JP2013519732A - 疼痛治療のためのナトリウムチャンネル阻害薬としてのアリールカルボキサミド誘導体 - Google Patents

疼痛治療のためのナトリウムチャンネル阻害薬としてのアリールカルボキサミド誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、電位依存性ナトリウムチャンネル（Ｎａｖ）、特にはＮａｖ１．７の阻害薬であることから、これらチャンネルの阻害によって治療可能な疾患、特には慢性疼痛障害の治療において有用である化合物を提供する。そのような化合物を含む医薬組成物およびそのような化合物の製造方法も提供する。

Description

本発明は、電位依存性ナトリウムチャンネル（Ｎａｖ）、特にＮａｖ１．７の阻害薬であり、従ってこれらチャンネルの阻害によって治療可能な疾患、特には慢性疼痛障害の治療に有用である化合物を提供する。さらに、そのような化合物を含む医薬組成物およびそのような化合物の製造方法も提供する。
定義による慢性疼痛には、疼痛経路におけるニューロン、末梢感覚ニューロン、脊髄ニューロン、脳のペインマトリックスにおけるニューロン（例えば、体性感覚皮質、島皮質、前帯状皮質）および／または脳幹におけるニューロンすなわちの異常な電気的スパイキングが関与する。これらのニューロンの発火は多くの異なる受容体、酵素および成長因子によって調節および支配されているが、ほとんどのニューロンで、電位依存性ナトリウムチャンネルを介したナトリウムイオンの進入によって、電気的スパイクの迅速な上昇が生じる（Ｈｉｌｌｅ Ｂ， Ｉｏｎ Ｃｈａｎｎｅｌｓ ｏｆ Ｅｘｃｉｔａｂｌｅ Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ． Ｓｉｎａｕｅｒ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ， Ｉｎｃ．： Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ ＭＡ， ３ｒｄ Ｅｄ． ２００１）。９種類の異なる電位依存性ナトリウムチャンネルアイソフォームがあり（Ｎａｖ１．１からＮａｖ１．９）、それらはニューロンならびに心筋および骨格筋などの組織において異なる発現パターンを有する（Ｇｏｌｄｉｎ， Ａ． Ｌ， ″Ｒｅｓｕｒｇｅｎｃｅ ｏｆ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ，″ Ａｎｎ Ｒｅｖ Ｐｈｙｓｉｏｌ ６３：８７１−８９４， ２００１； Ｗｏｏｄ， Ｊ． Ｎ． ａｎｄ， Ｂｏｏｒｍａｎ， Ｊ． ″Ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒｓ； ｔａｒｇｅｔ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ，″ Ｃｕｒｒ． Ｔｏｐ Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ５：５２９−５３７， ２００５）。リドカイン、メキシレチンおよびカルバマゼピンなどの非選択的ナトリウムチャンネル阻害薬は、神経因性疼痛などの慢性疼痛において臨床的な効力を示すが、恐らく疼痛経路外のナトリウムチャンネルに対する作用のために、それらには用量および使用上の制限がある。
いくつかの独立の遺伝研究から得られた最近の証拠から、テトロドトキシン感受性電位依存性ナトリウムイオンチャンネルＮａｖ１．７（ＳＣＮ９Ａ）が疼痛を感知する上で必要とされることが明らかになっている。希な遺伝型の重度慢性疼痛である原発性皮膚紅痛症および発作性激痛症は、Ｎａｖ１．７の活性を高める突然変異によって生じる（Ｆｅｒｔｌｅｍａｎ Ｃ． Ｒ．， Ｂａｋｅｒ Ｍ． Ｄ．， Ｐａｒｋｅｒ Ｋ． Ａ．， Ｍｏｆｆａｔｔ Ｓ．， ｅｔ ａｌ．， ″ＳＣＮ９Ａ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｐａｒｏｘｙｓｍａｌ ｅｘｔｒｅｍｅ ｐａｉｎ ｄｉｓｏｒｄｅｒ： ａｌｌｅｌｉｃ ｖａｒｉａｎｔｓ ｕｎｄｅｒｌｉｅ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｃｈａｎｎｅｌ ｄｅｆｅｃｔｓ ａｎｄ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ，″ Ｎｅｕｒｏｎ ５２：７６７−７７４， ２００６； Ｙａｎｇ Ｙ．， Ｗａｎｇ Ｙ．， Ｌｉ Ｓ， ｅｔ ａｌ．， ″Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ＳＣＮ９Ａ， ｅｎｃｏｄｉｎｇ ａ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ａｌｐｈａ ｓｕｂｕｎｉｔ， ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｒｉｍａｒｙ ｅｒｙｔｈｅｒｍａｌｇｉａ，″ Ｊ． Ｍｅｄ． Ｇｅｎｅｔ． ４１：１７１−１７４， ２００４； Ｄｒｅｎｔｈ Ｊ． Ｐ． Ｈ．， ｔｅ Ｍｏｒｓｃｈｅ Ｒ． Ｈ． Ｍ．， Ｇｕｉｌｌｅｔ Ｇ．， Ｔａｉｅｂ Ａ．， ｅｔ ａｌ．， ″ＳＣＮ９Ａ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｄｅｆｉｎｅ ｐｒｉｍａｒｙ ｅｒｙｔｈｅｒｍａｌｇｉａ ａｓ ａ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒ ｏｆ ｖｏｌｔａｇｅ ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ，″ Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ １２４：１３３３−１３３８）。逆に、二つの別個の臨床試験で、遺伝病である先天性疼痛不感症（ＣＩＰ）の根本原因が、タンパク質を切断し、機能を破壊する突然変異を介したＮａｖ１．７の機能喪失であることが確認された（Ｃｏｘ Ｊ．Ｊ．， Ｒｅｉｍａｎｎ Ｆ， Ｎｉｃｈｏｌａｓ Ａ． Ｋ．， ｅｔ ａｌ． ″Ａｎ ＳＣＮ９Ａ ｃｈａｎｎｅｌｏｐａｔｈｙ ｃａｕｓｅｓ ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ ｉｎａｂｉｌｉｔｙ ｔｏ ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ ｐａｉｎ，″ Ｎａｔｕｒｅ ４４４：８９４−８９８， ２００６； Ｇｏｌｄｂｅｒｇ Ｙ． Ｐ．， ＭａｃＦａｒｌａｎｅ Ｊ．， ＭａｃＤｏｎａｌｄ Ｍ． Ｌ．， Ｔｈｏｍｐｓｏｎ Ｊ．， ｅｔ ａｌ． ″Ｌｏｓｓ−ｏｆ−ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｎａｖ１．７ ｇｅｎｅ ｕｎｄｅｒｌｉｅ ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ ｉｎｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ ｔｏ ｐａｉｎ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｈｕｍａｎ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ，″ Ｃｌｉｎ Ｇｅｎｅｔ ７１：３１１−３１９， ２００７）。その障害は、１００％浸透度でメンデル劣性的に遺伝される。ＣＩＰに関連する表現型は極端であり、罹患者は無痛性の火傷、出産、虫垂炎および骨折を経験しており、さらには針刺しまたは腱圧などの疼痛の臨床的尺度に対する非感受性を有することが報告されている。しかしながら、感覚、運動、自律性および他の測定される機能は正常であり、唯一報告される異常が嗅覚消失（匂いを嗅ぐことができない）である。
Ｈｉｌｌｅ Ｂ， Ｉｏｎ Ｃｈａｎｎｅｌｓ ｏｆ Ｅｘｃｉｔａｂｌｅ Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ． Ｓｉｎａｕｅｒ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ， Ｉｎｃ．： Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ ＭＡ， ３ｒｄ Ｅｄ． ２００１． Ｇｏｌｄｉｎ， Ａ． Ｌ， ″Ｒｅｓｕｒｇｅｎｃｅ ｏｆ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ，″ Ａｎｎ Ｒｅｖ Ｐｈｙｓｉｏｌ ６３：８７１−８９４， ２００１． Ｗｏｏｄ， Ｊ． Ｎ． ａｎｄ， Ｂｏｏｒｍａｎ， Ｊ． ″Ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒｓ； ｔａｒｇｅｔ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ，″ Ｃｕｒｒ． Ｔｏｐ Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ５：５２９−５３７， ２００５． Ｆｅｒｔｌｅｍａｎ Ｃ． Ｒ．， Ｂａｋｅｒ Ｍ． Ｄ．， Ｐａｒｋｅｒ Ｋ． Ａ．， Ｍｏｆｆａｔｔ Ｓ．， ｅｔ ａｌ．， ″ＳＣＮ９Ａ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｐａｒｏｘｙｓｍａｌ ｅｘｔｒｅｍｅ ｐａｉｎ ｄｉｓｏｒｄｅｒ： ａｌｌｅｌｉｃ ｖａｒｉａｎｔｓ ｕｎｄｅｒｌｉｅ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｃｈａｎｎｅｌ ｄｅｆｅｃｔｓ ａｎｄ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ，″ Ｎｅｕｒｏｎ ５２：７６７−７７４， ２００６ Ｙａｎｇ Ｙ．， Ｗａｎｇ Ｙ．， Ｌｉ Ｓ， ｅｔ ａｌ．， ″Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ＳＣＮ９Ａ， ｅｎｃｏｄｉｎｇ ａ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ａｌｐｈａ ｓｕｂｕｎｉｔ， ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｒｉｍａｒｙ ｅｒｙｔｈｅｒｍａｌｇｉａ，″ Ｊ． Ｍｅｄ． Ｇｅｎｅｔ． ４１：１７１−１７４， ２００４ Ｄｒｅｎｔｈ Ｊ． Ｐ． Ｈ．， ｔｅ Ｍｏｒｓｃｈｅ Ｒ． Ｈ． Ｍ．， Ｇｕｉｌｌｅｔ Ｇ．， Ｔａｉｅｂ Ａ．， ｅｔ ａｌ．， ″ＳＣＮ９Ａ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｄｅｆｉｎｅ ｐｒｉｍａｒｙ ｅｒｙｔｈｅｒｍａｌｇｉａ ａｓ ａ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒ ｏｆ ｖｏｌｔａｇｅ ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ，″ Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ １２４：１３３３−１３３８ Ｃｏｘ Ｊ．Ｊ．， Ｒｅｉｍａｎｎ Ｆ， Ｎｉｃｈｏｌａｓ Ａ． Ｋ．， ｅｔ ａｌ． ″Ａｎ ＳＣＮ９Ａ ｃｈａｎｎｅｌｏｐａｔｈｙ ｃａｕｓｅｓ ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ ｉｎａｂｉｌｉｔｙ ｔｏ ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ ｐａｉｎ，″ Ｎａｔｕｒｅ ４４４：８９４−８９８， ２００６ Ｇｏｌｄｂｅｒｇ Ｙ． Ｐ．， ＭａｃＦａｒｌａｎｅ Ｊ．， ＭａｃＤｏｎａｌｄ Ｍ． Ｌ．， Ｔｈｏｍｐｓｏｎ Ｊ．， ｅｔ ａｌ． ″Ｌｏｓｓ−ｏｆ−ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｎａｖ１．７ ｇｅｎｅ ｕｎｄｅｒｌｉｅ ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ ｉｎｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ ｔｏ ｐａｉｎ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｈｕｍａｎ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ，″ Ｃｌｉｎ Ｇｅｎｅｔ ７１：３１１−３１９， ２００７
これらの研究から、疼痛経路における多くの可能な標的のうち、Ｎａｖ１．７は疼痛知覚に必須の１以上の制御点を支配することがわかる。従って、Ｎａｖ１．７を阻害する治療剤は、ヒトにおける慢性疼痛を効果的に治療するはずである。本発明は、このニーズおよび関連するニーズを満足するものである。
１態様において、本発明は、下記式（Ｉ）の化合物またはそれの医薬として許容される塩を提供する。
Figure 2013519732
 式中、
Ｘは−ＮＨ−、−ＮＭｅ−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｓ、ＴおよびＵは独立に−ＣＨ−または−Ｎ−であり、ただしＳ、ＴおよびＵのうちの少なくとも一つが−Ｎ−であり；
Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１は、水素、アルキル、ハロアルキル、置換されたアルキル、アシルオキシアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキにおける環は独立にアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシルまたはハロアルコキシから選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１ａは水素またはアルキルであり；
Ｒ２は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、アミノ、モノ置換もしくはジ置換されたアミノ、スルホニルまたはアルコキシアルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、シアノまたはハロアルキルでありり；
Ｒ４は、水素、アルキル、置換されたアルキル、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＭｅ２、シクロアルキルまたはジアルキルアミノであり；
Ｒ５は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ６は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、複素環、複素環アルキル、シクロアルキルまたはアラルキルであり、アラルキルにおけるアルキル鎖中の１個もしくは２個の炭素原子が、−Ｎ−、−Ｏ−または−ＣＯ−によって置き換わっていても良く、ただし−Ｎ−、−Ｏ−または−ＣＯ−は隣接する原子上にはなく；または
Ｒ５およびＲ６がそれらが結合している窒素原子とともに、下記式を有する環Ｂ：
Figure 2013519732
 を形成しており；
環Ｂはヘテロアリール、複素環、架橋複素環またはスピロ複素環であり、
Ｒ５、Ｒ６および環Ｂにおける各上記環はＲａ、ＲｂまたはＲｃで置換されており、Ｒａは水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノ置換されたアミノ、ジ置換されたアミノ、スルホニル、チオ、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルまたはアシルアミノであり、ＲｂおよびＲｃは、独立に水素、アルキル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、モノ置換されたアミノ、ジ置換されたアミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシルアミノ、スルホニルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アラルキル、ヘテロアラルキル、複素環アルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシアルキル、アラルキルオキシ、アラルキルオキシアルキル、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルオキシ、複素環アルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシまたはシクロアルキルアルキルオキシアルキルから選択され、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃにおける芳香族または脂環式環は、Ｒｄ、ＲｅまたはＲｆ（独立にアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノアルキル、アルキルチオ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノ置換されたアミノ、ジ置換されたアミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシルアミノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、複素環、複素環アルキル、アラルキル、アラルキルオキシまたはヘテロアラルキルから選択される）で置換されていても良く、Ｒｄ、ＲｅまたはＲｆにおける芳香族または脂環式環は独立にアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、ヒドロキシル、アルコキシ、アセチルアミノ、アルキルスルホニルまたはシアノから選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；ただしＵ、ＳおよびＴがそれぞれ−Ｎ−である場合、Ａはフェニルであり、Ｒ３は水素であり；さらに、当該化合物は３−（（４−（（３Ｓ）−３−ベンジル−１−ピペリジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；３−（（４−（（３Ｒ）−３−ベンジル−１−ピペリジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；およびＮ−メチル−３−（（４−（４−（４−モルホリニルカルボニル）−１−ピペリジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド以外である。
別の態様において本発明は、下記式（Ｉ）の化合物またはそれの医薬として許容される塩を提供する。
Figure 2013519732
 式中、
Ｘは−ＮＨ−、−ＮＭｅ−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｓ、ＴおよびＵは独立に−ＣＲ３−または−Ｎ−であり；
Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１は、水素、アルキル、ハロアルキル、置換されたアルキル、アシルオキシアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキにおける環は独立にアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシルまたはハロアルコキシから選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１ａは水素またはアルキルであり；
Ｒ２は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、アミノ、モノ置換もしくはジ置換されたアミノ、スルホニルまたはアルコキシアルキルであり；
各Ｒ３は独立に、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、シアノまたはハロアルキルでありり；
Ｒ４は、水素、アルキル、置換されたアルキル、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＭｅ２、シクロアルキルまたはジアルキルアミノであり；
Ｒ５は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ６は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、複素環、複素環アルキル、シクロアルキルまたはアラルキルであり、アラルキルにおけるアルキル鎖中の１個もしくは２個の炭素原子が、−Ｎ−、−Ｏ−または−ＣＯ−によって置き換わっていても良く、ただし−Ｎ−、−Ｏ−または−ＣＯ−は隣接する原子上にはなく；または
Ｒ５およびＲ６がそれらが結合している窒素原子とともに、下記式を有する環Ｂ：
Figure 2013519732
 を形成しており；
環Ｂはヘテロアリール、複素環、架橋複素環またはスピロ複素環であり、
Ｒ５、Ｒ６および環Ｂにおける各上記環はＲａ、ＲｂまたはＲｃで置換されており、Ｒａは水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノ置換されたアミノ、ジ置換されたアミノ、スルホニル、チオ、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルまたはアシルアミノであり、ＲｂおよびＲｃは、独立に水素、アルキル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、モノ置換されたアミノ、ジ置換されたアミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシルアミノ、スルホニルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アラルキル、ヘテロアラルキル、複素環アルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシアルキル、アラルキルオキシ、アラルキルオキシアルキル、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルオキシ、複素環アルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシまたはシクロアルキルアルキルオキシアルキルから選択され、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃにおける芳香族または脂環式環は、Ｒｄ、ＲｅまたはＲｆ（独立にアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノアルキル、アルキルチオ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノ置換されたアミノ、ジ置換されたアミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシルアミノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、複素環、複素環アルキル、アラルキル、アラルキルオキシまたはヘテロアラルキルから選択される）で置換されていても良く、Ｒｄ、ＲｅまたはＲｆにおける芳香族または脂環式環は独立にアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、ヒドロキシル、アルコキシ、アセチルアミノ、アルキルスルホニルまたはシアノから選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；ただしＵ、ＳおよびＴがそれぞれ−Ｎ−である場合、Ａはフェニルであり、Ｒ３は水素であり；さらに、当該化合物は３−（（４−（（３Ｓ）−３−ベンジル−１−ピペリジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；３−（（４−（（３Ｒ）−３−ベンジル−１−ピペリジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；およびＮ−メチル−３−（（４−（４−（４−モルホリニルカルボニル）−１−ピペリジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド以外である。
式（Ｉ）の化合物のある特定の態様において、Ｓ、ＴおよびＵは独立に−ＣＨ−または−Ｎ−であり；ただし、Ｓ、ＴおよびＵのうちの少なくとも一つが−Ｎ−である。
式（Ｉ）の化合物のある特定の態様において、Ｘは−ＮＨ−である。
式（Ｉ）の化合物の別の特定の態様において、Ｓ、ＴおよびＵは−Ｎ−である。
式（Ｉ）の化合物の別の特定の態様において、ＳおよびＴは−Ｎ−であり、Ｕは−ＣＨ−である。
式（Ｉ）の化合物の別の特定の態様において、ＴおよびＵは−Ｎ−であり、Ｓは−ＣＨ−である。
式（Ｉ）の化合物の別の特定の態様において、Ｔは−Ｎ−であり、ＳおよびＵは−ＣＨ−である。
上記の態様のいずれかにおいて、Ｒ１はアルキルであることができる。
上記の態様のいずれかにおいて、Ｒ１はハロアルキルであることができる。
上記の態様のいずれかにおいて、Ｒ１はシクロアルキルであることができる。
上記の態様のいずれかにおいて、Ｒ１はアルコキシで置換されたアルキルであることができる。
上記の態様のいずれかにおいて、Ａはフェニルであることができ、Ｒ４は水素またはハロであることができ、Ｒ２は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルまたはジアルキルアミノであることができる。
上記の態様のいずれかにおいて、Ａはフェニルであることができ、Ｒ４は水素であることができ、Ｒ２はアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシまたはヒドロキシルであることができ、Ｒ２基はＲ１Ｒ１ａＮＣＯ−に対してオルトであり、Ｘ基に対してパラであることができ、Ｒ１Ｒ１ａＮＣＯ−基はＸ基に対してメタであることができる。
式（Ｉ）の化合物の別の特定の態様において、−ＮＲ５Ｒ６は
Figure 2013519732
 であり、環Ｂはピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イルまたは３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニルであり、各環は４位でＲｂによって置換されており、Ｒｂはフェニルまたはヘテロアリールであり、各環はＲｄまたはＲｅで置換されていても良い。
式（Ｉ）の化合物の別の特定の態様において、−ＮＲ５Ｒ６は
Figure 2013519732
 であり、環Ｂはアゼチジニルもしくはピペリジン−１−イルであり、またはアゼチジン−１−イルはその環の３位で置換されており、ピペリジン−１−イルはピペリジン−１−イル環の４位で置換されており、その置換はＲｂによるものであり、ＲｂはＲｄ、ＲｅまたはＲｆで置換されていても良いアリールオキシ、アラルキルオキシまたはアリールオキシアルキルである。
式（Ｉ）の化合物の別の特定の態様において、Ｒ１ａおよびＲ３は水素であることができる。
式（Ｉ）の化合物の別の特定の態様において、前記化合物は、
３−（（４−（３−（４−クロロフェノキシ）−１−アゼチジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−メチル−５−（（４−（４−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−ピペリジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド；
５−（（４−（３−（４−クロロフェノキシ）−１−アゼチジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−メチル−３−（（４−（３−（（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）−１−アゼチジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−メチル−５−（（４−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１−アゼチジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド；
３−（（２−（３−（４−クロロフェノキシ）−１−アゼチジニル）−４−ピリミジニル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−（（４−（３−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）−１−アゼチジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−メチル−５−（（４−（６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド；
３−（（４−（３−（４−フルオロフェノキシ）−１−アゼチジニル）−２−ピリミジニル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−（（４−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−１−アゼチジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
Ｎ−メチル−３−（（４−（（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）プロピル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−アミノ）ベンズアミド；
５−（（４−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−アゼチジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−（（４−（３−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−アゼチジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−（（４−（３−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−１−アゼチジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−（（４−（３−（３−エチルフェノキシ）−１−アゼチジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−（（４−（３−（２，５−ジクロロフェノキシ）−１−アゼチジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
３−（（４−（３−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−１−アゼチジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−（（４−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−アゼチジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−（（４−（３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルオキシ）−１−アゼチジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
Ｎ−メチル−３−（（４−（４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−ピペラジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−メチル−３−（（４−（４−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−ピペリジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−アミノ）ベンズアミド；
３−（（４−（３−（３−クロロフェノキシ）−１−アゼチジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−メチル−３−（（４−（４−（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）−１−ピペリジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−アミノ）ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−メチル−５−（（４−（４−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−ピペリジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−アミノ）ベンズアミド；
３−（（４−（３−（４−クロロフェノキシ）−１−アゼチジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）ベンズアミド；
３−（（４−（３−（２−クロロフェノキシ）−１−アゼチジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
３−（（４−（３−（４−クロロフェノキシ）−１−アゼチジニル）−２−ピリミジニル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−（（４−（３−（２−クロロ−４−メチルフェノキシ）−１−アゼチジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
Ｎ−メチル−３−（（４−（３−フェノキシ−１−アゼチジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−メチル−３−（（４−（４−（４−メチルフェニル）−１−ピペラジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−ベンズアミド；
Ｎ−メチル−３−（（４−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１−アゼチジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−アミノ）ベンズアミド；
３−（（４−（４−（（４−クロロフェニル）カルボニル）−１−ピペリジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−（（４−（３−（４−クロロフェノキシ）−１−アゼチジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−５−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−（（４−（３−（４−フルオロフェノキシ）−１−アゼチジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）ベンズアミド；
３−（（４−（３−（（４−クロロフェノキシ）メチル）−１−アゼチジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
Ｎ−メチル−３−（（４−（６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−メチル−３−（（４−（３−（４−（１−メチルエチル）フェノキシ）−１−アゼチジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−メチル−３−（（４−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−ピペラジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド；
３−（（４−（４−（３−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチル−ベンズアミド；もしくは
Ｎ−メチル−３−（（４−（４−フェノキシ−１−ピペリジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）ベンズアミドまたはこれらの医薬として許容される塩である。
式（Ｉ）の化合物の別の特定の態様において、前記化合物は、
３−（４−（３−（２，４−ジクロロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−（４−（３−（３，４−ジクロロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
Ｎ−メチル−３−（（４−（３−（４−メチルフェノキシ）−１−アゼチジニル）−２−ピリミジニル）アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−メチル−３−（（４−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１−アゼチジニル）−２−ピリミジニル）アミノ）ベンズアミド；
３−（（４−（３−（４−メトキシフェノキシ）−１−アゼチジニル）−２−ピリミジニル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−（（４−（３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−１−アゼチジニル）−２−ピリミジニル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−（（４−（３−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−アゼチジニル）−２−ピリミジニル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−（（４−（３−（４−フルオロ−３−メチルフェノキシ）−１−アゼチジニル）−２−ピリミジニル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−（（４−（３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−アゼチジニル）−２−ピリミジニル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−（（４−（３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−アゼチジニル）−２−ピリミジニル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−（（４−（３−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−１−アゼチジニル）−２−ピリミジニル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−（（４−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−１−アゼチジニル）−２−ピリミジニル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−（（４−（３−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）−１−アゼチジニル）−２−ピリミジニル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−（（４−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−アゼチジニル）−２−ピリミジニル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−（（４−（３−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−１−アゼチジニル）−２−ピリミジニル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−（（４−（３−（（４−クロロフェノキシ）メチル）−１−アゼチジニル）−２−ピリミジニル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
Ｎ−メチル−３−（（４−（３−（（４−メチルフェノキシ）メチル）−１−アゼチジニル）−２−ピリミジニル）アミノ）ベンズアミド；
３−（４−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−（４−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−Ｎ−エチルベンズアミド；
３−（４−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−（４−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−（（２−（３−（４−フルオロフェノキシ）−１−アゼチジニル）−４−ピリジニル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−（（６−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−アゼチジニル）−２−ピリジニル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
５−（（６−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−アゼチジニル）−２−ピリジニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド；
２−クロロ−５−（（６−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−アゼチジニル）−２−ピリジニル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−（（６−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−アゼチジニル）−４−ピリミジニル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−（（２−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−アゼチジニル）−４−ピリジニル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−（（６−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−アゼチジニル）−５−フルオロ−４−ピリミジニル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
Ｎ−メチル−３−（（２−（（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）プロピル）アミノ）−４−ピリミジニル）アミノ）ベンズアミド；
Ｎ，２−ジメチル−３−（（４−（４−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−１−ピペリジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド；
３−（（４−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−アゼチジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−（（３−（３−（４−フルオロフェノキシ）−１−アゼチジニル）フェニル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−（（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−アゼチジニル）フェニル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−（（５−フルオロ−２−（３−（４−フルオロフェノキシ）−１−アゼチジニル）−４−ピリミジニル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
Ｎ−メチル−３−（（４−（６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）−２−ピリミジニル）アミノ）ベンズアミド；
３−（（２−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−アゼチジニル）−４−ピリミジニル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；もしくは
３−（（２−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−アゼチジニル）−５−フルオロ−４−ピリミジニル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；またはこれらの医薬として許容される塩である。
別の態様では、式（Ｉ）の化合物またはそれの医薬として許容される塩および医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
さらに別の態様では、患者における電位依存性ナトリウムチャンネルの阻害によって疾患を治療する方法であって、当該患者に対して治療上有効な量の下記式（Ｉ）の化合物またはそれの医薬として許容される塩を投与する段階を有する方法が提供される。
Figure 2013519732
 式中、
Ｘは−ＮＨ−、−ＮＭｅ−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｓ、ＴおよびＵは独立に−ＣＲ３−または−Ｎ−であり；
Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１は、水素、アルキル、ハロアルキル、置換されたアルキル、アシルオキシアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキにおける環は独立にアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシルまたはハロアルコキシから選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１ａは水素またはアルキルであり；
Ｒ２は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、アミノ、モノ置換もしくはジ置換されたアミノ、スルホニルまたはアルコキシアルキルであり；
各Ｒ３は独立に、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、シアノまたはハロアルキルでありり；
Ｒ４は、水素、アルキル、置換されたアルキル、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＭｅ２、シクロアルキルまたはジアルキルアミノであり；
Ｒ５は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ６は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、複素環、複素環アルキル、シクロアルキルまたはアラルキルであり、アラルキルにおけるアルキル鎖中の１個もしくは２個の炭素原子が、−Ｎ−、−Ｏ−または−ＣＯ−によって置き換わっていても良く、ただし−Ｎ−、−Ｏ−または−ＣＯ−は隣接する原子上にはなく；または
Ｒ５およびＲ６がそれらが結合している窒素原子とともに、下記式を有する環Ｂ：
Figure 2013519732
 を形成しており；
環Ｂはヘテロアリール、複素環、架橋複素環またはスピロ複素環であり、
Ｒ５、Ｒ６および環Ｂにおける各上記環はＲａ、ＲｂまたはＲｃで置換されており、Ｒａは水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノ置換されたアミノ、ジ置換されたアミノ、スルホニル、チオ、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルまたはアシルアミノであり、ＲｂおよびＲｃは、独立に水素、アルキル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、モノ置換されたアミノ、ジ置換されたアミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシルアミノ、スルホニルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アラルキル、ヘテロアラルキル、複素環アルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシアルキル、アラルキルオキシ、アラルキルオキシアルキル、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルオキシ、複素環アルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシまたはシクロアルキルアルキルオキシアルキルから選択され、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃにおける芳香族または脂環式環は、Ｒｄ、ＲｅまたはＲｆ（独立にアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノアルキル、アルキルチオ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノ置換されたアミノ、ジ置換されたアミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシルアミノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、複素環、複素環アルキル、アラルキル、アラルキルオキシまたはヘテロアラルキルから選択される）で置換されていても良く、Ｒｄ、ＲｅまたはＲｆにおける芳香族または脂環式環は独立にアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、ヒドロキシル、アルコキシ、アセチルアミノ、アルキルスルホニルまたはシアノから選択される１から３個の置換基で置換されていても良い。
当該方法の１実施形態において、疾患は慢性疼痛である。別の態様では、その実施形態は、ヘルペス後神経痛（帯状疱疹）、骨関節炎、疼痛を伴う糖尿病性神経障害、複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）、癌誘発性もしくは化学療法誘発性疼痛、慢性腰痛、幻肢痛、三叉神経痛、ＨＩＶ誘発性神経障害、群発性頭痛障害および片頭痛、原発性紅痛症、および発作性激痛症に関連する慢性疼痛であるが、これらに限定されない。Ｎａｖ１．７阻害薬についての他の可能性のある適応症には、抑鬱（Ｍｏｒｉｎｖｉｌｌｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｃｏｍｐ Ｎｅｕｒｏｌ．， ５０４：６８０−６８９ （２００７））、双極性障害および他のＣＮＳ障害（Ｅｔｔｉｎｇｅｒ ａｎｄ Ａｒｇｏｆｆ， Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， ４：７５−８３ （２００７））、癲癇（同上およびＧｏｎｚａｌｅｚ， Ｔｅｒｍｉｎ， Ｗｉｌｓｏｎ， Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２９：１６８−１９２ （２００６））、多発性硬化症（Ｗａｘｍａｎ， Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ７：９３２−９４１ （２００６））、パーキンソン病（Ｄｏ ａｎｄ Ｂｅａｎ， Ｎｅｕｒｏｎ ３９：１０９−１２０ （２００３）； Ｐｕｏｐｏｌｏ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ２７：６４５−６５６ （２００７）、下肢静止不能症候群、運動失調、振戦、筋衰弱、ジストニア、強縮（Ｈａｍａｎｎ Ｍ．， ｅｔ． ａｌ．， Ｅｘｐ． Ｎｅｕｒｏｌ． １８４（２）：８３０−８３８， ２００３）、不安、抑鬱（ＭｃＫｉｎｎｅｙ Ｂ． Ｃ， ｅｔ． ａｌ．， Ｇｅｎｅｓ Ｂｒａｉｎ Ｂｅｈａｖ． ７（６）：６２９−６３８， ２００８）、学習および記憶、認知（Ｗｏｏｄｒｕｆｆ−Ｐａｋ Ｄ． Ｓ．， ｅｔ． ａｌ．， Ｂｅｈａｖ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． １２０（２）：２２９−２４０， ２００６）、心不整脈および細動、収縮性、鬱血性心不全、洞不全症候群（Ｈａｕｆｅ Ｖ．， ｅｔ． ａｌ．， ．Ｊ Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ． ４２（３）：４６９−４７７， ２００７）、統合失調症、卒中後の神経保護、薬物およびアルコールの乱用（Ｊｏｈａｎｎｅｓｓｅｎ Ｌ． Ｃ．， ＣＮＳ Ｄｒｕｇｓ ２２（１）２７−４７， ２００８）、アルツハイマー病（Ｋｉｍ Ｄ． Ｙ．， ｅｔ． ａｌ．， Ｎａｔ． Ｃｅｌｌ． Ｂｉｏｌ． ９（７）：７５５−７６４， ２００７）および癌（Ｇｉｌｌｅｔ Ｌ．， ｅｔ． ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２００９， Ｊａｎ ２８ （電子出版））などがあるが、これらに限定されるものではない。
別の態様において、本発明は、医薬としての式（Ｉ）の化合物の使用に関するものである。１態様において、その医薬は慢性疼痛の治療で使用される。別の態様において、その実施形態は、ヘルペス後神経痛（帯状疱疹）、骨関節炎、疼痛を伴う糖尿病性神経障害、複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）、癌誘発性もしくは化学療法誘発性疼痛、慢性腰痛、幻肢痛、三叉神経痛、ＨＩＶ誘発性神経障害、群発性頭痛障害および片頭痛、原発性紅痛症、および発作性激痛症に関連する慢性疼痛であるが、これらに限定されない。他の可能性のある適応症には、抑鬱、双極性障害および他のＣＮＳ障害、多発性硬化症、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、運動失調、振戦、筋衰弱、ジストニア、強縮、不安、抑鬱、学習および記憶、認知、心不整脈および細動、収縮性、鬱血性心不全、洞不全症候群、統合失調症、卒中後の神経保護、薬物およびアルコールの乱用、アルツハイマー病および癌などがあるが、これらに限定されるものではない。
別の態様において、本発明は、慢性疼痛治療で使用される式（Ｉ）の化合物に関するものである。別の態様において、その実施形態は、ヘルペス後神経痛（帯状疱疹）、骨関節炎、疼痛を伴う糖尿病性神経障害、複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）、癌誘発性もしくは化学療法誘発性疼痛、慢性腰痛、幻肢痛、三叉神経痛、ＨＩＶ誘発性神経障害、群発性頭痛障害および片頭痛、原発性紅痛症、および発作性激痛症に関連する慢性疼痛であるが、これらに限定されない。他の可能性のある適応症には、抑鬱、双極性障害および他のＣＮＳ障害、多発性硬化症、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、運動失調、振戦、筋衰弱、ジストニア、強縮、不安、抑鬱、学習および記憶、認知、心不整脈および細動、収縮性、鬱血性心不全、洞不全症候群、統合失調症、卒中後の神経保護、薬物およびアルコールの乱用、アルツハイマー病および癌などがあるが、これらに限定されるものではない。
定義
別段の断りがない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される下記の用語は、本願に関して定義されるものであり、下記の意味を有する。
「アルキル」とは、１から６個の炭素原子の直鎖飽和１価炭化水素基または３から６個の炭素原子の分岐飽和１価炭化水素基を意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル（全ての異性体型を含む）、ペンチル（全ての異性体型を含む）などである。
「脂環式」は、非芳香環例えばシクロアルキルまたは複素環を意味する。
「アルキレン」は、別段の断りがない限り１から６個の炭素原子の直鎖飽和２価炭化水素基または３から６個の炭素原子の分岐飽和２価炭化水素基を意味し、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、１−メチルプロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどである。
「アルキルチオ」は、−ＳＲ基（Ｒは上記で定義のアルキルである。）を意味し、例えばメチルチオ、エチルチオなどである。
「アルキルスルホニル」は、−ＳＯ２Ｒ基（Ｒは上記で定義のアルキルである。）を意味し、例えばメチルスルホニル、エチルスルホニルなどである。
「アミノ」は、−ＮＨ２基を意味する。
「アルキルアミノ」は、−ＮＨＲ基（Ｒは上記で定義のアルキルである。）を意味し、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノまたは２−プロピルアミノなどである。
「アルコキシ」は、−ＯＲ基（Ｒは上記で定義のアルキルである。）を意味し、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシまたは２−プロポキシ、ｎ−、イソ−またはｔｅｒｔ−ブトキシなどである。
「アルコキシカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基（Ｒは上記で定義のアルキルである。）を意味し、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどである。
「アルコキシアルキル」は、１から６個の炭素原子の直鎖１価炭化水素基または少なくとも１個の上記で定義のアルコキシ基、好ましくは１個もしくは２個のアルコキシ基で置換された３から６個の炭素の分岐１価炭化水素基を意味し、例えば２−メトキシエチル、１−、２−または３−メトキシプロピル、２−エトキシエチルなどである。
「アルコキシアルキルオキシ」または「アルコキシアルコキシ」は、−ＯＲ基（Ｒは、上記で定義のアルコキシアルキルである。）を意味し、例えばメトキシエトキシ、２−エトキシエトキシなどである。
「アミノアルキル」は、１から６個の炭素原子の直鎖１価炭化水素基または少なくとも１個、好ましくは１個もしくは２個の−ＮＲＲ′（Ｒは水素、アルキルもしくは−ＣＯＲａであり、Ｒａはそれぞれ本明細書で定義のアルキルであり、Ｒ′はそれぞれ本明細書で定義の水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたはハロアルキルから選択される。）で置換された３から６個の炭素の分岐１価炭化水素基を意味し、例えばアミノメチル、メチルアミノエチル、２−エチルアミノ−２−メチルエチル、１，３−ジアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノエチル、アセチルアミノプロピルなどである。
「アミノアルコキシ」は、−ＯＲ基（Ｒは上記で定義のアミノアルキルである。）を意味し、例えば２−アミノエトキシ、２−ジメチルアミノプロポキシなどである。
「アミノカルボニル」は、−ＣＯＮＲＲ′基（Ｒは独立に、それぞれ本明細書で定義の水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアミノアルキルであり、Ｒ′はそれぞれ本明細書で定義の水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアミノアルキルである。）を意味し、例えば−ＣＯＮＨ２、メチルアミノカルボニル、２−ジメチルアミノカルボニルなどである。
「アミノスルホニル」は、−ＳＯ２ＮＲＲ′基（Ｒは独立に、それぞれ本明細書で定義の水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアミノアルキルであり、Ｒ′はそれぞれ本明細書で定義の水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアミノアルキルである。）を意味し、例えば−ＳＯ２ＮＨ２、メチルアミノスルホニル、２−ジメチルアミノスルホニルなどである。
「アシル」は、−ＣＯＲ基（Ｒは、それぞれ本明細書で定義のアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、複素環または複素環アルキルである。）を意味し、例えばアセチル、プロピオニル、ベンゾイル、ピリジニルカルボニルなどである。Ｒがアルキルである場合、その基は本明細書において、アルキルカルボニルとも称される。
「アシルオキシアルキル」は、−アルキレンＯＣＯＲ基（Ｒは上記で定義のアルキルである。）を意味する。
「アシルアミノ」は、−ＮＨＣＯＲ基（Ｒは、それぞれ本明細書で定義のアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、複素環または複素環アルキルである。）を意味し、例えばアセチルアミノ、プロピオニルアミノなどである。
「アリール」は、６から１０個の環原子の１価単環式または二環式芳香族炭化水素基を意味し、例えばフェニルまたはナフチルである。
「アラルキル」は、−（アルキレン）−Ｒ基（Ｒは上記で定義のアリールである。）を意味する。
「アリールオキシ」は、−ＯＲ基（Ｒは、上記で定義のアリールである。）を意味し、例えばフェノキシ、ナフチルオキシである。
「アリールオキシアルキル」は、−アルキレン−ＯＲ基（Ｒは上記で定義のアリールである。）を意味し、例えばフェノキシメチル、フェノキシエチルなどである。
「アラルキルオキシ」は、−ＯＲ基（Ｒは上記で定義のアラルキルである。）を意味する。
「アラルキルオキシアルキル」は、−（アルキレン）−ＯＲ基（Ｒは上記で定義のアラルキルである。）を意味する。
「アラルキルチオ」は、−ＳＲ基（Ｒは上記で定義のアラルキルである。）を意味する。
「架橋複素環」は、５から１０個の環原子の飽和もしくは不飽和の１価二環式基であって、１個もしくは２個の環原子がＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｎから選択されるヘテロ原子であり、ｎが０から２の整数であり、残りの環原子がＣであり、環のうちのいくつかが１以上の架橋によって形成されているものを意味する。代表例には、下記のものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
Figure 2013519732
「シクロアルキル」は、３から１０個の炭素原子の環状飽和１価炭化水素基を意味し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどである。シクロアルキル環は、フェニルまたは本明細書で定義の単環式ヘテロアリール環に縮合していても良い。シクロアルキル環が本明細書において「縮合シクロアルキル」と称される場合、それは、シクロアルキル環がフェニルまたは単環式ヘテロアリール環に縮合していることを意味する。シクロアルキル環が本明細書において「単環式シクロアルキル」と称される場合、それは、シクロアルキル環がフェニルまたは単環式ヘテロアリール環に縮合していないことを意味する。
「シクロアルキルアルキル」は、−（アルキレン）−Ｒ基（Ｒは、上記で定義のシクロアルキルである。）を意味し、例えばシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルエチルまたはシクロヘキシルメチルなどである。
「シクロアルコキシ」は、−ＯＲ基（Ｒは上記で定義のシクロアルキルである。）を意味し、例えばシクロプロポキシ、シクロブトキシなどである。
「シクロアルキルアルキルオキシ」は、−ＯＲ基（Ｒは上記で定義のシクロアルキルアルキルである。）を意味する。
「シクロアルキルアルキルオキシアルキル」は、−（アルキレン）−ＯＲ基（Ｒは上記で定義のシクロアルキルアルキルである。）を意味する。
「シクロアルケニル」は、１個もしくは２個の二重結合を含む３から１０個の炭素原子の環状不飽和１価炭化水素基を意味し、例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニルなどがある。
「カルボキシ」は−ＣＯＯＨを意味する。
「シアノアルキル」は、アルキル鎖における水素原子のうちの１個がシアノによって置き換わっている上記で定義のアルキル基を意味する。
「ジ置換アミノ」は、−ＮＲＲ′基（ＲおよびＲ′は独立に、それぞれ本明細書で定義のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アシル、スルホニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアミノアルキルである。）を意味し、例えばジメチルアミノ、フェニルメチルアミノなどである。ＲおよびＲ′がアルキルである場合、その基は本願においてジアルキルアミノと称される。
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、好ましくはフルオロまたはクロロを意味する。
「ハロアルキル」は、異なるハロゲンで置換されているものを含めて１以上のハロゲン原子、好ましくは１から５個のハロゲン原子、好ましくはフッ素または塩素で置換されている上記で定義のアルキル基を意味し、例えば−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ（ＣＨ３）３などがある。アルキルがフッ素のみで置換されている場合、それは本願において、フッ素アルキルと称される。
「ハロアルコキシ」は、−ＯＲ基（Ｒは、上記で定義のハロアルキルである。）を意味し、例えば−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２などがある。Ｒがハロアルキルであり、そのアルキルがフッ素のみで置換されている場合、それは本願において、フルオロアルコキシと称される。
「ハロアルキルチオ」は、−ＳＲ基（Ｒは、上記で定義のハロアルキルである。）を意味し、例えば−ＳＣＦ３、−ＳＣＨ２ＣＦ３などがある。
「ヒドロキシアルキル」は、１から６個の炭素原子の直鎖１価炭化水素基または１個もしくは２個のヒドロキシ基で置換された３から６個の炭素の分岐１価炭化水素基を意味するが、ただし２個のヒドロキシ基が存在する場合、それらが両方とも同一炭素上にあることはない。代表的な例には、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチルおよび２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピル、好ましくは２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピルおよび１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
「ヒドロキシアルコキシ」または「ヒドロキシアルキルオキシ」は、−ＯＲ基（Ｒは、上記で定義のヒドロキシアルキルである。）を意味する。
「ヒドロキシアルコキシアルキル」または「ヒドロキシアルキルオキシアルキル」は、−（アルキレン）−ＯＲ基（Ｒは上記で定義のヒドロキシアルキルである。）を意味する。
「複素環」は、１個もしくは２個の環原子がＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｎから選択されるヘテロ原子であり、ｎが０から２からの整数であり、残りの環原子がＣである４から８個の環原子の飽和もしくは不飽和１価単環式基を意味する。複素環は、本明細書で定義の（１個の）アリールまたはヘテロアリール環に縮合していても良いが、ただしそのアリールおよびヘテロアリール環は単環式である。単環式アリールまたはヘテロアリール環に縮合した複素環は、本願において、「二環式複素」環とも称される。さらに、複素環中の１個もしくは２個の環炭素原子が、−ＣＯ−基によって置き換わっていても良い。より具体的には、複素環という用語には、ピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペリジノ、２−オキソピロリジニル、２−オキソピペリジニル、モルホリノ、ピペラジノ、テトラヒドロピラニル、チオモルホリノ、テトラヒドロイソキノリニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。前記複素環が不飽和である場合、それは１個もしくは２個の環二重結合を含むことができるが、ただしその環は芳香族ではない。複素環基が少なくとも１個の窒素原子を含む場合、それは本明細書においてヘテロシクロアミノとも称され、複素環基の下位集合である。前記複素環基が飽和環であり、上記で言及のアリール環やヘテロアリール環に縮合していない場合、それは本明細書において飽和単環式複素環とも称される。式（Ｉ）における環Ｂが複素環である場合、その複素環中には少なくとも１個の窒素原子が存在することは、当業者には明らかであろう。
「複素環アルキル」は、−（アルキレン）−Ｒ基（Ｒは、上記で定義の複素環である。）を意味し、例えばテトラヒドロフラニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルエチルなどである。
「複素環アルキルオキシ」は、−ＯＲ基（Ｒは上記で定義の複素環アルキルである。）を意味する。
「ヘテロアリール」は、５から１０個の環原子の１価単環式または二環式芳香族基を意味し、１以上、好ましくは１個、２個もしくは３個の環原子はＮ、ＯもしくはＳから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。代表例には、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、インドリル、イソインドリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリルなどがあるが、これらに限定されるものではない。式（Ｉ）における環Ｂがヘテロアリールである場合、そのヘテロアリール中には少なくとも１個の窒素原子が存在することは、当業者には明らかであろう。
「ヘテロアラルキル」は、−（アルキレン）−Ｒ基（Ｒは上記で定義のヘテロアリールである。）を意味する。
「ヘテロアリールオキシ」は、−ＯＲ基（Ｒは上記で定義のヘテロアリールである。）を意味し、例えばピリジニルオキシ、チオフェニルオキシなどである。
「ヘテロアラルキルオキシ」は、−ＯＲ基（Ｒは上記で定義のヘテロアラルキルである。）を意味する。
「モノ置換アミノ」は、−ＮＨＲ基（Ｒは、それぞれ本明細書で定義のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アシル、スルホニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアミノアルキルである。）を意味し、例えばメチルアミノ、２−フェニルアミノ、ヒドロキシエチルアミノなどである。Ｒがアルキルである場合、その基は本明細書においてモノアルキルアミノと称される。
本発明は、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグも含む。プロドラッグという用語は、そのプロドラッグを哺乳動物対象者に投与した時に、式（Ｉ）の有効成分を放出することができる共有結合したキャリアを表すものである。有効成分の放出はイン・ビボで起こる。プロドラッグは、当業者に公知の技術によって製造することができる。その技術は概して、所定の化合物中の適切な官能基を修飾するものである。しかしながら、その修飾された官能基は、イン・ビボまたは通常の操作によって最初の官能基を再生するものである。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグには、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基または同様の基が修飾された化合物などがある。プロドラッグの例には、エステル（例えば酢酸、ギ酸および安息香酸の誘導体）、式（Ｉ）の化合中のヒドロキシまたはアミノ官能基のカーバメート（例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）、アミド（例えば、トリフルオロアセチルアミノ、アセチルアミノなど）などがあるが、これらに限定されるものではない。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグも、本発明の範囲に包含される。
本発明は、式（Ｉ）の化合物の保護された誘導体も含むものである。例えば、式（Ｉ）の化合物がヒドロキシ、カルボキシ、チオールまたは窒素原子を含有するいずれかの基などの基を含む場合、これらの基は好適な保護基によって保護することができる。好適な保護基の完全なリストが、グリーンらの著作（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９９）（これの開示内容は、参照によって全体が本明細書に組み込まれる。）にある。式（Ｉ）の化合物の保護された誘導体は、当業界において公知の方法によって製造することができる。
化合物の「医薬として許容される塩」は、医薬として許容され、親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。そのような塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と形成される酸付加塩；またはギ酸、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、グルコヘプトン酸、４，４′−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸と形成される酸付加塩；または親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンまたはアルミニウムイオンによって置き換わっているか、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基と配位している場合に形成される塩などがある。医薬として許容される塩が無毒性であることは明らかである。好適な医薬として許容される塩についての別のデータが、レミントンの著作（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８５；これは、参照によって本明細書に組み込まれる。）にある。
本発明の化合物は、共結晶としても存在し得る。
本発明の化合物は、不斉中心を有する可能性がある。不斉置換された原子を含む本発明の化合物は、光学活性型、ラセミ型または異性体の他の混合物で単離することができる。材料の分割などにより、光学活性型を製造する方法は当業界では公知である。具体的な立体化学や異性体型が具体的に示されていない限り、全てのキラル型、ジアステレオマー型、ラセミ型は本発明の範囲に包含される。
式（Ｉ）のある種の化合物は、互変異体および／または幾何異性体として存在することができる。個々の形態およびそれらの混合物としての全ての可能な互変異体ならびにシスおよびトランス異性体は、本発明の範囲に包含される。さらに、本明細書で使用される場合、アルキルという用語は、例はわずかしか示していないが、前記アルキル基の全ての可能な異性体型を含むものである。さらに、アリール、ヘテロアリール、複素環などの環状基が置換されている場合、例はわずかしか示していないが、それらは全ての位置異性体を含む。さらに、式（Ｉ）の化合物の全ての多形体および水和物が本発明の範囲に含まれる。
「オキソ」または「カルボニル」は、＝（Ｏ）基を意味する。
「適宜の」または「適宜に」とは、それに続いて記載される事象または状況が生じても良いが、生じる必要があるわけではなく、その記述が、その事象もしくは状況が起こる場合およびそれが起こらない場合を含むことを意味する。例えば、「アルキル基で置換されていても良い複素環基」は、そのアルキルが存在しても良いが、存在している必要があるわけではなく、その記述が、複素環基がアルキル基で置換されている状況と複素環基がアルキルで置換されていない状況を含むことを意味する。
「医薬として許容される担体または賦形剤」とは、安全で、無毒性であり、しかも生物学的にも他の形態でも望ましくないものではない医薬組成物を製造する上で有用な担体または賦形剤を意味し、動物への使用ならびにヒト医薬での使用に許容される担体もしくは賦形剤を包含するものである。本明細書および特許請求の範囲で使用される「医薬として許容される担体／賦形剤」とは、１種類および複数種のそのような賦形剤を含むものである。
「スルホニル」は、−ＳＯ２Ｒ基（Ｒは、それぞれ本明細書で定義のアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、複素環、複素環アルキルである。）を意味し、例えばメチルスルホニル、フェニルスルホニル、ベンジルスルホニル、ピリジニルスルホニルなどがある。Ｒがアルキルである場合、それは本明細書においてアルキルスルホニルとも称される。
「スルホニルアミノ」は、−ＮＨＳＯ２Ｒ基（Ｒは、それぞれ本明細書で定義のアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、複素環、複素環アルキルである。）を意味する。
「スピロ複素環」は、６から１４、好ましくは６から１２炭素環原子の二環式化合物環であって、それらの環が１個の炭素原子を介して連結されており、１個もしくは２個の環原子がＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｎから選択されるヘテロ原子であり、ｎが０から２の整数であり、残りの環原子がＣであるものを意味する。スピロ複素環環は環内に１個もしくは２個のオキソ基を含んでいても良く、フェニルまたは単環式ヘテロアリール環で置換されていても良い。代表例には、下記のもの：
Figure 2013519732
 などがあるが、これらに限定されるものではない。式（Ｉ）における環Ｂがスピロ複素環である場合、スピロ複素環中に少なくとも１個の窒素原子が存在することは、当業者には明らかであろう。
「置換されたアルキル」は、１から６個の炭素原子の直鎖飽和１価炭化水素基または３から６個の炭素原子の分岐飽和１価炭化水素基であって、アルキル鎖における１個もしくは２個の水素原子が独立に、各基が本明細書で定義の通りであるヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、アミノ、モノ置換されたアミノ、ジ置換されたアミノ、シアノ、スルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＮＨＣＯＮＨ２、カルボキシ、アシル、アシルアミノ、フェニルまたはアルコキシカルボニルによって置き換わっているものを意味する。
「置換されたアルキニル」は、三重結合を含む２から６個の炭素原子の直鎖飽和１価炭化水素基または３から６個の炭素原子の分岐飽和１価炭化水素基であって、アルキニル鎖における１個もしくは２個の水素原子が独立に、各基が本明細書で定義の通りであるフェニル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、モノ置換されたアミノ、ジ置換されたアミノ、シアノ、スルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＮＨＣＯＮＨ２、カルボキシ、アシル、アシルアミノまたはアルコキシカルボニルによって置き換わっているものを意味する。
「チオ」とは、−ＳＲ基（Ｒは、それぞれ本明細書で定義のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、複素環、複素環アルキルである。）を意味し、例えばメチルチオ、フェニルチオ、ベンジルチオ、ピリジニルチオなどがある。Ｒがアルキルである場合、それは本明細書においてアルキルチオとも称される。
本願の特許請求の範囲および明細書での環Ｂの定義中の表現「．．．．環Ｂはヘテロアリール、複素環、架橋複素環またはスピロ複素環であり、各環はＲａ、ＲｂまたはＲｃで置換されており．．．．」および式（Ｉ）の化合物に関する特許請求の範囲および明細書中の他の基について使用される同様の表現は、別段の断りがない限り、その環が置換されていないか、モノ置換、ジ置換またはトリ置換されていることができることを意味する。
疾患の「治療をすること」または「治療」には、その疾患を予防すること、すなわちその疾患に曝されるかその疾患の素因を有し得るが、その疾患の症状をまだ経験しておらず示してもいない哺乳動物で、その疾患の臨床症状を生じさせないようにすること；その疾患を阻害すること、すなわちその疾患またはそれの臨床症状の発生を停止または軽減すること；またはその疾患を軽減すること、すなわちその疾患またはそれの臨床症状の退行を生じさせることが含まれる。
「治療上有効量」は、疾患の治療を目的として哺乳動物に投与した場合に、その疾患のそのような治療を行う上で十分な式（Ｉ）の化合物の量を意味する。「治療上有効量」は、その化合物、疾患およびそれの重度ならびに治療を受ける哺乳動物の年齢、体重などに応じて変わるものである。
当業者には、本明細書に含まれる化合物の名称および構造が、化合物の特定の互変異型に基づいたものである場合があることは明らかであろう。１種類のみの特定の互変異体についての名称または構造を用いる場合があるが、別段の断りがない限り、全ての互変異体が本発明によって包含されるものである。
本発明は、合成化学者に公知の技術などの実験室的技術を用いてイン・ビトロで合成される化合物または代謝、発酵、消化などによるイン・ビボ技術を用いて合成される化合物を包含するものでもある。本発明の化合物が、イン・ビトロ技術とイン・ビボ技術の組み合わせを用いて合成可能であることも想到される。
本発明はさらに、本明細書で挙げられる化合物と同一であるが、１以上の原子が、通常天然で認められる原子質量もしくは質量数と異なる原子質量もしくは質量数を有する原子によって置き換わっている同位体標識化合物をも含む。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１６Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌなどがある。
上記同位体および／または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物は、本発明の範囲に含まれる。本発明のある種の同位体標識化合物、例えば３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれている化合物は、医薬および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち３Ｈおよび炭素−１４、すなわち１４Ｃの同位体が、製造および検出が容易であることから特に好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどの相対的に重い同位体による置換によって、より大きい代謝安定性、例えばイン・ビボ半減期の増加または用量要件の低減から生じるある種の治療上の利点が得られる可能性があることから、それは状況によっては好ましい場合がある。本発明の同位体標識化合物は、同位体標識されていない試薬に代えて、容易に入手可能な同位体標識された試薬を用いることで製造することができる。
本発明の化合物は、結晶状態および非晶質状態などの各種固体状態で存在し得る。本発明の化合物の多形とも称される異なる結晶状態ならびに非晶質状態は、本発明の一部であることが想到される。
本発明の代表的化合物を、下記の表１に示してある。
Figure 2013519732
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実施形態
（１）式（Ｉ）の化合物の範囲内で、
Ｉ．１実施形態において、Ｘは−ＮＨ−である。
ＩＩ．別の実施形態において、Ｘは−Ｏ−、−ＮＭｅ−または−Ｓ−である。
ＩＩＩ．さらに別の実施形態において、Ｓ、ＴおよびＵは−Ｎ−である。
ＩＶ．さらに別の実施形態において、ＳおよびＴは−Ｎ−であり、Ｕは−ＣＨ−である。
Ｖ．さらに別の実施形態において、ＴおよびＵは−Ｎ−であり、Ｓは−ＣＨ−である。
ＶＩ．さらに別の実施形態において、Ｔは−Ｎ−であり、ＳおよびＵは−ＣＨ−である。
実施形態（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の範囲内で、１化合物群において、Ｘは−ＮＨ−である。
実施形態（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の範囲内で、１化合物群において、Ｘは−Ｏ−である。
ＶＩＩ．式（Ｉ）の化合物ならびに独立に実施形態ＩからＶＩおよび実施形態ＶＩ内の群の範囲内で、１化合物群において、環Ａは「課題を解決するための手段」で定義のように置換されたフェニルである。これらの実施形態の範囲内で、別の化合物群において、Ａはフェニルであり、Ｒ４は水素またはハロ、好ましくは水素であり、Ｒ２は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルまたはジアルキルアミノである。これらの実施形態の範囲内で、さらに別の化合物群において、Ａはフェニルであり、Ｒ４は水素であり、Ｒ２は水素、メチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ジメチルアミノ、メトキシまたはヒドロキシルである。これらの実施形態の範囲内で、別の化合物群において、Ａはフェニルであり、Ｒ４は水素であり、Ｒ２は水素、メチル、クロロ、フルオロまたはジメチルアミノ、好ましくは水素、メチル、クロロまたはフルオロ、より好ましくは水素であり、Ｒ１Ｒ１ａＮＣＯ−基はＸ基に対してメタ位である。これらの実施形態の範囲内で、別の化合物群において、Ａはフェニルであり、Ｒ４は水素であり、Ｒ２はアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシまたはヒドロキシル、好ましくはメチル、エチル、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メトキシまたはヒドロキシル、好ましくは水素、メチル、クロロまたはフルオロであり、Ｒ２基はＲ１Ｒ１ａＮＣＯ−に対してオルト位であり、Ｘ基に対してパラ位であり、Ｒ１Ｒ１ａＮＣＯ−基はＸ基に対してメタ位である。
これらの実施形態の範囲内で、別の化合物群において、Ａはフェニルであり、Ｒ４およびＲ２は独立にアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシまたはヒドロキシである。この実施形態の範囲内で、別の化合物群において、Ａはフェニルであり、Ｒ４およびＲ２は独立にメチル、エチル、プロピル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メトキシまたはヒドロキシである。この実施形態の範囲内で、１化合物群において、Ａはフェニルであり、Ｒ４およびＲ２は独立にメチル、エチル、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メトキシまたはヒドロキシル、好ましくはメチル、クロロまたはフルオロであり、Ｒ１Ｒ１ａＮＣＯ−基はＸ基に対してメタ位である。この実施形態の範囲内で、別の化合物群において、Ａはフェニルであり、Ｒ４およびＲ２は独立にメチル、エチル、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メトキシまたはヒドロキシル、好ましくはメチル、クロロまたはフルオロであり、Ｒ２基およびＲ４基はＲ１Ｒ１ａＮＣＯ−に対してオルト位であり、Ｒ１Ｒ１ａＮＣＯ−基はＸ基に対してメタ位である。
ＶＩＩ．式（Ｉ）の化合物ならびに独立に実施形態ＩからＶＩおよび実施形態ＶＩの範囲内の群の範囲内で、別の実施形態において、Ａはヘテロアリールである。この実施形態の範囲内で、１化合物群において、Ａは単環式ヘテロアリール、好ましくはピリジニルまたはチオフェニルであり、Ｒ４は水素であり、Ｒ２は水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシまたはヒドロキシである。この実施形態の範囲内で、１化合物群において、Ａは単環式ヘテロアリール、好ましくはピリジニルまたはチオフェニルであり、Ｒ４およびＲ２は独立にアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシまたはヒドロキシである。
ＶＩＩＩ．式（Ｉ）の化合物ならびに独立に実施形態ＩからＶＩＩおよびこれら実施形態の範囲内の群の範囲内で、１化合物群において、−ＮＲ５Ｒ６は、
Figure 2013519732
 であり、環Ｂは「課題を解決するための手段」で定義のように置換された複素環である。好ましくは、
Figure 2013519732
 は、「課題を解決するための手段」で定義のように置換された単環式複素環である。これらの実施形態の範囲内で、別の化合物群において、−ＮＲ５Ｒ６は
Figure 2013519732
 であり、環Ｂは「課題を解決するための手段」で定義のように置換されたアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イルまたはピペラジン−１−イルである。これらの実施形態の範囲内で、別の化合物群において、−ＮＲ５Ｒ６は、
Figure 2013519732
 であり、環Ｂは「課題を解決するための手段」で定義のように置換された不飽和単環式複素環、好ましくは１，２，５，６−テトラヒドロピペリジン−１−イルである。
ＩＸ．式（Ｉ）の化合物ならびに独立に実施形態ＩからＶＩＩおよびこれら実施形態の範囲内の群の範囲内で、別の化合物群において、−ＮＲ５Ｒ６は、
Figure 2013519732
 であり、環Ｂはピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イルまたは３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニルであり、各環はＲｂによって４位で置換されており、Ｒｂはフェニルまたはヘテロアリール、好ましくはフェニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ベンズイミダゾリルまたはオキサジアゾリルであり、その各環は「課題を解決するための手段」で定義のＲｄまたはＲｅで置換されていても良く、好ましくはＲｄはハロアルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ヘテロアリールまたはフェニル（ハロで置換されていても良い）であり、Ｒｅはアルキル、ハロアルコキシ、ハロまたはハロアルキルである。
Ｘ．式（Ｉ）の化合物ならびに独立に実施形態ＩからＶＩＩおよびこれら実施形態の範囲内の群の範囲内で、別の化合物群において、−ＮＲ５Ｒ６は
Figure 2013519732
 であり、環Ｂはアゼチジニル、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イル、好ましくはアゼチジン−１−イルまたはピペリジン−１−イルであり、アゼチジン−１−イルは環の３位で置換されており、ピペリジン−１−イルはピペリジン−１−イル環の３位もしくは４位、好ましくは４位でＲｂによって置換されており、Ｒｂは「課題を解決するための手段」で定義のＲｄ、ＲｅまたはＲｆで置換されていても良いアリールオキシ、アラルキルオキシまたはアリールオキシアルキルであり、好ましくはＲｂはＲｄで置換されていても良いアリールオキシまたはアリールオキシアルキル、好ましくはフェニル、ベンジルオキシまたはフェノキシメチルであり、Ｒｄはハロ、ハロアルキル、アルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、シアノ、フェニルまたはシクロアルキルであり、Ｒｅはアルキルまたはハロである。
ＸＩ．式（Ｉ）の化合物ならびに独立に実施形態ＩからＶＩＩおよびこれら実施形態の範囲内の群の範囲内で、別の化合物群において、−ＮＲ５Ｒ６は
Figure 2013519732
 であり、環Ｂは「課題を解決するための手段」で定義のＲｂで置換された１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルである。好ましくは、環Ｂは、６位でＲｂによって、ハロアルコキシ、シアノ、シクロアルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルキルまたはアルコキシアルコキシ、好ましくはハロアルコキシまたはシクロアルキルによって置換された１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルである。
ＸＩＩ．式（Ｉ）の化合物ならびに独立に実施形態ＩからＶＩＩおよびこれら実施形態の範囲内の群の範囲内で、別の化合物群において、−ＮＲ５Ｒ６は
Figure 2013519732
 であり、環Ｂは３−（４−クロロフェノキシ）−１−アゼチジニル、３−（（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）−１−アゼチジニル、３−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）−１−アゼチジニル、３−（４−フルオロフェノキシ）−１−アゼチジニル、３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−１−アゼチジニル、３−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−アゼチジニル、３−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−アゼチジニル、３−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−１−アゼチジニル、３−（３−エチルフェノキシ）−１−アゼチジニル、３−（２，５−ジクロロフェノキシ）−１−アゼチジニル、３−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−１−アゼチジニル、３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルオキシ）−１−アゼチジニル、３−（３−クロロフェノキシ）−１−アゼチジニル、３−（２−クロロフェノキシ）−１−アゼチジニル、３−（２−クロロ−４−メチルフェノキシ）−１−アゼチジニル、３−フェノキシ−１−アゼチジニル、３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１−アゼチジニル、３−（（４−クロロフェノキシ）メチル）−１−アゼチジニル、３−（４−（１−メチルエチル）フェノキシ）−１−アゼチジニル、３−（３−メチルフェノキシ）−１−アゼチジニル、３−（２，４−ジクロロフェノキシ）−１−アゼチジニル、３−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１−アゼチジニル、３−（２，６−ジクロロフェノキシ）−１−アゼチジニル、３−（２−クロロ−５−メチルフェノキシ）−１−アゼチジニル、３−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）メチル）−１−アゼチジニル、３−（（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）メチル）−１−アゼチジニル、３−（３−エチニルフェノキシ）−１−アゼチジニル、３−（３−メトキシフェノキシ）−１−アゼチジニル、３−（３−フルオロフェノキシ）−１−アゼチジニル、３−（４−メトキシフェノキシ）−１−アゼチジニル、３−（（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）メチル）−１−アゼチジニル、３−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−１−アゼチジニル、３−（２，３−ジクロロフェノキシ）−１−アゼチジニル、３−（（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）メチル）−１−アゼチジニル、３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−１−アゼチジニル、３−（（４−クロロベンジル）オキシ）−１−アゼチジニル、３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−１−アゼチジニル、３−（（２，４−ジクロロフェノキシ）メチル）−１−アゼチジニル、３−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−１−アゼチジニル、３−（２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１−アゼチジニル、３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−アゼチジニル、３−（２−フルオロ−５−メチルフェノキシ）−１−アゼチジニル、３−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）−１−アゼチジニル、３−（（４−フルオロフェノキシ）メチル）−１−アゼチジニル、３−（（３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）メチル）−１−アゼチジニル、３−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−１−アゼチジニル、３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−１−アゼチジニル、３−メチル−３−（４−メチルフェノキシ）−１−アゼチジニル、３−（４−クロロフェニル）−１−アゼチジニル、３−（（１Ｒおよび１Ｓ）−１−（４−クロロフェノキシ）エチル）−１−アゼチジニル、３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−アゼチジニル、３−（（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−メチル）−１−アゼチジニル、３−（２−フルオロフェノキシ）−１−アゼチジニル、３−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１−アゼチジニル、３−（３−ビフェニルイルオキシ）−１−アゼチジニル、３−（（３−クロロフェノキシ）メチル）−１−アゼチジニル、３−（２−メトキシフェノキシ）−１−アゼチジニル、３−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）−１−アゼチジニル、３−（４−シアノフェノキシ）−１−アゼチジニル、３−（２−ビフェニルイルオキシ）−１−アゼチジニル、３−（（４−メトキシフェノキシ）メチル）−１−アゼチジニル、３−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１−アゼチジニル、３−（２，３，４−トリフルオロフェノキシ）−１−アゼチジニル、３−（（２−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）メチル−）−１−アゼチジニル、３−（（２−ナフタレニルオキシ）メチル）−１−アゼチジニル、３−（（３−フルオロフェノキシ）メチル）−１−アゼチジニル、３−（（３−メトキシフェノキシ）メチル）−１−アゼチジニル、３−（（２−クロロフェノキシ）メチル）−１−アゼチジニル、３−（（２−フルオロフェノキシ）メチル）−１−アゼチジニル、３−（（１−ナフタレニルオキシ）メチル）−１−アゼチジニル、３−（（（５−クロロ−８−キノリニル）オキシ）メチル）−１−アゼチジニル、３−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１−アゼチジニル、３−（（４−シアノフェノキシ）メチル）−１−アゼチジニル、３−メチル−３−フェノキシ−１−アゼチジニル、３−（４−シクロペンチルフェノキシ）−１−アゼチジニル、３−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−１−アゼチジニル、３−メチル−３−（フェノキシメチル）−１−アゼチジニル、３−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−１−アゼチジニル、３−（（２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）−１−アゼチジニル、３−（２−シアノフェノキシ）−１−アゼチジニル、３−（ベンジルアミノ）−１−アゼチジニル、３−（４−フルオロベンジル）−１−アゼチジニル、３−（メチルスルホニル）−１−アゼチジニル、３−メトキシ−１−アゼチジニル、３−（（４−フルオロ−３−メチルフェノキシ）メチル）−１−アゼチジニル、３−ヒドロキシ−１−アゼチジニル、３−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ）−１−アゼチジニル、３−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１−アゼチジニル、３−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェノキシ）−１−アゼチジニル、３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−１−アゼチジニル、４−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−ピペリジニル、４−（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）−１−ピペリジニル、４−（（４−クロロフェニル）カルボニル）−１−ピペリジニル、４−フェノキシ−１−ピペリジニル、４−（３−フルオロフェノキシ）−１−ピペリジニル、４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−１−ピペリジニル、４−（４−フェニル−１−ピペリジニル、４−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−１−ピペリジニル、４−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−１−ピペリジニル、４−（２−クロロフェノキシ）−１−ピペリジニル、４−（４−（フェニルカルボニル）−１−ピペリジニル、４−（（３，４−ジフルオロフェノキシ）メチル）−１−ピペリジニル、４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ）−１−ピペリジニル、４−（３，４−ジメチルフェニル）−１−ピペリジニル、４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１−ピペリジニル、４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−１−ピペリジニル、４−（３−クロロフェノキシ）−１−ピペリジニル、４−（フェニルエチニル）−１−ピペリジニル、４−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−１−ピペリジニル、４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−ピペリジニル、４−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−ピペリジニル、４−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ピペリジニル、４−（フェノキシメチル）−１−ピペリジニル、４−クロロフェノキシ）−１−ピペリジニル、４−（４−クロロフェニル）−４−シアノ−１−ピペリジニル、４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）−１−ピペリジニル、４−（３，４−ジフルオロベンジル）−１−ピペリジニル、４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−１−ピペリジニル、４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−ピペリジニル、４−（５−メチル−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−ピペリジニル、４−（４−シアノフェニル）−１−ピペリジニル、４−（２−ピリジニルオキシ）−１−ピペリジニル、４−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−ピペリジニル、４−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−１−ピペリジニル、４−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル、４−（ベンジルオキシ）−１−ピペリジニル、４−（２−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−１−ピペリジニル、３−（２−クロロフェノキシ）−１−ピペリジニル、４−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−ピペリジニル、４−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１−ピペリジニル、４−ベンジル−１−ピペリジニル、４−（３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ピペリジニル、４−（２−フルオロフェノキシ）−１−ピペリジニル、４−（（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）−１−ピペリジニル、４−（４−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペリジニル、４−（３−プロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ピペリジニル、４−（４−シアノ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−ピペリジニル、４−（４−クロロフェニル）−１−ピペリジニル、４−（４−（（４−メチルフェニル）スルファニル）−１−ピペリジニル、４−（４−（フェニルアミノ）−１−ピペリジニル、４−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−１−ピペリジニル、４−（（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−１−ピペリジニル、３−（３−クロロフェノキシ）−１−ピペリジニル、４−（３−フェニルプロピル）−１−ピペリジニル、４−（２−メチルプロポキシ）−１−ピペリジニル、（３Ｒ）−３−フェニル−１−ピペリジニル、（３Ｒおよび３Ｓ）−３−ベンジル−１−ピペリジニル、４−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１−ピペリジニル、４−（３−（２−フラニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−ピペリジニル、４−（３−（３−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ピペリジニル、４−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−１−ピペリジニル、４−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−ピペリジニル、４−（５−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ピペリジニル、４−（２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）−１−ピペリジニル、４−（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）−１−ピペリジニル、４−（４−シアノ−３，５−ジフルオロフェニル）−１−ピペリジニル、４−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−ピペリジニル、４−（４−シアノ−２，３−ジフルオロフェニル）−１−ピペリジニル、４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル、４−（４−モルホリニルカルボニル）−１−ピペリジニル、４−（１−ピペリジニルカルボニル）−１−ピペリジニル、４−ベンジル−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル、４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル、１，４′−ビピペリジン−１′−イル、４−プロピル−１−ピペリジニル、１−ピペリジニル、４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル、４−プロポキシ−１−ピペリジニル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ピペリジニル、４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−ピペラジニル、４−（４−メチルフェニル）−１−ピペラジニル、４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−ピペラジニル、４−（３−
メトキシフェニル）−１−ピペラジニル、４−（３，４−ジメチルフェニル）−１−ピペラジニル、４−（３−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル、４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラジニル、４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−ピペラジニル、４−（６−メチル−２−ピリジニル）−１−ピペラジニル、４−（２，３−ジメチルフェニル）−１−ピペラジニル、４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−ピペラジニル、４−（２−メチルフェニル）−１−ピペラジニル、４−（２−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル、４−（５−クロロ−２−ピリジニル）−１−ピペラジニル、４−（４−（２−フェニルエチル）−１−ピペラジニル、４−（３−メチルフェニル）−１−ピペラジニル、４−（４−フェニル−１−ピペラジニル、４−（４−（６−メチル−２−ピリジニル）−１−ピペラジニル、４−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル、４−（４−クロロフェニル）−１−ピペラジニル、４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル、４−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−ピペラジニル、４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−ピペラジニル、４−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１−ピペラジニル、４−（２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１−ピペラジニル、４−（４−シアノフェニル）−１−ピペラジニル、４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル、４−（３，４−ジメチルフェニル）−１−ピペラジニル、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル、４−（３，４−ジメチルフェニル）−１−ピペラジニル、４−（４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル、４−ベンジル−１−ピペラジニル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ピペラジニル、４−メチル−１−ピペラジニル、４−シクロペンチル−１−ピペラジニル、６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル、５−シアノ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル、６−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル、６−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル、６−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル、５−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル、６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル、５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル、５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル、５−クロロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル、６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル、６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル、７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル、６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル、６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル、５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル、６−（２−メトキシエトキシ）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル、６−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル、３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル、５−（２−メトキシエトキシ）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル、８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル、７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル、８−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル、７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル、６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル、８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル、７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル、８−クロロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル、８−シアノ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル、７−シアノ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル、６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル、４−（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル、４−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル、４−（４−シアノフェニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル、４−（３，４−ジメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル、４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル、４−（４−シアノ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル、（２Ｒおよび２Ｓ）−２−フェニル−４−モルホリニル、（３Ｒおよび３Ｓ）−３−ベンジル−１−ピロリジニル、（３Ｒおよび３Ｓ）−３−（２−フェニルエチル）−１−ピロリジニルまたは３−（ベンジルオキシ）−１−ピロリジニルである。
好ましくは環Ｂは、３−（４−クロロフェノキシ）−１−アゼチジニル、３−（（４−（トリフルオロメチル）−フェノキシ）メチル）−１−アゼチジニル、３−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）−１−アゼチジニル、３−（４−フルオロフェノキシ）−１−アゼチジニル、３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−１−アゼチジニル、３−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−アゼチジニル、３−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−アゼチジニル、３−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−１−アゼチジニル、３−（３−エチルフェノキシ）−１−アゼチジニル、３−（２，５−ジクロロフェノキシ）−１−アゼチジニル、３−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−１−アゼチジニル、３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルオキシ）−１−アゼチジニル、３−（３−クロロフェノキシ）−１−アゼチジニル、３−（２−クロロフェノキシ）−１−アゼチジニル、３−（２−クロロ−４−メチルフェノキシ）−１−アゼチジニル、３−フェノキシ−１−アゼチジニル、３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１−アゼチジニル、３−（（４−クロロフェノキシ）メチル）−１−アゼチジニル、３−（４−（１−メチルエチル）フェノキシ）−１−アゼチジニル、３−（３−メチルフェノキシ）−１−アゼチジニル、３−（２，４−ジクロロフェノキシ）−１−アゼチジニル、３−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１−アゼチジニル、３−（２，６−ジクロロフェノキシ）−１−アゼチジニル、３−（２−クロロ−５−メチルフェノキシ）−１−アゼチジニル、３−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）メチル）−１−アゼチジニル、３−（（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）メチル）−１−アゼチジニル、３−（３−エチニルフェノキシ）−１−アゼチジニル、３−（３−メトキシフェノキシ）−１−アゼチジニル、３−（３−フルオロフェノキシ）−１−アゼチジニル、３−（４−メトキシフェノキシ）−１−アゼチジニル、３−（（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）メチル）−１−アゼチジニル、３−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−１−アゼチジニル、３−（２，３−ジクロロフェノキシ）−１−アゼチジニル、３−（（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）メチル）−１−アゼチジニル、３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−１−アゼチジニル、３−（（４−クロロベンジル）オキシ）−１−アゼチジニル、３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−１−アゼチジニル、３−（（２，４−ジクロロフェノキシ）メチル）−１−アゼチジニル、３−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−１−アゼチジニル、３−（２−（トリフルオロ−メチル）フェノキシ）−１−アゼチジニル、３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−アゼチジニル、３−（２−フルオロ−５−メチルフェノキシ）−１−アゼチジニル、３−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）−１−アゼチジニル、３−（（４−フルオロ−フェノキシ）メチル）−１−アゼチジニル、３−（（３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）メチル）−１−アゼチジニル、３−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−１−アゼチジニル、３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−１−アゼチジニル、３−メチル−３−（４−メチルフェノキシ）−１−アゼチジニル、３−（４−クロロフェニル）−１−アゼチジニル、３−（（１Ｒおよび１Ｓ）−１−（４−クロロ−フェノキシ）エチル）−１−アゼチジニル、３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−アゼチジニル、３−（（３−（トリフルオロメチル）−フェノキシ）−メチル）−１−アゼチジニル、３−（２−フルオロフェノキシ）−１−アゼチジニル、３−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１−アゼチジニル、３−（３−ビフェニルイルオキシ）−１−アゼチジニル、３−（（３−クロロフェノキシ）メチル）−１−アゼチジニル、３−（２−メトキシフェノキシ）−１−アゼチジニル、３−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）−１−アゼチジニル、３−（４−シアノフェノキシ）−１−アゼチジニル、３−（２−ビフェニルイルオキシ）−１−アゼチジニル、３−（（４−メトキシフェノキシ）メチル）−１−アゼチジニル、３−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−１−アゼチジニル、３−（２，３，４−トリフルオロフェノキシ）−１−アゼチジニル、３−（（２−（トリフルオロメトキシ）−フェノキシ）メチル−）−１−アゼチジニル、３−（（２−ナフタレニルオキシ）メチル）−１−アゼチジニル、３−（（３−フルオロ−フェノキシ）メチル）−１−アゼチジニル、３−（（３−メトキシフェノキシ）メチル）−１−アゼチジニル、３−（（２−クロロフェノキシ）メチル）−１−アゼチジニル、３−（（２−フルオロフェノキシ）メチル）−１−アゼチジニル、３−（（１−ナフタレニルオキシ）メチル）−１−アゼチジニル、３−（（（５−クロロ−８−キノリニル）オキシ）メチル）−１−アゼチジニル、３−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１−アゼチジニル、３−（（４−シアノフェノキシ）メチル）−１−アゼチジニル、３−メチル−３−フェノキシ−１−アゼチジニル、３−（４−シクロペンチルフェノキシ）−１−アゼチジニル、３−（（４−フルオロベンジル）−オキシ）−１−アゼチジニル、３−メチル−３−（フェノキシメチル）−１−アゼチジニル、３−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−１−アゼチジニル、３−（（２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）−１−アゼチジニル、３−（２−シアノフェノキシ）−１−アゼチジニル、３−（ベンジルアミノ）−１−アゼチジニル、３−（４−フルオロベンジル）−１−アゼチジニル、３−（メチルスルホニル）−１−アゼチジニル、３−メトキシ−１−アゼチジニル、３−（（４−フルオロ−３−メチルフェノキシ）メチル）−１−アゼチジニル、３−ヒドロキシ−１−アゼチジニル、３−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ）−１−アゼチジニル、３−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１−アゼチジニル、３−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェノキシ）−１−アゼチジニル、３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−１−アゼチジニルである。
好ましくは環Ｂは、４−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−ピペリジニル、４−（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）−１−ピペリジニル、４−（（４−クロロフェニル）カルボニル）−１−ピペリジニル、４−フェノキシ−１−ピペリジニル、４−（３−フルオロフェノキシ）−１−ピペリジニル、４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−１−ピペリジニル、４−（４−フェニル−１−ピペリジニル、４−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−１−ピペリジニル、４−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−１−ピペリジニル、４−（２−クロロフェノキシ）−１−ピペリジニル、４−（４−（フェニルカルボニル）−１−ピペリジニル、４−（（３，４−ジフルオロフェノキシ）メチル）−１−ピペリジニル、４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ）−１−ピペリジニル、４−（３，４−ジメチルフェニル）−１−ピペリジニル、４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１−ピペリジニル、４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−１−ピペリジニル、４−（３−クロロフェノキシ）−１−ピペリジニル、４−（フェニルエチニル）−１−ピペリジニル、４−（（４−（トリフルオロメトキシ）−ベンジル）オキシ）−１−ピペリジニル、４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−ピペリジニル、４−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−ピペリジニル、４−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ピペリジニル、４−（フェノキシメチル）−１−ピペリジニル、４−クロロフェノキシ）−１−ピペリジニル、４−（４−クロロフェニル）−４−シアノ−１−ピペリジニル、４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）−１−ピペリジニル、４−（３，４−ジフルオロベンジル）−１−ピペリジニル、４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−１−ピペリジニル、４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−ピペリジニル、４−（５−メチル−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−ピペリジニル、４−（４−シアノフェニル）−１−ピペリジニル、４−（２−ピリジニルオキシ）−１−ピペリジニル、４−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−ピペリジニル、４−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−１−ピペリジニル、４−（４−フルオロ−ベンジル）−１−ピペリジニル、４−（ベンジルオキシ）−１−ピペリジニル、４−（２−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−１−ピペリジニル、３−（２−クロロフェノキシ）−１−ピペリジニル、４−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−ピペリジニル、４−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１−ピペリジニル、４−ベンジル−１−ピペリジニル、４−（３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ピペリジニル、４−（２−フルオロフェノキシ）−１−ピペリジニル、４−（（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）−１−ピペリジニル、４−（４−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペリジニル、４−（３−プロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ピペリジニル、４−（４−シアノ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−ピペリジニル、４−（４−クロロフェニル）−１−ピペリジニル、４−（４−（（４−メチルフェニル）スルファニル）−１−ピペリジニル、４−（４−（フェニルアミノ）−１−ピペリジニル、４−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−１−ピペリジニル、４−（（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−１−ピペリジニル、３−（３−クロロフェノキシ）−１−ピペリジニル、４−（３−フェニルプロピル）−１−ピペリジニル、４−（２−メチルプロポキシ）−１−ピペリジニル、（３Ｒ）−３−フェニル−１−ピペリジニル、（３Ｒおよび３Ｓ）−３−ベンジル−１−ピペリジニル、４−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１−ピペリジニル、４−（３−（２−フラニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−ピペリジニル、４−（３−（３−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ピペリジニル、４−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−１−ピペリジニル、４−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−ピペリジニル、４−（５−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ピペリジニル、４−（２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）−１−ピペリジニル、４−（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）−１−ピペリジニル、４−（４−シアノ−３，５−ジフルオロフェニル）−１−ピペリジニル、４−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−ピペリジニル、４−（４−シアノ−２，３−ジフルオロフェニル）−１−ピペリジニル、４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル、４−（４−モルホリニルカルボニル）−１−ピペリジニル、４−（１−ピペリジニルカルボニル）−１−ピペリジニル、４−ベンジル−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル、４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル、１，４′−ビピペリジン−１′−イル、４−プロピル−１−ピペリジニル、１−ピペリジニル、４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル、４−プロポキシ−１−ピペリジニルまたは４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ピペリジニルである。
好ましくは環Ｂは、４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−ピペラジニル、４−（４−メチルフェニル）−１−ピペラジニル、４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−ピペラジニル、４−（３−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル、４−（３，４−ジメチルフェニル）−１−ピペラジニル、４−（３−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル、４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラジニル、４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−ピペラジニル、４−（６−メチル−２−ピリジニル）−１−ピペラジニル、４−（２，３−ジメチルフェニル）−１−ピペラジニル、４−（４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル）−１−ピペラジニル、４−（２−メチルフェニル）−１−ピペラジニル、４−（２−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル、４−（５−クロロ−２−ピリジニル）−１−ピペラジニル、４−（４−（２−フェニルエチル）−１−ピペラジニル、４−（３−メチルフェニル）−１−ピペラジニル、４−（４−フェニル−１−ピペラジニル、４−（４−（６−メチル−２−ピリジニル）−１−ピペラジニル、４−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル、４−（４−クロロフェニル）−１−ピペラジニル、４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル、４−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−ピペラジニル、４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−ピペラジニル、４−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１−ピペラジニル、４−（２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１−ピペラジニル、４−（４−シアノフェニル）−１−ピペラジニル、４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル、４−（３，４−ジメチルフェニル）−１−ピペラジニル、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル、４−（３，４−ジメチルフェニル）−１−ピペラジニル、４−（４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル、４−ベンジル−１−ピペラジニル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ピペラジニル、４−メチル−１−ピペラジニルまたは４−シクロペンチル−１−ピペラジニルである。
好ましくは環Ｂは、６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル、５−シアノ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル、６−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル、６−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル、６−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル、５−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル、６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル、５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル、５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル、５−クロロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル、６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル、６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル、７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル、６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル、６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル、５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル、６−（２−メトキシエトキシ）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル、６−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル、３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル、５−（２−メトキシエトキシ）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル、８−（トリフルオロ−メチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル、７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル、８−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル、７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル、６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル、８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル、７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル、８−クロロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル、８−シアノ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル、７−シアノ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニルまたは６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニルである。
ＸＩＩＩ．式（Ｉ）の化合物ならびに独立に実施形態ＩからＸＩＩおよびこれら実施形態の範囲内の群の範囲内で、別の化合物群において、さらに別の実施形態で、Ｒ１はアルキル、好ましくはメチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｒ１ａは水素である。
ＸＩＶ．式（Ｉ）の化合物ならびに独立に実施形態ＩからＸＩＩおよびこれら実施形態の範囲内の群の範囲内で、別の化合物群において、さらに別の実施形態において、Ｒ１はハロアルキル、好ましくは２，２，２−トリフルオロエチルであり、Ｒ１ａは水素である。
ＸＶ．式（Ｉ）の化合物ならびに独立に実施形態ＩからＸＩＩおよびこれら実施形態の範囲内の群の範囲内で、別の化合物群において、Ｒ１は置換されたアルキルであり、Ｒ１ａは水素である。この実施形態の範囲内で、１化合物群において、Ｒ１はアルコキシで置換されたアルキルである。この実施形態の範囲内で、１化合物群において、Ｒ１は２−メトキシエチルである。この実施形態の範囲内で、１化合物群において、Ｒ１はシアノメチルである。
ＸＶＩ．式（Ｉ）の化合物ならびに独立に実施形態ＩからＸＩＩおよびこれら実施形態の範囲内の群の範囲内で、別の化合物群において、Ｒ１は単環式シクロアルキルであり、Ｒ１ａは水素である。この実施形態の範囲内で、１化合物群において、Ｒ１はシクロプロピルである。
ＸＶＩＩ．式（Ｉ）の化合物ならびに独立に実施形態ＩからＸＶＩおよびこれら実施形態の範囲内の群の範囲内で、別の化合物群において、Ｒ３は水素である。
好ましい本発明の化合物は、
３−（（４−（３−（４−クロロフェノキシ）−１−アゼチジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−メチル−５−（（４−（４−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−ピペリジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド；
５−（（４−（３−（４−クロロフェノキシ）−１−アゼチジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−メチル−３−（（４−（３−（（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）−１−アゼチジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−メチル−５−（（４−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１−アゼチジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド；
３−（（２−（３−（４−クロロフェノキシ）−１−アゼチジニル）−４−ピリミジニル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−（（４−（３−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）−１−アゼチジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−メチル−５−（（４−（６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド；
３−（（４−（３−（４−フルオロフェノキシ）−１−アゼチジニル）−２−ピリミジニル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−（（４−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−１−アゼチジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
Ｎ−メチル−３−（（４−（（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）プロピル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−アミノ）ベンズアミド；
５−（（４−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−アゼチジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−（（４−（３−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−アゼチジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−（（４−（３−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−１−アゼチジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−（（４−（３−（３−エチルフェノキシ）−１−アゼチジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−（（４−（３−（２，５−ジクロロフェノキシ）−１−アゼチジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
３−（（４−（３−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−１−アゼチジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−（（４−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−アゼチジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−（（４−（３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルオキシ）−１−アゼチジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
Ｎ−メチル−３−（（４−（４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−ピペラジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−メチル−３−（（４−（４−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−ピペリジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−アミノ）ベンズアミド；
３−（（４−（３−（３−クロロフェノキシ）−１−アゼチジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−メチル−３−（（４−（４−（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）−１−ピペリジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−アミノ）ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−メチル−５−（（４−（４−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−ピペリジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−アミノ）ベンズアミド；
３−（（４−（３−（４−クロロフェノキシ）−１−アゼチジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）ベンズアミド；
３−（（４−（３−（２−クロロフェノキシ）−１−アゼチジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
３−（（４−（３−（４−クロロフェノキシ）−１−アゼチジニル）−２−ピリミジニル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−（（４−（３−（２−クロロ−４−メチルフェノキシ）−１−アゼチジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
Ｎ−メチル−３−（（４−（３−フェノキシ−１−アゼチジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−メチル−３−（（４−（４−（４−メチルフェニル）−１−ピペラジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−ベンズアミド；
Ｎ−メチル−３−（（４−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１−アゼチジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−アミノ）ベンズアミド；
３−（（４−（４−（（４−クロロフェニル）カルボニル）−１−ピペリジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−（（４−（３−（４−クロロフェノキシ）−１−アゼチジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−５−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−（（４−（３−（４−フルオロフェノキシ）−１−アゼチジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）ベンズアミド；
３−（（４−（３−（（４−クロロフェノキシ）メチル）−１−アゼチジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
Ｎ−メチル−３−（（４−（６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−メチル−３−（（４−（３−（４−（１−メチルエチル）フェノキシ）−１−アゼチジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−メチル−３−（（４−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−ピペラジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド；
３−（（４−（４−（３−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチル−ベンズアミド；もしくは
Ｎ−メチル−３−（（４−（４−フェノキシ−１−ピペリジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）ベンズアミドまたはこれらの医薬として許容される塩である。
本明細書において下記の略称を用いることがある。
〜：約
＋ｖｅまたはｐｏｓ．ｉｏｎ：陽イオン
Δ：加熱
Ａｃ：アセチル
Ａｃ２Ｏ：無水酢酸
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＡｃＯＨ：酢酸
Ａ−ｐｈｏｓ、Ａｍ−Ｐｈｏｓ：（ビス［４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン］パラジウム・ジクロライド）
ａｑ：水系
ＡＴＰ：アデノシン５′−三リン酸
ＢＩＮＡＰ：２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル
ＢＯＣまたはＢｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｂｕ：ブチル
Ｂｚ：ベンジル
ＣａｌｃｄまたはＣａｌｃ′ｄ：計算値
Ｃｏｎｃ．：濃
ｄ：日
ＤＣＥ：ジクロロエチレン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＥＡ：ジエチルアミン
ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ：ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ：ジメトキシルエチルエーテル
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ：ジチオトレイトール
ＥＳＩまたはＥＳ：エレクトロスプレーオン化
Ｅｔ：エチル
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エチルアルコール
ＦＢＳ：ウシ胎仔血清
ｇ：グラム
ｈ：時間
ＨＡＴＵ：２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート・メタンアミニウム
ＨＣＯ２Ｈ：ギ酸
Ｈｅｘ：ヘキサン
ＨＯＡｃ：酢酸
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡまたはｉＰｒＯＨ：イソプロピルアルコール
ｉＰｒ２ＮＥｔ：Ｎ−エチルジイソプロピルアミン
ＫＯＡｃ：酢酸カリウム
ＬＣＭＳ、ＬＣ−ＭＳまたはＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー・質量分析
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＬＨＭＤＳまたはＬｉＨＭＤＳ：リチウムヘキサメチルジシラジド
ＬｉＴＭＰ：リチウムテトラメチルピペリジド
ｍ／ｚ：電荷で割った質量
ｍＣＰＢＡ：ｍ−クロロ過安息香酸
Ｍｅ：メチル
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＭｅＩ：ヨードメタン
ＭｅＯＨ：メチルアルコール
ｍｇ：ミリグラム
ｍｉｎ：分
ｍＬ：ミリリットル
ＭＰＬＣ：中圧液体クロマトグラフィー
ＭＳ：質量分析スペクトラム
ＭＳ：質量分析スペクトラム
ＭｓＣｌ：メシルクロライド
ＮａＨＭＤＳ：ナトリウムヘキサメチルジシラジド
ＮａＨＭＤＳ：ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＮａＯｔＢｕ：ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモコハク酸イミド
ＮＭＯ：Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキサイド
ＮＭＰ：１−メチル−２−ピロリジノン
ＮＭＲ：核磁気共鳴
Ｐｄ２ｄｂａ３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）：［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロライド
ＰＭＢ：パラメトキシベンジル
ＰＰｈ３：トリフェニルホスフィン
ＰＴＳＡ：パラ−トルエンスルホン酸
ＲＴまたはｒｔ：室温
Ｓａｔ．またはｓａｔ′ｄまたはｓａｔｄ：飽和
ＳＦＣ：超臨界液体クロマトグラフィー
ｔ−ＢｕＯＨ：ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ：テトラメチルシラン
ＴＰＡＰ：ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム
Ｔｒｉｓ：トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン
ＵＶ：紫外線
ｘａｎｔｐｈｏｓ：（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）
Ｘ−Ｐｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル。
固体組成物との関係でパーセント（％）を用いる場合、それは質量パーセントであることを意図している。液体組成物との関係で用いる場合、それは体積パーセントであることを意図している。
一般的合成図式
本発明の化合物は、下記に示した反応図式に描いた方法によって製造することができる。
これら化合物の製造で使用される原料および試薬は、アルドリッチ・ケミカル（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓ．）、バッヘム（Ｂａｃｈｅｍ、Ｔｏｒｒａｎｃｅ， Ｃａｌｉｆ．）またはシグマ（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， Ｍｏ．）などの商業的供給者から入手可能であるか、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ′ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｖｏｌｕｍｅｓ １−１７ （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９９１）；Ｒｏｄｄ′ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ， Ｖｏｌｕｍｅｓ １−５ ａｎｄ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， １９８９）； Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｖｏｌｕｍｅｓ １−４０ （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９９１）， Ｍａｒｃｈ′ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， ４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ） ａｎｄ Ｌａｒｏｃｋ′ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ （ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．， １９８９）などの参考文献に記載の手順に従って当業者に公知の方法によって製造される。これらの図式は、本発明の化合物を合成することができるいくつかの方法の例示に過ぎず、これら図式に対する多様な変更を行うことが可能であり、本開示を参照することで当業者はその示唆を得るものである。反応の原料および中間体ならびに最終生成物は、所望に応じて、限定しないが濾過、蒸留、結晶化およびクロマトグラフィーなどの従来の技術を用いて単離および精製することができる。そのような材料は、物理定数およびスペクトルデータなどの従来の手段を用いて特性決定することができる。
逆の内容が具体的に記載されていない限り、本明細書に記載の反応は、約−７８℃から約１５０℃、より好ましくは約０℃から約１２５℃の温度範囲で、最も好ましくはほぼ室温（環境温度）、例えば約２０℃で大気圧下に行う。
Ｘが−ＮＨ−、−ＮＣＨ３−または−Ｏ−であり、他の基が「課題を解決するための手段」で定義の通りである式（Ｉ）の化合物は、下記の図式Ａに記載の方法に従って製造することができる。
Figure 2013519732
塩基の存在下に、Ｚがクロロまたはフルオロであり、他の基が「課題を解決するための手段」で定義の通りである式１の化合物とＸが−Ｎ−または−Ｏ−であり、他の基が「課題を解決するための手段」で定義の通りである式２の化合物とを反応させることで、式３の化合物が得られる。その反応に好適な溶媒には、ＤＭＦ、ＤＭＥ、ＴＨＦおよびエタノール、イソプロパノール、ブタノールなどのアルコール類などがある。好適な塩基には、Ｅｔ３ＮおよびＤＩＥＡなどのアミン塩基ならびに、Ｋ２ＣＯ３およびＮａＨなどの塩基などがある。式１および２の化合物は市販されているか、それらは当業界で公知の方法によって製造することができる。例えば、２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン、３−アミノ−２−メチルベンズアミドは市販されている。式１および２の代表的な合成化合物も、下記の作業例で提供される。
次に、式３の化合物を酸または塩基の存在下に式４のアミンと反応させて、Ｘが−Ｎ−または−Ｏ−である式（Ｉ）の化合物を得ることができる。好適な溶媒には、エタノール、イソプロパノール、ブタノールなどのアルコールならびにＴＨＦおよびＤＭＦなどの溶媒などがある。好適な酸には、ＨＣｌおよびＴＦＡなどがある。好適な塩基には、Ｅｔ３ＮおよびＤＩＥＡなどのアミン塩基ならびにＫ２ＣＯ３およびＮａＨなどの塩基などがある。式４の化合物は市販されているか、当業界で公知の方法によって製造することができる。例えば、５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン塩酸塩、４−（ベンジルオキシ）ピペリジン、４−（４−クロロフェノキシ）−ピペリジン、４−フェニルピペリジン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボン酸メチル、４−（ピペリジン−４−イル）ベンゾニトリル、５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４−（３−プロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−カルボニトリル、４−（４−フルオロフェノキシ）−ピペリジン、４−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン、４−（４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−ピペリジン、６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４−（２−（トリフルオロメチル）−フェノキシ）−ピペリジン、４−（４−クロロフェニル）ピペリジン、３−フェニルアゼチジン、４−（アゼチジン−３−イル）ベンゾニトリル、３−（ベンジルオキシ）−アゼチジン、４−フェニル−アゼパン、４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン、４−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、４−（４−クロロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、および４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンは市販されている。
式（Ｉ）の化合物は、当業界で公知の方法によって他の式（Ｉ）の化合物に変換することができる。例えば、環Ｂがアリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルコキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、複素環アルキルオキシまたはシクロアルキルアルキルオキシで置換されている式（Ｉ）の化合物は、当業界で公知の求核性芳香族／脂肪族置換反応条件下に、環Ｂがヒドロキシ基で置換されている相当する式（Ｉ）の化合物を芳香族または脂環式ハライドと反応させることで製造することができる。好ましい溶媒にはＤＭＦなどがあり、塩基にはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどがある。
環Ｂがアミノ、モノもしくはジ置換されたアミノで置換されている式（Ｉ）の化合物は、最初に環Ｂがオキソ基を有する式（Ｉ）の化合物を準備し、次にそれを還元的アミノ化反応条件下にアミンと反応させることで製造することができる。
Ｘが−ＮＨ−である式（Ｉ）の化合物は、好適なアルキル化反応条件下にそれをメチルハライドと反応させることで、Ｘが−ＮＣＨ３−である相当する式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
別法として、Ｘが−ＮＨ−、−ＮＣＨ３−または−Ｏ−であり、他の基が「課題を解決するための手段」で定義の通りである式（Ｉ）の化合物は、下記の図式Ｂに記載の方法に従って製造することができる。
Figure 2013519732
上記の図式Ａに記載の反応条件下に式１の化合物を式４のアミンと反応させることで式５の化合物が得られ、それを塩基存在下に式２の化合物と反応させると、式（Ｉ）の化合物が得られる。好適な溶媒にはＤＭＦ、ＴＨＦなどがある。好適な塩基にはＮａＨおよびＫ２ＣＯ３などがある。
本発明の化合物はＮａｖ１．７阻害薬であることから、ヘルペス後神経痛（帯状疱疹）、骨関節炎、疼痛を伴う糖尿病性神経障害、複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）、癌誘発性もしくは化学療法誘発性疼痛、慢性腰痛、幻肢痛、三叉神経痛、ＨＩＶ誘発性神経障害、群発性頭痛障害、片頭痛、原発性紅痛症、および発作性激痛症に関連する慢性疼痛であるが、これらに限定されない。Ｎａｖ１．７阻害薬についての他の可能性のある適応症には、これらに限定されないが、抑鬱（Ｍｏｒｉｎｖｉｌｌｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｃｏｍｐ Ｎｅｕｒｏｌ．， ５０４：６８０−６８９ （２００７））、双極性障害および他のＣＮＳ障害（Ｅｔｔｉｎｇｅｒ ａｎｄ Ａｒｇｏｆｆ， Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， ４：７５−８３ （２００７））、癲癇（同上およびＧｏｎｚａｌｅｚ， Ｔｅｒｍｉｎ， Ｗｉｌｓｏｎ， Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２９：１６８−１９２ （２００６））、多発性硬化症（Ｗａｘｍａｎ， Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ７：９３２−９４１ （２００６））、パーキンソン病（Ｄｏ ａｎｄ Ｂｅａｎ， Ｎｅｕｒｏｎ ３９：１０９−１２０ （２００３）； Ｐｕｏｐｏｌｏ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ２７：６４５−６５６ （２００７）、下肢静止不能症候群、運動失調、振戦、筋衰弱、ジストニア、強縮（Ｈａｍａｎｎ Ｍ， Ｍｅｉｓｌｅｒ ＭＨ， Ｒｉｃｈｔｅｒ Ａ Ｅｘｐ Ｎｅｕｒｏｌ １８４（２）：８３０−８３８， ２００３）、不安、抑鬱（ＭｃＫｉｎｎｅｙ ＢＣ， Ｃｈｏｗ ＣＹ， Ｍｅｉｓｌｅｒ ＭＨ， Ｍｕｒｐｈｙ ＧＧ， Ｇｅｎｅｓ Ｂｒａｉｎ Ｂｅｈａｖ． ７（６）：６２９−６３８， ２００８）、学習および記憶、認知（Ｗｏｏｄｒｕｆｆ−Ｐａｋ ＤＳ， Ｇｒｅｅｎ ＪＴ， Ｌｅｖｉｎ ＳＩ， Ｍｅｉｓｌｅｒ ＭＨ， Ｂｅｈａｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １２０（２）：２２９−２４０， ２００６）、心不整脈および細動、収縮性、鬱血性心不全、洞不全症候群（Ｈａｕｆｅ Ｖ， Ｃｈａｍｂｅｒｌａｎｄ Ｃ， Ｄｕｍａｉｎｅ Ｒ， Ｊ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ ４２（３）：４６９−４７７， ２００７）、統合失調症、卒中後の神経保護、薬物およびアルコールの乱用（Ｊｏｈａｎｎｅｓｓｅｎ ＬＣ ＣＮＳ Ｄｒｕｇｓ ２２（１）２７−４７， ２００８）、アルツハイマー病（Ｋｉｍ ＤＹ， Ｃａｒｅｙ ＢＷ， Ｗａｎｇ Ｈ， Ｉｎｇａｎｏ ＬＡ， Ｂｉｎｓｈｔｏｋ ＡＭ， Ｗｅｒｔｚ ＭＨ， Ｐｅｔｔｉｎｇｅｌｌ ＷＨ， Ｈｅ Ｐ， Ｌｅｅ ＶＭ， Ｗｏｏｌｆ ＣＪ， Ｋｏｖａｃｓ ＤＭ， Ｎａｔ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ９（７）：７５５−７６４， ２００７）および癌（Ｇｉｌｌｅｔ Ｌ， Ｒｏｇｅｒ Ｓ， Ｂｅｓｓｏｎ Ｐ， Ｌｅｃａｉｌｌｅ Ｆ， Ｇｏｒｅ Ｊ． Ｂｏｕｇｎｏｕｘ Ｐ， Ｌａｌｍａｎａｃｈ Ｇ， Ｇｕｅｎｎｅｃ ＬＥ， Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２００９， Ｊａｎ ２８ （電子出版））に関連する慢性疼痛などの疾患の治療において有用である。
本発明の別の態様は、急性、炎症性および神経因性疼痛、歯痛、全体的な頭痛、片頭痛、群発性頭痛、混合血管および非血管症候群、緊張性頭痛、全身炎症、関節炎、リウマチ性疾患、骨関節炎、炎症性腸障害、炎症性眼球障害、炎症性もしくは不安定性膀胱障害、乾癬、炎症成分のある皮膚愁訴、慢性炎症状態、炎症性疼痛および関連する痛覚過敏および異痛、神経因性疼痛および関連する痛覚過敏および異痛、糖尿病性神経因性疼痛、灼熱痛、交感維持される疼痛、求心路遮断症候群、喘息、上皮組織の損傷もしくは機能障害、単純疱疹、呼吸、性尿器、消化管もしくは血管領域での内臓運動性の障害、創傷、火傷、アレルギー性皮膚反応、そう痒、白斑、全体的な消化管障害、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、下痢、壊死性物質誘発性胃病変、毛髪成長、血管運動性もしくはアレルギー性鼻炎、気管支障害または膀胱障害の、本発明による化合物を投与する段階を含む治療方法に関するものである。好ましい種類の治療対象の疼痛は、慢性神経因性疼痛である。
本発明の別の態様は、本発明による化合物および医薬として許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物に関するものである。
本発明の別の態様は、医薬としての本発明による化合物の使用に関するものである。
本発明の別の態様は、急性、炎症性および神経因性疼痛、歯痛、全体的な頭痛、片頭痛、群発性頭痛、混合血管および非血管症候群、緊張性頭痛、全身炎症、関節炎、リウマチ性疾患、骨関節炎、炎症性腸障害、炎症性眼球障害、炎症性もしくは不安定性膀胱障害、乾癬、炎症成分のある皮膚愁訴、慢性炎症状態、炎症性疼痛および関連する痛覚過敏および異痛、神経因性疼痛および関連する痛覚過敏および異痛、糖尿病性神経因性疼痛、灼熱痛、交感維持される疼痛、求心路遮断症候群、喘息、上皮組織の損傷もしくは機能障害、単純疱疹、呼吸、性尿器、消化管もしくは血管領域での内臓運動性の障害、創傷、火傷、アレルギー性皮膚反応、そう痒、白斑、全体的な消化管障害、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、下痢、壊死性物質誘発性胃病変、毛髪成長、血管運動性もしくはアレルギー性鼻炎、気管支障害または膀胱障害の治療用の医薬製造における本発明による化合物の使用に関するものである。
本発明の別の態様において、本発明の化合物は、疼痛治療に使用される他の化合物を併用することができる。そのような他の化合物の例には、アスピリン、セレコキシブ、ヒドロコドン、オキシコドン、コデイン、フェンタニル、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、アセトアミノフェン、ガバペンチンおよびプレガバリンなどがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物と併用可能な化合物を含む医薬品群の例には、非ステロイド系抗炎症性化合物（ＮＳＡＩＤＳ）、ステロイド系化合物、シクロオキシゲナーゼ阻害薬およびオピオイド鎮痛薬などがある。
本発明の化合物のＮａｖ１．７阻害薬活性は、下記の作業生物試験例に記載のイン・ビトロおよびイン・ビボアッセイを用いて調べることができる。
投与および医薬組成物
概して、本発明の化合物は、同様の用途で用いられる薬剤の許容される投与形態により、治療上有効量で投与される。式（Ｉ）の化合物の治療上有効量は、約０．０１から約５００ｍｇ／ｋｇ患者体重／日の範囲であることができ、それは単回投与または連続投与することができる。好ましくは、用量レベルは、約０．１から約２５０ｍｇ／ｋｇ／日；より好ましくは約０．５から約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。好適な用量レベルは、約０．０１から約２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５から約１００ｍｇ／ｋｇ／日または約０．１から約５０ｍｇ／ｋｇ／日であることができる。この範囲内で、用量は、約０．０５から約０．５、約０．５から約５または約５から約５０ｍｇ／ｋｇ／日であることができる。
経口投与の場合、組成物は好ましくは、約１．０から約１０００ｍｇの有効成分、特には約１．０、５．０、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００および１０００ｍｇの有効成分を含む錠剤の形態で提供される。本発明の化合物、すなわち有効成分の実際の量は、治療対象の疾患の重度、対象者の年齢および相対的な健康状態、使用される化合物の効力、投与の経路および形態ならびに他の要素などの多くの要素によって決まる。
概して、本発明の化合物は、経口、全身（例えば、経皮、経鼻または坐剤）または非経口（例えば、筋肉、静脈または皮下）投与という経路のいずれかによって医薬組成物として投与される。好ましい投与方法は、苦痛の程度に従って調節可能である好都合な１日投与法を用いる経口投与である。組成物は、錠剤、丸薬、カプセル、半固体、粉剤、徐放製剤、液剤、懸濁液、エリキシル剤、エアロゾルまたは他の適切な組成物の形態を取ることができる。
製剤の選択は、薬剤投与の形態（例えば、経口投与の場合、錠剤、丸薬またはカプセルの形態での製剤が好ましい。）および薬剤物質の生物学的利用能などの多様な要素によって決まる。最近、表面積を増やすことで、すなわち粒径を小さくすることで生物学的利用能を高めることができるという原理に基づいて、低い生物学的利用能を示す薬剤について特に、医薬製剤が開発されている。例えば、米国特許第４１０７２８８号には、１０から１０００ｎｍの粒径範囲の粒子を有する医薬製剤が記載されており、その製剤では、活性材料が高分子の架橋マトリクスに担持されている。米国特許第５１４５６８４号には、薬剤物質が表面改質剤の存在下にナノ粒子まで粉砕され（平均粒径４００ｎｍ）、次に液体媒体中に分散されて、顕著に高い生物学的利用能を示す医薬製剤を与える医薬製剤の製造について記載されている。
組成物は、通常、少なくとも一つの医薬として許容される賦形剤と組み合わせた式（Ｉ）の化合物から構成される。許容される賦形剤は、無毒性であり、投与を助け、式（Ｉ）の化合物の治療上の利点に悪影響を及ぼさないものである。そのような賦形剤は、当業者に入手可能な固体、液体、半固体またはエアロゾル組成物の場合は気体の賦形剤であることができる。
固体医薬賦形剤には、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、乳糖、ショ糖、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルクなどがある。液体および半固体賦形剤は、グリセリン、プロピレングリコール、水、エタノールおよび石油、動物、植物または合成起源のものなどの各種油、例えば落花生油、大豆油、鉱油、ごま油などから選択することができる。特に注射液に好ましい液体担体には、水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液およびグリコール類などがある。
圧縮ガスを用いて、本発明の化合物をエアロゾルの形態で分散させることができる。この目的に好適な不活性ガスは、窒素、二酸化炭素などである。
他の好適な医薬賦形剤およびそれの製剤は、マーチンの編著（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｅ． Ｗ． Ｍａｒｔｉｎ編集（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， 第１８版、 １９９０））に記載されている。
製剤中の化合物のレベルは、当業者が使用する全範囲内で変動し得るものである。代表的には、その製剤は、重量パーセント（重量％）基準で、製剤全体に対して約０．０１から９９．９９重量％の式（Ｉ）の化合物を含み、残りは１以上の好適な医薬賦形剤である。好ましくは、その化合物は、約１から８０重量％のレベルで存在する。
式（Ｉ）の化合物および中間体（参考例）の下記の製造は、当業者が本発明をより明瞭に理解し、実施するために提供されるものである。それらは本発明の範囲を限定するものと考えるべきものではなく、本発明を説明および代表するものに過ぎない。
参考例Ａ
３−アミノ−５−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの合成
Figure 2013519732
段階１
３−フルオロ−５−ニトロ安息香酸（１．００ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）を入れた丸底フラスコに、ＤＭＦ（６．７５ｍＬ）と次にヒューニッヒ塩基（１．１３ｍＬ、６．４８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２．１５７ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコをセプタムで密閉し、メタンアミン（２．０Ｍ ＴＨＦ中溶液）（１３．５ｍＬ、２７．０ｍｍｏｌ）を注射器によって加えた。得られた橙赤色反応混合物を室温で終夜撹拌した。１６時間後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を分液漏斗に移し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出した（３０ｍＬで３回）。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。溶離液として７０：３０Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃを用いる中圧シリカゲルクロマトグラフィーでの精製によって、３−フルオロ−Ｎ−メチル−５−ニトロベンズアミド（９６１ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ、９０％）を黄色固体として得た。
段階２
３−フルオロ−Ｎ−メチル−５−ニトロベンズアミド（９６１ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ）を入れた丸底フラスコにＥｔＯＨ（１６ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を窒素で十分にパージしてから、１０％Ｐｄ／Ｃ（４３ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＨ２（ｇ）でパージし、１気圧Ｈ２風船下に室温で撹拌した。２日後、反応混合物をＥｔＯＨを用いてセライト（登録商標）（珪藻土）で濾過し、濾液を真空乾燥して、３−アミノ−５−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（８２５ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ、１００％）を得た。
適切な原料を用いて、上記参考例Ａに記載の方法に従って、下記の化合物を製造した。
３−アミノ−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド
３−アミノ−４−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
３−アミノ−５−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
５−アミノ−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
５−アミノ−Ｎ１，Ｎ３−ジメチルイソフタルアミド
５−アミノ−Ｎ１−メチルイソフタルアミド
３−アミノ−２，６−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
５−アミノ−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
５−アミノ−２−クロロ−Ｎ−メチルベンズアミド
３−アミノ−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
３−アミノ−４−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド。
参考例Ｂ１
３−置換されたアルコキシアゼチジンの合成
Figure 2013519732
段階１
Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシアゼチジン（５３２ｍｇ）のＴＨＦ中溶液（０．３５Ｍ）の原液を調製し、次にＰＰｈ３（８０８ｍｇ）（または樹脂結合ＰＰｈ３）およびＤＥＡＤ（９２０ｍｇ）を加えた。この原液の適切な部分量を適切なフェノールの入った２ドラム丸底バイアルに加えた。密閉したバイアルを室温で４８時間振盪し、減圧下に濃縮した。
段階２
粗Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジンの各バイアルに、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）、次にＴＦＡ（０．３ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で５時間振盪し、減圧下に濃縮した。粗混合物をそれぞれ２ｇ ＳＣＸ−２カラムを用いるキャッチ・アンド・リリース（ｃａｔｃｈ ａｎｄ ｒｅｌｅａｓｅ）によって精製した。取得物をＭｅＯＨに乗せ、カラムをＭｅＯＨと次に２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨで洗浄した。塩基性洗浄液を新たな１５×７５丸底バイアルに回収し、溶液を終夜乾燥させて生成物を得た。
下記の３−置換されたアルコキシアゼチジンを、参考例Ｂ１における一般的手順に従って製造した。
３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）アゼチジン
３−（３−クロロフェノキシ）アゼチジン
３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アゼチジン
３−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）アゼチジン
３−（３−エチルフェノキシ）アゼチジン
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）アゼチジン
３−（ｍ−トリルオキシ）アゼチジン
３−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）アゼチジン
３−（２−クロロ−５−メチルフェノキシ）アゼチジン
１−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール
３−（４−シクロペンチルフェノキシ）アゼチジン
３−（２−クロロ−４−メチルフェノキシ）アゼチジン
３−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）アゼチジン
３−（４−（トリフルオロメチルチオ）フェノキシ）アゼチジン
３−（２−フルオロ−５−メチルフェノキシ）アゼチジン
３−（２，３−ジクロロフェノキシ）アゼチジン
３−（２，５−ジクロロフェノキシ）アゼチジン
３−（２，５−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン
４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２−クロロベンゾニトリル
３−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）アゼチジン
３−（３，４−ジクロロフェノキシ）アゼチジン
３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン
３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン
３−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）アゼチジン
３−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）アゼチジン
３−（４−メトキシフェノキシ）アゼチジン。
参考例Ｂ２
３−置換されたフェノキシメチルアゼチジンの合成
Figure 2013519732
段階１
再密閉可能なバイアルに、３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）、トリフェニルホスフィン（ポリマー結合）（４２０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、適切なフェノール（１．６０ｍｍｏｌ）およびＤＥＡＤ（２５２μＬ、１．６０ｍｍｏｌ）を入れた。反応バイアルを密閉し、室温で終夜振盪した。ポリマー担体を濾去し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、明黄色油状物を得た。
段階２
黄色油状物をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。粗混合物を１ｇ ＳＣＸ−２カラムを用いてキャッチ・アンド・リリースによって精製した。取得物をＭｅＯＨに入れ、カラムをＭｅＯＨ、次に２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨで洗浄した。塩基性洗浄液を回収し、濃縮し、乾燥させて、生成物を得た。
下記の３−置換されたフェノキシメチルアゼチジンを、参考例Ｂ２における一般手順に従って製造した。
３−（フェノキシメチル）アゼチジン
３−（（２−フルオロフェノキシ）メチル）アゼチジン
３−（（３−フルオロフェノキシ）メチル）アゼチジン
３−（（４−フルオロフェノキシ）メチル）アゼチジン
３−（（２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）アゼチジン
３−（（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）アゼチジン
３−（（２−クロロフェノキシ）メチル）アゼチジン
３−（（３−クロロフェノキシ）メチル）アゼチジン
３−（（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）アゼチジン
２−（アゼチジン−３−イルメトキシ）ベンゾニトリル
３−（アゼチジン−３−イルメトキシ）ベンゾニトリル
４−（アゼチジン−３−イルメトキシ）ベンゾニトリル
３−（（２−メトキシフェノキシ）メチル）アゼチジン
３−（（３−メトキシフェノキシ）メチル）アゼチジン
３−（（４−メトキシフェノキシ）メチル）アゼチジン
３−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）アゼチジン
３−（（ナフタレン−２−イルオキシ）メチル）アゼチジン
３−（（２−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）メチル）アゼチジン
３−（（３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）メチル）アゼチジン
３−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）メチル）アゼチジン
３−（３，５−ジクロロフェノキシ）アゼチジン
３−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）アゼチジン
３−（４−（ベンジルオキシ）フェノキシ）アゼチジン
３−（４−イソプロピルフェノキシ）アゼチジン
３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルオキシ）アゼチジン
３−（２，４−ジクロロフェノキシ）アゼチジン
３−（２−メトキシフェノキシ）アゼチジン
３−（ビフェニル−２−イルオキシ）アゼチジン
３−（ビフェニル−３−イルオキシ）アゼチジン
３−（４−メトキシフェノキシ）アゼチジン
３−（２，３，４−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン
３−（２，６−ジクロロフェノキシ）アゼチジン
３−（３−エチニルフェノキシ）アゼチジン
２−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）アセトニトリル
３−（３，４−ジクロロフェノキシ）アゼチジン
３−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン
３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）アゼチジン
３−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）アゼチジン
２−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−５−クロロベンズアミド
８−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−５−クロロキノリン
３−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）アゼチジン
３−（（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）メチル）アゼチジン
３−（（２，４−ジクロロフェノキシ）メチル）アゼチジン。
参考例Ｃ
３−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミドの合成
Figure 2013519732
２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（６．９９ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５６．５ｍＬ、４６．６ｍｍｏｌ）に溶かし、溶液を冷却して０℃とした。この溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（８．９３ｍＬ、５１．３ｍｍｏｌ）を加え、次に３−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド（７．００ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。得られた反応混合物を徐々に昇温させて室温とし、４時間撹拌した。水（約８００ｍＬ）を反応混合物に加えた。少量の固体が溶液から沈殿し、その時点でＣＨ２Ｃｌ２ １００ｍＬを加えた。生成物を、水を用いて粗ブフナー漏斗によって濾過した。真空乾燥後、３−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミドのバッチ＃１を、黄色固体として得た（７．１５ｇ、収率５８％）。濾液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１００ｍＬで３回）。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、追加の取得物バッチ（２．４ｇ、２０％）を黄色固体として得た。
参考例Ｄ
６−ブロモ−２−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの合成
Figure 2013519732
２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（２．０１ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ １０ｍＬに溶かし、溶液を冷却して０℃とした。この溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、（６．６５ｍＬ、３８．２ｍｍｏｌ）および６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（３．２６ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を０℃からＲＴで１．５時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた粗取得物を、勾配溶離０％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いる中圧シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、６−ブロモ−２−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１．９０ｇ、収率４６％）を白色固体として得た。
参考例Ｅ
４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ピペリジンの合成
Figure 2013519732
２−ブロモアセトフェノン（０．８ｍＬ、４０９２μｍｏｌ）および４−カルバモチオイルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、４０９２μｍｏｌ）を入れたフラスコに、ＥｔＯＨ（１６ｍＬ）を加えた。得られた溶液を窒素下に１７時間還流加熱した。得られた懸濁液を冷却して室温とし、真空乾燥し、メタノールを用いる１０ｇ ＳＣＸ−２カラムを用いて精製して、取得物および洗浄液をカラムに移動し、２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離して、塩基性洗浄液を乾燥させることで、４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ピペリジン（９００ｍｇ、９０％）を白色固体として得た。
下記のアミンを参考例Ｅにおける一般手順に従って製造した。
５−メチル−４−フェニル−２−（ピペリジン−４−イル）チアゾール。
参考例Ｆ
６−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンの合成
Figure 2013519732
段階１
４−ブロモ−ベンズアルデヒド（１０ｇ、０．０５ｍｏｌ）および２，２−ジメトキシ−エチルアミン（６．８ｇ、０．０６ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中溶液を氷冷し、それにＡｃＯＨ（２ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を冷却して０℃とし、ＮａＢＨ４（６．２ｇ、０．１５ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を室温で１０時間撹拌した。完了後、得られた反応混合物を減圧下に濃縮し、１０％ＮａＯＨ水溶液を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。５％から１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行う１００から２００メッシュシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製を行って、Ｎ−（４−ブロモベンジル）−２，２−ジメトキシエタンアミン（１０ｇ、６７％）を淡黄色液体として得た。
段階２
Ｎ−（４−ブロモベンジル）−２，２−ジメトキシエタンアミン（１０ｇ、０．０３７ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中溶液を撹拌し、それにＣｌＳＯ３Ｈ（２１．３ｇ、０．１８ｍｏｌ）を加え−２０℃で滴下した。得られた反応混合物を４５℃で１０時間撹拌した。得られた反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２および氷冷Ｈ２Ｏで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して粗６−ブロモイソキノリンを得て、それを５％から１５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、６−ブロモイソキノリン（０．９ｇ、１２％）を黄色液体として得た。
段階３
６−ブロモイソキノリン（０．９ｇ、０．００４ｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中溶液を脱気し、それにシクロプロピルボロン酸（０．５６０ｇ、０．００７ｍｏｌ）を加え、次に脱気したＫ２ＣＯ３（３．１ｇ、０．０２ｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．１９０ｇ、０．００２ｍｏｌ）の水溶液を加えた。得られた反応混合物を１１０℃で１０時間撹拌した。完了後、反応混合物をセライト（登録商標）（珪藻土）で濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、粗６−シクロプロピルイソキノリンを得た。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１０％から３０％）で溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製を行って、純粋な６−シクロプロピル−イソキノリン（０．５００ｇ、６８％）を黄色液体として得た。
段階４
６−シクロプロピルイソキノリン（０．５００ｇ、０．００３ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中溶液に、インジウム粉末（３ｇ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を、撹拌しながら３６時間還流加熱した。完了後、反応混合物をセライト（登録商標）（珪藻土）で濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、粗６−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンを得た。ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０％から１０％）で溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製を行って、純粋な６−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（０．３００ｇ、５８％）を白色固体として得た。
参考例Ｇ
４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンゾニトリル−ＴＦＡの合成
Figure 2013519732
段階１
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００．００ｍｇ、１６１７μｍｏｌ）を入れた４０ｍＬバイアルに、ジオキサン（３．２ｍＬ、１６１７μｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３．２３４ｍＬ、６４７μｍｏｌ）および４−ブロモベンゾニトリル（２９４．３ｍｇ、１６１７μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素でパージしてから、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（１３２．１ｍｇ、１６２μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱して１１０℃として２４時間経過させた。暗反応混合物を冷却して室温とし、水を加えた。得られた反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗黒色油状物を、５分間かけて０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから２５％の傾斜とし、次に５％で１５分間維持し、次に５分間かけて１００％とする傾斜によってクロマトグラフィー精製して、４−（４−シアノフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９０．００ｍｇ、８４．８％）の単離を行った。
段階２
４−（４−シアノフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３２ｍｇ、１１６８μｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４．００ｍＬ、６２１６７μｍｏｌ）中溶液に、ＴＦＡ（０．０９００ｍＬ、１１６８μｍｏｌ）を加えた。黄色溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空乾燥して、オフホワイト結晶物４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンゾニトリル−ＴＦＡ（３０５ｍｇ、８７．６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１８５．４（Ｍ＋１）。
適切な原料を用いて上記の参考例Ｇに記載の方法に従って、下記の化合物を製造した。
４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
４−（３，４−ジメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル。
参考例Ｈ
４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジンの合成
Figure 2013519732
段階１
４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５ｇ、０．００７８３ｍｏｌ）（上記の参考例Ｇに記載の方法に従って製造）のエタノール（２３．０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにＮ２雰囲気下に１０％Ｐｄ／Ｃ（８２６ｍｇ、０．０００７８ｍｏｌ）を加え、混合物を水素雰囲気下に室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した（１００ｍＬで２回）。濾液を減圧下に濃縮して、４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（２ｇ、８０％）。
段階２
４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０ｇ、０．００６０ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１９．０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにトリフルオロ酢酸（３．４６ｇ、０．０３０３ｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で終夜撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２およびＴＦＡを減圧下に除去し、粗生成物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄てし（２０ｍＬで２回）、４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジントリフルオロ酢酸塩を得た（１．５８ｇ、８３％）。
適切な原料を用い、上記の参考例Ｈに記載の方法に従って、下記の化合物を製造した。
２，６−ジフルオロ−４−（ピペリジン−４−イル）ベンゾニトリル
４−（ピペリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
４−（ピペリジン−４−イル）ベンゾニトリル
４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン
４−（ピペリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル
２，３−ジフルオロ−４−（ピペリジン−４−イル）ベンゾニトリル
４−（ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル
４−（４−クロロフェニル）ピペリジン。
参考例Ｉ
４−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルオキシ）ピペリジンの合成
Figure 2013519732
段階１
４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．６０ｇ、１７８８７μｍｏｌ）を入れた乾燥フラスコに、脱水ＤＭＦ（４０ｍＬ）を加え、得られた溶液を氷水良くで冷却してから、ＮａＨ（鉱油中６０％品）（７４８ｍｇ、１８７８１μｍｏｌ）を５分間の間隔を空けて２回で加えた。反応混合物を１時間撹拌し、その時間をかけて昇温させて室温とした。得られた懸濁液を氷水浴で冷却してから、１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（５０１８ｍｇ、１９６７６μｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を注射器によって加えた。得られた反応混合物を、１５時間にわたって撹拌しながら徐々に昇温させて室温とした。得られた淡黄色懸濁液を水（約１５０ｍＬ）で注意深く希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。取得物を、５分間かけての酢酸エチル／ヘキサン０％から１０％の勾配、次に１０％で１０分間の保持、次に５分間かけての５０％への勾配を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５ｇ）を乾燥後に白色結晶固体として得た。
段階２
４−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（４ｍＬ）を加えた。明黄色溶液を室温で２０時間撹拌し、その後、完全なＢｏｃ脱保護がＬＣ−ＭＳによって明らかになった。溶液を減圧下に濃縮して、全体収率６５から９５％で生成物をＴＦＡ塩として得た。最初にＭｅＯＨで、次に２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨで洗浄を行う強カチオン交換クロマトグラフィー（ＳＣＸ−２）でのキャッチ・アンド・リリースを用いて取得物を精製して、塩または遊離塩基を得た。
適切な原料を用い、上記の参考例Ｉに記載の方法に従って、下記の化合物を製造した。
４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）ピペリジン
４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）ピペリジン
４−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジルオキシ）ピペリジン
４−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）ピペリジン。
参考例Ｊ
４−（２−（メチルスルホニル）フェノキシ）ピペリジン塩酸塩の合成
Figure 2013519732
段階１
２−メタンスルホニル−フェノール（２ｇ、１１．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を撹拌し、それに４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５７ｇ、１２．７７ｍｍｏｌ）と次にＰＰｈ３（６．７ｇ、２５．５４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１５分間撹拌した。ＤＥＡＤ（４．５ｇ、２５．５４ｍｍｏｌ）を２０℃で滴下し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応完了後（ＴＬＣによってモニタリングし、ＵＶもしくはニンヒドリンによって肉眼観察できるようにした。）、混合物を減圧下に濃縮して粗取得物を得て、それをＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）でさらに希釈した。ＣＨ２Ｃｌ２層を水で洗浄し（１００ｍＬで３回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して粗取得物を得て、それを８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、４−（２−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．６ｇ、８７％）を得た。
段階２
４−（２−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．６ｇ、７．３ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ／ジオキサン溶液（４Ｍ）（１５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応完了後（ＴＬＣによってモニタリング）、過剰のジオキサンを減圧下に除去して、オフホワイト固体を得た。粗取得物をジエチルエーテル（２０ｍＬで３回）で洗浄して、４−（２−（メチルスルホニル）フェノキシ）ピペリジン塩酸塩を得た（１．３ｇ、８０．７％）。
適切な原料を用いて上記の参考例Ｊに記載の方法に従って、下記の化合物を製造した。
４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン
４−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ）ピペリジン
４−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）ピペリジン
４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジン
４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジン
４−（３−クロロフェノキシ）ピペリジン
４−（２−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジン
４−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジン
４−（３−フルオロフェノキシ）ピペリジン
４−（２−フルオロフェノキシ）ピペリジン
４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン
４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジン
４−（２−クロロフェノキシ）ピペリジン。
参考例Ｋ
２−フェニル−４−（ピペリジン−４−イル）チアゾールの合成
Figure 2013519732
段階１
ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）エステル（５ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにＤＭＦ（０．５ｍＬ）を加え、得られた溶液を冷却して０℃とした。この溶液に、オキサリルクロライド（３．６ｇ、２８．４４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、４−（クロロカルボニル）−ピペリジン−１−カルボン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（５ｇ、９５％）を褐色液体として得た。
段階２
４−（クロロカルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（５ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）のトルエン中溶液を０℃で撹拌しながら、それにＴＭＳ−ジアゾメタン（３０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、４−（ジアゾアセチル）ピペリジン−１−カルボン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（５ｇ、９８％）を暗褐色液体として得た。
段階３
４−（ジアゾアセチル）ピペリジン−１−カルボン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（５ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液を氷水浴で冷却し、ＨＢｒ水溶液（１０ｍＬ）で処理した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、有機成分をＥｔＯＡｃを用いて抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物について、勾配（０％から１５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）を用いて溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、４−（ブロモアセチル）ピペリジン−１−カルボン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（３ｇ、５３％）をオフホワイト固体として得た。
段階４
４−（ブロモアセチル）ピペリジン−１−カルボン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（３ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにチオベンズアミド（０．９６ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２４時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３（３ｇ）を加え、反応混合物をさらに５日間撹拌した。反応混合物を濃縮して粗取得物を得て、それを勾配（０％から１０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で溶離を行うシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、４−（２−フェニルチアゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（２ｇ、６１％）をオフホワイト固体として得た。
段階５
４−（２−フェニルチアゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（２ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（１５：５ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにピペリジン（５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で８時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、粗取得物について、勾配（０％から１０％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）で溶離を行うシリカゲルでクロマトグラフィーを行って、２−フェニル−４−（ピペリジン−４−イル）チアゾール（１ｇ、９６％）をオフホワイト固体として得た。
参考例Ｌ
１−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンの合成
Figure 2013519732
段階１
４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．７３ｇ、０．０４４ｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにＤＭＦジメチルアセタール（５．８２ｍＬ、０．０４４ｍｏｌ）を加え、反応混合物をＮ２下に加熱して８０℃として１８時間経過させた。冷却後、ＤＭＦを減圧下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。有機層をＨ２Ｏおよび飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒留去して、３−（（ジメチルアミノ）メチレン）−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．４４ｇ、７６％）を得た。
段階２
３−（（ジメチルアミノ）メチレン）−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．１ｇ、８．３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶かし、水（５０ｍＬ）を加え、次に炭酸ナトリウム（０．５３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびフェニルヒドラジン塩酸塩（１．４３ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を加えた。最後に酢酸（１ｍＬ）を加え、得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（約２０ｍＬ）を加えることで反応混合物を塩基性とし、ＭｅＯＨを減圧下に除去した。得られた反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（４０ｍＬで３回）、合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。溶離液として２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、１−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１．６３ｇ、６６％）を黄色油状物として得た。
適切な原料を用いて上記の参考例Ｌに記載の方法に従って、下記の化合物を製造した。
１−（４−クロロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン。
参考例Ｍ
５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールの合成
Figure 2013519732
段階１
フェニルヒドラジン（１当量）の中溶液７％Ｈ２ＳＯ４（２０ｍＬ）／１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液中懸濁液を撹拌しながら、それに１−ベンジル−４−ピペリドン（１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を１８時間加熱還流し、次に冷却して室温とした。溶媒留去し、残留物を再結晶して、２−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（９５％）を得た。
段階２
２−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールおよびＮａＨ（１．１当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中懸濁液に、０℃でヨウ化エチル（１ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２−ベンジル−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（８５％）を得た。
段階３
２−ベンジル−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１ｇ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）で処理し、水素雰囲気下に室温で撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）（珪藻土）で濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（９０％）を粘稠油状物として得た。
参考例Ｏ
２−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジンの合成
Figure 2013519732
段階１
１−ベンジルピペリジン−４−オン（１０．０ｇ、０．０５２９ｍｍｏｌ）およびモルホリン（６．９ｇ、０．０７９ｍｏｌ）の脱水ベンゼン中溶液に、を加え触媒量のＰＴＳＡ（４５０ｍｇ、０．００２６２ｍｏｌ）。丸底フラスコにディーン・スターク装置を取り付け、反応混合物を窒素下に１７から１８時間にわたって加熱還流した。反応混合物を窒素雰囲気下に濃縮し、粗混合物を脱水ベンゼンで希釈し、冷却して０℃とし、フェナシルブロマイド（１２．６３ｇ、０．０６３４ｍｏｌ）のベンゼン中溶液を加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、室温で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出し（３００ｍＬで３回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、１−ベンジル−３−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−ピペリジン−４−オンを得た（４．５ｇ、４５．０％）。
段階２
１−ベンジル−３−（２−オキソ−２−フェニルエチル）ピペリジン−４−オン（４．０ｇ、０．０１２９ｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（５０ｍＬ）中溶液を３時間加熱還流した。ＴＬＣによる測定で原料が消費された後、反応混合物を冷却して室温とし、ＮＨ４ＯＨを加えることでアルカリ性とし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、５−ベンジル−２−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン（２．０ｇ、６６．６６％）を白色固体として得た。
段階３
５−ベンジル−２−フェニル−４、５、６、７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン（１．５ｇ、０．００６４９ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中溶液に窒素下で、Ｐｄ−Ｃ（１０％）（２００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。水素（１気圧）を加え、反応混合物を室温で３から４時間撹拌した。ＴＬＣによる測定で原料が消費された後、反応混合物をセライト（登録商標）（珪藻土）で濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して固体を得て、それをエーテルで洗浄して、２−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジンを得た（６２０ｍｇ、４８％）。
参考例Ｐ
３−（（４−クロロベンジルオキシ）メチル）アゼチジン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 2013519732
３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７５ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．５ｍＬ）に溶かし、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０４９ｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、１−（ブロモメチル）−４−クロロベンゼン（８２ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮してＴＨＦを除去した。ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）と、次にＴＦＡを加えた。反応混合物を室温で４８時間撹拌し、濃縮して、粗３−（（４−クロロベンジルオキシ）メチル）アゼチジン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩を得て、それを精製せずに用いた。
適切な原料を用い参考例Ｐに記載の方法に従って、下記の化合物を製造した。
３−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）メチル）アゼチジン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩。
参考例Ｑ
５−アミノ−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミドの合成
Figure 2013519732
２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−メチル−５−ニトロベンズアミド（１７６ｍｇ、１．０６１ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を窒素で十分にパージしてから、１０％Ｐｄ／Ｃ（１２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＨ２ガスでパージし、水素雰囲気下に終夜撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）（珪藻土）で濾過し、濾液を真空乾燥した。得られた５−アミノ−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（９０ｍｇ、粗収率９９％）をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
参考例Ｒ
２−フェニル−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）チアゾールの合成
Figure 2013519732
段階１
４−ブロモ−２−クロロチアゾール（２５０ｍｇ、１．２６０ｍｍｏｌ）を入れたバイアルに、フェニルボロン酸（１５４ｍｇ、１．２６０ｍｍｏｌ）次にジオキサン（２．５ｍＬ）および炭酸ナトリウム（２Ｍ水溶液）（２．５ｍＬ、１．２６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴンでパージしてから、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（１０３ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱して４０℃として５時間経過させ、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ（エトキシ）ボリル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９２ｍｇ、１．２６０ｍｍｏｌ）を加え、加熱を１００℃で終夜続けた。
容器を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空乾燥した。
段階２
得られた取得物をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を週末にわたって室温で撹拌して、主要なＬＣ−ＭＳ種としてＢｏｃ開裂生成物を得た。得られた暗色溶液を真空乾燥し、５ｇ ＳＣＸ−２カラムで精製し、ＭｅＯＨと次に２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨで洗浄して塩基性物を溶出した。乾燥して、２−フェニル−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）チアゾール１０１ｍｇを純度約７０％で得た。この取得物をそれ以上精製せずに用いた。
参考例Ｓ
４−フェニル−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）チアゾールの合成
Figure 2013519732
段階１
４−ブロモ−２−クロロチアゾール（０．９５７ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）および４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ（エトキシ）ボリル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）を入れたバイアルに、ジオキサン（９．６４ｍＬ）、炭酸ナトリウム（２Ｍ水溶液）（９．６４ｍＬ、４．８２ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（０．３９４ｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴン層流下に入れ、密閉し（テフロン（登録商標）（ポリテトラフルオロエチレン）ネジキャップ）、４０℃で４時間加熱した。
反応混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物を、０％から２５％への酢酸エチル／ヘキサン勾配、次に２５％での定組成を行うフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−（４−ブロモチアゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１００ｇ、３．１９ｍｍｏｌ、収率６６．１％）を明黄色固体として得た。
段階２
４−（４−ブロモチアゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）のジオキサン（８６９μＬ）中懸濁液に、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（８６９μＬ）と次にフェニルボロン酸（１０６ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１００ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で終夜撹拌した。
反応混合物を冷却して室温とし、水で希釈し、分液漏斗に移し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空乾燥し、０から２５％の酢酸エチル／ヘキサン勾配と次に２５％ＥｔＯＡｃでの定組成を行うフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０６ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ、収率６９．２％、不純物約１５％）を得た。
段階３
４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０６ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．４ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（０．２３２ｍＬ）を加えた。溶液は直ちに明赤色に変色し、終夜撹拌した後に、色は橙赤色となっていた。溶液を減圧下に濃縮し、得られた粗油状物を５ｇ ＳＣＸ−２カラムで精製し、最初にＭｅＯＨで洗浄し、次に２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨで洗浄して、塩基性物を溶出した。乾燥して、４−フェニル−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）チアゾール（１２１ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ、８３％）を黄色油状物として得た。
参考例Ｔ
３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピロリジンの合成
Figure 2013519732
段階１
３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５０ｍｇ、１．３３５ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに、ＤＣＥ（５．３ｍＬ）と次にそれぞれ４−（トリフルオロメトキシ）フェノール（１７３μＬ、１．３３５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３５０ｍｇ、１．３３５ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３０７ｍｇ、１．３３５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色／橙赤色溶液を室温で終夜撹拌して、明黄色溶液を得た。
溶液を真空乾燥し、得られた粗油状物を、酢酸エチル／ヘキサン０％から２５％の勾配、次に２５％での定組成を行うフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ＮＭＲにより約２５％の不純物とともに生成物を含む広いピークを得た。取得物である３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３５ｍｇ、０．９６５ｍｍｏｌ、７２．２％）を、それ以上精製せずに用いた。
段階２
３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２５ｍｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３．７ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（３６０μＬ、４．６８ｍｍｏｌ）を加えた。無色溶液を真空乾燥し、得られた粗油状物を、５ｇ ＳＣＸ−２カラムで精製し、最初にＭｅＯＨで洗浄し、次に２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨで洗浄して塩基性物を溶出することで、３−（４−（トリフルオロメトキシ）−フェノキシ）ピロリジンを得た（１９０ｍｇ、０．７６９ｍｍｏｌ、収率８２％）。
参考例Ｕ
４−（フェニルエチニル）ピペリジンの合成
Figure 2013519732
段階１
４−エチニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．０ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）およびヨードベンゼン（５．８ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（２５ｍＬ）中溶液に、触媒量のＣｕＩを加えた。混合物をＮ２で０．５時間パージした。反応混合物にＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．２６０ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２ガスで０．５時間パージした。反応混合物を９０℃で終夜撹拌し、減圧下に濃縮した。粗取得物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮して粗生成物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィーＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０％から２０％）によって精製して、４−エチニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５ｇ、７３．５％）生成物を得た。
段階２
４−エチニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に、メタノール性ＨＣｌ（２５ｍＬ）を加えた。反応混合物を終夜撹拌し、減圧下に濃縮して白色固体を得た。粗生成物をエーテルで洗浄し、濾過して、４−（フェニルエチニル）ピペリジン（３．５ｇ、９２．１％）を白色固体として得た。
参考例Ｖ
１−エチルスピロ［インドリン−３，４′−ピペリジン］−２−オンの合成
Figure 2013519732
段階１
１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１１．４ｇ、０．０８５６ｍｏｌ）のＴＨＦ（２６０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにＮａＨＭＤＳ（１Ｍ ＴＨＦ中溶液、４２８ｍＬ、０．４２８ｍｏｌ）を−７８℃で加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、次にビス−（２−クロロ−エチル）−メチル−アミン（１６．０ｇ、０．１０２ｍｏｌ）のＴＨＦ（最小量）中溶液を−７８℃で３０分間滴下し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬで２回）。有機部分を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を、シリカゲルおよび溶離液としての０％から６％ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、１，２−ベンゾ−８−メチル−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−４−オン１．８ｇ（１０％）を得た。
段階２
１，２−ベンゾ−８−メチル−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−４−オン（０．００９２ｍｏｌ）のＤＭＦ（２１ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにＫ２ＣＯ３（１．９２ｇ、０．０１３ｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。ヨウ化エチル（１．７３ｇ、０．０１１１ｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応完了をＴＬＣによって確認した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し（４０ｍＬで２回）、水で洗浄した（２０ｍＬで２回）。有機部分を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に溶媒留去した。粗取得物をＥｔＯＡｃ：ペンタン（２：８）で洗浄して、１−エチル−１′−メチルスピロ［インドリン−３，４′−ピペリジン］−２−オン（７４％）を得た。
段階３
１−エチル−１′−メチルスピロ［インドリン−３，４′−ピペリジン］−２−オン（０．００４６ｍｏｌ）のトルエン（４１．６ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにクロルギ酸２，２，２−トリクロロエチル（６．２３ｍＬ、０．０４６ｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を１８時間加熱還流した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃで希釈し（５０ｍＬで２回）、水（１２ｍＬで２回）およびブライン（１２ｍＬ）で洗浄した。有機部分を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を酢酸（１２．０ｍＬ）に取り、Ｚｎ（４．１ｇ、０．０６２ｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物をセライト（登録商標）（珪藻土）で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し（２０ｍＬで２回）、飽和ＮＨ４ＯＨ溶液（１５．０ｍＬ）を用いて塩基性とし、ＤＣＭで抽出した（４０ｍＬで２回）。有機部分を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に溶媒留去して、粗１−エチルスピロ［インドリン−３，４′−ピペリジン］−２−オン（４２％）を得た。
参考例Ｗ
３−（１−（４−クロロフェノキシ）エチル）アゼチジンの合成
Figure 2013519732
段階１
３−（１−ヒドロキシエチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１２ｍｇ、１．０５３ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに、ＴＨＦ（６．３ｍＬ）、樹脂結合ＰＰｈ３（５２７ｍｇ、１．５８０ｍｍｏｌ）、ｐ−クロロフェノール（１０４μＬ、１．０５３ｍｍｏｌ）およびＤＥＡＤ（２５０μＬ、１．５８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を綿で濾過し、真空乾燥し、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（９０：１０：１）／ＣＨ２Ｃｌ２０％から１００％の勾配を行うフラッシュクロマトグラフィーで精製して、３−（１−（４−クロロフェノキシ）エチル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４５ｍｇ、４４％）を黄色油状物として得た。
段階２
３−（１−（４−クロロフェノキシ）エチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４０ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに、ＣＨ２Ｃｌ２（１７９６μＬ）と次にＴＦＡ（２４２μＬ、３．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で７２時間撹拌した。黄色溶液を真空乾燥し、２ｇ ＳＣＸ−２カラム負荷およびＭｅＯＨと次に２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨによる洗浄で精製して、３−（１−（４−クロロフェノキシ）エチル）アゼチジン（５７ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ、収率６０．０％、約１０％の不純物が存在）を明ピンク油状物として得た。
参考例Ｘ
３−（４−クロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの合成
Figure 2013519732
段階１
２−ヒドラジノピラジン（１．６０ｇ、１４．５５ｍｍｏｌ）に、４−クロロ−安息香酸（３当量）と次にポリリン酸２０ｍＬを加え、反応混合物を１１０℃で１８時間撹拌した。得られた熱ＰＰＡ溶液を氷に加え、水酸化アンモニウムを加えることで中和した（非常に発熱的！）。水溶液を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濃縮と次にフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１ヘキサン：酢酸エチル）によって、３−（４−クロロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンを粘稠油状物として得た。
段階２
３−（４−クロロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（２．０１ｇ）を、室温で１８時間エタノール（２０ｍＬ）中、触媒としての１０％Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇセライト（登録商標）（珪藻土））を用いて大気圧水素下に水素化した。反応混合物を濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％メタノール／ジクロロメタン）による精製によって、３−（４−クロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（収率８６％）を粘稠油状物として得た。
参考例Ｙ
５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 2013519732
段階１
再密閉可能な管に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６０１ｍｇ、１．８４５ｍｍｏｌ）と次にトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（１００５ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で終夜撹拌した。粗取得物を０．１％ＴＦＡ含有ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、１０分間かけての５５％から９５％の勾配を用いる逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２０ｍｇ）を無色油状物として得た。
段階２
５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１２０ｍｇ）をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶かし、次にＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌した。反応溶媒を減圧下に除去し、残留物を終夜にわたって高真空下に乾燥して、５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（１２５ｍｇ）を無色油状物として得て、それを精製せずに用いた。
参考例Ｚ
３−アミノ−Ｎ−フェニルベンズアミドの合成
Figure 2013519732
ＨＡＴＵ（２３０ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）およびアニリン（０．０６３ｍＬ、０．６９１ｍｍｏｌ）を３−アミノ安息香酸塩酸塩（１００ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２１７ｍＬ、１．２６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液に加えた。反応溶液を室温で３時間撹拌した。粗取得物を０．１％ＴＦＡ含有ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、勾配２０％から４５％を用いる逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の分画を回収し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を２ｇ ＳＣＸカラムに通し、２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨによって洗浄して、３−アミノ−Ｎ−フェニルベンズアミド（４２ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ、収率３４．４％）を明黄色固体として得た。
適切な原料を用い上記の参考例Ｚにおける一般的手順に従って、下記の化合物を製造した。
３−アミノ−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド
Ｎ−メチル−３−（メチルアミノ）ベンズアミド。
［実施例１］
３−（４−（４−（３，４−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−２−メチルベンズアミドの合成
Figure 2013519732
２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（５０．０ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１３３４μＬ、０．３３３ｍｍｏｌ）中溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１７４μＬ、１．０００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を氷水浴で冷却してから、３−アミノ−２−メチルベンズアミド（５０．１ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、その時点でＬＣ−ＭＳによって３−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−２−メチルベンズアミドへの変換が完了していることが示された。この黄色溶液に、１−（３，４−ジメチルフェニル）ピペラジン（６３．４ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を撹拌し、３時間かけて徐々に昇温して室温とした。水を加えて沈殿を生成し、それを濾過し、水で洗浄し、調整剤としてＴＦＡを用いる逆相液体クロマトグラフィーによってさらに精製した。生成物を含む分画を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、３−（４−（４−（３，４−ジメチル−フェニル）ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−２−メチルベンズアミド（７８ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ、収率５６．０％）を白色固体として得た。
［実施例２］
３−（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミドの合成
Figure 2013519732
３−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド（２００ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（３０３４μＬ、０．７５８ｍｍｏｌ）に溶かした。この溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１４５μＬ、０．８３４ｍｍｏｌ）およびピペリジン−４−オール（７７ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、その時点でＬＣＭＳによって主として生成物であることが示された。反応混合物を、ＭｅＯＨを用いてＳＣＸ−２カラムに通過させた。生成物を２．０Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離した。濃縮後、粗取得物を、溶離液として６０：４０ＣＨ２Ｃｌ２：（９０：１０：１ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）を用いて中圧シリカゲルクロマトグラフィーによってさらに精製して、３−（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド（２００ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ、８０％）を白色固体として得た。
［実施例３］
３−（４−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−２−メチルベンズアミドの合成
Figure 2013519732
６−ブロモ−２−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１６３ｍｇ、４９９μｍｏｌ）および３−アミノ−２−メチルベンズアミド（７５ｍｇ、４９９μｍｏｌ）を入れたバイアルに、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１７４μＬ、９９９μｍｏｌ）およびプロパン−２−オール（１６６５μＬ、４９９μｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、加熱して９５℃として終夜経過させた。生成物を、調整剤としてＴＦＡを用いる逆相液体クロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３（３５ｍＬ）で中和した。生成物をＤＣＭで抽出した（３０ｍＬで３回）。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して、乾燥後に３−（４−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−２−メチルベンズアミド（５５ｍｇ、２５％）を白色固体として得た。
［実施例４］
３−（４−（３−（４−クロロフェノキシ）プロピルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミドの合成
Figure 2013519732
段階１
２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（０．３００ｇ、２．０００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６６７０μＬ）中溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１０４８μＬ、６．０００ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を氷水浴で冷却してから、３−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド（３００ｍｇ、２．０００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、その時点でＬＣ−ＭＳによって所望のクロロ−トリアジン中間体に完全に変換されていることがわかった。この黄色溶液に、３−アミノプロパン−１−オール（１５０ｍｇ、２．０００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を撹拌し、１８時間かけて徐々に昇温させて室温とした。溶液から固体が析出していた。固体を濾過し、水および非常に少量のメタノールで洗浄して、３−（４−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド（５１６ｍｇ、１．７０７ｍｍｏｌ、８５％）を白色固体として得た。
段階２
３−（４−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド（０．１１２ｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）を入れたマイクロ波バイアルに、それぞれジクロロエタン（４ｍＬ）、トリフェニルホスフィン（０．１４６ｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）、ｐ−クロロフェノール（０．０９５ｇ、０．７４１ｍｍｏｌ）およびＤＥＡＤ（０．１２９ｇ、０．７４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１３０℃で３０分間にわたりマイクロ波照射した。反応混合物を減圧下に濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（９０：１０：１）／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、３−（４−（３−（４−クロロフェノキシ）プロピルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド（３０ｍｇ、２０％）を白色固体として得た。
［実施例５］
ビスＴＦＡ塩としての３−（４−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミドの合成
Figure 2013519732
８−（４−（３−（メチルカルバモイル）フェニルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに、それぞれＤＣＭ（５ｍＬ）およびＴＦＡ（４９４ｍＬ、６．４２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた固体を酢酸エチルで磨砕して、ビスＴＦＡ塩としての３−（４−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド（２３３ｍｇ、収率９９％）を白色固体として得た。
［実施例６］
３−（６−（３−（４−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミドの合成
Figure 2013519732
段階１
２−プロパノール（３．００ｍＬ）中の２−ブロモ−６−フルオロピリジン（１５０．０ｍｇ、０．８５２ｍｍｏｌ）に室温で、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．４４５ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）と次に３−（４−フルオロフェノキシ）アゼチジン塩酸塩（１７４ｍｇ、０．８５２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で３．５時間撹拌し、加熱して７０℃として２４時間経過させ、冷却して室温とし、濃縮した。ＭＰＬＣ（５ｇカートリッジ、１２ｇカラム、０％から６０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）を用いる粗生成物の精製によって、２−ブロモ−６−（３−（４−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）ピリジン（２１１．４ｍｇ）を得た。
段階２
使い捨て密封管に、２−ブロモ−６−（３−（４−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）ピリジン（１００．０ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）、３−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド（６９．７ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５９．９ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）次にＸ−Ｐｈｏｓ（２．９５ｍｇ、６．１９μｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１．４１７ｍｇ、１．５４７μｍｏｌ）を入れた。管にセプタムを取り付け、それにアルゴン導入管を５から１０分間取り付け、その際にｔ−ＢｕＯＨ（１．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を加熱して１００℃として７時間経過させ、冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＥｔＯＡｃを用いてセライト（登録商標）（珪藻土）で濾過した。濾液を濃縮し、ＭＰＬＣ（５ｇカートリッジ、１２ｇカラム、０％から７５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）を用いて精製して、３−（６−（３−（４−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド（１１２．８ｍｇ）を得た。
［実施例７］
３−（４−（３−（４−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミドの合成
Figure 2013519732
段階１
使い捨て密閉管に入った２−プロパノール（３．０ｍＬ）中の２−クロロ−４−フルオロピリジン（１６０．０ｍｇ、１．２１６ｍｍｏｌ）および３−（４−フルオロ−フェノキシ）−アゼチジン塩酸塩（２４８ｍｇ、１．２１６ｍｍｏｌ）に室温で、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．５３０ｍＬ、３．０４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を８４℃で１８時間加熱し、冷却して室温とし、濃縮し、ＭＰＬＣ（５ｇカートリッジ、１２ｇカラム、０％から６０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）を用いて精製して、２−クロロ−４−（３−（４−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）ピリジン（３０６．１ｍｇ）を得た。
段階２
使い捨て密閉管に入った２−プロパノール（３．００ｍＬ）中の２−クロロ−４−（３−（４−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）ピリジン（９０ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）および３−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド（７２．７ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）に室温で、トリフルオロ酢酸、（０．０７５ｍＬ、０．９６９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を８４℃で５日間、９２℃で２０日間加熱し、冷却して室温とし、濃縮し、ＭＰＬＣ（５ｇカートリッジ、１２ｇカラム、０％から１００％［９０／１０ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ］／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて精製して、３−（４−（３−（４−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド（７３．６ｍｇ）を得た。
［実施例８］
３−（４−（３−（４−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミドの合成
Figure 2013519732
段階１
２−プロパノール（７ｍＬ）中の２，４−ジクロロピリミジン（２００．０ｍｇ、１．３４２ｍｍｏｌ）に０℃で、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．７０２ｍＬ、４．０３ｍｍｏｌ）と次に３−（４−フルオロフェノキシ）アゼチジン塩酸塩（２７３ｍｇ、１．３４２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を０℃で１０分間、次に室温で４１時間撹拌し、濃縮した。ＭＰＬＣ（２５ｇカートリッジ、４０ｇカラム、０％から６０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）を用いて粗生成物の精製を行って、２−クロロ−４−（３−（４−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン（３１４．２ｍｇ）を得た。
段階２
使い捨て密閉管に入った２−プロパノール（２．５０ｍＬ）中の２−クロロ−４−（３−（４−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン（９０．０ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）および３−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド（５３．２ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（０．０７４ｍＬ、０．９６５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を８４℃で１８時間加熱し、冷却して室温とし、濃縮し、ＭｅＯＨ−ＤＣＭに取り、ＭｅＯＨを用いてＳＣＸ−２カラムで濾過した。生成物を２．０Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離した。生成物を含む分画を濃縮して、３−（４−（３−（４−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド（１２３．９ｍｇ）を得た。
適切な原料を用い上記の実施例８に記載の方法に従って、下記化合物を製造した。
３−（４−（３−（４−クロロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド。
［実施例９］
３−（５−シアノ−２−（３−（４−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミドの合成
Figure 2013519732
段階１
ＤＭＥ（８ｍＬ）中の３−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド（３５３ｍｇ、２．３５１ｍｍｏｌ）に０℃で、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．０２４ｍＬ、５．８８ｍｍｏｌ）次に２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボニトリル（４５０．０ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を３時間かけて昇温させて室温とし（氷が融けた）、濃縮し、ＭＰＬＣ（２５ｇカートリッジ、４０ｇカラム、０％から１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）を用いて精製した。２−および４−置換生成物の分離はできなかった。両方の生成物を含む分画を合わせ、濃縮して、３−（２−クロロ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミドおよび３−（４−クロロ−５−シアノピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミドの約３：１混合物（１７２．７ｍｇ）を得た。
段階２
使い捨て密閉管に入った３−（２−クロロ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミドおよび３−（４−クロロ−５−シアノピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド（１７２．７ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）および３−（４−フルオロフェノキシ）アゼチジン塩酸塩（１２８ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）の反応混合物に室温で、２−プロパノール（４ｍＬ）と次にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３１４ｍＬ、１．８０２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を加熱して８４℃として４．５時間経過させ、冷却して室温とし、濃縮し、シリカゲルに吸着させ、ＭＰＬＣ（２５ｇカートリッジ約２０％充填、４０ｇカラム、０％から８０％［９０／１０ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ］／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて精製して、３−（５−シアノ−４−（３−（４−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド（１９．３ｍｇ）および３−（５−シアノ−２−（３−（４−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド（１３．２ｍｇ）を得た。
［実施例１０］
３−（５−フルオロ−４−（３−（４−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミドの合成
Figure 2013519732
段階１
２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（１５０．０ｍｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（４．００ｍＬ）中溶液に室温で、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．４６９ｍＬ、２．７０ｍｍｏｌ）と次に３−（４−フルオロフェノキシ）アゼチジン塩酸塩（１８３ｍｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮した。ＭＰＬＣ（２５ｇカートリッジ、４０ｇカラム、０％から６０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）を用いる粗取得物の精製によって、２−クロロ−５−フルオロ−４−（３−（４−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン（２４０．６ｍｇ）を得た。
段階２
使い捨て密閉管に入った２−プロパノール（２．５０ｍＬ）中の２−クロロ−５−フルオロ−４−（３−（４−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン（９０．０ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）および３−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド（４９．９ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（０．０７０ｍＬ、０．９０７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を８４℃で３日間加熱し、冷却して室温とし、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中で１０分間撹拌し、分液漏斗に移した．有機層をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮して、３−（５−フルオロ−４−（３−（４−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミドを得た（１２４．８ｍｇ）。
［実施例１１］
３−（６−（３−（４−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミドの合成
Figure 2013519732
段階１
２−プロパノール（５．００ｍＬ）中の４，６−ジクロロピリミジン（５００．０ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）および３−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド（５０４ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）に室温で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８７７ｍＬ、５．０３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を８０℃で３日間加熱し、冷却して室温とし、濃縮し、ＭＰＬＣ（２５ｇカートリッジ、４０ｇカラム、０％から１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、次に３０％から１００％［９０：１０ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ］／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて精製した。生成物を含む分画を合わせ、濃縮して、３−（６−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミドを得た（８１５．２ｍｇ）。
段階２
使い捨て密閉管に入った３−（６−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド（９０．０ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）および３−（４−フルオロフェノキシ）アゼチジン塩酸塩（７３．３ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）に室温で、２−プロパノール（２ｍＬ）次にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７９ｍＬ、１．０２８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を加熱して８４℃として５１時間経過させ、冷却して室温とし、濃縮し、ＭＰＬＣ（５ｇカートリッジ、１２ｇカラム、０％から６５％［９０／１０ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ］／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて精製して、３−（６−（３−（４−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド（１３５．０ｍｇ）を得た。
［実施例１２］
３−（２−（３−（４−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミドの合成
Figure 2013519732
段階１
使い捨て密閉管に入った２−プロパノール（８３９０μＬ）中の２，４−ジクロロピリミジン（２５０．０ｍｇ、１．６７８ｍｍｏｌ）および３−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド（２５２ｍｇ、１．６７８ｍｍｏｌ）に室温で、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（５８５μＬ、３．３６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を６０℃で２２時間加熱し、次に７０℃として２３時間経過させ、次に８０℃で３日間経過させ、冷却して室温とし、濃縮し、ＭＰＬＣ（５ｇカートリッジ、１２ｇカラム、０％から６０％［９０／１０ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ］／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて精製して、３−（２−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド（３８９．０ｍｇ）を得た。
段階２
使い捨て密閉管に入った２−プロパノール（２．００ｍＬ）中の３−（２−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド（９０．０ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）および３−（４−フルオロフェノキシ）アゼチジン塩酸塩（７３．３ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）にＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１７９ｍＬ、１．０２８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を８４℃で４８時間加熱し、冷却して室温とし、濾過し、ＩＰＡで洗い、減圧下に濃縮して、３−（２−（３−（４−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミドを得た（１０２．３ｍｇ）。
適切な原料を用い上記の実施例１２に記載の方法に従って、下記化合物を製造した。
３−（２−（３−（４−クロロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；および
３−（２−（３−（（４−クロロフェノキシ）メチル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド。
［実施例ＡＡＡ］
３−（４−（３−（２，４−ジクロロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
Figure 2013519732
段階１
３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１８ｍＬ）中溶液にトリエチルアミン（１．２ｍＬ、８．６６ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１０分間撹拌後、トシルクロライド（１．２ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温でさらに１２時間撹拌した。混合物を水で反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２０ｍＬで２回）。有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、３−（トシルオキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７００ｇ、４０％）を固体として得た。実測質量（Ｍ＋１）：３２８。
段階２
３−（トシルオキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロフェノール（０．４９０ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（０．６３０ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を加熱して１２０℃として２時間経過させた。水で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２５ｍＬで２回）。有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、３−（２，４−ジクロロフェノキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｇ、６３％）が固体として得られた。
段階３
３−（２，４−ジクロロフェノキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（７ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、濾過し、クロロホルムと次にジエチルエーテルで洗浄して、３−（２、４−ジクロロフェノキシ）アゼチジン（０．８００ｇ、１００％）をＴＦＡ塩として得た。
段階４
３−（２，４−ジクロロフェノキシ）アゼチジン（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１４ｍＬ）中溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（１．０ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロピリミジン（０．６８６ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で７時間加熱した。混合物を減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで２回）および水（２０ｍＬで２回）で抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、２−クロロ−４−（３−（２，４−ジクロロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン（０．６００ｇ、４０％）を固体として得た。実測質量（Ｍ＋１）：３３０．０。
段階５
２−クロロ−４−（３−（２，４−ジクロロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン（０．２００ｇ、６０９ｍｍｏｌ）および４−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド（０．１０９ｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（５ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（３００ｍｇ、９．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１５分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）［Ｐｄ２（ｄｂａ）３］（０．０３０ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル［ＢＩＮＡＰ］（０．０２０ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、混合物に１２０℃で１時間マイクロ波照射を行った。次に、水で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２５ｍＬで２回）。有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、４−（４−（３−（２，４−ジクロロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド（０．０７７ｇ、２９％）を固体として得た。実測質量（Ｍ＋１）：４４３．９。
適切な原料を用い上記の実施例ＡＡＡに記載の方法に従って、下記化合物を製造した。
Figure 2013519732
Figure 2013519732
［実施例Ｑ］
３−（４−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
Figure 2013519732
段階１
３−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）アゼチジン（３．６ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６０ｍＬ、３ｍＬ／ｍｍｏｌ）中溶液にＴＥＡ（７．２ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（３．０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで２回）。有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、２−クロロ−４−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン（０．８００ｇ、２０％）を固体として得た。実測質量（Ｍ＋１）：３１５．０。
段階２
２−クロロ−４−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン（０．８００ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（８ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．７ｍＬ、３．８１ｍｍｏｌ）および３−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド（０．３８２ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で２４時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した（４０ｍＬで２回）。有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、３−（４−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド（０．５２７ｇ、５３％）を固体として得た。実測質量（Ｍ＋１）：４２８．９。
［実施例Ｒ］
３−（４−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−Ｎ−エチルベンズアミド
Figure 2013519732
段階１
３−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）アゼチジン（３．６ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（６０ｍＬ、３ｍＬ／ｍｍｏｌ）中溶液にＥｔ３Ｎ（７．２ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（３．０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで２回）。有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製によって、２−クロロ−４−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン（０．８００ｇ、２０％）を固体として得た。実測質量（Ｍ＋１）：３１５．０。
段階２
２−クロロ−４−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン（０．８００ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（８ｍＬ、３ｍＬ／ｍｍｏｌ）中溶液にＤＩＰＥＡ（０．７ｍＬ、３．８１ｍｍｏｌ）および３−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド（０．３８２ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した（４０ｍＬで２回）。有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、３−（４−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド（０．５２７ｇ、５３％）を固体として得た。実測質量（Ｍ＋１）：４２８．９。
［実施例Ｓ］
３−（４−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
Figure 2013519732
段階１
３−フルオロ−５−ニトロベンゾニトリル（１．０ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（８ｍＬ）中溶液に水（１ｍＬ）および濃硫酸（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を加熱して７０℃とし、２４時間撹拌した。次に、反応混合物を冷却して０℃とし、液体アンモニア溶液を加えた。固化した固体をセライト（登録商標）（珪藻土）で濾過し、水で洗浄して、３−フルオロ−５−ニトロベンズアミド（０．４００ｇ、３６％）をオフホワイト固体として得た。実測質量（Ｍ−１）：１８３．０２。
段階２
３−フルオロ−５−ニトロベンズアミド（１．０ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１７ｍＬ）中溶液に炭酸セシウム（２．６ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）および硫酸ジメチル（５４７ｍｇ，４．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した（４０ｍＬで２回）。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、３−フルオロ−Ｎ−メチル−５−ニトロベンズアミド（０．８００ｇ、８０％）を固体として得た。実測質量（Ｍ−１）：１９６．９。
段階３
３−フルオロ−Ｎ−メチル−５−ニトロベンズアミド（５００ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）のメタノール（７．５ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３０％）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）（珪藻土）で濾過し、メタノールで洗浄し、減圧下に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、３−アミノ−５−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（０．３００ｇ、７５％）を固体として得た。
段階４
２−クロロ−４−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン（０．８００ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）［実施例ＡＡＡで２−クロロ−４−（３−（２，４−ジクロロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジンについて記載の方法に従って製造］のイソプロパノール（８ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．７ｍＬ、３．８１ｍｍｏｌ）および３−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド（３８２ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した（４０ｍＬで２回）。有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、３−（４−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド（０．５３７ｇ、５３％）を固体として得た。実測質量（Ｍ＋１）：４２８．９。
［実施例Ｔ］
３−（４−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
Figure 2013519732
段階１
２、４−ジクロロピリジン（０．５００ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）および４−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド（０．５１０ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（１ｍＬ）中溶液に炭酸セシウム（１．６ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１５分間脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１５４ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（１０５ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２０℃で１時間マイクロ波照射した。水で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで２回）。有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、３−（（４−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド（０．３００ｇ、３８％）を固体として得た。実測質量（Ｍ＋１）：２６２．１。
段階２
３−（（４−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド（０．３００ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（４ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．７１ｍｍｏｌ）および３−（２−フルオロ−４−クロロフェノキシ）アゼチジン（０．２３０ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）［実施例ＡＡＡに記載の方法に従って製造］を加え、反応混合物を８０℃で７時間加熱した。混合物を減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで２回）。有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、３−（（４−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド（０．１０ｇ、３％）を固体として得た。実測質量（Ｍ＋１）：４２７．１。
［実施例Ｕ］
３−（４−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
Figure 2013519732
段階１
２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１７ｍＬ）中溶液に、ＭｅＭｇＣｌ（１．８ｍＬ）を滴下し、反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで２回）。有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、２，４−ジクロロ−６−メチル−１，３，５−トリアジン（０．８００ｇ、９０％）を固体として得た。粗取得物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
段階２
２，４−ジクロロ−６−メチル−１，３，５−トリアジン（０．８００ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１５ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（１．３ｍＬ）および３−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）アゼチジン（０．６００ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した（４０ｍＬで２回）。有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、２−クロロ−４−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン（１．０ｇ）を固体として得た。実測質量（Ｍ＋１）：３２９。粗取得物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
段階３
２−クロロ−４−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン（１．０ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．８ｍＬ）および３−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド（０．４６０ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬで２回）および水（４０ｍＬで２回）で抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、３−（（４−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）−６−メチル−１、３、５−トリアジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド（０．０５７ｇ、６％）を固体として得た。実測質量（Ｍ＋１）：４４３．１。
［実施例Ｖ］
３−（（２−（３−（４−フルオロフェノキシ）−１−アゼチジニル）−４−ピリジニル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
Figure 2013519732
段階１
３−（４−フルオロフェノキシ）アゼチジン（５５７ｍｇ，３．３７ｍｍｏｌ）［実施例ＡＡＡに記載の方法に従って製造］のイソプロパノール（１０ｍＬ、３ｍＬ／ｍｍｏｌ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ，８．４２ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロピリジン（５００ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で７時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで２回）。有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、２−クロロ−６−（３−（４−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）ピリジン（５００ｍｇ、５５％）を固体として得た。実測質量（Ｍ＋１）：２７９．１。
段階２
２−クロロ−６−（３−（４−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）ピリジン（５００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）および４−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド（２７０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（５ｍＬ、３ｍＬ／ｍｍｏｌ）中溶液に炭酸セシウム（８７３ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１５分間脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８１ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（５５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を加え、反応液をマイクロ波にて１２０℃で加熱した。水で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで２回）。有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−（６−（３−（４−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド（６１ｍｇ、１３％）を固体として得た。実測質量（Ｍ＋１）：３９３．１。
適切な原料を用い上記の実施例Ｖに記載の方法に従って、下記化合物を製造した。
Figure 2013519732
［実施例ＡＣ］
Ｎ−メチル−３−（（２−（（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）プロピル）アミノ）−４−ピリミジニル）アミノ）ベンズアミド
Figure 2013519732
段階１
３−アミノプロパン−１−オール（１．０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）およびイソベンゾフラン−１，３−ジオン（２．０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ、３ｍＬ／ｍｍｏｌ）中溶液にＥｔ３Ｎ（２ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２４時間加熱還流した。水で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（４０ｍＬで２回）。有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、２−（３−ヒドロキシプロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（１．８ｇ、８７％）を得た。実測質量（Ｍ＋１）：２０６．１。この取得物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
段階２
２−（３−ヒドロキシプロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（１．８ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ、３ｍＬ／ｍｍｏｌ）中溶液にＥｔ３Ｎ（２ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１０分間撹拌後、トシルクロライド（２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１２時間撹拌した。水で反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（５０ｍＬで２回）。有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、４−メチルベンゼンスルホン酸３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロピル（３ｍｇ、９６％）を得た。実測質量（Ｍ＋１）：３６０．１。
段階３
４−メチルベンゼンスルホン酸３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロピル（３ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ、３ｍＬ／ｍｍｏｌ）中溶液に、炭酸カリウム（１．８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）および４−トリフルオロメトキシフェノール（１．５ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１２０℃で２時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した（６０ｍＬで２回）。有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、２−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（１ｇ、３３％）を固体として得た。実測質量（Ｍ＋１）：３６６．０。
段階４
２（３−（４−トリフルオロメトキシ）フェノキシ）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（７００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６ｍＬ、３ｍＬ／ｍｍｏｌ）中溶液に、ヒドラジン水和物（１４４ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を３時間加熱還流した。反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮して、３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）プロパン−１−アミン（４５０ｍｇ、９９％）を固体として得た。実測質量（Ｍ＋１）：２３６。この取得物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
段階５
３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）プロパン−１−アミン（４５０ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（８ｍＬ、３ｍＬ／ｍｍｏｌ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロピリミジン（３４０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで２回）および水（３０ｍＬで２回）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製によって、２−クロロ−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）プロピル）ピリミジン−４−アミン（４００ｍｇ、６０％）を固体として得た。実測質量（Ｍ＋１）：３４８．１。
段階６
２−クロロ−Ｎ−（３−（４−トリフルオロメトキシ）フェノキシ）プロピル）ピリミジン−４−アミン（４００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）および４−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド（１７２ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（４ｍＬ、３ｍＬ／ｍｍｏｌ）中溶液に、炭酸セシウム（５６２ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５分間脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５２ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（３５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を加え、反応液をマイクロ波にて１００℃で０．５時間加熱した。水で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２５ｍＬで２回）。有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、Ｎ−メチル−３−（４−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）プロピルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド（２６０ｍｇ、１３％）を固体として得た。
［実施例ＡＤ］
Ｎ，２−ジメチル−３−（（４−（４−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−１−ピペリジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド
Figure 2013519732
段階１
４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ、３ｍＬ／ｍｍｏｌ）中溶液に、水素化ナトリウム（１４３ｍｇ、５．９５ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で０．５時間撹拌した後、１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（１．９ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で２４時間撹拌した。水で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで２回）。有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８ｇ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。実測質量（Ｍ＋１）：３７６。
段階２
４−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ、３ｍＬ／ｍｍｏｌ）中溶液にＴＦＡ（１０ｍＬ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、クロロホルムに取り、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、４−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルオキシ）ピペリジン（１．２ｇ、９６％）をＴＦＡ塩として得た。実測質量（Ｍ＋１）：２７６。
段階３
４−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルオキシ）ピペリジン（２．２ｇ、８．００ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（２５ｍＬ、３ｍＬ／ｍｍｏｌ）中溶液にＤＩＰＥＡ（３．６ｍＬ、０．０２ｍｏｌ）および２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（１．２ｇ、８．００ｍｍｏｌ）を加え、反応液を８０℃で２時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した（４０ｍＬで２回）。有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、２−クロロ−４−（４−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン（８００ｍｇ、５７％）を固体として得た。実測質量（Ｍ＋１）：３８９．０。
段階４
２−クロロ−４−（４−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン（５００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（４ｍＬ、３ｍＬ／ｍｍｏｌ）中溶液にＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）および３−アミノ−Ｎ，２−ジメチルベンズアミド（２１１ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を８０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで２回）。有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、Ｎ，２−ジメチル−３−（（４−（４−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド（１００ｍｇ、１６％）を固体として得た。実測質量（Ｍ＋１）：５１７．１。
［実施例ＡＥ］
３−（（４−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−アゼチジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−メチルベンズアミド
Figure 2013519732
２−クロロ−４−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン（６００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ、３ｍＬ／ｍｍｏｌ）中溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３２０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を加え、３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（２８８ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を８０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで２回）。有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製によって、３−（（４−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−メチルベンズアミド（５００ｍｇ、６２％）を固体として得た。実測質量（Ｍ＋１）：４２８．９。
［実施例ＡＦ］
３−（（３−（３−（４−フルオロフェノキシ）−１−アゼチジニル）フェニル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
Figure 2013519732
段階１
１，３−ジブロモベンゼン（５００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）および３−（４−フルオロフェノキシ）アゼチジン（３５７ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）のトルエン（７ｍＬ、３ｍｍｏｌ）中溶液に、炭酸セシウム（６００ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）を加え、１５分間脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９７ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（６６ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波にて１００℃で３０分間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで２回）。有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、１−（３−ブロモフェニル）−３−（４−フルオロフェノキシ）アゼチジン（２００ｍｇ、３０％）を固体として得た。実測質量（Ｍ＋１）：３２２．１。
段階２
１−（３−ブロモフェニル）−３−（４−フルオロフェノキシ）アゼチジン（４００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）および３−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド（１８７ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ、３ｍｍｏｌ）中溶液に炭酸セシウム（１８０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を加え、１５分間脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５６ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（３８ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波にて１００℃で３０分間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで２回）および水（３０ｍＬで２回）で抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−（（３−（３−（４−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド（１１３ｍｇ、２３％）を固体として得た。実測質量（Ｍ＋１）：３９３．１。
適切な原料を用い上記の実施例ＡＦに記載の方法に従って、下記の化合物を製造した。
［実施例ＡＧ］
３−（（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−アゼチジニル）フェニル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド。
［実施例ＡＨ］
３−（（５−フルオロ−２−（３−（４−フルオロフェノキシ）−１−アゼチジニル）−４−ピリミジニル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
Figure 2013519732
段階１
２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（１ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１８ｍＬ、３ｍＬ／ｍｍｏｌ）中溶液にＤＩＰＥＡ（１．６ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）および３−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド（９００ｍｇ、５．９８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で７時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬで２回）および水（４０ｍＬで２回）で抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製によって、３−（（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド（８００ｍｇ、５０％）を固体として得た。実測質量（Ｍ＋１）：２８１．１。
段階２
３−（（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド（５００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）および３−（４−フルオロフェノキシ）アゼチジン（２９８ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（６ｍＬ、３ｍＬ／ｍｍｏｌ）中溶液に、炭酸セシウム（５８０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１５分間脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（５５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を加え、反応液をマイクロ波にて１００℃で加熱した。水で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２５ｍＬで２回）。有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−（（５−フルオロ−２−（３−（４−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド（９７ｍｇ、１５％）を固体として得た。実測質量（Ｍ＋１）：４１２．１。
適切な原料を用い上記の実施例ＡＨに記載の方法に従って、下記化合物を製造した。
［実施例ＡＩ］
Ｎ−メチル−３−（（４−（６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）−２−ピリミジニル）アミノ）ベンズアミド。
［実施例ＡＪ］
３−（（２−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−アゼチジニル）−４−ピリミジニル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド。
［実施例ＡＫ］
３−（（２−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−アゼチジニル）−５−フルオロ−４−ピリミジニル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド。
生物試験例
細胞に基づくアッセイ
内因性ナトリウムチャンネルを持たない２９３細胞で安定に発現されるヒトＮａｖ１．７（ｈＮａｖ１．７）で化合物の試験を行った。２種類の形態の全細胞パッチクランプアッセイを用いた。その両方で、脱分極電圧パルスによってＮａｖ１．７を通るピーク電流を誘発し、いくつかの異なる薬剤濃度への曝露に応答する時間の関数として電流をモニタリングした。自動化電気生理試験では、ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ７０００Ａシステムを用いる。同時に１６個までの細胞を並列で電圧固定し、各細胞について失活の定常電位依存性を実験的に調べた。各細胞について、部分失活を２０％に設定し、試験化合物の濃度上昇に応じて、時間の関数としてのＮａｖ１．７を通るピーク電流を測定した。手動電気生理試験とは、従来の全細胞パッチクランピングを指す（Ｈａｍｉｌｌ ｅｔ ａｌ．， １９８１）。全細胞クランプの形成後、パッチピペットを用いてシャーレ底から細胞を持ち上げ、それぞれ内径約２５０ミクロンを有し、個々の化合物濃度が各管から流れている１列のガラス製微小灌流管の真正面に置いた。完全に休止状態で（保持電圧を−１４０ｍＶに設定）および保持電圧が約２０％失活を生じるように設定された同じ細胞上のＮａｖ１．７で、薬剤濃度上昇に応答した時間の関数としての電流を測定した。化合物を事前に決めた期間にわたって、しかし安定なレベルの遮断を達成する上で必要な期間で付与した。両方の形態の電気生理試験について、オフライン分析を用いて、チャンネル電流の低下についての補正を行い、薬剤濃度の関数としての阻害パーセントを求めた。ヒルの式に適合させることで、ＩＣ５０を求めた。
このアッセイにおける代表的な数の式（Ｉ）の化合物の平均ＩＣ５０値を、上記の表１および下記の表２に示してある。
Figure 2013519732
Figure 2013519732
Figure 2013519732
Figure 2013519732
Figure 2013519732
Figure 2013519732
Figure 2013519732
Figure 2013519732
Figure 2013519732
イン・ビボアッセイ
持続性疼痛のラットホルマリンモデル
試験当日、試験開始時体重２６０から３００ｇの動物（試験未使用、雄スプレーグドーリーラット）を、Ｈａｒｌａｎ（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）から得ることができる。全ての動物を、０６００に点灯する１２／１２時間明／暗サイクル下で飼育することができる。齧歯類は、トウモロコシ穂軸床敷きを置いた孔なし底ケージにケージ当たり２匹飼育することができ、飼料および飲料水を自由に摂取させることができる。動物は、試験開始前の少なくとも５日間にわたって飼育環境に馴致させるべきであり、投与の少なくとも３０分前に試験室に入れるべきである。動物を所望の前処置時点（代表的には試験開始の２時間前）で経口強制投与または腹腔内注射によって適切な試験化合物で前処置してから、それら動物のホームケージに戻す。投与後および試験開始の少なくとも３０分前に、動物を個々の試験チャンバに馴致させることができる。試験の時点では、各動物をタオルでやさしく覆い、左後足を露出させることができる。リン酸緩衝生理食塩水中のホルマリン希釈溶液（２．５％）を、３０ｇ針を用いて５０μＬまでの容量で左後足の背側表面に皮下注射することができる。注射直後に、ロックタイト接着剤１滴を用いて、小さい金属帯片を左後足の底面に固定することができる。動物を試験チャンバに入れることができ、ホルマリン注射から１０から４０分間にわたり、たじろぎ動作数を記録することができる。たじろぎ動作とは、移動に関連しない注射をうけた後足の急速かつ自発的な動きと定義される。たじろぎ動作は、カリフォルニア大学サンジエゴ校麻酔学科が作った自動侵害受容分析装置を用いて定量化することができる。個々のデータは、下記等式：
（−（個々のスコア−媒体平均スコア）／媒体平均スコア））×１００＝％ＭＰＥ
を用いて計算される最大可能効果％（％ＭＰＥ）として表すことができる。
有意な主作用について媒体群と比較したボンフェローニを用いる事後解析による分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって、統計解析を行うことができる。データは、各群について平均％ＭＰＥ±標準誤差として表すことができる。
ラットオープン・フィールドアッセイ
試験当日、試験開始時体重２６０から３００ｇの動物（試験未使用、雄スプレーグドーリーラット）を、Ｈａｒｌａｎ（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）から得ることができる。全ての動物を、０６００に点灯する１２／１２時間明／暗サイクル下で飼育することができる。齧歯類は、トウモロコシ穂軸床敷きを置いた孔なし底ケージにケージ当たり２匹飼育することができ、飼料および飲料水を自由に摂取させることができる。動物は、試験開始前の少なくとも５日間にわたって飼育環境に馴致させるべきであり、投与の少なくとも３０分前に試験室に入れるべきである。試験室とは別の部屋で、動物を所望の前処置時点（代表的には試験開始の２時間前）で経口強制投与または腹腔内注射によって適切な試験化合物で前処置してから、それら動物のホームケージに戻す。投与後および試験開始の少なくとも３０分前に、前処置が経過するまでホームケージに戻すことができる。試験の時点では、動物を、そのホームケージにおけるオープンフィールド試験室に移動させることができる。各動物を別の試験チャンバに入れることができ、動作追跡システムを開始する。試験室における飼育室照明は切っておくべきであり、動物が３０分間にわたって新たなオープンフィールドを探索できるようにすることができる。サンジエゴインスツルーメンツ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ Ｉｎｓｔｒｕｄｍｅｎｔｓ， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ）製造の自動化動作追跡装置を用いて、動物の動きを検出するための赤外線写真光を用いて動物の探索を捉えることができる。これらの行動には、基本的運動および垂直の立ち上がりなどがあり、それを本アッセイにおける主要エンドポイントとして用いることができる。試験終了後、飼育室照明をオンとすることができ、動物を試験装置から出さなければならない。データは、下記等式：
（１−（試験平均／媒体平均））×１００＝変化％
を用いて媒体対照からの変化パーセントとして表すことができる。
有意な主作用を追跡するためのダネットを用いる事後解析による分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって統計解析を行うことができる。
ＣＦＡ−熱アッセイ
試験開始時体重２６０から３００ｇの動物（試験未使用、雄スプレーグドーリーラット）を、Ｈａｒｌａｎ（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）から得ることができる。全ての動物を、０６００に点灯する１２／１２時間明／暗サイクル下で飼育することができる。齧歯類は、トウモロコシ穂軸床敷きを置いた孔なし底ケージにケージ当たり２匹飼育し、飼料および飲料水を自由に摂取させることができる。動物は、試験開始前の少なくとも５日間にわたって飼育環境に馴致させることができ、投与の少なくとも３０分前に試験室に入れることができる。完全フロインドアジュバント（ＣＦＡ）−熱アッセイは、馴致日、ベースライン日および試験日からなる３連続日試験計画を用いることができる。第１日に、動物を試験室に入れ、ラベルを付け、試験装置上の個々の試験ボックスに入れることができる。動物には、実際に試験を行わずに少なくとも１時間にわたり、その環境を探索できるようにすることができる。馴致後、動物をホームケージに戻し、飼育環境に戻すことができる。第２日に、動物を試験室に戻し、試験装置上に置いて、沈静させることができる（代表的には３０から４５分）。基底線熱閾値を、次の手順を用いて得なければならない。すなわち、沈静したら、Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ足底装置を動物の左後足の下に置き；開始ボタンを押し、定常上昇する熱源およびタイマーをオンにし；動物がその熱閾値に達した時にその後足を引き込むので、タイマーおよび熱刺激を停止する。この足引き込みまでの待ち時間を各動物について３回記録することができ、試験間の間隔は少なくとも５分とし、平均スコアを動物の基底線閾値として用いることができる。試験後、動物の左後足に、２５μｇ／５０μＬの完全フロインドアジュバントを足底注射で投与することができる。その後、動物をホームケージに戻し、飼育環境に戻すことができる。試験日には、動物を再度熱試験装置上に置き、上記で説明した手順によってＣＦＡ後基底線を得ることができる。動物を所望の前処置時点（代表的には試験開始の２時間前）で経口強制投与または腹腔内注射によって適切な試験化合物で前処置してから、それら動物のホームケージに戻すことができる。試験の３０分前に、動物を再度装置上に乗せることができる。前処置時間が経過したら、上記の手順によって動物の試験を再度行うことができる。データは、下記の式：
（（薬剤後平均−薬剤前平均）／（基底線平均−薬剤前平均））×１００＝％ＭＰＥ
を用いて最大可能効果パーセントとして表すことができる。
有意な主作用について媒体群と比較したボンフェローニを用いる事後解析による分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって、統計解析を行うことができる。データは、各群について平均％ＭＰＥ±標準誤差として表すことができる。
脊髄神経結紮（Ｃｈｕｎｇ）
初回試験開始時体重１５０から２００ｇの動物（試験未使用、雄スプレーグドーリーラット）を、Ｈａｒｌａｎ（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）から得ることができる。全ての動物を、０６００に点灯する１２／１２時間明／暗サイクル下で飼育することができる。齧歯類は、トウモロコシ穂軸床敷きを置いた孔なし底ケージにケージ当たり２匹飼育し、飼料および飲料水を自由に摂取させることができる。動物は、試験開始前の少なくとも５日間にわたって飼育環境に馴致させることができる。次に、Ｋｉｍ ａｎｄ Ｃｈｕｎｇ（１９９２）が報告している方法に基づいて、手術を行うことができる。すなわち、イソフルラン麻酔下に置き、無菌手術野に置くことができる。腰椎の領域を切除し、Ｌ４からＬ５の脊髄神経を露出させる。Ｌ５脊髄神経を確認し、５−０絹縫合糸で強く結紮する。筋肉を吸収性縫合糸によって閉じ、皮膚を創傷クリップで閉じることができる。７から１４日にわたり動物を飼育環境に戻し、１日１回モニタリングすることができる。試験日に、動物を試験日に戻し、個々の試験チャンバにおけるワイヤメッシュ床上に置くことができる。動物を、沈静するまでチャンバに馴致させることができる。次に、Ｃｈａｐｌａｎら（１９９４）が記載している方法に従って、較正曲げ力による一連のセメスワインスタインモノフィラメント（フォンフライヘア）を当てて、痛覚過敏基底線を求める。すなわち、基底線値に到達するまで、力を強くしながら（前の回の刺激に対して反応がなかった場合）または力を弱くしながら（前の回の刺激に対して反応があった場合）、フィラメントを当てる。動物を所望の前処置時点（代表的には試験開始の２時間前）で経口強制投与または腹腔内注射によって適切な試験化合物で前処置してから、それらのホームケージに戻す。試験の３０分前に、再度動物を装置上に乗せる。前処置時間が経過した後、上記の手順を繰り返して、薬剤効力を求める。データは、侵害受容行動を誘発する平均グラム重量として表すことができる。有意な主作用について媒体群と比較したボンフェローニを用いる事後解析による分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって、統計解析を行うことができる。
製剤例
以下は、式（Ｉ）の化合物を含む代表的な医薬製剤である。
錠剤製剤
以下の成分を十分に混和し、圧縮して１個の分割錠とすることができる。
Figure 2013519732
カプセル製剤
以下の成分を十分に混和し、硬外皮ゼラチンカプセルに入れることができる。
Figure 2013519732
以上、前記の発明について、明瞭化および理解を目的として、図解および実施例によって若干詳細に説明した。添付の特許請求の範囲内で変更および改変を行うことが可能であることは、当業者には明らかであろう。従って理解しておくべき点として、上記の説明は例示的なものであって、本発明を制限するものではない。従って、本発明の範囲は、上記の説明を参照して決定されるものではなく、特許請求の範囲が権限を与えられる全範囲の均等物とともに、添付の特許請求の範囲を参照して決定されるべきものである。
本願で引用された全ての特許、特許出願および刊行物は、各個々の特許、特許出願または刊行物があたかも個々に示されているものと同程度に、全体が参照により本明細書に組み込まれるものとする。

Claims (20)

  1. 下記式（Ｉ）の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
    Figure 2013519732
     ［式中、
    Ｘは−ＮＨ−、−ＮＭｅ−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
    Ｓ、ＴおよびＵは独立に−ＣＲ３−または−Ｎ−であり；
    Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり；
    Ｒ１は、水素、アルキル、ハロアルキル、置換されたアルキル、アシルオキシアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキにおける環は独立にアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシルまたはハロアルコキシから選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；
    Ｒ１ａは水素またはアルキルであり；
    Ｒ２は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、アミノ、モノ置換もしくはジ置換されたアミノ、スルホニルまたはアルコキシアルキルであり；
    各Ｒ３は独立に、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、シアノまたはハロアルキルでありり；
    Ｒ４は、水素、アルキル、置換されたアルキル、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＭｅ２、シクロアルキルまたはジアルキルアミノであり；
    Ｒ５は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
    Ｒ６は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、複素環、複素環アルキル、シクロアルキルまたはアラルキルであり、アラルキルにおけるアルキル鎖中の１個もしくは２個の炭素原子が、−Ｎ−、−Ｏ−または−ＣＯ−によって置き換わっていても良く、ただし−Ｎ−、−Ｏ−または−ＣＯ−は隣接する原子上にはなく；または
    Ｒ５およびＲ６がそれらが結合している窒素原子とともに、下記式を有する環Ｂ：
    Figure 2013519732
     を形成しており；
    環Ｂはヘテロアリール、複素環、架橋複素環またはスピロ複素環であり、
    Ｒ５、Ｒ６および環Ｂにおける各上記環はＲａ、ＲｂまたはＲｃで置換されており、Ｒａは水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノ置換されたアミノ、ジ置換されたアミノ、スルホニル、チオ、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルまたはアシルアミノであり、ＲｂおよびＲｃは、独立に水素、アルキル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、モノ置換されたアミノ、ジ置換されたアミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシルアミノ、スルホニルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アラルキル、ヘテロアラルキル、複素環アルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシアルキル、アラルキルオキシ、アラルキルオキシアルキル、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルオキシ、複素環アルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシまたはシクロアルキルアルキルオキシアルキルから選択され、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃにおける芳香族または脂環式環は、Ｒｄ、ＲｅまたはＲｆ（独立にアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノアルキル、アルキルチオ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノ置換されたアミノ、ジ置換されたアミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシルアミノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、複素環、複素環アルキル、アラルキル、アラルキルオキシまたはヘテロアラルキルから選択される）で置換されていても良く、Ｒｄ、ＲｅまたはＲｆにおける芳香族または脂環式環は独立にアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、ヒドロキシル、アルコキシ、アセチルアミノ、アルキルスルホニルまたはシアノから選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；ただしＵ、ＳおよびＴがそれぞれ−Ｎ−である場合、Ａはフェニルであり、Ｒ３は水素であり；さらに、当該化合物は３−（（４−（（３Ｓ）−３−ベンジル−１−ピペリジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；３−（（４−（（３Ｒ）−３−ベンジル−１−ピペリジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；およびＮ−メチル−３−（（４−（４−（４−モルホリニルカルボニル）−１−ピペリジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド以外である。］
  2. Ｓ、ＴおよびＵが独立に−ＣＨ−または−Ｎ−であり；ただし、Ｓ、ＴおよびＵのうちの少なくとも一つが−Ｎ−である請求項１に記載の化合物。
  3. Ｘが−ＮＨ−である請求項１に記載の化合物。
  4. Ｓ、ＴおよびＵが−Ｎ−である請求項１に記載の化合物。
  5. ＳおよびＴが−Ｎ−であり、Ｕが−ＣＨ−である請求項１に記載の化合物。
  6. ＴおよびＵが−Ｎ−であり、Ｓが−ＣＨ−である請求項１に記載の化合物。
  7. Ｔが−Ｎ−であり、ＳおよびＵが−ＣＨ−である請求項１に記載の化合物。
  8. Ｒ１がアルキルである請求項１から７のうちのいずれか１項に記載の化合物。
  9. Ｒ１がハロアルキルである請求項１から７のうちのいずれか１項に記載の化合物。
  10. Ｒ１がシクロアルキルである請求項１から７のうちのいずれか１項に記載の化合物。
  11. Ｒ１がアルコキシで置換されたアルキルである請求項１から７のうちのいずれか１項に記載の化合物。
  12. Ａがフェニルであり、Ｒ４が水素またはハロであり、Ｒ２が水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルまたはジアルキルアミノである請求項１から１１のうちのいずれか１項に記載の化合物。
  13. Ａがフェニルであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ２がアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシまたはヒドロキシルであり、Ｒ２基がＲ１Ｒ１ａＮＣＯ−に対してオルトであり、Ｘ基に対してパラであり、Ｒ１Ｒ１ａＮＣＯ−基がＸ基に対してメタである請求項１から１１のうちのいずれか１項に記載の化合物。
  14. −ＮＲ５Ｒ６が
    Figure 2013519732
     であり、環Ｂがピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イルまたは３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニルであり、各環が４位でＲｂによって置換されており、Ｒｂがフェニルまたはヘテロアリールであり、各環がＲｄまたはＲｅで置換されていても良い請求項１から１３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
  15. −ＮＲ５Ｒ６が
    Figure 2013519732
     であり、環Ｂがアゼチジニルもしくはピペリジン−１−イルであり、またはアゼチジン−１−イルがその環の３位で置換されており、ピペリジン−１−イルがピペリジン−１−イル環の４位で置換されており、その置換がＲｂによるものであり、ＲｂがＲｄ、ＲｅまたはＲｆで置換されていても良いアリールオキシ、アラルキルオキシまたはアリールオキシアルキルである請求項１から１３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
  16. Ｒ１ａおよびＲ３が水素である請求項１から１５のうちのいずれか１項に記載の化合物。
  17. 前記化合物が
    ３−（（４−（３−（４−クロロフェノキシ）−１−アゼチジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
    ２−フルオロ−Ｎ−メチル−５−（（４−（４−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−ピペリジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド；
    ５−（（４−（３−（４−クロロフェノキシ）−１−アゼチジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
    Ｎ−メチル−３−（（４−（３−（（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）−１−アゼチジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド；
    ２−フルオロ−Ｎ−メチル−５−（（４−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１−アゼチジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド；
    ３−（（２−（３−（４−クロロフェノキシ）−１−アゼチジニル）−４−ピリミジニル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ３−（（４−（３−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）−１−アゼチジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−メチル−５−（（４−（６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド；
    ３−（（４−（３−（４−フルオロフェノキシ）−１−アゼチジニル）−２−ピリミジニル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ３−（（４−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−１−アゼチジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
    Ｎ−メチル−３−（（４−（（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）プロピル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−アミノ）ベンズアミド；
    ５−（（４−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−アゼチジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ３−（（４−（３−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−アゼチジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ３−（（４−（３−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−１−アゼチジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ３−（（４−（３−（３−エチルフェノキシ）−１−アゼチジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ３−（（４−（３−（２，５−ジクロロフェノキシ）−１−アゼチジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
    ３−（（４−（３−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−１−アゼチジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ３−（（４−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−アゼチジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ３−（（４−（３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルオキシ）−１−アゼチジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
    Ｎ−メチル−３−（（４−（４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−ピペラジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−アミノ）ベンズアミド；
    Ｎ−メチル−３−（（４−（４−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−ピペリジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−アミノ）ベンズアミド；
    ３−（（４−（３−（３−クロロフェノキシ）−１−アゼチジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
    Ｎ−メチル−３−（（４−（４−（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）−１−ピペリジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−アミノ）ベンズアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−メチル−５−（（４−（４−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−ピペリジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−アミノ）ベンズアミド；
    ３−（（４−（３−（４−クロロフェノキシ）−１−アゼチジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）ベンズアミド；
    ３−（（４−（３−（２−クロロフェノキシ）−１−アゼチジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
    ３−（（４−（３−（４−クロロフェノキシ）−１−アゼチジニル）−２−ピリミジニル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ３−（（４−（３−（２−クロロ−４−メチルフェノキシ）−１−アゼチジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
    Ｎ−メチル−３−（（４−（３−フェノキシ−１−アゼチジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド；
    Ｎ−メチル−３−（（４−（４−（４−メチルフェニル）−１−ピペラジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−ベンズアミド；
    Ｎ−メチル−３−（（４−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１−アゼチジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−アミノ）ベンズアミド；
    ３−（（４−（４−（（４−クロロフェニル）カルボニル）−１−ピペリジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ３−（（４−（３−（４−クロロフェノキシ）−１−アゼチジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−５−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ３−（（４−（３−（４−フルオロフェノキシ）−１−アゼチジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）ベンズアミド；
    ３−（（４−（３−（（４−クロロフェノキシ）メチル）−１−アゼチジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
    Ｎ−メチル−３−（（４−（６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド；
    Ｎ−メチル−３−（（４−（３−（４−（１−メチルエチル）フェノキシ）−１−アゼチジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド；
    Ｎ−メチル−３−（（４−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−ピペラジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド；
    ３−（（４−（４−（３−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチル−ベンズアミド；または
    Ｎ−メチル−３−（（４−（４−フェノキシ−１−ピペリジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド
    である請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
  18. 前記化合物が、
    ３−（４−（３−（２，４−ジクロロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ３−（４−（３−（３，４−ジクロロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
    Ｎ−メチル−３−（（４−（３−（４−メチルフェノキシ）−１−アゼチジニル）−２−ピリミジニル）アミノ）ベンズアミド；
    Ｎ−メチル−３−（（４−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１−アゼチジニル）−２−ピリミジニル）アミノ）ベンズアミド；
    ３−（（４−（３−（４−メトキシフェノキシ）−１−アゼチジニル）−２−ピリミジニル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ３−（（４−（３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−１−アゼチジニル）−２−ピリミジニル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ３−（（４−（３−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−アゼチジニル）−２−ピリミジニル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ３−（（４−（３−（４−フルオロ−３−メチルフェノキシ）−１−アゼチジニル）−２−ピリミジニル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ３−（（４−（３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−アゼチジニル）−２−ピリミジニル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ３−（（４−（３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−アゼチジニル）−２−ピリミジニル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ３−（（４−（３−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−１−アゼチジニル）−２−ピリミジニル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ３−（（４−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−１−アゼチジニル）−２−ピリミジニル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ３−（（４−（３−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）−１−アゼチジニル）−２−ピリミジニル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ３−（（４−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−アゼチジニル）−２−ピリミジニル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ３−（（４−（３−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−１−アゼチジニル）−２−ピリミジニル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ３−（（４−（３−（（４−クロロフェノキシ）メチル）−１−アゼチジニル）−２−ピリミジニル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
    Ｎ−メチル−３−（（４−（３−（（４−メチルフェノキシ）メチル）−１−アゼチジニル）−２−ピリミジニル）アミノ）ベンズアミド；
    ３−（４−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ３−（４−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−Ｎ−エチルベンズアミド；
    ３−（４−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ３−（４−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ３−（（２−（３−（４−フルオロフェノキシ）−１−アゼチジニル）−４−ピリジニル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ３−（（６−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−アゼチジニル）−２−ピリジニル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ５−（（６−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−アゼチジニル）−２−ピリジニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ２−クロロ−５−（（６−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−アゼチジニル）−２−ピリジニル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ３−（（６−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−アゼチジニル）−４−ピリミジニル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ３−（（２−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−アゼチジニル）−４−ピリジニル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ３−（（６−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−アゼチジニル）−５−フルオロ−４−ピリミジニル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
    Ｎ−メチル−３−（（２−（（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）プロピル）アミノ）−４−ピリミジニル）アミノ）ベンズアミド；
    Ｎ，２−ジメチル−３−（（４−（４−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−１−ピペリジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド；
    ３−（（４−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−アゼチジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ３−（（３−（３−（４−フルオロフェノキシ）−１−アゼチジニル）フェニル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ３−（（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−アゼチジニル）フェニル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ３−（（５−フルオロ−２−（３−（４−フルオロフェノキシ）−１−アゼチジニル）−４−ピリミジニル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
    Ｎ−メチル−３−（（４−（６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）−２−ピリミジニル）アミノ）ベンズアミド；
    ３−（（２−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−アゼチジニル）−４−ピリミジニル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；または
    ３−（（２−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−アゼチジニル）−５−フルオロ−４−ピリミジニル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
    である請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
  19. 請求項１から１８のうちのいずれか１項に記載の化合物および医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物。
  20. 患者における疼痛の治療方法であって、該患者に対して、下記式（Ｉ）の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与する段階を有する方法。
    Figure 2013519732
     ［式中、
    Ｘは−ＮＨ−、−ＮＭｅ−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
    Ｓ、ＴおよびＵは独立に−ＣＲ３−または−Ｎ−であり；
    Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり；
    Ｒ１は、水素、アルキル、ハロアルキル、置換されたアルキル、アシルオキシアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキにおける環は独立にアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシルまたはハロアルコキシから選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；
    Ｒ１ａは水素またはアルキルであり；
    Ｒ２は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、アミノ、モノ置換もしくはジ置換されたアミノ、スルホニルまたはアルコキシアルキルであり；
    各Ｒ３は独立に、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、シアノまたはハロアルキルでありり；
    Ｒ４は、水素、アルキル、置換されたアルキル、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＭｅ２、シクロアルキルまたはジアルキルアミノであり；
    Ｒ５は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
    Ｒ６は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、複素環、複素環アルキル、シクロアルキルまたはアラルキルであり、アラルキルにおけるアルキル鎖中の１個もしくは２個の炭素原子が、−Ｎ−、−Ｏ−または−ＣＯ−によって置き換わっていても良く、ただし−Ｎ−、−Ｏ−または−ＣＯ−は隣接する原子上にはなく；または
    Ｒ５およびＲ６がそれらが結合している窒素原子とともに、下記式を有する環Ｂ：
    Figure 2013519732
     を形成しており；
    環Ｂはヘテロアリール、複素環、架橋複素環またはスピロ複素環であり、
    Ｒ５、Ｒ６および環Ｂにおける各上記環はＲａ、ＲｂまたはＲｃで置換されており、Ｒａは水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノ置換されたアミノ、ジ置換されたアミノ、スルホニル、チオ、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルまたはアシルアミノであり、ＲｂおよびＲｃは、独立に水素、アルキル、置換されたアルキル、置換されたアルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、モノ置換されたアミノ、ジ置換されたアミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシルアミノ、スルホニルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アラルキル、ヘテロアラルキル、複素環アルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシアルキル、アラルキルオキシ、アラルキルオキシアルキル、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルオキシ、複素環アルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシまたはシクロアルキルアルキルオキシアルキルから選択され、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃにおける芳香族または脂環式環は、Ｒｄ、ＲｅまたはＲｆ（独立にアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノアルキル、アルキルチオ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノ置換されたアミノ、ジ置換されたアミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシルアミノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、複素環、複素環アルキル、アラルキル、アラルキルオキシまたはヘテロアラルキルから選択される）で置換されていても良く、Ｒｄ、ＲｅまたはＲｆにおける芳香族または脂環式環は独立にアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、ヒドロキシル、アルコキシ、アセチルアミノ、アルキルスルホニルまたはシアノから選択される１から３個の置換基で置換されていても良い。］
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