TW201326179A - 呋喃［３，４－ｃ］喹啉衍生物，含該化合物之藥物，其用途及製法 - Google Patents

Abstract

本發明係關於式I定義之化合物，其中變數R1至R8為如說明書中所定義，其具有有用的藥理活性。特定言之，該等化合物為膽固醇酯轉移蛋白(CETP)之抑制劑，因此適用於治療及預防可由抑制該蛋白質而影響之疾病。

Description

呋喃[3,4-C]喹啉衍生物，含該化合物之藥物，其用途及製法

本發明係關於具有下列化學骨架之1,3,6,7,8,9-六氫-呋喃[3,4-c]喹啉衍生物，其結構上由式I定義， 其中基團R¹至R⁸係如下文所定義，其包括互變異構體、立體異構體、其混合物及其鹽類。根據本發明之此等化合物具有有用的藥理特性及可用於醫藥領域，以製備供人類及/或獸醫醫療使用之醫藥組合物。本發明進一步係關於包含一或多種根據本發明之化合物之醫藥組合物以及根據本發明之化合物作為藥物之用途，尤其用於製備用於治療及/或預防心臟代謝病症或心血管失調之醫藥組合物。另外，本發明係關於製備根據本發明之該等化合物及醫藥組合物之方法。而且，本發明係關於用於抑制CETP以及治療及/或預防心血管失調或相關疾病之方法中之根據本發明之化合物及醫藥組合物。

在文獻中，已經提出具有對膽固醇酯轉移蛋白(CETP)之抑制效果的化合物以治療心血管失調，特定言之低脂蛋白血症、血脂異常、高甘油三酯血症、高脂血症、高膽固醇 血症及動脈粥樣硬化。

在文獻中敘述作為CETP之抑制劑之來自各種化學類別之化合物(WO 98/35937、WO 00/017164、WO 05/100298、US2002120011、US2002177708、WO 00/18724)。而且，已經敘述經取代之四氫喹啉鹽生物(WO 06/063828)，然而，還未敘述用於抑制CETP之由式I定義之經取代之1,3,6,7,8,9-六氫-呋喃[3,4-c]喹啉衍生物。

國際專利申請案PCT/EP2011052376揭示六氫呋喃[3,4-c]喹啉衍生物、一種其製備方法及其於治療及/或預防可藉由抑制膽固醇酯轉移蛋白轉移蛋白(CETP)而受影響之異常(諸如心臟代謝病症或心血管失調)之醫藥組合物的用途。

本發明之目的在於尋找新穎化合物，尤其具有有用藥理特性之彼等，尤其就CETP而言具有活性之彼等，如1,3,6,7,8,9-六氫-呋喃[3,4-c]喹啉衍生物。本發明之另一目的在於發現在活體外及活體內對CETP具有抑制效果及具有適宜藥理及藥代動力性之1,3,6,7,8,9-六氫-呋喃[3,4-c]喹啉衍生物以使用其作為藥物。

本發明之另一目的在於提供新穎醫藥組合物，其適合預防及/或治療心臟代謝病症或心血管失調，尤其低脂蛋白血症、血脂異常、高甘油三酯血症、高脂血症、高膽固醇血症及動脈粥樣硬化。

熟習此項技術者直接從以上及以下敘述中將明瞭本發明之其他目的。

在第一態樣中，本發明係關於結構上由式I定義之化合物， 其中R¹ 為單或雙環5至10員芳基或雜芳基，其中雜芳基包含選自由N、O及S組成之群的1至4個雜原子，及其中芳基或雜芳基可視需要經R⁹、R¹⁰及/或R¹¹取代，其中R⁹ 為氫、鹵素、氰基、1-4C-烷基、2-4C-烯基、3-6C-環烷基、1-4C-烷氧基、完全或部分經氟取代之1-4C-烷基、完全或部分經氟取代之1-4C-烷氧基、五氟硫基、氰基-1-4C-烷基、1-2C-烷基-3-6C-環烷基、氰基-3-6C-環烷基、1-2C-烷氧基-1-4C-烷基、羥基-1-4C-烷基或3-(1-2C-烷基)-氧雜環丁-3-基，R¹⁰ 為氫、鹵素、氰基、1-4C-烷基、2-4C-烯基、3-6C-環烷基、1-4C-烷氧基、完全或部分經氟取代之1-4C-烷基、完全或部分經氟取代之1-4C-烷氧基、氰基-1-4C-烷基、甲基-3-6C-環烷基、氰基-3-6C-環烷基、甲氧基-1-4C-烷基、羥基-1-4C-烷基或3-(1-2C-烷基)-氧雜環丁-3-基， R¹¹ 為氢或卤素，或R⁹及R¹⁰一起及包括其鍵連之碳原子形成5-6C-環烷烴環，其中一個亞甲基可視需要經氧替代，其中對於6員環體系的情形，該環可視需要包含一個雙鍵，及/或其中該環可視需要經甲基單或二取代，其中，對於兩個甲基連接至相同碳的情形，該等甲基與其連接之碳一起可視需要形成環丙基環，R²為1-6C-烷基、1-3C-全氟烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或4-7C-環烷基，其中4-7C-環烷基可視需要經氟、羥基、甲氧基及/或1-2C-烷基單或二取代及其中對於5-7C-環烷基體系之情形，一個亞甲基可視需要經氧替代，R³及R⁴一起及包括與其鍵連之碳原子形成3-7C-環烷烴環，尤其環丙烷環，R⁵ 為氫或1-4C-烷基，R⁶ 為1-4C-烷基，R⁷ 為氫或1-4C-烷基，或R⁶及R⁷一起及包括其鍵連之碳原子形成5-7C-環烷烴環，其中一個亞甲基可視需要經氧替代，其中環可視需要包含一個雙鍵，及/或其中環可視需要經氟、羥基、1-2C-烷氧基及/或1-2C-烷基單或二取代， R⁸ 為氢、乙醯氧基、丙醯氧基、甲氧基或羥基，其互變異構體、其立體異構體、其混合物及其鹽類。

根據本發明之式I之化合物及其醫藥上可接受的鹽類具有有用的藥理特性，尤其係對膽固醇酯轉移蛋白(CETP)的抑制效果。

本發明亦係關於根據本發明之式I之化合物與無機或有機酸類組成之醫藥上可接受的鹽類。

本發明亦係關於醫藥組合物，其包括至少一種根據本發明之式I之化合物或其醫藥上可接受的鹽，視需要連同一或多種惰性載體及/或稀釋劑。

本發明亦係關於包括至少一種根據本發明之化合物(包括其醫藥上可接受的鹽)及一或多種賦形劑、載體及/或稀釋劑或由其製備(例如藉由組合或混合)之醫藥組合物。

本發明亦係關於至少一種根據本發明之式I之化合物或其一種醫藥上可接受的鹽的用途，其用於製備適合治療及/或預防可藉由抑制膽固醇酯轉移蛋白(CETP)而影響之疾病、異常或病症(諸如文中所述之彼等心臟代謝病症或心血管失調)之醫藥組合物。

本發明亦係關於至少一種根據本發明之式I之化合物或其一種醫藥上可接受的鹽的用途，其用於製備適合治療及/或預防心血管失調及相關疾病諸如低脂蛋白血症、血脂異常、高甘油三酯血症、高脂血症、高膽固醇血症或動脈粥樣硬化之醫藥組合物。

本發明亦係關於至少一種根據本發明之式I之化合物或 其一種醫藥上可接受的鹽的用途，其用於製備用於抑制膽固醇酯轉移蛋白(CETP)之醫藥組合物。

本發明亦係關於一種根據本發明之化合物，其適合用於療法及/或預防中，例如用於治療及/或預防可藉由抑制膽固醇酯轉移蛋白(CETP)而受影響之疾病或病症，例如心血管失調、心臟代謝病症及相關疾病，諸如文中所述之任何彼等疾病、異常及病症。

本發明亦係關於一種適合抑制膽固醇酯轉移蛋白(CETP)之根據本發明之化合物。

本發明進一步係關於一種製備根據本發明之醫藥組合物的方法，其包括較佳地藉由非化學方法將根據本發明之式I之化合物或其一種醫藥上可接受的鹽併入一或多種惰性載體及/或稀釋劑中。

本發明亦係關於一種治療及/或預防有需要之哺乳動物(尤其人類)患者之可藉由抑制膽固醇酯轉移蛋白(CETP)而受影響之疾病或病症(例如，心血管失調、心臟代謝病症或相關疾病，諸如文中所述之任何彼等疾病及病症)之方法，其包括對該患者投與治療上有效量之根據本發明之式I之化合物或其一種醫藥上可接受的鹽。

本發明亦係關於一種在治療及/或預防可藉由抑制膽固醇酯轉移蛋白(CETP)而受影響之病症(例如心血管失調、心臟代謝病症或相關疾病，諸如文中所述之任何彼等疾病及病症)之方法中使用之根據本發明之醫藥化合物或組合物，該方法包括視需要單獨或與一或多種其他治療藥物 (諸如選自文中所述之彼等)組合(諸如分開、按序、同時、合併或時序交錯)地投與該化合物或組合物。

本發明亦係關於一種在治療及/或預防選自如下之心血管失調、心臟代謝病症或相關疾病之方法中所使用之根據本發明之式I之化合物或其醫藥上可接受的鹽：動脈粥樣硬化、血脂異常(例如混合血脂異常)、β脂血過多症、α脂血過低症、高膽固醇血症、高甘油三酯血症、高脂血症、低脂蛋白血症、高脂蛋白血、低HDL膽固醇血症、高LDL膽固醇血症、家族性高膽固醇血症、周圍性血管疾病、高血壓、內皮障礙、咽痛、局部缺血、心臟局部缺血、中風、心肌梗塞、再灌注傷害、血管成形再狹窄、動脈硬化、冠心病、冠狀動脈病、冠狀血管病或充血性心力衰竭、糖尿病之血管併發症、胰島素抗性、肥胖症、代謝症候群、糖尿病(尤其2型糖尿病)或內毒素血症，該方法包括視需要以單一療法或與一或多種其他治療藥物(諸如選自文中所述之彼等，諸如HMG-CoA還原酶抑制劑(例如斯他汀(statin)))之組合療法(諸如分開、按序、同時、合併或時序交錯地)投與該化合物或其醫藥上可接受的鹽。

本發明亦係關於一種在增加患者之HDL膽固醇水平及/或減少患者之VLDL膽固醇及/或LDL膽固醇水平之方法中所用之根據本發明之式I之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其視需要與一或多種其他治療藥物諸如選自文中所述之彼等(諸如HMG-CoA還原酶抑制劑(例如斯他汀))組合。

本發明亦係關於一種在主要或輔助預防心血管疾病尤其 嚴重心血管事件中之方法中使用之根據本發明之式I之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其視需要與一或多種其他治療藥物諸如選自文中所述之彼等(諸如HMG-CoA還原酶抑制劑(例如斯他汀))組合。

本發明亦係關於用於製備根據本發明之通式I之化合物、其互變異構體、其立體異構體、其混合物及其鹽類之方法及中間產物(參見一般合成章節之方法a及b)。

在根據本發明之合成方法中，尤其值得一提的是一種由式IX及VIII之化合物製備式VII之化合物(例如作為合成式I之化合物之中間產物)之方法， 其中該等可變基團R²、R³、R⁴、R⁶及R⁷係如上文及下文所定義及R⁸表示氫，該方法尤其包括使式IX之化合物與式VIII之化合物，例如在減壓下於介於150℃與250℃之間的溫度下浄反應或在適當溶劑(如乙酸)中於介於100℃與150℃之間的溫度下反應，以產生式VII之化合物。

在根據本發明之中間產物中，尤其值得一提的是式VI之化合物在合成式I之化合物中之用途， 其中該等可變基團R²、R³、R⁴、R⁶及R⁷係如上文及下文所定義及R⁸表示氫。

從上文及下文(包括實例)以及申請專利範圍可明瞭本發明之其他態樣。

除非另有說明，該等基團、殘基及取代基，尤其R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰及R¹¹係如上文及下文所定義。若殘基、取代基或基團在一種化合物中多次出現，其可具有相同或不同的含義。下文給出根據本發明之化合物之基團及取代基之一些較佳的含義。

本發明之較佳實施例的特徵為下列定義：

a)以從較佳(a ¹ )至更佳(a ² )至最之(a ⁵ )之較佳性之順序，針對R¹之定義(a ⁱ )：

(a ¹ )：較佳言之，R¹表示噻吩基、噻唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基、嗒嗪基或吡嗪基，其每一者可經R⁹、R¹⁰及/或R¹¹取代，或1,1-二甲基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基、3'H-螺[環丙烷-1,1'-異苯并呋喃]-5'-基、3,3-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-6-基或2H-螺[苯并呋喃-3,1'-環丙烷]-6-基，其中R⁹ 為氫、鹵素、氰基、1-4C-烷基、2-4C-烯基、3- 4C-環烷基、1-3C-烷氧基、完全或主要經氟取代之1-3C-烷基、完全或主要經氟取代之1-3C-烷氧基、五氟硫基、氰基-1-3C-烷基、1-2C-烷基-3-4C-環烷基、氰基-3-4C-環烷基、1-2C-烷氧基-1-3C-烷基、羥基1-3C-烷基或3-(1-2C-烷基)-氧雜環丁-3-基，R¹⁰ 為氫、鹵素、氰基、1-4C-烷基、1-3C-烷氧基、完全或主要經氟取代之1-3C-烷基、完全或主要經氟取代之1-3C-烷氧基、氰基-1-3C-烷基或甲氧基-1-3C-烷基，R¹¹ 為氫或鹵素。

(a ² )：更佳言之，R¹表示2-(R⁹)-3-(R¹⁰)-噻吩-5-基、5-(R⁹)-4-(R¹⁰)-噻唑-2-基、1-(R¹⁰)-2-(R⁹)-3-(R¹¹)-苯-5-基、1-(R¹⁰)-2-(R⁹)-4-(R¹¹)-苯-5-基、5-(R⁹)-4-(R¹⁰)-吡啶-2-基、2-(R⁹)-3-(R¹⁰)-吡啶-5-基、5-(R⁹)-3-(R¹⁰)-吡啶-2-基、5-(R⁹)-4-(R¹⁰)-嘧啶-2-基、2-(R⁹)-嘧啶-5-基、3-(R⁹)-4-(R¹⁰)-嗒嗪-6-基、2-(R⁹)-3-(R¹⁰)-吡嗪-5-基、1,1-二甲基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基、3'H-螺[環丙烷-1,1'-異苯并呋喃]-5'-基、3,3-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-6-基或2H-螺[苯并呋喃-3,1'-環丙烷]-6-基，其中R⁹ 為氫、鹵素、氰基、異丙基、異丁基、第三丁基、異丙烯基、環丙基、環丁基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、第三丁氧基、三氟甲基、五 氟乙基、二氟甲基、1,1-二氟乙-1-基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、五氟硫基、2-氰基-丙-2-基、1-甲基-環丙-1-基、1-甲基-環丁-1-基、1-氰基-環丙-1-基、1-氰基-環丁-1-基、1-甲氧基-乙-1-基、2-甲氧基-丙-2-基、1-甲氧基-乙-1-基、2-羥基-丙-2-基或3-(1-2C-烷基)-氧雜環丁-3-基，R¹⁰ 為氫、鹵素、氰基、甲基、乙基、異丙基、第三丁基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或甲氧基甲基，R¹¹ 為氫、氟或氯。

(a ³ )：甚至更佳言之，R¹表示2-(R⁹)-噻吩-5-基、1-(R⁹)-2-(R¹⁰)-苯-4-基、1-(R⁹)-3-(R¹⁰)-苯-4-基、4-(R⁹)-苯-1-基、3-第三丁基苯基、3-三氟甲基苯基、1,2,3-三氟-苯-5-基、1,3-二氟-苯-5-基、5-(R⁹)-吡啶-2-基、2-(R⁹)-吡啶-5-基、5-(R⁹)-3-(R¹⁰)-吡啶-2-基、2-(R⁹)-嘧啶-5-基、5-(R⁹)-4-(R¹⁰)-噻唑-2-基、1,1-二甲基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基或3,3-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-6-基，其中R⁹ 為氟、氯、溴、氰基、異丙基、異丁基、異丙烯基、第三丁基、環丙基、環丁基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、第三丁氧基、三氟甲基、五氟乙基、二氟甲基、1,1-二氟乙-1-基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、五氟硫基、2-氰基-丙-2- 基、1-甲基-環丙-1-基、1-甲基-環丁-1-基、1-氰基-環丙-1-基、1-氰基-環丁-1-基、2-甲氧基-丙-2-基、2-羥基-丙-2-基或3-甲基-氧雜環丁-3-基，R¹⁰ 為氫、甲基、氰基、甲氧基、氟或氯。

(a ⁴ )：更甚至更佳言之，R¹表示4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-(1,1-二氟-乙-1-基)-苯基、4-甲基苯基、4-異丙基苯基、4-異丁基苯基、4-第三丁基苯基、3-第三丁基苯基、4-異丙烯基苯基、4-氰基苯基、4-氟苯基、3,5-二氟苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、4-異丙氧基苯基、4-第三丁氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-五氟硫基苯基、4-五氟乙基苯基、2-三氟甲基-吡啶-5-基、5-三氟甲基-吡啶-2-基、3-氟-4-三氟甲基-苯基、2-氟-4-三氟甲基苯基、3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基、3-氰基-4-三氟甲基苯基、3-甲氧基-4-三氟甲基苯基、4-(2-氰基-丙-2-基)-苯基、4-(2-羥基-丙-2-基)-苯基、4-環丙基苯基、4-(1-甲基環丙基-1-基)-苯基、4-(1-氰基環丙基-1-基)-苯基、2-三氟甲基-噻吩-5-基、4-(3-甲基-氧雜環丁-3-基)-苯基、5-第三丁基-4-甲基-噻唑-2-基或2-第三丁基-嘧啶-5-基。

(a ⁵ )：最佳言之，R¹表示4-三氟甲基苯基、4-第三丁基苯基、4-五氟硫基苯基、4-五氟乙基苯基、2-三氟甲基-吡啶-5-基、3-氟-4-三氟甲基-苯基、2-氟-4-三 氟甲基苯基、3-氰基-4-三氟甲基苯基或3-甲氧基-4-三氟甲基苯基。

b)以從較佳(b ¹ )至更佳(b ² )至最佳(b ⁶ )之較佳性之順序，針對R²之定義(b ⁱ )：

(b ¹ )：較佳言之，R²表示1-5C-烷基、三氟甲基、五氟乙基、1-3C-烷氧基-1-2C-烷基、1-3C-烷氧基-3C-烷基或4-7C-環烷基，其中4-7C-環烷基可視需要經氟、羥基、甲氧基及/或甲基單或二取代，及其中對於5-7C-環烷基體系之情形，一個亞甲基可視需要經氧替代。

(b ² )：更佳言之，R²表示1-5C-烷基、三氟甲基、1-3C-烷氧基-1-2C-烷基、1-3C-烷氧基-3C-烷基、環丁基、甲基環丁基、二甲基環丁基、環戊基、甲基環戊基、環己基、甲基環己基、二甲基環己基、氟環己基、二氟環己基、羥基環己基、甲氧基環己基、四氫呋喃基或四氫哌喃基。

(b ³ )：甚至更佳言之，R²表示乙基、異丙基、2-丁基、異丁基、第三丁基、3-戊基、環丁基、環戊基、環己基、甲氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基-丙-2-基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、四氫哌喃-4-基、四氫哌喃-3-基或四氫哌喃-2-基。

(b ⁴ )：再甚至更佳言之，R²表示乙基、異丙基、第三丁基、甲氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基-丙-2-基、環丁基、環戊基或四氫哌喃-4-基。

(b ⁵ )：再甚至更佳言之，R²表示異丙基、第三丁基或四氫哌喃-4-基。

(b ⁶ )：最佳言之，R²表示異丙基。

c)以從較佳(c ¹ )至更佳(c ² )至最佳(c ³ )之較佳性之順序，針對R³及R⁴之定義(c ⁱ )：

(c ¹ )較佳言之，R³及R⁴一起及包括與其鍵連之碳原子形成環丙烷、環丁烷或環戊烷環。

(c ² )更佳言之，R³及R⁴一起及包括與其鍵連之碳原子形成環丙烷或環丁烷環。

(c ³ )最佳言之，R³及R⁴一起及包括與其鍵連之碳原子形成環丙烷環。

d)以從較佳(d ¹ )至更佳(d ² )至最佳(d ³ )之較佳性之順序，針對R⁵之定義(d ⁱ )：

(d ¹ )較佳言之，R⁵表示氫、甲基或乙基。

(d ² )更佳言之，R⁵表示氫或甲基。

(d ³ )最佳言之，R⁵表示氫。

e)以從較佳(e ¹ )至更佳(e ² )至最佳(e ⁵ )之較佳性之順序，針對R⁶及R⁷之定義(e ⁱ )：

(e ¹ )較佳言之，R⁶表示甲基，乙基，丙基或異丙基及R⁷表示氫、甲基或乙基，或R⁶及R⁷一起及包括與其鍵連之碳原子形成5-6C-環烷烴環，其中一個亞甲基可視需要經氧替代，該環可視需要包含一個雙鍵及/或環可視需要經氟、羥基、1-2C-烷氧基及/或1-2C-烷基單或二取代。

(e ² )更佳言之，R⁶表示甲基、乙基、丙基或異丙基及R⁷表示氫、甲基或乙基，或R⁶及R⁷一起及包括與其鍵連之碳原子形成環戊烷環、環戊烯環、環己烷環或四氫哌喃環。

(e ³ )甚至更佳言之，R⁶及R⁷獨立地表示甲基或乙基，或R⁶及R⁷一起及包括與其鍵連之碳原子形成環戊烷環、環戊-2-烯-1,1-二基環、環己烷環、4,4-二氟環己烷-1,1-二基環或四氫哌喃-4,4-二基環。

(e ⁴ )再甚至更佳言之，R⁶表示甲基及R⁷表示甲基，或R⁶及R⁷一起及包括與其鍵連之碳原子形成環戊烷環、環戊-2-烯-1,1-二基環、環己烷環或四氫哌喃-4,4-二基環。

(e ⁵ )最佳言之，R⁶及R⁷一起及包括與其鍵連之碳原子形成四氫哌喃-4,4-二基環。

f)以從較佳(f ¹ )至更佳(f ² )至最佳(f ³ )之較佳性之順序，針對R⁸之定義(f ⁱ )：

(f ¹ )較佳言之，R⁸表示氫、乙醯氧基或羥基。

(f ² )更佳言之，R⁸表示氫或羥基。

(f ³ )最佳言之，R⁸表示氫。

以上定義a)(a ¹ )至f)(f ³ )之任一者及每一者可彼此組合。

a)至f)之各aⁱ、bⁱ、cⁱ、dⁱ、eⁱ、fⁱ表示上述相應取代基之特徵化、個別實施例。因此，由於以上定義，可藉由術語(aⁱbⁱcⁱdⁱeⁱfⁱ)充分表徵根據本發明之式I之化合物(包括其互變異構體、立體異構體、混合物及鹽類)的較佳個別實施 例，其中對於各指數i，給出單一數字及i在1至如上給出之最大數之間變化；各字母之指數0表示在「發明內容」之部分的開始所給出之個別實施例。指數i獨立於彼此而變化。本發明應包括由具有表示以上定義之指數i(包括i等於0)之全部排列之括號中之術語所述之所有個別實施例。

下表1示例性地及以第一行至最後一行增加之較佳性的順序顯示被視為較佳之根據本發明之化合物之此等實施例E-1至E-16。此意指藉由表1之最後一行之條目所表示之實施例E-16為最佳實施例。

各包括其互變異構體、立體異構體、混合物及鹽類。

根據本發明之式I之化合物之另一較佳實施例係指式I*之化合物， 其中該等可變基團R¹至R⁸係如上文及下文所定義，其互變異構體、其立體異構體、其混合物及其鹽類。

該實施例亦包括式I*之化合物，其中該等可變基團R¹至R⁸選自以上定義a)(a ¹ )至f)(f ³ )，其互變異構體、其立體異構體、其混合物及其鹽類。

該實施例尤其係指藉由在表1中之實施例E-1、E-2、E-3、E-4、E-5、E-6、E-7、E-8、E-9、E-10、E-11、E-12、E-13、E-14、E-15或E-16所定義之式I*之化合物及其鹽類。

根據本發明之式I之化合物之一個實施例係指式I**之化合物， 其中該等可變基團R¹至R⁸係如上文及下文所定義，其互變異構體、其立體異構體、其混合物及其鹽類。

該實施例亦包括式I**之化合物，其中該等可變基團R¹至R⁸選自以上定義a)(a ¹ )至f)(f ³ )，其互變異構體、其立體異構體、其混合物及其鹽類。

該實施例尤其表示藉由在表1中之實施例E-1、E-2、E-3、E-4、E-5、E-6、E-7、E-8、E-9、E-10、E-11、E-12、E-13、E-14、E-15或E-16所定義之式I**之化合物及其鹽類。

根據本發明之式I之化合物之另一較佳實施例係指式I***之化合物， 其中該等可變基團R¹至R⁸係如上文及下文所定義，其互變異構體、其立體異構體、其混合物及其鹽類。

該實施例亦包括式I***之化合物，其中該等可變基團R¹至R⁸選自以上定義a)(a ¹ )至f)(f ³ )，其互變異構體、其立體異構體、其混合物及其鹽類。

該實施例尤其表示藉由在表1中之實施例E-1、E-2、E-3、E-4、E-5、E-6、E-7、E-8、E-9、E-10、E-11、E-12、E-13、E-14、E-15或E-16所定義之式I***之化合物及其鹽 類。

根據本發明之式I之化合物之另一實施例表示式I****之化合物， 其中該等可變基團R¹至R⁸係如上文及下文所定義，其互變異構體、其立體異構體、其混合物及其鹽類。

該實施例亦包括式I****之化合物，其中該等可變基團R¹至R⁸選自以上定義a)(a ¹ )至f)(f ³ )，其互變異構體、其立體異構體、其混合物及其鹽類。

該實施例尤其表示藉由在表1中之實施例E-1、E-2、E-3、E-4、E-5、E-6、E-7、E-8、E-9、E-10、E-11、E-12、E-13、E-14、E-15或E-16所定義之式I****之化合物及其鹽類。

根據本發明之式I之化合物之一更佳實施例係指式I*****之化合物 其中該等可變基團R¹至R⁸係如上文及下文所定義，其互變異構體、其立體異構體、其混合物及其鹽類。

該實施例亦包括式I*****之化合物，其中該等可變基團R¹至R⁸選自以上定義a)(a ¹ )至f)(f ³ )，其互變異構體、其立體異構體、其混合物及其鹽類。

該實施例尤其表示藉由在表1中之實施例E-1、E-2、E-3、E-4、E-5、E-6、E-7、E-8、E-9、E-10、E-11、E-12、E-13、E-14、E-15或E-16所定義之式I*****之化合物及其鹽類。

本發明進一步包括與比例無關之文中所述之立體異構體的所有混合物(包括消旋體)。

在一個特定實施例中，本發明係指根據本發明之彼等化合物，其中R³及R⁴一起及包括與其鍵連之碳原子形成環戊烷環。

根據本發明之一特佳化合物為一種選自由如下組成之群的化合物：

˙(3R,9S)-4-異丙基-7,7-(乙-1,2-二基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-2',3',5',6,6',7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃[3,4-c]喹啉-1,4'-哌喃]-9-醇

˙5-((3R,9S)-9-羥基-4-異丙基-7,7-(乙-1,2-二基)-2',3',5',6,6',7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃[3,4-c]喹 啉-1,4'-哌喃]-3-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈

˙(3R,9S)-4-異丙基-7,7-(乙-1,2-二基)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-2',3',5',6,6',7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃[3,4-c]喹啉-1,4'-哌喃]-9-醇

˙(3R,9S)-4-異丙基-7,7-(乙-1,2-二基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2',3',5',6,6',7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃[3,4-c]喹啉-1,4'-哌喃]-9-醇

˙(3R,6R,9S)-4-異丙基-7,7-(乙-1,2-二基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-2',3',5',6,6',7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃[3,4-c]喹啉-1,4'-哌喃]-6,9-二醇

˙5-((3R,6R,9S)-6,9-二羥基-4-異丙基-7,7-(乙 -1,2-二基)-2',3',5',6,6',7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃[3,4-c]喹啉-1,4'-哌喃]-3-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈

˙(3R,6R,9S)-4-異丙基-7,7-(乙-1,2-二基)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-2',3',5',6,6',7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃[3,4-c]喹啉-1,4'-哌喃]-6,9-二醇

及

˙(3R,6R,9S)-4-異丙基-7,7-(乙-1,2-二基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2',3',5',6,6',7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃[3,4-c]喹啉-1,4'-哌喃]-6,9-二醇

或其鹽。

現將更精確地定義上文及下文與根據本發明之化合物有關使用之一些術語：文中所用之術語「經取代」表示利用自指定基團之一選擇替代指定原子上之任意一或多個氫，限制條件為未超過該指定原子之正常化合價及該取代產生安定化合物。

單獨或作為另一基團一部分之術語1-nC-烷基(其中n可具有1至6之數值)表示具有1至n個碳原子之飽和、分支鏈或非分支鏈脂族、無環烴基。此等基團之實例可包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、正己基、異己基等。

單獨或作為另一基團一部分之術語2-nC-烯基(其中n可具有2至4之數值)表示具有2至n個碳原子之不飽和、分支鏈或非分支鏈脂族、無環烴基。此等基團之實例可包括但不限於乙烯基、丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、丁-2-烯-2-基等。

在本發明之含義範圍內之術語鹵素係指氟、氯、溴及碘，其中更值得一提的是氟、氯及溴。

單獨或作為另一基團一部分之術語1-nC-烷氧基表示1-nC-烷基-O-基團，其中1-nC-烷基係如上文所定義。此等基團之實例可包括但不限於甲氧基、乙氧基、正丙氧基，異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、第三戊氧基、正己氧基、異己氧基等。

術語1-nC-烷氧基-1-nC-烷基表示經如文中定義之1-nC-烷氧基取代之如文中定義之1-nC-烷基。

術語氰基-1-nC-烷基表示經氰基取代之文中定義之1-nC-烷基。

術語羥基-1-nC-烷基表示經羥基取代之文中定義之1-nC- 烷基。

單或雙環5至10員芳基或雜芳基(其中雜芳基包含選自由N、O及S組成之群的1至4個雜原子)係指視需要包括0至4個選自由N、O及S組成之群的雜原子之單或稠合雙環5至10員(完全或部分)芳族或雜芳族環體系。

單獨或作為另一基團之一部分之文中所述之芳基係指碳環、單或稠合雙環(完全或部分)芳族環體系，其包括指定數目之環成員。代表性6或10員單或稠合雙環芳基包括但不限於苯基及萘基。

單獨或作為另一基團之一部分之文中所述之雜芳基係指雜環、單或稠合雙環(完全或部分)雜芳族環體系，其包括指定數目之環成員及包含1至4個選自氮、氧及硫的雜原子。

代表性5員單環雜芳基包括但不限於噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噻二唑基及噁二唑基。

代表性6員單環雜芳基包括但不限於吡啶基、嘧啶基、嗒嗪基及吡嗪基。

代表性9員稠合雙環基團包括但不限於吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并吡唑基(吲唑基)、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并異噻唑基、及苯并異噁唑基。

代表性10員稠合雙環雜芳基包括但不限於喹啉基、異喹啉基、及喹唑基。

在上述5至10員芳基或雜芳基中，更加值得一提的是噻吩基、噻唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基、嗒嗪基、吡嗪基及萘基。

單獨或作為另一基團之一部分之術語3-nC-環烷基(其中n可具有4至7的數值)表示具有3至n個環碳原子之飽和、單環、脂族烴環基團。此等基團之實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基，其中更加值得一提的是環丙基、環丁基、環戊基及環己基。

單獨或作為另一基團之一部分之術語3-nC-環烷(其中n可具有4至7的數值)表示具有3至n個環碳原子之飽和、單環、脂族烴環。此等環之實例可包括(但不限於)環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷及環庚烷環，其中更值得一提的是環丙烷、環丁烷、環戊烷及環己烷。

術語1-nC-烷基-3-nC-環烷基表示經如文中定義之1-nC-烷基取代之如文中定義之3-nC-環烷基。

術語氰基-3-nC-環烷基表示經氰基取代之如文中定義之3-nC-環烷基。

完全或部分經氟取代之1-nC-烷基為例如二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、1,1-二氟-1-乙基或1,1,1,3,3,3-六氟異丙基，其中尤其係三氟甲基。在一個實施例中，部分經氟取代之1-nC-烷基表示主要經氟取代之1-nC-烷基。此「主要」表示1-nC-烷基的超過一半之氫原子經氟原子替代。

完全或部分經氟取代之1-nC-烷氧基為例如二氟甲氧 基、三氟甲氧基、五氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基或1,1,1,3,3,3-六氟異丙氧基。在一個實施例中，部分經氟取代之1-nC-烷氧基表示主要經氟取代之1-nC-烷氧基。此「主要」表示1-nC-烷氧基的超過一半之氫原子經氟原子替代。

一般而言，除非另有說明，否則文中所述之雜環基團包括所有可能的其異構物形式，例如其互變異構體及/或位置異構體。因此，例如，術語吡啶基包括吡啶-2-基、吡啶-3-基及吡啶-4-基。

除非另有說明，否則如文中所述經取代之成分可在任何可能的位置經取代。

而且，除非另有說明，否則可藉由其給定之取代基或母分子基團在任何可能的位置取代如文中所述之方式取代之碳環基團。

而且，除非另有說明，否則可藉由其給定之取代基或母分子基團在任何可能的位置(諸如在任何可經取代之環碳或環氮原子)上取代文中所述之雜環基。

而且，除非另有說明，否則包含可四級銨化之胺基或亞胺基類型環氮原子(-N=)之環可較佳地未在此等胺基或亞胺基類型環氮原子上四級銨化。

若此等殘基、取代基或基團在一種化合物中多次出現，則其可具有相同或不同的含義。

一般而言，對於包括兩或多個子基團的基團，最後命名之子基團為基團連接點，例如取代基「1-nC-烷氧基-1-nC- 烷基」表示鍵連至1-nC-烷基之1-nC-烷氧基，前者鍵連至該取代基將鍵連之核心或基團。

文中所述之包括作為基團一部分之原子之所有原子/元素包括各自元素之所有安定的同位素形式。例如，不論何時明確地或作為基團諸如甲基之一部分敘述氫時，此包括呈元素氫之安定的同位素形式的氫及氘。

除非另有說明，否則該等基團、殘基及取代基尤其R¹至R⁸、R^7'、PG、R^a、R^b、R⁹至R¹¹係如上文及下文所定義。

若未另外說明，則取代基R⁹、R¹⁰及/或R¹¹可鍵連至其中芳環鍵連至骨架環體系之結合位置之鄰、間或對位，其中尤其係在間位或對位之鍵連。

取決於其性質，根據本發明之式I之化合物之鹽類包括所有酸加成鹽類及所有鹼鹽，尤其所有醫藥上可接受的酸加成鹽類及鹼鹽。尤其提及在藥學中常規使用之無機或有機酸或鹼之生理上可耐受的鹽類。該等鹽包括水不可溶及尤其水可溶鹽類。

適合用於形成醫藥上或生理上可接受的酸加成鹽類之無機酸包括例如但不限於氫氯酸、氫溴酸、磷酸、硫酸等。適合用於形成醫藥上或生理上可接受的酸加成鹽之有機酸包括例如但不限於檸檬酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、乳酸、酒石酸、甲磺酸等。

因此，無機或有機酸之醫藥上或生理上可接受的酸加成鹽包括例如但不限於鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸 鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽等。

亦包括不適合用於醫藥用途但可用於例如單離或純化式之游離化合物或其醫藥上可接受的鹽類之鹽類。

可藉由熟習此項技術者知曉的方法，將可例如作為在(例如以工業規模)製備根據本發明之化合物期間之製程產物而獲得之醫藥上不可接受的鹽類轉化成醫藥上可接受的鹽類。

除非明確表明具體異構物形式，否則式I之化合物之所有異構物形式(尤其所有區位異構體及立體異構體形式，例如所有對掌性、對映異構體、非對映異構體、外消旋形式、互變異構體及所有幾何異構體形式)預期位於本發明之範圍內。顯然，以醫藥上最有效且副作用最少之異構體為較佳。

應理解本發明之化合物包含至少兩個經不對稱取代之碳原子，及可呈純非對映異構體或以光學活性或外消旋形式之非對映異構體混合物而單離。

式I之化合物為至少在位置3及9以及取決於R³及R⁴之含義在位置7，取決於R⁸之含義在位置6及取決於R⁶及R⁷之含義在位置1具有對掌性中心的對掌性化合物。

標號如下：

本發明考慮所有可想像的立體異構體，尤其文中所述之非對映異構體及對映異構體，例如呈實質上純的形式，呈富含形式(例如實質上不含任何或所有其他非所需的非對映異構體及/或對映異構體)及/或以任何混合比例，其包括外消旋形式以及其鹽類。

一般而言，根據熟習此項技術者常用之合成原理，例如藉由分離相應混合物，藉由利用立體化學上純的起始物質及/或藉由立體選擇性合成，可獲得實質上純的立體異構體。

相關技術中已知如何製備光學活性形式，諸如藉由外消旋形式之解析，或藉由例如自光學活性起始物質的合成及/或藉由利用對掌性試劑來製備。

可經由不對稱性合成，例如藉由製備及分離可藉由已知方法(例如藉由層析分離或從適當溶劑(分步)結晶)分離之適當的非對映異構體化合物/中間產物，及/或藉由利用對掌性反應組分(例如對掌性試劑、對掌性催化劑、對掌性配位體、對掌性合成子、對掌性構築嵌段等)，製備本發明之對映異構體上純的化合物。

而且，熟習此項技術者已知如何從相應外消旋混合物製備對映異構體上純的化合物，諸如藉由在對掌性分離柱上層析分離相應外消旋混合物；或藉由利用適當的解析劑之外消旋化合物之解析；例如藉由外消旋化合物與光學活性酸類或鹼類之非對映異構體鹽的形成，隨後解析該等鹽及從該鹽釋放需要的化合物；或藉由利用對掌性輔助試劑進 行相應外消旋化合物之衍生化，隨後對映異構體分離及去除對掌性輔助基團；藉由外消旋物之動力解析(例如藉由酶解析)；藉由在適當條件下，從對映型晶體之聚結物之對映體選擇性(優先)結晶(或藉由夾帶而結晶)；或藉由在對掌性助劑存在下自適當溶劑之(分步)結晶。

生物檢定

可按照如下研究新穎化合物之生物性質：

CETP活體外檢定

可在購自Roar Biomedical,Inc.(New York,N.Y.,USA)之螢光檢定中測定本發明之化合物之CETP抑制活性。如文中所述，本發明之化合物抑制CETP依賴性膽固醇酯從HDL轉變成LDL。由藉由表現CETP之CHO細胞調節之培養基，部分純化重組人CETP。在384孔板中，將2.5 μl含於DMSO中之化合物溶液與2 μl供體溶液、2 μl受體溶液及0.8 μl重組人CETP溶液組合(利用檢定緩衝液達成100 μl總體積)及在37℃培養3小時。在485 nm之激發波長及535 nm之發射波長下測量螢光強度。由介於1 nM與30 μM之間之化合物濃度的劑量效應曲線，計算IC₅₀值。

根據本發明之通式I之化合物具有例如低於10000 nM，較佳低於2000 nM，更佳低於400 nM，甚至更佳低於100 nM及最佳低於50 nM或低於20 nM的IC₅₀值。在下表2中提供在實驗部分編輯之實例之IC₅₀值。

代謝降解之檢定

利用收集之人肝臟微粒體，在37℃分析測試化合物之代謝降解。每時間點之100 μl的最終培養體積包含室溫下pH 7.6之TRIS緩衝劑(0.1 M)、氯化鎂(5 mM)、微粒體蛋白質(1 mg/ml)及以1 μM之最終濃度的測試化合物。

在37℃短暫的預培養期後，藉由添加還原形式之β-菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH，1 mM)啟動反應及藉由在不同時點之後將等分試液轉入溶劑中而終止。另外，在無NADPH之培養物中監測與NADPH無關之降解，在最後時間點終止。藉由離心(10000 g，5 min)將經中止之培養物形成細胞小球。針對母化合物之量，藉由LC-MS/MS分析上清液之等分試液。藉由濃度-時間譜之半對數圖之斜率，測定半衰期(t 1/2)。

例如，根據本發明之通式I之化合物一般在人肝臟微粒 體具有超過50 min，較佳超過100 min，更佳超過130 min之代謝半衰期。

因此，本發明之化合物具有對CETP之良好抑制活性及具有尤其在人肝臟微粒體中之延長的代謝安定性。

適應症

根據本發明之式I之化合物及其生理上可耐受的鹽類具有可使其商業應用之有用的藥理性質。因此，例如，此等化合物可用作CETP之抑制劑及預期在對CETP之抑制具有反應之疾病(諸如任何文中所述之彼等疾病)的治療方面可商業應用。

鑒於其抑制膽固醇酯轉移蛋白(CETP)之能力，根據本發明之通式I之化合物及相應其醫藥上可接受的鹽類在理論上適合治療及/或預防可藉由抑制膽固醇酯轉移蛋白(CETP)活性而受影響的所有彼等病症或疾病。因此，根據本發明之化合物尤其適合治療及/或預防心血管失調及/或心臟代謝病症及相關疾病，特定言之動脈粥樣硬化、周圍 性血管疾病、血脂異常(包括例如混合血脂異常)、β脂血過多症、α脂血過低症、高膽固醇血症、高甘油三酯血症、高脂血症、低脂蛋白血症、高脂蛋白血症、低HDL膽固醇血症、高LDL膽固醇血症、家族性高膽固醇血症、咽痛、局部缺血、心臟局部缺血、中風、心肌梗塞、再灌注傷害、血管成形再狹窄、高血壓、內皮功能障礙、糖尿病之血管併發症、預防糖尿病、胰島素抗性、肥胖症、代謝症候群、糖尿病(尤其2型糖尿病)或內毒素血症、或動脈硬化、冠心病、冠狀動脈病、冠狀血管病或充血性心力衰竭。

應用形式及劑量

式I之化合物及其醫藥上可接受的鹽類可例如呈用於經腸、非經腸或局部投與之醫藥組合物的形式用做藥物。其可以技術中可利用之任何一般可接受的投與模式投與，例如經口，例如呈錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸、硬及軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液之形式，經直腸，例如呈栓劑之形式，非經腸(包括經靜脈內)，例如呈注射液或輸注液之形式，或經局部，例如呈軟膏、乳霜或油之形式。在可能的投與模式中，較佳為經口及靜脈內遞送。

根據本發明之醫藥組合物包含例如以0.1至99.9重量%、5至95重量%或20至80重量%之總量之至少一種本發明之化合物(=活性物質)，視需要連同醫藥上可接受的賦形劑。

熟習此項技術者憑藉其專業知識熟習醫藥上可接受的賦形劑，諸如稀釋劑、載體、黏合劑、崩解劑、界面活性 劑、潤滑劑、媒劑、助劑、佐劑及/或已知適合用於製備醫藥組合物之其他添加劑。

作為醫藥上可接受的賦形劑，通常可考慮已知適合用於醫藥組合物之任何賦形劑。其實例包括但不限於稀釋劑、填料、黏合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、溶劑、分散劑、乳化劑、增溶劑、凝膠形成劑、軟膏基質、抗氧化劑、防腐劑、安定劑、載體、增稠劑、絡合劑、緩衝劑、pH調節劑(例如以獲得中性、鹼性或酸性調配物)、滲透促進劑、聚合物、塗層劑、推進劑、張力調整劑、界面活性劑、著色劑、調味劑、甜味劑及染料。

一般而言，適當的載體物質不僅為無機載體物質而且為有機載體物質。因此，例如乳糖、澱粉(例如，玉米澱粉)或其衍生物、滑石、矽石、聚乙烯吡咯啶酮、硬脂酸或其鹽類可用作用於錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸及硬明膠膠囊之載體物質。適用於軟明膠膠囊之載體物質為例如植物油類、蠟、脂肪及半固體及液體多元醇類。適用於製備溶液及糖漿之載體物質為例如水、多元醇類、蔗糖、轉化糖等。適用於注射液或輸注液之載體物質為例如水、醇類、多元醇類、甘油及植物油類。適用於栓劑之載體物質為例如天然油或硬化油、蠟、脂肪及半液體或液體多元醇類或聚乙二醇類。適用於局部用製劑之載體物質為甘油酯、半合成及合成甘油酯、氫化油、液體蠟、液體石蠟、液體脂肪醇、固醇、聚乙二醇類及纖維素衍生物。

特定言之，使用對所需醫藥組合物、調配物或製劑及所 需投與模式適合之類型的賦形劑、載體及/或稀釋劑。

可藉由本身為熟習此項技術者本身知曉及熟悉的方法，例如藉由將所述式I之化合物或其醫藥上可接受的鹽類(視需要與其他活性物質組合)，視需要連同一或多種習知載體(例如固體或液體載體)及/或稀釋劑，例如與玉米澱粉、乳糖、葡萄糖、微晶纖維素、硬脂酸鎂、聚乙烯吡咯啶酮、檸檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨糖醇、水/聚乙二醇、丙二醇、鯨臘硬脂醇、羧甲基纖維素或脂肪物質諸如硬脂肪或其適當的混合物一起，併入習知蓋倫製劑諸如素錠劑或包衣錠劑、膠囊、粉劑、懸浮液或栓劑中，製備根據本發明之醫藥組合物。

取決於待投與之化合物、待治療或預防之疾病的性質及嚴重性、患者之年齡及個體病症及投與模式及頻率，本發明之化合物(=活性化合物)之劑量可在廣泛的限制範圍內變化及在各特定情形下，當然將與個體要求相符。通常考慮常規用於CETP抑制劑之量級之本發明之化合物(=活性化合物)的劑量。方便地，藉由靜脈內途徑之劑量可為0.1 ng/ml至10 mg/ml，較佳1 ng/ml至10 mg/ml及藉由經口途徑的劑量為0.1至2000 mg，較佳1至100 mg，在各情形下每日投與1至4次。取決於劑量，可便利地以若干劑量單元投與每日劑量。

組合

除了其在單一療法中之用途外，根據本發明之化合物亦可與其他活性物質結合使用，以尤其用於治療及/或預防 上述疾病、異常及病症。

適合用於該組合之其他活性物質包括例如與一種所述適應症相關可增強根據本發明之膽固醇酯轉移蛋白(CETP)抑制劑之治療效果及/或可減少根據本發明之膽固醇酯轉移蛋白(CETP)抑制劑之劑量之彼等。

適合用於該組合之治療劑尤其包括一或多種脂類調節劑。脂類調節劑包括HMG CoA還原酶抑制劑(例如辛伐他汀(simvastatin)、阿伐他汀(atorvastatin))、貝特類(例如苯紮貝特(bezafibrate)、費洛貝特(fenofibrate))、菸鹼酸及其衍生物、PPAR(α、γ或α/γ)激動劑或調節劑、ACAT抑制劑(例如阿伐麥布(avasimibe))、MTP抑制劑、角鯊烯環化酶及角鯊烯合成酶抑制劑、LXR激動劑或調節劑、膽酸結合物質(例如降膽敏(cholestyramine)、考來維侖(colesevelam))、膽固醇吸收抑制劑(例如愛西提米(ezetimibe))、菸酸、PCSK9抑制劑、膽酸再吸收抑制劑及脂肪酶抑制劑。

適合用於該組合之其他治療劑包括一或多種抗糖尿病藥物，例如二甲雙胍(metformin)、α-葡萄糖苷酶抑制劑(例如阿卡波糖(acarbose)、伏格列波糖(voglibose))、PPAR(α、γ或α/γ)激動劑或調節劑、DPP-IV抑制劑(例如西他列汀(Sitagliptin)、維格列汀(Vildagliptin)、沙西列汀(Saxagliptin)、阿格列汀(Alogliptin)、里拉列汀(Linagliptin))、SGLT 2抑制劑(例如達帕羅欣(dapagliflozin)、賽格羅欣(sergliflozin))、GLP-1或GLP- 1類似物(例如艾塞那肽(exenatide)、利拉魯肽(liraglutide))、胰島素或胰島素類似物、磺脲類(例如格列本脲(glibenclamide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、格列美脲(glimepiride))、噻唑烷二酮類(例如羅格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitazone))、那替格列(nateglinide)、瑞格列奈(repaglinide)、11-β-HSD抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑、果糖-1,6-雙磷酸酶抑制劑、肝糖磷酸化酶抑制劑、胰高血糖素受體拮抗劑、磷酸烯醇丙酮酸羧激酶、肝糖合成酶激酶或丙酮酸脫氫酶之抑制劑及葡萄糖激酶活化劑。

亦適合該組合的為一或多種抗肥胖症藥物，包括例如諾美婷(sibutramine)、四氫脂他汀(tetrahydrolipostatin)、瘦素(leptin)、瘦素模擬物、類***1受體拮抗劑、MCH-1受體拮抗劑、MC4受體激動劑、NPY5或NPY2拮抗劑或β3-激動劑(諸如SB-418790或AD-9677)及5HT2C受體激動劑。

而且，與用於影響高血壓或慢性心力衰竭之藥物諸如A-II拮抗劑或ACE抑制劑、ECE抑制劑、利尿劑、β阻斷劑、鈣拮抗劑、中樞降壓藥、α-2-腎上腺素能受體拮抗劑、中性肽鏈內切酶抑制劑、血小板聚集抑制劑及其他或其組合之組合為適宜的。血管收縮素II受體拮抗劑之實例為坎地沙坦西來替昔酯(candesartan cilexetil)、氯沙坦鉀(potassium losartan)、依普羅沙坦甲磺酸鹽(eprosartan mesylate)、纈沙坦(valsartan)、替米沙坦(telmisartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、EXP-3174、L-158809、EXP-3312、奧 美沙坦酯(olmesartan medoxomil)、他索沙坦(tasosartan)、KT-3-671、GA-0113、RU-64276、EMD-90423、BR-9701等。血管收縮素II受體拮抗劑通常與利尿劑(諸如氫***(hydrochlorothiazide))組合可較佳地用於治療或預防高血壓及糖尿病併發症。

作為根據本發明之化合物之組合伴侶之上述治療藥物包括其醫藥上可接受的衍生物，諸如其醫藥上可接受的鹽類。熟習此項技術者基於其專業知識瞭解共同投與之其他治療藥物之種類、總劑量及投與形式。該總日劑量可在大範圍內變化。上述組合伴侶之劑量通常為1/5之一般建議之最低劑量至1/1之一般建議之劑量。

在實踐本發明時，可與一或多種其他活性物質(諸如本文上述作為組合伴侶之任何治療劑)分開、按序、同時、合併或時序交錯地以組合療法投與根據本發明之化合物。

在本文中，本發明進一步係關於一種組合，其包括為至少一種根據本發明之化合物之第一活性成分及為至少一種上述作為組合伴侶之活性物質的第二活性成分，以分開、按序、同時、合併或時序交錯地用於療法中，尤其用於治療及/或預防心血管失調或相關疾病諸如任何文中所述之彼等。

而且，本發明係關於與上述作為組合伴侶之至少一種活性物質組合之根據本發明之化合物的用途，其用於製備適合治療或預防可藉由抑制膽固醇酯轉移蛋白(CETP)活性而受影響之疾病或病症(尤其心臟代謝病症及/或心血管失 調，更尤其為以上所列之疾病、異常或病症中之一者)之醫藥組合物。

而且，本發明係關於一種醫藥組合物，其包括根據本發明之化合物及上述作為組合伴侶之至少一種活性物質，視需要連同一或多種惰性載體及/或稀釋劑。

根據本發明之術語「組合」可以固定組合、非固定組合、自由組合或套組之一部分存在。

「固定組合」定義為其中該第一活性成分及該第二活性成分係以一個單元劑量或以單一實體一起存在的組合。「固定組合」之一個實例為其中該第一活性成分及該第二活性成分係以供同時投與之混合物存在之醫藥組合物。「固定組合」之另一實例為其中該第一活性成分及該第二活性成分係以一個單元而不以混合物存在之醫藥組合物。

「套組之一部分」定義為其中該第一活性成分及該第二活性成分係以多於一個單元而存在之組合。「套組之一部分」之一個實例為其中該第一活性成分及該第二活性成分分開存在之組合。可分開、按序、同時、合併或時序交錯地投與套組之一部分之組分。

可作為分開的調配物(即彼此獨立地)提供根據本發明之套組之一部分之第一及第二活性成分，隨後將其放在一起以同時、合併、按序、分開或時序交錯地用於組合療法中；或作為組合封裝之分開組分一起包裝及存在以同時、合併、按序、分開或時序交錯地用於組合療法中。

根據本發明之套組之一部分之第一及第二活性成分的醫 藥調配物的類型可為相似的，即兩種成分在分開錠劑或膠囊中調配或可為不同的，即適合用於不同的投與形式，諸如一種活性成分調配成錠劑或膠囊及另一種經調配以例如供靜脈內投與。

根據本發明之組合、組合物或套組之第一及第二活性成分之含量可一起包括尤其用於治療及/或預防上述疾病、異常及病症之治療上有效量。

一般合成

可利用原理上已知的合成法獲得根據本發明之化合物。較佳地可藉由在下文更詳細敘述之根據本發明之以下方法獲得該等化合物。

其中R¹至R⁷係如上文所定義、R⁸表示氫之式I之化合物之合成可根據反應圖1所示之與本發明有關之方法a)進行。

在該途徑之第一步中，含於適當溶劑(諸如甲醇或乙醇)中之式XI之酮酯(其中R^a表示甲基或乙基)係利用適當的鹼(諸如乙醇鈉或甲醇鈉)去質子化及在介於-10℃與80℃之間之溫度下利用式XII之環氧化物處理以產生酮內酯X。

利用適當的氧化劑(諸如2-碘氧苯甲酸及4-甲氧基吡啶-N-氧化物)，於適當溶劑(諸如二甲基亞碸)中，在介於0℃與50℃之間之溫度下氧化酮內酯X，生成呋喃酮IX。

式IX之呋喃酮係與式VIII之烯胺酮，例如在介於150℃與250℃之間之溫度下、於減壓下凈縮合或在介於100℃與150℃之間之溫度下，在適當的溶劑(諸如乙酸)中縮合，產生式VII之三環二氫吡啶。

利用氧化劑(諸如2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯并醌(DDQ))，於適當溶劑(諸如二氯甲烷)中，在介於0℃與50℃之間之溫度下氧化二氫吡啶VII，生成相應式VI之三環吡啶。利用適當的供氫化劑(諸如硼烷-四氫呋喃-絡合 物、硼烷-二甲基硫化物-絡合物、硼烷-二甲基苯胺-絡合物、硼烷-二乙基苯胺-絡合物、硼氫化鈉、硼氫化鋰、氫化鋰鋁)，於適當溶劑(諸如***、四氫呋喃、1,4-二噁烷或甲苯)中，在介於-78℃與100℃之間，但較佳介於-50℃與80℃之間之溫度下，視需要在對掌性配位體(諸如(1R,2S)-(+)-順式-1-胺基-2-茚滿醇、(1S,2R)-(-)-順式-1-胺基-2-茚滿醇、(R)-1-甲基-3,3-聯苯基-四氫-吡咯并[1,2-c][1,3,2]噁氮硼雜環戊烯或(S)-1-甲基-3,3-聯苯基-四氫-吡咯并[1,2-c][1,3,2]噁氮硼雜環戊烯)存在下，進行式VI之三環吡啶中之酮基的還原，產生式V之醇類，其中R⁵表示氫。在對掌性配位體存在下之還原產生富含對映異構體之式V化合物。例如，利用硼烷試劑(諸如硼烷-四氫呋喃-絡合物、硼烷-二甲基硫化物-絡合物、硼烷-二甲基苯胺-絡合物或硼烷-二乙基苯胺-絡合物)，各在(1R,2S)-(+)-順式-1-胺基-2-茚滿醇存在下之還原產生在新形成之立體中心具有S組態之式V之化合物，正如從文獻(參見Tetrahedron：Asymmetry 1995,6,301-306；Synthesis 1998,937-961或Angew.Chem.1999,111,3574-3576)中可知。同樣地，式V之化合物與適當烷基金屬化合物(諸如1-4C-二烷基鋅-、1-4C-烷基鎂鹵化物-或1-4C-烷基鋰-試劑，尤其1-2C-二烷基鋅-、1-2C-烷基鎂鹵化物-或1-2C-烷基鋰-試劑)，於適當溶劑(諸如正己烷、環己烷、甲苯、***、四氫呋喃或1,4-二噁烷)中，視需要在對掌性配位體(諸如(R)-1-甲基-3,3-聯苯基-四氫-吡咯并[1,2-c][1,3,2]噁氮硼雜環戊烯、(R)-1- 甲基-3,3-聯苯基-四氫-吡咯并[1,2-c][1,3,2]噁氮硼雜環戊烯、(-)-3-外-二甲基胺基-異冰片、(+)-3-外-二甲基胺基-異冰片或如在J.Am.Chem.Soc.2002,124,10970-10971或Tetrahedron 1998,54,5651-5666中所述之配位體)之存在下，在介於-50℃與100℃之間、但較佳言之介於-20℃與70℃之間之溫度下之烷基化反應產生相應的式V之化合物，其中R⁵表示1-4C-烷基，尤其1-2C-烷基。

可以利用適當的保護基團暫時性地保護式V之化合物中之醇基，例如，作為第三丁基二甲基甲矽烷基醚，藉由與第三丁基二甲基甲矽烷基氯化物，於溶劑(諸如二甲基甲醯胺或乙腈)中，在咪唑存在下，在介於-20℃與120℃之間之溫度下反應，以產生經保護的式IV之衍生物(其中PG表示此適當的保護基團)。亦可藉由使式V之化合物與第三丁基二甲基甲矽烷基-三氟甲磺酸酯，在鹼(諸如吡啶或2,6-二甲基吡啶)存在下，於溶劑(諸如二氯甲烷、***、四氫呋喃、1,4-二噁烷或甲苯)中，在介於-50℃與100℃之間，但較佳介於-30℃與50℃之間之溫度下反應而進行該保護。或者，可使用如在例如「Protective Groups in Organic Synthesis」，第二版，Greene T.W.,Wuts P.G.M.；Wiley-Interscience：New York,1991或在「Protective Groups」,Kocienski P.J.；Thieme：New York,1994中所述之任何其他適當的保護基團。

藉由使式IV之內酯與適當的R¹-金屬試劑(諸如R¹-鎂鹵化物-或R¹-鋰-試劑)，在非質子性溶劑(諸如***、四氫呋 喃、1,4-二噁烷或甲苯)中，在針對鋰試劑之介於-78℃與室溫之間之溫度下或在針對鎂試劑之介於-50℃與室溫之間之溫度下反應而轉化成式III之乳酸萘酚。

利用適當酸(諸如四氯化鈦或三氟化硼-***絡合物)與適當供氫化劑(諸如硼氫化鈉、氰硼氫化鈉或三乙醯氧基硼氫化鈉，但較佳與三乙醯氧基硼氫化鈉)之組合，在適當溶劑(諸如***、二氯甲烷、甲苯或四氫呋喃，但較佳四氫呋喃)中，在介於-50℃與室溫之間之溫度下，將式III之乳酸萘酚還原成相應的式II之化合物。在較佳條件下之還原產生富含非對映異構體之式II之化合物。例如，利用硼烷試劑(諸如三乙醯氧基硼氫化鈉)在四氯化鈦存在下之還原可產生式II之化合物，其中如藉由大量NMR分析所證明，新形成的立體中心較佳地具有R組態。

較佳地利用氟化物試劑(諸如氟化四丁基銨或氟化銫)或與酸(諸如三氟乙酸、氫氯酸或硫酸)，於適當溶劑(諸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、***、四氫呋喃、1,4-二噁烷、乙腈或甲苯)中，在介於-50℃與120℃之間，但較佳介於-20℃與80℃之間之溫度下，式II之化合物(其中PG表示第三丁基二甲基甲矽烷基)之去保護，產生式I之化合物。

或者，可以藉由文獻例如在「Protective Groups in Organic Synthesis」，第二版，Greene T.W.,Wuts P.G.M.；Wiley-Interscience：New York,1991或在「Protective Groups」,Kocienski P.J.；Thieme：New York,1994中所述之適當的方法去除之前引入的任何其他保護基團。

式II之化合物亦可根據反應圖2所示之與本發明有關之方法b)轉化成式I之化合物(其中R⁸表示乙醯氧基、丙醯氧基或羥基)。

可根據反應圖2所示之與本發明有關之方法b)，合成式I之化合物(其中R¹至R⁷係如上文所定義，R⁸表示乙醯氧基、丙醯氧基或羥基)，其中PG表示該適當的保護基團，其係由相當於R⁸表示氫之化合物II之式XIII之化合物開始。

第一步為式XIV之N-氧化物之形成。該反應係藉由利用適當氧化劑(諸如間氯過苯甲酸(MCPBA))，在適當溶劑(諸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或四氯甲烷)中，在介於-10℃與60℃之間之溫度下處理式XIII之化合物而進行。接著使式XIV之化合物與乙酸酐或丙酸酐在介於90℃與180℃之間之溫度下反應產生其中R⁸表示乙醯氧基或丙醯氧基之式II之化合物。較佳地利用氟化物試劑(諸如氟化四丁基銨或氟化銫)或酸(諸如三氟乙酸、氫氯酸或硫酸)，在 適當溶劑(諸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、***、四氫呋喃、1,4-二噁烷、乙腈或甲苯、或甲醇或水或其混合物)中，在介於-50℃與120℃之間，但較佳介於-20℃與80℃之間之溫度下使式II之化合物(其中PG表示第三丁基二甲基甲矽烷基)去保護，產生其中R⁸表示乙醯氧基或丙醯氧基之式I之化合物。或者，可以藉由文獻例如在「Protective Groups in Organic Synthesis」，第二版，Greene T.W.,Wuts P.G.M.；Wiley-Interscience：New York,1991或在「Protective Groups」,Kocienski P.J.；Thieme：New York,1994中所述之適當的方法去除之前引入的任何其他保護基團。利用適當鹼(諸如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀)，在適當溶劑(諸如甲醇、乙醇、四氫呋喃、水或以水及甲醇或乙醇之混合物)中，在介於0℃與80℃之間之溫度下處理其中R⁸表示乙醯氧基或丙醯氧基之式I之化合物，可產生其中R⁸表示羥基之式I之化合物。或者，可利用適當鹼(諸如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀)，在適當溶劑(諸如甲醇、乙醇或水或以水及甲醇或乙醇之混合物)中，在介於0℃與80℃之間之溫度下處理其中-OPG基團及R⁸殘基為順式組態之此等式II之化合物，直接產生其中R⁸表示羥基之式I之化合物。

式VIII、XI、XII之起始化合物為已知的或可以與已知程序相似或類似方式而獲得。式VIII之化合物可例如如Synthesis 1983,902-903所述由其相應環己-1,3-二酮類似 物而製備。可與在Angew.Chem.1999,111,3574-3576中所述程序類似地製備環己二酮。

除了所列出之方法外，可設想一群其他方法。因此，之前的方法絕不表示限制可獲得本發明之化合物之可能的合成途徑而是僅以實例之方式提出以顯示一些途徑。

除了用於合成式I之化合物之上述方法外，若此等轉化係與其他官能基相容及若如此裝入的官能基在合成中之後續轉化中為安定的，則可以設想熟習此項技術者知曉之在合成之任何階段的其他官能基轉化。

例如，可將芳族羥基轉化成芳族磺醯氧基(諸如甲基磺醯氧基、甲苯磺醯氧基或三氟甲基磺醯氧基)。可藉由使具有芳族羥基之化合物與磺醯酐、磺醯氯或磺醯醯亞胺，在溶劑(諸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、***、四氫呋喃、1,4-二噁烷、乙腈或甲苯)中，在介於-78℃與40℃之間之溫度下，在鹼(諸如三乙胺、N,N-二異丙基-N-乙胺、吡啶或2,6-二甲基吡啶)存在下，視需要在醯化催化劑(如4-二甲基胺基-吡啶(DMAP))存在下反應而進行該轉化。

藉由使具有芳族磺醯氧基之化合物與烯基三氟硼酸鉀、烯基硼酸、烯基-硼酸醇酯、視需要經取代之環丙基硼酸或視需要經取代之環丙基硼酸醇酯，在甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、異丙醇、乙腈、1,4-二噁烷或四氫呋喃或甲苯及四氫呋喃之混合物中，在鹼(諸如含水碳酸鈉、含水碳酸鉀、含水碳酸銫、碳酸銀、氟化銫、三乙基胺或N,N-二異丙基-N-乙胺)存在下及在催化劑(諸如肆-三苯基膦-鈀- (0)、雙-三-第三丁基膦-鈀-(0)、1,1'-雙-(聯苯基膦基)-二茂鐵-二氯-鈀-(II)或雙-[1,2-雙-(聯苯基膦基)-乙烷]-鈀-(0))存在下，或在鈀源(諸如二乙酸鈀或叁-(二苯亞甲基丙酮)-二鈀-(0)及適當的配位體(諸如三-第三丁基膦、三-環己基膦、二金剛烷基-1-基-丁基膦、2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯基、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基或2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯基)存在下，在介於0℃與180℃之間，但較佳介於室溫與120℃之間之溫度下反應，可進一步將此等芳族磺醯氧基轉化成烯基或視需要經取代之環丙基。藉由西蒙-史密斯反應(Simmons-Smith reaction)可將烯基轉化成視需要經取代之環丙基。可藉由與溴-碘-甲烷或二碘甲烷及二乙基鋅，視需要在三氟乙酸存在下，在溶劑(諸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、***、四氫呋喃、1,4-二噁烷或甲苯)中，在介於-50℃與80℃之間，但較佳介於-10℃與室溫之間之溫度下反應，來進行該反應。

可將烷氧基羰基轉化成二烷基甲醇基。藉由與烷基鋰試劑或烷基-格利雅試劑(Grignard reagent)，在溶劑(諸如***、四氫呋喃、1,4-二噁烷或甲苯)中，在介於-50℃與80℃之間，但較佳介於-20℃與室溫之間之溫度下反應，進行該轉化。或者可將烷氧基羰基轉化成化合物之羥甲基。可藉由與還原劑(諸如氫化鋰鋁)，在溶劑(諸如***、四氫呋喃、1,4-二噁烷或甲苯)中，在介於-50℃與80℃之間，但較佳介於-20℃與40℃之間之溫度下反應，進行該轉 化。可進一步藉由烷基化反應將羥基轉化成烷氧基。可與烷基化試劑(諸如烷基鹵化物、甲烷磺酸-烷基-酯、對甲苯磺酸-烷基-酯或三氟甲烷磺酸-烷基-酯)，在鹼(諸如氫化鈉、氫化鉀、六甲基二矽疊氮化鈉或六甲基二矽疊氮化鉀)存在下，在溶劑(諸如***、四氫呋喃、1,4-二噁烷、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈或甲苯)中，在介於-50℃與80℃之間，但較佳介於-20℃與50℃之間之溫度下反應，進行該轉化。

而且，熟習此項技術者知曉若在起始或中間化合物中存在多個反應中心，則需要藉由保護基團暫時性地阻斷一或多個反應中心以容許反應特定地在需要的反應中心繼續進行。在例如T.Greene及P.Wuts之「Protective Groups in Organic Synthesis」(John Wiley & Sons,Inc.1999，第三版)或P.Kocienski之「Protecting Groups(Thieme Foundations Organic Chemistry Series N Group」(Thieme Medical Publishers,2000)中可見使用大量經證明之保護基團的詳細敘述。

在前述反應中，可藉由在反應後再次去除之習知保護基團在反應期間保護所存在之任何反應性基團，諸如羧基-、羰基-、羥基-、胺基-、烷基胺基-或亞胺基。

例如，用於羧基之保護基團可為甲基-、乙基-、第三丁基-或苯甲基。

例如，用於羰基之保護基團可為縮醛或縮酮，諸如1,3-二氧戊環-或1,3-二噁烷基。

例如，用於羥基之保護基團可為三甲基甲矽烷基-、第三丁基二甲基甲矽烷基-、乙醯基-、三苯甲基-、苯甲基-或四氫哌喃基。

用於胺基、烷基胺基或亞胺基之保護基團可為例如甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基、乙氧基羰基、第三丁氧基羰基、苄氧基羰基、苯甲基、甲氧基苯甲基或2,4-二甲氧基苯甲基。

可例如在含水溶劑(例如水、甲醇/水、異丙醇/水、乙酸/水、四氫呋喃/水或1,4-二噁烷/水)中，在酸(諸如三氟乙酸、氫氯酸或硫酸)存在下或在鹼性鹼(例如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀，但較佳氫氧化鈉)存在下，或非質子性地在例如碘三甲基矽烷存在下，在介於0及120℃之間，較佳介於10及100℃之間之溫度下，以水解方式進行羧甲基或羧乙基之去除。

可利用乙酸、三氟乙酸、氫氯酸、硫酸或吡啶-對甲苯磺酸酯與水的混合物或在有機溶劑(諸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氫呋喃、1,4-二噁烷、甲苯或丙酮)中，在介於-20℃與150℃之間，但較佳介於0℃與120℃之間之溫度下去除縮醛或縮酮。

宜經氫解作用，例如利用氫，在催化劑(諸如鈀/活性碳)存在下，在適當溶劑(諸如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、1,4-二噁烷或冰乙酸)中，視需要添加酸(諸如氫氯酸)或添加鹼(諸如三乙基胺)，在介於0與100℃之間之溫度，但較佳介於20與60℃之間之環境溫度下，及在1至7 巴，但較佳3至5巴之氫氣壓下，去除苯甲基、甲氧基苯甲基或苄氧基羰基。然而，較佳在三氟乙酸中，在苯甲醚存在下，去除2,4-二甲氧基苯甲基。

較佳藉由利用酸(諸如三氟乙酸或氫氯酸)處理或藉由利用碘三甲基矽烷，視需要使用溶劑(諸如二氯甲烷、1,4-二噁烷、甲醇或***)處理，去除第三丁基或第三丁氧基羰基。

可利用氟化物試劑(諸如氟化四丁基銨或氟化銫)或利用酸(諸如三氟乙酸、氫氯酸或硫酸)，在溶劑(諸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、***、四氫呋喃、1,4-二噁烷、乙腈或甲苯)中，在介於-50℃與120℃之間，但較佳介於-20℃與80℃之間之溫度下，去除三甲基甲矽烷基-或第三丁基二甲基甲矽烷基。

本發明亦係關於文中所揭示及可用於合成根據本發明之最終化合物之中間產物(包括其鹽、立體異構體及此等立體異構體之鹽)、方法及製程。因此，本發明亦係關於文中所揭示之用於製備根據本發明之化合物的方法，此等方法可按文中所述之方式進行。該等方法可包括利用適當反應伴侶，適當地在如文中所揭示之條件下與所述中間產物之轉化及/或反應的一或多個步驟。

而且可將通式I之化合物或在合成通式I之化合物中所獲得之中間產物解析成上文所述之其對映異構體及/或非對映異構體。因此，例如，可將順式/反式混合物解析成其順式及反式異構體及可將外消旋化合物分離成其對映異構 體。

因此，例如，可藉由層析法將順式/反式混合物解析成其順式及反式異構體。呈外消旋物出現之通式I之化合物或在合成通式I之化合物中所獲得之中間產物可藉由本身已知的方法(參考Allinger N.L.及Eliel E.L.之「Topics in Stereochemistry」，第六卷，Wiley Interscience,1971)分離成其光學對映體及具有至少2個不對稱碳原子之通式I之化合物或在合成通式I之化合物中之中間產物，其可基於其物理-化學差異，利用本身已知的方法，例如藉由層析法及/或分步結晶法解析成其非對映異構體，及若以外消旋形式獲得此等化合物，則可接著將其解析成上述對映異構體。

較佳藉由對掌性相柱狀層析法或藉由從光學活性溶劑之結晶或藉由與可與外消旋化合物形成鹽類或衍生物(諸如酯類或醯胺類)之光學活性物質反應，來解析外消旋物。針對鹼性化合物可利用對映異構體上純的酸及針對酸性化合物利用對映體上純的鹼，來形成鹽。利用對映體上純的輔助化合物(例如酸類、其活化衍生物或醇類)形成非對映異構體衍生物。鹽類或衍生物之非對映異構體混合物之分離因而可藉由利用其不同的物理-化學性質(例如溶解度差異)而實現；藉由適當試劑之作用，游離對映體可由純的非對映異構體鹽類或衍生物而釋放。通常用於該目的之光學活性酸為例如D-及L-形式之酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二甲苯醯酒石酸、蘋果酸、扁桃酸、樟腦磺酸、麩胺 酸、天冬胺酸或奎尼酸。可作為輔助殘基應用之光學活性醇類可為例如(+)或(-)-甲醇及醯胺類中之光學活性醯基可為例如(+)-或(-)-甲氧基羰基。

而且，可用無機或有機酸將式I之化合物轉化成其鹽，尤其為醫藥用途，轉化成醫藥上可接受的鹽。可用於該目的之酸包括例如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、甲磺酸、磷酸、富馬酸、琥珀酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸或馬來酸。熟習此項技術者已知相應的方法。

當最終步驟之一(例如從適當前體移除酸或鹼不安定的保護基團)或純化在無機或有機酸(例如氫氯酸、三氟乙酸、乙酸或甲酸等)或鹼存在下進行時，取決於個別化學性質及所用酸或鹼的個別性質，可獲得式I化合物呈自由化合物或包含化學計量或非化學計量之該酸或鹼(例如呈鹽)。所包含之酸/鹼可根據此技術已知的程序，例如藉由滴定或NMR分析，及可視需要根據熟習此項技術者熟悉的程序移除。

視需要，可將式I化合物之鹽轉化成自由化合物。熟習此項技術者已知相應方法，例如經由中和。

可藉由自由化合物與所需酸或鹼結合或反應，例如藉由自由化合物溶解或懸浮於包含所需酸或鹼或隨後添加所需酸或鹼之適當溶劑(例如酮(諸如丙酮、甲基乙基酮或甲基異丁基酮)、醚(諸如***、二異丙基醚、四氫呋喃或1,4-二噁烷)、氯化烴(諸如二氯甲烷或氯仿)、低分子量脂族醇(諸如甲醇、乙醇或異丙醇)或酯(諸如乙酸乙酯)、或水、 或其混合物)中獲得鹽。可藉由過濾、再沉澱、用非溶劑沉澱加成鹽，或藉由蒸發溶劑獲得鹽。所獲得之鹽可例如藉由與適當酸或鹼反應或藉由適當離子交換劑轉化成另一者。同樣地，所獲得之鹽可轉化成自由化合物，其進而可藉由鹼化或酸化轉化成鹽。以此方式，醫藥上不可接受的鹽可轉化成醫藥上可接受的鹽。

可以本身已知的方式，例如藉由在減壓下蒸餾掉溶劑及從適當溶劑再結晶所獲得之殘質或使之進行一種常規純化方法(諸如位於適當支撐材料上之柱狀層析法)而單離及純化根據本發明之物質。

可利用下列實例中所述之方法有利地獲得根據本發明之化合物，出於該目的，其亦可與熟習此項技術者憑藉其專業知識已知的方法組合。同樣地，可以與實例類似或相似的方式製備在下列實例中未明確敘述製法之根據本發明之其他化合物。

