EA024703B1 - Комбинация оланзапина и агониста taar1 - Google Patents

Комбинация оланзапина и агониста taar1 Download PDF

Info

Publication number
EA024703B1
EA024703B1 EA201291476A EA201291476A EA024703B1 EA 024703 B1 EA024703 B1 EA 024703B1 EA 201291476 A EA201291476 A EA 201291476A EA 201291476 A EA201291476 A EA 201291476A EA 024703 B1 EA024703 B1 EA 024703B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
phenyl
dihydrooxazol
mixture
olanzapine
ylamine
Prior art date
Application number
EA201291476A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201291476A1 (ru
Inventor
Мариус Хёнер
Зузанне Рааб
Селин Ристеруччи
Забине Зевинг
Original Assignee
Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44512842&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA024703(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of EA201291476A1 publication Critical patent/EA201291476A1/ru
Publication of EA024703B1 publication Critical patent/EA024703B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4168—1,3-Diazoles having a nitrogen attached in position 2, e.g. clonidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к фармацевтической комбинации для лечения шизофрении и острых маниакальных эпизодов, обусловленных биполярными расстройствами, включающей соединение, которое активно в отношении ассоциированного со следовыми аминами рецептора 1 (агонист TAAR1), и оланзапин. Неожиданно обнаружено, что такая комбинация может уменьшить метаболические побочные эффекты, возникающие при применении только одного оланзапина.

