JP2020505391A - ウイルスタンパク質阻害薬ｖｘ−７８７の結晶形及びその製造方法並びに用途 - Google Patents

ウイルスタンパク質阻害薬ｖｘ−７８７の結晶形及びその製造方法並びに用途 Download PDF

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Abstract

ウイルスタンパク質阻害薬ＶＸ−７８７の塩酸塩の結晶形、遊離形態の結晶形及びその製造方法並びに用途に関する。前記式（Ｉ）で表される化合物の結晶形は、塩酸塩結晶形ＣＳ１、塩酸塩結晶形ＣＳ２、塩酸塩結晶形ＣＳ３、塩酸塩結晶形ＣＳ４と、結晶形ＣＳ３、結晶形ＣＳ９とを含む。【選択図】図１

Description

本発明は医薬結晶技術の分野に関する。具体的には、ウイルスタンパク質阻害薬ＶＸ−７８７の結晶形及びその製造方法並びに用途に関する。
Ａ型インフルエンザウイルスは、よく見られるインフルエンザウイルスであり、ヒトに対して非常に病原性で、世界的なパンデミックを何回も引き起こした。Ａ型インフルエンザウイルスの亜型は「鳥インフルエンザ」と呼ばれている。鳥インフルエンザは、鳥インフルエンザウイルスによって引き起こされる急性感染症で、ウイルスの遺伝子変異後に人に感染する可能性がある。感染後の症状は主に高熱、咳、鼻水、筋肉痛などであり、多くの場合は重症肺炎を伴う。重症の場合、心臓、腎臓などの臓器不全により死亡することもあり、死亡率が高い。
ＶＸ−７８７、又はＪＮＪ−８７２は、Ｖｅｒｔｅｘ社によって最初に開発され、後にＪａｎｓｓｅｎ社にライセンスして共同開発されたウイルスタンパク質阻害剤である。この化合物は現在、臨床段階にあり、Ａ型インフルエンザの治療に用いられる。初期の臨床評価はＶＸ−７８７が非常に有望であることを示した。第Ｉ相試験において、ＶＸ−７８７は良好な忍容性を有することが実証されている。完了した第ＩＩａ相試験によれば、ＶＸ−７８７はインフルエンザウイルス感染のウイルス学及び臨床評価において統計的に有意な改善を示した。ＶＸ−７８７の化学名は、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸であり、構造式は式（Ｉ）のとおりである。
固体の化学薬物は、結晶形によって、溶解性、安定性、流動性及び圧縮性などが異なる可能性があり、その違いは、この化合物を含有する医薬品の安全性及び有効性に影響を及ぼし（Ｋ．Ｋｎａｐｍａｎ，Ｍｏｄｅｒｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，３，５３−５４，５７，２０００．参照）、臨床上の薬効の差につながる。医薬的に有効な成分の新しい結晶形（無水物、水和物、溶媒和物などを含む）は、例えば、より良い生物学的利用能、貯蔵安定性、加工容易性、精製容易性、または他の結晶形態への変換を促進する中間結晶形態としての利用など、より多くの加工上の利点またはより優れた物理化学的特性を有し得る。薬学的に有用な化合物の新しい結晶形は、薬物性能の改善にも役立ち得る。さらに、溶出性の改善、貯蔵寿命の改善、より容易な加工などの観点で、製剤に使用され得る原材料のタイプも拡張される。
ＣＮ１０５８４９１００Ａには、式（Ｉ）で表される化合物の塩酸塩の半水和物である結晶形Ａ、三水和物である結晶形Ｆ及び結晶形Ｄが記載されている。結晶形Ａは、０．０５〜０．８５の水分活性の条件下で調製されたものである。結晶形Ｄは結晶形Ａの脱水によって得られたものである。結晶形Ｆは０．９以上の水分活性の条件下で調製されたものであり、貯蔵の環境条件への要求は高すぎて、貯蔵の観点から好適ではない。また、結晶形Ａが好ましい形態であるとの記載もある。さらに、ＣＮ１０５８４９１００Ａには、式（Ｉ）で表される化合物の遊離形態の結晶形Ａ及び結晶形Ｂも記載されている。同公報によれば、遊離塩基化合物（Ｉ）の水和物である結晶形Ｂは、遊離塩基化合物（Ｉ）の結晶形Ａと同形であるが、製造方法がより複雑である。
したがって、当業界において、式（Ｉ）で表される化合物の薬理学上の発展を達成させ、その可能性を解放させるとともに、活性医薬成分のより良い製剤の製造を促進するために、式（Ｉ）で表される化合物の別の結晶形及び塩形態を系統的かつ全般的に開発することは依然として望まれている。本発明は、式（Ｉ）で表される化合物の、塩酸塩結晶形ＣＳ１、塩酸塩結晶形ＣＳ２、塩酸塩結晶形ＣＳ３、塩酸塩結晶形ＣＳ４と、式（Ｉ）で表される化合物の結晶形ＣＳ３と、式（Ｉ）で表される化合物の結晶形ＣＳ９とを提供する。これらの結晶形は製造方法が簡単で、安定性、機械的安定性、吸湿性、溶解度、精製効果などに利点を有するものであり、式（Ｉ）で表される化合物の医薬製剤の製造に新しい、より良い選択を提供でき、医薬開発において非常に重要である。
上述した課題を解決すべく、本発明は式（Ｉ）で表される化合物の塩酸塩の新規な結晶形及びその製造方法並びに用途を提供する。
本発明の１つの目的は、式（Ｉ）で表される化合物の塩酸塩結晶形を提供することである。
前記塩酸塩結晶形は、７．１°±０．２°、２７．０°±０．２°、１５．７°±０．２°の回折角２θ値に、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
さらに、前記塩酸塩結晶形は、２５．８°±０．２°、１４．７°±０．２°、２３．９°±０．２°の回折角２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。好ましくは、前記塩酸塩結晶形は、２５．８°±０．２°、１４．７°±０．２°、２３．９°±０．２°の回折角２θ値にいずれも、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
さらに、前記塩酸塩結晶形は、１７．５°±０．２°、１３．５°±０．２°、２８．７°±０．２°の回折角２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。好ましくは、前記塩酸塩結晶形は、１７．５°±０．２°、１３．５°±０．２°、２８．７°±０．２°の回折角２θ値にいずれも、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
好ましい実施形態において、前記塩酸塩結晶形は、７．１°±０．２°、２７．０°±０．２°、１５．７°±０．２°、２５．８°±０．２°、１４．７°±０．２°、２３．９°±０．２°、１７．５°±０．２°、１３．５°±０．２°、２８．７°±０．２°、６．７°±０．２°、７．６°±０．２°、９．８°±０．２°、１０．７°±０．２°、１８．６°±０．２°与２１．６°±０．２°の回折角２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
さらに、前記塩酸塩結晶形は類質同形である。
一側面において、前記塩酸塩結晶形は結晶形ＣＳ３である。
特に限定するものではないが、本発明の一実施形態において、塩酸塩結晶形ＣＳ３の粉末Ｘ線回折パターンは図１のとおりである。
