RU2653504C2 - Ингибиторы тирозинкиназы брутона - Google Patents
Ингибиторы тирозинкиназы брутона Download PDFInfo
- Publication number
- RU2653504C2 RU2653504C2 RU2016126178A RU2016126178A RU2653504C2 RU 2653504 C2 RU2653504 C2 RU 2653504C2 RU 2016126178 A RU2016126178 A RU 2016126178A RU 2016126178 A RU2016126178 A RU 2016126178A RU 2653504 C2 RU2653504 C2 RU 2653504C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methyl
- amino
- phenoxy
- pyrazol
- phenyl
- Prior art date
Links
- 108010029445 Agammaglobulinaemia Tyrosine Kinase Proteins 0.000 title claims abstract description 8
- 102000001714 Agammaglobulinaemia Tyrosine Kinase Human genes 0.000 title claims abstract 3
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 title 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 245
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 54
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 20
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims abstract description 19
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 12
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229910052760 oxygen Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims abstract 2
- -1 2,3-difluoro-phenoxy Chemical group 0.000 claims description 73
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 64
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 19
- 229940124291 BTK inhibitor Drugs 0.000 claims description 11
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 11
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 11
- POEKHXLXMDTWCC-UHFFFAOYSA-N [5-amino-1-[4-(2,3-difluorophenoxy)-2-methylphenyl]pyrazol-4-yl]-(4-bromo-1H-indol-2-yl)methanone Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(C=C1)OC1=C(C(=CC=C1)F)F)C)C(=O)C=1NC2=CC=CC(=C2C1)Br POEKHXLXMDTWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 claims description 6
- GWSLLIVSORPVSL-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[5-amino-4-[4-(1H-pyrazol-4-yl)-1H-indole-2-carbonyl]pyrazol-1-yl]-3-methylphenoxy]benzonitrile Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(OC=2C=C(C#N)C=CC2)C=C1)C)C(=O)C=1NC2=CC=CC(=C2C1)C=1C=NNC1 GWSLLIVSORPVSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IWPIYCRNKUKHCZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[5-amino-4-[4-(cyanomethyl)-1H-indole-2-carbonyl]pyrazol-1-yl]-3-methylphenoxy]benzonitrile Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(OC=2C=C(C#N)C=CC2)C=C1)C)C(=O)C=1NC2=CC=CC(=C2C1)CC#N IWPIYCRNKUKHCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- JBYUIVOVDQQFNM-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[5-amino-4-[4-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1H-indole-2-carbonyl]pyrazol-1-yl]-3-methylphenoxy]benzonitrile Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(OC=2C=C(C#N)C=CC2)C=C1)C)C(=O)C=1NC2=CC=CC(=C2C1)CC1=CC(=CC=C1)OC JBYUIVOVDQQFNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YAIBJAVZDXUHCI-UHFFFAOYSA-N [5-amino-1-[4-(2,3-difluorophenoxy)-2-methylphenyl]pyrazol-4-yl]-(4-pyridin-2-yl-1H-indol-2-yl)methanone Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(C=C1)OC1=C(C(=CC=C1)F)F)C)C(=O)C=1NC2=CC=CC(=C2C1)C1=NC=CC=C1 YAIBJAVZDXUHCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KXOPUJVHXSJDAQ-UHFFFAOYSA-N [5-amino-1-[4-(2,3-difluorophenoxy)-2-methylphenyl]pyrazol-4-yl]-(4-thiophen-2-yl-1H-indol-2-yl)methanone Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(C=C1)OC1=C(C(=CC=C1)F)F)C)C(=O)C=1NC2=CC=CC(=C2C1)C=1SC=CC1 KXOPUJVHXSJDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VQARORKCOGEDGE-UHFFFAOYSA-N [5-amino-1-[4-(2,3-difluorophenoxy)-2-methylphenyl]pyrazol-4-yl]-(4-thiophen-3-yl-1H-indol-2-yl)methanone Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(C=C1)OC1=C(C(=CC=C1)F)F)C)C(=O)C=1NC2=CC=CC(=C2C1)C1=CSC=C1 VQARORKCOGEDGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FUJJFEFRZDEISC-UHFFFAOYSA-N [5-amino-1-[4-(2,3-difluorophenoxy)-2-methylphenyl]pyrazol-4-yl]-[4-(morpholin-4-ylmethyl)-1H-indol-2-yl]methanone Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(C=C1)OC1=C(C(=CC=C1)F)F)C)C(=O)C=1NC2=CC=CC(=C2C1)CN1CCOCC1 FUJJFEFRZDEISC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- NAWHEYDAFLUHAV-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[5-amino-1-[4-(2,3-difluorophenoxy)-2-methylphenyl]pyrazole-4-carbonyl]-1H-indol-4-yl]benzonitrile Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(C=C1)OC1=C(C(=CC=C1)F)F)C)C(=O)C=1NC2=CC=CC(=C2C1)C=1C=C(C#N)C=CC1 NAWHEYDAFLUHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FZJGOTBZVRGSID-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[5-amino-4-[4-(morpholine-4-carbonyl)-1H-indole-2-carbonyl]pyrazol-1-yl]-3-methylphenoxy]benzonitrile Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(OC=2C=C(C#N)C=CC2)C=C1)C)C(=O)C=1NC2=CC=CC(=C2C1)C(=O)N1CCOCC1 FZJGOTBZVRGSID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VFAHEARSTFKMQJ-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-[5-amino-1-[4-(2,3-difluorophenoxy)-2-methylphenyl]pyrazole-4-carbonyl]-1H-indol-4-yl]methyl]benzonitrile Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(C=C1)OC1=C(C(=CC=C1)F)F)C)C(=O)C=1NC2=CC=CC(=C2C1)CC=1C=C(C#N)C=CC1 VFAHEARSTFKMQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WGLCBKNWEGTCCD-UHFFFAOYSA-N [5-amino-1-[4-(2,3-difluorophenoxy)-2-methylphenyl]pyrazol-4-yl]-(4-benzyl-1H-indol-2-yl)methanone Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(C=C1)OC1=C(C(=CC=C1)F)F)C)C(=O)C=1NC2=CC=CC(=C2C1)CC1=CC=CC=C1 WGLCBKNWEGTCCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MUPLJZFONZJFBJ-UHFFFAOYSA-N [5-amino-1-[4-(2,3-difluorophenoxy)-2-methylphenyl]pyrazol-4-yl]-(4-phenyl-1H-indol-2-yl)methanone Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(C=C1)OC1=C(C(=CC=C1)F)F)C)C(=O)C=1NC2=CC=CC(=C2C1)C1=CC=CC=C1 MUPLJZFONZJFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MOSLPCCIYOIGCM-UHFFFAOYSA-N [5-amino-1-[4-(2,3-difluorophenoxy)-2-methylphenyl]pyrazol-4-yl]-(4-pyrazol-1-yl-1H-indol-2-yl)methanone Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(C=C1)OC1=C(C(=CC=C1)F)F)C)C(=O)C=1NC2=CC=CC(=C2C1)N1N=CC=C1 MOSLPCCIYOIGCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GTHMJPSFOVOCIS-UHFFFAOYSA-N [5-amino-1-[4-(2,3-difluorophenoxy)-2-methylphenyl]pyrazol-4-yl]-[4-(1h-pyrazol-4-yl)-1h-indol-2-yl]methanone Chemical compound C=1C=C(N2C(=C(C(=O)C=3NC4=CC=CC(=C4C=3)C3=CNN=C3)C=N2)N)C(C)=CC=1OC1=CC=CC(F)=C1F GTHMJPSFOVOCIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JLQSKNLWSRKMTA-UHFFFAOYSA-N [5-amino-1-[4-(2,3-difluorophenoxy)-2-methylphenyl]pyrazol-4-yl]-[4-(3-chlorophenyl)-1H-indol-2-yl]methanone Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(C=C1)OC1=C(C(=CC=C1)F)F)C)C(=O)C=1NC2=CC=CC(=C2C1)C1=CC(=CC=C1)Cl JLQSKNLWSRKMTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- CUVYYWGTVSAMJR-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[5-amino-4-[4-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)-1H-indole-2-carbonyl]pyrazol-1-yl]-3-methylphenoxy]benzonitrile Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(OC=2C=C(C#N)C=CC2)C=C1)C)C(=O)C=1NC2=CC=CC(=C2C1)C(=O)N1CCN(CC1)C CUVYYWGTVSAMJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 claims description 3
- CXICPUAWVYSMKM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[5-amino-1-[4-(2,3-difluorophenoxy)-2-methylphenyl]pyrazole-4-carbonyl]-1H-indole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C=2C=C(NC2C=CC1)C(=O)C=1C=NN(C1N)C1=C(C=C(C=C1)OC1=C(C(=CC=C1)F)F)C CXICPUAWVYSMKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- QWWSDFMIXCJUAQ-UHFFFAOYSA-N 2-[5-amino-1-[4-(3-cyanophenoxy)-2-methylphenyl]pyrazole-4-carbonyl]-N-methyl-1H-indole-4-carboxamide Chemical compound CNC(=O)C=1C=2C=C(NC2C=CC1)C(=O)C=1C=NN(C1N)C1=C(C=C(C=C1)OC1=CC(=CC=C1)C#N)C QWWSDFMIXCJUAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PTLVZCZHVZQWMR-UHFFFAOYSA-N [2-[5-amino-1-[4-(2,3-difluorophenoxy)-2-methylphenyl]pyrazole-4-carbonyl]-1H-indol-4-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(C=C1)OC1=C(C(=CC=C1)F)F)C)C(=O)C=1NC2=CC=CC(=C2C1)C(=O)N1CCOCC1 PTLVZCZHVZQWMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims 2
- 229940125814 BTK kinase inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 27
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 16
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 abstract description 12
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 abstract description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 230000003844 B-cell-activation Effects 0.000 abstract description 3
- 239000005864 Sulphur Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 116
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 105
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 57
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 53
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 43
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 42
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 39
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 39
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 29
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 29
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 25
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 23
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002585 base Substances 0.000 description 21
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 16
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 102100029823 Tyrosine-protein kinase BTK Human genes 0.000 description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 14
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 14
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 14
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 13
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 13
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 12
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- SZXSHUUAJXMWFI-UHFFFAOYSA-N [5-amino-1-[4-(2,3-difluorophenoxy)-2-methylphenyl]pyrazol-4-yl]-[1-(benzenesulfonyl)-4-bromoindol-2-yl]methanone Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(C=C1)OC1=C(C(=CC=C1)F)F)C)C(=O)C=1N(C2=CC=CC(=C2C1)Br)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SZXSHUUAJXMWFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 10
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 10
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 10
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 8
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 7
- 238000002866 fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- KLEFUUXMUAHGKB-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[5-amino-4-(4-bromo-1H-indole-2-carbonyl)pyrazol-1-yl]-3-methylphenoxy]benzonitrile Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(OC=2C=C(C#N)C=CC2)C=C1)C)C(=O)C=1NC2=CC=CC(=C2C1)Br KLEFUUXMUAHGKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DHCLVCXQIBBOPH-UHFFFAOYSA-N Glycerol 2-phosphate Chemical compound OCC(CO)OP(O)(O)=O DHCLVCXQIBBOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 150000008360 acrylonitriles Chemical class 0.000 description 6
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 6
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 6
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XSRYYYNEPAUUFT-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[5-amino-4-[1-(benzenesulfonyl)-4-bromoindole-2-carbonyl]pyrazol-1-yl]-3-methylphenoxy]benzonitrile Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(OC=2C=C(C#N)C=CC2)C=C1)C)C(=O)C=1N(C2=CC=CC(=C2C1)Br)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 XSRYYYNEPAUUFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 5
- ZBTNKROWHJMNKI-UHFFFAOYSA-N [4-(2,3-difluorophenoxy)-2-methylphenyl]hydrazine Chemical compound FC1=C(OC2=CC(=C(C=C2)NN)C)C=CC=C1F ZBTNKROWHJMNKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 5
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 5
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 5
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 5
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 5
- OAPDLBHLMVYMCW-UHFFFAOYSA-M sodium;2-(3-benzoylphenyl)propanoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 OAPDLBHLMVYMCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N sphos Chemical group COC1=CC=CC(OC)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 5
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 5
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 4
- PVAMHOONAIIIFK-BUHFOSPRSA-N (e)-2-[1-(benzenesulfonyl)-4-bromoindole-2-carbonyl]-3-(dimethylamino)prop-2-enenitrile Chemical compound CN(C)\C=C(/C#N)C(=O)C1=CC2=C(Br)C=CC=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 PVAMHOONAIIIFK-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 4
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazol-5-amine Chemical compound NC=1C=CNN=1 JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NSMZCUAVEOTJDS-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methyl-1-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC=C1[N+]([O-])=O NSMZCUAVEOTJDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 4
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 4
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 4
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 4
- ZAHJGURGEVHXHU-UHFFFAOYSA-N [1-(benzenesulfonyl)indol-4-yl]methanol Chemical compound C1=CC=2C(CO)=CC=CC=2N1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 ZAHJGURGEVHXHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 4
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 4
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 4
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- MXQOYLRVSVOCQT-UHFFFAOYSA-N palladium;tritert-butylphosphane Chemical compound [Pd].CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C.CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C MXQOYLRVSVOCQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- ZFQBBCIAWUCRRC-UHFFFAOYSA-N 1,2-difluoro-3-(3-methyl-4-nitrophenoxy)benzene Chemical compound FC1=C(OC2=CC(=C(C=C2)[N+](=O)[O-])C)C=CC=C1F ZFQBBCIAWUCRRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HYIILAIRILILNO-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-4-(chloromethyl)indole Chemical compound ClCC1=C2C=CN(C2=CC=C1)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 HYIILAIRILILNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LHOAMSLAJCDGAB-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-4-(morpholin-4-ylmethyl)indole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC2=C(CN3CCOCC3)C=CC=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 LHOAMSLAJCDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QCCBNNLEOMQTEX-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydrazinyl-3-methylphenoxy)benzonitrile Chemical compound N(N)C1=C(C=C(OC=2C=C(C#N)C=CC2)C=C1)C QCCBNNLEOMQTEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JTOZPNZSZYGIQJ-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(benzenesulfonyl)-4-(morpholin-4-ylmethyl)indol-2-yl]-3-oxopropanenitrile Chemical compound C1=CC=C2N(S(=O)(=O)C=3C=CC=CC=3)C(C(CC#N)=O)=CC2=C1CN1CCOCC1 JTOZPNZSZYGIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OPLOXMXCELACEE-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(benzenesulfonyl)-4-bromoindol-2-yl]-3-oxopropanenitrile Chemical compound N#CCC(=O)C1=CC=2C(Br)=CC=CC=2N1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 OPLOXMXCELACEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XNUGGPLAKVXVEZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[5-amino-4-[1-(benzenesulfonyl)-4-(cyanomethyl)indole-2-carbonyl]pyrazol-1-yl]-3-methylphenoxy]benzonitrile Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(OC=2C=C(C#N)C=CC2)C=C1)C)C(=O)C=1N(C2=CC=CC(=C2C1)CC#N)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 XNUGGPLAKVXVEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVZKUEJKTCNQMK-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[5-amino-4-[1-(benzenesulfonyl)-4-[(3-methoxyphenyl)methyl]indole-2-carbonyl]pyrazol-1-yl]-3-methylphenoxy]benzonitrile Chemical compound COC1=CC=CC(CC2=C3C=C(N(C3=CC=C2)S(=O)(=O)C2=CC=CC=C2)C(=O)C2=C(N)N(N=C2)C2=C(C)C=C(OC3=CC=CC(=C3)C#N)C=C2)=C1 BVZKUEJKTCNQMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZDXAHPFJCDRTCO-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-[5-amino-1-[4-(2,3-difluorophenoxy)-2-methylphenyl]pyrazole-4-carbonyl]-1-(benzenesulfonyl)indol-4-yl]methyl]benzonitrile Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(C=C1)OC1=C(C(=CC=C1)F)F)C)C(=O)C=1N(C2=CC=CC(=C2C1)CC=1C=C(C#N)C=CC1)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 ZDXAHPFJCDRTCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CQKXXNFORPNTFA-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-difluorophenoxy)-2-methylaniline Chemical compound C1=C(N)C(C)=CC(OC=2C(=C(F)C=CC=2)F)=C1 CQKXXNFORPNTFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FQKTYTFPWQSDLS-UHFFFAOYSA-N 4-[[1-(benzenesulfonyl)indol-4-yl]methyl]morpholine Chemical compound O=S(=O)(N1C=CC2=C(CN3CCOCC3)C=CC=C12)C1=CC=CC=C1 FQKTYTFPWQSDLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100025137 Early activation antigen CD69 Human genes 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 101000934374 Homo sapiens Early activation antigen CD69 Proteins 0.000 description 3
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YSFBMHBARNTRBL-UHFFFAOYSA-N [1-(benzenesulfonyl)indol-4-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)N1C=CC2=C(C=CC=C12)C(=O)N1CCOCC1 YSFBMHBARNTRBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYJJVMBPXWKBSE-UHFFFAOYSA-N [5-amino-1-[4-(2,3-difluorophenoxy)-2-methylphenyl]pyrazol-4-yl]-[1-(benzenesulfonyl)-4-(1-methylpyrazol-3-yl)indol-2-yl]methanone Chemical compound CN1C=CC(=N1)C1=C2C=C(N(C2=CC=C1)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1)C(=O)C1=C(N)N(N=C1)C1=C(C)C=C(OC2=C(F)C(F)=CC=C2)C=C1 FYJJVMBPXWKBSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GWPLMPUZVDTVKR-UHFFFAOYSA-N [5-amino-1-[4-(2,3-difluorophenoxy)-2-methylphenyl]pyrazol-4-yl]-[1-(benzenesulfonyl)-4-(morpholin-4-ylmethyl)indol-2-yl]methanone Chemical compound CC1=C(C=CC(OC2=C(F)C(F)=CC=C2)=C1)N1N=CC(C(=O)C2=CC3=C(CN4CCOCC4)C=CC=C3N2S(=O)(=O)C2=CC=CC=C2)=C1N GWPLMPUZVDTVKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TVZHJYWRJKNLTR-UHFFFAOYSA-N [5-amino-1-[4-(2,3-difluorophenoxy)-2-methylphenyl]pyrazol-4-yl]-[1-(benzenesulfonyl)-4-benzylindol-2-yl]methanone Chemical compound CC1=C(C=CC(OC2=C(F)C(F)=CC=C2)=C1)N1N=CC(C(=O)C2=CC3=C(CC4=CC=CC=C4)C=CC=C3N2S(=O)(=O)C2=CC=CC=C2)=C1N TVZHJYWRJKNLTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VBKWMDSSTSASKC-UHFFFAOYSA-N [5-amino-1-[4-(2,3-difluorophenoxy)-2-methylphenyl]pyrazol-4-yl]-[1-(benzenesulfonyl)-4-phenylindol-2-yl]methanone Chemical compound CC1=C(C=CC(OC2=C(F)C(F)=CC=C2)=C1)N1N=CC(C(=O)C2=CC3=C(C=CC=C3N2S(=O)(=O)C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)=C1N VBKWMDSSTSASKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FGRAIOWLWQVARN-UHFFFAOYSA-N [5-amino-1-[4-(2,3-difluorophenoxy)-2-methylphenyl]pyrazol-4-yl]-[1-(benzenesulfonyl)-4-pyridin-2-ylindol-2-yl]methanone Chemical compound CC1=C(C=CC(OC2=C(F)C(F)=CC=C2)=C1)N1N=CC(C(=O)C2=CC3=C(C=CC=C3N2S(=O)(=O)C2=CC=CC=C2)C2=NC=CC=C2)=C1N FGRAIOWLWQVARN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NWYLIRZJDDEIHO-UHFFFAOYSA-N [5-amino-1-[4-(2,3-difluorophenoxy)-2-methylphenyl]pyrazol-4-yl]-[1-(benzenesulfonyl)-4-thiophen-2-ylindol-2-yl]methanone Chemical compound CC1=C(C=CC(OC2=C(F)C(F)=CC=C2)=C1)N1N=CC(C(=O)C2=CC3=C(C=CC=C3N2S(=O)(=O)C2=CC=CC=C2)C2=CC=CS2)=C1N NWYLIRZJDDEIHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYRCLXSMSFUREB-UHFFFAOYSA-N [5-amino-1-[4-(2,3-difluorophenoxy)-2-methylphenyl]pyrazol-4-yl]-[1-(benzenesulfonyl)-4-thiophen-3-ylindol-2-yl]methanone Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(C=C1)OC1=C(C(=CC=C1)F)F)C)C(=O)C=1N(C2=CC=CC(=C2C1)C1=CSC=C1)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 VYRCLXSMSFUREB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- MRLSZQLCTYABRP-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(benzenesulfonyl)-4-(morpholin-4-ylmethyl)indole-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC2=C(CN3CCOCC3)C=CC=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 MRLSZQLCTYABRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HNYZBHZJKNIDAW-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(benzenesulfonyl)-4-bromoindole-2-carboxylate Chemical compound BrC1=C2C=C(N(C2=CC=C1)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1)C(=O)OC HNYZBHZJKNIDAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 3
- 230000007837 negative regulation of B cell activation Effects 0.000 description 3
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 3
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 3
- SCNHDRVBBPWZSL-LVZFUZTISA-N (e)-2-[1-(benzenesulfonyl)-4-(morpholin-4-ylmethyl)indole-2-carbonyl]-3-(dimethylamino)prop-2-enenitrile Chemical compound C1=CC=C2N(S(=O)(=O)C=3C=CC=CC=3)C(C(=O)C(/C#N)=C/N(C)C)=CC2=C1CN1CCOCC1 SCNHDRVBBPWZSL-LVZFUZTISA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRJZJFUBQYULKL-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-indole Chemical compound BrC1=CC=CC2=C1C=CN2 GRJZJFUBQYULKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 2
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 102000000503 Collagen Type II Human genes 0.000 description 2
- 108010041390 Collagen Type II Proteins 0.000 description 2
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100027286 Fanconi anemia group C protein Human genes 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 2
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 2
- SMVLCISBYDRXCD-UHFFFAOYSA-N [2-[5-amino-1-[4-(2,3-difluorophenoxy)-2-methylphenyl]pyrazole-4-carbonyl]-1H-indol-4-yl]-morpholin-4-ylmethanone 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.Cc1cc(Oc2cccc(F)c2F)ccc1-n1ncc(C(=O)c2cc3c(cccc3[nH]2)C(=O)N2CCOCC2)c1N SMVLCISBYDRXCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONKZNYIPEKRYFQ-UHFFFAOYSA-N [5-amino-1-[4-(2,3-difluorophenoxy)-2-methylphenyl]pyrazol-4-yl]-[4-(1-methylpyrazol-3-yl)-1H-indol-2-yl]methanone Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(C=C1)OC1=C(C(=CC=C1)F)F)C)C(=O)C=1NC2=CC=CC(=C2C1)C1=NN(C=C1)C ONKZNYIPEKRYFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;lithium Chemical compound [Li].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 2
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical group 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000003034 chemosensitisation Effects 0.000 description 2
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 2
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 150000002344 gold compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 2
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N muconic acid Chemical compound OC(=O)C=CC=CC(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- SAVQQRYWWAGSQW-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-(trifluoro-$l^{4}-sulfanyl)methanamine Chemical compound CN(C)S(F)(F)F SAVQQRYWWAGSQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007339 nucleophilic aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 2
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 2
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002165 resonance energy transfer Methods 0.000 description 2
- 150000003873 salicylate salts Chemical group 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- BFNYNEMRWHFIMR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-cyanoacetate Chemical group CC(C)(C)OC(=O)CC#N BFNYNEMRWHFIMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M tin(4+) chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Sn+4] GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Substances O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910000406 trisodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019801 trisodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 2
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- XDBHWPLGGBLUHH-UHFFFAOYSA-N (3-cyanophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(C#N)=C1 XDBHWPLGGBLUHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2C=NSC2=C1 CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(diphenylphosphino)ethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWNWCROZSHWHSF-UHFFFAOYSA-N 1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrazino[2,1-c][1,4]oxazine Chemical compound C1COCC2CNCCN21 ZWNWCROZSHWHSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCVHHKPCZJWQCF-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-4-bromoindole Chemical compound C1=CC=2C(Br)=CC=CC=2N1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 HCVHHKPCZJWQCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIBFHBAIKHQSEA-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-4-bromoindole-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC2=C(Br)C=CC=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CIBFHBAIKHQSEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylazepan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCCCCC1=O AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 1-methylbicyclo[2.2.2]oct-2-ene-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC2(C(O)=O)CCC1(C)C=C2 AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- YRAJNWYBUCUFBD-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethylheptane-3,5-dione Chemical compound CC(C)(C)C(=O)CC(=O)C(C)(C)C YRAJNWYBUCUFBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPEPGIOVXBBUMJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-difluorophenol Chemical compound OC1=CC=CC(F)=C1F RPEPGIOVXBBUMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJWDAKFSDBOQJK-UHFFFAOYSA-N 2,5-diazabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1NC2CCC1NC2 DJWDAKFSDBOQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHBRRAZDRXQUPY-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-1h-indole Chemical class C1=CC=C2NC(CCl)=CC2=C1 ZHBRRAZDRXQUPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCYNZKKOBMRSRM-UHFFFAOYSA-N 2-[5-amino-1-[4-(3-cyanophenoxy)-2-methylphenyl]pyrazole-4-carbonyl]-N-methyl-1H-indole-4-carboxamide 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CNC(=O)c1cccc2[nH]c(cc12)C(=O)c1cnn(c1N)-c1ccc(Oc2cccc(c2)C#N)cc1C JCYNZKKOBMRSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutyric acid Chemical compound CC(C)(C)CC(O)=O MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKDJYZBKCVSODK-UHFFFAOYSA-N 3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1NCC2CCC1N2 LKDJYZBKCVSODK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIPIJMVPCBRFLL-UHFFFAOYSA-N 3-(4-amino-3-methylphenoxy)benzonitrile Chemical compound C1=C(N)C(C)=CC(OC=2C=C(C=CC=2)C#N)=C1 KIPIJMVPCBRFLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC(O)=CC=2)=C1 XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJMYXHKGEGNLED-UHFFFAOYSA-N 5-(2-hydroxyethylamino)-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound OCCNC1=CNC(=O)NC1=O QJMYXHKGEGNLED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXVSULTXGLIXRN-UHFFFAOYSA-N 7-oxa-5-azabicyclo[4.1.0]hepta-1(6),2,4-triene Chemical compound C1=CN=C2OC2=C1 CXVSULTXGLIXRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 9$l^{2}-borabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1[B]2 AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGWFJBFNAQHLEF-UHFFFAOYSA-N 9-anthroic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(C=CC=C3)C3=CC2=C1 XGWFJBFNAQHLEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 9-borabicyclo[3.3.1]nonane Substances C1CCC2CCCC1B2 FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008190 Agammaglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- GYTWDSRNSHGDKP-UHFFFAOYSA-N B(C1=CC=CC(=C1)Cl)O Chemical compound B(C1=CC=CC(=C1)Cl)O GYTWDSRNSHGDKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004736 B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 1
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 229940117937 Dihydrofolate reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940083266 Dihydroorotate dehydrogenase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- 101000611023 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Proteins 0.000 description 1
- 206010020983 Hypogammaglobulinaemia Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 241000764238 Isis Species 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQHWFIOJQSCFNM-UHFFFAOYSA-L Magnesium salicylate Chemical class [Mg+2].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O MQHWFIOJQSCFNM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N Muconic acid Natural products OC(=O)\C=C/C=C\C(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 101100059320 Mus musculus Ccdc85b gene Proteins 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N N-[[(5S)-2-oxo-3-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C1O[C@H](CN1C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006411 Negishi coupling reaction Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010037394 Pulmonary haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M Sodium salicylate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- QYTDEUPAUMOIOP-UHFFFAOYSA-N TEMPO Chemical group CC1(C)CCCC(C)(C)N1[O] QYTDEUPAUMOIOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100040403 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Human genes 0.000 description 1
- 102000014384 Type C Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010079194 Type C Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 210000001766 X chromosome Anatomy 0.000 description 1
- LNPRAXFREXTHEN-UHFFFAOYSA-M [Br-].COC1=CC=CC(C[Zn+])=C1 Chemical compound [Br-].COC1=CC=CC(C[Zn+])=C1 LNPRAXFREXTHEN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COERJHDMQUPDCV-UHFFFAOYSA-N [K].FB(F)F Chemical group [K].FB(F)F COERJHDMQUPDCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 1
- 150000007960 acetonitrile Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004471 alkyl aminosulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 125000005466 alkylenyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000628 antibody-producing cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 229940045988 antineoplastic drug protein kinase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 125000005100 aryl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005141 aryl amino sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004658 aryl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004657 aryl sulfonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M auranofin Chemical compound CCP(CC)(CC)=[Au]S[C@@H]1O[C@H](COC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M 0.000 description 1
- 229960005207 auranofin Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108010056708 bcr-abl Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WXNOJTUTEXAZLD-UHFFFAOYSA-L benzonitrile;dichloropalladium Chemical compound Cl[Pd]Cl.N#CC1=CC=CC=C1.N#CC1=CC=CC=C1 WXNOJTUTEXAZLD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 125000005619 boric acid group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000021523 carboxylation Effects 0.000 description 1
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000011712 cell development Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N chloro(fluoro)methane Chemical compound F[C]Cl KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 239000000306 component Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002074 deregulated effect Effects 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001193 diclofenac sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- 239000003166 dihydrofolate reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003363 dihydroorotate dehydrogenase inhibitor Substances 0.000 description 1
- JMRYOSQOYJBDOI-UHFFFAOYSA-N dilithium;di(propan-2-yl)azanide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C.CC(C)N([Li])C(C)C JMRYOSQOYJBDOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- VXIHRIQNJCRFQX-UHFFFAOYSA-K disodium aurothiomalate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(S[Au])C([O-])=O VXIHRIQNJCRFQX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- CRHWEIDCXNDTMO-UHFFFAOYSA-N ditert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)PC(C)(C)C CRHWEIDCXNDTMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229960002224 eculizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 125000002587 enol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N ent-staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 229960004945 etoricoxib Drugs 0.000 description 1
- MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N etoricoxib Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1C1=NC=C(Cl)C=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006650 fundamental cellular process Effects 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960001008 heparin sodium Drugs 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 230000002637 immunotoxin Effects 0.000 description 1
- 229940051026 immunotoxin Drugs 0.000 description 1
- 239000002596 immunotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000608 immunotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 210000003519 mature b lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N mecn acetonitrile Chemical compound CC#N.CC#N BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- XETFBTXVGCQYBD-UHFFFAOYSA-N methanamine;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound [NH3+]C.[O-]C(=O)C(F)(F)F XETFBTXVGCQYBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- OJLOPKGSLYJEMD-URPKTTJQSA-N methyl 7-[(1r,2r,3r)-3-hydroxy-2-[(1e)-4-hydroxy-4-methyloct-1-en-1-yl]-5-oxocyclopentyl]heptanoate Chemical compound CCCCC(C)(O)C\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(=O)OC OJLOPKGSLYJEMD-URPKTTJQSA-N 0.000 description 1
- ANGDWNBGPBMQHW-UHFFFAOYSA-N methyl cyanoacetate Chemical group COC(=O)CC#N ANGDWNBGPBMQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 229960005249 misoprostol Drugs 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 1
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 1
- BXGTVNLGPMZLAZ-UHFFFAOYSA-N n'-ethylmethanediimine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCN=C=N BXGTVNLGPMZLAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2h-pyridin-1-amine Chemical compound CN(C)N1CC=CC=C1 OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- 229960003940 naproxen sodium Drugs 0.000 description 1
- CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M naproxen sodium Chemical compound [Na+].C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M naproxen(1-) Chemical compound C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 230000021766 negative regulation of B cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N normal nonane Natural products CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 1
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- NQFNUSXQFSJQAN-UHFFFAOYSA-N oxolane;thionyl dichloride Chemical compound ClS(Cl)=O.C1CCOC1 NQFNUSXQFSJQAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTYPIDNRISCWQY-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);tris(2-methylphenyl)phosphane;dichloride Chemical compound Cl[Pd]Cl.CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C.CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C OTYPIDNRISCWQY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JGBZTJWQMWZVNX-UHFFFAOYSA-N palladium;tricyclohexylphosphane Chemical compound [Pd].C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1.C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 JGBZTJWQMWZVNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 229950003203 pexelizumab Drugs 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004031 phenylhydrazines Chemical class 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DMTUQTRZIMTUQV-UHFFFAOYSA-N potassium;ethenylideneazanide Chemical compound [K+].[CH2-]C#N DMTUQTRZIMTUQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- JDOZJEUDSLGTLU-VWUMJDOOSA-N prednisolone phosphate Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)COP(O)(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JDOZJEUDSLGTLU-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960002943 prednisolone sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003081 probenecid Drugs 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004353 pyrazol-1-yl group Chemical group [H]C1=NN(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000027425 release of sequestered calcium ion into cytosol Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- VATDYQWILMGLEW-UHFFFAOYSA-N sec-butyllithium Chemical compound [Li]C(C)CC VATDYQWILMGLEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229920002050 silicone resin Polymers 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 229960001315 sodium aurothiomalate Drugs 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 229960004025 sodium salicylate Drugs 0.000 description 1
- JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,6-dichloro-n-phenylaniline;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=CC=CC=C1 JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WGRULTCAYDOGQK-UHFFFAOYSA-M sodium;sodium;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na].[Na+] WGRULTCAYDOGQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- LBJQKYPPYSCCBH-UHFFFAOYSA-N spiro[3.3]heptane Chemical compound C1CCC21CCC2 LBJQKYPPYSCCBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N staurosporine Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N 0.000 description 1
- CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(OC)O1 CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZGNPLWZYVAFUNZ-UHFFFAOYSA-N tert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P ZGNPLWZYVAFUNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 1
- PHCBRBWANGJMHS-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;disulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O PHCBRBWANGJMHS-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002877 time resolved fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- GYUURHMITDQTRU-UHFFFAOYSA-N tributyl(pyridin-2-yl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=CC=CC=N1 GYUURHMITDQTRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKTDFYOZPFNQOQ-UHFFFAOYSA-N tributyl(thiophen-2-yl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=CC=CS1 UKTDFYOZPFNQOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical group CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LYRCQNDYYRPFMF-UHFFFAOYSA-N trimethyltin Chemical group C[Sn](C)C LYRCQNDYYRPFMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960002004 valdecoxib Drugs 0.000 description 1
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- DOAJWWPVOOHMFV-UHFFFAOYSA-M zinc;3-methanidylbenzonitrile;bromide Chemical compound Br[Zn+].[CH2-]C1=CC=CC(C#N)=C1 DOAJWWPVOOHMFV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WRSWIWOVJBYZAW-UHFFFAOYSA-M zinc;methanidylbenzene;bromide Chemical compound Br[Zn+].[CH2-]C1=CC=CC=C1 WRSWIWOVJBYZAW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Abstract
Изобретение относится к соединениям общей формулы I или их фармацевтически приемлемым солям. В общей формуле I R1 представляет собой Н или гало; R2 представляет собой Н, гало или циано; R3 представляет собой R4 или R5; R4 представляет собой гало; R5 представляет собой фенил или бензил, возможно замещенные циано, низшим алкокси или гало; 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из азота и серы, возможно замещенный низшим алкилом; -C(=O)R5'; низший алкил, замещенный циано или морфолинилом; R5' представляет собой 6-членный гетероциклоалкил, содержащий два гетероатома, выбранных из азота и кислорода, возможно замещенный низшим алкилом, амино, (низший алкил)амино, ди(низший алкил)амино, или низший алкокси; X представляет собой низший алкил. Соединения формулы I ингибируют Btk (тирозинкиназу Брутона). Соединения формулы I полезны для модулирования активности Btk и лечения заболеваний, ассоциированных с излишней активностью Btk. Соединения полезны для лечения онкологических, аутоиммунных и воспалительных заболеваний, вызванных нарушенной активацией В-клеток. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения формулы I и, по меньшей мере, один носитель, разбавитель или эксципиент. 10 н. и 14 з.п. ф-лы, 2 табл., 21 пр.
.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к применению новых соединений, которые ингибируют Btk и полезны для лечения онкологических, аутоиммунных и воспалительных заболеваний, вызванных нарушением активации В-клеток.
Предшествующий уровень техники
Протеинкиназы составляют одно из наиболее больших семейств ферментов человека и регулируют многие различные сигнальные процессы за счет добавления фосфатных групп к белкам (Т. Hunter, Cell 1987 50:823-829). В частности, тирозинкиназы фосфорилируют белки по фенольной группе тирозиновых остатков. Семейство тирозинкиназ включает членов, которые контролируют клеточный рост, миграцию и дифференциацию. Ненормальная активность киназы отмечена при различных заболеваниях человека, включая рак, аутоиммунные и воспалительные заболевания. Поскольку протеинкиназы являются ключевыми регуляторами клеточного сигналинга, они представляют собой мишень для регулирования клеточной функции при помощи небольших молекулярных ингибиторов киназ и таким образом являются хорошей целью для дизайна лекарственных средств. Кроме того, для лечения киназ-опосредованных заболеваний также полезны селективные и эффективные ингибиторы киназной активности для исследования процессов клеточного сигналинга и идентификации других клеточных мишеней, представляющих интерес для терапии.
Существуют хорошие данные о том, что В-клетки играют ключевую роль в патогенезе аутоиммунных и/или воспалительных заболеваний. Лекарственные препараты, основанные на белковой основе, которые истощают В-клетки, такие как Ритуксан, являются эффективным против воспалительных заболеваний, обусловленных аутоантителами, таких как ревматоидный артрит (Rastetter et al. Annu Rev Med 2004 55:477). Потому ингибиторы протеинкиназ, которые играют роль в активации В-клеток, должны быть полезными для лечения заболеваний, обусловленных В-клеточной патологией, такой как продукция аутоантител.
Сигналинг через В-клеточный рецептор (BCR) контролирует ряд В-клеточных ответов, включая пролиферацию и дифференциацию в зрелые клетки, продуцирующие антитела. BCR является ключевой регуляторной точкой для В-клеточной активности и нарушенный сигналинг может вызывать дерегулированную пролиферацию В-клеток и образование патогенетически значимых аутоантител, которые приводят к множественным аутоиммунным и/или воспалительным заболеваниям. Тирозинкиназа Брутона (Btk) представляет собой киназу, не ассоциированную с BCR, является мембранопроксимальной и расположено непосредственно ниже BCR. Показано, что утрата Btk блокирует BCR сигналинг, и поэтому ингибирование Btk может быть полезным терапевтическим подходом к блокированию процессов В-клеточно-опосредованных заболеваний.
Btk является членом семейства Тес-тирозинкиназ, и показана как критический регулятор раннего развития В-клеток, активации зрелых В-клеток и выживания (Khan et al. Immunity 1995 3:283; Ellmeier et al. J. Exp. Med. 2000 192:1611). Мутация Btk у людей приводит к состоянию агаммаглобулинемии, сцепленной с Х-хромосомой (XLA) (рассмотрено в Rosen et al. New Eng. J. Med. 1995 333:431 and Lindvall et al. Immunol. Rev. 2005 203:200). Данные пациенты имеют ослабленную иммунную систему и проявляют нарушенное созревание В-клеток, пониженные уровни иммуноглобулина и периферических В-клеток, уменьшенные Т-независимые иммунные ответы, а также сниженную кальциевую мобилизацию вслед за стимуляцией BCR.
Данные о роли Btk при аутоиммунных и воспалительных заболеваниях также получены на Btk-дефицитных мышиных моделях. В преклинических мышиных моделях с системной красной волчанкой (SLE), Btk-дефицитные мыши показали заметное улучшение прогресса заболевания. Кроме того, Btk-дефицитные мыши устойчивы к коллаген-индуцированному артриту (Jansson and Holmdahl Clin. Exp. Immunol. 1993 94:459). Селективный ингибитор Btk продемонстрировал дозозависимую эффективность на мышиной модели артрита (Z. Pan et al., Chem. Med Chem. 2007 2:58-61).
Btk также экспрессируется клетками другими чем В-клетки, которые могут быть вовлечены в процесс заболевания. Например, Btk экспрессируется тучными клетками, и Btk-дефицитные тучные клетки, полученные из костного мозга, демонстрируют нарушенную антиген-индуцированную дегрануляцию (Iwaki et al. J. Biol. Chem. 2005 280:40261). Это показывает, что Btk может быть полезна для лечения патологических ответов тучных клеток, таких как аллергия или астма. Также моноциты от пациентов с XLA, в которых отсутствует активность Btk, показывают пониженную продукцию TNF-альфа после стимуляции (Horwood et al. J Exp Med 197:1603, 2003). Поэтому TNF-альфа опосредованное воспаление может быть модулировано при помощи небольших молекулярных ингибиторов Btk. Также Btk играет роль в апаптозе (Islam and Smith Immunol. Rev. 2000 178:49) и, таким образом, ингибиторы Btk будут полезны для лечения определенных В-клеточных лимфом и лейкемий (Feldhahn et al. J. Exp. Med. 2005 201:1837).
Краткое описание изобретения
Настоящая заявка предлагает соединения-ингибиторы Btk формулы I, способы их применения, как описано в данном документе ниже:
Заявка предлагает соединение формулы I,
где:
R1 представляет собой Н или гало;
R2 представляет собой Н, гало, или циано;
R3 представляет собой R4 или R5;
R4 представляет собой гало или циано;
R5 представляет собой фенил, гетероарил, -C(=O)R5, низший алкил, или бензил, возможно замещенный одним или более R5';
R5' представляет собой низший алкил, циано, гидроксил, гетероциклоалкил, фенил, амино, алкиламино, диалкиламино или низший алкокси; и
X представляет собой низший алкил или гало;
или его фармацевтически приемлемую соль.
Авторы заявки предлагают способ лечения воспалительного и/или аутоиммунного заболевания, содержащий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы I.
Авторы заявки предлагают фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы I, с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителем.
Подробное описание изобретения
Определения
Фраза "а" или "an" существительное, как употреблено в данном документе, относится к одному или более из таких существительных; например, соединение относится к одному или более соединениям или по меньшей мере одному соединению. В связи с этим термины "а" (или "an"), "один или более", и "по меньшей мере один" могут быть употреблены в данном документе взаимозаменяемо.
Фраза "как определено в данном документе выше" относится к наиболее широкому определению для каждой группы, как предложено в Кратком описании изобретения самой широкой формуле изобретения. Во всех других воплощениях, предложенных ниже, заместители, которые могут присутствовать в каждом воплощении и, которые не четко определены, сохраняют наиболее широкое определение, предложенное в Кратком описании изобретения.
Как употреблено в данном описании, будь то в переходной фразе или в теле формулы изобретения, термины "содержит(ат)" и "содержащий" следует интерпретировать как неограниченное значение. Другими словами, термины следует интерпретировать синонимично с фразами "имеющий по меньшей мере" или "включающий по меньшей мере". В случае употребления контекста способа, термин "содержащий" означает, что способ включает по меньшей мере изложенные этапы, но может включать дополнительные этапы. В случае употребления в контексте соединения или композиции, термин «содержащий» означает, что соединение или композиция включают по меньшей мере изложенные свойства или компоненты, но могут также включать дополнительные свойства или компоненты.
Как употреблено в данном документе, если специально не указано иное, слово "или" употреблено во включающем смысле "и/или" и не "исключающем" смысле "тот или иной/или".
Термин "независимо" при употреблении в данном документе показывает, что переменную применяют в каком-либо примере безотносительно наличия или отсутствия переменной, имеющей такое же или иное определение внутри одного и того же соединения. Таким образом, в соединении, в котором присутствует два R'' и определены как «независимо углерод или азот», оба R'' могут представлять собой углерод, оба R'' могут представлять собой азот, или один R'' может представлять собой углерода, а другой азот.
В случае, когда переменная присутствует более чем один раз в любой группе или формуле, изображенного или описываемого соединения, применяемого или приведенного в формуле настоящего изобретения, ее определение в каждом случае является независимым от ее определения в каждом другом случае. Также комбинации заместителей и/или переменных допустимы только если такие соединения приводят к стабильным соединениям.
Символы "*" в конце связи или "", изображенные через связь, каждый относятся к точке прикрепления функциональной группы или другой химической группы к остатку молекулы, частью которой он является. Таким образом, например:
Связь, изображенная в кольцевой системе (в отличие от присоединенной в дискретной точке) показывает, что связь может быть прикреплена к любому приемлемому атому кольца.
Термин "возможный" или "возможно", как употреблено в данном документе означает, что последовательно описываемое событие или обстоятельство может, но не обязательно, происходить и что описание включает случаи, где событие или обстоятельство возникает и случаи, в которых не возникает. Например, «возможно замещенный» означает, что возможно замещенная группа может включать атом водорода или заместитель.
Фраза «возможная связь» означает, что связь может присутствовать или нет, и что описание включает единичную, двойную или тройную связи. Если заместитель обозначен как «связь» или «отсутствие», атомы, связанные с заместителями непосредственно соединены.
Термин "приблизительно" при употреблении в данном документе означает приблизительно в районе, около или примерно. В случае, когда термин "приблизительно" применяют в сочетании с числовым диапазоном, он модифицирует данный диапазон за счет распространения границ выше и ниже указанных численных значений. Обычно, термин «приблизительно» применяют в данном документе для модификации численного значения выше или ниже установленной величины посредством вариации на 20%.
Конкретные соединения формулы I могут проявлять таутомеризм. Таутомерные соединения могут существовать как две или более взаимоконвертируемые формы. Прототропные таутомеры возникают в результате миграции ковалентно связанного атома водорода между двумя атомами. Таутомеры обычно существуют в равновесии и попытки выделить отдельные таутомеры обычно дают смесь, химические и физические свойства которой совмещены со смесью соединений. Позиция равновесия зависит от химических свойств молекулы. Например, во многих алифатических альдегидах и кетонах, таких как ацетальдегид, кетоформы преобладают; в фенолах, преобладает енольная форма. Обычные прототропные таутомеры включают кето/енол (-С(=O)-СН- -С(-ОН)=СН-), амид/имидокислоту (-C(=O)-NH- -C(-OH)=N-) и амидин (-C(=NR)-NH- -С(-NHR)=N-) таутомеры. Последние два имеют частичное сходство в гетероарильных и гетероциклических кольцах и настоящее изобретение охватывает все таутомерные формы соединений.
Технические и научные термины, примененные в данном документе, имеют значение, обычно понимаемое специалистами в области техники, которых касается настоящее изобретение, если не указано иное. В данном документе сделаны ссылки на различные способы и материалы, известные специалистам в области техники. Стандартные ссылки по основным принципам фармакологии включают Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001). Любые приемлемые материалы и/или способы, известные специалистам в области техники, могут быть применены при осуществлении настоящего изобретения. Однако описаны предпочтительные материалы и способы. Материалы, реагенты и т.п., на которые дана ссылка в следующем описании и примерах, доступны из коммерческих источников, если не указано иное.
Определения, описанные в данном документе, могут быть представлены в виде химически значимых комбинаций, таких как "гетероалкиларил", "галоалкилгетероарил", "арилалкилгетероциклил", "алкилкарбонил", "алкоксиалкил" и т.п. В случае, когда термин "алкил" применяют в качестве суффикса, следующего за другим термином, как в "фенилалкил", или "гидроксиалкил", он предназначен для ссылки на алкильную группу, как определено выше, замещенную одним-двумя заместителями, выбранными из другой специально названной группы. Таким образом, например "фенилалкил" относится к алкильной группе, имеющей один-два фенильных заместителя, и таким образом включает бензил, фенилэтил, и бифенил. "Алкиламиноалкил" представляет собой алкильную группу, имеющую один-два алкиламино заместителя. "Гидроксиалкил" включает 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-метилпропил, 2-гидроксибутил, 2,3-дигидроксибутил, 2-(гидроксиметил), 3-гидроксипропил и т.п. Соответственно, как применено в данном документе, термин "гидроксиалкил" применяют для определения набора гетероалкильных групп, определенных ниже. Термин -(ар)алкил относится или к незамещенному алкилу или к аралкильной группе. Термин (гетеро)арил или (гет)арил относится или к арильной или к гетероарильной группе.
Термин "спироциклоалкил", как употреблено в данном документе, означает спироциклическую циклоалкильную группу, такую как, например, спиро[3,3]гептан Термин спирогетероциклоалкил, как употреблено в данном документе, означает спироциклический гетероциклоалкил, такой как, например, 2,6-диаза спиро[3,3]гептан.
Термин "ацил", как употреблено в данном документе означает группу формулы -C(=O)R, где R представляет собой водород или низший алкил, как определено в данном документе. Термин или "алкилкарбонил", как употреблено в данном документе, означает группу формулы C(=O)R, где R представляет собой алкил, как определено в данном документе. Термин C1-6 ацил относится к группе -C(=O)R, содержащей 6 атомов углерода. Термин "арилкарбонил" как употреблено в данном документе, означает группу формулы C(=O)R, где R представляет собой арильную группу; термин "бензоил", как употреблено в данном документе "арилкарбонильную" группу, где R представляет собой фенил.
Термин "эфир", как употреблено в данном документе, означает группу формулы -C(=O)OR, где R представляет собой низший алкил, как определено в данном документе.
Термин "алкил", как употреблено в данном документе, означает неразветвленную или разветвленную цепь, насыщенного, моновалентного углеводородного остатка, содержащего 1-10 атомов углерода. Термин "низший алкил" означает прямую или разветвленную цепь углеводородного остатка, содержащего 1-6 атомов углерода. "С1-10 алкил", как употреблено в данном документе относится к ал килу, состоящему из 1-10 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают, но не ограничены, низшие алкильные группы, включая метил, этил, пропил, i-пропил, н-бутил, i-бутил, t-бутил или фенил, изопентил, неопентил, гексил, гептил и октил.
В случае когда термин "алкил" применяют в качестве суфикса вслед за другим термином, как "фенилалкил," или "гидроксиалкил," он предназначен для ссылки на алкильную группу, как определено выше, замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из другой специально названной группы. Таким образом, например, "фенилалкил" означает радикал R'R''-, где R' представляет собой фенильный радикал, и R'' представляет собой алкиленовый радикал, как определено в данном документе, при условии, что точка прикрепления фенилалкильной группы будет на алкиленовом радикале. Примеры арилалкильных радикалов включают, но не ограничены, бензил, фенилэтил, 3-фенилпропил. Термины "арилалкил" или "аралкил" интерпретируются сходно, исключая R' представляющий собой арильный радикал. Термины "(гет)арилалкил" или "(гет)аралкил" интерпретируются сходно, исключая R' который возможно представляет собой арильный или гетероарильный радикал.
Термины "галоалкил" или "гало-низший алкил" или "низший галоалкил" относятся к углеводородному остатку с прямой или разветвленной цепью, содержащему 1-6 атомов углерода, где один или более атомов углерода замещены одним или более атомами галогена.
Термин "алкилен" или "алкиленил", как употреблено в данном документе, означает дивалентный насыщенный линейный углеводородный радикал из 1-10 атомов углерода (например, (СН2)n) или разветвленный насыщенный дивалентный углеводородный радикал из 2-10 атомов углерода (например, -СНМе- или -СН2СН(i-Pr)СН2-), если не указано иное. Исключая случай метилена, открытые валентности алкиленовой группы не прикреплены к такому же атому. Примеры алкиленовых радикалов включают, но не ограничены, метилен, этилен, пропилен, 2-метил-пропилен, 1,1-диметил-этилен, бутилен, 2-этилбутилен.
Термин "алкокси", как применено в данном документе, означает -О-алкильную группу, где алкил определен выше, такой как метокси, этокси, н-пропилокси, изо-пропилокси, н-бутилокси, изо-бутилокси, трет-бутилокси, пентилокси, гексилокси, включая их изомеры. "Низший алкокси" как применено в данном документе означает алкокси группу с "низшей алкильной" группой, как определено ранее. "С1-10 алкокси" как применено в данном документе относится к О-алкилу, где алкил представляет собой С1-10.
Термин "PCy3" относится к фосфину тризамещенному тремя циклическими группами.
Термины "галоалкокси" или "гало-низший алкокси" или "низший галоалкокси" относится к низшей алкокси группе, где один или более атомов замещены одним или более атомами галогена.
Термин "гидроксиалкил" как применено в данном документе означает алкильный радикал, как определено в данном документе, где один-три атома водорода на различных атомах углерода замещен(ы) гидроксильными группами.
Термины "алкилсульфонил" и "арилсульфонил" как применено в данном документе, относятся к группе формулы -S(=O)2R, где R представляет собой алкил или арил соответственно и алкил и арил определены в данном документе. Термин "гетероалкилсульфонил" как применено в данном документе относится к группе формулы -S(=O)2R, где R представляет собой "гетероалкил" как определено в данном документе.
Термины "алкилсульфониламино" и "арилсульфониламино" как применено в данном документе относятся к группе формулы -NR'S(=O)2R, где R представляет собой алкил или арил соответственно, R' представляет собой водород или C1-3 алкил, и алкил и арил определены в данном документе.
Термин "циклоалкил" как применено в данном документе относится к насыщенному карбоциклическому кольцу, содержащему 3-8 атомов углерода, т.е. циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил. "С3-7 циклоалкил" как применено в данном документе относится к циклоалкилу, состоящему из 3-7 атомов углерода в карбоциклическом кольце.
Термин "карбокси-алкил", как применено в данном документе, относится к алкильной группе, где один атом водорода замещен карбоксилом с учетом того, что точка прикрепления гетероалкильного радикала находится на атоме углерода. Термин "карбокси" или "карбоксил" относится к группе -CO2H.
Термин "гетероарил" или "гетероароматический" как применено в данном документе означает моноциклический или бициклический радикал из 5-12 кольцевых атомов, имеющих по меньшей мере одно ароматическое или частично ненасыщенное кольцо, содержащее четыре - восемь атомов на кольцо, включающее один или более гетероатомов N, О или S, оставшиеся кольцевые атомы представляют собой углерод, при этом, точка прикрепления гетероарильного радикала будет на ароматическом или частично ненасыщенном кольце. Как известно специалистам в области техники гетероарильные кольца имеют менее ароматические свойства, чем их только углеродные аналоги. Таким образом, в целях данного изобретения гетероарильная группа должна иметь некоторую степень ароматических свойств. Примеры гетероарильных групп включают моноциклические ароматические гетероциклы, имеющие 5-6 кольцевых атомов и 1-3 гетероатомов, включают, но не ограничены пиридинил, пиримидинил, пиразинил, оксазинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, 4,5-дигидро-оксазолил, 5,6-дигидро-4Н-[1,3]оксазолил, изооксазолил, тиазол, изотиазол, триазолин, тиадиазол и оксадиаксолин, который может быть замещен одним или более, предпочтительно одним или двумя заместителями, выбранными из гидрокси, циано, алкил, алкокси, тио, низший галоалкокси, алкилтио, гало, низший галоалкил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, галоген, амино, алкиламино, диалкиламино, аминоалкил, алкиламиноалкил и диалкиламиноалкил, нитро, алкоксикарбонил и карбамоил, алкилкарбамоил, диалкилкарбамоил, арилкарбомоил, алкилкарбониламино и арилкарбониламино. Примеры бициклических групп включают, но не ограничены, хинолинил, изохинолинил, бензофурил, бензотиопентил, бензоксазол, бензизоксазол, бензотиазол, нафтиридинил, 5,6,7,8-тетрагидро-[1,6]нафтиридинил, и бензизотиазол. Бициклические группы могут быть замещены по кольцу. Однако точка прикрепления расположена на кольце, содержащем гетероатом.
Термин "гетероциклил", "гетероциклоалкил" или "гетероцикл" как применено в данном документе, означает моновалентный насыщенный циклический радикал, состоящий из одного или более колец, предпочтительно одного-двух колец, включая спироциклические кольцевые системы, три-восемь атомов на кольцо, включая один или более кольцевых гетероатомов (выбранных из N, O или S(O)0-2), и который может быть независимо замещен одним или более, предпочтительно одним или двумя заместителями, выбранными из гидрокси, оксо, циано, низшего алкила, низшего алкокси, алкилтио, гало, низшего галоалкила, гидроксиалкила, нитро, алкоксикарбонила, амино, алкиламино, алкилсульфонила, арилсульфонила, алкиламиносульфонила, ариламиносульфонила, алкилсульфониламино, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонила, алкилкарбониламино, и их ионных форм, если не указано иное. Примеры гетероциклических радикалов включают, но не ограничены, морфолинил, пиперазинил, пиперидинил, азетидинил, пирролидинил, гексагидроазепенил, оксэтанил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, оксазолидинил, тиазолидинил, изоксазолидинил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил, хинуклидинил и имидазолинил, и их ионные формы. Примеры могут также быть бициклическими, такими как, например, 3,8-диаза-бицикло[3.2.1]октан, 2,5-диаза-бицикло[2.2.2]октан или октагидро-пиразино[2,1-с][1,4]оксазин.
Ингибиторы Btk
Заявка предлагает соединение формулы I,
где:
R1 представляет собой Н или гало;
R2 представляет собой Н, гало или циано;
R3 представляет собой R4 или R5;
R4 представляет собой гало или циано;
R5 представляет собой фенил, гетероарил, -C(=O)R5', низший алкил или бензил, возможно замещенный одним или более R5';
R5' представляет собой низший алкил, циано, гидроксил, гетероциклоалкил, фенил, амино, алкиламино, диалкиламино или низший алкокси; и
X представляет собой низший алкил или гало;
или его фармацевтически приемлемую соль.
Заявка предлагает соединение формулы I, где X представляет собой метил.
Заявка предлагает соединение формулы I, где X представляет собой гало.
Заявка предлагает соединение формулы I, где X представляет собой метил и R5 представляет собой гетероарил, возможно замещенный одним или более R5'.
Заявка предлагает соединение формулы I, где R5 представляет собой тиофенил, возможно замещенный одним или более R5'.
Заявка предлагает соединение формулы I, где R5 представляет собой пиридинил, возможно замещенный одним или более R5'.
Заявка предлагает любое из вышеупомянутых соединений формулы I, где R1 представляет собой F и R2 представляет собой F.
Заявка альтернативно предлагает любое из вышеупомянутых соединений формулы I, где R1 представляет собой Н и R2 представляет циано.
Заявка предлагает соединение формулы I, где R5 представляет собой -C(=O)R5'.
Заявка предлагает соединение формулы I, где R5' представляет собой морфолинил, пиперидинил, низший алкил, пиперидинил или низший алкокси.
Заявка предлагает соединение формулы I, где R1 представляет собой F и R2 представляет собой F.
Заявка предлагает соединение формулы I, где R1 представляет собой Н и R2 представляет собой циано.
Заявка предлагает соединение формулы I, где R5 представляет собой фенил или бензил, возможно замещенный одним или более R5'.
Заявка предлагает соединение формулы I, где R5 представляет собой низший алкилен, возможно замещенный одним или более R5'.
Заявка предлагает любое из вышеупомянутых соединений формулы I, где R1 представляет собой F и R2 представляет собой F.
Заявка альтернативно предлагает любое из вышеупомянутых соединений формулы I, где R1 представляет собой Н и R2 представляет собой циано.
Заявка предлагает соединение формулы I, выбранное из группы, состоящей из:
{5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1H-пиразол-4-ил}-(4-бром-1H-индол-2-ил)-метанона;
{5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-(4-фенил-1Н-индол-2-ил)-метанона;
{5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-(4-тиофен-3-ил-1Н-индол-2-ил)-метанона;
{5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-(4-пиразол-1-ил-1Н-индол-2-ил)-метанона;
{5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1H-пиразол-4-ил}-(4-тиофен-2-ил-1Н-индол-2-ил)-метанона;
{5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1H-пиразол-4-ил}-[4-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанона;
{5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1H-пиразол-4-ил}-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-2-ил]-метанона;
{5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1H-пиразол-4-ил}-(4-пиридин-2-ил-1Н-индол-2-ил)-метанона;
{5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-(4-бензил-1Н-индол-2-ил)-метанона;
{5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1H-пиразол-4-ил}-[4-(1Н-пиразол-4-ил)-1H-индол-2-ил]-метанона;
3-(2-{5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразоол-4-карбонил}-1Н-индол-4-ил)-бензонитрила;
{5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[4-(3-хлор-фенил)-1Н-индол-2-ил]-метанона;
3-(2-{5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1H-индол-4-илметил)-бензонитрила;
3-(4-{5-амино-4-[4-(1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-метил-фенокси)-бензонитрила;
3-(4-{5-амино-4-[4-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-метил-фенокси)-бензонитрила;
3-(4-{5-амино-4-[4-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-метил-фенокси)-бензонитрила;
3-(4-{5-амино-4-[4-(3-метокси-бензил)-1H-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-метил-фенкоси)-бензонитрила;
Метилового эфира 2-{5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-4-карбоново кислоты;
{5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1H-пиразол-4-ил}-(4-морфолин-4-илметил-1Н-индол-2-ил)-метанона;
3-{4-[5-амино-4-(4-цианометил-1Н-индол-2-карбонил)-пиразол-1-ил]-3-метил-фенокси}-бензонитрила; и
Метиламида 2-{5-амино-1-[4-(3-циано-фенокси)-2-метил-фенил]-1H-пиразол-4-карбонил}-1H-индол-4-карбоновой кислоты.
Заявка предлагает способ лечения воспалительного и/или аутоиммунного состояния, содержащий введение пациенту, нуждающемуся в том, терапевтически эффективного количества соединения формулы I.
Заявка предлагает способ лечения ревматоидного артрита, содержащий введение пациенту, нуждающемуся в том, терапевтически эффективного количества соединения формулы I.
Заявка предлагает способ лечения астмы, содержащий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы I.
Заявка предлагает способ лечения рака, содержащий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы I.
Заявка предлагает фармацевтическую композицию соединения формулы I.
Заявка предлагает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы I, смешанное с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителем.
Заявка предлагает применение соединения формулы I в качестве терапевтически активного вещества.
Заявка предлагает применение соединения формулы I при производстве лекарственного препарата для лечения воспалительного заболевания.
Заявка предлагает применение соединения формулы I при производстве лекарственного препарата для лечения аутоиммунного заболевания.
Заявка предлагает применение соединения формулы I при производстве лекарственного препарата для лечения ревматоидного артрита.
Заявка предлагает применение соединения формулы I при производстве лекарственного препарата для лечения астмы.
Заявка предлагает применение соединения, как описано выше, для лечения воспалительного и/или аутоиммунного заболевания.
Заявка предлагает применение соединения, как описано выше, для лечения ревматоидного артрита.
Заявка предлагает применение соединения, как описано выше, для лечения астмы.
Заявка предлагает применение соединения, как описано выше, для лечения воспалительного и/или аутоиммунного состояния.
Заявка предлагает применение соединения, как описано выше, для лечения ревматоидного артрита.
Заявка предлагает применение соединения, как описано выше, для лечения астмы.
Заявка предлагает соединение, как описано выше, для применения с целью лечения воспалительного и/или аутоиммунного состояния.
Заявка предлагает соединение, как описано выше, для применения для лечения ревматоидного артрита.
Заявка предлагает соединение, как описано выше, для применения при лечении астмы.
Заявка предлагает соединение, способ или композицию, как описано в данном документе.
Соединения и препараты
Примеры репрезентативных соединений, охватываемых настоящим изобретением и находящиеся внутри объема изобретения, предложены в таблице. Данные примеры и препараты, которые предложены в дальнейшем, позволят специалистам в области техники более точно понять и практически применить настоящее изобретение. Их не следует рассматривать как ограничивающие объем изобретения, а только в качестве его иллюстрации и представления.
Обычно, номенклатура, применяемая в данной заявке, основана на AUTONOMTM v.4.0, компьютеризированной системы института Бельштейна для получения номенклатуры согласно системе ИЮПАК. В случае несоответствия между изображенной структурой и названием, данным этой структуре, изображенная структура является более значимой. Кроме того, в случае, когда стереохимия структуры или части структуры не обозначена, например, при помощи жирных или пунктирных линий, структура или часть структуры должна быть интерпретирована как охватывающая все ее стереоизомеры.
Таблица I изображает примеры соединений согласно общей формуле I:
Обычные схемы синтеза
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены посредством любых обычных способов. Приемлемые способы синтеза данных соединений предложены в примерах. Обычно, соединения по изобретению могут быть получены согласно схемам, приведенным ниже.
Схема 1
Соединения формулы 11, где R1 и R2 являются таковыми описанными выше в виде формулы I, могут быть получены при помощи пути, обозначенного на схеме 1. Согласно данному способу соединение формулы 1, 4-броминдол, который является коммерчески доступным, может быть переведено в фенилсульфонамид формулы 2. Обработка сильным основанием и двуокисью углерода обеспечивает карбоновую кислоту 3, которую переводят в метиловый эфир 5 через хлорангидрид 4. Затем эфир 5 может реагировать с производным ацетонитрила с получением производного цианоацетила формулы 6. Реакция с диметилформамид диметилацеталем обеспечивает производное акрилонитрила 7 и оно реагирует с производным фенилгидразина формулы 8 с получением аминопиразола формулы 9. Затем группа R2 может быть введена при помощи реакции конденсации, катализируемой переходным металлом, или реакцией нуклеофильного ароматического замещения, как показано ниже, до получения соединения формулы 10. Последующее удаление фенилсульфонильной защитной группы обеспечивает соединение по изобретению формулы 11.
4-броминдол, соединение формулы 1, может быть беспрепятственно обработано основанием таким, как гидрид натрия в инертном растворителе таком, как тетрагидрофуран при температуре приблизительно 0°С для получения соответствующего аниона. Он может быть обработан бензолсульфонилхлоридом и затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение приблизительно часа для получения производного бензолсульфониламида формулы 2.
Соединение формулы 2 затем может быть обработано н-бутиллитием в тетрагидрофуране при низкой температуре такой, как приблизительно -78°С, и соответствующий анион обработан излишком твердой двуокиси углерода для получения карбоновой кислоты формулы 3.
Превращение карбоновой кислоты формулы 3 в метиловый эфир формулы 5 может быть осуществлено при помощи одного из различных способов, хорошо известных средним специалистам в области техники органического синтеза. Многие приемлемые способы перечислены в Greene's Protective Groups in Organic Synthesis [Wuts, P.G.M and Greene, T.W., 4th Edition, Wiley-lnterscience, New York, 2006, pages 553 et seq.]. Например, тарнсформация может быть беспрепятственно проведена за счет обработки карбоновой кислоты формулы 3 хлорирующим агентом таким, как тионилхлорид или в чистом или в инертном растворителе таком, как бензол, при температуре между приблизительно 50°С и приблизительно температурой рефлюкса. Полученный хлорид кислоты формулы 4 затем может быть обработан метанолом в присутствии основания такого, как триэтиламин или диизопропилэтиламин или пиридинового эфира, метанолом в качестве растворителя или в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран при приблизительно комнатной температуре.
Конкретные условия получения соединения формулы 5 могут быть найдены в литературе, в Mahboobi, S. et al. J. Med. Chem. 2006, 49, 3101-3115.
Соединение формулы 5 может быть беспрепятственно переведено в производное цианоацетила формулы 6 за счет обработки его смесью ацетонитрила и сильного основания такого, как диизопропиламид лития или гексаметилдисилазид лития в растворителе таком, как тетрагидрофуран при низкой температуре, такой как приблизительно -78°С. Условия для такой реакции могут быть найдены в патентной литературе, например в Taka, N. et al. US 20120208811 Page 163.
Соединение формулы 6 может быть переведено в производное акрилонитрила формулы 7 за счет обработки N,N-диметилформамид диметилацеталем в инертном растворителе, таком как ароматический углеводород (например, толуол) или тетрагидрофуране при приблизительно комнатной температуре. Условия для такой реакции могут быть найдены в патентной литературе, например, в Taka, N. et al. US 20120208811 page 132.
Производное акрилонитрила формулы 7 может быть переведено в производное аминопиразола формулы 9 за счет обработки промежуточным соединением формулы 8, где R1 является таковым, описанным выше, в виде формулы I, в спиртовом растворителе, таком как метанол или этанол или изопропанол, при приблизительно температуре рефлюкса растворителя. Условия такой реакции могут быть найдены в патентной литературе, например, в Taka, N. et al. US 20120208811 Page 94.
Реакция соединения формулы 9 с соединением формулы R2-X, где X представляет собой бориновую кислоту, боронатный эфир, трифторборат калия, триметилтин или три-н-бутил-тин для получения соединения формулы 10, может быть осуществлена при помощи условий конденсации сузуки или Стила или Негиши, которые хорошо известны специалистам в области техники. Например, при реакции Сузуки, реакция может быть беспрепятственно проведена при помощи реакции соединения формулы 9 с соединением формулы R2-B(OH)2, в обычном инертном растворителе таком, как полярный апротонный растворитель (например, N,N-диметилформамид) или эфире (например, диоксан) или воде, или даже смеси таких растворителей, в присутствии каталитического количества предшественника палладия (0) (например палладий(II)ацетат или бис(трифенилфосфин)палладий(II)хлорид), при возможном дополнительном присутствии каталитического количества фосфинового лиганда, например, три-о-толилфосфина или три-трет-бутилфосфина или альтернативно в присутствии подготовленного комплекса палладия(0) с фосфиновым лигандом, такого как бис(три-циклогексилфосфин)палладий, тетракис(трифенилфосфин)-палладий(0) или [1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II)), и также в присутствии неорганического основания, например, щелочного металла, карбоната щелочного металла, бикарбоната или фосфата (например, фосфата калия или карбоната натрия) при температуре между приблизительно комнатной температурой и приблизительно 100 градусами, и предпочтительно между приблизительно комнатной температурой и приблизительно 50 градусами. Реакция Сузуки известна специалистам в области техники органического синтеза, и была описана несколько раз, в частности в Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483 и недавно в Alonso, F.; Beletskaya, I.P.; Yus, M. Tetrahedron 2008, 64, 3047-3101. Примеры конкретных условий, применяемых для Сузуки конденсации, могут быть найдены во многих ссылках в литературе, включая: Tiede, S. et al. Angew. Chem. Intl. Edn. 2010, 49, 3972-3975; Schmidt, A. and Rahimi, A. Chem. Commun. 2010, 46, 2995-2997; Lee, S.H. et al. US 20100063281; и Tobisu, M. et al. J. Org. Chem. 2010, 75, 4835-4840 (Supporting Information). Реакция Стилла хорошо известна специалистам в области органического синтеза, и может быть применена в качестве альтернативной реакции Сузуки, примеры условий которой приведены выше. Реакция Стилла была описана, в том числе в Farina, V. et al. Org. Reactions 1997, 50, 1-652. Примеры конкретных условий, которые применяют для реакция Стилла, могут быть найдены в литературе, например, в Littke, A.F. et al. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 5343-6348; в Alberati-Giani, D. et al. US 7,462,617; и в Robl, J.A. US 5,072,023. Например, реакция может быть проведена за счет обработки соединения формулы 9 с соединением формулы R2-SnA3, где А представляет собой низшую алкильную группу, такую как метил или н-бутил, в обычном инертном растворителе, таком как полярный апротонный растворитель (например, N,N-диметилформамид) или ароматическом углеводороде (например, толуоле) или ацетонитриле или диметоксиэтане, в присутствии каталитического количества палладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или бис(трифенилфосфин)палладий(II) хлорид или бис(ацетато)бис(трифенилфосфин)палладий(0) или трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) при температуре между приблизительно 80°С и приблизительно 180°С.
Соединения формулы 10, в которых R2 представляет собой карбоксамид или сложноэфирную функциональную группу с атомом углерода, прикрепленным к индольному кольцу, могут быть получены при помощи карбонилативной реакции конденсации, катализируемой переходным металлом. Согласно данному способу соединение формулы 9 нагревают с амином (для получения карбоксамидного продукта) или низшим спиртом (для получения продукта карбоксилатного сложного эфира) в присутствии окиси углерода и каталитического количества палладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или комбинации палладиевого катализатора, такого как бис(бензонитрил)палладий(II) дихлорид с лигандом, таким как 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен в растворителе, таком как тетрагидрофуран или толуол в запаянном сосуде при температуре между приблизительно 80°С и приблизительно 100°С. Примеры конкретных условий, которые могут быть применены для такой реакции, могут быть найдены в литературе, например, в Kumar, K. et al. Org. Letters 2004, 6, 7-10.
Соединения формулы 10, в которых R2 представляет собой аралкильную группу, такую как бензильная группа или замещенная бензильная группа, могут быть беспрепятственно получены при помощи реакции конденсации, катализируемой переходным металлом, такой как реакция Негиши. Согласно данном способу соединение формулы 9 нагревают с реагентом аралкилцинк в присутствии каталитического количества палладиевого катализатора, такого как палладий(II) ацетат с лигандом, таким как 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил (S-Phos) или при помощи тетракис(трифенилфосфин)-палладия(0) в растворителе таком, как тетрагидрофуран или толуол, при температуре между приблизительно 50°С и приблизительно 90°С. Примеры конкретных условий, которые могут быть применены для такой реакции, могут быть найдены в литературе, например, в Ellsworth, В.A. et al. US 20110082165 page 51.
Соединения формулы 10, в которой R2 представляет собой цианометильную группу и могут быть беспрепятственно получены при реакции конденсации, катализируемой переходным металлом, с трибутилстананил-ацетонитрилом или низшим алкилцианоацетатом. Реакция с трибутилстананил-ацетонитрилом может быть проведена посредством обработки соединения формулы 9 трибутилстананил-ацетонитрилом в присутствии палладиевого катализатора, такого как бис(трифенилфосфино)палладий(II) дихлорид или бис(три-о-толилфосфин)палладий(II) дихлорид в толуоле или ксилоле при температуре между приблизительно 110°С и приблизительно 130°С. Условия для такой реакции могут быть найдены в литературе, например, в Ettaoussi, М. et al. Eur. J. Med. Chem. 2012, 49, 310-323 and in Song, D. et al. WO 2011117211 page 118. Реакция с низшим алкилцианоацетатом может быть проведена посредством обработки соединения формулы 9 низшим алкилцианоацетатом в присутствии палладиевого катализатора, такого как бис(три-трет-бутилфосфин)палладий(0), или смеси палладиевого катализатора, такого как трис-(дибензелиденацетон)дипалладий(0) или бис(дибензилиденацетон)палладий(0) и лиганда, такого как трет-бутилфосфин, и основания, такого как тринатрийфосфат в растворителе, таком как толуол в запаянном сосуде при температуре между приблизительно 70°С и приблизительно 100°С. В случае, когда низший алкилцианоацетат представляет собой трет-бутилцианоацетат, трет-бутильная группа может подвергаться реакции декарбоксилирования при условиях реакции для получения желаемого соединения формулы 10, где R2 представляет собой цианометильную группу. В случае, когда низший алкилцианоацетат представляет собой метилцианоацетат или этилцианоацетат, необходим дополнительный этап гидролиза и его обычно проводят посредством нагревания продукта палладий-катализируемой конденсации с 3 М соляной кислотой в диметилсульфоксиде при приблизительно 70°С в течение нескольких часов. Примеры условий, которые могут быть применены для такой реакции, могут быть найдены в литературе, например, в Alargova, R.G. et al. US 20120015999 page 10.
Конверсия соединения формулы 10 в соединение по изобретению формулы 11 может быть осуществлена посредством любого обычного способа. Например, реакция может быть проведена посредством обработки соединения формулы 10 смесью основания, такого как карбонат цезия с низшим спиртом, таким как метанол в растворителе, таком как тетрагидрофуран при температуре между приблизительно комнатной температурой и приблизительно температурой рефлюкса смеси. Примеры условий, которые могут быть применены для такой реакции могут, быть найдены в литературе, например, в Zhang, В and Wee. A.G.Н. Org. Biomol. Chem. 2012, 10, 4597-4608 Supplementary Information; в Alam, M. et al. US 20110071150 page 54; and in Taka, N. et al. US 20120208811 Page 55.
Схема 2
Специалистам в области техники органического синтеза будет очевидно, что как показано на схеме 2, многие соединения формулы 11 также легко доступны при снятии защитной группы с соединения формулы 9 скорее, чем с соединения формулы 10.
Согласно данному способу, реакция снятия защитной группы может быть проведена посредством обработки соединения формулы 9 смесью основания, такого как карбонат цезия и низшего спирта, такого как метанол, в растворителе, таком как тетрагидрофуран при температуре между приблизительно комнатной температурой и приблизительно температурой рефлюкса смеси. Примеры условий, которые могут быть применены для такой реакции могут быть найдены в литературе, например, в Zhang, В and Wee. A.G.Н. Org. Biomol. Chem. 2012, 10, 4597-4608 Supplementary Information; в Alam, M. et al. US 20110071150 page 54; and in Taka, N. et al. US 20120208811 Page 55.
Полученное соединение формулы 12 затем может быть обработано соединением формулы R2-B(OH)2, при условиях, описанных выше, для реакции Сузуки соединения формулы 9 для получения желаемого соединения формулы 11.
Соединения формулы 11, в которых R2 представляет собой N-связанный гетероцикл, такой как пиразол-1-ил может быть обычно получено при помощи Схемы 2. Согласно данному способу соединение формулы 12 обрабатывают N-связанным гетероциклом, таким как пиразол, в присутствии основания, такого как карбонат калия, в присутствии медного катализатора, например, йодида меди(I) и в присутствии L-пролина, в инертном растворителе, таком как диметилсульфоксил при температуре приблизительно 100°С и приблизительно 130°С. Примеры условий, которые могут быть применены для такой реакции, могут быть найдены в литературе, например, в Sun, X. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21, 3671-3675 Supplemental Information; and in Yokotani, J. et al. US 20110275797 page 31.
Схема 3
Соединения формулы 21, где R3 представляет собой вторичную аминогруппу, такую как диалкиламино (например, диметиламино или диэтиламино) или циклическую вторичную аминогруппу, такую как пирролидино, пиперидино, морфолин-4-ил, 1-метил-пиперазин-4-ил или т.п. могут быть получены при помощи способа, показанного на схеме 3. Согласно данному способу 1-бензолсульфонил-1Н-индол-4-метанол, соединение формулы 13 (которое представляет собой известное соединение, которое может быть получено согласно способу, приведенному в Castro Pineiro, J.L. et al. US 6187805 Column 15, или при помощи способов, описанных в нижеприведенных примерах) превращают в соответствующее производное хлорметилиндола формулы 14. Его подвергают реакции замещения с амином для получения соединения формулы 15. Последовательность карбоксилирования, этерификации и реакции с анионом ацетонитрила, затем дает производное цианоацетила формулы 18. Реакция с диметилформамид диметилацеталем дает производное акрилонитрила формулы 19, которое подвергается реакции с арилгидразином формулы 8 для получения производного аминопиразола формулы 20. Удаление фенилсульфонильной защитной группы затем дает соединение по изобретению формулы 21.
Соединение формулы 13 может быть обработано метансульфонилхлоридом в присутствии основания такого, как триэтиламин или диизопропилэтиламин в растворителе таком, как тетрагидрофуран при приблизительно комнатной температуре для получения соединения формулы 14.
Соединение формулы 14 может быть обработано вторичным амином, таким как диалкиламин (например, диметиламин гидрохлорид или диэтиламин) или циклической вторичной аминогруппой, такой как пирролидин, пиперидин, морфолин, или 1-метил-пиперазин, в присутствии неорганического основания, такого как карбонат калия или карбонат цезия, в инертном растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре между приблизительно 50°С и приблизительно 80°С для получения амина формулы 15.
Соединение формулы 15 затем может быть обработано сильным основанием, таким как диизопропиламид лития или гексаметилдисилазид лития в тетрагидрофуране при низкой температуре, такой как при приблизительно -78°С, и соответствующий анион, обработанный излишком твердой двуокиси углерода для получения карбоновой кислоты формулы 16.
Конверсия карбоновой кислоты формулы 16 в метиловый эфир формулы 17 может быть осуществлена при помощи одного из ряда способов, хорошо известных специалистам в области техники органического синтеза. Многие приемлемые способы приведены в Greene's Protective Groups in Organic Synthesis [Wuts, P.G.M and Greene, T.W., 4th Edition, Wiley-lnterscience, New York, 2006, pages 553 et seq.] например, трансформация может быть беспрепятственно проведена посредством обработки карбоновой кислоты формулы 16 хлорирующим агентом, таким как тионилхлорид или чистым или в инертном растворителе, таком как бензол при температуре между приблизительно 50°С и приблизительно температурой рефлюкса. Полученный хлорид кислоты затем может быть обработан метанолом в присутствии основания такого, как триэтиламин или диизопропилэтиламин или пиридин или при помощи метанола в качестве растворителя или в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран при приблизительно комнатной температуре для получения сложного эфира формулы 17.
Соединение формулы 17 может быть беспрепятственно превращено в производное цианоацетила формулы 18 посредством его обработки смесью ацетонитрила и сильного основания, такого как диизопропиламид лития или гексаметилдисилазид лития в растворителе таком, как тетрагидрофуран при низкой температуре, такой как при приблизительно -78°С. Условия данной реакции могут быть найдены в патентной литературе, например, в Taka, N. et al. US 20120208811 Page 163.
Соединение формулы 18 может быть превращено в производное акрилонитрила формулы 19 за счет обработки N,N-диметилформамид диметилацеталем в инертном растворителе, таком как ароматический углеводород (например, толуол) или тетрагидрофуране при приблизительно комнатной температуре. Условия для такой реакции могут быть найдены в патентной литературе, например, в Taka, N. et al. US 20120208811 page 163.
Производное акрилонитрила формулы 19 может быть превращено в производное аминопиразола формулы 20 за счет обработки промежуточным соединением формулы 8, где R1 представляет собой описанное выше в виде формулы I, в алкогольном растворителе, таком как метанол или этанол или изопропанол, при приблизительно температуре рефлюкса растворителя. Условия для такой реакции могут быть найдены в патентной литературе, например, в Taka, N. et al. US 20120208811, страница 94.
Конверсия соединения формулы 20 в соединение формулы 21 может быть проведена при помощи обычного способа. Например, реакция может быть осуществлена за счет обработки соединения формулы 20 смесью основания, такого как карбонат цезия, и низшего спирта, такого как метанол. В растворителе, таком как тетрагидрофуран при температуре между приблизительно комнатной температурой и приблизительно температурой рефлюкса смеси. Примеры условий, которые могут быть применены для такой реакции, можно найти в литературе, например, в Zhang, В and Wee. A.G.Н. Org. Biomol. Chem. 2012, 10, 4597-4608 Supplementary Information; в Alam, M. et al. US 20110071150 page 54; and in Taka, N. et al. US 20120208811 Page 55.
Схема 4
Промежуточные соединения формулы 8, где R1 представляет собой описанное выше в виде формулы I, могут быть получены согласно схеме 4. Соединение формулы 22, 4-хлор-2-метил-1-нитро-бензол подвергают реакции нуклеофильного ароматического замещения с производным фенола формулы 23 с получением соединения формулы 24. Восстановление нитро группы в соединение формулы 24, с последующим диазотированием и восстановлением дает производное арил-гидразина формулы 8.
4-хлор-2-метил-1-нитро-бензол (22) может быть обработан фенолом формулы 23 в присутствии основания, такого как карбонат калия или карбонат цезия в инертном растворителе, таком как диметилформамид при температуре между приблизительно 100°С и приблизительно 150°С, возможно под действием микроволнового излучения, для получения нитро соединения формулы 24. Примеры конкретных условий, которые могут быть применены для данной реакции, могут быть найдены в литературе, например, в Chee, G.-L et al. US 20040266738 Page 5; and in Cui, S.-L. et al. Synlett 2004, 1829-1831.
Восстановление нитрогруппы в соединении формулы 24 может быть осуществлено при помощи различных способов хорошо известных специалистам в области техники органического синтеза. Многие из данных способов приведены в Larock, R.С. Comprehensive Organic Transformations John Wiley & Sons Inc. NY 1999, pp. 823 et seq. Один обычный способ заключается в обработке соединения формулы 24 газообразным водородом в присутствии катализатора благородного металла такого как палладий на углеродном носителе в растворителе таком как спирт (например, метанол или этанол) при давлении между приблизительно одной атмосферой водорода и приблизительно тремя атмосферами водорода при приблизительно комнатной температуре. Примеры конкретных условий, которые могут быть применены для такой реакции, могут быть найдены в литературе, например, в Chee, G.-L et al. US 20040266738 Page 5; and in Schoenafinger, K. et al. US 20030236288 Page 18.
Диазотирование и восстановление анилиновой группы в соединении формулы 25 может быть осуществлено при помощи обычного способа. Например, реакцию обычно проводят при помощи обработки соединения формулы 25 нитритом натрия в водном растворе в присутствии неорганической кислоты, такой как соляная кислота при температуре ниже приблизительно 5°С и предпочтительно ниже приблизительно 0°С, с последующим добавлением восстановителя, такого как хлорид олова(II) или дитионит натрия при приблизительно одинаковых температурах. Примеры конкретных условий, которые могут быть применены для такой реакции могут быть найдены в литературе, например в Wipf, P. and Qiming, J. WO 2012078859 page 47; в Rewolinski, М.V. et al. WO 2009055721 page 82; и в Schoenafinger, K. et al. US 20030236288 page 18.
Фармацевтические композиции и введение
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены в виде широкого ряда дозированных форм для орального введения и носителей. Оральное введение может быть в виде таблеток, покрытых таблеток, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий, сиропов или суспензий. Соединения по настоящему изобретению являются действенными и в случае других путей введения, включая непрерывное (внутривенная капельница) местное, парентеральное, внутримышечное, внутривенное, подкожное, чрескожное (которое может включать агент, усиливающий проникновение), буккальное, назальное, ингаляционное и суппозиторное введение, среди других путей введения. Предпочтительным способом введения обычно является оральное применение с обычным ежедневным режимом дозирования, который может быть скорректирован согласно степени заболевания и ответа пациента на активный ингредиент.
Соединение или соединения по настоящему изобретению, а также их фармацевтически приемлемые соли, вместе с одним или более обычными эксципиентами, носителями или разбавителями, могут быть помещены в виде фармацевтических композиций и единичных дозированных форм. Фармацевтические композиции и единичные дозированные формы могут состоять из обычных ингредиентов в обычных пропорциях, с или без дополнительных активных соединений или основ, и единичные дозированные формы могут содержать любое приемлемое эффективное количество активного ингредиента сопоставимого с назначенным к применению ежедневным диапазоном дозирования. Фармацевтические композиции могут быть применены в качестве твердых веществ, таких как таблетки или заполненные капсулы, полутвердых порошков, препаратов замедленного высвобождения или жидкостей, таких как растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры или заполненные капсулы для орального применения; или в виде суппозиторий для ректального или вагинального введения; или в виде стерильных растворов для парентерального применения. Местный препарат будет содержать от приблизительно 5% до приблизительно 95% активного соединения или соединений (масс./масс.). Термин "препарат" или "дозированная форма" предназначен для включения как твердых так и жидких препаратов активного соединения и специалистам в области техники очевидно, что активный ингредиент может существовать в различных препаратах в зависимости от мишенного органа или ткани и желаемой дозы и фармакокинетических параметров.
Термин "эксципиент" при применении в данном документе относится к соединению, которое является полезным при получении фармацевтической композиции, обычно безопасным, нетоксичным и не обладающим нежелательными биологическими или иными свойствами, и включает эксципиенты, которые приемлемы для ветеринарного применения, а также фармацевтического применения у человека. Соединения данного изобретения могут быть введены сами по себе или в смеси с одним или более приемлемыми фармацевтическими эксципиентами, разбавителями или носителями, выбранными с учетом назначенного пути введения и стандартной фармацевтической практики.
"Фармацевтически приемлемый" означает такой, который полезен при получении фармацевтической композиции, которая обычно является безопасной, нетоксичной и не обладает нежелательными биологическими или иными свойствами, и включение которого является приемлемым для ветеринарного применения, а также применения для людей.
"Фармацевтически приемлемая солевая" форма активного ингредиента также может изначально придавать желаемые фармакокинетические свойства активному ингредиенту, которые отсутствуют у несолевой формы, и даже может положительно влиять на фармакодинамику активного ингредиента в отношении его терапевтической активности в теле. Фраза "фармацевтически приемлемая соль" соединения означает соль, которая является фармацевтически приемлемой и которая обладает желаемой фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают: (1) соли добавления кислот, образованные при помощи неорганических кислот, таких как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, ортофосфорная кислота и т.п.; или образованные при помощи органических кислот, таких как уксусная кислота, пропионовая кислота, капроновая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этан-дисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталенсульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, камфорасульфокислота, 4-метилбицикло[2.2.2]-окт-2-ене-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутил уксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и т.п.; или (2) соли образованные, в случае, когда кислый протон, присутствующий в исходном соединении или замещают ионом металла, например, ионом щелочного металла, ионом щелочноземельного металла или ионом алюминия; или координируют с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, N-метилглюкамин и т.п.
Твердые формы препаратов включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы, саше, суппозитории и диспергируемые гранулы. Твердый носитель может представлять собой одно или более вещество, которое также может действовать в качестве разбавителей, ароматизаторов, солюбилизаторов, лубрикантов, суспендирующих агентов, связующих веществ, консервантов, агентов, дезинтегрирующих таблетки, или инкапсулирующий материал. В порошках, носитель обычно представляет собой окончательно разделенное твердое вещество, которое представляет собой смесь с окончательно разделенным активным компонентом. В таблетках, активный компонент обычно смешивают с носителем, имеющим необходимую способность связывания в приемлемых пропорциях и компактизуют до желаемой формы и размера. Приемлемые носители включают, но не ограничены, карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактозу, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, легкоплавкий воск, какао масло и т.п. препараты твердых форм могут содержать в добавление к активному компоненту, красители, ароматизаторы, стабилизаторы, буферы, искусственные и натуральные подсластители, дисперсанты, загустители, солюбилизаторы и т.п.
Жидкие препараты также приемлемые для орального введения включают жидкий препарат, включающий эмульсии, сиропы, эликсиры, водные растворы, водные суспензии. Они включают препараты твердых форм, которые предназначены для превращения в препараты жидких форм непосредственно перед применением. Эмульсии могут быть получены в виде растворов, например, в водных растворах пропиленгликоля или могут содержать эмульгаторы, такие как лецитин, сорбитанмоноолеат или акацию. Водные растворы могут быть получены посредством растворения активного компонента в воде и добавления приемлемых красителей, ароматизаторов, стабилизаторов и загустителей. Водные суспензии могут быть получены за счет диспергирования окончательно разделенного активного компонента в воде с вязким материалом, таким как натуральные или синтетические камеди, смолы, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия и другие хорошо известные суспендирующие агенты.
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены для парентерального введения (например, посредством инъекции, например болюсной инъекции или непрерывной инфузии) и может быть представлено в единичной дозированной форме в ампулах, предварительно наполненных шприцах, инфузии небольшого объема или в многодозовых контейнерах с добавленным консервантом. Композиции могут иметь такие формы как суспензии, растворы или эмульсии в масляном или водном носителях, например, растворы в водном полиэтиленгликоле. Примеры масляных или неводных носителей, разбавителей, растворителей или носителей включают пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла (например, оливковое масло), и инъецируемые органические сложные эфиры (например, этилолеат), и могут содержать вспомогательные вещества, такие как консерванты, увлажнители, эмульгирующие или суспендирующие агенты, стабилизаторы и/или диспергирующие агенты. Альтернативно активный ингредиент может быть в порошковой форме, полученной посредством асептического выделения стерильного твердого вещества или посредством лиофилизации из раствора для составления перед применением с приемлемым носителем, например, стерильной апирогенной водой.
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены для местного введения в эпидермис в виде мазей, кремов или лосьонов, или в виде трансдермального пластыря. Мази и крема могут, например, быть получены при помощи водной или масляной основы с добавлением приемлемого загустителя и/или гелеобразующих агентов. Лосьоны могут быть получены при помощи водного или масляного основания и обычно также будут содержать один или более эмульгатор, стабилизатор, диспергирующий агент, суспендирующий агент, загуститель или краситель. Препараты, приемлемые для местного введения мыши включают таблетки для рассасывания, содержащие активные агенты во вкусовой основе, обычно сахарозу, акацию или трагакант; пастилки, содержащие активные агенты в инертной основе, такой как желатин и глицерин или сахарозе ил акации; и жидкости для полоскания рта, содержащие активный ингредиент в приемлемом жидком носителе.
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены для введения в виде суппозиторий. Легкоплавкий воск, такой как смесь глицеридов жирных кислот или какао-масла сначала плавят и активный компонент гомогенно диспергируют, например, посредством перемешивания. Расплавленную гомогенную смесь затем заливают в формы подходящего размера, оставляют остывать и отвердевать.
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены для вагинального введения. Маточные кольца, тампоны, крема, гели, пасты, мыла или спреи, содержащие в дополнение к активному ингредиенту такие носители хорошо известны в области техники.
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены для назального введения. Растворы или суспензии вводят непосредственно в носовую полость обычными способами, например, при помощи капельницы, пипетки или спрея. Препараты могут быть предложены в единичной или многодозовой форме. В последнем случае капельницы или пипетки, он может быть введен пациенту в соответствующем заранее определенном объеме раствора или суспензии. В случае спрея это может быть достигнуто, например, посредством способа дозирования при помощи насоса для распыления.
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены для аэрозольного введения, в частности в респираторный тракт и включая интраназальное введение. Соединение обычно обладает небольшим размером частиц, например, порядка пяти микрон (5) или менее. Такой размер частиц может быть получен посредством способов известных в области техники, например, микронизации. Активный ингредиент предложен в упаковке под давлением с приемлемым газом-вытеснителем, таким как хлорфторкарбон (CFC), например, дихлордифторметан, трихлорфторметан, или дихлортетрафторэтан, или двуокись углерода или другой приемлемый газ. Аэрозоль может обычно также содержать поверхностно-активное вещество, такое лецитин. Доза лекарственного средства может контролироваться посредством насадки распылителя. Альтернативно активные ингредиенты могут быть предложены в форме сухого порошка, например, порошковой смеси соединения в приемлемом порошковом основании таком, как лактоза, крахмал, производные крахмала, таком как гидроксипропилметил целлюлоза и поливинилпиролидон (ПВП). Порошковый носитель будет формировать гель в носовой полости. Порошковая композиция может быть представлена в единичной дозированной форме, например, в капсулах или картриджах, например, желатиновые или блистерные упаковки из которых порошок может быть введен посредством ингалятора.
При желании препараты могут быть получены при помощи таблеток в кишечнорастворимой оболочке, адаптированной для введения с замедленным или контролируемым высвобождением активного ингредиента. Например, соединения по настоящему изобретению могут быть получены в устройствах чрескожной или подкожной доставки лекарственного средства. Данные системы доставки являются преимуществом, когда необходимо замедленное высвобождение соединения и в случае, когда исполнительность пациентом режима дозирования является критичной. Соединения в трансдермальных системах доставки часто прикреплены к твердой подложке, адгезирующей к коже. Интересующее соединение также может быть скомбинировано с агентом, усиливающим проникновение, например, Азон (1-додецилаза-циклогептан-2-он). Системы замедленного высвобождения вводят подкожно в субдермальный слой при помощи операции или инъекции. Субдермальные импланты инкапсулируют соединение в жирорастворимой мембране, например, силиконовой смоле, или биодеградируемом полимере, например, полилактидной кислоте.
Приемлемые препараты наряду с фармацевтическими носителями, разбавителями и эксципиентами описаны в Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E.W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania. Разработчики препаратов могут модифицировать препараты в пределах описания для обеспечения различных препаратов для конкретного пути введения без нарушения стабильности композиции по изобретению или ее терапевтической активности.
Модификация настоящих соединений для придания им большей растворимости в воде или другом носителе, например, может быть легко выполнена за счет минорных модификаций (образования соли, этерификации и т.д.), которые хорошо известны специалистам в области техники. Также специалистам в области техники известна модификация пути введения и режим дозирования конкретного соединения с целью управления фармакокинетикой настоящих соединений для максимально полезного эффекта у пациентов.
Термин "терапевтически эффективное количество", как применено в данном документе, означает количество, необходимое для уменьшения симптомов заболевания у индивидуума. Дозу подбирают соответственно индивидуальным требованиям в каждом конкретном случае. Такая дозировка может варьировать внутри широких пределов в зависимости от различных факторов, таких как серьезность заболевания, подлежащего лечению, возраст и общее состояние здоровья пациента, другие лекарственные препараты, которые принимает пациент, путь и форма введения и предпочтения и опыт лечащих врачей. Для орального введения должна быть уместна ежедневная дозированная форма от приблизительно 0,01 и до приблизительно 1000 мг/кг массы тела в день в монотерапии и/или в комбинированной терапии. Предпочтительная дозировка составляет между приблизительно 0,1 и приблизительно 500 мг/кг массы тела, более предпочтительно 0,1 и приблизительно 100 мг/кг массы тела и наиболее предпочтительно между 1,0 и приблизительно 10 мг/кг массы тела в день. Таким образом, для введения индивидууму массой 70 кг, диапазон дозирования должен составлять приблизительно от 7 мг до 0,7 г в день. Ежедневная доза может быть введена в виде единичной дозы или в виде отдельных доз, обычно между 1 и 5 дозами в день. Обычно лечение начинают с небольших доз, которые являются меньше оптимальной дозы соединения. После этого, дозу повышают посредством небольших увеличений до достижения оптимального эффекта для отдельного индивидуума. Специалисты при лечении заболеваний, описанных в данном документе, без лишних экспериментов и полагаясь на личные знания, опыт и раскрытие данной заявки, будут способны определить терапевтически эффективное количество соединений по настоящему изобретению для данного заболевания и пациента.
Предпочтительны фармацевтические препараты в виде единичных дозированных форм. В такой форме, препарат подразделен на единичные дозы, содержащие соответствующие количества активного компонента. Единичная дозированная форма может представлять собой упакованный препарат, упаковку, содержащую дискретные количества препарата, такие как упакованные таблетки, капсулы и порошки в сосудах или ампулах. Также единичная дозированная форма может представлять собой капсулу, таблетку, саше или пастилку для рассасывания сами по себе или он может представлять собой соответствующее число любых из них в упакованном виде.
Показания и способы лечения
Соединения общей формулы I ингибируют тирозинкиназу Брутона (Btk). Активация Btk за счет вышерасположенных киназ приводит к активации фосфолипазы С, которая, напротив, стимулирует высвобождение провоспалительных медиаторов. Соединения формулы I полезны при лечении артрита и других антивоспалительных и аутоиммунных заболеваний. Соединения формулы I соответственно полезны при лечении артрита. Соединения формулы I полезны для ингибирования Btk в клетках и для модулирования развития В-клеток. В дальнейшем настоящее изобретение содержит фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы I, смешанные с фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентами или разбавителями.
Соединения, описанные в данном документе, представляют собой ингибиторы киназ, в частности ингибиторы Btk. Данные ингибиторы могут быть полезны при лечении одного или более заболеваний, чувствительных к ингибированию киназы, включая заболевания чувствительные к ингибированию Btk и/или ингибированию В-клеточной пролиферации у млекопитающих. Без связи с какой-либо конкретной теорией предположительно взаимодействие соединений по изобретению с Btk приводит к ингибированию активности Btk и таким образом находит фармацевтическое применение данных соединений. Соответственно изобретение включает способ лечения млекопитающего, например, человека, имеющего заболевание, чувствительное к ингибированию активности Btk и/или ингибированию В-клеточной пролиферации, содержащий введение млекопитающему, имеющему такое заболевание, эффективного количества по меньшей мере одного химического соединения, предложенного в данном документе. Эффективная концентрация может быть определена экспериментально, например, за счет оценки концентрации соединения в крови, или теоретически, за счет вычисления биодоступности. Другие киназы, на которые можно повлиять дополнительно к Btk, включают, но не ограничены, другие тирозинкиназы и серин/треонинкиназы.
Киназы играют существенные роли в сигнальных путях, контролирующих фундаментальные клеточные процессы, такие как пролиферация, дифференциация и клеточная гибель (апаптоз). Ненормальная киназная активность влечет за собой широкий диапазон заболеваний, включая множественный рак, аутоиммунные и/или воспалительные реакции. Многостороння роль киназ в ключевых путях клеточного сигналинга обеспечивает существенный потенциал для идентификации новых лекарственных средств, нацеленных на киназы и сигнальные пути.
Воплощение включает способ лечение пациента, имеющего аутоиммунное и/или воспалительное заболевание, или острую воспалительную реакцию, чувствительную к ингибированию активности Btk и/или В-клеточной пролиферации.
Аутоиммунные и/или воспалительные заболевания, на которые может быть оказано воздействие при помощи соединений и композиций по изобретению, включают, но не ограничены: псориаз, аллергию, болезнь Крона, синдром раздраженного кишечника, синдром , реакцию отторжения трансплантированного органа и сверхострого отторжения трансплантированного органа, астму, системную красную волчанку (и ассоциированный гломерулонефрит), дерматомиозит, множественный склероз, склеродермию, васкулит (ANCA-ассоциированные и другие васкулиты), аутоиммунные гемолитические и тромбоцитопинические состояния, синдром Гудпасчера (и ассоциированный гломерулонефрит и легочное кровотечение), атеросклероз, ревматоидный артрит, хроническую идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру (ITP), болезнь Аддисона, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, диабет, септический шок и миастению гравис.
Включенное в данный документ представляет собой способы лечения, при которых по меньшей мере одно химическое соединение, предложенное в данном документе, вводят в комбинации с противовоспалительным агентом. Противовоспалительные агенты включают, но не ограничены, НПВС, неспецифические и СОХ-2 специфические ингибиторы циклооксигеназы, соединения золота, кортикостероиды, метотрексат, рецепторы-антагонисты рецепторов фактора некроза опухолей (TNF), иммуносупрессанты и метотрексат.
Примеры НПВС включают, но не ограничены, ибупрофен, флурбипрофен, напроксен и напроксен натрия, диклофенак, комбинации диклофенака натрия и мизопростола, сулиндак, оксапрозин, дифлюнизал, пироксикам, индометацин, этодолак, фенопрофен кальция, кетопрофен, натрий набуметон, сульфасалазин, толметин натрия и гидроксихлорохин. Примеры НПВС также включают xamples СОХ-2 специфичные ингибиторы, такие как целекоксиб, вальдекоксиб, люмиракоксиб и/или эторикоксиб.
В некоторых воплощениях противовоспалительный агент представляет собой салицилат. Салицилаты включают, но не ограничены, ацетилсалициловую кислоту или аспирин, салицилат натрия и холин и салицилаты магния.
Противовоспалительный агент также может представлять собой кортикостероид. Например, кортикостероид может представлять собой кортизон, дексаметазон, метилпреднизолон, преднизолон, преднизолон натрий фосфат или преднизон.
В дополнительных воплощениях противовоспалительный агент представляет собой соединение золота, такое как ауротиомалат натрия или ауранофин.
Изобретение также включает воплощения, в которых противовоспалительный агент представляет собой метаболический ингибитор, такой как ингибитор дигидрофолат редуктазы, такой как метотрексат или ингибитор дигидрооротат дегидрогеназы, такой как лефлуномид.
Другие воплощения изобретения относятся к комбинациям, в которых по меньшей мере одно противовоспалительное соединение представляет собой моноклональное антитело к С5 (такое как экулизумаб или пекселизумаб), антагонист TNF, такой как энтанерцепт или инфликсимаб, который представляет собой моноклональное антитело к TNF альфа.
Еще одно воплощение изобретения относится к комбинациям, в которых по меньшей мере один активный агент представляет собой соединение иммуносупрессант, такое как соединение иммуносупрессант, выбранное из метотрексата, лефлуномида, циклоспорина, такролимуса, азатиоприна и мофетил микофенолата.
В-клетки и предшественники В-клеток, экспрессирующие ВТК, задействованы в патологии В-клеточных злокачественных новообразований, включая, но не ограничено, В-клеточную лимфому, лимфому (включая лимфому Ходжкина и неходжкинскую лимфому), лимфому "волосатых клеток", множественную миелому, хроническую и острую гранулоцитарную лейкемию. ВТК показана как ингибитор Fas/APO-1 (CD-95) сигнального комплекса, индуцирующего апоптоз (DISC) в В-линии лимфоцитов. Направление развития лимфомных/лейкемийных клеток может находится в балансе между противоположными проапоптотическими эффектами каспаз, активированных DISC, и вышерасположенным противоапоптотическим регуляторным механизмом, вовлекающим ВТК и/или ее субстраты (Vassilev et al., J. Biol. Chem. 1998, 274, 1646-1656).
Также было открыто, что ингибиторы ВТК полезны в качестве хемосенситизирующих агентов и таким образом, полезны в комбинации с другими хемотерапевтическими лекарственными средствами, в частности, лекарственными средствами, которые индуцируют апоптоз. Примеры других хемотерапевтических лекарственных средств, которые могут быть применены в сочетании с хемосенситизирующими ингибиторами ВТК, включают ингибиторы топоизомеразы I (камптотецин или топотекан), ингибиторы топоизомеразы II (например, дауномицин и этопозид), алкилирующие агенты (например, циклофосфамид, мелфалан и BCNU), агенты, направленные на тубулин (например, таксол и винбластин), и биологические агенты (например, антитела, такие как антитело к CD20, IDEC 8, иммунотоксины и цитокины).
Btk активность также ассоциирована с некоторыми лейкемиями, экспрессирующими слитый ген bcr-abl, являющийся результатом транслокации частей хромосомы 9 и 22. Данное нарушение обычно наблюдается при хронической миелогенной лейкемии. Btk постоянно фосфорилирована киназой bcr-abl, которая инициирует нижерасположенные сигналы выживания, которые ингибируют апоптоз в bcr-abl клетках. (N. Feldhahn et al. J. Exp. Med. 2005 201(11): 1837-1852).
Способы лечения
Заявка предлагает способ лечения воспалительного и/или аутоиммунного состояния, содержащий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы I.
Заявка предлагает способ лечения воспалительного состояния, содержащий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы I.
Заявка предлагает способ лечения ревматоидного артрита, содержащий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы I.
Заявка предлагает способ лечения астмы, содержащий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы I.
Заявка предлагает способ лечения воспалительного и/или аутоиммунного состояния, содержащий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества Btk ингибиторного соединения формулы I.
Заявка предлагает способ лечения артрита, содержащий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества Btk ингибиторного соединения формулы I.
Заявка предлагает способ лечения астмы, содержащий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества Btk ингибиторного соединения формулы I.
Заявка предлагает способ лечения рака, содержащий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества Btk ингибиторного соединения формулы I.
Заявка предлагает способ ингибирования В-клеточной пролиферации, содержащий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества Btk ингибиторного соединения формулы I.
Заявка предлагает способ ингибирования активности Btk, содержащий введение Btk ингибиторного соединения любой из формул I, где Btk ингибиторное соединение проявляет IC50 50 микромоль или менее в in vitro биохимическом исследовании активности Btk.
В одном варианте вышеупомянутого способа, Btk ингибиторное соединение проявляет IC50 100 наномоль или менее в in vitro биохимическом исследовании активности Btk.
В другом варианте вышеупомянутого способа, соединение проявляет IC50 10 наномоль или менее в in vitro биохимическом исследовании активности Btk.
Заявка предлагает способ лечения воспалительного состояния, содержащий совместное введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества противовоспалительного соединения в сочетании с Btk ингибиторным соединением формулы I.
Заявка предлагает способ лечения артрита, содержащий совместное введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества противовоспалительного соединения в сочетании с Btk ингибиторным соединением формулы I.
Заявка предлагает способ лечения лимфомы или BCR-ABL1+ лейкемических клеток посредством введения пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества Btk ингибиторного соединения формулы I.
Примеры
Обычные сокращения
Обычно применяемые сокращения включают: ацетил (Ас), азо-бис-изобутирилнитрил (AIBN), атмосферы (Atm), 9-борбицикло[3.3.1]нонан (9-BBN или BBN), 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (BINAP), трет-бутоксикарбонил (Boc), ди-трет-бутил пирокарбонат или boc-ангидрид (BOC2O), бензил (Bn), бутил (Bu), уникальный численный идентификатор химических соединений (CASRN), бензилоксикарбонил (CBZ или Z), карбонилдиимидазол (CDI), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO), трифторид диметиламиносеры (DAST), дибензилиденацетон (dba), 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен (DBU), N,N'-дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1,2-дихлорэтан (DCE), дихлорметан (DCM), 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон (DDQ), диэтил азодикарбоксилат (DEAD), ди-изо-пропилазодикарбоксилат (DIAD), ди-изо-бутилалюминийгидрид (DIBAL или DIBAL-H), ди-изо-пропилэтиламин (DIPEA), N,N-диметилацетамид (DMA), 4-N,N-диметиламинопиридин (DMAP), N,N-диметилформамид (DMF), диметилсульфоксид (DMSO), 1,1'-бис-(дифенилфосфино)этан (dppe), 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен (dppf), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (EDCl), 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин (EEDQ), этил (Et), этилацетат (EtOAc), этанол (EtOH), этиловый эфир 2-этокси-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (EEDQ), диэтиловый эфир (Et2O), этилизопропиловый эфир (EtOiPr), O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N'N'-тетраметилуроний гексафторфосфат уксусной кислоты (HATU), уксусная кислота (НОАс), 1-N-гидроксибензотриазол (HOBt), высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ), изо-пропанол (IPA), хлорид изопропилмагния (iPrMgCl), гексаметилдисилазан (HMDS), жидкостная хромато-масс-спектрометрия (LCMS), литий гексаметил дисилазан (LiHMDS), мета-хлорпероксибензойная кислота (m-СРВА), метанол (МеОН), температура плавления (mp), MeSO2- (мезил или Ms), метил (Me), ацетонитрил (MeCN), m-хлорбензойная кислота (МСРВА), масс-спектр (ms), метил-трет-бутиловый эфир (МТВЕ), метилтетрагидрофуран (MeTHF), N-бромсукцинимид (NBS), н-бутиллитий (nBuLi), N-карбоксиангидрид (NCA), N-хлорсукцинимид (NCS), N-метилморфолин (NMM), N-метилпирролидон (NMP), пиридинийхлорхромат (РСС), дихлор-((бис-дифенилфосфино)ферроценил)палладий(II) (Pd(dppf)Cl2), палладий(II) ацетат (Pd(OAc)2), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (Pd2(dba)3), пиридиний дихромат (PDC), фенил (Ph), пропил (Pr), изо-пропил (i-Pr), фунты на квадратный дюйм (psi), пиридин (pyr), 1,2,3,4,5-пентафенил-1'-(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен (Q-Phos), комнатная температура (температура окружающей среды, кт или КТ), втор-бутиллитий (sBuLi), трет-бутилдиметилсилил или f-BuMe2Si (TBDMS), тетра-н-бутиламмоний фторид (TBAF), триэтиламин (TEA или Et3N), 2,2,6,6-тетраметилпиперидин 1-оксил (TEMPO), триметилсилилэтоксиметил (SEM), трифлат или CF3SO2- (Tf), трифторуксусная кислота (TFA), 1,1'-бис-2,2,6,6-тетраметилгептан-2,6-дион (TMHD), O-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилуроний тетрафторборат (TBTU), тонкослойная хроматография (TLC), тетрагидрофуран (THF), триметилсилил или Me3Si (TMS), моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (TsOH или pTsOH), 4-Me-C6H4SO2- или тозил (Ts), и N-уретан-N-карбоксиангидрид (UNCA). Обычная номенклатура, включающая суффиксы нормальный (н), изо (изо), вторичный (втор-), третичный (трет-) и нео имеют свое обычное значение, в случае применения в отношении алкильной группы (J. Rigaudy and D.P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.).
Обычные условия
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены, начиная с коммерчески доступных исходных материалов посредством применения обычных способов синтеза и способов, известных специалистам в области техники. Нижеприведенное описание представляет собой схемы реакций, приемлемые для получения таких соединений, below are reaction schemes suitable for preparing such compounds. Дальнейшие пояснения могут быть найдены в конкретных примерах.
Примеры получения
Специальные сокращения
CDCl3 | Дейтерированный хлороформ |
CH2Cl2 | Дихлорметан |
CH3CN | Ацетонитрил |
CO2 | Двуокись углерода |
Конц. | концентрированный |
Cs2CO3 | карбонат цезия |
DIPEA | Диизопропилэтиламин |
DMF | N,N-Диметилформамид |
ДМСО | Диметилсульфоксид |
EtOAc | Этил ацетат |
EtOH | Этанол |
HCl | Соляная кислота |
K2CO3 | Карбонат калия |
LDA | Литий диизопропиламид |
LiAlH4 | Литий алюминий гидрид |
МеОН | Метанол |
NaBH4 | Боргидрид натрия |
NaOH | Гидроксид натрия |
Na2SO4 | Сульфат натрия |
NaH | Гидрид натрия |
NaNO2 | Нитрит натрия |
Pd(OAc)2 | Палладий(II) ацетат |
Pd(PPh3)4 | тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) |
SOCl2 | Тионилхлорид |
ТГФ | Тетрагидрофуран |
Общие детали эксперимента
Реагенты были закуплены у Aldrich, Oakwood, Matrix или других поставщиков и применены без дополнительной очистки. Реакции с применением микроволнового излучения для нагревания проводили при помощи или Personal Chemistry Emrys Optimizer System или СЕМ Discovery System. Очистку в масштабах от миллиграмм до грамм проводили при помощи способов, известных специалистам в области техники, таких как элюция через флэш-колонку с силикагелем; препаративные очистки на флэш-колонке также осуществляли в некоторых случаях за счет применения предварительно упакованных мультиграммовых колонок с силикагелем (RediSep), элюируемых при помощи системы CombiFlash Biotage™ и ISCO™ также представляют собой флэш-колонки, которые могут быть применены в данном изобретении для очистки промежуточных соединений.
С целью идентификации соединения и определения его чистоты регистрировали LC/MS (жидкостная хроматография/масс-спектроскопия) спектр при помощи следующей системы. Для измерения масс-спектра система состоит из спектрометра Micromass Platform II: ES ионизация положительным способом (диапазон масс: 150 -1200). Одновременного хроматографического разделения достигали при помощи следующей ВЭЖХ системы: ES Industries Chromegabond WR С-18 3u 120 (3,2×30 мм) картридж-колонки; Мобильная фаза А: Вода (0,02% TFA) и Фаза В: ацетонитрил (0,02% TFA); градиент от 10% В до 90% В в течение 3 минут; время уравновешивания 1 минута; скорость тока 2 мл/минуту.
Многие соединения формулы 1 также очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ, при помощи способов, хорошо известных специалистам в области техники. В некоторых случаях препаративную ВЭЖХ-очистку проводили при помощи масс-спектрометра РЕ Sciex 150 EX Mass Spec, контролирующего коллектор Gilson 215, прикрепленный к препаративной ВЭЖХ-системе Shimadzu и автосэмплеру Leap. Соединения собирали из потока элюата при помощи LC/MS детекции при детекции положительных ионов: Элюцию соединений с колонок С-18 (2,0×10 см элюировали при 20 мл/мин) осуществляли при помощи соответствующего линейного градиента в течение 10 минут Растворитель (А) 0,05% TFA/H2O и Растворитель (В) 0,035% TFA/ацетонитрил. Для инъекции в системы ВЭЖХ, неочищенные образцы растворяли в смесях метанол, ацетонитрил и ДМСО.
1Н-ЯМР характеристику проводили при помощи ЯМР спектрометров Bruker или Varian 300 или 400 МГц.
Соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы согласно следующим способам. Следующие примеры и ссылки предложены для облегчения понимания настоящего изобретения. Примеры не являются ограничивающими изобретение, реальный объем которого определен формулой изобретения. Названия конечных продуктов в примерах образованы при помощи Isis AutoNom 2000.
Получение промежуточных соединений
Промежуточное соединение 1
[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-гидразин
Этап 1: 4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-1-нитро-бензол
Смесь 4-хлор-2-метил-1-нитро-бензола (5 г, 29,1 ммоль), 2,3-дифторфенола (4,55 г, 35,0 ммоль) и Cs2CO3 (14,2 г, 43,7 ммоль) в ДМФ (10 мл) нагревали в запаянной пробирке в микроволновой печи при 150°С в течение 30 мин. EtOAc (300 мл) добавляли и смесь промывали водой (150 мл) и солевым раствором. Органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали и выпаривали. Неочищенный материал очищали посредством флэш-хроматографии (силикагель, 10% этилацетат в гексанах) для получения 4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-1-нитробензола (5,6 г, 72%) в виде светло-желтого масла.
Этап 2: 4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фениламин
Смесь 4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-1-нитро-бензола (5,28 г, 19,9 ммоль) и палладия на углеродной подложке (587 мг) в МеОН (55 мл) перемешивали при 30 psi водорода в шейкере Parr в течение 4 часов. Смесь фильтровали через Celite и Celite промывали МеОН. Фильтрат выпаривали до получения 4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фениламина (4,56 г, 97%), который применяли на следующем этапе без дополнительной очистки.
Этап 3: [4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-гидразин
Смесь 4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фениламина (546 мг, 2,32 ммоль) и конц. HCl (0,6 мл) в МеОН (1 мл) и воды (2 мл) охлаждали на ледяной бане. Раствор NaNO2 (168 мг, 2,44 ммоль) в воде (0,4 мл) медленно добавляли и смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь переносили пипеткой в перемешанный раствор олово(II) хлориддигидрата (2,25 г, 10 ммоль) в конц. HCl (5 мл) и смесь перемешивали в течение 4 ч. МеОН (4 мл) добавляли, с последующим добавлением 10 М NaOH до достижения рН 7-8. растворитель выпаривали при пониженном давлении и осадок высушивали под вакуумом в течение 1 ч. Осадок растирали в порошок с 10% MeOH/CH2Cl2, и твердое вещество фильтровали и промывали 10% MeOH/CH2Cl2. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении для получения [4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-гидразина (495 мг, 68%) в виде желтого масла. Данный материал применяли на следующем этапе без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение 2
3-(4-гидразино-3-метил-фенокси)-бензонитрил
Смесь 3-(4-амино-3-метил-фенокси)-бензонитрила (которая может быть получена как описано в Akama, Т. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 2129-2132; 2,2 г, 9,8 ммоль) и конц. HCl (3,5 мл) в МеОН (7 мл) и воды (5 мл) охлаждали на ледяной бане. Раствор NaNO2 (1,35 г, 19,6 ммоль) в воде (6 мл) медленно добавляли и смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь переносили пипеткой в перемешанный раствор олово(II) хлориддигидрата (8,85 г, 39,2 ммоль) в конц. HCl (7 мл) и смесь перемешивали в течение 30 мин. МеОН (10 мл) добавляли с последующим добавлением 10 М NaOH до достижения рН 7-8. Добавляли воду (100 мл) и смесь экстрагировали EtOAc (500 мл). Органический слой промывали солевым раствором (Na2SO4), фильтровали и выпаривали до получения 3-(4-гидразино-3-метил-фенокси)-бензонитрила (2,2 г, 94%) в виде масла. Данный материал применяли на следующем этапе без дополнительной очистки.
Пример I-1
{5-Амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-(4-бром-1Н-индол-2-ил)-метанон
Этап 1: метиловый эфир 1-бензолсульфонил-4-бром-1Н-индол-2-карбоновой кислоты
DIPEA (2,6 мл, 14,8 ммоль) и МеОН (3 мл, 74,2 ммоль) добавляли в раствор 1-бензолсульфонил-4-бром-1Н-индол-2-карбонилхлорида (который может быть получен как описано в Mahboobi, S. et al. J. Med. Chem. 2006, 49, 3101-3115; 1,97 г, 4,94 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Осадок растирали в порошок с 15% EtOAc/гексаны, фильтровали, промывали 15% EtOAc/гексаны, и высушивали под вакуумом в течение ночи для получения метилового эфира 1-бензолсульфонил-4-бром-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (1,78 г, 91%).
Этап 2: 3-(1-бензолсульфонил-4-бром-1Н-индол-2-ил)-3-оксо-пропионитрил
Раствор метил-4-бром-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-2-карбоксилата (970 мг, 2,46 ммоль) и ацетонитрила (770 мкл, 14,8 ммоль) в ТГФ (25 мл) охлаждали до -78°С. LDA (2М/ТГФ) (2,5 мл, 5 ммоль) добавляли медленно в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин и затем добавляли насыщенный раствор NH4Cl (40 мл). Добавляли воду (150 мл) и смесь экстрагировали EtOAc (500 мл). Органический слой промывали солевым раствором, высушивали (Na2SO4), фильтровали и выпаривали. Осадок очищали посредством хроматографии (силикагель, 30% EtOAc/гексаны) до получения 3-(4-бром-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-2-ил)-3-оксопропаннитрила (650 мг, 66%) в виде пены.
Этап 3: (Е)-2-(1-бензолсульфонил-4-бром-1Н-индол-2-карбонил)-3-диметиламино-акрилонитрил
N,N-диметилформамиддиметилацеталь (465 мг, 3,9 ммоль) добавляли к раствору 3-(4-бромо-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-2-ил)-3-оксопропаннитрила (1,21 г, 3,00 ммоль) в толуоле (20 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Осадок очищали при помощи хроматографии (силикагель, 70% EtOAc/гексаны) до получения (Е)-2-(1-бензолсульфонил-4-бром-1Н-индол-2-карбонил)-3-диметиламино-акрилонитрила (1,06 г, 77%) в виде желтой пены.
Этап 4: {5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-(1-бензолсульфонил-4-бром-1Н-индол-2-ил)-метанон
Смесь [4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-гидразин (который может быть получен как описано для промежуточного соединения 1; 816 мг, 3,26 ммоль), (Е)-2-(1-бензолсульфонил-4-бром-1Н-индол-2-карбонил)-3-диметиламино-акрилонитрила (650 мг, 1,42 ммоль) и EtOH (25 мл) нагревали при рефлюксе в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Осадок очищали Осадок очищали при помощи хроматографии (силикагель, 30% EtOAc/гексаны) до получения {5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-(1-бензолсульфонил-4-бром-1Н-индол-2-ил)-метанона (820 мг, 87%) в виде пены.
Этап 5: {5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-(4-бром-1Н-индол-2-ил)-метанон
Смесь {5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-(1-бензолсульфонил-4-бром-1Н-индол-2-ил)-метанона (275 мг, 0,414 ммоль), Cs2CO3 (540 мг, 1,66 ммоль), ТГФ (10 мл) и МеОН (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, растворитель удаляли при пониженном давлении. Осадок очищали посредством хроматографии (силикагель, 40% EtOAc/гексаны) до получения {5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-(4-бром-1Н-индол-2-ил)-метанона (210 мг, 97%) в виде грязно-белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,10 (s, 1Н), 8,28 (s, 1Н), 7,51 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 7,25-7,42 (m, 4Н), 7,15-7,23 (m, 3Н), 7,09 (t, J=7,5 Гц, 1Н), 7,03 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 6,96 (br. s., 2Н), 2,09 (s, 3Н). MS вычисленное для C25H18BrF2N4O2 [(М+Н)+] 523, наблюдаемое 522,9.
Пример I-2
{5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-(4-фенил-1Н-индол-2-ил)-метанон
Этап 1: {5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-(1-бензолсульфонил-4-фенил-1Н-индол-2-ил)-метанон
Смесь {5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-(1-бензолсульфонил-4-бром-1Н-индол-2-ил)-метанона (который может быть получен как описано в примере I-1 Этапа 4; 30 мг, 0,045 ммоль), фенилборной кислоты (11 мг, 0,09 ммоль), Pd(PPh3)4 (5,2 мг, 0,004 ммоль), K2CO3 (25 мг, 0,18 ммоль), воды (0,5 мл), толуола (1 мл), и EtOH (1 мл) нагревали при 90°С в течение ночи. Добавляли воду (2 мл) и смесь экстрагировали EtOAc (2×5 мл). Органический слой выпаривали. Осадок очищали при помощи хроматографии (силикагель, 30% EtOAc/гексаны) до получения {5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-(1-бензолсульфонил-4-фенил-1Н-индол-2-ил)-метанона (28 мг, 94%) в виде масла.
Этап 2: {5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-(4-фенил-1Н-индол-2-ил)-метанон
Смесь {5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-(1-бензолсульфонил-4-фенил-1Н-индол-2-ил)-метанона (28 мг, 0,04 ммоль), Cs2CO3 (41,4 мг, 0,13 ммоль), ТГФ (2 мл) и МеОН (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Осадок очищали при помощи хроматографии (силикагель, 40% EtOAc/гексаны) до получения {5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-(4-фенил-1Н-индол-2-ил)-метанона (20 мг, 86%) в виде светло-желтого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 9,65 (s, 1Н), 8,17 (s, 1Н), 7,72 (dd, J=8,4, 1,4 Гц, 2Н), 7,48-7,56 (m, 3Н), 7,37-7,46 (m, 3Н), 7,31 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 7,26 (s, 1Н), 7,23 (dd, J=6,8, 1,4 Гц, 1Н), 7,07 (d, J=5,5 Гц, 2Н), 6,99 (d, J=2,7 Гц, 1Н), 6,92 (dt, J=8,1, 2,6 Гц 2Н), 2,17 (s, 3Н). MS вычисленный для C31H23F2N4O2 [(М+Н)+] 521, наблюдаемый 521,1.
Пример I-3
{5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-(4-тиофен-3-ил-1Н-индол-2-ил)-метанон
Этап 1: {5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-(1-бензолсульфонил-4-тиофен-3-ил-1Н-индол-2-ил)-метанон
Смесь {5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-(1-бензолсульфонил-4-бром-1Н-индол-2-ил)-метанона (который может быть получен как описано в примере I-1 Этапа 4; 95 мг, 0,14 ммоль), тиофен-3-бориновой кислоты (37 мг, 0,29 ммоль), Pd(PPh3)4 (16,5 мг, 0,014 ммоль), K2CO3 (79,2 мг, 0,57 ммоль), воды (1,5 мл), толуола (3 мл), и EtOH (3 мл) нагревали при 90°С в течение ночи. Добавляли воду (2 мл) и смесь экстрагировали EtOAc (2×5 мл). Органический слой выпаривали. Осадок очищали при помощи хроматографии (силикагель, 40% EtOAc/гексаны) до получения {5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-(1-бензолсульфонил-4-тиофен-3-ил-1Н-индол-2-ил)-метанона (94 мг, 92%) в виде масла.
Этап 2: {5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-(4-тиофен-3-ил-1Н-индол-2-ил)-метанон
Смесь {5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-(1-бензолсульфонил-4-тиофен-3-ил-1Н-индол-2-ил)-метанона (94 мг, 0,14 ммоль), Cs2CO3 (137 мг, 0,42 ммоль), ТГФ (6 мл) и МеОН (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Осадок очищали при помощи хроматографии (силикагель, 40% EtOAc/гексаны) до получения {5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-(4-тиофен-3-ил-1Н-индол-2-ил)-метанона (70 мг, 88%) в виде грязно-белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 9,40 (s, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,59-7,61 (m, 1Н), 7,54 (dd, J=2.3, 0,8 Гц, 1Н), 7,48-7,53 (m, 2Н), 7,40-7,44 (m, 1Н), 7,35-7,40 (m, 1Н), 7,27-7,34 (m, 2Н), 7,03-7,13 (m, 2Н), 7,00 (d, J=2,7 Гц, 1Н), 6,89-6,96 (m, 2Н), 2,17 (s, 3Н). MS, вычисленный для C29H21F2N4O2S [(М+Н)+] 527, наблюдаемый 527.
Пример I-4
(5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-(4-пиразол-1-ил-1Н-индол-2-ил)-метанон
Смесь {5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-(4-бром-1Н-индол-2-ил)-метанона (который может быть получен как описано в примере I-1 этапа 5; 100 мг, 0,15 ммоль), пиразола (20,5 мг, 0,3 ммоль), L-пролина (7 мг, 0,06 ммоль), йодида меди(I) (6 мг, 0,03 ммоль), и K2CO3 (62,5 мг, 0,45 ммоль) в ДМСО (2 мл) продували аргоном. Смесь нагревали при 130°С в течение 40 ч и затем очищали при помощи препаративной ВЭЖХ до получения {5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-(4-пиразол-1-ил-1Н-индол-2-ил)-метанона (6 мг, 8%) в виде желтого порошка. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 9,44 (br. s., 1Н), 8,29 (s, 1Н), 8,08 (dd, J=2,5, 0,5 Гц, 1Н), 7,83-7,93 (m, 2Н), 7,71 (s, 1Н), 7,39-7,48 (m, 2Н), 7,31-7,37 (m, 2Н), 7,05-7,17 (m, 2Н), 7,03 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 6,91-7,00 (m, 2H), 6,57-6,59 (m, 1H), 2,20 (s, 3H). MS вычисленный для C28H21F2N6O2 [(M+H)+] 511, наблюдаемый 511.
Пример I-5
{5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-(4-тиофен-2-ил-1Н-индол-2-ил)-метанон
Этап 1: {5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-(1-бензолсульфонил-4-тиофен-2-ил-1Н-индол-2-ил)-метанон
Смесь {5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-(1-бензолсульфонил-4-бром-1Н-индол-2-ил)-метанона (который может быть получен как описано в примере I-1 этапа 4; 60 мг, 0,09 ммоль), 2-(трибутилстаннил)тиофена (67,5 мг, 0,18 ммоль), Pd(PPh3)4 (10,4 мг, 0,009 ммоль), и толуола (2 мл) нагревали при 100°С в течение ночи. Растворитель выпаривали. Осадок очищали при помощи хроматографии (силикагель, 35% EtOAc/гексаны) до получения {5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-(1-бензол сульфонила-4-тиофен-2-ил-1Н-индол-2-ил)-метанона (46 мг, 76%) в виде масла.
Этап 2: {5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-(4-тиофен-2-ил-1Н-индол-2-ил)-метанон
Смесь {5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-(1-бензолсульфонил-4-тиофен-2-ил-1Н-индол-2-ил)-метанона (46 мг, 0,07 ммоль), Cs2CO3 (67,4 мг, 0,21 ммоль), ТГФ (2 мл) и МеОН (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Осадок очищали при помощи хроматографии (силикагель, 40% EtOAc/гексаны) до получения {5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-(4-тиофен-2-ил-1Н-индол-2-ил)-метанона (32 мг, 88%) в виде грязно-белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 9,41 (br. s., 1Н), 8,24 (s, 1Н), 7,73 (dd, J=2,0, 0,8 Гц, 1Н), 7,49 (dd, J=3,5, 1,2 Гц, 1Н), 7,40-7,44 (m, 2Н), 7,36-7,39 (m, 2Н), 7,30-7,36 (m, 2Н), 7,20 (dd, J=5,1, 3,5 Гц, 1Н), 7,02-7,13 (m, 2Н), 7,00 (d, J=2,7 Гц, 1Н), 6,88-6,96 (m, 2Н), 2,18 (s, 3Н). MS вычисленный для C29H21F2N4O2S [(M+H)+] 527, наблюдаемый 526,9.
Пример I-6
трифторуксуснокислая соль {5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[4-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанона
Газообразную окись углерода барботировали через смесь {5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-(4-бром-1Н-индол-2-ил)-метанона (который может быть получен как описано в примере I-1 этапа 5; 94 мг, 0,18 ммоль), морфолина (313 мг, 3,6 ммоль), Pd(PPh3)4 (62,3 мг, 0,054 ммоль), и ТГФ (10 мл) в запаянной пробирке в течение 5 мин. Пробирку запаивали и нагревали при 90°С в течение 2 ч. Растворитель выпаривали и осадок очищали при помощи препаративной ВЭЖХ до получения трифторуксуснокислой соли {5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[4-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанона (24 мг, 24%) в виде светло-желтого порошка. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 9,52 (s, 1Н), 8,23 (s, 1Н), 7,51 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,30-7,38 (m, 3Н), 7,18 (dd, J=7,2, 1,0 Гц, 1Н), 7,02-7,15 (m, 2Н), 7,00 (d, J=2,7 Гц, 1Н), 6,88-6,96 (m, 2Н), 3,41-4,00 (m, 8Н), 2,17 (s, 3Н). MS вычисленный для C30H26F2N5O4 [(M+H)+] 558, наблюдаемый 558.
Пример I-7
{5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[4-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-1Н-индол-2-ил]-метанон
Этап 1: {5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[1-бензолсульфонил-4-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-1Н-индол-2-ил]-метанон
Смесь {5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-(1-бензолсульфонил-4-бром-1Н-индол-2-ил)-метанона (который может быть получен как описано в примере I-1 этапа 4; 65 мг, 0,098 ммоль), гидрохлорида 1-метил-1Н-пиразол-4-бориновой кислоты (32 мг, 0,196 ммоль), Pd(PPh3)4 (11,3 мг, 0,01 ммоль), K2CO3 (54,2 мг, 0,39 ммоль), воды (1 mL), толуола (2 мл), и EtOH (2 мл) нагревали при 90°С в течение ночи. Добавляли воду (2 мл) и смесь экстрагировали EtOAc (2×5 мл). Органический слой выпаривали. Осадок очищали при помощи хроматографии (силикагель, 40% EtOAc/гексаны) до получения {5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[1-бензолсульфонил-4-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-1Н-индол-2-ил]-метанона (31 мг, 48%) в виде масла.
Этап 2: {5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[4-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-1Н-индол-2-ил]-метанон
Смесь {5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[1-бензолсульфонил-4-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-1Н-индол-2-ил]-метанон (31 мг, 0,046 ммоль), Cs2CO3 (60,8 мг, 0,19 ммоль), ТГФ (1,5 мл) и МеОН (0,75 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Осадок очищали при помощи хроматографии (силикагель, 90% EtOAc/гексаны) до получения (5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[4-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-1Н-индол-2-ил]-метанона (21 мг, 86%) в виде грязно-белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 9,29 (s, 1Н), 8,21 (в, 1Н), 7,93 (s, 1Н), 7,78 (s, 1Н), 7,47-7,50 (m, 1Н), 7,30-7,37 (m, 3Н), 7,22 (dd, J=6,4, 1,8 Гц, 1Н), 7,02-7,14 (m, 2Н), 7,00 (d, J=2,7 Гц, 1Н), 6,86-6,96 (m, 2Н), 4,05 (s, 3Н), 2,18 (s, 3Н). MS вычисленный для C29H23F2N6O2 [(М+Н)+] 525, наблюдаемый 525.
Пример I-8
{5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-(4-пиридин-2-ил-1Н-индол-2-ил)-метанон
Этап 1: {5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-(1-бензолсульфонил-4-пиридин-2-ил-1Н-индол-2-ил)-метанон
Смесь {5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-(1-бензолсульфонил-4-бром-1Н-индол-2-ил)-метанона (который может быть получен как описано в примере I-1 этапа 4; 64 мг, 0,097 ммоль), 2-(трибутилстаннил)пиридина (71 мг, 0,19 ммоль), Pd(PPh3)4 (11,1 мг, 0,01 ммоль), и толуола (2 мл) нагревали при 100°С в течение ночи. Растворитель выпаривали. Осадок очищали при помощи хроматографии (силикагель, 45% EtOAc/гексаны) до получения {5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-(1-бензолсульфонил-4-пиридин-2-ил-1Н-индол-2-ил)-метанона (27 мг, 42%) в виде масла.
Этап 2: {5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-(4-пиридин-2-ил-1Н-индол-2-ил)-метанон
Смесь {5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-(1-бензолсульфонил-4-пиридин-2-ил-1Н-индол-2-ил)-метанона (27 мг, 0,041 ммоль), Cs2CO3 (53,2 мг, 0,16 ммоль), ТГФ (2 мл) и МеОН (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Осадок очищали при помощи хроматографии (силикагель, 50% EtOAc/гексаны) до получения {5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-(4-пиридин-2-ил-1Н-индол-2-ил)-метанона (19 мг, 79%; чистота 88%) в виде грязно-белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 9,37 (br. s., 1Н), 8,87 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 8,29 (s, 1Н), 7,91 (d, J=18,1 Гц, 3Н), 7,44-7,65 (m, 3Н), 7,35 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 7,04-7,18 (m, 2Н), 7,01-7,04 (m, 1Н), 6,88-6,99 (m, 2Н), 2,20 (s, 3Н). MS вычисленный для C30H22F2N5O2 [(М+Н)+] 522, наблюдаемый 522.
Пример I-9
{5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-(4-бензил-1Н-индол-2-ил)-метанон
Этап 1: {5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-(1-бензолсульфонил-4-бензил-1Н-индол-2-ил)-метанон
Смесь {5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-(1-бензолсульфонил-4-бром-1Н-индол-2-ил)-метанона (которую получают как описано в примере I-1 этапа 4; 65 мг, 0,098 ммоль), Pd(OAc)2 (2,8 мг, 0,012 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенила (Aldrich; 9 мг, 0,022 ммоль), и ТГФ (2 мл) продували аргоном в течение 3 мин и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Добавляли бензилцинк(II) бромид (Aldrich; 0,5 М в ТГФ; 0,3 мл; 0,15 ммоль) и смесь нагревали при 75°С в течение 2 ч. Растворитель выпаривали. Осадок очищали при помощи хроматографии (силикагель, 35% EtOAc/гексаны) до получения {5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-(1-бензолсульфонил-4-бензил-1Н-индол-2-ил)-метанон (66 мг, 82%) в виде масла.
Этап 2: {5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-(4-бензил-1Н-индол-2-ил)-метанон
Смесь {5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-(1-бензолсульфонил-4-бензил-1Н-индол-2-ил)-метанона (63 мг, 0,093 ммоль), Cs2CO3 (122 мг, 0,37 ммоль), ТГФ (5 мл) и МеОН (2,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Осадок очищали при помощи хроматографии (силикагель, 40% EtOAc/гексаны) до получения {5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-(4-бензил-1Н-индол-2-ил)-метанона (42 мг, 84%) в виде желтого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 9,26 (br. s., 1Н), 8,06 (s, 1Н), 7,30-7,42 (m, 8Н), 7,25 (dd, J=2,1, 0,9 Гц, 2Н), 7,05-7,17 (m, 2Н), 6,91-7,04 (m, 4Н), 4,36 (s, 2Н), 2,19 (s, 3Н). MS вычисленный для C32H25F2N4O2 [(М+Н)+] 535, наблюдаемый 536.
Пример 1-10
{5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[4-(1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-2-ил]-метанон
Смесь {5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-(4-бром-1Н-индол-2-ил)-метанона (который может быть получен как описано в примере I-1 этапа 5; 55 мг, 0,105 ммоль), трет-бутоксикарбонил-1Н-пиразол-4-бориновой кислоты (44,6 мг, 0,21 ммоль), Pd(PPh3)4 (12,1 мг, 0,011 ммоль), K2CO3 (58,1 мг, 0,42 ммоль), воды (0,75 мл), толуола (1,5 мл), и EtOH (1,5 мл) нагревали при 90°С в течение ночи. Добавляли воду (2 мл) и смесь экстрагировали EtOAc (2×5 мл). Органический слой выпаривали. Осадок очищали при помощи хроматографии (силикагель, 60% EtOAc/гексаны) до получения {5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[4-(1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-2-ил]-метанона (30 мг, 56%) в виде масла. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 13,04 (br. s., 1Н), 11,78 (s, 1Н), 8,39-8,47 (m, 2Н), 8,07 (s, 1Н), 7,23-7,49 (m, 7Н), 7,17 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 6,99-7,13 (m, 2Н), 6,90 (s, 2Н), 2,10 (s, 3Н). MS вычисленный для C28H21F2N6O2 [(М+Н)+] 511, наблюдаемый 511.
Пример I-11
3-(2-{5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-4-ил)-бензонитрил
Смесь {5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-(4-бром-1Н-индол-2-ил)-метанона (который может быть получен как описано в примере I-1 этапа 5; 55 мг, 0,105 ммоль), 3-цианофенилбориновой кислоты (30,9 мг, 0,21 ммоль), Pd(PPh3)4 (12,1 мг, 0,011 ммоль), K2CO3 (58,1 мг, 0,42 ммоль), воды (0,75 мл), толуола (1,5 мл), и EtOH (1,5 мл) нагревали при 90°С в течение ночи. Добавляли воду (2 мл) и смесь экстрагировали EtOAc (2×5 мл). Органический слой выпаривали. Осадок очищали при помощи хроматографии (силикагель, 35% EtOAc/гексаны) до получения 3-(2-{5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-4-ил)-бензонитрил (38 мг, 66%) в виде масла. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 9,43 (s, 1Н), 8,15 (s, 1Н), 7,96-8,01 (m, 2Н), 7,73-7,78 (m, 1Н), 7,64-7,70 (m, 1Н), 7,53-7,57 (m, 1Н), 7,42-7,49 (m, 1Н), 7,32-7,38 (m, 2Н), 7,23 (dd, J=7,2, 0,9 Гц, 1Н), 7,05-7,17 (m, 2Н), 7,02 (d, J=3,0 Гц, 1Н), 6,91-6,99 (m, 2Н), 2,20 (s, 3Н). MS вычисленный для C32H22F2N5O2 [(М+Н)+] 546, наблюдаемый 546.
Пример I-12
{5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[4-(3-хлор-фенил)-1Н-индол-2-ил]-метанон
Смесь {5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-(4-бром-1Н-индол-2-ил)-метанон (который может быть получен как описано в примере I-1 этапа 5; 55 мг, 0,105 ммоль), 3-хлорфенилбориновой кислоты (32,9 мг, 0,21 ммоль), Pd(PPh3)4 (12,1 мг, 0,011 ммоль), K2CO3 (58,1 мг, 0,42 ммоль), воды (0,75 мл), толуола (1,5 мл), и EtOH (1,5 мл) нагревали при 90°С в течение ночи. Добавляли воду (2 мл) и смесь экстрагировали EtOAc (2×5 мл). Органический слой выпаривали. Осадок очищали при помощи хроматографии (силикагель, 35% EtOAc/гексаны) до получения {5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[4-(3-хлор-фенил)-1Н-индол-2-ил]-метанона (54 мг, 87%) в виде масла. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 9,41 (br. s., 1Н), 8,17 (s, 1Н), 7,71 (t, J=1,8 Гц, 1Н), 7,63 (dt, J=7,5, 1,4 Гц, 1Н), 7,48-7,53 (m, 2Н), 7,41-7,47 (m, 3Н), 7,34 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 7,24 (dd, J=7,3, 1,0 Гц, 1Н), 7,05-7,16 (m, 2Н), 7,02 (d, J=2,5 Гц, 1Н), 6,90-6,99 (m, 2Н), 2,20 (s, 3Н). MS вычисленный для C31H22CIF2N4O2 [(М+Н)+] 555, наблюдаемый 555.
Пример I-13
3-(2-{5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-4-илметил)-бензонитрил
Этап 1: 3-(2-{5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1-бензолсульфонил-1Н-индол-4-илметил)-бензонитрил
Смесь {5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-(1-бензолсульфонил-4-бром-1Н-индол-2-ил)-метанона (который может быть получен как описано в примере I-1 этапа 4; 65 мг, 0,098 ммоль), Pd(OAc)2 (2,8 мг, 0,012 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил (Aldrich; 9 мг, 0,022 ммоль), и ТГФ (2 мл) продували аргоном в течение 3 мин и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. (3-циано-бензил)цинк(II) бромид (Aldrich; 0,5 М в ТГФ; 0,3 мл; 0,15 ммоль) добавляли и смесь нагревали при 75°С в течение 2 ч. Добавляли воду (3 мл) и смесь экстрагировали EtOAc (2×5 мл). Комбинированные органические слои выпаривали. Осадок очищали при помощи хроматографии (силикагель, 35% EtOAc/гексаны) до получения 3-(2-{5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1-бензолсульфонил-1Н-индол-4-илметил)-бензонитрила (64 мг, 93%) в виде масла.
Этап 2: 3-(2-{5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-4-илметил)-бензонитрил
Смесь 3-(2-{5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1-бензолсульфонил-1Н-индол-4-илметил)-бензонитрил (64 мг, 0,092 ммоль), Cs2CO3 (119 мг, 0,37 ммоль), ТГФ (5 мл) и МеОН (2,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Осадок очищали при помощи хроматографии (силикагель, 40% EtOAc/гексаны) до получения 3-(2-{5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-4-илметил)-бензонитрила (40 мг, 78%) в виде желтого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 9,30 (br. s., 1Н), 8,07 (s, 1Н), 7,50-7,60 (m, 3Н), 7,43 (dd, J=11,2, 8,2 Гц, 2Н), 7,30-7,36 (m, 2Н), 7,20 (s, 1Н), 7,10 (ddd, J=15,2, 8,7, 5,9 Гц, 2Н), 7,02 (d, J=2,5 Гц, 1Н), 6,90-6,98 (m, 3Н), 4,39 (s, 2Н), 2,19 (s, 3Н). MS вычисленный для C33H24F2N5O2 [(М+Н)+] 560, наблюдаемый 560,1.
Пример I-14
3-(4-{5-амино-4-[4-(1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-метил-фенокси)-бензонитрил
Этап 1: 3-{4-[5-амино-4-(1-бензолсульфонил-4-бром-1Н-индол-2-карбонил)-пиразол-1-ил]-3-метил-фенокси}-бензонитрил
Смесь 3-(4-гидразино-3-метил-фенокси)-бензонитрила (который может быть получен как описано для промежуточного соединения 2; 789 мг, 3,3 ммоль), (Е)-2-(1-бензолсульфонил-4-бром-1Н-индол-2-карбонил)-3-диметиламино-акрилонитрила (который может быть получен как описано в примере I-1 этапа 3; 510 мг, 1,11 ммоль) и EtOH (30 мл) нагревали при рефлюксе в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Осадок очищали при помощи хроматографии (силикагель, 30% EtOAc/гексаны) до получения 3-{4-[5-амино-4-(1-бензолсульфонил-4-бром-1Н-индол-2-карбонил)-пиразол-1-ил]-3-метил-фенокси}-бензонитрила (598 мг, 82%) в виде пены.
Этап 2: 3-{4-[5-амино-4-(4-бром-1Н-индол-2-карбонил)-пиразол-1-ил]-3-метил-фенокси}-бензонитрил
Смесь 3-{4-[5-амино-4-(1-бензолсульфонил-4-бром-1Н-индол-2-карбонил)-пиразол-1-ил]-3-метил-фенокси}-бензонитрила (450 мг, 0,69 ммоль), Cs2CO3 (899 мг, 2,76 ммоль), ТГФ (15 мл) и МеОН (7,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Осадок очищали при помощи хроматографии (силикагель, 40% EtOAc/гексаны) до получения 3-{4-[5-амино-4-(4-бром-1Н-индол-2-карбонил)-пиразол-1-ил]-3-метил-фенокси}-бензонитрила.
Этап 3: 3-(4-{5-амино-4-[4-(1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-метил-фенокси)-бензонитрил
Смесь 3-{4-[5-амино-4-(4-бром-1Н-индол-2-карбонил)-пиразол-1-ил]-3-метил-фенокси}-бензонитрила (55 мг, 0,107 ммоль), 1-трет-бутоксикарбонил-1Н-пиразол-4-бориновой кислоты (Combi-Blocks Inc., 7949 Silverton Avenue, Suite 915, San Diego, CA 92126, USA; 45,5 мг, 0,22 ммоль), Pd(PPh3)4 (12,4 мг, 0,011 ммоль), K2CO3 (59,3 мг, 0,43 ммоль), воды (0,75 мл), толуола (1,5 мл), и EtOH (1,5 мл) нагревали при 90°С в течение ночи. Добавляли воду (2 мл) и смесь экстрагировали EtOAc (2×5 мл). Органический слой выпаривали, осадок очищали при помощи хроматографии (силикагель, 80% EtOAc/гексаны) до получения 3-(4-{5-амино-4-[4-(1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-метил-фенокси)-бензонитрила (30 мг, 56%) в виде масла. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 13,04 (br. s., 1Н), 11,78 (s, 1Н), 8,38-8,49 (m, 2H), 8,08 (br. s., 1H), 7,56-7,71 (m, 3H), 7,35-7,52 (m, 4H), 7,19-7,30 (m, 3H), 7,08 (dd, J=8,5, 2,8 Гц, 1H), 6,92 (s, 2H), 2,11 (s, 3H). MS вычисленный для C29H22N7O2 [(M+H)+] 500, наблюдаемый 500.
Пример I-15
3-(4-{5-амино-4-[4-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-метил-фенокси)-бензонитрил
Газообразную окись углерода продували через смесь 3-{4-[5-амино-4-(4-бром-1Н-индол-2-карбонил)-пиразол-1-ил]-3-метил-фенокси}-бензонитрила (который может быть получен как описано в примере I-14 этапа 2; 53 мг, 0,10 ммоль), морфолина (180 мг, 2,1 ммоль), Pd(PPh3)4 (35,9 мг, 0,031 ммоль), и ТГФ (10 мл) в запаянной пробирке в течение 5 мин. Пробирку запаивали и нагревали при 90°С в течение ночи. Растворитель выпаривали и осадок очищали при помощи препаративной ВЭЖХ до получения 3-(4-{5-амино-4-[4-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-метил-фенокси)-бензонитрила (21 мг, 37%) в виде светло-желтого порошка. MS, вычисленный для C31H27N6O4 [(М+Н)+] 547, наблюдаемый 546,9.
Пример I-16
3-(4-{5-амино-4-[4-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-метил-фенокси)-бензонитрил
Газообразную окись углерода продували через смесь 3-{4-[5-амино-4-(4-бром-1Н-индол-2-карбонил)-пиразол-1-ил]-3-метил-фенокси}-бензонитрила (который может быть получен как описано в примере I-14 этапа 2; 53 мг, 0,10 ммоль), 1-метилпиперазина (155 мг, 1,55 ммоль), Pd(PPh3)4 (35,9 мг, 0,031 ммоль) и ТГФ (10 мл) в запаянной пробирке в течение 5 мин. Пробирку запаивали и нагревали при 90°С в течение ночи. Растворитель выпаривали и осадок очищали при помощи препаративной ВЭЖХ до получения 3-(4-{5-амино-4-[4-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)-1Н-индол-2-карюонил]-пиразол-1-ил}-3-метил-фенокси)-бензонитрила (32 мг, 55%) в виде грязно-белой пены. MS вычисленный для C32H30N7O3 [(М+Н)+] 560, наблюдаемый 560.
Пример I-17
3-(4-{5-амино-4-[4-(3-метокси-бензил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-иил}-3-метил-фенокси)-бензонитрил
Этап 1: 3-(4-{5-амино-4-[1-бензолсульфонил-4-(3-метокси-бензил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-метил-фенокси)-бензонитрил
Смесь 3-{4-[5-амино-4-(1-бензолсульфонил-4-бром-1Н-индол-2-карбонил)-пиразол-1-ил]-3-метил-фенокси}-бензонитрила (который может быть получен как описано в примере I-14 этапа 1; 65 мг, 0,10 ммоль), Pd(OAc)2 (2,8 мг, 0,012 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил (Aldrich; 9 мг, 0,022 ммоль), и ТГФ (2 мл) продували аргоном в течение 5 мин и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. (3-метокси-бензил)цинк(II) бромид (Aldrich; 0,5 М в ТГФ; 0,3 мл; 0,15 ммоль) добавляли и смесь нагревали при 75°С в течение 2 ч. Добавляли воду (3 мл) и смесь экстрагировали EtOAc (2×5 мл). Комбинированные органические слои выпаривали. Осадок очищали при помощи хроматографии (силикагель, 40% EtOAc/гексаны) до получения 3-(4-{5-амино-4-[1-бензолсульфонил-4-(3-метокси-бензил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-метил-фенокси)-бензонитрила (62 мг, 90%) в виде масла.
Этап 2: 3-(4-{5-амино-4-[4-(3-метокси-бензил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-метил-фенокси)-бензонитрил
Смесь 3-(4-{5-амино-4-[1-бензолсульфонил-4-(3-метокси-бензил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-метил-фенокси)-бензонитрила (62 мг, 0,089 ммоль), Cs2CO3 (116 мг, 0,36 ммоль), ТГФ (5 мл) и МеОН (2,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Осадок очищали при помощи хроматографии (силикагель, 40% EtOAc/гексаны) до получения 3-(4-{5-амино-4-[4-(3-метокси-бензил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-метил-фенокси)-бензонитрила (41 мг, 83%) в виде желтой пены. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 9,28 (s, 1Н), 8,11 (s, 1Н), 7,44-7,56 (m, 2Н), 7,37-7,42 (m, 2Н), 7,30-7,37 (m, 4 Н), 7,25 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 6,91-7,08 (m, 5Н), 6,77-6,87 (m, 2Н), 4,34 (s, 2Н), 3,78 (s, 3Н), 2,22 (s, 3Н). MS вычисленный для C34H28N5O3 [(М+Н)+] 554, наблюдаемый 554,1.
Пример I-18
метиловый эфир 2-{5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-4-карбоновой кислоты
Газообразную окисб углерода продували через смесь {5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-(4-бром-1Н-индол-2-ил)-метанона (который может быть получен как описано в примере I-1 этапа 5; 200 мг, 0,38 ммоль), МеОН (2,5 мл, 62 ммоль), Pd(PPh3)4 (132 мг, 0,115 ммоль), и ТГФ (20 мл) в запаянной пробирке в течение 5 мин. Пробирку запаивали и нагревали при 90°С в течение ночи. Растворитель выпаривали и осадок очищалли при помощи хроматографии (силикагель, 45% EtOAc/гексаны) до получения метилового эфира 2-{5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-4-карбоновой кислоты (101 мг, 45%; 85% чистота) в виде масла. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 9,52 (br. s., 1Н), 8,26 (s, 1Н), 7,87-7,95 (m, 2Н), 7,60 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 7,43 (d, J=5,5 Гц, 2Н), 7,23-7,35 (m, 3Н), 7,19 (s, 2Н), 7,11 (d, J=7,5 Гц, 2Н), 6,96-7,05 (m, 3Н), 6,94 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 6,79-6,90 (m, 2Н), 3,96 (s, 3Н), 2,11 (s, 3Н). MS вычисленный для C27H21F2N4O4 [(M+H)+] 503, наблюдаемый 502,9.
Пример I-19
{5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-(4-морфолин-4-илметил-1Н-индол-2-ил)-метанон
Этап 1: (1-бензолсульфонил-1Н-индол-4-ил)-морфолин-4-ил-метанон
Запаянную пробирку, содержащую 1-бензолсульфонил-4-бром-1Н-индол (который может быть получен как описано в Bell, I. М. et al. WO 2007061694 Page 103; 5,18 г, 59,5 ммоль), Pd(PPh3)4 (1,37 г, 1,19 ммоль) и ТГФ (125 мл) нагнетали 40 psi окиси углерода. Смесь нагревали при 95°С в течение ночи, и затем растворитель выпаривали. Осадок очищали при помощи хроматографии (силикагель, 80% EtOAc/гексаны) до получения (1-бензолсульфонил-1Н-индол-4-ил)-морфолин-4-ил-метанона (2,67 г, 61%) в виде пены.
Этап 2: (1-бензолсульфонил-1Н-индол-4-ил)-метанол
Раствор (1-бензолсульфонил-1Н-индол-4-ил)-морфолин-4-ил-метанона (2,07 г, 5,59 ммоль) в ТГФ (50 мл) охлаждали до -20°С и LiAlH4 (2 M в ТГФ; 6,2 мл, 12,4 ммоль) добавляли по капле. Смесь перемешивали в течение 30 мин и добавляли МеОН (20 мл). Добавляли NaBH4 (634 мг, 16,8 ммоль) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли EtOAc (300 мл) и смесь промывали солевым раствором. Органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали и выпаривали до получения (1-бензолсульфонил-1Н-индол-4-ил)-метанола (1,41 г, 88%) в виде масла, которое применяли непосредственно на следующем этапе без дополнительной очистки.
Этап 3: 1-бензолсульфонил-4-хлорметил-1Н-индол
DIPEA (3,17 г, 24,5 ммоль) и метансульфонилхлорид (1,69 г, 14,7 ммоль) добавляли к раствору (1-бензолсульфонил-1Н-индол-4-ил)-метанола (1,41 г, 4,91 ммоль) в ТГФ (40 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Осадок очищали при помощи хроматографии (силикагель, 20% EtOAc/гексаны) до получения 1-бензолсульфонил-4-хлорметил-1Н-индола (1,4 г, 93%) в виде масла.
Этап 4: 1-бензолсульфонил-4-морфолин-4-илметил-1Н-индол
Смесь 1-бензолсульфонил-4-хлорметил-1Н-индола (1,4 г, 4,58 ммоль), морфолина (1,2 мл, 13,7 ммоль), K2CO3 (3,16 г, 22,9 ммоль) и CH3CN (60 мл) нагревали при 65°С в течение ночи. EtOAc (250 мл) добавляли и смесь промывали водой и солевым раствором, высушивали (Na2SO4), фильтровали и выпаривали. Осадок очищали при помощи хроматографии (силикагель, 60% EtOAc/гексаны) до получения 1-бензолсульфонил-4-морфолин-4-илметил-1Н-индол (1,45 г, 89%) в виде масла.
Этап 5: 1-бензолсульфонил-4-морфолин-4-илметил-1Н-индол-2-карбоновая кислота
Раствор 1-бензолсульфонил-4-морфолин-4-илметил-1Н-индол (600 мг, 1,68 ммоль) в ТГФ (12 мл) охлаждали до -78°С. LDA (2М в ТГФ; 1,7 мл, 3,4 ммоль) добавляли и смесь перемешивали в течение 1 ч. Добавляли излишек твердого СО. После 30 мин при -78°С, реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и добавляли 2 N HCl. Смесь экстрагировали CH2Cl2 (3×150 мл). Органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали и выпаривали до получения 1-бензолсульфонил-4-морфолин-4-илметил-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (670 мг, 99%) в виде пены, которую применяли непосредственно на следующем этапе без дополнительной очистки.
Этап 6: метиловый эфир 1-бензолсульфонил-4-морфолин-4-илметил-1Н-индол-2-карбоновой кислоты
Смесь 1-бензолсульфонил-4-морфолин-4-илметил-1Н-индол-2-карбоновой икслоты (670 мг, 1,67 ммоль) и SOCl2 (10 мл, 137 ммоль) нагревали при рефлюксе в течение 1 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и осадок высушивали под вакуумом в течение 1 ч. Добавляли ТГФ (20 мл), затем МеОН (1,5 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Осадок очищали при помощи хроматографии (силикагель, 60% EtOAc/гексаны) до получения метилового эфира 1-бензолсульфонил-4-морфолин-4-илметил-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (486 мг, 70%) в виде масла.
Этап 7: 3-(1-бензолсульфонил-4-морфолин-4-илметил-1Н-индол-2-ил)-3-оксо-пропионитрил
Смесь метилового эфира 1-бензолсульфонил-4-морфолин-4-илметил-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (486 мг, 1,17 ммоль), CH3CN (0,37 мл, 7,0 ммоль) и ТГФ (10 мл) охлаждали до -78°С. Добавляли LDA (2М в ТГФ; 1,2 мл, 2,4 ммоль) и смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин. Насыщенный водный раствор NH4Cl (10 мл) и затем добавляли воду (50 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (350 мл). Органический слой промывали солевым раствором, высушивали (Na2SO4), фильтровали и выпаривали до получения 3-(1-бензолсульфонил-4-морфолин-4-илметил-1Н-индол-2-ил)-3-оксо-пропионитрил (506 мг, 93%) в виде масла, которое применяли непосредственно на следующем этапе без дополнительной очистки.
Этап 8: (Е)-2-(1-бензолсульфонил-4-морфолин-4-илметил-1Н-индол-2-карбонил)-3-диметиламино-акрилонитрил
Смесь 3-(1-бензолсульфонил-4-морфолин-4-илметил-1Н-индол-2-ил)-3-оксо-пропионитрила (506 мг, 1,17 ммоль), N,N-диметилформамиддиметилацеталя (0,21 мл, 1,55 ммоль), и толуола (10 мл) перемешивали при комнатной температуре течение ночи. Растворитель выпаривали. Осадок очищали при помои хроматографии (силикагель, 100% EtOAc) до получения (Е)-2-(1-бензолсульфонил-4-морфолин-4-илметил-1Н-индол-2-карбонил)-3-диметиламино-акрилонитрил (285 мг, 50%) в виде желтой пены.
Этап 9: {5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-(1-бензолсульфонил-4-морфолин-4-илметил-1Н-индол-2-ил)-метанон
Смесь [4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-гидразин (который может быть получен как описано для промежуточного соединения 1; 130 мг, 0,52 ммоль), (Е)-2-(1-бензолсульфонил-4-морфолин-4-ил метил-1Н-индол-2-карб6нил)-3-диметиламино-акрилонитрил (60 мг, 0,125 ммоль), и EtOH (10 мл) нагревали при рефлюксе в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Осадок очищали при помощи хроматографии (силикагель, 50% EtOAc/гексаны) до получения {5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-(1-бензолсульфонил-4-морфолин-4-илметил-1Н-индол-2-ил)-метанона (56 мг, 65%) в виде масла.
Этап 10: {5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-(4-морфолин-4-илметил-1Н-индол-2-ил)-метанон
Смесь {5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-(1-бензолсульфонил-4-морфолин-4-илметил-1Н-индол-2-ил)-метанона (56 мг, 0,082 ммоль), Cs2CO3 (133 мг, 0,41 ммоль), ТГФ (4 мл) и МеОН (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Осадок очищали при помощи хроматографии (силикагель, 70% EtOAc/гексаны) до получения {5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-(4-морфолин-4-илметил-1Н-индол-2-ил)-метанона (35 мг, 79%) в виде светло-желтого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 9,27 (br. s., 1Н), 8,27 (s, 1Н), 7,62 (s, 1Н), 7,39 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,35 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 7,30 (d, J=7,3 Гц, 1Н), 3,86 (br. s., 2Н), 3,75 (br. s., 4Н), 2,54 (br. s., 3H), 2,20 (s, 3H). MS вычисленный для C30H28F2N5O3 [(М+Н)+] 544, наблюдаемый 544,1.
Пример I-20
3-{4-[5-амино-4-(4-цианометил-1Н-индол-2-карбонил)-пиразол-1-ил]-3-метил-фенокси}-бензонитрил
Этап 1: 3-{4-[5-амино-4-(1-бензолсульфонил-4-цианометил-1Н-индол-2-карбонил)-пиразол-1-ил]-3-метил-фенокси}-бензонитрил
Смесь 3-{4-[5-амино-4-(1-бензолсульфонил-4-бром-1Н-индол-2-карбонил)-пиразол-1-ил]-3-метил-фенокси}-бензонитрила (который может быть получен как описано в примере I-14 этапа 1; 107 мг, 0,164 ммоль), трет-бутилцианоацетата (81 мг, 0,57 ммоль), бис(три-трет-бутилфосфин)палладия(0) (Strem Chemicals; 29,5 мг, 0,058 ммоль), тринатрий фосфата (121 мг, 0,74 ммоль) и толуола (2 мл) нагревали в запаянной пробирке при 100°С в течение ночи. Добавляли воду (2 мл) и смесь экстрагировали EtOAc (2×5 мл). Комбинированные органические слои выпаривали. Осадок очищали при помощи хроматографии (силикагель, 40% EtOAc/гексаны) до получения 3-{4-[5-амино-4-(1-бензолсульфонил-4-цианометил-1Н-индол-2-карбонил)-пиразол-1-ил]-3-метил-фенокси}-бензонитрила (34 мг, 34%) в виде масла.
Этап 2: 3-{4-[5-амино-4-(4-цианометил-1Н-индол-2-карбонил)-пиразол-1-ил]-3-метил-фенокси}-бензонитрил
Смесь 3-{4-[5-амино-4-(1-бензолсульфонил-4-цианометил-1Н-индол-2-карбонил)-пиразол-1-ил]-3-метил-фенокси}-бензонитрила (34 мг, 0,056 ммоль), Cs2CO3 (81,4 мг, 0,25 ммоль), ТГФ (4 мл) и МеОН (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Осадок очищали при помощи хроматографии (силикагель, 40% EtOAc/гексаны) до получения 3-{4-[5-амино-4-(4-цианометил-1Н-индол-2-карбонил)-пиразол-1-ил]-3-метил-фенокси}-бензонитрила (11 мг, 42%) в виде светло-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 9,38 (br. s., 1Н), 8,31 (s, 1Н), 7,46-7,58 (m, 4Н), 7,31-7,45 (m, 7Н), 7,22-7,26 (m, 1Н), 6,99-7,11 (m, 3Н), 4,10 (s, 2Н), 2,25 (s, 4Н). MS вычисленный для C28H21N6O2 [(М+Н)+] 473, наблюдаемый 473.
Пример I-21
Метиламидтрифторуксуснокислая соль 2-{5-амино-1-[4-(3-циано-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-4-карбоновой кислоты
Запаянную пробирку, содержащую 3-{4-[5-амино-4-(4-бром-1Н-индол-2-карбонил)-пиразол-1-ил]-3-метил-фенокси}-бензонитрил (который может быть получен как описано в примере I-14 этапа 2; 160 мг, 0,31 ммоль), Pd(PPh3)4 (108 мг, 0,094 ммоль), метиламин (2 M в ТГФ; 2 мл, 4 ммоль) и ТГФ (20 мл) нагнетали 30 psi окиси углерода. Смесь нагревали при 95°С в течение ночи и затем растворитель выпаривали. Осадок очищали при помощи препаративной ВЭЖХ до получения метиламид трифторуксуснокислой соли 2-{5-амино-1-[4-(3-циано-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-4-карбоновой кислоты (73 мг, 48%) в виде грязно-белого лиофилизированного порошка. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 9,43 (s, 1Н), 8,36 (s, 1Н), 7,89 (dd, J=2,1, 0,9 Гц, 1Н), 7,60-7,64 (m, 1Н), 7,44-7,55 (m, 3Н), 7,38-7,44 (m, 2Н), 7,31-7,37 (m, 2Н), 7,07 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 7,01 (dd, J=8,4, 2,4 Гц, 1Н), 3,15 (d, J=4,8 Гц, 3Н), 2,22 (s, 3Н). MS вычисленный для C28H21F2N6O2 [(М+Н)+] 511, наблюдаемый 511.
Биологические примеры
Анализ ингибирования тирозинкиназы Брутона (Btk)
Анализ представляет собой ловушка радиоактивного 33Р фосфорилированного продукта при помощи фильтрования. Взаимодействия Btk, биотинилированного SH2 пептидного субстрата (Src гомология) и АТР приводит к фосфорилированию пептидного субстрата. Биотинилированный продукт связывается стрептавидин сефарозными гранулами. Все связи, радиоактивно-меченные продукты детектируют при помощи сцинцилляционного счетчика.
Анализируемые плашки представляют собой 96-луночные полипропиленовые (Greiner) и 96-луночные 1,2 мкм гидрофильные PVDF фильтровальные пластины (Millipore). Концентрации, приведенные в данном документе, представляют собой конечные концентрации для анализа: 10-100 мкМ соединений в ДМСО (Burdick and Jackson), 5-10 нМ фермента Btk (His-меченный, полноразмерный), 30 мкМ пептидного субстрата (Biotin-Aca-AAAEEIYGEI-NH2), 100 мкМ ATP (Sigma), 8 мМ имидазол (Sigma, рН 7,2), 8 мМ глицерол-2-фосфат (Sigma), 200 мкМ EGTA (Roche Diagnostics), 1 мМ MnCl2 (Sigma), 20 мМ MgCl2 (Sigma), 0,1 мг/мл БСА (Sigma), 2 мМ DTT (Sigma), 1 μCi 33P ATP (Amersham), 20% стрептавидин сефарозные гранулы (Amersham), 50 мМ ЭДТА (Gibco), 2 М NaCl (Gibco), 2 M NaCl масс./ 1% фосфорной кислоты (Gibco), microscint-20 (Perkin Elmer).
IC50 определения вычисляли исходя из 10 данных точек на соединение, используя данные, полученные из анализа со стандартными 96-луночными планшетами. Одно контрольное соединение и семь неизвестных ингибиторов тестировали в каждом планшете и каждый планшет анализировали дважды. Обычно соединения разводили в поллогарифма начиная с 100 мкМ и заканчивая 3 нМ. Контрольное соединение представляло стауроспорин. Фон подсчитывали в отсутствии пептидного субстрата. Общую активность определяли в присутствии пептидного субстрата. Следующий протокол применяли для определения ингибирования Btk.
1) Получение препарата: тестируемые соединения разводили при шаге в пол логарифма в аналитическом буфере (имидазол, глицерол-2-фосфат, EGTA, MnCl2, MgCl2, БСА).
2) Получение гранул
a.) промывка гранул посредством центрифугирования при 500 g
b.) восстановление гранул PBS и ЭДТА до получения 20% суспензии гранул
3) Преинкубирование реакционной смеси без субстрата (аналитический буфер, DTT, ATP, 33Р АТР) и смесь с субстратом (аналитический буфер, DTT, ATP 33P ATP пептидный субстрат) 30°С в течение 15 мин.
4) Начало анализа, преинкубирование 10 мкл Btk в ферментном буфере (имидазол, глицерол-2-фосфат, БСА) и 10 мкл тестируемых соединений в течение 10 мин при КТ.
5) Добавление 30 мкл реакционной смеси без или с субстратом для Btk и соединениями.
6) Инкубирование 50 мкл общей анализируемой смеси в течение 30 мин при 30°С.
7) Перенос 40 мкл анализируемого образца в 150 мкл суспензии гранул на фильтровальной пластине для остановки реакции.
8) Промывка фильтровальной пластины спустя 30 мин, с последующими этапами
а. 3×250 мкл NaCl
b. 3×250 мкл NaCl, содержащего 1% фосфорной кислоты
c. 1×250 мкл H2O
9) Высушивание пластины в течение 1 ч при 65°С или в течение ночи при КТ
10) Добавление 50 мкл microscint-20 и подсчет 33Р ц/мин на сцинтилляционном счетчике.
Вычисление процента активности исходя из первичных данных в ц/мин
Процент активности = (образец - bkg) / (общая активность - bkg) × 100
Вычисление IC50 из процента активности, применение односайтовой сигмоидальной модели дозы-ответа
y=А+((В-А)/(1+((x/C)D))))
х - концентрация соединения, у - % активности, А - мин, В - max, С - IC50, D - 1 (угловой коэффициент Хилла)
TR-FRET (FRET анализ с разрешением по времени) анализ ингибирования тирозинкиназы Брутона (ВТК)
Данный ВТК конкурентный анализ измеряет активность соединения (IC50) в отношении инактивирования тирозинкиназы Брутона при помощи технологии FRET (резонансный перенос энергии флуорисценции/Фестера, Forster/Flouresence Resonance Energy Transfer). Комплекс ВТК - Eu инкубировали на льду один час перед применением при начальной концентрации 50 нМ BTK-BioeaseTm : 10 нМ Eu-стрептавидин (Perkin- Elmer Catalog* AD0062). Аналитический буфер состоял из 20 мМ HEPES (рН 7,15), 0,1 мМ DTT, 10 мМ MgCl2, 0,5 мг/мл БСА с 3% стабилизатора киназы (Fremont Biosolutions, Catalog # STB-K02). Спустя 1 ч, вышеупомянутую реакционную смесь разводили в десять раз в аналитическом буфере для получения 5 нМ ВТК: 1 нМ комплекса Eu-Стрептавидин (донор флуорофора). 18 мкл смеси 0,11 нМ ВТК-Eu и 0,11 нМ киназная метка 178 (Invitrogen, Catalog # PV5593,) с только ВТК-Eu в качестве отрицательного контроля, затем наносили в 384-луночные плоскодонные планшеты (Greiner, 784076). Соединения, тестируемые в ходе анализа, получали в виде 10х концентраций и серийное разведение с шагом в поллогарифма выполняли в ДМСО так, чтобы получить кривую по 10 точкам. Для инициации реакции FRET соединения, полученные в виде 10-кратного стокового раствора в ДМСО добавляли в планшеты и планшеты инкубировали в течение от 18 до 24 ч при.
После инкубации планшеты анализировали на планшетном ридере BMG Pherastar Fluorescent plate reader (или эквивалент) и применяли для измерения энергии эмиссии донора флуорофора европия (620 нм эмиссия) и FRET (665 нм эмиссия). Значения лунок отрицательного контроля усредняли для получения среднего минимума. Лунка положительного контроля ("без ингибирования") усредняли для получения среднего максимума. Процент максимального FRET вычисляли при помощи следующей формулы:
где FSR = FRET соотношение сигнала. Кривые % макс FRET получали в Activity Base (Excel) и IC50 (%), угловой коэффициент Хилла, z' и % CV определяли. Среднее IC50 и стандартное отклонение получали из дупликатов кривых (синглетные кривые ингибирования из двух независимых разведений) при помощи Microsoft Excel.
Репрезентативные данные соединений данного анализа представлены ниже в таблице II.
Ингибирование В-клеточной активации в цельной крови, измеренное за счет экспрессии CD69
Способ оценки способности Btk ингибиторов подавлять активацию В-клеток, опосредованную В-клеточным рецептором в крови человека представляет собой следующее:
Цельную кровь человека (HWB) получали от здоровых волонтеров со следующими ограничениями: 24 часа после приема лекарственного средства, некурящие. Кровь собирали при помощи венипункции в пробирки Vacutainer, содержащие антикоагулянт гепарин натрия. Тестируемые соединения разводили в десять раз до желаемой начальной концентрации лекарственного средства в PBS (20х), с последующими трехкратными серийными разведениями в 10% ДМСО в PBS для получения кривой дозовой зависимости по девяти точкам. 5,5 мкл каждого разведения соединения добавляли в дупликатах к 2 мл 96-луночным планшетам с V-образным дном (Analytical Sales and Services, #59623-23); 5,5 мкл 10% ДМСО в PBS добавляли в контрольные лунки и лунки, в которых не было стимулирования. HWB (100 мкл) добавляли к каждой лунке и после перемешивания планшеты инкубировали при 37°С, 5% CO2, 100% влажности в течение 30 минут. Козьи F(ab')2 антитела к IgM человека (Southern Biotech, #2022-14) (10 мкл 500 мкг/мл раствор, 50 мкг/мл конечной концентрации) добавляли к каждой лунке (исключая лунки без стимулирования) с перемешиванием и планшеты инкубировали в течение дополнительных 20 часов.
После 20-часовой инкубации образцы инкубировали с флуоресцентно-меченными антителами (15 мкл РЕ Mouse anti-Human CD20, BD Pharmingen, #555623, и/или 20 мкл АРС Mouse anti-Human CD69, BD Pharmingen #555533) в течение 30 минут, при 37°С, 5% CO2, 100% влажности. Включенное представляло собой индуцированный контроль, неокрашенный и единичные окраски для компенсационной корректировки и установки первичного напряжения. Образцы затем лизировали при помощи 1 мл 1Х Pharmingen Lyse Buffer (BD Pharmingen # 555899), и планшеты центрифугировали при 1800 rpm в течение 5 минут. Супернатанты удаляли отсасывателем и оставшиеся осадки лизировали снова 1 мл свежего 1Х Pharmingen Lyse Buffer, и планшеты центрифугировали, как описано ранее. Супернатанты удаляли и оставшиеся осадки промывали в буфере FACs (PBS плюс 1% FBS). После окончательного центрифугирования супернатанты удаляли и осадки ресуспендировали в 180 мкл буфера FACs. Образцы переносили в 96 луночный планшет, приемлемый для работы с HTS 96-луночной системой на проточном цитометре BD LSR II.
Для флуорофоров применяли соответствующие длины волн возбуждения и излучения, данные регистрировали и значения процента положительных клеток получали при программного обеспечения Cell Quest Software, результаты изначально анализировали при помощи программного обеспечения FACS analysis software (Flow Jo). IC50 для тестируемых соединений определяли в виде концентрации, которая снижалась на 50% процентов у CD69-положительных клеток, которые также являются CD20-положительными после стимулирования антителами к IgM (среднее по 8 контрольным лункам, после вычитания среднего по 8 лункам для нестимулированного фона). Значения IC50 вычисляли при помощи программного обеспечения XLfit версии 3, equation 201.
Ингибирование В-клеточной активации - FLIPR анализ В-клеток в клетках линии Ramos
Ингибирование активации В-клеток при помощи соединений по настоящему изобретению продемонстрировано за счет влияния тестируемых соединений на В-клеточные ответы, стимулированные антителами к IgM.
FLIPR анализ В-клеток представляет собой клеточный функциональный метод определения эффекта потенциальных ингибиторов внутриклеточного повышения кальция в результате стимулирования антителами к IgM. Клетки линии Ramos (клеточная линия лимфомы Беркита человека. ATCC-No. CRL-1596) культивировали в ростовой среде (описана ниже). За один день до анализа клетки линии Ramos ресуспендировали в свежей ростовой среде (такой же как упомянута выше) и помещали при концентрации 0,5×106/мл во флаконы для культуры тканей. В день анализа клетки подсчитывали и помещали при концентрации 1×106/мл в ростовую среду, дополненную 1 М FLUO-ЗАМ (TefLabs Cat-No. 0116, полученным в безводном ДМСО и 10% плюрониловой кислоте) во флаконах для культивирования тканей, и инкубировали при 37°С (4% CO2) в течение 1 ч. Для удаления внеклеточного красителя клетки собирали при помощи центрифугирования (5 мин, 1000 rpm), ресуспендировали в буфере FLIPR (описан ниже) при 1×106 клеток/мл и затем помещали в 96-луночные планшеты, покрытые поли-D-лизином темно/прозрачные планшеты (BD Cat-No. 356692) в концентрации 1×105 клеток на лунку. Тестируемые соединения добавляли при различных концентрациях, варьируя от 100 мкМ до 0,03 мкМ (7 концентраций, детали приведены ниже), и инкубировали с клетками в течение 30 мин при КТ. Са2+ сигналинг клеток линии Ramos стимулировали при помощи добавления 10 мкг/мл антител к IgM (Southern Biotech, Cat-No. 2020-01) и измеряли на FLIPR (Molecular Devices, получая изображения 96-луночных планшет при помощи ПЗС-камеры с аргоновым лазером при возбуждении 480 нМ).
Среды/Буферы:
Ростовая среда: RPMI 1640 среда с L-глутамином (Invitrogen, Cat-No. 61870-010), 10% фетальная бычья сыворотка (FBS, Summit Biotechnology Cat-No. FP-100-05); 1 мМ пируват натрия (Invitrogen Cat. No. 11360-070).
буфер FLIPR: HBSS (Invitrogen, Cat-No. 141175-079), 2 мМ CaCl2 (Sigma Cat-No. C-4901), HEPES (Invitrogen, Cat-No. 15630-080), 2,5 мМ пробенецид (Sigma, Cat-No. P-8761), 0,1% БСА (Sigma, Cat-No.A-7906), 11 мМ глюкоза (Sigma, Cat-No.G-7528).
Детали разведения соединений:
С целью получения наиболее высокой конечной концентрации 100 мкМ, 24 мкл 10 мМ стокового раствора соединения (получен в ДМСО) добавляли непосредственно к 576 мкл буфера FLIPR. Тестируемые соединения разводили в буфере FLIPR (при помощи Biomek 2000 автоматической пипетки) получая следующие разведения: носитель, 1,00×10-4 М, 1,00×10-5, 3,16×10-6, 1,00×10-6, 3,16×10-7, 1,00×10-7, 3,16×10-8.
Исследование и анализ:
Внутриклеточное повышение кальция регистрировали при помощи статистики max - min statistic (вычитание исходных данных из пика, вызванного добавлением стимулирующего антитела при помощи Molecular Devices FLIPR control и статистического программного обеспечения). IC50 определяли при помощи подбора нелинейной кривой (программное обеспечение GraphPad Prism).
Коллаген-индуцированный артрит у мышей (mCIA)
На день 0 вводили в основание хвоста или в некоторые места на спине эмульсию коллагена типа II (внутрикожно) в полном адъюванте Фрейнда (CFA). После иммунизации коллагеном у животных развивался артрит на приблизительно 21-35 день. Начало артрита синхронизировано (бустировано) системным введением коллагена в неполном адъюванте Фрейнда) (IFA; внутрикожно) на день 21. Животных исследовали после 20 дня в отношении появления умеренного артрита (баллы 1 или 2; см. описание баллов ниже), который является сигналом для бустирования. После бустирования мышей оценивали и вводили дозы кандидатов на терапевтические агенты в течение заданного времени (обычно от 2 до 3 недель) и частоты дозирования, ежедневно (QD) или дважды в день (BID).
Коллаген-индуцированный артрит у крыс (rCIA)
На день 0, крысам вводили эмульсию бычьего коллагена типа II в неполном адъюванте Фрейнда (IFA) внутрикожно в нескольких местах на спине. Бусте-инъекцию эмульсии коллагена проводили приблизительно на день 7, (внутрикожно) в основание хвоста или альтернативные участки на спине. Артрит обычно наблюдали на 12-14 день после начальной инъекции коллагена. Животных оценивали в отношении развития артрита как описано ниже (Оценка артрита) начиная с 14 дня. Животным вводили дозы кандидатов на терапевтические агенты в профилактической форме начиная с времени вторичного введения и до заданного времени (обычно от 2 до 3 недель) и частоты дозирования, ежедневно (QD) или дважды в день (BID).
Оценка артрита:
В обеих моделях развитие воспаления в суставах конечностей оценивали при помощи системы баллов, которая включает оценку 4 лап согласно следующим критериям, описанным ниже:
Баллы:
1 - опухание и/или покраснение лапы или одного пальца.
2 - опухание двух иди более суставов.
3 - сильное опухание лапы с вовлечением более чем двух суставов.
4 - сильный артрит целой лапы и пальцев.
Оценку проводили на день 0 для получения исходной инфорации и начинали снова при первых признаках или опухании до трех раз в неделю до конца эксперимента. Индекс артрита для каждой мыши получали посредством сложения четырех баллов по каждой отдельной лапе, что давало максимальное число 16 баллов на животное.
In Vivo модель астмы у крыс
Самцов серых крыс сенсибилизировали интраперитонеально 100 мкг овальбумина в 0,2 мл алюминии один раз каждую неделю в течение трех недель (день 0, 7 и 14). На день 21 (одна неделя после сенсибилизации), крысам вводили один раз в день или носитель или препарат соединения подкожно за 0,5 часа до OA введение аэрозоля (1% OA в течение 45 минут) и заканчивали за 4 или 24 часа после введения. При умервщлении сыворотку и плазму собирали у всех животных на серологию и фармакокинетику соответственно. Трахеальную канюлю вводили и легкие промывали три раза PBS. Жидкость бронхоальвеолярного лаважа анализировали на общее число лейкоцитов и лейкоцитарную формулу. Общее число лейкоцитов в аликвоте клеток (20-100 мкл) определяют при помощи Coulter Counter. Для лейкоцитарной формулы, 50-200 мкл образца центрифугируют посредством Cytospin и полученное стекло окрашивают при помощи Diff-Quik. Соотношения моноцитов, эозинофилов, нейтрофилов и лимфоцитов подсчитывают под световым микроскопом применяя стандартные морфологические критерии, выражая в процентах. Репрезентативные ингибиторы Btk показали пониженное общее число лейкоцитов в BAL OA сенсибилизированных и крыс после введения по сравнению с контрольными уровнями.
Вышеизложенное изобретение описано в более детально при помощи иллюстраций и примеров для ясности и понимания. Специалистам в области техники будет очевидно. Что изменения и модификации могут быть сделаны внутри объема прилагаемой формулы изобретения. Поэтому будет понятно, что вышеприведенное описание предназначено для иллюстрации, а не ограничения. Объем изобретения, таким образом, должен быть определен не со ссылкой на вышеприведенное описание, а со ссылкой на последующую прилагаемую формулу изобретения, наряду с полным объемом эквиваленте, на которые распространяется данная формула изобретения.
Все патенты, заявки на патент и публикации, процитированные в данной заявке, включены в данный документ посредством ссылки во всей их полноте до той степени, как если бы каждый отдельный патент, заявка на патент или публикация были упомянуты отдельно.
Claims (55)
1. Соединение формулы I,
где:
R1 представляет собой Н или гало;
R2 представляет собой Н, гало или циано;
R3 представляет собой R4 или R5;
R4 представляет собой гало;
R5 представляет собой фенил или бензил, возможно замещенные циано, низшим алкокси или гало; 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из азота и серы, возможно замещенный низшим алкилом; -C(=O)R5'; низший алкил, замещенный циано или морфолинилом;
R5' представляет собой 6-членный гетероциклоалкил, содержащий два гетероатома, выбранных из азота и кислорода, возможно замещенный низшим алкилом, амино, (низший алкил)амино, ди(низший алкил)амино, или низший алкокси;
X представляет собой низший алкил;
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п. 1, где X представляет собой метил и R5 представляет собой 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из азота и серы, возможно замещенный низшим алкилом.
3. Соединение по п. 1, где R5 представляет собой тиофенил, возможно замещенный низшим алкилом.
4. Соединение по п. 1, где R5 представляет собой пиридил, возможно замещенный низшим алкилом.
5. Соединение по п. 1, где R1 представляет собой F и R2 представляет собой F.
6. Соединение по п. 1, где R1 представляет собой Н и R2 представляет собой циано.
7. Соединение по п. 1, где R5 представляет собой -C(=O) R 5'.
8. Соединение по п. 7, где R5' представляет собой морфолинил, пиперазинил, (низший алкил)пиперазинил или низший алкокси.
9. Соединение по п. 8, где R1 представляет собой F и R2 представляет собой F.
10. Соединение по п. 8, где R1 представляет собой Н и R2 представляет собой циано.
11. Соединение по п. 1, где R5 представляет собой фенил или бензил, возможно замещенные циано, низшим алкокси или гало.
12. Соединение по п. 1, где R5 представляет собой низший алкил, замещенный циано или морфолинилом.
13. Соединение по п. 11, где R1 представляет собой F и R2 представляет собой F.
14. Соединение по п. 11, где R1 представляет собой Н и R2 представляет собой циано.
15. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
{5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1H-пиразол-4-ил}-(4-бром-1Н-индол-2-ил)-метанона;
{5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-(4-фенил-1Н-индол-2-ил)-метанона;
{5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1H-пиразол-4-ил}-(4-тиофен-3-ил-1Н-индол-2-ил)-метанона;
{5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-(4-пиразол-1-ил-1Н-индол-2-ил)-метанона;
{5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-(4-тиофен-2-ил-1H-индол-2-ил)-метанона;
{5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[4-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанона;
{5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1H-индол-2-ил]-метанона;
{5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-(4-пиридин-2-ил-1H-индол-2-ил)-метанона;
{5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-(4-бензил-1Н-индол-2-ил)-метанона;
{5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1H-пиразол-4-ил}-[4-(1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-2-ил]-метанона;
3-(2-{5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1H-индол-4-ил)-бензонитрила;
{5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1H-пиразол-4-ил}-[4-(3-хлор-фенил)-1Н-индол-2-ил]-метанона;
3-(2-{5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1-индол-4-илметил)-бензонитрила;
3-(4-{5-амино-4-[4-(1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-метил-фенокси)-бензонитрила;
3-(4-{5-амино-4-[4-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-метил-фенокси)-бензонитрила;
3-(4-{5-амино-4-[4-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-метил-фенокси)-бензонитрила;
3-(4-{5-амино-4-[4-(3-метокси-бензил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-метил-фенокси)-бензонитрила;
метилового эфира 2-{5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1H-индол-4-карбоновой кислоты;
{5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-(4-морфолин-4-илметил-1H-индол-2-ил)-метанона;
3-{4-[5-амино-4-(4-цианометил-1Н-индол-2-карбонил)-пиразол-1-ил]-3-метил-фенокси}-бензонитрила; и
метиламида 2-{5-амино-1-[4-(3-циано-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1H-индол-4-карбоновой кислоты.
16. Способ лечения воспалительного и/или аутоиммунного состояния, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-15.
17. Способ лечения воспалительного состояния, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-15.
18. Способ лечения ревматоидного артрита, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-15.
19. Способ лечения астмы, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-15.
20. Фармацевтическая композиция, ингибирующая тирозинкиназу Брутона (Btk), включающая соединение по любому из пп. 1-15, смешанное с, по меньшей мере, одним фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителем.
21. Применение соединения по любому из пп. 1-15 в качестве ингибитора тирозинкиназы Брутона (Btk).
22. Применение соединения по любому из пп. 1-15 для лечения воспалительного и/или аутоиммунного состояния.
23. Соединение по любому из пп. 1-15 для применения при лечении воспалительного и/или аутоиммунного состояния.
24. Применение соединения по любому из пп. 1-15 для производства лекарственного препарата для лечения воспалительного и/или аутоиммунного состояния.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361915576P | 2013-12-13 | 2013-12-13 | |
US61/915,576 | 2013-12-13 | ||
PCT/EP2014/077113 WO2015086635A1 (en) | 2013-12-13 | 2014-12-10 | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2653504C2 true RU2653504C2 (ru) | 2018-05-10 |
Family
ID=52016582
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016126178A RU2653504C2 (ru) | 2013-12-13 | 2014-12-10 | Ингибиторы тирозинкиназы брутона |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US9624201B2 (ru) |
EP (1) | EP3080097B1 (ru) |
JP (1) | JP6263626B2 (ru) |
KR (1) | KR101824346B1 (ru) |
CN (1) | CN105814035B (ru) |
BR (1) | BR112016013540B1 (ru) |
CA (1) | CA2929747C (ru) |
MX (1) | MX370010B (ru) |
RU (1) | RU2653504C2 (ru) |
TW (1) | TWI531568B (ru) |
WO (1) | WO2015086635A1 (ru) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2015099127A1 (ja) | 2013-12-27 | 2015-07-02 | 中外製薬株式会社 | Fgfrゲートキーパー変異遺伝子およびそれを標的とする医薬 |
US10479780B2 (en) | 2015-06-17 | 2019-11-19 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Aminopyrazole derivatives |
US10214515B2 (en) * | 2015-08-20 | 2019-02-26 | Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co., Ltd. | Substituted pyrazoles as inhibitors of fibroblast growth factor receptor |
KR102543382B1 (ko) | 2016-06-30 | 2023-06-13 | 엘지디스플레이 주식회사 | 구동 방법, 터치 센싱 회로, 표시패널 및 터치 표시 장치 |
WO2022140246A1 (en) | 2020-12-21 | 2022-06-30 | Hangzhou Jijing Pharmaceutical Technology Limited | Methods and compounds for targeted autophagy |
KR20220099825A (ko) | 2021-01-07 | 2022-07-14 | 주식회사 온코빅스 | 브루톤 타이로신 키나제 억제용 화합물 및 이들의 의약 용도 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20120208811A1 (en) * | 2009-08-07 | 2012-08-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Aminopyrazole Derivative |
EA201270553A1 (ru) * | 2009-10-12 | 2012-09-28 | Фармасайкликс, Инк. | Ингибиторы тирозинкиназы брутона |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5072023A (en) | 1990-02-15 | 1991-12-10 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing highly substituted phenyls |
US6316466B1 (en) | 1998-05-05 | 2001-11-13 | Syntex (U.S.A.) Llc | Pyrazole derivatives P-38 MAP kinase inhibitors |
GB9820113D0 (en) | 1998-09-15 | 1998-11-11 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
US20030236288A1 (en) | 2002-02-28 | 2003-12-25 | Karl Schoenafinger | Use of substituted 3-phenyl-5-alkoxy-3H-(1,3,4)-oxadizol-2-ones for inhibiting pancreatic lipase |
EP1638923A2 (en) | 2003-06-24 | 2006-03-29 | Uniroyal Chemical Company, Inc. | Fungicidal phenoxyphenylhydrazine derivatives |
TWI452035B (zh) | 2003-06-26 | 2014-09-11 | Novartis Ag | 以5員雜環為主之p38激酶抑制劑 |
RU2355683C2 (ru) | 2003-09-09 | 2009-05-20 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Производные 1-бензоилпиперазина в качестве ингибиторов поглощения глицина для лечения психозов |
AU2006316644B2 (en) | 2005-11-18 | 2011-11-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Spirohydantoin tricyclic CGRP receptor antagonists |
ES2376765T3 (es) | 2006-04-11 | 2012-03-16 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Tiazoles, imidazoles y pirazoles útiles como inhibidores de proteína quinasas |
TW200920369A (en) | 2007-10-26 | 2009-05-16 | Amira Pharmaceuticals Inc | 5-lipoxygenase activating protein (flap) inhibitor |
US8124762B2 (en) | 2008-09-05 | 2012-02-28 | Korea Institute Of Science & Technology | Diphenyl amine derivatives having luminescence property |
BRPI1007302A2 (pt) | 2009-01-30 | 2019-09-24 | Toyama Chemical Co Ltd | composto, inibidor da produção de colágeno, e, agente para tratar doenças associadas com a produção excessiva de colágeno |
CN102574788A (zh) | 2009-09-24 | 2012-07-11 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 作为crac调节剂的吲哚衍生物 |
BR112012007979A2 (pt) | 2009-10-06 | 2016-03-29 | Bristol Myers Squibb Co | moduladores de gpr40 de pirrolidina |
CN102858780A (zh) | 2010-03-23 | 2013-01-02 | 巴斯夫欧洲公司 | 具有除草作用的取代哒嗪 |
US8563593B2 (en) | 2010-06-08 | 2013-10-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Formulations of (R)-1-(2,2-difluorobenzo[D] [1,3] dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide |
WO2012078859A2 (en) | 2010-12-09 | 2012-06-14 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Protein kinase d inhibitors |
CN103582637B (zh) | 2011-05-17 | 2015-08-12 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 酪氨酸激酶抑制剂 |
JP6131272B2 (ja) | 2012-01-09 | 2017-05-17 | エックス−アールエックス,インコーポレーテッド | キナーゼ阻害活性を有するベンズヒドロール−ピラゾール誘導体及びその使用 |
RU2648236C2 (ru) | 2013-12-13 | 2018-03-23 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Ингибиторы тирозинкиназы брутона |
US9802920B2 (en) * | 2013-12-13 | 2017-10-31 | Hoffman-La Roche Inc. | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
-
2014
- 2014-12-10 CN CN201480067564.5A patent/CN105814035B/zh active Active
- 2014-12-10 CA CA2929747A patent/CA2929747C/en active Active
- 2014-12-10 KR KR1020167015416A patent/KR101824346B1/ko active IP Right Grant
- 2014-12-10 US US15/102,315 patent/US9624201B2/en active Active
- 2014-12-10 WO PCT/EP2014/077113 patent/WO2015086635A1/en active Application Filing
- 2014-12-10 MX MX2016006763A patent/MX370010B/es active IP Right Grant
- 2014-12-10 BR BR112016013540-7A patent/BR112016013540B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2014-12-10 RU RU2016126178A patent/RU2653504C2/ru active
- 2014-12-10 US US16/815,443 patent/US11104668B2/en active Active
- 2014-12-10 JP JP2016539186A patent/JP6263626B2/ja active Active
- 2014-12-10 EP EP14809642.3A patent/EP3080097B1/en active Active
- 2014-12-11 TW TW103143354A patent/TWI531568B/zh not_active IP Right Cessation
-
2017
- 2017-03-09 US US15/454,452 patent/US10093657B2/en active Active
-
2018
- 2018-06-26 US US16/018,683 patent/US10640491B2/en active Active
-
2020
- 2020-03-11 US US16/815,443 patent/US20200207741A1/en active Granted
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20120208811A1 (en) * | 2009-08-07 | 2012-08-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Aminopyrazole Derivative |
EA201270553A1 (ru) * | 2009-10-12 | 2012-09-28 | Фармасайкликс, Инк. | Ингибиторы тирозинкиназы брутона |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
YAN LOU ET AL, "Bruton's Tyrosine Kinase Inhibitors: Approaches to Potent and Selective Inhibition, Preclinical and Clinical Evaluation for Inflammatory Diseases and B Cell Malignancies", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, 2012, vol. 55, no. 10, pp. 4539-4550. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR101824346B1 (ko) | 2018-01-31 |
EP3080097A1 (en) | 2016-10-19 |
CN105814035B (zh) | 2018-02-02 |
TW201534599A (zh) | 2015-09-16 |
US10093657B2 (en) | 2018-10-09 |
CA2929747A1 (en) | 2015-06-18 |
US11104668B2 (en) | 2021-08-31 |
US20170183327A1 (en) | 2017-06-29 |
CN105814035A (zh) | 2016-07-27 |
TWI531568B (zh) | 2016-05-01 |
US20160318907A1 (en) | 2016-11-03 |
CA2929747C (en) | 2018-01-23 |
WO2015086635A1 (en) | 2015-06-18 |
US10640491B2 (en) | 2020-05-05 |
MX370010B (es) | 2019-11-28 |
US20200207741A1 (en) | 2020-07-02 |
MX2016006763A (es) | 2016-09-06 |
JP2016540788A (ja) | 2016-12-28 |
US20180305340A1 (en) | 2018-10-25 |
US9624201B2 (en) | 2017-04-18 |
EP3080097B1 (en) | 2018-04-18 |
JP6263626B2 (ja) | 2018-01-17 |
KR20160083114A (ko) | 2016-07-11 |
BR112016013540B1 (pt) | 2021-03-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10640491B2 (en) | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase | |
CA2890671A1 (en) | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase | |
CA2881761A1 (en) | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase | |
EP3080099B1 (en) | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase | |
CA2902375A1 (en) | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase | |
KR101822767B1 (ko) | 브루톤 티로신 키나아제의 억제제 | |
CA2893637A1 (en) | Thiazole derivatives as inhibitors of bruton's tyrosine kinase | |
CA2901542A1 (en) | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase | |
CA2902038C (en) | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |