MX2013004783A - Polimorfos y sales de 6- (1h-indol-4-il) -4-(5-{[4- (1-metiletil)-1-piperazinil] metil}-1, 3-oxazol-2-il) 1h-indazol como inhibidores de pi3k para usarse por ejemplo en el tratamiento de transtornos respiratorios. - Google Patents

Polimorfos y sales de 6- (1h-indol-4-il) -4-(5-{[4- (1-metiletil)-1-piperazinil] metil}-1, 3-oxazol-2-il) 1h-indazol como inhibidores de pi3k para usarse por ejemplo en el tratamiento de transtornos respiratorios.

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Abstract

La presente invención está dirigida a un polimorfo de un compuesto de la fórmula (II) y sales y polimorfos de las mismas, que son inhibidores de la actividad de la PI3 cinasa.

Description

POLIMORFOS Y SALES DE 6-(1 H-INDOL-4-IL)-4-(5-(í4-(1 -METILETIL)- 1 -PIPERAZINIL1METILM .3-OXAZOL-2-IL1-1 H-INDAZOL COMO INHIBIDORES DE PI3K PARA USARSE POR EJEMPLO EN EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS RESPIRATORIOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención está dirigida a un polimorfo de un compuesto y las sales del compuesto y polimorfos de las mismas, dicho compuesto es un inhibidor de la actividad de cinasa, más específicamente un compuesto que es un inhibidor de la actividad o función de la isoforma delta de fosfoinosítido 3'OH-cinasa, (en adelante ??3?d), procedimientos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los comprenden y su uso en el tratamiento de varios trastornos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las membranas celulares representan un gran almacén de segundos mensajeros que pueden ser listados en una variedad de rutas de transducción de señal. Con respecto a la función y regulación de las enzimas efectoras en las rutas de señalización de fosfolípidos, las PI3 cinasas de clase I (por ejemplo ??3?d) generan segundos mensajeros de los reservorios de fosfolípido de la membrana. Las PI3Ks de clase I convierten el fosfolípido de membrana PI(4,5)P2 en PI(3,4,5)P3, que funciona como un segundo mensajero. El Pl y PI(4)P también son substratos de PI3K y pueden ser fosforilados y convertidos en PI3P y PI(3,4)P2, respectivamente. Además, estos fosfoinosítidos pueden ser convertidos en otros fosfoinosítidos por fosfatasas 5'-específicas y 3'-específicas. De esta manera, la actividad enzimática de PI3K resulta directa o indirectamente en la generación de dos subtipos de 3'-fosfoinosítidos que funcionan como segundos mensajeros en rutas de transducción de señal intracelulares (Trends Biochem. Sci. 22(7), p. 267-72 (1997), de Vanhaesebroeck eí al.; Chem. Rev. 101(8), p. 2365-80 (2001) de Leslie et a/.; Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17, p. 615-75 (2001) de Katso et al.; y Cell. Mol. Life Sci. 59(5), p. 761-79 (2002) de Toker). Hasta la fecha se han identificado ocho PI3Ks de mamífero, divididas en tres clases principales (I, II y III) basadas en la homología de secuencia, estructura, socios de unión, modo de activación y preferencia de substrato. In vitro, las PI3Ks de clase I pueden fosforilar fosfatidilinositol (Pl), fosfatidilinositol-4-fosfato (PI4P) y fosfatidilinositol-4, 5-bisfosfato (PI(4,5)P2), para producir fosfatidilinositol-3-fosfato (PI3P), fosfatidilinositol-3,4-bifosfato (PI(3,4)P2), y fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato (PI(3,4,5)P3), respectivamente. Las PI3Ks de clase II pueden fosforilar Pl y PI4P. Las PI3Ks de clase III solo pueden fosforilar Pl (Vanhaesebroeck er al., susodichos; Vanhaesebroeck ef al. Exp. Cell Res. 253(1), p. 239-54 (1999); y Leslie er al. (2001), susodichos).
La PI3K de clase I es un heterodímero que consiste en una subunidad catalítica p110 y una subunidad reguladora, y la familia se divide adicionalmente en enzimas de clase la y clase Ib sobre la base de los socios reguladores y el mecanismo de regulación . Las enzimas de clase la consisten en tres subunidades catalíticas distintas (p1 1 0a, ?1 10ß y ?1 10d) que se dimerizan con cinco subunidades reguladoras distintas (?85a, ?55a, ?50a, ?85ß y ?55?), y todas las subunidades catalíticas son capaces de interaccionar con todas las subunidades reguladoras para formar una variedad de heterodímeros. Las PI3K de clase la generalmente son activadas en respuesta a la estimulación por factor de crecimiento de tirosina cinasas receptoras, mediante la interacción de los dominios SH2 de la subunidad reguladora con residuos de fosfotirosina específicos de las proteínas receptoras o adaptadores activadas, tales como I RS- 1 . Las GTPasas pequeñas (ras, por ejemplo) también están implicadas en la activación de PI 3K en conjunto con la activación de la tirosina cinasa receptora. Tanto p1 1 0a como ?1 1 0ß son expresadas constitutivamente en todo tipo de célula, mientras que la expresión de ? 1 10d está más restringida a poblaciones de leucocitos y algunas células epiteliales. En contraste, la única enzima de clase Ib consiste en una subunidad catalítica ?1 1 0? que interacciona con una subunidad reguladora p1 01 . Además, la enzima de clase 1 b es activada en respuesta a sistemas de receptor acoplado con proteína G (GPCR) y su expresión parece estar limitada a los leucocitos.
Esquema A Conversión de PK4.51P? a PI(3.4.5)P¾ Como se ¡lustra en el esquema A anterior, las fosfoinosítido 3-cinasas (PI3Ks) fosforilan el hidroxilo del tercer carbono del anillo del inositol. La fosforilación de los fosfoinosítidos para generar PI(3,4,5)P3l PI(3,4)P2 y PI(3)P, produce segundos mensajeros para una variedad de rutas de transducción de señal, que incluyen las esenciales para la proliferación celular, diferenciación celular, crecimiento celular, tamaño celular, supervivencia celular, apoptosis, adhesión, motilidad celular, migración celular, quimiotaxis, invasión, reordenamiento del citoesqueleto, cambios de forma de la célula, tráfico de vesícula y ruta metabólica (Katso et al. (2001), susodichos; y Mol. Med. Today 6(9), p. 347-57 (2000) de Stein et al.).
La actividad de las PI3 cinasas responsables de generar estos productos de señalización fosforilados fue identificada originalmente como asociada con oncoproteínas virales y tirosina cinasas receptoras del factor de crecimiento que fosforilan el fosfatidilinositol (Pl) y sus derivados fosforilados en el 3'— hidroxilo del anillo de inositol (Panayotou er al., Trends Cell Biol. 2, p. 358-60 (1992)). Sin embargo, estudios bioquímicos más recientes han revelado que las PI3 cinasas de clase I (por ejemplo la isoforma ??3?d de clase IA) son enzimas cinasas doblemente específicas, lo que significa que muestran tanto actividad de cinasa de lípido (fosforilación de fosfoinosítidos) como también actividad de cinasa de proteína, que ha mostrado ser capaz de fosforilar otra proteína como sustrato, incluso de autofosforilación como un mecanismo regulador intramolecular {EMBO J., 18(5), p. 1292-302 (1999), de Vanhaesebroeck et al.). Los procesos celulares en los cuales las PI3Ks desempeñan una función esencial incluyen la supresión de la apoptosis, reorganización del esqueleto de actina, crecimiento del miocito cardiaco, estimulación de glicógeno sintasa por insulina, cebado de neutrófilos mediado por TNFa y generación de superóxido, y migración de leucocitos y adhesión a células endoteliales.
Se cree que la activación de PI3 cinasa está implicada en una amplia gama de respuestas celulares que incluyen crecimiento, diferenciación y apoptosis celular (Parker, Current Biology 5(6), p. 577-79 (1995); y Yao et al., Science 267(5206), p. 2003-06 (1995)). La PI3 cinasa parece estar implicada en varios aspectos de la activación de leucocitos. Se ha mostrado que una PI3 cinasa asociada con p85 se asocia físicamente con el dominio citoplásmico de CD28, que es una molécula coestimuladora importante para la activación de células T en respuesta al antígeno (Pages et al., Nature 369, p. 327-29 (1994); y Rudd, Immunity 4, p. 527-34 (1996)). La activación de células T por ) medio de CD28 reduce el umbral de activación por antígeno y aumenta la magnitud y duración de la respuesta proliferativa. Estos efectos están asociados con aumentos en la transcripción de varios genes que incluyen ¡nterleucina 2 (IL2) y un factor de crecimiento de células T importante (Fraser et al., Science 251(4991), p. 313-16 (1991)).
Se ha identificado a ??3?? como un mediador de la regulación de la actividad de JNK dependiente de G beta-gamma, y G beta-gamma son subunidades de proteínas G heterotriméricas (López-llasaca et al., J. Biol. Chem. 273(5), p. 2505-8 (1998)). Recientemente se ha descrito (Laffargue et al., Immunity 16(3), p. 441 -51 (2002)) que ??3?? retrasa las señales inflamatorias por medio de varios receptores acoplados con G(i), y es central para la función de mastocitos, estímulos en el contexto de leucocitos, e inmunología que incluye, por ejemplo, citocinas, quimocinas, adenosinas, anticuerpos, integrinas, factores de agregación, factores de crecimiento, virus u hormonas (J. Cell Sci. 114 (P. 16), p. 2903-10 (2001) de Lawlor et a/.; Laffargue et al. (2002), susodichos; y Curr. Opinión Cell Biol. 14(2), p. 203-13 (2002) de Stephens et al.).
Los inhibidores específicos contra miembros individuales de una familia de enzimas proveen herramientas valiosas para descifrar las funciones de cada enzima. Se han usado ampliamente dos compuestos, LY294002 y wortmanina (véase más adelante) como inhibidores de PI3 cinasa. Estos compuestos son inhibidores de PI3K no específicos, ya que no distinguen entre los cuatro miembros de PI3 cinasas de clase I. Por ejemplo, los valores de Cl50 de wortmanina contra cada una de las PI3 cinasas de clase I están en la escala de 1-10 nM. Similarmente, los valores de Cl50 para LY294002 contra cada una de estas PI3 cinasas es de aproximadamente 15-20 µ? (Fruman et al., Ann. Rev. Biochem. 67, p. 481-507 (1998)), también 5-10 µ? sobre la cinasa de proteína CK2 y alguna actividad inhibidora sobre fosfolipasas. La wortmanina es un metabolito fúngico que inhibe irreversiblemente la actividad de PI3K uniéndose covalentemente al dominio catalítico de esta enzima. La inhibición de la actividad de PI3K por wortmanina elimina la respuesta celular subsiguiente al factor extracelular. Por ejemplo, los neutrófilos responden a la quimocina fMet-Leu-Phe (fMLP) estimulando la PI3K y sintetizando PI(3,4,5)P3. Esta síntesis se correlaciona con la activación de la explosión respiratoria implicada en la destrucción de microorganismos invasores por neutrófilos. El tratamiento de los neutrófilos con wortmanina previene la respuesta de explosión respiratoria inducida por fMLP (Thelen et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 91, p. 4960-64 (1994)). En realidad, estos experimentos con wortmanina, así como también otra evidencia experimental, muestran que la actividad de PI3K en células de linaje hematopoyético, particularmente neutrófilos, monocitos y otros tipos de leucocitos, está implicada en muchas de las respuestas inmunes que no son de memoria asociadas con la inflamación aguda y crónica.
LY294002 WORTMANINA Basándose en los estudios que utilizan wortmanina, existe evidencia de que la función de PI3 cinasa también se requiere para algunos aspectos de la señalización de leucocitos por medio de receptores acoplados con la proteína G (Thelen ef al. (1994), susodichos). Además, se ha mostrado que la wortmanina y LY294002 bloquean la migración de neutrófilos y la liberación de superóxido Ahora se entiende bien que el descontrol de oncogenes y genes supresores de tumor contribuye a la formación de tumores malignos, por ejemplo por medio de un aumento del crecimiento y proliferación celular o un aumento de la supervivencia celular. También ahora se sabe que las rutas de señalización mediadas por la familia PI3K tienen una función central en varios procesos celulares que incluyen proliferación y supervivencia, y el descontrol de estas rutas es un factor causante de un amplio espectro de cáncer humano y otras enfermedades (Katso et al. Annual Rev. Cell Dev. Biol. (2001) 17, p. 615-675, y Foster er al. J. Cell Science (2003), 116(15), p. 3037-3040). Las proteínas PI3K efectoras inician rutas y redes de señalización trasladándose a la membrana plasmática por medio de un dominio conservado de homología Pleckstrin (PH), que ¡nteracciona específicamente con PI(3,4,5)P3 (Vanhaesebroeck er al., Annu. Rev. Biochem. (2001) 70, p. 535-602). La señalización de proteínas efectoras por medio de Pl(3,4,5)P3 y dominios PH incluye serina/treonina (Ser/Thr) cinasas, tirosina cinasas, GEFs (factores de intercambio de nucléotido de guanina) Rae o Arf, y GAPs (proteínas activadoras de GTPasa) Arf.
En las células B y T, las PI3Ks tienen una función importante por medio de la activación de la familia Tec de tirosina cinasas de proteína que incluyen la tirosina cinasa de Bruton (BTK) en células B, y cinasa de células T inducible por interleucina 2 (ITK) en células T. Tras la activación de PI3K, BTK o ITK se trasladan a la membrana plasmática en donde son fosforiladas subsiguientemente por Src cinasas. Uno de los principales objetivos de la ITK activada es la fosfolipasa C-gamma (PLCyl), que hidroliza PI(4,5)P2 a PI(3,4,5)P3 e inicia un aumento intracelular de los niveles de calcio y diacilglicerol (DAG) que puede activar las cinasas C de proteína en células T activadas.
A diferencia de p110a y p 110ß de clase IA, la ?110d es expresada de una manera restringida de tejido. Su alto grado de expresión en linfocitos y tejidos linfoides sugiere una función en la señalización mediada por PI3K en el sistema inmune. Los ratones destruidos en la cinasa ?110d también son viables y su fenotipo está restringido a defectos en la señalización inmune (Okkenhaug et al., Science (2002) 297, p. 1031-4). Estos ratones transgénicos han ofrecido una nueva percepción en la función de ?110d en la señalización de células B y células T. En particular, se requiere ?110d para la formación de PI(3,4,5)P3 posterior a CD28 y/o la señalización del receptor de células T (TCR). Un efecto clave de la señalización de PI3K posterior a TCR es la activación de Akt, que fosforila factores anti-apoptóticos y también varios factores de transcripción para la producción de citocina. Como consecuencia, las células T con ?110d Inactiva tienen defectos en la proliferación y secreción de citocina Th1 y Th2. La activación de células T por medio de CD28 reduce el umbral de activación de TCR por antígeno y aumenta la magnitud y duración de la respuesta proliferativa. Estos efectos son mediados por el aumento dependiente de ???3d de la transcripción de varios genes que incluyen IL2, un importante factor de crecimiento de células T.
Por lo tanto, se anticipa que los inhibidores de PI3K proveen un beneficio terapéutico mediante su función en la modulación de respuestas inflamatorias mediadas por células T, asociadas con enfermedades respiratorias tales como el asma, COPD y fibrosis quística. Además, hay una indicación de que las terapias dirigidas a las células T pueden proveer propiedades ahorradoras de corticosteroide (Alexander eí al., Lancet (1992) 339, p. 324-8), sugiriendo que dichos inhibidores pueden proveer una terapia útil, ya sea autónoma o en combinación con glucocorticosteroides inhalados u orales, en enfermedades respiratorias. Un inhibidor de PI3K también se podría usar junto con otras terapias convencionales tales como beta-agonistas de acción prolongada (LABA) en el asma.
En la vasculatura, ??3?d es expresada por células endoteliales y participa en el tráfico de neutrófilos modulando el estado proadhesivo de estas células en respuesta a TNF-alfa (Puri eí al., Blood (2004) 103(9), p. 3448-56). La inhibición farmacológica de la fosforilación de Akt y la actividad de PDK1 muestra una función de PI3K5 en la señalización de células endoteliales inducida por TNF-alfa. Además, la PI3KÓ está implicada en la permeabilidad vascular y el edema de tejido de las vías respiratorias por medio de la ruta de VEGF (Lee eí al. J. Allergy Clin. Immunol. (2006) 118(2), p. 403-9). Estas observaciones sugieren beneficios adicionales de la inhibición de PI3K5 en el asma mediante la reducción combinada de extravasación de leucocitos y permeabilidad vascular, asociadas con el asma. Además, se requiere la actividad de PI3KÓ para la función de los mastocitos tanto in vitro como in vivo (Ali eí al., Nature (2004) 431, p. 1007-11; y Ali eí al., J. Immunol. (2008) 180(4), p. 2538-44), sugiriendo adicionalmente que la inhibición de PI3K sería de beneficio terapéutico para indicaciones alérgicas tales como el asma, rinitis alérgica y dermatitis atópica.
También está bien establecida la función de PI3KÓ en la proliferación de células B, la secreción de anticuerpo, la señalización de antígeno de células B y del receptor de IL-4, y la función presentadora de antígeno de las células B (Okkenhaug et al. (2002), susodichos; Al-Alwan et al., J. Immunol. (2007) 178(4), p. 2328-35; y Bilancio et al., Blood (2006) 107(2), p. 642-50), e indica una función en enfermedades autoinmunes tales como la artritis reumatoide o lupus eritematoso sistémico. Por lo tanto, los inhibidores de PI3K también pueden ser de beneficio para estas indicaciones.
La inhibición farmacológica de PI3KÓ inhibe la quimiotaxis de i neutrófilos dependiente de fMLP sobre un sistema desviado dependiente de integrina de matriz de agarosa recubierta con ICAM (Sadhu et al., J. Immunol. (2003) 170(5), p. 2647-54 ). La inhibición de PI3K6 regula la activación, adhesión y migración de los neutrófilos, sin afectar la fagocitosis mediada por neutrófilos y la actividad bactericida sobre Staphylococcus aureus (Sad u et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. (2003) 308(4), p. 764-9). En conjunto, los datos sugieren que la inhibición de PI3K6 no inhibiría globalmente las funciones de los neutrófilos requeridas para la defensa inmune innata. La función de las PI3K5s en los neutrófilos ofrece un alcance mayor para el tratamiento de enfermedades inflamatorias que implican remodelación de tejido, tales como COPD o artritis reumatoide.
Además, también hay una buena evidencia de que las enzimas PI3K de clase la también contribuyen a la tumorigénesis en una amplia variedad de cánceres humanos, ya sea directa o indirectamente (Vivanco y Sawyers, Nature Reviews Cáncer (2002) 2(7), p. 489-501). Por ejemplo, la inhibición de PI3K6 puede tener una función terapéutica en el tratamiento de trastornos hematológicos malignos como la leucemia mieloide aguda (Billottet eí al., Oncogene (2006) 25(50), p. 6648-59). Además, las mutaciones de activación dentro de p110a (gen PIK3CA) se han asociado con otros tumores, tales como los del colon, la mama y el pulmón (Samuels et al., Science (2004) 304(5670), p. 554).
También se ha mostrado que la PI3K está implicada en el establecimiento de sensibilización central en afecciones inflamatorias dolorosas (Pezet et al., The J. of Neuroscience (2008) 28 (16), p. 4261-4270).
