MX2012013715A - Seleccion de dosis de nanovehiculos sinteticos con adyuvante. - Google Patents

Seleccion de dosis de nanovehiculos sinteticos con adyuvante.

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MX2012013715A
MX2012013715A MX2012013715A MX2012013715A MX2012013715A MX 2012013715 A MX2012013715 A MX 2012013715A MX 2012013715 A MX2012013715 A MX 2012013715A MX 2012013715 A MX2012013715 A MX 2012013715A MX 2012013715 A MX2012013715 A MX 2012013715A
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MX
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adjuvant
further characterized
antigen
synthetic
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MX2012013715A
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Grayson B Lipford
Charles Zepp
Peter Ilyinskii
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Selecta Biosciences Inc
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Abstract

Se divulgan composiciones de nanovehículos sintéticos con composiciones de adyuvantes acopladas así como métodos relacionados.

Description

SELECCIÓN DE DOSIS DE NANOVEHÍCULOS SINTÉTICOS CON ADYUVANTE SOLICITUDES RELACIONADAS La presente solicitud reivindica el beneficio según el artículo 119 del Título 35 del Código de los Estados Unidos de las solicitudes de patentes provisionales de los Estados Unidos N° 61/348713, presentada el 26 de mayo de 2010, 61/348717, presentada el 26 de mayo de 2010, 61/348728, presentada el 26 de mayo de 2010, y 61/358635, presentada el 25 de junio de 2010, que se incorporan a la presente a modo de referencia en su totalidad.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los adyuvantes son componentes importantes de la mayoría de los regímenes de vacunación usados actualmente. También es probable que se integren a futuros productos para vacunación. Actualmente se están desarrollando varios adyuvantes nuevos y se ha demostrado que muchos de ellos aumentan las respuestas inmunes a vacunas en entornos clínicos y de investigación. Sin embargo, las dosis de adyuvantes que son beneficiosas para el aumento de la respuesta inmune pueden ser capaces de inducir efectos secundarios en un grupo considerable de pacientes. De hecho, estas dos capacidades de los adyuvantes están intrínsecamente relacionadas ya que es la amplia estimulación inmune de por sí la que proporciona estímulos para el aumento de la vacunación así como para sus efectos secundarios (toxicidades). Se sabe que ambos procesos son impulsados por la liberación de citocinas inflamatorias. Por consiguiente, los abordajes que disminuyen los efectos secundarios de la administración de adyuvantes y/o aumentan específicamente ciertas respuestas inmunes tendrán gran valor clínico.
Por consiguiente, se necesitan composiciones y métodos que proporcionan eficazmente respuestas inmunes deseadas que pueden reducir la frecuencia de acontecimientos adversos asociados con el uso de adyuvantes en vacunas.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un aspecto, se proporciona un método que comprende proporcionar una dosis de adyuvante y una dosis de antígeno, en donde al menos una porción de la dosis del adyuvante se acopla a nanovehículos sintéticos y generar una valoración de anticuerpo contra el antígeno a través de la administración de la dosis de adyuvante y la dosis de antígeno a un individuo, donde la dosis de adyuvante es menor que una dosis separada de adyuvante que resulta en una valoración de anticuerpo similar a la generada a través de la administración de la dosis de adyuvante y la dosis de antígeno al individuo. En una realización, el método comprende además elegir la dosis de adyuvante que sea menor que una dosis separada de adyuvante que resulta en una valoración de anticuerpo similar a la generada a través de la administración de la dosis de adyuvante y la dosis de antígeno al individuo. Preferiblemente, la misma entidad lleva a cabo cada uno de las etapas de estos métodos (es decir, la misma entidad lleva a cabo las etapas de proporcionar, generar y/o elegir). En otra realización, se proporciona una composición que comprende la dosis de adyuvante que es menor que una dosis separada de adyuvante que resulta en una valoración de anticuerpo similar a la generada a través de la administración de la dosis de adyuvante y la dosis de antígeno al individuo.
En otro aspecto, se proporciona un método que comprende proporcionar una dosis de adyuvante, donde al menos una porción de la dosis de adyuvante se acopla a nanovehículos sintéticos, y generar una liberación sistémica de citocina a través de la administración de la dosis de adyuvante a un individuo, donde la dosis de adyuvante es mayor que una dosis separada de adyuvante que resulta en una liberación sistémica de citocina similar a la generada a través de la administración de la dosis de adyuvante al individuo. En una realización, el método comprende además elegir la dosis de adyuvante que sea mayor que una dosis separada de adyuvante que resulta en una liberación sistémica de citocina similar a la generada a través de la administración de la dosis de adyuvante al individuo. Preferiblemente, la misma entidad lleva a cabo cada uno de las etapas de estos métodos (es decir, la misma entidad lleva a cabo las etapas de proporcionar, generar y/o elegir). En otro aspecto, se proporciona una composición que comprende la dosis de adyuvante que es mayor que una dosis separada de adyuvante que resulta en una liberación sistémica de citocina similar a la generada a través de la administración de la dosis de adyuvante al individuo.
En una realización, el adyuvante(s) de cualquiera de los métodos y composiciones proporcionados en la presente comprende un agonista para receptores tipo Toll 3, 4, 5, 7, 8, o 9 o una combinación de estos. En otra realización, el adyuvante comprende un agonista para receptores tipo Toll 3, un agonista para receptores tipo Toll 7 y 8 o un agonista para receptor tipo Toll 9. En otra realización, el adyuvante comprende R848, ADN inmunoestimulador o ARN inmunoestimulador. En una realización adicional, la dosis de adyuvante de cualquiera de los métodos y composiciones proporcionados en la presente comprende dos o más tipos de adyuvantes. En una realización, una porción de la dosis de adyuvante no se acopla a los nanovehículos sintéticos.
En otra realización de cualquiera de los métodos y composiciones proporcionados en la presente más de un tipo de antígeno se administra a un individuo. En una realización, al menos una porción de la dosis de antígeno(s) se acopla a los nanovehículos sintéticos. En otra realización, al menos una porción de la dosis de antígeno(s) no se acopla a los nanovehículos sintéticos. En otra realización, al menos una porción de la dosis de antígeno(s) se coadministra con los nanovehículos sintéticos. En otra realización adicional, al menos una porción de la dosis de antígeno(s) no se coadministra con los nanovehículos sintéticos. En una realización, el antígeno(s) comprende un antigeno de linfocitos B y/o un antígeno de linfocitos T. En otra realización, el antígeno de linfocitos T comprende un antígeno de linfocitos T universales o un antigeno de linfocitos T colaboradores. En otra realización, el antigeno(s) comprende un antígeno de linfocitos B o un antigeno de linfocitos T y un antígeno de linfocitos T universales o antígeno de linfocitos T colaboradores. En una realización, el antígeno de linfocitos T colaboradores comprende un péptido obtenido o derivado de ovoalbúmina. En otra realización, el péptido obtenido o derivado de ovoalbúmina comprende la secuencia como se expresa en la SEQ ID NO: 1. En otra realización adicional de cualquiera de los métodos y composiciones proporcionados en la presente, el antígeno de linfocitos T universales o antígeno de linfocitos T colaboradores se acopla a los nanovehículos sintéticos mediante encapsulación. En otra realización de cualquiera de los métodos y composiciones proporcionados en la presente, el antígeno de linfocitos B comprende nicotina. En una realización adicional, los nanovehículos sintéticos comprenden nicotina y un antigeno de linfocitos T universales o antígeno de linfocitos T colaboradores. En una realización adicional, la nicotina y/o antígeno de linfocitos T universales o antígeno de linfocitos T colaboradores se acoplan a los nanovehículos sintéticos. En una realización, el antígeno de linfocitos T universales o antígeno de linfocitos T colaboradores se acopla mediante encapsulación.
En otra realización de cualquiera de los métodos y composiciones proporcionados, la dosis de adyuvante comprende R848 y la dosis de antígeno comprende nicotina y un antígeno de linfocitos T universales o antígeno de linfocitos T colaboradores, donde la nicotina y el antígeno de linfocitos T universales o antígeno de linfocitos T colaboradores también se acopla a los nanovehículos sintéticos y donde los nanovehículos sintéticos comprende uno o más polímeros.
En otra realización de cualquiera de los métodos y composiciones proporcionados en la presente, los nanovehículos sintéticos comprenden nanopartículas de lipidos, nanopartículas poliméricas, nanopartículas metálicas, emulsiones a base de tensioactivos, dendrímeros, fulerenos, nanocables, partículas similares a virus, partículas peptídicas o proteicas, nanopartículas que comprenden una combinación de nanomateriales, nanopartículas esferoidales, nanopartículas cuboidales, nanopartículas piramidales, nanopartículas oblongas, nanopartículas cilindricas o nanopartículas toroidales. En una realización, los nanovehículos sintéticos comprenden uno o más polímeros. En otra realización, los uno o más polímeros comprenden un poliéster. En otra realización adicional, los uno o más polímeros comprenden o comprenden además un poliéster acoplado a un polímero hidrófilo. En otra realización adicional, el poliéster comprende un ácido poliláctico, un ácido poliglicólico, un ácido poliláctico coglicólico o policaprolactona. En una realización, el polímero hidrófilo comprende un poliéter. En otra realización, el poliéter comprende polietilenglicol.
En una realización de cualquiera de los métodos y composiciones proporcionados, al menos una forma de dosificación comprende la dosis de adyuvante. En otra realización, una vacuna comprende la forma(s) de dosificación. En otra realización, las más de una forma de dosificación comprenden la dosis de adyuvante y las más de una forma de dosificación se coadministran.
En una realización de cualquiera de los métodos proporcionados, la administración es a través de una vía que comprende administración subcutánea, intramuscular, intradermal, oral, intranasal, transmucosal, rectal; oftálmica, transdermal o transcutánea o una combinación de estas.
En otra realización de cualquiera de los métodos proporcionados, el individuo padece cáncer, una enfermedad infecciosa, una enfermedad metabólica no autoinmune, una enfermedad degenerativa, una adicción y una afección atópica, asma; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o una infección crónica.
En otro aspecto, se proporciona una dosis de adyuvante y una dosis de antígeno o dosis de adyuvante, como se define en relación con cualquiera de los métodos y composiciones proporcionados, para uso en terapia o profilaxis.
En otro aspecto, se proporciona una dosis de adyuvante y una dosis de antígeno o dosis de adyuvante, como se define en relación con cualquiera de los métodos y composiciones proporcionados, para uso cualquiera de los métodos proporcionados.
En otro aspecto, se proporciona una dosis de adyuvante y una dosis de antigeno o dosis de adyuvante, como se define en relación con cualquiera de los métodos o composiciones proporcionados, para uso en un método para tratar el cáncer, una enfermedad infecciosa, una enfermedad metabólica no autoinmune, una enfermedad degenerativa, una adicción y una afección atópica, asma; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o un infección crónica. En una realización el método comprende la administración de la(s) dosis a través de una vía que comprende administración subcutánea, intramuscular, intradermal, oral, intranasal, transmucosal, rectal; oftálmica, transdermal o transcutánea o una combinación de estas.
En un aspecto adicional, se proporciona el uso de una dosis de adyuvante y una dosis de antígeno o dosis de adyuvante, como se definen en relación con cualquiera de los métodos o composiciones proporcionados, para la fabricación de un medicamento para uso en cualquiera de los métodos proporcionados.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Las Figuras 1A-1 C muestran la producción sistémica de citocina en ratones después de la inoculación del nanovehiculo (NC). Las Figuras 1A, 1 B y 1 C muestran la producción de TNF-a, IL-6 e IL-12 en grupos experimentales, respectivamente. Se almacenó el suero de grupos de tres ratones y se analizó mediante ELISA.
La Figura 2 muestra la producción sistémica de IFN-? en ratones después de la inoculación del nanovehículo (NC). Se almacenó el suero de grupos de tres ratones y se analizó mediante ELISA.
La Figura 3 muestra la producción sistémica de IL-12 en ratones después de la inoculación con agonistas de TLR libres o acoplados a nanovehículos (NC). Se almacenó el suero de grupos de dos ratones y se analizó mediante ELISA.
La Figura 4 muestra la inducción local de citocinas inmunes mediante agonistas de TLR libres o acoplados a nanovehículos (NC). Cada punto representa un promedio de dos ganglios linfáticos (LN) de ratones diferentes.
La Figura 5 muestra la dinámica de población celular en ganglios linfáticos poplíteos después de la inoculación con agonista de TLR7/8 R848 libre o acoplado a nanovehículos (NC). Se sacrificaron tres ratones intactos en días diferentes y se asignó el recuento celular promedio de sus LN poplíteos "día 0" que significa "1 " con el cual se compararon el resto de las cifras. Cada barra de grupo inoculado con R848 o nanovehículo (NC) representa un promedio de dos ganglios linfáticos tomados de animales independientes.
La Figura 6 muestra valoraciones de anticuerpos antinicotina en ratones inmunizados con nanovehículos (NC) que contenían nicotina en la superficie y péptido colaborador T OP-II con o sin R848.
Las Figuras 7A - 7B muestran que se indujeron TNF-a e IL-6 en el suero de animales inoculados con NC-CpG y CpG libre.
La Figura 8 muestra que se indujeron IFN-? e IL-12 en el suero de animales inoculados con NC-CpG y CpG libre.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Antes de describir la presente invención en detalle, debe entenderse que la presente invención no se limita a los materiales o parámetros de procesos ejemplificados particularmente, que, por supuesto, pueden variar. También debe entenderse que la terminología utilizada en la presente es a los efectos de describir las realizaciones particulares de la invención únicamente y no pretende limitar el uso de terminología alternativa para describir la presente invención.
Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patente mencionadas en la presente anteriormente o a continuación, se incorporan a esta a modo de referencia en su totalidad a todos los efectos.
Como se utiliza en la presente memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una" y "el/la", incluyen los referentes plurales salvo que se exprese de otra forma en el contexto. Por ejemplo, la referencia a "un polímero" incluye una mezcla de dos o más de tales moléculas, la referencia a "un solvente" incluye una mezcla de dos o más de tales solventes, la referencia a "un adhesivo" incluye mezclas de dos o más de tales materiales y similares.
Introducción Los inventores descubrieron de forma inesperada y sorprendente que los problemas y limitaciones mencionados anteriormente pueden superarse mediante la práctica de la invención divulgada en la presente. Los descubrimientos descritos en la presente se refieren al acoplamiento de adyuvantes a nanovehiculos y en base a estos descubrimientos se proporcionan métodos y composiciones relacionadas que se dirigen a la generación de respuestas inmunes deseadas a través de la selección de dosis específicas de adyuvante acoplado a nanovehiculos. En algunas realizaciones y en función de la(s) respuesta(s) ¡nmune(s) deseada(s), estas dosis son menores que dosis de adyuvante no acoplado a nanovehiculos en un contexto similar. En otras realizaciones, estas dosis son mayores que dosis de adyuvante no acoplado a nanovehiculos.
En un aspecto, los inventores descubrieron de forma inesperada que es posible proporcionar métodos y composiciones relacionadas que comprenden un método que comprende administrar una dosis de adyuvante, cuando se acopla a nanovehiculos sintéticos, que es menor que una dosis de adyuvante separada que resulta en una respuesta inmune (por ejemplo, valoración de anticuerpo) similar a la generada a través de la administración de la dosis de adyuvante a un individuo. Debido al efecto más fuerte del adyuvante como resultado del acoplamiento de al menos una porción de una dosis de adyuvante a un nanovehículo sintético, puede usarse menos adyuvante. Las dosis de adyuvante, por lo tanto, pueden ser dosis subterapéuticas o con toxicidad reducida, donde al menos una porción de la dosis de adyuvante se acopla a nanovehículos sintéticos. En otro aspecto, la invención se refiere a una composición que comprende una forma de dosificación que comprende una dosis subterapéutica o con toxicidad reducida de adyuvante y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde al menos una porción de la dosis del adyuvante se acopla a nanovehículos sintéticos. En otro aspecto adicional, la invención se refiere a un método que comprende administrar una dosis subterapéutica o con toxicidad reducida de adyuvante a un individuo; donde al menos una porción de la dosis del adyuvante se acopla a nanovehículos sintéticos.
Se observó que el acoplamiento de adyuvantes a nanovehículos proporciona un efecto más fuerte del adyuvante y conduce a una respuesta de anticuerpos sustancialmente más alta en comparación con un adyuvante mezclado. Además, también se observó que los adyuvantes acoplados resultan en una respuesta de anticuerpos mayor incluso cuando se usa un cantidad sustancialmente mayor de adyuvante libre (tanto como 6 veces mayor). Véase Ejemplo 11. Este resultado es contrario a lo que se espera a partir de los demostraciones proporcionadas en Diwan et al., Current Drug Delivery, 2004, 1 , 405-412, donde se descubrió que la producción de anticuerpos, específicamente a dosis más bajas de adyuvante, era más alta cuando se proporcionaba el adyuvante en solución en lugar de administración en partículas. Sin embargo, en la presente se describe un resultado opuesto.
En otro aspecto, por lo tanto, los inventores descubrieron de forma inesperada que es posible proporcionar métodos y composiciones relacionadas que comprenden un método que comprende proporcionar una dosis de adyuvante y una dosis de antigeno, en donde al menos una porción de la dosis del adyuvante se acopla a nanovehículos sintéticos y generar una valoración de anticuerpo contra el antígeno a través de la administración de la dosis de adyuvante y la dosis de antígeno a un individuo, donde la dosis de adyuvante es menor que una dosis separada de adyuvante que resulta en una valoración de anticuerpo similar a la generada a través de la administración de la dosis de adyuvante y la dosis de antígeno al individuo. En algunas realizaciones, el método comprende además elegir la dosis de adyuvante que sea menor que una dosis separada de adyuvante que resulta en una valoración de anticuerpo similar a la generada a través de la administración de la dosis de adyuvante y la dosis de antígeno al individuo (por ejemplo, un ser humano). Preferiblemente, las etapas de los métodos proporcionados en la presente se llevan a cabo mediante la misma entidad. En otro aspecto, la invención se refiere a una composición que comprende una forma de dosificación que comprende una dosis de adyuvante y una dosis de antígeno y un excipiente farmacéuticamente aceptable, donde al menos una porción de la dosis de adyuvante se acopla a nanovehículos sintéticos y donde la dosis de adyuvante es menor que una dosis de adyuvante separada que resulta en una valoración de anticuerpo similar a la generada a través de la administración de la dosis de adyuvante y la dosis de antígeno a un individuo.
También se demostró que el acoplamiento de adyuvantes a nanovehículos puede resultar en una inducción de citocina sistémica inmediata más baja que la utilización de adyuvante libre. Por lo tanto, el acoplamiento de adyuvantes a nanovehículos puede permitir el uso de una dosis más alta de adyuvante en comparación con el adyuvante separado. En otro aspecto, por consiguiente, la invención se refiere a un método que comprende proporcionar una dosis de adyuvante, donde al menos una porción de la dosis de adyuvante se acopla a nanovehículos sintéticos, generar una respuesta inmune (por ejemplo, una liberación sistémica de citocina) a través de la administración de la dosis de adyuvante a un individuo (por ejemplo, un ser humano), donde la dosis de adyuvante es mayor que una dosis separada de adyuvante que resulta en la respuesta inmune similar a la generada a través de la administración de la dosis de adyuvante al individuo. En algunas realizaciones, el método comprende además elegir la dosis de adyuvante que sea mayor que una dosis separada de adyuvante que resulta en una respuesta inmune (por ejemplo, liberación sistémica de citocina) similar a la generada a través de la administración de la dosis de adyuvante al individuo. Preferiblemente, las etapas de los métodos proporcionados en la presente se llevan a cabo mediante la misma entidad. En otro aspecto, la invención se refiere a una composición que comprende una forma de dosificación que comprende una dosis de adyuvante y un excipiente farmacéuticamente aceptable, donde al menos una porción de la dosis de adyuvante se acopla a nanovehículos sintéticos y donde la dosis de adyuvante es mayor que una dosis de adyuvante separada que resulta en una respuesta inmune (por ejemplo, liberación sistémica de citocina) similar a la generada a través de la administración de la dosis de adyuvante a un individuo.
Colectivamente, con los descubrimientos proporcionados en la presente actualmente es posible seleccionar una dosis de adyuvante dependiendo del resultado inmune deseado que es específica para el uso de adyuvante acoplado a nanovehículos. La dosis puede ser una más baja (en comparación con el adyuvante separado) que genera valoraciones de anticuerpo y que evita la actividad sistémica indeseada (mientras potencia fuertemente los efectos inmunoestimuladores locales). La dosis puede ser mayor que una que genera un perfil de liberación sistémica de citocina similar en comparación con el adyuvante separado.
En un aspecto adicional, la administración de las composiciones proporcionadas en la presente puede ser beneficiosa para cualquier individuo en el que se desea la modulación de una respuesta inmune. En algunas realizaciones, el individuo es uno en que se desea una respuesta inflamatoria. En otras realizaciones, los individuos son aquellos en que se desea una respuesta inmune de Th1. En algunas realizaciones, los individuos padecen o se encuentran en riesgo de padecer cáncer. En otras realizaciones, los individuos padecen o se encuentran en riesgo de padecer una infección o enfermedad infecciosa. En otras realizaciones, los individuos padecen o se encuentran en riesgo de padecer una afección atópica, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o una infección crónica. También se proporcionan métodos para la administración de las composiciones a dichos individuos.
Los Ejemplos 1 -13 ilustran varias realizaciones de la presente invención, incluidas diferentes formulaciones o aspectos de la presente invención. Las composiciones y métodos descritos en los Ejemplos también se proporcionan en la presente.
La invención a continuación se describirá en más detalle.
Definiciones "Adyuvante" significa un agente que no constituye un antígeno específico, pero que incrementa la fuerza y longevidad de la respuesta inmune a un antígeno administrado de forma concomitante. Tales adyuvantes pueden incluir, a modo no taxativo, estimuladores de receptores de reconocimiento de patrones, tales como receptores tipo Toll, receptores tipo RIG- y NOD (NLR), sales minerales, como alumbre, alumbre combinado con monofosforil lípido (MPL) A de Enterobacteria, como Escheríhia coli, Salmonella minnesota, Salmonella typhimuríum, o Shigella flexneri o específicamente con MPL® (AS04), MPL A de las bacterias mencionadas anteriormente separadamente, saponinas, como QS-21 ,Quil-A, ISCOM, ISCOMATRIX™, emulsiones como MF59™, Montanide® ISA 51 e ISA 720, AS02 (QS21 +escualeno+ MPL®), AS15, liposomas y formulaciones liposomales como AS01 , micropartículas y microvehículos sintetizados o preparados específicamente como vesículas fuera de la membrana derivadas de bacterias (OMV) de N. gonorrheae, Chlamydia trachomatis y otros, o partículas de quitosano, agentes formadores de depósitos, como copolímeros bloqueadores Pluronic®, péptidos modificados o preparados específicamente, muramil dipéptido, como un dipéptido de muramilo, aminoalquil glucosaminida 4-fosfato, como RC529, o proteínas, como toxoides bacterianos o fragmentos de toxina.
En algunas realizaciones, los adyuvantes comprenden agonistas para los receptores de reconocimiento de patrones (PRR), que incluyen, a modo no taxativo, receptores tipo Toll (TLR), específicamente TLR 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9 y/o sus combinaciones. En otras realizaciones, los adyuvantes comprenden agonistas para los receptores tipo Toll 3, agonistas para los receptores tipo Toll 7 y 8 o agonistas para los receptores tipo Toll 9; preferentemente los adyuvantes mencionados comprenden imidazoquinolinas; como R848; derivados de adenina, como las descritas en la patente de los Estados Unidos 6,329,381 (Sumitomo Pharmaceutical Company), la solicitud de patente de los Estados Unidos 2010/0075995 para Biggadike et al., o WO 2010/018132 de Campos et al.; ADN ¡nmunoestimulador; o ARN inmunoestimulador. En realizaciones específicas, los nanovehículos sintéticos se incorporan como compuestos adyuvantes que son agonistas para los receptores tipo Toll (TLR) 7 y 8 ("agonistas de TLR 7/8"). Los compuestos agonistas de TLR 7/8 divulgados en la patente de los Estados Unidos 6,696,076 de Tomai et al., que incluyen, a modo no taxativo, aminas imidazoquinolina, aminas imidazopiridina, aminas cicloalquilimidazopíridina fusionadas en 6,7 y aminas imidazoquinolina puenteadas en 1 ,2. Los adyuvantes preferidos comprenden imiquimod y resiquimod (también conocido como R848). En realizaciones específicas, un adyuvante puede ser un agonista para la molécula de superficie de DC CD40. En ciertas realizaciones, para estimular la inmunidad en lugar de la tolerancia, el nanovehículo sintético incorpora un adyuvante que promueve la maduración de DC (necesaria para la imprimación de los linfocitos T nativos) y la producción, de citocinas, como los interferones tipo I, que promueve las respuestas inmunes de los anticuerpos. En algunas realizaciones, los adyuvantes pueden comprender además moléculas de ARN inmunoestimuladoras, como, a modo no taxativo, ARN bicatenario, poli l:C o poli lipoli C12U (disponible como Ampligen ®, tanto como l:C y poli l:poliC12U conocidos como estimuladores de TLR3), y/o los descritos en F. Heil et al., "Species-Specific Recognition of Single-Stranded RNA via Toll-like Receptor 7 and 8" Science 303(5663), 1526-1529 (2004); J. Vollmer et al., "Immune modulation by chemically modified ribonucleosides and oligonbonucleotides" WO 2008033432 A2; A. Forsbach et al., "Immunostimulatory oligonbonucleotides containing specific sequence motif(s) and targeting the Toll-like receptor 8 pathway" WO 2007062107 A2¡ E. Uhlmann et al., "Modified oligcoribonucleotide analogs with enhanced immunostimulatory activity" la publicación de la solicitud de patente de los Estados Unidos US 2006241076; G. Lipford et al., "Immunostimulatory viral RNA oligonucleotides and use for treating cáncer and infections" WO 2005097993 A2; G. Lipford et al., "Immunostimulatory G,U-containing oligoribonucleotides, compositions, and screening methods" WO 2003086280 A2. En algunas realizaciones, un adyuvante puede ser un agonista de TLR-4, como un lipopolisacárido bacteriano (LPS), VSV-G, y/o HMGB-1. En algunas realizaciones, los adyuvantes pueden comprender agonistas de TLR-5, tales como flagelina o porciones o derivados de la misma, incluidos, a modo no taxativo, los divulgados en las patentes de los Estados Unidos 6,130,082, 6,585,980 y 7,192,725. En realizaciones específicas, los nanovehiculos sintéticos incorporan un ligando para el receptor tipo Toll (TLR)-9, tal como moléculas de ADN inmunoestimuladores que comprenden CpG, que inducen la secreción de ¡nterferón tipo I y estimula la activación de los linfocitos T y B que conduce a un aumento en la producción de anticuerpos y en las respuestas a los linfocitos T citotóxicos (Krieg et al., CpG motifs in bacterial DNA trigger direct B cell activation. Nature. 1995. 374:546-549; Chu et al. CpG oligodeoxynucleotides act as adjuvants that switch on T helper 1 (Th1 ) immunity. J. Exp. Med. 1997. 186:1623-1631 ; Lipford et al. CpG-containing synthetic oligonucleotides promote B and cytotoxic T cell responses to protein antigen: a new class of vaccine adjuvants. Eur. J. Immunol. 1997. 27:2340-2344; Román et al. Immunostimulatory DNA sequences function as T helper-1 -promoting adjuvants. Nat. Med. 1997. 3:849-854; Davis et al. CpG DNA is a potent enhancer of specific immunity in mice immunized with recombinant hepatitis B surface antigen. J. Immunol. 1998. 160:870-876; Lipford et al., Bacterial DNA as immune cell activator. Trends Microbiol. 1998. 6:496-500; patente de los Estados Unidos 6,207,646 de Krieg et al.; patente de los Estados Unidos 7,223,398 de Tuck et al.; patente de los Estados Unidos 7,250,403 de Van Nest et al.; o patente de los Estados Unidos 7,566,703 de Krieg et al).
En algunas realizaciones, los adyuvantes pueden ser estímulos proinflamatorios liberados por las células necróticas (por ejemplo, cristales de urato). En algunas realizaciones, los adyuvantes pueden ser componentes activados de la cascada de complemento (por ejemplo, CD21 , CD35, etc.). En algunas realizaciones, los adyuvantes pueden ser componentes activados de complejos inmunes. Los adyuvantes incluyen además agonistas de receptores complementarios, como una molécula que se une a CD21 o CD35. En algunas realizaciones, el agonista de receptores complementarios induce la opsonización del complemento endógeno del nanovehículo sintético. En algunas realizaciones, los adyuvantes son citocinas, que son proteínas o factores biológicos pequeños (en el intervalo de 5 kD - 20 kD) que se liberan por las células y tienen efectos específicos sobre la interacción célula-célula, comunicación y comportamiento de otras células. En algunas realizaciones, el agonista del receptor de citocina es una molécula pequeña, un anticuerpo, una proteína de fusión o un aptámero.
En algunas realizaciones, al menos una porción de la dosis de adyuvante se acopla a nanovehiculos sintéticos, preferentemente, la totalidad de la dosis de adyuvante se acopla a nanovehiculos sintéticos. En algunas realizaciones, la dosis de adyuvante comprende dos o más tipos de adyuvantes. Por ejemplo, y a modo no taxativo, los adyuvantes que actúan sobre diferentes receptores, tales como diferentes receptores de de TLR pueden combinarse. Como un ejemplo, en una realización el agonista de TLR 7/8 puede combinarse con un agonista de TLR 9. En otra realización, el agonista de TLR 7/8 puede combinarse con un agonista de TLR 4. En aún otra realización, el agonista de TLR 9 puede combinarse con un agonista de TLR 3.
"Administrar" o "administración" significa proporcionar una sustancia a un individuo en una forma que es farmacológicamente útil.
"Cantidad eficaz" es cualquier cantidad de una composición que produce una o más respuestas inmunes deseadas. Esta cantidad puede ser a los efectos in vitro o in vivo. A los efectos in vivo, la cantidad puede ser una que un médico cree que podría tener un beneficio clínico para un individuo que necesita una respuesta inmune. Dichos individuos incluyen los que padecen o se encuentran en riesgo de padecer cáncer, una infección o enfermedad infecciosa, una afección atópica, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o una infección crónica.
Las cantidades eficaces incluyen aquellas que implican la generación de una valoración de anticuerpo y/o la liberación sistémica de una o más citocinas. En algunas realizaciones, las cantidades eficaces incluyen las que implican la producción de un perfil de liberación sistémica de citocina. En algunas realizaciones, las uno o más citocinas o perfil de liberación de citocina comprenden la liberación sistémica de TNF-a, IL-6 y/o IL-12. En otras realizaciones, las una o más citocinas o perfil de liberación de citocina comprenden la liberación sistémica de IFN-?, IL-12 y/o IL-18. Esto puede controlarse mediante métodos de rutina. Una cantidad que es eficaz para producir una o más respuestas inmunes deseadas puede ser también una cantidad de una composición proporcionada en la presente que produce un criterio de valoración terapéutico deseado o un resultado terapéutico deseado.
Las cantidades eficaces dependerán, por supuesto, del individuo particular que se está tratando; la seriedad de la afección, enfermedad o trastorno; los parámetros individuales del paciente que incluyen la edad, estado físico, tamaño y peso; la duración del tratamiento; la naturaleza de la terapia concurrente (si la hubiere); la vía de administración específica y factores similares dentro del conocimiento y experiencia del médico. Estos factores son bien conocidos por los entendidos en la técnica y pueden abordarse sin más que experimentación de rutina. Generalmente se prefiere que se utilice una "dosis máxima", es decir, la dosis segura más alta de conformidad con el juicio médico razonable. No obstante, los entendidos en la técnica entenderán que un paciente puede insistir en una dosis más baja o una dosis tolerable por razones médicas, razones psicológicas o por cualquier otra razón.
En algunas realizaciones, la selección de las dosis de adyuvante(s) acoplado(s) a nanovehículos depende de una comparación con dosis de adyuvante(s) separado(s) (es decir, no acoplado(s) a nanovehículos) que generan una respuesta inmune similar (con o sin antígeno). Como se usa en la presente, una "respuesta inmune similar" incluye respuestas inmunes que un médico esperaría que resultasen en un resultado terapéutico comparable en un individuo. Las respuestas inmunes similares también incluyen respuestas inmunes que son el mismo tipo de respuestas (por ejemplo, la inducción de la misma citocina o grupo de citocinas especificas, la generación del mismo tipo de valoración de anticuerpo, etc.), cuyo nivel no se considera estadísticamente diferente.
La generación o no de una respuesta inmune similar puede determinarse con técnicas in vitro o in vivo. Por ejemplo, se puede determinar sí se generó o no una respuesta inmune similar midiendo una respuesta inmune (por ejemplo, valoración de anticuerpo o liberación de citocina(s)) en un individuo a través de la administración de la dosis de adyuvante separado (con o sin antígeno) al individuo. El individuo no es necesariamente el mismo individuo al que se administra la composición de la invención que comprende adyuvante acoplado a nanovehículos en los métodos de la invención. El individuo, por ejemplo, puede ser un individuo o individuos que participan en un ensayo clínico a los que se les administró previamente la dosis de adyuvante separada. El individuo también puede ser un individuo o individuos de modelo animal a los que se les administró previamente la dosis de adyuvante separada. La determinación de la respuesta inmune en el individuo también puede determinarse midiendo la respuesta de células aisladas del individuo o células de otro individuo o individuos que se colocan en contacto con la dosis de adyuvante separado (con o sin antígeno). Los otros individuos nuevamente pueden ser individuos que participan en un ensayo clínico o individuos de modelo animal.
En algunas realizaciones, la comparación se basa en la medición de una respuesta inmune (por ejemplo, valoración de anticuerpo de tipo específico, nivel de citocina específico, niveles de un grupo de citocinas) que puede llevarse a cabo en las primeras 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 15, 17, 20, 25, 30, 35, 40 o más horas después de la inmunización con la dosis de adyuvante separado. En otras realizaciones, la respuesta inmune se mide a los 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 15, 20, 25, 30, 35, 40 o más días después de la inmunización. Los ensayos para determinar si una respuesta inmune es similar o no son conocidos para los expertos en la técnica. Además, ejemplos de dichos ensayos se describen en más detalle en los Ejemplos.
También se puede determinar si una dosis de adyuvante separado (con o sin antígeno) genera o no una respuesta inmune similar por la respuesta inmune (o nivel de respuesta inmune) que un médico esperaría que fuese en base a los resultados de ensayos in vitro y/o in vivo anteriores (en otros individuos). Dichos resultado pueden incluir resultados de ensayos clínicos donde se han determinado dosis eficaces. Por consiguiente, la dosis de adyuvante separado que se usa en la comparación es una cantidad que un médico esperaría que fuese eficaz para producir la respuesta inmune o efecto terapéutico. En otra realización, la dosis de adyuvante separado que se usa en la comparación es la dosis de adyuvante separado que un médico esperaría que fuese la dosis máxima tolerada. En algunas realizaciones, la dosis de adyuvante acoplado es 1 vez, 2 veces, 3 veces, 4 veces, 5 veces o 6 veces menor que una dosis de adyuvante separado que es un cantidad eficaz para generar una respuesta inmune o resultado terapéutico proporcionado en la presente. En otras realizaciones, la dosis de adyuvante acoplado es al menos 1 vez, 2 veces, 3 veces, 4 veces, 5 veces o 6 veces menor que una dosis de adyuvante separado que es una dosis máxima tolerada. En otras realizaciones, la dosis de adyuvantes acoplados es mayor que una dosis de adyuvante separado que es una cantidad eficaz para generar una respuesta inmune o resultado terapéutico proporcionado en la presente. En otras realizaciones, la dosis de adyuvante acoplado es mayor que una dosis de adyuvante separado que es una dosis máxima tolerada.
En general, las dosis del adyuvante(s) o antígeno(s) de las composiciones de la invención pueden variar de aproximadamente 0.001 pg/kg a aproximadamente 100 mg/kg. En algunas realizaciones, las dosis pueden variar de aproximadamente 0.01 pg/kg a aproximadamente 10 mg/kg. En otras realizaciones adicionales, las dosis pueden variar de aproximadamente 0.1 pg/kg a aproximadamente 5 mg/kg, aproximadamente 1 pg/kg a aproximadamente 1 mg/kg, aproximadamente 10 pg/kg a aproximadamente 0,5 mg/kg o aproximadamente 100 pg/kg a aproximadamente 0.5 mg/kg. En realizaciones adicionales, las dosis pueden variar de aproximadamente 0.1 pg/kg a aproximadamente 100 pg/kg. En realizaciones adicionales, las dosis pueden variar de aproximadamente 30 pg/kg a aproximadamente 300 pg/kg. Alternativamente, la dosis puede administrarse en base a la cantidad nanovehículos sintéticos. Por ejemplo, las dosis útiles incluyen más de 106, 107, 108, 109 o 1010 nanovehículos sintéticos por dosis. Otros ejemplos de dosis útiles incluyen de aproximadamente 1x106 a aproximadamente 1x1010, aproximadamente 1x107 a aproximadamente 1x109 o aproximadamente 1x108 a aproximadamente 1x109 nanovehículos sintéticos por dosis.
En algunas realizaciones, la dosis es una "dosis subterapéutica", que significa una cantidad (por ejemplo, cantidad especificada de unidades de masa) de un adyuvante (o adyuvantes) que proporciona un resultado terapéutico deseado donde la dosis subterapéutica es una cantidad que es numéricamente menor que la que se necesitaría para proporcionar sustancialmente el mismo resultado terapéutico si se administrase por separado. En este contexto, "separado" o "separadamente" significa que el adyuvante (o adyuvantes) no se acopla a un nanovehículo sintético. En una realización, la dosis subterapéutica de R848 comprende de 0.01 microgramos/kg a 100 microgramos/kg, preferiblemente 0.1 microgramos/kg a 10 microgramos/kg de R848. En una realización, la dosis subterapéutica de oligonucleótido que contiene CpG comprende de 0.001 pg/kg a 2 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 0.01 pg/kg a 0.1 mg/kg de oligonucleótido que contienen CpG. En otra realización, la dosis subterapéutica de un ácido nucleico inmunológicamente activo o un derivado de este comprende de 0.001 pg/kg a 2 mg/kg, preferiblemente de 0.01 pg/kg a 0.1 mg/kg. En otra realización, una dosis subterapéutica de MPL® comprende de 0.001 pg/kg a 0.5 mg/kg.
En otras realizaciones, la dosis es una "dosis con toxicidad reducida", que significa una dosis de un adyuvante que proporciona un liberación sistémica de citocina específica, preferiblemente un perfil de liberación sistémica de citocina específica, donde la dosis con toxicidad reducida es mayor que una dosis de adyuvante que se necesitaría para proporcionar sustancialmente la misma liberación sistémica de citocina especifica, preferiblemente un perfil de liberación sistémica de citocina específica cuando se administra por separado. En este contexto, "por separado" significa adyuvante que no se acopla a un nanovehículo sintético. Además, "perfil de liberación sistémica de citocina" significa un patrón de liberación sistémica de citocina, en donde el patrón comprende niveles de citocina medidos para diversas citocinas sistémicas diferentes. En una realización, la dosis con toxicidad reducida de R848 comprende de 0.01 microgramos/kg a 100 microgramos/kg, preferiblemente 0.1 microgramos/kg a 10 microgramos/kg de R848. En una realización, la dosis con toxicidad reducida de oligonucleótido que contiene CpG comprende de 0.001 microgramos/kg a 2 mg/kg, preferiblemente 0.01 pg/kg microgramos a 0.1 mg/kg de oligonucleótido que contienen CpG. En otra realización, la dosis subterapéutica de MPL® comprende de 0.001 pg/kg a 0.5 mg/kg.
"Respuesta de anticuerpo" significa una respuesta inmune que resulte en la producción o estimulación de los linfocitos B y/o la producción de anticuerpos. "Valoración de anticuerpo" significa la producción de un nivel medible de anticuerpos. Preferentemente, la respuesta de anticuerpo o generación de la valoración de anticuerpo se produce en un ser humano. En algunas realizaciones, los anticuerpos son anticuerpos de un cierto isotipo, como IgG o una subclase de este. Los métodos para medir las valoraciones de anticuerpos son conocidos en la técnica e incluyen Ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA). Los métodos para medir valoraciones de anticuerpos también se describen en algún detalle en los Ejemplos. Preferiblemente, la respuesta de anticuerpo o valoración de anticuerpo es específica para un antígeno. Dicho antígeno puede coadministrarse con el adyuvante acoplado a nanovehículo pero también puede no coadministrarse.
"Antígeno" significa un antígeno de linfocitos B o un antígeno de linfocitos T. En algunas realizaciones, los antigenos se acoplan a los nanovehículos sintéticos. En otras realizaciones, los antígenos no se acoplan a los nanovehículos sintéticos. En algunas realizaciones, los antígenos se coadministran con los nanovehículos sintéticos. En otras realizaciones, los antígenos no se coadministran con nanovehículos sintéticos. "Tipos de antígenos" significa moléculas que comparten las mismas, o sustancialmente las mismas características antigénicas. En algunas realizaciones, los antigenos de las composiciones proporcionadas se asocian con la enfermedad o afección que se está tratando. Por ejemplo, el antígeno puede ser un alérgeno (para el tratamiento de una alergia o afección alérgica), un antigeno asociado al cáncer (para el tratamiento del cáncer o de un tumor), un antigeno de agente infeccioso (para el tratamiento de un infección, una enfermedad infecciosa o una enfermedad infecciosa crónica), etc.
"Al menos una porción de la dosis" significa al menos alguna parte de la dosis que varía hasta incluir la totalidad de la dosis.
Un individuo que "se encuentra en riesgo" es uno del que un médico cree que tiene una posibilidad de padecer una enfermedad o afección tal como se proporciona en la presente.
