MX2013000745A - Combinaciones que comprenden antipsicoticos atipicos y agonistas de receptor 1 asociado a aminas traza (taar1). - Google Patents

Combinaciones que comprenden antipsicoticos atipicos y agonistas de receptor 1 asociado a aminas traza (taar1).

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Abstract

La presente invención se refiere a una combinación farmacéutica destinada al tratamiento de la esquizofrenia y de episodios maniacos agudos asociados a trastornos bipolares, que comprende un compuesto que es activo sobre un receptor 1 asociado a aminas traza (agonista TAAR1) y un fármaco antipsicótico. Inesperadamente se ha encontrado que la combinación puede reducir los efectos secundarios metabólicos que aparecen en el caso de que se utilice un fármaco antipsicótico solo.

Description

COMBINACIONES QUE COMPRENDEN ANTIPSICOTICOS ATIPICOS Y AGONISTAS DE RECEPTOR 1 ASOCIADO A AMINAS TRAZA (TAAR1) Descripción de la Invención La presente invención se refiere a una combinación farmacéutica destinada al trátamiento de la esquizofrenia y de episodios maniacos agudos asociados a trastornos bipolares, que comprende un compuesto que es activo sobre un receptor 1 asociado a aminas traza (agonista TAAR1) y un fármaco antipsicótico . Inesperadamente se ha encontrado que la combinación puede reducir los efectos secundarios metabólicos que aparece en el caso de que se utilice un fármaco antipsicótico solo. La esquizofrenia es una enfermedad mental severa y crónica, con estimaciones de prevalencia comprendidas entre 1.4 y 4.6 por 1000 en la población .
Los trastornos esquizof énicos y la depresión están causados por una combinación de factores genéticos y ambientales, entre los que se incluyen, para la esquizofrenia, probables anormalidades en el desarrollo neurológico en estructuras de las materias gris y blanca. Subyacentes a los fenómenos sintomáticos en ambas enfermedades, se han propuesto alteraciones de la neurotransmisión monoaminérgica (por ejemplo serotonina, adrenalina y noradrenalina) .
Ref . ¡237891 Estas rutas se encuentran ampliamente presentes en el SNC y, de esta manera, potencialmente son capaces de influir sobre muchas áreas implicadas en el procesamiento emocional, la cognición y el comportamiento. Hasta recientemente, la hipótesis del exceso de dopamina era la teoría fisiopatológica principal de la esquizofrenia, basada mayoritariamente en la efectividad de los antagonistas D2 en el control de las exacerbaciones agudas de esta enfermedad.
Los síntomas de la esquizofrenia, que típicamente emergen durante la adolescencia o la adultez temprana, habitualmente se clasifican en positivos, negativos o cognitivos. Entre los síntomas positivos se incluyen alucinaciones, delirios y desorganización severa del pensamiento. Los síntomas negativos son un grupo de déficits que comprende embotamiento afectivo, apatía, pobreza del lenguaje, anhedonia y aislamiento social. Los síntomas cognitivos tales como los déficits de atención y de la memoria de corto plazo son características destacadas de la enfermedad y han sido identificadas como potentes factores predictivos del resultado social.
Los antipsicóticos atípicos actuales resultan eficaces principalmente en el control de los síntomas positivos, aunque presentan efectos mínimos sobre los síntomas negativos y la función cognitiva, aparte de encontrarse asociados a efectos secundarios significativos. La eficacia sobre los síntomas cognitivos y la mejora de los síntomas negativos son la mayor necesidad no satisfecha en la esquizofrenia.
Los fármacos de primera generación resultan efectivos pero se asocian a una incidencia significativa de síntomas extrapiramidales, mientras que los antipsicóticos de segunda generación (atípicos) aparentemente presentan una menor incidencia de efectos secundarios extrapiramidales y pueden resultar más efectivos en el tratamiento de la cognición, aunque incrementan la incidencia y severidad del síndrome metabólico.
Un fármaco antipsicótico común para el tratamiento de la esquizofrenia es la olanzapina. La olanzapina (Zyprexa) pertenece a una clase de fármacos conocida como antipsicóticos atípicos . Entre otros miembros de esta clase se incluyen la clozapina (Clozaril) , la risperidona (Risperdal) , el aripiprazol (Abilify) y la ziprasidona (Geodon) . La olanzapina se une a los receptores alfa-1, dopamina, histamina, muscarínico y de serotonina de tipo 2 (5-HT2) .
La olanzapina ha sido aprobada para el tratamiento de los trastornos psicóticos, el tratamiento de largo plazo de los trastornos bipolares, y en combinación con la fluoxetina, para el tratamiento de episodios depresivos asociados a trastornos bipolares y para el tratamiento de la depresión resistente. El tratamiento con fármacos antipsicóticos tales como la olanzapina puede comportar efectos secundarios graves. La Administración de Alimentos y Medicamentos requiere que todos los antipsicóticos atípicos incluyan una advertencia sobre el riesgo de desarrollar hiperglucemia y diabetes, ambos siendo factores en el síndrome metabólico. Estos efectos podrían estar relacionados con la capacidad del fármaco de inducir ganancias de peso. Los efectos adversos cardiometabólicos tales como la ganancia de peso, la obesidad, la hipertensión y las anormalidades de los lípidos y de la glucosa, resultan particularmente problemáticos durante el desarrollo debido a que predicen la obesidad adulta, el síndrome metabólico, la morbilidad cardiovascular y las malignidades, especialmente en el caso de que se utilicen en niños y en adolescentes.
Puede existir un riesgo incrementado de niveles sanguíneos elevados de glucosa y de diabetes con el uso de olanzapina, así como de otras medicaciones antipsicóticas de su clase.
Muchos pacientes pediátricos y adolescentes que han recibido medicaciones antipsicóticas de segunda generación han experimentando una ganancia de peso significativa, además de diversos efectos adversos sobre los niveles de colesterol y triglicéridos y otras medidas metabólicas, según un estudio en el número de 28 de octubre de JAMA (JAMA, 28 de octubre de 2009, 302 (16) :1765-73) .
Estos autores afirman que "los efectos cardiometabólicos de las medicaciones antipsicóticas de segunda generación están despertando un interés creciente. Los efectos adversos cardiometabólicos tales como la ganancia de peso inadecuada para la edad, la obesidad, la hipertensión y las anormalidades de los lípidos y de la glucosa, resultan particularmente problemáticos durante el desarrollo debido a que son predictivos de la obesidad adulta, del síndrome metabólico, de la morbilidad cardiovascular y de malignidades". Los efectos cardiometabólicos de las medicaciones no han sido estudiados suficientemente en pacientes niños y adolescentes que no las han recibido anteriormente, según la información de antecedentes en el artículo .
Christoph U. Correll, MD, Zucker Hillside Hospital, North Shore-Long Island Jewish Health System, Glen Oaks, y The Feinstein Institute for Medical Research, Manhasset, New York, y colaboradores, han llevado a cabo un estudio sobre los cambios de peso y metabólicos en un grupo de 272 pacientes pediátricos (edades entre 4 y 19 años) que no habían recibido previamente medicación antipsicótica. Los pacientes presentaban trastornos del espectro del humor (47.8%), del espectro esquizofrénico (30.1%) y del espectro del comportamiento disruptivo o agresivo (22.1%). Quince pacientes que rechazaron participar o que eran no cumplidores de la medicación sirvieron de grupo de comparación. Los pacientes fueron tratados con las medicaciones antipsicóticas aripiprazol, olanzapina, quetiapina o risperidona durante 12 semanas .
Tras una mediana de 10.8 semanas de tratamiento, el peso se incrementó una media de 8.5 kg (18.7 libras) con la olanzapina (n=45) , 6.1 kg (13.4 libras) con la quetiapina (n=36) , 5.3 kg (11,7 libras) con la risperidona (n=135) y 4.4 kg (9.7 libras) con el aripiprazol (n=41) en comparación con un cambio de peso mínimo, de 0.2 kg (0.4 libras), en el grupo de comparación, sin tratamiento (n=15) . Según los autores, "cada medicación antipsicótica se asocia a una masa grasa y circunferencia de la cintura incrementadas", "globalmente, 10% a 36% de los pacientes pasaron a un estado de sobrepeso o de obesidad en 11 semanas".
Los investigadores también encontraron que los cambios adversos durante el periodo de estudio alcanzaron significación estadística en el caso de la olanzapina y de la quetiapina para el colesterol total, los triglicéridos , el colesterol-lipoproteina no de alta densidad (HDL y la proporción de triglicéridos a colesterol-HDL. "Con la risperidona, los niveles de triglicéridos se incrementaron significativamente. Los cambios metabólicos de inicio a final de tratamiento no fueron significativos al utilizar aripiprazol o en el grupo de comparación sin tratamiento. Los pacientes que recibieron quetiapina presentaron tasas de incidencia modestamente más altas de hiperglucemia y el síndrome metabólico, y los pacientes que recibieron olanzapina experimentaron las tasas de incidencia más altas.
Los autores señalaron que estos resultados son preocupantes debido a que incluyen masa grasa y circunferencia de la cintura, los cuales se asocian al síndrome metabólico en adultos tratados con medicaciones antipsicóticas y enfermedad cardiaca en la población general. "Además, el peso anormal y el estado metabólico anormales en la infancia afectan adversamente a los resultados cardiovasculares en el adulto a través de la continuación de los factores de riesgo o a través de mecanismos independientes o acelerados" .
Los autores concluyen que "nuestros resultados, conjuntamente con los datos de estudios de primer episodio, sugieren que las directrices para la exposición a medicación antipsicótica para pacientes pediátricos y adolescentes vulnerables no expuestos anteriormente a medicación antipsicótica deberían considerarse la realización de un seguimiento cardiometabólico más frecuente [por ejemplo bianual] tras los primeros 3 meses de tratamiento. Finalmente, en vista de los pobres resultados de salud física y seguimiento metabólico subóptimo en los enfermos mentales severos, debe buscarse un equilibrio entre los beneficios de las medicaciones antipsicóticas de segunda generación y sus riesgos cardiometabólicos a través de una evaluación cuidadosa de las indicaciones para su utilización, la consideración de alternativas de menor riesgo y el seguimiento y control proactivos de los efectos adversos" .
En un editorial en la misma revista, Christopher K. Varley, MD y Jon McClellan, MD, del Seattle Children's Hospital, Seattle, Washington, afirmaron que estos resultados indican que existen otros factores que deberían considerarse con respecto a la utilización de medicaciones antipsicóticas atípicas en niños y adolescentes.
Las medicaciones pueden salvar la vida de jóvenes con enfermedades psiquiátricas graves tales como la esquizofrenia, la forma clásica de trastorno bipolar o la agresividad severa asociada al autismo. Sin embargo, dado el riesgo de ganancia de peso y el riesgo a largo plazo de problemas cardiovasculares y metabólicos, debería reconsiderarse la utilización generalizada y creciente de medicaciones antipsicóticas atípicas en niños y en adolescentes.
Existe una necesidad de nuevas terapias que presenten un perfil de seguridad y tolerabilidad mejorado respecto a los antipsicóticos atípicos actuales. Por ejemplo, los nuevos tratamientos no deberían asociarse a efectos secundarios o reacciones adversas tales como las indicadas anteriormente.
Ahora inesperadamente se ha encontrado que una combinación de un fármaco antipsicótico con un agonista de receptor 1 asociado a aminas traza presenta el potencial de reducir la incidencia del síndrome metabólico y de los síntomas positivos en la esquizofrenia, así como los episodios maníacos agudos asociados al trastorno bipolar.
El síndrome metabólico es una combinación de trastornos médicos que incrementa el rieso de desarrollar diabetes y enfermedad cardiovascular. Entre los factores de riesgo se incluyen, por ejemplo, la obesidad abdominal (exceso de tejido graso en el abdomen y circundándolo), trastornos de los lípidos sanguíneos, presión sanguínea elevada, resistencia a la insulina o intolerancia a la glucosa.
Las aminas traza (p-tiramina, ß-feniletilamina (PEA) , octopamina y triptamina) se encuentran presentes en todo el SNC, estrechamente en paralelo a las rutas monoaminérgicas , y a niveles endógenos mucho menores que estos neurotransmisores . Su escasez se debe en parte a su elevada tasa de renovación, siendo buenos sustratos para MAO A/B . Las aminas traza se encuentra estructuralmente relacionadas con los neurotransmisores amina biogénicos clásicos, y se colocalizan y liberan con los mismos. Se han propuesto como neuromoduladores de neurotransmisores clásicos tales como la dopamina, la serotonina y la noradrenalina, los niveles de los cuales son la diana de todos los antidepresivos conocidos y la mayor parte de los antipsicóticos actualmente en el mercado o utilizados clínicamente. Las anormalidades de la fisiología de las aminas traza se han asociado desde hace mucho tiempo con la esquizofrenia y los trastornos del humor. Se ha propuesto la implicación de los niveles urinarios incrementados de PEA (la denominada anfetamina endógena) y las alteraciones del metabolismo de la triptamina y de la p-tiramina en la esquizofrenia, incluyendo los enzimas implicados en las rutas sintéticas y catabólicas de estas moléculas.
Por lo tanto, la identificación de receptores específicos para las aminas traza podría conducir al desarrollo de fármacos específicos con diana en este nuevo sistema neuromodulador con aplicaciones clínicas en trastornos tales como la esquizofrenia, el trastorno bipolar y la depresión.
Recientemente se ha identificado una familia de receptores acoplados a la proteína G denominada receptores asociados a aminas traza (TAAR) , siendo TAAR1 el mejor caracterizado de estos receptores y la diana principal para las aminas traza endógenas . TAAR1 se expresa en estructuras cerebrales asociadas a algunos trastornos psiquiátricos, en particular en áreas clave en las que se produce la modulación de la dopamina (área tegmental ventral) y de la serotonina (rafe dorsal) , aunque también en la amígdala, el hipotálamo, el núcleo accumbens, córtex rinal y subículo. TAARl podría ser una nueva diana para fármacos antipsicóticos con elevado potencial de diferenciación, explorando un mecanismo de acción fundamentalmente nuevo basado en la modulación de la neurotransmisión dopaminérgica y glutamatérgica . Por lo tanto, incluso en ausencia de deficiencias de las aminas traza, los efectos neuromoduladores de las rutas monoaminérgicas previsiblemente podrían conducir a una mejora de la esquizofrenia. Además, los genes TAAR se localizan próximos a uno de los locus de susceptiblidad genética principales de la esquizofrenia, SCZD5.
