KR20150052419A - 바이구아나이드 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 바이구아나이드 화합물 및 이의 용도에 관한 것으로서, 더욱 자세하게는 암세포 증식 억제, 암 전이와 암 재발을 억제에 우수한 효과를 나타내는 바이구아나이드 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 유효 성분으로 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

바이구아나이드 화합물 및 이의 용도{BIGUANIDE COMPOUNDS AND USE THEREOF}
본 발명은 바이구아나이드 화합물 및 이의 용도에 관한 것으로서, 더욱 자세하게는 암세포 증식 억제, 암 전이와 암 재발을 억제에 우수한 효과를 나타내는 바이구아나이드 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 유효 성분으로 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
정상세포에서는 산화적 인산화 과정을 통해 ATP를 생성하고 젖산(lactic acid)은 거의 생산하지 않는 반면, 암세포의 경우에는 해당과정(glycolysis)과 젖산발효를 통해 ATP를 생산한다. 따라서 암세포는 정상세포와는 달리 더 많은 포도당을 필요로 하고, 또한 유산소 환경에서도 포도당(glucose)이 해당과정을 선호하는 암 유발 대사작용(pro-oncogenic metabolism)으로 전환된다(Warburg effect). 암세포는 이러한 에너지원 생산을 위한 대사적 경로를 주요 에너지 공급원으로 이용하게 되고, 이로써 암세포는 생존, 증식, 혈관신생 및 전이가 활발히 진행 될 수 있는 환경을 만들어 악성 종양으로 진행된다. 따라서 이러한 암세포의 에너지 대사를 저해할 경우 기존 표적 항암제의 좁은 치료 영역 및 내성 문제를 해결할 가능성이 높아질 것이며, 최근 이러한 암세포의 대사적 특징에 표적하는 항암제 개발에 관심이 집중되고 있다(Nature Review cancer 2011; 11: 85-95).
펜포르민(Phenformin)과 메트포르민(Metformin)과 같은 바이구아나이드 계열 약물은 미토콘트리아 complex 1 억제제로 알려져 있고, 산화적 인산화를 저해함으로써 암세포의 에너지 스트레스를 증가시켜 암세포의 분화 및 생존을 저해하는 것으로 알려져 있다. 하지만 이들의 효능은 항암제로 개발하기에는 아직 미약하여 항암제로서의 개발에 어려움이 있다. 동일 바이구아나이드 계열인 펜포르민의 경우 심각한 유산산증(Lactic acidosis)이라는 부작용으로 인해 1970년대 후반 사용이 전면 금지되었다. 따라서 기존의메트포르민보다 우수한 약리작용을 나타내며 펜포르민과 같은 부작용을 나타내지 않는 물리화학적 성질이 개선된 바이구아나이드계 물질이 필요한 실정이다.
본 발명은 기존 약물에 비해 적은 양으로도 우수한 암세포 증식 억제 효과 및 암 전이와 암 재발 억제 효과를 나타내는 신규 바이구아나이드 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 제조방법을 제공하고자 한다.
또한, 본 발명은 상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 항암용 약학 조성물을 제공하며, 구체적으로는 상기 암은 자궁암, 유방암, 위암, 뇌암, 직장암, 대장암, 폐암, 피부암, 혈액암 및 간암으로 이루어진 군에서 선택되는 질환일 수 있다.
상기와 같은 과제를 달성하고자, 본 발명의 일 구현예는 기존 약물에 비해 적은 양으로도 우수한 암세포 증식 억제 효과 및 암 전이와 암 재발 억제 효과를 나타내는 신규 바이구아나이드 유도체 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 제조방법, 및 항암용 약학 조성물을 제공한다.
본 명세서에 있어서, 「치환된」 기는 하나 이상의 수소 원자가 하나 이상의 비-수소원자기로 대체된 것이나, 단 원자가 전자(valence electron) 요구조건이 만족되어야 하고 화학적으로 안정한 화합물이 치환으로부터 발생되어야 한다.
본 명세서 내에서, 명시적으로 「비치환된」이라고 기재되지 않은 한, 모든 치환기는 치환 또는 비치환될 수 있는 것으로 해석되어야 한다. 본 발명에 따른 바이구아나이드 유도체 상의 R1내지 R3의 치환기는 각각 상기 정의된 치환기 중 하나 이상으로 다시 치환될 수 있다.
「할로겐」 또는 「할로」는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 나타낸다. 「하이드록시」는 -OH를 나타낸다.
「알킬」은 일반적으로 명시된 수의 탄소원자 (예컨대, 1 내지 12개의 탄소원자)를 갖는 직쇄 및 분지형 포화탄화수소 기를 의미한다. 알킬기의 예는 제한없이 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, i-부틸, t-부틸, 펜트-1-일, 펜트-2-일, 펜트-3-일, 3-메틸부트-1-일, 3-메틸부트-2-일, 2-메틸부트-2-일, 2,2,2-트리메틸에트-1-일, n-헥실, n-헵틸 및 n-옥틸 등을 포함한다. 알킬은 부착이 원자가 전자 요구조건을 위반하지 않는다면 임의의 고리 원자에서 부모 기(parent group) 또는 기재(substrate)에 부착될 수 있다. 마찬가지로, 알킬기는 부착이 원자가 전자 요구조건을 위반하지 않는다면 하나 이상의 비수소 치환기를 포함할 수 있다. 예를 들어, 「할로알킬」은 -CH2(할로),-CH(할로)2또는 C(할로)3를 말하며, 메틸기의 수소 중 적어도 하나가 할로겐으로 대치된 메틸기를 의미한다. "할로알킬"기의 예는 제한없이 트리플로로메틸, 트리클로로메틸, 트리브로모메틸및 트리요오도메틸 등이 포함된다.
「알콕시」는 알킬-O-를 말하며, 여기에서 알킬은 상기 정의되어 있다. 알콕시 [0022] 기의 예는 제한없이 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, n-펜톡시, s-펜톡시 등을 포함한다. 알콕시는 부착이 원자가 전자 요구조건을 위반하지 않는다면 임의의 고리 원자에서 부모 기(parent group) 또는 기재(substrate)에 부착될 수 있다. 마찬가지로, 알콕시기는 부착이 원자가 전자 요구조건을 위반하지 않는다면 하나 이상의 비수소 치환기를 포함할 수 있다. 예를 들어, 「할로알콕시」는 -O-CH2(할로),-O-CH(할로)2또는 -OC(할로)3를 말하며, 메틸기의 수소 중 적어도 하나가 할로겐으로 대치된 메틸기를 의미한다. 「할로알콕시」기의 예는 제한없이 트리플로로메톡시, 트리클로로메톡시, 트리브로모메톡시 및 트리요오도메톡시 등이 포함된다.
「사이클로알킬」은 고리를 포함하는 명시된 수의 탄소원자를 일반적으로 갖는 포화 일환 및 이환 탄화수소 고리를 말한다(즉, C3-8사이클로알킬은 고리원으로서 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬기를 말한다). 사이클로알킬은 부착이 원자가 전자 요구조건을 위반하지 않는다면 임의의 고리 원자에서 부모기(parent group) 또는 기재(substrate)에 부착될 수 있다. 마찬가지로, 사이클로알킬기는 부착이 원자가 전자 요구조건을 위반하지 않는다면 하나 이상의 비수소 치환기를 포함할 수 있다.
「헤테로사이클로알킬」은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원의 고리원자를 갖는 일환 및 이환 탄화수소 고리를 말한다. 헤테로사이클로알킬은 부착이 원자가 전자 요구조건을 위반하지 않는다면 임의의 고리 원자에서 부모 기(parent group) 또는 기재(substrate)에 부착될 수 있다. 마찬가지로, 헤테로사이클로알킬기는 부착이 원자가 전자 요구조건을 위반하지 않는다면 하나 이상의 비수소 치환기를 포함할 수 있다. 헤테로사이클로일킬기의 예는 제한 없이 아지리딘, 아제티딘, 이미다졸일, 피롤일, 피롤리딘일, 피페리딜, 모르포린일, 피페라진일, 아제파닐, 인돌일, 인돌린일 등을 포함한다.
「아릴」은 각각 5원 및 6원의 일환의 방향족 기를 포함하는 1가 및 2가 방향족 기를 말하며, 「헤테로아릴」은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 및 6-원 일환 방향족 기를 포함한 각각 1가 및 2가 방향족 기를 말한다. 「헤테로아릴」기의 예는 제한 없이 퓨란일, 피롤릴, 티오펜일, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피리딘일, 피라진일, 피리다진일, 피리미딘일, 이소퀴놀린일, 카바졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조디옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조티오페닐, 트리아지닐, 프탈라지닐, 퀴놀리닐, 인돌릴, 벤조퓨란일, 푸린일 및 인돌리진일을 포함한다.
본 발명은 하기 화학식 1을 갖는 바이구아나이드 유도체 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 식에서,
R1는 수소, 히드록시, 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬이고, 상기 C1-6 알킬은 수소 또는 히드록시기로 치환되며,
R2은 하기 화학식 11 또는 화학식 12을 가지거나, 페녹시페닐, 바이페닐, 벤조다이옥솔 또는 나프탈렌이고
[화학식 11]
Figure pat00002
또는
[화학식 12]
Figure pat00003
상기 화학식 11에서, 상기 R3는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬이며,
상기 화학식 11 및 화학식 12의 R4 및 R5, 페녹시페닐, 바이페닐, 벤조다이옥솔 그리고 나프탈렌은, 수소, 할로겐, 비치환 또는 할로겐 치환된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 할로겐 치환된 C1-C6 알콕시, 아민, C1-C6 알킬아민 및 아미드로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있으며,
m 및 n은 1 내지 3의 정수이다.
본 발명에 따른 화학식 1을 갖는 바이구아나이드 유도체의 구체적인 예는 다음과 같다:
N1-피롤리딘-N5-(벤조[1,3]다이옥솔-5-일메틸) 바이구아나이드,
N1-피롤리딘-N5-(4-메톡시)페닐 바이구아나이드,
N1-피롤리딘-N5-(3-클로로-4-메톡시)페닐 바이구아나이드,
N1-피롤리딘-N5-(2,6-다이플로로페닐)-N-메틸)페닐 바이구아나이드,
N1-피롤리딘-N5-(4-다이메틸아미노)페닐 바이구아나이드,
N1-피롤리딘-N5-(4-아이소프로필)페닐 바이구아나이드,
N1-피롤리딘-N5-(3-페녹시)페닐 바이구아나이드,
N1-피롤리딘-N5-(N-바이페닐-3-일) 바이구아나이드,
N1-피롤리딘-N5-(N-바이페닐-4-일) 바이구아나이드,
N1-피롤리딘-N5-(4'-플로로바이페닐-3-일) 바이구아나이드,
N1-피롤리딘-N5-(3'-플로로바이페닐-4-일) 바이구아나이드,
N1-피롤리딘-N5-(4-플로로)펜에틸 바이구아나이드,
N1-피롤리딘-N5-(2-페닐프로판-2-일) 바이구아나이드,
N1-피롤리딘-N5-(5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일) 바이구아나이드,
N1-피롤리딘-N5-((1,2,3,4-트트라하이드로나프탈렌-1-일) 바이구아나이드,
N1-(S)-2-메틸 피롤리딘-N5-(4-(트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드,
N1-(S)-3-하이드록시 피롤리딘-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드,
N1-(R)-3-하이드록시 피롤리딘-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드,
N1-3-하이드록시 메틸 피롤리딘-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드, N1-피롤리딘-N5-4-벤즈아마이드 바이구아나이드,
N1-피롤리딘-N5-4-메틸-N-에틸 벤즈아마이드 바이구아나이드,
N1-피롤리딘-N5-4-(2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에틸 싸이오)페닐, 또는
N1-(S)-2-하이드록시 피롤리딘-N5-4-(2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에틸 싸이오)페닐 바이구아나이드.
본 발명에 따른 화학식 1을 갖는 화합물을 하기 예시적인 방법으로 제조될 수 있으며, 구체적인 일예는 다음 반응식 1과 같다.
[반응식 1]
Figure pat00004
상기 반응식 1에서, R21은 페녹시페닐, 바이페닐, 벤조다이옥솔 그리고 나프탈렌은, 수소, 할로겐, 비치환 또는 할로겐 치환된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 할로겐 치환된 C1-C6 알콕시, 아민, C1-C6 알킬아민 및 아미드로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있으며, t는 1 내지 3의 정수이다.
상기 화학식 1의 제조방법의 일예는, 중간체로 사용되는 화학식 14의 시아노구아니딘 화합물은 화학식 13의 고리 아민을 유기용매 중에서 소듐 또는 포타슘 시안아마이드와 같은 디시안디아마이드와 산 존재 하에서 반응시켜 얻을 수 있다. 이어서 상기에서 얻어진 화학식 14의 시아노구아니딘 화합물을 물, 유기 용매 또는 이들의 혼합물 중에서 화학식 15와 환류반응시켜 화학식 1a의 화합물을 얻을 수 있다.
상기 화학식 14의 시아노구아니딘 화합물 제조시 사용되는 디시아노아마이드의 양은 화합물 13에 대해 약 1 내지 3몰 당량이며, 사용되는 산(예를 들어, 염산, 황산, 질산, 브롬산, 4-톨루엔설폰산 등)의 양은 화합물 13에 대해 약 1 내지 2몰 당량이며, 유기 용매로는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 펜탄올, 아세토니트릴, 벤젠, 톨루엔, 1,4-디옥산, N,N-디메틸아미드 등을 사용할 수 있다.　 반응 온도는 60 내지 140 ℃까지의 범위이며, 반응 시간은 3 내지 24시간이다.
상기에서 얻어진 화학식 14의 시아노구아니딘 화합물은 물, 유기 용매(예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 펜탄올, 아세토니트릴, 벤젠, 톨루엔, 1,4-디옥산, N,N-디메틸아미드 등), 또는 이들의 혼합물에 용해한 후, 화학식 15와 산(예를 들어, 염산, 황산, 질산, 브롬산, 4-톨루엔설폰산 등)을 첨가 후 환류 교반한다. 이때 사용되는 화학식 15의 양은 화합물 3에 대해 약 1 내지 2몰 당량이며, 산은 화합물 3에 대해 약 1 내지 2몰 당량을 사용한다. 반응 온도는 사용한 용매의 환류 온도까지의 범위(예를 들어, 부탄올의 경우 120 내지 140 ℃까지)이며, 반응 시간은 6 내지 24 시간이다. 반응이 완결되면 여과한 후 예를 들어, 염산 등의 산을 이용하여 반응 용액의 pH를 바람직하게 약 4 내지 5 정도로 조절하여 생성된 용액을 농축 및 정제함으로써 본 발명의 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 수득할 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 2를 갖는 바이구아나이드 유도체 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 2]
Figure pat00005
상기 화학식 2에서,
R6는 수소, 히드록시, 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬이고
R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 비치환 또는 할로겐 치환된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 할로겐 치환된 C1-C6 알콕시, C1-C6 아미노알킬, 및 비치환 또는 할로겐 치환된 페녹시로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상으로 치환되며,
p 및 q는 1 또는 2의 정수이다.
본 발명에 따른 화학식 2을 갖는 바이구아나이드 유도체의 구체적인 예는 다음과 같다:
N1-4-하이드록시 피페리딘-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드,
N1-4-하이드록시 피페리딘-N5-(4-페녹시페닐)페닐 바이구아나이드,
N1-4-하이드록시 피페리딘-N5-(3-페녹시페닐)페닐 바이구아나이드,
N1-(2R,6S)-2,6-디메틸피페리딘-2-일메틸-N5-(4-(2-아미노에틸)페닐 바이구아나이드,
N1-2-메틸 피페리딘-N5-(4-(2-아미노에틸)페닐 바이구아나이드,
N1-3,5-디메틸 피페리딘-N5-(4-(2-아미노에틸)페닐 바이구아나이드 또는
N1-3-메틸 피페리딘-N5-(4-(2-아미노에틸)페닐 바이구아나이드.
본 발명에 따른 화학식 2를 갖는 화합물을 하기 예시적인 방법으로 제조될 수 있으며, 구체적인 일예는 다음 반응식 2과 같다.
[반응식 2]
Figure pat00006
상기 반응식 2에서, R6는 수소, 히드록시, 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬이고, R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 비치환 또는 할로겐 치환된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 할로겐 치환된 C1-C6 알콕시, C1-C6 아미노알킬, 및 비치환 또는 할로겐 치환된 페녹시로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상으로 치환되며, p 및 q는 1 또는 2의 정수이다.
상기 화학식 2a의 제조방법의 일예는, 중간체로 사용되는 화학식 17의 시아노구아니딘 화합물은 화학식 16의 화합물을 유기용매 중에서 소듐 또는 포타슘 시안아마이드와 같은 디시안디아마이드와 산 존재 하에서 반응시켜 얻을 수 있다. 이어서 상기에서 얻어진 화학식 17의 시아노구아니딘 화합물을 물, 유기 용매 또는 이들의 혼합물 중에서 화학식 18와 환류반응시켜 화학식 2a의 화합물을 얻을 수 있다.
화학식 17의 시아노구아니딘 화합물 제조시 사용되는 디시아노아마이드의 양은 화합물 16에 대해 약 1 내지 3몰 당량이며, 사용되는 산(예를 들어, 염산, 황산, 질산, 브롬산, 4-톨루엔설폰산 등)의 양은 화합물 16에 대해 약 1 내지 2몰 당량이며, 유기 용매로는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 펜탄올, 아세토니트릴, 벤젠, 톨루엔, 1,4-디옥산, N,N-디메틸아미드 등을 사용할 수 있다.　 반응 온도는 60 내지 140 ℃까지의 범위이며, 반응 시간은 3 내지 24시간이다.
상기에서 얻어진 시아노구아니딘 화합물 화학식 17을 물, 유기 용매(예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 펜탄올, 아세토니트릴, 벤젠, 톨루엔, 1,4-디옥산, N,N-디메틸아미드 등), 또는 이들의 혼합물에 용해한 후, 화학식 18와 산(예를 들어, 염산, 황산, 질산, 브롬산, 4-톨루엔설폰산 등)을 첨가 후 환류 교반한다. 이때 사용되는 화학식 18의 양은 화합물 17에 대해 약 1 내지 2몰 당량이며, 산은 화합물 17에 대해 약 1 내지 2몰 당량을 사용한다. 반응 온도는 사용한 용매의 환류 온도까지의 범위(예를 들어, 부탄올의 경우 120 내지 140 ℃까지)이며, 반응 시간은 6 내지 24 시간이다. 반응이 완결되면 여과한 후 예를 들어, 염산 등의 산을 이용하여 반응 용액의 pH를 바람직하게 약 4 내지 5 정도로 조절하여 생성된 용액을 농축 및 정제함으로써 본 발명의 화학식 2a의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 수득할 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 3를 갖는 바이구아나이드 유도체 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 3]
Figure pat00007
R8는 수소, 또는 C1-C6알킬이고,
R9는 페닐 또는 벤질이며, 상기 페닐 또는 벤질기는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 비치환 또는 할로겐 치환된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 할로겐 치환된 C1-C6 알콕시, 및 C1-C6 아미노알킬로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상으로 치환된다.
본 발명에 따른 화학식 3을 갖는 바이구아나이드 유도체의 구체적인 예는 다음과 같다:
N1-4-메틸 피페라진-N5-(4-브로모)페닐 바이구아나이드,
N1-4-메틸 피페라진-N5-(3-브로모)페닐 바이구아나이드,
N1-4-메틸 피페라진-N5-(2-브로모)페닐 바이구아나이드,
N1-4-메틸 피페라진-N5-(3-브로모)벤질 바이구아나이드,
N1-4-메틸 피페라진-N5-(4-플로로-3-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드,
N1-4-메틸 피페라진-N5-(3-클로로-4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드,
N1-4-메틸 피페라진-N5-(3-클로로-4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드,
N1-4-메틸 피페라진-N5-(4-클로로-3-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드,
N1-4-메틸 피페라진-N5-(4-클로로-3-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드,
N1-4-메틸 피페라진-N5-(4-플로로-3-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드,
N1-4-메틸 피페라진-N5-(4-플로로-3-트리플로로메틸)벤질 바이구아나이드,
N1-4-메틸 피페라진-N5-(3-플로로-4-트리플로로메틸)벤질 바이구아나이드,
N1-4-메틸 피페라진-N5-(3-플로로-4-트리플로로메톡시)벤질 바이구아나이드,
N1-4-메틸 피페라진-N5-(3-플로로-4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드, 또는
N1-4-에틸 피페라진-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드.
본 발명에 따른 화학식 3를 갖는 화합물을 하기 예시적인 방법으로 제조될 수 있으며, 구체적인 일예는 다음 반응식 3과 같다.
[반응식 3]
Figure pat00008
상기 반응식 3에서, R8는 수소, 또는 C1-C6알킬이고,
R9는 페닐 또는 벤질이며, 상기 페닐 또는 벤질기는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 비치환 또는 할로겐 치환된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 할로겐 치환된 C1-C6 알콕시, 및 C1-C6 아미노알킬로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상으로 치환된다.
상기 화학식 3a의 제조방법의 일예는, 중간체로 사용되는 화학식 20의 시아노구아니딘 화합물은 화학식 19의 화합물을 유기용매 중에서 소듐 또는 포타슘 시안아마이드와 같은 디시안디아마이드와 산 존재 하에서 반응시켜 얻을 수 있다. 이어서 상기에서 얻어진 화학식 20의 시아노구아니딘 화합물을 물, 유기 용매 또는 이들의 혼합물 중에서 화학식 21와 환류반응시켜 화학식 3a의 화합물을 얻을 수 있다.
화학식 20의 시아노구아니딘 화합물 제조시 사용되는 디시아노아마이드의 양은 화합물 19에 대해 약 1 내지 3몰 당량이며, 사용되는 산(예를 들어, 염산, 황산, 질산, 브롬산, 4-톨루엔설폰산 등)의 양은 화합물 19에 대해 약 1 내지 2몰 당량이며, 유기 용매로는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 펜탄올, 아세토니트릴, 벤젠, 톨루엔, 1,4-디옥산, N,N-디메틸아미드 등을 사용할 수 있다.　 반응 온도는 60 내지 140 ℃까지의 범위이며, 반응 시간은 3 내지 24시간이다.
상기에서 얻어진 시아노구아니딘 화합물 화학식 20을 물, 유기 용매(예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 펜탄올, 아세토니트릴, 벤젠, 톨루엔, 1,4-디옥산, N,N-디메틸아미드 등), 또는 이들의 혼합물에 용해한 후, 화학식 21와 산(예를 들어, 염산, 황산, 질산, 브롬산, 4-톨루엔설폰산 등)을 첨가 후 환류 교반한다. 이때 사용되는 화학식 21의 양은 화합물 20에 대해 약 1 내지 2몰 당량이며, 산은 화합물 20에 대해 약 1 내지 2몰 당량을 사용한다. 반응 온도는 사용한 용매의 환류 온도까지의 범위(예를 들어, 부탄올의 경우 120 내지 140 ℃까지)이며, 반응 시간은 6 내지 24 시간이다. 반응이 완결되면 여과한 후 예를 들어, 염산 등의 산을 이용하여 반응 용액의 pH를 바람직하게 약 4 내지 5 정도로 조절하여 생성된 용액을 농축 및 정제함으로써 본 발명의 화학식 3a의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 수득할 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 4을 갖는 바이구아나이드 유도체 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 4]
Figure pat00009
상기 식에서, R10은 페닐, 페녹시페닐, 피페리딘, 피리딘, 디하이드로피리딘, 피라진, 피롤리딘, 피페리딘, 사이클로펜탄, 또는 퓨란에서 유래 치환기이고, 이들은 수소, 할로겐, 비치환 또는 할로겐 치환된 C1-6알킬, 비치환 또는 할로겐 치환된 C1-6알콕시 및 설포닐로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있으며,
R11은 각각 독립적으로 페닐, 바이페닐, 또는 벤질기이며, 이들은 수소, 할로겐, 비치환 또는 할로겐 치환된 C1-6알킬, 및 비치환 또는 할로겐 치환된 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 4를 갖는 바이구아나이드 유도체의 구체적인 예는 다음과 같다:
N1-3-피리딘-N5-(4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드,
N1-3-피리딘-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드,
N1-3-피리딘-N5-(4-트리플로로메틸)벤질 바이구아나이드,
N1-3-피리딘-N5-(4-플로로-3-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드,
N1-2-피라진-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드
N1-2-피라진-N5-(4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드,
N1-사이클로펜틸-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드,
N1-사이클로펜틸-N5-(4-플로로)페닐 바이구아나이드,
N1-퓨란-2-일메틸-N5-(4-클로로)페닐 바이구아나이드,
N1-퓨란-2-일메틸-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드,
N1-퓨란-2-일메틸-N5-(4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드,
N1-다이하이드로피리딘-N5-(4-(2-아미노에틸)페닐 바이구아나이드,
N1-페닐-N5-(3-트리플로로메틸)벤질 바이구아나이드,
N1-4-트리플로로메톡시 페닐-N5-(N-바이페닐-4-일) 바이구아나이드,
N1-3,3-다이플로로 피롤리딘-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드,
N1-3,3-다이플로로 피페리딘-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드,
N1-4-(메틸설포닐) 피페리딘-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 또는
N1-3-페녹시페닐-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드.
본 발명에 따른 화학식 4를 갖는 화합물을 하기 예시적인 방법으로 제조될 수 있으며, 구체적인 일예는 다음 반응식 4와 같다.
[반응식 4]
Figure pat00010
상기 반응식 4에서, R10은 페닐, 페녹시페닐, 피페리딘, 피리딘, 디하이드로피리딘, 피라진, 피롤리딘, 피페리딘, 사이클로펜탄, 또는 퓨란에서 유래 치환기이고, 이들은 수소, 할로겐, 비치환 또는 할로겐 치환된 C1-6알킬, 비치환 또는 할로겐 치환된 C1-6알콕시 및 설포닐로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있으며,
R11은 각각 독립적으로 페닐, 바이페닐, 또는 벤질기이며, 이들은 수소, 할로겐, 비치환 또는 할로겐 치환된 C1-6알킬, 및 비치환 또는 할로겐 치환된 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
상기 화학식 4a의 제조방법의 일예는, 중간체로 사용되는 화학식 23의 시아노구아니딘 화합물은 화학식 22의 화합물을 유기용매 중에서 소듐 또는 포타슘 시안아마이드와 같은 디시안디아마이드와 산 존재 하에서 반응시켜 얻을 수 있다. 이어서 상기에서 얻어진 화학식 23의 시아노구아니딘 화합물을 물, 유기 용매 또는 이들의 혼합물 중에서 화학식 24와 환류반응시켜 화학식 4a의 화합물을 얻을 수 있다.
화학식 23의 시아노구아니딘 화합물 제조시 사용되는 디시아노아마이드의 양은 화합물 22에 대해 약 1 내지 3몰 당량이며, 사용되는 산(예를 들어, 염산, 황산, 질산, 브롬산, 4-톨루엔설폰산 등)의 양은 화합물 22에 대해 약 1 내지 2몰 당량이며, 유기 용매로는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 펜탄올, 아세토니트릴, 벤젠, 톨루엔, 1,4-디옥산, N,N-디메틸아미드 등을 사용할 수 있다.　 반응 온도는 60 내지 140 ℃까지의 범위이며, 반응 시간은 3 내지 24시간이다.
상기에서 얻어진 시아노구아니딘 화합물 화학식 23을 물, 유기 용매(예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 펜탄올, 아세토니트릴, 벤젠, 톨루엔, 1,4-디옥산, N,N-디메틸아미드 등), 또는 이들의 혼합물에 용해한 후, 화학식 24와 산(예를 들어, 염산, 황산, 질산, 브롬산, 4-톨루엔설폰산 등)을 첨가 후 환류 교반한다. 이때 사용되는 화학식 24의 양은 화합물 23에 대해 약 1 내지 2몰 당량이며, 산은 화합물 23에 대해 약 1 내지 2몰 당량을 사용한다. 반응 온도는 사용한 용매의 환류 온도까지의 범위(예를 들어, 부탄올의 경우 120 내지 140 ℃까지)이며, 반응 시간은 6 내지 24 시간이다. 반응이 완결되면 여과한 후 예를 들어, 염산 등의 산을 이용하여 반응 용액의 pH를 바람직하게 약 4 내지 5 정도로 조절하여 생성된 용액을 농축 및 정제함으로써 본 발명의 화학식 4a의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 수득할 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 5을 갖는 바이구아나이드 유도체 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 5]
Figure pat00011
상기 식에서, X는 하기 화학식 15 또는 화학식 16을 갖는 화합물이며:
[화학식 15]
Figure pat00012
[화학식 16]
Figure pat00013
상기 R12는 피롤리딘, 피페리딘, 또는 디하이드로피리딘이고, 이들은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 비치환 또는 할로겐 치환된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 할로겐 치환된 C1-C6 알콕시, 및 C1-C6 아미노알킬로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상으로 치환된다.
본 발명에 따른 화학식 5을 갖는 바이구아나이드 유도체의 구체적인 예는 다음과 같다:
N-(4-(3-(이미노(피롤리딘-1-일)메틸)구아니디노)펜에틸)-5-(2-옥소헥사하이드로-1H- 싸이에노[2,3-d]이미다졸-5-일)펜탄아마이드,
N-(4-(3-(이미노(2-메틸피페리딘-1-일)메틸)구아니디노)펜에틸)-5-(2-옥소헥사하이드로-1H-싸이에노[2,3-d]이미다졸-5-일)펜탄아마이드,
N-(4-(3-((3,5-다이메틸피페리딘-1-일)(이미노)메틸)구아니디노)펜에틸)-5-(2-옥소헥사하이드로-1H-싸이에노[2,3-d]이미다졸-5-일)판탄아마이드,
N-(4-(3-((5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-일)(이미노)메틸)구아니디노) 펜에틸)-5-(2-옥소헥사하이드로-1H-싸이에노[2,3-d]이미다졸-5-일)펜탄아마이드,
N-(4-(3-(((2R,6S)-2,6-다이메틸피페리딘-1-일)(이미노)메틸) 구아니디노)펜에틸)-5-(2-옥소헥사하이드로-1H-싸이에노[2,3-d]이미다졸-5-일) 펜탄아마이드,
N-(4-(3-(이미노(피롤리딘-1-일)메틸)구아니디노)페닐)-5-(2-옥소헥사하이드로-1H-싸이에노[2,3-d]이미다졸-5-일)펜탄아마이드,
2-(6-하이드록시-3-옥소-3H-크산텐-9-일)-N-(4-(3-(이미노(피롤리딘 -1-일)메틸)구아니디노)벤질)벤자마이드,
N-(4-(3-(((2R,6S)-2,6-다이메틸피페리딘-1-일)(이미노)메틸) 구아니디노)벤질)-2-(6-하이드록시-3-옥소-3H-크산텐-9-일)벤자마이드,
N-(4-(3-((3,5-다이메틸피페리딘-1-일)(이미노)메틸)구아니디노)벤질)-2-(6-하이드록시-3-옥소-3H-크산텐-9-일)벤자마이드, 또는
2-(6-하이드록시-3-옥소-3H-크산텐-9-일)-N-(4-(3-(이미노(3-메틸피페리딘-1-일)메틸)구아니디노)벤질)벤자마이드.
본 발명에 따른 화학식 5을 갖는 화합물을 하기 예시적인 방법으로 제조될 수 있으며, 구체적인 일예는 다음 반응식 5과 같다.
[반응식 5]
Figure pat00014
상기 반응식 5에서, 상기 R12는 피롤리딘, 피페리딘, 또는 디하이드로피리딘이고, 이들은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 비치환 또는 할로겐 치환된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 할로겐 치환된 C1-C6 알콕시, 및 C1-C6 아미노알킬로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상으로 치환된다. 상기 식에서, X는 화학식 15 또는 화학식 16을 갖는 화합물이다
상기 화학식 5a의 제조방법의 일예는, 중간체로 사용되는 화학식 26인 시아노구아니딘 화합물은 화학식 25의 화합물을 유기용매 중에서 소듐 또는 포타슘 시안아마이드와 같은 디시안디아마이드와 산 존재 하에서 반응시켜 얻을 수 있다. 이어서 상기에서 얻어진 화학식 26의 시아노구아니딘 화합물을 물, 유기 용매 또는 이들의 혼합물 중에서 화학식 27과 환류반응시켜 화학식 5의 화합물을 얻을 수 있다. 상기 화학식 5 화합물과 상기 화학식 29화합물을 디메틸포름아마이드에서 실온 교반하여 화학식 5a의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 수득할 수 있다.
화학식 26의 시아노구아니딘 화합물 제조시 사용되는 디시아노아마이드의 양은 화합물 25에 대해 약 1 내지 3몰 당량이며, 사용되는 산(예를 들어, 염산, 황산, 질산, 브롬산, 4-톨루엔설폰산 등)의 양은 화합물 25에 대해 약 1 내지 2몰 당량이며, 유기 용매로는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 펜탄올, 아세토니트릴, 벤젠, 톨루엔, 1,4-디옥산, N,N-디메틸아미드 등을 사용할 수 있다.　 반응 온도는 60 내지 140 ℃까지의 범위이며, 반응 시간은 3 내지 24시간이다.
상기에서 얻어진 시아노구아니딘 화합물 화학식 26을 물, 유기 용매(예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 펜탄올, 아세토니트릴, 벤젠, 톨루엔, 1,4-디옥산, N,N-디메틸아미드 등), 또는 이들의 혼합물에 용해한 후, 화학식 27과 산(예를 들어, 염산, 황산, 질산, 브롬산, 4-톨루엔설폰산 등)을 첨가 후 환류 교반한다. 이때 사용되는 화학식 27의 양은 화합물 26에 대해 약 1 내지 2몰 당량이며, 산은 화합물 26에 대해 약 1 내지 2몰 당량을 사용한다. 반응 온도는 사용한 용매의 환류 온도까지의 범위(예를 들어, 부탄올의 경우 120 내지 140 ℃까지)이며, 반응 시간은 6 내지 24 시간이다. 반응이 완결되면 여과한 후 예를 들어, 염산 등의 산을 이용하여 반응 용액의 pH를 바람직하게 약 4 내지 5 정도로 조절하여 생성된 용액을 농축 및 정제함으로써 화학식 5의 화합물 얻을 수 있다. 상기 화학식 5 화합물과 상기 화학식 29화합물을 디메틸포름아마이드에 녹인 후에 트리메틸아민을 넣어 준다. 실온에서 24시간 교반한 후에 감압증류하고 크로마토그램을 이용해서 본 발명의 화학식 5a의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 수득할 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 6을 갖는 바이구아나이드 유도체 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 6]
Figure pat00015
상기 식에서, R13은 수소, 할로겐, 비치환 또는 할로겐 치환된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 할로겐 치환된 C1-C6 알콕시, 및 C1-C6 아미노알킬로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상으로 치환된다.
본 발명에 따른 화학식 6을 갖는 바이구아나이드 유도체의 구체적인 예는 다음과 같다:
N-(5-(트리플로로메톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피롤리딘-카르복시이미다마이드,
N-(5-플로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복시이미다마이드,
N-(5-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피롤리딘-1- 카르복시이미다마이드,
N-(5-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복시이미다마이드 또는 N-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복시이미다마이드.
본 발명에 따른 화학식 6을 갖는 화합물을 하기 예시적인 방법으로 제조될 수 있으며, 구체적인 일예는 다음 반응식 6과 같다.
[반응식 6]
Figure pat00016
상기 반응식 6에서, 상기 식에서, R13은 수소, 할로겐, 비치환 또는 할로겐 치환된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 할로겐 치환된 C1-C6 알콕시, 및 C1-C6 아미노알킬로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상으로 치환된다.
상기 화학식 6a의 제조방법의 일예는, 중간체로 사용되는 화학식 30의 시아노구아니딘 화합물은 반응식 1의 방법으로 반응시켜 얻을 수 있다. 이어서 상기에서 얻어진 화학식 30의 시아노구아니딘 화합물을 물에서 화학식 31와 환류반응시켜 화학식 6a의 화합물을 얻을 수 있다.
시아노구아니딘 화합물 화학식 30을 물에 용해한 후, 화학식 31와 산(예를 들어, 염산, 황산, 질산, 브롬산, 4-톨루엔설폰산 등)을 첨가 후 환류 교반한다. 이때 사용되는 화학식 31의 양은 화합물 30에 대해 약 1 내지 2몰 당량이며, 산은 화합물 30에 대해 약 1 내지 2몰 당량을 사용한다. 반응 온도는 사용한 용매의 환류 온도까지의 범위(예를 들어, 부탄올의 경우 120 내지 140 ℃까지)이며, 반응 시간은 6 내지 24 시간이다. 반응이 완결되면 여과한 후 예를 들어, 염산 등의 산을 이용하여 반응 용액의 pH를 바람직하게 약 4 내지 5 정도로 조절하여 생성된 용액을 농축 및 정제함으로써 본 발명의 화학식 6a의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 수득할 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 7를 갖는 바이구아나이드 유도체 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 7]
Figure pat00017
상기 식에서, R14는 수소, 할로겐, 비치환 또는 할로겐 치환된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 할로겐 치환된 C1-C6 알콕시, 비치환 또는 할로겐 치환된 C1-C6 티오알킬 및 C1-C6 아미노알킬로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상으로 치환되며,
r은 1 내지 3의 정수이다.
본 발명에 따른 화학식 7을 갖는 바이구아나이드 유도체의 구체적인 예는 다음과 같다:
N5-(2,4-(다이클로로)페닐 바이구아나이드
N5-4-플로로페닐 바이구아나이드
N5-(3,4-(다이클로로)페닐 바이구아나이드
N5-(2-클로로-5-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드
N5-(3-클로로-4-플로로)페닐 바이구아나이드
N5-(2-클로로-3-클로로)페닐 바이구아나이드
N5-(4-트리플로로메틸싸이오)페닐 바이구아나이드, 또는
N1,N1-디메틸-N5-4-(2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에틸 싸이오)페닐 바이구아나이드.
본 발명에 따른 화학식 7를 갖는 화합물을 하기 예시적인 방법으로 제조될 수 있으며, 구체적인 일예는 다음 반응식 7과 같다.
[반응식 7]
Figure pat00018
상기 반응식 7에서, R14는 수소, 할로겐, 비치환 또는 할로겐 치환된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 할로겐 치환된 C1-C6 알콕시, 비치환 또는 할로겐 치환된 C1-C6 티오알킬 및 C1-C6 아미노알킬로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상으로 치환된다.
상기 화학식 7a의 제조방법의 일예는, 화학식 32의 시아노구아니딘 화합물을 물, 유기 용매 또는 이들의 혼합물 중에서 화학식 33과 환류반응시켜 화학식 7a의 화합물을 얻을 수 있다.
시아노구아니딘 화합물 화학식 32를 물, 유기 용매(예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 펜탄올, 아세토니트릴, 벤젠, 톨루엔, 1,4-디옥산, N,N-디메틸아미드 등), 또는 이들의 혼합물에 용해한 후, 화학식 33와 산(예를 들어, 염산, 황산, 질산, 브롬산, 4-톨루엔설폰산 등)을 첨가 후 환류 교반한다. 이때 사용되는 화학식 33의 양은 화합물 32에 대해 약 1 내지 2몰 당량이며, 산은 화합물 32에 대해 약 1 내지 2몰 당량을 사용한다. 반응 온도는 사용한 용매의 환류 온도까지의 범위(예를 들어, 부탄올의 경우 120 내지 140 ℃까지)이며, 반응 시간은 6 내지 24 시간이다. 반응이 완결되면 여과한 후 예를 들어, 염산 등의 산을 이용하여 반응 용액의 pH를 바람직하게 약 4 내지 5 정도로 조절하여 생성된 용액을 농축 및 정제함으로써 본 발명의 화학식 7a의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 수득할 수 있다.
본 발명에 따른 추가적인 바이구아나이드 화합물의 구체적인 예는 하기 화합물을 포함한다:
N1-피롤리딘-N5-4-(3-옥소-3-(피페리딘-1-일)프로펜일) 바이구아나이드,N1-피롤리딘-N5-4-(피페리딘-1-카보닐)벤질 바이구아나이드,N1-피롤리딘-N5-4-(3-옥소-3-(피페리딘-1-일)프로필)페닐,
N-(N-(4-(트리플로로메톡시)페닐)카바미미도일)-3,4-다이하이드로 아이소퀴놀린-2(1H)-카르복시이미다마이드,
N-(N-(4-(트리플로로메톡시)페닐)카바미미도일)인돌린-1-카르복시 이미다마이드,
N-(이미노(피롤리딘-1-일)메틸)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-이미다마이드,
N-(N-(4-페녹시페닐)카바미미도일)인돌린-1-카르복시이미다마이드, 또는
N-(N-(3-페녹시페닐)카바미미도일)인돌린-1-카르복시이미다마이드.
한편, 본 발명에 따른 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 유기산 또는 무기산을 이용하여 형성된 산 부가염일 수 있다. 상기 유기산은, 예를 들면 포름산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 부티르산, 이소부티르산, 트리플로로아세트산, 말산, 말레산, 말론산, 푸마르산, 숙신산, 숙신산 모노아미드, 글루탐산, 타르타르산, 옥살산, 시트르산, 글리콜산, 글루쿠론산, 아스코르브산, 벤조산, 프탈산, 살리실산, 안트라닐산, 디클로로아세트산, 아미노옥시 아세트산, 벤젠술폰산, 4-톨루엔설폰산 및 메탄설폰산계 염을 포함하며; 무기산은, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 탄산 및 붕산계 염을 포함한다. 상기 언급된 산 부가염은 예를 들어, a) 상기 화학식 1의 화합물 및 산을 직접 혼합하거나, b) 이들 중 하나를 용매 또는 함수 용매 중에 용해시켜 혼합하거나, 또는 c) 화학식 1의 화합물 및 산을 용매 또는 수화 용매 하에서 이들을 혼합하는 일반적인 염의 제조방법에 적용하여 제조할 수 있다.
구체예에서, 상기 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 포름산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 부티르산, 이소부티르산, 트리플루오로아세트산, 말산, 말레산, 말론산, 푸마르산, 숙신산, 숙신산 모노아미드, 글루탐산, 타르타르산, 옥살산, 시트르산, 글리콜산, 글루쿠론산, 아스코르브산, 벤조산, 프탈산, 살리실산, 안트라닐산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 디클로로아세트산, 아미노옥시 아세트산, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 탄산 및 붕산으로 구성된 군으로부터 선택된 산과의 염일 수 있다.
본 발명에 따른 바이구아나이드 화합물은 하기 시험예에서 확인할 수 있는 바와 같이, 인간의 흑색종 유래한 세포주와 췌장암 유래 세포주, 인간의 대장암 유래 세포주를 이용하여 세포주의 생장이 50%로 억제되는 농도 (세포생장억제농도, IC50) 값을 측정하여 바이구아나이드 화합물의 암세포 증식 억제 효과를 확인하였다.
따라서, 본 발명의 추가 구현예는 상기 바이구아나이드 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 우수한 암세포 증식효과를 가져 다양한 암에 항암제로 사용될 수 있으며, 구체적인 예로 자궁암, 유방암, 위암, 뇌암, 직장암, 대장암, 폐암, 피부암, 혈액암 및 간암 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 약학적 조성물은 유효 성분 이외에 약제학적으로 허용가능한 담체를 1종 이상 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, '약제학적으로 허용가능한 담체'는 투여용 약제학적 활성 화합물을 제형화할 경우에 유용하고 사용 조건하에 사실상 비독성 및 비민감성인 공지된 약제학적 부형제를 의미한다. 이러한 부형제의 정확한 비율은 활성 화합물의 용해도와 화학적 특성, 선택된 투여 경로뿐만 아니라, 표준 약제학적 관행에 의해 결정된다.
본 발명의 약학적 조성물은 적합하고 생리학적으로 허용되는 부형제, 붕해제, 감미제, 결합제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제, 향미제 등과 같은 보조제를 사용하여 원하는 투여 방법에 적합한 형태로 제제화될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 이에 제한되는 것은 아니나, 정제, 캅셀제, 환제, 과립제, 산제, 주사제 또는 액제의 형태로 제제화될 수 있다.
약학 조성물의 제형 및 약제학적으로 허용되는 담체는 당업계에 공지된 기술에 따라 적절히 선택할 수 있으며,
예를 들어, 하기 문헌을 참조할 수 있다: [Urquhart et al., Lancet, 16:367, 1980]; [Lieberman et al., PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS-DISPERSE SYSTEMS, 2nd ed., vol. 3, 1998]; [Ansel et al., PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS & DRUG DELIVERY SYSTEMS, 7th ed., 2000]; [Martindale, THE EXTRA PHARMACOPEIA, 31st ed.]; [Remington's PHARMACEUTICAL SCIENCES, 16th-20th editions]; [THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS, Goodman and Gilman, eds., 9th ed., 1996]; [Wilson and Gisvolds' TEXTBOOK OF ORGANIC MEDICINAL AND PHARMACEUTICAL CHEMISTRY, Delgado and Remers, eds., 10th ed., 1998]. 또한 약학 조성물을 제제화하는 원리는 또한 예를 들어, 하기 문헌[Platt, Clin Lab Med, 7:289-99, 1987]; [Aulton, PHARMACEUTICS: THE SCIENCE OF DOSAGE FORM DESIGN, Churchill Livingstone, NY, 1988]; [EXTEMPORANEOUS ORAL LIQUID DOSAGE PREPARATIONS, CSHP, 1998], ["Drug Dosage," J Kans Med Soc, 70(1):30-32, 1969] 등을 참조할 수 있다.
한편, 본 발명에 있어서, '대상체'는 특정 질병, 장애 또는 질환에 걸린 포유동물과 같은 온혈 동물을 의미하며, 예를 들어, 인간, 오랑우탄, 침팬지, 마우스, 랫트, 개, 소, 닭, 돼지, 염소, 양 등을 포함하나, 이들 예에 한정되는 것은 아니다.
또한 '치료'는 증상을 경감시키거나, 증상의 원인을 일시적 또는 영구적으로 제거하거나 증상의 출현 및 상기한 질병, 장애 또는 질환의 진행을 예방 또는 둔화시키는 것을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 약학 조성물의 유효성분의 유효량은 질환의 치료를 이루는데 요구되는 양을 의미한다. 따라서, 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효 성분 및 다른 성분의 종류 및 함량, 제형의 종류 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있다. 예컨대, 성인의 경우, 화학식 1의 화합물은 1일 1회 내지 수회 투여시, 총 50 내지 3000 mg/kg의 용량으로 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 바이구아나이드 유도체는 기존 약물에 비해 적은 복용량으로 도 우수한 암 세포 증식 억제 및 암 전이와 재발 억제 효과를 나타내며, 따라서 자궁암, 유방암, 위암, 뇌암, 직장암, 대장암, 폐암, 피부암, 혈액암 및 간암 등의 다양한 암의 치료, 암세포의 증식 억제, 및 암전이 억제에 유용하게 이용될 수 있다.
이하, 실시예 및 비교예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 다만, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며, 이들에 의하여 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: N1-피롤리딘-N5-(벤조[1,3]다이옥솔-5-일메틸) 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00019
실온에서 피페로닐 아민 (0.8ml, 6.58 mmol)의 부탄올 (20 mL) 용액에 진한 염산 (0.6 mL, 6.58 mmol)을 가하고 반응 혼합물에 N1-피롤리딘 시아노구아니딘 (1.0 g, 7.24 mmol)을 가하고 18시간 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축한 후, MC:MeOH=9:1 조건에서 크로마토그램을 이용해서 분리 정제 하였다. 흰색 고체의 목적 화합물 (1.5g, 70%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.94 (s, 1H), 6.83 (s, 2H), 5.98 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.55 (d, 4H), 1.51 (s, 4H) LC-MS m/z 290.2 [M+1]
실시예 2: N1-피롤리딘-N5-(4-메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00020
실시예 1에서 피페로닐 아민 대신에 4-메톡시 아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.22(bs, 1H), 7.39(bs, 2H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.72(bs, 2H), 3.37 (m,4H), 1.98 (m,4H), LC-MS m/z 262.2 [M+1]
실시예 3: N1-피롤리딘-N5-(3-클로로-4-메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00021
실시예 1에서 피페로닐 아민 대신에 3-클로로-4-메톡시 아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.22(bs, 1H), 7.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.51(bs, 2H), 7.25 (dd, J = 8.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.80(bs, 2H), 3.37 (m,4H), 1.90 (m,4H), LC-MS m/z 296.1 [M+1]
실시예 4: N1-피롤리딘-N5-(2,6-다이플로로페닐)-N-메틸)페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00022
실시예 1에서 피페로닐 아민 대신에 2,6-다이플로로 N-메틸아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 6.42 (s, 1H), 7.10 (m, 2H), 3.36 (m, 4H), 3.28 (s, 3H), 1.93 (m, 4H) LC-MS m/z 282.1 [M+1]
실시예 5: N1 N1-피롤리딘-N5-(4-다이메틸아미노)페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00023
실시예 1에서 피페로닐 아민 대신에 4-다이메틸아미노 아닐린 을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, MeOH) δ 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.41 (m, 4H), 2.91 (s, 6 H), 1.95 (m, 4H) LC-MS m/z 275.2 [M+1]
실시예 6: N1-피롤리딘-N5-(4-아이소프로필)페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00024
실시예 1에서 피페로닐 아민 대신에 4-아이소프로필 아닐린 을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, MeOH) δ 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.48 (m, 4H), 2.90 (m, 1H), 2.03 (m, 4H), 1.24 (d, J = 7.2 Hz, 6H), LC-MS m/z 274.2 [M+1]
실시예 7: N1-피롤리딘-N5-(3-페녹시)페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00025
실시예 1에서 피페로닐 아민 대신에 3-페녹시 아닐린 을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.37 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.01 (m, 3H), 6.72 (m, 4H), 2.03 (m, 4H) LC-MS m/z 346.1 [M+1]
실시예 8: N1 N1-피롤리딘-N5-(N-바이페닐-3-일) 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00026
실시예 1에서 피페로닐 아민 대신에 N-바이페닐-3-아민 을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.63 (t, J = 1.7Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.38 (m, 6H) 3.51 (br d, 4H), 2.02 (Br d, 4H) LC-MS m/z 308.2 [M+1]
실시예 9: N1-피롤리딘-N5-(N-바이페닐-4-일) 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00027
실시예 1에서 피페로닐 아민 대신에 N-바이페닐-4-아민 을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.60 (m, 4H), 7.47 (m, 4H), 7.31 (t, J = 7.5Hz, 1H), 3.52 (br d, J=41.8Hz, 4H), 2.04 (br d, J=32.9Hz, 4H) LC-MS m/z 308.2 [M+1]
실시예 10: N1 N1-피롤리딘-N5-(4'-플로로바이페닐-3-일) 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00028
실시예 1에서 피페로닐 아민 대신에 4'-플로로바이페닐-3-아민 을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.61 (m, 3H), 7.33 (m, 3H), 7.17 (m, 2H), 3.48 (br d, J=37.9Hz, 4H), 2.04 (br d, J=36.3Hz, 4H) LC-MS m/z 326.2 [M+1]
실시예 11: N1-피롤리딘-N5-(3'-플로로바이페닐-4-일) 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00029
실시예 1에서 피페로닐 아민 대신에 3'-플로로바이페닐-4-아민 을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.59 (d, J=6.6Hz, 2H), 7.48 (m, 4H), 7.35 (d, J=9.4Hz, 1H), 7.05 (m, 1H), 3.53 (br d, J=46.1Hz, 4H), 2.04 (br d, J=34.4Hz, 4H) LC-MS m/z 326.2 [M+1]
실시예 12: N1-피롤리딘-N5-(4-플로로)펜에틸 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00030
실시예 1에서 피페로닐 아민 대신에 4-플로로 펜에틸 아민을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, MeOH) δ 7.24 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 3.58 (m, 6 H), 2.83 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.08 (m, 4H) LC-MS m/z 278.2 [M+1]
실시예 13: N1-피롤리딘-N5-(2-페닐프로판-2-일) 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00031
실시예 1에서 피페로닐 아민 대신에 2-페닐프로판-2-아민 을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, MeOH) δ 7.39(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.3(t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.19 (m, 2 H), 2.81 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.66 (s, 8H) LC-MS m/z 274.2 [M+1]
실시예 14: N1-피롤리딘-N5-(5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일) 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00032
실시예 1에서 피페로닐 아민 대신에 5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-아민 을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, MeOH) δ 7.03 (m, 3H), 3.48 (m, 4 H), 2.73 (m, 4H), 2.02 (m, 4H), 1.79 (m, 4H) LC-MS m/z 286.2 [M+1]
실시예 15: N1-피롤리딘-N5-(1,2,3,4-트트라하이드로나프탈렌-1-일) 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00033
실시예 1에서 피페로닐 아민 대신에 1,2,3,4-트트라하이드로나프탈렌-1-아민 을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.33 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.10 (m, 1H), 5.03 (s, 1H), 3.46 (brs, 4H), 2.85 (m, 2H), 2.05~1.79 (m, 10H), LC-MS m/z 286.2 [M+1]
실시예 16: N1-(S)-2-메틸 피롤리딘-N5-(4-(트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00034
실시예 1에서 피롤리딘 시아노 구아니딘 대신에 (S)-2-메틸 피롤리딘 시아노 구아니딘, 피페로닐 아민 대신에 4-(트리플로로메톡시)아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.37 (m, 2H), 7.31 (m, 3H), 7.22 (d, J=9.0 Hz), 7.10 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.99 (m, 4H), 6.80 (dd, J=1.8 Hz, 1H) LC-MS m/z 330.1 [M+1]
실시예 17: N1-(S)-3-하이드록시 피롤리딘-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00035
실시예 1에서 피롤리딘 시아노구아니딘 대신에 (S)-3-하이드록시 피롤리딘 시아노 구아니딘, 피페로닐 아민 대신에 4-(트리플로로메톡시)아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.47 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 4.42 (brs, 1H), 3.54 (m, 5H), 2.01 (m, 2H) LC-MS m/z 332.1 [M+1]
실시예 18: N1-4-하이드록시 피페리딘-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00036
실온에서 4-트리플로로메톡시페닐(0.77ml, 4.76mmol)의 부탄올 (20 mL) 용액에 진한 염산 (0.40 mL, 4.76 mmol)을 가하고 반응 혼합물에 상기 반응식I의 방법으로 제조한 4-하이드록시 페페리딘 시아노구아닌 (0.3 g, 4.76 mmol)을 가하고 12시간 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축한 후에 에틸아세테이트 20ml를 넣고 2시간 교반시켜준다. 생성된 고체를 필터 한 후에 에틸아세테이트로 씻어주고 고체를 감압 건조시킨다. 흰색 고체의 목적 화합물 (54.8mg, 8.2%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.46 (m, 2H), 7.26 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.88 (m, 3H), 3.34 (m, 3H), 1.90 (m, 2H), 1.55 (m, 2H) LC-MS m/z 346.1 [M+1]
실시예 19: N1-(R)-3-하이드록시 피롤리딘-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00037
실시예 18에서 4-하이드록시 페페리딘 시아노구아닌 대신에 (R)-3-하이드록시 피롤리딘 시아노 구아니딘을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.48 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.22 (d, J=9.0 Hz, 2H), 4.54 (brs, 1H), 3.55 (m, 4H), 1.07 (m, 2H) LC-MS m/z 332.1 [M+1]
실시예 20: N1-3-하이드록시 메틸 피롤리딘-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00038
실시예 18에서 4-하이드록시 페페리딘 시아노구아닌 대신에 3-하이드록시 메틸 피롤리딘 시아노 구아니딘, 4-(트리플로로메톡시)아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.48 (m, 12H), 7.22 (m, 2H), 3.446 (m, 6H), 3.19 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 1.93 (m, 2H) LC-MS m/z 346.1 [M+1]
실시예 21: N1-4-하이드록시 피페리딘-N5-(4-페녹시페닐)페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00039
실시예 18에서 4-트리플로메톡시 페닐 대신에 4-페녹시페닐 아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.33 (m, 4H), 7.09 (m, 1H), 6.96 (m, 4H), 3.85 (m, 3H), 3.27 (m, 3H), 1.88 (m, 2H), 1.50 (m, 2H) LC-MS m/z 354.2 [M+1]
실시예 22: N1-4-하이드록시 피페리딘-N5-(3-페녹시페닐)페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00040
실시예 18에서 4-트리플로메톡시 페닐 대신에 4-페녹시페닐 아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.35 (t, J=7.8 Hz, 2H), 7.26 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.12 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.00 (m, 3H), 6.72 (m, 1H), 3.86 (m, 3H), 3.27 (m, 3H), 1.88 (m, 2H), 1.52(m, 2H) LC-MS m/z 354.2 [M+1]
실시예 23: N1-피롤리딘-N5-4-벤즈아마이드 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00041
실시예 18에서 4-하이드록시 피페리딘 시아노 구아니딘, 4-트리플로메톡시 페닐 대신에 4-벤즈아마이드 아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.67 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 2H ), 7.23 (s, 1H), 6.58 (s, 2H), 3.36 (m, 4H) ,1.93 (m, 4H) LC-MS m/z 275.2 [M+1]
실시예 24: N1-피롤리딘-N5-4-(3-옥소-3-(피페리딘-1-일)프로펜일) 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00042
실시예 18에서 4-하이드록시 피페리딘 대신에 피롤리딘 시아노 구아니딘, 4-트리플로로메톡시 아닐린 대신에 (E)-3-(4-아미노페닐)-1-(피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.62 (m, 8H), 1.94 (m, 4H), 1.61 (m, 6H) LC-MS m/z 369.2 [M+1]
실시예 25: N1-피롤리딘-N5-4-(피페리딘-1-카보닐)벤질 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00043
실시예 18에서 4-하이드록시 피페리딘 대신에 피롤리딘 시아노 구아니딘, 4-트리플로로메톡시 아닐린 대신에 (4-아미노메틸)페닐)(피페리딘-1-일)메탄온 을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.43 (d, J = 7.8Hz, 2H), 7.37 (d, J = 7.8Hz, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.59 (m, 8H), 2.04(m, 4H), 1.72 (m, 6H) LC-MS m/z 368.2 [M+2]
실시예 26: N1-피롤리딘-N5-4-(3-옥소-3-(피페리딘-1-일)프로필)페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00044
실시예 18에서 4-하이드록시 피페리딘 대신에 피롤리딘 시아노 구아니딘, 4-트리플로로메톡시 아닐린 대신에 (E)-3-(4-아미노페닐)-1-(피페리딘-1-일)프로필-1-온 을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD)δ 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.52 (m, 8H), 2.89 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.68(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.05 (m, 4H), 1.61 (m, 6H) LC-MS m/z 371.3 [M+1]
실시예 27: N1-피롤리딘-N5-4-메틸-N-에틸 벤즈아마이드 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00045
실시예 18에서 4-하이드록시 피페리딘 대신에 피롤리딘 시아노 구아니딘, 4-트리플로로메톡시 아닐린 대신에 4-(아미노메틸)-N-에틸벤즈아마이드 을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.77 (d, J=12 Hz, 2H), 7.397 (d, J=18 Hz, 2H), 4.46(s, 2H), 3.36 (m, 6H), 1.93 (m, 4H), 1.21 (t, J=12 Hz, 3H) LC-MS m/z 317.2 [M+1]
실시예 28: N1-피롤리딘-N5-4-(2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에틸 싸이오)페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00046
실시예 18에서 4-하이드록시 피페리딘 대신에 피롤리딘 시아노 구아니딘, 4-트리플로로메톡시 아닐린 대신에 2-(4-아미노페닐 싸이오)-1-(피페리딘-1-일)에탄온 을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.40 (d, J=18 Hz, 2H), 7.32 (d, J=18 Hz, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.49 (m, 8H), 1.95 (m, 4H), 1.51 (m, 4H) LC-MS m/z 389.2 [M+1]
실시예 29: N1-(S)-2-하이드록시 피롤리딘-N5-4-(2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에틸 싸이오)페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00047
실시예 18에서 4-하이드록시 피페리딘 대신에 (S)-2-하이드록시 피롤리딘 시아노 구아니딘, 4-트리플로로메톡시 아닐린 대신에 2-(4-아미노페닐 싸이오)-1-(피페리딘-1-일)에탄온 을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.40 (d, J=18 Hz, 2H), 7.32 (d, J=18 Hz, 2H), 4.58 (brs, 1H), 3.75(s, 2H), 3.51 (m, 3H), 2.06(m. 2H), 1.63 (m, 5H) LC-MS m/z 405.2 [M+1]
실시예 30: N1-피롤리딘-N5-3-메틸-N-에틸 벤즈아마이드 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00048
실시예 18에서 4-하이드록시 피페리딘 대신에 피롤리딘 시아노 구아니딘, 4-트리플로로메톡시 아닐린 대신에 3-(아미노메틸)-N-에틸벤즈아마이드 을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, MeOH) δ 7.83 (m, 1H), 7.69 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.49 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.42(t, J=7.8 Hz, 1H), 4.47 (s, 2 H), 3.41 (m, 4H), 3.37(t, J=6.0 Hz, 2H), 1.95 (m, 4H), 1.21 (m, 3H) LC-MS m/z 317.2 [M+1]
실시예 31: N1-4-메틸 피페라진-N5-(4-브로모)페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00049
실온에서 4-브로모 아닐린 (154mg, 0.897 mmol)의 부탄올 (10 mL) 용액에 진한 염산 (0.11 mL, 0.897 mmol)을 가하고 반응 혼합물에 메틸 피페라진 시아노구아니딘 (150mg, 0.897 mmol)을 가하고 18시간 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축한 후, MC:MeOH=9:1 조건에서 크로마토그램을 이용해서 분리 정제 하였다. 흰색 고체의 목적 화합물 (90.2mg , 27%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.47 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 3.58 (m, 4H), 2.51 (m, 4H), 2.35 (s, 3H); LC-MS m/z 340.0 [M+1]+; mp 227~229 ℃
실시예 32: N1-4-메틸 피페라진-N5-(3-브로모)페닐 바이구아나이드 염산염 의 합성
Figure pat00050
실시예 31에서 4-브로모 아닐린 대신에 3-브로모 아닐린 을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.44 (m, 1H), 7.05 (m, 3H), 3.39 (m, 3H), 2.31 (m, 3H), 2.14 (s, 3H); LC-MS m/z 340.4 [M+1]+; mp 228~229 ℃
실시예 33: N1-4-메틸 피페라진-N5-(2-브로모)페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00051
실시예 31에서 4-브로모 아닐린 대신에 2-브로모아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.44 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 3.31 (m, 4H), 2.26 (m, 4H), 2.11 (s, 3H); LC-MS m/z 340.4 [M+1]+; mp 161~163 ℃
실시예 34: N1-4-메틸 피페라진-N5-(3-브로모)벤질 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00052
실시예 31에서 4-브로모아닐린 대신에 3-브로모벤질아민
을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.56 (m, 1H), 7.35 (m, 2H) 7.18 (m, 1H), 4.49 (m, 2H), 3.46 (m, 4H), 2.42 (m, 4H), 2.29 (s, 3H); LC-MS m/z 354.4 [M+1]+; mp 216~218 ℃
실시예 35: N1-4-메틸 피페라진-N5-(4-플로로-3-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00053
실시예 31에서 4-브로모 아닐린 대신에 4-플로로-3-트리플로로메틸 아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.78 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 3.57 (m, 4H), 2.49 (m, 4H), 2.34 (s, 3H); LC-MS m/z 347.2 [M+1]+; mp 254~256 ℃
실시예 36: N1-4-메틸 피페라진-N5-(3-클로로-4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00054
실시예 31에서 4-브로모 아닐린 대신에 3-클로로-4-트리플로로메톡시 아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.72 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 3.60 (m, 4H), 2.53 (m, 4H), 2.35 (s, 3H); LC-MS m/z 379.4 [M+1]+; mp 229~231 ℃
실시예 37: N1-4-메틸 피페라진-N5-(3-클로로-4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00055
실시예 31에서 4-브로모 아닐린 대신에 3-플로로-4-트리플로로메톡시 아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.71 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 3.61 (m, 4H), 2.53 (m, 4H), 2.36 (s, 3H); LC-MS m/z 363.5 [M+1]+; mp 230~232 ℃
실시예 38: N1-4-메틸 피페라진-N5-(4-클로로-3-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00056
실시예 31에서 4-브로모 아닐린 대신에 4-클로로-3-트리플로로메틸 아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.89 (m, 1H), 7.57 (m, 2H), 3.56 (m, 4H), 2.82 (m, 4H), 2.55 (s, 3H); LC-MS m/z 363.5 [M+1]+; mp 231~233 ℃
실시예 39: N1-4-메틸 피페라진-N5-(4-클로로-3-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00057
실시예 31에서 4-브로모 아닐린 대신에 4-클로로-3-트리플로로메톡시 아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.55 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 4.33 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 2.93 (s, 3H); LC-MS m/z 379.2 [M+1]+; mp 180~182 ℃
실시예 40: N1-4-메틸 피페라진-N5-(4-플로로-3-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00058
실시예 31에서 4-브로모 아닐린 대신에 4-플로로-3-트리플로로메톡시 아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.62 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.56 (m, 4H), 2.88 (m, 4H), 2.71 (s, 3H); LC-MS m/z 363.2 [M+1]+; mp 216~218 ℃
실시예 41: N1-4-메틸 피페라진-N5-(4-플로로-3-트리플로로메틸)벤질 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00059
실시예 31에서 4-브로모 아닐린 대신에 4-플로로-3-트리플로로메틸 벤질 아민을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.34 (m, 3H), 4.40 (s, 2H), 3.52 (m, 4H), 2.52 (m, 4H), 3.37 (s, 3H); LC-MS m/z 377.2 [M+1]+; mp 222~224 ℃
실시예 42: N1-4-메틸 피페라진-N5-(3-플로로-4-트리플로로메틸)벤질 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00060
실시예 31에서 4-브로모 아닐린 대신에 3-플로로-4-트리플로로메틸 벤질아민을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.64 (m, 1H), 7.28 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.66 (m, 4H), 3.02 (m, 4H), 2.67 (s, 3H); LC-MS m/z 361.2 [M+1]+; mp 225~227 ℃
실시예 43: N1-4-메틸 피페라진-N5-(3-플로로-4-트리플로로메톡시)벤질 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00061
실시예 31에서 4-브로모 아닐린 대신에 3-플로로-4-트리플로로메톡시 벤질 아민을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.36 (m, 3H), 4.42 (s, 2H), 3.53 (m, 4H), 2.52 (m, 4H), 2.38 (s, 3H); LC-MS m/z 377.2 [M+1]+; mp 221~223 ℃
실시예 44: N1-4-메틸 피페라진-N5-(3-플로로-4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00062
실시예 31에서 4-브로모 아닐린 대신에 3-플로로-4-트리플로로메틸 벤질 아민을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.59 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 3.62 (m, 4H), 2.53 (m, 4H), 2.34 (s, 3H); LC-MS m/z 347.2 [M+1]+; mp 224~226 ℃
실시예 45: N1-4-에틸 피페라진-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00063
실시예 31에서 메틸 피페라진 시아노 구아니딘 대신에 에틸 피페라진 시아노 구아니딘, 4-브로모 아닐린 대신에 3-트리플로로메톡시 아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.44 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 3.59 (m, 4H), 3.17 (m, 1H), 2.56 (m, 4H), 2.49 (m, 1H) 1.12 (m, 3H); LC-MS m/z 359.2 [M+1]+; mp 242~244 ℃
실시예 46: N1-(2R,6S)-2,6-디메틸 피페리딘-2-일메틸-N5-(4-(2-아미노에틸)페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00064
실시예 31에서 메틸 피페라진 시아노 구아니딘 대신에 2,6-디메틸 피페리딘, 4-브로모 아닐린 대신에 시아노 구아니딘,4-(2-아미노에틸) 아닐린 을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.38 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 4.60 ~ 4.40 (s, 2H), 3.16 (t, 2H), 2.94 (t, 2H), 1.90 ~ 1.51 (m, 6 H) 1.30 (s, 6H); LC-MS m/z 317.3 [M+1]; mp 230~235 ℃
실시예 47: N1-피롤리딘-N5-(4-(2-아미노에틸)페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00065
실시예 31에서 메틸 피페라진 시아노 구아니딘 대신에 피롤리딘 시아노, 4-브로모 아닐린 대신에 구아니딘,4-(2-아미노에틸) 아닐린 을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.39 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 3.48 (d, 4H), 3.16 (t, 2H), 2.94 (t, 2H), 2.05 (d, 4H); LC-MS m/z 275.2 [M+1]; mp 230~235 ℃
실시예 48: N1-2-메틸 피페리딘-N5-(4-(2-아미노에틸)페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00066
실시예 31에서 메틸 피페라진 시아노 구아니딘 대신에 2-메틸 피페리딘 시아노 구아니딘, 4-브로모 아닐린 대신에 4-(2-아미노에틸) 아닐린 을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.37 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 4.41 (s, 1H), 3.95 (d, 1H), 3.16 (m, 2H), 3.11 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 1.75 ~ 1.50 (m, 6H), 1.26 (d, 3H); LC-MS m/z 303.3 [M+1]; mp 230~235 ℃
실시예 49: N1-3,5-디메틸 피페리딘-N5-(4-(2-아미노에틸)페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00067
실시예 31에서 메틸 피페라진 시아노 구아니딘 대신에 3,5-디메틸 피페리딘 시아노 구아니딘, 4-브로모 아닐린 대신에 4-(2-아미노에틸) 아닐린 을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.36 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.16 (t, 2H), 2.9 (t, 2H), 2.46 (t, 2H), 1.87 (d, 1H), 1.68 (m, 2H), 0.94 (d, 6H), 0.88 (m, 1H); LC-MS m/z 317.3 [M+1]; mp 230~235 ℃
실시예 50: N1-3-메틸 피페리딘-N5-(4-(2-아미노에틸)페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00068
실시예 31에서 메틸 피페라진 시아노 구아니딘 대신에 3-메틸 피페리딘 시아노 구아니딘, 4-브로모 아닐린 대신에 4-(2-아미노에틸) 아닐린 을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.37 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 3.96 (dd, 2H), 3.16 (t, 2H), 2.99 (m, 1H), 2.94 (t, 2H), 2.67 (t, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.57 (m, 1H), 0.94 (d, 3H); LC-MS m/z 303.2 [M+1]+; mp 230~235 ℃
실시예 51: N1-3,3-다이플로로 피롤리딘-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00069
실시예 31에서 메틸 피페라진 시아노 구아니딘 대신에 3,3-다이플로로 피롤리딘시아노 구아니딘, 4-브로모 아닐린 대신에 4-(트리플로로메톡시) 아닐린 을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, MeOH) δ 7.45 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.26 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.82 (t, J=12.6Hz, 2H), 3.70 (t, J=6.6Hz, 2H), 2.51 (s, 2H) LC-MS m/z 352.2 [M+1]
실시예 52: N1-3,3-다이플로로 피페리딘-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00070
실시예 31에서 메틸 피페라진 시아노 구아니딘 대신에 3,3-다이플로로 피페리딘 시아노 구아니딘, 4-브로모 아닐린 대신에 4-(트리플로로메톡시) 아닐린 을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, MeOH) δ 7.43 (d, J=9.0 Hz, 2H),7.25 (d, J=7.8 Hz, 2H), 3.68 (t, J=6.0Hz, 4H), 2.06 ( m, 4H) LC-MS m/z 366.2 [M+1]
실시예 53: N1-4-(메틸설포닐) 피페리딘-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00071
실시예 31에서 메틸 피페라진 시아노 구아니딘 대신에 4-메틸 설포닐 피페리딘 시아노 구아니딘, 4-브로모 아닐린 대신에 4-(트리플로로메톡시) 아닐린 을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) 7.45 ( d, J=9.0Hz, 2H), 7.25 ( d, J=7.8Hz, 2H), 4.26 (d, J=13.8Hz, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.09 (t, J= 12.0Hz, 2H), 2.20 (d, J=10.8Hz, 2H), 1.82 (m, 3H) LC-MS m/z 408.1 [M+1]
실시예 54: N5-(2,4-(다이클로로)페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00072
실온에서 2,4-다이클로로 아닐린(0.64g, 3.92 mmol)의 부탄올 (10 mL) 용액에 진한 염산 (0.31 mL, 3.57 mmol)을 가하고 반응 혼합물에 디시안디아마이드 (0.3 g, 3.57 mmol)을 가하고 2시간 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축 한 후에 에틸아세테이트 20ml를 넣고 2시간 교반시켜준다. 생성 된 고체를 필터 한 후에 에틸아세테이트로 씻어주고 고체를 감압 건조 시킨다. 흰색 고체의 목적 화합물 (0.5g, 54%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.50 (d, 1H), 7.31 (d, 2H) ; LC-MS m/z 246.1 [M]+; mp 230~235 ℃
실시예 55: N5-4-플로로페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
실시예 54에서 2,4-다이클로로 아닐린 대신에 4-플로로아닐린 을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.36 (d, 2H), 7.08 (d, 2H) ; LC-MS m/z 196..2 [M+1]+; mp 230~235 ℃
실시예 56: N5-(3,4-(다이클로로)페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00073
실시예 54에서 2,4-다이클로로 아닐린 대신에 3,4-다이클로로 아닐린 을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.66 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.28 (d, 1H) ; LC-MS m/z 246.1 [M]+; mp 230~235 ℃
실시예 57: N5-(2-클로로-5-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00074
실시예 54에서 2,4-다이클로로 아닐린 대신에 2-클로로-5-트리플로로메틸 아닐린 을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.580 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.23 (t,, 1H) ; LC-MS m/z 280.1 [M+1]+; mp 230~235 ℃
실시예 58: N5-(3-클로로-4-플로로)페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00075
실시예 54에서 2,4-다이클로로 아닐린 대신에 3-클로로-4-플로로 아닐린 을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.60 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.19 (t,, 1H) ; LC-MS m/z 230.1 [M+1]+; mp 230~235 ℃
실시예 59: N5-(2-클로로-3-클로로)페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00076
실시예 54에서 2,4-다이클로로 아닐린 대신에 2,3-다이클로로 아닐린 을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.58 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.28 (t, 1H) ; LC-MS m/z 246.0 [M]+; mp 230~235 ℃
실시예 60: N5-(4-트리플로로메틸싸이오)페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00077
실시예 54에서 2,4-다이클로로 아닐린 대신에 4-트리플로로메틸싸이오 아닐린 을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.63 (d, 2H), 7.54 (d, 2H) ; LC-MS m/z 278.0 [M+1]+; mp 230~235 ℃
실시예 61: N1,N1-디메틸-N5-4-(2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에틸 싸이오)페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00078
실시예 54에서 2,4-다이클로로 아닐린 대신에 2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에틸싸이오 아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.40 (d, J=18 Hz, 2H), 7.32 (d, J=18 Hz, 2H), 3.76(s, 2H), 3.51(m, 4H), 3.05(s. 6H), 1.63 (m, 4H) LC-MS m/z 363.2 [M+1]
실시예 62: N1-3-피리딘-N5-(4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00079
실온에서 4-트리플로로메틸 아닐린 (0.3g, 1.86 mmol)의 부탄올 (10 mL) 용액에 진한 염산 (0.16 mL, 1.86 mmol)을 가하고 반응 혼합물에 상기 반응식I의 방법으로 제조한 3-피리딘 시아노구아닌 (0.3 g, 1.86 mmol)을 가하고 2시간 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축 한 후에 에틸아세테이트 20ml를 넣고 2시간 교반시켜준다. 생성 된 고체를 필터 한 후에 에틸아세테이트로 씻어주고 고체를 감압 건조 시킨다. 흰색 고체의 목적 화합물 (54.8mg, 8.2%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.50 (m, 3H), 7.79 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.53 (m, 1H) 7.47 (m, 1H); LC-MS m/z 323.2 [M+1]+; mp 251~253 ℃
실시예 63: N1-3-피리딘-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염 의 합성
Figure pat00080
실시예 62에서 4-트리플로로메틸 아닐린 대신에 4-트리플로로메톡시 아닐린 을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.90 (m, 1H), 8.56 (m, 1H), 8.43 (m, 1H), 8.39 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.41 (m, 1H); LC-MS m/z 339.2 [M+1]+; mp 250~252 ℃
실시예 64: N1-3-피리딘-N5-(4-트리플로로메틸)벤질 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00081
실시예 62에서 4-트리플로로메틸 아닐린 대신에 4-트리플로로메톡틸 벤질 아민 을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.49 (brs, 4H), 7.80 (m, 2H), 7.73 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 4.12 (s, 2H); LC-MS m/z 337.1 [M+1]+; mp 226~228 ℃
실시예 65: N1-3-피리딘-N5-(4-플로로-3-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00082
실시예 62에서 4-트리플로로메틸 아닐린 대신에 4-플로로-3-트리플로로메틸 아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.29 (m, 1H); LC-MS m/z 341.1 [M+1]+; mp 254~256 ℃
실시예 66: N1-2-피라진-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00083
실시예 62에서 3-피리딘 시아노구아닌 대신에 2-피라진 시아니구아니딘, 4-트리플로로메틸 아닐린 대신에 4-트리플로로메톡시 아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.53 (m, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.42 (m, 2H); LC-MS m/z 340.0 [M+1]+; mp 223~225 ℃
실시예 67: N1-2-피라진-N5-(4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00084
실시예 62에서 3-피리딘 시아노구아닌 대신에 2-피라진 시아니구아니딘, 4-트리플로로메틸 아닐린 대신에 4-트리플로로메틸 아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.55 (m, 1H), 8.32 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.39 (m, 1H); LC-MS m/z 324.0 [M+1]+; mp 223~225 ℃
실시예 68: N1-사이클로펜틸-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00085
실시예 62에서 3-피리딘 시아노구아닌 대신에 사이클로펜틸 시아니구아니딘, 4-트리플로로메틸 아닐린 대신에 4-트리플로로메톡시 아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 7.60 (brs, 4H), 7.37 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 4.11 (m, 1H) 1.64 (m, 8H); LC-MS m/z 330.3 [M+1]+; mp 271~273 ℃
실시예 69: N1-사이클로펜틸-N5-(4-플로로)페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00086
실시예 62에서 3-피리딘 시아노구아닌 대신에 사이클로펜틸 시아니구아니딘, 4-트리플로로메틸 아닐린 대신에 4-플로로아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.37 (m, 2H), 7.04 (m, 2H), 3.96 (brs, 1H), 2.00 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.58 (m, 4H); LC-MS m/z 264.2 [M+1]+; mp 272~274 ℃
실시예 70: N1-퓨란-2-일메틸-N5-(4-클로로)페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00087
실시예 62에서 3-피리딘 시아노구아닌 대신에 퓨란-2-일메틸 시아니구아니딘, 4-트리플로로메틸 아닐린 대신에 4-클로로 아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.43 (m, 1H), 7.29 (m, 4H), 6.34 (m, 1H), 6.22 (m, 1H), 4.37 (s, 2H); LC-MS m/z 292.2 [M+1]+; mp 221~223 ℃
실시예 71: 1-퓨란-2-일메틸-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00088
실시예 62에서 3-피리딘 시아노구아닌 대신에 퓨란-2-일메틸 시아니구아니딘, 4-트리플로로메틸 아닐린 대신에 4-트리플로로메톡시 아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.42 (m, 3H), 7.18 (m, 2H), 6.33 (m, 2H), 4.38 (s, 2H); LC-MS m/z 342.1 [M+1]+; mp 223~225 ℃
실시예 72: N1-퓨란-2-일메틸-N5-(4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00089
실시예 62에서 3-피리딘 시아노구아닌 대신에 퓨란-2-일메틸 시아니구아니딘, 4-트리플로로메틸 아닐린 대신에 4-트리플로로메틸 아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.51 (m, 3H), 7.41 (m, 1H), 6.33 (m, 2H), 4.38 (s, 2H); LC-MS m/z 326.2 [M+1]+; mp 231~233 ℃
실시예 73: N1-다이하이드로피리딘-N5-(4-(2-아미노에틸)페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00090
실시예 62에서 3-피리딘 시아노구아닌 대신에 다이하이드로피리딘 시아니구아니딘, 4-트리플로로메틸 아닐린 대신에 4-(2-아미노에틸) 아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.37 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 5.95 (m, 1H), 5.73 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.16 (t, 2H), 2.94 (t, 2H), 2.23 (s, 2H); LC-MS m/z 287.2 [M+1]; mp 230~235 ℃
실시예 74: N1-페닐-N5-(3-트리플로로메틸)벤질 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00091
실시예 62에서 페닐 시아니구아니딘, 3-피리딘 시아노구아닌 대신에 4-트리플로로메틸 아닐린 대신에 3-트리플로로메틸벤질 아민을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 761 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.25 (m, 4H), 7.13 (m, 1H), 4.55 (s, 2H) LC-MS m/z 336.1 [M+1]
실시예 75: N1-4-트리플로로메톡시 페닐-N5-(N-바이페닐-4-일) 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00092
실시예 62에서 3-피리딘 시아노구아닌 대신에 4-트리플로로메톡시 페닐 시아니구아니딘, 3-트리플로로메틸벤질 아민 4-바이페닐 아민을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.41 (m, 4H), 7.41 (m , 4H), 7.33 (m, 12H), 7.32 (m, 2H), 7.26 (m, 2H) LC-MS m/z 415.2 [M+1]
실시예 76: N1-3-페녹시페닐-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염의 합성
Figure pat00093
실시예 62에서 3-피리딘 시아노구아닌 대신에 3-페녹시 페닐 시아니구아니딘, 3-트리플로로메틸벤질 아민 4-트리플로로메톡시 아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.47 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.34 (m, 2H), 2.07 (m, 3H), 1.71 (m, 1H), 1.18 (s, 3H) LC-MS m/z 466.2 [M+1]
실시예 77: N-(4-(3-(이미노(피롤리딘-1-일)메틸)구아니디노)펜에틸)-5-(2-옥소헥사하이드로-1H- 싸이에노[2,3-d]이미다졸-5-일)펜탄아마이드
Figure pat00094
실온에서 N-(N-(4-(2-아미노에틸)페닐)카바미미도일)피롤리딘-1-카복시이미다마이 드(0.12 g, 0.48 mmol)와 2,5-다이옥소피롤리딘-1-일-5-(2-옥소헥사하이드로-1H-싸이에노[2,3-d]이미다졸-5-일)펜타노에이트(0.20 g, 0.59 mmol)를 무수디엠에프 (5 ml)에 녹인 후 트리에틸아민 (0.2 ml, 1.47 mmol)을 가하였다. 24시간 교반 후 . 반응 혼합물을 감압증류한 후 MC:MeOH=10:1 조건에서 크로마토그램을 이용해서 분리 정제하였다. 흰색 고체의 목적 화합물 (84.0mg, 34.2%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.33 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.51 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.48 (m, 4H), 3.41 (m, 2H), 3.18 (m, 1H), 2.94 (dd, 1H), 2.77 (t, 2H), 2.72 (d, 1H), 2.17 (t, 2H), 2.04, 1.59 (d, 4H), 1.71 ~ 1.38 (m, 6H); LC-MS m/z 501.3 [M+1]; mp 230~235 ℃
실시예 78: N-(4-(3-(이미노(2-메틸피페리딘-1-일)메틸)구아니디노)펜에틸)-5-(2-옥소헥사하이드로-1H-싸이에노[2,3-d]이미다졸-5-일)펜탄아마이드
Figure pat00095
실시예 92에서 4- N-(N-(4-(2-아미노에틸)페닐)카바미미도일)피롤리딘-1-카복시이미다마이드 대신 N-(N-(4-(2-아미노에틸)페닐)카바미미도일)-2-메틸피페리딘-1-카복시이미다마이드를 사용하여 동일한 방법으로 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ7.29 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 4.51 (m, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.95 (d, 1H), 3.41 (m, 2H), 3.19 (m, 1H), 3.09 (t, 1H), 2.94 (dd, 1H), 2.77 (t, 2H), 2.72 (d, 1H), 2.17 (t, 2H), 1.74 ~ 1.35 (m, 12H), 1.24 (d, 3H); LC-MS m/z 529.3 [M+1]; mp 230~235 ?
실시예 79: N-(4-(3-((3,5-다이메틸피페리딘-1-일)(이미노)메틸)구아니디노)펜에틸) -5-(2-옥소헥사하이드로-1H-싸이에노[2,3-d]이미다졸-5-일)판탄아마이드
Figure pat00096
실시예 92에서 4- N-(N-(4-(2-아미노에틸)페닐)카바미미도일)피롤리딘-1-카복시이미다마이드 대신 N-(N-(4-(2-아미노에틸)페닐)카바미미도일)-3,5-다이메틸피페리딘-1-카복시이미다마이드를 사용하여 동일한 방법으로 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.31 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 4.51 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.19 (m, 1H), 2.94 (dd, 1H), 2.77 (t, 2H), 2.72 (d, 1H), 2.45 (t, 2H), 2.17 (t, 2H), 1.86 (d, 1H), 1.73 ~ 1.55 (m, 6H), 1.38 (m, 2H), 0.92 (d, 6H), 0.84 (m, 1H); LC-MS m/z 543.4 [M+1]; mp 230~235 ℃
실시예 80: N-(4-(3-((5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-일)(이미노)메틸)구아니디노) 펜에틸)-5-(2-옥소헥사하이드로-1H-싸이에노[2,3-d]이미다졸-5-일)펜탄아마이드
Figure pat00097
실시예 92에서 4- N-(N-(4-(2-아미노에틸)페닐)카바미미도일)피롤리딘-1-카복시이미다마이드 대신 N-(N-(4-(2-아미노에틸)페닐)카바미미도일)- 5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복시이미다마이드를 사용하여 동일한 방법으로 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ7.28 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 5.95 (m, 1H), 5.74 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.19 (m, 1H), 2.94 (dd, 1H), 2.77 (t, 2H), 2.72 (d, 1H), 2.23 (s, 2H), 2.16 (t, 2H), 1.71 ~ 1.37 (m, 6H); LC-MS m/z 513.3 [M+1]; mp 230~235 ?
실시예 81: N-(4-(3-(((2R,6S)-2,6-다이메틸피페리딘-1-일)(이미노)메틸) 구아니디노)펜에틸)-5-(2-옥소헥사하이드로-1H-싸이에노[2,3-d]이미다졸-5-일) 펜탄아마이드
Figure pat00098
실시예 92에서 4- N-(N-(4-(2-아미노에틸)페닐)카바미미도일)피롤리딘-1-카복시이미다마이드 대신 (2R,6S)-N-(N-(4-(2-아미노에틸)페닐)카바미미도 일)-2,6-다이메틸피페리딘-1-카복시이미다마이드를 사용하여 동일한 방법으로 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ7.27 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 4.47 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.91 (m, 1H) 2.75 (m, 3H), 2.15 (m, 2H), 1.67 (m, 13H) 1.26 (m, 6H); LC-MS m/z 543.2 [M+1]+
실시예 82: N-(4-(3-(이미노(피롤리딘-1-일)메틸)구아니디노)페닐)-5-(2-옥소헥사하이드로-1H-싸이에노[2,3-d]이미다졸-5-일)펜탄아마이드
Figure pat00099
실시예 92에서 4-N-(N-(4-(2-아미노에틸)페닐)카바미미도일)피롤리딘-1-카복시이미다마이드 대신 N-(N-(4-아미노페닐)카바미미도일)피롤리딘-1-카복시이미다마이드 사용하여 동일한 방법으로 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ7.53 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 4.49 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.48 (s, 4H), 3.22 (m, 1H), 2.93 (dd, 1H), 2.71 (d, 1H), 2.03 (d, 4H), 1.80 ~ 1.47 (m, 6H); LC-MS m/z 473.3 [M+1]; mp 230~235 ℃
실시예 83: 2-(6-하이드록시-3-옥소-3H-크산텐-9-일)-N-(4-(3-(이미노(피롤리딘 -1-일)메틸)구아니디노)벤질)벤자마이드
Figure pat00100
실시예 92에서 2,5-다이옥소피롤리딘-1-일-5-(2-옥소헥사하이드로-1H-싸이에노[2,3-d]이미다졸-5-일)펜타노에이트대신 2,5- 다이옥소피롤리딘-1-yl 2-(6-하이드록시-3-옥소-3H-크산텐-9-일)벤조에이트를 사용하여 동일한 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ7.90 (d, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.09 (d, 1H), 6.88 (d, 2H), 6.66 (d, 2H), 6.46 (dd, 2H), 6.38 (d, 2H), 3.45 (d, 4H), 3.18 (t, 2H), 2.35 (t, 2H), 2.01 (d, 4H); LC-MS m/z 589.2 [M+1]+; mp 230~235 ℃
실시예 84: N-(4-(3-(((2R,6S)-2,6-다이메틸피페리딘-1-일)(이미노)메틸) 구아니디노)벤질)-2-(6-하이드록시-3-옥소-3H-크산텐-9-일)벤자마이드
Figure pat00101
실시예 92에서 N-(N-(4-(2-아미노에틸)페닐)카바미미도일)피롤리딘-1-카복시이미다마이드 대신 N-(N-(4-(2-아미노에틸)페닐)카바미미도일)-2,6-다이메틸피페리딘-1-카복시이미다마이드를, 2,5-다이옥소피롤리딘-1-일-5-(2-옥소헥사하이드로-1H-싸이에노[2,3-d]이미다졸-5-일)펜타노에이트대신 2,5- 다이옥소피롤리딘-1-yl 2-(6-하이드록시-3-옥소-3H-크산텐-9-일)벤조에이트를 사용하여 동일한 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.38 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 4.60 ~ 4.40 (s, 2H), 3.16 (t, 2H), 2.94 (t, 2H), 1.90 ~ 1.51 (m, 6 H) 1.30 (s, 6H); LC-MS m/z 317.3 [M+1]; mp 230~235 ℃
실시예 85: N-(4-(3-((3,5-다이메틸피페리딘-1-일)(이미노)메틸)구아니디노)벤질)-2-(6-하이드록시-3-옥소-3H-크산텐-9-일)벤자마이드
Figure pat00102
실시예 92에서 N-(N-(4-(2-아미노에틸)페닐)카바미미도일)피롤리딘-1-카복시이미다마이드 대신 N-(N-(4-(2-아미노에틸)페닐)카바미미도일)-3,5-다이메틸피페리딘-1-카복시이미다마이드를, 2,5-다이옥소피롤리딘-1-일-5-(2-옥소헥사하이드로-1H-싸이에노[2,3-d]이미다졸-5-일)펜타노에이트대신 2,5- 다이옥소피롤리딘-1-yl 2-(6-하이드록시-3-옥소-3H-크산텐-9-일)벤조에이트를 사용하여 동일한 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ7.90 (d, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.14 (d, 2H), 7.10 (d, 1H), 6.90 (d, 2H), 6.66 (d, 2H), 6.46 (dd, 2H), 6.39 (d, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.18 (t, 2H), 2.41 (m, 2H), 2.36 (t, 2H), 1.83 (d, 1H), 1.60 (m, 2H), 0.89 (d, 6H), 0.81 (m, 1H); LC-MS m/z 631.4 [M+1]+; mp 230~235 ℃
실시예 86: 2-(6-하이드록시-3-옥소-3H-크산텐-9-일)-N-(4-(3-(이미노(3-메틸피페리딘-1-일)메틸)구아니디노)벤질)벤자마이드
Figure pat00103
실시예 92에서 N-(N-(4-(2-아미노에틸)페닐)카바미미도일)피롤리딘-1-카복시이미다마이드 대신 N-(N-(4-(2-아미노에틸)페닐)카바미미도일)-3-메틸피페리딘-1-카복시이미다마이드를, 2,5-다이옥소피롤리딘-1-일-5-(2-옥소헥사하이드로-1H-싸이에노[2,3-d]이미다졸-5-일)펜타노에이트대신 2,5- 다이옥소피롤리딘-1-yl 2-(6-하이드록시-3-옥소-3H-크산텐-9-일)벤조에이트를 사용하여 동일한 방법으로 목적화합물을 얻었다.
실시예 87: N-(N-(4-(트리플로로메톡시)페닐)카바미미도일)-3,4-다이하이드로 아이소퀴놀린-2(1H)-카르복시이미다마이드 염산염
Figure pat00104
실시예 1에서 피롤리딘 시아노 구아니딘 대신에 다이하이드로 아이소퀴놀린 시아노 구아니딘, 피페로닐 아민 대신에 4-(트리플로로메톡시)아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (s, 1H), 7.84 (s, 2H), 7.51 (d, J=7.2Hz, 2H), 7.29 ( d, J=7.6Hz, 2H), 7.22 (s, 4H), 7.00 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.89 (s, 2H); LC-MS m/z 378.2 [M+1]
실시예 88: N-(N-(4-(트리플로로메톡시)페닐)카바미미도일)인돌린-1-카르복시 이미다마이드 염산염
Figure pat00105
실시예 1에서 피롤리딘 시아노 구아니딘 대신에 인돌린 시아노 구아니딘, 피페로닐 아민 대신에 4-(트리플로로메톡시)아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.69 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.25 (m, 3H), 7.10 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.24 (m, 2H); LC-MS m/z 364.2 [M+1]
실시예 89: N-(이미노(피롤리딘-1-일)메틸)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H) -카르복시이미다마이드 염산염
Figure pat00106
실시예 1에서 피롤리딘 시아노 구아니딘 대신에 다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H) 시아노 구아니딘, 피페로닐 아민 피롤리딘을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.21 (m, 3H), 7.18 (m, 1H), 4.68, (s, 2H), 3.74 (t, J=6.6Hz, 2H), 3.46 (s, 4H), 2.95 (t, J=6.0Hz, 2H), 2.00 (s, 4H); LC-MS m/z 272.2 [M+1]
실시예 90: N-(N-(4-페녹시페닐)카바미미도일)인돌린-1-카르복시이미다마이드 염산염
Figure pat00107
실시예 1에서 피롤리딘 시아노 구아니딘 대신에 인돌린 시아노 구아니딘, 피페로닐 아민 대신에 4-페녹시 아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.73 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.32 (m , 4H), 7.23 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.02 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.97 (m, 4H), 4.03 (t, J=8.4 Hz, 2H), 3.22 (t, J=8.4 Hz, 2H); LC-MS m/z 372.2 [M+1]
실시예 91: N-(N-(3-페녹시페닐)카바미미도일)인돌린-1-카르복시이미다마이드 염산염
Figure pat00108
실시예 1에서 피롤리딘 시아노 구아니딘 대신에 인돌린 시아노 구아니딘, 피페로닐 아민 대신에 3-페녹시 아닐린을 사용하여 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.67 (m, 1H), 7.28 (m , 2H), 7.21 (m, 2H), 7.10 (m, 5H), 6.92 (m, 2H), 6.78 (m, 41H), 4.00 (m, 2H), 3.24 (m, 2H); LC-MS m/z 372.2 [M+1]
실시예 92: N-(5-(트리플로로메톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피롤리딘-1- 카르복시이미다마이드 염산염
Figure pat00109
실온에서 N1-피롤리딘 시아노구아니딘 (72mg, 0.52mmol) 과 4-트리플로로 메톡시 페닐렌 다이아민 (0.1g, 0.52mmol)을 증류수 (10ml)에 녹인 후 염산 (0.1ml, 1.04mmol)을 가하고 110°C에서 2시간 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합물에 10% 포타슘하이드록사이드 용액을 가한 후 생성된 고체를 감압여과한 후 증류수로 씻어주었다. 여과된 고체를 감압건조하여 갈색 고체의 목적 화합물 (20 mg, 12.2%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, MeOH) δ 7.22 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.90 (d, J=8.4Hz, 1H), 3.49 (br s, 4H), 1.92 (s, 4H); LC-MS m/z 235.1 [M+1]
실시예 93: N-(5-플로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피롤리딘-1- 카르복시이미다마이드 염산염
Figure pat00110
실시예 92에서 4-트리플로로 메톡시 페닐렌 다이아민 대신에 4-플로로 페닐렌 다이아민을 사용하여 동일한 방법으로 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, MeOH) δ 7.15 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.95 (d, J=9.0Hz, 1H), 6.72 (t, J=10.2Hz, 1H), 3.48 (s, 4H), 1.98 (s, 4H); LC-MS m/z 248.0 [M+1]
실시예 94: N-(5-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피롤리딘-1- 카르복시이미다마이드 염산염
Figure pat00111
실시예 92에서 4-트리플로로 메톡시 페닐렌 다이아민 대신 4-메틸 페닐렌 다이아민을 사용하여 동일한 방법으로 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) 7.13 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.84 (d, J=7.2Hz, 1H), 3.47 (s, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.96 (s, 4H); LC-MS m/z 244.0 [M+1]
실시예 95: N-(5-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복시 이미다마이드 염산염
Figure pat00112
실시예 92에서 4-트리플로로 메톡시 페닐렌 다이아민 대신 4-메톡시 페닐렌 다이아민을 사용하여 동일한 방법으로 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) 7.13 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.85 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.65 (dd, J=9.0Hz, J=2.4Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.48 (s, 4H), 1.98 (s, 4H); LC-MS m/z 260.1 [M+1]
실시예 96: N-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복시이미다마이드 염산염
Figure pat00113
실시예 92에서 4-트리플로로 메톡시 페닐렌 다이아민 대신 o-페닐렌 다이아민을 사용하여 동일한 방법으로 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) 7.25 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.00 (d, J=9.0Hz, 2H), 3.48 (s, 4H), 1.98 (s, 4H); LC-MS m/z 230.1 [M+1]
[ 시험예 ]
본 발명의 실시예들에서 기술된 방식으로 합성된 화합물을 하기 시험예에 기재된 방법에 따라 암 세포 증식 억제 효과를 평가하였다.
시험예 1: 암세포 증식 억제 효과 측정
인간의 흑색종에서 유래한 SK-MEL-28 세포와 췌장암에서 유래한 Miapaka-2 세포, 인간의 대장암에서 유래한 HCT116 세포를 사용하였고, MTT(3-(4,5-디메틸사아졸-2-일)-2.5-디테트라졸리움브로마이드) 시약을 이용하여 세포생장이 50%로 억제되는 농도 (세포생장억제농도, IC50) 값을 측정하여 바이구아나이드 유도체의 암세포 증식 억제 효과를 확인하였다.
먼저, SK-MEL-28 세포를 10% 송아지 혈청이 포함된 RPMI-1640 배지에서 각각의 세포 수가 약 5000개가 되도록 96웰 플레이트에 넣고 16시간 배양하였다. 다음으로 각 화합물의 IC50값을 구하기 위해서 100 mM PBS stock 화합물의 경우는 10 mM, 1 mM, 200 uM, 40 uM, 8 uM, 1.6 uM, 0.32 uM 그리고 0.064 uM로, 50 mM PBS, EtOH stock 화합물의 경우는 1 mM, 200 uM, 40 uM, 8 uM, 1.6 uM, 0.32 uM 그리고 0.064 uM로, 50 mM DMSO stock 화합물의 경우는 100 uM, 25 uM, 6.25 uM, 1.56 uM, 0.39 uM, 0.10 uM 그리고 0.02 uM로 상기 배양액에 각각 처리하여 48시간 동안 배양하였다. 화합물의 처리 후 살아있는 세포를 확인하기 위하여 MTT를 배양액에 첨가하고 2시간 동안 더 배양하였다. 생성된 포마잔 크리스탈 (formazane crystal)은 디메틸설폭사이드를 이용하여 용해시킨 후 560nm에서 용액의 흡광도를 측정하였다. 48시간을 배양한 후 화합물을 처리하지 않은 웰 플레이트에서 배양된 세포 개수 대비 실시예에서 합성된 화합물들을 처리한 웰 플레이트에서 생존하는 세포의 개수를 각 처리 농도에 따른 세포 생존율(%)로 나타낸다. 이를 이용하여 세포 생존율 곡선 그래프를 작성하고 성장이 50%로 억제되는 화합물의 농도 (IC50) 값을 계산하여 암세포 증식 억제 효과를 확인하였다.
다음으로 Miapaca-2 세포 와 HCT116 세포의 경우 10% 송아지 혈청이 포함된 DMEM배지를 사용하였고, 나머지 과정은 상기 SK-MEL-28 세포에서와 동일하게 실시하였다.
암세포 성장 억제 효과의 결과는 하기 표 1에 나타내었다.
시험화합물 암세포 성장 억제 효과
SK - MEL -28 Miapaca -2 HCT 116
IC50 (μM) IC50 (μM) IC50 (μM)
Phenformin 265.8878 118.52 12.5
실시예 1 106.99 36.22 >100
실시예 17 183.82 113.14 >100
실시예 18 181.71 47.92 >100
실시예 20 134.15 58.62 >100
실시예 23 >1000 2339.56 >100
실시예 24 >100 > 100 >100
실시예 28 176.3578 208.85 >100
실시예 14 29.4732 26.63 >100
실시예 53 >100 > 100 182.1

Claims (19)

  1. 하기 화학식 1을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure pat00114

    상기 식에서,
    R1는 수소, 히드록시, 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬이고, 상기 C1-6 알킬은 수소 또는 히드록시기로 치환되며,
    R2은 하기 화학식 11 또는 화학식 12을 가지거나, 페녹시페닐, 바이페닐, 벤조다이옥솔 또는 나프탈렌이고
    [화학식 11]
    Figure pat00115
    또는
    [화학식 12]
    Figure pat00116

    상기 화학식 11에서, 상기 R3는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬이며,
    상기 화학식 11 및 화학식 12의 R4 및 R5, 페녹시페닐, 바이페닐, 벤조다이옥솔 그리고 나프탈렌은, 수소, 할로겐, 비치환 또는 할로겐 치환된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 할로겐 치환된 C1-C6 알콕시, 아민, C1-C6 알킬아민 및 아미드로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있으며,
    m 및 n은 1 내지 3의 정수이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1을 갖는 화합물은
    N1-피롤리딘-N5-(벤조[1,3]다이옥솔-5-일메틸) 바이구아나이드,
    N1-피롤리딘-N5-(4-메톡시)페닐 바이구아나이드,
    N1-피롤리딘-N5-(3-클로로-4-메톡시)페닐 바이구아나이드,
    N1-피롤리딘-N5-(2,6-다이플로로페닐)-N-메틸)페닐 바이구아나이드,
    N1-피롤리딘-N5-(4-다이메틸아미노)페닐 바이구아나이드,
    N1-피롤리딘-N5-(4-아이소프로필)페닐 바이구아나이드,
    N1-피롤리딘-N5-(3-페녹시)페닐 바이구아나이드,
    N1-피롤리딘-N5-(N-바이페닐-3-일) 바이구아나이드,
    N1-피롤리딘-N5-(N-바이페닐-4-일) 바이구아나이드,
    N1-피롤리딘-N5-(4'-플로로바이페닐-3-일) 바이구아나이드,
    N1-피롤리딘-N5-(3'-플로로바이페닐-4-일) 바이구아나이드,
    N1-피롤리딘-N5-(4-플로로)펜에틸 바이구아나이드,
    N1-피롤리딘-N5-(2-페닐프로판-2-일) 바이구아나이드,
    N1-피롤리딘-N5-(5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일) 바이구아나이드,
    N1-피롤리딘-N5-((1,2,3,4-트트라하이드로나프탈렌-1-일) 바이구아나이드,
    N1-(S)-2-메틸 피롤리딘-N5-(4-(트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드,
    N1-(S)-3-하이드록시 피롤리딘-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드,
    N1-(R)-3-하이드록시 피롤리딘-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드,
    N1-3-하이드록시 메틸 피롤리딘-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드, N1-피롤리딘-N5-4-벤즈아마이드 바이구아나이드,
    N1-피롤리딘-N5-4-메틸-N-에틸 벤즈아마이드 바이구아나이드,
    N1-피롤리딘-N5-4-(2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에틸 싸이오)페닐, 또는
    N1-(S)-2-하이드록시 피롤리딘-N5-4-(2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에틸 싸이오)페닐 바이구아나이드인
    화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 하기 화학식 2를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 2]
    Figure pat00117

    상기 화학식 2에서,
    R6는 수소, 히드록시, 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬이고
    R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 비치환 또는 할로겐 치환된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 할로겐 치환된 C1-C6 알콕시, C1-C6 아미노알킬, 및 비치환 또는 할로겐 치환된 페녹시로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상으로 치환되며,
    p 및 q는 1 또는 2의 정수이다.
  4. 제 3항에 있어서, 상기 화학식 2을 갖는 화합물은
    N1-4-하이드록시 피페리딘-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드,
    N1-4-하이드록시 피페리딘-N5-(4-페녹시페닐)페닐 바이구아나이드,
    N1-4-하이드록시 피페리딘-N5-(3-페녹시페닐)페닐 바이구아나이드,
    N1-(2R,6S)-2,6-디메틸피페리딘-2-일메틸-N5-(4-(2-아미노에틸)페닐 바이구아나이드,
    N1-2-메틸 피페리딘-N5-(4-(2-아미노에틸)페닐 바이구아나이드,
    N1-3,5-디메틸 피페리딘-N5-(4-(2-아미노에틸)페닐 바이구아나이드 또는
    N1-3-메틸 피페리딘-N5-(4-(2-아미노에틸)페닐 바이구아나이드인
    화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 하기 화학식 3을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 3]
    Figure pat00118

    R8는 수소, 또는 C1-C6알킬이고,
    R9는 페닐 또는 벤질이며, 상기 페닐 또는 벤질기는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 비치환 또는 할로겐 치환된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 할로겐 치환된 C1-C6 알콕시, 및 C1-C6 아미노알킬로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상으로 치환된다.
  6. 제 5항에 있어서, 상기 화학식 3을 갖는 화합물은
    N1-4-메틸 피페라진-N5-(4-브로모)페닐 바이구아나이드,
    N1-4-메틸 피페라진-N5-(3-브로모)페닐 바이구아나이드,
    N1-4-메틸 피페라진-N5-(2-브로모)페닐 바이구아나이드,
    N1-4-메틸 피페라진-N5-(3-브로모)벤질 바이구아나이드,
    N1-4-메틸 피페라진-N5-(4-플로로-3-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드,
    N1-4-메틸 피페라진-N5-(3-클로로-4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드,
    N1-4-메틸 피페라진-N5-(3-클로로-4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드,
    N1-4-메틸 피페라진-N5-(4-클로로-3-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드,
    N1-4-메틸 피페라진-N5-(4-클로로-3-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드,
    N1-4-메틸 피페라진-N5-(4-플로로-3-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드,
    N1-4-메틸 피페라진-N5-(4-플로로-3-트리플로로메틸)벤질 바이구아나이드,
    N1-4-메틸 피페라진-N5-(3-플로로-4-트리플로로메틸)벤질 바이구아나이드,
    N1-4-메틸 피페라진-N5-(3-플로로-4-트리플로로메톡시)벤질 바이구아나이드,
    N1-4-메틸 피페라진-N5-(3-플로로-4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드, 또는
    N1-4-에틸 피페라진-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드인
    화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 하기 화학식 4을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 4]
    Figure pat00119

    상기 식에서, R10은 페닐, 페녹시페닐, 피페리딘, 피리딘, 디하이드로피리딘, 피라진, 피롤리딘, 피페리딘, 사이클로펜탄, 또는 퓨란에서 유래 치환기이고, 이들은 수소, 할로겐, 비치환 또는 할로겐 치환된 C1-6알킬, 비치환 또는 할로겐 치환된 C1-6알콕시 및 설포닐로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있으며,
    R11은 각각 독립적으로 페닐, 바이페닐, 또는 벤질기이며, 이들은 수소, 할로겐, 비치환 또는 할로겐 치환된 C1-6알킬, 및 비치환 또는 할로겐 치환된 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 화학식 4을 갖는 화합물은,
    N1-3-피리딘-N5-(4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드,
    N1-3-피리딘-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드,
    N1-3-피리딘-N5-(4-트리플로로메틸)벤질 바이구아나이드,
    N1-3-피리딘-N5-(4-플로로-3-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드,
    N1-2-피라진-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드
    N1-2-피라진-N5-(4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드,
    N1-사이클로펜틸-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드,
    N1-사이클로펜틸-N5-(4-플로로)페닐 바이구아나이드,
    N1-퓨란-2-일메틸-N5-(4-클로로)페닐 바이구아나이드,
    N1-퓨란-2-일메틸-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드,
    N1-퓨란-2-일메틸-N5-(4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드,
    N1-다이하이드로피리딘-N5-(4-(2-아미노에틸)페닐 바이구아나이드,
    N1-페닐-N5-(3-트리플로로메틸)벤질 바이구아나이드,
    N1-4-트리플로로메톡시 페닐-N5-(N-바이페닐-4-일) 바이구아나이드,
    N1-3,3-다이플로로 피롤리딘-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드,
    N1-3,3-다이플로로 피페리딘-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드,
    N1-4-(메틸설포닐) 피페리딘-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 또는
    N1-3-페녹시페닐-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 하기 화학식 5을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 5]
    Figure pat00120

    상기 식에서, X는 하기 화학식 15 또는 화학식 16을 갖는 화합물이며:
    [화학식 15]
    Figure pat00121

    [화학식 16]
    Figure pat00122

    상기 R12는 피롤리딘, 피페리딘, 또는 디하이드로피리딘이고, 이들은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 비치환 또는 할로겐 치환된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 할로겐 치환된 C1-C6 알콕시, 및 C1-C6 아미노알킬로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상으로 치환된다.
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 화학식 5을 갖는 화합물은
    N-(4-(3-(이미노(피롤리딘-1-일)메틸)구아니디노)펜에틸)-5-(2-옥소헥사하이드로-1H- 싸이에노[2,3-d]이미다졸-5-일)펜탄아마이드,
    N-(4-(3-(이미노(2-메틸피페리딘-1-일)메틸)구아니디노)펜에틸)-5-(2-옥소헥사하이드로-1H-싸이에노[2,3-d]이미다졸-5-일)펜탄아마이드,
    N-(4-(3-((3,5-다이메틸피페리딘-1-일)(이미노)메틸)구아니디노)펜에틸)-5-(2-옥소헥사하이드로-1H-싸이에노[2,3-d]이미다졸-5-일)판탄아마이드,
    N-(4-(3-((5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-일)(이미노)메틸)구아니디노) 펜에틸)-5-(2-옥소헥사하이드로-1H-싸이에노[2,3-d]이미다졸-5-일)펜탄아마이드,
    N-(4-(3-(((2R,6S)-2,6-다이메틸피페리딘-1-일)(이미노)메틸) 구아니디노)펜에틸)-5-(2-옥소헥사하이드로-1H-싸이에노[2,3-d]이미다졸-5-일) 펜탄아마이드,
    N-(4-(3-(이미노(피롤리딘-1-일)메틸)구아니디노)페닐)-5-(2-옥소헥사하이드로-1H-싸이에노[2,3-d]이미다졸-5-일)펜탄아마이드,
    2-(6-하이드록시-3-옥소-3H-크산텐-9-일)-N-(4-(3-(이미노(피롤리딘 -1-일)메틸)구아니디노)벤질)벤자마이드,
    N-(4-(3-(((2R,6S)-2,6-다이메틸피페리딘-1-일)(이미노)메틸) 구아니디노)벤질)-2-(6-하이드록시-3-옥소-3H-크산텐-9-일)벤자마이드,
    N-(4-(3-((3,5-다이메틸피페리딘-1-일)(이미노)메틸)구아니디노)벤질)-2-(6-하이드록시-3-옥소-3H-크산텐-9-일)벤자마이드,또는
    2-(6-하이드록시-3-옥소-3H-크산텐-9-일)-N-(4-(3-(이미노(3-메틸피페리딘-1-일)메틸)구아니디노)벤질)벤자마이드인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 하기 화학식 6을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 6]
    Figure pat00123

    상기 식에서, R13은 수소, 할로겐, 비치환 또는 할로겐 치환된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 할로겐 치환된 C1-C6 알콕시, 및 C1-C6 아미노알킬로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상으로 치환된다.
  12. 제 10 항에 있어서, 상기 화학식 6을 갖는 화합물은
    N-(5-(트리플로로메톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피롤리딘-카르복시이미다마이드,
    N-(5-플로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복시이미다마이드,
    N-(5-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피롤리딘-1- 카르복시이미다마이드,
    N-(5-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복시이미다마이드, 또는 N-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복시이미다마이드인
    화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 하기 화학식 7을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 7]
    Figure pat00124

    상기 식에서, R14는 수소, 할로겐, 비치환 또는 할로겐 치환된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 할로겐 치환된 C1-C6 알콕시, 비치환 또는 할로겐 치환된 C1-C6 티오알킬 및 C1-C6 아미노알킬로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상으로 치환되며,
    r은 1 내지 3의 정수이다.
  14. 제 13 항에 있어서, 상기 화학식 7을 갖는 화합물은
    N5-(2,4-(다이클로로)페닐 바이구아나이드
    N5-4-플로로페닐 바이구아나이드
    N5-(3,4-(다이클로로)페닐 바이구아나이드
    N5-(2-클로로-5-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드
    N5-(3-클로로-4-플로로)페닐 바이구아나이드
    N5-(2-클로로-3-클로로)페닐 바이구아나이드
    N5-(4-트리플로로메틸싸이오)페닐 바이구아나이드, 또는
    N1,N1-디메틸-N5-4-(2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에틸 싸이오)페닐 바이구아나이드인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  15. N1-피롤리딘-N5-4-(3-옥소-3-(피페리딘-1-일)프로펜일) 바이구아나이드,
    N1-피롤리딘-N5-4-(피페리딘-1-카보닐)벤질 바이구아나이드,
    N1-피롤리딘-N5-4-(3-옥소-3-(피페리딘-1-일)프로필)페닐,
    N-(N-(4-(트리플로로메톡시)페닐)카바미미도일)-3,4-다이하이드로 아이소퀴놀린-2(1H)-카르복시이미다마이드,
    N-(N-(4-(트리플로로메톡시)페닐)카바미미도일)인돌린-1-카르복시 이미다마이드,
    N-(이미노(피롤리딘-1-일)메틸)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카르복시이미다마이드,
    N-(N-(4-페녹시페닐)카바미미도일)인돌린-1-카르복시이미다마이드, 또는
    N-(N-(3-페녹시페닐)카바미미도일)인돌린-1-카르복시이미다마이드인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  16. 1항 내지 제15항중 어느 한항에 있어서, 상기 약학적으로 허용 가능한 염이 포름산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 부티르산, 이소부티르산, 트리플루오로아세트산, 말산, 말레산, 말론산, 푸마르산, 숙신산, 숙신산 모노아미드, 글루탐산, 타르타르산, 옥살산, 시트르산, 글리콜산, 글루쿠론산, 아스코르브산, 벤조산, 프탈산, 살리실산, 안트라닐산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 디클로로아세트산, 아미노옥시 아세트산, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 탄산 및 붕산으로 구성된 군으로부터 선택된 산과의 염인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  17. 제1항 내지 제15항중 어느 한항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 항암용 약학 조성물.
  18. 제 17 항에 있어서, 상기 암은 자궁암, 유방암, 위암, 뇌암, 직장암, 대장암, 폐암, 피부암, 혈액암 및 간암으로 이루어진 군에서 선택되는 질환인 약학 조성물.
  19. 제 17 항에 있어서, 상기 약학 조성물은 정제, 캅셀제, 캅셀제, 환제, 과립제, 산제, 주사제 또는 액제의 형태로 제제화되는 것인 약학 조성물.
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