特に限定するものではないが、本発明の一実施形態において、本発明による塩酸塩結晶形ＣＳ３は、示差走査熱量測定において、５４℃付近に加熱した際に第１の吸熱ピークが現れ、２００℃付近に１つの放熱ピークが現れ、ＤＳＣパターンは図２のとおりである。
特に限定するものではないが、本発明の一実施形態において、本発明による塩酸塩結晶形ＣＳ３は、熱重量分析において、１２０℃に加熱した際に約４．８％の質量損失があり、さらに２３０℃に加熱した際に７．５％の質量損失があり、ＴＧＡは図３のとおりである。
特に限定するものではないが、前記塩酸塩結晶形ＣＳ３は水和物である。
本発明の目的によれば、本発明はさらに、式（Ｉ）で表される化合物の塩酸塩結晶形ＣＳ１を不活性ガスの雰囲気下で１００〜２００℃に昇温させ、５〜２０分間保持して、室温下に移すことで、塩酸塩結晶形ＣＳ３である固体を得ることを含むことを特徴とする、式（Ｉ）で表される化合物の塩酸塩結晶形ＣＳ３の製造方法を提供する。
さらに、前記昇温の速度は１〜２０℃／分であり、好ましくは１０℃／分である。前記不活性ガスの雰囲気は、好ましくが窒素ガスである。前記昇温の温度は、好ましくが１５０℃である。
本発明の塩酸塩結晶形ＣＳ３は以下の有利な性質を有する。
１）溶解度が高い。水で調製した飽和溶液において、本発明の塩酸塩結晶形ＣＳ３は１時間後、４時間後及び２４時間後の溶解度がいずれも、ＣＮ１０５８４９１００Ａの結晶形Ａより高く、６〜５１倍も高い。塩酸塩結晶形ＣＳ３は高い溶解度により、薬物の有効性を確保するとともに、医薬品の投与量を低減し、医薬品の副作用を低減させて医薬品の安全性を向上させることができる。さらに、塩酸塩結晶形ＣＳ３の溶解度向上により、溶出度の向上に寄与し、製剤化プロセス開発の難しさを低減させる。
２）安定性が良好である。本発明の塩酸塩結晶形ＣＳ３は２５℃／６０％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨ、６０℃／７５％ＲＨの条件下で、少なくとも２週間安定して保存でき、好ましくは１ヶ月安定して保存でき、好ましくは７ヶ月安定して保存でき、結晶形及び純度の変化はない。塩酸塩結晶形ＣＳ３の良好な安定性により、薬物の結晶形の変化により薬物の溶出速度や生物学的利用能が変わるというリスクを低減でき、薬物の有効性及び安全性を保証し、有害な薬物反応の発生を防ぐ上で重要である。さらに、塩酸塩結晶形ＣＳ３の良好な安定性により、結晶化プロセス、製剤化プロセス及び貯蔵中においてより制御しやすく、混合結晶が生じにくく、工業生産を実現する上で高い価値がある。
別の側面において、前記塩酸塩結晶形は結晶形ＣＳ１である。
特に限定するものではないが、本発明の一実施形態において、塩酸塩結晶形ＣＳ１の粉末Ｘ線回折パターンは図４のとおりである。
特に限定するものではないが、本発明の一実施形態において、本発明による塩酸塩結晶形ＣＳ１は、示差走査熱量測定において、４０℃付近に加熱した際に第１の吸熱ピークが現れ、２０２℃付近に第２の吸熱ピークが現れ、ＤＳＣパターンは図５のとおりである。
特に限定するものではないが、本発明の一実施形態において、本発明による塩酸塩結晶形ＣＳ１は、熱重量分析において、１６０℃に加熱した際に約１１．２％の質量損失があり、さらに２２０℃に加熱した際に６．７％の質量損失があり、ＴＧＡは図６のとおりである。
特に限定するものではないが、前記塩酸塩結晶形ＣＳ１は醋酸溶媒和物である。
本発明の目的によれば、本発明はさらに、下記の方法１又は方法２を含むことを特徴とする、式（Ｉ）で表される化合物の塩酸塩結晶形ＣＳ１の製造方法を提供する。
（方法１）
式（Ｉ）で表される化合物を酢酸に加え、５〜３０℃の条件下で１０〜１００分間撹拌し、一定の量の塩酸を加え、さらに６〜４８時間撹拌し、ろ過して乾燥させることで固体を得る。
（方法２）
式（Ｉ）で表される化合物の塩酸塩を酢酸に加え、５〜３０℃の条件下で６〜４８時間撹拌し、ろ過して乾燥させることで、塩酸塩結晶形ＣＳ１である固体を得る。
さらに、方法１において、前記式（Ｉ）で表される化合物と塩酸との投入モル比は５／１〜１／５である。前記撹拌温度は好ましくは２５℃である。
さらに、方法２において、前記撹拌温度は好ましくは２５℃である。
本発明の塩酸塩結晶形ＣＳ１は以下の有利な性質を有する。
１）安定性が良好である。本発明の塩酸塩結晶形ＣＳ１は２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨの条件下で、少なくとも１ヶ月安定して保存でき、結晶形の変化はなく、純度はほとんど変化がない。塩酸塩結晶形ＣＳ１の良好な安定性により、薬物の結晶形の変化により薬物の溶出速度や生物学的利用能が変わるというリスクを低減でき、薬物の有効性及び安全性を保証し、有害な薬物反応の発生を防ぐ上で重要である。さらに、塩酸塩結晶形ＣＳ１は良好な安定性により、結晶化プロセス、製剤化プロセス及び貯蔵中においてより制御しやすく、混合結晶が生じにくく、工業生産において高い価値がある。
２）機械的安定性が良好である。塩酸塩結晶形ＣＳ１は研磨前後で結晶形の変化はない。塩酸塩結晶形ＣＳ１は良好な機械的安定性を有するため、この結晶形の薬物は結晶化装置への要求が低く、特別な後処理条件を求めず、製剤製造中においてより安定する。よって、医薬開発のコストを削減させるとともに薬の品質を向上させることができる。
本発明の別の目的は、式（Ｉ）で表される化合物の塩酸塩結晶形ＣＳ２を提供することである。
前記塩酸塩結晶形ＣＳ２は、２５．０°±０．２°、２２．２°±０．２°、１７．０°±０．２°の回折角２θ値に、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
さらに、前記塩酸塩結晶形ＣＳ２は、２５．９°±０．２°、１６．１°±０．２°、８．０°±０．２°の回折角２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。好ましくは、前記塩酸塩結晶形ＣＳ２は、２５．９°±０．２°、１６．１°±０．２°、８．０°±０．２°の回折角２θ値にいずれも、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
さらに、前記塩酸塩結晶形ＣＳ２は、２９．２°±０．２°、１５．１°±０．２°、２１．１°±０．２°の回折角２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。好ましくは、前記塩酸塩結晶形ＣＳ２は、２９．２°±０．２°、１５．１°±０．２°、２１．１°±０．２°の回折角２θ値にいずれも、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
好ましい実施形態において、前記塩酸塩結晶形ＣＳ２は、２５．０°±０．２°、２２．２°±０．２°、１７．０°±０．２°、２５．９°±０．２°、１６．１°±０．２°、８．０°±０．２°、２９．２°±０．２°、１５．１°±０．２°、２１．１°±０．２°の回折角２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
特に限定するものではないが、本発明の一実施形態において、塩酸塩結晶形ＣＳ２の粉末Ｘ線回折パターンは図７のとおりである。
特に限定するものではないが、本発明の一実施形態において、本発明による塩酸塩結晶形ＣＳ２は、示差走査熱量測定において、５１℃付近に加熱した際に第１の吸熱ピークが現れ、１９６℃付近に第２の吸熱ピークが現れ、ＤＳＣパターンは図８のとおりである。
特に限定するものではないが、本発明の一実施形態において、本発明による塩酸塩結晶形ＣＳ２は、熱重量分析において、１４０℃に加熱した際に約９．４％の質量損失があり、さらに２３０℃に加熱した際に１６．７％の質量損失があり、ＴＧＡは図９のとおりである。
本発明の目的に基づき、本発明はさらに、式（Ｉ）で表される化合物をクロロホルム溶媒に加え、５〜３０℃の条件下で１０〜１００分間撹拌し、一定の量の塩酸を加え、さらに６〜４８時間撹拌し、ろ過して乾燥させることで、結晶形ＣＳ２である固体を得ることを含む、式（Ｉ）で表される化合物の塩酸塩結晶形ＣＳ２の製造方法を提供する。
さらに、前記撹拌温度は好ましくは２５℃である。前記式（Ｉ）で表される化合物と塩酸のモル比は５／１〜１／５の範囲にあり、好ましくは１／１である。
本発明の別の目的は、式（Ｉ）で表される化合物の塩酸塩結晶形ＣＳ４を提供することである。
前記塩酸塩結晶形ＣＳ４は、８．０°±０．２°、４．７°±０．２°、２０．６°±０．２°、１１．６°±０．２°の回折角２θ値に、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
さらに、前記塩酸塩結晶形ＣＳ４は、１６．４°±０．２°、１７．１°±０．２°、１２．７°±０．２°の回折角２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。好ましくは、前記塩酸塩結晶形ＣＳ４は、１６．４°±０．２°、１７．１°±０．２°、１２．７°±０．２°の回折角２θ値にいずれも、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
好ましい実施形態において、前記塩酸塩結晶形ＣＳ４は、８．０°±０．２°、４．７°±０．２°、２０．６°±０．２°、１１．６°±０．２°、１６．４°±０．２°、１７．１°±０．２°、１２．７°±０．２°の回折角２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
特に限定するものではないが、本発明の一実施形態において、塩酸塩結晶形ＣＳ４の粉末Ｘ線回折パターンは図１０のとおりである。
特に限定するものではないが、本発明の一実施形態において、本発明による塩酸塩結晶形ＣＳ４は、示差走査熱量測定において、４８℃付近に加熱した際に第１の吸熱ピークが現れ、１８６℃付近に１つの放熱ピークが現れ、ＤＳＣパターンは図１１のとおりである。
特に限定するものではないが、本発明の一実施形態において、本発明による塩酸塩結晶形ＣＳ４は、熱重量分析において、１２０℃に加熱した際に約９．６％の質量損失があり、さらに２３０℃に加熱した際に４．８％の質量損失があり、ＴＧＡは図１２のとおりである。
本発明の目的によれば、本発明はさらに、式（Ｉ）で表される化合物の塩酸塩をアルコールと水との混合系に加え、５〜３０℃の条件下で、１〜７日間撹拌し、ろ過して乾燥させることで、結晶形ＣＳ４である固体を得ることを含む、式（Ｉ）で表される化合物の塩酸塩結晶形ＣＳ４の製造方法を提供する。
さらに、前記アルコール溶媒と水との体積比は１９／１〜１／１９の範囲にあり、好ましくは３／１である。前記撹拌温度は好ましくが２５℃である。
さらに、前記アルコール溶媒は好ましくがイソプロパノールである。
本発明の塩酸塩結晶形ＣＳ４は以下の有利な性質を有する。
１）安定性が良好である。塩酸塩結晶形ＣＳ４は２５℃／６０％相対湿度、４０℃／７５％相対湿度、６０℃／７５％相対湿度において、少なくとも２週間安定して保存でき、好ましくは少なくとも１ヶ月安定して保存でき、好ましくは少なくとも６ヶ月安定して保存できる。塩酸塩結晶形ＣＳ４の良好な安定性により、薬物の結晶形の変化により薬物の溶出速度や生物学的利用能が変わるというリスクを低減でき、薬物の有効性及び安全性を保証し、有害な薬物反応の発生を防ぐ上で重要である。さらに、塩酸塩結晶形ＣＳ４の良好な安定性により、結晶化プロセス、製剤化プロセス及び貯蔵中においてより制御しやすく、混合結晶が生じにくく、工業生産において高い価値がある。
２）精製効果に優れる。ＣＮ１０５８４９１００Ａの塩酸塩結晶形Ａの純度は９７．９１％であるのに対して、本発明の塩酸塩結晶形ＣＳ４の純度は９９．７０％であり、結晶形ＣＳ４がより高純度のものである。薬物の純度は、薬物の有効性及び安全性を保証し、有害な薬物反応の発生を防ぐ上で重要である。さらに、薬物の純度が高いほど、収率が安定し、工業生産がより容易になる。
３）溶解度が高い。水で調製した飽和溶液において、本発明の塩酸塩結晶形ＣＳ４はＣＮ１０５８４９１００ＡのＡ形より溶解度が高く、３８〜２８３倍も高い。塩酸塩結晶形ＣＳ４の高い溶解度により、投与量を低減し、医薬品の副作用を低減させて医薬品の安全性を向上させることができる。さらに、塩酸塩結晶形ＣＳ４の溶解度向上により、溶出度の向上に寄与し、製剤化プロセス開発の難しさを低減させる。
さらに、本発明は治療及び／又は予防有効量の、本発明の塩酸塩結晶形ＣＳ１、塩酸塩結晶形ＣＳ３、塩酸塩結晶形ＣＳ４、又はこれらの任意の混合物と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
さらに、本発明はウイルスタンパク質阻害薬の製剤を製造するための、式（Ｉ）で表される化合物の塩酸塩結晶形ＣＳ１、塩酸塩結晶形ＣＳ３、塩酸塩結晶形ＣＳ４、又はこれらの任意の混合物の使用を提供する。
さらに、本発明はＡ型インフルエンザ治療薬の製剤を製造するための、式（Ｉ）で表される化合物の塩酸塩結晶形ＣＳ１、塩酸塩結晶形ＣＳ３、塩酸塩結晶形ＣＳ４、又はこれらの任意の混合物の使用を提供する。
本発明の別の目的は、式（Ｉ）で表される化合物の結晶形ＣＳ９を提供することである。
前記結晶形ＣＳ９は、１６．４°±０．２°、７．７°±０．２°、８．６°±０．２°の回折角２θ値に、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
さらに、前記結晶形ＣＳ９は、５．４°±０．２°、１８．４°±０．２°、１９．７°±０．２°、１２．６°±０．２°の回折角２θ値のうちの１箇所以上に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。好ましくは、前記結晶形ＣＳ９は、５．４°±０．２°、１８．４°±０．２°、１９．７°±０．２°、１２．６°±０．２°の回折角２θ値にいずれも、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
好ましい実施形態において、前記結晶形ＣＳ９は、１６．４°±０．２°、７．７°±０．２°、８．６°±０．２°、５．４°±０．２°、１８．４°±０．２°、１９．７°±０．２°、１２．６°±０．２°の回折角２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
特に限定するものではないが、本発明の一実施形態において、結晶形ＣＳ９の粉末Ｘ線回折パターンは図１９のとおりである。
特に限定するものではないが、本発明の一実施形態において、本発明による結晶形ＣＳ９は、示差走査熱量測定において、１１９℃付近に加熱した際に１つの吸熱ピークが現れ、１９１℃付近に加熱した際に１つの放熱ピークが現れ、２７８℃付近に別の吸熱ピークが現れ、ＤＳＣパターンは図２０のとおりである。
特に限定するものではないが、本発明の一実施形態において、本発明による結晶形ＣＳ９は、熱重量分析において、１６７℃に加熱した際に約１０．１％の質量損失があり、ＴＧＡは図２１のとおりである。
本発明の目的によれば、本発明はさらに、式（Ｉ）で表される化合物の固体をアルコールとトルエンとの混合溶媒に入れ、室温下で撹拌し、固体を分離して乾燥させることで、結晶形ＣＳ９を得ることを含むことを特徴とする、式（Ｉ）で表される化合物の結晶形ＣＳ９の製造方法を提供する。
好ましくは、前記アルコール溶媒はメタノールを含む。
本発明の別の目的は、式（Ｉ）で表される化合物の結晶形ＣＳ３を提供することである。
前記結晶形ＣＳ３は、６．４°±０．２°、１５．０°±０．２°、８．７°±０．２°の回折角２θ値に、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
さらに、前記結晶形ＣＳ３は、１３．１°±０．２°、８．１°±０．２°、の回折角２θ値のうちの１箇所又は２箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。好ましくは、前記結晶形ＣＳ３は、１３．１°±０．２°、８．１°±０．２°の回折角２θ値にいずれも、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
さらに、前記結晶形ＣＳ３は、７．２°±０．２°、１６．３°±０．２°、１０．４°±０．２°の回折角２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。好ましくは、前記結晶形ＣＳ３は、７．２°±０．２°、１６．３°±０．２°、１０．４°±０．２°の回折角２θ値にいずれも、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
好ましい実施形態において、前記結晶形ＣＳ３は、６．４°±０．２°、１５．０°±０．２°、８．７°±０．２°、１３．１°±０．２°、８．１°±０．２°、７．２°±０．２°、１６．３°±０．２°、１０．４°±０．２°の回折角２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
特に限定するものではないが、本発明の一実施形態において、結晶形ＣＳ３の粉末Ｘ線回折パターンは図２２のとおりである。
特に限定するものではないが、本発明の一実施形態において、本発明による結晶形ＣＳ３は、示差走査熱量測定において、１７８℃付近に加熱した際に１つの放熱ピークが現れ、２７６℃付近に加熱した際に１つの吸熱ピークが現れ、ＤＳＣパターンは図２３のとおりである。
特に限定するものではないが、本発明の一実施形態において、本発明による結晶形ＣＳ３は、熱重量分析において、１９７℃に加熱した際に約５．５％の質量損失があり、ＴＧＡは図２４のとおりである。
本発明の目的によれば、本発明はさらに、式（Ｉ）で表される化合物の固体をエーテル系とハロゲン化炭化水素系との混合溶媒に入れ、５０℃の温度において撹拌し、固体を分離して乾燥させることで、結晶形ＣＳ３を得ることを含むことを特徴とする、式（Ｉ）で表される化合物の結晶形ＣＳ３の製造方法を提供する。
好ましくは、前記エーテル系溶媒はテトラヒドロフランである。前記ハロゲン化炭化水素溶媒はジクロロメタンである。
本発明の式（Ｉ）で表される化合物の結晶形ＣＳ３は以下の有利な性質を有する。
１）安定性が良好である。２５℃／６０％相対湿度（ＲＨ）と４０℃／７５％相対湿度の条件下で、少なくとも５ヶ月安定して保存でき、結晶形及び純度の変化はない。式（Ｉ）で表される化合物の結晶形ＣＳ３の良好な安定性により、薬物の結晶形の変化により薬物の溶出速度や生物学的利用能が変わるというリスクを低減でき、薬物の有効性及び安全性を保証し、有害な薬物反応の発生を防ぐ上で重要である。さらに、式（Ｉ）で表される化合物の結晶形ＣＳ３の良好な安定性により、結晶化プロセス、製剤化プロセス及び貯蔵中においてより制御しやすく、混合結晶が生じにくく、工業生産を実現する上で高い価値がある。
２）溶解度が高い。本発明の式（Ｉ）で表される化合物の結晶形ＣＳ３は、ｐＨ＝５．０ ＦｅＳＳＩＦ（摂食状態の模擬腸液）とｐＨ＝６．５ ＦａＳＳＩＦ（空腹状態の模擬腸液）で調製した飽和溶液における１時間後、４時間後、２４時間後の溶解度がいずれも、ＣＮ１０５８４９１００Ａの遊離形態の結晶形Ａより高く、ＦｅＳＳＩＦでの溶解度が４〜１１倍も高く、ＦａＳＳＩＦでの溶解度が６〜１６倍も高い。高い動的溶解度により、ヒトの胃、腸における式（Ｉ）で表される化合物の結晶形ＣＳ３の崩壊及び吸収を確保し、投与効果を改善し、生体内での薬の血中濃度を向上させることで、当該薬物の生物学的利用能を効果的に向上させることができる。
さらに、本発明は治療及び／又は予防有効量の、本発明による式（Ｉ）で表される化合物の結晶形ＣＳ３と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
さらに、本発明はウイルスタンパク質阻害薬の製剤を製造するための、式（Ｉ）で表される化合物の結晶形ＣＳ３の使用を提供する。
さらに、本発明はＡ型インフルエンザ治療薬の製剤を製造するための、式（Ｉ）で表される化合物の結晶形ＣＳ３の使用を提供する。
本発明における「室温」とは通常、１０℃〜３０℃の温度範囲を指す。
前記「類質同形」とは、類似する又は近い化学組成で、同じ熱力学的条件下で形成された結晶が、同じ構造を有する現象をいい、異質同形ともいう。
本発明において、「結晶」又は「結晶形」とは、示されるＸ線回折パターンの特徴によって確認されるものを指す。当業者なら、本発明において言及する物理化学的性質は特定可能なものであり、その実験誤差は機器の条件、試料の準備および試料の純度に依存することを理解できる。特に、Ｘ線回折パターンが一般に装置の条件によって変化することは、当業者には周知である。特に、Ｘ線回折パターンの相対強度も実験条件によって変化し得るため、ピーク強度の順番は唯一のまたは決定的な要素として考えるべきではない。また、ピーク角度の実験誤差は通常５％以下であり、これらの角度の誤差も考慮に入れなければならず、通常±０．２°の誤差が許容される。さらに、試料の高さなどの実験的要素のために、ピーク角度の全体的なオフセットが生じる可能性があり、通常はある程度のオフセットを許容する。したがって、本発明における結晶形のＸ線回折パターンは、本明細書で言及する例のＸ線回折パターンと必ずしも一致しないことは、当業者には理解できる。これらのスペクトルにおける特徴ピークと同一または類似のパターンを有する結晶形であれば、本発明の範囲に属する。当業者は、本発明のスペクトルと未知の結晶形のスペクトルを比較することにより、２組のスペクトルにより表されるものが同じ結晶形か、異なる結晶形かを確認することができる。
いくつかの実施形態において、本発明の塩酸塩結晶形ＣＳ１、塩酸塩結晶形ＣＳ２、塩酸塩結晶形ＣＳ３、塩酸塩結晶形ＣＳ４、および、式（Ｉ）で表される化合物の結晶形ＣＳ３、式（Ｉ）で表される化合物の結晶形ＣＳ９は、純粋で単一なものであり、他の結晶形を実質的に含まないものである。本発明において、新規な結晶形に関して「実質的に含まない」とは、この結晶形に含まれる他の結晶形が２０％（重量）未満であること、特に１０％（重量）未満であること、さらに５％（重量）未満であること、さらに１％（重量）未満であることを意味する。
なお、本発明に記載の数値及び数値範囲は、数値又は数値範囲そのものとして狭義に解釈されるべきではなく、具体的な技術の環境に応じて、本発明の趣旨及び原則から逸脱しない限り、かかる数値付近で若干変動してもよいことは、当業者には理解されるところである。本発明では、当業者が予見できるこのような変動の範囲は、「約」という用語によって表現されることが多い。
図１は本発明の実施例１０で得られた塩酸塩結晶形ＣＳ３の粉末Ｘ線回折パターンである。 図２は本発明の実施例１０で得られた塩酸塩結晶形ＣＳ３のＤＳＣパターンである。 図３は本発明の実施例１０で得られた塩酸塩結晶形ＣＳ３のＴＧＡパターンである。 図４は本発明の実施例１で得られた塩酸塩結晶形ＣＳ１の粉末Ｘ線回折パターンである。 図５は本発明の実施例１で得られた塩酸塩結晶形ＣＳ１のＤＳＣパターンである。 図６は本発明の実施例１で得られた塩酸塩結晶形ＣＳ１のＴＧＡパターンである。 図７は本発明の実施例９で得られた塩酸塩結晶形ＣＳ２の粉末Ｘ線回折パターンである。 図８は本発明の実施例９で得られた塩酸塩結晶形ＣＳ２のＤＳＣパターンである。 図９は本発明の実施例９で得られた塩酸塩結晶形ＣＳ２のＴＧＡパターンである。 図１０は本発明の実施例１３で得られた塩酸塩結晶形ＣＳ４の粉末Ｘ線回折パターンである。 図１１は本発明の実施例１３で得られた塩酸塩結晶形ＣＳ４のＤＳＣパターンである。 図１２は本発明の実施例１３で得られた塩酸塩結晶形ＣＳ４のＴＧＡパターンである。 図１３は塩酸塩結晶形ＣＳ３の１Ｈ ＮＭＲスペクトルである。 図１４は塩酸塩結晶形ＣＳ１の１Ｈ ＮＭＲスペクトルである。 図１５は塩酸塩結晶形ＣＳ２の１Ｈ ＮＭＲスペクトルである。 図１６は塩酸塩結晶形ＣＳ４の１Ｈ ＮＭＲスペクトルである。 図１７は本発明の実施例６で得られた塩酸塩結晶形ＣＳ１の粉末Ｘ線回折パターンである。 図１８は本発明の実施例１４で得られた塩酸塩結晶形ＣＳ４の粉末Ｘ線回折パターンである。 図１９は本発明の実施例１８で得られた結晶形ＣＳ９の粉末Ｘ線回折パターンである。 図２０は本発明の実施例１８で得られた結晶形ＣＳ９のＤＳＣパターンである。 図２１は本発明の実施例１８で得られた結晶形ＣＳ９のＴＧＡパターンである。 図２２は本発明の実施例１９で得られた結晶形ＣＳ３の粉末Ｘ線回折パターンである。 図２３は本発明の実施例１９で得られた結晶形ＣＳ３のＤＳＣパターンである。 図２４は本発明の実施例１９で得られた結晶形ＣＳ３のＴＧＡパターンである。 図２５は塩酸塩結晶形ＣＳ１の研磨前後のＸＲＰＤの比較を示すもの（上図は研磨前、下図は研磨後）である。
本発明をさらに以下の実施例により説明する。下記の実施例は本発明の結晶形の製造及び使用方法を詳細に説明するものである。本発明の範囲から逸脱しない限り、材料及び方法の両方を適宜変更して実施し得ることは当業者には明白である。
データの収集に使用する装置及び方法は下記のとおりである。
本発明における粉末Ｘ線回折パターンは、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ２ ＰＨＡＳＥＲ粉末Ｘ線回折装置により測定したものである。本発明における粉末Ｘ線回折の測定条件は下記のとおりである。
Ｘ線回折条件：Ｃｕ、Ｋα
Ｋα１（Å）：１．５４０６０、Ｋα２（Å）：１．５４４３９
Ｋα２／Ｋα１強度比：０．５０
電圧：３０千ボルト（ｋＶ）
電流：１０ミリアンペア（ｍＡ）
走査範囲：３．０〜４０．０度
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）データは、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ２０００ ＤＳＣにより収集したものである。装置制御ソフトウェアはＴｈｅｒｍａｌ Ａｄｖａｎｔａｇｅで、解析ソフトウェアはＵｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓであった。通常、１〜１０ｍｇの試料を、（特に記載のない限り）蓋付きアルミニウム坩堝に入れ、乾燥Ｎ２のパージを維持しながら、試料を１０℃／ｍｉｎの昇温速度で室温から所定の温度に加熱する。同時に、ＴＡソフトウェアは、試料の昇温中の熱量変化を記録する。本願において、融点は初期温度に基づいて報告する。
熱重量分析（ＴＧＡ）データはＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５００ＴＧＡにより収集したものである。装置制御ソフトウェアはＴｈｅｒｍａｌ ＡｄＶａｎｔａｇｅで、解析ソフトウェアはＵｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓであった。通常、５〜１５ｍｇの試料をプラチナ坩堝に入れ、高分解能で段階的な測定により、５０ｍＬ／ｍｉｎで乾燥Ｎ２のパージを維持しながら、試料を１０℃／ｍｉｎの昇温速度で室温から所定の温度に加熱する。同時に、ＴＡソフトウェアは、試料の昇温中の重量変化を記録する。本発明の結晶形の含水量は、ＴＧＡ重量損失から推定して算出したものである。当業者に知られているように、ＴＧＡ重量損失は、結晶形の含水量の参考であるが、結晶形に含まれる水分子数を絶対的に表すものではない。
本発明における動的水分吸着（ＤＶＳ）パターンは、ＳＭＳ社（Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｌｔｄ．）製Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ動的水分吸着装置により測定したものである。上記動的水分吸着装置の測定条件は下記のとおりである。
温度：２５℃
キャリアガス、流量：Ｎ２、２００ｍｌ／分
単位時間あたりの質量変化：０．００２％／分
相対湿度の範囲：０％ＲＨ〜９５％ＲＨ
水素核磁気共鳴スペクトルデータ（１Ｈ ＮＭＲ）は、Ｂｒｕｋｅｒ ＡｖａｎｃｅＩＩ ＤＭＸ ４００ＭＨＺ核磁気共鳴分光計により測定したものである。１〜５ｍｇの試料を量って、０．５ｍＬの重水素化ジメチルスルホキシドで溶解させ、２〜１０ｍｇ／ｍＬの溶液とする。
以下の実施例は、特に記載のない限り、室温下で操作したものである。
下記実施例に使用する式（Ｉ）で表される化合物及び／又はその塩は、従来の技術により得られるものであり、例えば公報ＣＮ１０５８４９１００Ａに記載の方法に従って作製したものである。
〔実施例１〜５〕塩酸塩結晶形ＣＳ１の製造方法
一定の質量のＶＸ−７８７固体を量り取って、一定の体積の酢酸溶媒に加え、室温下で３０〜６０分間撹拌して、さらに濃度が約１２ｍｏｌ／Ｌの濃塩酸溶液を一定の量加え、さらに室温下で１〜２日間撹拌し、遠心して室温下で真空乾燥させることで、固体を得た。表１において、実施例で得られたられた固体を試料１〜５と記す。
ＸＲＰＤ分析した結果、試料１〜５はいずれも塩酸塩結晶形ＣＳ１である。
試料１を測定した結果、粉末Ｘ線回折データは図４、表２のとおりである。ＤＳＣは図５に示すように、２つの吸熱ピークがあり、４０℃付近に第１の吸熱ピークが現れ、２０２℃付近に第２の吸熱ピークが現れた。ＴＧＡは図６に示すように、１６０℃に加熱した際に約１１．２％の質量損失がある。これに基づいて計算した結果、１モルのＶＸ−７８７塩酸塩結晶形ＣＳ１は約１モルの酢酸を含有する。さらに２２０℃に加熱した際に約６．７％の質量損失がある。
１Ｈ ＮＭＲスペクトルにおいて、塩酸塩結晶形ＣＳ１は１．９１の化学シフトに、酢酸（ＣＨ３ＣＯＯＨ）分子のメチル水素に対応する１つのシングレットを有する。核磁気データから計算した結果、酢酸分子とＡＰＩとのモル比は１：１であり、１Ｈ ＮＭＲは図１４のとおりである。データは、｛１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．８８（ｓ，１Ｈ）、８．５３-８．４３（ｍ，２Ｈ）、８．４１（ｍ，１Ｈ）、４．８９（ｍ，１Ｈ）、２．９９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．０８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．９８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．９１（ｓ，３Ｈ）、１．８６-１．６１（ｍ，４Ｈ）、１．４８（ｄｄ，Ｊ＝５４．１、１７．６Ｈｚ、４Ｈ）、１．２３（ｓ，１Ｈ）．｝であった。
〔実施例６〕塩酸塩結晶形ＣＳ１の製造方法
１４９．６ｍｇのＶＸ−７８７塩酸塩固体を５ｍＬのガラス瓶に量り取り、約１ｍＬの酢酸溶媒を加え、室温下（約２５℃）で１日間撹拌し、遠心して室温下で真空乾燥させた。分析した結果、本実施例で得られた固体は結晶形ＣＳ１であり、粉末Ｘ線回折データは図１７、表３のとおりである。
〔実施例７〕塩酸塩結晶形ＣＳ１の安定性
本発明で得られた塩酸塩結晶形ＣＳ１を２５℃／６０％相対湿度（ＲＨ）、４０℃／７５％相対湿度（ＲＨ）の条件下で１ヶ月保存し、保存前と保存後のＸＲＰＤをそれぞれ測定し、実験結果を表４に示す。
結果によれば、結晶形ＣＳ１を２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨの条件下で少なくとも１ヶ月保存した結果、結晶形の変化はなく、純度の変化もほとんどなく、９８％以上の純度を維持した。本発明による結晶形ＣＳ１は良好な安定性を有する。
〔実施例８〕塩酸塩結晶形ＣＳ１の機械的安定性
本発明の塩酸塩結晶形ＣＳ１約１０ｍｇをメノウ乳鉢に入れて約２ｍｉｎ研磨した後、ＸＲＰＤ測定を行い、結果を図２５に示す。結果によれば、塩酸塩結晶形ＣＳ１は研磨前後で結晶形の変化はなかった。
〔実施例９〕塩酸塩結晶形ＣＳ２の製造方法
９９．７ｍｇのＶＸ−７８７固体を５ｍＬのガラス瓶に量り取り、約１．５ｍＬのクロロホルム溶媒を加え、室温下（約２５℃）で３０分間撹拌して、さらに濃度が約１２ｍｏｌ／Ｌの濃塩酸０．０２ｍＬを加え、さらに室温下で１２時間撹拌し、遠心して室温下で真空乾燥させた。分析した結果、本実施例で得られた固体は塩酸塩結晶形ＣＳ２であり、粉末Ｘ線回折データは図７、表５のとおりである。
１Ｈ ＮＭＲスペクトルにおいて、塩酸塩結晶形ＣＳ２は８．３２の化学シフトに、クロロホルム（ＣＨＣｌ３）の水素に対応する１つのシングレットを有する。核磁気データから計算した結果、クロロホルムと式（Ｉ）で表される化合物とのモル比は０．７５：１であり、ＮＭＲは図１５のとおりである。データは、｛１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．７７（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．５、３．１Ｈｚ、２Ｈ）、８．４０（ｍ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，０．７５Ｈ）、４．８８（ｍ，１Ｈ）、２．９８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．０６（ｄ，１Ｈ）、１．９７（ｄ，１Ｈ）、１．７２（ｄｄ，Ｊ＝４１．６、７．４Ｈｚ、４Ｈ）、１．４７（ｄｄ，Ｊ＝５４．７、１７．４Ｈｚ、４Ｈ）、１．２３（ｓ，１Ｈ）．｝であった。
当該結晶形のＤＳＣは図８に示すように、２つの吸熱ピークがあり、５１℃付近に、クロロホルム（１Ｈ ＮＭＲデータによれば、化合物中にクロロホルムが存在する。図１５参照。）をこの温度付近で失ったことによる第１の吸熱ピークが現れ、１９６℃付近に第２の吸熱ピークが現れた。
当該結晶形のＴＧＡは図９に示すように、１４０℃に加熱した際に約９．４％の質量損失があり、さらに２３０℃に加熱した際に約１６．７％の質量損失がある。これに基づいて推算した結果、１モルのＶＸ−７８７塩酸塩結晶形ＣＳ２は、約０．７５モルのクロロホルムを含有する。
〔実施例１０〕塩酸塩結晶形ＣＳ３の製造方法
約１０ｍｇのＶＸ−７８７塩酸塩結晶形ＣＳ１を量り取ってＴＧＡにより加熱し、窒素ガスの雰囲気下で、１０℃／分で室温（約２５℃）から１５０℃に上昇させ、１５０℃で１０分間平衡した後、室温下に移した。分析した結果、本実施例で得られた固体は塩酸塩結晶形ＣＳ３であり、粉末Ｘ線回折データは図１、表６のとおりである。
塩酸塩結晶形ＣＳ３の１Ｈ ＮＭＲは図１３のとおりである。データは、｛１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．４、２．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．４０（ｍ，１Ｈ）、４．８７（ｍ，１Ｈ）、２．９７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．０９-２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．９８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．９１（ｓ，０．１７Ｈ）、１．７２（ｄｄ，Ｊ＝４１．１、９．０Ｈｚ、４Ｈ）、１．４７（ｄｄ，Ｊ＝５５．８、１６．５Ｈｚ、４Ｈ）、１．２３（ｓ，１Ｈ）．｝であった。
当該結晶形のＤＳＣは図２に示すように、吸熱ピークと放熱ピークがそれぞれ１つあり、５４℃付近に吸熱ピークが現れ、２００℃付近に放熱ピークが現れた。
当該結晶形のＴＧＡは図３に示すように、１２０℃に加熱した際に約４．８％の質量損失があり、さらに２３０℃に加熱した際に約７．５％の質量損失がある。
〔実施例１１〕塩酸塩結晶形ＣＳ３とＣＮ１０５８４９１００Ａの塩酸塩結晶形Ａとの動的溶解度の比較
本発明で得られた塩酸塩の結晶形ＣＳ３とＣＮ１０５８４９１００Ａの塩酸塩結晶形Ａを、それぞれ１２ｍｇ精密に量り、それぞれバイアルに入れ、水１．２ｍＬを加えて混合した。回転台の上に載せて３０ｒｐｍの速度で回転させ、それぞれ１時間後、４時間後、２４時間後にサンプリングし、０．４５μｍのポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）ろ過装置で遠心分離した後、ろ液を採集してＨＰＬＣ分析した。実験結果を表７に示す。
上記比較結果によれば、水中に１時間、４時間、２４時間置いた後、本発明の塩酸塩結晶形ＣＳ３はＣＮ１０５８４９１００Ａの塩酸塩結晶形Ａより６〜５１倍も高い溶解度を示した。
〔実施例１２〕塩酸塩結晶形ＣＳ３の安定性
本発明の塩酸塩結晶形ＣＳ３を取って、３つの試料とした。開放状態で２５℃／６０％相対湿度、４０℃／７５％相対湿度の条件下で１ヶ月保存し、６０℃／７５％相対湿度の条件下で２週間保存した。ＨＰＬＣ及びＸＲＰＤ法により保存前と保存後の結晶形及び純度の変化を測定した。実験結果を表８に示す。
結果によれば、本発明の塩酸塩結晶形ＣＳ３を２５℃／６０％ＲＨの条件下で少なくとも７ヶ月、４０℃／７５％ＲＨの条件下で少なくとも１ヶ月、６０℃／７５％ＲＨの条件下で少なくとも２週間保存した結果、結晶形及び純度の変化はなく、純度はいずれも９８％以上であった。このように、塩酸塩結晶形ＣＳ３は安定性が良好である。
〔実施例１３〕塩酸塩結晶形ＣＳ４の製造方法
９．７ｍｇのＶＸ−７８７塩酸塩結晶形ＣＳ３を１．５ｍＬのガラス瓶に量り取り、体積比が３：１であるイソプロパノールと水との混合溶媒０．４ｍＬを加え、室温下（約２５℃）で３０分間撹拌して、さらに１０．５ｍｇのＶＸ−７８７塩酸塩結晶形Ａ（ＣＮ１０５８４９１００Ａ）を加え、さらに室温下で１週間撹拌し、遠心して室温下で真空乾燥させた。分析した結果、本実施例で得られた固体は塩酸塩結晶形ＣＳ４であり、粉末Ｘ線回折データは図１０、表９のとおりである。
塩酸塩結晶形ＣＳ４の液体水素核磁気共鳴スペクトルでは、溶媒ピークの存在は観測されなかった。１Ｈ ＮＭＲは図１６のとおりである。データは、｛１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．５１-８．４３（ｍ，２Ｈ）、８．４０（ｍ，１Ｈ）、４．８７（ｍ，１Ｈ）、２．９７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．０６（ｍ，１Ｈ）、１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．７２（ｄｄ，Ｊ＝４１．７、７．４Ｈｚ、４Ｈ）、１．４７（ｄｄ，Ｊ＝５５．６、１６．２Ｈｚ、４Ｈ）、１．２３（ｓ，１Ｈ）．｝であった。結果によれば、塩酸塩結晶形ＣＳ４には水以外の溶媒は存在しない。
当該結晶形のＤＳＣは図１１に示すように、吸熱ピークと放熱ピークがそれぞれ１つあり、４８℃付近に、水をこの温度付近で失ったことによる吸熱ピークが現れ、１８６℃付近に放熱ピークが現れた。
当該結晶形のＴＧＡは図１２に示すように、１２０℃に加熱した際に約９．６％の質量損失があり、さらに２３０℃に加熱した際に約４．８％の質量損失がある。
〔実施例１４〕塩酸塩結晶形ＣＳ４の製造方法
２００ｍｇのＶＸ−７８７塩酸塩の固体を２０ｍＬのガラス瓶に量り取り、体積比が３：１であるイソプロパノールと水との混合溶媒約８ｍＬを加え、室温下（約２５℃）で５日間撹拌し、遠心分離することで固体を得た。分析した結果、本実施例で得られた固体は結晶形ＣＳ４であり、粉末Ｘ線回折データは図１８、表１０のとおりである。
〔実施例１５〕塩酸塩結晶形ＣＳ４の安定性
本発明の塩酸塩結晶形ＣＳ４を取って、３つの試料とした、開放状態で２５℃／６０％相対湿度で２週間、４０℃／７５％相対湿度の条件下で１ヶ月、６０℃／７５％相対湿度の条件下で２週間保存し、ＨＰＬＣ及びＸＲＰＤ法により保存前と保存後の結晶形及び純度の変化を測定した。実験結果を表１１に示す。
結果によれば、結晶形ＣＳ４を２５℃／６０％ＲＨの条件下で少なくとも２週間、４０℃／７５％ＲＨの条件下で少なくとも１ヶ月、６０℃／７５％ＲＨの条件下で少なくとも２週間保存した結果、結晶形の変化はなく、純度もほとんど変化がなく、いずれも９８％より高かった。本発明による結晶形ＣＳ４は良好な安定性を有する。
〔実施例１６〕塩酸塩結晶形ＣＳ４の精製効果
ＨＰＬＣにより、同じ原料で作製したＣＮ１０５８４９１００Ａの塩酸塩結晶形Ａと本発明の塩酸塩結晶形ＣＳ４とを測定し、純度を計算した。
ＨＰＬＣ純度測定結果によれば、本発明の塩酸塩結晶形ＣＳ４は顕著な精製効果を有する。ＣＮ１０５８４９１００Ａ塩酸塩結晶形Ａの純度は９７．９１％であり、本発明の塩酸塩結晶形ＣＳ４の純度は９９．７０％であった。本発明の純度はＣＮ１０５８４９１００Ａ塩酸塩結晶形Ａの純度より高い。
〔実施例１７〕塩酸塩結晶形ＣＳ４とＣＮ１０５８４９１００Ａの塩酸塩結晶形Ａとの動的溶解度の比較
本発明の塩酸塩結晶形ＣＳ４及びＣＮ１０５８４９１００Ａの結晶形Ａを純水で飽和溶液とし、１時間後、４時間後、２４時間後に高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法により飽和溶液中の試料の含有量を測定した。本発明の塩酸塩結晶形ＣＳ４及びＣＮ１０５８４９１００Ａの結晶形Ａの溶解度データを表１２に示す。
上記比較結果によれば、水中に１時間、４時間、２４時間置いた後、本発明の塩酸塩結晶形ＣＳ４はＣＮ１０５８４９１００Ａの塩酸塩結晶形Ａより３８〜２８３倍も高い溶解度を示した。
〔実施例１８〕式（Ｉ）で表される化合物の結晶形ＣＳ９の製造方法
３０８．３ｍｇのＶＸ−７８７固体を２０ｍＬガラス瓶に入れ、体積比が１：３であるメタノールとトルエンとの混合溶媒１０ｍＬを加え、室温下で７２時間撹拌し、固体を遠心分離により取り出し、室温で真空乾燥させることで、目的物を得た。
本実施例で得られた結晶形の粉末Ｘ線回折データを表１３に示す。ＸＲＰＤパターンを図１９に示し、ＤＳＣパターンを図２０に示し、ＴＧＡパターンを図２１に示す。
〔実施例１９〕式（Ｉ）で表される化合物の結晶形ＣＳ３の製造方法
２９．０ｍｇ結晶形ＣＳ９固体を１．５ｍＬガラス瓶に入れ、体積比が１：４であるテトラヒドロフランとジクロロメタンとの混合溶媒１ｍＬを加え、５０℃の温度で７２時間撹拌し、固体を遠心分離により取り出し、室温で真空乾燥させることで、目的物を得た。
本実施例で得られた結晶形の粉末Ｘ線回折データを表１４に示す。分析した結果、得られた試料は結晶形ＣＳ３である。ＸＲＰＤパターンを図２２に示し、ＤＳＣパターンを図２３に示し、ＴＧＡパターンを図２４に示す。
〔実施例２０〕式（Ｉ）で表される化合物の結晶形ＣＳ３の安定性
本発明の式（Ｉ）で表される化合物の結晶形ＣＳ３を取って、２つの試料（初期純度９９．２４％）とした。開放状態でそれぞれ２５℃／６０％相対湿度（ＲＨ）と４０℃／７５％相対湿度で５ヶ月保存し、ＨＰＬＣ及びＸＲＰＤ法により保存前と保存後の結晶形及び純度の変化を測定した。実験結果を表１５に示す。
結果によれば、本発明の式（Ｉ）で表される化合物の結晶形ＣＳ３を２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨの条件下で５ヶ月保存した結果、結晶形及び純度は特に変化が観測されなかった。つまり、本発明の式（Ｉ）で表される化合物の結晶形ＣＳ３は良好な安定性を有する。
〔実施例２２〕式（Ｉ）で表される化合物の結晶形ＣＳ３とＣＮ１０５８４９１００Ａの遊離形態結晶形Ａとの動的溶解度の比較
本発明の式（Ｉ）で表される化合物の結晶形ＣＳ３及びＣＮ１０５８４９１００Ａの遊離形態結晶形ＡをそれぞれｐＨ＝５．０のＦｅＳＳＩＦ（摂食状態の模擬腸液）とｐＨ＝６．５のＦａＳＳＩＦ（空腹状態の模擬腸液）で飽和溶液とし、１時間後、４時間後、２４時間後に高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法により飽和溶液中の試料の含有量を測定した。溶解度の結果を表１６に示す。
結果によれば、ＦａＳＳＩＦ及びＦｅＳＳＩＦ中に１時間、４時間、２４時間置いた後、本発明の式（Ｉ）で表される化合物の結晶形ＣＳ３は、ＣＮ１０５８４９１００Ａの遊離形態結晶形Ａよりも高い溶解度を示し、ＦｅＳＳＩＦでの溶解度が４〜１１倍も高く、ＦａＳＳＩＦでの溶解度が６〜１６倍も高かった。
以上の実施例は、当業者が本発明を理解して実施することができるように、本発明の技術的思想及び特徴を説明するためのものにすぎず、本発明を限定するものではない。本発明の趣旨を逸脱しない範囲内で行われる同等の変形や改善はすべて、本発明の権利範囲に含まれる。

Claims (20)

  1. ７．１°±０．２°、２７．０°±０．２°、１５．７°±０．２°の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする式（Ｉ）で表される化合物の塩酸塩結晶形。
  2. ２５．８°±０．２°、１４．７°±０．２°、２３．９°±０．２°の２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項１に記載の塩酸塩結晶形。
  3. １７．５°±０．２°、１３．５°±０．２°、２８．７°±０．２°の２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項１又は２に記載の塩酸塩結晶形。
  4. 前記塩酸塩結晶形は、塩酸塩の水和物の結晶形ＣＳ３、又は塩酸塩の酢酸溶媒和物の結晶形ＣＳ１であることを特徴とする請求項１に記載の塩酸塩結晶形。
  5. 請求項４に記載の塩酸塩水和物の結晶形ＣＳ３であって、その製造方法は、式（Ｉ）で表される化合物の塩酸塩結晶形ＣＳ１を不活性ガスの雰囲気下で１００〜２００℃に昇温させ、５〜２０分間保持して、室温下に移すことで、塩酸塩結晶形ＣＳ３である固体を得ることを含むことを特徴とする請求項４に記載の塩酸塩水和物の結晶形ＣＳ３。
  6. 請求項４に記載の塩酸塩酢酸溶媒和物の結晶形ＣＳ１であって、その製造方法は、式（Ｉ）で表される化合物を酢酸に加え、５〜３０℃の条件下で１０〜１００分間撹拌し、前記式（Ｉ）で表される化合物と塩酸との投入モル比が５／１〜１／５となるように、一定の量の塩酸を加え、さらに６〜４８時間撹拌し、ろ過して乾燥させることで固体を得る方法１、又は、
    式（Ｉ）で表される化合物の塩酸塩を酢酸に加え、５〜３０℃の一定条件下で６〜４８時間撹拌し、ろ過して乾燥させることで、塩酸塩結晶形ＣＳ１である固体を得る方法２、
    を含むことを特徴とする請求項４に記載の塩酸塩酢酸溶媒和物の結晶形ＣＳ１。
  7. ８．０°±０．２°、４．７°±０．２°、２０．６°±０．２°、１１．６°±０．２°の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする式（Ｉ）で表される化合物の塩酸塩結晶形ＣＳ４。
  8. １６．４°±０．２°、１７．１°±０．２°、１２．７°±０．２°の２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項７に記載の塩酸塩結晶形。
  9. 請求項７に記載の塩酸塩結晶形ＣＳ４であって、その製造方法は、式（Ｉ）で表される化合物の塩酸塩を、体積比が１９／１〜１／１９の範囲にあるアルコールと水との混合系に加え、５〜３０℃の条件下で１〜７日間撹拌し、ろ過して乾燥させることで、塩酸塩結晶形ＣＳ４である固体を得ることを含むことを特徴とする請求項７に記載の塩酸塩結晶形ＣＳ４の製造方法。
  10. 治療有効量の請求項１に記載の塩酸塩結晶形、請求項７に記載の塩酸塩結晶形ＣＳ４、又はこれらの結晶形の任意の混合物と、薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤とを含む医薬組成物。
  11. ウイルスタンパク質阻害薬の製剤を製造するための、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物の塩酸塩結晶形、請求項７に記載の塩酸塩結晶形ＣＳ４、又はこれらの結晶形の任意の混合物の使用。
  12. Ａ型インフルエンザ治療薬の製剤を製造するための、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物の塩酸塩結晶形、請求項７に記載の塩酸塩結晶形ＣＳ４又はこれらの結晶形の任意の混合物の使用。
  13. ６．４°±０．２°、１５．０°±０．２°、８．７°±０．２°の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする式（Ｉ）で表される化合物の結晶形ＣＳ３。
  14. １３．１°±０．２°、８．１°±０．２°の２θ値のうちの１箇所又は２箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項１３に記載の結晶形ＣＳ３。
  15. ７．２°±０．２°、１６．３°±０．２°、１０．４°±０．２°の２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項１３に記載の結晶形ＣＳ３。
  16. 請求項１３に記載の結晶形ＣＳ３であって、その製造方法は、式（Ｉ）で表される化合物の固体をエーテル系とハロゲン化炭化水素系との混合溶媒に入れ、５０℃の温度において撹拌し、固体を分離して乾燥させることで、結晶形ＣＳ３を得ることを含むことを特徴とする請求項１３に記載の結晶形ＣＳ３。
  17. 前記エーテル系溶媒はテトラヒドロフランであり、前記ハロゲン化炭化水素溶媒はジクロロメタンであることを特徴とする請求項１６に記載の製造方法。
  18. 治療有効量の請求項１３に記載の結晶形ＣＳ３と、薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤とを含む医薬組成物。
  19. ウイルスタンパク質阻害薬の製剤を製造するための請求項１３に記載の結晶形ＣＳ３の使用。
  20. Ａ型インフルエンザ治療薬の製剤を製造するための請求項１３に記載の結晶形ＣＳ３の使用。
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