KR20110114582A - Ｈｃｖ ｎｓ３ 프로테아제 억제제 - Google Patents

Ｈｃｖ ｎｓ３ 프로테아제 억제제 Download PDF

Info

Publication number
KR20110114582A
KR20110114582A KR1020117016721A KR20117016721A KR20110114582A KR 20110114582 A KR20110114582 A KR 20110114582A KR 1020117016721 A KR1020117016721 A KR 1020117016721A KR 20117016721 A KR20117016721 A KR 20117016721A KR 20110114582 A KR20110114582 A KR 20110114582A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
aryl
cycloalkyl
heteroaryl
halo
Prior art date
Application number
KR1020117016721A
Other languages
English (en)
Inventor
존 오. 링크
랜달 더블유. 비비안
Original Assignee
길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 filed Critical 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드
Publication of KR20110114582A publication Critical patent/KR20110114582A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A61K31/06—Phenols the aromatic ring being substituted by nitro groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/06—Tripeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0808—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/081—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing O or S as heteroatoms, e.g. Cys, Ser
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0812—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0827—Tripeptides containing heteroatoms different from O, S, or N

Abstract

본 발명은 C형 간염 바이러스 (HCV) NS3 프로테아제의 억제제로서 유용한 화학식 Ia의 마크로시클릭 화합물, 그의 합성, 및 HCV 감염의 치료 또는 예방을 위한 그의 용도에 관한 것이다.
<화학식 Ia>

Description

ＨＣＶ ＮＳ３ 프로테아제 억제제{HCV NS3 PROTEASE INHIBITORS}
본 발명은 C형 간염 바이러스 (HCV) NS3 프로테아제의 억제제로서 유용한 마크로시클릭 화합물, 그의 합성, 및 HCV 감염의 치료 또는 예방을 위한 그의 용도에 관한 것이다.
발명의 배경
C형 간염 바이러스 (HCV) 감염은, 미국 질병 관리 센터에 따르면 전세계 인구의 2-15％로 추정되는, 감염된 개체에 의해 감염된 사람의 수의 대략 5배인, 미국 단독에서 상당한 수의 감염된 사람들에서 만성 간 질환, 예컨대 경변증 및 간세포 암종으로 이어지는 주요 건강 문제이다. 390만명의 인간 면역결핍 바이러스 (HIV)가 추정된다. 세계 보건 기구에 따르면, 전세계적으로 감염된 개체가 170,000만명이 넘으며, 매년 300 내지 400만명 이상의 사람들이 감염된다. 일단 감염되면, 약 20％의 사람들은 바이러스를 제거하지만, 나머지는 그들의 나머지 생애 동안 HCV를 보유한다. 만성적으로 감염된 개체의 10 내지 20％는 결국 간-파괴 경변증 또는 암으로 진행된다. 바이러스성 질환은 오염된 혈액 및 혈액 생성물, 오염된 바늘에 의해 비경구로, 또는 성적으로 및 감염된 모체 또는 보균자 모체로부터 그의 자손에게 수직적으로 전달된다.
재조합 인터페론-a 단독으로서 또는 뉴클레오시드 유사체 리바비린과의 조합으로서의 면역요법으로 제한되는 HCV 감염에 대한 현행 치료는 제한된 임상적 이점을 갖는다. 더욱이, HCV를 위한 백신이 수립되어 있지 않다. 따라서, 만성 HCV 감염을 효과적으로 치유하는 개선된 치료제가 시급하게 요구된다. HCV 감염 치료에서의 당업계의 현행 상태는 하기 문헌에서 논의되었다: [B. Dymock, et al., "Novel approaches to the treatment of hepatitis C virus infection," Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 11: 79-96 (2000)]; [H. Rosen, et al., "Hepatitis C virus: current understanding and prospects for future therapies," Molecular Medicine Today, 5: 393-399 (1999)]; [D. Moradpour, et al., "Current and evolving therapies for hepatitis C," European J. Gastroenterol. Hepatol., 11: 1189-1202 (1999)]; [R Bartenschlager, "Candidate Targets for Hepatitis C Virus-Specific Antiviral Therapy," Intervirology, 40: 378-393 (1997)]; [G. M. Lauer and B. D Walker, "Hepatitis C Virus Infection," N. Engl. J. Med., 345: 41-52 (2001)]; [B. W. Dymock, "Emerging therapies for hepatitis C virus infection," Emerging Drugs, 6: 13-42 (2001)]; 및 [C. Crabb, "Hard-Won Advances Spark Excitement about Hepatitis C" Science: 506-507 (2001)].
메탈로프로테아제 (NS2-3), 세린 프로테아제 (NS3), 헬리카제 (NS3) 및 RNA-의존성 RNA 폴리머라제 (NS5B)를 비롯한 몇몇 바이러스-코딩 효소는 치료적 개입을 위해 추정되는 표적이다. NS3 프로테아제는 NS3 단백질의 N-말단 도메인에 위치하며, NS3/4A 부위에서의 분자내 절단을 담당하고, NS4A/4B, NS4B/5A 및 NS5A/5B 접합부에서의 하류 분자간 프로세싱을 담당하기 때문에 중요한 약물 표적인 것으로 고려된다. 이전 연구는 미국 특허 출원 US2005/0020503, US2004/0229818 및 US2004/00229776에서 논의된 펩티드, 예컨대 헥사펩티드 뿐만 아니라 트리펩티드의 부류를 확인하였으며, 이들은 NS3 프로테아제를 억제하는데 있어서 소정의 활성을 나타낸다. 본 발명의 목적은 HCV NS3 프로테아제에 대한 활성을 나타내는 추가의 화합물을 제공하는 것이다.
발명의 개요
본 발명은 화학식 I의 신규 마크로시클릭 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물에 관한 것이다. 이들 화합물은, 다른 HCV 항바이러스제, 항감염제, 면역조절제, 항생제 또는 백신과 조합되건 조합되지 않건 간에, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물로서 (적절한 경우) 또는 제약 조성물 성분으로서, HCV (C형 간염 바이러스) NS3 (비구조형 3) 프로테아제의 억제, HCV 감염의 하나 이상의 증상의 예방 또는 치료에 유용하다. 보다 상세하게는, 본 발명은 하기 화학식 Ia, Ib 또는 Ic의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물에 관한 것이다.
<화학식 Ia>
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은
Figure pct00002
이고;
MM은 CO 또는 결합이고;
XX는 O, NH, N(C1-C4 알킬), 결합 또는 CH2이고;
Het1은 헤테로사이클이고, WW 또는 R5로부터 독립적으로 선택된 10개 이하의 기로 치환될 수 있고;
Rf는 A3이고;
각각의 WW는 독립적으로 H, 할로, OR77, C1-C6 알킬, CN, CF3, NO2, SR77, CO2R77, CON(R77)2, C(O)R77, N(R100)C(O)R77, SO2(C1-C6 알킬), S(O)(C1-C6 알킬), C3-C8 시클로알킬, C3-C6 시클로알콕시, C1-C6 할로알킬, N(R77)2, NH(C1-C6 알킬)O(C1-C6 알킬), 할로(C1-C6 알콕시), NR100SO2R77, SO2N(R77)2, NHCOOR77, NHCONHR77, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 아릴은 페닐 또는 나프틸이고, 헤테로아릴은 고리 탄소 또는 질소를 통해 부착된, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 방향족 고리이고, 헤테로시클릴은 고리 탄소 또는 질소를 통해 부착된, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 7-원 포화 또는 불포화 비-방향족 고리이고, 여기서 2개의 인접한 WW 잔기는 임의로 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 포화, 불포화 비-방향족 또는 방향족 시클릭 고리를 형성하고;
A3은 독립적으로 PRT, H, -OH, -C(O)OH, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 아미도, 이미도, 이미노, 할로겐, CF3, CH2CF3, 시클로알킬, 니트로, 아릴, 아르알킬, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로사이클, -C(A2)3, -C(A2)2-C(O)A2, -C(O)A2, -C(O)OA2, -O(A2), -N(A2)2, -S(A2), -CH2P(Y1)(A2)(OA2), -CH2P(Y1)(A2)(N(A2)2), -CH2P(Y1)(OA2)(OA2), -OCH2P(Y1)(OA2)(OA2), -OCH2P(Y1)(A2)(OA2), -OCH2P(Y1)(A2)(N(A2)2), -C(O)OCH2P(Y1)(OA2)(OA2), -C(O)CH2P(Y1)(A2)(OA2), -C(O)OCH2P(Y1)(A2)(N(A2)2), -CH2P(Y1)(OA2)(N(A2)2), -OCH2P(Y1)(OA2)(N(A2)2), -C(O)OCH2P(Y1)(OA2)(N(A2)2), -CH2P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2), -C(O)OCH2P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2), -OCH2P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2), -(CH2)m-헤테로사이클, -(CH2)mC(O)O알킬, -O-(CH2)m-O-C(O)-O알킬, -O-(CH2)r-O-C(O)-(CH2)m-알킬, -(CH2)mO-C(O)-O-알킬, -(CH2)mO-C(O)-O-시클로알킬, -N(H)C(Me)C(O)O-알킬, SRr, S(O)Rr, S(O)2Rr 또는 알콕시 아릴술폰아미드로부터 선택되고,
여기서, 각각의 A3은 1 내지 4개의 -R111, -P(Y1)(OA2)(OA2), -P(Y1)(OA2)(N(A2)2), -P(Y1)(A2)(OA2), -P(Y1)(A2)(N(A2)2) 또는 P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2), -C(=O)(N(A2)2), 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 카르보사이클, 헤테로사이클, 아르알킬, 아릴 술폰아미드, 아릴 알킬술폰아미드, 아릴옥시 술폰아미드, 아릴옥시 알킬술폰아미드, 아릴옥시 아릴술폰아미드, 알킬 술폰아미드, 알킬옥시 술폰아미드, 알킬옥시 알킬술폰아미드, 아릴티오, -(CH2)m헤테로사이클, -(CH2)m-C(O)O-알킬, -O(CH2)mOC(O)O알킬, -O-(CH2)m-O-C(O)-(CH2)m-알킬, -(CH2)m-O-C(O)-O-알킬, -(CH2)m-O-C(O)-O-시클로알킬, -N(H)C(CH3)C(O)O-알킬 또는 알콕시 아릴술폰아미드 (R111로 임의로 치환됨)로 임의로 치환될 수 있고;
A2는 독립적으로 PRT, H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 아미노산, 알콕시, 아릴옥시, 시아노, 할로알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 알킬술폰아미드 또는 아릴술폰아미드로부터 선택되고, 여기서 각각의 A2는 A3으로 임의로 치환되고;
R111은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로사이클, 할로겐, 할로알킬, 알킬술폰아미도, 아릴술폰아미도, -C(O)NHS(O)2- 또는 -S(O)2- (1개 이상의 A3으로 임의로 치환됨)로부터 선택된다.
<화학식 Ib>
Figure pct00003
<화학식 Ic>
Figure pct00004
상기 식에서,
R55는 H, 할로, OH, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, CN, CF3, SR10, SO2(C1-C6 알킬), C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알콕시, C3-C6 할로알킬, N(R77)2, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 아릴은 페닐 또는 나프틸이고, 헤테로아릴은 고리 탄소 또는 질소를 통해 부착된, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 방향족 고리이고, 헤테로시클릴은 고리 탄소 또는 질소를 통해 부착된, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 7-원 포화 또는 불포화 비-방향족 고리이고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 시클로알콕시, 알킬 또는 알콕시는 할로, OR10, SR10, N(R77)2, N(C1-C6 알킬)O(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로(C1-C6 알콕시), C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알콕시, NO2, CN, CF3, SO2(C1-C6 알킬), NR100OSO2R6, SO2N(R6)2, S(O)(C1-C6 알킬), NHCOOR6, NHCOR6, NHCONHR6, CO2R10, C(O)R10 및 CON(R10)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 시클로알킬, 시클로알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴의 2개의 인접한 치환기는 임의로 함께 N, O 및 S로부터 선택된 0-3개의 헤테로원자를 함유하는 3-6원 시클릭 고리를 형성하고;
R66은 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알킬(C1-C5)알킬, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-C4 알킬), 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴(C1-C6 알킬)이고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 1 내지 2개의 W' 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 아릴은 독립적으로 페닐 또는 나프틸이고, 각각의 헤테로아릴은 독립적으로 고리 탄소 또는 질소를 통해 부착된, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 방향족 고리이고, 각각의 헤테로시클릴은 독립적으로 고리 탄소 또는 질소를 통해 부착된, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 7-원 포화 또는 불포화 비-방향족 고리이고;
AA는 C(R110) 또는 N이고;
R55가 H 이외의 것인 경우, R110은 H, C1-C6 알킬, 할로, OR100, SR100 또는 N(R100)2이고;
R55가 H인 경우, R100은 H, C1-C6 알킬, 할로, OH, C1-C6 알콕시, CN, CF3, SR100, SO2(C1-C6 알킬), C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알콕시, C1-C6 할로알킬, N(R77)2, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 아릴은 페닐 또는 나프틸이고, 헤테로아릴은 고리 탄소 또는 질소를 통해 부착된, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 방향족 고리이고, 헤테로시클릴은 고리 탄소 또는 질소를 통해 부착된, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 7-원 포화 또는 불포화 비-방향족 고리이고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 시클로알콕시, 알킬 또는 알콕시는 할로, OR10, SR10, N(R77)2, N(C1-C6 알킬)O(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로(C1-C6 알콕시), C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알콕시, NO2, CN, CF3, SO2(C1-C6 알킬), NR100SO2R66, SO2N(R66)2, S(O)(C1-C6 알킬), NHCOOR66, NHCOR66, NHCONHR66, CO2R100, C(O)R100 및 CON(R100)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 시클로알킬, 시클로알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴의 2개의 인접한 치환기는 임의로 함께 N, O 및 S로부터 선택된 0-3개의 헤테로원자를 함유하는 3-6원 시클릭 고리를 형성하거나; 또는
R55 및 R110은 임의로 함께 N, O 및 S로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 포화, 불포화 비-방향족 또는 방향족 시클릭 고리를 형성하고;
각각의 R77은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알킬(C1-C8)알킬, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-C4 알킬), 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴(C1-C6 알킬)이고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 1 내지 2개의 W' 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 아릴은 독립적으로 페닐 또는 나프틸이고, 각각의 헤테로아릴은 독립적으로 고리 탄소 또는 질소를 통해 부착된, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 방향족 고리이고, 각각의 헤테로시클릴은 독립적으로 고리 탄소 또는 질소를 통해 부착된, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 7-원 포화 또는 불포화 비-방향족 고리이고;
각각의 W'는 독립적으로 할로, OR100, C1-C6 알킬, CN, CF3, NO2, SR100, CO2R100, CON(R100)2, C(O)R100, N(R100)C(O)R100, SO2(C1-C6 알킬), S(O)(C1-C6 알킬), C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알콕시, C1-C6 할로알킬, N(R100)2, NH(C1-C6 알킬)O(C1-C6 알킬), 할로(C1-C6 알콕시), NR100SO2R100, SO2N(R100)2, NHCOOR100, NHCONHR100, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 아릴은 페닐 또는 나프틸이고, 헤테로아릴은 고리 탄소 또는 질소를 통해 부착된, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 방향족 고리이고, 헤테로시클릴은 고리 탄소 또는 질소를 통해 부착된, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 7-원 포화 또는 불포화 비-방향족 고리이고, 여기서 2개의 인접한 W' 잔기는 임의로 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 포화, 불포화 비-방향족 또는 방향족 시클릭 고리를 형성한다.
본 발명의 구체적 실시양태에서, Rf는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬이고, 여기서 Rf는 1개 이상의 Rg로 임의로 치환되고;
각각의 Rg는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 히드록시, 시아노, 아릴티오, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, NRhRi, -C(=O)NRhRi 또는 -C(=O)ORd이고, 여기서 각각의 아릴 및 헤테로아릴은 1개 이상의 알킬, 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알카노일옥시, 할로알킬 또는 할로알콕시로 임의로 치환되고, 여기서 Rg의 각각의 알킬은 1개 이상의 할로, 알콕시 또는 시아노로 임의로 치환되고;
각각의 Rh 및 Ri는 독립적으로 H, 알킬 또는 할로알킬이고;
Rd 및 Re는 각각 독립적으로 H, (C1-10)알킬 또는 아릴 (1개 이상의 할로로 임의로 치환됨)이다.
본 발명의 구체적 실시양태에서, Rf는 알킬, 아릴, 시클로알킬이고, 여기서 Rf는 알킬, 할로, -C(=O)ORd 또는 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 Rg로 임의로 치환되고, 여기서 Rg의 각각의 알킬은 1개 이상의 할로, 알콕시 또는 시아노로 임의로 치환된다.
본 발명의 구체적 실시양태에서, Rf는 아릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬이고, 여기서 Rf는 1 내지 3개의 A3으로 임의로 치환된다.
본 발명의 구체적 실시양태에서, Rf는 시클로프로필이고, 여기서 Rf는 4개 이하의 A3으로 임의로 치환된다.
본 발명의 구체적 실시양태에서, Rf는 시클로프로필이고, 여기서 Rf는 1개의 A3으로 임의로 치환된다.
본 발명의 구체적 실시양태에서, Rf는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬이고, 여기서 Rf는 1개 이상의 Rg로 임의로 치환되고;
각각의 Rg는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 히드록시, 시아노, 아릴티오, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, NRhRi, -C(=O)NRhRi 또는 -C(=O)ORd이고, 여기서 각각의 아릴 및 헤테로아릴은 1개 이상의 알킬, 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알카노일옥시, 할로알킬 또는 할로알콕시로 임의로 치환되고, 여기서 Rg의 각각의 알킬은 1개 이상의 할로 또는 시아노로 임의로 치환되고, 각각의 Rh 및 Ri는 독립적으로 H, 알킬 또는 할로알킬이다.
본 발명의 구체적 실시양태에서, Rf는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬이고, 여기서 Rf는 1개 이상의 Rg로 임의로 치환되고;
각각의 Rg는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 히드록시, 시아노, 아릴티오, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, NRhRi, -C(=O)NRhRi이고, 여기서 각각의 아릴 및 헤테로아릴은 1개 이상의 알킬, 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알카노일옥시, 할로알킬 또는 할로알콕시로 임의로 치환되고, 각각의 Rh 및 Ri는 독립적으로 H, 알킬 또는 할로알킬이다.
본 발명의 구체적 실시양태에서, Rf는 페닐, 시클로프로필, 2-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 2-클로로페닐, 2,6-디메틸페닐, 2-메틸페닐, 2,2-디메틸프로필, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 1-메틸시클로프로필이다.
본 발명의 구체적 실시양태에서, Rf는 시클로프로필이다.
본 발명의 구체적 실시양태에서, Rf는 1-메틸시클로프로필이다.
A3은 독립적으로 PRT, H, -OH, -C(O)OH, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 아미도, 이미도, 이미노, 할로겐, CF3, CH2CF3, 시클로알킬, 니트로, 아릴, 아르알킬, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로사이클, -C(A2)3, -C(A2)2-C(O)A2, -C(O)A2, -C(O)OA2, -O(A2), -N(A2)2, -S(A2), -CH2P(Y1)(A2)(OA2), -CH2P(Y1)(A2)(N(A2)2), -CH2P(Y1)(OA2)(OA2), -OCH2P(Y1)(OA2)(OA2), -OCH2P(Y1)(A2)(OA2), -OCH2P(Y1)(A2)(N(A2)2), -C(O)OCH2P(Y1)(OA2)(OA2), -C(O)OCH2P(Y1)(A2)(OA2), -C(O)OCH2P(Y1)(A2)(N(A2)2), -CH2P(Y1)(OA2)(N(A2)2), -OCH2P(Y1)(OA2)(N(A2)2), -C(O)OCH2P(Y1)(OA2)(N(A2)2), -CH2P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2), -C(O)OCH2P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2), -OCH2P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2), -(CH2)m-헤테로사이클, -(CH2)mC(O)O알킬, -O-(CH2)m-O-C(O)-O알킬, -O-(CH2)r-O-C(O)-(CH2)m-알킬, -(CH2)mO-C(O)-O-알킬, -(CH2)mO-C(O)-O-시클로알킬, -N(H)C(Me)C(O)O-알킬, SRr, S(O)Rr, S(O)2Rr 또는 알콕시 아릴술폰아미드로부터 선택되고,
여기서 각각의 A3은 1 내지 4개의 -R111, -P(Y1)(OA2)(OA2), -P(Y1)(OA2)(N(A2)2), -P(Y1)(A2)(OA2), -P(Y1)(A2)(N(A2)2) 또는 P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2), -C(=O)(N(A2)2), 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 카르보사이클, 헤테로사이클, 아르알킬, 아릴 술폰아미드, 아릴 알킬술폰아미드, 아릴옥시 술폰아미드, 아릴옥시 알킬술폰아미드, 아릴옥시 아릴술폰아미드, 알킬 술폰아미드, 알킬옥시 술폰아미드, 알킬옥시 알킬술폰아미드, 아릴티오, -(CH2)m헤테로사이클, -(CH2)m-C(O)O-알킬, -O(CH2)mOC(O)O알킬, -O-(CH2)m-O-C(O)-(CH2)m-알킬, -(CH2)m-O-C(O)-O-시클로알킬, -N(H)C(CH3)C(O)O-알킬 또는 알콕시 아릴술폰아미드 (R111로 임의로 치환됨)로 임의로 치환될 수 있고;
A2는 독립적으로 PRT, H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 아미노산, 알콕시, 아릴옥시, 시아노, 할로알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 알킬술폰아미드 또는 아릴술폰아미드로부터 선택되고, 여기서 각각의 A2는 A3으로 임의로 치환되고;
R111은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로사이클, 할로겐, 할로알킬, 알킬술폰아미도, 아릴술폰아미도, -C(O)NHS(O)2- 또는 -S(O)2- (1개 이상의 A3으로 임의로 치환됨)로부터 선택되고;
p 및 q는 독립적으로 1 또는 2이고;
R2는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C3-C8 시클로알킬이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐 또는 시클로알킬은 1 내지 3개의 할로로 임의로 치환되고;
R3은 C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알킬(C1-C8)알킬, 아릴(C1-C8)알킬 또는 Het이고, 여기서 아릴은 페닐 또는 나프틸이고, 상기 알킬, 시클로알킬 또는 아릴은 할로, OR10, SR10, N(R10)2, NH(C1-C6 알킬)O(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로(C1-C6 알콕시), NO2, CN, CF3, SO2(C1-C6 알킬), S(O)(C1-C6 알킬), NR10SO2R6, SO2N(R6)2, NHCOOR6, NHCOR6, NHCONHR6, CO2R10, C(O)R10 및 CON(R10)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
Het는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 포화 시클릭 고리이고, 여기서 상기 고리는 할로, OR10, SR10, N(R10)2, NH(C1-C6 알킬)O(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로(C1-C6 알콕시), NO2, CN, CF3, SO2(C1-C6 알킬), S(O)(C1-C6 알킬), NR10SO2R6, SO2N(R6)2, NHCOOR6, NHCOR6, NHCONHR6, CO2R10, C(O)R10 및 CON(R10)2로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R4는 H, C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬(C1-C8)알킬 또는 아릴(C1-C8)알킬이고, 여기서 아릴은 페닐 또는 나프틸이고, 상기 알킬, 시클로알킬 또는 아릴은 할로, OR10, SR10, N(R10)2, NH(C1-C6 알킬)O(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로(C1-C6 알콕시), NO2, CN, CF3, SO2(C1-C6 알킬), S(O)(C1-C6 알킬), NR10SO2R6, SO2N(R6)2, NHCOOR6, NHCOR6, NHCONHR6, CO2R10, C(O)R10 및 CON(R10)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R5는 H, 할로, OR10, C1-C6 알킬, CN, CF3, SR10, SO2(C1-C6 알킬), C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알콕시, C1-C6 할로알킬, N(R7)2, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 아릴은 페닐 또는 나프틸이고, 헤테로아릴은 고리 탄소 또는 질소를 통해 부착된, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 방향족 고리이고, 헤테로시클릴은 고리 탄소 또는 질소를 통해 부착된, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 7-원 포화 또는 불포화 비-방향족 고리이고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 시클로알콕시, 알킬 또는 알콕시는 할로, OR10, SR10, N(R7)2, N(C1-C6 알킬)O(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로(C1-C6 알콕시), C3-C6 알킬, C3-C6 시클로알콕시, NO2, CN, CF3, SO2(C1-C6 알킬), NR10SO2R6, SO2N(R6)2, S(O)(C1-C6 알킬), NHCOOR6, NHCOR6, NHCONHR6, CO2R10, C(O)R10, 및 CON(R10)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 시클로알킬, 시클로알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴의 2개의 인접한 치환기는 임의로 함께 N, O 및 S로부터 선택된 0-3개의 헤테로원자를 함유하는 3-6원 시클릭 고리를 형성하고;
R6은 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알킬(C1-C5)알킬, 아릴, 아릴 (C1-C4)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-C4 알킬), 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴(C1-C8 알킬)이고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 1 내지 2개의 W 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 아릴은 독립적으로 페닐 또는 나프틸이고, 각각의 헤테로아릴은 독립적으로 고리 탄소 또는 질소를 통해 부착된, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 방향족 고리이고, 각각의 헤테로시클릴은 독립적으로 고리 탄소 또는 질소를 통해 부착된, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 7-원 포화 또는 불포화 비-방향족 고리이고;
각각의 Rr은 독립적으로 H, (C1-C10) 알킬, (C2-C10) 알케닐, (C2-C10) 알키닐, (C1-C10) 알카노일 또는 (C1-C10) 알콕시카르보닐이고;
Y1은 독립적으로 O, S, N(A3), N(O)(A3), N(OA3), N(O)(OA3) 또는 N(N(A3)(A3))이고;
r은 0 내지 6이고;
m은 0 내지 6이고;
Y는 C(=O), SO2 또는 C(=N-CN)이고;
Z는 C(R10)2, O 또는 N(R4)이고;
M은 C1-C12 알킬렌 또는 C2-C12 알케닐렌이고, 여기서 상기 알킬렌 또는 알케닐렌은 C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬(C1-C8 알킬) 및 아릴(C1-C8 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고, 추가로 상기 M은 9개 이하의 할로에 의해 치환될 수 있고, M의 2개의 치환기는 임의로 함께 N, O 및 S로부터 선택된 0-3개의 헤테로원자를 함유하는 3-6원 시클릭 고리를 형성하고, 임의로 M의 1개의 치환기는 M 내의 고리 원자와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 0-3개의 헤테로원자를 함유하는 3-6원 고리계를 형성하고, 여기서 3-6원 고리계는 마크로시클릭 고리계에 융합되고;
각각의 R7은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알킬(C1-C6)알킬, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-C4 알킬), 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴(C1-C8 알킬)이고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 1 내지 2개의 W 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 아릴은 독립적으로 페닐 또는 나프틸이고, 각각의 헤테로아릴은 독립적으로 고리 탄소 또는 질소를 통해 부착된, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 방향족 고리이고, 각각의 헤테로시클릴은 독립적으로 고리 탄소 또는 질소를 통해 부착된, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 7-원 포화 또는 불포화 비-방향족 고리이고;
각각의 W는 독립적으로 할로, OR10, C1-C6 알킬, CN, CF3, NO2, SR10, CO2R10, CON(R10)2, C(O)R10, N(R10)C(O)R10, SO2(C1-C6 알킬), S(O)(C1-C6 알킬), C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알콕시, C1-C6 할로알킬, N(R10)2, N(C1-C6 알킬)O(C1-C6 알킬), 할로(C1-C6 알콕시), NR10SO2R10, SO2N(R10), NHCOOR10, NHCONHR10, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 아릴은 페닐 또는 나프틸이고, 헤테로아릴은 고리 탄소 또는 질소를 통해 부착된, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 방향족 고리이고, 헤테로시클릴은 고리 탄소 또는 질소를 통해 부착된, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 7-원 포화 또는 불포화 비-방향족 고리이고;
각각의 R100은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 이러한 제약 조성물의 제조 방법을 포함한다. 본 발명은 또한 HCV 감염의 하나 이상의 증상을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.
본 발명의 다른 실시양태, 측면 및 특징은 추가로 기술되거나, 하기 설명, 실시예 및 첨부된 특허청구범위로부터 명백할 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 상기 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 수화물을 포함한다. 이들 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 수화물은 HCV 프로테아제 억제제 (예를 들어, HCV NS3 프로테아제 억제제)이다. 본 발명은 또한 하기 화학식 II, II-a, II-b, II-c, II-d, III, III-a, III-b, III-c 및 III-d의 화합물 (여기서, 모든 가변기는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)을 포함한다.
Figure pct00005
Figure pct00006
본 발명의 제1 실시양태는, Rf가 A3이고, m이 0 내지 6인 화학식 I, II, II-a, II-b, II-c, II-d, III, III-a, III-c 또는 III-d의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물이다.
본 발명의 구체적 실시양태에서, Rf는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬이고, 여기서 Rf는 1개 이상의 Rg로 임의로 치환되고;
각각의 Rg는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 히드록시, 시아노, 아릴티오, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, NRhRi, -C(=O)NRhRi 또는 -C(=O)ORd이고, 여기서 각각의 아릴 및 헤테로아릴은 1개 이상의 알킬, 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알카노일옥시, 할로알킬 또는 할로알콕시로 임의로 치환되고, 여기서 Rg의 각각의 알킬은 1개 이상의 할로, 알콕시 또는 시아노로 임의로 치환되고;
각각의 Rh 및 Ri는 독립적으로 H, 알킬 또는 할로알킬이고;
Rd 및 Re는 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬 또는 아릴 (1개 이상의 할로로 임의로 치환됨)이다.
본 발명의 구체적 실시양태에서, Rf는 알킬, 아릴, 시클로알킬이고, 여기서 Rf는 알킬, 할로, -C(=O)ORd 또는 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 Rg로 임의로 치환되고, 여기서 Rg의 각각의 알킬은 1개 이상의 할로, 알콕시 또는 시아노로 임의로 치환된다.
본 발명의 구체적 실시양태에서, Rf는 아릴, 헤테로아릴 또는 시클로프로필이고, 여기서 Rf는 1 내지 3개의 A3으로 임의로 치환된다.
본 발명의 구체적 실시양태에서, Rf는 시클로프로필이고, 여기서 Rf는 4개 이하의 A3으로 임의로 치환된다.
본 발명의 구체적 실시양태에서, Rf는 시클로프로필이고, 여기서 Rf는 1개의 A3으로 임의로 치환된다.
본 발명의 구체적 실시양태에서, Rf는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬이고, 여기서 Rf는 1개 이상의 Rg로 임의로 치환되고, 각각의 Rg는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 히드록시, 시아노, 아릴티오, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, NRhRi, -C(=O)NRhRi 또는 -C(=O)ORd이고, 여기서 각각의 아릴 및 헤테로아릴은 1개 이상의 알킬, 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알카노일옥시, 할로알킬 또는 할로알콕시로 임의로 치환되고, 여기서 Rg의 각각의 알킬은 1개 이상의 할로 또는 시아노로 임의로 치환되고, 각각의 Rh 및 Ri는 독립적으로 H, 알킬 또는 할로알킬이다.
본 발명의 구체적 실시양태에서, Rf는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬이고, 여기서 Rf는 1개 이상의 Rg로 임의로 치환되고, 각각의 Rg는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 히드록시, 시아노, 아릴티오, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, NRhRi, -C(=O)NRhRi이고, 각각의 아릴 및 헤테로아릴은 1개 이상의 알킬, 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알카노일옥시, 할로알킬 또는 할로알콕시로 임의로 치환되고, 각각의 Rh 및 Ri는 독립적으로 H, 알킬 또는 할로알킬이다.
본 발명의 구체적 실시양태에서, Rf는 페닐, 시클로프로필, 2-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 2-클로로페닐, 2,6-디메틸페닐, 2-메틸페닐, 2,2-디메틸프로필, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 1-메틸시클로프로필이다.
본 발명의 구체적 실시양태에서, Rf는 시클로프로필이다.
본 발명의 구체적 실시양태에서, Rf는 1-메틸시클로프로필이다.
본 발명의 제3 실시양태는, R2가 C1-C6 알킬 또는 C2-C6 알케닐이고, 모든 다른 가변기는 원래 정의된 바와 같거나 상기 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 것인 화학식 I, II, II-a, II-b, II-c, II-d, III, III-a, III-c 또는 III-d의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물이다. 제3 실시양태의 제1 측면에서, R2는 C1-C4 알킬 또는 C2-C4 알케닐이고, 모든 다른 가변기는 원래 정의된 바와 같거나 상기 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다. 제3 실시양태의 제2 측면에서, R2는 C2-C4 알케닐이고, 모든 다른 가변기는 원래 정의된 바와 같거나 상기 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다. 제3 실시양태의 제2 측면의 특징에서, R2는 비닐이고, 모든 다른 가변기는 제2 실시양태에서 정의된 바와 같거나 상기 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다. 제3 실시양태의 제3 측면에서, R2는 C1-C4 알킬이고, 모든 다른 가변기는 원래 정의된 바와 같거나 상기 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다. 제3 실시양태의 제3 측면의 특징에서, R2는 에틸이고, 모든 다른 가변기는 제3 실시양태에서 정의된 바와 같거나 상기 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 제4 실시양태는, R3이 C1-C6 알킬로 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬; Het; 또는 할로 및 Ole로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C8 알킬이고, 모든 다른 가변기는 원래 정의된 바와 같거나 상기 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 것인 화학식 I, II, II-a, II-b, II-c, II-d, III, III-a, III-c 또는 III-d의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물이다. 제4 실시양태의 제1 측면에서, R3은 1 내지 3개의 할로 치환기로 임의로 치환된, C5-C7 시클로알킬, 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐 또는 C1-C8 알킬이고, 모든 다른 가변기는 제4 실시양태에서 정의된 바와 같거나 상기 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다. 제4 실시양태의 제2 측면에서, R3은 1 내지 3개의 할로 치환기로 임의로 치환된, C3-C6 시클로알킬 또는 C1-C8 알킬이고, 모든 다른 가변기는 제4 실시양태에서 정의된 바와 같거나 상기 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다. 제4 실시양태의 제3 측면에서, R3은 프로필 또는 부틸이고, 모든 다른 가변기는 제4 실시양태에서 정의된 바와 같거나 상기 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다. 제4 실시양태의 제3 측면의 특징에서, R3은 i-프로필, n-부틸 또는 t-부틸이고, 모든 다른 가변기는 제4 실시양태에서 정의된 바와 같거나 상기 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다. 제4 실시양태의 제4 측면에서, R3은 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고, 모든 다른 가변기는 제4 실시양태에서 정의된 바와 같거나 상기 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다. 제4 실시양태의 제5 측면에서, R3은 CH2CF 또는 CH2CHF2이고, 모든 다른 가변기는 제4 실시양태에서 정의된 바와 같거나 상기 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다. 제4 실시양태의 제6 측면에서, R3은 1 내지 3개의 할로 치환기로 임의로 치환된, C3-C8 시클로알킬, Het 또는 C1-C8 알킬이고, 모든 다른 가변기는 원래 정의된 바와 같거나 상기 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다. 제4 실시양태의 제7 측면에서, R3은 C1-C6 알킬로 치환된 C3-C8 시클로알킬, 또는 1 내지 3개의 Ole 치환기로 치환된 C1-C8 알킬이고, 모든 다른 가변기는 원래 정의된 바와 같거나 상기 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다. 제4 실시양태의 제8 측면에서, R3은 메틸로 치환된 시클로헥실이고, 모든 다른 가변기는 원래 정의된 바와 같거나 상기 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다. 제4 실시양태의 제9 측면에서, R3은 CH2O-t-Bu이고, 모든 다른 가변기는 원래 정의된 바와 같거나 상기 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 제5 실시양태는, R5가 H 또는 할로이고, 모든 다른 가변기는 원래 정의된 바와 같거나 상기 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 것인 화학식 I, II, II-a, II-b, II-c, II-d, III, III-a, III-c 또는 III-d의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물이다. 제5 실시양태의 한 측면에서, R5는 H, F 또는 Cl이고, 모든 다른 가변기는 제5 실시양태에서 정의된 바와 같거나 상기 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 제6 실시양태는, R5가 C1-C6 티오알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 아릴이 페닐 또는 나프틸이고, 헤테로아릴이 고리 탄소 또는 질소를 통해 부착된, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 방향족 고리이고, 헤테로시클릴이 고리 탄소 또는 질소를 통해 부착된, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 7-원 포화 또는 불포화 비-방향족 고리이고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 티오알킬이 할로, Ole, SR10, N(R7)2, NH(C1-C6 알킬)O(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로(C1-C6 알콕시), C3-C6 시클로알킬, 시클로알콕시, NO2, CN, CF3, SO2(C1-C6 알킬), NR10SO2R6, SO2N(R6)2, S(O)(C1-C6 알킬), NHCOOR6, NHCOR6, NHCONHR6, CO2R10, C(O)R10 및 CON(R10)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고, 모든 다른 가변기는 원래 정의된 바와 같거나 상기 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 것인 화학식 I, II, II-a, II-b, II-c, II-d, III, III-a, III-c 또는 III-d의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물이다.
제6 실시양태의 한 측면에서, R5은 아릴이고, 여기서 아릴은 할로, OR10, SR10, N(R7)2, NH(C1-C6 알킬)O(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로(C1-C6 알콕시), C3-C6 시클로알킬, 시클로알콕시, NO2, CN, CF3, SO2(C1-C6 알킬), NR10SO2R6, SO2N(R6)2, S(O)(C1-C6 알킬), NHCOOR6, NHCOR6, NHCONHR6, CO2R10, C(O)R10, 및 CON(R10)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고, 모든 다른 가변기는 제6 실시양태에서 정의된 바와 같거나 상기 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다. 제6 실시양태의 제2 측면에서, R5는 C1-C6 티오알킬,
Figure pct00007
이고,
여기서, R11은 H, C1-C6 알킬, NHR7, NHCOR12, NHCONHR12 또는 NHCOOR12이고, 각각의 R12는 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이고, 모든 다른 가변기는 제6 실시양태에서 정의된 바와 같거나 상기 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다. 제6 실시양태의 제3 측면에서, R5는
Figure pct00008
이고,
여기서, R11은 H, C1-C6 알킬, NHR7, NHCOR12, NHCONHR 또는 NHCOOR12이고, 각각의 R12는 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이고, 모든 다른 가변기는 제6 실시양태에서 정의된 바와 같거나 상기 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
제6 실시양태의 제4 측면에서, R5는 비치환된 페닐이고, 모든 다른 가변기는 제6 실시양태에서 정의된 바와 같거나 상기 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 제7 실시양태는, R5가 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 히드록시 또는 N(R7)2이고, 여기서 R7이 H 또는 C1-C6 알킬이고, 모든 다른 가변기는 원래 정의된 바와 같거나 상기 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 것인 화학식 I, II, II-a, II-b, II-c, II-d, III, III-a, III-c 또는 III-d의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물이다. 제7 실시양태의 한 측면에서, R5는 C1-C6 알콕시이고, 모든 다른 가변기는 제7 실시양태에서 정의된 바와 같거나 상기 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다. 제7 실시양태의 제2 측면에서, R5는 메톡시이고, 모든 다른 가변기는 제7 실시양태에서 정의된 바와 같거나 상기 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 제8 실시양태는 하기 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물 (여기서, 모든 가변기는 원래 정의된 바와 같거나 상기 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같음)이다.
Figure pct00009
본 발명의 제9 실시양태는, Y가 C=O 또는 SO2이고, 모든 다른 가변기는 원래 정의된 바와 같거나 상기 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 것인 화학식 I, II, II-a, II-b, II-c, II-d, III, III-a, III-c 또는 III-d의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물이다. 제9 실시양태의 한 측면에서, Y는 C=O이고, 모든 다른 가변기는 제9 실시양태에서 정의된 바와 같거나 상기 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 제10 실시양태는, Z가 O, C(R10)2, NH 또는 N(C1-C8 알킬)이고, 모든 다른 가변기는 원래 정의된 바와 같거나 상기 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 것인 화학식 I, II, II-a, II-b, II-c, II-d, III, III-a, III-c 또는 III-d의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물이다. 제10 실시양태의 한 측면에서, Z는 O, CH2, NH 또는 N(CH3)이고, 모든 다른 가변기는 제10 실시양태에서 정의된 바와 같거나 상기 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다. 제10 실시양태의 또 다른 측면에서, Z는 N(i-Pr) 또는 N(n-Pr)이고, 모든 다른 가변기는 제10 실시양태에서 정의된 바와 같거나 상기 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 제11 실시양태는, M이 C1-C8 알킬렌 또는 C2-C8 알케닐렌이고, 여기서 상기 알킬렌 또는 알케닐렌이 C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬(C1-C8 알킬) 또는 아릴(C1-C8 알킬)로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고, M의 2개의 인접한 치환기가 임의로 함께 N, O 및 S로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자를 함유하는 3-6원 시클릭 고리를 형성하고, 모든 다른 가변기는 원래 정의된 바와 같거나 상기 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 것인 화학식 I, II, II-a, II-b, II-c, II-d, III, III-a, III-c 또는 III-d의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물이다. 제11 실시양태의 제1 측면에서, M은 C1-C8 알킬렌 또는 C2-C8 알케닐렌이고, 여기서 상기 알킬렌 또는 알케닐렌은 C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬(C1-C8 알킬) 또는 아릴(C1-C8 알킬)로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고, 모든 다른 가변기는 원래 정의된 바와 같거나 상기 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다. 제11 실시양태의 제1 측면의 제1 특징에서, M은 비치환된 C1-C8 알킬렌 또는 비치환된 C2-C8 알케닐렌이고, 모든 다른 가변기는 제11 실시양태에서 정의된 바와 같거나 상기 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다. 제11 실시양태의 제1 측면의 제2 특징에서, M은 비치환된 C4 알킬렌 또는 비치환된 C4 알케닐렌이고, 모든 다른 가변기는 제11 실시양태에서 정의된 바와 같거나 상기 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다. 제11 실시양태의 제1 측면의 제3 특징에서, M은 비치환된 C8 알킬렌 또는 비치환된 C8 알케닐렌이고, 모든 다른 가변기는 제11 실시양태에서 정의된 바와 같거나 상기 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다. 제11 실시양태의 제1 측면의 제4 특징에서, M은 비치환된 C6 알킬렌 또는 비치환된 C6 알케닐렌이고, 모든 다른 가변기는 제11 실시양태에서 정의된 바와 같거나 상기 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다. 제11 실시양태의 제1 측면의 제5 특징에서, M은 비치환된 C8 알킬렌 또는 비치환된 C8 알케닐렌이고, 모든 다른 가변기는 제11 실시양태에서 정의된 바와 같거나 상기 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다. 제11 실시양태의 제1 측면의 제6 특징에서, M은 비치환된 C8 알킬렌 또는 비치환된 C8 알케닐렌이고, 모든 다른 가변기는 제11 실시양태에서 정의된 바와 같거나 상기 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다. 제11 실시양태의 제1 측면의 제7 특징에서, M은
Figure pct00010
이다.
제11 실시양태의 제1 측면의 제8 특징에서, M은
Figure pct00011
이다.
제11 실시양태의 제2 측면에서, M은 C1-C8 알킬렌 또는 C2-C8 알케닐렌이고, 여기서 상기 알킬렌 또는 알케닐렌은 C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬(C3-C8 알킬) 또는 아릴(C1-C8 알킬)로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고, M의 2개의 인접한 치환기는 함께 0개의 헤테로원자를 함유하는 3-6원 시클릭 고리를 형성하고, 모든 다른 가변기는 원래 정의된 바와 같거나 상기 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다. 제11 실시양태의 제2 측면의 특징에서, M은 이다.
본 발명의 제12 실시양태는 화합물 III-1 내지 III-252로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물 (여기서, R99는 H, 메틸, C2-C8 알킬 또는 C2-C8 할로알킬임)이다.
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
본 발명의 다른 실시양태는 다음을 포함한다:
(a) 유효량의 화학식 I, II, II-a, II-b, II-c, II-d, III, III-a, III-b, III-c 또는 III-d의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
(b) HCV 항바이러스제, 면역조절제 및 항감염제로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치료제를 추가로 포함하는 (a)의 제약 조성물.
(c) HCV 항바이러스제가 HCV 프로테아제 억제제 및 HCV NS5B 폴리머라제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 항바이러스제인 (b)의 제약 조성물.
(d) (i) 화학식 I, II, II-a, II-b, II-c, II-d, III, III-a, III-c 또는 III-d의 화합물, 및 (ii) HCV 항바이러스제, 면역조절제 및 항감염제로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치료제이며, 여기서 화학식 I, II, II-a, II-b, II-c, II-d, III, III-a, III-c 또는 III-d의 화합물과 제2 치료제 각각은 조합물이 HCV NS3 프로테아제의 억제에 또는 HCV에 의한 감염의 치료 또는 예방에 효과적이도록 하는 양으로 사용되는 것인 제약 조합물.
(e) HCV 항바이러스제가 HCV 프로테아제 억제제 및 HCV NS5B 폴리머라제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 항바이러스제인 (d)의 조합물.
(f) HCV NS3 프로테아제의 억제를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 I, II, II-a, II-b, II-c, II-d, III, III-a, III-b, III-c 또는 III-d의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 HCV NS3 프로테아제를 억제하는 방법.
(g) HCV에 의한 감염의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 I, II, II-a, II-b, II-c, II-d, III, III-a, III-b, III-c 또는 III-d의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 HCV에 의한 감염을 예방 또는 치료하는 방법.
(h) 화학식 I, II, II-a, II-b, II-c, II-d, III, III-a, III-b, III-c 또는 III-d의 화합물이 HCV 항바이러스제, 면역조절제 및 항감염제로 이루어진 군으로부터 선택된 유효량의 하나 이상의 제2 치료제와 조합되어 투여되는 것인 (g)의 방법.
(i) HCV 항바이러스제가 HCV 프로테아제 억제제 및 HCV NS5B 폴리머라제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 항바이러스제인 (h)의 방법.
(j) HCV NS3 프로테아제의 억제를 필요로 하는 대상체에게 (a), (b) 또는 (c)의 제약 조성물 또는 (d) 또는 (e)의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 HCV NS3 프로테아제를 억제하는 방법.
(k) HCV에 의한 감염의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 (a), (b) 또는 (c)의 제약 조성물 또는 (d) 또는 (e)의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 HCV에 의한 감염을 예방 또는 치료하는 방법.
본 발명은 또한 (a) HCV NS3 프로테아제의 억제를 위해 또는 (b) HCV에 의한 감염의 예방 또는 치료를 위해 (i) 의약에 사용하기 위한, (ii) 의약으로서 사용하기 위한 또는 (iii) 의약의 제조에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 포함한다. 이들 용도에서, 본 발명의 화합물은 임의로 HCV 항바이러스제, 항감염제 및 면역조절제로부터 선택된 하나 이상의 제2 치료제와 조합되어 사용될 수 있다.
본 발명의 추가의 실시양태는 상기 (a)-(k)에 설명된 제약 조성물, 조합물 및 방법, 및 상기 문단에서 설명된 용도를 포함하고, 여기서 그에 사용된 본 발명의 화합물은 상기 기재된 화합물의 실시양태, 측면, 부류, 하위 부류 또는 특징 중 하나의 화합물이다. 이들 모든 실시양태에서, 화합물은 임의로 적절한 경우 제약상 허용되는 염 또는 수화물 형태로 이용될 수 있다.
본원에 기재된 화합물이 지정된 동일한 기, 예를 들어 "R111" 또는 "A3" 중 하나 초과로 치환되는 경우에는 언제나, 상기 기가 동일하거나 상이할 수 있으며, 즉 각각의 기가 독립적으로 선택된다는 것을 이해할 것이다.
예로서 및 비제한적으로, 특정 실시양태에서 A3, A2 및 R111은 모두 반복적인 치환기이다. 전형적으로, 이들 각각은 주어진 실시양태에서 독립적으로 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 또는 0회 나타날 수 있다. 더 전형적으로, 이들 각각은 주어진 실시양태에서 독립적으로 12회 또는 그보다 적게 나타날 수 있다. 본원에 기재된 화합물이 지정된 동일한 기, 예를 들어 "R111" 또는 "A3" 중 하나 초과로 치환되는 경우에는 언제나, 상기 기가 동일하거나 상이할 수 있으며, 즉 각각의 기가 독립적으로 선택된다는 것을 이해할 것이다. 파선은 인접하는 기, 잔기 또는 원자에 대한 공유 결합 부착의 부위를 보여준다.
본 발명의 화합물은 HCV 프로테아제에 대해 억제 활성을 갖는다. 예상밖에도, 화학식
Figure pct00054
의 아실 술파메이트 기를 갖는 화합물이 생리적 조건 하에서 적합하게 안정적인 것으로 확인되었다. 추가로, 이 술파메이트 기를 갖는 대표적인 화합물이 예상밖에도 HCV NS3 프로테아제의 강력한 억제제인 것으로 결정되었다.
국제 특허 출원 공개 번호 WO 2007/016441, WO 2008/051514, WO 2006/119061의 전문, 뿐만 아니라 미국 특허 출원 US 2007/0027071의 전문은 본원에 참고로 포함된다. 특히, 상기 문헌들에서 화학식 Ia, Ib, Ic의 화합물의 제조를 위한 적합한 합성 경로에 관한 정보는 본원에 참고로 포함된다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 특정 범위 내에서 수많은 탄소 원자를 갖는 임의의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 지칭한다. 따라서, 예를 들어, "C1-6 알킬" (또는 "C1-C6 알킬")은 모든 헥실 알킬 및 펜틸 알킬 이성질체 뿐만 아니라 n-, 이소-, sec- 및 t-부틸, n- 및 이소프로필, 에틸 및 메틸을 지칭한다. 또 다른 예로서, "C1-4 알킬"은 n-, 이소-, sec- 및 t-부틸, n- 및 이소프로필, 에틸 및 메틸을 지칭한다.
용어 "할로알킬"은 수소가 할로겐에 의해 대체된 알킬 기를 지칭한다. 용어 "알콕시"는 "알킬-O-" 기를 지칭한다.
용어 "알킬렌"은 특정 범위 내에서 수많은 탄소 원자를 갖는 임의의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 기 (또는 대안적으로 "알칸디일")를 지칭한다. 따라서, 예를 들어, "-C1-6 알킬렌-"은 임의의 C1 내지 C6 선형 또는 분지형 알킬렌를 지칭한다. 본 발명과 관련하여 특정 관심 알킬렌의 부류는 -(CH2)1-6-이며, 특정 관심 하위 부류는 -(CH2)1-4-, -(CH2)1-3-, -(CH2)1-2- 및 -CH2-를 포함한다. 알킬렌 -CH(CH3)- 또한 관심 부류이다.
용어 "시클로알킬"은 특정 범위 내에서 수많은 탄소 원자를 갖는 알칸 또는 알켄의 임의의 시클릭 고리를 지칭한다. 따라서, 예를 들어, "C3-8 시클로알킬" (또는 "시클로알킬")은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 지칭한다. 용어 "시클로알콕시"는 "시클로알킬-O-" 기를 지칭한다.
용어 "할로겐" (또는 "할로")은 불소, 염소, 브롬 및 요오드 (대안적으로 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로 지칭됨)를 지칭한다.
본원에 사용된 "헤테로사이클"은 예로서 및 비제한적으로 문헌 [Paquette, Leo A.; Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (W.A. Benjamin, New York, 1968), particularly Chapters 1, 3, 4, 6, 7, and 9]; [The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A Series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present), in particular Volumes 13, 14, 16, 19, and 28]; 및 [J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566]에 기재된 이들 헤테로사이클을 포함한다. 본 발명의 한 구체적 실시양태에서, "헤테로사이클"은 1개 이상의 (예를 들어 1, 2, 3 또는 4개의) 탄소 원자가 헤테로원자 (예를 들어 O, N 또는 S)로 대체된 본원에 정의된 바와 같은 "카르보사이클"을 포함한다.
헤테로사이클의 예에는 예로서 및 비제한적으로 피리딜, 디히드로피리딜, 테트라히드로피리딜 (피페리딜), 티아졸릴, 테트라히드로티오페닐, 황 산화된 테트라히드로티오페닐, 피리미디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 벤조푸라닐, 티아나프탈레닐, 인돌릴, 인돌레닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 피페리디닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 2-피롤리도닐, 피롤리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 아조시닐, 트리아지닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 티에닐, 티안트레닐, 피라닐, 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 크산테닐, 페녹사티닐, 2H-피롤릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 1H-인다졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 4H-카르바졸릴, 카르바졸릴, β-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 피리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 푸라자닐, 페녹사지닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴누클리디닐, 모르폴리닐, 옥사졸리디닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 옥스인돌릴, 벤족사졸리닐, 이사티노일 및 비스-테트라히드로푸라닐
Figure pct00055
이 포함된다.
예로서 및 비제한적으로 헤테로사이클에 결합하는 탄소는 피리딘의 2, 3, 4, 5, 또는 6번 위치, 피리다진의 3, 4, 5, 또는 6번 위치, 피리미딘의 2, 4, 5, 또는 6번 위치, 피라진의 2, 3, 5, 또는 6번 위치, 푸란, 테트라히드로푸란, 티오푸란, 티오펜, 피롤 또는 테트라히드로피롤의 2, 3, 4, 또는 5번 위치, 옥사졸, 이미다졸 또는 티아졸의 2, 4, 또는 5번 위치, 이속사졸, 피라졸, 또는 이소티아졸의 3, 4, 또는 5번 위치, 아지리딘의 2 또는 3번 위치, 아제티딘의 2, 3, 또는 4번 위치, 퀴놀린의 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8번 위치, 이소퀴놀린의 1, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8번 위치에서 결합된다. 보다 통상적으로는, 헤테로사이클에 결합하는 탄소에는 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 5-피리딜, 6-피리딜, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 5-피리다지닐, 6-피리다지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 2-피라지닐, 3-피라지닐, 5-피라지닐, 6-피라지닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 또는 5-티아졸릴이 포함된다.
예로서 및 비제한적으로, 질소 결합된 헤테로사이클은 아지리딘, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 2-피롤린, 3-피롤린, 이미다졸, 이미다졸리딘, 2-이미다졸린, 3-이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 2-피라졸린, 3-피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌, 인돌린, 1H-인다졸의 1번 위치, 이소인돌 또는 이소인돌린의 2번 위치, 모르폴린의 4번 위치, 및 카르바졸 또는 β-카르볼린의 9번 위치에서 결합된다. 보다 통상적으로, 헤테로사이클에 결합하는 질소에는 1-아지리딜, 1-아제테딜, 1-피롤릴, 1-이미다졸릴, 1-피라졸릴, 및 1-피페라디닐이 포함된다.
"카르보사이클"은 약 25개 이하의 탄소 원자를 갖는 포화, 불포화 또는 방향족 고리를 지칭한다. 전형적으로, 카르보사이클은 모노사이클로서 약 3 내지 7개의 탄소 원자, 비사이클로서 약 7 내지 12개의 탄소 원자 및 폴리사이클로서 약 25개 이하의 탄소 원자를 갖는다. 모노시클릭 카르보사이클은 전형적으로 3 내지 6개의 고리 원자, 더욱 전형적으로 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는다. 비시클릭 카르보사이클은 전형적으로 예를 들어 비시클로 [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로서 배열되는 7 내지 12개의 고리 원자, 또는 비시클로 [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로서 배열된 9 또는 10개의 고리 원자를 갖는다. 용어 카르보사이클에는 포화 또는 불포화 카르보사이클인 "시클로알킬"이 포함된다. 모노시클릭 카르보사이클의 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 1-시클로펜트-1-에닐, 1-시클로펜트-2-에닐, 1-시클로펜트-3-에닐, 시클로헥실, 1-시클로헥스-1-에닐, 1-시클로헥스-2-에닐, 1-시클로헥스-3-에닐, 페닐, 스피릴 및 나프틸이 포함된다.
용어 "PRT"는 본원에 정의된 바와 같은 용어 "전구약물 잔기" 및 "보호기"로부터 선택된다.
본원에서 사용된 입체화학적 정의 및 규정은 일반적으로 문헌 [S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York]; 및 [Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., New York]에 따른다. 많은 유기 화합물들은 광학 활성 형태로 존재하며, 즉, 이들은 평면-편광의 평면을 회전시키는 능력을 갖는다. 광학 활성 화합물을 기재하는데 있어, 접두어 D 및 L, 또는 R 및 S는 그의 키랄 중심(들) 주위의 분자의 절대 배열을 나타내는데 사용된다. 접두사 d 및 l 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의한 평면-평광 회전 표시를 나타내는데 사용되는데, (-) 또는 l은 화합물이 좌선성임을 의미한다. (+) 또는 d의 접두어가 사용되는 화합물은 우선성이다. 주어진 화학 구조에 있어서, 이러한 입체이성질체는 이들이 서로의 거울상이라는 점을 제외하고는 동일하다. 특정 입체이성질체는 거울상이성질체라 지칭될 수도 있고, 이러한 이성질체들의 혼합물은 종종 거울상이성질체 혼합물이라 불린다. 거울상이성질체들의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세미체라고 지칭되며, 이것은 화학 반응 또는 공정에서 입체선택성 또는 입체특이성이 없는 경우에 생성될 수 있다. 용어 "라세미 혼합물" 및 "라세미체"는 광학 활성이 없는, 2가지 거울상이성질체 종의 동몰 혼합물을 지칭한다. 본 발명은 본원에 기재된 화합물의 모든 입체이성질체를 포함한다.
명백히 달리 언급되지 않는다면, 본원에 인용된 모든 범위는 포함하는 것이다. 예를 들어, "1 내지 3개의 헤테로원자"를 함유하는 것으로 기재된 헤테로아릴 고리는, 상기 고리가 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있음을 의미한다. 또한, 본원에 인용된 임의의 범위가 그 범위 내에서 모든 하위 범위를 그의 범주 내에 포함시킴을 이해해야 한다. 헤테로원자 N 및 S의 산화 형태가 또한 본 발명의 범주 내에 포함된다.
임의의 가변기 (예를 들어, fe 및 Fe')가 임의의 성분에서, 또는 화학식 I, II, II-a, II-b, II-c, II-d, III, III-a, III-b, III-c 또는 III-d에서, 또는 본 발명의 화합물을 도시 및 기재하는 임의의 다른 화학식에서 1회 초과로 존재하는 경우, 각각의 존재에 대한 그의 정의는 다른 모든 존재에서의 정의와는 독립적이다. 또한, 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용될 수 있다.
명백히 달리 언급되지 않는다면, 명명된 치환기에 의한 치환은 고리 (예를 들어, 아릴, 헤테로방향족 고리 또는 포화 헤테로시클릭 고리)의 임의의 원자 상에서 허용되나, 단, 이러한 고리 치환은 화학적으로 허용되고 안정한 화합물을 생성해야 한다. "안정한" 화합물은 제조 및 단리될 수 있으며, 구조 및 특성이 유지되거나, 또는 본원에 기재된 목적을 위해 화합물을 사용하는데 (예를 들어, 대상체에게 치료적 또는 예방적 투여) 충분한 시간 동안 본질적으로 변하지 않고 유지될 수 있는 화합물이다.
치환기 및 치환기 패턴의 선택의 결과로서, 본 발명의 특정 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있고, 입체이성질체의 혼합물로서 또는 개별 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체로서 존재할 수 있다. 이들 화합물의 모든 이성질체 형태 (단리되건 혼합물이건 간에)가 본 발명의 범주 내에 있다.
당업자에 의해 인식되는 바와 같이, 본 발명의 특정 화합물은 호변이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명의 목적을 위해 화학식 I, II, II-a, II-b, II-c, II-d, III, III-a, III-b, III-c 또는 III-d의 화합물에 대한 언급은 화합물 자체, 또는 그의 호변이성질체 중 어느 하나, 또는 2개 이상의 호변이성질체의 혼합물에 대한 언급이다.
본 발명의 화합물은 HCV 프로테아제 (예를 들어, HCV NS3 프로테아제)의 억제 및 HCV에 의한 감염의 예방 또는 치료에 유용하다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 수혈, 체액의 교환, 물림, 우발적인 바늘 찔림, 또는 수술중 환자 혈액에 대한 노출과 같은 수단에 의한 HCV에 대한 의심되는 과거 노출 이후 HCV에 의한 감염을 치료하는데 유용하다.
본 발명의 화합물은 더욱 강력한 항바이러스 화합물을 위한 우수한 선별 도구인 효소 돌연변이체를 단리하는데 유용하다. 게다가, 본 발명의 화합물은 HCV 프로테아제에 대한 다른 항바이러스제의 결합 부위를 예를 들어 경쟁적 억제에 의해 수립 또는 결정하는데 유용하다. 따라서, 본 발명의 화합물은 이러한 목적으로 판매되는 시판 제품이다.
본 발명의 화합물은 제약상 허용되는 염 형태로 투여될 수 있다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 모 화합물의 유효성을 소유하고 생물학적으로 또는 달리 유해하지 않은 (예를 들어, 그의 수용자에게 독성이지 않고 달리 해롭지 않은) 염을 지칭한다. 적합한 염에는 예를 들어 본 발명의 화합물의 용액과 제약상 허용되는 산, 예컨대 염산, 황산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 또는 벤조산의 용액의 혼합에 의해 형성될 수 있는 산 부가염이 포함된다. 본 발명의 여러 화합물은, 그의 적합한 제약상 허용되는 염이 알칼리 금속 염 (예를 들어, 나트륨 또는 칼륨 염), 알칼리 토금속 염 (예를 들어, 칼슘 또는 마그네슘 염), 및 적합한 유기 리간드로 형성된 염, 예컨대 4급 암모늄염을 포함할 수 있는 경우, 산성 잔기를 갖는다. 또한, 산 (-COOH) 또는 알콜 기가 존재하는 경우, 제약상 허용되는 에스테르를 사용하여 화합물의 용해도 또는 가수분해 특성을 변형시킬 수 있다.
본 발명의 화합물과 관련하여 용어 "투여" 및 그의 변형 용어 (예를 들어, 화합물을 "투여하는")는, 상기 화합물 또는 상기 화합물의 전구약물을 치료를 필요로하는 개체에게 제공하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물 또는 그의 전구약물이 하나 이상의 다른 활성제 (예를 들어, HCV 감염의 치료에 유용한 항바이러스제)와 조합되어 제공되는 경우, "투여" 및 그의 변형 용어는 각각 화합물 또는 염 (또는 수화물) 및 다른 작용제의 동시 및 순차적 제공을 포함하는 것으로 이해된다.
본원에 사용된 용어 "조성물"은 특정한 성분을 포함하는 생성물, 뿐만 아니라를 특정한 성분의 조합으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.
"제약상 허용되는"은 제약 조성물의 성분들이 서로 상용성이어야 하고, 그의 수용자에게 해롭지 않아야 하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "대상체" (대안적으로 본원에서 "환자"로서 지칭됨)는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이었던 인간을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의가 사용하는 조직, 시스템, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하는 활성 화합물 또는 제약 작용제의 양을 의미한다. 한 실시양태에서, 유효량은 치료되는 질환 또는 상태의 증상을 경감시키기 위한 "치료 유효량"이다. 또 다른 실시양태에서, 유효량은 예방되는 질환 또는 상태의 증상을 예방하기 위한 "예방 유효량"이다. 본원에서 상기 용어는 또한 HCV NS3 프로테아제를 억제하여 원하는 반응을 도출하는데 충분한 활성 화합물의 양 (즉, "억제 유효량")을 포함한다. 활성 화합물 (즉, 활성 성분)이 염으로서 투여되는 경우, 활성 성분의 양에 대한 언급은 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태에 대한 것이다.
HCV NS3 프로테아제의 억제 및 HCV 감염의 예방 또는 치료의 목절을 위해, 임의로 염 또는 수화물 형태의 본 발명의 화합물은 활성제와 상기 작용제의 작용 부위의 접촉을 제공하는 임의의 수단에 의해 투여될 수 있다. 그들은 개별적인 치료제로서 또는 치료제의 조합물로서 제약과 함께 이용가능한 임의의 통상적인 수단에 의해 투여될 수 있다. 이들은 단독으로 투여될 수 있지만, 전형적으로 선택된 투여 경로로 및 표준 약제학적 관행을 기초로 하여 선택된 제약 담체와 함께 투여된다. 본 발명의 화합물은 유효량의 상기 화합물 및 통상적인 비-독성 제약상 허용되는 담체, 아주반트 및 비히클을 함유하는 제약 조성물의 단위 투여량의 형태로, 예를 들어 경구로, 비경구로 (예컨대, 피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사 또는 주입 기술), 흡입 스프레이에 의해, 또는 직장으로 투여될 수 있다. 경구 투여 (예를 들어, 현탁액, 시럽, 엘릭시르 등)에 적합한 액체 제제는 당업계에 공지된 기술에 따라 제조될 수 있고, 임의의 일반적인 매질, 예컨대 물, 글리콜, 오일, 알콜 등을 사용할 수 있다. 경구 투여 (예를 들어, 분말, 환제, 캡슐 및 정제)에 적합한 고체 제제는 당업계에 공지된 기술에 따라 제조될 수 있고, 전분, 당, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고체 부형제를 사용할 수 있다. 비경구 조성물은 당업계에 공지된 기술에 따라 제조될 수 있고, 전형적으로 담체로서의 멸균수 및 임의로 다른 성분, 예컨대 용해 보조제를 사용한다. 주사 가능한 용액은 당업계에 공지된 기술에 따라 제조될 수 있고, 여기서 담체는 염수 용액, 글루코스 용액, 염수 및 글루코스의 혼합물을 함유하는 용액을 포함한다.
본 발명의 제약 조성물의 제조에 사용하는데 적합한 방법 및 상기 조성물에 사용하는데 적합한 성분에 대한 추가적 기재는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18 th edition, edited by A. R. Gennaro, Mack Publishing Co., 1990]에 제공되어 있다.
본 발명의 화합물은 0.001 내지 1000 mg/kg (포유동물, 예를 들어 인간의 체중)/일의 투여량 범위로 단일 용량 또는 나누어진 용량으로 경구로 투여될 수 있다. 한 바람직한 투여량 범위는 단일 용량 또는 나누어진 용량으로 경구로 0.01 내지 500 mg/kg 체중/일이다. 또 다른 바람직한 투여량 범위는 단일 또는 나누어진 용량으로 경구로 0.1 내지 100 mg/kg 체중/일이다. 경구 투여를 위해, 조성물은 치료되는 환자에게 투여량의 증후성 조정을 위해 1.0 내지 500 밀리그램의 활성 성분, 특히 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 및 500 밀리그램의 활성 성분을 함유하는 정제 또는 캡슐의 형태로 제공될 수 있다. 임의의 특정한 환자를 위한 구체적인 용량 수준 및 투여 빈도는 달라질 수 있고, 다양한 인자, 예컨대 사용되는 구체적인 화합물의 활성, 상기 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간, 연령, 체중, 전반적 건강, 성별, 식이, 투여 방식 및 시간, 배설률, 약물 조합물, 특정 상태의 중증도, 및 숙주에서 진행중인 요법에 따라 좌우될 것이다.
조합 요법
하나 이상의 본 발명의 화합물과 하나 이상의 추가의 제약 활성제(들)의 조합물이 HCV 감염을 가진 인간을 치료하기 위해 본 발명의 실시에 이용될 수 있다. HCV 감염을 치료하는데 유용한 활성 치료제에는 인터페론, 리바비린 또는 그의 유사체, HCV NS3 프로테아제 억제제, 알파-글루코시다제 1 억제제, 간보호제, HCV NS5B 폴리머라제의 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, HCV NS5B 폴리머라제의 비-뉴클레오시드 억제제, HCV NS5A 억제제, TLR-7 효능제, 시클로필린 억제제, HCV IRES 억제제 및 약동학 증진제가 포함된다.
보다 구체적으로, HCV의 치료를 위한 다른 활성 치료 성분 또는 작용제에는 다음이 포함된다:
(1) PEG화 rIFN-알파 2b (PEG-인트론), PEG화 rIFN-알파 2a (페가시스), rIFN-알파 2b (인트론 A), rIFN-알파 2a (로페론-A), 인터페론 알파 (MOR-22, OPC-18, 알파페론, 알파나티브, 멀티페론, 수발린), 인터페론 알파콘-1 (인페르겐(Infergen)), 인터페론 알파-n1 (웰페론), 인터페론 알파-n3 (알페론), 인터페론-베타 (아보넥스(Avonex), DL-8234), 인터페론-오메가 (오메가 DUROS, 바이오메드(Biomed) 510), 알브인터페론 알파-2b (알부페론), IFN 알파-2b XL, BLX-883 (록테론(Locteron)), DA-3021, 글리코실화 인터페론 알파-2b (AVI-005), PEG-인페르겐, PEG화 인터페론 람다-1 (PEG화 IL-29), 벨레로폰, 및 이것들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 인터페론,
(2) 리바비린 (레베톨(Rebetol), 코페구스(Copegus)), 타리바비린 (비라미딘(Viramidine)), 및 이것들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 리바비린 및 그의 유사체,
(3) 보세프레비르 (SCH-503034, SCH-7), 텔라프레비르 (VX-950), TMC-435350, BI-1335, BI-1230, MK-7009, VBY-376, VX-500, BMS-790052, BMS-605339, PHX-1766, AS-101, YH-5258, YH5530, YH5531, ITMN-191, 및 이것들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 HCV NS3 프로테아제 억제제,
(4) 셀고시비르 (MX-3253), 미글리톨(Miglitol), UT-231B, 및 이것들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 알파-글루코시다제 1 억제제,
(5) IDN-6556, ME 3738, LB-84451, 실리빌린, 미토큐(MitoQ), 및 이것들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 간보호제,
(6) R1626, R7128 (R4048), IDX184, IDX-102, BCX-4678, 발로피시타빈 (NM-283), MK-0608, 및 이것들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 HCV NS5B 폴리머라제의 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제,
(7) PF-868554, VCH-759, VCH-916, JTK-652, MK-3281, VBY-708, VCH-222, A848837, ANA-598, GL60667, GL59728, A-63890, A-48773, A-48547, BC-2329, VCH-796 (네스부비르), GSK625433, BILN-1941, XTL-2125, GS-9190, 및 이것들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 HCV NS5B 폴리머라제의 비-뉴클레오시드 억제제,
(8) AZD-2836 (A-831), A-689, 및 이것들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 HCV NS5A 억제제,
(9) ANA-975, SM-360320, 및 이것들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 TLR-7 효능제,
(10) DEBIO-025, SCY-635, NIM811, 및 이것들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 시클로필린 억제제,
(11) MCI-067로 이루어진 군으로부터 선택된 HCV IRES 억제제,
(12) BAS-100, SPI-452, PF-4194477, TMC-41629, 록시트로마이신, 및 이것들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 약동학 증진제, 및
(13) 티모신 알파 1 (자닥신(Zadaxin)), 니타족사니드 (알리니아(Alinea), NTZ), BIVN-401 (비로스타트), PYN-17 (알티렉스), KPE02003002, 액틸론 (CPG-10101), KRN-7000, 시바시르, GI-5005, XTL-6865, BIT225, PTX-111, ITX2865, TT-033i, ANA 971, NOV-205, 타르바신, EHC-18, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, BMS-650032, BMS-791325, 바비툭시맙, MDX-1106 (ONO-4538), 오글루파니드, VX-497 (메리메포딥), 및 이것들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된, HCV 치료를 위한 다른 약물.
따라서, 추가 실시양태에서, 본 발명은
a) 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
b) HCV의 치료에 효과적인 제2 제약 활성제 (또는 그의 제약상 허용되는 염)
를 포함하는 조합 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본원은 HCV 감염의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 및 HCV 치료에 효과적인 본원에 기재된 하나 이상의 추가의 활성제를 공동 투여하는 단계를 포함하는, HCV 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 이 측면의 실시에서, 전형적으로 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 추가의 치료제(들)의 양은 개별적으로 치료적인 양이며, 본 발명의 화합물 ("상기 화합물"로 지칭됨) 및 하나 이상의 추가의 치료제(들)의 양이 그 자체로는 덜 치료적인지만, 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 추가의 치료제(들)의 조합물은 치료적인 것 또한 본 발명의 범주 내에 있다.
본 발명의 화합물과 하나 이상의 다른 활성제의 공동 투여는, 일반적으로 상기 화합물과 하나 이상의 다른 활성제 둘 다가 환자의 신체에 존재하도록 상기 화합물과 하나 이상의 다른 활성제를 동시 또는 순차적으로 투여하는 것을 지칭한다. 상기 화합물과 하나 이상의 추가의 치료제의 동시 투여는 예를 들어 상기 화합물과 하나 이상의 추가의 치료제를 단일 투여 형태, 예컨대 정제 또는 주사 용액으로 제조함으로써 달성될 수 있다. 또한, 예로서, 상기 화합물과 하나 이상의 추가의 치료제의 동시 투여는, 환자가 상기 화합물과 다른 치료제의 개별 용량을 제거 및 소모할 수 있도록, 예를 들어 상기 화합물과 하나 이상의 다른 치료제를 블리스터 팩에 공동 포장함으로써 달성될 수 있다.
공동 투여에는 하나 이상의 다른 활성제의 단위 투여량의 투여 전 또는 후에 화합물의 단위 투여량을 투여하는 것, 예를 들어 하나 이상의 다른 활성제를 투여한지 수초, 수분 또는 수시간 내에 상기 화합물을 투여하는 것이 포함된다. 예를 들어, 상기 화합물의 단위 용량을 먼저 투여한 후 수초 또는 수분 내에 하나 이상의 다른 활성제의 단위 용량을 투여할 수 있다. 대안적으로, 하나 이상의 다른 활성제의 단위 용량을 먼저 투여한 후 수초 또는 수분 내에 상기 화합물의 단위 용량을 투여할 수 있다. 일부 경우에는, 상기 화합물의 단위 용량을 먼저 투여한 후 소정의 시간 (예를 들어, 1-12 시간) 이후에 하나 이상의 다른 활성제의 단위 용량을 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 다른 경우에는, 하나 이상의 다른 활성제의 단위 용량을 먼저 투여한 후 소정의 시간 (예를 들어, 1-12 시간) 이후에 상기 화합물의 단위 용량을 투여하는 것이 바람직할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본원은 HCV 감염의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 화합물의 HCV NS3 프로테아제 억제 활성은 당업계에 공지된 검정을 이용하여 시험될 수 있다. 이러한 한 검정은 실시예 56에서 기재된 바와 같은 HCV NS3 프로테아제 시간 분해 형광 (TRF) 검정이다. 이러한 검정의 다른 예는 예를 들어 국제 특허 공보 WO2005/046712에 기재되어 있다. HCV NS3 프로테아제 억제제로서 유용한 화합물은 50 μM 미만, 보다 바람직하게는 10 μM 미만, 보다 더 바람직하게는 100 nM 미만의 Ki를 가질 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I, II, II-a, II-b, II-c, II-d, III, III-a, III-b, III-c 또는 III-d의 화합물을 제조하는 방법을 포함한다. 본 발명의 화합물은 용이하게 입수가능한 출발 물질, 시약 및 통상의 합성 절차를 이용하여, 하기 반응식 및 실시예 또는 이들의 변형법에 따라 용이하게 제조될 수 있다. 이들의 반응에서, 당업자에게 그 자체로 공지된 변형법이 또한 이용될 수 있지만, 더욱 상세하게 언급되지는 않는다. 게다가, 본 발명의 화합물의 제조를 위한 다른 방법은 하기 반응식 및 실시예에 비추어 볼때 당업자에게 매우 명백할 것이다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 가변기는 상기 정의된 바와 같다. 하기 반응식 및 실시예는 단지 본 발명 및 그의 실시를 설명하는 역할만을 한다. 실시예가 본 발명의 범주 또는 취지를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
합성의 일반적 설명:
본 발명의 화합물은 반응식 1 내지 3에 설명된 바와 같이 합성될 수 있다.
<반응식 1>
Figure pct00056
Figure pct00057
반응식 1 (n=0-9)은 대표적인 분자의 합성을 설명한다. 적절히 보호된 4-히드록시프롤린 유도체 (예를 들면, 카르바메이트 보호된 질소 및 에스테르 보호된 산)를 카르보닐디이미다졸 또는 등가의 시약과 반응시킨 다음, 적절히 치환된 이소인돌린 또는 테트라히드로이소퀴놀린과 반응시킬 수 있다. 알케닐 관능기는 이 단계에서 또는 이후 단계에서 할라이드 치환기, 예컨대 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드, 또는 다른 관능기, 예컨대 트리플레이트와 유기금속 시약, 예컨대 비닐 또는 알릴트리알킬주석의 팔라듐 촉매된 반응에 의해 도입될 수 있다. 대안적으로, 알케닐 관능기는 보호된 프롤린과의 반응 이전에 도입될 수 있다.
반응식 2는 올레핀 함유 아미노산 부분의 합성을 기재한다. 산 관능기가 에스테르 (예를 들면, R=메틸)로 보호된 아미노산 (시판되는 것이거나, 또는 당업계에 공지된 방법을 이용하여 용이하게 제조될 수 있음)을 당업자에게 공지된 광범위한 펩티드 커플링제, 예컨대 DCC, EDC, BOP, TBTU 등을 이용하여 올레핀계 카르복실산의 커플링에 의해 아미드 A로 전환시킬 수 있다. 술폰아미드 B의 제조는 유기 용매 (예를 들면, THF) 중에서 스캐빈져로서 아민 염기를 사용하여 적절한 술포닐 클로라이드와 반응시킴으로써 달성될 수 있다. 우레아 유도체 C는 아미노에스테르를 카르보닐디이미다졸과 같은 시약과 반응시켜 중간체 이소시아네이트 (Catalano et al., WO 03/062192)를 형성한 후, 제2 올레핀 함유 아민을 첨가함으로써 제조될 수 있다. 대안적으로, 카르보닐디이미다졸 대신에 포스겐, 디포스겐 또는 트리포스겐을 사용할 수 있다. 시아노구아니딘 유도체 D는 유기 용매 중에서 아미노산 에스테르를 디페닐 C-시아노카본이미데이트와 반응시킨 후, 제2 올레핀 함유 아민을 첨가함으로써 제조될 수 있다. 카르바메이트 유도체 B는 유기 용매 중에서 올레핀 함유 알콜을 카르보닐디이미다졸 (또는 포스겐, 트리포스겐 또는 디포스겐)과 반응시킨 후, 아미노 에스테르를 첨가함으로써 제조될 수 있다.
<반응식 2>
Figure pct00058
반응식 3은 할로-치환된 올레핀 함유 아미노산을 생성하기 위해 반응식 2에 기재된 순서에 사용될 수 있는 할로-치환된 올레핀 알콜을 수득하기 위한 합성 경로를 기재한다. 문헌 [Mikami and coworkers in Org. Lett. 2003, 25, 4803]에 기재된 방법과 유사하게 2-메틸-2-트리플루오로메틸시클로헥사논에 의해 시작하여 TFPA 및 TFA의 혼합물을 이용하여 베이어-빌리거(Baeyer-Villiger) 산화를 수행할 수 있다. 산성 개환 에스테르화 이후, 말단 히드록실의 적합한 이탈기 (예컨대, 토실레이트, 메실레이트, 할라이드 또는 당업계에 공지된 다른 것)로의 활성화는 적절한 입체 장애된 활동적 염기, 예컨대 LDA 또는 LiTMP 또는 당업계에 공지된 다른 것을 이용하는 제거를 가능하게 한다. 이어서, 필요한 알콜은 LAH 또는 유사한 환원제를 이용하는 완전한 환원을 통해 나타날 수 있다. 이에 대한 대안적인 경로 또는 유사한 화합물은 당업자에게 널리 공지되어 있을 것이다.
<반응식 3>
Figure pct00059
반응식 4는 할로-치환된 올레핀 함유 아미노산을 생성하기 위해 반응식 2에 기재된 순서에 사용될 수 있는 할로-치환된 올레핀 알콜을 수득하기 위한 대안적인 합성 경로를 기재한다. 메틸, 1,1-비스(트리플루오로메틸) 아세테이트에서 시작하여, 문헌 [Angew, Chem. Int. Ed. 2009, 48, 2047]에 기재된 바와 같이 이리듐 촉매된 C-H 결합 활성화/알킬화를 수행하여 메틸 5-옥소-비스(트리플루오로메틸) 아세테이트를 수득할 수 있다. 수소화붕소나트륨 또는 유사한 시약을 사용하여 5-옥소 기를 화학선택적으로 환원시킨 후, 히드록실의 적합한 이탈기 (예컨대, 토실레이트, 메실레이트, 할라이드 또는 당업계에 공지된 다른 것)로의 활성화는 적절한 입체 장애된 활동적 염기, 예컨대 LDA 또는 LiTMP 또는 당업계에 공지된 다른 것을 이용하는 제거를 가능하게 한다. 이어서, 필요한 알콜은 LAH 또는 유사한 환원제를 이용하는 완전한 환원을 통해 나타날 수 있다. 이에 대한 대안적인 경로 또는 유사한 화합물은 당업자에게 널리 공지되어 있을 것이다.
<반응식 4>
Figure pct00060
반응식 5는 술파메이트 함유 부분의 합성을 기재한다. 술팜산 에스테르는 포름산을 이용하여 클로로술포닐 이소시아네이트를 클로로술포닐 아미드로 환원시키는 것으로 시작하여 두 단계를 통해 제조된다. 이어서, 클로로술포닐 아미드를 적합한 유기 용매 (예컨대, NMP) 중에서 알콜에 의해 에스테르화시켜 상응하는 술팜산 에스테르 (술파메이트)를 형성할 수 있고, 이를 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 용이하게 단리할 수 있다. 이어서, HATU 및 적합한 유기 염기, 예컨대 DIPEA를 사용하여 술파메이트를 N-보호된 시클로프로필아미노산과 바로 커플링시켜, N-보호된 시클로프로필아미노아실 술파메이트를 형성할 수 있다. 이어서, 보호기를 디옥산 중에서 산, 예컨대 HCl로의 처리에 의해 제거하여, 추가의 펩티드 커플링에 적합한 아민 기의 HCl 염을 제공할 수 있다.
<반응식 5>
Figure pct00061
아민의 관능화 이후, 에스테르를 당업자에게 공지된 다양한 염기성 조건 하에서 가수분해시킬 수 있다 (문헌 [Theodora W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley and Sons, 1999]).
프롤린 부분 상에서 카르바메이트 보호기의 탈보호는 당업자에게 공지된 다양한 방법에 의해 수행될 수 있다 (문헌 [Theodora W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley and Sons, 1999]).
본 발명의 화합물의 합성을 완료하기 위해, 광범위한 펩티드 커플링 시약, 예컨대 DCC, EDC, BOP, TBTU 등을 통해 아미노산 유도체를 프롤린 유도체와 커플링시킬 수 있다 (반응식 1 참조). 이어서, 마크로사이클화는 이러한 목적을 위해 문헌에 기재된 다양한 촉매를 사용하여 올레핀 복분해에 의해 달성된다. 이 단계에서, 폐환 복분해에서 생성되는 올레핀계 결합을 임의로 수소화시켜, 포화 연결을 제거하거나 또는 대안적인 방식으로, 예컨대 시클로프로판화에 의해 관능화시킬 수 있다. 이어서, 프롤린 에스테르를 염기성 조건 하에서 가수분해하고, 시클로프로필아미노산 에스테르와 커플링시키고 (분자의 적절한 알케닐 또는 알킬시클로프로판 부분은 Llinas-Brunet et al,, 미국 특허 번호 6,323,180에 이전에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음), 추가의 염기성 가수분해 단계에 적용한다. 최종 화합물은 제2 염기성 가수분해 단계의 생성물과 원하는 술파메이트 사이의 아미드 커플링에 의해 제공되어, 아실 술파메이트 잔기를 함유하는 최종 화합물이 생성된다. 프롤린 에스테르는 또한 가수분해되고, 적절히 관능화된 시클로프로필아미노산 아실 술파메이트와 바로 커플링되어, 최종 화합물을 제공할 수 있다.
올레핀 복분해 촉매에는 하기 루테늄 기재 종이 포함된다 (문헌 [F: Miller et al., J. Am. Chem. Soc, 1996, 118, 9606]; [G: Kingsbury et al., J. Am. Chem Soc 1999, 121, 791]; [H: Scholl, et al., Org. Lett. 1999, 1, 953]; [Hoveyda, et al., 1152002/0107138]; [K Furstner et al., J. Org. Chem 1999, 64, 8275]). 폐환 복분해에서 이들 촉매의 유용성은 문헌에 널리 공지되어 있다 (예를 들, 문헌 [Trnka and Grubbs, Acc. Chem. Res. 2001, 34, 18]).
Figure pct00062
약어의 목록
BOP: 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트
CH3CN: 아세토니트릴
CH2Cl2: 디클로로메탄
DBU: 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔
DCC: 디시클로헥실카르보디이미드
DCE: 디클로로에탄
DCM: 디클로로메탄
DIPEA: 디이소프로필에틸아민
DMAP: 4-디메틸아미노 피리딘
DMF: 디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸 술폭시드
EDC: N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드
Et3N: 트리에틸아민
Et2O: 디에틸 에테르
EtOAc: 에틸 아세테이트
EtOH: 에탄올
HATU: O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HBr: 브롬화수소산
HCl: 염산
Hex: 헥산
HOAc: 아세트산
HOAt: 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸
LiOH 수산화리튬
MeOH: 메탄올
MgSO4: 황산마그네슘
MTBE: 메틸 t-부틸 에테르
Na2SO4: 황산나트륨
NaHCO3: 중탄산나트륨
NaOH: 수산화나트륨
NH4Cl: 염화암모늄
NH4OH: 수산화암모늄
NMP: N-메틸 피롤리디논
PDC: 피리디늄 디크로메이트
Pd/C: 탄소상 팔라듐
Pd(PPh3)4: 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0)
PhMe: 톨루엔
PPh3: 트리페닐포스핀
RT: 실온
TBTU: O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
THF: 테트라히드로푸란
실시예 1
(5R,7S,10S)-10-tert-부틸-N-((1R,2R)-[2-에틸-1-(1-메틸-시클로프로폭시술포닐아미노카르보닐)-시클로프로필]-15,15-디메틸-3,9,12-트리옥소-6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19-도데카히드로-1H,5H-2,23:5,8-디메타노-4,13,2,8,11-벤조디옥사트리아자시클로헤니코신-7-카르복스아미드 [III-205 (R99=CH3)]
Figure pct00063
단계 1: 1-브로모-2,3-비스(브로모메틸)벤젠
Figure pct00064
실온에서 클로로벤젠 (9 L) 중 3-브로모-o-크실렌 (999 g, 5.40 mol)의 현탁액에 N-브로모숙신이미드 (1620 g, 9.1 mol) 및 벤조일 퍼옥시드 (2.6 g, 10.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 질소 하에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 70℃로 냉각시키고, 추가 분량의 NBS (302 g, 1.7 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 질소 하에서 22 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 헵탄 (6 L)으로 희석하고, 여과하였다. 여과 케이크를 헵탄 (4 L)으로 세척하고, 합한 여과물을 증발시켰다. 조 생성물을 헵탄 (2 L) 및 클로로포름 (200 mL)에 용해시키고, 염기성 알루미나 (500 g)를 통해 여과하였다. 알루미나 패드를 헵탄 (4 L)으로 세척하고, 합한 여과물을 증발시켜, 1-브로모-2,3-비스(브로모메틸)벤젠 (1760 g, 조 중량)을 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00065
단계 2: 2-벤질-4-브로모이소인돌린 히드로클로라이드
Figure pct00066
중탄산칼륨 (657 g, 6.56 mol)을 MeCN (17 L)에 현탁시키고, 혼합물을 80℃로 가열하였다. 조 1-브로모-2,3-비스(브로모메틸)벤젠 (900 g, 1L MeCN 중 2.63 mol) 및 벤질아민 (281 g, 1L MeCN 중 2.63 mol)의 용액을 2 시간에 걸쳐 적하 깔때기를 통해 동시에 첨가하였다. 반응 혼합물을 77℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응 플라스크의 내용물을 냉각시키고, 여과하고, 용매를 증발에 의해 제거하였다. 반응물을 물 (6 L)과 EtOAc (2 L) 사이에서 분배시켰다. pH를 1M K2CO3의 첨가에 의해 >9로 조정하고, 층을 분리하고, 수성 상을 추가 분량의 EtOAc (2 L)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 오일을 EtOH (300 mL)로 희석하고, 0℃로 냉각시켰다. 메탄올성 HCl을 혼합물이 산성이 될 때까지 첨가한 후, MTBE (700 mL)를 첨가하고, 혼합물을 초음파 처리한 다음, 15 시간 동안 교반하였다. MTBE (1 L)를 첨가하고, 혼합물을 여과하고, MTBE 중 20％ EtOH에 이어 MTBE로 세척하였다. 고체를 공기 건조시켜, 2-벤질-4-브로모이소인돌린 히드로클로라이드 (211 g)를 수득하였다. 추가 분량의 생성물 (86 g)을 모액의 농축에 의해 단리하였다.
Figure pct00067
단계 3: 4-브로모이소인돌린
Figure pct00068
200 mL EtOAc 중 2-벤질-4-브로모이소인돌린 히드로클로라이드 (11 g, 30.96 mmol)의 용액에 1M NaOH (100 mL)를 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 오일로 증발시키고, 이를 톨루엔 (50 mL)과 1회 공비혼합하였다. 오일을 클로로벤젠 (50 mL)에 용해시키고, 4Å 분자체 (5 g)를 교반 용액에 첨가하였다. 10 분 후, 1-클로로에틸클로로포르메이트 (5.6 mL, 51 mmol)를 5 분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2 시간 동안 90℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 고체를 클로로벤젠 (5 mL) 및 메탄올 (40 mL)로 세척하였다. 여과물을 1 시간 동안 70℃로 가열하고, 냉각시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하고, 클로로벤젠 (2 mL) 및 헥산으로 세척하고, 건조시켜, 6.84 g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00069
단계 4: 1-t-부틸 2-메틸 (2S,4R)-4-{[(4-브로모-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)카르보닐]옥시}피롤리딘-1,2-디카르복실레이트
Figure pct00070
0℃에서 DMF (960 mL) 중 (2S,4R)-BOC-4-히드록시프롤린 메틸 에스테르 (126.3 g, 515 mmol)의 용액에 N,N'-카르보닐디이미다졸 (83.51 g, 515 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 4-브로모이소인돌린 히드로클로라이드 (120 g, 515 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (96.3 mL, 540 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물 6 시간 동안 50℃로 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (3 L)와 10％ 수성 KHSO4 (6 L) 사이에서 분배시키고, 수성 EtOAc (2 L)로 재추출하고, 합한 유기 상을 10％ 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 발포체 (239 g)로 증발시켰다.
Figure pct00071
단계 5: 1-t-부틸 2-메틸 (2S,4R)-4-{[(4-비닐-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)카르보닐]옥시}피롤리딘-1,2-디카르복실레이트
Figure pct00072
에탄올 (200 mL) 중 1-t-부틸 2-메틸 (2S,4R)-4-{[(4-브로모-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)카르보닐]옥시}피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (10.0 g, 21.3 mmol)의 용액에 칼륨 비닐트리플루오로보레이트 (4.28 g, 32 mmol) 및 트리에틸아민 (45 mL, 32 mmol)에 이어, 디클로로[1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 클로라이드 디클로로메탄 부가물 (175 mg, 0.21 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 6 시간 동안 환류하에 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 10％ 수성 KFISO4로 희석하고, 에탄올을 증발에 의해 구멍으로 제거하였다. 수성 잔류물을 EtOAc로 추출하고, 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시키고, 조 생성물을 40-60％ EtOAc/헥산으로 용리시키는 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제하고, 증발시킨 후, 표제 화합물 (8.18 g)을 수득하였다.
Figure pct00073
단계 6: (3R,5S)-5-(메톡시카르보닐)피롤리딘-3-일-4-비닐-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-카르복실레이트 히드로클로라이드
Figure pct00074
1-t-부틸 2-메틸 (2S,4R)-4-{[(4-비닐-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)카르보닐]옥시)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (18.0 g, 43.2 mmol) 및 HCl/디옥산 (4 M) (43.2 mL, 173 mmol)의 혼합물을 실온에서 211 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 디옥산을 제거한 후, Et2O로부터 농축시켜, (3R,5S)-5-(메톡시카르보닐)피롤리딘-3-일-4-비닐-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-카르복실레이트 히드로클로라이드를 회백색 고체 (15 g)로서 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00075
단계 7: 메틸 N-{[(2,2-디메틸헥스-5-엔-1-일)옥시]카르보닐}-3-메틸-L-발릴-(4R)-4-{[(4-비닐-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)카르보닐]옥시}-L-프롤리네이트
Figure pct00076
실온에서 DMF (20 mL) 중 (3R,5S)-5-(메톡시카르보닐)피롤리딘-3-일-4-비닐-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 (5.0 g, 14.2 mmol) 및 N-{[(2,2-디메틸헥스-5-에닐)옥시]카르보닐)-3-메틸-L-발린 (4.0 g, 14.2 mmol)의 용액에 DIPEA (2.5 mL, 14.2 mmol), EDC (5.5 g, 28.4 mmol), 및 HOAt (1.9 g, 14.2 mmol)를 첨가하였다. 18 시간 후, 반응 혼합물을 Et2O에 붓고, 1N HCl로 추출하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 1N HO, 물, NaHCO3, 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 (헥산 중 30％ EtOAc) 상에서 정제하여, 4.2 g의 표제 화합물을 진한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00077
단계 8: 메틸 (5R,7S,10S,18E)-10-tert-부틸-15,15-디메틸-3,9,12-트리옥소-6,7,9,10,11,12,14,16,17-데카히드로-1H,5H-2,23:5,8-디메타노-4,13,2,8,11-벤조디옥사트리아자시클로헤니코신-7-카르복실레이트
Figure pct00078
탈기된 (30 분 동안 질소 버블링) DCM (1410 mL) 중 메틸 N-{[(2,2-디메틸헥스-5-엔-1-일)옥시]카르보닐}-3-메틸-L-발릴-(4R)-4-{[(4-비닐-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)카르보닐]옥시}-L-프롤리네이트 (4.7 g, 8.05 mmol)의 용액에 잔(Zhan) 1B 촉매 (잔 촉매 1B, RC-303, 잔난 파마 리미티드) (0.591 g, 0.805 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 N2 분위기 하에 교반하였다. 19 시간 후, 반응을 완료하고, DMSO (57 nL, 0.805 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 혼합물을 진공하에 대략 70 mL로 농축시켰다. 이어서, 조 생성물을 실리카 상에서 바로 정제하여 (구배 용리, 헥산 중 0-50％ EtOAc), 4.4 g의 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00079
단계 9: 메틸 (5R,7S,10S)-10-tert-부틸-15,15-디메틸-3,9,12-트리옥소-6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19-도데카히드로-1H,5H-2,23:5,8-디메타노-4,13,2,18,11-벤조디옥사트리아자시클로헤니코신-7-카르복실레이트
Figure pct00080
EtOAc (79 mL) 중 메틸 (5R,7S,10S,18E)-10-tert-부틸-15,15-디메틸-3,9,12-트리옥소-6,7,9,10,11,12,14,15,16,17-데카히드로-1H,5H-2,23:5,8-디메타노-4,13,2,8,11-벤조디옥사트리아자시클로헤니코신-7-카르복실레이트 (4.4 g, 7.92 mmol)의 용액에 Pd/C (0.421 g, 0.396 mmol)를 첨가하였다. 이어서, H2 벌룬을 반응 플라스크에 넣었다. 플라스크를 신속히 배기시키고, H2로 충전하였다. 17 시간 후, LC-MS에 의해 측정시 반응이 완료되었다. Pd/C를 유리 울을 통해 여과하고, 조 생성물을 실리카 상에서 정제하여 (구배 용리, 헥산 중 0-60％ EtOAc), 4.01 g의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00081
단계 10: (5R,7S,10S)-10-tert-부틸-15,15-디메틸-3,9,12-트리옥소-6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19-도데카히드로-1H,5H-2,23:5,8-디메타노-4,13,2,8,11-벤조디옥사트리아자시클로헤니코신-7-카르복실산
Figure pct00082
실온에서 THF (41.3 mL), MeOH (41.3 mL), 및 물 (20.7 mL) 중 메틸 (5R,7S,10S)-10-tert-부틸-15,15-디메틸-3,9,12-트리옥소-6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19-도데카히드로-1H,5H-2,23:5,8-디메타노-4,13,2,8,11-벤조디옥사트리아자시클로헤니코신-7-카르복실레이트 (5.76 g, 10.33 mmol)의 용액에 LiOH (4.33 g, 103 mmol)를 첨가하였다. LC-MS에 의해 판단시 완전히 전환된 후 (45 분), 반응물을 Et2O와 1N HCl 사이에서 분배시킴으로써 후처리하였다. 이어서, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하여, 5.53 g의 표제 화합물을 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00083
단계 11: (5R,7S,10S)-10-tert-부틸-N-((1R,2R)-1-[메틸 카르복실레이트]-2-에틸시클로프로필)-15,15-디메틸-3,9,12-트리옥소-6,7,9,10,11,12,14,15,16, 17,18,19-도데카히드로-1H,5H-2,23:5,8-디메타노-4,13,2,8,11-벤조디옥사트리아자시클로헤니코신-7-카르복스아미드
Figure pct00084
DMF (30 mL) 중 (5R,7S,10S)-10-tert-부틸-15,15-디메틸-3,9,12-트리옥소-6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19-도데카히드로-1H,5H-2,23:5,8-디메타노-4,13,2,8,11-벤조디옥사트리아자시클로헤니코신-7-카르복실산 (3 g, 5.5 mmol)의 용액에 실온에서 (1R,2R)-1-아미노-2-에틸시클로프로판카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (1.19 g, 6.62 mmol), DIPEA (4.8 mL, 27.6 mmol), 및 HATU (3.15 g, 8.28 mmol)를 첨가하였다. 3 시간 후, 반응 용액을 EtOAc와 1M HCl 용액 (각각 50 mL) 사이에서 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc (3 X 30 ml)로 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 오일을 10-100％ EtOAc/Hex를 사용하여 SiO2 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 2.37 g (64％)의 (5R,7S,10S)-10-tert-부틸-N-((1R,2R)-1-[메틸 카르복실레이트]-2-에틸시클로프로필)-15,15-디메틸-3,9,12-트리옥소-6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19-도데카히드로-1H,5H-2,23:5,8-디메타노-4,13,2,8,11-벤조디옥사트리아자시클로헤니코신-7-카르복스아미드를 갈색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00085
단계 12: (5R,7S,10S)-10-tert-부틸-N-((1R,2R)-1-[카르복시]-2-에틸시클로프로필)-15,15-디메틸-3,9,12-트리옥소-6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19-도데카히드로-1H,5H-2,23:5,8-디메타노-4,13,2,8,11-벤조디옥사트리아자시클로헤니코신-7-카르복스아미드
Figure pct00086
THF/MeOH (각각 14.2 mL) 중 (5R,7S,10S)-10-tert-부틸-N-((1R,2R)-1-[메틸카르복실레이트]-2-에틸시클로프로필]-15,15-디메틸-3,9,12-트리옥소-6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19-도데카히드로-1H,5H-2,23:5,8-디메타노-4,13,2,8,11-벤조디옥사트리아자시클로헤니코신-7-카르복스아미드 (2.37 g, 3.54 mmol)의 용액에 H2O (7.1 mL) 중 LiOH (1.49 g, 35.4 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 3 시간 동안 40℃로 가온시켰다. 용액을 냉각되도록 하고, Et2O (50 mL)로 희석하고, 진한 HCl의 적가에 의해 pH 3으로 산성화시켰다. 분리하고 EtOAc로 추출한 후, 합한 유기물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 정량적인 회수율의 (5R,7S,10S)-10-tert-부틸-N-((1R,2R)-1-[카르복시]-2-에틸시클로프로필)-15,15-디메틸-3,9,12-트리옥소-6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19-도데카히드로-1H,5H-2,23:5,8-디메타노-4,13,2,8,11-벤조디옥사트리아자시클로헤니코신-7-카르복스아미드를 회백색 발포체로서 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00087
단계 13: (5R,7S,10S)-10-tert-부틸-N-((1R,2R)-[2-에틸-1-(1-메틸-시클로프로폭시술포닐아미노카르보닐)-시클로프로필]-15,15-디메틸-3,9,12-트리옥소-6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19-도데카히드로-1H,5H-2,23:5,8-디메타노-4,13,2,8,11-벤조디옥사트리아자시클로헤니코신-7-카르복스아미드 (III-205; R99 = CH3)
DMF (10 mL) 중 (5R,7S,10S)-10-tert-부틸-N-((1R,2R)-1-[카르복시]-2-에틸시클로프로필)-15,15-디메틸-3,9,12-트리옥소-6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19-도데카히드로-1H,5H-2,23:5,8-디메타노-4,13,2,8,11-벤조디옥사트리아자시클로헤니코신-7-카르복스아미드 (0.85 g, 1.3 mmol)의 용액에 DIPEA (0.34 mL, 1.95 mmol) 및 HATU (0.64 g, 1.68 mmol)를 첨가하였다. 30 분 후, DBU (0.39 mL, 2.6 mmol) 및 술팜산 1-메틸-시클로프로필 에스테르 (0.295 g, 1.95 mmol)를 첨가하고, 용액을 밤새 실온에서 숙성시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여, 415 mg (40％)의 (5R,7S,10S)-10-tert-부틸-N-((1R,2R)-[2-에틸-1-(1-메틸-시클로프로폭시술포닐아미노카르보닐)-시클로프로필]-15,15-디메틸-3,9,12-트리옥소-6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19-도데카히드로-1H,5H-2,23:5,8-디메타노-4,13,2,8,11-벤조디옥사트리아자시클로헤니코신-7-카르복스아미드를 무정형 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00088
술팜산 1-메틸시클로프로필 에스테르의 제조
Figure pct00089
1-메틸-시클로프로판올을 이전에 공개된 절차 (문헌 [Synthesis 1991, 3, 234])에 따라 합성하였다. 후처리 절차에 대한 변경을 이용하여, 수율을 개선시키고, 원치않는 부산물을 최소화시켰다. 반응의 산성 켄칭에 의해, 분리된 유기 층을 실리카 상 염기성 알루미나 및 PDC (20％ 로딩) 상에서 10 분 동안 강력 교반하였다. 이어서, MgSO4를 첨가하여 유기물을 추가로 건조시키고, 혼합물을 실리카 겔 플러그를 통해 여과하였다. 용매를 제거한 후, 잔류하는 약간 황색 액체를 추가 정제없이 후속적인 에스테르화에 바로 사용하였다.
환류 응축기를 구비한 3구 둥근 바닥을 클로로술포닐 이소시아네이트 (5.25 ml, 0.06 mol)로 충전하고, 0℃로 냉각시켰다. 포름산 (2.25 mL, 0.06 mol)을 신속히 교반하면서 적가하고, 신속한 가스 방출이 관찰되었다. 포름산 첨가를 완료한 후, 반응물을 실온으로 가온시켰다. 2 시간 후, 고체 술파모일 클로라이드를 함유하는 생성된 반응 용기를 0℃로 냉각시키고, NMP (25 mL)에 용해된 1-메틸시클로프로판올 (2 g, 대략 0.02 mol)을 적하 깔때기를 통해 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온시켰다. 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 저온의 포화 수성 NaCl (120 mL)에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 분리된 유기 용매를 제거한 후, 조 생성물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (35％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 술팜산 1-메틸시클로프로필 에스테르 (1.6 g, 53％)를 수득하였다.
Figure pct00090
(1R,2R)-1-아미노-2-에틸-시클로프로판카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드의 제조
Figure pct00091
단계 1: (1R,2R)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-2-에틸-시클로프로판카르복실산 메틸 에스테르
Figure pct00092
실온에서 EtOAc (250 mL) 중 (1R,2S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-2-비닐-시클로프로판카르복실산 메틸 에스테르 (Wang, et al., WO2003/099274; 11.44 g, 47.4 mmol)의 용액에 알루미나 상 5％ Rh (6.86 g, 2.4 mmol)를 첨가하였다. 분위기를 벌룬을 이용하여 H2로 교체하고, 반응물을 2.5 시간 동안 강력 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 농축시키고, 0-20％ EtOAc/Hex로 용리시키는 SiO2 상에서 정제하여, 7.04 g (61％)의 (1R,2R)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-2-에틸-시클로프로판카르복실산 메틸 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00093
단계 2: (1R,2R)-1-아미노-2-에틸-시클로프로판카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드
THF (20 mL) 중 (1R,2R)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-2-에틸-시클로프로판카르복실산 메틸 에스테르 (4.44 g, 18.25 mmol)의 용액에 디옥산 중 4M HCl (45.5 mL, 182.5 mmol)을 첨가하였다. 2 시간 후, 용액을 농축에 의해 건조시켜, 정량적인 수율의 (1R,2R)-1-아미노-2-에틸-시클로프로판카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드를 백색 무정형 고체로서 수득하였다.
Figure pct00094
(1R,2R)-1-아미노-2-에틸시클로프로판카르보닐)-술팜산 1-메틸시클로프로필 에스테르 히드로클로라이드의 제조
Figure pct00095
단계 1: (1R,2R)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-2-에틸시클로프로판카르복실산
Figure pct00096
THF (40 mL) 및 MeOH (40 mL)의 혼합물 중 (1R,2R)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-2-에틸-시클로프로판카르복실산 메틸 에스테르 (4.95 g, 20.3 mmol)의 용액에 수성 LiOH (2.5M, 40 mL, 100 mmol, 5 당량)를 첨가하였다. 용액을 45℃ (외부 온도)로 5 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 수성 HCl (6M, 20 mL)을 첨가하고, 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 수성 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, (1R,2R)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-2-에틸-시클로프로판-카르복실산을 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00097
단계 2: (1R,2R)-[2-에틸-1-(1-메틸시클로프로폭시술포닐아미노카르보닐)시클로프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00098
CH2Cl2 (45 mL) 중 (1R,2R)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-2-에틸-시클로프로판-카르복실산 (2.02 g, 8.8 mmol)의 용액에 술팜산 1-메틸시클로프로필 에스테르 (2.0 g, 13.26 mmol), HATU (3.68 g, 9.7 mmol) 및 DIPEA (8.0 mL, 45.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반한 후, CH2Cl2로 희석하였다. 용액을 수성 HCl (1M)로 2회 및 염수로 1회 세척하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 역추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 술파메이트를 칼럼 크로마토그래피 (20→100％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, (1R,2R)-[2-에틸-1-(1-메틸-시클로프로폭시술포닐아미노-카르보닐)-시클로프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (2.8 g, 89％)를 수득하였다.
Figure pct00099
단계 3: (1R,2R)-1-아미노-2-에틸시클로프로판카르보닐)-술팜산 1-메틸-시클로프로필 에스테르 히드로클로라이드
CH2Cl2 (15 mL) 중 (1R,2R)-[2-에틸-1-(1-메틸-시클로프로폭시술포닐아미노-카르보닐)-시클로프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (2.51 g, 6.91 mmol)의 용액에 디옥산 중 4M HCl (17.3 mL, 69.11 mmol)을 천천히 첨가하였다. 3 시간 후, 휘발성 물질을 진공하에 제거하여, 정량적인 수율의 (1R,2R)-1-아미노-2-에틸시클로프로판카르보닐)-술팜산 1-메틸-시클로프로필 에스테르 히드로클로라이드를 무색 시럽으로서 수득하였다.
Figure pct00100
생물학적 검정
NS3 효소적 효능: 정제된 NS3 프로테아제를 NS4A 펩티드와 복합체화시킨 다음, 화합물을 계열 희석하면서 인큐베이션하였다 (용매로서 DMSO를 사용함). 반응은 이중-표지 펩티드 기질의 첨가에 의해 개시되었고, 형광에서 생성된 속도론적 증가를 측정하였다. 속도 데이터의 비-선형 회귀법을 수행하여 IC50을 계산하였다. 활성은 먼저 유전자형 1b 프로테아제에 대해 시험하였다. 유전자형 1b에 대해 수득한 효능에 따라, 추가의 유전자형 (1a, 2a, 3) 및 또는 프로테아제 억제제 내성 효소 (D168Y, D168V, 또는 A156T 돌연변이체)를 시험할 수 있다. BILN-2061은 모든 검정에서 대조군으로서 사용되었다. 본 발명의 대표적인 화합물을 이 검정에서 평가하였고, 전형적으로 약 1 μM 미만의 IC50 값을 갖는 것으로 확인되었다.
레플리콘 효능 및 세포독성: Huh-luc 세포 (바르텐슐라거(Bartenschlager) I389luc-ubi-neo/NS3-3'/ET 유전자형 1b 레플리콘을 안정하게 복제함)를 화합물의 계열 희석액 (용매로서 DMSO를 사용함)으로 72 시간 동안 처리하였다.
레플리콘 카피 수는 생물발광에 의해 측정하였고, 비-선형 회귀법을 수행하여 EC50을 계산하였다. 동일한 약물 희석액으로 처리한 대응하는 플레이트는 프로메가 셀타이터-글로(Promega CellTiter-Glo) 세포 생존율 검정을 이용하여 세포독성에 대해 검정하였다. 1b 레플리콘에 대해 수득된 효능에 따라, 화합물을 유전자형 1a 레플리콘 및/또는 D168Y 또는 A156T 돌연변이를 코딩하는 억제제 내성 레플리콘에 대해 시험할 수 있다. BILN-2061을 모든 검정 동안 대조군으로서 사용하였다. 본 발명의 대표적인 화합물을 이 검정에서 평가하였고, 전형적으로 약 5 μM 미만의 EC50 값을 갖는 것으로 확인되었다.
레플리콘 효능에 대한 혈청 단백질의 효과
레플리콘 검정을 생리학적 농도의 인간 혈청 알부민 (40 mg/mL) 또는 α-산 당단백질 (1 mg/mL)로 보충된 정상 세포 배양 배지 (DMEM + 10％FBS)에서 수행하였다. 인간 혈청 단백질 존재 하에서의 EC50을 정상 배지에서의 EC50과 비교하여, 효능에서의 변화 배수를 측정하였다.
효소적 선택성: 돼지 췌장 엘라스타제, 인간 백혈구 엘라스타제, 프로테아제 3, 및 카텝신 D를 비롯한 포유동물 프로테아제의 억제를 각각의 효소에 대해 각각의 기질에 대한 Km에서 측정하였다. 각각의 효소에 대한 IC50을 NS3 1b 프로테아제에 의해 수득한 IC50과 비교하여 선택성을 계산하였다. 본 발명의 대표적인 화합물은 활성을 나타내었다.
MT-4 세포 세포독성: MT4 세포를 5 일 동안 화합물의 계열 희석액으로 처리하였다. 세포 생존율을 프로메가 셀타이터-글로 검정을 이용하여 처리 기간 종료시에 측정하고, 비-선형 회귀법을 수행하여 EC50을 계산하였다.
EC 50 에서 세포와 관련된 화합물 농도: Huh-luc 배양물을 EC50과 동일한 농도의 화합물과 함께 인큐베이션하였다. 여러 시점에서 (0-72 시간), 세포를 저온의 배지로 2회 세척하였고, 85％ 아세토니트릴로 추출하였고, 각각의 시점에서 배지의 샘플을 또한 추출할 것이다. 세포 및 배지 추출물을 LC/MS/MS에 의해 분석하여, 각각의 분획에서 화합물의 몰 농도를 측정하였다. 본 발명의 대표적인 화합물은 활성을 나타내었다.
용해도 및 안정성: 용해도는 10 mM DMSO 원액의 분취량을 취하여, 시험 배지 용액 (PBS, pH 7.4 및 0.1 N HCl, pH 1.5) 중에서 100 μM의 최종 농도의 화합물을 제조함으로써 (총 DMSO 농도는 1％임) 측정하였다. 세포 배지 용액을 1 시간 동안 진탕시키면서 실온에서 인큐베이션하였다. 이어서, 용액을 원심분리하고, 회수한 상청액을 HPLC/UV 상에서 검정하였다. 용해도는 규정된 시험 용액 중에서 검출된 화합물의 양을 동일한 농도의 DMSO 중에서 검출된 양과 비교함으로써 계산될 것이다. 37℃에서 PBS와 함께 1 시간 인큐베이션한 후 화합물의 안정성 또한 측정할 것이다.
저온보존된 인간, 개 및 래트 간세포에서의 안정성: 각각의 화합물을 37℃에서 간세포 현탁액 (100 ㎕, 80,000 세포/웰) 중에서 1 시간까지 인큐베이션하였다. 저온보존된 간세포를 혈청-무함유 인큐베이션 배지 중에서 재구성하였다. 현탁액을 96-웰 플레이트 (50 ㎕/웰)로 옮겼다. 화합물을 인큐베이션 배지 중에서 2 μM로 희석한 다음, 간세포 현탁액에 첨가하여, 인큐베이션을 시작하였다. 샘플을 인큐베이션 시작 후 0, 10, 30 및 60 분에 취하고, 90％ 아세토니트릴/10％ 물 중 0.3％ 포름산으로 이루어진 혼합물에 의해 반응을 켄칭시킬 것이다. 각각의 샘플 중에서 화합물의 농도는 LC/MS/MS를 이용하여 분석하였다. 간세포 현탁액 중에서 화합물의 소멸 반감기는 단상형 지수 식으로 농도-시간 데이터를 대입함으로써 측정하였다. 또한, 데이터는 내인성 간 클리어런스 및/또는 전체 간 클리어런스를 나타내도록 규모 증가될 것이다.
인간, 개 및 래트로부터의 간 S9 분획에서의 안정성: 각각의 화합물을 37℃에서 S9 현탁액 (500 ㎕, 3 mg 단백질/mL) 중에서 1 시간까지 인큐베이션하였다 (n = 3). 화합물을 S9 현탁액에 첨가하여 인큐베이션을 시작하였다. 샘플을 인큐베이션 시작 후 0, 10, 30 및 60 분에 취하였다. 각각의 샘플 중에서 화합물의 농도는 LC/MS/MS를 이용하여 분석하였다. S9 현탁액 중에서 화합물의 소멸 반감기는 단상형 지수 식으로 농도-시간 데이터를 대입함으로써 측정하였다
Caco-2 투과성: 화합물을 위탁 서비스 (업솔션 시스텝즈(Absorption Systems), 펜실베니아주 엑스톤 소재)를 통해 검정하였다. 화합물을 맹검 방식으로 위탁자에게 제공하였다. 전방향 (A→B) 및 역방향 (B→A) 투과성 둘 다를 측정할 것이다. Caco-2 단층을 12-웰 코스타 트랜스웰(Costar Transwell®) 플레이트에서 콜라겐-코팅된 미세다공성 폴리카르보네이트 막 상에서 전면생장시까지 성장시켰다. 화합물을 전방향 투과성 (A→B)을 위해 상단측에 투여하고, 역방향 투과성 (B→A)을 위해 기저측에 투여하였다. 세포를 37℃에서 5％ CO2 하에 습식 인큐베이터에서 인큐베이션하였다. 인큐베이션 시작시에 및 인큐베이션 1 시간 및 2 시간 후에, 200-㎕ 분취량을 수용기 챔버로부터 취하고, 새로운 검정 완충제로 교체하였다. 각각의 샘플 중에서 화합물의 농도를 LC/MS/MS에 의해 측정하였다. 겉보기 투과성 Papp를 계산하였다.
혈장 단백질 결합:
혈장 단백질 결합은 평형 투석에 의해 측정하였다. 각각의 화합물을 2 μM의 최종 농도에서 블랭크 혈장에 첨가하였다. 첨가된 혈장 및 포스페이트 완충제를 조립된 투석 세포의 반대측에 두었고, 이어서 이를 37℃ 수조에서 천천히 회전시킬 것이다. 인큐베이션 종료시, 혈장 및 포스페이트 완충제 중에서 화합물의 농도를 측정하엿다. 비결합％를 하기 식을 이용하여 계산하였다:
Figure pct00101
여기서, Cf 및 Cb는 각각 투석후 완충제 및 혈장 농도로서 측정된 유리 농도 및 결합 농도이다.
CYP450 프로파일링:
각각의 화합물을 각각의 5가지 재조합 인간 CYP450 효소, 예컨대 CYP1A2, CYP2C9, CYP3A4, CYP2D6 및 CYP2C19와 함께 NADPH의 존재 및 부재 하에서 인큐베이션하였다. 일련의 샘플을 인큐베이션 시작시에 및 인큐베이션 시작 후 5, 15, 30, 45 및 60 분에 인큐베이션 혼합물로부터 취할 것이다. 인큐베이션 혼합물 중에서 화합물의 농도를 LC/MS/MS에 의해 측정하였다. 인큐베이션 후 각각의 시점에서 남아있는 화합물의 백분율은 인큐베이션 시작시의 샘플링과 비교함으로써 계산하였다.
래트, 개, 원숭이 및 인간 혈장에서의 안정성.
화합물은 37℃에서 혈장 (래트, 개, 원숭이 또는 인간) 중에서 2 시간까지 인큐베이션될 것이다. 화합물을 1 및 10 ㎍/mL의 최종 농도에서 혈장에 첨가하였다. 분취량을 화합물 첨가 후 0, 5, 15, 30, 60, 및 120 분에 취하였다. 각각의 시점에서 화합물 및 주요 대사물의 농도를 LC/MS/MS에 의해 측정하였다.
모든 공보, 특허 및 특허 문헌은 본원에 개별적으로 포함된 것과 같이 포함된다. 본 발명은 다양한 특정하고 바람직한 실시양태 및 기술과 관련하여 기재되었다. 그러나, 본 발명의 취지 및 범주 내에 있는 한 여러 변화 및 변형이 이루어질 수 있음을 이해해야 한다.

Claims (45)

  1. 하기 화학식 Ia의 화합물.
    <화학식 Ia>
    Figure pct00102

    상기 식에서,
    R1은
    Figure pct00103
    이고;
    MM은 CO 또는 결합이고;
    XX는 O, NH, N(C1-C4 알킬), 결합 또는 CH2이고;
    Het1은 헤테로사이클이고, WW 또는 R5로부터 독립적으로 선택된 10개 이하의 기로 치환될 수 있고; Rf는 A3이고;
    각각의 WW는 독립적으로 H, 할로, OR77, C1-C6 알킬, CN, CF3, NO2, SR77, CO2R77, CON(R77)2, C(O)R77, N(R100)C(O)R77, SO2(C1-C6 알킬), S(O)(C1-C6 알킬), C3-C8 시클로알킬, C3-C6 시클로알콕시, C1-C6 할로알킬, N(R77)2, NH(C1-C6 알킬)O(C1-C6 알킬), 할로(C1-C6 알콕시), NR100SO2R77, SO2N(R77)2, NHCOOR77, NHCONHR77, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 아릴은 페닐 또는 나프틸이고, 헤테로아릴은 고리 탄소 또는 질소를 통해 부착된, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 방향족 고리이고, 헤테로시클릴은 고리 탄소 또는 질소를 통해 부착된, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 7-원 포화 또는 불포화 비-방향족 고리이고, 여기서 2개의 인접한 WW 잔기는 임의로 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 포화, 불포화 비-방향족 또는 방향족 시클릭 고리를 형성하고;
    A3은 독립적으로 PRT, H, -OH, -C(O)OH, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 아미도, 이미도, 이미노, 할로겐, CF3, CH2CF3, 시클로알킬, 니트로, 아릴, 아르알킬, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로사이클, -C(A2)3, -C(A2)2-C(O)A2, -C(O)A2, -C(O)OA2, -O(A2), -N(A2)2, -S(A2), -CH2P(Y1)(A2)(OA2), -CH2P(Y1)(A2)(N(A2)2), -CH2P(Y1)(OA2)(OA2), -OCH2P(Y1)(OA2)(OA2), -OCH2P(Y1)(A2)(OA2), -OCH2P(Y1)(A2)(N(A2)2), -C(O)OCH2P(Y1)(OA2)(OA2), -C(O)OCH2P(Y1)(A2)(OA2), -C(O)OCH2P(Y1)(A2)(N(A2)2), -CH2P(Y1)(OA2)(N(A2)2), -OCH2P(Y1)(OA2)(N(A2)2), -C(O)OCH2P(Y1)(OA2)(N(A2)2), -CH2P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2), -C(O)OCH2P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2), -OCH2P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2), -(CH2)m-헤테로사이클, -(CH2)mC(O)O알킬, -O-(CH2)m-O-C(O)-O알킬, -O-(CH2)r-O-C(O)-(CH2)m-알킬, -(CH2)mO-C(O)-O-알킬, -(CH2)mO-C(O)-O-시클로알킬, -N(H)C(Me)C(O)O-알킬, SRr, S(O)Rr, S(O)2Rr 또는 알콕시 아릴술폰아미드로부터 선택되고,
    여기서, 각각의 A3은 1 내지 4개의 -R111, -P(Y1)(OA2)(OA2), -P(Y1)(OA2)(N(A2)2), -P(Y1)(A2)(OA2), -P(Y1)(A2)(N(A2)2) 또는 P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2), -C(=O)(N(A2)2), 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 카르보사이클, 헤테로사이클, 아르알킬, 아릴 술폰아미드, 아릴 알킬술폰아미드, 아릴옥시 술폰아미드, 아릴옥시 알킬술폰아미드, 아릴옥시 아릴술폰아미드, 알킬 술폰아미드, 알킬옥시 술폰아미드, 알킬옥시 알킬술폰아미드, 아릴티오, -(CH2)m헤테로사이클, -(CH2)m-C(O)O-알킬, -O(CH2)mOC(O)O알킬, -O-(CH2)m-O-C(O)-(CH2)m-알킬, -(CH2)m-O-C(O)-O-알킬, -(CH2)m-O-C(O)-O-시클로알킬, -N(H)C(CH3)C(O)O-알킬 또는 알콕시 아릴술폰아미드 (R111로 임의로 치환됨)로 임의로 치환될 수 있고;
    A2는 독립적으로 PRT, H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 아미노산, 알콕시, 아릴옥시, 시아노, 할로알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 알킬술폰아미드 또는 아릴술폰아미드로부터 선택되고, 여기서 각각의 A2는 A3으로 임의로 치환되고;
    R111은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로사이클, 할로겐, 할로알킬, 알킬술폰아미도, 아릴술폰아미도, -C(O)NHS(O)2- 또는 -S(O)2- (1개 이상의 A3으로 임의로 치환됨)로부터 선택되고;
    R2는 C2-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C3-C6 시클로알킬이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐 또는 시클로알킬은 1 내지 3개의 할로로 임의로 치환되고;
    R3은 C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알킬(C1-C6)알킬, 아릴(C1-C8)알킬 또는 Het이고, 여기서 아릴은 페닐 또는 나프틸이고, 상기 알킬, 시클로알킬 또는 아릴은 할로, OR10, SR10, N(R10)2, NH(C1-C6 알킬)O(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로(C1-C6 알콕시), NO2, CN, CF3, SO2(C1-C6 알킬), S(O)(C1-C6 알킬), NR10SO2R6, SO2N(R6)2, NHCOOR6, NHCOR6, NHCONHR6, CO2R10, C(O)R10 및 CON(R10)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    Het는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 포화 시클릭 고리이고, 여기서 상기 고리는 할로, OR10, SR10, N(R10)2, NH(C1-C6 알킬)O(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로(C1-C6 알콕시), NO2, CN, CF3, SO2(C1-C6 알킬), S(O)(C1-C6 알킬), NR10SO2R6, SO2N(R6)2, NHCOOR6, NHCOR6, NHCONHR6, CO2R10, C(O)R10 및 CON(R10)2로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R4는 H, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬(C1-C8)알킬 또는 아릴(C1-C8)알킬이고, 여기서 아릴은 페닐 또는 나프틸이고, 상기 알킬, 시클로알킬 또는 아릴은 할로, OR10, SR10, N(R10)2, NH(C1-C6 알킬)O(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로(C1-C6 알콕시), NO2, CN, CF3, SO2(C1-C6 알킬), S(O)(C1-C6 알킬), NR10SO2R6, SO2N(R6)2, NHCOOR6, NHCOR6, NHCONHR6, CO2R10, C(O)R10 및 CON(R10)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R5는 H, 할로, OR10, C1-C6 알킬, CN, CF3, SR10, SO2(C1-C6 알킬), C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알콕시, C1-C6 할로알킬, N(R7)2, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 아릴은 페닐 또는 나프틸이고, 헤테로아릴은 고리 탄소 또는 질소를 통해 부착된, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 방향족 고리이고, 헤테로시클릴은 고리 탄소 또는 질소를 통해 부착된, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 7-원 포화 또는 불포화 비-방향족 고리이고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 시클로알콕시, 알킬 또는 알콕시는 할로, OR10, SR10, N(R7)2, NH(C1-C6 알킬)O(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로(C1-C6 알콕시), C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알콕시, NO2, CN, CF3, SO2(C1-C6 알킬), NR10SO2R6, SO2N(R6)2, S(O)(C1-C6 알킬), NHCOOR6, NHCOR6, NHCONHR6, CO2R10, C(O)R10 및 CON(R10)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 시클로알킬, 시클로알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴의 2개의 인접한 치환기는 임의로 함께 N, O 및 S로부터 선택된 0-3개의 헤테로원자를 함유하는 3-6원 시클릭 고리를 형성하고;
    R6은 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알킬(C1-C5)알킬, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-C4 알킬), 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴(C1-C8 알킬)이고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 임의로 치환되거나, 또는 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 1 내지 2개의 W 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 아릴은 독립적으로 페닐 또는 나프틸이고, 각각의 헤테로아릴은 독립적으로 고리 탄소 또는 질소를 통해 부착된, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 방향족 고리이고, 각각의 헤테로시클릴은 독립적으로 고리 탄소 또는 질소를 통해 부착된, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 7-원 포화 또는 불포화 비-방향족 고리이고;
    각각의 R77은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알킬(C1-C8)알킬, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-C4 알킬), 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴(C1-C6 알킬)이고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 1 내지 2개의 W' 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 아릴은 독립적으로 페닐 또는 나프틸이고, 각각의 헤테로아릴은 독립적으로 고리 탄소 또는 질소를 통해 부착된, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 방향족 고리이고, 각각의 헤테로시클릴은 독립적으로 고리 탄소 또는 질소를 통해 부착된, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 7-원 포화 또는 불포화 비-방향족 고리이고;
    각각의 W'는 독립적으로 할로, OR100, C1-C6 알킬, CN, CF3, NO2, SR100, CO2R100, CON(R100)2, C(O)R100, N(R100)C(O)R100, SO2(C1-C6 알킬), S(O)(C1-C6 알킬), C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알콕시, C1-C6 할로알킬, N(R100)2, NH(C1-C6 알킬)O(C1-C6 알킬), 할로(C1-C6 알콕시), NR100SO2R100, SO2N(R100)2, NHCOOR100, NHCONHR100, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 아릴은 페닐 또는 나프틸이고, 헤테로아릴은 고리 탄소 또는 질소를 통해 부착된, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 방향족 고리이고, 헤테로시클릴은 고리 탄소 또는 질소를 통해 부착된, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 7-원 포화 또는 불포화 비-방향족 고리이고, 여기서 2개의 인접한 W' 잔기는 임의로 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 포화, 불포화 비-방향족 또는 방향족 시클릭 고리를 형성하고;
    각각의 Rr은 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C2-C10)알케닐, (C2-C10) 알키닐, (C1-C10)알카노일 또는 (C1-C10)알콕시카르보닐이고;
    Y는 C(=O), SO2 또는 C(=N-CN)이고;
    Y1은 독립적으로 O, S, N(A3), N(O)(A3), N(OA3), N(O)(OA3) 또는 N(N(A3)(A3))이고;
    Z는 C(R10)2 또는 N(R4)이고;
    M은 C1-C12 알킬렌 또는 C2-C12 알케닐렌이고, 여기서 상기 알킬렌 또는 알케닐렌은 C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬(C1-C8 알킬) 및 아릴(C1-C8 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고, 추가로 M은 9개 이하의 할로에 의해 치환될 수 있고, M의 2개의 치환기는 임의로 함께 N, O 및 S로부터 선택된 0-3개의 헤테로원자를 함유하는 3-6원 시클릭 고리를 형성하고, 임의로 M의 1개의 치환기는 M 내의 고리 원자와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 0-3개의 헤테로원자를 함유하는 3-6원 고리계를 형성하고, 여기서 3-6원 고리계는 마크로시클릭 고리계에 융합되고;
    각각의 R7은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알킬(C1-C5)알릴, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-C4 알킬), 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴(C1-C8 알킬)이고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 1 내지 2개의 W 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 아릴은 독립적으로 페닐 또는 나프틸이고, 각각의 헤테로아릴은 독립적으로 고리 탄소 또는 질소를 통해 부착된, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 방향족 고리이고, 각각의 헤테로시클릴은 독립적으로 고리 탄소 또는 질소를 통해 부착된, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 7-원 포화 또는 불포화 비-방향족 고리이고;
    각각의 W는 독립적으로 할로, OR10, C1-C6 알킬, CN, CF3, NO2, SR10, CO2R10, CON(R10)2, C(O)R10, N(R10)C(O)R10, SO2(C1-C6 알킬), S(O)(C1-C6 알킬), C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알콕시, C1-C6 할로알킬, N(R10)2, NH(C1-C6 알킬)O(C1-C6 알킬), 할로(C1-C6 알콕시), NR10SO2R10, SO2N(R10), NHCOOR10, NHCONHR10, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 아릴은 페닐 또는 나프틸이고, 헤테로아릴은 고리 탄소 또는 질소를 통해 부착된, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 방향족 고리이고, 헤테로시클릴은 고리 탄소 또는 질소를 통해 부착된, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 7-원 포화 또는 불포화 비-방향족 고리이고;
    각각의 R10은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    각각의 R100은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    r은 0 내지 6이고;
    m은 0 내지 6이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ib를 갖는 화합물.
    <화학식 Ib>
    Figure pct00104

    상기 식에서, p 및 q는 독립적으로 1 또는 2이다.
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ic를 갖는 화합물.
    <화학식 Ic>
    Figure pct00105

    상기 식에서,
    R55는 H, 할로, OH, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, CN, CF3, SR10, SO2(C1-C6 알킬), C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알콕시, C3-C6 할로알킬, N(R77)2, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 아릴은 페닐 또는 나프틸이고, 헤테로아릴은 고리 탄소 또는 질소를 통해 부착된, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 방향족 고리이고, 헤테로시클릴은 고리 탄소 또는 질소를 통해 부착된, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 7-원 포화 또는 불포화 비-방향족 고리이고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 시클로알콕시, 알킬 또는 알콕시는 할로, OR10, SR10, N(R77)2, NH(C1-C6 알킬)O(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로(C1-C6 알콕시), C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알콕시, NO2, CN, CF3, SO2(C1-C6 알킬), NR100OSO2R6, SO2N(R6)2, S(O)(C1-C6 알킬), NHCOOR6, NHCOR6, NHCONHR6, CO2R10, C(O)R102 및 CON(R10)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 시클로알킬, 시클로알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴의 2개의 인접한 치환기는 임의로 함께 N, O 및 S로부터 선택된 0-3개의 헤테로원자를 함유하는 3-6원 시클릭 고리를 형성하고;
    R66은 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알킬(C1-C5)알킬, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-C4 알킬), 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴(C1-C6 알킬)이고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 1 내지 2개의 W' 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 아릴은 독립적으로 페닐 또는 나프틸이고, 각각의 헤테로아릴은 독립적으로 고리 탄소 또는 질소를 통해 부착된, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 방향족 고리이고, 각각의 헤테로시클릴은 독립적으로 고리 탄소 또는 질소를 통해 부착된, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 7-원 포화 또는 불포화 비-방향족 고리이고;
    AA는 C(R110) 또는 N이고;
    R55가 H 이외의 것인 경우, R110은 H, C1-C6 알킬, 할로, OR100, SR100 또는 N(R100)2이고;
    R55가 H인 경우, C1-C6 알킬, 할로, OH, C1-C6 알콕시, CN, CF3, SR100, SO2(C1-C6 알킬), C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알콕시, C1-C6 할로알킬, N(R77)2, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 아릴은 페닐 또는 나프틸이고, 헤테로아릴은 고리 탄소 또는 질소를 통해 부착된, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 방향족 고리이고, 헤테로시클릴은 고리 탄소 또는 질소를 통해 부착된, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 7-원 포화 또는 불포화 비-방향족 고리이고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 시클로알콕시, 알킬 또는 알콕시는 할로, OR10, SR10, N(R77)2, NH(C1-C6 알킬)O(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로(C1-C6 알콕시), C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알콕시, NO2, CN, CF3, SO2(C1-C6 알킬), NR100SO2R66, SO2N(R66)2, S(O)(C1-C6 알킬), NHCOOR66, NHCOR66, NHCONHR66, CO2R100, C(O)R100 및 CON(R100)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 시클로알킬, 시클로알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴의 2개의 인접한 치환기는 임의로 함께 N, O 및 S로부터 선택된 0-3개의 헤테로원자를 함유하는 3-6원 시클릭 고리를 형성하거나; 또는
    R55 및 R100은 임의로 함께 N, O 및 S로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 포화, 불포화 비-방향족 또는 방향족 시클릭 고리를 형성한다.
  4. 제1항에 있어서, Rf가 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬이고, 여기서 Rf가 1개 이상의 Rg로 임의로 치환되고;
    각각의 Rg가 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 히드록시, 시아노, 아릴티오, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, NRhRi, -C(=O)NRhRi 또는 -C(=O)ORd이고, 여기서 각각의 아릴 및 헤테로아릴이 1개 이상의 알킬, 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알카노일옥시, 할로알킬 또는 할로알콕시로 임의로 치환되고, 여기서 Rg의 각각의 알킬이 1개 이상의 할로, 알콕시 또는 시아노로 임의로 치환되고;
    각각의 Rh 및 Ri가 독립적으로 H, 알킬 또는 할로알킬이고;
    Rd 및 Re가 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬 또는 아릴 (1개 이상의 할로로 임의로 치환됨)인 화합물.
  5. 제2항에 있어서, Rf가 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬이고, 여기서 Rf가 1개 이상의 Rg로 임의로 치환되고;
    각각의 Rg가 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 히드록시, 시아노, 아릴티오, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, NRhRi -C(=O)NRhRi 또는 -C(=O)ORd이고, 여기서 각각의 아릴 및 헤테로아릴이 1개 이상의 알킬, 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알카노일옥시, 할로알킬 또는 할로알콕시로 임의로 치환되고;
    여기서 Rg의 각각의 알킬이 1개 이상의 할로, 알콕시 또는 시아노로 임의로 치환되고;
    각각의 Rh 및 Ri가 독립적으로 H, 알킬 또는 할로알킬이고;
    Rd 및 Re가 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬 또는 아릴 (1개 이상의 할로로 임의로 치환됨)인 화합물.
  6. 제3항에 있어서, Rf가 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬이고, 여기서 Rf가 1개 이상의 Rg로 임의로 치환되고;
    각각의 Rg가 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 히드록시, 시아노, 아릴티오, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, NRhRi, -C(=O)NRhRi 또는 -C(=O)ORd이고, 여기서 각각의 아릴 및 헤테로아릴은 1개 이상의 알킬, 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알카노일옥시, 할로알킬 또는 할로알콕시로 임의로 치환되고, 여기서 Rg의 각각의 알킬이 1개 이상의 할로, 알콕시 또는 시아노로 임의로 치환되고;
    각각의 Rh 및 Ri가 독립적으로 H, 알킬 또는 할로알킬이고;
    Rd 및 Re가 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬 또는 아릴 (1개 이상의 할로로 임의로 치환됨)인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, Rf가 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬이고, 여기서 Rf가 1개 이상의 Rg로 임의로 치환되고;
    각각의 Rg가 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 히드록시, 시아노, 아릴티오, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, NRhRi, -C(=O)NRhRi이고, 각각의 아릴 및 헤테로아릴이 1개 이상의 알킬, 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알카노일옥시, 할로알킬 또는 할로알콕시로 임의로 치환되고;
    각각의 Rh 및 Ri가 독립적으로 H, 알킬 또는 할로알킬인 화합물.
  8. 제2항에 있어서, Rf가 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬이고, 여기서 Rf가 1개 이상의 Rg로 임의로 치환되고;
    각각의 Rg가 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 히드록시, 시아노, 아릴티오, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, NRhRi, -C(=O)NRhRi이고, 각각의 아릴 및 헤테로아릴이 1개 이상의 알킬, 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알카노일옥시, 할로알킬 또는 할로알콕시로 임의로 치환되고;
    각각의 Rh 및 Ri가 독립적으로 H, 알킬 또는 할로알킬인 화합물.
  9. 제3항에 있어서, Rf가 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬이고, 여기서 Rf가 1개 이상의 Rg로 임의로 치환되고;
    각각의 Rg가 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 히드록시, 시아노, 아릴티오, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, NRhRi, -C(=O)NRhRi이고, 각각의 아릴 및 헤테로아릴이 1개 이상의 알킬, 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알카노일옥시, 할로알킬 또는 할로알콕시로 임의로 치환되고;
    각각의 Rh 및 Ri가 독립적으로 H, 알킬 또는 할로알킬인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, Rf가 알킬, 아릴, 시클로알킬이고, 여기서 Rf가 알킬, 할로, -C(=O)ORd 또는 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 Rg로 임의로 치환되고, 여기서 Rg의 각각의 알킬이 1개 이상의 할로, 알콕시 또는 시아노로 임의로 치환된 것인 화합물.
  11. 제2항에 있어서, Rf가 알킬, 아릴, 시클로알킬이고, 여기서 Rf가 알킬, 할로, -C(=O)ORd 또는 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 Rg로 임의로 치환되고, 여기서 Rg의 각각의 알킬이 1개 이상의 할로, 알콕시 또는 시아노로 임의로 치환된 것인 화합물.
  12. 제3항에 있어서, Rf가 알킬, 아릴, 시클로알킬이고, 여기서 Rf가 알킬, 할로, -C(=O)ORd 또는 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 Rg로 임의로 치환되고, 여기서 Rg의 각각의 알킬이 1개 이상의 할로, 알콕시 또는 시아노로 임의로 치환된 것인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, Rf가 아릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬이고, 여기서 Rf가 1 내지 3개의 A3으로 임의로 치환된 것인 화합물.
  14. 제2항에 있어서, Rf가 아릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬이고, 여기서 Rf가 1 내지 3개의 A3으로 임의로 치환된 것인 화합물.
  15. 제3항에 있어서, Rf가 아릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬이고, 여기서 Rf가 1 내지 3개의 A3으로 임의로 치환된 것인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, Rf가 시클로프로필이고, 여기서 Rf가 4개 이하의 A3으로 임의로 치환된 것인 화합물.
  17. 제2항에 있어서, Rf가 시클로프로필이고, 여기서 Rf가 4개 이하의 A3으로 임의로 치환된 것인 화합물.
  18. 제3항에 있어서, Rf가 시클로프로필이고, 여기서 Rf가 4개 이하의 A3으로 임의로 치환된 것인 화합물.
  19. 제1항에 있어서, Rf가 시클로프로필이고, 여기서 Rf가 3개 이하의 C1-C6 알킬로 임의로 치환된 것인 화합물.
  20. 제2항에 있어서, Rf가 시클로프로필이고, 여기서 Rf가 3개 이하의 C1-C6 알킬로 임의로 치환된 것인 화합물.
  21. 제3항에 있어서, Rf가 시클로프로필이고, 여기서 Rf가 3개 이하의 C1-C6 알킬로 임의로 치환된 것인 화합물.
  22. 제1항에 있어서, Rf가 페닐, 시클로프로필, 2-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 2-클로로페닐, 2,6-디메틸페닐, 2-메틸페닐, 2,2-디메틸프로필, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 1-메틸시클로프로필인 화합물.
  23. 제2항에 있어서, Rf가 페닐, 시클로프로필, 2-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 2-클로로페닐, 2,6-디메틸페닐, 2-메틸페닐, 2,2-디메틸프로필, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 1-메틸시클로프로필인 화합물.
  24. 제3항에 있어서, Rf가 페닐, 시클로프로필, 2-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 2-클로로페닐, 2,6-디메틸페닐, 2-메틸페닐, 2,2-디메틸프로필, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 1-메틸시클로프로필인 화합물.
  25. 제1항에 있어서, Rf가 시클로프로필인 화합물.
  26. 제2항에 있어서, Rf가 시클로프로필인 화합물.
  27. 제3항에 있어서, Rf가 시클로프로필인 화합물.
  28. 제1항에 있어서, Rf가 1-메틸시클로프로필인 화합물.
  29. 제2항에 있어서, Rf가 1-메틸시클로프로필인 화합물.
  30. 제3항에 있어서, Rf가 1-메틸시클로프로필인 화합물.
  31. 제1항에 있어서, 하기 화학식 III을 갖는 화합물.
    <화학식 III>
    Figure pct00106

    상기 식에서, p와 q의 합계는 ≤ 3이다.
  32. 제31항에 있어서, R2가 C2-C4 알케닐 또는 C2-C4 알킬인 화합물.
  33. 제32항에 있어서, R3이 할로 및 OR10으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알킬로 임의로 치환된 C5-C6 시클로알킬 또는 C3-C6 알킬인 화합물.
  34. 제33항에 있어서, R5가 H, 할로 또는 C1-C6알콕시인 화합물.
  35. 제34항에 있어서, Y가 C=O인 화합물.
  36. 제35항에 있어서, Z가 O, C(R10)2, NH 또는 N(C1-C8 알킬)인 화합물.
  37. 제36항에 있어서, M이 비치환된 C4-C8 알킬렌 또는 비치환된 C4-C8 알케닐렌인 화합물.
  38. 제1항에 있어서, 하기 화합물 III-1 내지 III-252로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 R99가 H, 메틸, C2-C8 알킬 또는 C2-C8 할로알킬인 화합물.
    Figure pct00107

    Figure pct00108

    Figure pct00109

    Figure pct00110

    Figure pct00111

    Figure pct00112

    Figure pct00113

    Figure pct00114

    Figure pct00115

    Figure pct00116

    Figure pct00117

    Figure pct00118

    Figure pct00119

    Figure pct00120

    Figure pct00121

    Figure pct00122

    Figure pct00123

    Figure pct00124

    Figure pct00125

    Figure pct00126

    Figure pct00127

    Figure pct00128

    Figure pct00129

    Figure pct00130

    Figure pct00131

    Figure pct00132

    Figure pct00133

    Figure pct00134

    Figure pct00135

    Figure pct00136

    Figure pct00137

    Figure pct00138

    Figure pct00139

    Figure pct00140

    Figure pct00141

    Figure pct00142

    Figure pct00143

    Figure pct00144

    Figure pct00145

    Figure pct00146

    Figure pct00147
  39. 유효량의 제1항의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  40. 제39항에 있어서, HCV 항바이러스제, 면역조절제 및 항감염제로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치료제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  41. 제40항에 있어서, HCV 항바이러스제가 HCV 프로테아제 억제제 및 HCV NS5B 폴리머라제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 항바이러스제인 제약 조성물.
  42. HCV NS3 프로테아제 활성의 억제를 필요로 하는 대상체에서 HCV NS3 프로테아제 활성을 억제하기 위한 의약의 제조에서의 제1항의 화합물의 용도.
  43. HCV에 의한 감염의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에서 HCV에 의한 감염을 예방 또는 치료하기 위한 의약의 제조에서의 제1항의 화합물의 용도.
  44. 제43항에 있어서, 상기 의약이 HCV 항바이러스제, 면역조절제 및 항감염제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 제2 치료제를 추가로 포함하는 것인 용도.
  45. 제44항에 있어서, HCV 항바이러스제가 HCV 프로테아제 억제제 및 HCV NS5B 폴리머라제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 항바이러스제인 용도.
KR1020117016721A 2008-12-19 2009-12-15 Ｈｃｖ ｎｓ３ 프로테아제 억제제 KR20110114582A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13943408P 2008-12-19 2008-12-19
US61/139,434 2008-12-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20110114582A true KR20110114582A (ko) 2011-10-19

Family

ID=42267035

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020117016721A KR20110114582A (ko) 2008-12-19 2009-12-15 Ｈｃｖ ｎｓ３ 프로테아제 억제제

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20100160403A1 (ko)
EP (1) EP2379579A1 (ko)
JP (1) JP2012512878A (ko)
KR (1) KR20110114582A (ko)
CN (1) CN102300871A (ko)
AR (1) AR074670A1 (ko)
AU (1) AU2009335904A1 (ko)
BR (1) BRPI0923184A2 (ko)
CA (1) CA2747636A1 (ko)
MX (1) MX2011006631A (ko)
TW (1) TW201034663A (ko)
UY (1) UY32325A (ko)
WO (1) WO2010080389A1 (ko)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0911260A2 (pt) 2008-04-15 2015-09-29 Intermune Inc composto, composição farmacêutica, método de inibição de atividade da protease de ns3/ns4 in, vitro e usos de compostos
UY32099A (es) 2008-09-11 2010-04-30 Enanta Pharm Inc Inhibidores macrocíclicos de serina proteasas de hepatitis c
KR20110075019A (ko) * 2008-10-15 2011-07-05 인터뮨, 인크. 치료용 항바이러스성 펩티드
AR075584A1 (es) * 2009-02-27 2011-04-20 Intermune Inc COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN beta-D-2'-DESOXI-2'-FLUORO-2'-C-METILCITIDINA Y UN DERIVADO DE ACIDO ISOINDOL CARBOXILICO Y SUS USOS. COMPUESTO.
EP2658858A4 (en) 2010-12-30 2014-06-25 Enanta Pharm Inc MACROCYCLIC INHIBITORS OF HEPATITIS C SERINE PROTEASE PHENANTHRIDINE
WO2012092409A2 (en) 2010-12-30 2012-07-05 Enanta Phararmaceuticals, Inc Macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
US8957203B2 (en) 2011-05-05 2015-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US10201584B1 (en) 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
CN102617705B (zh) * 2012-02-16 2014-12-31 上海纬诺医药科技有限公司 抑制丙肝病毒复制的大环类化合物
UA119315C2 (uk) 2012-07-03 2019-06-10 Гіліад Фармассет Елелсі Інгібітори вірусу гепатиту с
PT2909205T (pt) 2012-10-19 2017-02-06 Bristol Myers Squibb Co Derivados de carbamato de hexadecahidrociclopropa(e)pirrolo(1,2- a)(1,4)diazaciclopentadecinilo substituídos com 9-metilo como inibidores da protease não estrutural 3 (ns3) para o tratamento de infeções por vírus da hepatite c
US9643999B2 (en) 2012-11-02 2017-05-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9334279B2 (en) 2012-11-02 2016-05-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9598433B2 (en) 2012-11-02 2017-03-21 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9409943B2 (en) 2012-11-05 2016-08-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
JP6342922B2 (ja) 2013-03-07 2018-06-13 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
CA2902569A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of hepatitis c virus
WO2015103490A1 (en) 2014-01-03 2015-07-09 Abbvie, Inc. Solid antiviral dosage forms
DK3236972T3 (en) 2014-12-26 2021-10-04 Univ Emory Antivirale N4-hydroxycytidin-derivativer
CN106631827B (zh) * 2016-12-30 2018-10-23 上海毕得医药科技有限公司 一种(1-环丙基-1-甲基)乙基胺及其盐酸盐的合成方法
SG11202004403QA (en) 2017-12-07 2020-06-29 Univ Emory N4-hydroxycytidine and derivatives and anti-viral uses related thereto

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5610054A (en) * 1992-05-14 1997-03-11 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Enzymatic RNA molecule targeted against Hepatitis C virus
MY147327A (en) * 1995-06-29 2012-11-30 Novartis Ag Somatostatin peptides
US5633388A (en) * 1996-03-29 1997-05-27 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C
BR9712544B1 (pt) * 1996-10-18 2013-10-22 Inibidores de proteases de serina, composição farmacêutica compreendendo os mesmos e seus usos
GB9623908D0 (en) * 1996-11-18 1997-01-08 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
US6323180B1 (en) 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
US6608027B1 (en) * 1999-04-06 2003-08-19 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
BR0115447A (pt) * 2000-11-20 2005-10-18 Bristol Myers Squibb Co Inibidores de tripeptìdeo de hepatite c
US6867185B2 (en) * 2001-12-20 2005-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus
EP1465862A1 (en) 2002-01-17 2004-10-13 SmithKline Beecham Corporation Cycloalkyl ketoamides derivatives useful as cathepsin k inhibitors
CA2369711A1 (en) * 2002-01-30 2003-07-30 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus
US6642204B2 (en) * 2002-02-01 2003-11-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor tri-peptides
CA2369970A1 (en) * 2002-02-01 2003-08-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor tri-peptides
ATE481106T1 (de) * 2002-05-20 2010-10-15 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclische sulfonamid-hepatitis-c-virus- hemmer
AU2003301959A1 (en) * 2002-05-20 2004-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Substituted cycloalkyl p1' hepatitis c virus inhibitors
ATE503764T1 (de) * 2002-05-20 2011-04-15 Bristol Myers Squibb Co Inhibitoren des hepatitis-c-virus
MY140680A (en) 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
CA2516016C (en) 2003-03-05 2012-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibiting compounds
DE602004029866D1 (de) * 2003-03-05 2010-12-16 Boehringer Ingelheim Pharma Peptidanaloga mit inhibitorischer wirkung auf hepatitis c
RS20050741A (en) 2003-04-02 2007-06-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh., Pharmaceutical compositions for hepatitis c viral protease inhibitors
US7148347B2 (en) * 2003-04-10 2006-12-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for preparing macrocyclic compounds
CN1791599A (zh) 2003-05-21 2006-06-21 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 丙型肝炎抑制剂化合物
US7132504B2 (en) 2003-11-12 2006-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2006026352A1 (en) * 2004-08-27 2006-03-09 Schering Corporation Acylsulfonamide compounds as inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease
MX2007003812A (es) * 2004-10-01 2007-05-24 Vertex Pharma Inhibicion de proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c (vhc).
AU2006242475B2 (en) 2005-05-02 2011-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
TWI389908B (zh) * 2005-07-14 2013-03-21 Gilead Sciences Inc 抗病毒化合物類
US7470664B2 (en) 2005-07-20 2008-12-30 Merck & Co., Inc. HCV NS3 protease inhibitors
CN101273030B (zh) * 2005-07-29 2012-07-18 泰博特克药品有限公司 丙型肝炎病毒的大环抑制剂
AU2006275605B2 (en) 2005-08-01 2011-01-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Macrocyclic peptides as HCV NS3 protease inhibitors
NZ565540A (en) * 2005-08-02 2011-06-30 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases
US8309540B2 (en) 2006-10-24 2012-11-13 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
KR101615500B1 (ko) * 2006-10-27 2016-04-27 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 Ｈｃｖ ｎｓ3 프로테아제 억제제
CA2692145C (en) * 2007-06-29 2015-03-03 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
CN102453096A (zh) * 2010-11-02 2012-05-16 兰州大学 一种无标签结核融合蛋白ESAT6-Ag85B

Also Published As

Publication number Publication date
MX2011006631A (es) 2011-09-06
TW201034663A (en) 2010-10-01
CN102300871A (zh) 2011-12-28
US20100160403A1 (en) 2010-06-24
EP2379579A1 (en) 2011-10-26
AR074670A1 (es) 2011-02-02
JP2012512878A (ja) 2012-06-07
BRPI0923184A2 (pt) 2019-09-24
WO2010080389A1 (en) 2010-07-15
UY32325A (es) 2010-07-30
CA2747636A1 (en) 2010-07-15
AU2009335904A1 (en) 2011-08-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20110114582A (ko) Ｈｃｖ ｎｓ３ 프로테아제 억제제
JP5465667B2 (ja) 抗ウイルス化合物
JP6475280B2 (ja) 抗ウイルス治療用の２’−フルオロ置換カルバヌクレオシド類似体
JP5763126B2 (ja) 抗ウイルス化合物
US20100173939A1 (en) Antiviral compounds
EP2857394A1 (en) Antiviral compounds
CN102014911A (zh) Hcv ns3蛋白酶抑制剂
CA2775697A1 (en) Cyclic peptide inhibitors of hepatitis c virus replication
WO2009005690A2 (en) Antiviral compounds
JP2013526581A (ja) ヘテロ環式フラビウイルス科ウイルス阻害剤
TW201211047A (en) Methods for treating HCV

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid