se limita a, técnicas de inyección o infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular , intrasinovial , intraesternal , intratecal, intrahepática , intralesional e intracraneal.
Específicamente, las composiciones se administran por vía oral, intraperitoneal o intravenosa.
Las formas inyectables estériles de las composiciones descritas en la presente descripción pueden ser una suspensión oleaginosa u acuosa. Estas suspensiones se pueden formular de conformidad con técnicas conocidas en la técnica con el uso de agentes humectantes o dispersantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril puede ser, además, una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1 , 3-butanodiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden usar se incluye agua, solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, los aceites fijos estériles se usan convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito se puede usar cualquier aceite fijo suave que incluye mono o diglicéridos . Los ácidos grasos, tales como el ácido oleico y sus derivados glicéridos son útiles en la preparación de inyectables, tal como lo son los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como el aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente, en sus versiones polioxietiladas . Estas suspensiones o soluciones de aceite pueden contener, además, un dispersante o diluyente de alcohol de cadena larga, tal como carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares usados comúnmente en la formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables que incluyen emulsiones y suspensiones. Otros tensioactivos usados comúnmente, tales como Tweens, Spans y otros agentes emulsionantes o mejoradores de la biodisponiblidad usados comúnmente en la manufactura de formas de dosificación sólidas, líquidas u otras, farmacéuticamente aceptables, pueden usarse, además, para los propósitos de la formulación.
Las composiciones farmacéuticas descritas en la presente descripción se pueden administrar por vía oral en cualquier forma de dosificación oralmente aceptable que incluye, pero no se limita a, cápsulas, tabletas, suspensiones acuosas o soluciones. En el caso de las tabletas para uso oral, los portadores usados comúnmente incluyen, pero no se limitan a, lactosa y almidón de maíz. Típicamente, se añaden, además, agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. Para la administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando las suspensiones acuosas se requieren para uso oral, el ingrediente activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, puede añadirse, además, ciertos agentes endulzantes, saborizantes o colorantes.
Alternativamente, las composiciones farmacéuticas descritas en la presente descripción pueden administrarse en la forma de supositorios para administración rectal. Estos pueden prepararse por medio del mezclado del agente con un excipiente no irritante que es sólido a temperatura ambiente, pero líquido a la temperatura rectal y, por lo tanto, se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales incluyen, pero no se limitan a, manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles .
Las composiciones farmacéuticas descritas en la presente descripción pueden administrarse, además, en forma tópica, especialmente cuando el objetivo del tratamiento incluye áreas u órganos a los que se puede acceder fácilmente por medio de aplicación tópica, que incluyen enfermedades de los ojos, la piel o el tracto intestinal inferior. Las formulaciones tópicas adecuadas se preparan fácilmente para cada una de estas áreas u órganos.
La aplicación tópica para el tracto intestinal inferior se puede realizar en una formulación de supositorio rectal (ver anteriormente) o en una formulación de enema adecuada. Además, se pueden usar parches transdérmicos tópicos .
Para las aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en un ungüento adecuado que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más portadores. Los portadores para administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, petrolato liquido, petrolato blanco, propilenglicol, polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en una loción o crema adecuada que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Los portadores adecuados incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2 octildodecanol , alcohol bencílico y agua.
Para uso oftálmico, las composiciones farmacéuticas se pueden formular como suspensiones micronizadas en soluciones isotónicas, salinas estériles de pH ajustado o, específicamente, como soluciones en salina estéril isotónica de pH ajustado con o sin un conservante tal como cloruro de bencilalconio . Alternativamente, para usos oftálmicos, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en un ungüento, tal como petrolato.
Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse, además, por medio de aerosol nasal o inhalación. Tales composiciones se preparan según técnicas conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica y se pueden preparar como soluciones en salina, para lo cual se usa alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/u otros agentes dispersantes o solubli zantes convencionales.
Los compuestos para usar en los métodos de la invención se pueden formular en forma de dosificación unitaria. El término "forma de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente distintas adecuadas como dosificación unitaria para sujetos expuestos a tratamiento, y cada unidad contiene una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, opcionalmente, en asociación con un portador farmacéutico adecuado. La forma de dosificación unitaria puede ser una sola dosis diaria o una de múltiples dosis diarias (por ejemplo, de aproximadamente 1 a 4 o más veces al día) . Cuando se usan múltiples dosis diarias, la forma de dosificación unitaria puede ser igual o diferente para cada dosis.
Ejemplos Preparación de los compuestos Los compuestos descritos en la presente descripción pueden prepararse por cualquier método adecuado conocido en la técnica, por ejemplo, tal como se describe en las patentes núm. WO 2005/095400, WO 2007/084557, WO 2010/011768, WO 2010/011756, WP 2010/011772, WO 2009/073300 y PCT/US2010/038988 presentada el 17 de junio de 2010. Por ejemplo, los compuestos que se muestran en las Tablas 1 y 2 pueden prepararse por cualquier método adecuado conocido en la técnica, por ejemplo, en las patentes núm. WO 2005/095400, WO 2007/084557, WO 2010/011768, WO 2010/011756, WP 2010/011772, WO 2009/073300 y PCT/US2010/038988 y por medio de los ejemplos de síntesis descritos más adelante. Generalmente, los compuestos de la invención pueden prepararse tal como se ilustra en las síntesis, opcionalmente, con cualquier modificación apropiada deseada.
Metodología para la síntesis y caracterización de los compuestos Las síntesis de ciertos compuestos ilustrativos de la invención se describen más adelante. Los datos de NMR y espectroscopia de masa de ciertos compuestos específicos se resumen en las Tablas 1 y 2. Como se usa en la presente descripción, el término TR (min) se refiere al tiempo de retención de LCMS, en minutos, asociado con el compuesto.
Preparación del Compuesto intermedio 4 Esquema de sintesisl (a) CHC13; (b) NaOMe, MeOH; (c) DPPA, Et3N, BnOH; (d) H2, Pd/C; Formación de endo-tetrahidro-4, 7-etanoisobenzofuran-l, 3-diona (1) A una solución fría (0 °C) de anhídrido maleico (210.0 g, 2142.0 mmol) en CHC13 (2.3 L) se añadió lentamente ciclohexa-1, 3-dieno (224.5 mi, 2356.0 mmol) durante 50 minutos.
La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó de la noche a la mañana en la oscuridad. Después de eliminar el solvente a presión reducida, se añadió 2.1 L de MeOH en la mezcla y la mezcla se calentó hasta 50 °C por 10 min y, después, se enfrió hasta 0 °C. El precipitado resultante se filtró y se secó en un horno a 45 °C durante toda la noche para producir 283 g de un sólido blanco. El producto resultante de la cicloadición endo de Diels-Alder (meso) se usó sin purificación adicional.
Formación de ácido (+/-) -trans-3- (metoxicarbonil) biciclo [2.2.2] oct-5-eno-2-carboxílico (2 ) Una solución de endo- (+/-) -tetrahidro-4 , 7-etanoisobenzofuran-1, 3-diona, 1, (74.5 g, 418.1 mmol) se agitó en NaOMe (764.9 mi de solución 25 % P/P en MeOH, 3345.0 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 dias para dar una suspensión blanca. La mezcla de la reacción se concentró al vacío para eliminar aproximadamente 300 mi de MeOH. En otro matraz, se enfrió HC1 (315.9 mi de 36.5 % p/p, 3763.0 mmol) en 300 mi de agua hasta 0 °C. Cuando se añadió lentamente la mezcla de reacción a esta solución de HC1, precipitó un sólido blanco. El metanol restante se eliminó a presión reducida. La mezcla se enfrió hasta 0 °C y se agitó por 30 minutos. El precipitado se filtró, se lavó 3 veces con agua y se obtuvo un sólido blancuzco. El agua restante se eliminó a presión reducida para producir 82 g de un sólido blanco.
Formación de (+/-) - trans-metil 3- ( ( (benciloxi) carbonil) amino) biciclo [2.2.2] oct-5-eno-2- carboxilato (3) Se disolvió ácido ( +/-) - trans-3-metoxicarbonilbiciclo [2.2.2]oct-5-eno-2-carboxílico, 2, (100.0 g, 475.7 mmol) en tolueno (1.0 1). Se añadió difenilfosforil azida (112.8 mi, 523.3 mmol) y trietilamina (72.9 mi, 523.3 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 2 horas. Se añadió alcohol bencílico (49.2 mi, 475.7 mmol) y se calentó a 90 °C durante 3 días. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (500 mi) y una solución acuosa saturada de NaHC03. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró al vacío. El material crudo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (1500 g sílice, columna ISCO) con diclorometano para producir 115 g de aceite. La 1H NMR muestra que contiene BnOH (aproximadamente 0.05 equiv) . El producto se usó sin purificación adicional: 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 7.40 -7.24 (m, 5H), 6.41 (t, J = 7.4 Hz, 1H) , 6.21 - 6.04 (m, 1H) , 5.15 - 4.94 (m, 2H), 4.63 - 4.45 (m, 1H) , 4.30 - 4.18 (m, 1H) , 3.70 (s, 2H) , 3.49 (s, 1H) , 2.81 (br s, 1H) , 2.68 (br s, 1H) , 2.08 (s, 1H), 1.76 - 1.56 (m, 1H) , 1.52 - 1.35 (m, 1H) , 1.33 - 1.14 (m, 1H) , 1.12 - 0.87 (m, 1H) .
Formación de (+/-) -trans-metil 3-aminobiciclo [2.2.2 ] octano-2- carboxilato (4) Una solución de trans-metil 3- (( (benciloxi) carbonil) amino) -biciclo [2.2.2] oct-5-eno-2-carboxilato racémico (115.0 g, 364.7 mmol) en THF (253 mi) y MeOH (253 mi) se colocó en atmósfera de hidrógeno a 275.8 kPa (40 psi) durante toda la noche. Se observó cierto exotermo. La 1H NMR muestra que la reacción es completa e indica la presencia de BnOH. La mezcla de la reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y se lavó con MeOH. El filtrado se concentró al vacío para dar 69 g de aceite: XH NMR (400 MHz, CDC13) d 3.63 (d, J = 5.6 Hz, 3H) , 3.30 (d, J = 6.7 Hz, 1H) , 2.11 (d, J = 6.6 Hz, 1H) , 1.91 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 1.80 - 1.64 (m, 1H) , 1.63 - 1.38 (m, 6H) , 1.36 - 1.23 (m, 2H) .
Preparación del Compuesto 1-35 Esquema de síntesis 2 (a) Et3N, CH3CN; (b) conc. H2S04; (c) H2S04 9M; (d) Ag2C03, HOAc, DMSO, 100 °C; (e) X-phos, Pd2(dba)3, K3P04, 2-metil THF, H20, 120 °C (f) LiOH, THF, MeOH, 70 °C Formación de ( +/-) metil 3- ( 6-cloro-5-ciano-3-fluoropiridin- 2 -i lamino) -biciclo [2.2.2] -octano-2-carboxilato (5) Una solución de (+/-) -metil-3-aminobiciclo [2.2.2 ] octano-2-carboxilato, 4, (2.00 g, 10.91 mmol) , 2 , 6-dicloro-5 fluoro-piridin-3-carbonitrilo (2.29 g, 12.00 mmol) y Et3N (3.35 ml, 24.00 mmol) en acetonitrilo (25 ml) se refluyó durante 4 h. La LC/MS indicó solamente el producto deseado. La mezcla de la reacción se diluyó en EtOAc y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y el solvente se eliminó a presión reducida. El residuo bruto resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc/hexanos 20 %) para dar 3.15 g del producto deseado: XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.32 - 7.28 (m, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.48 (s, 1H) , 3.77 (s, 3H) , 2.39 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 2.03 - 1.97 (m, 1H) , 1.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 1.81 (d, J = 13.5 Hz, 1H) , 1.74 - 1.62 (m, 5H) , 1.47 (d, J = 13.2 Hz, 1H); gradiente LCMS 10-90 %, ácido fórmico 0.1 %, 5 min, C18/ACN, tiempo de retención = 3.60 minutos, (M+H) 338.35.
Formación de ácido (+/-) 3- ( 5-carbamoil-6-cloro-3- fluoropiridin-2-ilamino) -biciclo[2.2.2] octano-2 -carboxí lico (6) : A H2S04 (35 ml de una solución 18 M, 630.0 mmol) se añadió metil 3- [ ( 6-cloro-5-ciano-3-fluoro-2-piridil) amino] biciclo [2.2.2] octano-2-carboxilato, 5, (3.15 g, 9.33 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 1 h. La LC/MS indicó que se consumió el éster de partida. Gradiente LCMS 10-90 %, ácido fórmico al 0.1 %, 5 min, C18/ACN, tiempo de retención = 2.39 minutos (M+H) 342.28. El producto crudo se usó sin purificación adicional.
Formación de ácido (+/-) 6- (-3-carboxibiciclo [2.2.2 ] octan-2- ilamino) -2-cloro-5-fluoropiridin-3-carboxilico (7) Una solución de ácido (+/-) -3- (5-carbamoil-6-cloro-3-fluoropiridin-2-ilamino) biciclo[2.2.2] octano-2-carboxilico, 6, en H2S04 concentrado (35 mi de solución 18 M) se enfrió a temperatura ambiente y se transfirió lentamente a un matraz con 35 mi de H2O. Después, la mezcla de la reacción se calentó y agitó a 100 °C por 5 horas. La mezcla de la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió en ella hielo hasta completar un volumen total de 250 mi. El precipitado resultante se filtró. La torta de filtración se disolvió en CH2CI2 y se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc/hexanos 40 %) para dar 2.0 g del producto. Rendimiento total de las dos etapas 62 %: XH N R (400 Hz, DMSO-d6) d 7.76 (d, J = 11.2 Hz, 1H) , 7.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 4.42 (t, J = 6.8 Hz, 1H) , 2.78 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 1.95 (s, 1H) , 1.74 (s, 1H) , 1.69 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 1.62 - 1.36 (m, 5H) , 1.32 (t, J = 10.4 Hz, 1H) ; gradiente LCMS 10-90 %, ácido fórmico 0.1 %, 5 min, C18/ACN, tiempo de retención = 2.84 minutos (M+H) 343.07.
Formación de ácido ( +/-) 3- ( 6-cloro-3-fluoropiridin-2- ilamino) -biciclo [2.2.2] octano-2-carboxilico ( 8 ) Una solución de ácido 6- [ (2-carboxi-3-biciclo [2.2.2] octanil) amino] -2-cloro-5-fluoro-piridin-3-carboxilico, 7, (2.00 g, 5.84 mmol) , Ag2C03 (0.16 g, 0.58 mol) y ácido acético (0.02 mi, 0.29 mmol) en DMSO (20 mi) se calentó y agitó a 120 °C durante 5 h. La mezcla de la reacción se diluyó con EtOAc y solución de NH4C1 saturada acuosa. La fase orgánica se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se eliminó a presión reducida. El producto se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc/hexanos 20 %) para dar 1.34 g del producto deseado: :H NMR (400 MHz, CDC13) d 7.19 (dd, J = 10.0, 8.2 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 8.1, 2.9 Hz, 1H) , 5.22 (s, 1H) , 4.03 (d, J = 4.3 Hz, 1H) , 2.50 (s, 1H) , 2.17 (s, 1H) , 2.04 (dd, J = 17.6, 7.1 Hz, 1H) , 1.87 (s, 1H) , 1.82 - 1.64 (m, 4H) , 1.63 - 1.50 (m, 6H), 1.44 (dd, J = 19.8, 11.4 Hz, 1H) ; gradiente LCMS 10-90 %, ácido fórmico 0.1 %, 5 min, C18/ACN, tiempo de retención = 3.22 minutos (M+H) 299.07.
Formación de ácido ( +/-) -3- (3-fluoro-6- (5-fluoro-l-tosil-lfí- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)piridin-2- ilamino) biciclo [2.2.2 ] octano-2-carboxílico ( 10 ) Una solución de 5-fluoro-1- (p-tolilsulfonil ) -3-(4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) pirrólo [2.3- b]piridina, 9, (0.42 g, 1.00 mmol), ácido 3- [ ( 6-cloro-3-fluoro-2-piridil) amino] biciclo [2.2.2] octano-2-carboxílico, 8, (0.25 g, 0.84 mmol) y K3P04 (0.53 g, 2.51 mmol) en 2-metil THF y H20 se desgasificó con nitrógeno durante 40 min. A esta solución se añadió X-Phos (0.05 g, 0.100 mmol) y 1,5— difenilpenta-1 , 4-dien-3-ona; paladio (0.02 g, 0.02 mmol) . La mezcla de . reacción se calentó y se agitó a 120 °C en un tubo de presión durante 1 h. La fase acuosa se eliminó y la fase orgánica se filtró a través de una almohadilla de celita y el solvente se eliminó a presión reducida. El producto se purificó por cromatografía en gel de sílice ( EtOAc/hexanos 40 %) para dar 300 mg del producto deseado: 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 8.32 (s, 1H) , 8.24 (s, 1H) , 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.29 (d, J = 3.4 Hz, 1H) , 6.86 (dd, J = 7.8, 2.8 Hz, 1H) , 5.23 (s, 1H) , 4.34 (s, 1H) , 2.50 (s, 1H), 2.38 (s, 3H) , 2.19 (s, 1H) , 1.91 (d, J = 53.8 Hz, 4H), 1.75 (s, 2H) , 1.69 - 1.45 (m, 4H) ; gradiente LCMS 10-90 %, ácido fórmico 0.1 %, 5 min, C18/ACN, tiempo de retención = 3.92 minutos (M+H) 553.26.
Formación de ácido (+/-) -3- (3-fluoro-6- (5- luoro-lff- pirrolo [2 , 3-b] piridin-3-il ) piridin-2- i lamino) biciclo [2.2.2] octano-2-carboxí lico (1-35) Una solución de ácido 3- [ [3-fluoro-6- [5-fluoro-1-(p-tolilsulfonil) pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-2-piridil ] amino] biciclo [2.2.2 ] octano-2-carboxí lico, 10, (0.30 g, 0.54 mmol) e hidróxido de litio hidratado (0.09 g, 2.17 mmol) en THF (20 mi) y H20 (5 mi) se agitó a 70 °C durante 1.5 h hasta que la LC/ S indicó reacción completa. A la mezcla de reacción se añadió HC1 (0.27 mi de una solución 6 M, 1.63 mmol) y una solución acuosa saturada de NH4C1. El producto se extrajo con EtOAc y la fase orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y el solvente se eliminó a presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (MeOH/CH2Cl2 4 %): lti NMR (400 MHz, CDC13) d 10.75 (s, 1H) , 8.12 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H) , 7.76 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 7.21 (dd, J = 10.7, 8.1 Hz, 1H) , 6.74 (dd, J = 8.0, 2.8 Hz, 1H) , 5.06 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 4.70 (s, 1H) , 2.44 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 2.02 (d, J = 17.8 Hz, 2H) , 1.96 -1.82 (m, 3H), 1.80 - 1.61 (m, 4H) , 1.48 (t, J = 11.4 Hz, 1H) ; gradiente LCMS 10-90 %, ácido fórmico 0.1 %, 5 min, C18/ACN, tiempo de retención = 3.14 minutos (M+H) 399.18.
Preparación del Compuesto 1-28 Esquema de síntesis 3 (a) Et3N, THF; (b) separación de quirales con FSC; (c) 5-fluoro-l- (p-tolilsulfonil) -3- ( , 4 , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il)pirrolo [2, 3-b] piridina, Pd(Ph3P)4, Na2C03 2M, THF, microondas, 130 °C; (d) NaOMe, MeOH, THF después NaOH Formación de (2S, 35) -metil 3- ( 6-bromo-3, 5-difluoropiridin-2- il) amino) -biciclo- [2.2.2] octano-2-carboxilato ( 12 ) A una solución de (+/-) -trans-metil-3-aminobiciclo [2.2.2] octano-2-carboxilato, 4, (12.50 g, 68.21 mmol) y 2-bromo-3, 5, 6-trifluoro-piridina (11.70 g, 55.20 mmol) en THF (78 mi) se añadió trietilamina (18.47 mi, 132.5 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 24 h y después de calentó a 85 °C durante 2 días más. Se observó un precipitado blanco. El solvente se evaporó y el producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de EtOAc/hexanos 0 % a 33 %) para dar 13.7 g del producto deseado como una mezcla racémica. La mezcla racémica se sometió a separación con FSC para proporcionar 5.38 g del enantiómero deseado [2S, 3S) : gradiente LCMS 10-90 %, ácido fórmico 0.1 %, 5 min, C18/ACN, TR = 3.87 minutos (M+H) 375.38.
Formación de (2S, 3S) -metil 3- (3, 5-difluoro-6- (5-fluoro-1- tosil-lfí-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il) piridin-2- il) amino) biciclo[2.2.2] octano-2-carboxilato ( 13 ) A un vial de microondas se añadió metil (2S, 3S)-3-[ ( 6-bromo-3 , 5-difluoro-2-piridil ) amino] biciclo [2.2.2] octano-2-carboxilato, 12, (1.55 mg, 4.13 mmol) y 5-fluoro-l- (p- tolilsulfonil) -3- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2-il)pirrolo[2,3-b]piridina, 9, (1.89 g, 4.54 mmol) , THF (43.06 mi) y Na2C03 (6.19 mi de una solución 2 M, 12.39 mmol). La solución se desgasificó con N2 durante 15 minutos. Se añadió paladio catalítico Pd(PPh3)4 a la mezcla de reacción, la cual después se calentó en un microondas durante 30 minutos a 130 °C. La reacción se dividió en dos capas y la capa superior se separó, se agitó y se formó rápidamente un precipitado blanco. La mezcla se diluyó con ACN/H20 y se agitó durante 30 minutos, se filtró y la torta se lavó ' nuevamente con acetonitrilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco: gradiente LCMS 10-90 %, ácido fórmico 0.1 %, 5 min, C18/ACN, TR = 3.91 minutos (M+H) 447.56.
Formación de ácido (2S, 3S) -3- ( (3, 5-difluoro-6- (5-fluoro-lff- pirrólo [2, 3-b] piridin-3-il ) piridin-2- il) amino) biciclo [2.2.2] octano-2-carboxílico (1-28 ) Una solución de metil (2S, 3S) -3- [ [3, 5-difluoro-6-[5-fluoro-1- (p-tolilsulfonil) pirrólo- [2, 3-b] piridin-3-il] -2-piridil ] amino] biciclo [2.2.2 ] octano-2-carboxilato, 13, (2.30 g, 3.93 mmol) en THF (20 mi) se trató con NaOMe (5.16 mi de 4 M, 20.66 mmol) en MeOH (10 mi) a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, se añadió NaOH (10.33 mi de una solución 2 M, 20.66 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La solución del producto crudo se evaporó y durante la evaporación se observó un precipitado amarillo. Después, la mezcla se filtró y el sólido amarillo se secó y, después, luego se lavó con Et20 para dar el producto deseado: xñ N R (300 MHz , MeOD-d4) d 8.74 (dd, J = 9.7, 2.6 Hz, 1H) , 8.12 (s, 1H), 7.91 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.19 (dd, J = 19.2, 8.8 Hz, 1H) , 4.80 (d, J =6*8 Hz, 1H) , 3.50 - 3.19 (m, 2H), 2.69 (d, J =6.8 Hz, 1H) , 2.01 (t, J= 22.7 Hz, 3H) , 1.88 - 1.19 (m, 7H) ; gradiente LC S 10-90 %, ácido fórmico 0.1 %, 5 min, C18/ACN, TR = 3.46 minutos (M+H) 433.54.
Preparación de los Compuestos 1-33 y 1-34 Los siguientes compuestos se prepararon de manera similar a la descrita anteriormente: (25, 3S)-metil 3- ( ( 6- ( 5-cloro-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il ) - 3, 5-difluoropiridin-2-il) amino) biciclo [2.2.2] octano-2- carboxilato TR LCMS = 3.91 minutos (M+H) 447.56. Ácido (25, 3S) -3- ( (6- ( 5-cloro-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il) - 3, 5-difluoropiridin-2-il) amino) biciclo [2.2.2] octano-2- carboxilico TR LCMS = 3.46 minutos (M+H) 433.54.
Preparación del Compuesto 1-37 Esquema de síntesis 4 (a) Et3N, THF; (b) Pd(Ph3P)4, Na2C03 2 , THF, microondas, 130 °C; (c) LiOH, THF, H20, 85 °C Formación de (+/-) - trans-metil 3- ( ( 6-cloro-4- (trifluorometil) piridin-2-il) amino) biciclo [ 2.2.2 ] octano-2- carboxilato (15) Una solución de (+/-)- trans-metil-3-aminobiciclo [2.2.2 ] octano-2-carboxilato, 4, (0.25 g, 1.36 mmol), 2 , 6-dicloro-4- ( trifluorometil ) piridina (0.29 gr 1.36 mmol), trietilamina (0.45 mi, 3.27 mmol) en THF (1 mi) se calentó a 85 °C durante 3 días. El solvente se evaporó y el producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice para proporcionar 210 mg del producto deseado: gradiente LC S 10-90 %, ácido fórmico 0.1 %, 5 min, C18/ACN, TR = 3.95 minutos ( +H) 362.42.
Formación de ( + /-) -trans-metil 3- ( ( 6- ( 5-fluoro-l-tosil-lH- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-4- (trifluorometil) piridin-2- il ) amino ) biciclo [ 2.2.2 ] octano-2-carboxilato (16) A una solución de (+/-) -trans-metil 3-( (6-cloro- 4- (trifluorometil) piridin-2-il) amino) biciclo [ 2.2.2 ] octano-2-carboxilato, 15, (0.21 g, 0.58 mmol) y 5-f luoro-1- (p-tolilsulfonil ) -3- ( 4 , 4 , 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) pirrolo[2,3-b]piridina, 9, (0.28 g, 0.68 mmol) en THF (5 mi) se añadió Na2C03 (1.02 mi de una solución 2 M, 2.05 mmol) . La reacción se desgasificó con N2 durante 15 minutos. Se añadió Pd(PPh3)4 (0.16 g, 0.14 mmol) y la reacción se calentó en un microondas a 130 °C durante 30 minutos. La capa de THF se separó, la capa acuosa se extrajo con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se evaporaron para dar el producto crudo, que se purificó por cromatografía en gel de sílice para proporcionar 320 mg del producto deseado: 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 8.36 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H) , 8.21 (dd, J = 7.2, 5.4 Hz, 2H) , 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.00 (s, 1H) , 6.46 (s, 1H), 5.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 4.40 (t, J = 6.6 Hz, 1H) , 3.54 (s, 3H) , 2.30 (s, 1H) , 2.27 (s, 3H) , 1.90 -1.22 (m, 10H) .
Formación de ácido (+/-)- trans-3- ( ( 6- ( 5-fluoro-ltf- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-4- ( trifluoro-metil ) piridin-2- il ) amino) biciclo[2.2.2] octano- 2 -carboxil ico ( 1-37 ) Una solución de (+/-)- trans-metil 3-( (6-(5-f luoro-l-tosil-lH-pirrolo [2,3-b]piridin-3-il)-4- ( trifluorometil ) piridin-2-il) amino) biciclo[2.2.2]octano-2-carboxilato, 16, (0.032 g, 0.052 mmol) y LiOH (0.5 mi de una solución 2 M, 1.000 mmol) en THF (3 mi) se calentó a 85 °C durante toda la noche. La reacción se acidificó con TFA, se extrajo con EtOAc y se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de MeOH/CH2Cl2 0-10 %) para proporcionar 20 mg del producto deseado: 1H N R (300 MHz, MeOD-d4) d 8.55 (dd, J = 9.5, 2.7 Hz, 1H) , 8.15 (s, 2H) , 7.70 - 7.41 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.61 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 2.53 (d, J = 6.3 Hz, 1H) , 2.23 - 1.05 (m, 10 H) ; gradiente LC S 10-90 %, ácido fórmico 0.1 %, 5 min, C18/ACN, TR = 3.41 minutos (M+H) 449.5.
La separación con FSC de los quirales de la mezcla racémica, 1-37, proporcionó los enantiómeros por separado, el enantiómero 1-40 (S, S) y el enantiómero 1-41 (R, R) .
Preparación del Compuesto 1-29 Esquema de síntesis 5 (+/-) 19 (+/-) I-29 (a) 5-fluoro-3- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2-il) -1-tosil-lfí-pirrolo [2,3-b]piridina { 9 ) , Pd(Ph3P)4, Na2C03 2M, THF, microondas, 130 °C; (b) iPr2NEt, NMP, 140 °C, 3 días; (c) NaOH, MeOH/H20 Formación de 3- (2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il) -5-fluoro-1- tosil-lfí-pirrolo [2, 3-b] piridina (18) A una solución de 2 , 4-dicloro-5-fluoro-pirimidina (1.0 g, 6.0 mol) y 5-fluoro-1- (p-tolilsulfonil) -3- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) pirrólo [2, 3-b] piridina, 9, (2.2 g, 5.4 mmol) en THF (47.62 mi) se añadió Na2C03 (6.0 mi de una solución 2 M, 12.0 mmol) . La mezcla se desgasificó con N2. A la mezcla se añadió Pd(PPh3) (1.4 g, 1.2 mmol) y la mezcla se calentó a 90 °C durante 16 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadió una mezcla de acetonitrilo/agua (5/1) y se dejó agitar durante 30 minutos. El precipitado resultante se filtró y se lavó con acetonitrilo para generar un sólido blanco: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.01 (d, J = 3.0 Hz, 1H) , 8.67 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 8.58 (dd, J = 2.7, 1.2 Hz, 1H) , 8.50 (dd, J= 9.0, 2.8 Hz, 1H) , 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 2.37 (s, 3H) .
Formación de (+/-) trans-metil 3- ( (5-fluoro-4- ( 5-fluoro-lH- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il) pirimidin-2- il) amino) biciclo[2.2.2] octano-2-carboxilato (19) Se cargó tra.ns-metil-3-aminobiciclo [2.2.2 ] octano-2-carboxilato racémico, 4, (0.44 g, 2.37 mmol), 3-(2-cloro-5-fluoro-pirimidin-4-il ) -5-fluoro-l- (p-tolilsulfonil ) -pirrolo[2,3-b]piridina, 18, (0.50 g, 1.19 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (0.62 mi, 3.56 mmol) en NMP (2 mi). La mezcla de reacción se calentó a 140 °C durante 3 dias. El solvente se evaporó y el producto crudo se usó sin purificación adicional.
Formación de ácido (+/-) trans-3- ( ( 5-fluoro-4- ( 5-fluoro-lfí- pirrolo [2, 3-bj piridin-3-il ) pirimidin-2- il) amino) biciclo [2.2.2] octano-2-carboxílico (1-29) El crudo de trans-3- [[ 5-fluoro-4- ( 5-fluoro-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il) pirimidin-2-il ] amino ] biciclo [ 2.2.2 ] octano-2-carboxilato racémico que contenia el residuo NMP se disolvió en NaOH (5.94 mi de una solución 2 M, 11.88 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El solvente se diluyó con NaOH 1 N, se extrajo con EtOAc y se separó. La fase acuosa se acidificó a pH=7 y después se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó (MgS0 ) , se filtró y se evaporó para dar un aceite amarillo, que después se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 10 mg del producto deseado: gradiente LC S 10-90 %, ácido fórmico 0.1 %, 5 min, C18/ACN, TR = 2.81 minutos (M+H) 400.53.
Preparación del Compuesto 1-36 Esquema de síntesis 6 (a) Anhídrido maleico, benceno, 150 °C, 18 h; (b) metóxido sódico, MeOH, TR, 24 h; (c) etilcloroformato, Et3N, THF 0 °C, 1 h, después, azida sódica, H20, 0 °C, 2 h, después, alcohol bencílico, Et3N, CH2C12; (d) hidrógeno, Pd/C, EtOAc; (e) 6-bromo-2, 3, 5-trifluoropiridina, THF, MeOH, reflujo, 2 días; (f) 5-fluoro-3- (4,4, 5 , 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2-il) -1- tosil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridina (9), Pd2(dba) 3 , XPhos, agua/2-metil-THF, 120 °C, 8 h; (g) LiOH, H20/THF, 85 °C, 12 h.
Formación de (di-exo) -4 , 5 , 6, 7 , 8 , 8a-hexahidro-lfí-4 , 8- etenociclohepta [c] furan-1, 3 (3aH) -diona (21) A una solución agitada de ciclohepta-1 , 3-dieno (5.00 g, 53.10 mmol) en benceno (10 mi) en un tubo sellado (Q-tube) se añadió anhídrido maleico sólido (4.73 g, 48.23 mmol). La suspensión se calentó a 150 °C durante 18 horas para dar una solución amarilla transparente. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío para dar 9.3 g del producto deseado como un sólido blancuzco: 1ti N R (400 MHz, d6-DMS0) d 6.16 (dt, J = 9.1, 4.5 Hz, 2H) , 3.50 (s, 2H) , 2.82 (s, 2H) , 1.77 - 1.55 (m, 4H) , 1.52 - 1.38 (m, 2H) .
Formación de ácido (+/-)- (exo) -7- (metoxicarbonil ) biciclo [3.2.2] non-8-eno-6-carboxílico (22) A (di-exo) -4, 5, 6, 7, 8, 8a-hexahidro-lH-4 , 8-etenociclohepta [c] furan-1, 3 (3aH) -diona, 21, (8.5 g, 44.2 mmol) finamente pulverizada se añadió una solución de metóxido sódico (40.5 mi, 176.9 mmol, 25 % p/p) en metanol y la suspensión se diluyó con metanol (10 mi) . La suspensión resultante se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 24 horas para dar una suspensión blanca espesa. La suspensión se enfrió a 0 °C. La suspensión fría se añadió gota a gota a una solución fría (0 °C) de HC1 concentrado (22.0 mi, 265.3 mmol) en agua (22 mi) con enfriamiento en hielo. El embudo de goteo se lavó con metanol (25 mi) y la solución se añadió gota a gota a la solución de HC1. La suspensión se diluyó con agua (500 mi) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3x100 mi) . Las capas orgánicas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc/hexanos 0-50 %) para dar 7.5 g del producto deseado como un sólido blanco: 1H NMR (400 MHz , CDC13) d 6.23 (t, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.15 - 6.03 (m, 1H) , 3.76 (s, 3H) , 3.52 (d, J= 6.9 Hz, 1H) , 3.20 (dd, J = 6.7, 4.7 Hz, 1H) , 3.06 - 2.85 (m, 2H) , 1.79 - 1.37 (m, 6H) .
Formación de ( +/-)- (exo) - metil 9- ( ( (benciloxi) carbonil) amino) biciclo [3.2.2] -non-6-eno-8- carboxilato (23) A una solución agitada de ácido (exo)-7- (metoxicarbonil) biciclo [3.2.2] non-8-eno-6-carboxílico racémico, 22, (7.50 g, 33.44 mmol) y Et3N (6.39 mi, 45.81 mmol) en THF (100 mi) a 0 °C se añadió cloroformiato de etilo (3.36 mi, 35.11 mmol) gota a gota con agitación vigorosa. Se formó un precipitado blanco y se añadió THF (50 mi) . La suspensión se agitó a 0 °C durante 1 h. Se añadió gota a gota una solución de azida sódica (7.39 g, 113.70 mmol) en agua (30 mi) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentró al vacio y se añadió agua (200 mi). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3x100 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron al vacío para dar 7.7 g de azida como un aceite transparente. La azida cruda se disolvió en benceno (80 mi) y se calentó a reflujo durante 2 h. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío para dar un isocianato intermedio como un aceite espeso. El aceite se disolvió en diclorometano (25 mi) y se añadió una solución de alcohol bencílico (3.90 mi, 37.69 mmol) y Et3N (18.65 mi, 133.80 mmol) . La solución transparente se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc/hexanos 0-30 %) para dar 10.8 g del producto deseado como un aceite transparente: XH N R (400 MHz, CDC13) d 7.24 (m, 5H) , 6.16 (t, J = 8.1 Hz, 1H) , 5.98 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H) , 4.58 (m, 1H) , 3.67 (s, 3H) , 2.75 (brs, 1H) , 2.36-2.44 (m, 2H) , 1.66 - 1.29 (m, 6H) ; gradiente LCMS 10-90 %, ácido fórmico 0.1 %, 5 min, C18/ACN, TR = 3.4 minutos (M+H) 330.17.
Formación de (+/-)- (exo) -metil 7-aminobiciclo [ 3.2.2 ] nonano-6- carboxilato (24) A una solución purgada con nitrógeno de (exo) -metil 9- ( ( (benciloxi) carbonil) amino) biciclo [3.2.2] -non-6-eno-8-carboxilato racémico, 23 (10.0 g) en EtOAc (50 mi) se añadió Pd/C (1.65 g, 1.55 mmol, 10 % tipo Degussa, húmedo) . La solución se hidrogenó (1 atm) a temperatura ambiente durante 18 h. La suspensión sólida resultante se diluyó con diclorometano (100 mi) y se agitó a TA durante 1 h. La solución se filtró a través de una almohadilla de celita y la almohadilla se lavó a fondo con DCM (3x50 mi) . El filtrado se concentró al vacío para dar 5.7 g del producto deseado: H NMR (400 MHz , CDC13) d 3.77 - 3.59 (m, 3H) , 3.47 (d, J - 7.4 Hz, 1H) , 2.27 (m, 1H) , 2.09 (dd, J = 7.4, 3.3 Hz, 1H) , 1.85 - 1.33 (m, 11H) .
Formación de (+/-)- (exo) -metil 7- ( ( 6-bromo-3, 5-difluoropiridin- 2-il ) amino) biciclo [3.2.2 ] nonano-6-carboxilato (25 ) A una solución de (exo) -metil 7-aminobiciclo [3.2.2] nonano-6-carboxilato racémico, 24, (1.25 g, 6.33 mmol) y 2-bromo-3, 5, 6-trifluoro-piridina (1.07 g, 5.07 mmol) en una mezcla de THF (20 mi) y MeOH (5 mi) se añadió diisopropil-etilamina (2.21 mi, 12.67 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 135 °C durante 2 días en un tubo sellado (Q-tube) . El solvente se evaporó. El residuo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc/hexanos 0 % -30 %) para proporcionar 1.14 g del producto deseado como un aceite: XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.06 (dd, J = 9.6, 6.8 Hz, 1H) , 4.56 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H) , 2.41 (m, 2H) , 2.06-1.60 (brm, 11H) ; gradiente LCMS 10-90 %, ácido fórmico 0.1 %, 5 min, C18/ACN, TR = 3.95 minutos (M+H) 389.14.
Formación de (+/-)- (exo) -metil 7- ( (3, 5-difluoro-6- (5-fluoro-1- tosil-lff-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il) piridin-2- amino) biciclo[3.2.2] nonano-6-carboxilato (26) Una solución de 5-fluoro-1- (p-tolilsulfonil ) -3- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) pirrólo [2,3-b]piridina, 9, (0.267 g, 0.642 mmol) , (exo)-metil 7- ( ( 6-bromo-3, 5-difluoropiridin-2-il ) amino) biciclo [3.2.2] nonano-6-carboxilato racémico, 25, (0.250 g, 0.642 mmol) y K3P04 (0.519 g, 2.447 mmol) sólido en 2-metil THF (6 mi) y agua (1 mi) se purgó con nitrógeno durante 30 min. Se añadieron X-Phos (0.035 g, 0.073 mmol) y Pd2(dba)3 (0.014 g, 0.015 mmol) a la mezcla, la que después se calentó a 120 °C en un Q-tube durante 8 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacio. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc/Hex 0-30 %) para dar 278 mg del producto deseado como un sólido espumoso blanco: XH NMR (400 MHz, CDC13) d 8.65 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H) , 8.25 (s, 2H), 8.01 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.29 - 7.18 (m, 2H) , 7.08 (t, J = 9.8 Hz, 1H) , 4.93 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 4.47 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.43 - 2.20 (m, 5H) , 1.88 - 1.41 (m, 16H) . Formación de ácido (+/-)- (exo) -7- ( (3, 5-difluoro-6- ( 5-fluoro-lfí- pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il) piridin-2- il) amino) biciclo [3.2.2] nonano-6-carboxilico (1-36) · A una solución agitada de (exo)-metil 7- ((3,5-difluoro-6- ( 5-fluoro-l-tosil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3-il ) piridin-2-il ) amino) biciclo[3.2.2] onano-6-carboxilato racémico, 26, (0.28 g, 0.46 mmol) en THF (7 mi) y agua (3 mi) se añadió hidróxido de litio hidratado (0.19 g, 4.59 mmol) . La solución se calentó a 90 °C durante 12 h y se enfrió a temperatura ambiente. La solución se concentró al vacío, después se añadió agua (5 mi) y la solución se neutralizó con HC1 2N. El precipitado se extrajo con EtOAc (3x10 mi) . Los extractos orgánicos se secaron (MgSC^) y se concentraron al vacío. El sólido se colocó en un pequeño embudo Buchner y se lavó con DCM (5 mi) . El sólido blancuzco se secó a alto vacio para dar 62 mg del producto deseado como un sólido blancuzco: XH NMR (400 MHz, CD30D) d 8.90 (dd, J = 9.6, 2.7 Hz, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 7.98 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 7.28 (t, J = 10.3 Hz, 1H) , 5.12 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 2.71 (dd, J = 7.8, 3.6 Hz, 1H) , 2.48 (m, 1H) , 2.08 (m, 1H) , 2.02-1.49 (m, 10H) ; gradiente LCMS 10-90 %, ácido fórmico 0.1 %, 5 min, C18/ACN, TR = 3.41 minutos (M+H) 431.53.
Preparación del Compuesto 1-38 Esquema de síntesis 7 (+/-) 35 (+/-) 36 (+/-) I-38 (a) Diisopropiletilamina, THF, 90 °C; (b) Pd2(dba)3, X-Phos, K3P04, MeTHF-H20, 80-90 °C (c) HC1 4N, dioxano-CH3CN, 70 °C; (d) NaOH, THF-MeOH, TR.
Formación de {+/-)-trans metil 3- ( ( 6-cloropiracin-2- il ) amino) biciclo[2.2.2] octano-2-carboxilato ( 3 ) Una solución de 2 , 6-dicloropirazina (0.34 g, 2.27 mmol) y metil ( +/-) - trans-7-aminobiciclo [ 2.2.2 ] octano-8-carboxilato (0.50 g, 2.73 mmol) y diisopropiletilamina (0.79 mi, 4.55 mmol) en acetonitrilo se calentó a 70 °C durante toda la noche. La reacción era todavía incompleta y la mezcla de reacción se calentó a 110 °C durante toda la noche. La reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera (2 x) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía rápida (Si02, gradiente de elución de EtOAc-hexanos 0-100 %) proporcionó el producto deseado con una pureza suficiente para la reacción siguiente: 1H NMR (400 MHz , CDC13) d 8.02 (s, 1H) , 7.74 (s, 1H) , 5.71 (s, 1H) , 4.32 (s, 1H), 3.80 - 3.68 (m, 3H) , 2.40 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 2.03 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 1.87 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 1.76 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 1.71 - 1.40 (m, 6H) .
Formación de ( +/-)-trans metil 3- ( ( 6- ( 5-fluoro-l-tosil-lH- pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il ) piracin-2- il) amino) biciclo[2.2.2] octano-2-carboxilato (35) A una solución desgasificada de {+/-)-trans metil 3- ( ( 6-cloropiracin-2-il ) amino) biciclo- [2.2.2 ] octano-2- carboxilato, 34, (0.11 g, 0.36 mmol) en MeTHF (2.20 mi) y K3PO4 (0.23 g, 1.09 mmol) en agua (0.54 mi) se añadió 5-fluoro-3- ( 4 , 4, 5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) -1-tosil-ltf-pirrolo [2, 3-b] piridina, 9, (0.18 g, 0.43 mmol) . La desgasificación se continuó durante otros 5 minutos. Después se añadió a la mezcla X-Phos (0.02 g, 0.04 mmol) y Pd2(dba)3 (9.9 mg, 0.011 mmol) . El recipiente se cerró herméticamente y se calentó a 100 °C. Después de 1 hora, la mezcla se enfrió, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacio. La cromatografía rápida (Si02, EtOAc/CH2Cl2 0-35 %) proporcionó 194 mg del producto deseado: *H NMR (400 MHz , CDC13) d 8.27 (t, J = 7.7 Hz, 3H) , 8.08 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.91 (s, 1H) , 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 4.49 (s, 1H) , 3.57 (s, 3H) , 2.38 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 2.32 (s, 3H) , 2.02 (s, 1H) , 1.90 (s, 1H) , 1.85 -1.33 (m, 8H); gradiente LCMS 10-90 %, ácido fórmico 0.1 %, 5 min, C18/ACN, TR = 3.88 min (M+H) 550.14.
Formación de {+/-)-trans metil 3- ( ( 5-fluoro-2- ( 5-fluoro-lff- pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il ) pirimidin-4- il ) amino )biciclo[2.2.2] octano-2-carboxilato (36) Una solución de {+/-)-trans metil 3- ( ( 6- ( 5-fluoro-1-tosil-lH-pirrolo [2,3-b]piridin-3-il) piracin-2-il ) amino) biciclo [2.2.2 ] octano-2-carboxilato, 35, (0.19 g, 0.35 mmol) en acetonitrilo (3.88 mi) se trató con HC1 (1.77 mi de una solución 4 M, 7.06 mmol) en dioxano y se calentó a 70 °C durante 6 horas. La reacción se enfrió a 45 °C y se mantuvo a esta temperatura durante 3 días. Después, se añadió más HC1 (2.0 mi, 8.0 mmol) y la mezcla se volvió a calentar a 70 °C hasta completar la reacción (~20 h más) . La mezcla se concentró al vacío y se diluyó con acetonitrilo . El sólido resultante se sometió a sonicación y se filtró para proporcionar 81 mg del producto deseado como clorhidrato. Este material era suficientemente puro para proseguir con la etapa de hidrólisis: gradiente LCMS 10-90 %, ácido fórmico 0.1 %, 5 min, C18/ACN, TR = 2.61 min ( +H) 396.14.
Formación de ácido {+/-)-trans 3- ( ( 5-fluoro-2- (5-fluoro-lH- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il) pirimidin-4- il) amino) biciclo[2.2.2] octano-2-carboxí lico ( 1-38 ) Una mezcla de clorhidrato de (+/-)-trans metil 3- ( ( 5-fluoro-2-'( 5-fluoro-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il ) pirimidin-4-il) amino) biciclo [ 2.2.2 ] octano-2-carboxilato, 36, (0.08 mg, 0.18 mmol) en THF (1.5 mi) y MeOH (0.5 mi) se trató con NaOH (0.50 mi de una solución 2 , 1 mmol) . La mezcla se calentó a 60 °C. Después de 1.75 h la reacción se completó, según lo determinado por LC-MS. La mezcla se concentró al vacío para eliminar el solvente orgánico, se diluyó con agua (3 mi) y se acidificó con HC1 2 . La suspensión resultante se sometió a sonicación, se filtró, se volvió a suspender y se filtró una vez más. El sólido húmedo se secó en un horno de vacío para proporcionar el producto deseado como clorhidrato: XH NMR (300 MHz, MeOD) d 8.63 (dd, J = 9.4, 2.6 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 8.14 (s, 1H) , 7.62 (s, 1H), 4.70 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 2.56 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 2.10 (s, 1H) , 2.01 (s, 1H) , 1.97 - 1.62 (m, 6H) , 1.60 - 1.43 (m, 2H) ; gradiente LCMS 10-90 %, ácido fórmico 0.1 %, 5 min, C18/ACN, TR = 2.31 min, (M+H) 382.12.
Preparación del Compuesto 1-30 Esquema de síntesis 8 (+/-) 39 (+/-) '-30 (a) 5-fluoro-l- (p-tolilsulfonil ) -3- (4, 4, 5,5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) pirrólo [2, 3-b] piridina (9), Na2C03 2N, H20, CH3CN, 120 °C, (b) i) NaOMe, MeOH; ii) NaOH, H20 Formación de (+/-)- trans-metil 3- ( ( 5-ciano-3-fluoro-6- ( 5- fluoro-1-tosil-lfl-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il ) piridin-2- il ) amino) biciclo[2.2.2] octano-2-carboxilato ( 39 ) A una solución de (+/-)- trans-metil 3- ( ( 6-cloro-5-ciano-3-fluoropiridin-2-il) amino) -biciclo [2.2.2] -octano-2-carboxilato, 5, (0.11 g, 0.31 mmol) y 5-fluoro-l- (p- tolilsulfonil) -3- ( , 4 , 5, 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2-il) pirrólo [2, 3-b] piridina, 9, (0.16 g, 0.38 mmol) en CH3CN se añadió Na2C03 (0.50 mi de una solución 2 M, 1.00 mmol) . La mezcla se desgasificó durante 15 minutos y después se añadió Pd(PPh3)4 (0.05 g, 0.04 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un microondas a 120 °C durante 30 minutos. Se añadió acetato de etilo (10 mi) , la mezcla se filtró a través de un lecho de celita y el filtrado resultante se concentró al vacío. El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc/Hex 0-50 %) para proporcionar 125 mg del producto deseado como un sólido amarillo: 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 8.66 (s, 1H), 8.46 - 8.25 (m, 1H) , 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.78 (s, 1H) , 7.69 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 7.35 (dd, J = 21.9, 12.3 Hz, 2H) , 5.23 (s, 1H) , 4.81 (s, 1H) , 3.53 (s, 3H), 2.40 (s, 3H) , 2.09 (s, 1H) , 1.94 (d, J = 14.9 Hz, 1H) , 1.72 (d, J = 10.5 Hz, 3H) , 1.57 (s, 6H) , 1.47 (s, 2H) ; gradiente LCMS 10-90 %, ácido fórmico 0.1 %, 5 min, C18/ACN, (M+H) 592.42 Formación de ( +/-) -trans- etil 3- ( ( 5-ciano-3-fluoro-6- ( 5- luoro-ltf-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il) piridin-2- il) amino) biciclo [ 2.2.2 ] octano-2-carboxilato (1-30 ) A una solución de (+/-) -trans-metil 3- ( ( 5-ciano-3-fluoro-6- (5-fluoro-l-tosil-lH-pirroio [2, 3-b] piridin-3-il)piridin-2-il) amino) biciclo[2.2.2] octano-2-carboxilato, 39, (0.12 g, 0.18 mmol) en metanol/tetrahidrofurano (2:1, 3 ml/1.5 mi) se añadió metóxido sódico en metanol (0.10 mi 35 % P/P) . Después de agitar durante 10 minutos a temperatura ambiente, se añadió una solución de NaOH 1 N (0.30 mi de solución 1 M) y la mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró al vacio. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente metanol/diclorometano 0-10 %) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo claro. El producto se volvió a acidificar con ácido clorhídrico (1 N, 400 ul) para dar 30 mg del producto deseado como clorhidrato: 1ti NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 12.43 (s, 1H) , 8.47 (d, J = 9.7 Hz, 1H) , 8.36 (d, J = 15.5 Hz, 2H) , 7.86 (d, J = 11.3 Hz, 1H) , 7.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 4.77 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.11 (s, 1H), 2.89 (d, J = 6.7 Hz, 1H) , 2.01 (s, 1H) , 1.86 (s, 1H) , 1.75 (d, J = 18.0 Hz, 3H) , 1.49 (td, J = 35.0, 9.6 Hz, 6H) ; gradiente LCMS 10-90 %, ácido fórmico 0.1 %, 5 min, C18/ACN, (M+H) 424.33.
Preparación del Compuesto 1-39 Esquema de síntesis 9 (a) iPr2NEt, THF, 90 °C; (b) HC1 4 , dioxano-CH3CN, 70 °C; (c) NaOH, dioxano-MeOH, TA.
Formación de {+/-)-trans metil 3- ( ( 5-ciano-4 - ( l-tosil-5- ( trifluorometil ) -lH-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-il) pirimidin-2- il ) amino) biciclo[2.2.2] octano-2-carboxilato ( 42 ) El material de partida, sulfona 41, se preparó de conformidad con el proceso descrito en la patente núm. WO-2008079346.
Una mezcla de 2- (metilsulfonil ) -4- (l-tosil-5-( trifluorometil ) -lH-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-il) pirimidina-5-carbonitrilo, 41, (0.250 g, 0.479 mmol) y (+/-) -trans metil 3-aminobiciclo [2.2.2 ] octano-2-carboxilato, 4, (0.123 g, 0.671 mmol) y diisopropiletilamina (0.192 mi, 1.100 mmol) en THF seco (10.0 mi) se calentó a 90 °C durante 2 h. La solución se concentró al vacío. La cromatografía rápida (Si02, gradiente EtOAc/hexanos 0-100 ) proporcionó 99 mg del producto deseado. Este material se usó en la etapa destosilación sin purificación adicional: gradiente LCMS 10-90 %, ácido fórmico 0.1 %, 5 min, C18/ACN, TR = 2.79 min (M+H) 629.13.
Formación de ( +/-) -trans metil 3- ( (5-ciano-4- ( 5- (trifluorometil ) -lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3-il ) -pirimidin-2- il) amino) biciclo [2.2.2] octano-2-carboxilato (43) Una mezcla de {+/-) -trans metil 3- ( ( 5-ciano-4- ( 1-tosil-5- (trifluorometil) -líí-pirrolo [2, 3-b] piridin-3- il) pirimidin-2-il ) amino) biciclo [2.2.2] octano-2-carboxilato, 42, (0.098 g, 0.157 mmol) en acetonitrilo seco (3 mi) se trató con HC1 (0.785 mi de una solución 4 , 3.140 mmol) en dioxano y se calentó a 70 °C hasta completar la reacción, según se determinó por LC- S . La mezcla de reacción enfriada se trituró 3 veces con acetonitrilo y se secó al vacio para proporcionar 35 mg del producto deseado como clorhidrato. Este material era suficientemente puro para proseguir con la etapa siguiente: gradiente LCMS 10-90 %, ácido fórmico 0.1 %, 5 min, C18/ACN, TR = 3.72 min (M+H) 471.36.
Formación de ácido {+/-)-trans 3- ( (5-ciano-4- (5- (trifluorometil ) -lfl-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il ) pirimidin-2- il) amino) biciclo [2.2.2] octano-2-carboxílico (1-39) A una suspensión de clorhidrato ácido de (+/-) -trans metil 3- ( (5-ciano-4- (5- (trifluorometil) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il) -pirimidin-2-il ) amino) biciclo [2.2.2] octano-2-carboxilato, 43, (0.035 g, 0.069 mmol) en THF (1.5 mi) y MeOH (0.70 mi) se añadió NaOH (0.20 mi of 2 M, 0.40 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Después de 36 horas, se añadió más NaOH (0.10 mi) y la mezcla se agitó nuevamente durante toda la noche. Una vez que la reacción se completó, la mezcla se concentró al vacío para eliminar los solventes orgánicos. La solución se acidificó con HC1 y se formó una suspensión espesa. El sólido se aisló por filtración y se secó al vacío para proporcionar el producto deseado como un polvo blancuzco: 1H N R (300 MHz, MeOD) (NMR indicó la presencia de rotámeros, rotámero mayor) : d 9.33 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.64 (s, 1H) , 8.55 (d, J = 16.8 Hz, 1H) , 4.58 (d, 1H), 2.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 2.17 - 2.06 (m, 1H) , 2.06 - 1.95 (m, 1H) , 1.94 - 1.73 (m, 3H) , 1.73 - 1.55 (m, 2H) , 1.55 - 1.42 (m, 2H) ; gradiente LCMS 10-90 %, ácido fórmico 0.1 %, 5 min, C18/ACN, TR = 3.24 min (M+H) 457.12.
Preparación del Compuesto 1-22 Esquema de síntesis 10 (a) 1Pr2NEt, acetonitrilo, reflujo; (b) 5-fluoro-l-(p-tolilsulfonil) -3- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il)pirrolo[2, 3-b]piridina (9), Pd2dba3, XPhos, K3P04, 2-MeTHF; (c) TFA, CH2C12; (d) cloruro de morfolina-4-carbonilo, iPr2NEt, CH2C12; (e) NaOMe, MeOH (f) separación de quirales con FSC Formación de ( + /-) cis- terc-butil ( 3- ( { 6-cloro-3-fluoro-5- ( trifluorometil ) piridin-2-il) amino) ciclohexil ) carbamato (46) Una solución de cis- terc-butil N-cis-3-aminociclohexil] carbamato, 45, (0.20 g, 0.93 mmol) , 2,6-dicloro-3-fluoro-5- (trifluorometil ) piridina (0.22 g, 0.93 mmol) y N, iV-diisopropiletilamina (0.25 mi, 1.40 mmol) en acetonitrilo (15 mi) se calentó a reflujo durante toda la noche. El solvente se eliminó a presión reducida y el residuo se particionó entre EtOAc (20 mi) y NaHC03 acuoso saturado (20 mi) . Las capas se separaron, la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x20 mi) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar 330 mg del producto crudo, el cual se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional: gradiente LC S 10-90 %, ácido fórmico 0.1 %, 5 min, C18/ACN, TR = 3.86 min (M+H) 412.18.
Formación de (+/-) cis- terc-butil ( 3- ( ( 3-fluoro-6- ( 5-fluoro- l-tosil-lfí-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-5- ( trifluorometil ) piridin-2-il) amino ) ciclohexil ) carbamato (47) Se disolvió K3P04 (0.39 g, 1.82 mmol) en una mezcla de agua (1.5 mi) y 2-Me-THF (5.0 mi) . Se añadió cis- terc-butil ( 3- ( ( 6-cloro-3-fluoro-5- (trifluorometil ) piridin-2-il) amino) ciclohexil) carbamato racémico, 46, (0.25 g, 0.61 mmol) y la mezcla se purgó con N2 durante 30 minutos. Se añadió 5-fluoro-1- (p-tolilsulfonil) -3- ( 4 , 4 , 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) pirrólo [2, 3-b] piridina, 9, (0.28 g, 0.66 mmol) y el purgado con N2 continuó durante otros 15 minutos. Se añadió XPhos(0.02 g, 0.04 mmol) y Pd2(dba)3 (0.01 g, 0.01 mmol) en atmósfera de N2 y el vial se cerró herméticamente y se calentó a 80 °C durante toda la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (20 mi) y agua (20 mi) y las capas se separaron. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacio. El residuo resultante se purificó por cromatografía rápida (EtOAc/CH2Cl2 0-50 %) para dar 230 mg del producto deseado: *H NMR (300 MHz , CDC13) d 8.34 (dd, J = 2.7, 1.1 Wz, 1H) , 8.12 - 8.05 (m, 3H) , 7.84 (dd,. J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 11.1 Hz, 1H) , 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.88 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 4.43 (s, 1H) , 4.09 -3.97 (ra, 1H), 3.48 (s, 1H) , 2.41 (s, 3H) , 2.46 - 2.34 (m, 1H) , 2.14 (d, J = 11.9 Hz, 1H) , 1.97 (d, J = 16.1 Hz, 1H) , 1.91 -1.77 ( , 1H) , 1.52 - 1.33 (m, 9H) , 1.22 - 0.98 (m, 4H) ; gradiente LCMS 10-90 %, ácido fórmico 0.1 %, 5 min, C18/ACN, TR = 4.12 minutos (M+H) 665.93.
Formación de ( + /-) cis-ZVl- (3-fluoro-6- (5-fluoro-l-tosil-lH- pirrólo [2, 3-b] piridin-3-il) -5- ( trifluorometil ) piridin-2- il) ciclohexano-1, 3-diamina (48) Se disolvió cis- terc-butil (3- ( (3-fluoro-6- (5-fluoro-l-tosil-lfT-pirrolo [2,3-b]piridin-3-il) -5-( trifluorometil) piridin-2-il) amino) ciclohexil) carbamato racémico, 47, (0.22 g, 0.33 mmol) en diclorometano (10 mi) y se trató con TFA (5 mi) . Después de agitar durante 20 minutos, el solvente se evaporó a presión reducida y el residuo se suspendió en agua (10 mi) y se trató con NaOH 1 N (5 mi) . La suspensión resultante se sometió a sonicación durante 5 minutos y el precipitado se recogió por filtración para proporcionar 140 mg del producto deseado como un sólido blancuzco, el que se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional: XH NMR (300 MHz, CDC13) d 8.24 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.2 Hz, 3H) , 7.78 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H) , 7.41 (d, J = 11.1 Hz, 1H) , 7.31 - 7.20 (m, 2H) , 5.34 (s, 1H) , 4.14 - 3.87 (m, 1H) , 2.87 (t, J = 9.8 Hz, 1H) , 2.50 (s, 2H), 2.32 (s, 3H) , 2.14 (d, J = 11.9 Hz, 1H) , 1.93 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 1.79 (d, J = 10.8 Hz, 2H) , 1.42 - 0.99 (m, 4H) gradiente LCMS 10-90 %, ácido fórmico 0.1 %, 5 min, C18/ACN, TR = 2.08 minutos (M+H) 566.33.
Formación de ( +/- ) -cis- - ( 3- ( ( 3-fluoro-6- ( 5-fluoro-l-tosil- lff-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il) -5- ( trifluorornetil ) iridin-2- il ) amino )ciclohexil) morfolina-4-carboxamida (49) Se disolvió cis-A7l- ( 3-fluoro-6- ( 5-fluoro-l-tosil-lH-pir olo [2, 3-b] pi idin-3-il ) -5- ( trifluoro-etil ) piridin-2-il) ciciclohexano-1 , 3-diamina racémica, 48 , (0.07 g, 0.11 mmol) en CH2C12 (10 mi), se trató con N,N-diisopropiletilamina (0.20 mi, 1.14 mmol) y después con cloruro de morfolina-4 -carbonilo (0.09 g, 0.57 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante toda la noche, la mezcla de reacción se lavó con NaHC03 acuoso saturado, se recogió la capa orgánica, se secó sobre a2S04, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 61 mg del producto crudo, el que se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional: gradiente LCMS 10-90 %, ácido fórmico 0.1 %, 5 min, C18/ACN, TR = 3.68 minutos (M+H) 678.86.
