KR20230003503A - 신경학적 및 정신의학적 장애의 치료를 위한 (S)-(4,5-디히드로-7H-티에노[2,3-c]피란-7-일)-N-메틸메탄아민 - Google Patents
신경학적 및 정신의학적 장애의 치료를 위한 (S)-(4,5-디히드로-7H-티에노[2,3-c]피란-7-일)-N-메틸메탄아민 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20230003503A KR20230003503A KR1020227039264A KR20227039264A KR20230003503A KR 20230003503 A KR20230003503 A KR 20230003503A KR 1020227039264 A KR1020227039264 A KR 1020227039264A KR 20227039264 A KR20227039264 A KR 20227039264A KR 20230003503 A KR20230003503 A KR 20230003503A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- compound
- patient
- disorder
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Abstract
본 개시내용은 신경학적 또는 정신의학적 질환 또는 장애, 예컨대 정신분열증의 치료 방법에 관한 것이다. 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 비-D2 작용 메커니즘을 갖는 항정신병 작용제이다. 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 장애를 치료함으로써 D2 도파민 수용체를 표적화하는 항정신병 작용제와 관련된 유해 사건이 감소될 수 있다.
Description
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 2020년 6월 16일 출원된 미국 가출원 번호 63/039,722 및 2020년 4월 14일 출원된 미국 가출원 번호 63/009,595를 우선권 주장하며, 이들 가출원의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
기술 분야
본 개시내용은 신경학적 및 정신의학적 질환 및 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
D2 도파민 수용체는 전형적 및 비전형적 둘 다의 항정신병 작용제에 대한 1차 표적이다. Wang et al. Nature 555, 269-273 (2018). 그러나, D2 도파민 수용체를 표적화하는 많은 약물은 심각한 또는 잠재적으로 생명을 위협하는 부작용을 유발한다. Wang et al. Nature 555, 269-273 (2018). 비-D2 작용 메커니즘에 대한 수십년의 연구에도 불구하고, 안전하면서 효과적인 비-D2 항정신병 치료제를 개발하는 것은 어려웠다. Girgis et al., J. Psychiatric Res. (2018), https://doi.org/10.1016/j.jpsychires.2018.07.006. 특히, 정신분열증의 치료를 위한 글루타메이트성, 세로토닌성, 콜린성, 신경펩티드성, 호르몬-기반, 도파민성, 대사성, 비타민/자연요법성, 히스타민성, 감염/염증-기반, 및 다른 방식의 기타 메커니즘으로의 1970년부터 2017년 사이의 250개 연구를 포함한 정신분열증의 실험적 치료에 관한 문헌의 종합적 검토를 수행한 후, 기르기스(Girgis)는 다음과 같이 언급한다: "NMDA 및 α7 니코틴 수용체의 알로스테릭 조절과 같은 여러 유망한 [비-D2] 표적이 존재함에도 불구하고, 우리는 이 검토에서 다루는 기계론적으로 새로운 실험적 치료 중 임의의 것이 정신분열증의 치료에 확실히 효과적이며 임상 사용 준비가 된 것이라고 자신 있게 언급할 수 없다". 따라서, 유해 사건의 보다 낮은 발생률을 갖는 신경학적 및 정신의학적 질환 및 장애 (예를 들어, 정신분열증)를 치료하는 데 있어 효능을 갖는 치료제에 대한 필요성이 존재한다.
본원에 개시된 바와 같이, 화합물 1은 정신분열증을 갖는 사람의 치료를 위한 신규 작용제로서 미국 식품의약국 (FDA)으로부터 획기적 치료제 지정을 받았다. 획기적 치료제 지정은, 예비 임상 증거가 약물이 하나 이상의 임상적으로 유의한 종점에서 이용가능한 요법에 비해 상당한 개선을 나타낼 수 있음을 지시할 때, 심각한 또는 생명을 위협하는 병태에 대한 약물의 개발 및 검토를 촉진하도록 의도된다. FDA는 본원에 개시된 임상 시험으로부터의 중추적 2상 데이터에 기초하여 화합물 1에 대한 획기적 치료제 지정을 승인하였다.
요약
본 개시내용은 신경학적 및 정신의학적 질환 및 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서는, 신경학적 또는 정신의학적 질환 또는 장애를 갖는 환자를 치료하는 방법으로서, 환자에게 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 저녁에 또는 밤에, 또는 거의 취침시간에 경구 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다:
일부 실시양태에서는, 환자에서 신경학적 또는 정신의학적 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 환자에게 치료 유효량의 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 저녁에 또는 밤에, 또는 거의 취침시간에 투여하는 것을 포함하며, 환자에서 유해 사건을 최소화하는 방법이 제공된다:
일부 실시양태에서, 방법은 도파민 D2 수용체에 대한 친화력을 갖는 항정신병 작용제와 관련된 유해 사건을 최소화한다.
일부 실시양태에서는, 환자에서 신경학적 또는 정신의학적 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 환자에게 치료 유효량의 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 저녁에 또는 밤에, 또는 거의 취침시간에 투여하는 것을 포함하며, 유해 사건을 실질적으로 갖지 않는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 환자에서의 유해 사건의 위험은 위약과 대략 동일하거나 유사하다.
일부 실시양태에서는, 환자에서 신경학적 또는 정신의학적 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 환자에게 치료 유효량의, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 도파민 D2 수용체에 대한 직접적 친화력을 갖지 않는 항정신병 작용제를, 저녁에 또는 밤에, 또는 거의 취침시간에 투여하는 것을 포함하며, 도파민 D2 수용체에 대한 친화력을 갖는 항정신병 작용제의 유해 사건을 실질적으로 갖지 않는 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서는, 신경학적 또는 정신의학적 질환 또는 장애에 대한 치료를 필요로 하는 환자에서 유해 사건을 최소화하는 방법으로서, 환자에게 치료 유효량의, 도파민 D2 수용체에 대한 직접적 친화력을 갖지 않는 항정신병 작용제를, 저녁에 또는 밤에, 또는 거의 취침시간에 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항정신병 작용제는 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염이고, 방법은 도파민 D2 수용체에 대한 친화력을 갖는 항정신병 작용제와 관련된 유해 사건을 최소화하는 것인 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서는, 환자를 유해 사건의 임상적으로 유의한 위험에 놓이게 하지 않는, 환자에서 신경학적 또는 정신의학적 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 환자에게 치료 유효량의 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 저녁에 또는 밤에, 또는 거의 취침시간에 투여하는 것을 포함하며, 여기서 유해 사건의 위험은 도파민 D2 수용체에 대한 친화력을 갖는 항정신병 작용제와 관련되는 것인 방법 제공된다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 정신분열증이다.
일부 실시양태에서는, 유해 사건의 임상적으로 유의한 위험을 유발하지 않는, 항정신병 작용제의 투여를 필요로 하는 환자에 대한 항정신병 작용제의 투여 방법으로서, 환자에게 치료 유효량의 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 저녁에 또는 밤에, 또는 거의 취침시간에 투여하는 것을 포함하며, 여기서 환자는 임상적으로 유의한 유해 사건을 경험하지 않는 것인 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서는, 유해 사건의 임상적으로 유의한 위험을 유발하지 않는, 신경학적 또는 정신의학적 질환 또는 장애를 갖는 환자를 치료하는 방법으로서, 환자에게 치료 유효량의 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 저녁에 또는 밤에, 또는 거의 취침시간에 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 환자는 정신분열증을 갖는다.
일부 실시양태에서, 유해 사건은 하기 중 하나 이상을 지칭한다: 심혈관 유해 사건 (예를 들어, 심방 빈맥, 서맥, 심혈관 기능부전, 심계항진, 체위 빈맥 증후군, 증가된 혈압, 고혈압, 저혈압, 열감, QT 연장, 기립성 저혈압, 또는 기립성 빈맥), 추체외로 유해 사건 (예를 들어, 정좌불능, 정동불안, 관절 강직, 근골격 강직, 후경부 경직, 체위 떨림, 또는 떨림), 고프로락틴혈증, 불면증, 불안, 두통, 정신분열증, 졸림, 동요, 오심, 설사, 및 소화불량.
일부 실시양태에서, 방법은 환자에서의 신경학적 또는 정신의학적 질환 또는 장애의 치료를 위해 유효하다. 일부 예에서, 방법은 포지티브 및 네가티브 증상 스케일 (PANSS) 총점, PANSS 하위점수 (네가티브, 포지티브, 일반 정신병리학), 전반적 임상 인상-중증도 (CGI-S) 점수, 간이 네가티브 증상 스케일 (BNSS) 총점, 및 몽고메리-아스버그(Montgomery-Asberg) 우울증 등급화 스케일 (MADRS) 총점 중 하나 이상의 개선을 제공한다.
일부 실시양태에서는, 환자에서 신경학적 또는 정신의학적 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 환자에게 치료 유효량의, 도파민 D2 수용체에 대한 직접적 친화력을 갖지 않는 항정신병 작용제를, 저녁에 또는 밤에, 또는 거의 취침시간에 투여하는 것을 포함하며, 여기서 방법은 환자에서의 유해 사건을 실질적으로 갖지 않고, 유해 사건은 도파민 D2에 대한 친화력을 갖는 항정신병 작용제와 관련되는 것인 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 결정형 A의 화합물 1 히드로클로라이드이다.
도 1 (FIG. 1)은 실시예 1.1의 연구에 대한 PANSS 총점에서 기준선으로부터의 변화의 MMRM 분석을 나타낸다.
도 2 (FIG. 2)는 실시예 1.1의 연구에 대한 PANSS 포지티브 서브스케일 점수에서 기준선으로부터의 변화의 MMRM 분석을 나타낸다.
도 3 (FIG. 3)은 실시예 1.1의 연구에 대한 PANSS 네가티브 서브스케일 점수에서 기준선으로부터의 변화의 MMRM 분석을 나타낸다.
도 4 (FIG. 4)는 실시예 1.1의 연구에 대한 PANSS 일반 정신병리학 서브스케일 점수에서 기준선으로부터의 변화의 MMRM 분석을 나타낸다.
도 5 (FIG. 5)는 실시예 1.1의 연구에 대한 CGI-S 점수에서 기준선으로부터의 변화의 MMRM 분석을 나타낸다.
도 6 (FIG. 6)은 실시예 1.1의 연구에 대한 BNSS 총점에서 기준선으로부터의 변화의 MMRM 분석을 나타낸다.
도 7 (FIG. 7)은 실시예 1.1의 연구에 대한 MADRS 총점에서 기준선으로부터의 변화의 MMRM 분석을 나타낸다.
도 8 (FIG. 8)은 실시예 1.1의 연구에 대한 프로락틴 수준에서 기준선으로부터 제4주까지의 중앙값 변화를 나타낸다.
도 9 (FIG. 9)는 이중-맹검 치료 (실시예 1.1) 및 개방-표지 확장 연구 (실시예 1.2) 동안 관찰된 PANSS 총점을 나타낸다.
도 10 (FIG. 10)은 이중-맹검 치료 (실시예 1.1) 및 개방-표지 확장 연구 (실시예 1.2) 동안 관찰된 PANSS 포지티브 하위점수를 나타낸다.
도 11 (FIG. 11)은 이중-맹검 치료 (실시예 1.1) 및 개방-표지 확장 연구 (실시예 1.2) 동안 관찰된 PANSS 네가티브 하위점수를 나타낸다.
도 12 (FIG. 12)는 이중-맹검 치료 (실시예 1.1) 및 개방-표지 확장 연구 (실시예 1.2) 동안 관찰된 PANSS 일반 정신병리학 하위점수를 나타낸다.
도 13 (FIG. 13)은 이중-맹검 치료 (실시예 1.1) 및 개방-표지 확장 연구 (실시예 1.2) 동안 관찰된 CGI-S 점수를 나타낸다.
도 14 (FIG. 14)는 이중-맹검 치료 (실시예 1.1) 및 개방-표지 확장 연구 (실시예 1.2) 동안 관찰된 BNSS 총점을 나타낸다.
도 15 (FIG. 15)는 이중-맹검 치료 (실시예 1.1) 및 개방-표지 확장 연구 (실시예 1.2) 동안 관찰된 MADRS 총점을 나타낸다.
도 16 (FIG. 16)은 프로락틴 수준에서 제26주에서의 개방-표지 기준선으로부터의 변화를 나타낸다.
도 17 (FIG. 17)은 (A) 체중 및 (B) 체질량 지수 (BMI)에서 제26주에서의 개방-표지 기준선으로부터의 변화를 나타낸다.
도 18 (FIG. 18)은 지질: (A) 총 콜레스테롤 (전체), (B) 트리글리세리드 (전체), (C) HDL (전체), 및 (D) LDL (전체)에서 제26주에서의 개방-표지 기준선으로부터의 변화를 나타낸다.
도 19 (FIG. 19)는 혈당 측정: (A) 글루코스 (전체), 및 (B) HbA1c에서 제26주에서의 개방-표지 기준선으로부터의 변화를 나타낸다.
도 20 (FIG. 20)은 (A) 실시예 1.2의 연구에서 모든 중단의 원인까지의 시간 및 (B) 다른 약물에 대한 비교 데이터를 나타낸다.
도 21 (FIG. 21) 및 도 22 (FIG. 22)는 결정형 A의 화합물 1 히드로클로라이드에 대한 XRPD 패턴을 제시하고; FIG. 21은 투과 모드에서 측정된 XRPD이고 FIG. 22는 반사 모드에서의 것이다.
도 23 (FIG. 23)은 결정형 A의 화합물 1 히드로클로라이드에 대한 DSC 온도기록도(thermogram)이다.
도 24A (FIG. 24A)는 실시예 5의 자가-투여 (코카인 대체) 시험에서 평균 (±SEM) 주입 수를 나타낸다.
도 24B (FIG. 24B)는 실시예 5의 자가-투여 (암페타민 대체) 시험에서 평균 (±SEM) 주입 수를 나타낸다.
도 24C (FIG. 24C)는 실시예 5의 자가-투여 (헤로인 대체) 시험에서 평균 (±SEM) 주입 수를 나타낸다.
도 25A (FIG. 25A)는 실시예 5의 약물 차별 연구에서 화합물 1에 대한 평균 (±SEM) 암페타민-적절 레버 반응 백분율을 나타낸다 (po = 경구).
도 25B (FIG. 25B)는 실시예 5의 약물 차별 연구에서 화합물 1에 대한 평균 (±SEM) 반응률을 나타낸다.
도 26A (FIG. 26A)는 실시예 5의 약물 차별 연구에서 화합물 1에 대한 평균 (±SEM) MDMA-적절 레버 반응 백분율을 나타낸다.
도 26B (FIG. 26B)는 실시예 5의 약물 차별 연구에서 부스피론에 대한 평균 (±SEM) 암페타민-적절 레버 반응 백분율을 나타낸다.
도 27A (FIG. 27A)는 실시예 5의 코카인 복원 연구에서 큐(cue)-유도 복원 시험 세션 동안 활성 레버 누름의 평균 (±SEM) 수를 나타낸다.
도 27B (FIG. 27B)는 실시예 5의 코카인 복원 연구에서 코카인 프라임(prime)-유도 복원 시험 세션 동안 활성 레버 누름의 평균 (±SEM) 수를 나타낸다.
도 2 (FIG. 2)는 실시예 1.1의 연구에 대한 PANSS 포지티브 서브스케일 점수에서 기준선으로부터의 변화의 MMRM 분석을 나타낸다.
도 3 (FIG. 3)은 실시예 1.1의 연구에 대한 PANSS 네가티브 서브스케일 점수에서 기준선으로부터의 변화의 MMRM 분석을 나타낸다.
도 4 (FIG. 4)는 실시예 1.1의 연구에 대한 PANSS 일반 정신병리학 서브스케일 점수에서 기준선으로부터의 변화의 MMRM 분석을 나타낸다.
도 5 (FIG. 5)는 실시예 1.1의 연구에 대한 CGI-S 점수에서 기준선으로부터의 변화의 MMRM 분석을 나타낸다.
도 6 (FIG. 6)은 실시예 1.1의 연구에 대한 BNSS 총점에서 기준선으로부터의 변화의 MMRM 분석을 나타낸다.
도 7 (FIG. 7)은 실시예 1.1의 연구에 대한 MADRS 총점에서 기준선으로부터의 변화의 MMRM 분석을 나타낸다.
도 8 (FIG. 8)은 실시예 1.1의 연구에 대한 프로락틴 수준에서 기준선으로부터 제4주까지의 중앙값 변화를 나타낸다.
도 9 (FIG. 9)는 이중-맹검 치료 (실시예 1.1) 및 개방-표지 확장 연구 (실시예 1.2) 동안 관찰된 PANSS 총점을 나타낸다.
도 10 (FIG. 10)은 이중-맹검 치료 (실시예 1.1) 및 개방-표지 확장 연구 (실시예 1.2) 동안 관찰된 PANSS 포지티브 하위점수를 나타낸다.
도 11 (FIG. 11)은 이중-맹검 치료 (실시예 1.1) 및 개방-표지 확장 연구 (실시예 1.2) 동안 관찰된 PANSS 네가티브 하위점수를 나타낸다.
도 12 (FIG. 12)는 이중-맹검 치료 (실시예 1.1) 및 개방-표지 확장 연구 (실시예 1.2) 동안 관찰된 PANSS 일반 정신병리학 하위점수를 나타낸다.
도 13 (FIG. 13)은 이중-맹검 치료 (실시예 1.1) 및 개방-표지 확장 연구 (실시예 1.2) 동안 관찰된 CGI-S 점수를 나타낸다.
도 14 (FIG. 14)는 이중-맹검 치료 (실시예 1.1) 및 개방-표지 확장 연구 (실시예 1.2) 동안 관찰된 BNSS 총점을 나타낸다.
도 15 (FIG. 15)는 이중-맹검 치료 (실시예 1.1) 및 개방-표지 확장 연구 (실시예 1.2) 동안 관찰된 MADRS 총점을 나타낸다.
도 16 (FIG. 16)은 프로락틴 수준에서 제26주에서의 개방-표지 기준선으로부터의 변화를 나타낸다.
도 17 (FIG. 17)은 (A) 체중 및 (B) 체질량 지수 (BMI)에서 제26주에서의 개방-표지 기준선으로부터의 변화를 나타낸다.
도 18 (FIG. 18)은 지질: (A) 총 콜레스테롤 (전체), (B) 트리글리세리드 (전체), (C) HDL (전체), 및 (D) LDL (전체)에서 제26주에서의 개방-표지 기준선으로부터의 변화를 나타낸다.
도 19 (FIG. 19)는 혈당 측정: (A) 글루코스 (전체), 및 (B) HbA1c에서 제26주에서의 개방-표지 기준선으로부터의 변화를 나타낸다.
도 20 (FIG. 20)은 (A) 실시예 1.2의 연구에서 모든 중단의 원인까지의 시간 및 (B) 다른 약물에 대한 비교 데이터를 나타낸다.
도 21 (FIG. 21) 및 도 22 (FIG. 22)는 결정형 A의 화합물 1 히드로클로라이드에 대한 XRPD 패턴을 제시하고; FIG. 21은 투과 모드에서 측정된 XRPD이고 FIG. 22는 반사 모드에서의 것이다.
도 23 (FIG. 23)은 결정형 A의 화합물 1 히드로클로라이드에 대한 DSC 온도기록도(thermogram)이다.
도 24A (FIG. 24A)는 실시예 5의 자가-투여 (코카인 대체) 시험에서 평균 (±SEM) 주입 수를 나타낸다.
도 24B (FIG. 24B)는 실시예 5의 자가-투여 (암페타민 대체) 시험에서 평균 (±SEM) 주입 수를 나타낸다.
도 24C (FIG. 24C)는 실시예 5의 자가-투여 (헤로인 대체) 시험에서 평균 (±SEM) 주입 수를 나타낸다.
도 25A (FIG. 25A)는 실시예 5의 약물 차별 연구에서 화합물 1에 대한 평균 (±SEM) 암페타민-적절 레버 반응 백분율을 나타낸다 (po = 경구).
도 25B (FIG. 25B)는 실시예 5의 약물 차별 연구에서 화합물 1에 대한 평균 (±SEM) 반응률을 나타낸다.
도 26A (FIG. 26A)는 실시예 5의 약물 차별 연구에서 화합물 1에 대한 평균 (±SEM) MDMA-적절 레버 반응 백분율을 나타낸다.
도 26B (FIG. 26B)는 실시예 5의 약물 차별 연구에서 부스피론에 대한 평균 (±SEM) 암페타민-적절 레버 반응 백분율을 나타낸다.
도 27A (FIG. 27A)는 실시예 5의 코카인 복원 연구에서 큐(cue)-유도 복원 시험 세션 동안 활성 레버 누름의 평균 (±SEM) 수를 나타낸다.
도 27B (FIG. 27B)는 실시예 5의 코카인 복원 연구에서 코카인 프라임(prime)-유도 복원 시험 세션 동안 활성 레버 누름의 평균 (±SEM) 수를 나타낸다.
상세한 설명
본원에서 인용된 모든 공개 문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 개시내용이 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 따라서, 하기 용어는 하기 의미를 갖는 것으로 의도된다:
본원에서 사용되는 바와 같이, 단수형 "하나"는 문맥에서 달리 명백히 지시하지 않는 한 복수형을 또한 포함하도록 의도된다.
달리 특정되지 않는 한, 단어 "포함하다" (또는 그에 대한 임의의 변형어, 예를 들어, "포함함", "포함한" 등)은 개방형인 것으로 의도된다. 예를 들어, "A는 1, 2 및 3을 포함한다"는 A는 1, 2 및 3을 포함하나 이에 제한되지는 않음을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료", "치료하다", 및 "치료하는"은, 치료적 이익을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 질환 또는 장애, 또는 그의 하나 이상의 증상의 역전, 경감, 발병의 지연, 또는 그의 진행 억제를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 치료는 하나 이상의 증상이 발달한 후, 예를 들어 증상의 급성 격화 후에 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료는 증상의 부재 하에 투여될 수 있다. 예를 들어, 치료는 대상체에게 증상의 발병 전에 (예를 들어, 증상의 이력에 비추어 및/또는 유전적 또는 다른 감수성 인자에 비추어) 투여될 수 있다. 치료는 또한 증상이 해소된 후, 예를 들어 그의 재발을 방지하거나 지연시키기 위해 계속될 수 있다.
치료적 이익은 치료되는 기저 장애의 근절 및/또는 개선을 포함하고; 이는 또한, 대상체가 여전히 기저 장애를 겪고 있을 수 있음에도 불구하고, 대상체에서 개선이 관찰되도록 하는 기저 장애와 관련된 증상 중 하나 이상의 근절 및/또는 개선을 포함한다. 일부 실시양태에서, "치료" 또는 "치료하는"은 하기 중 하나 이상을 포함한다: (a) 장애의 억제 (예를 들어, 장애에 기인하는 하나 이상의 증상의 감소, 및/또는 장애의 정도의 약화); (b) 장애와 관련된 하나 이상의 증상의 둔화 또는 저지 (예를 들어, 장애의 안정화 및/또는 장애의 악화 또는 진행의 지연); 및/또는 (c) 장애의 완화 (예를 들어, 임상 증상의 퇴행 유발, 장애 개선, 장애의 진행 지연, 및/또는 삶의 질 증가).
본원에서 사용되는 바와 같이, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 대하여 "투여하는" 또는 "투여"는, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은, 임의의 적합한 제제 또는 투여 경로를 사용한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 전구약물 또는 다른 제약상 허용되는 유도체의 대상체에 대한 전달을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료 유효량" 또는 "유효량"은, 장애의 치료를 위해 대상체에게 투여시, 장애의 이러한 치료를 달성하기에 충분한 화합물의 양을 포함한, 요망되는 생물학적 또는 의학적 반응을 끌어내기에 효과적인 양을 지칭한다. 유효량은 장애, 그의 중증도, 및 치료되는 대상체의 연령, 체중 등에 따라 달라질 것이다. 유효량은 하나 이상의 용량 내에 있을 수 있다 (예를 들어, 요망되는 치료 종점을 달성하기 위해 단일 용량 또는 다중 용량이 요구될 수 있음). 유효량은, 하나 이상의 다른 작용제와 함께, 바람직한 또는 유리한 결과가 달성될 수 있거나 달성되는 경우, 유효량으로 주어진 것으로 고려될 수 있다. 임의의 공동-투여 화합물의 적합한 용량은 임의로 화합물의 부가적 또는 상승적 조합 작용으로 인해 낮아질 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 장애의 발달 "지연"은 장애의 발달을 미루고/거나 방해하고/거나 둔화시키고/거나 안정화시키고/거나 연기하는 것을 의미한다. 지연은, 치료되는 질환 및/또는 개체의 이력에 따라, 다양한 시간 길이를 가질 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "방지" 또는 "방지하는"은, 장애의 임상 증상이 발달하지 않도록 하는 장애의 발병에 대항하여 보호하는 요법(regimen)을 지칭한다. 따라서, "방지"는 질환의 징후가 대상체에서 검출가능하기 전의 대상체에 대한 요법의 투여 (예를 들어, 장애의 검출가능한 증후군의 부재 하에 요법의 투여)에 관한 것이다. 대상체는 장애의 발달 위험에 있는 개체일 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "위험에 있는" 개체는 치료되는 장애의 발달 위험에 있는 개체이다. 이는, 예를 들어, 관련 기술분야에 공지되어 있고 장애의 발달과 상관되는 측정가능한 파라미터인, 하나 이상의 위험 인자에 의해 나타날 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 투여가 고려되는 "대상체" 또는 "환자"는 인간 (즉, 임의의 연령 그룹의 남성 또는 여성, 예를 들어, 소아과 대상체 (예를 들어, 유아, 아동, 청소년) 또는 성인 대상체 (예를 들어, 청년 성인, 중년 성인 또는 노년 성인)) 및/또는 다른 영장류 (예를 들어, 시노몰구스 원숭이, 레서스 원숭이); 소, 돼지, 말, 양, 염소, 고양이, 및/또는 개 등의 상업적으로 관련된 포유류를 포함한 포유류; 및/또는 닭, 오리, 거위, 메추라기, 또는 칠면조 등의 상업적으로 관련된 조류를 포함한 조류를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "대상체" 및 "환자"는 상호교환가능하다.
"제약상 허용되는" 또는 "생리학상 허용되는"은 수의 또는 인간 제약 사용에 적합한 제약 조성물의 제조에 있어 유용한 화합물, 염, 조성물, 투여 형태 및 다른 물질을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "제약상 허용되는 염"은, 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없으면서 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉되는 사용에 적합한, 또한 타당한 이익/위험 비율에 맞는 이들 염을 지칭한다. 제약상 허용되는 염은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 버지(S. M. Berge) 등은 문헌 [J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]에서 제약상 허용되는 염을 상세히 기재한다. 화합물 1의 제약상 허용되는 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유래된 것들을 포함한다. 제약상 허용되는, 비독성 산 부가 염의 예는 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산과, 또는 이온 교환 등의 관련 기술분야에서 사용되는 다른 방법의 사용에 의해 형성된 아미노 기의 염이다. 다른 제약상 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네?, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로아이오다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 제약상 허용되는 반대 이온이 제약 제제의 제조을 위해 바람직할 것이지만, 다른 음이온도 합성 중간체로서 상당히 허용가능하다. 따라서, X는, 해당 염이 화학적 중간체인 경우, 제약상 바람직하지 않은 음이온, 예컨대 아이오다이드, 옥살레이트, 트리플루오로메탄술포네이트 등일 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "제약상 허용되는 부형제"는, 제한 없이, 미국 식품의약국에 의해 인간 또는 가축에서의 사용에 대하여 허용가능한 것으로 승인된, 임의의 결합제, 충전제, 아주반트, 담체, 부형제, 글리단트, 감미제, 희석제, 보존제, 염료/착색제, 풍미 증진제, 계면활성제, 습윤 작용제, 분산제, 현탁 작용제, 안정화제, 등장제, 용매, 유화제, 항-케이킹제, 풍미제, 건조제, 가소제, 붕해제, 윤활제, 중합체 매트릭스 시스템, 중합체 코팅 시스템 및 연마 작용제를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 유해 사건의 "임상적으로 유의한" 위험은 통계적으로 유의한 차이만큼 위약보다 더 큰 위험을 지칭한다. 유해 사건 또는 특정 유해 사건의 위험이 위약보다 더 낮거나, 그와 동일하거나, 대략 동일한 경우, 위험은 임상적으로 유의한 것이 아니다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 유해 사건의 "임상적으로 의미 있는" 위험은, 도파민 D2 수용체에 대한 친화력을 갖는 항정신병 작용제에서의 동일한 유해 사건의 위험보다 더 낮은, 그러나 반드시 통계적으로 유의한 차이만큼은 아닌 위험을 지칭한다. 유해 사건 또는 특정 유해 사건의 위험이 도파민 D2 수용체에 대한 친화력을 갖는 항정신병 작용제보다 더 낮은 경우, 위험은 임상적으로 의미 있는 것이 아니다. 일부 실시양태에서, 임상적으로 의미 있는 유해 사건의 위험은 필요로 하는 환자에 대한 항정신병 작용제의 치료 및/또는 처방에 대한 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 임상적으로 의미 있는 유해 사건의 위험은 환자 집단에 걸쳐 비교 계산으로 결정될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 유해 사건을 "실질적으로 갖지 않는" 방법은 위약보다 더 낮은, 그와 동일한, 또는 대략 동일한 유해 사건의 발생률을 갖는 방법을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이 유해 사건의 "최소화"는 D2 도파민 수용체에 대한 친화력을 갖는 항정신병 작용제로 치료된 환자 집단에서의 유해 사건의 패러다임 발생률에 비해 환자 집단에서 유해 사건의 발생률의 통계적으로 유의한 감소를 지칭한다. D2 도파민 수용체에 대한 친화력을 갖는 (예를 들어 본원에서 정의된 바와 같은) 이러한 항정신병 작용제는, 관련 기술분야의 통상의 기술자가 1차적 (단독으로 또는 또 다른 수용체와 조합되어) 작용 메커니즘으로서 D2 도파민 수용체의 직접적 표적화를 제안할 수 있도록, D2 도파민 수용체에 대하여 치료적 친화력을 가질 것이다. 단일 환자에서의 유해 사건의 상응하는 위험은 그에 따라 감소된다. 일부 실시양태에서, 유해 사건의 발생률은 환자 집단에 걸친 특정 유해 사건의 빈도수 또는 백분율을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 유해 사건의 발생률은 개개의 대상체에 의해 경험된 유해 사건의 총 수를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "항정신병 작용제"는, 예를 들어 정신분열증 또는 양극성 장애에서, 정신병을 치료하거나 방지하거나 관리하기 위해, 또한 보다 광범위하게는 다양한 신경학적 및 정신의학적 장애의 치료를 위해 특정적으로 사용되는 의약의 클래스이다. 제1 세대 항정신병 작용제는 "전형적 항정신병약"으로서 공지되어 있고, 이는 클로르프로마진, 클로르프로틱센, 레보메프로마진, 메소리다진, 페리시아진, 프로마진, 티오리다진, 록사핀, 몰린돈, 페르페나진, 티오틱센, 드로페리돌, 플루펜틱솔, 플루페나진, 할로페리돌, 피모지드, 프로클로르페라진, 티오프로페라진, 트리플루오페라진 및 주클로펜틱솔을 포함한다. 제2 세대 항정신병 작용제는 "비전형적 항정신병약"으로서 공지되어 있고, 이는 아리피프라졸, 아세나핀 말레에이트, 클로자핀, 일로페리돈, 루라시돈, 올란자핀, 올란자핀/플루옥세틴, 팔리페리돈, 쿠에티아핀, 리스페리돈, 및 지프라시돈을 포함한다. 전형적 및 비전형적 둘 다의 항정신병약은 D2 도파민 수용체를 표적화하고 이에 대한 친화력을 갖는다.
"유해 사건"은, 약물 관련으로 고려되든 아니든, 인간에서의 약물의 사용과 관련된 임의의 예기치 않은 의학적 발생이다. "유해 사건"은, 본원에서 사용되는 바와 같이, 도파민 D2 수용체에 대한 친화력을 갖는 항정신병 작용제와 관련된 사건을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유해 사건은 약물 추구 행동이다. 일부 실시양태에서, 약물 추구 행동은 남용, 오용, 중독, 신체적 의존 및/또는 내성이다. 일부 실시양태에서, 유해 사건은 남용, 오용, 중독, 신체적 의존, 및/또는 내성이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여는, 약물 추구 행동에 대한 환자의 경향성을 임상적으로 유의하게 증가시키지 않는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여는, 남용, 오용, 중독, 신체적 의존, 또는 내성에 대한 환자의 경향성을 임상적으로 유의하게 증가시키지 않는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여는, 남용, 오용, 중독, 또는 신체적 의존에 대한 환자의 경향성을 임상적으로 유의하게 증가시키지 않는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 규제 물질이 아니다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "남용"은, 바람직한 심리적 또는 생리학적 효과를 위한, 1회라도, 약물의 의도적, 비-치료적 사용을 의미한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "오용"은, 의료 제공자에 의해 처방된 것 이외의 또는 그에 대하여 처방되지 않은 방식의, 개체에 의한 약물의 치료 목적을 위한 의도적 사용을 의미한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "중독"은 약물을 복용하려는 강한 요망, 약물 사용 제어에 있어서의 어려움 (예를 들어, 유해한 결과에도 불구하고 지속되는 약물 사용, 다른 활동 및 의무보다 약물 사용에 대한 보다 높은 우선순위 부여), 및 가능한 내성 또는 신체적 의존을 포함할 수 있는 행동, 인지, 및 생리학적 현상의 군집을 의미한다. 신체적 의존은 중독과 동의어가 아니고; 환자는 약물에 대한 중독을 갖지 않으면서 약물에 신체적으로 의존할 수 있다. 유사하게, 남용은 중독과 동의어가 아니다. 내성, 신체적 의존, 및 금단은 모두 특정 약물로의 만성 치료의 결과인 예상되는 생물학적 현상이다. 이들 현상은 그 자체로 중독의 상태를 나타내지 않는다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "신체적 의존"은, 약물의 급격한 중단 또는 현저한 용량 감소 후에 금단 징후 및 증상에 의해 나타나는, 반복된 약물 사용에 반응하는 생리학적 적응의 결과로 발달하는 상태를 의미한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "내성"은 반복된 투여 후 약물에 대한 감소된 반응 (예를 들어, 보다 낮은 용량으로 한번 얻어졌던 동일한 효과를 생성하기 위해 보다 높은 용량의 약물이 요구됨)을 특징으로 하는 생리학적 상태를 의미한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "규제 물질"은, 본원에 참조로 포함되는, 21 USC §§ 811 - 814의 스케쥴 I, II, III, IV, 또는 V에 포함되는 약물 또는 다른 물질, 또는 중간 전구체를 의미한다.
"도파민 D2 수용체에 대한 친화력을 갖는 항정신병 작용제와 관련된 유해 사건"은 D2 항정신병 요법의 패러다임인 유해 사건으로서 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해된다. 일부 실시양태에서, 도파민 D2 수용체에 대한 친화력을 갖는 항정신병 작용제와 관련된 유해 사건은 항정신병 작용제의 클래스 효과 중 임의의 하나 이상이다. 일부 실시양태에서, 도파민 D2 수용체에 대한 친화력을 갖는 항정신병 작용제와 관련된 유해 사건은 전형적 항정신병약의 클래스 효과 중 임의의 하나 이상이다. 일부 실시양태에서, 도파민 D2 수용체에 대한 친화력을 갖는 항정신병 작용제와 관련된 유해 사건은 비전형적 항정신병약의 클래스 효과 중 임의의 하나 이상이다. 일부 실시양태에서, 도파민 D2 수용체에 대한 친화력을 갖는 항정신병 작용제와 관련된 유해 사건은 심혈관 유해 사건 또는 추체외로 유해 사건이다. 일부 실시양태에서, 도파민 D2 수용체에 대한 친화력을 갖는 항정신병 작용제와 관련된 유해 사건은 심혈관 유해 사건 (예를 들어, 심방 빈맥, 서맥, 심혈관 기능부전, 심계항진, 체위 빈맥 증후군, 증가된 혈압, 고혈압, 저혈압, 열감, QT 연장, 기립성 저혈압, 또는 기립성 빈맥), 추체외로 유해 사건 (예를 들어, 정좌불능, 정동불안, 관절 강직, 근골격 강직, 후경부 경직, 체위 떨림, 또는 떨림), 고프로락틴혈증, 불면증, 불안, 두통, 정신분열증, 졸림, 동요, 오심, 설사, 및 소화불량을 포함한다.
시간 (예를 들어, 취침시간)과 관련하여 본원에서 사용되는 "약"은 지시된 시간 ± 3시간 이하, 예를 들어, 지시된 시간 ± 3시간, 지시된 시간 ± 2시간, 지시된 시간 ± 1시간, 지시된 시간 ± 30분 또는 지시된 시간 ± 15분을 지칭한다.
"취침시간"은, 본원에서 사용되는 바와 같이, 대상체가 전형적으로 수면을 위해 잠자리에 드는 시간을 지칭한다.
본 개시내용은 다양한 실시양태를 기재한다. 본 개시내용을 검토하는 관련 기술분야의 통상의 기술자는 다양한 실시양태가 임의의 변형으로 조합될 수 있음을 쉽게 인식할 것이다. 예를 들어, 본 개시내용의 실시양태는 다양한 장애, 환자 집단의 치료, 다양한 투여량으로의 투여 형태의 투여, 다양한 유해 사건의 최소화, 및 다양한 효능 척도의 개선 등을 포함한다. 다양한 실시양태의 임의의 조합이 본 개시내용의 범위 내에 있다.
본 개시내용의 방법에서의 사용을 위한 본원에서 언급되는 바와 같은 화합물 1은 하기 구조:
또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는다. 달리 언급되지 않는 한, 또는 달리 문맥에서 요구하지 않는 한, 본 개시내용의 목적상, 용어 "화합물 1"은 또한
의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
화합물 1에 대한 화학명은 (S)-(4,5-디히드로-7H-티에노[2,3-c]피란-7-일)-N-메틸메탄아민 (이는 "(S)-TPMA"로서 약칭될 수 있음), 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 화합물에 대한 다양한 명명법을 인지할 것이다. 따라서, 화합물 1은 또한 (S)-1-(4,7-디히드로-5H-티에노[2,3-c]피란-7-일)-N-메틸메탄아민, (S)-1-(5,7-디히드로-4H-티에노[2,3-c]피란-7-일)-N-메틸메탄아민, 또는 다른 것들, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로서 식별될 수 있다. 예를 들어, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, SEP-0363856 또는 SEP-856으로서 식별되었고, 정신분열증을 갖는 사람의 치료를 위한 신규 작용제로서 미국 식품의약국 (FDA)으로부터 획기적 치료제 지정을 받았다. 획기적 치료제 지정은, 예비 임상 증거가 약물이 하나 이상의 임상적으로 유의한 종점에서 이용가능한 요법에 비해 상당한 개선을 나타낼 수 있음을 지시할 때, 심각한 또는 생명을 위협하는 병태에 대한 약물의 개발 및 검토를 촉진하도록 의도된다. FDA는 본원에 개시된 임상 시험으로부터의 중추적 2상 데이터에 기초하여 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 대한 획기적 치료제 지정을 승인하였다. 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 정신병 및 우울증의 동물 모델에서 광범위한 효능을 나타내는, 비-직접-D2 작용 메커니즘을 갖는 항정신병 작용제이다. 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 항정신병 및 항우울증 효능을 담당하는 분자 표적은 미량 아민 관련 수용체-1 (TAAR1) 및 5HT1A 수용체 둘 다에서의 작동제 활성인 것으로 이해된다. 예를 들어, 문헌 [Dedic et al. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 371, 1-14 (2019)]]에 개시된 바와 같이, 화합물 1을 공지된 분자 표적의 여러 패널에 대하여 시험하였다 (이온 채널, G 단백질-커플링된 수용체 (GPCR), 및 효소, 및, 10 μM에서, 화합물 1은 α2A, α2B, D2, 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, 및 5-HT7 수용체에서 특이적 결합의 >50% 억제를 나타내었다. 추가의 수용체 패널 스크리닝 및 후속조치 기능 시험은 화합물 1이 여러 수용체에서 다양한 활성을 나타내었음을 보여주었다. 인간 TAAR1 수용체 (0.14 ±0.062 μM의 EC50, 최대 효능 (Emax) = 101.3% ± 1.3%) 및 5-HT1A 수용체 (EC50 = 2.3 μM이며 값은 0.1 내지 3 μM의 범위임, Emax = 74.7% ± 19.6%)에서의 아고니즘. D2 수용체 기능 검정에서, 화합물 1은 10.44 ± 4 μM (cAMP, Emax = 23.9% ±7.6%) 및 8 μM (β-아레스틴 동원, Emax = 27.1%)의 EC50 값을 가지며 약한 부분적 아고니즘을 나타내었다. 특정 작용 메커니즘에 국한되지 않으며, 화합물 1은 또한 시냅스전 도파민 조절제로서 작용하는 것으로 이론화된다.
화합물 1은 유리 염기로서 또는 제약상 허용되는 염의 형태로 본원에 기재된 방법에서 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 염산 (HCl) 염이 본원에 기재된 방법에서 사용된다.
화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, PCT 특허 공개 번호 WO2011/069063 (미국 특허 번호 8,710,245, 2014년 4월 29일 발행) 또는 PCT 특허 공개 번호 WO2019/161238에 기재된 생성 방법, 또는 그와 유사한 방법에 따라 얻어질 수 있으며, 이들 특허 공개는 그 전문이 모든 목적상 본원에 참조로 포함된다.
화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 비정질 형태 또는 결정형일 수 있다. 일부 실시양태에서는, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 결정형이 본원에 기재된 방법에서 사용된다. 일부 실시양태에서는, 화합물 1의 HCl 염의 결정형 A가 본원에 기재된 방법에서 사용된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 HCl 염의 결정형 A는 2-세타에 대하여, 9.6±0.2°, 14.9±0.2°, 20.5±0.2°, 및 25.1±0.2°에서의 피크를 포함하고, 일부 실시양태에서는 20.2±0.2° 및 20.8±0.2°에서의 피크를 추가로 포함하고, 또한 일부 실시양태에서는 20.2±0.2° 및 20.8±0.2°에서의 피크 및 17.9±0.2°, 24.8±0.2° 및 27.1±0.2°중 2개 이상에서 두드러진 피크를 추가로 포함하는 분말 x선 회절 패턴을 특징으로 한다. 화합물 1의 HCl 염의 결정형 A의 예시적 제조 방법이 실시예 4에 제공되어 있다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 실질적으로 거울상이성질체적으로 순수하다. 일부 예에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물은, 조성물 중의 화합물 1 및 그의 (R)-거울상이성질체의 총량에 대하여, 약 90%, 95%, 97%, 99%, 99.5%, 99.7% 또는 99.9% 이상의 화합물 1을 포함한다. 일부 실시양태에서, 실질적으로 거울상이성질체적으로 순수한 화합물 1의 HCl 염의 결정형 A가 본원에 기재된 방법에서 사용된다.
또한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태가 본원에서 제공된다. 본원에서 제공된 조성물 및 투여 형태는 하나 이상의 추가의 활성 성분을 추가로 포함할 수 있다. 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물의 부분으로서 투여될 수 있다.
신경학적 또는 정신의학적 질환 또는 장애를 치료하기 위한 적절한 제약 약물의 선택은 환자에서 유해 사건을 유발하지 않거나 거의 유발하지 않는 제약 약물을 찾는 것을 포함한다. 본원에 개시된 바와 같이, 신경학적 또는 정신의학적 질환 또는 장애를 치료하기 위한 시행 착오 접근을 피하기를 원하는 의사는, 유해 사건의 임상적으로 유의한 위험 없이 환자를 치료하기 위해, 이용가능한 항정신병 작용제로부터, 화합물 1을 선택할 수 있다. 예를 들어, QT 연장에 대한 위험에 있는 환자에 대하여, 이는 QT 연장이 사망에 이를 수 있는 심각한 유해 사건이기 ?문에 중요할 수 있다. 본원에 개시된 바와 같이, 화합물 1은, 도파민 D2 수용체에 대한 친화력을 갖는 일부 항정신병 작용제와 달리, QT 연장의 임상적으로 유의한 위험을 유발하지 않을 수 있고, QT 연장의 상승된 위험에 있는 환자에서 보다 안전한 투여를 가능하게 할 수 있다. 이전에 신경학적 또는 정신의학적 약물로 치료된 적이 없는 환자에서 QT 연장의 위험은 알려지지 않을 수 있다. 그러나, 본원에서 제공된 일부 실시양태에서, 화합물 1은 QT 연장의 임상적으로 유의한 위험 없이 투여될 수 있다. 다른 유해 사건, 예컨대 다른 심혈관 사건은 체중 증가, 혈중 지질 또는 혈중 글루코스 수준의 변형과 같이, 그 자체를 나타내기까지 일부 시간이 걸릴 수 있다. 시간에 따라, 이러한 사건은 환자에서 심혈관 문제를 유발할 수 있다. 화합물 1의 투여로, 유해 사건을 피하거나 크게 감소시킬 수 있다.
본 개시내용은 신경학적 및 정신의학적 질환 및 장애, 예컨대 정신분열증의 치료 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서는, 신경학적 또는 정신의학적 질환 또는 장애를 갖는 환자를 치료하는 방법으로서, 환자에게 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 경구 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다:
일부 실시양태에서는, 환자에서 유해 사건을 최소화하는, 환자에서 신경학적 또는 정신의학적 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 환자에게 치료 유효량의 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다:
일부 실시양태에서, 방법은 도파민 D2 수용체에 대한 친화력을 갖는 항정신병 작용제와 관련된 유해 사건을 최소화한다.
일부 실시양태에서는, 환자에서 신경학적 또는 정신의학적 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 환자에게 치료 유효량의 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하며, 유해 사건을 실질적으로 갖지 않는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 위약과 대략 동일하거나 유사한 환자에서의 유해 사건의 위험을 생성한다.
일부 실시양태에서는, 환자에서 신경학적 또는 정신의학적 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 환자에게 치료 유효량의, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 도파민 D2 수용체에 대한 직접적 친화력을 갖지 않는 항정신병 작용제를 투여하는 것을 포함하며, 도파민 D2 수용체에 대한 친화력을 갖는 항정신병 작용제의 유해 사건을 실질적으로 갖지 않는 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서는, 신경학적 또는 정신의학적 질환 또는 장애에 대한 치료를 필요로 하는 환자에서 유해 사건을 최소화하는 방법으로서, 환자에게 치료 유효량의, 도파민 D2 수용체에 대한 직접적 친화력을 갖지 않는 항정신병 작용제를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항정신병 작용제는 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염이고, 방법은 도파민 D2 수용체에 대한 친화력을 갖는 항정신병 작용제와 관련된 유해 사건을 최소화하는 것인 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 도파민 D2 수용체에 대한 친화력을 갖는 항정신병 작용제로의 치료에 비해 이러한 유해 사건의 감소된 발생률을 갖는다.
일부 실시양태에서는, 환자를 유해 사건의 임상적으로 유의한 위험에 놓이게 하지 않는, 환자에서 신경학적 또는 정신의학적 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 환자에게 치료 유효량의 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 유해 사건의 위험은 도파민 D2 수용체에 대한 친화력을 갖는 항정신병 작용제와 관련되는 것인 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서는, 유해 사건의 임상적으로 유의한 위험을 유발하지 않는, 항정신병 작용제의 투여를 필요로 하는 환자에 대한 항정신병 작용제의 투여 방법으로서, 환자에게 치료 유효량의 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 환자는 임상적으로 유의한 유해 사건을 경험하지 않는 것인 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 환자에서 신경학적 또는 정신의학적 질환 또는 장애 (예를 들어, 정신분열증)를 치료한다.
일부 실시양태에서는, 환자에서 신경학적 또는 정신의학적 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 환자에게 치료 유효량의, 도파민 D2 수용체에 대한 직접적 친화력을 갖지 않는 항정신병 작용제를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 방법은 환자에서의 유해 사건을 실질적으로 갖지 않고, 유해 사건은 도파민 D2에 대한 친화력을 갖는 항정신병 작용제와 관련되는 것인 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서는, 예를 들어, 최소화된 유해 사건을 갖는, 본원에 일반적으로 기재된 바와 같은 신경학적 또는 정신의학적 질환 또는 장애의 치료에서의, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다. 또한, 예를 들어, 최소화된 유해 사건을 갖는, 본원에 일반적으로 기재된 바와 같은 신경학적 또는 정신의학적 질환 또는 장애의 치료에서의 사용을 위한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 또한, 예를 들어, 최소화된 유해 사건을 갖는, 본원에 일반적으로 기재된 바와 같은 신경학적 또는 정신의학적 질환 또는 장애의 치료를 위한 약제의 제조에서의, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 29-일 치료 기간 동안 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 26-주 또는 30-주 치료 기간 동안 매일 투여된다.
일부 실시양태에서, 유해 사건은 하기 중 임의의 하나 이상을 지칭한다: 심혈관 유해 사건 (심방 빈맥, 서맥, 심혈관 기능부전, 심계항진, 체위 빈맥 증후군, 증가된 혈압, 고혈압, 저혈압, 열감, QT 연장, 기립성 저혈압, 기립성 빈맥), 추체외로 유해 사건 (정좌불능, 정동불안, 관절 강직, 근골격 강직, 후경부 경직, 체위 떨림, 떨림), 고프로락틴혈증, 불면증, 불안, 두통, 정신분열증, 졸림, 동요, 오심, 설사, 및 소화불량.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 환자에서의 신경학적 또는 정신의학적 질환 또는 장애의 치료를 위해 유효하다. 일부 예에서, 방법은 포지티브 및 네가티브 증상 스케일 (PANSS) 총점, PANSS 하위점수 (네가티브, 포지티브, 일반 정신병리학), 전반적 임상 인상-중증도 (CGI-S) 점수, 간이 네가티브 증상 스케일 (BNSS) 총점, 및 몽고메리-아스버그 우울증 등급화 스케일 (MADRS) 총점 중 하나 이상에서의 개선을 제공한다.
일부 실시양태에서, 방법은 하기 중 하나 이상을 제공한다:
PANSS 총점에서의 기준선으로부터의 감소, 예를 들어, 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 7, 10, 15, 또는 17 (예를 들어, 적어도 17.2)의 PANSS 총점에서의 기준선으로부터의 감소 또는 적어도 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 7%, 10%, 15%, 또는 20%의 PANSS 총점에서의 기준선으로부터의 감소 또는 적어도 0.1, 0.2, 0.3, 또는 0.4 (예를 들어, 적어도 0.45)의 PANSS 총점 유효 크기 또는 위약에 비해 통계적으로 유의한 개선을 갖는 PANSS 반응자 비율 (예를 들어, 위약보다 적어도 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 7%, 10%, 15% 또는 20% 더 나은 반응자 비율);
PANSS 네가티브 서브스케일 점수에서의 기준선으로부터의 감소, 예를 들어, 적어도 0.25. 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 2.5 또는 3 (예를 들어, 적어도 3.1)의 PANSS 네가티브 서브스케일 점수에서의 기준선으로부터의 감소 또는 적어도 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 7%, 10%, 15%, 또는 20%의 PANSS 네가티브 서브스케일 점수에서의 기준선으로부터의 감소 또는 적어도 0.1, 0.2, 0.3 또는 0.35 (예를 들어, 적어도 0.37)의 PANSS 네가티브 서브스케일 점수 유효 크기;
PANSS 포지티브 서브스케일 점수에서의 기준선으로부터의 감소, 예를 들어, 적어도 1, 2, 3, 4, 또는 5 (예를 들어, 적어도 5.5)의 PANSS 포지티브 서브스케일 점수에서의 기준선으로부터의 감소 또는 적어도 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 7%, 10%, 15%, 또는 20%의 PANSS 포지티브 서브스케일 점수에서의 기준선으로부터의 감소 또는 적어도 0.1, 0.2 또는 0.3 (예를 들어, 적어도 0.32)의 PANSS 포지티브 서브스케일 점수 유효 크기;
PANSS 일반 정신병리학 서브스케일 점수에서의 기준선으로부터의 감소, 예를 들어, 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 7 또는 9 (예를 들어, 적어도 9)의 PANSS 일반 정신병리학 서브스케일 점수에서의 기준선으로부터의 감소 또는 적어도 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 7%, 10%, 15%, 또는 20%의 PANSS 일반 정신병리학 서브스케일 점수에서의 기준선으로부터의 감소 또는 적어도 0.1, 0.2, 0.3, 0.4 또는 0.5 (예를 들어, 적어도 0.51)의 PANSS 일반 정신병리학 서브스케일 점수 유효 크기;
CGI-S 점수에서의 기준선으로부터의 감소, 예를 들어, 적어도 0.2, 0.4, 0.6, 0.8 또는 1 (예를 들어, 적어도 1)의 CGI-S 점수에서의 기준선으로부터의 감소 또는 적어도 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 7%, 10%, 15%, 또는 20%의 CGI-S 점수에서의 기준선으로부터의 감소 또는 적어도 0.1, 0.2, 0.3, 0.4 또는 0.5 (예를 들어, 적어도 0.52)의 CGI-S 점수 유효 크기;
BNSS 총점에서의 기준선으로부터의 감소, 예를 들어, 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7 (예를 들어, 적어도 7.1)의 BNSS 총점에서의 기준선으로부터의 감소 또는 적어도 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 7%, 10%, 15%, 또는 20%의 BNSS 총점에서의 기준선으로부터의 감소 또는 적어도 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 또는 0.45 (예를 들어, 적어도 0.48)의 BNSS 총점 유효 크기; 및
MADRS 총점에서의 기준선으로부터의 감소, 예를 들어, 적어도 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5 또는 3 (예를 들어, 적어도 3.3)의 MADRS 총점에서의 기준선으로부터의 감소 또는 적어도 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 7%, 10%, 15%, 또는 20%의 MADRS 총점에서의 기준선으로부터의 감소 또는 적어도 0.1, 0.2, 또는 0.3 (예를 들어, 적어도 0.32)의 MADRS 총점 유효 크기.
일부 실시양태에서, PANSS (총점 또는 하위점수), CGI-S, BNSS, 또는 MADRS 점수에서의 감소는 29-일 치료 기간 후에 측정된다.
일부 실시양태에서, 점수에서의 감소는 30-주 치료 기간 후에 측정된다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 (i) 30주의 치료 후 적어도 약 30의 PANSS 총점에서의 기준선으로부터의 감소; (ii) 30주의 치료 후 적어도 약 10의 PANSS 포지티브 서브스케일 점수에서의 기준선으로부터의 감소; (iii) 30주의 치료 후 적어도 약 5의 PANSS 네가티브 서브스케일 점수에서의 기준선으로부터의 감소; (iv) 30주의 치료 후 적어도 약 15의 PANSS 일반 정신병리학 서브스케일 점수에서의 기준선으로부터의 감소; (v) 30주의 치료 후 적어도 약 1.5의 CGI-S 점수에서의 기준선으로부터의 감소; (vi) 30주의 치료 후 적어도 약 10의 BNSS 총점에서의 기준선으로부터의 감소; 및/또는 (vii) 30주의 치료 후 적어도 약 5의 MADRS 총점에서의 기준선으로부터의 감소를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 치료 기간, 예를 들어, 29일, 26주, 또는 30주 동안 중단으로 이어지는 유해 사건의 감소된 수를 제공한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 방법은 50% 미만, 40% 미만 또는 35% 미만의 환자에서 26-주 또는 30-주 치료 기간에 걸쳐 유해 사건으로 인한 치료 중단을 초래한다.
일부 실시양태에서, 신경학적 또는 정신의학적 질환 또는 장애는 정신분열증이다. 일부 실시양태에서, 환자는 정신분열증의 급성 격화를 갖는다. 일부 실시양태에서, 정신분열증 치료는 정신분열증의 증상 개선을 포함한다. 일부 실시양태에서, 정신분열증 치료는 정신분열증의 네가티브 증상을 치료하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 신경학적 또는 정신의학적 질환 또는 장애는 파킨슨병 정신병이다.
일부 실시양태에서, 신경학적 또는 정신의학적 질환 또는 장애는 정신분열증 스펙트럼 장애, 정신분열증 네가티브 증상, 감쇠된 정신병 증후군, 전구성 정신분열증, 망상 장애, 정신병, 정신병적 장애, 섬망, 투렛 증후군, 외상후 스트레스 장애, 행동 장애, 정동 장애, 우울증, 양극성 장애, 주요 우울 장애, 기분저하, 조증 장애, 계절성 정동 장애, 강박 장애, 기면증, REM 행동 장애, 약물 남용 또는 의존증, 레쉬-니한병, 윌슨병, 자폐증, 알츠하이머병 동요 및 정신병, 또는 헌팅턴 무도병이다.
일부 실시양태에서, 신경학적 또는 정신의학적 질환 또는 장애는 정신분열증, 감쇠된 정신병 증후군, 전구성 정신분열증, 분열성 인격 장애, 및 정신분열형 인격 장애로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 신경학적 또는 정신의학적 질환 또는 장애는 알츠하이머병 동요 및 정신병이다. 일부 실시양태에서, 환자는 치매를 갖는다. 일부 실시양태에서, 신경학적 또는 정신의학적 질환 또는 장애는 치매-관련 정신병이다.
일부 실시양태에서, 정신병은 기질 정신병, 약물-유도 정신병, 파킨슨병 정신병, 및 흥분성 정신병으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 신경학적 또는 정신의학적 질환 또는 장애는 양극성 장애 및 양극성 우울증으로부터 선택된 양극성 장애이다.
일부 실시양태에서, 환자는 적어도 하나의 전형적 항정신병 작용제 또는 적어도 하나의 비전형적 항정신병 작용제인 항정신병 작용제에 대하여 적절하게 반응하지 못한다. 일부 실시양태에서, 환자는 항정신병 작용제에 대하여 적절하게 반응하지 못하며, 여기서 항정신병 작용제는 전형적 항정신병약 또는 비전형적 항정신병약이다. 일부 실시양태에서, 환자는 항정신병 작용제에 대하여 적절하게 반응하지 못하며, 여기서 항정신병 작용제는 전형적 항정신병약 (예를 들어, 클로르프로마진, 클로르프로틱센, 레보메프로마진, 메소리다진, 페리시아진, 프로마진, 티오리다진, 록사핀, 몰린돈, 페르페나진, 티오틱센, 드로페리돌, 플루펜틱솔, 플루페나진, 할로페리돌, 피모지드, 프로클로르페라진, 티오프로페라진, 트리플루오페라진, 주클로펜틱솔) 또는 비전형적 항정신병약 (예를 들어, 아리피프라졸, 아세나핀 말레에이트, 클로자핀, 일로페리돈, 루라시돈, 올란자핀, 올란자핀/플루옥세틴, 팔리페리돈, 쿠에티아핀, 리스페리돈, 지프라시돈)이다.
일부 실시양태에서, 환자는 노인이다.
일부 실시양태에서, 신경학적 또는 정신의학적 질환 또는 장애의 치료는 신경학적 또는 정신의학적 질환 또는 장애의 증상 개선을 포함한다.
일부 실시양태에서, 환자는 하기 중 하나 이상을 특징으로 한다:
환자는 성인임;
환자는 적어도 6개월 동안 정신분열증으로 진단된 적이 있음;
환자는 적어도 2개월 동안 정신병적 증상의 급성 격화를 경험한 적이 있음;
환자는 정신분열증의 급성 격화의 치료를 위해 이전에 2회 초과로 입원한 적이 없음;
환자는 적어도 80의 기준선 PANSS 총점을 가짐;
환자는 하기 중 2개 이상에 대하여 적어도 4의 기준선 PANSS 점수를 가짐: 망상, 개념적 와해, 환각적 행동, 및 비정상적 사고 내용; 및
환자는 적어도 4의 기준선 CGI-S 점수를 가짐.
일부 실시양태에서, 유해 사건은 하기 중 하나 이상을 지칭한다: 심혈관 유해 사건 (예를 들어, 심방 빈맥, 서맥, 심혈관 기능부전, 심계항진, 체위 빈맥 증후군, 증가된 혈압, 고혈압, 저혈압, 열감, QT 연장, 기립성 저혈압, 또는 기립성 빈맥), 추체외로 유해 사건 (예를 들어, 정좌불능, 정동불안, 관절 강직, 근골격 강직, 후경부 경직, 체위 떨림, 또는 떨림), 고프로락틴혈증, 불면증, 불안, 두통, 정신분열증, 졸림, 동요, 오심, 설사, 및 소화불량.
D2 도파민 수용체는 전형적 및 비전형적 항정신병 작용제 둘 다에 대한 1차 표적이다. Wang et al. Nature 555, 269-273 (2018). 불행히도, D2 도파민 수용체를 표적화하는 많은 약물이 관련 수용체에 대한 난잡한 활성으로 인해 심각한 또는 잠재적으로 생명을 위협하는 부작용을 유발한다. Wang et al. Nature 555, 269-273 (2018). D2 도파민 수용체에 대한 친화력을 갖는 현재 이용가능한 항정신병 작용제는 전형적 항정신병약, 예컨대 클로르프로마진, 클로르프로틱센, 레보메프로마진, 메소리다진, 페리시아진, 프로마진, 티오리다진, 록사핀, 몰린돈, 페르페나진, 티오틱센, 드로페리돌, 플루펜틱솔, 플루페나진, 할로페리돌, 피모지드, 프로클로르페라진, 티오프로페라진, 트리플루오페라진 및 주클로펜틱솔 및 비전형적 항정신병약, 예컨대 아리피프라졸, 아세나핀 말레에이트, 클로자핀, 일로페리돈, 루라시돈, 올란자핀, 올란자핀/플루옥세틴, 팔리페리돈, 쿠에티아핀, 리스페리돈, 및 지프라시돈을 포함한다. 전형적 및 비전형적 항정신병약과 관련된 유해 사건은 심혈관 유해 사건 (예를 들어, 심방 빈맥, 서맥, 심혈관 기능부전, 심계항진, 체위 빈맥 증후군, 증가된 혈압, 고혈압, 저혈압, 열감, QT 연장, 기립성 저혈압, 또는 기립성 빈맥), 추체외로 유해 사건 (예를 들어, 정좌불능, 정동불안, 관절 강직, 근골격 강직, 후경부 경직, 체위 떨림, 또는 떨림), 및 고프로락틴혈증, 불면증, 불안, 두통, 정신분열증, 졸림, 동요, 오심, 설사, 및 소화불량을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항정신병약과 관련된 유해 사건은 FAERS를 사용한 EBGM 등급화에 의해 정의되는 바와 같은 클래스-효과 유해 사건 중 임의의 하나 이상이다. 일부 실시양태에서, 항정신병약과 관련된 유해 사건은 하기 중 임의의 하나 이상이다: 고프로락틴혈증, 비정상적 혈중 프로락틴, 증가된 혈중 프로락틴, 유루증, 톱니바퀴 경직, 비만, 대사 증후군, 정좌불능, 경구하악 이상긴장증, 파킨슨증, 침흘림, 안구운동 발작, 강박 장애, 근육 경직, 유형 2 진성 당뇨병, 진성 당뇨병, 과체중, 파킨슨병 보행, 혀 연축, 지연성 이상운동증, 운동완만, 틱, 정신운동 지연, 추체외로 장애, 야뇨증, 손상된 글루코스 내성, 침 과다분비, 이상긴장증, 당뇨, 정동불안, 사경, 손상된 공복 글루코스, 더마틸로마니아(Dermatillomania), 증가된 체질량 지수, 과다운동증, 바이러스성 간염, 이상운동증, 증가된 혈중 트리글리세리드, 연장된 심전도 QT, 수면이상, 기립성 고혈압, 이갈이, 증가된 식욕, 과도한 눈 깜박임, 만성 췌장염, 증가된 체중, 이상지혈증, 하지 불안 증후군, 혀 물기, 또는 후경부 경직.
일부 실시양태에서, 화합물 1은 고프로락틴혈증, 비정상적 혈중 프로락틴, 증가된 혈중 프로락틴, 유루증, 톱니바퀴 경직, 비만, 대사 증후군, 정좌불능, 경구하악 이상긴장증, 파킨슨증, 침흘림, 안구운동 발작, 강박 장애, 근육 경직, 유형 2 진성 당뇨병, 진성 당뇨병, 과체중, 파킨슨병 보행, 혀 연축, 지연성 이상운동증, 운동완만, 틱, 정신운동 지연, 추체외로 장애, 야뇨증, 손상된 글루코스 내성, 침 과다분비, 이상긴장증, 당뇨, 정동불안, 사경, 손상된 공복 글루코스, 더마틸로마니아, 증가된 체질량 지수, 과다운동증, 바이러스성 간염, 이상운동증, 증가된 혈중 트리글리세리드, 연장된 심전도 QT, 수면이상, 기립성 고혈압, 이갈이, 증가된 식욕, 과도한 눈 깜박임, 만성 췌장염, 증가된 체중, 이상지혈증, 하지 불안 증후군, 혀 물기, 또는 후경부 경직 중 임의의 하나 이상의 유해 사건의 위험의 임상적으로 유의한 증가를 유발하지 않는다.
화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, D2 도파민 수용체에 대한 직접적 친화력을 갖지 않는다. 본원에 기재된 바와 같이 (예를 들어, 하기 실시예에서), 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 환자에게 투여시, D2 도파민 수용체를 표적화하는 전형적 또는 비전형적 항정신병 작용제와 관련된 유해 사건의 높은 발생률 및 심각한 유해 사건을 유발하지 않았다. 놀랍게도, 본원 실시예 (예를 들어, 실시예 1.1, 실시예 1.2)에 기재된 바와 같이, 화합물 1은, 위약과 유사한 유해 사건 프로파일을 갖지만, 강건한 효능을 가졌다. 특히, 환자에 의해 경험된 심혈관 유해 사건 (QT 연장, 기립성 저혈압, 기립성 빈맥 포함), 추체외로 유해 사건, 고프로락틴혈증, 불면증, 불안, 및 두통의 발생률이 임상적으로 유의하지 않았다 (즉, 위약보다 더 낮거나, 그와 동일하거나, 대략 동일하거나, 유사함).
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 심혈관 유해 사건을 최소화한다. 일부 실시양태에서, 방법은 심혈관 유해 사건을 실질적으로 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 환자에서 심혈관 유해 사건의 위험은 위약과 대략 동일하거나 유사하다. 일부 실시양태에서, 방법은 5% 이하의 환자에서 심혈관 사건을 초래한다. 일부 실시양태에서, 방법은 4.2% 이하의 환자에서 심혈관 유해 사건을 초래한다. 일부 실시양태에서, 방법은 29-일 치료 기간 동안 5% 이하 (예를 들어, 4.2% 이하)의 환자에서 심혈관 유해 사건을 초래한다. 일부 실시양태에서, 방법은 26-주 치료 기간 동안 6% 이하 (예를 들어, 5.8% 이하)의 환자에서 심혈관 사건을 초래한다. 일부 실시양태에서, 방법은 위약보다 1% 초과보다 더 많지 않은 환자의 백분율에서 심혈관 유해 사건을 초래한다.
일부 실시양태에서, 환자는 도파민 D2 수용체에 대한 직접적 친화력을 갖는 항정신병 작용제의 투여로부터의 심혈관 유해 사건의 상승된 위험을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 심혈관 질환의 이력을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 이전 항정신병 요법으로부터의 심혈관 유해 사건의 이력을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 도파민 D2 수용체에 대한 직접적 친화력을 갖는 항정신병 작용제로부터의 심혈관 유해 사건에 대하여 감수성이다.
일부 실시양태에서, 환자는 치료 기간 동안 심혈관 유해 사건에 대하여 적극적으로 모니터링되지 않는다. 일부 실시양태에서, 환자는 치료 기간 동안 심전도검사 모니터링에 의해 모니터링되지 않는다. 일부 실시양태에서, 환자는 심혈관 유해 사건에 대하여 경고받지 않는다. 일부 실시양태에서, 환자는 심혈관 유해 사건에 대하여 동시에 치료되지 않는다.
일부 실시양태에서, 심혈관 유해 사건은 심방 빈맥, 서맥, 심혈관 기능부전, 심계항진, 체위 빈맥 증후군, 증가된 혈압, 고혈압, 저혈압, 또는 열감을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 심혈관 유해 사건은 심방 빈맥, 서맥, 심혈관 기능부전, 심계항진, 체위 빈맥 증후군, 증가된 혈압, 고혈압, 저혈압, 열감, QT 연장, 기립성 저혈압, 또는 기립성 빈맥을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 추체외로 유해 사건을 최소화한다. 일부 실시양태에서, 방법은 추체외로 유해 사건을 실질적으로 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 환자에서 추체외로 유해 사건의 위험은 위약과 대략 동일하거나 유사하다. 일부 실시양태에서, 방법은 5% 이하의 환자에서 추체외로 유해 사건을 초래한다. 일부 실시양태에서, 방법은 3.3% 이하의 환자에서 추체외로 유해 사건을 초래한다. 일부 실시양태에서, 방법은 29-일 치료 기간 동안 5% 이하의 환자에서 추체외로 유해 사건을 초래한다. 일부 실시양태에서, 방법은 26-주 치료 기간 동안 5% 이하 (예를 들어, 3.2% 이하)의 환자에서 추체외로 유해 사건을 초래한다. 일부 실시양태에서, 방법은 위약보다 더 많지 않은 환자의 백분율에서 추체외로 유해 사건을 초래한다.
일부 실시양태에서, 환자는 도파민 D2 수용체에 대한 직접적 친화력을 갖는 항정신병 작용제의 투여로부터의 추체외로 유해 사건의 상승된 위험을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 이전 항정신병 요법으로부터의 추체외로 유해 사건의 이력을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 도파민 D2 수용체에 대한 직접적 친화력을 갖는 항정신병 작용제로부터의 추체외로 유해 사건에 대하여 감수성이다.
일부 실시양태에서, 환자는 추체외로 유해 사건에 대하여 경고받지 않는다.
일부 실시양태에서, 추체외로 유해 사건은 정좌불능, 정동불안, 관절 강직, 근골격 강직, 후경부 경직, 체위 떨림, 또는 떨림을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 QT 연장을 최소화한다. 일부 실시양태에서, 방법은 QT 연장을 실질적으로 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 환자에서 QT 연장의 위험은 위약과 대략 동일하거나 유사하다. 일부 실시양태에서, 방법은 5% 이하의 환자에서 QT 연장을 초래한다. 일부 실시양태에서, 방법은 1% 이하의 환자에서 QT 연장을 초래한다. 일부 실시양태에서, 방법은 29-일 치료 기간 동안 QT 연장을 실질적으로 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 방법은 위약보다 더 많지 않은 환자의 백분율에서 QT 연장을 초래한다.
일부 실시양태에서, 환자는 항정신병 작용제의 투여료부터의 QT 연장의 상승된 위험을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 이전 항정신병 요법으로부터의 QT 연장의 이력을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 도파민 D2 수용체에 대한 직접적 친화력을 갖는 항정신병 작용제로부터의 QT 연장에 대하여 감수성이다. 일부 실시양태에서, 환자는 저칼륨혈증, 간염 C, HIV, 심전도 상의 T파 이상을 갖거나, 여성이거나, 노인이거나, QT 연장의 위험을 증가시키는 것으로 공지된 제2 활성 작용제를 복용하고 있다.
일부 실시양태에서, 환자는 QT 연장에 대하여 적극적으로 모니터링되지 않는다. 일부 실시양태에서, 환자는 QT 연장에 대하여 경고받지 않는다. 일부 실시양태에서, 환자는 QT 연장에 대하여 동시에 치료되지 않는다.
일부 실시양태에서, QT 연장은 하기 중 하나 또는 둘 다로서 특징화된다:
기준선에서 존재하지 않는 임의의 시점에서 450 msec 초과의 환자에서의 QTcF 간격; 및
적어도 하나의 기준선-후 측정에 대한 30 msec 이상의 기준선으로부터의 QTcF 간격에서의 증가.
일부 실시양태에서, QT 연장은 하기 중 하나 또는 둘 다로서 특징화된다:
환자가 남성인 경우 기준선에서 존재하지 않는 임의의 시점에서 450 msec 초과의 또는 환자가 여성인 경우 기준선에서 존재하지 않는 임의의 시점에서 470 msec 초과의 환자에서의 QTcF 간격; 및
적어도 하나의 기준선-후 측정에 대한 30 msec 이상의 기준선으로부터의 QTcF 간격에서의 증가.
일부 실시양태에서, QT 연장은 하기 중 하나 또는 둘 다로서 특징화된다:
환자가 남성인 경우 기준선에서 존재하지 않는 임의의 시점에서 450 msec 초과의 또는 환자가 여성인 경우 기준선에서 존재하지 않는 임의의 시점에서 470 msec 초과의 환자에서의 QTcF 간격; 및
적어도 하나의 기준선-후 측정에 대한 60 msec 이상의 기준선으로부터의 QTcF 간격에서의 증가.
심전도 (ECG)의 QTc 간격의 연장은 실신을 유발할 수 있고 심실 세동 및 돌연사로 진행될 수 있는 심실 부정맥인 염전성 심실빈맥(torsade de pointes)의 발병과 관련될 수 있다. 건강한 성인에서 평균 QTc 간격은 대략 400 msec이다. 500 msec 이상의 QTc 간격은 염전성 심실빈맥에 대한 상당한 위험 인자인 것으로 고려된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 고프로락틴혈증을 최소화한다. 일부 실시양태에서, 방법은 고프로락틴혈증을 실질적으로 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 환자에서 고프로락틴혈증의 위험은 위약과 대략 동일하거나 유사하다. 일부 실시양태에서, 방법은 고프로락틴혈증의 임상적으로 유의한 위험을 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 방법은 29-일 치료 기간 동안 고프로락틴혈증을 실질적으로 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 방법은 26-주 치료 기간 동안 고프로락틴혈증을 실질적으로 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 방법은 위약보다 더 많지 않은 환자의 백분율에서 고프로락틴혈증을 초래한다.
일부 실시양태에서, 환자는 도파민 D2 수용체에 대한 직접적 친화력을 갖는 항정신병 작용제의 투여로부터의 고프로락틴혈증의 상승된 위험을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 이전 항정신병 요법으로부터의 고프로락틴혈증의 이력을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 도파민 D2 수용체에 대한 직접적 친화력을 갖는 항정신병 작용제로부터의 고프로락틴혈증에 대하여 감수성이다.
일부 실시양태에서, 환자는 고프로락틴혈증에 대하여 적극적으로 모니터링되지 않는다. 일부 실시양태에서, 환자는 고프로락틴혈증에 대하여 경고받지 않는다. 일부 실시양태에서, 환자는 고프로락틴혈증에 대하여 동시에 치료되지 않는다.
고프로락틴혈증은 프로락틴의 현저히 상승된 수준을 지칭하고 특정 항정신병 작용제의 투여 동안 나타나는 것으로 공지되어 있다.
일부 실시양태에서, 방법의 대사 효과는 위약과 동일하거나 유사하고, 예를 들어, 환자에서 총 콜레스테롤, HDL 콜레스테롤, LDL 콜레스테롤, 트리글리세리드, 및/또는 글루코스 수준이 위약과 동일하거나 유사하다. 일부 실시양태에서, 방법은 임상적으로 유의한 체중 증가를 초래하지 않는다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 기립성 저혈압을 최소화한다. 일부 실시양태에서, 방법은 기립성 저혈압을 실질적으로 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 환자에서 기립성 저혈압의 위험은 위약과 대략 동일하거나 유사하다. 일부 실시양태에서, 방법은 5% 이하의 환자에서 기립성 저혈압을 초래한다. 일부 실시양태에서, 방법은 4.2% 이하의 환자에서 기립성 저혈압을 초래한다. 일부 실시양태에서, 방법은 29-일 치료 기간 동안 5% 이하의 환자에서 기립성 저혈압을 초래한다. 일부 실시양태에서, 방법은 위약보다 더 많지 않은 환자의 백분율에서 기립성 저혈압을 초래한다.
일부 실시양태에서, 환자는 항정신병 작용제의 투여로부터의 기립성 저혈압의 상승된 위험을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 이전 항정신병 요법으로부터의 기립성 저혈압의 이력을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 도파민 D2 수용체에 대한 직접적 친화력을 갖는 항정신병 작용제로부터의 기립성 저혈압에 대하여 감수성이다.
일부 실시양태에서, 환자 기립성 저혈압에 대하여 적극적으로 모니터링되지 않는다. 일부 실시양태에서, 환자는 기립성 저혈압에 대하여 경고받지 않는다. 일부 실시양태에서, 환자는 기립성 저혈압에 대하여 동시에 치료되지 않는다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 기립성 빈맥을 최소화한다. 일부 실시양태에서, 방법은 기립성 빈맥을 실질적으로 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 환자에서 기립성 빈맥의 위험은 위약과 대략 동일하거나 유사하다. 일부 실시양태에서, 방법은 5% 이하의 환자에서 기립성 빈맥을 초래한다. 일부 실시양태에서, 방법은 4.2% 이하의 환자에서 기립성 빈맥을 초래한다. 일부 실시양태에서, 방법은 29-일 치료 기간 동안 5% 이하의 환자에서 기립성 빈맥을 초래한다. 일부 실시양태에서, 방법은 위약보다 2% 초과보다 더 많지 않은 환자의 백분율에서 기립성 빈맥을 초래한다.
일부 실시양태에서, 환자는 항정신병 작용제의 투여로부터의 기립성 빈맥의 상승된 위험을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 이전 항정신병 요법으로부터의 기립성 빈맥의 이력을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 도파민 D2 수용체에 대한 직접적 친화력을 갖는 항정신병 작용제로부터의 기립성 빈맥에 대하여 감수성이다.
일부 실시양태에서, 환자는 기립성 빈맥에 대하여 적극적으로 모니터링되지 않는다. 일부 실시양태에서, 환자는 기립성 빈맥에 대하여 경고받지 않는다. 일부 실시양태에서, 환자는 기립성 빈맥에 대하여 동시에 치료되지 않는다.
화합물 1은 비-D2 작용 메커니즘을 갖는 항정신병 작용제이고, 이는 정신병 및 우울증의 동물 모델에서 광범위한 효능을 나타낸다. 하기 실시예에 기재된 바와 같이, 화합물 1은 정신분열증의 치료에서 효능을 나타낸다. 구체적으로, 포지티브 및 네가티브 증상 스케일 (PANSS) 총점, PANSS 하위점수 (네가티브, 포지티브, 일반 정신병리학), 전반적 임상 인상-중증도 (CGI-S) 점수, 간이 네가티브 증상 스케일 (BNSS) 총점, 및 몽고메리-아스버그 우울증 등급화 스케일 (MADRS) 총점의 효능 척도 각각이 화합물 1로 치료된 정신분열증의 급성 격화를 앓고 있는 환자에서 개선 (예를 들어, 위약에 비해)을 나타내었다.
따라서, 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 하기 중 하나 이상을 제공한다:
· 적어도 17.2의 PANSS 총점에서의 기준선으로부터의 감소;
· 적어도 0.45의 PANSS 총점에서의 유효 크기;
· 적어도 5.5의 PANSS 포지티브 서브스케일 점수에서의 기준선으로부터의 감소;
· 적어도 0.32의 PANSS 포지티브 서브스케일 점수에서의 유효 크기;
· 적어도 3.1의 PANSS 네가티브 서브스케일 점수에서의 기준선으로부터의 감소;
· 적어도 0.37의 PANSS 네가티브 서브스케일 점수에서의 유효 크기;
· 적어도 9의 PANSS 일반 정신병리학 서브스케일 점수에서의 기준선으로부터의 감소;
· 적어도 0.51의 PANSS 일반 정신병리학 서브스케일 점수에서의 유효 크기;
· 적어도 1의 CGI-S 점수에서의 기준선으로부터의 감소;
· 적어도 0.52의 CGI-S 점수에서의 유효 크기;
· 적어도 7.1의 BNSS 총점에서의 기준선으로부터의 감소;
· 적어도 0.48의 BNSS 총점에서의 유효 크기;
· 적어도 3.3의 MADRS 총점에서의 기준선으로부터의 감소; 및/또는
· 적어도 0.32의 MADRS 총점에서의 유효 크기.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 환자에서의 불면증, 불안, 또는 두통의 증상의 치료를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 환자에서의 불면증, 불안, 두통, 또는 임의의 이들의 조합의 위험은 위약보다 더 낮다. 일부 실시양태에서, 방법은 불면증, 불안, 두통 또는 임의의 이들의 조합을 최소화한다.
일부 실시양태에서, 증상은 불면증이다. 일부 실시양태에서, 증상은 불안이다. 일부 실시양태에서, 증상은 두통이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 환자에서의 어지럼증의 치료를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 불면증, 불안, 두통, 정신분열증, 졸림, 동요, 오심, 설사 및 소화불량의 위험은, 개별적으로, 또한 그룹으로서, 임상적으로 유의하지 않다 (즉, 위약보다 더 낮거나, 그와 동일하거나, 대략 동일하거나 유사함).
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 매일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 4-주 치료 기간 동안 매일 (예를 들어, 매일 1회) 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 29-일 치료 기간 동안 매일 (예를 들어, 매일 1회) 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 1개월 이상의 기간 동안 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개월, 또는 1, 2, 3, 4 또는 5년; 만성적으로, 지속적으로) 매일 (예를 들어, 매일 1회) 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 경구 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 저녁에 또는 밤에 (예를 들어, 저녁에 또는 밤에 매일 1회) 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 거의 취침시간에 (예를 들어, 취침시간에 매일 1회) 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 저녁에 또는 밤에 거의 취침시간에 (예를 들어, 매일 1회 저녁에 또는 밤에 취침시간에) 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 매일 대략 동일한 시간에 (예를 들어, 매일 저녁 또는 매일 밤, 거의 취침시간에 대략 동일한 시간에) 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 약 10 mg 내지 약 250 mg, 약 10 mg 내지 약 200 mg, 약 10 mg 내지 약 150 mg, 약 10 mg 내지 약 100 mg, 약 25 mg 내지 약 100 mg, 약 25 mg, 약 50 mg, 약 75 mg 또는 약 100 mg의 일일 용량 (예를 들어, 일일 적정 용량, 일일 치료 용량)으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여는, 적정 기간 및 치료 기간을 포함한다. 일부 예에서는, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제1 용량이 적정 기간 동안, 그 후 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료 용량이 치료 기간 동안 투여된다. 일부 예에서는, 적정 기간 동안 제1 용량 후 및 치료 기간 동안 투여되는 치료 용량 전에 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제2 용량이 투여된다. 제1 용량은 치료 용량 미만일 수 있다. 일부 예에서, 제1 용량은 50 mg/일이고, 제2 용량은, 투여되는 경우, 75 mg/일이고, 치료 용량은 50 mg/일, 75 mg/일 또는 100 mg/일이다. 일부 실시양태에서, 적정 기간은 3일이고, 그 후 치료 기간 (예를 들어, 제4일에 시작되고, 예를 들어, 제29일까지, 6개월 이상, 예컨대 1년 동안 계속됨)이 이어진다. 일부 실시양태에서, 적정 기간은 7일이고, 그 후 치료 기간 (예를 들어, 제8일에 시작되고, 예를 들어, 제29일까지, 6개월 이상, 예컨대 1년 동안)이 이어진다. 7-일 적정 기간의 일부 실시양태에서는, 50 mg/일의 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염이, 제1-3일에 투여되고, 75 mg/일의 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염이, 제4-7일에 투여된다.
일부 실시양태에서, 치료 용량은 감소된 용량으로 하향-적정될 수 있다 (예를 들어, 100-mg 용량으로부터 75-mg 용량까지, 75-mg 용량으로부터 50-mg 용량까지, 50-mg 용량으로부터 25-mg 용량까지). 일부 예에서, 75-mg 용량이 50-mg 용량으로 감소될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 매일 약 25 mg 내지 매일 약 100 mg (예를 들어, 매일 약 25 mg, 매일 약 50 mg, 매일 약 75 mg 또는 매일 약 100 mg)의 유연한 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서는, 환자에서 정신분열증을 치료하는 방법으로서, 환자에게 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 1 내지 3일 동안 제1 용량으로 매일 투여한 후, 환자에게 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 치료 용량으로 매일 투여하는 것을 포함하며, 여기서 제1 용량은 치료 용량 미만인 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 제1 용량으로 제1-3일에 매일 투여되고, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 치료 용량으로 제3일 후에 (예를 들어, 제4-29일에) 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, 제1 용량은 50 mg이고, 치료 용량은 75 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 매일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 경구 (예를 들어, 매일 1회) 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 저녁에 또는 밤에, (예를 들어, 매일 1회 저녁에 또는 밤에) 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 거의 취침시간에 (예를 들어, 매일 1회 취침시간에) 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 저녁에 또는 밤에 거의 취침시간에 (예를 들어, 매일 1회 저녁에 또는 밤에 취침시간에) 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 대략 동일한 시간에 매일 (예를 들어, 매일 저녁 또는 밤에 거의 취침시간에 대략 동일한 시간에) 투여된다.
일부 실시양태에서는, 환자에서 정신분열증을 치료하는 방법으로서, 환자에게 매일 50 mg의 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 매일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 29-일 치료 기간 동안 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 6개월 이상 (예를 들어, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개월, 또는 1, 2, 3, 4 또는 5년)의 기간 동안 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 경구 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 저녁에 또는 밤에 (예를 들어, 매일 1회 저녁에 또는 밤에) 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 거의 취침시간에 (예를 들어, 매일 1회 취침시간에) 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 저녁에 또는 밤에 거의 취침시간에 (예를 들어, 매일 1회 저녁에 또는 밤에 취침시간에) 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 대략 동일한 시간에 매일 (예를 들어, 대략 동일한 시간에 매일 저녁 또는 매일 밤에, 거의 취침시간에) 투여된다.
일부 실시양태에서는, 환자에서 정신분열증을 치료하는 방법으로서,
환자에게 치료 기간 동안 매일 75 mg의 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 경구 투여하거나 투여한 적이 있고;
환자가 치료 기간 동안 유해 사건을 경험한 적이 있는지를 결정하거나 결정한 적이 있고; 또한
환자가 치료 기간 동안 유해 사건을 경험하는 경우, 투여를 매일 50 mg의 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 감소시키거나 감소시킨 적이 있는 것
을 포함하는 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, 방법은 치료 기간 동안 유해 사건에 대하여 환자를 모니터링하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서는, 환자에서 정신분열증을 치료하는 방법으로서, 환자에게 치료 유효량의 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 경구 투여하여, 단일 용량 후 1-4시간에, 또한 다중 용량 후 2-4시간에, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 최대 혈장 농도를 달성하는 것을 포함하며, 여기서 치료 유효량은 매일 50 mg 또는 75 mg인 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서는, 환자에서 정신분열증을 치료하는 방법으로서, 환자에게 치료 유효량의 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 경구 투여하여, 7일 내에 환자에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 정류-상태 혈장 농도를 달성하는 것을 포함하며, 여기서 치료 유효량은 매일 50 mg 또는 75 mg인 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서는, 정신분열증을 갖는 환자에서 불면증, 불안, 또는 두통의 증상을 치료하는 방법으로서, 환자에게 치료 유효량의 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 증상은 불면증이다. 일부 실시양태에서, 증상은 불안이다. 일부 실시양태에서, 증상은 두통이다.
일부 실시양태에서는, 환자에서 정신분열증과 관련된 불면증, 불안, 또는 두통을 치료하는 방법으로서, 환자에게 치료 유효량의 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서는, 환자에서 정신분열증을 치료하는 방법으로서, 환자에게 치료 유효량의 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 환자에서의 불면증, 불안, 또는 두통, 또는 임의의 이들의 조합의 발생률은 위약보다 더 낮은 것인 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서는, 정신분열증을 앓고 있는 환자에서 PANSS 총점을 감소시키는 방법으로서, 환자에게 치료 유효량의 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하며, (i) 적어도 17.2의 PANSS 총점에서의 기준선으로부터의 감소 또는 (ii) 적어도 0.45의 PANSS 총점에서의 유효 크기를 제공하는 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서는, 정신분열증을 앓고 있는 환자에서 CGI-S 점수를 감소시키는 방법으로서, 환자에게 치료 유효량의 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하며, (i) 적어도 1의 CGI-S 점수에서의 기준선으로부터의 감소 또는 (ii) 적어도 0.52의 CGI-S 점수에서의 유효 크기를 생성하는 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서는, 정신분열증을 앓고 있는 환자에서 BNSS 총점을 감소시키는 방법으로서, 환자에게 치료 유효량의 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하며, (i) 적어도 7.1의 BNSS 총점에서의 기준선으로부터의 감소 또는 (ii) 적어도 0.48의 BNSS 총점에서의 유효 크기를 생성하는 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서는, 정신분열증을 앓고 있는 환자에서 MADRS 총점을 감소시키는 방법으로서, 환자에게 치료 유효량의 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하며, (i) 적어도 3.3의 MADRS 총점에서의 기준선으로부터의 감소 또는 (ii) 적어도 0.32의 MADRS 총점에서의 유효 크기를 생성하는 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 제약 조성물의 부분으로서 투여될 수 있다. 본 개시내용의 제약 조성물은 경구로, 비경구로, 흡입에 의해, 국소로, 직장으로, 비강으로, 협측으로, 설하로, 질로 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 용어 "비경구"는 본원에서 사용되는 바와 같이 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활막내, 흉골내, 경막내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 경구, 복강내 또는 정맥내 투여된다. 본 개시내용의 조성물의 멸균 주사용 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 적합한 분산 또는 습윤 작용제 및 현탁 작용제를 사용하여 관련 기술분야에 공지된 기술에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사용 조제물은 또한, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액으로서 등의, 비-독성의 비경구로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 제약상 허용되는 조성물은 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함한 임의의 경구로 허용가능한 투여 형태로 경구 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 제약 조성물은, 약물의 우아한 제시를 제공하거나 본 개시내용의 조성물을 포함하는 약제 또는 제약 생성물의 제조를 보조하기 위해 하나 이상의 결합제, 벌킹 작용제, 완충제, 안정화 작용제, 계면활성제, 습윤 작용제, 윤활 작용제, 희석제, 붕해제, 점도 증진 또는 감소 작용제, 유화제, 현탁 작용제, 보존제, 항산화제, 불투명 작용제, 글리단트, 가공 조제, 착색제, 감미제, 맛-차폐 작용제, 방향 작용제, 풍미 작용제, 희석제, 연마 작용제, 중합체 매트릭스 시스템, 가소제 및 다른 공지된 첨가제를 포함한 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함한다. 담체 및 부형제의 예는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 예를 들어, 하기 문헌에 상세히 기재되어 있다: Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; and Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005.
일부 실시양태에서, 부형제의 비-제한적 예는 옥수수 전분, 감자 전분, 또는 다른 전분, 젤라틴, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 알긴산나트륨, 알긴산, 다른 알기네이트, 분말화된 트라가칸트, 구아 검, 셀룰로스 및 그의 유도체 (예를 들어, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스), 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 예비젤라틴화 전분, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, (예를 들어, 번호 2208, 2906, 2910), 히드록시프로필 셀룰로스, 이산화티타늄, 활석, 탄산칼슘 (예를 들어, 과립 또는 분말), 미세결정질 셀룰로스, 분말화된 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 규산, 소르비톨, 전분, 예비젤라틴화 전분, 아가-아가, 알긴산, 탄산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 소듐 스타치 글리콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 다른 전분, 예비젤라틴화 전분, 다른 전분, 점토, 다른 알긴, 다른 셀룰로스, 검, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 미네랄 오일, 경질 미네랄 오일, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸랜 글리콜, 다른 글리콜, 스테아르산, 나트륨 라우릴 술페이트, 활석, 수소화된 식물 오일 (예를 들어, 땅콩유, 면실유, 해바라기유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유, 및 대두유), 스테아르산아연, 에틸 올레에이트, 에틸 라우레에이트, 당, 실로이드 실리카 겔 (미국 메릴랜드주 볼티모어의 더블유.알. 그레이스 컴파니(W.R. Grace Co)에 의해 제조된 에어로실(AEROSIL)200), 합성 실리카의 응고된 에어로졸 (미국 텍사스주 플라노의 데구사 컴파니(Degussa Co.)에 의해 시판됨), CAB-O-SIL (미국 매사추세츠주 보스턴의 캐보트 컴파니(Cabot Co.)에 의해 판매되는 발열성 이산화규소 생성물), 착색제 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 공지되고 확립된 관행에 따라 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제와 제제화된다. 따라서, 일부 실시양태에서, 조성물은, 예를 들어, 액체, 분말, 엘릭시르, 주사용 용액, 또는 현탁액으로서 제제화된다.
일부 실시양태에서, 경구용 제제는, 약리학적 활성 성분이 불활성 고체 희석제와 혼합되어 있는, 정제, 당의정, 또는 캡슐로서 제공될 수 있다.
일부 실시양태에서, 경구 투여 형태는 고체 경구 투여 형태이다. 일부 실시양태에서 고체 경구 투여 형태는 정제를 포함하고, 일부 실시양태에서 고체 경구 투여 형태는 캡슐을 포함한다. 정제는 또한 과립화 및 붕해 작용제를 포함할 수 있고, 코팅되거나 코팅되지 않을 수 있다.
일부 실시양태에서, 국소용 제제는, 예를 들어 국소 용액, 로션, 크림, 연고, 겔, 포움, 패치, 분말, 고체, 스폰지, 테이프, 증기, 페이스트 또는 팅크제로서 제공될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 적합한 일일 용량은, 치료적 효과를 생성하기 위해 효과적인 최저 용량인 화합물의 양일 것이다. 이러한 유효 용량은 일반적으로 본원에 기재된 인자에 따라 달라질 것이거나, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같을 것이다. 일반적으로, 환자를 위한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 경구, 정맥내 및 피하 용량은, 1일 당 체중에 대하여 약 0.005 mg/킬로그램 내지 약 5 mg/킬로그램의 범위일 것이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 경구 용량은, 1일 당 약 0.125 mg/킬로그램 체중 내지 약 2.5 mg/킬로그램 체중의 범위일 것이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 경구 용량은 1일 당 약 0.25 mg/킬로그램 체중 내지 약 2.5 mg/킬로그램 체중의 범위일 것이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 경구 용량은 1일 당 약 0.125 mg/킬로그램 체중 내지 약 1.125 mg/킬로그램 체중의 범위일 것이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 경구 용량은, 약 10 mg 내지 약 300 mg/일의 범위일 것이다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 경구 용량은, 약 20 mg 내지 약 250 mg/일의 범위일 것이다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 경구 용량은, 약 100 mg 내지 약 300 mg/일의 범위일 것이다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 경구 용량은, 약 10 mg 내지 약 100 mg/일의 범위일 것이다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 경구 용량은, 약 50 mg 내지 약 75 mg/일의 범위일 것이다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 경구 용량은, 약 50 mg 내지 약 200 mg/일의 범위일 것이다. 상기 언급된 투여량 범위 각각은 단일 또는 다중 단위 투여 제제로서 제제화될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 경구 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 약 50 mg 또는 약 75 mg/일로 투여된다.
일부 실시양태에서, 방법은, 단일 경구 용량 후 1-4시간에, 또한 다중 경구 용량 후 2-4시간에 환자에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 최대 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 방법은, 단일 경구 용량 후 1-4시간에 환자에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 최대 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 방법은, 다중 경구 용량 후 2-4시간에 환자에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 최대 혈장 농도를 달성한다.
일부 실시양태에서, 방법은, 7일 내에 환자에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 정류-상태 혈장 농도를 달성한다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 29-일 치료 기간 동안 매일 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 본원에 기재된 질환 및 장애를 치료, 방지, 및/또는 관리하기 위해 하나 이상의 제2 활성 작용제와 조합되어 사용될 수 있다.
본 개시내용의 일부 실시양태는, 신경학적 및 정신의학적 질환 및 장애를 치료하는 방법으로서, 환자에게 치료 유효량의 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법을 포함한다. 일부 실시양태는, 신경학적 및 정신의학적 질환 및 장애를 방지 또는 관리하는 방법으로서, 질환의 방지 또는 관리를 위해, 환자에게 치료 유효량의 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법을 포함한다.
2013년 미국 정신의학 협회에 의해 공개되고 이후에 개정된, 정신 장애의 진단 및 통계 매뉴얼, 제5판 (이하, "DSM-5")는, 다양한 질환 및 장애의 진단을 위해 숙련자가 따르는 표준 진단 시스템을 제공한다.
용어 "기분 장애"는 본원에서 사용되는 바와 같이 우울증, 주요 우울증, 주요 우울 장애, 경증 우울증, 정신병이 없는 중증 우울증, 정신병이 있는 중증 우울증, 멜랑콜리아 (이전에는 내인성 우울증), 비전형적 우울증, 기분저하 장애, 조울증, 양극성 장애, 양극성 우울증, I형 양극성 장애, II형 양극성 장애, III형 양극성 장애, 순환성 장애 및 만성 경조증을 포함한다.
정신의학적 장애는 인지, 감정 또는 기분의 이상, 또는 행동의 최고 통합적 측면을 초래하는 식별가능 증상을 특징으로 하는 뇌의 병리학적 상태이다. 이들 장애는 증상의 중증도, 지속기간, 및 기능 손상에 있어 달라질 수 있다. 정신의학적 장애는 전 세계적으로 수백만 명의 사람들을 괴롭혀 생산성 손실로 인한 엄청난 인간 고통 및 경제적 부담을 초래한다. 기분 장애는 널리 퍼진 기분 교란, 정신운동 기능장애, 및 생장 증상을 특징으로 하는 단극성 (우울증) 및 양극성 (조울증) 장애를 포함한 이질적인, 전형적으로 재발성인 질병의 그룹으로서 종종 정의되는 정신의학적 장애의 유형이다. 기분 장애를 갖는 환자에서 가장 심각한 합병증인 자살은, 기분 장애를 갖는 치료되지 않은 환자의 15 내지 25%에서의 사망 원인이며; 인지되지 않은 또는 부적절하게 치료된 우울증은 모든 완료된 자살의 50 내지 70%에 기여한다.
일부 실시양태에서, 신경학적 장애는, 우울증 (예를 들어, 주요 우울 장애 또는 기분저하); 양극성 장애, 계절성 정동 장애; 인지 결핍; 섬유근육통; 통증 (예를 들어, 신경병증성 통증); 정신의학적 병태에 의해 생성되는 수면 장애를 포함한 수면 관련 장애 (예를 들어, 수면 무호흡증, 불면증, 기면증, 탈력발작); 만성 피로 증후군; 주의력 결핍 장애 (ADD); 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD); 하지 불안 증후군; 정신분열증; 불안 (예를 들어, 범불안 장애, 사회적 불안 장애, 공황 장애); 강박 장애; 외상후 스트레스 장애; 계절성 정동 장애 (SAD); 월경전 불쾌감; 폐경-후 혈관운동 증상 (예를 들어, 일과성 열감, 야간 발한); 신경퇴행성 질환 (예를 들어, 파킨슨병, 알츠하이머병 및 근위축성 측삭 경화증); 조증 장애; 기분저하 장애; 순환성 장애; 비만; 및 약물 남용 또는 의존증 (예를 들어, 코카인 중독, 니코틴 중독)이다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 동반-질병, 예컨대 정신병 및 우울증인 둘 이상의 병태/장애를 치료, 방지, 및/또는 관리하기에 유용하다.
신경학적 장애는 또한 노인성 치매, 알츠하이머형 치매, 인지, 기억 손실, 기억상실/기억상실 증후군, 간질, 의식의 교란, 혼수상태, 주의력 저하, 언어 장애, 레녹스 증후군, 자폐증, 및 운동과다 증후군을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 대뇌 기능 장애를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법이 치료하는 질환 또는 장애는 기분 장애, 양극성 장애 (BPD), 양극성 우울증, 수면 장애, REM 행동 장애, 정신병 장애, 동요 및/또는 정신병을 갖는 알츠하이머병, 파킨슨병 정신병, 정신분열증, 감쇠된 정신병 증후군, 전구성 정신분열증, 및 분열정동 장애 중 하나 이상을 포함한다.
일부 실시양태에서, 신경학적 또는 정신의학적 질환 또는 장애는 기분 장애, 양극성 장애 (BPD), 양극성 우울증, 수면 장애, REM 행동 장애, 정신병 장애, 동요 및/또는 정신병을 갖는 알츠하이머병, 파킨슨병 정신병, 정신분열증, 감쇠된 정신병 증후군, 전구성 정신분열증, 및 분열정동 장애 중 하나 이상이다.
일부 실시양태에서, 신경학적 또는 정신의학적 질환 또는 장애는 정신분열증 (편집증, 무질서, 긴장성 또는 미분화), 정신분열형 장애, 분열정동 장애, 망상 장애, 단기 정신병적 장애, 공유 정신병적 장애, 정신정동 장애, 공격성, 섬망, 파킨슨 정신병, 흥분성 정신병, 전신 의학적 병태로 인한 정신병적 장애, 물질-유도 또는 약물-유도 (예를 들어, 펜시클리딘, 케타민 및 다른 해리성 마취제, 암페타민 및 다른 정신자극제 및 코카인) 정신병 장애, 정동 장애와 관련된 정신병, 단기 반응성 정신병, 분열정동 정신병, "정신분열증-스펙트럼" 장애, 예컨대 분열성 또는 정신분열형 인격 장애, 또는 정신분열증 및 다른 정신병의 포지티브, 네가티브, 및 인지 증상을 포함한, 정신병과 관련된 질병 (예컨대 주요 우울증, 조증 우울증 (양극성) 장애, 알츠하이머병 및 외상후 스트레스 증후군); 불안 장애, 예컨대 급성 스트레스 장애, 광장공포증, 범불안 장애, 강박 장애, 공황 발작, 공황 장애, 외상후 스트레스 장애, 분리 불안 장애, 사회 공포증, 특이적 공포증, 물질-유도 불안 장애 및 전신 의학적 병태로 인한 불안; 물질-관련 장애 및 중독성 행동 (물질-유도 섬망, 지속성 치매, 지속성 기억상실 장애, 정신병적 장애 또는 불안 장애; 알콜, 암페타민, 대마초, 코카인, 환각제, 흡입제, 니코틴, 아편유사제, 펜시클리딘, 진정제, 최면제 또는 항불안제를 포함한 물질로부터의 내성, 의존 또는 금단 포함); 및 동요 및/또는 정신병을 갖는 알츠하이머병을 포함한 정신병으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 신경학적 또는 정신의학적 질환 또는 장애는 단극성 우울증, 계절성 우울증, 산후 우울증, 비전형적 우울증, 긴장성 우울증, 고령 우울증, 내인성 우울증, 멜랑콜릭 우울증, 주산기 우울증, 상황적 우울증, 만성 우울증, 양극성 우울증, 주요 우울 장애 (MDD), 혼합 특징을 갖는 주요 우울 장애 (MDD-MF), 치료 내성 우울증 (TRD), 및 기분저하를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 우울 장애로부터 선택되고, 우울한 기분 (슬픔), 집중력 저하, 불면증, 피로, 식욕 교란, 과도 자책감 및 자살 생각, 월경전 증후군 (PMS) 및 월경전 불쾌 장애 (PDD), 전신 의학적 병태로 인한 기분 장애, 및 물질-유도 기분 장애와 관련된다.
일부 실시양태에서, 신경학적 또는 정신의학적 질환 또는 장애는 양극성 우울증, I형 양극성 장애, II형 양극성 장애, 순환성 장애, 물질/의약-유도 양극성 및 관련 장애, 또 다른 의학적 병태로 인한 양극성 및 관련 장애, 다른 특정된 양극성 및 관련 장애, 및 특정되지 않은 양극성 및 관련 장애를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 양극성 장애로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 신경학적 또는 정신의학적 질환 또는 장애는 섭식 장애 예컨대 비만, 신경성 폭식증, 이식증 및 강박 섭식 장애를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 섭식 장애로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 신경학적 또는 정신의학적 질환 또는 장애는 불면증, 교란 수면, 시차증, 과수면, 탈력발작, 수면 무호흡증, 폐쇄성 수면 무호흡증, REM 수면 행동 장애, 하지 불안 증후군, 주기성 사지 운동 장애, 일주기 리듬 수면 장애, 지연된 수면기 장애, 몽유병, 야간 공포증, 야뇨증, 빠른 안구 운동 수면 행동 장애, 교대 근무 수면 장애, 과도한 주간 졸음, 비-24시간 수면-각성 장애, 수면 마비 및 기면증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 수면 장애로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 신경학적 또는 정신의학적 질환 또는 장애는 양극성 장애이다. 양극성 장애 (I형 양극성 및 II형 양극성 둘 다 포함)는 인구의 대략 2%의 유병률을 가지며 두 성별 모두에 비슷하게 영향을 미치는 심각한 정신의학적 장애이다. 이들은 상승된 (즉, 조증) 및 우울한 기분 사이를 순환하는 것을 특징으로 하는 재발-감퇴 병태이며, 이는 주요 우울 장애 및 정신분열증과 같은 다른 장애와 이를 구별하는 것이다.
I형 양극성은, 대부분의 개인이 현저한 우울증을 경험하지만, 완전한 조증 에피소드의 발생으로 정의된다. 조증의 증상은 상승된 또는 과민한 기분, 과잉행동, 과대성, 감소된 수면 필요, 사고의 질주, 및 일부 경우에는, 정신병을 포함한다. 우울 에피소드는 무쾌감, 슬픈 기분, 절망감, 낮은 자존감, 집중력 약화 및 무기력을 특징으로 한다. II형 양극성은 환자가 우울 상태에서 상당히 더 많은 시간을 보내지만 주요 우울 에피소드 및 경조증 (덜 심한 조증) 에피소드의 발생으로서 정의된다. 다른 관련 상태는 순환성 장애를 포함한다.
II형 양극성 장애에서, 우울 에피소드는 경조증과 번갈아 나타난다 (비교적 경증, 통상적으로 < 1주의 비정신병적 기간). 경조증 기간 동안, 기분이 밝아지고, 수면 필요가 감소하고, 정신운동 활동이 환자의 통상적 수준을 넘어 가속화된다. 종종, 전환이 일주기 인자 (예를 들어, 우울한 상태로 잠자리에 들고 경조증 상태로 아침에 일찍 일어남)에 의해 유도된다. 과수면 및 과식이 특징이고 계절성으로 재발될 수 있고 (예를 들어, 가을 또는 겨울에); 불면증 및 부진한 식욕이 우울기 동안 나타난다. 일부 사람들에서, 경조증 기간은 높은 에너지, 자신감, 및 초정상적인 사회적 기능과 관련되기 때문에 적응성이다. 기분의 유쾌한 상승을 경험하는 많은 환자는, 통상적으로 우울증의 종료시, 구체적으로 질문하지 않는 한 이를 보고하지 않는다.
주요 우울 에피소드 및 양극성 장애의 가족력 (비공식적으로 III형 양극성이라 불림)을 갖는 환자는 종종 미묘한 경조증 경항성을 나타내며; 그들의 기질은 감정고양성(hyperthymic) (즉, 의욕이 넘치고, 야심차고, 성취-지향적)이라고 한다.
순환성 장애에서, 덜 심각한 경조증 및 미니-우울 기간은 불규칙한 경과를 따르며, 각 기간은 며칠 지속된다. 순환성 장애는 통상적으로 II형 양극성 장애의 전조이다. 그러나 주요 기분 장애에 의해 복잡화되지 않으면서 극단적인 기분으로서 나타날 수도 있다. 이러한 경우, 낮은 자신감 및 증가된 수면을 동반하는 지연된 우울증의 짧은 주기가 의기양양 또는 증가된 열정 또는 단축된 수면과 번갈아 나타난다. 또 다른 형태에서, 저-등급 우울 특징이 지배적이고; 양극성 경향성은 주로 항우울제에 의해 의기양양 또는 과민성이 얼마나 쉽게 유도되는지에 의해 나타난다. 임상적으로 거의 볼 수 없는 형태인, 만성 경조증에서는, < 6시간으로의 수면의 습관적 감소를 가지면서 의기양양한 기간이 지배적이다. 이 형태를 갖는 사람들은 지속적으로 지나치게 쾌활하고, 자신감이 넘치고, 에너지가 넘치고, 계획이 많고, 성급하고, 지나치게 관여하고, 간섭하고; 이들은 불안한 충동으로 돌진하고 사람들에게 다가간다.
따라서, 일부 실시양태에서, 신경학적 또는 정신의학적 질환 또는 장애는, I형 양극성 장애, II형 양극성 장애, 순환성 장애, 다른 특정된 양극성 및 관련 장애, 또는 특정되지 않은 양극성 및 관련 장애, 및 불안한 고통의 특정자를 갖는, 혼합 특징을 갖는, 빠른 순환을 갖는, 멜랑콜릭 특징을 갖는, 비전형적 특징을 갖는, 기분-일치 정신병적 특징을 갖는, 기분 불일치 정신병적 특징을 갖는, 긴장증을 갖는, 분만전후 발병을 갖는, 및/또는 계절성 패턴을 갖는 I형 양극성 장애 또는 II형 양극성 장애 중 하나 이상이다. 후(Hu) 등에 의한 최근 논문 [Prim Care Companion CNS Disord. 2014; 16(2): PCC.13r01599]는, 양극성 장애가, 1차 진료 셋팅에서 통상적으로 직면되지만, 종종 오진되거나 진단되지 않음을 강조한다. DSM-5는 혼합 특정자를 포함하여 아증후군적(subsyndromal) 혼합 증상을 갖는 환자의 많은 부분을 포착하려고 시도한다.
일부 실시양태에서, 신경학적 또는 정신의학적 질환 또는 장애는 우울 장애이다. 우울 장애는 단극성 우울증, 계절성 우울증, 산후 우울증, 비전형적 우울증, 긴장성 우울증, 고령 우울증, 내인성 우울증, 멜랑콜릭 우울증, 주산기 우울증, 상황적 우울증, 만성 우울증, 양극성 우울증, 주요 우울 장애 (MDD), 혼합 특징을 갖는 주요 우울 장애 (MDD-MF), 치료 내성 우울증 (TRD), 및 기분저하를 포함하나, 이에 제한되지는 않고, 우울한 기분 (슬픔), 집중력 저하, 불면증, 피로, 식욕 교란, 과도 자책감 및 자살 생각, 월경전 증후군 (PMS) 및 월경전 불쾌 장애 (PDD), 전신 의학적 병태로 인한 기분 장애, 및 물질-유도 기분 장애와 관련된다.
우울증은 그의 병인이 임의의 단일 원인 또는 이론에 의해 설명될 수 없는 정동 장애이다. 불행히도, 항우울제로의 요법에 대해 준최적의 임상 반응을 갖는 우울증 환자에 대한 치료 옵션은 제한된다. 항우울 요법을 개시하는 환자의 대략 삼십 퍼센트 (30%)가 우울증 치료에 통상적으로 사용되는 제1-라인 항우울 작용제에 대해 준최적의 또는 지연된 임상 반응을 나타낸다.
전형적으로, 환자가 항우울제로의 수 주의 요법 후 준최적의 또는 지연된 임상 반응을 나타내는 경우, 임상의의 초기 접근은 항우울제의 용량을 증가시키는 것이다. 환자의 반응이 용량 증가 후에 만족스럽지 않게 남아 있는 경우, 많은 임상의가 추구할 대부분의 통상적 접근은, a) 또 다른 항우울제로의 전환; 또는 b) 제2 항우울제의 첨가; 또는 c) 탄산리튬, 갑상선 호르몬 (트리아이오도티로닌), 정신자극제, 모다피닐, 비전형적 항정신병약, 부스피론, 또는 핀돌롤 등의 작용제의 투여에 의한 증강 요법의 시도이다.
그의 완전한 증후군 발현에서, 임상적 우울증은, 에피소드 과정에 따라 에피소드 사이에 다양한 정도의 잔류 징후를 가지며, 주요 우울 장애로서 나타난다. 기분은 전형적으로 우울, 과민, 및/또는 짜증이다. 환자는 주름진 눈썹, 아래로 향한 입가, 구부정한 자세, 좋지 않은 눈맞춤, 단음절 (또는 부재) 언어로 비참하게 보일 수 있다. 병적인 기분은 죄책감에 대한 집착, 자기 비하적 생각, 집중에 대한 감소된 능력, 우유부단함, 통상적 활동에 대한 약화된 관심, 사회적 위축, 무력감, 절망감, 반복되는 죽음 및 자살 생각를 동반할 수 있다. 수면 장애는 통상적이다. 일부에서는, 병적인 기분이 지나치게 깊어서 눈물이 마르고; 환자는 통상적 감정 (비탄, 기쁨, 및 쾌감 포함)을 경험할 수 없고 세상이 무색하고 생명이 없고 죽은 것처럼 느껴진다고 불평한다.
멜랑콜리아 (이전에는 내인성 우울증)는 현저한 정신운동 둔화 (생각 및 활동에 대한) 또는 동요 (예를 들어, 정동불안, 손의 떨림, 언어 압박), 체중 감소, 비합리적인 죄책감, 및 쾌감을 경험하는 능력 손실을 특징으로 한다. 기분 및 활동은 아침에 최악이며 날마다 달라진다. 대부분의 멜랑콜릭 환자는 잠들기 어려움, 다중 각성, 및 한밤중 또는 이른 아침의 불면증에 대해 불평한다. 성적 욕망이 종종 약화되거나 손실된다. 무월경이 나타날 수 있다. 거식증 및 체중 감소는 쇠약 및 전해질 균형의 2차적 교란을 초래할 수 있다.
비전형적 우울증에서는, 역 생장 특징이 임상 제시를 지배하고; 이들은 불안-공포 증상, 저녁 악화, 초기 불면증, 종종 낮까지 연장되는 과수면, 및 체중 증가를 갖는 과식증을 포함한다. 멜랑콜리아를 갖는 환자와 달리, 비전형적 우울증 환자는 잠재적으로 긍정적인 사건에 대해 기분이 밝아짐을 나타내지만, 종종 약간의 역경과 함께 무력화 우울증에 부딪힌다. 비전형적 우울증 및 II형 양극성 장애는 상당히 겹친다.
기분저하 장애에서, 우울 증상은 전형적으로 아동기 또는 청소년기에 서서히 시작되어 수년 또는 수십년에 걸쳐 간헐적인 또는 저-등급 과정을 추구하고; 주요 우울 에피소드는 이를 복잡화할 수 있다 (이중 우울증). 순수한 기분저하에서는, 우울 징후가 역치미만 수준으로 발생하고 우울한 기질의 것들과 상당히 겹치고: 습관적으로 음울하거나, 비관적이거나, 유머가 없거나, 재미가 없고; 수동적이고 무기력하고; 내성적이고; 회의적이거나, 지나치게 비판적이거나, 불평적이고; 자기-비판적, 자기-비난적, 및 자기-경멸적이고; 부적절함, 실패, 및 부정적 사건에 사로잡혀 있다.
우울증을 갖는 많은 사람에 대한 철저한 평가는 양극성 특색을 드러내었고, 우울 장애를 갖는 5명의 환자 중 1명이 명백한 경조증 또는 조증을 발달시킨다. 단극성 장애에서 양극성 장애로의 대부분의 전환은 우울증 징후의 발병 5년 내에 나타난다. 전환의 예측자는 우울증의 조기 발병 (< 25세), 산후 우울증, 우울증의 빈번한 에피소드, 신체 치료 (예를 들어, 항우울제, 광자요법, 수면 박탈, 전기경련 요법)로 기분이 빠르게 밝아지는 것, 및 3세대 연속의 기분 장애의 가족력을 포함한다.
에피소드 사이에, 양극성 장애를 갖는 환자는 우울한 기분 및 때로는 고-에너지 활동을 나타내고; 양극성 우울증에서 발달 및 사회적 기능의 파괴는 단극성 장애에서보다 더 통상적이다. 양극성 장애에서, 우울증 에피소드는 보다 짧고 (3 내지 6개월), 발병 연령은 보다 어리고, 발병 에피소드는 보다 갑작스럽고, 사이클 (하나의 에피소드의 발병으로부터 다음의 것까지의 시간)은 단극성 장애에서보다 더 짧다. 주기는 양극성 장애의 급속-순환 형태 (통상적으로 >= 4개 에피소드/년으로서 정의됨)에서 특히 두드러진다. 추가로, 양극성 장애를 갖는 우울 에피소드는 치료하기 어려운 BPD의 구성요소이다. 예를 들어, 정신과 의사는 모든 양극성 장애에 걸쳐 환자의 약 25%가 조증 에피소드 동안 난치성이지만, 약 70%는 우울 에피소드 동안 난치성임을 나타낸다.
따라서, 일부 실시양태에서, 신경학적 또는 정신의학적 질환 또는 장애는, 양극성 우울증, 주요 우울 장애 (MDD), 지속성 우울 장애 (기분저하), 월경전 불쾌 장애 (PMDD), 혼합 특징을 갖는 주요 우울 장애 (MDD-MF), 또 다른 의학적 병태로 인한 우울 장애, 다른 특정된 우울 장애, 특정되지 않은 우울 장애, 또는 치료 내성 우울증 (TRD), 및 불안한 고통의 특정자를 갖는, 혼합 특징을 갖는, 멜랑콜릭 특징을 갖는, 비전형적 특징을 갖는, 기분-일치 정신병적 특징을 갖는, 기분 불일치 정신병적 특징을 갖는, 긴장증을 갖는, 분만전후 발병을 갖는, 및/또는 계절성 패턴을 갖는 MDD, 및 계절성 정동 장애 중 하나 이상이다.
TRD는 임상 정신과에서 적어도 2개의 항우울제의 적절한 과정에 적절하게 반응하지 않는 주요 우울 장애 (MDD)의 사례를 기재하기 위해 사용되는 용어임을 이해하여야 한다.
일부 실시양태에서, 우울 장애는 급성 자살경향 또는 자살 생각과 관련된다. 미국 식품의약국은 항우울제가 MDD와 같은 우울 장애를 갖는 일부 아동, 청소년 및 청년 (24세 이하)에서 자살 생각 및 행동의 위험을 증가시킬 수 있음을 나타내는 "블랙 박스" 라벨 경고를 채택하였다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법의 조성물은, 우울 장애를 갖는, 예를 들어, MDD를 갖는 아동, 청소년 및/또는 청년에서 자살 생각 및/또는 행동의 위험을 증가시키지 않는다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 자살 생각 및/또는 행동의 위험을 증가시키지 않으면서 아동, 청소년 및/또는 청년에서의 우울 장애 (예를 들어, MDD)의 하나 이상의 증상의 치료를 위한 약제 또는 그의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 신경학적 또는 정신의학적 질환 또는 장애는 정신분열증이다. 정신분열증은 기원이 알려지지 않은 장애이며, 이는 통상적으로 초기 성인기에 처음 나타나며 정신병적 증상, 단계적 진행 및 발달, 및/또는 사회적 행동 및 직업적 능력의 저하와 같은 특징을 특색으로 한다. 특징적 정신병적 증상은 하기의 장애: 사고 내용 (예를 들어, 다중적, 단편적, 비일관적, 타당하지 않은 또는 단순히 망상적 내용, 또는 박해에 대한 사고) 및 정신상태 (예를 들어, 연관성 상실, 상상의 비행, 비일관성에서 불가해성까지), 뿐만 아니라 하기의 장애: 지각 (예를 들어, 환각), 감정 (예를 들어, 피상적 또는 부적절한 감정), 자기-인식, 의도, 충동, 및/또는 인간 사이의 관계 및 정신운동 장애 (예를 들어, 긴장증)이다. 다른 증상 또한 이 장애와 관련된다. 정신분열증은 하위그룹으로 분류된다: 망상 및 환각 및 사고 장애의 부재, 무질서 행동, 및 정동 둔마를 특징으로 하는 편집증 유형; 사고 장애 및 둔마된 정동이 함께 존재하는, 또한 "파과형(hebephrenic) 정신분열증"이라 명명되는 무질서 유형; 두드러진 정신운동 교란이 명백하고 증상이 혼미 및 납굴증을 포함할 수 있는 긴장성 유형; 및 정신병적 증상이 존재하나 편집증, 무질서, 또는 긴장성 유형에 대한 기준은 충족되지 않은 미분화 유형. 정신분열증의 증상은 그 자체로 통상적으로 3개의 광범위한 카테고리로 나타난다: 포지티브, 네가티브 및 인지 증상. 포지티브 증상은 정상적 경험의 "과잉"을 나타내는 것들, 예컨대 환각 및 망상이다. 네가티브 증상은 환자가 정상적 경험의 부재를 겪는 것들, 예컨대 무쾌감 및 사회적 상호작용의 부재이다. 인지 증상은 정신분열증에서의 인지 손상, 예컨대 지속적인 주의력 부재 및 의사 결정 결핍과 관련된다.
따라서, 일부 실시양태에서, 신경학적 또는 정신의학적 질환 또는 장애는 정신분열형 (인격) 장애, 망상 장애, 단기 정신병적 장애, 정신분열형 장애, 정신분열증, 분열정동 장애, 물질/의약-유도 정신병적 장애, 또 다른 의학적 병태로 인한 정신병적 장애, 다른 특정된 정신분열증 스펙트럼 및 다른 정신병적 장애, 특정되지 않은 정신분열증 스펙트럼, 및 다른 정신병적 장애 중 하나 이상이다.
분열정동 장애는 예를 들어, 주요 우울 장애, 양극성 장애 등과 같은, 기분 장애 및 정신분열증 둘 다의 측면을 포함하는 병태를 포함함을 이해하여야 한다.
일부 실시양태에서, 신경학적 또는 정신의학적 질환 또는 장애는 불안 장애이다. 불안 장애는 통상적으로 상황에 대한 과잉 반응으로서의 일반화된 및 집중되지 않은 두려움, 걱정, 및 염려를 특징으로 한다. 불안 장애는 두려움, 불안, 또는 회피 행동, 및 관련 인지 생각을 유도하는 대상의 유형 또는 상황에 있어 상이하다. 불안은 지각된 미래 위협에 대한 감정적 반응이지만 두려움은 지각된 또는 실제의 즉각적인 위협과 관련된다는 점에서 불안은 두려움과 상이하다. 이들은 또한 관련된 사고 또는 신념의 내용에 있어 상이하다. 불안 장애의 예는 분리 불안 장애, 선택적 함구증, 특이적 공포증, 사회적 불안 장애 (사회 공포증), 공황 장애, 공황 발작 특정자, 광장공포증, 범불안 장애, 물질/의약-유도 불안 장애, 또 다른 의학적 병태로 인한 불안 장애, 질병 불안 장애, 사회적 (실용적) 의사소통 장애, 다른 특정된 불안 장애, 및 특정되지 않은 불안 장애; 및 반응성 애착 장애, 무억제성 사회 참여 장애, 외상후 스트레스 장애 (PTSD), 급성 스트레스 장애, 및 조정 장애를 포함한 스트레스인자-관련 장애를 포함한다.
일부 실시양태에서, 신경학적 또는 정신의학적 질환 또는 장애는, 불면증, 교란 수면, 시차증, 과수면, 탈력발작, 수면 관련 장애 (예를 들어, 수면 무호흡증, 불면증, 기면증, 탈력발작), 폐쇄성 수면 무호흡증, REM 수면 행동 장애, 하지 불안 증후군, 주기성 사지 운동 장애, 일주기 리듬 수면 장애, 지연된 수면기 장애, 몽유병, 야간 공포증, 야뇨증, 빠른 안구 운동 수면 행동 장애, 교대 근무 수면 장애, 과도한 주간 졸음, 비-24-시간 수면-각성 장애, 수면 마비 및 기면증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는, 정신의학적 병태에 의해 생성되는 수면 장애를 포함한 수면 장애이다.
일부 실시양태에서, 신경학적 또는 정신의학적 질환 또는 장애는 사회적 기능 장애이다. 일부 실시양태에서, 사회적 기능 장애는 신경 발달 장애, 강박 장애 또는 파괴적, 충동-조절 및 행위 장애이다. 일부 실시양태에서, 사회적 기능 장애는 언어 장애, 언어음 장애, 아동기-발병 유창성 장애 (말더듬), 사회적 의사소통 장애, 발달 협응 장애, 상동 운동 장애, 틱 장애, 투렛 장애, 지속성 (만성) 운동 또는 네가티브 틱 장애, 잠정적 틱 장애, 또 다른 특정된 틱 장애, 특정되지 않은 틱 장애, 강박 장애, 또는 충동-조절 장애이다. 일부 실시양태에서, 사회적 기능 장애는 언어 장애, 언어음 장애, 아동기-발병 유창성 장애 (말더듬), 사회적 의사소통 장애, 발달 협응 장애, 상동 운동 장애, 틱 장애, 투렛 장애, 지속성 (만성) 운동 또는 네가티브 틱 장애, 잠정적 틱 장애, 또 다른 특정된 틱 장애, 또는 특정되지 않은 틱 장애이다. 일부 실시양태에서, 사회적 기능 장애는 언어 장애, 언어음 장애, 아동기-발병 유창성 장애 (말더듬), 또는 사회적 의사소통 장애이다. 일부 실시양태에서, 사회적 기능 장애는 언어 장애, 아동기-발병 유창성 장애 (말더듬), 사회적 의사소통 장애, 발달 협응 장애, 상동 운동 장애, 지속성 (만성) 운동 또는 네가티브 틱 장애, 잠정적 틱 장애, 다른 특정된 틱 장애, 또는 특정되지 않은 틱 장애이다.
조합 요법
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은, 본원에 개시된 화합물을 하나 이상의 제약 작용제와 함께 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 신경학적 및/또는 정신의학적 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물과 조합되어 사용될 수 있는 적합한 제약 작용제는 항-파킨슨 약물, 항-알츠하이머 약물, 항-우울제, 항-정신병제, 항-허혈제, CNS 우울제, 항-콜린제, 누트로픽(nootropic), 간질 의약, 주의력 (예를 들어, ADD/ADHD) 의약, 수면-촉진 의약, 각성-촉진 의약, 및 통증 의약을 포함한다.
적합한 항-파킨슨 약물은 도파민 대체 요법 (예를 들어, L-DOPA, 카르비도파, COMT 억제제, 예컨대 엔타카폰 또는 톨카폰), 도파민 작동제 (예를 들어, D1 작동제, D2 작동제, 혼합 D1/D2 작동제, 브로모크립틴, 페르골리드, 카베르골린, 로피니롤, 프라미펙솔, 피리베딜, 또는 아포모르핀과 돔페리돈의 조합), 히스타민 H2 길항제, 모노아민 옥시다제 억제제 (예컨대 셀레길린, 라사길린, 사피나미드 및 트라닐시프로민), 특정 비전형적 항정신병약, 예컨대 피마반세린 (비-도파민성 비전형적 항정신병제 및 세로토닌 5-HT2A 수용체의 역 작동제), 및 아만타딘을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 레보도파 (선택적 뇌외 데카르복실라제 억제제, 예컨대 카르비도파 또는 벤세라지드를 갖거나 갖지 않음), 항콜린제, 예컨대 비페리덴 (임의로 그의 히드로클로라이드 또는 락테이트 염으로서) 및 트리헥시페니딜(벤즈헥실)히드로클로라이드, COMT 억제제 예컨대 엔타카폰 또는 톨카폰, MAO A/B 억제제, 항산화제, A2a 아데노신 수용체 길항제, 콜린성 작동제, NMDA 수용체 길항제, 세로토닌 수용체 길항제 및 도파민 수용체 작동제, 예컨대 알렌테몰, 브로모크립틴, 페놀도팜, 리수리드, 낙사골리드, 페르골리드 및 프라미펙솔과 조합되어 사용될 수 있다. 도파민 작동제는 제약상 허용되는 염, 예를 들어, 알렌테몰 히드로브로마이드, 브로모크립틴 메실레이트, 페놀도팜 메실레이트, 낙사골리드 히드로클로라이드 및 페르골리드 메실레이트의 형태일 수 있음을 인지할 것이다. 리수리드 및 프라미펙솔은 통상적으로 비-염 형태로 사용된다.
적합한 항-알츠하이머 약물은 베타-세크레타제 억제제, 감마-세크레타제 억제제, 콜린에스테라제 억제제, 예컨대 도네페질, 갈란타민 또는 리바스티그민, HMG-CoA 리덕타제 억제제, 이부프로펜을 포함한 NSAID, 비타민 E, 및 항-아밀로이드 항체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-알츠하이머 약물은 메만틴이다.
적합한 항-우울제 및 항-불안 작용제는 노르에피네프린 재흡수 억제제 (3급 아민 트리시클릭 및 2급 아민 트리시클릭), 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI), 모노아민 옥시다제 억제제 (MAOI), 모노아민 옥시다제의 가역적 억제제 (RIMA), 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제 (SNRI), 코르티코트로핀 방출 인자 (CRF) 길항제, α-아드레날린 수용체 길항제, 뉴로키닌-1 수용체 길항제, 비전형적 항-우울제, 벤조디아제핀, 5-HT1A 작동제 또는 길항제, 특히 5-HT1A 부분 작동제, 및 코르티코트로핀 방출 인자 (CRF) 길항제를 포함한다.
구체적인 적합한 항-우울제 및 항-불안 작용제는 아미트리프틸린, 클로미프라민, 독세핀, 이미프라민 및 트리미프라민; 아목사핀, 데시프라민, 시탈로프람, 에스시탈로프람, 마프로틸린, 노르트리프틸린 및 프로트리프틸린; 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴 및 세르탈린; 이소카르복사지드, 페넬진, 트라닐시프로민 및 셀레길린; 모클로베미드: 벤라팍신; 데스벤라팍신, 둘록세틴; 아프레피탄트; 부프로피온, 빌라조돈, 미르타자핀, 리튬, 나파조돈, 트라조돈 및 빌록사진; 알프라졸람, 클로르디아제폭시드, 클로나제팜, 클로르아제페이트, 디아제팜, 할라제팜, 로라제팜, 옥사제팜 및 프라제팜; 부스피론, 플레시녹산, 게피론 및 이프사피론, 레복세틴, 보르티옥세틴, 클로라제페이트, 및 케타민 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적합한 항-우울제 및 항-불안 작용제는 티아네핀, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
적합한 항-정신병제 및 기분 안정화제 작용제는 D2 길항제, 5HT2A 길항제, 비전형적 항정신병약, 리튬, 및 항경련제를 포함한다.
구체적인 적합한 항-정신병제 및 기분 안정화제 작용제는 클로르프로마진, 플루페나진, 할로페리돌, 아미술프리드, 페르페나진, 티오리다진, 트리플루오페라진, 아리피프라졸, 아세나핀, 클로자핀, 올란자핀, 팔리페리돈, 브렉스피프라졸, 팔리페리돈, 카리프라진, 피마반세린, 일로페리돈, 루마테페론, MIN-101, 쿠에티아핀, 리스페리돈, 지프라시돈, 루라시돈, 플루펜틱솔, 레보메프로마진, 페리시아진, 페르페나진, 피모지드, 프로클로르페라진, 주클로펜틱솔, 올란자핀 및 플루옥세틴, 리튬, 카르바마제핀, 라모트리긴, 발프로산, 일로페리돈, 티오틱센, 가바펜틴, 티아가빈 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
적합한 간질 의약은 레베티라세탐, 옥스카르바제핀, 크롤바잠, 레티가빈, 조니사미드, 펠바메이트, 에스클리카르바제핀 아세테이트, 라코사미드, 카르바마제핀, 티아가빈, 메트숙시미드, 프로가비드, 발프로산, 라모트리긴, 브리바라세탐, 루피나미드, 토피라메이트 및 페람파넬을 포함한다.
적합한 주의력 의약은 메틸 페니데이트, 아토목세틴, 구안파신, D-암페타민, 리스덱삼페타민, 메틸암페타민, 및 클로니딘을 포함한다.
적합한 수면-촉진 의약은 라멜테온, 트리아졸람, 조피클론, 에스조피클론, 졸피뎀, 테마제팜, 및 트라조돈을 포함한다.
적합한 각성-촉진 의약은 모다피닐, D-암페타민, 카페인, 및 아르모다피닐을 포함한다.
적합한 통증 의약은 덱스트로메토르판, 타펜타돌, 부프레노르핀, 코데인, 펜타닐, 히드로코돈, 히드로모르폰, 모르핀, 날록세골, 옥시코돈, 트라마돌, 가바펜틸, 디플루프레드네이트, 프레가발린, 아세틸 살리실산, 브롬페낙, 디클로페낙, 디플루니살, 인도메타신, 케토롤락, 메옥시칸, 및 나프록센을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 및 조성물은 다른 요법과 조합되어 사용될 수 있다. 적합한 요법은 정신요법, 인지 행동 요법, 전기경련 요법, 경두개 자기 자극, 미주 신경 자극, 및 뇌심부 자극을 포함한다.
실시예
실시예 1.1: 4-주 임상 연구
화합물 1을 4-주, 무작위화, 이중 맹검, 병행-그룹, 위약-대조, 유연-투여, 다기관 시험으로 그의 효능 및 안전성을 연구하기 위해 정신분열증을 갖는 급성 정신병적 성인 대상체에서 평가하였다. 18 내지 40세 (포함적) 연령의 입원 환자 (남성 및 여성)는 이들이 포함 기준을 충족한 경우 등록 자격이 있었다. 포함 기준은 하기를 포함한다:
1. 대상체는 임상 인터뷰 (DSM-5를 참조로서 사용하고 SCID-CT를 사용하여 확인)에 의해 확립된, 정신분열증에 대한 DSM-5 기준을 충족하였으며, 치료되든 치료되지 않든, 질병의 지속기간이 6개월 이상임,
2. 대상체는 스크리닝 및 기준선 (제1일)에서 CGI-S 점수 ≥4 (중간 정도 이상)를 가졌음,
3. 대상체는 스크리닝 및 기준선 (제1일)에서 PANSS 총점 ≥80 및 하기 PANSS 항목 중 2개 이상에서 PANSS 항목 점수 ≥4를 가졌음: 망상, 개념적 와해, 환각 및 비정상적 사고 내용,
4. 대상체는, (i) 직업, 사회, 또는 개인 관리 또는 위생과 같은 하나 이상의 영역에서 기능의 현저한 저하; 및 (ii) 스크리닝시 급성 정신병적 격화로 입원을 필요로 하는 것에 의해 입증된, 정신병적 증상의 급성 격화를 경험하고 있거나 (2개월 이하의 지속기간으로), 스크리닝 직전에 연속 2주 이하 동안 급성 정신병적 격화의 치료 목적으로 입원한 적이 있음,
5. 대상체는 정신분열증의 급성 격화의 치료를 위해 이전에 2회 이하로 입원 (현재의 입원을 포함하지 않음)하였음,
6. 기준선에서, 대상체는 SAS에 대하여 총점 < 5를 가졌음.
환자는 이들이 하기 배제 기준 중 임의의 것을 충족한 경우 연구로부터 배제되었다:
1. 대상체는 C-SSRS 평가에서 또는 스크리닝 기간에 또는 그 동안 (예를 들어, 지난 1개월 내에) 및/또는 기준선에서 자살 생각 항목 4 (구체적 계획 없이, 행동할 일부 의도를 갖는 적극적인 자살 생각) 또는 항목 5 (구체적 계획 및 의도를 갖는 자살 생각)에 대해 "예"라고 대답하였음,
2. 대상체는 이전에 화합물 1을 수용하였음,
3. 대상체는 알콜 사용 장애 (지난 12개월 이내), 지난 12개월 이내의 물질 (니코틴 또는 카페인 제외) 사용 장애, 주요 우울 장애, 양극성 우울증, 조증, 분열정동 장애, 강박 장애, 외상후 스트레스 장애를 포함하나, 이에 제한되지는 않는, DSM-5에 의해 정의된 정신분열증 이외의 주요 정신의학적 장애와 일치하는 증상의 평생 이력 또는 존재를 가졌음,
4. 대상체는 조사자의 판단에 기초하여 자신, 타인, 또는 물건을 해칠 현저한 위험에 있었음,
5. 대상체는 스크리닝 이전 3개월 이내에 자살 시도를 한 적이 있음,
6. 대상체는 비자발적으로 입원하였음,
7. 해당 치료 지속기간이 2주 미만인 경우 대상체가 자격이 있을 수 있는 것을 제외하고, 대상체는 스크리닝에서 ≥12.0 mg/일의 할로페리돌과 동등한 항정신병 의약의 총 용량을 수용하고 있음,
8. 대상체는 스크리닝 이전 6개월 이내에 전기경련 요법 (ECT)을 수용한 적이 있거나 연구 동안 ECT를 필요로 할 것으로 예상됨,
9. 대상체는, 스크리닝 이전 1-년 기간 내에 적어도 4주 동안 적절한 용량으로 주어진, 2개 이상의 시판 항정신병 작용제에 반응하지 못하는 것에 기초하여, 조사자에 의해 항정신병 치료에 내성이 있는 것으로 판단되었음,
10. 대상체는 난치성 정신병에 대하여 클로자핀으로의 치료 이력을 갖고/거나 대상체는 4개월의 스크리닝 이내에 (임의의 이유로) 클로자핀으로 치료된 적이 있음,
11. 대상체는 사전 동의서에 서명하기 이전 6개월 이내에 조사 또는 시판 화합물 또는 장치로의 연구에 현재 참여 중이거나 참여한 적이 있거나, 사전 동의서에 서명하기 이전 24개월 이내에 2개 이상의 연구에 참여한 적이 있음,
12. 대상체는, 스크리닝기 이전에, 최종 주사가 적어도 1회의 치료 사이클 또는 적어도 30일 (둘 중 더 긴 것)이 아닌 한, 데포 항정신병약을 수용하였음.
무작위화에 대해 자격을 갖추기 위해, 환자는 하기 무작위화 기준을 충족하였다:
1. 대상체는 기준선 (제1일)에서 PANSS 총점 ≥80을 가졌음,
2. 대상체는 기준선에서 하기 PANSS 항목 중 2개 이상에서 PANSS 항목 점수 ≥4를 가졌음: 망상, 개념적 와해, 환각, 및 비정상적 사고 내용,
3. 대상체는 스크리닝과 기준선 방문 사이에 PANSS 총점에서 ≥20%의 감소 (개선)를 나타내지 않았거나, 또는 PANSS 총점이 기준선에서 80 미만으로 떨어지지 않았음,
4. 대상체는 기준선에서 CGI-S 점수 ≥4를 가졌음,
5. 대상체는 기준선에서 SAS에 대하여 총 < 5를 가졌음,
6. 대상체는 기준선에서 (최종 방문 이후로) C-SSRS 평가에서 자살 생각 항목 4 (구체적 계획 없이, 행동할 일부 의도를 갖는 적극적인 자살 생각) 또는 항목 5 (구체적 계획 및 의도를 갖는 자살 생각)에 대해 "예"라고 대답하지 않았음,
7. 대상체는 기준선에서 다른 모든 포함 기준을 충족하고 배제 기준을 충족하지 않았음.
화합물 1 치료는, 매일 1회 경구 투여되는 크기 0, 스웨덴-오렌지 캡슐 (50 mg 또는 75 mg)이었다. 화합물 1은 음식과 함께 또는 음식 없이 매일 저녁 취침시간 전에 복용되었다. 환자는 제1일 내지 제3일에 50 mg/일 화합물 1을 수용하였다. 제4일에, 환자는 75 mg/일의 용량을 상향 적정하도록 허용되었다 (그러나 요구되지는 않음). 그 후, 용량 증가가 효능 최적화를 위해 필수적인 경우, 이는 조사자 판단에 기초하여 방문 4 (제1주)로부터 출발하여 정기적인 예정된 방문/주 간격으로 발생하였다. 내약성 목적을 위한 용량 감소는 매주 간격보다 더 빈번하게 발생하도록 허용되었다. 환자는 방문 6 (제3주)까지 유연하게 투여되었으며, 그 후에는 용량 조정이 허용되지 않았다. 치료의 지속기간은 4주였다.
매칭 위약 치료는, 매일 1회 경구 투여되는 크기 0, 스웨덴-오렌지 캡슐이었다. 위약 치료는 음식과 함께 또는 음식 없이 매일 저녁 취침시간 전에 동일한 시간에 복용되었다. 위약으로 무작위화된 대상체는 연구 전반에 걸쳐 위약을 수용하였다.
화합물 1 및 위약 둘 다 포장, 라벨링, 중량, 외관 및 투여 일정이 동일한 블리스터 팩으로 제공되었다.
정좌불능 및 운동 장애에 대해 항콜린 작용제 또는 프로프라놀롤로의 치료가 허용되었다. 불안 또는 불면증에 대한 필요에 따라 로라제팜, 테마제팜, 및 에스조피클론 (또는 이들의 등가물)이 허용되었지만, 임의의 시험 평가 전 8시간 이내에는 허용되지 않았다. 1차 효능 종점은 포지티브 및 네가티브 증상 스케일 (PANSS) 총점에서 기준선으로부터 제4주까지의 변화였다. 미리 특정된 2차 효능 종점은 전반적 임상 인상-중증도 (CGI-S) 점수, PANSS 서브스케일 점수, 간이 네가티브 증상 스케일 (BNSS) 총점 및 몽고메리-아스버그 우울증 등급화 스케일 (MADRS) 총점에서 기준선으로부터 제4주까지의 변화; PANSS 반응 (PANSS에 대한 총점에서 ≥20%의 개선으로서 정의됨); 및 비상관 PANSS 점수 매트릭스 (UPSM)-변환된 PANSS 인자 중증도 점수에서 기준선으로부터의 변화를 포함하였다. UPSM-변환된 PANSS 인자는 개개의 PANSS 항목 사이의 상관 개선에 대해 보정함으로써 보다 큰 특이성을 갖는 정신분열증의 임상 증상 도메인에 대한 약물 효과를 측정한다. 1차 및 2차 효능 척도에서 기준선으로부터의 변화는 반복 측정을 위한 혼합 모델 (MMRM) 분석을 사용하여 분석하였다.
연구 디자인: 연구는 3개의 기간으로 이루어졌다: (1) 스크리닝/워시아웃 (14일까지), (2) 치료 (4주 입원), 및 (3) 후속조치 방문 (방문 7 (제4주) 전에 중단된 또는 연구를 완료하지만 개방-표지 확장 연구 (실시예 1.2에 기재됨)에 등록하기 위해 선택되지 않은 대상체에 대한 최종 연구 약물 투여 7일 후). 스크리닝/워시아웃 기간 동안, 환자를 14일까지의 기간 동안 적격성에 대해 평가하였고, 그 동안 이들은 라벨링 권고사항 및 종래의 의료 관행과 일치하는 방식으로 모든 향정신성 의약을 줄였다. 대상체는 스크리닝/워시아웃 기간의 지속기간 동안 입원하여 남아 있었다.
이중 맹검기 동안, 환자는 제4주까지 입원하였고, 이 시점에 이들은 퇴원 자격이 있었다. 기준선 (제1일)에서, 이전 의약의 워시아웃을 성공적으로 완료하고 무작위화 기준을 충족한 대상체를 2개의 치료 부문 중 하나에 1:1 비율로 무작위 배정하였다: 화합물 1 (50 mg/일 또는 75 mg/일의 유연한 용량을 4주 동안 수용함) 또는 위약 (4주 동안). 연구 약물 투여를 기준선 방문의 저녁에 개시하였다. 상기에 기재된 바와 같이, 연구의 나머지 부분에 대해서는 치료를 밤에 매일 1회 계속하였다.
이중-맹검 치료기를 완료한 대상체는 분리된, 개방-표지, 26-주 확장 연구에 참여할 자격이 있었다. 연구로부터 조기에 중단한 또는 연구를 완료한, 그러나 6-개월 확장 연구에 진입하지 않은 대상체는 연구 약물 또는 위약의 최종 투여 7일 (± 2일) 후에 후속조치 방문을 완료하도록 요구되었다.
안전성: 안전성 평가는 유해 사건 및 심각한 유해 사건에 대한 모니터링, 활력 징후 및 체중의 평가, 실험실 시험 (공복 지질 및 글루코스 수준 포함), 및 12-리드 심전도검사를 포함하였다. 추체외로 증상은 심슨-앵거스(Simpson-Angus) 등급화 스케일 (SAS; 0 내지 40의 점수 범위, 보다 높은 점수는 각각 0 내지 4로 점수화된 10개 도메인에서 보다 많은 추체외로 징후를 나타냄), 약물-유도 정좌불능에 대한 바르네스(Barnes) 등급화 스케일 (BARS; 0 내지 5의 전반적 임상 평가 점수 범위, 보다 높은 점수는 보다 큰 정좌불능을 나타냄), 및 비정상 불수의 운동 스케일 (AIMS; 0 내지 44의 점수 범위, 보다 높은 점수는 보다 빈번하고 심각한 비정상 불수의 운동을 나타냄)의 사용으로 평가하였다. 자살경향은 콜럼비아-자살 중증도 등급화 스케일 (C-SSRS)의 사용으로 평가하였다. 수면 질은 피츠버그 수면 질 지수 (PSQI; 0 내지 21의 전반적 점수 범위, 보다 높은 점수는 보다 나쁜 수면 질을 나타냄)의 사용으로 평가하였다.
통계 분석 방법: 효능의 분석을, 무작위화에 놓이고, 적어도 하나의 화합물 1 또는 위약의 용량을 수용하고, PANSS 또는 CGI-S 스케일에 기초한 효능의 기준선 측정 및 적어도 하나의 기준선-후 측정을 갖는 모든 환자를 포함한, 변형된 치료 의향 집단에서 수행하였다. 그러나, 모든 환자는 이들 기준을 충족하였고, 변형된 치료 의향 집단은 치료 의향 집단과 동일하였다. 안전성 집단은, 무작위화에 놓이고, 적어도 하나의 화합물 1 또는 위약의 용량을 수용한 모든 환자를 포함하였다. 이 시험에서는 중간 분석 또는 비맹검 데이터 모니터링을 수행하지 않았다.
1차 효능 종점은 반복 측정을 위한 혼합 모델의 사용으로 평가하였고; 유효 크기는 제4주에 기준선으로부터의 점수의 변화에서 화합물 1 그룹과 위약 그룹 사이의 차이의 절대값을, 점수의 변화에서 그룹간 차이의 통합 표준 편차로 나눈 것으로 계산하였다. 1차 종점의 반복-측정 분석에 대한 혼합 모델의 강건성 및 조기 철회로 인한 누락 데이터의 잠재적 영향을 평가하기 위해, 민감도 분석으로서 위약-기반 다중 전가를 사용한 티핑-포인트 분석 및 패턴-혼합 모델링을 수행하였다.
2차 효능 종점 또한 반복 측정을 위한 혼합 모델의 사용으로 평가하되, UPSM-변환된 PANSS 인자는 제외되었고, 이는 4-주 시험을 완료한 환자에서 도메인-특이적 변화를 평가하기 위해 공분산 모델의 미리 특정된 분석의 사용으로 평가하였다. 다중 비교에 대한 조정을 수행하지 않았기 때문에, 2차 효능 종점과 관련하여 추론을 이끌어 낼 수 없고; 이들 결과는 조정되지 않은 95% 신뢰 구간만을 갖는 포인트 추정치로서 제시된다. PANSS 반응은 기준선에서 PANSS에 대한 총점을 공변량으로 하는 로지스틱-회귀 모델의 사용으로 평가하였다.
기술 통계를 사용하여 유해 사건, 실험실 값, 임상 평가로부터의 결과, 및 C-SSRS 점수를 포함한 안전성 데이터를 분석하였다. SAS, BARS, 및 AIMS에 대한 점수에서 기준선으로부터의 변화는 반복 측정을 위한 혼합 모델의 사용으로 평가하였다. 단지 하나의 기준선-후 PSQI 평가를 수행하였고, 따라서 이들 데이터를 공분산의 분석의 사용으로 평가하였다.
결과: 이 무작위화, 위약-대조, 4-주 연구에서, 화합물 1은, 50 또는 75 mg/일의 유연한 용량에서, 급성 격화를 경험하는 정신분열증을 갖는 환자에서 통계적으로 유의한 및 임상적으로 의미 있는 증상 개선을 나타내었다. 화합물 1은 다양한 포지티브, 네가티브, 우울증, 및 일반 정신병리학 증상에 걸쳐 강건한, 광범위-스펙트럼 활성을 나타내었다. 네가티브 증상에서의 개선이 특히 주목할 만하였으며, 간이 네가티브 증상 스케일에서 0.48의 유효 크기를 가졌다. 화합물 1의 내약성 및 안전성 프로파일은 이 4-주 시험에서 위약과 유사한 것으로 보였다.
환자: 총 295명의 환자를 스크리닝하였고, 이들 중 245명은 무작위화에 놓이고, 적어도 하나의 화합물 1 또는 위약의 용량을 수용하고, 적어도 하나의 기준선-후 효능 평가를 가졌다. 4-주 시험은 화합물 1 그룹에서는 환자의 78.3%에 의해, 또한 위약 그룹에서는 이들의 79.2%에 의해 완료되었다. 화합물 1 그룹에서의 중단 이유는 하기를 포함하였다: 26명의 환자는 치료를 중단하였고, 5명은 효능의 부재를 가졌고, 10명은 유해 사건을 가졌고, 9명은 동의를 철회하였고, 2명은 다른 이유를 가졌다. 위약 그룹에서의 중단 이유는 하기를 포함하였다: 26명은 치료를 중단하였고, 4명은 효능의 부재를 가졌고, 8명은 유해 사건을 가졌고, 14명은 동의를 철회하였다. 75-mg/일 용량을 수용한 화합물 1 그룹에서의 환자의 백분율은 제1주에 67.2%, 제2주에 70.0%, 또한 제3주에 72.5%였고; 4명의 환자에서는 화합물 1 용량을 75 mg/일로부터 50 mg/일로 감소시켰다. 화합물 1 또는 위약으로의 노출의 평균 (±SD) 지속기간은 화합물 1 그룹에서 24.3±7.6일, 또한 위약 그룹에서 25.4±6.4일이었다. 병용 의약의 사용은 항콜린 작용제 (위약 그룹에서 1명의 환자), 항정신병 작용제 (위약 그룹에서 1명의 환자), 항불안제 (화합물 1 그룹에서 32명의 환자, 및 위약 그룹에서 30명의 환자), 및 최면제 및 진정 작용제 (화합물 1 그룹에서 10명의 환자, 및 위약 그룹에서 15명의 환자)를 포함하였다. 기준선에서 환자들 사이의 임상 및 인구 통계학적 특징은 두 시험 그룹에서 유사하였고; 평균 연령은 30.3세, 81.6%는 백인, 63.7%는 남성, 또한 정신분열증의 발병 이후 평균 시간은 5년이었다. 기준선에서 PANSS에 대한 평균 총점은 화합물 1 그룹에서 101.4, 또한 위약 그룹에서 99.7이었다.
기준선 특징: 기준선 대상체 특징을 표 1에 나타내었다.
표 1: 기준선 대상체 특징
효능: 제4주에 PANSS에 대한 총점에서 기준선으로부터의 최소-제곱 평균 변화는 화합물 1 그룹에서 -17.2 포인트, 또한 위약 그룹에서 -9.7 포인트였다 (최소-제곱 평균 차이, -7.5 포인트; 95% 신뢰 구간 [CI], -11.9 내지 -3.0; P = 0.001). 제4주에 CGI-S 스케일 점수 및 PANSS 포지티브, 네가티브, 및 일반 정신병리학 서브스케일 점수에서 기준선으로부터의 변화에서 그룹간 최소-제곱 평균 차이는 각각 -0.5 포인트 (95% CI, -0.7 내지 -0.2), -1.7 포인트 (95% CI, -3.1 내지 -0.3), -1.5 포인트 (95% CI, -2.6 내지 -0.4), 및 -4.3 포인트 (95% CI, -6.6 내지 -2.0)였다. 제4주에 BNSS 및 MADRS에 대한 총점에서 기준선으로부터의 변화에서 그룹간 최소-제곱 평균 차이는 각각 -4.3 포인트 (95% CI, -6.8 내지 -1.8) 및 -1.8 포인트 (95% CI, -3.2 내지 -0.3)였다. 제4주에 PANSS 반응은 화합물 1 그룹에서는 환자의 64.6%에서, 또한 위약 그룹에서는 이들의 44.0%에서 관찰되었다 (교차비(odds ratio), 2.6; 95% CI, 1.4 내지 4.9). 2차 종점의 다중 비교에 대한 조정을 위한 미리 특정된 계획의 부재로 인해, 신뢰 구간은 다중 비교에 대해 조정되지 않고 2차 종점 데이터로부터 추론을 이끌어낼 수 없다. 계획된 민감도 분석의 결과는 1차 효능 분석의 결과와 동일한 방향에 있었다. 국가별 시험-그룹 분석은 제4주에 유의한 상호작용 효과를 나타내지 않았다.
안전성: 환자에서의 유해 사건을 모니터링하였다. 유해 사건은 연구 의약의 제1 용량과 동시에 또는 그 후에 시작된 부적당한 의학적 발생이다. 치료 그룹에서 유해 사건의 발생률은 매우 낮았다. 모든 유형의 유해 사건에 걸쳐 치료 그룹에 대한 발생률은 위약과 유사하였다. 특정 유해 사건에 대하여, 치료 그룹에서의 발생률은 위약보다 더 낮았다. 유해 사건의 발생률은 D2 도파민 수용체에 대한 친화력을 갖는 비전형적 항정신병약을 포함한 상업적으로 입수가능한 항정신병 작용제와 유리하게 비교된다.
유해 사건을 표 2-6에 요약하였다. 중증 유해 사건은 화합물 1 그룹에서는 7명의 환자 (5.8%)에서, 또한 위약 그룹에서는 2명의 환자 (1.6%)에서 발생하였다. 불면증의 발생률은 화합물 1 그룹에서는 3.3%, 또한 위약 그룹에서는 10.4%였고, 병용 최면제는 각각 환자의 8.3% 및 12.0%에 의해 사용되었다. 위약에 비해 화합물 1로의 치료는 수면 질의 개선과 관련되었고, 제4주에 PSQI 전반적 점수에서 기준선으로부터의 최소 제곱 평균 (±SE) 변화는 화합물 1 그룹에서는 -2.5±0.4 포인트, 또한 위약 그룹에서는 -1.7±0.4 포인트였다.
추체외로 증상 (정좌불능, 정동불안, 근골격 또는 관절 강직, 떨림, 및 후경부 경직)의 발생률은 화합물 1 그룹에서는 3.3%, 또한 위약 그룹에서는 3.2%였다. 제4주에, 운동 장애에 대한 효과를 결정하기 위해 사용된, SAS, BARS, 및 AIMS에 대한 점수에서 기준선으로부터의 최소-제곱 평균 변화는, 화합물 1 그룹에서는, 각각 -0.01±0.01 포인트, 0.0±0.06 포인트, 및 0.0±0.01 포인트, 또한 위약 그룹에서는, 각각 0.01±0.01 포인트, 0.1±0.05 포인트, 및 0.0±0.01 포인트였다. 추체외로 증상을 치료하기 위한 병용 의약이, 화합물 1 그룹에서 1명의 환자 (정동불안에 대한 로라제팜), 또한 위약 그룹에서 1명의 환자 (손 떨림 및 정동불안에 대한 트리헥시페니딜)에게 처방되었다.
화합물 1 그룹에서 나타난 2개의 심각한 유해 사건은 37세 여성에서의 급성 심혈관 기능부전 및 정신분열증의 악화였고, 이는 그녀가 화합물 1의 제1 50-mg 용량을 복용하고 7일 후에 급사를 초래하였다. 환자는 본태성 고혈압의 이력을 가졌고 부검에서 관상 동맥 질환 및 폐색전증을 갖는 것으로 밝혀졌다. 위약 그룹에서는 4개의 심각한 사건이 있었다 (3명의 환자가 정신분열증의 악화를 가졌고, 1명의 환자는 자살을 시도하였음). C-SSRS에서의 점수에 따라, 화합물 1 그룹에서는 환자들 사이에서 자살 생각 또는 행동이 존재하지 않았고, 위약 그룹에서의 환자들 사이에서는 2개의 자살경향 경우가 존재하였다.
화합물 1 그룹과 위약 그룹 사이에서 활력 징후 (기립성 저혈압 또는 빈맥 포함), 체중, 체질량 지수, 및 실험실 값 (프로락틴 및 공복 대사 측정)의 차이를 또한 추적하였다. 기준선 후에 임상적으로 유의한 심전도 이상은 존재하지 않았고, 화합물 1 그룹 또는 위약 그룹의 환자는, 450 msec 초과의, 프리데리시아 공식(Fridericia's formula; QTcF)의 사용으로 계산된 보정된 QT 간격의 연장 또는 60 msec 초과의 QTcF 간격에서의 증가를 갖지 않았다. 위약 그룹에서, 제4주에 체중에서 기준선으로부터의 관찰된 변화는 0.1 ± 2.3 kg이었고, 제4주에 체질량 지수에서 기준선으로부터의 관찰된 변화는 0.0 ± 0.8이었다. 화합물 1 그룹에서, 제4주에 체중에서 기준선으로부터의 관찰된 변화는 0.3 ± 1.9 kg이었고, 제4주에 체질량 지수에서 기준선으로부터의 관찰된 변화는 0.1 ± 0.6이었다. 위약 그룹에서, 제4주에 프로락틴 수준에서 기준선으로부터의 중앙값 변화 (남성/여성)는 -0.036/-0.101 nmol/리터였다. 화합물 1 그룹에서, 제4주에 프로락틴 수준에서 기준선으로부터의 중앙값 변화 (남성/여성)는 -0.037/-0.175nmol/리터였다.
FIG. 1은 4-주 연구 동안 환자의 PANSS 총점에서 기준선으로부터의 변화를 나타낸다. 치료 그룹은, 0.45의 유효 크기에 상응하는, 위약에 대한 -9.7에 비해 -17.2의 제4주에서 기준선으로부터의 최소 제곱 평균 변화를 가졌다.
FIG. 2는 4-주 연구 동안 환자의 PANSS 포지티브 서브스케일 점수에서 기준선으로부터의 변화를 나타낸다. 치료 그룹은, 0.32의 유효 크기에 상응하는, 위약에 대한 -3.9에 비해 -5.5의 제4주에서 기준선으로부터의 최소 제곱 평균 변화를 가졌다.
FIG. 3은 4-주 연구 동안 환자의 PANSS 네가티브 서브스케일 점수에서 기준선으로부터의 변화를 나타낸다. 치료 그룹은, 0.37의 유효 크기에 상응하는, 위약에 대한 -1.6에 비해 -3.1의 제4주에서 기준선으로부터의 최소 제곱 평균 변화를 가졌다.
FIG. 4는 4-주 연구 동안 환자의 PANSS 일반 정신병리학 서브스케일 점수에서 기준선으로부터의 변화를 나타낸다. 치료 그룹은, 0.51의 유효 크기에 상응하는, 위약에 대한 -4.7에 비해 -9.0의 제4주에서 기준선으로부터의 최소 제곱 평균 변화를 가졌다.
FIG. 5는 4-주 연구 동안 환자의 CGI-S 점수에서 기준선으로부터의 변화를 나타낸다. 치료 그룹은, 0.52의 유효 크기에 상응하는, 위약에 대한 -0.5에 비해 -1.0의 제4주에서 기준선으로부터의 최소 제곱 평균 변화를 가졌다.
FIG. 6은 4-주 연구 동안 환자의 BNSS 총점에서 기준선으로부터의 변화를 나타낸다. 치료 그룹은, 0.48의 유효 크기에 상응하는, 위약에 대한 -2.7에 비해 -7.1의 제4주에서 기준선으로부터의 최소 제곱 평균 변화를 가졌다.
FIG. 7은 4-주 연구 동안 환자의 MADRS 총점에서 기준선으로부터의 변화를 나타낸다. 치료 그룹은, 0.32의 유효 크기에 상응하는, 위약에 대한 -1.6에 비해 -3.3의 제4주에서 기준선으로부터의 최소 제곱 평균 변화를 가졌다.
표 2는 치료 그룹 또는 위약에서 환자의 ≥2%에서 발생하는 일반적 유해 사건의 발생률을 요약한 것이다. 두통, 불면증, 정신분열증의 급성 격화 및 불안 각각의 발생률은 위약 그룹에서보다 치료 그룹에서 더 낮았다.
표 2: 일반적 유해 사건
*다중 AE를 갖는 대상체는 단지 1회 카운팅됨.
표 3은 추체외로 유해 사건의 발생률을 요약한 것이다. 치료 그룹에서 추체외로 유해 사건의 발생률은 위약과 대략 동일하였다.
표 3: 추체외로 유해 사건
*다중 AE를 갖는 대상체는 단지 1회 카운팅됨.
표 4는 심혈관 유해 사건의 발생률을 요약한 것이다. 치료 그룹에서 심혈관 유해 사건의 발생률은 위약과 대략 유사하였다. 치료 그룹에서 총 심혈관 유해 사건 발생률은 4.2%였던 것에 비해 위약에 대해서는 4.0%였다.
표 4: 심혈관 유해 사건
* 심혈관 기능부전이 사망을 초래하였음.
표 5는 심각한 유해 사건의 발생률을 요약한 것이다. 치료 그룹에서 심각한 유해 사건의 발생률은 위약보다 더 낮았다.
표 5: 심각한 유해 사건
*다중 AE를 갖는 대상체는 단지 1회 카운팅됨.
**심혈관 기능부전이 사망을 초래하였음.
표 6은 연구로부터 중단에 이르는 유해 사건의 발생률을 요약한 것이다. 이러한 유해 사건의 발생률은 치료 그룹과 위약 사이에서 유사하였다.
표 6: 중단에 이르는 유해 사건
*다중 AE를 갖는 대상체는 단지 1회 카운팅됨.
**심혈관 기능부전이 사망을 초래하였음.
FIG. 8은 제4주에 프로락틴 수준에서 기준선으로부터의 중앙값 변화를 나타낸다. 치료 그룹은 평균적으로 프로락틴의 감소를 경험하였다. 표 7은 제4주에 기준선으로부터의 프로락틴 이동을 요약한 것이다. 프로락틴에 대한 화합물 1의 임상적으로 유의한 영향은 없었다.
표 7: 기준선으로부터의 프로락틴 수준 변화
* 정상적 프로락틴 수준으로부터 높은 프로락틴 수준으로 간 화합물 1 그룹에서의 대상체 중 6명은 최종 방문 전에 또 다른 항정신병제를 수용하였다.
표 8은 기립성 저혈압 및 기립성 빈맥의 발생률을 요약한 것이다. 기립성 저혈압은, 각각, 앙와위에서 측정된 수축기 혈압 및 이완기 혈압에 비해, 대상체가 적어도 2 내지 4분 동안 직립한 후에 수축기 혈압에서의 ≥20 mmHg 또는 이완기 혈압에서의 ≥10 mmHg의 감소로서 정의된다. 기립성 빈맥은, 앙와위에서 측정된 심박수에 비해, 대상체가 적어도 2 내지 4분 동안 직립한 후에 ≥20 bpm (분 당 심박수)의 심박수 증가 및 > 100 bpm의 심박수로서 정의된다. 치료 그룹에서 기립성 저혈압 및 기립성 빈맥의 발생률은 위약과 유사하였으며, 치료 그룹에서 기립성 저혈압의 발생률은 위약보다 더 낮았다.
표 8: 기립성 저혈압 및 기립성 빈맥
표 9는 QTcF 간격에 의해 측정된 QT 연장의 발생률을 요약한 것이다. 환자 데이터는 심전도 (ECG)를 통해 수집하였다. 하기 카테고리의 QTc 값을 갖는 대상체의 수 및 백분율을 식별하였다. 동일한 기준을 QTcF 및 QTcB 둘 다에 적용한다.
기준선에 존재하지 않는 임의의 기준선-후 시점 (예정되지 않은 방문 포함)에 > 450 msec
기준선에 존재하지 않는 임의의 기준선-후 시점 (예정되지 않은 방문 포함)에 > 480 msec
기준선에 존재하지 않는 임의의 기준선-후 시점 (예정되지 않은 방문 포함)에 > 500 msec
적어도 하나의 기준선-후 측정 (예정되지 않은 방문 포함)에 대한 기준선으로부터의 ≥30 msec 증가 및 모든 기준선-후 측정 (예정되지 않은 방문 포함)에 대한 기준선으로부터의 < 60 msec 증가
적어도 하나의 기준선-후 측정 (예정되지 않은 방문 포함)에 대한 기준선으로부터의 ≥60 msec 증가
치료 그룹 및 위약 그룹 둘 다에 대하여, QT 연장의 발생률이 존재하지 않았다.
표 9: QTcF 간격
표 10은 바르네스 정좌불능 등급화 스케일 (BARS), 비정상 불수의 운동 스케일 (AIMS), 및 심슨-앵거스 스케일 (SAS)에 의해 측정된 추체외로 증상을 요약한 것이다.
표 10: AIMS, BARS, 및 SAS 점수.
따라서, 본 개시내용의 다양한 방법은 유해 사건의 낮은 발생률, 예를 들어, 위약보다 더 낮거나, 그와 동일하거나, 대략 동일하거나, 유사한 유해 사건을 초래한다. 이는, 도파민 D2 수용체에 대한 친화력을 갖고 유해 사건의 보다 높은 발생률을 생성하는 많은 전형적 및 비전형적 항정신병약과 대조적인 것이다.
논의: 정신분열증의 급성 격화를 갖는 환자를 수반하는 이 4-주, 유연-투여 시험에서, 도파민 D2 수용체에 결합하지 않는 약물인 화합물 1은, 위약에 비해 제4주에 PANSS 총점에서 기준선으로부터의 더 큰 감소 (1차 효능 종점)를 제공하였다. 화합물 1로의 치료는 1차 효능 분석에서의 점수와 동일한 방향에 있는 제4주에서의 2차 효능 척도 (CGI-S 스케일 및 PANSS 포지티브, 네가티브, 및 일반 정신병리학 서브스케일 포함)에 대한 중증도 점수에서의 변화와 관련되었다. 화합물 1로의 치료는 또한, 1차 효능 분석에서의 점수와 동일한 방향에 있는 제4주에서의 정신분열증의 네가티브 증상의 중증도 점수 (BNSS 총점 및 UPSM-변환된 PANSS 네가티브 증상 인자 점수 둘 다에 의해 측정됨)에서의 변화와 관련되었다. UPSM-변환된 PANSS 네가티브 증상 인자 점수에서의 변화 (무관심 또는 무욕증 및 표현 결핍)는 이전에 UPSM-변환된 PANSS 포지티브 증상 인자 점수에서의 변화와 최소의 상관성을 갖는 것으로 나타났고, 이는 네가티브 증상에 대한 특이적 효과가 UPSM 네가티브 증상 인자에 의해 측정됨을 시사하는 결과이다. PANSS에 대한 총점에서의 감소가 화합물 1로의 개방-표지 치료의 추가의 26-주 확장 연구 동안 관찰되었다 (실시예 1.2 참조).
화합물 1 또는 위약을 중단한 환자의 백분율은 두 그룹에서 유사하였고 (각각 21.7% 대 20.8%), 제1- 및 제2 세대 항정신병약의 이전의 단기간 시험에서 탈락한 환자의 백분율과 유사하거나 그보다 더 낮았지만; 이전 시험의 디자인은 본 발명자들의 시험과의 직접적 비교를 허용하지 않는다. 유해 사건의 발생률은 일반적으로 화합물 1 그룹 및 위약 그룹에서 유사하였으며, 각각의 사건에 대하여 2.5% 이하의 차이를 가졌다. 화합물 1 및 위약 그룹은 추체외로 증상을 보고한 환자의 백분율 (3.3% vs. 3.2%), 추체외로 증상을 치료하기 위해 의약을 사용한 백분율, 및 운동 장애 스케일에 대한 결과에 있어 유사하였다. 추가로, 화합물 1 그룹에서는 프로락틴에 대한 최소 효과가 관찰되었다. 이들 결과는 화합물 1의 D2-수용체 결합의 부재와 일치하는 것이다. 화합물 1로의 단기간 치료는 0.3 kg의 체중의 평균 증가, 총 및 LDL 콜레스테롤 수준의 감소, 및 다른 대사 실험실 값에서의 변화 없음과 관련되었다. 기준선 후에 QTcF 간격에서의 연장을 포함한 임상적으로 유의한 심전도 이상은 존재하지 않았다.
결론적으로, 정신분열증의 급성 격화를 갖는 환자를 수반하는 이 4-주 시험에서, 비-D2-수용체-결합 작용 메커니즘을 갖는, 그러나 TAAR1 및 5-HT1A 수용체에서의 작동제 활성을 갖는 약물인 화합물 1은, 위약보다 PANSS에 대한 총점에서 더 큰 감소를 제공하였다.
실시예 1.2: 26-주 확장 연구
26-주 개방-표지 안전성 및 내약성 확장 연구를 실시예 1.1로부터의 치료기를 완료한 정신분열증을 갖는 대상체에 대해 수행하였다. 진입 기준을 충족한 환자를 즉시 실시예 1.1 연구로부터 확장 연구로 이행시켰다 (실시예 1.1, 방문 7 (제29일) 평가는 이 연구에 대한 기준선 평가로서 제공되었다). 조사자에 의해 적절하다고 간주되는 경우, 대상체를 연구 제1주 동안 입원시켰다. 치료 기간 동안, 환자를 첫 4주 동안 매주, 이어서 그 후 26주까지는 4주마다 보았다. 임상 연구 직원의 구성원이 연구 방문 일정 사이에 (1주와 2주 사이, 제5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23 및 25주에) 환자에게 전화를 걸어 임상 증상 및 유해 사건을 모니터링하였다. 연구로부터 조기에 중단된 또는 연구를 완료한 대상체는 연구 약물의 최종 투여 7일 (± 2일) 후에 후속조치 방문을 완료할 것이 요구되었다.
총 156명의 환자 (4-주 시험을 완료한 환자의 80.8%)가 26-주, 개방-표지 확장 연구에 등록되었고 화합물 1로의 치료를 수용하였다. 초기에 이중 맹검, 실시예 1.1 시험에서 화합물 1을 수용하도록 무작위 배정되고, 이어서 개방-표지 확장에서의 치료를 계속 수용한 77명의 환자 중에서, 제26주에 PANSS 총점에서 확장-연구 기준선으로부터의 평균 (±SD) 변화는 -17.1±12.4 포인트였다. 초기에 위약을 수용하도록 무작위 배정되고, 이어서 개방-표지 화합물 1로 전환된 79명의 환자 중에서, 제26주에 PANSS 총점에서 확장-연구 기준선으로부터의 평균 변화는 -27.9±16.4 포인트였다. 156명의 환자 중에서 나타난 추체외로 증상과 관련된 유해 사건은 파킨슨증 (2명의 환자), 이상운동증 (1명의 환자), 떨림 (1명의 환자), 및 정동불안 (1명의 환자)을 포함하였다.
환자는 확장 연구의 제1-3일 동안 50 mg/일로 화합물 1 (표에서 "화합물 1"로서 언급됨)을 매일 1회 경구 투여받았다. 제4일 시작시, 조사자에 의해 임상적으로 필수적이라고 간주되는 경우 (안전성, 내약성 또는 효능의 이유로), 25 내지 75 mg/일 범위의 유연한 투여가 허용되었다. 제4일에, 대상체는 효능의 이유로 75 mg/일까지 적정하도록 허용되었다 (그러나 요구되지는 않음). 그 후, 용량 증가가 효능 최적화를 위해 필수적인 경우, 이는 조사자 판단에 기초하여 정기적인 예정된 연구 방문으로 발생하였다. 제4일 투여 변화는 예정되지 않은 방문에서 발생하였다. 그 후, 한 번에 1개 용량 수준의 증분으로 75 mg/일의 최대 용량까지 매주 간격으로 용량 증가가 발생하였다. 내약성 목적을 위한 용량 감소는 연구 동안 언제든지 허용되었다. 25, 50 및 75 mg/일의 용량이 연구의 제2-26주 동안 허용되었다.
화합물 1 치료는, 매일 1회 경구 투여되는 크기 0, 스웨덴-오렌지 캡슐 (25, 50 또는 75 mg/일)이었다. 연구 약물은 음식과 함께 또는 음식 없이 취침시간 전에 매일 저녁 대략 동일한 시간에 복용되었다.
신체 검사 결과, ECG, 활력 징후, AE, 임상 실험실 파라미터, C-SSRS, 체중 및 BMI의 수집에 의해 연구 전반에 걸쳐 안전성 및 내약성을 모니터링하였다. PANSS 총점 및 서브스케일 점수, 뿐만 아니라 CGI-S, BNSS, 및 MADRS 점수를 사용하여 유효성을 평가하였다. 대상체는 설문지를 통해 주관적인 약물 효과에 대한 정보를 제공하였다.
참여에 대해 자격을 갖추기 위해, 환자는 하기 포함 기준을 모두 충족하였다:
1. 대상체는 제4주까지 실시예 1.1 연구를 완료하였음.
2. 대상체는 실시예 1.1 연구 동안 정신분열증 증상 제어 목적으로 연구 약물 이외의 임의의 의약을 복용하지 않았음.
환자는 하기 배제 기준 중 임의의 것을 충족하지 않았다:
1. 대상체는 실시예 1.1 연구의 방문 7에서 C-SSRS 평가에 대한 "자살 생각" 항목 4 (구체적 계획 없이, 행동할 일부 의도를 갖는 적극적인 자살 생각) 또는 항목 5 (구체적 계획 및 의도를 갖는 자살 생각)에 대해 "예"라고 대답하였음.
2. 대상체는 실시예 1.1 연구의 방문 7에서 신체 검사, 활력 징후, ECG, 또는 실험실 시험을 포함한 임상적으로 유의한 이상을 가졌으며, 조사자가 의학적 모니터와 상의하여 연구 참여를 허용하는 것이 부적절하다고 고려하였음.
3. 대상체는 실시예 1.1 연구의 방문 7에서 포지티브 소변 약물 스크린 (UDS) 또는 호흡 알콜 시험을 가졌음.
4. 대상체는 임신 중이거나 수유 중이었음.
5. 대상체는 조사자의 의견에서 불순응의 높은 위험에 있었음.
6. 대상체는, 조사자의 의견에서, 이 연구에 참여하기에 임의의 다른 방식으로 부적합하였음.
연구의 1차 종점은 중단에 이르는 전체 AE, SAE, 및 AE의 발생률이었다. 2차 종점은 하기를 포함하였다:
· 임상 실험실 시험 (혈액학, 혈청 화학, 소변검사, 글루코스 및 지질 패널, 프로락틴, 글리코실화 헤모글로빈 (HbA1c))에서 실시예 1.1의 이중 맹검 (DB) 기준선으로부터의 변화 및 절대값;
· 임상 평가 (활력 징후 체중, BMI, 혈압 [앙와위 및 직립], 심박수 [앙와위 및 직립], 12 리드 ECG)에서 실시예 1.1의 DB 기준선으로부터의 변화 및 절대값;
· C-SSRS를 사용한 자살 생각 및 자살 행동의 빈도수 및 중증도;
· 실시예 1.1에서 4주의 치료에 대해 임상 반응을 나타낸 대상체에 대하여 26-주 개방 표지 동안 재발의 비율 및 재발까지의 시간. 재발은 하기 중 임의의 것의 발병으로서 정의되었음:
o 임상 반응에서 PANSS 총점으로부터 PANSS 총점에서의 증가 ≥30% 및 CGI-S 점수 ≥3;
o 정신병의 악화로 재입원;
o 자살 생각, 살인 생각 및/또는 자신 또는 타인을 해칠 위험의 출현;
· PANSS 총점, PANSS 서브스케일 점수 (포지티브, 네가티브, 및 일반 정신병리학), CGI-S 점수, BNSS 총점, 및 MADRS 총점에서 실시예 1.1의 DB 기준선 (표 1 참조)으로부터의 변화; 및
· 기준선으로부터의 PANSS 총점에서의 20% 이상의 개선으로서 정의된, 또한 (1) 이중 맹검 화합물 1로 배정된 대상체에 대한 실시예 1.1 연구의 DB 기준선, 및 (2) 실시예 1.1 연구에서 이중 맹검 위약에 배정된 대상체에 대한 이 연구의 OL 기준선을 사용하여 계산된 반응을 달성한 환자의 비율.
결과:
105명의 대상체 (66.9%)는 26-주 연구를 완료하였고; 52명의 대상체 (33.1%)는 유해 사건 (18명; 11.5%), 대상체에 의한 철회 (16명; 10.2%), 기타 (9명; 5.7%), 효능의 부재 (8명; 5.1%) 또는 불순응 (1명; 0.6%)으로 인해 중단하였다.
효능 척도를 26-주 확장 연구 과정에 걸쳐 기록하였다.
FIG. 9는 참조로 나타낸 실시예 1.1 연구로부터의 PANSS 총점 데이터와 확장 연구 동안 PANSS 총점을 나타낸다.
FIG. 10은 참조로 나타낸 실시예 1.1 연구로부터의 PANSS 포지티브 서브스케일 점수 데이터와 확장 연구 동안 PANSS 포지티브 서브스케일 점수를 나타낸다.
FIG. 11은 참조로 나타낸 실시예 1.1 연구로부터의 PANSS 네가티브 서브스케일 점수 데이터와 확장 연구 동안 PANSS 네가티브 서브스케일 점수를 나타낸다.
FIG. 12는 참조로 나타낸 실시예 1.1 연구로부터의 PANSS 일반 정신병리학 서브스케일 점수 데이터와 확장 연구 동안 PANSS 일반 정신병리학 서브스케일 점수를 나타낸다.
FIG. 13은 참조로 나타낸 실시예 1.1 연구로부터의 CGI-S 점수 데이터와 확장 연구 동안 CGI-S 점수를 나타낸다.
FIG. 14는 참조로 나타낸 실시예 1.1 연구로부터의 BNSS 총점 데이터와 확장 연구 동안 BNSS 총점을 나타낸다.
FIG. 15는 참조로 나타낸 실시예 1.1 연구로부터의 MADRS 총점 데이터와 확장 연구 동안 MADRS 총점을 나타낸다.
확장 연구 동안 유해 사건을 모니터링하고 기록하였다. 유해 사건의 발생률은 (i) 이전에 위약을 수용하고 확장 연구 동안 최초로 활성 치료를 수용한 대상체, 및 (ii) 실시예 1.1로부터 확장 연구까지 활성 치료를 계속 수용한 대상체 둘 다에서 낮게 남아 있었다. 표 11-16은 확장 연구 동안 경험한 유해 사건을 나타낸다.
표 11: 일반적 유해 사건
*다중 AE를 갖는 대상체는 단지 1회 카운팅됨.
표 12: 추체외로 증상
*다중 EPS AE를 갖는 대상체는 단지 1회 카운팅됨.
표 13: 프로락틴-관련 유해 사건
*다중 프로락틴-관련 AE를 갖는 대상체는 단지 1회 카운팅됨.
제26주에 기준선으로부터의 프로락틴 수준 변화를 Fig. 16에 나타내었다.
표 14: 심혈관 유해 사건
*다중 AE를 갖는 대상체는 단지 1회 카운팅됨.
표 15: 심각한 유해 사건
*다중 SAE를 갖는 대상체는 단지 1회 카운팅됨.
표 16: 중단에 이르는 유해 사건
*다중 AE를 갖는 대상체는 단지 1회 카운팅됨.
Fig. 20A는 확장 연구에서 모든 중단의 원인까지의 시간을 나타낸다. Fig. 20B는 여러 다른 약물에 대한 중단까지의 시간을 나타낸다: 올란자핀, 리스페리돈, 지프라지돈, 페르페나진, 및 쿠에티아핀.
추가의 임상 측정을 연구 동안 수행하였다. 제26주에 개방-표지 기준선 (즉, 확장 연구의 출발시)으로부터의 체중 및 BMI 변화를 Fig. 17A 및 B에 나타내었다. 개방-표지 기준선으로부터의 지질 측정 (총 콜레스테롤, 트리글리세리드, HDL, LDL) 변화를 Fig. 18A-D에 나타내었다. 개방-표지 기준선으로부터의 혈당 측정 (글루코스, HbA1c) 변화를 Fig. 19A 및 B에 나타내었다.
성능-기반 기술 평가인 UPSA-B 점수에 의해 기능 개선을 또한 측정하였다. 화합물 1은 26-주 기간 동안 평균 약 76으로부터 평균 약 84 (0.66의 유효 크기)로 대상체에서 UPSA-B 총점을 개선시켰다.
전반적으로, 확장 연구는 높은 완료율을 나타내었다; 정신분열증 증상에서의 계속된 개선 (즉, 개선된 효능 점수); EPS-관련, 프로락틴-관련, 및 심혈관-관련 유해 사건의 매우 낮은 발생률; 및 체중, 지질 및 혈당 측정에서의 최소 변화.
실시예 1.3: 6-주 임상 시험 (파킨슨병 정신병)
다기관, 무작위, 병행-그룹, 위약-대조 연구에서 파킨슨 병을 갖는 대상체에서의 화합물 1의 효능, 안전성 및 내약성을 연구하기 위해 파킨슨병 정신병의 임상 진단을 갖는 ≥55세 연령의 성인에서 화합물 1을 평가하였다. 적격 환자는 ≥1년 지속되는 영국 뇌 은행 기준과 일치하는 특발성 파킨슨병을 포함한, 확립된 파킨슨병 정신병에 대한 국립 신경학적 장애 및 뇌졸중 연구소/국립 정신 건강 연구소 (NINDS/NIMH) 진단 기준을 충족하였고, 스크리닝 전 달에 적어도 매주 발생하는 ≥1개월 동안 존재하는 파킨슨병 진단 후에 발달한 정신병적 증상을 가졌고, 이는 항정신병약으로의 치료를 타당하게 만들기에 충분히 중증이었다. 환자는 스크리닝 (방문 1) 및 기준선 (방문 3)에서 신경정신의학적 인벤토리 (NPI) 항목 A (망상) 및/또는 항목 B (환각)에 대하여 ≥6의 종합 점수 또는 ≥4의 개별 점수를 갖는 임상적으로 유의한 파킨슨병 정신병을 가져야 했다. 환자는 스크리닝 전 및 시험 동안 ≥1개월 동안 파킨슨병 운동 증상에 대하여 도파민성 및 다른 요법을 안정적으로 투여받았다. 환자는 30 중 >16 포인트의 미니-정신 상태 검사 (MMSE) 점수를 가져야 했고, 연구 방문에서 간병인을 필요로 하였다.
진단 기준에 따라, 환자의 정신병이 비전형적이거나 의약 또는 다른 신경퇴행성 장애에 대하여 2차인 경우, 독성 또는 대사 장애를 갖거나 PD와 동시에 또는 그 이전에 치매 진단을 받은 경우, 운동 증상이 치매 발병 이전 <1년에 시작되었거나 증상이 루이소체 치매와 일치한 경우, 이들은 배제되었다. 스크리닝 1년 이내에 ≥2의 적절한 용량의 항정신병 약물에 반응하는 효능의 부재를 경험한 환자는 배제되었다. 다른 배제 기준은 기준선 이전 <6개월의 뇌졸중 또는 다른 제어되지 않는 신경학적 질병, 스크리닝 또는 기준선에서의 자살 생각, 또는 환자의 연구 참여 능력을 제한할 임의의 임상적으로 유의한 의학적 병태 또는 만성 질환을 포함하였다. 환자가 PD에 대한 외과적 치료에 놓인 경우, 이들은 배제되었다.
표준 프로토콜 승인 및 환자 동의 철회
헬싱키 선언에 따라, 환자는 서면 동의서를 제공하였다. 참여 센터는 기관 검토 위원회 승인을 받았다. 간병인은 또한 연구 참여 뿐만 아니라 환자의 정신의학적 상태 (NPI에 의해 측정)의 평가와 관련된 간병인 데이터의 수집에 대한 동의를 제공하였다.
연구 디자인
이 연구는 25, 50, 또는 75 mg/일로 유연하게 투여된 이중 맹검 화합물 1의 효능, 안전성, 및 내약성을 평가하였다. 연구는 스크리닝/워시아웃 기간 (이중-맹검 치료 이전 14일까지) 및 이중-맹검 치료 기간 (6주)으로 이루어졌다. 스크리닝 동안, 임의의 항정신병 또는 중추 작용 항콜린 의약을 줄이고 중단하였다. NPI 및 MMSE 스크리닝 평가를 수행하기 전에 ≥5 반감기에서 항정신병 작용제로의 이전 치료를 중단하였다.
연구는 장기간 안전성 및 내약성 정보를 제공하기 위해 이중 맹검 기간의 완료 후 12-주 개방-표지 기간의 추가를 포함하였다.
기준선 (제1일)에서, 스크리닝/워시아웃 기간을 성공적으로 완료한 환자를 화합물 1 또는 위약에 2:1 비율로 무작위 배정하였다. 이중 맹검 연구 약물을 기준선에서, 또한 환자가 상향-적정시 방문일에 클리닉-내 복용하였다. 다음날 출발한 후속 용량은 취침시간에 복용하였다. 화합물 1로 무작위화된 환자는 1주 (제1 내지 7일) 동안 25 mg/일로 수용하였다. 안전성 또는 내약성 문제가 없는 경우, 이들은 제2주에 50 mg/일로, 또한 제3주에 75 mg/일로 상향-적정하였다. 여전히 25 mg/일을 수용하는 환자는 안전성 및 내약성 염려가 없는 한 제3주에 50 mg/일로 그의 용량을 상향-적정하여야 했다. 제5주 후에는 상향-적정이 허용되지 않았다. 안전성 및 내약성의 이유로 언제든지 1개 용량 수준만큼 50 mg/일 또는 25 mg/일로의 용량 감소가 허용되었다. 이중-맹검 치료 기간을 완료한 환자는 개방-표지 확장로 계속 계속할 수 있었다.
스크리닝, 기준선, 및 매주 연구 방문에서 평가를 수행하였다 (평가 스케일의 점수 범위에 대해 표 1.3.1 참조).
표 1.3.1. 환자 인구통계학적 및 임상적 특징 (mITT 집단)
a환각에 대한 SAPS-PD 서브스케일은 환각에 대한 4개 항목 및 전반적 환각 항목의 합계로서 정의되었음.
b망상에 대한 SAPS-PD 서브스케일은 망상에 대한 3개 항목 및 전반적 망상 항목의 합계로서 정의되었음.
CGI-S, 전반적 임상 인상-중증도 스케일; mITT, 변형된 치료 의향; MMSE, 미니-정신 상태 검사; NPI (H+D), 신경정신의학적 인벤토리 (환각 + 망상); PDP, 파킨슨병 정신병; SAPS-PD, 포지티브 증상의 평가에 대한 스케일-파킨슨병; SD, 표준 편차.
1차 결과는 기준선으로부터 제6주 (제43일)까지의 포지티브 증상의 평가에 대한 스케일-파킨슨병 (SAPS-PD) 총점에서의 변화였다. SAPS-PD는 9개 항목, 7개의 개별 증상 평가, 전반적 환각 항목, 및 전반적 망상 항목을 포함하였다. SAPS-PD는 훈련되고 보정된 중앙 맹검 평가자에 의해 평가되었다. 제6주에서의 다른 2차 효능 종점은 ≥30%, ≥50% 및 ≥100%만큼의 SAPS-PD 총점에서의 감소를 달성한 환자의 비율, SAPS-PD 환각 및 망상 서브스케일 점수에서 기준선으로부터의 변화, 전반적 임상 인상-중증도 (CGI-S) 점수에서의 기준선으로부터의 변화, NPI 환각 + 망상 점수, 파킨슨병 수면 스케일-주간 졸음 (SCOPA-DS) 및 야간 수면 (SCOPA-NS)에서의 결과에 대한 스케일, MMSE 점수를 포함하였다. 파킨슨병의 운동 증상에 대한 화합물 1로의 치료의 영향을 평가하기 위해, 통합 파킨슨병 등급화 스케일 (UPDRS) 파트 III 운동 점수에서의 기준선으로부터 제6주까지의 변화를 포함시켰다. 안전성 평가는 유해 사건 (AE), 심각한 AE, 중단을 초래하는 AE, 심전도 (ECG), 활력 징후, 실험실 평가, 및 콜럼비아-자살 중증도 등급화 스케일 (C-SSRS)에 의해 측정된 자살 생각을 포함하였다. 환자를 미리 특정된 기준에 기초하여 기립성 저혈압에 대하여 평가하였다: 기립성 저혈압은 수축기 혈압에서의 ≥20 mmHg 또는 이완기 혈압에서의 ≥10 mmHg의 감소로서 정의되었다.
통계 분석
6주 동안 화합물 1로의 유연한 투여 (25, 50, 또는 75 mg/일)의 효능, 안전성 및 내약성의 탐구 목적으로 샘플 크기를 결정하였다. 화합물 1 대 위약에 대하여 제6주에 SAPS-PD 총점에서의 기준선으로부터의 변화에서 대략 0.5의 치료 유효 크기를 검출하기 위해 36명의 환자의 샘플 크기가 결정되었다. 양측 유의 수준이 0.05인 2개의 독립 샘플 t-시험 방법을 사용하여 추정하였다. 대략 36명의 환자를 화합물 1 및 위약으로 2:1 무작위화하였다. 안전성 집단은 무작위화되고 이중-맹검 치료 기간 동안 ≥1 용량의 연구 약물을 수용한 모든 환자를 포함하였다. 변형된 치료 의향 (mITT) 집단은 무작위화되고, ≥1 용량의 연구 약물을 수용하고, 이중-맹검 치료 기간 동안 SAPS-PD, NPI, 또는 CGI-S에서 기준선 및 ≥1 기준선-후 총점을 갖는 모든 환자로서 정의되었다. mITT 집단이 효능 분석에 대한 1차 집단이었다. 1차 및 2차 종점 등의 선택된 효능 척도에 대하여, 치료, 방문 (카테고리 변수로서) 및 치료-방문 상호작용에 대한 인자를 포함한, 또한 공변량으로서 기준선 점수를 포함한 반복 측정을 위한 혼합 모델 (MMRM) 방법으로, 기준선으로부터의 변화를 평가하였다.
결과
환자
무작위로 25명은 화합물 1을 수용하도록 배정하고, 14명은 위약을 수용하도록 배정하여, 80명의 환자를 스크리닝하였다. 무작위화된 환자 중, 화합물 1에 대한 60.0% 및 위약에 대한 78.6%가 이중-맹검 치료를 완료하였다. 중단의 가장 통상적인 이유는 화합물 1 그룹에서는 AE (5/10 환자), 또한 위약 그룹에서는 연구 철회 (2/3 환자)였다. 17명 (43.6%)의 환자는 스크리닝 및 워시아웃 전에 항정신병 또는 중추 작용 항콜린 작용제를; 17.9%는 피마반세린을, 15.4%는 쿠에티아핀을, 또한 2.6%는 리스페리돈을 복용하였다. 화합물 1로 무작위화된 1명의 환자는 mITT 효능 분석에 포함되지 않았다. 표 1.3.1은 mITT 집단에 대한 기준선 인구통계학적 및 임상적 특징을 나타낸다. PD의 발병 이후 평균 (범위) 시간은 9.0 (2.4-20.7)년이었다. 전반적으로, 기준선 SAPS-PD, NPI, MMSE, 및 CGI-S 점수는 등록된 환자 집단이 기준선에서 주로 환각 대 망상을 가졌음을 나타낸다. 기준선에서 환자의 36.8%에서 유의한 인지 손상 (MMSE ≤24)이 존재하였다. 이들 스케일에서 치료 그룹 사이에는 기준선에서의 주목할 만한 차이가 없었다.
노출의 평균 (범위) 지속기간은 화합물 1에 대해 32.1 (2-43)일, 또한 위약에 대해 37.4 (9-45)일이었다. 모든 환자가 1주 동안 25 mg을 수용하였다. 화합물 1 치료 그룹에서는, 50.0%가 제3주까지 75 mg으로 상향 적정되었고, 절반 초과 (59.1%)가 제5주까지 75 mg까지 수용하였다. 용량 노출은 위약 등가물의 수용 환자에 대해 유사하였다.
효능
화합물 1로의 치료는 6주 후 SAPS-PD 총점에 의해 측정시 정신병의 증상에서 개선을 제공하였다. -2.5 (1.62) 및 -1.4 (2.0)의 제6주에 기준선으로부터의 최소-제곱 (LS) 평균 표준 오차 (SE) 변화는 각각 화합물 1 및 위약에 대하여 통계적으로 유의한 차이를 나타내지 않았다 (p = 유의하지 않음 [ns]). 25 mg 화합물 1에 대한 모든 환자에서 제1주만큼 조기에, 또한 제6주까지 지속적으로 SAPS-PD 총점에서의 감소가 관찰되었다. SAPS-PD 반응자는 SAPS-PD 총점에서 각각 기준선으로부터 ≥30%, ≥50%, 및 ≥100% 개선 (감소)을 갖는 환자로서 정의되었다. 제6주에, 화합물 1 그룹에서는 환자의 37.5%, 또한 위약 그룹에서는 환자의 27.3%에 의해 ≥30% 반응 및 ≥50% 반응 둘 다 달성되었다. 화합물 1 그룹에서는 환자의 25.0%에서 제6주에 정신병 증상의 해소 (즉, 100% 반응)가 보였고, 위약 그룹에서는 이러한 환자가 없었다.
화합물 1로의 치료는 6주의 치료 후에 SAPS-PD 환각 점수에 의해 측정시 환각에서 개선을 제공하였다. 제6주에 기준선으로부터 SAPS-PD 환각 서브스케일 점수에서의 LS 평균 (SE) 변화는 각각 화합물 1 대 위약에 대하여 -3.6 (1.07) 및 -1.9 (1.35; p = ns)였다. 화합물 1에 대한 환자에서 제1주만큼 조기에, 또한 제6주까지 지속적으로 SAPS-PD 총점에서의 감소가 관찰되었다. 역으로, SAPS-PD 망상 서브스케일 점수에서의 개선은 없었고, 제6주에 SAPS-PD 망상 서브스케일 점수는 화합물 1 그룹에서 약간의 악화를 나타내었다.
연구는, 인지 손상이 PDP를 갖는 환자의 치료에 영향을 줄 수 있음을 입증하였다. 파킨슨병 및 인지 손상을 갖는 환자에서 화합물 1의 효능을 평가하기 위해, ≤24의 MMSE (인지 손상을 나타냄)를 갖는 환자 및 MMSE >24를 갖는 환자에서 탐구 분석을 수행하였다. 기준선 MMSE 점수 ≤24를 갖는 환자의 화합물 1로의 치료는 제6주에 SAPS-PD 총점에서의 개선을 제공하였다. 제6주에 기준선으로부터 SAPS-PD 총점에서의 LS 평균 (SE) 변화는 각각 화합물 1 및 위약에 대하여 -5.2 (2.81) 및 -2.1 (3.00; p = ns)이었다. 제1주, 또한 6-주 치료 기간 전반에 걸쳐 SAPS-PD 총점에서의 감소가 관찰되었다. >24의 MMSE 점수를 갖는 환자에서는, 6-주 치료 기간 전반에 걸쳐 SAPS-PD 총점에서의 지속적인 감소가 관찰되지 않았다. 제6주에 기준선으로부터의 LS 평균 (SE) 변화는 화합물 1에 대하여 -1.3 (2.03), 또한 위약에 대하여 -0.4 (2.94)였다. 화합물 1로의 치료는 MMSE 점수에 영향을 주지 않았다. 제6주에 MMSE 점수에서 기준선으로부터의 LS 평균 (SE) 변화는 각각 화합물 1 및 위약에 대하여 -0.8 (0.48) 및 0.3 (0.55) (p = ns)이었다.
CGI-S 점수에 대하여 제6주에 기준선으로부터의 변화에 있어 화합물 1과 위약 그룹 사이에는 유의한 차이가 없었으며, 제6주에 기준선으로부터의 LS 평균 (SE) 변화는 각각 화합물 1 및 위약에 대하여 -0.4 (0.33) 및 -0.7 (0.39) (p = ns)이었다. NPI 총점, 및 NPI 환각 + 망상 점수는 화합물 1과 위약 사이에서 상이하지 않았다. 화합물 1 그룹에 대한 NPI 환각 서브스케일 점수는 제6주에 개선을 나타내었다. 제6주에 NPI 환각 서브스케일 점수에서 기준선으로부터의 LS 평균 (SE) 변화는 각각 화합물 1 및 위약에 대하여 -2.5 (0.77) 및 -0.8 (0.97; p = ns)이었다. 제6주에, 화합물 1 (-1.8 [0.74]) 대 위약 (0.9 [0.80]) 수용 환자에 대하여 LS 평균 (SE) SCOPA-DS 점수에서는 기준선으로부터의 변화에 있어 유의한 개선 (p = 0.022)이 관찰되었다. 역으로, SCOPA-NS 점수에 대해서는 제6주에 기준선으로부터의 변화에 있어 개선이 관찰되지 않았다. 제6주에 LS 평균 (SE) SCOPA-NS 점수는 각각 화합물 1 및 위약에 대하여 -0.1 (0.73) 및 0.2 (0.79; p = ns)였다.
안전성
화합물 1로의 치료가 PD의 운동 증상에 영향을 주는지의 여부를 평가하기 위해, UPDRS 파트 III 점수를 기준선 및 기준선 후 연구 방문에서 측정하였다. 평균 (SD) 기준선 UPDRS 파트 III 점수는 각각 화합물 1 및 위약 그룹에 대하여 33.4 (10.28) 및 35.9 (13.12)였다. 제6주까지 화합물 1 및 위약 그룹에 대하여 UPDRS 파트 III 점수에서는 기준선으로부터의 LS 평균 (SE) 변화에 있어 지속적인 변화가 관찰되지 않았다.
전반적으로, 화합물 1 그룹에서는 18명 (72.0%)의 환자가 65개 AE를 경험하였고, 위약 그룹에서는 12명 (85.7%)의 환자가 32개 AE를 경험하였다. 화합물 1 그룹에서 2명의 환자는 심각한 AE를 경험하였고: 각각 고관절 골절 및 변경된 정신 상태; 어느 사건도 치료 관련인 것으로 고려되지 않았고 둘 다 해소되었다. 화합물 1 그룹에서 5명의 환자는 각각 중단을 초래하는 AE를 경험하였다. 사망은 보고되지 않았다.
사건 발병시 용량별 AE를 표 1.3.2에 나타내었다.
표 1.3.2. 사건 발병시 용량별 화합물 1 또는 위약의 임의의 용량에서 ≥2명 환자에서의 유해 사건 (안전성 집단)
화합물 1 대 위약에 대한 대부분의 통상적 AE (≥10%)는 환각 (24% vs 14%), 혼란 상태 (20% vs 14%), 어지럼증 (16% vs 7%), 오심 (12% vs 7%), 낙상 (12% vs 21%), 및 피로 (8% vs 14%)를 포함하였다. 전반적으로, 정신의학적 AE의 발생률은 25 mg 용량 그룹에 비해 화합물 1 50 mg 및 75 mg 용량 그룹에서 더 높았다. 혼란 상태의 발생률은 75 mg 화합물 1 수용 환자에서 최고였다.
전반적으로, 투여-전 및 투여-후 기립성 저혈압을 갖는 환자의 발생률은 위약에 비해 화합물 1 그룹에서 유사하였다. 연구 과정에 걸쳐 ECG 파라미터, 실험실 값, 또는 C-SSRS에서는 임상적으로 의미 있는 변화가 없었다. 이 연구는, 화합물 1로의 파킨슨병 정신병의 증상 개선이, UPDRS 파트 III 점수에서의 악화 부재에 의해 입증되는 바와 같이, 운동 기능의 악화 없이 나타났음을 시사한다.
실시예 2: 항정신병약에 걸친 클래스-효과 유해 사건
항정신병 클래스의 제약 화합물은, 부분적으로, 정신분열증, 양극성 및 우울증 환자 집단의 치료에서의 이들의 사용과 관련된 특정 유해 사건 위험을 특징으로 한다. 규제 활동을 위한 의학 사전 (MedDRA)은, 유해 사건을 포함한, 의학적 병태, 약 및 의학적 장치와 관련된 국제적으로 사용되는 용어집이다. 용어에 대한 MedDRA의 표준화 (바람직한 용어)를 사용하여, FDA 실제 유해 사건 보고 데이터베이스 (FAERS)에 대한 보고에 기초하여 항정신병-클래스 관련 유해 사건의 바람직한 용어의 목록이 확립되었다. 특히, FAERS는 11개의 가장 최근에 FDA-승인된 항정신병약 (아리피프라졸, 아세나핀, 브렉스피프라졸, 카리프라진, 일로페리돈, 루라시돈, 올란자핀, 팔리페리돈, 쿠에티아핀, 리스페리돈, 및 지프라시돈)과 관련된 바람직한 용어를 식별하기 위해 사용되었다. 바람직한 용어는 다양한 의학적 시스템 및 기관 증상을 포괄한다. 엠피리카 시그날(Empirica Signal) 서버에 배포된 2018년 2분기 데이터를 사용하여 총 9,500개 초과의 유해 사건 기록이 생성되었다.
11개의 항정신병약의 풀(pool)의 유해 사건에 대한 바람직한 용어는 계산된 경험적 베이즈(empirical bayes) 기하 평균 (EBGM)을 사용하여 상대 위험도에 따라 등급화되었다. 정신분열증 또는 양극성 장애의 임상 시험에서 사용되는 정신의학적 등급화 스케일 (예를 들어, PANSS, MADRS)의 개별 항목에 상응하는 것들과 같은, 정신분열증 및/또는 양극성 장애의 개별 증상에 상응하는 바람직한 용어가 선택되고 질환-관련으로서 표시되었으며, 의약의 부작용으로 분석되지 않았다. 주어진 약물에 대한 보다 높은 EBGM 값은, 모든 다른 약물 및 모든 다른 바람직한 용어/유해 사건에 비해, 바람직한 용어/유해 사건과 약물 사이의 보다 큰 통계적 관련과 부합한다. 여기서, EBGM 값에 의한 등급 정렬은 항정신병약의 효과 (11개의 항정신병약의 전체 풀로서 계산됨)를 설명하는 바람직한 용어/유해 사건을 클래스로 나열하기 위해 생성되었다. 따라서, 치료된 환자 집단의 임상적으로 유의한 부분이 상위-등급화 중 바람직한 용어 (예를 들어, 역치 초과의 EGBM 값을 갖는 바람직한 용어)를 갖는 유해 사건을 갖게 하는 화합물은 항정신병약의 클래스와 유사한 유해 사건 프로파일을 갖는 것으로 고려될 수 있다.
일례에서, 11개의 항정신병약에 대한 관련성의 바람직한 용어를 하기 표 17에 나타내었다. 이들 예시된 바람직한 용어에 매칭되는 유해 사건을 갖는 환자 집단의 임상적으로 유의한 부분을 나타내는 화합물은 항정신병약의 클래스와 유사한 유해 사건 프로파일을 갖는 것으로 고려될 수 있다.
표 17: 11개의 항정신병약의 풀에 대한 가장 큰 관련성의 선택된 바람직한 용어
실시예 1.1 (4주 연구)로부터의 임상 시험 데이터를 조회하기 위해 11개의 항정신병 약의 풀의 유해 사건에 대한 9,500개 초과의 바람직한 용어가 사용되었다. 화합물 1에 대한 바람직한 용어의 EBGM에 의한 등급화가 표 18에 제공되어 있다. 화합물 1은, 실제 유해 사건 보고 데이터베이스 (예를 들어, 클래스-관련 유해 사건)에서 가장 큰 상대적 위험의 바람직한 용어에 의해 정의된, 현재의 항정신병 클래스와 관련된 유해 사건 (예를 들어, 예를 들어, 고프로락틴혈증, 비정상적 혈중 프로락틴, 증가된 혈중 프로락틴, 유루증, 톱니바퀴 경직, 비만, 대사 증후군 등)의 임상적으로 유의하지 않은 발생을 나타내었다. 또한, 화합물 1에 대한 비교 대상으로서 위약을 투여받은 대상체에서 관찰된 바람직한 용어는 유해 사건의 유사한 발생을 나타내었다. 따라서, 화합물 1은 항정신병 클래스에 매칭되는 유해 사건 프로파일을 나타내지 않는다.
표 18: 실시예 1.1 (4주 연구) 임상 데이터에 기초한 화합물 1 및 위약에 대한 가장 큰 관련성의 바람직한 용어
실시예 3: 약동학
화합물 1의 약동학 (PK), 안전성, 및 내약성을, 각각 건강한 성인 남성 대상체 및 정신분열증을 갖는 성인 남성 및 여성 환자에서 단일 상승 용량 (5 mg 내지 125 mg 및 25 mg 내지 150 mg)에서, 또는 정신분열증을 갖는 성인 남성 및 여성 환자에서 다중 상승 용량 (10, 25, 50, 75, 및 100 mg, 매일 1회)으로서 평가하였다. 투여-후 제0 시간으로부터 144시간까지의 혈액 샘플을 PK 분석을 위해 수집하였다. 안전성 평가는 유해 사건, 활력 징후, 임상 실험실 시험, 신체 및 신경학적 검사, C-SSRS, 12-리드 ECG, 및 안전성 EEG를 포함하였다.
건강한 성인 남성 대상체, 단일 상승 용량
화합물 1의 단일 경구 용량의 안전성, 내약성 및 최대 내약 용량 (MTD)을 39명의 정상적인 건강한 성인 남성 대상체에서 시험하였다. 포함되기 위해, 대상체는 18-50세 (포함적) 연령 사이의 건강한 남성이고, 16-32 kg/m2 (포함적)의 BMI를 갖고, 정신분열증 진단이 없고, CNS 활성 약물 또는 CYP2D6 억제제를 병용 사용하지 않아야 했다.
5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 및 125 mg 농도로, 화합물 1의 단일 용량을 대상체에게 제공하였다. 9명의 대상체가 용량을 투여받은 125 mg 그룹을 제외하고는, 6명의 대상체가 각각의 그룹에 존재하였고, 13명의 위약 대상체가 존재하였다. 사망은 없었고, 이 연구에서 실험실 파라미터에서 임상적으로 유의한 치료-응급 변화도 없었다. 혈장 PK 파라미터의 결과를 하기 표 19에 나타내었다:
표 19. 건강한 성인 남성 대상체에서 화합물 1의 단일 경구 용량에 따른 혈장 PK 파라미터
정신분열증을 갖는 성인 남성 및 여성 대상체, 단일 상승 용량
정신분열증을 갖는 남성 및 여성 대상체에서 화합물 1의 단일 경구 용량의 안전성, 내약성 및 MTD를 평가하기 위해 연구를 수행하였다. 포함되기 위해, 대상체는 18-55세 (포함적) 연령 사이의 남성 또는 여성이고, 19.5 kg/m2 내지 37 kg/m2 (포함적)의 BMI를 가져야 했다. 추가로, 대상체는 정신분열증에 대한 1차 진단을 위해 정신 장애 진단 및 통계 매뉴얼 제4판; 텍스트 개정 (DSM-IV-TR) 기준을 충족하고, CNS 활성 약물 또는 CYP2D6 억제제를 병용 사용하지 않아야 했다.
25 mg, 50 mg, 100 mg, 및 150 mg의 농도로 화합물 1의 단일 용량을 대상체에게 제공하였다. 9명의 대상체가 각각의 그룹에 존재하였고, 12명의 위약 대상체가 존재하였다. 사망은 없었고, 이 연구에서 실험실 파라미터에서 임상적으로 유의한 치료-응급 변화도 없었다. 혈장 PK 파라미터의 결과를 하기 표 20에 나타내었다:
표 20. 연구 2: 화합물 1의 단일 경구 용량에 따른 혈장 PK 파라미터
연구 디자인: 정신분열증을 갖는 성인 남성 및 여성 대상체, 다중 상승 용량; 2-부분 임상 연구: 다중 용량 및 28-일 개방 표지
이 연구는 2개 부분으로 수행하였다: 다중 용량 연구 및 28-일 개방 표지 연구. 화합물 1을 정신분열증의 치료에서 그의 안전성, 내약성, 및 약동학을 연구하기 위해 정신분열증의 진단을 갖는 인간 성인 남성 및 여성 대상체에서 평가하였다. 연구는, 별도의 환자 코호트를 등록한, 그러나 동일한 연구 진입 기준을 활용하는 2개의 별도의 부분을 가졌다. 부분 A는 다기관, 무작위, 단일-맹검, 위약-대조, 상승 다중 경구 용량 연구인 반면, 부분 B는 단일 사이트, 비-무작위, 개방-표지 연구로, 75 mg/일 용량의 화합물 1로의 28일의 치료에 대한 안전성, 내약성, 및 약동학을 평가하였다. 효능 평가는 부분 B에서 개방-표지 치료 동안 수행하였다.
연구 진입 기준: 18 내지 55세 (포함적)의 남성 및 여성 대상체는, 이들이 정신분열증의 1차 진단을 위한 정신 장애 진단 및 통계 매뉴얼 제4판; 텍스트 개정 (DSM-IV-TR) 기준을 충족한 경우 등록에 적격이었다. 대상체는 19.5-37 kg/m2 (포함적)의 체질량 지수 (BMI)를 갖고; 이전 6개월 동안 임상적으로 안정적이고; CGI-S 점수 ≤4를 가져야 했고; PANSS 총점 ≤80 (하기 PANSS 항목에서 점수 ≤4 [중간 정도 이하]: 적개심 [P7], 비협조성 [G8])을 가졌다. 대상체는, 항정신병 의약, 항우울제 또는 기분 안정화제, 또는 비타민 및 식이 보조제를 포함한 처방 또는 일반의약품 의약을 사용하지 않는 것을 포함하여, 연구 기간 동안 약물-무함유를 유지할 것이 요구되었다. 허용된 의약은 OTC 진통제, 예를 들어, 아세트아미노펜, 히드로코르티손 크림, 여성 피임약, 및 안정 상태를 위한 의약 (예를 들어, 고혈압 또는 고콜레스테롤혈증)을 포함하였고, 워시아웃 및 치료 기간 동안 로라제팜 및 졸피뎀의 제한된 사용이 허용되었다.
연구 디자인: 다중 용량 (부분 A): 60명의 대상체를 5개의 상승 투여량 코호트에 무작위화하고 (N=12) 하기 화합물 1 투여량 그룹에 배정하였다: 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg (공복 동안 단일 일일 용량으로 경구 투여됨). 각각의 코호트에서, 대상체를 7일 동안 화합물 1 (N=9) 또는 매칭 위약 (N=3)을 수용하도록 3:1 비율로 무작위화하였다.
무작위화된 60명의 대상체 중, 71.7%는 남성이었고, 평균 연령은 41.8 (범위, 24-55)세였고, 85.0%는 아프리카계 미국인이었고, 평균 PANSS 총점은 59.4였다. 1명을 제외한 모든 대상체가 프로토콜에 따른 연구를 완료하였다. 이 대상체는 정신병적 장애의 SAE로 인해 연구를 중단하였다 (연구 약물과 관련되지 않는 것으로 판단됨).
표 21은 (A) 제1일에 화합물 1의 상승 농도의 단일 경구 용량 및 (B) 제7일에 화합물 1의 다중 용량에 따른 약동학 파라미터를 나타낸다.
표 21: 화합물 1의 (A) 단일 경구 용량, 또는 (B) 다중 용량에 따른 약동학 파라미터
중앙값이 보고된 tmax를 제외하고는, 평균을 나타냄
Cmax, 최대 혈장 농도; CV%, 퍼센트 변동 계수; tmax, Cmax까지의 시간, t½, 제거 반감기; AUC0-24, 투여-후 0-24시간으로부터의 혈장 농도 시간 곡선 하 면적; VSS/F, 정류 상태에서의 분포의 겉보기 부피; ClSS/F, 정류 상태에서의 클리어런스(clearance)
10-100 mg/일의 용량 범위에서, 화합물 1은 제7일에 Cmax에 대하여 용량 비례적 (β=1.17 [95% CI: 0.98-1.37])이고, AUC0-24에 대하여 대략 용량 비례적 (β=1.30 [95% CI: 1.10-1.50])인 것으로 나타났다. 제7일에 화합물 1의 평균 Vss/F 및 평균 CLss/F는 용량 증가에 따라 실질적으로 변하지 않는 것으로 나타났다.
연구 디자인: 28일 동안 개방-표지 투여 (부분 B):
개방-표지 연구에서는, 정신분열증으로 진단된 성인 환자 (N=16)가 클리닉으로 입원되었고 이들의 이전 항정신병 의약의 워시아웃을 완료하였다. 성공적인 워시아웃 후, 대상체는 28일 동안 화합물 1 (75 mg/일)을 투여받았다. 환자는 최초 2주의 투여 동안 클리닉에 남아 있었고, 나머지 2주의 투여 동안에는 외래 환자였다. 안전성 평가는 유해 사건의 발생률, 임상 실험실 측정, 및 운동 장애 스케일 (BARS, AIMS 및 M-SAS)을 포함하였다. 포지티브 및 네가티브 증후군 (PANSS) 스케일 및 전반적 임상 인상-중증도 (CGI-S)에 대한 화합물 1의 효과를 또한 평가하였다.
총 14명의 대상체가 28-일 개방-표지 연구를 완료하였다. 2명의 대상체는 다수의 가벼운 유해 사건으로 인해 2주 후 연구를 중단하였다. 무작위화된 16명의 대상체 중, 50%는 남성이었고, 평균 연령은 31.8 (범위, 23-40)세였고, 75.0%는 아프리카계 미국인이었고, 평균 PANSS 총점은 73.3이었다.
임의의 대상체에서 정신분열증 증상의 격화가 관찰되지 않았다. 연구의 부분 A 또는 부분 B에서는 실험실 파라미터에서 임상적으로 유의한 치료-응급 변화가 없었고; QTcB 및 QTcF 간격을 포함한 ECG 파라미터; 신경학적 검사; 또는 바르네스 정좌불능 스케일에 의해 측정된 운동 장애 효과, 비정상 불수의 운동 스케일, 또는 변형된 심슨-앵거스 스케일, 또한 임의의 사망도 없었다.
화합물 1의 다중 75 mg/일 투여 후 약동학 파라미터 (부분 B, 제13일)는 하기와 같았다: Cmax (CV%), 316 ng/mL (17.5%); tmax (중앙값), 4.0시간; AUC0-24, 3487 h·ng/mL. 화합물 1의 평균 저점(trough) 혈장 농도의 가시적 검사는, 정류 상태가 제7일까지 달성되었음을 보여주었다.
추가로, 화합물 1로의 치료는, 기준선에 비해 효능 척도 (PANSS 총점, CGI-S)에서의 개선을 나타내었다. 또한, 임시 서브그룹 분석은, 질병 1년 당 보다 빈번한 입원을 갖는 대상체에 비해 질병 1년 당 보다 덜 빈번한 입원을 갖는 대상체에서 28-일 치료 기간의 종료시 PANSS 총점에서 기준선으로부터의 유의하게 더 큰 감소를 나타내었다.
요약하면, 7일 동안 10-100 mg/d 범위 용량, 또는 28일 동안 75 mg/d 용량의 화합물 1의 다중 경구 용량에서 안전성 문제는 관찰되지 않았다. 활력 징후, 신체 검사, 실험실 파라미터, 또는 QTcF 간격을 포함한 ECG 파라미터에서 임상적으로 유의한 치료-응급 변화는 없었다. 치료-응급 자살 생각 또는 행동을 갖는 대상체는 없었다. 28일 동안 75 mg/d의 화합물 1로의 치료는 높은 기준선 PANSS 총점, 더 낮은 연령, 및 더 적은 입원을 갖는 환자에서 더 큰 PANSS 총점에서의 개선과 관련되었다. 이 연구로부터의 결과는 정신분열증을 갖는 환자에서 28일까지 화합물 1 (75 mg/일)의 허용가능한 안전성 및 내약성 프로파일을 나타낸다.
다양한 집단 (예를 들어, 임상 연구)에 걸친 혈장 샘플로부터 측정하는 약동학 (pk) 계측법을 풀링하여 집단 약동학 프로파일을 모델링할 수 있다. 예를 들어, 아홉 (9)개의 다양한 집단 (예를 들어, 임상 연구)에 걸친 pk 측정의 풀링은 표 22에 나타낸 모델링된 집단 pk 프로파일을 제공하였다.
표 22: 25, 50, 75, 100, 125, 및 150 mg QD에서의 전체 모델로부터 생성된 정신분열증을 갖는 1,000명의 환자의 시뮬레이션된 약동학 프로파일 및 각각의 시점에서 계산된 이들의 기하 평균.
C max = 최대 혈청 농도.
AUC 최종 = 0 (투여-전)으로부터 관찰 종료까지의 농도-시간 곡선 하 면적.
C 저점 = 투여 간격에서의 최소 농도.
실시예 4: 결정형 A의 (S)-(4,5-디히드로-7H-티에노[2,3-c]피란-7-일)-N-메틸메탄아민 ("(S)-TPMA") HCl (즉, 화합물 1의 HCl 염의 결정형 A) 및 그의 제제의 제조
반응식 1: 4,5-디히드로-7H-티에노[2,3-c]피란-7-일)-N-메틸메탄아민 트리플레이트의 제조
77 g의 3-티오펜에탄올 (화합물 A)을 595 ml (508 g)의 2-메틸 테트라히드로푸란 (THF) 중의 69 g의 N-메틸아미노아세트알데히드 디메틸 아세탈의 용액에 첨가하였다. 5분 동안 교반 후 99 g (58.2 ml) 트리플루오로메탄술폰산을 첨가하였다. 트리플루오로메탄술폰산은 매우 유해한 물질임을 인지하는 것이 중요하다. 반응물을 1시간 동안 환류로 가열하였다 (80±2℃). 이어서 반응물을 대기압에서 증류시켜 부산물 메탄올을 제거하고 반응 부피를 4-8시간에 걸쳐 460 ml의 표적 부피로 감소시켰다. 샘플 HPLC 분석에 의해 화합물 1B의 1.0% 이하 (관심 피크, 화합물 A, B 및 C의 HPLC 피크 면적 %)가 남아 있을 때 반응이 완료된 것으로 판단되었다.
화합물 B의 양이 1% 이상이면, 적절한 양의 2-메틸 THF를 첨가하고 증류를 표적 부피까지 계속하였다. 반응 완료 (약 4시간) 전에 표적 부피에 도달하면, 증류의 지속을 위해 300 ml 2-메틸 THF를 반응물에 첨가하였다. 반응 완료 후, 반응물을 약 40-50℃로 냉각시키고 진공 증류 하에 325 ml의 표적 부피로 농축시켰다. 이어서 218 g (325 ml)의 톨루엔을 약 15분에 걸쳐 첨가하고, 이어서 형성된 반응 슬러리를 1시간 동안 50±2℃에서 교반하고, 이어서 교반하면서 1시간 45분에 걸쳐 선형으로 20±2℃로 냉각시켰다. 슬러리를 여과하고 생성물 케이크를 2-메틸 THF 및 톨루엔 혼합물 (1:1 부피/부피)로 세척하였다. 습윤-케이크를 진공 하에 40±5℃에서 일정한 중량까지 건조시켜 라세미 TPMA 트리플레이트 (화합물 C)를 회백색 고체로서 수득하였고, 약 79%의 수율을 얻었다.
반응식 2: (S) - (-) - 4,5-디히드로-7H-티에노[2,3-c]피란-7-일)-N-메틸메탄아민 (R) 만델레이트의 제조
1668 ml 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE) 중의 555.3 g의 TPMA 트리플레이트 (화합물 1C)의 현탁액에 1076 g의 1.77 N 수성 KOH를 첨가하였다. 10분 동안 교반 후 pH를 검사하고 13 미만이면 소량의 1.77 N KOH를 pH가 13 이상이 될 때까지 첨가하였다. 수성 및 유기 층을 침강시키고 분리하고 분리 수집하였다. MTBE (상부) 유기 상 층을 추가의 가공을 위해 유지하였다. 수성 (저부) 상 층을 MTBE로 2회 (첫번째로 835 ml로, 또한 두번째로 150 ml로) 추출하고, 유기 (MBTE) 층을 매번 수집하였다. MTBE 층 (유기 층)을 합치고, 20% 수성 NaCl 용액 (492.9 g)으로 세척하고 교반하고, 상을 10분 동안 침강시켰다. 수성 층을 제거하고 남아 있는 MTBE 유기 층을 대기압에서 증류시켜 반응 부피를 1.9 L의 표적 수준으로 감소시켰다. 완료 후, 공정 스트림을 약 45℃로 냉각시키고 온도를 35-45℃에서 유지하면서 진공 증류 하에 890 ml의 표적 부피로 농축시켰다. 진공 증류 후 물 함량은 약 0.37 중량%인 것으로 나타났다. 이어서 여과를 수행하여 204 ml MTBE의 세척을 사용하여 불용성 물질을 제거하고, 공정 스트림 (여액)을 깨끗한 반응기로 옮겼다. 2512 mL의 아세토니트릴을 첨가하고, 35-45℃에서 진공 증류를 통해 800 ml의 표적 부피로 용매 전환을 수행하고, 반응기를 150 ml의 아세토니트릴로 세척하고 공정 스트림에 첨가하였다. 생성된 공정 스트림, TPMA 유리 염기 (화합물 D)의 아세토니트릴 용액. 이어서 아세토니트릴을, 필요한 경우, TPMA 유리 염기 (화합물 D)의 아세토니트릴 용액에 첨가하여 약 33 중량 %의 화합물 D를 달성하였다.
1828 ml의 아세톤 중의 250.3 g의 (R)-만델산의 용액을 48±2℃로 가온시켰다. 이어서 아세토니트릴 중의 TPMA 유리 염기 용액 (아세토니트릴 중의 302.1 g의 화합물 D의 917.7 g 용액)을 반응 온도를 51℃ 미만으로 유지하는 속도로 첨가하였다. 48±2℃에서 약 10분 동안 교반 후 공정 스트림을 45±2℃로 냉각시키고, 1.5 g의 (S)-TPMA (R)-만델레이트 시드 결정으로 충전시켰다. 공정 스트림을 45±2℃에서 약 30분 동안 교반하고 90분에 걸쳐 21±2℃로 선형으로 냉각시켰다. 45±2℃에서 약 30분 동안 유지 후 공정 스트림을 45분에 걸쳐 10±2℃로 선형으로 냉각시켰다. 이어서 반응 슬러리를 60분 동안 10±2℃에서 교반하고 여과하고 생성물 케이크를 아세톤/CH3CN 혼합물 (2.3:1 중량/중량)로 세척하였다. 습윤-케이크를 진공 하에 40±2℃에서 일정한 중량까지 건조시켜 미정제 (S)-TPMA (R)-만델레이트 (화합물 E)를 백색 결정질 고체로서 수득하였고, 약 41%의 수율을 얻었다.
반응식 3: (S)- 4,5-디히드로-7H-티에노[2,3-c]피란-7-일)-N-메틸메탄아민 (R) 만델레이트의 재결정화
4205 ml의 아세톤 중의 반응식 2로부터의 미정제 (S)-TPMA (R)-만델레이트 (화합물 E)의 슬러리 (200.1 g)를 약 56℃ (아세톤의 비점)로 가온시키고, 투명한 용액이 얻어질 때까지 교반하였다. 용액을 대략 20분에 걸쳐 47±2℃로 냉각시킨 후 (S)-TPMA (R)-만델레이트 시드 결정을 첨가하였다. 공정 스트림을 47±2℃에서 약 30분 동안 교반하고 90분에 걸쳐 21±2℃로 선형으로 냉각시켰다. 21±2℃에서 약 30분 동안 유지 후 슬러리를 45분에 걸쳐 10±2℃로 선형으로 냉각시키고, 이어서 1시간 동안 10±2℃에서 교반하고, 여과하고, 생성물 케이크를 아세톤으로 (매회 401 ml로 2회) 세척하였다. 습윤-케이크를 진공 하에 약 40±2℃에서 일정한 중량까지 건조시켜 (S)-TPMA (R)-만델레이트 (정제 화합물 E)를 백색 결정질 고체로서 수득하였고, 약 77%의 수율을 얻었다.
반응식 4: 결정형 A의 (S)-(-)- 4,5-디히드로-7H-티에노[2,3-c]피란-7-일)-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드의 형성
본 실시예의 반응식 4는 결정형 A로서의 (S)-(-)-4,5-디히드로-7H-티에노[2,3-c]피란-7-일)-N-메틸메탄아민 HCl, ((S)-TPMA HCl)의 반응성 결정화를 제공한다. (S)-TPMA HCl이 결정화됨에 따라, 이는 2개의 뚜렷한 모폴로지 (다형체)를 나타내고, 첫번째는 블록 유사 결정 (형태 A)이고 두번째는 니들 유사 결정 (형태 B)이다. 본원에 기재된 단결정 x선 회절 연구에 기초하여, 형태 A는 단사정계를 갖는 반면 형태 B는 사방정계를 갖는다.
305 ml의 MTBE 중의 반응식 3으로부터의 (S)-(4,5-디히드로-7H-티에노[2,3-c]피란-7-일)-N-메틸메탄아민 (R)-만델레이트 염 (화합물 E)의 현탁액 (100 g)에, 172.5 ml의 10% KOH 수용액을 첨가하였다. 10분 동안 20±2℃에서 교반 후 수성 및 유기 층을 분리하였다. 유기 MTBE (상부) 층을 추가 가공을 위해 저장하였다. 수성 층의 pH가 13 미만이면, 소량의 19% KOH 용액을 첨가하여 pH를 13으로 상승시켰다. 수성 (저부) 층을 MTBE로 2회 (첫번째로 208 ml MTBE로, 두번째로 155 ml MTBE로) 역 추출하고, 유기 층을 매번 추가 가공을 위해 저장하였다. 저장된 유기 층을 합치고, 합쳐진 유기 층을 공비 증류에 적용하여 물을 제거하고 대기압에서 140 ml의 표적 부피로 증류시켰다. 이어서 공정 스트림을 여과하여, 불용성 물질 (예를 들어, 물의 제거로 인해 침전된 염)을 제거하고, 여액을 깨끗한 반응기로 옮겼다. 775 ml의 이소프로판올을 첨가하고 (약 1030 ml의 총 공정 스트림 부피 생성), 45℃ 미만에서 진공 증류를 통해 용매 전환을 수행하여 이소프로판올 중의 (S)-(4,5-디히드로-7H-티에노[2,3-c]피란-7-일)-N-메틸메탄아민의 10%-15% 용액을 얻었다.
다양한 실시양태에서, 첨가된 이소프로판올의 양은 유리 염기 (화합물 F) 중량 % 농도를 6-7%로 조정하도록 선택하였다. 반응 혼합물을 20±2℃로 냉각시키고, 여과하고, 필터를 78 ml 이소프로판올로 세척하고, 여액을 깨끗한 반응기로 옮겼다. 이어서 이소프로판올 중의 6% HCl (w/w) 용액 201.6 g을 약 20±2℃에서 45분에 걸쳐 반응기에 첨가하였다. 다양한 실시양태에서, HCl의 표적량은 유리 염기 (화합물 F) 몰 당량에 대하여 약 10% 과량임을 이해하여야 한다. HCl을 하기와 같이 첨가하였다: 먼저 10%를 15 min에 걸쳐 첨가하고, 다음 30%를 15 min에 걸쳐 첨가하고, 이어서 나머지를 15 min에 걸쳐 첨가하였다. 약 740 ml의 공정 스트림 부피로, 5 L 스케일 반응기 내에서 160 rpm 내지 270 rpm으로 후퇴 곡선 임펠러를 사용하였고, 명백한 응집이 관찰되지 않으면서 타당하게 사이징된 입자 및 입자 분포를 생성하였다. 형성된 슬러리를 20분에 걸쳐 40±2℃로 선형으로 가온시키고 40±2℃에서 약 30분 동안 유지하였다. 이어서 이를 20분에 걸쳐 20±2℃로 선형으로 냉각시켰다. 20±2℃에서 약 30분 동안 교반 후 슬러리를 여과하고 생성물 케이크를 이소프로판올로 (첫번째로 86 ml로, 두번째로 92 ml로) 세척하였다. 케이크를 40±2℃에서 진공 하에 일정한 중량까지 건조시켜 (S)-(-)-TPMA 히드로클로라이드 (화합물 G)를 백색 결정질 고체로서 수득하였고, 약 84%의 수율을 얻었다.
반응식 4의 단계 4b에서, 느린 첨가, 즉 낮은 과포화 생성 속도는, 요망되는 블록 (S)-(-)-TPMA HCl 결정 (형태 A)의 형성을 유리하게 하면서 원치않는 니들 (형태 B)의 생성을 감소시키고, 보다 고온은 형태 B에 비해 블록 유사 형태 A의 형성을 유리하게 하였다.
이 실시예 4에서 얻어진 (S)-(-)-(4,5-디히드로-7H-티에노[2,3-c]피란-7-일)-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드 (화합물 G)의 1H NMR 스펙트럼은 하기 특징을 갖는다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ (ppm): 2.53 (s, 3 H, -CH3); 2.5-2.8 (m, ,2 H, -CH2-); 3.15-3.37 (2dd, 2 H, CH2-NH); 3.77 및 4.13 (2ddd, 2 H, CH2-O); 5.19 (dd, 1 H, O-CH-C=); 6.95 (d, J = 5 Hz, 1 H, HC=); 7.49 (dd, J = 5 Hz, 1 H, HC=); 9.12 (br, 2 H, NH2 +).
FIG. 21 및 22는 형태 A의 (S)-(4,5-디히드로-7H-티에노[2,3-c]피란-7-일)-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드에 대한 XRPD 패턴을 제시하고; FIG. 21은 투과 모드에서 측정된 XRPD이고 FIG. 22는 반사 모드에서의 것이다. FIG. 23은 다형체 형태 A의 (S)-(4,5-디히드로-7H-티에노[2,3-c]피란-7-일)-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드에 대한 DSC 온도기록도이다.
제제 및 제조
화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 적어도 하나의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제제, 또는 그와 유사한 방법이, 예를 들어, PCT 특허 공개 번호 WO2019/161238에 개시되어 있으며, 이 특허 공개는 모든 목적상 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
일부 실시양태에서는, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 적어도 하나의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 일부 실시양태에서는, 표 23 및 표 24에 기재된 제제와 실질적으로 유사한 제약 조성물이 제공된다.
표 23
통상적 블렌드 제제
표 24
압축 제제를 위한 통상적 블렌드 제제를 사용한 조성물
실시예 5: 화합물 1의 전임상 남용 가능성 평가
화합물 1은 정신분열증의 측면과 관련된 다수의 동물 모델에 걸쳐 광범위한 효능을 나타낸 독특한, 비-D2, 비-5-HT2A 작용 메커니즘 (MOA)을 갖는 향정신성 작용제이다. 화합물 1의 항정신병 효능을 담당하는 분자 표적은 완전히 밝혀지지 않았지만 미량 아민 관련 수용체-1 (TAAR1) 및 5HT1A 수용체의 아고니즘을 포함한다. 동물 모델에서 그의 독특한 MOA 및 프로파일에 기초하여, 화합물 1은 정신분열증 및 잠재적으로 다른 신경정신의학적 장애의 치료를 위한 유망한 후보를 나타낸다. 예를 들어 하기 문헌 참조: Koblan et al. The New England Journal of Medicine 382(16), 1497-1506 (2020); Dedic et al. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 371, 1-14 (2019). 화합물 1의 중추 신경계 활성을 감안할 때, 남용에 대한 잠재적 위험을 평가하기 위해 화합물 1로 일련의 비임상 연구를 수행하였다. 미국 식품의약국 (FDA)은 약물의 남용 가능성을 평가하기 위한 지침 문서를 제공하며: "Assessment of Abuse Potential of Drugs. Guidance for Industry. January 2017", 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 화합물 1이 인간 남용 가능성을 시사하는 행동 변화를 생성하는지의 여부를 평가하기 위해 일련의 남용-관련 동물 행동 연구 (자가-투여 및 약물 차별)를 수컷 및 암컷 래트에서 수행하였다. 추가로, 수컷 래트에서 코카인-추구 행동의 복원을 차단할 화합물 1에 대한 가능성을 조사하기 위해 연구를 수행하였다.
실험적으로 나이브 래트를 베딩을 함유하는 플라스틱 케이지에 개별적으로 하우징하였다. 하우징 룸을 제어된 주변 온도 및 상대 습도에서 12/12-시간의 명/암 사이클 하에 유지하였다. 동물을 실험 시작 전에 실험실 조건에 적응시키고 물에 자유롭게 접근할 수 있게 하였다. MDMA 약물 차별 연구에서 암컷 래트의 훈련을 제외하고는, 훈련 및 조작적 행동의 유지를 용이하게 하기 위해 음식에 대한 접근은 제한되었다. 실험은 소음-감쇠, 통풍 큐비클 내에 위치한 조작 챔버 (엠이디 어소시에이츠, 인코포레이티드(MED Associates, Inc.), 미국 버몬트주 세인트 알반스)에서 수행되었다. 각각의 챔버에 식품 펠릿 디스펜서에 연결된 식품 용기 근처에 위치한 자극 조명, 레버(들)를 장착하였다. 복원 연구에 사용된 챔버에는 또한 소날러트(Sonalert)® 톤 발생기를 장착하였다.
자가-투여 연구: 조작적 훈련의 성공적 완료 및 정맥내 (i.v.) 카테터삽입 수술로부터의 회복 후, 자가-투여 훈련 세션을 수행하였다 (FR10 일정 하에 0.5 mg/kg/주입 코카인, FR5 일정 하에 0.07 mg/kg/주입 암페타민, 또는 FR3 일정 하에 0.015 mg/kg/주입 헤로인). 훈련 약물 반응 안정화 후, 자가-투여가 끝날 때까지 식염수를 대체하였다. 조작적 행동에 대한 화합물 1의 효과의 평가에 기초하여 선택된, 화합물 1의 상승 i.v. 용량을 적어도 5개의 연속 시험 세션 동안 훈련 약물에 대해 대체하였다. 훈련 약물 (0.25 mg/kg/주입 코카인, 0.07 mg/kg/주입 암페타민, 0.015 mg/kg/주입 헤로인)로의 간헐적 재시험을 수행하여 자가-투여 행동의 유지를 보장하였다. 안정적 반응의 최종 3개 세션에 걸친 평균 주입 수 (또는 안정적 반응이 없는 경우에는 10개 세션의 평균)를 각각의 동물에 대해 계산하였다.
FIG. 24A, FIG. 24B, 및 FIG. 24C는, 각각 코카인, 암페타민 또는 헤로인을 자가-투여하도록 훈련된 래트에 의해 화합물 1이 자가-투여되지 않았음을 보여준다. 수컷 SD 래트 (n=10)에서 자가-투여 (코카인 대체) 시험에서의 평균 (±SEM) 주입 수는 각각 0.1, 0.3 및 1 mg/kg/주입의 화합물 1 용량 수준에서 세션 당 1.9 ± 0.4, 1.5 ± 0.3 및 1.0 ± 0.3이었다. 각각의 화합물 1 용량 수준에서의 평균 주입 수는 선행하는 코카인 세션 평균보다 현저히 더 낮았고 (범위 32.7 ± 2.1 내지 33.4 ± 2.7; 터키의 다중 비교 시험에 의해 p < 0.001), 비히클 (2.2 ± 0.5) 또는 식염수 (3.1 ± 0.3) 대조군과 유의하게 상이하지 않았다.
수컷 SD 래트 (n=12)에서 자가-투여 (암페타민 대체)에서의 평균 (±SEM) 주입 수는 각각 0.1, 0.3 및 1 mg/kg/주입의 화합물 1 용량 수준에서 세션 당 2.5 ± 0.3, 2.4 ± 0.6 및 1.8 ± 0.3이었다. 각각의 화합물 1 용량 수준에서의 평균 주입 수는 선행하는 암페타민 세션 평균보다 현저히 더 낮았고 (범위 18.5 ± 0.5 내지 19.4 ± 0.6; 터키의 다중 비교 시험에 의해 p < 0.001), 비히클 (3.5 ± 0.6) 또는 식염수 (3.4 ± 0.4) 대조군과 유의하게 상이하지 않았다.
수컷 SD 래트 (n=8-9/세션)에서 자가-투여 (헤로인 대체)에서의 평균 (±SEM) 주입 수는 각각 0.01, 0.03, 0.1, 및 0.3 mg/kg/주사의 화합물 1 용량 수준에서 8.0 ± 2.5, 5.4 ± 0.9, 6.4 ± 1.4, 및 4.4 ± 0.5였다. 각각의 화합물 1 용량 수준에서의 통계적으로 조정된 평균 주입 수는 헤로인 획득 세션 평균보다 현저히 더 낮았고 (19.0 ± 0.4, 듀넷의 시험에 의해 p < 0.001), 식염수 소거 세션 평균 (4.8 ± 0.2)과 유의하게 상이하지 않았다.
약물 차별: 조작적 훈련의 성공적인 완료 후, 래트의 별도의 그룹을, 식품 강화제를 사용한 2-선택 레버-누르기 시험 (암페타민에 대하여 FR10, MDMA에 대하여 FR5)에서 훈련 약물 (0.6 mg/kg 암페타민 i.p. 또는 1.25 mg/kg 3,4-메틸렌디옥시메트암페타민 (MDMA) i.p.)과 식염수를 차별하도록 훈련시켰다. 훈련 물질을 세션 15분 전에 투여하였다. 각각의 동물이 차별 훈련 기준을 달성하였을 때, 화합물 1 또는 부스피론 용량을 시험 세션 전에 경구 투여하였다. 훈련 약물-적절 레버에 대한 총 반응의 백분율 및 반응률을 각각의 래트에 대해 계산하였다.
FIG. 25A 및 FIG. 25B는, 화합물 1이 래트에서 암페타민 큐로 일반화되지 않았음을 보여준다. 수컷 SD 래트 (n=10)에서, 각각 3, 10, 및 30 mg/kg 화합물 1에서 3.5% (± 2.0%), 11.2% (± 5.8%) 및 13.7% (± 6.6%)의 평균 (±SEM) 암페타민-적절 레버 반응이 관찰되었다. 평균 (±SEM) 반응률 (반응/s)은 3 또는 10 mg/kg 화합물 1에서 영향받지 않았다 (비히클에서의 0.91 ± 0.13 반응/s에 대하여, 각각 0.77 ± 0.12 또는 0.69 ± 0.10, p > 0.05). 30 mg/kg에서는, 화합물 1이 반응률을 현저히 감소시켰다 (0.42 ± 0.05, 터키의 다중 비교 시험에 의해 *p < 0.001).
FIG. 26A 및 FIG. 26B는, 화합물 1이 래트에서 i.p. MDMA 큐로 부분적으로 일반화되었음을 보여준다. 암컷 리스터 후디드(Lister hooded) 래트 (n=6-7/용량)에서, 화합물 1은, 3 또는 10 mg/kg에서, MDMA 큐로 일반화되지 않았다 (각각 MDMA로 19.8 ± 8.5% 및 15.1 ± 8.1% 일반화). 30 mg/kg에서, 화합물 1은 MDMA 큐로 부분적으로 일반화되었다 (43.0 ± 17.6% 일반화). 화합물 1 용량 어떤 것도 레버 누름의 허용불가능한 억제를 초래하지 않았다. 암컷 리스터 후디드 래트 (n=6/용량)에서, 부스피론은, 0.3 또는 1 mg/kg에서, MDMA 큐로 일반화되지 않았다 (각각 MDMA로 6.6 ± 3.9% 또는 10.8 ± 7.9% 일반화). 최고 용량에서, 부스피론은 MDMA 큐로 부분적으로 일반화되었다 (37.2 ± 20.4% 일반화). 부스피론 용량 어떤 것도 레버 누름의 허용불가능한 억제를 초래하지 않았다.
MDMA 및 5-HT2A 작동제 환각제는 MDMA 차별적 큐로 완전히 일반화된다. MDMA의 차별적 큐에는 5-HT1A-매개 구성요소가 있는데, 이는 승인된, 예정되지 않은, 항불안제 약물인 5-HT1A 부분적 작동제인 부스피론이 MDMA 큐에 부분적으로 일반화되기 때문이다. 부스피론과 유사하게, 화합물 1은 MDMA 큐에 부분적으로 일반화된다. 부스피론과 같이, 화합물 1은 MDMA 큐에 부분적으로 일반화된다. 결과는, 화합물 1이 MDMA-유사 또는 5-HT2A 작동제-유사 향정신성 효과를 생성하지 않음을 나타낸다. 임의의 특정 이론에 의해 국한되길 원하지 않지만, 화합물 1의 최고 용량으로 관찰된 부분적 일반화는 그의 5-HT1A 작동제 특성으로부터 유래할 가능성이 가장 높다.
코카인 복원: i.v. 카테터삽입 수술로부터의 회복 후, 래트를 FR1 하에 코카인 (0.5 mg/kg/주입)을 자가-투여하도록 훈련시켰고, 그 동안 각각의 활성 레버 누름은 주입 전달 뿐만 아니라 주입의 지속기간 동안 소날러트® 톤 소리, 깜박이는 자극 조명, 및 하우스 조명의 소광을 생성하였다. 성공적인 코카인 자가-투여 훈련 후, 소광 세션을 "프라임" 또는 "큐" 조건 하에 수행하였다. "프라임" 소광 세션 동안, 코카인 주입은 전달되지 않았고; 소광 동안 다른 조건은 자가-투여 동안의 것들과 동일하였다. "큐" 소광 세션 동안, 하우스 조명이 켜지고, 레버가 연장되었지만, 주입이 투여되지 않았으며 임의의 다른 예정된 자극 변화도 나타나지 않았다. 복원 시험 동안 조건은 소광 동안의 것들과 동일하였지만, 단 화합물 1의 경구 용량 (1-10 mg/kg) 또는 그의 비히클은 세션 전 60분에 투여되었고, (a) 17 mg/kg i.p. 코카인은 세션 전 10분에 투여되거나 ("프라임"); 또는 (b) 코카인 자가-투여 주입은 일어나지 않았고, 이전에 코카인 주입과 관련된 큐가 복원 시험 세션 ("큐")의 시작시 및 각각의 우측 레버 누름 후에 6초 동안 비-우발적으로 제시되었다. 복원 시험 세션 동안 활성 레버 누름의 평균 수를 각각의 동물에 대해 계산하였다.
FIG. 27A 및 FIG. 27B는, 화합물 1이 코카인 (0.5 mg/kg/주입)을 자가-투여하도록 훈련된 래트에서 큐-유도된 반응 복원을 감쇠시켰음을 보여준다. 화합물 1 (10 mg/kg)은 수컷 롱-에반스 후디드(Long-Evans hooded) 래트 (n=11-12/그룹)에서 큐-복원 반응을 현저히 감소시켰다. 큐-유도 복원 시험 세션 동안 활성 레버 누름의 평균 (±SEM) 수는 각각 비히클, 1, 3, 또는 10 mg/kg 화합물 1에 대하여 90.08 ± 17.86, 94.92 ± 16.83, 57.27 ± 9.36, 및 45.36 ± 5.55였다 (보정되지 않은 피셔의 LSD 시험에 의해 *p < 0.05). 화합물 1 (1, 3 또는 10 mg/kg)은 수컷 롱-에반스 후디드 래트 (n=11-12/그룹)에서 코카인 프라임-복원 반응을 유의하게 감소시키지 않았다. 코카인 프라임-유도 복원 시험 세션 동안 활성 레버 누름의 평균 (±SEM) 수는 각각 비히클, 1, 3, 또는 10 mg/kg 화합물 1에 대하여 84.38 ± 14.65, 109.82 ± 22.16, 77.08 ± 19.70, 및 70.17 ± 17.78이었다.
암페타민 또는 코카인을 자가-투여하도록 훈련된 래트는 화합물 1을 자가-투여하지 않았다. 유사하게, 화합물 1은 저용량의 헤로인을 자가-투여하도록 훈련된 래트에서 포지티브 강화되지 않았다. 설치류에서의 자가-투여 절차의 확립된 예측 타당성에 기초하여, 이들 결과는 인간에서의 화합물 1의 강화 효과의 부재를 시사한다. 3 내지 30 mg/kg의 행동-활성 용량 범위에 걸쳐, 화합물 1은 약물 차별 절차에서 암페타민 큐에 대해 훈련된 래트에서 암페타민과 유사한 주관적 특성을 나타내지 않았다. 5-HT1A 부분 작동제 활성을 갖는 예정되지 않은 항불안제인 부스피론 및 화합물 1은 MDMA에 의해 유발된 큐에 대한 약한 (<50%) 부분적 일반화를 나타내었다. 종합적으로, 이들 결과는, 화합물 1이 인간에서 기분전환적(recreational) 남용의 위험을 제기할 가능성이 없음을 시사한다. 추가로, 복원 연구 결과는, 물질 사용 장애의 치료에서의 화합물 1의 잠재적인 치료적 유용성을 시사한다.
신체적 의존:
금단-유도 신체적 의존을 생성할 화합물 1의 가능성의 평가를 수행하였다.
래트에게 비히클을 경구로 매일 1회 (q.d.) 투여하여, 이들을 기준선기 (제-6일 내지 제0일) 동안 투여에 익숙하게 하고, 체중에 기초한 용량 부피 (5 ml/kg/투여)를 사용하여 제1일 내지 제46일에 매일 2회 (b.i.d.) 비히클, 화합물 1, 또는 디아제팜을 투여하였다. 금단기 동안에는 동물에게 투여하지 않았다. 모든 동물이 매일 개별적으로 관찰되도록 아침 투여는 시차를 두었다.
기준선기: 7일 비히클 제-6일 내지 제0일
약물 투여기: 46일 제1일 내지 제46일
금단기: 7일 제47일 내지 제53일
종결: 약물 금단의 제8일 (제54일)
제-6일 내지 제46일에 각각의 투여 세션 전에, 또한 금단기 동안 아침에 체중을 기록하였다. 아침 투여 세션 전에 기록된 체중만이 통계 분석에 사용되었다. 음식 및 물 섭취를 투여 직전에 제-6일 내지 제46일에 아침에, 또한 금단기의 아침에 매일 1회 측정하였다. 체온을 투여 직전에 제-6일 내지 제46일에, 또한 금단 동안 체중 측정 직전에 직장 프로브를 사용하여 매일 1회 측정하였다. 상세한 관찰 체크리스트를 사용하여 투여 동안 약리학적 효과 및 금단기에서의 약물 의존의 임의의 신체적 또는 행동적 징후를 기록하였다. 기준선 및 투여기 동안 아침 투여 후 2 min 기간 1 hr 동안, 또한 제46일에 및 금단기 동안 매일 2회 지붕이 열린 홈 케이지 (연구 전반에 걸쳐 이들이 유지된 보관 룸 내)의 작업대에서 래트를 관찰하였다. 데이터 해석 목적상, 금단은 디아제팜 또는 화합물 1의 최종 투여 5 hr 후에 이 관찰이 발생하였기 때문에 신체적 및 행동적 징후에 대한 관찰을 제46일pm에 시작하는 것으로 정의된다. 다른 모든 종점에 대하여, 금단은 제47일에 시작한다.
13마리의 래트 (혈액 샘플링을 위한 12마리의 래트 및 1마리의 스페어)의 3개 그룹에 제1일 내지 제46일에 비히클 또는 화합물 1 (3 및 10 mg/kg p.o., b.i.d.)을 투여하여 주요기에서 래트에 대한 투여 요법을 반영하였다. 혈액 샘플을 제1일, 제23일 및 제46일에 하기 시점에 수집하였다 (시점 당 n=3 래트): 투여-전, 30 min, 1 hr, 2 hr, 4 hr, 7 hr, 7.5 hr, 8 hr, 9 hr, 11 hr 및 24 hr. 투여 제제 분석을 수행하였다.
결과: 비히클-처리된 대조군 그룹에서의 래트는, 기준선, 투여-중(on-dose) 및 금단기 동안, 일반적으로 낮은 발생률로 (2-3마리 래트), 행동적 및 신체적 징후를 거의 나타내지 않았다. 기준선기 동안, 이들은 뒷다리로 서기(rearing), 소리에 대한 증가된 반응 (손가락 클릭에 대한 반응) 및 투여/온화한 통제에 대한 증가된 과민성으로 제한되었다. 투여-진행기(on-dose phase) 동안, 뒷다리로 서기, 케이지로부터의 탈출 시도, 증가된 운동 활동, 소리에 대한 증가된 반응, 입모 및 얼룩진 털이 관찰되었다. 단지 뒷다리로 서기는 중간 정도 발생률로 관찰되었다 (제4, 5 및 9일; 4마리 래트). 비히클의 투여가 갑작스럽게 종료되면, 소리에 대한 증가된 반응의 증가만이 관찰되었고, 투여-중 기간의 제42-46일am에 대하여 낮은 발생률을 가졌다. 금단 기간 동안 행동은 케이지로부터의 탈출 시도, 증가된 운동 활동, 소리에 대한 증가된 반응 및 얼룩진 털로 제한되었고, 또한 증가된 운동 활동을 제외하고는 낮은 발생률을 가졌다 (제49일am; 4마리 래트).
화합물 1 (3 mg/kg/일 p.o., b.i.d.)은, 금단기 동안 일일 변화, 및 투여기 동안 매일, 매주 및 전체적으로 나타낼 때, 투여기 동안 체중, 음식 섭취, 물 섭취 및 체온에 대한 영향이 없었다. 화합물 1 (3 mg/kg p.o. b.i.d.) 투여의 중지는 금단의 제4일 (제50일)에 비히클에 비해 일일 음식 섭취의 분리된, 그러나 현저한 증가와 관련되었지만; 금단 동안 음식 섭취의 일일 변화 (제42일 내지 제46일의 평균과의 차이)로서 데이터를 분석할 때에는 유의한 변화가 인지되지 않았다. 비히클에 비해 일일 물 섭취의 유의한 증가가 금단의 제1일 내지 제5일 (제47-51일)에 관찰되었다. 이는 투여의 제42-46일에 비해 금단의 제4일 및 제5일 (제50일 및 제51일)의 물 섭취의 일일 변화의 유의한 증가에 반영되었다. 화합물 1 (3 mg/kg p.o. b.i.d.)로부터의 금단은 체중 또는 체온에 대한 유의한 영향이 없었다. 화합물 1 (3 mg/kg p.o. b.i.d.)은, 낮은 내지 중간 정도 발생률로, 뒷다리로 서기, 증가된 신체 톤, 증가된 운동 활동, 소리에 대한 증가된 반응, 입모, 및 얼룩진 털을 생성하였다. 증가된 운동 활동 및 증가된 신체 톤은 투여의 최초 1 내지 2주 내에 현저히, 그러나 비-단독적으로 관찰되었으며, 소리에 대한 증가된 반응은 투여기 전반에 걸쳐 산발적으로 관찰된 반면, 입모 및 얼룩진 털은 투여-진행기 전반에 걸쳐 관찰되었다. 화합물 1 (3 mg/kg p.o. b.i.d.)의 투여가 종결되었을 때, 관찰된 유일한 새로운 행동은 4일 (pm)의 낮은 발생률의 이 떨기(teeth chattering) 및 또한 낮은 발생률의 얼룩진 코였다. 추가로, 투여-진행기 (제42-46일am)의 종료에 대하여, 구부린 자세의 증가, 증가된 운동 활동, 입모 및 얼룩진 털이 금단 기간 동안 관찰되었다. 비히클에 비해, 금단 기간 동안, 구부린 자세, 뒷다리로 서기, 소리에 대한 증가된 반응, 입모, 이 떨기, 얼룩진 털 및 얼룩진 코의 증가된 발생률, 케이지로부터의 탈출 시도, 및 증가된 운동 활동의 감소된 발생률이 있었다. 화합물 1 (10 mg/kg p.o. b.i.d.)은 투여 기간의 최초 4일에 걸쳐 초기 체중 손실과 관련되었고, 이는 제36일까지 대부분의 투여일에 비히클-처리된 대조군에 비해 현저히 더 낮은 일일 체중을 초래하였다. 투여-진행기 종료시, 래트의 체중은 비히클 대조군 그룹보다 -2.6% 더 낮았다 (p=0.088). 화합물 1 (10 mg/kg p.o. b.i.d.)은 제1주 (제2일, 제3일, 제7일) 동안 현저히 더 낮은 일일 음식 섭취와 관련되었고, 그 후에는 산발적이었다 (제8일, 제11일, 제12일, 제13일, 제23일 및 제45일 (범위 -11.2% 내지 -25.9% 제1주 및 범위 -8.0% 내지 -14.5% 제2-6주). 이는 제1주 내지 제4주 동안 및 전체적으로 더 낮은 평균 주간 음식 섭취에 반영되었다. 화합물 1 (10 mg/kg p.o. b.i.d.)은 또한 현저히 더 낮은 일일 물 섭취와 관련되었다 (제1일, 제9일, 제11일, 제13일, 제15일 및 제23일). 이 영향은 데이터를 매주 또는 전체적으로 분석하였을 때 입증되는 바와 같이 제1주 및 제2주로 제한되었다. 투여기 동안 체온에 대한 영향은 관찰되지 않았다. 화합물 1 (10 mg/kg p.o. b.i.d.)의 갑작스런 중지 후 금단의 제1일 내지 제7일 (제47일 내지 제53일)의 일일 체중은 비히클 그룹보다 더 낮았지만 유의하게 상이하지는 않았고, 비히클 대조군 수준으로 서서히 복귀하였다. 체중을 7-일 금단기 동안 체중의 누적 변화 (제46일과의 차이)로서 나타낼 때, 제46일로부터 제53일까지 누적 체중 증가에서의 점진적 증가는, 아마도 투여 기간 동안 관찰된 체중 증가에 대한 화합물 1-관련 체중 감소의 역전이 관찰되었고, 제53일에 통계적 유의성에 도달함을 나타낸다. 일일 음식 섭취는 금단의 제1일 (제47일)에 현저히 더 낮게 남아 있었고, 이어서 제4일 및 제7일 (제50일 및 제53일)에 대조군 수준 초과로 증가하였다. 음식 섭취를 금단 동안 음식 섭취에서의 일일 변화 (제42일 내지 제46일의 평균과의 차이)로서 분석하였을 때, 금단의 제1일 및 제5일 (제47 및 51일)에 유의한 감소 및 제4일 및 제7일 (제50일 및 제53일)에 증가가 있었다. 그러나, 제51일의 영향은, 유사한 감소가 이 날의 모든 투여 그룹에 걸쳐 관찰되었기 때문에, 약물 관련 금단 영향을 나타내는 것으로 고려되지 않는다. 그 결과, 금단 동안에는 음식 섭취의 초기 감소가 있고, 그 후 금단기 종료를 향할수록 음식 섭취가 점차적으로 증가하는 것으로 고려된다. 이러한 증가는 아마도 투여기 동안 화합물 1 관련 음식 섭취 감소의 역전을 반영한다. 데이터를 물 섭취의 일일 변화로서 나타낼 때 (투여의 최종 5일과 비교할 때), 금단 기간 전반에 걸쳐 (제47일 내지 제53일), 또한 제47일 내지 제53일 (금단의 제1일 내지 제7일)에 현저히 더 높은 일일 물 섭취가 관찰되었다. 데이터를 투여의 최종 5일 (제42일 내지 제46일) 동안 평균 체온과의 차이로서 분석하였을 때에만, 체온에서의 분리된 유의하게 더 낮은 일일 변화가 금단의 제3일 (제49일)에 관찰되었고; 일일 체온은 비히클에 대하여 금단 동안 변경되지 않았다. 구부린 자세, 입모, 처진 복부, 증가된 신체 톤, 증가된 운동 활동, 소리에 대한 증가된 반응, 및 얼룩진 털을 포함한, 명백한 행동적 및 신체적 징후가 투여 동안 낮은 내지 높은 발생률로 관찰되었다. 화합물 1 (10 mg/kg p.o. b.i.d.) 투여의 중지 후, 5개의 새로운 행동 및 신체적 징후가 낮은 발생률로 관찰되었다: 떨림 (제48일pm; 2마리 래트), 안검하수 (제47일pm, 제48일pm 및 제49일pm; 2-3마리 래트), 불규칙 호흡 (제47일pm 및 제49일pm; 2마리 래트). 이 떨기 (제47일pm, 제49일pm 및 제51일pm; 2마리 래트) 및 얼룩진 코 (제46일pm, 제47일pm, 제48일pm, 제49일pm-제51일am, 및 제53일am/pm; 2-3마리 래트). 추가로, 투여-진행기 (제42-46일am)의 종료에 대하여, 뒷다리로 서기, 케이지로부터의 탈출 시도 및 증가된 운동 활동에서의 발생률 증가가 금단 기간 동안 관찰되었다. 또한, 투여-진행기의 종료에 대하여, 처진 복부, 구부린 자세, 소리에 대한 증가된 반응 및 입모의 감소된 발생률이 있었다. 비히클에 비해, 처진 복부, 구부린 자세, 뒷다리로 서기, 이 떨기, 떨림, 소리에 대한 증가된 반응, 입모, 증가된 신체 톤, 안검하수, 불규칙 또는 증가된 호흡, 증가된 운동 활동, 얼룩진 털 및 얼룩진 코의 금단기 동안의 증가된 발생률 및 케이지로부터의 탈출 시도의 감소된 발생률이 있었다.
디아제팜을 용량-상승 요법을 사용하여 투여하였다 (10/15/20 mg/kg p.o. b.i.d. 제1-5/6-18/19-46일에). 디아제팜은 제1일 내지 제18일에 일일 체중에 대한 영향이 없었지만, 비히클-처리된 대조군과 비교할 때 제19일 내지 제46일에 이 파라미터를 현저히 증가시켰다. 이는 전체 투여 기간에 걸친 현저히 더 높은 체중 증가에 반영되었다. 투여기 종료시, 디아제팜이 투여된 래트의 체중은 비히클 수용된 것들보다 5.4% 더 컸다. 이 체중 증가는 현저히 더 높은 제7일로부터 나아가 대부분의 날의 음식 섭취, 제2주 내지 제5주, 제36-45일 동안 평균 일일 음식 섭취 및 투여-진행기 동안의 전체적인 일일 음식 섭취와 관련되었지만, 물 섭취에는 영향이 없었다. 디아제팜 투여는 또한 투여-진행기 전반에 걸쳐 더 높은 일일 체온을 초래하여 제2일 내지 제4일, 제7일, 제12일, 제28일 내지 제31일, 제33일 내지 제35일, 제37일, 제38일, 제40일, 제41일 및 제44일에 통계적 유의성에 도달하였다. 이는 제1주, 제4주, 제5주 및 제36일 내지 제46일 동안 및 투여-진행기 동안 전체적으로 현저히 더 높은 평균 체온에서 반영되었다. 디아제팜 투여의 금단에 따라, 일일 체중 감소 또는 보다 낮은 체중 증가가, 감소된 음식 소비, 물 섭취, 및 체온 (투여 기간에 대하여)과 함께 인지되었고, 이는 음식 및 물 섭취의 경우에 금단의 제1일에 특히 현저하였고 금단기에 걸쳐 약화되었다. 운동실조/구르는 보행, 구부린 자세, 높은 스테핑 보행, 가라앉은 행동, 뒷다리로 서기, 케이지로부터의 탈출 시도, 증가된 신체 톤, 감소된 신체 톤, 증가된 운동 활동, 소리에 대한 증가된 반응, 및 얼룩진 털을 포함한, 명백한 행동적 및 신체적 징후가 디아제팜 투여 동안 낮은 내지 높은 발생률로 관찰되었다. 낮은 발생률 행동은 또한 점핑, 감소된 운동 활동, 안구돌출, 불규칙 호흡, 감소된 호흡, 및 무의미한 씹기(vacuous chewing) 운동을 포함하였다. 많은 행동적 및 신체적 징후의 발생률은 금단에 따라 대조군 수준으로 빠르게 복귀하거나 금단기 동안 현저히 감소하는 것으로 인지되었다. 그러나, 처진 복부, 증가된 호흡 및 얼룩진 코가 비록 낮은 내지 중간 정도 발생률로라도 관찰되었고, 이는 투여-진행기 동안에는 관찰되지 않았던 것이다. 추가로, 투여-진행기 (제42-46일am)의 종료에 대하여, 뒷다리로 서기, 증가된 신체 톤, 소리에 대한 증가된 반응, 입모, 얼룩진 털 및 높은 스테핑의 발생률 증가가 금단 기간 동안 관찰되었다. 또한, 투여-진행기의 종료에 대하여, 운동실조/구르는 보행, 구부린 자세, 점핑, 케이지로부터의 탈출 시도, 증가된 운동 활동, 감소된 호흡 및 무의미한 씹기의 감소된 발생률이 있었다. 비히클에 비해, 금단기 동안 처진 복부, 구부린 자세, 높은 스테핑, 뒷다리로 서기, 감소된 운동 활동, 불규칙 또는 증가된 호흡, 소리에 대한 증가된 반응, 입모, 증가된 신체 톤, 얼룩진 털 및 얼룩진 코의 증가된 발생률이 있었다. 추가로, 증가된 운동 활동 및 케이지로부터의 탈출 시도의 관찰 감소가 있었다. 모든 용량의 제제 샘플은 ± 10%의 허용 기준 내에 있었다. 각각, 534, 490 및 520 ng/ml의 제1일, 제23일 및 제46일의 최대 농도 (Cmax)는 3 mg/kg p.o. b.i.d.에서 달성되었고, 1390, 1690 및 1940 ng/ml는 10 mg/kg p.o. b.i.d.에서 달성되었다. 이 연구에서 3 및 10 mg/kg p.o. b.i.d.의 화합물 1의 용량은, 그의 임상적 유효 용량 (100 mg 용량, Cmax = 431 ng/ml; 화합물1 조사자 브로셔(Compound1 Investigators Brochure), 버전 9.0)에서의 인간 약물 노출보다, 각각 1.14 내지 1.23 및 3.23 내지 4.50배 더 큰 노출을 달성하였다.
결론: 이 연구는 적절한 투여 지속기간, 갑작스런 투여 중단, 투여 금단 후 며칠 동안의 빈번한 모니터링을 포함하여, 신체적 의존 증후군을 유도할 가능성의 결정을 위한 허용 기준을 준수한다 (CHMP/EMA, 2006; CDER/FDA, 2017). 46일 동안 투여 중지 후, 식욕저하 및 갈증저하를 포함한 디아제팜 금단 징후의 전형적 패턴이 관찰되었다. 신체적 의존은, 비히클에 비해, 갑작스런 투여 중지 후 많은 행동적 및 신체적 징후의 출현, 또는 발생률 변화에 의해 입증되었다. 제46일의 화합물 1로의 투여 (3 mg/kg p.o. b.i.d.)의 중지는 금단을 시사하는 행동 및 신체적 징후 (과대갈증, 구부린 자세, 뒷다리로 서기. 소리에 대한 증가된 반응, 입모, 이 떨기, 얼룩진 털, 얼룩진 코 및 케이지로부터의 탈출 시도)의 발생률 변화를 초래하였다. 또한, 일시적 식욕저하, 과대갈증, 및 금단을 시사하는 행동 및 신체적 징후 (처진 복부, 뒷다리로 서기, 증가된 운동 활동, 소리에 대한 증가된 반응, 이 떨기, 떨림, 안검하수, 입모, 구부린 자세, 얼룩진 털, 얼룩진 코, 증가된 신체 톤, 케이지로부터의 탈출 시도, 및 불규칙 또는 증가된 호흡)의 발생률 변화에 의해 입증되는 화합물 1로의 투여 (10 mg/kg p.o. b.i.d.)의 중지 후 금단의 증거가 존재하였다.
요약하면, 3 또는 10 mg/kg p.o. b.i.d.로의 화합물 1의 46-일 투여 후 투여 중지는 신체적 의존을 나타내는 일부 금단 징후의 용량-의존적 증가를 초래하였다. 그러나, 화합물 1로부터의 금단 동안 생리학적 영향 및 신체적 징후의 발생률 및 중증도는 디아제팜 (10/15/20 mg/kg p.o. b.i.d.)에 대하여 금단기 동안 관찰된 것과 상이하였고, 이는 뚜렷하게 더 가벼운 금단 증후군을 시사한다.
본 발명의 다양한 바람직한 실시양태 [A] 내지 [CB]가 하기 텍스트에 기재된다:
[실시양태 A] 유해 사건의 임상적으로 유의한 위험을 유발하지 않는, 신경학적 또는 정신의학적 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 신경학적 또는 정신의학적 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 환자에게 치료 유효량의 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 환자는 임상적으로 유의한 유해 사건을 경험하지 않는 것인 방법:
[실시양태 B] 유해 사건의 임상적으로 유의한 위험을 유발하지 않는, 신경학적 또는 정신의학적 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 신경학적 또는 정신의학적 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 환자에게 치료 유효량의 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법:
[실시양태 C] 유해 사건의 임상적으로 유의한 위험을 유발하지 않는, 신경학적 또는 정신의학적 질환 또는 장애를 갖는 환자를 치료하는 방법으로서, 환자에게 치료 유효량의 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법:
[실시양태 D] 유해 사건의 임상적으로 유의한 위험을 유발하지 않는, 정신분열증의 치료를 필요로 하는 환자에서 정신분열증을 치료하는 방법으로서, 환자에게 치료 유효량의 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법:
[실시양태 E] 유해 사건의 임상적으로 유의한 위험을 유발하지 않는, 정신분열증을 갖는 환자를 치료하는 방법으로서, 환자에게 치료 유효량의 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법:
[실시양태 F] 환자에서 신경학적 또는 정신의학적 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 환자에게 치료 유효량의 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하며, 환자에서 도파민 D2에 대한 친화력을 갖는 항정신병 작용제와 관련된 유해 사건을 최소화하는 방법:
[실시양태 G] 환자에서 신경학적 또는 정신의학적 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 환자에게 치료 유효량의, 도파민 D2 수용체에 대한 직접적 친화력을 갖지 않는 항정신병 작용제를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 방법은 환자에서의 유해 사건을 실질적으로 갖지 않고, 유해 사건은 도파민 D2에 대한 친화력을 갖는 항정신병 작용제와 관련되는 것인 방법.
[실시양태 H] 도파민 D2 수용체에 대한 직접적 친화력을 갖지 않는 항정신병 작용제가 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염인, 상기 실시양태 [G]의, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법:
[실시양태 I] 신경학적 또는 정신의학적 질환 또는 장애에 대한 치료를 필요로 하는 환자에서 유해 사건을 최소화하는 방법으로서, 환자에게 치료 유효량의, 도파민 D2 수용체에 대한 직접적 친화력을 갖지 않는 항정신병 작용제를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항정신병 작용제는 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염이고, 방법은 도파민 D2 수용체에 대한 친화력을 갖는 항정신병 작용제와 관련된 유해 사건을 최소화하는 것인 방법:
[실시양태 J] 신경학적 또는 정신의학적 질환 또는 장애가 정신분열증인, 상기 실시양태 [A] 내지 [I] 중 어느 하나의, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 K] 정신분열증의 네가티브 증상을 치료하는 것을 추가로 포함하는, 상기 실시양태 [J]의, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 L] 신경학적 또는 정신의학적 질환 또는 장애가 정신분열증, 정신분열증과 관련된 인지 손상, 정신분열증 스펙트럼 장애, 정신분열증 네가티브 증상, 감쇠된 정신병 증후군, 전구성 정신분열증, 망상 장애, 정신병, 정신병적 장애, 섬망, 투렛 증후군, 범불안 장애 (GAD) 및 외상후 스트레스 장애를 포함한 불안 및 관련 장애, 행동 장애, 정동 장애, 우울증, 주요 우울 장애, 기분저하, 양극성 장애, 양극성 우울증, 치료-내성 우울증 (TRD), 및 주요 우울 장애 (MDD)를 포함한 기분 장애; 조증 장애, 계절성 정동 장애, 강박 장애, 기면증, REM 행동 장애, 약물 남용 또는 의존증, 레쉬-니한병, 윌슨병, 자폐 스펙트럼 장애, 치매, 치매 관련 정신병 (DRP), 파킨슨병 정신병 (PDP), 및 알츠하이머병 동요 및 정신병을 포함한 신경퇴행성 장애, 또는 헌팅턴 무도병인, 상기 실시양태 [A] 내지 [I] 중 어느 하나의, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 M] 상기 신경학적 또는 정신의학적 질환 또는 장애가 정신분열증, 감쇠된 정신병 증후군, 전구성 정신분열증, 분열성 인격 장애, 및 정신분열형 인격 장애로부터 선택되는 것인, 상기 실시양태 [A] 내지 [J] 또는 [L] 중 어느 하나의, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 N] 상기 정신병이 기질 정신병, 약물-유도 정신병, 파킨슨병 정신병, 및 흥분성 정신병으로부터 선택되는 것인, 상기 실시양태 [L]의, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 O] 환자가 적어도 하나의 전형적 항정신병 작용제 또는 적어도 하나의 비전형적 항정신병 작용제인 항정신병 작용제에 대하여 적절하게 반응하지 못하는 것인, 상기 실시양태 [A] 내지 [N] 중 어느 하나의, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 P] 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염이, 화합물 1의 HCl 염을 포함하는 것인, 상기 실시양태 [A] 내지 [O] 중 어느 하나의, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 Q] 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 경구 투여하는 것인, 상기 실시양태 [A] 내지 [P] 중 어느 하나의, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 R] 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 매일 저녁에 또는 밤에, 또는 거의 취침시간에 투여하는 것인, 상기 실시양태 [A] 내지 [Q] 중 어느 하나의, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 S] 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 약 50 mg 또는 약 75 mg/일로 투여하는 것인, 상기 실시양태 [A] 내지 [R] 중 어느 하나의, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 T] 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 4-주 치료 기간 동안 매일 투여하는 것인, 상기 실시양태 [A] 내지 [S] 중 어느 하나의, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 U] 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 26-주 치료 기간 동안 매일 투여하는 것인, 상기 실시양태 [A] 내지 [S] 중 어느 하나의, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 V] 환자에서의 유해 사건의 위험이 위약과 대략 동일하거나 유사한 것인, 상기 실시양태 [A] 내지 [U] 중 어느 하나의, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 W] 심혈관 유해 사건을 최소화하는, 상기 실시양태 [A] 내지 [V] 중 어느 하나의, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 X] 5% 이하의 환자에서 심혈관 사건을 초래하는, 상기 실시양태 [A] 내지 [W] 중 어느 하나의, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 Y] 환자가 항정신병 작용제의 투여로부터의 심혈관 유해 사건의 상승된 위험을 갖는 것인, 상기 실시양태 [A] 내지 [W] 중 어느 하나의, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 Z] 29-일 치료 기간 동안 5% 이하의 환자에서 심혈관 유해 사건을 초래하는, 상기 실시양태 [T]의, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 AA] 26-주 치료 기간 동안 6% 이하의 환자에서 심혈관 유해 사건을 초래하는, 상기 실시양태 [U]의, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 AB] 위약과 대략 동일하거나 유사한 환자의 백분율에서 심혈관 유해 사건을 초래하는, 상기 실시양태 [A] 내지 [V] 중 어느 하나의, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 AC] 심혈관 유해 사건이 심방 빈맥, 서맥, 심혈관 기능부전, 심계항진, 체위 빈맥 증후군, 증가된 혈압, 고혈압, 저혈압, 열감, QT 연장, 기립성 저혈압, 또는 기립성 빈맥을 특징으로 하는 것인, 상기 실시양태 [W] 내지 [AB] 중 어느 하나의, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 AD] 추체외로 유해 사건을 최소화하는, 상기 실시양태 [A] 내지 [V] 중 어느 하나의, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 AE] 5% 이하의 환자에서 추체외로 유해 사건을 초래하는, 상기 실시양태 [A] 내지 [V] 또는 [AD] 중 어느 하나의, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 AF] 환자가 항정신병 작용제의 투여로부터의 추체외로 유해 사건의 상승된 위험을 갖는 것인, 상기 실시양태 [A] 내지 [V] 또는 [AD] 중 어느 하나의, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 AG] 추체외로 유해 사건이 정좌불능, 정동불안, 관절 강직, 근골격 강직, 후경부 경직, 체위 떨림, 또는 떨림을 특징으로 하는 것인, 상기 실시양태 [AD] 내지 [AF] 중 어느 하나의, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 AH] 위약보다 더 많지 않은 환자의 백분율에서 추체외로 유해 사건을 초래하는, 상기 실시양태 [A] 내지 [V] 중 어느 하나의, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 AI] QT 연장을 실질적으로 갖지 않는, 상기 실시양태 [A] 내지 [V] 중 어느 하나의, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 AJ] 5% 이하의 환자에서 QT 연장을 초래하는, 상기 실시양태 [A] 내지 [V] 또는 [AI] 중 어느 하나의, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 AK] 환자가 항정신병 작용제의 투여로부터의 QT 연장의 상승된 위험을 갖는 것인, 상기 실시양태 [A] 내지 [V] 또는 [AI] 중 어느 하나의, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 AL] 29-일 치료 기간 동안 QT 연장을 실질적으로 갖지 않는, 상기 실시양태 [T]의, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 AM] 위약보다 더 많지 않은 환자의 백분율에서 QT 연장을 초래하는, 상기 실시양태 [A] 내지 [V] 중 어느 하나의, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 AN] QT 연장이 하기 중 하나 또는 둘 다로서 특징화되는 것인, 상기 실시양태 [AI] 내지 [AM] 중 어느 하나의, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법:
기준선에서 존재하지 않는 임의의 시점에서 450 msec 초과의 환자에서의 QTcF 간격; 및
적어도 하나의 기준선-후 측정에 대한 30 msec 이상의 기준선으로부터의 QTcF 간격에서의 증가.
[실시양태 AO] 환자에서 고프로락틴혈증을 최소화하는, 상기 실시양태 [A] 내지 [V] 중 어느 하나의, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 AP] 위약보다 더 많지 않은 환자의 백분율에서 고프로락틴혈증을 초래하는, 상기 실시양태 [A] 내지 [V] 중 어느 하나의, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 AQ] 환자에서 기립성 저혈압을 최소화하는, 상기 실시양태 [A] 내지 [V] 중 어느 하나의, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 AR] 5% 이하의 환자에서 기립성 저혈압을 초래하는, 상기 실시양태 [A] 내지 [V] 또는 [AQ] 중 어느 하나의, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 AS] 환자가 항정신병 작용제의 투여로부터의 기립성 저혈압의 상승된 위험을 갖는 것인, 상기 실시양태 [A] 내지 [V] 또는 [AQ] 중 어느 하나의, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 AT] 위약보다 더 많지 않은 환자의 백분율에서 기립성 저혈압을 초래하는, 상기 실시양태 [A] 내지 [V] 중 어느 하나의, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 AU] 환자에서 기립성 빈맥을 최소화하는, 상기 실시양태 [A] 내지 [V] 중 어느 하나의, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 AV] 5% 이하의 환자에서 기립성 빈맥을 초래하는, 상기 실시양태 [A] 내지 [V] 또는 [AU] 중 어느 하나의, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 AW] 환자가 항정신병 작용제의 투여로부터의 기립성 빈맥의 상승된 위험을 갖는 것인, 상기 실시양태 [A] 내지 [V] 또는 [AU] 중 어느 하나의, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 AX] 위약과 대략 동일하거나 유사한 환자의 백분율에서 기립성 빈맥을 초래하는 것인, 상기 실시양태 [A] 내지 [V] 중 어느 하나의, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 AY] (i) 적어도 17.2의 PANSS 총점에서의 기준선으로부터의 감소 또는 (ii) 적어도 0.45의 PANSS 총점에서의 유효 크기를 제공하는, 상기 실시양태 [A] 내지 [AX] 중 어느 하나의, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 AZ] 결과를 29일의 치료 후에 측정하는 것인, 상기 실시양태 [AY]의, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 BA] 30주의 치료 후 적어도 약 30의 PANSS 총점에서의 기준선으로부터의 감소를 제공하는, 상기 실시양태 [AX] 또는 [AY] 중 어느 하나의, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 BB] (i) 적어도 5.5의 PANSS 포지티브 서브스케일 점수에서의 기준선으로부터의 감소 또는 (ii) 적어도 0.32의 PANSS 포지티브 서브스케일 점수에서의 유효 크기를 제공하는, 상기 실시양태 [A] 내지 [BA] 중 어느 하나의, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 BC] 결과를 29일의 치료 후에 측정하는 것인, 상기 실시양태 [BB]의, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 BD] 30주의 치료 후 적어도 약 10의 PANSS 포지티브 서브스케일 점수에서의 기준선으로부터의 감소를 제공하는, 상기 실시양태 [BB] 또는 [BC] 중 어느 하나의, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 BE] (i) 적어도 3.1의 PANSS 네가티브 서브스케일 점수에서의 기준선으로부터의 감소 또는 (ii) 적어도 0.37의 PANSS 네가티브 서브스케일 점수에서의 유효 크기를 제공하는, 상기 실시양태 [A] 내지 [BD] 중 어느 하나의, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 BF] 결과를 29일의 치료 후에 측정하는 것인, 상기 실시양태 [BE]의, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 BG] 30주의 치료 후 적어도 약 5의 PANSS 네가티브 서브스케일 점수에서의 기준선으로부터의 감소를 제공하는, 상기 실시양태 [BE] 또는 [BF] 중 어느 하나의, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 BH] (i) 적어도 9의 PANSS 일반 정신병리학 서브스케일 점수에서의 기준선으로부터의 감소 또는 (ii) 적어도 0.51의 PANSS 일반 정신병리학 서브스케일 점수에서의 유효 크기를 제공하는, 상기 실시양태 [A] 내지 [BG] 중 어느 하나의, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 BI] 결과를 29일의 치료 후에 측정하는 것인, 상기 실시양태 [BH]의, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 BJ] 30주의 치료 후 적어도 약 15의 PANSS 일반 정신병리학 서브스케일 점수에서의 기준선으로부터의 감소를 제공하는, 상기 실시양태 [BH] 또는 [BI] 중 어느 하나의, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 BK] (i) 적어도 1의 CGI-S 점수에서의 기준선으로부터의 감소 또는 (ii) 적어도 0.52의 CGI-S 점수에서의 유효 크기를 제공하는, 상기 실시양태 [A] 내지 [BJ] 중 어느 하나의, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 BL] 결과를 29일의 치료 후에 측정하는 것인, 상기 실시양태 [BK]의, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 BM] 30주의 치료 후 적어도 약 1.5의 CGI-S 점수에서의 기준선으로부터의 감소를 제공하는, 상기 실시양태 [BK] 또는 [BL] 중 어느 하나의, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 BN] (i) 적어도 7.1의 BNSS 총점에서의 기준선으로부터의 감소 또는 (ii) 적어도 0.48의 BNSS 총점에서의 유효 크기를 제공하는, 상기 실시양태 [A] 내지 [BM] 중 어느 하나의, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 BO] 결과를 29일의 치료 후에 측정하는 것인, 상기 실시양태 [BN]의, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 BP] 30주의 치료 후의 적어도 약 10의 BNSS 총점에서의 기준선으로부터의 감소를 제공하는, 상기 실시양태 [BN] 또는 [BO] 중 어느 하나의, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 BQ] (i) 적어도 3.3의 MADRS 총점에서의 기준선으로부터의 감소 또는 (ii) 적어도 0.32의 MADRS 총점에서의 유효 크기를 제공하는, 상기 실시양태 [A] 내지 [BP] 중 어느 하나의, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 BR] 결과를 29일의 치료 후에 측정하는 것인, 상기 실시양태 [BQ]의, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 BS] 30주의 치료 후 적어도 약 5의 MADRS 총점에서의 기준선으로부터의 감소를 제공하는, 상기 실시양태 [BQ] 또는 [BR] 중 어느 하나의, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 BT] 환자에서 불면증, 불안, 또는 두통의 증상을 치료하는 것을 포함하는, 상기 실시양태 [A] 내지 [V] 중 어느 하나의, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 BU] 환자에서 불면증, 불안, 두통 또는 임의의 이들의 조합을 최소화하는, 상기 실시양태 [A] 내지 [V] 중 어느 하나의, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 BV] 환자에서의 불면증, 불안, 두통, 또는 임의의 이들의 조합의 위험이 위약보다 더 낮은 것인, 상기 실시양태 [BT] 또는 [BU] 중 어느 하나의, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 BW] 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 1 내지 3일 동안 제1 용량으로 경구로 매일 투여한 후, 환자에게 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 치료 용량으로 매일 투여하고, 제1 용량은 치료 용량 미만이고, 신경학적 또는 정신의학적 질환 또는 장애는 정신분열증인, 상기 실시양태 [A] 내지 [BV] 중 어느 하나의, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 BX] 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 제1-3일에 제1 용량으로 매일 투여하고, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 제4-29일에 치료 용량으로 매일 투여하는 것인, 상기 실시양태 [A] 내지 [BW] 중 어느 하나의, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 BY] 제1 용량이 50 mg이고, 치료 용량이 75 mg인, 상기 실시양태 [BW] 또는 [BX] 중 어느 하나의, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 BZ] 환자에서 정신분열증을 치료하는 방법으로서, 환자에게, 치료 기간 동안, 매일 75 mg의 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 경구 투여하거나 투여한 적이 있고:
환자가 치료 기간 동안 유해 사건을 경험한 적이 있는지를 결정하거나 결정한 적이 있고; 또한
환자가 치료 기간 동안 유해 사건을 경험하는 경우, 투여를 매일 50 mg의 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 감소시키거나 감소시킨 적이 있는 것
을 포함하는 방법.
[실시양태 CA] 정신분열증을 갖는 환자에서 불면증, 불안, 또는 두통의 증상을 치료하는 방법으로서, 환자에게 치료 유효량의 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법:
[실시양태 CB] 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염이, 결정형 A의 화합물 1 히드로클로라이드인, 상기 실시양태 [A] 내지 [CA] 중 어느 하나의, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 CC] 하기 순차적 단계를 포함하는, (S)-(4,5-디히드로-7H-티에노[2,3-c]피란-7-일)-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드 결정형 A의 제조 방법:
(c) 4,5-디히드로-7H-티에노[2,3-c]피란-7-일)-N-메틸메탄아민 유리 염기를 아세토니트릴 중에 용해시켜 중량 기준으로 25%-35% 용액을 제공하고, 상기 용액을 40-55℃에서 아세톤 중의 (R)-만델산의 15-20% (중량-대-중량) 용액에 첨가하고, 10-25℃로 냉각시키고, (S) - (-) - 4,5-디히드로-7H-티에노[2,3-c]피란-7-일)-N-메틸메탄아민 (R) 만델레이트를 여과하는 단계;
(d) 상기 (S) - (-) - 4,5-디히드로-7H-티에노[2,3-c]피란-7-일)-N-메틸메탄아민 (R) 만델레이트를 과량의 수성 염기와 반응시켜 (S)-4,5-디히드로-7H-티에노[2,3-c]피란-7-일)-N-메틸메탄아민 유리 염기를 제공하는 단계; 및
(e) 상기 (S)-4,5-디히드로-7H-티에노[2,3-c]피란-7-일)-N-메틸메탄아민 유리 염기를 이소프로필 알콜 중에 중량 기준으로 6-10%의 농도로 용해시키고, 이소프로판올 중의 6% HCl (w/w) 용액을 과포화를 최소화하도록 선택된 속도로 첨가하고, 혼합물을 35-45℃에서 15 내지 60분의 기간 동안 유지하고, 15-25℃로 냉각시키고, (S)-(4,5-디히드로-7H-티에노[2,3-c]피란-7-일)-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드 결정형 A를 여과하는 단계.
[실시양태 CD] 4,5-디히드로-7H-티에노[2,3-c]피란-7-일)-N-메틸메탄아민 유리 염기를 하기 순차적 단계에 의해 제조하는 것인, 상기 실시양태 [CC]의, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법:
(a) 3-티오펜에탄올을 트리플루오로메탄술폰산의 존재 하에 N-메틸아미노아세트알데히드 디메틸 아세탈과 반응시켜 4,5-디히드로-7H-티에노[2,3-c]피란-7-일)-N-메틸메탄아민 트리플레이트를 제공하는 단계; 및
(b) 상기 4,5-디히드로-7H-티에노[2,3-c]피란-7-일)-N-메틸메탄아민 트리플레이트를 과량의 수성 염기와 반응시켜 4,5-디히드로-7H-티에노[2,3-c]피란-7-일)-N-메틸메탄아민 유리 염기를 제공하는 단계.
[실시양태 CE] 실시양태 [CC] 또는 실시양태 [CD]의, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법에 의해 제조된 화합물 1 히드로클로라이드 결정형 A.
[실시양태 CF] 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 하나 이상의 제약 작용제와 함께 투여하는 것을 추가로 포함하는, 상기 실시양태 [A] 내지 [CB] 중 어느 하나의, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 CG] 하나 이상의 제약 작용제가 항-파킨슨 약물, 항-알츠하이머 약물, 항-우울제, 항-정신병제, 항-허혈제, CNS 우울제, 항-콜린제, 누트로픽, 간질 의약, 주의력 (예를 들어, ADD/ADHD) 의약, 수면-촉진 의약, 각성-촉진 의약, 또는 통증 의약인, 상기 실시양태 [CF], 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
본원에 기재된 것들에 추가로, 본 발명의 다양한 변형이, 상기 설명으로부터 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 이러한 변형 또한 첨부된 청구범위의 범위 내에 있는 것으로 의도된다. 본 출원에서 인용된 모든 특허, 특허 출원, 및 공개를 포함한, 각각의 참조문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
Claims (43)
- 신경학적 또는 정신의학적 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 신경학적 또는 정신의학적 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 환자에게 치료 유효량의 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 저녁에 또는 밤에, 또는 거의 취침시간에 투여하는 것을 포함하는 방법:
.
- 신경학적 또는 정신의학적 질환 또는 장애를 갖는 환자를 치료하는 방법으로서, 환자에게 치료 유효량의 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 저녁에 또는 밤에, 또는 거의 취침시간에 투여하는 것을 포함하는 방법:
.
- 정신분열증의 치료를 필요로 하는 환자에서 정신분열증을 치료하는 방법으로서, 환자에게 치료 유효량의 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 저녁에 또는 밤에, 또는 거의 취침시간에 투여하는 것을 포함하는 방법:
.
- 정신분열증을 갖는 환자를 치료하는 방법으로서, 환자에게 치료 유효량의 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 저녁에 또는 밤에, 또는 거의 취침시간에 투여하는 것을 포함하는 방법:
.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 저녁에 또는 밤에 투여하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 거의 취침시간에 투여하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 대략 동일한 시간에 매일 투여하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 매일 1회 투여하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 경구 투여하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 환자에게 약 10 mg/일 내지 약 100 mg/일의 일일 용량으로 투여하는 것인 방법.
- 제10항에 있어서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 환자에게 약 50 mg/일의 일일 용량으로 투여하는 것인 방법.
- 제10항에 있어서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 환자에게 약 75 mg/일의 일일 용량으로 투여하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제1 용량으로 매일 투여한 후, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료 용량으로 매일 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 제13항에 있어서, 제1 용량이 약 50 mg/일인 방법.
- 제13항 또는 제14항에 있어서, 치료 용량이 약 25 mg/일, 약 50 mg/일, 약 75 mg/일 또는 약 100 mg/일인 방법.
- 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 용량을 3일 동안 매일 투여하는 것인 방법.
- 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제1 용량으로 매일 투여한 후, 및 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료 용량으로 매일 투여하기 전에, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제2 용량으로 매일 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제17항에 있어서, 제2 용량을 4일 동안 매일 투여하는 것인 방법.
- 제17항 또는 제18항에 있어서, 제2 용량이 약 75 mg/일인 방법.
- 제1항, 제2항, 및 제5항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 신경학적 또는 정신의학적 질환 또는 장애가 정신분열증인 방법.
- 제1항, 제2항, 및 제5항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 신경학적 또는 정신의학적 질환 또는 장애가 정신분열증, 정신분열증과 관련된 인지 손상, 정신분열증 스펙트럼 장애, 정신분열증 네가티브 증상, 감쇠된 정신병 증후군, 전구성 정신분열증, 망상 장애, 정신병, 정신병적 장애, 섬망, 투렛 증후군, 범불안 장애 (GAD) 및 외상후 스트레스 장애를 포함한 불안 및 관련 장애, 행동 장애, 정동 장애, 우울증, 주요 우울 장애, 기분저하, 양극성 장애, 양극성 우울증, 치료-내성 우울증 (TRD), 및 주요 우울 장애 (MDD)를 포함한 기분 장애; 조증 장애, 계절성 정동 장애, 강박 장애, 기면증, REM 행동 장애, 약물 남용 또는 의존증, 레쉬-니한병, 윌슨병, 자폐 스펙트럼 장애, 치매, 치매 관련 정신병 (DRP), 파킨슨병 정신병 (PDP), 및 알츠하이머병 동요 및 정신병을 포함한 신경퇴행성 장애, 또는 헌팅턴 무도병인 방법.
- 제1항, 제2항, 및 제5항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 신경학적 또는 정신의학적 질환 또는 장애가 정신분열증, 감쇠된 정신병 증후군, 전구성 정신분열증, 분열성 인격 장애, 및 정신분열형 인격 장애로부터 선택되는 것인 방법.
- 제21항에 있어서, 상기 정신병이 기질 정신병, 약물-유도 정신병, 파킨슨병 정신병, 및 흥분성 정신병으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1의 히드로클로라이드 염을 환자에게 투여하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1의 히드로클로라이드 염의 결정형 A를 환자에게 투여하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 환자를 유해 사건의 임상적으로 유의한 위험에 놓이게 하지 않으면서 달성되는 방법.
- 제26항에 있어서, 유해 사건이 약물 추구 행동에 대한 환자의 경향성인 방법.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여가 약물 추구 행동에 대한 환자의 경향성을 임상적으로 유의하게 증가시키지 않는 것인 방법.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여가 남용, 오용, 중독, 신체적 의존, 또는 내성에 대한 환자의 경향성을 임상적으로 유의하게 증가시키지 않는 것인 방법.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 규제 물질이 아닌 것인 방법.
- 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물이 규제 물질이 아닌 것인 방법.
- 신경학적 또는 정신의학적 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 신경학적 또는 정신의학적 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 환자에게 치료 유효량의 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여는 약물 추구 행동에 대한 환자의 경향성을 임상적으로 유의하게 증가시키지 않는 것인 방법:
.
- 제32항에 있어서, 약물 추구 행동이 남용, 오용, 중독, 신체적 의존, 또는 내성인 방법.
- 신경학적 또는 정신의학적 질환 또는 장애를 갖는 환자를 치료하는 방법으로서, 환자에게 치료 유효량의 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여는 약물 추구 행동에 대한 환자의 경향성을 임상적으로 유의하게 증가시키지 않는 것인 방법:
.
- 제34항에 있어서, 약물 추구 행동이 남용, 오용, 중독, 신체적 의존, 또는 내성인 방법.
- 정신분열증의 치료를 필요로 하는 환자에서 정신분열증을 치료하는 방법으로서, 환자에게 치료 유효량의 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여는 약물 추구 행동에 대한 환자의 경향성을 임상적으로 유의하게 증가시키지 않는 것인 방법:
.
- 제36항에 있어서, 약물 추구 행동이 남용, 오용, 중독, 신체적 의존, 또는 내성인 방법.
- 정신분열증을 갖는 환자를 치료하는 방법으로서, 환자에게 치료 유효량의 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여는 약물 추구 행동에 대한 환자의 경향성을 임상적으로 유의하게 증가시키지 않는 것인 방법:
.
- 제38항에 있어서, 약물 추구 행동이 남용, 오용, 중독, 신체적 의존, 또는 내성인 방법.
- 제32항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 규제 물질이 아닌 것인 방법.
- 제32항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 저녁에, 밤에, 또는 거의 취침시간에 투여하는 것인 방법.
- 제32항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1의 히드로클로라이드 염을 환자에게 투여하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 하나 이상의 제약 작용제와 함께 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US202063009595P | 2020-04-14 | 2020-04-14 | |
| US63/009,595 | 2020-04-14 | ||
| US202063039722P | 2020-06-16 | 2020-06-16 | |
| US63/039,722 | 2020-06-16 | ||
| PCT/US2021/026953 WO2021211489A1 (en) | 2020-04-14 | 2021-04-13 | (s)-(4,5-dihydro-7h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl)-n-methylmethanamine for treating neurological and psychiatric disorders |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20230003503A true KR20230003503A (ko) | 2023-01-06 |
Family
ID=75787267
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020227039264A KR20230003503A (ko) | 2020-04-14 | 2021-04-13 | 신경학적 및 정신의학적 장애의 치료를 위한 (S)-(4,5-디히드로-7H-티에노[2,3-c]피란-7-일)-N-메틸메탄아민 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11738002B2 (ko) |
| EP (1) | EP4135690A1 (ko) |
| JP (1) | JP2023523569A (ko) |
| KR (1) | KR20230003503A (ko) |
| CN (1) | CN115734785A (ko) |
| AU (1) | AU2021257786A1 (ko) |
| CA (1) | CA3180115A1 (ko) |
| IL (1) | IL297248A (ko) |
| MX (1) | MX2022012833A (ko) |
| WO (1) | WO2021211489A1 (ko) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP7453148B2 (ja) | 2018-02-16 | 2024-03-19 | サノビオン ファーマシューティカルズ インク | 塩、結晶形態、およびその製造方法 |
| KR20230003503A (ko) | 2020-04-14 | 2023-01-06 | 선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드 | 신경학적 및 정신의학적 장애의 치료를 위한 (S)-(4,5-디히드로-7H-티에노[2,3-c]피란-7-일)-N-메틸메탄아민 |
| CN114377007A (zh) * | 2022-02-23 | 2022-04-22 | 江苏海洋大学 | 一种度洛西汀与sep-363856联用用于制备治疗抑郁症的药物组合物 |
| WO2024050323A1 (en) * | 2022-08-30 | 2024-03-07 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Ulotaront for the adjuvant treatment of major depressive disorder |
Family Cites Families (129)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4036842A (en) | 1972-05-16 | 1977-07-19 | American Home Products Corporation | Process for preparing polycyclic heterocycles having a pyran ring |
| US4021451A (en) | 1972-05-16 | 1977-05-03 | American Home Products Corporation | Process for preparing polycyclic heterocycles having a pyran ring |
| US4021452A (en) | 1975-04-23 | 1977-05-03 | American Cyanamid Company | 2,5-Dihydro-2,5-dialkoxyfuran derivatives |
| US4127665A (en) | 1978-01-18 | 1978-11-28 | Pfizer Inc. | Thienohydantoin derivatives |
| FR2459239A1 (fr) | 1979-06-20 | 1981-01-09 | Logeais Labor Jacques | Nouveaux derives amines du benzothiazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| PH30676A (en) | 1986-07-22 | 1997-09-16 | Boehringer Ingelhein Kg | Hetrazepine compounds which have useful pharmaceutical utility |
| ATE126802T1 (de) | 1988-03-16 | 1995-09-15 | Smithkline Beecham Farm | Heterocyclische derivate. |
| DE3827727A1 (de) | 1988-08-16 | 1990-02-22 | Boehringer Ingelheim Kg | Anellierte tetrahydropyridinessigsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und verwendung solcher verbindungen zur kardioprotektion |
| GB8824400D0 (en) | 1988-10-18 | 1988-11-23 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| EP0368175A1 (de) | 1988-11-06 | 1990-05-16 | Boehringer Ingelheim Kg | 3S,7S-3-(Morpholinocarbonyl)-5-(2-chlorphenyl)-7,10-dimethyl-3,4-dihydro-2H,7H-cyclopenta[4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin. |
| GB8827479D0 (en) | 1988-11-24 | 1988-12-29 | Zambeletti Spa L | Novel compounds |
| EP0416740A3 (en) | 1989-08-08 | 1991-08-28 | Beecham Group P.L.C. | Novel compounds with renin-inhibiting activity |
| JPH0735373B2 (ja) | 1989-08-11 | 1995-04-19 | 三共株式会社 | カルボン酸アミド化合物 |
| GB8926560D0 (en) | 1989-11-24 | 1990-01-17 | Zambeletti Spa L | Pharmaceuticals |
| US5032598A (en) | 1989-12-08 | 1991-07-16 | Merck & Co., Inc. | Nitrogens containing heterocyclic compounds as class III antiarrhythmic agents |
| GB8927872D0 (en) | 1989-12-08 | 1990-02-14 | Beecham Group Plc | Pharmaceuticals |
| JPH03223277A (ja) | 1989-12-29 | 1991-10-02 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | ベンゾチオフェン誘導体 |
| ZA912744B (en) | 1990-03-23 | 1992-02-26 | Zambeletti Spa L | Pharmaceuticals |
| JPH049367A (ja) | 1990-04-26 | 1992-01-14 | Zeria Pharmaceut Co Ltd | アリールアルカノイル誘導体，該化合物の製造中間体及びそれらを含有する医薬 |
| GB9018139D0 (en) | 1990-08-17 | 1990-10-03 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| NZ240155A (en) | 1990-10-29 | 1992-10-28 | Ishihara Sangyo Kaisha | Heterocyclyl acyl and (hexahydro) indanyl acyl substituted hydrazine derivatives, preparation thereof and pesticidal compositions |
| DE4104257A1 (de) | 1991-02-13 | 1992-08-20 | Boehringer Ingelheim Kg | Verwendung von anellierten tetrahydropyridinessigsaeurederivaten fuer die behandlung neurologischer erkrankungen |
| GB9104839D0 (en) | 1991-03-07 | 1991-04-17 | Zambeletti Spa L | Novel compounds |
| NZ243065A (en) | 1991-06-13 | 1995-07-26 | Lundbeck & Co As H | Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions |
| PH31294A (en) | 1992-02-13 | 1998-07-06 | Thomae Gmbh Dr K | Benzimidazolyl derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and process for preparing them. |
| JP3223277B2 (ja) | 1992-04-10 | 2001-10-29 | カシオ計算機株式会社 | 楽音制御装置 |
| FR2692264B1 (fr) | 1992-06-12 | 1994-08-05 | Adir | Nouvelles piperazines 1,4-disubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant. |
| IT1255178B (it) | 1992-06-26 | 1995-10-20 | Pierrel Spa | N(eter0)-aril-n(etero)-tetralinalchil piperazine aventi attivita' serotoninergica,dopaminergica e adrenergica |
| DE59308842D1 (de) | 1992-12-02 | 1998-09-10 | Ciba Geigy Ag | Selektiv-herbizides Mittel |
| TW334423B (en) | 1993-10-22 | 1998-06-21 | Hoffmann La Roche | Tricyclic 1-aminoethylpyrrole-derivatives |
| JP3163068B2 (ja) | 1993-12-27 | 2001-05-08 | 日本建工株式会社 | 野縁取付け金具 |
| FR2723091B1 (fr) | 1994-07-29 | 1996-11-08 | Esteve Labor Dr | Tetrahydropyridine-(6,4-hydroxypiperidine) alkylazoles |
| FR2734819B1 (fr) | 1995-05-31 | 1997-07-04 | Adir | Nouveaux composes de la piperazine, de la piperidine et de la 1,2,5,6-tetrahydropyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| PL342816A1 (en) | 1998-03-12 | 2001-07-02 | Novo Nordisk As | Modulators of proteinous thyrosinic phosphatase (ptpase) |
| US6262044B1 (en) | 1998-03-12 | 2001-07-17 | Novo Nordisk A/S | Modulators of protein tyrosine phosphatases (PTPASES) |
| WO1999046267A1 (en) | 1998-03-12 | 1999-09-16 | Novo Nordisk A/S | Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases) |
| HUP0102612A2 (hu) | 1998-03-12 | 2001-11-28 | Novo Nordisk A/S | Fehérje-tirozinfoszfatázokat moduláló vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények |
| AU6325599A (en) | 1998-10-21 | 2000-05-08 | Dr. Reddy's Research Foundation | New compounds, their preparation and use |
| CA2354875A1 (en) | 1998-12-14 | 2000-06-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazine derivatives |
| CN1147490C (zh) | 1999-01-19 | 2004-04-28 | 神经研究公司 | 呋喃并四吡啶衍生物及其药物组合物和用于治疗神经变形疾病的用途 |
| US6313309B1 (en) | 1999-04-05 | 2001-11-06 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | 4-thionaphthyl—1H—imidazoles which are usefulα22-adrenoceptoR agonists/ antagonists |
| WO2000068230A1 (en) | 1999-05-05 | 2000-11-16 | Darwin Discovery Limited | 9-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)-1,9-dihydropurin-6-one derivatives as pde7 inhibitors |
| JP2003509430A (ja) | 1999-09-10 | 2003-03-11 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | プロテインチロシンホスファターゼ（ｐｔｐアーゼ）のモジュレーター |
| EP1214060A2 (en) | 1999-09-10 | 2002-06-19 | Novo Nordisk A/S | Method of inhibiting protein tyrosine phosphatase 1b and/or t-cell protein tyrosine phosphatase and/or other ptpases with an asp residue at position 48 |
| WO2001032610A1 (fr) | 1999-10-29 | 2001-05-10 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Derive d'uree, son procede de production, et produit pharmaceutique contenant ce derive d'uree |
| US20020049223A1 (en) | 1999-11-05 | 2002-04-25 | Elmore Steven W. | Quinoline and naphthyridine carboxylic acid antibacterials |
| AR030537A1 (es) | 1999-11-05 | 2003-08-27 | Abbott Lab | Acidos quinolincarboxilicos y naftiridincarboxilico antibacterianos |
| WO2002012189A1 (fr) | 2000-08-09 | 2002-02-14 | Mitsubishi Pharma Corporation | Composes amide bicycliques condenses et utilisations medicales associees |
| WO2002022614A1 (fr) | 2000-09-12 | 2002-03-21 | Sankyo Company,Limited | Derives de quinolizine |
| JP2002179678A (ja) | 2000-09-12 | 2002-06-26 | Sankyo Co Ltd | キノリジン化合物 |
| DOP2002000386A (es) | 2001-05-30 | 2002-12-15 | Warner Lambert Co | Agentes antibacterianos |
| WO2002102387A1 (en) | 2001-06-18 | 2002-12-27 | H. Lundbeck A/S | Treatment of neuropathic pain |
| BR0210028A (pt) | 2001-06-19 | 2004-06-22 | Warner Lambert Co | Agentes antibacterianos |
| US20040180883A1 (en) | 2001-07-11 | 2004-09-16 | Jeremy Gilmore | Pharmaceutical compounds with serotonin receptor activity |
| ATE284878T1 (de) | 2001-07-11 | 2005-01-15 | Lilly Co Eli | Pharmazeutische verbindungen mit serotonin rezeptor aktivität |
| AU2002334217B2 (en) | 2001-10-26 | 2008-07-03 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Benzimidazoles and analogues and their use as protein kinases inhibitors |
| JP2003261566A (ja) | 2002-03-11 | 2003-09-19 | Sankyo Co Ltd | キノリジンを含有する医薬 |
| TW200930291A (en) | 2002-04-29 | 2009-07-16 | Bayer Cropscience Ag | Pesticidal heterocycles |
| US7091232B2 (en) | 2002-05-21 | 2006-08-15 | Allergan, Inc. | 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazol-2-ones and 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazol-2-ones and related compounds |
| US7276522B2 (en) | 2002-05-21 | 2007-10-02 | Allergan, Inc. | 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazol-2-ones, 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazol-2-ones and related compounds |
| US7323485B2 (en) | 2002-05-21 | 2008-01-29 | Allergan, Inc. | 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazol-2-ones and 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazol-2-ones and related compounds |
| US7358269B2 (en) | 2002-05-21 | 2008-04-15 | Allergan, Inc. | 2-((2-Thioxo-2,3-dihydro-1H-imidazol-4-yl)methyl)-3,4-dihydronapthalen-1(2H)-one |
| SE0202134D0 (sv) | 2002-07-08 | 2002-07-08 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
| WO2004035812A2 (en) | 2002-10-16 | 2004-04-29 | Isis Innovation Limited | Asparaginyl hydroxylases and modulators thereof |
| MXPA05005403A (es) | 2002-11-21 | 2005-08-03 | Pfizer Prod Inc | Derivados de 3-amino-piperadina y metodos de fabricacion. |
| WO2004066912A2 (en) | 2003-01-31 | 2004-08-12 | Technion Research & Development Foundation Ltd. | Anti-inflammatory compositions and uses thereof |
| TWI422583B (zh) | 2003-03-07 | 2014-01-11 | 參天製藥股份有限公司 | 具有以４-吡啶烷硫基為取代基之新穎化合物 |
| JP2004269449A (ja) | 2003-03-11 | 2004-09-30 | Ishihara Sangyo Kaisha Ltd | ベンズアミド誘導体、それらの製造方法及びそれらを含有する有害生物防除剤 |
| WO2004080476A1 (en) | 2003-03-12 | 2004-09-23 | University Of North Carolina At Chapel Hill | Use of secretin in the treatment of schizophrenia |
| US7205318B2 (en) | 2003-03-18 | 2007-04-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Lactam-containing cyclic diamines and derivatives as a factor Xa inhibitors |
| CN100475793C (zh) | 2003-03-31 | 2009-04-08 | 大正制药株式会社 | 喹唑啉衍生物及其制备药物的用途 |
| JP2005145859A (ja) | 2003-11-13 | 2005-06-09 | Nippon Steel Chem Co Ltd | 脱水素化方法及び芳香族複素環化合物の製造方法 |
| DE10360793A1 (de) | 2003-12-23 | 2005-07-28 | Grünenthal GmbH | Spirocyclische Cyclohexan-Derivate |
| US20060019952A1 (en) | 2004-01-29 | 2006-01-26 | Elixir Pharmaceuticals, Inc. | Anti-viral therapeutics |
| DE102004004974A1 (de) | 2004-01-31 | 2005-08-18 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Thieno-Iminosäure-Derivate als Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen |
| KR100553398B1 (ko) | 2004-03-12 | 2006-02-16 | 한미약품 주식회사 | 티에노[3,2-ｃ]피리딘 유도체의 제조 방법 및 이에사용되는 중간체 |
| AU2005267798A1 (en) | 2004-07-28 | 2006-02-09 | Irm Llc | Compounds and compositions as modulators of steroid hormone nuclear receptors |
| SE0401971D0 (sv) | 2004-08-02 | 2004-08-02 | Astrazeneca Ab | Piperidne derivatives |
| SE0401970D0 (sv) | 2004-08-02 | 2004-08-02 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| EP1634873A1 (en) | 2004-08-27 | 2006-03-15 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Sigma receptor inhibitors |
| FR2875230A1 (fr) | 2004-09-13 | 2006-03-17 | Sanofi Aventis Sa | Derives de pyrazole condense, leur preparation et leur application en therapeutique |
| JP2006117568A (ja) | 2004-10-20 | 2006-05-11 | Mitsubishi Pharma Corp | チオフェン環を有する新規アミド誘導体及びその医薬としての用途 |
| US7214704B2 (en) | 2004-11-15 | 2007-05-08 | Bristol-Myers Squibb Company | 2-Amino-1-functionalized tetralin derivatives and related glycogen phosphorylase inhibitors |
| CN101120002A (zh) | 2005-02-17 | 2008-02-06 | 惠氏公司 | 环烷基稠合的吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃和茚衍生物 |
| WO2006115188A1 (ja) | 2005-04-22 | 2006-11-02 | Daiichi Sankyo Company, Limited | ヘテロ環化合物 |
| EP1896515A4 (en) | 2005-06-27 | 2010-03-10 | Du Pont | ELECTRICALLY CONDUCTIVE POLYMER COMPOSITIONS |
| WO2007001939A1 (en) | 2005-06-27 | 2007-01-04 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Tetrahydro-pyranopyrazole compounds displaying cannabinoid modulating activities |
| JP2009505948A (ja) | 2005-07-11 | 2009-02-12 | デブジェン エヌブイ | キナーゼ阻害剤としてのアミド誘導体 |
| US8846742B2 (en) | 2006-02-14 | 2014-09-30 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Neuronal pain pathway modulators |
| US20080027087A1 (en) | 2006-02-21 | 2008-01-31 | Ampla Pharmaceuticals, Inc. | CB1 antagonists and inverse agonists |
| EP1829869A1 (en) | 2006-03-02 | 2007-09-05 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo[b]thiophene derivatives and their use as sigma receptor ligands |
| JPWO2007126041A1 (ja) | 2006-04-28 | 2009-09-10 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | ベンゾイソオキサゾール化合物 |
| US8153664B2 (en) | 2006-10-04 | 2012-04-10 | Schering Corporation | Bicyclic and tricyclic derivatives as thrombin receptor antagonists |
| US7960569B2 (en) | 2006-10-17 | 2011-06-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Indole antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions |
| US20100137294A1 (en) | 2006-11-15 | 2010-06-03 | Genetic Technologies Limited | Compounds, compositions and methods for controlling invertebrate pests |
| WO2009008906A2 (en) | 2007-02-06 | 2009-01-15 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Therapeutic compounds for blocking dna synthesis of pox viruses |
| US7598417B2 (en) | 2007-04-12 | 2009-10-06 | Allergan, Inc. | Substituted fluoroethyl ureas as alpha 2 adrenergic agents |
| EP1982714A1 (en) | 2007-04-16 | 2008-10-22 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | Pyrano-pyrazole-amines |
| EP1982987A1 (en) | 2007-04-16 | 2008-10-22 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | Spiro-pyrano-pyrazole derivatives |
| EP2020414A1 (en) | 2007-06-20 | 2009-02-04 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | spiro[piperidine-4,4'-thieno[3,2-c]pyran] derivatives and related compounds as inhibitors of the sigma receptor for the treatment of psychosis |
| US8338623B2 (en) | 2007-07-09 | 2012-12-25 | Abbvie Inc. | Compounds as cannabinoid receptor ligands |
| JP2011504499A (ja) | 2007-11-21 | 2011-02-10 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | トリプターゼ阻害剤として使用するためのスピロピペリジン |
| US7973051B2 (en) | 2007-11-30 | 2011-07-05 | Hoffman-La Roche Inc. | Aminothiazoles as FBPase inhibitors for diabetes |
| US8268754B2 (en) | 2007-12-07 | 2012-09-18 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Substituted dihydroazole compound and pest control agent |
| WO2009085256A1 (en) | 2007-12-27 | 2009-07-09 | Panacos Pharmaceuticals, Inc. | Anti-hiv compounds |
| CN101759710B (zh) | 2008-10-06 | 2011-10-05 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 含有取代的氮杂环的头孢菌素衍生物 |
| US9776963B2 (en) | 2008-11-10 | 2017-10-03 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Small molecule CD4 mimetics and uses thereof |
| TW201038569A (en) | 2009-02-16 | 2010-11-01 | Abbott Gmbh & Co Kg | Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| AR075442A1 (es) | 2009-02-16 | 2011-03-30 | Abbott Gmbh & Co Kg | Derivados de aminotetralina, composiciones farmaceuticas que las contienen y sus usos en terapia |
| WO2011036889A1 (ja) | 2009-09-25 | 2011-03-31 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物 |
| EA020391B1 (ru) | 2009-11-16 | 2014-10-30 | Эли Лилли Энд Компани | Спиропиперидиновые соединения в качестве антагонистов рецептора orl-1 |
| UA107943C2 (en) | 2009-11-16 | 2015-03-10 | Lilly Co Eli | Compounds of spiropiperidines as antagonists of the orl-1 receptors |
| NZ731621A (en) * | 2009-12-04 | 2019-01-25 | Sunovion Pharmaceuticals Inc | Multicyclic compounds and methods of use thereof |
| CN102725287B (zh) | 2009-12-28 | 2015-07-01 | 一般社团法人创药分子谷项目支援机构 | 1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺化合物 |
| EP2377850A1 (en) | 2010-03-30 | 2011-10-19 | Pharmeste S.r.l. | TRPV1 vanilloid receptor antagonists with a bicyclic portion |
| EP2560636A4 (en) | 2010-04-23 | 2013-11-27 | Kineta Inc | ANTIVIRAL COMPOUNDS |
| US9132136B2 (en) | 2010-08-02 | 2015-09-15 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pharmaceutical combination |
| US8883839B2 (en) | 2010-08-13 | 2014-11-11 | Abbott Laboratories | Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| US9051280B2 (en) | 2010-08-13 | 2015-06-09 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| EP2683710B1 (en) | 2011-03-10 | 2017-07-19 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Soluble guanylate cyclase activators |
| CN102731574B (zh) | 2011-03-30 | 2016-03-02 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 噻吩并吡啶类α-胺基苄基膦酸酯、其制备方法及用途 |
| WO2013010453A1 (en) | 2011-07-15 | 2013-01-24 | Abbott Laboratories | Chemoking receptor antagonists |
| CN106537488B (zh) | 2014-07-23 | 2019-06-07 | 夏普株式会社 | 显示装置及其驱动方法 |
| AU2018220509B2 (en) | 2017-02-16 | 2022-04-28 | Sunovion Pharmaceuticials Inc. | Methods of treating schizophrenia |
| JP7453148B2 (ja) | 2018-02-16 | 2024-03-19 | サノビオン ファーマシューティカルズ インク | 塩、結晶形態、およびその製造方法 |
| WO2019161236A1 (en) | 2018-02-16 | 2019-08-22 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Methods of treating social function disorders |
| US20200179336A1 (en) | 2018-12-06 | 2020-06-11 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Methods of treating neurological and psychiatric disorders |
| KR20230003503A (ko) | 2020-04-14 | 2023-01-06 | 선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드 | 신경학적 및 정신의학적 장애의 치료를 위한 (S)-(4,5-디히드로-7H-티에노[2,3-c]피란-7-일)-N-메틸메탄아민 |
| US20230339962A1 (en) | 2020-09-16 | 2023-10-26 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Solid state forms of sep-363856 and process for preparation thereof |
-
2021
- 2021-04-13 KR KR1020227039264A patent/KR20230003503A/ko unknown
- 2021-04-13 IL IL297248A patent/IL297248A/en unknown
- 2021-04-13 US US17/228,796 patent/US11738002B2/en active Active
- 2021-04-13 JP JP2022562531A patent/JP2023523569A/ja active Pending
- 2021-04-13 AU AU2021257786A patent/AU2021257786A1/en active Pending
- 2021-04-13 EP EP21723520.9A patent/EP4135690A1/en active Pending
- 2021-04-13 CA CA3180115A patent/CA3180115A1/en active Pending
- 2021-04-13 CN CN202180042347.0A patent/CN115734785A/zh active Pending
- 2021-04-13 MX MX2022012833A patent/MX2022012833A/es unknown
- 2021-04-13 WO PCT/US2021/026953 patent/WO2021211489A1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2021257786A1 (en) | 2022-11-03 |
| WO2021211489A1 (en) | 2021-10-21 |
| CA3180115A1 (en) | 2021-10-21 |
| MX2022012833A (es) | 2022-11-07 |
| US20210315859A1 (en) | 2021-10-14 |
| IL297248A (en) | 2022-12-01 |
| JP2023523569A (ja) | 2023-06-06 |
| EP4135690A1 (en) | 2023-02-22 |
| US11738002B2 (en) | 2023-08-29 |
| CN115734785A (zh) | 2023-03-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20200179336A1 (en) | Methods of treating neurological and psychiatric disorders | |
| KR20230003503A (ko) | 신경학적 및 정신의학적 장애의 치료를 위한 (S)-(4,5-디히드로-7H-티에노[2,3-c]피란-7-일)-N-메틸메탄아민 | |
| RU2757221C2 (ru) | Фармацевтические композиции, содержащие антипсихотическое лекарственное средство и ингибитор vmat2, и их применение | |
| AU2019213454A1 (en) | 7,8-dihydoxyflavone and 7,8-substituted flavone derivatives, compositions, and methods related thereto | |
| NZ582942A (en) | Use of kncq potassium channel openers for treating attention deficit hyperactivity disorder (adhd) or aggression | |
| JP2022105159A (ja) | 統合失調症を治療するための２－（（１－（２（４－フルオロフェニル）－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）メチル）イソインドリン－１－オン | |
| US20220073463A1 (en) | Formulations of t-type calcium channel modulators and methods of use thereof | |
| US20220096444A1 (en) | Prophylactic or therapeutic agent for delirium | |
| US20230165847A1 (en) | Methods of use of t-type calcium channel modulators | |
| US20080242682A1 (en) | Preventive or Therapeutic Agent for Sleep Disorder | |
| JP2022535893A (ja) | 放出調節製剤およびその使用 | |
| WO2023111544A2 (en) | Benzoate salt of 5-methoxy-n,n-dimethyltryptamine | |
| WO2016149248A1 (en) | N-methyl-d-aspartate receptor (nmdar) potentiators, pharmaceutical compositions, and uses related thereto | |
| TW200534848A (en) | 1-[2h-1-benzopyran-2-one-8-yl]-piperazine derivatives for the treatment of movement disorders | |
| EP4137208A1 (en) | Noradrenergic and specific serotonergic anxiolytic and antidepressant, and method for producing same and using same | |
| WO2023220084A1 (en) | Methods of use of t-type calcium channel modulators | |
| JP2022087834A (ja) | 放出調節製剤およびその使用 | |
| TW200815030A (en) | Combination of a hypnotic agent and R (+)-α-(2,3-dimethoxy-phenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol and therapeutic application thereof |