Basándose en lo anterior, los agonistas de TAARl deberían resultar agentes efectivos en el tratamiento de los trastornos psiquiátricos, tanto directamente como indirectamente a través de la influencia sobre las rutas monoaminérgicas. Los agonistas de TAARl han sido extensamente perfilados en experimentos no clínicos que indican actividad antipsicótica, procognitiva, antidepresiva y antiadictiva, lo que conduce a cree que podrían constituir una clase completamente nueva de fármacos para el tratamiento de la esquizofrenia y de los trastornos del humor. Basándose en este perfilado, los agonistas de TAARl podrían presentar el potencial de tratar los pacientes esquizofrénicos con una mejor eficacia, incluyendo la mejora de los síntomas negativos y cognitivos que no son tratables actualmente utilizando las terapias existentes, y posiblemente reduciendo el abuso de sustancias en estos pacientes. Finalmente, dado sus efectos metabólicos antidiabéticos beneficiosos, estos fármacos podrían proporcionar beneficios significativos para los pacientes esquizofrénicos, permitiendo el control de los síntomas positivos sin incrementar el síndrome metabólico.
De entre el grupo de TAAR1 se han seleccionado compuestos agonistas, descritos en las patentes n° WO 08/092785, n° WO 08/098857, n° WO 2010/010014 y PCT n° EP2010/070045 , y presentan las estructuras siguientes: en la que : R1 es hidrógeno, deuterio, tritio, alquilo Ci-7, hidroxi, alcoxi Ci-7, alquilo Ci-7 sustituido con halógeno, alcoxi Ci-7 sustituido con halógeno, halógeno,. fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, o es feniloxi, bencilo, benciloxi, -COO-alquilo Ci-7 -O- (CH2) o-0-alquilo C1-7, NH-cicloalquilo, cicloalquilo o tetrahidropirán-4-iloxi, en los que los sustituyentes para n>l pueden ser iguales o diferentes, X es un enlace, -CHR-, -CHRCHR' - , -0CH2-, -NRCHR' , -OCHRCHR' , -CH2OCHR-, -CH2CH2CH2-7 -SCH2-, -S(0)2CH2-, -CH2SCH2-, -CH2N (R) CH2- , -cycloalkyl-CH2- or SiRR'-CH2-, R/R' puede ser, independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo Ci-7 o alquilo Ci-7 sustituido con halógeno, R2 es hidrógeno, fenilo o alquilo Ci-7/ Y es fenilo, naftilo, tiofenilo, piridinilo, cicloalquilo, 1, 2 , 3 , 4 -tetrahidronaftalén-2-ilo, 2,3-dihidrobenzo [1, ] dioxín- 6-ilo o benzo [1 , 3] dioxol-5-ilo, n es 0, 1, 2 ó 3, o es 2 ó 3, o una sal de adición de ácido f rmacéuticamente aceptable .
Más específicamente, los agonistas del receptor TAAR1 presentan la estructura siguiente: en la que : R1 es hidrógeno, alquilo Ci-7, hidroxi, alcoxi Ci-7, alquilo Ci-7 sustituido con halógeno, alcoxi Ci-7 sustituido con halógeno o halógeno, en el que los sus t i tuyente s para n=2 pueden ser iguales o diferentes , X es un enlace, -NRCHR' , -CHRCHR' o -OCHRCHR' , R/R' puede ser, independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo Ci-7, n es 1 6 2, o son compuestos de fórmula: en la que : R es hidrógeno, fenilo o alquilo Ci-7, R1 es - (CH2) n- (0) o-heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido con alquilo Ci-7/ hidroxi, halógeno, o con -(CH2)P-arilo, n es 0 , 1 ó 2 ; o es 0 ó 1, p: es 0, 1 ó 2 ; R2 es cicloalquilo, heterocicloalquilo , o es arilo o heteroarilo, en el que los anillos aromáticos se sustituyen opcionalmente con uno o dos sust ituyentes , seleccionados de entre alquilo Ci- , halógeno, heteroarilo, CF3, 0CF3 , OCH2CF3, alcoxi Ci-7, CH2-alcoxi Ci-7, alquinilo C2-7 o ciano, X es un enlace, - NR' - , -CH2NH-, - CHR' ' - , -(CH2)q-0- o -(CH2)2-, R' es hidrógeno o alquilo Ci-7/ R' ' es hidrógeno, alquilo C1-7/ alcoxi Cx-7, q es 0 , 1 ó 2 ; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos, o más específicamente son compuestos de fórmula II- 1: en la que : R es hidrógeno, R1 es pirrolidinilo, R2 es arilo o heteroarilo, en el que los anillos aromáticos se sustituyen opcionalmente con halógeno, X es un enlace o -NR1-, R' es hidrógeno o alquilo Ci-7, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos .
Tal como se utiliza en la presente descripción, el término "alcoxi C1-7" se refiere a un grupo en el que el residuo alquilo es tal como se ha definido anteriormente y que se une mediante un átomo de oxígeno .
Tal como se utiliza en la presente descripción, la expresión "alquilo C1-7 sustituido con halógeno" se refiere a un grupo alquilo tal como se ha definido anteriormente, en el que por lo menos un átomo de hidrógeno ha sido sustituido por halógeno, por ejemplo CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CH2CF3, CH2CF2CF3 y similares.
El término "halógeno" se refiere a cloro, yodo, flúor y bromo .
El término "cicloalquilo" es un anillo alquileno que contiene entre 3 y 6 átomos anulares de carbono.
El término "alquinilo" se refiere a un residuo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que comprende un triple enlace y hasta 7, preferentemente hasta 4 átomos de carbono, tal como, por ejemplo, etinilo o 2-propinilo.
El término "arilo" se refiere a un anillo aromático de carbonos tal como el anillo fenilo o naftilo, preferentemente el anillo fenilo.
El término "heteroarilo" se refiere a un anillo monocíclico aromático de 5 a 6 miembros o a un anillo bicíclico de 9 a 10 miembros que puede comprender 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno y/o azufre, tal como piridinilo, pirazolilo, pirimidinilo, benzoimidazolilo, quinolinilo e isoquinolinilo .
El término "heterocicloalquilo" se refiere a un anillo monociclico no aromático de 5 a 6 miembros que puede comprender 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno y/o azufre, tales comopiperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo o tiomorfolinilo .
La expresión "sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables" comprende sales con ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como ácido hidroclórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares.
Son compuestos específicos, que han sido utilizados en los ejemplos indicados anteriormente, los siguientes: 51 = (S) -4- ( (S) -2-fenil-butil) -4, 5-dihidro-oxazol-2-ilamina 52 = (S) -4- (3-fluoro-2-metil-fenil) -4 , 5-dihidro-oxazol-2-ilamina 53 = (S) -4- (4-cloro-2-trifluorometil-fenil) -4 , 5-dihidro-oxazol-2 -ilamina S4 = (S) -4- [ (etil-fenil-amino) -metil] -4 , 5-dihidro-oxazol-2 -ilamina 55 = 3- [ (S) -1- ( (S) -2-amino-4, 5-dihidro-oxazol-4-ilmetil) -propoxi] -phenol 56 = (4-pirrolidín-3-il-fenil) -amida de ácido 5-cloro-piridín-2-carboxílico 57 = 4-cloro-N- (4-pirrolidín-3-il-fenil) -benzamida 58 = 1- (5-cloro-piridín-2-il) -3- (4 -pirrolidín-3 - il-fenil) urea 59 = (S) -4- [ (S) -1- (4-fluoro-fenil) -etoximetil] -4 , 5-dihidro-oxazol-2 - ilamina 510 = {4- [2- ( (S) -2-amino-4, 5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -fenil } -amida de ácido 5-cloro-pirimidín-2-carboxilico 511 = N- {4- [2- ( (S) -2-amino-4, 5 -dihidro-oxazol-4 -il) -etil] -fenil} - -cloro-benzamida S12 = (R) -2-cloro-6-metil-N- (4- (morfolín-2-il) fenil) isonicotinamida 513 = (S ) -N- (4 - (morfolín-2 -il ) fenil ) - 6 - (2,2,2-trifluoroetoxi) nicotinamida 514 = (S) -N- (4- (morfolín-2-il) fenil) -2- (trifluorometil) isonicotinamida 515 = (S) -1- (4-fluorobenzil) -3- (4- (morfolín-2-il) fenil) urea 516 = (S) -1- (3-cyanofenil) -3- (4- (morfolín-2-il) fenil) urea y S17 = (S) -6-cloro-W- (4- (morfolín-2-il) fenil) nicotinamida.
Inesperadamente se ha demostrado que una combinación de un fármaco antipsicótico, especialmente la olanzapina, y un agonista de TAAR1, tal como se ha indicado anteriormente, podría reducir algunos efectos secundarios metabólicos no deseados .
Son objetivos de la presente invención: - la combinación de un fármaco antipsicótico atípico y un agonista de TAAR1, en la que el fármaco antipsicótico atípico preferente es la olanzapina y el agonista de TAAR1 preferente es un compuesto de fórmulas I, 1-1, II o II-1. Más específicamente, el agonista de TAARl es un compuesto seleccionado de entre SI y S17. - el nuevo compuesto S2, que es (S) -4- (3-fluoro-2 -metil-fenil) -4 , 5-dihidro-oxazol-2-ilamina, comprendido por las fórmulas I ó 1-1. - la combinación que comprende olanzapina y un agonista de TAARl para el tratamiento de la esquizofrenia y de los episodios maníacos asociados al trastorno bipolar con una incidencia reducida del síndrome metabólico, en la que la incidencia reducida de síndrome metabólico resulta de la eficacia antidiabética con reducción de las excursiones de la glucosa sanguínea, la masa grasa y el peso corporal. la utilización de una combinación que comprende olanzapina y un agonista de TAARl para el tratamiento de la esquizofrenia y de los episodios maníacos asociados al trastorno bipolar con una incidencia reducida de síndrome metabólico, en la que la incidencia reducida de síndrome metabólico resulta de la eficacia antidiabética con reducción de las excursiones de la glucosa sanguínea, la masa grasa y el peso corporal . la utilización de una combinación que comprende olanzapina y un agonista de TAARl para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la esquizofrenia y de los episodios maníacos asociados al trastorno bipolar con una incidencia reducida de síndrome metabólico, en la que la incidencia reducida de síndrome metabólico resulta de la eficacia antidiabética con reducción de las excursiones de la glucosa sanguínea, la masa grasa y el peso corporal. - un método para el tratamiento de la esquizofrenia y los episodios maníacos asociados al trastorno bipolar, con una incidencia reducida de síndrome metabólico, en la que la incidencia reducida de síndrome metabólico resulta de la eficacia antidiabética con reducción de las excursiones de la glucosa sanguínea, la masa grasa y la cintura, que comprende administrar en un ser humano que necesita del mismo una cantidad efectiva de una combinación que comprende un fármaco antipsicótico atípico y un agonista de TAAR1. - un método para el tratamiento de la esquizofrenia y de episodios de manía asociados al trastorno bipolar con incidencia reducida de síndrome metabólico, en el que la incidencia reducida del síndrome metabólico resulta de la eficacia antidiabética con reducción de las excursiones de la glucosa sanguínea, la masa grasa y la cintura, en la que el fármaco antipsicótico atípico es la olanzapina y los agonistas de TAAR1 son los descritos en las fórmulas I, 1-1, II e ii-l. una composición farmacéutica que comprende una combinación de un fármaco antipsicótico atípico y un agonista de TAAR1 tal como se describe en las fórmulas I, 1-1, II e II-l, conjuntamente con excipientes farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de la esquizofrenia y de episodios de manía asociados al trastorno bipolar con incidencia reducida de síndrome metabólico, en el que la incidencia reducida de síndrome metabólico resulta de la eficacia antidiabética con reducción de las excursiones de la glucosa sanguínea, la masa grasa y el peso corporal.