"Antígeno de linfocitos B" significa cualquier antigeno que es reconocido por un linfocito B y dispara una respuesta inmune en un linfocito B (por ejemplo, un antígeno que es reconocido específicamente por un receptor de linfocitos B en un linfocito B). En algunas realizaciones, el antígeno que es un antígeno de linfocitos T también es un antigeno de linfocitos B. En otras realizaciones, el antígeno de linfocitos T no es un antígeno de linfocitos B. Los antígenos de linfocitos B incluyen, a modo no taxativo, proteínas, péptidos, moléculas pequeñas y carbohidratos. En algunas realizaciones, el antigeno de linfocitos B comprende un antígeno no proteínico (es decir, no es un antígeno de proteína o péptido). En algunas realizaciones, el antígeno de linfocitos B comprende un carbohidrato asociado con un agente infeccioso. En algunas realizaciones, el antígeno de linfocitos B comprende una glicoproteina o glicopéptido asociado con un agente infeccioso. El agente infeccioso puede ser una bacteria, virus, hongo, protozoo, parásito o prión. En algunas realizaciones, el antigeno de linfocitos B comprende un antígeno escasamente inmunogénico. En algunas realizaciones, el antígeno de linfocitos B comprende una sustancia de abuso o una porción de esta. En algunas realizaciones, el antígeno de linfocitos B comprende una sustancia adictiva o una porción de esta. Las sustancias adictivas incluyen, a modo no taxativo, nicotina, un narcótico, un inhibidor de la tos, un tranquilizante y un sedante. En algunas realizaciones, el antígeno de linfocitos B comprende una toxina, como una toxina de un arma química o de origen natural o un contaminante. El antígeno de linfocitos B también puede comprender un agente medioambiental peligroso. En otras realizaciones, el antígeno de linfocitos B comprende un aloantigeno, un alérgeno, un sensibilizador de contacto, un antígeno de enfermedad degenerativa, un hapteno, un antígeno de enfermedad infecciosa, un antigeno de cáncer, un antígeno de enfermedad atópica, un antígeno de enfermedad autoinmune, una sustancia adictiva, un xenoantígeno o una enzima de enfermedad metabólica o su producto enzimático.
"Elegir'' significa hacer una elección directamente uno mismo o indirectamente, como, a modo no taxativo, que un tercero no relacionado proceda por confianza en las palabras o hechos de uno. Generalmente, la misma entidad (por ejemplo, individuo, grupo de individuos que actúan en conjunto u organización) proporciona una composición proporcionada en la presente y genera la respuesta inmune deseada a través de la administración de la composición después de además seleccionar la dosis apropiada de la composición.
"Coadministrado" significa administrar dos o más sustancias a un individuo de una forma que está correlacionada en el tiempo, preferiblemente correlacionada suficientemente en el tiempo como para proporcionar una modulación en una respuesta inmune. En algunas realizaciones, la coadministración puede ocurrir a través de la administración de dos o más sustancias en la misma forma de dosificación. En otras realizaciones, la coadministración puede abarcar la administración de dos o más sustancias en diferentes formas de dosificación, pero dentro de un período de tiempo especificado, preferiblemente en 1 mes, más preferiblemente en 1 semana, más preferiblemente aún en 1 día y más preferiblemente aún en 1 hora.
"Acoplar" o "acoplado" (y similares) significa asociar químicamente una entidad (por ejemplo una porción) con otra. En algunas realizaciones, el acoplamiento es covalente, lo que significa que el acoplamiento ocurre en el contexto de la presencia de un enlace covalente entre dos entidades. En realizaciones no covalentes, el acoplamiento no covalente es mediado por interacciones no covalentes que incluyen a modo no taxativo, interacciones de carga, interacciones de afinidad, coordinación de metales, adsorción física, interacciones hospedador-huésped, interacciones hidrófobas, interacciones de agrupación TT, interacciones de unión de hidrógeno, interacciones van der Waals, interacciones magnéticas, interacciones electroestáticas, interacciones dipolo-dipolo y/o sus combinaciones. En algunas realizaciones, la encapsulación es una forma de acoplamiento. En algunas realizaciones, al menos una porción de la dosis de adyuvante(s) se acopla a nanovehículos sintéticos, preferentemente, la totalidad de la dosis de adyuvante(s) se acopla a nanovehículos sintéticos. En algunas realizaciones, al menos una porción de una dosis de adyuvante(s) no se acopla a nanovehículos sintéticos.
"Forma de dosificación" significa un material farmacológicamente y/o inmunológicamente activo en un medio, vehículo o dispositivo adecuado para la administración a un individuo. En algunas realizaciones, al menos una forma de dosificación de la invención puede comprender una dosis de un adyuvante o múltiples adyuvantes. En algunas realizaciones, más de una forma de dosificación comprende una dosis de adyuvante, preferiblemente en dichas realizaciones las más de una formas de dosificación se coadministran.
"Encapsular" significa encerrar dentro de un nanovehículo sintético, preferentemente encerrarse completamente dentro de un nanovehículo sintético. La mayoría o la totalidad de la sustancia que se encuentra encapsulada no se expone al medioambiente local externo al nanovehículo sintético. La encapsulación es diferente a la adsorción, que coloca a la mayoría o a la totalidad de una sustancia sobre una superficie del nanovehículo sintético, y deja la sustancia expuesta al medioambiente local externo al nanovehículo sintético.
"Generar" significa provocar que ocurra una acción, como una valoración de anticuerpo contra un antígeno o liberación sistémica de citocina, directamente uno mismo o indirectamente, como, a modo no taxativo, que un tercero no relacionado proceda por confianza en las palabras o hechos de uno.
Una "infección" o "enfermedad infecciosa" es cualquier afección o enfermedad causada por un microorganismo, patógeno u otro agente como una bacteria, hongo, prión o virus. "Ácido nucleico aislado" significa un ácido nucleico que se encuentra separado de su ambiente nativo y presente en una cantidad suficiente para permitir su identificación o uso. El ácido nucleico aislado puede ser uno que (i) se amplifique in vitro mediante, por ejemplo, la reacción en cadena de la polimerasa (PCR); (ii) se produzca de forma recombinante mediante clonación, (iii) se purifique mediante escisión y separación en gel; o (iv) se sintetice mediante, por ejemplo, síntesis química. Un ácido nucleico aislado es uno que puede manipularse fácilmente mediante técnicas de ADN recombinante bien conocidas en la técnica. Por consiguiente, se considera que una secuencia de nucleótidos contenida en un vector donde los sitios de restricción 5' y 3' son conocidos o para la cual se divulgaron las secuencias de cebadores de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), es una secuencia aislada, pero no lo es así una secuencia de ácidos nucleicos existente en su estado nativo en su hospedador natural. Un ácido nucleico aislado puede encontrarse sustancialmente purificado pero no es necesario. Por ejemplo, un ácido nucleico que se encuentra aislado dentro de un vector de clonación o expresión no es puro en cuanto a que puede comprender únicamente un pequeño porcentaje del material en la célula en la cual reside. No obstante, dicho ácido nucleico se encuentra aislado, como el término se utiliza en la presente, porque puede manipularse fácilmente mediante técnicas estándar conocidas por los entendidos en la técnica. Cualquiera de los ácidos nucleicos proporcionados en la presente puede aislarse. En algunas realizaciones, los antígenos en las composiciones proporcionadas en la presente se encuentran presentes en la forma de un ácido nucleico aislado, como un ácido nucleico aislado que codifica un péptido, polipéptido o proteína antigénica.
"Péptido, polipéptido o proteína aislada" significa un polipéptido (o péptido o proteína) que se encuentra separado de su ambiente nativo y presente en una cantidad suficiente para permitir su identificación o uso. Esto significa, por ejemplo, que el polipéptido (o péptido o proteína) puede (i) producirse de forma selectiva mediante la clonación de expresión o (ii) purificarse mediante cromatografía o electroforesis. Los péptidos, proteínas o polipéptidos aislados pueden ser sustancialmente puros pero no es necesario. Debido a que el péptido, polipéptido o proteína aislado puede mezclarse con un vehículo farmacéuticamente aceptable en una preparación farmacéutica, el polipéptido (o péptido o proteína) puede comprender únicamente un pequeño porcentaje en peso de la preparación. No obstante, el polipéptido (o péptido o proteína) se encuentra aislado en que se separó de sustancias con las cuales podría estar asociado en sistemas vivientes, es decir, aislado de otras proteínas (o péptidos o polipéptidos). Cualquiera de los péptidos, polipéptidos o proteínas proporcionados en la presente puede aislarse. En algunas realizaciones, los antígenos en las composiciones proporcionadas en la presente están en forma de péptidos, polipéptidos o proteínas.
"Dimensión máxima de un nanovehiculo sintético" significa la mayor dimensión de un nanovehiculo medida a través de cualquier eje del nanovehiculo sintético. "Dimensión mínima de un nanovehiculo sintético" significa la menor dimensión de un nanovehiculo sintético medida a través de cualquier eje del nanovehiculo sintético. Por ejemplo, para un nanovehiculo sintético esferoidal, la dimensión máxima y mínima de un nanovehiculo sintético sería sustancialmente idéntica y tendría el tamaño de su diámetro. De forma similar, para un nanovehiculo sintético cuboidal, la dimensión mínima de un nanovehiculo sintético sería la menor de su altura, ancho o largo, mientras que la dimensión máxima de un nanovehiculo sintético sería la mayor de su altura, ancho o largo. En una realización, la dimensión mínima de al menos un 75%, preferentemente al menos un 80%, más preferentemente al menos un 90% de los nanovehículos sintéticos en una muestra, basada en el número total de nanovehículos sintéticos en la muestra, es mayor que 100 nm. En una realización, la dimensión máxima de al menos un 75%, preferentemente al menos un 80%, más preferentemente al menos un 90% de los nanovehículos sintéticos en una muestra, basada en el número total de nanovehículos sintéticos en la muestra, es igual o menor que 5 pm. Preferentemente, la dimensión mínima de al menos un 75%, preferentemente al menos un 80%, más preferentemente al menos un 90% de los nanovehículos sintéticos en una muestra, basada en el número total de nanovehículos sintéticos en la muestra, es mayor que 110 nm, más preferentemente es mayor que 120 nm, más preferentemente es mayor que 130 nm y más preferentemente aún es mayor que 150 nm. La proporción de aspectos de las dimensiones máximas y mínimas de los nanovehículos sintéticos de la invención puede variar en función de la realización. Por ejemplo, las relaciones de aspecto de las dimensiones máxima a mínima de los nanovehículos sintéticos puede variar de 1 :1 a 1.000.000: 1 , preferentemente de 1 :1 a 100.000:1 , más preferentemente de 1 :1 a 1000: 1 , aún más preferentemente de 1 :1 a 100:1 , y aún más preferentemente de 1 :1 a 10:1. Preferentemente, la dimensión máxima de al menos un 75%, preferentemente al menos un 80%, más preferentemente al menos un 90% de los nanovehículos sintéticos en una muestra, basada en el número total de nanovehículos sintéticos en la muestra, es igual o menor que 3 pm, más preferentemente igual o menor que 2 pm, más preferentemente igual o menor que 1 pm, más preferentemente igual o menor que 800 nm, más preferentemente igual o menor que 600 nm y más preferentemente igual o menor que 500 nm. En realizaciones preferidas, la dimensión máxima de al menos un 75%, preferentemente al menos un 80%, más preferentemente al menos un 90% de los nanovehículos sintéticos en una muestra, basada en el número total de nanovehículos sintéticos en la muestra, es igual o mayor que 100 nm, más preferentemente igual o mayor que 120, más preferentemente igual o mayor que 130 nm, más preferentemente igual o mayor que 140 nm y más preferentemente igual o mayor que 50 nm. La medición de los tamaños de los nanovehículos sintéticos se obtiene mediante la suspensión de los nanovehículos sintéticos en un medio líquido (habitualmente acuoso) y el uso de dispersión de luz dinámica (por ejemplo, mediante el uso de un instrumento Brookhaven ZetaPALS).
"Excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable" significa un material farmacológicamente inactivo utilizado junto con los nanovehiculos sintéticos mencionados para formular las composiciones de la invención. Los excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables comprenden una variedad de materiales conocidos en la técnica, incluidos a modo no taxativo los sacáridos (como la glucosa, lactosa y similares), conservantes como agentes antimicrobianos, auxiliares de reconstitución, solución salina (como solución salina tamponada con fosfato) y soluciones amortiguadoras. En algunas realizaciones, los excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables comprenden carbonato de calcio, fosfato de calcio, varios diluyentes, varios azúcares y tipos de almidón, derivados de celulosa, gelatina, aceites vegetales y polietilenglicoles.
"Individuo" significa animales, incluidos los animales de sangre caliente como los humanos y primates; aves; animales domésticos o de granja como perros, gatos, ovejas, cabras, ganado, caballos y cerdos; animales de laboratorio como ratones, ratas y cobayos; peces; reptiles; animales de zoológico y salvajes; y similares.
"Nanovehículo(s) sintético(s)" significa un objeto separado que no se encuentra en la naturaleza y que posee al menos una dimensión que es menor o igual a 5 micrones en tamaño. Las nanopartículas de albúmina generalmente se incluyen como nanovehiculos sintéticos, no obstante, en ciertas realizaciones los nanovehículos sintéticos no comprenden nanopartículas de albúmina. En algunas realizaciones, los nanovehículos sintéticos de la invención no comprenden quitosano.
El nanovehículo sintético puede ser, a modo no taxativo, una o una pluralidad de nanopartículas a base de lipidos (por ejemplo, liposomas) (también denominados en la presente como nanopartículas lipídicas, es decir, nanopartículas donde la mayoría del material que compone su estructura son lipidos), nanopartículas poliméricas, nanopartículas metálicas, emulsiones a base de tensioactivos, dendrímeros, fulerenos, nanocables, partículas similares a virus (es decir, partículas principalmente compuestas por proteínas estructurales virales pero que no son infecciosas o presentan una infectividad baja), partículas a base de péptidos o proteínas (también denominadas en la presente como partículas proteínicas, es decir, partículas donde la mayoría del material que compone su estructura son péptidos o proteínas) (como nanopartículas de albúmina) y/o nanopartículas que se desarrollan mediante el uso de una combinación de nanomateriales como nanopartículas de lípido-polímero. Los nanovehículos sintéticos pueden tener una variedad de formas diferentes, que incluyen a modo no taxativo, esferoidal, cuboidal, piramidal, oblonga, cilindrica, toroidal y similares. Los nanovehículos sintéticos de acuerdo con la invención comprenden una o más superficies, incluidas, a modo no taxativo, superficies internas (superficies generalmente orientadas hacia una porción interna del nanovehículos sintético) y superficies externas (superficies generalmente orientadas hacia un ambiente externo del nanovehículo sintético). Los nanovehículos sintéticos ejemplares que pueden adaptarse para su uso en la práctica de la presente invención comprenden: (1) las nanopartículas biodegradable divulgadas en la patente de los Estados Unidos 5,543,158 de Gref et al., (2) las nanopartículas polimérica de la solicitud de patente de los Estados Unidos publicada 20060002852 de Saltzman et al., (4) las nanopartículas construidas litográficamente de la solicitud de patente de los Estados Unidos publicada 20090028910 de DeSimone et al., (5) la divulgación de WO 2009/051837 de von Andrian et al. ó (6) las nanopartículas divulgadas en la solicitud de patente de los Estados Unidos publicada 2008/0145441 de Penades et al.
Los nanovehículos sintéticos de conformidad con la invención que tienen una dimensión mínima igual o menor que 100 nm, preferentemente igual o menor que 100 nm, no comprenden una superficie con grupos hidroxilo que activan complementos o de forma alternativa, comprenden una superficie que consiste básicamente en porciones que no son grupos hidroxilo que activan complementos. En una realización preferida, los nanovehículos sintéticos de conformidad con la invención que tienen una dimensión mínima igual o menor que 100 nm, preferentemente igual o menor que 100 nm, no comprenden una superficie que activa complementos de forma sustancial o, de forma alternativa, comprenden una superficie que consiste básicamente en porciones que no activan complementos de forma sustancial. En una realización más preferida, los nanovehículos sintéticos de conformidad con la invención que tienen una dimensión mínima igual o menor que 100 nm, preferentemente igual o menor que 100 nm, no comprenden una superficie que activa complementos o, de forma alternativa, comprenden una superficie que consiste básicamente en porciones que no activan complementos. En algunas realizaciones, los nanovehículos sintéticos pueden poseer una relación de aspecto mayor que 1 : 1 , 1 :1.2, 1 :1.5, 1 :2, 1 :3, 1 :5, 1 :7, o mayor que 1 :10.
"Liberación sistémica de citocina" significa la liberación sistémica de una o más citocinas específicas. En algunas realizaciones, la liberación sistémica de citocina es un perfil de liberación sistémica de citocina especifica. En algunas realizaciones, la liberación sistémica de citocina especifica, preferiblemente un perfil de liberación sistémica de citocina especifica, es en un ser humano. En algunas realizaciones, las composiciones y métodos proporcionados en la presente (donde al menos una porción de una dosis de adyuvante no se acopla a nanovehículos resulta en un perfil de liberación sistémica de citocina específica en un individuo). El término "separado" o "separadamente" también se usa para significar un adyuvante que no se acopla a nanovehículos sintéticos. Además, "perfil de liberación sistémica de citocina" significa un patrón de liberación de citocina sistémica, en donde el patrón comprende niveles de citocina medidos para diversas citocinas sistémicas diferentes. En algunas realizaciones, el perfil de liberación sistémica de citocina específica comprende la liberación sistémica de TNF-a, IL-6 y/o IL-12. En otras realizaciones, el perfil de liberación sistémica de citocina específica comprende la liberación sistémica de IFN-?, IL-12 y/o IL-18.
"Antigeno de linfocitos T" significa cualquier antígeno que sea reconocido y dispare una respuesta inmune en un linfocito T (por ejemplo, un antígeno que sea específicamente reconocido por un receptor de linfocitos T en un linfocito T o en un linfocito NKT mediante la presentación del antígeno o su porción unida a una molécula del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase I o clase II o unida a un complejo CD1 ). En algunas realizaciones, el antígeno que es un antígeno de linfocitos T también es un antígeno de linfocitos B. En otras realizaciones, el antígeno de linfocitos T no es un antígeno de linfocitos B. Los antigenos de linfocitos T generalmente son proteínas, polipéptidos o péptidos. Los antígenos de linfocitos T pueden ser un antígeno que estimule la respuesta de CD8+ linfocito T, la respuesta de CD4 + linfocito T o ambas. Por consiguiente, los nanovehículos, en algunas realizaciones pueden estimular de forma eficaz ambos tipos de respuesta.
En algunas realizaciones el antígeno de linfocitos T es un antígeno de linfocitos T "universal" o un antígeno de memoria de linfocitos T, (es decir, uno para el cual un individuo tiene una memoria preexistente y que puede utilizarse para estimular la asistencia de linfocitos T a un antígeno no relacionado, por ejemplo un antígeno de linfocitos B no relacionado). Los antígenos de linfocitos T universales incluyen un toxoide tetánico, así como uno o más péptidos derivados de un toxoide tetánico, virus de Epstein-Barr o virus de la gripe. Los antígenos de linfocitos T universales incluyen además un componente del virus de la gripe, como hemaglutinina, neuraminidasa o proteína nuclear o uno o más péptidos derivados de estos. En algunas realizaciones, el antígeno de linfocitos T universales no es uno que se presenta en un complejo con una molécula del MHC. En algunas realizaciones, el antígeno de linfocitos T universales no forma un complejo con una molécula del MHC para la presentación para un linfocito T auxiliar. Por consiguiente, en algunas realizaciones, el antígeno de linfocitos T universales no es un antígeno de linfocitos T colaboradores. No obstante, en otras realizaciones, el antígeno de linfocitos T universales es un antigeno de linfocitos T colaboradores.
En algunas realizaciones, el antígeno de linfocitos T colaboradores puede comprender uno o más péptidos obtenidos o derivados del toxoide tetánico, virus de Epstein-Barr, virus de la gripe, virus sincitial respiratorio, virus del sarampión, virus de paperas, virus de la rubéola, citomegalovirus, adenovirus, toxoide de difteria, o un péptido PADRE (conocido por el trabajo de Sette et al., patente de los Estados Unidos 7,202,351 ). En otras realizaciones, el antígeno de linfocitos T colaboradores puede comprender ovoalbúmina o un péptido obtenido o derivado de esta. Preferentemente, la ovoalbúmina comprende la secuencia de aminoácidos como se expresa en el No. de acceso AAB59956, NP 990483.1 , AAA48998 o CAA2371. En otras realizaciones, el péptido obtenido o derivado de ovoalbúmina comprende la siguiente secuencia de aminoácidos: H-lle-Ser-Gln-Ala-Val-His-Ala-Ala-His-Ala-Glu-lle-Asn-Glu-Ala-Gly-Arg-OH (SEQ ID NO: 1). En otras realizaciones, el antígeno de linfocitos T colaboradores puede comprender uno o más lípidos, o glicolípidos, que incluyen a modo no taxativo: a-galactosilceramida (a - GalCer), glicoesfingolípidos unidos por a (de Sphingomonas spp.), galactosil diacilgliceroles (de Borrelia burgdorferi), lipofosfoglicano (de Leishmania donovani), y fosfatidiíinositol tetramanosida (PIM4) (de Mycobacterium leprae). Por lípidos y/o glicolípidos adicionales útiles como antígenos de linfocitos T colaboradores, véase V. Cerundolo et al., "Harnessing invariant NKT cells in vaccination strategies". Nature Rev Immun, 9:28-38 (2009).
En algunas realizaciones, los CD4+ antígenos de linfocitos T pueden ser derivados de un CD4+ antígeno de linfocitos T que se obtiene de una fuente como una fuente natural. En dichas realizaciones, las secuencias de CD4+ antígeno de linfocitos T, como los péptidos que se unen a MHC II, pueden tener al menos un 70%, 80%, 90%, o un 95% de identidad con el antígeno obtenido de la fuente. En algunas realizaciones, el antígeno de linfocitos T, preferentemente un antígeno de linfocitos T universales o un antígeno de linfocitos T colaboradores, puede encontrarse acoplado o no acoplado a un nanovehículo sintético. En algunas realizaciones, el antígeno de linfocitos T universales o antígeno de linfocitos T colaboradores se encuentra encapsulado en los nanovehiculos de las composiciones de la invención.
"Vacuna" significa una composición de material que mejora la respuesta inmune a un patógeno o enfermedad particular. Una vacuna generalmente contiene factores que estimulan el sistema inmune del individuo para que reconozca un antigeno específico como extraño y lo elimine del cuerpo del individuo. La vacuna también establece una 'memoria' inmunológica de forma tal que el antígeno será reconocido rápidamente y se responderá a este si se pone a prueba nuevamente a la persona. Las vacunas pueden ser profilácticas (por ejemplo para evitar una infección futura con cualquier patógeno) o terapéuticas (por ejemplo un vacuna contra un antígeno específico de tumor para el tratamiento del cáncer o contra un antígeno derivado de un agente infeccioso para el tratamiento de una infección o enfermedad infecciosa). En algunas realizaciones, la vacuna puede comprender formas de dosificación de conformidad con la invención. Preferiblemente, en algunas realizaciones, las vacunas comprenden un adyuvante (o adyuvantes) acoplado a un nanovehículo sintético.
En realizaciones específicas, los nanovehículos sintéticos de la invención incorporan adyuvantes que comprenden agonistas para los receptores tipo Toll (TLR) 7 y 8 ("agonistas de TLR 7/8"). Los compuestos agonistas de TLR 7/8 divulgados en la patente de los Estados Unidos 6,696,076 de Tomai et al., que incluyen, a modo no taxativo, aminas imidazoquinolina, aminas imidazopiridina, aminas cicloalquilimidazopiridina fusionadas en 6,7 y aminas imidazoquinolina puenteadas en 1 ,2. Los adyuvantes preferidos comprenden imiquimod y R848.
En realizaciones específicas, las composiciones de la invención incorporan adyuvantes que comprenden un ligando para el receptor tipo Toll (TLR)-9, tal como moléculas de ADN ¡nmunoestimuladoras que comprenden CpG, que inducen la secreción de ¡nterferón tipo I y estimulan la activación de los linfocitos T y B que conduce a un aumento en la producción de anticuerpos y en las respuestas a los linfocitos T citotóxicos (Krieg et al., CpG motifs in bacterial DNA trigger direct B cell activation. Nature. 1995. 374:546-549; Chu et al. CpG oligodeoxynucleotides act as adjuvants that switch on T helper 1 (Th1) immunity. J. Exp. Med. 1997. 186:1623-1631 ; Lipford et al. CpG-containing synthetic oligonucleotides promote B and cytotoxic T cell responses to protein antigen: a new class of vaccine adjuvants. Eur. J. Immunol. 1997. 27:2340-2344; Román et al. Immunostimulatory DNA sequences function as T helper-1-promoting adjuvants. Nat. Med. 1997. 3:849-854; Davis et al. CpG DNA is a potent enhancer of specific immunity in mice immunized with recombinant hepatitis B surface antigen. J. Immunol. 1998. 160:870-876; Lipford et al., Bacterial DNA as immune cell activator. Trends Microbiol. 1998. 6:496-500). En algunas realizaciones, los CpG pueden comprender modificaciones previstas para potenciar la estabilidad, tales como enlaces de fosforotioato u otras modificaciones, tales como bases modificadas. Véanse, por ejemplo, las patentes de los Estados Unidos 5,663,153, 6,194,388, 7,262,286 o 7,276,489. En ciertas realizaciones, para estimular la inmunidad en lugar de la tolerancia, una composición proporcionada en la presente incorpora un adyuvante que promueve la maduración de DC (necesaria para la imprimación de los linfocitos T nativos) y la producción de citocinas, como los interferones tipo I, que promueve las respuestas de los anticuerpos y la inmunidad antiviral. En algunas realizaciones, un adyuvante comprende un agonista de TLR-4, como un lipopolisacárido bacteriano (LPS), VSV-G, y/o HMGB-1. En algunas realizaciones, los adyuvantes comprenden citocinas, que son proteínas o factores biológicos pequeños (en el intervalo de 5 kD - 20 kD) que se liberan por las células y tienen efectos específicos sobre la interacción célula-célula, comunicación y comportamiento de otras células. En algunas realizaciones, los adyuvantes comprenden estímulos proinflamatorios liberados por las células necróticas (por ejemplo, cristales de urato). En algunas realizaciones, los adyuvantes comprenden componentes activados de la cascada de complemento (por ejemplo, CD21, CD35, etc.). En algunas realizaciones, los adyuvantes comprenden componentes activados de complejos inmunes. Los adyuvantes incluyen además aquellos que comprenden agonistas de receptores complementarios, como una molécula que se une a CD21 o CD35. En algunas realizaciones, el agonista de receptores complementarios induce la opsonización del complemento endógeno del nanovehículo. Los adyuvantes incluyen además aquellos que comprenden gonistas de receptores de citocina, tales como una citocina.
En algunas realizaciones, el agonista del receptor de citocina es una molécula pequeña, un anticuerpo, una proteína de fusión o un aptámero. En algunas realizaciones, los adyuvantes pueden comprender además moléculas de ARN inmunoestimuladoras, como, a modo no taxativo, ARN bicatenario o poli l:C (un estimulante de TLR3) y/o los descritos en F. Heil et al., "Species-Specific Recognition of Single-Stranded RNA via Toll-like Receptor 7 and 8" Science 303(5663), 1526-1529 (2004); J. Vollmer et al., "Immune modulation by chemically modified ribonucleosides and oligoribonucleotides" WO 2008033432 A2¡ A. Forsbach et al., "Immunostimulatory oligoribonucleotides containing specific sequence motif(s) and targeting the Toll-like receptor 8 pathway" WO 2007062107 A2; E. Uhlmann et al., "Modified oligoribonucleotide analogs with enhanced immunostimulatory activity" la publicación de la solicitud de patente de los Estados Unidos US 2006241076; G. Lipford et al., "Immunostimulatory viral RNA oligonucleotides and use for treating cáncer and infections" WO 2005097993 A2; G. Lipford et al., "Immunostimulatory G,U-containing oligoribonucleotides, compositions, and screening methods" WO 2003086280 A2.
En algunas realizaciones, los adyuvantes comprenden adyuvantes tipo gel (por ejemplo, hidróxido de aluminio, fosfato de aluminio, fosfato de calcio, etc.), adyuvantes microbianos (por ejemplo, secuencias de ADN inmunomoduladoras que incluyen motivos CpG; moléculas de ARN inmunoestimuladoras; endotoxinas tales como lípido A monofosforilo; exotoxinas tales como toxina colérica, toxina de E. coli lábil al calor y toxina pertussis; dipéptido de muramilo, etc.); adyuvantes en base a emulsión en aceite y emulsionante (por ejemplo, adyuvante de Freund, MF59 [Novartis], SAF, etc.); adyuvantes en partículas (por ejemplo, liposomas, microesferas biodegradables, saponinas, etc.); adyuvantes sintéticos (por ejemplo, copolimeros en bloque no iónicos, análogos peptídicos de muramilo, polifosfaceno, polinucleótidos sintéticos, etc.) y/o combinaciones de los mismos.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Puede utilizarse una amplia variedad de nanovehículos sintéticos de conformidad con la invención. En algunas realizaciones, los nanovehículos sintéticos son esferas o esferoides. En algunas realizaciones, los nanovehículos sintéticos son planos o tienen forma de placa. En algunas realizaciones, los nanovehículos sintéticos son cubos o cúbicos. En algunas realizaciones, los nanovehículos sintéticos son ovales o elipses. En algunas realizaciones, los nanovehículos sintéticos son cilindros, conos o pirámides.
En algunas realizaciones, es deseable el uso de una población de nanovehículos sintéticos que sea relativamente uniforme en términos de tamaño, forma y/o composición de forma tal que cada nanovehículo sintético tenga propiedades similares. Por ejemplo, al menos un 80%, al menos un 90%, o al menos un 95% de los nanovehículos sintéticos, con base en el número total de nanovehículos sintéticos, puede tener una dimensión mínima o una dimensión máxima que se encuentra dentro del 5%, 10%, o 20% del diámetro promedio o dimensión promedio de los nanovehículos sintéticos. En algunas realizaciones, la población de nanovehículos sintéticos puede ser heterogénea con respecto al tamaño, forma y/o composición.
Los nanovehículos sintéticos pueden ser sólidos o huecos y pueden comprender una o más capas. En algunas realizaciones, cada capa tiene una composición única y propiedades únicas con relación a la(s) otra(s) capa(s). Para proporcionar más de un ejemplo, los nanovehículos sintéticos pueden tener una estructura de núcleo/ caparazón, donde el núcleo es una capa (por ejemplo un núcleo polimérico) y el caparazón es la segunda capa (por ejemplo, una bicapa o monocapa lipídica). Los nanovehículos sintéticos pueden comprender una pluralidad de capas diferentes.
En algunas realizaciones, los nanovehículos sintéticos pueden comprender de forma opcional uno o más lipidos. En algunas realizaciones, el nanovehiculo sintético puede comprender un liposoma. En algunas realizaciones, el nanovehiculo sintético puede comprender una bicapa lipídica. En algunas realizaciones, el nanovehiculo sintético puede comprender una monocapa lipídica. En algunas realizaciones, el nanovehiculo sintético puede comprender una micela. En algunas realizaciones, el nanovehiculo sintético puede comprender un núcleo que comprende una matriz polimérica rodeada por una capa lipídica (por ejemplo, una bicapa lipídica, una monocapa lipídica, etc.). En algunas realizaciones, el nanovehiculo sintético puede comprender un núcleo no polimérico (por ejemplo, partícula metálica, punto cuántico, partícula cerámica, partícula ósea, partícula viral, proteínas, ácidos nucleicos, carbohidratos, etc.) rodeados por una capa lipídica (por ejemplo, una bicapa lipídica, una monocapa lipídica, etc.).
En algunas realizaciones, los nanovehículos sintéticos pueden comprender uno o más polímeros o matrices poliméricas. En algunas realizaciones, dicho polímero o matriz polimérica puede estar rodeado por una capa de recubrimiento (por ejemplo, un liposoma, una monocapa lipídica, una micela, etc.). En algunas realizaciones, varios elementos de los nanovehículos sintéticos pueden acoplarse con el polímero o matriz polimérica.
En algunas realizaciones, un elemento tal como una superficie inmunoactiva, porción diana, antígeno, adyuvante y/u oligonucleótido puede asociarse covalentemente con una matriz polimérica. En algunas realizaciones, la asociación covalente es mediada por un enlace. En algunas realizaciones, un elemento puede asociarse no covalentemente con una matriz polimérica. Por ejemplo, en algunas realizaciones, un elemento puede encapsularse, rodearse y/o dispersarse a través de una matriz polimérica. Alternativamente o adicionalmente, un elemente puede asociarse con una matriz polimérica mediante interacciones hidrófobas, interacciones de cargas, fuerzas de van der Waals, etc.
Convencionalmente, se conoce una amplia variedad de polímeros y métodos para formar matrices poliméricas a partir de estos. En general, la matriz polimérica comprende uno o más polímeros. Los polímeros pueden ser polímeros naturales o no naturales (sintéticos). Los polímeros pueden ser homopolímeros o copolímeros que comprenden dos o más monómeros. En términos de secuencia, los copolímeros pueden ser aleatorios, de bloqueo o comprender una combinación de secuencias aleatorias y de bloqueo. Típicamente, los polímeros de conformidad con la presente invención son polímeros orgánicos.
Los ejemplos de polímeros adecuados para su uso en la presente invención incluyen, a modo no taxativo, polietilenos, policarbonatos (por ejemplo, poli(1 ,3-dioxan-2ona)), polianhídridos (por ejemplo, anhídrido poli(sebácico)), polipropilfumaratos, poliamidas (por ejemplo, policaprolactama), poliacetales, poliéteres, poliésteres (por ejemplo, polilactida, poliglicolida, polilactida-co-glicolida, policaprolactona, polihidroxiácido (por ejemplo, poli( -hidroxialcanoato)), poli(ortoésteres), policianoacrilatos, alcoholes dé polivinilo, poliuretanos, polifosfazenos, poliacrilatos, polimetacrilatos, poliureas, poliestirenos, poliaminas, polilisina, copolímeros de polilisina-PEG y poli(etilenimina), copolímeros de poli(étilen imina)-PEG.
En algunas realizaciones, los polímeros de conformidad con la presente invención incluyen polímeros que fueron aprobados por la Administración de alimentos y medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para su uso en humanos según el artículo 177.2600 del título 21 del Código de Reglamentos Federales, incluidos a modo no taxativo, poliésteres (por ejemplo, ácido poliláctico, ácido poli(láctico-coglicól¡co), policaprolactona, polívalerolactona, poli(1 ,3-dioxan-2ona)); polianhídridos (por ejemplo, anhídrido poli(sebácico)); poliéteres (por ejemplo, polietilenglicol); poliuretanos; polimetacrilatos; poliacrilatos; y policianoacrilatos.
En algunas realizaciones, los polímeros pueden ser hidrófilos. Por ejemplo, los polímeros pueden comprender grupos aníónicos (por ejemplo, grupo fosfato, grupo sulfato, grupo carboxilato); grupos catiónícos (por ejemplo, grupo de amina cuaternaria); o grupos polares (por ejemplo, grupo hidroxilo, grupo tiol, grupo amina). En algunas realizaciones, el nanovehiculo sintético que comprende una matriz polimérica hidrófila genera un ambiente hidrófilo dentro del nanovehiculo sintético. En algunas realizaciones, los polímeros pueden ser hidrófobos. En algunas realizaciones, el nanovehiculo sintético que comprende una matriz polimérica hidrófoba genera un ambiente hidrófobo dentro del nanovehiculo sintético. La selección de hidrofilicidad o hidrofobicidad del polímero puede tener un impacto sobre la naturaleza de los materiales que se incorporan (por ejemplo, acoplados) dentro del nanovehiculo sintético.
En algunas realizaciones, los polímeros pueden modificarse con una o más porciones y/o grupos funcionales. Puede utilizarse una variedad de grupos funcionales de conformidad con la presente invención. En algunas realizaciones, los polímeros pueden modificarse con polietilenglicol (PEG), con un carbohidrato y/o con poliacetales acíclicos derivados de polisacáridos (Papisov, 2001 , ACS Symposium Series, 786:301 ). Ciertas realizaciones pueden prepararse mediante el uso de las demostraciones generales de la patente de los Estados Unidos No. 5543158 de Gref et al., o la publicación internacional WO2009/051837 de Von Andrian et al.
En algunas realizaciones, los polímeros pueden modificarse con un grupo de lípidos o ácidos grasos. En algunas realizaciones, el grupo de ácidos grasos puede ser uno o más ácidos butíricos, caproicos, caprílicos, cápricos, láuricos, mirísticos, palmíticos, esteáricos, araquídicos, behénicos o lignocéricos. En algunas realizaciones, el grupo de ácidos grasos puede ser uno o más de ácido palmitoleico, oleico, vaccénico, linoleico, alfalinoleico, gammalinoleico, araquidónico, gadoleico, araquidónico, eicosapentanoico, docosahexaenoico o erúcico.
En algunas realizaciones, los polímeros pueden ser poliésteres, que incluyen copolímeros que comprenden unidades de ácido láctico y ácido glicólico, como ácido poli(láctico-ácido coglicólico) y poli(lactida-coglicolida), denominados colectivamente en la presente como "PLGA"; y homopolímeros que comprenden unidades de ácido glicólico, denominados en la presente como "PGA", y unidades de ácido láctico, como ácido poli-L-láctico, ácido poli-D-láctico, ácido poli-D,L-láctico, poli-L-lactida, poli-D-lactida y poli-D,L-lactida, denominados colectivamente en la presente como "PLA". En algunas realizaciones, los poliésteres ejemplares incluyen, por ejemplo, polihidroxiácidos; copolímeros de PEG y copolímeros de lactida y glicolída (por ejemplo, copolímeros PLA-PEG, copolímeros PGA-PEG, copolímeros PLGA-PEG y sus derivados. En algunas realizaciones, los poliésteres incluyen, por ejemplo, poli(caprolactona), copolímeros de poli(caprolactona)-PEG, poli(L-lactida-co-L-lisina), poli(serina éster), poli(4-hidroxi-L-prolina éster), ácido poli[a-(4-aminobutil)-L-glicólico] y sus derivados.
En algunas realizaciones, el polímero puede ser PLGA. El PLGA es un copolímero biocompatible y biodegradable de ácido láctico y ácido glicólico y varias formas de PLGA se caracterizan por la proporción de ácido láctico:ácido glicólico. El ácido láctico puede ser ácido L-láctico, ácido D-láctico o ácido D-L-láctico. La velocidad de degradación de PLGA puede ajustarse mediante la alteración de la proporción de ácido láctico: ácido glicólico. En algunas realizaciones, el PLGA para utilizarse de conformidad con la presente invención se caracteriza por una proporción de ácido láctico:ácido glicólico de aproximadamente 85:15, aproximadamente 75:25, aproximadamente 60:40, aproximadamente 50:50, aproximadamente 40:60, aproximadamente 25:75 o aproximadamente 15:85.
En algunas realizaciones, los polímeros pueden ser uno o más polímeros acrílicos. En ciertas realizaciones, los polímeros acrilicos incluyen, por ejemplo, copolímeros de ácido acrílico y ácido metacrilico, copolímeros de metacrilato, etoxietil metacrilatos, cianoetil metacrilato, copolímero de aminoalquil metacrilato, ácido poli(acrílico), ácido poli(metacrílico), copolímero de alquilamida de ácido metacrilico, poli(metil metacrilato), anhídrido de ácido poli(metacrílico), metil metacrilato, polimetacrilato, copolímero de poli(metil metacrilato), poliacrilamida, copolímero de aminoalquil metacrilato, copolímeros de glicidil metacrilato, policianoacrilatos y combinaciones que comprenden uno o más de los polímeros que anteceden. El polímero acrílico puede comprender copolímeros completamente polimerizados de ésteres de ácido acrílico y metacrilico con un bajo contenido de grupos de amonio cuaternario.
En algunas realizaciones, los polímeros pueden ser polímeros catiónicos. En general, los polímeros catiónicos son capaces de condensar y/o proteger las cadenas de ácidos nucleicos cargadas negativamente (por ejemplo, ADN o sus derivados). Los polímeros que contienen aminas como la poli(lisina) (Zauner et al., 1998, Adv. Drug Del. Rev., 30:97; and Kabanov et al., 1995, Bioconjugate Chem., 6:7), pol¡(etilen ¡mina) (PEI; Boussif et al., 1995, Proc. Nati. Acad. Sci., USA, 1995, 92:7297) y dendrimeros de poli(amidoamina) (Kukowska-Latallo et al., 1996, Proc. Nati. Acad. Sci., USA, 93:4897; Tang et al., 1996, Bioconjugate Chem., 7:703; y Haensler et al., 1993, Bioconjugate Chem., 4:372) presentan carga positiva a un pH fisiológico, forman pares de iones con ácidos nucleicos y median la transfección en una variedad de líneas celulares. En algunas realizaciones, los nanovehiculos sintéticos de la invención pueden no comprender (o pueden excluir) polímeros catiónicos.
En algunas realizaciones, los polímeros pueden ser poliésteres degradables que presentan cadenas laterales catiónicas (Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3658; Barrera et al., 1993, J. Am. Chem. Soc, 115:11010; Kwon et al., 1989, Macromolecules, 22:3250; Lim et al., 1999, J. Am. Chem. Soc, 121 :5633; y Zhou et al., 1990, Macromolecules, 23:3399). Los ejemplos de estos poliésteres incluyen poli(L-lactida-co-L-lisina) (Barrera et al., 1993, J. Am. Chem. Soc, 115:11010), éster de poli(serina) (Zhou et al., 1990, Macromolecules, 23:3399), éster de poli(4-hidroxi-L-prolina) (Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3658; y Lim et al., 1999, J. Am. Chem. Soc, 121 :5633), y éster de poli(4-hidroxi-L-prolina) (Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3658; y Lim et al., 1999, J. Am. Chem. Soc, 121 :5633).