在下列實例中作為最終化合物提及之任何或所有根據本發明之化合物(包括其鹽類、立體異構體及立體異構體之鹽類)為在本發明範圍內之特別受關注的標的。

由下列實例將明瞭本發明之其他特徵及優勢。下列實例用於藉由實例之方式說明本發明之原理而不限制其。

實例

下列實例用於進一步解釋本發明而不限制其。

已經經由在質譜儀中離子化後之特徵質量、其在薄層層析法中之R_f-值及/或其在分析性HPLC中之滯留時間表徵下 文所述之化合物。

HPLC法：

方法1：柱：Waters XBridge C18,30×3,0 mm,2,5 μm,60℃；UV檢測：190-400 nm；洗脫劑A：水(0.2%三氟乙酸)，洗脫劑B：甲醇

方法2：柱：Waters XBridge C18,30×3,0 mm,2,5 μm,60℃；UV檢測：190-400 nm；洗脫劑A：水(0.2%三氟乙酸)，洗脫劑B：甲醇

方法3：柱：Waters XBridge C18,30×4,6 mm,3,5 μm,60℃；UV檢測：190-400 nm；洗脫劑A：水(0.2%三氟乙酸)，洗脫劑B：甲醇

方法4：柱：Merck Chromolith Flash RP18e,25×4.6 mm,2 μm,UV檢測：230 nm/254 nm；洗脫劑A：水(0.1%甲酸)，洗脫劑B：甲醇

方法5：柱：Agilent Stable Bond SB-C18,30×4.6 mm,1,8 μm；UV檢測：DAD 190-400 nm；洗脫劑A：水(0.1%三氟乙酸)，洗脫劑B：甲醇

薄層層析法：Merck；TLC矽膠60 F₂₅₄

起始化合物之製法 中間產物1：

7-胺基螺[2.5]壬-6-烯-5-酮

步驟1：1-環亞丙基丙-2-酮

219 g 1-(三苯膦(triphenylphosphoraniliden))-2-丙酮、100 g(1-乙氧基-環丙氧基)-三甲基-矽烷及13.1 g對-甲苯磺酸於280 ml 1,2-二氯苯中之混合物在高壓釜中加熱至105℃歷經5小時。將該混合物冷卻至室溫及攪拌18小時。藉由蒸餾純化產物。產率：350 g之含於1,2-二氯苯之7%溶液(基於1H-NMR)(44%之理論值)

步驟2：7-羥基螺[2.5]辛-6-烯-5-酮

將5.75 g鈉分批加入240 ml甲醇及將該溶液加熱至回流持續1小時。添加28.4 ml丙二酸二甲酯及將該混合物再加熱至回流持續10分鐘。將混合物冷卻至35℃，添加350 g 1-環亞丁基丙-2-酮(7%的1,2-二氯苯溶液)及使該混合物回流1小時。在再次冷卻至室溫後，添加含於130 ml水中之28.0 g氫氧化鉀溶液及使該混合物回流1小時。將該混合物冷卻至室溫，藉由小心添加半飽和氫氯酸將pH調節至1.5及使其回流1小時。將混合物冷卻至室溫及利用乙酸乙酯萃取水相。合併之有機相在硫酸鈉上方乾燥，真空濃縮及 殘質係藉由矽膠層析法(石油醚/乙酸乙酯50：50)純化。

產率：10.0 g(28%之理論值)

步驟3：7-胺基螺[2.5]壬-6-烯-5-酮

將15 g 7-羥基-螺[2.5]辛-6-烯-5-酮及10.9 g乙酸銨溶於170 ml甲苯及1.9 ml乙酸中。利用迪恩-斯達克分離器(Dean Stark trap)使該混合物回流4小時。在冷卻至室溫後，添加100 ml第三丁基甲基醚，藉由過濾收集沉澱產物及在50℃真空乾燥。

產率：13.9 g(93%之理論值)

質譜法(ESI⁺)：m/z=138[M+H]⁺

HPLC(方法1)：滯留時間=0.430 min.

中間產物2：

(S)-9-(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)-4-異丙基-9-羥基-7,7-(乙-1,2-二基)-2',3',5',6,6',7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃[3,4-c]喹啉-1,4'-哌喃]-3-酮

步驟1：1,6-二氧雜螺[2.5]辛烷

在氮氣下，將6.6 g氫化鈉(60%，含於礦物油中)懸浮於90 ml四氫呋喃中及冷卻至0℃。分批加入91.7 g碘化三甲基硫。向該混合物中滴加含於300 ml二甲基亞碸及60 ml四氫呋喃中之15 g二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮之溶液。之後將混合物升溫至室溫及攪拌18小時。接著將該混合物倒入1.2 l冰水及利用***萃取三次。利用鹽水洗滌合併之有機相及利用硫酸鈉乾燥。在真空中蒸發溶劑產生產物。

產率：10.15 g(59%之理論值)

R_f-值：0.47(矽膠，石油醚/乙酸乙酯1：1)

步驟2：3-異丁醯基-1,8-二氧雜螺[4.5]癸-2-酮

將6.6 g 1,6-二氧雜螺[2.5]辛烷及8.2 ml 4-甲基-3-側氧基戊酸甲酯溶於30 ml乙醇中，冷卻至0℃與利用3.9 g乙醇鈉分批處理。在完成添加後，將該混合物升溫至室溫及攪拌18小時。接著將該混合物倒入200 ml冰水中，藉由添加1 M氫氯酸酸化至pH 3及利用乙酸乙酯萃取三次。利用硫酸鈉乾燥合併之有機相及真空蒸發溶劑。在矽膠上層析(石油醚/乙酸乙酯100：0至50：50)純化殘質。

產率：3.93 g(33%之理論值)

質譜法(ESI⁺)：m/z=227[M+H]⁺

HPLC(方法4)：滯留時間=0.952 min.

步驟3：3-異丁醯基-1,8-二氧雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮

將2.16 g 4-甲氧基吡啶-1-氧化物水合物及5.57 g 2-碘氧苯甲酸(45重量%)懸浮於20 ml二甲基亞碸中及攪拌20分鐘直到所有物質已經溶解。接著添加3.0 g 3-異丁醯基-1,8-二氧雜螺[4.5]癸-2-酮及攪拌混合物24小時。利用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋該混合物及過濾掉形成之沉澱。利用乙酸乙酯萃取母液三次。利用硫酸鈉乾燥合併之有機相及真空蒸發溶劑。在矽膠上層析(石油醚/乙酸乙酯100：0至40：60)殘質。

產率：1.0 g(34%之理論值)

質譜法(ESI⁺)：m/z=225[M+H]⁺

HPLC(方法4)：滯留時間=0.899 min.

步驟4：4-異丙基-7,7-(乙-1,2-二基)-2',3',5',6',7,8-六氫-3H-螺[呋喃[3,4-c]喹啉-1,4'-哌喃]-3,9(6H)-二酮

混合8.0 g 3-異丁醯基-1,8-二氧雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮及7.4 g 7-胺基-螺[2.5]辛-6-烯-5-酮及在20毫巴真空下加熱至200℃持續10分鐘。將該混合物冷卻至室溫，添加50 ml乙酸乙酯，攪拌該混合物60分鐘及藉由過濾單離沉澱物。將 粗產物溶於100 ml二氯甲烷，利用7.9 g 2,3-二氯-5,6-二氰基-對苯并醌處理及攪拌4小時。藉由過濾單離沉澱物，將其溶於二氯甲烷中及利用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。分離相，利用硫酸鈉乾燥有機相及真空蒸發溶劑。

產率：6.7 g(58%之理論值)

質譜法(ESI⁺)：m/z=342[M+H]⁺

HPLC(方法2)：滯留時間=1.234 min.

步驟5：(S)-4-異丙基-9-羥基-7,7-(乙-1,2-二基)-2',3',5',6,6',7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃[3,4-c]喹啉-1,4'-哌喃]-3-酮

將132 mg(1R,2S)-(+)-順式-1-胺基-2-茚滿醇溶於300 ml四氫呋喃中及向該溶液滴加2.19 ml硼烷-二乙基苯胺-絡合物。在氣體逸出完成後，將該溶液冷卻至0℃與滴加含於10 ml四氫呋喃之2 g 4-異丙基-7,7-(乙-1,2-二基)-2',3',5',6',7,8-六氫-3H-螺[呋喃[3,4-c]喹啉-1,4'-哌喃]-3,9(6H)-二酮。在2小時期間，溫度升溫至室溫及攪拌混合物18小時，添加100 mg(1R,2S)-(+)-順式-1-胺基-2-茚滿醇及再繼續攪拌7小時。滴加20 ml甲醇及另外攪拌混合物30分鐘。真空蒸發溶劑及在矽膠上層析(石油醚/乙酸乙酯100：0至0：100)殘質。

產率：1.51 g(75%之理論值)

質譜法(ESI⁺)：m/z=344[M+H]⁺

HPLC(方法1)：滯留時間=1.137 min.

步驟6：(S)-9-(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)-4-異丙基-9-羥基-7,7-(乙-1,2-二基)-2',3',5',6,6',7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃[3,4-c]喹啉-1,4'-哌喃]-3-酮

將1.50 g(S)-4-異丙基-9-羥基-7,7-(乙-1,2-二基)-2',3',5',6,6',7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃[3,4-c]喹啉-1,4'-哌喃]-3-酮溶於15 ml四氫呋喃中，滴加1.64 ml 2,6-二甲基吡啶及3.07 ml三氟甲磺酸-第三丁基二甲基甲矽烷基酯及攪拌該混合物1小時。接著真空蒸發溶劑及在矽膠上層析(石油醚/乙酸乙酯100：0至0：100)殘質。

產率：1.92 g(96%之理論值)

質譜法(ESI⁺)：m/z=458[M+H]⁺

HPLC(方法1)：滯留時間=1.543 min.

中間產物3：

5-碘-2-(三氟甲基)苯甲腈

在微波小瓶中，將2.24 g 5-溴-2-(三氟甲基)苯甲腈溶於 10 ml 1,4-二噁烷中。添加90 mg碘化銅-(I)及2.7 g碘化鈉及利用氬氣淨化該混合物5分鐘。添加142 μl反式-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺及1.9 ml六甲基二矽氮烷及加熱混合物持續6小時至110℃。接著將該混合物在100 ml 4 M氫氯酸中稀釋及攪拌10分鐘。利用二氯甲烷萃取該水相三次。利用鹽水洗滌合併之有機相及利用硫酸鎂乾燥。真空蒸發溶劑及在矽膠上層析(環己烷/乙酸乙酯85：15)殘質。

產率：2.35 g(88%之理論值)

HPLC(方法5)：滯留時間=1.288 min.

中間產物4：

(9S)-9-(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)-4-異丙基-9-羥基-7,7-(乙-1,2-二基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-2',3',5',6,6',7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃[3,4-c]喹啉-1,4'-哌喃]-3-醇

將3.66 g 1-碘-4-(三氟甲基)苯溶於40 ml四氫呋喃中，冷卻至-78℃與滴加15.6 ml 1.7 M第三丁基鋰的正戊烷溶液處理。攪拌該混合物5分鐘及接著滴加含於20 ml四氫呋喃中之4.00 g(S)-4-異丙基-9-羥基-7,7-(乙-1,2-二基)-2',3',5',6,6',7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃[3,4-c]喹啉-1,4'-哌喃]-3-酮之溶液。在-78℃攪拌該混合物45分鐘，接著藉由添加飽和氯化銨水溶中止及利用乙酸乙酯萃取水相。利用硫酸鎂乾燥合併至 有機相及真空蒸發溶劑。在矽膠上層析(石油醚/乙酸乙酯100：0至70：30)殘質。

產率：3.35 mg(63%之理論值)

質譜法(ESI⁺)：m/z=604[M+H]⁺

HPLC(方法1)：滯留時間=1.466及1.505 min.(非對映異構體)

與以上中間產物4類似，獲得下列中間產物：

(1)5-((9S)-9-(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)-3-羥基-4-異丙基-7,7-(乙-1,2-二基)-2',3',5',6,6',7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃[3,4-c]喹啉-1,4'-哌喃]-3-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈

由5-碘-2-三氟甲基-苯甲腈開始而獲得。

質譜法(ESI⁺)：m/z=629[M+H]⁺

HPLC(方法1)：滯留時間=1.492及1.519 min.

Rf-值：0.23及0.46(矽膠，石油醚/乙酸乙酯8：2)

(2)(3R,9S)-9-(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)-4-異丙基-7,7-(乙-1,2-二基)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-2',3',5',6,6',7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃[3,4-c]喹啉-1,4'-哌喃]

由4-碘-2-甲氧基-1-三氟甲基-苯開始而獲得。

質譜法(ESI⁺)：m/z=618[M+H]⁺

HPLC(方法1)：滯留時間=1.470及1.506 min.

(3)(3R,9S)-9-(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)-4-異丙基-7,7-(乙-1,2-二基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2',3',5',6,6',7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃[3,4-c]喹啉-1,4'-哌喃]

由5-碘-2-三氟甲基-吡啶開始而獲得。

質譜法(ESI⁺)：m/z=605[M+H]⁺

HPLC(方法1)：滯留時間=1.462及1.494 min.

中間產物5：

(3R,9S)-9-(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)-4-異丙基-9-羥基-7,7-(乙-1,2-二基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-2',3',5',6,6',7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃[3,4-c]喹啉-1,4'-哌喃]

及(3S,9S)-9-(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)-4-異丙基-9-羥基-7,7-(乙-1,2-二基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-2',3',5',6,6',7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃[3,4-c]喹啉-1,4'-哌喃]

將3.35 g(9S)-9-(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)-4-異丙基-9-羥基-7,7-(乙-1,2-二基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-2',3',5',6,6',7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃[3,4-c]喹啉-1,4'-哌喃]-3-醇溶於100 ml二氯甲烷中，冷卻至0℃與利用22.5 ml 1 m鈦-(IV)-氯化物的二氯甲烷溶液逐滴處理。在室溫下攪拌該混合物30分鐘及添加6.26 g三乙醯氧基硼氫化鈉。在室溫下攪拌該混合物2小時及接著利用飽和碳酸氫鈉水溶液中止。利用二氯甲烷萃取水相及利用硫酸鈉乾燥合併之有機相。真空蒸發溶劑及在矽膠上層析(石油醚/乙酸乙酯100：0至85：15)殘質。

(3R,9S)-9-(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)-4-異丙基-9-羥基-7,7-(乙-1,2-二基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-2',3',5',6,6',7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃[3,4-c]喹啉-1,4'-哌喃]：產率：1.77 g(54%之理論值)

質譜法(ESI⁺)：m/z=588[M+H]⁺

HPLC(方法1)：滯留時間=1.956 min.

R_f-值：0.43(矽膠，石油醚/乙酸乙酯9：1)

(3S,9S)-9-(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)-4-異丙基-9-羥基-7,7-(乙-1,2-二基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-2',3',5',6,6',7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃[3,4-c]喹啉-1,4'-哌喃]：產率：1.03 g(32%之理論值)

質譜法(ESI⁺)：m/z=588[M+H]⁺

HPLC(方法1)：滯留時間=1.956 min.

R_f-值：0.28(矽膠，石油醚/乙酸乙酯9：1)

與中間產物5類似，獲得下列中間產物：

(1)5-((3R,9S)-9-(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)-4-異丙基-7,7-(乙-1,2-二基)-2',3',5',6,6',7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃[3,4-c]喹啉-1,4'-哌喃]-3-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈

質譜法(ESI⁺)：m/z=613[M+H]⁺

HPLC(方法1)：滯留時間=1.528 min.

Rf-值：0.20(矽膠，石油醚/乙酸乙酯9：1)

及5-((3S,9S)-9-(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)-4-異丙基-7,7-(乙-1,2-二基)-2',3',5',6,6',7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃[3,4-c]喹啉-1,4'-哌喃]-3-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈

質譜法(ESI⁺)：m/z=613[M+H]⁺

HPLC(方法1)：滯留時間=1.528 min.

Rf-值：0.32(矽膠，石油醚/乙酸乙酯9：1)

由5-((9S)-9-(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)-3-羥基-4-異丙基-7,7-(乙-1,2-二基)-2',3',5',6,6',7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃[3,4-c]喹啉-1,4'-哌喃]-3-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈開始而獲得。

(2)(3R,9S)-9-(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)-4-異丙基-7,7-(乙-1,2-二基)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-2',3',5',6,6',7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃[3,4-c]喹啉-1,4'-哌喃]

質譜法(ESI⁺)：m/z=618[M+H]⁺

HPLC(方法1)：滯留時間=1.525 min.

Rf-值：0.18(矽膠，石油醚/乙酸乙酯9：1)

及(3S,9S)-9-(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)-4-異丙基-7,7-(乙-1,2-二基)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯 基)-2',3',5',6,6',7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃[3,4-c]喹啉-1,4'-哌喃]

質譜法(ESI⁺)：m/z=618[M+H]⁺

HPLC(方法1)：滯留時間=1.525 min.

Rf-值：0.31(矽膠，石油醚/乙酸乙酯9：1)

由(9S)-9-(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)-4-異丙基-7,7-(乙-1,2-二基)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-2',3',5',6,6',7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃[3,4-c]喹啉-1,4'-哌喃]-3-醇開始而獲得。

(3)(3R,9S)-9-(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)-4-異丙基-7,7-(乙-1,2-二基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2',3',5',6,6',7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃[3,4-c]喹啉-1,4'-哌喃]

質譜法(ESI⁺)：m/z=589[M+H]⁺

HPLC(方法1)：滯留時間=1.598 min.

Rf-值：0.12(矽膠，石油醚/乙酸乙酯9：1)

及(3S,9S)-9-(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)-4-異丙基 -7,7-(乙-1,2-二基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2',3',5',6,6',7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃[3,4-c]喹啉-1,4'-哌喃]

質譜法(ESI⁺)：m/z=589[M+H]⁺

HPLC(方法1)：滯留時間=1.598 min.

Rf-值：0.22(矽膠，石油醚/乙酸乙酯9：1)

由(9S)-9-(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)-4-異丙基-7,7-(乙-1,2-二基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2',3',5',6,6',7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃[3,4-c]喹啉-1,4'-哌喃]-3-醇開始而獲得。

中間產物6：

(3R,6RS,9S)-乙酸9-(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)-4-異丙基-7,7-(乙-1,2-二基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-2',3',5',6,6',7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃[3,4-c]喹啉-1,4'-哌喃]-6-基酯

將70 mg(3R,9S)-9-(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)-4-異丙基-9-羥基-7,7-(乙-1,2-二基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-2',3',5',6,6',7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃[3,4-c]喹啉-1,4'-哌喃]溶於2 ml二氯甲烷中及利用67.5 mg間氯過苯甲酸(MCPBA) (70%)處理。攪拌該混合物18小時及接著在二氯甲烷與氫氧化鈉水溶液(1 M)之間分隔。利用硫酸鈉乾燥有機相及蒸發溶劑。

將殘質溶於2 ml乙酸酐中及在130℃加熱2小時。在真空下除掉過量乙酸酐及利用***稀釋殘質。在利用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌後，利用硫酸鈉乾燥有機相。真空蒸發溶劑及藉由反相柱狀層析法(Xbridge 10 μM，水(0.1%三氟乙酸)/甲醇90：10至0：100)純化殘質。

(產率：37 mg(49%之理論值)

質譜法(ESI⁺)：m/z=646[M+H]⁺

HPLC(方法1)：滯留時間=1.584 min.

與中間產物6類似，獲得下列中間產物：

(1)(3R,6RS,9S)-乙酸9-(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)-3-(3-氰基-4-(三氟甲基)苯基)-4-異丙基-7,7-(乙-1,3-二基)-2',3',5',6,6',7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃[3,4-c]喹啉-1,4'-哌喃]-6-基酯

由(3R,9S)-9-(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)-3-(3-氰基-4-(三氟甲基)苯基)-4-異丙基-7,7-(乙-1,2-二基)-2',3',5',6,6',7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃[3,4-c]喹啉-1,4'-哌喃] 開始而獲得。

質譜法(ESI⁺)：m/z=671[M+H]⁺

HPLC(方法3)：滯留時間=1.998 min.

(2)(3R,6RS,9S)-乙酸9-(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4-異丙基-7,7-(乙-1,3-二基)-2',3',5',6,6',7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃[3,4-c]喹啉-1,4'-哌喃]-6-基酯

由(3R,9S)-9-(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4-異丙基-7,7-(乙-1,2-二基)-2',3',5',6,6',7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃[3,4-c]喹啉-1,4'-哌喃]開始而獲得。

質譜法(ESI⁺)：m/z=676[M+H]⁺

HPLC(方法1)：滯留時間=1.566 min.

(3)(3R,6RS,9S)-乙酸9-(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)-4-異丙基-7,7-(乙-1,2-二基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2',3',5',6,6',7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃[3,4-c]喹啉-1,4'-哌喃]-6-基酯

由(3R,9S)-9-(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)-4-異丙基-7,7-(乙-1,2-二基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2',3',5',6,6',7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃[3,4-c]喹啉-1,4'-哌喃]開始而獲得。

質譜法(ESI⁺)：m/z=647[M+H]⁺

HPLC(方法1)：滯留時間=1.528 min.

最終化合物之製法 實例1至4

(1)(3R,9S)-4-異丙基-7,7-(乙-1,2-二基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-2',3',5',6,6',7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃[3,4-c]喹啉-1,4'-哌喃]-9-醇(實例1)

向含於20 ml四氫呋喃中之1.77 g(3R,9S)-9-(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)-4-異丙基-9-羥基-7,7-(乙-1,2-二基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-2',3',5',6,6',7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃[3,4-c]喹啉-1,4'-哌喃]之溶液中添加3.41 ml 1 M氟化四丁基銨的四氫呋喃溶液中。在室溫下攪拌該溶液3小時，接著真空蒸發溶劑及在矽膠上層析(環己烷/乙酸乙酯90：10至50：50)殘質。

產率：1.34 g(94%之理論值)

質譜法(ESI⁺)：m/z=474[M+H]⁺

HPLC(方法1)：滯留時間=1.160 min.

與實例1類似，獲得下列實例：

(2)5-((3R,9S)-9-羥基-4-異丙基-7,7-二甲基-2',3',5',6,6',7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃[3,4-c]喹啉-1,4'-哌喃]-3-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(實例2)

由5-((3R,9S)-9-(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)-4-異丙基-7,7-(乙-1,2-二基)-2',3',5',6,6',7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃[3,4-c]喹啉-1,4'-哌喃]-3-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈開始而獲得。

質譜法(ESI⁺)：m/z=499[M+H]⁺

HPLC(方法1)：滯留時間=1.142 min.

(3)(3R,9S)-4-異丙基-7,7-(乙-1,2-二基)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-2',3',5',6,6',7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃[3,4-c]喹啉-1,4'-哌喃]-9-醇(實例3)

由(3R,9S)-9-(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)-4-異丙基-7,7-(乙-1,2-二基)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基) -2',3',5',6,6',7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃[3,4-c]喹啉-1,4'-哌喃](實例4)開始而獲得。

質譜法(ESI⁺)：m/z=504[M+H]⁺

HPLC(方法1)：滯留時間=1.160 min.

(4)(3R,9S)-4-異丙基-7,7-二甲基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2',3',5',6,6',7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃[3,4-c]喹啉-1,4'-哌喃]-9-醇(實例4)

由(3R,9S)-9-(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)-4-異丙基-7,7-(乙-1,2-二基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2',3',5',6,6',7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃[3,4-c]喹啉-1,4'-哌喃]開始而獲得。

質譜法(ESI⁺)：m/z=475[M+H]⁺

HPLC(方法1)：滯留時間=1.0514 min.

實例5至8：

(3R,6R,9S)-4-異丙基-7,7-(乙-1,2-二基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-2',3',5',6,6',7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃[3,4-c]喹啉-1,4'-哌喃]-6,9-二醇(實例5)

將35 mg(3R,6RS,9S)-乙酸9-(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)-4-異丙基-7,7-(乙-1,2-二基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2',3',5',6,6',7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃[3,4-c]喹啉-1,4'-哌喃]-6-基酯溶於0.5 ml甲醇中及利用43 mg碳酸鉀處理。在室溫下攪拌該混合物24小時，利用乙酸乙酯稀釋及利用鹽水洗滌。利用硫酸鈉乾燥有機相及真空蒸發溶劑。藉由反相柱狀層析法(XBridge C18 10 μm，水(0.1%三氟乙酸)/甲醇90：10至0：100)純化殘質。

產率：14 mg(53%之理論值)

質譜法(ESI⁺)：m/z=490[M+H]⁺

HPLC(方法1)：滯留時間=1.291 min.

與實例5類似，獲得下列實例：

(1)5-((3R,6R,9S)-6,9-二羥基-4-異丙基-7,7-(乙-1,2-二基)-2',3',5',6,6',7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃[3,4-c]喹啉-1,4'-哌喃]-3-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(實例6)

由(3R,6RS,9S)-乙酸9-(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)-3-(3-氰基-4-(三氟甲基)苯基)-4-異丙基-7,7-(乙-1,2-二基)-2',3',5',6,6',7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃[3,4-c]喹啉-1,4'-哌喃]-6-基酯開始而獲得。

質譜法(ESI⁺)：m/z=515[M+H]⁺

HPLC(方法2)：滯留時間=1.222 min.

(2)(3R,6R,9S)-4-異丙基-7,7-(乙-1,2-二基)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-2',3',5',6,6',7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃[3,4-c]喹啉-1,4'-哌喃]-6,9-二醇(實例7)

由(3R,6RS,9S)-乙酸9-(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4-異丙基-7,7-(乙-1,2-二基)-2',3',5',6,6',7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃[3,4-c]喹啉-1,4'-哌喃]-6-基酯開始而獲得。

質譜法(ESI⁺)：m/z=520[M+H]⁺

HPLC(方法1)：滯留時間=1.266 min.

(3)(3R,6R,9S)-4-異丙基-7,7-(乙-1,2-二基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2',3',5',6,6',7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃[3,4-c]喹啉-1,4'-哌喃]-6,9-二醇(實例8)

由(3R,6RS,9S)-乙酸9-(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)-4-異丙基-7,7-(乙-1,2-二基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2',3',5',6,6',7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃[3,4-c]喹啉-1,4'-哌喃] -6-基酯開始而獲得。

質譜法(ESI⁺)：m/z=505[M+H]⁺

HPLC(方法1)：滯留時間=1.03 min.

現將敘述調配物之一些實例，其中「活性物質」表示一或多種根據本發明之化合物，包括其鹽類。在與前述一或多種其他活性物質之一種組合的情形下，術語「活性物質」亦包括其他活性物質。

實例A 包含100 mg活性物質的錠劑 組成：

1片錠劑包含：

製備方法

一起混合活性物質、乳糖及澱粉及利用聚乙烯吡咯啶酮之水溶液均一濕化。在已經篩選(2.0 mm篩目)及在50℃之托架型乾燥器乾燥潮濕組合物之後，再次篩選(1.5 mm篩目)及添加潤滑劑。壓縮最終之混合物以形成錠劑。

錠劑之重量：220 mg

直徑：10 mm，雙平面，在兩側刻面及在一側 有凹口。

實例B 包含150 mg活性物質的錠劑 組成：

1片錠劑包含：

製法：

利用20%聚乙烯吡咯啶酮水溶液濕化與乳糖、玉米澱粉及矽石混合之活性物質及通過具有1.5 mm篩目之篩網。使在45℃乾燥之顆粒再次通過相同篩網及與規定量之硬脂酸鎂混合。由該混合物壓製錠劑。

實例C 包含150 mg活性物質的硬明膠膠囊 組成：

1片膠囊包含：活性物質 150.0 mg

製法：

將活性物質與賦形劑混合，通過具有0.75 mm之篩目的篩網及利用適當的裝置均質混合。將最終混合物封裝於大小1的硬明膠膠囊。

實例D 包含150 mg活性物質的栓劑 組成：

1栓劑包含：

製法：

在已熔化栓劑塊之後，將活性物質均質地分佈其中及將熔化物倒入冷模子中。

實例E 包含10 mg活性物質的安瓿 組成：

製法：

將活性物質溶於必需量之0.01 N HCl中，利用常用鹽製成等滲，無菌過濾及轉入2 ml安瓿中。

實例F 包含50 mg活性物質的安瓿 組成：

製法：

將活性物質溶於必需量之0.01 N HCl中，利用常用鹽製成等滲，無菌過濾及轉入10 ml安瓿中。

Claims (24)

1. 一種式I之化合物， 其中R¹ 為單或雙環5至10員芳基或雜芳基，其中雜芳基包含1至4個選自由N、O及S組成之群的雜原子，及其中芳基或雜芳基可視需要經R⁹、R¹⁰及/或R¹¹取代，其中R⁹ 為氫、鹵素、氰基、1-4C-烷基、2-4C-烯基、3-6C-環烷基、1-4C-烷氧基、完全或部分經氟取代之1-4C-烷基、完全或部分經氟取代之1-4C-烷氧基、五氟硫基、氰基-1-4C-烷基、1-2C-烷基-3-6C-環烷基、氰基-3-6C-環烷基、1-2C-烷氧基-1-4C-烷基、羥基-1-4C-烷基或3-(1-2C-烷基)-氧雜環丁-3-基，R¹⁰ 為氫、鹵素、氰基、1-4C-烷基、2-4C-烯基、3-6C-環烷基、1-4C-烷氧基、完全或部分經氟取代之1-4C-烷基、完全或部分經氟取代之1-4C-烷氧基、氰基-1-4C-烷基、甲基-3-6C-環烷基、氰基-3-6C-環烷基、甲氧基-1-4C-烷基、羥基-1-4C-烷基或3-(1-2C-烷基)-氧雜環丁-3-基， R¹¹ 為氫或鹵素，或R⁹及R¹⁰一起及包括與其鍵連之碳原子形成5-6C-環烷環，其中一個亞甲基可視需要經氧替代，對於6員環體系的情形，該環可視需要包含一個雙鍵，及/或該環可視需要經甲基單或二取代，其中對於兩個甲基連接至相同碳的情形，此等甲基與其連接之碳一起可視需要形成環丙基環，R² 為1-6C-烷基、1-3C-全氟烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或4-7C-環烷基，其中4-7C-環烷基可視需要經氟、羥基、甲氧基及/或1-2C-烷基單或二取代，其中對於5-7C-環烷基體系之情形，一個亞甲基可以視需要經氧替代，R³及R⁴一起及包括與其鍵連之碳原子形成3-7C-環烷環，R⁵ 為氫或1-4C-烷基，R⁶ 為1-4C-烷基，R⁷ 為氫或1-4C-烷基，或R⁶及R⁷一起及包括與其鍵連之碳原子形成5-7C-環烷環，其中一個亞甲基可視需要經氧替代，該環可視需要包含一個雙鍵，及/或該環可視需要經氟、羥基、1-2C-烷氧基及/或1-2C-烷基單或二取代，R⁸ 為氫、乙醯氧基、丙醯氧基、甲氧基或羥基， 其互變異構體、立體異構體、其混合物及其鹽。
2. 如請求項1之式I之化合物，其中由組合下列定義aⁱ、bⁱ、cⁱ、dⁱ、eⁱ及fⁱ之任一者或每一者可產生一個實施例，aⁱ表示R¹的意義，如選自說明書中段落a)有關之a⁰、a¹、a²、a³、a⁴及a⁵的定義所定義，bⁱ表示R²的意義，如選自說明書中段落b)有關之b⁰、b¹、b²、b³、b⁴、b⁵及b⁶的定義所定義，cⁱ表示R³及R⁴的意義，如選自說明書中段落c)有關之c⁰、c¹、c²及c³的定義所定義，dⁱ表示R⁵的意義，如選自說明書中段落d)有關之d⁰、d¹、d²及d³的定義所定義，eⁱ表示R⁶及R⁷的意義，如選自說明書中段落e)有關之e⁰、e¹、e²、e³、e⁴及e⁵的定義所定義，fⁱ表示R⁸的意義，如選自說明書中段落f)有關之f⁰、f¹、f²及f³的定義所定義；其互變異構體、立體異構體、其混合物及其鹽。
3. 如請求項1之式I之化合物，其係由選自說明書之表1中E-1、E-2、E-3、E-4、E-5、E-6、E-7、E-8、E-9、E-10、E-11、E-12、E-13、E-14、E15及E-16之實施例所定義，其互變異構體、立體異構體、其混合物及其鹽。
4. 如請求項1、2或3之式I之化合物，其中R¹ 表示2-(R⁹)-3-(R¹⁰)-噻吩-5-基、5-(R⁹)-4-(R¹⁰)-噻唑-2-基、1-(R¹⁰)-2-(R⁹)-3-(R¹¹)-苯-5-基、1-(R¹⁰)-2-(R⁹)-4-(R¹¹)-苯-5-基、5-(R⁹)-4-(R¹⁰)-吡 啶-2-基、2-(R⁹)-3-(R¹⁰)-吡啶-5-基、5-(R⁹)-3-(R¹⁰)-吡啶-2-基、5-(R⁹)-4-(R¹⁰)-嘧啶-2-基、2-(R⁹)-嘧啶-5-基、3-(R⁹)-4-(R¹⁰)-嗒嗪-6-基、2-(R⁹)-3-(R¹⁰)-吡嗪-5-基、1,1-二甲基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基、3'H-螺[環丙烷-1,1'-異苯并呋喃]-5'-基、3,3-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-6-基或2H-螺[苯并呋喃-3,1'-環丙烷]-6-基，其中R⁹ 為氫、鹵素、氰基、異丙基、異丁基、第三丁基、異丙烯基、環丙基、環丁基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、第三丁氧基、三氟甲基、五氟乙基、二氟甲基、1,1-二氟乙-1-基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、五氟硫基、2-氰基-丙-2-基、1-甲基-環丙-1-基、1-甲基-環丁-1-基、1-氰基-環丙-1-基、1-氰基-環丁-1-基、1-甲氧基-乙-1-基、2-甲氧基-丙-2-基、1-羥基-乙-1-基、2-羥基-丙-2-基或3-(1-2C-烷基)-氧雜環丁-3-基，R¹⁰ 為氫、鹵素、氰基、甲基、乙基、異丙基、第三丁基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或甲氧基甲基，R¹¹ 為氫、氟或氯，R² 表示1-5C-烷基、三氟甲基、五氟乙基、1-3C-烷氧基-1-2C-烷基、1-3C-烷氧基-3C-烷基或4-7C- 環烷基，其中4-7C-環烷基可視需要經氟、羥基、甲氧基及/或甲基單或二取代，及其中對於5-7C-環烷基體系之情形，一個亞甲基可視需要經氧替代，R³及R⁴一起及包括與其鍵連之碳原子形成環丙烷、環丁烷或環戊烷環，R⁵ 表示氫或甲基，R⁶ 表示甲基、乙基、丙基或異丙基，及R⁷表示氫、甲基或乙基，或R⁶及R⁷一起及包括與其鍵連之碳原子形成5-6C-環烷環，其中一個亞甲基可視需要經氧替代，該環可視需要包含一個雙鍵，及/或該環可視需要經氟、羥基、1-2C-烷氧基及/或1-2C-烷基單或二取代，R⁸ 表示氫、乙醯氧基或羥基，其互變異構體、立體異構體、其混合物及其鹽。
5. 如請求項1、2、3或4之式I之化合物，其中R¹ 表示2-(R⁹)-噻吩-5-基、1-(R⁹)-2-(R¹⁰)-苯-4-基、1-(R⁹)-3-(R¹⁰)-苯-4-基、4-(R⁹)-苯-1-基、3-第三丁基苯基、3-三氟甲基苯基、1,2,3-三氟-苯-5-基、1,3-二氟-苯-5-基、5-(R⁹)-吡啶-2-基、2-(R⁹)-吡啶-5-基、5-(R⁹)-3-(R¹⁰)-吡啶-2-基、2-(R⁹)-嘧啶-5-基、5-(R⁹)-4-(R¹⁰)-噻唑-2-基、1,1-二甲基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基或3,3-二甲 基-2,3-二氫苯并呋喃-6-基，其中R⁹ 為氟、氯、溴、氰基、異丙基、異丁基、異丙烯基、第三丁基、環丙基、環丁基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、第三丁氧基、三氟甲基、五氟乙基、二氟甲基、1,1-二氟乙-1-基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、五氟硫基、2-氰基-丙-2-基、1-甲基-環丙-1-基、1-甲基-環丁-1-基、1-氰基-環丙-1-基、1-氰基-環丁-1-基、2-甲氧基-丙-2-基、2-羥基-丙-2-基或3-甲基-氧雜環丁-3-基，R¹⁰ 為氫、甲基、氰基、甲氧基、氟或氯，R² 表示乙基、異丙基、2-丁基、異丁基、第三丁基、3-戊基、環丁基、環戊基、環己基、甲氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基-丙-2-基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、四氫哌喃-4-基、四氫哌喃-3-基或四氫哌喃-2-基，R³及R⁴一起及包括與其鍵連之碳原子形成環丙烷或環丁烷環，R⁵ 表示氫，R⁶及R⁷獨立地表示甲基或乙基，或R⁶及R⁷一起及包括與其鍵連之碳原子形成環戊烷環、環戊-2-烯-1,1-二基環、環己烷環、4,4-二氟環己-1,1-二基環或四氫哌喃-4,4-二基環， R⁸ 表示氫或羥基，其互變異構體、立體異構體、其混合物及其鹽。
6. 如請求項1、2、3、4或5之式I之化合物，其中R¹ 表示4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-(1,1-二氟-乙-1-基)-苯基、4-甲基苯基、4-異丙基苯基、4-異丁基苯基、4-第三丁基苯基、3-第三丁基苯基、4-異丙烯基苯基、4-氰基苯基、4-氟苯基、3,5-二氟苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、4-異丙氧基苯基、4-第三丁氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-五氟硫基苯基、4-全氟乙基-苯基、2-三氟甲基-吡啶-5-基、5-三氟甲基-吡啶-2-基、3-氟-4-三氟甲基-苯基、2-氟-4-三氟甲基-苯基、3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基、3-氰基-4-三氟甲基-苯基、3-甲氧基-4-三氟甲基-苯基、4-(2-氰基-丙-2-基)-苯基、4-(2-羥基-丙-2-基)-苯基、4-環丙基苯基、4-(1-甲基環丙基-1-基)-苯基、4-(1-氰基環丙基-1-基)-苯基、2-三氟甲基-噻吩-5-基、5-第三丁基-4-甲基-噻唑-2-基或2-第三丁基-嘧啶-5-基，R² 表示乙基、異丙基、第三丁基、甲氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基-丙-2-基、環丁基、環戊基或四氫哌喃-4-基，R³及R⁴一起及包括與其鍵連之碳原子形成環丙烷環，R⁵ 表示氫， R⁶ 表示甲基及R⁷表示甲基，或R⁶及R⁷一起及包括與其鍵連之碳原子形成環戊烷環、環戊-2-烯-1,1-二基環、環己烷環或四氫哌喃-4,4-二基環，R⁸ 表示氫或羥基，其互變異構體、立體異構體、其混合物及其鹽。
7. 如請求項1、2、3、4或5之式I之化合物，其中R¹ 表示4-三氟甲基苯基、4-第三丁基苯基、4-五氟硫基苯基、4-五氟乙基苯基、2-三氟甲基-吡啶-5-基、3-氟-4-三氟甲基-苯基、2-氟-4-三氟甲基-苯基、3-氰基-4-三氟甲基-苯基或3-甲氧基-4-三氟甲基-苯基，R² 表示異丙基、第三丁基或四氫哌喃-4-基，R³及R⁴一起及包括與其鍵連之碳原子形成環丙烷環，R⁵ 表示氫，R⁶及R⁷一起及包括與其鍵連之碳原子形成四氫哌喃-4,4-二基環，R⁸ 表示氫或羥基，其互變異構體、立體異構體、其混合物及其鹽。
8. 如請求項1至7中任一項之化合物，其具有式I*， 其中R¹至R⁸係如請求項1至7中任一項所定義，其互變異構體、立體異構體、其混合物及其鹽。
9. 如請求項1至7中任一項之化合物，其具有式I**， 其中R¹至R⁸係如請求項1至7中任一項所定義，其互變異構體、立體異構體、其混合物及其鹽。
10. 如請求項1至7中任一項之化合物，其具有式I***， 其中R¹至R⁸係如請求項1至7中任一項所定義，其互變異構體、立體異構體、其混合物及其鹽。
11. 如請求項1至7中任一項之化合物，其具有式I****， 其中R¹至R⁸係如請求項1至7中任一項所定義，其互變異構體、立體異構體、其混合物及其鹽。
12. 如請求項1至7中任一項之化合物，其具有式I***** 其中R¹至R⁸係如請求項1至7中任一項所定義，其互變異構體、立體異構體、其混合物及其鹽。
13. 如請求項1至12中任一項之化合物，其包括一或多種下列：R² 表示異丙基，R³及R⁴一起及包括與其鍵連之碳原子形成環丙烷環，R⁵ 表示氫，R⁶及R⁷一起及包括與其鍵連之碳原子形成四氫哌喃-4,4-二基環，及R⁸ 表示氫，其互變異構體、立體異構體、其混合物及其鹽。
14. 如請求項1至12中任一項之化合物，其包括一或多種下列：R² 表示異丙基，R³及R⁴一起及包括與其鍵連之碳原子形成環丙烷環，R⁵ 表示氫， R⁶及R⁷一起及包括與其鍵連之碳原子形成四氫哌喃-4,4-二基環，及R⁸ 表示羥基，其互變異構體、立體異構體、其混合物及其鹽。
15. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中R³及R⁴一起及包括與其鍵連之碳原子形成環戊烷環，其互變異構體、立體異構體、其混合物及其鹽。
16. 如請求項1之化合物，其係選自由如下組成之群：(3R,9S)-4-異丙基-7,7-(乙-1,2-二基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-2',3',5',6,6',7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃[3,4-c]喹啉-1,4'-哌喃]-9-醇 5-((3R,9S)-9-羥基-4-異丙基-7,7-(乙-1,2-二基)-2',3',5',6,6',7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃[3,4-c]喹啉-1,4'-哌喃]-3-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈 (3R,6R,9S)-4-異丙基-7,7-(乙-1,2-二基)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-2',3',5',6,6',7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃 [3,4-c]喹啉-1,4'-哌喃]-6,9-二醇 (3R,9S)-4-異丙基-7,7-(乙-1,2-二基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2',3',5',6,6',7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃[3,4-c]喹啉-1,4'-哌喃]-9-醇 (3R,6R,9S)-4-異丙基-7,7-(乙-1,2-二基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-2',3',5',6,6',7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃[3,4-c]喹啉-1,4'-哌喃]-6,9-二醇 5-((3R,6R,9S)-6,9-二羥基-4-異丙基-7,7-(乙-1,2-二基)-2',3',5',6,6',7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃[3,4-c]喹啉-1,4'-哌喃]-3-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈 (3R,6R,9S)-4-異丙基-7,7-(乙-1,2-二基)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-2',3',5',6,6',7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃[3,4-c]喹啉-1,4'-哌喃]-6,9-二醇 及(3R,6R,9S)-4-異丙基-7,7-(乙-1,2-二基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2',3',5',6,6',7,8,9-八氫-3H-螺[呋喃[3,4-c]喹啉-1,4'-哌喃]-6,9-二醇 或其鹽。
17. 一種如請求項1至16中任一項之化合物與無機或有機酸或鹼的醫藥上可接受的鹽。
18. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至16中任一項之化合物或如請求項17之醫藥上可接受的鹽，視需要連同一或多種惰性載體及/或稀釋劑。
19. 如請求項1至16中任一項之化合物或如請求項17之醫藥上可接受的鹽，其用於治療或預防可由抑制膽固醇酯轉移蛋白(CETP)而影響之疾病、異常或病症(諸如心臟代謝病症或心血管病症，諸如血脂異常或動脈粥樣硬化)， 或提升HDL膽固醇及/或降低LDL膽固醇，其視需要與一或多種其他治療劑(如包括斯他汀(statin))組合。
20. 一種如請求項1至16中任一項之化合物或如請求項17之醫藥上可接受的鹽之用途，其用於製備適合治療或預防可由抑制膽固醇酯轉移蛋白(CETP)而影響之疾病、異常或病症(諸如心血管病症或心臟代謝病症或相關疾病)的醫藥組合物。
21. 一種製備如請求項18之醫藥組合物的方法，其包括將如請求項1至16中任一項之化合物或如請求項17之醫藥上可接受的鹽與一或多種惰性載體及/或稀釋劑組合或混合。
22. 一種製備如請求項1至16中任一項之式I之化合物或如請求項17之醫藥上可接受的鹽的方法，其包括一或多種在說明書中「一般合成」章節所示的方法a及/或b。
23. 一種由式IX及VIII化合物製備式VII化合物(例如在式I化合物之合成中作為中間物)的方法， 其中變數R²、R³、R⁴、R⁶及R⁷係如請求項1至7中任一項所定義及R⁸表示氫， 該方法尤其包括使式IX之化合物與式VIII之化合物反應，例如在減壓下於150℃與250℃之間的溫度下凈反應或在適當溶劑(諸如乙酸)中於100℃與150℃之間的溫度下反應，以產生該式VII之化合物。
24. 一種式VI之化合物， 其中變數R²、R³、R⁴、R⁶及R⁷係如請求項1至7中任一項所定義及R⁸表示氫，其互變異構體、立體異構體、其混合物及其鹽。