Los agonistas de TAAR1 pueden prepararse de la manera siguiente : Ejemplo SI (S) -4- ( (S) -2-Fenil-butil) -4, 5-dihidro-oxazol-2-ilamina a) (R) -1-Yodometil-propil) -benceno A una solución de trifenilfosfina (15.4 g, 59 mmol) e imidazol (3.99 g, 59 mmol) en diclorómetaño (150 mi) a temperatura ambiente se añadió por partes yodo (14.9 g, 50 mmol) a velocidad adecuada para que la temperatura de la mezcla de reacción no se elevase por encima de 30 °C. A continuación, a la mezcla se añadió una solución de (R) -2-fenil-bután-l-ol (7.34 g, 41 mmol, CAS n° 16460-75-6) en diclorometano (50 mi) y la mezcla seguidamente se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, la mezcla se concentró al vacío y el residuo se resuspendió en éter y los cristales resultantes se recogieron mediante filtración. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se trituró en heptano. Los cristales resultantes se eliminaron mediante filtración y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (Si02, heptano/EtOAc) , rindiendo un aceite incoloro (6.38 g, 60%). b) (2R, 5S) -2-Isopropil-3 , 6-dimetoxi-5- ( (S) -2-fenil-butil) -2 , 5-dihidropirazina Una solución de (2R) - ( - ) -2 , 5-dihidro-3 , 6-dimetoxi-2 -isopropilpirazina (4.25 g; 23.1 mmol) en tetrahidrofurano (30 mi) se enfrió a -78°C, después se añadió n-butil-litio (1.6 M en hexano, 15.1 mi, 24.2 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 hora. Una solución de ( (R) -1-yodometil-propil) -benceno (6.30 g, 24.2 mmol) en tetrahidrof rano (30 mi) se añadió gota a gota durante 30 minutos y la mezcla se agitó durante la noche dejando que se calentase lentamente de -70°C hasta la temperatura ambiente. La reacción se refrescó mediante la adición de solución acuosa saturada de cloruro amónico y la mezcla se extrajo con éter. Se separó la capa orgánica, se lavó con solución hipersalina saturada, se secó NaS04 y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (Si02, heptano/EtOAc) , rindiendo un aceite amarillo pálido (4.69 g, 64%); MS (ISP) : 317.0 ([M+H]+). c) Metil-éster de ácido (2S,4S) -2-amino-4-fenil-hexanoico A una solución de ácido trifluoroacético (3.4 mi) en agua (440 mi) se añadió gota a gota durante 15 minutos una solución de (2R, 5S) -2-isopropil-3 , 6-dimetoxi-5- ( (S) -2-fenil-butil) -2 , 5-dihidro-pirazina (4.69 g, 14.8 mmol) en acetonitrilo (75 mi) . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, basificando después mediante la adición de solución acuosa saturada de carbonato sódico y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Se separaron las fases y la fase orgánica se lavó secuencialmente con agua y con solución hipersalina saturada, después se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (Si02, EtOAc/heptano) , rindiendo un aceite amarillo (2.78 g, 85%); MS (ISP) : 222.1 ( [M+H] +) . d) (2S, 4S) -2-Amino-4-fenil-hexán-l-ol A una suspensión de hidruro de litio-aluminio (121 mg, 3.18 mmol) en tetrahidrofurano (8 mi) se añadió una solución de metil-éster de ácido (2S, 4S) -2-amino-4-fenil-hexanoico (320 mg, 1.45 mmol) en tetrahidrofurano (10 mi) y la mezcla se agitó durante 16 horas. La reacción se refrescó mediante la adición gota a gota de acetato de etilo, después se acidificó a pH 5 mediante la adición de ácido hidroclórico y seguidamente se basificó mediante la adición de solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Se introdujo la mezcla en acetato de etilo/tetrahidrofurano (1:1), se separaron las fases y la fase orgánica se lavó secuencialmente con agua y con solución hipersalina saturada. A continuación, se secó la fase orgánica sobre Na2S04 y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía (columna: Isolute* Flash-NH2 de Separtis; eluyente: diclorometano/MeOH) , rindiendo un aceite amarillo (116 mg, 42%); MS (ISP) : 194.4 ( [M+H] +) . e) (S) -4- ( (S) -2-Fenil-butil) -4, 5-dihidro-oxazol-2-ilamina A una solución fría (0°C) bajo agitación de ( 2S , 4 S ) - 2 - amino- 4 - fenil - hexán- 1 - ol (270 mg, 1.40 mmol) y acetato sódico (229 mg , 2.70 mmol) en metanol (20 mi) se añadió gota a gota una solución de bromuro de cianógeno (180 mg, 1.68 mmol) en metanol (2 mi) durante 10 minutos. A continuación, se dejó que la mezcla se calentase hasta la temperatura ambiente y se continuó la agitación durante 16 horas. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se introdujo en acetato de etilo y se lavó secuencialmente con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y con solución hipersalina saturada. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía (columna: Isolute" Flash-NH2 de Separtis; eluyente: heptano/EtOAc/MeOH) , rindiendo un sólido amarillo pálido. MS (ISP) : 219.3 ([M+H]+) .
S2 (S) -4- (3-fluoro-2-metil-fenil) -4, 5-dihidro-oxazol-2-ilamina a) (RS) -Amino- (3-fluoro-2-metil-fenil) -acetonitrilo A una solución bajo agitación de 3-fluoro-2-metil-benzaldehído (5.0 g) en metanol (20 mi) se añadieron secuencialmente solución de amonio (40.5 mi, solución 7 M en metanol) y ortotitanato de tetraisopropilo (12.6 mi) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación, se añadió cianuro de trimetilsililo (4.69 mi) gota a gota y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en hielo-agua (400 mi) y la mezcla seguidamente se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina y después se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío, proporcionando (RS) -amino- (3-fluoro-2-metil-fenil) -acetonitrilo (5.90 g, cuant.) en forma de un sólido naranja. RMN XH d (CDC13, 300 MHz) : 7.39 (1H, d, J = 7.3 Hz) , 7.31 (1H, m) , 7.17 (1H, dd, J = 9.6 y 9,6 Hz), 5.16 (1H, t, J = 7.8 Hz) , 5.16 (1H, d, J= 7.8 Hz), 2.26 (1H, d, J = 2.1 Hz) . b) Ácido (RS) -amino- (3-fluoro-2-metil-fenil) -acético Se suspendió (RS) -amino- (3-fluoro-2-metil-fenil) -acetonitrilo (5.89 g) en solución acuosa de ácido hidroclórico 5 N (40 mi) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 18 horas. A continuación, se extrajo la mezcla con acetato de etilo y la fase acuosa se concentró al vacío. El residuo se resuspendió en isopropanol y se concentró al vacío nuevamente. Se introdujo el residuo en agua y se neutralizó mediante la adición gota a gota de solución acuosa 1 N de NaOH, de manera se formaron lentamente cristales blancos. Se recogieron los cristales mediante filtración y se secaron al vacío a 50°C, proporcionando ácido (RS) -amino- (3-fluoro-2-metil-fenil) -acético (7.1 g, cuant . ) en forma de un sólido blanquecino. MS (ISP) : 184.1 ( [M+H] +) . c) (RS) -2-Amino-2- (3-fluoro-2-metil-fenil) -etanol A una solución bajo agitación de borohidruro de litio en THF (48.9 mi, solución 2 M) bajo una atmósfera de argón se añadió gota a gota clorotrimetilsilano (25.0 mi). La suspensión resultante se enfrió a 0°C y se añadió por partes ácido (RS) -amino- (3-fluoro-2-metil-fenil) -acético (7.1 g), de manera que la temperatura de la mezcla de reacción se incrementase transitoriamente a 45 °C. Se retiró el baño de hielo y después se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 90 minutos. Se refrescó la mezcla mediante la adición gota a gota de raetanol (20 mi) y después se concentró al vacío. Se suspendió el residuo en acetato de etilo y se lavó con solución acuosa de NaOH 2 N. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas agrupadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío, proporcionando (RS) -2-amino-2- (3-fluoro-2-metil-fenil) -etanol (1.83 g, 28%) en forma de un sólido amarillo pálido. MS (ISP) : 170.3 ( [M+H] +) . d) (RS) -4- (3-fluoro-2-metil-fenil) -4, 5-dihidro-oxazol-2-ilamina A una solución fría (0°C) bajo agitación de (RS) -2-amino-2- (3-fluoro-2-metil-fenil) -etanol (1.82 g) y acetato sódico (1.72 g) en metanol (17 mi) se añadió gota a gota una solución de bromuro de cianógeno (1.18 g) en metanol (8 mi) durante 10 minutos. A continuación, la mezcla se sometió a agitación durante 1 hora a 0°C, después se dejó que se calentase hasta la temperatura ambiente y se continuó la agitación durante 2 horas . La mezcla se concentró al vacío y el residuo se suspendió en agua y se basificó mediante la adición de solución acuosa de hidróxido sódico 1 M. A continuación, la mezcla se extrajo dos veces con diclorometano y las fases orgánicas agrupadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (Si02, gradiente: diclorometano/metanol) , proporcionando (RS)-4-(3- fluoro-2-metil-fenil) -4 , 5-dihidro-oxazol-2-ilamina (0.85 g, 41%) en forma de un sólido amarillo pálido. MS (ISP) : 195.3 ( [M+H] +) . e) (+) - (S) -4- (3-Fluoro-2-metil-fenil) -4, 5-dihidro-oxazol-2 -ilamina y ( - ) - (R) -4 - (3 - fluoro-2 -me il - fenil) -4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina Se separó (RS) -4- (3-fluoro-2-metil-fenil) -4 , 5-dihidro-oxazol-2- ilamina mediante HPLC quiral (Chiralpak AD, EtOH/heptano=10 : 90) , rindiendo (-) - (R) -4- (3-fluoro-2-metil-fenil) -4 , 5-dihidro-oxazol-2-ilamina (sólido blanco; MS (ISP): 195.3 ( [M+H] +) ) como primera fracción y (+) - (S) -4 - (3 -fluoro-2-metil-fenil) -4 , 5-dihidro-oxazol-2-ilamina (sólido blanco, MS (ISP) : 195.3 ( [M+H] +) ) como la segunda fracción. £33 (+) - (S) -4- (4-Cloro-2-trifluorometil-fenil) -4,5-dihidro-oxazol -2 - ilamina a) (RS) -4- (4-Cloro-2-trifluorometil-fenil) -4, 5-dihidro-oxazol -2 -ilamina Se preparó análogamente al Ejemplo S2 (etapas a-d) , partiendo de 4-cloro-2-trifluorometil-benzaldehído en lugar de 3-fluoro-2 -metil -benzaldehído. Sólido blanco. MS (ISP) : 267.1 ( [{37C1}M+H] +) , 265.0 ( [ {3SCl}M+H] +) . b) (+) - (S) -4- (4-Cloro-2-trifluorometil-fenil) -4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina y (-) - (R) -4- (4-cloro-2-trifluorometil-fenil) -4 , 5-dihidro-oxazol-2 -ilamina Se separó (RS) -4- (4-cloro-2-trifluorometil-fenil) -4 , 5-dihidro-oxazol-2-ilamina mediante HPLC quiral (C iralpak AD, EtOH/heptano=5 : 95) , rindiendo (-) - (S) -4- (4-cloro-2-trifluorometil- fenil) -4 , 5-dihidro-oxazol-2-ilamina (sólido blanco; MS (ISP) : 267.1 ( [ {37C1 }M+H] +) , 265.0 ( [ { 35Cl }M+H] +) ) como la primera fracción y (-) - (R) -4- (4-cloro-2-trifluorometil-fenil) - , 5-dihidro-oxazol-2-ilamina (sólido blanco, MS (ISP): 267.1 ( [{37Cl}M+H] +) , 265.0 ( [ {35C1 }M+H] +) como la segunda fracción.
S4 (S) -4- [ (Etil-fenil-amino) -metil] -4, 5-dihidro-oxazol-2-ilamina a) Terc-butil-éster de ácido (S) -4- [ (etil-fenil-amino) -metil] -2 , 2 -dimetil-oxazolidín-3 -carboxílico A una solución bajo agitación de (R) - ( +) -4 - formi1-2,2-dimetil-3-oxazolincarboxilato de tere-butilo (681 mg, CAS n° 95715-87-0) a temperatura ambiente en 1, 2-dicloroetano (10 mi) bajo una atmósfera de argón se añadieron tamices moleculares de 4 Á (1.5 g) y N-etilanilina (0.25 mi). Tras agitar durante 15 minutos a temperatura ambiente, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (1,68 g) de una vez, seguido de ácido acético (5 gotas) y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se refrescó mediante la adición cuidadosa de KHC03 al 10% (15 mi) . La mezcla bifásica se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos y se filtró. La fase acuosa del filtrado se reextrajo con CH2CI2. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con H20 y solución hipersalina, se secaron sobre MgSC / se filtraron y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (Si02, gradiente: ciclohexano -> ciclohexano/EtOAc 4:1), proporcionando terc-butil-éster de ácido (S) -4- [ (etil-fenil-amino) -metil] -2 , 2-dimetil-oxazolidín-3 -carboxílico (469 mg, 57%) en forma de un aceite viscoso naranja. MS (ISP) : 335.5 [ ( +H) +] . b) (S) -2-Amino-3- (etil-fenil-amino) -propán-l-ol A una solución bajo agitación de terc-butil-éster de ácido (S) -4- [ (etil-fenil-amino) -metil] -2, 2-dimetil-oxazolidín-3 -carboxílico (462 mg) a temperatura ambiente en dioxano (5.85 mi) bajo una atmósfera de argón se añadió solución de HCl (4 M en dioxano, 4.14 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró. El residuo se introdujo en EtOAc y se lavó con solución acuosa al 10% de bicarbonato potásico. La fase acuosa se reextrajo con EtOAc . Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con agua y después solución hipersalina, se secaron sobre MgS0 y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (columna flash NH2 SPE Isolute®, sílice funcionalizado con aminopropilo; CH2Cl2/MeOH 9:1), proporcionando (S) -2-amino-3 - (etil-fenil-amino) -propán-l-ol (133 mg, 62%) en forma de un aceite viscoso marrón pálido. MS (ISP) : 195.1 [ (M+H) +] . c) (S) -4- [ (Etil-fenil-amino) -metil] -4 , 5-dihidro-oxazol-2-ilamina A una solución bajo agitación de (S) -2-amino-3 - (etil-fenil-amino) -propán-l-ol (128 mg) a temperatura ambiente en THF (5 mi) bajo una atmósfera de argón se añadieron carbonato potásico (182 mg) y una solución de bromuro de cianógeno (140 mg) en THF (5 mi) . Se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 21 horas. La mezcla (suspensión blanquecina) se diluyó con EtOAc y se lavó con H20. La fase acuosa se reextrajo con EtOAc . Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina, se secaron sobre gS04, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (columna flash NH2 SPE Isolute®, sílice funcionalizado con aminopropilo, gradiente: CH2C12 -> CH2Cl2/MeOH 9:1), proporcionando (S) -4- [ (etil-fenil-amino) -metil] -4 , 5-dihidro-oxazol-2-ilamina (108 mg, 75%) en forma de un sólido blanquecino. MS (ISP): 220.4 [ (M+H) +] .