Las propiedades de estos y otros polímeros y los métodos para prepararlos son bien conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, las patentes de los Estados Unidos 6,123,727; 5,804,178; 5,770,417; 5,736,372; 5,716,404; 6,095,148; 5,837,752; 5,902,599; 5,696,175; 5,514,378; 5,512,600; 5,399,665; 5,019,379; 5,010,167; 4,806,621 ; 4,638,045; y 4,946,929; Wang et al., 2001 , J. Am. Chem. Soc, 123:9480; Lim et al., 2001 , J. Am. Chem. Soc, 123:2460; Langer, 2000, Acc. Chem. Res., 33:94; Langer, 1999, J. Control. Reléase, 62:7; y Uhrich et al., 1999, Chem. Rev., 99:3181). Más generalmente, una variedad de métodos para sintetizar ciertos polímeros adecuados se describe en Concise Encyclopedia of Polymer Science and Polymeric Amines and Ammonium Salts, Ed. por Goethals, Pergamon Press, 1980; Principies of Polymerization por Odian, John Wiley & Sons, cuarta edición, 2004; Contemporary Polymer Chemistry por Allcock et al., Prentice-Hall, 1981 ; Deming et al., 1997, Nature, 390:386; y en las patentes de los Estados Unidos 6,506,577, 6,632,922, 6,686,446 y 6,818,732.
En algunas realizaciones, los polímeros pueden ser polímeros lineales o ramificados. En algunas realizaciones, los polímeros pueden ser dendrímeros. En algunas realizaciones, los polímeros pueden estar sustancialmente entrecruzados entre sí. En algunas realizaciones, los polímeros pueden estar sustancialmente libres de enlaces cruzados. En algunas realizaciones, los polímeros pueden utilizarse de conformidad con la presente invención sin pasar por una etapa de entrecruzamiento. Además debe entenderse que los nanovehículos sintéticos de la invención pueden comprender copolimeros de bloqueo, copolímeros de injertos, mezclas y/o aducios de cualquiera de los polímeros que anteceden u otros polímeros. Los entendidos en la técnica reconocerán que los polímeros listados en la presente representan una lista ejemplar, no exhaustiva, de los polímeros que pueden utilizarse de conformidad con la presente invención.
En algunas realizaciones, los nanovehículos sintéticos comprenden uno o más polímeros. Por consiguiente, los nanovehículos sintéticos poliméricos, pueden incluir además los descritos en la publicación WO2009/051837 de Von Andrian et al., incluidos, a modo no taxativo, los que tienen uno o más componentes hidrófilos. Preferentemente, el uno o más polímeros comprende un políéster como un ácido poli(láctico), un ácido poli(glicólico), un ácido poli(láctico coglicólico) o una policaprolactona. Más preferentemente, el uno o más polímeros comprenden o comprenden además un poliéster acoplado a un polímero hidrófilo, como un poliéter. En algunas realizaciones, el poliéter comprende polietilenglicol. Aún más preferentemente, el uno o más polímeros comprenden un poliéster y un políéster acoplado a un polímero hidrófilo, como un poliéter. En otras realizaciones, el uno o más polímeros se encuentran acoplados a uno o más antígenos y/o a uno o más adyuvantes. En algunas realizaciones, al menos algunos de los polímeros se encuentran acoplados a los antígenos y/o al menos algunos de los polímeros se encuentran acoplados a los adyuvantes. Preferentemente, cuando existe más de un tipo de polímero, uno de los tipos de polímero se acopla a los antígenos. En algunas realizaciones, uno de los otros tipos de polímero se acopla a los adyuvantes. Por ejemplo, en algunas realizaciones, cuando los nanovehículos comprenden un poliéster y un poliéster acoplado a un polímero hidrófilo, como el poliéter, el poliéster se acopla al adyuvante, mientras que el poliéster acoplado al polímero hidrófilo, como un poliéter, se acopla a los antigenos. En algunas realizaciones, cuando los nanovehículos comprenden un antígeno para linfocitos T colaboradores, el antigeno para linfocitos T colaboradores puede encapsularse en el nanovehículo.
En algunas realizaciones, los nanovehículos sintéticos pueden no comprender un componente polimérico. En algunas realizaciones, los nanovehículos sintéticos pueden comprender partículas metálicas, puntos cuánticos, partículas cerámicas, etc. En algunas realizaciones, el nanovehículo sintético no polimérico es un agregado de componentes no poliméricos, como un agregado de átomos metálicos (por ejemplo, átomos de oro).
En algunas realizaciones, los nanovehículos sintéticos pueden comprender de forma opcional una o más entidades anfifílicas. En algunas realizaciones, la entidad anfifílica puede promover la producción de nanovehículos sintéticos con una estabilidad superior, una uniformidad superior o una viscosidad superior. En algunas realizaciones, las entidades anfifílicas pueden asociarse a la superficie interior de una membrana lipídica (por ejemplo, una bicapa lipídica, una monocapa lipídica, etc.). Muchas entidades anfifílicas conocidas en la técnica son adecuadas para su uso en la preparación de nanovehículos sintéticos de conformidad con la presente invención. Dichas entidades anfifílicas incluyen, a modo no taxativo fosfoglicéridos; fosfatidilcolinas; dipalmitoil fosfatidilcolina (DPPC); dioleilfosfatidil etanolamina (DOPE); dioleiloxipropiltrietilamonio (DOTMA); dioleoilfosfatidilcolina; colesterol; éster de colesterol; diacilglicerol; diacilglicerolsuccinato; difosfatidil glicerol (DPPG); hexanodecanol; alcoholes grasos como polietilenglicol (PEG); polioxietileno-9-lauril éter; un ácido graso tensioactivo, como ácido palmítico o ácido oleico; ácidos grasos; monoglicéridos de ácidos grasos; diglicéridos de ácidos grasos; amidas de ácidos grasos; trioleato de sorbitán (Span®85) glicocolato; monolaurato de sorbitán (Span®20); polisorbato 20 (Tween®20); polisorbato 60 (Tween®60); polisorbato 65 (Tween®65); polisorbato 80 (Tween®80); polisorbato 85 (Tween®85); polioxietileno monoestearato; surfactina; un poloxómero; un éster de ácido graso de sorbitán como un trioleato de sorbitán; lecitina; lisolecitina; fosfatidilserina; fosfatidilinositol; esfingomielina; fosfatidiletanolamina (cefalina); cardiolipina; ácido fosfatídico; cerebrosidas; dicetilfosfato; dipalmitoilfosfatidilglicerol; estearilamina; dodecilamina; hexadecil-amina; acetil palmitato; glicerol ricinoleato; hexadecil estearato; isopropil miristato; tiloxapol; poli(etilenglicol)5000-fosfatidiletanolamina; poli(etilenglicol)400-monoestearato; fosfolípidos; detergentes sintéticos y/o naturales que tienen propiedades de tensioactivos elevados; deoxicolatos; ciclodextrinas; sales caotrópicas; agentes de formación de pares de iones; y sus combinaciones. Un componente de la entidad anfifílica puede ser una mezcla de diferentes entidades anfifílicas. Los entendidos en la técnica reconocerán que esta es una lista ejemplar, no exhaustiva de sustancias con actividad tensioactiva. Puede utilizarse cualquier entidad anfifílica en la producción de nanovehículos sintéticos para utilizarse de conformidad con la presente invención.
En algunas realizaciones, los nanovehículos sintéticos pueden comprender de forma opcional uno o más carbohidratos. Los carbohidratos pueden ser naturales o sintéticos. Un carbohidrato puede ser un carbohidrato natural derivatizado. En ciertas realizaciones, el carbohidrato comprende monosacáridos o disacáridos, que incluyen, a modo no taxativo, glucosa, fructosa, galactosa, ribosa, lactosa, sacarosa, maltosa, trehalosa, celobiosa, mañosa, xilosa, arabinosa, ácido glucurónico, ácido galacturónico, ácido manurónico, glucosamina, galatosamina y ácido neurámico. En ciertas realizaciones, el carbohidrato es un polisacárido, que incluye, a modo no taxativo, pululano, celulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropil metilcelulosa (HPMC), hidroxicelulosa (HC), metilcelulosa (MC), dextrano, ciclodextrano, glicógeno, almidón, hidroxietilalmidón, carragenano, glicón, amilosa, quitosano, ?,?-carboxilmetilquitosano, ácido de algina y algínico, almidón, quitina, heparina, inulina, konjac, glucomanano, pustulan, heparina, ácido hialurónico, curdlano y xantano. En algunas realizaciones, los nanovehículos sintéticos no comprenden (o excluyen específicamente) carbohidratos, como un polisacárido. En ciertas realizaciones, el carbohidrato puede comprender un derivado de carbohidratos como el alcohol de azúcar, incluido a modo no taxativo, manitol, sorbitol, xilitol, eritritol, maltitol y lactitol.
Las composiciones de conformidad con la invención comprenden los nanovehículos sintéticos de la invención en combinación con excipientes farmacéuticamente aceptables, como los conservantes, soluciones amortiguadoras, soluciones salinas o solución salina tamponada con fosfato. Las composiciones pueden prepararse mediante el uso de técnicas de fabricación y composición farmacéuticas convencionales para lograr formas de dosificación útiles. En una realización, los nanovehículos sintéticos de la invención se suspenden en solución salina estéril para la inyección junto con un conservante.
En algunas realizaciones, al preparar los nanovehículos sintéticos como vehículos para agentes (por ejemplo, antigenos o adyuvantes) para su uso en vacunas, pueden ser útiles los métodos para acoplar los agentes a los nanovehículos sintéticos. Si el agente es una molécula pequeña puede ser ventajoso acoplar el agente a un polímero antes de la configuración de los nanovehículos sintéticos. En algunas realizaciones, también puede ser ventajoso preparar los nanovehículos sintéticos con grupos superficiales que se utilizan para acoplar el agente al nanovehículo sintético a través del uso de estos grupos superficiales en lugar de unir el agente a un polímero y después utilizar este conjugado polimérico en la construcción de los nanovehículos sintéticos. Se puede usar una variedad de reacciones a efectos de acoplar los agentes a los nanovehículos sintéticos.
En ciertas realizaciones, el acoplamiento puede ser un enlace covalente. En algunas realizaciones, los péptidos de conformidad con la invención pueden acoplarse covalentemente a la superficie externa mediante un enlace de 1 ,2,3-triazol formado por la reacción de cicloadición 1 ,3-dipolar de los grupos azido sobre la superficie del nanovehículo con antígenos o adyuvantes que contienen un grupo alquino o mediante la reacción de cicloadición 1 ,3-dipolar de alquinos sobre la superficie del nanovehículo con antígenos o adyuvantes que contienen un grupo azido. Dichas reacciones de cicloadición se llevan a cabo preferentemente en la presencia de un catalizador de Cu(l) junto con un ligando de Cu(l) adecuado y un agente reductor para reducir el compuesto Cu(ll) al compuesto Cu(l) catalítico activo. Esta cicloadición de azido-alquino catalizada por Cu(l) (CuAAC) también puede denominarse reacción "click".
Además, el acoplamiento covalente puede comprender un enlace covalente que comprende un enlace de amida, un enlace de disulfuro, un enlace de tioéter, un enlace de hidrazona, un enlace de hidrazida, un enlace de imina u oxima, un enlace de urea o tiourea, un enlace de amidina, un enlace de amina y un enlace de sulfonamida.
El enlace de amina se forma mediante un enlace de amida entre una amida sobre un componente como el antígeno o adyuvante con el grupo de ácido carboxílico de un segundo componente como el nanovehículo. El enlace amida en el enlace puede realizarse mediante el uso de cualquiera de las reacciones que forman enlaces amida convencionales con aminoácidos o antígenos o adyuvantes protegidos de forma adecuada y ácido carboxílico activado como éster activado por N-hidroxisuccinimida.
El enlace de disulfuro se prepara mediante la formación de un enlace de disulfuro (S-S) entre dos átomos de azufre de la forma, por ejemplo, R1-S-S-R2. El enlace de disulfuro puede formarse mediante el intercambio de tiol de un antígeno o adyuvante que contienen un grupo tiol/mercaptano (-SH) con otro grupo tiol activado sobre un polímero o nanovehiculo o un nanovehiculo que contiene grupos tiol/mercaptano con un antigeno o adyuvante que contiene un grupo tiol activado.
El enlace de triazol, específicamente un 1 ,2,3-triazol de la forma donde R1 y R2 pueden ser cualquier entidad química, se forma mediante la reacción de cicloadición 1 ,3-dipolar de una azida acoplada a un primer componente como el nanovehiculo con un alquino terminal acoplado a un segundo componente como el péptido. La reacción de cicloadición 1 ,3-dipolar se lleva a cabo con o sin un catalizador, preferentemente con un catalizador Cu(l), que une los dos componentes a través de una función 1 ,2,3-triazol. Esta química se describe en detalle por Sharpless et al., Angew. Chem. Int. Ed. 41(14), 2596, (2002) y Meldal, et al, Chem. Rev., 2008, 108(8), 2952-3015 y a menudo se denomina como la reacción "click" o CuAAC.
En algunas realizaciones, se prepara un polímero que contiene un grupo azida o alquino, terminal a la cadena de polímeros. Este polímero a continuación se utiliza para preparar un nanovehiculo de forma tal que una pluralidad de grupos alquino o azida se posiciona sobre la superficie de dicho nanovehiculo. De forma alternativa, el nanovehiculo sintético puede prepararse mediante otra ruta y subsiguientemente funcionalizarse con grupos alquino o azida. El antígeno o adyuvante se prepara con la presencia de un grupo alquino (si el polímero contiene una azida) o un grupo azida (si el polímero contiene un alquino). El antígeno o adyuvante a continuación se deja reaccionar con el nanovehiculo a través de la reacción de cicloadición 1 ,3-dipolar con o sin un catalizador que acopla covalentemente el antígeno o adyuvante con la partícula a través de un enlace de 1 ,2,3-triazol 1 ,4-disustituido.
El enlace de tioéter se prepara mediante la formación de un enlace de azufre-carbono (tioéter) en la forma, por ejemplo, de R1-S-R2. El tioéter puede prepararse mediante alquilación de un grupo tiol/mercaptano (-SH) en un componente como el antígeno o adyuvante con un grupo de alquilación como haluro o epóxido en un segundo componente como el nanovehiculo. Los enlaces de tioéter también pueden formarse mediante la adición de Michael de un grupo tiol/mercaptano sobre un componente como un antígeno o adyuvante a un grupo alquino con deficiencia de electrones, sobre un segundo componente como un polímero que contiene un grupo maleimída o un grupo de viníl sulfona como el aceptor de Michael. En otra forma, los enlaces de tioéter pueden prepararse mediante la reacción del tioleno radical de un grupo tiol/mercaptano sobre un componente como un antígeno o adyuvante con un grupo alqueno sobre un segundo componente como un polímero o nanovehiculo.
El enlace de hidrazona se prepara mediante la reacción de un grupo hidrazida sobre un componente como un antígeno o adyuvante con un grupo químico aldehído/cetona sobre el segundo componente como el nanovehículo.
El enlace de hidrazida se forma mediante la reacción de un grupo hidrazida sobre un componente como el antígeno o adyuvante con un grupo de ácido carboxílico sobre el segundo componente como el nanovehículo. Dicha reacción generalmente se lleva a cabo mediante el uso de química similar a la formación de un enlace amida donde el ácido carboxílico se activa con un reactivo de activación.
El enlace de imina u oxima se forma mediante la reacción de un grupo amina o N-alcoxiamina (o aminooxi) sobre un componente como el antígeno o adyuvante con un grupo aldehido o cetona sobre el segundo componente como el nanovehículo.
El enlace de urea o tiourea se prepara mediante la reacción de un grupo amina sobre un componente como el antígeno o adyuvante con un grupo de isocianato o tioisocianato sobre el segundo componente como el nanovehículo.
El enlace de amidina se prepara mediante la reacción de un grupo amina sobre un componente como el antígeno o adyuvante con un grupo imídoéster sobre el segundo componente como el nanovehículo.
El enlace de amina puede prepararse mediante la reacción de alquilación de un grupo amina sobre un componente como un antígeno o adyuvante con un grupo de alquilación como un grupo haluro, epóxido o éster de sulfonato sobre un segundo componente como el nanovehículo. De forma alternativa, el enlace de amina también puede prepararse mediante afinación reductiva de un grupo amina sobre un componente como el antígeno o adyuvante con un grupo aldehido o cetona sobre el segundo componente como el nanovehículo con un agente de reducción adecuado como el cianoborohidruro de sodio o el triacetoxiborohidruro de sodio.
El enlace de sulfonamida se prepara mediante la reacción de un grupo amina sobre un componente como el antígeno o adyuvante con un grupo de haluro de sulfonilo (como cloruro de sulfonilo) sobre el segundo componente como el nanovehículo.
El enlace de sulfona se prepara mediante la adición de Michael de un nucleófilo a una vinil sulfona. Tanto la vinil sulfona como el nucleófilo pueden encontrarse sobre la superficie de la nanopartícula o unidos al antígeno o adyuvante.
El antigeno o adyuvante también puede conjugarse al nanovehículo mediante métodos de conjugación no covalente. Por ejemplo, un antígeno o adyuvante cargado negativamente puede conjugarse en un nanovehículo cargado positivamente a través de adsorción electroestática. El antígeno o adyuvante que contenga un ligando metálico también puede conjugarse en un nanovehículo que contiene un complejo metálico mediante un complejo metal-ligando.
En algunas realizaciones, el antígeno o adyuvante puede unirse a un polímero, por ejemplo, ácido poliláctico-bloque-polietilenglicol, antes de la configuración del nanovehículo sintético o el nanovehículo sintético puede formarse con grupos reactivos o activables en su superficie. En el último caso, el antígeno o adyuvante se prepara con un grupo que es compatible con la química de unión que presenta la superficie de los nanovehículos sintéticos. En otras realizaciones, agentes, como el antígeno peptídico puede unirse a VLP o liposomas mediante el uso de un enlace adecuado. El enlace es un compuesto o reactivo que es capaz de juntar dos moléculas. En una realización, el enlace puede ser un reactivo homobifuncional u heterobifuncional como se describe en Hermanson 2008. Por ejemplo, el nanovehículo sintético de VLP o liposoma que contiene un grupo carboxílico en su superficie puede tratarse con un enlace homobifuncional, una dihidrazida adípica (ADH), en la presencia de EDC para formar el nanovehículo sintético correspondiente con el enlace de ADH. El ADH resultante unido al nanovehículo sintético a continuación se conjuga con un agente que contiene un grupo ácido a través del otro extremo del enlace de ADH sobre NC para producir el conjugado peptídico de partículas similares a virus (VLP) o liposoma.
Para descripciones detalladas de métodos de conjugación disponibles, véase Hermanson G T "Bioconjugate Techniques", 2a Edición, Publicado por Academic Press, Inc., 2008. Además del enlace covalente, el antígeno o adyuvante puede acoplarse mediante adsorción a un nanovehículo sintético preformado o puede acoplase mediante encapsulación durante la formación del nanovehiculo sintético.
Métodos para preparar y usar los métodos de la invención y composiciones relacionadas Los nanovehículos sintéticos pueden prepararse mediante el uso de una amplia variedad de métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los nanovehículos sintéticos pueden formarse mediante métodos como nanoprecipitación, enfoque de flujo medíante el uso de canales fluídicos, secado por atomización, evaporación de solvente de emulsión simple y doble, extracción de solventes, separación de fases, molienda, procedimientos de microemulsión, microfabricación, nanofabricación, capas sacrificio, coacervación simple y compleja y otros métodos bien conocidos por los entendidos en la técnica. De forma alternativa o adicional, se han descrito las síntesis de solventes acuosos y orgánicos para monodispersar materiales semiconductores, conductores, magnéticos, orgánicos y otros nanomateriales (Pellegrino et al., 2005, Small, 1 :48; Murray et al., 2000, Ann. Rev. Mat. Sci., 30:545; and Trindade et al., 2001 , Chem. Mat., 13:3843). En la bibliografía se han descrito métodos adicionales (véase, por ejemplo, Doubro , Ed., "Microcapsules and Nanoparticles in Medicine and Pharmacy," CRC Press, Boca Ratón, 1992; Mathiowitz et al., 1987, J. Control. Reléase, 5:13; Mathiowitz et al., 1987, Reactive Polymers, 6:275; y Mathiowitz et al., 1988, J. Appl. Polymer Sci., 35:755, las patentes de los Estados Unidos 5578325 y 6007845; P. Paolicelli et al., "Surface-modified PLGA-based Nanoparticlés that can Efficiently Associate and Deliver Virus-like Particles" Nanomedicine. 5(6):843-853 (2010)).
Varios materiales pueden encapsularse en nanovehículos sintéticos como se desee mediante el uso de una variedad de métodos incluidos, a modo no taxativo, C. Astete et al., "Synthesis and characterization of PLGA nanoparticles" J. Biomater. Sci. Polymer Edn, Vol. 17, No. 3, pág. 247-289 (2006); K. Avgoustakis "Pegylated Poly(Lactide) and Poly(Lactide-Co-Glycolide) Nanoparticles: Preparation, Properties and Possible Applications in Drug Delivery" Current Drug Delivery 1 :321-333 (2004); C. Reís et al., "Nanoencapsulation I. Methods for preparation of drug-loaded polymeric nanoparticles" Nanomedicine 2:8-21 (2006); P. Paolicelli et al., "Surface-modified PLGA-based Nanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus-like Particles" Nanomedicine. 5(6):843-853 (2010). Pueden utilizarse otros métodos adecuados para encapsular materiales, como los oligonucleótidos, en nanovehículos sintéticos, incluidos, a modo no taxativo, los métodos divulgados en la patente de los Estados Unidos 6,632,671 de Unger, 14 de octubre de 2003.
