KR20070022539A - 지프라시돈 또는 그의 대사산물을 함유하는 항비만 조성물 - Google Patents
지프라시돈 또는 그의 대사산물을 함유하는 항비만 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 지프라시돈 또는 그의 대사산물을 활성성분으로 하는 항비만 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 조성물은 음식섭취량에 영향을 주지 않고, 활동량을 증가시키지 않으면서 체내 에너지 소비를 증가시킴으로써 체중을 감소시키는 우수한 항비만 효과를 나타낸다.
Description
도 1은 지프라시돈을 투여한 실험군(지프라시돈 투여군)과 대조군 쥐의 체중증가량을 비교한 그래프이다.
도 2는 지프라시돈 투여군과 대조군 쥐의 복부 CT 사진이다.
도 3은 복부 지방 CT를 통해 지프라시돈 투여군과 대조군 쥐의 복부 지방량 및 복강내 지방량을 분석하여 비교한 그래프이다.
도 4는 지프라시돈 투여군과 대조군 쥐의 에너지 소비량을 비교한 그래프이다.
도 5는 지프라시돈 투여군과 대조군 쥐를 4℃의 저온에 노출시킬 때 시간에 따른 체온의 변화를 관찰한 그래프이다.
도 6은 지프라시돈 투여군과 대조군 쥐의 한 시간 동안의 총 이동거리를 나타낸 그래프이다.
본 발명은 지프라시돈 또는 그의 대사산물을 활성성분으로 하는 항비만 조성물에 관한 것이다.
비만의 치료를 위해서는 현재 펜터민(phentermine), 시부트라민(sibutramine; ReductilTM), 및 에페드린-카페인(ephedrine-caffeine)과 같은 식욕억제제, 시부트라민 및 에페드린-카페인과 같은 에너지소비증가제, 테트라하이드로립스타틴(tetrahydrolipstatin; XenicalTM)과 같은 칼로리흡수억제제 등이 약리학적 특성에 따라 사용되고 있다.
지프라시돈 (ziprasidone; 5-[2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1- piperazinyl]ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one)은 파이저사(Pfizer Inc.)에서 개발된 항정신병약제이다.
지프라시돈의 개발 전에 항정신병약제로서는 클로자핀, 리스페리돈, 올란자핀, 및 퀘티아핀이 사용되었는데, 1990년대에만 해도 이들에 대한 관심은 주로 효능의 개선이나 추체외로증상(EPS) 또는 지연성운동장애(TD)와 같은 부작용의 감소에 있었지만, 최근에는 체중증가와 관련된 혈중 지질 또는 혈당의 증가나, QTc의 증가 등 관련된 심혈관계 부작용의 감소로 주 초점이 옮겨가고 있다(Glen L. et al., Clinical Therapeutics, Jan. 2002, 24(1): 21-37). 기존의 네 가지 항정신병약제들이 모두 비약적으로 체중증가를 일으키는 반면에, 지프라시돈은 체중증가에 있어 중립적이어서 다른 약들과 구별되는 것으로 지금까지 알려져 있다 (Allison D.B. et al., Am J Psychiatry, Nov. 1999, 156(11): 1686-96).
본 발명자들은 부작용이 적고 효과적인 비만 치료제를 개발하기 위해 연구를 계속한 결과, 항정신병약제인 지프라시돈이 우수한 비만 치료 효과를 나타냄을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 식욕에 영향을 주지 않고, 운동을 하지 않아도 에너지 소비가 증가됨으로서 비만 치료 효과가 있는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적에 따라, 본 발명은 지프라시돈 또는 그의 대사산물을 활성성분으로 하는 항비만 조성물을 제공한다.
상기 지프라시돈의 대사산물로는 지프라시돈 설폭사이드, S-메틸다이하이드로지프라시돈, 벤즈이소티아졸 피페라진(BITP)-설폭사이드 및 BITP-설폰 등을 예시할 수 있다.
아울러, 본 발명의 조성물은 비만 치료 효과를 더욱 증진시킬 목적으로 당 분야에 잘 알려진 식욕억제제를 추가로 포함할 수 있으며, 이러한 식욕억제제로는 펜터민, 시부트라민, 및 에페드린-카페인을 예시할 수 있다.
지프라시돈을 활성성분으로 하는 본 발명의 조성물은 음식섭취량에 영향을 주지 않고, 활동량을 증가시키지 않으면서 체내 에너지 소비를 증가시킴으로써 체 중을 감소시킬 수 있다.
본 발명의 실시예에서 지프라시돈을 7주간 투여한 쥐에서는 정상 대조군에 비해 약 31 %의 체중 증가량의 감소가 관찰되었으며(도 1 참조), CT 촬영 결과 복부 지방량과 복강내 지방량이 대조군에 비해 약 12 % 감소하였다(도 2 및 3 참조). 아울러, 지프라시돈은 이를 투여한 쥐의 체내 에너지 소비를 증가시키나(도 4 참조), 이는 쥐의 활동량을 증가시키지 않은 상태에서 일어난다(도 6 참조). 또한, 약 4 ℃의 저온에 노출시켰을 때 지프라시돈을 투여한 쥐는 시간이 증가할수록 체온이 증가하였다(도 5 참조).
본 발명의 조성물은 활성성분인 지프라시돈 외에 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 및 희석제 등을 함께 포함할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 다양한 경구 또는 비경구 투여형태로 제형화할 수 있다. 경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 캅셀제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌글리콜) 등을 함유할 수 있다. 상기 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로즈, 소듐 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 이의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다. 이러 한 경구투여용 제형은 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해 제조될 수 있다. 또한 비경구 투여용 제형의 대표적인 것은 주사용 제형으로 등장성 수용액 또는 현탁액이 바람직하다.
또한, 본 발명의 약학 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 혼합, 과립화 또는 코팅 방법 등의 통상적인 방법에 따라 제제화할 수 있다.
아울러, 본 발명의 조성물은 포유 동물에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 당업계에 잘 알려진 방법을 사용하여 제형화될 수 있으며, 경구, 경피, 피하, 정맥 또는 근육을 포함한 여러 경로를 통해 투여될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 통상적인 1일 투여량은 지프라시돈을 기준으로 40 mg 내지 200 mg 범위일 수 있고, 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나, 활성 성분의 실제 투여량은 선택된 투여 경로, 환자의 연령, 성별 및 체중, 및 환자 증상의 중증도 등의 여러 관련 인자에 비추어 결정되어야 하는 것으로 이해되어야 하며, 따라서, 상기 투여량은 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니다.
이하, 하기 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 지프라시돈 투여에 의한 실험 동물의 체중변화 측정
8주령의 SPF (Specific pathogen free) 암컷 스프라그 다우리(Sprague-Dawley)계 쥐 (250-300 g)를 각각 10 마리씩의 실험군과 대조군으로 나누었고, 모든 동물에 대한 실험절차는 아산생명과학연구소 실험동물 관리규정에 따라 실시하였다.
실험군에게는 각각 체중 1 kg 당 48 mg의 지프라시돈을 2 ml의 증류수에 섞어 매일 1회 7주간 경구투여하였고, 대조군에게는 2 ml의 증류수만을 7주간 경구투여 하였다. 투여시각은 쥐의 수면 및 활동 시간을 고려하여 오전 10시로 하였으며, 7주 투여 이후 쥐들이 각종 실험에 참여함으로써 스트레스를 받는 점을 고려하여 체중 측정은 7주까지 실시하였다. 전 실험과정에서 사료와 물은 제한없이 공급되었지만, 각각의 실험동물에 대해서 사료와 물의 섭취량 모두 면밀히 측정 및 기록되었다.
쥐의 체중 변화를 관찰한 결과, 도 1에서 볼 수 있듯이, 지프라시돈 투여군은 대조군에 비해 투여 2주 후부터 체중증가의 감소가 관찰되었고, 특히 투여 후 7주에는 대조군에 비해 통계적으로 유의한 수준의 체중 증가의 차이가 관찰되었다. 구체적으로, 지프라시돈 투여군은 2주에서 17 %, 4주에서 28 %, 6주에서 29 %, 7주에서 31 %의 체중증가량의 감소를 나타내었다.
도 1 및 이후 실시예의 모든 그래프는 평균+표준오차 형태로 표시되어 있고, 두 군의 비교를 위해서 스튜던트 T-테스트 (Student's T-test)를 사용하였고, SPSS 패키지(12.0 K, SPSS Inc.)를 사용하여 통계처리하였다.
실시예 2: CT 촬영
실시예 1과 같은 방식으로 8주간 약물을 투여한 지프라시돈 투여군과 대조군에서 체중 증가가 중간값을 보인 3마리씩을 선택하여 복부 CT 및 복부 지방 CT를 실시하였다. 이미지상 지방을 보이는 영역을 측정하여 비교하였다.
도 2는 지프라시돈 투여군과 대조군의 복부 CT 사진으로서, 육안으로 보기에도 지프라시돈 투여군에서 피하 및 복강내 위장관 밖의 지방층이 대조군에 비해 적음을 알 수 있다.
도 3은 지프라시돈 투여군과 대조군의 복부 지방 CT를 찍은 후 복부 지방층량 및 복강내 지방층량을 정량적으로 분석한 것으로, 지프라시돈 투여군의 복부지방량과 복강내 지방량이 대조군에 비하여 각각 약 12 %씩 적었다.
실시예 3: 에너지소비(Energy Expenditure) 측정
간접 칼로리측정기(Columbus Instruments)를 이용하여 실시예 1과 같은 방식으로 7주 2일간 약물을 투여한 지프라시돈 투여군과 대조군의 각 쥐에서 소비되는 에너지를 측정하였다. 9시경에 약물 투여 후 5시간 금식한 상태에서 간접 칼로리 측정기 속에 한 마리씩 넣고 1시간 동안 산소 및 이산화탄소량을 측정하였다. 소비된 에너지는 기기제조자가 제공하는 하기 수학식 1에 의해 계산하였다.
상기 식에서, VO2는 조사 기간 중 소모된 산소량, VCO2는 CO2 발생량을 말하며, 간접 칼로리측정기에서 측정되어 나온 수치이다.
도 4는 지프라시돈 투여군과 대조군에서 에너지 소비량을 비교한 것으로, 지프라시돈 투여군에서 유의하게 에너지 소비가 많았다 (p<0.05).
실시예 4: 저온노출법(cold expose method)
실시예 1과 같은 방식으로 지프라시돈 투여군과 대조군의 쥐 10마리씩에 9주 1일간 약물을 투여한 후, 냉장실에서 4℃에 노출시킨 상태에서 대장온도계(BAT-12; physitemp Instrument, Clifton, NJ)를 사용하여 노출 직후(0분), 30분, 60분, 90분, 및 120분 경과시의 체온을 측정하였다.
그 결과, 도 5에서 볼 수 있듯이 지프라시돈 투여군에서 대조군에 비해 체온이 약 1℃ 정도 높았고, 추위 노출 60분 후부터 통계적으로 유의하게 증가한 체온(열 발생량)을 나타내었다.
실시예 5: 활동량(Movement distance) 분석
실시예 1과 같은 방식으로 약물을 투여한 지프라시돈 투여군과 대조군의 쥐를 대상으로 활동량을 이동거리로 측정하였다. 운동분석 실험은 7주 3일간 약물을 투여한 후 오전 10시와 오후 5시 사이에 실시되었다. 각 실험동물은 독립적으로 유지되었고, 실험 전날 행동분석 실험실로 옮겨 환경에 익숙해지도록 하였다. 각 실험동물을 아크릴로 된 활동공간 (43.2 ㎝ x 43.2 cm, 높이 30.5 cm) (MED Associates, VT, USA)으로 옮겨 공간 내에서 이동한 거리를 측정하였다. 공간은 하나의 평면으로 구성하여 몸치장활동(rearing)이나 기립(standing)은 제외하고 총 이동거리만을 측정하도록 하였다. 16쌍의 적외선 측정기가 각각 1인치 간격으로 x, y 좌표에 맞게 배열되어 있어, 각각의 실험동물에 대해 이동한 총 거리를 한 시간 동안 컴퓨터로 자동 측정하여 기록하였다.
도 6은 지프라시돈 투여군과 대조군의 실험동물의 한 시간 동안 총 이동거리를 측정한 결과로, 지프라시돈 투여군이 대조군에 비해 유의하게 활동량(이동거리)이 적었다. 이는 지프라시돈이 활동량 자체를 증가시키는 효과는 없으면서 체중 증가를 억제하는 효과가 있음을 보여준다.
본 발명의 항비만 조성물은 음식섭취량에 영향을 주지 않고, 활동량을 증가시키지 않으면서 체내 에너지 소비를 증가시킴으로써 체중을 감소시키는 우수한 항비만 효과를 나타낸다.
Claims (3)
- 지프라시돈 또는 그의 대사산물을 활성성분으로 하는 항비만 조성물.
- 제1항에 있어서,항비만 효과가 에너지 소비 촉진에 의한 것임을 특징으로 하는 조성물.
- 제1항에 있어서,대사산물이 지프라시돈 설폭사이드, S-메틸다이하이드로지프라시돈, 벤즈이소티아졸 피페라진(BITP)-설폭사이드 또는 BITP-설폰임을 특징으로 하는 조성물.
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2005
- 2005-08-22 KR KR1020050076849A patent/KR20070022539A/ko not_active Application Discontinuation
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