Description

Изобретение относится к фармацевтической комбинации для лечения шизофрении и острых маниакальных эпизодов, обусловленных биполярными расстройствами, включающей соединение, которое активно в отношении ассоциированного со следовыми аминами рецептора 1 (агонист ТАЛК1) и оланзапин. Неожиданно обнаружено, что такая комбинация может уменьшить метаболические побочные эффекты, возникающие при применении только одного оланзапина.
Шизофрения является тяжелым и хроническим психическим заболеванием с оценками распространения в диапазоне от 1,4 до 4,6 на 1000 человек населения.
Шизофренические расстройства и депрессия вызваны сочетанием генетических факторов и факторов окружающей среды, которые включают, для шизофрении, вероятные аномалии, связанные с неврологическим развитием, в структурах серого и белого вещества. Предполагают, что в основе симптоматических явлений при обоих заболеваниях лежат нарушения моноаминергической нейротрансмиссии (например, серотонина, адреналина и норадреналина).
Эти биохимические пути широко представлены в ЦНС и, следовательно, потенциально способны к влиянию на многие зоны, вовлеченные в эмоциональные процессы, познавательную способность и поведение. До недавнего времени гипотеза избытка дофамина была основной патофизиологической теорией шизофрении, в значительной степени основанной на эффективности антагонистов Ό2 при лечении острых приступов этого заболевания.
Симптомы шизофрении, которые типично возникают в пубертатном периоде и в раннем взрослом возрасте, обычно классифицируют как позитивные, негативные или когнитивные. Позитивные симптомы включают галлюцинации, бредовые состояния и тяжелую дезорганизацию мышления. Негативными симптомами является группа дефицитов, включающих уплощение эмоций, апатию, бедность речи, ангедонию и социальное отчуждение. Когнитивные симптомы, такие как дефициты внимания и кратковременной памяти, являются выраженными признаками этого заболевания и идентифицированы как сильные предвестники социального исхода.
Современные атипичные антипсихотические средства эффективны, прежде всего, при лечении позитивных симптомов, при этом, обладая минимальными эффектами на негативные симптомы и когнитивную функцию, помимо того, что они ассоциированы со значительными побочными эффектами. Эффективность в отношении когнитивных симптомов и улучшения негативных симптомов является в высшей степени неудовлетворенной потребностью при шизофрении.
Лекарственные средства первого поколения эффективны, но ассоциированы со значительной встречаемостью экстрапирамидальных симптомов, тогда как антипсихотические средства второго поколения (атипичные), как оказалось, характеризуются меньшей встречаемостью экстрапирамидальных побочных эффектов и могут быть более эффективными при лечении познавательной способности, но возрастает встречаемость и тяжесть метаболического симптома.
Общепринятым антипсихотическим лекарственным средством для лечения шизофрении является оланзапин. Оланзапин (Зипрекса) принадлежит к классу лекарственных средств, известных как атипичные антипсихотические средства. Другие члены этого класса включают клозапин (Клозарил), рисперидон (Рисперидал), арипипразол (Абилифай) и зипразидон (Геодон). Оланзапин связывается с рецепторами альфа-1, дофамина, гистамина, мускариновыми рецепторами и рецепторами серотонина типа 2 (5НТ2).
Оланзапин одобрен для лечения психотических расстройств, долгосрочного лечения биполярных расстройств и в комбинации с флуоксетином для лечения депрессивных эпизодов, ассоциированных с биполярными расстройствами, а также для лечения устойчивой депрессии. Лечение антипсихотическими лекарственными средствами, такими как оланзапин, может приводить к серьезным побочным эффектам. Управление по надзору за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами требует включать во все атипичные антипсихотические средства предупреждение о риске развития гипергликемии и диабета, оба из которых являются факторами при метаболическом синдроме. Эти побочные эффекты могут быть связаны со способностью данного лекарственного средства к индукции прибавления массы тела. Кардиометаболические побочные эффекты, такие как прибавление массы тела, ожирение, гипертензия и липидные и глюкозные аномалии, особенно проблематичны в процессе развития, поскольку они предсказывают ожирение у взрослых, метаболический синдром, сердечно-сосудистую заболеваемость и злокачественные новообразования, особенно при применении у детей и подростков.
При применении оланзапина, а также других антипсихотических лекарств данного класса может быть повышен риск повышенных уровней сахара в крови и диабета.
Многие педиатрические и подростковые пациенты, которые получали антипсихотические лекарства второго поколения, страдали значительным прибавлением массы параллельно с варьирующими побочными эффектами на уровни холестерина и триглицеридов и другие метаболические показатели, согласно исследованию в выпуске 1АМА от 28 октября (.ГАМА, 2009 ОеГ.28, 302 (16), 1765-73).
Авторы этого исследования пишут, что Кардиометаболические побочные эффекты антипсихотических лекарств второго поколения вызывают все возрастающее беспокойство. Кардиометаболические побочные эффекты, такие как не соответствующее возрасту прибавление массы, ожирение, гипертензия и липидные и глюкозные аномалии, особенно проблематичны в процессе развития, поскольку они пред- 1 024703 сказывают ожирение у взрослых, метаболический синдром, сердечно-сосудистую заболеваемость и злокачественные новообразования. Кардиометаболические эффекты этих лекарств не исследованы в достаточной степени у детей и пациентов-подростков, которые прежде их не получали, в соответствии с информацией предшествующего уровня техники в данной статье.
СйгМорй и. Согге11, ΜΌ, 2искег НПЫбе Но§рйа1, ΝοΠίι §йоге-Ьопд Ыапб беучзй НеаИй 8у51сш. О1еи Оакз, и Тйе Ретбеш ПъОЦНе £ог Мебюа1 Кезеагсй, Мапйа88е1, №\у Уогк, и сотрудники провели исследование массы и метаболических изменений в группе из 272 педиатрических пациентов (в возрасте от 4 до 19 лет), которые ранее не получали антипсихотические лекарства. Пациенты страдали расстройствами спектра расстройств настроения (47,8%), шизофренического спектра (30,1%) и спектра асоциального поведения и агрессивного поведения (22,1%). Пятнадцать пациентов, которые отказались от участия или были несовместимы с лекарственными средствами, служили в качестве сравнительной группы. Пациентов лечили антипсихотическими лекарствами арипипразолом, оланзапином, кветиапином или рисперидоном в течение 12 недель.
После в среднем 10,8 недель лечения масса увеличилась в среднем на 8,5 кг (18,7 фунтов) с оланзапином (п = 45), на 6,1 кг (13,4 фунта) с кветиапином (п = 36), на 5,3 кг (11,7 фунтов) с рисперидоном (п = 135) и на 4,4 кг (9,7 фунтов) с арипипразолом (п = 41) по сравнению с минимальным изменением массы 0,2 кг (0,4 фунта) в не леченной сравнительной группе (п = 15). Авторы пишут, что каждое антипсихотическое лекарство было ассоциировано со значительно увеличенной жировой массой и окружностью талии. Всего от 10 до 36% пациентов перешли в состояние избыточной массы или ожирения в течение 11 недель.
Исследователи также обнаружили, что побочные изменения в течение периода исследования достигли статистической значимости для оланзапина и кветиапина для суммарного холестерина, триглицеридов, холестерина не липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и отношения триглицеридов к холестерину ЛПВП. С рисперидоном уровни триглицеридов значимо повысились. Метаболические изменения от базовых до конечных значений не были значимыми с арипипразолом или в не леченной сравнительной группе. Пациенты, получающие кветиапин, обладали умеренно высокими частотами встречаемости гипергликемии и метаболического синдрома, а пациенты, получающие оланзапин, обладали самыми высокими частотами встречаемости.
Авторы отметили, что эти результаты вызывают беспокойство, поскольку они включают жировую массу и окружность талии, которые ассоциированы с метаболическим синдромом у взрослых, которых лечили антипсихотическими лекарствами, и сердечными заболеваниями в генеральной совокупности. Кроме того, аномальная масса и метаболический статус в детстве вредно влияют на исходы сердечнососудистых заболеваний у взрослых посредством продолжения существования этих факторов риска, либо независимых или ускоренных механизмов.
Авторы сделали вывод, что их результаты вместе с данными исследований первых эпизодов позволяют предположить, что руководства по воздействию антипсихотических лекарств для восприимчивых педиатрических и подростковых пациентов, не подвергавшихся воздействию антипсихотических лекарств, должны учитывать более частый [например, два раза в год] кардиометаболический мониторинг после первых 3 месяцев лечения. Наконец, в свете неблагоприятных исходов в отношении психического здоровья и субоптимального метаболического мониторинга у тяжелых психических больных, преимущества антипсихотических лекарств второго поколения должно быть сбалансировано против их кардиометаболических рисков посредством осторожной оценки показаний к их применению, учетом альтернатив более низкого риска и упреждающего мониторинга вредных эффектов и их лечения.
В сопроводительной редакционной статье СйгМорйег К. Уаг1еу, ΜΌ, и 1оп МсС1е11ап, ΜΌ, о£ 8еай1е СйПбгеп'з Но§рйа1, 8еай1е, ХУа^йтдЮп. пишут, что данные открытия указывают на то, что существуют другие факторы для учета в отношении применения атипичных антипсихотических лекарств у детей и подростков.
Эти лекарства могут быть спасительными для молодых людей с серьезными психическими заболеваниями, такими как шизофрения, классически определенное биполярное расстройство или тяжелая агрессия, обусловленная аутизмом. Однако с учетом риска прибавления массы и долгосрочного риска сердечно-сосудистых и метаболических проблем, широко распространенное и возрастающее применение атипичных антипсихотических лекарств у детей и подростков следует пересмотреть.
Существует необходимость в новых терапиях с улучшенным профилем безопасности и переносимости по сравнению с современными атипичными антипсихотическими средствами. Например, новые терапии не должны быть ассоциированы с такими побочными эффектами или вредными реакциями, как описано выше.
Теперь неожиданно обнаружено, что комбинация антипсихотического лекарственного средства оланзапина с агонистом ассоциированного со следовыми аминами рецептора 1 обладает потенциалом снижения встречаемости метаболического синдрома и позитивных симптомов, как при шизофрении, так и при острых маниакальных эпизодах, ассоциированных с биполярными расстройствами.
Метаболический синдром представляет собой комбинацию соматических расстройств, которые повышают риск развития диабета и сердечно-сосудистого заболевания. Факторы риска включают, напри- 2 024703 мер, абдоминальное ожирение (избыточную жировую ткань внутри и вокруг брюшной полости), расстройства липидов крови, повышенное кровяное давление, резистентность к инсулину или отсутствие толерантности к глюкозе.
Следовые амины (паратирамин, β-фенилэтиламин (РЕА), октопамин и триптамин) присутствуют во всей ЦНС, в тесной параллели с моноаминергическими биохимическими путями, и на эндогенных уровнях, значительно более низких, чем их нейротрансмиттеры. Их недостаток отчасти является следствием их высокой скорости циркуляции, поскольку они являются хорошими субстратами для МАО А/В. Следовые амины структурно родственны, совместно локализованы и высвобождаются с классическими биогенными аминными нейротрансмиттерами. Предполагают, что они являются нейромодуляторами классических нейротрансмиттеров, таких как дофамин, серотонин и норадреналин, уровни которых являются мишенью всех известных антидепрессантов и большинства антипсихотических средств в настоящее время на рынке или в клинике. Аномалии в физиологии следовых аминов давно связывали с шизофренией и расстройствами настроения. Предполагают, что при шизофрении повышенные уровни РЕА (так называемого эндогенного амфетамина) в моче и изменения в метаболизме триптамина и паратирамина включают ферменты, вовлеченные в синтетические и катаболические биохимические пути этих молекул.
Поэтому идентификация специфических рецепторов для следовых аминов могла бы привести к разработке специфических лекарственных средств, направленных на данную новую нейромодуляторную систему, с клиническими применениями при расстройствах, таких как шизофрения, биполярное расстройство и депрессия.
Недавно идентифицировано семейство рецепторов, сопряженных с О-белком, и названо рецепторами, ассоциированными со следовыми аминами (ТААК, Тгасе Атте-АззоааЮб Кесерйгз), где из этих рецепторов ТААК1 лучше всего охарактеризован и является основной мишенью для эндогенных следовых аминов. ТААК.1 экспрессируется в структурах головного мозга, связанных с психиатрическими расстройствами, в частности, в ключевых областях, где происходит модулирование дофамина (вентральная область покрышки) и серотонина (ядро шва), но также в миндалевидном теле, гипоталамусе, прилежащем ядре, обонятельной коре и основании. ТААК1 может быть новой мишенью для антипсихотических лекарственных средств с высоким потенциалом для дифференциации, использования фундаментально нового механизма действия, основанного на модулировании дофаминергической и глутаматергической нейротрансмиссии. Следовательно, даже при отсутствии дефицитов следовых аминов нейромодуляторные эффекты в отношении моноаминергических биохимических путей могли бы предсказуемо привести к улучшению при шизофрении. Кроме того, гены ТААК картированы близко к одному из основных локусов генетической предрасположенности к шизофрении, 8ΕΖΌ5.
На основании вышеописанного агонисты ТААК1 должны быть эффективными агентами при лечении психиатрических расстройств, как прямо, так и косвенно, посредством влияния на моноаминергические биохимические пути. Агонисты ТААК1, которые интенсивно профилированы в неклинических экспериментах, показывают антипсихотическую, прокогнитивную, антидепрессантную и антиаддиктивную активность, что приводит к мысли, что они могут составлять абсолютно новый класс лекарственных средств для лечения шизофрении и расстройств настроения. На основании их профиля агонисты ТААК1 могут обладать потенциалом для лечения пациентов с шизофренией с лучшей эффективностью, включающей ослабление негативных и когнитивных симптомов, которые в настоящее время не поддаются лечению существующими терапиями, и возможно снижение злоупотребления химическими веществами у этих пациентов. Наконец, с учетом их благоприятных метаболических, противодиабетических эффектов, эти лекарственные средства могли бы обеспечить значительные преимущества для пациентов с шизофренией, давая возможность контроля позитивных симптомов без возрастания метаболического синдрома.
Из группы агонистов ТААК1 выбраны соединения, которые описаны в документах \νϋ 08/092785, \νϋ 08/098857, νθ 2010/010014 и РСТ/ЕР 2010/070045. Конкретными соединениями, которые использованы в примерах, как описано ниже, являются приведенные ниже:
= (8)-4-((8)-2-фенилбутил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламин;
= (8)-4-(3-фтор-2-метилфенил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламин;
= (8)-4-(4-хлор-2-трифторметилфенил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламин;
= (8)-4-[(этилфениламино)метил]-4,5-дигидрооксазол-2-иламин;
= 3-[(8)-1-((8)-2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-илметил)пропокси]фенол;
= 5-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты (4-пирролидин-3-ил-фенил)амид;
= 4-хлор-Ы-(4-пирролидин-3-ил-фенил)бензамид;
= 1-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-(4-пирролидин-3-ил-фенил)мочевина;
= (8)-4-[(8)-1-(4-фторфенил)-этоксиметил]-4,5-дигидрооксазол-2-иламин;
810 = 5-хлорпиримидин-2-карбоновой кислоты {4-[2-((8)-2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил]фенил}амид;
811 = Ы-{4-[2-((8)-2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил]фенил}-4-хлорбензамид;
812 = (К)-2-хлор-6-метил-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)изоникотинамид;
813 = (8)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамид;
- 3 024703
814 = (8)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-2-(трифторметил)изоникотинамид;
815 = (8)-1-(4-фторбензил)-3-(4-(морфолин-2-ил)фенил)мочевина;
816 = (8)-1-(3-цианофенил)-3-(4-(морфолин-2-ил)фенил)мочевина и
817 = (8)-6-хлор-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)никотинамид.
Неожиданно показано, что комбинация антипсихотического лекарственного средства, в частности, оланзапина, и агониста ΤΑΆΚ1, как упомянуто выше, может уменьшить некоторые нежелательные метаболические побочные эффекты.
Объектами настоящего изобретения являются:
комбинация атипичного антипсихотического лекарственного средства и агониста ΤΑΑΚ1, где предпочтительным атипичным антипсихотическим лекарственным средством является оланзапин, а предпочтительным агонистом ΤΑΑΚ1 является соединение, выбранное из 81-817;
новое соединение 82, которое представляет собой (8)-4-(3-фтор-2-метил-фенил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламин;
комбинация, включающая оланзапин и агонист ΤΑΑΚ1, для лечения шизофрении и маниакальных эпизодов, обусловленных биполярными расстройствами, при сниженной встречаемости метаболического синдрома, где сниженная встречаемость метаболического синдрома является результатом противодиабетической эффективности при снижении изменения величины уровня глюкозы в крови, жировой массы и массы тела;
применение комбинации, включающей оланзапин и агонист ΤΑΑΚ1, для лечения шизофрении и маниакальных эпизодов, обусловленных биполярными расстройствами, при сниженной встречаемости метаболического синдрома, где сниженная встречаемость метаболического синдрома является результатом противодиабетической эффективности при снижении изменения величины уровня глюкозы в крови, жировой массы и массы тела;
применение комбинации, включающей оланзапин и агонист ΤΑΑΚ1, для получения лекарственного средства для лечения шизофрении и маниакальных эпизодов, обусловленных биполярными расстройствами, при сниженной встречаемости метаболического синдрома, где сниженная встречаемость метаболического синдрома является результатом противодиабетической эффективности при снижении изменения величины уровня глюкозы в крови, жировой массы и массы тела;
способ лечения шизофрении и маниакальных эпизодов, обусловленных биполярными расстройствами, при сниженной встречаемости метаболического синдрома, где сниженная встречаемость метаболического синдрома является результатом противодиабетической эффективности при снижении изменения величины уровня глюкозы в крови, жировой массы и окружности талии, включающий введение человеку, нуждающемуся в этом, эффективного количества комбинации, включающей оланзапин и агонист ΤΑΑΚ1;
способ лечения шизофрении и маниакальных эпизодов, обусловленных биполярными расстройствами, при сниженной встречаемости метаболического синдрома, где сниженная встречаемость метаболического синдрома является результатом противодиабетической эффективности при снижении изменения величины уровня глюкозы в крови, жировой массы и окружности талии, где атипичным антипсихотическим лекарственным средством является оланзапин, и агонисты ΤΑΑΚ1 выбраны из соединений 81817;
фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию оланзапина и агониста ΤΑΑΚ1, выбранного из соединений 81-817, вместе с фармацевтически приемлемыми эксципиентами, для лечения шизофрении и маниакальных эпизодов, обусловленных биполярными расстройствами, при сниженной встречаемости метаболического синдрома, где сниженная встречаемость метаболического синдрома является результатом противодиабетической эффективности при снижении изменения величины уровня глюкозы в крови, жировой массы и массы тела.
Агонисты ΤΑΑΚ1 могут быть получены, как описано ниже.
Пример 81. (8)-4-((8)-2-Фенилбутил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламин
а) (К)-1-Йодометилпропил)бензол.
К раствору трифенилфосфина (15,4 г, 59 ммоль) и имидазола (3,99 г, 59 ммоль) в дихлорметане (150 мл) при комнатной температуре добавляли порциями йод (14,9 г, 50 ммоль) с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси не поднималась выше 30°С. Затем к смеси добавляли раствор (К)-2фенилбутан-1-ола (7,34 г, 41 ммоль, СΑ8 16460-75-6) в дихлорметане (50 мл), а затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь концентрировали в вакууме, и остаток ресуспендировали в эфире, и полученные в результате кристаллы собирали фильтрованием. Фильтрат концентрировали в вакууме, и остаток растирали в гептане. Полученные в результате кристаллы удаляли
- 4 024703 фильтрованием, и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (§Ю2, гептан/ЕЮЛс) с получением бесцветного масла (6,38 г, 60%).
b) (2К,5§)-2-Изопропил-3,6-диметокси-5-((§)-2-фенилбутил)-2,5-дигидропиразин.
Раствор (2К)-(-)-2,5-дигидро-3,6-диметокси-2-изопропилпиразина (4,25 г, 23,1 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) охлаждали до -78°С, затем добавляли н-бутиллитий (1,6 М в гексане, 15,1 мл, 24,2 ммоль), и смесь перемешивали в течение 1 ч. Раствор ((К)-1-йодометилпропил)бензола (6,30 г, 24,2 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) добавляли по каплям в течение 30 мин, и смесь перемешивали в течение ночи, давая в это время медленно нагреться с -70°С до комнатной температуры. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония, и смесь экстрагировали эфиром. Органический слой отделяли, промывали насыщенным рассолом, затем высушивали над Ν;·ι2§04 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (§Ю2, гептан/ЕЮЛс) с получением светло-желтого масла (4,69 г, 64%); МС (Ι§Ρ): 317,0 ([М+Н]+).
c) (2§,4§)-2-Амино-4-фенилгексановой кислоты метиловый эфир.
К раствору трифторуксусной кислоты (3,4 мл) в виде (440 мл) добавляли по каплям в течение 15 мин раствор (2К,5§)-2-изопропил-3,6-диметокси-5-((§)-2-фенилбутил)-2,5-дигидропиразина (4,69 г, 14,8 ммоль) в ацетонитриле (75 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем подщелачивали добавлением насыщенного водного раствора карбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Фазы разделяли, и органическую фазу последовательно промывали водой и насыщенным рассолом, затем высушивали над Ν;·ι2§Ο+ фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (§Ю2, ЕЮЛс/гептан) с получением желтого масла (2,78 г, 85%); МС (Ι§Ρ):
222,1 ([М+Н]+).
б) (2§,4§)-2-Амино-4-фенил-гексан-1-ол.
К суспензии алюмогидрида лития (121 мг, 3,18 ммоль) в тетрагидрофуране (8 мл) добавляли раствор (2§,4§)-2-амино-4-фенилгексановой кислоты метилового эфира (320 мг, 1,45 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл), и смесь перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили добавлением по каплям этилацетата, затем подкисляли до рН 5 добавлением соляной кислоты, а затем подщелачивали добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Смесь растворяли в этилацетате/тетрагидрофуране (1:1), фазы разделяли, и органическую фазу последовательно промывали водой и насыщенным рассолом. Затем органическую фазу высушивали над Ν;·ι2§04 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией (колонка: 1во1и1е® Ηαβίι-ΝΗ от фирмы §ерагб5; элюент: дихлорметан/МеОН) с получением желтого масла, (116 мг, 42%); МС (Ι§Ρ): 194,4 ([М+Н]+).
е) (§)-4-((§)-2-Фенилбутил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин.
К перемешанному, охлажденному (0°С) раствору (2§,4§)-2-амино-4-фенил-гексан-1-ола (270 мг, 1,40 ммоль) и ацетата натрия (229 мг, 2,70 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляли по каплям раствор цианогенбромида (180 мг, 1,68 ммоль) в метаноле (2 мл) в течение 10 мин. Затем смеси давали нагреться до КТ, и перемешивание продолжали в течение 16 ч. Смесь концентрировали в вакууме, и остаток растворяли в этилацетате и последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным рассолом. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией (колонка: 1во1и1е® Р1авй-МН2 от фирмы ЗераЫв; элюент: гептан/ЕЮЛс/МеОН) с получением светло-желтого твердого вещества. МС (Ι§Ρ): 219,3 ([М+Н]+).
82. (§)-4-(3-Фтор-2-метилфенил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламин
a) (К§)-Амино-(3 -фтор-2-метилфенил)ацетонитрил.
К перемешанному раствору 3-фтор-2-метил-бензальдегида (5,0 г) в метаноле (20 мл) последовательно добавляли раствор аммиака (40,5 мл, 7 М раствор в метаноле) и тетраизопропилортотитаната (12,6 мл), и полученную в результате смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Затем добавляли по каплям триметилсилилцианид (4,69 мл), и перемешивание продолжали при КТ в течение ночи. Реакционную смесь наливали на ледяную воду (400 мл), а затем смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали рассолом, а затем высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением (К§)-амино-(3-фтор-2-метил-фенил)-ацетонитрила (5,90 г, количественно) в виде оранжевого твердого вещества. 'Н ЯМР δ (СПС13, 300 МГц): 7.39 (1Н, б, 1= 7.3 Гц), 7.31 (1Н, т), 7.17 (1Н, бб, 1= 9.6 & 9.6 Гц), 5.16 (1Н, 1, 1=7.8 Гц), 5.16 (1Н, б, 1= 7.8 Гц), 2.26 (1Н, б, 1= 2.1 Гц).
b) (К§)-Амино-(3-фтор-2-метилфенил)уксусная кислота.
(К§)-Амино-(3-фтор-2-метилфенил)ацетонитрил (5,89 г) суспендировали в 5н. водной соляной кислоте (40 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Затем смесь экстрагировали этилацетатом и водную фазу концентрировали в вакууме. Остаток ресуспендировали в изопропаноле и снова концентрировали в вакууме. Затем остаток растворяли в воде и нейтрализовали добавлением по
- 5 024703 каплям 1н. водного ΝαΟΗ, в результате чего медленно образовались белые кристаллы. Эти кристаллы собирали фильтрованием и высушивали в вакууме при 50°С с получением (К§)-амино-(3-фтор-2-метилфенил)-уксусной кислоты (7,1 г, количественно) в виде беловатого твердого вещества. МС (ΙδΡ): 184,1 ([М+Н]+).
с) (К§)-2-Амино-2-(3-фтор-2-метилфенил)этанол.
К перемешанному раствору боргидрида лития в ТГФ (48,9 мл, 2 М раствор) в атмосфере аргона добавляли по каплям хлортриметилсилан (25,0 мл). Полученную в результате суспензию охлаждали до 0°С и добавляли порциями (К§)-амино-(3-фтор-2-метилфенил)уксусную кислоту (7,1 г), в результате чего температура реакционной смеси временно поднималась до 45°С. Ледяную баню удаляли, а затем перемешивание продолжали при КТ в течение 90 мин. Смесь гасили добавлением по каплям метанола (20 мл), а затем концентрировали в вакууме. Остаток суспендировали в этилацетате и промывали 2н. водным ΝαΟΗ. Фазы разделяли, и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением (К§)-2-амино-2-(3-фтор2-метилфенил)этанола (1,83 г, 28%) в виде светло-желтого твердого вещества. МС (ΙδΡ): 170,3 ([М+Н]+).
б) (К§)-4-(3-Фтор-2-метилфенил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламин.
К перемешанному, охлажденному (0°С) раствору (К§)-2-амино-2-(3-фтор-2-метилфенил)этанола (1,82 г) и ацетата натрия (1,72 г) в метаноле (17 мл) добавляли по каплям раствор цианогенбромид (1,18 г) в метаноле (8 мл) в течение 10 мин. Затем смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С, затем давали нагреться до КТ, и перемешивание продолжали в течение 2 ч. Смесь концентрировали в вакууме, и остаток ресуспендировали в воде и подщелачивали добавлением 1 М водного раствора гидроксида натрия. Затем смесь дважды экстрагировали дихлорметаном, и объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (δίΟ2; градиент: дихлорметан/метанол) с получением (КБ)-4-(3-фтор-2-метил-фенил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламина (0,85 г, 41%) в виде светло-желтого твердого вещества. МС (ΙδΡ): 195,3 ([М+Н]+).
е) (+)-^)-4-(3-Фтор-2-метилфенил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламин и (-)-(К)-4-(3-фтор-2-метилфенил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламин.
(К5)-4-(3-Фтор-2-метил-фенил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламин разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ (СЫга1рак ΛΌ, ЕЮН/гептан = 10:90) с получением (-)-(К)-4-(3-фтор-2-метил-фенил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламина (белое твердое вещество; МС (ΙδΡ): 195,3 ([М+Н]+)) в качестве первой фракции и (+)^)-4-(3-фтор-2-метилфенил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламина (белое твердое вещество; МС (ΙδΡ): 195,3 ([М+Н]+)) в качестве второй фракции.
δ3. (+)-^)-4-(4-Хлор-2-трифторметилфенил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламин
a) (КБ)-4-(4-Хлор-2-трифторметилфенил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламин.
Это соединение было получено по аналогии с примером δ2 (стадии а-б), начиная с 4-хлор-2трифторметил-бензальдегида вместо 3-фтор-2-метил-бензальдегида. Белое твердое вещество. МС (ΙδΡ):
267,1 ([{37С1}М+Н]+), 265,0 ([{35С1}М+Н]+).
b) (+)-^)-4-(4-Хлор-2-трифторметил-фенил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламин & (-)-(К)-4-(4-хлор-2трифторметилфенил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламин.
(КБ)-4-(4-Хлор-2-трифторметилфенил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламин разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ (СЫга1рак ΛΌ. ЕЮН/гептан = 5:95) с получением (+)-^)-4-(4-хлор-2-трифторметил-фенил)4,5-дигидро-оксазол-2-иламина (белое твердое вещество; МС (ΙδΡ): 267,1 ([{37С1}М+Н]+), 265,0 ([{35С1}М+Н]+)) в качестве первой фракции и (-)-(К)-4-(4-хлор-2-трифторметилфенил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламина (белое твердое вещество; МС (ΙδΡ): 267,1 ([{37С1}М+Н]+), 265,0 ([{35С1}М+Н]+)) в качестве второй фракции.
δ4. ^)-4-[(Этилфениламино)метил] -4,5-дигидрооксазол-2-иламин
а) ^)-4-[(Этилфениламино)метил]-2,2-диметилоксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
К перемешанному раствору трет-бутил-(К)-(+)-4-формил-2,2-диметил-3-оксазолинкарбоксилата
- 6 024703 (681 мг, СА8 95715-87-0) при КТ в 1,2-дихлорэтане (10 мл) в атмосфере аргона добавляли молекулярные сита 4А (1,5 г) и Ν-этиланилин (0,25 мл). После перемешивания в течение 15 мин при КТ добавляли триацетоксиборгидрид натрия (1,68 г) одной порцией, а затем уксусную кислоту (5 капель), и перемешивание при КТ продолжали в течение ночи. Смесь гасили осторожным добавлением 10% КНСО3 (15 мл). Двухфазную смесь перемешивали при КТ в течение 20 мин и фильтровали. Водную фазу фильтрата снова экстрагировали СН2С12. Объединенные органические вещества промывали Н2О и рассолом, высушивали над Мд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (δίθ2; градиент: циклогексан циклогексан/ЕЮЛе 4:1) с получением (8)-4-[(этил-фениламино)-метил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (469 мг, 57%) в виде оранжевого вязкого масла. МС (Ι8Ρ): 335,5 ([М+Н]+)
b) (8)-2-Амино-3 -(этилфениламино)пропан-1 -ол.
К перемешанному раствору (8)-4-[(этилфениламино)метил]-2,2-диметилоксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (462 мг) при КТ в диоксане (5,85 мл) в атмосфере аргона добавляли раствор НС1 (4 М в диоксане; 4,14 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение ночи и концентрировали. Остаток растворяли в Е1ОЛе и промывали 10% водным раствором бикарбоната калия. Водный слой снова экстрагировали Е1ОЛе. Объединенные органические вещества промывали водой, а затем рассолом, высушивали над Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (колонка 18о1и1е® 8РЕ 1Ί;·ΐ5ΐι-ΝΗ2. аминопропил-функционализированный силикагель; СН2С12/ МеОН 9:1) с получением (§)-2-амино-3-(этилфениламино)пропан-1-ола (133 мг, 62%) в виде светлокоричневого вязкого масла. МС (Ι8Ρ): 195,1 ([М+Н]+)
c) (8)-4-[(Этилфениламино)метил] -4,5-дигидрооксазол-2-иламин.
К перемешанному раствору (8)-2-амино-3-(этилфениламино)пропан-1-ола (128 мг) при КТ в ТГФ (5 мл) в атмосфере аргона добавляли карбонат калия (182 мг) и раствор цианогенбромида (140 мг) в ТГФ (5 мл). Перемешивание при КТ продолжали в течение 21 ч. Смесь (беловатую суспензию) разбавляли Е1ОЛс и промывали Н2О. Водную фазу снова экстрагировали Е1ОЛс. Объединенные органические вещества промывали рассолом, высушивали над Мд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (колонка 1§о1и1е® 8РЕ ΤΗκΗ-ΝΉ^ аминопропилфункционализированный силикагель; градиент: СН2С12 СН2С12/МеОН 9:1) с получением (8)-4-[(этилфениламино)метил]-4,5-дигидрооксазол-2-иламина (108 мг, 75%) в виде беловатого твердого вещества. МС (Ι8Ρ): 220,4 ([М+Н]+).
85. 3-[(§)-1-((§)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-илметил)пропокси]фенол
a) (8)-4-((К)-2-Гидроксибутил)-2,2-диметилоксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир и (§)-4-((§)-2-гидроксибутил)-2,2-диметилоксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.
К перемешанному раствору (8)-2,2-диметил-4-(2-оксоэтил)оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (15,5 г; СА8 147959-19-1) в сухом диэтиловом эфире (100 мл) в атмосфере аргона при комнатной температуре добавляли по каплям раствор этилмагния бромида в диэтиловом эфире (42,6 мл, 3 М раствор), и перемешивание продолжали в течение 1 ч. Затем реакционную смесь смесь гасили осторожным добавлением воды (10 мл), после чего смесь фильтровали через декалит. Фильтрат последовательно промывали водой и насыщенным рассолом, а затем органическую фазу отделяли, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (§Ю2; градиент: гептан/ЕЮАс 100:0 50:50) с получением (§)-4-((К)-2-гидроксибутил)-2,2диметилоксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (7,30 г) из фракций, элюировавших первыми, и (§)-4-((§)-2-гидроксибутил)-2,2-диметилоксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (6,44 г), из фракций, элюировавших позже, причем оба соединения представляют собой бесцветное масло. (8)-4-((К)-2-Гидроксибутил)-2,2-диметилоксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир: Ή ЯМР δ (СОС13, 300 МГц): 4.52 (1Н, Ьг. Ό, 1 = 3.3 Гц), 4.23 (1Н, т), 4.00 (1Н, άά, 1 = 8.7 & 5.4 Гц), 3.66 (1Н, ά, 1 = 8.7 Гц), 3.40 (1Н, т), 1.79 (1Н, ίά, 1 = 11.4 & 2.1 Гц), 1.60-1.44 (16Н, т), 0.95 (3Н, 1, 1 = 7.5 Гц). (§)-4-((§)-2-Гидрокси-бутил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир: 'II ЯМР δ (СОС13, 300 МГц): 4.12 (1Н, т), 3.98 (1Н, άά, 1 = 9.0 & 5.7 Гц), 3.82 (1Н, т), 3.55 (1Н, т), 2.88 (1Н, Ьг. 5), 1.79 (1Н, т), 1.70-1.40 (16Н, т), 0.95 (3Н, ί, 1 = 7.5 Гц).
b) (8)-4-[(8)-2-(3-Бензилоксифенокси)бутил]-2,2-диметилоксазолидин-3-карбоновой кислоты третбутиловый эфир.
- 7 024703
К перемешанному раствору 3-бензилоксифенола (264 мг) в ТГФ (5 мл) последовательно добавляли трифенилфосфин (364 мг) и ди-трет-бутилазодикарбоксилат (309 мг), и полученный в результате желтый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем добавляли по каплям раствор (8)-4-((К)-2-гидроксибутил)-2,2-диметилоксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (300 мг) в ТГФ (5 мл), и полученную в результате смесь перемешивали при 70°С в течение 90 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (δίθ2; градиент: гептан/ЕЮАс 100:0 70:30) с получением (δ)-4-[(δ)-2-(3бензилохуфенокси)бутил]-2,2-диметилоксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (1,35 г, 34%) в виде бесцветного вязкого масла. МС (ΙδΡ): 456,4 ([М+Н]+).
с) ^^)-2-Амино-4-(3-бензилоксифенокси)гексан-1-ол.
К раствору трифторуксусной кислоты (0,07 мл) в воде (6 мл) добавляли по каплям раствор (δ)-4[(δ)-2-(3 -бензилоксифенокси)бутил] -2,2-диметил-оксазолидин-3 -карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (135 мг) в ацетонитриле (1 мл). Смесь нагревали в течение 4 ч при 80°С при механическом встряхивании. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли 1н. водным раствором гидроксида натрия. Смесь дважды экстрагировали этилацетатом, и объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением (2δ,4δ)-2-амино-4-(3-бензилоксифенокси)гексан-1-ола (94 мг, количественно) в виде светло-желтого вязкого масла. Μί'ΌδΡ): 316,1 ([М+Н]+).
б) ^)-4-[^)-2-(3-Бензилоксифенокси)бутил]-4,5-дигидрооксазол-2-иламин.
К перемешанной смеси (2δ,4δ)-2-амино-4-(3-бензилоксифенокси)гексан-1-ола (90 мг) и ацетата натрия (46 мг) в метаноле (2 мл) в атмосфере аргона добавляли раствор цианогенбромида (37 мг) в метаноле (1 мл). Смесь перемешивали в течение 18 ч, затем разбавляли 1н. водным раствором гидроксида натрия. Смесь дважды экстрагировали дихлорметаном, и объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (колонка: 1§о1и!е® Ηαδίι-ΝΗ. от фирмы δοραΠίδ; градиент: дихлорметан/ МеОН 100:0 95:5) с получением ^)-4-[^)-2-(3-бензилоксифенокси)бутил]-4,5-дигидрооксазол-2-иламина (69 мг, 71%) в виде светло-желтой смолы. МС (ΙδΡ): 341,1 ([М+Н]+).
е) 3-[^)-1-(^)-2-Амино-4,5-дигидрооксазол-4-илметил)пропокси]фенол.
К раствору ^)-4-[^)-2-(3-бензилокси-фенокси)-бутил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина (60 мг) в метаноле (3 мл) при комнатной температуре добавляли 10% палладий на угле (19 мг). Смесь перемешивали в атмосфере водорода (1 атм) при комнатной температуре в течение 1 ч. Катализатор удаляли фильтрованием через декалит, промывали метанолом и дихлорметаном, и фильтрат концентрировали в вакууме с получением 3-[^)-1-(^)-2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-илметил)пропокси]фенола в виде белого твердого вещества (44 мг, количественно); МС (ΙδΡ): 251,2 ([М+Н]+).
δ6. (КБ)-4-Хлор-^(4-пирролидин-3-ил-фенил)-бензамида гидрохлорид
a) (КБ)-3-[4-(4-Хлорбензоиламино)фенил]пирролидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.
К перемешанной суспензии (КБ)-трет-бутил-3-(4-аминофенил)пирролидин-1-карбоксилата (1,9 г,
САδ 908334-28-1) в ТГФ (50 мл) последовательно добавляли триэтиламин (2,0 мл) и 4-хлорбензоилхлорид (0,93 мл), и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем смесь разбавляли этилацетатом. Добавляли воду, и смесь подкисляли до рН 1 добавлением 1 М водной соляной кислоты. Органическую фазу отделяли и последовательно промывали водным раствором гидроксида натрия и насыщенным рассолом. Затем органическую фазу высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением (КБ)-3-[4-(4-хлорбензоиламино)фенил]пирролидин-1карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (2,42 г, 83%) в виде белого твердого вещества, который использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
b) (КБ)-4-Хлор^-(4-пирролидин-3-ил-фенил)бензамида гидрохлорид.
К перемешанному раствору (КБ)-3-[4-(4-хлорбензоиламино)фенил]пирролидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (2,36 г) в ТГФ (30 мл) добавляли по каплям раствор хлорида водорода в диоксане (22 мл, 4 М раствор), и смесь нагревали при 60°С в течение ночи. Затем смесь охлаждали до 0°С, и полученные в результате кристаллы собирали фильтрованием, промывая диэтиловым эфиром, а затем высушивали в вакууме при 60°С с получением (КБ)-4-хлор-^(4-пирролидин-3-ил-фенил)бензамида гидрохлорида (1,65 г, 83%) в виде белого кристаллического твердого вещества. МС (ΙδΡ):
303,2 ([{37С1}М+Н]+), 301,3 ([{35С1}М+Н]+).
δ7. (КБ)-1-(5-Хлорпиридин-2-ил)-3-(4-пирролидин-3-ил-фенил)мочевины гидрохлорид
- 8 024703
а) (К8)-3-(4-[3-(5-Хлорпиридин-2-ил)уреидо]фенил)пирролидин-1-карбоновой кислоты третбутиловый эфир.
К перемешанной суспензии 2-амино-5-хлорииридина (1,01 г) в дихлорэтане (20 мл) добавляли порциями трифосген (831 мг). Затем добавляли ио каплям триэтиламин (2,22 мл), и смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч. Затем смесь концентрировали в вакууме с получением бежевого твердого вещества, содержащего смесь триэтиламмония хлорида и 5-хлор-2-изоцианатопиридина. Затем это твердое вещество добавляли к перемешанному раствору (К8)-трет-бутил-3-(4-аминофенил)пирролидин-1-карбоксилата (350 мг, СА8 908334-28-1) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,68 мл) в дихлорэтане (6 мл), и полученную в результате смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. Затем смесь разбавляли дихлорметаном и промывали водой. Фазы разделяли, и органическую фазу высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (8ίΘ2; градиент: гептан/ЕЮАс) с получением (К8)-3-{4-[3-(5-хлорпиридин-2-ил)уреидо]фенил}пирролидин-1-карбоновой кислоты третбутилового эфира (212 мг, 38%) в виде беловатого твердого вещества. МС (Ι8Ρ): 419,2 ([{37С1}М+Н]+),
417,2 ([{35С1}М+Н]+).
Ь (К8)-1-(5 -Хлорпиридин-2 -ил) -3 -(4-пирролидин-3 -ил-фенил)мочевины гидрохлорид.
К перемешанному раствору (К8)-3-{4-[3-(5-хлор-пиридин-2-ил)уреидо]фенил}пирролидин-1карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (210 мг) в ТГФ (4 мл) добавляли по каплям раствор хлорида водорода в диоксане (1,89 мл, 4 М раствор), и смесь нагревали при 60°С в течение ночи. Затем смесь охлаждали до 0°С, и полученные в результате кристаллы собирали фильтрованием, промывая этилацетатом, и высушивали в вакууме при 60°С с получением (К8)-1-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-(4-пирролидин-3ил-фенил)-мочевины гидрохлорида (167 мг, 94%) в виде бежевого кристаллического твердого вещества. МС (Ι8Ρ): 319,1 ([{37С1}М+Н]+), 317,2 ([{35С1}М+Н]+).
88. (К8)-5-Хлорпиридин-2-карбоновой кислоты (4-пирролидин-3-ил-фенил)амида гидрохлорид
a) (К8)-3-{4-[(5-Хлорпиридин-2-карбонил)амино]фенил)пирролидин-1-карбоновой кислоты третбутиловый эфир.
К перемешанной суспензии (К8)-трет-бутил-3-(4-аминофенил)пирролидин-1-карбоксилата (200 мг, СА8 908334-28-1) в ДМФ (10 мл) последовательно добавляли Ν-метилморфолин (0,22 мл), ТВТИ (490 мг) и 5-хлор-2-пиридинкарбоновую кислоту (180 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. Затем смесь разбавляли этилацетатом и последовательно промывали 1М водной соляной кислотой и насыщенным рассолом. Фазы разделяли, и органическую фазу высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (8Ю2; градиент: гептан/ЕЮАс) с получением (К8)-3-{4-[(5-хлорпиридин-2-карбонил)амино]фенил}пирролидин-1карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (310 мг, количественно) в виде белого твердого вещества. МС (Ι8Ρ): 421,3 (^+N4^+), 419,2 ([М+ΝΉ^).
b) (К8)-5-Хлорпиридин-2-карбоновой кислоты (4-пирролидин-3-ил-фенил)амида гидрохлорид.
К перемешанному раствору (К8)-3-{4-[(5-хлорпиридин-2-карбонил)амино]фенил}пирролидин-1карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (310 мг) в ТГФ (6 мл) добавляли по каплям раствор хлорида водорода в диоксане (2,9 мл, 4 М раствор), и смесь нагревали при 60°С в течение ночи. Затем смесь охлаждали до 0°С, и полученные в результате кристаллы собирали фильтрованием, промывая диэтиловым эфиром, и высушивали в вакууме при 60°С с получением (К8)-5-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты (4пирролидин-3-ил-фенил)-амида гидрохлорида в виде светло-желтого твердого вещества. МС (Ι8Ρ): 304,2 ([{37С1}М+Н]+), 302,3 ([{35С1}М+Н]+).
89. (8)-4-[(8)-1-(4-Фторфенил)этоксиметил]-4,5-дигидрооксазол-2-иламин
а) 1 -((8)-1 -Аллилокси-этил)-4-фторбензол.
К перемешанной суспензии гидрида натрия (3,14 г, 55% дисперсия в масле) в сухом ДМФ (180 мл)
- 9 024703 в атмосфере аргона добавляли (§)-1-(4-фторфенил)этанол (8,41 г, СА§ 101219-73-2). Затем добавляли по каплям аллилбромид (6,6 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре, а затем гасили добавлением воды. Смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои высушивали (М§§04) и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (δί02; градиент: гептан/ЕЮАс) с получением 1-((§)-1-аллилоксиэтил)-4-фторбензола (8,66 г, 80%) в виде бесцветной жидкости. 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13, δ млн-1): 1.43 (4, 1=6.6 Гц, 3Н), 3.84 (т, 2Н), 4.45 ф, 1=6.6 Гц, 1Н), 5.15 (44,11=10.5 Гц, 12=1.8 Гц, 1Н), 5.22 (44,11=17.4 Гц, 12=1.8 Гц, 1Н), 5.89 (т, 1Н), 7.03 (т, 2Н), 7.29 (т, 2Н).
b) (8)-3-[(§)-1-(4-Фторфенил)этокси]пропан-1,2-диол.
ΑΌ-ΜΙΧ-Ρ (62,9 г) перемешивали в 1-Ви0Н/Н20 1:1 (440 мл) в течение 15 мин при комнатной температуре, а затем охлаждали до 0°С. К этому раствору добавляли 1-((§)-1-аллилоксиэтил)-4-фторбензол (8,00 г). Смесь перемешивали в течение 48 ч при 0°С. Реакционную смесь обрабатывали сульфитом натрия и перемешивали в течение 30 мин при 0°С и при комнатной температуре в течение 1 суток. Раствор дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои высушивали (М§§04) и концентрировали в вакууме. Продукт очищали колоночной хроматографией (§Ю2; градиент: гептан/ЕЮАе 1/1-0/1) с получением смеси 80:20 (§)-3-[(§)-1-(4-фтор-фенил)-этокси]-пропан-1,2-диола и (К)-3-[(§)-1-(4фторфенил)этокси]пропан-1,2-диола (8,59 г, 90%) в виде светло-желтой жидкости. 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС1;. δ млн-1): 1.44 (4, 1=6.6 Гц, 3Н), 2.1 (Ь, 1Н), 2.6 (Ь, 0Н), 3.39 (т, 2Н), 3.60 (т, 1Н), 3.64 (т, 1Н), 3.83 (т, 1Н), 4.41 ф, 1=6.6 Гц, 1Н), 7.03 (т, 2Н), 7.27 (т, 2Н).
c) (К)-1-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-3-[(§)-1-(4-фторфенил)этокси]пропан-2-ол.
К раствору смеси 80:20 (§)-3-[(§)-1-(4-фторфенил)этокси]пропан-1,2-диола и (К)-3-[(§)-1-(4-фторфенил)этокси]пропан-1,2-диола и (К)-3-[(§)-1-(4-фторфенил)этокси]пропан-1,2-диола (8,40 г) в тетрагидрофуране (84 мл) добавляли триэтиламин (5,74 мл) и 4-диметиламинопиридин (479 мг). Смесь охлаждали до 0°С, и раствор трет-бутил(хлор)диметилсилана (6,21 г) в тетрагидрофуране (17 мл) добавляли по каплям. После 2 ч при 0°С реакционной смеси давали перемешиваться при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляли воду, и смесь дважды экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои высушивали (М§§04) и концентрировали в вакууме с получением смеси 80:20 (К)-1-(третбутилдиметилсиланилокси)-3-[(§)-1-(4-фторфенил)этокси]пропан-2-ола и (§)-1-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-3-[(§)-1-(4-фторфенил)этокси]пропан-2-ола (12,6 г, 98%) в виде желтой жидкости. Сырой продукт использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
4) (8)-2-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-1-[(3)-1-(4-фторфенил)этоксиметил]этиламин.
К перемешанному раствору смеси 80:20 (К)-1-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-3-[(§)-1-(4-фторфенил)этокси]пропан-2-ола и (§)-1-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-3-[(§)-1-(4-фторфенил)этокси]пропан-2-ола (12,4 г) и триэтиламина (6,84 мл) в дихлорметане (60 мл) при 0°С добавляли по каплям раствор метансульфонилхлорида (3,52 мл) в ТГФ. Смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С, а затем добавляли воду и дихлорметан. Водную фазу второй раз экстрагировали дихлорметаном, и объединенные органические слои промывали рассолом и высушивали над М§§04 Растворитель выпаривали, и продукт высушивали в высоком вакууме. Полученный в результате сырой продукт мезилат (15,5 г) растворяли в ДМФ (100 мл) и добавляли азид натрия (4,94 г). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Затем реакционную смесь гасили водой, и смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои высушивали над М§§04 и концентрировали в вакууме. Сырой азидный продукт (15,6
г) растворяли в метаноле (160 мл) и добавляли 10% палладий на угле (1,6 г). Смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 2 ч. Катализатор удаляли фильтрованием через целлит, и фильтрат концентрировали в вакууме с получением смеси 80:20 (§)-2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-1-[(§)-1-(4-фторфенил)этоксиметил]этиламина и (К-2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-1-[(§)1-(4-фторфенил)этоксиметил]этиламина (14,4 г, 100%) в виде желтой жидкости, которую использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
е) (К)-2-Амино-3-[(3)-1-(4-фторфенил)этокси]пропан-1-ол.
К перемешанному раствору смеси 80:20 (§)-2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-1-[(§)-1-(4-фторфенил)этоксиметил]этиламина и (К)-2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-1-[(§)-1-(4-фторфенил)этоксиметил]-этиламина (14,4 г) в ТГФ (150 мл) при 0°С добавляли тетрабутиламмония фторид (22,9 мл, 1М раствор в ТГФ), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель выпаривали, и сырой продукт очищали колоночной хроматографией (колонка: 18о1и1е® Р1а8Й-ХН2 от фирмы Зератйз; элюент: этилацетат) с получением смеси 80:20 (К)-2-амино-3-[(§)-1-(4-фторфенил)этокси] пропан-Пола и (§)-2-амино-3-[(§)-1-(4-фторфенил)этокси]пропан-1-ола (5,58 г, 60%) в виде светло-желтой жидкости. МС (Ι8Ρ): 214,4 ([М+Н]+).
ί) (К)-2-Амино-3 -[(3)-1 -(4-фторфенил)этокси] пропан-1-ола (К)-гидроксифенилацетат.
К перемешанному раствору смеси 80:20 (К)-2-амино-3-[(§)-1-(4-фторфенил)этокси]пропан-1-ола и (8)-2-амино-3-[(§)-1-(4-фторфенил)этокси]пропан-1-ола (2,94 г) в изопропаноле (3 мл) добавляли раствор Э-(-)-миндальной кислдоты (2,10 г) в изопропаноле (2 мл). Растворитель выпаривали и заменяли этилацетатом с получением белых кристаллов, которые собирали фильтрованием. Эти кристаллы растворяли
- 10 024703 в горячем ЕЮАс (65 мл) при 80°С, и смеси давали медленно охладиться. Кристаллы появлялись при достижении температуры 70°С, а затем суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Кристаллы собирали фильтрованием и снова растворяли в горячем ЕЮАс (80 мл) при 80°С, и смесь давали медленно охладиться, пока не начиналась кристаллизация, а затем полученную в результате суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Кристаллы собирали фильтрованием с получением чистого (К)-2-амино-3-[(8)-1-(4-фторфенил)этокси]пропан-1-ола (К)-гидроксифенилацетата (3,08 г, 61%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО, δ млн-1): 1.34 (ά, 1=6.3 Гц, 3Н), 3.13 (т, 1Н), 3.23 (т, 1Н), 3.37 (т, 4Н), 3.83 (т, 1Н), 4.46 (д, 1=6.3 Гц, 1Н), 4.54 (5, 1Н), 7.20 (т, 5Н), 7.35 (т, 4Н).
д) (8)-4-[(8)-1-(4-Фторфенил)этоксиметил]-4,5-дигидрооксазол-2-иламин.
Суспензию (К)-2-амино-3-[(8)-1-(4-фторфенил)этокси]пропан-1-ола (К)-гидроксифенилацетата в ЕЮАс обрабатывали водным раствором бикарбоната натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре, пока все твердое вещество не растворилось. Фазы разделяли, и органический слой высушивали над Мд8О4. Растворитель выпаривали с получением (К)-2-амино-3-[(8)-1-(4-фторфенил)этокси]пропан-1ола в виде свободного основания.
К перемешанному раствору (К)-2-амино-3-[(8)-1-(4-фторфенил)этокси]пропан-1-ола (1,40 г) в ТГФ (80 мл) последовательно добавляли К2СО3 (1,82 г) и цианогенбромид (0,83 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, затем добавляли воду. Смесь дважды экстрагировали этилацетатом, и объединенные органические слои высушивали над Мд8О4 и выпаривали над силикагелем 1§о1и1е® Р1а8Ь-МН2. В результате хроматографии (колонка: 1§о1и1е® Р1а8Ь-МН2 от фирмы 8ерагП5: элюент: гептан/этилацетат = 25:75) получили соединение, указанное в заголовке, в виде белого твердого вещества, (1,15 г, 73% ). МС (Ι8Ρ): 239,0 ([М+Н]+).
810. 5-Хлорпиримидин-2-карбоновой кислоты {4-[2-((8)-2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил] фенил}амид
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 83, используя 5хлорпиримидин-2-карбоновую кислоту (СА8 38275-61-5) вместо 4-хлорбензойной кислоты на стадии с). Белое твердое вещество. МС (Ι8Ρ): 348,3 ([{37С1}М+Н]+), 346,1 ([{35С1}М+Н]+).
811. Ы-{4-[2-((8)-2-Амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил]фенил}-4-хлорбензамид
а) (8)-2,2-Диметил-4-[(Е)-2-(4-нитрофенил)винил]оксазолидин-3-карбоновой кислоты третбутиловый эфир.
К перемешанному раствору диизопропиламина (1,81 мл) в ТГФ (50 мл), охлажденному до -78°С, добавляли по каплям раствор н-бутиллития в гексане (8,05 мл, 1,6 М). Охлаждающую баню удаляли, и реакционной смеси давали нагреться до 10°С, после чего повторно охлаждали до -78°С. Затем добавляли по каплям раствор (4-нитро-бензил)-фосфоновой кислоты диэтилового эфира (2,71 г, СА8 2609-49-6) в ТГФ (60 мл), и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Затем добавляли по каплям раствор (К)-4-формил-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (2,50 г, СА8 95715-87-0) в ТГФ (50 мл) в течение 30 мин, а затем смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение 90 мин. Затем смесь разбавляли этилацетатом и подкисляли добавлением 1 н. водной соляной кислоты. Затем смесь последовательно промывали водой и насыщенным рассолом. Органическую фазу отделяли и высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (8Ю2: градиент: гептан/ЕЮАс) с получением (8)-2,2-диметил-4-[(Е)-2-(4нитро-фенил)-винил]-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (2,21 г, 64%) в виде желтого масла. МС (ΕΙ): 333 ([М-СН3]+), 292 ([М-С4Щ+), 277 ([М-СН3-С4Н8]+), 57 ([ОД^.
- 11 024703
Ь (8)-4-[2-(4-Аминофенил)этил]-2,2-диметилоксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.
К перемешанной суспензии (8)-2,2-диметил-4-[(Е)-2-(4-нитрофенил)винил]оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (2,08 г) в метаноле (140 мл) добавляли формиат аммония (5,66 г) и палладий на угле (0,51 г, 10% мас./мас.), и смесь нагревали при 60°С в течение 90 мин. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целлит, и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (8Ю2; градиент: гептан/ЕЮАс) с получением (8)-4-[2-(4аминофенил)этил]-2,2-диметилоксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (1,58 г, 82%) в виде желтого масла. МС (Ι8Ρ): 321,4 ([М+Н]+).
с) (8)-4-{2-[4-(4-Хлорбензоиламино)фенил]этил)-2,2-диметилоксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.
К перемешанному раствору (8)-4-[2-(4-аминофенил)этил]-2,2-диметилоксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (20) в ТГФ (4 мл) добавляли 4-хлорбензойную кислоту (147 мг), Νметилморфолин (0,27 мл) и ТВТИ (401 мг). Реакционную смесь нагревали до 50°С и перемешивали в течение 16 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме, и остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (8Ю2; градиент: ЕЮАс/гептан) с получением (8)-4-{2-[4-(4-хлорбензоиламино) фенил]этил}-2,2-диметилоксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира в виде белого твердого вещества (254 мг, 89%). МС (Ι8Ρ): 478,3 ([{37α}Μ+ΝΗ4]+), 476,3 ([{35α}Μ+ΝΗ4]+), 405,4 ([{37С1}М+Н-С4Н8]+), 403,2 ([{35С1}М+Н-С4Н8]+).
й) ^[4-((8)-3-Амино-4-гидроксибутил)фенил]-4-хлорбензамид.
К раствору (8)-4-{2-[4-(4-хлор-бензоиламино)фенил]этил}-2,2-диметилоксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (438 мг) в ацетонитриле (5 мл) добавляли воду (4 мл) и трифторуксусную кислоту (0,29 мл). Смесь нагревали при 80°С в течение 4,5 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и наливали в 1 М водный №ЮН и дважды экстрагировали ЕЮАс/ТГФ. Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над №-ь8О4. фильтровали и концентрировали в вакууме с получением ^[4-((8)-3-амино-4-гидроксибутил)фенил]-4-хлорбензамида (255 мг, 84%) в виде белого твердого вещества. МС (Ι8Ρ): 321,2 ([{37С1}М+Н]+), 319,2 ([{35С1}М+Н]+).
е) ^(4-[2-((8)-2-Амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил]фенил)-4-хлорбензамид.
К перемешанной суспензии ^[4-((8)-3-амино-4-гидроксибутил)фенил]-4-хлорбензамида (250 мг) и ацетата натрия (124 мг) в метаноле (10 мл) добавляли по каплям раствор цианогенбромида (100 мг) в метаноле (3 мл). Затем полученный в результате бледно-желтый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь наливали в 1н. водный №ГОН и дважды экстрагировали дихлорметаном/ТГФ. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным №С1, высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырое вещество очищали флэшхроматографией (силикагель; элюент: от 0% до 100% ЕЮАс в гептане, затем от 0% до 30% МеОН в ЕЮАс) с получением ^{4-[2-((8)-2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил]фенил}-4-хлорбензамида (150 мг, 56%) в виде белого твердого вещества. МС (Ι8Ρ): 346,1 ([{37С1}М+Н]+), 344,2 ([{35С1}М+Н]+).
812. (К)-2-Хлор-6-метил^-(4-(морфолин-2-ил)фенил)изоникотинамида гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 84, используя (К)-2-(4-бромфенил)морфолин вместо (8)-2-(4-бромфенил)морфолина на стадии Ь и 2-хлор-6-метилизоникотиновую кислоту (СА8 25462-85-5) вместо 6-(2,2,2-трифторэтокси)никотиновой кислоты на стадии е). Светложелтое твердое вещество. МС (Ι8Ρ): 334,1 ([{37С1}М+Н]+), 332,1 ([{35С1}М+Н]+).
813. (8)-^(4-(Морфолин-2-ил)фенил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида гидрохлорид
Энантиомеры (К8)-2-(4-бромфенил)морфолина (2,27 г, СА8-1131220-82-0) разделяли, используя хиральную ВЭЖХ (колонка: СЫга1рак Ι^ 8x32 см; элюент: н-гептан/этанол (1:11), содержащий 0,1% ЭЕА), с получением:
(8)-2-(4-Бромфенил)морфолин: собирали от 7,6 мин до 9,4 мин.
Выход 0,97 г (42,9%) при 97,4% эи.
(8)-2-(4-Бром-фенил)-морфолин: собирали от 9,8 мин до 13,9 мин.
- 12 024703
Выход 0,99 г (43,6%) при 97,4% эи.
b) (8)-трет-Бутил 2-(4-бромфенил)морфолин-4-карбоксилат.
(8)-2-(4-Бром-фенил)-морфолин (36,3 г) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (31,4 мл) в ТГФ (360 мл) обрабатывали ди-трет-бутилдикарбонатом (39,3 г).
Реакционную смесь перемешивали в течение 17 ч при комнатной температуре, затем концентрировали в вакууме, разбавляли этилацетатом, промывали 1 М водной лимонной кислотой (2x100 мл), высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырое вещество кристаллизовали из гексана с получением (8)-трет-бутил-2-(4-бромфенил)морфолин-4-карбоксилата (47,1 г, 92%) в виде беловатого твердого вещества. МС (Ι8Ρ): 344,1 ([М+Н]+).
c) (8)-трет-Бутил-2-(4-(дифенилметиленамино)фенил)морфолин-4-карбоксилат.
(8)-трет-Бутил-2-(4-бромфенил)морфолин-4-карбоксилат (47 г), дифенилметанимин (29,9 г), ΒΙΝΑΡ (6,41 г) и Рб2(бЬа)3 (3,14 г) растворяли в атмосфере аргона в сухом и деаэрированном толуоле (940 мл) и обрабатывали трет-бутоксидом натрия (18,5 г). Темно-коричневую смесь перемешивали при 90°С в течение 18 ч. Желто-коричневую реакционную смесь разбавляли толуолом (700 мл), охлаждали до комнатной температуры и дважды экстрагировали водой. Органический слой отделяли, высушивали над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Сырой продукт разбавляли 300 мл гексана, перемешивали в течение 1 ч и отфильтровывали с получением оранжевого твердого вещества (68 г), которое очищали колоночной хроматографией (силикагель, 20% этилацетат/гептан). Объединенные и концентрированные фракции суспендировали в гексане, перемешивали в течение 17 ч, отфильтровывали и высушивали в вакууме с получением (8)-трет-бутил 2-(4-(дифенилметиленамино)фенил)морфолин-4-карбоксилата (54,1 г, 89%) в виде желтого твердого вещества. МС (Ι8Ρ): 443,3 ([М+Н]+).
б) (8)-трет-Бутил 2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоксилат.
Суспензию (8)-трет-бутил-2-(4-(дифенилметиленамино)фенил)морфолин-4-карбоксилата (54,1 г), формиата аммония (116 г) и 5% палладия на угле (6,5 г) в метаноле (930 мл) перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате и воде. Органическую фазу дважды экстрагировали 0,5 М водной НС1. Объединенные водные фазы подщелачивали 2 М водным ΝαΟΗ и дважды экстрагировали дихлорметаном. Органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и высушивали в вакууме с получением (8)-трет-бутил2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоксилата (31,95 г, 94%) в виде беловатого твердого вещества. МС (Ι8Ρ): 279,1 ([М+Н]+).
е) (8)-трет-Бутил-2-(4-(6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамидо)фенил)морфолин-4-карбоксилат.
К перемешанной суспензии (8)-трет-бутил-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоксилата (1,5 г) в ТГФ (75 мл) последовательно добавляли Ν-метилморфолин (1,78 мл), 4ΒΤυ (3,07 г) и 6-(2,2,2-трифторэтокси)никотиновую кислоту (1,63 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. Суспензию разбавляли ΕΐΟΑс и последовательно промывали 0,5 М водной НС1, насыщенным водным №-1НСО3 и насыщенным рассолом. Органический слой высушивали над Мд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали перекристаллизацией из гептана/ΕΐΟΑс (1:1) с получением (8)-трет-бутил-2-(4-(6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамидо)фенил)морфолин-4-карбоксилата (2,11 г, 81%) в виде белого твердого вещества. МС (Ι8Ρ): 482,1 ([М+Н]+).
ί) (8)-И-(4-(Морфолин-2-ил)фенил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида гидрохлорид.
К перемешанной суспензии (8)-трет-бутил-2-(4-(6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамидо)фенил) морфолин-4-карбоксилата (2,11 г) в диоксане (8 мл) добавляли по каплям раствор хлорида водорода в диоксане (16,7 мл, 4 М раствор), и смесь нагревали при 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли диоксаном, и кристаллический продукт собирали фильтрованием, промывая Εΐ2Ο. Продукт высушивали в вакууме с получением (8)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-6(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида гидрохлорида (1,75 г, 94%) в виде светло-желтого твердого вещества. МС (Ι8Ρ): 382,2 ([М+Н]+).
814. (8)-И-(4-(Морфолин-2-ил)фенил)-2-(трифторметил)изоникотинамида гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 84, используя 2(трифторметил)изоникотиновую кислоту (Τ'Α8 131747-41-6) вместо 6-(2,2,2-трифторэтокси)никотиновой кислоты на стадии е). Беловатое твердое вещество. МС (Ι8Ρ): 352,3 ([М+Н]+).
815. (8)-1-(4-Фторбензил)-3-(4-(морфолин-2-ил)фенил)мочевины гидрохлорид
- 13 024703
Η
a) (8)-трет-Бутил-2-(4-(3-(4-фторбензил)уреидо)фенил)морфолин-4-карбоксилат.
К перемешанному раствору (8)-трет-бутил-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоксилата (100 мг) в ДМФ (3,5 мл) последовательно добавляли триэтиламин (62 мкл) и 1-фтор-4-(изоцианатометил)бензол (58,4 мкл), и смесь перемешивали при 60°С в течение 17 ч. Суспензию охлаждали до комнатной температуры, затем разбавляли водой и дважды экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические фазы последовательно промывали водой и насыщенным рассолом. Органический слой высушивали над М§804, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (силикагель; градиент: ЕЮАс/гептан) с получением (8)-трет-бутил-2-(4-(3-(4-фторбензил)уреидо)фенил)морфолин-4карбоксилата (164 мг, количественно) в виде белого твердого вещества. МС (Ι8Ρ): 374,0 ([М+Н-С4Н8]+).
b) (8) -1 -(4-Фторбензил)-3 -(4-(морфолин-2-ил)фенил)мочевины гидрохлорид.
К перемешанной суспензии (8)-трет-бутил-2-(4-(3-(4-фторбензил)уреидо)фенил)морфолин-4-карбоксилата (163 мг) в ТГФ (9 мл) добавляли по каплям раствор хлорида водорода в диоксане (1,42 мл, 4 М раствор), и смесь нагревали при 60°С в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ЕЮАс, и кристаллический продукт собирали фильтрованием, промывая Е120. Продукт высушивали в вакууме с получением (8)-1-(4-фторбензил)-3-(4-(морфолин-2-ил)фенил)мочевины гидрохлорида (101 мг, 73%) в виде белого твердого вещества. МС (Ι8Ρ): 330,1 ([М+Н]+).
816 (8)-1-(3 -Цианофенил)-3 -(4-(морфолин-2-ил)фенил)мочевины гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 87, используя 3изоцианатобензонитрил (СА8 16413-26-6) вместо 1-фтор-4-(изоцианатометил)бензола на стадии
а). Беловатое твердое вещество. МС (Ι8Ρ): 323,2 ([М+Н]+).
817. (8)-6-Хлор-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)никотинамида гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 84, используя 6хлорникотиновую кислоту (СА8 5326-23-8) вместо 6-(2,2,2-трифторэтокси)никотиновой кислоты на стадии е). Беловатое твердое вещество. МС (Ι8Ρ): 320,1 ([{37С1}М+Н]+), 318,1 ([{35С1}М+Н]+).
Функциональная активность ΐη νϊΙΐΌ агонистов ТААК1 при рецепторе ТААК1 мыши
Рекомбинантные клетки НЕК293, экспрессирующие ТААК1 мыши, выращивали при 37°С и 5% С02/95% воздуха в 250 мл культуральных флаконах Ра1сои в 30 мл культуральной среды. Среда для клеточной культуры содержала ЭМЕМ с высоким содержанием глюкозы, фетальную сыворотку теленка (10%, инактивирована нагреванием в течение 30 мин при 56°С), генетицин 0418 (500 мкг/мл) и пенициллин/стрептомицин (1%). Клетки собирали при 80-90% конфлюентности. Затем культуральную среду удаляли из культуральных флаконов, клетки промывали один раз 5 мл ФСБ. После удаления промывочного раствора добавляли 5 мл раствора трипсин/ЭДТА в течение 5 мин при 37°С. Затем 45 мл культуральной среды добавляли к 5 мл раствора открепленных клеток, и суммарно 50 мл переносили в пробирку на 50 мл Ра1сои (геТ: 2070), пробирку центрифугировали при 1300 об/мин в течение 3 мин при КТ, и культуральную среду отбрасывали. Осадок клеток ресуспендировали в свежей культуральной среде и доводили до 5x10 Е5 клеток на миллилитр. Затем клетки высевали в 96-луночный планшет (В10С0АТ 6640 от фирмы Вес1ои Эюктбюп) многоканальной пипеткой (100 мкг/лунка, 50000 клеток/лунка) и инкубировали в течение 20 ч при 37°С.
Анализ цАМФ
Среду для клеточной культуры удаляли, и клетки промывали один раз ФСБ. Добавляли 50 мкл ФСБ (АМ1МЕО без эндотоксинов: 8-05Р00-1) с 1 мМ 1ВМХ, и клеткам давали инкубироваться в течение 30 мин при 37°С и 5% СО2/95% воздуха. Затем добавляли 50 мкл (например) 20 мкМ раствора соединения или 50 мкл стимулирующей концентрации 50% бета-РЕА в ФСБ (АМ1МЕО без эндотоксинов) с 1 мМ 1ВМХ, и клетки снова инкубировали в течение 30 мин при 37°С, как указано выше. После инкубации клетки подвергали лизису 50 мкл 3х раствора Ое1ескоп М1х, содержащего Ки-цАМФ, А1еха700-цАМФ АЬ и и буфер для лизиса, в течение по меньшей мере 60 мин (лучше 2 ч) при КТ при сильном встряхивании. Флуоресценцию измеряли на №шо8сап (считывающее устройство 10М) (возбуждение 456 нм, испускание 630 и 700 нм).
- 14 024703
Соединения проявляют значение ЕС50 (мкМ) при ТААК1 мыши в диапазоне от менее 0,01 мкМ, как показано в приведенной ниже таблице. Значения эффективности (% эфф.) относятся к фенилэтиламину, обладающему 100% агонистической активностью.
Пример ЕСбо (мкМ) % эффект и в ности Пример ЕСб0 (мкМ) % эффектив- ности Пример ЕСбо(мкМ) % эффективности
31 0,0020 90% 37 0,0008 57% 513 0,0016 54%
32 0,0018 65% 38 0,0074 65% 314 0,0046 55%
33 0,0013 67% 39 0,0017 99% 515 0,0006 40%
34 0,0033 65% 510 0,0016 32% 516 0,0004 60%
35 0,0016 51% 311 0,0001 45% 317 0,0018 39%
36 0,0014 78% 512 0,0031 69%
Активность, подобная антипсихотической, агонистов ТААК1, аддитивная и синергическая по отношению к имеющемуся в продаже антипсихотическому средству оланзапину в двух животных моделях, показательных для психоза
Аддитивный эффект агонистов ТААК1 и оланзапина в тесте индуцированной кокаином локомоции у мышей
Было показано, что активация ТААК1 осуществляет понижающую регуляцию дофаминергической нейротрансмиссии, тогда как было показано, что ингибирование ТААК1 усиливает ее (Ьшбетаип е1 а1., 2008; Вгаб;иа е1 а1., 2009). Данные тестов на индуцированную кокаином и Ь-687414 (бензилоксиамином) повышенную локомоторную активность у мышей указывают на то, что агонисты ТААК1 обладают потенциальной активностью, подобной антипсихотической.
При дозах, которые обладали умеренными эффектами на локомоторную активность базового уровня, соединение 82 значимо антагонизировало индуцированную кокаином повышенную локомоторную активность при 1 и 3 мг/кг ПО (перорально) у мышей. Кроме того, частично активные дозы 82 (0,3 мг/кг, ПО) и оланзапина (0,3 мг/кг, ПО), когда их объединяли, полностью вызывали обратное развитие повышенной локомоции, индуцированной кокаином (фиг. 1а). Это указывает на то, что 82 может обладать аддитивным эффектом на имеющееся в продаже антипсихотическое средство оланзапин.
Также наблюдали, что, хотя дозы 81 (0,1 мг/кг, ПО) и оланзапина (0,3 мг/кг, ПО) частично антагонизировали индуцированную кокаином локомоторную активность при тестировании по отдельности, наблюдали полное обратное развитие индуцированной кокаином повышенной локомоторной активности, когда эти соединения комбинировали (фиг. 1Ь.
Это указывает на то, что 81 обладает аддитивным эффектом на имеющееся в продаже антипсихотическое средство оланзапин, подтверждая его потенциал в качестве дополнительной терапии к имеющимся в продаже антипсихотическим средствам.
Фиг. 1. Эффекты на индуцированную кокаином локомоцию у мышей.
a) Дозы 81 (0,1 мг/кг ПО) и оланзапина (0,3 мг/кг ПО), которые частично антагонизировали индуцированную кокаином повышенную локомоторную активность при тестировании по отдельности, показали эффект нормализации при комбинировании. *р<0,05, **р<0,01, ***р<0,002 по сравнению с группой носитель и кокаин.
b) Дозы 82 (0,3 мг/кг ПО) и оланзапина (0,3 мг/кг ПО), которые частично антагонизировали индуцированную кокаином повышенную локомоторную активность при тестировании по отдельности, показали эффект нормализации при комбинировании. *р<0,05, **р<0,01, ***р<0,002 по сравнению с группой носитель и кокаин.
Синергический эффект агониста ТААК1 и оланзапина в тесте на Ь-687414-индуцированную локомоцию у мышей
Чтобы изучить его потенциальный эффект на глутаматергическую систему, 82 (0,00003-1 мг/кг, ПО) тестировали в остром опыте индуцированной Ь-687414 (Ы-гидрокси-3-амино-4-метилпирролидин-2он, антагонист рецептора ΝΜΌΛ, действующий при глициновом сайте) повышенной локомоции у мышей, где он дозозависимо антагонизировал Ь-687414, при значимости в диапазоне дозы от 0,003 до 1 мг/кг, ПО (фиг. 2).
Фиг. 2. Эффекты агониста ТААК1 на Ь-687414-индуцированную локомоцию у мышей.
Ь-687414-индуцированная локомоция: 82 (0,00003-1 мг/кг ПО) полностью антагонизировал Ь- 15 024703
687414-индуцированную повышенную локомоторную активность от 0,003 до 1 мг/кг (закрашенные кружки). *р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001 по сравнению с носителем (пустые кружки).
Кроме того, частично активную дозу агониста ТААК1 §2 (0,001 мг/кг, ПО; серый столбик на фиг. 2) добавляли к возрастающим дозам оланзапина (0-0,1 мг/кг, ПО). Как показано на фиг. 3, частично активная доза §2 (0,001 мг/кг, ПО), комбинируемая с неактивными дозами оланзапина (0,02-0,06 мг/кг, ПО) полностью антагонизировала Ь-687414-индуцированную локомоторную активность, что указывает на то, что агонист ТААК1 и оланзапин проявляют синергические эффекты в данной мышиной модели, показательной для шизофрении.
Фиг. 3. Синергизм с оланзапином при Ь-687414-индуиированной локомоции у мышей.
Ь-687414-индуцированная локомоция: §2 (0,001 мг/кг, ПО), комбинированный с возрастающими дозами оланзапина (0 - 0,1 мг/кг, ПО), полностью антагонизировал Ь-687414-индуцированную повышенную локомоторную активность при 0,02 и 0,06 мг/кг оланзапина. *р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001 Ь687414+§2 по сравнению с группой одного Ь-687414.
Острый эффект агонистов ТААК1 в оральном тесте толерантности к глюкозе (ОГТТ) у самцов обычных мышей С57В16
Оральный тест толерантности к глюкозе (ОГТТ) проводили у мышей С57В16, чтобы изучить потенциальные противодиабетические эффекты агонистов ТААК1. Самцов мышей С57ВЬ/61 (Сйаг1е8 Ищет ЬаЬога1ог1е8, Ьуои, Ргапсе) стратифицировали в группы по 8 мышей в соответствии с их массой тела. Накануне вечером животные получали 1 г корма, это соответствовало периоду голодания примерно 10 ч. На сутки эксперимента животных обрабатывали агонистами ТААК1 или плацебо (0,3% Твин 80) за 45 мин до пероральной провокации глюкозой 2 г/кг. Основным регистрируемым значением было содержание глюкозы в крови, измеренное с помощью прибора Лсси-Сйек Ανίνα. Параллельно образцы крови брали на определение инсулина.
§1 значительно снижал отклонение глюкозы в крови при 0,1 и 0,3 мг/кг, ПО по сравнению с носителем после провокации глюкозой (фиг. 4а). В то же время, отклонение инсулина было значимо ниже при введении агониста ТААК1 по сравнению с обработкой носителем (фиг. 4Ь. Никакого эффекта на уровни глюкозы натощак не наблюдали при использовании §1. Поскольку метаболический синдром имеет высокую распространенность при шизофрении, предполагают, что противодиабетический эффект обладает положительным воздействием на пациентов с шизофренией.
Фиг. 4. Эффект §1 на АИС глюкозы и инсулина в ОГТТ у мышей.
§1 (0,1, 0,3 мг/кг ПО) заметно снижал АИС (0 - 60 мин) (а) глюкозы и (Ь инсулина во время ОГТТ у мышей. Результаты представлены в виде среднего ± §ЕМ. Статистика: Апоуа. затем апостериорный критерий Даннета, ** р < 0,01, *** р < 0,001 по сравнению с группой носителя (Уей); п=8/группа.
Несколько дополнительных агонистов ТААК.1 (§2-8) с различными уровнями эффективности (5190% по сравнению с бета-фенилэтиламином) было протестировано в ОГТТ, и все показали значимый эффект при снижении АИС глюкозы и, если были протестированы, при снижении АИС инсулина (фиг. 59).
Фиг. 5. Эффект §2 на АИС глюкозы и инсулина в ОГТТ у мышей.
§2 (0,3, 1 мг/кг, ПО) заметно снижал АИС (0-60 мин) (а) глюкозы и (Ь инсулина во время ОГТТ у мышей. Результаты представлены в виде среднего ± §ЕМ. Статистика: Αηονа, затем апостериорный критерий Даннета, *** р < 0,001 по сравнению с группой носителя (Уей); п=8/группа.
Фиг. 6. Эффект §3 на АИС глюкозы и инсулина в ОГТТ у мышей.
§3 (1, 3 мг/кг ПО) заметно снижал АИС (0-60 мин) (а) глюкозы и (Ь инсулина во время ОГТТ у мышей. Результаты представлены в виде среднего ± §ЕМ. Статистика: Αηονа, затем апостериорный критерий Даннета, * р < 0,05, *** р < 0,001 по сравнению с группой носителя (Уей); п=8/группа.
Фиг. 7. Эффект §4 на АИС глюкозы и инсулина в ОГТТ у мышей.
§4 (0,3 мг/кг, ПО) заметно снижал АИС (0-60 мин) (а) глюкозы и (Ь инсулина во время ОГТТ у мышей. Результаты представлены в виде среднего ± §ЕМ. Статистика: Αηονа, затем апостериорный критерий Даннета, *р<0,05, ***р<0,001 по сравнению с группой носителя (Уей); п=8/группа.
Фиг. 8. Эффект §5 на АИС глюкозы в ОГТТ у мышей.
§5 (30 мг/кг, ПО) заметно снижал АИС (0-60 мин) глюкозы во время ОГТТ у мышей. Результаты представлены в виде среднего ± §ЕМ. Статистика: Αηονа, затем апостериорный критерий Даннета, ***р<0,001 по сравнению с группой носителя (Уей); п=8/группа.
Фиг. 9. Эффекты §6, §7 и §8 (каждый 10 мг/кг, ПО) на АИС глюкозы в ОГТТ у мышей.
§6 (10 и 30 мг/кг, ПО), §7 (10 мг/кг, ПО), и §8 (10 и 30 мг/кг, ПО) заметно снижали АИС (0-60 мин) глюкозы во время ОГТТ у мышей. Результаты представлены в виде среднего ± §ЕМ. Статистика: Αηονа, затем апостериорный критерий Даннета, **р<0,01, ***р<0,001 по сравнению с группой носителя (Уей); п=8/группа.
Фиг. 10. Эффекты §9, §10 и §11 на АИС глюкозы в ОГТТ у мышей.
а) §9 (10 мг/кг, ПО) и §10 (10 мг/кг, ПО), а также Ь) §11 (1 и 3 мг/кг, ПО) заметно снижали АИС (0 60 мин) глюкозы во время ОГТТ у мышей. Результаты представлены в виде среднего ± §ЕМ. Статистика:
- 16 024703
Лпоуа, затем апостериорный критерий Даннета, *р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001 по сравнению с группой носителя (УеП); п=8/группа.
Фиг. 11. Эффекты §12, §13, §14, §15 и §16 на ЛИС глюкозы в ОГТТ у мышей.
а) §12 и §13 (каждый 3 мг/кг, ПО), а также Ь) §14, §15 и §16 (каждый 1 мг/кг, ПО) заметно снижали
ЛИС (0-60 мин) глюкозы во время ОГТТ у мышей. Результаты представлены в виде среднего ± §ЕМ. Статистика: Лпоуа, затем апостериорный критерий Даннета, *р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001 по сравнению с группой носителя (УеП); п=8/группа.
Фиг. 12. Эффект §17 (0,3 и 1 мг/кг, ПО) на ЛИС глюкозы в ОГТТ у мышей.
§17 (0,3 и 1 мг/кг, ПО) заметно снижал ЛИС (0-60 мин) глюкозы во время ОГТТ у мышей. Результаты представлены в виде среднего ± §ЕМ. Статистика: Лпоуа, затем апостериорный критерий Даннета, **р<0,01, ***р<0,001 по сравнению с группой носителя (УеП); п=8/группа.
Агонисты ТЛЛК1 снижают увеличение прибавления массы у нормальных крыс и нормализуют увеличение прибавления массы, индуцированное антипсихотическим лекарственным средством оланзапином.
Многие антипсихотические лекарственные средства индуцируют прибавление массы у пациентов с шизофренией. Поскольку прибавление массы может привести к серьезным осложнениям состояния здоровья и заболеваниям, таким как диабет, принципиально важно оценить перспективные, более новые соединения у животных на их склонность к изменению массы.
У самок крыс линии Спраг-Доули использовали 14-суточный режим обработки §2 и оланзапином, антипсихотическим лекарственным средством, применяемым клинически, которое известно как приводящее к прибавлению массы.
Параллельно с измерением массы тела использовали магнитно-резонансную (МР) релаксометрию, чтобы неинвазивным способом определить состав жировой массы у животных.
Результаты показывают, что §2 при 3 и 10 мг/кг ПО уменьшал прибавление массы (фиг. 13а), жировой массы (фиг. 14а, 14с) и потребление пищи (табл. 1) по сравнению с животными, обработанными носителем, не индуцируя потерю массы по сравнению со значениями до обработки. Значимый эффект не был измерен при 1 мг/кг ПО (фиг. 13Ь, 14Ь, табл. 1). Кроме того, §2 (1 мг/кг ПО) в комбинации с оланзапином (2 мг/кг ПО) снижал увеличение прибавления массы, содержание жировой массы и потребление пищи, измеренные у крыс, обработанных оланзапином (фиг. 13Ь, 14Ь, табл. 1).
Это указывает на то, что §2 не индуцирует прибавление массы при отдельном введении и может ингибировать прибавление массы, индуцированное имеющимся в продаже антипсихотическим средством оланзапином.
Фиг. 13. Эффекты §2 на суммарное прибавление массы у крыс.
(а) §2 при 3 и 10 мг/кг, но не при 1 мг/кг ПО уменьшал прибавление массы у самок крыс линии Спраг-Доули (контрасты линейных трендов в группах §2 по сравнению с линейным трендом в группе носителя, р=0,0024 при 3 мг/кг и р=0,012 при 10 мг/кг). (Ь) §2 (1 мг/кг ПО) в комбинации с оланзапином (2 мг/кг ПО) нормализовал индуцированное оланзапином прибавление массы (линейные тренды оланзапина по сравнению с носителем, р=4,6Е-10; §2/оланзапин по сравнению с носителем, р=0,41). Межгрупповые сравнения в каждый момент времени: 1-критерий, *р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001 по сравнению с носителем; #р<0,05, ##р<0,01, ###р<0,001 по сравнению с группой оланзапина; п=8/группа.
Фиг. 14. Эффекты §2 на содержание жировой массы у крыс.
§2 (1 мг/кг ПО) в комбинации с оланзапином (2 мг/кг ПО) нормализовал индуцированное оланзапином увеличение жировой массы у самок крыс линии Спраг-Доули. Значимый эффект одного §2 не был измерен по сравнению с группой носителя. Критерий Даннета *р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001 по сравнению с носителем; #р<0,05, ##р<0,01, ###р<0,001 по сравнению с группой оланзапина; п=8/группа.
- 17 024703
Таблица 1. Эффекты §2 на суммарное потребление пищи у крыс.
§2 (1 мг/кг ПО) в комбинации с оланзапином (2 мг/кг ПО) нормализовал индуцированное оланзапином увеличение потребления пищи. Значимое снижение потребления пищи было измерено у обработанных §2 крыс при 10 мг/кг; п=8/группа.
Обрабсггка Суммарное потребление пищи ±§ЕМ (г) Знамение р критерия Даннета
Исследование 1 Носитель 254,9 ±7,0
52 (3 мг/кг) 233,8 ±7,4 0,18
52 (10 мг/кг) 217,0 ±7,3 0,0050
Исследование 2 Носитель 263,4 ±3,8
52 (1 мг/кг) 248,8 ±5,0 0,45
Оланзапин (2 мг/кг) 301,8 ±8,6 0,0034
52 (1 мг/кг) и Оланзапин (2 мг/кг) 268,6 ±8,6 0,96
Оланзапин и соединения §1-§17 и фармацевтически приемлемые соли можно применять в качестве лекарственных средств, например, в форме фармацевтических препаратов. Эти фармацевтические препараты можно вводить перорально, например, в форме таблеток, таблеток с покрытием, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Однако введение можно также осуществлять ректально, например, в форме суппозиториев, или парентерально, например, в форме инъекционных растворов.
Соединения, выбранные из §1-§17, можно обрабатывать фармацевтически инертными, неорганическими или органическими носителями для получения фармацевтических препаратов. Лактозу, кукурузный крахмал, целлюлозу или ее производные, тальк, стеариновые кислоты или их соли и тому подобное можно использовать, например, в качестве таких носителей для таблеток, таблеток с покрытием, драже и твердых желатиновых капсул. Подходящими носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и тому подобное. Однако в зависимости от природы активного вещества носители обычно не требуются в случае мягких желатиновых капсул. Подходящими носителями для получения растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, глицерин, растительное масло и тому подобное. Подходящими носителями для суппозиториев являются, например, натуральные или отвержденные масла, воски, жиры, полутвердые или жидкие полиолы и тому подобное.
Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, увлажняющие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, корригенты, соли для варьирования осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они могут также содержать еще другие терапевтически ценные вещества.
Лекарственные средства, содержащие оланзапин и соединение, выбранное из §1-§17, или его фармацевтически приемлемую соль и терапевтически инертный носитель, также являются объектом настоящего изобретения, как и способ их получения, который включает приведение одного или более чем одного соединения, выбранного из §1-§17, и оланзапина и/или фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты и, если желательно, одного или более чем одного другого терапевтически ценного вещества в форму введения в виде галенова препарата вместе с одним или более чем одним терапевтически инертным носителем.
Дозировка может варьировать в широких пределах и должна быть, конечно, отрегулирована в соответствии с индивидуальными потребностями в каждом конкретном случае. В случае перорального введения дозировка для взрослых может варьировать от примерно 0,01 мг до примерно 1000 мг в сутки оланзапина и соединения, выбранного из §1-§17, или соответствующего количества его фармацевтически приемлемой соли. Суточную дозировку можно вводить в виде однократной дозы или в разделенных дозах и, кроме того, верхний предел может быть также превышен, когда это считают показанным.
- 18 024703
Препарат в виде таблетки (влажная грануляция)
П.п. Ингредиенты 5 мг мг/таблетка
25 мг 100 мг 500 мг
1. Соединение 31-817 5 25 100 500
2. Лактоза безводная 0Т6 125 105 30 150
3. З1а-Кх 1500 Θ 6 6 30
4. Микрокристаллическая целлюлоза 30 30 30 150
5. Стеарат магния 1 1 1 1
Всего 167 167 167 831
Метод получения:
1. Смешивают пп.1, 2, 3 и 4 и гранулируют с дистиллированной водой.
2. Высушивают гранулы при 50°С.
3. Пропускают гранулы через подходящее измельчительное оборудование.
4. Добавляют п.5 и смешивают в течение 3 мин; прессуют на подходящем прессе.
Препарат в виде капсулы
П.П. Ингредиенты 5 мг мг/капсула
25 мг 100 мг 500
1. Соединение 31-317 5 25 100 500
2. Водная лактоза 159 123 148 ...
3. Кукурузный крахмал 25 35 40 70
4. Тальк 10 15 10 25
5. Стеарат магния 1 2 2 5
Всего 200 200 300 600
Метод получения:
1. Смешивают пп.1, 2 и 3 в подходящем смесителе в течение 30 мин.
2. Добавляют пп.4 и 5 и смешивают в течение 3 мин.
3. Заполняют в подходящие капсулы.
Препарат оланзапина в виде таблетки
П.п. Ингредиенты 2,5 мг мг/таблетка
7,5 мг 15 мг 20 мг
1, Оланзапин 2,5 7,5 15,0 20,0
2, Лактоза моногидрат 89,0 84,0 76,5 71,5
3, Гипролоза 7,5 7,5 7,5 7,5
4, Кросповидон 4,5 4,5 4,5 4,5
5, Микрокристаллическая целлюлоза 45,0 45,0 45,0 45,0
6, Стеарат магния 1,5 1.5 1,5 1,5
Всего 150,0 150,0 150,0 150,0
Метод получения:
1. Смешивают пп.1-5 и гранулируют с дистиллированной водой.
2. Высушивают гранулы при 50°С.
3. Пропускают гранулы через подходящее измельчительное оборудование.
4. Добавляют п.6 и смешивают в течение 3 мин; прессуют на подходящем прессе.
Комбинированный препарат
П.п Ингредиенты мг/таблетка
Соединение 31-317/
оланзапин 5/2,5 25/2,5 100/15 мг
1, Соединение 31-317 5,00 25,00 100,00
2, Оланзапин 2,50 2,50 15,00
3, Лактоза моногидрат 166,25 146,25 58,75
4, Повидон КЗО 12,50 12,50 12,50
5, Кроскармелоза натрия 7,50 7,50 7,50
6, Микрокристаллическая целлюлоза 50,00 50,00 50,00
7, Стеарат магния 1,25 1,25 1,25
8, Тальк 5,00 5,00 5,00
Всего 250,00 250,00 250,00
- 19 024703
Метод получения:
1. Смешивают пп.1-6 и гранулируют с дистиллированной водой.
2. Высушивают гранулы при 50°С.
3. Пропускают гранулы через подходящее измельчительное оборудование.
4. Добавляют пп.7 и 8 и смешивают в течение трех минут; прессуют на подходящем прессе.
Литература
1. ϋδνίί ВА, ΒοιιΙΙοη АА (1994) Тбе 1гасе агтйпев апб ΙΙίθιγ ас1б1с те1аЬо1йез ΐη бергеззюп - ап ονβΓνΐβνν. Ргод Меигорзусборбаптасо! ΒίοΙ Рзусб1а1гу 18, 17-45.
2. ЗаЬеШ Н, Ппк Р, Рауусей б, Тот С (1996) 5из1атеб апйбергеззап! ейесГ οί ΡΕΑ гер1асетеп(. б Меигорзусб1айу СНп Ыеигоза 8,168-171.
3. Вогоуузку В, Аббат Ν, бопез КА, РаббаЬ Р, АгГутузбуп Р, Одога1ек Кб, Оигк1п ММ, 1_акИ1ап1 РР, Βοηϊηί 6А, Раййгапа 5, Воу1е Ν, Ри X, Коигапоуа Е, ЫсМЫаи Н, Осбоа ΡΥ, Вгапсбек ТА, 6ега1б С (2001) Тгасе аттез: ΐάβηίίίίοβίίοη οί а (ат||у οί таттаНап 6 рго1еп-соир1еб гесерЮгз. Ргос №1 Асаб 3οί Ι63Α 98, 89668971.
4. Βιιηζονν 6Р, Зопбегз М3, Агйатапдки! 5, Наглзоп 6М, гбапд 6, Ои1д1еу ΟΙ, ОаИапб Т, Зисб1апб Кб, Разитати!а 3, Кеппебу бб, Окоп ЗВ, Мадепз РЕ, Атага 36, бгапбу ϋΚ (2001) АтрбеЮтте, 3,4-те1бу1епебЮхуте1батрбе1атте, |узегд1с ааб б1е1бу!ат1бе, апб теЮЬоНЮз οί 1бе са(есбо1ат1пе пеиго1гапзт1йегз аге адоп1з1з οί а га1 1гасе апгнпе гесерЮг. Мо1 Рбагтасо! 60, 1181-1188.
5. Вгапсбек ТА, В1аскЬигп ТР (2003) Тгасе атюе гесерЮгз аз Югдек ίοτ ηονθΙ Юегареийсз: 1едепб, ту1б апб 1асб Сигг Ορίη Рбагтасо! 3, 90-97.
6. бтбетапп б, ЕЬеНпд М, КгаЮсбууН ΝΑ, Βιιηζονν 6Р, бгапбу ϋΚ, Ноепег МС (2005) Тгасе атте-аззоааЮб гесерЮгз Югт зйис1ига11у апб ЮпсНопаНу όϊείίηοΐ зиМатЖез οί поуе! 6 рго1ет-соир1еб гесерЮгз. бепотюз 85, 372-385.
7. бтбетапп б, Ноепег МС (2005) А гепа13запсе ίη (гасе аттез тзртеб Ьу а поуе! 6РСР ίθηηίΐν. Тгепбз Рбагтасо! За 26, 274-281.
8. Вигсбей ЗА, Нюкз ТР (2006) Тбе тузЮпоиз 1гасе аттез: рго1еап пеиготоби1аЮгз οί зупарйс 1гапзт!зз!оп ίη таттаНап Ьга1п. Ргод МеигоЬю! 79, 223246.
9. Веггу Μϋ (2007) Тбе роЮпйа! οί 1гасе аттез апб 1бе1г гесерЮгз Тог (геайпд пеиго1од!са1 апб рзусб1а(пс б!зеазез. Ρβν РесепЮНп Тпа1з 2, 3-19.
10. МоНпзку Τϋ, Зууэпзоп Сб, Зтйб КЕ, ΖΙιοης Н, Вогоуузку В, Зеетап Р, Вгапсбек Т, 6ега1б СР (2007) Тбе 1гасе атте 1 гесерЮг кпоскои! тоизе: ап ап1та1 тобе! ууй6 ге!еуапсе ίο зсб1горбгеп1а. бепез Вгат Вебау 6, 628-639.
11. бтбетапп б, Меуег СА, беаппеаи К, Вгаба1а А, Огтеп б, В1ие1бтапп Н, ВеИ1ег В, ХЛЮйзЮт 66, Βογγοπι Е, Могеаи бб, Ноепег МС (2008) Тгасе аттеаззоааЮб гесерЮг 1 тоби1а!ез боратюегдю асйуйу. б Рбагтасо! Ехр Тбег 324, 948956.
12. Χϊθ Ζ, МШег ΘΜ (2009) Тгасе атте-аззоааЮб гесерЮг 1 аз а топоаттегдю тоби!аЮг ίη Ьгат. Вюсбет Рбагтасо! 78,1095-1104.
13. Зоййкоуа Τϋ, Сагоп Мб, батеЮюоу РР (2009) Тгасе аттеаззоааЮб гесерЮгз аз етегдтд !бегареийс 1агде!з. Мо1 Рбагтасо! 76, 229-235.
14. Вгаба1а А, ТгиЬе 6, 31а1бег Н, Иогсгозз Ρϋ, Огтеп б, \Уейз!ет 66,
Ртагб А, Висбу ϋ, баззтапп М, Ноепег МС, ВеШег В (2009) Тбе зе!есйуе ап!адоп131 ЕРРТВ геуеа!з ТААР1-теб1а1еб геди1а!огу тесбап1зтз ίη бораттегдю пеигопз οί 1бе тезоНтЬю зуз1ет. Ргос ЫаЙ Асаб 5ά 163А 106, 20081-20086.
- 20 024703

Claims (11)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Комбинация для лечения шизофрении и маниакальных эпизодов, обусловленных биполярными расстройствами, включающая оланзапин и агонист ТААК1, где агонист ТААК1 представляет собой
    81 = (8)-4-((8)-2-фенилбутил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламин;
    82 = (8)-4-(3-фтор-2-метилфенил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламин;
    83 = (8)-4-(4-хлор-2-трифторметилфенил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламин;
    84 = (8)-4-[(этилфениламино)метил]-4,5-дигидрооксазол-2-иламин;
    85 = 3-[(8)-1-((8)-2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-илметил)пропокси]фенол;
    86 = 5-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты (4-пирролидин-3-ил-фенил)амид;
    87 = 4-хлор-^(4-пирролидин-3-ил-фенил)бензамид;
    88 = 1-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-(4-пирролидин-3-ил-фенил)мочевина;
    89 = (8)-4-[(8)-1-(4-фторфенил)этоксиметил]-4,5-дигидрооксазол-2-иламин;
    810 = 5-хлорпиримидин-2-карбоновой кислоты {4-[2-((8)-2-амино-4,5-дигидрооксазол-4ил)этил] фенил}амид;
    811 = ^{4-[2-((8)-2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)этил]фенил}-4-хлорбензамид;
    812 = (К)-2-хлор-6-метил-^(4-(морфолин-2-ил)фенил)изоникотинамид;
    813 = (8)-^(4-(морфолин-2-ил)фенил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамид;
    814 = (8)-^(4-(морфолин-2-ил)фенил)-2-(трифторметил)изоникотинамид;
    815 = (8)-1-(4-фторбензил)-3-(4-(морфолин-2-ил)фенил)мочевина;
    816 = (8)-1-(3-цианофенил)-3-(4-(морфолин-2-ил)фенил)мочевина и
    817 = (8)-6-хлор^-(4-(морфолин-2-ил)фенил)никотинамид.
  2. 2. Соединение 82 = (8)-4-(3-фтор-2-метилфенил)-4,5-дигидрооксазол-2-иламин.
  3. 3. Применение комбинации по п.1 для лечения шизофрении и маниакальных эпизодов, обусловленных биполярными расстройствами, характеризующегося сниженной частотой возникновения метаболического синдрома.
  4. 4. Применение комбинации по п.1 для получения лекарственного средства для лечения шизофрении и маниакальных эпизодов, обусловленных биполярными расстройствами, характеризующегося сниженной частотой возникновения метаболического синдрома.
  5. 5. Применение по п.4, в котором указанное лекарственное средство обладает противодиабетическим действием.
  6. 6. Применение по п.5, в котором указанное противодиабетическое действие заключается в уменьшении колебаний концентрации глюкозы в крови.
  7. 7. Применение по п.6, в котором указанное противодиабетическое действие заключается в снижении жировой массы и массы тела.
  8. 8. Способ лечения шизофрении и маниакальных эпизодов, обусловленных биполярными расстройствами, характеризующийся сниженной частотой возникновения метаболического синдрома, включающий введение человеку, нуждающемуся в этом, эффективного количества комбинации по п.1.
  9. 9. Способ лечения по п.8, где сниженная частота возникновения метаболического синдрома является результатом противодиабетического действия, заключающегося в уменьшении колебаний концентрации глюкозы в крови, снижении жировой массы и массы тела.
  10. 10. Фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию по п.1 вместе с фармацевтически приемлемыми эксципиентами, для лечения шизофрении и маниакальных эпизодов, обусловленных биполярными расстройствами, характеризующегося сниженной частотой возникновения метаболического синдрома.
  11. 11. Фармацевтическая композиция по п.10, где сниженная частота возникновения метаболического синдрома является результатом противодиабетического действия, заключающегося в уменьшении колебаний концентрации глюкозы в крови, снижении жировой массы и массы тела.
EA201291476A 2010-08-02 2011-07-26 Комбинация оланзапина и агониста taar1 EA024703B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10171560 2010-08-02
PCT/EP2011/062772 WO2012016879A1 (en) 2010-08-02 2011-07-26 Combinations comprising atypical antipsychotics and taar1 agonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201291476A1 EA201291476A1 (ru) 2013-06-28
EA024703B1 true EA024703B1 (ru) 2016-10-31

Family

ID=44512842

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201291476A EA024703B1 (ru) 2010-08-02 2011-07-26 Комбинация оланзапина и агониста taar1

Country Status (24)

Country Link
US (2) US9132136B2 (ru)
EP (1) EP2600853A1 (ru)
JP (2) JP5749802B2 (ru)
KR (1) KR101455548B1 (ru)
CN (1) CN103068379A (ru)
AR (1) AR082458A1 (ru)
AU (1) AU2011287701A1 (ru)
BR (1) BR112013002518A2 (ru)
CA (1) CA2802935A1 (ru)
CL (1) CL2013000313A1 (ru)
CO (1) CO6761298A2 (ru)
CR (1) CR20120663A (ru)
EA (1) EA024703B1 (ru)
EC (1) ECSP13012414A (ru)
MA (1) MA34458B1 (ru)
MX (1) MX340489B (ru)
MY (1) MY166955A (ru)
NZ (1) NZ604592A (ru)
PE (1) PE20130497A1 (ru)
SG (1) SG187125A1 (ru)
TW (1) TWI511728B (ru)
UA (1) UA112527C2 (ru)
WO (1) WO2012016879A1 (ru)
ZA (1) ZA201300431B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2808320C1 (ru) * 2020-05-09 2023-11-28 Шэньчжэнь Профаунд Вью Фармасьютикал Текнолоджи Ко., Лтд. Лечение побочных эффектов, вызванных атипичными антипсихотиками

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8802673B2 (en) * 2011-03-24 2014-08-12 Hoffmann-La Roche Inc Heterocyclic amine derivatives
US9073911B2 (en) * 2011-06-09 2015-07-07 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazole derivatives
US9029370B2 (en) 2011-06-10 2015-05-12 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted benzamide derivatives
KR101631003B1 (ko) 2012-01-12 2016-06-15 에프. 호프만-라 로슈 아게 미량 아민 결합 수용체(taar)로서 헤테로환형 유도체
SI2920150T1 (sl) * 2012-11-16 2017-10-30 F. Hoffman-La Roche Ag Postopek za pripravo izotonične kisline in estrov 2-trifluorometila
CA2932003A1 (en) 2013-12-11 2015-06-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of chiral 2-aryl morpholines
WO2015165085A1 (en) * 2014-04-30 2015-11-05 F.Hoffmann-La Roche Ag Morpholin-pyridine derivatives
WO2017192858A1 (en) * 2016-05-04 2017-11-09 Purdue Pharma L.P. Oxazoline pseudodimers, pharmaceutical compositions and the use thereof
JP7453148B2 (ja) 2018-02-16 2024-03-19 サノビオン ファーマシューティカルズ インク 塩、結晶形態、およびその製造方法
CN111989325A (zh) 2018-04-18 2020-11-24 星座制药公司 甲基修饰酶的调节剂、其组合物和用途
WO2019226491A1 (en) 2018-05-21 2019-11-28 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
CN115734785A (zh) 2020-04-14 2023-03-03 桑诺维恩药品公司 (S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺用于治疗神经和精神方面的病症
WO2021226736A1 (en) * 2020-05-09 2021-11-18 Shenzhen Profound View Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Treatment of adverse effects caused by atypical antipsychotics
AU2022251503A1 (en) * 2021-03-29 2023-09-14 Jiangsu Nhwa Pharmaceutical Co., Ltd Spiro-containing derivative, and preparation method therefor and use thereof
CN114288304A (zh) * 2021-12-31 2022-04-08 江苏海洋大学 一种抗精神***症组合物及其应用
WO2024013383A1 (en) 2022-07-15 2024-01-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Mutant ketoreductase with increased ketoreductase activity as well as methods and uses involving the same

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006073886A1 (en) * 2005-01-05 2006-07-13 Eli Lilly And Company Olanzapine pamoate dihydrate
KR20070022539A (ko) * 2005-08-22 2007-02-27 홍진표 지프라시돈 또는 그의 대사산물을 함유하는 항비만 조성물
WO2008092785A1 (en) * 2007-02-02 2008-08-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel 2-aminooxazolines as taar1 ligands for cns disorders
WO2008098857A1 (en) * 2007-02-15 2008-08-21 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-aminooxazolines as taar1 ligands
WO2010010014A1 (en) * 2008-07-24 2010-01-28 F. Hoffmann-La Roche Ag 4,5-dihydro-oxazol-2-yl derivatives
WO2011076678A1 (en) * 2009-12-22 2011-06-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted benzamide derivatives

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008536922A (ja) * 2005-04-22 2008-09-11 テバ・ファーマシューティカルズ・ユーエスエー・インコーポレイテッド オランザピンの医薬用経口崩壊錠
KR20100039429A (ko) 2007-08-02 2010-04-15 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｃｎｓ 질환의 치료를 위한 벤즈아미드 유도체의 용도
EP2310016B1 (en) 2008-08-05 2017-10-04 Omeros Corporation Pde10 inhibitors and related compositions and methods
US8354441B2 (en) * 2009-11-11 2013-01-15 Hoffmann-La Roche Inc. Oxazoline derivatives
US8293954B2 (en) * 2010-03-10 2012-10-23 Honeywell International Inc. Catalyst life improvement for the vapor phase manufacture of 1-chloro-3,3,3-trifluoropropene

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006073886A1 (en) * 2005-01-05 2006-07-13 Eli Lilly And Company Olanzapine pamoate dihydrate
KR20070022539A (ko) * 2005-08-22 2007-02-27 홍진표 지프라시돈 또는 그의 대사산물을 함유하는 항비만 조성물
WO2008092785A1 (en) * 2007-02-02 2008-08-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel 2-aminooxazolines as taar1 ligands for cns disorders
WO2008098857A1 (en) * 2007-02-15 2008-08-21 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-aminooxazolines as taar1 ligands
WO2010010014A1 (en) * 2008-07-24 2010-01-28 F. Hoffmann-La Roche Ag 4,5-dihydro-oxazol-2-yl derivatives
WO2011076678A1 (en) * 2009-12-22 2011-06-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted benzamide derivatives

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2808320C1 (ru) * 2020-05-09 2023-11-28 Шэньчжэнь Профаунд Вью Фармасьютикал Текнолоджи Ко., Лтд. Лечение побочных эффектов, вызванных атипичными антипсихотиками

Also Published As

Publication number Publication date
BR112013002518A2 (pt) 2016-05-31
TW201206912A (en) 2012-02-16
ECSP13012414A (es) 2013-03-28
JP2015145408A (ja) 2015-08-13
NZ604592A (en) 2015-02-27
WO2012016879A1 (en) 2012-02-09
UA112527C2 (uk) 2016-09-26
MX340489B (es) 2016-07-11
TWI511728B (zh) 2015-12-11
CL2013000313A1 (es) 2013-05-03
EP2600853A1 (en) 2013-06-12
MX2013000745A (es) 2013-03-05
CO6761298A2 (es) 2013-09-30
US20120028964A1 (en) 2012-02-02
JP2013536181A (ja) 2013-09-19
US9132136B2 (en) 2015-09-15
MA34458B1 (fr) 2013-08-01
CR20120663A (es) 2013-04-01
CN103068379A (zh) 2013-04-24
JP5749802B2 (ja) 2015-07-15
AR082458A1 (es) 2012-12-12
KR20130070629A (ko) 2013-06-27
US20130345201A1 (en) 2013-12-26
AU2011287701A1 (en) 2013-01-10
MY166955A (en) 2018-07-25
PE20130497A1 (es) 2013-04-22
ZA201300431B (en) 2013-09-25
KR101455548B1 (ko) 2014-10-27
EA201291476A1 (ru) 2013-06-28
CA2802935A1 (en) 2012-02-09
SG187125A1 (en) 2013-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA024703B1 (ru) Комбинация оланзапина и агониста taar1
JP6795517B2 (ja) ５−芳香族アルキニル基置換ベンズアミド系化合物並びにその製造方法、薬物組成物及び使用
RU2611376C2 (ru) Фармацевтическая композиция для лечения, профилактики или облегчения двигательных расстройств и ее применение
TWI495637B (zh) 用作單醯基甘油脂肪酶抑制劑之雜芳族及芳族六氫吡基吖丁啶基醯胺（一）
JP2011510083A (ja) ３，５−二置換−１，３−オキサゾリジン−２−オン誘導体
TW200911255A (en) Metabotropic glutamate receptor oxadiazole ligands and their use as potentiators-841
JP2013519684A (ja) ｍＧｌｕＲ４アロステリック増強剤としてのピラゾロピリジン、ピラゾロピラジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロチオフェンおよびピラゾロチアゾール化合物、組成物、および神経機能不全を治療する方法
KR20140105445A (ko) 비아릴 에테르 술폰아미드 및 치료제로서의 그의 용도
JP2013540159A (ja) モノアシルグリセロールリパーゼ阻害剤としてのピペリジン−４−イル−アゼチジンジアミド
TWI642434B (zh) 用於預防和／或治療中樞神經系統之變性疾病的新穎組合物
JP2005506368A (ja) 肥満の処置におけるまたは食物摂取の減少のためのインドールおよびインドリン誘導体の使用
JP6402115B2 (ja) 神経学的疾患および状態の処置に有用なスピロ−キナゾリノン誘導体
TWI812692B (zh) 環狀胺衍生物或其藥理學上可容許之鹽之用途
TW202003472A (zh) 鈣蛋白酶(calpain)調節劑及其醫療用途
EP2716302B1 (en) Prophylactic or therapeutic agent for neuropathic pain associated with guillain-barre syndrome
US20140221385A1 (en) Combinations of serotonin receptor agonists for treatment of movement disorders
AU2006283703A1 (en) Combination of a hypnotic agent and substituted bis aryl and heteroaryl compound and therapeutic application thereof
KR20020073176A (ko) 불안증 개선 방법
RU2695607C2 (ru) (r)-пирлиндол и его фармацевтически приемлемые соли для применения в медицине
JPWO2012033070A1 (ja) 疼痛治療剤
TW201808269A (zh) 用於治療搔癢症及／或發癢之方法
US9018238B2 (en) Inhibitor of casein kinase 1δ and casein kinase 1ε
JP2002322092A (ja) Ｎ−メチル−ｄ−アスパラギン酸（ｎｍｄａ）アンタゴニストの予防的使用
US20080139615A1 (en) Combination of a hypnotic agent and r (+)-alpha-(2,3-dimethoxy-phenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol and therapeutic application thereof
EA042685B1 (ru) Новые применения чистого антагониста 5-ht6 рецептора

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU