CN100432075C

CN100432075C - 作为烟碱样乙酰胆碱受体配体的二氮杂双环芳基衍生物

Info

Publication number: CN100432075C
Application number: CNB2005800041392A
Authority: CN
Inventors: D·彼得斯; G·M·奥尔森; E·O·尼尔森; T·D·约根森; P·K·阿林; D·B·蒂莫曼
Original assignee: Neurosearch AS
Current assignee: NTG Nordic Transport Group AS
Priority date: 2004-02-04
Filing date: 2005-02-01
Publication date: 2008-11-12
Anticipated expiration: 2025-02-01
Also published as: AU2005210039A1; EP1713810B1; WO2005075482A1; CA2555311A1; BRPI0506881A; EP1713810A1; NZ548181A; US20080227772A1; JP2007520527A; US20100130482A1; AU2005210039B2; CN1922186A

Abstract

本发明涉及新颖的由式(I)代表的二氮杂双环芳基衍生物，它们被发现是烟碱样乙酰胆碱受体的胆碱能配体。由于它们的药理学行为，本发明化合物可以用于治疗多种涉及中枢神经***(CNS)、外周神经***(PNS)的胆碱能***的疾病或障碍，涉及平滑肌收缩的疾病或障碍、内分泌疾病或障碍、涉及神经变性的疾病或障碍、涉及炎症的疾病或障碍、疼痛和由化学物质滥用终止所导致的戒断症状。

Description

作为烟碱样乙酰胆碱受体配体的二氮杂双环芳基衍生物

本发明涉及新颖的二氮杂双环芳基衍生物，它们被发现是烟碱样乙酰胆碱受体的胆碱能配体和单胺受体与转运蛋白的调节剂。由于它们的药理学行为，本发明化合物可以用于治疗多种涉及中枢神经***(CNS)、外周神经***(PNS)的胆碱能***的疾病或障碍，涉及平滑肌收缩的疾病或障碍、内分泌疾病或障碍、涉及神经变性的疾病或障碍、涉及炎症的疾病或障碍、疼痛和由化学物质滥用终止所导致的戒断症状。

背景技术

内源性胆碱能神经递质乙酰胆碱经通过两种胆碱能受体类型发挥其生物效应，即毒蕈碱样乙酰胆碱受体(mAChR)和烟碱样乙酰胆碱受体(nAChR)。

众所周知，在对记忆和认知有重要意义的大脑区域，毒蕈碱样乙酰胆碱受体比烟碱样乙酰胆碱受体占据数量上的优势，很多针对记忆相关障碍治疗药开发的研究已经集中于毒蕈碱样乙酰胆碱受体调节剂的合成。

不过，最近出现对于nAChR调节剂开发的关注。若干疾病与胆碱能***的变性有关，也就是阿尔茨海默型老年性痴呆、血管性痴呆和由直接涉及酒精中毒的器质性脑损伤疾病引起的认知减退。

WO 00/58311公开了可用作烟碱样α7受体亚型抑制剂的1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-羧酸酯和羧酰胺(carboxamide)衍生物。没有公开其他1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-甲酮衍生物。

发明概述

本发明致力于提供新颖的烟碱样和/或单胺受体调节剂，这些调节剂可用于治疗涉及胆碱能受体的疾病或障碍，特别是烟碱样乙酰胆碱受体(nAChR)、5-羟色胺受体(5-HTR)、多巴胺受体(DAR)和去甲肾上腺素受体(NER)，以及涉及5-羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)和去甲肾上腺素(NE)的生物原性胺转运蛋白的疾病或障碍。

由于它们的药理学行为，本发明化合物可以用于治疗多种涉及中枢神经***(CNS)、外周神经***(PNS)的胆碱能***的疾病或障碍，涉及平滑肌收缩的疾病或障碍、内分泌疾病或障碍、涉及神经变性的疾病或障碍、涉及炎症的疾病或障碍、疼痛以及由化学物质滥用终止所导致的戒断症状。

本发明化合物也可以用作各种诊断方法中的诊断工具或监测试剂，特别是体内受体成像(神经成像)，它们可以被标记或未标记的形式使用。

在其第一方面，本发明提供式I二氮杂双环芳基衍生物

任意其对映体或其对映体的任意混合物，其N-氧化物，前体药物，或者药学上可接受的加成盐，其中

n是1、2或3；

A′和A″彼此独立地代表芳族单环和/或多环的碳环和/或杂环基团，任选地被取代基取代一次或多次，所述取代基选自由烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、环烷氧基、环烷氧基-烷基、环烷氧基-烷氧基、卤素、三卤甲基、三卤甲氧基、氰基、硝基、氨基、羧基、氨基-羰基(氨甲酰基)、氨磺酰基和苯基组成的组；或者被另一个单环或多环的碳环或杂环基团取代；该另外的单环或多环的碳环或杂环基团任选地被取代取代一次或多次，所述取代基选自由烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、环烷氧基、环烷氧基-烷基、环烷氧基-烷氧基、卤素、三卤甲基、三卤甲氧基、氰基、硝基、氨基、羧基、氨基-羰基(氨甲酰基)、氨磺酰基和苯基组成的组；

B代表单环杂环基团，任选地被取代基取代一次或多次，所述取代基选自由烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、环烷氧基、环烷氧基-烷基、环烷氧基-烷氧基、卤素、三卤甲基、三卤甲氧基、氰基、硝基、氨基、氧代基、羧基、氨基-羰基(氨甲酰基)、N-烷基-氨基-羰基(烷基-氨甲酰基)、N，N-二烷基-氨基-羰基、烷基-羰基-氨基、氨磺酰基、苯基和苄基组成的组；或者式-NR′-B′、-NR′-(C＝V)-B′或-NR′-(C＝V)-NR″-B′基团；其中R′代表氢、烷基或式-(C＝V)-NR″-B′基团；R″代表氢、烷基、苯基或苄基；V代表O、S或NR″′；其中R″′代表氢、烷基或氰基；B′代表氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、苯基、苄基或单环杂环基团；这些苯基、苄基和杂环基团任选地被取代基取代一次或多次，所述取代基选自由烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、环烷氧基、环烷氧基-烷基、环烷氧基-烷氧基、卤素、三卤甲基、三卤甲氧基、氰基、硝基、氨基、氧代基、羧基、氨基-羰基(氨甲酰基)、N-烷基-氨基-羰基(烷基-氨甲酰基)、N，N-二烷基-氨基-羰基、烷基-羰基-氨基、氨基-羰基-氨基(脲基)、N-烷基-氨基-羰基-氨基(N-烷基-脲基)、N，N-二烷基-氨基-羰基-氨基(N，N-二烷基-脲基)、氨磺酰基、苯基和苄基组成的组；

L代表单键(共价键)(也就是L不存在)；或者连接基团，选自-CH₂-、-CH₂-CH₂-、-CH＝CH-、-C≡C-、-Y-(CH₂)_m-、-(CH₂)_m-Y-、-CONR″″-、-NR″″CO-、-NR″″(SO₂)-和-(SO₂)NR″″-；其中Y代表-O-、-S-、-SCH₂-、-SO-、-SO₂-、-NR″″-；R″″代表氢或烷基；并且m是0、1、2或3。

在第二方面，本发明提供药物组合物，其包含治疗有效量的本发明二氮杂双环芳基衍生物或其药学上可接受的加成盐，以及至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。

鉴于另一方面，本发明涉及本发明二氮杂双环芳基衍生物或其药学上可接受的加成盐用于制备治疗、预防或减轻哺乳动物、包括人疾病或障碍或病症的药物组合物/药物的用途，该疾病、障碍或病症对胆碱能受体的调节有应答。

另一方面，本发明提供治疗、预防或减轻活的动物体、包括人疾病、障碍或病症的方法，该障碍、疾病或病症对胆碱能受体的调节有应答，该方法包含给予有需要的这种活的动物体治疗有效量的本发明二氮杂双环芳基衍生物的步骤。

从下列详细说明和实施例，其他发明方面将为本领域技术人员所显而易见。

本发明的详细公开

二氮杂双环芳基衍生物

在其第一方面，本发明提供式I二氮杂双环芳基衍生物

n是1、2或3；

B代表单环杂环基团，任选地被取代基取代一次或多次，所述取代基选自由烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、环烷氧基、环烷氧基-烷基、环烷氧基-烷氧基、卤素、三卤甲基、三卤甲氧基、氰基、硝基、氨基、氧代基、羧基、氨基-羰基(氨甲酰基)、N-烷基-氨基-羰基(烷基-氨甲酰基)、N，N-二烷基-氨基-羰基、烷基-羰基-氨基、氨磺酰基、苯基和苄基组成的组；或者式-NR′-B′、-NR′-(C＝V)-B′或-NR′-(C＝V)-NR″-B′基团；其中R′代表氢、烷基或式-(C＝V)-NR″-B′基团；R″代表氢、烷基、苯基或苄基；V代表O、S或NR″′；其中″′代表氢、烷基或氰基；B′代表氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、苯基、苄基或单环杂环基团；这些苯基、苄基和杂环基团任选地被取代基取代一次或多次，所述取代基选自由烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、环烷氧基、环烷氧基-烷基、环烷氧基-烷氧基、卤素、三卤甲基、三卤甲氧基、氰基、硝基、氨基、氧代基、羧基、氨基-羰基(氨甲酰基)、N-烷基-氨基-羰基(烷基-氨甲酰基)、N，N-二烷基-氨基-羰基、烷基-羰基-氨基、氨基-羰基-氨基(脲基)、N-烷基-氨基-羰基-氨基(N-烷基-脲基)、N，N-二烷基-氨基-羰基-氨基(N，N-二烷基-脲基)、氨磺酰基、苯基和苄基组成的组；

在一种实施方式中，二氮杂双环芳基衍生物是如本文所定义的式I、II、III或IV化合物，其中n是1、2或3。

在更优选的实施方式中，n是1或2。

在最优选的实施方式中，n是2。

在另一种实施方式中，二氮杂双环芳基衍生物是如本文所定义的式I、II、III或IV化合物，其中L代表单键(共价键)(也就是L不存在)；或者连接基团，选自-CH₂-、-CH₂-CH₂-、-CH＝CH-、-C≡C-、-Y-(CH₂)_m-、-(CH₂)_m-Y-、-CONR″″-、-NR″″CO-、-NR″″(SO₂)-和-(SO₂)NR″″-；其中Y代表-O-、-S-、-SCH₂-、-SO-、-SO₂-、-NR″″-；R″″代表氢或烷基；并且m是0、1、2或3。

在更优选的实施方式中，L代表连接基团，选自-CH＝CH-、-C≡C-、-O-CH₂-、-CONH-、-NHCO-、-NH(SO₂)-和-(SO₂)NH-。

在另一种优选的实施方式中，L代表单键(共价键)(也就是L不存在)。

在第三种实施方式中，二氮杂双环芳基衍生物是如本文所定义的式I、II、III或IV化合物，其中A′代表芳族单环或多环的碳环或杂环基团，任选地被取代基取代一次或多次，所述取代基选自由烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、环烷氧基、环烷氧基-烷基、环烷氧基-烷氧基、卤素、三卤甲基、三卤甲氧基、氰基、硝基、氨基、羧基、氨基-羰基(氨甲酰基)、氨磺酰基和苯基组成的组；或者被另一个单环或多环的碳环或杂环基团取代；该另外的单环或多环的碳环或杂环基团任选地被取代取代一次或多次，所述取代基选自由烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、环烷氧基、环烷氧基-烷基、环烷氧基-烷氧基、卤素、三卤甲基、三卤甲氧基、氰基、硝基、氨基、羧基、氨基-羰基(氨甲酰基)、氨磺酰基和苯基组成的组。

在更优选的实施方式中，A′代表芳族单环碳环基团，任选地被取代基取代一次或多次，所述取代基选自由烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、环烷氧基、环烷氧基-烷基、环烷氧基-烷氧基、卤素、三卤甲基、三卤甲氧基、氰基、硝基、氨基、羧基、氨基-羰基(氨甲酰基)、氨磺酰基和苯基组成的组。

在进而更优选的实施方式中，A′代表苯基或萘基，任选地被取代基取代一次或多次，所述取代基选自由烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、环烷氧基、环烷氧基-烷基、环烷氧基-烷氧基、卤素、三卤甲基、三卤甲氧基、氰基、硝基、氨基、羧基、氨基-羰基(氨甲酰基)、氨磺酰基和苯基组成的组。

在最优选的实施方式中，A′代表苯-1，4-二基或萘-2，6-二基。

在另一种优选的实施方式中，A′代表芳族单环杂环基团，任选地被取代基取代一次或多次，所述取代基选自由烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、环烷氧基、环烷氧基-烷基、环烷氧基-烷氧基、卤素、三卤甲基、三卤甲氧基、氰基、硝基、氨基、羧基、氨基-羰基(氨甲酰基)、氨磺酰基和苯基组成的组。

在更优选的实施方式中，A′代表呋喃基、吡咯基、异噁唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、吡啶基、吡啶基、哒嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹喔啉基或苯并咪唑基。

在进而更优选的实施方式中，A′代表呋喃-2，5-二基、呋喃-3，5-二基、吡咯-2，5-二基、异噁唑-3，5-二基、1，3，4-噁二唑-2，5-二基、1，2，3-噁二唑-4，5-二基、吡啶-2，5-二基、吡啶-2，4-二基、哒嗪-3，6-二基、吲哚-2，5-二基、苯并呋喃-2，5-二基、苯并噻吩-2，5-二基、喹喔啉-2，6-二基或苯并咪唑-2，5-二基。

在进而更优选的实施方式中，A′代表下式基团

其中X和Y彼此独立地代表N和/或CR¹，其中R¹代表氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、环烷氧基、氰基烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、芳基、芳氧基、杂芳基或杂芳氧基；该芳基、芳氧基、杂芳基或杂芳氧基任选地被卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基和/或式-NCOR″″′基团取代一次或两次，其中R″″′代表氢或烷基。

在另一种优选的实施方式中，A′代表下式基团

其中X和Y彼此独立地代表N和/或CR¹，其中R¹代表氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、环烷氧基、氰基烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、苯基或苯氧基。

在第三种优选的实施方式中，A′代表下式基团

其中X代表N或CR²，其中R²代表氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、环烷氧基、氰基烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、芳基、芳氧基、杂芳基或杂芳氧基；该芳基、芳氧基、杂芳基或杂芳氧基任选地被卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基和/或式-NCOR″″′基团取代一次或两次，其中R″″′代表氢或烷基。

在更优选的实施方式中，R¹代表氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、环烷氧基、氰基烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、芳基、芳氧基、杂芳基或杂芳氧基；该芳基、芳氧基、杂芳基或杂芳氧基任选地被卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基和/或式-NCOR″″′基团取代一次或两次，其中R″″′代表氢或烷基。

在第四种优选的实施方式中，A′代表下式基团

其中X代表N或CR²，其中R²代表氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、环烷氧基、氰基烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、苯基或苯氧基；并且R¹代表氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、环烷氧基、氰基烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、苯基或苯氧基。

在最优选的实施方式中，A′代表呋喃-2，5-二基。

在第四种实施方式中，二氮杂双环芳基衍生物是如本文所定义的式I、II、III或IV化合物，其中A″代表芳族单环或多环的碳环或杂环基团，任选地被取代基取代一次或多次，所述取代基选自由烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、环烷氧基、环烷氧基-烷基、环烷氧基-烷氧基、卤素、三卤甲基、三卤甲氧基、氰基、硝基、氨基、羧基、氨基-羰基(氨甲酰基)、氨磺酰基和苯基组成的组；或者被另一个单环或多环的碳环或杂环基团取代；该另外的单环或多环的碳环或杂环基团任选地被取代取代一次或多次，所述取代基选自由烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、环烷氧基、环烷氧基-烷基、环烷氧基-烷氧基、卤素、三卤甲基、三卤甲氧基、氰基、硝基、氨基、羧基、氨基-羰基(氨甲酰基)、氨磺酰基和苯基组成的组。

在更优选的实施方式中，A″代表芳族单环碳环基团，任选地被取代基取代一次或多次，所述取代基选自由烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、环烷氧基、环烷氧基-烷基、环烷氧基-烷氧基、卤素、三卤甲基、三卤甲氧基、氰基、硝基、氨基、羧基、氨基-羰基(氨甲酰基)、氨磺酰基和苯基组成的组。

在进而更优选的实施方式中，A″代表苯基或萘基，任选地被取代基取代一次或两次，所述取代基选自由烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、环烷氧基、环烷氧基-烷基、环烷氧基-烷氧基、卤素、三卤甲基、三卤甲氧基、氰基、硝基、氨基、羧基、氨基-羰基(氨甲酰基)、氨磺酰基和苯基组成的组。

在最优选的实施方式中，A″代表苯-1，3-二基或苯-1，4-二基。

在另一种优选的实施方式中，A″代表呋喃基，该基团任选地被取代基取代一次或两次，所述取代基选自由烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、环烷氧基、环烷氧基-烷基、环烷氧基-烷氧基、卤素、三卤甲基、三卤甲氧基、氰基、硝基、氨基、羧基、氨基-羰基(氨甲酰基)、氨磺酰基和苯基组成的组。

在更优选的实施方式中，A″代表呋喃-2，5-二基，该基团任选地被取代基取代一次或两次，所述取代基选自由烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、环烷氧基、环烷氧基-烷基、环烷氧基-烷氧基、卤素、三卤甲基、三卤甲氧基、氰基、硝基、氨基、羧基、氨基-羰基(氨甲酰基)、氨磺酰基和苯基组成的组。

在第五种实施方式中，二氮杂双环芳基衍生物是这样的式I化合物，其中B代表单环杂环基团，任选地被取代基取代一次或多次，所述取代基选自由烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、环烷氧基、环烷氧基-烷基、环烷氧基-烷氧基、卤素、三卤甲基、三卤甲氧基、氰基、硝基、氨基、氧代基、羧基、氨基-羰基(氨甲酰基)、N-烷基-氨基-羰基(烷基-氨甲酰基)、N，N-二烷基-氨基-羰基、烷基-羰基-氨基、氨磺酰基、苯基和苄基组成的组。

在更优选的实施方式中，B代表单环杂环基团，选自吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基和吡啶基；该单环杂环基团任选地被取代基取代一次或两次，所述取代基选自由烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、环烷氧基、环烷氧基-烷基、环烷氧基-烷氧基、卤素、三卤甲基、氰基、硝基、氨基、氧代基、羧基、氨基-羰基(氨甲酰基)、N-烷基-氨基-羰基(烷基-氨甲酰基)、N，N-二烷基-氨基-羰基、烷基-羰基-氨基、氨磺酰基和苯基组成的组。

在进而更优选的实施方式中，B代表单环杂环基团，选自吡咯烷基、吡咯啉基和吡咯基；该单环杂环基团任选地被取代基取代一次或两次，所述取代基选自由烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、环烷氧基、环烷氧基-烷基、环烷氧基-烷氧基、卤素、三卤甲基、氰基、硝基、氨基、氧代基、羧基、氨基-羰基(氨甲酰基)、N-烷基-氨基-羰基(烷基-氨甲酰基)、N，N-二烷基-氨基-羰基、烷基-羰基-氨基、氨磺酰基和苯基组成的组。

在进而更优选的实施方式中，B代表单环杂环基团，选自吡咯烷基、2-吡咯啉基(4，5-二氢-吡咯基)、3-吡咯啉基(2，5-二氢-吡咯基)、吡咯基和吡啶基；该单环杂环基团任选地被取代基取代一次或两次，所述取代基选自由烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、环烷氧基、环烷氧基-烷基、环烷氧基-烷氧基、卤素、三卤甲基、氰基、硝基、氨基、氧代基、羧基、氨甲酰基(氨基-羰基)、烷基-氨甲酰基(N-烷基-氨基-羰基)、N，N-二烷基-氨基-羰基、烷基-羰基-氨基、氨磺酰基和苯基组成的组。

在进而更优选的实施方式中，B代表3-吡咯啉基(2，5-二氢-吡咯基)或吡啶基(吡啶-4-基)；该单环杂环基团任选地被取代基取代一次或两次，所述取代基选自由烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、环烷氧基、环烷氧基-烷基、环烷氧基-烷氧基、卤素、三卤甲基、氰基、硝基、氨基、氧代基、羧基、氨甲酰基(氨基-羰基)、烷基-氨甲酰基(N-烷基-氨基-羰基)、N，N-二烷基-氨基-羰基、烷基-羰基-氨基、氨磺酰基和苯基组成的组。

在进而更优选的实施方式中，B代表3-吡咯啉基(2，5-二氢-吡咯基)或吡啶基(吡啶-4-基)；该单环杂环基团任选地被取代基取代一次或两次，所述取代基选自由烷基、羟基、烷氧基、卤素、三卤甲基、氰基、硝基、氨基和/或氧代基组成的组。

在最优选的实施方式中，本发明的二氮杂双环衍生物是

5-羟基-1-{4-[5-(1-氧基-1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-1，5-二氢-吡咯-2-酮；或

(1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬-4-基)-[5-(4-吡咯-1-基-苯基)-呋喃-2-基]-甲酮；

或者对映体或其对映体混合物，或者其药学上可接受的加成盐。

在第六种实施方式中，二氮杂双环芳基衍生物是这样的式I化合物，其中B代表式-NR′-B′、-NR′-(C＝V)-B′或-NR′-(C＝V)-NR″-B′基团；其中R′代表氢、烷基或式-(C＝V)-NR″-B′基团；R″代表氢、烷基、苯基或苄基；V代表O、S或NR″′；其中R″′代表氢、烷基或氰基；B′代表氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、苯基、苄基或单环杂环基团；这些苯基、苄基和杂环基团任选地被取代基取代一次或多次，所述取代基选自由烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、环烷氧基、环烷氧基-烷基、环烷氧基-烷氧基、卤素、三卤甲基、三卤甲氧基、氰基、硝基、氨基、氧代基、羧基、氨基-羰基(氨甲酰基)、N-烷基-氨基-羰基(烷基-氨甲酰基)、N，N-二烷基-氨基-羰基、烷基-羰基-氨基、氨基-羰基-氨基(脲基)、N-烷基-氨基-羰基-氨基(N-烷基-脲基)、N，N-二烷基-氨基-羰基-氨基(N，N-二烷基-脲基)、氨磺酰基、苯基和苄基组成的组。

在第七种实施方式中，二氮杂双环芳基衍生物是由式II代表的

任意其对映体或任意其对映体混合物，或者其前体药物或药学上可接受的加成盐，其中n、A′A″、L、R′和B′如上所定义。

在更优选的实施方式中，L代表单键(共价键)(也就是L不存在)；R′代表氢或烷基；并且B′代表氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、苯基、苄基或单环杂环基团；这些苯基、苄基和杂环基团任选地被取代基取代一次、两次或三次，所述取代基选自由烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、环烷氧基、环烷氧基-烷基、环烷氧基-烷氧基、卤素、三卤甲基、三卤甲氧基、氰基、硝基、氨基、氧代基、羧基、氨基-羰基(氨甲酰基)、N-烷基-氨基-羰基(烷基-氨甲酰基)、N，N-二烷基-氨基-羰基、烷基-羰基-氨基、氨磺酰基、苯基和苄基组成的组。

在进而更优选的实施方式中，B′代表烷基、苯基、苄基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基或哒嗪基；这些苯基、苄基和杂环基团任选地被取代基取代一次或两次，所述取代基选自由烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、环烷氧基、环烷氧基-烷基、环烷氧基-烷氧基、卤素、三卤甲基、三卤甲氧基、氰基、硝基、氨基、氧代基、羧基、氨基-羰基(氨甲酰基)、N-烷基-氨基-羰基(烷基-氨甲酰基)、N，N-二烷基-氨基-羰基、烷基-羰基-氨基、氨磺酰基、苯基和苄基组成的组。

在进而更优选的实施方式中，B′代表呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基或哒嗪基；该杂环基团任选地被烷基、羟基-烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、烷氧基-烷基、氰基烷基、卤素、三卤甲基、三卤甲氧基、氰基、硝基、氨基和/或苯基取代一次或两次。

在另一种优选的实施方式中，B′代表烷基、苯基、苄基或吡啶基；该苯基、苄基和吡啶基任选地被羟基、烷氧基、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、N-烷基-氨基-羰基(烷基-氨甲酰基)、N，N-二烷基-氨基-羰基、烷基-羰基-氨基、氨磺酰基、苯基或苄基取代。

在第三种优选的实施方式中，B′代表吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基；该吡啶基任选地被烷基、羟基、烷氧基、卤素、三卤甲基、三卤甲氧基、硝基和/或氨基取代一次或两次。

在第四种优选的实施方式中，n是2；L代表单键(共价键)(也就是L不存在)；A′代表呋喃基、噁唑基或噁二唑基；A″代表苯基；R′代表氢或烷基；并且B′代表吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基；该吡啶基任选地被烷基、羟基、烷氧基、卤素、三卤甲基、三卤甲氧基、硝基和/或氨基取代一次或两次。

在最优选的实施方式中，本发明的二氮杂双环芳基衍生物是(1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬-4-基)-{5-[4-(3-硝基-吡啶-2-基氨基)-苯基]-呋喃-2-基}-甲酮；或者对映体或其对映体混合物，或者其药学上可接受的加成盐。

在第八种实施方式中，二氮杂双环芳基衍生物是由式III代表的

任意其对映体或任意其对映体混合物，或者其前体药物或药学上可接受的加成盐，其中n、A′、A″、L、R′、V和B′如上所定义。

在更优选的实施方式中，L代表单键(共价键)(也就是L不存在)；R′代表氢或烷基；V代表O、S或NR″′，其中R″′代表氢、烷基或氰基；B′代表氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、苯基、苄基或单环杂环基团；这些苯基、苄基和杂环基团任选地被取代基取代一次、两次或三次，所述取代基选自由烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、环烷氧基、环烷氧基-烷基、环烷氧基-烷氧基、卤素、三卤甲基、三卤甲氧基、氰基、硝基、氨基、氧代基、羧基、氨基-羰基(氨甲酰基)、N-烷基-氨基-羰基(烷基-氨甲酰基)、N，N-二烷基-氨基-羰基、烷基-羰基-氨基、氨磺酰基、苯基和苄基组成的组。

在进而更优选的实施方式中，V代表O、S或NH；并且B′代表烷基、链烯基、环烷基、环烯基、苯基或苄基；这些苯基和苄基任选地被烷基、羟基、烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、卤素、三卤甲基、三卤甲氧基、氰基、硝基、氨基、氨基-羰基(氨甲酰基)、N-烷基-氨基-羰基(烷基-氨甲酰基)、N，N-二烷基-氨基-羰基和/或烷基-羰基-氨基取代一次或两次；或者呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基或哒嗪基；该杂环基团任选地被烷基、羟基-烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、烷氧基-烷基、氰基烷基、卤素、三卤甲基、三卤甲氧基、氰基、硝基、氨基和/或苯基取代一次或两次。

在另一种优选的实施方式中，B′代表式-CH₃、-CH₂CH₃、-CH＝CH₂、-CH＝CH-CH＝CH₂基团、环戊-1-烯基、环戊-2，4-二烯基、苯基或苄基；这些苯基和苄基任选地被烷基、羟基、烷氧基、卤素、三卤甲基、三卤甲氧基、硝基、氨基、氨基-羰基(酰氨基)、N-烷基-氨基-羰基(N-烷基-酰氨基)、N，N-二烷基-氨基-羰基和/或烷基-羰基-氨基取代一次或两次。

在第三种优选的实施方式中，B′代表苯基、苄基或吡啶基；这些苯基、苄基和吡啶基任选地被卤素、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、N-烷基-氨基-羰基(烷基-氨甲酰基)、N，N-二烷基-氨基-羰基、烷基-羰基-氨基或氨磺酰基取代。

在第四种优选的实施方式中，n是2；L代表单键(共价键)(也就是L不存在)；A′代表呋喃基、噁唑基或噁二唑基；A″代表苯基；R′代表氢或烷基；V代表O、S或NH；并且B′代表式-CH₃、-CH₂CH₃、-CH＝CH₂、-CH＝CH-CH＝CH₂基团、环戊-1-烯基、环戊-2，4-二烯基、苯基或苄基；这些苯基和苄基任选地被烷基、羟基、烷氧基、卤素、三卤甲基、三卤甲氧基、氰基、硝基、氨基、氨基-羰基(酰氨基)、N-烷基-氨基-羰基(N-烷基-酰氨基)、N，N-二烷基-氨基-羰基(N，N-二烷基-酰氨基)和/或烷基-羰基-氨基取代一次或两次。

在最优选的实施方式中，本发明的二氮杂双环芳基衍生物是

N-{4-[5-(1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-苯甲酰胺；

N-{3-[5-(1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}苯甲酰胺；

N-4-[5-(1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-2-硝基-苯甲酰胺；

N-{4-[5-(1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-4-硝基-苯甲酰胺；

N-{4-[5-(1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-3-硝基-苯甲酰胺；

4-氨基-N-{4-[5-(1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-苯甲酰胺；

3-氨基-N-{4-[5-(1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-苯甲酰胺；或

N-{4-[5-(1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-异烟酰胺；

在第九种实施方式中，二氮杂双环芳基衍生物是由式IV代表的

任意其对映体或任意其对映体混合物，或者其前体药物或药学上可接受的加成盐，其中n、A′、A″、L、R′、R″、V和B′如上所定义。

在更优选的实施方式中，L代表单键(共价键)(也就是L不存在)；R′代表氢、烷基或式-(C＝V)-NR″-B′基团；R″代表氢、烷基、苯基或苄基；V代表O、S或NR″′，其中R″′代表氢、烷基或氰基；并且B′代表氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、苯基、苄基或单环杂环基团；这些苯基、苄基和杂环基团任选地被取代基取代一次、两次或三次，所述取代基选自由烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、环烷氧基、环烷氧基-烷基、环烷氧基-烷氧基、卤素、三卤甲基、三卤甲氧基、氰基、硝基、氨基、氧代基、羧基、氨基-羰基(氨甲酰基)、N-烷基-氨基-羰基(烷基-氨甲酰基)、N，N-二烷基-氨基-羰基、烷基-羰基-氨基、氨基-羰基-氨基(脲基)、N-烷基-氨基-羰基-氨基(N-烷基-脲基)、N，N-二烷基-氨基-羰基-氨基(N，N-二烷基-脲基)、氨磺酰基、苯基和苄基组成的组。

在另一种优选的实施方式中，V代表O、S或NH；B′代表烷基、链烯基、环烷基、环烯基、苯基或苄基；这些苯基和苄基任选地被烷基、羟基、烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、卤素、三卤甲基、三卤甲氧基、氰基、硝基、氨基、氨基-羰基(氨甲酰基)、N-烷基-氨基-羰基(烷基-氨甲酰基)、N，N-二烷基-氨基-羰基、烷基-羰基-氨基、氨基-羰基-氨基(脲基)、N-烷基-氨基-羰基-氨基(N-烷基-脲基)和/或N，N-二烷基-氨基-羰基-氨基(N，N-二烷基-脲基)取代一次或两次；或者呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基或哒嗪基；该杂环基团任选地被烷基、羟基-烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、烷氧基-烷基、氰基烷基、卤素、三卤甲基、三卤甲氧基、氰基、硝基、氨基和/或苯基取代一次或两次。

在第三种优选的实施方式中，B′代表式-CH₃、-CH₂CH₃、-CH＝CH₂、-CH＝CH-CH＝CH₂基团、环戊-1-烯基、环戊-2，4-二烯基、苯基或苄基；这些苯基和苄基任选地被烷基、羟基、烷氧基、卤素、三卤甲基、三卤甲氧基、氰基、硝基、氨基、氨基-羰基(酰氨基)、N-烷基-氨基-羰基(N-烷基-酰氨基)、N，N-二烷基-氨基-羰基(N，N-二烷基-酰氨基)和/或烷基-羰基-氨基取代一次或两次。

在第四种优选的实施方式中，B′代表烷基、苯基或苄基；这些苯基和苄基任选地被羟基、烷氧基、卤素、三氟甲基、硝基、氨基、烷基-羰基-氨基、氨基-羰基-氨基(脲基)、N-烷基-氨基-羰基-氨基(N-烷基-脲基)和/或N，N-二烷基-氨基-羰基-氨基(N，N-二烷基-脲基)取代一次或两次。

在第五种优选的实施方式中，n是2；L代表单键(共价键)(也就是L不存在)；A′代表呋喃基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基或哒嗪基；A″代表苯基；并且R′代表氢、烷基或-C(＝O)-NH-B′-；R″代表氢、烷基、苯基或苄基；V代表O、S或NH；B′代表式-CH₃、-CH₂CH₃、-CH＝CH₂、-CH＝CH-CH＝CH₂基团、环戊-1-烯基、环戊-2，4-二烯基、苯基或苄基；这些苯基和苄基任选地被烷基、羟基、烷氧基、卤素、三卤甲基、三卤甲氧基、氰基、硝基、氨基、氨基-羰基(酰氨基)、N-烷基-氨基-羰基(N-烷基-酰氨基)、N，N-二烷基-氨基-羰基(N，N-二烷基-酰氨基)和/或烷基-羰基-氨基取代一次或两次。

在第六种优选的实施方式中，n是2；L代表单键(共价键)(也就是L不存在)；A′代表呋喃基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基或哒嗪基；A″代表苯基；R′代表氢、烷基或-C(＝O)-NH-B′-；R″代表氢、烷基、苯基或苄基；V代表O、S或NH；并且B′代表式-CH₃、-CH₂CH₃、-CH＝CH₂、-CH＝CH-CH＝CH₂基团、环戊-1-烯基、环戊-2，4-二烯基、苯基或苄基；这些苯基和苄基任选地被烷基、羟基、烷氧基、卤素、三卤甲基、三卤甲氧基、氰基、硝基、氨基、氨基-羰基(酰氨基)、N-烷基-氨基-羰基(N-烷基-酰氨基)、N，N-二烷基-氨基-羰基(N，N-二烷基-酰氨基)取代一次或两次。

在第七种优选的实施方式中，n是2；L代表单键(共价键)(也就是L不存在)；A′代表呋喃基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基或哒嗪基；A″代表苯基；并且R′代表氢、烷基或-C(＝O)-NH-B′-；R″代表氢、烷基、苯基或苄基；V代表O、S或NH；并且B′代表式-CH₃、-CH₂CH₃、-CH＝CH₂、-CH＝CH-CH＝CH₂基团、环戊-1-烯基、环戊-2，4-二烯基、苯基或苄基；这些苯基和苄基任选地被烷基、羟基、烷氧基、卤素、三卤甲基、三卤甲氧基、氰基、硝基、氨基、氨基-羰基(酰氨基)、N-烷基-氨基-羰基(N-烷基-酰氨基)、N，N-二烷基-氨基-羰基(N，N-二烷基-酰氨基)和/或烷基-羰基-氨基取代一次或两次。

在第八种优选的实施方式中，B′代表烷基、苯基、苄基或吡啶基；这些苯基、苄基和吡啶基任选地被取代取代一次或两次，所述取代基选自由羟基、烷氧基、卤素、三氟甲基、硝基、氨基、烷基-羰基-氨基、N-烷基-氨基-羰基-氨基(N-烷基-脲基)、N，N-二烷基-氨基-羰基-氨基(N，N-二烷基-脲基)和氨磺酰基组成的组。

在最优选的实施方式中，本发明的二氮杂双环芳基衍生物是

1-{4-[5-(1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-3-乙基-脲；

1-{4-[5-(1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-3-苯基-脲；

1-{4-[5-(1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-3-(2-硝基苯基)-脲；

1-{4-[5-(1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-3-(2-乙酰氨基苯基)-脲；

1-{4-[5-(1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-3-(2-氨基苯基)-脲；

1-{4-[5-(1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-脲；

1-{4-[5-(1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-3-苄基-脲；

1-{4-[5-(1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-1′-苄基氨基羰基-3-苄基-脲；

1-{4-[5-(1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-3-(2-氯苯基)-脲；

1-{3-[5-(1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-3-苯基-脲；

1-{4-[5-(1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-3-(2-氟苯基)-脲；

1-{4-[5-(1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-3-(3-氟苯基)-脲；

1-{4-[5-(1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-3-(2-三氟甲基苯基)-脲；

1-[2-(3-{4-[5-(1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-脲基)-苯基]-3-乙基-脲；

1-{4-[5-(1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-3-(3-三氟甲基苯基)-脲；或

1-{3-[5-(1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-3-乙基-脲；

或者对映体或其对映体的混合物，或者其药学上可接受的盐。

两种或多种本文所述实施方式的任意组合被视为属于本发明的范围。

取代基的定义

在本发明的上下文中，烷基表示一价饱和的直链或支链烃链。烃链优选地含有一个至十八个碳原子(C_1-18-烷基)，更优选一个至六个碳原子(C_1-6-烷基；低级烷基)，包括戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基或异己基。在优选的实施方式中，烷基代表C_1-4-烷基，包括丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在另一种优选的本发明实施方式中，烷基代表C_1-3-烷基，它特别可以是甲基、乙基、丙基或异丙基。

在本发明的上下文中，环烷基表示环状烷基，优选地含有三个至七个碳原子(C_3-7-环烷基)，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。

在本发明的上下文中，环烷基-烷基表示如上所定义的环烷基，该环烷基取代在亦如上所定义的烷基上。本发明优选的环烷基-烷基的实例包括环丙基甲基和环丙基乙基。

在本发明的上下文中，烷氧基表示“烷基-O-”基团，其中烷基是如上所定义的。本发明优选的烷氧基的实例包括甲氧基和乙氧基。

在本发明的上下文中，环烷氧基表示“环烷基-O-”基团，其中环烷基如上所定义。

在本发明的上下文中，氰基烷基表示被CN取代的烷基，其中烷基如上所定义。

在本发明的上下文中，卤素代表氟、氯、溴或碘，卤代烷基表示如上所定义的烷基，其中烷基被卤素取代一次或多次。因而，三卤代甲基例如代表三氟甲基、三氯甲基和相似的三卤素-取代的甲基。本发明优选的卤代烷基包括三卤甲基，优选-CF₃。

在本发明的上下文中，卤代烷氧基表示如上所定义的烷氧基，其中烷氧基被卤素取代一次或多次。本发明优选的卤代烷氧基包括三卤甲氧基，优选-OCF₃。

在本发明的上下文中，芳基表示单环或多环芳族烃基团。本发明优选的芳基的实例包括苯基、茚基、萘基、薁基、芴基和蒽基。本发明最优选的芳基是苯基。

在本发明的上下文中，芳氧基表示“芳基-O-”基团，其中芳基是如上所定义的。本发明最优选的芳氧基是苯氧基。

在本发明的上下文中，杂芳基表示芳族单环或多环杂环基团，它在其环结构中容纳一个或多个杂原子。优选的杂原子包括氮(N)、氧(O)和硫(S)。

本发明优选的5-6元杂芳基包括呋喃基，特别是呋喃-2-或3-基；噻吩基，特别是噻吩-2-或3-基；苯硒基(selenophenyl)，特别是苯硒基-2-或3-基；吡咯基，特别是吡咯-2-或3-基；噁唑基，特别是噁唑-2-、4-或5-基；噻唑基，特别是噻唑-2-、4-或5-基；咪唑基，特别是咪唑-2-或4-基；吡唑基，特别是吡唑-3-或4-基；异噁唑基，特别是异噁唑-3-、4-或5-基；异噻唑基，特别是异噻唑-3-、4-或5-基；噁二唑基，特别是1，2，3-噁二唑-4-或5-基，或者1，3，4-噁二唑-2-基；***基，特别是1，2，3-***-4-基或1，2，4-***-3-基；噻二唑基，特别是1，2，3-噻二唑-4-或5-基，或者1，3，4-噻二唑-2-基；吡啶基，特别是吡啶-2-、3-或4-基；哒嗪基，特别是哒嗪-3-或4-基；嘧啶基，特别是嘧啶-2-、4-或5-基；吡嗪基，特别是吡嗪-2-或3-基；和三嗪基，特别是1，2，4-或1，3，5-三嗪基。

本发明更优选的5-元杂芳基包括呋喃基，特别是呋喃-2-或3-基；噻吩基，特别是噻吩-2-或3-基；吡咯基，特别是吡咯-2-或3-基；噁唑基，特别是噁唑-2-、4-或5-基；噻唑基，特别是噻唑-2-、4-或5-基；异噁唑基，特别是异噁唑-3-、4-或5-基；异噻唑基，特别是异噻唑-3-、4-或5-基；和噻二唑基，特别是1，2，3-噻二唑-4-或5-基，或者1，3，4-噻二唑-2-基。

本发明更优选的5-元杂芳基包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基和噁二唑基。

本发明最优选的5-元杂芳基包括呋喃基，特别是呋喃-2-或3-基；和噻吩基，特别是噻吩-2-或3-基。

本发明更优选的6-元杂芳基包括吡啶基，特别是吡啶-2-、3-或4-基；和吡嗪基，特别是吡嗪-2-或3-基。

在本发明的上下文中，芳族双环杂环基团表示双环杂环基团，它在其环结构中容纳一个或多个杂原子。在本发明的上下文中，术语“双环杂环基团”包括苯并-稠合的五元和六元杂环的环，含有一个或多个杂原子。优选的杂原子包括氮(N)、氧(O)和硫(S)。

本发明优选的双环杂芳基包括吲嗪基，特别是吲嗪-2-、5-或6-基；吲哚基，特别是吲哚-2-、5-或6-基；异吲哚基，特别是异吲哚-2-、5-或6-基；苯并[b]呋喃基，特别是苯并呋喃-2-、5-或6-基；苯并[b]噻吩基，特别是苯并噻吩-2-、5-或6-基；苯并咪唑基，特别是苯并咪唑-2-、5-或6-基；苯并噻唑基，特别是苯并噻唑-2-、5-或6-基；嘌呤基，特别是嘌呤-2-或8-基；喹啉基，特别是喹啉-2-、3-、6-或7-基；异喹啉基，特别是异喹啉-3-、6-或7-基；噌啉基，特别是噌啉-6-或7-基；酞嗪基，特别是酞嗪-6-或7-基；喹唑啉基，特别是喹唑啉-2-、6-或7-基；喹喔啉基，特别是喹喔啉-2-或6-基；1，8-萘啶基，特别是1，8-萘啶-2-、3-、6-或7-基；和蝶啶基，特别是蝶啶-2-、6-或7-基。

本发明更优选的双环杂芳基包括吲哚基，特别是吲哚-2-、5-或6-基；苯并[b]呋喃基，特别是苯并呋喃-2-、5-或6-基；苯并[b]噻吩基，特别是苯并噻吩-2-、5-或6-基；苯并咪唑基，特别是苯并咪唑-2-、5-或6-基；和喹喔啉基，特别是喹喔啉-2-或6-基。

本发明最优选的双环杂芳基包括吲哚基，特别是吲哚-2-、5-或6-基；苯并[b]呋喃基，特别是苯并呋喃-2-、5-或6-基；苯并[b]噻吩基，特别是苯并噻吩-2-、5-或6-基。

在本发明的上下文中，杂芳氧基表示“杂芳基-O-”基团，其中杂芳基是如上所定义的。

药学上可接受的盐

本发明的二氮杂双环芳基衍生物可以被提供成任意适合于给药的形式。适合的形式包括本发明化合物在药学上(即生理学上)可接受的盐和前药或前体药物形式。

药学上可接受的加成盐的实例非限制性地包括无毒的无机与有机酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲酸盐、乙酸盐、阿康酸盐、抗坏血酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、柠檬酸盐、扑酸盐、庚酸盐、富马酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、萘-2-磺酸盐、邻苯二甲酸盐、水杨酸盐、山梨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯-对-磺酸盐等。可以借助本领域熟知的和已描述过的工艺生成这类盐。

本发明化合物的金属盐包括含有羧基的本发明化合物的碱金属盐，例如钠盐。

在本发明的上下文中，含N化合物的“鎓盐”也被视为药学上可接受的盐。优选的“鎓盐”包括烷基-鎓盐、环烷基-鎓盐和环烷基烷基-鎓盐。本发明特别优选的鎓盐包括根据下式I′的在N′位生成的那些

立体异构体

本发明化合物可以存在(+)和(-)形式以及外消旋形式。这些异构体的外消旋物和单个异构体本身都在本发明的范围内。

外消旋形式可以借助已知方法和技术拆分为旋光对映体。一种分离非对映盐的方式是利用旋光活性酸，通过碱处理释放出旋光活性胺化合物。另一种拆分外消旋物为旋光对映体的方法是基于在旋光活性基质上进行色谱分离。本发明的外消旋化合物因而可以被拆分为它们的旋光对映体，例如通过d-或1-(酒石酸盐、扁桃酸盐或樟脑磺酸盐)的分步结晶。

本发明化合物也可以这样加以拆分，使本发明化合物与旋光活性活化羧酸反应，例如从(+)或(-)苯基丙氨酸、(+)或(-)苯基甘氨酸、(+)或(-)莰烷酸，生成非对映酰胺，或者使本发明化合物与旋光活性氯甲酸酯反应，形成非对映的氨基甲酸酯，等等。

其他拆分旋光异构体的方法是本领域已知的。这类方法包括Jaques J，Collet A，& Wilen S在″Enantiomers，Racemates，andResolutions″，John Wiley and Sons，New York(1981)中所述那些。

旋光活性化合物也可以从旋光活性原料制备。

生成二氮杂双环芳基衍生物的方法

本发明的二氮杂双环芳基衍生物可以借助常规化学合成方法加以制备，例如实施例所述那些。本申请所述方法的原料是已知的或者可以容易借助常规方法从商业上可得到的化学品制备。

也可以利用常规方法将一种本发明化合物转化为另一种本发明化合物。

本文所述反应的终产物可以借助常规技术加以分离，例如萃取、结晶、蒸馏、色谱等。

生物活性

本发明致力于提供新颖的烟碱样受体配体和调节剂，这些配体和调节剂可用于治疗涉及胆碱能型受体、特别是烟碱样乙酰胆碱受体(nAChR)的疾病或障碍。优选的本发明化合物显示突出的烟碱样乙酰胆碱α7受体亚型选择性。

本发明化合物特别可以是烟碱样乙酰胆碱受体的激动剂、部分激动剂、拮抗剂和/或变构调节剂。

由于它们的药理学行为，本发明化合物可以用于治疗多种与中枢神经***(CNS)、外周神经***(PNS)的胆碱能***相关的疾病或障碍、涉及平滑肌收缩的疾病或障碍、内分泌疾病或障碍、涉及神经变性的疾病或障碍、涉及炎症的疾病或障碍、疼痛和由化学物质滥用终止所导致的戒断症状。

在优选的实施方式中，本发明化合物用于治疗涉及中枢神经***的疾病、障碍或病症。这类疾病、障碍或病症包括焦虑、认知障碍、学习缺陷、记忆缺陷与功能障碍、阿尔茨海默氏病、注意力缺陷、注意力涣散性活动过多症(ADHD)、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、图雷特氏综合征、精神病、抑郁、躁狂、躁狂性抑郁、精神***症、强迫观念与行为障碍(OCD)、恐慌症、进食障碍(例如神经性厌食、食欲过盛和肥胖)、发作性睡眠、伤害感受、AIDS-痴呆、老年性痴呆、periferic神经病、孤独症、诵读困难、迟发性运动障碍、运动机能亢进、癫痫、食欲过盛、创伤后综合征、社交恐怖、睡眠障碍、假性痴呆、甘塞氏综合征、经前期综合征、黄体晚期综合征、慢性疲劳综合征、缄默症、拔毛发癖和时差综合征。

在优选的实施方式中，本发明化合物适用的涉及中枢神经***的疾病、障碍或病症是认知障碍、精神病、精神***症和/或抑郁。

在另一种优选的实施方式中，本发明化合物可以用于治疗与平滑肌收缩有关的疾病、障碍或病症，包括惊厥症、心绞痛、早产、惊厥、腹泻、哮喘、癫痫、迟发性运动障碍、运动机能亢进、早泄和***困难。

在另一种优选的实施方式中，本发明化合物可以用于治疗内分泌障碍，例如甲状腺毒症、嗜铬细胞瘤、高血压和心律失常。

在另一种优选的实施方式中，本发明化合物可以用于治疗神经变性障碍，包括瞬时性缺氧和诱导性神经变性。

在另一种优选的实施方式中，本发明化合物可以用于治疗炎性疾病、障碍或病症(包括炎性皮肤障碍，例如痤疮和酒渣鼻)、克罗恩氏病、炎性肠病、溃疡性结肠炎和腹泻。

在另一种优选的实施方式中，本发明化合物可以用于治疗轻微、中度或者甚至严重的急性、慢性或复发特征疼痛，以及由偏头痛、术后疼痛和幻肢疼痛所导致的疼痛。疼痛特别可以是神经病性疼痛、慢性头痛、中枢性疼痛、涉及糖尿病性神经病、治疗后神经痛或外周神经损伤的疼痛。

最后，本发明化合物可以用于治疗由成瘾物质使用终止所导致的戒断症状。这类成瘾物质包括含有烟碱的产品，例如烟草；阿片类，例如***、***和***；苯并二氮杂

类和苯并二氮杂

样药物；和酒精。成瘾物质戒断一般是一种创伤性体验，以焦虑与挫折、愤怒、焦虑、集中精神困难、静坐不能、心率降低和食欲与体重增加为特征。

本文中，“治疗”涵盖戒断症状和禁忌的治疗、防止、预防和减轻，以及导致成瘾物质自愿摄取减少的治疗。

另一方面，本发明化合物被用作诊断剂，例如用于各种组织中烟碱样受体的鉴别和定位。

药物组合物

另一方面，本发明提供新颖的药物组合物，包含治疗有效量的本发明二氮杂双环芳基衍生物。

尽管用于治疗的本发明化合物可以以化合物生品(raw chemicalcompound)的形式给药，不过优选将活性成分(任选为生理学上可接受的盐的形式)与一种或多种辅助剂、赋形剂、载体、缓冲剂、稀释剂和/或其他惯用药物助剂一起制成药物组合物。

在优选的实施方式中，本发明提供药物组合物，包含本发明二氮杂双环芳基衍生物或者其药学上可接受的盐或衍生物以及一种或多种药学上可接受的载体，和任选的其他治疗性和/或预防性成分，这些都是本领域已知和已使用过的。载体在与制剂其他成分相容和对其接受者无害的意义上必须是“可接受的”。

本发明的药物组合物可以借助任意适宜的途径给药，它们适合于所需的疗法。优选的给药途径包括口服给药，特别是以片剂、胶囊剂、锭剂、粉剂或液体形式，和肠胃外给药，特别是皮肤、皮下、肌内或静脉内注射。任何技术人员借助适合于所需制剂的标准方法和常规技术，可以制造本发明的药物组合物。在需要时，可以采用持续释放活性成分的组合物。

关于制剂和给药技术的进一步细节可以参见最新版Remington′sPharmaceutical Sciences(Maack Publishing Co.，Easton，PA)。

实际剂量依赖于所治疗疾病的属性和严重性，由医师来决定，可以根据本发明特定环境来调整剂量，以产生所需治疗效果。不过，目前所关注的是适合于治疗性处置的药物组合物含有约0.1至约500mg活性成分每单剂，优选约1至约100mg，最优选约1至约10mg。

活性成分可以每天分一剂或多剂给药。在某些情形中，在低达0.1μg/kg i.v.和1μg/kg p.o.的剂量下可以获得令人满意的结果。剂量范围的上限目前被视为约10mg/kg i.v.和100mg/kg p.o.。优选的范围是约0.1μg/kg至约10mg/kg/天i.v.和约1μg/kg至约100mg/kg/天p.o.。

治疗方法

本发明的二氮杂双环芳基衍生物是有价值的烟碱样和单胺受体调节剂，因此可用于治疗多种牵涉胆碱能功能障碍的疾病以及多种对nAChR调节剂作用有应答的障碍。

另一方面，本发明提供治疗、预防或减轻有生命的动物体、包括人疾病、障碍或病症的方法，该障碍、疾病或病症对胆碱能受体和/或单胺受体的调节有应答，该方法包含给予有需要的这种活的动物体治疗有效量的本发明二氮杂双环芳基衍生物。

在本发明的上下文中，术语“治疗”涵盖治疗、防止、预防或减轻，术语“疾病”涵盖病、疾病、涉及有关疾病的障碍和病症。

按照本发明，优选的适应症是上述那些。

目前所关注的适合的剂量范围是0.1至1000毫克每天、10-500毫克每天、尤其30-100毫克每天，这通常依赖于精确的给药方式、给药的剂型、给药所针对的适应症、所牵涉的受治疗者和所牵涉受治疗者的体重，进而有主治医师或兽医的优选和经验。

在某些情形中，在低达0.005mg/kg i.v.和0.01mg/kg p.o.的剂量下可以获得令人满意的结果。剂量范围的上限目前被视为约10mg/kg i.v.和100mg/kg p.o.。优选的范围是约0.001至约1mg/kgi.v.和约0.1至约10mg/kg p.o.。

实施例

参照下列实施例进一步阐述发明，它们不打算以任何方式限制所要求保护的本发明的范围。

实施例1

制备实施例

所有牵涉空气敏感性试剂或中间体的反应都是在氮气下和无水溶剂中进行的。

1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-3-酮(中间体化合物)

将32.33g(200mmol)盐酸3-奎宁环酮溶于75ml水，向该溶液加入盐酸羟胺(16.4g；236mmol)和CH₃CO₂Na.3H₂O(80g；588mmol)。将混合物在70℃下搅拌1小时。然后将NaCl(10g)溶于该混合物，冷却至0℃。过滤分离晶体，小心地干燥。所得粗的3-奎宁环酮肟(约30g)无需进一步纯化即可用于下一步合成。

将多磷酸(180g)加热至100℃，分批加入粗品3-奎宁环酮肟(30g)。将反应混合物在130℃下加热20分钟。将混合物冷却至室温，加入50ml水。将混合物小心地均质化，倾入冰(100g)中。加入氢氧化钠使混合物呈碱性(pH 12)。混合物用氯仿萃取(2×400ml)。将萃取液经硫酸钠干燥，在减压下除去溶剂。

产物1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-3-酮与1，3-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-酮的混合物的收率为19.02g(68％)。使异构体混合物从80ml二噁烷中结晶，得到1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-3-酮(5.12g；18％)。从滤液中蒸馏除去溶剂，残余物经过快速色谱处理(丙酮)，得到1，3-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-酮(8.91g；32％)。

1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷(J.Med.Chem.1993 36 2311-2320)(中间体化合物)

将1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-3-酮(5.12g；36mmol)溶于四氢呋喃(50ml)，向该溶液加入氢化铝锂(2.28g；60mmol)，将反应混合物回流36小时。冷却反应混合物至室温后，滴加水(2.3ml)，混合物过滤。在减压下借助旋转蒸发器从滤液中除去溶剂。将所生成的物质用Kugelrohr蒸馏(0.5mBar；70℃)。标题化合物的收率为3.11g(68％)。

方法A

1-{4-[5-(1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-3-(2-氨基苯基)-脲游离碱(化合物A1)

将1-{4-[5-(1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-3-(2-硝基苯基)-脲(0.63g；1.32mmol)、披钯炭(0.60g；5％)与乙醇(50ml)的混合物在氢气下搅拌。将粗混合物过滤，经过硅胶色谱纯化，使用二氯甲烷∶甲醇(9∶1)与1％甲醇的混合物作为洗脱剂。收率0.50g(85％)。Mp.174℃。

(1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬-4-基)-5-(4-氨基苯基)-呋喃-2-基-甲酮富马酸盐(中间体化合物)

按照方法A制备标题化合物，始于(1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬-4-基)-5-(4-硝基苯基)-呋喃-2-基-甲酮。Mp.227.8℃。

4-氨基-N-{4-[5-(1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-苯甲酰胺游离碱(化合物A2)

按照方法A制备标题化合物，始于N-{4-[5-(1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-4-硝基-苯甲酰胺。Mp.151℃。

3-氨基-N-{4-[5-(1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-苯甲酰胺游离碱(化合物A3)

按照方法A制备标题化合物，始于N-{4-[5-(1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-3-硝基-苯甲酰胺。Mp.249-252℃。

(1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬-4-基)-5-(4-硝基苯基)-呋喃-2-基-甲酮盐酸盐(中间体化合物)

将5-(4-硝基苯基)-2-糠酰氯(1.0g；4.0mmol)、1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷(0.50g；4.0mmol)与1，2-二甲氧基乙烷(20ml)的混合物在室温下搅拌15小时。过滤标题化合物。收率1.4g(93％)。Mp.298.2℃。

5-(4-硝基苯基)-2-糠酰氯(中间体化合物)

将5-(4-硝基苯基)-2-糠酸(1.0g；4.3mmol)与亚硫酰氯(10ml)的混合物在回流下搅拌2小时。将混合物蒸发，与无水甲苯共蒸发。酰氯无需进一步纯化即可使用。

方法B

5-羟基-1-{4-[5-(1-氧基-1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-1，5-二氢-吡咯-2-酮(N-氧化物)(化合物B1)

将(1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬-4-基)-5-(4-氨基苯基)-呋喃-2-基甲酮(0.50g；1.6mmol)、马来酸酐(0.24g；2.4mmol)与二氯甲烷(10ml)的混合物在室温下搅拌4小时。将混合物过滤，分离标题化合物。收率0.48g(73％)。Mp.191℃。

1-{4-[5-(1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-3-(2-乙酰氨基苯基)-脲富马酸盐(化合物B2)

将1-{4-[5-(1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-3-(2-氨基苯基)-脲(0.21g；0.47mmol)、乙酸酐(144mg；1.42mmol)与二氯甲烷(20ml)的混合物搅拌4小时。加入氢氧化钠水溶液(10ml；1M)，继之以用二氯甲烷萃取(3×10ml)。粗混合物经过硅胶色谱纯化，使用二氯甲烷∶甲醇(9∶1)与1％甲醇的混合物作为洗脱剂。收率174mg(79％)。加入用富马酸饱和的二***与甲醇的混合物(9∶1)，得到对应的盐。Mp.159-169℃。

方法C

1-{4-[5-(1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-3-苯基-脲游离碱(化合物C1)

将(1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬-4-基)-5-(4-氨基苯基)-呋喃-2-基甲酮(0.50g；1.6mmol)、异氰酸苯基酯(498mg；4.18mmol)与二氯甲烷(50ml)的混合物搅拌15小时。加入氢氧化钠水溶液(10ml；1M)，继之以用二氯甲烷萃取(3×10ml)。粗混合物经过硅胶色谱纯化，使用二氯甲烷∶甲醇(9∶1)与1％甲醇的混合物作为洗脱剂。收率0.16g(23％)。Mp.153-164℃。

1-{4-[5-(1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-3-(2-硝基苯基)-脲富马酸盐(化合物C2)

按照方法C制备标题化合物，始于2-硝基苯基异氰酸酯。Mp.198-202℃。

1-{4-[5-(1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-3-乙基-脲富马酸盐(化合物C3)

按照方法C制备标题化合物，始于异氰酸乙酯。Mp.167-171℃。

1-{4-[5-(1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-3-苯基-硫脲游离碱(化合物C4)

按照方法C制备标题化合物，始于异硫氰酸苯基酯。Mp.171.4-174.7℃。

1-{4-[5-(1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-脲游离碱(化合物C5)

按照方法C制备标题化合物，始于5-氯-2-甲氧基苯基异氰酸酯。分离到油。

1-{4-[5-(1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-3-苄基-脲游离碱(化合物C6)

按照方法C制备标题化合物，始于异氰酸苄基酯。分离到油。

1-{4-[5-(1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-1′-苄氨基羰基-3-苄基-脲游离碱(化合物C7)

按照方法C制备标题化合物，始于异硫氰酸苄基酯。Mp.105-130℃。

1-{4-[5-(1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-3-(2-氯苯基)-脲游离碱(化合物C8)

按照方法C制备标题化合物，始于2-氯苯基异氰酸酯。Mp.200-211℃(分解)。

1-{3-[5-(1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-3-苯基-脲游离碱(化合物C9)

按照方法C制备标题化合物，始于(1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬-4-基)-5-(3-氨基苯基)-呋喃-2-基甲酮和异氰酸苯基酯。Mp.125-130℃。

1-{4-[5-(1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-3-(2-氟苯基)-脲游离碱(化合物C10)

按照方法C制备标题化合物，始于2-氟苯基异氰酸酯。Mp.241℃(分解)。

1-{4-[5-(1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-3-(3-氟苯基)-脲游离碱(化合物C11)

按照方法C制备标题化合物，始于3-氟苯基异氰酸酯。Mp.230℃。

1-{4-[5-(1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-3-(2-三氟甲基苯基)-脲游离碱(化合物C12)

按照方法C制备标题化合物，始于2-三氟甲基苯基异氰酸酯。Mp.253℃(分解)。

1-[2-(3-{4-[5-(1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-脲基)-苯基]-3-乙基-脲富马酸盐(化合物C13)

按照方法C制备标题化合物，始于1-(2-氨基苯基)-3-{4-[5-(1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-脲和异氰酸乙酯。Mp.162.5-165.5℃。

1-{4-[5-(1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-3-(3-三氟甲基苯基)-脲游离碱(化合物C14)

按照方法C制备标题化合物，始于3-三氟甲基苯基异氰酸酯。Mp.171℃。

1-{3-[5-(1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-3-乙基-脲富马酸盐(化合物C15)

按照方法C制备标题化合物，始于异氰酸乙酯。Mp.158-161℃。

N-{4-[5-(1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-异烟酰胺富马酸盐(化合物C16)

按照方法C制备标题化合物，始于[5-(4-氨基苯基)-呋喃-2-基]-(1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬-4-基)-甲酮。Mp.250-253.5℃。

方法D

N-{4-[5-(1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-苯甲酰胺游离碱(化合物D1)

在0℃下，向(1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬-4-基)-5-(4-氨基苯基)-呋喃-2-基甲酮(0.50g；1.6mmol)、二异丙胺(415mg；3.2mmol)与二氯甲烷(100ml)的混合物加入苯甲酰氯(0.586g；4.18mmol)中，在室温下搅拌15小时。加入氢氧化钠水溶液(10ml；1M)，继之以用二氯甲烷萃取(3×10ml)。粗混合物经过硅胶色谱纯化，使用二氯甲烷∶甲醇(9∶1)与1％甲醇的混合物作为洗脱剂。收率0.50g(75％)。Mp.254℃。

N-{3-[5-(1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-苯甲酰胺富马酸盐(化合物D2)

按照方法D制备标题化合物，始于(1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬-4-基)-5-(3-氨基苯基)-呋喃-2-基甲酮。Mp.201-204℃。

N-{4-[5-(1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-2-硝基-苯甲酰胺盐酸盐(化合物D3)

按照方法D制备标题化合物，始于(1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬-4-基)-5-(4-氨基苯基)-呋喃-2-基甲酮。Mp.283℃。

N-{4-[5-(1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-4-硝基-苯甲酰胺盐酸盐(化合物D4)

按照方法D制备标题化合物，始于(1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬-4-基)-5-(4-氨基苯基)-呋喃-2-基甲酮。Mp.195-210℃。

N-{4-[5-(1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-3-硝基-苯甲酰胺盐酸盐(化合物D5)

按照方法D制备标题化合物，始于(1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬-4-基)-5-(4-氨基苯基)-呋喃-2-基甲酮。Mp.＞300℃。

方法E

(1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬-4-基)-[5-(4-吡咯-1-基-苯基)-呋喃-2-基]-甲酮富马酸盐(化合物E1)

将(1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬-4-基)-5-(4-氨基苯基)-呋喃-2-基甲酮(0.50g；1.6mmol)、2，5-二甲氧基四氢呋喃(4.24g；64mmol)、乙酸(0.5ml)与二噁烷(30ml)的混合物在回流下搅拌20小时。加入氢氧化钠水溶液(10ml；1M)，继之以用二氯甲烷萃取(3×10ml)。粗混合物经过硅胶色谱纯化，使用二氯甲烷∶甲醇(9∶1)与1％甲醇的混合物作为洗脱剂。加入用富马酸饱和的二***与甲醇的混合物(9∶1)，得到对应的盐。收率0.33g(43％)。Mp.222℃。

方法F

(1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬-4-基)-{5-[4-(3-硝基-吡啶-2-基-氨基)-苯基]-呋喃-2-基}-甲酮富马酸盐(化合物F1)

将(1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬-4-基)-5-(4-氨基苯基)-呋喃-2-基甲酮(0.50g；1.6mmol)、2-氯-3-硝基吡啶(0.25g；1.6mmol)、碳酸铯(0.78g；2.41mmol)与NMP(0.5ml)的混合物在80℃下搅拌3天。加入氢氧化钠水溶液(10ml；1M)，继之以用二氯甲烷萃取(3×10ml)。粗混合物经过硅胶色谱纯化，使用二氯甲烷∶甲醇(9∶1)与1％甲醇的混合物作为洗脱剂。收率110mg(16％)。加入用富马酸饱和的二***与甲醇的混合物(9∶1)，得到对应的盐。Mp.223℃。

实施例2

大鼠脑中³H-α-环蛇毒素结合的体外抑制作用

本例测定本发明化合物与烟碱样受体α7-亚型结合的亲和性。

α-环蛇毒素是从眼镜蛇科Bungarus multicinctus毒液中分离的肽。它对神经元和神经肌肉的烟碱样受体具有高亲和性，在那里充当强的拮抗剂。³H-α-环蛇毒素标记由脑中α7亚单位同种型和神经肌肉接点α1同种型所构成的烟碱样乙酰胆碱受体。

组织准备

在0-4℃下进行准备。利用Ultra-Turrax均质化器，将来自雄性Wistar大鼠(150-250g)的脑皮质在15ml 20mM Hepes缓冲液中均质化10秒钟，其中含有118mM NaCl、4.8mM KCl、1.2mM MgSO₄和2.5mM CaCl₂(pH 7.5)。对组织悬液进行27,000xg离心10分钟。弃去上清液，将沉淀在20ml新鲜缓冲液中在27,000xg下离心10分钟，如此洗涤两次，然后将最终的沉淀重新悬浮在含有0.01％BSA的新鲜缓冲液中(35ml/g原始组织)，用于结合测定。

测定

向25μl供试溶液和25μl ³H-α-环蛇毒素加入500μl均化产物的等分试样(最终浓度2nM)，混合，在37℃下温育2小时。使用(-)-烟碱测定非特异性结合(最终浓度1mM)。温育后，向样品加入5ml冰冷的Hepes缓冲液，其中含有0.05％PEI，在抽吸下直接倒在WhatmanGF/C玻璃纤维滤器上(预先浸在0.1％PEI中至少6小时)，立即用2×5ml冰冷的缓冲液洗涤。

借助常规液体闪烁计数法测定滤器上的放射性量。特异性结合是总结合减去非特异性结合。

测试值以IC₅₀表示(供试物质抑制³H-α-环蛇毒素的特异性结合达50％的浓度)。

这些实验的结果列在下表1中。

表1

³H-α-环蛇毒素结合的抑制作用

化合物No.	IC<sub>50</sub>(μM)
化合物No.	IC<sub>50</sub>(μM)	A1	0.0012
B2	0.0016	A1	0.0012
B2	0.0016	C3	0.00056

Claims

1、由式I代表的二氮杂双环芳基衍生物

或任意其对映体或其对映体的任意混合物，或其药学上可接受的加成盐，其中

n是2；

A′代表呋喃基；

A″代表苯基；

B代表吡咯啉基，吡咯基或吡啶基；任选地被羟基和/或氧代基取代；或者式-NR′-B′、-NR′-(C＝V)-B′或-NR′-(C＝V)-NR″-B′基团；其中

R′代表氢或式-(C＝V)-N R″-B′基团；

R″代表氢；

V代表O或S；

B′代表烷基、苯基、苄基或吡啶基；这些苯基、苄基和吡啶基任选地被取代基取代一次或两次，所述取代基选自羟基、烷氧基、卤素、三卤甲基、硝基、氨基、氧代基、烷基-羰基-氨基和N-烷基-氨基-羰基-氨基；并且

L代表单键。

2、权利要求1的二氮杂双环芳基衍生物，其中A′代表呋喃-2，5-二基。

3、权利要求1的二氮杂双环芳基衍生物，其中A″代表苯-1，3-二基或苯-1，4-二基。

4、权利要求1的二氮杂双环芳基衍生物，其中B代表吡咯啉基，吡咯基或吡啶基；任选地被羟基和/或氧代基取代。

5、权利要求4的二氮杂双环芳基衍生物，它是

或者其对映体或其对映体混合物，或者其药学上可接受的加成盐。

6、权利要求1的二氮杂双环芳基衍生物，其中

B代表式-NR′-B′、-NR′-(C＝V)-B′或-NR′-(C＝V)-NR″-B′基团；其中

R′代表氢或式-(C＝V)-N R″-B′基团；

R″代表氢；

V代表0或S；并且

B′代表烷基、苯基、苄基或吡啶基；这些苯基、苄基和吡啶基任选地被取代基取代一次或两次，所述取代基选自烷基、烷氧基、卤素、三卤甲基、硝基、氨基、烷基-羰基-氨基和N-烷基-氨基-羰基-氨基。

7、权利要求6的二氮杂双环芳基衍生物，由式II代表

或任意其对映体或任意其对映体混合物，或者其药学上可接受的加成盐，其中n、A′、A″、L、R′和B′如权利要求1所定义。

8、权利要求7的二氮杂双环芳基衍生物，其中

B′代表吡啶基；该吡啶基任选地被硝基取代。

9、权利要求7的二氮杂双环芳基衍生物，其中

B′代表吡啶-2-基；该吡啶-2-基任选地被硝基取代。

10、权利要求9的二氮杂双环芳基衍生物，其为(1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬-4-基)-{5-[4-(3-硝基-吡啶-2-基氨基)-苯基]-呋喃-2-基}-甲酮；或者其对映体或其对映体混合物，或者其药学上可接受的加成盐。

11、权利要求6的二氮杂双环芳基衍生物，由式III代表

任意其对映体或任意其对映体混合物，或者其药学上可接受的加成盐，其中n、A′、A″、L、R′、V和B′如权利要求1所定义。

12、权利要求11的二氮杂双环芳基衍生物，其中

V代表O；并且

B′代表烷基、苯基或吡啶基；这些苯基和吡啶基任选地被硝基或氨基取代。

13、权利要求12的二氮杂双环芳基衍生物，其为

14、权利要求6的二氮杂双环芳基衍生物，由式IV代表

任意其对映体或任意其对映体混合物，或者其药学上可接受的加成盐，其中n、A′、A″、L、R′、R″、V和B′如权利要求1所定义。

15、权利要求14的二氮杂双环芳基衍生物，其中B′代表烷基、苯基或苄基；这些苯基和苄基任选地被选自烷氧基、卤素、三氟甲基、硝基、氨基、烷基-羰基-氨基、N-烷基-氨基-羰基-氨基的取代基取代一次或两次。

16、权利要求15的二氮杂双环芳基衍生物，其为

1-{4-[5-(1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-3-(2-氯苯基)-脲；

或者其对映体或其对映体的混合物，或者其药学上可接受的加成盐。

17、药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-17任一项的二氮杂双环芳基衍生物或其药学上可接受的加成盐，以及至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。

18、权利要求1-16任一项的二氮杂双环芳基衍生物或其药学上可接受的加成盐用于制备治疗、预防或减轻哺乳动物疾病或障碍或病症的药物组合物/药物的用途，该疾病、障碍或病症为焦虑、认知障碍、学习缺陷、记忆缺陷与功能障碍、阿尔茨海默氏病、注意力缺陷、注意力涣散性活动过多症、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、图雷特氏综合征、抑郁、躁狂、躁狂性抑郁、精神***症、强迫观念与行为障碍、恐慌症、进食障碍、发作性睡眠、伤害感受、AIDS-痴呆、老年性痴呆、periferic神经病、孤独症、诵读困难、迟发性运动障碍、运动机能亢进、癫痫、创伤后综合征、社交恐怖、睡眠障碍、假性痴呆、甘塞氏综合征、经前期综合征、黄体晚期综合征、慢性疲劳综合征、缄默症、拔毛发癖或时差综合征。

19、权利要求18的用途，所述的哺乳动物为人。

20、权利要求18的用途，所述的进食障碍为神经性厌食、食欲过盛和肥胖。