WO2016006621A1 - Pgd2拮抗剤を含有するアレルギー性疾患に伴う症状の治療用医薬 - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to a medicament for the treatment of ocular symptoms or skin symptoms associated with allergic diseases. More particularly, the present invention relates to a medicament for treating ocular or skin symptoms associated with allergic diseases, comprising a specific PGD2 receptor antagonist.
- Prostaglandin D2 (PGD2), which is a product of the cyclooxygenase cycle of arachidonic acid metabolism, has a strong bronchoconstrictive action and induces increased vascular permeability and migration of inflammatory cells such as eosinophils.
- Receptor antagonists are known to be useful for the treatment of allergic diseases (eg, asthma, allergic rhinitis, allergic dermatitis, allergic conjunctivitis, etc.).
- PGD2 receptor examples include DP receptor and CRTH2 receptor.
- DP receptors are classified as prostanoid receptors, whereas CRTH2 receptors do not have a consensus amino acid sequence characteristic of prostanoid receptors and have a protein structure close to that of a migration factor receptor. That is, the DP receptor and the CRTH2 receptor have different structures.
- the present applicant has reported a sulfonamide derivative having antagonist activity at the DP receptor as a therapeutic agent for allergic diseases (see Patent Document 1).
- Patent Document 2 reports that a PGD2 receptor antagonist is useful for treating itching associated with allergic diseases.
- the structure of the PGD2 receptor antagonist is different from the compound according to the present application.
- a PGD2 receptor antagonist exhibits a therapeutic effect on itching of the eye, which is an ocular symptom associated with an allergic disease.
- Patent Documents 3 and 4 and Non-Patent Document 3 report that OC-459, a PGD2 receptor antagonist, is useful for ocular symptoms associated with allergic diseases.
- Patent Document 5 and Non-Patent Document 4 report that AM-156, a PGD2 receptor antagonist, shows a therapeutic effect in guinea pig and mouse allergic conjunctivitis models.
- any PGD2 receptor antagonist has a different structure from the compounds according to the present application.
- the compounds according to the present application that selectively show antagonistic activity at the DP receptor have different specificities for the PGD2 receptor.
- Non-Patent Document 5 describes the clinical trial results of Laropiprant, a DP receptor antagonist, and describes that Laropiprant has no therapeutic effect on nasal symptoms and ocular symptoms associated with allergic diseases. ing.
- Patent Document 6 states that the combined use of a PGD2 receptor antagonist and a histamine H1 receptor antagonist according to the present application is useful for the treatment of allergic rhinitis, particularly for the treatment of nasal symptoms associated with allergic rhinitis. It is reported that cetirizine, loratadine and fexofenadine are used as antihistamines. Until now, it has not been known that the reactivity of nerve cells is enhanced through PGD2, and it has been clarified for the first time in the present application.
- An object of the present invention is to provide a medicament for the treatment of ocular symptoms or skin symptoms associated with allergic diseases.
- a specific compound (compound II-74) among the PGD2 receptor antagonists described in Patent Document 1 is a single agent or a specific compound (compound ( By combining Compound II-74) with a specific histamine H1 receptor antagonist, eye symptoms associated with allergic diseases (such as itchy eyes and tears) and / or skin symptoms (such as itchy skin) may be enhanced.
- a new finding has been made and the present invention has been completed.
- ocular symptoms eye itch, lacrimation, etc.
- the inventors have newly found that the effect shows substantially the maximum effect within 2 days after the start of administration, and have completed the present invention.
- the allergic disease is allergic rhinitis or allergic conjunctivitis.
- the medicament according to (3) above, wherein the allergic disease is perennial or seasonal.
- the medicament according to (1) or (2) above, wherein the allergic disease is atopic dermatitis.
- the medicament according to (5) above, wherein the symptom associated with the allergic disease is a skin symptom.
- the medicament according to (3) or (4), wherein the symptom associated with the allergic disease is an ocular symptom.
- the medicament according to (5) above, wherein the symptom associated with the allergic disease is a skin symptom.
- a therapeutic combination for treating ocular or skin symptoms associated with allergic diseases comprising at least one compound selected from the group consisting of cetirizine, fexofenadine, and loratadine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- the combination according to (21), wherein the symptom associated with the allergic disease is a skin symptom.
- a combination of at least one compound selected from the group consisting of cetirizine, fexofenadine, and loratadine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the therapeutically effective amount thereof is used to treat ocular or skin symptoms associated with allergic diseases.
- a method for treating ocular symptoms or skin symptoms associated with allergic diseases comprising a step of administering to an individual in need thereof. (42) The method according to (40) or (41) above, wherein the allergic disease is allergic rhinitis or allergic conjunctivitis. (43) The method according to (42), wherein the allergic disease is perennial or seasonal. (44) The method according to (40) or (41) above, wherein the allergic disease is atopic dermatitis.
- the compound according to (52) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the allergic disease is allergic rhinitis or allergic conjunctivitis.
- the compound according to (53) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the allergic disease is perennial or seasonal.
- the compound according to (52) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the allergic disease is atopic dermatitis.
- the compound according to (52) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the symptom associated with an allergic disease is a skin symptom.
- the compound of the above (53) or (54), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the symptom associated with an allergic disease is an ocular symptom.
- the pharmaceutical composition according to the above (63), wherein the allergic disease is atopic dermatitis.
- the pharmaceutical composition according to the above (63), wherein the symptom associated with the allergic disease is a skin symptom.
- the pharmaceutical composition according to the above (64) or (65), wherein the symptom associated with the allergic disease is an ocular symptom.
- the pharmaceutical composition according to the above (66), wherein the symptom associated with the allergic disease is a skin symptom.
- the pharmaceutical composition according to the above (68), wherein the ocular symptom is ocular itching or lacrimation associated with allergic rhinitis, or ocular itching or lacrimation associated with allergic conjunctivitis.
- the allergic disease is allergic rhinitis or allergic conjunctivitis.
- the allergic disease is a perennial allergic disease or a seasonal allergic disease.
- the allergic disease is atopic dermatitis.
- the symptom associated with the allergic disease is a skin symptom.
- Ophthalmic symptoms associated with allergic diseases comprising a single dosage form or separate dosage forms comprising at least one compound selected from the group consisting of cetirizine, fexofenadine, and loratadine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Or a pharmaceutical preparation for treating skin symptoms.
- kits for the treatment of ocular or skin symptoms associated with allergic diseases comprising at least one compound selected from the group consisting of cetirizine, fexofenadine, and loratadine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- the medicament for the treatment of ocular symptoms or skin symptoms associated with allergic diseases of the present invention is a compound represented by the formula (I) which is a PGD2 receptor antagonist, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, alone or histamine Administration in combination with cetirizine, fexofenadine, loratadine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is an H1 receptor antagonist, has a therapeutic effect to alleviate the symptoms.
- the medicament of the present invention is excellent in reducing ocular symptoms (eye itch, lacrimation, etc.) and / or skin symptoms (skin itch) associated with allergic diseases and exhibiting medicinal effects within 2 days after the start of administration. It has an effect.
- the medicament of the present invention is an ocular symptom associated with an allergic disease, for example, an itching symptom of the eye associated with allergic rhinitis, lacrimation, an itchy symptom of the eye associated with allergic conjunctivitis, lacrimation, and / or
- the skin symptom associated with sexual illness for example, the itchy skin symptom associated with atopic dermatitis, is reduced, and particularly the itchy eye symptom is strongly reduced.
- FIG. 1 shows the daily changes in the number of itchy eyes in each administration group (in order, the formula (I) group, combination group or combination group, cetirizine hydrochloride group or cetirizine group, placebo group or placebo group).
- FIG. 2 shows each administration group (in order, formula (I) group, combination group 1 or formula (I) 50 mg / Cetirizine 10 mg group, combination group 2 or formula (I) 20 mg / Cetirizine 10 mg group, cetirizine hydrochloride group or cetirizine 10 mg).
- the medicament for the treatment of ocular symptoms or skin symptoms associated with allergic diseases of the present invention comprises (A) Formula (I) as an active ingredient:
- the therapeutic agent for ocular symptoms or skin symptoms associated with allergic diseases of the present invention is also referred to as a therapeutic agent for ocular symptoms or skin symptoms associated with allergic diseases of the present invention.
- PGD2 receptor antagonist used in the present invention is a compound represented by the formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
- the compound represented by formula (I) is [2- (Oxazol-2-yl) -5- (4- ⁇ 4-[(propan-2-yl) oxy] phenylsulfonyl ⁇ piperazin-1-yl) phenoxy]. It is an acetic acid and has antagonist activity in the DP receptor, which is one of the PGD2 receptors.
- the compound represented by the formula (I) can be synthesized according to a known method, for example, a method described in WO2007 / 037187 pamphlet or WO2008 / 123349 pamphlet.
- Histamine H1 receptor antagonist examples include cetirizine, fexofenadine, loratadine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
- Cetirizine is described in US Pat. No. 4,525,358 and may form a pharmaceutically acceptable salt.
- Preferred pharmaceutically acceptable salts include cetirizine hydrochloride, 2- (2- ⁇ 4-[(RS)-(4-Chlorophenyl) phenylmethyl] piperazin-1-yl ⁇ ethyl) acetic acid dihydrochloride.
- the dose of cetirizine alone, as cetirizine hydrochloride is 10 mg per adult day, and at most 20 mg.
- Fexofenadine is described in US 4,254,129 and may form a pharmaceutically acceptable salt.
- a preferred pharmaceutically acceptable salt is fexofenadine hydrochloride, ( ⁇ ) -2- ⁇ 4- [1-Hydroxy-4- [4- (hydroxydiphenylmethyl) piperidino] butyl] phenyl ⁇ -2-methylpropionic acid monohydrochlor.
- fexofenadine hydrochloride ( ⁇ ) -2- ⁇ 4- [1-Hydroxy-4- [4- (hydroxydiphenylmethyl) piperidino] butyl] phenyl ⁇ -2-methylpropionic acid monohydrochlor.
- fexofenadine hydrochloride 60 mg per adult is administered twice a day as fexofenadine hydrochloride.
- Loratadine is described in US Pat. No. 4,282,233 and ethyl 4- (8-chloro-5,6-dihydro-11H-benzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyridin-11-ylidene). -1-piperidinecarboxylate. A pharmaceutically acceptable salt may be formed.
- the dose of loratadine alone is 10 mg per adult day as loratadine.
- histamine H1 receptor antagonists may be synthesized according to known methods, or commercially available products may be used.
- the “pharmaceutically acceptable salt” includes basic salts such as alkali metal salts such as lithium salt, sodium salt and potassium salt; alkaline earth metals such as calcium salt, magnesium salt and barium salt. Salt; transition metal salt such as zinc salt and iron salt; ammonium salt; aliphatic such as trimethylamine salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, ethanolamine salt, diethanolamine salt, triethanolamine salt, ethylenediamine salt, meglumine salt, procaine salt Amine salt; Aralkylamine salt such as N, N-dibenzylethylenediamine; Heterocyclic aromatic amine salt such as pyridine salt, picoline salt, quinoline salt, isoquinoline salt; tetramethylammonium salt, tetraethylammonium salt, benzyltrimethylammonium salt, Ben Le triethylammonium salt, benzyltributylammonium salt, methyltrioc
- the acid salt examples include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, carbonate, bicarbonate, hydrobromide, hydroiodide, perchlorate; formate , Acetate, propionate, trifluoroacetate, citrate, lactate, tartrate, oxalate, maleate, fumarate, mandelate, glutarate, malate, benzoate Organic salts such as phthalate and ascorbate; Methanesulfonate, ethanesulfonate, isethionate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, etc .; Aspartate, glutamic acid Examples thereof include acidic amino acid salts such as salts.
- Solvates include organic solvates that coordinate any number of organic solvent molecules and hydrates that coordinate any number of water molecules.
- the “solvate” in the present specification is selected from the group consisting of a solvate of the compound represented by the above formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, cetirizine, fexofenadine, and loratadine. It means a solvate of one or more compounds or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and examples thereof include a monosolvate, a disolvate, a monohydrate, a dihydrate and the like.
- Examples of the component (A) in the present invention include a compound represented by the above formula (I), or a sodium salt, calcium salt, magnesium salt, potassium salt thereof, and the like.
- examples of the component (B) in the present invention include histamine H1 receptor antagonists such as cetirizine, cetirizine hydrochloride, fexofenadine, fexofenadine hydrochloride, loratadine, or a mixture thereof.
- the combination of the component (A) and the component (B) includes a compound represented by the formula (I) or a sodium salt, calcium salt, magnesium salt, potassium salt, etc. and cetirizine, a compound represented by the formula (I) Or a sodium salt, calcium salt, magnesium salt, potassium salt or the like and cetirizine hydrochloride, a compound represented by the formula (I) or a sodium salt, calcium salt, magnesium salt, potassium salt or the like thereof and fexofenadine, the formula (I ) Or a sodium salt, calcium salt, magnesium salt, potassium salt and the like and fexofenadine hydrochloride, a compound represented by formula (I) or a sodium salt, calcium salt, magnesium salt, potassium salt, etc. And loratadine. Further, as one embodiment, a combination of a compound represented by the formula (I) and cetirizine hydrochloride can be mentioned.
- the pharmaceutical for treatment of ocular symptoms or skin symptoms associated with allergic diseases of the present invention is not particularly limited as long as it contains the above component (A), and other active ingredients as long as the effects of the present invention are not impaired.
- leukotriene receptor antagonists for example, montelukast sodium, zafirlukast, pranlukast hydrate, leukotriene B4 receptor antagonists
- leukotriene synthesis inhibitors for example, zileuton
- PDE IV inhibitors for example, theophylline, cilomilast, Roflumilast
- corticosteroids eg prednisolone, fluticasone, budesonide, ciclesonide
- ⁇ 2 agonists eg salbutamol, salmeterol, formoterol
- anti-IgE antibody formulations eg omalizumab
- histamine H1 receptor antagonists eg chlor) Pheniramine
- antitussives eg, codeine, hydrocodeine, etc.
- cholesterol-lowering drugs eg, lovastatin, simvastatin, fluvastatin, rosuvastatin, etc.
- anticholinergic agents eg, tiotropium, ipratropium, flutropium, oxitropium, etc.
- other pharmaceutical ingredients include excipients, binders, disintegrants, lubricants, sweeteners, flavoring agents, preservatives, chelating agents, antioxidants, cooling agents, coating agents, stabilizers, fluids Agents, thickeners, solubilizers, thickeners, buffers, fragrances, colorants, adsorbents, wetting agents, moisture-proofing agents, antistatic agents, plasticizers, antifoaming agents, surfactants, emulsifiers, etc.
- An additive may be contained.
- binders for example, corn starch
- fillers for example, lactose, microcrystalline cellulose, etc.
- disintegrants for example, sodium starch glycolate
- lubricants for example, magnesium stearate
- the pharmaceutical for treatment of ocular symptoms or skin symptoms associated with allergic diseases of the present invention is not particularly limited as long as it contains the component (A), and can be prepared according to methods known to those skilled in the art. Further, the shape and size of the therapeutic agent are not particularly limited, but oral preparations are preferable, and solid preparations are more preferable.
- the solid dosage forms include tablets (including intraoral quick disintegrating tablets, chewable tablets, effervescent tablets, jelly-like drops, etc.), lozenges, granules, pills, powders (including fine granules). And capsules (including hard capsules and soft capsules). In preparing these, granulation may or may not be performed, and coating treatment may be performed by a known method.
- Specific examples of the medicament for the treatment of ocular symptoms or skin symptoms associated with allergic diseases of the present invention include a tablet of a compound represented by formula (I), a compound represented by formula (I) and cetirizine or cetirizine hydrochloride.
- a combination containing loratadine, a combination of a tablet of the compound represented by formula (I) and a tablet of loratadine (including a kit) may be mentioned.
- Form (I) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof for treating ocular or skin symptoms associated with allergic diseases.
- the medicine for treatment of ocular symptoms or skin symptoms associated with allergic diseases of the present invention is a tablet, for example, a mixture obtained by adding a desired preparation raw material to the above component (A) and mixing it.
- tablets can be prepared by a method of putting into a tableting machine and molding.
- the mixture obtained by adding and mixing the desired preparation raw materials to the above components (A) and (B) is put into a tableting machine as it is or after granulation according to a known method, and then molded.
- a mixture can be prepared by the method to do.
- a mixture obtained by separately adding and mixing desired raw materials for the preparation is put into a tableting machine as it is or after granulation according to a known method.
- the tablet of each component can be prepared by the method of molding.
- the pharmaceutical composition for treating ocular or skin symptoms associated with allergic diseases characterized by combining the (A) component and the (B) component as active ingredients of the present invention includes (A) component and ( A mode in which a single agent separately prepared for each component B) is used simultaneously, a mode in which a single agent separately prepared for each of the components (A) and (B) is used separately, and the components (A) and (B ) And an embodiment in which the ingredients are used together as a preparation (mixture) prepared.
- the aspect used as a mixture from the viewpoint of a patient's QOL (Quality of life) is mentioned.
- the dosage of the component (A) of the pharmaceutical for treatment of ocular symptoms or skin symptoms associated with allergic diseases characterized by containing the component (A) is the dosage form, patient symptoms, age, weight, sex Depending on the other drugs used (if any), etc., it is ultimately up to the doctor.
- An example is an embodiment in which 10 to 200 mg of component (A) is orally administered per adult day.
- an embodiment in which 50 to 100 mg of component (A) is orally administered per day for an adult can be mentioned.
- (A) component and (B) component are combined as an active ingredient
- the dosage of (A) component and (B) component of the pharmaceutical for the treatment of the ocular symptom or skin symptom accompanying allergic disease is administration It depends on the form, patient's symptoms, age, weight, sex, or other concomitant drugs (if any) and is ultimately left to the judgment of the physician.
- the component (B) is cetirizine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, there may be mentioned an embodiment in which 10 to 200 mg of the component (A) and 2.5 to 10 mg of the component (B) are orally administered per day for an adult. .
- component (B) is fexofenadine or a pharmaceutically acceptable salt thereof
- 10 to 200 mg of component (A) and 30 to 120 mg of component (B) are orally administered per day for an adult
- 50 to 100 mg of component (A) and 60 to 120 mg of component (B) are orally administered per adult day.
- component (B) is loratadine or a pharmaceutically acceptable salt thereof
- 10 to 200 mg of component (A) and 2.5 to 10 mg of component (B) are orally administered per day for an adult
- 50 to 100 mg of component (A) and 5 to 10 mg of component (B) are orally administered per adult day.
- Such a dose may be administered once or divided.
- the therapeutic drug of the present invention is excellent in the effect of suppressing ocular symptoms or skin symptoms associated with allergic diseases, but in particular, ocular symptoms such as eye itchiness, lacrimation and / or skin symptoms such as skin itchiness. It is excellent in the effect of suppressing.
- the therapeutic drug of the present invention can be administered as a prophylactic agent for the prevention of symptoms associated with allergic diseases.
- the therapeutic drug of the present invention is also excellent in the effect of suppressing itching symptoms, but is particularly effective in suppressing the itching symptoms of the eyes and / or the itching symptoms of the skin.
- the “allergic disease” is not limited as long as it is a disease exhibiting symptoms based on allergic inflammation, and includes asthma, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, atopic dermatitis, food allergy, etc. .
- Allergic rhinitis is not limited as long as it is a disease that exhibits symptoms (eg, nasal congestion, sneezing, nasal discharge, itchy eyes, lacrimation, etc.) based on allergic inflammation in the nasal mucosa. Allergic (exogenous) rhinitis, non-allergic (endogenous) rhinitis, seasonal allergic rhinitis, perennial allergic rhinitis, sinusitis and the like. "Allergic conjunctivitis” is not limited as long as it is a disease that exhibits symptoms (eg, itching of the eyes) based on allergic inflammation in the eye conjunctiva. Specifically, seasonal allergic conjunctivitis, perennial allergic Examples include conjunctivitis and spring catarrh.
- “Ocular symptoms associated with allergic diseases” refers to symptoms such as itching and tearing of the eyes associated with allergic diseases, and itching and tearing of the eyes associated with allergic rhinitis and itching of the eyes associated with allergic conjunctivitis. And lacrimation.
- Atopic dermatitis is not limited as long as it is a disease that exhibits symptoms based on allergic inflammation in the skin (for example, itchy skin, urticaria, skin inflammation, etc.).
- Skin symptom associated with allergic disease is a symptom such as skin itch associated with allergic disease, and includes skin itch associated with atopic dermatitis.
- “Synergistic effect” means that the combined effect of two or more (usually two) drugs is greater than the sum of the single effects of the drugs. “Substantially reach the maximum efficacy” means that when the efficacy of the “therapeutic drug” administration group of the present invention is compared with the efficacy of the placebo administration group, the difference in efficacy is almost maximized. Including that.
- the present invention also administers a therapeutically effective amount of component (A) to an individual in need of treatment of ocular or skin symptoms associated with allergic disease, or a combination of component (A) and component (B).
- a method for treating ocular or skin symptoms associated with allergic diseases comprising administering a therapeutically effective amount.
- an individual in need of treatment of ocular symptoms or skin symptoms associated with allergic diseases is preferably a human who needs an action of suppressing ocular symptoms or skin symptoms associated with allergic diseases, It may be a pet animal or the like.
- the therapeutically effective amount is not administered when the component (A) is administered to the individual, or when the combination of the components (A) and (B) is administered to the individual. It is an amount that suppresses ocular symptoms or skin symptoms associated with allergic diseases as compared to individuals.
- the specific effective amount is appropriately set according to the administration form, administration method, purpose of use, individual age, weight, symptoms, etc., and is not constant.
- the component (A) may be administered to the individual as it is, or the combination of the components (A) and (B) may be administered as it is to the individual so that the therapeutically effective amount is obtained.
- it may be administered as a medicament such as a medicament for the treatment of ocular symptoms or skin symptoms associated with allergic diseases as described above.
- parenteral administration examples include transdermal, subcutaneous, intravenous, intraarterial, intramuscular, intraperitoneal, transmucosal, inhalation, nasal, eye drop, ear drop, and intravaginal administration.
- solid preparations for internal use eg, tablets, powders, granules, capsules, pills, films, etc.
- liquids for internal use eg, suspensions, emulsions, elixirs, syrups
- the tablets may be sugar-coated tablets, film-coated tablets, enteric-coated tablets, sustained-release tablets, troches, sublingual tablets, buccal tablets, chewable tablets or orally disintegrating tablets, and powders and granules are dry syrups.
- the capsule may be a soft capsule, a microcapsule or a sustained release capsule.
- injections, drops, external preparations eg eye drops, nasal drops, ear drops, aerosols, inhalants, lotions, injections, coating agents, mouthwashes, enemas
- Any commonly used dosage form such as an ointment, a plaster, a jelly, a cream, a patch, a patch, a powder for external use, a suppository and the like can be suitably administered.
- the injection may be an emulsion such as O / W, W / O, O / W / O, W / O / W type.
- the ocular symptoms or skin symptoms associated with allergic diseases can be suppressed by the synergistic effect of the components (A) and (B). Alternatively, skin symptoms can be prevented.
- Test Example 1 Efficacy evaluation test for patients with seasonal allergic rhinitis Test
- Example 1-1 470 patients with seasonal allergic rhinitis, 4 groups of placebo group (157 people), compound group represented by formula (I) (156 people), cetirizine hydrochloride group (79 people), combined use group (78 people)
- the respective preparations were taken according to the following dosing schedule.
- Each patient evaluated daytime eye symptoms (eye itchiness, lacrimation) daily before going to bed based on the following evaluation criteria, and the results were analyzed. The lower the symptom score, the lower the symptom.
- seasonal allergic rhinitis patients are patients who are judged to have typical cedar pollinosis symptoms from the symptoms of at least 2 years out of the past 3 years, and are serum-specific Patients whose score for the cedar pollen antigen was 2 or more by the IgE antibody quantitative test were targeted.
- the group receiving placebo (hereinafter referred to as the placebo group) had 2 placebo tablets of the compound of formula (I) after breakfast twice a day and 1 placebo tablet of cetirizine hydrochloride before going to bed. Ingested with an appropriate amount of water.
- the group to which the compound represented by the formula (I) was administered (hereinafter referred to as the group of the formula (I)) was divided into 2 tablets (1 mg) of the compound represented by the formula (I) after breakfast twice a day. 100 mg per day) and one placebo tablet of cetirizine hydrochloride was taken orally with an appropriate amount of water before going to bed.
- cetirizine hydrochloride group The group to which cetirizine hydrochloride was administered (hereinafter referred to as cetirizine hydrochloride group) consisted of two placebo tablets of the compound represented by formula (I) after breakfast twice a day, and 10 mg cetirizine hydrochloride tablets before bedtime One tablet (10 mg per day) was taken orally with an appropriate amount of water.
- the combination group consists of 2 tablets (100 mg per day) of the compound represented by the formula (I) twice a day after breakfast, and 1 tablet of cetirizine hydrochloride 10 mg tablet (10 mg per day) before going to bed. Ingested with an appropriate amount of water.
- the 50 mg tablet of the compound represented by the formula (I) was prepared in Preparation Example 1 described later, and the commercially available cetirizine hydrochloride 10 mg tablet was a commercially available cetirizine hydrochloride 10 mg tablet (manufactured by Takada Pharmaceutical).
- the cetirizine hydrochloride 10 mg tablet or its placebo tablet starts on the first day of taking (before going to bed), and the compound represented by formula (I) or its placebo tablet takes on the second day of taking (breakfast) Administration was started from later.
- evaluation criteria for ocular symptoms The evaluation criteria for ocular symptoms are shown in Table 1 below. In addition, the evaluation criteria were made into 5 grades, 0 points to 4 points.
- the amount of change in the itching score of the eyes in the formula (I) group and the combination group is the same as that of the placebo group at any time of the administration period 2 to 14 days (1 day to 13 days after the start of administration). It was big compared.
- the change amount of the combination group was larger than that of the cetirizine group on the second day of administration (the day of the start of administration of formula (I) in the combination group), and thus the effect on itching of the eyes was immediate. It was suggested to have.
- seasonal allergic rhinitis patients are patients who are judged to have typical cedar pollinosis symptoms from the symptoms of at least 2 years out of the past 3 years, and are serum-specific Patients whose score for the cedar pollen antigen was 2 or more by the IgE antibody quantitative test were targeted.
- the group that received placebo (hereinafter referred to as the placebo group) consisted of two placebo tablets of the compound represented by formula (I) and one placebo tablet of cetirizine hydrochloride once a day after dinner. And taken orally.
- the group to which the compound represented by the formula (I) was administered (hereinafter referred to as the group of the formula (I)) was administered once a day, after the dinner, one 50 mg tablet of the compound represented by the formula (I) (1 50 mg per day), one placebo tablet of the compound of formula (I) and one placebo tablet of cetirizine hydrochloride were orally ingested with an appropriate amount of water.
- cetirizine hydrochloride group The group to which cetirizine hydrochloride was administered (hereinafter referred to as cetirizine hydrochloride group) was once a day, after dinner, two placebo tablets of the compound represented by formula (I) and one cetirizine hydrochloride 10 mg tablet ( 10 mg per day) was taken orally with an appropriate amount of water.
- cetirizine hydrochloride group 1 once a day, after dinner, one 50 mg tablet of the compound represented by formula (I) (50 mg per day), one placebo tablet of the compound represented by formula (I), and One cetirizine hydrochloride 10 mg tablet (10 mg per day) was orally ingested with an appropriate amount of water.
- evaluation criteria for ocular symptoms were the same as those in Table 1 above.
- the amount of change in the itching score of the eyes in the formula (I) group, combination group 1 and combination group 2 is any point in the administration period 2 to 14 days (1 day to 13 days after the start of administration). But it was bigger than the placebo group.
- the amount of change in both the combination group 1 and the combination group 2 was larger than that of the cetirizine group from the day after the start of administration.
- the difference from the cetirizine group is significant from the third day of administration (2 days after the start of administration) and in the combination group 2 from the second day of administration (1 day after the start of administration). It was suggested that the effect on itching has immediate effect.
- Test Example 2 Evaluation of Mouse Ragweed Pollen (RW) -Induced Conjunctivitis Model (1) Model Creation RW 100 ⁇ g / alum adjuvant 1 mg / 200 ⁇ L was subcutaneously administered to mice (Slc: ICR, male), and initial immunization was performed. Initial immunization Seven days and 14 days later, RW 100 ⁇ g / 200 ⁇ L was intraperitoneally administered. 21 days after the first immunization, RW was instilled to cause conjunctivitis. (2) Evaluation item 1) Increased vascular permeability The amount of leaked Evans blue was measured as an index of increased vascular permeability.
- the test substance was crushed using a mortar and pestle, prepared as a 0.5% methylcellulose suspension, and orally administered 1 hour before instillation using an oral sonde. 0.8% Evans blue was administered at 0.05 mL / 10 g via the tail vein, and RW 1 mg / 5 ⁇ L was immediately instilled. Twenty-five minutes after instillation, the mice were exsanguinated under pentobarbital anesthesia. Conjunctiva and ocular tissue were collected and incubated in formamide overnight at 60 ° C. The supernatant was filtered, and the amount of Evans blue leaked from the absorbance at 620 nm was measured. 2) Itching The number of strokes by the hind limb was measured as an index of itching.
- test substance was crushed using a mortar and pestle, prepared as a 0.5% methylcellulose suspension, and orally administered 1 hour before instillation using an oral sonde.
- the number of eye scratches for 30 minutes after instillation of RW 1 mg / 5 ⁇ L was measured.
- FIG. 3 “C” is a group in which only 0.5% methylcellulose suspension is administered to mice in which no conjunctivitis has been induced, and “V” is only 0.5% methylcellulose suspension in a conjunctivitis model.
- I means a group in which 30 mg / kg of the compound represented by the formula (I) is administered as a test substance.
- the medicament containing the compound represented by the formula (I), which is a PGD2 receptor antagonist has a therapeutic effect particularly on eye itching symptoms such as ocular symptoms associated with allergic diseases. It was suggested that
- Test Example 3-1 Effect of dorsal root ganglion cell body on action potential (1) Isolation of spinal dorsal root ganglion cell body Spinal dorsal root ganglion cell bodies were isolated from the cervical spine of anesthetized mice (NC / NgaTndCrlj, female). The isolated spinal dorsal root ganglion cell bodies were dispersed with collagenase and cultured at 37 ° C. for 15-25 hours on a Poly-L-Lysine / Laminin-coated cover glass for electrophysiological studies.
- B + I represents the threshold current when BW-245C was treated after pretreatment of 1 ⁇ mol / L of the compound represented by (I)
- B + R represents BW-245C after measurement of “B + I”.
- the ignition threshold current when only the test substance is removed from the compound represented by the formula (I) in the presence of the compound is shown.
- C indicates the number of firings by histamine (10 mM) under the condition of only the perfusate
- B indicates the number of firings by histamine in the presence of 0.1 ⁇ mol / L BW-245C, which is a DP selective agonist
- B + I means the number of firings by histamine in the condition treated with BW-245C after pretreatment with 1 ⁇ mol / L of the compound represented by formula (I).
- FIG. 4 and FIG. 5 in the DP receptor agonist presence condition, a decrease in the firing threshold is caused by current injection, and this decrease in the firing threshold is canceled by administering the compound represented by formula (I). It has been shown. Further, FIG. 6 shows that the DP receptor agonist causes an increase in the number of firings due to histamine treatment, and the increase in the number of firings is canceled by administering the compound represented by the formula (I).
- the compound represented by the formula (I), which is a PGD2 receptor antagonist suppresses the hyperresponsiveness of nerve cells via PGD2, thereby preventing the itchy skin symptoms associated with allergic diseases. It can be seen that it shows a therapeutic effect.
- Test Example 3-2 Compound 48 / 80-Induced Skin Pruritus Model
- the test substance was crushed using a mortar and pestle, prepared as a 0.5% methylcellulose suspension, and orally administered using an oral sonde 1 hour before Compound 48/80 administration. The results are shown in FIG. In FIG.
- C is a group in which only 0.5% methylcellulose suspension is administered to mice not administered Compound 48/80 intradermally
- V is a compound 48/80 administered intradermally.
- the group in which only 0.5% methylcellulose suspension is administered to the mice, and “I” means the group in which the compound represented by formula (I) is administered at the dose shown in FIG. 7 as the test substance.
- the compound represented by the formula (I), which is a PGD2 receptor antagonist has a therapeutic effect on the itchy skin symptoms associated with allergic diseases.
- Test Example 3-3 PGD2 / histamine co-administration induced skin pruritus model
- Model creation Scratching behavior was induced by applying 0.03% PGD2 and 0.002% histamine to the back skin of mice (NC / NgaTndCrlj, female) did.
- Itching Evaluation As an index of itching, the number of scratches on the back for 30 minutes was measured immediately after application of PGD2 and histamine by the hind limbs. The test substance was crushed using a mortar and pestle, prepared as a 0.5% methylcellulose suspension, and orally administered 1 hour before application of PGD2 and histamine using an oral sonde. The results are shown in FIG. In FIG.
- C means a group in which only 0.5% methylcellulose suspension is administered to mice not applied with PGD2 and histamine
- V means 0.5% for mice applied with PGD2 and histamine.
- FIG. 8 shows that the compound administration group represented by the formula (I) showed a dose-dependent suppression on the number of scratches induced by application of PGD2 and histamine.
- the compound represented by the formula (I), which is a PGD2 receptor antagonist has a therapeutic effect on the itchy skin symptoms associated with allergic diseases.
- Test Example 3-4 Compound 48 / 80-Induced Skin Itching Model
- Model Creation 1 ⁇ g of Compound 48/80 was intradermally administered to the back skin of mice (Slc: ICR, female) to induce scratching behavior.
- the indicated compound (V) was crushed using a mortar and pestle, prepared as a 0.5% methylcellulose suspension, and orally administered using an oral sonde 1 hour before Compound 48/80 administration.
- the results are shown in FIG.
- “C” is a group in which only 0.5% methylcellulose suspension is administered to mice not administered Compound 48/80 intradermally
- “VH” is a compound 48/80 administered intradermally.
- “I” represents a compound represented by formula (I)
- “II” represents a compound represented by formula (II)
- “III” represents a compound represented by formula (III)
- “V” means a group in which a compound represented by the formula (V) is administered as a test substance at a dose of 30 mg / kg.
- the compound represented by the formula (II) is the compound II-96 described in WO2007 / 037187
- the compound represented by the formula (III) is the compound II-73 described in WO2007 / 037187.
- the compound represented by (IV) is Compound II-84 described in WO2007 / 037187.
- the compounds represented by the formula (I) which are PGD2 receptor antagonists are the analogs of the present compounds for the itching symptoms of skin associated with allergic diseases.
- the compound represented by the formula (IA-a-5) described in WO99 / 62555 the compound has a stronger therapeutic effect.
- Formulation Examples 1 to 4 shown below are merely examples, and are not intended to limit the scope of the invention.
- a 50 mg tablet of the compound of formula (I) was prepared as follows: A compound represented by the formula (I), D-mannitol and croscarmellose sodium were mixed. The obtained powder was granulated with an aqueous solution of hydroxypropylcellulose and crushed. The granules thus obtained were dried, croscarmellose sodium, hydrous silicon dioxide and magnesium stearate were added and mixed, and then compressed with a tableting machine to obtain plain tablets. The uncoated tablet was coated with a coating solution composed of hypromellose, titanium oxide, triethyl citrate and talc to obtain a tablet having a mass of 105.2 mg.
- a 10 mg tablet of the compound of formula (I) was prepared as follows: A compound represented by the formula (I), D-mannitol and croscarmellose sodium were mixed. The obtained powder was granulated with an aqueous solution of hydroxypropylcellulose and crushed. The granules thus obtained were dried, croscarmellose sodium and magnesium stearate were added, mixed, and then compressed with a tableting machine to obtain uncoated tablets. The uncoated tablet was coated with a coating solution composed of hypromellose, titanium oxide, triethyl citrate and talc to obtain a tablet having a mass of 104 mg.
- a tablet containing 100 mg of the compound of formula (I) and 10 mg of cetirizine hydrochloride is prepared as follows: Compound represented by formula (I) 100 mg Cetirizine hydrochloride 10mg 45mg starch Microcrystalline cellulose 35mg Polyvinylpyrrolidone (10% solution in water) 4mg Sodium carboxymethyl starch 4.5mg Magnesium stearate 0.5mg Talc 1mg Total 200mg The compounds represented by formula (I), cetirizine hydrochloride, starch, and microcrystalline cellulose are No. 45 mesh U.F. S. And mix well. An aqueous solution containing polyvinylpyrrolidone was mixed with the obtained powder, and the mixture was 14 mesh U.S.
- Capsules containing 100 mg of the compound of formula (I) and 10 mg of cetirizine hydrochloride are prepared as follows: Compound represented by formula (I) 100 mg Cetirizine hydrochloride 10mg Starch 59mg Microcrystalline cellulose 59mg Magnesium stearate 2mg 230mg total A compound represented by the formula (I), cetirizine hydrochloride, starch, microcrystalline cellulose, and magnesium stearate are mixed. 45 mesh U.F. S. Through a sieve to fill hard gelatin capsules 230 mg each.
- the medicament of the present invention is useful as a therapeutic medicament having a strong effect on ocular symptoms or skin symptoms associated with allergic diseases.
- the medicament for the treatment of ocular symptoms or skin symptoms associated with allergic diseases of the present invention reduces ocular symptoms such as eye itching and lacrimation associated with allergic diseases and / or skin symptoms such as itching of the skin. Has an effect.
- the medicament for treating symptoms associated with allergic diseases of the present invention has an excellent effect of exhibiting substantially the maximum drug effect within 2 days after the start of administration.
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Abstract
式(I)で表される化合物、又はその医薬上許容される塩を含有することを特徴とするアレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状の治療用医薬に関する。 本発明の医薬は、アレルギー性疾患に伴う眼症状(眼のかゆみ、流涙等)および/または皮膚症状(皮膚のかゆみ等)をより強力に軽減する効果を有することから、アレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状の治療用医薬として有用である。
Description
本発明は、アレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状の治療用医薬に関する。本発明は、さらに詳しくは、特定のPGD2受容体アンタゴニストを含有することを特徴とするアレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状の治療用医薬に関する。
アラキドン酸代謝のシクロオキシゲナーゼ回路の生成物であるプロスタグランジンD2(PGD2)は、強力な気管支収縮作用を有し、血管透過性の亢進や好酸球などの炎症細胞の遊走を惹起するため、PGD2受容体アンタゴニストが、アレルギー性疾患(例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎など)の治療に有用であることが知られている。
PGD2受容体としては、DP受容体とCRTH2受容体等が挙げられる。DP受容体はプロスタノイド受容体に分類されるのに対し、CRTH2受容体はプロスタノイド受容体に特徴的なコンセンサスアミノ酸配列を有さず、遊走因子受容体に近いタンパク構造を有している。すなわち、DP受容体およびCRTH2受容体は互いに構造が異なる。(非特許文献1、2)
例えば、本件出願人は、DP受容体にアンタゴニスト活性を有するスルホンアミド誘導体をアレルギー性疾患治療剤として報告している(特許文献1参照)。
特許文献2には、PGD2受容体アンタゴニストがアレルギー性疾患に伴う痒みの治療に有用であることが報告されている。しかし、PGD2受容体アンタゴニストの構造が本願に係る化合物とは異なる。また、PGD2受容体アンタゴニストがアレルギー性疾患に伴う眼症状である眼のかゆみに対して治療効果を示すことは記載されていない。
特許文献3および4ならびに非特許文献3には、PGD2受容体アンタゴニストであるOC-459がアレルギー性疾患に伴う眼症状に有用であることが報告されている。また、特許文献5および非特許文献4には、PGD2受容体アンタゴニストであるAM-156がモルモットおよびマウスアレルギー性結膜炎モデルにおいて治療効果を示すことが報告されている。しかし、いずれのPGD2受容体アンタゴニストも本願に係る化合物とは構造が異なる。更に、いずれのPGD2受容体アンタゴニストもCRTH2受容体に対して選択的にアンタゴニスト活性を示すことから、DP受容体に選択的にアンタゴニスト活性を示す本願に係る化合物とはPGD2受容体に対する特異性が異なる。さらに、非特許文献5には、DP受容体アンタゴニストであるLaropiprantの臨床試験結果が記載されており、Laropiprantはアレルギー疾患に伴う鼻症状および眼症状に対して治療効果を示していないことが記載されている。
特許文献6には、本願に係るPGD2受容体アンタゴニストとヒスタミンH1受容体アンタゴニストとの併用がアレルギー性鼻炎の治療に有用であること、特にアレルギー性鼻炎に伴う鼻症状の治療に有用であることが報告され、抗ヒスタミン剤としてはセチリジン、ロラタジンおよびフェキソフェナジンが用いられている。
これまで、PGD2を介して神経細胞の反応性が亢進されることは知られておらず、本願で初めて明らかにすることができた。
これまで、PGD2を介して神経細胞の反応性が亢進されることは知られておらず、本願で初めて明らかにすることができた。
J. Exp. Med.、2001年、193巻、255-261頁
Allergol. Int.、2008年、57巻、307-312頁
Allergy、2012年、67巻、1572-1579頁
Int. Arch. Allergy Immunol.、2012年、157巻、 259-268頁
J. Allergy Clin. Immunol.、2009年、124巻、942-948頁
本発明の課題は、アレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状の治療用医薬を提供することにある。
本発明者らは、前記課題を解決する為に検討を重ねた結果、特許文献1に記載のPGD2受容体アンタゴニストのうち特定の化合物(化合物II-74)が単剤で、又は特定の化合物(化合物II-74)と特定のヒスタミンH1受容体アンタゴニストとを組み合わせることにより、アレルギー性疾患に伴う眼症状(眼のかゆみ、流涙等)および/または皮膚症状(皮膚のかゆみ等)をより強力に軽減することを新たに見出し、本発明を完成するに至った。眼症状(眼のかゆみ、流涙等)においては、その効果が投与開始後2日以内に実質的に最大の薬効を示すことを新たに見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、
(1) 式(I):
(1) 式(I):
で表される化合物又はその医薬上許容される塩を含有する、アレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状の治療用医薬。
(2) セチリジン、フェキソフェナジン、及びロラタジンからなる群より選択される少なくとも一つの化合物、又はその医薬上許容される塩と組み合わせることを特徴とする、上記(1)記載の医薬。
(2) セチリジン、フェキソフェナジン、及びロラタジンからなる群より選択される少なくとも一つの化合物、又はその医薬上許容される塩と組み合わせることを特徴とする、上記(1)記載の医薬。
さらに詳しくは、以下の(3)~(38)に関する。
(3) アレルギー性疾患が、アレルギー性鼻炎又はアレルギー性結膜炎である、上記(1)又は(2)記載の医薬。
(4) アレルギー性疾患が、通年性又は季節性である、上記(3)記載の医薬。
(5) アレルギー性疾患が、アトピー性皮膚炎である、上記(1)又は(2)記載の医薬。
(6) アレルギー性疾患に伴う症状が、皮膚症状である、上記(5)記載の医薬。
(7) アレルギー性疾患に伴う症状が、眼症状である、上記(3)又は(4)記載の医薬。
(8) アレルギー性疾患に伴う症状が、皮膚症状である、上記(5)記載の医薬。
(9) 眼症状が、アレルギー性鼻炎に伴う眼のかゆみあるいは流涙、又はアレルギー性結膜炎に伴う眼のかゆみもしくは流涙である、上記(7)記載の医薬。
(10) 皮膚症状が、皮膚のかゆみである、上記(5)記載の医薬。
(11) 投与開始後2日以内に、眼のかゆみ又は流涙に対する実質的に最大の薬効に到達する、上記(9)記載の医薬。
(12) 経口投与剤である、上記(1)~(11)のいずれか記載の医薬。
(13) 式(I)で表される化合物又はその医薬上許容される塩を10~200mgと、セチリジン又はその医薬上許容される塩を2.5~10mgとを組み合わせることを特徴とする上記(1)~(12)のいずれかに記載の医薬。
(14) 式(I)で表される化合物又はその医薬上許容される塩を50~100mgと、セチリジン又はその医薬上許容される塩を5~10mgとを組み合わせることを特徴とする上記(1)~(12)のいずれかに記載の医薬。
(15) 式(I)で表される化合物又はその医薬上許容される塩を10~100mgと、セチリジン又はその医薬上許容される塩を5~10mgとを組み合わせることを特徴とする上記(1)~(12)のいずれかに記載の医薬。
(16) 式(I)で表される化合物を10~100mgと、セチリジン塩酸塩を5~10mgとを組み合わせることを特徴とする上記(1)~(12)のいずれかに記載の医薬。
(17) 式(I)で表される化合物又はその医薬上許容される塩を10~200mgと、フェキソフェナジン又はその医薬上許容される塩を30~120mgとを組み合わせることを特徴とする上記(1)~(12)のいずれかに記載の医薬。
(18) 式(I)で表される化合物又はその医薬上許容される塩を50~100mgと、フェキソフェナジン又はその医薬上許容される塩を60~120mgとを組み合わせることを特徴とする上記(1)~(12)のいずれかに記載の医薬。
(19) 式(I)で表される化合物又はその医薬上許容される塩を10~200mgと、ロラタジン又はその医薬上許容される塩を2.5~10mgとを組み合わせることを特徴とする上記(1)~(12)のいずれかに記載の医薬。
(20) 式(I)で表される化合物又はその医薬上許容される塩を50~100mgと、ロラタジン又はその医薬上許容される塩を5~10mgとを組み合わせることを特徴とする上記(1)~(12)のいずれかに記載の医薬。
(21) 式(I):
(3) アレルギー性疾患が、アレルギー性鼻炎又はアレルギー性結膜炎である、上記(1)又は(2)記載の医薬。
(4) アレルギー性疾患が、通年性又は季節性である、上記(3)記載の医薬。
(5) アレルギー性疾患が、アトピー性皮膚炎である、上記(1)又は(2)記載の医薬。
(6) アレルギー性疾患に伴う症状が、皮膚症状である、上記(5)記載の医薬。
(7) アレルギー性疾患に伴う症状が、眼症状である、上記(3)又は(4)記載の医薬。
(8) アレルギー性疾患に伴う症状が、皮膚症状である、上記(5)記載の医薬。
(9) 眼症状が、アレルギー性鼻炎に伴う眼のかゆみあるいは流涙、又はアレルギー性結膜炎に伴う眼のかゆみもしくは流涙である、上記(7)記載の医薬。
(10) 皮膚症状が、皮膚のかゆみである、上記(5)記載の医薬。
(11) 投与開始後2日以内に、眼のかゆみ又は流涙に対する実質的に最大の薬効に到達する、上記(9)記載の医薬。
(12) 経口投与剤である、上記(1)~(11)のいずれか記載の医薬。
(13) 式(I)で表される化合物又はその医薬上許容される塩を10~200mgと、セチリジン又はその医薬上許容される塩を2.5~10mgとを組み合わせることを特徴とする上記(1)~(12)のいずれかに記載の医薬。
(14) 式(I)で表される化合物又はその医薬上許容される塩を50~100mgと、セチリジン又はその医薬上許容される塩を5~10mgとを組み合わせることを特徴とする上記(1)~(12)のいずれかに記載の医薬。
(15) 式(I)で表される化合物又はその医薬上許容される塩を10~100mgと、セチリジン又はその医薬上許容される塩を5~10mgとを組み合わせることを特徴とする上記(1)~(12)のいずれかに記載の医薬。
(16) 式(I)で表される化合物を10~100mgと、セチリジン塩酸塩を5~10mgとを組み合わせることを特徴とする上記(1)~(12)のいずれかに記載の医薬。
(17) 式(I)で表される化合物又はその医薬上許容される塩を10~200mgと、フェキソフェナジン又はその医薬上許容される塩を30~120mgとを組み合わせることを特徴とする上記(1)~(12)のいずれかに記載の医薬。
(18) 式(I)で表される化合物又はその医薬上許容される塩を50~100mgと、フェキソフェナジン又はその医薬上許容される塩を60~120mgとを組み合わせることを特徴とする上記(1)~(12)のいずれかに記載の医薬。
(19) 式(I)で表される化合物又はその医薬上許容される塩を10~200mgと、ロラタジン又はその医薬上許容される塩を2.5~10mgとを組み合わせることを特徴とする上記(1)~(12)のいずれかに記載の医薬。
(20) 式(I)で表される化合物又はその医薬上許容される塩を50~100mgと、ロラタジン又はその医薬上許容される塩を5~10mgとを組み合わせることを特徴とする上記(1)~(12)のいずれかに記載の医薬。
(21) 式(I):
で表される化合物、又はその医薬上許容される塩と、
セチリジン、フェキソフェナジン、及びロラタジンからなる群より選択される少なくとも一つの化合物、又はその医薬上許容される塩を含むアレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状の治療用合剤。
(22) アレルギー性疾患が、アレルギー性鼻炎又はアレルギー性結膜炎である、上記(21)記載の合剤。
(23) アレルギー性疾患が、通年性又は季節性である、上記(22)記載の合剤。
(24) アレルギー性疾患が、アトピー性皮膚炎である、上記(21)記載の合剤。
(25) アレルギー性疾患に伴う症状が、皮膚症状である、上記(21)記載の合剤。
(26) アレルギー性疾患に伴う症状が、眼症状である、上記(22)又は(23)記載の合剤。
(27) アレルギー性疾患に伴う症状が、皮膚症状である、上記(24)記載の合剤。
(28) 眼症状が、アレルギー性鼻炎に伴う眼のかゆみあるいは流涙、又はアレルギー性結膜炎に伴う眼のかゆみあるいは流涙である、上記(26)記載の合剤。
(29) 皮膚症状が、皮膚のかゆみである、上記(25)記載の合剤。
(30) 投与開始後2日以内に、眼のかゆみ又は流涙に対する実質的に最大の薬効に到達する、上記(28)記載の合剤。
(31) 経口投与剤である、上記(21)~(30)のいずれか記載の合剤。
(32) 式(I)で表される化合物又はその医薬上許容される塩を10~200mgと、セチリジン又はその医薬上許容される塩を2.5~10mgとを含む上記(21)~(31)のいずれかに記載の合剤。
(33) 式(I)で表される化合物又はその医薬上許容される塩を50~100mgと、セチリジン又はその医薬上許容される塩を5~10mgとを含む上記(21)~(31)のいずれかに記載の合剤。
(34) 式(I)で表される化合物又はその医薬上許容される塩を10~100mgと、セチリジン又はその医薬上許容される塩を5~10mgとを含む上記(21)~(31)のいずれかに記載の合剤。
(35) 式(I)で表される化合物を10~100mgと、セチリジン塩酸塩を5~10mgとを含む上記(21)~(31)のいずれかに記載の合剤。
(36) 式(I)で表される化合物又はその医薬上許容される塩を10~200mgと、フェキソフェナジン又はその医薬上許容される塩を30~120mgとを含む上記(21)~(31)のいずれかに記載の合剤。
(37) 式(I)で表される化合物又はその医薬上許容される塩を50~100mgと、フェキソフェナジン又はその医薬上許容される塩を60~120mgとを含む上記(21)~(31)のいずれかに記載の合剤。
(38) 式(I)で表される化合物又はその医薬上許容される塩を10~200mgと、ロラタジン又はその医薬上許容される塩を2.5~10mgとを含む上記(21)~(31)のいずれかに記載の合剤。
(39) 式(I)で表される化合物又はその医薬上許容される塩を50~100mgと、ロラタジン又はその医薬上許容される塩を5~10mgとを含む上記(21)~(31)のいずれかに記載の合剤。
(40) 式(I):
で表される化合物、又はその医薬上許容される塩の治療有効量をアレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状の治療を必要とする個体に投与する工程を含む、アレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状の治療方法。
(41) 式(I):
セチリジン、フェキソフェナジン、及びロラタジンからなる群より選択される少なくとも一つの化合物、又はその医薬上許容される塩を含むアレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状の治療用合剤。
(22) アレルギー性疾患が、アレルギー性鼻炎又はアレルギー性結膜炎である、上記(21)記載の合剤。
(23) アレルギー性疾患が、通年性又は季節性である、上記(22)記載の合剤。
(24) アレルギー性疾患が、アトピー性皮膚炎である、上記(21)記載の合剤。
(25) アレルギー性疾患に伴う症状が、皮膚症状である、上記(21)記載の合剤。
(26) アレルギー性疾患に伴う症状が、眼症状である、上記(22)又は(23)記載の合剤。
(27) アレルギー性疾患に伴う症状が、皮膚症状である、上記(24)記載の合剤。
(28) 眼症状が、アレルギー性鼻炎に伴う眼のかゆみあるいは流涙、又はアレルギー性結膜炎に伴う眼のかゆみあるいは流涙である、上記(26)記載の合剤。
(29) 皮膚症状が、皮膚のかゆみである、上記(25)記載の合剤。
(30) 投与開始後2日以内に、眼のかゆみ又は流涙に対する実質的に最大の薬効に到達する、上記(28)記載の合剤。
(31) 経口投与剤である、上記(21)~(30)のいずれか記載の合剤。
(32) 式(I)で表される化合物又はその医薬上許容される塩を10~200mgと、セチリジン又はその医薬上許容される塩を2.5~10mgとを含む上記(21)~(31)のいずれかに記載の合剤。
(33) 式(I)で表される化合物又はその医薬上許容される塩を50~100mgと、セチリジン又はその医薬上許容される塩を5~10mgとを含む上記(21)~(31)のいずれかに記載の合剤。
(34) 式(I)で表される化合物又はその医薬上許容される塩を10~100mgと、セチリジン又はその医薬上許容される塩を5~10mgとを含む上記(21)~(31)のいずれかに記載の合剤。
(35) 式(I)で表される化合物を10~100mgと、セチリジン塩酸塩を5~10mgとを含む上記(21)~(31)のいずれかに記載の合剤。
(36) 式(I)で表される化合物又はその医薬上許容される塩を10~200mgと、フェキソフェナジン又はその医薬上許容される塩を30~120mgとを含む上記(21)~(31)のいずれかに記載の合剤。
(37) 式(I)で表される化合物又はその医薬上許容される塩を50~100mgと、フェキソフェナジン又はその医薬上許容される塩を60~120mgとを含む上記(21)~(31)のいずれかに記載の合剤。
(38) 式(I)で表される化合物又はその医薬上許容される塩を10~200mgと、ロラタジン又はその医薬上許容される塩を2.5~10mgとを含む上記(21)~(31)のいずれかに記載の合剤。
(39) 式(I)で表される化合物又はその医薬上許容される塩を50~100mgと、ロラタジン又はその医薬上許容される塩を5~10mgとを含む上記(21)~(31)のいずれかに記載の合剤。
(40) 式(I):
で表される化合物、又はその医薬上許容される塩の治療有効量をアレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状の治療を必要とする個体に投与する工程を含む、アレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状の治療方法。
(41) 式(I):
で表される化合物、又はその医薬上許容される塩と、
セチリジン、フェキソフェナジン、及びロラタジンからなる群より選択される少なくとも一つの化合物、又はその医薬上許容される塩
とを組み合わせて、その治療有効量をアレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状の治療を必要とする個体に投与する工程を含む、アレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状の治療方法。
(42) アレルギー性疾患が、アレルギー性鼻炎又はアレルギー性結膜炎である、上記(40)又は(41)記載の治療方法。
(43) アレルギー性疾患が、通年性又は季節性である、上記(42)記載の治療方法。
(44) アレルギー性疾患が、アトピー性皮膚炎である、上記(40)又は(41)記載の治療方法。
(45) アレルギー性疾患に伴う症状が、皮膚症状である、上記(40)又は(41)記載の治療方法。
(46) アレルギー性疾患に伴う症状が、眼症状である、上記(42)又は(43)記載の治療方法。
(47) アレルギー性疾患に伴う症状が、皮膚症状である、上記(44)記載の治療方法。
(48) 眼症状が、アレルギー性鼻炎に伴う眼のかゆみあるいは流涙、又はアレルギー性結膜炎に伴う眼のかゆみあるいは流涙である、上記(46)記載の治療方法。
(49) 皮膚症状が、皮膚のかゆみである、上記(45)記載の治療方法。
(50) 投与開始後2日以内に、眼のかゆみ又は流涙に対する実質的に最大の薬効を発揮する、上記(48)記載の治療方法。
(51) 経口投与である、上記(40)~(50)のいずれか記載の治療方法。
(52) アレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状を治療するための、式(I):
セチリジン、フェキソフェナジン、及びロラタジンからなる群より選択される少なくとも一つの化合物、又はその医薬上許容される塩
とを組み合わせて、その治療有効量をアレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状の治療を必要とする個体に投与する工程を含む、アレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状の治療方法。
(42) アレルギー性疾患が、アレルギー性鼻炎又はアレルギー性結膜炎である、上記(40)又は(41)記載の治療方法。
(43) アレルギー性疾患が、通年性又は季節性である、上記(42)記載の治療方法。
(44) アレルギー性疾患が、アトピー性皮膚炎である、上記(40)又は(41)記載の治療方法。
(45) アレルギー性疾患に伴う症状が、皮膚症状である、上記(40)又は(41)記載の治療方法。
(46) アレルギー性疾患に伴う症状が、眼症状である、上記(42)又は(43)記載の治療方法。
(47) アレルギー性疾患に伴う症状が、皮膚症状である、上記(44)記載の治療方法。
(48) 眼症状が、アレルギー性鼻炎に伴う眼のかゆみあるいは流涙、又はアレルギー性結膜炎に伴う眼のかゆみあるいは流涙である、上記(46)記載の治療方法。
(49) 皮膚症状が、皮膚のかゆみである、上記(45)記載の治療方法。
(50) 投与開始後2日以内に、眼のかゆみ又は流涙に対する実質的に最大の薬効を発揮する、上記(48)記載の治療方法。
(51) 経口投与である、上記(40)~(50)のいずれか記載の治療方法。
(52) アレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状を治療するための、式(I):
で表される化合物、又はその医薬上許容される塩。
(53) アレルギー性疾患が、アレルギー性鼻炎又はアレルギー性結膜炎である、上記(52)記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
(54) アレルギー性疾患が、通年性又は季節性である、上記(53)記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
(55) アレルギー性疾患が、アトピー性皮膚炎である、上記(52)記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
(56) アレルギー性疾患に伴う症状が、皮膚症状である、上記(52)記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
(57) アレルギー性疾患に伴う症状が、眼症状である、上記(53)又は(54)記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
(58) アレルギー性疾患に伴う症状が、皮膚症状である、上記(55)記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
(59) 眼症状が、アレルギー性鼻炎に伴う眼のかゆみあるいは流涙、又はアレルギー性結膜炎に伴う眼のかゆみあるいは流涙である、上記(57)記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
(60) 皮膚症状が、皮膚のかゆみである、上記(56)記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
(61) 投与開始後2日以内に、眼のかゆみ又は流涙に対する実質的に最大の薬効に到達する、上記(59)記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
(62) 経口投与剤である、上記(52)~(61)のいずれか記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
(63) アレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状を治療するための、
上記(52)記載の式(I)の化合物又はその医薬上許容される塩と、
セチリジン、フェキソフェナジン、及びロラタジンからなる群より選択される少なくとも一つの化合物、又はその医薬上許容される塩
とを組み合わせてなる医薬組成物。
(64) アレルギー性疾患が、アレルギー性鼻炎又はアレルギー性結膜炎である、上記(63)記載の医薬組成物。
(65) アレルギー性疾患が、通年性又は季節性である、上記(64)記載の医薬組成物。
(66) アレルギー性疾患が、アトピー性皮膚炎である、上記(63)記載の医薬組成物。
(67) アレルギー性疾患に伴う症状が、皮膚症状である、上記(63)記載の医薬組成物。
(68) アレルギー性疾患に伴う症状が、眼症状である、上記(64)又は(65)記載の医薬組成物。
(69) アレルギー性疾患に伴う症状が、皮膚症状である、上記(66)記載の医薬組成物。
(70) 眼症状が、アレルギー性鼻炎に伴う眼のかゆみあるいは流涙、又はアレルギー性結膜炎に伴う眼のかゆみあるいは流涙である、上記(68)記載の医薬組成物。
(71) 皮膚症状が、皮膚のかゆみである、上記(69)記載の医薬組成物。
(72) 投与開始後2日以内に、眼のかゆみ又は流涙に対する実質的に最大の薬効に到達する、上記(70)記載の医薬組成物。
(73) 経口投与剤である、上記(63)~(72)のいずれか記載の医薬組成物。
(74) アレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状を治療するための、式(I):
(53) アレルギー性疾患が、アレルギー性鼻炎又はアレルギー性結膜炎である、上記(52)記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
(54) アレルギー性疾患が、通年性又は季節性である、上記(53)記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
(55) アレルギー性疾患が、アトピー性皮膚炎である、上記(52)記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
(56) アレルギー性疾患に伴う症状が、皮膚症状である、上記(52)記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
(57) アレルギー性疾患に伴う症状が、眼症状である、上記(53)又は(54)記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
(58) アレルギー性疾患に伴う症状が、皮膚症状である、上記(55)記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
(59) 眼症状が、アレルギー性鼻炎に伴う眼のかゆみあるいは流涙、又はアレルギー性結膜炎に伴う眼のかゆみあるいは流涙である、上記(57)記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
(60) 皮膚症状が、皮膚のかゆみである、上記(56)記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
(61) 投与開始後2日以内に、眼のかゆみ又は流涙に対する実質的に最大の薬効に到達する、上記(59)記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
(62) 経口投与剤である、上記(52)~(61)のいずれか記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
(63) アレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状を治療するための、
上記(52)記載の式(I)の化合物又はその医薬上許容される塩と、
セチリジン、フェキソフェナジン、及びロラタジンからなる群より選択される少なくとも一つの化合物、又はその医薬上許容される塩
とを組み合わせてなる医薬組成物。
(64) アレルギー性疾患が、アレルギー性鼻炎又はアレルギー性結膜炎である、上記(63)記載の医薬組成物。
(65) アレルギー性疾患が、通年性又は季節性である、上記(64)記載の医薬組成物。
(66) アレルギー性疾患が、アトピー性皮膚炎である、上記(63)記載の医薬組成物。
(67) アレルギー性疾患に伴う症状が、皮膚症状である、上記(63)記載の医薬組成物。
(68) アレルギー性疾患に伴う症状が、眼症状である、上記(64)又は(65)記載の医薬組成物。
(69) アレルギー性疾患に伴う症状が、皮膚症状である、上記(66)記載の医薬組成物。
(70) 眼症状が、アレルギー性鼻炎に伴う眼のかゆみあるいは流涙、又はアレルギー性結膜炎に伴う眼のかゆみあるいは流涙である、上記(68)記載の医薬組成物。
(71) 皮膚症状が、皮膚のかゆみである、上記(69)記載の医薬組成物。
(72) 投与開始後2日以内に、眼のかゆみ又は流涙に対する実質的に最大の薬効に到達する、上記(70)記載の医薬組成物。
(73) 経口投与剤である、上記(63)~(72)のいずれか記載の医薬組成物。
(74) アレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状を治療するための、式(I):
で表される化合物、又はその医薬上許容される塩と、
セチリジン、フェキソフェナジン、及びロラタジンからなる群より選択される少なくとも一つの化合物、又はその医薬上許容される塩
との組み合わせ。
(75) アレルギー性疾患が、アレルギー性鼻炎又はアレルギー性結膜炎である、上記(74)記載の組み合わせ。
(76) アレルギー性疾患が、通年性アレルギー性疾患又は季節性アレルギー性疾患である、上記(75)記載の組み合わせ。
(77) アレルギー性疾患が、アトピー性皮膚炎である、上記(74)記載の組み合わせ。
(78) アレルギー性疾患に伴う症状が、皮膚症状である、上記(74)記載の組み合わせ。
(79) アレルギー性疾患に伴う症状が、眼症状である、上記(75)又は(76)記載の組み合わせ。
(80) アレルギー性疾患に伴う症状が、皮膚症状である、上記(77)記載の組み合わせ。
(81) セチリジン、フェキソフェナジン、及びロラタジンからなる群より選択される少なくとも一つの化合物、又はその医薬上許容される塩と共に用いて、アレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状を治療するための、式(I):
セチリジン、フェキソフェナジン、及びロラタジンからなる群より選択される少なくとも一つの化合物、又はその医薬上許容される塩
との組み合わせ。
(75) アレルギー性疾患が、アレルギー性鼻炎又はアレルギー性結膜炎である、上記(74)記載の組み合わせ。
(76) アレルギー性疾患が、通年性アレルギー性疾患又は季節性アレルギー性疾患である、上記(75)記載の組み合わせ。
(77) アレルギー性疾患が、アトピー性皮膚炎である、上記(74)記載の組み合わせ。
(78) アレルギー性疾患に伴う症状が、皮膚症状である、上記(74)記載の組み合わせ。
(79) アレルギー性疾患に伴う症状が、眼症状である、上記(75)又は(76)記載の組み合わせ。
(80) アレルギー性疾患に伴う症状が、皮膚症状である、上記(77)記載の組み合わせ。
(81) セチリジン、フェキソフェナジン、及びロラタジンからなる群より選択される少なくとも一つの化合物、又はその医薬上許容される塩と共に用いて、アレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状を治療するための、式(I):
で表される化合物、又はその医薬上許容される塩。
(82) アレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状の治療用医薬を製造するための、式(I):
(82) アレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状の治療用医薬を製造するための、式(I):
で表される化合物、又はその医薬上許容される塩と、
セチリジン、フェキソフェナジン、及びロラタジンからなる群より選択される少なくとも一つの化合物、又はその医薬上許容される塩の組み合わせの、使用。
(84)式(I):
セチリジン、フェキソフェナジン、及びロラタジンからなる群より選択される少なくとも一つの化合物、又はその医薬上許容される塩の組み合わせの、使用。
(84)式(I):
で表される化合物、又はその医薬上許容される塩と、
セチリジン、フェキソフェナジン、及びロラタジンからなる群より選択される少なくとも一つの化合物、又はその医薬上許容される塩
を含む、単一剤形又は別々の剤形である、アレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状を治療するための医薬製剤。
(85)式(I):
セチリジン、フェキソフェナジン、及びロラタジンからなる群より選択される少なくとも一つの化合物、又はその医薬上許容される塩
を含む、単一剤形又は別々の剤形である、アレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状を治療するための医薬製剤。
(85)式(I):
で表される化合物、又はその医薬上許容される塩と、
セチリジン、フェキソフェナジン、及びロラタジンからなる群より選択される少なくとも一つの化合物、又はその医薬上許容される塩
を含む、アレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状の治療用キット。
セチリジン、フェキソフェナジン、及びロラタジンからなる群より選択される少なくとも一つの化合物、又はその医薬上許容される塩
を含む、アレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状の治療用キット。
本発明のアレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状の治療用医薬は、PGD2受容体アンタゴニストである式(I)で表される化合物、若しくはその医薬上許容される塩を単剤で、又はヒスタミンH1受容体アンタゴニストであるセチリジン、フェキソフェナジン、ロラタジン、若しくはその医薬上許容される塩とを組み合わせて投与することにより、該症状を軽減する治療効果を有する。
本発明の医薬は、アレルギー性疾患に伴う眼症状(眼のかゆみ、流涙等)および/または皮膚症状(皮膚のかゆみ)を軽減し、投与開始後2日以内に薬効を発揮するという優れた効果を有するものである。
また、本発明の医薬は、アレルギー性疾患に伴う眼症状、例えば、アレルギー性鼻炎に伴う眼のかゆみ症状、流涙等、アレルギー性結膜炎に伴う眼のかゆみ症状、流涙等、および/またはアレルギー性疾患に伴う皮膚症状、例えば、アトピー性皮膚炎に伴う皮膚のかゆみ症状等を軽減し、特に眼のかゆみ症状を強力に軽減する。
本発明の医薬は、アレルギー性疾患に伴う眼症状(眼のかゆみ、流涙等)および/または皮膚症状(皮膚のかゆみ)を軽減し、投与開始後2日以内に薬効を発揮するという優れた効果を有するものである。
また、本発明の医薬は、アレルギー性疾患に伴う眼症状、例えば、アレルギー性鼻炎に伴う眼のかゆみ症状、流涙等、アレルギー性結膜炎に伴う眼のかゆみ症状、流涙等、および/またはアレルギー性疾患に伴う皮膚症状、例えば、アトピー性皮膚炎に伴う皮膚のかゆみ症状等を軽減し、特に眼のかゆみ症状を強力に軽減する。
本発明のアレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状の治療用医薬は、有効成分として
(A)式(I):
(A)式(I):
で表される化合物、又はその医薬上許容される塩
を含有することを特徴とする。
または、本発明のアレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状の治療用医薬は、
(A)式(I):
を含有することを特徴とする。
または、本発明のアレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状の治療用医薬は、
(A)式(I):
で表される化合物、又はその医薬上許容される塩と、
(B)セチリジン、フェキソフェナジン、及びロラタジンからなる群より選択される少なくとも一つの化合物、又はその医薬上許容される塩
とを併用することを特徴とする(キットを含む)。
または、本発明のアレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状の治療用医薬は、
(A)式(I):
(B)セチリジン、フェキソフェナジン、及びロラタジンからなる群より選択される少なくとも一つの化合物、又はその医薬上許容される塩
とを併用することを特徴とする(キットを含む)。
または、本発明のアレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状の治療用医薬は、
(A)式(I):
で表される化合物、又はその医薬上許容される塩と、
(B)セチリジン、フェキソフェナジン、及びロラタジンからなる群より選択される少なくとも一つの化合物、又はその医薬上許容される塩
の合剤であることを特徴とする。なお、本明細書において、本発明のアレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状の治療用医薬のことを本発明のアレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状の治療剤ともいう。
(B)セチリジン、フェキソフェナジン、及びロラタジンからなる群より選択される少なくとも一つの化合物、又はその医薬上許容される塩
の合剤であることを特徴とする。なお、本明細書において、本発明のアレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状の治療用医薬のことを本発明のアレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状の治療剤ともいう。
(A)PGD2受容体アンタゴニスト
本発明で用いられるPGD2受容体アンタゴニストは、式(I)で表される化合物、その医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物である。
本発明で用いられるPGD2受容体アンタゴニストは、式(I)で表される化合物、その医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物である。
式(I)で表される化合物は、[2-(Oxazol-2-yl)-5-(4-{4-[(propan-2-yl)oxy]phenylsulfonyl}piperazin-1-yl)phenoxy]acetic acidであり、PGD2受容体の一つであるDP受容体にアンタゴニスト活性を有する。
式(I)で表される化合物は、公知の方法、例えば、WO2007/037187号パンフレット、又はWO2008/123349号パンフレットに記載の方法に従って合成することができる。
(B)ヒスタミンH1受容体アンタゴニスト
本発明で用いられるヒスタミンH1受容体アンタゴニストとしては、セチリジン、フェキソフェナジン、ロラタジン又はその医薬上許容される塩、若しくはそれらの溶媒和物が挙げられる。
本発明で用いられるヒスタミンH1受容体アンタゴニストとしては、セチリジン、フェキソフェナジン、ロラタジン又はその医薬上許容される塩、若しくはそれらの溶媒和物が挙げられる。
セチリジンは、US4,525,358に記載されており、医薬上許容される塩を形成していてもよい。好ましい医薬上許容される塩として、セチリジン塩酸塩、2-(2-{4-[(RS)-(4-Chlorophenyl)phenylmethyl]piperazin-1-yl}ethoxy)acetic acid dihydrochlorideが挙げられる。セチリジン単独の投与量は、セチリジン塩酸塩として、成人一日あたり10mg、最高でも20mgである。
フェキソフェナジンは、US4,254,129に記載されており、医薬上許容される塩を形成していてもよい。好ましい医薬上許容される塩として、フェキソフェナジン塩酸塩、(±)-2-{4-[1-Hydroxy-4-[4-(hydroxydiphenylmethyl)piperidino]butyl]phenyl}-2-methylpropanoic acid monohydrochlorideが挙げられる。フェキソフェナジン単独では、フェキソフェナジン塩酸塩として、成人1回あたり60mgを一日2回投与される。
ロラタジンは、US4,282,233に記載されており、ethyl 4-(8-chloro-5,6-dihydro-11H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-ylidene)-1-piperidinecarboxylateが挙げられる。医薬上許容される塩を形成していてもよい。ロラタジン単独の投与量は、ロラタジンとして、成人一日あたり10mgである。
これらのヒスタミンH1受容体アンタゴニストは、公知の方法に従って合成しても、市販品を用いてもよい。
本明細書において「医薬上許容される塩」としては、塩基性塩として、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩;亜鉛塩、鉄塩等の遷移金属塩;アンモニウム塩;トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、メグルミン塩、プロカイン塩等の脂肪族アミン塩;N,N-ジベンジルエチレンジアミン等のアラルキルアミン塩;ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等のヘテロ環芳香族アミン塩;テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第4級アンモニウム塩;アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。酸性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩;ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、安息香酸塩、フタル酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩;メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩;アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸塩等が挙げられる。
溶媒和物は、任意の数の有機溶媒分子を配位する有機溶媒和物及び任意の数の水分子を配位する水和物を包含する。本明細書における「溶媒和物」としては、上記式(I)で表される化合物又はその医薬上許容される塩の溶媒和物、セチリジン、フェキソフェナジン、及びロラタジンからなる群より選択される1又はそれ以上の化合物、又はその医薬上許容される塩の溶媒和物を意味し、例えば、一溶媒和物、二溶媒和物、一水和物、二水和物等が挙げられる。
なお、医薬上許容される塩及び溶媒和物は、公知の方法に従って合成することができる。
本発明における(A)成分としては、上記式(I)で表される化合物、又はそのナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩等が挙げられる。
また、本発明における(B)成分としては、ヒスタミンH1受容体アンタゴニストが挙げられ、例えば、セチリジン、セチリジン塩酸塩、フェキソフェナジン、フェキソフェナジン塩酸塩、ロラタジン、又はそれらの混合物が挙げられる。
上記(A)成分と(B)成分の組合せとしては、式(I)で表される化合物又はそのナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩等とセチリジン、式(I)で表される化合物又はそのナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩等とセチリジン塩酸塩、式(I)で表される化合物又はそのナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩等とフェキソフェナジン、式(I)で表される化合物又はそのナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩等とフェキソフェナジン塩酸塩、式(I)で表される化合物又はそのナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩等とロラタジンの組合せが挙げられる。また、一つの態様として、式(I)で表される化合物とセチリジン塩酸塩の組合せが挙げられる。
本発明のアレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状の治療用医薬は、上記(A)成分を含有するものであれば特に限定はなく、本発明の効果を損なわない範囲で、その他の有効成分を含有することができる。例えば、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト(例えば、モンテルカストナトリウム、ザフィルルカスト、プランルカスト水和物、ロイコトリエンB4受容体拮抗薬)、ロイコトリエン合成阻害薬(例えば、ジリュートン)、PDE IV抑制剤(例えば、テオフィリン、シロミラスト、ロフルミラスト)、コルチコステロイド(例えば、プレドニゾロン、フルチカゾン、ブデソニド、シクレソニド)、β2アゴニスト(例えば、サルブタモール、サルメテロール、フォルメテロール)、抗IgE抗体製剤(例えば、オマリズマブ)、ヒスタミンH1受容体アンタゴニスト(例えば、クロルフェニラミン)、免疫抑制薬(例えば、プロトピック、シクロスポリン等)、トロンボキサンA2受容体拮抗薬(例えば、ラマトロバン)、ケモカイン受容体(例えば、CCR-1、CCR-2、CCR-3)拮抗薬、他のプロスタノイド受容体拮抗薬(例えば、PGD2受容体アンタゴニスト、CRTH2アンタゴニスト)、接着分子拮抗薬(例えば、VLA-4拮抗薬)、サイトカイン拮抗薬(例えば、抗IL-4抗体、抗IL-3抗体)、非ステロイド性抗炎症薬(例えば、プロピオン酸誘導体:イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン等、酢酸誘導体:インドメタシン、ジクロフェナク等、サリチル酸:アセチルサリチル酸等、シクロオキシゲナーゼ2阻害薬:セレコキシブ、エトリコキシブ等)との併用又は合剤として使用されうる。さらに、鎮咳薬(例えば、コデイン、ヒドロコデイン等)、コレステロール低下薬(例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン等)、抗コリン薬(例えば、チオトロピウム、イプラトロピウム、フルトロピウム、オキシトロピウム等)もその他の有効成分として使用可能である。これらの含有量は特に限定されない。
また、その他の製剤原料として、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、矯味剤、防腐剤、キレート剤、抗酸化剤、清涼化剤、コーティング剤、安定化剤、流動化剤、粘稠剤、溶解補助剤、増粘剤、緩衝剤、香料、着色剤、吸着剤、湿潤剤、防湿剤、帯電防止剤、可塑剤、消泡剤、界面活性剤、乳化剤等の添加剤を含有してもよい。具体的には、結合剤(例えば、トウモロコシでん粉等)、充填剤(例えば、ラクトース、微結晶性セルロース等)、崩壊剤(例えば、でん粉グリコール酸ナトリウム等)、滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム等)等が挙げられる。これらの含有量は特に限定されない。
本発明のアレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状の治療用医薬は、上記(A)成分を含有するものであれば特に限定はなく、当業者に公知の方法に従って、調製することができる。また、治療剤の形状や大きさも特に限定はないが、経口用製剤が好ましく、なかでも固形製剤がより好ましい。固形製剤の剤形としては、錠剤(口腔内速崩解錠、咀嚼可能錠、発泡錠、ゼリー状ドロップ剤などを含む)、トローチ剤、顆粒剤、丸剤、散剤(細粒剤を含む)、カプセル剤(硬カプセル剤、軟カプセル剤を含む)等を例示できる。またこれらを調製するにあたり、造粒を実施してもしなくてもよく、公知の方法によってコーティング処理を行ってもよい。
本発明のアレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状の治療用医薬の具体例としては、式(I)で示される化合物の錠剤、式(I)で表される化合物とセチリジン又はセチリジン塩酸塩を含む合剤、式(I)で表される化合物の錠剤とセチリジン又はセチリジン塩酸塩の錠剤を組み合わせたもの(キットを含む)、式(I)で表される化合物とフェキソフェナジン又はフェキソフェナジン塩酸塩を含む合剤、式(I)で表される化合物の錠剤とフェキソフェナジン又はフェキソフェナジン塩酸塩の錠剤を組み合わせたもの(キットを含む)、式(I)で表される化合物とロラタジンを含む合剤、式(I)で表される化合物の錠剤とロラタジンの錠剤を組み合わせたもの(キットを含む)、が挙げられる。
「式(I):
で表される化合物又はその医薬上許容される塩を含有する、アレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状の治療用医薬。」とは、式(I)で示される化合物又はその医薬上許容される塩と、その他の有効成分とを組み合わせることを特徴とする、アレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状の治療用医薬を含む。
で表される化合物又はその医薬上許容される塩を含有する、アレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状の治療用医薬。」とは、式(I)で示される化合物又はその医薬上許容される塩と、その他の有効成分とを組み合わせることを特徴とする、アレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状の治療用医薬を含む。
本発明のアレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状の治療用医薬が錠剤である場合、例えば、上記(A)成分に所望の製剤原料を加えて混合することにより得られた混合物を、そのまま、或いは公知の方法に従って造粒後に、打錠機に投入して成型加工する方法により錠剤を調製することができる。また、上記(A)成分及び(B)成分に所望の製剤原料を加えて混合することにより得られた混合物を、そのまま、或いは公知の方法に従って造粒後に、打錠機に投入して成型加工する方法により合剤を調製することができる。あるいは、上記(A)成分又は(B)成分について、それぞれ別途所望の製剤原料を加えて混合することにより得られた混合物を、そのまま、或いは公知の方法に従って造粒後に、打錠機に投入して成型加工する方法により、各成分の錠剤を調製することができる。
本発明の、(A)成分と(B)成分を有効成分として組み合わせることを特徴とするアレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状の治療用医薬は、使用形態としては、(A)成分と(B)成分それぞれについて別途調製された単剤を同時に使用する態様と、(A)成分と(B)成分それぞれについて別途調製された単剤を別々に使用する態様と、(A)成分と(B)成分を一緒に処方して調製された製剤(合剤)として使用する態様とが挙げられる。本発明においては、患者のQOL(Quality of life)の観点から、合剤として使用する態様が挙げられる。
(A)成分を含有することを特徴とする、アレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状の治療用医薬の(A)成分の投与量は、投与形態、患者の症状、年令、体重、性別、あるいは他の併用される薬物(あるとすれば)などにより異なり、最終的には医師の判断に委ねられる。例えば、成人1日あたり、(A)成分を10~200mg経口投与する態様が挙げられる。さらに、成人1日あたり、(A)成分を50~100mg経口投与する態様が挙げられる。
(A)成分と(B)成分を有効成分として組み合わせることを特徴とする、アレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状の治療用医薬の(A)成分と(B)成分の投与量は、投与形態、患者の症状、年令、体重、性別、あるいは他の併用される薬物(あるとすれば)などにより異なり、最終的には医師の判断に委ねられる。例えば、(B)成分がセチリジン又はその医薬上許容される塩の場合、成人1日あたり、(A)成分を10~200mg及び(B)成分を2.5~10mg経口投与する態様が挙げられる。さらに、成人1日あたり、(A)成分を50~100mg及び(B)成分を5~10mg又は(A)成分を10~100mg及び(B)成分を5~10mg経口投与する態様が挙げられる。また、成人1日あたり、(A)成分を100mg及び(B)成分を5~10mg経口投与する態様が挙げられる。あるいは、成人1日あたり、(A)成分を50mg及び(B)成分を5~10mg経口投与する態様が挙げられる。
例えば、(B)成分がフェキソフェナジン又はその医薬上許容される塩の場合、成人1日あたり、(A)成分を10~200mg及び(B)成分を30~120mg経口投与する態様が挙げられる。さらに、成人1日あたり、(A)成分を50~100mg及び(B)成分を60~120mg経口投与する態様が挙げられる。
例えば、(B)成分がロラタジン又はその医薬上許容される塩の場合、成人1日あたり、(A)成分を10~200mg及び(B)成分を2.5~10mg経口投与する態様が挙げられる。さらに、成人1日あたり、(A)成分を50~100mg及び(B)成分を5~10mg経口投与する態様が挙げられる。
なお、かかる投与量は、一度に投与しても分割して投与してもよい。
本発明の治療用医薬は、アレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状を抑制する効果に優れているが、特に、眼のかゆみ、流涙等の眼症状および/または皮膚のかゆみ等の皮膚症状を抑制する効果に優れている。本発明の治療用医薬は、アレルギー性疾患に伴う症状の予防のために予防剤として投与することができる。本発明の治療用医薬はまた、かゆみ症状を抑制する効果に優れているが、特に眼のかゆみ症状および/または皮膚のかゆみ症状を抑制する効果に優れている。
本明細書において、「アレルギー性疾患」とは、アレルギー性炎症に基づく症状を呈する疾患であれば限定はなく、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、食物アレルギー等が挙げられる。
「アレルギー性鼻炎」とは、鼻粘膜等におけるアレルギー性炎症に基づく症状(例えば、鼻閉、くしゃみ、鼻汁、眼のかゆみ、流涙等)を呈する疾患であれば限定はなく、具体的には、アレルギー性(外因性)鼻炎、非アレルギー性(内因性)鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎等が挙げられる。
「アレルギー性結膜炎」とは、眼結膜におけるアレルギー性炎症に基づく症状(例えば、眼のかゆみ等)を呈する疾患であれば限定はなく、具体的には、季節性アレルギー性結膜炎、通年性アレルギー性結膜炎、春季カタル等が挙げられる。
「アレルギー性結膜炎」とは、眼結膜におけるアレルギー性炎症に基づく症状(例えば、眼のかゆみ等)を呈する疾患であれば限定はなく、具体的には、季節性アレルギー性結膜炎、通年性アレルギー性結膜炎、春季カタル等が挙げられる。
「アレルギー性疾患に伴う眼症状」とは、アレルギー性疾患に伴う眼のかゆみ、流涙等の症状であり、アレルギー性鼻炎に伴う眼のかゆみおよび流涙、ならびにアレルギー性結膜炎に伴う眼のかゆみおよび流涙を含む。
「アトピー性皮膚炎」とは、皮膚におけるアレルギー性炎症に基づく症状(例えば、皮膚のかゆみ、蕁麻疹、皮膚の炎症等)を呈する疾患であれば限定はない。
「アレルギー性疾患に伴う皮膚症状」とは、アレルギー性疾患に伴う皮膚のかゆみ等の症状であり、アトピー性皮膚炎に伴う皮膚のかゆみを含む。
「アレルギー性疾患に伴う皮膚症状」とは、アレルギー性疾患に伴う皮膚のかゆみ等の症状であり、アトピー性皮膚炎に伴う皮膚のかゆみを含む。
「相乗的な効果」とは、2種類以上(通常は2種類)の薬剤の併用効果が、それぞれ薬剤の単独効果の和よりも大きい場合を意味する。
「実質的に最大の薬効に到達する」とは、本発明の「治療用医薬」投与群が示す薬効とプラセボ投与群が示す薬効とを比較した場合、その薬効の差がほぼ最大に到達することを含む。
「実質的に最大の薬効に到達する」とは、本発明の「治療用医薬」投与群が示す薬効とプラセボ投与群が示す薬効とを比較した場合、その薬効の差がほぼ最大に到達することを含む。
本発明はまた、アレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状の治療を必要とする個体に、治療有効量の(A)成分を投与するか、または(A)成分と(B)成分を組み合わせて治療有効量を投与することを含む、アレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状の治療方法を提供する。
本明細書中においてアレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状の治療を必要とする個体とは、好ましくはアレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状を抑制する作用を必要とするヒトであるが、ペット動物等であってもよい。
また、本明細書中において治療有効量とは、(A)成分を上記個体に投与した場合、または(A)成分と(B)成分を組み合わせて上記個体に投与した場合に、投与していない個体と比較して、アレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状を抑制する量のことである。具体的な有効量としては、投与形態、投与方法、使用目的及び個体の年齢、体重、症状等によって適宜設定され一定ではない。
本発明の治療方法においては、前記治療有効量となるよう、(A)成分をそのまま上記個体に投与するか、または(A)成分と(B)成分を組み合わせてそのまま上記個体に投与してもよく、また、上記のようなアレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状の治療用医薬等の医薬として投与してもよい。また、投与方法にも限定はなく、例えば、経口投与、非経口投与等により投与することができる。非経口投与の方法としては、経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳、膣内投与等が挙げられる。
経口投与の場合は常法に従って、内用固形製剤(例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤等)、内用液剤(例えば、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤、チンキ剤等)等の通常用いられるいずれの剤型に調製して投与すればよい。錠剤は、糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠または口腔内崩壊錠であってもよく、散剤および顆粒剤はドライシロップであってもよく、カプセル剤は、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤であってもよい。
非経口投与の場合は、注射剤、点滴剤、外用剤(例えば、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤、坐剤等)等の通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。注射剤は、O/W、W/O、O/W/O、W/O/W型等のエマルジョンであってもよい。
経口投与の場合は常法に従って、内用固形製剤(例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤等)、内用液剤(例えば、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤、チンキ剤等)等の通常用いられるいずれの剤型に調製して投与すればよい。錠剤は、糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠または口腔内崩壊錠であってもよく、散剤および顆粒剤はドライシロップであってもよく、カプセル剤は、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤であってもよい。
非経口投与の場合は、注射剤、点滴剤、外用剤(例えば、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤、坐剤等)等の通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。注射剤は、O/W、W/O、O/W/O、W/O/W型等のエマルジョンであってもよい。
本発明の治療方法によれば、(A)成分と(B)成分の相乗的な効果によりアレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状を抑制することもでき、また、アレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状の予防も可能となる。
以下、本発明を実施例に基づいて説明するが、本発明はこれらの実施例等によりなんら限定されるものではない。
試験例1 季節性アレルギー性鼻炎患者を対象とした薬効評価試験
試験例1-1
季節性アレルギー性鼻炎患者470名を、プラセボ群(157名)、式(I)で表される化合物群(156名)、セチリジン塩酸塩群(79名)、併用群(78名)の4群に群分けし、それぞれに以下の投薬スケジュールに従って各製剤を服用させた。各患者が以下の評価基準に基づいて日中の眼症状(眼のかゆみ、流涙)を毎日就寝前に評価し、その結果を解析した。症状のスコアが低いほど、症状が軽減していることを表す。
試験例1-1
季節性アレルギー性鼻炎患者470名を、プラセボ群(157名)、式(I)で表される化合物群(156名)、セチリジン塩酸塩群(79名)、併用群(78名)の4群に群分けし、それぞれに以下の投薬スケジュールに従って各製剤を服用させた。各患者が以下の評価基準に基づいて日中の眼症状(眼のかゆみ、流涙)を毎日就寝前に評価し、その結果を解析した。症状のスコアが低いほど、症状が軽減していることを表す。
なお、季節性アレルギー性鼻炎患者としては、過去3年間のうち少なくとも2年間の症状から、典型的なスギ花粉症の症状を有すると判断される患者であって、スクリーニング期間に実施した血清特異的IgE抗体定量検査によりスギ花粉抗原に対するスコアが2以上である患者を対象とした。
(投薬スケジュール)
スクリーニング期間0日~12週間、プラセボ導入期間4~7日間、各製剤服用期間4週間、後観察期間1週間の合計約6~18週間とした。
スクリーニング期間0日~12週間、プラセボ導入期間4~7日間、各製剤服用期間4週間、後観察期間1週間の合計約6~18週間とした。
(投与方法)
プラセボを投与された群(以下、プラセボ群)は、一日2回、朝食後に式(I)で表される化合物のプラセボ錠を2錠、及び就寝前にセチリジン塩酸塩のプラセボ錠1錠を、適量の水とともに経口摂取した。式(I)で表される化合物を投与された群(以下、式(I)群とする)は、一日2回、朝食後に式(I)で表される化合物50mg錠を2錠(1日あたり100mg)、及び就寝前にセチリジン塩酸塩のプラセボ錠1錠を、適量の水とともに経口摂取した。セチリジン塩酸塩を投与された群(以下、セチリジン塩酸塩群)は、一日2回、朝食後に式(I)で表される化合物のプラセボ錠を2錠、及び就寝前にセチリジン塩酸塩10mg錠1錠(1日あたり10mg)を、適量の水とともに経口摂取した。併用群は、一日2回、朝食後に式(I)で表される化合物50mg錠を2錠(1日あたり100mg)、及び就寝前にセチリジン塩酸塩10mg錠1錠(1日あたり10mg)を、適量の水とともに経口摂取した。なお、式(I)で表される化合物50mg錠は後述の製剤例1にて製造したものを、セチリジン塩酸塩10mg錠は市販のセチリジン塩酸塩10mg錠(高田製薬製)を用いた。いずれの群においても、セチリジン塩酸塩10mg錠またはそのプラセボ錠は服用期間第1日目(就寝前)から、式(I)で表される化合物またはそのプラセボ錠は服用期間第2日目(朝食後)から、投与を開始した。
プラセボを投与された群(以下、プラセボ群)は、一日2回、朝食後に式(I)で表される化合物のプラセボ錠を2錠、及び就寝前にセチリジン塩酸塩のプラセボ錠1錠を、適量の水とともに経口摂取した。式(I)で表される化合物を投与された群(以下、式(I)群とする)は、一日2回、朝食後に式(I)で表される化合物50mg錠を2錠(1日あたり100mg)、及び就寝前にセチリジン塩酸塩のプラセボ錠1錠を、適量の水とともに経口摂取した。セチリジン塩酸塩を投与された群(以下、セチリジン塩酸塩群)は、一日2回、朝食後に式(I)で表される化合物のプラセボ錠を2錠、及び就寝前にセチリジン塩酸塩10mg錠1錠(1日あたり10mg)を、適量の水とともに経口摂取した。併用群は、一日2回、朝食後に式(I)で表される化合物50mg錠を2錠(1日あたり100mg)、及び就寝前にセチリジン塩酸塩10mg錠1錠(1日あたり10mg)を、適量の水とともに経口摂取した。なお、式(I)で表される化合物50mg錠は後述の製剤例1にて製造したものを、セチリジン塩酸塩10mg錠は市販のセチリジン塩酸塩10mg錠(高田製薬製)を用いた。いずれの群においても、セチリジン塩酸塩10mg錠またはそのプラセボ錠は服用期間第1日目(就寝前)から、式(I)で表される化合物またはそのプラセボ錠は服用期間第2日目(朝食後)から、投与を開始した。
(眼症状の評価基準)
眼症状の評価基準を以下の表1に示す。なお、評価基準は0点~4点の5段階とした。
眼症状の評価基準を以下の表1に示す。なお、評価基準は0点~4点の5段階とした。
(解析)
背景因子の分布の群間比較では、名義尺度データはFisherの直接確率検定、連続データ又は順位尺度データはKruskal-Wallis検定を用いた。この時、連続量データは事前に規定したカテゴリー区分を用いた。いずれも有意水準は両側0.15とした。各患者が評価した眼症状については、投与後2週間の平均点数(合計点数/測定日数)における試験開始前のベースライン値からの変化量を算出して解析に用いた。さらに、投与後1、2、3、4週の各週で、平均点数/日における試験開始前のベースライン値からの変化量を算出して解析に用いた。眼症状の解析では、共分散分析による投与後2週間の平均変化量の群間比較、反復測定分散分析による各週の変化量の群間比較及び共分散分析による日毎の変化量の群間比較を行った。いずれも有意水準は両側0.05とした。
背景因子の分布の群間比較では、名義尺度データはFisherの直接確率検定、連続データ又は順位尺度データはKruskal-Wallis検定を用いた。この時、連続量データは事前に規定したカテゴリー区分を用いた。いずれも有意水準は両側0.15とした。各患者が評価した眼症状については、投与後2週間の平均点数(合計点数/測定日数)における試験開始前のベースライン値からの変化量を算出して解析に用いた。さらに、投与後1、2、3、4週の各週で、平均点数/日における試験開始前のベースライン値からの変化量を算出して解析に用いた。眼症状の解析では、共分散分析による投与後2週間の平均変化量の群間比較、反復測定分散分析による各週の変化量の群間比較及び共分散分析による日毎の変化量の群間比較を行った。いずれも有意水準は両側0.05とした。
前記解析のうち、眼症状(眼のかゆみ)の点数結果について、投与後2週間の平均変化量を表2に、日毎の平均値の推移を図1に示す。
(眼のかゆみ)
表2の結果より、式(I)群および併用群の眼のかゆみ点数変化量は、プラセボ群と比較して有意に大きかった。さらに、併用群の変化量のプラセボ群との差は、式(I)群及びセチリジン塩酸塩群の変化量のプラセボ群との差の和を超える相乗的な効果を示した。
表2の結果より、式(I)群および併用群の眼のかゆみ点数変化量は、プラセボ群と比較して有意に大きかった。さらに、併用群の変化量のプラセボ群との差は、式(I)群及びセチリジン塩酸塩群の変化量のプラセボ群との差の和を超える相乗的な効果を示した。
また、図1の結果より、式(I)群および併用群の眼のかゆみ点数変化量は、服用期間2~14日目(投与開始1日後~13日後)のいずれの時点でも、プラセボ群と比較して大きかった。また、服用期間2日目(併用群における式(I)の投与開始日)には併用群の変化量はセチリジン群に比べ大きくなっており、このことから、眼のかゆみに対する効果が即効性を有することが示唆された。
試験例1-2
季節性アレルギー性鼻炎患者1051名を、プラセボ群(210名)、式(I)で表される化合物群(210名)、セチリジン塩酸塩群(210名)、併用群1(211名)、併用群2(210例)の5群に群分けし、それぞれに以下の投薬スケジュールに従って各製剤を服用させた。その後、各患者が以下の評価基準に基づいて日中の眼症状(眼のかゆみ、流涙)を毎日就寝前に評価し、その結果を解析した。症状のスコアが低いほど、症状が軽減していることを表す。
季節性アレルギー性鼻炎患者1051名を、プラセボ群(210名)、式(I)で表される化合物群(210名)、セチリジン塩酸塩群(210名)、併用群1(211名)、併用群2(210例)の5群に群分けし、それぞれに以下の投薬スケジュールに従って各製剤を服用させた。その後、各患者が以下の評価基準に基づいて日中の眼症状(眼のかゆみ、流涙)を毎日就寝前に評価し、その結果を解析した。症状のスコアが低いほど、症状が軽減していることを表す。
なお、季節性アレルギー性鼻炎患者としては、過去3年間のうち少なくとも2年間の症状から、典型的なスギ花粉症の症状を有すると判断される患者であって、スクリーニング期間に実施した血清特異的IgE抗体定量検査によりスギ花粉抗原に対するスコアが2以上である患者を対象とした。
(投薬スケジュール)
スクリーニング期間0日~6ヵ月、プラセボ導入期間5~14日間、各製剤服用期間2週間、後観察期間1週間の合計約4週間~7ヵ月とした。
スクリーニング期間0日~6ヵ月、プラセボ導入期間5~14日間、各製剤服用期間2週間、後観察期間1週間の合計約4週間~7ヵ月とした。
(投与方法)
プラセボを投与された群(以下、プラセボ群)は、一日1回、夕食後に式(I)で表される化合物のプラセボ錠を2錠及びセチリジン塩酸塩のプラセボ錠1錠を、適量の水とともに経口摂取した。式(I)で表される化合物を投与された群(以下、式(I)群とする)は、一日1回、夕食後に式(I)で表される化合物50mg錠を1錠(1日あたり50mg)、式(I)で表される化合物のプラセボ錠を1錠、及びセチリジン塩酸塩のプラセボ錠1錠を、適量の水とともに経口摂取した。セチリジン塩酸塩を投与された群(以下、セチリジン塩酸塩群)は、一日1回、夕食後に式(I)で表される化合物のプラセボ錠を2錠、及びセチリジン塩酸塩10mg錠1錠(1日あたり10mg)を、適量の水とともに経口摂取した。併用群1は、一日1回、夕食後に式(I)で表される化合物50mg錠を1錠(1日あたり50mg)、式(I)で表される化合物のプラセボ錠を1錠、及びセチリジン塩酸塩10mg錠1錠(1日あたり10mg)を、適量の水とともに経口摂取した。併用群2は、一日1回、夕食後に式(I)で表される化合物10mg錠を2錠(1日あたり20mg)、及びセチリジン塩酸塩10mg錠1錠(1日あたり10mg)を、適量の水とともに経口摂取した。なお、式(I)で表される化合物50mg錠は後述の製剤例1にて製造したものを、式(I)で表される化合物10mg錠は後述の製剤例2にて製造したものを、セチリジン塩酸塩10mg錠は市販のセチリジン塩酸塩10mg錠(高田製薬製)を用いた。いずれの薬剤も、服用期間第1日目(夕食後)から投与を開始した。
プラセボを投与された群(以下、プラセボ群)は、一日1回、夕食後に式(I)で表される化合物のプラセボ錠を2錠及びセチリジン塩酸塩のプラセボ錠1錠を、適量の水とともに経口摂取した。式(I)で表される化合物を投与された群(以下、式(I)群とする)は、一日1回、夕食後に式(I)で表される化合物50mg錠を1錠(1日あたり50mg)、式(I)で表される化合物のプラセボ錠を1錠、及びセチリジン塩酸塩のプラセボ錠1錠を、適量の水とともに経口摂取した。セチリジン塩酸塩を投与された群(以下、セチリジン塩酸塩群)は、一日1回、夕食後に式(I)で表される化合物のプラセボ錠を2錠、及びセチリジン塩酸塩10mg錠1錠(1日あたり10mg)を、適量の水とともに経口摂取した。併用群1は、一日1回、夕食後に式(I)で表される化合物50mg錠を1錠(1日あたり50mg)、式(I)で表される化合物のプラセボ錠を1錠、及びセチリジン塩酸塩10mg錠1錠(1日あたり10mg)を、適量の水とともに経口摂取した。併用群2は、一日1回、夕食後に式(I)で表される化合物10mg錠を2錠(1日あたり20mg)、及びセチリジン塩酸塩10mg錠1錠(1日あたり10mg)を、適量の水とともに経口摂取した。なお、式(I)で表される化合物50mg錠は後述の製剤例1にて製造したものを、式(I)で表される化合物10mg錠は後述の製剤例2にて製造したものを、セチリジン塩酸塩10mg錠は市販のセチリジン塩酸塩10mg錠(高田製薬製)を用いた。いずれの薬剤も、服用期間第1日目(夕食後)から投与を開始した。
(眼症状の評価基準)
眼症状の評価基準は上記表1と同様のものを用いた。
眼症状の評価基準は上記表1と同様のものを用いた。
(解析)
背景因子の分布の群間比較では、名義尺度データはFisherの直接確率検定、連続データ又は順位尺度データはKruskal-Wallis検定を用いた。この時、連続量データは事前に規定したカテゴリー区分を用いた。いずれも有意水準は両側0.15とした。各患者が評価した眼症状については、投与後2週間の平均点数/日における試験開始前のベースライン値からの変化量を算出して解析に用いた。さらに、投与後1、2週の各週で、平均点数/日における試験開始前のベースライン値からの変化量を算出して解析に用いた。眼症状の解析では、共分散分析による投与後2週間の平均変化量の群間比較、反復測定分散分析による各週の変化量の群間比較及び共分散分析による日毎の変化量の群間比較を行った。いずれも有意水準は両側0.05とした。
背景因子の分布の群間比較では、名義尺度データはFisherの直接確率検定、連続データ又は順位尺度データはKruskal-Wallis検定を用いた。この時、連続量データは事前に規定したカテゴリー区分を用いた。いずれも有意水準は両側0.15とした。各患者が評価した眼症状については、投与後2週間の平均点数/日における試験開始前のベースライン値からの変化量を算出して解析に用いた。さらに、投与後1、2週の各週で、平均点数/日における試験開始前のベースライン値からの変化量を算出して解析に用いた。眼症状の解析では、共分散分析による投与後2週間の平均変化量の群間比較、反復測定分散分析による各週の変化量の群間比較及び共分散分析による日毎の変化量の群間比較を行った。いずれも有意水準は両側0.05とした。
前記解析のうち、眼症状(眼のかゆみ)の点数結果について、2週間後の点数変化量を表3に、日毎の平均値の推移を図2に示す。
(眼のかゆみ)
表3の結果より、式(I)群、併用群1の眼のかゆみ点数変化量は、プラセボ群と比較して有意に大きかった。また、併用群1の眼のかゆみ点数変化量は、セチリジン群と比較して有意に大きかった。
表3の結果より、式(I)群、併用群1の眼のかゆみ点数変化量は、プラセボ群と比較して有意に大きかった。また、併用群1の眼のかゆみ点数変化量は、セチリジン群と比較して有意に大きかった。
また、図2の結果より、式(I)群、併用群1および併用群2の眼のかゆみ点数変化量は、服用期間2~14日目(投与開始1日後~13日後)のいずれの時点でも、プラセボ群と比較して大きかった。また、併用群1および併用群2のいずれの群の変化量も投与開始翌日よりセチリジン群より大きかった。さらに、併用群1においては服用期間3日目(投与開始2日後)から、併用群2においては投与期間2日目(投与開始1日後)からセチリジン群との差は有意となっており、眼のかゆみに対する効果が即効性を有することが示唆された。
試験例2 マウスブタクサ花粉(RW)誘発結膜炎モデルの評価
(1)モデル作成
マウス(Slc: ICR、オス)に RW 100μg/アラムアジュバント 1mg /200μLを皮下投与し、初回免疫を行った。初回免疫 7日および14日後、RW 100μg/200μLを腹腔内投与した。初回免疫から21日後,RWを点眼し,結膜炎を惹起した。
(2)評価項目
1)血管透過性亢進
血管透過性亢進の指標として、漏出したエバンスブルー量を測定した。被験物質は乳鉢と乳棒を用いて破砕し、0.5%メチルセルロース懸濁液として調製し、経口ゾンデを用いて点眼1時間前に経口投与した。0.8%エバンスブルーを 0.05mL/10gで尾静脈投与し、直ちにRW 1mg/5μLを点眼した。点眼25分後、ペントバルビタールナトリウム麻酔下で放血死させた。結膜および眼球組織を採取し、ホルムアミドに入れて60℃で一晩インキュベートした。上清をろ過し、620nmの吸光度から漏出したエバンスブルー量を測定した。
2)かゆみ
かゆみの指標として後肢による眼かき回数を測定した。被験物質は乳鉢と乳棒を用いて破砕し、0.5%メチルセルロース懸濁液として調製し、経口ゾンデを用いて点眼1時間前に経口投与した。RW 1mg/5μL点眼後30分間の眼かき回数を測定した。結果を図3に示す。ここで、図3において、「C」とは結膜炎が惹起されていないマウスに0.5%メチルセルロース懸濁液のみ投与する群、「V」とは結膜炎モデルに0.5%メチルセルロース懸濁液のみ投与する群を、「I」とは式(I)で示される化合物を被験物質として30mg/kg投与する群を意味する。
(1)モデル作成
マウス(Slc: ICR、オス)に RW 100μg/アラムアジュバント 1mg /200μLを皮下投与し、初回免疫を行った。初回免疫 7日および14日後、RW 100μg/200μLを腹腔内投与した。初回免疫から21日後,RWを点眼し,結膜炎を惹起した。
(2)評価項目
1)血管透過性亢進
血管透過性亢進の指標として、漏出したエバンスブルー量を測定した。被験物質は乳鉢と乳棒を用いて破砕し、0.5%メチルセルロース懸濁液として調製し、経口ゾンデを用いて点眼1時間前に経口投与した。0.8%エバンスブルーを 0.05mL/10gで尾静脈投与し、直ちにRW 1mg/5μLを点眼した。点眼25分後、ペントバルビタールナトリウム麻酔下で放血死させた。結膜および眼球組織を採取し、ホルムアミドに入れて60℃で一晩インキュベートした。上清をろ過し、620nmの吸光度から漏出したエバンスブルー量を測定した。
2)かゆみ
かゆみの指標として後肢による眼かき回数を測定した。被験物質は乳鉢と乳棒を用いて破砕し、0.5%メチルセルロース懸濁液として調製し、経口ゾンデを用いて点眼1時間前に経口投与した。RW 1mg/5μL点眼後30分間の眼かき回数を測定した。結果を図3に示す。ここで、図3において、「C」とは結膜炎が惹起されていないマウスに0.5%メチルセルロース懸濁液のみ投与する群、「V」とは結膜炎モデルに0.5%メチルセルロース懸濁液のみ投与する群を、「I」とは式(I)で示される化合物を被験物質として30mg/kg投与する群を意味する。
図3より、式(I)で表される化合物投与群は、結膜炎モデルマウスの眼かき回数に対して49%抑制を示した。
以上の結果から、PGD2受容体拮抗薬である式(I)で表される化合物を含む医薬は、アレルギー性疾患に伴う眼症状をはじめとする症状等、特に眼のかゆみ症状に対し、治療効果を示すことが示唆された。
試験例3-1 脊髄後根神経節細胞体の活動電位に対する効果
(1)脊髄後根神経節細胞体の単離
麻酔下のマウス(NC/NgaTndCrlj、メス)頸部脊椎より脊髄後根神経節細胞体を単離した。単離した脊髄後根神経節細胞体をコラゲナーゼによって分散し、Poly-L-Lysine/Lamininコートされたカバーグラス上37℃で15~25時間培養し、電気生理学的検討に供した。
(2)電流注入誘発活動電位に対する効果検討
全細胞記録の電流固定法にて、ステップワイズに10pA~300pAの電流パルス(200ms、0.2Hz)注入を行った場合の膜電位変化を測定することにより、活動電位が発生する最少電流量(以下、発火閾値電流と記す。)を定めた。結果を図4および図5で示す。図4において「C」は潅流液のみの条件での発火閾値電流を、「B」はDP選択的アゴニストであるBW-245C(0.1μM)存在条件下での発火閾値電流を、「R」はBW-245Cを十分に測定系から除去したのちの発火閾値電流を示す。また、図5において、「B+I」は(I)で示される化合物1μmol/Lを前処置したうえにBW-245C処置した際の閾値電流を、「B+R」は「B+I」の測定後にBW-245C存在下で、式(I)で示される化合物を被験物質のみを除去した場合の発火閾値電流を示す。
(3)ヒスタミン誘発活動電位に対する効果検討
全細胞記録の電流固定法にて、膜電位を測定することにより30秒間の活動電位の発生回数(発火回数)を計測した。結果は図6に示す。図6で「C」は潅流液のみの条件でのヒスタミン(10mM)による発火回数を、「B」はDP選択的アゴニストである0.1μmol/LのBW-245C存在条件でのヒスタミンによる発火回数を、「B+I」は式(I)で示される化合物1μmol/Lを前処置した上で、BW-245C処置した条件でのヒスタミンによる発火回数を意味する。
(1)脊髄後根神経節細胞体の単離
麻酔下のマウス(NC/NgaTndCrlj、メス)頸部脊椎より脊髄後根神経節細胞体を単離した。単離した脊髄後根神経節細胞体をコラゲナーゼによって分散し、Poly-L-Lysine/Lamininコートされたカバーグラス上37℃で15~25時間培養し、電気生理学的検討に供した。
(2)電流注入誘発活動電位に対する効果検討
全細胞記録の電流固定法にて、ステップワイズに10pA~300pAの電流パルス(200ms、0.2Hz)注入を行った場合の膜電位変化を測定することにより、活動電位が発生する最少電流量(以下、発火閾値電流と記す。)を定めた。結果を図4および図5で示す。図4において「C」は潅流液のみの条件での発火閾値電流を、「B」はDP選択的アゴニストであるBW-245C(0.1μM)存在条件下での発火閾値電流を、「R」はBW-245Cを十分に測定系から除去したのちの発火閾値電流を示す。また、図5において、「B+I」は(I)で示される化合物1μmol/Lを前処置したうえにBW-245C処置した際の閾値電流を、「B+R」は「B+I」の測定後にBW-245C存在下で、式(I)で示される化合物を被験物質のみを除去した場合の発火閾値電流を示す。
(3)ヒスタミン誘発活動電位に対する効果検討
全細胞記録の電流固定法にて、膜電位を測定することにより30秒間の活動電位の発生回数(発火回数)を計測した。結果は図6に示す。図6で「C」は潅流液のみの条件でのヒスタミン(10mM)による発火回数を、「B」はDP選択的アゴニストである0.1μmol/LのBW-245C存在条件でのヒスタミンによる発火回数を、「B+I」は式(I)で示される化合物1μmol/Lを前処置した上で、BW-245C処置した条件でのヒスタミンによる発火回数を意味する。
図4および図5より、DP受容体アゴニスト存在条件では、電流注入による発火閾値の低下が引き起こされ、式(I)で表される化合物を投与することにより、この発火閾値の低下を解除することが示された。また、図6より、DP受容体アゴニストはヒスタミン処置による発火回数の増加を引き起こし、式(I)で表される化合物を投与することにより、この発火回数の増加を解除することが示された。
以上の結果から、PGD2受容体拮抗薬である式(I)で表される化合物が、PGD2を介した神経細胞の反応性亢進を抑制することにより、アレルギー性疾患に伴う皮膚のかゆみ症状に対し、治療効果を示すことがわかる。
試験例3-2 Compound48/80誘発皮膚掻痒モデル
(1)モデル作成
マウス(Slc: ICR、メス)背部皮膚に1μgの起痒物質であるCompound48/80を皮内投与し、掻破行動を惹起した。
(2)かゆみ評価
かゆみの指標として、後肢によるCompound48/80投与直後から30分間の背部掻破回数を測定した。被験物質は乳鉢と乳棒を用いて破砕し、0.5%メチルセルロース懸濁液として調製し、経口ゾンデを用いてCompound48/80投与1時間前に経口投与した。結果を図7に示す。ここで、図7において、「C」とはCompound48/80を皮内投与していないマウスに0.5%メチルセルロース懸濁液のみ投与する群を、「V」とはCompound48/80を皮内投与したマウスに0.5%メチルセルロース懸濁液のみ投与する群を、「I」とは式(I)で示される化合物を被験物質として図7中に表示した用量で投与する群を意味する。
(1)モデル作成
マウス(Slc: ICR、メス)背部皮膚に1μgの起痒物質であるCompound48/80を皮内投与し、掻破行動を惹起した。
(2)かゆみ評価
かゆみの指標として、後肢によるCompound48/80投与直後から30分間の背部掻破回数を測定した。被験物質は乳鉢と乳棒を用いて破砕し、0.5%メチルセルロース懸濁液として調製し、経口ゾンデを用いてCompound48/80投与1時間前に経口投与した。結果を図7に示す。ここで、図7において、「C」とはCompound48/80を皮内投与していないマウスに0.5%メチルセルロース懸濁液のみ投与する群を、「V」とはCompound48/80を皮内投与したマウスに0.5%メチルセルロース懸濁液のみ投与する群を、「I」とは式(I)で示される化合物を被験物質として図7中に表示した用量で投与する群を意味する。
図7より、式(I)で表される化合物投与群は、Compound48/80で誘発される掻破回数に対して用量依存的な抑制を示した。
以上の結果から、PGD2受容体拮抗薬である式(I)で表される化合物が、アレルギー性疾患に伴う皮膚のかゆみ症状に対し、治療効果を示すことがわかる。
試験例3-3 PGD2/ヒスタミン同時投与誘発皮膚掻痒モデル
(1)モデル作成
マウス(NC/NgaTndCrlj、メス)背部皮膚に0.03%PGD2および0.002%ヒスタミンを塗布することにより掻破行動を惹起した。
(2)かゆみ評価
かゆみの指標として、後肢によるPGD2およびヒスタミン塗布直後から30分間の背部掻破回数を測定した。被験物質は乳鉢と乳棒を用いて破砕し、0.5%メチルセルロース懸濁液として調製し、経口ゾンデを用いてPGD2およびヒスタミン塗布1時間前に経口投与した。結果を図8に示す。ここで、図8において、「C」とはPGD2およびヒスタミン塗布していないマウスに0.5%メチルセルロース懸濁液のみ投与する群を、「V」とはPGD2およびヒスタミン塗布したマウスに0.5%メチルセルロース懸濁液のみ投与する群を、「I」とは式(I)で示される化合物を被験物質として図8中に表示した用量で投与する群を意味する。
(1)モデル作成
マウス(NC/NgaTndCrlj、メス)背部皮膚に0.03%PGD2および0.002%ヒスタミンを塗布することにより掻破行動を惹起した。
(2)かゆみ評価
かゆみの指標として、後肢によるPGD2およびヒスタミン塗布直後から30分間の背部掻破回数を測定した。被験物質は乳鉢と乳棒を用いて破砕し、0.5%メチルセルロース懸濁液として調製し、経口ゾンデを用いてPGD2およびヒスタミン塗布1時間前に経口投与した。結果を図8に示す。ここで、図8において、「C」とはPGD2およびヒスタミン塗布していないマウスに0.5%メチルセルロース懸濁液のみ投与する群を、「V」とはPGD2およびヒスタミン塗布したマウスに0.5%メチルセルロース懸濁液のみ投与する群を、「I」とは式(I)で示される化合物を被験物質として図8中に表示した用量で投与する群を意味する。
図8より、式(I)で表される化合物投与群は、PGD2およびヒスタミン塗布で誘発される掻破回数に対して用量依存的な抑制を示した。
以上の結果から、PGD2受容体拮抗薬である式(I)で表される化合物が、アレルギー性疾患に伴う皮膚のかゆみ症状に対し、治療効果を示すことがわかる。
試験例3-4 Compound48/80誘発皮膚掻痒モデル
(1)モデル作成
マウス(Slc: ICR、メス)背部皮膚に1μgのCompound48/80を皮内投与し、掻破行動を惹起した。
(2)かゆみ評価
かゆみの指標として、Compound48/80投与直後から30分間の、後肢による背部掻破回数を測定した。被験物質である、式(I)で示される化合物および、本化合物の類縁体である式(II)~(IV)で示される化合物、ならびにWO99/62555記載の式(IA-a―5)で示される化合物(V)は、乳鉢と乳棒を用いて破砕し、0.5%メチルセルロース懸濁液として調製し、経口ゾンデを用いてCompound48/80投与1時間前に経口投与した。結果を図9に示す。ここで、図9において、「C」とはCompound48/80を皮内投与していないマウスに0.5%メチルセルロース懸濁液のみ投与する群を、「VH」とはCompound48/80を皮内投与したマウスに0.5%メチルセルロース懸濁液のみ投与する群を意味する。また、「I」とは式(I)で示される化合物を、「II」とは式(II)で示される化合物を、「III」とは式(III)で示される化合物を、「IV」とは式(IV)で示される化合物を、「V」とは式(V)で示される化合物をそれぞれ被験物質として30 mg/kgの用量で投与する群を意味する。
ここで、式(II)で示される化合物とは、WO2007/037187記載の化合物II-96であり、式(III)で示される化合物とは、WO2007/037187記載の化合物II-73であり、式(IV)で示される化合物とは、WO2007/037187記載の化合物II-84である。
(1)モデル作成
マウス(Slc: ICR、メス)背部皮膚に1μgのCompound48/80を皮内投与し、掻破行動を惹起した。
(2)かゆみ評価
かゆみの指標として、Compound48/80投与直後から30分間の、後肢による背部掻破回数を測定した。被験物質である、式(I)で示される化合物および、本化合物の類縁体である式(II)~(IV)で示される化合物、ならびにWO99/62555記載の式(IA-a―5)で示される化合物(V)は、乳鉢と乳棒を用いて破砕し、0.5%メチルセルロース懸濁液として調製し、経口ゾンデを用いてCompound48/80投与1時間前に経口投与した。結果を図9に示す。ここで、図9において、「C」とはCompound48/80を皮内投与していないマウスに0.5%メチルセルロース懸濁液のみ投与する群を、「VH」とはCompound48/80を皮内投与したマウスに0.5%メチルセルロース懸濁液のみ投与する群を意味する。また、「I」とは式(I)で示される化合物を、「II」とは式(II)で示される化合物を、「III」とは式(III)で示される化合物を、「IV」とは式(IV)で示される化合物を、「V」とは式(V)で示される化合物をそれぞれ被験物質として30 mg/kgの用量で投与する群を意味する。
ここで、式(II)で示される化合物とは、WO2007/037187記載の化合物II-96であり、式(III)で示される化合物とは、WO2007/037187記載の化合物II-73であり、式(IV)で示される化合物とは、WO2007/037187記載の化合物II-84である。
図9より、式(I)で表される化合物投与群のみがCompound48/80で誘発される掻破回数に対して統計学的有意に抑制を示した。
以上の結果から、PGD2受容体拮抗薬である式(I)で表される化合物が、アレルギー性疾患に伴う皮膚のかゆみ症状に対し、本化合物の類縁体である式(II)~(IV)で示される化合物、ならびにWO99/62555記載の式(IA-a―5)で示される化合物(V)と比較してより強力な治療効果を示すことがわかる。
製剤例
以下に示す製剤例1~4は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
以下に示す製剤例1~4は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
製剤例1
式(I)で表される化合物50mg錠剤は次のように製造した:
式(I)で表される化合物、D-マンニトール及びクロスカルメロースナトリウムを混合した。得られた粉末をヒドロキシプロピルセルロースの水溶液で造粒し、解砕した。このようにして得た顆粒を乾燥させ、クロスカルメロースナトリウム、含水二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムを加え、混合した後、打錠機で圧縮して素錠を得た。素錠に対してヒプロメロース、酸化チタン、クエン酸トリエチル及びタルクから構成されるコーティング液をコーティングし、質量105.2mgの錠剤を得た。
式(I)で表される化合物50mg錠剤は次のように製造した:
式(I)で表される化合物、D-マンニトール及びクロスカルメロースナトリウムを混合した。得られた粉末をヒドロキシプロピルセルロースの水溶液で造粒し、解砕した。このようにして得た顆粒を乾燥させ、クロスカルメロースナトリウム、含水二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムを加え、混合した後、打錠機で圧縮して素錠を得た。素錠に対してヒプロメロース、酸化チタン、クエン酸トリエチル及びタルクから構成されるコーティング液をコーティングし、質量105.2mgの錠剤を得た。
製剤例2
式(I)で表される化合物10mg錠剤は次のように製造した:
式(I)で表される化合物、D-マンニトール及びクロスカルメロースナトリウムを混合した。得られた粉末をヒドロキシプロピルセルロースの水溶液で造粒し、解砕した。このようにして得た顆粒を乾燥させ、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを加え、混合した後、打錠機で圧縮して素錠を得た。素錠に対してヒプロメロース、酸化チタン、クエン酸トリエチル及びタルクから構成されるコーティング液をコーティングし、質量104mgの錠剤を得た。
式(I)で表される化合物10mg錠剤は次のように製造した:
式(I)で表される化合物、D-マンニトール及びクロスカルメロースナトリウムを混合した。得られた粉末をヒドロキシプロピルセルロースの水溶液で造粒し、解砕した。このようにして得た顆粒を乾燥させ、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを加え、混合した後、打錠機で圧縮して素錠を得た。素錠に対してヒプロメロース、酸化チタン、クエン酸トリエチル及びタルクから構成されるコーティング液をコーティングし、質量104mgの錠剤を得た。
製剤例3
式(I)で表される化合物を100mg及びセチリジン塩酸塩10mgを含む錠剤は次のように製造する:
式(I)で表される化合物 100mg
セチリジン塩酸塩 10mg
デンプン 45mg
微結晶性セルロース 35mg
ポリビニルピロリドン(水中10%溶液) 4mg
ナトリウムカルボキシメチルデンプン 4.5mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
滑石 1mg
合計 200mg
式(I)で表される化合物、セチリジン塩酸塩、デンプン、及び微結晶性セルロースはNo.45メッシュU.S.のふるいにかけて、十分に混合する。ポリビニルピロリドンを含む水溶液を得られた粉末と混合し、ついで混合物をNo.14メッシュU.S.ふるいに通す。このようにして得た顆粒を50℃で乾燥してNo.18メッシュU.S.ふるいに通す。あらかじめNo.60メッシュU.S.ふるいに通したナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウム、及び滑石をこの顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して各重量200mgの錠剤を得る。
式(I)で表される化合物を100mg及びセチリジン塩酸塩10mgを含む錠剤は次のように製造する:
式(I)で表される化合物 100mg
セチリジン塩酸塩 10mg
デンプン 45mg
微結晶性セルロース 35mg
ポリビニルピロリドン(水中10%溶液) 4mg
ナトリウムカルボキシメチルデンプン 4.5mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
滑石 1mg
合計 200mg
式(I)で表される化合物、セチリジン塩酸塩、デンプン、及び微結晶性セルロースはNo.45メッシュU.S.のふるいにかけて、十分に混合する。ポリビニルピロリドンを含む水溶液を得られた粉末と混合し、ついで混合物をNo.14メッシュU.S.ふるいに通す。このようにして得た顆粒を50℃で乾燥してNo.18メッシュU.S.ふるいに通す。あらかじめNo.60メッシュU.S.ふるいに通したナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウム、及び滑石をこの顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して各重量200mgの錠剤を得る。
製剤例4
式(I)で表される化合物を100mg及びセチリジン塩酸塩10mgを含むカプセル剤は次のように製造する:
式(I)で表される化合物 100mg
セチリジン塩酸塩 10mg
デンプン 59mg
微結晶性セルロース 59mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
合計 230mg
式(I)で表される化合物、セチリジン塩酸塩、デンプン、微結晶性セルロース、及びステアリン酸マグネシウムを混合し、No.45メッシュU.S.のふるいに通して硬質ゼラチンカプセルに230mgずつ充填する。
式(I)で表される化合物を100mg及びセチリジン塩酸塩10mgを含むカプセル剤は次のように製造する:
式(I)で表される化合物 100mg
セチリジン塩酸塩 10mg
デンプン 59mg
微結晶性セルロース 59mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
合計 230mg
式(I)で表される化合物、セチリジン塩酸塩、デンプン、微結晶性セルロース、及びステアリン酸マグネシウムを混合し、No.45メッシュU.S.のふるいに通して硬質ゼラチンカプセルに230mgずつ充填する。
本発明の医薬は、アレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状に対して強力な効果を有する治療用医薬として有用である。特に、本発明のアレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状の治療用医薬は、アレルギー性疾患に伴う眼のかゆみ、流涙等の眼症状、および/または皮膚のかゆみ等の皮膚症状を軽減する効果を有する。また、本発明のアレルギー性疾患に伴う症状の治療用医薬は、投与開始後2日以内に、実質的に最大の薬効を示すという優れた効果を有する。
Claims (21)
- セチリジン、フェキソフェナジン、及びロラタジンからなる群より選択される少なくとも一つの化合物、又はその医薬上許容される塩と組み合わせることを特徴とする、請求項1記載の医薬。
- アレルギー性疾患が、アレルギー性鼻炎又はアレルギー性結膜炎である、請求項1又は2記載の医薬。
- アレルギー性疾患が、通年性又は季節性である、請求項3記載の医薬。
- アレルギー性疾患に伴う眼症状が、アレルギー性鼻炎に伴う眼のかゆみもしくは流涙、又はアレルギー性結膜炎に伴う眼のかゆみもしくは流涙である、請求項1~4のいずれかに記載の医薬。
- 投与開始後2日以内に、眼のかゆみ又は流涙に対する実質的に最大の薬効に到達する、請求項5記載の医薬。
- アレルギー性疾患が、アトピー性皮膚炎である、請求項1又は2記載の医薬。
- 経口投与剤である、請求項1~7のいずれかに記載の医薬。
- アレルギー性疾患が、アレルギー性鼻炎又はアレルギー性結膜炎である、請求項9記載の合剤。
- アレルギー性疾患が、通年性又は季節性である、請求項10記載の合剤。
- アレルギー性疾患に伴う眼症状が、アレルギー性鼻炎に伴う眼のかゆみもしくは流涙、又はアレルギー性結膜炎に伴う眼のかゆみもしくは流涙である、請求項9~11のいずれかに記載の合剤。
- 投与開始後2日以内に、眼のかゆみ又は流涙に対する実質的に最大の薬効に到達する、請求項12記載の合剤。
- アレルギー性疾患が、アトピー性皮膚炎である、請求項9又は10記載の合剤。
- 経口投与剤である、請求項9~14のいずれかに記載の合剤。
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---|---|---|---|---|
WO2022145405A1 (ja) * | 2020-12-28 | 2022-07-07 | 塩野義製薬株式会社 | Dp1アンタゴニストおよびキャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害剤からなるウイルス性気道感染症治療用医薬 |
WO2022145407A1 (ja) * | 2020-12-28 | 2022-07-07 | 塩野義製薬株式会社 | Dp1アンタゴニストおよびノイラミニダーゼ阻害剤からなるウイルス性気道感染症治療用医薬 |
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TW201625253A (zh) | 2016-07-16 |
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