Formación de N-((1R, 35) -3- ( ( 3-fluoro-6- (5-fluoro-lH- ¦ pirrólo [2, 3-b] piridin-3-il) -5- ( trifluorometil ) piridin-2 - il) amino) ciclohexil ) morfolina-4 -carboxamida (1-22) Se disolvió N- ( 3- (( 3-fluoro-6- ( 5-fluoro-l-tosil-lií-pir olo [2,3-b]piridin-3-il)-5- ( trifluorometil ) piridin-2-il) amino) ciclohexil ) morfolina-4-carboxamida racémica, 49, (0.06 gr 0.08 mmol) en metanol (4 mi) y se trató con metóxido sódico (0.17 mi de solución 25 % P/V, 0.81 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, el solvente se evaporó y el residuo se suspendió en agua y se agitó durante 1 hora. La suspensión resultante se extrajo con EtOAc (2x4 mi) y el extracto orgánico se concentró al vacío para proporcionar el producto crudo como una mezcla racémica .
La separación de la mezcla racémica mediante resolución cromatográfica de quirales con FSC: 20 % MeOH, 80 % C02 (10 ml/min) proporcionó los enantiómeros por separado.
N- [ (IR, 35) -3- [ [3-fluoro-6- ( 5-fluoro-lfí-pirrolo [2, 3- b]piridin-3-il) -5- ( trifluoro-metil ) -2- piridil] amino ] ciclohexil ] mor folina-4-carboxamida ( 1-22 ) 1H NMR (300 MHz , CDC13) d 10.41 (s, 1H) , 8.37 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 9.8, 2.7 Hz, 1H) , 8.25 - 8.18 (m, 1H), 7.80 - 7.66 (m, 1H) , 4.62 (dd, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H) , 4.38 (t, J = 11.5 Hz, 1H) , 4.27 - 4.08 (m, 1H) , 3.88 - 3.60 (m, 5H) , 3.33 (dd, J = 10.3, 5.3 Hz, 4H) , 2.49 (d, J = 11.5 Hz, 1H) , 2.29 (d, J = 10.8 Hz, 1H) , 2.09 (d, J = 10.3 Hz, 1H) , 1.87 (dd, J = 10.8, 3.1 Hz, 1H) , 1.68 - 1.43 (m, 1H) , 1.38 -1.03 (m, 3H); gradiente LCMS 10-90 %, ácido fórmico 0.1 %, 5 min, C18/ACN, TR = 2.82 minutos ( +H) 525.03.
Preparación de los Compuestos 1-22 Los siguientes compuestos se pueden preparar de la misma manera que se describió anteriormente para el Compuesto 1-22: N- ( (IR, 3S) -3- ( (3-fluoro-6- ( 5-fluoro-lH-pirrolo [2, 3- b] piridin-3-il ) -5- (trifluorometil) -piridin-2- il) amino) ciclohexil) pirrolidina-l-carboxamida XH NMR (300 Hz, CDC13) d 10.09 (s, 1H) , 8.37 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 8.28 (dt, J = 6.5, 3.2 Hz, 1H) , 8.24 - 8.18 (m, 1H), 7.73 (d, J = 12.7 Hz, 1H) , 4.61 (dd, J = 7.8, 2.0 Hz, 1H), 4.26 - 4.13 (m, 2H) , 3.79 (ddd, J = 19.8, 13.5, 7.9 Hz, 1H), 3.38 - 3.23 (m, 4H) , 2.49 (d, J = 11.4 Hz, 1H) , 2.31 (d, J = 10.9 Hz, 1H) , 2.09 (d, J = 14.5 Hz, 1H) , 1.98 - 1.79 (m, 5H), 1.57 (dd, J = 26.3, 13.0 Hz, 1H) , 1.35 - 1.04 (m, 3H) ; gradiente LCMS 10-90 %, ácido fórmico 0.1 %, 5 min, C18/ACN, TR = 2.96 minutos (M+H) 509.54.
Preparación de los Compuestos 1-42, 1-45 y 1-46 Esquema de síntesis 11 (a) P0C13, PhNMe2; (b) iPr2NEt THF; (c) 5-fluoro-l- (p-tolilsulfonil) -3- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) pirrólo [2, 3-b] piridina (9), Pd2(dba)3, X-Phos, K3PO4, 2- eTHF, H20, 80 °C; (d) LiOH, THF, H20, 80 °C Formación de 3, 5-dicloro-l, 2, 4-triazina (51) A 6-azauracil (1.00 g 8.9 mmol) se añadió oxicloruro de fosforo (10.0 mi, 108.0 mmol) y N,N-dimetilanilina (2.0 mi, 16.0 mmol) . La mezcla de la reacción se calentó en un reactor por microondas a 90 °C por 20 minutos. La reacción se extrajo dos veces con hexano (200 mi) y se filtró a través de celita y sulfato sódico. El solvente orgánico se evaporó al vacio para dar 530 mg del compuesto deseado, el que se usó sin purificación adicional. Preparación of (+/-) -trans-metil 3- ( (3-cloro-l, 2, -triazin- 5-il ) amino) biciclo [2.2.2 ] octano-2-carboxilato (52) A una solución de 3 , 5-dicloro [ 1 , 2 , ] triazina , 51, (0.75 g, 5.00 mmol) en dioxano anhidro (50 mi) se añadió N, N-diisopropiletilamina (1.74 mi 10.00 mmol) y trans-metil 3-aminobiciclo [2.2.2 ] octano-2-carboxilato racémico, 4, (0.92 g 5.00 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió acetato de etilo (200 mi) . La solución orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro amónico, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en sílice (gradiente acetato de etilo/hexanos 25-75 %) para dar 500 mg del compuesto del título.
Preparación de {+/-) -trans-metil 3- ( (3- ( 5-fluoro-l-tosil-lH- pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il ) -1,2, 4-triazin-5- il ) amino) biciclo[2.2.2] octano-2-carboxilato ( 53 ) A una solución de 5-fluoro-3- ( , , 5, 5-tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il) -1-tosil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridina, 9, (0.31 g 0.74 mmol) y trans-metil 3- ( (3-cloro-l, 2, 4-triazin-5- il) amino) biciclo [2.2.2 ] octano-2-carboxilato racémico, 52, (0.20 g, 0.67 mmol) en 2-Me-THF (6 mi) y agua (1 mi) se añadió Pd2(dba)3 (0.04 g 0.15 mmol) y X-Phos (0.05 g 0.10 mmol). La mezcla se desgasificó bajo flujo de nitrógeno por 5 minutos. Después, se añadió K3P04 (0.50 g 2.36 mmol) y la mezcla de reacción se cerró herméticamente en un vial y se calentó a 80 °C durante 2 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (20 mi) y se lavó con salmuera y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El residuo crudo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-7 % MeOH [2N] NH3 en EtOAc) para dar 50 mg del compuesto del título.
Preparación de ácido ( +/-) -3- [ [3- (5-fluoro-lfl-pirrolo [2, 3- b] piridin-3-il) -1,2, -triazin-5- il] amino] biciclo[2.2.2]octano-2-carboxílico (1-42) A una solución de trans-metil 3- ( (3- ( 5-fluoro-1-tosil-lff-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il) -1,2, 4-triazin-5-il)amino)biciclo[2.2.2]octano-2-carboxilato racémico, 53, (0.050 g 0.091 mmol) en THF (10 mi) se añadió LiOH [2N] (1.0 mi de una solución 2 N, 2000 mmol) . La reacción se calentó a 80 °C durante 2 horas. Se añadió acetato de etilo (25 mi) y la solución se lavó con salmuera y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El residuo crudo resultante se purificó por HPLC en fase inversa (TFA-CH3CN/H2O 0.1 %) para dar 5 mg de la sal de TFA del compuesto del título, 1-42, como una mezcla racémica de isómeros trans: ¾ NMR (300 MHz, D SO-d6) d 12.91 (s, 1H) , 12.52 (s, 1H) , 8.62 (s, 1H) , 8.46 (d, J = 3.0 Hz, 1H) , 8.42 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H) , 4.72 (s, 1H) , 2.60 (d, J = 6.5 Hz, 1H) , 2.06 (s, 1H), 1.99 (s, 1H) , 1.82 - 1.40 (m, 9H) .
La separación de la mezcla racémica mediante resolución cromatográfica de quirales con FSC (20 % EtOH (0.2 %DEA) , 80 %C02) proporcionó los enantiómeros por separado, 1-45 y 1-46.
Preparación del Compuesto 56 Esquema de síntesis 12 (a) DPPA, Et3N, tolueno, 110 °C; ii BnOH, 85 °C (b) Pd/C (húmedo, Degussa) , hidrógeno, EtOH Formación de ácido (1S, 3R) -3- ( etoxicarbonil ) ciclohexanocarboxí lico El material de partida, ácido (1S, 3R) -3- (etoxicarbonil) ciclohexanocarboxí lico se puede preparar mediante los procesos descritos en la literatura en: Barnett, C. J. , Gu, R. L., obierski, M. E., patente núm. WO-2002024705, Stereoselective process for preparing ciclohexyl amine derivatives.
Formación de (IR, 35) -3- benciloxicarbonilaminociclohexanocarboxilato de etilo (55) Se disolvió ácido (1S, 3R) -3- (etoxicarbonil) ciclohexanocarboxilico (10.0 g, 49.9 mmol) en tolueno (100 mi) y se trató con trietilamina (7.6 mi, 54.9 mmol) y DPPA (12.2 mi, 54.9 mmol) . La solución resultante se calentó hasta 110 °C y se agitó por 1 hora. Después de enfriar hasta 70 °C, se añadió alcohol bencílico (7.7 mi, 74.9 mmol) y la mezcla se calentó hasta 85 °C toda la noche. La solución resultante se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en EtOAc (150 mi) y agua (150 mi) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x75 mi) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (100 mi) y salmuera (100 mi) , se secaron sobre Na2SC>4 y se concentraron al vacío. El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc/hexanos 0 %-50 %) para proporcionar 17 (15.3 g, que contiene ~25 % de alcohol bencílico) que se usó para la etapa siguiente sin purificación adicional.
Formación de (IR, 3S)-etil 3-aminociclohexanocarboxilato (56) A una solución de (IR, 3S)-etil 3- (benciloxicarbonilamino) ciclohexano-carboxilato, 55, (14.0 g, 45.9 mmol) en etanol (3 mi) se añadió Pd/C (húmedo, Degussa (2.4 g, 2.3 mmol) . La mezcla se evacuó y, después, se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente de la noche a la mañana. La mezcla de la reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y el filtrado resultante se concentró al vacío para proporcionar un aceite que se usó sin purificación adicional.
Preparación de los Compuestos 1-6 y 1-10 Esquema de síntesis 13 (a) iPr2NEt, EtOAc/CH2Cl2; (b) ácido trifluoroacético, CH2C12; (c) ácido 1-metilciclopropano-carboxilico, EDC, DMAP, HOBt, CH2C12 Formación de terc-butil {{IR, 3S) -3- ( (5-ciano-4- (5- (trifluorometil) -1-tosil-lfí-pirrolo [2, 3-b] piridin-3- il) pirimidin-2-il) amino) ciclohexil) carbamato (57) Una suspensión de 2-metilsulfonil-4- [ 1- (p-tolilsulfonil)-5- (trifluorometil) -pirrólo [5, 4-b] piridin-3-il] pirimidina-5-carbonitrilo, 41, (0.101 g, 0.194 mmol) y terc-butil N-[{1S, 3R) -3-aminociclohexil] carbamato (0.046 g, 0.213 mmol) en EtOAc: CH2C12 (10 mi, mezcla 1:1) se trató con N, W-diisopropiletilamina (0.100 mi, 0.574 mmol) y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se diluyó con CH2C12 y se lavó con HC1 1N. La capa orgánica se concentró al vacío y el residuo se absorbió sobre gel de sílice y después se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (gradiente de EtOAc: hexanos 0-100 %) para dar 65 mg del producto deseado como un sólido amarillo claro.
Formación de 2-(((lS, 3R) -3-aminociclohexil) amino) -4- (5- (trifluorometil) -1-tosil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3- il) pirimidina-5-carbonitrilo (58) Una solución de terc-butil ( (1S, 3R) -3- ( (5-ciano-4-(5- (trifluorometil) -1-tosil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il ) pirimidin-2-il ) amino) ciclohexil) carbamato, 57, (65 mg, 0.1 mmol) en TFA: CH2C12 (10 mi, mezcla 1:1) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se concentró a sequedad. El producto crudo se convirtió en base libre mediante el uso de la resina PL-HC03 MP, con metanol como eluyente. El filtrado se concentró al vacío para dar 50 mg del producto crudo, el que se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional .
Formación de N- ( (IR, 35) -3- ( (5-ciano-4- (5- (trifluorometil) -1H- pirrólo [2, 3-b] piridin-3-il) pirimidin-2-il) amino) ciclohexil) -1-metilciclopropanocarboxamida (amida-Me-ciclopropil) (1-6) y N~((1S, 3R) -3- ( (5-ciano-4- (5- (trifluorometil) -lfí-pirrolo [2, 3-b] piridin-3- il) pirimidin-2-il) amino) ciclohexil) ciclopropanocarboxamida (ciclopropil amida) (1-10) Una mezcla de 2- (((IR, 3S) -3-aminociclohexil) amino) - 4- (5- (trifluorometil) -1-tosil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il)pirimidina-5-carbonitrilo, 58, (0.070 g, 0.126 mmol), EDC (0.120 g, 0.630 mmol) y HOBT (0.020 g, 0.145 mmol) en CH2C12 (5 mi) se trató con una solución de ácido 1-metilciclopropanocarboxilico (0.060 g, 0.599 mmol) en CH2C12 (2 mi) . Después de 70 min a temperatura ambiente, la LCMS mostró reacción incompleta. A las 2.25 horas se añadió D AP (catalítico) a la mezcla de reacción y se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó en EtOAc y se lavó con agua, HC1 0.5 N, después con solución acuosa saturada de aHC03 y posteriormente con salmuera. La fase orgánica se concentró al vacío para dar 186 mg de un residuo amarillo-naranja que se absorbió sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente EtOAc: hexanos 0-100 %) . Se obtuvieron dos productos de la purificación. El compuesto menos polar (desplazamiento más rápido) proporcionó 51 mg de un sólido blanco que se identificó como 1-metil-ciclopropilamida mediante LCMS. El segundo producto (más polar, desplazamiento más lento) mostró una masa M-14 por LCMS y se identificó como una amida de ciclopropilo, presumiblemente obtenida debido a una impureza del ácido ciclopropano carboxílico contenida en el reactivo de partida. Ambos compuestos se usaron por separado en la siguiente etapa de destosilación .
El producto principal se disolvió en metanol y se trató con Na (62 mg, en exceso) a temperatura ambiente. La LCMS a los 5 min mostró la conversión completa al producto deseado. La mezcla de reacción se concentró a sequedad y, después, se diluyó con EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera y se concentró al vacío para dar 32 mg de un sólido después del secado al vacio: TR de LCMS = 3.93 minutos (M+H) 484.58 El producto secundario se suspendió en MeOH y se trató con Na metálico. Después de la disolución, la LCMS mostró el producto. Se concentró a sequedad y, después, se diluyó con EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera y se concentró para dar 6 mg de un sólido después del secado al vacio: gradiente LCMS 10-90 %, ácido fórmico 0.1 %, 5 min, C18/ACN, TR = 3.85 minutos (M+H) 470.46 Formación de N- { (IR, 35) -3- ( (5-ciano-4- (5- (trifluorometil) - lff-pirrolo [2, 3- ] iridin-3-il ) pirimidin-2- il) amino) ciclohexil) -2-metoxiacetamida (1-9) Una muestra de 2-[[(lS, 3i) -3-aminociclohexil] amino] -4- [1- (p-tolilsulfonil ) -5-(trifluorometil) pirrólo [2, 3-b] piridin-3-il ] pirimidina-5-carbonitrilo, 58, (0.085 g, 0.153 mmol) se suspendió en CH2C12 y se trató con N, W-diisopropiletilamina (0.200 mi, 1.148 mmol) y tres gotas de cloruro de 2-metoxiacetilo (0.016 g, 0.153 mmol) . Después de 15 min, el solvente se evaporó bajo una corriente de nitrógeno y el residuo resultante se disolvió en MeOH y se trató con un pequeño trozo de Na metálico. Después de la disolución del metal, la mezcla se concentró a sequedad y a continuación se particionó entre agua y EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró a través de celita y se concentró al vacio para dar un sólido pegajoso. El residuo crudo se disolvió en D SO y se purificó por HPLC preparativa (TFA-CH3CN/H20 0.1 %) para dar 17 mg del producto deseado.
Preparación del Compuesto 1-4 Esquema de síntesis 14 (a) iPr2NEt, THF; (b) 5-Trifluorometil-1- (p-tolilsulfonil ) -3- ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) pirrólo [2, 3-b] piridina ( 64 ) , Pd(Ph3P)4, Na2C03 2M, CH3CN, 120 °C; (c) LiOH, THF, H20, 130 °C Formación de {IR, 3S)-etil 3- ( (4-cloro-5-cianopirimidin-2- il ) amino) ciclohexano-carboxilato ( 63 ) ? una solución de 2 , 4-dicloropirimidina-5-carbonitrilo (0.56 g, 3.23 mmol) y {IR, 3S) -etil 3-aminociclohexanocarboxilato, - 56 , (0.60 g) en THF (50 mi) se añadió Af,.W-diisopropiletilamina (1.40 mi, 8.07 mmol) en THF (10 mi) . La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. La mezcla se concentró a sequedad y después se disolvió en diclorometano y se lavó con HC1 1N. El producto se absorbió sobre gel de sílice y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente EtOAc/ hexanos 0-20 %) para proporcionar 195 mg del producto menos polar (desplazamiento más rápido) y 542 mg del producto más polar (desplazamiento más lento) , el cual se determinó que era el producto deseado, 63 .
Formación de (1.R, 35) -etil 3- ( ( 5-ciano-4- ( l-tosil-5- ( trifluorornetil ) -lH-pirrolo [2, 3-b]piridin-3-il) pirimidin-2- il ) amino ) ciclohexanocarboxilato ( 65 ) {IR, 3S) -etil-3- [ ( 4 -cloro-5-ciano-pirimidin-2-il) amino] ciclohexanocarboxilato, 63 , (0.165 g, 0.534 mmol), 1- (p-tolilsulfonil) -3- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l, 3,2- dioxaborolan-2-il ) -5- (trifluorometil ) pirrólo [2 , 3-b] piridina, 64, (0.295 g, 0.633 mmol) y Pd(PPh3)4 (0.098 g, 0.085 mmol) se disolvieron en MeCN (12 mi) y se trataron con Na2C03 2M. La mezcla se irradió en un microondas a 120 °C durante 21 min. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO,j, se filtró y se concentró al vacío. El residuo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente EtOAc/hexanos 0-100 %) para dar 236 mg del producto deseado.
Formación de ácido [IR, 3S) -3- ( ( 5-ciano- - ( 5- ( trifluorometil) -lfí-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il) pirimidin-2- il) amino) ciclohexanocarboxílico ( 1-4 ) Se disolvió [1S, 3R) -etil 3- ( (5-ciano-4- (l-tosil-5-(trifluorometil) -lfí-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il) pirimidin-2-il) amino) ciclohexanocarboxilato, 65, (0.228 g, 0.372 mmol) en THF (10 mi) y después se trató con LiOH (2 mi de una solución 1 N, 2000 mmol) . La mezcla de reacción se irradió en un microondas a 130 °C durante 10 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró a volumen reducido y a continuación se añadió 3 mi de HC1 1 N para dar un precipitado · que se filtró y se lavó con agua. El sólido resultante se disolvió en EtOAc, se filtró y después se concentró hasta sequedad para dar 129 mg de un sólido blancuzco: gradiente LCMS 10-90 %, ácido fórmico 0.1 %, 5 min, C18/ACN, TR = 4.08 (M+H) 431.47 Preparación de los Compuestos 1-1, 1-3, 1-7 y 1-8 Los siguientes compuestos se pueden preparar de manera similar a la del proceso descrito anteriormente para el Compuesto 1-4: Ácido 3S) -3- ( (4- ( 5-cloro-lfí-pirrolo [2, 3-b] piridin-3- il) -5-cianopirimidin-2-il ) amino) -ciclohexanocarboxilico Gradiente LCMS 10-90 %, ácido fórmico 0.1 %, 5 min, C18/ACN, TR = 4.09 minutos (M+H) 397.43 Ácido (1S, 25) -2- ( (5-ciano-4- (5- (trifluorometil) -ltf- pirrolo [2,3-b]piridin-3-il) pirimidin-2- il) amino) ciclohexanocarboxilico Gradiente LCMS 10-90 %, ácido fórmico 0.1 min, C18/ACN, TR = 4.08 minutos (M+H) 431.42 Ácido (15, 25) -2- ( (4- ( 5-cloro-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3- il) -5-cianopirimidin-2-il ) amino) -ciclohexanocarboxílico Gradiente LCMS 10-90 %, ácido fórmico 0.1 %, 5 min, C18/ACN, TR = 4.04 minutos (M+H) 397.09 Ácido (15, 25) -2- ( (5-ciano-4- (5- (trifluorometil) -1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il) pirimidin-2-il ) amino ) -1- etilciclohexanocarboxílico Gradiente LCMS 10-90 %, ácido fórmico 0.1 5 min, C18/ACN, TR = 4.13 minutos (M+H) 459.5 Preparación del Compuesto 1-15 Esquema de síntesis 15 (a) 5-Fluoro-l- (p-tolilsulfonil) -3- ( 4 , 4 , 5, 5- tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) pirrólo [2, 3-b] piridina (9) , Pd(Ph3P)4, Na2C03 2M, THF, microondas, 130 °C; (b) iPr2NEt, P, 95 °C; (c) TFA, CH2C12; (d) CDI, iPr2NEtf pirrolidina, DMF (e) LiOH, H20, THF Formación de 5-fluoro-l-tosil-3- (3, 5, 6-trifluoropiridin-2-il) - lfí-pirrolo [2, 3-b]piridina (67) A una solución de 2-bromo-3 , 5 , 6-trif luoropiridina (0.79 g, 3.75 mmol) y 5-fluoro-l- (p-tolilsulfonil) -3- ( 4 , 4 , 5, 5- tet ramet il- 1 , 3, 2-dioxaborolan-2-il) pirrólo [2, 3-b] piridina (9) (1.30 g, 3.12 mmol) en THF (10 mi) se añadió Na2C03 (4.68 mi de una solución 2 M, 9.37 mmol) . La solución se desgasificó con N2 durante 15 minutos. Se añadió Pd(PPh3)4 (0.63 mmol) y la reacción se irradió en un microondas durante 30 minutos a 130 °C. Se separó la fase orgánica y, al agitar, se formó rápidamente un precipitado blanco. La solución se diluyó con acetonitrilo , se agitó durante 30 minutos, se filtró y la torta se lavó de nuevo con acetonitrilo para proporcionar el producto como un sólido blanco: XH N R (300 MHz, CDC13) d 8.61 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H) , 8.47 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 8.37 (dd, J = 2.8, 0.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.65 - 7.48 (m, 1H) , 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 2.41 (s, 3H) , 1.55 (s, 1H); gradiente LCMS 10-90 %, ácido fórmico 0.1 %, 5 min, C18/ACN, TR = 3.96 minutos (M+H) 422.22.
Formación de (15, 3R) -NI- ( 3 , 5-difluoro-6- ( 5-fluoro-l-tosil- lff-pirrolo [2,3-b]piridin-3-il) piridin-2- il ) ciclohexano-1 , 3- diamina (68) A una solución de terc-butil N-[(1R, 3S) -3-aminociclohexil] carbamato-ácido clorhídrico, 45, (0.89 g, 3.56 mmol) y 5-fluoro-l-tosil-3- ( 3 , 5, 6-trifluoropiridin-2-il) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridina, 67, (1.00 g, 2.37 mmol) en NMP (5 mi) se añadió ?,?G-diisopropiletilamina (0.83 mi, 4.75 mmol) . La reacción se agitó a 95 °C durante dos días en un frasco cerrado herméticamente. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con H20. La fase acuosa se extrajo con EtOAc, la que después se lavó nuevamente con H20. Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto crudo, que contiene 5-fluoro-3-(3,5, 6-trifluoro-2-piridil ) -lfl-pirrolo [2,3-b] piridina como impureza, se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional: TR LCMS = 4.12 minutos (M+H) 616.41.
El producto crudo (0.40 g, 0.65 mmol) se trató con ácido trifluoroacético (0.18 mi, 2.37 mmol) en diclorometano durante 1 hora. Después, el solvente se evaporó y el producto crudo se volvió a disolver en una pequeña cantidad de diclorometano y se añadió a la solución HCl/Et20 1 M con agitación. Después de 30 minutos, el sólido blanco se filtró y se lavó con Et20 seco para proporcionar el producto deseado, 68, que todavía contenía 5-fluoro-3- ( 3 , 5 , 6-trifluoro-2- piridil) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridina como impureza. La mezcla se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional. Gradiente LC S 10-90 %, ácido fórmico al 0.1 %, 5 min, C18/ACN, TR = 2.19 minutos (M+H) 516.40.
Formación de N- { (IR, 3S) -3- ( ( 3 , 5-difluoro- 6- ( 5-fluoro-l-tosil- lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il ) piridin-2- il ) amino) ciclohexil ) pirrolidina-l-carboxamida ( 69 ) A una solución de (1S, 3R) -NI- [ 3 , 5-difluoro-6- [ 5-fluoro- 1- (p-tolilsulfonil) pirrólo [2, 3-b] piridin-3-il ] -2-piridil] ciclohexano-1, 3-diamina, 68, (0.050 g, 0.097 mmol) en DMF (1 mi) se añadió N, ??-diisopropiletilamina (0.051 mi, 0.291 mmol) . A la solución agitada se añadió carbonil diimidazol (0.016 g, 0.097 mmol) . La reacción se dejó en agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadió otra porción de carbonil diimidazol de la misma equivalencia y la reacción se agitó durante otras 2 horas. Se añadió pirrolidina (0.008 mi, 0.097 mmol) y la reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La DMF se evaporó y el producto crudo se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional: gradiente LCMS 10-90 %, ácido fórmico 0.1 %, 5 min, C18/ACN, TR = 3.82 minutos (M+H) 613.53.
Formación de N- ( (IR, 3S) -3- (( 3 , 5-difluoro-6- ( 5-fluoro-lff- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il) piridin-2- il) amino) ciclohexil) pirrolidina-l-carboxamida (1-15) Se disolvió N- ( ( IR, 3S) -3- ( (3, 5-difluoro-6- (5- fluoro-l-tosil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3-il ) piridin-2-il ) amino ) ciclohexil ) pirrolidina-l-carboxamida cruda, 69, en THF (1 mi) y se añadió LiOH (0. 10 mi de una solución 2 M, 2.00 mmol) . La reacción se calentó a 90 °C durante 6 horas. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa (TFA-CH3CN/H2O 0.1 %) para proporcionar 4 mg del producto deseado como una sal de ácido trifluoroacético : gradiente LCMS 10-90 %, ácido fórmico 0.1 %, 5 min, C18/ACN, TR = 2.97 minutos (M+H) 459.00.
Preparación de los Compuestos 1-16, 1-17, 1-18, 1-23, 1-24 y 1-25 Los siguientes compuestos se pueden preparar de manera similar a la del proceso descrito anteriormente para el Compuesto 1-15: N- ( (IR, 3S) -3- ( (6- ( 5-cloro-lH-pirazolo [ 3 , -b] piridin-3-il ) - 3, 5-difluoropiridin-2-il ) -amino) ciclohexil) -1- cianociclopropanocarboxamida Gradiente LCMS 10-90 %, ácido fórmico 0.1 %, 5 min, C18/ACN, TR = 3.10 minutos (M+H) 455.49; TR = 3.10 minutos . (5) -N- ( (IR, 3S)-3-((3, 5-difluoro-6- (5-fluoro-lff-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il ) piridin-2-il) -amino) ciclohexil) - 3- fluoropirrol idina-l-carboxamida Gradiente LCMS 10-90 %, ácido fórmico 0.1 %, min, C18/ACN TR = 2.87 minutos (M+H) 477.57.
N- ( (IR, 3S) -3- ( (3, 5-difluoro-6- ( 5-fluoro-lH-pirrolo [2, 3- b] piridin-3-il ) piridin-2-il) -amino) ciclohexil) -3,3- difluoropirrol idina-l-carboxamida Gradiente LCMS 10-90 %, ácido fórmico 0.1 min, C18/ACN TR = 3.05 minutos (M+H) 495.61.
(R) -N- ( {IR, 3S) -3- ( (3, 5-difluoro-6- ( 5-fluoro-lH-pirrolo [ 2 , 3- b]piridin-3-il) -piridin-2-il ) amino) ciclohexil) -3- metilpirrolidina-l-carboxamida Gradiente LCMS 10-90 %, ácido fórmico al 0.1 %, 5 min, C18/ACN, TR = 3.12 minutos (M+H) 473.47. 3- ( (IR, 3S) -3- ( (3, 5-difluoro-6- ( 5-fluoro-lff-pirrolo [2, 3- b]piridin-3-il)piridin-2-il) amino ) ciclohexil ) -1,1- dimetilurea Gradiente LCMS 10-90 %, ácido fórmico al 0.1 %, 5 min, C18/ACN, TR = 2.84 minutos (M+H) 433.42.
N- ( 3S) -3- ( (3, 5-difluoro-6- ( 5-fluoro-1tf-pirrolo [2, 3- b]piridin-3-il) piridin-2-il ) -amino) ciclohexil) -1-metil-lH- imidazol-4-carboxamida Gradiente LCMS 10-90 %, ácido fórmico 0.1 %, 5 min, C18/ACN TR 2.37 minutos (M+H) 470.46.
Preparación de los Compuestos 1-12 y 1-13 Esquema de síntesis 16 (a) iPr2NEt, CH3CN, 80 °C; (b) 5-fluoro-1- (p-tolilsulfonil ) -3- ( , , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) pirrólo [2, 3-b] piridina (9), Na2C03, H20, CH3CN, 120 °C; (c) TFA, CH2C12; (d) cloruro de morfolina-4-carbonilo, iPr2NEt, THF; (e) NaO e, MeOH; F) KOtBu, H202, DMSO Formación de terc-butil {(IR, 3S) -3- ( ( 6-cloro-5-ciano-3- fluoropiridin-2-il) amino) ciclohexi 1 ) carbamato (71) Una solución de terc-butil N-[{1R, 3S)-3-aminociclohexil] carbamato, 45, (0.064 g, 0.300 mmol) , 2,6-dicloro-5-fluoro-piridin-3-carbonitrilo (0.057 g, 0.300 mmol) y ?/,?-diisopropiletilamina (0.078 mi, 0.450 mmol) en CH3CN (3 mi) se refluyó durante 24 horas. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se disolvió con éter (10 mi) y agua (10 mi) . La capa acuosa se lavó con éter (10 mi) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron al vacío para dar el producto crudo, el que se usó sin purificación adicional: gradiente LCMS 10-90 %, ácido fórmico 0.1 %, 5 min, C18/ACN, (M+H) 369.24.
Formación de terc-butil ((IR, 3S) -3- ( ( 5-ciano-3-fluoro-6- ( 5- fluoro-l-tosil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il ) piridin-2- il ) amino ) ciclohexil ) carbamato ( 72 ) A una solución de terc-butil N-[(1R, 3S)-3-[(6-cloro-5-ciano-3-fluoro-2-piridil) amino] ciclohexil] carbamato, 71, (0.37 g, 1.00 mmol), 5-fluoro-1- (p-tolilsulfonil ) -3-(4,4,5, 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2-il ) pirrolo[2,3-b]piridina, 9, (0.42 g, 1.00 mmol) Pd(Ph3P)4 (0.12 g, 0.10 mmol) en CH3CN se añadió carbonato disódico (0.40 mi de una solución 2 M, 0.79 mmol) . La reacción se calentó a reflujo durante 3 horas. La reacción se diluyó en acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó, se secó (MgSC ), se filtró y se concentró al vacío para dar el producto crudo. La purificación por cromatografía en gel de sílice (gradiente de acetato de etilo/hexano 0-100 %) proporcionó 366 mg del producto deseado como un sólido amarillo: 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 8.66 (s, 1H) , 8.28 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H) , 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.39 - 7.28 (m, 2H) , 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 5.03 (dd, J = 7.7, 2.3 Hz, 1H) , 4.37 (s, 1H) , 3.48 (s, 1H), 2.45 - 2.22 (m, 1H) , 2.13 (d, J = 12.3 Hz, 1H) , 1.99 (m, J = 7.2 Hz, 1H) , 1.88 - 1.70 (m, 1H) , 1.48 - 1.25 (m, 9H) , 1.20 - 0.90 (m, 4H) ; 19F NMR (282 MHz, CDC13) d -133.04, 142.37; gradiente LCMS 10-90 %, ácido fórmico 0.1 %, 5 min, C18/ACN, (M+H) 623.32.
Formación de 6- (((15, 3R) -3-aminociclohexil ) amino) -5-fluoro- 2- (5-fluoro-l-tosil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3- il ) nicotinonitrilo (73) A una solución de terc-butil N-[(1R, 3S) -3- [ [ 6- [ 5-cloro-1- (p-tolilsulfonil ) pirrólo [2, 3-b] piridin-3-il ] -5-ciano-3-fluoro-2-piridil] amino] ciclohexil] carbamato (0.367 g, 0.573 mmol) en diclorometano (10 mi) se añadió ácido trifluoroacético (1.5 mi) . Después de agitar a temperatura ambiente durante una hora, la mezcla se concentró a sequedad para dar 385 mg de un sólido amarillo claro que se usó sin purificación adicional: gradiente LCMS 10-90 %, ácido fórmico 0.1 %, 5 min, C18/ACN, (M+H) 523.25.
Formación de N- { {IR, 35) -3- ( ( 5-ciano-3-fluoro-6- (5-fluoro-1- tosil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3-il ) piridin-2- il) amino) ciclohexil ) morfolina-4-carboxamida (74) A una solución de 6- (((15, 3R) -3-aminociclohexil) amino) -5-fluoro-2- ( 5-fluoro-l-tosil-lü- pirrólo [2, 3-b] piridin-3-il) nicotinonitrilo, 73, (0.060 g, 0.080 mmol) y N,i\í-diisopropiletilamina (0.400 mmol) en THF (2 mi) se añadió cloruro de morfolina-4-carbonilo (0.012 mi, 0.100 mmol) . La reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente eOH/CH2Cl2 0-20 %) para proporcionar 58 mg del producto deseado como un sólido amarillo: gradiente LCMS 10-90 %, ácido fórmico 0.1 %, 5 min, C18/ACN, (M+H) 636.31.
Formación de N-{(1R, 3S) -3- ( ( 5-ciano-3-fluoro-6- ( 5-fluoro-1H- pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il) piridin-2- il ) amino ) ciclohexil) morfolina-4 -carboxamida ( 1-12 ) Se disolvió N- ( (IR, 3S) -3- ( ( 5-ciano-3-fluoro-6- ( 5-fluoro-l-tosil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3-il ) -piridin-2-il ) amino ) ciclohexil ) morfolina-4 -carboxamida, 74, (0.058 g, 0.091 mmol) en metanol (5 mi) . A la mezcla se añadió metóxido sódico (0.021 mi de una solución 34.35 M en metanol, 0.091 mmol) . Después de 10 minutos de agitación a temperatura ambiente, la reacción se neutralizó con HC1 (0.07 mi, solución 1.25 M en MeOH) y se concentró a sequedad. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente eOH/CH2Cl2 0-10 %) para dar el producto como un sólido amarillo claro. Cuando se vuelve a acidificar con HC1 se proporciona el clorhidrato como un sólido amarillo (33 mg) : 1H NMR (300 MHz, eOD) d 8.73 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H) , 8.43 (s, 1H) , 7.52 (d, J = 10.9 Hz, 1H) , 4.22 - 4.02 (m, 1H) , 3.83 - 3.67 (m, 1H) , 3.67 - 3.57 (m, 4H) , 3.41- 3.32 (m, 4H) , 2.31 (d, J = 11.8 Hz, 1H) , 2.15 (d, J = 12.4 Hz, 1H) , 1.92 (dd, J = 26.4, 10.0 Hz, 2H) , 1.70 - 1.40 (m, 2H) , 1.33 (dt, J = 24.6, 8.2 Hz, 2H) ; 19F NMR (282 Hz, MeOD) d -138.34, -145.45; gradiente LCMS 10-90 %, ácido fórmico 0.1 %, 5 min, C18/ACN, (M+H) 482.30.
Formación de N- ( (IR, 35) -3- ( ( 5-carbamoil-3-fluoro-6- ( 5-fluoro- lff-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3-il ) piridin-2- il) amino) ciclohexil ) morfolina-4-carboxamida (1-13) A una solución de N- {(IR, 3S) -3- ( ( 5-ciano-3-fluoro-6- ( 5-fluoro-líí-pirrolo [2, 3-j ]piridin-3-il) piridin-2-il ) amino) ciclohexil ) morfolina-4-carboxamida, 1-12, (0.020 g, 0.040 mmol) en DMSO (1 mi) se añadió H202 (0.400 mi de solución 30 % P/P, 0.395 mmol) y, después, K2C03 (0.050 g, 0.362 mmol) . La reacción se calentó durante toda la noche a 45 °C. La solución de DMSO se usó directamente en la purificación mediante HPLC preparativa (TFA-CH3CN/H20 0.1 %) para dar 10 mg del producto como una sal de TFA. Después de la neutralización mediante el pasaje de una solución metanólica de la sal a través de un cartucho de bicarbonato, la solución se volvió a acidificar con ácido clorhídrico en metanol y se secó bajo una corriente de nitrógeno para proporcionar 10 mg del producto deseado como clorhidrato: 1H N R (300 MHz, MeOD) d 8.17 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 7.87 (s, 1H) , 7.46 (d, J = 11.2 Hz, 1H) , 4.26 - 4.02 (m, 1H) , 3.79 - 3.65 (m, 1H) , 3.67 -3.54 (m, 4H) , 3.39 - 3.32 (m, 4H) , 2.29 (d, J = 11.6 Hz, 1H) , 2.14 (d, J = 10.9 Hz, 1H) , 1.92 (dd, J = 18.4, 11.6 Hz, 2H) , 1.64 - 1.43 (m, 1H) , 1.44 (d, J = 6.0 Hz, 4H) ; 19F NMR (282 MHz, MeOD) d -139.14, -139.39; gradiente LCMS 10-90 %, ácido fórmico 0.1 %, 5 min, C18/ACN, (M+H) 500.34.
Preparación de los Compuestos 1-11, 1-14 y 1-43 Los siguientes compuestos se pueden preparar de manera similar a la del proceso descrito anteriormente para los Compuestos 1-12 e 1-13: N-( (IR, 3S)-3-( (6- (5-cloro-lff-pirrolo[2, 3-b] piridin-3-il ) -5- ciano-3-fluoro-piridin-2-il) amino) ciclohexil )morfolina-4- carboxamida Gradiente LCMS 10-90 %, ácido fórmico 0.1 %, 5 min, C18/ACN, (M+H) 498.23 {R) -N- ( {IR, 35) -3- ( (5-ciano-3-fluoro-6- ( 5-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)piridin-2-il) amino) ciclohexil) -3- fluoropirrolidina-l-carboxamida Gradiente LCMS 10-90 %, ácido fórmico 0.1 %, 5 min, C18/ACN, (M+H) 484.28 (S) -N- ( (IR, 3S) -3- ( (5-ciano-3-fluoro-6- (5-fluoro-lH-pirrolo[2, 3-b] iridin-3-il) piridin-2-il ) amino) ciclohexil) -3- fluoropirrolidina-l-carboxamida Gradiente LCMS 10-90 %, ácido fórmico 0.1 %, 5 min, C18/ACN, (M+H) 484.29 Preparación del Compuesto 1-44 Esquema de síntesis 17; (a) THF, MeOH , reflujo; (b) 5-fluoro-3- ( , 4 , 5 , 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) -l-tosil-lü-pirrolo [2,3-bjpiridina (9) X-phos, Pd2(dba)3, 2-Me-THF, H20, 120 °C; (c) i. HC1, dioxano, acetonitrilo, 65 °C; ii. LiOH, THF, H20, 85 °C Formación de (+/-) -trans-metil 3- (4 , 6-dicloro-l, 3, 5-triazin- 2 -i lamino) biciclo-[2.2.2] octano-6-carboxilato (75) Una solución de trans-metil 3-aminobiciclo [2.2.2 ] octano-2-carboxilato racémico, 4, (0.50 g, 2.95 mmol), 2 , , 6-tricloro-l , 3 , 5-triazina (0.55 g, 2.96 mmol) y ?,-V-diisopropiletilamina (0.56 mi, 2.95 mmol) en THF (8 mi) y MeOH (2 mi) se calentó a 85 °C durante 3 h. El solvente se evaporó a presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente EtOAc/hexanos 0 %-30 %) para dar 830 mg del compuesto del título como un aceite: 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 8.55 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 5.20 (m, 1H) , 3.74 (s, 3H) , 2.62 (m, 1H) , 2.53 (m, 1H), 2.24 (s, 1H) , 2.04 (m, 1H) , 1.98 - 1.63 (m, 7H) ; gradiente LCMS 10-90 , ácido fórmico 0.1 %, 5 min, C18/ACN, TR = 3.45 minutos ( +H) 331.25.
Formación de (+/-) -fcrans-metil 3- ( -cloro-6- ( 5-fluoro-1- tosil-lH-pirrolo [2, 3-¿>] piridin-3-il ) -1,3, 5-triazin-2- ilamino) biciclo [2.2.2] octano-2-carboxilato (76) Una solución de trans-metil 3- (4, 6-dicloro-l, 3, 5-triazin-2-ilamino) iciclo-[2.2.2] octano-6-carboxilato racémico, 75, (0.38 g, 1.14 mmol) , 5-fluoro-1- (p-tolilsulfonil) -3-(4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) pirrólo [2,3-b]piridina, 9, (0.24 g, 0.57 mmol) y K3P04 (0.72 g, 3.41 mmol) en 2-metil THF (4.0 mi) y H20 (0.5 mi) se desgasificó con una corriente de nitrógeno durante 20 min y se añadió Pd(PPh3)4 (0.07 g, 0.06 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 120 °C en un tubo herméticamente cerrado durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacio. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente EtOAc/hexanos 0-50 %) para dar 180 mg del compuesto del título como un sólido espumoso blanco: XH N R (300 MHz, CDC13) d 8.85 (s, 1H) , 8.50 (m, 1H) , 8.35 (s, 1H) , 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 5.78 (m, 1H), 4.74 (m, 1H) , 4.50 (s, 1H) , 3.72 (s, 3H) , 2.41 (s, 3H) , 2.18 - 1.41 (m, 10H) ; LCMS (60-98 % ACN/agua 7 min con FA 0.9 %, C4) m/z 585.05 (M+l) , tiempo de retención 2.72 min.
Formación de ácido (+/-) -trans-3- (4-cloro-6- (5-fluoro-lH- pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il ) -1,3, 5-triazin-2- ilamino) biciclo [2.2.2] octano-2-carboxílico ( 1- 4 ) A una solución agitada de trans-metil 3- ( -cloro-6- ( 5-fluoro-1-tosi1-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il ) -1,3,5-triazin-2 -i lamino) biciclo[2.2.2] octano-2-carboxilato racémico, 76, en CH3CN (5 mi) se añadió HC1 (0.77 mi de una solución 4 en dioxano, 3.07 mmol) . La mezcla se calentó a 65 °C durante 3 horas y se enfrió a temperatura ambiente. El solvente se evaporó y el residuo se lavó con éter (10 mi) . El residuo se disolvió en THF (5 mi) y se añadió una solución de hidróxido de litio (1.5 mi de una solución 2 N, 3.07 mmol). La solución se calentó a 85 °C durante 8 horas y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa (agua/CH3CN y agua 10-80 %, TFA 0.1 %, 15 min) para dar 5 mg del compuesto del titulo como una espuma blanca: 1H NMR (300 MHz, MeOD) d 8.56 (dd, J = 9.3, 2.6 Hz, 1H) , 8.45 (s, 1H) , 8.21 (s, 1H), 4.76 (m, 1H) , 2.62 (m, 2H) , 2.07-1.52(m, 9H) ; LCMS (10-90 % ACN/agua 5 min con FA 0.9 %) m/z 417.09(M+1), tiempo de retención 3.03 min.
Preparación del Compuesto 45 Esquema de síntesis (a) LiOH, THF: H20; (b) Boc20, piridina, NH4HC03, dioxano (c) BTIB, CH3CN : H20.
Formación de ácido {IR, 3S)-3- benciloxicarbonilaminociclohexanocarboxílico (56) Se disolvió etil {IR, 3S)-3-benciloxicarbonilaminociclohexanocarboxilato (36.0 g, 117.9 mmol) en THF (144.0 mi) y se trató con una solución de LiOH (5.7 g, 235.8 mmol) en agua (216.0 mi) . Después de agitar durante toda la noche, la mezcla de reacción se diluyó con agua (100 mi), se lavó con éter metil terc-butilico (150 mi) y se llevó a pH 3 mediante la adición de HC1 3N . La solución acidica se extrajo con EtOAc (3x100 mi) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío.
El producto crudo se trituró con éter metil terc-butilico (30 mi) y se filtró para proporcionar una primera cosecha de cristales. El filtrado se trató con heptano (20 mi) , se concentró hasta 30 mi y se dejó reposar a temperatura ambiente durante 3 horas para proporcionar una segunda cosecha de cristales, que se recogieron por filtración para un total de 14.4 g del producto deseado: XH N R (300 MHz, CDC13) d 7.38 - 7.33 (m, 5H) , 5.11 (s, 2H) , 4.68 (s, 1H) , 3.55 (s, 1H) , 2.44 (d, J =11.0 Hz, 1H) , 2.32 (d, J =11.7 Hz, 1H) , 2.03 - 1.86 (m, 3H) y 1.48 - 0.88 (m, 4H) ppm.
Formación de bencil N-[(1S, 3R) -3- carbamoilciclohexil] carbamato (77 ) En una solución de ácido (IR, 3S) -3-benciloxicarbonilaminociclohexanocarboxílico, 56, (10.0 g, 36.1 mmol) en 1,4-dioxano (300 mi) se añadió piridina (2.9 mi, 36.1 mmol) y después, bicarbonato de di- tere-butilo (10.7 mi, 46.9 mmol) y bicarbonato de amonio (10.1 g, 126.2 mmol). Después de 3 horas, se añadió otra porción de dicarbonato de di- tere- butilo (1.5 g, 6.8 mmol) y bicarbonato de amonio (1.5 g, 6.8 mmol) y la agitación continuó de la noche a la mañana. La reacción se enfrió por medio de la adición de HC1 2N (400 mi) y se agitó por 1 hora. La suspensión resultante se filtró a presión reducida, se lavó con HC1 2 N (50 mi) , agua (8x50ml) y hexanos (3x50 mi) y se secó al vacio para proporcionar bencil N-[ (1S, 3R) -3-carbamoilciclohexil] carbamato (9.1 g, 91 %) como un sólido blanco: XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7.40 - 7.24 (m, 5H) , 5.08 (s, 2H), 3.58 - 3.44 (m, 1H) , 2.38 - 2.21 (m, 1H) , 2.17 (d, J =12.7, 1H) , 2.05 - 1.78 (m, 8H) , 1.54 - 0.97 (m, 5H) .
Formación de bencil N-[(1S, 3R) -3-aminociclohexil] carbamato. (78) En una mezcla de acetonitrilo (100 mi) y agua (100 mi) se suspendió bencil N-[(1S, 3R) -3-carbamoilciclohexil] carbamato, 77, (9.1 g, 32.9 mmol) y se trató con bis (trifluoroacetoxi) yodobenceno (15.5 g, 36.1 mmol). La suspensión se dejó agitar a temperatura ambiente de la noche a la mañana y, después, se enfrió con HC1 1N (100 mi) . Después de la evaporación del acetonitrilo, la solución acuosa acidica se lavó con EtOAc (2x150 mi) . El pH se ajustó hasta el valor básico por medio de la adición de KOH sólido y la emulsión resultante se extrajo con EtOAc (3x200 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre a2S04 y se concentraron al vacío para proporcionar 6.2 g del producto deseado: XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7.31 - 7.45 (m, 5H) , 5.11 (s, 2H) , 4.90 (br. s., 1H) , 3.58 (br. s., 1H) , 2.72 - 2.97 (m, 1H), 2.14 (d, J =11.90 Hz, 1H) , 1.87 - 2.02 (m, 1H) , 1.73 - 1.87 (m, 2H) , 1.21 - 1.46 (m, 1H) , 0.89 - 1.18 (m, 3H) .
Formación de bencil terc-butil (1R, 35) -ciclohexano-1 , 3- diildicarbamato A una solución de bencil N-[(1S, 3R) -3-aminociclohexil] carbamato, 78, (2.04 g, 8.22 mmol) en THF (20 mi) se añadió carbonato potásico (3.41 g, 24.64 mmol) y después di-terc-butildicarbonato (1.97 g, 9.04 mmol) . La mezcla de la reacción se agitó de la noche a la mañana a temperatura ambiente. Los sólidos se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. El residuo crudo se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (10 %-25 % de EtOAc/hexanos ) para producir el intermedio protegido por Boc deseado.
Formación de terc-butil ((IR, 35) -3-aminociclohexil ) carbamato (45) En una solución de terc-butil {IR, 35)-ciclohexano-1 , 3-diildicarbamato de bencilo (168.0 g, 0.5 mol) en MeOH (2 L) se añadió Pd/C al 10 % (24 g) . Después, se lavó con nitrógeno. La mezcla se agitó bajo una presión de hidrógeno de 100 kPa (1 bar) . Según la N R la conversión había alcanzado 80 % de la noche a la mañana. La conversión se completó después de otras 48 h. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite y la torta de filtro se lavó con MeOH. La concentración del filtrado produjo el producto final (103 g) que se usó sin purificación adicional.
Preparación de los Compuestos 1-47 y 1-48 Los compuestos 1-47 y 1-48 se prepararon de manera similar a la descrita anteriormente para el Compuesto 1-18.
Formación de N- ( ( IR, 3S) -3- ( ( 3 , 5-difluoro-6- ( 5-fluoro-lH- pirrolo [2 , 3-b] piridin-3-il ) piridin-2- il ) amino ) ciclohexil ) tiofeno-3-carboxamida ( 1-47 ) Gradiente LCMS 10-90 %, ácido fórmico 0.1 min, C18/ACN, TR = 3.17 min, (M+H) 472.25.
Formación de 5-cloro-N- ( ( IR, 35) -3- (( 3 , 5-difluoro-6- ( 5-fluoro- lff-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il ) piridin-2- il ) amino) ciclohexil ) tiofeno-3-carboxamida (1-48) Gradiente LCMS 10-90 %, ácido fórmico 0.1 %, 5 min, C18/ACN, TR = 3.50 min, (M+H) 506.17.
Preparación del Compuesto 1-49 El compuesto se preparó de manera similar como describió anteriormente, por ejemplo, para el Compuesto Formación de ácido 3- (2- (5-fluoro-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin- 3-il ) piridin-4-ilamino) biciclo [2.2.2] octano-2-carboxílico (1-49) 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 8.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.34 - 8.16 (m, 2H) , 7.44 (s, 1H) , 7.04 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 6.36 (s, 1H), 4.45 (s, 1H) , 1.96 (d, J = 20.7 Hz, 2H) , 1.86 - 1.62 (m, 3H) , 1.61 - 1.26 (m, 4H) .
Preparación del Compuesto 1-50 Esquema de síntesis 19 85 (+/-) 1-50 (+/-) (a) (4), Pd(OAc)2, Xantphos, Cs2C03, 1,4-dioxano 115 °C; (b) 5-fluoro-l- (p-tolilsulfonil ) -3- (4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) pirrólo [2 , 3-b] piridina (9), Pd2(dba)3, X-Phos, K3P04, MeTHF-agua, 70- 120 °C; (c) HC1 (4N en 1,4 dioxano) , acetonitrilo, 60 °C; (d) NaOH , THF-metanol, 60 °C.
Formación de ( +/- ) - (2 , 3 ) - trans-metil 3- ( (2-cloro-5-fluoropiridin-4-il ) ami o) -biciclo[2.2.2]octano-2-ca boxilato (83) Una solución de 2-cloro-5-fluoro-4 -yodo-piridina (0.200 g, 0.777 mmol), (2 , 3) - trans-metil 3-aminobiciclo [ 2.2.2 ] octano-2-carboxilato racémico, 4, (0.157 g, 0.855 mmol), Cs2C03 (0.506 g, 1.550 mmol) y Xantphos (0.027 g, 0.047 mmol) en 1,4-dioxano (4.75 mi) se desgasificó bajo una corriente de N2. A esta mezcla se añadió Pd(OAc)2 (0.009 g, 0.039 mmol) . El vial se tapó, se calentó a 115 °C y la suspensión amarilla se agitó durante toda la noche. Después de 18 horas, la reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en agua (10 mi) y se extrajo con CH2C12 (3 x 20 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron al vacio. La purificación por cromatografía rápida (Si02, gradiente de elución EtOAc-hexanos 0-100 %) proporcionó el producto deseado (165 mg, rendimiento del 65 %) : LH N R (300 MHz, CDC13) d 7.89 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 6.1 Hz, 1H) , 4.71- 4.39 (m, 1H) , 4.11 - 3.97 (m, 1H), 3.73 (s, 3H) , 2.34 (d, J = 5.8 Hz, 1H) , 2.19 -2 . 05 (m, 1H) , 1.86 (s, 1H) , 1.80 - 1.38 (m, 10H) ppm; gradiente LC S: 10-90 %, TFA, 5 min, C18/AcN, tiempo de retención = 3.14 min, (M+H) 313.02.
Formación de ( +/-) - (2 , 3 ) - trans-metil 3- ( ( 5-fluoro-2- ( 5- fluoro-l-tosil-lfí-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)piridin-4- il ) amino) biciclo[2.2.2] octano-2-carboxilato ( 84 ) Una mezcla de (2, 3) -trans-metil 3- ( (2-cloro-5-fluoropiridin-4-il) amino) biciclo [2.2.2] octano-2-carbóxilato racémico, 83 , (0.050 g, 0.160 mmol), 5-fluoro-1- (p-tolilsulfonil)-3-(4,4,5, 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2-il) pirrólo [2, 3-b] piridina, 9 , (0.077 g, 0.184 mmol) y K3P04 (0.112 g, 0.528 mmol) en agua (0.250 mi) y 2-Me-THF (1.416 mi) se desgasificó bajo una corriente de N2 durante 5 minutos. Después, se añadió X-Phos (0.008 g, 0.016 mmol) y Pd2(dba)3 (0.004 g, 0.004 mmol) y la mezcla se desgasificó durante otros 3 minutos. El recipiente se cerró herméticamente y se calentó a 70 °C (térmico) . Después de 1 hora, la LC-MS indicó que todavía estaban presentes cantidades significativas del material de partida, 83 . Se añadió más (2 , 3 ) - trans-metil 3- ( (2-cloro-5-fluoropiridin-4-il ) amino) biciclo [2.2.2 ] octano-2-carboxilato racémico (0.050 g, 0.160 mmol) y la mezcla se volvió a calentar a 120 °C (en un reactor de microondas) durante 30 minutos. La mezcla bifásica enfriada se separó y la capa acuosa se extrajo con MeTHF (3 mi) . Las fases orgánicas combinadas se concentraron al vacío. La purificación por cromatografía rápida (Si02, gradiente de elución EtOAc en hexanos 0-100 %) proporcionó 91 mg del producto deseado: gradiente LCMS : 10-90 %, TFA, 5 min, C18/AcN, Tiempo de retención = 2.95 min, (M+H) 567.00.
Formación de ( +/-) - (2, 3) - trans-metil 3- ( ( 5-fluoro-2- ( 5- fluoro-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3-il ) piridin-4- il) amino) biciclo[2.2.2] octano-2-carboxilato (85) Una solución agitada de (+/-) - (2, 3) -trans-metil 3-( (5-fluoro-2- ( 5-fluoro-l-tosil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il) piridin-4-il) amino) biciclo [2.2.2] octano-2-carboxilato, 84, (0.09 g, 0.16 mmol) en acetonitrilo (1.5 mi) se trató con HC1 (0.40 mi de una solución 4 M en 1,4-dioxano, 1.6 mmol). La solución se calentó a 60 °C durante 6 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La solución se volvió a calentar a 70 °C hasta que la LC-MS indicó conversión completa en 24 horas. Después, la mezcla se enfrió, se diluyó con MTBE y el producto deseado se aisló como clorhidrato por filtración y lavado con MTBE adicional para proporcionar 35 mg (rendimiento del 47 %) del producto deseado como clorhidrato: XH NMR (300 MHz, CDC13) d 8.33 (s, 1H) , 8.30 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 8.17 - 8.10 (m, 1H) , 7.27 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 4.48 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 3.72 (d, J = 1.0 Hz, 3H) , 2.90 (d, J = 5.9 Hz, 1H) , 2.14 (s, 1H) , 1.92 (s, 1H), 1.84 (d, J= 7.2 Hz, 3H) , 1.77 - 1.46 (m, 5H) ppm.
Formación de ácido (+/-) - (2, 3) -trans-3- ( (5-fluoro-2- (5-fluoro- lfl-pirrolo [2,3-b]piridin-3-il)piridin-4- il) amino) biciclo[2.2.2] octano-2-carboxilico (1-50) Una mezcla de (+/-) - (2, 3) - trans-metil 3- ( ( 5-fluoro-2- ( 5-fluoro-IJí-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il ) piridin-4-il) amino) biciclo [2.2.2 ] octano-2-carboxilato, 85, (0.028 g, 0.061 mmol) en THF (0.75 mi) y metanol (0.25 mi) se trató con NaOH (0.243 mi de una solución 2 M, 0.485 mmol). La solución transparente resultante se calentó a 60 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se neutralizó con HC1 acuoso (pH 6) y se concentró al vacío para eliminar los compuestos orgánicos volátiles. La suspensión se diluyó con una pequeña cantidad de agua y se filtró. El sólido resultante se lavó con varias porciones pequeñas de agua y se secó al vacío durante toda la noche para proporcionar 17 mg del producto deseado como un polvo blanco (rendimiento del 67 %): *H NMR (400 MHz, MeOD) d 8.24 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 8.08 (d, J = 4.2 Hz, 1H) , 7.96 (s, 1H), 7.08 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 4.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 2.64 (d, J =5.9 Hz, 1H), 2.10 (s, 1H) , 1.93 - 1.74 (m, 4H) , 1.74 -1.58 (m, 3H), 1.58 - 1.43 (m, 2H) ; gradiente LCMS : 10-90 %, TFA, 5 min, C18/AcN, Tiempo de retención = 2.18 min, (M+H) 399.05.
Preparación del Compuesto 1-51 Esquema de síntesis 20 a) (4), xantphos, Pd(OAc)2, Cs2CC>3, dioxano, 120 °C; b) 5-fluoro-l- (p-tolilsulfonil ) -3- (4, 4, 5, 5- tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) pirrólo [2, 3-b] piridina (9), x-phos, Pd2(dba)3, K3P04, 2-metil THF, H20, 120 °C; c) NaOMe, THF; d) NaOH, H20, THF.
Formación de (+/-)-metil 3- ( ( 5-cloro-4-ciano-2- fluorofenil) amino) -biciclo[2.2.2] octano-2-carboxilato (80) A una solución de metil (2S, 3S) -3- aminobiciclo [2.2.2] octano-2-carboxilato racémico, 4, (0.557 g, 3.000 mmol) y 2 , 4-dicloro-5-fluoro-benzonitrilo (0.570 g, 3.000 mmol) en 1,4-dioxano (12.0 mi) se añadió (5- difenilfosfanil-9 , 9-dimetil-xanten-4-il ) -difenil-fosfano (0.087 g, 0.150 mmol), diacetoxipaladio (0.040 g, 0.180 mmol) y Cs2C03 (1.955 g, 6.000 mmol). La mezcla se calentó a 120 °C en un tubo de presión durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celita y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc/hexanos 30 %) para dar 860 mg del producto deseado: 1H NMR (400 MHz , CDC13) d 7.19 (d, J = 11.0 Hz, 1H) , 6.77 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 4.58 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 4.09 (t, J = 6.6 Hz, 1H) , 3.75 (d, J = 1.9 Hz, 3H) , 2.34 (d, J = 5.8 Hz, 1H) , 2.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 1.85 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 1.78 - 1.62 (m, 5H), 1.60 - 1.41 (m, 4H) ; gradiente LC/MS: 10-90 %, fórmico 5 min, C18/AcN, tiempo de retención = 3.76 min, ( +H) 337.02.
Formación de (+/-) -metil 3- ( ( 4-ciano-2-fluoro-5- ( 5-fluoro-1- tosil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3- il ) fenil ) amino) biciclo [2.2.2] octano-2-carboxilato ( 81 ) Una solución de metil 3- ( 5-cloro-4-ciano-2-fluoro-anilino) biciclo [2.2.2 ] octano-2-carboxilato racémico, 80, (0.430 g, 1.277 mmol) , 5-fluoro-1- (p-tolilsulfonil ) -3- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2-il )pirrolo[2,3-b]piridina, 9, (0.638 g, 1.532 mmol) y K3P04 (0.813 g, 3.831 mmol) en 2 -metil THF (15 mi) y H20 (2 mi) se desgasificó bajo una corriente de nitrógeno durante 40 minutos. Se añadió X-phos (0.073 g, 0.153 mmol) y Pd2(dba)3 (0.029 g, 0.032 mmol) a la mezcla de reacción, la que después se calentó a 120 °C en un tubo de presión durante 45 minutos. La fase acuosa se eliminó y la fase orgánica restante se filtró a través de una almohadilla de celita y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice ( EtOAc/hexanos 30 %) para dar 700 mg del producto deseado: XH NMR (400 MHz, CDC13) d 8.34 (t, J = 8.6 Hz, 1H) , 8.12 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 8.07 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H) , 7.41 - 7.29 (m, 3H), 6.86 (d, J - 8.1 Hz, 1H) , 4.68 (dd, J = 7.7, 3.4 Hz, 1H) , 4.14 (dd, J = 14.2, 7.1 Hz, 1H) , 3.70 (s, 3H) , 2.40 (s, 3H), 2.13 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 1.86 (s, 1H) , 1.69 ( m , 6H), 1.54 (m, 3H) . Gradiente LC/MS: 10-90 %, fórmico 5 min, C18/AcN, tiempo de retención = 4.03 min, (M+H) 591.00.
Formación de (+/- ) -metil 3- ( ( 4-ciano-2-fluoro-5- ( 5-fluoro- ltf-pirrolo [2,3-b]piridin-3- il) fenil ) amino) biciclo[2.2.2] octano-2-carboxilato ( 82 ) A una solución de metil 3- ( ( 4 -ciano-2-fluoro-5- ( 5-fluoro-l-tosil-lH-pírrolo [ 2 , 3-b ] piridin-3-il) fenil) amino) biciclo[2.2.2] octano-2-carboxilato, 81, (0.850 g, 1.439 mmol) en THF (20 mi) se añadió metóxido sódico (0.311 g, 1.439 mmol) . Después de agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 5 minutos, la mezcla se diluyó en EtOAc y solución acuosa saturada de NaHC03. La fase orgánica se secó (MgS04), se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice ( EtOAc/hexanos 50 %) para dar 580 mg del producto deseado: 1H NMR (400 MH z , C DC 13 ) d 10.16 (s, 1H), 8.12 (s, 1H) , 7.63 (s, 1H) , 7.59 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.15 (dd, J = 11.3, 1.1 Hz, 1H) , 6.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 9.9, 4.1 Hz, 1H) , 3.50 (d, J = 1.0 Hz, 3H) , 2.25 (d, J = 4.9 Hz, 1H) , 1.92 (d, J = 13.6 Hz, 1H) , 1.73 (s, 1H) , 1.63 - 1.43 (m, 6H), 1.42 - 1.17 (m, 3H) . Gradiente LC/MS: 10-90 ·%, fórmico 5 min, C18/AcN, tiempo de retención = 3.54 min, (M+H) 436.89.
Formación de ácido ( +/- ) -3- ( ( 4 -ciano-2-fluoro-5- ( 5-fluoro- lfí-pirrolo [ 2 , 3-b] piridin-3- il) fenil) amino) biciclo[2.2.2] octano-2-carboxí lico (1-51) A una solución de metil 3- [ 4-ciano-2-fluoro-5- ( 5-fluoro-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3-il ) anilino] biciclo [2.2.2 ] octano-2-carboxilato racémico, 82, (0.220 g, 0.504 mmol) en THF (10 mi) se añadió NaOH (10.08 mi de una solución 1 , 10.08 mmol) . La mezcla de reacción se calentó y se agitó a 120 °C durante 2 horas. La fase acuosa se aisló, el pH se ajustó a pH 6 y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó ( gS04), se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (MeOH/CH2Cl2 ) para dar 150 mg del producto deseado: XH NMR (400 Hz, d6-DMSO) d 12.34 (s, 1H) , 12.28 (s, 1H) , 8.31 (s, 1H) , 7.91 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 7.75 (dd, J = 9.6, 2.6 Hz, 1H) , 7.62 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 6.79 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.61 (d, J = 6.6 Hz, 1H) , 4.00 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 2.79 (d, J = 6.7 Hz, 1H) , 1.97 (s, 1H) , 1.84 - 1.65 (m, 3H) , 1.51 (dd, J = 43.2, 19.0 Hz, 3H) , 1.39 (s, 3H) ; gradiente LC/MS: 10-90 %, fórmico 5 min, C18/AcNr Tiempo de retención = 3.16 min, (M+H) 423.19.
Ensayo antiviral de la influenza Los ensayos antivirales se realizaron con el uso de dos métodos basados en células: Se desarrolló una modificación en placa de microticulación de 384 pocilios del método de ensayo de efecto citopático estándar (CPE, por sus siglas en inglés), similar al de Noah, et al. (Antiviral Res. 73:50-60, 2006). En síntesis, las células de MDCK se incubaron con compuestos de prueba y el virus de la influenza A (A/PR/8/34) con una baja multiplicidad de infección (MOI aproximado=0.005 ) por 72 horas a 37 °C y la viabilidad celular se midió con el uso de detección por ATP (CellTiter Glo, Promega Inc.) . En los pocilios de control que contenían células y virus se observó muerte celular mientras que en los pocilios que contenían células, virus y compuestos antivirales activos se observó supervivencia celular (protección celular) . Se evaluaron las concentraciones diferentes de los compuestos de prueba, por cuadruplicado, por ejemplo, en un intervalo de aproximadamente 20 µ? a 1 nM. Se prepararon curvas de respuesta a las dosis con el uso de métodos de ajuste de curva de 4 parámetros estándar y la concentración del compuesto de prueba que resultó en un porcentaje de 50 % de protección celular o una supervivencia celular equivalente al 50 % de los pocilios no infectados, se reportó como la IC50.
Se desarrolló un segundo ensayo antiviral basado en células que depende de la multiplicación de las moléculas de ARN especificas del virus en las células infectadas, y los niveles de ARN se midieron directamente con el uso del ADN de cadena ramificada (bADN) , método de hibridación (Wagaman et al, J. Virol eth, 105:105-114, 2002) . En este ensayo, las células se infectan inicialmente en pocilos de una placa de microtitulación de 96 pocilios, el virus se deja replicar en las células infectadas y se propaga a rondas de células adicionales, después, las células se lisan y se mide el contenido de ARN viral. Este ensayo se interrumpe antes que el ensayo de CPE, usualmente, después de 18-36 horas, mientras todas las células objetivo aún son viables. El ARN viral se cuantifica por la hibridación de lisatos celulares a sondas de oligonucleótidos especificas fijadas a pocilios de una placa de ensayo y, después, se amplifica la señal por hibridación con sondas adicionales unidas a una enzima reportera según las instrucciones del fabricante del kit (Quantigene 1.0, Panomics, Inc.) . El ARN viral de cadena negativa se mide con el uso de sondas diseñadas para el gen de consenso de tipo A en la hemaglutinación . Los pocilios de control que contienen células y virus se usaron para definir el nivel de replicación viral del 100 % y se usaron curvas de respuesta a las dosis para compuestos de prueba antivirales con el uso de métodos de ajuste de curva de 4 parámetros. La concentración del compuesto de prueba que produce niveles de ARN viral iguales al del 50 % de los pocilios de control se reportaron como EC50.
Métodos de cultivo de virus y células: se mantuvo células de riñon canino Madin-Darby (CCL-34 American Type Culture Collection) en medio Eagle modificado de Dulbecco (DMEM, por sus siglas en inglés) complementado con 2 mM de L-glutamina, 1,000 U/ml de penicilina, 1000 ug/ml de estreptomicina, 10 mM de HEPES y medio fetal bovino al 10 %. Para el ensayo de CPE, el dia anterior al ensayo, las células se suspendieron por medio de tripsinización y 10,000 células por pocilio se distribuyeron a pocilios de una placa de 384 pocilios en 50 µ?. El dia del ensayo, las células adherentes se lavaron tres veces con DMEM nuevo que contenia 1 ug/ml de tripsina tratada con TPCK, sin suero fetal bovino. Los ensayos se iniciaron con la adición de 30 TCID50 de virus y compuesto de prueba en un medio que contenia 1 µ?/p?? de tripsina tratada con TPCK en un volumen final de 50 µ? . Las placas se incubaron por 72 horas a 37 °C en una atmósfera humidificada con un contenido de C02 del 5 %. Alternativamente, las células se cultivaron en DMEM + suero fetal bovino como se indicó anteriormente, pero en el día del ensayo se tripsinizaron, lavaron 2 veces y suspendieron en medio de células MDCK de células EX libres de suero (SAFC Biosciences, Lenexa, KS) y se colocaron en los pocilios de las placas en una cantidad de 2 0 , 000 células por pocilio. Estos pocilios se usaron para el análisis realizado después de 5 horas de incubación sin necesidad de hacer el lavado.
El virus de la influenza, la cepa A/PR/8/34 (adaptada al cultivo del tejido) se obtuvo a partir de ATCC (VR-1469) . Se prepararon soluciones iniciales de virus de pasaje atenuado en células MDCK con el uso de métodos estándar ( HO Manual on Animal Influenza Diagnosis y Surveillance, 2002 ) y se realizaron mediciones de TCID50 por medio de las pruebas de diluciones seriales en células de MDCK en el formato de ensayo de CPE de 384 pocilios indicado anteriormente y el cálculo de los resultados con el uso del método Karber.
Los valores medios de IC50 (promedio de todos) para ciertos compuestos específicos se resumen en las Tablas 1 y 2 : A : IC50 < 3.3 µ?; y B IC50 = 3.3 µ?.
Además, en las Tablas 1 y 2 se resumen los valores medios de EC50 (promedio de todos) para ciertos compuestos: A: EC50 < 3.3 µ?; y B EC50 3.3 µ?.
Por ejemplo, los valores de IC50 y EC50 del Compuesto 1-28 son 0.005 µ? y 0.005 µ? .
Tabla 1. Datos de IC50, EC50, NMR y LCMS de los compuestos de la invención.
Tabla 2 . Datos de IC50, EC50, NMR y LCMS de los compuestos de la invención.
Ensayo in vivo Para los estudios de la eficacia se estimularon ratones Balb/c (4-5 semanas de edad) con 5xl03 TCID50 en un volumen total de 50 µ? por medio de instilación intranasal (25 µ?/fosa nasal) bajo anestesia general ( Ketamina/Xilacina ) . Los controles no infectados se estimularon con medio de cultivo de tejido (DMEM, 50 µ? de volumen total) . 48 horas después de la infección los ratones comenzaron el tratamiento con el Compuesto 1-28 en una dosis de 30 mg/kg durante 10 días. Se asignó puntaje diario a los pesos corporales y supervivencia por 21 dias. Además, se realizó la pletismografia corporal entera aproximadamente cada tres dias después de la estimulación (Penh). Se reportó la supervivencia total, el porcentaje de pérdida de peso corporal en el día 8 posterior a la estimulación y el valor de Penh en el día del estudio 6/7.
Tabla 3. Ratón usado como modelo para la terapia contra la influenza (dosificación a las 48 horas posteriores a la infección con 30 mg/kg BID X 10 días) La pérdida de peso promedio para controles no tratados en el día 8 es de 30-32 %.
Los puntajes de Penh promedio para controles no tratados en el día del estudio 6 o 7 son de 2.2- 2.5 y para ratones no infectados es de ~0.35-0.45.
Todas las referencias proporcionadas en la presente descripción se incorporan en la presente descripción en su totalidad como referencia. Como se usa en la presente descripción, todas las abreviaturas, símbolos y convenciones son consistentes con las usadas en la literatura científica contemporánea. Ver, por ejemplo, Janet S. Dodd, ed., The ACS Style Guide: A Manual for Authors y Editors, 2.° ed., Washington, D.C.: American Chemical Society, 1997.
Se entiende que aunque la invención se describió en conjunto con la descripción detallada de esta, la descripción anterior pretende ilustrar y no limitar el alcance de la invención, el cual se define por el alcance de las reivindicaciones anexas. Otros aspectos, ventajas, y modificaciones están dentro del alcance de las reivindicaciones siguientes.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (60)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Un compuesto representado por la Fórmula estructural ( I ) : o una sal farmacéuticamente aceptable de este, caracterizado porque : X es -Cl, -Br, -F, -CN, -O (alquilo de Ci-4) o un alifático de Ci~C6 sustituido opcionalmente con una o más instancias de J1; Z1, Z2, Z3 y Z4 son, cada uno e independientemente, CR2 o N, siempre que se seleccionen hasta 3 N para Z1, Z2, Z3 y Z4, y siempre que, cuando Z3 y Z4 sean CR2, entonces Z1 y Z2 no sean N al mismo tiempo; el Anillo S es un anillo aromático de 6 miembros; el Anillo T es un carbociclo de C3-Ci0 sustituido opcionalmente, además, con una o más instancias de JT; Q1 es -C(O)-, -C02-, -0C(0)-, -O (CRtRs) ¾—C (O) O-, -C(0)NR'-, -C(0)N(R' )-0- -C(0)NRC(0)0-, -NRC(O)-, -NRC(0)NR'-, - NRC02-, -OC(0)NR'-, -OS02NR'-, -S(0)-, -S02- -S02NR'-, -NRS02- -NRS02NR' -, -P(0) (OR)O-, -OP(O) (ORa)0-, -P(0)20-, -C02S02-, -B(02)- o - (CRVlp-Y1-; Y1 es -C(0)-, -CO2-, -0C(0)-, -OtCR jk-CÍOO-, -C(0)NR'-, -C (0) N (R' ) -0- -C (0) NRC (0) O-, -NRC (O) -, -NRC(0)NR'-, -NRC02-, -OC(0)NR'-, -OS02NR'-, -S(0)-, -S02- -S02NR' -, -NRS02- -NRS02NR' -, -P(0) (OR)O-, -OP (O) (0Ra) O-, -P(0)20-, -B(02)- o -C02S02-; R1 es: i) -H; ii) un grupo alifático de C1-C6 sustituido opcionalmente con una o más instancias de JA; iii) un grupo carbociclico de C3-C10 o un grupo heterociclico de 4-10 miembros, cada uno sustituido, opcionalmente e independientemente, con una o más instancias de JB; o iv) un grupo arilo de 6-10 miembros o un grupo heteroarilo de 5-10 miembros, cada uno sustituido, opcionalmente e independientemente, con una o más instancias de Jc; u opcionalmente R1, junto con R1 y el nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo heterociclico de 4-8 miembros sustituido opcionalmente con una o más instancias de J2; u opcionalmente, -Q1-R1 forma, junto con el Anillo T, un anillo espiro no aromático de 4-10 miembros sustituido opcionalmente con una o más instancias de J4; y R2 es -H, halógeno, -CN, -N02, -C(0)NH2, -C (0) NH (CH3) , -C(0)N(CH3)2 o un grupo alifático de Ci-C6 sustituido opcionalmente con una o más instancias de J1; JA, JB y JT son, independientemente, oxo o °; 3° se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, M, Ra o Ra-M; M se selecciona independientemente del grupo que consiste en -0Rb, -SRb, -S(0)Ra, -S02Ra, -NRbRc, -C(0)Ra, -C(=NR)RC, -C(=NR)NRbRc, -NRC (=NR) NRbRc, -C(0)0Rb, -OC(0)R , -NRC(0)R , -C(0)NRbRc, -NRC (O) NRbRc, -NRC(0)ORb, -OCONRbRc, C(0)NRC02Rb, -NRC(0)NRC(0)ORb, -C (O) NR (ORb) , -OS02NRbRc, -S02NRcRb, -NRS02Rb, -NRS02NRcRb, -P(0) (ORb)2, OP(O) (ORb)2, -P(0)2ORb y -C02S02Rb; o opcionalmente, dos JT, dos JA, dos JB y dos °r respectivamente, junto con el (los) átomo (s) a los cuales están unidos forman, independientemente, un anillo de 4-10 miembros sustituido opcionalmente con una o más instancias de J4; y Ra es, independientemente: i) un grupo alifático de Ci-C6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH (alquilo de C1-C4) , -N(alquilo de Ci-C4)2, -OCO(alquilo de C1-C4) , CO (alquilo de C1-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de C1-C4) , -O (alquilo de C1-C4) , un grupo carboc clico de C3-C8 sustituido opcionalmente con una o más instancias de J2, un grupo heterociclico de 4-8 miembros sustituido opcionalmente con una o más instancias de J2, un grupo heteroarilo de 5-10 miembros sustituido opcionalmente con una o más instancias de J3 y un grupo arilo de 6-10 miembros sustituido opcionalmente con una o más instancias de J3; ii) un grupo carbociclico de C3-C8 o un grupo heterociclico de 4-8 miembros, cada uno de los cuales está sustituido, opcionalmente e independientemente, con una o más instancias de J2; o iii) un grupo heteroarilo de 5-10 miembros o un grupo arilo de 6-10 miembros, cada uno de los cuales está sustituido, opcionalmente e independientemente, con una o más instancias de J3; y Rb y Rc son, cada uno e independientemente, Ra o -H; u opcionalmente, Rb y Rc, junto con el (los) átomo (s) de nitrógeno a los cuales están unidos forman, cada uno e independientemente, un grupo heterociclico de 4-8 miembros sustituido opcionalmente con una o más instancias de J2; Rfc y Rs son, cada uno e independientemente, -H, halógeno o alquilo de C1-C6 sustituido opcionalmente con una o más instancias de J1 u, opcionalmente, Rfc y Rs, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo de ciclopropano sustituido opcionalmente con una o más instancias de metilo; R y R' son, independientemente, -H o alquilo de C1-C6 sustituido, opcionalmente e independientemente, con una o más instancias de J1 u, opcionalmente, R y R1 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterociclico de 4-8 miembros sustituido opcionalmente con una o más instancias de J2; cada J1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH (alquilo de Ci-C4) , -N (alquilo de Ci-C4)2, -0C0 (alquilo de C1-C4) , -CO (alquilo de C1-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de C1-C4) , -0 (alquilo de C1-C4) y fenilo; cada J2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH (alquilo de C1-C4) , -N (alquilo de Ci-C4)2, -OCO (alquilo de C1-C4) , -CO (alquilo de Ci-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de C1-C4) , alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4 y -O (alquilo de C1-C4) ; cada J3 y J4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, -NH2, NH(alquilo de C1-C4) , -N (alquilo de Ci-C4)2, -OCO(alquilo de Ci-C4), -CO (alquilo de C1-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de C1-C4) , alquilo de C1-C4, haloalquilo de Ci-C4 y -0 (alquilo de C1-C4) ; p es, independientemente, 1, 2, 3 o 4; y k es 1, 2, 3 o 4; y siempre que C^-R1 no esté en el mismo átomo de carbono al cual está unido el grupo -NH unido al Anillo S. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque al menos uno de Zx-Z4 es N. 3. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque X es -Cl, -Br, -F, -CN, -O (alquilo de C1-4) , alquilo de C1-6 o haloalquilo de C1-6. 4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque el Anillo S se selecciona de: El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R2 es -F, -Cl, -CN, grupo alifático C1-C4 o haloalquilo de C1-C4. 6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque X es -Cl, -Br, -F, -CN, -CH3 o CF3. 7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque Q1R1 es distinto de -C(0)NH2. 8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque el Anillo T es un grupo carbociclico de C5-C10, con puente, sustituido opcionalmente . 9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizado porque el Anillo T es un grupo carbociclico de C5-C8 monocíclico, sustituido opcionalmente . 10. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizado porque: R1 es, independientemente, i) -H; ii) un grupo alifático de C1-C6 sustituido opcionalmente con una o más instancias de JA; iii) un grupo carbociclico de C3-Cg o un grupo heterocíclico de 4-8 miembros, cada uno sustituido, opcionalmente e independientemente, con una o más instancias de JB; iv) un grupo fenilo o un grupo hereoarilo de 5-6 miembros, cada uno sustituido, opcionalmente e independientemente, con una o más instancias de Jc; u opcionalmente R1, junto con R' y el nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo heterocíclico de 4-8 miembros sustituido opcionalmente; u opcionalmente, -C^-R1 forma, junto con el Anillo T, un anillo espiro no aromático de 4-10 miembros, sustituido opcionalmente; y JA, JB y JT son, independientemente, oxo o Jc; Jc se selecciona del grupo que consiste en halógeno, ciano, RA, -ORB, -SRB, -S(0) RA, -S02RA, -NHRC, -C(0) RB, -C(0)ORB, -OC(0) RB, -NHC(0) RB, -C(0) NHRC, -NHC(0) NHRC, -NHC (O)0Rb, -OC0NHRc, -NHC (O) NHC (O) ORB, -N (CH3) RC, N (CH3) C (O) RB, -C(0)N (CH3) RC, -N (CH3) C (O) NHRC, -N (CH3) C (O) ORB, -OC0N(CH3) RC, -C (0)NHC02RB, -C (O) N (CH3 ) C02RB, -N (CH3) C (O) NHC (O) ORB, -NHS02RB, -S02NHRB, S02N(CH3)Rb y -N (CH3) S02Rb; opcionalmente, dos JT, dos JA, dos JB y dos Jc, respectivamente, junto con el (los) átomo (s) a los cuales están unidos, forman, independientemente, un anillo no aromático de 4-10 miembros, sustituido opcionalmente. 11. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizado porque: Ra es, independientemente, : i) un grupo alquilo de Ci-C6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH (alquilo de C1-C4) , -N (alquilo de Ci-C4)2, -OCO (alquilo de C1-C4) , -CO (alquilo de Ci-C4) , -C02H, C02 (alquilo de Ci-C4) , -O (alquilo de C1-C4) , un grupo carbociclico de C3-C8 sustituido opcionalmente, un grupo heterociclico de 4-8-miembros sustituido opcionalmente, un heteroarilo de 5-6 miembros sustituido opcionalmente y un grupo fenilo sustituido opcionalmente; ii) un grupo carbociclico de C3-C8 sustituido opcionalmente; iii) grupo heterociclico de 4-8 miembros sustituido opcionalmente; iv) un grupo heteroarilo de 5-6 miembros sustituido opcionalmente; v) o un grupo fenilo sustituido opcionalmente; Rb y Rc son, cada uno e independientemente, Ra o -H; u opcionalmente, Rb y Rc, junto con el (los) átomo (s) de nitrógeno a los cuales están unidos forman, cada uno e independientemente, un grupo heterociclico de 4-8 miembros sustituido opcionalmente; y R y R' son, independientemente, -H o alquilo de Ci_ 4 u, opcionalmente, R y R' junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterociclico de 4-8 miembros sustituido opcionalmente u, opcionalmente, R' junto con R1 y el nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterociclico de 4-8 miembros sustituido opcionalmente. 12. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, caracterizado porque: Q1 es -C(O)-, -C02-, -OC(O)-, -O (CRtRs) k-C (O) O-, - C(0)NR'-, -C (0) N (R' ) -0- -C (0)NRC(0)0-, -NRC(O)-, -NRC(0)NR'-, -NRCO2-, ' -0C(0)NR'-, -0S02NR'-, -S(0)-, -S02- -S02NR'-, -NRS02- -NRS02NR'-, -B(0)2- o - (CR^5) p-Y1- Y1 es -C(0)-, -CO2-, -0C(0)-, -0(CRtRs)lc-C(0)0-, -C(0)NR'-, -C (O) N (R' ) "O- -C (O) NRC (0) O-, -NRC(O)-, -NRC(0)NR'-, -NRCO2-, -0C(0)NR'-, -OS02NR'-, -S(0)-, -S02- -S02NR' -, -NRSO2-, -B(02)-, o -NRSO2NR'-. 13. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, caracterizado porque: Q1 es -CO2-, -0(CRtRs)k-C(0)0-, -P(O) (0R)0-, 0P(0) (0Ra)0-, -P(0)20-, -CO2SO2- o - (CR^^p-Y1-; y Y1 es -CO2-, -0 (CRtRs) k-C (0) O-, -P(0) (OR)0-, 0P(0) (0Ra)0-, -P(0)20- o -CO2SO2-. 14. El compuesto de conformidad con cualquiera de las. reivindicaciones 1-13, caracterizado porque el Anillo S es 15. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, caracterizado porque el Anillo S se selecciona de: 16. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, caracterizado porque el Anillo T es: y en donde: El Anillo A es un grupo carbociclico de 5-10 miembros sustituido opcionalmente, además, con una o más instancias de JT; u opcionalmente, el Anillo A y R15, el Anillo A y R14 o el Anillo A y R13, independientemente y opcionalmente, forman un anillo carbociclico con puente de 5-10 miembros, sustituido opcionalmente, además, con una o más instancias de JT cada R12, R13 y R14 es, independientemente, -H, halógeno, ciano, hidroxi, alquilo de Ci-C6, -O (alquilo de Ci-C6) , -NH2r -NH (alquilo de Ci-C6) , -N (alquilo de Ci-C6)2, -OCO(alquilo de Ci-C6) , -CO (alquilo de C].-C:6) , -C02H o -C02 (alquilo de C!-C6) , en donde cada alquilo de Ci-C6 está sustituido, opcionalmente e independientemente, con uno o más sust ituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH (alquilo de C1-C4) , -N (alquilo de Ci~ C4)2, -OCO(alquilo de Ci-C4), -CO(alquilo de C1-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de Ci-C ) y -O (alquilo de Ci-C ) ; cada R15 es, independientemente, -H, halógeno, ciano, hidroxi o alquilo de Ci-C6 sustituido, opcionalmente e independientemente, con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH (alquilo de Ci-C4) , -N (alquilo de Ci-C )2, -OCO (alquilo de Ci-C4), -CO (alquilo de Ci-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de QL-C^ y -O (alquilo de Ci~C4) ; y X es 0, 1 o 2. 17. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-16, caracterizado porque: JA, JB, Jc y JT se seleccionan, cada uno e independientemente, del grupo que consiste en halógeno, ciano, Ra, -0Rb, -NHRC, -C(0)Rb, -C(0)ORb, -OC(0)Rb, NHC(0)Rb, -C(0)NHRc, -NHC(0)NHRc, -NHC(0)ORb, -OCONHRc, N(CH3)RC, -N (CH3) C (0) Rb, -C (0) N (CH3) R°, -N (CH3) C (0) NHRC, N (CH3) C (0) 0Rb, -NHS02Rb, -S02NHRb, -S02N(CH3)Rb y -N ( CH3 ) S02Rb; o opcionalmente, dos JT, dos JA, dos JB y dos Jc, respectivamente, junto con el (los) átomo (s) a los cuales están unidos forman, independientemente, un anillo de 4-10 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH (alquilo de Ci-C4) , -N (alquilo de Ci~ C4)2, -0C0 (alquilo de C1-C4) , -C0 (alquilo de Cx-C ) , -C02H, -C02(alquilo de C1-C4) y -0 (alquilo de Ci-C4) . 18. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-17, caracterizado porque: Ra es, independientemente: i) un grupo alquilo de Ci-Ce sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH (alquilo de Ci~C4) , -N (alquilo de Ci-C4)2, -0C0 (alquilo de Ci-C ) , -C0 (alquilo de Ci-C ) , -C02H, C02 (alquilo de Ci-C ) , -0 (alquilo de Ci-C ) , carbociclo de C3-C8 heterociclo de de 4-8 miembros, heteroarilo y fenilo de 5-6 miembros; ii) un grupo carbociclico de C3-C8 o un grupo heterociclico de 4-8 miembros, cada uno de los cuales está sustituido, opcionalmente e independientemente, con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH (alquilo de C1-C4) , - (alquilo de Ci-C4).2, -OCO (alquilo de C1-C4) , -CO (alquilo de C1-C4) , -C02H, -CO2 (alquilo de C1-C4) , alquilo de Ci-C4, haloalquilo de C1-C4 y -O (alquilo de C1-C4) o iii) un grupo heteroarilo de 5-6 miembros o un grupo fenilo, cada uno de los cuales está sustituido, independientemente y opcionalmente, con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, -NH2, -NH (alquilo de C1-C4) , -N (alquilo de Ci-C4)2, -OCO (alquilo de C 1-C4) , -CO (alquilo de C1-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de C1-C4) , alquilo de Ci-C4/ haloalquilo de C1-C4 y -0 (alquilo de C!-C4 ) ; Rb y Rc son independientemente Ra o -H; u opcionalmente, Rb y Rc, junto con el (los) átomo (s) de nitrógeno a los cuales están unidos forman, cada uno e independientemente, un grupo heterociclico de 4-8 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH (alquilo de C1-C4) , -N (alquilo de CI-C4 ) 2 Í -OCO (alquilo de C1-C4) , -CO (alquilo de C 1-C4) , -C02H, C02 (alquilo de C1-C4 ) , alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4 y -O (alquilo de C1-C4) . 19. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16-18, caracterizado porque: Q1 es -C(0)0-, -NRC(O)-, -C(0)NR-, -NRC(0)NR'-, o -(CR'R3) 1,2-Y1-; y Y1 es -0(0)0-, -NRC(O)-, -C(0)NR- o -NRC(0)NR'-. 20. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-19, caracterizado porque el Anillo se selecciona de: 21. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20, caracterizado porque: R12, R13 y R14 son, cada uno e independientemente, -H, halógeno, ciano, hidroxi, -O (alquilo de Ci-C^) o alquilo de Ci~C6 sustituido opcionalmente; R15 es -H o alquilo de Ci-C6 sustituido opcionalmente; y Rfc y Rs son, cada uno e independientemente, -H, halógeno, alquilo de Ci-C6 o haloalquilo de Ci-C6- 22. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-21, caracterizado porque: R12 y R13 son, independientemente -H, halógeno, hidroxi, alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6 o -0 (alquilo de Ci-C6) ; R14 y R15 son, cada uno e independientemente, -H, alquilo de C1-C6 o haloalquilo de Ci-Cg; y Rfc y Rs son, independientemente, -H o alquilo de Ci-C6. 23. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-22, caracterizado porque: R1 es, independientemente, : i) -H; ii) un grupo alifático de C1-C6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -0 (alquilo de C1-C4) , -NH2, -NH(alquilo de C1-C4) , -N (alquilo de Ci-C4)2, -C (0) (alquilo de Ci~ C4), -0C(0) (alquilo de C1-C4) , -C (0) 0 (alquilo de C1-C4) , -C02H, grupo carbociclico de C3-C8, grupo heterociclico, fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros; iii) un grupo carbociclico de C3-C7; iv) un grupo heterociclico de 4-7 miembros; v) un grupo fenilo; o vi) un grupo heteroarilo de 5-6 miembros; opcionalmente R1, junto con R' y el nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterociclico de 4-8 miembros sustituido opcionalmente; y cada uno de esos grupos carbociclico, fenilo, heterociclico y heteroarilo representados por R1 y para los sustituyentes del grupo alifático de Ci-C6 representado por R1 y ese grupo heterociclico formado con R1 y R' está sustituido, independientemente y opcionalmente, con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH (alquilo de C1-C4) , N (alquilo de Ci-C4)2, -0C0 (alquilo de C1-C4) , -C0 (alquilo de Ci-C4), -C02H, -C02(alquilo de C1-C4) , alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4 y -0 (alquilo de C1-C4) . 24. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-23, caracterizado porque el Anillo A está sustituido, opcionalmente e independientemente, además, con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH (alquilo de C1 -C4 ) , -N (alquilo de Ci -C4 ) 2 , -OCO(alquilo de C1-C4) , -C0(alquilo de C1-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de C1-C4), alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4 y -0 (alquilo de C1-C4) ; o el Anillo A y R15, el Anillo A y R14 o el Anillo A y R13, independientemente y opcionalmente, forman un grupo carbociclico con puente sustituido, opcionalmente e independientemente, con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH (alquilo de C1-C4) , -N (alquilo de Ci-C4)2, -0C0 (alquilo de C1-C4) , -C0 (alquilo de C1-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de C 1-C4) , alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4 y -O (alquilo de C1-C4) . 25. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-24, caracterizado porque el Anillo A y R15, el Anillo A y R14 o el Anillo A y R13 forman, independientemente, un grupo carbociclico con puente, sustituido opcionalmente. 26. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-25, caracterizado porque el Anillo T es : en donde: cada Anillo A1-A5. es, independientemente, un carbociclo de 5-10 miembros, con puente, sustituido opcionalmente, además, con uno o más sust ituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH (alquilo de C1-C4) , -N (alquilo de Cj.-C4)2, -OCO(alquilo de Ci-C4), -CO(alquilo de C1-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de C1-C4) , alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4 y -O (alquilo de C1-C4) ; cada R14 es, independientemente, -H, halógeno, ciano, hidroxi, alquilo de Ci-C6, -0 (alquilo de Ci-C6) , NH2, -NH (alquilo de Ci-C6) , -N (alquilo de Ci-C6)2, OCO (alquilo de Ci-C6) , -CO (alquilo de Ci-C6) , -C02H o -C02 (alquilo de Ci-Ce) , en donde cada alquilo de Ci-C6 está sustituido, opcionalmente e independientemente, con uno o más sust ituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH (alquilo de C1-C4) , -N (alquilo de Ci-C4)2, -OCO(alquilo de C1-C4) , -CO(alquilo de C1-C4) , -C02H, -C02(alquilo de C1-C4) y -O(alquilo de Ci-C4) ; cada R15 es, independientemente, -H, halógeno, ciano, hidroxi o alquilo de C1-C6 sustituido, opcionalmente e independientemente, con uno o más sust ituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2 , -NH (alquilo de C1-C4) , -N (alquilo de Ci-C4)2, -OCO(alquilo de C1-C4) , -CO(alquilo de C1-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de C!-C4) y -O (alquilo de C1-C4) ; y R21, R22, R23, R24 y R25 son, independientemente, -H, halógeno, -OH, alcoxi de Ci-Cs o alquilo de Ci-C6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH (alquilo de C1-C4) , -N (alquilo de Ci-C4)2, -OCO (alquilo de C1-C4) , -CO (alquilo de C1-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de C1-C4) , alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4 y -0 (alquilo de C1-C4) ; q es O, l o 2; y r es 1 o 2. 27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque: R14 y cada R15 son, independientemente, -H, alquilo de Ci-C6 o haloalquilo de Ci-Ce; y R21, R22, R23, R24 y R25 son, independientemente, -H, halógeno, hidroxi, alcoxi de Ci~C6, alquilo de C1-C6 o haloalquilo de C1-C6. 28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 26 o 27, caracterizado porque: Q1 es, independientemente, -C(0)0-, -NRC(O)-, C(0)NR-, -NRC(0)NR'- o - (CH2) 1,2-Y1-; y Y1 es, independientemente, -C(0)0-, -NRC(O)-, C(0)NR- o -NRC(0)NR'-. 29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque Q1 es, independientemente, -C(0)0-, -NRC(O)- o -C(0)NR-. 30. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 25-29, caracterizado porque: R1 es, independientemente, -H o un grupo alifático de C1-C6 sustituido opcionalmente; y R y R'' son, independientemente, -H o -CH3; o opcionalmente, R1 junto con R1 y el nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterociclico de 4-8 miembros sustituido opcionalmente. 31. El compuesto de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque Q1 es, independientemente, -C(0)0-, -NHC(O)- o -C(0)NH-. 32. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 26-31, caracterizado porque el Anillo T es : en donde cada anillo A1-A5 está sustituido, independientemente y opcionalmente, además, con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, alquilo de Ci-C4, haloalquilo de Ci-C4 y -O (alquilo de C1-C4) . 33. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 26-32, caracterizado porque: R14 y cada R15 son, independientemente, -H o alquilo de Ci-6; y R21, R22, R23, R24 y R25 son, cada uno e independientemente, -H o alquilo de Ci_ 6 . 3 . El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 26-32, caracterizado porque: R1 es H o alquilo de Ci_6 sustituido opcionalmente; y R14, R15, R21, R22, R23, R24 y R25 son, independientemente, -H. 35. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 26-34, caracterizado porque q es 1. 36. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-25, caracterizado porque el Anillo T se selecciona de: en donde : R14 y cada R15 son, independientemente, -H, alquilo de Ci-C6 o haloalquilo de Ci-C6; y cada Anillo A8-A11 está sustituido, independientemente y opcionalmente, con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -N.H (alquilo de C1-C4) , -N (alquilo de Ci-C4)2, -0C0 (alquilo de C1-C4) , -C0 (alquilo de C1-C4) , -C02H, C02 (alquilo de C1-C4) , alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4 y -0 (alquilo de C1-C4) . 37. El compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque: Q1 es, independientemente, -C(0)0-, -NRC(O)-, C(0)NR-, -NRC(0)NR'- o - (CH2) 1,2-Y-; Y Y1 es, independientemente, -C(O)-, -C(0)0-, NRC(O)-, -C(0)NR- o -NRC(0)NR'-. 38. El compuesto de conformidad con la reivindicación 36 ó 37, caracterizado porque: R14 y cada R15 son independientemente -H o alquilo de Ci-6; y cada Anillo A8-A11 está sustituido, independientemente y opcionalmente, con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, alquilo de C1-C4, haloalquilo de Ci-C4 y -O (alquilo de C1-C4) . 39. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36-38, caracterizado porque R y R1 son, independientemente, -H o -CH3. 40. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36-38, caracterizado porque Q1 es, independientemente, -NRC(O)-, -C(0)NR- o -NRC(0)NR'-. 41. El compuesto de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque: R y R' son, cada uno e independientemente, -H o - CH3; y R1 es, independientemente, un grupo heterociclico de 4-7 miembros, un grupo fenilo o un grupo heteroarilo de 5-6 miembros, en donde cada uno de los grupos heterociclico, fenilo y heteroarilo está sustituido, independientemente y opcionalmente, con uno o más sust ituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, NH (alquilo de Ci-C4), -N (alquilo de Ci-C4)2, -OCO (alquilo de Ci-C4), -CO (alquilo de C1-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de C1-C4) , alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4 y -O(alquilo de Ci-C4); o opcionalmente R1 y R', junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos/ forman un grupo heterociclico de 4-8 miembros sustituido opcionalmente. 42. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-18 y 36, caracterizado porque p es 1 o 2 y k es 1 o 2. 43. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-42, caracterizado porque X es -F o -Cl . 44. Un compuesto caracterizado porque es seleccionado lquiera de las estructuras ilustradas a continuación o una sal farmacéuticamente aceptable de estas : 292 ?? ?? o una sal farmacéuticamente aceptable de estas. 45. Un compuesto caracterizado porque es seleccionado cualquiera de las estructuras ilustradas a continuación o una sal farmacéuticamente aceptable de estas. 46. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-45 y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. 47. Un método para inhibir la replicación de los virus de la influenza en una muestra biológica o paciente, caracterizado porque comprende la etapa de administrar a la muestra biológica o paciente una cantidad eficaz de un compuesto tal como se describe de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-45. 48. El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque comprende la administración conjunta y un agente terapéutico adicional. 49. El método de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque el agente terapéutico adicional se selecciona de un agente antiviral o una vacuna contra la influenza o ambos. 50. Un método para reducir la cantidad de los virus de la influenza en una muestra biológica o paciente, caracterizado porque comprende la administración a la muestra biológica o paciente de una cantidad eficaz de un compuesto tal como se describe de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-45. 51. Un método para tratar la influenza en un paciente; caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto tal como se describe de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-45. 52. Un método para preparar un compuesto representado por la Fórmula estructural (I) : o una sal farmacéuticamente aceptable de este, caracterizado porque comprende las etapas de: i) hacer reaccionar el compuesto A: con el co para formar un compuesto representado por la Fórmula estructural (XX) : ii) desproteger el Grupo G del compuesto de la Fórmula estructural (XX) en condiciones adecuadas para formar el compuesto de la Fórmula estructural (I) , en donde : las variables de las Fórmulas estructurales (I) y (XX) y los Compuestos (A) y (B) son, cada uno e independientemente, tal como se definen de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-45; L2 es un halógeno; y G es tosilo o trifilo. 53. El método de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado porque L2 es F, Br o Cl. 54. Un método para preparar un compuesto representado por la Fórmula estructural (I) : sal farmacéuticamente aceptable de este, caracterizado comprende las etapas de: i) hacer reaccionar el compuesto (K) o (L) : en condiciones adecuadas para formar un compuesto representado por la Fórmula estructural (XX) : ii) desproteger el Grupo G del compuesto de la Fórmula estructural (XX) en condiciones adecuadas para formar el compuesto de la Fórmula estructural (I), en donde: las variables de las Fórmulas estructurales (I) y (XX) y los Compuestos (K) , (L) y (D) son, cada uno e independientemente, tal como se definen de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-45; G es tosilo o tritilo. 55. Un método para preparar un compuesto representado por la Fórmula estructural (I) : o una sal farmacéuticamente aceptable de este, caracterizado porque comprende las etapas de: i) hacer reaccionar el Compuesto (G) con el Compuesto (D) : (G) , (D) en condiciones adecuadas para formar un compuesto representado por la Fórmula estructural (XX) : ii) desproteger el Grupo G del compuesto de la Fórmula estructural (XX) en condiciones adecuadas para formar el compuesto de la Fórmula estructural (I) , en donde : las variables de las Fórmulas estructurales (I) y (XX) los Compuestos (A) y (B) son, cada uno e independientemente, tal como se definen de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-45; L1 es un halógeno; y G es tosilo o tritilo. 56. El método de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque L1 es F, Br o Cl. 57. Un compuesto representado por la Fórmula estructural (XX) : caracterizado porque las variables de la Fórmula estructural (XX) son, cada una e independientemente, tal como se definen de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-45; y G es tosilo o trifilo. 58. El compuesto de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado porque G es tosilo. 59. El compuesto de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado porque es representado por cualquiera de las siguientes fórmulas estructurales: 304 ?? o una sal farmacéuticamente aceptable de estas, en donde Ts es tosilo. 60. El compuesto de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado porque es representado por cualquiera de las siguientes fórmulas estructurales: 307
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