Una amplia variedad de retrovirus y virus basados en ADN activan la ruta de PI3K como una manera de prevenir la muerte de la célula hospedera durante la infección viral y finalmente aprovechando la maquinaria de síntesis de la célula hospedera para su replicación (Virology 344(1), p. 131-8 (2006), de Vogt et al.; y Nat. Rev. Microblol. 6(4), p. 265-75 (2008) de Buchkovich eí al.). Por lo tanto, los inhibidores de PI3K pueden tener propiedades antivirales además de las indicaciones oncolíticas y antiinflamatorias más establecidas. Estos efectos antivirales plantean prospectos interesantes en las exacerbaciones inflamatorias inducidas por virus. Por ejemplo, el rinovirus humano del resfriado común (HRV) es responsable de más del 50% de las infecciones del aparato respiratorio, pero las complicaciones de estas infecciones pueden ser significativas en algunas poblaciones. Este es particularmente el caso en enfermedades respiratorias tales como el asma o enfermedad pulmonar de obstrucción crónica (COPD). La infección rinoviral de las células epiteliales produce una secreción de citocina y quimocina dependiente de PI3K (J. Biol. Chem. (2005) 280(44), p. 36952, de Newcomb eí al ). Esta respuesta inflamatoria se correlaciona con el empeoramiento de los síntomas respiratorios durante la infección. Por lo tanto, los inhibidores de PI3K pueden impedir una respuesta inmune exagerada a un virus por lo demás benigno. La mayoría de las cepas de HRV infectan a las células epiteliales bronquiales uniéndose inicialmente al receptor ICAM-1. Entonces el complejo HRV-ICAM-1 es internado por endocitosis, y se ha mostrado que este evento requiere la actividad de PI3K (J. Immunol. (2008) 180(2), p. 870-880, de Lau et al.). Por lo tanto, los inhibidores de PI3K también pueden bloquear las infecciones virales inhibiendo la entrada viral a las células hospederas Los inhibidores de PI3K pueden ser útiles para reducir otros tipos de infecciones respiratorias que incluyen la infección fúngica aspergilosis (Mucosal Immunol. (2010) 3(2), p. 193-205, de Bonifazi et al.)., Además, los ratones deficientes en PI3K5 son más resistentes a las infecciones por el protozoario parásito Leishmania major (J. Immunol. (2009) 183(3), p. 1921-1933, de Liu er al.). Tomados con los efectos sobre las infecciones virales, estos reportes sugieren que los inhibidores de PI3K pueden ser útiles para el tratamiento de una amplia variedad de infecciones.
También se ha mostrado que la inhibición de PI3K promueve la diferenciación de células T reguladoras (Proc. Nati. Acad. Sci. U S A (2008) 105(22), p. 7797-7802, de Sauer er al.) sugiriendo que los inhibidores de PI3K pueden servir para fines terapéuticos en indicaciones autoinmunes o alérgicas, induciendo inmunotolerancia hacia autoantígenos o alérgenos. Recientemente la isoforma ??3?d también se ha asociado con insensibilidad a glucocorticoide inducida por el humo (Am. J. Respir. Crit. Care Med. (2009) 179(7), p. 542-548 de arwick et al.). Esta observación sugiere que los pacientes de COPD, que de otra manera responden escasamente a los corticosteroides, se pueden beneficiar de la combinación de un inhibidor de PI3K con un corticosteroide.
La PI3K también se ha implicado en otras afecciones respiratorias tales como fibrosis pulmonar idiopática (IPF). La IPF es una enfermedad fibrótica con declinación progresiva de la función pulmonar e incremento de la mortalidad debido a falla respiratoria. En la IPF, fibrocitos circulantes son dirigidos al pulmón a través del receptor de quimocina CXCR4. Se requiere PI3K tanto para la señalización como para la expresión de CXCR4 (Int. J. Biochem. and Cell Biol. (2009) 41, p.1708-1718, de Mehrad et al.). Por lo tanto, reduciendo la expresión de CXCR4 y bloqueando su función efectora, un inhibidor de PI3K inhibiría el reclutamiento de fibrocitos al pulmón y consecuentemente retardaría el proceso fibrótico subyacente a la IPF, una enfermedad con alta necesidad no cubierta.
Los compuestos que son inhibidores de PI3 cinasa, por lo tanto, pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos asociados con la actividad inapropiada de cinasa, en particular la actividad inapropiada de PI3 cinasa, por ejemplo en el tratamiento y prevención de trastornos mediados por mecanismos de PI3 cinasa. Estos trastornos incluyen enfermedades respiratorias que incluyen el asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y fibrosis pulmonar idiopática (I PF); infecciones virales que incluyen infecciones virales del aparato respiratorio y exacerbación viral de enfermedades respiratorias tales como asma y COPD; infecciones respiratorias no virales que incluyen aspergilosis y leishmaniasis; enfermedades alérgicas que incluyen rinitis alérgica y dermatitis atópica; enfermedades autoinmunes que incluyen artritis reumatoide y esclerosis múltiple; trastornos inflamatorios que incluyen enfermedad inflamatoria del intestino; enfermedades cardiovasculares que incluyen trombosis y aterosclerosis; malignidades hematológicas; enfermedades neurodegenerativas; pancreatitis; falla de múltiples órganos; enfermedades renales; agregación plaquetaria; cáncer; movilidad espermática; rechazo de trasplante; rechazo de injerto; lesiones pulmonares; y dolor que incluye dolor asociado con artritis reumatoide u osteoartritis, lumbalgia, dolor inflamatorio general, neuralgia posthepática, neuropatía diabética, dolor neuropático inflamatorio (trauma), neuralgia trigeminal y dolor central .
Se ha intentado preparar compuestos que inhiben la actividad de PI3 cinasa, y varios de estos compuestos se han revelado.
La solicitud de patente internacional PCT/EP201 0/055666 (número de publicación WO2010/1 25082) describe compuestos que tienen la fórmula general (I): (I) y sales de los mismos.
Los ejemplos de la solicitud de patente internacional PCT/EP201 0/055666 (número de publicación WO201 0/1 25082) describen la preparación de 6-(1 H-indol-4-il)-4-(5-{[4-( 1 -metiletil)-1 - piperazinil]metil}-1 ,3-oxazol-2-il)-1 H-indazol , que se puede representar con la fórm u la ( I I ) : en adelante denominado "compuesto A" , y las sales clorhidrato del mismo.
, Los presentes inventores han encontrado ahora un polimorfo del compuesto A y sales del compuesto A y polimorfos de las mismas.
En una modalidad, las sales del compuesto A pueden tener propiedades que los hacen particularmente adecuados para su administración como un medicamento, por ejemplo por inhalación. En una modalidad adicional , la sal hemisuccinato del compuesto A puede tener estabilidad, por ejemplo en formulaciones que contienen excipientes como lactosa, y propiedades de solubilidad que la hacen particularmente adecuada para su administración por inhalación.
BREVE DESC RI PCI ÓN DE LA I NVE N CIÓN La invención está dirigida a un polimorfo del compuesto A, y sales del compuesto A y polimorfos de las mismas (en adelante, los "polimorfos y sales de la invención") .
BREVE DESC RPICIÓN DE LAS FIG U RAS La figura 1 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) de un polimorfo del compuesto A.
La figura 2 muestra un patrón de XRPD de un polimorfo de la sal tosilato del compuesto A.
La figura 3 muestra un patrón de XRPD de un polimorfo de la sal de hemifumarato del compuesto A.
La figura 4 muestra un patrón de XRPD de un polimorfo de la sal hemisuccinato del compuesto A.
DESC RI PCIÓN DETALLADA D E LA I NVEN CIÓN En un aspecto, la invención está dirigida a un polimorfo del compuesto A.
En una modalidad , la invención provee un polimorfo del compuesto A caracterizado porq ue provee un patrón de XRPD que comprende picos (°2T) a aproximadamente 9.0, aproximadamente 9.6, aproximadamente 10.4 y/o aproximadamente 12.5.
En otra modalidad, la invención provee un polimorfo compuesto A caracterizado porque provee un patrón de XRPD que comprende los picos sustancialmente como se indican en la tabla 1 .
En una modalidad adicional, la invención provee un polimorfo del compuesto A caracterizado porque provee un patrón de XRPD sustancialmente de acuerdo con la figura 1 .
En un aspecto adicional, la invención está dirigida a sales del compuesto A y polimorfos de las mismas.
En una modalidad, la invención provee una sal del compuesto A seleccionada de tosilato, hemifumarato y hemisuccinato.
En otra modalidad, la invención provee una sal del compuesto A seleccionada de hemifumarato y hemisuccinato.
En otra modalidad, la invención provee la sal hemifumarato del compuesto A.
En una modalidad adicional, la invención provee la sal hemisuccinato del compuesto A.
La sal tosilato del compuesto A es la sal monotosilato formada entre 6-( 1 H-indol-4-il)-4-(5-{[4-(1 -metiletil)-1 -piperazinil]metil}-1 , 3-oxazol-2-il)-1 H-indazol y ácido p-toluenosulfónico, en una relación estequiométrica de aproximadamente 1 : 1 . La sal hemifumarato del compuesto A es la sal formada entre 6-( 1 /-/-indol-4-il)-4-(5-{[4-(1 -metiletil)-1 -piperazinil]met¡l}-1 , 3-oxazol-2-il)-1 /-/-indazol y ácido fumárico, en una relación estequiométrica de aproximadamente 2: 1 . La sal hemisuccinato del compuesto A es la sal formada entre 6-(1 W-indol-4-il)-4-(5-{[4-( 1 -metiletil)-1 -piperazinil]metil}-1 , 3-oxazol-2-il)-1 W-indazol y ácido succínico, en una relación esteq uiométrica de aproximadamente 2: 1 .
También se incluye dentro del alcance de la invención cualquier solvato, por ejemplo hidratos, complejos y formas polimórficas de las sales de la invención.
Las sales de la invención pueden existir en forma cristalina o no cristalina, o como una mezcla de las mismas. Para las sales de la invención que son de forma cristalina, el experto en la materia apreciará que se pueden formar solvatos farmacéuticamente aceptables en donde las moléculas del disolvente se incorporan en la red cristalina durante la cristalización . Los solvatos pueden incluir disolventes no acuosos tales como etanol, isopropanol, DMSO, ácido acético, etanolamina y EtOAc, o pueden incluir agua como el disolvente que se incorpora en la red cristalina. Los solvatos en donde el agua es el disolvente que se incorpora en la red cristalina se denominan normalmente "hidratos". Los hidratos incluyen hidratos estequiométricos y también composiciones que contienen cantidades variables de ag ua. Como apreciará el experto en la materia, la cantidad de agua puede depender de las condiciones, por ejemplo de la humedad. Por ejemplo, conforme disminuye la humedad , la cantidad de agua puede disminuir, y conforme aumenta la humedad, la cantidad de agua puede aumentar. Estas variaciones en la cantidad de agua están incluidas dentro del alcance de la invención. En una modalidad , la invención provee un hidrato de la sal hemisuccinato del compuesto A. En otra modalidad, el hidrato de la sal hemisuccinato del compuesto A puede ser el monohidrato, en donde la relación estequiométrica de compuesto A ácido succínico: agua es de aproximadamente 2: 1 : 1 . En otra modalidad, la invención provee un hidrato de la sal hemifumarato del compuesto A. En una modalidad adicional, el hidrato de la sal hemifumarato del compuesto A puede ser el dihidrato, en donde la relación estequiométrica de compuesto A : ácido fumárico : agua es de aproximadamente 2: 1 : 2.
En una modalidad, la invención provee un polimorfo de la sal tosilato del compuesto A caracterizado porque provee un patrón de XRPD que comprende picos (°2T) a aproximadamente 6.3, aproximadamente 9.3, aproximadamente 1 1 .3 y/o aproximadamente 12.7.
En otra modalidad, la invención provee un polimorfo de la sal tosilato del compuesto A caracterizado porque provee un patrón de XRPD que comprende picos sustancialmente como se indican en la tabla 2.
En una modalidad adicional, la invención provee un polimorfo de la sal tosilato del compuesto A caracterizado porque provee un patrón de XRPD sustancialmente de acuerdo con la figura 2.
En una modalidad, la invención provee un polimorfo de la sal hemifumarato del compuesto A, caracterizado porque provee un patrón de XRPD que comprende picos (°2T) a aproximadamente 6.9, aproximadamente 1 3.8 y/o aproximadamente 14.4.
En otra modalidad, la invención provee un polimorfo de la sal hemifumarato del compuesto A caracterizado porque provee un patrón de XRPD que comprende picos sustancialmente como se indican en la tabla 3.
En una modalidad adicional, la invención provee un polimorfo de la sal hemifumarato del compuesto A caracterizado porque provee un patrón de XRPD sustancialmente de acuerdo con la figura 3.
En una modalidad, la invención provee un polimorfo de la sal hemisuccinato del compuesto A, caracterizado porque provee un patrón de XRP D que comprende picos (°2T) a aproximadamente 7.2, aproximadamente 1 3.2 y/o aproximadamente 14.0.
En otra modalidad, la invención provee un polimorfo de la sal hemisuccinato del compuesto A caracterizado porque provee un patrón de XRPD que comprende picos sustancialmente como se indican en la tabla 4.
En una modalidad adicional, la invención provee un polimorfo de la sal hem isuccinato del compuesto A caracterizado porque provee un patrón de XRPD sustancialmente de acuerdo con la figura 4.
Cuando se indica aqu í que hay un pico en un patrón de XRPD a un valor dado, normalmente se entiende que el pico está en un intervalo de ± 0.2 del valor citado, por ejemplo en un intervalo de ± 0.1 del valor citado.
La invención abarca el polimorfo del compuesto A, las sales del compuesto A y polimorfos de las mismas, aislados en forma pura o cuando están mezclados con otros materiales, por ejemplo otros polimorfos, o sales o solvatos (inclusive sus polimorfos) del compuesto A, o cualquier otro material.
De esta manera, en un aspecto se provee un polimorfo del compuesto A o sal del compuesto A o polimorfo de la misma, en forma aislada o pura. La forma "aislada" o "pura" se refiere a una muestra en la cual el polimorfo del compuesto A o sal del compuesto A o polimorfo de la misma está presente en una cantidad >75%, particularmente >90%, más particularmente >95%, y más particularmente >99% con respecto a otros materiales que pueden estar presentes en la muestra.
Términos y definiciones Como se usan aquí, los símbolos y convenciones usadas en estos procedimientos, esquemas y ejemplos son consistentes con los utilizados en la literatura científica contemporánea, por ejemplo el Journal of the American Chemical Society o el Journal of Biológica! Chemistry. Generalmente se utilizan abreviaturas estándares de una sola letra o de tres letras para designar residuos de aminoácido, que se supone están en la configuración L, a menos que se indique de otra manera. A menos que se indique de otra manera, todos los materiales iniciales se obtuvieron de proveedores comerciales y se usaron sin más purificación. Específicamente, se pueden usar las siguientes abreviaturas en los ejemplos y en toda la especificación: DCM Diclorometano DMPU 1 ,3-Dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2-(1 H)-pirim'id'inona DMSO Sulfóxido de dimetilo EtOAc Acetato de etilo g Gramos h hora(s) HPLC Cromatografía de líquidos de alto rendimiento IMS Alcohol metilado industrial IPA Alcohol isopropílico LCMS Espectroscopia de masa con cromatografía de líquidos I Litros Molar MDAP HPLC preparativa automática de masa dirigida Me Metilo MeCN Acetonitrilo MeOH Metanol mg Miligramos min Minutos mi Mililitros mmol Milimoles tR Tiempo de retención t.a. Temperatura ambiente TFA Acido trifluoroacético THF Tetrahidrofurano UPLC Cromatografía de líquidos de rendimiento ultraalto UV Ultravioleta XRPD Difracción de rayos X en polvo Todas las referencias a salmuera son de una solución acuosa saturada de NaCI.
Preparación del polimorfo y la sal La invención también está dirigida a procedimientos para preparar los polimorfos y sales de la invención.
En un aspecto, la invención provee un procedimiento para preparar un polimorfo del compuesto A, que comprende purificar el compuesto A por cromatografía y cristalizar el polimorfo de las fracciones purificadas.
En un aspecto adicional, la invención provee un procedimiento para preparar una sal del compuesto A o un polimorfo del mismo, que comprende poner en contacto el compuesto A con un ácido adecuado, tal como ácido p-toluenosulfónico, ácido fumárico o ácido succínico, en presencia de un disolvente adecuado como alcohol metilado industrial (IMS), acetonitrilo o DMSO.
El compuesto A se puede preparar de acuerdo con los procedimientos conocidos, tales como los que se describen en la solicitud de patente internacional PCT/EP2010/055666 (número de publicación WO2010/125082) y la sección de ejemplos que se da más abajo. La descripción de la solicitud de patente internacional PCT/EP2010/055666 (número de publicación WO2010/125082) se incorpora en la presente como referencia.
Métodos de uso Los polimorfos y sales de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos en donde la patolog ía subyacente es atribuible (por lo menos parcialmente) a la actividad inapropiada de la PI 3 cinasa, tales como asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD). La "actividad inapropiada de PI3 cinasa" se refiere a cualquier actividad de PI3 cinasa que se desvía de la actividad normal de PI3 cinasa esperada en un paciente particular. La actividad inapropiada de PI3 cinasa puede tener la forma, por ejemplo, de un aumento anormal de la actividad , o una aberración en la programación y/o control de la actividad de PI3 cinasa. Esta actividad inapropiada puede resultar entonces, por ejemplo, de la sobreexpresión o mutación de la cinasa de proteína, resultando en activación inapropiada o descontrolada. Por consiguiente, en otro aspecto, la invención está dirigida a métodos de tratamiento de dichos trastornos.
Dichos trastornos incluyen enfermedades respiratorias que incluyen el asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y fibrosis pulmonar idiopática (I PF); infecciones virales que incluyen infecciones virales del aparato respiratorio y exacerbación viral de enfermedades respiratorias como asma y COPD; infecciones respiratorios no virales que incluyen aspergílosis y leishmaniasis; enfermedades alérgicas que incluyen rinitis alérgica y dermatitis atópica; enfermedades autoinmunes que incluyen artritis reumatoide y esclerosis múltiple; enfermedades inflamatorias que incluyen enfermedad inflamatoria del intestino; enfermedades cardiovasculares que incluyen trombosis y aterosclerosis; malignidades hematológicas; enfermedades neurodegenerativas; pancreatitis; falla de múltiples órganos; enfermedades renales; agregación plaquetaria; cáncer; movilidad espermática; rechazo de trasplante; rechazo de injerto; lesiones pulmonares; y dolor que incluye dolor asociado con artritis reumatoide u osteoartritis, lumbalgia, dolor inflamatorio general, neuralgia posthepática, neuropatía diabética, dolor neuropático inflamatorio (trauma), neuralgia trigeminal y dolor central. En una modalidad, estos trastornos incluyen enfermedades respiratorias que incluyen el asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) ; enfermedades alérgicas que incluyen rinitis alérgica y dermatitis atópica; enfermedades autoinmunes que incluyen artritis reumatoide y esclerosis múltiple; trastornos inflamatorios que incluyen enfermedad inflamatoria del intestino; enfermedades cardiovasculares que incluyen trombosis y aterosclerosis; malignidades hematológicas; enfermedades neurodegenerativas; pancreatitis; falla de múltiples órganos; enfermedades renales; agregación plaquetaria; cáncer; movilidad espermática; rechazo de trasplante; rechazo de injerto; lesiones pulmonares; y dolor que incluye dolor asociado con artritis reumatoide u osteoartritis, lumbalgia, dolor inflamatorio general, neuralgia posthepática, neuropatía diabética, dolor neuropático inflamatorio (trauma), neuralgia trigeminal y dolor central.
Los métodos de tratamiento de la invención comprenden administrar una cantidad segura y eficaz de un polimorfo o sal de la invención a un paciente en necesidad del mismo. Las modalidades individuales de la invención incluyen métodos de tratamiento de cualquiera de los trastornos anteriormente mencionados, administrando una cantidad segura y eficaz de un polimorfo o sal de la invención a un paciente en necesidad del mismo.
Como se usa en la presente, "tratar" con respecto a un trastorno significa: ( 1 ) aliviar o prevenir el trastorno o una o más de las manifestaciones biológicas del trastorno; (2) alterar (a) uno o más puntos de la cascada biológica que resulta en , o es responsable de, el trastorno, o (b) una o más de las manifestaciones biológicas del trastorno; (3) aliviar uno o más de los síntomas o efectos asociados con el trastorno; o (4) retardar el avance del trastorno o una o más de las m an ifestaci o nes biológicas del trastorno.
Como se indica arriba, el "tratamiento" de un trastorno incluye la prevención del trastorno. El experto en la materia apreciará que la "prevención" no es un término absoluto. En medicina se entiende que "prevención" se refiere a la administración profiláctica de un fármaco para disminuir sustancialmente la probabilidad o severidad de un trastorno o manifestación biológica del mismo, o retrasar el inicio de dicho trastorno o manifestación biológica del mismo.
Como se usa en la presente, una "cantidad segura y eficaz" con respecto a un polimorfo o sal de la invención , u otro agente farmacéuticamente activo, significa una cantidad suficiente para tratar la afección del paciente pero suficientemente baja para evitar efectos secundarios serios (a una relación beneficio/riesgo razonable), dentro del alcance del buen criterio médico. Una cantidad segura y eficaz de un compuesto variará con el compuesto particular elegido (por ejemplo, se considera la potencia, eficacia y vida media del compuesto); la vía de administración elegida; el trastorno tratado; la severidad del trastorno tratado; la edad, talla, peso y condición física del paciente tratado; la historia médica del paciente tratado; la duración del tratamiento; la naturaleza de la terapia concurrente; el efecto terapéutico deseado; y factores similares; pero no obstante puede ser determinada rutinariamente por el experto en la materia.
Como se usa en la presente, "paciente" se refiere a un humano (que incluye adultos y niños) u otro animal. En una modalidad, "paciente" se refiere a un humano.
Los polimorfos y sales de la invención se pueden administrar mediante cualquier vía de adm inistración adecuada que incluye administración tanto sistémica como administración tópica. La administración sistémica incluye adm inistración oral, administración parenteral, administración transdérmica y administración rectal . La administración parenteral se refiere a vías de administración diferentes de la vía enteral o transdérmica, y normalmente es por inyección o infusión . La administración parenteral incluye inyección o infusión intravenosa, intramuscular y subcutánea. La adm inistración tópica incluye aplicación en la piel, así como también administración intraocular, ótica, intravaginal, por inhalación e intranasal. La inhalación se refiere a la administración en los pulmones del paciente, ya sea inhalando a través de la boca o a través de las fosas nasales. En una modalidad, los polimorfos y sales de la invención se pueden administrar por vía oral. En otra modalidad, los polimorfos y sales de la invención se pueden administrar por inhalación. En una modalidad adicional, los polimorfos y sales de la invención se pueden administrar por vía intranasal.
Los polimorfos y sales de la invención se pueden administrar una vez, o de acuerdo con un régimen de dosificación en donde se administran varias dosis a intervalos variables de tiempo durante un periodo. Por ejemplo, las dosis se pueden administrar una, dos, tres o cuatro veces al día. En una modalidad, se administra una dosis una vez al día. En una modalidad adicional se administra una dosis dos veces al día. Las dosis se pueden administrar hasta lograr el efecto terapéutico deseado, o indefinidamente para mantener el efecto terapéutico deseado. Los regímenes de dosificación adecuados para un polimorfo o sal de la invención dependen de las propiedades farmacocinéticas de ese polimorfo o sal, tales como la absorción, distribución y vida media, que pueden ser determinadas por el experto en la materia. Además, los regímenes de dosificación adecuados, que incluyen la duración en que se administran dichos regímenes para un polimorfo o sal de la invención, dependen del trastorno tratado, la severidad del trastorno tratado, la edad y condición física del paciente tratado, la historia médica del paciente tratado, la naturaleza de la terapia concurrente, el efecto terapéutico deseado y factores similares dentro del conocimiento y experiencia del experto en la materia. Además, será entendido por el experto en la materia que los regímenes de dosificación adecuados pueden requerir un ajuste según la respuesta individual del paciente al régimen de dosificación, o por el tiempo en que el paciente individual requiera el cambio.
Las dosificaciones diarias típicas pueden variar dependiendo de la vía de administración particular elegida. Las dosis diarias típicas para administración oral varían de 0.001 mg a 50 mg por kg de peso corporal total, por ejemplo de 1 mg a 1 0 mg por kg de peso corporal total. Por ejemplo, las dosis diarias para administración oral pueden ser de 0.5 mg a 2 g por paciente, tal como por ejemplo de 1 0 mg a 1 g por paciente.
En un aspecto, la invención provee así un método de tratamiento de un trastorno mediado por actividad inapropiada de PI 3 cinasa , que comprende administrar una cantidad segura y eficaz de un polimorfo o sal de la i nven ció n a u n paciente en necesidad del mismo.
En una modalidad , el trastorno mediado por la actividad inapropiada de PI3 cinasa se selecciona del grupo que consiste en enfermedades respiratorias (que incluyen asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y fibrosis pulmonar idiopática (OPF)); infecciones virales (que incluyen infecciones virales del aparato respiratorio y exacerbación viral de enfermedades respiratorias tales como asma y COPD); infecciones respiratorias no virales (que incluyen aspergilosis y leishmaniasis); enfermedades alérgicas (que incluyen rinitis alérgica y dermatitis atópica); enfermedades autoinmunes (que incluyen artritis reumatoide y esclerosis múltiple); trastornos inflamatorios (que incluyen enfermedad inflamatoria del intestino); enfermedades cardiovasculares (que incluyen trombosis y aterosclerosis); malignidades hematológicas; enfermedades neurodegenerativas; pancreatitis; falla de múltiples órganos; enfermedades renales; agregación plaquetaria; cáncer; movilidad espermática; rechazo de trasplante; rechazo de injerto; lesiones pulmonares; y dolor (que incluye dolor asociado con artritis reumatoide u osteoartritis, lumbalgia, dolor inflamatorio general, neuralgia posthepática, neuropatía diabética, dolor neuropático inflamatorio (trauma) , neuralgia trigémina! y dolor central).
En una modalidad, el trastorno mediado por actividad inapropiada de PI3 cinasa es una enfermedad respiratoria. En otra modalidad , el trastorno mediado por actividad inapropiada de PI3 cinasa es el asma. En otra modalidad, el trastorno mediado por actividad inapropiada de PI3 cinasa es la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) . En una modalidad adicional, el trastorno mediado por actividad inapropiada de PI 3 cinasa es la fibrosis pulmonar idiopática (I PF).
En una modalidad, el trastorno mediado por actividad inapropiada de PI3 cinasa es el dolor.
En una modalidad , la presente invención provee un método de tratamiento de una enfermedad respiratoria, que comprende administrar una cantidad segura y eficaz de un polimorfo o sal de la invención a un paciente en necesidad del mismo En otra modalidad, la presente invención provee un método de tratamiento del asma, que comprende administrar una cantidad segura y eficaz de un polimorfo o sal de la invención a un paciente en necesidad del mismo En un aspecto, la invención provee un polimorfo o sal de la invención para usarse en terapia médica.
En otro aspecto, la invención provee un polimorfo o sal de la invención para usarse en el tratamiento de un trastorno mediado por la actividad inapropiada de PI3 cinasa.
En un aspecto adicional, la invención provee el uso de un polimorfo o sal de la invención en la fabricación de un medicamento para usarse en el tratamiento de un trastorno mediado por la actividad inapropiada de PI3 cinasa.
Composiciones Los polimorfos y sales de la invención normalmente, aunque no necesariamente, se formularán en composiciones farmacéuticas antes de su administración a un paciente.
Por consiguiente, en un aspecto, la invención está dirigida a composiciones farmacéuticas que comprenden un polimorfo o sal de la invención y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto la invención está dirigida a composiciones farmacéuticas que comprenden de 0.05 a 1000 mg de un polimorfo o sal de la invención, y de 0.1 a 2 g de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
En un aspecto adicional, la invención está dirigida a una composición farmacéutica para el tratamiento o profilaxis de un trastorno mediado por actividad inapropiada de PI3 cinasa, que comprende un polimorfo o sal de la invención.
Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar y envasar a granel, de donde puede ser extraída una cantidad segura y eficaz de un polimorfo o sal de la invención y después ser administrada al paciente, tal como por ejemplo con polvos o jarabes. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar y envasar en forma de dosis unitarias, en donde cada unidad físicamente separada contiene un polimorfo o sal de la invención. Cuando se prepara en forma de dosis unitaria, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden contener normalmente, por ejemplo, de 0.5 mg a 1 g, o de 1 mg a 700 mg, o de 5 mg a 100 mg de un polimorfo o sal de la invención.
Las composiciones farmacéuticas de la invención normalmente contienen un polimorfo o sal de la invención.
Como se usa aquí, "excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable implicado en dar forma o consistencia a la composición farmacéutica. Cada excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la composición farmacéutica cuando se mezclan, para evitar las interacciones que podrían reducir sustancialmente la eficacia del polimorfo o sal de la invención cuando se administra a un paciente, y las interacciones que resultarían en composiciones farmacéuticas que no son aceptables farmacéuticamente. Además, cada excipiente, desde luego, debe ser farmacéuticamente aceptable, por ejemplo de una pureza suficientemente alta.
El polimorfo o sal de la invención y el excipiente o excipientes farmacéuticamente aceptables normalmente se formularán en una forma de dosis adaptada para su administración al paciente mediante la vía de administración deseada. Por ejemplo, las formas de dosis incluyen las adaptadas para (1 ) administración oral, tales como tabletas, cápsulas, capletas, pildoras, trociscos, polvos, jarabes, elíxires, suspensiones, soluciones, emulsiones, bolsitas y obleas; (2) administración parenteral, tales como soluciones, suspensiones y polvos para reconstitución estériles; (3) administración transdérmica, tales como parches transdérmicos; (4) administración rectal, tales como supositorios; (5) inhalación , tales como aerosoles, soluciones y polvos secos; (6) administración tópica, tales como cremas, ungüentos, lociones, soluciones, pastas, aerosoles, espumas y geles.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables variarán dependiendo de la forma de dosis particular elegida. Además, se pueden elegir excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para una función particular que pueda servir en la composición. Por ejemplo, algunos excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden elegir por su capacidad para facilitar la producción de formas de dosis uniformes. Algunos excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden elegir por su capacidad para facilitar la producción de formas de dosis estables. Algunos excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden elegir por su capacidad para facilitar la portación o transporte del polimorfo o sal de la invención una vez administrado al paciente, de un órgano o porción del cuerpo a otro órgano o porción del cuerpo. Algunos excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden elegir por su capacidad para mejorar el cum plimiento del paciente.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen los siguientes tipos de excipientes: diluentes, rellenos, aglutinantes, desintegradores, lubricantes, deslizantes, agentes de granulación, agentes de recubrimiento, agentes de mojado, disolventes, codisolventes, agentes de suspensión, emulsionantes, edulcorantes, agentes saborizantes, agentes de enmascaramiento de sabor, agentes colorantes, agentes contra la formación de torta, humectantes, agentes quelantes, plastificantes, agentes incrementadores de viscosidad, antioxidantes, conservadores, estabilizadores, agentes tensoactivos y agentes amortiguadores. El experto en la materia apreciará que algunos excipientes farmacéuticamente aceptables pueden servir para más de una función, y pueden servir para funciones alternativas dependiendo de la cantidad de excipiente presente en la formulación y de qué otros excipientes están presentes en la formulación .
Los expertos en la materia tienen el conocimiento y habilidad que les permite seleccionar excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados en cantidades apropiadas para usarse en la invención. Además, hay varios medios de consulta disponibles para el experto en la materia que describen excipientes farmacéuticamente aceptables, y pueden ser útiles para seleccionar los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados. Los ejemplos incluyen " Remington's Pharmaceutical Sciences" (Mack Publishing Company), "The Handbook of Pharmaceutical Additives" (Gower Publishing Limited), y "The Handbook of Pharmaceutical Excipients" (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press).
Las composiciones farmacéuticas de la invención se preparan usando las técnicas y métodos conocidos para el experto en la materia. Algunos de los métodos usados comúnmente se describen en "Remington's Pharmaceutical Sciences" (Mack Publishing Company).
Por consiguiente, en otro aspecto, la invención está dirigida a un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica que comprende un polimorfo o sal de la invención y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, que comprende mezclar los ingredientes. Una composición farmacéutica que comprende un polimorfo o sal de la invención se puede preparar, por ejemplo, mediante mezclado a temperatura ambiente y presión atmosférica.
En una modalidad, el polimorfo o sal de la invención se formulará para administración oral. En otra modalidad, el polimorfo o sal de la invención se formulará para administración por inhalación. En una modalidad adicional, el polimorfo o sal de la invención se formulará para administración intranasal.
En un aspecto, la invención está dirigida a una forma de dosis oral sólida, tal como una tableta o cápsula, que comprende una cantidad segura y eficaz de un polimorfo o sal de la invención y un diluente o relleno. Los diluentes y rellenos adecuados incluyen lactosa, sacarosa, dextrosa, manitol, sorbitol, almidón (por ejemplo almidón de maíz, almidón de papa y almidón pregelatinizado), celulosa y sus derivados (por ejemplo celulosa microcristalina), sulfato de calcio y fosfato dibásico de calcio. La forma de dosis sólida oral puede comprender adicionalmente un aglutinante. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón (por ejemplo almidón de maíz, almidón de papa y almidón pregelatinizado), gelatina, acacia, alginato de sodio, ácido alg ínico, tragacanto, goma guar, povidona y celulosa y sus derivados (por ejemplo celulosa microcristalina). La forma de dosis sólida oral puede comprender adicionalmente un desintegrador. Los desintegradores adecuados incluyen crospovidona, almidón glicolato de sodio, croscarmelosa, ácido alg ínico y carboximetilcelulosa de sodio. La forma de dosis oral sólida puede comprender adicionalmente un lubricante. Los lubricantes adecuados incluyen ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio y talco.
Cuando sea apropiado, las formulaciones de dosis unitarias para ad m i n i stració n ora l pueden ser microencapsuladas. La composición también se puede preparar para prolongar o sostener la liberación, por ejemplo recubriendo o incorporando material de partículas en polímeros, cera o similares.
Los polimorfos y sales de la invención también se pueden acoplar con polímeros solubles como vehículos de fármaco dirigibles. Dichos polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolimero de pirano, polín idroxi ropilmetacrilamida-fenol, polihidroxietilaspartamidafenol, u óxido de polietileno-polilisina sustituido con residuos de palmitoilo. Además, los polímeros y sales de la invención se pueden acoplar con una clase de pol ímeros biodegradables útiles para lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, poli-épsilon-caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos, y copol ímeros de bloque entrelazados o antipáticos de hidrogeles.
En otro aspecto, la invención está dirigida a una forma de dosis oral l íquida. Se pueden preparar l íquidos orales, tales como una solución , jarabes y elíxires, en forma de dosis unitarias, de tal manera que una cantidad dada contenga una cantidad predeterminada de un polimorfo o sal de la invención. Los jarabes se pueden preparar disolviendo el polimorfo o sal de la invención en una solución acuosa con un saborizante adecuado, mientras que los elíxires se preparan usando un vehículo alcohólico inocuo. Las suspensiones se pueden formular dispersando el polimorfo o sal de la invención en un veh ículo inocuo. También se pueden añadir solubilizantes y emulsionantes tales como alcoholes isoestearílicos etoxilados y éteres de polioxietilensorbitol, conservadores, aditivos de sabor como aceite de menta o edulcorantes naturales o sacarina, u otros edulcorantes artificiales, y similares.
En otro aspecto, la invención está dirigida a una forma de dosis adaptada para su administración a un paciente mediante inhalación, por ejemplo como un polvo seco, un aerosol, una suspensión , o una composición en solución. En una modalidad, la invención está dirigida a una forma de dosis adaptada para su administración a un paciente mediante inhalación como un polvo seco. En una modalidad adicional, la invención está dirigida a una forma de dosis adaptada para su administración a un paciente mediante inhalación por medio de un nebulizador.
Normalmente las composiciones de polvo seco para suministro al pulmón mediante inhalación comprenden un polimorfo o sal de la invención como un polvo finamente dividido, junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables como polvos finamente divididos. Los excipientes farmacéuticamente aceptables particularmente adecuados para usarse en los polvos secos son conocidos para los expertos en la materia, e incluyen lactosa, almidón, manitol y mono-, di- y polisacáridos. El polvo finamente dividido se puede preparar, por ejemplo, mediante micronización y molienda. Generalmente el compuesto de tamaño reducido (por ejemplo, micronizado) se puede definir por un valor de D50 de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mieras (por ejemplo, medido usando difracción de láser).
El polvo seco se le puede adm inistrar al paciente mediante un inhalador de polvo seco de depósito (RDPI) que tiene un depósito adecuado para guardar múltiplos (dosis no medidas) del medicamento en forma de polvo seco. Los RDPIs normalmente incluyen medios para medir cada dosis de medicamento del depósito en una posición de suministro. Por ejemplo, los medios de medida pueden comprender una copa dosificadora que es movible de una primera posición en donde la copa se llena con un medicamento del depósito, a una segunda posición en donde la dosis de medicamento medida queda disponible para su inhalación por el paciente.
Alternativamente, el polvo seco se puede presentar en cápsulas (por ejemplo de gelatina o plástico), cartuchos o paquetes de burbujas, para usarse en un inhalador de polvo seco de dosis múltiples (MDPI ).
Los MDPIs son inhaladores en donde el medicamento está comprendido dentro de un paquete de dosis múltiples que contiene (o que lleva de otra manera) dosis múltiples definidas de un medicamento (o partes de las mismas). Cuando el polvo seco se presenta como un paquete de burbujas, comprende múltiples burbujas para contener el medicamento en forma de polvo seco. Las burbujas se disponen normalmente de manera regular para facilitar la liberación del medicamento. Por ejemplo, las burbujas se pueden disponer en una forma generalmente circular en un paquete de burbujas en forma de disco, o las burbujas pueden ser de forma alargada, por ejemplo comprendiendo una tira o una cinta. Cada cápsula, cartucho o burbuja puede contener, por ejemplo, entre 20 µ9 y 10 mg del polimorfo o sal de la invención.
Los aerosoles se pueden formar suspendiendo o disolviendo un polimorfo o sal de la invención en un propulsor licuado. Los propulsores adecuados incluyen halocarburos, hidrocarburos y otros gases licuados. Los propulsores representativos incluyen: triclorofluorometano (propulsor 11), diclorofluorometano (propulsor 12), diclorotetrafluoroetano (propulsor 114), tetrafluoroetano (HFA-134a), ,1-difluoroetano (HFA-152a), difluorometano (HFA-32), pentafluoroetano (HFA-12), heptafluoropropano (HFA-227a), perfluoropropano, perfluorobutano, perfluoropentano, butano, isobutano y pentano. Los aerosoles que comprenden un polimorfo o sal de la invención normalmente se administrarán a un paciente mediante un inhalador dosificador (MDI). Dichos dispositivos son conocidos para los expertos en la materia.
El aerosol puede contener excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales, usados normalmente con MDIs, tales como agentes tensoactivos, lubricantes, codisolventes y otros excipientes, para mejorar la estabilidad física de la formulación, para mejorar el rendimiento de la válvula, para mejorar la solubilidad, o para mejorar el sabor.
Así, como un aspecto adicional de la invención, se provee una formulación farmacéutica en aerosol que comprende un polimorfo o sal de la invención y como propulsor un fluorocarburo o clorofluorocarburo que contiene hidrógeno, opcionalmente en combinación con un agente tensoactivo y/o un codisolvente.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se provee una formulación farmacéutica en aerosol en donde el propulsor se selecciona de 1 ,1 ,1 ,2-tetrafluoroetano, 1 ,1 ,1 ,2,3,3, 3-heptafluoro-n-propano, y mezclas de los mismos.
Las formulaciones de la invención se pueden hacer amortiguadoras agregando agentes amortiguadores adecuados.
Se pueden formular cápsulas y cartuchos para usarse en un inhalador o insuflador, por ejemplo de gelatina, conteniendo una mezcla de polvo para inhalación de un polimorfo o sal de la invención y una base de polvo adecuada, tal como lactosa o almidón. Cada cápsula o cartucho puede contener en general de 20 µg a 10 mg del polimorfo o sal de la invención. Alternativamente, el polimorfo o sal de la invención se puede presentar sin excipientes tales como lactosa.
La proporción del polimorfo o sal activa en las composiciones locales de acuerdo con la invención depende del tipo preciso de formulación que se va a preparar, pero generalmente estará dentro de la escala de 0.001 a 10 % en peso. Generalmente, en la mayoría de tipos de preparaciones, la proporción usada estará en la escala de 0.005 a 1 %, por ejemplo de 0.01 a 0.5 % . Sin embargo, en polvos para inhalación o insuflación la proporción usada normalmente estará dentro de la escala de 0.1 a 5 %.
Las formulaciones de aerosol preferiblemente se disponen de tal manera que cada dosis medida o "golpe" de aerosol contiene de 20 µg a 10 mg , preferiblemente de 20 pg a 2000 pg, muy preferiblemente de 20 pg a 500 pg de un polimorfo o sal de la invención . La administración puede ser una vez al d ía o varias veces al d ía, por ejemplo 2, 3, 4 u 8 veces, dando por ejemplo 1 , 2 o 3 dosis cada vez. La dosis diaria total de un aerosol estará dentro de la escala de 1 00 pg a 10 mg, preferiblemente de 200 pg a 2000 pg . La dosis diaria total y la dosis medida suministrada por cápsulas y cartuchos en un inhalador o insuflador generalmente será el doble de la suministrada con formulaciones de aerosol.
En el caso de formulaciones de aerosol en suspensión, el tamaño de partícula de las partículas de fármaco (por ejemplo micronizado) debe ser tal que permita la inhalación de sustancialmente todo el fármaco hacia los pulmones después de la administración de la formulación de aerosol, y de este modo será menor de 1 00 mieras, convenientemente menor de 20 mieras, en particular en la escala de 1 a 10 mieras, por ejem plo de 1 a 5 mieras, muy preferiblemente de 2 a 3 mieras.
Las formulaciones de la invención se pueden preparar por dispersión o disolución del medicamento y un polimorfo o sal de la invención en el propulsor seleccionado en un envase adecuado, por ejemplo con la ayuda de sonicación o un mezclador de alto esfuerzo cortante. El procedimiento se efectúa convenientemente bajo condiciones de humedad controlada.
La estabilidad qu ímica y física y la aceptación farmacéutica de las i formulaciones de aerosol de acuerdo con la invención pueden ser determinadas con técnicas muy conocidas para los expertos en la materia. De esta manera, por ejemplo, la estabilidad qu ímica de los componentes puede ser determinada por medio de una prueba de HPLC, por ejemplo después de almacenamiento prolongado del producto. Se pueden obtener datos de estabilidad física de otras técnicas anal íticas convencionales, tales como por ejemplo pruebas de fuga, mediante la prueba de suministro de válvula (pesos promedio de disparo por accionam iento), mediante la prueba de reproducibilidad de dosis (ingrediente activo por accionamiento), y análisis de distribución del aerosol.
La estabilidad de las formulaciones de aerosol en suspensión de acuerdo con la invención se puede medir mediante las técnicas convencionales, por ejemplo midiendo la distribución de tamaño de floculación usando un instrumento de retrodispersión de luz, o midiendo la distribución de tamaño de partícula por impacto de cascada o por medio del procedimiento analítico "impactador de dos etapas". Como se usa aqu í, la referencia a la prueba de "impactador de dos etapas" significa la "Determinación del depósito de la dosis emitida en inhalaciones presurizadas usándose el aparato A", como se define en la Farmacopea Británica de 1 988, p. A204-207, apéndice XVII C. Estas técnicas permiten calcular la "fracción respirable" de las formulaciones de aerosol. Un método usado para calcular la "fracción respirable" es por referencia a la "fracción de partícula fina" , que es la cantidad de ingrediente activo recolectado en la cámara de impacto inferior por accionamiento, expresada como el porcentaje de la cantidad total de ingrediente activo suministrado por accionamiento, usando el método de impactador de dos etapas arriba descrito.
El término "inhalador dosificador" o MDI significa una unidad que comprende un bote, una tapa asegurada que cubre el bote y una válvula dosificadora de formulación situada en la tapa. El sistema MDI incluye un dispositivo de canalización adecuado. Los dispositivos de canalización adecuados comprenden por ejemplo un accionador de válvula y un pasaje cilindrico o cónico, a través del cual el medicamento puede ser suministrado del bote lleno a través de la válvula dosificadora a la nariz o boca de un paciente, por ejemplo un accionador de pieza bucal.
Generalmente los botes de MDI comprenden un envase capaz de resistir la presión de vapor del propulsor usado, tales como una botella de plástico o de vidrio revestido con plástico, o preferiblemente un bote de metal , por ejemplo aluminio o una aleación del mismo, que opcionalmente puede estar anodizado, revestido de laca y/o revestido de plástico (por ejemplo, WO96/32099, incorporada aquí como referencia, en donde una parte o todas las superficies internas se revisten con uno o más polímeros de fluorocarburo, opcionalmente en combinación con uno o más polímeros que no son fluorocarburo), dicho envase se cierra con una válvula dosificadora. La tapa se puede asegurar sobre el bote por medio de soldadura ultrasónica, acoplamiento de rosca o doblado y comprimido. Los MDIs enseñados en la presente se pueden preparar mediante los métodos conocidos (por ejemplo, véase Byron, arriba citado, y WO096/32099). Preferiblemente el bote se acopla con un ensamble de tapa, en donde una válvula dosificadora de fármaco se coloca en la tapa, y los bordes de dicha tapa se doblan y comprimen en su posición.
En una modalidad de la invención, la superficie interna metálica del bote se reviste con un fluoropolímero, muy preferiblemente mezclado con un compuesto no fluoropolímero. En otra modalidad de la invención, la superficie interna metálica del bote se reviste con una mezcla polimérica de politetrafluoroetileno (PTFE) y polietersulfona (PES). En una modalidad adicional de la invención, toda la superficie interna metálica del bote se reviste con una mezcla polimérica de politetrafluoroetileno (PTFE) y polietersulfona (PES).
Las válvulas dosificadoras se diseñan para suministrar una cantidad medida de la formulación por accionamiento, e incorporan un empaque para impedir la fuga del propulsor a través de la válvula. El empaque puede comprender cualquier material elastomérico adecuado, tal como por ejemplo polietileno de baja densidad, clorobutilo, brome-butilo, EPDM, hules de butadieno-acrilonitrilo negros y blancos, hule de butilo y neopreno. Las válvulas adecuadas están disponibles comercialmente de fabricantes muy conocidos en la industria del aerosol, por ejemplo de Valois, Francia (por ejemplo, DF10, DF30, DF60), Bespak PLC, Reino Unido (por ejemplo, BK300, BK357) y 3M-Neotechnic Ltd, Reino Unido (por ejemplo, Spraymiser™).
En varias modalidades, los MDIs también se pueden usar en conjunto con otras estructuras tales como por ejemplo, sin limitación, paquetes de envoltura para guardar y contener los MDIs, que incluyen los que se describen en las patentes de EE. UU. Nos. 6,119,853; 6,179,118; 6,315,112; 6,352,152; 6,390,291; y 6,679,374, y también las unidades contadoras de dosis, tales como por ejemplo, sin limitación, las que.se describen en las patentes de EE. UU. Nos. 6,360,739 y 6,431,168.
En la fabricación de aerosoles farmacéuticos se pueden utilizar los métodos de fabricación a granel y maquinaria convencionales, muy conocidos para los expertos en la materia, para preparar lotes a gran escala para la producción comercial de los botes llenos. De esta manera, por ejemplo, en un método de fabricación a granel para preparar formulaciones de aerosol en suspensión, los bordes de una válvula dosificadora se doblan y comprimen junto con los bordes de un bote de aluminio para formar un bote vacío. El medicamento en partículas se añade a un recipiente de carga, y un propulsor licuado junto con los excipientes opcionales se surten a presión a un recipiente de fabricación a través del recipiente de carga. La suspensión de fármaco se mezcla antes de reciclar hacia una máquina de llenado y entonces una alícuota de la suspensión de fármaco se surte al bote a través de la válvula dosificadora. En un ejemplo del método de fabricación a granel para preparar formulaciones de aerosol en solución, los bordes de una válvula dosificadora se doblan y comprimen junto con los bordes de un bote de aluminio para formar un bote vacío. El propulsor licuado junto con los excipientes opcionales y el medicamento disuelto se surten a presión a un recipiente de fabricación a través del recipiente de carga.
En un procedimiento alternativo, una alícuota de la formulación licuada se agrega a un bote abierto bajo condiciones que son suficientemente frías para asegurar que la formulación no se vaporice, y después los bordes de una válvula dosificadora se doblan y comprimen junto con los bordes del bote.
Normalmente, en los lotes preparados para uso farmacéutico se revisa el peso de cada bote lleno y el bote se codifica con un número de lote y se mete en una bandeja para su almacenamiento antes de las pruebas de liberación.
Las suspensiones y soluciones que comprenden un polimorfo o sal de la invención también se pueden administrar a un paciente por medio de un nebulizador. El disolvente o agente de suspensión utilizado para la nebulización puede ser cualquier l íquido farmacéuticamente aceptable tal como agua, solución salina acuosa, alcoholes o glicoles, por ejemplo etanol, alcohol isopropílico, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, etc. , o mezclas de los mismos. Las soluciones salinas utilizan sales que exhiben poca o ninguna actividad farmacológica después de su administración. Para este fin se pueden usar sales orgánicas, como las sales de amonio o halógeno de metal alcalino, por ejemplo cloruro de sodio, cloruro de potasio, o sales orgánicas como las sales de potasio, sodio y amonio de ácidos orgánicos, por ejemplo ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido acético, ácido tartárico, etc.
Se le pueden agregar otros excipientes farmacéuticamente aceptables a la suspensión o solución. El polimorfo o sal de la invención se puede estabilizar agregando un ácido inorgánico, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido n ítrico, ácido sulfúrico y/o ácido fosfórico; un ácido orgánico, por ejemplo ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido acético y ácido tartárico, etc. ; un agente de formación de complejo como EDTA o ácido cítrico y sales de los mismos; o un antioxidante como vitamina E o ácido ascórbico. Estos se pueden usar solos o juntos para estabilizar el polimorfo o sal de la invención. Se pueden añadir conservadores como cloruro de benzalconio o ácido benzoico y sales de los mismos. Se puede añadir un agente tensoactivo particularmente para mejorar la estabilidad física de las suspensiones. Estos incluyen lecitina, dioctilsulfosuccinato de disodio, ácido oleico y ésteres de sorbitán.
En un aspecto adicional, la invención está dirigida a una forma de dosis adaptada para administración intranasal.
Las formulaciones para su administración en la nariz pueden incluir formulaciones de aerosol presurizadas y formulaciones acuosas administrables en la nariz mediante una bomba presurizada. Son de particular interés las formulaciones que no están presurizadas y están adaptadas para administrarse tópicamente en la cavidad nasal. Las formulaciones adecuadas contienen agua como diluente o vehículo para este propósito. Se pueden proveer formulaciones acuosas para su administración en el pulmón o nariz provistas de excipientes convencionales tales como agentes amortiguadores, agentes modificadores de tonicidad y similares. Las formulaciones acuosas también se pueden administrar en la nariz por nebulización .
El polimorfo y sales de la invención se pueden formular como una formulación fluida para su suministro desde un despachador de fluido, por ejemplo un despachador de fluido que tiene una boquilla despachadora u orificio despachador, a través del cual se despacha una dosis medida de la formulación fluida tras la aplicación de una fuerza aplicada por el usuario a un mecanismo de bomba del despachador de fluido. Estos despachadores de fluido generalmente están provistos de un depósito de múltiples dosis medidas de la formulación fluida, las dosis siendo despachables tras accionamientos secuenciales de la bomba. La boquilla u orifico despachador se puede configurar para su inserción en las fosas nasales del usuario para el despacho del aerosol de la formulación fluida en la cavidad nasal. Un despachador de fluido del tipo anteriormente mencionado se describe e ilustra en WO05/044354, cuyo contenido completo se incorpora aqu í como referencia. El despachador tiene un alojamiento que aloja un dispositivo de descarga de fluido que tiene una bomba de compresión montada en un recipiente para contener una formulación de fluido. El alojamiento tiene por lo menos una palanca lateral operable con el dedo, que es movible hacia dentro con respecto al alojamiento, para hacer de leva en el recipiente ascendentemente en el alojamiento, para hacer que la bomba comprima y bombee una dosis medida de la formulación fuera del vástago de bomba, a través de una boquilla nasal del alojamiento. En una modalidad, el despachador de fluido es del tipo general ilustrado en las figuras 30-40 de WO05/044354.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para administración intranasal en donde el vehículo es un sólido, incluyen un polvo grueso que tiene un tamaño de partícula, por ejemplo, en la escala de 20 a 500 mieras, que se administra mediante inhalación rápida a través del pasaje nasal desde el recipiente del polvo, sostenido cerca de la nariz. Las composiciones adecuadas en donde el vehículo es un líquido, para administración como un aerosol nasal o como gotas nasales, incluyen soluciones acuosas u oleosas del polimorfo o sal de la invención.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para administración transdérmica se pueden presentar como parches separados destinados a permanecer en contacto íntimo con la epidermis del paciente durante un periodo prolongado. Por ejemplo, el ingrediente activo se puede suministrar desde el parche mediante iontoforesis, como se describe en general en Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para administración tópica se pueden formular como ungüentos, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, preparaciones para atomizar, aerosoles o aceites.
Los ungüentos, cremas y geles se pueden formular, por ejemplo, con una base acuosa u oleosa con la adición de un agente espesante y/o gelificante adecuado, y/o disolventes. Estas bases pueden incluir así, por ejemplo, agua y/o un aceite como parafina l íquida o un aceite vegetal como el aceite de ajonjolí o aceite de ricino, o un disolvente como polietilenglicol. Los agentes espesantes y agentes gelificantes que se pueden usar de acuerdo con la naturaleza de la base incluyen parafina blanda, estearato de aluminio, alcohol cetoestearílico, polietilenglicoles, grasa de lana, cera de abejas, carboxipolimetileno y derivados de celulosa, y/o monoestearato de glicerilo, y/o agentes emulsionantes no iónicos.
Las lociones se pueden formular con una base acuosa u oleosa y en general también contendrán uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizadores, agentes dispersantes, agentes de suspensión o agentes espesantes.
Los polvos para aplicación externa se pueden formar con la ayuda de cualquier base de polvo adecuada, por ejemplo talco, lactosa o almidón . Las gotas se pueden formular con una base acuosa o no acuosa que también comprende uno o más agentes dispersantes, agentes solubilizantes, agentes de suspensión o conservadores.
Las preparaciones tópicas se pueden administrar por medio de una o más aplicaciones al día en el área afectada; sobre las áreas de la piel se pueden usar ventajosamente apositos oclusivos. Se puede lograr un suministro continuo o prolongado por medio de un sistema de depósito adhesivo.
Para el tratamiento del ojo u otros tejidos externos, por ejem plo la boca y la piel, las composiciones se pueden aplicar como un ungüento o crema tópica. Cuando se formulan en un ungüentó, el polimorfo o sal de la invención se puede usar con una base de ungüento parafínica o miscible en agua. Alternativamente, el polimorfo o sal de la invención se puede formular en una crema o en una base de crema de aceite en agua o una base de agua en aceite.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para administración parenteral incluyen soluciones inyectables estériles, acuosas y no acuosas, que pueden contener antioxidantes, amortiguadores, bacteriostáticos, y solutos que hacen a la formulación isotónica con la sangre del receptor deseado; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las composiciones se pueden presentar en envases de dosis unitaria o dosis múltiples, por ejemplo ampolletas y frascos sellados, y se pueden almacenar en una condición congelada-desecada (liofilizada), que solo requiere la adición del veh ículo l íq uido estéril, por ejemplo agua inyectable, inmediatamente antes de usarse. Se pueden preparar soluciones y suspensiones inyectables extemporáneas a partir de polvos, gránulos y tabletas estériles.
Los polimorfos, sales y composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se pueden usar en combinación con, o incluyendo, uno o más de otros agentes terapéuticos, seleccionados por ejemplo de agentes antiinflamatorios, agentes anticolinérgicos (particularmente un antagonista del receptor M /M2/M3) , agonistas del adrenorreceptor ß2, agentes antiinfecciosos como los antibióticos o antivirales, o antihistam ínicos. Así, la invención provee en un aspecto adicional una combinación que comprende un polimorfo o sal de la invención junto con uno o más de otros agentes terapéuticamente activos, seleccionados por ejemplo de un agente antiinflamatorio tal como un corticosteroide o un AI NE, un agente anticolinérgico, un agonista del adrenorreceptor ß2, un agente antiinfeccioso como un antibiótico o un antiviral, o un antihistamínico. Una modalidad de la invención abarca combinaciones que comprenden un polimorfo o sal de la invención junto con un agonista del adrenorreceptor ß2, y/o un anticolinérgico, y/o un inhibidor de PDE-4, y/o un antihistam ínico.
En una modalidad, la invención abarca un método de tratamiento de un trastorno mediado por la actividad inapropiada de la PI3 cinasa, que comprende administrar una cantidad segura y eficaz de una combinación que comprende un polimorfo o sal de la invención junto con uno o más agentes terapéuticamente activos.
En un aspecto adicional, la invención provee una combinación que comprende un polimorfo o sal de la invención que es selectivo para PI3KÓ, junto con un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo que es selectivo para otra PI 3 cinasa, por ejemplo ??3??.
Una modalidad de la invención abarca combinaciones que comprenden uno o dos de otros agentes terapéuticos.
Será evidente para el experto en la materia que, cuando sea apropiado, los otros ingredientes terapéuticos se pueden usar en forma de sales, por ejemplo sales de metal alcalino o de amina, o como sales de adición de ácido, o profármacos, o como ésteres, por ejemplo ésteres de alquilo inferior, o como solvatos, por ejemplo hidratos, para optimizar la actividad y/o estabilidad y/o características físicas, tales como la solubilidad, del ingrediente terapéutico. También será evidente que, cuando sea apropiado, los ingredientes terapéuticos se pueden usar en forma ópticamente pura.
En una modalidad, la invención abarca una combinación que comprende un polimorfo o sal de la invención junto con un agonista del adrenorreceptor ß2.
Los ejemplos de los agonistas del adrenorreceptor ß2 incluyen salmeterol (que puede ser un racemato o un solo enantiómero, tal como el enantiómero R), salbutamol (que puede ser un racemato o un solo enantiómero, tal como el enantiómero R), formoterol (que puede ser un racemato o un solo diasterómero, tal como el diasterómero R,R), salmefamol, fenoterol, carmoterol, etanterol, naminterol, clenbuterol, pirbuterol, flerbuterol, reproterol, bambuterol, indacaterol, terbutalina y sus sales, por ejemplo la sal xinafoato (1 -hidroxi-2-naftalenocarboxilato) de salmeterol, la sal sulfato o base libre de salbutamol, o la sal fumarato de formoterol. En una modalidad se prefieren los agonistas del adrenorreceptor ß2 de acción prolongada, por ejemplo, los compuestos que proveen broncodilatacion eficaz durante aproximadamente 12 h o más.
Otros agonistas del adrenorreceptor ß2 incluyen los que se describen en WO 02/066422, WO 02/070490, WO 02/076933, WO 03/024439, WO 03/072539, WO 03/091204, WO 04/016578, WO 2004/022547, WO 2004/037807, WO 2004/037773, WO 2004/037768, WO 2004/039762, WO 2004/039766, WO01 /421 93 y WO03/042160.
Los ejemplos de los agonistas del adrenorreceptor ß2 incluyen: 3-(4-{[6-({(2fl)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-hexil]oxi}butil)bencenosulfonamida; 3- (3-{[7-({(2f?)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-hidroximetil)fenil]etil}-amino)-heptil]oxi}propil)bencenosulfonamida; 4- {(1 R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]- 1 -hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol ; 4-{( 1 R)-2-[(6-{4-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]butoxi}hexil)amino]-1 -hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol ; N-[2-hidroxil-5-[(1 R)-1 -hidroxi-2-[[2-4-[[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]amino]fenil]et¡l]amino]etil]fenil]formamida; N-2-{2-[4-(3-fenil-4-metoxifenil)am mofen il]etil}-2-h¡droxi-2-(8-hidrox¡-2( 1 H)-quinolinon-5-il)etilamina; y 5- [(f?)-2-(2-{4-[4-(2-amino-2-metil-propoxi)-fenilamino]-fen¡l}-etilamino)-1 -hidroxi-etil]-8-hidroxi-1 H-quinolin-2-ona.
El agonista del adrenorreceptor ß2 puede estar en forma de una sal formada con un ácido farmacéuticamente aceptable, seleccionado de ácido sulfúrico, clorhídrico, fumárico, hidroxinaftoico (por ejemplo 1 - o 3-hidroxi-2-naftoico), cinámico, cinámico sustituido, trifenilacético, sulfámico, sulfanílico, naftalenoacrílico, benzoico, 4-metox¡benzoico, 2-o 4-hidroxibenzoico, 4-clorobenzoico y 4-fenilbenzoico.
Los agentes antiinflamatorios' adecuados incluyen los corticosteroides. Los corticosteroides adecuados que se pueden usar en combinación con los polimorfos o sales de la invención son los corticosteroides orales e inhalados, y sus profármacos que tienen actividad antiinflamatoria. Los ejemplos incluyen metilprednisolona, prednisolona, dexametasona, propionato de fluticasona, éster de S-fluorometilo del ácido 6a,9a-difluoro-1 i -hidroxi-16a-metil-17a-[(4-metil-1 ,3-tiazol-5-carbonil)oxi]-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17 -carbotioico, éster de S-fluorometilo del ácido 6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)ox¡]-11 p-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17ß-carbotioico (furoato de fluticasona), éster de S-(2-oxo-tetrahidro-furan-3S-ilo) del ácido 6a,9a-difluoro-11 ß-hidroxi-l 6a-metil-3-oxo-17a-propioniloxi-androsta-1 ,4-dieno-17P-carbotioico, éster de S-cianometilo del ácido 6a,9a-difluoro-11 ß-hidroxi-l 6a-metil-3-oxo-17a-(2,2,3,3-tetrametil ciclo propi lea rbon i l)oxi-and rosta- 1 ,4-dieno-17 -carbotioico y éster de S-fluorometilo del ácido 6a,9a-difluoro-11 ß-hidroxi-l 6a-metil-17a-(1 -metilciclopro pilca rbon il)oxi-3-oxo-a nd rosta- 1 ,4-dieno- 17 carbotioico, ésteres de beclometasona (por ejemplo, el éster 17-propionato o el éster 17,21-dipropionato), budesonida, flunisolida, ésteres de mometasona (por ejemplo, furoato de mometasona), triamcinolona acetonida, rofleponida, ciclesonida (16a, 17-[[(R)-ciclohexilmetilen]bis(oxi)]-11 ,21-dihidroxi-pregna-1 ,4-dien-3,20-diona), propionato de butixocort, RPR-106541, y ST-126. Los corticosteroides preferidos incluyen propionato de fluticasona, éster de S-fluorometilo del ácido 6a,9a-difluoro-11 ß-hidroxi-l 6a-metil-17a-[(4-metil-1 ,3-tiazol-5-carbonil)oxi]-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17 -carbotioico, éster de S-fluorometilo del ácido 6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11 ß- h¡droxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-173-carbot¡oico, éster de S-cianometilo del ácido 6a,9a-difluoro-11 ß-hidroxi-l 6a-metil-3-oxo-17a-(2,2,3,3-tetrametilciclopropilcarbonil)oxi-androsta-1 ,4-dieno-17ß-carbotioico, y éster de S-fluorometilo del ácido 6a,9a-difluoro-11 ß-hidroxi-16a-metil-17a-(1-metilciclopropilcarbonil)oxi-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-173-carbotioico. En una modalidad, el corticosteroide es el éster de S-fluorometilo del ácido 6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbon¡l)oxi]-11 ß-hidroxi-l 6a-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-d¡eno-"^-carbot¡oico.
Los ejemplos de los corticosteroides pueden incluir los que se describen en WO2002/088167, WO2002/100879, WO2002/12265, WO2002/12266, WO2005/005451 , WO2005/005452, WO2006/072599 y WO2006/072600.
Los compuestos no esteroideos que tienen agonismo glucocorticoide que pueden tener selectividad por transrepresión sobre la transactivación, y que pueden ser de utilidad en una terapia de combinación, incluyen los que están incluidos en las siguientes patentes: WO03/082827, W098/54159, WO04/005229, WO04/009017, WO04/018429, WO03/104195, WO03/082787, WO03/082280, WO03/059899, WO03/101932, WO02/02565, WO01/16128, WO00/66590, WO03/086294, WO04/026248, WO03/061651 y WO03/08277. Más compuestos no esteroideos están incluidos en: WO2006/000401 , WO2006/000398 y WO2006/015870.
Los ejemplos de agentes antiinflamatorios incluyen los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
Los ejemplos de AINEs incluyen cromoglicato de sodio, nedocromil sodio, inhibidores de fosfodiesterasa (PDE) (por ejemplo, teofilina, inhibidores de PDE4 o inhibidores mixtos PDE3/PDE4), antagonistas de leucotrieno, inhibidores de la síntesis de leucotrieno (por ejemplo, montelukast) , inhibidores de ¡NOS, inhibidores de triptasa y elastasa, antagonistas de ¡ntegrina beta-2 y agonistas o antagonistas del receptor de adenosina (por ejemplo, agonistas de adenosina 2a), antagonistas de citocina (por ejemplo, antagonistas de quimocina tales como un antagonista de CCR3) o inhibidores de la síntesis de citocina, o inhibidores de 5-lipooxigenasa. Un inhibidor de ¡NOS (óxido n ítrico sintasa inducible) es preferiblemente para administración oral. Los ejemplos de inhibidores de ¡NOS incluyen los que se describen en WO93/1 3055, WO98/30537, WO02/50021 , W095/34534 y W099/62875. Los ejemplos de inhibidores de CCR3 incluyen los que se describen en WO02/26722.
En una modalidad , la invención provee el uso de los polimorfos y sales de la invención en combinación con un inhibidor de fosfodiesterasa 4 (PDE4), especialmente en el caso de una formulación adaptada para inhalación. El inhibidor específico de PDE4 útil en este aspecto de la invención puede ser cualquier compuesto conocido que inhiba la enzima PDE4 o que se descubra que actúa como un inhibidor de PDE4, y que sea inhibidor solo de PDE4, no compuestos que inhiban otros miembros de la familia de PDE, tales como PDE3 y PDE5, y también PDE4.
Los compuestos incluyen el ácido c/s-4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexan-1 -carboxílico, 2-carbometoxi-4-ciano-4-(3- c¡clopropilmetoxi-4-difluorometox¡fen¡l)ciclohexan-1 -ona y c/'s-[4-ciano-4-(3-c¡cloprop¡lmetox¡-4-d¡fluorometoxifen¡l)ciclohexan-1 -ol]. También el ácido c/s-4-ciano-4-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifen¡l]ciclohexano-1-carboxílico (también conocido como cilomilast) y sus sales, ésteres, profármacos o formas físicas, que se describen en la patente de EE. UU. No. 5,552,438, expedida el 3 de septiembre de 1996; esta patente y los compuestos que describe se incorporan en la presente como referencia.
Otros compuestos incluyen AWD-12-281 de Elbion (Hofgen, N. er al. 15th EFMC Int Symp Med Chem (6-10 de septiembre, Edimburgo), 1998, Resumen, p. 98; referencia CAS No. 247584020-9); un derivado de 9-benciladenina denominado NCS-613 (INSERM); D-4418 de Chiroscience y Schering-Plough; un inhibidor de PDE4 de benzodiazepina identificado como CI-1018 (PD-168787) y atribuido a Pfizer; un derivado de benzodioxol descrito por Kyowa Hakko en W099/16766; K-34 de Kyowa Hakko; V-11294A de Napp (Landells, L.J. et al. Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (19-23 de septiembre, Ginebra) 1998] 1998, 12 (Supl. 28): Resumen, p. 2393); roflumilast (referencia CAS No 162401-32-3) y una ftalazinona (WO99/47505, cuya descripción se incorpora aquí como referencia) de Byk-Gulden; pumafentrina, (-)-p-[(4aR*, 10bS*)-9-etoxi-1 ,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-8-metoxi-2-metilbenzo[c][1 ,6]naftiridin-6-il]-N,N-diisopropilbenzamida, que es un inhibidor mixto de PDE3/PDE4 que ha sido preparado y dado a conocer por Byk-Gulden, ahora Altana; arofilina bajo desarrollo por Almirall-Prodesfarma; VM554/UM565 de Vernalis; o T-440 (Tanabe Seíyaku; Fuji, K. et al. J Pharmacol Exp Ther, 1998, 284(1): 162), y T2585.
Se describen compuestos adicionales en la solicitud de patente internacional publicada WO04/024728 (Glaxo Group Ltd), WO04/056823! (Glaxo Group Ltd) y WO04/103998 (Glaxo Group Ltd) (p. ej . , véase el ejemplo 399 o 544 ahí descritos). También se describen más compuestos en WO2005/058892, WO2005/090348, WO2005/090353 y WO2005/090354, todos a nombre de Glaxo Group Limited.
Los ejemplos de agentes anticolinérgicos son los compuestos que actúan como antagonistas en los receptores muscarínicos, en particular los compuestos que son antagonistas de los receptores o M3, antagonistas dobles de los receptores ? ,/??^ o M2/M3, o panantagonistas de los receptores M1/M2/M3. Los compuestos ejemplares para administrarse por inhalación incluyen ipratropio (por ejemplo, como el bromuro, CAS 22254-24-6, vendido con el nombre Atrovent), oxitropio (por ejemplo, como el bromuro, CAS 30286-75-0) y tiotropio (por ejemplo, como el bromuro, CAS 1 3631 0-93-5, vendido con el nombre Spiriva). También son de interés el revatropato (por ejemplo, como el bromhidrato, CAS 262586-79-8) y LAS-34273 que se describe en WO01 /041 1 8. Los compuestos ejemplares para administración oral incluyen pirenzepina (CAS 28797-61 -7), darifenacina (CAS 1 33099-04-4, o CAS 1 33099-07-7 para el bromhidrato, vendido con el nombre Enablex), oxibutinina (CAS 5633-20-5, vendido con el nombre Ditropan), terodilina (CAS 1 5793-40-5), tolterodina (CAS 1 24937-51 -5, o CAS 124937-52-6 para el tartrato, vendido con el nombre Detrol), otilonio (por ejemplo, como el bromuro, CAS 26095-59-0, vendido con el nombre Spasmomen), cloruro de trospio (CAS 1 0405-02-4) y solifenacina (CAS 242478-37-1 , o CAS 242478-38-2 para el succinato, también conocido como YM-905 y vendido con el nombre Vesicare).
Compuestos adicionales se describen en WO 2005/037280, WO 2005/046586 y WO 2005/1 04745, que se incorporan en la presente como referencia. Las presentes combinaciones incluyen, sin limitación : yoduro de (3-enc o)-3-(2, 2-di-2-tieniletenil)-8, 8-dimetil-8-azoniabiciclo[3.2. 1 ]octano; bromuro de (3-endo)-3-(2-ciano-2, 2-difeniletil)-8,8-dimetil-8-azoniabiciclo[3.2. 1 ]octano; bromuro de 4-[hidroxi(difenil)metil]-1 -{2-[(fenilmetil)oxi]etil}- 1 -azoniabiciclo[2.2.2]octano; y bromuro de ( 1 f?, 5S)-3-(2-ciano-2 ,2-difeniletil)-8-met¡l-8-{2-[(fenilmetil)oxi]etil}-8-azoniabiciclo[3.2. 1 ] octano.
Otros agentes anticolinérgicos incluyen los compuestos descritos en la solicitud de patente de EE. UU . No. 60/487981 que incluyen, por ejemplo: bromuro de (3-endo)-3-(2,2-di-2-tieniletenil)-8, 8-dimetil-8-azoniabiciclo[3.2. 1 joctano; bromuro de (3-endo)-3-(2,2-difenileten¡l)-8,8-dimetil-8-azoniabiciclo[3.2. 1 ]octano; 4-metilbencenosulfonato de (3-e/ido)-3-(2,2-difeniletenil)-8,8-dimetil-8-azoniabiciclo[3.2.1 ]octano; bromuro de (3-endo)-8, 8-dimetil-3-[2-fenil-2-(2-tienil)etenil]-8-azoniabiciclo[3.2. 1 Joctano; y/o bromuro de (3-encfo)-8,8-dimetil-3-[2-fenil-2-(2-piridinil)etenil]-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano.
Agentes anticolinérgicos adicionales incluyen los compuestos I; descritos en la solicitud de patente de EE. UU. No. 60/511009 que incluyen, por ejemplo: yoduro de (endo)-3-(2-metoxi-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-b¡ciclo[3.2.1]octano¡ 3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propionitrilo; (endo)-8-metil-3-(2,2,2-trifenil-etil)-8-aza-bic¡clo[3.2.1]octano; 3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propionamida; ácido 3-((e7oO)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difen¡l-propiónico; yoduro de (endo)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1 ]octano; bromuro de (endo)-3-(2-c¡ano-2,2-difen¡l-et¡l)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1 Joctano; 3-((endo)-8-met¡l-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propan-1-ol; /\/-bencil-3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-2 , 2-difeni I-propionamida; yoduro de (encío)-3-(2-carbamoil-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano; 1-bencil-3-[3-((enoO)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2- difen¡l-propil]-urea¡ 1-etil-3-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-M)-2,2-difenil-propil]-urea; A/-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-acetamida; /V-[3-((endo)-8-metil-8-aza-b¡ciclo[3.2.1]oct-3-¡l)-2,2-difenil-prop¡l]-benzamida; 3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-¡l)-2,2-d¡-tiofen-2-il-propionitrilo; yoduro de (endo)-3-(2-ciano-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-bic¡clo[3.2.1 ] octano; /V-[3-((endo)-8-metil-8-aza-bic¡clo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-prop¡l]-bencenosulfonamida; [3-((eido)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-urea; A/-[3-((encfo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-metanosulfonamida; y/o bromuro de (endo)-3-{2,2-difenil-3-[(1 -fenil-metano¡l)-amino]-propil}-8,8-dimet¡l-8-azonia-b¡c¡clo[3.2.1]octano.
Compuestos adicionales incluyen: yoduro de (er»do)-3-(2-metoxi-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1 ] octano; yoduro de (endo)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1 Joctano; bromuro de (e/ido)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia- biciclo[3.2.1]octano; yoduro de (endo)-3-(2-carbamoll-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-b¡ciclo[3.2.1 joctano; yoduro de (er?oO)-3-(2-ciano-2,2-di-t¡ofen-2-il-etil)-8,8-dimet¡l-8-azonia-bic¡clo[3.2.1]octano; y/o bromuro de (enoO)-3-{2,2-difenil-3-[(1 -fenil-metano¡l)-amino]-propil}8,8-dimetil-8-azonia-b¡ciclo[3.2.1]octano.
En una modalidad, la Invención provee una combinación que comprende un polimorfo o sal de la Invención junto con un antagonista de H1. Los ejemplos de antagonistas de H1 incluyen, sin limitación, amelexanox, astemizol, azatadina, azelastina, acrivastina, bromfeniramina, cetirizina, levocetirizina, efletirizina, clorfeniramina, clemastlna, ciclizina, carebastina, ciproheptadina, carbinoxamina, descarboetoxiloratadina, doxilamina, dimetlndeno, ebastina, epinastina, efletirizina, fexofenadina, hidroxizina, ketotlfeno, loratadina, levocabastina, mizolastina, mequitazina, mianserina, noberastlna, meclizina, norastemizol, olopatadina, picumast, pirilamina, prometazina, terfenadlna, tripelenamlna, temelastina, trlmeprazina y triprolidina, particularmente cetirizina, levocetirizina, efletirizina y fexofenadina. En una modalidad adicional, la Invención provee una combinación que comprende un polimorfo o sal de la invención junto con un antagonista (y/o agonista inverso) de H3. Los ejemplos de antagonistas de H3 incluyen, por ejemplo, los compuestos descritos en WO2004/035556 y en WO2006/045416. Otros antagonistas del receptor de histamina que se pueden usar en combinación con los polimorfos y sales de la presente invención incluyen los antagonistas (y/o agonistas inversos) del receptor H4, por ejemplo, los compuestos descritos en Jablonowski et al., J. Meó. Chem. 46:3957-3960 (2003).
La invención provee así, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un polimorfo o sal de la invención junto con un inhibidor de PDE4.
La invención provee así, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un polimorfo o sal de la invención junto con un agonista; del adrenorreceptor ß2.
La invención provee así, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un polimorfo o sal de la invención junto con un corticosteroide.
La invención provee así, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un polimorfo o sal de la invención junto con un agonista de GR no esteroideo.
La invención provee así, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un polimorfo o sal de la invención junto con un anticolinérgico.
La invención provee así, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un polimorfo o sal de la invención junto con un antihistamínico.
La invención provee así, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un polimorfo o sal de la invención junto con un inhibidor de PDE4 y un agonista del adrenorreceptor ß2.
La invención provee así, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un polimorfo o sal de la invención junto con un anticolinérgico y un inhibidor de PDE-4.
Las combinaciones mencionadas anteriormente se pueden presentar convenientemente en forma de una composición farmacéutica, y así las composiciones farmacéuticas que comprenden una combinación como la que se define arriba, junto con un diluente o veh ículo farmacéuticamente aceptable, representan un aspecto adicional de la invención .
Los componentes individuales de estas combinaciones se pueden administrar secuencialmente o simultáneamente en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas. En una modalidad, los componentes individuales se administrarán simultáneamente en una formulación farmacéutica combinada. Las dosis apropiadas de los agentes terapéuticos conocidos serán apreciadas fácilmente por los expertos en la materia.
La invención provee así, en un aspecto adicional, una composición farmacéutica que comprende una combinación de un polimorfo o sal de la invención junto con otro agente terapéuticamente activo.
La invención provee así, en un aspecto adicional, una composición farmacéutica que comprende una combinación de un polimorfo o sal de la invención junto con un inhibidor de PDE4.
La invención provee así, en un aspecto adicional, una composición farmacéutica que comprende una combinación de un polimorfo o sal de la invención junto con un agonista del adrenorreceptor ß2.
La invención provee así, en un aspecto adicional, una composición farmacéutica que comprende una combinación de un polimorfo o sal de la invención junto con un corticosteroide.
La invención provee así, en un aspecto adicional , una composición farmacéutica que comprende una combinación de un polimorfo o sal de la invención junto con un agonista de GR no esteroideo.
La invención provee así, en un aspecto adicional , una composición farmacéutica que comprende una combinación de un polimorfo o sal de la invención junto con un anticolinérgico.
La invención provee así, en un aspecto adicional, una composición farmacéutica que comprende una combinación de un polimorfo o sal de la invención junto con un antihistam ínico.
La invención provee así, en un aspecto adicional, una composición farmacéutica que comprende una combinación de un polimorfo o sal de la invención junto con un inhibidor de PDE4 y un agonista del adrenorreceptor ß2.
La invención provee así, en un aspecto adicional, una composición farmacéutica que comprende una combinación de un polimorfo o sal de la invención junto con un anticolinérgico y un inhibidor de PDE4.
Ahora se ilustrará la invención por medio de los siguientes ejemplos no limitativos.
EJEM P LOS Los siguientes ejemplos ilustran la invención. Estos ejemplos no tienen la intención de limitar el alcance de la presente invención sino más bien de proveer una guía al experto en la materia para preparar y usar los polimorfos, sales, composiciones y métodos de la presente invención. Aunque se describen modalidades particulares de la presente invención, el experto en la materia apreciará que se pueden hacer varios cambios y modificaciones sin apartarse del espíritu y alcance de la invención.
Cuando se da el nombre de un proveedor comercial después del nombre de un compuesto o un reactivo, por ejemplo "compuesto X (Aldrich)" o "compuesto X /Aldrich", esto significa que el compuesto X se puede obtener de un proveedor comercial, como el proveedor comercial mencionado. Si no se hace referencia en la presente, el compuesto o reactivo se puede comprar de un proveedor estándar tal como Sigma Aldrich, Lancaster, Fluorochem, TCI, etc.
Los nombres de los compuestos se obtuvieron usando un programa de nomenclatura de compuestos que empareja la estructura con el nombre (por ejemplo, ACD/Name Batch v 9.0).
Detalles experimentales generales Métodos de espectroscopia de masa con cromatografía de líquidos (LCMS) El análisis de LCMS se hizo usando uno de los métodos mencionados más abajo.
Método A: La instrumentación de LCMS consiste en lo siguiente: Columna: Columna Acquity UPLC BEH C18 de 1.7 pm, 2.1 mm x 50 mm . Horno de la columna puesto a 40 grados centígrados.
Disolvente A: Agua con ácido fórmico al 0. 1 % + acetato de amonio 10 mM Disolvente B: MeCN : Agua, 95: 5, + ácido fórmico al 0.05% Volumen de inyección: 0.5 µ? Técnica de inyección: sobrellenado parcial del circuito Detección en UV: 220 a 330 nm Velocidad de muestreo de UV: 40 puntos por segundo Escala de escaneo de MS: 100 a 1 000 amu Velocidad de escaneo de MS: 0.2 segundos de escaneo con un retraso de 0.1 segundos entre los escaneos Función de escaneo de MS: Electroaspersíón con conmutación positivo - negativo Tiempo del ciclo: 2 minutos y 30 segundos Gradiente: Método B: El análisis de H PLC se hizo en una columna Sunfire C 1 8 (30 mm x 4.6 mm , diámetro de empaquetado d. i. 3.5 µ?t?) a 30 grados centígrados.
Disolvente A: Solución de ácido fórmico al 0. 1 % v/v en agua.
Disolvente B: Solución de ácido fórmico al 0.1 % v/v acetonitrilo.
El gradiente utilizado fue: La detección de UV fue una señal promediada de la longitud de onda de 21 0 nm a 350 nm , y los espectros de masa se registraron en un espectrómetro de masa usando ionización de electroaspersión en modo alternado de escaneo positivo y negativo.
Método C: El análisis de H PLC se hizo sobre Phenomenex Luma C 1 8(2) (50 mm x 2 mm, diámetro de empaquetado d.i. 3 µ??, o equivalente validado) a 40 grados centígrados.
Disolvente A: Solución de TFA al 0.05% v/v en agua.
Disolvente B: Solución de TFA al 0.05% v/v en acetonitrilo.
El gradiente utilizado fue: La longitud de onda de detección de UV fue dependiente del analito, y los espectros de masa se registraron en un espectrómetro de masa usando electroaspersión de ion positivo.
Método D: El análisis de H PLC se hizo sobre Phenomenex Luma C 1 8(2) (50 mm x 2 mm, diámetro de empaquetado d .i. 3 pm , o equivalente validado) a 60 grados centígrados.
Disolvente A: Solución de TFA al 0.05% v/v en agua .
Disolvente B: Solución de TFA al 0.05% v/v en acetonitrilo.
El gradiente utilizado fue: La longitud de onda de detección de UV fue dependiente del analito, y los espectros de masa se registraron en un espectrómetro de masa usando electroaspersión de ion positivo.
Métodos de HPLC preparativa automática de masa dirigida A continuación se describen los métodos para la H PLC preparativa automática de masa dirigida usados para la purificación de los compuestos: Método A- pH alto Detalles de la columna: Columna Waters_XBRI DGE Prep C 18, 5 pm OBD (30 x 1 50 mm) .
Los disolventes usados fueron: A = Bicarbonato de amonio 1 0 mM en agua, ajustado a pH 1 0 con solución acuosa de amoniaco.
B = Acetonitrilo + amoniaco acuoso al 0. 1 % .
La recolección fue activada por UV, MS o una combinación de las dos. La detección de UV fue una señal promediada de las longitudes de onda de 21 0 nm a 350 nm . Los espectros de masa se registraron en un espectrómetro de masa usando ionización de electroaspersión en modo alternado de escaneo positivo y negativo.
PREPARACIÓN DEL COMPUESTO A Intermediarios y ejemplos Intermediario 1 6-Cloro-4-yodo-1 -(fenilsulfonil)-l H-indazol Método A Se disolvió 6-cloro-4-yodo-1 /-/-indazol (30 g, 108 mmol, disponible de Sinova) en N, /V-dimetilformamida (300 mi), y se enfrió en un baño de agua de hielo bajo nitrógeno. Se le agregó en porciones hidruro de sodio (5.17 g, 129 mmol), manteniendo la temperatura por abajo de 10°C. Después de terminar la adición, la mezcla de reacción se agitó 20 min y luego se le agregó en porciones cloruro de bencenosulfonilo (16.5 mi, 129 mmol) durante 15 min. La reacción se dejó calentar a t.a. durante la noche y luego se vació sobre agua de hielo (2 I). El producto precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua (~400 mi) y se secó en un horno de vacío durante la noche, para dar el compuesto del título (43.3 g).
LCMS (Método A): tR 1.38 min, MH+ 419.
Método B A una solución agitada de 6-cloro-4-yodo-1 H-indazol (633.6 g) en j THF (5.7 I) se le agregó hidróxido de sodio (227.4 g) , seguido por bisulfato de tetra-n-butilamonio (38.0 g) a 20 ± 3°C , bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 20 ± 3°C durante 1 h 3 min, y después se le agregó cloruro de bencenosulfonilo (31 9 mi) a una velocidad adecuada para mantener la temperatura interna a <25°C. El cloruro de bencenosulfonilo residual se enjuagó hacia el recipiente con THF (630 mi), luego la mezcla se agitó durante 1 h 1 0 min . La mezcla se enfrió a <5°C y se le agregó agua (1 2.7 I) a una velocidad adecuada para mantener la temperatura interna por abajo de 5 ± 3°C, luego la mezcla se agitó a 0-5°C durante 1 h 20 min. El sólido se recogió por filtración al vacío, se lavó con agua (2 x 1 .9 I), se succionó para secar y después se secó más al vacío con una purga de nitrógeno a 40°C ± 3°C durante la noche, para dar el compuesto del título (780.8 g).
LCMS (Método C): tR 6.28 min, MH+ 419.
Método C Todos los pesos, volúmenes y equivalentes son con respecto al 6-cloro-4-yodo-1 H-indazol.
El 6-cloro-4-yodo- 1 H-indazol (1 .0 eq, 1 p, 50 g), hidróxido de sodio (2.25 eq , 0.324 p, 16.16 g) y sulfato ácido de tetrabutilamonio (0.05 eq , 0.061 p, 3.05 g), se agitaron en TH F (9.5 vol , 475 mi) a 20 ± 3 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1 h. La mezcla se enfrió á 15 ± 3 °C y se le agregó cloruro de bencenosulfonilo ( 1 . 1 0 eq, 0.51 vol, 25.5 mi), gota a gota durante 20 min , manteniendo la temperatura de reacción a <25 °C, y se lavó con TH F (0.5 vol , 25 mi) . Después, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 20 ± 3 °C durante por lo menos 1 h antes de verificar la terminación por HPLC. Después, la mezcla de reacción se agregó a una solución de ácido clorh ídrico 0.25 M ( 18 vol, 900 mi) enfriada a 0 ± 3°C durante 1 5 minutos, manteniendo la temperatura de la suspensión acuosa a <20°C. Esta se lavó con una solución de ácido clorhídrico 0.25M (2 vol , 100 mi) . Después, la suspensión anaranjada resultante se agitó a 2 ± 3 °C durante por lo menos 1 h. El sólido se filtró, se lavó con agua (2 3 vol, 2 x 1 50 mi) y se succionó para secar durante 20 min , luego se secó al alto vacío a 40 °C ( ± 3 °C) a una temperatura constante de la sonda para producir 6-cloro-4-yodo-1 -(fenilsulfonil)-l /-/-indazol como un sólido anaranjado.
Intermediario 2 6-Cloro-1 -(fenilsulfonil)-4-(trimetilestananil)-1 H-indazol El 6-cloro-4-yodo-1 -(fenilsulfonil)-1 H-indazol (30 g , 71 .7 mmol), tetrakís(trifenilfosfina)paladio (0) (8. 1 g , 7.01 mmol), xileno (200 mi), trietilamina (19.98 mi, 143 mmol) y hexametil-diestaño (21.8 mi, 105 mmol), se calentaron a 150°C durante 2 h. La mezcla de reacción sé filtró en caliente a través de Celite, lavando con más xileno, y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se trituró con ciclohexano y el precipitado se recogió por filtración y se secó en un horno de vacío para dar el compuesto del título (14.4 g).
LCMS (Método A): tR 1.51 min, MH+ 457.
Intermediario 3a 2-[6-Cloro-1-(fenilsulfonil)-1H-indazol-4-il]-1,3-oxazol-5-carboxilato de etilo En 4 lotes, se agregó tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (3.37 g, 2.92 mmol), 2-cloro-1 ,3-oxazol-5-carboxilato de etilo (6.65 g, 37.9 mmol, disponible de Apollo Scientific) y yoduro de cobre (I) (1.11 g, 5.83 mmol) a una solución de 6-cloro-1 -(fenilsulfonil)-4-(trimetilestananil)-1 /-/-indazol (13.28 g, 29.2 mmol) en /V,/V-dimetilformam¡da (52 mi). En 3 de los lotes, se agregó tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (1.03 g, 0.89 mmol), 2-cloro-1 ,3-oxazol-5-carboxilato de etilo (2.03 g, 11.59 mmol) y yoduro de cobre (I) (0.34 g, 1.78 mmol) a una solución de 6-cloro-1-(fenilsulfonil)-4-(trimetilestananil)-1 -V-indazol (4.06 g, 8.91 mmol) en N,N-dimetilformamida (16 mi). En el cuarto lote, se agregó tetrakis(trifenilfosfina)palad¡o(0) (0.28 g, 0.24 mmol), 2-cloro-1 ,3-oxazolT 5-carboxilato de etilo (0.55 g, 3.14 mmol) y yoduro de cobre (I) (0.09 g, 0.48 mmol) a una solución de 6-cloro-1 -(fenilsulfonil)-4-(trimetilestananil)-l H-indazol (1.10 g, 2.42 mmol) en N,N-dimetilformamida (4 mi). Cada lote se calentó y se agitó a 100°C bajo irradiación de microondas durante 30 min. La mezcla se dejó enfriar a t a. y el producto precipitado combinado se suspendió en éter dietílico y se recogió por filtración, lavando con más éter dietílico y luego secando en un horno de vacío durante 72 h. Aproximadamente 5.2 g del sólido resultante se disolvieron en diclorometano y esto se pasó a través de Celite, eluyendo con más diclorometano. El disolvente se evaporó al vacío para dar el compuesto del título como un sólido anaranjado pálido (4.95 g).
LCMS (Método A): tR 1.38 min, MH+ 432.
Intermediario 3b 2-[6-Cloro-1 -(fenilsulfonil)-l W-indazol-4-il]-1 ,3-oxazol-5-carboxilato de metilo A una solución agitada de 6-cloro-4-yodo-1-(fenilsulfonilo)-1 H-indazol (549.8 g) en tolueno (1.43 I) se le agregó trietilamina (380 mi) a 20 ± 3°C, bajo una atmósfera de nitrógeno. Se le agregó hexametil-diéstaño (385 mi) en tolueno (825 mi), seguido por tolueno (275 mi) y luego tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (154.7 g). La mezcla de reacción se calentó a 120°C y se agitó a esta temperatura durante 3 h. La mezcla se dejó enfriar a 20 ± 3°C, se filtró, luego se lavó con tolueno (4.95 I). El filtrado se transfirió a un recipiente limpio a través de un filtro en línea Dominick hunter de 5 µ?t?, enjuagando con más tolueno (550 mi). Después, el lote se lavó con una solución acuosa de KF al 50% (5.5 I), la suspensión acuosa se filtró y el filtrado se volvió a combinar con la fase orgánica. La fase acuosa se separó y la fase orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa de KF al 50% (5.5 I), seguida por agua (5.5 I). La capa orgánica se diluyó con DMPU (2.75 I) y luego se concentró por destilación al vacío hasta ~ 5.4 volúmenes. A la solución resultante se le agregó yoduro de cobre (I) (25.5 g) seguido por 2-cloro-1 ,3-oxazol-5-carboxilato de metilo (279 g, disponible de Apollo Scientific) a 20 ± 3°C. La solución se desgasificó por medio de vacío y purgas de nitrógeno (x3). Se le agregó tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (78 g), la mezcla se desgasificó (x3) y luego se calentó a 85-90°C durante 10 h. La mezcla se diluyó con DMSO (13.75 I) y se enfrió a 20 ± 3°C; luego se le agregó agua (2.75 I) en porciones de ~1 volumen durante ~15 min hasta que empezó la cristalización. La suspensión resultante se dejó reposar a 20°C ± 3°C durante 1.5 h. El sólido se recogió por filtración al vacío, se lavó con agua (2x 2.75 I), se succionó para secar y se secó más al vacío con una purga de nitrógeno a 45°C ± 5°C durante la noche, para dar el compuesto del título (341.1 g).
LCMS (Método C): tR 6.08 min, MH+ 418.
Intermediario 4 {2-[6-Cloro-1-(fenilsulfonil)-1H-indazol-4-il]-1,3-oxazol-5-il}metanoi Método A Una solución de 2-[6-cloro-1 -(fenilsulfonil)-1 H-indazol-4-il]-1 , 3-oxazol-5-carboxilato de etilo (5.1 1 g , 1 1 .8 mmol) en diclorometano (80 mi) se enfrió a -25°C en un matraz de fondo redondo secado en el horno. Se le agregó gota a gota hidruro de diisobutilaluminio (25 mi, 37.5 mmol, solución 1 .5 M en tolueno), y la reacción se agitó a -20°C durante 3 h. Se le agregó una solución acuosa de tartrato de sodio y potasio al 1 0% (80 mi) y la mezcla de reacción se agitó 5 m in. El sólido precipitado se separó por filtración y se dividió entre acetato de etilo (500 mi) y agua (500 mi). Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó con más acetato de etilo (3 x 1 50 mi). La capa orgánica combinada se secó y se evaporó al vacío para dar el compuesto del título como ur sólido amarillo ( 1 .1 g).
LCMS (Método A) : tR 1 .09 min, MH+ 390.
El filtrado remanente se concentró al vacío en su mayor parte y el residuo se dividió entre acetato de etilo (500 mi) y agua (500 mi). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con más acetato de etilo (3 x 1 50 mi). La capa orgánica combinada se lavó con agua (2 x 1 50 mi) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (1 .9 g).
LCMS (Método A): tR 1 .09 min, MH+ 390.
Método B A una solución de 2-[6-cloro-1 -(fenilsulfonil)-l H-indazol-4-il]-1 , 3-oxazol-5-carboxilato de etilo ( 1 .1 5 g) en TH F ( 1 7.25 mi) , agitada bajo nitrógeno en un baño de hielo, se le agregó una solución de hidruro de diisobutilalum inio (5.08 mi, 5.64 mmol) en tolueno. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 h . Se le agregó sulfato de sodio decahidratado (2.5 g); la mezcla se agitó a t.a. durante 1 h, luego se filtró, se lavó con THF (2 x 5 vol) y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (0.98 g) .
LC S (Método D): tR 2.20 min, MH* 390.
Método C A una solución de 2-[6-cloro-1 -(fenilsulfon¡l)- 1 H-indazol-4-il]-1 , 3-oxazol-5-carboxilato de etilo (604.5 g) en THF (8.7 I) , agitada bajo nitrógeno a 0±3°C, se le agregó una solución de hidruro de diisobutilalum inio aproximadamente 1 .3M (1 .8 kg) en tolueno. La mezcla de reacción se agitó a 0±3°C durante 30 min y luego se diluyó con TH F (3 I). Se le agregó sulfato de sodio decahidratado ( 1 .3 kg) , manteniendo la temperatura por abajo de 5°C. La mezcla se agitó a 0±3°C durante 1 0 min y luego se calentó a 20 ± 3°C, y se mantuvo a esta temperatura durante 1 h. La suspensión se filtró, se lavó con TH F (4 x 3 I) y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (529.6 g).
LCMS (Método C) : tR 5. 1 8 min, MH+ 390.
Método D Todos los pesos, volúmenes y equivalentes son con respecto al 6-cloro-4-yodo-1 -(fenilsulfonil)-1 H-indazol.
Se enfrió cloruro de zinc (3.6 eq, 1 .17 p, 52.7 g) en tetrahidrofurano (5 vol, 225 mi) a 0-5 °C. Se le agregó al recipiente una solución del oxazol-5-carboxilato de etilo ( 1 .1 eq , 0.37 p, 1 8. 1 g, corregido para el 92 % p de la prueba) en tetrahidrofurano (5 vol, 225 mi). La suspensión se enfrió a -10 °C (+/-5 °C) bajo una atmósfera de nitrógeno y se le agregó una solución de bis-(trimetilsilil)-litio-amida 1 M en tetrahidrofurano ( 1 .80 eq , 4.30 vol , 1 93 mi) durante 1 5 minutos, manteniendo la temperatura a -10 °C (+/-5 °C). La solución resultanté se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a -1 0 °C (+/-5 °C) durante 1 hora. A la solución se le agregó 6-cloro-4-yodo-1 -(fenilsulfonil)-l H-indazol (1 .0 eq , 1 .0 p, 45.0 g) y tetrakis-trifenilfosfina-paladio (0.03 eq » 0.083 p, 3.73 g) (la mezcla se desgasificó con vacío/nitrógeno 3 veces) y luego se calentó a 60°C (+/-3°C) durante por lo menos 6 horas. Después, la reacción se verificó por medio de HPLC hasta su terminación. La solución de reacción se enfrió a 0 °C (+/-3 °C) y se le agregó una solución de hidruro de diisobutilaluminio al 25% p/p en tolueno (4.0 eq , 6.4 vol, 288 m i), manteniendo la temperatura a <5°C. Después, la solución de reacción resultante se agitó a 0°C (+/-3°C) durante por lo menos 1 hora. Después, la terminación de la reacción se verificó por medio de HPLC (genérica) . La mezcla de reacción se le agregó en porciones a una solución de ácido cítrico (4.0 eq, 2.0 p, 90 g) en agua (10 vol, 450 mi) a 0 °C (+/-5 °C) durante ~1 h. La solución resultante se agitó a 20 "C durante 15 minutos, se extrajo con acetato de etilo ( 1 0 vol, 450 mi), la capa orgánica se lavó con agua (2 x 3 vol , 2 x 1 35 mi), y se filtró a través de un embudo sinterizado de porosidad 4.
La capa orgánica se evaporó entonces bajo presión reducida (45 °C, 100 mbar) a 2 a 3 volúmenes, se le agregó sulfóxido de dimetilo (1 0 vol, 450 mi), y la solución se evaporó bajo presión reducida (45 °C, 50 mbar) para quitar todo vestigio de los otros disolventes. A la solución a 45 °C se le agregó agua (5 vol, 225 mi) , gota a gota durante 30 minutos; la mezcla de reacción resultante se enfrió a 20 °C durante 3 h y se agitó a 20 °C durante por lo menos 1 5 h. El producto se filtró, se lavó con una solución de sulfóxido de dimetilo : agua ( 1 :2) (2 vol, 90 mi) y luego se lavó con agua (3 vol, 1 35 mi), se secó al alto vacío a 60 °C (± 3 °C) a temperatura constante de la sonda, para producir (2-(6-cloro- 1 -(fenilsulfonil)-l H-indazol-4-il)oxazol-5-il)metanol como un sólido beige.
I ntermed iario 5 4-[5-(Bromometi l )-1 ,3-oxazol-2-il]-6-cloro-1 -(feni lsulfonil)-l H-i ndazol Método A El {2-[6-cloro-1 -(fenilsulfonil)-1 H-indazol-4-il]-1 ,3-oxazol-5-il}metanol ( 1 .626 g, 4. 1 7 mmol) se disolvió en diclorometano anhidro (20 mi) y se le agregó tetrabromuro de carbono (2.77 g , 8.34 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se le agregó gota a gota una solución de trifenilfosfina (2.188 g, 8.34 mmol) en diclorometano (20 mi). Después de dejar calentar a t.a., agitando 3 h más, el disolvente se eliminó parcialmente al vacío y la solución se purificó directamente por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo 0-100% en diclorometano. Las fracciones apropiadas se combinaron para dar el compuesto del título como un sólido de color crema (1.16 g).
LCMS (Método B): tR 3.70 min, MH+ 454.
Método B A una suspensión de {2-[6-cloro-1-(fenilsulfonil)-1 H-indazol-4-il]-1 ,3-oxazol-5-il}metanol (9.06 g, 23.2 mmol) en diclorometano (181 mi) a 0°C se le agregó dibromuro de trifenilfosfina (20.60 g, 48.8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C hasta su terminación. Se le agregó agua (91 mi) y solución saturada de bicarbonato de sodio (91 mi) y la mezcla se agitó y luego se separó. La capa acuosa se extrajo con más diclorometano (45 mi), las capas orgánicas se combinaron y el producto y se lavó con agua (91 mi). Las capas se separaron y la capa orgánica se concentró a sequedad y se volvió a disolver en metanol (136 mi). Después de agitar durante 30 min, la suspensión blanca resultante se filtró, y el sólido se secó al vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (9.58 g).
LCMS (Método D): tR 2.57min, Mhf 452/454.
Método C A una suspensión de {2-[6-cloro-1 -(fenilsulfonil)-l H-indazol-4-il]-1 ,3-oxazol-5-il}metanol (544.7 g) en diclorometano (3.8 I), agitada bajo nitrógeno a 10 ± 3°C, se le agregó dibromuro de trifenilfosfina (1.2 kg). La mezcla de reacción se agitó a 10 ± 3°C durante 20 min. Se le agregó agua (2.7 I) y solución saturada de bicarbonato de sodio (5.4 I), y la mezcla se agitó y luego se separó. La capa acuosa se extrajo con más diclorometano (2.7 I), las capas orgánicas se combinaron y el producto y se lavó con agua (2.7 I). Las capas se separaron y la capa orgánica se concentró a sequedad y luego se volvió a disolver en metanol (6.5 I). Después de agitar durante 5 horas, la suspensión blanca resultante se filtró, se lavó con metanol (2 x 1.1 I), y el sólido se secó al vacío a 40 ± 5°C para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (514.0 9)· LCMS (Método C): tR 6.40 min, MH+ 453/455.
Método D Todos los pesos, volúmenes y equivalentes son con respecto a (2-(6-cloro-1 -(fenilsulfonil)-l H-indazol-4-il)oxazol-5-M)metanol.
El (2-(6-cloro-1-(fenilsulfonil)-1 H-indazol-4-il)oxazol-5-il)metanol (1.0 eq, 1 p, 34.0 g) y dibromuro de trifenilfosfina (1.3 eq, 1.32 p, 45.0 g) se agitó en diclorometano (15 vol, 510 mi) a 20°C (± 3°C) bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1 h. Después, la terminación de la reacción se verificó por medio de HPLC. Una vez terminada la reacción, se le agregó metanol (0.8 vol, 27.2 mi), y con agitación vigorosa se le agregó una solución de carbonato ácido de sodio al 8% p/p (1 0 vol, 340 mi), gota a gota durante 1 5 minutos (se verifica que el pH acuoso sea >7) . La mezcla se calentó a 30°C (± 3°C) y se agitó por 10 minutos, luego se separó, la capa acuosa se volvió a extraer con diclorometano (5 vol, 170 mi) y la capa combinada de diclorometano se lavó con agua (5 vol, 1 70 mi) . Después, la solución de diclorometano se evaporó bajo presión reducida hasta un volumen de aproximadamente 4 vol. A la solución se le agregó metanol (1 5 vol, 510 mi) y la solución se evaporó bajo presión reducida a 260 mbar, 20 °C, para eliminar el diclorometano remanente hasta -1 5 vol. La suspensión se agitó entonces a 20 °C durante por lo menos 6 h. El sólido se filtró, se lavó con metanol (2 x 1 vo l , 2 x 34 mi) , se succionó para secar por 20 minutos, luego se secó al I alto vacío a 30°C (± 3°C) a temperatura constante de la sonda para producir 5-(bromomet¡l)-2-(6-cloro-1 -(feni Is u If oni I)- 1 H-indazol-4-il)oxazol como un sólido beige.
Intermediario 6a 6-Cloro-4-(5-{[(2/?,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]meti!}-1)3-oxazol-2-il)-1-(fenilsulfonil)-1 H-indazol El 4-[5-(bromometil)-1 ,3-oxazol-2-M]-6-cloro-1 -(fenilsulfonil)-l H-¡ndazol (0.580 g, 1.28 mmol) se disolvió en diclorometano (5 mi) y se le agregó (2f?,6S)-2,6-dimetilmorfol¡na (0.317 mi, 2.56 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 3 h y luego el disolvente se eliminó bajo una corriente de nitrógeno. El sólido amarillo resultante se disolvió en diclorometano (5 mi) y se lavó con agua (2 x 2.5 mi). Las capas se separaron (frita hidrofóbica) y la capa orgánica se evaporó al vacío para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (0.60 g).
LCMS (Método A): tR 0.86 min, MH+ 487. 1H RMN (400MHz, cloroformo-d) d (ppm) 8.93 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 8.33 (dd, J = 1.0, 1.5 Hz, 1 H), 8.04 - 8.00 (m, 2 H), 7.98 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.62 (tt, J = 1.5, 7.5 Hz, 1 H), 7.51 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.15 (s, 1 H), 3.67 (s, 2 H), 3.75 - 3.66 (m, 2 H), 2.79 - 2.72 (m, 2 H), 1.86 (dd, J = 10.5, 11.0 Hz, 2 H), 1.16 (d, J = 6.5 Hz, 6 H).
Usando la amina apropiada se preparó similarmente: Intermediario 6b Método B A una suspensión de 4-[5-(bromometil)-1 ,3-oxazol-2-il]-6-cloro-1 - (fenilsulfonil)-l H-indazol (250.1 g) en diclorometano (2.5 I), agitada bajo nitrógeno a 22 ± 3°C, se le agregó isopropilpiperazina (165 mi). La mezcla de reacción se agitó a 22 ± 3°C durante 1.25 horas y luego se le agregó agua (2.5 I); la mezcla se agitó y luego se separó. La capa acuosa se extrajo con más diclorometano (0.5 I), las capas orgánicas se combinaron y el producto y se lavó con agua (2.5 I). Las capas se separaron y la capa orgánica se concentró a sequedad al vacío, para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (274.6 g).
LCMS (Método B): tR 3.33 min, MH+ 500.
Método C Todos los pesos, volúmenes y equivalentes son con respecto al 5- (bromometil)-2-(6-cloro-1 -(fenilsulfonil)- l H-¡ndazol-4-M)oxazol (corregido para la prueba).
En un recipiente limpio se cargó DMSO (7 vol, 70 mi) e isopropilpiperazina (1 .5 eq , 0.387 p, 0.431 vol , 4.31 mi, 3.87 g). Se le agregó 5-(bromometil)-2-(6-cloro-1 -(fenilsulfonil)-l H-indazol-4-il)oxazól (1 .0 eq, 1 0 g (9.1 3 g ya corregidos para la prueba) , 1 p) en 5 porciones , a 20 °C durante 1 h, y la mezcla se agitó 1 h . La mezcla se calentó a 50 °C y se dejó reposar durante 1 h , luego se verificó el consumo del material inicial por medio de HPLC. Se le agregó trietilamina (1 .2 eq , 0.244 p, 0.336 vol, 2.44 g, 3.36 mi) durante 1 0 min y la mezcla se dejó reposar durante 30 min , luego se enfrió a 20 °C durante 1 h y se dejó reposar adicionalmente durante 2 h. La suspensión espesa se filtró y se lavó con DMSO (2 x 1 .5 vol, 2 x 1 5 mi), seguido por acetona:agua 1 :2 (3 x 2 vol, 3 x 20 mi). El sólido resultante se sopló para secar sobre el! filtro y se secó a 60 °C al vacío a peso/temperatura constante, para producir 2-(6-cloro-1 -(fenilsulfonil)-l H-indazol-4-il)-5-((4-isopropilpiperazin- 1 -il)metil)oxazol como un sólido blanquecino.
Recristalización- Todos los pesos, volúmenes y equivalentes son con respecto al 2-(6-cloro-1 -(fenilsulfonil)- l H-indazol-4-il)-5-((4-isopropilpiperazin- 1 -il)metil)oxazol. En un recipiente limpio se cargó DMSO (7.7 p, 231 g) seguido por -(6-cloro-1 -(fenilsulfonil)-l H-indazol-4-il)-5-((4-isopropilpiperazin-1 -il)metil)oxazol ( 1 p, 30 g) . El lote se calentó a 75 °C hasta que se observó la disolución completa y la mezcla se filtró y se lavó en l ínea con DMSO ( 1 .1 p, 33 g , previamente calentado a 75 °C). La mezcla se enfrió a 20 °C durante 2 h , se dejó reposar 2 h, y se filtró. La torta se lavó con DMSO (2.2 p, 66 g) seguido por agua:acetona 3:1 (3 x 2 vol, 3 x 60 mi). El producto se sopló para secar sobre el filtro y se secó a 60 °C al vacío a peso/temperatura constante, para producir 2-(6-cloro-1 -(fenilsulfonil)-l H-indazol-4-il)-5-((4-isopropilpiperazin-1 -il)metil)oxazol como un sólido blanquecino.
Intermediario 7 6-(1H-lndol-4-il)-4-(5-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil}-1,3- oxazol-2-il)-1 -(fenilsulfonil)-l H-indazol Método A A una suspensión de 6-cloro-4-(5-{[4-(1-metiletil)-1- piperazinil]metil}-1 ,3-oxazol-2-il)-1-(fenilsulfonil)-1 H-indazol (271.2 g) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-indol (263.2 g; disponible de Apollo Scientific Limited) en isopropanol (2.7 I), agitada bajo nitrógeno a temperatura ambiente, se le agregó una solución dé bicarbonato de sodio (228.0 g) en agua (2.7 I). Después de desgasificar, mediante evacuación y purga con nitrógeno, se le agregó complejo de cloruro de 2'-(dimetilamino)-2-bifenilil-paladio (II) y dinorbornilfosfina (29.83 g). La mezcla se desgasificó de nuevo y luego se calentó a 90 ± 3°C y se mantuvo a esta temperatura por 2 horas. La mezcla se enfrió a 20 ± 5°C durante 25 minutos y se dejó reposar a estat temperatura durante la noche. La suspensión resultante se filtró, se lavó con agua (1.35 I) y luego se suspendió con tolueno (4 x 1.35 I). El sólido se secó al vacío a 50°C para dar el compuesto del título como un sólido gris (302.7 g) .
LCMS (Método B): tR 3.20 min , MH+ 581 .
Método B Todos los pesos, volúmenes y equivalentes son con respecto al 2-(6-cloro-1 -(fenilsulfonil)-l H-i ndazol-4-il)-5-((4-iso pro pil pipe razin- 1 -il)metil)oxazol.
Una mezcla de 2-(6-cloro-1 -(fenilsulfonil)-l H-indazol-4-M)-5-((4-isopropilpiperazin- 1 -il)metil)oxazol (1 .0 eq , 1 p, 10.0 g), 4-(4, 4,5, 5-tetrametil-1 , 3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-indol ( 1 .1 eq , 0.535 p, 5.35 g) y K3PO4 (1 .2 eq , 0.509 p, 5.09 g) , se cargó secuencialmente a un recipiente agitado que conten ía IPA (5 vol, 50 mi) y agua (5 vol, 50 mi). Después se le agregó KHF2 (2.2 eq , 0.344 p, 3.44 g) y la mezcla se calentó a 75-80 °C bajo un flujo de N2 durante por lo menos 1 h para desgasificar. Mientras tanto, se cargó I PA (5 vol, 50 m i) a un recipiente separado y se calentó a reflujo durante 1 h bajo una corriente de N2 para desgasificar. El I PA se enfrió a 20 °C y se le agregó secuencialmente Pd(OAc)2 (0.02 eq, 0.0090 p, 90.0 mg) y triciclohexilfosfina (0.04 eq , 0.0224 p, 224 mg) , y se dejó reposar durante 1 h hasta que se observó una solución amarilla. Entonces se agregó la solución amarilla al primer recipiente durante 1 0 min, manteniendo la temperatura a 75-80 °C, y se agitó durante por lo menos 4 horas. La mezcla se enfrió a 20 °C y se dejó reposar durante por lo menos 1 h. Después, la suspensión se filtró y se lavó con IPA:agua 1 : 1 (2 vol, 20 mi) seguido por agua (2 x 2 vol, 2 x 20 mi), y se secó al vacío a 60±3 °C a temperatura constante, para producir 2-(6-(1 H-indol-4-il)-1 -(fenilsulfonil)-l H-indazol-4-il)-5-((4-isopropilpiperazin-1 -il)metil)oxazol como un sólido amarillo.
Intermediario 8 Oxazol-5-carboxilato de etilo Todos los pesos, volúmenes y equivalentes son con respecto al isocianuro de toluenosulfonilmetilo.
El isocianuro de toluenosulfonilmetilo (TosMIc) (12.31 g, 1 p, 1 eq) se disolvió en DCM (61.6 mi, 5 vol) a 0 °C bajo N2. En un recipiente separado, se diluyó glioxalato de etilo (solución al 50% en peso en tolueno, 20.6 g, 20.0 mi, 1.67 p) con DCM (61.6 mi, 5 vol) bajo N2 y se le agregó DBU (12.48 g, 12.35 mi, 1.3 eq, 1.01 p), dando como resultado una solución púrpura. La segunda solución se le agregó a la solución de TosMIc durante 1 , manteniendo la temperatura a 0 °C, luego de unos 20 min más se verificó la terminación por medio de HPLC. La reacción se apagó agregando lentamente HCI 2M (10 vol, 123 mi) y la capa de DCM se separó. La capa acuosa se volvió a extraer con DCM (5 vol, 61.6 mi), y la capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04, luego se evaporó en un Buchi, 25 °C, 100 mbar, para eliminar el DCM y tolueno. Se destiló a 12 mbar, temperatura de la camisa 105 °C, temperatura de vapor 60-80 °C, para producir el oxazol-5-carboxilato de etilo como un aceite incoloro.
Intermediario 9 4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-indol Todos los pesos, volúmenes y equivalentes son con respecto al 4-bromoindol.
En un recipiente seco y limpio, que contenía tolueno (5 vol, 100 mi), y lavado con tolueno (2 vol, 40 mi), se cargó secuencialmente bis(pinacolato)diboro (1.555 p, 1.20 eq, 31.1 g), acetato de potasio (1.00 p, 2.0 eq, 20.0 g) y 4-bromoindol (1.00 p, 0.64 vol, 1.00 eq, 20.0 g), bajo N2. La mezcla se desgasificó con vacío/purga de N2 x3 y se calentó a 100 °C. En un recipiente seco y limpio separado, se combinó trisbencilidenacetona-dipaladio (0.0234 p, 0.005 eq, 0.467 g) y triciclohexilfosfina (0.0286 p, 0.02 eq, 0.572 g) bajo N2, y se le agregó tolueno (1 vol, 20 mi). La mezcla se desgasificó con vacío/purga de N2 x3 y se agitó durante 30 min. La solución de catalizador se agregó al recipiente de reacción y la mezcla se calentó a 95-100 °C durante por lo menos 3 h, hasta que todo el 4-bromoindol se consumió, indicado por un análisis de HPLC. La mezcla se enfrió a 60 °C y se filtró para quitar el material inorgánico. La torta se lavó con tolueno (2 x 2 vol, 2 x 40 mi) . Después, la solución oscura se destiló hasta 4 vol (80 mi) al vacío (SOSO °C, 1 00 mbar) y se dejó reposar a 60 °C durante 1 h. La suspensión resultante se enfrió a 20 °C durante 2 h y se le agregó heptano ( 12 vol , 240 mi) durante 1 h. La mezcla se dejó reposar durante por lo menos 1 h y se filtró. La torta se lavó con tolueno:heptano (1 :4, 2 vol , 40 mi), seguido por heptano (2 vol, 40 mi), y se secó al vacío a 50-60 °C a temperatura constante de la sonda, para producir 4-(4,4, 5, 5-tetrametil-1 ,3, 2-dioxaborolan-2-il)-1 H-indol como un sólido beige.
Recristalización - Todos los pesos, volúmenes y equivalentes son con respecto al 4-(4 , 4, 5, 5-tetrametil-1 ,3, 2-dioxaborolan-2-il)- 1 H-indol. En un recipiente limpio se cargó isopropanol (6 vol, 4.72 p, 54.3 kg), seguido por 4-(4, ,5, 5-tetrametil-1 ,3, 2-dioxaborolan-2-il)-1 H-indol ( 1 p, 1 1 .5 Kg), y la mezcla se agitó y se calentó a reflujo (82 °C) durante 40 min. El lote se enfrió a 70 ±3 °C y se le agregó agua (6 vol, 6 p, 69 kg) mediante una bomba peristáltica durante 1 hora, manteniendo la temperatura a 70 ± 3 "C. El contenido se dejó reposar a 70 ± 3 °C durante 60 min y se enfrió a 20 °C durante 2 horas. La suspensión se dejó reposar a 20 °C durante por lo menos 6 h y se filtró. La torta se lavó con I PA: agua 1 : 1 (2 vol , 23 I) e I PA:agua 1 :3 (2 vol, 23 I) , y se secó al vacío a 60 °C a temperatura constante para producir 4-(4, 4,5, 5-tetrametil-1 , 3, 2-dioxaborolan-2-il)-1 H-indol como un sólido blanco.
Ejemplo 1 6-(1rY-lndol-4-il¾-4-(5-(r4-(1-metiletin-1-piperazinillmetil -1.3-oxazol-2-il)-1 H-indazol Método A El 6-cloro-4-(5-{[4-(1-metilet¡l)-1-piperazinil]met¡l}-1 ,3-oxazol-2-il)- 1- (fenilsulfonil)-1 H-indazol (97 mg, 0.194 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1 H-¡ndol (61.3 mg, 0.252 mmol, disponible de Frontier Scientific Europe), cloro[2'-(dimetilam¡no)-2-bifenilil]paladio-(1f?,4S)-biciclo[2.2.1]hept-2-il[(1S,4f?)-biciclo[2.2.1]hept-2-¡l]fosfano (10.87 mg, 0.019 mmol) y fosfato tribásico de potasio (124 mg, 0.582 mmol), se disolvieron en 1,4-dioxano (1 mi) y agua (0.1 mi), y esto se calentó en un aparato de microondas Biotage Initiator a 100°C durante 30 min. Se le agregó más 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxabotolan-2-il)-1 H-indol (61.3 mg, 0.252 mmol) y cloro[2'-(dimetilamino)-2-bifenilil]paladio-(1R,4S)-biciclo[2.2.1]hept-2-il[(1 S,4R)-biciclo[2.2.1]hept- 2- il]fosfano (5 mg), y la reacción se calentó a 110°C durante 30 min, y luego a 140°C durante 30 min. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con metanol 0-25% en diclorometano. Las fracciones apropiadas se combinaron y el producto se concentró para dar un sólido pardo que se disolvió en MeOH:DMSO (1 mi, 1:1, v/v) y se purificó por MDAP (Método A). Las fracciones apropiadas se concentraron al vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco (30 mg).
LCMS (Método A): tR 0.57 min, MH+ 441.
Método B El 6-cloro-4-(5-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil}-1 ,3-oxazol-2-il)-1-(fenilsulfonil)-1 H-indazol (75.17 g, 150 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-indol (73.1 g, 301 mmol), bicarbonato de sodio (37.9 g, 451 mmol), y cloro[2'-(dimetilamino)-2-bifenilil]paladio-; (lR,4S)-biciclo[2.2.l]hept-2-¡l[(lS,4R)-biciclo[2.2.1]hept-2-il]fosfano (8.43 g, 15.03 mmol) se suspendieron en 1,4-dioxano purgado con nitrógeno (1200 mi) y agua (300 mi). El recipiente de reacción se puso alternadamente bajo vacío y nitrógeno cinco veces con agitación con agitador de varilla, después finalmente se puso bajo una atmósfera de nitrógeno y se calentó a 120°C durante 2.5 h.
La mezcla de reacción se enfrió a 45°C y después se trató con hidróxido de sodio acuoso 2M (376 mi, 752 mmol). Después de agitar a 45°C durante la noche (~13h), la mezcla se enfrió a t.a. y se le agregó DCM (600 mi) y agua (400 mi). Las capas se separaron y la capa acuosa se volvió a extraer con DCM: 1 ,4-dioxano (1:1). Se le agregó salmuera y la mezcla se filtró a través de Celite, lavando con DCM:1,4-dioxano (1:1). Las capas se separaron y a la capa orgánica se le agregó HCI 2M (1000 mi). La mezcla se filtró de nuevo a través de Celite lavando con 500 mi de HCI 2M, manteniendo los lavados separados. Las capas de filtrado se separaron entonces y la capa orgánica se lavó con los lavados ácidos del Celite. Las capas se separaron y las capas acuosas ácidas se combinaron. Después, esto s volvió a lavar con 2x500 mi de DCM , cada lavado requiriendo una filtración en Celite. Después, a la capa acuosa ácida se le dio una filtración final a través de Celite lavando la almohadilla de Celite con 150 mi de HCL 2M.
La capa acuosa ácida se transfirió a un matraz (5000 mi) y, con agitación vigorosa, se le agregó NaOH 2M para basificar la mezcla a pH 10-1 1 . La mezcla se extrajo entonces usando 1 ,4-dioxano: DC ( 1 : 1 ) (5 x 500 m i). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó, para producir una espuma parda que se secó al vacío a 50°C durante la noche.
Este material se dividió en tres lotes y cada uno se purificó por cromatografía en columna de fase inversa (3x columna C 1 8, 1 .9 kg), cargando en DM F/TFA (1 : 1 , 30 mi) y eluyendo entonces con MeCN 3-40% en agua + 0.25% TFA (Nota: en las columnas 2 y 3 se usó un gradiente diferente empezando con MeCN al 1 0%).
Las fracciones apropiadas se combinaron, el acetonitrilo se eliminó al vacío y la capa acuosa ácida se basificó a pH 1 0 agregando a la solución agitada una solución acuosa saturada de carbonato de sodio. El sólido resultante se recogió por filtración , se lavó con agua y luego se secó al vacío a 65°C durante la noche para dar el compuesto del título como una espuma parda pálida (28.82 g) .
LCMS (Método A): tR 0.68 min, MH+ 441.
H RMN (400MHz ,DMSO-d6) d = 13.41 (br. s., 1 H), 1 1.35 (br. s., 1 H), 8.59 (br. s., 1 H), 8.07 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.90 (br. s., 1 H), 7.51 - 7.44 (m, 2 H), 7.32 (s, 1 H), 7.27 - 7.21 (m, 2 H), 6.61 - 6.58 (m, 1 H), 3.73 (br. s., 2 H), 2.64 - 2.36 (m, 9 H), 0.97 - 0.90 (m, 6 H).
Método C A una suspensión de 6-(1 H-indol-4-il)-4-(5-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil}-1 ,3-oxazol-2-il)-1 -(fenilsulfonil)-l H-indazol (300.7 g) y bromuro de cetiltrimetilamonio (9.3 g) en tetrahidrofurano (6.0 I) y agua (30 mi), agitada bajo nitrógeno y a temperatura ambiente, se le agregó hidróxido de potasio (145.6 g). La mezcla se calentó a reflujo durante 17 horas y luego se enfrió a 20-25°C. Se le agregó acetato de etilo (3.0 I) y agua (3.0 I), se agitó durante 10 minutos y luego se separó. La capa orgánica se extrajo con ácido clorhídrico (1 M, 1 x 3.0 I, 2 x 1.5 I), los extractos ácidos se combinaron y el producto se basificó a ~pH 8 i agregando una solución saturada de carbonato de sodio (2.1 I). Después de dejar reposar durante 30 minutos, la suspensión resultante se filtró, se lavó con agua (300 mi) y el sólido se secó al vacío a 65°C para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (127.9 9)· LCMS (Método B): tR 2.44 min, MH+ 441.
Todos los pesos, volúmenes y equivalentes son con respecto al 2- (6-( 1 H-indol-4-il)-1 -(fenilsulfonil)-1 H-indazol-4-il)-5-((4-¡sopropilp¡perazin- 1 -¡l)met¡l)-oxazol.
A una suspensión de 2-(6-(1 H-indol-4-il)-1 -(fenílsulfonil)-l H-indazol-4-il)-5-((4-isopropilpiperazin-1 -il)metil)oxazol ( 1 p, 1 eq , 501 g), y CTAB (bromuro de cetiltrimetilamonio) (0.031 p, 0.05 eq , 1 5.5 g) en 2-metiltetrahidrofurano (1 0 vol, 5.01 I) , se le agregó hidróxido de potasio (0.483 p, 5 eq , 242 g) y luego se calentó a reflujo (79°C) durante por lo menos 4 h hasta que terminó la reacción. La mezcla se enfrió a 50 °C se lavó a 50 °C con agua (2 x 10 vol , 2 x 5 I). La solución se diluyó con 2-metil-tetrahidrofurano (5 vol, 2.5 I) y se filtró mientras estaba a 50 °C, para eliminar los residuos de paladio precipitado. Después, la solución orgánica se destiló ( 100 mbar, 20°C) hasta 2 vol ( 1 I), se diluyó con 2-metil-tetrahidrofurano (1 vol, 0.5 I) y 3-pentanona (3 vol, 1 .5 I) y se destiló ( 1 00 mbar, 30 °C) hasta 2 vol (1 I). La solución se diluyó de nuevo con 3-pentanona (3 vol, 1 .5 I) y se destiló (80 mbar, 25°C) hasta 2 vol (1 I). La solución se diluyó otra vez con 3-pentanona (3 vol ( 1 .5 I)) y se destiló ( 1 00 mbar, 30°C) hasta 3 vol ( 1 .5 I) . La suspensión se enfrió a 20°C durante 1 h y se dejó reposar a 20 °C durante por lo menos 2 h . El producto se filtró al vacío, se lavó con 3-pentanona ( 1 vol, 0.5 I) y se secó al vacío a 60 °C para producir 2-(6-(1 H-indol-4-il)-1 H-indazol-4-il)-5-((4-isopropilpiperazin-1 -il)metil)oxazol como un sólido de color canela.
PREPARACIÓN DEL POLIMORFO DEL COMPUESTO A El 6-(1 H-indol-4-M)-4-(5-{[4-(1-met¡letil)-1-piperazin¡l]metil}-1 ,3-oxazol-2-¡l)-1 H-indazol (25 g) se disolvió en dimetilformamida (DMF, 240 mi) y se filtró (filtro de porosidad 4). Se usó DMF (10 mi) como un enjuague de línea para lavar los materiales de vidrio y se filtró. El material se sometió a cromatografía en 14 inyecciones x 17-18 mi y una inyección final de ~10 mi. Las fracciones que contenían 6-(1 H-indol-4-il)-4-(5-{[4-(1-metiletíl)-1-piperazinil]metil}-1 ,3-oxazol-2-il)-1 H-indazol se evaporaron al vacío a temperaturas de hasta 40°C. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua (100 mi) y se secó a 60°C al vacío durante la noche.
Condiciones de la cromatografía: Sistema de HPLC Varían SD-1 Columna: Phenomenex Luna C18(ll), 50x243 mm Eluente A: acetato de amonio 0.1 M con pH ajustado a 8.0 con amoníaco 0.88 Eluente B: Acetonitrilo Detector: 350 nm, escala 12 Inyección: aprox. 17-18 mi de solución en DMF (1 g por 10 mi de DMF) RMN concordante con el espectro esperado: RMN (400MHz, DMSO d6): 13.42 (br s, 1 H), 11.35 (br s, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.08 (d J = 1.2Hz, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.48 (m, 2H), 7.32 (s, 1 H), 7.24 (m, 2H), 6.61 (s, 1 H), 3.73 (s, 1 H), 2.58 (m, 1 H), 2.45 (br s, 4H), 0.94 (d J = 6.6Hz, 6H) El singulete amplio a 2.45 ppm probablemente contiene algo de los protones alifáticos remanentes; sin embargo, es poco probable que la integración sea exacta debido al traslape con el pico de DMSO (d5). Los protones alifáticos remanentes probablemente están por abajo del pico de DMSO (d5).
PREPARACIÓN DE LAS SALES DEL COMPUESTO A Y POLIMORFOS DEL MISMO Tosilato El 6-(1H-indol-4-il)-4-(5-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil}-1,3-oxazol-2-il)-1 H-indazol (1.5013 g) se suspendió en acetonitrilo (10 ml) se agitó. Separadamente, se disolvió ácido p-toluenosulfónico monohidratado (679.5 mg, 1.05 eq) en acetonitrilo (5 ml) y se agregó. Inmediatamente se formó un precipitado gomoso que se sometió a sonicación y se trituró para movilizar la masa sólida. La suspensión se sembró con sal de tosilato cristalina y se dejó agitando durante la noche. El sólido se aisló y se secó al vacío a 50°C.
RMN concordante con el espectro esperado: RMN (400MHz, DMSO d6): 13.45 (br s, 1 H), 11 .37 (br s, 1 H), 8.92 (br s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.48 (m, 4H), 7.43 (s, 1 H), 7.24 (m, 2H), 7.12 (d J = 8.1 Hz, 2H), 6.61 (s, 1 H), 3.97 (s, 2H), 3.42 (m, 3H), 3.13 (m, 4H), 2.54 (m, 1 H), 2.28 (s, 3H), 1.23 (d J = 6.4Hz, 6H).
Los protones alifáticos no observados aquí probablemente residen bajo el pico de DMSO (d5).
La semilla de sal de tosilato cristalina se puede preparar mediante el siguiente método: El 6-( 1 H-indol-4-il)-4-(5-{[4-(1 -metiletil)- 1 -piperazinil]metil}-1 , 3-oxazol-2-il)-1 H-indazol (0.1 003 g) se suspendió en acetonitrilo ( 1 .5 ml) y se agitó. Separadamente, se disolvió ácido toluenosulfónico monohidratado (45.6 mg, 1 .05 eq) en acetonitrilo (0.5 ml) y se le agregó a la suspensión de 6-(1 H-indol-4-il)-4-(5-{[4-(1 -metiletil)-1 -piperazinil]metil}-1 ,3-oxazol-2-il)-1 H-indazol. Se formó un precipitado gomoso que se dejó agitando durante 1 0 min. La muestra se calentó á aproximadamente 50°C y se sometió a sonicación con poco efecto visual. El sólido se agitó manualmente con una espátula para movilizarlo y se agitó durante 4 d ías a temperatura ambiente. El sólido se filtró y se succionó para secar.
Hemifumarato El 6-(1 H-indol-4-il)-4-(5-{[4-(1 -metiletil)-1 -p¡perazinM]met¡l}-1 , 3-oxazol-2-il)-1 H-indazol (1 .5014 g) y ácido fumárico (21 7.2 mg, 0.56 eq) se suspendieron en I MS (1 5 m l), y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La suspensión se filtró y se succionó para secar antes de secar al vacío a 50°C durante la noche.
RMN concordante con el espectro esperado: RMN (400MHz, DMSO d6): 1 3.47 (br s, 1 H), 1 1 .37 (br s, 1 H), 8.60 (s, 1 H) , 8.08 (s, 1 H), 7.92 (s. 1 H), 7.48 (m , 2H), 7.34 (s, 1 H), 7.24 (m, 2H), 6.61 (s, 1 H), 6.56 (s, 1 H), 3.76 (s, 2H), 2.74 (m, 1 H), 2.58 (br s, 7H), 1 .00 (d , J = 6.6Hz, 6H).
El singulete amplio a 2.58 ppm probablemente contiene protones alifáticos remanentes; sin embargo, es poco probable que la integración sea exacta debido al traslape con el pico de DMSO (d5).
Hemisuccinato Método A Al 6-(1H-indol-4-il)-4-(5-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil}-1,3-oxázol-2-il)-1 H-indazol (0.1006 g) se le agregó alcohol metilado industrial (IMS, 1 mi) y se agitó. Separadamente, se disolvió ácido* succínico (28.3 mg, 1.05 eq) en IMS (1 mi) y después se le agregó a la suspensión de 6-(1 H-indol-4-¡l)-4-(5-{[4-(1 -metiletil)-1 -piperaziniljmetil}-1 ,3-oxazol-2-il)-1 H-indazol y se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana (~72 h). El sólido se aisló por filtración y se lavó con IMS (-1 mi) antes de secar al vacío a 50°C.
RMN concordante con el espectro esperado: RMN (400MHz, DMSO d6): 13.42 (br s, 1 H), 11.36 (br s, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 8.09 (d, J = 1 .2Hz, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.48 (m, 2H), 7.34 (s, 1 H), 7.25 (m, 2H), 6.62 (s, 1 H), 3.76 (s, 2H), 2.67 (m, 1 H), 2.40 (s, 2H), 0.98 (d, J = 6.6Hz, 6H).
Los protones alifáticos no observados aquí probablemente residen bajo el pico de DMSO (d.5).
Método B Todos los pesos, volúmenes y equivalentes son con respecto al 2-(6-(1 H-indol-4-il)-1 H-indazol-4-il)-5-((4-ísopropilpi erazin-1 -il)- metil)oxazol.
Una mezcla de 2-(6-(1 H-indol-4-íl)-1 H-indazol-4-il)-5-((4-isopropilpiperazin-1-il)metil)oxazol (1 p, 440 g) y ácido succínico (0.14 p, 0.52 eq, 61.6 g) se agitó en DMSO (2.9 vol, 1.28 I) a 20-25 °C. La solución transparente resultante se transfirió a un recipiente de cristalización por medio de un filtro en línea Domnick hunter de 5 µ??; luego la línea se lavó con más DMSO (0.1 vol, 44 mi). A la solución se le agregó metanol (1 vol, 440 mi) durante 10 min por medio del filtro anterior, seguido por una suspensión de hemisuccinato de 2-(6-(1H-indol-4-il)-1 H-indazol-4-il)-5-((4-isopropilpiperazin-1 -il)metil)oxazol (0.005 p, 2.2 g) en metanol (0.05 vol, 22 mi). La suspensión se dejó reposar a 20-25 °C durante 3 h, después se le agregó metanol (3 vol, 1.32 I) por medio del filtro anterior durante ~1 h y la suspensión se dejó reposar a esta temperatura durante por lo menos 16 h. El sólido resultante se filtró, se lavó con metanol previamente filtrado (2 x 10 vol, 2 x 4.4 I) antes de succionar para secar durante 0.5 h. El lote se secó al vacío a 50-55 °C a temperatura constante de la sonda, para producir la sal de ácido hemisuccínico de 2-(6-(1 H-i ndol-4-i I)- 1 H-indazol-4-il)-5-((4-isopropilpiperazin-1-il)metil)oxazol como un sólido blanquecino.
Contenido de agua El contenido de agua de la sal hemisuccinato se determinó mediante un método de titulación colorimétrica de KarI Fischer alineado con la Determinación de Agua (Método 1c) de USP <921>, Determinación de Agua BP (Método III), Agua: Microdeterminación, Ph.
Eur. (Método 2.5.32) , y Determinación de Agua J P (Método de Karl Fischer). Basándose en un promedio de 2 mediciones se observó un contenido de agua de 1 .8% p/p usando la técnica de sólido colorimétrico (horno) con el reactivo Hydranal Coloumat AK y la temperatura del horno puesta en 1 1 0 °C.
DI FRACCIÓN DE RAYOS X EN POLVO (XRP D) DE L POLI MORFO DEL COM PU ESTO A Y LOS POLIMORFOS DE LAS SALES DE L COM PU ESTO A Los datos se adquirieron en un difractómetro de polvo PANalytical X'Pert Pro, modelo PW3040/60, usando un detector X'Celerator. Las condiciones de adquisición fueron: radiación: Cu Ka, tensión del generador: 40 kV, corriente del generador: 45 mA, ángulo inicial: 2.0° 2T, ángulo final: 40.0° 2T, tamaño de paso: 0.0167° 2T, tiem po por paso: 31 .75 segundos. La muestra se preparó montando unos pocos miligramos de muestra sobre una placa de oblea de silicio (fondo cero), dando como resultado una capa delgada de polvo.
Polimorfo del com puesto A Los datos de XRPD se muestran en la figura 1 .
En la tabla 1 se resumen los ángulos característicos de XRPD y separaciones d de la forma de estado sólido. Las posiciones de los picos se midieron usando el software Highscore.
Tabla 1 Polimorfo de la sal tosilato del compuesto A Los datos de XRPD se muestran en la figura 2.
En la tabla 2 se resumen los ángulos característicos de XRPD y separaciones d de la forma de estado sólido. Las posiciones de los picos se midieron usando el software Highscore.
Tabla 2 Polimorfo de la sal hemifumarato del compuesto A Los datos de XRPD se muestran en la figura 3.
En la tabla 3 se resumen los ángulos característicos de XRPD y separaciones d de la forma de estado sólido. Las posiciones de los picos se midieron usando el software Highscore.
Tabla 3 Polimorfo de la sal hemisucci nato del com puesto A Los datos de XRPD se muestran en la figura 4.
En la tabla 4 se resumen los ángulos característicos de XRPD y separaciones d de la forma de estado sólido. Las posiciones de los picos se midieron usando el software Highscore.
Tabla 4 5 15 25

Claims (9)

REIVI N DICACION ES
1 . - Un polimorfo de 6-(1 H-indol-4-il)-4-(5-{[4-(1 -metiletil)-1 -piperazinil]metil}-1 ,3-oxazol-2-il)-1 H-indazol caracterizado porque provee un patrón de XRPD que comprende picos (°2T) a aproximadamente 9.0, aproximadamente 9.6, aproximadamente 10.4 y/o aproximadamente 1 2.5.
2. - El polimorfo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque provee un patrón de XRPD que comprende los picos sustancialmente como se indican en la tabla 1 .
3. - Una sal de 6-( 1 H-indol-4-M)-4-(5-{[4-(1 -metiletil)-1 -piperazinil]metil}- 1 , 3-oxazol-2-il)-1 -/-indazol que se selecciona de tosilato, hemifumarato y hemisuccinato.
4. - Hemisuccinato de 6-(1 H-¡ndol-4-il)-4-(5-{[4-(1 -metiletil)-1 -piperazinil]metil}-1 , 3-oxazol-2-il)-1 H-indazol.
5. - Un polimorfo de la sal tosilato de 6-(1 H-indol-4-il)-4-(5-{[4-(1 -metiletil)- 1 -piperazi n il]metil}-1 , 3-oxazol-2-il)-1 H-indazol caracterizado porque provee un patrón de XRPD que comprende picos (°2T) a aproximadamente 6.3, aproximadamente 9.3, aproximadamente 1 1 .3 y/o aproximadamente 12.7.
6. - El polimorfo de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque provee un patrón de XRPD que comprende los picos sustancialmente como se indican en la tabla 2.
7 - Un polimorfo de la sal hemifumarato de 6-(1 H-indol-4-il)-4-(5-{[4-( 1 -metüetil)- 1 -piperazi ni I] meti l}-1 , 3-oxazol-2-il)-1 H-indazol caracterizado porque provee un patrón de XRPD que comprende picos (°2T) a aproximadamente 6.9, aproximadamente 1 3.8 y/o aproximadamente 14.4.
8. - El polimorfo de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque provee un patrón de XRPD que comprende los picos sustancialmente como se indican en la tabla 3.
9. - Un polimorfo de la sal hemisuccinato de 6-( 1 -/-indol-4-il)-4-(5-{[4-(1 -metiletil)-1 -piperazinil]metil}-1 , 3-oxazol-2-il)-1 /-/-indazol caracterizado porque provee un patrón de XRPD que comprende picos (°2T) a aproximadamente 7.2, aproximadamente 1 3.2 y/ó aproximadamente 14.0. 1 0. - El polimorfo de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque provee un patrón de XRPD que comprende los picos sustancialmente como se indican en la tabla 4. 1 1 .- Una composición farmacéutica que comprende un polimorfo o sal como los que se reclaman en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. 1 2.- Un polimorfo o sal como los que se reclaman en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 0, para usarse en terapia médica. 1 3.- Un polimorfo o sal como los que se reclaman en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 0, para usarse en el tratamiento de un trastorno mediado por actividad inapropiada de la PI 3 cinasa . 14.- El uso de un polimorfo o sal como los que se reclaman en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 0, en la fabricación de un medicamento para usarse en el tratamiento de un trastorno mediado por actividad inapropiada de la PI 3 cinasa. 1 5.- Un método de tratamiento de un trastorno mediado por actividad inapropiada de la PI 3 cinasa, que comprende administrar una cantidad segura y eficaz de un polimorfo o sal como los que se reclaman en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 0 a un paciente en necesidad del mismo.
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