MX2012009149A - Derivados de piridina triciclicos, medicamentos que contienen tales compuestos, su uso y proceso para su preparacion. - Google Patents

Derivados de piridina triciclicos, medicamentos que contienen tales compuestos, su uso y proceso para su preparacion.

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Thomas Trieselmann
Ruediger Streicher
Holger Wagner
Klaus Fuchs
Daniela Berta
Riccardo Giovannini
Dieter Wolfgang Hamprecht
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Boehringer Ingelheim Int
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Abstract

La presente invención se refiere a los compuestos definidos por la fórmula (I), (ver fórmula (I)) donde las variables R1 - R8 se definen como en la descripción, que poseen actividad farmacológica valiosa. En particular, los compuestos son inhibidores de la proteína de transferencia del éster de colesterol (CETP) y por lo tanto son adecuados para el tratamiento y la prevención de enfermedades que puedan ser influenciadas por la inhibición de esta enzima.

Description

DERIVADOS DE PIRIDINA TRICÍCLICOS. MEDICAMENTOS QUE CONTIENEN TALES COMPUESTOS. SU USO Y PROCESO PARA SU PREPARACIÓN Campo de aplicación de la invención La presente invención se refiere a derivados de 1 ,3,6,7,8,9-hexahidro-furo[3,4-c]quinolina que tienen la siguiente estructura química que se define estructuralmente por la fórmula I en la que los grupos R1 a R8 son como se definen a continuación en la presente memoria, incluyendo los tautómeros, los estereoisómeros, las mezclas de los mismos y las sales de los mismos. Estos compuestos de acuerdo con la invención tienen propiedades farmacológicas valiosas y pueden usarse en la industria farmacéutica para la producción de composiciones farmacéuticas para el uso en medicina humana y/o veterinaria. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de acuerdo con la invención, asi como al uso de los compuestos de acuerdo con la invención como medicamentos, particularmente para preparar composiciones farmacéuticas para el tratamiento y/o prevención de trastornos cardiometabólicos o cardiovasculares. Además, la invención se refiere a procesos para preparar los compuestos y composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención.
Además, la invención se refiere a compuestos y composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención para su uso en métodos de inhibición de CETP, así como de tratamiento y/o prevención de trastornos cardiovasculares o trastornos relacionados.
Antecedentes técnicos conocidos En la bibliografía, se proponen compuestos que tienen un efecto inhibidor sobre la enzima proteína de transferencia de éster de colesterol (CETP) para el tratamiento de los trastornos cardiovasculares, en particular hipolipoproteinemia, dislipidemia, hipertrigliceridemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia y aterosclerosis.
En la bibliografía se describen compuestos de diversas clases químicas como inhibidores de CETP (documentos WO 98/35937, WO 00/017164, WO 05/100298, US200212001 1 , US2002177708 y WO 00/18724). Además, se han descrito derivados de tetrahidroquinolina sustituidos (documento WO 06/063828), sin embargo, aún no se han descrito derivados de 1 ,3,6,7,8,9-hexahidro-furo[3,4-c]quinolina sustituidos definidos por la fórmula I para la inhibición de CETP.
Objetivo de la invención El propósito de la presente invención es encontrar nuevos compuestos, particularmente aquellos que tengan propiedades farmacológicas valiosas, especialmente aquellos que son activos con respecto a la enzima CETP, tales como, por ejemplo, derivados de 1 ,3,6, 7,8, 9-hexahidro-furo[3,4-c]quinolina. Un propósito adicional de la presente invención es descubrir derivados de 1 ,3,6,7,8,9-hexahidro-furo[3,4-c]quinolina que tengan un efecto inhibidor sobre la enzima CETP in vitro y/o in vivo y posean propiedades farmacológicas y farmacocinéticas adecuadas para usarlos como medicamentos.
Un propósito adicional de la presente invención es proporcionar nuevas composiciones farmacéuticas que sean adecuadas para la prevención y/o tratamiento de trastornos cardiometabolicos o cardiovasculares, particularmente hipolipoproteinemia, dislipidemia, hipertrigliceridemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia y aterosclerosis.
Otros objetivos de la presente invención serán evidentes para los expertos como resultado directo de los comentarios anteriores y siguientes.
Objeto de la invención En un primer aspecto, la presente invención se refiere a compuestos definidos estructuralmente por la fórmula I donde R1 es un grupo arilo o heteroarilo mono- o bicíclico, de 5 a 10 miembros, donde el heteroarilo contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S, y donde el arilo o el heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R9, R10 y/o R11 , donde R9 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-4, alquilo C1-4 completa o parcialmente sustituido con flúor, alcoxi C1-4 completa o parcialmente sustituido con flúor, pentafluorosulfanilo, ciano- alquilo C1-4, alquil C1-2-cicloalquilo C3-6, ciano-cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-2-alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4 o 3-(alquil C1-2)-oxetan-3-ilo, R10 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-4, alquilo C1-4 completa o parcialmente sustituido con flúor, alcoxi C1-4 completa o parcialmente sustituido con flúor, ciano-alquilo C1-4, metil-cicloalquilo C3-6, ciano-cicloalquilo C3-6, metoxi-alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4 o 3-(alquil C1-2)-oxetan-3-ilo, R11 es hidrógeno o halógeno, o R9 y R10 juntos y con la inclusión de los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de cicloalcano C5-6 en el que un grupo metileno puede estar opcionalmente reemplazado por oxígeno, donde el anillo, para el caso de un sistema de anillo de 6 miembros, puede contener opcionalmente un doble enlace, y/o donde el anillo puede estar opcionalmente mono- o disustituido con metilo, donde, para el caso en el que los dos grupos metilo están conectados al mismo carbono, los grupos metilo, junto con el carbono al que están conectados, pueden formar opcionalmente un anillo de ciclopropilo, R2 es alquilo C1-6, perfluoroalquilo C1-3, alcoxi C1-4-alquilo C1-4 o cicloalquilo C4-7, donde el cicloalquilo C4-7 puede estar opcionalmente mono-o disustituido con flúor, hidroxi, metoxi y/o alquilo C1-2 y y donde, para el caso de sistemas de cicloalquilo C5-7, un grupo metileno puede estar opcionalmente reemplazado por oxígeno, R3 es hidrógeno o alquilo C1 -4, R4 es hidrógeno o alquilo C1-4, o R3 y R4 juntos y con inclusión del átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de cicloalcano C3-7, R5 es hidrógeno o alquilo C1-4, R6 es alquilo C1-4, R7 es hidrógeno o alquilo C1-4, o R6 y R7 juntos y con inclusión del átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de cicloalcano C5-7 en el que un grupo metileno puede estar opcionalmente reemplazado por oxígeno, donde el anillo puede contener opcionalmente un doble enlace, y/o donde el anillo puede estar opcionalmente mono- o disustituido con flúor, hidroxilo, alcoxi C1-2 y/o alquilo C1-2, R8 es hidrógeno, acetoxi, propioniloxi, metoxi o hidroxilo, sus tautómeros, sus estereoisómeros, las mezclas de los mismos y las sales de los mismos.
Los compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos tienen propiedades farmacológicas valiosas, particularmente un efecto inhibidor sobre la enzima conocida como proteína de transferencia de éster de colesterilo (CETP).
La presente invención también se refiere a las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención con ácidos inorgánicos u orgánicos.
Esta invención también se refiére a composiciones farmacéuticas, que comprenden al menos un compuesto de fórmula I de acuerdo con la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente junto con uno o más vehículos y/o diluyentes inertes.
Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden o están hechas de (por ejemplo, por combinación o mezcla de) al menos un compuesto de acuerdo con la invención (incluyendo una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), y uno o más excipientes, vehículos y/o diluyentes.
Esta invención también se refiere al uso de al menos un compuesto de fórmula I de acuerdo con la invención o una de las sales farmacéuticamente aceptables del mismo para preparar una composición farmacéutica que sea adecuada para el tratamiento y/o prevención de enfermedades, trastornos o afecciones que pueden influenciarse por la inhibición de la enzima conocida como proteína de transferencia de éster de colesterilo (CETP), tales como, por ejemplo, los trastornos cardiometabólicos o cardiovasculares mencionados en la presente memoria.
Esta invención también se refiere al uso de al menos un compuesto de fórmula I de acuerdo con la invención o una de las sales farmacéuticamente aceptables del mismo para preparar una composición farmacéutica que sea adecuada para el tratamiento y/o prevención de trastornos cardiovasculares y relacionados, tales como, por ejemplo, hipolipoproteinemia, dislipidemia, hipertrigliceridemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia o aterosclerosis.
Esta invención también se refiere al uso de al menos un compuesto de fórmula I de acuerdo con la invención o una de las sales farmacéuticamente aceptables del mismo para preparar una composición farmacéutica para inhibir la enzima conocida como proteína de transferencia de éster de colesterilo (CETP).
Esta invención también se refiere a un compuesto de acuerdo la presente invención que es adecuado para su uso en terapia y/o profilaxis, por ejemplo, para el tratamiento y/o prevención de enfermedades o afecciones que pueden influenciarse por la inhibición de la enzima proteína de transferencia de éster de colesterilo (CETP), por ejemplo, trastornos cardiovasculares, cardiometabólicos y relacionados, tal como, por ejemplo, cualquiera de las enfermedades, trastornos y afecciones mencionadas en el presente documento.
Esta invención también se refiere a un compuesto de acuerdo con la presente invención que es adecuado para inhibir la enzima conocida como proteína de transferencia de éster de colesterilo (CETP).
La invención se refiere además a un procedimiento para preparar una composición farmacéutica de acuerdo con la invención, que comprende incorporar un compuesto de fórmula I de acuerdo con la invención, o una de las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en uno o más vehículos y/o diluyentes inertes, preferiblemente por un método no químico.
La presente invención también se refiere a un método para tratar y/o prevenir una enfermedad o afección que puede influenciarse por la inhibición la enzima conocida como proteína de transferencia de éster de colesterilo (CETP), por ejemplo un trastorno cardiovascular, cardiometabólico o relacionado, tal como, por ejemplo, cualquiera de las enfermedades o afecciones mencionadas en la presente memoria, en un paciente mamífero (particularmente un ser humano) que lo necesita, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I de acuerdo con la invención o una de la sales fisiológicamente aceptables del mismo.
La presente invención también se refiere a un compuesto o composición farmacéutica de acuerdo con esta invención para su uso en un método de tratamiento y/o prevención de una afección que puede influenciarse por la inhibición de la enzima proteína de transferencia de éster de colesterilo (CETP), por ejemplo un trastorno cardiovascular, cardiometabólico o relacionado, tal como, por ejemplo, cualquiera de las enfermedades y afecciones mencionadas en la presente memoria, comprendiendo dicho método la administración de dicho compuesto o composición, opcionalmente solo o en combinación (tal como, por ejemplo, por separado, secuencialmente, simultáneamente, de forma concurrente o cronológicamente escalonados) con uno o más agentes terapéuticos distintos, tales como, por ejemplo, los seleccionados entre los mencionados en la presente memoria.
La presente invención también se refiere a un compuesto de fórmula I de acuerdo con esta invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en un método de tratamiento y/o prevención de un trastorno cardiovascular, cardiometabólico o relacionado seleccionado entre aterosclerosis, dislipidemia (por ejemplo, dislipidemia mixta), hiperbeta-lipoproteinemia, hipoalfa-lipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hiperlipidemia, hipolipoproteinemia, hiperlipoproteinemia, hipo-colesterolemia HDL, hiper-colesterolemia LDL, hipercolesterolemia familiar, enfermedad vascular periférica, hipertensión, disfunción endotelial, angina, isquemia, isquemia cardiaca, ictus, infarto de miocardio, lesión de reperfusión, reestenosis angioplástica, arteriesclerosis, insuficiencia cardiaca coronaria, enfermedad de las arterias coronarias, enfermedad vascular coronaria o insuficiencia cardiaca congestiva, complicaciones vasculares de la diabetes, resistencia a la insulina, obesidad, síndrome metabólico, diabetes (especialmente diabetes mellitus tipo 2) o endotoxemia, comprendiendo dicho método la administración de dicho compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en monoterapia o en terapia de combinación (tal como, por ejemplo, por separado, secuencialmente, simultáneamente, concurrentemente o cronológicamente escalonada) con uno o más agentes terapéuticos distintos, tales como, por ejemplo, los seleccionados entre los mencionados en la presente memoria, tales como, por ejemplo, un inhibidor de HMG-CoA reductasa (por ejemplo, una estatina).
La presente invención también se refiere a un compuesto de fórmula I de acuerdo con esta invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en un método para aumentar los niveles de colesterol HDL en un paciente y/o disminuir los niveles de colesterol VLDL y/o de colesterol LDL en un paciente, opcionalmente en combinación con uno o más agentes terapéuticos distintos, tales como, por ejemplo, los seleccionados entre los mencionados en la presente memoria, tales como por ejemplo, un inhibidor de HMG-CoA reductasa (por ejemplo, una estatina).
La presente invención también se refiere a un. compuesto de. fórmula I de acuerdo con esta invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en un método de prevención primaria o secundaria de enfermedades cardiovasculares, particularmente acontecimientos cardiovasculares mayores, opcionalmente en combinación con uno o más agentes terapéuticos distintos, tales como, por ejemplo, los seleccionados entre los mencionados en la presente memoria, tales como, por ejemplo, un inhibidor de HMG-CoA reductasa (por ejemplo, una estatina).
La presente invención también se refiere a procesos e intermedios para preparar los compuestos de fórmula general I de acuerdo con la invención (véanse los procesos a, b, c y d en la sección de síntesis general).
Entre los procesos de síntesis de acuerdo con esta invención, es especialmente notable el proceso para la preparación de compuestos de fórmula IV a partir de compuestos de fórmula II y III II III IV en las que las variables R3 y R4 se definen como se ha indicado anteriormente en la presente memoria y como se indica en lo sucesivo en la presente memoria, Ra representa independientemente metilo o etilo y R8 representa hidrógeno.
En este proceso, los compuestos de fórmula II se hacen reaccionar a temperaturas comprendidas entre 150°C y 250°C con compuestos de fórmula III para producir las dihidroxipiridinas bicíclicas de fórmula IV.
Otros aspectos de la presente invención se harán evidentes a partir de la descripción que se ha mostrado anteriormente en la presente memoria y que se muestra en lo sucesivo en la presente memoria (incluyendo los ejemplos) así como en las reivindicaciones.
Descripción detallada de la invención A menos que se indique otra cosa, los grupos, restos y sustituyentes, particularmente R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 son como se han definido anteriormente y como se definen en lo sucesivo en la presente memoria. Si los restos, sustituyentes o grupos aparecen varias veces en un compuesto pueden tener el mismo significado o un significado diferente. Algunos significados preferidos de grupos y sustituyentes de los compuestos según la invención se indican a continuación.
Las realizaciones preferidas de la invención se caracterizan por las siguientes definiciones: a) Definiciones (a') para R1 en orden de preferencia, que asciende de preferiblemente (a1) a más preferiblemente (a2) hasta aún más preferiblemente (a4). (a1): Preferiblemente, R1 representa tiofenilo, tiazolilo, fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo o pirazinilo, cada uno de los cuales está sustituido con R9, R10 y/o R11, o 1 ,1-dimetil-1 ,3-dihidroisobenzofuran-5-ilo, 3'H-espiro[ciclopropano-1 ,1'-isobenzofuran]-5'-ilo, 3,3-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-6-ilo o 2H-espiro[benzof uran-3, 1 '-ciclopropano]-6-ilo, donde R9 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, cicloalquilo C3-4, alcoxi C1-3, alquilo C1-3 completa o principalmente sustituido con flúor, alcoxi C1-3 completa o principalmente sustituido con flúor, pentafluorosulfanilo, ciano-alquilo C1-3, alquil C1-2-cicloalquilo C3-4, ciano-cicloalquilo C3-4, alcoxi C1-2-alquilo C1-3, hidroxi-alquilo C1-3 o 3-(alquil C1-2)-oxetan-3-ilo, R 0 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-4, alcoxi C1-3, alquilo C1-3 completa o principalmente sustituido con flúor, alcoxi C1-3 completa o principalmente sustituido con flúor, ciano-alquilo C1-3 o metoxi-alquilo C1-3, R11 es hidrógeno o halógeno. (a2): Más preferiblemente, R1 representa 2-(R9)-3-(R10)-tiofen-5-ilo, 5-(R9)-4-(R10)-t¡azol-2-ilo, 1-(R10)-2-(R9)-3-(R11)-benceno-5-ilo, 5-(R9)-4-(R10)-piridin-2-ilo, 2-(R9)-3-(R10)-piridin-5-ilo, 5-(R9)-4-(R10)-pirimidin-2-ilo, 2-(R9)-pirimidin-5-ilo, 3-(R9)-4-(R10)-piridazin-6-ilo, 2-(R9)-3-(R10)-pirazin-5-ilo, 1 ,1-dimetil-1 ,3-dihidroisobenzofuran-5-ilo, 3'H-espiro[ciclopropano-1 , 1 '-isobenzofuran]-5'-ilo, 3,3-d¡metil-2,3-dihidrobenzofuran-6-ilo o 2H-espiro[benzofuran-3,1 '-ciclopropano]- 6-ilo, donde R9 es hidrógeno, halógeno, ciano, isopropilo, isobutilo, tere-butilo, isopropenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, pentafluoroetilo, difluorometilo, 1 ,1-difluoretan-1-ilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, pentafluorosulfanilo, 2-ciano-propan-2-ilo, 1-metil-ciclopropan-1-ilo, 1-metil-ciclobutan-l-ilo, 1-ciano-ciclopropan-1-ilo, 1-ciano-ciclobutan-1-ilo, 1-metoxi-etan-1-ilo, 2-metoxi-propan-2-ilo, 1-hidroxi-etan-1-ilo, 2-hidroxi-propan-2-ilo o 3-(alquil C1-2)-oxetan-3-ilo, R10 es hidrógeno, halógeno, ciano, metilo, etilo, isopropilo, tercbutilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi o metoximetilo, R11 es hidrógeno, flúor o cloro. (a3): Aún más preferiblemente, R1 representa 2-(R9)-tiofen-5-ilo, 1-(R9)-2-(R10)-benceno-4-ilo, 4-(R9)-benceno-'Uilo, 3-terc-butilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 1 ,2,3-trifluoro-benceno-5-ilo, 1 ,3-difluoro-benceno-5-ilo, 5-(R9)-piridin-2-ilo, 2-(R9)-piridin-5-ilo, 2-(R9)-pirimidin-5-ilo, 1 ,1-dimetil-1 ,3-dihidroisobenzofuran-5-ilo o 3,3-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-6-ilo, donde R9 es flúor, cloro, bromo, ciano, isopropilo, isobutilo, tere-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, pentafluoroetilo, difluorometilo, 1 ,1-difluoretan-1-ilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, pentafluorosulfanilo, 2-ciano-propan-2-ilo, 1-metil-ciclopropan-1-ilo, 1-metil-ciclobutan-l-ilo, 1-ciano-ciclopropan-1-ilo, 1-ciano-ciclobutan-1-ilo, 2-metoxi-propan-2-ilo, 2-hidroxi-propan-2-ilo o 3-metil-oxetan-3-ilo, R10 es hidrógeno, flúor o cloro. (a4): Lo más preferiblemente, R1 representa 4-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-(1 ,1-difluoro-etan-1-il)-fenilo, 4-metilfenilo, 4-isopropilfenilo, 4-isobutilfenilo, 4-terc-butilfenilo, 3-terc-butilfenilo, 4-cianofenilo, 4-fluorfenilo, 3,5-difluorfenilo, 4-clorfenilo, 4-metoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 4-pentafluorosulfanilfenilo, 2-trifluorometil-piridin-5-ilo, 5-trifluorometil-piridin-2-ilo, 3-fluoro-4-trifluorometil-fenilo, 4-(2-ciano-propan-2-il)-fenilo, 4-(2-hidroxi-propan-2-il)-fenilo, 4-ciclopropilfenilo, 4-(1-metilciclopropil-1-il)-fenilo, 4-(1-cianociclopropil-1-il)-fenilo, 2-trifluorometil-tiofen-5-ilo o 2-terc-butil-pirimidin-5-ilo. b) Definiciones (b1) para R2 en orden de preferencia, que asciende de preferiblemente (b1) a más preferiblemente (b2) y hasta aún más preferiblemente (b4): (b1): Preferiblemente, R2 representa alquilo C1-5, trifluorometilo, pentafluoretilo, alcoxi C1-3-alquilo C1-2 o cicloalquilo C4-7, donde el cicloalquilo C4-7 puede estar opcionalmente mono- o disustituido con flúor, hidroxi, metoxi y/o metilo y y donde, para el caso de sistemas de cicloalquilo C5-7, un grupo metileno puede estar opcionalmente reemplazado por oxígeno. (b2): Más preferiblemente, R2 representa alquilo C1-5, trifluorometilo, alcoxi C1-3-alquilo C1-2, ciclobutilo, metilciclobutilo, dimetilciclobutilo, ciclopentilo, metilciclopentilo, ciclohexilo, metilciclohexilo, dimetilciclohexilo, fluorciclohexilo, difluorciclohexilo, hidroxiciclohexilo, metoxiciclohexilo, tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo. (b3): Aún más preferiblemente, R2 representa etilo, isopropilo, 2-butilo, isobutilo, 3-pentilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, tetrahidropiran-3-ilo o tetrahidropiran-2-ilo. (b4): Lo más preferiblemente, R2 representa etilo, isopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o tetrahidropiran-4-ilo. c) Definiciones (c') para R3 y R4 en orden de preferencia, que asciende de preferiblemente (c1) a más preferiblemente (c2) y hasta aún más preferiblemente (c3): (c1) Preferiblemente, R3 y R4 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1 -3, o R3 y R4 juntos y con inclusión del átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de cicloalcano C3-6, (c2) Más preferiblemente, R3 y R4 se seleccionan independientemente entre metilo y etilo, o R3 y R4 juntos y con inclusión del átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de ciclopropano, ciclobutano o ciclopentano. (c3) Lo más preferiblemente, R3 es metilo y R4 es metilo, o R3 y R4 juntos y con inclusión del átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de ciclobutano. d) definiciones (d) para R5 en orden de preferencia, que asciende de preferiblemente (d1) a más preferiblemente (d2) y hasta aún más preferiblemente (d3): (d1) Preferiblemente, R5 representa hidrógeno, metilo o etilo. (d2) Más preferiblemente, R5 representa hidrógeno o metilo. (d3) Lo más preferiblemente, R5 representa hidrógeno. e) Definiciones (e') para R6 y R7 en orden de preferencia, que asciende de preferiblemente (e1) a más preferiblemente (e2) y hasta aún más preferiblemente (e4). (e1) Preferiblemente, R6 representa metilo, etilo, propilo o isopropilo y R7 representa hidrógeno, metilo o etilo, o R6 y R7 juntos y con inclusión del átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de cicloalcano C5-6 en el que un grupo metileno puede estar opcionalmente reemplazado por oxígeno, donde el anillo puede contener opcionalmente un doble enlace, y/o donde el anillo puede estar opcionalmente mono- o disustituido con flúor, hidroxilo, alcoxi C12 y/o alquilo C1-2, (e2) Más preferiblemente, R6 representa metilo, etilo, propilo o isopropilo y R7 representa hidrógeno, metilo o etilo, o R6 y R7 juntos y con inclusión del átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de ciclopentano, un anillo de ciclopenteno, un anillo de ciclohexano o un anillo de tetrahidropirano. (e3): Aún más preferiblemente, R6 y R7 representan independientemente metilo o etilo, o R6 y R7 juntos y con inclusión del átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de ciclopentano, un anillo de ciclopent-2-en-1 ,1-diílo, un anillo de ciclohexano o un anillo de tetrahidropiran-4,4-diílo. (é4) Lo más preferiblemente, R6 representa metilo y R7 representa metilo, o R6 y R7 juntos y con inclusión del átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de ciclopentano, un anillo de ciclopent-2-en-1 ,1-diílo, un anillo de ciclohexano o un anillo de tetrahidropiran-4,4-diílo. f) Definiciones (f) para Re en orden de preferencia, que asciende de preferiblemente (?) a más preferiblemente (?) y hasta aún más preferiblemente (?): (?) Preferiblemente, R8 representa hidrógeno, acetoxi o hidroxi. (?) Más preferiblemente, R8 representa hidrógeno o hidroxi.
(?) Lo más preferiblemente, R8 representa hidrógeno.
Otras realizaciones preferidas de la invención se caracterizan por las siguientes definiciones: a') Definiciones (a1) para R1 en orden de preferencia, que asciende de preferiblemente (a1) a más preferiblemente (a2) hasta aún más preferiblemente (a4). (a1): Preferiblemente, R1 representa tiofenilo, tiazolilo, fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo o pirazinilo, cada uno de los cuales está sustituido con R9, R10 y/o R11, o 1 ,1-dimetil-1 ,3-dihidroisobenzofuran-5-ilo, 3?-espiro[ciclopropano-1 ,1'-isobenzofuran]-5'-ilo, 3,3-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-6-ilo o 2H-esp¡ro[benzofuran-3,1'-ciclopropano]-6-ilo, donde R9 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, cicloalquilo C3-4, alcoxi C1-3, alquilo C1-3 completa o principalmente sustituido con flúor, alcoxi C1-3 completa o principalmente sustituido con flúor, pentafluorosulfanilo, ciano-alquilo C1-3, alquil C1-2-cicloalquilo C3-4, ciano-cicloalquilo C3-4, alcoxi C1-2-alquilo C1-3, hidroxi-alquilo C1-3 o 3-(alquil C1-2)-oxetan-3-ilo, R10 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-4, alcoxi C1-3, alquilo C1-3 completa o principalmente sustituido con flúor, alcoxi C1-3 completa o principalmente sustituido con flúor, ciano-alquilo C1-3 o metoxi-alquilo C1-3, R11 es hidrógeno o halógeno. (a2): Más preferiblemente, R1 representa 2-(R9)-3-(R10)-tiofen-5-ilo, 5-(R9)-4-(R10)-tiazol-2-ilo, 1-(R10)-2-(R9)-3-(R11)-benceno-5-ilo, 1-(R10)-2-(R9)-4-(R11)-benceno-5-ilo, 5-(R9)-4-(R10)-piridin-2-ilo, 2-(R9)-3-(R 0)-piridin-5-ilo, 5-(R9)-3-(R10)-piridin-2-ilo, 5-(R9)-4-(R10)-pirimidin-2-ilo, 2-(R9)-pirimidin-5-ilo, 3-(R9)-4- (R10)-piridazin-6-ilo, 2-(R9)-3-(R10)-pirazin-5-ilo, 1 ,1 -dimetil-1 , 3-dihidroisobenzofuran-5-ilo, 3'H-espiro[ciclopropano-1.l'-isobenzofuranJ-S'-ilo, 3,3-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-6-ilo o 2H-espiro[benzofuran-3,1'-ciclopropano]-6-ilo, donde R9 es hidrógeno, halógeno, ciano, isopropilo, isobutilo, terc-butilo, isopropenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, terc-butoxi, trifluorometilo, pentafluoroetilo, difluorometilo, 1 ,1-difluoretan-1-ilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, pentafluorosulfanilo, 2-ciano-propan-2-ilo, 1-metil-ciclopropan-1-ilo, 1-metil-ciclobutan-1-ilo, 1-ciano-ciclopropan-1-ilo, 1-ciano-ciclobutan-1-ilo, 1-metoxi-etan-1-ilo, 2-metoxi-propan-2-ilo, 1-hidroxi-etan-1-ilo, 2-hidroxi-propan-2-ilo o 3-(alquil C1-2)-oxetan-3-ilo, R10 es hidrógeno, halógeno, ciano, metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi o metoximetilo, R11 es hidrógeno, flúor o cloro. (a3): Aún más preferiblemente, R1 representa 2-(R9)-tiofen-5-ilo, 1-(R9)-2-(R10)-benceno-4-ilo, 1-(R9)-3-(R10)-benceno-4-ilo, 4-(R9)-benceno-1-ilo, 3-terc-butilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 1 ,2,3-trifluoro-benceno-5-ilo, 1 ,3-difluoro-benceno-5-ilo, 5-(R9)-piridin-2-ilo, 2-(R9)-piridin-5-ilo, 5-(R9)-3-(R10)-piridin-2-ilo, 2-(R9)-pirimidin-5-ilo, 5-(R9)-4-(R 0)-tiazol-2-ilo, 1 , 1 -dimetil-1 ,3-dihidroisobenzofuran-5-ilo o 3,3-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-6-ilo, donde R9 es flúor, cloro, bromo, ciano, isopropilo, isobutilo, isopropenilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, terc-butoxi, trifluorometilo, pentafluoroetilo, difluorometilo, 1 ,1-difluoretan-1-ilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, pentafluorosulfanilo, 2-ciano-propan-2-ilo, -metil-ciclopropan-1-ilo, 1-metil-ciclobutan-1-ilo, 1-ciano-ciclopropan-1-ilo, 1-ciano- ciclobutan-1-ilo, 2-metoxi-propan-2-ilo, 2-h¡droxi-propan-2-ilo o 3-metil-oxetan-3-¡lo, R10 es hidrógeno, metilo, ciano, flúor o cloro. (a4): Lo más preferiblemente, R1 representa 4-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-(1 ,1-difluoro-etan-1-il)-fenilo, 4-metilfenilo, 4-isopropilfenilo, 4-isobutilfenilo, 4-terc-butilfenilo, 3-terc-butilfenilo, 4-isopropenilfenilo, 4-cianofenilo, 4-fluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-metoxifenilo, 4-isopropoxifenilo, 4-terc-butoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 4-pentafluorosulfanilfenilo, 4-pentafluoroetilfenilo, 2-trifluorometil-piridin-5-ilo, 5-trifluorometil-piridin-2-ilo, 3-fluoro-4-trifluorometil-fenilo, 2-fluoro-4-trifluorometilfenilo, 3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-ilo, 3-ciano-4-trifluorometilfenilo, 4-(2-ciano-propan-2-il)-fenilo, 4-(2-hidroxi-propan-2-il)-fenilo, 4-ciclopropilfenilo, 4-(1 -metilciclopropil-1 -il)-fenilo, 4-(1 -cianociclopropil-1 -il)-fenilo, 2-trifluorometil-tiofen-5-ilo, 4-(3-metil-oxetan-3-il)-fenilo, 5-terc-butil-4-metil-tiazol-2-ilo o 2-terc-butil-pirimidin-5-ilo. b') Definiciones (tí) para R2 en orden de preferencia, que asciende de preferiblemente (b1') a más preferiblemente (b2') y hasta aún más preferiblemente (b4'): (b1): Preferiblemente, R2 representa alquilo C1-5, trifluorometilo, pentafluoretilo, alcoxi C1-3-alquilo C1-2, alcoxi C1-3-alquilo C3 o cicloalquilo C4-7, donde el cicloalquilo C4-7 puede estar opcionalmente mono- o disustituido con flúor, hidroxi, metoxi y/o metilo y donde, para el caso de sistemas de cicloalquilo C5-7, un grupo metileno puede estar opcionalmente reemplazado por oxígeno. (b2): Más preferiblemente, R2 representa alquilo C1-5, trifluorometilo, alcoxi C1-3-alquilo C1-2, alcoxi C1-3-alquilo C3, ciclobutilo, metilciclobutilo, dimetilciclobutilo, ciclopentilo, metilciclopentilo, ciclohexilo, metilciclohexilo, dimetilciclohexilo, fluorciclohexilo, difluorciclohexilo, hidroxiciclohexilo, metoxiciclohexilo, tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo. (b3 : Aún más preferiblemente, R2 representa etilo, isopropilo, 2-butilo, isobutilo, tere-butilo, 3-pentilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, metoximetilo, 1-metoxietilo, 2-metoxi-propan-2-ilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, tetrahidropiran-3-ilo o tetrahidropiran-2-¡lo. (b4): Lo más preferiblemente, R2 representa etilo, isopropilo, tere-butilo, metoximetilo, 1-metoxietilo, 2-metoxi-propan-2-ilo, ciclobutilo, ciclopentilo o tetrahidropiran-4-ilo. c') Definiciones (c1) para R3 y R4 en orden de preferencia, que asciende de preferiblemente (c1) a más preferiblemente (c2) y hasta aún más preferiblemente (c3): (c1) Preferiblemente, R3 y R4 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-3, o R3 y R4 juntos y con inclusión del átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de cicloalcano C3-6, (c2) Más preferiblemente, R3 y R4 se seleccionan independientemente entre metilo y etilo, o R3 y R4 juntos y con inclusión del átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de ciclopropano, ciclobutano o ciclopentano. (c3) Lo más preferiblemente, R3 es metilo y R4 es metilo, o R3 y R4 juntos y con inclusión del átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de ciclobutano. d') definiciones (d') para R5 en orden de preferencia, que asciende de preferiblemente (d1') a más preferiblemente (d2') y hasta aún más preferiblemente (d3'): (d1) Preferiblemente, R5 representa hidrógeno, metilo o etilo. (d2) Más preferiblemente, R5 representa hidrógeno o metilo. (d3) Lo más preferiblemente, R5 representa hidrógeno. e') Definiciones (e") para R6 y R7 en orden de preferencia, que asciende de preferiblemente (e1') a más preferiblemente (e2') y hasta aún más preferiblemente (é4'): (e1') Preferiblemente, R6 representa metilo, etilo, propilo o isopropilo y R7 representa hidrógeno, metilo o etilo, o R6 y R7 juntos y con inclusión del átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de cicloalcano C5-6 en el que un grupo metileno puede estar opcionalmente reemplazado por oxígeno, donde el anillo puede contener opcionalmente un doble enlace, y/o donde el anillo puede estar opcionalmente mono- o disustituido con flúor, hidroxilo, alcoxi C12 y/o alquilo C1-2, (e2') Más preferiblemente, R8 representa metilo, etilo, propilo o isopropilo y R7 representa hidrógeno, metilo o etilo, o R6 y R7 juntos y con inclusión del átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de ciclopentano, un anillo de ciclopenteno, un anillo de ciclohexano o un anillo de tetrahidropirano. (e3) Aún más preferiblemente, R6 y R7 representan independientemente metilo o etilo, o R6 y R7 juntos y con inclusión del átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de ciclopentano, un anillo de ciclopent-2-en-1 ,1-diílo, un anillo de ciclohexano, un anillo de 4,4-difluorociclohexano-1 ,1-diílo o un anillo de tetrahidropiran-4,4-diílo. (e4) Lo más preferiblemente, R6 representa metilo y R7 representa metilo, o R6 y R7 juntos y con inclusión del átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de ciclopentano, un anillo de ciclopent-2-en-1 ,1-diílo, un anillo de ciclohexano o un anillo de tetrahidropiran-4,4-diílo. f) Definiciones (f') para R8 en orden de preferencia, que asciende de preferiblemente (?') a más preferiblemente (f') y hasta aún más preferiblemente (f1'): (f') Preferiblemente, R8 representa hidrógeno, acetoxi o hidroxi.
(?') Más preferiblemente, R8 representa hidrógeno o hidroxi.
(?') Lo más preferiblemente, R8 representa hidrógeno.
Todas y cada una de las definiciones a) (a1) a f) (?) anteriores y/o a') (a1) a (f) (?) pueden combinarse entre sí.
Cada a', b', c', d1, e', f de a) a f) o de a') a f) representa una realización caracterizada individual del sustituyente correspondiente, como se ha descrito anteriormente. Por lo tanto, dadas las definiciones anteriores, las realizaciones individuales preferidas de los compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención (incluyendo los tautomeros, los estereoisomeros, las mezclas y las sales de los mismos) se caracterizan totalmente por el término (a'b'c'd'e'f), en el que para cada índice i se da una figura individual e i varía de 1 hasta el número más alto dado anteriormente; el índice 0 para cada letra se refiere a la realización individual dada al principio de la parte Objeto de la invención". Los índices i varían independientemente entre sí. Todas las realizaciones individuales descritas por el término entre paréntesis con permutación total de los índices i, incluyendo i igual 0, con respecto a las definiciones anteriores, estarán comprendidas por la presente invención.
La siguiente Tabla 1 muestra, de forma ejemplar y en orden de preferencia creciente de la primera línea a la última línea, las realizaciones E-1 a E-12 de los compuestos de acuerdo con la invención que se consideran preferidas. Esto significa que la realización E-12, representada por las entradas de la última fila de la Tabla 1 es la realización más preferida: Tabla 1: Realizaciones individuales preferidas E-1 a E-12 de la invención: cada uno incluyendo los tautómeros, los estereoisómeros, mezclas y las sales de los mismos.
Además, la siguiente Tabla 2 también muestra, de forma ejemplar y en orden de preferencia creciente de la primera línea a la última línea, las realizaciones E-13 a E-24 de los compuestos de acuerdo con la invención que se consideran preferidas. Esto significa que la realización E-24, representada por las entradas de la última fila de la Tabla 2 es la realización más preferida: Tabla 2: Realizaciones individuales aún más preferidas E-13 a E-24 de la invención: cada uno incluyendo los tautómeros, los estereoisómeros, las mezclas y las sales de los mismos.
Otra realización preferida de los compuestos de fórmula I de acuerdo con esta invención se refiere a compuestos de fórmula en la que las variables R -R8 son como se han definido anteriormente en la presente memoria o como se definen más adelante en la presente memoria, sus tautómeros, sus estereoisómeros, mezclas de los mismos y las sales de los mismos.
Esta realización también incluye compuestos de fórmula I*, en la que las variables R -R8 se seleccionan entre las definiciones anteriores a) (a1) a f) (?) o a') (a1) a f) (f), sus tautómeros, sus estereoisómeros, mezclas de los mismos y las sales de los mismos.
Particularmente, esta realización se refiere a compuestos de fórmula como se han definido por la fórmula E-1 , E-2, E-3, E-4, E-5, E-6, E-7, E-8, E-9, E-10, E-11 o E-12 en la Tabla 1 y las sales de los mismos.
Aún más particularmente, esta realización se refiere a compuestos de fórmula I* como se ha descrito por la realización E-13, E-14, E-15, E-16, E-17, E-18, E-19, E-20, E-2 , E-22, E-23 o E-24 en la Tabla 2 y las sales de los mismos.
Una realización de los compuestos de fórmula I de acuerdo con esta invención se refiere a compuestos de fórmula * en la que las variables R1-R8 son como se han definido anteriormente en la presente memoria o como se definen más adelante en la presente memoria, sus tautómeros, sus estereoisómeros, mezclas de los mismos y las sales de los mismos.
Esta realización también incluye compuestos de fórmula I**, en la que las variables R1-R8 se seleccionan entre las definiciones anteriores a) (a1) a f) (?) o a') (a1) a f) (f), sus tautómeros, sus estereoisómeros, mezclas de los mismos y las sales de los mismos.
Particularmente, esta realización se refiere a compuestos de fórmula * como se han definido por la fórmula E-1 , E-2, E-3, E-4, E-5, E-6, E-7, E-8, E-9, E-10, E-11 o E-12 en la Tabla 1 y las sales de los mismos.
Aún más particularmente, esta realización se refiere a compuestos de fórmula I** como se ha descrito por la realización E-13, E-14, E-15, E-16, E-17, E-18, E-19, E-20, E-21, E-22, E-23 o E-24 en la Tabla 2 y las sales de los mismos.
Una realización preferida de los compuestos de fórmula l de acuerdo con esta invención se refiere a compuestos de fórmula ** en la que las variables R1-R8 son como se han definido anteriormente en la presente memoria o como se definen más adelante en la presente memoria, sus tautómeros, sus estereoisómeros, mezclas de los mismos y las sales de los mismos.
Esta realización también incluye compuestos de fórmula I***, en la que las variables R1-R8 se seleccionan entre las definiciones anteriores a) (a1) to f) (f) o a') (a1) a f) (?'), sus tautómeros, sus estereoisómeros, mezclas de los mismos y las sales de los mismos.
Particularmente, esta realización se refiere a compuestos de fórmula ** como se han definido por la fórmula E-1 , E-2, E-3, E-4, E-5, E-6, E-7, E-8, E-9, E-10, E-11 o E-12 en la Tabla 1 y las sales de los mismos.
Aún más particularmente, esta realización se refiere a compuestos de fórmula I*** como se ha descrito por la realización E-13, E-14, E-15, E-16, E-17, E-18, E-19, E-20, E-21, E-22, E-23 o E-24 en la Tabla 2 y las sales de los mismos.
Una realización adicional de los compuestos de fórmula I de acuerdo con esta invención se refiere a compuestos de fórmula *** en la que las variables R1-R8 son como se han definido anteriormente en la presente memoria o como se definen más adelante en la presente memoria, sus tautómeros, sus estereoisómeros, mezclas de los mismos y las sales de los mismos.
Esta realización también incluye compuestos de fórmula I****, en la que las variables R1-R8 se seleccionan entre las definiciones anteriores a) (a1) a f) (?) o a') (a1) a f) (f), sus tautómeros, sus estereoisómeros, mezclas de los mismos y las sales de los mismos.
Particularmente, esta realización se refiere a compuestos de fórmula I**** como se han definido por la fórmula E-1 , E-2, E-3, E-4, E-5, E-6, E-7, E-8, E-9, E-10, E-11 o E-12 en la Tabla 1 y las sales de los mismos.
Aún más particularmente, esta realización se refiere a compuestos de fórmula *** como se ha descrito por la realización E-13, E- 4, E-15, E-16, E-17, E-18, E-19, E-20, E-21 , E-22, E-23 o E-24 en la Tabla 2 y las sales de los mismos.
Una realización más preferida de los compuestos de fórmula I de acuerdo con esta invención se refiere a compuestos de fórmula I***** anteriormente en la presente memoria o como se definen más adelante en la presente memoria, sus tautómeros, sus estereoisómeros, mezclas de los mismos y las sales de los mismos.
Esta realización también incluye compuestos de fórmula |*****, en la que las variables R -R8 se seleccionan entre las definiciones anteriores a) (a1) a f) (?) o a') (a1) a f) (f ), sus tautómeros, sus estereoisómeros, mezclas de los mismos y las sales de los mismos.
Particularmente, esta realización se refiere a compuestos de fórmula I***** como se han definido por la fórmula E-1 , E-2, E-3, E-4, E-5, E-6, E-7, E-8, E-9, E-10, E-11 o E-12 en la Tabla 1 y las sales de los mismos.
Aún más particularmente, esta realización se refiere a compuestos de fórmula **** como se ha descrito por la realización E-13, E-14, E-15, E-16, E-17, E-18, E-19, E-20, E-21, E-22, E-23 o E-24 en la Tabla 2 y las sales de los mismos.
La invención incluye además todas las mezclas de los estereoisómeros mencionados en la presente memoria, independientemente de la proporción, incluyendo los racematos.
Un compuesto particularmente preferido de acuerdo con la invención es un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en: • (3'R,9,S)-4,-isopropil-7,,7,-dimetil-3'-(4-(trifluorometil)fenil) tetrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 , 1 '-furo[3,4-c]quinolin]-9'-ol • (3,S,9,S)-4,-isoprop¡l-7,,7'-d¡met¡l-3,-( -(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-6',7,,8,,9,-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 , 1 -furo[3,4-c]quinolin]-9'-ol (I R.S'S.g'SJ^'-isopropil^'J'-dimetil-S'^-ítrifluorometi fenil)- '-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopent[2]en-1 , 1 '-furo[3,4-c]quinolin]-9'-ol • (3R,9S)-4-isopropil-1 , 1 ,7,7-tetrametil-3-(4-(trifluorometil)fenil)- 1 , 3,6,7,8, 9-hexahidrofuro[3,4-c]quinolin-9-ol Quiral • (S'R.g'SJ^'-lsopropil^'J'-dimetil-S'^-ítrifluorometilJfeni -e'J'.e'.g'. tetrahidro-3'H-espiro[ciclohexano-1 ,1'-furo[3,4-c]quinolin]-9'-ol (a'R.g'SJ-yj'-dimetiW-ítetrahidro^H-piran^-i -S'-í^ (trifluorometil)fenil)-6\7\8\9'-tetrahidro-3,H-espiro[ciclopentano-1 l1'-furo[3,4-c]qu¡nolin]-9'-ol • (3?,9 )-4'-ciclopent¡l-7,,7,-d¡met¡l-3,-(4-(tG¡fluoGometil)fen¡l)-6,,7,,8,,9,-tetrah¡dro-3'H-espiro[ciclopentano-1 , 1 '-furo[3,4-c]qu¡nolin]-9'-ol . (3,R,9,S)-4,-isopropil-3·-(4-isopGopilfen¡l)-7¦,7,-dimetil-6,,7,,8,>9,-tetrahidro-S'H-espirotciclopentano-l .l'-furoIS^-clquinolinl-g'-ol • (3,R,9,S)-3,-(4-fluorofen¡l)-4,-¡sopropil-7,,7'-dimetil-6,,7,,8,,9,-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 , 1 '-furo[3,4-c]quinolin]-9'-ol (S'R.g'SJ-S'^-clorofenilH'-isopropil-T'.T'-dimetil-e'J'.e'.g'-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 , 1 '-furo[3,4-c]qu¡nolin]-9'-ol • (3,Rl9,S)-4'-ciclopent¡l-3'-(4-fluorofenil)-7,,7,-dimetil-i tetrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 , 1 '-furo[3,4-c]quinolin]-9'-ol (S'R.g'SJ-S'^-terc-butilfeni ^'-isopropil-y.y'-dimetil-e'. '.S'.g' i-3'H-espiro[ciclopentano-1 , 1 '-furo[3,4-c]qu¡nolin]-9'-ol • (3?,9'8)-4'-?5??G????-7',7'^????1??-3'-(6-(?p???G?(??ß???)??G^??-3-?)-e'J'.B'.g'-tetrahidro-S'H-espirofciclopentano-l.r-furoIS^-clquinolinl-g'-ol (S'S.Q'SJ-y.y-dimetiW-ítetrahidro-aH-piran^-i -S'-í^ (trifluoromet¡l)fen¡l)-6 7\8\9'-tetrahidro-3,l-l-espiro[c¡clopentano-1,r-furo[3)4-c]quinolin]-9'-ol • (S'R.g'SM'-isopropil-T'.T'-dimetil-S'-p-tolil-e'J'.e'.g'-tetrahidro-S'H-esp¡ro[c¡clopentano-1 ,1 '-furo[3,4-c]qu¡nolin]-9'-ol (S'R.g'SJ-^-isopropil-y'J'-Ípropan-I .S-dii -S'^-ítrifluorometi fenil)-6\7,,8,,9,-tetrahidro-3'l-l-espiro[c¡clopentano-1 ,1,-furo[3,4-c]quinol¡n]-9,-ol • (S'R.g'SJ-S'-ÍS-fluoro^-ítrifluorometi feni^'-isopropil^'J'-6\7\8\9 etrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 ,1,-furo[3,4-c]quinol¡n]-9'-ol (3,R,9,S)-4,-isopropil-7',7,-d¡met¡l-3,-(4-(tr¡fluorometoxi)fen¡l)- '.S'.g'-tetrahidro-S'H-espirotciclopentano-l .l'-furoIS^-clquinolinj-g'-ol (3R,9S)-3-(4-terc-but¡lfenil)-4-isoprop¡l-1 ,1 ,7,7-tetrametil- 1 ,3,6,7,8,9-hexahidrofuro[3,4-c]qu¡nolin-9-ol • (3R,9S)-3-(4-terc-butilfenil)-4-ciclopentil-1 , 1 ,7,7-tetrametil- I .S.ey.e.g-hexahidrofurotS^-clquinolin-g-ol Quiral 4-((3,R,9,S)-9,-h¡drox¡-4,-¡sopropil-7,,7,-d¡metil-6,,7',8,,9,-tetrah¡dro-3'H-espiro[c¡clopentano-1 , 1 '-f uro[3,4-c]quinol¡n]-3'-il)benzonitr¡lo • (3,S,9,S)-4'-isopropil-7\7,-dimetil-3'-(5-(trifluorometil)pindin-2-il)-6\7\8',9'-tetrahidro-3,H-espiro[c¡clopentano-1 ,1,-furo[3,4-c]quinol¡n]-9'-ol (3'S,9·R)- ,-¡sopropil-7,,7,-d¡metil-3,-(4-(trifluoromet¡l)fenil)-6,,7,,8'I9,-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 , 1 '-furo[3,4-c]quinolin]-9'-ol • 2-(4-((3,R,9,S)-9,-hidroxi-4,-isopropil-7,,7,-dimetil-6,,7,,8,19,-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 , 1 '-furolS^-clquinolinl-S'-i feni ^-metilpropanonitrilo • 2-(4-((3,S19,S)-9,-hidroxi-4'-isopropil-7,17,-dimetil-6,,7,,8,,9'-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 , 1 '-f uro[3,4-c]quinolin]-3'-il)fenil)-2-metilpropanonitnlo • (S'S.g'SJ^'-isopropil^'J'-dimetil-S'-ÍS-ítrifluorometi tiofen^-il)-e' '.S'.g'-tetrahidro-S'H-espiroIciclopentano-l .r-furolS^-clquinolinj-g'-ol • (3'R,9,S)-3'-(2-terc-butilpirimidin-5-il)-4,-isopropil-7',7,-dimetil-e'J'.e'.g'-tetrahidro-S'H-espiroIciclopentano-l .l'-furoIS^-clquinolinl-g'-ol • (3,R,9'S)-3,-(4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-4'-isopropil-7,,7,-dimetil-e'y.e'.Q'-tetrahidro-S'H-espirofciclopentano-l .l'-furotS^-clquinolinJ-g'-ol (S'R.Q'SJ-S'^-isobutilfeni ^'-isopropil^'J'-dimetil-e'J'.e'.Q'-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 , 1 '-furo[3,4-c]quinolin]-9'-ol (3lR>9,S)-4,-ciclobutil-7^7,-dimetil-3,-(4-(tr¡fluorometil)fenil)-6'I7,I8,19,-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 , 1 '-furo[3,4-c]quinolin]-9'-ol • (3,R,9,S)- ,-c¡clopent¡l-3,-(4-¡soprop¡lfenil)-7,,7,-dimet¡l-6,,7,18·I9,-tetrah¡dro-3'H-espiro[ciclopentano-1 , 1 '-furo[3,4-c]quinolin]-9'-ol Quiral o- ) \ • (3R,9S)-4-isopropil-7,7-dimet¡l-3-(4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-a'.S'.S'.e.e' .S.Q-octahidro-SH-espiroIfurolS^-clquinolin-l^'-piranl-Q-ol • (3,R,9'S)-3'-(3-terc-butilfenil)-4,-ciclopentil-7'I7,-dimetil-6,,7',8,,9'-tetrahidro-S'H-espiroIciclopentano-l .l'-furoIS^-^quinolinJ-g'-ol (S'R.g'SÍ-S'WI .I-difluoroeti fenilH'-isopropil^' '-dimetil-6\7\8\9 etrah¡dro-3'H-esp¡ro[ciclopentano-1 ,1'-furo[3,4-c]quinolin]-9'-ol • acetato de (3,R,6,R19,S)-9,-h¡droxi-4,-isopropil-7,,7,-dimet¡l-3,-(4- (trifluoromet¡l)fen¡l)-6\7\8 9,-tetrah¡dro-3'H-esp¡ro[ciclopentano-1 ,1 ,-furo[3,4-c]quinolin]-6'-ilo acetato de (3,R,6,S,9,S)-9,-h¡droxi-4,-¡soprop¡l-7,,7,-d¡met¡l-3'-(4- (trifluorometil)fen¡l)-6\7\8\9'-tetrah¡dro-3'H-espiro[c¡clopentano-1 ,1'-furo[3,4-c]quinolin]-6'-ilo • (S'R.e'R.Q'SH'-isopropil-yj'-dimetil-S'^-ítrifluorometi fenil)-e'.y'.e'.Q'-tetrahidro-S'l-l-espirolciclopentano-l.r-furoIS^-^quinolinJ-e'.Q'-diol (3,R,6,SI9'S)-4,-¡sopropil-7'>7,-d¡met¡l-3,-(4-(trifluoromet¡l)fenil)- 6\7\8\9'-?ß?G3??^G?-3?-ß8??G?[ '???????3??-1 *-furo[3,4-c]qu¡nolin]-6\9'-diol • (3'R,9'S)-4'-isopropil-7,I7,-(propan-1 ,3-d¡¡l)-3,-(4-(isoprop¡l)fenil)- 6\7\8\9'-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 ,1'-furo[3,4-c]quinolin]-9'-ol (3,R19,S)-3,-(4-terc-butilfen¡l)-7',7,-d¡met¡l-4,-(tetrah¡dro-2H-piran-4-il)-6\7 8\9'-???G3??^G?-3?-ß8??G?[a'???????3??-1 ,1 ,-??G?[3,4- ???????]-9'-?? (3,R,9,S)-4,-etil-7,,7,-dimetil-3,-(4-(tr¡fluoGometil)fen¡l)-6,,7,18,,9, -3'H-espiro[ciclopentano-1 , 1 '-furo[3,4-c]quinolin]-9'-ol (S'R.e'R.g'SJ-S'^-terc-butilfenil 'y-dimetil^'-ítetrahidro^H-piran-4-??)-6\7\8\9,-?T?G3 ^G?-3?-ß5??G?[?????????3??-111'-??G?[3,4-?]????????]-6,,9'^??? (S'R.g'SJ-S'-ÍS.S-difluorofeni ^'-isopropil^'J'-dimetil-e'J'.e'.g'-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 , 1 '-furo[3,4-c]quinolin]-9'-ol (3R,9S)-7)7-dimetil-4-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-il)-3-(4-(trifluorometi feni -Z'.S'.S'.e.e' .e.g-octahidro-SH-espirotfurop^-clquinolin-l ^'-piran]-9-ol (S'R.Q'SJ^'-isopropil-T'.y-dimetil-S'-í^l-metilciclopropi feriil) '.e'.Q'-tetrahidro-S'H-espirolciclopentano-l .l'-furolS^-clquinolinl-Q'-ol • (3^19,S)-4,-isoprop¡l-7 7'-dimetil-3,-(3-(tr¡fluoromet¡l)fenil)-6,,7,,8,,9'-tetrahidro-S'H-espirotciclopentano-l .l'-furotS^-cJquinolinl-g'-ol • (SR.gSJ-S^-terc-butilfeni ^-isopropil^J-dimetil-Z'.S'.S'.e.e'J.e.g octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]qu¡nolin-1 ,4'-p¡ran]-9-ol (3'R,9'S)-7,,7,-dimetil-4,-(íetrahidro-2H-p¡ran-4-il)-3'-(4-(pentafluorosulfani feni -e' '.e'.g'-tetrahidro-S'H-espirotciclopentano-l , 1 '-furo[3,4-c]qu¡nol¡n]-9'-ol • 1-(4-((3 ,9,S)-9,-hidroxi-4,-isopropil-7,,7,-dimetil-6',7,,8,,9,-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 ,1'-furo[3,4-c]quinolin]-3'-il)fenil)ciclopropanocarbonitrilo • (3?,9'5)-3,-(4-a????G?????????)-4,-?8??G???-7,,7,^?G?ß??-6,?7',8',9·-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 , 1 '-furo[3,4-c]quinolin]-9'-ol • acetato de (S'R.e'R.g'SJ-g'-hidroxi^'-isopropil^'J'-dimetil-S-íe- (trifluorometi piridin-S-i -e'y'.e'.g'-tetrahidro-S'H-espirolciclopentano-l , 1 '-furo[3,4-c]quinolin]-6'-ilo • (3R,9S)-4-isopropil-7,7-dimetil-3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-2,)3,,5,,6,6,l7l8,9-octah¡dro-3H-espiro[furo[3,4-c]qu¡nol¡n-1 ,4,-piran]-9-ol • (3,R16'R,9,S)-4 sopropil-7\7,-d¡metil-3,-(6-(trifluorometil)p¡rid¡n-3-il)-6\7\8\9'-tetrahidro-3^espiro[ciclopentano-1 '-furo[3,4-c]quinolin]-6\9'-diol • (3Rl6R,9S)-4-isoprop¡l-7,7-d¡metil-3-(4-(trifluoromet¡l)fenil)-2,,3,>5,I6,6,,7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]qu¡nol¡n-1 ,4,-piran]-6l9-diol • acetato de (3R,6R,9S)-9-h¡droxi-4-isoprop¡l-7,7-dimet¡l-3-(4- (trifluorometil)fenil)-2\3\5\6,6\7,8,9-octah¡dro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-piran]-6-ilo (S'R.e'R.g'SJ-S'^-terc-butilfeni ^'-isopropil^' '-dimetil-e'y'.B'.g'-tetrahidro-3'H-esp¡ro[ciclopentano-1 , 1 '-furo[3,4-c]qu¡nol¡n]-6',9'-d¡ol (3,R,6,S,9·S)-3'-(4-terc-but¡lfenil)-4'-¡soprop¡l-7,l7,-dimetil-6·,7,,8,,9,-tetrahidro-S'H-espirotciclopentano-l .l'-furoIS^-clquinolinl-e'^'-diol • (3S,9S)-4-isopropil-7,7-(propan-1 ,3-diil)-3-(5-(trifluorometil)piridin-2-¡ - .S'.S'.e.e' .S.g-octahidro-SH-espirotfurofS^-clquinolin-l ^'-piranl-g-ol (3R,9S)-4-isopropil-77-(propan-1 ,3-diil)-3-(6-(trifluoromet¡l)piridin 'J.S.Q-octahidro-SH-espiroIfuroIS^-clquinolin-l ^'-piranl-Q-ol (3R,9S)-4-isoprop¡l-7,7-(propan-1 ,3-d¡il)-3-(4-(trifluorometil)fen¡l)- '.e.e'y.e.g-octahidro-SH-espirotfurofS^-clquinolin-l ^'-piranl-g-ol • (3R,6R,9S)-4-isopropil-7,7-(propan-1 ,3-di¡l)-3-(4-(trifluorometil)fenil)-2,,3',5,,6,6,,7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3l4-c]qu¡nolin-1 l4,-piran]-6,9-d¡ol · (3S,9S)-3-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-4-isopropil-7,7-(propan-1 ,3-dii ^'.S'.&.e.e'J.e.g-octahidro-SH-espirolfurotS^-clquinolin-l ^'-piranl-g-ol • (3R,6R,9S)-4-isopropil-7,7-(propan-1 ,3-dül)-3-(6- (tr¡fluorometil)piridin-3-il)-2\3\5\6,6\7)8I9-octah¡dro-3H-espiro[furo[3,4-c]qu¡n 1 ,4'-p¡ran]-6,9-diol • (3S,9S)-3-(3-fluoro-5-(trifluorometil)p¡ridin-2-¡l)-4-isopropil-7,7-dimetil^'.S'.S'.e.e'J.S.g-octahidro-SH-espirolfurotS^-cJquinolin-l^'-piranJ-g-ol • (3S,6S,9S)^-isopropil-7,7-dimetil-3-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)- 2\3\5',6,6',7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 )4,-piran]-6,9-diol • (3S,6R,9S)-4-isoprop¡l-7,7-dimetil-3-(5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡din-2-il)- 2,I3,,5,,6,6,,7l8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4,-piran]-6,9-diol • (3R,6S,9S)-4-isopropil-7,7-dimetil-3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)- 2,)3,>5',6,6,,7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4,-piran]-6,9-diol 2')3'l5,l6,6,,7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4,-p¡ran]-6,9-diol • (3S,6R,9S)-4-isoprop¡l-7,7-(propan-1 ,3-diil)-3-(5- (trifluorometi piridin^-il^'.S'.S'.e.e'J.e.Q-octahidro-SH-espiroIfurotS^-clquinolin-1 ,4'-p¡ran]-6,9-d¡ol • (3R,9S)-3-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fen¡l)-4-isopropil-7,7-d¡metil-2',3,,5,,6,6',7,8,9-octah¡dro-3H-éspiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4,-p¡ran]-9-ol (3S,6R,9S)-3-(2-fluoro-4-(trifluoromet¡l)fen¡l)-4-isopropil-7,7-dimetil '.e.e'J.e.g-octahidro-SH-espirotfuroIS^-clquinolin-l ^'-piranl-e.g-diol • (3S,6S,9S)-3-(2-fluoro-4-(trifluoromet¡l)fen¡l)-4-isoprop¡l-7,7-d¡metil-2\3\5',6,6'I7,8)9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4,-piran]-6,9-diol • (3S,9S)-3-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-4-isopropil-7,7-dimetil-2'l3',5',6,6,,7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3l4-c]quinolin-1 ,4,-piran]-9-ol • (SS.gsj-S-ÍS-terc-butiM-metiltiazol^-i ^-isopropil^J-dimetil^'.S'.S '^^'J^^-octahidro-SH-espirotfurop^-clquinolin-l^ -piran^-ol • (3S,9S)-3-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-4-isopropil-7,7-dimetil-Z'.S'.S'.e.e'y.e.g-octahidro-SH-espiroIfurolS^-clquinolin-l ^'-piranl-g-ol • (SR^R^SJ-S-ÍS-fluoro^-ítrifluorometi fenilH-isopropil^J-dimetil-2,,3,,5',6,6,l7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4,-piran]-6,9-diol • (SR^SJ^-isopropil-TJ-íbutan-l ^-du -S^-ítrifluorometi fenil)-2',3,l5,,6,6',7,8,9-octah¡dro-3H-esp¡ro[furo[3l4-c]quinol¡n-1 ,4,-piran]-9-ol • (3R,9S)-3-(4-terc-butoxifenil)-4-isopropil-7,7-d¡metil- 2',3',5,,6,6',7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinol¡n-1 ,4'-piran]-9-ol (SR^SJ-S^-isopropoxifeni^-isopropil^y-dimetil^'.S'.S'.e.e'J.e.g i-3H-esp¡ro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-piran]-9-ol (S'R.g'SJ^'-isopropil^' '-dimetil-S'^-Íprop-l-en-a-i feni -e'y.e'.g'-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 , 1 '-furo[3,4-c]qu¡nolin]-9'-ol (3,R,6'R,9,S)-7,,7,-dimetil-4,-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,-(4-(pentafluorosulfani feni -e'J'.e'.Q'-tetrahidro-S'H-espirolciclopentano-l , 1 '-furo ^-cjquinolinj-e'.g'-diol • (3R,6R,9S)-4-isopropil-7,7-dimetil-3-(4-(pentafluorosulfanil)fenil)-2',3,,5,,6,6,,7,8,9-octah¡dro-3H-espiro[furo[3,4-c]qu¡nolin-1 ,4,-piran]-6,9-d¡ol (3R,9S)-7,7-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-¡l)-3-(4-(pentafluorosulfanilJfeni ^'.S'.S'.e.e'J.e^-octahidro-SH-espiroIfurotS^-clquinolin-1 ,4'-piran]-9-ol (S'R.g'SJ-S'^-terc-butilfenilH'-isopropil^'y'-Ípropan-I .S-dül) ',9'-tetrahidro-3'H-espiro[c¡c!opentano-1 , 1 '-furo[3,4-c]quinol¡n]-9'-ol Quiral O— OH • (3R,9S)-3-(4-terc-butilfenil)-4-isopropil-7,7-(propan-1,3-diil)-a'.S'.S'.e.e' .S.Q-octahidro-SI-l-espiroIfurotS clquinolin-l ^'-piranl-Q-ol • (3R,9S)-4-¡soprop¡l-7,7-dimetil-3-(4-(3-metiloxetan-3-il)fenil)-2,,3,,5',6,6',7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 l4,-piran]-9-ol • (S'R.g'SJ^'-isopropil^'y'-dimetil-S'^-Íperfluoroeti feni -e'y.B'.g'-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 , 1 '-furolS^-cJquinolinJ-Q'-ol • 5-((3R,9S)-9-hidroxi-4-isopropil-7J-d¡metil-2\3\5\^ octah¡dro-3H-espiro[furo[3^c]q • (3S,9S)-4-isoprop¡l-7,7-dimetil-3-(5-(tr¡fluorometil)pirid¡n-2-¡l)-2,,3,,5,,6,6,,7,8>9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]qu¡nolin-1 l4,-piran]-9-ol • (3R,9S)-4-isopropil-7,7-dimetil-3-(4-(pentafluorosulfan¡l)fenil)-2,I3,,5,l6,6',7I8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-piran]-9-ol • (3R,9S)-4-isopropil-7,7-(propan-1 ,3-diil)-3-(4- (pentafluorosulfanil)fenil)-2\3\5\6,6\7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-piran]-9-ol • (3R,6R,9S)-4-isopropil-7,7-(propan-1 ,3-dül)-3-(4- (pentafluorosulfanil)fenil)-2\3\5\6,6\7,8,9-octahidro-3H-esp¡ro[furo[3,4-c]quinol¡n- 1 ,4'-p¡ran]-6,9-diol • (3R,9S)-3-(4-terc-butilfenil)-7,7-d¡metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2,)3,,5,,6,6',7,8,9-octahidro-3H-esp¡ro[furo[3,4-c]quinol¡n-1 ,4'-piran]-9-ol • (a'R.Q'SJ^'-isopropil-y.y-dimetil-S'^-Ípentafluorosulfani fenil)-e'J'.e'.Q'-tetrahidro-S'H-espirolciclopentano-l , 1 '-furo^-clquinolinj-Q'-ol • (3R,9S)-4-terc-butil-7,7-dimetil-3-(4-(tr¡fluorometil)fenil)-2,)3',5,,6,6,l7,8,9-octahidro-3H-esp¡ro[furo[3,4-c]quinol¡n-1 ,4,-piran]-9-ol • (3R,9S)-4-(1-metoxietil)-7,7-d¡met¡l-3-(4-(trifluorometil)fenil)-2,,3,,5'l6,6,l7l8l9-octah¡dro-3H-esp¡ro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4,-p¡ran)-9-ol • 5-((3R,9S)-9-hidroxi-7,7-(propan-1 ,3-diil)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)- 2,,3',5,,6,6,,7,8,9-octahidro-3H-esp¡ro[furo[3,4-c]qu¡nol¡n-1 ,4,-piran]-3-¡l)-2- (trifluorometil)benzonitri!o • 5-((3R,6R,9S)-6,9-dihidroxi-7,7-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)- Z'.S'.S'.e.e'y.e.g-octahidro-aH-espirotfuroia^-clquinolin-l ^'-piranl-S-il)^- (trifluorometil)benzonitrilo • (3S,6R,9S)-77-(propan-1 ,3-d¡¡l)-4-(tetrah¡dro-2H-^^^^ (trifluorometil)piridin-2-¡l)-2\3\5\6^ 1 ,4·-??G3?]-6,9^??? (3S,9S)-7,7-dimetil-4-(tetrah¡dro-2H-piran-4-¡l)-3-(5-(trifluoromet¡l)pir¡din-2-il)-2\3\5\6,6\7 1 ,4'-piran]-9-ol 5-((3R,9S)-9-hidrox¡-7,7-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-¡l)- 2,l3,,5,l6)6',7,8l9-octahidro-3H-espiro[furo[3l4-c]quinolin-1 >4,-piran]-3-il)-2-(trifluorometil)benzonitrilo • 5-((3R,6R,9S)-6,9-dihidroxi-4-isopropil-7,7-(propan-1 ,3-diil)-2,,3,I5,l6,6,,7)8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3l4-c]quinolin-1 ,4,-piran]-3-il)-2-(trifluorometil)benzonitrilo (3R,6R,9S)-7,7-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-(4-(trifluorometil)fenil)-2\3\5\6,6\7,8,9^ piran]-6,9-diol • (3R,6R,9S)-7,7-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-(4-(pentafluorosulfanil)fenil)-2\3\5\6,6',7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-piran]-6,9-diol • (3R,6R,9S)-7,7-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-(6- (trifluoromet¡l)pirid¡n-3-¡l)-2\3\5\6,6\ 1 ,4'-piran]-6,9-diol • (3R,9S)-4-(metoximetil)-7,7-dimet¡l-3-(4-(trifluoromet¡l)fenil)-2,,3',5,,6,6,,7,8,9-octahidro-3H-esp¡ro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4,-piran]-9-ol • (3R,6R,9S)-3-(4-terc-but¡lfenil)-7,7-dimetil-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡ ^'.S'.S'.e.e' .S.g-octahidro-SH-espiroIfuro ^-clquinolin-l ^'-piranl-e.g-diol • (3S,9S)-7,7-(propan-1 ,3-diil)-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-il)-3-(5-(tr¡fluorometil)pirid¡n-2-il)-2\3\5\6,6',7,8,9-octah¡dro-3H-esp¡ro[furo[3I4-c]quinol 1 ,4'-piran]-9-ol • (3R,9S)-7,7-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-(6- (tr¡fluorometil)pir¡din-3-il)-2\3\5^ 1 ,4'-piran]-9-ol (3R,9S).-7,7-(propan-1 ,3-dül)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-¡l)-3-(4-(trifluorometil)fenil)-2\3\5\6l6\7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinol¡n-1 ,4'-piran]-9-ol • - (3R,9S)-4-(2-metoxipropan-2-il)-7,7-dimet¡l-3-(4-(trifluoromet¡l)fenil)-2,,3,l5',6,6,,7,8,9-octah¡dro-3H-espiro[furo[3,4-c]qu¡nol¡n-1 ,4,-p¡ran]-9-ol • (3R,9S)-7,7-(propan-1 ,3-clnl)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-(6- (trifluorometil)pir¡din-3-il^ 1 ,4'-p¡ran]-9-ol • 5-((3R,9S)-9-hidroxi-4-isopropil-7,7-(propan-1 ,3-diil)- Z'.S'.S'.e.e'J.e.g-octahidro-SH-espirolfurolS^-cJquinolin-l ^'-piranl-S-i -Z- (trifluorometil)benzonitrilo • S-iiSR^R^SJ-e^-dihidroxi^^-ipropan-LS-diilH- etrahidro^H-piran-4-¡l)-2\3\5\6,6\7,8,9-octah¡dro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 I4'-piran]-3-il)- 2-(trifluorometil)benzonitrilo 5-((3R,6R,9S)-6,9-d¡h¡drox¡-4-isopropil-7^^ octah¡dro-3H-esp¡ro[furo[3^-c]quinol¡n-1 ,4'-piran]-3-il)-2-(tr¡fluorometil) (3R,6R,9S)-7,7-(propan-1 ,3-d¡il)-4-^^ (trifluoromet¡l)fep¡l)-2^3 5 6,6^7l8,9-octah¡dro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1, , piran]-6,9-diol (S'S.g'SM^-difluoro^'-isopropil^^'-dimet^ (trifluorometil)pir¡din-2-il)-6\7\8\9'-tetrah¡dro-3'H-espiro[ciclohexano-1 ,1'-furo[3,4-c]quinolin]-9'-ol • (S'R.g'SJ^^-difluoro^'-isopropil-^^'-dimetil-S'-ÍS-(tr¡fluorometil)pir¡din-2-il)-6^7^8 9,-tetrahidGO-3?-esp¡ro[c¡clohexano-1 , 1 '-f uro[3,4-c]quinolin]-9'-ol o una sal de los mismos.
Ahora se definirán de forma más rigurosa algunas expresiones y términos usados anteriormente y a continuación, con respecto a los compuestos de acuerdo la invención.
El término "sustituido", tal como se utiliza en esta memoria, significa que uno cualquiera o más hidrógenos en el átomo designado está reemplazado por una selección del grupo indicado, con la condición de que no se supere la valencia normal del átomo designado, y que la sustitución de como resultado un compuesto estable.
La expresión alquilo C1-n, sola o como parte de otro grupo, donde n puede tener un valor de 1 a 6, representa un grupo hidrocarburo acíclico, alifático, saturado, lineal o ramificado, que tiene de 1 a n átomos de C. Los ejemplos de dichos grupos pueden incluir, sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, butilo, iso-butilo, sec-butilo, tere-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, neo-pentilo, terc-pentilo, n-hexilo, iso-hexilo, etc.
La expresión alquenilo C2-n, sola o como parte de otro grupo, donde n puede tener un valor de 2 a 4, representa un grupo hidrocarburo acíclico, alifático, insaturado, lineal o ramificado, que tiene de 2 a n átomos de C y al menos un doble enlace C=C. Los ejemplos de dichos grupos pueden incluir, sin limitación, etenilo, prop-1-en-l-ilo, prop-1-en-2-ilo, but-1-en-1-ilo, but-1-en-2-ilo, but-2-en-2-ilo, etc.
El término halógeno dentro del significado de la presente invención se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo, de los cuales son más dignos de mención flúor, cloro y bromo.
La expresión alcoxi C 1-n, sola o como parte de otro grupo, representa un grupo alquil C1-n-0-, en el que el alquilo C1-n es como se ha definido anteriormente en la presente memoria. Los ejemplos de dichos grupos pueden incluir, sin limitación, metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, ¡so-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, n-pentoxi, iso-pentoxi, neo-pentoxi, terc-pentoxi, n-hexoxi, iso-hexoxi, etc.
La expresión alcoxi C1-n-alquilo C1-n se refiere a un grupo alquilo C1-n como se ha definido en la presente memoria que está sustituido con un grupo alcoxi C1-n como se ha definido en la presente memoria.
La expresión ciano-alquilo C1-n se refiere a un grupo alquilo C1-n como se ha definido en la presente memoria que está sustituido con un grupo ciano.
La expresión hidroxi-alquilo C1-n se refiere a un grupo alquilo C1-n como se ha definido en la presente memoria que está sustituido con un grupo hidroxi.
Un grupo arilo o heteroarilo mono- o bicíclico de 5 a 10 miembros, en el que el heteroarilo contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S, se refiere a un sistema de anillo (total o parcialmente) aromático o heteroaromático, mono- o bicíclico, condensado, de 5 a 10 miembros, que comprende opcionalmente de 0 a 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S.
Un grupo arilo como se ha mencionado en la presente memoria, €0 solo o como parte de otro grupo, se refiere a un sistema de anillo (total o parcialmente) aromático, mono- o bicíclico, condensado, carbocíclico, que tiene el número indicado de miembros de anillo. Los grupos arilo mono- o bicíclicos condensados de 6 a 10 miembros representativos incluyen, sin limitación, fenilo y naftilo.
Un grupo heteroarilo como se ha mencionado en la presente memoria, solo o como parte de otro grupo, se refiere a un sistema de anillo (total o parcialmente) heteroaromático, mono- o bicíclico, condensado, heterocíclico, que tiene el número indicado de miembros de anillo y que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
Los grupos heteroarilo monocíclico de 5 miembros representativos incluyen, sin limitación, tiofenilo (tienilo), furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiázolilo y oxadiazolilo.
Los grupos heteroarilo monocíclico de 6 miembros representativos incluyen, sin limitación, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo.
Los grupos bicíclicos condensados de 9 miembros representativos incluyen, sin limitación, indolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, bencimidazolilo, benzpirazolilo (indazolilo), benzotiazolilo, benzoxazolilo, bencisotiazolilo y bencisooxazolilo.
Los grupos heteroarilo bicíclico condensado de 10 miembros representativos incluyen, sin limitación, quinolilo, isoquinolilo y quinazolilo.
Entre los grupos arilo y heteroarilo de 5 a 10 miembros mencionados en la presente memoria, son más dignos de mención tiofenilo, tiazolilo, fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo y naftilo.
La expresión cicloalquilo C3-n, sola o como parte de otro grupo, donde n puede tener un valor de 4 a 7, representa un grupo de anillo hidrocarburo alifático, monocíclico, saturado, que tiene de 3 a n átomos de C en el anillo. Los ejemplos de dichos grupos pueden incluir, sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, de los que son más dignos de mención ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
La expresión cicloalcano C3-n, sola o como parte de otro grupo, donde n puede tener un valor de 4 a 7, representa un anillo hidrocarburo alifático, monocíclico, saturado, que tiene de 3 a n átomos de C en el anillo. Los ejemplos de dichos anillos pueden incluir, sin limitación, un anillo de ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano y cicloheptano, de los que son más dignos de mención ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano y ciclohexano.
La expresión alquil C1-n-cicloalquilo C3-n se refiere a un grupo cicloalquilo C3-n como se ha definido en la presente memoria que está sustituido con un grupo alquilo C1-n como se ha definido en la presente memoria.
El término ciano-cicloalquilo C3-n se refiere a un grupo cicloalquilo C3-n como se ha definido en la presente memoria que está sustituido con un grupo ciano.
Alquilo C1-n completa o parcialmente sustituido con flúor es, por ejemplo, difluorometilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1 ,1-difluoro-1 -etilo o 1 ,1 ,1 , 3,3, 3-hexafluorisopropilo, de los que debe enfatizarse trifluorometilo. En una realización, alquilo C1 -n parcialmente sustituido con flúor representa principalmente alquilo C1-n sustituido con flúor. "Principalmente" en este contexto se refiere a que más de la mitad de los átomos de hidrógeno de los grupos alquilo C1 -n están reemplazados por átomos de flúor.
Alcoxi C1 -n completa o parcialmente sustituido con flúor es, por ejemplo difluorometoxi, trifluorometoxi, pentafluoroetoxi, 2,2-difluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi o 1,1 ,1 ,3,3,3-hexafluorisopropoxi. En una realización, alcoxi C1-n parcialmente sustituido con flúor representa principalmente alcoxi C1-n sustituido con flúor. "Principalmente" en este contexto se refiere a que más de la mitad de los átomos de hidrógeno de los grupos alcoxi C1-n están reemplazados por átomos de flúor.
En general, a menos que se mencione otra cosa, los grupos heterocíclicos mencionados en la presente memoria incluyen todas las formas isoméricas posibles de los mismos, por ejemplo, tautómeros y/o isómeros posicionales de los mismos. Por lo tanto, por ejemplo, el término piridilo incluye piridin-2-ilo, piridin-3-ilo y piridin-4-ilo.
Los constituyentes que están sustituidos como se ha indicado en la presente memoria pueden estar sustituidos, a menos que se indique otra cosa, en cualquier posición posible.
Además, a menos que se indique otra cosa, los grupos carbocíclicos que están sustituidos como se ha mencionado en la presente memoria pueden estar sustituidos por sus sustituyentes dados o grupos moleculares parentales en cualquier posición posible.
Además, los grupos heterocíclicos mencionados en la presente memoria pueden estar sustituidos por sus sustituyentes o grupos moleculares parentales dados, a menos que se indique otra cosa, en cualquier posición posible, tal como, por ejemplo, en cualquier átomo de carbono o átomo de nitrógeno del anillo sustituible.
Además, a menos que se indique otra cosa, los anillos que contienen átomos de nitrógeno del anillo de tipo amino o imino cuaternizables (- N=) pueden estar preferiblemente no cuaternizados sobre estos átomos de nitrógeno del anillo de tipo amino o imino.
Si los restos, sustituyentes o grupos aparecen varias veces en un compuesto, pueden tener el mismo significado o significados diferentes.
En general, para grupos que comprenden dos o más subgrupos, el subgrupo nombrado en último lugar es el punto de unión del radical, por ejemplo, el sustituyente "alcoxi C1 -n-alquilo C1-n" se refiere a un grupo alcoxi C1-n que está unido a un grupo alquilo C1-n, estando este último unido al núcleo o al grupo al que se une el sustituyente.
Todos los átomos/elementos, incluyendo los átomos que son parte de un grupo, descritos en esta memoria comprenden todas las formas isotópicas estables del elemento respectivo. Por ejemplo, cuando se menciona hidrógeno, ya sea explícitamente o como parte de un grupo tal como metilo, esto incluirá hidrógeno y deuterio como formas isotópicas estables del elemento hidrógeno.
A menos que se indique otra cosa, los grupos, restos y sustituyentes, particularmente R1 a R8, R7 , PG, Ra, Rb, R9 a R11 son como se han definido anteriormente y como se definen a continuación.
Si no se especifica otra cosa, los sustituyentes R9, R 0 y/o R11 pueden estar unidos en la posición orto, meta o para con respecto a la posición de unión en la que se une el anillo de arilo al sistema de anillo que conforma la estructura, por lo que debe darse énfasis a la unión en la posición meta o en la posición para.
Las sales de los compuestos de fórmula I de acuerdo con la presente invención incluyen - dependiendo de su naturaleza - todas las sales de adición de ácidos y todas las sales con bases, especialmente todas las sales de adición de ácidos y sales con bases farmacéuticamente aceptables. Puede hacerse mención particular de las sales fisiológicamente toleradas con ácidos inorgánicos u orgánicos o bases convencionales usadas en farmacia. Las sales incluyen sales insolubles en agua y, particularmente, solubles en agua.
Los ácidos inorgánicos para formar sales de adición de ácidos farmacéutica o fisiológicamente aceptables incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y similar. Los ácidos orgánicos adecuados para formar sales de adición de ácidos farmacéutica o fisiológicamente aceptables incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico y similares.
Por lo tanto, las sales de adición de ácidos farmacéutica o fisiológicamente aceptables con ácidos inorgánicos u orgánicos incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, hidrocloruros, hidrobromuros, fosfatos, sulfatos, citratos, maleatos, fumaratos, succinatos, lactatos, tartratos, metanosulfonatos (mesilatos) y similares.
También se incluyen sales que son inadecuadas para usos farmacéuticos pero que pueden emplearse, por ejemplo, para el aislamiento o purificación de compuestos libres de fórmula I o sus sales farmacéuticamente aceptables.
Las sales que no son farmacéuticamente aceptables, que pueden obtenerse, por ejemplo, como productos de proceso durante la preparación de los compuestos de acuerdo con esta invención, por ejemplo, a escala industrial, se convierten en sales farmacéuticamente aceptables por procesos conocidos para el experto en la materia.
Todas las formas isoméricas (especialmente todas las formas regio-y estereoisoméricas, por ejemplo todas las formas quirales, enantioméricas, diastereoméricas, racémicas, tautoméricas y todas las formas isoméricas geométricas) de un compuesto de fórmula I se incluyen dentro de esta invención, a menos que la forma isomérica específica se indique específicamente. Obviamente, se prefiere el isómero que sea más activo farmacológicamente y esté exento en mayor medida de efectos secundarios.
Se apreciará que los compuestos de la presente invención contienen al menos dos átomos de carbono asimétricamente sustituidos, y pueden aislarse en forma de diastereómeros puros o mezclas diastereoméricas en formas ópticamente activas o racémicas.
Los compuestos de fórmula I son compuestos quirales que tienen centros quirales al menos en las posiciones 3 y 9, así como, dependiendo de los significados de R3 y R4, en la posición 7, dependiendo de los significados de R8, en la posición 6 y, dependiendo de los significados de R6 y R7, en la posición 1. Numeración: La invención incluye todos los estereoisómeros concebibles, particularmente los diastereómeros y enantiómeros mencionados en la presente memoria, por ejemplo en forma sustancialmente pura, en forma enriquecida (por ejemplo, sustancialmente libres de cualquier otro diastereómero y/o enantiómero) y/o en cualquier proporción de mezcla, incluyendo formas racémicas, así como sus sales.
En general, pueden obtenerse estereoisómeros sustancialmente puros de acuerdo con principios sintéticos convencionales para el experto, por ejemplo por separación de mezclas correspondientes, usando materiales de partida estereoquímicamente puros y/o por síntesis estereoselectiva.
Se sabe en la técnica cómo preparar formas ópticamente activas, tal como por resolución de formas quirales o por síntesis, por ejemplo a partir de materiales de partida ópticamente activos y/o usando reactivos quirales.
Pueden prepararse compuestos enantioméricamente puros de esta invención por síntesis asimétrica, por ejemplo por preparación y separación de compuestos/intermedios diastereoisoméricos apropiados que pueden separarse por métodos conocidos (por ejemplo, por separación cromatográfica o cristalización (fraccionada) en un disolvente adecuado) y/o usando componentes de reacción quirales (por ejemplo, reactivos quirales, catalizadores quirales, ligandos quirales, sintones quirales, componentes básicos quirales o similares). Además, el experto en la materia sabe cómo preparar compuestos enantioméricamente puros a partir de las mezclas racémicas correspondientes, tal como por separación cromatográfica de los compuestos racémicos correspondientes sobre columnas de separación quirales; o por resolución de compuestos racémicos usando un agente de resolución apropiado; por ejemplo, por medio de formación de sales diastereoméricas de los compuestos racémicos con ácidos o bases ópticamente activas, resolución posterior de las sales y liberación del compuesto deseado a partir de la sal; o por derivatización de los compuestos racémicos correspondientes con reactivos auxiliares quirales, separación posterior de diastereómeros y retirada del grupo auxiliar quiral; por resolución cinética de un racemato (por ejemplo, por resolución enzimática); por cristalización enantioselectiva (preferencial) (o cristalización por arrastre) en un conglomerado de cristales enantiomorfos en condiciones adecuadas; o por cristalización (fraccionada) en un disolvente adecuado en presencia de un auxiliar quiral.
Ensayo enzimático Las propiedades biológicas de los nuevos compuestos pueden investigarse como se indica a continuación.
Ensayo de CETP ¡n vitro La actividad inhibidora de CETP de los compuestos de la presente invención puede determinarse en un ensayo fluorométrico adquirido en Roar Biomedical, Inc. (New York, N.Y., USA). Los compuestos de la presente invención inhiben la transferencia del éster de colesterol dependiente de CETP desde las HDL a las LDL como se describe en la presente memoria. La CETP humana recombinante se purificó parcialmente a partir de medio acondicionado por células CHO que expresan CETP. En un formato de 384 pocilios, se combinaron 2.5 µ? de solución de compuesto en DMSO con 2 µ? de solución donadora, 2 pl de solución receptora y 0.8 µ? de solución de CETP humana recombinante en un volumen total de 100 µ? con tampón de ensayo y la mezcla se incubó durante 3 horas a 37°C. La intensidad de fluorescencia se midió a una longitud de onda de excitación de 485 nm y una longitud de onda de emisión de 535 nm. Los valores de CI50 se calculan a partir de las curvas de dosis-efecto con concentraciones de compuesto comprendidas entre 1 nM y 30 µ .
Los compuestos de fórmula general I de acuerdo con la invención, por ejemplo, tienen valores de Cl50 inferiores a 10000 nM, preferiblemente inferiores a 2000 nM, más preferiblemente inferiores a 400 nM y aún más preferiblemente inferiores a 100 nM. Los valores de CI5o de los ejemplos recopilados en la parte experimental se proporcionan en la siguiente Tabla 2.
Tabla 2: Valores de CI50 para la inhibición de CETP por los ejemplos recopilados en la parte experimental Indicaciones Los compuestos de fórmula I y sus sales fisiológicamente tolerables de acuerdo con la presente invención tienen propiedades farmacológicas valiosas que hacen que sean aplicables comercialmente. De esta manera, por ejemplo, estos compuestos pueden actuar como inhibidores de CETP y es de esperar que sean aplicables comercialmente en la terapia de enfermedades que responden a la inhibición de CETP, tales como por ejemplo cualquiera de las enfermedades mencionadas en la presente memoria.
En vista de su capacidad de inhibir la enzima conocida como proteína de transferencia de éster de colesterol (CETP), los compuestos de fórmula general I de acuerdo con la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables correspondientes teóricamente son adecuados para el tratamiento y/o prevención de todas las afecciones o enfermedades que pueden verse afectadas por la inhibición de la actividad de la proteína de transferencia de éster de colesterol (CETP). Por lo tanto, los compuestos de acuerdo con la invención son particularmente adecuados para el tratamiento y/o prevención de trastornos cardiovasculares y/o cardiometabólicos y relacionados, en particular aterosclerosis, enfermedad vascular periférica, dislipidemia (incluyendo, por ejemplo, dislipidemia mixta), hiperbeta-lipoproteinemia, hipoalfa-lipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hiperlipidemia, hipolipoproteinemia, hiperlipoproteinemia, hipo-colesterolemia HDL, hiper-colesterolemia LDL, hipercolesterolemia familiar, angina, isquemia, isquemia cardiaca, ictus, infarto de miocardio, lesión de reperfusión, reestenosis angioplástica, hipertensión, disfunción endotelial, complicaciones vasculares de la diabetes, prevención de la diabetes, resistencia a la insulina, obesidad, síndrome metabólico, diabetes (especialmente diabetes mellitus tipo 2) o endotoxemia, o arteriesclerosis, insuficiencia cardiaca coronaria, enfermedad de las arterias coronarias, enfermedad vascular coronaria o insuficiencia cardiaca congestiva.
Formas de aplicación y dosificaciones Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden usarse como medicamentos, por ejemplo en forma de composiciones farmacéuticas para administración entérica, parenteral o tópica. Pueden administrarse en cualquiera de los modos de administración aceptados generalmente disponibles en la técnica, por ejemplo, por vía peroral, por ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina duras y blandas, soluciones, emulsiones o suspensiones, por vía rectal, por ejemplo en forma de supositorios, por vía parenteral (incluyendo la vía intravenosa), por ejemplo en forma de soluciones de inyección o soluciones de infusión, o por vía tópica, por ejemplo en forma de pomadas, cremas o aceites.
Entre los modos de administración posibles, se prefieren la administración oral e intravenosa.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con esta invención contienen al menos uno de los compuestos de la invención (= compuesto activo), por ejemplo en una cantidad total de 0.1 a 99.9% en peso, de 5 a 95% en peso, o de 20 a 80% en peso, opcionalmente junto con excipientes farmacéuticamente aceptables.
El experto en la materia estará familiarizado con los excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como por ejemplo diluyentes, vehículos, aglutinantes, disgregantes, tensioactivos, lubricantes, vehículos, auxiliares, adyuvantes y/o aditivos adicionales que se sabe que son adecuados para preparar composiciones farmacéuticas, gracias a su conocimiento de experto.
Como excipientes farmacéuticamente aceptables, se considera normalmente cualquier excipiente que se sepa que es apropiado para composiciones farmacéuticas. Sus ejemplos incluyen, pero sin limitación, diluyentes, cargas, aglutinantes, disgregantes, lubricantes, deslizantes, disolventes, dispersantes, emulsionantes, solubilizantes, formadores de gel, bases de pomadas, antioxidantes, conservantes, estabilizantes, vehículos, espesantes, agentes complejantes, tampones, reguladores del pH (por ejemplo, para obtener formulaciones neutras, alcalinas o ácidas), promotores de la infiltración, polímeros, agentes de recubrimiento, propulsores, agentes para ajustar la tonicidad, tensioactivos, colorantes, saporíferos, edulcorantes y colorantes.
En general, los materiales de vehículo adecuados no son sólo materiales de soporte inorgánicos, sino también materiales de soporte orgánicos. Por lo tanto, como materiales de vehículo para comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina dura pueden emplearse, por ejemplo, lactosa, almidones (por ejemplo, almidón de maíz) o derivados del mismo, talco, sílice, polivinilpirrolidonas, ácido esteárico o sus sales. Son materiales de vehículo adecuados para las cápsulas de gelatina blanda, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas y polioles semisólidos y líquidos. Son materiales de vehículo adecuados para la producción de soluciones y jarabes, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido y similar. Son materiales de vehículo adecuados para soluciones de inyección o infusión, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol y aceites vegetales. Son materiales de vehículo adecuados para supositorios, por ejemplo, aceites naturales o hidrogenados, ceras, grasas y polioles semilíquidos o líquidos o polietilenglicoles. Son materiales de vehículo adecuados para preparaciones tópicas glicéridos, glicéridos semisintéticos y sintéticos, aceites hidrogenados, ceras líquidas, parafinas líquidas, alcoholes grasos líquidos, esteróles, polietilenglicoles y derivados de celulosa.
En particular, se usan excipientes, vehículos y/o diluyentes de un tipo apropiado para la composición farmacéutica deseada, formulación o preparación y el modo de administración deseado.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con esta invención pueden prepararse por procesos que se conocen per se y con los que estará familiarizado el experto en la materia, por ejemplo por medio de la incorporación de los compuestos descritos de fórmula I o sus sales farmacéuticamente aceptables (opcionalmente combinados con otras sustancias activas) opcionalmente junto con uno o más vehículos convencionales (por ejemplo, vehículos sólidos o líquidos) y/o diluyentes, por ejemplo con almidón de maíz, lactosa, glucosa, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, agua, agua/etanol, agua/glicerol, agua/sorbitol, agua/polietilenglicol, propilenglicol, alcohol cetilestearílico, carboximetilcelulosa o sustancias grasas tales como grasa hidrogenada o mezclas adecuadas de la misma, en preparaciones galénicas convencionales tales como comprimidos sencillos o recubiertos, cápsulas, polvos, suspensiones o supositorios.
La dosificación de los compuestos de la invención (= compuestos activos) puede variar dentro de amplios límites dependiendo del compuesto que se va a administrar, la naturaleza y la gravedad de la enfermedad a tratar o prevenir, la edad y la afección individual del paciente y el modo y frecuencia de administración, y por supuesto se ajustará a las necesidades individuales en cada caso particular. Normalmente, se considera una dosificación de los compuestos de la invención (= compuestos activos) en el orden de magnitud habitual para los inhibidores de CETP. De forma conveniente, la dosificación puede ser de 0.1 ng/ml a 10 mg/ml, preferiblemente de 1 ng/ml a 10 mg/ml, por vía intravenosa, y de 0.1 a 2000 mg, preferiblemente de 1 a 100 mg, por vía oral, que en cualquier caso se administran de 1 a 4 veces al día. Dependiendo de la dosificación, puede ser conveniente administrar la dosificación diaria en varias unidades de dosificación.
Combinaciones Además de su uso en monoterapia, los compuestos de acuerdo con la invención también pueden usarse junto con otras sustancias activas, particularmente para el tratamiento y/o prevención de las enfermedades, trastornos y afecciones mencionadas anteriormente.
Otras sustancias activas que son adecuadas para dicha combinación incluyen, por ejemplo, las que potencian el efecto terapéutico de un inhibidor de la proteína de transferencia de éster de colesterol (CETP) de acuerdo con la invención con respecto a una de las indicaciones mencionadas y/o que permiten reducir la dosificación de un inhibidor de la proteína de transferencia de éster de colesterol (CETP) de acuerdo con la invención.
Los agentes terapéuticos que son adecuados para esta combinación incluyen particularmente uno o más agentes moduladores de lípidos. Los agentes moduladores de lípidos comprenden inhibidores de la HMG CoA reductasa (por ejemplo, simvastatina, atorvastatina), fibratos (por ejemplo, bezafibrato, fenofibrato), ácido nicotínico y los derivados del mismo, agonistas o moduladores de PPAR (a, ? o a/?), inhibidores de ACAT (por ejemplo, avasimiba), inhibidores de MTP, inhibidores de escualeno ciclasa y escualeno sintasa, agonistas o moduladores de LXR, sustancias de unión a los ácidos biliares (por ejemplo, colestiramina, colesevelam), inhibidores de la absorción de colesterol (por ejemplo, ezetimiba), niacina, inhibidores de PCSK9, inhibidores de la recaptación de ácidos biliares e inhibidores de lipasa.
Otros agentes . terapéuticos que son adecuados para esta combinación incluyen uno o más agentes antidiabéticos tales como, por ejemplo, metformina, inhibidores de alfa-glucosidasa (por ejemplo, acarbosa, voglibosa), agonistas o moduladores de PPAR (a, ? o a/?), inhibidores de DPP-IV (por ejemplo, Sitagliptina, Vildagliptina, Saxagliptina, Alogliptina, Linagliptina), inhibidores de SGLT 2 (por ejemplo, dapagliflozina, sergliflozina), GLP-1 o análogos de GLP-1 (por ejemplo, exenatida, liraglutida), insulina o análogos de insulina, sulfonilureas (por ejemplo, glibenclamida, tolbutamida, glimepirida), tiazolidinadionas (por ejemplo, rosiglitazona, pioglitazona), nateglinida, repaglinida, inhibidores de 11-B-HSD, inhibidores de glucosa-6-fosfatasa, inhibidores de fructosa-1 ,6-bisfosfatasa, inhibidores de glucógeno fosforilasa, antagonistas del receptor de glucagón, inhibidores de la fosfoenol piruvato carboxiquinasa, glucógeno sintasa quinasa o piruvato deshidroquinasa y activadores de glucoquinasa.
También son adecuados para esta combinación uno o más agentes antiobesidad que incluyen, por ejemplo, sibutramina, tetrahidrolipostatina, leptina, miméticos de leptina, antagonistas del receptor 1 de cannabinoides, antagonistas del receptor MCH-1, agonistas del receptor MC4, NPY5 o antagonistas de NPY2 o agonistas de ß3 tales como SB-418790 o AD-9677 y agonistas del receptor 5HT2c.
Además, son adecuadas las combinaciones con fármacos para influir en la hipertensión arterial o la insuficiencia cardíaca crónica tales como por ejemplo antagonistas de A-ll o inhibidores de ACE, inhibidores de ECE, diuréticos, ß-bloqueantes, antagonistas de Ca, antihipertensivos de acción central, antagonistas del receptor alfa-2-adrenérgico, inhibidores de endopeptidasa neutra, inhibidores de la agregación de trombocitos y otros, o sus combinaciones. Son ejemplos de antagonistas del receptor de angiotensina II candesartano cilexetilo, losartano de potasio, mesilato de eprosartano, valsartano, telmisartano, irbesartano, EXP-3174, L-158809, EXP-3312, olmesartano, medoxomilo, tasosartano, KT-3-671, GA-0113, RU-64276, EMD-90423, BR-9701 , etc. Los antagonistas del receptor de angiotensina II se utilizan preferiblemente para el tratamiento o prevención de la hipertensión arterial y complicaciones de la diabetes, a menudo combinados con un diurético, como hidroclorotiazida.
Se entiende que los agentes terapéuticos mencionados anteriormente en la presente memoria como compañeros de combinación de los compuestos de acuerdo con esta invención incluyen derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos tales como, por ejemplo, sus sales farmacéuticamente aceptables. El experto en la materia conocerá, gracias a su conocimiento de experto, el tipo, la dosificación o dosificaciones diarias totales y la forma o formas de administración del agente o agentes terapéuticos adicionales coadministrados. Dicha dosificación o dosificaciones diarias totales pueden variar dentro de un amplio intervalo. Normalmente, la dosificación para los compañeros de combinación mencionados anteriormente es 1/5 de la dosis más baja recomendada normalmente, hasta 1/1 de la dosis recomendada normalmente.
En la puesta en práctica de la presente invención, los compuestos de acuerdo con esta invención pueden administrarse en una terapia combinada por separado, secuencialmente, simultáneamente, concurrentemente o de una forma escalonada cronológicamente con una o más sustancias activas adicionales tales como, por ejemplo, cualquiera de los agentes terapéuticos mencionados anteriormente en la presente memoria como compañero de combinación.
En este contexto, la presente invención se refiere además a una combinación que comprende un primer ingrediente activo, que es al menos un compuesto de acuerdo con esta invención, y un segundo ingrediente activo, que es al menos una de las sustancias activas descritas anteriormente como compañero de combinación, para uso por separado, secuencial, simultáneo, concurrente o escalonado cronológicamente en terapia, particularmente para el tratamiento y/o prevención de trastornos cardiovasculares o trastornos relacionados, tales como, por ejemplo, cualquiera de los mencionados en la presente memoria.
Además, esta invención se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con esta invención combinado con al menos una de las sustancias activas descritas anteriormente como compañero de combinación, para preparar una composición farmacéutica que sea adecuada para el tratamiento o prevención de enfermedades o afecciones que pueden verse afectadas por la inhibición de la actividad de la proteína de transferencia de éster de colesterol (CETP), particularmente trastornos cardiometabólicos y/o cardiovasculares, más particularmente una de las enfermedades, trastornos o afecciones indicadas anteriormente.
Además, esta invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la invención y al menos una de las sustancias activas descritas anteriormente como compañeros de combinación, opcionalmente junto con uno o más vehículos y/o diluyentes inertes.
El término "combinación" de acuerdo con esta invención puede presentarse como una combinación fija, una combinación no fija, una combinación libre o un kit de partes.
Una "combinación fija" se define como una combinación en la que dicho primer ingrediente activo y dicho segundo ingrediente activo se presentan conjuntamente en una dosificación unitaria o en una sola entidad. Un ejemplo de una "combinación fija" es una composición farmacéutica en la que dicho primer ingrediente activo y dicho segundo ingrediente activo están presentes en mezcla para la administración simultánea. Otro ejemplo de una "combinación fija" es una combinación farmacéutica en la que dicho primer ingrediente activo y dicho segundo ingrediente activo están presentes en una unidad sin estar mezclados. Un "kit de partes" se define como una combinación en la que dicho primer ingrediente activo y dicho segundo ingrediente activo están presentes en más de una unidad. Un ejemplo de un "kit de partes" es una combinación en la que dicho primer ingrediente activo y dicho segundo ingrediente activo están presentes por separado. Los componentes del kit de partes pueden administrarse por separado, secuencialmente, simultáneamente, concurrentemente o de una manera escalonada cronológicamente.
El primer y el segundo ingredientes activos del kit de partes de acuerdo con esta invención pueden proporcionarse como formulaciones separadas (es decir, independientemente entre sí), que posteriormente se juntan para uso simultáneo, concurrente, secuencial, separado o escalonado cronológicamente en una terapia combinada; o pueden envasarse y presentarse juntos como componentes separados de un envase de combinación para uso simultáneo, concurrente, secuencial, separado o escalonado cronológicamente en una terapia combinada.
Los tipos de formulación farmacéutica del primer y segundo ingredientes activos de un kit de partes de acuerdo con esta invención pueden ser similares, es decir, los dos ingredientes se formulan en comprimidos o cápsulas separadas, o pueden ser diferentes, es decir, adecuados para diferentes formas de administración, como cuando, por ejemplo, un ingrediente activo se formula como un comprimido o cápsula y el otro se formula, por ejemplo, para administración intravenosa.
Las cantidades del primer y segundo ingredientes activos de las combinaciones, composiciones o kits de acuerdo con esta invención pueden constituir conjuntamente una cantidad terapéuticamente eficaz, particularmente para el tratamiento y/o prevención de las enfermedades, trastornos y afecciones mencionadas anteriormente.
Síntesis general En principio, los compuestos de acuerdo con la invención pueden obtenerse utilizando métodos de síntesis conocidos. Preferiblemente, los compuestos se obtienen mediante los siguientes métodos de acuerdo con la invención que se describen con más detalle a continuación.
La síntesis de compuestos de fórmula I, en la que R -R7 son como se han definido anteriormente en la presente memoria, donde R1 puede estar opcionalmente sustituido adicionalmente con alcoxicarbonilo o benciloxi, y R8 representa hidrógeno, puede realizarse de acuerdo con el proceso a) relacionado con la invención mostrado en el esquema 1 , en el que cada Ra representa independientemente metilo o etilo, Rb representa hidroxilo, cloro o yodo, Hal representa bromo o yodo y PG representa un grupo protector adecuado o hidrógeno, partiendo de compuestos de fórmula II y III. R7 representa un grupo progenitor, que junto con el átomo al que está unido se convierte en R7 después de la retirada de Hal en compuestos de fórmula XII.
Esquema 1 (Proceso a)): La primera etapa es la condensación del triéster de fórmula II, en Ja que cada Ra representa independientemente metilo o etilo (preferiblemente todos los Ra son iguales) con enaminocetonas de fórmula III. Esta reacción se realiza normalmente en forma pura a temperaturas comprendidas entre 150°C y 250°C, y produce las dihidroxipiridinas bicíclicas de fórmula IV.
Los compuestos de fórmula V, en la que Rb es hidroxilo o cloro, se obtienen por cloración de compuestos de fórmula IV. Por ejemplo, la cloración de compuestos de fórmula IV con oxicloruro de fósforo y cantidades catalíticas de N,N-dimetilformamida a 45°C da compuestos de fórmula V, en la que Rb representa hidroxilo. La cloración análoga a 80°C libera los compuestos de fórmula V, en la que Rb representa cloro.
Los compuestos de fórmula V pueden convertirse en compuestos de fórmula VI instalando el grupo R2 a través de una reacción de acoplamiento carbono-carbono, preferiblemente por una reacción de Negishi o por una reacción de Suzuki. En la reacción de Negishi, los compuestos de fórmula V se hacen reaccionar con reactivos de halogenuro de (ciclo)alquil-cinc adecuados o reactivos de halogenuro de (ciclo)alquenil-cinc de fórmula R2-ZnX, en la que X es un halógeno (por ejemplo, cloro) en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, tolueno, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano o éter dietílico en presencia de un catalizador adecuado tal como, por ejemplo, tetraquis-trifenilfosfina-paladio (0), bis-tri-terc-butilfosfina-paladio (0), 1 ,1'-bis-(difenilfosfino)-ferroceno-dicloro-paladio (II), bis-[1 ,2-bis-(difenilfosfino)-etano]-paladio (0), o en presencia de una fuente de paladio tal como, por ejemplo, diacetato de paladio o tris-(dibencilidenoacetona)-dipaladio (0) y un ligando adecuado tal como, por ejemplo, tri -terc-b uti If osf i n a , tri-ciclohexilfosfina, di-adamantan-1-il-butilfosfina, 2-diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxi-1 ,1'bifenilo, 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1 ,1,-bifenilo o 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxi-1,1'-bifenilo, a temperaturas comprendidas entre 40°C y 180°C, pero preferiblemente entre 70°C y 130°C. Los reactivos de halogenuro de (ciclo)alquil-cinc o los reactivos de halogenuro de (ciclo)alquenil-cinc pueden prepararse opcionalmente por transmetalacion de reactivos de (ciclo)alquil-magnesio correspondientes o reactivos de halogenuro de (ciclo)alquenil-magnesio, por ejemplo con cloruro de cinc en éter dietílico, tetrahidrofurano o 1 ,4-dioxano.
La reacción de Suzuki se realiza haciendo reaccionar compuestos de fórmula V con un reactivo de R2-boro adecuado tal como, por ejemplo, ácidos (ciclo)alquil-borónicos, ácidos (ciclo)alquenil-borónicos, ésteres de ácidos (ciclo)alquil-borónicos, ésteres de ácidos (ciclo)alquenil-borónicos, (ciclo)alquil-trifluoroboratos potásicos o (ciclo)alqueniltrifluoroboratos potásicos. Esta reacción se desarrolla en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, tolueno, N.N-dimetilformamida, acetonitrilo, 1 ,4-dioxano o tetrahidrofurano o mezclas de tolueno y tetrahidrofurano en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, carbonato sódico acuoso, carbonato potásico acuoso, carbonato de cesio acuoso, carbonato de plata, fluoruro de cesio, trietilamina o N,N-diisopropil-N-etil-amina y en presencia de un catalizador adecuado tal como, por ejemplo, tetraquis-trifenilfosfina-paladio (0), bis-tri-terc-butilfosfina-paladio (0), 1 ,1 -bis-(difenilfosfino)-ferroceno-dicloro-paladio (II), bis-[1 ,2-bis-(difenilfosfino)-etano]-paladio (0), o en presencia de una fuente de paladio tal como, por ejemplo, diacetato de paladio o tris-(dibencilidenoacetona)-d¡paladio (0) y un ligando adecuado tal como, por ejemplo, tri-terc-butilfosfina, tri-ciclohexilfosfina, di-adamantan-1-il-butilfosfina, 2-diciclohexilfosfino-2',6,-diisopropoxi-1 ,1'bifenilol 2-diciclohexilfosfino^'^'.e'-triisopropil-l .l '-bifenilo o 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxi-1 , 1 '-bifenilo, a temperaturas comprendidas entre 0°C y 180°C, pero preferiblemente entre la temperatura ambiente y 120°C. En caso de que se empleen ácidos (ciclo)alquenilborónicos, ésteres de ácidos (ciclo)alquenil-borónicos, (ciclo)alquenil-trifluoroboratos potásicos o reactivos de halogenuro de (ciclo)alquenil-cinc, la reacción se desarrolla por una reducción del doble enlace.
Esto puede conseguirse por hidrogenación en presencia de un catalizador adecuado tal como, por ejemplo, paladio sobre carbón o hidróxido de paladio sobre carbón en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, metanol, etanol, acetato de etilo, tetrahidrofurano o 1 ,4-dioxano pero preferiblemente metanol, a temperaturas comprendidas entre -20°C y 100°C pero preferiblemente entre 0°C y 80°C.
Los compuestos de fórmula VI, en la que R2 representa perfluoroalquilo C1-3 y Rb representa hidroxilo pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula V, en la que Rb representa hidroxilo, por la siguiente secuencia: En primer lugar, la sustitución de cloro con yodo, por ejemplo por una reacción con yoduro sódico y cloruro de acetilo en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, acetonitrilo, ?,?-dimetilformamida, 1 ,4-dioxano o tetrahidrofurano, pero preferiblemente en acetonitrilo, a . temperaturas comprendidas entre 0°C y 100°C pero preferiblemente entre la temperatura ambiente y 80°C, libera las 2-yodopiridinas correspondientes. Después, estos compuestos se hacen reaccionar con un reactivo de perfluoroalquilo C1-3 adecuado tal como, por ejemplo, yoduro de perfluoroalquilo C1-3, perfluoroalquil C1-3-trimetilsilano, perfluoroalquil C1-3-carboxilato potásico o 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)-acetato de metilo, en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, ?,?-dimetilformamida, N-metilpirrolidona o dimetilsulfóxido en presencia de un catalizador adecuado tal como, por ejemplo, cobre activado, yoduro de cobre (I) o mezclas de los dos y opcionalmente en presencia de fluoruro potásico, a temperaturas comprendidas entre 50°C y 200°C, pero preferiblemente entre 80°C y 180°C, para obtener los compuestos de fórmula VI, en la que R2 representa perfluoroalquilo C1-3.
La transformación de compuestos de fórmula VI en la que Rb representa hidroxilo en compuestos de fórmula VI en la que R representa cloro se realiza por reacción con oxicloruro de fósforo y cantidades catalíticas de N,N-dimetilformamida, a temperaturas comprendidas entre 50°C y 150°C pero preferiblemente entre 70°C y 120°C.
Los compuestos de fórmula VI en la que Rb representa cloro pueden convertirse en compuestos de fórmula VI en la que Rb representa yodo. Esta transformación se realiza en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, acetonítrilo, ?,?-dimetilformamida, 1 ,4-dioxano o tetrahidrofurano, pero preferiblemente en acetonítrilo en presencia de yoduro sódico y cloruro de acetilo, a temperaturas comprendidas entre 0°C y 100°C pero preferiblemente entre la temperatura ambiente y 80°C.
La reacción de compuestos de fórmula VI en la que Rb representa yodo con un reactivo donador de hidruro adecuado tal como, por ejemplo, complejo de borano-tetrahidrofurano, complejo de borano-dimetilsulfóxido, complejo de borano-dimetilanilina, complejo de borano-dietilanilína, borohidruro sódico, borohidruro de litio, hidruro de litio y aluminio en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, éter dietilico, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano o tolueno, a temperaturas comprendidas entre -78°C y 100°C, pero preferiblemente entre -50°C y 80°C, opcionalmente en presencia de un ligando quiral tal como, por ejemplo, (1 R,2S)-(+)-cis-1-Amino-2-indanol, (1 S,2R)-(+)-cis-1 -Amino-2-indanol, (R)-1-Metil-3,3-difenil-tetrahidro-pirrolo[1 ,2-c][1 ,3,2]oxazaborol o (S)-1-Metil-3,3-difenil-tetrahidro-pirrolo[1 ,2-c][1 ,3,2]oxazaborol da los alcoholes de fórmula VII, en la que R5 representa hidrógeno. La reducción en presencia de ligandos quirales da como resultado compuesto enantioméricamente enriquecidos de fórmula VII.
Por ejemplo, la reducción con reactivos de borano tales como, por ejemplo, complejo de borano-tetrahidrofurano, complejo de borano-sulfuro de dimetilo, complejo de borano-dimetilanilina o complejo de borano-dietilanilina, cada uno en presencia de (1 R,2S)-(+)-cis-1 -Amino-2-indanol, da compuestos de fórmula VII con configuración S en el estereocentro recién formado como se conoce a partir de la bibliografía (véase Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6, 301-306; Synthesis 1998, 937-961 o Angew. Chem. 1999, 111, 3574-3576).
De forma análoga, la reacción de alquilación de compuestos de fórmula VI en la que R representa yodo con un compuesto de alquil metal adecuado tal como, por ejemplo, dialquilcinc C1-4-, halogenuro de alquilmagnesio C1-4- o reactivo de alquil C1 -4-litio-, particularmente dialquilcinc C1 -2-, halogenuro de alquilmagnesio C1-2- o reactivo de alquil C1-2-litio-, en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, n-hexano, ciciohexano, tolueno, éter dietílico, tetrahidrofurano o 1 ,4-dioxano, opcionalmente en presencia de un ligando quiral tal como, por ejemplo, (R)-1-metil-3,3-difenil-tetrahidro-pirrolo[1 ,2-c][1 ,3,2]oxazaborol, (R)-1 -metil-3,3-difenil-tetrahidro-pirrolo[ ,2-c][ ,3,2]oxazaborol, (-)-3-exo-dimetilamino-isoborneol, (+)-3-exo-dimetilamino-isoborneol o ligandos como los descritos en J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 10970-10971 o Tetrahedron 1998, 54, 5651 -5666, a temperaturas comprendidas entre -50°C y 100°C, pero preferiblemente entre -20°C y 70°C, da los alcoholes correspondientes de fórmula VII, en la que R5 representa alquilo C1 -4, particularmente alquilo C1-2.
El grupo alcohol en los compuestos de fórmula VII puede protegerse temporalmente con un grupo protector adecuado, por ejemplo en forma de un terc-butildimetilsilil éter por reacción con cloruro de tere- butildimetilsililo en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida o acetonitrilo en presencia de imidazol, a temperaturas comprendidas entre -20°C y 120°C, pero preferiblemente entre 0°C y 80°C, para dar los derivados protegidos de fórmula VIII, en la que PG representa este grupo protector adecuado. Esta protección también puede realizarse haciendo reaccionar compuestos de fórmula VII con trifluorometansulfonato de terc-butildimetilsililo en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, piridina o 2,6-lutidina en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, diclorometano, éter dietilico, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano o tolueno, a temperaturas comprendidas entre -50°C y 100°C pero preferiblemente entre -30°C y 50°C. Como alternativa, puede usarse cualquier otro grupo protector como se describe, por ejemplo, en "Protective Groups in Organic Synthesis", 2a edición, Greene T. W., Wuts P. G. M.; . Wiley-lnterscience: New York, 1991 o en "Protective Groups", Kocienski P. J.¡ Thieme: New York, 1994.
Los ésteres de fórmula VIII pueden convertirse en los aldehidos de fórmula IX, por ejemplo mediante una secuencia en dos etapas. La primera etapa es la reducción para dar el alcohol con un agente de reducción adecuado tal como, por ejemplo, hidruro de diisobutilaluminio o hidruro de litio y aluminio en un disolvente aprótico, tal como, por ejemplo, diclorometano, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano o tolueno, a temperaturas comprendidas entre -78°C y 100°C, pero preferiblemente entre -30°C y 50°C. La segunda etapa es la oxidación del alcohol para dar el aldehido, que puede realizarse con Peryodinano de Dess-Martin (J. Chem. Soc. 1983, 48, 4156) o por oxidación de Swern (J. Org. Chem. 1976, 41, 957). Como alternativa, esta transformación puede realizarse por reacción con RuCI3 o perrutenato de tetrapropilamonio en presencia de N-óxido de N- metilmorfolina en acetonitrilo o diclorometano, o por una oxidación catalizada con 2,2,6,6-tetrametil-piperidin-l-oxilo (TEMPO) en presencia de yodo y una base tal como, por ejemplo, bicarbonato sódico en un disolvente tal como, por ejemplo, diclorometano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, benceno o tolueno, pero preferiblemente en tolueno, opcionalmente en forma de una mezcla con agua, a temperaturas comprendidas entre -30°C y 80°C pero preferiblemente entre 0°C y 40°C.
Los aldehidos de fórmula IX se transforman en los alcoholes de fórmula X por reacción con un reactivo de R1-metal adecuado tal como, por ejemplo, halogenuro de R1-magnesio- o reactivo de R1-litio, en un disolvente aprótico tal como, por ejemplo, éter dietilico, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano o tolueno, a temperaturas comprendidas entre -78°C y 80°C, pero preferiblemente entre -50°C y 40°C.
La reacción posterior de los alcoholes de fórmula X con (ciclo)alqueniltrifluoroboratos potásicos, ácidos (ciclo)alquenil-borónicos o pinacol ésteres del ácido (ciclo)alquenil-borónico adecuados, pero preferiblemente pinacol ésteres del ácido (ciclo)alquenil-borónico de acuerdo con una reacción de Suzuki, por ejemplo en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, tolueno, ?,?-dimetilformamida, acetonitrilo, 1,4-dioxano o tetrahidrofurano o mezclas de tolueno y tetrahidrofurano en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, carbonato sódico acuoso, carbonato potásico acuoso, carbonato de cesio acuoso, carbonato de plata, fluoruro de cesio, trietilamina o N,N-diisopropil-N-etil-amina pero preferiblemente fluoruro de cesio y en presencia de un catalizador adecuado tal como, por ejemplo, tetraquis-trifenilfosfina-paladio (0), bis-tri-terc-butilfosfina-paladio (0), 1 ,1'-bis-(difenilfosfino)-ferroceno-dicloro-paladio (II) o bis-[1 ,2-b¡s-(d¡fenilfosfino)-etano]-paladio (0), o en presencia de una fuente de paladio adecuada tal como, por ejemplo, diacetato de paladio o tris-(dibencilidenoacetona)-dipaladio (0) y un ligando adecuado tal como, por ejemplo, tri-te rc-b uti If osfi n a , tri-ciclohexilfosfina, di-adamantan-1-il-butilfosfina, 2-diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxi-1 ,1'bifenilo, 2-diciclohexilfosfino-2',4'16'-triisopropil-1 ,1'-bifenilo o 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxi-1 ,1'-bifenilo, a temperaturas comprendidas entre 0°C y 180°C, pero preferiblemente entre la temperatura ambiente y 120°C, da compuestos de fórmula XI.
Después, los compuestos de fórmula XI se hacen reaccionar con yodo, cloruro de yodo, N-yodosuccinimida, bromo tetrafluoroborato de bis-(2,4,6-trimetil-piridin)-yodonio o N-bromosuccinimida en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, diclorometano, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano o mezclas de acetonitrilo y tetrahidrofurano opcionalmente en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, bicarbonato sódico, carbonato sódico, carbonato potásico, trietilamina o N,N-diisopropil-N-etil-amina y opcionalmente en presencia de óxido de plata (I), nitrato de plata (I) o trifluoroacetato de plata (I), a temperaturas comprendidas entre -40°C y 100°C, pero preferiblemente entre -10°C y 60°C para producir los compuestos de fórmula XII, en la que Hal es yodo o bromo.
Estos compuestos de fórmula XII se reducen para dar los compuestos de fórmula XIII con un agente reductor adecuado tal como, por ejemplo, tris-trimetilsililsilano o hidruro de tributilestaño en presencia de un iniciador de radicales adecuado tal como, por ejemplo, azo-bis-isobutironitrilo o peróxido de dibenzoílo en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, tetracloruro de carbono, benceno o tolueno, a temperaturas comprendidas entre 80°C y 150°C. Como alternativa, los compuestos de fórmula XII pueden reducirse para dar compuestos de fórmula XIII por hidrogenación en presencia de un catalizador adecuado tal como, por ejemplo, paladio sobre carbón o hidróxido de paladio sobre carbón en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, metanol, etanol, tetrahidrofurano o 1 ,4-dioxano, pero preferiblemente metanol. Esta reacción puede realizarse en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, trietilamina o N,N-diisopropil-N-etil-amina, a temperaturas comprendidas entre -20°C y 100°C pero preferiblemente entre 0°C y 80°C.
La eliminación del ácido yodhídrico o ácido bromhídrico en los compuestos de fórmula XII libera compuestos de fórmula XIII que contienen un doble enlace. Esta eliminación se realiza por reacción con una base adecuada tal como, por ejemplo, trietilamina, N,N-diisopropil-N-etil-amina, metanolato sódico, etanolato sódico, terc-butilato sódico, terc-butilato potásico, diisopropilamida de litio o hexametildisilazida de litio, opcionalmente en presencia de un metal de transición tal como Pd(0), en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, metanol, etanol, terc-butanol, tetrahidrofurano o 1 ,4-dioxano, a temperaturas comprendidas entre -20°C y 150°C, preferiblemente entre 0°C y 100°C. El doble enlace resultante puede reducirse o hidrogenarse para obtener el compuesto saturado correspondiente de fórmula XIII usando, por ejemplo, una fuente de hidrógeno adecuada, tal como, por ejemplo, EtaSiH en presencia de F3CCO2H.
La desprotección de compuestos de fórmula XIII, en la que PG representa terc-butildimetilsililo, preferiblemente con un reactivo de fluoruro tal como, por ejemplo, fluoruro de tetrabutilamonio o fluoruro de cesio o con un ácido tal como, por ejemplo, por ejemplo ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, diclorometano, 1 ,2- dicloroetano, éter dietílico, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, acetonitrilo o tolueno, o metanol o agua, o mezclas de los mismos, a temperaturas comprendidas entre -50°C y 120°C, pero preferiblemente entre -20°C y 80°C da compuestos de fórmula I. Como alternativa, cualquier otro grupo protector introducido con anterioridad puede escindirse por métodos adecuados que se describen en la bibliografía, por ejemplo, en "Protective Groups in Organic Synthesis", 2a edición, Greene T. W., Wuts P. G. M.; Wiley-lnterscience: New York, 1991 o en "Protective Groups", Kocienski P. J.; Thieme: New York, 1994.
La síntesis de compuestos de fórmula I, en la que R -R7 son como se han definido anteriormente en la presente memoria, R8 representa acetoxi, propioniloxi o hidroxi, puede realizarse de acuerdo con el proceso b) relacionado con la invención mostrado en el esquema 2, en el que PG representa un grupo protector adecuado, partiendo de compuestos de fórmula XIV, que son iguales a los compuestos XIII en los que R8 representa hidrógeno.
Esquema 2 (Proceso b)): La primera etapa es la formación de N-óxidos de fórmula XV. Esta reacción se realiza por tratamiento de compuestos de fórmula XIV con un reactivo de oxidación adecuado tal como, por ejemplo, ácido meta-cloro-perbenzoico (MCPBA), en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, cloroformo o tetraclorometano, a temperaturas comprendidas entre -10°C y 60°C. Después, los compuestos de fórmula XV se hacen reaccionar con anhídrido de ácido acético o anhídrido de ácido propiónico a temperaturas comprendidas entre 90°C y 180°C para liberar compuestos de fórmula XIII, en la que R8 representa acetoxi o propioniloxi. La desprotección de compuestos de fórmula XIII, en la que PG representa terc-butildimetilsililo, preferiblemente con un reactivo de fluoruro tal como, por ejemplo, fluoruro de tetrabutilamonio o fluoruro de cesio o con un ácido tal como, por ejemplo, ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, diclorometano, ,2-dicloroetano, éter dietílico, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, acetonitrilo o tolueno, o metanol o agua, o mezclas de los mismos, a temperaturas comprendidas entre -50°C y 120°C, pero preferiblemente entre -20°C y 80°C, da compuestos de fórmula I, en la que R8 representa acetoxi o propioniloxi. Como alternativa, cualquier otro grupo protector introducido anteriormente puede escindirse por métodos adecuados como se describe en la bibliografía, por ejemplo, en "Protective Groups in Organic Synthesis", 2a edición, Greene T. W., Wuts P. G. M.; Wiley-lnterscience: New York, 1991 o en "Protective Groups", Kocienski P. J.; Thieme: New York, 1994. El tratamiento de los compuestos de fórmula I, en la que R8 representa acetoxi o propioniloxi, con una base adecuada tal como, por ejemplo, carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, hidróxido de litio, hidróxido sódico o hidróxido potásico en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, metanol, etanol, tetrahidrofurano, agua o en una mezcla de agua y metanol o etanol, a temperaturas comprendidas entre 0°C y 80°C, libera compuestos de fórmula I, en la que R8 representa hidroxi. Como alternativa, estos compuestos de fórmula XIII, en la que el grupo -OPG y el resto R8 tienen configuración cis, pueden tratarse con una base adecuada tal como, por ejemplo, carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, hidróxido de litio, hidróxido sódico o hidróxido potásico en un disolvente adecuado tal como metanol, etanol o agua o en una mezcla de agua y metanol o etanol, a temperaturas comprendidas entre 0°C y 80°C, para liberar directamente compuestos de fórmula I, en la que R8 representa hidroxi.
En una variante, los compuestos de fórmula VIII pueden prepararse de acuerdo con el proceso c) relacionado con la invención mostrada en el esquema 3, en el que Ra, R2, R3, R4 y R5 se definen como se ha descrito anteriormente y R8 representa hidrógeno, partiendo de compuestos de fórmula V, en la que Rb representa cloro.
Esquema 3 (Proceso c)): En este proceso, los compuestos de fórmula V, en la que Rb representa cloro, se convierten en compuestos de fórmula XVI por reacción con un reactivo de yodación adecuado tal como, por ejemplo, yoduro sódico y cloruro de acetilo en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, 1 ,4-dioxano o tetrahidrofurano, pero preferiblemente en acetonitrilo, a temperaturas comprendidas entre 0°C y 100°C pero preferiblemente entre la temperatura ambiente y 80°C.
La reacción de compuestos de fórmula XVI con un reactivo donador de hidruro adecuado tal como, por ejemplo, complejo de borano-tetrahidrofurano, complejo de borano-dimetilsulfóxido, complejo de borano-dimetilanilina, complejo de borano-dietilanilina, borohidruro sódico, borohidruro de litio, hidruro de litio y aluminio en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, éter dietílico, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano o tolueno, a temperaturas comprendidas entre -78°C y 100°C, pero preferiblemente entre -50°C y 80°C, opcionalmente en presencia de un ligando quiral tal como, por ejemplo, (1 R,2S)-(+)-cis-1-Amino-2-indanol, (1S,2R)-(+)-cis-1-Amino-2-indanol, (R)-1-Metil-3,3-difenil-tetrahidro-pirrolo[1 ,2-c][1 ,3,2]oxazaborol o (S)-1 -Metil-3,3-difenil-tetrahidro-pirrolo[1 ,2-c][1 ,3,2]oxazaborol da los alcoholes de fórmula XVII, en la que R5 representa hidrógeno. La reducción en presencia de ligandos quirales da como resultado compuesto enantioméricamente enriquecidos de fórmula XVII. Por ejemplo, la reducción con reactivos de borano tales como, por ejemplo, complejo de borano-tetrahidrofurano, complejo de borano-sulfuro de dimetilo, complejo de borano-dimetilanilina o complejo de borano-dietilanilina, cada uno en presencia de (1 R,2S)-(+)-cis-1-Amino-2-indanol, da compuestos de fórmula XVII con configuración S en el estereocentro recién formado como se conoce a partir de la bibliografía (véase Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6, 301-306; Synthesis 1998, 937-961 o Angew. Chem. 1999, 111, 3574-3576).
De forma análoga, la reacción de alquilación de compuestos de fórmula XVI en la que Rb representa yodo con un compuesto de alquil metal adecuado tal como, por ejemplo, dialquilcinc C1-4-, halogenuro de alquilmagnesio C1-4- o reativo de alquil C1-4-litio-, particularmente dialquilcinc C1-2-, halogenuro de alquilmagnesio C1-2- o reactivo de alquil C1-2-litio-, en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, n-hexano, ciclohexano, tolueno, éter dietílico, tetrahidrofurano o 1 ,4-dioxano, opcionalmente en presencia de un ligando quiral tal como, por ejemplo, (R)-1-metil-3,3-difenil-tetrahidro-pirrolo[1 ,2-c][1 ,3,2]oxazaborol, (R)-1-metil-3,3-difenil-tetrahídro-pirrolo[1 ,2-c][1 ,3,2]oxazaborol, (-)-3-exo-dimetilamino-isoborneol, (+)-3-exo-dimetilamino-isoborneol o ligandos como los descritos en J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 10970-10971 o Tetrahedron 1998, 54, 5651-5666, a temperaturas comprendidas entre -50°C y 100°C, pero preferiblemente entre -20°C y 70°C, da los alcoholes correspondientes de fórmula XVII, en la que R5 representa alquilo C1-4, particularmente alquilo C1-2.
El grupo alcohol en los compuestos de fórmula XVII puede protegerse temporalmente con un grupo protector adecuado, por ejemplo en forma de un terc-butildimetilsilil éter por reacción con cloruro de terc-butildimetilsililo en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida o acetonitrilo en presencia de imidazol, a temperaturas comprendidas entre -20°C y 120°C, pero preferiblemente entre 0°C y 80°C, para dar los derivados protegidos de fórmula XVIII, en la que PG representa este grupo protector adecuado. Esta protección también puede realizarse haciendo reaccionar compuestos de fórmula XVII con trifluorometansulfonato de terc-butildimetilsililo en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, piridina o 2,6-lutidina en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, diclorometano, éter dietilico, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano o tolueno, a temperaturas comprendidas entre -50°C y 100°C pero preferiblemente entre -30°C y 50°C. Como alternativa, puede usarse cualquier otro grupo protector como se describe, por ejemplo, en "Protective Groups in Organic Synthesis", 2a edición, Greene T. W., Wuts P. G. M.; Wiley-lnterscience: New York, 1991 o en "Protective Groups", Kocienski P. J.; Thieme: New York, 1994.
La reacción de Negishi de compuestos de fórmula XVIII con reactivos de halogenuro de (ciclo)alquil-cinc adecuados de fórmula R2-ZnX, en la que X es un halógeno (por ejemplo, cloro) en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, tolueno, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano o éter dietilico en presencia de un catalizador adecuado tal como, por ejemplo, tetraquis-trifenilfosfina-paladio (0), bis-tri-terc-butilfosfina-paladio (0), 1 ,1'-bis-(difenilfosfino)-ferroceno-dicloro-paladio (II), bis-[1,2-bis-(difenilfosfino)-etano]-paladio (0), o en presencia de una fuente de paladio adecuada tal como, por ejemplo, diacetato de paladio o tris-(dibencilidenoacetona)-dipaladio (0) y un ligando adecuado tal como, por ejemplo, tri-terc-butílfosfina, tri-ciclohexilfosfina, di-adamantan-1-il-butilfosfina, 2-diciclohex¡lfosf¡no-2\6'-diisopropoxi-1 ,1 enilo, 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil- , 1 '-bifenilo o 2-diciclohexilfosfino-2'l6'-dimetoxi-1 ,1'-bifenilol a temperaturas comprendidas entre 40°C y 180°C, pero preferiblemente entre 70°C y 130°C, libera compuestos de fórmula VIII. Los reactivos de halogenuro de (ciclo) alquil-cinc pueden prepararse opcionalmente por transmetalación de reactivos de halogenuro de (ciclo) alquil-magnesio correspondiente, por ejemplo con cloruro de cinc en éter dietilico, tetrahidrofurano o 1 ,4-dioxano.
Los compuestos de fórmula VIII pueden transformarse en compuestos de fórmula I como se muestra en el proceso a) relacionado con la invención en el esquema 1 , el proceso b) en el esquema 2 y como se ha descrito anteriormente.
La síntesis de compuestos de fórmula XI, en la que R1-R4, R5, R6, R7 y PG se definen como se ha descrito anteriormente, y R8 representa hidrógeno, también puede realizarse de acuerdo con el proceso d) relacionado con la invención mostrado en el esquema 4, partiendo de compuestos de fórmula VI, en la que Rb representa cloro.
Esquema 4 (Proceso d)): La reacción de cetonas de fórmula VI, en la que Rb representa cloro, con (ciclo)alqueniltrifluoroboratos potásicos, ácidos (ciclo)alquenil-borónicos o pinacol ésteres del ácido (ciclo)alquenil-borónico adecuados, pero preferiblemente pinacol ésteres del ácido (ciclo)alquenil-borónico de acuerdo con una reacción de Suzuki, por ejemplo en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, tolueno, ?,?-dimetilformamida, acetonitrilo, 1 ,4-dioxano o tetrahidrofurano o mezclas de tolueno y tetrahidrofurano en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, carbonato sódico acuoso, carbonato potásico acuoso, carbonato de cesio acuoso, carbonato de plata, fluoruro de cesio, trietilamina o N,N-d¡isopropil-N-etil-amina pero preferiblemente fluoruro de cesio y en presencia de un catalizador adecuado tal como, por ejemplo, tetraquis-trifenilfosfina-paladio (0), bis-tri-terc-butilfosfina-paladio (0), 1 ,1 -bis-(difenilfosfino)-ferroceno-dicloro-paladio (II) o bis-[1 ,2-bis-(difenilfosfino)-etano]-paladio (0), o en presencia de una fuente de paladio adecuada tal como, por ejemplo, diacetato de paladio o tris-(dibencilidenoacetona)-dipaladio (0) y un ligando adecuado tal como, por ejemplo, tri-terc-butilfosfina, tri-ciclohexilfosfina, di-adamantan-1-il-butilfosfina, 2-diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxi-1 ,1'bifenilo, 2-diciclohexilfosfino-2',4',6,-triisopropil-1 ,1'-b¡fenilo o 2-diciclohexilfosfino-2',6'-d¡metoxi-1 ,1'-bifenilo, a temperaturas comprendidas entre 0°C y 180°C, pero preferiblemente entre la temperatura ambiente y 120°C, da compuestos de fórmula XIX.
La reacción de compuestos de fórmula XIX con un reactivo donador de hidruro adecuado tal como, por ejemplo, complejo de borano-tetrahidrofurano, complejo de borano-dimetilsulfóxido, complejo de borano-dimetilanilina, complejo de borano-dietilanilina, borohidruro sódico, borohidruro de litio, hidruro de litio y aluminio en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, éter dietílico, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano o tolueno, a temperaturas comprendidas entre -78°C y 100°C, pero preferiblemente entre -50°C y 80°C, opcionalmente en presencia de un ligando quiral tal como, por ejemplo, (1 R,2S)-(+)-cis-1-Amino-2-indanol, (1S,2R)-(+)-cis-1-Amino-2-indanol, (R)-1-Metil-3,3-difenil-tetrahidro-pirrolo[1 ,2-c][1 ,3,2]oxazaborol o (S)-1 -Metil-3,3-difenil-tetrahidro-pirrolo[1 ,2- c][1 ,3,2]oxazaborol da los alcoholes de fórmula XX, en la que R5 representa hidrógeno. La reducción en presencia de ligandos quirales da como resultado compuesto enantioméricamente enriquecidos de fórmula XX. Por ejemplo, la reducción con reactivos de borano tales como, por ejemplo, complejo de borano-tetrahidrofurano, complejo de borano-sulfuro de dimetilo, complejo de borano-dimetilanilina o complejo de borano-dietilanilina, cada uno en presencia de (1 R,2S)-(+)-cis-1-Amino-2-indanol, da compuestos de fórmula XX con configuración S en el estereocentro recién formado como se conoce a partir de la bibliografía (véase Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6, 301-306; Synthesis 1998, 937-961 o Angew. Chem. 1999, 111, 3574-3576).
De forma análoga, la reacción de alquilación de compuestos de fórmula XIX con un compuesto metálico de alquil metal adecuado tal como, por ejemplo, dialquilcinc C1-4, halogenuro de alquilmagnesio C1 -4 o reactivo de alquil litio C1-4, particularmente dialquilcinc C1-2, halogenuro de alquilmagnesio C1-2 o reactivo de alquil litio C1-2, en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, hexano, ciclohexano, tolueno, éter dietílico, tetrahidrofurano o 1 ,4-dioxano, opcionalmente en presencia de un ligando quiral tal como, por ejemplo, (R)-1-metil-3,3-difenil-tetrahidro-pirrolo[1 ,2-c][1 ,3,2]oxazaborol, (R)-1-metil-3,3-difenil-tetrahidro-pirrolo[1 ,2-c][1 ,3,2]oxazaborol, (-)-3-exo-dimetilamino-isoborneol, (+)-3-exo-dimetilamino-isoborneol o ligando como los descritos en J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 10970-10971 o Tetrahedron 1998, 54, 5651-5666, a temperaturas comprendidas entre -50°C y 100°C, pero preferiblemente entre -20°C y 70°C, da los alcoholes correspondientes de fórmula XX, en la que R5 representa alquilo C1-4, particularmente alquilo C1-2.
El grupo alcohol en los compuestos de fórmula XX puede protegerse temporalmente con un grupo protector adecuado, por ejemplo como un terc-butildimetilsilil éter por reacción con cloruro de terc-butildimetilsililo en un disolvente tal como, por ejemplo, dimetilformamida o acetonitrilo en presencia de imidazol a temperaturas comprendidas entre -20°C y 120°C, pero preferiblemente entre 0°C y 80°C, para dar los derivados protegidos de fórmula XXI, en la que PG representa en este caso un grupo protector adecuado. Esta protección también puede realizarse haciendo reaccionar compuestos de fórmula XX con trifluorometansulfonato de terc-butildimetilsililo en presencia de una base tal como, por ejemplo, piridina o 2,6-lutidina en un disolvente tal como, por ejemplo, diclorometano, éter dietílico, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano o tolueno, a temperaturas comprendidas entre -50°C y 100°C pero preferiblemente entre -30°C y 50°C. Como alternativa, puede usarse cualquier otro grupo protector como se describe, por ejemplo, en "Protective Groups in Organic Synthesis", 2a edición, Greene T. W., Wuts P. G. M.; Wiley-lnterscience: New York, 1991 o en "Protective Groups", Kocienski P. J.¡ Thieme: New York, 1994.
Los ésteres de fórmula XXI pueden convertirse en los aldehidos de fórmula XXII, por ejemplo mediante una secuencia en dos etapas. La primera etapa es la reducción en el alcohol con un agente reductor adecuado tal como, por ejemplo, hidruro de diisobutilaluminio o hidruro de litio y aluminio en un disolvente aprótico tal como, por ejemplo, diclorometano, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano o tolueno, a temperaturas comprendidas entre -78°C y 100°C, pero preferiblemente entre -30°C y 50°C. La segunda etapa es la oxidación del alcohol para dar el aldehido, que puede realizarse con Peryodinano de Dess-Martin (J. Chem. Soc. 1983, 48, 4156) o por oxidación de Swern (J. Org. Chem. 1976, 41, 957). Como alternativa, esta transformación puede realizarse por reacción con RuC o perrutenato de tetrapropilamonio en presencia de N-óxido de N-metilmorfolina en acetonitrilo o d ¡clore-metano, o por una oxidación catalizada con 2,2,6,6-tetrametil-piperidin-1-oxilo (TEMPO) en presencia de yodo y una base tal como, por ejemplo, bicarbonato sódico en un disolvente tal como diclorometano, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, benceno o tolueno, pero preferiblemente en tolueno, opcionalmente en forma de una mezcla con agua, a temperaturas comprendidas entre -30°C y 80°C pero preferiblemente entre 0°C y 40°C.
Los aldehidos de fórmula XXII se transforman en los alcoholes de fórmula XI por reacción con un reactivo de R1-metal adecuado tal como, por ejemplo, halogenuro de R1-magnesio- o reactivo de R1-litio, en un disolvente aprótico tal como, por ejemplo, éter dietílico, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano o tolueno, a temperaturas comprendidas entre -78°C y 80°C, pero preferiblemente entre -50°C y 40°C.
Los compuestos de fórmula XI pueden transformarse en compuestos de fórmula I como se muestra en el proceso a) relacionado con la invención del esquema 1 , el proceso b) del esquema 2 y como se ha descrito anteriormente.
La síntesis de compuestos de fórmula I, en la que R1-R7 son como se han definido anteriormente en la presente memoria, R8 representa hidrógeno, también puede realizarse de acuerdo con el proceso e) relacionado con la invención mostrado en el esquema 5.
Esquema 5 (Proceso e)): La primera etapa es la adición de alquinos de fórmula XXIII a aldehidos de fórmula XXIV. Para esta reacción, el alquino se desprotona con una especie de organometal tal como, por ejemplo, n-butil litio, sec-butil litio, terc-butil litio, bromuro de metilmagnesio, bromuro de etilmagnesio o cloruro de ¡sopropilmagnesio, pero preferiblemente n-butil litio, en un disolvente tal como, por ejemplo, éter dietílico, tetrahidrofurano o 1 ,4-dioxano a temperaturas comprendidas entre -78°C y 0°C, pero preferiblemente entre -78°C y -20°C. Después de que se complete la desprotonación, el metal-alquino se hace reaccionar con aldehidos de fórmula XXIV a temperaturas comprendidas entre -78°C y 50°C. Después, los alcoholes de fórmula XXV obtenidos de esta manera se acilan para dar compuestos de fórmula XXVI, en la que Re es alquilo inferior opcionalmente sustituido, por ejemplo, por reacción con un anhídrido de ácido tal como, por ejemplo, anhídrido acético, anhídrido del ácido propiónico o anhídrido del ácido trifluoroacético, o por reacción con un cloruro de ácido tal como, por ejemplo, cloruro del ácido acético, cloruro del ácido propiónico o cloruro del ácido trifluoroacético en presencia de una base tal como, por ejemplo, trietilamina, N,N-diisopropil-N-etil-amina, piridina o 2,6-lutidina, opcionalmente en presencia de un catalizador de acilación tal como 4-dimetilamino-piridina (DMAP), en un disolvente tal como, por ejemplo, diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, éter dietílico, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, acetonitrilo o tolueno a temperaturas comprendidas entre -78°C y 40°C. Después, los ésteres de fórmula XXVI se hacen reaccionar con alcoholes de fórmula XXVII en presencia de un ácido tal como, por ejemplo, ácido metilsulfónico o ácido trifluorometilsulfónico o en presencia de un ácido de Lewis tal como, por ejemplo, trifluorometanosulfonato de trimetilsililo, trifluorometanosulfonato de trietilsililo o trifluorometansulfonato de terc-butildimetilsililo, pero preferiblemente trifluorometanosulfonato de trimetilsililo, en un disolvente tal como, por ejemplo, diclorometano o 1 ,2-dicloroetano, a temperaturas comprendidas entre -50°C y la temperatura ambiente pero preferiblemente entre -40°C y 0°C para dar éteres de fórmula XXVIII. Después, estos éteres se desprotonan con una especie de organometal tal como, por ejemplo, n-butil litio, sec-butil litio, terc-butil litio, bromuro de metilmagnesio, bromuro de etilmagnesio o cloruro de isopropilmagnesio, pero preferiblemente n-butil litio, en un disolvente tal como, por ejemplo, éter dietílico, tetrahidrofurano o 1 ,4-dioxano a temperaturas comprendidas entre -78°C y 0°C, pero preferiblemente entre -78°C y -20°C. Después de que se complete la desprotonación, el metal-alquino se hace reaccionar con compuestos de carbonilo de fórmula XXIX a temperaturas comprendidas entre -78°C y 0°C para dar compuestos de fórmula XXX. Después, éstos se ciclan, por ejemplo, en presencia de un catalizador tal como, por ejemplo, ciclopentadienil-cobalto-dicarbonilo, complejo de ciclopentadienil-cobalto-dietileno, tetrafluoroborato de bis-(1 ,5-ciclooctadien)-rodio (I) o trifluorometanosulfonato de bis-(1 ,5-ciclooctadien)-rodio (I), pero preferiblemente ciclopentadienil-cobalto-dicarbonilo, para los catalizadores de radio adicionalmente en presencia de un ligando tal como, por ejemplo, 2,2'-b¡s-(d¡fenilfosfino)-1 ,1 '-binaftilo, (S)-(-)-2,2'-bis-(difenilfosfino)-l ,1 '-binaftilo, (R)-(+)-2,2'-bis-(difenilfosfino)-1 ,1 '-binaftilo o 2,2'-bis-(difenilfosfino)-5,5',6,6',7,7',8,8'-octahidro-1 ,1 '-binaftilo, para los catalizadores de cobalto opcionalmente con irradiación externa con una lámpara de tungsteno, en un disolvente tal como, por ejemplo, tolueno, xileno, 1 ,2-dicloroetano o éter difenílico, pero preferiblemente en tolueno, a temperaturas comprendidas entre 80°C y 180°C para dar compuestos de fórmula I. Como alternativa, esta reacción puede realizarse térmicamente en forma pura o en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, tolueno, xileno o éter difenílico a temperaturas comprendidas entre 150°C y 250°C.
El grupo alcohol en los compuestos de fórmula XXX puede protegerse temporalmente con un grupo protector adecuado, por ejemplo en forma de un terc-butildimetilsilil éter por reacción con cloruro de terc-butildimetilsililo en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida o acetonitrilo en presencia de imidazol, a temperaturas comprendidas entre -20°C y 120°C, pero preferiblemente entre 0°C y 80°C, para dar los derivados protegidos de fórmula XXXI, en la que PG representa este grupo protector adecuado. Esta protección también puede realizarse haciendo reaccionar compuestos de fórmula XXX con trifluorometansulfonato de terc-butildimetilsililo en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, piridina o 2,6-lutidina en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, diclorometano, éter dietilico, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano o tolueno, a temperaturas comprendidas entre -50°C y 100°C pero preferiblemente entre -30°C y 50°C. Como alternativa, puede usarse cualquier otro grupo protector como se describe, por ejemplo, en "Protective Groups in Organic Synthesis", 2a edición, Greene T. W., Wuts P. G. M.; Wiley-lnterscience: New York, 1991 o en "Protective Groups", Kocienski P. J.; Thieme: New York, 1994. Después, los compuestos de fórmula XXXI pueden ciclarse, por ejemplo, en presencia de un catalizador tal como, por ejemplo, ciclopentadienil-cobalto-dicarbonilo, complejo de ciclopentadienil-cobalto-dietileno, tetrafluoroborato de bis-(1 ,5-ciclooctadien)-rodio (I) o trifluorometanosulfonato de bis-(1 ,5-ciclooctadien)-rodio (I), pero preferiblemente ciclopentadienil-cobalto-dicarbonilo, para los catalizadores de radio adicionalmente en presencia de un ligando tal como, por ejemplo, 2,2'-bis-(difenilfosfino)-l , 1 '-binaftilo, (S)-(-)-2,2"-bis-(d¡fenilfosfino)-1 ,1 '-binaftilo, (R)-(+)-2,2'-bis-(difenilfosfino)-1 , 1 '-binaftilo o 2,2,-bis-(difenilfosfino)-5,5',6,6,,7,7',8,8'-octahidro-l .l '-binaftilo, para los catalizadores de cobalto opcionalmente con irradiación externa con una lámpara de tungsteno, en un disolvente tal como, por ejemplo, tolueno, xileno, 1 ,2-dicloroetano o éter difenílico, pero preferiblemente en tolueno, a temperaturas comprendidas entre 80°C y 180°C para dar compuestos de fórmula XIII. Como alternativa, esta reacción puede realizarse térmicamente en forma pura o en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, tolueno, xileno o éter difenílico a temperaturas comprendidas entre 150°C y 250°C.
La desprotección de compuestos de fórmula XIII, en la que PG representa terc-butildimetilsililo, preferiblemente con un reactivo de fluoruro tal como, por ejemplo, fluoruro de tetrabutilamonio o fluoruro de cesio o con un ácido tal como, por ejemplo, por ejemplo ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, éter dietílico, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, acetonitrilo o tolueno, a temperaturas comprendidas entre -50°C y 120°C, pero preferiblemente entre -20°C y 80°C da compuestos de fórmula I. Como alternativa, cualquier otro grupo protector introducido con anterioridad puede escindirse por métodos adecuados que se describen en la bibliografía, por ejemplo, en "Protective Groups in Organic Synthesis", 2a edición, Greene T. W., Wuts P. G. M.; Wiley-lnterscience: New York, 1991 o en "Protective Groups", Kocienski P. J.; Thieme: New York, 1994.
Además, el grupo alcohol en los compuestos de fórmula I puede protegerse con un grupo protector adecuado, por ejemplo como un terc-butildimetilsilil éter por reacción con cloruro de terc-butildimetilsililo en un disolvente tal como, por ejemplo, dimetilformamida o acetonitrilo en presencia de imidazol a temperaturas comprendidas entre -20°C y 120°C, pero preferiblemente entre 0°C y 80°C, para dar los derivados protegidos de fórmula XIII, en la que PG representa en este caso un grupo protector adecuado. Esta protección también puede realizarse haciendo reaccionar compuestos de fórmula I con trifluorometansulfonato de terc-butildimetilsililo en presencia de una base tal como, por ejemplo, piridina o 2,6-lutidina en un disolvente tal como, por ejemplo, diclorometano, éter dietílico, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano o tolueno, a temperaturas comprendidas entre -50°C y 100°C pero preferiblemente entre - 30°C y 50°C. Como alternativa, puede usarse cualquier otro grupo protector como se describe, por ejemplo, en "Protective Groups in Organic Synthesis", 2a edición, Greene T. W., Wuts P. G. M.; Wiley-lnterscience: New York, 1991 o en "Protective Groups", Kocienski P. J.¡ Thieme: New York, 1994. Después, los compuestos de fórmula XIII pueden transformarse en compuestos de fórmula I, en la que R8 representa acetoxi, propioniloxi o hidroxi, de acuerdo con el proceso b) relacionado con la invención mostrada en el esquema 2.
Los compuestos de carbonilo de fórmula XXIX, en la que R3-R5 son como se han definido anteriormente en la presente memoria, y R8 representa hidrógeno, pueden preparares de acuerdo con el proceso f) relacionado con la invención mostrada en el esquema 6.
Esquema 6 (Proceso f)): La primera etapa es la reducción de malonatos de fórmula XXXII, en la que Ra representa independientemente metilo o etilo, para dar dioles de fórmula XXXIII con un agente reductor adecuado tal como, por ejemplo, hidruro de diisobutilaluminio o hidruro de litio y aluminio en un disolvente aprótico tal como, por ejemplo, diclorometano, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano o tolueno, a temperaturas comprendidas entre -78°C y 80°C, pero preferiblemente entre -30°C y 50°C. Después, los dioles de fórmula XXXIII se transforman en sulfitos cíclicos de fórmula XXXIV por reacción con cloruro de tionilo, opcionalmente en presencia de una base tal como, por ejemplo, trietilamina, N,N-diisopropil-N-etil-amina o piridina, en diclorometano a temperaturas comprendidas entre 0°C y 50°C. La reacción adicional con cianuro sódico o cianuro potásico, por ejemplo en dimetilsulfóxido o ?,?-dimetilformamida a temperaturas comprendidas entre 80°C y 150°C da compuestos de fórmula XXXV. Después, el grupo alcohol en los compuestos de fórmula XXXV se oxida para dar el grupo aldehido para dar compuestos de fórmula XXXVI. Esta transformación puede realizarse con Peryodinano de Dess-Martin (J. Chem. Soc. 1983, 48, 4156) o por oxidación de Swern (J. Org. Chem. 1976, 41, 957). Como alternativa, esta transformación puede realizarse por reacción con RuC o perrutenato de tetrapropilamonio en presencia de N-óxido de N-metilmorfolina en acetonitrilo o diclorometano, o por una oxidación catalizada con 2,2,6,6-tetrametil-piperidin-1-oxilo (TEMPO) en presencia de yodo y una base tal como, por ejemplo, bicarbonato sódico en un disolvente tal como, por ejemplo, diclorometano, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, benceno o tolueno, pero preferiblemente en tolueno, opcionalmente en forma de una mezcla con agua, a temperaturas comprendidas entre -30°C y 80°C pero preferiblemente entre 0°C y 40°C. Los aldehidos de fórmula XXXVI se transforman en enoléteres de fórmula XXXVII. Para esta transformación, se hace reaccionar cloruro de metoxitrifenilfosfonio con n-butil litio o hexametildisililazida de litio en tetrahidrofurano a temperaturas comprendidas entre -30°C y 0°C. El iluro de fosfonio formado de esta manera se hace reaccionar con los aldehidos de fórmula XXXVI a temperaturas comprendidas entre -78°C y la temperatura ambiente para dar compuestos de fórmula XXXVII. La reacción adicional de los enoléteres de fórmula XXXVII con ácido clorhídrico en tetrahidrofurano a temperaturas comprendidas entre 0°C y 40°C da aldehidos de fórmula XXXVIII, que son iguales a los compuestos de fórmula XXIX para el caso en el que R5 representa hidrógeno. La reacción de éstos con un compuesto de alquil metal adecuado tal como, por ejemplo, halogenuro de alquilmagnesio C1-4 o reactivo de alquil litio C1-4, particularmente halogenuro de alquilmagnesio C1-2 o reactivo de alquil litio C1-2, en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, éter dietílico, tetrahidrofurano o 1 ,4-dioxano, a temperaturas comprendidas entre -78°C y la temperatura ambiente da los alcoholes de fórmula XXXIX, en la que R5 representa alquilo C1-4, particularmente alquilo C1-2. La oxidación con Peryodinano de Dess-Martin (J. Chem. Soc. 1983, 48, 4156) o por oxidación de Swern (J. Org. Chem. 1976, 41, 957) da compuestos de fórmula XXIX. Como alternativa, esta transformación puede realizarse por reacción con RuCI3 o perrutenato de tetrapropilamonio en presencia de N-óxido de N-metilmorfolina en acetonitrilo o diclorometano, o por una oxidación catalizada con 2,2,6,6-tetrametil-piperidin-1-oxilo (TEMPO) en presencia de yodo y una base tal como, por ejemplo, bicarbonato sódico en un disolvente tal como, por ejemplo, diclorometano, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, benceno o tolueno, pero preferiblemente en tolueno, opcionalmente en forma de una mezcla con agua, a temperaturas comprendidas entre -30°C y 80°C pero preferiblemente entre 0°C y 40°C.
La síntesis de compuestos de fórmula I, en la que R1-R7 son como se han definido anteriormente en la presente memoria, R8 representa hidrógeno, también puede realizarse de acuerdo con el proceso g) relacionado con la invención mostrado en el esquema 7.
Esquema 7 (Proceso g)): Los compuestos de fórmula XXVII se hacen reaccionar con clorodiisopropilsilano en presencia de una base tal como, por ejemplo, trietilamina o ?,?-diisopropil-N-etil-amina en un disolvente tal como, por ejemplo, acetonitrilo o ?,?-dimetilformamida a temperaturas comprendidas entre -10°C y la temperatura ambiente. Después, los éteres silílicos XL obtenidos de esta manera se hacen reaccionar con N-bromosuccinimida en un disolvente tal como, por ejemplo, diclorometano o 1,2-dicloroetano a temperaturas comprendidas entre -10°C y la temperatura ambiente. Después de que se complete la reacción, a esta mezcla se le añade una mezcla de XXV, una base tal como, por ejemplo, trietilamina o N,N-diisopropil-N-etil-amina o 4-dimetilaminopiridina (DMAP) en un disolvente tal como, por ejemplo, diclorometano o 1 ,2-dicloroetano. Después, la mezcla se calienta a temperaturas comprendidas entre 50°C y 100°C para dar compuestos de fórmula XLI. Después, éstos se desprotonan con una especie de organometal tal como, por ejemplo, n-butil litio, sec-butil litio, terc-butil litio, bromuro de metilmagnesio, bromuro de etilmagnesio o cloruro de isopropilmagnesio, pero preferiblemente n-butil litio, en un disolvente tal como, por ejemplo, éter dietílico, tetrahidrofurano o 1,4-dioxano a temperaturas comprendidas entre -78°C y 0°C, pero preferiblemente entre -78°C y -20°C. Después de que se complete la desprotonación, el metal-alquino se hace reaccionar con aldehidos de fórmula XXXVIII a temperaturas comprendidas entre -78°C y la temperatura ambiente para dar compuestos de fórmula XLII. Después, éstos se ciclan por ejemplo, en presencia de un catalizador tal como, por ejemplo, ciclopentadienil-cobalto-dicarbonilo, complejo de ciclopentadienil-cobalto-dietileno, tetrafluoroborato de bis-(1 ,5-ciclooctadien)-rodio (I) o trifluorometanosulfonato de bis-(1,5-ciclooctadien)-rodio (I), pero preferiblemente ciclopentadienil-cobalto-dicarbonilo, para los catalizadores de rodio adicionalmente en presencia de un ligando tal como, por ejemplo, 2,2'-bis-(difenilfosfino)-l ,r-binaftilo, (S)-(-)-2,2'-bis-(difenilfosfino)-1 ,1 '-binaflilo, (R)-(+)-2,2'-bis-(difenilfosfino)-1 , 1 "-binaftilo o 2,2,-bis-(difenilfosfino)-5,5',6,6',7,7',8,8,-octahidro-1 ,1'-binaftilo, para los catalizadores de cobalto opcionalmente con irradiación externa con una lámpara de tungsteno, en un disolvente tal como, por ejemplo, tolueno, xileno, 1 ,2-dicloroetano o éter difenílico, pero preferiblemente en tolueno, a temperaturas comprendidas entre 80°C y 180°C para dar compuestos de fórmula XLIII. Como alternativa, esta reacción puede realizarse térmicamente en forma pura o en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, tolueno, xileno o éter difenílico a temperaturas comprendidas entre 150°C y 250°C. La oxidación con Peryodinano de Dess-Martin (J. Chem. Soc. 1983, 48, 4156) o por oxidación de Swern (J. Org. Chem. 1976, 41, 957) da cetonas de fórmula XLIV. Como alternativa, esta transformación puede realizarse por reacción con RuC^ o perrutenato de tetrapropilamonio en presencia de N-óxido de N-metilmorfolina en acetonitrilo o diclorometano, o por una oxidación catalizada con 2,2,6,6-tetrametil-piperidin-1-oxilo (TEMPO) en presencia de yodo y una base tal como, por ejemplo, bicarbonato sódico en un disolvente tal como, por ejemplo, diclorometano, tetrahidrofurano, ,4-dioxano, benceno o tolueno, pero preferiblemente en tolueno, opcionalmente en forma de una mezcla con agua, a temperaturas comprendidas entre -30°C y 80°C pero preferiblemente entre 0°C y 40°C. La escisión del grupo sililacetal de XLIV con fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano a temperaturas comprendidas entre -10°C y la temperatura ambiente da compuestos de fórmula XLV. Después, puede realizarse la ciclación para dar compuestos de fórmula XLVI por reacción con trifluoruro de dietilamíno-azufre (DAST) o trifluoruro de bis-(2-metoxietíl)-amino-azufre (BAST) en un disolvente aprótico tal como, por ejemplo, diclorometano o 1 ,2-dicloroetano a temperaturas comprendidas entre -30°C y 50°C. La reacción de compuestos de fórmula XLVI con un reactivo donador de hidruro adecuado tal como, por ejemplo, complejo de borano-tetrahidrofurano, complejo de borano-dimetilsulfóxido, complejo de borano-dimetilanilina, complejo de borano- dietilanilina, borohidruro sódico, borohidruro de litio, hidruro de litio y aluminio en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, éter dietílico, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano o tolueno, a temperaturas comprendidas entre -78°C y 100°C, pero preferiblemente entre -50°C y 80°C, opcionalmente en presencia de un ligando quiral tal como, por ejemplo, (1 R,2S)-(+)-cis-1-Amino-2-indanol, (1 S,2R)-(+)-cis-1-Amino-2-indanol, (R)-1-Metil-3,3-difenil-tetrahidro-pirrolo[1 ,2-c][1 ,3,2]oxazaborol o (S)-1-Metil-3,3-difenil-tetrahidro-pirrolo[1 ,2-c][1 ,3,2]oxazaborol da compuestos de fórmula I, en la que R5 representa hidrógeno. La reducción en presencia de ligandos quirales da como resultado compuesto enantioméricamente enriquecidos de fórmula I. Por ejemplo, la reducción con reactivos de borano tales como, por ejemplo, complejo de borano-tetrahidrofurano, complejo de borano-sulfuro de dimetilo, complejo de borano-dimetilanilina o complejo de borano-dietilanilina, cada uno en presencia de (1R,2S)-(+)-cis-1-Amino-2-indanol, da compuestos de fórmula I con configuración S en el estereocentro nuevamente formado como se sabe de la bibliografía (véase Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6, 301-306; Synthesis 1998, 937-961 o Angew. Chem. 1999, 111, 3574-3576).
De forma análoga, la reacción de alquilación de compuestos de fórmula XLVI con un compuesto metálico de alquil metal adecuado tal como, por ejemplo, dialquilcinc C1-4, halogenuro de alquilmagnesio C1-4 o reactivo de alquil litio C1-4, particularmente dialquilcinc C1-2, halogenuro de alquilmagnesio C1-2 o reactivo de alquil litio C1-2, en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, hexano, ciclohexano, tolueno, éter dietílico, tetrahidrofurano o 1 ,4-dioxano, opcionalmente en presencia de un ligando quiral tal como, por ejemplo, (R)-1-metil-3,3-difenil-tetrahidro-pirrolo[1 ,2-c][1 ,3,2]oxazaborol, (R)-1-metil-3,3-difenil-tetrahidro-pirrolo[1 ,2-c][1 ,3,2]oxazaborol, (-)-3-exo-dimetilamino-isoborneol, (+)-3- exo-dimetilamino-isoborneol o ligando como los descritos en J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 10970-10971 o Tetrahedron 1998, 54, 5651-5666, a temperaturas comprendidas entre -50°C y 100°C, pero preferiblemente entre -20°C y 70°C, da los compuestos correspondientes de fórmula I, en la que R5 representa alquilo C1-4, particularmente alquilo C1-2.
Los compuestos de fórmula I pueden transformarse en compuestos de fórmula XIII de acuerdo con el proceso e) relacionado con la invención mostrado en el esquema 5. Después, los compuestos de fórmula XIII pueden transformarse en compuestos de fórmula I, en la que R8 representa acetoxi, propioniloxi o hidroxi, de acuerdo con el proceso b) relacionado con la invención mostrada en el esquema 2.
La síntesis de compuestos de fórmula I, en la que R1-R7 son como se han definido anteriormente en la presente memoria, R8 representa hidrógeno, también puede realizarse de acuerdo con el proceso h) relacionado con la invención mostrado en el esquema 8.
Esquema 8 (Proceso h)): En la primera etapa de esta ruta, se desprotonan los cetoésteres de fórmula XLVIII, en la que Ra representa metilo o etilo, en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, metanol o etanol, con una base adecuada tal como, por ejemplo, etóxido sódico o metóxido sódico y se tratan con epóxidos de fórmula XLVII a temperaturas comprendidas entre -10°C y 80°C para dar las cetolactonas XLIX.
Las cetolactonas XLIX se oxidan para dar las furanonas L con un reactivo de oxidación adecuado tal como, por ejemplo, ácido 2-iodoxibenzoico y N-óxido de 4-metoxipiridina en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, dimetilsulfóxido a temperaturas comprendidas entre 0°C y 50°C.
Las furanonas de fórmula L se condensan con enaminocetonas de fórmula III, por ejemplo, a temperaturas comprendidas entre 150°C y 250°C en forma pura a presión reducida o a temperaturas comprendidas entre 100°C y 150°C en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, ácido acético, produciendo las dihidropiridinas tricíclicas de fórmula Ll.
Las dihidropiridinas Ll se oxidan para dar las piridinas tricíclicas correspondientes de fórmula Lll usando un reactivo de oxidación adecuado tal como, por ejemplo, 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ) en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, diclorometano a temperaturas comprendidas entre 0°C y 50°C. La reducción del grupo ceto en las piridinas tricíclicas de fórmula Lll se realiza con un reactivo donador de hidruro adecuado tal como, por ejemplo, complejo de borano-tetrahidrofurano, complejo de borano-dimetilsulfóxido, complejo de borano-dimetilanilina, complejo de borano-dietilanilina, borohidruro sódico, borohidruro de litio, hidruro de litio y aluminio en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, éter dietílico, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano o tolueno, a temperaturas comprendidas entre -78°C y 100°C, pero preferiblemente entre -50°C y 80°C, opcionalmente en presencia de un ligando quiral tal como, por ejemplo, (1 R,2S)-(+)-cis-1-Amino-2-indanol, (1S,2R)-(+)-cis-1-Amino-2-indanol, (R)-1-Metil-3,3-difenil-tetrahidro-pirrolo[1 ,2-c][1,3,2]oxazaborol o (S)-1-Metil-3,3-difenil-tetrahidro-pirrolo[1 ,2-c][1 ,3,2]oxazaborol da los alcoholes de fórmula LUI, en la que R5 representa hidrógeno. La reducción en presencia de ligandos quirales da como resultado compuesto enantioméricamente enriquecidos de fórmula LUI. Por ejemplo, la reducción con reactivos de borano tales como, por ejemplo, complejo de borano-tetrahidrofurano, complejo de borano-sulfuro de dimetilo, complejo de borano-dimetilanilina o complejo de borano-dietilanilina, cada uno en presencia de (1 R,2S)-(+)-cis-1-Am¡no-2-indanol, da compuestos de fórmula LUI con configuración S en el estereocentro recién formado como se conoce a partir de la bibliografía (véase Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6, 301-306; Synthesis 1998, 937-961 o Angew. Chem. 1999, 111, 3574-3576).
De forma análoga, la reacción de alquilación de compuestos de fórmula Lll con un compuesto metálico de alquil metal adecuado tal como, por ejemplo, dialquilcinc C1-4, halogenuro de alquilmagnesio C1-4 o reactivo de alquil litio C1-4, particularmente dialquilcinc C1-2, halogenuro de alquilmagnesio C1-2 o reactivo de alquil litio C1-2, en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, hexano, ciclohexano, tolueno, éter dietílico, tetrahidrofurano o 1 ,4-dioxano, opcionalmente en presencia de un ligando quiral tal como, por ejemplo, (R)-1-metil-3,3-difenil-tetrahidro-pirrolo[1 ,2-c][1 ,3,2]oxazaborol, (R)-1-metil-3,3-difenil-tetrahidro-pirrolo[1 ,2-c][ ,3,2]oxazaborol, (-)-3-exo-dimetilamino-isoborneol, (+)-3-exo-dimetilamino-isoborneol o ligando como los descritos en J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 10970-10971 o Tetrahedron 1998, 54, 5651-5666, a temperaturas comprendidas entre -50°C y 100°C, pero preferiblemente entre -20°C y 70°C, da los compuestos correspondientes de fórmula LUI, en la que R5 representa alquilo C1-4, particularmente alquilo C1-2.
El grupo alcohol en los compuestos de fórmula LUI puede protegerse temporalmente con un grupo protector adecuado, por ejemplo como un terc-butildimetilsilil éter por reacción con cloruro de terc-butildimetilsililo en un disolvente tal como, por ejemplo, dimetilformamida o acetonitrilo en presencia de imidazol a temperaturas comprendidas entre -20°C y 120°C, pero preferiblemente entre 0°C y 80°C, para dar los derivados protegidos de fórmula LIV, en la que PG representa en este caso un grupo protector adecuado. Esta protección también puede realizarse haciendo reaccionar compuestos de fórmula LUI con trifluorometansulfonato de terc-butildimetilsililo en presencia de una base tal como, por ejemplo, piridina o 2,6-lutidina en un disolvente tal como, por ejemplo, diclorometano, éter dietílico, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano o tolueno, a temperaturas comprendidas entre -50°C y 100°C pero preferiblemente entre -30°C y 50°C. Como alternativa, puede usarse cualquier otro grupo protector como se describe, por ejemplo, en "Protective Groups in Organic Synthesis", 2a edición, Greene T. W., Wuts P. G. M.; Wiley-lnterscience: New York, 1991 o en "Protective Groups", Kocienski P. J.; Thieme: New York, 1994.
Las lactonas de fórmula LIV se transforman en lactoles de fórmula LV por reacción con un reactivo de R1-metal adecuado, tal como, por ejemplo, R1-halogenuro de magnesio o reactivo de R1-litio, en un disolvente aprótico tal como, por ejemplo, éter dietílico, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano o tolueno, a temperaturas comprendidas entre -78°C y la temperatura ambiente para reactivos de litio o entre -50°C y la temperatura ambiente para reactivos de magnesio.
Los lactoles de fórmula LV se reducen para dar los compuestos correspondientes de fórmula XIII usando una combinación de un ácido adecuado tal como, por ejemplo, tetracloruro de titanio o eterato de trifluoruro de boro con un reactivo donador de hidruro adecuado tal como, por ejemplo, borohidruro sódico, cianoborohidruro sódico o triacetoxiborohidruro sódico, pero preferiblemente con triacetoxiborohidruro sódico, en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, éter dietílico, diclorometano, tolueno o tetrahidrofurano, pero preferiblemente tetrahidrofurano, a temperaturas comprendidas entre -50°C y la temperatura ambiente. La reducción en las condiciones preferidas da como resultado compuesto diastereoméricamente enriquecidos de fórmula XIII. Por ejemplo, la reducción con reactivos de borano tales como, por ejemplo, triacetoxiborohidruro sódico en presencia de titán iotetracloruro da compuestos de fórmula XIII, en la que el estereocentro nuevamente formado tiene preferiblemente la configuración R como se ha demostrado por amplios análisis por RMN.
La desprotección de compuestos de fórmula XIII, en la que PG representa terc-butildimetilsililo, preferiblemente con un reactivo de fluoruro tal como, por ejemplo, fluoruro de tetrabutílamonio o fluoruro de cesio o con un ácido tal como, por ejemplo, por ejemplo ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, éter dietílico, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, acetonitrilo o tolueno, a temperaturas comprendidas entre -50°C y 120°C, pero preferiblemente entre -20°C y 80°C da compuestos de fórmula I. Como alternativa, cualquier otro grupo protector introducido con anterioridad puede escindirse por métodos adecuados que se describen en la bibliografía, por ejemplo, en "Protective Groups in Organic Synthesis", 2a edición, Greene T. W., Wuts P. G. M.; Wiley-lnterscience: New York, 1991 o en "Protective Groups", Kocienski P. J.; Thieme: New York, 1994. Los compuestos de fórmula XIII también pueden transformarse en compuestos de fórmula I, en la que R8 representa acetoxi, propioniloxi o hidroxi, de acuerdo con el proceso b) relacionado con la invención mostrada en el esquema 2.
La síntesis de compuestos de fórmula LXV, en la que R -R7 son como se han definido anteriormente en la presente memoria, R8 representa hidrógeno, y Rb es cloro, puede realizarse de acuerdo con el proceso i) relacionado con la invención mostrado en el esquema 9.
Esquema 9 (Proceso i)): En la primera etapa de esta ruta, se desprotonan los malonésteres de fórmula LVI, en la que Ra representa independientemente metilo o etilo, en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, metanol o etanol, con una base adecuada tal como, por ejemplo, etóxido sódico o metóxido sódico y se tratan con epóxidos de fórmula XLVII a temperaturas comprendidas entre -10°C y 80°C para dar las lactonas LVII.
Las lactonas LVII se oxidan para dar las furanonas LVIII con un reactivo de oxidación adecuado tal como, por ejemplo, ácido 2-iodoxibenzoico y N-óxido de 4-metoxipiridina en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, dimetilsulfóxido a temperaturas comprendidas entre 0°C y 50°C.
Las furanonas de fórmula LVIII se condensan con enaminocetonas de fórmula III, por ejemplo, a temperaturas comprendidas entre 150°C y 250°C en forma pura a presión reducida o a temperaturas comprendidas entre 100°C y 150°C en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, ácido acético, produciendo las hidroxodihidropiridinas tricíclicas de fórmula LIX.
Las hidroxodihidropiridinas LIX se oxidan para dar las hidroxipiridinas tricíclicas correspondientes de fórmula LX usando un reactivo de oxidación adecuado tal como, por ejemplo, 2,3-dicloro-5,6-diciano-1 ,4-benzoquinona (DDQ) en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, diclorometano a temperaturas comprendidas entre 0°C y 50°C.
Las piridinas de fórmula LXI, en la que Rb es cloro, se obtienen por cloración de hidroxi piridinas de fórmula LX. Por ejemplo, la cloración de hidroxi piridinas de fórmula LX con fosforoxicloruro y cantidades catalíticas de N,N-dimetilformamida a 45°C da piridinas de fórmula LXI, en la que Rb representa cloro.
La reducción del grupo ceto en las piridinas de fórmula LXI se realiza con un reactivo donador de hidruro adecuado tal como, por ejemplo, complejo de borano-tetrahidrofurano, complejo de borano-dimetilsulfóxido, complejo de borano-dimetilanilina, complejo de borano-dietilanilina, borohidruro sódico, borohidruro de litio, hidruro de litio y aluminio en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, éter dietílico, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano o tolueno, a temperaturas comprendidas entre -78°C y 100°C, pero preferiblemente entre -50°C y 80°C, opcionalmente en presencia de un ligando quiral tal como, por ejemplo, (1 R,2S)-(+)-cis-1-Amino-2-indanol, (1 S,2R)-(+)-cis-1-Amino-2-indanol, (R)-1-Metil-3,3-difenil-tetrahidro-pirrolo[1 ,2-c][1 ,3,2]oxazaborol o (S)-1-Metil-3,3-difenil-tetrahidro-pirrolo[1 ,2-c][1 ,3,2]oxazaborol da los alcoholes de fórmula LXII, en la que R5 representa hidrógeno. La reducción en presencia de ligandos quirales da como resultado compuesto enantioméricamente enriquecidos de fórmula LXII. Por ejemplo, la reducción con reactivos de borano tales como, por ejemplo, complejo de borano-tetrahidrofurano, complejo de borano-sulfuro de dimetilo, complejo de borano-dimetilanilina o complejo de borano-dietilanilina, cada uno en presencia de (1 R,2S)-(+)-cis-1-Amino-2-indanol, da compuestos de fórmula LXII con configuración S en el estereocentro recién formado como se conoce a partir de la bibliografía (véase Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6, 301-306; Synthesis 1998, 937-961 o Angew. Chem. 1999, 111, 3574-3576).
De forma análoga, la reacción de alquilación de compuestos de fórmula LXI con un compuesto metálico de alquil metal adecuado tal como, por ejemplo, dialquilcinc C1-4, halogenuro de alquilmagnesio C1-4 o reactivo de alquil litio C1-4, particularmente dialquilcinc C1-2, halogenuro de alquilmagnesio C1-2 o reactivo de alquil litio C1-2, en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, hexano, ciclohexano, tolueno, éter dietílico, tetrahidrofurano o 1 ,4-dioxano, opcionalmente en presencia de un ligando quiral tal como, por ejemplo, (R)-1- metil-3,3-d¡fenil-tetrahidro-pirrolo[1 ,2-c][1 ,3,2]oxazaborol, (R)-1-metil-3,3-difenil-tetrahidro-pirrolo[1 ,2-c][1 ,3,2]oxazaborol, (-)-3-exo-dimetilamino-¡soborneol, (+)-3-exo-dimetilamino-isoborneol o ligando como los descritos en J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 10970-10971 o Tetrahedron 1998, 54, 5651-5666, a temperaturas comprendidas entre -50°C y 100°C, pero preferiblemente entre -20°C y 70°C, da los compuestos correspondientes de fórmula LXII, en la que R5 representa alquilo C1-4, particularmente alquilo C1-2.
El grupo alcohol en los compuestos de fórmula LXII puede protegerse temporalmente con un grupo protector adecuado, por ejemplo como un terc-butildimetilsilil éter por reacción con cloruro de terc-butildimetilsililo en un disolvente tal como, por ejemplo, dimetilformamida o acetonitrilo en presencia de imidazol a temperaturas comprendidas entre -20°C y 120°C, pero preferiblemente entre 0°C y 80°C, para dar los derivados protegidos de fórmula LXIM, en la que PG representa en este caso un grupo protector adecuado. Esta protección también puede realizarse haciendo reaccionar compuestos de fórmula LXII con trifluorometansulfonato de terc-butildimetilsililo en presencia de una base tal como, por ejemplo, piridina o 2,6-lutidina en un disolvente tal como, por ejemplo, diclorometano, éter dietílico, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano o tolueno, a temperaturas comprendidas entre -50°C y 100°C pero preferiblemente entre -30°C y 50°C. Como alternativa, puede usarse cualquier otro grupo protector como se describe, por ejemplo, en "Protective Groups in Organic Synthesis", 2a edición, Greene T. W., Wuts P. G. M.; Wiley-lnterscience: New York, 1991 o en "Protective Groups", Kocienski P. J.; Thieme: New York, 1994.
Las lactonas de fórmula LXIM se transforman en lactoles de fórmula LXIV por reacción con un reactivo de R1-metal adecuado, tal como, por ejemplo, R1-halogenuro de magnesio o reactivo de R1-litio, en un disolvente aprótico tal como, por ejemplo, éter dietílico, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano o tolueno, a temperaturas comprendidas entre -78°C y la temperatura ambiente para reactivos de litio o entre -50°C y la temperatura ambiente para reactivos de magnesio.
Los lactoles de fórmula LXIV se reducen para dar los compuestos correspondientes de fórmula LXV usando una combinación de un ácido adecuado tal como, por ejemplo, tetracloruro de titanio o eterato de trifluoruro de boro con un reactivo donador de hidruro adecuado tal como, por ejemplo, borohidruro sódico, cianoborohidruro sódico o triacetoxiborohidruro sódico, pero preferiblemente con triacetoxiborohidruro sódico, en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, éter dietílico, diclorometano, tolueno o tetrahidrofurano, pero preferiblemente tetrahidrofurano, a temperaturas comprendidas entre -50°C y la temperatura ambiente. La reducción en las condiciones preferidas da como resultado compuesto diastereoméricamente enriquecidos de fórmula LXV. Por ejemplo, la reducción con reactivos de borano tales como, por ejemplo, triacetoxiborohidruro sódico en presencia de titaniotetracloruro da compuestos de fórmula LXV, en la que el estereocentro nuevamente formado tiene preferiblemente una configuración R como se ha demostrado por amplios análisis por RMN.
Los compuestos de fórmula LXV pueden transformarse en compuestos de fórmula I de acuerdo con el proceso j) relacionado con la invención mostrado en el esquema 10, en el que R1, R3-R7 son como se han definido anteriormente en la presente memoria, R8 representa hidrógeno. R2 , R2 y R2 representan grupos progenitores, que junto con los carbonos a los que están unidos se convierten en R2 en los compuestos de fórmula XIII.
Esquema 10 (Proceso i)): Los compuestos de fórmula LXV se convierten en compuestos de fórmula LVXII a través de acoplamiento de Negishi con reactivos de fórmula LXVI, en la que Y representa ZnX, donde X representa un halógeno (por ejemplo, cloro). La reacción se realiza en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, tolueno, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano o éter dietílico en presencia de un catalizador adecuado tal como, por ejemplo, tetraquis-trifenilfosfina-paladio (0), bis-tri-terc-butilfosfina-paladio (0), 1 ,1 '-bis-(difenilfosfino)-ferroceno-dicloro-paladio (II), bis-[1 ,2-b¡s-(difenilfosfino)-etano]-paladio (0), o en presencia de una fuente de paladio adecuada tal como, por ejemplo, diacetato de paladio o tris-(dibencilidenoacetona)-dipaladio (0) y un ligando adecuado tal como, por ejemplo, tri-terc-butilfosfina, tri-ciclohexilfosfina, di-adamantan-1-il-butilfosfina, 2-diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxi-1 ,1 'bifenilo, 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1 ,1'-bifenilo o 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxi-1 ,1 '-bifenilo, a temperaturas comprendidas entre 0°C y 80°C, pero preferiblemente a la temperatura ambiente, liberando compuestos de fórmula LXVII.
Como alternativa, los compuestos de fórmula LXV se convierten en compuestos de fórmula LXVII a través de acoplamiento de Suzuki con reactivos de fórmula LXVI, en la que Y representa un sustituyente de trifluoroboratos de potasio, ácido borónico o pinacol éster del ácido borónico, en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, tolueno, ?,?-dimetilformamida, acetonitrilo, 1 ,4-dioxano o tetrahidrofurano o mezclas de tolueno y tetrahidrofurano en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, carbonato sódico acuoso, carbonato potásico acuoso, carbonato de cesio acuoso, carbonato de plata, fluoruro de cesio, trietilamina o N,N-diisopropil-N-etil-amina pero preferiblemente fluoruro de cesio y en presencia de un catalizador adecuado tal como, por ejemplo, tetraquis-trifenilfosfina-paladio (0), bis-tri-terc-butilfosfina-paladio (0), 1 ,1'-bis-(difenilfosfino)-ferroceno-dicloro-paladio (II) o bis-[1 ,2-bis-(difenilfosfino)-etanoj-paladio (0), o en presencia de una fuente de paladio adecuada tal como, por ejemplo, diacetato de paladio o tris-(dibencilidenoacetona)-dipaladio (0) y un ligando adecuado tal como, por ejemplo, tri-terc-butilfosfina, tri-ciclohexilfosfina, di-adamantan-1-il-butilfosfina, 2-diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxi-1 ,1 'bifenilo, 2-diciclohexilfosfino-2',4'l6'-triisopropil-1 ,1 '-bifenilo o 2-diciclohexilfosfino-2',6'- dimetoxi-1,1'-bifenilo, a temperaturas comprendidas entre 0°C y 180°C, pero preferiblemente entre la temperatura ambiente y 120°C.
Los compuestos de fórmula LXVII pueden reducirse para dar compuestos de fórmula XIII por hidrogenación en presencia de un catalizador adecuado tal como, por ejemplo, paladio sobre carbón o hidróxido de paladio sobre carbón en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, metanol, etanol, tetrahidrofurano o 1,4-dioxano. Esta reacción puede realizarse a presiones de hidrógeno comprendidas entre 1 bar y 3 bar, opcionalmente en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, trietilamina o N.N-diisopropil-N-etil-amina, a temperaturas comprendidas entre 0°C y 80°C pero preferiblemente con paladio sobre carbón en metanol a una presión de hidrógeno de 3 bar a la temperatura ambiente. Esta transformación da compuestos de fórmula XIII en la que el carbono de R2, que está unido a la piridina, porta dos hidrógenos para el caso en el que R2 es hidrógeno o el carbono de R2, que está unido a la piridina, porta un hidrógeno para el caso en el que R2 no es hidrógeno.
Los compuestos de fórmula LXVII pueden transformarse en compuestos de fórmula LXVIII por ciclopropanación en presencia de un reactivo adecuado tal como, por ejemplo, dietilcinc/diyodometano, opcionalmente en presencia de ácido trifluoroacético, en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, diclorometano, a temperaturas comprendidas entre -20°C y la temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula LXVIII se reducen para dar compuestos de fórmula XIII por hidrogenación en presencia de un catalizador adecuado tal como, por ejemplo, paladio sobre carbón, hidróxido de paladio sobre carbón o dióxido de platino en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, ácido acético, metanol, etanol, tetrahidrofurano o 1 ,4-dioxano pero preferiblemente ácido acético. Esta reacción puede realizarse a presiones de hidrógeno comprendidas entre 1 bar y 3 bar a temperaturas comprendidas entre 0°C y 100°C pero preferiblemente con dióxido de platino en ácido acético a una presión de hidrógeno de 3 bar a 60°C. Esta transformación da compuestos de fórmula XIII en la que el carbono de R2, que está unido a la piridina, porta un hidrógeno para el caso en el que R2 es hidrógeno o el carbono de R2, que está unido a la piridina, no porta ningún hidrógeno para el caso en el que R2 no es hidrógeno.
Como alternativa, los compuestos de fórmula LXVII pueden transformarse en compuestos de fórmula LXIX, en la que R2 representa hidrógeno por ozonólisis en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, diclorometano a temperaturas comprendidas entre -80°C y -40°C y tratamiento posterior con un agente reductor adecuado tal como, por ejemplo, borohidruro sódico en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, metanol o etanol a temperaturas comprendidas entre 0°C y la temperatura ambiente.
Para el caso en el que R2 y R2 representan hidrógeno, los compuestos de fórmula LXIX pueden transformarse en compuestos de fórmula LXX por oxidación. Esta oxidación puede realizarse con Peryodinano de Dess-Martin {J. Chem. Soc. 1983, 48, 4156) o por oxidación de Swern (J. Org. Chem. 1976, 41, 957). Como alternativa, esta transformación puede realizarse por reacción con RuCI3 o perrutenato de tetrapropilamonio en presencia de N-óxido de N-metilmorfolina en acetonitrilo o diclorometano, o por una oxidación catalizada con 2,2,6,6-tetrametil-piper¡din-1-oxilo (TEMPO) en presencia de yodo y una base tal como, por ejemplo, bicarbonato sódico en un disolvente tal como, por ejemplo, diclorometano, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, benceno o tolueno, pero preferiblemente en tolueno, opcionalmente en forma de una mezcla con agua, a temperaturas comprendidas entre -30°C y 80°C pero preferiblemente entre 0°C y 40°C. Una reacción de alquilación de compuestos de fórmula LXX con un compuesto de alquil metal adecuado, tal como, por ejemplo, halogenuro de alquilmagnesio o reactivo de alquil litio, en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, n-hexano, ciclohexano, tolueno, éter dietílico, tetrahidrofurano o 1 ,4-dioxano, a temperaturas comprendidas entre -80°C y 60°C, da los compuestos correspondientes de fórmula LXIX, en la que R2 representa alquilo y R2 representa hidrógeno.
La oxidación adicional de los compuestos de fórmula LXIX formados de esta manera da cetonas de fórmula LXX en la que R2 representa alquilo. Esta oxidación puede realizarse con Peryodinano de Dess-Martin (J. Chem. Soc. 1983, 48, 4156) o por oxidación de Swern (J. Org. Chem. 1976, 41, 957). Como alternativa, esta transformación puede realizarse por reacción con RuC o perrutenato de tetrapropilamonio en presencia de N-óxido de N-metilmorfolina en acetonitrilo o diclorometano, o por una oxidación catalizada con 2,2,6,6-tetrametil-piperidin-1-oxilo (TEMPO) en presencia de yodo y una base tal como, por ejemplo, bicarbonato sódico en un disolvente tal como, por ejemplo, diclorometano, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, benceno o tolueno, pero preferiblemente en tolueno, opcionalmente en forma de una mezcla con agua, a temperaturas comprendidas entre -30°C y 80°C pero preferiblemente entre 0°C y 40°C. Otra reacción de alquilación de compuestos de fórmula LXX con un compuesto de alquil metal adecuado, tal como, por ejemplo, halogenuro de alquilmagnesio o reactivo de alquil litio, en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, n-hexano, ciclohexano, tolueno, éter dietílico, tetrahidrofurano o 1 ,4- dioxano, a temperaturas comprendidas entre -80°C y 60°C, da los compuestos correspondientes de fórmula LXIX, en la que R2 y R2 representan alquilo.
La desprotonación de los alcoholes de fórmula LXIX con una base adecuada tal como, por ejemplo, hidruro sódico, terc-butóxido sódico, o terc-butóxido potásico en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, dimetilsulfóxido, 1 ,4-dioxano o tetrahidrofurano y la alquilación posterior con un reactivo de alquilación adecuado tal como, por ejemplo, un halogenuro de alquilo, éster alquílico del ácido metanosulfónico , éster alquílico del ácido p-toluenosulfónico o éster alquílico del ácido trifluorometanosulfónico, pero preferiblemente yoduro de metilo, a temperaturas comprendidas entre -10°C y 60°C, dan compuestos de fórmula XIII, en la que el carbono de R2, que está unido a la piridina, porta un grupo alcoxi.
Los compuestos de carbonilo de fórmula LXX también pueden formarse haciendo reaccionar compuestos de fórmula LXVII con ozono en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, diclorometano a temperaturas comprendidas entre -80°C y -40°C y tratamiento posterior con un agente reductor adecuado tal como, por ejemplo, trifenilfosfina o sulfuro de dimetilo a temperaturas comprendidas entre -80°C y la temperatura ambiente. Después, estos compuestos de fórmula LXX pueden convertirse en compuestos de fórmula LXIX como se ha descrito anteriormente.
Como alternativa, los compuestos de fórmula LXV pueden convertirse en compuestos de fórmula LXXI, en la que Rc representa un sustituyente de metilo o etilo, por carbonilación a una presión adecuada de monóxido de carbono tal como, por ejemplo, a 20 bar en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, metanol, etanol o mezclas de metanol o etanol con N.N- dimetilformamida en presencia de un catalizador adecuado tal como, por ejemplo, bis-tri-terc-butilfosfina-paladio (0), 1 ,1 '-bis-(difenilfosfino)-ferroceno-dicloro-paladio (II), bis-[1 ,2-bis-(difenilfosfino)-etano]-paladio (0) a temperaturas comprendidas entre la temperatura ambiente y 120°C, pero preferiblemente a 100°C. Después, el grupo éster en los compuestos de fórmula LXXI se reduce para dar el grupo hidroximetilo en los compuestos de fórmula LXIX. Esta reducción se realiza por reacción con un agente reductor adecuado tal como, por ejemplo, hidruro de diisobutilaluminio o hidruro de litio y aluminio en un disolvente aprótico tal como, por ejemplo, diclorometano, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano o tolueno, a temperaturas comprendidas entre -78°C y 100°C, pero preferiblemente entre -30°C y 50°C. Después, los compuestos de fórmula LXIX pueden convertirse en compuestos de fórmula XIII o LXX como se ha descrito anteriormente.
Los compuestos de partida de fórmulas II, III, XXIII, XXIV, XXVII, XXXI, XXXII, XLVI y XLVII son conocidos o pueden obtenerse de forma análoga o similar a procedimientos conocidos. Los compuestos de fórmula III pueden prepararse, por ejemplo, a partir de sus análogos de ciclohexan-1 ,3-dionas correspondientes como se describe en Synthesis 1983, 902-903. Las ciclohexandionas pueden prepararse de forma análoga al procedimiento descrito en Angew. Chem. 1999, 111, 3574-3576.
Además de las estrategias presentadas, pueden preverse una pluralidad de enfoques adicionales. Por lo tanto, las estrategias precedentes no pretenden de ninguna manera restringir las posibles rutas sintéticas para obtener los compuestos de la invención sino que se supone que sólo se muestran algunas rutas a modo de ejemplo.
Además de los métodos descritos anteriormente en la presente memoria para la síntesis de compuestos de fórmula I, pueden preverse transformaciones adicionales de grupos funcionales, que son conocidas por el experto en la materia, en cualquier etapa de la síntesis, si estas transformaciones son compatibles con los otros grupos funcionales y si los grupos funcionales así instalados son estables a transformaciones posteriores en la síntesis.
Por ejemplo, los grupos hidroxi aromáticos pueden convertirse en grupos sulfoniloxi aromáticos tales como metilsulfoniloxi, tosilsulfoniloxi o trifluorometilsulfoniloxi. Esta transformación se realiza haciendo reaccionar compuestos con grupo hidroxi aromático con un anhídrido de sulfonilo, cloruro de sulfonilo o sulfonilimida en un disolvente tal como, por ejemplo, diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, éter dietílico, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, acetonitrilo o tolueno a temperaturas comprendidas entre -78°C y 40°C, en presencia de una base tal como, por ejemplo, trietilamina, ?,?-diisopropil-N-etil-amina, piridina o 2,6-lutidina, opcionalmente en presencia de un catalizador de acilación tal como 4-dimetilamino-piridina (DMAP).
Estos grupos sulfoniloxi aromáticos pueden transformarse adicionalmente en grupos alquenilo o grupos ciclopropilo opcionalmente sustituidos haciendo reaccionar los compuestos con grupos sulfoniloxi aromáticos con alqueniltrifluoroboratos potásicos, ácidos alquenil-borónicos, pinacol ásteres de ácidos alquenil-borónicos, ácidos ciclopropil-borónicos opcionalmente sustituidos o pinacol ésteres de ácidos ciclopropil-borónico opcionalmente sustituidos en tolueno, ?,?-dimetilformamida, isopropanol, acetonitrilo, 1 ,4-dioxano o tetrahidrofurano o mezclas de tolueno y tetrahidrofurano en presencia de una base tal como, por ejemplo, carbonato sódico acuoso, carbonato potásico acuoso, carbonato de cesio acuoso, carbonato de plata, fluoruro de cesio, trietilamina o N,N-diisopropil-N-et¡l-am¡na, y en presencia de un catalizador tal como, por ejemplo, tetraquis-trifenilfosfina-paladio (0), b i s-tri-te re- b uti If osf i na-paladio (0), 1 ,1 '-bis-(difenilfosfino)-ferroceno-dicloro-paladio (II) o bis-[1,2-bis-(difenilfosfino)-etano]-paladio (0), o en presencia de una fuente de paladio tal como, por ejemplo, diacetato de paladio o tris-(dibencilidenoacetona)-dipaladio (0) y un ligando adecuado tal como, por ejemplo, tri-terc-butilfosfina, tri-ciclohexilfosfina, di-adamantan-1-il-butilfosfina, 2-diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxi-1 ,1 'bifenilo, 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1 ,1'-bifenilo o 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxi-1 ,1'-bifenilo a temperaturas comprendidas entre 0°C y 180°C, pero preferiblemente entre la temperatura ambiente y 120°C.
Los grupos alquenilo pueden transformarse en un grupo ciclopropilo opcionalmente sustituido por una reacción de Simmons-Smith. Esta reacción se realiza con bromo-yodo-metano o diyodometano y dietilcinc, opcionalmente en presencia de ácido trifluoroacético, en un disolvente tal como, por ejemplo, diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, éter dietílico, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano o tolueno a temperaturas comprendidas entre -50°C y 80°C, pero preferiblemente entre -10°C y la temperatura ambiente.
Los grupos alcoxicarbonilo pueden transformarse en grupos dialquilmetanol. Esta transformación se realiza por reacción con un reactivo de alquil litio o con un reactivo de alquil-Grignard en un disolvente tal como, por ejemplo, éter dietílico, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano o tolueno a temperaturas comprendidas entre -50°C y 80°C, pero preferiblemente entre -20°C y temperatura ambiente. Como alternativa, los grupos alcoxicarbonilo pueden transformarse en compuestos con grupos hidroximetilo. Esta transformación se realiza por reacción con un reactivo reductor tal como, por ejemplo, hidruro de litio y aluminio en un disolvente tal como éter dietílico, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano o tolueno a temperaturas comprendidas entre -50°C y 80°C, pero preferiblemente entre -20°C y 40°C.
Los grupos hidroxi pueden transformarse adicionalmente en grupos alcoxi por alquilación. Esta transformación se realiza por reacción con un agente de alquilación tal como, por ejemplo, un halogenuro de alquilo, éster alquílico del ácido metanosulfónico, éster alquílico del ácido p-toluenosulfónico o éster alquílico del ácido trifluorometanosulfónico en presencia de una base tal como, por ejemplo, hidruro sódico, hidruro potásico, hexametildisilazida sódica o hexametildisilazida potásica en un disolvente tal como, por ejemplo, éter dietílico, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, ?,?-dimetilformamida, acetonitrilo o tolueno a temperaturas comprendidas entre -50°C y 80°C, pero preferiblemente entre -20°C y 50°C.
Es conocido además por el experto en la materia que si hay un número de centros reactivos en un compuesto de partida o intermedio, puede ser necesario bloquear uno o más centros reactivos temporalmente mediante grupos protectores para permitir que una reacción proceda de forma específica en el centro de reacción deseado. Una descripción detallada para el uso de un gran número de grupos protectores probados se encuentra, por ejemplo, en "Protective Groups in Organic Synthesis" por T. Greene y P. Wuts (John Wiley & Sons, Inc. 1999, 3a Ed.) o en "Protecting Groups (Thieme Foundations Organic Chemistry Series N Group" por P. Kocienski (Thieme Medical Publishers, 2000). En las reacciones descritas aquí anteriormente, cualquier grupo reactivo presente, tal como los grupos carboxi-, carbonil-, hidroxi-, amino-, alquilamino- o imino- puede protegerse durante la reacción mediante grupos protectores convencionales, que se escinden de nuevo después de la reacción.
Por ejemplo, un grupo protector para un grupo carboxi puede ser el grupo metil-, etil-, terc-butil- o bencil-.
Por ejemplo, un grupo protector para un grupo carbonita puede ser un acetal o cetal como el grupo 1 ,3-dioxolano o el 1 ,3-dioxano.
Por ejemplo, un grupo protector para un grupo hidroxi puede ser un grupo trimetilsililo, terc-butildimetilsililo, acetilo, tritilo, bencilo o tetrahidropiranilo.
Los grupos protectores para un grupo amino, alquilamino o imino pueden ser, por ejemplo, un grupo formilo, acetilo, trifluoroacetilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, bencilo, metoxibencilo o 2,4-dimetoxibencilo.
La escisión de un grupo carboximetil- o carboxietil- puede realizarse, por ejemplo, hidrolíticamente en un disolvente acuoso, por ejemplo en agua, metanol/agua, isopropanol/agua, ácido acético/agua, tetrahidrofurano/agua o 1,4-dioxano/agua, en presencia de un ácido tal como ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico o en presencia de una base alcalina tal como, por ejemplo, hidróxido de litio, hidróxido sódico o hidróxido potásico, pero preferiblemente hidróxido sódico, o apróticamente en presencia de, por ejemplo, yodotrimetilsilano, a temperaturas comprendidas entre 0 y 120°C, preferiblemente a temperaturas comprendidas entre 10 y 100°C.
Un acetal o cetal puede escindirse con ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o p-toluenosulfonato de piridinio en mezclas con agua o en disolventes orgánicos tales como, por ejemplo, diclorometano, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, tolueno o acetona a temperaturas comprendidas entre -20°C y 150°C, pero preferiblemente entre 0°C y 120°C.
Un grupo bencilo, metoxibencilo o benciloxicarbonilo se escinde de modo ventajoso de manera hidrogenolítica, por ejemplo con hidrógeno en presencia de un catalizador tal como paladio/carbón, en un disolvente adecuado tal como metanol, etanol, acetato de etilo, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano o ácido acético glacial, opcionalmente con la adición de un ácido tal como ácido clorhídrico o con la adición de una base tal como trietilamina a temperaturas comprendidas entre 0°C y 100°C, pero preferiblemente a temperatura ambiente entre 20°C y 60°C, y a una presión de hidrógeno de 1 a 7 bares, pero preferiblemente de 3 a 5 bares. Sin embargo, un grupo 2,4-dimetoxibencilo se escinde preferiblemente en ácido trifluoroacético en presencia de anisol.
Un grupo tere-butilo o terc-butiloxicarbonilo se escinde preferiblemente mediante un tratamiento con un ácido tal como ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico, o mediante un tratamiento con yodotrimetilsilano, opcionalmente utilizando un disolvente como diclorometano, 1 ,4-dioxano, metanol o dietiléter.
Un grupo trimetilsilil- o terc-butildimetilsilil- se escinde con un reactivo de fluoruro tal como, por ejemplo, fluoruro de tetrabutilamonio o fluoruro de cesio o con un ácido tal como, por ejemplo, ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico en un disolvente tal como, por ejemplo, diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, éter dietílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrilo o tolueno a temperaturas comprendidas entre -50°C y 120°C, pero preferiblemente entre -20°C y 80°C.
La presente invención también se refiere a intermedios (incluyendo sus sales, estereoisómeros y sales de estos estereoisómeros), a métodos y a procesos que se describen en la presente memoria y que son útiles en la síntesis de compuestos finales de acuerdo con esta invención. Por lo tanto, la presente invención también se refiere a procesos descritos en la presente memoria para preparar compuestos de acuerdo con esta invención, pudiendo realizarse estos procesos como se describe en la presente memoria. Dichos procesos pueden comprender una o más etapas de convertir y/o hacer reaccionar los intermedios mencionados con los compañeros de reacción apropiados, adecuadamente en las condiciones descritas en la presente memoria.
Además, los compuestos de fórmula general I o intermedios en la síntesis de compuestos de fórmula general I obtenidos pueden resolverse en sus enantiómeros y/o diastereómeros, como se ha mencionado anteriormente en la presente memoria. Por lo tanto, por ejemplo, pueden resolverse mezclas cis/trans en sus isómeros cis y trans, y los compuestos racémicos pueden separarse en sus enantiómeros.
Por lo tanto, por ejemplo, las mezclas cis/trans pueden resolverse por cromatografía en los isómeros cis y trans de las mismas. Los compuestos de fórmula general I o intermedios en la síntesis de compuestos de fórmula general I, que aparecen en forma de racematos, pueden separarse por métodos conocidos per se (cf. Allinger N. L. y Eliel E. L. en "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) en sus antípodas ópticas, y los compuestos de fórmula general I o intermedios en la síntesis de compuestos de fórmula general I con al menos 2 átomos de carbono asimétricos pueden resolverse en sus diastereómeros basándose en sus diferencias fisicoquímicas usando métodos conocidos per se, por ejemplo por cromatografía y/o cristalización fraccionada y, si estos compuestos se obtienen en forma racémica, pueden resolverse posteriormente en los enantiómeros como se ha mencionado anteriormente.
Los racematos se resuelven preferiblemente por cromatografía en columna sobre bases quirales o por cristalización en un disolvente ópticamente activo o por reacción con una sustancia ópticamente activa que forma sales o derivados, tales como, por ejemplo, ésteres o amidas, con el compuesto racémico. Pueden formarse sales con ácidos enantioméricamente puros para compuestos básicos y con bases enantioméricamente puras para compuestos ácidos. Los derivados diastereoméricos se forman con compuestos auxiliares enantioméricamente puros tales como, por ejemplo, ácidos, sus derivados activados, o alcoholes. La separación de la mezcla diastereomérica de sales o derivados obtenida de esta manera puede realizarse aprovechando sus propiedades fisicoquímicas diferentes, por ejemplo, diferencias en la solubilidad; las antípodas libres pueden liberarse de las sales diastereoméricas puras o derivados por la acción de agentes adecuados. Son ácidos ópticamente activos en el uso común para tal propósito, por ejemplo, las formas D- y L- de ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido ditoloiltartárico, ácido málico, ácido mandélico, ácido canforsulfónico, ácido glutámico, ácido aspártico o ácido quínico. Pueden ser alcoholes ópticamente activos aplicables como residuos auxiliares, por ejemplo, (+) o (-) -mentol, y pueden ser grupos acilo ópticamente activos en amidas, por ejemplo, (+) - o (-) -mentiloxicarbonilo.
Además, los compuestos de fórmula I pueden convertirse en sus sales, en particular para un uso farmacéutico, en las sales farmacéuticamente aceptables, con ácidos inorgánicos u orgánicos. Los ácidos que pueden utilizarse para este fin incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fosfórico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido maleico. Los procesos correspondientes son conocidos para el experto.
Cuando una de las etapas finales (por ejemplo, retirada de un grupo protector lábil para ácidos o bases de un precursor adecuado) o la purificación se realiza en presencia de un ácido inorgánico u orgánico (por ejemplo, ácido clorhídrico, trifluoroacético, acético, fórmico o similar) o una base, los compuestos de fórmula I pueden obtenerse - dependiendo de su naturaleza química individual y de la naturaleza individual del ácido o la base usada - como compuesto libre o que contiene dicho ácido o base en una cantidad estequiométrica o no estequiométrica (por ejemplo, en forma de una sal). El ácido/base contenida puede analizarse de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo por titulación o RMN, y, opcionalmente, retirarse de acuerdo con procedimientos con los que estará familiarizado el experto.
Opcionalmente, las sales de los compuestos de la fórmula I pueden convertiste en los compuestos libres. Los procesos correspondientes son conocidos para el experto, por ejemplo, por neutralización.
Las sales pueden obtenerse combinando o haciendo reaccionar los compuestos libres con los ácidos o bases deseadas, por ejemplo disolviendo o suspendiendo el compuesto libre en un disolvente adecuado (por ejemplo, una cetona, tal como acetona, metil etil cetona o metil isobutil cetona, un éter, tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano o 1 ,4-dioxano, un hidrocarburo clorado, tal como cloruro de metileno o cloroformo, un alcohol alifático de bajo peso molecular, tal como metanol, etanol o isopropanol, o un éster, tal como acetato de etilo, o agua, o una mezcla de los mismos) que contiene el ácido o base deseada, o al que se le añade después el ácido o base deseada. Las sales pueden obtenerse por filtración, reprecipitación, precipitación con un no disolvente para la sal de adición o por evaporación del disolvente. Las sales obtenidas pueden convertirse en otras, por ejemplo, por reacción con un ácido o base apropiada o por medio de un intercambiador iónico adecuado. De forma análoga, las sales obtenidas pueden convertirse en los compuestos libres, que a su vez pueden convertirse en sales, por alcalización o por acidificación. De esta manera, las sales farmacéuticamente inaceptables pueden convertirse en sales farmacéuticamente aceptables.
Las sustancias de acuerdo con la invención se aislan y se purifican de una manera conocida per se, por ejemplo mediante retirada por destilación del disolvente a presión reducida y recristalización del residuo obtenido en un disolvente adecuado o sometiéndolo a uno de los métodos de purificación convencionales, tales como, por ejemplo, cromatografía en columna sobre un material de soporte adecuado.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden obtenerse ventajosamente usando los métodos descritos en los ejemplos que se muestran a continuación, que también pueden combinarse para este propósito con métodos conocidos por el experto a partir de su conocimiento experto. Igualmente, de forma análoga o similar a los ejemplos, pueden prepararse compuestos adicionales de acuerdo con esta invención, cuya preparación no se describe explícitamente en los siguientes ejemplos.
Todos y cada uno de los compuestos de acuerdo con la presente invención que se mencionan como compuestos finales en los siguientes ejemplos, incluyendo las sales, estereoisómeros y sales de los estereoisómeros de los mismos, son un objeto particularmente interesante dentro de la presente invención.
Otras características y ventajas de la presente invención se harán evidentes a partir de los siguientes ejemplos. Los ejemplos siguientes sirven para ilustrar, a modo de ejemplo, los principios de la invención, sin restringirla.
Ejemplos Los siguientes ejemplos sirven para explicar adicionalmente la invención sin restringirla.
Los compuestos que se describen en lo sucesivo en la presente memoria se han caracterizado a través de su masa característica después de la ionización en un espectrómetro de masas, su valor Rf en la placa de cromatografía de capa fina y/o su tiempo de retención en una HPLC analítica.
Métodos de HPLC: Método 1 : Columna: Agilent Zorbax Bonus RP, 50 x 2.1 mm, 3.5 pm; 1.2 ml/minuto; UV- Detección UV: DAD 190-400 nm nm¡ Eluyente A: Agua (Ácido fórmico al 0.1%), Eluyente B: Acetonitrilo (Ácido fórmico al 0.1%) Gradiente: Tiempo (min.) % de Eluyente B 0.00 10 4.50 99 5.00 99 5.50 10 Método 2: Columna: Agilent Zorbax Bonus RP, 50 x 2.1 mm, 3.5 prn; 1.2 ml/minuto; UV- Detección UV: DAD 190-400 nm nm; Eluyente A: Agua (Ácido fórmico al 0.1%), Eluyente B: Acetonitrilo (Ácido fórmico al 0.1%) Gradiente: Tiempo (min.) % de Eluyente B 0.00 10 1.00 75 1.30 75 2.30 99 4.40 99 5.00 10 Método 3: Columna: Sunfire C18, 30 x 4.6 mm, 2.5 gm; 3.25 ml/minuto; UV- Detección UV: DAD 190-400 nm; Eluyente A: Agua (ácido trifluoroacético al 0.1%), Eluyente B: Metanol Gradiente: Tiempo (min.) % de Eluyente B 0.00 10 1.60 100 1.80 100 1.95 10 2.15 10 Método 4: Columna: Merck Chromolith Flash RP18e, 25 x 4.6 mm, 2 µ?t?, 1.6 ml/min; UV- Detección UV: 230 nm/254 nm; Eluyente A. Agua (Ácido fórmico al 0.1%), Eluyente B: Metanol Gradiente: Tiempo (min.) % de Eluyente B 0.00 10 2.00 90 5.00 90 5.50 100 Método 5: Columna: Merck Chromollth Flash RP18e, 25 x 4.6 mm, 2 pm, 2.5 ml/min; UV- Detección UV: 230 nm/254 nm; Eluyente A: Agua (Ácido fórmico al 0.1%), Eluyente B: Metanol Gradiente: Tiempo (min.) % de Eluyente B 0.00 10 1.61 100 2.25 100 Método 6: Columna: Merck Chromolith Flash RP18e, 25 x 4.6 mm, 2 pm, 2.5 ml/min; UV- Detección UV: 230 nm/254 nm; Eluyente A: Agua (Ácido fórmico al 0.1%), Eluyente B: Metanol Gradiente: Tiempo (min.) % de Eluyente B 0.00 10 1.25 90 3.13 90 3.45 100 3.82 100 Método 7: Columna: Agilent Stable Bond SB-C18, 30 x 4.6 mm, 1.8 pm; 3 ml/minuto; UV- Detección UV: DAD 190-400 nm; Eluyente A: Agua (Ácido trifluoacético al 0.1%), Eluyente B: Metanol Gradiente: Tiempo (min.) % de Eluyente B 0.00 10 1.80 100 2.00 100 2.15 10 2.35 10 Método 8: Columna: Gemini C18, 50 x 4.6 mm, 3 pm; 1.3 ml/minuto; UV-Detección UV: 254 nm; Eluyente A: 9:1 de Agua/Acetonitrilo (Ácido trifluoacético al 0.1%), Eluyente B: Acetonitrilo Gradiente: Tiempo (min.) % de Eluyente B 0.00 50 3.50 90 4.50 90 Método 9: Columna: BEH C18, 50 x 2.1 mm, 1.7 pm; 0.85 ml/minuto; UV-Detección UV: 254 nm; Eluyente A: 9:1 de Agua/Acetonitrilo (Ácido trifluoacético al 0.1 %), Eluyente B: Acetonitrilo Gradiente: Tiempo (min.) % de Eluyente B 0.00 50 1.20 90 1.66 50 Método 10: Columna: Synergi 4u hidro-RP, 100 x 4.6 mm, 4 pm; 1.2 ml/minuto; UV-Detección UV: 254 nm; Eluyente A: 9:1 de Agua/Acetonitrilo (NH4COOH 10 mM), Eluyente B: 1 :9 de Agua/Acetonitrilo (NH4COOH 10 mM) Gradiente: Tiempo (min.) % de Eluyente B 0.00 0 I .50 0 I I.00 100 28.00 100 Método 11 : Columna: Simmetry Shield RP8, 150 x 4.6 mm, 5 pm; 0.85 ml/minuto; UV- Detección UV: 254 nm; Eluyente A: 9:1 de Agua/Acetonitrilo (Ácido fórmico al 0.1%), Eluyente B: 1:9 de Agua/Acetonitrilo (Ácido fórmico al 0.1%) Gradiente: Tiempo (min.) % de Eluyente B 0.00 30 1.50 50 8.50 100 18.00 100 Método 12: Columna: Simmetry Shield RP8, 150 x 4.6 mm, 5 pm; 0.85 ml/minuto; UV- Detección UV: 254 nm; Eluyente A: 9:1 de Agua/Acetonitrilo (Ácido fórmico al 0.1%), Eluyente B: 1:9 de Agua/Acetonitrilo (Ácido fórmico al 0.1 %) Gradiente: Tiempo (min.) % de Eluyente B 0.00 30 1.50 50 8.50 100 13.50 100 Método 13: Columna: Gemini C18, 50 x 4.6 mm, 3 pm; 1.3 ml/minuto; UV- Detección UV: 254 nm; Eluyente A: 9:1 de Agua/Acetonitrilo (Ácido trifluoacético al 0.1%), Eluyente B: Acetonitrilo Gradiente: Tiempo (min.) % de Eluyente B 0.00 30 3.50 90 4.50 90 Método 14: Columna: Simmetry Shield RP8, 150 x 4.6 mm, 5 pm; 1.0 ml/minuto; UV- Detección UV: 254 nm; Eluyente A: 9:1 de Agua/Acetonitrilo (Ácido fórmico al 0.1%), Eluyente B: 1:9 de Agua/Acetonitrilo (Ácido fórmico al 0.1%) Gradiente: Tiempo (min.) % de Eluyente B 0.00 5 I .50 5 I I .50 95 13.00 95 Método 15: Columna: Atlantis dC18, 50 x 4.6 mm, 5 pm; 1.3 ml/minuto; UV- Detección UV. 254 nm; Eluyente A: 9:1 de Agua/Acetonitrilo (Ácido trifluoacético al 0.1%), Eluyente B: Acetonitrilo Gradiente: Tiempo (min.) % de Eluyente B 0.00 10 3.50 90 4.50 90 Método 16: Columna: Synergi hidro RP80A, 100 x 4.6 mm, 4 pm; 1.2 ml/minuto; UV- Detección UV: 254 nm; Eluyente A: 9:1 de Agua/Acetonitrilo (NH4COOH 10 mM), Eluyente B: 1:9 de Agua/Acetonitrilo (NH4COOH 10 mM) Gradiente: Tiempo (min.) % de Eluyente B 0.00 0 1.50 0 11.50 100 24.50 100 Método 17: Columna: Simmetry Shield RP8, 150 x 4.6 mm, 5 pm; 0.85 ml/minuto; UV- Detección UV: 254 nm; Eluyente A: 9:1 de Agua/Acetonitrilo (Ácido fórmico al 0.1%), Eluyente B: 1 :9 de Agua/Acetonitrilo (Ácido fórmico al 0.1 %) Gradiente: Tiempo (min.) % de Eluyente B 0.00 30 1.50 50 8.50 100 18.00 100 Método 18: Columna: Gemini C18, 50 x 4.6 mm, 3 pm; 1.3 ml/minuto; UV-Detección UV: 254 nm; Eluyente A: 9:1 de Agua/Acetonitrilo (Ácido trifluoacético al 0.1%), Eluyente B: Acetonitrilo Gradiente: Tiempo (min.) % de Eluyente B 0.00 70 3.50 90 4.50 90 Método 19: Columna: Varían Microsorb 100 C18, 30 x 4.6 mm, Detección UV: 210-380 nm; Eluyente A: Agua (Ácido trifluoacético al 0.15%), Eluyente B: Acetonitrilo Gradiente: Tiempo (min.) % de Eluyente B Flujo ml/min. 0.00 5 3.5 0.18 5 3.5 2.00 98 3.5 2.20 98 3.5 2.30 5 3.5 2.50 5 3.5 2.60 5 0.5 Método 20: Columna: Varían Microsorb 100 C 18, 30 x 4.6 mm, Detección UV: 210-380 nm; Eluyente A: Agua (Ácido trifluoacético al 0.13%), Eluyente B: Metanol Gradiente: Tiempo (min.) % de Eluyente B Flujo ml/min. 0.00 5 2.4 0.35 5 2.4 3.95 100 2.4 4.45 100 2.4 4.55 5 2.4 4.90 5 2.4 5.00 5 0.1 Método 21 : Columna: Vahan Microsorb 100 C18, 30 x 4.6 mm, Detección UV: 210-380 nm; Eluyente A: Agua (Ácido trifluoacético al 0.13%), Eluyente B: Acetonitrilo Gradiente: Tiempo (min.) % de Eluyente B Flujo ml/min. 0.00 5 3.5 0.18 5 3.5 2.00 98 3.5 3.00 98 3.5 3.10 5 3.5 3.30 5 3.5 3.50 5 0.1 Método 22: Columna: Varían Microsorb 100 C18, 30 x 4.6 mm, Detección UV: 210-380 nm; Eluyente A: Agua (Ácido trifluoacético al 0.13%), Eluyente B: Metanol Gradiente: Tiempo (min.) % de Eluyente B Flujo ml/min. 0.00 5 0.15 5 2.55 100 2.70 100 2.80 5 2.95 5 3.05 5 Método 23: Columna: Xbridge BEH C 18, 30 x 2.1 mm, Detección UV: 210-498 nm; Eluyente A: Agua (Amoniaco al 0.1%), Eluyente B: Metanol (Amoniaco al 0.1%) Gradiente: Tiempo (min.) % de Eluyente B Flujo ml/min. 0.00 5 0.8 0.10 5 0.8 0.60 100 1.0 0.79 100 1.0 0.80 5 0.8 1.00 5 0.8 Método 24: Columna: Waters Xbridge fenilo, 30 x 3.0 mm, 2.5 pm; 1.75 ml/minuto; Detección de UV: 190-400 nm; Temperatura: 50°C; Eluyente A: Agua (Ácido trifluoroacético al 0.1%), Eluyente B: Metanol Gradiente: Tiempo (min.) % de Eluyente B 0.00 10 1.70 100 1.90 100 2.05 10 2.20 10 Método 25: Columna: Merck Chromolith Speed ROD; RP18e, 50 x 4.6 mm, 1.5 ml/min; Detección de UV: 190-400 nm; Eluyente A: Agua (Ácido fórmico al 0.1%), Eluyente B: Acetonitrilo (Ácido fórmico al 0.1%) Gradiente: Tiempo (min.) % de Eluyente B 0.00 10 4.50 90 5.00 90 5.50 10 Método 26: Columna: Waters SunFire C18, 30 x 4.6 mm, 3.5 pm, 4 ml/min; Detección de UV: 190-400 nm; Eluyente A: Agua (Ácido trifluoroacético al 0.1%), Eluyente B: Metanol (Ácido trifluoroacético al 0.1%) Gradiente: Tiempo (min.) % de Eluyente B 0.00 5 0.20 5 1.50 100 1.75 100 1.85 5 Método 27: Columna: Waters XBridge C18, 30 x 4.6 mm, 3.5 pm, 4 ml/min; Detección de UV: 190-400 nm; Eluyente A: Agua (Ácido trifluoroacético al 0.1%), Eluyente B: Metanol (Ácido trifluoroacético al 0.1 %) Gradiente: Tiempo (min.) % de Eluyente B 0.00 5 0.20 5 1.50 100 1.90 100 2.00 5 Método 28: Columna: Waters XBridge C18, 30 x 3.0 mm, 2.5 pm, 2.2 ml/min; Detección de UV: 190-400 nm; Eluyente A: Agua (Ácido trifluoroacético al 0.2%), Eluyente B: Metanol Gradiente: Tiempo (min.) % de Eluyente B 0.00 5 0.05 5 1.40 100 1.80 100 Método 29: Columna: Waters XBridge C18, 30 x 3.0 mm, 2.5 pm, 2.2 ml/min; Detección de UV: 190-400 nm; Eluyente A: Agua (Amoniaco al 0.2%), Eluyente B: Metanol Gradiente: Tiempo (min.) % de Eluyente B 0.00 5 0.05 5 1.40 100 1.80 100 Método 30: Columna: HSS C18, 50 x 2.1 mm, 1.8 pm, 0.7 ml/min; Detección de UV: 254 nm; Eluyente A: 90:10:0.1 de agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético, Eluyente B: 90:10 de acetonitrilo/agua Gradiente: Tiempo (min.) % de Eluyente B 0.00 0 0.70 100 2.30 100 2.40 0 2.60 0 Método 31 : Columna: HSS C18, 50 x 2.1 mm, 1.8 pm, 0.7 ml/min; Detección de UV: 254 nm; Eluyente A: 90:10:0.1 de agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético, Eluyente B: 90:10 de acetonitrilo/agua Gradiente: Tiempo (min.) % de Eluyente B 0.00 0 1.20 100 1.45 100 1.55 0 1.75 0 Método 32: Columna: Xbridge C8, 30 x 4.6 mm, 3.5 pm, 4.0 ml/min; Detección de UV: 190-400 nm; Eluyente A: Agua (Ácido fórmico al 0.1 %), Eluyente B: Metanol Gradiente: Tiempo (min.) % de Eluyente B 0.00 30 0.05 30 1.50 100 1.55 100 2.40 100 Método 33: Columna: Xbridge C18, 30 x 4.6 mm, 3.5 µp?, 4.0 ml/min; Detección de UV: 190-400 nm; Eluyente A: Agua (Ácido fórmico al 0.1%), Eluyente B: Metanol Gradiente: Tiempo (min.) % de Eluyente B 0.00 5 1.70 100 2.25 100 Método 34: Columna: StableBond C18, 30 x 3.0 mm, 1.8 µp?; Detección de UV: 190-400 nm; Eluyente A: Agua (Ácido trifluoroacético al 0.1%), Eluyente B: Acetonitrilo Gradiente: Tiempo (min.) % de flujo de Eluent B [ml/minuto] 0.00 5 1.9 0.20 5 1.9 1.55 100 1.9 1.60 100 2.40 1.75 100 2.40 Método 35: Columna: Xbridge C18, 30 x 4.6 mm, 3.5 pm, 4.0 ml/min; Detección de UV: 190-400 nm; Eluyente A: Agua (Ácido trifluoroacético al 0.1 %), Eluyente B: Metanol (Ácido trifluoroacético al 0.1 %) Gradiente: Tiempo (min.) % de Eluyente B 0.00 5 1.70 100 2.25 100 Método 36: Columna: Merck Chromolith Flash RP18e, 25 x 4.6 mm, 2 pm, 1 .6 ml/min; UV- Detección UV: 230 nm/254 nm; Eluyente A: Agua (Ácido fórmico al 0.1 %), Eluyente B: Metanol Gradiente: Tiempo (min.) % de Eluyente B 0.00 10 2.50 100 3.50 100 Cromatografía de capa fina: Merck; TLC Gel de Sílice 60 F2s4 Preparación de los compuestos de partida: Ejemplo I 2,4-Dihidroxi-7,7-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carboxilato de etilo Se combinan 10 g de 3-amino-5,5-dimetil-2-ciclohexen-1-ona y 25 g de éster dietílico del ácido 2-etoxicarbonil-malónico y se calientan durante 10 minutos a 210°C (temperatura del baño). Después de esto, la mezcla se enfría a temperatura ambiente y se tritura con éter dietílico. El precipitado cristalino se recoge por filtración y se seca al vacío.
Rendimiento: 9.9 g (49% del valor teórico) Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 280 [M+H]+ Valor de Rf: 0.45 (gel de sílice, 9:1 de diclorometano/metanol) Los siguientes compuestos se obtienen de forma análoga al ejemplo I: (1) 2\4'-Dihidrox¡-5,-oxo-6\8'-dih¡dro-5,H-espiro [ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-3'-carboxilato de etilo Obtenido partiendo de 8-aminoespiro [3,5] non-7-en-6-ona.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 292 [M+H]+ HPLC (Método 19): Tiempo de retención = 1.15 min. (2) 2'14,-Dihidroxi-5'-oxo-6',8'-dihidro-5,l-l-espiro [ciclopentano-1 ,7'-quinolin]-3'-carboxilato de etilo Obtenido partiendo de 9-aminoespiro [4.5] dec-8-en-7-ona.
Espectrometría de masas (ESI*): m/z = 306 [M+H]+ HPLC (Método 36): Tiempo de retención = 2.30 min. (3) 2,,4,-Dihidroxi-5,-oxo-6,,8'-dihidro-5'H-espiro [ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-3'-carboxilato de etilo Obtenido partiendo de 8-aminoespiro [3,5] non-7-en-6-ona.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 292 [M+H]+ HPLC (Método 7): Tiempo de retención = 1.120 min.
Ejemplo II 2.4-Dicloro-7,7-dimetil-5-oxo-5,6.7.8-tetrahidroquinolin-3-carboxilato de etilo Se suspenden 9.9 g de 214-dihidroxi-7,7-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carboxilato de etilo en 50 mi de oxicloruro de fósforo. Después de la adición de unas gotas de ?,?-dimetilformamida, la mezcla se calienta a 80°C durante 12 horas. Después, el oxicloruro de fósforo se evapora al vacío y el residuo se disuelve en diclorometano. Después de lavar con agua, se añaden una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera y la solución se seca con sulfato de magnesio. El disolvente se evapora al vacío y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice (de 90:10 a 50:50 de ciclohexano/acetato de etilo).
Rendimiento: 6.95 g (62% del valor teórico) Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 316 [M+H]+ Valor de Rf: 0.44 (gel de sílice, 4:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) Ejemplo III 2-Cloro-4-hidroxi-7,7-d¡metil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinol¡n-3-carboxilato de etilo Se suspenden 8.35 g de 2,4-dihidroxi-7,7-dimetil-5-oxo-5, 6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carboxilato de etilo en 35 mi de oxicloruro de fósforo. Después de la adición de unas gotas de ?,?-dimetilformamida, la mezcla se calienta a 45°C durante 12 horas. Después, el oxicloruro de fósforo se evapora al vacío y el residuo se disuelve en diclorometano. Después de lavar con agua, se añaden una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera y la solución se seca con sulfato de magnesio. El disolvente se evapora al vacío y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice (de 90:10 a 50:50 de ciclohexano/acetato de etilo).
Rendimiento: 3.7 g (42% del valor teórico) Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 298 [M+H]+ Valor de Rf: 0.37 (gel de sílice, 4:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) Los siguientes compuestos se obtienen de forma análoga al ejemplo III: (1) 4-Cloro-2-isopropil-7,7-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carboxilato de etilo Obtenido partiendo de 4-hidroxi-2-isopropil-7,7-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carboxilato de etilo y realizando la reacción a 50°C durante 12 horas.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 324 [M+H]+ Valor de Rf: 0.46 (gel de sílice, 4:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) (2) 4-Cloro-7,7-dimetil-5-oxo-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin- 3-carboxilato de etilo Obtenido partiendo de 4-hidroxi-7,7-dimetil-5-oxo-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carboxilato de etilo y realizando la reacción a 65°C durante 4 horas.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 366 [ +H]+ HPLC (Método 1): Tiempo de retención = 3.236 min. (3) ^CIoro^-ciclopentil-y.T-dimetil-S-oxo-S.ej.e-tetrahidroquinolin-S-carboxilato de etilo Obtenido partiendo de 2-ciclopentil-4-hidroxi-7,7-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carboxilato de etilo y realizando la reacción a 80°C durante 7 horas.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 350 [M+H]+ HPLC (Método 19): Tiempo de retención = 1.97 min. (4) 4'-Cloro-2,-isopropil-5'-oxo-6',8,-dihidro-5'H-espiro [ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-3 -carboxilato de etilo Obtenido partiendo de 4,-hidroxi-2'-isopropil-5'-oxo-6,,8'-dihidro-5'H-espiro [ciclobutano- ,7'-quinolin]-3'-carboxilato de etilo y realizando la reacción a 85°C durante 12 horas.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 336 [M+H]+ HPLC (Método 20): Tiempo de retención = 3.62 min. (5) 2'-Cloro-4,-hidroxi-5,-oxo-6',8'-dihidro-5,H-espiro [ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-3'-carboxilato de etilo Obtenido partiendo de 2',4,-dihidroxi-5'-oxo-6',8'-dihidro-5,H-espiro [ciclobutano-1,7'-quinolin]-3'-carboxilato de etilo y realizando la reacción a 80°C durante 2 horas.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 310 [M+H]+ HPLC (Método 20): Tiempo de retención = 3.29 min. (6) 4-Cloro-2-ciclobutil-7,7-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carboxilato de etilo Obtenido partiendo de 2-ciclobutil-4-hidroxi-7,7-dimetil-5-oxo-5,6,7, 8-tetrahidroquinolin-3-carboxilato de etilo y realizando la reacción a 85°C durante 12 horas.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 336 [M+Hf Valor de Rf: 0.52 (gel de sílice, 9:1 de ciclohexano/acetato de etilo) (7) 4-Cloro-2-etil-7,7-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinol¡n-3-carboxilato de etilo Obtenido partiendo de 2-etil-4-hidroxi-7,7-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carboxilato de etilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 310 [M+H]+ HPLC (Método 20): Tiempo de retención = 3.14 min. (8) 4'-Cloro-2'-isopropil-5'-oxo-6,,8,-dihidro-5'H-espiro [ciclopentano-1 ,7'-quinolin]-3'-carboxilato de etilo Obtenido partiendo de 4,-hidroxi-2,-isopropil-5'-oxo-6',8'-dihidro-5,H-espiro [ciclopentano-1 ,7'-quinolin]-3'-carboxilato de etilo. La reacción se realiza a 85°C durante 3 horas Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 350 [M+H]+ HPLC (Método 5): Tiempo de retención = 1.78 min. (9) 2'-Cloro-4,-hidroxi-5,-oxo-6',8,-dihidro-5'H-espiro [ciclopentano-1 ,7'-quinolin]-3'-carboxilato de etilo Obtenido partiendo de 2\4'-dihidroxi-5'-oxo-6,,8,-dihidro-5'H-espiro [ciclopentano-1 , 7'-quinolin]-3'-carboxilato de etilo. La reacción se realiza a 90°C durante 70 minutos Espectrometría de masas (ESI*): m/z = 324 [M+H]+ HPLC (Método 36): Tiempo de retención = 2.69 min. (10) 4'-cloro-5,-oxo-2,-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-6,,8,-dihidro-5'H-espiro [ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-3'-carboxilato de etilo Obtenido partiendo de 4'-hidroxi-5'-oxo-2'-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-e'.e'-dihidro-S'H-espiro [ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-3'-carboxilato de etilo. La reacción se realiza durante 3 horas a 65°C en acetonitrilo como disolvente.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 378 [M+H]+ HPLC (Método 7): Tiempo de retención = 1.577 min. (11) 2'-Cloro-4'-hidroxi-5,-oxo-6,,8'-dihidro-5,H-espiro [ciclobutano-1 '-quinolinJ-S'- carboxilato de etilo Obtenido partiendo de 2\4,-dihidrox¡-5'-oxo-6\8'-dihidro-5'H-espiro [ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-3'-carboxilato de etilo. La reacción se realiza durante 12 horas a 75°C en acetonitrilo como disolvente.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 310 [M+H]+ HPLC (Método 7): Tiempo de retención = 1.498 min.
Ejemplo IV 2.4-Divodo-7,7-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carbox¡lato de etilo Se disuelven 6.95 g de 2,4-dicloro-7,7-dimetil-5-oxo-5,617,8-tetrahidroquinolin-3-carboxilato de etilo en 100 mi de acetonitrilo y se hacen reaccionar con 10 g de yoduro sódico y 1.6 mi de cloruro de acetilo durante 3 horas a 50°C. La mezcla se diluye con éter dietílico y se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, tiosulfato sódico acuoso saturado y salmuera. Después de secar con sulfato de magnesio, los disolventes se evaporan al vacío.
Rendimiento: 0.3 g (94% del valor teórico) Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 500 [M+H]+ HPLC (Método 1): Tiempo de retención = 3.484 min.
Los siguientes compuestos se obtienen de forma análoga al ejemplo IV. (1 ) 4-Yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carboxilato de etilo Obtenido partiendo de 4-cloro-2-isopropil-7,7-dimetil-5-oxo-5, 6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carboxilato de etilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 416 [M+H]+ HPLC (Método 1): Tiempo de retención = 3.722 min. (2) 4-Yodo-7,7-dimetil-5-oxo-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carboxilato de etilo Obtenido partiendo de 4-cloro-7,7-dimetil-5-oxo-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carboxilato de etilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 458 [M+H]+ HPLC (Método 1): Tiempo de retención = 3.340 min. (3) 2-Ciclopentil-4-yodo-7,7-dimet¡l-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carboxilato de etilo Obtenido partiendo de 4-cloro-2-ciclopentil-7,7-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carboxilato de etilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 442 [M+H]+ HPLC (Método 19): Tiempo de retención = 2.01 min. (4) 4,-Yodo-2,-isopropil-5,-oxo-6,,8'-dih¡dro-5'H-espiro [ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-3'-carboxilato de etilo Obtenido partiendo de 4'-cloro-2'-isopropil-5,-oxo-6',8'-dihidro-5,H-espiro [ciclobutano-1,7'-quinolin]-3'-carboxilato de etilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 428 [M+H]+ HPLC (Método 20): Tiempo de retención = 3.62 min. (5) 2-Ciclobutil-4-yodo-7,7-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carboxilato de etilo Obtenido partiendo de 4-cloro-2-ciclobutil-7,7-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carboxilato de etilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 428 [M+H]+ Valor de Rf: 0.52 (gel de sílice, 9:1 de ciclohexano/acetato de etilo) (6) 2-Etil-4-yodo-7,7-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carboxilato de etilo Obtenido partiendo de 4-cloro-2-etil-7,7-dimetil-5-oxo-5, 6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carboxilato de etilo.
Espectrometría de masas (ESI+): .m/z = 402 [M+H]+ HPLC (Método 20): Tiempo de retención = 3.18 min. (7) 4'-Yodo-2'-isopropil-5'-oxo-6',8,-dihidro-5,H-espiro [ciclopentano-1 ,7'-quinolin]-3'-carboxilato de etilo Obtenido partiendo de 4,-cloro-2'-isoprop¡l-5'-oxo-6,,8'-dihidro-5'H-espiro [ciclopentano-1 ,7'-quinolin]-3'-carboxilato de etilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 442 [M+H]+ HPLC (Método 5): Tiempo de retención = 1.80 min. (8) 4,-Yodo-5'-oxo-2,-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-6,,8'-dihidro-5,l-l-espiro [ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-3'-carboxilato de etilo Obtenido partiendo de 4'-cloro-5'-oxo-2'-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-6',8'-dihidro-5'H-esp¡ro [ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-3'-carboxilato de etilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 470 [M+H]+ HPLC (Método 7): Tiempo de retención = 1.596 min.
Ejemplo V (S)-5-Hidroxi-2,4-dÍYodo-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carboxilato de etilo Se disuelven 500 mg de (1 R,2S)-(+)-cis-1-amino-2-indanol en 100 mi de tetrahidrofurano y a esta solución se le añaden gota a gota 7.3 mi de un complejo de borano-dietilanilina. Después de que se complete el desprendimiento de gas, la solución se enfría a 0°C y se añaden gota a gota 10.3 g de 2,4-diyodo-7,7-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carboxilato de etilo en 20 mi de tetrahidrofurano. La temperatura se aumenta durante 28 horas hasta la temperatura ambiente, se añaden gota a gota 20 mi de metanol y la mezcla se agita durante 10 minutos más. La solución se diluye con éter dietílico y se lava con ácido clorhídrico 1 N, una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera. Después de secar con sulfato de magnesio, los disolventes se evaporan al vacío y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice (de 90:10 a 30:70 de ciclohexano/acetato de etilo).
Rendimiento: 8.1 g (78% del valor teórico) Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 502 [M+H]+ HPLC (Método 1): Tiempo de retención = 3.286 min.
Valor de Rf: 0.21 (gel de sílice, 4:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) Los siguientes compuestos se obtienen de forma análoga al ejemplo V: (1) 5-hidroxi-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carboxilato de (S)-etilo Obtenido partiendo de 4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carboxilato de etilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z Valor de Rf: 0.35 (gel de sílice, 4:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) (2) 5-Hidroxi-4-yodo-7,7-i dimetil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carboxilato de (S)-etilo Obtenido partiendo de 4-yodo-7,7-dimetil-5-oxo-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carboxilato de etilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 460 [M+H]+ HPLC (Método 1): Tiempo de retención = 3.059 min.
Valor de Rf: 0.37 (gel de sílice, 2:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) (3) 2-Ciclopentil-5-hidroxi-4-yodo-7,7-dimetil-516,7,8-tetrahidroquinolin-3-carboxilato de (S)-etilo Quiral Obtenido partiendo de 2-ciclopentil-4-yodo-7,7-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carboxilato de etilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 444 [M+H]+ HPLC (Método 19): Tiempo de retención = 1.73 min. (4) 4-Ciclopentenil-5-hidroxi-2-isopropil-7,7-dimetil-5,67,8-tetrahidroquinolin-3-carboxilato de (S)-etilo Obtenido partiendo de 4-ciclopenteníl-2-isopropil-7,7-dimetil-5-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carboxilato de etilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 358 [M+H]+ HPLC (Método 8): Tiempo de retención = 0.70 min.
Valor de Rf: 0.12 (gel de sílice, 9:1 de ciclohexano/acetato de etilo) (5) S'-Hidrox '-yodo^'-isopropil-e'.e'-dihidro-S'H-espiro [ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-3'-carbox¡lato de (S)-etilo Obtenido partiendo de 4'-yodo-2'-isopropil-5'-oxo-6',8'-dihidro-5,H-espiro [ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-3'-carboxilato de etilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 430 [M+H]+ HPLC (Método 20): Tiempo de retención = 3.40 min. (6) 2-Ciclobutil-5-hidroxi-4-yodo-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carboxilato de (S)-etilo Quiral Obtenido partiendo de 2-ciclobutil-4-yodo-7,7-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carboxilato de etilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 430 [M+H]+ Valor de Rf: 0.60 (gel de sílice, 3:1 de ciclohexano/acetato de etilo) (7) 2-Etil-5-hidroxi-4-yodo-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carboxilato de (S)-etilo Quiral Obtenido partiendo de 2-etil-4-yodo-7,7-dimetil-5-oxo-5,6,7,8- tetrahidroquinolin-3-carboxilato de etilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 404 [M+H]+ HPLC (Método 20): Tiempo de retención = 2.64 min. (8) S'-Hidrox '-yodo^'-isopropil-e'.e'-dihidro-S'H-espiro [ciclopentano-1 ,T-quinolin]-3'-carboxilato de (S)-etilo Quiral Obtenido partiendo de 4,-yodo-2'-isopropil-5'-oxo-6\8'-dihidro-5'H-espiro [ciclopentano-1 ,7'-quinolin]-3'-carboxilato de etilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 444 [M+H]+ HPLC (Método 5): Tiempo de retención = 1.80 min. (9) S'-Hidroxí^'-yodo^'-ítetrahidro^H-piran^-i -e'.e'-dihidro-S'H-espiro [ciclobutano-1,7'-i quinolin]-3'-carboxilato de (S)-etilo Quiral Obtenido partiendo de 4'-yodo-5'-oxo-2'-(tetrahidro-2H-piran-4-il)- 6',8'-dihidro-5'H-esp¡ro [ciclobutano-1,7'-quinolin]-3'-carboxilato de etilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z HPLC (Método 7): Tiempo de retención = 1.505 min.
Ejemplo VI 5-(terc-Butildimetilsililoxi)-2^-divodo-77-dimetil-5,67.8-tetrahid carboxilato de (S)-etilo Se disuelven 8.1 g de S-hidroxi^-diyodo^y-dimetil-S.e .e-tetrahidroquinolin-3-carboxilato de (S)-etilo en 70 mi de tetrahidrofurano, la mezcla se enfría a 0°C, se añaden gota a gota 3.2 mi de 2,6-lutidina y 5 mi de terc-butildimetilsilil éster de ácido trifluorometanosulfónico y la mezcla se agita durante 12 horas más mientras se calienta a temperatura ambiente. Los disolventes se evaporan al vacío y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice (de 90:10 a 30:70 de ciclohexano/acetato de etilo).
Rendimiento: 9.8 g (99% del valor teórico) Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 616 [M+H]+ HPLC (Método 1): Tiempo de retención = 4.916 min.
Valor de Rf: 0.71 (gel de sílice, 4:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) Los siguientes compuestos se obtienen de forma análoga al Ejemplo VI: (1) 5-(terc-Butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carboxilato de (S)-etilo Obtenido partiendo de 5-hidroxi-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carboxilato de (S)-etilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 532 [M+H]+ Valor de Rf: 0.45 (gel de sílice, 16:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) (2) 5-(terc-butildimetilsililox¡)-4-yodo-7,7-d¡metil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)- 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carboxilato de (S)-etilo Obtenido partiendo de 5-hidroxi-4-yodo-7,7-dimetil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carboxilato de (S)-etilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 532 [M+H]+ Valor de Rf: 0.75 (gel de sílice, 2:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) (3) 5-(terc-butildimetilsililoxi)-2-ciclopentil-4-yodo-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carboxilato de (S)-etilo Quiral Obtenido partiendo de 2-ciclopentil-5-hidroxi-4-yodo-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carboxilato de (S)-etilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 558 [M+H]+ HPLC (Método 21): Tiempo de retención = 2.66 min. (4) 5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-ciclopentenil-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carboxilato de (S)-etilo Obtenido partiendo de 4-ciclopentenil-5-hidroxi-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carboxilato de (S)-etilo.
Espectrometría de masas (ESI*): m/z = 472 [M+H]+ HPLC (Método 8): Tiempo de retención = 3.38 min.
Valor de Rf: 0.53 (gel de sílice, 9:1 de ciciohexano/acetato de etilo) (5) S'-íterc-butildimetilsililoxiJ^'-yodo^'-isopropil-e'.e'-dihidro-S'H-espiro [ciclobutano-1,7'-quinolin]-3'-carboxilato de (S)-etilo Obtenido partiendo de S'-hidroxi^'-yodo^'-isopropil-e'.e'-dihidro-5'H-espiro [ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-3'-carboxilato de (S)-etilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 544 [M+H]+ HPLC (Método 20): Tiempo de retención = 4.31 min. (6) 5-(terc-butildimetilsililoxi)-2-ciclobutil-4-yodo-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carboxilato de (S)-etilo Quiral Obtenido partiendo de 2-ciclobutil-5-hidroxi-4-yodo-7,7-dimetil- 5,6,7, 8-tetrahidroquinolin-3-carboxilato de (S)-etilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z Valor de Rf: 0.75 (gel de sílice, 9:1 de ciclohexano/acetato de etilo) (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,718-tetrahidroquinolin-3-il)(4-(trifluorometil)fenil)metanol Quiral Obtenido partiendo de (S)-3-((R)-hidroxi (4-(tr¡fluorometil) fenil) metil)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ol.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 634 [M+H]+ HPLC (Método 9): Tiempo de retención = 2.38 min. (8) 5-(terc-butildimetilsililoxi)-2-etil-4-yodo-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carboxilato de (S)-etilo Quiral Obtenido partiendo de 2-etil-5-hidroxi-4-yodo-7,7-dimetil-5, 6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carboxilato de (S)-etilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z HPLC (Método 20): Tiempo de retención = 4.04 min. (9) (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8- tetrahidroquinolin-3-il)(4-terc-butilfenil)metanol Quiral Obtenido partiendo de (S)-3-((R)-(4-terc-butilfenil)(hidroxi)metil)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ol.
Espectrometría de masas (ESf ): m/z = 622 [M+H]+ HPLC (Método 13??): Tiempo de retención = 1.74 min. (10) (R)-((S)-5'-(terc-butildimetilsililoxi)-4'-yodo-2,-¡sopropil-6\8,-dihidro-5,H-espiro [ciclobutano-1, 7'-quinolin]-3'-il)(4-(trifluorometil)fenil)metanol Quiral Obtenido partiendo de (S)-3'-((R)-hidroxi (4-(trifluorometil) fenil) meti ^'-yodo^'-isopropil-e'.e'-dihidro-S'H-espiro [ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-5'-ol. Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 646 [M+Hf HPLC (Método 13): Tiempo de retención = 1.63 min. (11) S^terc-butildimetilsililoxiJ^'-yodo^'-isopropil-e'.e'-dihidro-S'H-espiro [ciclopentano-1 ,7'-quinolin]-3'-carboxilato de (S)-etilo Quiral Obtenido partiendo de S'-hidrox '-yodo^'-isopropil-e'.e'-dihidro-5'H-espiro [ciclopentano-1 ,7'-quinolin]-3'-carboxilato de (S)-etilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 558 [M+H]+ HPLC (Método 5): Tiempo de retención = 2.08 min. (12) (^-((SJ-S'-íterc-butildimetilsililoxiJ^'-yodo^'-isopropil-e'.e'-dihidro-S'H-espiro [ciclobutano-1,7'-quinolin]-3'-il) (4-terc-butilfenil) metanol Quiral Obtenido partiendo de ((S)-3'-((R)-(4-terc-butilfenil) (hidroxi) metil)-4'-yodo-2'-isopropil-6,,8,-dihidro-5,H-espiro [c¡clobutano-1 ,7'-quinolin]-5'-ol.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 634 [M+H]+ HPLC (Método 7): Tiempo de retención = 1.953 min.
Valor de Rf: 0.6 (gel de sílice, 9:1 de ciclohexano/acetato de etilo) (13) 5'-(terc-butildimetilsililoxi)-4,-yodo-2,-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-6\8'-dih 5'H-espiro [ciclobutanil-1 ,7'-quinolin]-3'-carboxilato de (S)-etilo Quiral Obtenido partiendo de 5'-hidroxi-4'-yodo-2'-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-6',8'-dih¡dro-5'l-l-espiro [ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-3'-carboxilato de (S)-etilo.
Espectrometría de masas (ESf ): m/z = 586 [M+H]+ HPLC (Método 7): Tiempo de retención = 1.999 min. (14) (RHÍSJ-S'- erc-butildimetilsililoxií^'-yodo^'-ítetrahidro^H-piran^-i -e'.S'-dihidro-5'H-espiro [ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-3'-il) (4-(trifluorometil) fenil) metanol Qüiral Obtenido partiendo de (S)-3'-((R)-hidroxi (4-(trifluorometil) fenil) meti ^'-yodo-Z'-ítetrahidro^H-piran^-i -e'.e'-dihidro-S'H-espiro [ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-5'-ol Espectrometría de masas (ESI+). miz = 688 [M+H]+ HPLC (Método 7): Tiempo de retención = 1.976 min.
Ejemplo Vil 5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-vodo-2-isopropil-7.7-dimetil-5.6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carboxilato de (S)-etilo En una atmósfera de argón, se disuelven 9,8 g de 5-(terc-butildimetilsililoxiJ^^-diyodo^^-dimetil-S.ej.e-tetrahidroquinolin-S-carboxilato de (S)-etilo en 25 mi de tolueno y 25 mi de tetrahidrofurano. Se añaden 800 mg de 1 ,1'-bis-(difenilfosfino)-ferroceno-dicloro-paladio (II), la mezcla se calienta a 85°C y se añaden gota a gota 50 mi de una solución 0.5 M de bromuro de isopropil-cinc en tetrahidrofurano. Después de que se complete la adición, la mezcla se calienta durante 12 horas a la temperatura de reflujo. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se diluye con éter dietílico y se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y salmuera. Después de secar con sulfato de magnesio, los disolventes se evaporan al vacío y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice (de 90:10 a 60:40 de ciclohexano/acetato de etilo).
Rendimiento: 2.63 g (31% del valor teórico) Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 532 [M+H]+ Valor de Rf: 0.85 (gel de sílice, 4:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) Los siguientes compuestos se obtienen de forma análoga al Ejemplo VII: (1) 4-Hidroxi-2-isopropil-7,7-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrah¡droquinol¡n-3-carboxilato de etilo Obtenido partiendo de 2-cloro-4-hidroxi-7,7-dimetil-5-oxo-5, 6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carboxilato de etilo Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 306 [M+Hf Valor de Rf: 0.47 (gel de sílice, 4:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) (2) 2-Ciclopentil-4-hidroxi-7,7-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carboxilato de etilo Obtenido partiendo de 2-cloro-4-hidroxi-7,7-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carboxilato de etilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 332 [M+H]+ HPLC (Método 19): Tiempo de retención = 1,53 min. (3) 4,-Hidroxi-2'-isopropil-5'-oxo-6',8'-dihidro-5,H-espiro [ciclobutano- ,7'-quinolin]-3'-carboxilato de etilo Obtenido partiendo de 2,-cloro-4'-hidroxi-5,-oxo-6,,8,-dihidro-5,H-espiro [ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-3'-carboxilato de etilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 318 [M+H]+ HPLC (Método 20): Tiempo de retención = 2.79 min. (4) 2-ciclobutil-4-hidroxi-7,7-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carboxilato de etilo Obtenido partiendo de 2-cloro-4-hidroxi-7>7-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carboxilato de etilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 318 [M+H]+ Valor de R 0.60 (gel de sílice, 3:1 de ciclohexano/acetato de etilo) (5) 2-Etil-4-hidroxi-7,7-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carboxilato de etilo Obtenido partiendo de 2-cloro-4-hidroxi-7,7-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carboxilato de etilo. Se usa dietilcinc (1 M en hexano) en lugar de bromuro de ¡sopropil-cinc.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 292 [M+H]+ HPLC (Método 20): Tiempo de retención = 2.25 min. (6) 4'-Hidroxi-2'-isopropil-5'-oxo-6',8'-dihidro-5'H-espiro [ciclopentano-1 ,7'-quinolin]-3'-carboxilato de etilo Obtenido partiendo de 2'-cloro-4,-hidroxi-5'-oxo-6,,8,-dihidro-5'l-l-espiro [ciclopentano-1 ,7'-quinolin]-3'-carboxilato de etilo.
Espectrometría de masas (ESf ): m/z = 332 [M+H]+ HPLC (Método 5): Tiempo de retención = 1.53 min.
Ejemplo VIII (S)-(5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-vodo-2-isopropil-7.7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)metanol Se disuelven 2.63 g de 5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrah¡droquinolin-3-carboxilato de (S)-etilo en 50 mi de diclorometano y la mezcla se enfría a 0°C. Se añaden gota a gota 16.5 mi de una solución 1 M de hidruro de diisobutilaluminio en diclorometano y la solución se agita durante 2 horas más. Después, la solución se diluye con diclorometano y se añade gota a gota 1 mi de ácido clorhídrico 1 N con agitación vigorosa. Después de 5 minutos, se añade sulfato de magnesio y la agitación se continúa durante 5 minutos más. La filtración y la evaporación de los disolventes al vacío da un producto en bruto, que se cromatografía sobre gel de sílice (de 90:10 a 60:40 de ciclohexano/acetato de etilo).
Rendimiento: 1.96 g (81% del valor teórico) Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 490 [M+H]+ HPLC (Método 1): Tiempo de retención = 4.100 min.
Valor de Rf: 0.55 (gel de sílice, 4:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) Los siguientes compuestos se obtienen de forma análoga al ejemplo VIII: (1) (S)-(5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-7,7-dimetil-2-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-il)- 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)metanol Obtenido partiendo de 5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-7,7-dimetil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carboxilato de (S)-etilo. Valor de Rf: 0.32 (gel de sílice, 2:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) (SJ-ÍS-íterc-butíldimetilsililoxiJ^-ciclopentiM-yodo^y-dimetil-S.ey.e-tetrahidroquinolin-3-il)metanol Obtenido partiendo de 5-(terc-butildimetilsililoxi)-2-ciclopentil-4-yodo-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carboxilato de (S)-etilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 516 [M+H]+ HPLC (Método 21): Tiempo de retención = 1.84 min. (3) (S)-(5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-ciclopentenil-2-isopropil-77-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)metanol Obtenido partiendo de 5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-ciclopentenil-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carboxilato de (S)-etilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 430 [M+H]+ HPLC (Método 8): Tiempo de retención = 1.26 min.
Valor de Rf: 0.17 (gel de sílice, 9:1 de ciclohexano/acetato de etilo) (4) (SJ-ÍS'-íterc-butildimetilsililoxiJ^'-yodo^'-isopropil-e'.e'-dihidro-S'H-espiro [ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-3'-il) metanol Obtenido partiendo de 5'-(terc-butildimetilsililoxi)-4'-yodo-2'-isopropil-6',8'-dihidro-5'H-espiro [ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-3'-carboxilato de (S)-etilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 502 [M+H]+ HPLC (Método 20): Tiempo de retención = 3.72 min. (5) (S)-(5-(terc-butildimetilsililoxi)-2-c¡clobutil-4-yodo-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)metanol Quiral Obtenido partiendo de 5-(terc-butildimetilsililoxi)-2-ciclobutil-4-yodo-7,7-d¡metil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carboxilato de (S)-etilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 502 [M+H]+ Valor de Rf: 0.20 (gel de sílice, 9:1 de ciclohexano/acetato de etilo) (6) (SJ-ÍS-íterc-butildimetilsililoxi^-etiM-yodo^y-dimetil-S.e .e-tetrahidroquinolin-3-il)metanol Quiral Obtenido partiendo de 5-(terc-butildimetilsililoxi)-2-etil-4-yodo-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroqu¡nolin-3-carboxilato de (S)-etilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 476 [M+H]+ HPLC (Método 20): Tiempo de retención = 3.39 min. (7) (SJ-S'-íhidroxímeti ^'-yodo- '-isopropil-e'.e'-dihidro-S'H-espiro [ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-5'-ol Quiral Obtenido partiendo de 5'-h¡droxi-4'-yodo-2 soprop¡l-6\8'-dihidro-5'H-espiro [ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-3'-carboxilato de (S)-etilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 388 [M+Hf HPLC (Método 14): Tiempo de retención = 6.54 min. (8) (S)-(5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)metanol Quiral Obtenido partiendo de 5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carboxilato de (S)-etilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 446 [M+H]+ HPLC (Método 24): Tiempo de retención = 1.457 min. (9) (SJ-ÍS'-íterc-butildimetilsililoxiJ^'-yodo^'-isopropil-e'.e'-dihidro-S'H-espiro [ciclopentano-1 ,7'-quinolin]-3'-il) metanol Quiral Obtenido partiendo de 5'-(terc-butildimetilsililoxi)-4'-yodo-2'-isopropil-e'.e'-dihidro-S'H-espiro [ciclopentano-1 ,7'-quinolin]-3'-carboxilato de (S)-etilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 516 [M+H]+ HPLC (Método 4): Tiempo de retención = 2.98 min. (10) (SJ-ÍS'-íterc-butildimetilsililoxií^'-ÍS.e-dihidro^H-piran^-ilJ^'-ítetrahidro^H-piran-4-il)-6',8'-dihidro-5'H-espiro [ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-3'-il) metanol Quiral Obtenido partiendo de 5'-(terc-butildimetilsililoxi)-4'-(3,6-dihidro-2H-piran^-i ^^tetrahidro^H-piran^-i -e'.e'-dihidro-S'H-espirotciclobutano-l ,?'-quinolin]-3'-carboxilato de (S)-etilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 500 [M+H]+ HPLC (Método 7): Tiempo de retención = 1.571 min. (11) (S)-(5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-7,7-dimetil-2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)metanol Quiral Obtenido partiendo de 5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-77-dimetil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-5,67,8-tetrahidroquinolin-3-carboxilato de (S)-etilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 488 [M+H]+ HPLC (Método 7): Tiempo de retención = 1.525 min. (12) (SJ-ÍS'-íterc-butildimetilsililoxiJ^'-ÍS.e-dihidro^H-piran^-i ^'-isopropil-e'.S'-dihidro-5'H-espiro [ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-3'-il) metanol Obtenido partiendo de S'-Cterc-butildimetilsililox' -^'- S.e-dihidro^H-piran^-il^'-isopropil-e^'-dihidro-S'H-espiro [ciclobutano-1 ,7'-qu¡nolin]-3'-carboxilato de (S)-etilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 458 [M+H]+ HPLC (Método 27): Tiempo de retención = 1.46 min. (13) (SJ-S'-íhidroximeti ^'-yodo^'-ítetrahidro^H-piran^-ilJ-e'.e'-dihidro-S'H-espiro [ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-5'-ol Quiral Obtenido partiendo de 5'-hidroxi-4'-yodo-2'-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-e'.e'-dihidro-S'H-espiro [ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-3'-carboxilato de (S)-etilo Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 430 [M+H]+ HPLC (Método 7): Tiempo de retención = 0.918 min.
Ejemplo IX (S)-5-(terc-butild¡met¡lsililoxi)-4-vodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carbaldehído Se disuelven 1.96 g de (S)-(5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)metanol en 60 mi de diclorometano, la mezcla se enfría a 0°C y se mezcla con 15 g de 1 ,1-Dihidro-1 ,1 ,1-triacetoxi-1 ,2-benziodoxol-3(1H)-ona (Peryodinano de Dess-Martin). La mezcla se agita durante 12 horas mientras se calienta a temperatura ambiente. Después, el disolvente se evapora al vacío y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice (de 95:5 a 80:20 de ciclohexano/acetato de etilo).
Rendimiento: 1.17 g (60% del valor teórico) Espectrometría de masas (ESf ): m/z = 488 [M+H]+ HPLC (Método 1): Tiempo de retención = 5.106 min.
Valor de Rf: 0.45 (gel de sílice, 16:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) Los siguientes compuestos se obtienen de forma análoga al ejemplo IX: (1 ) (S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-7,7-dimetil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)^ 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carbaldehído Quiral Obtenido partiendo de (S)-(5-(terc-butildimetils¡liloxi)-4-yodo-7,7-dimetil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)metanol.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z Valor de Rf: 0.61 (gel de sílice, 4:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) (2) (S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-2-ciclopentil-4-yodo-7,7-dimetil-5,6)7,8-tetrahidroquinolin-3-carbaldehído Quiral Obtenido partiendo de (S)-(5-(terc-butildimetilsililoxi)-2-ciclopentil-4-yodo-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)metanol.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 514 [M+H]+ HPLC (Método 21): Tiempo de retención = 2.67 min. (3) (S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-ciclopentenil-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carbaldehído Obtenido partiendo de (S)-(5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-ciclopentenil- 2-isopropil-7,7-dimetil-5,6 ,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)metanol.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 428 [M+H]+ HPLC (Método 8): Tiempo de retención = 3.82 min.
Valor de Rf: 0.19 (gel de sílice, 6:4 de ciclohexano/acetato de etilo) (4) (S)-5'-(terc-butildimetilsililoxi)-4,-yodo-2'-isopropil-6\8,-dihidro-5,H-espiro [ciclobutano-1,7'-qu¡nol¡n]-3'-carbaldehído Obtenido partiendo de (S)-(5'-(terc-butildimetilsililoxi)-4'-yodo-2'- isoprop¡l-6^8'-d¡hidro-5?-esp¡ro[ciclobutano-1,7'-qu¡nol¡n]-3'-il)metanol.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 500 [M+H]+ HPLC (Método 20): Tiempo de retención = 4.36 min. (5) (S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-2-ciclobutil-4-yodo-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carbaldehído Quiral Obtenido partiendo de (S)-(5-(terc-butildimetilsililoxi)-2-ciclobutil-4-yodo-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)metanol.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 500 [M+H]+ Valor de Rf: 0.83 (gel de sílice, 9:1 de ciclohexano/acetato de etilo) (6) (S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-2-etil-4-yodo-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carbaldehído Quiral Obtenido partiendo de (S)-(5-(terc-butild¡metilsililoxi)-2-etil-4-yodo-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)metanol.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 474 [M+H]+ HPLC (Método 20): Tiempo de retención = 4.04 min. (7) 4-(5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-ciclopentenil-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carbonil)benzoato de (S)-etilo Quiral Obtenido partiendo de 4-((S)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-ciclopentenil-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(hidroxi)metil)benzoato de etilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 576 [M+H]+ Valor de Rf.- 0.7 (gel de sílice, 9:1 de ciclohexano/acetato de etilo) (8) (S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-¡soprop¡l-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carbaldehído Quiral Obtenido a partir de (S)-(5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-isopropil-7J-dimetil-5,6 ,8-tetrahidroquinolin-3-il)metanol.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 444 [M+H]+ HPLC (Método 24): Tiempo de retención = 1.776 min. (9) ((SJ-S'-íterc-butildimetilsililoxiJ^'-yodo^'-isopropil-e'.e'-dihidro-S'H-espiro [ciclopentano-1 ,7'-quinolin]-3'-carbaldehído Quiral Obtenido partiendo de (S)-(5'-(terc-butildimetilsililoxi)-4'-yodo-2'-isopropil-6',8'-dihidro-5'H-espiro [ciclopentano-1 ,7'-quinolin]-3'-il) metanol.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 514 [M+H]+ HPLC (Método 4): Tiempo de retención = 3.34 min. (10) (SJ-S^terc-butildimetilsililoxiJ^'-ÍS.e-dihidro^H-piran^-i ^'- etrahidro^H-piran-4-il)-6\8'-dihidro-5'H-espiro [ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-3'-carbaldehido Quiral Obtenido partiendo de (S)-(5'-(terc-butildimetilsililoxi)-4'-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2,-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-6',8,-dihidro-5'H-espiro [ciclobutano- ,7'-quinolin]-3'-il) metanol.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 498 [M+H]+ HPLC (Método 7): Tiempo de retención = 1.931 min. (11 ) (S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-7,7-dimetil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carbaldehído Quiral Obtenido partiendo de (S)-(5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(3,6-dihidro- H-piran-4-il)-7,7-dimet¡l-2-(tetrah¡dro^ il)metanol.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 486 [M+H]+ HPLC (Método 7): Tiempo de retención = 1.898 min. (12) (SJ-S'-íterc-butildimetilsililoxiM'-ÍS.e-dihidro^H-piran^-i ^'-isopropil-e'.e'-dihidro-5'H-espiro [ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-3'-carbaldehído Obtenido partiendo de (S)-(5'-(terc-butildimetilsililoxi)-4'-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2'-isoprop¡l-6',8,-dihidro-5'H-espiro [ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-3'-il) metanol.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 456 [M+H]+ HPLC (Método 2): Tiempo de retención = 2.771 min. (13) 1-((3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-77-dimetil-3-(4-(trifluorometil)fenil)-2\3\5\6,6,,7,8,9-octah¡dro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-p¡ran]-4-¡l)etanona Quiral Obtenido partiendo de 1-((3R,9S)-9-(terc-butíldimetilsililoxi)-7,7-dimetil-3-(4-(trifluoromet¡l)fenil)-2',3',5,,6,6,,7I8,9-octahidro-3H-esp¡ro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-piran]-4-il)etanol.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 590 [M+H]+ HPLC (Método 29): Tiempo de retención = 1.618 min. (14) (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-7,7-dimeti[-3-(4-(trifluorometil)feni 2\3\5\6,6\7l8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-piran]-4-carbaldehído Quiral Obtenido partiendo de (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-7,7-dimetil-3-(4-(trifluorometil)fenil)-2\3\5 6,6\7,8,9-octah¡dro-3H-espiro[furo[3^-c]quinolm 1 ,4'-piran]-4-carbaldehído. La reacción se realiza durante 1.5 horas a -0°C.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 576 [M+H]+ HPLC (Método 29): Tiempo de retención = 1.582 min.
Ejemplo X (R)-((S)-5- erc-butildimetilsililoxi)-4-vodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-(trifluorometil)fenil)metanol (S)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-vodo-2-isopropil-7.7-dimetil-5.6.7.8-tetrah¡droquinolin-3-¡l)(4-(trifluorometil)fenil)metanol Se disuelven 1.1 mi de 4-yodobenzotrifluoruro en 60 tetrahidrofurano y la mezcla se enfría a -20°C. Se añaden gota a gota 3.7 mi de una solución 2 M de cloruro de isopropilmagnesio en tetrahidrofurano y la solución se agita durante 5 horas más. Después, la solución se enfría a -40°C y se añaden gota a gota 1.17 g de (S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carbaldehído en 5 mi de tetrahidrofurano. La mezcla se agita durante 12 horas mientras se calienta a temperatura ambiente. Después, se enfría a 0°C, se añaden 10 mi de metanol y se agita durante 30 minutos. Los disolventes se evaporan al vacío y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice (de 95:5 a 80:20 de ciciohexano/acetato de etilo).
(R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-(trifluorometil)fenil)metanol: Rendimiento: 496 mg (33% del valor teórico).
Espectrometría de masas (ESf ): m/z = 634 [M+Hf HPLC (Método 1): Tiempo de retención = 5.195 min.
Valor de Rf: 0.62 (gel de sílice, 4:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) y (S)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-(tr¡fluorometil)fenil)metano: 782 mg (51 % del valor teórico) Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 634 [M+H]+ HPLC (Método 1): Tiempo de retención = 5.256 min.
Valor de Rf: 0.56 (gel de sílice, 4:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) Los siguientes compuestos se obtienen de forma análoga al ejemplo X: (1) (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-7,7-dimetil-2-(tetrahidro-2H-piran-4- il)-5,6J,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-(trifluorometil)fenil)metanol Quiral y (S)-((S)-5-(terc-butildimetilsililox¡)-4-yodo-77-dimetil-2-(tetrahidro-2H-p 5,67,8-tetrahidroqu¡nolin-3-il)(4-(trifluorometil)fen¡l)metanol Obtenido partiendo de (S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-7,7-dimetil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carbaldehido.
(R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-7 -dimetil-2-(tetrahidro-2H-^ 5)61718-tetrahidroquinolin-3-il)(4-(trifluorometil)fenil)metanol: Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 676 [M+Hf Valor de Rf: 0.49 (gel de sílice, 4:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) (SM(S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yo^ 5,6,7, 8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-(trifluorometil)fenil)metanol: Espectrometría de masas (ESf ): m/z = 676 [M+H]+ Valor de Rf: 0.37 (gel de sílice, 4:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) (2) (RJ-ÍÍSJ-S'-íterc-butildimetilsililoxií^'-yodo^'-isopropil-e'.S'-dihidro-S'H-espiro [ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-3'-il) (4-(trifluorometil) fenil) metanol y (S)-((S)-5 terc-but¡ldimet¡lsil¡loxi)-4'-yodo-2'-isopropil-6 8'-d¡hidro-5?-espiro [ciclobutano-1,7'-quinolin]-3'-il) (4-(tr¡fluoromet¡l) fenil) metanol Quiral Obtenido partiendo de (S)-5,-(terc-butildimetilsililoxi)-4,-yodo-2'-isopropil-6\8'-dihidro-5'H-espiro [ciclobutano-1 ,7'-quinol¡n]-3'-carbaldehído.
(R)-((S)-5,-(terc-butildimetilsililoxi)-4,-yodo-2'-isopropil-6',8'-dihidro-5'H-espiro [ciclobutano-1, 7'-quinolin]-3'-ilj (4-(trifluorometil) fenil) metanol: Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 646 [M+H]+ HPLC (Método 20): Tiempo de retención = 4.07 min.
(S)-((S)-5,-(terc-butildimetilsililoxi)-4,-yodo-2'-isopropil-6\8'-dihidro-5'H-espiro [ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-3'-il) (4-(trifluorometil) fenil) metanol: Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 646 [M+H]+ HPLC (Método 20): Tiempo de retención = 4.08 min. (3) (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)metanol Quiral (SJ-ííSJ-S-íterc-butildimetilsililoxiJ^-yodo^-isopropil-y.y-dimetil-S.ej.S-tetrahidroqu¡nolin-3-il)(3-fluoro-4-(tr¡fluorometil)fen¡l)metanol Quiral Obtenido partiendo de (S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carbaldehido y 4-bromo-2-fluoro-benzotrifluoruro.
(RHÍSJ-S-íterc-butildimetilsililoxiH-yodo^-isopropil^ -dimetil-S.ej.e-tetrahidroquinolin-3-il)(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)metanol: Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 652 [M+H]+ HPLC (Método 20): Tiempo de retención = 4.10 min.
(SJ-ÍÍSJ-S-íterc-butildimetilsililoxiJ^-yodo^-isopropil^y-dimetil-S.ej.e-tetrahidroquinolin-3-il)(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)metanol: Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 652 [M+H]+ HPLC (Método 20): Tiempo de retención = 4.13 min. (4) 4-((R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(hidroxi)metil)benzonitrilo Quiral y 4-((S)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(hidroxi)metil)benzonitrilo Quiral Obtenido partiendo de (S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carbaldehído y 4-yodobenzonitrilo.
Los diastereómeros se separan por cromatografía sobre gel de sílice y se usan directamente en la siguiente etapa. (5) 2-(4-((R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-ciclopentenil-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7, 8-tetrahidroquinolin-3-il)(hidroxi)met¡l)fenil)-2-metilpropanonitrilo Quiral y 2-(4-((S)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(hidroxi)metil)fenil)-2-metilpropanonitrilo Quiral Obtenido partiendo de (S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrah'idroquinolin-3-carbaldehido y 2-(4-yodofenil)-2-metilpropanonitrilo. Se usa una solución 1.3 M de complejo de cloruro de isopropilmagnesio-cloruro de litio en tetrahidrofurano en lugar de cloruro de isopropilmagnesio. 2-(4-((R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-ciclopentenil-2-isopropil-7,7-dimetil- 5,67,8-tetrahidroquinolin-3-il)(hidroxi)metil)fenil)-2-metilpropanonitrilo: Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 633 [M+H]+ Valor de Rf: 0.30 (gel de sílice, 8:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) 2-(4-((S)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-717-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(hidroxi)metil)fenil)-2-metilpropanonitrilo: Espectrometría de masas (ESf): m/z = 633 [M+H]+ Valor de Rf: 0.24 (gel de sílice, 8:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) (6) (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(2-terc-butilpirimidin-5-il)metanol Quiral y (S)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8- Obtenido partiendo de 5-bromo-2-terc-butilpirimidina y (S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-77-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carbaldehído. Se usa una solución 1.3 M de complejo de cloruro de isopropilmagnesio-cloruro de litio en tetrahidrofurano en lugar de cloruro de isopropilmagnesio.
(R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(2-terc-butilpirimidin-5-il)metanol: Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 624 [M+H]+ HPLC (Método 10): Tiempo de retención = 26.06 min.
(S)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(2-terc-butilpirimidin-5-il)metanol: Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 624 [M+H]+ HPLC (Método 10): Tiempo de retención = 24.93 min. (7) 4-((R)-((S)-5-(terc-Butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(hidroxi)meti1)benzoato de etilo y 4-((S)-((S)-5-(terc-Butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroqu¡nolin-3-il)(h¡drox¡)metil)benzoato de etilo Obtenido partiendo de (S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carbaldehído y 4-yodobenzoato de etilo. 4-((R)-((S)-5-(terc-Butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(hidroxi)metil)benzoato de etilo: Espectrometría de masas (ESf): m/z = 638 [M+H]+ Valor de Rf: 0.20 (gel de sílice, 8:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) 4-((S)-((S)-5-(terc-Butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(hidroxi)metil)benzoato de etilo: Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 638 [M+H]+ Valor de Rf: 0.17 (gel de sílice, 8:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) (8) (R)-((S)-5-(terc-but¡ldimetilsililox¡)-4-yodo-2-isoprop¡l-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-isobutilfen¡l)metanol Quíral y (S)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8- tetrahidroquinolin-3-il)(4-isobutilfenil)metanol Quiral Obtenido partiendo de (S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carbaldehído y 1-yodo-4-isobutilbenceno.
(R)-((S)-5-(terc-butildimetils¡liioxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-isobutilfenil)metanol: Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 622 [M+H]+ Valor de Rf: 0.55 (gel de sílice, 9:1 de ciciohexano/acetato de etilo) (S)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6I7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-isobutilfenil)metanol: Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 622 [M+H]+ Valor de Rf: 0.45 (gel de sílice, 9:1 de ciciohexano/acetato de etilo) (9) (RJ-ííSí-S-íterc-butildimetilsililox ^-ciclobutiM-yodo^^-dimetil-S.ej.e-tetrahidroquinolin-3-il)(4-(trifluorometil)fenil)metanol Quiral y (S)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-2-ciclobutil-4-yodo-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-(trifluorometil)fenil)metanol Quiral Obtenido partiendo de (S)-5-(terc-butildimetilsi!iloxi)-2-ciclobutil-4-yodo-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carbaldehído.
(R)-((S)-5-(terc-but¡ldimetilsffl tetrahidroquinolin-3-il)(4-(trifluorometil)fenil)metanol: Espectrometría de masas (ESf ): m/z = 646 [M+H]+ Valor de Rf: 0.61 (gel de sílice, 9:1 de cíclohexa no/acetato de etilo) (S)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxí)-2-ciclobutil-4-yodo-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-(trifluorometil)fenil)metanol Espectrometría de masas (ESf): m/z = 646 [M+H]+ Valor de Rf: 0.56 (gel de sílice, 9:1 de ciclohexano/acetato de etilo) (10) (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-(1 ,1-difluoroetil)fenil)metanol y (S)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-(1 , 1 -difluoroetil)fenil)metanol Obtenido partiendo de (S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-y.y-dimetil-S.e.Z.e-tetrahidroquinolin-S-carbaldehído y 1-(1 ,1-difluoroetil)-4-yodobenceno.
(R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-(1 ,1-d¡fluoroetil)fenil)metanol: Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 630 [M+H]+ HPLC (Método 4): Tiempo de retención = 2.912 min.
(S)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-(1 ,1-difluoroetil)fenil)metanol: .
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 630 [M+H]+ HPLC (Método 4): Tiempo de retención = 2.912 min. (11) (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-7,7-dimetil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinol¡n-3-il)(4-terc-butilfenil)metanol Quiral y (S)-((S)-5-(terc-but¡ld¡met¡lsil¡loxi)-4-yo^ 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-terc-butilfenil)metanol Obtenido partiendo de (S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-7,7 dimetil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carbaldehido y 4 terc-butil-yodo-benceno.
(R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-7J-dimetil-2-(tetrahidro-2H-p 5,617,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-terc-butilfenil)metanol: Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 664 [M+H]+ Valor de Rf: 0.47 (gel de sílice, 4:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) (S)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-7,7-dimetil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)- 5,6,7, 8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-terc-butilfenil)metanol: Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 664 [M+H]+ Valor de Rf: 0.39 (gel de sílice, 4:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) (12) (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-2-etil-4-yodo-7,7-dimetil-5,6,7,8 tetrahidroquinolin-3-il)(4-(trifluorometil)fenil)metanol Qujral y (S)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-2-etil-4-yodo-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-(trifluorometil)fenil)metanol Quiral Obtenido partiendo de (S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-2-etil-4-yodo-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carbaldehído.
(R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-2-etil-4-yodo-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-(trifluorometil)fenil)metanol: Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 620 [M+H]+ HPLC (Método 20): Tiempo de retención = 3.75 min.
(S)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-2-etil-4-yodo-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-(trifluorometil)fenil)metanol Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 620 [M+H]+ HPLC (Método 20): Tiempo de retención = 3.83 min. (13) (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)metanol Quiral y (S)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)metanol Quiral Obtenido partiendo de (S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carbaldehído y (4-bromo-2,6-difluorofenil)trimetilsilano. Se usa complejo de cloruro de isopropilmagnesio-cloruro de litio (1.3 M en tetrahidrofurano) en lugar de cloruro de isopropilmagnesio. El intercambio de bromo-magnesio se realiza a temperatura ambiente durante 18 horas y a 40°C durante 4 horas.
(R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)metanol: Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 674 [M+H]+ HPLC (Método 4): Tiempo de retención = 3.395 min.
(S)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isoprop¡l-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)metanol: Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 674 [M+H]+ HPLC (Método 4): Tiempo de retención = 3.307 min. (14) (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-77-dimetil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-(trifluorometil)fenil)metanol Quiral y (S)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-7J-dimetil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-i^ 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-(trifluorometil)fenil)metanol Quiral Obtenido partiendo de (S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-7,7-dimetil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carbaldehído.
(R)-((S)-5-(terc-butildimetilsil¡loxiH^ 5,6,7, 8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-(trifluorometil)fenil)metanol: Valor de Rf: 0.45 (gel de sílice, 4:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) (S)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-7,7-dimetil-2-(tetrahidro-2H-piran 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-(trifluorometil)fenil)metanol: Valor de Rf: 0.31 (gel de sílice, 4:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) (15) (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(3-(trifluorometil)fenil)metanol Quiral y (S)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(3-(trifluorometil)fenil)metanol Obtenido partiendo de (S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-y.y-dimetil-S.e.T.e-tetrahidroquinolin-S-carbaldehído y 1-yodo-3-(trifluorometil)benceno.
(R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(3-(trifluorometil)fenil)metanol: Valor de Rf: 0.5 (gel de sílice, 16:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) (SH(S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(3-(trifluorometil)fenil)metanol: Valor de Rf-. 0.3 (gel de sílice, 16:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) (16) (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililox¡)-4-yodo-7,7-dimetil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-(trifluorometil)fenil)metanol Quiral y (S)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-7,7-dimetil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il^ 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-(trifluorometil)fenil)metanol Quiral Obtenido partiendo de (S)-5-(terc-butildimet¡lsililoxi)-4-yodo-7,7-dimetil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carbaldehído y 1 -yodo-4-pentafluorosulfanil-benceno.
(R)-((S)-5-(terc-but¡ld¡metilsililoxi 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-(trifluoromet¡l)fen¡l)metanol: Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 734 [M+H]+ Valor de Rf: 0.25 (gel de sílice, 4:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) (S)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-7,7-dimetil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)- 5,6,7, 8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-(trifluorometil)fenil)metanol: Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 734 [M+H]+ Valor de Rf: 0.35 (gel de sílice, 4:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) (17) (RHÍSJ-S'-íterc-butildimetilsililoxiJ^'-yodo^'-isopropil-e'.e'-dihidro-S'H-espiro [ciclopentano-1 ,7'-quinolin]-3'-il) (4-(trifluorometil) fenil) metanol Quiral (S)-((S)-5,-(terc-butildimetilsililoxi)-4,-yodo-2'-isopropil-6,,8,-dihidro-5'H-espiro [ciclopentano-1 ,7'-quinolin]-3'-il) (4-(trifluorometil) fenil) metanol Quiral Obtenido partiendo de (SJ-S'-íterc-butildimetilsililoxiJ^'-yodo^'-isopropil-6\8'-dihidro-5'H-espiro [ciclopentano-1 ,7'-quinolin]-3'-carbaldehído. Se usa una solución 1 ,3 M de complejo de cloruro de isopropilmagnesio-cloruro de litio en tetrahidrpfurano en lugar de una solución 2 M cloruro de isopropilmagnesio en tetra idrofurano.
(R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-(butan-1 ,4-diil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-(trifluorometil)fenil)metanol: Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 660 [M+H]+ HPLC (Método 4): Tiempo de retención = 3.32 min.
(S)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7(7-(butan-1,4-diil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-(trifluorometil)fenil)metanol: Espectrometría de masas (ESI+). m/z = 660 [M+H]+ HPLC (Método 4): Tiempo de retención = 3.30 min. (18) (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-isopropoxifenil)metanol Quiral y (S)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8- tetrahidroquinolin-3-il)(4-isopropoxifenil)metanol Ouiral Obtenido partiendo de (S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-T.y-dimetil-S.ej.e-tetrahidroquinolin-S-carbaldehído y 1-yodo-4-isopropoxibenceno. Se usa una solución 2 M carbonato de cesio en agua en lugar de fluoruro de cesio. Se usa una solución 1.3 M de complejo de cloruro de isopropilmagnesio-cloruro de litio en tetrahidrofurano en lugar de una solución 2 cloruro de isopropilmagnesio en tetrahidrofurano.
(^-((SJ-S-íterc-butilbutildimetilsililoxiJ^-yodo^-isopropil-T.y-dimetil-S.ey.e-tetrahidroquinolin-3-il))(4-isopropoxifenil)metanol: Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 624 [M+H]+ Valor de Rf.- 0.5 (gel de sílice, 9:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) (S)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-isopropoxifenil)metanol: Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 624 [M+Hf Valor de Rf: 0.4 (gel de sílice, 9:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) (19) (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-¡sopropil-7,7-dimetil-5)6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-(pentafluorosulfanil)fenil)metanol Quiral y (S)-((S)-5-(terc-butildimet¡lsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-77-d¡metil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-(pentafluorosulfan¡l)metanol Quiral Obtenido partiendo de (S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil^^-dimetil-S.ej.e-tetrahidroquinolin-S-carbaldehído y 1 -yodo-4-pentafluorosulfanil-benceno. Se usa una solución 1.3 M de complejo de cloruro de isopropilmagnesio-cloruro de litio en tetrahidrofurano en lugar de una solución 2 M cloruro de isopropilmagnesio en tetrahidrofurano.
(R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-(pentafluorosulfanil)fenil)metanol: Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 692 [M+H]+ HPLC (Método 7): Tiempo de retención = 1.951 min.
(S)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-(pentafluorosulfanil)metanol: Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 692 [M+H]+ HPLC (Método 7): Tiempo de retención = 1.953 min. (20) ((S)-5-(terc-but¡ld¡met¡lsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrah¡droqu¡nolin-3-il)(4-(3-metiloxetan-3-¡l)fen¡l)metanol Quiral Obtenido partiendo de (S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrah¡droquinolin-3-carbaldehído y 3-(4-yodofenil)-3-metiloxetano.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 636 [M+H]+ HPLC (Método 24): Tiempo de retención = 1.694 min. (21) 5-((R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-isopropil- 7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(hidroxi)metil)-2- (trifluorometil)benzonitrilo Quiral y 5-((S)-((S)-5-(terc-but¡ldimet¡ls¡l¡lox¡M^ dimetil-5,6J,8-tetrahidroquinolin-3-il)(hidroxi)metil)-2-(trifluorometil)benzonitrH Quiral Obtenido partiendo de (S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-isopropil-7,7-dirnetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carbaldehido y 5-yodo-2-(trifluorometil)benzonitrilo. Se usa una solución 1.3 M de complejo de cloruro de isopropilmagnesio-cloruro de litio en tetrahidrofurano en lugar de una solución 2 M cloruro de isopropilmagnesio en tetrahidrofurano. 5-((R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-isopropil-7^ dimetil-5,6 ,8-tetrahidroquinolin-3-il)(hidroxi)metil)-2-(trifluorometil)benzonitri Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 615 [M+H]+ HPLC (Método 7): Tiempo de retención = 1.612 min. 5-((S)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-isop dimetil-5,67,8-tetrahidroquinolin-3-il)(hidroxi)metil)-2-(trifluorometil)benzonitrilo: Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 615 [M+H]+ HPLC (Método 7): Tiempo de retención = 1.628 min. (22) (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-(pentafluorosulfanil)fenil)metanol Quiral (S)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dirnetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-¡l)(4-(pentafluorosulfan¡l)fenil)metanol: Quiral Obtenido partiendo de (S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-Ty-dimetil-S.e.Z.e-tetrahidroquinolin-S-carbaldehído y 1 -yodo-4-pentafluorosulfanil-benceno. Se usa una solución 1.3 M de complejo de cloruro de isopropilmagnesio-cloruro de litio en tetrahidrofurano en lugar de una solución 2 M cloruro de isopropilmagnesio en tetrahidrofurano.
(RHíSJ-S-íterc-butildimetilsililoxiJ^-yodo^-isopropil-y.T-dimetil-S.e.y.B-tetrahidroquinolin-3-il)(4-(pentafluorosulfanil)fenil)metanol: Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 692 [M+H]+ HPLC (Método 7): Tiempo de retención = 1.951 min.
(SJ-ÍÍSJ-S-íterc-butildimetilsililoxiJ^-yodo^-isopropil-yy-dimetil-S.e .e-tetrahidroquinolin-3-il)(4-(pentafluorosulfanil)fenil)metanol Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 692 [M+H]+ HPLC (Método 7): Tiempo de retención = 1.953 min. (23) (^-((SJ-S'-íterc-butildimetilsililoxiJ^'-yodo^'-isopropil-e'.S'-dihidro-S'H-espíro [ciclobutan-1 ,7'-quinolin]-3'-il) (4-(pentafluorosulfanil) fenil) metanol Quiral y (S)-((S)-5'-(terc-butildimetils¡H^ [ciclobutano-1,7'-qu¡nolin]-3'-il) (4-(pentafluorosulfanil) fenil) metanol Quiral Obtenido partiendo de (S)-5'-(terc-butildimetilsililoxi)-4'-yodo-2'-isopropil-e'.e'-dihidro-S'H-espiró [ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-3'-carbaldehido y 1-yodo-4-pentafluorosulfanil-benceno. Se usa una solución 1.3 M de complejo de cloruro de isopropilmagnesio-cloruro de litio en tetrahidrofurano en lugar de una solución 2 M cloruro de isopropilmagnesio en tetrahidrofurano.
(R)-((S)-5'-(terc-but¡ld¡metils¡^ [ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-3'-il) (4-(pentafluorosulfanil) fenil) metanol: Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 704 [M+H]+ HPLC (Método 24): Tiempo de retención = 1.840 min.
(S)-((S)-5'-(terc-butildimetilsililoxi)-4'-yodo-2,-isopropil-6\8'-dihidro-5'l-l-espiro [ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-3'-il) (4-(pentafluorosulfanil) fenil) metanol: Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 704 [M+H]+ HPLC (Método 24): Tiempo de retención = 1.838 min. (24) (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-7,7-dimetil-2-(tetrahidro-2H-piran-4- il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-terc-butilfenil)metanol Quiral y (S)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-7,7-dimetil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-^ 5,6,7, 8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-terc-butilfenil)metanol Quiral Obtenido partiendo de (S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-7,7-dimetil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carbaldeh y 1 -terc-butil-4-yodobenceno.
(R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-7,7-dimetil-2-(tetrahidro-2H-pir^ 5,617,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-terc-butilfenil)metanol: Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 664 [M+H]+ HPLC (Método 24): Tiempo de retención = 1.864 min.
(S)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-7,7-dimetil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-terc-butilfenil)metanol: Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 664 [M+H]+ HPLC (Método 24): Tiempo de retención = 1.846 min. (25) 5-((R)-((S)-5,-(terc-butildimetilsililox¡)-4,-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2^ (tetrah¡dro-2H-piran-4-il)-6\8'-dihidro-^^ il)(hidroxi)met¡l)-2-(tr¡fluoromet¡l)benzonitr¡lo Quiral y 5-((S)-((S)-5 terc-butildimetilsililoxi)^ 2H-p¡ran-4-¡l)-6\8'-d¡hidro-5^espiro^ 2-(trifluorometil)benzonitr¡lo Quiral Obtenido partiendo de (S)-5,-(terc-butildimet¡lsililoxi)-4,-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2'-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-6,,8,-dihidro-5,H-espiro [ciclobutano-1,7'-quinolin]-3'-carbaldehído y 5-yodo-2-(trifluorometil) benzonitrilo. Se usa una solución 1 ,3 M de complejo de cloruro de isopropilmagnesio-cloruro de litio en tetrahidrofurano en lugar de una solución 2 M cloruro de isopropilmagnesio en tetrahidrofurano.
S-ÍÍRÍ-ííSJ-S'-íterc-butildimetilsililoxiH'-ÍS.e-dihidro^H-piran^-i ^'-ítetrahidro- 2H-piran- -il)-6 8'-dihidro-5?-espiro[ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-3,-il)(hidroxi)metil)- 2-(trifluorometil)benzonitrilo: Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 669 [M+H]+ HPLC (Método 7): Tiempo de retención = 1.781 min. 5-((S)-((S)-5 terc-but¡ldimet¡lsiW 2H-piran-4-il)-6^8,-dihidro-5?-espiro[ciclobutano-17l-quinolin]-3,-il)(hidroxi)metil)- 2-(trifluorometil)benzonitrilo: Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 669 [M+H]+ HPLC (Método 7): Tiempo de retención = 1.797 min. (26) 5-((R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(3,6-d¡hidro-2H-piran-4-il)-7,7-dimetil- 2-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(hidroxi)met¡l)-2- (trifluorometil)benzonitrilo Quiral 5-((S)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-7,7-dimet¡l-2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(hidroxi)metil)-2- (trifluorometil)benzonitrilo Quiral Obtenido partiendo de (S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-7J-dimetil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carbaldehído y 5-yodo-2-(trifluorometil)benzonitrilo. Se usa una solución 1.3 M de complejo de cloruro de isopropilmagnesio-cloruro de litio en tetrahidrofurano en lugar de una solución 2 M cloruro de isopropilmagnesio en tetrahidrofurano. 5-((R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)^ (tetrahidro-2H-p¡ran-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(hidroxi)metil)-2-(trifluorometil)benzonitrilo: Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 657 [M+H]+ HPLC (Método 7): Tiempo de retención = 1.683 min. 5-((S)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-7,7-dimetil-2- (tetrahidro- H-piran^-i -S.ey.e-tetrahidroquinolin-S-i íhidroxiJmetil)^- (trifluorometil)benzonitrilo: Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 657 [M+H]+ HPLC (Método 7): Tiempo de retención = 1.697 min. (27) S- RJ- SJ-S'-íterc-butildimetilsililoxiJ^'-íS.e-dihidro^H-piran^-i ^'-isopropil-6',8'-dihidro-5'H-espiro [ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-3'-il) (hidroxi) metil)-2-(trifluorometil) benzonitrilo y 5-((S)-((S)-5'-(terc-butildimetilsililo^ dihidro-5'H-espiro [ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-3'-il) (hidroxi) metil)-2-(trifluorometil) benzonitrilo Obtenido partiendo de (S)-5,-(terc-but¡ldimetilsililoxi)-4,-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2'-isopropil-6,,8'-dihidro-5'H-espiro [ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-3'-carbaldehído y 5-yodo-2-(trifluorometil) benzonitrilo. Se usa una solución 1.3 M de complejo de cloruro de isopropilmagnesio-cloruro de litio en tetrahidrofurano en lugar de una solución 2 M cloruro de isopropilmagnesio en tetrahidrofurano. 5-((R)-((S)-5'-(terc-butildimetilsililoxi)-4'-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2'-isopro dihidro-5'H-espiro [ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-3'-il) (hidroxi) metil)-2-(trifluorometil) benzonitrilo: Valor de Rf: 0.23 (gel de sílice, 4:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) 5-((SM(S)-5 terc-butildimetilsililoxi)-4^ dihidro-5'H-espiro [ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-3'-il) (hidroxi) metil)-2-(trifluorometil) benzonitrilo: Valor de Rf: 0.18 (gel de sílice, 4:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) (28) (S)-3'-((R)-hidroxi (4-(trifluorometil) fenil) metil)-4'-yodo-2'-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-6',8'-dihidro-5'H-espiro [ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-5'-ol y (S)-3'-((S)-hidroxi (4-(trifluorometil) fenil) metil)-4'-yodo-2'-(tetrahidro-2H-piran-4- ¡ -e'.e'-dihidro-S'H-espiro [ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-5'-ol Quiral Obtenido partiendo de (S)-5'-hidroxi-4'-yodo-2'-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-6,,8'-dihidro-5'H-espiro [ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-3'-carbaldehido (S)-3'-((R)-hidroxi (4-(trifluorometil) fenil) metil)-4'-yodo-2'-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-6',8'-dihidro-5'H-espiro [ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-5'-ol: Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 574 [M+H]+ HPLC (Método 7): Tiempo de retención = 1.592 min.
(S)-3'-((S)-hidroxi (4-(trifluorometil) fenil) metil)-4'-yodo-2'-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-6',8'-dihidro-5'H-espiro [ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-5'-ol: Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 574 [M+H]+ HPLC (Método 7): Tiempo de retención = 1.592 min.
Ejemplo XI (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-ciclopentenil-2-isopropil-7,7-di"metil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-(trifluorometil)fenil)metanol En una atmósfera de argón, se disuelven 490 mg de (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-(trifluorometil)fenil)metanol y 900 mg de 2-ciclopent-1-enil-4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolano en 20 mi de tetrahidrofurano. Se añaden 900 mg de fluoruro de cesio y la mezcla se purga durante 5 minutos con argón. Después de la adición de 50 mg de 1 ,1'-bis-(difenilfosfino)-ferroceno-dicloro-paladio (II), la mezcla se calienta a 50°C durante 36 horas. Después, la mezcla se diluye con éter dietílico, se lava con cloruro de amonio acuoso saturado y salmuera y se seca con sulfato de magnesio. Los disolventes se evaporan al vacío y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice (de 95:5 a 60:40 de ciciohexano/acetato de etilo).
Rendimiento: 330 mg (74% del valor teórico).
Espectrometría de masas (ESf ): m/z = 574 [M+H]+ Valor de R¿ 0.37 (gel de sílice, 8:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) Los siguientes compuestos se obtienen de forma análoga al ejemplo XI: (1) (S)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-ciclopentenil-2-isopropil-7,7-dimetil- 5,6,7, 8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-(trifluorometil)fenil)metanol Obtenido partiendo de (S)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-(trifluorometil)fenil)metanol. Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 574 [M+H]+ Valor de Rf: 0.28 (gel de sílice, 8:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) (2) (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-ciclopentenil-7,7-dimetil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-(trifluorometil)fenil)metanol Quiral Obtenido partiendo de (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-7,7-dimetil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-5,6J,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-(trifluorometil)fenil)metanol.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 616 [M+H]+ Valor de Rf: 0.37 (gel de sílice, 4:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) (3) (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-cidopentenil-2-ciclopentil-7,7-dimetil- 5,6,718-tetrahidroquinolin-3-il)(4-(trifluorometil)fenil)metanol Quiral Obtenido partiendo de (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-2-ciclopentil-4-yodo-7l7-dimetil-51617,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-(trifluorometil)fenil)metanol.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 600 [M+H]+ HPLC (Método 8): Tiempo de retención = 2.20 min. (4) (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-ciclopentenil-2-isopropil-7,7-dimetil- 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-fluorofenil)metanol Quiral Obtenido partiendo de (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimet¡l-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-fluorofenil)metanol.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 524 [M+H]+ HPLC (Método 19): Tiempo de retención = 2.01 min. (5) (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-ciclopentenil-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-clorofenil)metanol Quiral Obtenido partiendo de (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-clorofenil)metanol.
Espectrometría de masas (ESf ): m/z = 540 [M+H]+ HPLC (Método 21): Tiempo de retención = 2.06 min. (6) (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-ciclopentenil-2-ciclopentil-7,7-dimetil- 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-fluorofenil)metanol Obtenido partiendo de (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-2-ciclopentil-4-yodo-7,7-dimetil-516,7,8-tetrah¡droquinolin-3-il)(4-fluorofenil)metanol. Espectrometría de masas (ESf): m/z = 550 [M+H]+ HPLC (Método 20): Tiempo de retención = 3.81 min. (7) (R)-((S)-5-(terc-butildimetils¡liloxi)-4-ciclopentenil-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrah¡droqu¡nolin-3-il)(4-terc-butilfenil)metanol Obtenido partiendo de (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililox¡)-4-yodo-2-isopropil-77-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-terc-butilfenil)metanol.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 562 [M+H]+ HPLC (Método 21): Tiempo de retención = 2.20 min. (8) (S)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-ciclopentenil-7,7-dimetil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-5,617,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-(trifluorometil)fenil)metanol Quiral Obtenido partiendo de (S)-((S)-5-(terc-butildimetilsililox¡)-4-yodo-7,7-dimetil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-(trifluorometil)fenil)metanol.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 616 [M+H]+ HPLC (Método 1): Tiempo de retención = 4.180 min.
Valor de Rf: 0.23 (gel de sílice, 4:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) (9) (R)-((S)-5-(terc-butildímetilsililoxi)-4-ciclopentenil-2-isopropil-7,7-d¡metil-5,6,7, 8-tetrahidroquinolin-3-il)(p-tolil)metanol Obtenido partiendo de (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(p-tolil)metanol.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 520 [M+H]+ HPLC (Método 20): Tiempo de retención = 3.79 min. (10) (RJ-ííSJ-S'- erc-butildimetilsililox ^'-ciclopentenil^'-isopropil-e'.e'-dihidro-5'H-espiro [ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-3'-il) (4-(trifluorometil) fenil) metanol Obtenido partiendo de (RJ-ííSJ-S'-íterc-butildimetilsililoxi^'-yodo^'-isopropil-6'I8,-dihidro-5,H-espiro[ciclobutano-1,7'-quinolin]-3,-il)(4-(trifluorometil)fenil)metanol.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 586 [M+H]+ HPLC (Método 20): Tiempo de retención = 3.82 min. (11) (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-ciclopentenil-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7, 8-tetrahidroquinolin-3-il)(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)metanol Quiral Obtenido partiendo de (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrah¡droquinolin-3-il)(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)metanol.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 592 [M+H]+ HPLC (Método 20): Tiempo de retención = 3.80 min. (12) (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-ciclopentenil-2-isopropil-7,7-dirnetil-5,6,7, 8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-(trifluorometoxi)fenil)metanol Quiral Obtenido partiendo de (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-(trifluorometoxi)feni Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 590 [M+H]+ HPLC (Método 20): Tiempo de retención = 3.80 min. (13) 4-((R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-ciclopentenil-2-isopropil-7,7-dimetil- 5,6,7, 8-tetrahidroquinolin-3-¡l)(hidroxi)metil)benzonitrilo Quiral Obtenido partiendo de 4-((R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-¡sopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(hidroxi)metil)benzonitrilo. Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 531 [M+H]+ HPLC (Método 11): Tiempo de retención = 7.51 min. (14) 2-(4-((RH(S)-5-(terc-butildimet 5,6 ,8-tetrah¡droquinol¡n-3-il)(h¡droxi)met¡l)fenil)-2-met¡lpropanonitrilo Quiral Obtenido partiendo de 2-(4-((R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-ciclopentenil^-isopropil-yy-dimetil-S^y^-tetrahidroquinolin-S-il)(hidroxi)metil)fenil)-2-metilpropanonitrilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 573 [M+H]+ HPLC (Método 1): Tiempo de retención = 3.506 min.
Valor de Rf: 0.42 (gel de sílice, 4:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) (15) 2-(4-((S)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-ciclopentenil-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7, 8-tetrahidroquinolin-3-il)(hidroxi)metil)fenil)-2-metilpropanonitrilo Quiral Obtenido partiendo de 2-(4-((S)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(hidroxi)metil)fenil)-2-metilpropanonitrilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 573 [M+H]+ HPLC (Método 1): Tiempo de retención = 3.440 min.
Valor de Rf: 0.38 (gel de sílice, 4:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) (16) (S)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-ciclopentenil-2-isopropil-7,7-dimetil-5,67,8-tetrahidroquinolin-3-il)(5-(trifluorometil)tiofen-2-il)metanol Quiral Obtenido partiendo de (S)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-¡l)(^^ il)metanol.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 580 [M+H]+ HPLC (Método 11): Tiempo de retención = 10.04 min.
Valor de Rf: 0.38 (gel de sílice, 4:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) (17) 4-((R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-ciclopentenil-2-isopropil-7,7-dimetil- 5,6,7, 8-tetrahidroquinolin-3-il)(hidroxi)metil)benzoato de etilo Quiral Obtenido partiendo de 4-((R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(hidroxi)metil)benzoato de etilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 578 [M+H]+ HPLC (Método 1): Tiempo de retención = 3.637 min.
Valor de Rf: 0.45 (gel de sílice, 4:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) (18) (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-ciclopentenil-2-isopropil-7,7-dimetil- 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-isobutilfenil)metanol Quiral Obtenido partiendo de (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-77-d¡metil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-isobutilfenil)metanol.
Espectrometría de masas (ESf ): m/z = 562 [M+Hf Valor de Rf: 0.65 (gel de sílice, 9:1 de ciclohexano/acetato de etilo) (19) (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-2-ciclobutil-4-ciclopentenil-7,7-dimet¡l- 5,6,7, 8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-(trifluorometil)fenil)metanol Quiral Obtenido partiendo de (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-2-ciclobutil- 4-yodo-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-(trifluoromet¡l)fenil)metanol. Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 586 [M+H]+ Valor de Rf: 0.50 (gel de sílice, 9:1 de ciclohexano/acetato de etilo) (20) (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-ciclopentenil-2-ciclopentil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-isopropilfenil)metanol Quiral y (S)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-ciclopenten¡l-2-c¡clopent¡l-7,7-dime^ tetrahidroquinolin-3-il)(4-isopropilfenil)metanol Quiral Obtenido partiendo de ((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-2-ciclopentil-4-yodo-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-¡sopropilfenil)metanol.
(R)-((S)-5-(terc-butildimetilsil¡loxi)-4-ciclopentenil-2-ciclopentil-77-dimetil-5,6 tetrahidroquinolin-3-il)(4-isopropilfenil)metanol: Valor de Rf: 0.11 (gel de sílice, 95:5 de éter de petróleo/acetato de etilo) (S)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-ciclopentenil-2-ciclopentil-77-dimeti tetrahidroqüinolin-3-il)(4-isopropilfenil)metanol Valor de Rf: 0.08 (gel de sílice, 95:5 de éter de petróleo/acetato de etilo) (21) (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-isopropiU dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-(trifluorometil)fenil)metanol Quiral Obtenido partiendo de (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6 i8-tetrah¡droquinolin-3-il)(4-(trifluorometil)fen¡ y 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4,4)5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 590 [M+H]+ HPLC (Método 12): Tiempo de retención = 7.86 min. (22) (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-ciclopentenil-2-ciclopentil-7J-dim 5,6,7, 8-tetrahidroquinolin-3-il)(3-terc-butilfenil)metanol Quiral y (S)-((S)-5-(terc-but¡ldimet¡ls¡lilox¡)-4-c¡clopenten¡l-2-ciclopentil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(3-terc-butilfenil)metanol Obtenido partiendo de ((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-2-ciclopentil-4-yodo-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(3-terc-butilfenil)metanol.
(R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-ciclopentenil-2-ciclopentil-7,7-dimetil^ tetrahidroquinolin-3-il)(3-terc-butilfenil)metanol: Valor de Rf: 0.4 (gel de sílice, 9:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) (S)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-ciclopentenil-2-ciclopentil-7,7-dimeti tetrahidroquinolin-3-il)(3-terc-butilfeni¡)metanol Valor de Rf: 0.3 (gel de sílice, 9:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) (23) (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-ciclopentenil-2-isopropil-7,7-dimet¡l-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-(1 ,1-difluoroetil)fenil)metanol Obtenido partiendo de (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5l6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-(1 , 1 -difluoroetil)fenil)metanol. Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 570 [M+H]+ HPLC (Método 4): Tiempo de retención = 2.687 min. (24) (RJ-ÍÍSÍ-S'-íterc-butildimetilsililoxií^'-ciclopentenil^'-isopropil-e'.e-dihidro-5'H-espiro [ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-3'-il) (4-isopropilfenil) metanol Quiral Obtenido partiendo de (R)-((S)-5'-(terc-butildimetilsililoxi)-4'-yodo-2'-isopropil-6\8'-dihidro-5'H-espiro [ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-3'-il) (4-isopropilfenil) metanol.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 560 [M+H]+ HPLC (Método 20): Tiempo de retención = 3.91 min. (25) (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-ciclopentenil-7,7-dimetil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-terc-butilfenil)metanol Quiral Obtenido partiendo de (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-7,7- dimetil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-5,67,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-terc- butilfenil)metanol.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 604 [M+H]+ HPLC (Método 2): Tiempo de retención = 2.321 min.
Valor de Rf: 0.45 (gel de sílice, 4:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) (26) (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-ciclopenten¡l-2-etil-7,7-dimetil-5,6,7,8- tetrahidroquinolin-3-il)(4-(trifluorometil)fenil)metanol Quiral Obtenido partiendo de (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-2-etil-4- yodo-7 -dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-(trifluorometil)fenil)metanol.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 560 [M+H]+ HPLC (Método 20): Tiempo de retención = 3.94 min. (27) (R)-((S)-5-(terc-butildimetils¡liloxi)-4-ciclopentenil-2-isopropil-7,7-dimetil- 5,6,7, 8-tetrahidroquinol¡n-3-il)(3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)metanol Quiral Obtenido partiendo de (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2- ¡sopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(3,5-difluoro-4- (trimetilsil¡l)fenil)metanol.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 614 [M+H]+ HPLC (Método 4): Tiempo de retención = 3.081 min. (28) (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-7,7-dimetil-2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4- (trifluorometil)fenil)metanol Quiral Obtenido partiendo de (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-7,7-dimetil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-(trifluorometil)fenil)metanol y 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetramet¡l-1 ,3,2-dioxaborolano.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 632 [M+Hf HPLC (Método 1): Tiempo de retención = 3.340 min.
Valor de Rf: 0.25 (gel de sílice, 4:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) (29) (R)-(4-(benciloxi) fenil) ((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-ciclopentenil-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)metanol Quiral Obtenido partiendo de (R)-(4-(benciloxi)fenil)((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)metanol.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 612 [M+H]+ Valor de R 0.4 (gel de sílice, 9:1 de ciclohexano/acetato de etilo) (30) (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-ciclopentenil-2-isopropil-7,7-dimetil- 5,6,7, 8-tetrahidroquinolin-3-il)(3-(trifluorometil)fenil)metanol Quiral Obtenido partiendo de (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(3-(trifluorometil)fenil)metano HPLC (Método 4): Tiempo de retención = 2.77 min. (31) (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-isopropil-77 dimetil-5,6,7,8-tetrahidroqu¡nolin-3-il)(4-terc-butilfenil)metanol Quiral Obtenido partiendo de (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-terc-butilfenil)metanol y 2-(S.e-dihidro^H-piran^-i ^^.S.S-tetrametil-I .S^-dioxaborolano.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 578 [M+H]+ HPLC (Método 12): Tiempo de retención = 8.08 min. (32) (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-c¡clopentenil-7,7-dimetil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-(pentafluorosulfanil)fenil)metanol Quiral Obtenido partiendo de (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-7,7-dimetil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-(trifluorometil)fenil)metanol.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 674 [ +H]+ HPLC (Método 7): Tiempo de retención = 1.840 min. (33) 4-((S)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-ciclopentenil-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(hidroxi)metil)benzoato de etilo Quiral Obtenido partiendo de 4-((S)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo- 2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(hidroxi)metil)benzoato de etilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 578 [M+H]+ Valor de Rf: 0.35 (gel de sílice, 9:1 de ciclohexano/acetato de etilo) (34) (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol Obtenido partiendo de (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-77-dimetil-5,67,8-tetrahidroquinolin-3-il)(6-(trifluorometil)piridin-3 il)metanol y 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano. Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 591 [M+H]+ HPLC (Método 12): Tiempo de retención = 8.74 min. (35) (S)-((S)-5'-(terc-butildimetilsililoxi)-4 3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2'-isopropil-e'.e'-dihidro-S'H-espiro [ciclobutano-1 ,7'-quinol¡n]-3'-¡l) (5-(trifluorometil) piridin-2-il) metanol Quíral Obtenido partiendo de (SJ-ííSJ-S'-íterc-butildimetilsililoxi^'-yodo^'-isopropil-e'.e'-dihidro-S'l-l-espirolciclobutano-i y-quinolinj-S'-i ÍS-(trifluorometil)piridin-2-il)metanol y 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 603 [M+H]+ HPLC (Método 9): Tiempo de retención = 1.62 min. (36) ((^-((SJ-S'-íterc-butildimetilsililoxiH'-ÍS.e-dihidro^H-piran^-i ^'-isopropil-e'.e'-dihidro-S'H-espiro [ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-3'-il) (4-(trifluorometil) fenil) metanol Quiral Obtenido partiendo de (R)-((S)-5'-(terc-butildimetilsililoxi)-4'-yodo-2'- isopropil-6,,8'-dihidro-5,H-espiro[ciclobutano-1 ,7,-quinolin]-3'-il)(4- (trifluorometil)fenil)metanol y 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2- dioxaborolano.
Espectrometría de masas (EST): m/z = 602 [M+Hf HPLC (Método 9): Tiempo de retención = 1.78 min. (37) (SJ-S terc-butildimetilsililoxiJ^'-íS.e-dihidro^H-piran^-i ^'-isopropil-e'.e'- dihidro-5'H-espiro [ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-3'-carbaldehído Quiral Obtenido partiendo de (S)-5'-(terc-butildimetilsililoxi)-4'-yodo-2'- isopropil-6',8'-dihidro-5'H-espiro [ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-3'-carbaldehído y 2- (S.e-dihidro^H-piran^-i ^^.S.S-tetrametil-I .S^-dioxaborolano.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 456 [M+H]+ HPLC (Método 13): Tiempo de retención = 1.84 min. (38) 5-(terc-but¡ldimetilsililoxi)-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-isopropil-7,7-dimetil- 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carboxilato de (S)-etilo Quiral Obtenido partiendo de 5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carboxilato de (S)-etilo y 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 488 [M+H]+ HPLC (Método 24): Tiempo de retención = 1.755 min. (39) (^-((SJ-S'- erc-butildimetilsililoxiJ^HS.G-dihidro^H-piran^-i ^'-isopropil-6',8'-dihidro-5'H-espiro [ciclopentano-1 ,7'-quinolin]-3'-il) (4-(trifluorometil) fenil) metanol Quiral Obtenido partiendo de (R)-((S)-5'-(terc-butildimetilsililoxi)-4'-yodo-2'-isopropil-6,,8'-dihidro-5,H-espiro[ciclopentano-1 ,7'-quinolin]-3'-il)(4-(trifluorometil)fenil)metanol y 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4,4l5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano. El producto en bruto se usa directamente en la siguiente etapa. Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 616 [M+H]+ HPLC (Método 4): Tiempo de retención = 1.98 min. (40) (R)-(4-terc-butoxifenil) ((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)metanol Quiral Obtenido partiendo de (R)-(4-terc-butoxifenil)((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-77-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)metanol y 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1 l3,2-dioxaborolano. Se usa una solución 2 M carbonato de cesio en agua en lugar de fluoruro de cesio. La reacción se realiza en 5:1 de tetrahidrofurano/tolueno.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 594 [M+H]+ HPLC (Método 4): Tiempo de retención = 2.69 min. (41) (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-isopropil-7,^ dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolín-3-il)(4-isopropoxifenil)metanol Quiral Obtenido partiendo de (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-isopropoxifenil)metanol y 2-(S.e-dihidro^H-piran^-i ^^.S.S-tetrametil-I .S^-dioxaborolano. Se usa- una solución 2 M carbonato de cesio en agua en lugar de fluoruro de cesio. La reacción se realiza en 5:1 de tetrahidrofurano/tolueno.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 580 [M+H]+ HPLC (Método 4): Tiempo de retención = 2.555 min. (42) (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-isopropil-7,7- dimetil-5,6J,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-(pentafluorosulfanil)fenil)metanol Quiral Obtenido partiendo de (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4- (pentafluorosulfanil)fenil)metanol y 2-(3,6-d¡hidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano. Se usa una solución 2 M carbonato de cesio en agua en lugar de fluoruro de cesio. La reacción se realiza en 4:1 de tetrahidrofurano/tolueno.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 648 [M+H]+ HPLC (Método 24): Tiempo de retención = 1.636 min.
Valor de Rf: 0.46 (gel de sílice, 4:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) (43) (RJ-ÍÍSÍ-S'-íterc-butildimetilsililoxií^'-ciclopentenil^'-isopropil-e'.S'-dihidro- 5'H-espiro [ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-3'-il) (4-terc-butilfenil) metanol Quiral Obtenido partiendo de (R)-((S)-5'-(terc-butildimetilsililoxi)-4'-yodo-2'-¡sopropil-6\8'-d¡h¡dro-5'r-l-esp¡ro [ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-3'-il) (4-terc-butilfenil) metanol.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 574 [M+H]+ HPLC (Método 7): Tiempo de retención = 1.832 min.
Valor de Rf: 0.5 (gel de sílice, 9:1 de ciclohexano/acetato de etilo) (44) (R)-((S)-5 terc-butildimetilsililoxi)-4'-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2^ 6',8'-dih¡dro-5'H-espiro [ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-3'-¡l) (4-terc-butilfenil) metanol Quiral Obtenido partiendo de (R)-((S)-5'-(terc-butildimetilsililoxi)-4'-yodo-2'-isopropil-6,,8,-dihidro-5'H-espiro[ciclobutano-1 )7'-quinolin]-3'-il)(4-terc-butilfenil)metanol y 2-(3,6-d¡hidro-2H-piran-4-il)-4,4l5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 590 [M+H]+ HPLC (Método 7): Tiempo de retención = 1.758 min. (45) (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-(3-metiloxetan-3-il)fenil)metanol Quiral y (S)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-(3-metiloxetan-3-il)fenil)metanol Quiral Obtenido partiendo de ((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-(3-metiloxetan-3-il)fenil)metanol y 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4I4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano. Se usa una solución 2 M carbonato de cesio en agua en lugar de fluoruro de cesio. La reacción se realiza en 4:1 de tetrahidrofurano/tolueno.
(R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-(3-metiloxetan-3-il)fenil)metanol: Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 592 [M+H]+ HPLC (Método 24): Tiempo de retención = 1.527 min.
Valor de Rf: 0.48 (gel de sílice, 2:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) (S)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-(3-metiloxetan-3-il)fenil)metanol: Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 592 [M+H]+ HPLC (Método 24): Tiempo de retención = 1.567 min.
Valor de Rf: 0.40 (gel de sílice, 2:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) (46) (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililox¡)-4-ciclopentenil-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7, 8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-(perfluoroetil)fenil)metanol Quiral Obtenido partiendo de (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-77-dimetil-5,6 ,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-(perfluoroetil)fenil)m Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 624 [M+H]+ HPLC (Método 7): Tiempo de retención = 1.790 min. (47) (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-isopropil-7 ^ dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-(pentafluorosulfanil)fen¡l)metanol Qüiral Obtenido partiendo de (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,718-tetrahidroquinolin-3-il)(4-(trifluorometil)fenil)metanol y 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1 ,3l2-dioxaborolano. Se usa una solución 2 M carbonato de cesio en agua en lugar de fluoruro de cesio. La reacción se realiza en 4:1 de tetrahidrofurano/tolueno.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 648 [M+H]+ HPLC (Método 24): Tiempo de retención = 1.636 min.
Valor de Rf: 0.43 (gel de sílice, 4:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) (48) (RJ-ÍÍSJ-S'-íterc-butildimetilsililoxiJ^'-ÍS.e-dihidro^H-piran^-i ^'-isopropil-e'.e'-dihidro-S'H-espiro [ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-3'-il) (4-(pentafluorosulfanil) fenil) metanol Quiral Obtenido partiendo de (R)-((S)-5'-(terc-butildimetilsililoxi)-4'-yodo-2'-isopropil-e'.e'-dihidro-S'H-espirotciclobutano-l .y-quinolinl-S'-i í^ (pentafluorosulfanil)fenil)metanol y 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano. Se usa una solución 2 M carbonato de cesio en agua en lugar de fluoruro de cesio. La reacción se realiza en 4:1 de tetrahidrofurano/tolueno.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 660 [M+H]+ HPLC (Método 24): Tiempo de retención = 1.642 min. (49) (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-7,7-dimetil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-¡l)(4-terc-butilfenil)metanol Quiral Obtenido partiendo de (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-7,7-dimetil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-terc-butilfenil)metanol y 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano. Se usa una solución 2 M carbonato de cesio en agua en lugar de fluoruro de cesio. La reacción se realiza en 4:1 de tetrahidrofurano/tolueno.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 620 [M+H]+ HPLC (Método 24): Tiempo de retención = 1.653 min. (50) (R)-((S)-4-cidopentenil-2-isopropil-7)7-dimetil-5-(2I3,3-trimetilbutan-2-iloxi)- 5,6,7, 8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-(pentafluorosulfanil)fenil)metanol Quiral Obtenido partiendo de (R)-((S)-4-yodo-2-isopropil-7,7-d¡metil-5 (2,3,3-trimetilbutan-2-iloxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-(pentafluorosulfanil)fenil)metanol.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 632 [M+H]+ HPLC (Método 4): Tiempo de retención = 2.840 min. (51) 5^terc-butildimetilsililoxi)^'-(3,6-d¡hidro-2H-piran-4-il)-2 tetrahidro-2H 4-il)-6',8'-dihidro-5'H-espiro[ciclobutano-1 y'-quinolinJ-S'-carboxilato de (S)-etilo Quiral - Obtenido partiendo de 5'-(terc-butildimetilsililoxi)-4'-yodo-2'-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-6^8,-dihidro-5?-espiro[ciclobutano-1l7,-quinolin]-3,-carboxilato de (S)-etilo y 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano. Se usa una solución 2 M carbonato de cesio en agua en lugar de fluoruro de cesio. La reacción se realiza en 4:1 de tetrahidrofurano/tolueno.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 542 [M+H]+ HPLC (Método 7): Tiempo de retención = 1.943 min. (52) 5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-7J-dimetil^ (tetrahidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carboxilato de (S)-etilo Quirál Obtenido partiendo de 5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-7,7-dimetil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carboxilato de (S)-etilo y 2-(3,6-dih¡dro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano. Se usa una solución 2 M carbonato de cesio en agua en lugar de fluoruro de cesio. La reacción se realiza en 4:1 de tetrahidrofurano/tolueno.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 530 [M+H]+ HPLC (Método 7): Tiempo de retención = 1 ,918 min. (53) 5 terc-butildimetilsililoxi)-4'-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2'-isopropil-6\8^ dihidro-5'H-espiro [ciclobutano-1 J'-quinolin]-3'-carboxilato de (S)-etilo Quiral Obtenido partiendo de 5 terc-butildimetilsililoxi)-4'-yodo-2'-isopropil-e'.e'-dihidro-S'H-espiro [ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-3'-carboxilato de (S)-etilo y 2-(S.e-dihidro^H-piran^-i ^^.S.S-tetrametil-I .S^-dioxaborolano. Se usa una solución 2 M carbonato de cesio en agua en lugar de fluoruro de cesio. La reacción se realiza en 4:1 de tetrahidrofurano/tolueno.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 500 [M+H]+ HPLC (Método 27): Tiempo de retención = 1.74 min. (54) (R)-((S)-5'-(terc-butild¡metilsil¡to^^ 2H-piran-4-il)-6'18'-dihidro-5'H-espiro [ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-3'-il) (4-(trifluorometil) fenil) metanol Quiral Obtenido partiendo de (RHÍSJ-S'-íterc-butildimetilsililoxiJ^'-yodo^'-(tetrahidro-2H-piran-4-??)-6^8,-dihidro-5?-espiro[c¡clobutano-1 ·-quinolin]-3,-il)(4-(trifluorometil)fenil)metanol y 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano. Se usa una solución 2 M carbonato de cesio en agua en lugar de fluoruro de cesio. La reacción se realiza en 4:1 de tetrahidrofurano/tolueno.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 644 [M+H]+ HPLC (Método 7): Tiempo de retención = 1.762 min. (55) (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-7,7-(propan-1 ,3-diil)-3-(4-(trifluorometil)fenil)-2,l3,l5,I6,6'l7,8>9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4- . c]quinolin-1 ,4'-pirano] Obtenido partiendo de (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-cloro-7,7-(propan-I .S-dii -S^-ítrifluorometi feni ^'.S'.S'.B^'J.e.G-octahidro-SH-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-pirano]. Se usa una solución 2 M carbonato de cesio en agua en lugar de fluoruro de cesio. La reacción se realiza en 2:1 de tetrahidrofurano/tolueno.
Espectrometría de masas (ESf ): m/z = 642 [M+H]+ HPLC (Método 34): Tiempo de retención = 1.432 min. (56) (S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(4,4-difluorociclohex-1-enil)-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroqu¡nolin-3-carbaldehído Obtenido partiendo de (S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil^J-dimetil-S.ey.e-tetrahidroquinolin-S-carbaldehído y 2-(4,4-difluorociclohex-1 -enil)-4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano (documento WO2010/057121).
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 478 [M+H]+ HPLC (Método 30): Tiempo de retención = 2.23 min.
Ejemplo XII (3'R.9'S)-9'-(terc-butild¡metilsililoxn-2-vodo-4'-isopropil-7',7'-dimetil-3'-(4- (trifluorometil) fenil)-6',7',8'.9'-tetrahidro-3'H-espiro rciclopentano-1 ,1'-furo [3,4-cl quinolinal Se disuelven 105 mg de (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-ciclopentenil-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-(trifluorometil)fenil)metanol en 4 mi de diclorometano, se mezclan con 500 µ? de una solución 1 M de cloruro de yodo en diclorometano y la mezcla se agita durante 24 horas. Después, la solución se diluye con éter dietílico y se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, una solución acuosa saturada de tiosulfato sódico acuoso y salmuera. Después de secar con sulfato de magnesio, los disolventes se evaporan al vacío y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice (de 98:2 a 80:20 de ciclohexano/acetato de etilo).
Rendimiento: 64 mg (50% del valor teórico).
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 700 [M+H]+ Valor de R 0.57 (gel de sílice, 8:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) Los siguientes compuestos se obtienen de forma análoga al ejemplo XII: (1) (^S^'S^^terc-butildimetilsililox ^-yodo^'-isopropil^'J -dimetil-a'^- (trifluorometi feni -e'J'.e'.Q'-tetrahidro-S'H-espirotciclopentano-l.r-furofS^-c]quinolina] Obtenido partiendo de (S)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-ciclopentenil-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-¡l)(4-(trifluorometil)fenil)metanol.
Espectrometría de masas (ESf ): m/z = 700 [M+H]+ Valor de Rf: 0.63 (gel de sílice, 8:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) (2) (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-1 -(yodometil)-4-isopropil-1 ,7,7-trimetil-3-(4- (trifluorometil)fenil)-1, 3,6,7,8, 9-hexahidrofuro[3,4-c]quinolina Quiral Obtenido partiendo de (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-2-isopropil-7,7-dimet¡l-4-(prop-1-en-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-(trifluorometil)fenil)metanol.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 674 [M+H]+ HPLC (Método 1): Tiempo de retención = 5.069 min.
Valor de Rf: 0.65 (gel de sílice, 8:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) (3) (3 ,9^)-9'-(terc-butild¡metils¡liloxi) 4-il)-3'-(4-(tr¡fluorometil)fenil)-6\7\8^^ furo[3,4-c]quinolina] Obtenido partiendo de (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-ciclopentenil-7,7-dimetil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-(trifluorometil)fenil)metanol.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 742 [M+H]+ HPLC (Método 1): Tiempo de retención = 5.170 min.
Valor de Rf: 0.62 (gel de sílice, 4:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) (4) (3^,9'S)-9 terc-but¡ldimetils¡liloxi)-4,-ciclopentil-2-yodo-7\7,-dimetil-3 (trifluorometil)fen¡l)-6\7\8,l9'-tetrahidro-3,H-espiro[ciclopentano-1 ,1'-furo[3,4-c]quinolina] Obtenido partiendo de (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililox¡)-4-ciclopentenil-2-ciclopentil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-(trifluorometil)fenil)metanol.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 726 [M+H]+ HPLC (Método 9): Tiempo de retención = 2.73 min. (5) (3,R,9'S)-9,-(terc-butildimetilsililoxi)-2-yodo-4'-isopropil-3,-(4-isopropilfenil)-7,I7'-dimetil-e'J'.e'.g'-tetrahidro-S'H-espirolciclopentano-l .l'-furotS^-cJquinolina] Quiral Obtenido partiendo de (S'R.g'S^'-íterc-butildimetilsililoxiJ^-yodo^'-isopropil-3,-(4-isopropilfenil)-7,,7,-dimetil-6,,7,,8,,9,-tetrahidro-3,H-espiro[ciclopentano-1 ,1'-furo[3,4-c]quinolina].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 674 [M+H]+ HPLC (Método 8): Tiempo de retención = 3.51 min. (6) (3?,9,S)-9,-(terc-butildimetilsililoxi)-3,-(4-fluoGofenil)-2-yodo-4,-isopropil-7,,7·-dimetil-e'J'.S'.g'-tetrahidro-S'H-espiroIciclopentano-l , 1 '-furo[3,4-c]quinolina] Obtenido partiendo de (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-ciclopentenil-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,718-tetrahidroquinolin-3-il)(4-fluorofenil)metanol.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 650 [M+H]+ HPLC (Método 21): Tiempo de retención = 2.17 min. (7) (3,R,9,S)-9,-(terc-but¡ldimetilsililoxi)-3,-(4-clorofenil)-2-yodo-4,-isopropil-7,17,-dimetil-6\7\8\9Metrahidro-3^espiro[ciclopentano-1 , 1 '-furo[3,4-c]quinolina] Quiral Obtenido partiendo de (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililox¡)-4-ciclopentenil-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-clorofenil)metanol.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 666 [M+H]+ HPLC (Método 21): Tiempo de retención = 2.15 min. (8) (3,R,9,S)-9,-(terc-butildimetilsililoxi)-4,-ciclopentil-3'-(4-fluorofenil)-2-yodo-7',7'-dimetil-6\7\8\9'-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 , 1 '-furo[3,4-c]quinolina] Quiral Obtenido partiendo de (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-ciclopentenil-2-ciclopentil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-fluorofenil)metanol.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 676 [M+H]+ HPLC (Método 20): Tiempo de retención = 4.18 min. (9) (3 ,9^)-9,-(terc-butildimetilsililoxi)-3,-(4-terc-butilfenil)-2-yodo-4'-isopropil-7,,7'-dimetil-6,,7',8,,9'-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 , 1 '-furo[3,4-c]quinolina] Quiral Obtenido partiendo de (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-ciclopentenil-2-isopropil-7,7-dimetil-5I6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-terc-butilfenil)metanol.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 688 [M+H]+ (10) (3 ,9 )-9 terc-butildimetilsililoxi)-2-yodo-4^^ (trifluorometi piridin-S-i -e^^^'-te^^ cjquinolina] Obtenido partiendo de (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsil¡loxi)-4-ciclopentenil-2-isopropil-7,7-dimet¡l-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 701 [M+H]+ HPLC (Método 8): Tiempo de retención = 3.17 min. (11) (3,S,9,S)-94terc-butildimetilsililoxi)-2-yodo-7\7,-dimetil-4,-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3 4-(trifluorometil)fe^^ 1 , 1 '-furo[3,4-c]quinolina] Obtenido partiendo de (S)-((S)-5-(terc-butildimetilsililox¡)-4-ciclopentenil-7,7-dimetil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-5,67,8-tetrahidroquinoli il)(4-(trifluorometil)fenil)metanol.
Espectrometría de masas (ESf ): m/z = 742 [M+H]+ HPLC (Método 1): Tiempo de retención = 5.196 min.
Valor de Rf: 0.28 (gel de sílice, 8:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) (12) (3lR)9'S)-9 terc-butildimetilsililoxi)-2-yodo-4,-isopropil-7\7,-dimetil-3,-p-toliU e'J'.e'.g'-tetrahidro-S'H-espirolciclopentano-l .l'-furoIS^-clquinolina] Quiral Obtenido partiendo de (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililox¡)-4-ciclopentenil-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(p-tolil)metanol. Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 646 [M+H]+ HPLC (Método 20): Tiempo de retención = 4.05 min. (13) (S'R.g'SJ-g'-Oerc-butildimetilsililoxií^-yodo^'-isopropil^' '-Ípropan-l ,3-diil)-3 4-(trifluorometil)fenil)-6^7^8^9,-tetrahidro-3?-espiGo[ciclopentano-1 I1,-furo[3l4- c]quinol¡na] Obtenido partiendo de (R)-((S)-5'-(terc-butildimetilsililoxi)-4'-ciclopentenil-2'-isopropil-6\8'-dihidro-5'H-espiro [ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-3'-il) (4-(trifluorometil) fenil) metanol.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 712 [M+H]+ HPLC (Método 20): Tiempo de retención = 4.22 min. (14) (3,R,9,S)-9'-(terc-butildimetils¡liloxi)-3'-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-2-yodo- 4'-isopropil-7\7,-dimetil-6\7\8\9'-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 ,1,-furo[3,4-cjquinolina] Quirál Obtenido partiendo de (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-ciclopentenil-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)metanol.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 718 [M+H]+ HPLC (Método 20): Tiempo de retención = 4.23 min. (15) (S'R.g'SJ-g'- erc-butildimetilsililox ^-yodo^'-isopropil^'J'-dimetil-S'^-(trifluorometoxiJfenilJ-e' '.e'.S'-tetrahidro-S'H-espirolciclopentano-l , 1 '-furo[3,4-c]quinolina] Quiral Obtenido partiendo de (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililox¡)-4-ciclopentenil-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-(trifluorometoxi)fenil)metanol.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 716 [M+H]+ HPLC (Método 20): Tiempo de retención = 4.17 min. (16) (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3-(4-terc-butilfenil)-1-(yodometil)-4-isopropil-I JJ-trimetil-I .S.ej.e.g-hexahidrofurotS^-clquinolina Quiral Obtenido partiendo de (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-2-isopropil-7,7-dimetil-4-(prop-1-en-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-terc-butilfenil)metanol.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 662 [M+H]+ HPLC (Método 19): Tiempo de retención = 2.09 min. (17) (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3-(4-terc-butilfenil)-4-ciclopentil-1-(yodometi -iyj-trimetil-I .S.ey.e.g-hexahidrofuro^^-clquinolina Obtenido partiendo de (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-2-ciclopentil-7,7-dimetil-4-(prop-1-en-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-terc-butilfenil)metanol.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 688 [M+H]+ HPLC (Método 19): Tiempo de retención = 2.17 min. (18) 4-((3,RI9,S)-9,-(terc-butildimetilsililoxi)-2-yodo-4'-isopropil-7',7,-dimetil-e'J'.e'.g'-tetrahidro-S'H-espirotciclopentano-l .l'-furo ^-clquinolin]^'-il)benzonitrilo Quiral Obtenido partiendo de 4-((R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililox¡)-4-ciclopentenil-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(hidroxi)metil)benzonitrilo. El producto en bruto se usa directamente en la siguiente etapa. ' HPLC (Método 9): Tiempo de retención = 2.39 min. (19) (S ^S^-iterc-butildimetilsililox ^-yod (trifluorometil)piridin-2-il)-6\7\8\9'-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 ,1'-furo[3,4-c]quinolina] Quiral Obtenido partiendo de (S)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-ciclopentenil^-isopropil-yj-dimetil-S.e.y.e-tetrahidroquinolin-S-i ÍS-(trifluorometil)piridin-2-il)metanol.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 701 [M+H]+ HPLC (Método 8): Tiempo de retención = 3.47 min. (20) 2-(4-((3^,9,S)-9 terc-butildimetilsililoxi)-2-yodo-4'-isopropil-7',7,-dimetil- 6\7\8\9'-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1,r-furo[3,4-c]quinolin]-3'-il)fenil)-2-metilpropanonitrilo Quiral Obtenido partiendo de 2-(4-((R)-((S)-5-(terc-butildimetilsili!oxi)-4-ciclopentenil-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(hidroxi)metil)fenil)-2-metilpropanonitrilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 699 [M+Hf HPLC (Método 1): Tiempo de retención = 4.856 min.
Valor de Rf: 0.30 (gel de sílice, 8:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) (21) 2-(4-((3,S,9,S)-9,-(terc-butildimetilsililoxi)-2-yodo-4'-isopropil-7,)7'-dimetil-6^7^8 9 etrahidro-3?-espiro[ciclopentano-1, -furo[3,4-c]quinolin]-3,-il)fenil)-2-metilpropanonitrilo Quirai Obtenido partiendo de 2-(4-((S)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-ciclopentenil-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(hidroxi)metil)fenil)-2-metilpropanonitrilo.
Espectrometría de masas (ESf ): m/z = 699 [M+H]+ HPLC (Método 1 ): Tiempo de retención = 4.917 min.
Valor de Rf: 0.28 (gel de sílice, 8:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) (22) 4-((3,R,9,S)-9'-(terc-Butildimetilsililoxi)-2-yodo-4,-isopropil-7'17,-dimetil-6\7\8\9'-tetrahidro-3,H-espiro[ciclopentano-1 ,1 ,-furo[3,4-c]quinolin]-3,-il)benzoato de etilo Quiral Obtenido partiendo de 4-((R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-ciclopentenil^-isopropil^J-dimetil-S.ey.e-tetrahidroquinolin-S-il)(hidroxi)metil)benzoato de etilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 704 [M+H]+ HPLC (Método 1 ): Tiempo de retención = 5.120 min.
Valor de Rf: 0.62 (gel de sílice, 4:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) (23) (3?I9'S)-9,-(terc-butildimetilsililoxi)-2-yodo-3,-(4-isobutilfenil)-4,-isopropil-7,,7,-dimetil-e'J'.e'.g'-tetrahidro-S'H-espirotciclopentano-l . l'-furoIS^-clquinolina] Quiral Obtenido partiendo de (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-ciclopentenil-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroqu¡nolin-3-il)(4-isobutilfenil)metanol.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 688 [M+H]+ Valor de Rf: 0.90 (gel de sílice, 9:1 de ciclohexano/acetato de etilo) (24) (3^,9'S)-9,-(terc-butildimetilsililoxi)-4,-ciclobutil-2-yodo-7\7,-dirnetil-3,-(4- (trifluorometil)fenil)-6 7\8\9,-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 ,1'-furo[3,4-c]quinolina] Quiral Obtenido partiendo de (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-2-ciclobutil-4-ciclopentenil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-(trifluorometil)fenil)metanol.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 712 [M+H]+ Valor de Rf." 0.80 (gel de sílice, 9:1 de ciclohexano/acetato de etilo) (25) (3,R19'S)-9,-(terc-butildimetilsililoxi)-4'-ciclopentil-2-yodo-3'-(4-isopropilfenil)-7\7,-dimetil-6',7',8,,9,-tetrahidro-3,r-l-espiro[ciclopentano-1 ,1'-furo[3,4-c]quinolina] Obtenido partiendo de (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililox¡)-4-ciclopentenil-2-ciclopentil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinol¡n-3-il)(4-¡sopropilfenil)metanol.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 700 [M+H]+ HPLC (Método 4): Tiempo de retención = 3.904 min. (26) (S^.^SJ-g terc-butildimetilsililoxiJ-S^S-terc-butilfeni ^'-ciclopentil^-yodo-7\7,-dimetil-6\7 8\9 etrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 ,1'-furo[3,4-c]quinolina] Quiral Obtenido partiendo de (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-ciclopentenil^-ciclopentil^J-dimetil-S.e .e-tetrahidroquinolin-S-i ÍS-terc-butilfenil)metanol.
HPLC (Método 4): Tiempo de retención = 4.107 min. (27) (3'R,9,S)-9,-(terc-butildimetilsililoxi)-3,-(4-(1 l1-difluoroetil)fenil)-2-yodo-4'-isopropil^'J'-dimetil-e'^'.e'^'-tetrahidro-S'H-espiroIciclopentano-l , 1 '-furo[3,4-c]quinolina] Obtenido partiendo de (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-ciclopentenil-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrah¡droquinolin-3-il)(4-(1 , 1-difluoroetil)fenil)metanol.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 696 [M+H]+ HPLC (Método 4): Tiempo de retención = 3.240 min. (28) (S'R.g'SJ-g'-íterc-butildimetilsililoxiJ^-yodo^'-isopropil^'J'-Ípropan-I .S-diil)- 3,-(4-(isopropil)fenil)-6,,7,l8,,9'-tetrahidro-3'l-l-espiro{ciclopentano-1 ,1 '-furo[3l4-c]quinolina] Quira! Obtenido partiendo de (S)-4'-ciclopentenil-3'-((R)-hidroxi (4-isopropilfenil) metil)-2 sopropil-6\8'-dihidro-5'l-l-espiro [ciclobutano-1 ,7 -quinolin]-5'-ol.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 686 [M+H]+ HPLC (Método 20): Tiempo de retención = 4.19 min. (29) (3'RI9,S)-9'-(terc-butildimetilsililoxi)-4,-etil-2-yodo-7,,7,-dimetil-3,-(4- (trifluorometil)fenil)-6\7\8\9,-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 ,1 '-furo[3,4-c]quinolina] Quiral Obtenido partiendo de (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4- ciclopentenil-2-etil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4- (trifluorometil)fenil)metanol.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 686 [M+H]+ HPLC (Método 20): Tiempo de retención = 4.18 min. (30) (S'R.Q'SJ-Q'-íterc-butildimetilsililox -S'-ÍS.S-difluoro^-ítrimetilsili feni ^-yodo- 4,-isopropil-7\7,-dimetil-6,,7,,8',9'-tetrahidro-3,H-espiro[ciclopentano-1 ,1'-furo[3,4-c]quinolina] Quiral Obtenido partiendo de (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-ciclopentenil-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)metanol.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 740 [M+H]+ HPLC (Método 6): Tiempo de retención = 4.125 min. (31) (S'R.S'SJ-g'-íterc-butildimetilsililox ^-yodo^'-isopropil^'J'-dimetil-S'-ÍS-(trifluorometi feni -e'J'.S'^'-tetrahidro-S'H-espirolciclopentano-l , 1 '-furo[3,4-c]quinolina] Quiral Obtenido partiendo de (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-ciclopentenil-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(3- (trifluoromet¡l)fen¡l)metanol.
HPLC (Método 4): Tiempo de retención = 3.26 min. (32) 2-(4-((3,R,9 )-9 terc-butildimetilsililoxi)-2-yodo-4 sopropil-7*,7'-dimetil-6\7\8\9Metrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 , 1 '-furo[3,4-c]quinolin]-3'-il)fenil)acetonitrilo Quiral Obtenido partiendo de 2-(4-((R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-ciclopentenil-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(hidroxi)metil)fenil)acetonitrilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 671 [M+H]+ (33) (3,R,9,S)-2-yodo-4,-isopropil-7,,7,-dimet¡l-3,-(4-(pentafluorosulfanil)fenil)-9,-(2,3,3-trimetilbutan-2-iloxi)-6,,7,,8',9,-tetrahidro-3,H-espiro[ciclopentano-1 , 1 '-furo[3,4-c]quinolina] Quiral Obtenido partiendo de (R)-((S)-4-ciclopentenil-2-isopropil-7,7-dimetil-5-(2,3,3-trimetilbutan-2-iloxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-(pentafluorosulfanil)fenil)metanol.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 758 [M+H]+ HPLC (Método 4): Tiempo de retención = 3.345 min.
Ejemplo XIII (3'R,9'S)-9'-(terc-butildimetilsililoxi)-4'-isopropil-,7',7l-dimetil-3'-(4- (trifluorometil)fenil)-6\7\8\9Metrahidro-3'H-espirofciclopentano-1 ,1'-furo[3,4-clquinolinal A una solución de 60 mg de (3'R,9,S)-9'-(terc-butildimetilsililoxi)-2-yodo-4'-isopropil-7\7,-dimetil-3'-(4-(trifluorometil)fenil)-6\7\8\9,-tetrahidro-31^ espiro[ciclopentano-1 ,1'-furo[3,4-c]quinolina] en 5 mi de metanol se le añaden 25 µ? de trietilamina y 90 mg de paladio al 10% sobre carbón. La mezcla se hidrogena a 10 bar durante 12 horas. Después de la filtración, el disolvente se evapora al vacío y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice (de 98:5 a 80:20 de ciclohexano/acetato de etilo).
Rendimiento: 32 mg (65% del valor teórico).
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 574 [M+H]+ HPLC (Método 2): Tiempo de retención = 2.797 min.
Valor de Rf: 0.52 (gel de sílice, 8:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) Los siguientes compuestos se obtienen de forma análoga al ejemplo XIII: (1 ) a) (3,S,9,S)-9,-(terc-butildimetilsililoxi)-4,-isopropil-,7,,7,-dimetil-3,-(4-(trifluorometil)fenil)-6\7',8,,9,-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 , 1 '-furo[3,4-c]quinolina] Obtenido partiendo de (3'S,9,S)-9,-(terc-butildimetilsililoxi)-2-yodo-4'-¡sopropil-7\7'-d¡metil-3 4-(trifluorometil)fenil)-6\7\8',9'-tetrahidro-3,H-espiro[ciclopentano-1 , 1 '-furo[3,4-c]quinol¡na].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 574 [M+H]+ HPLC (Método 2): Tiempo de retención = 2.814 min.
Valor de Rf: 0.50 (gel de sílice, 8:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) Se obtiene como un producto secundario en esta reacción: b) (IR^'S^^J-g'-íterc-butildimetilsililox ^'-isopropil^'J -dimetil-S'^-(trifluorometi feni -e'y.e'.Q'-tetrahidro-S'l-l-espiroIciclopent^en-l , 1 -furo[3,4-c] quinolina] Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 572 [M+H]+ HPLC (Método 2): Tiempo de retención = 2.707 min.
Valor de Rf: 0.42 (gel de sílice, 8:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) (2) (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-isopropil-1 ,1 ,7,7-tetrametil-3-(4- (trifluorometi feni -I .S.ey.S^-hexahidrofurotS^-clquinolina Obtenido partiendo de (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-1-(yodometil)-4-isopropil-1,7,7-trimetil-3-(4-(trifluorometil)fenil)-1 , 3,6,7,8,9-hexahidrofuro[3,4-c]quinolina.
Espectrometría de masas (ESf ): m/z = 548 [M+H]+ HPLC (Método 1): Tiempo de retención = 4.440 mín.
Valor de Rf: 0.54 (gel de sílice, 8:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) (3) (3,R,9'S)-9,-(terc-butildimetilsililoxi)-4,-isopropil-7',7'-dimetil-3,-(4- (trifluorometilJfeni -e'y.e'.Q'-tetrahidro-S'H-espirotcicIohexano- , 1 '-furo[3,4-c]quínolina] Obtenido partiendo de (3'R,9'S)-2-bromo-9,-(terc-butildimetils¡liloxi)-4'-isopropil 7\7,-d¡metil-3'-(4-(trifluorometil)fenil)-6\7\8\9,-tetrahidro-3,H-esp¡ro[c¡clohexano-1 , 1 '-furo[3,4-c]quinolina].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 588 [M+H]+ HPLC (Método 1): Tiempo de retención = 4.780 min. (4) (S'R.g'SJ-g'-íterc-butildimetilsilíloxiJ^'J'-dimetiU'-ítetrahidro^H-piran^-i -S' (4-(tr¡fluorometil)fenil)-6\7\8\9'-tetrahidro-3'H-esp¡ro[ciclopentano-1 ,1'-furo[3,4-c]quinolina] Obtenido partiendo de (3T 9'S)-9 terc-butildimetilsililoxi)-2-yodo-7\7,-dimetil-4'-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,-(4-(trifiuorometil)feni tetrahidro-S'H-espirotciclopentano-l .l'-furolS^-clquinolina].
Espectrometría de masas <ESI+): miz = 616 [M+H]+ HPLC (Método 1): Tiempo de retención = 4.744 min.
Valor de Rf: 0.62 (gel de sílice, 4:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) (5) (3,R,9*S)-9,-(terc-butildimetilsililoxi)-4,-ciclopentil-7,,7,-dimetil-3'-(4-(trifluorometil)fenil)-6\7\8\9'-tetrahidro-3'l-l-espiro[ciclopentano-1 ,1'-furo[3)4-c]quinolina] Obtenido partiendo de (3T^,9'S)-9'-(terc-butildimetilsililoxi)-4'-c¡clopentil-2-yodo-7\7'-dimetil-3'-(4^ espiro[ciclopentano-1 ,1'-furo[3,4-c]quinolina].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 600 [M+H]+ HPLC (Método 9): Tiempo de retención = 2.35 min. (6) (3^,9'S)-9 terc-butildimetilsililoxi)-4,-isopropil-3,-(4-isopropilfenil)-7\7,-dimetil-e' '.e'^'-tetrahidro-S'H-espirolciclopentano-l .l'-furo^^-clquinolina] Quiral Obtenido partiendo de (S'R.g'SJ-g'-íterc-butildimetilsililoxi^-yodo^'-isopropil-3,-(4-isopropilfenil)-7,,7,-dimetil-6'17,,8',9,-tetrahidro-3'H- espiro[ciclopentano-1 ,1'-furo[3,4-c]quinolina].
Espectrometría de masas (ESf ): m/z = 548 [M+H]+ HPLC (Método 8): Tiempo de retención = 2.71 min. (7) (3^,9,S)-9,-(terc-butildimetilsililoxi)-344-fluorofenil)-4,-isopropil-7\7,-dimetil^ e'J'.e'.Q'-tetrahidro-S'H-espirotciclopentano-l , 1 -furo[3,4-c]quinolina] Quiral Obtenido partiendo de (3'R,9,S)-9,-(terc-butildimetilsililoxi)-3,-(4-fluorofeni ^-yodo^'-isopropil^'J -dimetil-e'J'.S'.g'-tetrahidro-S'H-espiro[ciclopentano-1 , 1 '-furo[3,4-c]quinolina].
Espectrometría de masas (ESf): m/z = 524 [M+H]+ HPLC (Método 21): Tiempo de retención = 2.07 min. (8) (3^,9,S)-9,-(terc-butildimetilsililoxi)-3,-(4-clorofenil)-4,-isopropil-7,,7'-dimetil-e'J'.e'.g'-tetrahidro-S'H-espirolciclopentano-l .l'-furotS^-clquinolina] Obtenido partiendo de (3,R,9'S)-9'-(terc-butildimetilsililoxi)-3,-(4-clorofeni ^-yodo^'-isopropil^'J'-dimetil-e'y.e'.g -tetrahidro-S'H-espiro[ciclopentano-1 ,1'-furo[3,4-c]quinolina].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 540 [M+H]+ HPLC (Método 20): Tiempo de retención = 4.05 min. (9) (3,R,9'S)-9 terc-butildimetilsililoxi)^'-ciclopentil-3'-(4-fluorofenil)-7\7,-d e'J'.e'.g'-tetrahidro-S'H-espirolciclopentano-l , 1 '-furo[3,4-c]quinolina] Obtenido partiendo de (S^^'S^'-íterc-butildimetilsililoxi)^'-ciclopentil-3,-(4-fluorofenil)-2-yodo-7 7'-dimetil-6',7,,8',9,-tetrahidro-3,H-espiro[ciclopentano-1 ,1'-furo[3,4-c]quinolina].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 550 [M+H]+ HPLC (Método 20): Tiempo de retención = 4.00 min. (10) (3,R,9,S)-9,-(terc-butildimet¡lsililoxi)-3,-(4-terc-butilfenil)-4,-isopropil-7,,7,-dimetil-e'J'.e'.g'-tetrahidro-S'H-espirotciclopentano-l .l'-furolS^-cJquinolina] Obtenido partiendo de (S'R.Q'SJ-Q'-íterc-butildimetilsililoxiJ-S'^-terc-butilfenil^-yodo^'-isopropil^' '-dimetil-e'J'.e'.g'-tetrahidro-S'H-espiro[ciclopentano-1 , 1 '-furo[3,4-c]quinolina].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 562 [M+H]+ (11) (3'R>9'S)-9'-(terc-butildimetilsililox¡)-4,-isopropil-7,,7,-dimetil-3'-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-6\7\8\9'^etrahidro-3lH-espiro[ciclopentano-1 ,1,-furo[3,4-c]quinolina] Obtenido partiendo de (3'R,9'S)-9'-(terc-but¡ldimet¡ls¡lilox¡^ ¡soprop¡l^7'-dimet¡l-3'-(6-(tr¡flu^ espiro[ciclopentano-1 , 1 '-furo[3,4-c]quinolina].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 575 [M+H]+ HPLC (Método 8): Tiempo de retención = 2.69 min. (12) (3 ,9,S)-9,-(terc-butildimetilsililoxi)-7\7'-dimetil-4^(tetrah¡dro-2H-piran-4-il)-3^ (4-(trifluorometil)fenil)-6^7^8^9'-tetrahidro-3?-espiro[ciclopentano-1 ,1'-furo[3l4-c]quinolina] Obtenido partiendo de (3'S,9'S)-9^terc-butildimetilsililoxi)-2-yodo-7\7,-dimetil-4,-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3'-(4-(trifluorometil)fenil)-6\7\8\ tetrahidro-S'H-espiroIciclopentano-l .l'-furofS^-clquinolina].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 616 [M+H]+ HPLC (Método 1): Tiempo de retención = 4.696 min.
Valor de Rf: 0.50 (gel de sílice, 4:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) (13) (3?,9 )-9,-(terc-butildimetilsililoxi)-4,-isopropil-7,17'-dimetil-3,-p-tolil-6·,7,,8·,9,-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 ,1'-furo[3,4-c]quinolina] Obtenido partiendo de (3'R,9,S)-9,-(terc-butildimetilsililoxi)-2-yodo-4'-isopropil-7\7,-dimetil-3,-p-tolil-6\7\8\9 etrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 ,1'-furo[3,4-c]quinolina].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 520 [M+H]+ HPLC (Método 20): Tiempo de retención = 3.89 min. (14) (3^,9,S)-9Hterc-butildimetilsililoxi)-4,-isopropil-7\7'-(propan-1 ,3-diil)-3,-(4- (trifluorometil)fenil)-6\7\8',9'-tetrahidro-3'l-l-espiro[ciclopentano-1,r-furo[3,4-c]quinolina] Obtenido partiendo de (S'R.g'SJ-g'-íterc-butildimetilsililoxi^-yodo^'-isopropil-7\7 propan-1,3-diil)-3 4-(tr¡fluorometil)fenil)-6',7',8',9,-tetrahidro-3,H-espiro[ciclopentano-1 ,1'-furo[3,4-c]quinolina].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 586 [M+H]+ HPLC (Método 20): Tiempo de retención = 4.03 min. (15) (S'R.g'SJ-g'-íterc-butildimetilsililoxiJ-S'-ÍS-fluoro^-ítrifluorometi fenilH'-isopropil-7\7'-dimetil-6\7,,8',9,-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1,r-furo[3,4-cjquinolina] Quirat Obtenido partiendo de (3'R,9,S)-9'-(terc-butildimetilsililoxi)-3'-(3-fluoro-4-(tr¡fluorometil)fen¡l)-2-^ 3^espiro[ciclopentano-1 ,1 íjro[3,4-c]qu¡nolina].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 592 [M+H]+ HPLC (Método 20): Tiempo de retención = 4.06 min. (16) (3,R,9'S)-9,-(terc-butildimetilsililoxi)-4'-isopropil-7\7,-dimetil-3,-(4-(trifluorometoxiJfenilJ-e' '.e'.Q'-tetrahidro-S'H-espirotciclopentano-l , 1 '-f uro[3,4-cjquinolina] Obtenido partiendo de (^R^'S^'-íterc-butildimetilsililoxiJ^-yodo^'-isopropil-7\7,-dimetil-344-(trifluorometoxi)fenil)-6\7,,8,,9,-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 ,1 '-furo[3,4-c]quinolina].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 590 [M+H]+ HPLC (Método 20): Tiempo de retención = 4.01 min. (17) (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3-(4-terc-butilfenil)-4-isopropil-1 ,1 ,7,7-tetrametil-1 ,3,6,7,8, 9-hexahidrofuro[3,4-c]quinolina Quiral Obtenido partiendo de (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililox¡)-3-(4-terc-butilfenil)-1-(yodometil)-4-isopropil-1 ,7,7-trimetil-1 ,3,6,7, 8,9-hexahidrofuro[3,4-c]quinolina.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 536 [M+H]+ HPLC (Método 19): Tiempo de retención = 2.05 min. (18) (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3-(4-terc-butilfenil)-4-ciclopentil-1 ,1 ,7,7-tetrametil-I .S.ey.e.g-hexahidrofuroíS^-cJquinolina Quiral Obtenido partiendo de (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3-(4-terc-butilfeni ^-ciclopentil-l-íyodometi -IJJ-trimetil-I .S.e^.e.g-hexahidrofuro ^-c]quinolina.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 562 [M+H]+ HPLC (Método 22): Tiempo de retención = 2.48 min. (19) 4-((3'R,9,S)-9,-(terc-butildimetilsililoxi)-4'-isopropil-7,,7,-dimetil-6,,7,18,,9'-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 , 1 '-furo[3,4-c]quinolin]-3'-il)benzonitrilo Quiral Obtenido partiendo de 4-((3'R,9'S)-9,-(terc-butildimetilsililoxi)-2-yodo^^sopropil^'y'-dimetil-S'y'.e'.g'-tetrahidro-S'H-espiroIciclopentano-l .l 1-furo[3,4-c]quinolin]-3'-il)benzonitrilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 531 [M+H]+ HPLC (Método 9): Tiempo de retención = 1.86 min. (20) (S'S.g'SJ-g'-íterc-butildimetilsililoxiH'-isopropil^' '-dimetil-S'-ÍS-(trifluorometil)piridin-2-il)-6\7',8'l9,-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 , 1 '-furo[3,4-c]quinolina] Quiral Obtenido partiendo de (S'S.g'SJ-g'-íterc-butildimetilsililoxiJ^-yodo^'-isopropil-7\7,-dimetil-3,-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-6\7\8 9'^etrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 ,1'-furo[3,4-c]quinolina].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 575 [M+H]+ HPLC (Método 8): Tiempo de retención = 2.53 min.
Valor de Rf: 0.43 (gel de sílice, 9:1 de ciclohexano/acetato de etilo) (21) 2-(4-((3,R)9,S)-9,-(terc-butildimetilsililoxi)-4,-isopropil-7^7,-dimet¡l-6 7,,8,19,-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 , 1 '-f uro[3,4-c]quinolin]-3'-il)fenil)-2-metilpropanonitrilo Quiral Obtenido partiendo de 2-(4-((3,R,9'S)-9,-(terc-butildimetilsililoxi)-2-yodo-4'-isopropil-7^7,-dimetil-6^7^8^9,-tetrahidro-3?-espiro[ciclopentano-1 l1,-furoIS^-clquinolinl-S'-i feni ^-metilpropanonitrilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 573 [M+H]+ HPLC (Método 1): Tiempo de retención = 4.119 min.
Valor de Rf: 0.44 (gel de sílice, 4:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) (22) 2-(4-((3,S19,S)-9 -(terc-butildimetilsililo i)-4,-isopropil-7,,7,-dimetil-6,,7 8,19,-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 , 1 '-furo[3,4-c]quinolin]-3'-il)fenil)-2-metilpropanonitrilo Quiral Obtenido partiendo de 2-(4-((3'S,9,S)-9'-(terc-butildimetilsililoxi)-2-yodo^'-isopropil^'y'-dimetil-e'y'.e'^'-tetrahidro-S'H-espirotciclopentano-l .l'-furo[3,4-c]quinolin]-3'-il)fenil)-2-metilpropanonitrilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 573 [M+H]+ HPLC (Método 1): Tiempo de retención = 4.117 min.
Valor de Rf: 0.45 (gel de sílice, 4:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) (23) (S'S.g'SJ-g'-íterc-butildimetilsililoxiJ^'-isopropil^'J'-dimetil-S'-ÍS-(trifluorometil)tiofen-2-il)-6\7\8\9,-tetrahidro-3,H-espiro[ciclopentano-1,r-furo[3,4- c]quinolina] Obtenido partiendo de (S'S.Q'SJ-g'-íterc-butildimetilsililoxiJ^-yodo^'-isopropil-7\7,-dimetil-3'-(5-(trifluorometil)t¡ofen-2-il)-6\7\8\9Metrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 , 1 '-furo[3,4-c]quinolina].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 580 [M+H]+ HPLC (Método 11): Tiempo de retención = 14.89 min. (24) (3^,9'S)-9'-(terc-butildimetilsililoxi)-3'-(2-terc-butilpirimidin-5-il)-4'-isopropii- 7\7,-dimetil-6\7\8\9'-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 ,1'-furo[3,4-c]quinolina] Quiral Obtenido partiendo de (S'R.g'SJ-g'-íterc-butildimetilsililoxiJ-S'^-terc-butilpirimidin-5-il)-2-yodo-4,-isopropil-7\7,-dimetil-6\7\8\9'-tetrahidro-3,H-espiro[ciclopentano-1 ,1'-furo[3,4-c]quinolina].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 564 [M+H]+ (25) 4-((3,R19'S)-9'-(terc-Butildimetilsililoxi)-4,-isopropil-7',7'-dimetil-6',7',8,,9'-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 ,1'-furo[3,4-c]quinolin]-3'-il)benzoato de etilo Quiral Obtenido partiendo de ^((S'R.g'SJ-Q'-íterc-butildimetilsililoxi)^- yodo- '-isopropil-7 7,-dimetil-6 7^8^9,-tetrahidro-3?-espiro[ciclopentano-1 ,1 ,- furo[3,4-c]quinolin]-3'-il)benzoato de etilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 578 [M+H]+ HPLC (Método 1): Tiempo de retención = 4.512 min.
Valor de Rf: 0.63 (gel de sílice, 4:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) (26) (3K,9'S)-9,-(terc-butildimetilsililoxi)-3,-(4-isobutilfenil)-4,-isopropil-7,,7,-dimetil- 6\7\8\9 etrahidro-3'H-esp¡ro[ciclopentano-1 , 1 '-furo[3,4-c]quinolina] Quirai Obtenido partiendo de (S^^^J-^-iterc-butildimetilsililoxi^-yodo-S'- (4-isobutilfenil)-4,-isopropil-7,,7,-dimetil-6,,7,,8,,9,-tetrahidro-3,H- espiro[ciclopentano-1 ,1'-furo[3,4-c]quinolina].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 562 [M+H]+ Valor de Rf: 0.80 (gel de sílice, 9:1 de ciclohexano/acetato de etilo) (27) (3KI9,S)-9'-(terc-butildimetils¡liloxi)-4,-ciclobutil-7\7'-dimetil-3'-(4- (trifluorometil)fen¡l)-6,,7',8,,9'-tetrahidro-3,H-espiro[ciclopentano-1 ,1 ,-furo[3,4- c]quinolina] Quiral Obtenido partiendo de (3'R,9'S)-9'-(terc-butildimetilsililoxi)-4'- c¡clobutil-2-yodo-7\7'-dime^ espiro[ciclopentaho-1 ,1'-furo[3,4-c]quinolina].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 586 [M+H]+ Valor de Rf: 0.70 (gel de sílice, 9:1 de ciciohexano/acetato de etilo) (28) (S^.g'SJ-g'-íterc-butildimetilsililoxiH'-ciclopentil-S^-isopropilfenil^'J'-dimetil-6\7\8\9 etrahidro-3^espiro[ciclopentano-1 , 1 -furo[3,4-c]quinolina] Quiral Obtenido partiendo de (S'R.g'SJ-G'-íterc-butildimetilsililoxiJ^'-ciclopentil^-yodo-S'- (4-isopropilfenil)-7 7,-dimetil-6^7^8^9,-tetrahidro-3?-espiro[ciclopentano-1 ,1,-furo[3,4-c]quinolina].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 574 [M+H]+ HPLC (Método 5): Tiempo de retención = 2.083 min. (29) (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-isopropil-7,7-dimetil-3-(4- (trifluorometil)fenil)-2\3\5\6,6\7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3)4-c]quinolin-1 ,4'-pirano] Quiral Obtenido partiendo de (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3'-yodo-4-isopropil-7,7-dimetil-3-(4-(trifluorometil)fenil)-2',3',5,,616,,7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-pirano].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 590 [M+H]+ HPLC (Método 9): Tiempo de retención = 1.99 min. (30) (3?19,S)-9,-(terc-but¡ldimetilsililoxi)-3,-(3-terc-butilfenil)- '-ciclopentil-7 7, dimetil-6\7\8\9'-tetrahidro-3^espiro[ciclopentano-1 , 1 '-furo[3,4-c]quinolina] Quiral Obtenido partiendo de (S'R.SI'SJ-Q'-íterc-butildimetilsililoxiJ-S'-ÍS-terc-butilfeni ^'-ciclopentil^-yodo^'y-dimetil-e'J'.e'.g'-tetrahidro-S'H-espiro[ciclopentano-1 ,1 -furo[3,4-c]quinolina].
HPLC (Método 4): Tiempo de retención = 3.539 min. (31) (3,R,9,S)-9,-(terc-butildimetilsililoxi)-3'-(4-(1,1-difluoroetil)fenil)-4'-isopropil- 7\7,-dimetil-6\7\8\9'-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 ,r-furo[3l4-c]quinolina] Quiral Obtenido partiendo de (3'R,9'S)-9,-(terc-butildimetilsililoxi)-3'-(4-(1,1-difluoroeti feni ^-yodo^'-isopropil^'J'-dimetil-e'^'.e'.g'-tetrahidro-S'H-espiro[ciclopentano-1 ,1 '-furo[3,4-c]quinolina].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 570 [M+H]+ HPLC (Método 4): Tiempo de retención = 2.942 min. (32) (S'R.g'SJ-g'-íterc-butildimetilsililoxií^'-isopropil-yj'-Ípropan-I .S-dii -S'^-(isopropi feni -e'^'.S'.G'-tetrahidro-S'H-espirotciclopentano-l , 1 '-furo[3,4-c]quinolina] Obtenido partiendo de (S'R.Q'SJ-g'-íterc-butildimetilsililoxiJ^-yodo- '-isopropil-Z'.T'-Ípropan-I .S-dii -S'^-íisopropi feni -e'.y'.e'.g'-tetrahidro-S'H-espiro[ciclopentano-1 , 1 '-furo[3,4-c]quinolina].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 560 [M+H]+ HPLC (Método 22): Tiempo de retención = 2.51 min. (33) (3,R,9,S)-9,-(terc-but?ldimetilsililoxi)-3,-(4-terc-butilfenil)-7,,7,-dimetil-4,-(tetrahidro^H-piran^-i -S'y'.e'.g'-tetrahidro-S'H-espirolciclopentano-l , 1 '-f uro[3,4-cjquinolina] Obtenido partiendo de (3^,9'S)-9 terc-butildimetilsililoxi)-3'-(4-terc-butilfen¡l)-2-yodo-7\7'-dimetil-4'-^ espiro[ciclopentano-1 , 1 -furp[3,4-c]quinolina].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 604 [M+H]+ HPLC (Método 2): Tiempo de retención = 2.876 min.
Valor de Rf: 0.63 (gel de sílice, 4:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) (34) (3'R,9,S)-9,-(terc-butildimetilsililoxi)-4,-etil-7,,7,-dimetil-3,-(4-(trifluorometi feni -e'J'.S'^'-tetrahidro-S'l-l-espiroIciclopentano-l .l'-furoIS^-c]quinolina] Qui ál Obtenido partiendo de (S'R.Q'SJ-Q'-íterc-butildimetilsililoxiJ^'-etil^-yodo-7\7,-dimetil-3,-(4-(trifluorometil)fenil)-6',7,,8,,9,-tetrahidro-3,H-espiro[ciclopentano-1 , 1 '-furo[3,4-c]quinolina].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 560 [M+H]+ HPLC (Método 19): Tiempo de retención = 2.00 min. (35) (3 9'S)-9Hterc-but¡ldimetilsililoxi^^^^ isopropil-7\7,-dimetil-6\7,,8,,9,-tetrahidro-3,H-espiro[ciclopentano-1 ,1,-furo[3,4-c]quinolina] Quiral Obtenido partiendo de (3,R,9,S)-9'-(terc-butildimetilsiiiloxi)-3,-(3,5-d¡fluoro-4-(trimet¡lsilil)fenil)-2-yodo-4'-^ 3'H-espiro[ciclopentano-1 , 1 '-furo[3,4-c]quinolina].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 614 [M+H]+ HPLC (Método 7): Tiempo de retención = 2.017 min. (36) (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-77-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-(4- (trifluorometil)fenil)-2\3\5\6,6'l7l8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 l4'-pírano] Obtenido partiendo de (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3'-yodo-77-dimetil-4-(tetrah¡dro-2H-pira^ octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-pirano].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 632 [M+H]+ (37) 4-((3'R,9,S)-9'-(terc-butildimetilsililoxi)-4'-isopropil-7,,7,-dimetil-6,,7·,8',9,-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 , 1 '-furo[3,4-c]quinolin]-3'-il)fenol Quiral Obtenido partiendo de (S'R.g'SJ-S'^-íbenciloxiJfeni -g'-íterc-butildimetilsililoxiJ^-yodo^'-isopropil^'J'-dimetil-e'J'.e'.g'-tetrahidro-S'H-espiro[ciclopentano-1 , 1 '-furo[3,4-c]quinolina].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 522 [M+H]+ Valor de Rf: 0.29 (gel de sílice, 9:1 de ciclohexano/acetato de etilo) (38) (S'R.g'SJ-g'-íterc-butildimetilsililox ^'-isopropil^'J'-dimetil-S'-ÍS-(trifluorometilJfeni -e'J'.S'.g'-tetrahidro-S'H-espirotciclopentano-l .l'-furoIS^-c]quinolina] Quiral Obtenido partiendo de (S'R.G'SJ-Q'-íterc-butildimetilsililox' - -yodo^'-isopropil-7\7,-dimetil-3,-(3-(trifluorometil)fenil)-6,,7,18,,9'-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 ,1 '-furo[3,4-c]quinolina].
HPLC (Método 4): Tiempo de retención = 3.08 min. (39) (3R,9S)-9-(terc-butildimetils¡l¡loxi)-3-(4-terc 2'I3,l5',6,6,I7l8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-pirano] Quiral Obtenido partiendo de (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3-(4-terc-butilfeni -S'-yodo^-isopropil^y-dimetil^'.S'.S'^.e' .S^-octahidro-SH-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-pirano].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 578 [M+H]+ HPLC (Método 12): Tiempo de retención = 12.18 min. (40) (3?,9,S)-9^terc-butildimetilsililoxi)-7,,7,-dimetil-4,-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,- (4-(pentafluorosulfanil)fenil)-6',7,l8,)9,-tetGahidGO-3?-espiro[c¡clopentano-1 )1 ,-furo[3,4-c]quinolina] Quiral Obtenido partiendo de (3'R,9'S)-9'-(terc-butild¡metilsililoxi)-2-yodo-7\7'-dimetil-4'-(tetrahidro-2H-p^ tetrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 ,1'-furo[3,4-c]quinolina].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 674 [M+H]+ HPLC (Método 1): Tiempo de retención = 4.766 min. (41) 2-(4-((3'R)9,S)-9,-(terc-butildimetilsililoxi)-4,-isopropil-7,17,-dimetil-6,17,,8,,9'-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 , 1 '-furo[3,4-c]quinolin]-3'-il)fenil)acetonitrilo Quiral Obtenido partiendo de 2-(4-((3'R,9,S)-9,-(terc-butildimetilsililoxi)-2-yodo^'-isopropil^'J'-dimetil-e'y.S'^'-tetrahidro-S'H-espiroíciclopentano-l , 1 '-furo[3,4-c]quinolin]-3'-il)fenil)acetonitrilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 545 [M+H]+ Valor de Rf: 0.2 (gel de sílice, 9:1 de ciclohexano/acetato de etilo) (42) (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-isopropil-7,7-dimetil-3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-2\3\5\6,6\7l8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-piran] Obtenido partiendo de (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3'-yodo-4-isopropil-77-dimetil-3-(6-(trifiuorometil)pirid^ espiro[furo[3,4-c]quinol¡n-1 ,4'-pirano]. Se usa hidróxido de paladio al 10% sobre carbón en lugar de paladio al 10% sobre carbono.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 591 [M+H]+ HPLC (Método 12): Tiempo de retención = 12.42 min. (43) (3S,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-isopropil-7,7-(propan-1 ,3-diil)-3-(5- (trifluorometil)piridin-2-il)-2\3\5\6,6^ ,4'-pirano] Quiral Obtenido partiendo de (3S,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3'-yodo-4-isopropil^J-Ípropan-I.S-dii -S-ÍS-ítrifluorometi piridin^-i ^'.S'^'.e.e'^.S.g-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-pirano]. Se usa hidróxido de paladio al 10% sobre carbón en lugar de paladio al 10% sobre carbono.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 603 [M+H]+ HPLC (Método 12): Tiempo de retención = 11.80 min. (44) (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-isopropil-7,7-(propan-1 ,3-diil)-3-(4-(trifluorometi feni ^'.S'.S'.e.e'J.S.g-octahidro-SH-espirolfurotS^-cJquinolin-l ^'- pirano] Obtenido partiendo de (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3'-yodo-4-isopropil-77-(propan-1 ,3-diil)-3-(4-(trffl 3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-pirano].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 602 [M+H]+ HPLC (Método 9): Tiempo de retención = 2.61 min. (45) (3S,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3-(3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-i isopropil-yy-dimetil^'.S'.S'.e.e'.y.e.g-octahidro-SH-espiroffurolS^-clquinolin-l ^'-pirano] Quiral Obtenido partiendo de (3S,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3-(3-fluoro-S-ítrifluorometi piridin^-i -S'-yodo^-isopropil-y.y-dimetil^'.S'.S'.e.e' .e.g-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-pirano]. Se usa hidróxido de paladio al 10% sobre carbón en lugar de paladio al 10% sobre carbono.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 609 [M+H]+ HPLC (Método 9): Tiempo de retención = 2.35 min. (46) (3S,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-isopropil-7,7-dimetil-3-(5- (trifluorometil)piridin-2-il)-2',3',5',6,6',7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin- 1 ,4 -pirano] Obtenido partiendo de (3S,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3'-yodo-4-isoprop¡l-77-d¡metil-3-(5-(trifluo^ espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-pirano].
Espectrometría de masas (ESI+). m/z = 591 [M+H]+ HPLC (Método 24): Tiempo de retención = 1.684 min. (47) (3R,9S)-9-(terc-butildimet¡lsililoxi)-3-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-4-isopropil-y.y-dimetil^'.S'.S'.e.e'.y.S.g-octahidro-SH-espirotfurotS^-clquinolin-l ^'-pirano] Quiral Obtenido partiendo de (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-3'-yodo-4-^ 3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1,4'-pirano]. Se usa hidróxido de paladio al 10% sobre carbón en lugar de paladio al 10% sobre carbono.
Espectrometría de masas (ESf): m/z = 608 [M+H]+ HPLC (Método 12): Tiempo de retención = 14.10 min. (48) ((3S,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-4-isopropil^J-dimetil^'.S'.S'.e.e'y.S.g-octahidro-SH-espiroIfurofS^-^quinolin-l ^'- pirano] Obtenido partiendo de (3S,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3-(2-fluoro-4-(trifluoromet¡l)fenil)-3*-yodo^ 3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-pirano].
Espectrometría de masas (ESf ): m/z = 608 [M+H]+ HPLC (Método 9): Tiempo de retención = 2.71 min. (49) (3S,9S)-3-(5-terc-butil-4-metiltiazol-2-il)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-isopropil-yj-dimetil^'.S'.S'.e.e'.T.e.g-octahidro-SH-espirotfuroIS^-clquinolin-l ^'-pirano] Obtenido partiendo de (3S,9S)-3-(5-terc-butil-4-metiltiazol-2-il)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3,-yodo-4-isopropil-77-dimetil-2\3',5,,6,6,,7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-pirano].
Espectrometría de masas (ESI+>: m/z = 599 [M+H]+ HPLC (Método 9): Tiempo de retención = 2.79 min. (50) (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-isopropil-7,7-(butan-1 ,4-diil)-3-(4- (trifluorometil)fenil)-2\3\5\6,6\7l8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-pirano] Quiral Obtenido partiendo de (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3'-yodo-4-isopropil-7J-(butan-1 ,4-diil)-3-(4-(trifluorometil)fenil)-2\3,I5,,6,6,,7I8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]qu¡nolin-1 ,4'-pirano]. El producto en bruto se usa directamente en la siguiente etapa.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 616 [M+H]+ HPLC (Método 4): Tiempo de retención = 3.30 min. (51) (3R,9S)-3-(4-terc-butoxifenil)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-isopropil-7,7-dimetil-2,,3',5',6,6',7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 l4,-pirano] Quiral Obtenido partiendo de (3R,9S)-3-(4-terc-butoxifenil)-9-(terc-butildimetilsililoxiJ-S'-yodo^-isopropil^J-dimetil^'.S'.S'.e.e'J.e.g-octahidro-SH-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-pirano]. El producto en bruto se usa directamente en la siguiente etapa.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = AÑADIR [M+H]+ HPLC (Método AÑADIR): Tiempo de retención = AÑADIR min. (52) (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3-(4-isopropoxifenil)-4-isopropil-7,7-dimetil- 2,I3,,5',6,6,,7,8l9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4,-pirano] Quiral Obtenido partiendo de (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3'-yodo-3- ( -isopropoxifeni ^-isopropil-TJ-dimetil^'.S'.S'.S.e'J.e.g-octahidro-SH-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-pirano].
Espectrometría de masas (ESI*): m/z = 580 [M+H]+ HPLC (Método 4): Tiempo de retención = 2.93 min. (53) (3R,9S)-9-(terc-but¡ldimetils¡l¡loxi)^ (pentafluorosulfani feni - '.S'.S'.e.e'J.S^-octahidro-SH-espirolfurop^-clquinolin-1,4-pirano] Quiral Obtenido partiendo de (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3'-yodo 7,7-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-(4-(pentafluorosulfanil)fenil)-2',3',5,,6,6',7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4,-pirano].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 690 [M+H]+ HPLC (Método 24): Tiempo de retención = 1.831 min. (54) (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-isopropil-7,7-dimetil-3-(4 (pentafluorosulfanilJfenilJ^'.S'.S'.e.e'J.S^-octahidro-SH-espirolfuroIS^-clquinolin-1 ,4-pirano] Quiral Obtenido partiendo de (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3'-yodo-4-isopropil-y -dimetil-S^-Ípentafluorosulfani feni ^'.S'.S'.e.e'.Z.e.g-octahidro-SH-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-pirano].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 648 [M+H]+ HPLC (Método 24): Tiempo de retención = 1,777 min. (55) (3^,9 )-94terc-butildimetilsililoxi)-3,-(4-terc-butilfenil)-4,-isopropil-7,,7'- (propan-I .S-dii -e'y.S'.g'-tetrahidro-S'H-espirolciclopentano-l.l'-furo^^-c]quinolina] Quiral Obtenido partiendo de (S'R.g'SJ-g'-íterc-butildimetilsililoxiJ-S'^-terc-butilfen¡l)-2-yodo^,-isopropil-7\7 propan-1 l3^¡il)^\7\8\9,-tetrah¡dro-3'H-espiro[ciclopentano-1 , 1 '-furo[3,4-c]quinolina].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 574 [M+H]+ HPLC (Método 7): Tiempo de retención = 1.940 min.
Valor de Rf: 0.7 (gel de sílice, 9:1 de ciciohexano/acetato de etilo) (56) (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3-(4-terc-butilfenil)-4-isopropil-7,7-(propan-I .S-diil^'.S'.S'.e.e'J.e.g-octahidro-SH-espirolfurotS^-cJquinolin-l ^'-pirano] Quiral Obtenido partiendo de (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3-(4-terc-butilfeni -S'-yodo^-isopropil-y.y-Ípropan-I .S-dii - '.S'.S'.e.e'J.S.g-octahidro-SH-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-pirano].
Espectrometría de masas (ESI*): m/z = 590 [M+H]+ HPLC (Método 7): Tiempo de retención = 1 .936 min.
Valor de RÍ: 0.55 (gel de sílice, 9: 1 de ciclohexano/acetato de etilo) (57) (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-isopropil-7,7-dimetil-3-(4-(3-metiloxetan- S-i feni ^'.S'.S'.e.e'y.e.g-octahidro-SH-espiroffurofS^-cJquinolin-l ^'-pirano] Quiral Obtenido partiendo de (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3'-yodo-4-isoprop¡l-7,7-dimetil-3-(4-(3-metiloxetan-3-il)fen¡l)-2,,3,15',6)6,,7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinol¡n-1 ,4'-pirano].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 592 [M+H]+ HPLC (Método 24): Tiempo de retención = 1.648 min. (58) (3,R,9,S)-9,-(terc-butildimetilsililoxi)-4,-isopropil-7,,7,-dimetil-3,-(4- (perfluoroetil)fenil)-6\7 8\9 etrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 ,1 ,-furo[3,4-c]quinolina] Quiral Obtenido partiendo de (a'R.Q'SJ-Q'-íterc-butildimetilsililoxiJ^-yodo^'-isopropil-T'y'-dimetil-S'^-Íperfluoroeti feni -e'J'.e'.g'-tetrahidro-S'H-espiro[ciclopentano-1 , 1 '-furo[3,4-c]quinolina].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 624 [M+H]+ HPLC (Método 7): Tiempo de retención = 1.949 min. (59) 5-((3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-isopro^^ octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinol¡n-1 ,4'-pira^ Quiral Obtenido partiendo de 5-((3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3'-yodo-4-isoprop¡l-7,7-dimetil-2',3,I5'I6)6',7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-piran]-3-il)-2-(trifluorometil)benzonitrilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 615 [M+H]+ HPLC (Método 7): Tiempo de retención = 1.798 min. (60) (3S,9S)-9-(terc-butildimet¡lsililoxi)-4-¡sopropil-7,7-dimetil-3-(5-(trifluorometil)pirid¡n-2-il)-2\3\5',6,6,,7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]qu¡nolin-1 ,4'-pirano] Quiral Obtenido partiendo de (3S,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3'-yodo-4-isopropil-77-d¡met¡l-3-(5-(trifluorometi espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-pirano].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 591 [M+H]+ Valor de Rf: 0.4 (gel de sílice, 9:1 de ciclohexano/acetato de etilo) (61) (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-isopropil-7,7-dimetil-3-(4-(pentafluorosulfanilJfeni ^'.S'.S'.e.e'J.S.g-octahidro-SH-espirotfurotS^-cjquinolin-1 ,4'-pirano] Quiral Obtenido partiendo de (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3'-yodo-4-¡soprop¡l-7,7-dimetil-3-(4-(pentafluorosulfan¡l)fenil)-2,13,,5,,6,6',7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-pirano].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 648 [M+H]+ HPLC (Método 24): Tiempo de retención = 1.777 min.
Valor de Rf: 0.58 (gel de sílice, 4:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) (62) (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-isopropil-7,7-(propan-1 ,3-diil)-3-(4-(pentafluorosulfanilJfenilJ^'.S'.S'.e.e'^.S.g-octahidro-SH-espiroIfurolS^-clquinolin- 1 ,4'-pirano] Quira! Obtenido partiendo de (SR.GSí-Q-íterc-butildimetilsililoxiJ-S'-yodo^-isopropil-7,7-(propan-1 ,3-diil)-3-(4-(pentafluorosulfanil)fenil)-2,,3,,5',6,6,l7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-pirano].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 660 [M+H]+ HPLC (Método 24): Tiempo de retención = 1.809 min. (63) (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3-(4-terc-butilfenil)-7,7-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2,,3',5,l6,6,,7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 )4,-pirano] Quiral Obtenido partiendo de (3R,9S)-9-(terc-but¡ldimetilsililoxi)-3-(4-terc-butilfeni -S'-yodo^J-dimetiM-ítetrahidro^H-piran^-ilJ^'.S'.S'.e.e'y.S.g-OGtahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-pirano].
Espectrometría de masas (ESf ): m/z = 620 [M+H]+ HPLC (Método 24): Tiempo de retención = 1.806 min. (64) (3,R,9'S)-4,-isopropil-7,,7,-dimetil-3,-(4-(pentafluorosulfanil)fenil)-9,-(2,3,3-trimetilbutan^-iloxiJ-e'^'.e'.g'-tetrahidro-S'H-espirolciclopentano-l , 1 '-furo[3,4-c]quinolina] Quiral Obtenido partiendo de (^^'S^-yodo^-isopropil^J -dimetil-S'-(4-(pentafluorosulfanil)fenil)-9H2,3,3^^ espiro[ciclopentano-1 ,1 '-furo[3,4-c]quinolina].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 632 [M+H]+ HPLC (Método 4): Tiempo de retención = 3.295 min. (65) 5-((3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-7,7-(propan-1 ,3-d¡il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2\3\5\6,6\7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3I4-c]quinolin-1 I4,-piran]-3-il)-2-(trifluorometil)benzonitrilo Quiral ' Obtenido partiendo de 5-((3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3'-yodo-7)7-(propan-1 ,3-diil)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2,,3,,5,,6l6,,7)8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-piran]'-3-il)-2-(trifluorometil)benzonitr¡lo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 669 [M+H]+ HPLC (Método 7): Tiempo de retención = 1.902 min. (66) 5-((3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-7,7-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)- 2',3',5,)6,6,,7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1,4'-piran]-3-il)-2- (trifluorometil)benzonitrilo Quiral Obtenido partiendo de 5-((3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3'-yodo TJ-dimetiM-ítetrahidro^H-piran^-i -a'.S'.S'.e.e'J.e.g-octahidro-SH-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-piran]-3-il)-2-(trifluorometil)benzonitrilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 657 [M+H]+ HPLC (Método 26): Tiempo de retención = 1.75 min. (67) (3S,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-7,7-(propan-1 ,3-diil)-4-(tetrahidro-2H-piran 4-il)-3-(5-(trifluorometil)piridin-2-il^ c]quinolin-1 ,4'-pirano] Quiral Obtenido partiendo de (3S,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3'-yodo 77-(propan-1,3-diil)-4-(tetrahidro-2H^ira^ 2',3,)5,,6,6,,7l8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-pirano]. -Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 645 [M+H]+ HPLC (Método 7): Tiempo de retención = 1.814 min. (68) (3S,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-7,7-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-(5 (trifluorometil)piridin-2-il)-2\3\5\6,6\7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinoli 1 ,4 -pirano] Quiral Obtenido partiendo de (3S,9S)-9-(terc-butildimet¡lsililox¡)-3'-yodo-7,7-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-(5-(trifluorometil)piridin-2-i 2,I3'I5,,6,6,,7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-pirano].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 633 [M+H]+ HPLC (Método 7): Tiempo de retención = 1 ,873 min. (69) 5-((3R,9S)-9-(terc-but¡ldimet¡ls¡l¡lo^ 2,I3,,5,l6l6,,7,8,9-octah¡dro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-piran]-3-il)-2-(trifluorometil)benzonitrilo Quiral Obtenido partiendo de 5-((3R,9S)-9-(terc-butild¡metilsililoxi)-3'-yodo-7,7-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2,,3,,5,,6,6,,7,8I9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-piran]-3-il)-2-(trifluorometil)benzonitrilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 657 [M+H]+ HPLC (Método V002_001_A12_Sf_S_M): Tiempo de retención = 1.75 min. (70) 5-((3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-isopropil-7,7-(propan-1,3-diil)-2,)3,,5,,6>6,,7,8>9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4,-piran]-3-il)-2-(trifluorometil)benzonitrilo Obtenido partiendo de 5-((3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3'-yodo- ^isopropil-y.y-Ípropan-I .S-dii ^'.S'.S'.e.e'J.S.g-octahidro-SH-espirotfuro ^-clquinolin-l^'-piranl-S-i ^-ítrifluorometi benzonitrilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 627 [M+H]+ HPLC (Método 27): Tiempo de retención = 1.67 min. (71) (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-77-dimetil-4-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-il)-3-(^ (trifluorometil)piridin-3-il)-2\3 5\6,6\7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinoli 1 ,4 -pirano] Quiral Obtenido partiendo de (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3'-yodo-77-dimetil-4-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-il)-3-(6-(trifluorometil)p¡ridin-3-il)-2',3íl5',6,6',7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-pirano].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 633 [M+H]+ HPLC (Método 7): Tiempo de retención = 1.797 min. (72) (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-7,7-(propan-1 ,3-diil)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-(4-(trifluorometil)fenil)-2,,3,,5,,6,6,,718,9-octahidro-3H-espiro[furo[3)4-c]quinolin-1 ,4 -pirano] Ouiral Obtenido partiendo de (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3'-yodo-77-(propan-1,3-diil)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-(4-(trifluorometil)feni Z'.S'.S'.e.e'.T.S.g-octahidro-SH-espirolfuro^^-clquinolin-l ^'-pirano].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 644 [M+H]+ HPLC (Método 7): Tiempo de retención = 1.939 min. (73) (3R,9S)-9-(terc-but¡ld¡metilsililoxi)-7,7-(propan-1 ,3-diil)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-2\3\5\6,6\7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4 -pirano] Quiral Obtenido partiendo de (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3'-yodo-7,7-(propan-1 ,3-diil)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-(6-(trifluorometil)piridin-3-i^ 2'l3,,5,l6,6,,7,8l9-octah¡dro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4,-pirano].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 645 [M+H]+ HPLC (Método 7): Tiempo de retención = 1.898 min. (74) (3^9'S)-9 terc-butild¡met¡lsililox¡)A4-difluoro^^ (trifluorometil)piridin-2-il)-6\7\8\9'-tetrahidro-3'H-espiro[ciclohexano-1 ,1'-furo[3,4-cjquinolina] Obtenido partiendo de (3^,9'S)-94terc-butildimetilsililoxi)-4,4-difluoro-2-yodo-4'-isopropil-7\7'-dimetil-3'-(5-(trifluorometil)piridin-2-i tetrahidro-3'H-espiro[ciclohexano-1 ,1'-furo[3,4-c]quinolina]. Se usa hidróxido de paladio al 10% sobre carbón en lugar de paladio al 10% sobre carbón.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 625 [M+H]+ HPLC (Método 13): Tiempo de retención = 1.23 min.
Valor de Rf: 0.30 (gel de sílice, 95:5 de n-hexano/éter dietílico) Ejemplo XIV 2-Ciclopent-1-enil-4,4.5,5-tetrametil-[1 ,3,21dioxaborolano En una atmósfera de argón, se disuelven 4.31 g de 1-cloro-1-ciclopenteno y 12.5 g de bis-(pinacolato)-diboro en 160 mi de 1 ,4-dioxano, se mezclan con 8 g acetato potásico y se purgan durante 5 minutos con argón. Se añaden 370 mg de tris-(dibencilidenacetona)-dipaladio (0) ([Pd2d a3] y-780 mg de 2-ciclohexilfosfino-2',4'l6'-triisopropil-1 ,1'-bifenilo y la mezcla se calienta durante 3 horas a 110°C. Después de enfriar a temperatura ambiente, se diluye con éter dietílico y se lava con agua y salmuera. La fase orgánica se seca con sulfato de magnesio y los disolventes se evaporan al vacío. El residuo se tritura con éter de petróleo. Después de retirar el precipitado por filtración, el disolvente de las aguas madre se evapora al vacío.
Rendimiento: 13.1 g (99% del valor teórico) Espectrometría de masas (El): m/z = 194 [M]+ Ejemplo XV (S)-4'-isopropil-7,.7,-dimetil-3'-(4-arifluorometinfenil)-7,.8,-dihidro-3'H-espirofciclopentano-1 , 1 '-furoí3,4-clquinolin1-9'(6'H)-ona disuelven 72 mg de (S'S.g'SJ^'-isopropil^'J'-dimetil-S'^- (trifluorometil)fenil)-6\7\8\9'-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 ,1 ,-furo[3l4-c]quinolin]-9'-ol en 3 mi de diclorometano y se mezclan con 650 µ? de una solución al 15% de 1 ,1-dihidro-1 ,1 ,1-triacetoxi-1 ,2-benziodoxol-3(1 H)-ona (Peryodinano de Dess-Martin) en diclorometano. La mezcla se agita durante 4 horas. Después, el disolvente se evapora al vacio y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice (de 95:5 a 80:20 de ciclohexa no/acetato de etilo).
Rendimiento: 57 mg (80% del valor teórico).
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 458 [M+H]+ Valor de Rf: 0.43 (gel de sílice, 8. de éter de petróleo/acetato de etilo) Ejemplo XVI (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-2-isopro tetrah¡droquinolin-3-il)(4-(trifluorometil)fenil)metanol En una atmósfera de argón, se disuelven 450 mg de (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-77-dimetil-5,6J,8-tetrahidroquinol¡n-3-il)(4-(trifluorometil)fenil)metanol y 250 mg de isopropeniltrifluoroborato potásico en 5 mi de tetrahidrofurano y 1 mi de tolueno. Se añaden 1 ,5 mi de una solución 2 de carbonato sódico y la mezcla se purga durante 5 minutos con argón. Después de la adición de 50 mg de 1 ,1'-bis-(difenilfosfino)-ferroceno-dicloro-paladio (II), la mezcla se calienta a 100°C durante 12 horas. Después, la mezcla se diluye con éter dietílico, se lava con cloruro de amonio acuoso saturado y salmuera y se seca con sulfato de magnesio. Los disolventes se evaporan al vacío y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice (de 95:5 a 70:30 de ciciohexano/acetato de etilo).
Rendimiento: 285 mg (73% del valor teórico).
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 548 [M+H]+ Valor de Rf. 0.44 (gel de sílice, 8:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) Los siguientes compuestos se obtienen de forma análoga al Ejemplo XVI: 0) (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-ciclohexenil-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6)7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-(trifluorometil)fenil)metanol Quiral Obtenido partiendo de (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-(trifluorometil)fenil)metanol y ciclohex-1-en-1-il-trifluoroborato potásico.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 588 [M+H]+ Valor de Rf: 0.42 (gel de sílice, 8:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) (2) (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-2-isopropil-7,7-dimetil-4-(prop-1-en-2-'n^ 5,6,7>8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-terc-butilfenil)metanol Quiral Obtenido partiendo de (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,67,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-terc-butilfenil)metanol.
Espectrometría de masas (ESI*): m/z = 536 [M+H]+ HPLC (Método 20): Tiempo de retención = 3.81 min. (3) (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-2-ciclopentil-7,7-dimetil-4-(prop-1-en-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-terc-butilfenil)metanol Quiral y (S)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-2-ciclopentil-7,7-dimetil-4-(prop-1-en-2-il)-5,6,7, 8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-terc-bütilfenil)metanol Quiral Obtenido partiendo de una mezcla diastereomérica de ((5S)-5-(terc- butildimetilsililoxi)-2-ciclopentil-4-yodo-7J-dimetil-5,6J,8-tetrahid terc-butilfenil)metanol.
(R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-2-ciclopentil-7,7-dimetil-4-(prop-1-en-2-il)- S^y^-tetrahidroquinolin-S-i i^terc-butilfenilJmetanol: Espectrometría de masas (ESf ): m/z = 562 [M+H]+ HPLC (Método 22): Tiempo de retención = 2.37 min.
(S)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-2-ciclopentil-7,7-dimetil-4-(prop-1-en-2-il)- 5,6,7, 8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-terc-butilfenil)metanol: Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 562 [M+H]+ HPLC (Método 22): Tiempo de retención = 2,46 min.
Ejemplo XVII Isopropeniltrifluoroborato potásico Se disuelven 8.59 g de ácido isopropenilborónico en 160 mi de éter dietílico y, con agitación intensa, se añaden 27.4 g de hidrogenofluoruro potásico. Después, se añaden gota a gota 12.6 mi de agua y la mezcla se agita durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluye con acetona y se filtra a través de un lecho de celite. Las aguas madre se evaporan al vacío. El residuo se disuelve en una pequeña cantidad de acetona caliente. Después, se añade éter dietílico para iniciar la cristalización. Los cristales se recogen por filtración y se secan al vacío. Este material se usa directamente en las siguientes etapas.
Rendimiento: 7.45 g (50% del valor teórico) El siguiente compuesto se obtiene de forma análoga al Ejemplo XVII: (1 ) Ciclohex-1-en-1-il-trifluoroborato potásico Obtenido partiendo de ácido ciclohex-1-en-1-borónico.
Los cristales obtenidos se usan directamente en las siguientes etapas.
Ejemplo XVIII (3'R.9'S)-2-bromo-9'-(terc-butildimetilsil¡loxi)-4'-isoprop¡l-7',7,-dimetil-3'-(4-arifluorometil)fenil)-6\7\8\9 etrahidro-3'H-espirofciclohexano-1.1'-furor3.4-clquinolinal Se disuelven 60 mg de (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-ciclohexenil-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-(trifluorometil)fenil)metanol en 2 mi de diclorometano, la mezcla se enfría a 0°C, se tratan gota a gota con 25 µ? de bromo y se agitan durante 1 ,5 horas a temperatura ambiente. Después, la solución se diluye con éter dietílico y se lava con una solución acuosa saturada de tiosulfato sódico y salmuera. Después de secar con sulfato de magnesio, los disolventes se evaporan al vacío y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice (de 98:2 a 80:20 de ciciohexano/acetato de etilo).
Rendimiento: 25 mg (37% del valor teórico).
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 666 [M+H]+ HPLC (Método 1): Tiempo de retención = 5.305 min.
Valor de R 0.68 (gel de sílice, 8:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) Ejemplo XIX Ácido isopropenilborónico Se disuelven 17 mi de borato de trimetilo en 60 mi de tetrahidrofurano, la mezcla se enfría a 0°C y se trata gota a gota con 100 mi de una solución 0.5 M de bromuro de isopropenilmagnesio en tetrahidrofurano. Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla se enfría a 0°C y se trata gota a gota con 250 mi de ácido clorhídrico 1 M. La fase acuosa se extrae dos veces con éter dietílico, las fases orgánicas combinadas se secan con sulfato de magnesio y los disolventes se evaporan al vacío. El producto en bruto se usa directamente en las siguientes etapas.
Ejemplo XX 4-Hidroxi-7.7-dimetil-5-oxo-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carboxilato de etilo Se disuelven 880 mg de 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4-hidroxi-7,7-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carboxilato de etilo en 20 mi de acetato de etilo, se mezclan con 120 mg de paladio sobre carbón (al 10%) y la mezcla se hidrogena a 3 bar durante 5 horas a temperatura ambiente. Después, el catalizador se retira por filtración, los disolventes se retiran al vacio y el residuo obtenido de esta manera se usa directamente en las siguientes etapas.
Rendimiento: 885 mg (100% del valor teórico).
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 348 [M+H]+ HPLC (Método 1): Tiempo de retención = 2.130 min.
Los siguientes compuestos se obtienen de forma análoga al Ejemplo XX: (1) 4'-hidroxi-5,-oxo-2,-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-6',8'-dihidro-5,H-espiro [ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-3'-carboxilato de etilo Obtenido partiendo de 2'-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4,-hidroxi-5'-oxo-6',8'-dihidro-5'H-espiro [ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-3'-carboxilato de etilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 360 [M+H]+ HPLC (Método 7): Tiempo de retención = 1.346 min. (2) (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-77-(propan-1,3-diil)-4-(tetrahidro-2H-pi 4-il)-3-(4-(trifluorometil)fen¡l)-2,,3,,5,,6I6,,7,8I9-octahidro-3H-espiro[furo[3I4-c]quinolin-1 ,4-pirano] Obtenido partiendo de (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-7,7-(propan-1 ,3-diil)-3-(4-(trifluorometil)fenil)-2,)3,,5,,6,6,,7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1,4,-pirano].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 644 [M+H]+ HPLC (Método 33): Tiempo de retención = 2.061 min.
Ejemplo XXI 2- (3,6-Dihidro-2H-piran-4-il)-4-hidro 3- carboxilato de etilo Se disuelven 1 g de 2-cloro-4-hidroxi-7,7-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carboxilato de etilo y 800 mg de 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano en 10 mi de tetrahidrofurano y se añaden 2 mi de tolueno. Se añaden 3.5 mi de una solución 2 M de carbonato sódico en agua y la mezcla se purga durante 15 minutos con argón. Después, se añaden 100 mg de 1 ,1'-bis-(difenilfosfino)-ferroceno-dicloro-paladio (II) y la mezcla se agita durante 1.5 horas a 100°C. La mezcla se diluye con éter dietílico y la fase orgánica se lava con una solución semisaturada de ácido etilendiaminatetraacético en una solución 1 M de hidróxido sódico en agua, cloruro de amonio saturado y salmuera. Después de secar con sulfato de magnesio, los disolventes se evaporan al vacío y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice (de 70:30 a 10:90 de ciclohexano/acetato de etilo).
Rendimiento: 890 mg (77% del valor teórico).
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 346 [M+H]+ HPLC (Método 1): Tiempo de retención = 1.952 min.
Los siguientes compuestos se obtienen de forma análoga al ejemplo XXI: (1) 2,-(3I6-dihidro-2H-piran-4-il)-4,-hidroxi-5,-oxo-6',8'-dihidro-5'H-espiro [ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-3'-carboxilato de etilo Obtenido partiendo de 2,-cloro-4'-hidroxi-5,-oxo-6',8'-dihidro-5'H-esp¡ro [ciclobutano-1,7'-quinolin]-3'-carboxilato de etilo. Se usa 1 ,4-dioxano en lugar de tetrahidrofurano y carbonato de cesio en lugar de carbonato sódico.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 358 [M+H]+ HPLC (Método 7): Tiempo de retención = 1.226 min.
Ejemplo XXII iR)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-2-ciclopentil-4-yodo-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-(trifluorometil)fenil)metanol y (S)-((S)-5-aerc-butild¡metilsililoxi)-2-ciclopentil-4-vodo-7.7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-(trifluorometil)fenil)metanol A 300 mg de limaduras de magnesio y 2 cristales de yodo se les añaden 1 mi de tetrahidrofurano. Después, se añaden unas gotas de una solución de 2 mi de 4-bromobenzotrifluoruro en 15 mi de tetrahidrofurano y la mezcla se calienta suavemente para iniciar la reacción. Después, se añade gota a gota el resto de la solución de 4-bromobenzotrifluoruro. Después de que se complete la formación, se añade gota a gota el reactivo de Grignard mediante una jeringa a una solución de 880 mg de (S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-2- ciclopentil- -yodo-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carbaldehid en 10 mi de tetrahidrofurano a -50°C. La reacción se agita durante 1 hora a -50°C y después se interrumpe mediante la adición gota a gota de 10 mi de metanol. La mezcla se reparte entre diclorometano y cloruro de amonio saturado. La fase orgánica se lava con salmuera y se seca con sulfato sódico. Los disolventes se evaporan al vacío y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice (de 100:0 a 95:5 de ciclohexano/acetato de etilo).
Rendimiento: 190 mg (17% del valor teórico) de (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-2-ciclopentil-4-yodo-7 -dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(^ (trifluorometil)fenil)metanol Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 660 [M+H]+ HPLC (Método 17): Tiempo de retención = 13.60 min. y Rendimiento: 430 mg (38% del valor teórico) de (S)-((S)-5-(terc-but¡ldimetils¡lilox¡)-2-c¡clopentil-4-yodo-77 (trifluorometil)fenil)metanol Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 660 [M+H]+ HPLC (Método 17): Tiempo de retención = 14.23 min.
Los siguientes compuestos se obtienen de forma análoga al ejemplo XXII: (1) (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-isopropilfenil)metanol Quiral ... ¿ (S)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7J-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-isopropilfenil)metanol Obtenido partiendo de (S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carbaldehído y 1-bromo-4-isopropilbenceno.
Valor de Rf: 0.18 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo 95:5) (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-i isopropilfenil)metanol Valor de Rf: 0.15 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo 95:5) (S)-((S)-5-(terc-butildimetilsililox¡)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimet¡^^ isopropilfenil)metanol (2) (S)-3-((R)-hidroxi(4-(trifluorometil)fenil)metil)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ol Quíral y (S)-3-((S)-hidroxi(4-(trifluorometil)fenil)metil)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ol Obtenido partiendo de (S)-5-hidroxi-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7, 8-tetrahidroquinolin-3-carbaldehído.
(S)-3-((R)-hidroxi (4-(trifluorometil) fenil) metil)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil- 5,6,7, 8-tetrahidroquinolin-5-ol: HPLC (Método 18): Tiempo de retención = 1.78 min.
(S)-3-((S)-hidrox¡ (4-(trifluorometil) fenil) metil)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil- 5,6,7,8-tetrah¡droquinolin-5-ol: HPLC (Método 18): Tiempo de retención = 1.96 min. (3) (S)-3'-((R)-hidroxi (4-(trifluorometil) fenil) metil)-4'-yodo-2'-isopropil-6',8'-dihidro-5'H-espiro [ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-5'-ol Quíral (S)-3'-((S)-hidroxi(4-(trifluorometil)fenil)metil)-4'-yodo-2'-isopropil-6 8,-dihidro^^ espiro[ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-5'-ol Quiral Obtenido partiendo de (SJ-S'-hidrox '-yodo^'-isopropil-e'.S'-dihidro-5'H-espiro [ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-3'-carbaldehído.
(S)-3'-((R)-hidroxi (4-(trifluorometil) fenil) metilM'-yodo^'-isopropil-e'.S'-dihidro-5'H-espiro [ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-5'-ol: Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 532 [M+H]+ HPLC (Método 18): Tiempo de retención = 1.90 min.
(S)-3'-((S)-hidroxi (4-(trifluorometil) fenil) metilM'-yodo^'-isopropil-e^'-dihidro-5^espiro[ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-5'-ol: Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 532 [M+H]+ HPLC (Método 18): Tiempo de retención = 2.04 min. (4) (RJ-ÍÍSJ-S-íterc-butildimetilsililoxií^-yodo^-isopropil^y-dimetil-S.ey.S-tetrahidroquinolin-3-¡l)(4-(perfluoroetil)fenil)metanol Quiral (S)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-(perfluoroetil)fenil)metanol Quiral Obtenido partiendo de (S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2- isopropil-7 -dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carbaldehiclo y 1 (perfluoroetil)benceno.
(R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-(perfluoroetil)fenil)metanol: Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 684 [M+H]+ HPLC (Método 2): Tiempo de retención = 3.133 min.
(S)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-(perfluoroetil)fenil)metanol: Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 684 [M+H]+ HPLC (Método 2): Tiempo de retención = 3,258 min.
Ejemplo XXIII (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-ciclopentenil-2-isopropil-7,7-dimetil-5.6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-isopropilfenil)metanol En una atmósfera de argón en un vial para microondas se disuelven 60 mg de (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-isopropilfenil)metanol y 57 mg de 2-ciclopent-1-enil-4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolano en 2 mi de 1 ,2-dimetoxietano y 197 µ? de una solución 2 M de carbonato sódico en agua. Se añaden 1 1 mg de tetraquis-trifenilpaladio (0), el vial se cierra y la mezcla se calienta durante 30 minutos a 1 10°C. Después, la mezcla se diluye con acetato de etilo y se lava con agua y salmuera. Después del secado con sulfato sódico, los disolventes se evaporan al vacío y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice (de 100:0 a 95:5 de ciclohexano/acetato de etilo).
Rendimiento: 30 mg (55% del valor teórico).
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 548 [M+H]+ HPLC (Método 8): Tiempo de retención = 2.14 min.
Valor de Rf: 0.4 (gel de sílice, 95:5 de ciclohexano/acetato de etilo) Los siguientes compuestos se obtienen de forma análoga al Ejemplo XXIII: (1) 4-Ciclopentenil-2-isopropil-7,7-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carboxilato de etilo Obtenido partiendo de 4-cloro-2-isopropil-7,7-d¡metil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carboxilato de etilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 356 [M+H]+ HPLC (Método 8): Tiempo de retención = 3.16 min. (2) (S)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-ciclopentenil-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7, 8-tetrahidroquinolin-3-il)(5-(trifluorometil)p¡ridin-2-il)metanol Quiral Obtenido partiendo de (S)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-d¡metil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(5-(trifluorometil)piridin-2-il)metanol.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 575 [M+H]+ HPLC (Método 8): Tiempo de retención = 2.13 min.
Valor de Rf: 0.2 (gel de sílice, 95:5 de ciclohexano/acetato de etilo) (3) (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-ciclopentenil-2-isopropil-7,7-dimetil- 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(2-terc-butilpirimidin-5-il)metanol Quiral Obtenido partiendo de (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,718-tetrahidroquinolin-3-il)(2-terc-butilpirimidin-5-il)metanol. Se usa carbonato potásico en lugar de carbonato sódico.
HPLC (Método 8): Tiempo de retención = 2.14 min.
Ejemplo XXIV (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-fluorofen¡l)metanol y (SH(S)-5-(terc-butildimetilsililoxiM-vodo tetrahidroquinolin-3-il)(4-fluorofenil)metanol En una atmósfera de argón, se disuelven 1.6 g de (S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carbaldehído en 20 mi de tetrahidrofurano, se enfrian a -50°C y la mezcla se trata gota a gota con 6.5 mi de una solución 1 M de bromuro de 4-fluorofenil-magnesio en tetrahidrofurano. Después de agitar durante 1 hora, la reacción se interrumpe mediante la adición de 5 mi de metanol. La mezcla se agita durante 12 horas mientras se calienta a temperatura ambiente. Los disolventes se evaporan al vacío y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice (de 100:0 a 95:5 de ciclohexano/acetato de etilo).
(R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-fluorofenil)metanol: Rendimiento: 682 mg (36% del valor teórico).
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 584 [M+H]+ HPLC (Método 19): Tiempo de retención = 1.96 min. y (SH(S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-fluorofenil)metanol: Rendimiento: 1.13 g (59% del valor teórico) Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 584 [M+H]+ HPLC (Método 19): Tiempo de retención = 1.98 min.
Los siguientes compuestos se obtienen de forma análoga al Ejemplo XXIV: (1) (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-clorofenil)metanol y (SJ-ííSJ-S-íterc-butildimetilsililoxiM-yodo^-isopropil-Ty-dimetil-S.ej.e-tetrahidroquinolin-3-¡l)(4-clorofenil)metanol Quiral Obtenido partiendo de (S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2 isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroqu¡nolin-3-carbaldehído y bromuro de 4 clorfenilmagnesio.
(R)-((S)-5-(terc-butild¡metilsililox¡)-4-yodo-2-isopropil-7,7-d¡metil-5,6,7,8-tetrah¡droqu¡nolin-3-¡l)(4-clorofenil)metanol: Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 600 [M+H]+ HPLC (Método 19): Tiempo de retención = 2.05 min.
(SJ-ÍÍSJ-S-íterc-butildimetilsililoxiJ^-yodo^-isopropil^J-dimetil-S.ej.e-tetrahidroquinolin-3-il)(4 clorofenil)metanol: Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 600 [M+H]+ HPLC (Método 19): Tiempo de retención = 2.07 min. (2) (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-2-ciclopentil-4-yodo-7,7-dimetil-5,6,7,8 tetrahidroquinolin-3-il)(4-fluorofenil)metanol y (S)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-2-ciclopentil-4-yodo-77-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-fluorofenil)metanol Quiral Obtenido partiendo de (S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-2-ciclopentil-4 yodo-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carbaldehído y bromuro de 4 fluorfenilmagnesio.
(R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-2-ciclopent¡l-4-yodo-7J-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-¡l)(4-fluorofenil)metanol: Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 600 [M+H]+ HPLC (Método 19): Tiempo de retención = 2.03 min.
(SJ-ííSJ-S-íterc-butildimetilsililoxiJ^-ciclopentil^-yodo^J-dimetil-S.ej.e-tetrahidroquinolin-3-il)(4-fluorofenil)metanol: Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 600 [M+H]+ HPLC (Método 19): Tiempo de retención = 2.05 min. (3) (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8 tetrahidroquinolin-3-il)(4-terc-butilfenil)metanol y (SJ-ííSJ-S-íterc-butildimetilsililoxiH-yodo-a-isopropil-y.y-dimetil-S.e.T.S-tetrahidroqu¡nolin-3-il)(4-terc-butilfenil)metanol Quiral Obtenido partiendo de (S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carbaldehído y bromuro de 4-terc-butilfenilmagnesio.
(R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6)7,8-tetrahidroquinol¡n-3-il)(4-terc-butilfenil)metanol: Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 622 [M+H]+ HPLC (Método 19): Tiempo de retención = 2.17 min.
(S)-((S)-5-(terc-butildimeti!sililoxi)-4-yodo-2-¡sopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-¡l)(4-terc-butilfenil)metanol: Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 622 [M+H]+ HPLC (Método 21): Tiempo de retención = 2.23 min. (4) (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(p-tolil)metanol y (S)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(p-tol¡l)metanol Obtenido partiendo de (S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2 isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carbaldehído y bromuro de p tolilmagnesio.
(R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-terc-butilfenil)metanol: Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 580 [M+H]+ HPLC (Método 20): Tiempo de retención = 3.90 min.
(S)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-terc-butilfenil)metanol: Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 580 [M+H]+ HPLC (Método 20): Tiempo de retención = 3.90 min. (5) (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8 tetrahidroquinolin-3-il)(4-(trifluorometoxi)fenil)metanol Quiral y (SH(S)-5-(terc-butildimetils¡l¡lox¡)-4-yodo-2-isopropil-7,7-d¡met¡l-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-(trifluorometox¡)fenil)metanol Quiral Obtenido partiendo de (S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2 isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carbaldehído y bromuro de 4 trifluorometoxifenilmagnesio.
(R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-(trifluorometoxi)fenil)metanol: Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 650 [M+H]+ HPLC (Método 20): Tiempo de retención = 4.03 min. (5) -((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-(trifluorometoxi)fenil)metanol: Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 650 [M+H]+ HPLC (Método 20): Tiempo de retención = 4.06 min. (6) ((5S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-2-ciclopentil-4-yodo-7,7-dimetil-5,6,7,8 tetrahidroquinolin-3-il)(4-terc-butilfenil)metanol Obtenido partiendo de (S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-2-ciclopentil-4-yodo-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carbaldehído y bromuro de 4-terc-butilfenilmagnesio. El producto se obtiene en forma de una mezcla diastereomérica, que se usa directamente en la siguiente etapa.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 648 [M+H]+ HPLC (Método 20): Tiempo de retención = 4.10 min. (7) ((SJ-S- erc-butildimetilsililoxiJ^-ciclopentiM-yodo^y-dimetil-S.ej.e-tetrahidroquinolin-3-il)(4-isopropilfenil)metanol Quiral Obtenido partiendo de (S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-2-ciclopentil-4-yodo-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carbaldehido y bromuro de 4-iso-propilfenilmagnesio. El producto se obtiene en forma de una mezcla diastereomérica, que se usa directamente en la siguiente etapa.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 634 [M+H]+ HPLC (Método 6): Tiempo de retención = 3.891 min. (lsómero-1) HPLC (Método 6): Tiempo de retención = 4.067 min. (lsómero-2) (8) ((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-2-ciclopentil-4-yodo-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(3-terc-butilfenil)metanol Obtenido partiendo de (S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-2-ciclopentil-4-yodo-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrah¡droquinolin-3-carbaldehído y bromuro de 3-terc-butilfenilmagnesio. El producto se obtiene en forma de una mezcla diastereomérica, que se usa directamente en la siguiente etapa.
HPLC (Método 4): Tiempo de retención = 3.294 min. (lsómero-1) HPLC (Método 4): Tiempo de retención = 3.335 min. (lsómero-2) (9) (RHÍSJ-S'-íterc-butildimetilsililoxiJ^'-yodo^'-isopropil-e'.e'-dihidro-S'H-espiro[ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-3'-il)(4-isopropilfenil)metanol Quiral y (SJ-ÍÍSJ-S'-íterc-butildimetilsililoxiJ^'-yodo^'-isopropil-e'.S'-dihidro-S'H-espiro[ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-3'-il)(4-isopropilfenil)metanol Quiral Obtenido partiendo de (S)-5'-(terc-butildimetilsililoxi)-4'-yodo-2'-isopropil-6',8'-dihidro-5'H-espiro [ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-3'-carbaldehído y bromuro de 4-isopropilfenilmagnesio.
(R)-((S)-5'-(terc-butildimetilsin [ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-3'-il) (4-isoprop¡lfenil) metanol: Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 620 [M+H]+ HPLC (Método 20): Tiempo de retención = 4.04 min.
(S)-((S)-5'-(terc-butildimetilsililoxi)-4,-yodo-2'-isopropil-6\8,-dihidro-5'H-espiro [ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-3'-il) (4-isopropilfenil) metanol: Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 620 [M+H]+ HPLC (Método 20): Tiempo de retención = 4,05 min. (10) (R)-(4-(benciloxi) fenil) ((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)metanol Quiral y (S)-(4-(benciloxi) fenil) ((S)-5-(terc-butildimetilsil¡loxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)metanol Quiral Obtenido partiendo de (S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-¡sopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carbaldehído y bromuro de 4-benciloxifenilmagnesio.
(R)-(4-(bencilox¡) fenil) ((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7- dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)metanol: Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 672 [M+H]+ Valor de R . 0.60 (gel de sílice, 9:1 de ciciohexano/acetato de etilo) (S)-(4-(benciloxi) fenil) ((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)metanol: Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 672 [M+Hf Valor de Rf: 0.55 (gel de sílice, 9: 1 de ciciohexano/acetato de etilo) (1 1) (R)-(4-terc-butoxifenil) ((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-S.ej.e-tetrahidroquinolin-S-iOmetanol Quinal y (S)-(4-terc-butoxifeníl) ((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-d¡metil-5,6,7,8-tetrahidroquinol¡n-3-il)metanol Quiral Obtenido partiendo de (S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carbaldehído. Se usa una solución 0.5 M de bromuro de (4-terc-butoxifenil) magnesio en tetrahidrofurano en lugar de una solución 1 M de bromuro de 4-fluorofenil-magnesio en l tetrahidrofurano.
(R)-(4-terc-butoxifenil) ((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)metanol: Espectrometría de masas (ESI*): m/z = 638 [M+H]+ Valor de R . 0,5 (gel de sílice, 9:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) (S)-(4-terc-butoxifenil) ((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)metanol: Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 638 [M+H]+ Valor de Rf: 0.4 (gel de sílice, 9:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) (12) (S)-3'-((R)-(4-terc-butilfenil) (hidroxi) metil -yodo^'-isopropil-e'.e'-dihidro- 5'H-espiro [ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-5'-ol Quiral Obtenido partiendo de (SJ-S'-hidroxi^'-yodo^'-isopropil-e'.e'-dihidro-S'H-espiro [ciclobutano-1 ,7'-quinol¡n]-3'-carbaldehído y bromuro de 4-terc-butilfenilmagnesio. Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 520 [M+H]+ HPLC (Método 7): Tiempo de retención = 1.590 min.
Ejemplo XXV (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-ciclopentenil-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol (S)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-c^ tetrahidroquinolin-3-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol Se ponen 91 mg de limaduras de magnesio y 79 mg de cloruro de litio en un matraz y se secan al vacío con una pistola de calor. Después de enfriar de nuevo a temperatura ambiente, el matraz se recarga con argón. Después, se añaden sucesivamente 5 mi de tetrahidrofurano y 9 µ? de una solución 1 M de hidruro de düsobutilaluminio en hexano. La mezcla se agita durante 5 minutos, después se trata con 436 mg de 5-bromo-2-trifluorometilpiridina en 5 mi de tetrahidrofurano y se agita durante 30 minutos. Esta mezcla se añade gota a gota a 0°C a una solución de 200 mg de (S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-ciclopentenil-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carbaldehido en 1 mi de tetrahidrofurano. La reacción se agita durante 1 hora y después se interrumpe mediante la adición de cloruro de amonio saturado. La mezcla se extrae 3 veces con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se secan con sulfato sódico. Después de la evaporación de los disolventes al vacío, el residuo se cromatografía sobre gel de sílice (de 98:2 a 70:30 de pentano/éter dietílico).
Rendimiento: 65 mg (24% del valor teórico) de (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)- 4-ciclopentenil-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(6- (trifluorometil)piridin-3-il)metanol Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 575 [M+H]+ Valor de Rf: 0.18 (gel de sílice, 8:2 de pentano/éter dietílico) Rendimiento: 117 mg (44% del valor teórico) de (S)-((S)-5-(terc-butildimet¡lsililoxi)-4-c¡clopentenil-2-isopropil-7J-dimetil-5,6 ,8-tetrahidroquinolin- 3-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol Valor de R . 0.26 (gel de sílice, 8:2 de pentano/éter dietílico) Los siguientes compuestos se obtienen de forma análoga al ejemplo XXV: (1) (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol Quiral y (S)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(6-(trífluorometil)piridin-3-il)metanol Quiral Obtenido partiendo de (S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil^ -dimetil-S.e .e-tetrahidroquinolin-S-carbaldehído y 5-bromo-2-(trifluorometil)piridina.
(R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol: Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 635 [M+H]+ HPLC (Método 9): Tiempo de retención = 3.33 min.
(SJ-ÍÍSJ-S-íterc-butildimetilsililoxiJ^-yodo^-isopropil-y.Z-dimetil-S.ej.e-tetrahidroquinolin-3-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol: Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 635 [M+H]+ HPLC (Método 9): Tiempo de retención = 3.36 min.
Ejemplo XXVI 8-Aminoespiro[3,51non-7-en-6-ona Se disuelven 10 g de 8-hidroxiespiro [3,5] non-7-en-6-ona y 10.1 g de acetato amónico en 100 mi de tolueno y 3.2 mi de ácido acético. La mezcla se calienta a reflujo durante 2 horas usando un purgador Dean-Stark. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se añade cuidadosamente a 200 mi de una solución saturada de bicarbonato sódico y 100 g de hielo. Después, la mezcla se agita durante 15 minutos, el producto sólido se recoge por filtración y se seca a 50°C al vacío.
Rendimiento: 8.5 g (86% del valor teórico) Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 152 [M+H]+ HPLC (Método 19): Tiempo de retención = 0.81 min.
El siguiente compuesto se obtiene de forma análoga al ejemplo XXVI: (1 ) 9-Aminoespiro [4.5] dec-8-en-7-ona Obtenido partiendo de espiro [4.5] decano-7,9-diona.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 166 [M+H]+ HPLC (Método 36): Tiempo de retención = 1 ,54 min.
Ejemplo XXVII 8-hidroxiespiro Í3.51 non-7-en-6-ona Se añaden en porciones 2.6 g de sodio a 50 mi de metanol. Después de que se complete la disolución, la solución se calienta a 60°C. Se añaden 12.7 mi de dimetilmalonato y la mezcla se calienta a reflujo durante 10 minutos. Después, se añaden 12.3 g de 1-ciclobutilidenopropan-2-ona y la mezcla se calienta a reflujo durante 4 horas. Después de enfriar de nuevo a temperatura ambiente, se añade una solución de 14 g de hidróxido potásico en 65 mi de agua y la mezcla se calienta a reflujo durante 1 hora. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y el pH se ajusta a 2 mediante la adición cuidadosa de ácido clorhídrico semisaturado. Después, se agita durante 1 hora a temperatura ambiente, durante 3 horas a 60°C y durante 12 horas a temperatura ambiente. El precipitado se recoge por filtración y se lava con agua y éter diisopropílico y se seca al vacío para dar 10.6 g de producto. El metanol de las aguas madre se evapora al vacío, se añaden 50 mi de 1 ,4-dioxano y la mezcla se calienta a reflujo durante 1 hora. El 1 ,4-dioxano se evapora al vacío y el precipitado se recoge por filtración, se lava con agua y éter diisopropílico y se seca al vacío para dar 3.2 g de producto.
Rendimiento: 13.8 g (82% del valor teórico) Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 153 [M+H]+ Valor de Rf: 0.37 (gel de sílice, 9:1 de diclorometano/metanol) Ejemplo XXVIII 1 -Ciclobutilidenopropan-2-ona Una mezcla de 55 g de 1-(trifenilfosforaniliden)-2-propanona en 85 mi de aceite de silicona se calienta a 100°C. Se añaden 2 g de ácido benzoico y 11.4 g de ciclobutanona y la mezcla se agita durante 12 horas a 110°C. A partir de esta mezcla, se obtiene el producto por destilación (punto de ebullición 70-74°C a 30 mbar).
Rendimiento: 12.3 g (68% del valor teórico) Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 111 [M+H]+ Valor de Rf: 0.34 (gel de sílice, 9:1 de ciclohexano/acetato de etilo) Ejemplo XXIX Quiral (S)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(5-(trifluorometil)piridin-2-il)metanol y Quiral (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-vodo-2-isoproD¡l-7.7-dimetil-5.6.7.8- tetrahidroquinolin-3-il)(5-(trifluorometil)piridin-2-il)metanol Se añaden gota a gota 1.23 mi de una solución 2.5 M de n-butil litio en tolueno a una solución de 695 mg de 2-bromo-5-trifluorometilpiridina en 10 mi de tolueno a -80°C. La mezcla se agita durante 1 hora y después se añade gota a gota una solución de 600 mg de (S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carbaldehido en 1 mi de tolueno. Después de agitar la mezcla durante 1 hora a -80°C la reacción se interrumpe mediante la adición de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan con sulfato de magnesio y los disolventes se evaporan al vacío. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice (de 100:0 a 70:30 de pentano/éter dietílico).
(SJ-ÍÍSJ-S-íterc-butildimetilsililoxiH-yodo^-isopropil^y-dimetil-S.ej.e-tetrahidroquinolin-3-il)(5-(trifluorometil)piridin-2-il)metanol: Rendimiento: 186 mg (24% del valor teórico).
Espectrometría de masas (ESf ): m/z = 635 [M+H]+ HPLC (Método 11): Tiempo de retención = 12.61 min.
Valor de R 0.53 (gel de sílice, 4:1 de pentano/éter dietílico) (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(5-(trifluorometil)piridin-2-il)metanol: Rendimiento: 350 mg (45% del valor teórico).
Espectrometría de masas (ESf): m/z = 635 [M+H]+ HPLC (Método 11): Tiempo de retención = 12.92 min.
Valor de R 0.35 (gel de sílice, 4:1 de pentano/éter dietílico) Los siguientes compuestos se obtienen de forma análoga al ejemplo XXIX: (1) (S)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-77-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinol¡n-3-il)(5-(trifluorometil)t¡ofen-2-il)metanol Quiral y (R)-((S)-5-(terc-butild¡met¡lsil¡loxi)-4-yodo-2-¡soprop¡l-7,7-dimet¡l-5,6,7,8-tetrahidroquinol¡n-3-il)(5-(tr¡fluorometil)tiofen-2-il)metanol Quiral Obtenido partiendo de (S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil^^-dimetil-S.ey.e-tetrahidroquinolin-S-carbaldehído y 2-bromo-5-(trifluorometil)tiofeno.
(S)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(5-(trifluorometil)tiofen-2-il)metanol: Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 640 [M+H]+ HPLC (Método 11): Tiempo de retención = 14.89 min.
(R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5, 6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(5-(trifluorometil)tiofen-2-il)metanol: Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 640 [M+H]+ HPLC (Método 1 1): Tiempo de retención = 15.09 min. (2) (SJ-ííSJ-S'-íterc-butildimetilsililoxiJ^'-yodo^'-isopropil-e'.S'-dihidro-S'H-espiro [ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-3'-il) (5-(trifluorometil) piridin-2-il) metanol Quiral y (R)-((S)-5'-(terc-butildimetilsililoxi)-4,-yodo-2'-isopropil-6\8'-dihidro-5,H-espiro [ciclobutano-1,7'-quinolin]-3'-il) (5-(trifluorometil) piridin-2-il) metanol Quiral Obtenido partiendo de (S)-5'-(terc-butildimetilsililoxi)-4'-yodo-2'-. isopropil-6',8'-dihidro-5'l-l-espiro [ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-3'-carbaldehido y 2-bromo-5-(trifluorometil) piridina.
(SJ-ÍÍSJ-S'-íterc-butildimetilsililoxiJ^'-yodo^'-isopropil-e'.e'-dihidro-S'H-espiro [ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-3'-il) (5-(trifluorometil) piridin-2-il) metanol: Espectrometría de masas (ESf ): m/z = 647 [M+H]+ Valor de Rf: 0.17 (gel de sílice, 9:1 de n-hexano/éter dietílico) (R)-((S)-5'-(terc-butildimetilsililoxi)-4'-yodo-2'-isopropil-6\8,-dih¡dro-5,H-espiro [ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-3'-il) (5-(trifluorometil) piridin-2-il) metanol: Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 647 [M+H]+ Valor de Rf: 0.11 (gel de sílice, 9:1 de n-hexano/éter dietílico) (3) (SJ-ííSJ-S'-íterc-butildimetilsililoxiJ^'-ÍS.e-dihidro^H-piran^-i ^'-isopropil- 6',8'-dihidro-5'H-espiro [ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-3'-il) (2-fluoro-4-(trifluorometil) fenil) metanol Quiral y (R)-((S)-5'-(terc-butildimetite dihidro-5'H-espiro [ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-3'-¡l) (2-fluoro-4-(trifluorometil) fenil) metanol Quiral Obtenido partiendo de (S)-5'-(terc-butildimetilsililoxi)-4'-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2'-isopropil-6,,8,-dihidro-5'H-espiro [ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-3'-carbaldehído y 1-bromo-2-fluoro-4-(trifluorometil) benceno. Se usó tetrahidrofurano en lugar de tolueno.
(SJ-ííSJ-S'-íterc-butildimetilsililoxiJ^'-ÍS.e-dihidro^H-piran^-il^'-isopropil-e'.e'-dihidro-5'H-espiro [ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-3'-il) (2-fluoro-4-(trifluorometil) fenil) metanol: Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 620 [M+H]+ HPLC (Método 9): Tiempo de retención = 1 .78 min.
(RJ-ííSJ-S'-íterc-butildimetilsililoxiJ^'-ÍS.e-dihidro^H-piran^-i ^'-isopropil-e'.e'-dihidro-5'H-espiro [ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-3'-il) (2-fluoro-4-(trifluorometil) fenil) metanol: Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 620 [M+H]+ HPLC (Método 9): Tiempo de retención = 1.87 min. (4) (^-((SJ-S'-íterc-butildimetilsililoxiH'-ÍS.e-dihidro^H-piran^-i -Z-isopropil-e'.e'-dihidro-S'H-espiro [ciclobutano-1 , 7'-quinolin]-3'-il) (6-(trifluorometil) piridin-3-il) metanol Qüiral y (S)-((S)-5'-(terc-butild¡metilsililoxi)-4,-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2^isopropil-6\ dihidro-5'H-espiro [ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-3'-il) (6-(trifluorometil) piridin-3-il) metanol Quiral Obtenido partiendo de (S)-5'-(terc-butildimetilsililoxi)-4'-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2'-isopropil-6,,8'-dihidro-5,H-espiro [ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-3'-carbaldehído y 5-bromo-2-(trifluorometil) piridina.
(RJ-ííSJ-S'-íterc-butildimetilsililoxiJ^'-ÍS.e-dihidro^H-piran^-i ^'-isopropil-e'.e'-dihidro-5'l-l-espiro [ciclobutano-1 , 7'-quinolin]-3'-il) (6-(trifluorometil) piridin-3-il) metanol: Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 603 [M+H]+ HPLC (Método 30): Tiempo de retención = 1.38 min.
(S)-((S)-5'-(terc>butildimetH^ dihidro-5'H-espiro [ciclobutano-1,7'-quinolin]-3'-il) (6-(trifluorometil) piridin-3-il) metanol: Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 603 [M+H]+ HPLC (Método 30): Tiempo de retención = 1.40 min. (5) (S)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-isopropil-7,7-dimetil-5,67,8-tetrahidroquinolin-3-il)(3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2 Quiral Obtenido partiendo de (S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carbaldehído y 2-bromo-3-fluoro-5-(trifluorometil)piridina.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 609 [M+H]+ HPLC (Método 12): Tiempo de retención = 8.83 min. (6) (S)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-¡l)-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinol¡n-3-il)(5-(trifluorometil)piridin-2-il)metanol Quiral (R)-((S)-5-(terc-butildimet¡lsililoxi)-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-isopropil-7,7-dimet¡l-5,6,7,8-tetrahidroquinol¡n-3-il)(5-(trifluorometil)piridin-2-il)metanol Obtenido partiendo de (S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(3,6-dihidro 2H-piran-4-il)-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carbaldehído y 2 bromo-5-(trifluorometil)piridina.
(S)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-isopropi dimetil-5,6J,8-tetrahidroquinolin-3-il)(5-(trifluorometil)piridin-2-il)m Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 591 [M+H]+ HPLC (Método 9): Tiempo de retención = 1.49 min.
(R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-isopropil-7,7- dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(5-(trifluorometil)piridin-2-il)metanol: Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 591 [M+H]+ HPLC (Método 9): Tiempo de retención = 1.64 min. (7) (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-isopr^ dimetil-5,6J,8-tetrahidroquinolin-3-il)(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)metanol Quiral (S)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-isopropil-7,7- dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)metanol Obtenido partiendo de (S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-isopropil-77-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carbaldehído y 4-bromo-2-fluoro-1-(trifluorometil)benceno. Se usó éter dietílico en lugar de tolueno. (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(3,6-dih¡dro-2H-piran-4-il)-2-isopropil-^ dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(3-fluoro-4-(trifluorornetil)fenil)metanol: Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 608 [M+H]+ HPLC (Método 12): Tiempo de retención = 9.94 min.
(S)-((S)-5-(terc-butildimetilsililox¡)-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-isopropil-7,7-dimet¡l-5,6 ,8-tetrahidroquinol¡n-3-¡l)(3-fluoro Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 608 [M+H]+ HPLC (Método 12): Tiempo de retención = 10.23 min. (8) (SJ-ííSÍ-S-íterc-butildimetilsililox' ^-ÍS.e-dihidro^H-piran^-i ^-isopropil^J-dimetil-5,6I7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)metanol Quiral (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)metanol Quiral Obtenido partiendo de (S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carbaldehído y 1 -bromo-2-fluoro-4-(trifluorometil)benceno.
(S)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-isopropil-7 dimetil-5167,8-tetrahidroquinolin-3-il)(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)m Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 608 [M+H]+ HPLC (Método 9): Tiempo de retención = 1.70 min.
(R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-isopropil-7^ dimetil-5I6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)metanol Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 608 [M+H]+ HPLC (Método 9): Tiempo de retención = 1.81 min. (9) (S)-(5-terc-butil-4-metiltiazol-2-il)((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(3,6-dihW 2H-piran-4-il)-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)metanol Quiral y (R)-(5-terc-butil-4-metiltiazol-2-il)((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)metanol Quiral Obtenido partiendo de (S)-5-(terc-butildimetilsil¡loxi)-4-(3,6-dihidro- 2H-piran-4-il)-2-isopropil-7 -dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carbaldehído y 2-bromo-5-terc-butil-4-metiltiazol.
(S)-(5-terc-butil-4-metiltiazol-2-il)((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(3 piran-4-il)-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)metanol: Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 599 [M+H]+ HPLC (Método 9): Tiempo de retención = 1.67 min.
(R)-(5-terc-butil-4-metiltiazol-2-il)((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(3 piran-4-il)-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)metanol: Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 599 [M+H]+ HPLC (Método 9): Tiempo de retención = 1.97 min. (10) (SJ-ííSJ-S'-íterc-butildimetilsililoxiJ^'-ÍS.e-dihidro^H-piran^-i ^'-ítetrahidro-2H-piran-4-il)-6,,8'-dihidro-5,H-espiro [ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-3'-il) (5-(trifluorometil) piridin-2-il) metanol Quiral y (R)-((S)-5'-(terc-butildimetilsililoxi)-4 3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2'-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-6\8'-dihidro-5'r-l-espiro [ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-3'-il) (5-(trifluorometil) p¡ridin-2-il) metanol Quiral Obtenido partiendo de (S)-5'-(terc-butildimetilsililoxi)-4'-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2'-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-6,,8,-dihidro-5,H-espiro [ciclobutano-1, 7'-quinolin]-3'-carbaldehído y 2-bromo-5-(trifluorometil) piridina.
(S)-((S)-5 terc-butildimetilsililoxi)-4'-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2'-(tetrah piran-4-il)-6\8'-dihidro-5'l-l-espiro [ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-3'-il) (5-(trifluorometil) piridin-2-il) metanol: Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 645 [M+H]+ HPLC (Método 7): Tiempo de retención = 1.714 min.
(R)-((S)-5'-(terc-butildimetilsililoxi)-4'-(316-dihidro-2H-piran-4-il)-2,-(tetrahi^ piran-4-il)-6',8'-dih¡dro-5'H-espiro [ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-3'-il) (5-(trifluorometil) piridin-2-il) metanol: Espectrometría de masas (ESI*): m/z = 645 [M+H]+ HPLC (Método 7): Tiempo de retención = 1.732 min. (11 ) (S)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-7,7-dimetil-2- (tetrahidro-2H^iran-4-il)-5,67,8-tetrahidroquinolin-3-il)(5-(trifluorometil)piridi il)metanol Quiral y (R)-((S)-5-(terc-butildimetils¡N (tetrahidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroqu¡nolin-3-il)(5-(trifluorom il)metanol Quiral Obtenido partiendo de (S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-77-dimetil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-5,67,8-tetrahi^ carbaldehído y 2-bromo-5-(trifluorometil)piridina.
(S)-((S)-5-(terc-butildimet¡ls¡l¡loxiM^ (tetrahidro-2H-piran-4-il)-5,67,8-tetrahidroquinolin-3-il)(5-(trifluorometi il)metanol: Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 633 [M+H]+ HPLC (Método 7): Tiempo de retención = 1.692 min.
(R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-7,7-dimetil-2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-5,67,8-tetrahidroquinolin-3-il)(5-(trifluorometil)piridin-2-il)metanol: Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 633 [M+H]+ HPLC (Método 7): Tiempo de retención = 1.719 min. (12) (R)-((S)-5-(terc-but¡ld¡met¡lsil^ (tetrahidro-2H-piran-4-il)-5,6 ,8-tetrahidroquinolin-3-il)(6-(trifluorometil^ il)metanol Quiral y (S)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-7J-dimeti (tetrahidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(6-(trifluorometi il)metanol Quiral Obtenido partiendo de (S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-7 -dimetil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-5,67,8-tetrahidroquino^ c'arbaldehído y 5-bromo-2-(trifluorometil)piridina.
(R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-7J-dimetil-2- (tetrah¡dro-2H-piran-4-il)-5,67,8-tetrahidroquinolin-3-il)(6-(trifluorometil)piri il)metanol: Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 633 [M+H]+ HPLC (Método 7): Tiempo de retención = 1.728 min.
(S)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-7,^ (tetrahidro-2H-p¡ran-4-¡l)-5,67,8-tetrah¡droqu¡nolin-3-il)(6-(trifluorometí ¡l)metanol: Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 633 [M+Hf HPLC (Método 7): Tiempo de retención = 1.741 min. (13) (R)-((S)-5'-(terc-butildimet¡ls¡liloxi)^^ 2H-piran-4-il)-6',8'-dihidro-5'H-espiro [ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-3'-il) (6-(trifluorometil) piridin-3-il) metanol Quiral y (S)-((S)-5 terc-butildimetilsililoxi)^ piran^-ilJ-e'.B'-dihidro-S'H-espiro [ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-3'-il) (6-(trifluorometil) piridin-3-il) metanol Quiral Obtenido partiendo de (S)-5'-(terc-butildimetilsililoxi)-4'-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2Htetrahidro-2H-piran-4H'l)-6,,8'-dih¡dro-5,H-espiro [ciclobutano-1 , 7'-quinolin]-3'-carbaldehído y 5-bromo-2-(trifluorometil) piridina.
(R)-((S)-5Xterc-butildimeti!sil^ piran-4-il)-6',8'-dihidro-5'H-espiro [ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-3'-il) (6-(trifluorometil) piridin-3-il) metanol: Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 645 [M+H]+ HPLC (Método 7): Tiempo de retención = 1.755 min.
(S)-((S)-5'-(terc-butildimetilsil¡loxi ^ piran-4-il)-6\8'-dihidro-5'H-espiro [ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-3'-il) (6-(tr¡fluorometil) piridin-3-il) metanol: Espectrometría de masas (ESf ): m/z = 645 [M+H]+ HPLC (Método 7): Tiempo de retención = 1.770 min. (14) (R)-((S)-5-(terc-butildimet¡lsililoxi)-4-(4,4-difluorociclohex-1-enil)-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6)7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(5-(trifluorometil)piridin-2-il)metanol Quiral y (S)-((S)-5-(terc-butildimetílsililoxi)-4-(4,4-difluorociclohex-1-enil)-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6J,8-tetrahidroquinolin-3-il)(5-(trifluorometil)piridin-2-il)metanol Quiral Obtenido partiendo de (S)-5-(terc-butildimetilsililox¡)-4-(4,4-difluorociclohex-1-enil)-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carbaldehído y 2-bromo-5-(trifluorometil)piridina.
(R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(4,4-difluorociclohex-1-enil)-2-isopropil-7 dimetil-5,67,8-tetrahidroquinolin-3-il)(5-(trifluorometil)piridin-2-il)mete Espectrometría de masas (ESf): m/z = 625 [M+H]+ HPLC (Método 13): Tiempo de retención = 0.69 min.
(S)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(4,4-difluorociclohex-1-enil)-2-isopropil-7,7-dimetil-S.ej.S-tetrahidroquinolin-S-i ÍS-ítrifluorometi piridin^-i metanol: Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 625 [M+H]+ HPLC (Método 30): Tiempo de retención = 1,92 min.
Ejemplo XXX (3'S.9'S)-9'-aerc-butild¡met¡lsililoxi)-2-vodo-4'-isopropil-7'.7'-dimetil-3'-(5-(trifluorometintiofen^-iO-e'J'.S'.g'-tetrahidro-S'H-espirorciclopentano-l ,1'-furor3,4-clquinolinal A una solución de 67 g (S)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-ciclopentenil-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrah¡droquinolin-3-il)(5-(trifluorometil)tiofen-2-il)metanol en 1 mi de tetrahidrofurano y 1 mi de acetonitrilo se le añaden en una atmósfera de nitrógeno 29 mg de bicarbonato sódico y una solución de 88 mg de yodo en 200 µ? de tetrahidrofurano y la reacción se controló por cromatografía de capa fina. En el caso de baja conversión, se añaden hasta dos veces las mismas cantidades de solución de bicarbonato sódico y yodo. Después, la mezcla se diluye con éter dietílico y se lava con una solución acuosa saturada de sulfito sódico y salmuera. Después del secado con sulfato sódico, los disolventes se evaporan al vacío y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice (de 98:2 a 80:20 de ciclohexano/acetato de etilo).
Rendimiento: 50 mg (61 % del valor teórico).
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 706 [M+H]+ Los siguientes compuestos se obtienen de forma análoga al Ejemplo XXX: (1) (3^,9,S)-9,-(terc-butildimetilsililoxi)-3,-(2-terc-butilpirimidin-5-il)-2-yodo-4'-isopropil-7\7'-dimetil-6\7\8',9,-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 ,1,-furo[3,4-c]quinolina] Quiral Obtenido partiendo de (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililox¡)-4-ciclopentenil-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(2-terc-butilpirimidin-5-il)metanol.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 690 [M+H]+ (2) ' (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3'-yodo-4-isopropil-7,7-dimetil-3-(4-(trifluorometi feni ^'.S'.S'.e.e'J.e.g-octahidro-SH-espiroffuroIS^-clquinolin-l ^'-pirano] Quiral Obtenido partiendo de (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(3,6-d¡h¡dro-2H-piran-4-il)-2-isopropil-77-dimeti (trifluorometil)fenil)metanol.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 716 [M+H]+ HPLC (Método 9): Tiempo de retención = 2.40 min. (3) (S^.g'SJ-g^terc-butildimetilsililox -S'^-terc-butilfeni ^-yodo^'J'-dimetiU'-(tetrahidro^H-piran^-ilJ-e'J'.e'.Q'-tetrahidro-S'H-espirolciclopentano-l , 1 '-furo[3,4-c]quinolina] Quiral Obtenido partiendo de (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-ciclopentenil-7J-dimetil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-5,67,8-tetrahidroquinolin-3^ il)(4-terc-butilfenil)metanol. La reacción se realiza en tetrahidrofurano.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 730 [M+H]+ HPLC (Método 2): Tiempo de retención = 3.340 min.
Valor de Rf: 0.76 (gel de sílice, 4:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) (4) (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3'-yodo-7,7-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-(4-(trifluorometil)fenil)-2,,3,,5,,6,6,17,8,9-octah¡dro-3H-espiro[furo[3,4- c]quinol¡n-1 ,4'-pirano] Quiral Obtenido partiendo de (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-77-dimetil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-(trifluorometil)fenil)metanol.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 758 [M+H]+ HPLC (Método 7): Tiempo de retención = 1.998 min. (5) (S'R.g'SJ-S'^-íbencíloxiJfeni -g'-íterc-butíldimetilsililoxiJ^-yodo^'-isopropil- 7,I7'-dimetil-6,,7,I8,,9,-tetrah¡dro-3'H-espiro[ciclopentano-1 , 1 '-furo[3,4-c]quinolina] Quiral Obtenido partiendo de (R)-(4-(benciloxi) fenil) ((S)-5-(terc-but¡ldimetils¡liloxi)-4-ciclopentenil-2-isopropil-7y-dimetil-5,67,8-tetrahidroquinolin-3-il)metanol.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 738 [M+H]+ Valor de Rf: 0.7 (gel de sílice, 9:1 de ciclohexano/acetato de etilo) (6) (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3-(4-terc-butilfenil)-3'-yodo-4-isopropil-7,7-dimetil^'.S'.S'.e.e'J.e.G-octahidro-SH-espirotfurotS^-cJquinolin-l^'-pirano] Quiral Obtenido partiendo de (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(3,6-d¡hidro-2H-piran-4-¡l)-2-¡sopropil-77-dimet¡l-5^ butilfenil)metanol.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 704 [M+H]+ HPLC (Método 12): Tiempo de retención = 15.12 min. (7) (3K,9 )-9'-(terc-butildimetilsililoxi)-2-yodo-7\7,-d¡metil-4,-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3'-(4-(pentafluorosulfanil)fenil)-6,,7'18,19,-tetrahidro-3,H-espiro[ciclopentano-1 , '-furo[3,4-c]quinolina] Quiral Obtenido partiendo de (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsil¡loxi)-4-ciclopentenil-7,7-dimetil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-5,6,7.8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-(pentafluorosulfanil)fenil)metanol.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 800 [M+H]+ HPLC (Método 7): Tiempo de retención = 2.060 min. (8) (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3'-yodo-4-isopropil-7,7-dimetil-3-(6-(trifluorometi piridin-S-ilJ^'.S'.S'.e.e'y.e.Q-octahidro-SH-espirotfuroIS^-clquinolin-1 ,4 -pirano] Obtenido partiendo de (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-isopropil-77-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 717 [M+H]+ HPLC (Método 12): Tiempo de retención = 14.57 min. (9) (3S,9S)-9-(terc-but¡ldimetils¡l¡loxi)-3'-^ (trifluoromet¡l)pir¡din-2-il)-2\3\5\6,6\7,^ 1 ,4'-pirano] Quiral Obtenido partiendo de (S)-((S)-5'-(terc-butildimetilsililoxi)-4'-(3,6-dihidro^H-piran^-i ^'-isopropil-e'.e'-dihidro-S'H-espiro [ciclobutano-1,7'-quinolin]-3'-il) (5-(trifluorometil) pirídin-2-il) metanol.
Espéctrometría de masas (ESI+): m/z = 729 [M+H]+ HPLC (Método 12): Tiempo de retención = 14.18 min. (10) (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3'-yodo-4-isopropil-7,7-(propan-1 ,3-diil)-3-(4-(trifluorometil)fenil)-2\3,15,,6)6,,7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3I4-c]quinolin-1 ,4'-pirano] Obtenido partiendo de (RHÍSJ-S'-íterc-butildimetilsililoxiJ^'-ÍS.e-dihidro- H-piran^-i ^'-isopropil-e'.e'-dihidro-S'H-espiro [ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-3'-il) (4-(trifluorometil) fenil) metanol.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 728 [M+H]+ HPLC (Método 13): Tiempo de retención = 1.76 min. (11) (3S,9S)-9-(terc-but¡ldimetilsil¡loxi)-3-(2-fluoro^ isopropil^y-Ípropan-I .S-diil^'.S'.S'.e.e'y.e.g-octahidro-SH-espiroIfuroIS^-c]quinolin-1 ,4'-pirano] Quinal Obtenido partiendo de (S)-((S)-5'-(terc-butildimetilsililoxi)-4'-(3,6-dihidro^H-piran^-ilJ^'-isopropil-S'.S'-dihidro-S'H-espiro [ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-3'-il) (2-fluoro-4-(trifluorometil) fenil) metanol.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 746 [M+H]+ HPLC (Método 9): Tiempo de retención = 3.83 min. (12) (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3'-yodo-4-isopropil-7,7-(propan-1 ,3-diil)-3-(e-ítrifluorometi piridin-S-i ^'.S'.S'.e.e'J.e.g-octahidro-SH-espirotfurotS^-c]quinolin-1 ,4'-pirano] Obtenido partiendo de (R)-((S)-5'-(terc-butildimetilsil¡loxi)-4'-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2'-isopropil-6',8'-dihidro-5'H-espiro [ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-3'-il) (6-(trifluorometil) piridin-3-il) metanol.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 729 [M+H]+ HPLC (Método 12): Tiempo de retención = 15.88 min. (13) (3S,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3-(3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-3 yodo^-isopropil^J-dimetil^'^'.S'.e.e'y.e^-octahidro-SH-espiroffuroíS^-c]quinolin-1 ,4'-pirano] Obtenido partiendo de (S)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(3,6-dihidro^H-piran^-i ^-isopropil^^-dimetil-S.e^.e-tetrahidroquinolin-S-i^S-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)metanol.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 735 [M+H]+ HPLC (Método 9): Tiempo de retención = 3.37 min. (14) (3S,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3'-yodo-4-isoprop¡l-7,7-dimetil-3-(5-(trifluorometil)p¡ridin-2-il)-2\3,15,,6,6',7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-pirano] Obtenido partiendo de (S)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(3,6-dih¡dro-2H-p¡ran-4-il)-2-¡sopropil-77-dimet¡L^ (trifluorometil)piridin-2-il)metanol. Se usa carbonato de litio en lugar de bicarbonato sódico.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 717 [M+H]+ HPLC (Método 24): Tiempo de retención = 1.802 min. (15) (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililox¡)-3-(3-fluoro^ isopropil^J-dimetil^'.S'.S'.e.e'J.e.g-octahidro-SH-espirotfurolS^-cJquinolin-l ^'-pirano] Obtenido partiendo de (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)metanol.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 734 [M+H]+ HPLC (Método 12): Tiempo de retención = 17.47 min. (16) (SS^SJ-g- erc-butildimetilsililoxiJ-S-íS-fluoro^-ítrifluorometi feni -S'-yodo^-isopropil^J-dimetil^'.S'.S'.e.e'J.e.g-octahidro-SH-espiroIfurolS^-clquinolin-l ^'-pirano] Obtenido partiendo de (S)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-isopropil-7 -dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)metanol.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 734 [M+H]+ HPLC (Método 12): Tiempo de retención = 18.45 min. (17) (3S,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fe ¡sopropil^J-dimetil^'.S'.S'.e.e'y.S.g-octahidro-SH-espirotfuroIS^-clquinolin-l^'-pirano] Obtenido partiendo de (S)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-¡sopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrah¡droquinolin-3-il)(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)metanol.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 734 [M+H]+ HPLC (Método 13): Tiempo de retención = 1.76 min. (18) (3S,9S)-3-(5-terc-butil-4-metiltiazol-2-il)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3'-yodo-4-isopropil^J-dimetil^'.S'.S'.e.e'y.e.g-octahidro-SH-espiroífurofS^-clquinolin-l ^'-pirano] Quiral Obtenido partiendo de (S)-(5-terc-butil-4-metiltiazol-2-il)((S)-5-(terc-but¡ld¡metilsililoxi)-4-(3,6-d¡hidro-2H-^ tetrahidroquinolin-3-il)metanol.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 725 [M+H]+ HPLC (Método 9): Tiempo de retención = 3.77 min. (19) (SR^SJ-g- erc-butildimetilsililoxiJ-S'-yodo^-isopropil^J-íbutan-l ,4-dül)-3-(4- (trifluorometil)fenil)-2\3\5\6,6\7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-pirano] Quiral Obtenido partiendo de (R)-((S)-5'-(terc-butildimetilsililoxi)-4'-(3,6-dihidro^H-piran^-il^'-isopropil-e'.e'-dihidro-S'H-espiro [ciclopentano-1 ,7'-quinolin]-3'-il) (4-(trifluorometil) fenil) metanol. El producto en bruto se usa directamente en la siguiente etapa.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 742 [M+H]+ HPLC (Método 4): Tiempo de retención = 2.04 min. (20) (3R,9S)-3-(4-terc-butoxifenil)-9-(terc-butild¡metilsililoxi)-3'-yodo-4-isopropil-7,7-dimetil-2,,3,,5,,6,6,,7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1,4,-pirano] Quiral Obtenido partiendo de (R)-(4-terc-butoxifenil)((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-isopropil-7,7-dimetil-^ tetrahidroquinolin-3-il)metanol.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 720 [M+H]+ Valor de Rf: 0.37 (gel de sílice, 4:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) (21) (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3'-yodo-3-(4-isopropoxifenil)-4-isopropil-7,7-dimetil-2,,3,,5,,6l6,,7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1,4,-pirano] Quiral Obtenido partiendo de (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-isopropil-77-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-i^ isopropoxifenil)metanol.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 706 [M+H]+ HPLC (Método 4): Tiempo de retención = 3.042 min. (22) (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3'-yodo-4-isopropil-7,7-dimetil-3-(4-(pentafluorosulfanilJfeni ^'.S'.S'.e.e'J.S^-octahidro-SH-espirotfuro ^-cjquinolin-1 ,4'-pirano] Quiral Obtenido partiendo de (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-isopropil-77-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il) (pentafluorosulfanil)fen¡l)metanol.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 774 [M+H]+ HPLC (Método 24): Tiempo de retención = 1.855 min. (23) (3,R,9'S)-9'-(terc-butildimetilsililoxi)-3,-(4-terc-butilfenil)-2-yodo-4'-isopropil- 7,l7,-(propan-1 l3-diil)-6',7,,8,,9,-tetrahidro-3,H-espiro[ciclopentano-1 ,1'-furo[3,4-cjquinolina] Quiral Obtenido partiendo de (R)-((S)-5'-(terc-butildimetilsililoxi)-4'-ciclopentenil^'-isopropil-e'.S'-dihidro-S'H-espiro [ciclobutano-1 y'-quinolinj-S'-il) (4-terc-butilfenil) metanol.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 700 [M+H]+ HPLC (Método 7): Tiempo de retención = 2.031 min.
Valor de Rf: 0.85 (gel de sílice, 9:1 de ciclohexano/acetato de etilo) (24) (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3-(4-terc-butilfenil)-3'-yodo-4-isopropil-7,7- (propan-1,3-diil)-2^3^5,,6,6',7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3>4-c]quinolin-1 l4,-pirano] Quiral Obtenido partiendo de (^-((SJ-S'-íterc-butildimetilsililoxiH'-ÍS.e-dihidro^H-piran^-i ^'-isopropil-e'.S'-dihidro-S'H-espiro [ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-3'-il) (4-terc-butilfenil) metanol.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 716 [M+H]+ HPLC (Método 7): Tiempo de retención = 2.007 min.
Valor de Rf: 0.9 (gel de sílice, 3:1 de ciclohexano/acetato de etilo) (25) (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3'-yodo-4-isopropil-7,7-dimetil-3-(4-(3-metiloxetan-S-i feni ^'.S'.S'.e.e'J.e.g-octahidro-SH-espiroIfurofS^-clquinolin-l ^'-pirano] Quiral Obtenido partiendo de (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-(3-metiloxetan-3-il)fenil)metanol. Se usa carbonato de litio en lugar de bicarbonato sódico.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 718 [M+H]+ HPLC (Método 24): Tiempo de retención = 1.746 min. (26) (3,R,9'S)-9,-(terc-butildimetilsililoxi)-2-yodo-4,-isopropil-7',7,-dimetil-3'-(4- (perfluoroetil)fenil)-6\7\8\9'-tetrah¡dro-3'H-esp¡ro[c¡clopentano-1 ,1'-furo[3,4-c]quinolina] Quiral Obtenido partiendo de (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-ciclopentenil-2-¡sopropil-7,7-dimetil-5)6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-(perfluoroetil)fenil)metanol.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 750 [M+H]+ HPLC (Método 7): Tiempo de retención = 2.034 min. (27) 5-((3R19S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3'-yodo-4-isopropil-7,7-dimetil- 2',3',5,,6,6',7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-piran]-3-il)-2- (trifluorometil)benzonitrilo Quiral Obtenido partiendo de 5-((R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(hidroxi)metil)-2-(trifluorometil)benzonitrilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 741 [M+H]+ HPLC (Método 7): Tiempo de retención = 1.856 min. (28) (3S,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3'-yodo-4-isopropil-7,7-dimetil-3-(5- (trifiuorometil)piridin-2-il)-2\3\5\6,6^ 1 ,4 -pirano] Quiral Obtenido partiendo de (S)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-isopropil-77-dimetil-5,67,8-tetrahidroquinolin-3-il^ (trifluorometil)pirid¡n-2-il)metanol.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 717 [M+H]+ HPLC (Método 7): Tiempo de retención = 1.943 min.
Valor de Rf: 0.52 (gel de sílice, 9:1 de ciclohexa no/acetato de etilo) (29) (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3'-yodo-4-isopropil-7,7-dimetil-3-(4-(pentafluorosulfaniljfeni ^'.S'.S'.e.e'^.e.g-octahidro-SH-espiroIfuroIS^-clquinolin-1 ,4'-pirano] Quiral Obtenido partiendo de (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-(pentafluorosulfanil)fenil)metanol.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 774 [M+H]+ HPLC (Método 24): Tiempo de retención = 1.855 min. (30) (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsW (^(pentafluorosulfani feni ^'.S'.S'.e.e'.y.e.G-octahidro-SH-espirotfurotS^-c]quinolin-1 ,4 -pirano] Quiral Obtenido partiendo de (R)-((S)-5'-(terc-butildimetilsililoxi)-4'-(3,6-dihidro^H-piran^-ilJ^'-isopropil-e'.e'-dihidro-S'H-espiro [ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-3'-il) (4-(pentafluorosulfanil) fenil) metanol. Se usa carbonato de litio en lugar de bicarbonato sódico.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 786 [M+H]+ HPLC (Método 24): Tiempo de retención = 1.879 min. (31) (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3-(4-terc-butilfenil)-3'-yodo-7,7-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2\3\5\6,6\7,8I9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-pirano] Quiral Obtenido partiendo de (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-7,7-dimetil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-terc-butilfenil)metanol. Se usa carbonato de litio en lugar de bicarbonato sódico.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 746 [M+H]+ HPLC (Método 24): Tiempo de retención = 1.879 min. (32) 5-((3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3'-^ (tetrahidro-2H-piran-4-il)-2\3\5\6,6\7,8,^^ 1 ,4'-piran]-3-il)-2-(trifluorometil)benzonitrilo Quiral Obtenido partiendo de 5-((R)-((S)-5'-(terc-butildimetilsililoxi)-4'-(3,6-dihidro^H-piran^-i ^'-ítetrahidro^H-piran^-i -e'.e'-dihidro-S'H-espiro[ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-3'-il)(hidroxi)metil)-2-(trifluorometil)benzonitrilo. Se usa carbonato de litio en lugar de bicarbonato sódico.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 795 [M+H]+ HPLC (Método 7): Tiempo de retención = 1.952 min. (33) S-ÍÍSR.gSJ-g-íterc-butildimetilsililoxiJ-S'-yodo^J-dimetiM- etrahidro^H-piran^-i ^'.S'.S'.e.e'y.S.g-octahidro-SH-espirotfuroIS^-clquinolin-l ^'-piranl-S-il)-2-(trifluorometil)benzonitrilo Quiral Obtenido partiendo de 5-((R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(3,6- -2H-piran-4-il)-7,7-dimetil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8- tetrah¡droquinol¡n-3-¡l)(hidroxi)met¡l)-2-(tr¡fluorometil)benzon¡trilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 783 [M+H]+ HPLC (Método 7): Tiempo de retención = 1.853 min. (34) (3S,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3'-yodo-7,7-(propan-1 ,3-diil)-4-(tetrahidro- 2H-piran-4-il)-3-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-2\3\5\6,6\7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-pirano] Quiral Obtenido partiendo de (S)-((S)-5'-(terc-butildimetilsililoxi)-4'-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2 tetrahidro-2H^ [ciclobutano-I J'-quinolinJ-S'-il) (5-(trifluorometil) piridin-2-il) metanol. Se usa carbonato de litio en lugar de bicarbonato sódico.
Espectrometría de masas (ESf ): m/z = 771 [M+H]+ HPLC (Método 7): Tiempo de retención = 1.891 min. (35) (3S,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3'-yodo-7,7-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran- 4-il)-3-(5-(trifluorometil)p¡rid¡n-2-¡^ c]quinolin-1 ,4'-pirano] Quiral Obtenido partiendo de (S)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(3,6- dihidro-2H-piran-4-il)-7y-dimetil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-5,67,^ tetrahidroquinolin-3-il)(5-(trifluorometil)piridin-2-il)metanol. Se usa carbonato de litio en lugar de bicarbonato sódico.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 759 [M+H]+ HPLC (Método 7): Tiempo de retención = 1.958 min. (36) 5-((3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3'-yodo-7,7-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2\3'I5,,6,6,I7l8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3l4-c]quinolin-1 ,4,-piran]-3-il)-2-(trifluorometil)benzonitrilo Quiral Obtenido partiendo de 5-((R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(3,6-dihidro^H-piran^-i ^y-dimetil^-ítetrahidro^H-piran^-i -S.ej.S-tetrahidroquinolin-3-il)(hidroxi)metil)-2-(trifluoromet¡l)benzonitrilo. Se usa carbonato de litio en lugar de bicarbonato sódico.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 783 [M+H]+ HPLC (Método 7): Tiempo de retención = 1.853 min. (37) S-ííSR.gSJ-g-íterc-butildimetilsililoxiJ-S'-yodo^-isopropil^ -Ípropan-I .S-diil)- 2,,3,,5'l6,6,,7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4,-piran]-3-il)-2- (trifluorometil)benzonitrilo Obtenido partiendo de 5-((R)-((S)-5,-(terc-but¡ldimetilsililoxi)-4,-(3,6-dih¡dro-2H-piran-4-il)-2,-isopropil-6^8,-dihidro-5?-espiro[ciclobutano-1 ,7,-quinolin]-3'-il)(hidroxi)metil)-2-(trifluorometil)benzonitrilo. Se usa carbonato de litio en lugar de bicarbonato sódico.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 753 [M+H]+ HPLC (Método 27): Tiempo de retención = 1.73 min. (38) (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3'-yodo-7,7-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran- 4-il)-3-(6-(trifluorometil)piridin-3-c]quinolin-1 r4'-pirano] Quiral Obtenido partiendo de (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-7,7-dimetil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetrah¡droquinolin-3-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol. Se usa carbonato de litio en lugar de bicarbonato sódico.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 759 [M+H]+ HPLC (Método 7): Tiempo de retención = 1.853 min. (39) (SR^Si-g- erc-butildimetilsililoxiJ-S -yodo^J-ipropan-LS-dii ^-itetrahidro- 2H-p¡ran-4-il)-3-(4-(^ espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-pirano] Quiral Obtenido partiendo de (R)-((S)-5'-(terc-butildimetilsililoxi)-4'-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2 tetrahidro-2H-piran-4-il)-6\8'-dihidro-5'H-espiro [ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-3'-il) (4-(trifluorometil) fenil) metanol. Se usa carbonato de litio en lugar de bicarbonato sódico.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 770 [M+H]+ HPLC (Método 7): Tiempo de retención = 1.991 min. (40) (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3'-yodo-7,7-(propan-1 ,3-diil)-4-(tetrahidro- 2H-piran-4-il)-3-(6-(tr¡fluorometil)piridin-3-il)-2\3\5\6,6',7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-pirano] Quiral Obtenido partiendo de (R)-((S)-5'-(terc-butildimetilsililoxi)-4'-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2'-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-6',8'-dihidro-5'H-espiro [ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-3'-il) (6-(trifluorometil) piridin-3-il) metanol. Se usa carbonato de litio en lugar de bicarbonato sódico.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 771 [M+H]+ HPLC (Método 7): Tiempo de retención = 1.955 min. (41) (3 9'S)-9 terc-butild¡metils¡lilox¡)-4,4-difl^^ dimet¡l-3'-(5-(trifluorometil)p¡r¡d¡n^^ 1 , 1 '-f uro[3,4-c]quinolina] Quiral Obtenido partiendo de (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(4,4- difluorociclohex-1-enil)-2-isoprop¡l-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(5- (trifluorometil)piridin-2-il)metanol.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 751 [M+H]+ HPLC (Método 13): Tiempo de retención = 1.80 min.
Valor de Rf: 0.52 (gel de sílice, 95:5 de n-hexano/éter dietílico) Ejemplo XXXI Quiral 2-(4-((3'R,9'S)-9'-(terc-butildimetilsililoxi)-4'-isoprop¡l-7'.7'-dimetil-6',7',8'.9'- tetrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 ,1'-furof3,4-c1quinolin1-3'-il)fenil)propan-2-ol Se disuelven 110 mg de 4-((3'R,9,S)-9,-(terc-butildimetilsililoxi)-4'- isopropil-7\7,-dimetil-6,I7,,8,,9,-tetrahidro-3,H-espiro[ciclopentano-1 ,1,-furo[3,4- c]quinolin]-3'-il)benzoato de etilo en 3 mi de tetra h id rofu rano, se enfrían a -5°C y la mezcla se trata gota a gota con 820 µ? de una solución 1.4 M de bromuro de metilmagnesio en tolueno/tetrahidrofurano (72:25). La mezcla se calienta a temperatura ambiente durante 1 hora, después se enfría de nuevo a 0°C y la reacción se interrumpe mediante la adición de 1 mi de metanol. Los disolventes se evaporan al vacío y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice (de 90:10 a 50:50 de éter de petróleo/acetato de etilo).
Rendimiento: 72 mg (67% del valor teórico).
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 564 [M+H]+ HPLC (Método 1): Tiempo de retención = 3.646 min.
Ejemplo XXXII 1 -Yodo-4-isobutilbenceno Se disuelven 1 ,67 g de 1-(4-yodofenil)-2-metilpropan-1-ol en 5 mi de ácido trifluoroacético y 5 mi de trietilsilano. La mezcla se agita durante 12 horas a 50°C, los disolventes se evaporan al vacío y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice (de 100:0 a 66:34 de ciclohexano/acetato de etilo).
Rendimiento: 1.30 g (83% del valor teórico) Espectrometría de masas (? ): m/z = 260 [M]+ Valor de R . 0.90 (gel de sílice, 9:1 de ciclohexano/acetato de etilo) Ejemplo XXXIII 1 -(4-Yodofenil)-2-metilpropan-1 -ol Se disuelven 2,5 g de 4-yodobenzaldehído en 25 mi de éter dietílico, se enfrían a 0°C y se tratan gota a gota con 6.0 mi de una solución 2 M de cloruro de isopropilmagnesio en tetrahidrofurano. La temperatura se aumenta lentamente hasta la temperatura ambiente y la mezcla se agita durante 12 horas más. Después, la reacción se interrumpe mediante la adición de cloruro de amonio acuoso semisaturado. La fase acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavan dos veces con cloruro de amonio acuoso saturado y salmuera. Después de secar con sulfato de magnesio, los disolventes se evaporan al vacío y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice (de 100:0 a 40:60 de ciclohexa no/acetato de etilo).
Rendimiento: 703 mg (24% del valor teórico).
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 259 [M+H-H20]+ Ejemplo XXXIV Quiral (S)-5-hidroxi-4-vodo-2-isopropil-7.7-dimetil-5,6.7,8-tetrahidroquinolin-3-carbaldehído En una atmósfera de nitrógeno, se disuelven 1.4 g de (S)-3-(hidroximetilH-yodo^-isopropil^J-dimetil-S.e^.e-tetrahidroquinolin-S-ol en 25 mi de tolueno y se tratan sucesivamente con una solución de 940 mg de bicarbonato sódico en 25 mi de agua, 1.9 g de yodo y 60 mg de 2,2,6,6-tetrametil-piperidin-1-oxilo (TEMPO). La mezcla se agita durante 20 horas a temperatura ambiente, se diluye con éter dietílico y se lava con una solución acuosa al 10% de sulfito sódico y una solución acuosa al 5% de bicarbonato sódico. Después de secar con sulfato sódico, los disolventes se evaporan al vacío y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice (8:2 de hexano/acetato de etilo).
Rendimiento: 1.2 g (86% del valor teórico) Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 374 [M+H]+ HPLC (Método 8): Tiempo de retención = 1.61 min.
Los siguientes compuestos se obtienen de forma análoga al Ejemplo XXXIV: (1) (SJ-S'-hidrox '-yodo^'-isopropil-e'.S'-dihidro-S'H-espiro [ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-3'-carbaldehído Quiral Obtenido partiendo de (S)-3 hidroximetil)-4'-yodo-2'-isopropil-6',8'-dihidro-5'H-espiro [ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-5'-ol.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 386 [M+H]+ HPLC (Método 9): Tiempo de retención = 1.71 min. (2) (SJ-S'-hidroxi^'-yodo^'-ítetrahidro^H-piran^-i' -e'.e'-dihidro-S'H-espiro [ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-3'-carbaldehído Quiral ' Obtenido partiendo de (S)-3 hidroximetil)-4'-yodo-2 tetrahidro-2H-piran-4-il)-6\8'-dihidro-5'H-espiro [ciclobutano-1 ,7'-quinolin]-5'-ol Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 428 [M+H]+ HPLC (Método 7): Tiempo de retención = 1.454 min.
Ejemplo XXXV Quiral (S)-3-(hidrox¡metil)-4-vodo-2-isopro A una solución de 1.67 g de (S)-(5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinol¡n-3-il)metanol en 50 mi de tetrahidrofurano se le añaden 6.8 mi de una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano. La solución se agita durante 2 horas a temperatura ambiente, después el disolvente se evapora al vacío y el residuo se disuelve de nuevo en diclorometano. Después de lavar sucesivamente con agua, bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera, la fase orgánica se seca con sulfato sódico. Los disolventes se evaporan al vacío y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice (3:1 de ciclohexano/acetato de etilo).
Rendimiento: 980 mg (77% del valor teórico).
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 376 [M+H]+ HPLC (Método 18): Tiempo de retención = 0.46 min.
Los siguientes compuestos se obtienen de forma análoga al ejemplo XXXV: acetato de (1) (S'R.e'R.Q'SJ-S'^-terc-butilfeni -O'-hidroxi^'-isopropil^'J'-dimetil-e' '.e'.Q'-tetrahidro-S'H-espiroIciclopentano-l.r-furoIS^-clquinolinl-e'-ilo Obtenido partiendo de acetato de (3?,6?,9'8)-9'-(?ßG0-butildimetilsililoxi)-3,-(4-terc-butilfenil)-4,-isopropil-7\7'-dimetil-6\7'^ 3'H-espiro[ciclopentano-1 , 1 '-furotS^-cjquinolinJ-S'-ilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 506 [M+H]+ HPLC (Método 9): Tiempo de retención = 3.05 min. acetato de (2) (3'R,6,S,9,S)-3,-(4-terc-butilfenil)-9,-hidroxi-4,-isopropil-7*,7,-dimet¡l-e'J'.e'.g'-tetrahidro-S'H-espirofciclopentano-l .l '-furoIS^-clquinolinJ-e'-ilo Obtenido partiendo de acetato de ?,ß'e,?'ß?-???ßG?-butildimetilsililoxi)-3'-(4-terc-butilfenil)-4'-isopropil-7\7,-dimetil-6\7\8 3'H-espiro[ciclopentano-1 , 1 '-furo[3,4-c]quinolin]-6'-ilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 506 [M+H]+ HPLC (Método 9): Tiempo de retención = 3.53 min.
Ejemplo XXXVI 1 -(1 , 1 -Difluoroetil)-4-yodobenceno Se disuelven 2,2 g de 4-yodoacetofenona en 4,5 mi de tetrahidrofurano y 20 mi de metanol, se tratan con 3,0 g de trifluoruro de [bis(2-metoxietil)amino]azufre (BAST) disueltos en 3 mi de tetrahidrofurano y la mezcla se agita durante 4 días a 50°C. Después, la mezcla se reparte entre diclorometano y bicarbonato sódico acuoso saturado. La fase acuosa se extrae tres veces con diclorometano y las fases orgánicas combinadas se secan con sulfato sódico. Los disolventes se evaporan al vacío y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice (de 100:0 a 98:2 de éter de petróleo/acetato de etilo).
Rendimiento: 1 g (42% del valor teórico) HPLC (Método 5): Tiempo de retención = 1.573 min.
Ejemplo XXXVII Quiral Acetato de (3'R,6'R,9'S)-9,-(terc-butildimetilsililoxi)-4,-isoprop¡l-7',7,-dimetil-3,-(4- (trifluorometil)fenil)-6\7\8\9,-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 ,1l-furo[3,4-c]quinolin]-6'-ilo y Quiral Acetato de (3'R.6'S.9'S)-9'-(terc-butildimetilsililoxi)-4'-isopropil-7',7'-dirnetil-3'-(4-arifluorometil)fenil)-6\7\8\9Metrahidro-3'H-espirofciclopentano-1.1'-furor3.4-c1quinolin1-6'-ilo Se mezclan 250 mg de 5 -óxido de (S'R.g'SJ-g'-íterc-butildimetilsililoxi)-4,-isoprop¡l-7\7,-dimetil-344-(trifluorometil)fenil)-6',7,,8,,9'-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 ,1'-furo[3,4-c]quinolina] y 3 ml de anhídrido de ácido acético y se calientan durante 2 horas a 130°C. El exceso de anhídrido de ácido acético se retira al vacío y el residuo se diluye con éter dietílico. Después de lavar con bicarbonato sódico acuoso saturado, la fase orgánica se seca con sulfato sódico. El disolvente se evapora al vacío y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice (95:5 de hexano/acetato de etilo). acetato de (S'R.e'R.Q'SJ-Q'-íterc-butildimetilsililoxiJ^'-isopropil- 'J'-dimetil-S'-í^ (trifluorometil)fenil)-6\7\8\9 etrahidro-3,H-espiro[ciclopentano-1,1'-furo[3l4-c]quinolin]-6'-ilo: Rendimiento: 140 mg (52% del valor teórico).
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 632 [M+H]+ HPLC (Método 13): Tiempo de retención = 2.95 min. acetato de (3'R,6,S,9'S)-9'-(terc-butildimetilsililoxi)-4,-isopropil-7,,7,-dimetil-3,-(4- (trifluorometil)fenil)-6 7 8 9,-tetrahidro-3?-espiro[ciclopentano-1,1,-furo[3,4-c]quinolin]-6'-ilo: Rendimiento: 50 mg (19% del valor teórico).
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 632 [M+H]+ HPLC (Método 13): Tiempo de retención = 3.08 min.
Los siguientes compuestos se obtienen de forma análoga al Ejemplo XXXVII: (1) acetato de (3'R16,R,9,S)-9'-(terc-butild¡metilsililoxi)-3,-(4-terc-butilfenil)-7,,7'-dimetil-4 tetrahidro-2H-piran-4-il)-6\7\8\9 etrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 , 1 '-furo[3,4-c]quinolin]-6'-ilo Quiral Obtenido partiendo de 5-óxido de (3'R,9'S)-9'-(terc-butildimetilsililoxi)-344-terc-butilfenil)-7\7'-dimetil-4 tetrahidro-2H-pi e'J'.e'^'-tetrahidro-S'H-espirofciclopentano-l ,1'-furo[3,4-c]quinolina]. Además, se obtiene acetato de (S'R.e'S.g'S^g'-íterc-butildimetilsililoxiJ-S'^-terc-butilfenil)-7',7,-dimetil-4,-(tetrahidro-2H-piran-4-¡l)-6,,7,,8,)9,-tetrahidro-3,H-espiro[ciclopentano-1 ,1'-furo[3,4-c]quinolin]-6'-ilo en forma de una mezcla con ácido meta-clorobenzoico.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 662 [M+H]+ Valor de Rf: 0.69 (gel de sílice, 2:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) acetato de (2) (S'R.e'R.g'S^g'-íterc-butildimetilsililoxi -isopropil^'J'-dimetil-S'- (6-(trifluorometil)piridin-3-il)-6\7\8\9 etrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 ,1'-furo[3,4-c]quinolin]-6'-ílo Quiral Obtenido partiendo de 5'-óxido de (3'R,9'S)-9'-(terc-butildimetilsil¡loxi)-4,-isopropil-7 7,-dimetil-3'-(6-(trifluorometil)piridin-3-i^ tetrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 , 1 '-furo[3,4-c]quinolina].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 633 [M+H]+ HPLC (Método 13): Tiempo de retención = 2.70 min. (3) acetato de (3R,6R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-isopropil-7,7-dimetil-3-(4- (trifluorometil)fenil)-2\3\5\6,6\7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinol"m piran]-6-ilo Obtenido partiendo de 5-óxido de (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)- 4-isopropil-7 -dimetil-3-(4-(trifluorometil)fenil)-2\3\5 6,6\7,8,9-octahidro-3H espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-pirano].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 648 [M+H]+ HPLC (Método 13): Tiempo de retención = 2.67 min. (4) acetato de (3'R)6'R,9'S)-9·-(terc-butildimetilsililo i)-3'-(4-terc-butilfenil)-4,-isopropil^'J'-dimetil-e'y.e'.g'-tetrahidro-S'H-espirotciclopentano-l .l'-furolS^-c]quinolin]-6'-ilo Quiral acetato de (3'R,6,S,9,S)-9,-(terc-butildimetilsililoxi)-3'-(4-terc-butilfenil)-4,-isopropil 7\7'-dimetil-6\7\8,,9'-tetrahidro-3,H-espiro[ciclopentano-1 ,1,-furo[3,4-c]quinolin]-6' ilo Quiral Obtenido partiendo de 5-óxido de (3'R,9'S)-9'-(terc-butildimet¡lsililoxi)-3'-(4-terc-but^ 3'H-espiro[ciclopentano-1 ,1'-furo[3,4-c]quinolina]. acetato de (S'R.e'R.g'SJ-g'-íterc-butildimetilsililoxiJ-S'^-terc-butilfeni ^'-isopropil-T'.y-dimetil-e'.y.e'.g'-tetrahidro-S'H-espirolciclopentano-l ,1'-furo[3,4-c]quinolin]-6'-ilo: Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 620 [M+H]+ HPLC (Método 13): Tiempo de retención = 3.16 min. acetato de (3,R,6,S19,S)-9,-(terc-butildimetilsililoxi)-3,-(4-terc-butilfenil)-4'-isopropil-y.T'-dimetil-e'.y.e'.g'-tetrahidro-S'H-espirolciclopentano-l , 1 '-furo[3,4-c]quinolin]-6'-ilo: Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 620 [M+H]+ HPLC (Método 13): Tiempo de retención = 3.52 min. acetato de (5) (3R,6R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-isopropil-7,7-(propan-1 ,3-diil)-3-(4-(trifluorometil)fenil)-2'I3,,5',6,6,,7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-piran]-6-ilo Quiral y acetato de (3R,6S,9S)-9-(terc-but¡ld¡metils¡liloxi)-4-isoprop¡l-7,7-(propan-1 ,3-dül)-3-(4-(trifluoromet¡l)fenil)-2\3\5\6)6\7,8,9-octah¡dro-3H-esp¡ro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-piran]-6-ilo Quiral Obtenido partiendo de 5-óxido de (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-isopropil-7,7-(propan-1 ,3-diil)-3-(4-(trifluorometil)fenil)-2,,3,l5,,6,6,,7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-pirano]. acetato de (3R,6R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-isopropil-7,7-(propan-1 ,3-dül)-3-(4-(trifluorometil)fenil)-2\3\5\6,6\7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinoli 1 ,4'-piran]-6-ilo: Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 660 [M+H]+ HPLC (Método 30): Tiempo de retención = 1.66 min. acetato de (3R,6S,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-isopropil-7,7-(propan-1 ,3-diil)-3-(4-(trifluorometil)fenil)-2',3,15,,6,6,,7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-piran]-6-ilo: Espectrometría de masas (ESI*): m/z = 660 [ +H]+ HPLC (Método 30): Tiempo de retención = 1.66 min. (6) acetato de (3R,6R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-isopropil-7,7-(propan-1 ,3-diil)-3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-2\3\5\6,6\7,8,9-octahidro-3 c]quinolin-1 ,4'-piran]-6-ilo y acetato de (3R,6S,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-isopropil-7^ 3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-2\3\5\ c]quinolin-1 ,4'-piran]-6-ilo Obtenido partiendo de 5-óxido de (3.R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-isopropil-77-(propan-1 ,3-diil)-3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-2,l3,)5',6,6,,7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-pirano]. acetato de (3R,6R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-isopropil-7,7-(propan-1 ,3-diil)-3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-2',3,,5,,6,6,,7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-piran]-6-ilo: Espectrometría de masas (ES!*): m/z = 661 [M+H]+ HPLC (Método 30): Tiempo de retención = 1.32 min. acetato de (3R,6S,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-isopropil-7,7-(propan-1 ,3-diil) 3-(6-(trifluorometil)pir¡din-3-il)-2\3*,5,,6,6'I7I8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-piran]-6-ilo: Espectrometría de masas (ESI*): m/z = 661 [M+H]+ HPLC (Método 30): Tiempo de retención = 1.33 min. (7) acetato de (SS^R^SJ-g-íterc-butildimetilsililox ^-isopropil^y-dimetil-S-ÍS (trifluoromet¡l)p¡r¡din-2-il)-2\3\5\6,6\ 1 ,4'-piran]-6-ilo y acetato de (3S,6S,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-isoprop¡l-7,7-dimetil-3-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-2 3\5\6I6,,7)8,9-octahidro-3H-espiro[furo[314-c]quinolin-1 ,4'-piran]-6-ilo Obtenido partiendo de 5-óxido de (3S,9S)-9-(terc-butildimetils¡l¡lox¡)- -isopropil-7,7-d¡metil-3-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-2',3,,5',6,6',7,819-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4 -pirano]. acetato de (3S,6R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-isopropil-7,7-dimetil-3-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-2\3 5\6,6\7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinoli 1 ,4'-piran]-6-ilo: Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 649 [M+H]+ HPLC (Método 13): Tiempo de retención = 2.44 min. acetato de (3S,6S,9S)-9-(terc-butild¡metilsililoxi)-4-isopropil-7,7-dimetil-3-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-2\3\5\616\7,8)9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinoH 1 ,4'-piran]-6-ilo: Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 649 [M+H]+ HPLC (Método 13): Tiempo de retención = 2.60 min. (8) acetato de (3R,6R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-isopropil-7,7-dimetil-3-(6-(tnfluorometil)piridin-3-il)-2\3\5\6,6\7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinoli 1 ,4'-piran]-6-ilo Quiral y acetato de (3R,6S,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-isopropil-7,7-dimetil-3-(6- (trifluorometil)pir¡din-3-il)-2\3\5\6,6\7 1 ,4'-piran]-6-ilo Quiral Obtenido partiendo de 5-óxido de (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-isoprop¡l-7,7-dimetil-3-(6-(trifluoromet^ 3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1,4'-pirano]. acetato de (3R,6R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-isopropil-7,7-dimetil-3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-2\3 5\6,6\7,819-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]qui 1 ,4'-piran]-6-ilo: Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 649 [M+H]+ HPLC (Método 12): Tiempo de retención = 13.09 min. acetato de (3R,6S,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-isopropil-7,7-dimetil-3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-2 3\5\6,6\7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-piran]-6-ilo: Espectrometría de masas (ESf ): m/z = 649 [M+H]+ HPLC (Método 13): Tiempo de retención = 2.48 min. (9) acetato de (3S,6R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3-(2-fluoro-4-(trifluorometi feni^-isopropil^J-dimetil^'.S'.S'.e.e' .e.Q-octahidro-SH-esp¡ro[furo[3,4-c]quinolin-1,4'-piran]-6-ilo acetato de (3S,6S,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-^isopropil-yj-dimetil^'.S'.S'.e.e'J.e.g-octahidro-SH-espiroIfurolS^-clquinolin-1 ,4'-piran]-6-ilo Quiral Obtenido partiendo de 5-óxido de (3S,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)- 3- (2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-4-isop 3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-pirano]. acetato de (3S,6R>9S)-9-(terc-but¡ldimetilsililoxi)-3-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)- 4- isoprop¡l-7,7-dimetil-2,l3,15',6,6,,7,819-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-piran]-6-ilo: Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 666 [M+H]+ HPLC (Método 30): Tiempo de retención = 1.76 min. acetato . de (3S,6S,9S)-9-(terc-butildimet¡lsililoxi)-3-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-4-isopropil-7,7-dimetil-2,,3,,5,,6,6',7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-piran]-6-ilo: Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 666 [M+H]+ HPLC (Método 30): Tiempo de retención = 1.76 min. (10) acetato de (3R,6R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3-(3-fluoro- -(trifluorometi fenilM-isopropil- .y-dimetil^'.S'.S'.e.e'.y.S.g-octahidro-SH-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-piran]-6-ilo Quiral y acetato de (3R,6S,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-4-isopropil-717-dimetil-2')3',5,,6,6',7I819-octah¡dro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-piran]-6-ilo Quiral Obtenido partiendo de 5-óxido de (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)- 3- (3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-4-isopropil-7,7-dimetil-2\3\5\6,6 7,8,9-octahid 3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-pirano]. acetato de (3R,6R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)- 4- isopropil-7>7-dimetil-2',3,,5,16,6,,7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[314-c]quinolin-1 ,4'-piran]-6-ilo: Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 666 [M+H]+ HPLC (Método 13): Tiempo de retención = 2.68 min. acetato de (3R,6S,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3-(3-fluoro-4-(tr¡fluorometil)fenil)-^isopropil-yj-dimetil^'.S'.S'.e.e'J.e.g-octahidro-SH-espirolfuroIS^-cjquinolin-1 ,4'-piran]-6-ilo: Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 666 [M+H]+ HPLC (Método 13): Tiempo de retención = 2.69 min. (11) (S'R.e'R.g'SJ-Z'y-dimeti '-ítetrahidro^H-piran^-i -S'^-(pentafluorosulfanilJfeni -e'J'.e'^'-tetrahidro-S'H-espiroIciclopentano-l .l'-furofS^-clquinolinl-e'^'-diol Quiral Obtenido partiendo de 5'-óxido de (3?,9'8)-9'-(?ßG0-butildimetilsililoxi)-7',7'-dimetil-4,-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,-(4-(pentafluorosulfani fenilJ-e' '.e'.g'-tetrahidro-S'l-l-espirotciclopentano-l , 1 '-furo[3,4-c]quinolina].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 732 [M+H]+ HPLC (Método 7): Tiempo de retención = 2.015 min. (12) acetato de (3R,6R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-isopropil-7,7-dimetil-3-(4-(pentafluorosulfani fenil^'.S'.S'.e.e'J.e.g-octahidro-SH-espiroIfuroIS^-cJquinolin-1 ,4'-piran]-6-ilo Quiral Obtenido partiendo de 5-óxido de (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-isopropil-7 -dimetil-3-(4-(pentafluorosulfanil)fenil)-2,,3',5,,6,6,,7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-pirano].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 706 [M+H]+ HPLC (Método 24): Tiempo de retención = 1.924 min. (13) acetato de (3R,6R,9S)-4-isopropil-7,7-(propan-1 ,3-d¡il)-3-(4-(pentafluorosulfani feni -g^.S.S-trimetilbutan^-iloxiJ^'.S'.S'.e.e'J.e.g-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-piran]-6-ilo Quiral Obtenido partiendo de 5-óxido de (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-isopropil-7,7-(propan-1 I3-diil)-3-(4-(pentafluorosulfanil)fenil)-2,,3,,5,,6,6,l7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-pirano].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 718 [M+H]+ HPLC (Método 24): Tiempo de retención = 1.933 min. (14) acetato de (3R,6R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3-(3-ciano-4-(trifluorometi feni ^^-dimetil^-Oetrahidro^H-piran^-i ^'.S'.S'.e.e'J.e.g- octah¡dro-3H-esp¡ro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-piran]-6-¡lo Quiral Obtenido partiendo de 5-óxido de (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3-(3-c¡ano-4-(tr¡fluorometil)fen¡l)-77-d¡m^ 2',3',5,l6,6,,7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3l4-c]quinolin-1 ,4,-pirano].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 715 [M+H]+ HPLC (Método 2): Tiempo de retención = 2.583 min. (15) acetato de (3S,6R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-77-(pro^ (tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-(5-(trifl^ 3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-piran]-6-ilo Quiral Obtenido partiendo de 5-óxido de (3S,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-77-(propan-1 ,3-diil)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-(5-(trifluorometil)piridin-2-i 2',3,,5,I6,6,,7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-pirano].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 703 [M+H]+ HPLC (Método 7): Tiempo de retención = 1.828 min. (16) acetato de (3R,6R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3-(3-ciano-4- (trifluorometil)fen¡l)-4-isoprop espiro[furo[3,4-c]qu¡nolin-1 ,4'-p¡ran]-6-ilo Obtenido partiendo de 5-óxido de (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-S-ÍS-ciano^trifluorometi feni ^-isopropil-y.y-Ípropan-I .S-dii ^'.S'.S'.S.e'.T.S.g-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-pirano].
Espectrometría de masas (ESI+): miz = 685 [M+H]+ HPLC (Método 27): Tiempo de retención = 1.73 min. (17) acetato de (3R,6R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-7,7-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-(4-(trifluorometil)fenil)-2\3\5\6,6\7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[314-c]quinolin-1 ,4'-piran]-6-ilo Obtenido partiendo de 5-óxido de (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-7J-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-(4-(trifluorometil)fenil)-2,,3,,5,,6,6,,7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-p'irano].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 690 [M+H]+ HPLC (Método 28): Tiempo de retención = 1.57 min. (18) acetato de (3R,6R,9S)-9-(terc-butildimetilsili!oxi)-7,7-dimetil-4-(tetrahidro-2H- piran^-i -S^-Ípentafluorosulfani feni ^'.S'.S'.e.e'.y.e.Q-octahidro-SH-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1,4'-piran]-6-ilo Quiral Obtenido partiendo de 5-óxido de (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-7J-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-(4-(pentafluorosulfanil)-2\3,,5',6,6,,7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-pirano].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 748 [M+H]+ HPLC (Método 24): Tiempo de retención = 1.911 min. (19) acetato de (3R,6R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-7,7-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran^-i -S-íe-ítrifluorometi piridin-S-ilJ^'.S'.S'.e.e'y.e.g-octahidro-SH-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1,4'-piran]-6-ilo Quiral Obtenido partiendo de 5-óxido de (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-7J-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-2,l3,,5'l6,6,,7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4,-pirano].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 691 [M+H]+ HPLC (Método 7): Tiempo de retención = 1.786 min. (20) acetato de (3R,6R,9S)-9-(terc-but¡ld¡metils¡liloxi)-3-(4-terc-but¡lfenil)-7,7-d¡metil-4-(tetrah¡dro-2H-piran-4-¡l)-2\3\5\6,6\7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-piran]-6-ilo Quiral Obtenido partiendo de 5-óxido de (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3-(4-terc-butilfenil)-7J-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2\3,,5,I6,6,,718,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-pirano].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 678 [M+H]+ HPLC (Método 24): Tiempo de retención = 1 ,941 min. (21) acetato de (3R,6R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3-(3-ciano-4- (trifluorometil)fenil)-7,7-(propan-1,3-diil)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)- 2',3,I5,,6)6,,7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3)4-c]qu¡nolin-1 ,4,-piran]-6-ilo Quiral Obtenido partiendo de 5-óxido de (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3-(3-ciano-4-(trifluorometil)fenil)-7,7-(propan-1 ,3-diil)-4-(tetrahidro-2H-pira 2,,3,l5,,6,6,,7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4,-pirano].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 727 [M+H]+ HPLC (Método 28): Tiempo de retención = 1.54 min. (22) acetato de (3R,6R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3-(3-ciano-4- (trifluorometi feni ^-isopropil- j-dimetil^'.S'.S'.e.e'.y.e.g-octahidro-SH-espiro[furo[3,4-c]qu¡nol¡n-1 ,4'-piran]-6-ilo Quiral Obtenido partiendo de 5-óxido de (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3-(3-ciano-4-(trifluorometil)fenil)-4-isoprop^ 3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-pirano].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 673 [M+H]+ HPLC (Método 27): Tiempo de retención = 1.73 min. (23) acetato de (3S,6R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-isopropil-7,7-(propan-1 ,3-diil)-3-(5-(trifluoromet¡l)piridin-2-^ c]quinolin-1 ,4'-piran]-6-ilo Quiral y acetato de (3S,6S,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-isopropil-7,7-(propan-1 ,3-diil)-S-ÍS-ítrifluorometilJpiridin^-il^'.S'.S'.e.e'J.e.g-octahidro-SH-espiroIfuro^^- c]quinolin-1 ,4'-piran]-6-ilo Obtenido partiendo de 5-óxido de (3S,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)- 4- isopropil-77-(propan-1 )3-diil)-3-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-2\3\5\6,6,l7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-pirano]. acetato de (3S,6R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-isopropil-7,7-(propan-1 ,3-diil)-3-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-2\3\5\6,6\7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-piran]-6-ilo: Espectrometría de masas (ESf): m/z = 661 [M+H]+ HPLC (Método 13): Tiempo de retención = 2.48 min. acetato de (3S,6S,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-isopropil-7,7-(propan- ,3-diil)- 5- ÍS-ítrifluorometi piridin^-i ^'.S'.S'.a.e'J.e.g-octahidro-SH-espiroIfuro ^-c]quinolin-1 ,4'-piran]-6-ilo: Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 661 [M+H]+ HPLC (Método 13): Tiempo de retención = 2.63 min. (24) acetato de (SR.eR.gSí-g-íterc-butildimetilsililox ^J-Ípropan-I .S-diil)^- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-(4-(trifluorometil)fenil)-2\3\5,,6,6,,7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinol¡n-1 ,4'-piran]-6-ilo Obtenido partiendo de 5-óxido de (3R,9S)-9-(terc-butild¡metilsililoxi)- 77-(propan-1,3-diil)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-(4-(trifluorometil)fenil) 2,,3,,5,,6,6,,7,8l9-octahidro-3H-espiro[furo[3l4-c]quinolin-1 I4,-pirano].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 702 [M+H]+ HPLC (Método 33): Tiempo de retención = 2.030 min.
Ejemplo XXXVIII 5'-óxido de (3'R,9'S)-9'-(terc-butildimetilsililoxi)-4'-isopropil-7',7'-dimetil-3'-(4-(tr¡fluorometil)fenil)-6'.7',8',9'-tetrahidro-3'H-espirorc¡clopentano-1 , 1 '-furo[3,4-clquinolinal Se disuelven 280 mg de (3'R,9'S)-9'-(terc-butildimetilsililoxi)-4'-isopropil-7',7,-dimetil-3,-(4-(trifluorometil)fenil)-6,,7,,8,,9,-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 ,1'-furo[3,4-c]quinolina] en 5 mi de cloroformo y la mezcla se trata con 80 mg de ácido meta-clorperbenzoico (MCPBA) (<77%). La mezcla se agita durante 18 horas y después se reparte entre diclorometano y una solución de sulfito sódico en agua (al 5%). La fase orgánica se lava con bicarbonato sódico acuoso saturado y se seca con sulfato sódico. Después de la evaporación de los disolventes, el residuo se cromatografía sobre gel de sílice (4:1 de hexano/acetato de etilo).
Rendimiento: 280 mg (97% del valor teórico).
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 590 [M+H]+ HPLC (Método 13): Tiempo de retención = 2.71 min.
Los siguientes compuestos se obtienen de forma análoga al Ejemplo XXXVIII: (1 ) 5'-óxido de (S'R.g'SJ-g'-Oerc-butildimetilsililox' -S'^-terc-butilfeni ^'J'-dimetil-4'^tetrahidro-2H-piran-4-il)-6,,7,,8',9,-tetrahidro-3'l-l-espiro[ciclopentano-1 , 1 '-furo[3,4-c]quinolina] Obtenido partiendo de (3'R,9'S)-9'-(terc-butildimetilsililoxi)-3'-(4-terc-butilfenil)-7\7,-dimetil-4,-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-6\7\8\9'-tetrahidro^^ espiro[ciclopentano-1 ,1'-furo[3,4-c]quinolina]. Se usa diclorometano como disolvente.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 620 [M+H]+ HPLC (Método 1): Tiempo de retención = 4.909 min.
Valor de Rf. 0.62 (gel de sílice, 1 :2 de éter de petróleo/acetato de etilo) (2) 5'-óxido de (S'R.g'SJ-g'-íterc-butildimetilsililoxiJ^'-isopropil^'y'-dimetil-S'-íe- (trifluoromet¡l)p¡ridin-3-il)-6\7 8\9'-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 ,1'-furo[3,4-cjquinolina] Quiral Obtenido partiendo de (S'R.Q'SJ-Q'-íterc-butildimetilsililoxi)^'-isopropil-7\7'-dimetil-3 6-(trifluorometi espiro[ciclopentano-1 ,1'-furo[3,4-c]quinolina].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 591 [M+H]+ HPLC (Método 12): Tiempo de retención = 12.25 min. (3) 5-óxido de (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-isopropil-7,7-dimetil-3-<4-(trifluorometil)fenil)-2\3\5\6,6\7l8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3I4-c]quinolin-1 ,4 -pirano] Obtenido partiendo de (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-isopropil-7,7-dimetil-3-(4-(trifluorometil)fenil)-2\3\5\6,6 7,8,9-octah¡dro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4 -pirano].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 606 [M+H]+ HPLC (Método 13): Tiempo de retención = 2.35 min. (4) 5 -óxido de (3,R,9'S)-9,-(terc-butildimetilsililoxi)-3'-(4-terc-butilfenil)-4,-isopropil-7\7'-dimetil-6\7\8\9'-tetrahidro-3,l-l-espiro[ciclopentano-1 ,1,-furo[3,4-c]quinolina] Quiral Obtenido partiendo de (3^,9'S)-94terc-butildimetilsililoxi)-344-terc-but¡lfenil)-4'-isopropil-7\7'-dimetil-6\7\8^ , 1 '-furo[3,4-c]quinolina].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 578 [M+H]+ HPLC (Método 13): Tiempo de retención = 3.18 min. (5) 5-óxido de (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-isopropil-7,7-(propan-1,3-diil)-3-(4-(trifluorometil)fenil)-2\3\5\6,6\7,819-octahidro-3H-espiro[furo[3I4-c]quinolin-1 ,4-pirano] Quiral Obtenido partiendo de (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-isopropil-7J-(propan-1 ,3-diil)-3-(4-(trifluorometil)fenil)-2,,3',5,,6,6,,7,8>9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4 -pirano].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 618 [M+H]+ HPLC (Método 30): Tiempo de retención = 1.24 min. (6) 5-óxido de (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-isopropil-7,7-(propan-1 ,3-diil)-S-íe-ítrifluorometi piridin-S-i ^'.S'.S'.e.e'y.e.g-octahidro-SH-espirolfurotS^-c]quinolin-1 ,4 -pirano] Obtenido partiendo de (3R,9S)-9-(terc-butildimetils¡liloxi)-4-isopropil-77-(propan-1 ,3-di¡l)-3-(6-(tr¡fluorom espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-pirano].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 619 [M+H]+ HPLC (Método 12): Tiempo de retención = 12.25 min. (7) 5-óxido de (3S,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-isopropil-7,7-dimetil-3-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-2\3\5\616\7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4 -pirano] Obtenido partiendo de (3S,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-isopropil-7,7-dimetil-3-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-2,,3',5,,6,6,,7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-pirano].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 607 [M+H]+ HPLC (Método 13): Tiempo de retención = 2.06 min. (8) 5-óxido de (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-isopropil-7,7-dimetil-3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-2\3\5\6,6\7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-pirano] Quiral Obtenido partiendo de (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-isopropil- 77-dimetil-3-(6-(tr¡fluorometil)p^ espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-pirano].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 607 [M+H]+ HPLC (Método 13): Tiempo de retención = 2.04 min. (9) 5-óxido de (3S,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)- 4-isopropil-7,7-dimetil-2'13,15',6,6',718,9-octahidro-3H-espiro[furo[314-c]quinolin- 1 ,4'-pirano] Quiral Obtenido partiendo de (3S,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3-(2-fluoro- 4-(trifluorometil)fenil)-4-isopropil-7 -dimetil-2 3\5,,6,6,,718>9-octahidro-3H- espiro[furo[3,4-c]quinolirr-1,4'-pirano].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 624 [M+H]+ HPLC (Método 30): Tiempo de retención = 2.06 min. (10) 5-óxido de (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3-(3-fluoro-4- (trifluorometi fen¡l)-4-isopGopil-7,7-dimetil-2 3 5,,6,6,,7,8,9-octahidro-3H- espiro[furo[3,4-c]quinolin-1,4'-pirano] Quiral Obtenido partiendo de (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-4-isopropil-7,7-d^ espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-pirano].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 624 [M+H]+ HPLC (Método 13): Tiempo de retención = 2.38 min. (1 1) 5 -óxido de (S'R.g'SJ-g'-íterc-butildimetilsililoxiJ-y'.y-dimetil^'-ítetrahidro^H-piran^-i -S'^-Ípentafluorosulfani feni -e'.y.e'.Q'-tetrahidro-S'H-espiro[ciclopentano-1 , 1 '-furo[3,4-c]quinolina] Quiral Obtenido partiendo de (SK^'S^'-íterc-butildimetilsililoxi)-?',?'-dimetil-4Xtetrahidro-2H-piran-4-il)-3,-(4-(pentafluorosulfanil)fenil)-6,,7,18,>9'-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 ,1 '-furo[3,4-c]quinolina}.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 690 [M+H]+ HPLC (Método 7): Tiempo de retención = 1.971 min.
Valor de Rf: 0,57 (gel de sílice, 1.2 de éter de petróleo/acetato de etilo) (12) 5-óxido de (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-isopropil-7,7-dimetil-3-(4-(pentafluorosulfanilJfeni ^'.S'.S'.e.e'^.S.g-octahidro-SH-espiroIfurotS^-cjquinolin- 1 ,4 -pirano] Quiral Obtenido partiendo de (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-isopropil-7,7-dimetil-3-(4-(pentafluorosulfanil)fenil)-2,,3,,5,,6,6,,7,8I9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-pirano].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 664 [M+H]+ HPLC (Método 24): Tiempo de retención = 1.840 min. (13) 5-óxido de (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-isopropil-7,7-(propan-1 ,3-di¡l)-S^-Ípentafluorosulfani feni - '.S'.S'.e.e'y.S.Q-octahidro-SH-espiroIfurolS -c]quinolin-1 ,4'-pirano] Quiral Obtenido partiendo de (3R,9S)-4-isopropil-7,7-(propan-1 ,3-diil)-3-(4-(pentafluorosulfani feni -g-ÍZ.S.S-trimetilbutan-Z-iloxiJ-Z'.S'.S'.e.e'J.e.g-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-pirano].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 676 [M+H]+ HPLC (Método 24): Tiempo de retención = 1.869 min. (14) 5-óxido de (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3-(3-ciano-4-(trifluorometi feni ^ -dimetil^- etrahidro^H-piran^-i ^'.S'.S'.e.e'J.e.g- octah¡dro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-pirano] Quiral Obtenido partiendo de 5-((3R,9S)-9-(terc-butildimetilsil¡loxi)-7,7-dimet¡l-4-(tetrahidro-2H-piran-4-i^ c]quinolin-1 ,4'-piran]-3-il)-2-(trifluorometil)benzonitrilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 673 [M+H]+ HPLC (Método 27): Tiempo de retención = 1.65 min. (15) 5-óxido de (3S,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-7,7-(propan-1 ,3-diil)-4- (tetrahidro-2H-piran-4-¡l)-3-(5-(trifluoro^ 3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-pirano] Quiral Obtenido partiendo de (3S,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-7,7-(propan-1 ,3-diil)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-2',3'l5',6,6,,7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4,-p¡rano].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 661 [M+H]+ HPLC (Método 7): Tiempo de retención = 1.784 min. (16) 5-óxido de (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3-(3-ciano-4-(trifluorometil)fenil)-4-isopropil-7 -(propan-1,3-diil)-2\3 5\6l6\7,8,9-octahidro-3H- espiro[furo[3,4-c]quinolin-1,4'-pirano] Obtenido partiendo de 5-((3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-isopropil-Zy-Ípropan-I.S-dii ^'.S'.S'.e.e'.y.e.g-octahidro-SH-espirolfurolS^-clquinolin-l ^'-piranJ-S-i ^-ítrifluorometi benzonitrilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 643 [M+H]+ HPLC (Método 27): Tiempo de retención = 1.70 min. (17) 5-óxido de (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-7,7-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran^-i -S^- rifluorometi feni ^'.S'.S'.e.e' .e.g-octahidro-SH-espiroffuroIS^-c]quinolin-1 ,4'-pirano] Obtenido partiendo de (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililox¡)-7,7-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il):3-(4-(trifluorometil)fenil)-2\3\5,,6,6,,7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-pirano].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 648 [M+H]+ HPLC (Método 28): Tiempo de retención = 1.52 min. (18) 5-óxido de (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-7,7-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-(4-(pentafluorosulfanil)-2,I3,,5,,6,6,,7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-pirano] Quiral Obtenido partiendo de (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-7,7-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-^ espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-pirano].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 706 [M+H]+ HPLC (Método 24): Tiempo de retención = 1.830 min. (19) 5-óxido de (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-7,7-dimetil-4-(tetrah¡dro-2H-piran-4-il)-3-(6-(trifluorometil)pir¡din-3-il)-2 3\5\6,6\7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4 -pirano] Quiral Obtenido partiendo de (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-7,7-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-2,,3',5,,6,6,,7)8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4 -pirano].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 649 [M+H]+ HPLC (Método 7): Tiempo de retención = 1 ,727 min. (20) 5-óxido de (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3-(4-terc-butilfenil)-7,7-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2\3\5\6,6,,7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4 -pirano] Quiral Obtenido partiendo de (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3-(4-terc-butilfenil)-77-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2\3\5\6,6,,7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-pirano].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 636 [M+H]+ HPLC (Método 24): Tiempo de retención = 1.861 min. (21) 5-óxido de (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3-(3-ciano-4- (trifluorometil)fenil)-7,7-(propan-1 ,3-diil)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)- 2,l3,l5,,6,6'l7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-pirano] Obtenido partiendo de 5-((3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-7,7-(propan-I.S-diilH-ítetrahidro^H-piran^-il^'.S'.S'.e.e'y.e.g-octahidro-SH-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-piran]-3-il)-2-(trifluorometil)benzonitrilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 685 [M+H]+ HPLC (Método 28): Tiempo de retención = 1.50 min. (22) 5-óxido de (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3-(3-ciano-4- (trifluorometi feni ^-isopropil^J-dimetil^'.S'.S'.e.e'J.e.g-octahidro-SH-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-pirano] Quiral Obtenido partiendo de 5-((3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-isopropil-7 -dimetil-2\3\5\6,6\7,8)9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-piran]-3-il)-2-(trifluorometil)benzonitrilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 631 [M+H]+ HPLC (Método 28): Tiempo de retención = 1.50 min. (23) 5-óxido de (3S,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-isopropil-7,7-(propan-1 ,3-diil)-S-ÍS-ítrifluorometi piridin^-i ^'.S'.S'.e.e'J.e.g-octahidro-SH-espirotfuroIS^-c]quinolin-1 ,4'-p¡rano] Obtenido partiendo de (3S,9S)-9-(terc-butildimet¡lsililoxi)-4-isopropil-77-(propan-1 l3-diil)-3-(5-(trifluorometil)p¡ridin-2-il)-2\3,l5,,6,6,,7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1,4'-pirano].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 619 [M+H]+ HPLC (Método 13): Tiempo de retención = 2.24 min. (24) 5-óxido de (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-7,7-(propan-1 ,3-diil)-4- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-(4-(trifluorometil)fenil)-2,13,,5',6,6,,7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-pirano] Obtenido partiendo de (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-7,7-(propan-1,3-diil)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-(4-(trifluorometil)fenil)-2,,3,,5,,6,6,l7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4,-pirano].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 660 [M+H]+ HPLC (Método 33): Tiempo de retención = 1.992 min.
Ejemplo XXXIX Quiral (3,R.9'S)-9,-(terc-butildimetils¡liloxi)-4'-¡sopropil-7',7,-dimetil-3'-(4-(1-metilciclopropil)fenil)-6',7',8',9'-tetrahidro-3'H-espirofciclopentano-1 , 1 '-furor3,4-clquinolinal Se disuelven 43 µ? de una solución 1 M de dietilcinc en hexano en 330 pl de diclorometano enfriado a 0°C y la mezcla se trata con una solución de 3.3 µ? de ácido trifluoroacético en 330 µ? de diclorometano. La mezcla se agita durante 20 minutos y después se trata con una solución de 3.3 µ? de diyodometano en 170 µ? de diclorometano. Después de agitar durante 20 minutos, se añade una solución de 11 mg de (3'R,9'S)-9'-(terc-butildimetilsililoxi)-4,-isopropil-7,,7'-dimetil-3,-(4-(prop-1-en-2-il)fen¡l)-6,,7,,8,,9'-tetrahidro-3,H- espiro[ciclopentano-1 ,1'-furo[3,4-c]quinol¡na] en 170 µ? de diclorometano. Después, la mezcla se agita durante 12 horas mientras se calienta a temperatura ambiente. Después de enfriar a 0°C, la reacción se interrumpe con bicarbonato sódico acuoso saturado. La fase acuosa se extrae tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera y se secan con sulfato de magnesio. Los disolventes se evaporan al vacío y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice (de 100:0 a 95:5 de ciclohexano/acetato de etilo).
Rendimiento: 6 mg (53% del valor teórico).
Valor de Rf.' 0.7 (gel de sílice, 9:1 de ciclohexano/acetato de etilo) Los siguientes compuestos se obtienen de forma análoga al Ejemplo XXXIX: (1) (3?,9,S)-9,-(terc-butildimetilsililoxi)-3'-(4-ciclopropilfenil)-4,-isopropil-7,,7,-dimetil-6\7\8\9'-tetrahidro-3^espiro[ciclopentano-1 , 1 '-furo[3,4-c]quinolina] Quiral Obtenido partiendo de (S'R.g'SJ-g'-íterc-butildimetilsililox - '-isopropil-7\7,-dimetil-3,^4-vinilfenil)-6,,7,,8,,9,-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 , 1 '-furo[3,4-c]quinolina].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 546 [M+H]+ Valor de Rf: 0.71 (gel de sílice, 9:1 de ciclohexano/acetato de etilo) Ejemplo XL Quiral (3 9^)-9 terc-butildimetilsili^ fen¡l)-6',7',8',9'-tetrahidro-3'H-espiro [ciclopentano-1,1'-furo [3,4-cl quinolinal Se disuelven 25 mg de trifluorometanosulfonato de 4-((3'R,9,S)-9'-(terc-butildimetilsililoxi)-4'-isopropil-7\7'-dimetil-6\7\8,19,-tetrah¡dro-3,H-espiro[ciclopentano-1 ,1'-furo[3,4-c]quinolin]-3'-il)fenilo en 1 mi de tetrahidrofurano. Se añaden 7 mg de isopropeniltrifluoroborato potásico y 6 µ? de trietilamina. La mezcla se purga durante 5 minutos con argón. Se añaden 2 mg de 1,1 -bis-(difenilfosfino)-ferroceno-dicloro-paladio (II) y la mezcla se agita durante 6 horas a 80°C. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añaden 7 mg más de isopropeniltrifluoroborato potásico y 6 µ? de trietilamina. La mezcla se purga de nuevo durante 5 minutos con argón y después se agita durante 12 horas a 80°C. Después, la mezcla se diluye con acetato de etilo y se lava con agua y salmuera. Después del secado con sulfato de magnesio, los disolventes se evaporan al vacío y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice (de 100:0 a 95:5 de ciclohexano/acetato de etilo).
Rendimiento: 11 mg (53% del valor teórico).
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 546 [M+H]+ Valor de Rf: 0.69 (gel de sílice, 9:1 de ciclohexano/acetato de etilo) Los siguientes compuestos se obtienen de forma análoga al Ejemplo XL: (1) (3,R,9'S)-9,-(terc-butildimetilsililoxi)-4,-isopropil-7,,7,-dimetil-3'-(4-vinilfenil)-e'J'.e'.g'-tetrahidro-S'H-espiroíciclopentano-l .l'-furotS^-clquinolina] Quiral Obtenido partiendo de trifluorometanosulfonato de 4-((3'R,9'S)-9'- (terc-butildimetilsililoxi)-4,-isopropil-7\7,-dimetil-6\7\8\9'-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 , 1 '-furo[3,4-c]quinolin]-3'-il)fenilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 532 [M+H]+ Valor de Rf: 0.7 (gel de sílice, 9:1 de ciclohexano/acetato de etilo) Ejemplo XLI Quiral trifluorometanosulfonato de 4-((3'R,9'S)-9'-(terc-butildimetilsililoxi)-4'-isopropil-7^7'-dimetil-6 7^8^9'-tetrahidro-3?-es irorciclo entano-1 ,1'-furo[3.4-c?quinolin?-3'-¡Ofenilo Se disuelven 56 mg de 4-((3,R,9'S)-9,-(terc-butildimetilsililoxi)-4'-isopropil^'J'-dimetil-e'y.e'.g'-tetrahidro-S'H-espiroIciclopentano-l , 1 '-furo[3,4-c]quinolin]-3'-il)fenol en 3 mi de diclorometano, se tratan con 24 µ? de trietilamina, 45 mg de 1 ,1 ,1-trifluoro-N-fenil-N-(trifluorometilsulfonil)metanosulfonamida y 1 mg de 4-dimetilamino-piridina (DMAP) y la mezcla se agita a 40°C durante 4 horas. Después, la mezcla se diluye con diclorometano, se lava con bicarbonato sódico acuoso saturado y se seca con sulfato de magnesio. Después de la evaporación de los disolventes al vacío, el residuo se cromatografía sobre gel de sílice (de 100:0 a 90:10 de ciclohexano/acetato de etilo).
Rendimiento: 25 mg (36% del valor teórico).
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 654 [M+H]+ Valor de R(. 0.64 (gel de sílice, 9:1 de ciclohexano/acetato de etilo) Ejemplo XLII Quirai (S)-3-((R)-(4-terc-butilfenil)(hidroxi)metil)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ol y Quiral (S)-3-((S)-(4-terc-butilfenil)(hidrox¡)metil)-4-vodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ol En una atmósfera de nitrógeno, se disuelven 400 mg de (S)-5-hidroxi-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carbaldehído en 5 mi de tetrahidrofurano, se enfrían a -50°C y se tratan gota a gota con 2.15 mi de una solución 2 M de bromuro de 4-terc-butilfenil-magnesio en tetrahidrofurano. Después de agitar durante 1 hora y de calentar a -20°C, la reacción se enfría de nuevo a -50°C y después se interrumpe mediante la adición de 5 mi de metanol. Después de aumentar la temperatura hasta -10°C, se añade cloruro de amonio acuoso. La mezcla se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua y se secan con sulfato sódico. Los disolventes se evaporan al vacío y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice (4:1 de hexano/acetato de etilo).
(S)-3-((R)-(4-terc-butilfenil)(hidroxi)metil)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ol: Rendimiento: 360 mg (66% del valor teórico).
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 508 [M+H]+ HPLC (Método 8): Tiempo de retención = 0.83 min. y (S)-3-((S)-(4-terc-butilfenil) (hidroxi) metil)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ol: Rendimiento: 80 mg (15% del valor teórico).
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 508 [M+H]+ HPLC (Método 8): Tiempo de retención = 0.75 min.
Ejemplo XLIII Quiral 1-(4-((3'R.9'S)-9,-(terc-butild¡metilsililoxi)-4'-isoprop¡l-7'.7'-dimetil-6'.7,.8'.9'-tetrahidro-3'H-espirofciclopentano-1 ,1'-furo[3,4-c1quinolin1-3'-il)fenil)ciclopropanocarbonitrilo Se disuelven 15 mg de 2-(4-((3,R,9,S)-9,-(terc-butildimetilsililoxi)-4'-isopropil^'J'-dimetil-e'y.e'^'-tetrahidro-S'H-espirotciclopentano-l .l'-furolS^-c]quinolin]-3'-il)fenil)acetonitrilo, 0.4 mg de cloruro de trietilbencilamonio y 7.2 µ? de dibromoetano en 20 µ? de diclorometano y 20 µ? de una solución acuosa al 50% de hidróxido sódico. La mezcla se agita durante 12 horas a temperatura ambiente. Después, se añaden 1 mg de cloruro de trietilbencilamonio, 50 µ? de diclorometano y 14 µ? de dibromoetano y la agitación se continúa durante 5 horas. De nuevo, se añaden 14 µ? de dibromoetano y la mezcla se agita durante 48 horas. Después, la mezcla se diluye con acetato de etilo y se lava tres veces con agua y con salmuera. Después de secar con sulfato de magnesio, los disolventes se evaporan al vacío. El producto en bruto (10 mg) se usa directamente en la siguiente etapa.
Valor de Rf: 0,45 (gel de sílice, 4:1 de ciclohexano/acetato de etilo) Ejemplo XLIV Quiral 2- (4-((R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-ciclopentenil-2-isopropil-7.7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(hidroxi)metil)fenil)acetonitrilo Se disuelven 130 mg de metanosulfonato de 4-((R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-ciclopentenil-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin- 3- il)(hidroxi)metil)bencilo en 3 mi de N.N-dimetilformamida. Se añaden 25 mg de cianuro sódico y la mezcla se agita durante 48 horas a temperatura ambiente. Se añaden 13 mg más de cianuro sódico y la mezcla se agita durante 3 horas a 80°C. El disolvente se evapora al vacío y el residuo se diluye con acetato de etilo. Después de lavar dos veces con agua y con salmuera la fase orgánica se seca con sulfato de magnesio. Los disolventes se evaporan al vacío y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice (de 100:0 a 60:40 de ciclohexano/acetato de etilo).
Rendimiento: 57 mg (49% del valor teórico).
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 545 [M+H]+ Valor de f: 0.7 (gel de sílice, 2:1 de ciclohexano/acetato de etilo) Ejemplo XLV Quiral metanosulfonato de 4-((R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-ciclopentenil-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(hidroxi)metil)bencilo Se disuelven 113 mg de (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-ciclopentenil-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-(hidroximetil)fenil)metanol en 2 mi de diclorometano y la mezcla se enfria a 0°C. Se añaden sucesivamente gota a gota 17 µ? de cloruro de metanosulfonilo y una solución de 38 µ? de N,N-diisopropil-N-etil-amina en 1 mi de diclorometano. La mezcla se agita durante 2 horas y se añaden sucesivamente 17 µ? más de cloruro de metanosulfonilo y una solución de 38 µ? de N,N-diisopropil-N-etil-amina en 1 mi de diclorometano. La mezcla se agita durante 1 hora y después el disolvente se evapora al vacío. El producto en bruto (130 mg) se usa directamente en la siguiente etapa.
Valor de Rf: 0.8 (gel de sílice, 1 :1 de ciclohexano/acetato de etilo) Ejemplo XLVI Quiral (R)-((S)-5-(terc-but¡ldimetilsilito^ tetrahidroquinolin-3-il)(4-(hidroximetil)fenil)metanol y Quiral (S)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-ciclopentenil-2-isopropil-7J-dimet tetrahidroqui olin-3-il)(4-(hidroximetil)fenil)metanol Se disuelven 410 mg de 4-(5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-ciclopentenil-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carbonil)benzoato de (S)-etilo en 5 mi de tetrahidrofurano y la mezcla se trata gota a gota con 1 ,5 mi de una solución 1 M de hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano. La mezcla se agita durante 8 horas a temperatura ambiente, se enfría a 0°C y la reacción se interrumpe mediante la adición cuidadosa de 130 µ? agua y 130 µ? de hidróxido sódico acuoso 4 M. Después de diluir con acetato de etilo, la mezcla se seca con sulfato de magnesio y se filtra. Los disolventes se evaporan al vacio y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice (de 100:0 a 60:40 de ciciohexano/acetato de etilo).
(R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-c¡clopentenil-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-(hidroximetil)fenil)metanol: Rendimiento: 113 mg (30% del valor teórico).
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 536 [M+H]+ HPLC (Método 2): Tiempo de retención = 1.716 min.
Valor de Rf: 0.41 (gel de sílice, 2:1 de ciclohexano/acetato de etilo) (S)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-ciclopentenil-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(4-(hidroximetil)fenil)metanol: Rendimiento: 147 mg (39% del valor teórico).
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 536 [M+H]+ HPLC (Método 2): Tiempo de retención = 1.705 min.
Valor de Rf: 0,036 (gel de sílice, 2:1 de ciclohexano/acetato de etilo) Los siguientes compuestos se obtienen de forma análoga al ejemplo XLVI: (1) (R)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol Quiral Obtenido partiendo de (S)-(5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-¡l)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanona. Se añade hidruro de litio y aluminio a -10°C. La reacción se realiza durante 1.5 horas a 0°C. El producto se usa directamente en la siguiente etapa.
Ejemplo XLVII Quiral (S)-(5-(terc-butildimetilsililoxi)- -vodo-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanona Se disuelven 1.3 g de (S)-((S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-yodo-2-isopropil-7J-dimetil-5,6J,8-tetrahidroquinolin-3-il)(6-(trifluorometil)piridin il)metanol en 20 ml de diclorometano, se enfrían a 0°C y se mezclan con 1.13 g de l .l-dihidro-l .l .l-triacetoxi-l ^-benziodoxol-Síl HJ-ona (Peryodinano de Dess-Martin). La mezcla se agita durante 12 horas mientras se calienta a temperatura ambiente. Se añaden 10 ml de una solución de hidrogenosulfito sódico (al 10%) y 10 ml de una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico. La mezcla se agita vigorosamente durante 15 minutos. La fase orgánica se separa y se seca con sulfato sódico. El disolvente se evapora al vacío y el producto en bruto se usa directamente en la siguiente etapa.
Rendimiento: 1.24 g (96% del valor teórico) Espectrometría de masas (ESf ): m/z = 633 [M+H]+ HPLC (Método 13): Tiempo de retención = 2.96 min.
Ejemplo XLVIII Quiral (3S,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3-(2-fluoro-4-rtrifluorometil)fen¡I -i (propan-1.3-diil)-2\3',5',6.6'.7,8.9-octahidro-3H-espirorfurof3,4-c1quinolin-1 ,4'-piranol Se disuelven 92 mg de (3S,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-3'-yodo-4-isopropil-7,7-(propan-1 ,3-diil)- 2,l3,,5,,6,6,l7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-pirano] en 5 ml de metanol. Se añaden 36 µ? de trietilamina y 13 mg de paladio al 10% sobre carbón y la mezcla se hidrogena a 3 bar durante 3 horas. Después, el catalizador se retira por filtración y los disolventes se evaporan al vacío. El residuo se recoge en 50 ml de diclorometano y se enfría a 0°C. Se añaden 165 µ? de ácido trifluoroacético y 35 µ? de trietilsilano. Después, la temperatura se aumenta hasta la temperatura ambiente y la mezcla se agita durante 6 horas. Los disolventes se evaporan al vacío y el residuo se reparte entre diclorometano y una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Después de secar la fase orgánica con sulfato de magnesio, los disolventes se evaporan al vacío para obtener el producto, Rendimiento: 60 mg (79% del valor teórico).
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 620 [M+H]+ HPLC (Método 9): Tiempo de retención = 2.86 min.
Los siguientes compuestos se obtienen de forma análoga al Ejemplo XLVIII: (1 ) (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-isopropil-7,7-(propan-1 ,3-diil)-3-(6- (trifluorometi piridin-S-i ^'.S'.S'.e.e'J.S.g-octahidro-SH-espirotfurotS^-clquinolin-1 ,4'-pirano] Quiral Obtenido partiendo de (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3'-yodo-4-isopropil-yy-Ípropan-I .S-dii -S-íe-ítrifluorometi piridin-S-i - .S'.S'.e.e'J.S.g-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-pirano]. Se usa hidróxido de paladio al 10% sobre carbón en lugar de paladio al 10% sobre carbón.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 603 [M+Hf HPLC (Método 30): Tiempo de retención = 1.45 min. (2) (3S,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-4-isopropil-T.y-dimetil^'.S'.S'.e.e'.y.e.g-octahidro-SH-espiroIfurotS^-cJquinolin-l^'-pirano] Quiral Obtenido partiendo de (3S,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-3,-yodo-4-isopropil-717-dimetil-2,,3,,5',6,6,17,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-pirano]. Se usa hidróxido de paladio al 10% sobre carbón en lugar de paladio al 10% sobre carbón.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 608 [M+H]+ HPLC (Método 30): Tiempo de retención = 2.06 min.
Ejemplo XLIX Quiral (3^.9'S)-9'-(terc-butildimetilsilito^ 7'.7'-dimetil-6'.7'.8',9'-tetrahidro-3'H-espirofciclopentano-1 .1 '-furor3.4-clquinolina1 Se disuelven 22 mg de 2-(4-((3'R,9,S)-9,-(terc-butildimetilsililoxi)-4'-isopropil-7\7'-dimetil-6',7,I8,l9'-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 ,1,-furo[3,4-c]quinolin]-3'-il)fenil)propan-2-ol en 1 mi de diclorometano y se enfría a 0°C. Después, se añaden 50 mg de trifluoruro de bis (2-metoxietil) amino] azufre (BAST) y la mezcla se agita durante 2 horas a la temperatura ambiente. Después de enfriar a -40°C, se añade metanol (1 mi). La mezcla se agita durante 5 minutos y después el disolvente se evapora al vacío. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice (de 95:5 a 50:50 de éter de petróleo/acetato de etilo).
Rendimiento: 1 1 mg (50% del valor teórico).
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 566 [M+H]+ HPLC (Método 1): Tiempo de retención = 4.418 min.
Valor de R{. 0.72 (gel de sílice, 8: 1 de éter de petróleo/acetato de etilo) Ejemplo L 3-(4-vodofenil)-3-metiloxetano En un vial para microondas se disuelven 1.21 g de 2-(4-yodofenil)-2-metilpropano-1 ,3-diol en 8 mi de tetrahidrofurano y se tratan con 1 .6 g trifenilfosfina y 1.1 g de 1 ,1 '-(azodicarbonil) dipiperidina. La mezcla se calienta a 120°C durante 24 horas. Después, el disolvente se evapora al vacío y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice (de 95:5 a 40:60 de éter de petróleo/acetato de etilo).
Rendimiento: 180 mg (16% del valor teórico).
HPLC (Método 24): Tiempo de retención = 1.424 min.
Valor de Rf: 0.45 (gel de sílice, 4:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) Ejemplo Ll 2-(4-vodofenil)-2-metilpropano-1 ,3-diol Se disuelven 3.1 g de 2-(4-yodofenil)-2-metilmalonato de dietilo en 50 mi de diclorometano y se enfrían a -78°C. Se añaden gota a gota 50 mi de una solución 1 M de hidruro de diisobutilaluminio en diclorometano y la mezcla se calienta a -10°C durante 5 horas. Después, se añaden sucesivamente con refrigeración 0.9 mi de agua y 0.9 mi de una solución 4 M de hidróxido sódico en agua. La mezcla se agita vigorosamente durante 10 minutos y después se reparte entre 600 mi de acetato de etilo y 500 mi de ácido clorhídrico 0.5 M. La fase orgánica se lava con salmuera y se seca con sulfato de magnesio. Los disolventes se evaporan al vacío y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice (de 40:60 a 0:100 de éter de petróleo/acetato de etilo).
Rendimiento: 1.56 g (65% del valor teórico) Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 310 [M+NH4] + Ejemplo Lll 2-(4-Yodofenil)-2-metilmalonato de dietilo Se disuelven 3.7 g de 2-(4-aminofenil)-2-metilmalonato de dietilo con refrigeración en un baño de etanol-agua enfriada con hielo en 5 mi de ácido clorhídrico concentrado. La mezcla se diluye con 5 mi de agua y se agita durante 10 minutos. Se añade gota a gota una solución de 970 mg de nitrito sódico en agua y la agitación se continúa durante 10 minutos más. La solución de sal diazonio así formada se añade gota a gota a -10°C a una solución de 6 g de yoduro potásico en agua. La mezcla se agita durante 15 minutos a -10°C y durante 1 hora a la temperatura ambiente. Después, se diluye con éter dietílico y se lava con una solución de tiosulfato sódico en agua (al 10%). Después de secar con sulfato de magnesio, los disolventes se evaporan al vacío. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice (de 90:10 a 70:30 de ciclohexano/acetato de etilo).
Rendimiento: 3.13 g (57% del valor teórico) Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 377 [M+NH4] + HPLC (Método 7): Tiempo de retención = 1.592 min.
Ejemplo LUI 2-(4-Aminofenil)-2-metilmalonato de dietilo A una solución de 4,98 g de 2-metil-2-(4-nitrofenil)malonato de dietilo en 70 mi de metanol se le añaden 896 mg de paladio al 10% sobre carbón. La mezcla se hidrogena a 2 bar durante 3 horas. Después de la filtración, el disolvente se evapora al vacío y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice (de 90:10 a 50:50 de ciclohexano/acetato de etilo).
Rendimiento: 4.34 g (97% del valor teórico) Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 266 [M+H]+ HPLC (Método 7): Tiempo de retención Ejemplo LIV 2-Metil-2-(4-nitrofenil) malonato de dietilo Se suspenden 1.7 g de hidruro sódico (al 60% en aceite mineral) en 10 mi de dimetilsulfóxido a 0°C. Se añade gota a gota la solución de 6.4 mi de 2-metilmalonato de dietilo en 10 mi de dimetilsulfóxido. La mezcla se agita durante 30 minutos y después se diluye con 20 mi de dimetilsulfóxido. Después de agitar durante 2 horas más, se añade gota a gota una solución de 5 g de 4-fluornitrobenceno. La mezcla se agita durante 12 horas mientras se calienta a temperatura ambiente. Después, se reparte entre agua enfriada con hielo y acetato de etilo. La fase acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera. Después de secar con sulfato de magnesio, los disolventes se evaporan al vacío. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice (de 90:10 a 50:50 de ciciohexano/acetato de etilo).
Rendimiento: 5.14 g (50% del valor teórico) Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 296 [M+H]+ HPLC (Método 2): Tiempo de retención = 1.907 min.
Ejemplo LV 1-Bromo-4-(perfluoroetil) benceno En una atmósfera de argón en un vial para microondas se suspenden 2 g de 1-bromo-4-yodobenceno, 3,3 g de trimetil (perfluoroetil) silano, 493 mg de fluoruro potásico y 2 g de yoduro de cobre en 10 mi de N,N-dimetilformamida. La mezcla se calienta durante 12 horas a 80°C. Se añaden 3,3 g más de trimetil (perfluoroetil) silano y el calentamiento se continúa durante 48 horas. Después, la mezcla se reparte entre amoniaco 2 M y éter dietílico. La fase acuosa se extrae dos veces con éter dietílico. Las fases orgánicas combinadas se lavan tres veces con agua y se secan con sulfato de magnesio. El disolvente se evapora al vacío (300 mbar, temperatura del baño de agua 50°C). El residuo se cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano).
Rendimiento: 1.48 g (76% del valor teórico) HPLC (Método 25): Tiempo de retención = 4.765 min.
Ejemplo LVI 5-vodo-2-(trifluorometil)benzonitrilo En un vial para microondas se disuelven 2.24 g de 5-bromo-2-(trifluorometil) benzonitrilo en 10 mi de 1 ,4-dioxano. Se añaden 90 mg de yoduro de cobre (l) y 2.7 g de yoduro sódico y la mezcla se purga durante 5 minutos con argón. Se añaden 142 µ? de trans-N,N'-dimetilciclohexano-1 ,2-diamina y 1.9 mi de hexametildisilazano y la mezcla se calienta durante 6 horas a 110°C. La mezcla se diluye en 100 mi de ácido clorhídrico 4 M y se agita durante 10 minutos. Esta fase acuosa se extrae tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera y se secan con sulfato de magnesio. Los disolventes se evaporan al vacío y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice (85:15 de ciclohexano/acetato de etilo).
Rendimiento: 2.35 g (88% del valor teórico) HPLC (Método 7): Tiempo de retención Ejemplo LVII 1.6-Dioxaespiro [2.51 octano En una atmósfera de nitrógeno se suspenden 6.6 g de hidruro sódico (al 60% en aceite mineral) en 90 mi de tetrahidrofurano y se enfrían a 0°C. Se añaden en porciones 91.7 de yoduro de trimetilsulfonio. A esta mezcla se le añade una solución de 15 g de dihidro-2H-piran-4(3H)-ona en 300 mi de dimetilsulfóxido y se añaden gota a gota 60 mi de tetrahidrofurano. Después, la mezcla se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 18 horas. Después, la mezcla se vierte en 1.2 I de agua enfriada con hielo y se extrae tres veces con éter dietílico. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera y se secan con sulfato sódico. La evaporación de los disolventes al vacío da el producto. Rendimiento: 10.15 g (59% del valor teórico) Valor de Rf: 0.47 (gel de sílice, 1 : 1 de éter de petróleo/acetato de etilo) Ejemplo LVIII 3-lsobutiril-1 ,8-dioxaespiro[4.5]decan-2-ona Se disuelven 6.6 g de 1 ,6-dioxaespiro [2.5] octano y 8.2 mi de 4-metil-3-oxopentanoato de metilo en 30 mi de etanol, se enfrían a 0°C y se tratan en porciones con 3.9 g de etóxido sódico. Después de que se complete la adición, la mezcla se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 18 horas. Después, la mezcla se vierte en 200 mi de agua enfriada con hielo, se acidifica a pH 3 mediante la adición de ácido clorhídrico 1 M y se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan con sulfato sódico y los disolventes se evaporan al vacío. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice (de 100:0 a 50:50 de éter de petróleo/acetato de etilo).
Rendimiento: 3.93 g (33% del valor teórico) Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 227 [M+H]+ HPLC (Método 5): Tiempo de retención = 0.952 min.
Los siguientes compuestos se obtienen de forma análoga al ejemplo LVIII: (1) 2-???-1 ,8-dioxaespiro [4.5] decano-3-carboxilato de etilo Obtenido partiendo de 1 ,6-dioxaespiro [2.5] octano y malonato de dietilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 229 [M+H]+ Valor de Rf.- 0.3 (gel de sílice, 1:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) Ejemplo LIX 3-lsobutiril-1 ,8-dioxaespiro[4.5ldec-3-en-2-ona Se suspenden 2.16 g de -óxido de 4-metoxipiridina hidrato y 5.57 g de ácido 2-yodoxibenzoico (al 45% en peso) en 20 mi de dimetilsulfóxido y se agitan durante 20 minutos hasta que se disuelve todo el material. Después, se añaden 3.0 g de 3-isobutiril-1 ,8-dioxaespiro [4.5] decan-2-ona y la mezcla se agita durante 24 horas. La mezcla se diluye con una solución saturada de bicarbonato sódico en agua y el precipitado formado se retira por filtración. Las aguas madre se extraen tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan con sulfato sódico y los disolventes se evaporan al vacío.
El residuo se cromatografía sobre gel de sílice (de 100:0 a 40:60 de éter de petróleo/acetato de etilo).
Rendimiento: 1.0 g (34% del valor teórico) Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 225 [M+H]+ HPLC (Método 5): Tiempo de retención = 0.899 min.
Los siguientes compuestos se obtienen de forma análoga al ejemplo LIX: (1) 2-OXO-1 ,8-dioxaespiro [4.5] dec-3-en-3-carboxilato de etilo Obtenido partiendo dioxaespiro [4.5] decano-3-carboxilato de etilo.
Espectrometría de masas (ESI+): Valor de Rf: 0.31 (gel de sílice, 1 :1 de éter de petróleo/acetato de etilo) Ejemplo LX 4-isopropil-7.7-dimetil-2'.3'.5'.6'.7.8-hexahidro-3H-espiroffuror3.4-c1quinolin-1.4'-piran1-3.9(6l-n-diona Se mezclan 3.12 g de 3-isobutiril-l ,8-dioxaespiro [4.5] dec-3-en-2-ona y 2.13 g de 3-amino-5,5-dimetilc¡clohex-2-enona y se calientan a 200°C durante 10 minutos a un vacío de 20 mbar. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se añaden 15 mi de acetato de etilo y la mezcla se agita durante 30 minutos. Después, se añaden 15 mi de éter de petróleo y el precipitado se aisla por filtración. El producto en bruto se disuelve en 350 mi de diclorometano, se trata con 2.46 g de 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona y se agita durante 18 horas. Se añaden 2 g de ácido ascórbico y la mezcla se agita durante 10 minutos. Se lava tres veces con agua. La fase orgánica se seca con sulfato sódico y los disolventes se evaporan al vacío. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice (de 100:0 a 50:50 de éter de petróleo/acetato de etilo).
Rendimiento: 2.55 g (53% del valor teórico) Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 344 [M+H]+ HPLC (Método 5): Tiempo de retención = 1.546 min.
Ejemplo LXI Quiral (3R,9S)-4-terc-butil-9-(terc-butildimetilsililoxi)-77-dimetil-3-(4-(trifluorometil)fen 2'.3',5'.6,6',7,8.9-octah¡dro-3H-espirorfuror3,4-c1quinolin-1.4'-piranoT Se disuelven 30 mg de (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-7,7-dimetil-4-(1-metilc¡clopropil)-3-(4-(trifluorometil)fenil)-2'l3,,5,,6,6,,7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1,4'-pirano] en 3 mi ácido acético y 1 mi de anhídrido del ácido acético. Se añaden 30 mg de óxido de platino (IV) y la mezcla se hidrogena durante 2 horas a 60°C y 3 bar. El catalizador se retira por filtración y se lava con metanol. Las fases líquidas se combinan y los disolventes se evaporan al vacío. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice (de 100:0 a 90:10 de éter de petróleo/acetato de etilo).
Rendimiento: 10 mg (33% del valor teórico).
Espectrometría de masas (ES¡+): m/z = 604 [M+H]+ HPLC (Método 5): Tiempo de retención = 2.022 min.
Ejemplo LXII Quiral (3R.9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-7.7-dimetil-4-(1-metilciclopropil)-3-(4- (trifluorometil)fenil)-2\3\5'.6.6'.7.8.9-octahidro-3H-espiroffurof3,4-c1quinolin-1 ,4'-piranol Se disuelven 536 µ? de dietilcinc (1 M e n-hexano) en 5 mi de diclorometano, se enfrían a 0°C y se tratan gota a gota con una solución de 41 µ? de ácido trifluoroacético en 5 mi de diclorometano. La mezcla se agita durante 20 minutos y después se añaden gota a gota 41 µ? de diyodometano en 2,5 mi de diclorometano. Después de agitar durante 20 minutos más, se añade gota a gota una solución de 150 mg de (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-7,7-dimetil-4-(prop-1-en-2-il)-3-(4-(trifluorometil)fenil)-2,I3,l5,l6,6',7l8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3l4-c]quinolin-1 ,4'-pirano] en 2.5 mi de diclorometano. Después, la mezcla se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 4 horas. Después, se reparte entre una solución saturada de bicarbonato sódico en agua y diclorometano. La fase acuosa se extrae dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secan con sulfato sódico y los disolventes se evaporan al vacío. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice (de 100:0 a 85:15 de éter de petróleo/acetato de etilo).
Rendimiento: 130 mg (85% del valor teórico).
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 602 [M+H]+ HPLC (Método 5): Tiempo de retención = 1.907 min.
Ejemplo LXIII Quiral (3R.9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-7,7-dimetil-4-(prop-1-en-2-il)-3-(4- (trifluorometinfenil)-2\3\5\6,6\7,8,9-octahidro-3H-espirorfuror3.4-c1quinolin-1 ^'-piranol Se disuelven 500 mg de (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-cloro-7,7-dimetil-3-(4-(trifluorometil)fenil)-2,,3,,5,,6,6,,7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[314-c]quinolin-1 ,4'-pirano] y 254 mg de isopropeniltrifluoroborato potásico en 3 mi de tetrahidrofurano, 0.5 mi de tolueno y 3 mi de una solución 2 M de carbonato de cesio en agua. La mezcla se purga durante 15 minutos con argón. Después, se añaden 42 mg de complejo de 1 ,1'-bis-(difenilfosfino)-ferroceno-dicloro-paladio (II) con diclorometano y la mezcla se agita durante 72 horas a 100°C. La mezcla se reparte entre agua y diclorometano. La fase acuosa se extrae dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secan con sulfato sódico y los disolventes se evaporan al vacío. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice (de 100:0 a 90:10 de éter de petróleo/acetato de etilo).
Rendimiento: 470 mg (93% del valor teórico).
Espectrometría de masas (ESf ): m/z = 588 [M+H]+ HPLC (Método 5): Tiempo de retención = 1.936 min.
Ejemplo LXIV Quiral (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-cloro-7,7-dimetil-3-(4-(trifluorometil)feni 2',3,,5'l6I6,)7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 l4,-pirano] y Quiral (3S.9S)-9-(terc-butildimetilsil¡loxi)-4-doro-7.7-dimetil-3-(4-(trifluorometil)fenil)-2',3',5'.6,6',7.8,9-octahidro-3H-espirorfuror3,4-c1quinolin-1 ,4'-pirano1 Se disuelven 1.32 g de (9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-cloro-7,7-dimetil-S^-ítrifluorometi feni ^'.S'.S'.e.e'y.e.g-octahidro-SH-espiroffurolS^-c]quinolin-1 ,4'-piran]-3-ol y 2,9 mi de trietilsilano en 40 mi de diclorometano, se enfrían a -50°C y se tratan gota a gota con 4.4 mi de una solución 1 M de cloruro de titanio (IV) en diclorometano. Después, la mezcla se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 30 minutos. La mezcla se reparte entre una solución saturada de bicarbonato sódico en agua y diclorometano. La fase acuosa se extrae dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secan con sulfato sódico y los disolventes se evaporan al vacío. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice (de 100:0 a 90:10 de éter de petróleo/acetato de etilo). (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-cloro-7J-dimetil-3-(4-(trifluorometi fenil)- 2,,3,,5'l6,6',7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 l4,-pirano]: Rendimiento: 440 mg (34% del valor teórico).
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 582 [M+H]+ HPLC (Método 5): Tiempo de retención = 1.956 min.
Valor de Rf. 0.17 (gel de sílice, 9:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) (3S,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-doro-7J-dimetil-3-(4-(trifluorometil) fenil)-a'.S'.S'.e.B'y.e.Q-octahidro-SH-espirotfurotS^-cJquinolin-l ^'-pirano]: Rendimiento: 660 mg (51 % del valor teórico).
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 582 [M+H]+ HPLC (Método 5): Tiempo de retención = 1.956 min.
Valor de Rf: 0.33 (gel de sílice, 9:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) Ejemplo LXV Quiral (9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-cloro-7,7-dimetil-3-(4-(trifluorometil)fenil)-2'.3',5',6,6'.7.8.9-octahidro-3H-espirorfuro[3.4-c1quinolin-1 ,4'-piran1-3-ol Se disuelven 2.31 g de 1-yodo-4-(trifluorometil) benceno en 30 mi de tetrahidrofurano, se enfrían a -65°C y se tratan gota a gota con 9.2 mi de una solución 1.6 M de terc-butil litio en n-pentano. La mezcla se agita durante 30 minutos y después se añade gota a gota una solución de 1 ,9 g de (S)-9-(terc-butildimetilsililoxiJ- -cloro-y.y-dimetil^'.S'.S'.e.e'.T.e.Q-octahidro-SH-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-piran]-3-ona en 30 mi de tetrahidrofurano. La mezcla se agita durante 30 minutos a -65°C y durante 30 minutos a -50°C. Después, la reacción se interrumpe mediante la adición de 0.5 mi de metanol. La mezcla se reparte entre ácido clorhídrico 0.1 M y acetato de etilo. La fase acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan con sulfato sódico y los disolventes se evaporan al vacío. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice (de 100:0 a 80:20 de éter de petróleo/acetato de etilo).
Rendimiento: 2.42 g (96% del valor teórico) Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 598 [M+H]+ HPLC (Método 28): Tiempo de retención = 1.526 y 1.563 min. (Diastereómeros) Los siguientes compuestos se obtienen de forma análoga al ejemplo LXV: (1 ) (9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-cloro-7,7-(propan-1 ,3-diil)-3-(4-(trifluorometil) feni ^'.S'.S'.e.e'J.e.g-octahidro-SH-espiroffurolS^-clquinolin-l ^'-piranl-S-ol Quiral Obtenido partiendo de (S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-cloro-7,7- (propan-1 ,3-diil)-2',3 i'.S'.e.e'J.e.g-octahidro-SH-espiroffurofS^-clquinolin-l ^'-piran]-3-ona.
Espectrometría de masas (ESf): m/z = 610 [M+H]+ HPLC (Método 34): Tiempo de retención = 1.57 min y 1.58 min. (Mezcla de diastereómeros) Ejemplo LXVI Quiral (S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-cloro-7,7-dimetil-2'.3,.5'.6.6'.7.8.9-octah¡dro-3H-espiroffurof3,4-c1quinol¡n-1 ,4'-p¡ran1-3-ona Se disuelven 1.69 g de (S)-4-cloro-9-hidroxi-7,7-dimetil-2,,3,,5,)6,6,,7,8l9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4,-piran]-3-ona en 60 mi de tetrahidrofurano y se enfrían a 0°C, se añaden gota a gota 2.05 mi de 2,6-lutidina y 3.71. mi de terc-butil dimetil silil éster del ácido trifluorometanosulfónico y la mezcla se agita durante 18 horas más mientras se calienta a temperatura ambiente. Después, la reacción se interrumpe mediante la adición de 0,5 mi de metanol. La mezcla se reparte entre ácido clorhídrico 0.1 M y acetato de etilo. La fase acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan con sulfato sódico y los disolventes se evaporan al vacío. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice (de 100:0 a 70:30 de éter de petróleo/acetato de etilo).
Rendimiento: 1.9 g (84% del valor teórico) Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 452 [M+H]+ HPLC (Método 28): Tiempo de retención = 1.486 min.
Los siguientes compuestos se obtienen de forma análoga al ejemplo LXVI: (1 ) (S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-cloro-7,7-(propan-1 ^??^'^',d',?,? ,d,?- octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-piran]-3-ona Quiral Obtenido partiendo de (S)-4-cloro-9-hidroxi-7,7-(propan-1 ,3-diil)-a'.S'.S'.e.e'y.e.G-octahidro-SH-espirolfurotS^-cJquinolin-l ^'-piranl-S-Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 464 [M+H]+ HPLC (Método 34): Tiempo de retención = 1.513 min.
Ejemplo LXVII (S)-4-Cloro-9-hidroxi-7,7-dimetil-2'.3'.5'.6,6',7,8,9-octahidro-3H-espiroffuror3,4-clquinolin-1 ,4'-piran1-3-ona Se disuelven 213 mg de (1 R,2S)-(+)-cis-1-amino-2-indanol en 250 mi de tetrahidrofurano y a esta solución se le añaden gota a gota 3,58 mi de un complejo de borano-dietilanilina. Después de que se complete el desprendimiento de gas, la solución se enfría a 0°C y se añaden gota a gota 3.17 g de 4-cloro-7,7-dimetil^'.S'.S'.e' .S-hexahidro-SH-espirotfuro ^-cjquinolin-l ^'-piranj-S.QíeH)-diona en 250 mi de tetrahidrofurano. La temperatura se aumenta durante 2 horas a temperatura ambiente y la mezcla se agita durante 8 horas, se añaden 213 mg de (1 R,2S)-(+)-cis-1-Amino-2-indanol y la agitación se continúa durante 7 horas más. Se añaden gota a gota 20 mi de metanol y la mezcla se agita durante 10 minutos más. La mezcla se reparte entre ácido clorhídrico 0.1 M y acetato de etilo. La fase acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan con sulfato sódico y los disolventes se evaporan al vacío. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice (de 100:0 a 0:100 de éter de petróleo/acetato de etilo).
Rendimiento: 1.69 g (53% del valor teórico) Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 338 [M+H]+ HPLC (Método 5): Tiempo de retención = 1.224 min.
Los siguientes compuestos se obtienen de forma análoga al ejemplo LXVII: (1) (S)-4-cloro-9-hidroxi-7,7-(propan-1 diil)-2\3\5\6,6\7,8,9-octah¡dro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-piran]-3-ona Obtenido partiendo de 4-cloro-7,7-(propan-1 ,3-diil)-2,,3,,5,,6',7I8-hexahidro-SH-espirotfurofS^-cJquinolin-l ^'-piranJ-S.QíeHJ-diona.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 350 [M+H]+ Ejemplo LXVIII 4-Cloro-7.7-dimetil-2,,3',5'.6'.7.8-hexahidro-3H-esD¡rorfurof3,4-c1quinolin-1 ,4'-piranl-3.9(6H)-diona Se suspenden 6.2 g de 4-hidroxi-7,7-dimetil-2',3,,5',6,,7,8-hexahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1,4'-piran]-3,9(6H)-diona en 25 mi de fosforoxicloruro, se añade 1 gota de ?,?-dimetilformamida y la mezcla se calienta durante 18 horas a 65°C. Con agitación vigorosa, la mezcla se añade gota a gota a 300 mi de agua mientras se mantiene la temperatura por debajo de 35°C.
Después de que se complete la adición, la mezcla se agita durante 1 hora y el producto se aisla por filtración, se lava con agua y se seca al vacío.
Rendimiento: 5.8 g (88% del valor teórico) Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 336 [M+H]+ HPLC (Método 28): Tiempo de retención = 1.051 min.
Los siguientes compuestos se obtienen de forma análoga al ejemplo LXVIII: (1 ) 4-cloro-7,7-(propan-1 ,3-diil)-2\3\5\6\7,8-hexahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-piran]-3,9(6H)-diona Obtenido partiendo de 4-hidroxi-7,7-dimetil-2\3\5\6\7,8-hexahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1,4'-piran]-3,9(6H)-diona.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 348 [M+H]+ HPLC (Método 35): Tiempo de retención = 1.503 min.
Ejemplo LXIX 4-hidroxi-7,7-dimetil-2',3'.5',6',7.8-hexahidro-3H-espiroffuror3.4-c1quinolin-1 ,4'-piranl-3.9(6H)-diona Se mezclan 10 g de 2-oxo-1 ,8-dioxaespiro [4.5] dec-3-en-3- carboxilato de etilo y 6.15 g de 3-amino-5,5-dimetilciclohex-2-enona y se calientan a 20Q°C durante 20 minutos a un vacío de 20 mbar. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se disuelve en 100 mi de acetato de etilo. Se añaden 10 g de 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona y la mezcla se agita durante 4 horas a 50°C y durante 8 horas a la temperatura ambiente. El producto se aisla por filtración y se lava con acetato de etilo.
Rendimiento: 8.9 g (63% del valor teórico) Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 318 [M+H]+ HPLC (Método 28): Tiempo de retención = 0.776 min.
Los siguientes compuestos se obtienen de forma análoga al ejemplo LXIX: (1) 4-hidroxi-7,7-dimetil-2,,3'l5',6',7,8-hexahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-piran]-3,9(6H)-diona Obtenido partiendo de 2-oxo-1 ,8-dioxaespiro [4.5] dec-3-en-3-carboxilato y 8-aminoespiro [3.5] non-7-en-6-ona.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 330 [M+H]+ HPLC (Método 35): Tiempo de retención Ejemplo LXX Quiral (3R.9S)-4-(1-Metoxietil)-77-dimetil-3-(4- rifluorometil)fenil)-9-(2,3.3 2-iloxi)-2\3\5\6.6\7,8.9-octahidro-3H-espiroffurof3.4-c1quinolin-1 '-Pirano1 Se disuelven 70 mg de 1-((3R,9S)-7,7-Dimetil-3-(4-(trifluorometil)fenil)-9-(2,313-trimet¡lbutan-2-iloxi)-2\3\5 6,6,,7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-piran]-4-il)etanol en 1.5 mi de tetrahidrofurano. Se añaden 27 mg de terc-butilato potásico, la mezcla se agita durante 5 minutos y se añaden 11 µ? de yoduro de metilo. La mezcla se agita durante 20 minutos y después se reparte entre ácido clorhídrico 0.1 M y diclorometano. La fase acuosa se extrae con diclorometano y las fases orgánicas combinadas se secan con sulfato sódico. Los disolventes se evaporan al vacío y el residuo se purifica por HPLC preparativa (Gemini C18, de 90:10:0.1 a 0:100:0.1 de agua/metanol/amoniaco).
Rendimiento: 36 mg (50% del valor teórico).
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 606 [M+H]+ HPLC (Método 28): Tiempo de retención = 1.560 min.
Ejemplo LXXI Quiral 1-((3R.9S)-7,7-Dimetil-3-(4-(trifluoromet¡nfenil)-9-(2.3.3-trimetilbutan-2-iloxi)-2'.3'.5'.6.6'.7.8.9-octahidro-3H-espiroffurof3.4-c1auinolin-1.4'-piran1-4-il)etanol Se disuelven 200 mg de (3R,9S)-7,7-dimetil-4-(prop-1-en-2-il)-3-(4-(trifluorometil)fenil)-9-(2,3,3-trimetilbutan-2-iloxi)-2\3\5',6I6',7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1,4'-pirano] en 10 mi de diclorometano y se enfrían a - 70°C. Se burbujea ozono a través de la solución hasta que la solución se vuelve de color azul. Después, la mezcla se purga durante 10 minutos con oxígeno. Se añaden 5 mi de metanol y 14 mg de borohidruro sódico. La mezcla se purga durante 30 minutos con nitrógeno, se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 18 horas. Los disolventes se evaporan al vacío y el residuo se purifica por HPLC preparativa (Gemini C18, de 50:50:0.1 a 0:100:0.1 de agua/metanol/ácido trifluoroacético).
Rendimiento: 00 mg (50% del valor teórico).
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 592 [M+H]+ HPLC (Método 28): Tiempo de retención = 1.486 min.
Ejemplo LXXII Quiral (3R.9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(metox¡metil)-7.7-dimetil-3-(4- (trifluoromet¡l)fenil)-2'.3'.5'.6.6'.7.8.9-octahidro-3H-espiroffuroí3.4-c1auinolin-1.4'-piranol Se disuelven 20 mg de sodio en 3 mi de metanol, se enfrían a 0°C y se tratan gota a gota con una solución de 57 mg de metanosulfonato de ((3R.9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-7,7-dimetil-3-(4-(trifluorometil)fenil)-2\3\5\6,6 octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-piran]-4-il)metilo en 0.5 mi de metanol. Después de agitar durante 12 horas a temperatura ambiente, la mezcla se diluye con éter dietílico, se lava con cloruro de amonio acuoso saturado y se seca con sulfato de magnesio. Los disolventes se evaporan al vacío. El producto directamente en la siguiente etapa.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 592 [M+H]+ HPLC (Método 29): Tiempo de retención = 1.588 min.
Ejemplo LXXIII Quiral metanosulfonato de ((3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-7,7-dimetil-3-(4- (trifluorometil)fenil)-2\3\5\6,6\7.8.9-octahidro-3H-espirorfuror3,4-clauinolin-1.4'-piran1-4-il)metilo Se disuelven 50 mg de ((3R,9S)-9-(terc-butíldimetilsililoxi)-7,7-dimetil-S^- rifluorometi feni ^'.S'.S'.e.e'y.S.Q-octahidro-SH-espiroIfuro ^-c]quinolin-1 ,4'-piran]-4-il)metanol en 1 mi de diclorometano, se enfrían a 0°C y se tratan gota a gota con 65 µ? de N,N-diisopropil-N-etil-amína y 45 µ? de anhídrido metanosulfónico. La mezcla se agita durante 12 horas mientras se calienta a temperatura ambiente. Después, se diluye con éter dietílico, se lava con cloruro de amonio acuoso saturado y se seca con sulfato de magnesio. Los disolventes se evaporan al vacío y el producto se usa directamente en la siguiente etapa. Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 656 [M+H]+ HPLC (Método 28): Tiempo de retención = 1.586 min.
Ejemplo LXXIV Quiral ((3R,9S)-9-(terc-but¡ldimetilsin 2\3\5\6,6\7.8.9-octahidro-3H-espirorfurof3,4-c1quinolin-1 ,4'-piranl- -il)metanol Se disuelven 1.28 g de 9-(terc-butildimetilsililoxi)-7,7-dimetil-3-(4- (tr¡fluorometil)fen¡l)-2\3 5\6,6\7l8I9-octahidro-3H-espiro[furo[3l4-c]qu¡nolin-1 ,4^ p¡ran]-4-carboxilato de (3R,9S)-metilo en 10 m! de tetrahidrofurano, se enfrían a -10°C y se tratan gota a gota con 1.2 mi de una solución 1 M de hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano. La mezcla se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 1 hora. Después, se diluye con éter dietílico y se trata con agitación vigorosa con ácido clorhídrico 1 M. La fase orgánica se separa, se seca con sulfato de magnesio y se evapora al vacío. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice (de 70:30 a 40:60 de éter de petróleo/acetato de etilo).
Rendimiento: 375 mg (31% del valor teórico).
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 578 [M+H]+ HPLC (Método 28): Tiempo de retención = 1.515 min.
Ejemplo LXXV Quiral 9-(terc-butildimetilsililoxi)-7,7-dimetil-3-(4-(tr¡fluorometil)fenil)-2',3'.5'.6,6',7.8,9- octahidro-3H-espiroffuro[3,4-c1quinolin-1 ,4'-piran1-4-carboxilato de (3R,9S)-metilo Se disuelven 1.5 g de (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-cloro-7,7- dimetil-S^-ítrifluorometi feni -a'.S'.S'.e.e'.y.e.Q-octahidro-SH-espirotfurofS^- c]quinolin-1 ,4'-pirano] y 730 µ? de trietilamina en 10 mi de metanol y 5 mi de N,N- 5 dimetilformamida. La mezcla se purga durante 10 minutos con argón, se trata con 150 mg de 1 ,1'-bis-(difenilfosfino)-ferroceno-dicloro-paladio (II) y se calienta durante 18 horas a 100°C en una atmósfera de monóxido de carbono de 20 bar. Los disolventes se evaporan al vacío y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice (de 80:20 a 50:50 de éter de petróleo/acetato de etilo), l o Rendimiento: 1.28 g (82% del valor teórico) Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 606 [M+H]+ HPLC (Método 28): Tiempo de retención = 1.611 min.
Ejemplo LXXVI Quiral (3R.9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(2-metoxipropan-2-¡l)-7.7-dimetil-3-(4- (trifluorometil)fenil)-2'.3',5',6,6'.7,8,9-octahidro-3H-esp¡rorfuror3.4-c1quinolin-1 ,4'- 0 pirano] Se disuelven 25 mg de 2-((3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-7,7- dimetil-3-(4-(trifluorometil)fenil)-2,,3,,5,,6,6',7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4- c]quinolin-1 ,4'-piran]-4-il)propan-2-ol en 1 mi de ?,?-dimetilformamida, se enfrían a 0°C, se tratan con 3 mg de hidruro sódico (al 60% en aceite mineral) y se agitan 5 durante 1 minuto. Después, se añaden 5 pl de yoduro de metilo y la mezcla se agita durante 4 horas a la temperatura ambiente. La mezcla se diluye con éter dietilico, se lava con cloruro de amonio acuoso saturado y se seca con sulfato de magnesio. Los disolventes se evaporan al vacío y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice (de 95:5 a 50:50 de éter de petróleo/acetato de etilo).
Rendimiento: 13 mg (51% del valor teórico).
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 620 [M+H]+ HPLC (Método 29): Tiempo de retención = 1.652 min.
Ejemplo LXXVII Quiral 2-((3R.9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-7,7-d¡metil-3-(4-(trifluorometil)fen¡n-2'.3',5'.6.6',7.8.9-octahidro-3H-espiroffuror3.4-c1quinolin-1.4'-piran1-4-il)propan-2-ol Se disuelven 26 mg de 1-((3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-7,7-dimetil-3-(4-(trifluorometil)fenil)-2\3',5,,616,,7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1,4'-piran]-4-il)etanona en 2 mi de tetrahidrofurano, se enfrían a -10°C y se tratan con 110 µ? de una solución 1.4 M de bromuro de metilmagnesio en 75:25 de tolueno/tetrahidrofurano. La mezcla se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 12 horas. La mezcla se diluye con éter dietilico, se lava con cloruro de amonio acuoso saturado y se seca con sulfato de magnesio. Los disolventes se evaporan al vacío y el residuo se usa directamente en la siguiente etapa.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 606 [M+H]+ HPLC (Método 29): Tiempo de retención = 1.598 min.
Los siguientes compuestos se obtienen de forma análoga al ejemplo LXXVII: (1 ) 1 -((3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-77-dimetil-3-(4-(trifluorometil)fenil)- 2\3,,5,,6I6,,7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-piran]-4-il)etanol Quiral Obtenido partiendo de (3R,9S)-9-(terc-butildimet¡lsil¡loxi)-7,7-dimetil-S^-ítrifluorometilJfeni ^'.S'.S'.e.e'y.S.g-octahidro-SH-espirotfurotS^-clquinolin-1 ,4'-piran]-4-carbaldehído. La reacción se realiza durante 2 horas a -40°C.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 592 [M+H]+ HPLC (Método 29): Tiempo de retención = 1.562 min.
Ejemplo LXXVIII (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-cloro-7,7-(propan-1 ,3-diil)-3-(4- (trifluorometil)fenil)-2^3,,5,,6,6,,7,8,9-octahidro-3H-espiro[fuGo[3I4-c]quinolin-1 ) ,-pirano] (3S.9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-cloro-7.7-(propan-1 ,3-cliil)-3-(4- (trifluorometil)fenil)-2\3\5\6.^ piranol Se disuelven 580 mg de (9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-cloro-7,7-(propan-1 ,3-diil)-3-(4-(trifluorometil)fenil)-2,,3,,5,,6,6'l7l8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-piran]-3-ol en 12 mi de tetrahidrofurano, se tratan gota a gota con 3.8 mi de una solución 1 M de cloruro de titanio (IV) en diclorometano y se agitan durante 30 minutos. Después, se añade 1 g de triacetoxiborohidruro sódico y la mezcla se agita durante 4 horas a la temperatura ambiente. Después, la mezcla se diluye con éter dietílico y se lava con ácido clorhídrico 1 M. La fase orgánica se seca con sulfato de magnesio y los disolventes se evaporan al vacío. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice (de 90:10 a 70:30 de éter de petróleo/acetato de etilo). (3R,9S)-9-(terc-butildimetils¡liloxi)-4-cloro-7,7-(propan-1 ,3-diil)-3-(4-(trifluorometi feni ^'.S'.S'.e.e'/.e.g-octahidro-SH-espiroIfuro^^-clquinolin-l ^'-pirano]: Rendimiento: 370 mg (66% del valor teórico).
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 594 [M+H]+ HPLC (Método 34): Tiempo de retención = 1.653 min. (3S,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-cloro-7,7-(propan-1 ,3-diil)-3-(4-(trifluorometil) feni ^'.S'.S'.e.e'J.S^-octahidro-SH-espirotfuro^^-cjquinolin-l ^'-pirano]: Rendimiento: 145 mg (26% del valor teórico).
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 594 [M+H]+ HPLC (Método 34): Tiempo de retención = 1.659 min.
Ejemplo LXXIX (S)-9-hidroxi-4-isopropil-77-dimetil-2\3\5\6.6'.7.8.9-octahidro-3H-espirorfuror3.4- clquinolin-1 ,4'-piranl-3-ona Se disuelven 0.700 g de (1R,2S)-(+)-cis-1-Amino-2-indanol en 150 mi de tetrahidrofurano y a esta solución se le añaden gota a gota 6.12 mi de un complejo de borano-dietilanilina. Después de que se complete el desprendimiento de gas, la solución se enfría a 0°C y se añaden gota a gota 5,54 g de 4-isopropil- 7,7-dimetil-2,l3',5,,6,,7l8-hexahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-piran]- 3,9(6H)-diona en 150 mi de tetrahidrofurano. La temperatura se aumenta durante 2 horas a temperatura ambiente y la mezcla se agita durante 24 horas. Se añaden gota a gota 10 mi de metanol y los disolventes se evaporan al vacío. El residuo se disuelve en diclorometano y se lava consecutivamente con ácido clorhídrico 0.1 M. y una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Las fases orgánicas combinadas se secan con sulfato sódico y los disolventes se evaporan al vacío. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice (de 100:0 a 3:2 de éter de petróleo/acetato de etilo).
Rendimiento: 3.65 g (65% del valor teórico) Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 346 [M+H]+ HPLC (Método 28): Tiempo de retención = 1.190 min.
Ejemplo LXXX Quiral (S)-9- erc-butildimetilsililoxi)-4-isopropil-7.7-dimetil-2'.3'.5'.6.6'.7.8.9-octahidro-3H-espirorfuror3.4-c1quinolin-1,4'-Piran1-3-ona Se disuelven 1.2 g de (S)-4-isopropil-9-hidroxi-7,7-dimetil-2',3,,5,l6,6,,7,8I9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-piran]-3-ona en 15 mi de tetrahidrofurano y se añaden gota a gota 1.31 mi de 2,6-lutidina y 2,44 mi de terc-butil dimetil silil éter del ácido trifluorometanosulfónico y la mezcla se agita durante 4 horas a la temperatura ambiente. Después, la reacción se absorbe sobre gel de sílice y se cromatografía sobre gel de sílice (de 100:0 a 50:50 de éter de petróleo/acetato de etilo).
Rendimiento: 1.55 g (97% del valor teórico) Espectrometría de masas (ESf ): m/z = 460 [M+H]+ HPLC (Método 5): Tiempo de retención = 1.910 min.
Ejemplo LXXXI Quiral (9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-isopropil-7,7-dimetil-3-(4-(trifluorometil)fenil)-2'.3'.5'.6.6',7.8,9-octahidro-3H-espiroffurof3.4-clauinolin-1.4'-piran1-3-ol Se disuelven 0.12 g de 1-yodo-4-(trifluorometil)benceno en 3 mi de tetra hidrofu rano, se enfrían a -78°C y se tratan gota a gota con 0.54 mi de una solución 1.6 M de terc-butil litio en n-pentano. La mezcla se agita durante 30 minutos y después se añade gota a gota una solución de 0.10 g de (S)-9-(terc-butildimetilsililox ^-isopropil-y.y-dimetil^'.S'.S'.e.e'.y.e.Q-octahidro-SH-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-piran]-3-ona en 1 mi de tetrahidrofurano. La mezcla se agita durante 30 minutos a -78°C y durante 1 hora a -40°C. Después, la reacción se interrumpe mediante la adición de 0,5 mi de metanol y se purifica por cromatografía de fase inversa (Varían Pursíut XRs C18 10 µ, de 90.10.0.1 a 0:100:0.1 de agua/metanol/ácido trifluoroacético; 180 ml/min; 18 min).
Rendimiento: 0.1 g (75% del valor teórico) Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 606 [M+H]+ HPLC (Método 5): Tiempo de retención = 1.912 y 1.938 min. (Diastereómeros) Ejemplo LXXXII (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililox¡)-4- isopropil-7,7-(propan-1 ,3-diil)-3-(4- (trifluorometi feni ^'.S'.S'.e.e'J.e.g-octahidro-SH-espirotfuro ^-clquinolin-l ^'-pirano] y (3S.9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-isopropil-7.7-rpropan-1.3-di¡n-3-(4- rifluorometinfenil)-2\3\5\6.6\7.8.9-octahidro-3H-espiroffurof3.4-clquinolin-1 ^ piranol Se disuelven 180 mg de (9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4- isopropil-7,7-(propan-1 l3-diil)-3-(4-(tr¡fluorometil)fenil)-2',3,,5,l6,6,,7,8l9-octahidro-3H-espiroffuro^-cjquinolin-l ^'-piranJ-S-ol en 5 mi de tetrahidrofurano, se tratan gota a gota con 1.19 mi de cloruro de titanio (IV) (1 M en diclorometano) y se agitan durante 30 minutos. Después, se añaden 266 mg de triacetoxiborohidruro sódico y la mezcla se agita durante 2 horas a la temperatura ambiente. La mezcla se añade gota a gota a una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, las fases se separan y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca con sulfato de magnesio y los disolventes se evaporan al vacío. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice (de 90:10 a 70:30 de éter de petróleo/acetato de etilo). (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-isoprop¡l-7,7-(propan-1 ,3-diil)-3-(4-(trifluorometil) feni ^'.S'.S'.e.e' .e.g-octahidro-SH-espirotfuro^^-cJquinolin-l ,4'-pirano]: Rendimiento: 41 mg (23% del valor teórico) Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 696 [M+H]+ Valor de Rf: 0.52 (gel de sílice, 4:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) (3S,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-isopropil-7,7-(propan-1 ,3-diil)-3-(4- (trifluorometil) feni ^'.S'.S'.e.S'.y.S.Q-octahidro-aH-espirotfurolS^-clquinolin-I . '-pirano]: Rendimiento: 37 mg (12% del valor teórico).
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 696 [M+H]+ Valor de Rf: 0.63 (gel de sílice, 4:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) Preparación de los compuestos finales: Ejemplo 1 (3^.9,S)-4'-isopropil-7\7'-dimetil-3'-(4-(trifluorometil)fenil)-6\7\8\9'-tetrah espirofciclopentano-1 ,1'-furof3,4-ctauinolinV9'-ol A una solución de 30 mg de (3'R,9,S)-9,-(terc-butildimetilsililoxi)-4'-isopropil-,7\7,-dimetil-3,-(4-(trifluorometil)fenil)-6',7,,8,,9,-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 ,1 '-furo[3,4-c]quinolina] en 2 mi de tetrahidrofurano se le añaden 150 µ? de una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano. La solución se agita durante 12 horas a temperatura ambiente, después el disolvente se evapora al vacio y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice (de 90:10 a 50:50 de ciclohexano/acetato de etilo).
Rendimiento: 14 mg (58% del valor teórico).
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 460 [M+H]+ HPLC (Método 1): Tiempo de retención = 2.800 min.
Valor de Rf: 0.50 (gel de sílice, 4:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) Los siguientes compuestos se obtienen de forma análoga al ejemplo 1 : (1 ) (3,S,9,S)-4^sopropil-7\7'-dimetil-3'-(4-(tr¡fluorometil)fenil)-6\7\8\9,-tetra 3'H-espiro[ciclopentano-1 , 1 '-f uro[3,4-c]quinolin]-9'-ol Obtenido partiendo de (3,S,9'S)-9,-(terc-butildimetilsil¡loxi)-4'-isoprop¡l-,7\7,-d¡metil-3,-(4-(tr¡fluoromet¡l)fenil)-6,17,,8,19,-tetrah¡dro-3,H-espiro[ciclopentano-1 ,1 '-furo[3,4-c]quinol¡na].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 460 [M+H]+ HPLC (Método 1): Tiempo de retención = 2.790 min.
Valor de Rf-. 0.29 (gel de sílice, 4:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) (2) (I R^^^^J^^isopropil^-y-dimetil-S^-itrifluorometi feni -e', tetrahidro-3'H-espiroiciclopent[2]en-1 ,1 '-furo[3,4-c]quinolin]-9'-ol Obtenido partiendo de (I R^'S^'S^g'-íterc-butildimetilsililoxi)^'-isopropil^'^'-dimetil-S'^-ítrifluorometi feni -e'y.S'.g'-tetrahidro-S'H-espiro[ciclopent[2]en-1 , 1 '-furo[3,4-c]quinolina].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 458 [M+H]+ HPLC (Método 1): Tiempo de retención = 2.596 min.
Valor de Rf: 0.25 (gel de sílice, 4: 1 de éter de petróleo/acetato de etilo) (3) (3R,9S)-4-isopropil-1 , 1 ,7,7-tetrametil-3-(4-(trifluorometil)fenil)-1 ,3,6,7,8,9-hexahidrofuro[3,4-c]quinolin-9-ol Obtenido partiendo de (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-isopropil-1 , 1 ,7,7-tetrametil-3-(4-(trifluorometil)fenil)-1 ,3,6,7,8,9-hexahidrofuro[3,4-c]quinolina.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 434 [M+H]+ HPLC (Método 1): Tiempo de retención = 2.551 min.
Valor de Rf: 0.46 (gel de sílice, 4:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) (4) (3,R,9,S)-4,-lsopropil-7\7,-dimetil-3,-(4-(trifluorometil)fenil)-6,,7',8,19,-tetrahidro- 3'H-espiro[ciclohexano-1 , 1 '-furo[3,4-c]quinolin]-9'-ol Obtenido partiendo de (3'R,9'S)-9'-(terc-butildimetilsililoxi)-4'-isopropil-7',7,-dimetil-3'-(4-(trifluorometil)fenil)-6,,7,,8,,9,-tetrahidro-3,H-espiro[ciclohexano-1 ,1'-furo[3,4-c]quinolina].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 474 [M+H]+ HPLC (Método 1): Tiempo de retención = 3.040 min.
Valor de Rf: 0.52 (gel de sílice, 4:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) (5) (3,R,9,S)-7,,7'-dimetil-4,-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,-(4-(trifluorometil)fenil)-e'^'.e'.g'-tetrahidro-S'H-espiroIciclopentano-l .l'-furolS^-clquinolinJ-g'-ol Obtenido partiendo de (3,R,9*S)-9,-(terc-butildimetilsililoxi)-7,I7'-dimetil-4 tetrahidro-2H-piran-4-il^^^^ 3'H-espiro[ciclopentano-1 ,1'-furo[3,4-c]quinolina].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 502 [M+H]+ HPLC (Método 1): Tiempo de retención = 2.891 min.
Valor de Rf: 0.25 (gel de sílice, 4:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) (6) (3'RI9,S)-4,-ciclopentil-7,,7,-dimetil-3,-(4-(trifluorometil)fenil)-6,17,,8,,9'-tetrahidro-S'H-espirolciclopentano-l .l'-furoIS^-cJquinolinl-Q'-ol Obtenido partiendo de (S'R.g'SJ-Q'-íterc-butildimetilsililoxi)^'-cidopentil-7,,7,-d¡metil-3,-(4-(trifluorometil)fenil)-6',7',8'19,-tetrahidro-3,H-espiro[ciclopentano-1 ,1'-furo[3,4-c]quinolina].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 486 [M+H]+ HPLC (Método 9): Tiempo de retención = 1.22 min. (7) (S'R.g'SJ^'-isopropil-S'^-isopropilfeni -^J'-dimetil-e'J'.S'.g'-tetrahidro-S'H-espiro[ciclopentano-1 , 1 '-furo[3,4-c]quinolin]-9'-ol Obtenido partiendo de (a'R^'SJ-Q'-íterc-butildimetilsililoxi)^'-isopropil-a'-í^isopropilfenil 'J'-dimetil-e'J'.e'.Q -tetrahidro-S'H-espiro[ciclopentano-1 , 1 '-furo[3,4-c]quinolina].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 434 [M+H]+ HPLC (Método 8): Tiempo de retención = 0.82 min. (8) (3'R,9,S)-3,-(4-fluorofenil)-4,-isopropil-7,,7,-dimetil-6',7',8,,9,-tetrahidro-3,H-espiro[ciclopentano-1 ,1 '-furo[3,4-c]quinolin]-9'-ol Obtenido partiendo de (3'R,9'S)-9'-(terc-butildimetilsililoxi)-3,-(4-fluorofeniQ^'-isopropil^'y-dimetil-G'^'.e'^'-tetrahidro-S'H-espirofciclopentano-1 , 1'-furo[3,4-c]quinolina].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 410 [M+H]+ HPLC (Método 19). Tiempo de retención = 1.41 min. (9) (3,R19'S)-3,-(4-clorofenil)-4,-isopropil-7',7,-dimetil-6',7,,8,,9'-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 ,1'-furo[3,4-c]quinolin]-9'-ol Obtenido partiendo de (3'R,9'S)-9'-(terc-butildimetilsililoxi)-3'-(4-clorofenil)-4'-isopropil-7',7'-dimetil-6',7,,8'19,-tetrahidro-3,H-espiro[ciclopentano-1 ,1 '-furo[3,4-c]quinolina].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 426 [M+H]+ HPLC (Método 20): Tiempo de retención = 3.17 min. (10) (3 ,9,S)-4,-ciclopentil-3M4-fluorofenil)-7\7^dimetil-6\7\8\9 etrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 , 1 '-furo[3,4-c]quinolin]-9'-ol Obtenido partiendo de (S'R.Q'SJ-Q'- erc-butildimetilsililoxi)^'-ciclopentil-S'^-fluorofeni ^'J'-dimetil-e'J'.e'.g'-tetrahidro-S'H-espiro[ciclopentano-1 ,1'-furo[3,4-c]quinolina].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 436 [M+H]+ HPLC (Método 20): Tiempo de retención = 3.14 min. (11) (3'R,9,S)-3,-(4-terc-butilfenil)-4'-isopropil-7,,7'-dimetil-6,,7,,8',9,-tetrahidro-3,H-espiro[ciclopentano-1 , 1 '-furo[3,4-c]quinolin]-9'-ol Obtenido partiendo de (S'R.g'SJ-g'-íterc-butildimetilsililoxiJ-S'^-terc-butilfenil)-4 sopropil-7 7'-dimetil-6\7\8\9,-tetrahidro-3,H-espiro[ciclopentano-1 )1'-furo[3,4-c]quinolina].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 448 [M+H]+ HPLC (Método 20): Tiempo de retención = 3.45 min. (12) (3,R,9,S)-4,-isopropil-7\7,-dimetil-3,-(6-(trifluorometil)pirid¡n-3-¡l)-6\7,,8,,9*-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 , 1 '-furo[3,4-c]quinolin]-9'-ol Obtenido partiendo de (S'R.Q'SJ-Q'-íterc-butildimetilsililoxi)^' isoprop¡l-7^7,-dimetil-3'-(6-(trifluoromet¡l)p¡G¡din-3-¡l)-6 7^8 9,-tetrah¡dro-3?-espiro[ciclopentano-1 , 1 '-furo[3,4-c]quinolina].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 461 [M+H]+ HPLC (Método 14): Tiempo de retención = 5.83 min. (13) (3'S,9,S)-7\7,-dimetil-4,^tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,-(4-(trifluorometil)fenil) e'y.e'.g'-tetrahidro-S'H-espiroIciclopentano-l .l'-furoIS^-cjquinolinJ-g'-ol Obtenido partiendo de (S^^'S^'-^erc-butildimetilsililoxiJ^'J' dimetil-4'-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3 4-(trifluorometil)fenil)-6\7\8\9 3^espiro[ciclopentano-1 '-furo[3,4-c]quinolina].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 502 [M+H]+ HPLC (Método 1): Tiempo de retención = 2.822 min. (14) (S'R.g'SJ^'-isopropil^'y-dimetil-S'-p-tolil-e'y.e'.g -tetrahidro-S'H espiro[ciclopentano-1 , 1 '-furo[3,4-c]quinolin]-9'-ol Obtenido partiendo de (S'^'S^Xterc-butildimetilsililoxiM'- isopropil-7\7'-dimetil-3,-p-tolil-6\7\8\9,-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 , 1 '-furo[3,4-c]quinolina].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 406 [M+H]+ HPLC (Método 20): Tiempo de retención = 3.03 min. (15) (S'R.g'S -isopropil-T'J'-Ípropan-l 13-diil)-3,-(4-(trifluorometil)fenil)-6,,7,,8,,9'-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 ,1'-furo[3,4-c]quinol¡n]-9'-ol Obtenido partiendo de (3'R,9,S)-9'-(terc-butildimetilsililox¡)-4<-isoprop¡l- \7 propan-1 ,3-diil)-3 4-(trifluorom espiro[ciclopentano-1 ,1'-furo[3,4-c]quinolina].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 472 [M+H]+ HPLC (Método 20): Tiempo de retención = 3.16 min. (16) (S'R.g'SJ-S'-ÍS-fluoro^-ítrifluorometi feni ^'-isopropil^'J'-dimetil-e'J'.e'.g'-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 , 1 '-furo[3,4-c]quinolin]-9'-ol Obtenido partiendo de (SK^'S^'- erc-butildimetilsililoxiJ-S'-ÍS-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-4'-isopropil-7\7,-d¡metil-6\7\8\9 etrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 , 1 '-furo[3,4-c]quinolina].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 478 [M+H]+ HPLC (Método 20): Tiempo de retención = 3.21 min. (17) (3?19,S)- ?soprop¡l-7^7,-dimetil-3,-( -(trifluoGometoxi)fen¡l)-6,17,,8,,9,-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 , 1 '-furop^-clquinolinj^'-ol Obtenido partiendo de (3T^,9 )-9^terc-butildimetilsililoxi)-4'-isopropil-7\7'-dimetil-3'-(4-(trifluorometoxi)fenil)-6\7\8\9'-tetrahidr^^ espiro[ciclopentano-1 , 1 '-furo[3,4-c]qu¡nolina].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 476 [M+H]+ HPLC (Método 20): Tiempo de retención = 3.18 min. (18) (3R,9S)-3-(4-terc-butilfenil)-4-isopropil-1 ,1 ,7,7-tetrametil-1 , 3,6,7,8,9-hexahidrofuro[3,4-c]quinolin-9-ol Quiral Obtenido partiendo de (3R,9S)-9-(terc-but¡ldimetilsililoxi)-3-(4-terc-butilfenil)-4-isopropil-1 ,1 ,7,7-tetrametil-l ,3,6,7,8,9-hexahidrofuro[3,4-c]quinolina. Espectrometría de masas (ESf ): m/z = 422 [M+H]+ HPLC (Método 22): Tiempo de retención = 1.88 min. (19) (3R,9S)-3-(4-terc-butilfenil)-4-ciclopentil-1 ,1 ,7,7-tetrametil-1 , 3,6,7,8,9-hexahidrofuro[3,4-c]quinolin-9-ol Obtenido partiendo de (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3-(4-terc-butilfenil)-4-ciclopentil-1,1 J -tetrametil-I .S.e.T.e.g-hexahidrofuroIS^-clquinolina. Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 448 [M+H]+ HPLC (Método 22): Tiempo de retención = 2.00 min. (20) 4-((3,R,9,S)-9,-hidroxi-4,-isopropil-7,,7'-dimetil-6,,7,,8,19,-tetrahidro-3,H-espiro[ciclopentano-1 ,1'-furo[3,4-c]quinolin]-3'-il)benzonitrilo Obtenido partiendo de 4-((3,R,9,S)-9,-(terc-butildimetilsililoxi)-4'-isopropil-7\7,-dimetil-6\7\8',9'-tetrahidro-3,H-espiro[ciclopentano-1 ,1'-furo[3,4-c]quinolin]-3'-il)benzonitrilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 417 [M+H]+ HPLC (Método 9): Tiempo de retención = 1.09 min. (21) (S'S.g'SJ-^-isopropil^'^'-dimetil-S'-ÍS-ítrifluorometi piridin^-ilJ-e'J'.e'.g'-tetrahidro-S'H-espirolciclopentano-l .l'-furo^^-cjquinolinl-g'-ol Obtenido partiendo de (3'S,9*S)-9'-(terc-butildimetilsililoxi)-4'-isopropil-7\7,-dimetil-3'-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-6\7\8 9,-tetrahidro^ espiro[ciclopentano-1 ,1'-furo[3,4-c]quinolina].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 461 [M+H]+ HPLC (Método 15): Tiempo de retención = 3.46 min. (22) 2-(4-((3'R,9,S)-9'-hidroxi-4,-isopropil-7\7,-dimetil-6\7\8\9,-tetrahidro-3,H-espiro[ciclopentano-1 ,1'-furo[3,4-c]quinolin]-3'-il)fenil)-2-metilpropanonitrilo Obtenido partiendo de 2-(4-((3'R,9,S)-9,-(terc-butildimetilsililoxi)-4'-isopropil-7\7,-dimetil-6\7\8\9'-tetrahidro-3,H-espiro[ciclopentano-1 ,1'-furo[3,4-c]quinolin]-3'-il)fenil)-2-metilpropanonitrilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 459 [M+H]+ HPLC (Método 1): Tiempo de retención = 2.440 min.
Valor de Rfi 0.47 (gel de sílice, 2:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) (23) 2-(4-((3,S19,S)-9,-h¡droxi-4,-isopropil-7,,7,-dimetil-6,,7,,8'I9,-tetrahidro-3,H-espirotciclopentano- .l'-furolS^-clquinolinl-S'-i feni ^-metilpropanonitrilo Obtenido partiendo de 2-(4-((3'S,9'S)-9'-(terc-butildimetilsililoxi)-4'-isopropil-7\7'-dimetil-6\7\8\9,-tetrahidro-3,H-espiro[ciclopentano-1 ,1'-furo[3,4-c]quinolin]-3'-il)fenil)-2-metilpropanonitrilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 459 [M+H]+ HPLC (Método 1): Tiempo de retención = 2.402 min.
Valor de Rf: 0.47 (gel de sílice, 2:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) (24) (S'S.g'Sí^'-isopropil^'J'-dimetil-S'-ÍS-ítrifluorometi tiofen^-i -e' '.e'.g*-tetrah¡dro-3'H-espiro[ciclopentano-1 , 1 '-furo[3,4-c]quinolin]-9'-ol Obtenido partiendo de (3'S,9 )-94terc-butildimetilsililoxi)-4'-isopropil-7\7'-dimet¡l-3 5-(trifluoromet ^ espiro[ciclopentano-1,1'-furo[3,4-c]quinolina].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 466 [M+H]+ HPLC (Método 11): Tiempo de retención = 6.06 min. (25) (3^I9,S)-3,-(2-terc-but¡lpirimidin-5-il)-4,-isopropil-7,,7,-dimetil-6,,7,18,19'-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 ,1'-furo[3,4-c]quinolin]-9'-ol Obtenido partiendo de (3'R,9,S)-9'-(terc-butildimetilsililoxi)-3,-(2-terc-butilpirimidin-S-ilH'-isopropil^'y'-dimetil-e'J'.e'.g'-tetrahidro-S'H-espiro[ciclopentano-1 ,1'-furo[3,4-c]quinolina].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 450 [M+H]+ HPLC (Método 16): Tiempo de retención = 4.33 min. (26) (3,R,9,S)-3,-(4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-4,-isopropil-7,,7,-dimet¡l-6,,7,,8,19,-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 , 1 '-furo[3,4-c]quinolin]-9'-ol Obtenido partiendo de 2-(4-((3'R,9,S)-9,-(terc-butildimetilsililoxi)-4'- isopropil-7\7'-dimetil-6\7\8\9,-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 ,1'-furo[3,4-c]quinolin]-3'-il)fenil)propan-2-ol.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 450 [M+H]+ HPLC (Método 1): Tiempo de retención = 1.987 min.
Valor de Rf: 0.34 (gel de sílice, 2:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) (27) (3K,9 )-3,-(4-isobutilfenil)-4,-isopropil-7\7,-dimetil-6,,7,,8,,9,-tetrahidro-3,H-espiro[ciclopentano-1 , 1 '-furo[3,4-c]quinolin]-9'-ol Obtenido partiendo de (3'R,9'S)-9'-(terc-butildimetilsililoxi)-3'-(4-isobutilfenil)-4'-isopropil-7 7'-d¡met¡l-6\7',8,,9,-tetrahidro-3,H-espiro[ciclopentano-1 ,1'-furo[3,4-c]quinolina].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 448 [M+H]+ HPLC (Método 2): Tiempo de retención = 1.775 min.
Valor de Rf: 0.20 (gel de sílice, 9:1 de ciciohexano/acetato de etilo) (28) (3?,9,S)-4,-cidobutil-7 7,-dimetil-3,-(4-(trifluoGometil)fenil)-6,,7,,8,,9,-tetrahidro-S'H-espiroíciclopentano-l .l'-furofS^-cJquinolinJ-g'-ol Obtenido partiendo de (3^,9'S)-9'-(terc-butildimetilsililoxi)-4'-ciclobutil-7',7'-i dimetil l-3,-(4-(trifluorometil)fenil)-6,,7,,8,,9'-tetrahidro-3,H-espiro[ciclopentano-1 ,1'-furo[3,4-c]quinolina].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 472 [M+H]+ HPLC (Método 2): Tiempo de retención = 1.827 min.
Valor de Rf: 0.30 (gel de sílice, 9:1 de ciclohexano/acetato de etilo) (29) (3^,9'S)-4'-ciclopentil-3 4-isopropilfenil)-7\7'-dimetil-6\7\8\9'-tetrahidro- 3'H-espiro[ciclopentano-1 , '-furo[3,4-c]quinolin]-9'-ol Obtenido partiendo de (^R^'S^'-íterc-butildimetilsililoxi)^'-ciclopentil-S^-isopropilfeni ^'y'-dimetil-e' '.e'.g'-tetrahidro-S'H-espiro[ciclopentano-1 ,1'-furo[3,4-c]quinolina].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 460 [M+H]+ HPLC (Método 4): Tiempo de retención = 2.563 min. (30) (3R,9S)-4-isopropil-7I7-dimetil-3-(4-(trifluorometil)fenil)-2,13,,5,,6,6,17,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-piran]-9-ol Obtenido partiendo de (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-isopropil-7,7-dimet¡l-3-(4-(trifluorometil)fenil)-2,,3,I5,1616',7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4-pirano].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 476 [M+H]+ HPLC (Método 12): Tiempo de retención = 4.96 min. (31) (S^.g'Sí-S'-ÍS-terc-butilfenilH'-ciclopentil^'^'-dimetil-e'y'.e'.g'-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 , 1 '-furo[3,4-c]quinolin]-9'-ol Obtenido partiendo de (3'R>9,S)-9'-(terc-butild¡metilsililoxi)-3,-(3-terc-butilfenil)-4'-ciclopentil-7\7'-dim^ 1 ,1'-furo[3,4-c]quinolina].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 474 [M+H]+ HPLC (Método 4): Tiempo de retención = 2.60 min. (32) (3,R,9'S)-3·-(4-(1 ,1-difluoroetil)fenil)-4,-isopropil-7,,7,-dimetil-6,,7,,8,,9,-tetrahidro-S'H-espiroíciclopentano-l .l'-furoIS^-cJquinolinJ-g'-ol Obtenido partiendo de (3,R,9,S)-9'-(terc-butildimetils¡liloxi)-3,-(4-(1 , 1 -difluoroeti feni ^'-isopropil^'J'-dimetil-e'y.e'.g'-tetrahidro-S'H-espiro[ciclopentano-1 , 1 '-furo[3,4-c]quinolina].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 456 [M+H]+ HPLC (Método 4): Tiempo de retención = 2.317 min. (33) acetato de (S'R.e'R.g'S^g'-hidrox '-isopropil^' '-dimetil-S*^- (trifluorometil)fenil)-6\7 8\9'-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1,1,-furo[3,4-c]quinolin]-6'-ilo Obtenido partiendo de acetato de (S'R.e'R.g'SJ-Q'-íterc-butildimetilsililoxi)-4,-isopropil-7\7'-dimetil-3H4-(trifluorometil)fen tetrahidro-S'H-espirotciclopentano-l .l'-furoIS^-^quinolinJ-G'-ilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 518 [M+H]+ HPLC (Método 16): Tiempo de retención = 12.50 min. (34) acetato de (3,R,6'S,9'S)-9'-hidroxi-4,-isopropil-7,,7,-dimetil-3'-(4- (trifluorometil)fenil)-6\7\8\9 etrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1,1,-furo[3,4-c]quinolin]-6'-ilo Obtenido partiendo de acetato de (S'R.e'S^'SJ-S'-íterc-butildimetilsililoxi)-4'-isopropil-7\7,-dimetil-3,-(4-(trifluorometil)fenil)-6\7\8\9 tetrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 , 1 '-furo[3,4-c]quinolin]-6'-ilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 518 [M+H]+ HPLC (Método 16): Tiempo de retención = 13.23 min. (35) (3,R,9,S)-4,-¡sopropil-7,l7,-(propan-1 ,3-diil)-3,-(4-(isopropil)fenil)-6,l7,,8,,9'-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 , 1 '-furo[3,4-c]quinolin]-9'-ol Obtenido partiendo de (S'R.Q'SJ-Q'-íterc-butildimetilsililoxi)^'-isopropil-,7,,7,-(propan-1 ,3-diil)-3,-(4-(isopropil)fenil)-6,,7,,8,,9'-tetrahidro-3,H-espiro[ciclopentano-1 ,1'-furo[3,4-c]quinolina].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 446 [M+H]+ HPLC (Método 23): Tiempo de retención = 0.76 min. (36) (3,R,9,S)-3,-(4-terc-butilfenil)-7'17'-dimetil-4,-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-6\7,,8',9,-tetrahidro-3,r-l-espiro[ciclopentano-1 >r-furo[3,4-c]quinolin]-9'-ol Obtenido partiendo de (3,R,9'S)-9'-(terc-butildimetilsililoxi)-3'-(4-terc-butilfenil)-7\7,-dimetiM4tetrahidro-2H-piran-4-il)-6\7,,8',9,-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 ,1'-furo[3,4-c]quinolina].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 490 [M+H]+ HPLC (Método 2): Tiempo de retención = 1.769 min. (37) (S g'S -etil^^'-dimetil-S^-^ espiro[ciclopentano-1 ,1'-furo[3,4-c]quinolin]-9'-ol Obtenido partiendo de (3^9'S)-9 terc-but¡ld¡met¡lsililoxi)-4'-et^ 7\7'-dimetil-344-(tr¡fluoromet^^^ 1 , 1 '-furo[3,4-c]quinolina].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 446 [M+H]+ HPLC (Método 19): Tiempo de retención = 1.58 min. (38) (S'R.g'SJ-S'-íS.S-difluorofeni ^'-isopropil^'J'-dimetil-e'J'.S'.g'-tetrahidro-S'H-espiro[ciclopentano-1 ,1 '-furo[3,4-c]quinolin]-9'-ol Obtenido partiendo de (3 9'S)-94terc-butild¡met¡lsil¡lox¡)-3'-(3,5-difluoro-4-(trimetilsil¡l)fenil)-4^isopro^^ espiro[ciclopentano-1 ,1'-furo[3,4-c]quinolina] Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 428 [M+H]+ HPLC (Método 7): Tiempo de retención = 1.395 min. (39) (3R,9S)-7,7-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-(4-(trifluorometil)fenil)-2',3,,5,,6,6,,7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4,-piran]-9-ol Obtenido partiendo de (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-77-dimetiL 4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-(4-(trifluorometil)fenil)-2\3\5\6,6\7,8,9-octahidro-3H espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-pirano] Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 518 [M+H]+ HPLC (Método 7): Tiempo de retención = 1.384 min. (40) (3K,9,S)-4,-isopropil-7\7,-dimetil-344-(1-metilciclopropil)fenil)-6'I7,l8,,9'-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 , 1 '-furo[3,4-c]quinolin]-9'-ol Obtenido partiendo de (S'R.S'SJ-Q'-^erc-butildimetilsililoxi)^'-isopropil-7\7,-dimetil-3,-(4-(1-metilciclopropil)fenil)-6 7\8\9'-tetrahidro-3,H-espiro[ciclopentano-1 , 1 '-furo[3,4-c]quinolina].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 446 [M+H]+ HPLC (Método 2): Tiempo de retención = 1.684 min. (41) (3'R,9 )-4 sopropil-7\7,-dimetil-3 3-(trifluorometil)fenil)-6,,7,,8,,9,-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 , 1 '-furo[3,4-c]quinolin]-9'-ol Obtenido partiendo de (S'R^'SJ-g'-íterc-butildimetilsililoxi)^'-isopropil-7\7'-dimetil-3,-(3-(trifluorometil)fenil)-6',7,,8,>9,-tetrahidro-3,H-espiro[ciclopentano-1 , 1 '-furo[3,4-c]quinolina].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 460 [M+H]+ HPLC (Método 4): Tiempo de retención = 2.46 min. (42) (3R19S)-3-(4-terc-butilfen¡l)-4-isopropil-7,7-dimetil-2,,3',5,,6,6',7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-piran]-9-ol Obtenido partiendo de (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3-(4-terc-butilfenilH-isopropil-TJ-dimetil^'.S'.S'.e.e'J.S.g-octahidro-SH-espirotfuro^^-c]quinolin-1 ,4'-pirano].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 464 [M+H]+ HPLC (Método 14): Tiempo de retención = 9,81 min. (43) (3,R,9,S)-7,,7,-dimetil-4,-(tetrahidro-2H-piran-4-¡l)-3,-(4-(pentafluorosulfani feni -e'J'.e'.g'-tetrahidro-S'H-espiroIciclopentano-l , 1 '-furo[3,4-c]quinolin]-9'-ol Obtenido partiendo de (S'R.g'SJ-g'-íterc-butildimetilsililoxiH'^'-dimetil-4'-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3'-(4-(pentafluorosulfanil)fenil)-6,,7,,8,,9'-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 , 1 '-furo[3,4-c]quinolina] Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 560 [M+H]+ HPLC (Método 7): Tiempo de retención = 1.519 min. (44) 1-(4-((3,R,9,S)-9,-hidroxi-4,-isopropil-7,,7'-dimetil-6',7,,8',9,-tetrahidro-3,H-espiroIciclopentano-l .l'-furotS^-clquinolinJ-S'-ilJfenilJciclopropanocarbonitrilo N Quiral Obtenido partiendo de 1-(4-((3,R,9,S)-9,-(terc-butildimetilsililoxi)-4'-isopropil-7\7'-dimetil-6 7\8\9'-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 ,1,-furo[3,4-c]quinolin]-3'-il)fenil)ciclopropanocarbonitrilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 457 [M+H]+ HPLC (Método 7): Tiempo de retención = 1.294 min.
Valor de Rf: 0.55 (gel de sílice, 2:1 de ciclohexano/acetato de etilo) (45) (3^,9,S)-3,-(4-ciclopropilfenil)-4,-isopropil-7\7,-dimetil-6,,7,,8,,9'-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 , 1 '-furo[3,4-c]quinolin]-9'-ol Obtenido partiendo de (3'R,9,S)-9'-(terc-butildimetilsililoxi)-3,-(4-ciclopropilfenil)-4'-isopropil-7,,7,-dimetil-6',7,,8,,9,-tetrahidro-3'H espiro[ciclopentano-1 , 1 '-furo[3,4-c]quinolina].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 432 [M+H]+ HPLC (Método 7): Tiempo de retención = 1.465 min. acetato de (46) (S'R.e'R.g'SJ-g'-hidroxi-^-isopropil^'J'-dimetil-S'-íe-(trifluorometi piridin-S-i -e'J'.e'.g'-tetrahidro-S'H-espiroíciclopentano-l , 1 '-furo[3,4-c]quinolin]-6'-ilo Obtenido partiendo de acetato de (S'R.e'R.g'SJ-g'-íterc-butildimetilsililoxi)-4,-isopropil-7\7-dimetil-3,-(6-(trifluorometil)piri tetrahidro-S'H-espirolciclopentano-l .l'-furofS^-cJquinolinJ-e'-ilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 519 [M+H]+ HPLC (Método 12): Tiempo de retención = 10.52 min. (47) (3R,9S)-4-isopropil-7,7-dimetil-3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-2,,3,,5',6,6,,7l8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1,4'-piran]-9-ol Obtenido partiendo de (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-isopropil-7J-dimetil-3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-2,,3,,5',6)6,,7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1,4'-pirano] Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 477 [M+H]+ HPLC (Método 14): Tiempo de retención = 5.04 min. (48) acetato de (3R,6R,9S)-9-hidroxi-4-isopropil-7,7-dimetil-3-(4- (trifluorometil)fenil)-2\3\5\6I6\7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3)4-c]quinolin-1 ,4'-piran]-6-ilo Obtenido partiendo de acetato de (3R,6R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-isopropil-77-dimetil-3-(4-(trifluorometil)fenil)-2\3\5',6,6',7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-piran]-6-ilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 534 [M+H]+ HPLC (Método 12): Tiempo de retención = 10.10 min. (49) (3S,9S)-4-isopropil-7,7-(propan-1 ,3-diil)-3-(5-(trifluorometil)pirid 2,,3,,5,,6,6,,7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4,-piran]-9-ol Obtenido partiendo de (3S,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-isopropil-7 -(propan-1 ,3-diil)-3-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-2\3\5\6,6',7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-pirano].
Espectrometría de masas (ESf ): m/z = 489 [M+H]+ HPLC (Método 14): Tiempo de retención = 9.34 min. (50) (3R,9S)-4-isopropil-7,7-(propan-1,3-diil)-3-(4-(trifluorometil)fenil)-2',3,,5,>6I6,I7l8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-piran]-9-ol Obtenido partiendo de (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-isopropil-7,7-(propan-1 l3-di¡l)-3-(4-(trifluorometil)fenil)-2,,3,,5,,6,6,)7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-pirano].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 488 [M+H]+ HPLC (Método 14): Tiempo de retención = 10.49 min. (51) (3S,9S)-3-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-4-isopropil-7,7-(propan-1 ,3-diil)-2,,3,,5,,6,6,l7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4,-piran]-9-ol Obtenido partiendo de (3S,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-4-¡sopropil-77-(propan-1 ,3-diil)-2\3',5'l6)6,,7,8,9-octah¡dro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4 -pirano].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 506 [M+H]+ HPLC (Método 14): Tiempo de retención = 11.13 min. (52) (3R,9S)-4-isopropil-7,7-(propan-1 ,3-diil)-3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-2,l3'l5,>6,6,,7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4,-piran]-9-ol Obtenido partiendo de (3R,9S)-9-(terc-butildimetils¡liloxi)-4-isopropil-7 -dimetil-3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-2,,3,,5,,6,6,,718,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4 -pirano].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 489 [M+H]+ HPLC (Método 14): Tiempo de retención = 9.78 min. (53) (3R,9S)-3-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-4-isopropil-7,7-dimetil-2,,3,,5,,6,6,,7)8>9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4,-piran]-9-ol Obtenido partiendo de (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3-(3-fluoro-4- (trifluorometil)fenil)-4-isoprop espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-pirano].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 494 [M+H]+ HPLC (Método 14): Tiempo de retención = 10,74 min. (54) (3S,9S)-3-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-4-isopropil-7,7-dimetil-2',3'l5,,6,6,l7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4,-piran]-9-ol Obtenido partiendo de (3S,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-4-isopropil-7,7-dimetil-2,,3,,5,,6,6',7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-pirano].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 494 [M+H]+ HPLC (Método 14): Tiempo de retención = 10.56 min. (55) (3S,9S)-3-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-4-isopropil-7,7-dimetil-2,,3,,5,l6,6',7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3l4-c]quinolin-1 ,4,-p¡ran]-9-ol Obtenido partiendo de (3S,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3-(2-fl 4-(trifluorometil)fenil)-4-isopropil-7,7-dimetil-2,,3',5',6,6,,7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinol¡n-1,4'-pirano].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 494 [M+H]+ HPLC (Método 14): Tiempo de retención = 10.66 min. (56) (3S,9S)-3-(5-terc-but¡l-4-met¡ltiazol-2-¡l)-4-¡sopropil-7,7-d¡metil-2,l3',5,,6,6',7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-piran]-9-ol Obtenido partiendo de (3S,9S)-3-(5-terc-butil-4-metiltiazol-2-il)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-isopropil-7J-dimetil-2\3\5\6,6\7,8,9-octahidro-3H espiro[furo[3,4-c]quinolin-1,4'-pirano].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 485 [M+H]+ HPLC (Método 14): Tiempo de retención = 10.12 min. (57) (3R,9S)-4-isopropil-7,7-(butan-1,4-diil)-3-(4-(trifluorometil)fenil)-2,,3',5'l6,6,,7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4,-piran]-9-ol Obtenido partiendo de (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-isopropil-7,7-(butan-1 ,4-diil)-3-(4-(trifluorometil)fenil)-2,l3,,5,,6,6,,7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-pirano].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 502 [M+H]+ HPLC (Método 4): Tiempo de retención = 2.62 min. (58) (3R,9S)-3-(4-terc-butoxifenil)-4-isopropil-717-dimetil-2',3,,5',6,6,,7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-piran]-9-ol Obtenido partiendo de (3R,9S)-3-(4-terc-butoxifenil)-9-(terc-butildimetilsililox¡)-4-isopropiW espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-pirano].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 480 [M+H]+ HPLC (Método 4): Tiempo de retención = 2.295 min. (59) (3R,9S)-3-(4-isopropoxifenil)-4-isopropil-7,7-dimetil-2,)3,,5,16>6,,7,819-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-piran]-9-ol Obtenido partiendo de (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3-(4-isopropoxifeni ^-isopropil^y-dimetil^'.S'.S'.e.G'y.e^-octahidro-SH-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-pirano].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 466 [M+H]+ HPLC (Método 4): Tiempo de retención = 2.37 min. (60) (S'R.g'SH'-isopropil^'y-dimetil-S'^-Íprop-l-en^-i feni -e'y.e'.g'-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 , 1 '-furo[3,4-c]quinolin]-9'-ol Obtenido partiendo de (3,R,9'S)-9'-(terc-butildimetilsililoxi)-3'-(4-(2-fluoropropan-2-il)fenil)-4^sopropil-7\7,-dimetil-6\7\8\9 etrahidro-3,H-espiro[ciclopentano-1,r-furo[3,4-c]quinolina].
Espectrometría de masas (ESf ): m/z = 432 [M+H]+ HPLC (Método 1): Tiempo de retención = 2,676 min.
Valor de Rf: 0,47 (gel de sílice, 4:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) (61) (3R,9S)-7,7-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-(4-(pentafluorosulfanil)fenil)- 2,,3,,5,l6,6',7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3l4-c]quinolin-1 ,4,-piran]-9-ol Obtenido partiendo de (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-7,7-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-(4-(pentafluorosulfanil)fenil)-2',3',5,,6)6,,7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-pirano].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 576 [M+H]+ HPLC (Método 24): Tiempo de retención = 1.446 min.
Valor de Rf: 0.52 (gel de sílice, 1 :1 de éter de petróleo/acetato de etilo) (62) (3,R,9,S)-3,-(4-terc-butilfen¡l)-4,-isopropil-7,)7,-(propan-1 ,3-diil)-6,,7,,8,l9,-tetrahidro-S'H-espirotciclopentano-l .l'-furotS^-cJquinolinl-g'-ol Obtenido partiendo de (S'R.g'SJ-g'-íterc-butildimetilsililoxiJ-S'^-terc-butilfeni ^'-isopropil^'y-Ípropan-I .S-dii -e'y.S'.g'-tetrahidro-S'H- espiro[ciclopentano-1 ,1'-furo[3,4-c]quinol¡na].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 460 [M+H]+ HPLC (Método 7): Tiempo de retención = 1.574 min.
Valor de Rf: 0.3 (gel de sílice, 9:1 de ciclohexano/acetato de etilo) (63) (3R,9S)-3-(4-terc-butilfenil)-4-isopropil-7,7-(propan-1 ,3-diil)-2,,3,,5,l6,6,,7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-piran]-9-ol Obtenido partiendo de (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3-(4-terc- utilfeni ^-isopropil^J-Ípropan-I .S-dii -a'.S'.S'.e.e'J.S.g-octahidro-SH-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-pirano].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 476 [M+H]+ HPLC (Método 7): Tiempo de retención = 1.519 min.
Valor de Rf: 0.4 (gel de sílice, 3:1 de ciclohexano/acetato de etilo) (64) (3RI9S)-4-isopropil-7,7-dimet¡l-3-(4-(3-metiloxetan-3-il)fenil)-2,13,,5,,6)6,,7,8)9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-piran]-9-ol Obtenido partiendo de (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-isopropil-717-dimetil-3-(4-(3-metiloxetan-3-il)fenil)-2,,3,,5,,6,6,,7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-pirano].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 478 [M+H]+ HPLC (Método 24): Tiempo de retención = 1.226 min.
Valor de Rf: 0.25 (gel de sílice, 2:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) (65) (3 ,9'S)-4,-isopropil-7\7,-dimetil-3'-(4-(perfluoroetil)fenil)-6,,7,,8,,9,-tetrah¡dro- 3'H-espiro[ciclopentano-1 , 1 '-furo[3,4-c]quinolin]-9'-ol Obtenido partiendo de (3'R,9,S)-9'-(terc-butildimetilsililoxi)-4'-isopropil-7'17,-dimetil-3'-(4-(perfluoroetil)fenil)-6,,7,,8,,9'-tetrahidro-3,H-espiro[ciclopentano-1 ,1'-furo[3,4-c]quinolina].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 510 [M+H]+ HPLC (Método 7): Tiempo de retención = 1.531 min. (66) 5 ((3R>9S)-9-hidroxi-4-isoprop¡l-7,7-dimetil-2',3,,5,,6,6,,7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-piran]-3-il)-2-(trifluorometil)benzonitrilo Obtenido partiendo de 5-((3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-isopropil^y-dimetil^'.S'.S'.e.e'y.S.g-octahidro-SH-espiroffurofS^-clquinolin-l^'-piran]-3-il)-2-(trifluorometil)benzonitrilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 501 [M+H]+ HPLC (Método 26): Tiempo de retención = 1.34 min. (67) (3S,9S)-4-isopropil-7,7-dimetil-3-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-2',3,l5,,6,6,,7l8l9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4,-piran]-9-ol Obtenido partiendo de (3S,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-isopropil-yy-dimetil-S-ÍS-ítrifluorometi piridin^-i ^'.S'.S'.e.e'.y.S.g-octahidro-SH-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-pirano].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 477 [M+H]+ HPLC (Método 7): Tiempo de retención = 1.265 min.
Valor de Rf: 0.2 (gel de sílice, 3:1 de ciclohexano/acetato de etilo) (68) (3R,9S)-4-isopropil-7,7-dimetil-3-(4-(pentafluorosulfanil)fenil)-2,,3',5,,6,6',7)8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-piran]-9-ol Obtenido partiendo de (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-isopropil-7,7-dimetil-3-(4-(pentafluorosulfanil)fenil)-2',3,,5',6,6',7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-pirano].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 534 [M+H]+ HPLC (Método 24): Tiempo de retención = 1.434 min.
Valor de Rf: 0.32 (gel de sílice, 2:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) (69) (3R,9S)-4-isopropil-7,7-(propan-1 ,3-diil)-3-(4-(pentafluorosulfanil)fenil)-2,,3,,5,,6,6,l7,8I9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4,-piran]-9-ol Obtenido partiendo de (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)- -isopropil-yj-Ípropan-I .S-dii -S^-Ípentafluorosulfani feni -Z'.S'.S'.e.e'.y.e.g-octahidro-SH-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-pirano].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 546 [M+H]+ HPLC (Método 24): Tiempo de retención = 1.442 min. (70) (3R,9S)-3-(4-terc-butilfenil)-7,7-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2,l3,l5,l6,6',7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-piran]-9-ol Obtenido partiendo de (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3-(4-terc-butilfenil)-7J-dimetil-4-(tetra^ espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-pirano].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 506 [M+H]+ HPLC (Método 24): Tiempo de retención = 1.447 min. (71) (S'R.g'SJ^'-isopropil^'J'-dimetil-S'^-ÍpentafluorosulfanilJfeni -e' '.e'.g'-tetrahidro-S'H-espirotciclopentano-l .l'-furoIS^-clquinolinJ-Q'-ol |S Quiral Obtenido partiendo de (S'R.g'SJ^'-isopropil-yj'-dimetil-S'-í^ (pentafluorosulfanil)fenil)-9'-(2,3,3-trimetilbutan-2-iloxi)-6\7\8,,9,-tetrahidro-3,H-espiro[ciclopentano-1 ,1 '-furo[3,4-c]quinolina].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 518 [M+H]+ HPLC (Método 5): Tiempo de retención = 1.764 min. (72) 5-((3R,9S)-9-hidroxi-7,7-(propan-1 ,3-diil)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)- 2,I3,,5,,6,6',7)8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 l4,-p¡ran]-3-il)-2- (trifluorometil)benzonitrilo Obtenido partiendo de 5-((3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-7,7-(propan-I.S-dii ^-ítetrahidro^H-piran^-i ^'.S'.S'.e.e'J.S.g-octahidro-SH-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-piran]-3-il)-2-(trifluorometil)benzonitrilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 555 [M+H]+ HPLC (Método 7): Tiempo de retención = 1.359 min. (73) (3S,9S)-7,7-dimet¡l-4-(tetrahidro-2^ 2,,3,,5,,6,6,,7)8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3l4-c]quinolin-1 ,4,-piran]-9-ol Obtenido partiendo de (3S,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-7,7-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-2,,3,,5,,6,6,,7,8,9- octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-pirano].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 519 [M+H]+ HPLC (Método 7): Tiempo de retención = 1.267 min. (74) 5-((3R,9S)-9-hidroxi-77-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2\3,,5',6,6,,7,8,9-octahidro-3H-esp¡ro[furo[3,4-c]qu¡nolin-1 Obtenido partiendo de 5-((3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-ciclohexil-77-dimetil-2\3\5',6,6,,7,8I9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-piran]-3-il)-2-(trifluorometil)benzonitrilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 543 [M+Hf HPLC (Método 26): Tiempo de retención = 1.35 min. (75) (3S,9S)-7,7-(propan-1 ,3-diil)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-(5-(trifluorometilJpiridin^-i ^'.S'.S'.e.e'J.S.g-octahidro-SH-espiroIfurotS^-clquinolin-1 ,4'-piran]-9-ol Obtenido partiendo de (3S,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-7,7-(propan-1 ,3-diil)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-(5-(trifluorometil)pindin-2-il)-2,,3,,5,,6,6',7,8l9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-pirano].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 531 [M+H]+ HPLC (Método 7): Tiempo de retención = 1.267 min. (76) (3R,9S)-7J-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-piran-4-il)-3-(6-(tr¡fluoromet¡l)pirid¡n-3-¡l)-2,,3',5,,6l6,l7,8l9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4,-piran]-9-ol Obtenido partiendo de (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-7,7-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-(6-(^ octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-pirano].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 519 [M+H]+ HPLC (Método 7): Tiempo de retención = 1.186 min. (77) (3R,9S)-7,7-(propan-1 ,3-diil)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-(4- (trifluoGometil)fenil)-2^3^5 6,6 7I8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 , ,-piran]-9-ol Obtenido partiendo de (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-7,7-(propan-1 ,3-diil)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-(4-(trifluorometil)fenil)-2',3'I5,,6,6,,7l8,9-octahidro-3H-esp¡ro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4,-pirano].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 530 [M+H]+ HPLC (Método 7): Tiempo de retención = 1.405 min. (78) (3R,9S)-7,7-(propan-1,3-diil)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-2\3\5\6,6\7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinoli 1 ,4'-piran]-9-ol Obtenido partiendo de (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-7,7-(propan-1,3-diil)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ii)-3-(6-(trifluorometil)piridin-3-2,,3,,5,,6,6',7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-pirano].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 531 [M+H]+ HPLC (Método 7): Tiempo de retención = 1.280 min. (79) S- SR.gSJ-g- idrox -isopropil^J-Ípropan-I .S-diil^'.S'.S'.e.e'J.e.g-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-piran]-3-il)-2-(trifluorometil)benzonitril^ Obtenido partiendo de 5-((3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-isopropil^J-Ípropan-I.S-dii ^'.S'.S'.e.e'J.S^-octahidro-SH-espiroffurop^-c]quinolin-1 ,4'-piran]-3-il)-2-(trifluorometil)benzonitrilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 513 [M+H]+ HPLC (Método 27): Tiempo de retención = 1.32 min. (80) (3R,9S)-4-terc-butil-7,7-dimetil-3-(4-(trifluorometil)fenil)-2,,3,,5,,6,6,,7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-piran]-9-ol Quiral Obtenido partiendo de (3R,9S)-4-terc-butil-9-(terc-butildimetilsililoxi)-77-dimetil-3-(4-(trifluorometil)fenil)-2 3\5\6,6\7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[ c]quinolin-1 ,4 -pirano].
Espectrometría de masas (ESf): m/z = 490 [M+H]+ HPLC (Método 5): Tiempo de retención = 1.765 min. (81) (3RI9S)-4-(1-metoxietil)-7,7-dimetil-3-(4-(trifluorometil)fenil)-2,,3,,5,I6I6,I7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-piran]-9-ol Obtenido partiendo de (3R,9S)-4-(1-metoxietil)-7,7-dimetil-3-(4-(trifluorometil)fenil)-9-(2,3I3-trimetilbutan-2-iloxi)-2\3 5\616',7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-pirano].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 492 [M+H]+ HPLC (Método 28): Tiempo de retención = 1.193 min. (82) (3R19S)-4-(metoximetil)-7,7-dimetil-3-(4-(trifluorometil)fenil)-2,,3',5',616',7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-piran]-9-ol Obtenido partiendo de (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(metoximetil)-7,7-dimetil-3-(4-(trifluorometil)fenil)-2,,3,,5,,6,6,,7I8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4 -pirano].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 478 [M+H]+ HPLC (Método 29): Tiempo de retención = 1.296 min. (83) (3R,9S)-4-(2-metoxipropan-2-il)-7,7-dimetil-3-(4-(trifluorometil)fenil)- 2,l3',5,,6,6,,7,8l9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-piran]-9-ol Obtenido partiendo de (3R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(2- metoxipropan-2-il)-7I7-dimetil-3-(4-(tr¡fluorometil)fenil)-2\3\5\6,6',7,8,9-octahidro- 3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-pirano].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 506 [M+H]+ HPLC (Método 29): Tiempo de retención = 1.451 min.
Ejemplo 2 (3,S,9,R)-4,-isopropil-7\7,-dimetil-3,-(4-(trifluorometil)fenil)-6,,7,,8,,9,-tetrahidro-3,H- espiro[ciclopentano-1 '-furo[3,4-c]quinolin]-9'-ol y (3'S.9'S)-4'-¡sopropil-7'.7'-dimetil-3,-(4-(trifluorometil)fenil)-6',7',8'.9'-tetrahidro-3'H- espiro[ciclopentano-1 ,T-furo[3,4-c1quinolin1-9'-ol Se añaden gota a gota 120 µ? de una solución 1 M de hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano a 55 mg de (S^'-isopropil^'J'-dimetil-S'-^-(trifluorometil) fenil '.e'-dihidro-S'H-espiro [ciclopentano-1 ,1'-furo [3,4-c] quinolin]-9'(6'l-l)-ona en 2 mi de tetrahidrofurano a temperatura ambiente. La mezcla se agita durante 2 horas y después se enfría a 0°C. Se añaden sucesivamente 10 µ? de agua y 10 µ? de una solución 4 N de hidróxido sódico en agua y la mezcla se agita durante 30 minutos más. Después, la mezcla se diluye con acetato de etilo y se seca con sulfato de magnesio. Los disolventes se evaporan al vacío y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice (de 90:10 a 50:50 de ciclohexano/acetato de etilo).
Diastereómero 1 : Rendimiento: 17 mg (31 % del valor teórico) de (S'S^'R '-isopropil-yj'-dimetil-3,-(4-(trifluorometil)fenil)-6,,7',8,,9'-tetrahidro-3,H-esp¡ro[ciclopentano-1 , 1 '-furo[3,4-c]quinolin]-9'-ol Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 460 [M+H]+ Valor de Rf: 0.41 (gel de sílice, 4:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) y Diastereómero 2: Rendimiento: 29 mg (52% del valor teórico) de (S'S^'SH'-isopropil-yj'-dimetil-3,-(4-(trifluorometil)fenil)-6\7\8\9'-tetrahidro-3,H-espiro[ciclopentano-1 ,1'-furo[3,4-c]quinolin]-9'-ol Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 460 [M+H]+ Valor de Rf: 0.30 (gel de sílice, 4:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) Ejemplo 3 (3^,6 ,9'S)-4'-isopropil-7\7'-dimetil-3,-(4-arifluorometil)fenil)-6\7\8\9,-tetrahi 3'H-espiro[ciclopentano-1 , 1 '-furof3,4-clquinolin1-6',9'-diol Se disuelven 13 mg de (S'R.e'R.Q'SJ-g'-hidrox '-isoprop dimetil-3 4-(trifluoromet¡l)fenN^^^ furo[3,4-c]quinol¡n]-6'-il acetato en 1 mi de metanol y se tratan con 14 mg de carbonato potásico. Se añaden tres gotas de agua y la mezcla se agita durante 3 horas a temperatura ambiente. Después, el disolvente se evapora al vacío y el residuo se reparte entre agua y diclorometano. La fase orgánica se seca con sulfato sódico y el disolvente se evapora al vacío. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice (4:1 de hexano/acetato de etilo).
Rendimiento: 8 mg (67% del valor teórico).
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 476 [M+H]+ HPLC (Método 14): Tiempo de retención = 13.14 min.
Los siguientes compuestos se obtienen de forma análoga al ejemplo 3: (1) (3,R,6,S,9,S)-4,-isopropil-7,17,-dimetil-3,-(4-(trifluorometil)fenil)-6,,7,,8,,9'-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 , 1 '-??G?[3,4-?]????????]-6',9'^??? Obtenido partiendo de acetato de (S'R.e'S.Q'SJ-Q'-hidroxW-isopropil-7',7,-dimetil-3,-(4-(trifluorometil)fenil)-6,I7,,8,,9,-tetrahidro-3'H- espiro[ciclopentano-1 ,1'-furo[3,4-c]quinolin]-6'-ilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 476 [M+H]+ HPLC (Método 16): Tiempo de retención = 12.59 min.
Ejemplo 4 (3^.6^.9'S)-3 4-terc-butilfenil)-7\7'-dimetil-4'-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-6\7\8,.9'-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1.1 '-furof 3.4-c1quinolin1-6',9'-diol Se disuelven 17 mg de acetato de (S'R.e'R.g'S^'-íterc-butildimetilsililoxi)-3'-(4-terc-butilfenil)-7\7'-dimetil-4'-(tetrah 6,,7,,8,,9,-tetrah¡dro-3,H-espiro[ciclopentano-1 ,1'-furo[3,4-c]quinolin]-6,-ilo en 1 mi de metanol y se tratan con 200 mg de carbonato potásico. La mezcla se agita durante 36 horas a temperatura ambiente, se diluye con éter dietílico y se lava con agua y bicarbonato sódico acuoso saturado. La fase orgánica se seca con sulfato de magnesio y el disolvente se evapora al vacío. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice (de 80:20 a 40:60 de éter de petróleo/acetato de etilo).
Rendimiento: 12 mg (92% del valor teórico).
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 506 [M+H]+ HPLC (Método 3): Tiempo de retención = 1.469 min.
Los siguientes compuestos se obtienen de forma análoga al ejemplo 4: (1) (3KI6 ,9'S)-4,-isopropil-7\7'-dimetil-3 6-(trifluorometil)piridin-3-il)-6\7,,8',9'-tetrahidro-S'H-espiroIciclopentano-l .l'-furotS^-clquinolinl-e'.g'-diol Obtenido partiendo de acetato de (S'R.e'R.Q'SJ-O'-hidroxM'-isopropil-7\7'-dimet¡l-3 6-(trifluorometi espiro[ciclopentano-1 ,1 '-furo[3,4-c]quinolin]-6'-ilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 477 [M+H]+ HPLC (Método 13): Tiempo de retención = 0.57 min. (2) (3R,6R,9S)-4-isopropil-7,7-dimetil-3-(4-(trifluorometil)fenil)-2')3,,5,,6,6,,7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-piran]-6,9-diol Obtenido partiendo de acetato de (3R,6R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-isopropil-7,7-dimetil-3-(4-(trifluorometil)fen octahidro-3H-esp¡ro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-piran]-6-ilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 492 [M+H]+ HPLC (Método 14): Tiempo de retención = 12.31 min. (3) (S'R.e'R.g'SJ-S'^-terc-butilfeni ^'-isopropil^'J'-dimetil-e' '.e'.g'-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 , 1 '-furotS^-cjquinolin^^-diol Obtenido partiendo de acetato de (S'R.e'R.g'SJ-S'^-terc-butilfenil)- 9,-hidroxi-4'-isopGopil-7 7,-dimetil-6^7\8^9,-tetrahidro-3?-espiro[c¡clopentano-1 ,1,-furo[3,4-c]quinolin]-6'-ilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 464 [M+H]+ HPLC (Método 12): Tiempo de retención = 9.55 min. (4) (3?,6,S,9 )-3'-(4-teGC-butilfenil)-4¦-isopropil-7,17,-dimet¡l-6,,7',8,19,-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 , 1 '-furotS^-cjquinolinj-e'^'-diol Obtenido partiendo de acetato de (3'R,6,S,9'S)-3'-(4-terc-butilfenil)- 9'-hidroxi-4,-isopropil-7\7,-dimetil-6\7\8\9'-tetrahidro-3'H-esp¡ro[ciclopentano-1 ,1'-furo[3,4-c]quinolin]-6'-ilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 464 [M+H]+ HPLC (Método 12): Tiempo de retención = 9.85 min. (5) (3S,6R,9S)-3-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-4-isopropil-7,7-dimetil- 2,,3,,5',6I6',7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-piran]-6,9-dio! Obtenido partiendo de acetato de (3S,6R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-4-isopropil-7,7 dimetil- 2,l3,,5,,6,6,,7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4,-piran]-6-ilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 510 [M+H]+ HPLC (Método 14): Tiempo de retención = 12.79 min. (6) (S'R.e'R.g'SJ^'J'-dimetiW-ítetrahidro^H-piran^-i -S'^- (pentafluorosulfani feni -e'y.S'.g'-tetrahidro-S'H-espiroIciclopentano-l .l'-furofS^-clquinolinJ-e'.g'-diol Obtenido partiendo de acetato de (3 ,6?,9'5)-9'-(?ßG0-butildimetilsililoxi)-7\7'-dimetil-4,-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3'-(4-(pentafluorosulfanilJfenilJ-e'J'.S'^'-tetrahidro-S'H-espirotciclopentano-l .l'-furo[3,4-c]quinolin]-6'-ilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 576 [M+H]+ HPLC (Método 24): Tiempo de retención = 1.648 min.
Valor de Rf: 0.60 (gel de sílice, 1 :1 de éter de petróleo/acetato de etilo) (7) (3R,6R,9S)-4-isopropil-7,7-dimetil-3-(4-(pentafluorosulfanil)fenil)- 2,,3'l5,l6l6,,7l8,9-octahidro-3H-esp¡ro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-piran]-6,9-diol Obtenido partiendo de acetato de (3R,6R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-isopropil-7,7-dimetil-3-(4-(pentafluorosulfanil)fenil)-2\3,>5,,6l6,)7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4,-piran]-6-ilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 550 [M+H]+ HPLC (Método 24): Tiempo de retención = 1.569 min.
Valor de Rf: 0,61 (gel de sílice, 1 :1 de éter de petróleo/acetato de etilo) (8) (3R,6R,9S)-4-isopropil-7,7-(propan-1 ,3-diil)-3-(4-(pentafluorosulfanil)fenil)- 2,,3,l5,,6,6,,7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4,-piran]-6l9-diol Obtenido partiendo de acetato de (3R,6R,9S)-4-isopropil-7,7-(propan-1,3-diil)-3-(4-(pentafluorosulfanil)fenil)-9-(2,3,3-trirnetilbutan-2-iloxi)-2',3,,5,,6,6')7,8l9-octahidro-3H-espiro[furo[3l4-c]quinolin-1 ,4'-piran]-6-ilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 562 [M+H]+ HPLC (Método 24): Tiempo de retención = 1.431 min. (9) 5-((3R,6R,9S)-6,9-dihidroxi-7,7-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)- 2,,3,,5,,6>6,,7,8,9-octah¡dro-3H-espiro[furo[3l4-c]quinolin-1 ,4,-piran]-3-il)-2- (trifluorometil)benzonitrilo Obtenido partiendo de acetato de (3R,6R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3-(3-ciano-4-(trifluorometil)fenil)-7,7-dimetil-4-(tetrah piran^-il^'.S'.S'.e.e'J.e.g-octahidro-SH-espirotfuroIS^-clquinolin-l ^'-piranl-e-ilo. Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 559 [M+H]+ HPLC (Método 2): Tiempo de retención = 1.980 min. (10) S-ííaR.eR.SSJ-e.g-dihidroxM-isopropil-yj-tpropan-l ^^??^'^',d',ß,ß'^,d,?-octahidro-SH-espiroIfuroIS^-clquinolin-l ^'-piranl-S-ilJ^-ítrifluorometi benzonitrilo Obtenido partiendo de acetato de (3R,6R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3-(3-ciano-4-(trifluorometil)fenil)-4-isopropil-7,7-(pr^ dii -Z'.S'.S'.e.B'J.e.g-octahidro-SH-espirolfurotS^-clquinolin-l^'-piranl-e-ilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 529 [M+H]+ HPLC (Método 28): Tiempo de retención = 1.27 min. (11) (3R,6R,9S)-7,7-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-(4-(trifluorometil)fenil)-2,,3,,5,,6,6,,7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3l4-c]quinolin-1 ,4'-piran]-6,9-diol Obtenido partiendo de acetato de (3R,6R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-7,7-dimetiM-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-(4-(trifluo 2,,3,l5,,6,6',7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4,-piran]-6-ilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 534 [M+H]+ HPLC (Método 28): Tiempo de retención = 1.24 min. (12) (3R,6R,9S)-7,7-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-(4-(pentafluorosulfani fenil^'.S'.S'.e.e'J.e.g-octahidro-SH-espiroífurotS^-clquinolin-1 ,4'-piran]-6,9-diol Obtenido partiendo de acetato de (3R,6R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-7,7-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-(4-(pentafluorosulfani fenilJ-Z'.S'.S'.e.e'J.e.g-octahidro-SH-espirolfuroIS^-clquinolin-1 ,4'-piran]-6-ilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 592 [M+H]+ HPLC (Método 24): Tiempo de retención = 1.550 min. (13) (3R,6R,9S)-3-(4-terc-butilfenil)-7,7-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2',3,l5,,6)6,I7I8I9-octahidro-3H-espiro[furo[3I4-c]quinolin-1 ,4,-piran]-6l9-diol Obtenido partiendo de acetato de (3R,6R,9S)-9-(terc-butild¡metilsil¡loxi)-3-(4-terc-but¡lfenil)-7,7-dimett Z'.S'.S'.e.e'y.e.g-octahidro-SH-espiroIfuroIS^-clquinolin-l ^'-piranl-e-ilo.
Espectrometría de masas (ESI+):-m/z = 522 [M+H]+ HPLC (Método 24): Tiempo de retención = 1.581 min. (14) 5-((3R,6R,9S)-6,9-dihidroxi-7,7-(propan-1 ,3-diil)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)- 2,,3,,5,,6,6,,7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4,-piran]-3-il)-2- (trifluorometil)benzonitrilo Obtenido partiendo de acetato de (3R,6R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3-(3-ciano-4-(trifluorometil)fenil)-7,7-(propan-1 ,3-diil)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2\3\5\6,6\7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3I4-c]quinolin-1 ,4'-piran]-6-ilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 571 [M+H]+ HPLC (Método 28): Tiempo de retención = 1.19 min. (15) S-ÍÍSR.eR.gSJ-e.g-dihidrox -isopropil^J-dimetil^'.S'.S'.e.e'J.e.g-octahidro-SH-espirotfuroIS^-clquinolin-l^'-piranl-S-i ^-ítrifluorometi benzonitrilo Obtenido partiendo de acetato de (3R,6R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3-(3-c¡ano-4-(trifluorometil)fenil)-4-isopropil-7,7-dimetil-2,,3,l5,,6I6'l7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4,-piran]-6-ilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 517 [M+H]+ HPLC (Método 28): Tiempo de retención = 1.24 min. (16) (SR^R^SHJ-Ípropan-LS-dii ^-ítetrahidro^H-piran^-il)^^- (trifluorometil)fenil)-2\3 5\6,6 7,8l9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-piran]-6,9-diol Obtenido partiendo de acetato de (3R,6R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-7,7-(propan-1 ,3-diil)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-(4-(trifluorometil)fenil)-2\3\5\6,6\7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4 -piran]-6-ilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 546 [M+H]+ HPLC (Método 32): Tiempo de retención = 1.319 min.
Ejemplo 5 (3R.6R,9S)-4-isopropil-7,7-(propan-1 ,3-diin-3-(6-(t fluorometil)piridin-3-il)-2',3',5',6,6'.7,8.9-octahidro-3H-espiroffuror3.4-c1quinolin-1.4'-piran1-6.9-diol Se disuelven 89 mg de acetato de (3R,6R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-isopropil-7,7-(propan-1,3-diil)-3-(6-(trifluorometil)piridi 2,,3,,5,)6,6',7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4,-piran]-6-ilo en 8 mi de tetrahidrofurano, se tratan con 1 ,4 mi de ácido clorhídrico 2 N y se agitan durante 16 horas a 40°C. Después de la evaporación del tetrahidrofurano al vacío, el residuo se reparte entre agua y bicarbonato sódico acuoso saturado. La fase orgánica se seca con sulfato sódico. Los disolventes se evaporan al vacío y el residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (80:20 de diclorometano/acetato de etilo).
Rendimiento: 54 mg (79% del valor teórico).
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 505 [M+H]+ HPLC (Método 31): Tiempo de retención = 1.03 min.
Los siguientes compuestos se obtienen de forma análoga al ejemplo 5: (1 ) (3R,6R,9S)-4-isopropil-7,7-(propan-1 ,3-diil)-3-(4-(trifluorometil)fenil)- 2',3',5,,6,6',7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3l4-c]quinolin-1 ,4,-piran]-6,9-diol Obtenido partiendo de acetato de (3R,6R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-i.sopropil-7,7-(propan- ,3-diil)-3-(6-(trifluoromet¡l)piridin-3-il)-2',3',5,,6,6,l7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 I4,-piran]-6-ilo. El producto se purifica adicionalmente por HPLC preparativa (Sunfire C18, 5 pm, (de 70:30 a 5:95 de agua (ácido trifluoroacético al 0.1%)/acetonitrilo).
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 504 [M+H]+ HPLC (Método 14): Tiempo de retención = 13.07 min. (2) (3S,9S)-3-(3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-4-isopropil-7,7-dimetil-2,,"3,,5,,6,6,I7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4,-piran]-9-ol Obtenido partiendo de (3S,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3-(3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)^-isopropil-77-dimet¡l-2\3\5,,6,6,,718,9-octahidro-3H- esp¡ro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-pirano].
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 495 [M+H]+ HPLC (Método 15): Tiempo de retención = 3.09 min. (3) (3S,6S,9S)-4-isopropil-7,7-dimetil-3-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-Z'.S'.S'.e.e'y.S.g-octahidro-SH-espirotfuroIS^-clquinolin-l ^'-piranJ-e.g-diol Obtenido partiendo de acetato de (3S,6S,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-isopropil-7,7-dimetil-3-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)^ 2,,3,,5,,6,6',7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4,-piran]-6-ilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 493 [M+H]+ HPLC (Método 14): Tiempo de retención = 11.47 min. (4) (3S,6R(9S)-4-isopropil-7,7-dimetil-3-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-2',3,I5,l6,6,,7,8)9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4,-piran]-6,9-diol Obtenido partiendo de acetato de (3S,6R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-isopropil-7 -dimetil-3-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-2,)3',5,,6,6,l7,8>9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 )4,-piran]-6-ilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 493 [M+H]+ HPLC (Método 14): Tiempo de retención = 12.29 min. (5) (3R,6R,9S)-4-isopropil-7,7-d¡metil-3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)- \5\6,6\7J8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3l4-c]quinol¡n-1 ,4,-piran]-6I9-diol Obtenido partiendo de acetato de (3R,6R,9S)-9-(terc-but¡ld¡metils¡liloxi)-4-isopropil-7 -dimetil-3-(6-(tr¡fluorometil)pirid¡n-3-^ 2\3 5,,6,6,,7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinol¡n-1 I4,-p¡ran]-6-ilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 493 [M+H]+ HPLC (Método 15): Tiempo de retención = 3.03 min. (6) (3R,6R,9S)-3-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-4-isopropil-7,7-dimetil-2,,3,,5,l6,6,,7,8l9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-piran]-6>9-diol Obtenido partiendo de acetato de (3R,6R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-3-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-4-isopropil-7J-dimeti 2,l3,,5,,6,6,,7)8l9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]qu¡nolin-1 ,4,-piran]-6-ilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 510 [M+H]+ HPLC (Método 14): Tiempo de retención = 12.64 min. (7) (SR.eS.gSJ^-isopropil^J-dimetil-S-íe- rifluorometi piridin-S-il)-2,,3,,5,,6,6,,7l8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4,-piran]-6,9-diol Obtenido partiendo de acetato de (3R,6S,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-isopropil-7,7-dimetil-3-(6-(trifluorometil)piri 2,,3,l5,,6,6,,7I8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3I4-c]quinolin-1 ,4,-piran]-6-ilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 493 [M+H]+ HPLC (Método 15): Tiempo de retención = 3.08 min. (8) (3S,6R,9S)-4-isopropil-7,7-(propan-1 ,3-diil)-3-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-2',3',5',6,6',7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1l4,-piran]-6,9-diol Obtenido partiendo de acetato de (3S,6R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-4-isopropi!-7,7-(propan-1 ,3-diil)-3-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-2,)3,,5',6,6,,7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4,-piran]-6-ilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 505 [M+H]+ HPLC (Método 15): Tiempo de retención = 3.19 min.
Ejemplo 6 (3S.6S,9S)-3-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-4-isopropil-7,7-dimetil- 2',3',5',6,6',7,8.9-???3G???G?-3?-65??G????G?[3.4-?1???????-1,4'-??G3??-6.9-(???? Se disuelven 17 mg de acetato de (3S,6S,9S)-9-(terc- butildimetilsililoxi)-3-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-4-isoprop¡l-7,7-dimetil- 2,,3,,5,,6,6',7l8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4,-piran]-6-ilo en 2 mi de metanol y se tratan con 70 mg de carbonato potásico. La mezcla se agita durante 36 horas. Después, el disolvente se evapora al vacío. El residuo se reparte entre agua y éter dietílico. La fase orgánica se separa y se seca con sulfato de magnesio. El disolvente se evapora al vacío y el residuo se recoge en 1 mi de tetrahidrofurano. Se añaden 50 µ? de fluoruro de tetrabutilamonio y la mezcla se agita durante 3 horas a temperatura ambiente. El disolvente se evapora al vacío y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice (80:20 de n- hexano/acetato de etilo).
Rendimiento: 7 mg (54% del valor teórico).
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 510 [M+H]+ HPLC (Método 14): Tiempo de retención = 12.79 min.
Los siguientes compuestos se obtienen de forma análoga al ejemplo 6: (1 ) (3S,6R,9S)-7,7-(propan-1 ,3-diil)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-(5- (trifluorometil)piridin-2-il)-2\3\5\6,6\7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinoli 1 ,4'-piran]-6,9-diol Obtenido partiendo de acetato de (3S.6R.9S)-' butildimetilsililox¡)-7,7-(propan-1 ,3-di¡l)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-(5- (trifluorometil)p¡ridin-2-¡^ 1 ,4'-piran]-6-ilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 547 [M+H]+ HPLC (Método 26): Tiempo de retención = 1.45 min. (2) (3R,6R,9S)-7J-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-(6-(trifluorometil)pirid ¡ ^'.S'.S'.e.e'y.S.Q-octahidro-SH-espiroIfurotS^-cJquinolin- ^'-piranl-e.Q-diol Obtenido partiendo de acetato de (3R,6R,9S)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-7,7-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-(6-(trifluorom 3-il)-2\3\5\6,6\7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4,-piran]-6:ilo.
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 535 [M+H]+ HPLC (Método 26): Tiempo de retención = 1.38 min.
Ejemplo 7 (S'S.g'SH^-difluoro^'-isopropil^'J'-dimetil-S'-ÍS-ítrifluorometil) piridin-2-il)-e'J'.e'.Q'-tetrahidro-S'H-espiro [ciclohexano-1 ,1'-furo [3,4-c] quinolin]-9'-ol (Diastereómero 1) y (3^,9'S)-4.4-difluoro-4'-isopropil-7\7'-dimetil-3'-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)- 6',7'.8'.9'-tetrahidro-3'H-espiro(ciclohexano-1.1 '-furo[3,4-clquinolin1-9'-ol (Diastereómero 2) Se disuelven 112 mg de (3K,9'S)-9 terc-butildimetilsililox¡)-4,4-difluoro-4 sopropil-7\7,-dirnetil-3,-(5-(trifluorometil)piridin-2-M 3'H-espiro[ciclohexano-1 ,1'-furo[3,4-c]quinolina] en 5 mi de tetrahidrofurano y se tratan con 535 µ? de 18-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno con agitación durante 16 horas. Los disolventes se evaporan al vacío, el residuo se disuelve en diclorometano, se lava minuciosamente con ácido clorhídrico acuoso 0.5 M, con agua y después con salmuera, se seca con sulfato sódico y se evapora a sequedad.
El material obtenido de esta manera se disuelve en tetrahidrofurano y se trata con agitación con 3 mi de ácido clorhídrico acuoso 2 M, calentando durante 3 horas a 50°C y después a 25°C durante 16 horas. Se añade una solución acuosa saturada de NaHCÜ3 y la mezcla se concentra al vacío para retirar la masa del disolvente orgánico y se extrae con diclorometano. La capa orgánica se recoge, los disolventes se evaporan al vacío y el residuo sé somete a HPLC quiral semipreparativa: (Columna Daicel Chiralpak AD-H Semiprep, 250 x 20 mm; 5 µp?; 95:5 de hexano/2-propanol, 10 ml/min, temperatura ambiente). (S'S.g'SM^-difluoro^'-isopropil-y.y-dimetil-S'-ÍS-ítrifluorometil) piridin-2-il)-e'J'.e'.g'-tetrahidro-S'H-espiro [ciclohexano-1 ,1 -furo [3,4-c] quinolin]-9'-ol: Rendimiento: 27 mg (30% del valor teórico).
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 511 [M+H]+ HPLC (Método 9): Tiempo de retención = 0.83 min.
HPLC quiral (Columna Daicel Chiralpak AD-H, 250 x 4.6 mm¡ 5 µ??; 95:5 de hexano/2-propanol; 1 ml/min, 25°C): Tiempo de retención = 8.24 min. (S'R.g'SJ^^-difluoro^'-isopropil-T'.T'-dimetil-S'-ÍS- rifluorometil) piridin-2-il)-e'J'.S'.g'-tetrahidro-S'H-espiro [ciclohexano-1 ,1'-furo [3,4-c] quinolin]-9'-ol: Rendimiento: 40 mg (44% del valor teórico).
Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 51 1 [M+H]+ HPLC (Método 9): Tiempo de retención = 0.85 min.
HPLC quiral (Columna Daicel Chiralpak AD-H, 250 x 4.6 mm; 5 µ??; 95:5 de hexano/2-propanol; 1 ml/min, 25°C): Tiempo de retención = 6.35 min.
A continuación se describen algunos ejemplos de formulaciones en los que la expresión "sustancia activa" indica uno o más compuestos de acuerdo con la invención, incluyendo sales de los mismos. En el caso de una de las combinaciones con una o más sustancias activas como se ha descrito previamente, la expresión "sustancia activa" también incluye las otras sustancias activas.
Ejemplo A Comprimidos que contienen 100 mq de sustancia activa Composición: 1 comprimido contiene: sustancia activa 100.0 mg lactosa 80.0 mg almidón de maíz 34.0 mg polivinilpirrolidona 4.0 mg estearato de magnesio 2.0 mg 220.0 mg Método de preparación: La sustancia activa, la lactosa y el almidón se mezclan juntos y se humedecen uniformemente con una disolución acuosa de polivinilpirrolidona. Después de tamizar (tamaño de malla 2.0 mm) la composición húmeda y secar en un secador de tipo rejilla a 50°C, se tamiza de nuevo (tamaño de malla 1.5 mm) y se añade el lubricante. La mezcla terminada se comprime para formar comprimidos.
Peso del comprimido: 220 mg Diámetro: 10 mm, biplano, con facetas en ambos lados y una ranura en un lado.
Ejemplo B Comprimidos que contienen 150 mg de sustancia activa Composición: 1 comprimido contiene: sustancia activa 150.0 mg lactosa en polvo 89.0 mg almidón de maíz 40.0 mg sílice coloidal 10.0 mg polivinilpirrolidona 10.0 mg estearato de magnesio 1.0 mg 300.0 mg Preparación: La sustancia activa mezclada con la lactosa, el almidón de maíz y la sílice se humedece con una disolución acuosa de polivinilpirrolidona al 20% y se hace pasar a través de un tamiz con un tamaño de malla de 1.5 mm. Los gránulos, secados a 45°C, se hacen pasar de nuevo a través del mismo tamiz y se mezclan con la cantidad especificada de estearato de magnesio. A partir de la mezcla se comprimen los comprimidos.
Peso del comprimido: 300 mg troquel: 10 mm, plano Ejemplo C Cápsulas de gelatina dura que contienen 150 mq de sustancia activa Composición: 1 cápsula contiene: sustancia activa 150.0 mg almidón de maíz (secado) aprox. 180.0 mg lactosa (en polvo) aprox. 87.0 mg estearato de magnesio 3.0 mg aprox. 420.0 mg Preparación: La sustancia activa se mezcla con los excipientes, se hace pasar a través de un tamiz con un tamaño de malla de 0.75 mm y se mezcla de forma homogénea utilizando un aparato adecuado. La mezcla terminada se carga en cápsulas de gelatina duras de tamaño 1 , Relleno de la cápsula: aprox. 320 mg Cubierta de la cápsula: cápsula de gelatina dura de tamaño 1 , Ejemplo D Supositorios que contienen 150 mq de sustancia activa Composición: 1 supositorio contiene: sustancia activa 150.0 mg polietilenglicol 1500 550.0 mg polietilenglicol 6000460.0 mg monoestearato de polioxietileno sorbitán 840.0 mg 2.000.0 mg Preparación: Después de haber fundido la masa para supositorios, la sustancia activa se distribuye homogéneamente en la misma y la masa fundida se vierte en moldes enfriados rápidamente.
Ejemplo E Ampollas que contienen 10 mg de sustancia activa Composición: sustancia activa 10.0 mg ácido clorhídrico 0.01 N es. agua bidestilada hasta 2.0 mi Preparación: La sustancia activa se disuelve en la cantidad necesaria de HCI 0.01 N, se hace isotónica con sal común, se esteriliza mediante filtración y se transfiere a ampollas de 2 mi.
Ejemplo F Ampollas que contienen 50 mg de sustancia activa Composición: sustancia activa 50.0 mg ácido clorhídrico 0.01 N es. agua de doble destilación hasta 10.0 mi Preparación: La sustancia activa se disuelve en la cantidad necesaria de HCI 0.01 N, se hace isotónica con sal común, se esteriliza mediante filtración y se traslada a ampollas de 10 mi.

Claims (21)

REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de fórmula I en la que R1 es un grupo arilo o heteroarilo mono- o bicíclico, de 5 a 10 miembros, donde el heteroarilo contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S, y donde el arilo o el heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R9, R10 y/o R11, donde R9 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-4, alquilo C1-4 completa o parcialmente sustituido con flúor, alcoxi C1-4 completa o parcialmente sustituido con flúor, pentafluorosulfanilo, ciano-alquilo C1-4, alquil C1-2-cicloalquilo C3-6, ciano-cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-2-alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4 o 3-(alquil C1-2)-oxetan-3-ilo, R10 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-4, alquilo C1-4 completa o parcialmente sustituido con flúor, alcoxi C1-4 completa o parcialmente sustituido con flúor, ciano-alquilo C1-4, metil-cicloalquilo C3-6, ciano-cicloalquilo C3-6, metoxi-alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4 o 3-(alquil C1-2)-oxetan-3-ilo, R11 es hidrógeno o halógeno, o R9 y R10 juntos y con la inclusión de los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de cicloalcano C5-6 en el que un grupo metileno puede estar opcionalmente reemplazado por oxígeno, donde el anillo, para el caso de un sistema de anillo de 6 miembros, puede contener opcionalmente un doble enlace, y/o donde el anillo puede estar opcionalmente mono- o disustituido con metilo, donde, para el caso en el que los dos grupos metilo están conectados al mismo carbono, los grupos metilo, junto con el carbono al que están conectados, pueden formar opcionalmente un anillo de ciclopropilo, R2 es alquilo C1-6, perfluoroalquilo C1-3, alcoxi C1-4-alquilo C1-4 o cicloalquilo C4-7, donde el cicloalquilo C4-7 puede estar opcionalmente mono- o disustituido con flúor, hidroxi, metoxi y/o alquilo C1-2 y donde, para el caso de sistemas de cicloalquilo C5-7, un grupo metileno puede estar opcionalmente reemplazado por oxígeno, R3 es hidrógeno o alquilo C1-4, R4 es hidrógeno o alquilo C1-4, o R3 y R4 juntos y con inclusión del átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de cicloalcano C3-7, R5 es hidrógeno o alquilo C1-4, R6 es alquilo C1-4, R7 es hidrógeno o alquilo C1-4, o R6 y R7 juntos y con inclusión del átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de cicloalcano C5-7 en el que un grupo metileno puede estar opcionalmente reemplazado por oxígeno, donde el anillo puede contener opcionalmente un doble enlace, y/o donde el anillo puede estar opcionalmente mono- o disustituido con flúor, hidroxilo, alcoxi C1-2 y/o alquilo C1-2, R8 es hidrógeno, acetoxi, propioniloxi, metoxi o hidroxi, sus tautómeros, sus estereoisómeros, las mezclas de los mismos y las sales de los mismos.
2.- El compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizado por una realización producible combinando cualquiera, o cada una de, las siguientes definiciones a', b1, c', d', e' y y/o a1', b1', c1', d' , e1' y f : a1 representa los significados de R1 como se ha definido por una definición seleccionada entre a°, a1, a2, a3 y a4 en relación con el párrafo a) de la descripción, b' representa los significados de R2 como se ha definido por una definición seleccionada entre b°, b1, b2, b3 y b4 en relación con el párrafo b) de la descripción, c1 representa los significados de R3 y R4 como se ha definido por una definición seleccionada entre c°, c1, c2 y c3 en relación con el párrafo c) de la descripción, d' representa los significados de R5 como se ha definido por una definición seleccionada entre d°, d\ d2 y d3 en relación con el párrafo d) de la descripción, e' representa los significados de R6 y R7 como se ha definido por una definición seleccionada entre e°, e1, e2, e3 y e4 en relación con el párrafo e) de la descripción, representa los significados de R8 como se ha definido por una definición seleccionada entre f°, f1, f2 y f3 en relación con el párrafo f) de la descripción; a' representa los significados de R1 como se ha definido por una definición seleccionada entre a° , a1', a2 , a3 y a4 en relación con el párrafo a') de la descripción, b1' representa los significados de R2 como se ha definido por una definición seleccionada entre b0', b1 , b2 , b3' y b4' en relación con el párrafo b') de la descripción, c¡' representa los significados de R3 y R4 como se ha definido por una definición seleccionada entre c° , c1 , c2 y c3 en relación con el párrafo c') de la descripción, d' representa los significados de R5 como se ha definido por una definición seleccionada entre d° , d1 , d y d3' en relación con el párrafo d') de la descripción, e1' representa los significados de R6 y R7 como se ha definido por una definición seleccionada entre e0', e1 , e2 , e3 y e4' en relación con el párrafo e') de la descripción, f*' representa los significados de R8 como se ha definido por una definición seleccionada entre f° , f1', f2' y f3' en relación con el párrafo f ) de la descripción, sus tautomeros, sus estereoisomeros, las mezclas de los mismos y las sales de los mismos.
3.- El compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 , como se ha definido por una realización seleccionada entre E-1 , E-2, E-3, E-4, E- 5, E-6, E-7, E-8, E-9, E-10, E-11 y E-12 en la Tabla 1 de la descripción, o como se ha definido por una realización seleccionada entre E-13, E-14, E-15, E-16, E-17, E-18, E-19, E-20, E-21 , E-22, E-23 y E-24 en la Tabla 2 de la descripción, sus tautómeros, sus estereoisómeros, las mezclas de los mismos y las sales de los mismos.
4.- El compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 , 2 ó 3, en el que R1 representa 2-(R9)-3-(R 0)-tiofen-5-ilo, 5-(R9)-4-(R10)-tiazol-2-ilo, 1-(R10)-2-(R9)-3-(R11)-benceno-5-ilo, 1-(R10)-2-(R9)-4-(R 1)-benceno-5-ilo, 5-(R9)-4-(R 0)-piridin-2-ilo, 2-(R9)-3-(R10)-piridin-5-ilo, 5-(R9)-3-(R10)-piridin-2-ilo, 5-(R9)-4-(R10)-pirimidin-2-ilo, 2-(R9)-pirimidin-5-ilo, 3-(R9)-4-(R10)-piridazin-6-ilo, 2-(R9)-3-(R10)-pirazin-5-ilo, 1 ,1-dimetil-1 ,3-dihidroisobenzofuran-5-ilo, 3?-espiroIciclopropano-l .l'-isobenzofuranJ-S'-ilo, 3,3-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-6-ilo o 2H-espiro[benzofuran-3,1'-ciclopropano]-6-ilo, donde R9 es hidrógeno, halógeno, ciano, isopropilo, isobutilo, tere-butilo, isopropenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, terc-butoxi, trifluorometilo, pentafluoroetilo, difluorometilo, 1 , 1 -difluoretan-1 -ilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, pentafluorosulfanilo, 2-ciano-propan-2-ilo, 1-metil-ciclopropan-1-ilo, 1-metil-ciclobutan-1-ilo, 1-ciano-ciclopropan-1-ilo, 1-c¡ano-ciclobutan-1-ilo, 1-metoxi-etan-1-ilo, 2-metoxi-propan-2-ilo, 1-hidroxi-etan-1-ilo, 2-hidroxi-propan-2-ilo o 3-(alquil C1-2)-oxetan-3-ilo, R10 es hidrógeno, halógeno, ciano, metilo, etilo, isopropilo, tere-butilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi o metoximetilo, R11 es hidrógeno, flúor o cloro, R2 representa alquilo C1-5, trifluorometilo, pentafluoretilo, alcoxi C1-3-alquilo C1-2, alcoxi C1-3-alquilo C3 o cicloalquilo C4-7, donde el cicloalquilo C4-7 puede estar opcionalmente mono- o disustituido con flúor, hidroxi, metoxi y/o metilo y donde, para el caso de sistemas de cicloalquilo C5-7, un grupo metileno puede estar opcionalmente reemplazado por oxígeno, R3 y R4 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-3, o R3 y R4 juntos y con inclusión del átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de cicloalcano C3-6. R5 representa hidrógeno o metilo, R6 representa metilo, etilo, propilo o isopropilo y R7 representa hidrógeno, metilo o etilo, o R6 y R7 juntos y con inclusión del átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de cicloalcano C5-6 en el que un grupo metileno puede estar opcionalmente reemplazado por oxígeno, donde el anillo puede contener opcionalmente un doble enlace, y/o donde el anillo puede estar opcionalmente mono- o disustituido con flúor, hidroxilo, alcoxi C1-2 y/o alquilo C1-2, R8 representa hidrógeno, acetoxi o hidroxi, sus tautómeros, sus estereoisómeros, las mezclas de los mismos y las sales de los mismos.
5.- El compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 , 2, 3 ó 4, en el que R1 representa 2-(R9)-tiofen-5-ilo, 1-(R9)-2-(R 0)-benceno-4-ilo, 1-(R9)-3-(R10)-benceno-4-ilo, 4-(R9)-benceno-1-ilo, 3-terc-butilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 1,2,3-trifluoro-benceno-5-ilo, 1 ,3-difluoro-benceno-5-ilo, 5-(R9)-piridin-2-ilo, 2-(R9)-piridin-5-ilo, 5-(R9)-3-(R10)-piridin-2-ilo, 2-(R9)-pirimidin-5-ilo, 5-(R9)-4-(R10)-tiazol-2-ilo, 1 ,1-dimetil-1,3-dihidroisobenzofuran-5-ilo o 3,3-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-6-ilo, donde R9 es flúor, cloro, bromo, ciano, isopropilo, isobutilo, isopropenilo, tere-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, terc-butoxi, trifluorometilo, pentafluoroetilo, difluorometilo, 1 ,1-difluoretan-1-ilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, pentafluorosulfanilo, 2-ciano-propan-2-ilo, 1-metil-ciclopropan-1-ilo, 1-metil-ciclobutan-1-ilo, 1-ciano-ciclopropan-1-ilo, 1-ciano-ciclobutan-1-ilo, 2-metoxi-propan-2-ilo, 2-hidroxi-propan-2-ilo o 3-metil-oxetan-3-ilo, R10 es hidrógeno, metilo, ciano, flúor o cloro, R2 representa etilo, isopropilo, 2-butilo, isobutilo, tere-butilo, 3-pentilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, metoximetilo, 1-metoxietilo, 2-metoxi-propan-2-ilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, tetrahidropiran-3-ilo o tetrahidropiran-2-ilo, R3 y R4 se seleccionan independientemente entre metilo y etilo, o R3 y R4 juntos y con inclusión del átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de ciclopropano, ciclobutano o ciclopentano, R5 representa hidrógeno, R6 y R7 representan independientemente metilo o etilo, o R6 y R7 juntos y con inclusión del átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de ciclopentano, un anillo de ciclopent-2-en-1 ,1-diílo, un anillo de ciciohexano, un anillo de 4,4-difluorociclohexano-1 ,1 -diílo o un anillo de tetrahidropiran-4,4-diílo, R8 representa hidrógeno o hidroxi, sus tautómeros, sus estereoisómeros, las mezclas de los mismos y las sales de los mismos.
6.- El compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 , 2, 3, 4 ó 5, en el que R1 representa 4-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-(1 ,1 -difluoro-etan-1-il)-fenilo, 4-metilfenilo, 4-isopropilfenilo, 4-isobutilfenilo, 4-terc-butilfenilo, 3-terc-butilfenilo, 4-isopropenilfenilo, 4-cianofenilo, 4-fluorfenilo, 3,5-difluorfenilo, 4-clorfenilo, 4-metoxifenilo, 4-isopropoxifenilo, 4-terc-butoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 4-pentafluorosulfanilfenilo, 4-perfluoroetil-fenilo, 2-trifluorometil-piridin-5-ilo, 5-trifluorometil-piridin-2-ilo, 3-fluoro-4-trifluorometil-fenilo, 2-fluoro-4-trifluorometil-fenilo, 3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-ilo, 3-ciano-4-trifluorometil-fenilo, 4-(2-ciano-propan-2-il)-fenilo, 4-(2-hidroxi-propan-2-il)-fenilo, 4-ciclopropilfenilo, 4-(1-metilciclopropil-1 -il)-fenilo, 4-(1-cianociclopropil-1-il)-fenilo, 2-trifluorometil-tiofen-5-ilo, 5-terc-butil-4-metil-tiazol-2-ilo o 2-terc-butil-pirimidin-5-ilo, R2 representa etilo, isopropilo, tere-butilo, metoximetilo, 1 -metoxietilo, 2-metoxi-propan-2-ilo, ciclobutilo, ciclopentilo o tetrahidropiran-4-ilo, R3 es metilo y R4 es metilo, o R3 y R4 juntos y con inclusión del átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de ciclobutano, R5 representa hidrógeno, R6 representa metilo y R7 representa metilo, o R6 y R7 juntos y con inclusión del átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de ciclopentano, un anillo de ciclopent-2-en-1 ,1-diílo, un anillo de ciclohexano o un anillo de tetrahidropiran-4,4-diilo, R8 representa hidrógeno, sus tautómeros, sus estereoisómeros, las mezclas de los mismos y las sales de los mismos.
7.- El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que es de fórmula I* en la que R a R se definen como en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, sus tautómeros, sus estereoisómeros, las mezclas de los mismos y las sales de los mismos.
8.- El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que es de fórmula * en la que R a R8 se definen como en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, sus tautómeros, sus estereoisómeros, las mezclas de los mismos y las sales de los mismos.
9.- El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que es de fórmula I*** en la que R1 a R8 se definen como en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, sus tautómeros, sus estereoisómeros, las mezclas de los mismos y las sales de los mismos.
10.- El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que es de fórmula *** en la que R a R8 se definen como en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, sus tautómeros, sus estereoisómeros, las mezclas de los mismos y las sales de los mismos.
11.- El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que es de fórmula I***** reivindicaciones 1 a 6, sus tautómeros, sus estereoisómeros, las mezclas de los mismos y las sales de los mismos.
12.- Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en: (3,R,9,S)-4,-isopropil-7,,7,-dimet¡l-3,-(4-(trifluorometil)fenil)-6,,7,,8,,9'-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 , 1 '-furo[3,4-c]qu¡nolin]-9'-ol [S Quiral (3,S,9'S)-4,-isoprop¡l-7 7,-d¡met¡l-3,-(4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-6,,7,,8,,9,-tetrahidro-S'H-espirofciclopentano-i .l'-furolS. -clquinolinJ-g'-ol • (1 R,3,S,9^)-4,-isopropil-7\7,-dimetil-3,-(4-(trifluorometil)fenil)- 6\7\8,,9'-tetrah¡dro-3,H-espiro[c¡clopent[2]en-1 ,1,-furo[3,4-c]quinol¡n]-9,-ol • (3R,9S)-4-isopropil-1 ,1 ,7,7-tetramet¡l-3-(4-(trifluorometil)fenil)- 1 A67A9-hexahidrofuro[3,4-c]quinolin-9-ol (S'R.g'SM'-lsopropil^'J'-dimetil-S'^-ítrifluorometi feni -e'y.e'.g'-tetrahidro-3'H-espiro[ciclohexano-1.l '-furotS^-cJquinolinl-G'-ol • (3,R,9,S)-7,,7'-dimetil-4'-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,-(4-(trifluorometil)fenil)-6\7\8\9'-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 ,1'-furo[3,4-c]quinolin]-9'-ol (a^.Q'SM'-ciclopentil-y^T^dimetil-S'-í^trifluorometi feni -e'.T'.e'.Q' i-S'H-espirolciclopentano-l .l'-furofS^-cJquinolinl-Q'-ol (S'R.Q'SM'-isopropil-S'^-isopropilfeni -y'.T'-dimetil-e'.Z'.e'.g'-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 , 1 '-furo[3,4-c]quinolin]-9'-ol • (3,R,9,S)-3'-(4-fluorofenil)-4'-¡sopropil-7,,7'-dimetil-6',7,,8,)9'-tetrahidro-3'H-espiro[c¡clopentano-1 , 1 '-furo[3,4-c]quinolin]-9'-ol (3,R)9'S)-3,-(4-clorofen¡l)-4'-isoprop¡l-7',7'-d¡metil-6,,7,,8',9'-tetrahidro- 3'H-espiro[ciclopentano-1 , 1 '-furo[3,4-c]quinolin]-9'-ol (S'R.g'SH'-ciclopentil-S'-Í -fluorofeni - '.y'-dimetil-e'.y'.B'.G'-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 , 1 '-furo[3,4-c]quinolin]-9'-ol (3,R,9,S)-3'-(4-terc-but¡lfenil)-4,-isopropil-7,,7'-dimet¡l-6,,7,,8,,9'-tetrahidro-3'H-esp¡ro[ciclopentano-1 ,1'-furo[3,4-c]quinolin]-9'-ol • (S'R.g'SM'-isopropil^'J'-dimetil-S'-íe-ítrifiuorometi píridin-S-il)-6\7\8\9 etrahidro-3,H-esp¡ro[c¡c!opentano-1,r-furo[3,4-c]qu¡nolin]-9'-ol (3,S,9'S)-7',7,-dimetil-4,-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3'-(4-(tr¡fluorometil)fen¡l)-6\7\8\9'-tetrah¡dro-3'H-espiro[c¡clopentano-1,1'-furo[3,4-c]quinolin]-9'-ol • (S'R.g'SJ-^-isopropil^'J'-dimetil-S'-p-tolil-e'y.e'.g'-tetrahidro-S'H-espiroIciclopentano-l .l'-furoIS^-cJquinolinl-g'-ol (3,R,9,S)-4,-isopropil-7,,7'-(propan-1 ,3-diil)-3'-(4-(trifluorometil)fenil) '-tetrahidro-S'H-espirotciclopentano-l .l '-furolS^-cJquinolinJ-Q'-ol • (S'R.g'SJ-S'-ÍS-fluoro^-ítrifluorometi fenilH'-isopropil^'J'-dimetil-6\7\8\9'-tetrahidro-3^esp¡ro[ciclopentano-1 , 1 '-furo[3,4-c]quinolin]-9'-ol (3,R,9,S)-4,-isopropil-7,,7'-dimetil-3'-(4-(tr¡fluorometox¡)fenil) '-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 , 1 '-furo[3,4-c]quinolin]-9'-ol • (3R,9S)-3-(4-terc-butilfenil)-4-¡soprop¡l-1 ,1 ,7,7-tetramet¡l-1 ,3,6,7,8,9-hexahidrofuro[3,4-c]quinolin-9-ol • (3R,9S)-3-(4-terc-butilfenil)-4-c¡clopent¡l-1 ,1 ,7,7-tetrametil- 1 ^67,8,9-hexahidrofuro[3,4-c]quinolin-9-ol Quiral • 4-((3,R19'S)-9,-h¡droxi-4,-isoprop¡l-7,,7,-dimetil-6,,7,,8,,9,-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 , 1 '-furo[3,4-c]quinolin]-3'-il)benzonitrilo • (3 )9,S)-4'-¡sopropil-7\7,-dimetil-3'-(5-(trifluorometil)pir¡d¡n-2-il)-6\7\8\9Metrahidro-3^espiro[ciclopentano-1 , 1 '-furo[3,4-c]qu¡nolin]-9'-ol • (3,S,9,R)-4,-isoprop¡l-7,I7'-dimet¡l-3,-(4-(tr¡fluorometil)fen¡l)-6 7,,8,,9,-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 , 1 '-furo[3,4-c]quinolin]-9'-ol 2-(4-((3,R,9,S)-9,-hidroxi-4,-isoprop¡l-7,,7,-d¡met¡l-6',7,,8,,9,-tetrahidro-3'H-esp¡ro[ciclopentano-1 , 1 '-furo[3,4-c]quinolin]-3'-il)fen!l)-2-metilpropanonitrilo 2-(4-((3,S,9,S)-9,-hidroxi-4,-isopropil-7\7'-dimetil-6,,7,18',9'-tetrah¡dro-3'H-espiro[ciclopentano-1 ,1'-furo[3,4-c]quinolin]-3'-il)fenil)-2-metilpropanonitrilo (S'S.g'SJ^'-isopropil^' '-dimetil-S'-ÍS-ítrifluorometi tiofen^-il)-e'J'.e'.g'-tetrahidro-S'H-espirotciclopentano-l.r-furotS^-clquinolinl-g'-ol • (3'R,9,S)-3,-(2-terc-but¡lp¡rimidin-5-il)-4,-isoprop¡l-7',7,-d¡metil-e'J'.e'.g'-tetrahidro-S'H-espirotciclopentano-l.r-furotS^-clquinolinl-G'-ol (3'R,9,S)-3'-(4-(2-hidrox¡propan-2-¡l)fen¡l)-4,-isoprop¡l-7,,7,-dimet¡l-e'J'.e'.g'-tetrahidro-S'H-espirofciclopentano-l.r-furotS^-clquinolinl-g'-ol (S'R.G'SJ-S'^-isobutilfenilH'-isopropil-y'.y'-dimetil-e'J'.S'.Q' tetrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 ,1'-furo[3,4-c]quinolin]-9'-ol • (3,R,9,S)-4'-c¡clobutil-7,,7,-dimet¡l-3,-(4-(tr¡fluoromet¡l)fenil)-6,,7,,8,,9'-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 ,1'-furo[3,4-c]quinolin]-9'-ol (3,R,9,S)-4'-ciclopent¡l-3,-(4-isopropilfen¡l)-7,,7,-d¡metil-6,,7,,8,,9,-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 , 1 '-furo[3,4-c]quinolin]-9'-ol • (3R,9S)-4-isopropil-7,7-d¡met¡l-3-(4-(trifluorometil)fen¡l)-2,,3,,5,,6,6,,7I8l9-octah¡dro-3H-esp¡ro[furo[3,4-c]qu¡nol¡n-1 ,4,-piran]-9-ol (S'R.g'SJ-S'-ÍS-terc-butilfeni ^'-ciclopentil^'J'-dimetil-e'J'.e'.g'-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 ,1'-furo[3,4-c]qu¡nolin]-9'-ol (S'R.G'SJ-S'^-íl .l-difluoroeti feni ^'-isopropil- '.T'-dimetil '.e'.Q'-tetrahidro-S'H-espiroIciclopentano-l , 1 '-furo[3,4-c]quinolin]-9'-ol • acetato de (3,R)6,R,9,S)-9,-hidroxi-4,-isopropil-7',7'-dimet¡l-3'-(4- (trifluoromet¡l)fenil)-6 7^8^9,-tetrahidro-3?-espiro[ciclopentano-1 ,1 ,-furo[3,4-c]quinolin]-6'-ilo • acetato de (S'R.e'S.g'SJ-g'-hidroxi^'-isopropil^'J'-dimetil-S'^- (tr¡fluorometil)fen¡l)-6 7\8\9,-tetrahidro-3'H-esp¡ro[c¡clopentano-1 l1 '-furo[3,4-c]quinolin]-6'-ilo (3'R,6'R,9'S)-4,-isopropil-7,,7,-dimet¡l-3,-(4-(tr¡fluoromet¡l)fenil)-e'J'.e'.g'-tetrahidro-S'H-espiroIciclopentano-l .l '-furolS^-cJquinolinJ-e'.g'-diol • (a'R.e'S.g'Sí^'-isopropil-yj'-dimetil-S'-í^ítrifluorometi fenil)-e'J'.e'.Q'-tetrahidro-S'H-espirolciclopentano-l .l'-furoIS^-clquinolinl-e'.Q'-diol • (S'R.Q'SJ^'-isopropil-y'.y-Ípropan-I .S-dü -S'^^íisopropi fenil)-6\7\8\9 etrah¡dro-3^espiro[ciclopentano-1 , 1 '-furo[3,4-c]qu¡nolin]-9'-ol (S'R.Q'SJ-S'^-terc-butilfeni -T'J'-dimetiM'- etrahidro^H-piran^-il)-e'J'.e'.Q'-tetrahidro-S'H-espirolciclopentano-l.r-furolS^-clquinolin]-^! (3,R,9,S)- ,-etil-7,,7,-dimet¡l-3,-(4-(trifluorometil)fen¡l)-6,,7,,8,,9, tetrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 , 1 '-furo[3,4-c]quinolin]-9'-ol (S'R.e'R.g'SJ-S'^-terc-butilfeni -y'.y'-dimetiW-ítetrahidro^H-piran-4-¡l)-6\7\8\9,-tetrah¡dro-3,H-espiro[c¡clopentano-1 ,1'-furo[3,4-c]qu¡nolin]-6,l9,-d¡ol (S'R.g'SJ-S'-ÍS.S-difluorofeni ^'-isopropil-yj'-dimetil-e'J'.e'.g'-tetrahidro-S'H-espiroIciclopentano-l .l'-furoIS^-cJquinolinJ-g'-ol • (3R,9S)-7,7-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-(4- (tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-2^3 5^6,6^7,8,9-octahidro-3H-espiGo[fuGo[3,4-c]qu¡nolin-1 ,4,-piran]-9-ol • (3'R,9,S)-4,-isopropil-7,,7'-dimetil-3'-(4-(1-metilciclopropil)fenil)-e'y.e'.g'-tetrahidro-S'H-espiroIciclopentano-l . -furotS^-clquinolinl-g'-ol (S'R.g'SJ^'-isopropil-yj -dimetil-a'-ÍS-ítrifluorometi feni -e'.T'.e'.Q'-tetrahidro-S'H-espirotciclopentano-l .l'-furolS^-clquinolinJ-Q'-ol (3R,9S)-3-(4-terc-butilfen¡l)-4-¡sopropil-717-dimet¡l-2,,3,,5,,6,6,,7,819-octahidro-3H-esp¡ro[furo[3,4-c]qu¡nol¡n-1 ,4'-piran]-9-ol • (S'R.g'SJ^' '-dimetiW-ítetrahidro^H-piran^-i -S'^- (pentafluorosulfani feni -e'y.S'.g'-tetrahidro-S'H-espirotciclopentano-l .r-furo[3,4-c]quinolin]-9'-ol 1-(4-((3,R,9,S)-9,-hidroxi-4'-isopropil-7,,7,-dimetil-6,,7,,8,,9,-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 , 1 '-f uro[3,4-c]quinol¡n]-3'-il)fen¡l)ciclopropanocarbonitrilo • (S'R.G'SJ-S'^-ciclopropilfeni ^'-isopropil-T'.T'-dimetil-e'J'.e'.Q'-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 , 1 '-furo{3,4-c]quinolin]-9'-ol • acetato de (3'R,6,R,9,S)-9,-hidroxi-4,-isopropil-7,,7,-dimetil-3'-(6- (trifluorometil)pir¡din-3-il)-6\7',8,,9,-tetrah¡dro-3'H-espiro[ciclopentano-1 ,1'-furo[3,4-c]qu¡nolin]-6'-ilo • (3R,9S)-4-isopropil-7,7-dimetil-3-(6-(trifluoromet¡l)piridin-3-il)-2,,3',5,,6,6,,7l8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3l4-c]quinolin-1,4'-piran]-9-ol (S'R.e'R.g'SJ^'-isopropH^'y'-dimetil-S'-íe-ítrifluorometi piridin-S-il)-6\7\8 9Metrahidro-3,H-espiro[ciclopentano-1 ,1,-furo[3,4-c]quinol¡n]-6,,9,-diol • (3R,6R,9S)-4-isopropil-7,7-dimetil-3-(4-(trifluorometil)fenil)-2,,3',5',6,6,,7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-piran]-6l9-diol • acetato de (3R,6R,9S)-9-hidroxi-4-¡soprop¡l-7,7-dimetil-3-(4- (trifluoromet¡l)fenil)-2\3 5\6,6\7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3^-c]qu¡nolin-1 ,4'-piran]-6-ilo (3,R16,R,9,S)-3,-(4-terc-butilfen¡l)-4,-isopGop¡l-7,I7'-d¡metil-6,,7,,8l,9,-tetrahidro-S'H-espirotciclopentano-l .l'-furoIS^-cJquinolinj-e'^'-diol (S'R.e'S.g'SJ-S'^-terc-butilfeni ^'-isopropil^'J'-dimetil-e'J'.e'.g'-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 , 1 ,-furo[3,4-c]qu¡nol¡n]-6',9,-diol • (3S,9S)-4-isopropil-7,7-(propan-1 ,3-diil)-3-(5-(trifluorometil)piridin-2-i -Z'.S'.S'.e.e'y.e.S-octahidro-SH-espirotfurotS^-clquinolin-l ^'-piranl-Q-ol • (3R,9S)-4-isoprop¡l-7,7-(propan-1 ,3-diil)-3-(6-(trifluoromet¡l)pirid¡n-3-il)-2\3\5\6,6\7l8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4,-piran]-9-ol (3R,9S)-4-isopropil-7,7-(propan-1 ,3-diil)-3-(4-(trifluorometil)fenil) e.e'y.S.g-octahidro-SH-espirotfuroIS^-cjquinolin-l ^'-piranl-g-ol • (3R,6R,9S)-4-isopropil-7,7-(propan-1 ,3-d¡il)-3-(4-(tnfluoromet¡l)fenil)-2,,3,,5,,6,6,,7,8,9-octah¡dro-3H-esp¡ro[furo[3,4-c]qu¡nol¡n-1 ,4,-piran]-6,9-diol (3S,9S)-3-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-4-isopropil-7,7-(propan-1 ,3 ^'.S'.S'.e.e'y.S.Q-octahidro-SH-espirotfurotS^-clquinolin-l ^'-piranl-Q-ol • (3R,6R,9S)-4-isopropil-7,7-(propan-1 ,3-diil)-3-(6- (trifluorometil)pir¡d¡n-3-¡l)-2\3\5\6,6\7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinoli 1 ,4'-p¡ran]-6,9-diol • (3S,9S)-3-(3-fluoro-5-(tr¡fluoromet¡l)piridin-2-il)-4-isopropil-7,7-dimetil^'.S'.S'.e.e'y.S.g-octahidro-SH-espirotfurotS^-clquinolin-l^'-piranl-g-ol • (SS^S^SJ^-isopropil^y-dimetil-S-ÍS- rifluorometi piridin^-il)-2,,3',5',6,6',7,8,9-octah¡dro-3H-esp¡ro[furo[3,4-c]qu¡nol¡n-1 ,4,-p¡ran]-6,9-d¡ol • (3S,6R,9S)-4-isopropil-7,7-dimetil-3-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-2,,3,,5',6,6,,7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4,-piran]-6,9-diol • (SR.eS.gSH-isopropil^J-dimetil-S-íe-ítrifluorometi piridin-S-il)-2,l3,,5,,6,6,,7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4,-piran]-6,9-diol (3R,6R,9S)-4-isopropil-7,7-dimetil-3-(6-(trifluorometil)piridin-3- '.S'.S'.e^' .e.g-octahidro-SH-espiroffurolS^-clquinolin-l ^'-piranl-e.g-diol • (3S,6R,9S)-4-isopropil-7,7-(propan-1 ,3-diil)-3-(5- (trifluorometil)piridin-2-il)-2\3\5\6,6\7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-piran]-6,9-diol • - (3R,9S)-3-(3-fluoro-4-(tr¡fluoromet¡l)fenil)-4-isopropil-7,7-dimetil- '.S'.S'.e.e'J^.G-octahidro-SH-espirolfuroIS^-clquinolin-l^'-piranl-Q-ol • (3S,6R,9S)-3-(2-fluoro-4-(tr¡fluorometil)fenil)-4-¡sopropil-7,7-d¡metil-2,,3,,5,,6,6,,7,8)9-octah¡dro-3H-esp¡ro[furo[3,4-c]quinolin-1 I4'-piran]-6,9-d¡ol • (3S,6S,9S)-3-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-4-¡sopropil-7,7-dimet¡l-2,l3,,5',6,6,,7,8,9-octahidro-3H-espiro(furo[3l4-c]quinolin-1 ,4,-piran]-6,9-d¡ol • (3S,9S)-3-(2-fluoro-4-(tr¡fluorometil)fenil)-4-isopropil-7,7-dimet¡l-2,,3'I5,,6,6')7l8,9-octah¡dro-3H-espiro[furo[3,4-c]qu¡nolin-1 l4'-p¡ran]-9-ol • (3S,9S)-3-(5-terc-butil-4-metiltiazol-2-il)-4-isopropil-7,7-dimetil-2,,3,l5',6,6',7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-piran]-9-ol • (3S,9S)-3-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-4-isopropil-7,7-dimetil-2,,3,,5',6,6',7l8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 l4'-piran]-9-ol • (SR^R^SJ-S-íS-fluoro^-ítrifluorometi feni ^-isopropil^J-dimetil-2,,3,,5,,6,6',7,8,9-octah¡dro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-piran]-6,9-diol • (3R,9S)-4-isopropil-7,7-(butan-1 ,4-diil)-3-(4-(trifluorometil)fenil)-2,,3,,5,,6l6,,7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4,-piran]-9-ol • (3R,9S)-3-(4-terc-butoxifenil)-4-isopropil-7,7-dimetil-2,,3',5',6,6',7,8l9-octahidro-3H-espiro[furo[3l4-c]quinolin-1 ,4,-piran]-9-ol (SR.gSJ-S^-isopropoxifeni ^-isopropil^J-dimetil^'.S'.S'.e.e'J.e.g-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-piran]-9-ol (3,R,9,S)-4,-isopropil-7,,7,-dimetil-3,-(4-(prop-1-en-2-il)fenil)-6,,7,I8,,9' tetrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 , 1 '-furo[3,4-c]quinolin]-9'-ol • (3,R,6,R,9,S)-7',7,-dimetil-4,-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,-(4- (pentafluorosulfani feni -e'y.S'.g'-tetrahidro-S'H-espiroIciclopentano-l .l'-furo[3,4-c]quinolin]-6',9'-diol • (3R,6R,9S)-4-isopropil-7,7-dimetil-3-(4-(pentafluorosulfanil)fenil)-2,,3,,5,,6,6,,7,8I9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 I4'-piran]-6,9-diol • (3R,9S)-7,7-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-(4-(pentafluorosulfani fenil^'.S'.S'.e.e'J.e.g-octahidro-SH-espiroffurofS^-clquinolin-1 ,4'-piran]-9-ol • (3'?,9'5)-3·-(4-??G?- ????????)-4'-?8??G????-7·,7'-(?G??3?-1 ,3^??)-e'J'.S'.g'-tetrahidro-S'H-espiroIciclopentano-l .l'-furo ^-clquinolinl-g'-ol • (3R,9S)-3-(4-terc-butilfenil)-4-isopropil-7,7-(propan-1 ,3-diil)-2,,3',5',6,6,,7,8,9-octah¡dro-3H-esp¡ro[furo[3,4-c]qu¡nolin-1 ,4,-p¡ran]-9-ol • (3R,9S)-4-isopropil-7,7-dimetil-3-(4-(3-metiloxetan-3-il)fenil)- 2',3,l5,,6,6,,7,8,9-octah¡dro-3H-esp¡ro[furo[3l4-c]quinol¡n-1 ,4,-p¡ran]-9-ol (S'R.g'SJ^'-isopropil^'J'-dimetil-S'^-Íperfluoroeti feni -e'y.e'.g'-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 , 1 '-furoIS^-cJquinolinJ^ -ol • 5-((3R,9S)-9-hidrox¡-4-¡sopropil-77-dimetil-2\3 octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-piran]-3-¡l)-2-(trifluorometil)benzo • (3S,9S)-4-¡soprop¡l-7,7-dimetil-3-(5-(trifluoromet¡l)piridin-2-il)-2',3',5,,6,6',7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinol¡n-1 ,4,-p¡ran]-9-ol Quiral • (3R,9S)-4-isopropil-7,7-dimetil-3-(4-(pentafluorosulfanil)fenil)-2,,3,,5',6,6,,7,8,9-octah¡dro-3H-espiro[furo[3,4-c]qu¡nol¡n-1 ,4,-p¡ran]-9-ol • (3R,9S)-4-isopropil-7,7-(propan-1 ,3-diil)-3-(4- (pentafluorosulfanil)fenil)-2 3,,5,,6,6',7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-piran]-9-ol • (3R,6R,9S)-4-isopropil-7,7-(propan-1 ,3-diil)-3-(4- (pentafluorosulfani feni ^'.S'.S'.e.e'J.e.g-octahidro-SH-espirotfurotS^-cjquinolin-1 ,4'-piran]-6,9-diol • (3R,9S)-3-(4-terc-butilfenil)-7,7-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)- 2,,3',5',6,6',7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4,-piran]-9-oi (3,R,9,S)-4'-isopropil-7',7,-dimetil-3,-(4-(pentafluorosulfanil)fenil)- 6\7\8,l9'-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopentano-1 ,1,-furo[3,4-c]quinolin]-9,-ol • (3R,9S)-4-terc-butil-7,7-dimetil-3-(4-(trifluorometil)fenil)- 2,,3,,5,,6,6,,7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4,-piran]-9-ol (3R,9S)-4-(1-metoxietil)-7,7-dimetil-3-(4-(trifluorometil)fenil) '.e.e'J.e.g-octahidro-SH-espirotfurotS^-cJquinolin-l ^'-piranl-g-ol • 5-((3R,9S)-9-h¡droxi-7,7-(propan-1,3-dül)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)- 2'l3,,5',6,6,,7I8,9-octahidro-3H-esp¡ro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4,-piran]-3-il)-2- (trifluorometil)benzonitrilo • 5-((3R,6R,9S)-6,9-dihidroxi-7,7-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)- 2,,3,,5',6,6,,7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4,-piran]-3-il)-2- (trifluorometil)benzonitrilo • (3S,6R,9S)-7,7-(propan-1 ,3-diil)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-(5- (trifluorometil)piridin-2-il)-2\3\5\6,6\7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin- 1 ,4'-piran]-6,9-diol • (3S,9S)-7,7-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-2\3 5\6,6\7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin 1 ,4'-piran]-9-ol • 5-((3R,9S)-9-hidroxi-7,7-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)- 2,)3,,5,,6,6,,7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1,4,-piran]-3-il)-2- (trifluorometil)benzonitrilo 5-((3R,6R,9S)-6,9-dihidroxi-4-isopropil-7,7-(propan-1 ,3-diil)- 2,,3,,5,,6l6,,7l8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4,-piran]-3-il)-2- (trifluorometil)benzonitrilo • (3R,6R,9S)-7,7-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-(4- (trifluorometil)fenil)-2\3\5,)6,6',7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'- • (3R,6R,9S)-7,7-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-(4- (pentafluorosulfani feni ^'.S'.S'.e.e'y.e.g-octahidro-SH-espirolfurolS^-cJquinolin- 1 ,4'-piran]-6,9-diol · (3R,6R,9S)-7,7-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-(6- (trifluorometil)piridin-3-il)-2\3\5\6,6\7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin- 1 ,4'-piran]-6,9-diol • (3R,9S)-4-(metoximetil)-7,7-dimetil-3-(4-(trifluorometil)fenil)-2,,3',5,)6,6,,7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 l4,-piran]-9-ol • (3R,6R,9S)-3-(4-terc-butilfenil)-7,7-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-¡ ^'.S'.S'.e.e'y.e.g-octahidro-SH-espiroIfurofS^-cJquinolin-l^'-piranl-e.g-diol • (3S,9S)-7,7-(propan-1 ,3-dül)-4-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-il)-3-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-2\3\5\6,6\7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3I4-c]quino^ 1 ,4'-p¡ran]-9-ol • (3R,9S)-7,7-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-(6- (trifluorometil)piridin-3-¡l)-2\3\5\6 1 ,4'-piran]-9-ol • (3R,9S)-7,7-(propan-1 ,3-diil)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-(4- (trifluorometil)fenil)-2\3\5,,6,6,l7l8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-piran]-9-ol • (3R,9S)-4-(2-metoxipropan-2-il)-7,7-dimetil-3-(4-(trifluorometil)fenil)-2,,3,I5,,6,6,,7l8l9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4,-piran]-9-ol • (3R,9S)-7,7-(propan-1 ,3-dül)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-¡l)-3-(6- (trifluorometil)piridin-3-il)-2\3\5\6,6\^ 1 ,4'-piran]-9-ol • 5-((3R,9S)-9-hidroxi-4-isopropil-7,7-(propan-1 ,3-diil)- 2,I3,,5',6,6',7,8l9-octahidro-3H-espiro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4,-piran]-3-il)-2- (trifluorometil)benzonitrilo 5-((3R,6R,9S)-6,9-( dih¡drox¡-7,7-(propan-1 ,3-d¡¡l)-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-il)-2\3\5\6,6\7,8,9-octahidro-3H-espiro[furo[3l4-c]qu¡nol¡n-1 ,4,-piran]-3-il)-2-(trifluorometil)benzon¡trilo • 5-((3R,6R,9S)-6,9-dih¡droxi-4-¡soprop¡l-77^^ octahidro-3H-esp¡ro[furo[3,4-c]quinolin-1 ,4'-piran]-3-il)-2-(tr¡fluoromet¡l)benzonrt • (3R,6R,9S)-7,7-(propan-1 ,3-d¡il)-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-il)-3-(4- (trifluorometil)fenil)-2\3\5\6,6\ piran]-6,9-diol (S'S.g'SJ^^-difluoro^'-isopropil^'J'-dimetil-S'-ÍS- (trifluorometil)pirid¡n-2^ c]quinolin]-9'-ol y • (S'R.Q'SM^-difluoro-A'-isopropi^ (tr¡fluoromet¡l)pir¡d¡n-2-il)-6\7\8\9^etrahidro-3'H-espiro[c¡clohexano-1 ,1'-furo[3,4-c]quinolin]-9'-ol o una sal de los mismos.
13. - Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones 1 a 12 con un ácido o base inorgánica u orgánica.
14. - Composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones 1 a 12 o una sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 13, opcionalmente junto con uno o más vehículos y/o diluyentes inertes.
15. - Un compuesto de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones 1 a 12 o una sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 13 para uso en el tratamiento o prevención de enfermedades, trastornos o afecciones que pueden influenciarse por la inhibición de la enzima proteína de transferencia de éster de colesterol (CETP), tales como trastornos cardiometabólicos o cardiovasculares, tales como, por ejemplo, dislipidemia o aterosclerosis, o para la elevación del colesterol HDL y/o la disminución del colesterol LDL, opcionalmente en combinación con uno o más agentes terapéuticos distintos, tales como, por ejemplo, incluyendo una estatina.
16. - Uso de al menos un compuesto de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones 1 a 12 o una sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 13, para preparar una composición farmacéutica que sea adecuada para el tratamiento o prevención de enfermedades, trastornos o afecciones que pueden influenciarse por la inhibición de la enzima proteína de transferencia de éster de colesterol (CETP), tales como trastornos cardiovasculares, cardiometabólicos o relacionados.
17. - Un proceso para preparar una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 14, que comprende combinar o mezclar un compuesto de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 13, y uno o más vehículos y/o diluyentes inertes.
18. - Procesos para preparar un compuesto de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o una sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 13, que comprenden uno o más de los procesos a, b, c y/o d mostrados en la sección "Síntesis general" de la descripción.
19. - Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula IV, por ejemplo como un intermedio en la síntesis de compuestos de fórmula I, a partir de compuestos de fórmula II y III donde las variables R3 y R4 se definen como en una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, R8 representa hidrógeno y Ra representa independientemente metilo o etilo, comprendiendo particularmente dicho proceso hacer reaccionar un compuesto de fórmula II a temperaturas comprendidas entre 150°C y 250°C con un compuesto de fórmula III para producir la dihidroxipiridina bicíclica de fórmula IV.
20.- Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula IV, por ejemplo como un intermedio en la síntesis de compuestos de fórmula I, a partir de compuestos de fórmula II y III donde R8 es hidrógeno R3 y R4 son metilo, o R3 y R4 juntos y con inclusión del átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de ciclobutano, Ra representa etilo, comprendiendo particularmente dicho proceso hacer reaccionar éster dietílico del ácido 2-etoxicarbonil-malónico de fórmula II a temperaturas comprendidas entre 150°C y 250°C con un compuesto de fórmula III para producir la dihidroxipiridina bicíclica de fórmula IV.
21.- Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula Ll, por ejemplo como un intermedio en la síntesis de compuestos de fórmula I, a partir de compuestos de fórmula L y III donde las variables R2, R3, R4, R6 y R7 son como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 y R representa hidrógeno, comprendiendo particularmente dicho proceso hacer reaccionar un compuesto de fórmula L con un compuesto de fórmula III, por ejemplo, en forma pura a presión reducida a temperaturas comprendidas entre 150°C y 250°C o en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, ácido acético a temperaturas comprendidas entre 100°C y 150°C, para producir los compuestos de fórmula Ll.
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