S5 3- [ (S) -1- ( (S) -2-Amino-4, 5-dihidro-oxazol-4-ilmetil) -propoxi] -fenol a) terc-Butil-éster de ácido (S) -4- ( (R) -2-hidroxi-butil) -2, 2-dimetil-oxazolidín-3-carboxílico yterc-butil-éster de ácido (S) -4- ( (S) -2-hidroxi-butil) -2, 2-dimetil-oxazolidín-3-carboxílico A una solución bajo agitación de terc-butil-éster de ácido (S) -2, 2-dimetil-4- (2-oxo-etil) -oxazolidín-3 -carboxílico (15.5 g, CAS n° 147959-19-1) en éter dietílico seco (100 mi) bajo una atmósfera de argón a temperatura ambiente se añadió gota a gota una solución de bromuro de etilmagnesio en éter dietílico (42.6 mi, solución 3 M) y se continuó la agitación durante 1 hora. A continuación, la mezcla de reacción se refrescó mediante la adición cuidadosa de agua (10 mi) y la mezcla después se filtró a través de dicalite. El filtrado se lavó secuencialmente con agua y con solución hipersalina saturada, y después se separó la fase orgánica, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (Si02, gradiente: heptano/EtOAc 100:0 --> 50:50), proporcionando terc-butil-éster de ácido (S) -4- ( (R) -2-hidroxi-butil) -2,2-dimetil-oxazolidín-3-carboxílico (7.30 g) a partir de las fracciones que eluyen primero y terc-butil-éster de ácido (S) -4- ( (S) -2-hidroxi-butil) -2 , 2-dimetil-oxazolidín-3-carboxílico (6.44 g) a partir de las fracciones que eluyen después, ambos compuestos en forma de aceites incoloros. Terc-butil-éster de ácido (S) -4- ( (R) -2-hidroxi-butil) -2 , 2-dimetil-oxazolidín-3 -carboxílico: RMN XH d (CDC13, 300 MHz) : 4.52 (1H, br. D, J = 3.3 Hz) , 4.23 (1H, m) , 4.00 (1H, dd, J = 8.7 y 5.4 Hz) , 3.66 (1H, d, J = 8.7 Hz) , 3.40 (1H, m) , 1.79 (1H, td, J = 11.4 y 2.1 Hz) , 1.60-1.44 (16H, m) , 0.95 (3H, t, J = 7.5 Hz) . Terc-butil-éster de ácido ^S) -4- ( (S) -2-hidroxi-butil) -2 , 2 -dimetil-oxazolidín-3 -carboxílico : RMN ?? d (CDC13, 300 MHz): 4.12 (1H, m) , 3.98 (1H, dd, J = 9.0 y 5.7 Hz) , 3.82 (1H, m) , 3.55 (1H, m) , 2.88 (1H, br, s) , 1.79 (1H, m) , 1.70-1.40 (16H, m) , 0.95 (3H, t, J = 7.5 Hz) . b) terc-Butil-éster de ácido (S) -4- [ (S) -2- (3-benciloxi-fenoxi) -butil] -2, 2 -dimetil-oxazolidín-3 -carboxílico: A una solución bajo agitación de 3-benciloxi-fenol (264 mg) en THF (5 mi) se añadieron secuencialmente trifenilfosfina (364 mg) y azodicarboxilato de di-terc-butilo (309 mg) y la solución amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. A continuación, una solución de terc-butil-éster de ácido (S) -4 - ( (R) -2-hidroxi-butil) -2, 2 -dimetil-oxazolidín-3 -carboxílico (300 mg) en THF (5 mi) se añadió gota a gota y la mezcla resultante se agitó a 70°C durante 90 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (Si02, gradiente: heptano/EtOAc 100:0 --> 70:30), proporcionando terc-butil-éster de ácido (S) -4- [ (S) -2- (3-benciloxi-fenoxi) -butil] -2, 2-dimetil-oxazolidín-3-carboxílico (1.35 g, 34%) en forma de un aceite viscoso incoloro. MS (ISP) : 456.4 ( [M+H] +) . c) (2S,4S) -2 -Amino-4 - (3-benciloxi-fenoxi) -hexán-l-ol A una solución de ácido trifluoroacético (0,07 mi) en agua (6 mi) se añadió gota a gota una solución de terc-butil-éster de ácido (S) -4 -[ (S) -2 - (3 -benciloxi-fenoxi) -butil] -2 , 2-dimetil-oxazolidín-3-carboxílico (135 mg) en acetonitrilo (1 mi) . La mezcla se calentó durante 4 horas a 80 °C bajo agitación mecánica. A continuación, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con solución acuosa de hidróxido sódico 1 N. La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo y las fases orgánicas agrupadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío, proporcionando (2S, 4S) -2-amino-4- (3-benciloxi-fenoxi) -hexán-l-ol (94 mg, cuant.) en forma de un aceite viscoso amarillo pálido. MS (ISP): 316.1 ( [M+H] +) . d) (S)-4-[(S)-2- (3 -Benciloxi-fenoxi) -butil] -4, 5-dihidro-oxazol -2 -ilamina A una mezcla bajo agitación de (2S, 4S) -2-amino-4- (3- benciloxi-fenoxi) -hexán-1-ol (90 rag) y acetato sódico (46 mg) en metanol (2 mi) bajo una atmósfera de argón se añadió una solución de bromuro de cianógeno (37 mg) en metanol (1 mi) . La mezcla se agitó durante 18 horas y después se diluyó con solución acuosa de hidróxido sódico 1 N . La mezcla se extrajo dos veces con diclorometano y las fases orgánicas agrupadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (columna: Isolute* Flash-NH2 de Separtis; gradiente: diclorometano/MeOH 100:0 --> 95:5), proporcionando (S)-4- [ (S) -2 - (3 -benciloxi- fenoxi) -butil] -4 , 5 -dihidro-oxazol - 2 -ilamina (69 mg, 71%) en forma de una goma amarillo pálido. MS (ISP) : 341.1 ( [M+H] +) . e) 3- [ (S) -1- ( (S) -2-Amino-4, 5-dihidro-oxazol-4-ilmetil) -propoxi] -fenol A una solución de (S) -4- [ (S) -2- (3 -benciloxi-fenoxi) -butil] -4 , 5-dihidro-oxazol-2-ilamina (60 mg) en metanol (3 mi) a temperatura ambiente se añadió paladio al 10% sobre carbono (19 mg) . La mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm) a temperatura ambiente durante 1 hora. Se eliminó el catalizador mediante filtración a través de decalite, se lavó con metanol y diclorometano, y el filtrado se concentró al vacío, rindiendo 3- [ (S) -1- ( (S) -2-amino-4 , 5-dihidro-oxazol-4-ilmetil) -propoxi] -fenol en forma de un sólido blanco (44 mg, cuant.); MS (ISP) : 251.2 ( [ +H] +) .
S6 Hidrocloruro de (RS) -4-cloro-N- (4-pirrolidin-3-il-fenil) -benzamida a) terc-butil-éster de ácido (RS) -3- [4- (4-cloro-benzoilamino) -fenil] -pirrolidín-1-carboxílico A una suspensión bajo agitación de 3- (4-aminofenil) pirrolidín-l-carboxilato de (RS) -tere-butilo (1,9 g, CAS n° 908334-28-1) en THF (50 mi) se añadieron secuencialmente trietilamina (2.0 mi) y cloruro de 4-clorobenzoilo (0.93 mi) y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. A continuación, la mezcla se diluyó con acetato de etilo. Se añadió agua y la mezcla se acidificó a H 1 mediante la adición de ácido hidroclórico acuoso 1 M. Se separó la fase orgánica y se lavó secuencialmente con solución acuosa de hidróxido sódico y con solución hipersalina saturada. A continuación, la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío, proporcionando terc-butil-éster de ácido (RS) -3- [4- (4-cloro-benzoilamino) -fenil] -pirrolidín-1-carboxllico (2.42 g, 83%) en forma de un sólido blanco que se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional. b) Hidrocloruro de (RS) -4-cloro-N- (4-pirrolid£n-3-il-fenil) -benzamida A una solución bajo agitación de terc-butil-éster de ácido (RS) -3- [4- (4-cloro-benzoilamino) -fenil] -pirrolidín-1-carboxílico (2.36 g) en THF (30 mi) se añadió gota a gota una solución de ácido clorhídrico en dioxano (22 mi, solución 4 M) y la mezcla se calentó a 60 °C durante la noche. A continuación, la mezcla se enfrió a 0°C y los cristales resultantes se recogieron mediante filtración, se lavaron con éter dietílico y después se secaron al vacío a 60 °C, proporcionando hidrocloruro de (RS) -4-cloro-N- (4-pirrolidín-3 -il-fenil) -benzamida (1.65 g, 83%) en forma de un sólido cristalino blanco. MS (ISP) : 303.2 ( [ {37C1 }M+H] +) , 301.3 ( [{35C1}M+H] +) .
S7 Hidrocloruro de (RS) -1- (5-cloro-piridín-2-il) -3- (4-pirrolidín-3-il-fenil) -urea a) terc-Butil-éster de ácido (RS) -3-{4- [3- (5-cloro-piridín-2-il) -ureido] -fenil}-pirrolid£n-l-carboxílico A una suspensión bajo agitación de 2-amino-5-cloro-piridina (1.01 g) en dicloroetano (20 mi) se añadió por partes trifosgeno (831 mg) . A continuación, se añadió trietilamina (2.22 mi) gota a gota y la mezcla se agitó a 50 °C durante 1 hora. Seguidamente la mezcla se concentró al vacío, proporcionando un sólido beige que contenía una mezcla de cloruro de trietilamonio y 5-cloro-2 - isocianato-piridina . A continuación, este sólido se añadió a una solución bajo agitación de 3 - (4-aminofenil) pirrolidín-l-carboxilato de (RS) -tere-butilo (350 mg, CASA n° 908334-28-1) y N,N-diisopropiletilamina (0.68 mi) en dicloroetano (6 mi) y la mezcla resultante se agitó a 60 °C durante la noche. A continuación, la mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. Se separaron las fases y la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (Si02, gradiente: heptano/EtOAc) , proporcionando terc-butil-éster de ácido (RS)-3-{4-[3- (5-cloro-piridín-2-il) -ureido] -fenil} -pirrolidín-l-carboxílico (212 mg, 38%) en forma de un sólido blanquecino. MS (ISP) : 419.2 ( [ {37Cl}M+H] +) , 417,2 ( [{35C1}M+H] +) . b) Hidrocloruro de (RS) -1- (5-cloro-piridín-2 -il) -3- (4-pirrolidín-3-il-fenil) -urea.
A una solución bajo agitación de terc-butil-éster de ácido (RS) -3- {4- [3- (5-cloro-piridín-2-il) -ureido] -fenil} -pirrolidín-l-carboxílico (210 mg) en THF (4 mi) se añadió gota a gota una solución de ácido clorhídrico en dioxano (1.89 mi, solución 4 M) y la mezcla se calentó a 60°C durante la noche. A continuación, la mezcla se enfrió a 0°C y los cristales resultantes se recogieron mediante filtración, se lavaron con acetato de etilo y después se secaron al vacío a 60°C, proporcionando hidrocloruro de (RS) -1- (5-cloro-piridín-2-il) -3- (4-pirrolidín-3-il-fenil) -urea (167 mg, 94%) en forma de un sólido cristalino beige. MS (ISP) : 319.1 ( [ {37Cl}M+H] +) , 317.2 ( [{35C1}M+H]+) .
S8 Hidrocloruro de (4-pirrolidín-3-il-fenil) -amida de ácido (RS) -5-cloro-piridín-2-carbox£lico a) terc-Butil-éster de ácido (RS) -3-{4- [5-cloro-piridín-2-carbonil) -amino] -fenil}-pirrolidín-l-carboxílico A una suspensión bajo agitación de 3- (4-aminofenil) pirrolidín-l-carboxilato de (RS) -tere-butilo (200 mg, CAS n° 908334-28-1) en DMF (10 mi) se añadieron secuencialmente N-metilmorfolina (0.22 mi), TBTU (490 mg) y ácido 5-cloro-2-piridín-carboxílico (180 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. A continuación, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó secuencialmente con solución acuosa de ácido hidroclórico 1 M y con solución hipersalina saturada. Se separaron las fases y la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (Si02, gradiente: heptano/EtOAc) , proporcionando terc-butil-éster de ácido (RS) -3- {4- [ (5-cloro-piridín-2-carbonil) -amino] -fenil} -pirrolidín-l-carboxílico (310 mg, cuant.) en forma de un sólido blanco. MS (ISP) : 421.3 ( [M+NH4] +) , 419.2 ( [M+NH4] +) . b) Hidrocloruro de (4-pirrolidín-3 -il-fenil) -amida de ácido (RS) -5-cloro-piridín-2-carboxílico A una solución bajo agitación de terc-butil-éster de ácido (RS) -3-{4- [ (5-cloro-piridín-2-carbonil) -amino] -fenil}-pirrolidin-l-carboxílico (310 mg) en THF (6 mi) se añadió gota a gota una solución de ácido hidroclórico en dioxano (2.9 mi, solución 4 M) y la mezcla se calentó a 60°C durante la noche. A continuación, la mezcla se enfrió a 0°C y los cristales resultantes se recogieron mediante filtración, se lavaron con éter dietílico y después se secaron al vacio a 60°C, proporcionando hidrocloruro de (4-pirrolidín-3-il-fenil) -amida de ácido (RS) -5-cloro-piridín-2-carboxílico en forma de un sólido amarillo pálido. MS (ISP): 304.2 ( [{37C1}M+H] +) , 302.3 ( [{35C1}M+H]+) .
S9 (S) -4- [ (S) -1- (4-Fluoro-fenil) -etoximetil] -4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina a) 1- ( (S) -1-Aliloxi-etil) -4-fluorobenceno A una suspensión bajo agitación de hidruro sódico (3.14 g, dispersión al 55% en aceite) en DMF seco (180 mi) bajo una atmósfera de argón se añadió (S) -1- (4-fluorofenil) -etanol (8.41 g, CAS n° 101219-73-2). A continuación, se añadió bromuro de alilo (6.6 mi) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y después se refrescó mediante la adición de agua. La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas agrupadas se secaron (MgS04) y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (Si02, gradiente: heptano/EtOAc) , proporcionando 1- ( (S) -1-aliloxi-etil) -4-fluorobenceno (8.66 g, 80%) en forma de un líquido incoloro. R N H (300 MHz , CDC13 , d ppm) : 1.43 (d, J=6.6 Hz , 3H) , 3.84 (m, 2H) , 4.45 (q, J=6.6 Hz , 1H) , 5.15 (dd, J^IO.5 Hz, J2=1.8 Hz, 1H) , 5.22 (dd, ^=17.4 Hz, J2=1.8 Hz, 1H) , 5.89 (m, 1H) , 7.03 (m, 2H) , 7.29 (m, 2H) . b) (S) -3- [ (S) -1- (4-Fluoro-fenil) -etoxi] -propán-1, 2-diol Se agitó AD-???-ß (62.9 g) en t-BuOH/H20 1:1 (440 mi) durante 15 minutos a temperatura ambiente y después se enfrió a 0°C. A esta solución se añadió 1- ( (S) -1-aliloxi-etil) -4-fluorobenceno (8.00 g) . La mezcla se agitó durante 48 horas a 0°C. La mezcla de reacción se trató con sulfito sódico y se agitó durante 30 minutos a 0°C y a temperatura ambiente durante 1 día. La solución se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas agrupadas se secaron (MgS04) y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (Si02, gradiente: heptano/EtOAc 1/1 a 0/1), proporcionando una mezcla 80:20 de (S) -3- [ (S) -1- (4-fluoro-fenil) -etoxi] -propán-1, 2-diol y (R)-3- [ (S) -1- (4-fluoro-fenil) -etoxi] -propán-1, 2-diol (8.59 g, 90%) en forma de un líquido amarillo pálido. RMN 1H (300 MHz, CDC13, d ppm) : 1.44 (d, J=6.6 Hz, 3H) , 2.1 (b, 1H) , 2.6 (b, OH), 3.39 (m, 2H) , 3,60 (m, 1H) , 3.64 (m, 1H) , 3.83 (m, 1H) , 4.41 (q, J=6.6 Hz , 1H) , 7.03 (m, 2H) , 7.27 (m, 2H) . c) (R) -1- (terc-Butil-dimetil-silaniloxi) -3- [ (S) -1- (4-fluoro- fenil) -etoxi] -propán-2-ol A una solución de la mezcla 80:20 de (S) -3- [ (S) -1- (4-fluoro-fenil) -etoxi] -propán-1, 2-diol y (R) -3- [ (S) -1- (4-fluoro-fenil) -etoxi] -propán-1, 2-diol (8.40 g) en tetrahidrofurano (84 mi) se añadieron trietilamina (5.74 mi) y 4-dimetilaminopiridina (479 mg) . La mezcla se enfrió a 0°C y se añadió gota a gota una solución de terc-butil (cloro) dimetilsilano (6.21 g) en tetrahidrofurano (17 mi) . Tras 2 horas a 0°C, la mezcla de reacción se dejó bajo agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió agua y la mezcla se extrajo dos veces con éter dietílico. Las capas orgánicas agrupadas se secaron (MgS04) y se concentraron al vacío, proporcionando una mezcla 80:20 de (R) -1- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -3- [ (S) -1- (4-fluoro- fenil) -etoxi] -propán-2-ol y (S) -1- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -3- [ (S) -1- (4 -fluoro-fenil) -etoxi] -propán-2-ol (12.6 g, 98%) en forma de un líquido amarillo. El producto crudo se utilizó para la etapa siguiente sin purificación adicional. d) (S) -2- (terc-Butil-dimetil-silaniloxi) -1- [ (S) -1- (4-fluoro- fenil) -etoximetil] -etilamina A una solución bajo agitación de la mezcla 80:20 de (R) -1- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -3- [ (S) -1- (4-fluoro-fenil) -etoxi] -propán-2-ol y (S) -1- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -3- [ (S) -1- (4-fluoro-fenil) -etoxi] -propán-2-ol (12.4 g) y trietilamina (6.84 mi) en diclorometano (60 mi) a 0°C se añadió gota a gota una solución de cloruro de metanosulfonilo (3.52 mlg) en THF. La mezcla se agitó durante 1 hora a 0°C y después se añadieron agua y diclorometano. La fase acuosa se extrajo una segunda vez con diclorometano, y las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina y se secaron sobre MgS04. Se evaporó el solvente y se secó el producto bajo alto vacío. El producto mesilato crudo resultante (15.5 g) se disolvió en DMF (100 mi) y se añadió azida sódica (4.94 g) . La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 16 horas. A continuación, se refrescó la reacción con agua y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre MgS04 y se concentraron al vacío. El producto crudo de azida (15.6 g) se disolvió en metanol (160 mi) y se añadió paladio al 10% sobre carbono (1.6 g) . La mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas. Se eliminó el catalizador mediante filtración a través de Celite y el filtrado se concentró al vacio, proporcionando una mezcla 80:20 de (S) -2- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -1- [ (S) -1- (4-fluoro-fenil) -etoximetil] -etilamina y (R) -2- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -1- [ (S) -1- (4-fluoro-fenil) -etoximetil] -etilamina (14.4 g, 100%) en forma de un líquido amarillo que se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional. e) (R) -2 -Amino-3- [ (S) -1- (4 - fluoro-fenil) -etoxi] -propán- 1-ol A una solución bajo agitación de la mezcla 80:20 de (S)- 2- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -1- [ (S) -1- (4-fluoro-fenil) -etoximetil] -etilamina y (R) -2- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -1- [ (S) -1- (4-fluoro-fenil) -etoximetil] -etilamina (14.4 g) en THF (150 mi) a 0°C se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (22.9 mi, solución 1 en THF ) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se evaporó el solvente y se purificó el producto crudo mediante cromatografía de columna (columna: Isolute* Flash-NH2 de Separtis eluyente: acetato de etilo), proporcionando una mezcla 80:20 de (R) -2-amino-3- [ (S) -1- (4-fluoro-fenil) -etoxi] -propán-l-ol y (S) -2-amino-3- [ (S) -1- (4-fluoro-fenil) -etoxi] -propán-l-ol (5.58 g, 60%) en forma de un líquido amarillo pálido. MS (ISP) : 214.4 ( [M+H] +) . f) (R) -Hidroxi-fenil-acetato de (R) - 2 -amino - 3 - [ (S) -1- (4-fluoro-fenil) -etoxi] -propán-l-ol A una solución bajo agitación de la mezcla 80:20 de (R) -2-amino-3- [ (S) -1- (4-fluoro-fenil) -etoxii] -propán-l-ol y (S) -2-amino-3- [ (S) -1- (4 - fluoro- fenil) -etoxi] -propán-l-ol (2.94 g) en isopropanol (3 mi) se añadió una solución de ácido D- ( - ) -mandélico (2.10 g) en isopropanol (2 mi). Se evaporó el solvente y se sustituyó por acetato de etilo, proporcionando cristales blancos, que se recogieron mediante filtración. Los cristales se disolvieron en EtOAc caliente (65 mi) a 80°C y la mezcla se dejó enfriar lentamente. Aparecieron cristales al alcanzar una temperatura de 70 °C y la suspensión seguidamente se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se recogieron los cristales mediante filtración y se redisolvieron en EtOAc caliente (80 mi) a 80°C y la mezcla se dejó enfriar lentamente hasta iniciarse la cristalización, y después la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Los cristales se recogieron mediante filtración, proporcionando (R) -hidroxi-fenil-acetato de (R) -2-amino-3- [ (S) -1- (4-fluoro-fenil) -etoxi] -propán-l-ol (3.08 g, 61%) en forma de un sólido blanco. RMN XH (300 MHz, CDC13, d ppm) : 1.34 (d, J=6.3 Hz, 3H) , 3.13 (m, 1H) , 3.23 (m, 1H) , 3.37 (m, 4H) , 3.83 (m, 1H) , 4.46 (q, J=6.3 Hz, 1H) , 4.54 (s, 1H) , 7.20 (m, 5H) , 7.35 (m, 4H) . g) (S)-4-[(S)-l- (4-Fluoro-fenil) -etoximetil] -4,5-dihidro-oxazol-2 - i lamina Una suspensión de (R) -hidroxi-fenil-acetato de (R) - 2-amino-3- [ (S) -1- (4 -fluoro-fenil) -etoxi] -propán-l-ol en EtOAc se trató con solución acuosa de bicarbonato sódico y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta disolver la totalidad del sólido. Se separaron las fases y se secó la capa orgánica sobre MgS04. Se evaporó el solvente, proporcionando (R) -2-amino-3- [ (S) -1- (4-fluoro-fenil ) -etoxi] -propán-l-ol en forma de base libre.
A una solución bajo agitación de (R) -2-amino-3- [ (S) -1- (4-fluoro-fenil) -etoxi] -propán-l-ol (1.40 g) en THF (80 mi) se añadieron secuencialmente K2C03 (1.82 g) y bromuro de cianógeno (0.83 g) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y después se añadió agua. La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo y las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre MgS04 y se evaporaron sobre gel de sílice Flash-NH2 Isolute0. La cromatografía (columna: Isolute0 Flash-NH2 de Separtis; eluyente: heptano/acetato de etilo=25:75) rindió el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1.15 g, 73%). MS (ISP) : 239.0 ( [M+H] +) .
S10 {4- [2- ( (S) -2-amino-4, 5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] fenil}-amida de ácido 5-Cloro-pirimidín-2-carboxílico Se obtuvo el compuesto del título análogamente al Ejemplo S3, utilizando ácido 5-cloropirimidín-2-carboxílico (CAS n° 38275-61-5) en lugar de ácido 4-clorobenzoico en la etapa c) . Sólido blanco. S (ISP) : 348.3 ( [ {37Cl}M+H] +) , 346.1 ( [{35C1}M+H] +) .
Sil N-{4- [2- ( (S) -2-Amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -fenil} -4 -cloro-benzamida a) terc-Butil-éster de ácido (S) -2, 2-dimetil-4- [ (E) -2-(4-nitro-fenil) -vinil] -oxazolidín-3-carboxílico A una solución bajo agitación de diisopropilamina (1.81 mi) en THF (50 mi) enfriada a -78°C se añadió gota a gota una solución de n-butil-litio en hexano (8.05 mi, 1.6 ) . Se retiró el baño de enfriamiento y se dejó que la mezcla de reacción se calentase hasta 10 °C antes de reenfriarla a -78°C. A continuación, se añadió una solución de dietil-éster de ácido (4 -nitro-bencil) -fosfónico (2.71 g, CAS n° 2609-49-6) en THF (60 mi) gota a gota y la mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 1 hora. A continuación, se añadió una solución de terc-butil-éster de ácido (R) -4 -formil-2 , 2-dimetil-oxazolidín-3-carboxílico (2.50 g, CAS n° 95715-87-0) en THF (50 mi) gota a gota durante 30 minutos y seguidamente se dejó que la mezlca se calentase hasta la temperatura ambiente durante 90 minutos. A continuación, se diluyó la mezcla con acetato de etilo y se acidificó medinate la adición de ácido hidroclórico acuoso 1 N. A continuación, la mezcla se lavó secuencialmente con agua y con solución hipersalina saturada. Se separó la fase orgánica y se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna (Si02, gradiente: hexano/EtOAc) , proporcionando terc-Butil-éster de ácido (S)-2 , 2 -dimetil-4 - [ (E) -2- (4 -nitro-fenil) -vinil] -oxazolidín-3 -carboxílico (2.21 g, 64%) en forma de un aceite amarillo. MS (El): 333 ( [M-CH3] +) , 292 ( [M- C4H8] +) , 277 ( [M-CH3-C4H8] +) , 57 ( [C4H9]+) . b) terc-Butil-éster de ácido (S) -4- [2- (4-amino-fenil) -etil] -2 , 2 -dimetil-oxazolidín-3 -carboxílico A una suspensión bajo agitación de terc-butil-éster de ácido (S) -2, 2-dimetil-4- [ (E) -2- (4-nitro-fenil) -vinil] -oxazolidín-3-carboxílico (2.08 g) en metanol (140 mi) se añadieron formato amónico (5.66 g) y paladio sobre carbono (0.51 g, al 10% en peso) y la mezcla se calentó a 60°C durante 90 minutos. A continuación, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite y se concentró el filtrado al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna (Si02, gradiente: hexano/EtOAc) , proporcionando terc-butil-éster de ácido (S) -4- [2- (4 -amino-fenil) -etil] -2, 2-dimetil-oxazolidín-3 -carboxílico (1.58 g, 82%) en forma de un aceite amarillo. MS (ISP) : 321.4 ( [M+H] +) . c) terc-Butil-éster de ácido (S) -4-{2- [4-cloro-benzoilamino) -fenil) -etil} -2 , 2-dimetil-oxazolidín-3-carboxílico A una solución bajo agitación de terc-butil-éster de ácido (S) -4- [2- (4-amino-fenil) -etil] -2, 2-dimetil-oxazolidín-3-carboxílico (20) en THF (4 mi) se añadieron ácido 4-clorobenzoico (147 mg) , N-metilmorfolina (0.27 mi) y TBTU (401 mg) . La mezcla de reacción se calentó a 50°C y se agitó durante 16 horas. A continuación, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna flash (Si02, gradiente: EtOAc/heptano) , proporcionando terc-butil-éster de ácido (S) -4-{2- [4- (4-cloro-benzoilamino) -fenil] -etil}-2, 2-dimetil- oxazolidín-3-carboxílico (254 mg, 89%). S (ISP) : 478.3 ( [{37C1}M+NH4]+) , 476.3 ( [{35C1}M+NH4] +) , 405.4 ([{37Cl}M+H-C4H8]+), 403.2 ( [{35C1}M+H-C4H8]+) . d) N- [4- ( (S) -3-Amino-4-hidroxi-butil) -fenil] -4-cloro-benzamida A una solución de terc-butil-éster de ácido (S)-4-{2- [4 - ( 4 -cloro -benzoilamino) - fenil] -etil}-2,2 -dimet il -oxazolidín-3 -carboxílico (438 mg) en acetonitrilo (5 mi) se añadió agua (4 mi) y ácido trifluórácetico (0.29 mi) . La mezcla se calentó a 80°C durante 4.5 horas. A continuación, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en NaOH acuoso 1 M y se extrajo dos veces con EtOAc/THF. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío, proporcionando N-[4- ( (S) -3-amino-4-hidroxi-butil-fenil] -4 -cloro-benzamida (255 mg, 84%) en forma de un sólido blanco. MS (ISP) : 321.2 ( [{37C1}M+H] +) , 319.2 ( [{35C1}M+H] +) . e) N-{4- [2- ( (S) -2-Amino-4,5-dihidro-oxazól-4-il) -etil] -fenil} -4 -cloro-benzamida A una suspensión bajo agitación de N- [4- ( (S) -3-amino-4-hidroxi-butil) -fenil] -4 -cloro-benzamida (250 mg) y acetato sódico (124 mg) en metanol (10 mi) se añadió gota a gota una solución de bromuro de cianógeno (100 mg) en metanol (3 mi) . La solución amarillo pálido resultante seguidamente se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se vertió en solución acuosa de NaOH 1 N y se extrajo dos veces con diclorometano/THF. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución acuosa saturada de NaCl, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice, eluyente: 0% a 100% de EtOAc en heptano, después 0% a 30% de MeOH en EtOAc) , proporcionando N-{4-[2-( (S) -2-amino-4 , 5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -fenil} -4 -cloróbenzamida (150 mg, 56%) en forma de un sólido blanco. MS (ISP) : 346.1 ( [ {37Cl }M+H] +) , 344.2 ( [ {35C1 }M+H] +) .
S12 Hidrocloruro de (R) -2 -cloro- 6 -metil -N- (4- (morfolín-2-il) fenil) isonicotinamida obtuvo el compue título análogamente Ejemplo S4 , utilizando (R) -2- (4-bromo-fenil) -morfolina en lugar de (S) -2- (4-bromo-fenil) -morfolina en la etapa b) y ácido 2-cloro-6-metilisonicotínico (CAS n° 25462-85-5) en lugar de ácido 6- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) nicotínico en la etapa e) . Sólido amarillo pálido. MS (ISP): 334.1 ( [ {37C1 }M+H] +) , 332.1 ( [{35C1}M+H] +) .
S13 Hidrocloruro de (S) -N- (4- (morfolín-2-il) fenil) (2,2, 2 -trifluoroetoxi) nicotinamida a) (S) -2- (4-Bromofenil)morfolina: Se separaron los enantióraeros de (RS) -2- (4-bromo-fenil) -morfolina (2.27 g, CAS n° 1131220-82-0) utilizando HPLC quiral (columna: Chiralpak IA, 8x32 cm, eluyente: n-hept no/etanol (1:11) que contenía 0.1% de DEA), proporcionando : (S) -2- (4-Bromo-fenil) morfolina: recogida entre 7.6 min y 9.4 min.
Rendimiento: 0.97 g (42.9%) con 97.4% ee .
(R) -2- (4-Bromo-fenil) morfolina: recogida entre 9.8 min y 13.9 min.
Rendimiento: 0.99g (43.6%) con 97.4% ee . b) 2- (4-Bromofenil) morfolín-4 -carboxilato de (S) -terc-butilo Se trataron (S) -2- (4-bromo-fenil) -morfolina (36.3 g) y ?,?-diisopropiletilamina (31.4 mi) en THF (360 mi) con dicarbonato de di-terc-butilo (39.3 g) . La mezcla de reacción se agitó durante 17 horas a temperatura ambiente, después se concentró al vacio, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con solución acuosa de ácido cítrico 1 M (2x100 mi) , se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El material crudo se cristalizó a partir de hexano, proporcionando 2- (4 -bromofenil)morfolín-4 -carboxilato de (S) -tere-butilo (47.1 g, 92%) en forma de un sólido blanquecino. MS (ISP) : 344.1 ( [M+H] +) . c) 2- (4- (Difenilmetilenamino) fenil) morfolín-4 -carboxilato de (S) -tere-butilo Se disolvieron 2- (4-bromofenil) morfolín-4 -carboxilato de (S) -tere-butilo (47 g) , difenilmetanimina (29.9 g) , BINAP (6.41 g) y Pd2(dba)3 (3.14 g) bajo argón en tolueno seco y desaireado (940 mi) y se trató la solución con terc-butóxico sódico (18.5 g) . La mezcla marrón oscuro se agitó a 90°C durante 18 horas. La mezcla de reacción ama ilio/marrón se diluyó con tolueno (700 mi) , se enfrió a la temperatura ambiente y se extrajo dos veces con agua. Se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El producto crudo se diluyó con 300 mi de hexano, se agitó durante 1 hora y se separó mediante filtración, conduciendo a un sólido naranja (68 g) que se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, acetato de etilo al 20%/heptano) . Las fracciones agrupadas y concentradas se suspendieron en hexano, se agitaron durante 17 horas, se separaron mediante filtración y se secaron al vacío, rindiendo 2- (4- (difenilmetilenamino) fenil)morfolín-4- carboxilato de (S) -tere-butilo (54.1 g, 89%) en forma de un sólido amarillo. MS (ISP) : 443.3 ( [M+H] +) . d) 2- (4-Aminofenil) morfolín-4-carboxilato de (S) -tere-butilo Una suspensión de 2- (4- (difenilmetilenamino) fenil) morfolín-4-carboxilato de (S) -tere-butilo (54.1 g) , formato amónico (116 g) y paladio al 5% sobre carbono (6.5 g) en metanol (930 mi) se agitó a 60°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró y se concentró al vacío. Se disolvió el residuo en acetato de etilo y agua. La fase orgánica se extrajo dos veces con solución acuosa de HC1 0.5 M. Las fases acuosas agrupadas se basificaron con solución acuosa de NaOH 2 M y se extrajeron dos veces con diclorometano . Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se secaron al vacío, rindiendo 2- (4-aminofenil) morfolín-4-carboxilato de (S) -tere-butilo (31.95 g, 94%) en forma de un sólido blanquecino. MS (ISP) : 279.1 ( [M+H] +) . e) 2- (4- (6- (2/2,2-trifluoroetcd.)nicotinamido) fenil)rnorfolín-4-carboxilato de (S) -tere-butilo A una suspensión bajo agitación de 2- (4-aminofenil) morfolín-4 -carboxilato de (S) -tere-butilo (1.5 g) en THF (75 mi) se añadieron secuencialmente N-metilmorfolina (1.78 mi), HBTU (3.07 g) y ácido 6- (2,2,2- trifluoroetoxi) nicotínico (1.63 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. La suspensión se diluyó con EtOAc y se lavó secuencialmente con solución acuosa de HC1 0.5 M solución acuosa saturada de NaHC03 y solución hipersalina saturada. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante recristalización a partir de heptano/EtOAc (1:1), proporcionando 2- (4- (6- (2,2,2-trifluoroetoxi) nicotinamido) fenil) morfolín-4-carboxilato de (S) -tere-butilo (2.11 g, 81%) en forma de un sólido blanco. MS (ISP) : 482.1 ( [M+H] +) . f) Hidrocloruro de (S) -N- (4- (morfolín-2 -il) fenil) -6-(2 , 2 , 2 -trifluoroetoxi) nicotinamida A una suspensión bajo agitación de 2- (4- (6- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) nicotinamido) fenil) morfolín-4-carboxilato de (S) -tere-butilo (2.11 g) en dioxano (8 mi) se añadió gota a gota una solución de ácido clorhídrico en dioxano (16.7 mi, solución 4 M) y la mezcla se calentó a 60 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con dioxano y el producto cristalino se recogió mediante filtración, lavando con Et2Q. Se secó el producto al vacio, proporcionando hidrocloruro de (S)-N-(4-(morfolín-2-il) fenil) -6- (2,2, 2-trifluoroetoxi) nicotinamida (1.75 g, 94%) en forma de un sólido amarillo pálido. MS (ISP) : 382.2 ( [M+H] +) .
S14 Hidrocloruro de (S) -N- (4- (morfolín-2-il) fenil) -2- (trifluorome il) isonicotinamida Se obtuvo el compuesto del título análogamente al Ejemplo S4, utilizando ácido 2- (trifluorometil) isonicotínico (CAS n° 131747-41-6) en lugar de ácido 6- (2,2,2-trifluoroetoxi) nicotínico en la etapa e) . Sólido blanquecino. MS (ISP) : 352.3 ( [M+H] +) .
S15 Hidrocloruro de (S) -1- (4 -fluorobencil) -3- (4- (morfolín-2 -il) fenil) urea a) 2- (4- (3- (4-fluorobencil) ureido) fenil)morfolín-4-carboxilato de (S) -tere-butilo A una solución bajo agitación de 2- (4-aminofenil) morfolín-4 -carboxilato de (S) -tere-butilo (100 mg) en DMF (3.5 mi) se añadieron secuencialmente trietilamina (62 µ?) y l-fluoro- - (isocianatometil) benceno (58.4 µ?) y la mezcla se agitó a 60 °C durante 17 horas. La suspensión se enfrió a la temperatura ambiente, después se diluyó con agua y se extrajo dos veces con EtOAc . Las fases orgánicas agrupadas se lavaron secuencialmente con agua y solución hipersalina saturada. La capa orgánica se secó sobre MgS0 / se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice, gradiente: EtOAc/heptano) , proporcionando 2- (4- (3- (4-f luorobencil) ureido) f enil) morfolín-4-carboxilato de (S) -tere-butilo (164 mg, cuant . ) en forma de un sólido blanco. MS (ISP) : 374.0 ( [M+H-C4H8] +) . b) Hidrocloruro de (S) -1- (4-fluorobencil) -3- (4- (morfolín-2 -il) fenil) urea A una suspensión bajo agitación de 2- (4- (3- (4-f luorobencil) ureido) f enil) morfolín-4-carboxilato de (S) -tere-butilo (163 mg) en THF (9 mi) se añadió gota a gota una solución de ácido clorhídrico en dioxano (1.42 mi, solución 4 M) y la mezcla se calentó a 60 °C durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente, se diluyó con EtQAc y el producto cristalino se recogió mediante filtración, lavando con Et20. El producto secó al vacío, proporcionando hi<f xw.:loruro de (S) -1- (4-fluorobencil) -3- (4- (morfolín-2-il) fenil)urea (101 mg, 73%) en forma de un sólido blanco. MS (ISP) : 330.1 ( [M+H]+) .
S16 Hidrocloruro de (S) -1- (3 -cianofenil) -3- (4- (morfolín-2-il) fenil) urea Se obtuvo el conpuesto del título análogamente al Ejemplo S7, utilizando 3-isocianatobenzonitrilo (CAS n° 16413-26-6) en lugar de 1-fluoro-4- (isocianatometil)benceno en la etapa a). Sólido blanquecino. MS (ISP) : MS (ISP) : 323.2 ([M+H]+).
S17 Hidrocloruro de (S) -6-cloro-N- (4- (morfolín-2 -il) fenil) nicotinamida Se obtuvo el compuesto del título análogamente al Ejemplo S4, utilizando ácido 6-cloronicotínico (CAS n° 5326-23-8) en lugar de ácido 6- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) nicotínico en la etapa e) . Sólido blanquecino. MS ( ISP) : MS (ISP) : 320. K [{37C1}M+H]+) , 318.1 ( [ { 35C1}M+H] +) .
Actividad funcional in vitro de agonistas de TAARl en el receptor TAARl de ratón Se cultivaron a 37 °C y con 5% de C02/95% de aire células HEK293 recombinantes que expresaban TAARl de ratón en matraces de cultivo Falcon de 250 mi en 30 mi de medio de cultivo. El medio de cultivo celular contenía DMEM rico en glucosa, suero de feto bovino (al 10%, inactivado por calor durante 30 minutos a 56°C) , geneticina G418 (500 pg/ml) y penicilina/estreptomicina (al 1%) . Las células se recogieron al alcanzar una confluencia de 80-90%. A continuación, se retiró el medio de cultivo de los matraces y se lavaron las células una vez con 5 mi de PBS . Tras eliminar la solución de lavado, se añadieron 5 mi de solución de tripsina/EDTA durante 5 minutos a 37 °C. A continuación, se añadieron 45 mi de medio de cultivo a los 5 mi de solución de células desenganchadas y el total de 50 mi se transfirió a un tubo Falcon de 50 mi (ref. 2070), se centrifugó el tubo a 1.300 rpm durante 3 minutos a temperatura ambiente y se retiró el medio de cultivo. Se resuspendió la pelotilla celular en medio de cultivo fresco y se llevó a una densidad de 5xl05 células por mililitro. A continuación, se sembraron las células en una placa de 96 pocilios (BIOCOAT 6640 de Becton Dickinson) con una multipipeta (100 µ?/pocillo, 50 000 células/pocilio) y se incubaron durante 20 horas a 37 °C.
Ensayo de AMPc: Se eliminó el medio de cultivo celular y se lavaron las células una vez con PBS. Se añadieron 50 µ? de PBS (AMIMED libre de endotoxinas: 8-05F00-1) con IBMX 1 mM y se dejaron las células bajo incubación durante 30 minutos a 37 °C y 5% de C02/95% de aire. A continuación, se añadieron 50 µ? de una solución de compuesto 20 µ? (por ejemplo) ó 50 µ? de una concentración de estimulación de beta-PEA en PBS (AMIMED libre de endotoxinas) con IBMX 1 mM y las células se incubaron durante 30 minutos a 37 °C nuevamente tal como anteriormente. Tras la incubación, las células se Usaron con 50 µ? de la solución de mezcla de detección 3x que contenía Ab Ru-AMPc, Alexa700-AMPc y amortiguador de lisis durante por lo menos 60 minutos (preferentemente 2 horas) a temperatura ambiente bajo agitación vigorosa. Se midió la fluorescencia en el NanoScan (lector IOM) (Exc. 456 nm, Em. 630 y 700 nm) .
Los compuestos mostraban un valor de EC50 (µ?) en el TAARl de ratón del orden de <0.01 µ?, tal como se muestra en la tabla a continuación. Los valores de eficacia (% de ef.) son relativos a la feniletilamina, que se considera presenta una actividad agonista de 100%.
La actividad de tipo antipsicótico de los agonistas de TAARl es aditiva y sinérgica respecto a la olanzapina antipsicótica comercial, en dos modelos animales indicativos de psicosis Efecto aditivo de los agonistas de TAARl y de la olanzapina en el ensayo de locomoción inducido por cocaína en ratones Se demostró que la activación de TAARl modulaba negativamente la neurotransmisión dopaminérgica, mientras que la inhibición de TAARl la incrementaba (Lindemann et al., 2008; Bradaia et al., 2009). Los datos obtenidos en ensayos de actividad hiperlocomotora inducida por cocaína y L-687414 (benciloxiamina) en ratones indican que los agonistas de TAARl presentan potencialmente una actividad de tipo antipsicótico .
A dosis que presentaban efectos modestos sobre la actividad locomotora de línea base, S2 antagonizó significativamente la actividad hiperlocomotora inducida por cocaína a dosis de 1 y 3 mg/kg p.o. en ratones. Además, la dosis parcialmente activas de S2 (0.3 mg/kg, p.o.) y de olanzapina (0.3 mg/kg, p.o.), en combinación, revirtieron totalmente la hiperlocomoción inducida por cocaína (figura la) . Esto indica que S2 podría presentar un efecto aditivo sobre la olanzapina antipsicótica comercial .
También se observó que, aunque las dosis de SI (0.1 mg/kg, p.o.) y de olanzapina (0.3 mg/kg, p.o.) antagonizaban parcialmente la actividad locomotora inducida por cocaína al someterse a ensayo separadamente, se observaba una reversión total de la actividad hiperlocomotora inducida por cocaína al utilizarse compuestos en combinación (figura Ib) .
Lo anterior indica que SI presenta un efecto aditivo sobre la olanzapina antipsicótica comercial, corroborando su potencial como terapia adyuvante con antipsicóticos comerciales .
Figura la- Ib Efectos sobre la locomoción inducida por cocaína en ratones Figura la: Las dosis de SI (0.1 mg/kg, p.o.) y de olanzapina (0.3 mg/kg, p.o.) que antagonizaban parcialmente la actividad hiperlocomotora inducida por cocaína sometidas a ensayo separadamente demostraron un efecto de normalización al combinarse. * p=0.05, ** p=0.01 , *** p=0.002 · frente al grupo "vehículo y cocaína".
Figura Ib: Las dosis de S2 (0.3 mg/kg, p.o.) y de olanzapina (0.3 mg/kg, p.o.) que antagonizaban parcialmente la actividad hiperlocomotora inducida por cocaína sometidas a ensayo separadamente demostraron un efecto de normalización al combinarse. * p=0.05, ** p=0.01 , *** p<0.002 frente al grupo "vehículo y cocaína".
Efecto sinérgico de agonista de TAARl y olanzapina en el ensayo de locomoción inducida por L-687414 en ratones Para investigar su efecto potencial sobre el sistema glutamatérgico, se sometió a ensayo S2 (0.00003 a 1 mg/kg, p.o.) en el procedimiento agudo de hiperlocomoción inducida por L-687414 (N-hidroxi-3-amino-4-metil-pirrolidín-2-ona, antagonista de receptor de NMDA de acción en el sitio de la glicina) en ratones, en el que antagonizó de modo dependiente de la dosis a L-687414, significativamente en el intervalo de dosis de entre 0.003 y 1 mg/kg, p.o. (figura 2) .
Figura 2 Efectos de agonista de TAAR1 sobre la locomoción inducida por L-687414 en ratones Locomoción inducida por L-687414: S2 (0.00003 a 1 mg/kg, p.o.) antagonizó por completo la actividad locomotora inducida por L-687414 entre 0.003 y 1 mg/kg (círculos negros). * p=0.05, ** p=0.01 , *** p=0.001 frente a vehículo (círculos blancos) .
Posteriormente, se añadió una dosis parcialmente activa del agonista de TAAR1 S2 (0.001 mg/kg, p.o.; columna gris en la figura 2) a dosis crecientes de olanzapina (0 a 0.1 mg/kg, p.o.). Tal como se muestra en la figura 3, una dosis parcialmente activa de S2 (0.001 mg/kg, p.o.) en combinación con dosis no activas de olanzapina (0.02 a 0.06 mg/kg, p.o.) antagonizó totalmente la actividad locomotora inducida por L-687414, indicando que el agonista de TAAR1 y la olanzapina muestran efectos sinérgicos en este modelo de ratón indicativo de esquizofrenia.
Figura 3 Sinergia con la olanzapina en la locomoción inducida por L-687414 en ratones Locomoción inducida por L-687414: S2 (0.001 mg/kg, p.o.) en combinación con dosis crecientes de olanzapina (0 a 0.1 mg/kg, p.o.) antagonizó totalmente la actividad hiperlocomotora inducida por L-687414 a dosis de olanzapina de 0.02 y 0.06 mg/kg. * p=0.05, ** p=0.01, *** p=0.001 L-687414+S2 frente al grupo de L-687414 solo.
Efecto agudo de los agonistas de TAAR1 sobre el ensayo de tolerancia a la glucosa oral (oGTT) en ratones C57B16 macho normales.
Se llevó a cabo un ensayo de tolerancia a la glucosa oral (oGTT, por sus siglas en inglés) en ratones C57B16 con el fin de investigar los potenciales efectos antidiabéticos de los agonistas de TAAR1. Se estratificaron ratones C57BL/6J macho (Charles River Laboratories, Lyon, Francia) en grupos de 8 ratones según el peso corporal. La tarda anterior, los animales recibieron 1 g de alimento, correspondiendo a un periodo de ayuno de aproximadamente 10 horas. En el día del experimento, los animales fueron tratados con agonistas de TAAR1 o placebo (Tween-80 al 0.3%) 45 minutos antes de un reto con glucosa oral de 2 g/kg. La lectura principal fue la glucosa en sangre medida con Accu-Chek Aviva. En paralelo, se obtuvieron muestras de sangre para la determinación de la insulina.
SI redujo significativamente las excursiones de la glucosa en sangre a dosis de 0.1 y 0.3 mg/kg, p.o., en comparación con vehículo tras el reto de glucosa (figura 4a) . Simultáneamente, las excursiones de la insulina fueron significativamente menores tras la administración de agonista de TAAR1 en comparación con el tratamiento de vehículo (figura 4b) . No se observó ningún efecto sobre los niveles de glucosa en ayuno al utilizar SI. Debido a que el síndrome metabólico presenta una elevada prevalencia en la esquizofrenia, se contempla que un efecto antidiabético presente un impacto positivo sobre los pacientes esquizofrénicos .
Figuras 4a-4b Efecto de SI sobre la AUC de glucosa e insulina en el oGTT en ratones SI (0.1, 0.3 mg/kg, p.o.) redujo notablemente Figura 4a la AUC (0 a 60 min) de la glucosa, y Figura 4b de la insulina durante el oGTT en ratones. Los resultados mostrados son de medias ± SEM. Estadísticas: Anova seguido de prueba post-hoc de Dunett, **p=0.01, ***p=0.001 frente al grupo de vehículo (Ven.), n=8/grupo.
Se sometieron a ensayo varios agonistas de TAAR1 adicionales (S2-8) con diversos niveles de eficacia (51% a 90% en comparación con la beta-feniletilamina) en el oGTT y todos mostraron un efecto significativo de reducción de la AUC de la glucosa y de la insulina (figuras 5 a 9) .
Figursa 5a-5b Efecto de S2 sobre la AUC de glucosa e insulina en el oGTT en ratones 52 (0.3, 1 mg/kg, p.o.) redujo notablemente Figura 5a la AUC (0 a 60 min) de la glucosa, y Figura 5b de la insulina durante el oGTT en ratones. Los resultados mostrados son de medias ± SEM. Estadísticas: Anova seguido de prueba post-hoc de Dunett, ***p=0.001 frente al grupo de vehículo (Veh.), n=8/grupo.
Figuras 6a- 6b Efecto de S3 sobre la AUC de glucosa e insulina en el oGTT en ratones 53 (1, 3 mg/kg, p.o.) redujo notablemente Figura 6a la AUC (0 a 60 min) de la glucosa, y Figura 6b de la insulina durante el oGTT en ratones. Los resultados mostrados son de medias ± SEM. Estadísticas: Anova seguido de prueba post-hoc de Dunett, *p=0.05, ***p=0.001 frente al grupo de vehículo (Veh.), n=8/grupo.
Figuras 7a-7b Efecto de S4 sobre la AUC de glucosa e insulina en el oGTT en ratones 54 (0.3 mg/kg, p.o.) redujo notablemente Figura 7a la AUC (0 a 50 min) de la glucosa, y Figura 7b de la insulina durante el oGTT en ratones. Los resultados mostrados son de medias ± SEM.
Estadísticas: Anova seguido de prueba post-hoc de Dunett, *p=0.05, ***p=0.001 frente al grupo de vehículo (Veh. ) , n=8/grupo.
Figura 8 Efecto de S5 sobre la AUC de la glucosa en el oGTT en ratones 55 (30 mg/kg, p.o.) redujo notablemente la AUC (0 a 60 min.) de la glucosa durante el oGTT en ratones. Los resultados mostrados son de medias + SEM. Estadísticas: Anova seguido de prueba post-hoc de Dunett, ***p=0.001 frente al grupo de vehículo (Veh.), n=8/grupo.
Figuras 9a- 9b Efectos de S6, S7 y S8 (10 mg/kg, p.o., cada uno) sobre la AUC de la glucosa en el oGTT en ratones 56 (10 y 30 mg/kg, p.o.), S7 (10 mg/kg, p.o.) y S8 (10 y 30 mg/kg, p.o.) redujeron notablemente la AUC (0 a 60 min.) de la glucosa durante el oGTT en ratones . Los resultados mostrados son de medias + SEM. Estadísticas: Anova seguido de prueba post-hoc de Dunett, **p=0.01, ***p=0.001 frente al grupo de vehículo (Veh.), n=8/grupo.
Figuras 10a-10b Efectos de S9, S10 y Sil sobre la AUC de la glucosa en el oGTT en ratones a) S9 (10 mg/kg, p.o.) y S10 (10 mg/kg, p.o.), así como b) Sil (1 y 3 mg/kg, p.o.) redujeron notablemente la AUC (0 a 60 min.) de la glucosa durante el oGTT en ratones. Los resultados mostrados son de medias ± SEM. Estadísticas: Anova seguido de prueba post-hoc de Dunett, *p=0.05, **p=0.01, ***p=0.001 frente al grupo de vehículo (Ven.)/ n=8/grupo.
Figuras lla-llb Efectos de S12, S13, S14, S15 y S16 sobre la AUC de la glucosa en el oGTT en ratones a) S12 y S13 (3 mg/kg, p.o., cada uno), así como b) S14, S15 y S16 (1 mg/kg, p.o., cada uno) redujeron notablemente la AUC (0 a 60 min.) de la glucosa durante el oGTT en ratones. Los resultados mostrados son de medias + SEM. Estadísticas: Anova seguido de prueba post-hoc de Dunett, *p=0.05, .**p=0.01, ***p=0.001 frente al grupo de vehículo (Veh.), n=8/grupo.
Figura 12 Efectos de S17 (0,3 y 1 mg/kg, p.o.) sobre la AUC de la glucosa en el oGTT en ratones S17 (0.3 y 1 mg/kg, p.o.) redujo notablemente la AUC (0 a 60 min.) de la glucosa durante el oGTT en ratones. Los resultados mostrados son de medias ± SEM. Estadísticas: Anova seguido de prueba post-hoc de Dunett, **p=0.01, ***p=0.001 frente al grupo de vehículo (Veh.), n=8/grupo.
Los agonistas de TAAR1 reducen el incremento de la ganancia de peso en ratas normales y normalizan el incremento de la ganancia de peso inducida por el fármaco antipsicotico olanzapina Muchos fármacos antipsicóticos inducen una ganancia de peso en los pacientes con esquizofrenia. Debido a que la ganancia de peso puede conducirá a complicaciones graves de la salud y a enfermedades tales como la diabetes, resulta crucial la evaluación de nuevos y prometedores compuestos antipsicóticos en animales para su tendencia a alterar el peso .
Se utilizó un régimen de tratamiento de 14 días en ratas Sprague-Dawley hembra con S2 y olanzapina, un fármaco antipsicótico utilizado clínicamente que es conocido que provoca ganancia de peso. Conjuntamente con la medición del peso corporal, se utilizó la relaxometría de resonancia magnética (MR) para determinar, de un modo no invasivo, la composición de la masa grasa de los animales.
Los resultados muestran que S2 a las dosis de 3 y 10 mg/kg p.o. redujo la ganancia de peso (figura 13a), la masa grasa (figuras 14a, 14c) y la ingesta de alimento (Tabla 1) en comparación con los animales tratados con vehículo, sin inducir pérdida de peso en comparación con los valores pretratamiento . No se midió ningún efecto significativo a la dosis de 1 mg/kg p.o. (figuras 13b y 14b, Tabla 1) . Además, S2 (1 mg/kg, p.o.) en combinación con olanzapina (2 mg/kg, p.o.) redujo el incremento de la ganancia de peso, el contenido de masa grasa y la ingesta de alimento medidos en ratas tratadas con olanzapina (figuras 13b y 14b, Tabla 1) .
Esto indica que S2 no induce ganancia de peso al administrarlo solo, y que puede inhibir la ganancia de peso inducida por el antipsicótico comercial olanzapina.
Figuras 13a-13b Efectos de S2 sobre la ganancia de peso acumulada en ratas Figura 13a S2 a dosis de 3 y 10 mg/kg, pero no a 1 mg/kg, p.o., redujo la ganancia de peso en ratas Sprague-Dawley hembra (contrastes de tendencias lineales en grupos S2 frente a tendencia lineal en el grupo de vehículo, p=0.0024 a una dosis de 3 mg/kg, y p=0.012 a una dosis de 10 mg/kg). Figura 13b S2 (1 mg/kg, p.o.) en combinación con olanzapina (2 mg/kg, p.o.) normalizó la ganancia de peso inducida por olanzapina (tendencias lineales olanzapina frente a vehículo, p= , 6xl0"10 ; S2/olanzapina frente a vehículo, p=0.41). Comparación entre grupos en cada punto temporal: prueba t, * p=0.05, ** p<0.01, ***p=0.001 frente a vehículo; # p=0.05, ## p=0.01, ### p=0.001 frente al grupo de olanzapina; n=8/grupo.
Figuras 14a- 14c Efectos de S2 sobre el contenido de masa grasa en ratas S2 (1 mg/kg, p.o.) en combinación con olanzapina (2 mg/kg, p.o.) normalizó el incremento de masa grasa inducido por olanzapina en ratas Sprague - Dawley hembra. No se midieron efectos signif iat ivos de S2 solo en comparación con el grupo de vehículo, prueba de Dunett, * p=0.05, ** p<0.01, ***p=0.001 frente a vehículo; # p<0.05, ## p<0.01, ### p=0.001 frente al grupo de olanzapina; n=8/grupo.
Tabla 1 Efectos de S2 sobre la ganancia de peso acumulada en ratas S2 (1 mg/kg, p.o.) en combinación con olanzapina (2 mg/kg, p.o.) normalizó el incremento de la ingesta de alimento inducido por olanzapina. Se midió una reducción significativa de la ingesta de alimento en las ratas tratadas con S2 a una dosis de 10 mg/kg, n=8/grupo .
Puede utilizarse olanzapina y los compuestos de fórmulas I, 1-1, II e II-l y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos a modo de medicamentos, por ejemplo en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse oralmente, por ejemplo en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración también puede llevarse a cabo por vía rectal, por ejemplo en la forma de supositorios, o parenteralmente, por ejemplo en la forma de soluciones para inyección.
Los compuestos de fórmulas I, 1-1, II e II-l pueden procesarse con portadores inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente inertes para la producción de preparaciones farmacéuticas. Puede utilizarse la lactosa, el almidón de maíz, la celulosa o derivados de los mismos, talco, ácidos esteáricos o sales de los mismos y similares, a título de ejemplos de los portadores para tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Son portadores adecuados para las cápsulas de gelatina blanda, por ejemplo, los aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos, y similares. Dependiendo de la naturaleza de la sustancia activa, sin embargo, ningún portador resulta habitualmente necesario en el caso de las cápsulas de gelatina blanda. Son portadores adecuados para la producción de soluciones y jarabes, por ejemplo, agua, polioles, glicerol, aceite vegetal y similares. Son portadores adecuados para los supositorios, por ejemplo, los aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semilíquidos o líquidos, y similares.
Las composiciones farmacéuticas pueden contener, además, conservantes, solubilizantes , estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para modificar la presión osmótica, amortiguadores, agentes enmascaradores o antioxidantes. También pueden contener todavía otras sustancias terapéuticamente valiosas.
Los medicamentos que contienen olanzapina y un compuesto de fórmulas I, 1-1, II e II-1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador terapéuticamente inerte también son un objeto de la presente invención, al igual que un procedimiento para su producción, que comprende reunir en una forma de administración galénica uno o más compuestos de fórmulas I, 1-1, II e II-l y olanzapina y/o sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y, si se desea, una o más sustancias terapéuticamente valiosas, conjuntamente con uno o más portadores terapéuticamente inertes.
La dosis puede variar dentro de amplios límites y evidentemente deberá ajustarse a los requisitos individuales en cada caso particular. En el caso de la administración oral, la dosis para adultos puede variar entre aproximadamente 0.01 mg y aproximadamente 1000 mg al día de olanzapina y un compuesto de fórmulas generales I, 1-1, II e II-1 o de la cantidad correspondiente de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La dosis diaria puede administrarse en forma de una sola dosis o en dosis divididas y, además, el límite superior también puede excederse en el caso de que encuentre que ello se haya indicado.
Formulación de tableta (granulación húmeda) ítem Ingredientes mg/tableta 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg 1. Compuesto de fórmula I 5 25 100 500 2. Lactosa anhidra D G 125 105 30 150 3. Sta-Rx 15006 6 6 • 30 4. Celulosa microcristalina 30 30 30 150 5. Estearato de magnesio 1 1 1 1 Total 167 167 167 831 Procedimiento de preparación 1. Mezcla de los artículos 1, 2, 3 y 4 y granulado con agua purificada. 2. Secado de los gránulos a 50°C. 3. Molido de los gránulos en un equipo de molido adecuado. 4. Adición del ítem 5 y mezcla durante tres minutos ; compresión en una prensa adecuada.
Formulación de cápsula ítem Ingredientes mg/cápsula 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg 1. Compuesto de fórmula I 5 25 100 500 2. Lactosa hidratada 159 123 148 3. Almidón de maíz 25 35 40 70 4. Talco 10 15 10 25 5. Estearato de magnesio 1 2 2 5 Total 200 200 300 600 Procedimiento de preparación 1. Mezcla de los artículos 1, 2 y 3 en un adecuado durante 30 minutos. 2. Adición de los artículos 4 y 5 y mezcla durante 3 minutos . 3. Rellenado de una cápsula adecuada.
Formulación de tableta de olanzapina ítem Ingredientes mg/cápsula 2.5 mg 7.5 mg 15 mg 20 mg 1. Olanzapina 2.5 7.5 15.0 20.0 2. Lactosa monohidrato 89.0 84.0 76.5 71.5 3. Hiprolosa 7.5 7.5 7.5 7.5 4. Crospovidona 4.5 4.5 4.5 4.5 5. Celulosa microcristalina 45.0 45.0 45.0 45.0 6. Estearato de magnesio 1.5 1.5 1.5 1.5 Total 150.0 150.0 150.0 150.0 Procedimiento de preparación 1. Mezcla de los ingredientes 1 a 5 y granulado con agua purificada.
Secado de los granulos a 50°C.
Molido de los gránulos en un equipo de molido adecuado . 4. Adición del ítem 6 y mezcla durante tres minutos; compresión en una prensa adecuada.
Formulación de combinación ítem Ingredientes mg/cápsula Compuesto de fórmula I/Olanzapina 5/2.5 25/2.5 100/15 mg 1. Compuesto de fórmula I 5.00 25.00 100.00 2. Olanzapina 2.50 2.50 15.00 3. Lactosa monohidrato 166.25 146.25 58.75 4. Povidona K30 12.50 12.50 12.50 5. Croscarmelosa sódica 7.50 7.50 7.50 6. Celulosa microcristalina 50.00 50.00 50.00 7. Estearato de magnesio 1.25 1.25 1.25 8. Talco 5.00 5.00 5.00 Total 250.00 250.00 250.00 Procedimiento de preparación 1. Mezcla de los ingredientes 1 a 6 y granulado con agua purificada. 2. Secado de los gránulos a 50 °C. 3. Molido de los gránulos en un equipo de molido adecuado. 4. Adición de los artículos 7 y 8 y mezcla durante tres minutos; compresión en una prensa adecuada.
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Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (19)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:
1. Combinación caracterizada porque comprende un fármaco antipsicótico atípico y un agonista de TAARl
2. Combinación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende olanzapina y un agonista de TAARl de fórmula: en donde : R1 es hidrógeno, deuterio, tritio, alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, alcoxi inferior sustituido con halógeno, halógeno, fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, o es feniloxi, bencilo, benciloxi, -COO-alquilo inferior, -O- (CH2) o-0-alquilo inferior, NH-cicloalquilo, cicloalquilo o tetrahidropirán-4 - iloxi , en los que los sustituyentes para n>l pueden ser iguales o diferentes, X es un enlace, - CHR- , -CHRCHR' - , -OCH2-, -NRCHR ' , -OCHRCHR ' , -CH2OCHR-, -CH2CH2CH2-, -SCH2-, -S(0)2CH2-, -CH2SCH2-, CH2N(R)CH2-, -cycloalkyl-CH2- or SiRR'-CH2-, R/R' puede ser, independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido con halógeno, R2 es hidrógeno, fenilo o alquilo inferior, Y es fenilo, naftilo, tiofenilo, piridinilo, cicloalquilo , 1 , 2 , 3 , 4 - tetrahidronaftalen- 2- ilo , 2,3-dihidrobenzo [1, ] dioxín-6-ilo o benzo [l, 3] dioxol-5-ilo, n es 0, 1, 2 ó 3, o es 2 ó 3 , o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un agonista de TAARl de fórmula: en donde : R es hidrógeno o alquilo inferior, R1 es - (CH2) n- (0) 0-heterocicloalquilo , opcionalmente sustituido con alquilo inferior, hidroxi, halógeno, o con - (CH2) p-arilo, n es 0, 1 ó 2; o es O ó 1, p : es 0 , 1 Ó 2 ; R2 es cicloalquilo , heterocicloalquilo , o es arilo o heteroarilo, en el que los anillos aromáticos se sustituyen opcionalmente con uno o dos sustituyentes , seleccionados de entre alquilo inferior, halógeno, heteroarilo, CF3 , OCF3, OCH2CF3/ alcoxi inferior, CH2-alcoxi inferior, alquinilo inferior o ciano, X es un enlace, -NR'-, -CH2NH-, -CHR' ' - , -(CH2)q-0-o -(CH2)2-, R' es hidrógeno o alquilo inferior, R' ' es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, q es 0 , . 1 ó 2 ; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos.
3. Combinación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque comprende olanzapina y un agonista de TAARl de fórmula: en donde : R1 es hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi , alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, alcoxi inferior sustituido con halógeno o halógeno, en el que los sustituyentes para n=2 pueden ser iguales o diferentes , X es un enlace, -NRCHR' , -CHRCHR ' o -OCHRCHR' , R/R' puede ser, independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo inferior, n es 1 ó 2 , o un agonista de TAARl de fórmula: en donde : R es hidrógeno, R1 es pirrolidinilo, R2 es arilo o heteroarilo, en el que los anillos aromáticos se sustituyen opcionalmente con halógeno, X es un enlace o -NR 1 - , R' es hidrógeno o alquilo inferior, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos.
4. Combinación de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque comprende olanzapina y un agonista de TAAR1, siendo los agonistas de TAAR1 : Sl= (S) -4- ( (S) -2 - fenil-butil ) -4, 5 -dihidro-oxazol -2 -ilamina 52 = (S) -4- (3-fluoro-2-metil-fenil) -4 , 5-dihidro-oxazol-2 -ilamina 53 = (S) -4- (4-cloro-2-trif luorometil-fenil) -4 , 5-di idro-oxazol- 2 - ilamina 54 = (S) -4- [ (etil-fenil-amino) -metil] -4 , 5-dihidro-oxazol - 2 - ilamina S5 = 3- [ (S) -1- ( (S) -2-amino-4, 5 -dihidro- oxazol -4 -ilmetil) -propoxi] -fenol 56 = (4-pirrolidín-3-il-fenil) -amida de ácido 5-cloro-piridín- 2 -carboxílico 57 = 4-cloro-N- (4-pirrolidín-3-il-fenil) -benzamida S8 = 1- (5-cloro-piridín-2-il) -3- ( 4 -pirrolidín- 3 - il -fenil) urea S9 = (S) -4- [ (S) -1- (4-f luoro-fenil) -etoximetil] -4 , 5-dihidro- oxazol- 2 - ilamina 510 = {4- [2- ( (S) -2-amino-4 , 5 -dihidro-oxazol -4 - il ) -etil] -fenil } -amida de ácido 5-cloro-pirimidín-2-carboxílico 511 = N-{4- [2- ( (S) -2 -amino-4 , 5 - dihidro-oxazol - 4 - il ) -etil] - fenil } - 4 - cloro-benzamida 512 = (R) - 2 - cloro- 6 -metil -W- (4- (morfolln-2-il) fenil ) isonicotinamida 513 = ( S ) -N- ( 4 - (morfolín- 2 -il) fenil) -6- (2,2,2-trif luoroetoxi) nicotinamida 514 = (S) -N- (4- (morfolín-2-il) fenil) -2-( trif luorometil ) isonicotinamida S15 = (S) -1- (4-fluorobencil) -3- (4- (morfolin-2-il) fenil) urea 516 = (S) -1- (3-cianofenil) -3- (4- (morfolin-2-il) fenil ) urea y 517 = (S) -6-cloro-N- (4- (morfolín-2-il) fenil) nicotinamida.
5. Compuesto S2= ( S ) -4 - ( 3 - f luoro- 2 -metil - fenil ) - 4 , 5 -dihidro-oxazol - 2 - ilamina , caracterizado porque es comprendido por las fórmulas I e 1-1 de conformidad con las reivindicaciones 2 y 3.
6. Combinación de conformidad con las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque comprende olanzapina y un agonista de TAAR1 para el tratamiento de la esquizofrenia y de. los episodios de manía asociados al trastorno bipolar, con una incidencia reducida de síndrome metabólico.
7. Combinación de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque comprende olanzapina y un agonista de TAAR1 para el tratamiento de la esquizofrenia y de los episodios de manía asociados al trastorno bipolar, con eficacia antidiabética.
8. Combinación de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque comprende olanzapina y un agonista de TAARl para el tratamiento de la esquizofrenia y de, los episodios de manía asociados al trastorno bipolar, con eficacia antidiabética, que resulta en la reducción de las excursiones de la glucosa en sangre.
9. Combinación de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque comprende olanzapina y un agonista de TAARl para el tratamiento de la esquizofrenia y de los episodios de manía asociados al trastorno bipolar, con eficacia antidiabética, que resulta en la reducción de la masa grasa y el peso corporal .
10. Uso de conformidad con las reivindicaciones 1 a 4, en donde comprende olanzapina y un agonista de TAARl para el tratamiento de la esquizofrenia y de los episodios de manía asociados al trastorno bipolar, con una incidencia reducida de síndrome metabólico.
11. Uso de conformidad con las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la esquizofrenia y de los episodios de manía asociados al trastorno bipolar, con una incidencia reducida de síndrome metabólico.
12. Uso de una combinación de conformidad con la reivindicación 11, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la esquizofrenia y de los episodios de manía asociados al trastorno bipolar, con eficacia antidiabética.'
13. Uso de una combinación de conformidad con la reivindicación 12, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la esquizofrenia y de los episodios de manía asociados al trastorno bipolar, con eficacia antidiabética, caracterizado porque resulta en la reducción de las excursiones de la glucosa en sangre.
14. Uso de conformidad con la reivindicación 13, en donde comprende olanzapina y un agonista de TAARl para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la esquizofrenia y de los episodios de manía asociados al trastorno bipolar, con eficacia antidiabética, que resulta en la reducción de la masa grasa y el peso corporal .
15. Método para el tratamiento de la esquizofrenia y de los episodios de manía asociados al trastorno bipolar, con incidencia reducida de síndrome metabólico, caracterizado porque comprende administrar en un ser humano que necesita del mismo una cantidad efectiva de una combinación que comprende un fármaco antipsicótico atípico y un agonista de TAARl.
16. Método para el tratamiento de la esquizofrenia y los episodios maníacos asociados al trastorno bipolar de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la incidencia reducida de síndrome metabólico resulta de la eficacia antidiabética con reducción de las excursiones de la glucosa sanguínea, la masa grasa y el peso corporal, que comprende administrar en un ser humano que necesita del mismo una cantidad efectiva de una combinación que comprende un fármaco antipsicótico atípico y un agonista de TAARl.
17. Método para el tratamiento de la esquizofrenia y de los episodios de manía asociados al trastorno bipolar de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el fármaco antipsicótico atípico es la olanzapina y los agonistas de TAARl son los descritos de conformidad con las reivindicaciones 2, 3 y 4.
18. Composición farmacéutica caracaterizada porque comprende una combinación de un fármaco antipsicótico atípico y un agonista de TAARl tal como se describe de conformidad con las reivindicaciones 2, 3 y 4, conjuntamente con excipientes farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de la esquizofrenia y los episodios de manía asociados al trastorno bipolar, con incidencia reducida de síndrome metabólico.
19. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende una combinación de un fármaco antipsicótico atípico y un agonista de TAARl tal como se describe de conformidad con las reivindicaicones 2, 3 y 4, conjuntamente con excipientes farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de la esquizofrenia y de episodios de manía asociados al trastorno bipolar, con incidencia reducida de síndrome metabólico, en el que la incidencia reducida de síndrome metabólico resulta de la eficacia antidiabética con reducción de las excursiones de la glucosa sanguínea, la masa grasa y el peso corporal .
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