En ciertas realizaciones, los nanovehículos sintéticos se preparan mediante un proceso de nanoprecipitación o secado por atomización. Las condiciones utilizadas en la preparación de los nanovehículos sintéticos pueden alterarse para proporcionar partículas con un tamaño o propiedad deseada (por ejemplo, hidrofobicidad, hidrofilicidad, morfología externa, "pegajosidad", forma, etc.). El método para preparar los nanovehiculos sintéticos y las condiciones (por ejemplo, solvente, temperatura, concentración, velocidad de flujo de aire) utilizadas pueden depender de los materiales que van a acoplarse a los nanovehiculos sintéticos y/o de la composición de la matriz polimérica.
Si las partículas preparadas mediante cualquiera de los métodos mencionados anteriormente tienen un intervalo de tamaño por fuera del intervalo deseado, las partículas pueden clasificarse según el tamaño, por ejemplo, mediante el uso de un tamiz.
Los elementos de los nanovehiculos sintéticos de la invención -como porciones diana, matrices poliméricas, antígenos, adyuvantes y similares- pueden acoplarse al nanovehículo sintético, por ejemplo, mediante uno o más enlaces covalentes, o pueden acoplarse por medio de uno o más enlaces. Otros métodos para funcionalizar nanovehiculos sintéticos pueden adaptarse a partir de la solicitud de patente publicada de los Estados Unidos 2006/0002852 de Saltzman et al., la solicitud de patente publicada de los Estados Unidos 2009/0028910 de DeSimone et al., o la solicitud de patente internacional publicada WO/2008/127532 A1 de Murthy et al.
Alternativamente o adicionalmente, los nanovehiculos sintéticos pueden acoplarse a un elemento, como superficies inmunoactivas, porciones diana, adyuvantes, varios antígenos, etc., directamente o indirectamente a través de interacciones no covalentes. En realizaciones no covalentes, el acoplamiento no covalente es mediado por interacciones no covalentes que incluyen a modo no taxativo, interacciones de carga, interacciones de afinidad, coordinación de metales, adsorción física, interacciones hospedador-huésped, interacciones hidrófobas, interacciones de agrupación TT, interacciones de unión de hidrógeno, interacciones van der Waals, interacciones magnéticas, interacciones electroestáticas, interacciones dipolo-dipolo y/o sus combinaciones. Tales acoplamientos pueden disponerse para encontrarse sobre, una superficie externa o superficie interna de un nanovehiculo sintético de la invención. En algunas realizaciones, la encapsulación y/o absorción es una forma de acoplamiento.
En algunas realizaciones, los nanovehículos sintéticos de la invención pueden combinarse con otros adyuvantes mediante la mezcla en el mismo vehículo o sistema de administración. Tales adyuvantes pueden incluir, pero no se limitan a sales minerales, como alumbre, alumbre combinado con monofosforil lípido (MPL) A de Enterobacteria, como Escherihia coli, Salmonella minnesota, Salmonella typhimurium, o Shigella flexneri o específicamente con MPL® (AS04), AS15, MPL A de las bacterias mencionadas anteriormente separadamente, saponinas, como QS-21 , Quil-A, ISCOM, ISCOMATRIX™, emulsiones como MF59™, Montanide® ISA 51 e ISA 720, AS02 (QS21 +escualeno+ MPL®), liposomas y formulaciones liposomales como AS01 , micropartículas y microvehiculos sintetizados o preparados específicamente como vesículas fuera de la membrana derivadas de bacterias (OMV) de N. gonorrheae, Chlamydia trachomatis y otros, o partículas de quitosano, agentes formadores de depósitos, como copolímeros bloqueadores Pluronic®, péptidos modificados o preparados específicamente, como muramil dipéptido, aminoalquil glucosaminida 4-fosfato, como RC529, o proteínas como toxoides bacterianos o fragmentos de toxina. Se pueden encontrar adyuvantes útiles adicionales en WO 2002/032450; US 7,357,936 "Sistemas adyuvantes y vacunas"; US 7,147,862 "Composición de vacuna que contiene adyuvantes "; US 6,544,518 "Vacunas"; US 5,750,110 "Composición de vacuna que contiene adyuvantes ". Las dosis de tales otros adyuvantes pueden determinarse mediante el uso de estudios de graduación de dosis convencionales. En algunas realizaciones, el adyuvante que no se acopla a los nanovehículos sintéticos mencionados, si los hay, puede ser igual o diferente al adyuvante que se acopla a los nanovehículos sintéticos.
En algunas realizaciones, cualquier adyuvante acoplado a nanovehículos sintéticos de la invención puede ser diferente, similar o idéntico a los no acoplados a un nanovehículo (con o sin antígeno, utilizando o no utilizando otro vehículo de administración). Los adyuvantes (acoplado o no acoplados) pueden administrarse separadamente en un punto de tiempo diferente y/o una ubicación del cuerpo diferente y/o mediante una vía de inmunización diferente o con otro nanovehículo sintético que contiene adyuvante (con o sin antígeno) administrado separadamente en un punto de tiempo diferente y/o una ubicación del cuerpo diferente y/o mediante una vía de inmunización diferente.
Las poblaciones de nanovehículos sintéticos pueden combinarse para formar formas de dosificación farmacéuticas de conformidad con la presente invención mediante el uso de métodos de mezclado farmacéuticos tradicionales. Estos incluyen mezcla liquida-liquida donde dos o más suspensiones, cada una de las cuales contiene uno o más subconjuntos de nanovehículos, se combinan directamente o se juntan mediante uno o más recipientes que contienen el diluyente. Como los nanovehículos sintéticos también pueden producirse o almacenarse en forma de polvo, la mezcla en seco polvo-polvo puede llevarse a cabo como lo puede la resuspensión de dos o más polvos en un medio común. En función de las propiedades de los nanovehículos y sus potenciales de interacción, puede haber ventajas conferidas a una u otra ruta de mezclado.
Las composiciones típicas de la invención que pueden usarse en los métodos de la invención comprenden nanovehículos sintéticos, pueden comprender soluciones amortiguadoras inorgánicas u orgánicas (por ejemplo, sales de sodio o potasio de fosfato, carbonato, acetato, o citrato) y agentes de ajuste de pH (por ejemplo, ácido clorhídrico, hidróxido de sodio o potasio, sales de citrato o acetato, aminoácidos y sus sales) antioxidantes (por ejemplo, ácido ascórbico, alfa-tocoferol), tensioactivos (por ejemplo, polisorbato 20, polisorbato 80, polioxietilen 9-10 nonil fenol, desoxicolato de sodio), estabilizadores de solución y/o crio/lio estabilizadores (por ejemplo, sacarosa, lactosa, manitol, trehalosa), agentes de ajuste osmótico (por ejemplo, sales o azúcares), agentes antibacterianos (por ejemplo, ácido benzoico, fenol, gentamicina), agentes antiespumantes (por ejemplo, polidimetilsilozona), conservantes (por ejemplo, timerosal, 2-fenoxietanol, EDTA), estabilizadores poliméricos y agentes de ajuste de la viscosidad (por ejemplo, polivinilpirrolidona, poloxámero 488, carboximetilcelulosa) y cosolventes (por ejemplo, glicerol, polietilenglicol, etanol).
Las composiciones que pueden usarse en los métodos de conformidad con la invención comprenden nanovehículos sintéticos de la invención en combinación con excipientes farmacéuticamente aceptables. Las composiciones pueden prepararse mediante el uso de técnicas de fabricación y composición farmacéuticas convencionales para lograr formas de dosificación útiles. Las técnicas adecuadas para su uso en la práctica de la presente invención pueden encontrarse en Handbook of Industrial Mixing: Science and Practice, editado por Edward L. Paul, Víctor A. Atiemo-Obeng y Suzanne M. Kresta, 2004 John Wiley & Sons, Inc.; y Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design, segunda edición editada por M. E. Auten, 2001 , Churchill Livingstone. En una realización, los nanovehículos sintéticos de la invención se suspenden en solución salina estéril para la inyección junto con un conservante.
Debe entenderse que las composiciones que pueden usarse en los métodos de la invención pueden prepararse en cualquier forma adecuada y la invención no se limita en ninguna forma al uso de las composiciones que pueden producirse mediante el uso de los métodos descritos en la presente. La selección de un método adecuado puede requerir la atención a las propiedades de las porciones particulares que se están asociando.
En algunas realizaciones, los nanovehículos sintéticos de la invención se fabrican en condiciones estériles o se esterilizan en fase terminal. Esto puede asegurar que la composición resultante sea estéril y no infecciosa, lo que mejora la seguridad cuando se compara con composiciones no estériles. Esto proporciona una medida de seguridad valiosa, especialmente cuando los individuos reciben nanovehículos sintéticos que presentan defectos inmunes, presentan una infección y/o son susceptibles de presentar una infección. En algunas realizaciones, los nanovehículos sintéticos de la invención pueden liofilizarse y almacenarse en suspensión o como un polvo liofilizado en función de la estrategia de formulación para períodos extendidos de tiempo sin perder actividad.
Las composiciones que pueden usarse en los métodos de la invención pueden administrarse mediante una variedad de vías de administración, que incluyen a modo no taxativo, la administración subcutánea, intramuscular, intradermal, oral, intranasal, transmucosal, sublingual, rectal, oftálmica, transdermal, transcutánea o mediante una combinación de estas vías.
Las dosis de las formas de dosificación contienen cantidades variables de poblaciones de nanovehículos sintéticos y/o cantidades variables de adyuvantes y/o antígenos, de acuerdo con la invención. La cantidad de nanovehículos sintéticos y/o adyuvantes y/o antígenos presentes en las formas de dosificación de la invención pueden ser variados de conformidad con la naturaleza de los adyuvantes y/o antígenos, el beneficio terapéutico que se quiere alcanzar y otros parámetros. En algunas realizaciones, las dosis de las diferentes formas son dosis subterapéuticas o con toxicidad reducida. En otras realizaciones, las dosis son cantidades eficaces para generar una o más respuestas inmunes como se proporcionan en la presente. En algunas realizaciones, la(s) respuesta(s) inmune(s) es una respuesta de anticuerpo o generación de una valoración de anticuerpo y/o liberación sistémica de citocina. En algunas realizaciones, se pueden llevar a cabo estudios de graduación de dosis para establecer la cantidad terapéutica óptima de la población de nanovehículos sintéticos y/o la cantidad de adyuvantes y/o antígenos presentes en la forma de dosificación. En algunas realizaciones, los nanovehículos sintéticos y/o los adyuvantes y/o antígenos están presentes en la forma de dosificación en una cantidad eficaz para generar una respuesta inmune como se proporciona en la presente tras la administración a un individuo. En algunas realizaciones, el individuo es un ser humano. Puede ser posible determinar cantidades de los adyuvantes y/o antígenos eficaces para generar una respuesta inmune como se proporciona en la presente mediante el uso de estudios y técnicas de graduación de dosis convencionales en individuos. Las formas de dosificación de la invención pueden administrarse en una variedad de frecuencias. En una realización preferida, al menos una administración de la forma de dosificación es suficiente para generar una respuesta farmacológicamente relevante. En una realización más preferida, al menos dos administraciones, al menos tres administraciones o al menos cuatro administraciones de la forma de dosificación se utilizan para asegurar una respuesta farmacológicamente relevante.
Las composiciones y métodos descritos en la presente pueden utilizarse para inducir, mejorar, estimular, modular, dirigir o redirigir una respuesta inmune. Las composiciones y métodos descritos en la presente pueden utilizarse en el diagnóstico o profilaxis y/o tratamiento de afecciones como el cáncer, enfermedades infecciosas, enfermedades metabólicas, enfermedades degenerativas, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades inmunológicas u otros trastornos y/o afecciones. Las composiciones y métodos descritos en la presente también pueden utilizarse para la profilaxis o tratamiento de una adicción, como una adicción a la nicotina o a un narcótico. Las composiciones y métodos descritos en la presente también pueden utilizarse para la profilaxis y/o tratamiento de una afección que resulta de la exposición a una toxina, a una sustancia nociva, a una toxina medioambiental u otro agente nocivo.
En algunas realizaciones, las composiciones y métodos proporcionados pueden usarse para inducir sistémicamente citocinas, como TNF-a, IL-6 y/o IL-12 o IFN-?, IL-12 y/o IL-18. En otras realizaciones, las composiciones y métodos proporcionados pueden usarse para inducir una respuesta de anticuerpo o para generar una valoración de anticuerpo. Las respuestas inmunes como se proporcionan en la presente pueden ser específicas para un antígeno, como cualquiera de los antigenos proporcionados en la presente, preferiblemente para uno o más antígenos en una composición de la invención o que se administra de acuerdo con un método de la invención proporcionado en la presente.
Las composiciones y métodos proporcionados en la presente pueden usarse en una variedad de individuos. Los individuos incluidos en la presente pueden estar en riesgo de padecer cáncer. Los cánceres incluyen, a modo no taxativo, cáncer de mama; cáncer del tracto biliar; cáncer de vejiga; cáncer cerebral incluidos los glioblastomas y meduloblastomas; cáncer cervical; coriocarcinoma; cáncer de colon; cáncer de endometrio; cáncer esofágico; cáncer gástrico; neoplasmas hematológicos que incluyen leucemia linfocítica y mielógena aguda, por ejemplo, leucemia linfocítica crónica de linfocitos B; leucemia/linfoma linfoblástico agudo de linfocitos T; leucemia de células pilosas; leucemia mielógena crónica, mieloma múltiple; leucemias asociadas con el SIDA y leucemia/linfoma de linfocitos T adultos; neoplasmas intraepiteliales que incluyen enfermedad de Bowen y enfermedad de Paget; cáncer de hígado; cáncer de pulmón; linfomas que incluyen enfermedad de Hodgkin y linfomas linfocíticos; neuroblastomas; cáncer oral que incluye carcinoma de células escamosas; cáncer de ovarios que incluye los que surgen de las células epiteliales, células estromales, células germinativas y células mesenquimales; cáncer pancreático; cáncer de próstata; cáncer rectal; sarcomas que incluyen leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma, fibrosarcoma y osteosarcoma; cáncer de piel que incluye melanoma, carcinoma de células de Merkel, sarcoma de Kaposi, carcinoma de linfocitos Básales y cáncer de células escamosas; cáncer testicular que incluye tumores germinales como seminoma, no seminoma (teratomas, coriocarcinomas), tumores estromales y tumores de células germinativas; cáncer de tiroides que incluye adenocarcinoma de tiroides y carcinoma medular; y cáncer renal que incluye adenocarcinoma y tumor de Wilms.
Los individuos incluidos en la presente pueden estar en riesgo de padecer una infección o enfermedad infecciosa. Las infecciones o enfermedades infecciosas incluyen, a modo no taxativo, enfermedades infecciosas virales, como SIDA, varicela, resfrío común, infección por citomegalovirus, fiebre por garrapatas de Colorado, fiebre por dengue, fiebre hemorrágica por el virus de ébola, fiebre aftosa, hepatitis, herpes simple, herpes zóster, virus del papiloma humano (VPH), influenza (gripe), fiebre de Lassa, sarampión, fiebre hemorrágica de Marburgo, mononucleosis infecciosa, paperas, norovirus, poliomielitis, leucoencefalopatía multifocal progresiva, rabia, rubéola, síndrome respiratorio agudo severo (SARS), viruela, encefalitis viral, gastroenteritis viral, meningitis viral, neumonía viral, enfermedad del Nilo occidental y fiebre amarilla; enfermedades infecciosas bacterianas, como ántrax, meningitis bacteriana, botulismo, brucelosis, campilobacteriosis, enfermedad por arañazo de gato, cólera, difteria, tifus epidémico, gonorrea, impétigo, legionelosis, lepra (enfermedad de Hansen), leptoespirosis, listeriosis, enfermedad de Lyme, melioidosis, fiebre reumática, infección por Safílococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA), nocardiosis, Pertussis (tos fariña), plaga, neumonía neumocócica, psitacosis, fiebre Q, fiebre maculosa de las montañas rocosas (RMSF), salmonelosis, fiebre escarlata, shigelosis, sífilis, tétano, tracoma, tuberculosis, tularemia, fiebre tifoidea, tifus e infecciones del tracto urinario; enfermedades infecciosas parasíticas, tales como tripanosomiasis africana, amebiasis, Ascariasis, babesiasis, enfermedad de Chagas, clonorquiasis, criptosporidiosis, cisticercosis, difilobotriasis, dracunculiasis, equinococosis, enterobiasis, fascioliasis, fasciolopsiasis, filariasis, infección por amebas de vida libre, giardiasis, gnatostomiasis, himenolepiasis, isoesporiasis, Kala-azar, leishmaniasis, malaria, metagonimiasis, miasis, oncocerciasis, pediculosis, infección por oxiuros, sarna, esquistosomiasis, teniasis, toxocariasis, toxoplasmosis, triquinelosis, triquinosis, trichuriasis, tricomoniasis y tripanosomiasis; enfermedad infecciosa fúngica, como aspergilosis, blastomicosis, candidiasis, coccidioidomicosis, Criptococosis, histoplasmosis, tinea pedis (pie de atleta) y tinea cruris; enfermedades infecciosas por priones, como enfermedad de Alper, insomnio fatal familiar, síndrome de Gerstmann-Stráussler-Scheinker, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob y la variante Kuru.
Los individuos incluidos en la presente también incluyen los que padecen o se encuentran en riesgo de padecer una afección atópica, como, a modo no taxativo, alergia, asma alérgica o dermatitis atópica; asma; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC, por ejemplo, enfisema o bronquitis crónica); e infecciones crónicas debido a agentes infecciosos crónicos como leishmaniosis, candidosis o esquistosomosis crónica e infecciones causadas por plasmodios, Toxoplasma gondii, micobacterias, VIH, VHB, VHC, VEB o CMV o cualquiera de los mencionados anteriormente o cualquier individuo mencionado anteriormente.
EJEMPLOS EJEMPLO 1 Nanovehículos sintéticos con adyuvante acoplado covalentemente (Predicción) Se sintetiza Resiquimod (también conocido como R848) de acuerdo con la síntesis proporcionada en el Ejemplo 99 de la patente de los Estados Unidos 5.389.640 de Gerster et al. Se prepara el conjugado PLA-R848. Se prepara el conjugado PLA-PEG-nicotina. Se prepara PLA mediante una polimerización de apertura de anillos usando D,L-lactida (peso molecular = aproximadamente 15 KD - 18 KD). Se confirma la estructura de PLA mediante NMR. El alcohol polivinílico (peso molecular = 1 1 KD - 31 KD, 85% hidrolizado) se compra a VWR scientific.
Estos materiales se usan para preparar las siguientes soluciones: 1. Conjugado PLGA-R848 a 100 mg/mL en cloruro de metileno 2. PLA-PEG-nicotina a 100 mg/mL en cloruro de metileno 3. PLA en cloruro de metileno a 100 mg/mL, 4. Alcohol polivinílico en agua a 50 mg/mL.
La solución No. 1 (0.25 a 0.75 mL), la solución No 2 (0.25 mL) y la solución No. 3 (0.25 a 0.5 mL) se combinan en un recipiente pequeño con agua destilada (0.5 mL) y la mezcla se sónica a un 50% de amplitud durante 40 segundos usando un sonificador Branson Digital Sonifier 250. A esta emulsión se agrega la solución No. 4 (2.0 mL) y se sónica a un 35% de amplitud durante 40 segundos mediante el uso de un sonificador Branson Digital Sonifier 250 se forma la segunda emulsión. A continuación esta se agrega a un vaso de precipitación que contiene una solución amortiguadora de fosfato (30 mL) y esta mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas para formar los nanovehículos. Para lavar los nanovehículos, una porción de la dispersión de nanovehículos (7.0 mL) se transfiere a un tubo de centrífuga y se centrifuga a 5,300 g durante una hora, el sobrenadante se retira y el sedimento se vuelve a suspender en 7.0 mL de solución salina tamponada con fosfato. El procedimiento de centrifugación se repite y el sedimento se vuelve a suspender en 2.2 mL de solución salina tamponada con fosfato para un dispersión de nanovehículos final de aproximadamente 10 mg/mL.
EJEMPLO 2 Nanovehículos sintéticos con adyuvante acoplado no covalentemente (Predicción) Los nanovehículos cargados se preparan de la siguiente forma: 1 . PLA-PEG-OMe en cloruro de metileno a 100 mg/mL 2. PLA en cloruro de metileno a 100 mg/mL, 3. Bromuro de cetiltrimetilamonio (CTAB) en agua a 5 mg/mL La solución No. 1 (0.25 a 0.75 mL), la solución No. 2 (0.25 mL) y agua destilada (0.5 mL) se combinan en un recipiente pequeño y la mezcla se sónica a un 50% de amplitud durante 40 segundos usando un sonificador Branson Digital Sonifier 250. A esta emulsión se agrega la solución No. 3 (2.0 mL) y se sónica a un 35% de amplitud durante 40 segundos mediante el uso de un sonificador Branson Digital Sonifier 250 se forma la segunda emulsión. A continuación esta se agrega a un vaso de precipitación que contiene una solución amortiguadora de fosfato (30 mL) y esta mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas para formar los nanovehiculos. Para lavar los nanovehiculos, una porción de la dispersión de nanovehiculos (7.0 mL) se transfiere a un tubo de centrífuga y se centrifuga a 5,300 g durante una hora, el sobrenadante se retira y el sedimento se vuelve a suspender en 7.0 mL de solución salina tamponada con fosfato. El procedimiento de centrifugación se repite y el sedimento se vuelve a suspender en 2.2 mL de agua DI para un dispersión de nanovehiculos final de aproximadamente 10 mg/mL. Para adsorber un antígeno, en este caso ADN con CpG en los nanovehiculos, se enfría sobre hielo 1.0 mL de los nanovehiculos cargados en agua DI a 10 mg/mL. A esta suspensión enfriada se agregan 10pg de AND con CpG ODN 1826 y esta mezcla se incuba a 4°C durante 4 horas. A continuación los nanovehiculos se aislan y se lavan tal como se describió anteriormente.
EJEMPLO 3 Composición con nanovehiculos sintéticos y antígeno no acoplado (Predicción) El alcohol polivinílico (peso molecular = 1 1 KD - 31 KD, 87-89% parcialmente hidrolizado) se compró a JT Baker. El péptido de ovoalbúmina 323-339 se obtiene de Bachem Americas Inc. (3132 Kashiwa Street, Torrance CA 90505. Parte No. 4065609). Los conjugados PLGA-R848 (o PLA-R848) y PLA-PEG-Antígeno o PLA-PEG-Enlace o PLA-PEG-OMe se sintetizan y purifican.
Los materiales que anteceden se usan para preparar las siguientes soluciones: 1. Conjugado PLA-R848 o PLGA-R848 en cloruro de metileno a 100 mg/mL 2. PLA-PEG-OMe en cloruro de metileno a 100 mg/mL 3. PLA o PLGA en cloruro de metileno a 100 mg/mL 4. Alcohol polivinílico en solución amortiguadora de fosfato 100mM a pH 8 a 50 mg/mL.
La solución No. 1 (0.1 a 0.9 mL) y la solución No. 2 (0.01 a 0.50 mL) se combinan, opcionalmente también se incluye la solución No. 3 (0.1 a 0.89 mL) y luego se agrega agua destilada (0.5 mL) en un recipiente pequeño y la mezcla se sónica a un 50% de amplitud durante 40 segundos usando un sonificador Branson Digital Sonifier 250. A esta emulsión se agrega la solución No. 4 (2.0 - 3.0 mL) y se sónica a un 30% de amplitud durante 40 segundos mediante el uso de un sonificador Branson Digital Sonifier 250 se forma la segunda emulsión. A continuación esta se agrega a un vaso de precipitación que contenía una solución amortiguadora de fosfato 70mM a pH 8 (30 mL) y esta mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas para formar los nanovehículos. Para lavar los nanovehículos, una porción de la dispersión de nanovehículos (25 a 32 mL) se transfiere a un tubo de centrífuga de 50mL y se centrifuga a 9500rpm (13,800 g) durante una hora a 4°C, el sobrenadante se retira y el sedimento se vuelve a suspender en 25 a 32 mL de solución salina tamponada con fosfato. El procedimiento de centrifugación se repite y el sedimento se vuelve a suspender en solución salina tamponada con fosfato para un lograr una concentración nominal de nanovehículo final de aproximadamente 10 mg/mL.
Los nanovehículos se combinan con la cantidad necesaria de solución salina estéril para alcanzar una concentración final en un vehículo estéril y a continuación se administran a un individuo mediante inyección subcutánea o intramuscular usando una jeringa slip-tip o Luer-lock convencional.
EJEMPLO 4 Administración de nanovehículos sintéticos y antígeno no coadministrado (Predicción) Los nanovehículos sintéticos del Ejemplo 3 se formulan en un vehículo de solución salina estéril y a continuación se administran a un individuo mediante inyección subcutánea o intramuscular usando una jeringa slip-tip o Luer-lock convencional. El sujeto se expone a un antígeno ambiental (por ejemplo, polen, antígenos animales, etc.) que no se coadministra con los nanovehículos sintéticos. Se anota cualquier respuesta inmune alterada al antígeno no coadministrado que se debe a la administración de los nanovehículos sintéticos.
EJEMPLO 5 Nanovehículos sintéticos con adyuvante acoplado covalentemente Las partículas similares a virus (VLP) han recibido atención como nanovehículos para uso en vacunas y para administración de fármacos. Estas partículas similares a virus también pueden usarse para administrar adyuvantes enlazados covalentemente. Las partículas similares a virus pueden prepararse mediante una variedad de métodos, por ejemplo, como se describen en Biotechnology and Bioengineering 100(1 ), 28, (2008). El enlace covalente puede lograrse de la siguiente forma.
Se enfría sobre hielo una suspensión de partículas similares a virus en PBS (1.0 mL, 300 pg/mL). A esto se agrega el conjugado R-848 (50 mg, descrito más adelante) en PBS (0.5 mL). Se agrega clorhidrato de EDC (50 mg) y la mezcla se agita suavemente durante toda la noche a temperatura de hielo. Se retira el exceso de conjugado R848 del conjugado VLP resultante mediante diálisis.
El conjugado R848 se prepara de la siguiente forma. Se combinan R848 (5.0 gm, 1.59 X 10"2 moles) y anhídrido diglicólico (3.7 gm, 3.18 X 10"2 moles) en dimetilacetamida (10 mL). Esta solución se calienta a 120°C durante 2 horas. Después de enfriarla ligeramente, se agrega 2-propanol (25 mL) y la solución resultante se agita sobre hielo durante 1 hora. La imida se separa como un sólido blanco que se aisla mediante filtración, se lava con 2-propanol y se seca. El rendimiento de la imida de R848 es 6.45 gm (98%).
La imida de R848 (412 mg, 1.0 X 10"3 moles) y el ácido 6-hidroxicaproico (132 mg, 1 ,0 X 10"3 moles) se agitan en cloruro de metileno (5 mL). A esta suspensión se agrega 1 ,5,7-triazabiciclo[4,4,0]dec-5-eno (TBD, 278 mg, 2 X 103 moles) y a continuación la suspensión se agita durante toda la noche a temperatura ambiente. La solución clara resultante se diluye con cloruro de metileno (25 mL) y esta solución se lava con solución de ácido cítrico al 5% (2 X 25 mL). Después de secarse sobre sulfato de magnesio, la solución se filtra y se evapora al vacío para proporcionar el conjugado R848 usando en la síntesis de VLP-antígeno. La estructura esperada del conjugado R848 es la siguiente: EJEMPLO 6 El acoplamiento del nanovehiculo con et adyuvante R848 suprime la producción sistémica de citocinas inflamatorias Se inyectaron grupos de ratones subcutáneamente en las patas traseras con 100 pg de nanovehículos (NC) acoplados, no acoplados o mezclados un análogo de nucleósido de molécula pequeña y el agonista de TLR7/8 y el adyuvante R848 conocidos. La cantidad de R848 en el nanovehiculo fue 2-3% resultando en 2-3 g de R848 acoplado por inyección; la cantidad de R848 libre usado fue 20 g por inyección. Se tomó el suero murino mediante sangrado terminal y se midió la producción de citocina sistémica en el suero en diferentes intervalos de tiempo mediante ELISA (BD Biosciences). Como muestran las Figs. 1A-1 C, se observó una producción sistémica fuerte de citocinas proinflamatorias importantes TNF-a, IL-6 e IL-12 cuando se usó la mezcla R848 (NC + R848), mientras que no se detectó expresión de TNF-a, IL-6 e IL-12 cuando se usaron dos preparaciones separados de nanovehículos (NC) acoplados con R848 (NC-R848-1 y NC-R848-2). La diferencia en los niveles de expresión de cítocina pico fue > 100 veces para TNF-a e IL-6 y > 50 veces para IL-12. El nanovehiculo (NC) no acoplado a R848 (marcado como NC solo) no indujo citocinas sistémicas cuando se usó sin R848 mezclado.
EJEMPLO 7 El acoplamiento del nanovehiculo al adyuvante R848 no inhibe la producción sistémica de la citocina inmune IFN-? Aunque las citocinas proinflamatorias tempranas se asocian con efectos secundarios durante la inmunización, se sabe que la producción de otras citocinas, tales como IFN-? inmune es importante para la inducción de una respuesta inmune eficaz. Por consiguiente, se llevó a cabo un experimento idéntico al del Ejemplo 6. Se observó que la producción sistémica de la citocina inmune IFN-? (tal como se midió en el suero muhno mediante ELISA, BD Biosciences), que es decisiva para la respuesta inmune de Th1 , alcanzó el mismo nivel independientemente del uso de NC-R848 (que contenia 2 pg de R848) o NC con R848 mezclado (20 pg) (Fig. 2). Además, la producción de IFN-? mediante NP-R848 se distribuyó sobre un intervalo de tiempo más amplio.
EJEMPLO 8 La producción de IL-12 sistémico mediante los adyuvantes R848 y CpG se suprime por el acoplamiento de estos a nanovehículos Se demostró que el efecto sobre la inducción sistémica de citocina del acoplamiento de un agonista de TLR a un nanovehículo no es específico para un agonista de TLR específico. En este experimento se inocularon grupos de dos ratones mediante agonistas de TLR R848 o CpG 1826 libres (20 pg cada uno) y mediante las mismas moléculas acopladas a los nanovehículos, NC-R848 (100 pg de prep. de nanovehículo (NC), que contenía un total de 3 pg de R848) o NC-CpG (100 pg de prep. de nanovehículo (NC), que contenía un total de 5 pg de CpG 1826) y el IL-12 en suero se midió en tiempos en los sueros murrinos almacenados (ELISA, BD Biosciences). Tal como se observa en la Fig. 3, los niveles pico de IL-12 sistémica fueron 30 veces más altos mediante R848 libre que mediante NC-R848 y 20 veces más altos mediante CpG 1826 libre que mediante NC-CpG).
EJEMPLO 9 La inducción local de citocinas inmunes IFN-?, IL-12 e IL-1 aumenta fuertemente mediante el acoplamiento del adyuvante a nanovehículos, mientras se preserva adyuvante Aunque la inducción sistémica de citocinas proinflamatorias se asocia con efectos adversos de la vacunación, la inducción local de citocinas inmunes, como IFN-? o I L- 1 ß, se considera como beneficiosa en gran medida por la inducción de una respuesta inmune específica y localizada. En el experimento que se muestra en la Fig. 4, los ratones se inyectaron subcutáneamente en la pata trasera mediante los adyuvantes R848 y CpG libres (20 pg) o acoplados a nanovehículo (NC) (contenido de adyuvante 2.5-4 pg), los ganglios linfáticos (LN) drenantes (poplíteos) se retiraron en los tiempos indicados, se incubaron durante toda la noche en un medio de cultivo celular estándar y se midió la producción de citocina en los sobrenadantes celulares mediante ELISA tal como se describió anteriormente. Se observó una inducción local mucho más fuerte de citocinas Th1 IFN-? (50-100 veces, Fig. 4) e IL-12 (17 veces, Fig. 4) y la citocina relacionada con inflamasoma IL-1ß (6 veces, Fig. 4) cuando se usó NC-R848 en comparación con R848 libre (en particular, las cantidades de R848 presentes en NC-R848 fueron 5-10 veces menores que las de R848 libre). De forma similar, NC-CpG fue un inductor mucho más fuerte de citocinas inmunes locales que el CpG libre (conocido por ser extremadamente potente en este aspecto). La producción local de IFN-? fue 7-15 veces más alta en los niveles pico (Fig. 4), la producción de IL-12 fue 4 veces más alta (Fig. 4) y la producción de IL-1 ß fue 2 veces más alta (Fig. 4). La cantidad de CpG 1826 presente en NC-CpG fue 4-5 veces menor que la de CpG 1826 libre.
EJEMPLO 10 Estimulación local de ganglio linfático (LN) e inducción de proliferación celular inmune mediante el adyuvante R848 acoplado a nanovehículos (NC). pero no mediante R848 libre La hinchazón de los ganglios linfáticos drenantes (linfadenopatía) es un signo característico de la activación inmune local. Resulta de la infiltración de los LN mediante diferentes células fundamentales para la respuesta inmune innata y adaptativa. Los ratones se inyectaron subcutáneamente con NC-R848, nanovehículo (NC) solo o con NC-R848 en las patas traseras tal como se describió anteriormente. Los LN poplíteos se retiraron en los tiempos indicados (Fig. 5) y se contó la cantidad de células totales así como la población celular inmune separada. Se usó un hemocitómetro para los recuentos celulares totales y a continuación se tiñeron diferencialmente las poblaciones celulares mediante marcadores de superficie celular y se determinó el porcentaje de positivo para cada población usando FACS. DC: células dendríticas, mDC: DC mieloides, pDC: DC plasmacitoides, Mph: macrófagos, Gr: granulocitos, B: linfocitos B, T: linfocitos T, NK: linfocitos citolíticos naturales. Se usaron los siguientes marcadores para la tinción: CD11c* (DC); CD11c+B220" (mDC); CD11c+B220+ (pDC); F4/80+/Grr(Mph); F4/80 Gr1+ (Gr); B220+CD11c_ (linfocitos B); CD3+ (linfocitos T); CD3" /CD49b+ (linfocitos NK). Se observó un importante aumento en la cantidad de células totales en los LN drenantes después de la inyección NC-R848 siendo las DC, granulocitos, linfocitos B y linfocitos NK los que exhibieron el efecto más pronunciado (Fig. 5).
EJEMPLO 11 Respuesta de anticuerpo más alta para nanovehículo con adyuvante conjugado con respecto a adyuvante mezclado Materiales para formulaciones del nanovehículo Nic.R848.OP-M La sal de TFA de amida del péptido de ovoalbúmina 323-339 se compró a Bachem Americas Inc. (3132 Kashiwa Street, Torrance CA 90505. Parte No. 4064565) EL PLA con una viscosidad inherente de 0.19 dL/g se compró a Boehringer Ingelheim (Ingelheim Germany. Código de producto R202H). Se sintetizó el conjugado PLA-R848 que tiene un peso molecular de aproximadamente 2500 Da y un contenido de R848 de aproximadamente 13.6% en peso mediante un proceso de apertura dé anillos. Se sintetizó PLA-PEG-Nicotina con un PEG bloqueador terminado en nicotina de aproximadamente 3.500 Da y un bloque DL-PLA de aproximadamente 15.000 Da. El alcohol polivinilico (Peso molecular = 11.000 - 31.000, 87-89% hidrolizado) se compró a J.T. Baker (Número U232-08).
Métodos para la producción del nanovehículo Nic,R848,QP-ll Las soluciones se prepararon en la siguiente forma: Solución 1 : El péptido de ovoalbúmina 323-339 a 69 mg/mL se preparó en agua destilada a temperatura ambiente.
Solución 2: Se preparó PLA-R848 a 50 mg/mL, PLA a 25 mg/mL y PLA-PEG-Nicotina a 25 mg/mL en diclorometano disolviendo los polímeros a 100 mg/mL, combinando las solución de PLA-R848 y PLA en una relación de 2:1 y luego agregando 1 parte de la solución de PLA-PEG-Nicotina para 3 partes de la solución de PLA-R848/PLA.
Solución 3: Alcohol polivinilico a 50 mg/mL en 100 mM en agua desionizada.
Solución 4: Solución amortiguadora de fosfato 70 mM, pH 8. Primero se creó una emulsión primaria (W1/0) mediante el uso de la solución 1 y la solución 2. La solución 1 (0.1 mL) y la solución 2 (1.0 mL) se combinaron en un tubo de vidrio pequeño a presión y se sonicaron a un 50% de amplitud durante 40 segundos en un sonificador Branson Digital Sonifier 250. A continuación se formó una emulsión secundaria (W1/0 W2) mediante la adición de la solución 3 (2.0 mL) a la emulsión primaria y se sónico a un 35% de amplitud durante 40 segundos mediante el uso de un sonificador Branson Digital Sonifier 250. La emulsión secundaria se agregó a un vaso de precipitación que contenía 70 mM de solución amortiguadora de fosfato (30 mL) en un vaso de precipitación abierto de 50ml y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas para permitir que el diclorometano se evaporara y que los nanovehiculos se formaran en suspensión. Una porción de los nanovehiculos suspendidos se lavó mediante la transferencia de la suspensión de nanovehiculos a un tubo de centrífuga, la centrifugación a 5,300 rcf durante 60 minutos, la extracción del sobrenadante y la resuspensión del sedimento en solución salina tamponada con fosfato. Este procedimiento de lavado se repitió y después el sedimento se volvió a suspender en solución salina tamponada con fosfato para lograr una suspensión de nanovehiculos que tuviera una concentración nominal de 10 mg/mL en una base de polímeros. La suspensión se almacenó bajo congelación a -20°C hasta su uso.
TABLA 1 Caracterización del nanovehículo Nic,R848,OP-ll Materiales para formulaciones del nanovehículo Nic,0,OP-ll La sal de TFA de amida del péptido de ovoalbúmina 323-339 se compró a Bachem Americas Inc. (3132 Kashiwa Street, Torrance CA 90505. Parte No. 4064565). EL PLA con una viscosidad inherente de 0.19 dL/g se compró a Boehringer Ingelheim (Ingelheim Germany. Código de producto R202H). Se sintetizó PLA-PEG-Nicotina con un PEG bloqueador terminado en nicotina de aproximadamente 3,500 Da y un bloque DL-PLA de aproximadamente 15,000 Da. El alcohol polivinílico (Peso molecular = 1 1 ,000 - 31 ,000, 87-89% hidrolizado) se compró a J.T. Baker (Número U232-08).
Métodos para la producción del nanovehiculo Nic,0,OP-ll Las soluciones se prepararon en la siguiente forma: Solución 1 : El péptido de ovoalbúmina 323-339 a 69mg/mL se preparó en ácido clorhídrico 0.13N a temperatura ambiente.
J Solución 2: El PLA a 75 mg/mL y el PLA-PEG-Nicotina a 25mg/mL en diclorometano se prepararon disolviendo PLA a 100 mg/mL en diclorometano y PLA-PEG-Nicotina a 100 mg/mL en diclorometano, a continuación se combinaron 3 partes de la solución de PLA con 1 parte de la solución de PLA-PEG-Nicotina.
Solución 3: Alcohol polivinílico a 50 mg/mL en 100 mM en agua desionizada.
Solución 4: Solución amortiguadora de fosfato 70 mM, pH 8.
Primero se creó una emulsión primaria (W1/0) mediante el uso de la solución 1 y la solución 2. La solución 1 (0.1 mL) y la solución 2 (1.0 mL) se combinaron en un tubo de vidrio pequeño a presión y se sonicaron a un 50% de amplitud durante 40 segundos en un sonificador Branson Digital Sonifier 250. A continuación se formó una emulsión secundaria (W1/G7W2) mediante la adición de la solución 3 (2.0 mL) a la emulsión primaria y se sónico a un 35% de amplitud durante 40 segundos mediante el uso de un sonificador Branson Digital Sonifier 250. La emulsión secundaria se agregó a un vaso de precipitación que contenia 70 mM de solución amortiguadora de fosfato (30 mL) en un vaso de precipitación abierto de 50ml y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas para permitir que el diclorometano se evaporara y que los nanovehículos se formaran en suspensión. Una porción de los nanovehículos suspendidos se lavó mediante la transferencia de la suspensión de nanovehículos a tubos de centrífuga, la centrifugación a 5300 rcf durante 60 minutos, la extracción del sobrenadante y la resuspensión del sedimento en solución salina tamponada con fosfato. Este procedimiento de lavado se repitió y después el sedimento se volvió a suspender en solución salina tamponada con fosfato para lograr una suspensión de nanovehículos que tuviera una concentración nominal de 10 mg/mL en una base de polímeros. La suspensión se almacenó bajo congelación a -20°C hasta su uso.
TABLA 2 Caracterización de nanovehículo Resultados Valoraciones de anticuerpo antinicotina en ratones inmunizados con nanovehículo (NC) que contenía nicotina en la superficie y péptido colaborador T OP-ll con o sin R848 (5 animales/grupo; subcutáneamente, 100 pg de NC por inyección, 3 veces con intervalos de 4 semanas). Se muestran las valoraciones para los días 26 y 40 después de la 1a inmunización (ELISA contra polilisina-nicotina). Grupo 1: inmunizado con NP[Nic,R848, OP-ll] (3,1 % de R848 conjugado con NC); grupo 2: inmunizado con NP[Nic,0,OP-ll] (sin R848 unido a NC) mezclado con 20 pg de R848 libre.
Estos resultados demuestran que la conjugación de R848 a NC resulta en un efecto adyuvante más fuerte que la utilización de R848 libre mezclado con NC que no contiene R848. Cuando se usaron cantidades idénticas de dos NC, uno que contenía nicotina en la superficie, péptido colaborador T OP-ll y R848 (NC[Nic,R848, OP-ll]) y otro que contenía los mismos ingredientes, pero sin R848 (NC[Nic,0, OP-ll]) para inmunización animal, se observó una respuesta de anticuerpo más alta para R848 que se había conjugado a NC incluso si se había mezclado una cantidad sustancialmente más alta de R848 libre (>6 veces) con NP[Nic,0, OP-ll] antes de la inmunización en comparación con la cantidad de R848 conjugado a NC (Fig. 6).
EJEMPLO 12 Los nanovehículos con adyuvante atrapado resultan en una inducción sistémica de citocina proinflamatoria más baja Materiales para las formulaciones de nanovehículos La sal de acetato de amida del péptido de ovoalbúmina 323-339 se compró a Bachem Americas Inc. (3132 Kashiwa Street, Torrance CA 90505. Código de producto 4065609). El oligonucléotido de AND PS-1826 con esqueleto completamente fosforotioado que tiene la secuencia 5'-TCC ATG ACG TTC CTG ACG TT-3' con un contraióri de sodio se compró a Oligos Etc (9775 SW Commerce Circle C-6, Wilsonville, OR 97070.) EL PLA con una viscosidad inherente de 0.19 dL/g se compró a Boehringer Ingelheim (Ingelheim Germany. Código de producto R202H). Se sintetizó PLA-PEG-Nicotina con un PEG bioqueador terminado en nicotina de aproximadamente 5,000 Da y un bloque DL-PLA de aproximadamente 17,000 Da. El alcohol polivinílico (Peso molecular = 11 ,000 - 31 ,000, 87-89% hidrolizado) se compró a J.T. Baker (Número U232-08).
Métodos para la producción de nanovehículos Las soluciones se prepararon en la siguiente forma: Solución 1 : Péptido de ovoalbúmina 323 - 339 a 70 mg/mL en solución acuosa de ácido clorhídrico diluido. La solución se preparó disolviendo el péptido de ovoalbúmina en solución de ácido clorhídrico 0.13N a temperatura ambiente.
Solución 2: 0.19-IV PLA a 75 mg/mL y PLA-PEG-nicotina a 25 mg/ml en diclorometano. La solución se preparó disolviendo por separado PLA a 100 mg/mL en diclorometano y PLA-PEG-nicotina a 100 mg/mL en diclorometano, a continuación se mezclaron las soluciones agregando 3 partes de solución de PLA por cada parte de solución de PLA-PEG-nicotina.
Solución 3: Oligonucleótido (PS-1826) a 200 mg/ml en agua purificada. La solución se preparó disolviendo el oligonucleótido en agua purificada a temperatura ambiente.
Solución 4: Igual a la solución 2.
Solución 5: Alcohol polivinílico a 50 mg/mL en 100 mM de solución amortiguadora de fosfato, pH 8.
Se prepararon dos emulsiones primarias de agua en aceite separadas. W1/02 se preparó combinando la solución 1 (0.1 mL) y la solución 2 (1.0 mL) en un tubo pequeño a presión y sonicando a un 50% de amplitud durante 40 segundos en un sonificador Branson Digital Sonifier 250. W3/O4 se preparó combinando la solución 3 (0.1 mL) y la solución 4 (1.0 mL) en un tubo pequeño a presión y sonicando a un 50% de amplitud durante 40 segundos en un sonificador Branson Digital Sonifier 250. Se preparó una tercera emulsión con dos fases de emulsión internas ([W1/02, W3/04]/W5) combinando 0.5 mi de cada emulsión primaria (W1/02 y W3/04) la solución 5 (3.0 mL) y sonicando a un 30% de amplitud durante 60 segundos usando el sonicador Branson Digital Sonifier 250.
La tercera emulsión se agregó a un vaso de precipitación de 50 ml_ abierto que contenía 70 mM de solución amortiguadora de fosfato (30 ml_) pH 8 y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas para evaporar el diclorometano y formar nanovehiculos en suspensión acuosa. Una porción de los nanovehiculos se lavó mediante la transferencia de la suspensión a un tubo de centrífuga, la centrifugación a 13,800 rcf durante una hora, la extracción del sobrenadante y la resuspensión del sedimento en solución salina tamponada con fosfato. El procedimiento de lavado se repitió y el sedimento se volvió a suspender en solución salina tamponada con fosfato para un dispersión de nanovehículo final de aproximadamente 10 mg/mL.
Las cantidades de oligonucleótido y péptido en el nanovehículo se determinaron mediante análisis HPLC. La masa seca total de nanovehículo por mL de suspensión se determinó mediante un método gravimétrico y se ajustó hasta a 5 mg/mL. Las partículas se almacenaron como suspensiones refrigeradas hasta su uso.
TABLA 3 Caracterización de nanovehículo Resultados Se indujeron TNF-a e IL-6 en los sueros de animales inoculados con NC-CpG y CpG libre. Los grupos de animales se inocularon (subcutáneamente) con 100 pg de NC-CpG (que contenía 5% de CpG-1826) o con 5 pg de CpG-1826 libre. En diferentes puntos de tiempo posinoculación se recogió suero de los animales (3/grupo) mediante sagrado terminal, se almacenó y se sometió a ensayo para determinar la presencia de citocina en ELISA (BD).
Los resultados demuestran que atrapar el adyuvante dentro del nanovehiculo (NC) resulta en una inducción sistémica de citocina proinflamatoria inmediata más baja que con la utilización del adyuvante libre. Cuando se usaron cantidades idénticas de un adyuvante CpG, atrapado en NC o libre para inoculación, se observó una inducción sustancialmente más alta de TNF-a e IL-6 en el suero animal para CpG libre en comparación con CpG atrapado en NC (Figs. 7A-7B).
EJEMPLO 13 Los nanovehículos con adyuvante atrapado resultan en una inducción sistémica de citocinas inmunes similar o más alta a largo plazo Materiales para las formulaciones de nanovehículos La sal de acetato de amida del péptido de ovoalbúmina 323-339 se compró a Bachem Americas Inc. (3132 Kashiwa Street, Torrance CA 90505, Código de producto 4065609). El oligonucléotido de AND PS-1826 con esqueleto completamente fosforotioado que tiene la secuencia 5'-TCC ATG ACG TTC CTG ACG TT-3' con un contraión de sodio se compró a Oligos Etc (9775 SW Commerce Circle C-6, Wilsonville, OR 97070.) El PLA con una viscosidad inherente de 0.21 dL/g se compró a SurModics Pharmaceuticals (756 Tom Martin Drive, Birmingham, AL 35211. Código de producto 100 DL 2A). Se sintetizó PLA-PEG-Nicotina con un PEG bloqueador terminado en nicotina de aproximadamente 5.000 Da y un bloque DL-PLA de aproximadamente 17,000 Da. El alcohol polivinílico (Peso molecular = 11.000 - 31 ,000, 87-89% hidrolizado) se compró a J.T. Baker (Número U232-08).
Métodos para la producción de nanovehículos Las soluciones se prepararon en la siguiente forma: Solución 1 : Péptido de ovoalbúmina 323 - 339 a 35 mg/mL en solución acuosa de ácido clorhídrico diluido. La solución se preparó disolviendo el péptido de ovoalbúmina en solución de ácido clorhídrico 0.13 N a temperatura ambiente.
Solución 2: 0.21 -IV PLA a 75 mg/mL y PLA-PEG-nicotina a 25 mg/ml en diclorometano. La solución se preparó disolviendo por separado PLA a 100 mg/mL en diclorometano y PLA-PEG-nicotina a 100 mg/mL en diclorometano, a continuación se mezclaron las soluciones agregando 3 partes de solución de PLA por cada parte de solución de PLA-PEG-nicotina.
Solución 3: Oligonucléotido (PS-1826) a 200 mg/ml en agua purificada. La solución se preparó disolviendo el oligonucleótido en agua purificada a temperatura ambiente.
Solución 4: Igual a la solución No. 2.
Solución 5: Alcohol polivinílico a 50 mg/mL en 100 mM de solución amortiguadora de fosfato, pH 8.
Se prepararon dos emulsiones primarias de agua en aceite separadas. W1/02 se preparó combinando la solución 1 (0.2 mL) y la solución 2 (1.0 mL) en un tubo pequeño a presión y sonicando a un 50% de amplitud durante 40 segundos en un sonificador Branson Digital Sonifier 250. W3/O4 se preparó combinando la solución 3 (0.1 mL) y la solución 4 (1.0 mL) en un tubo pequeño a presión y sonicando a un 50% de amplitud durante 40 segundos en un sonificador Branson Digital Sonifier 250. Se preparó una tercera emulsión con dos emulsiones internas ([W1/02, W3/04]/W5) combinando 0.55 mi de cada emulsión primaria (W1/02 y W3/04) la solución 5 (3.0 mL) y sonicando a un 30% de amplitud durante 60 segundos usando el sonicador Branson Digital Sonifier 250.
La tercera emulsión se agregó a un vaso de precipitación de 50 mL abierto que contenía 70 mM de solución amortiguadora de fosfato (30 mL) pH 8 y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas para evaporar el diclorometano y formar nanovehículos en suspensión acuosa. Una porción de los nanovehículos se lavó mediante la transferencia de la suspensión a un tubo de centrífuga, la centrifugación a 13,800 rcf durante una hora, la extracción del sobrenadante y la resuspensión del sedimento en solución salina tamponada con fosfato. El procedimiento de lavado se repitió y el sedimento se volvió a suspender en solución salina tamponada con fosfato para un dispersión de nanovehículo final de aproximadamente 10 mg/mL Las cantidades de oligonucleótido y péptido en el nanovehículo se determinaron mediante análisis HPLC. La masa seca total de nanovehículo por mL de suspensión se determinó mediante un método gravimétrico y se ajustó hasta a 5 mg/mL. Las partículas se almacenaron como suspensiones refrigeradas hasta su uso.
TABLA 4 Caracterización de nanovehículo Resultados Se indujeron IFN-? e IL-12 en los sueros de animales inoculados con NC-CpG y CpG libre. Los grupos de animales se inocularon (subcutáneamente) con 100 pg de NC-CpG (que contenía 6% de CpG-1826) o con 6 pg de CpG-1826 libre. A las 24 horas posinoculación se recogió suero de los animales (3/grupo) mediante sagrado terminal, se almacenó y se sometió a ensayo para determinar la presencia de citocina en ELISA (BD).
Estos resultados demuestran que atrapar el adyuvante dentro de los nanovehículos resulta en una inducción sistémica de citocinas inmunes similar o incluso más alta a largo plazo en comparación con la utilización de adyuvante libre. Cuando se usaron cantidades idénticas de un adyuvante CpG, atrapado en NC o libre para inoculación animal, se observó un nivel similar de inducción de IFN-? sistémica a largo plazo y una inducción más alta de IL-12 en el suero animal (Fig. 8).
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (64)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un método que comprende: proporcionar una dosis de adyuvante y una dosis de antígeno, donde al menos una porción de la dosis de adyuvante se acopla a nanovehículos sintéticos, generar un valoración de anticuerpo contra el antígeno a través de la administración de la dosis de adyuvante y la dosis de antígeno a un individuo y elegir la dosis de adyuvante que sea menor que una dosis separada de adyuvante que resulta en una valoración de anticuerpo similar a la generada a través de la administración de la dosis de adyuvante y la dosis de antígeno al individuo.
2. - El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el adyuvante comprende un agonista para receptores tipo Toll 3, 4, 5, 7, 8 ó 9 o una combinación de estos.
3. - El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el adyuvante comprende un agonista para receptores tipo Toll 3, un agonista para receptores tipo Toll 7 y 8 o un agonista para receptor tipo Toll 9.
4.- El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque el adyuvante comprende R848, ADN inmunoestimulador o ARN inmunoestimulador.
5.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado además porque la dosis de adyuvante comprende dos o más tipos de adyuvantes.
6. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado además porque una porción de la dosis de adyuvante no se acopla a los nanovehículos sintéticos.
7. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado además porque más de un tipo de antígeno se administran al individuo.
8. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado además porque al menos una porción de la dosis de antígeno(s) se acopla a los nanovehículos sintéticos.
9. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado además porque al menos una porción de la dosis de antígeno(s) no se acopla a los nanovehículos sintéticos.
10. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado además porque al menos una porción de la dosis de antígeno(s) se coadministra con los nanovehículos sintéticos.
11. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado además porque al menos una porción de la dosis de antígeno(s) no se coadministra con los nanovehículos sintéticos.
12. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11 , caracterizado además porque el antígeno(s) comprende un antígeno de linfocitos B y/o un antígeno de linfocitos T.
13.- El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque el antígeno de linfocitos T comprende un antígeno de linfocitos T colaboradores.
14 - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11 , caracterizado además porque el antígeno(s) comprende un antígeno de linfocitos B o un antígeno de linfocitos T y un antígeno de linfocitos T colaboradores.
15. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, caracterizado además porque la administración es a través de una vía que comprende administración subcutánea, intramuscular, intradermal, oral, intranasal, transmucosal, rectal; oftálmica, transdermal o transcutánea o una combinación de estas.
16. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, caracterizado además porque los nanovehículos sintéticos comprenden nanopartículas lipídicas, nanopartículas poliméricas, nanopartículas metálicas, emulsiones a base de tensioactivos, dendrímeros, fulerenos, nanocables, partículas similares a virus, partículas peptídicas o proteicas, nanopartículas que comprenden una combinación de nanomateriales, nanopartículas esferoidales, nanopartículas cuboidales, nanopartículas piramidales, nanopartículas oblongas, nanopartículas cilindricas o nanopartículas toroidales.
17. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, caracterizado además porque los nanovehículos sintéticos comprenden uno o más polímeros.
18.- El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque los uno o más polímeros comprenden un poliéster.
19.- El método de conformidad con la reivindicación 17 ó 18, caracterizado además porque el uno o más polímeros comprenden o comprenden además un poliéster acoplado a un polímero hidrófilo.
20. - El método de conformidad con la reivindicación 18 ó 19, caracterizado además porque el poliéster comprende un ácido poliláctico, un ácido poliglicólico, un ácido poliláctico coglicólico o policaprolactona.
21. - El método de conformidad con la reivindicación 19 ó 20, caracterizado además porque el polímero hidrófilo comprende un poliéter.
22. - El método de conformidd con la reivindicación 21 , caracterizado además porque el poliéter comprende polietilenglicol.
23.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-22, caracterizado además porque al menos una forma de dosificación comprende la dosis de adyuvante.
24. - El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque una vacuna comprende la(s) forma(s) de dosificación.
25. - El método de conformidad con la reivindicación 23 ó 24, caracterizado además porque más de una forma de dosificación comprenden la dosis de adyuvante y las más de una forma de dosificación se coadministran.
26. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-25, caracterizada además porque el individuo padece cáncer, una enfermedad infecciosa, un enfermedad metabólica no autoinmune, una enfermedad degenerativa, una adicción y una afección atópica, asma; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o una infección crónica.
27. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-26, caracterizado además porque el antígeno comprende nicotina.
28. - Un método que comprende: proporcionar una dosis de adyuvante, donde al menos una porción de la dosis de adyuvante se acopla a nanovehículos sintéticos, generar una liberación sistémica de citocina a través de la administración de la dosis de adyuvante a un individuo, y elegir la dosis de adyuvante que sea mayor que una dosis separada de adyuvante que resulta en una liberación sistémica de citocina similar a la generada a través de la administración de la dosis de adyuvante al individuo.
29. - El método de conformidad con la reivindicación 28, caractrizado además porque el adyuvante comprende un agonista para receptores tipo Toll 3, 4, 5, 7, 8 ó 9 o una combinación de estos.
30. - El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado además porque el adyuvante comprende un agonista para receptores tipo Toll, 3, un agonista para receptores tipo Toll 7 y 8 o un agonista para receptor tipo Toll 9.
31.- El método de conformdiad con la reivindicación 30, caracterizado además porque el adyuvante comprende R848, ADN inmunoestimulador o ARN inmunoestimulador.
32.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28-31 , caracterizado además porque la dosis de adyuvante comprende dos o más tipos de adyuvantes.
33. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28-32, caracterizado además porque una porción de la dosis de adyuvante no se acopla a los nanovehículos sintéticos.
34. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28-33, caracterizado además porque más de un tipo de antígeno se administran al individuo.
35. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28-34, caracterizado además porque al menos una porción de la dosis de antígeno(s) se acopla a los nanovehículos sintéticos.
36. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28-34, caracterizado además porque al menos una porción de la dosis de antígeno(s) no se acopla a los nanovehículos sintéticos.
37.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28-34, caracterizado además porque al menos una porción de la dosis de antígeno(s) se coadministra con los nanovehículos sintéticos.
38.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28-34, caracterizado además porque al menos una porción de la dosis de antígeno(s) no se coadministra con los nanovehículos sintéticos.
39. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28-38, caracterizado además porque el/los antígeno(s) comprende un antígeno de linfocitos B y/o un antígeno de línfocitos T.
40. - El método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque el antígeno de linfocitos T comprende un antígeno de linfocitos T colaboradores.
41. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28-38, caracterizado además porque el/los antígeno(s) comprende un antígeno de linfocitos B o un antígeno de linfocitos T y un antígeno de linfocitos T colaboradores.
42 - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28-41 , caracterizado además porque la administración es a través de una vía que comprende administración subcutánea, intramuscular, intradermal, oral, intranasal, transmucosal, rectal; oftálmica, transdermal o transcutánea o una combinación de estas.
43.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28-42, caracterizado además porque los nanovehículos sintéticos comprenden nanopartículas lipídicas, nanopartículas poliméricas, nanopartículas metálicas, emulsiones a base de tensioactivos, dendrímeros, fulerenos, nanocables, partículas similares a virus, partículas peptídícas o proteicas, nanopartículas que comprenden una combinación de nanomateriales, nanopartículas esferoidales, nanopartículas cuboidales, nanopartículas piramidales, nanopartículas oblongas, nanopartículas cilindricas o nanopartículas toroidales.
44.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28-42, caracterizado además porque los nanovehículos sintéticos comprenden uno o más polímeros.
45. - El método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado además porque los uno o más polímeros comprenden un poliéster.
46. - El método de conformidad con la reivindicación 44 ó 45, caracterizado además porque el uno o más polímeros comprenden o comprenden además un poliéster acoplado a un polímero hidrófilo.
47. - El método de conformidad con la reivindicación 45 ó 46, caracterizado además porque el poliéster comprende un ácido poliláctico, un ácido poliglicólico, un ácido poliláctico coglicólico o policaprolactona.
48. - El método de conformidad con la reivindicación 46 ó 47, caracterizado además porque el polímero hidrófilo comprende un poliéter.
49. - El método de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado además porque el poliéter comprende polietilenglicol.
50. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28-49, caracterizado además porque al menos una forma de dosificación comprende la dosis de adyuvante.
51.- El método de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado además porque una vacuna comprende la(s) forma(s) de dosificación.
52 - El método de conformidad con la reivindicación 50 ó 51 , caracterizado además porque más de una forma de dosificación comprenden la dosis de adyuvante y las más de una forma de dosificación se coadministran.
53. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28-52, caracterizado además porque el individuo padece cáncer, una enfermedad infecciosa, un enfermedad metabólica no autoinmune, una enfermedad degenerativa, una adicción y una afección atópica, asma; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o una infección crónica.
54. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 34-53, caracterizado además porque el antígeno comprende nicotina.
55. - El método de conformidad con la reivindicación 1 ó 34, caracterizado además proque la dosis de adyuvante comprende R848 y la dosis de antígeno comprende nicotina y un antígeno de linfocitos T colaboradores, donde la nicotina y el antígeno de linfocitos T colaboradores también se acoplan a los nanovehículos sintéticos y donde los nanovehículos sintéticos comprenden uno o más polímeros.
56. - El método de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado además porque los uno o más polímeros comprenden un poliéster acoplado a un polímero hidrófilo.
57.- El método de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado además porque el polímero hidrófilo comprende un poliéter.
58.- El método de conformidad con la reivindicación 56 ó 57, caracterizado además porque el poliéster comprende un ácido poliláctico, un ácido poliglicólico, un ácido poliláctico coglicólico o policaprolactona.
59.- El método de conformidad con la reivindicación 57 ó 58, caracterizado además porque el poliéter comprende polietilenglicol.
60.- Una dosis de adyuvante y una dosis de antígeno como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, o dosis de adyuvante como se define en cualquiera de las reivindicaciones 28 a 59, para usarse en terapia o profilaxis.
61. - Una dosis de adyuvante y una dosis de antígeno como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, o una dosis de adyuvante como se define en cualquiera de las reivindicaciones 28 a 59, para usarse en un método como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 59.
62. - Una dosis de adyuvante y una dosis de antígeno tales como se definieron en cualquiera de las reivindicaciones 1-27 o una dosis de adyuvante tal como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 28-59, para usarse en un método para tratar el cáncer, una enfermedad infecciosa, una enfermedad metabólica no autoinmune, una enfermedad degenerativa, una adicción y una afección atópica, asma; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o un infección crónica.
63. - La(s) dosis de conformidad con la reivindicación 62, caracterizada(s) además porque el método comprende la administración de la(s) dosis a través de una vía que comprende administración subcutánea, intramuscular, íntradermal, oral, intranasal, transmucosal, rectal; oftálmica, transdermal o transcutánea o una combinación de estas.
64. - El uso de una dosis de adyuvante y una dosis de antígeno como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, o una dosis de adyuvante como se define en cualquiera de las reivindicaciones 28 a 59, para la producción de un medicamento para usarse en un método como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 59.
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