MX2011001904A - Compuestos de pirrolo[2,3-d]pirimidina. - Google Patents

Compuestos de pirrolo[2,3-d]pirimidina.

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Pamela Jo Berlinski
Steven Glenn Kamerling
Mattew Joseph Birchmeier
Jerry Wayne Bowman
Andrea Joy Gonzales
Donald Wayne Mann
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Abstract

Se describe en este documento compuestos de pirrolo{2,3- d}pirimidina, su uso como inhibidores de Janus quinasa (JAK), composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y métodos para la preparación de estos compuestos.

Description

COMPUESTOS DE PIRROLOr2,3-D1PIRIMIDINA CAMPO DE LA INVENCIÓN Se describe en este documento la A/-metil(4-(metil(7/-/-pirrolo[2,3-c Jp¡r¡m¡d¡n-4-il)am¡no)c¡clohexil)metanosulfonam¡da, sus análogos, su uso como inhibidores de Janus Quinasa (JAK), composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, y métodos para la preparación de estos compuestos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las proteínas quinasas son familias de enzimas que catalizan la fosforilación de residuos específicos en las proteínas, clasificadas en términos generales en tirosina y serina/treonina quinasas. La actividad quinasa inapropiada, que se origina por mutación, sobre-expresión o regulación inapropiada, desarreglo o des-regulación, además de la sobreproducción o producción insuficiente de factores de crecimiento o citoquinas, ha estado implicada en muchas enfermedades, que incluyen aunque no se limitan a cáncer, enfermedades cardiovasculares, alergias, asma y otras enfermedades respiratorias, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades óseas, trastornos metabólicos, y trastornos neurológicos y neurodegenerativos tales como la enfermedad de Alzheimer. La actividad quinasa inapropiada provoca una variedad de respuestas biológicas celulares relacionadas con el crecimiento celular, diferenciación celular, supervivencia, apoptosis, mitogénesis, control del ciclo celular y movilidad celular implicada en las enfermedades mencionadas anteriormente y las relacionadas.
Así, las proteínas quinasas han surgido como una clase importante de enzimas como dianas para la intervención terapéutica. En particular, la familia JAK de proteína tirosina quinasas celulares (JAK-1 , JAK-2, JAK-3 y Tyk-2) juegan un papel central en la señalización de la citoquina (Kisseleva et al, Gene, 2002, 285, 1 ; Yamaoka et al. Genome Biology 2004, 5, 253)). Una vez enlazadas a sus receptores, las citoquinas activan la JAK que fosforila entonces al receptor de la citoquina, creando asi sitios de acoplamiento para señalizar moléculas, notablemente, miembros de la familia del transductor de señal y activador de la transcripción (STAT) que lleva en último término a la expresión génica. Se conocen numerosas citoquinas para activar la familia JAK.
Por consiguiente, queda una necesidad de compuestos alternativos que inhiban eficazmente las enzimas JAK, que incluyen JAK-1 , JAK-2, JAK-3 y/o Tyk-2.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA I NVENCIÓN La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I: I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la que R1 es -alquilo C1-4, sustituido opcionalmente con hidróxido.
Específicamente, un compuesto de fórmula I en la que R es metilo.
Específicamente, un compuesto de fórmula I en la que R1 es etilo o ciclobutilo.
En otro aspecto, la presente invención también proporciona: composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de fórmula I, métodos para controlar o tratar un trastorno o proceso seleccionado de rechazos de transplante de órganos, lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, psoriasis, cáncer, osteoartritis y diabetes, administrando a un mamífero que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, métodos para controlar o tratar un trastorno o proceso seleccionado de diabetes, cáncer, trastorno autoinmune del tiroides, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, sequedad ocular, enfermedad de Alzheimer, leucemia y otras indicaciones donde la inmunosupresión o inmunomodulación sería deseable, administrando a un mamífero que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, métodos para controlar o tratar un trastorno o proceso seleccionado de reacción alérgica que incluye dermatitis alérgica, eczema, dermatitis atópica, prurito y otros procesos pruríticos y de enfermedad inflamatoria tal como enfermedad intestinal en mamíferos, administrando a un mamífero que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, métodos para controlar o tratar un trastorno o proceso seleccionado de asma y otras enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, que incluyen asma crónica o inveterada, asma tardía, hiper-respuesta de las vías respiratorias, bronquitis, asma bronquial, asma alérgica, asma intrínseca, asma extrínseca, asma por polvo, obstrucción recurrente de las vías respiratorias, y enfermedad crónica de obstrucción pulmonar, administrando a un mamífero que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, métodos para la inhibición de proteína tirosina quinasas o JAK-1 , JAK-2, JAK-3 y/o Tyk-2, administrando a un mamífero que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, métodos para la inhibición de proteína tirosina quinasas o JAK-1, JAK-2, JAK-3 y/o Tyk-2, administrando a un mamífero que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y métodos para la preparación de compuestos de la presente invención.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La FIG. 1 es un diagrama de difracción en polvo de rayos X de la sal de A/-metil-1 -{íra 7S-4-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclohexil}-metanosulfonami-da de ácido maleico (Forma A).
La FIG. 2 ilustra los Valores VAS del Día 27 para el Ejemplo 1b en perros alérgicos a las pulgas en el Ensayo para Reducir el Prurito y la Dermatitis asociada a las Pulgas La Figura 3 ilustra los Segundos de Prurito por 4 horas de grabación para el ejemplo 1b en perros alérgicos a las pulgas en el Ensayo para Reducir el Prurito y Dermatitis asociada a las Pulgas.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Con respecto al compuesto anterior, y por toda la solicitud y las reivindicaciones, los siguientes términos tienen los significados definidos posteriormente.
El término "mamífero" se refiere a seres humanos o animales que incluyen ganado y animales de compañía. La frase "animal de compañía" o "animales de compañía" se refieren a anímales considerados mascotas. Ejemplos de animales de compañía incluyen gatos, perros y caballos. El término "ganado" se refiere a animales criados o hechos crecer en un entorno agrícola para hacer productos tales como alimento o fibra, o para trabajar. En algunas modalidades, el ganado es adecuado para el consumo de mamíferos, por ejemplo seres humanos. Ejemplos de ganado incluyen mamíferos, tales como ganado bovino, cabras, caballos, cerdos, ovejas, incluyendo corderos, y conejos, además de aves, tales como pollos, patos y pavos.
El término "que controla", "trata" o "tratamiento" de una enfermedad incluye: (1) prevenir la enfermedad, es decir, provocar que los síntomas o señales clínicas de la enfermedad no se desarrollen en un mamífero que puede estar expuesto o predispuesto a la enfermedad pero que todavía no la padece ni presenta síntomas/señales de la enfermedad; (2) inhibir la enfermedad, es decir, impedir o reducir el desarrollo de la enfermedad o sus síntomas/señales clínicas; o (3) aliviar la enfermedad, es decir, provocar la regresión de la enfermedad o sus síntomas/señales clínicas.
El término "cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un mamífero para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar dicho tratamiento para la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente eficaz" variará dependiendo del compuesto, la enfermedad y su gravedad, y la edad, el peso, etc., del mamífero a tratar.
El término "aproximadamente", si se usa para definir un pico en un diagrama de difracción en polvo de rayos X, se define como el valor 2-theta indicado ±0.2 grados de 2-theta. Cualquier determinación de si una forma cristalina es la Forma A polimorfa y está abarcada por las reivindicaciones, debería interpretarse a la luz de la capacidad de variación en este ensayo.
"Farmacéuticamente aceptable" significa adecuado para el uso en mamíferos, animales de compañía o ganado.
El contenido en átomos de carbono de diversos restos que contienen hidrocarburos se indica por un prefijo que designa el número mínimo y máximo de átomos de carbono en el resto, es decir, el prefijo Cj.j indica un resto de átomos de carbono del número entero "i" al número entero "j", ambos inclusive. Así, por ejemplo, alquilo C1-4 se refiere a alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, inclusive.
El término alquilo se refiere a grupos hidrocarburo monovalentes lineales, ramificados y uno cíclico saturado, aunque la referencia a un radical individual tal como "propilo" abarca solo al radical de cadena lineal, estando un isómero de cadena ramificada tal como "isopropilo" o un isómero cíclico tal como ciclopropilmetilo o ciclopentilo denominados específicamente.
Los compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero que difieren en la naturaleza o la secuencia de unión de sus átomos o la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "isómeros". Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros". Se apreciará por los expertos en la técnica que el compuesto de fórmula I puede existir como diastereómeros aquirales cis- y trans-. De forma específica, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula IA, que tiene el nombre químico de /\/-metil-1-{írans-4-[metil(7/-/-pirrolo[2,3-c/]pirimidin-4-il)amino]ciclohexil}metanosulfonamida, IA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Incluido en el alcance de los compuestos descritos están todos los isómeros (por ejemplo, cis-, trans- o diastereómeros) de los compuestos descritos en este documento solos además de cualquier mezcla. Todas estas formas, incluyendo enantiómeros, diastereómeros, cis, trans, sin, anti, solvatos (incluyendo hidratos), tautómeros, y mezclas de los mismos, están incluidas en los compuestos descritos.
Las mezclas estereoisoméricas, por ejemplo mezclas de diastereómeros, pueden separarse en sus correspondientes isómeros de una manera conocida mediante métodos de separación adecuados. Las mezclas diastereoméricas, por ejemplo, pueden separarse en sus diastereómeros individuales mediante cristalización fraccionada, cromatografía, distribución en disolventes y procesos similares. Esta separación puede tener lugar o bien al nivel de uno de los compuestos de partida o en un compuesto de fórmula I en sí mismo. Los enantiómeros pueden separarse mediante la formación de sales diastereoméricas, por ejemplo, mediante la formación de sales con un ácido quiral enantioméricamente puro o mediante cromatografía, por ejemplo mediante HPLC, usando sustratos cromatográficos con ligandos quirales.
Vías de administración En el uso terapéutico para tratar trastornos en un mamífero (es decir, seres humanos y animales), se puede administrar un compuesto de la presente invención o sus composiciones farmacéuticas por vía oral, parenteral, tópica, rectal, transmucosa o intestinal. Las administraciones parenterales incluyen inyecciones indirectas para generar un efecto sistémico o inyecciones directas al área aquejada. Las administraciones tópicas incluyen el tratamiento de piel u órganos fácilmente accesibles por aplicación local, por ejemplo, ojos u oídos. También incluye la liberación transdérmica para generar un efecto sistémico. La administración rectal incluye la forma de supositorios. Las vías de administración preferidas son oral y parenteral.
Sales Farmacéuticas El compuesto de fórmula I se puede usar en su forma natural o como sal. En casos donde se desea formar una sal acida o básica, no tóxica, estable, puede ser apropiada la administración del compuesto como una sal farmacéuticamente aceptable. Sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I incluyen las sales de acetato, ascorbato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, edisilato, etoglutarato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, glicerofosfato, hexafluorofosfato, hibenzato, hidrocloruro/cloruro, hidrobromuro/bromuro, h id royod uro/yod uro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrógenofosfato/dihidrógenofosfato, sacarato, estearato, succinato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato.
Composición/Formulación Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden fabricar mediante procedimientos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante procedimientos convencionales de mezcla, disolución, granulación, preparación de grageas, levigación, emulsión, encapsulamiento, inclusión, liofilización o secado por atomización.
Las composiciones farmacéuticas para usar de acuerdo con la presente invención se pueden formular de manera convencional usando uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, que comprenden excipientes y compuestos auxiliares, que facilitan el procesado del compuesto activo en preparados que se pueden usar farmacéuticamente. La formulación apropiada depende de la vía de administración elegida. Excipientes y vehículos farmacéuticamente aceptables se conocen generalmente por los expertos en la técnica y se incluyen así en la invención actual. Dichos excipientes y vehículos están descritos, por ejemplo, en "Remingtons Pharmaceutical Sciences" Mack Pub. Co., New Jersey (1991).
Las formulaciones de la invención pueden diseñarse para ser de acción corta, de liberación rápida, acción prolongada y liberación sostenida. Por lo tanto, las formulaciones farmacéuticas también pueden formularse para una liberación controlada o para liberación lenta.
Dosificación Las composiciones farmacéuticas adecuadas para usar en la presente invención incluyen composiciones en las que los ingredientes activos están contenidos en una cantidad suficiente para conseguir el propósito deseado, es decir, el control o el tratamiento de trastornos o enfermedades. Más específicamente, una cantidad terapéuticamente eficaz significa una cantidad de un compuesto eficaz para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas/señales de la enfermedad o para prolongar la supervivencia del sujeto que se esté tratando.
La cantidad de componente activo, que es el compuesto de esta invención, en la composición farmacéutica y la forma de dosificación unitaria de la misma, se puede variar o ajustar ampliamente dependiendo de la manera de administración, la potencia del compuesto particular y la concentración deseada. La determinación de una cantidad terapéuticamente eficaz está dentro de la capacidad de los expertos en la técnica. Generalmente, la cantidad de componente activo oscilará entre 0.01% y 99% en peso de la composición.
Generalmente, una cantidad terapéuticamente eficaz de dosificación de componente activo estará en el intervalo de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal/día, preferiblemente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal/día, más preferiblemente de aproximadamente 0.3 a 3 mg/kg de peso corporal/día, incluso más preferiblemente de aproximadamente 0.3 a 1.5 mg/kg de peso corporal/día. Se tiene que entender que las dosificaciones pueden variar dependiendo de las necesidades de cada sujeto y la gravedad de los trastornos o enfermedades a tratar.
La dosis deseada puede presentarse convenientemente en una dosis única o como dosis divididas administradas a intervalos apropiados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro o más sub-dosis al día. La propia sub-dosis puede estar dividida adicionalmente, por ejemplo, en una serie de administraciones diferenciadas, espaciadas libremente; tales como inhalaciones múltiples de un insuflador o por aplicación de una pluralidad de gotas en el ojo.
Además, se tiene que entender que se puede incrementar la dosis inicial administrada más allá del anterior nivel superior para conseguir rápidamente la concentración en plasma deseada. Por otra parte, la dosis inicial puede ser más pequeña que la óptima y se puede incrementar progresivamente la dosis diaria durante el tratamiento dependiendo de la situación particular. Si se desea, la dosis diaria también puede estar dividida en dosis múltiples para su administración, por ejemplo, dos a cuatro veces al día.
Usos Médicos y Veterinarios Los compuestos de la presente invención son inhibidores de la Janus quinasa (JAK-i) con eficacia frente a la Janus Quinasa-1 (JAK-1), Janus Quinasa-2 (JAK-2) y Janus Quinasa-3 (JAK-3). Por consiguiente, son útiles como agentes terapéuticos para transplantes de órganos, lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, psoriasis, diabetes Tipo I y complicaciones por la diabetes, cáncer, asma, dermatitis atópica, trastornos autoinmunes del tiroides, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer, leucemia, osteoartritis, control del prurito, enfermedad respiratoria crónica y otras indicaciones donde sería deseable la inmunosupresión/inmunomodulación.
Además, hay necesidades sustanciales para agentes seguros y eficaces para controlar la dermatitis atópica en animales. El mercado para tratar dermatitis atópica en animales está dominado normalmente por corticosteroides, que provoca estrés y efectos secundarios no deseados en los animales, específicamente en animales de compañía tales como los perros. También se usan las antihistaminas, pero son poco eficaces. Una fórmula canina de ciclosporina (ATOPICA™) se está vendiendo normalmente para la dermatitis atópica, aunque es cara y tiene un bajo rendimiento de eficacia. Además, hay tejidos de tolerancia Gl con ATOPICA™. Los compuestos de la presente invención son inhibidores de JAK con eficacia frente a la JAK-1 y JAK-3. Estos compuestos serán una alternativa al uso de esteroides y proporcionan la resolución del prurito crónico y la inflamación que o bien persistiría en la dermatitis atópica o entraría en lenta regresión después de la eliminación del alérgeno o agente que lo provoca, tal como pulgas en dermatitis alérgica a las pulgas.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una forma farmacéuticamente aceptable, o bien solos o en combinación con uno o más agentes adicionales que modulan un sistema inmune mamífero o con agentes anti-inflamatorios. Estos agentes pueden incluir aunque no se limitan a ciclosporina A (por ejemplo Sandinmune.RTM. o Neoral.RTM.), rapamicina, FK-506 (tacrolimus), leflunomida, desoxispergualina, micofenolato (por ejemplo, Cellcept.RTM.), azatioprina (por ejemplo Imuran.RTM.), daclizumab (por ejemplo Zenapax.RTM), OKT3 (por ejemplo Orthocolone.RTM.), AtGam, aspirina, acetaminofeno, ibuprofeno, naproxeno, piroxicam y esteroides anti-inflamatorios (por ejemplo, prednisolona o dexametasona). Estos agentes se pueden administrar como parte de las mismas o separadas formas de dosificación, por medio de las mismas o diferentes vías de administración y en los mismos o diferentes esquemas de administración de acuerdo con la práctica farmacéutica clásica conocida por un experto en la técnica.
En una modalidad, la invención proporciona métodos para tratar o prevenir una enfermedad, proceso o trastorno asociado con JAK en un sujeto, tal como un mamífero humano o no humano, que comprende administrar una cantidad eficaz de uno o más compuestos descritos en este documento al sujeto. La enfermedad, proceso o trastorno asociado con JAK puede estar relacionado con JAK-1 , JAK-2, JAK-3 y/o Tyk-2. Los sujetos adecuados que pueden tratarse incluyen animales domésticos o salvajes, animales de compañía, tales como perros, gatos, caballos y similares; ganado, incluyendo vacas y otros rumiantes, cerdos, pollos, conejos y similares; primates, por ejemplo monos, tales como monos rhesus y monos cinomolgus (también conocidos como comedores de cangrejos o de cola larga), titís, tamarinos, chimpancés, macacos y similares; y roedores, tales como ratas, ratones, jerbos, cobayas y similares. En una modalidad, el compuesto se administra en una forma aceptable desde un punto de vista farmacéutico, opcionalmente en un vehículo aceptable desde un punto de vista farmacéutico.
La señalización JAK/STAT ha estado implicada en la mediación de muchas respuestas inmunes anormales tales como alergias, asma, enfermedades autoinmunes tale como rechazo al transplante (aloinjerto), artritis reumatoide, esclerosis lateral amiotrófica y esclerosis múltiple, además de en tumores sólidos y hematológicos tales como leucemia y linfomas. Para una revisión de la intervención farmacéutica de la ruta JAK/STAT véase Frank, (1999), Mol. Med. 5:432:456 y Seidel et al., (2000), Oncogene 19:2645-2656.
La JAK-3 en particular ha estado implicada en una variedad de procesos biológicos. Por ejemplo, la proliferación y supervivencia de mastocitos de murina inducida por IL-4 e IL-9 se ha mostrado que es dependiente de la señalización de JAK-3 y la cadena gamma. Suzuki et al, (2000), Blood 96:2172-2180. La JAK-3 también juega un papel crucial en las respuestas de desgranulación de mastocitos mediado el receptor IgE (Malaviya et al, (1999), Biochem. Biophys. Res. Commun. 257:807-813), y la inhibición de JAK-3 quinasa se ha mostrado que previene las reacciones de hipersensibilidad tipo I, que incluye anafilaxis (Malaviya et al., (1999), J. Biol. Chem. 274:27028-27038). La inhibición de JAK-3 se ha mostrado también que da por resultado una supresión inmune para el rechazo del aloinjerto (Kirken, (2001), Transpl. Proc. 33:3268-3270). Las JAK-3 quinasas también han estado implicadas en el mecanismo implicado en las etapas temprana y última de la artritis reumatoide (Muller-Ladner et al., (2000), J. Immunal. 164:3894-3901); esclerosis lateral amiotrófica familiar (Trieu et al., (2000), Biochem Biophys. Res. Commun. 267:22-25); leucemia (Sudbeck et al., (1999), Clin. Cáncer Res. 5: 569- 582); micosis fungoide, una forma de linfoma de las células T (Nielsen et al., (1997), Prac. Nati. Acad. Sci. USA 94:6764-6769); y crecimiento celular anormal (Yu et al, (1997), J. Immunol. 159:5206-5210; Catlett-Falcone et al., (1999), Immunity 10:105-115).
Las JAK quinasas, incluyendo JAK-3, se expresan de forma abundante en células leucémicas primarias de niños con leucemia linfoblástica aguda, la forma más común del cáncer infantil, y los estudios han correlacionado la activación de STAT en ciertas células con la apoptosis que regula las señales (Demoulin et al, (1996), Mol. Cell. Biol. 16:4710-6; Jurlander et al., (1997), Blood 89:4146-52; Kaneko et al., (1997), Clin. Exp. Immun. 109:185-193; y Nakamura et al., (1996), J. Biol. Chem. 271 : 19483-8). También se conocen por ser importantes en la diferenciación, función y supervivencia de los linfocitos. La JAK-3 en particular, juega un papel esencial en la función de los linfocitos, macrófagos y mastocitos. Dada la importancia de esta JAK quinasa, los compuestos que modulan la ruta de la JAK, incluyendo las selectivas para JAK-3, pueden ser útiles para tratar enfermedades o procesos donde la función de linfocitos, macrófagos o mastocitos está implicada (Kudlacz et al., (2004) Am. J. Transplant 4:51-57; Changelian (2003) Science 302:875-878).
Las enfermedades en que se contempla que el marcado de la ruta JAK o modulación de las JAK quinasas, particularmente la JAK-3, son terapéuticamente útiles incluyen artritis, asma, enfermedades autoinmunes, cánceres o tumores, diabetes, ciertas enfermedades, trastornos o procesos oculares, inflamación, inflamaciones intestinales, alergias o procesos, enfermedades neurodegenerativas, psoriasis, rechazo de un transplante e infección vírica. Los procesos que pueden beneficiarse de la inhibición de JAK-3 se tratan en mayor detalle posteriormente.
Por consiguiente, el compuesto de fórmula I o sus sales y composiciones farmacéuticas aceptables en el ámbito farmacéutico pueden usarse para tratar una variedad de procesos o enfermedades tales como: La artritis, incluyendo artritis reumatoide, artritis juvenil y artritis psoriática; El asma y otras enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, que incluyen asma crónica o inveterada, asma tardía, hiper-respuesta de las vías respiratorias, bronquitis, asma bronquial, asma alérgica, asma intrínseca, asma extrínseca, asma por polvo, obstrucción recurrente de las vías respiratorias y enfermedad crónica de obstrucción pulmonar; Las enfermedades o trastornos autoinmunes, que incluyen a los designados como trastornos autoinmunes de un único tipo de órgano o un único tipo de célula, por ejemplo tiroiditis de Hashimoto, anemia hemolítica autoinmune, gastritis atrófica autoinmune de anemia perniciosa, encefalomielitis autoinmune, orquitis autoinmune, enfermedad de Goodpasture, trombocitopenia autoinmune, oftalmía simpatética, miastenia grave, enfermedad de Graves, cirrosis biliar primaria, hepatitis agresiva crónica, colitis ulcerosa y glomerulopatía membranosa, las designadas como que implican trastorno autoinmune sistémico, por ejemplo eritomatosis sistémica por lupus, artritis reumatoide, síndrome de Sjogren, síndrome de Reiter, polimiositis-dermatomiositis, esclerosis sistémica, poliarteritis nodosa, esclerosis múltiple y penpigoido bulloso, y enfermedades autoinmunes adicionales, que pueden estar basadas en células O (humorales) o basadas en células T, que incluye el síndrome de Cogan, espondilitis anquilosante, granulomatosis de Wegener, alopecia autoinmune, diabetes tipo I o de comienzo juvenil y tiroiditis; Cánceres o tumores, que incluyen cáncer del tracto alimentario/gastrointestinal, cáncer de colon, cáncer de hígado, cáncer de piel que incluye tumor de mastocitos y carcinoma de células escamosas, cáncer de pecho o mamario, cáncer de ovarios, cáncer de próstata, linfoma, leucemia, que incluye leucemia mielogénica aguda y leucemia mielogénica crónica, cáncer de riñon, cáncer de pulmón, cáncer muscular, cáncer óseo, cáncer de vejiga, cáncer cerebral, melanoma que incluye melanoma oral y metastático, sarcoma de Kaposi, mielomas que incluyen mieloma múltiple, trastornos mieloproliferativos, retinopatia diabética proliferativa y trastornos asociados angiogénicos que incluyen tumores sólidos; Diabetes, que incluye la diabetes tipo I y complicaciones por la diabetes; Enfermedades, trastornos o procesos oculares que incluyen enfermedades autoinmunes del ojo, queratoconjuntivitis, conjuntivitis vernal, uveitis que incluye uveitis asociada con la enfermedad de Behcet y uveitis inducida por las lentes, queratitis, queratitis herpética, queratitis crónica, distrofia epitelial de la cornea, queratoleucoma, pénfigo ocular, úlcera de Mooren, escleritis, oftalmopatía de Grave, síndrome de Vogt-Koyanagi- Harada, queratoconjuntivitis sica (ojo seco), flictenula, iridociclitis, sarcoidosis, oftalmopatía endocrina, oftalmitis simpática, conjuntivitis alérgica y neovascularización ocular; Inflamaciones intestinales, alergias o procesos que incluyen la enfermedad de Crohn y/o colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedades coleicas, proctitis, gastroenteritis eosinofilica y mastocitosis; Enfermedades neurodegenerativas que incluyen enfermedad de neuronas motoras, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington, isquemia cerebral, o enfermedad neurodegenerativa provocada por herida traumática, ataque, neurotoxicidad por glutamato o hipoxia; daño isquémico/reperfusión en un ataque, isquemia miocardiaca, isquemia renal, ataques al corazón, hipertrofia cardiaca, ateroesclerosis y arteriosclerosis, hipoxia de órganos y agregación de plaquetas; Enfermedades, procesos o trastornos de piel que incluye dermatitis atópica, eczema, psoriasis, escleroderma, prurito y otros procesos pruríticos, Reacciones alérgicas que incluyen dermatitis alérgica en mamíferos que incluyen enfermedades alérgicas del caballo tal como hipersensibilidad a la picadura, eczema de verano y prurito por dulces en caballos; El rechazo al transplante que incluye rechazo del transplante de islas pancreáticas, rechazo de transplante de médula ósea, enfermedad de injerto frente a huésped, rechazo de transplante de órganos y células tal como médula ósea, cartílago, cornea, corazón, disco intervertebral, isleta, riñon, limbo, hígado, pulmón, músculo, mioblasto, nervio, páncreas, piel, intestino delgado, o tráquea y xenotransplante; y Otra modalidad proporciona un método para inhibir una enzima JAK, que incluye JAK-1 , JAK-2, JAK-3 y/o Tyk-2, que incluye poner en contacto la enzima JAK con o bien una cantidad no terapéutica o una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de los presentes compuestos. Dichos métodos pueden darse in vivo o in vitro. El contacto in vitro puede implicar un ensayo de cribado para determinar la eficacia de uno o más compuestos frente a la enzima seleccionada a diferentes cantidades o concentraciones. El contacto In vivo con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos puede implicar el tratamiento de una enfermedad, trastorno o proceso descrito o profilaxis del rechazo del transplante del órgano en el animal en el que se da el contacto. El efecto de uno o más compuestos en la enzima JAK y/o animal anfitrión también puede determinarse o medirse. Los métodos para determinar la actividad de JAK incluyen los descritos en los Ejemplos además los descritos en los documentos WO 99/65908, WO 99/65909, WO 01/42246, WO 02/00661 , WO 02/096909, WO 2004/0461 12 o WO 2007/012953.
Los siguientes esquemas de reacción ilustran los procedimientos sintéticos generales de los compuestos de la presente invención. Todos los materiales de partida se preparan por procedimientos descritos en estos esquemas o por procedimientos conocidos para un experto común en la materia.
ESQUEMA I Será evidente para los expertos en la técnica que los grupos funcionales sensibles (Pg o Pg1) puedan necesitar protegerse y desprotegerse durante la síntesis de un compuesto de la invención. Esto se puede lograr por métodos convencionales, por ejemplo como se describe en "Protective Groups in Organic Synthesis" de TW Greene y PGM Wuts, John Wiley & Sons Inc (1999), y las referencias en los mismos.
En el Esquema I, la 4-cloro-7/-/-pirrolo[2,3-d]pirim¡d¡na (a) puede obtenerse comercialmente. El frar»s-4-(metilamino)-ciclohex¡l]metanol (b) puede obtenerse a partir del correspondiente ácido carboxílico, ácido trans-4-[(rerc-butoxicarbonil)amino]-ciclohexanocarboxíl¡co, por tratamiento con un agente reductor tal como hidruro de litio y aluminio en un disolvente anhidro aprótico tal como tetrahidrofurano a temperaturas entre 0-60°C durante varias horas.
Como se muestra en el Esquema I, un compuesto de estructura (c) puede sintetizarse mediante la reacción de 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-cflpirimidina (a) con frans-4-(metilamino)-ciclohexil]metanol (b) en un disolvente polar, aprótico adecuado tal como A/./V-dimetilformamida, dioxano acuoso y dimetilsulfóxido, en presencia de una base adecuada tal como trietilamina y carbonato de potasio a elevadas temperaturas hasta 90°C durante hasta varias horas.
Un compuesto de estructura (d) podría sintetizarse en un procedimiento de dos etapas a partir de un compuesto de estructura (c). Por ejemplo, un compuesto de estructura (d) se sintetizaría usando en primer lugar reactivos bromadores tales como bromuro de tionilo o tribromuro de fósforo en un disolvente aprótico polar, tal como cloruro de metileno para dar el ciclohexilmetilbrumuro no protegido, y en segundo lugar por adición de un reactivo protector adecuado tal como cloruro de tosilo para dar el compuesto protegido de estructura (d).
Un compuesto de estructura (e) puede prepararse usando procesos sencillos de protección a partir de un compuesto de estructura (c). Por ejemplo, cuando Pg y Pgi son ambos tosilo, ésta puede efectuarse en una reacción de una etapa por tratamiento del compuesto no protegido de estructura (c) con cloruro de tosilo en presencia de un disolvente aprótico, polar, tal como cloruro de metileno, un catalizador tal como DMAP y una base débil tal como trietilamina.
Un compuesto de estructura (f) puede sintetizarse a partir de un compuesto de estructura (e) por S-alquilación usando un nucleófilo adecuado. Asi, los compuestos de estructura (e) en los que el grupo protector (Pgi) es un grupo protector de hidroxilo adecuado tal como tosilo o mesilo, pueden hacerse reaccionar con tioacetato de potasio en un disolvente polar tal como dimetilsulfóxido o /V-metilpirrolidina a temperaturas elevadas hasta 75°C durante hasta 2 horas para dar compuestos de estructura (f).
Un compuesto de estructura (g) puede sintetizarse mediante un procedimiento de oxidación a partir de compuestos de fórmula (f). Muchas condiciones de oxidación se conocen por los expertos en la técnica, por ejemplo las descritas en el "Handbook of Reagents for Organic Synthesis -Oxidising and Reducing Agents" editado por S.D. Burke y R. L. Danheiser. Por ejemplo, un compuesto de estructura (f), opcionalmente humedecido con agua, puede tratarse con ácido fórmico seguido por la lenta adición de peróxido de hidrógeno mientras se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 horas para dar un compuesto de estructura (g). De forma alternativa, puede emplearse oxone en un disolvente polar tal como ácido acético, si la reacción se lleva a cabo en presencia de acetato de potasio se produce la sal de potasio del compuesto de fórmula (g).
Se prevé que un compuesto de estructura (g) pueda sintetizarse directamente a partir de un compuesto de estructura (e) por tratamiento con un nucleófilo de azufre adecuado tal como sulfito sódico en un disolvente polar. De forma similar, un compuesto de estructura (g) podría sintetizarse a partir de un compuesto de estructura (d) por sustitución nucleófila con sulfito sódico.
El tratamiento de ácidos sulfónicos de fórmula (g) con un agente clorante tal como cloruro de tionilo en un disolvente polar aprótico tal como cloruro de metileno con un codisolvente polar tal como ?/,/V-dimetilformamida a reflujo da los compuestos clorados. El compuesto clorado reacciona entonces en un disolvente anhidro, aprótico, tal como tetrahidrofurano con aminas adecuadas en forma gaseosa, sola, o disuelto en disolventes anhidros, apróticos, tal como tetrahidrofurano, a temperatura ambiente para producir un compuesto de estructura (h). Opcionalmente, una base débil, anhidra, tal como trietilamina, podría usarse para limpiar el ácido clorhídrico generado en la reacción.
Los compuestos de fórmula I de la presente invención pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (h) en los que Pg es un grupo protector adecuado mediante procedimientos de desprotección conocidos por un experto en la técnica. Por ejemplo, cuando el grupo protector (Pg) es tosilo, las condiciones adecuadas de desprotección implican la reacción con una base tal como hidróxido de litio o hidróxido de potasio en un disolvente prótico tal como metanol o isopropanol y opcionalmente codisolventes miscibles tales como tetrahidrofurano y agua a temperatura ambiente durante varias horas, para producir una amina desprotegida de fórmula I.
Las sales de los compuestos de fórmula I pueden formarse por la reacción de la base libre de compuestos de fórmula I con un ácido adecuado tal como ácido maleico en presencia de un disolvente prótico tal como butanol y opcionalmente un codisolvente tal como agua.
De forma alternativa, los compuestos de esta invención pueden prepararse de acuerdo con el Esquema II.
ESQUEMA II i En el Esquema II, puede obtenerse 4-metil-7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7/-/-pirrolo[2,3-d]pirimidina G) a partir de (a) comercialmente disponible usando un agente protector tal como cloruro de tosilo usando procedimientos bien conocidos en la técnica. El rrans-4-(metilamino)-ciclohexil]metanol (b) puede obtenerse a partir del correspondiente ácido carboxílico, ácido írans-4-[(ferc-butoxicarbonil)amino]-ciclohexano-carboxílico, en el tratamiento con un agente reductor tal como Vitride en un disolvente anhidro tal como tolueno a temperaturas entre 0-110°C durante varias horas.
Como se muestra en el Esquema II, un compuesto de estructura (k) puede sintetizarse mediante la reacción de 4-cloro-7H-pirrolo[2,3- /Jpirimidina (j) con frans-4-(metilamino)-ciclohex¡l]metanol (b) en un disolvente adecuado tal como acetona, en presencia de una base adecuada tal como trietilamina con una cantidad catalítica de yoduro de potasio a elevadas temperaturas de hasta 60°C durante hasta varias horas.
Un compuesto de estructura (k) podría sintetizarse por adición de un reactivo mesilante adecuado tal como cloruro de mesilo en presencia de una base adecuada tal como trietilamina o dietilisopropilamina en un disolvente adecuado tal como acetona a temperaturas elevadas de hasta 60°C para dar el compuesto de metanosulfonilo de estructura (k).
Un compuesto de estructura (I) puede prepararse usando procedimientos sencillos de S-alquilación a partir de un compuesto de estructura (k) usando un nucleófilo adecuado. Así, los compuestos de estructura (k) pueden hacerse reaccionar con sulfito sódico en disolvente tal como alcohol de isopropilo o agua o tolueno a temperaturas elevadas de hasta 90°C durante hasta 4 horas para dar compuestos de estructura (I).
El tratamiento de ácidos sultánicos de fórmula (I) con un agente clorante tal como cloruro de tionilo en un disolvente polar aprótico tal como THF o cloruro de metileno con un codisolvente polar tal como N,N-dimetilformamida a temperaturas entre 0 y 40°C, da los compuestos clorados. El compuesto clorado reacciona entonces en un disolvente anhidro, aprótico, tal como tetrahidrofurano, con aminas adecuadas tal como metilamina, ciclobutilamina o 2-hidroxiacetidina, preferiblemente en forma gaseosa, sola, o disuelto en unos disolventes anhidros, apróticos, tal como tetrahidrofurano, a temperatura ambiente para producir un compuesto de estructura (h). Opcionalmente, una base débil, anhidra, tal como trietilamina, podría usarse para limpiar el ácido clorhídrico generado en la reacción.
EJEMPLOS Preparado 1 /V-Metil- -[frans-4-(metil(7-r(4-metilfenil)sulfonin-7/-/-pirrolo-f2,3-olpirimidin-4-il)amino)ciclohexillmetanosulfonamida Método (a) A una disolución del compuesto del Preparado 2 (308.0 g en peso húmedo, 214.5 g en peso seco, 0.41 moles) en tetrahidrofurano (1.0 I), se añade metilamina (2M en tetrahidrofurano, 687 mi) durante 1 h. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 min, se añade metilamina adicional (2M en tetrahidrofurano, 53 mi) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se reduce en volumen a 600 mi, por medio de destilación al vacío, y se añade tetrahidrofurano (300 mi), antes de que la mezcla se reduzca de nuevo en volumen a aproximadamente 750 mi. A la mezcla, calentada a 45°C, se añade 2-propanol (247 mi) y agua (693 mi). Después de enfriar a temperatura ambiente, el material sólido se recoge por filtración, se lava con agua (2 x 250 mi) y se seca al vacío a 65°C para dar el compuesto del título ( 80.4 g). 1H-RMN (de-DMSO): 1.17 - 1.32 (2H), 1.57 - 1.73 (4H), 1.76-1 .92 (1 H), 1.93-2.08 (2H), 2.30 - 2.39 (3H), 2.53 - 2.62 (3H), 2.87 - 2.98 (2H), 3.07 - 3.17 (3H), 4.53 - 4.75 (1 H), 6.81 - 6.94 (1 H), 7.38 - 7.47 (2H), 7.56 -7.65 (1 H), 7.92 - 8.02 (2H), 8.15 - 8.27 (1 H).
Método (b) A una disolución del compuesto del Preparado 2 (165 g, 0.34 moles) en THF (1.65 I) y /V,N-dimetilformamida (5.0 mi) a 0-5°C, se añade cloruro de tionilo (125 mi, 17 moles), durante 25 min. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 0-5°C, después se calentó lentamente a 40°C durante 8 h. Después de enfriar a t.a. el disolvente se evaporó a presión reducida y se hizo azeótropo con THF para eliminar el cloruro de tionilo. Al cloruro de sulfonilo obtenido se añadió THF fresco (1.65 I) y la mezcla se enfrió a 0°C. Se purgó gas seco de N-metilamina durante 30 minutos y la reacción se agitó durante unas 4 horas adicionales a t.a. El disolvente se evaporó a la mitad de su volumen (800 mi) y se añadió heptano (1.5 I). El producto precipitó y se filtró y se lavó con agua (1 I) para dar el compuesto del título (80 g).
H-RMN (de-DMSO): 1.17 - 1.32 (2H), 1.57 - 1.73 (4H), 1.76 - .92 (1H), 1.93 - 2.08 (2H), 2.30 - 2.39 (3H), 2.53 - 2.62 (3H), 2.87 - 2.98 (2H), 3.07 - 3.17 (3H), 4.53 - 4.75 (1H), 6.81 - 6.94 (1 H), 7.38 - 7.47 (2H), 7.56 -7.65 (1 H), 7.92 - 8.02 (2H), 8.15 - 8.27 (1H) Preparado 2 Cloruro de ffrans-4-(metil(7-f(4-metilfen¡l)sulfonin-7H-pirrolo-f2.3-o1pirimidin-4-il)amino)ciclohexil1metanosulfonilo A una disolución del compuesto del Preparado 3 (210.0 g, 0.42 moles) en diclorometano (1.2 I) y /V,/\/-dimetilformamida (4.1 mi), se añade cloruro de tionilo (151.0 mi, 2.1 moles), durante 25 min. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 18 h y después se reduce de volumen a 800 mi, por medio de destilación al vacío. A la mezcla, calentada a aproximadamente 30°C, se añade acetato de etilo (1.1 I) durante 1 h, seguido por heptano (546 mi), añadidos durante 20 min a temperatura ambiente. La mezcla se enfría a 0°C y se agita durante 1 h y el precipitado resultante se recoge por filtración en nitrógeno. El sólido se lava con heptano (2 x 125 mi) para dar el compuesto del título (308.0 g de peso húmedo), que se almacena en nitrógeno y se usa directamente.
Preparado 3 Acido [frans-4-(metil(7-f(4-metilfenil)sulfonil]-7H-p¡rrolof2,3-dlpir¡midin-4-il)amino)ciclohexil1metanosulfónico Método (a) A una mezcla del compuesto del Preparado 4 (100.0 g en peso húmedo, 23.5 g en peso seco, 47.8 mmoles) y ácido fórmico (82.0 g, 68.0 mi, 1.8 moles) se añade peróxido de hidrógeno (35% en peso en agua, 21.0 mi, 0.26 moles) durante 10 min. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 15 h y después se apaga por adición a una disolución acuosa de metabisulfato o metabisulfito sódico (33% en peso, 35 mi). A la mezcla se añade agua (5 mi), 2-propanol (50 mi) y disolución acuosa de hidróxido sódico (33% en peso, 161 mi) y la suspensión se agita a temperatura ambiente durante 1 h. El material sólido se recoge por filtración, se lava con agua (100 mi) y se seca al vacío a 60°C para dar el compuesto del título (26.0 g). 1H-RMN (de-DMSO): 0.98 -1.18 (2H), 1.55 - 1.76 (5H), 1.99 -2.13 (2H), 2.29 - 2.39 (5H), 3.05 - 3.15 (3H), 4.47 - 4.76 (1 H), 6.77 - 6.92 (1 H), 7.38 - 7.48 (2H), 7.54 - 7.62 (1 H), 7.91 - 8.02 (2H), 8.17-8.25 (1 H) Método (b) A una disolución del compuesto del Preparado 3 en IPA-agua (585 mi de cada, 1 :1 , VA/) se añadió sulfato sódico y la mezcla se calentó a 80-90°C durante 24 horas. Después de dejar enfriar a t.a., el disolvente se evaporó hasta el 50% y el pH de la mezcla de reacción se ajustó en el intervalo 3-4 por adición de ácido acético. Se añadió tolueno (1 I) y la mezcla se evaporó a 80%. Se añadió tolueno adicional (1 I) y se mantuvo la mezcla a reflujo durante 4 horas. El tolueno se decantó y el compuesto del título resultante se obtuvo por secado al vacío (168 g). 1H-RMN (de-DMSO): 0.98 - 1.18 (2H), 1.55 - 1.76 (5H), 1 .99 - 2.13 (2H), 2.29 - 2.39 (5H), 3.05 - 3.15 (3H), 4.47 - 4.76 (1 H), 6.77 - 6.92 (1 H), 7.38 - 7.48 (2H), 7.54 - 7.62 (1 H), 7.91 - 8.02 (2H), 8.17-8.25 (1 H) Preparado 4 S-(frans-4-(metil{7-[(4-metilfenil)sulfonill-7H-pirrolo[2,3-cn-pirimidin-4-il)amino)ciclohexilletanotioato A una disolución de tioacetato potásico (11.4 g, 99.4 mmoles) en dimetilsulfóxido (30 mi) se añade el compuesto del Preparado 5 (50.0 g, 87.9 mmoles) en dimetilsulfóxido (130 mi). La mezcla de reacción se calienta a 55°C durante 3 h, se enfría a temperatura ambiente y se apaga por adición de una disolución acuosa de carbonato ácido de sodio (0.1M, 640 mi). La mezcla se enfría a 13°C y el precipitado resultante se recoge por filtración y se lava con agua (250 mi) para dar el compuesto del título (204.0 g en peso húmedo).
H-RMN (d6-DMSO): 1.06- 1.23 (2H), 1.39-1.51 (1 H), 1.51 - 1.70 (4H), 1.74- 1.88 (2H), 2.30 - 2.40 (6H), 2.73 - 2.84 (2H), 3.06 - 3.14 (3H), 4.44 - 4.76 (1H), 6.76 - 6.94 (1 H), 7.36 - 7.49 (2H), 7.56 - 7.62 (1H), 7.90 - 8.02 (2H), 8.17 - 8.26 (1 H) Preparado 5 4-metilbencenosulfonato de ffrans-4-(metil{7-f(4-metilfenil)-sulfonin-7H-pirrolof2,3-dlpirimidin-4-il)amino)ciclohexi A una disolución del compuesto del Preparado 6 (42.0 g, 0.16 moles) en diclorometano (1 I) se añade trietilamina (68.3 g, 0.68 moles) y 4-dimetilaminopiridina (1.0 g, 8.2 mmoles), seguido por cloruro de p-toluensulfonilo (62 g, 0.33 moles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 h, antes de la adición cloruro de p-toluensulfonilo adicional (45.5 g, 0.24 moles). Después de agitar durante 18 h, la mezcla se concentra al vacío y una parte del residuo (aproximadamente 309 g) se suspende en metanol (758 mi) durante 15 min. A la suspensión se añade agua (600 mi) y disolución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (142 mi) y la mezcla se agita durante 1 h. El material sólido se recoge por filtración y se lava con metanol: agua [1 :1 , 50 mi], agua (50 mi) y hexanos (50 mi). El sólido se seca al vacío a 60°C para dar el compuesto del título (87.1 g).
H-NMR (oVDMSO): 1.02 - 1.20 (2H), 1.53 - 1.75 (7H), 2.31 - 2.39 (3H), 2.39 - 2.47 (3H), 3.04 - 3.12 (3H), 3.80 - 3.91 (2H), 4.34 - 4.76 (1 H), 6.78 - 6.93 (1 H), 7.37 - 7.54 (4H), 7.54 - 7.64 (1 H), 7.75 - 7.84 (2H), 7.91 -8.01 (2H), 8.14 - 8.25 (1 H) Preparado 6 ?rans-4-[metil(7H-pirrolor2,3-dlpirimiclin-4-il)amino1-ciclo-hexill-metanol Una mezcla del compuesto trans-A-(metilam¡no)ciclohexil]metanol (puede prepararse según el procedimiento descrito en el documento WO 2002/14267) (50.0 g, 0.35 moles), 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimid¡na (disponible comercialmente, 42.9 g, 0.27 moles) y carbonato de potasio (57.3 g, 0.42 mol) en moles (1 I) y 1 ,4-dioxano (100 mi), se calienta a 90°C durante 15 h. A la mezcla se añade el compuesto del Preparado 7 (2.0 g, 14.0 mmoles) y la mezcla de reacción se calienta a 90°C durante 1 h adicional. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se agita durante 1 h y el material sólido se recoge por filtración, se lava con agua (150 mi) y se seca al vacío a 65°C para dar el compuesto del título (72.7 9).
H-RMN (de-DMSO): 1.00- 1.19 (2H), 1.30 - 1.45 (1H), 1 .52 - 1.77 (4H), 1.77-1.91 (2H), 3.09 - 3.20 (3H), 3.20 - 3.29 (2H), 4.37 - 4.51 (1 H), 6.45 - 6.57 (1 H), 7.06 - 7.17 (1 H), 8.01 - 8.14 (1 H) Preparado 7 ffrans-4-(metil(7-[(4-metilfeniQ pirrolof2,3-o1-pirimidin-4-il)amino)ciclohexillmetanosul†inato A una disolución del compuesto de la Preparación 4 (60.0 g, 0.418 moles) en acetona (600 mi) se añade trietilamina (117.5 mi, 0.837 moles) y yoduro de potasio catalítico (3.4 g, 0.05 moles), seguido por 4-cloro-7/-/-pirrolo[2,3-cf]-pirimidina (disponible comercialmente, 102.8 g, 0.335 moles). La mezcla resultante se calentó a 60°C durante 22 h. Después de dejar enfriar a t.a. se añadió acetona (300 mi), seguido por trietilamina (146.9 mi, 1.04 moles), después cloruro de mesilo (81.7 mi, 1.047 moles). Después de agitar durante 4 horas a t.a. se añadió agua (1.8 I) mientras el producto precipitaba. El producto se filtró, se secó y se trituró con una mezcla de MTBE-heptano (6:4, 600 mi). Se llevó a cabo una segunda trituración a partir de MTHE-heptano y se obtuvo el compuesto el título resultante (120 g). 1H-RMN (ds-D SO): Preparado 8 ftrans-4-(metilamino)ciclohexil1metanol Se añadió una disolución de vitride (65%, 767 mi, 2.465 moles) en gotas durante 1 h a una disolución de ácido trans-4-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclohexano-carboxílico (disponible comercialmente, 0 g, 0.4109 moles) en tolueno (1 I). Después de que la adición se completara, la mezcla de reacción se calentó a reflujo de 100°C-110°C. La mezcla de reacción se apagó con disolución acuosa de sulfato sódico (800 mi) a temperaturas por debajo de 10°C. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y la torta de filtrado se lavó con DCM (500 mi) seguido por agua (100 mi). Se separó la fase orgánica, y la fase acuosa se extrajo dos veces con DCM (600 mi después 400 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título (62 g). 1 H-RMN (CD3OD): 1.08-1.31 (4H), 1.51-1.64 (1 H), 1.93 - 2.05 (2H), 2.10 - 2.22 (2H), 2.38 -2.50 (1 H), 2.50 - 2.54 (3H), 3.48 - 3.55 (2H) EJEMPLO 1a Preparación de M-metil-1 -(^rans-4-[metil(7H-pirrolo[2,3-cn-pirimidin-4- A una disolución del compuesto del Preparado 1 (250.0 g, 0.48 mmoles) en 2-propanol (1.2 I) se añade hidróxido de litio (48.7 g, 2.03 mmoles) en agua (1.2 I). La mezcla de reacción se calienta a 40°C durante 8 h y después se agita a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se filtra, lavando con 2-propanol : agua (1:1, 100 mi) y el filtrado se ajusta a pH 7.5 por adición de ácido clorhídrico (6N). Después de agitar durante 1 h, el material sólido se recoge por filtración, se lava con 2-propanol : agua (1:2, 240 mi) y se seca al vacío a 60°C para dar el compuesto del título como una base libre (Ejemplo 1a). 1H-RMN (de-DMSO): 1.20 - 1.39 (2H), 1.62 - 1.75 (4H), 1.77 -1.91 (1H), 1.97-2.11 (2H), 2.54-2.63 (3H), 2.89 - 2.99 (2H), 3.10-3.21 (3H), 4.44 -4.86 (1H), 6.43-6.61 (1H), 7.01 - 7.19 (1H), 7.94 - 8.16 (1H) EJEMPLO 1b Preparación de sal de A/-metil-1-{f/¾ns-4-rmetil(7H-pirrolo-f2.3- cnp8rimidin-4-inamino1ciclohex¡l>metanosulfonamida de ácido maleico.
Una mezcla del compuesto del Ejemplo 1a (212.0 g, 628.3 mmoles) y ácido maleico (67.2 g, 579.0 mmoles) en 1-butanol (3200 mi) y agua (400 mi) se agita a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se reduce en volumen a 1600 mi por medio de destilación al vacío (55°C, 100 mbar) y se enfría entonces a 0°C. El sólido resultante se recoge por filtración, se lava con heptano (500 mi) y se seca al vacío a 35°C para dar la sal de maleato de A/-metil-1-{frans-4-[metil(7H-pirrplo[2>3-c pirimidin-4-il)amino]-ciclohexil]metanosulfonamída (253.0 g) como una forma cristalina conocida como Forma A.
MH+ Experimental 338.2; esperado 338.2. 1H-RMN (de-DMSO): 1.24 - 1.38 (2H), 1.68 - 1.92 (5H), 2.00 -2.1 (2H), 2.56 - 2.61 (3H), 2.91 - 3.00 (2H), 3.15 - 3.27 (3H), 4.39 - 4.70 (1 H), 6.53 - 6.73 (1 H), 7.16 - 7.36 (1 H), 8.07 - 8.29 (1 H).
EJEMPLO 1c Método para recoger la difracción de rayos X en polvo para la sal de metil-1 frans-4 metil(7H-pirrolor2,3-o1p¡ri metanosulfonamida de ácido maleico (Forma A).
Los diagramas de difracción de rayos X en polvo para la Forma A, sal de A/-metil-1-{rrans-4-[metil(7/-/-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclohexil}metanosulfonami-da de ácido maleico se recogieron usando un difractómetro de Rayos X en polvo D4 de Bruker-AXS Ltd. ajustado con un cambiador automático de muestra, un goniómetro theta-theta, una ranura automática de divergencia de haz y un detector PSD Vantec-1. La muestra se preparó para el análisis montándola en una cavidad de poco fondo para un montaje de muestra de oblea de silicio. La muestra se hizo girar mientras se irradiaba con rayos X K-alfa de cobre (longitud de onda = 1.5406 Ángstroms) con el tubo de rayos X funcionando a 40 kV/35 mA. Se realizaron los análisis con el goniómetro funcionando en modo continuo durante un recuento de 0.2 segundos por etapa de 0.018° sobre un intervalo dos theta de 2° a 55°. Los resultados se resumen en el cuadro 1 y en el cuadro 2.
CUADRO 1 Picos de Difracción de Rayos X en Polvo expresados en grados 2-theta ± 0.2 grados aproximadamente CUADRO 2 Picos de Difracción de Rayos X en Polvo seleccionados, expresados en grados 2-theta ± 0.2 grados aproximadamente Como es fácilmente evidente para un experto en la técnica, los resultados de cualquier difracción de rayos X en polvo pueden variar y los XRPD posteriores no serán idénticos, incluso cuando se porten en el mismo lote de material. Esta varianza puede deberse a la preparación de la muestra de ensayo, temperatura, el modelo particular del difractómetro de rayos X usado, la técnica del operador, etc. El término "aproximadamente", si se usa en la definición de un pico en un diagrama de difracción de rayos X en polvo, se define como el valor que permanece 2T ± 0.2 "2T. Cualquier determinación de si una forma cristalina es la Forma A polimorfa y está abarcada por las reivindicaciones, debería interpretarse a la luz de la capacidad de variación en este ensayo.
Esta capacidad de variación se demuestra en la Figura 1. Los dos diferentes conjuntos de sal de N-metil-1-{íra/?s-4-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-ciclohexil}-metanosulfonamida de ácido maleico Forma A, se sometieron al mismo difractómetro XRPD. Los picos característicos en la Figura 1 confirman que es la forma A polimorfa. Sin embargo, la intensidad relativa de estos picos además de otros picos de identificación varió ligeramente.
EJEMPLO 2 Preparación de ^íclobutiN1 frans-4-rmetil(7H-pirrolor2.3-dlpir¡midin^4- il)amino]ciclohexil)metanosulfonamida Siguiendo el procedimiento general del ejemplo 1 y no haciendo variaciones críticas aunque sustituyendo el precursor por ciclobutanamina, se proporciona el compuesto del título. MH+ Experimental 378.0; esperado 378.2 1H-RMN (de-DMSO): 1.22 - 1.32 (2H), 1.47 - 1.70 (6H), 1.78 -2.04 (5H), 2.16 - 2.24 (2H), 2.85 - 2.86 (2H), 3.15 (3H), 3.68 - 3.78 (1 H), 4.60 -4.72 (1 H), 6.51 - 6.54 (1 H), 7.11 - 7.12 (1 H), 7.44 - 7.49 (1 H), 8.08 (1 H), 11.60 (1H) EJEMPLO 3 Preparación de N-et\\-1 -«rans-4-fmet8lf7H-pirrolor2.3-dl-pirimidin-4- il)amino]ciclohexil)metanosulfonamida Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 1 y no haciendo variaciones críticas aunque sustituyendo el precursor por etanamina, se proporciona el compuesto del título.
MH+ Experimental 352.0; esperado 352.2 1H-RMN (CDCI3): 1.24 - 1.44 (5H), 1.64 - 1.74 (2H), 1.87 - 2.09 (3H), 2.15 - 2.21 (2H), 2.97 - 2.99 (2H), 3.18 - 3.27 (5H), 4.46 - 4;52 (1 H), 4.74 - 4.86 (1 H), 6.55 (1 H), 7.04 (1 H), 8.28 (1 H) EJEMPLO 4 Ensayo Enzimático JAK Materiales: Se compraron JAK-2 (Número de Catálogo PV4210) y JAK-3 (Número de Catálogo PV3855) recombinante de (Invitrogen Corporation, Madison, Wl). JAK-1 recombinante (GST-JAK-1 (852-1142)) y Tyk-2 (GST-Tyk2 (870-1187, C1187S)) usados en este estudio se expresaron y purificaron en Pfizer Laboratories. Se obtuvo adenosina-5'-trifosfato (ATP) por Sigma Chemical Company, St. Louis, MO. El péptido JAKtide (secuencia peptídica, FITC-KGGEEEEYFELVKK (SEQ ID NO:1)) usado para los ensayos de JAK-2 y JAK-3 y el péptido IRS-1 (secuencia de péptidos 5-FAM-KKSRGDYMTMQIG (SEQ ID NO:2)) usado para los ensayos de JAK-1 y tyk-2, se compraron de (American Peptide Company, Sunnyvale, CA). El reactivo de Revestimiento 3 se compró de (Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA).
Métodos: Se usó un ensayo de cambio de movilidad de un péptido para cuantificar la fosforilación del JAKtide (JAK-2 y JAK-3) o del péptido IRS-1 (JAK-1 y Tyk-2). Las reacciones se llevaron a cabo en una placa de 384 pocilios (Matrical MP-101) en un volumen total de 10 microlitros. Las mezclas de reacción contenían HEPES 20 mM, pH 7.4, cloruro de magnesio 10 mM, albúmina de suero bovino (BSA) al 0.01%, Tween-20 al 0.0005%, ATP (4 micromolar para JAK-2 y JAK-3, 40 micromolar para JAK-1 and 7 micromolar para Tyk-2)), DMSO al 2% y sustrato de péptido 1 micromolar (JAKtide para JAK-2 y JAK-3 o péptido IRS-1 para JAK-1 y Tyk-2).
Los compuestos se diluyeron en serie en dimetilsulfóxido al 100% y se ensayaron en una respuesta de dosis de 11 puntos por duplicado o cuadruplicado (se añadieron 200 ni de compuesto/DMSO por 10 microlitros de reacción). Las reacciones se iniciaron por la adición de enzima a la concentración final de JAK-2 2 nM, JAK-3 1 nM, Tyk2 7 nM o JAK-1 20 nM. El ensayo se hizo marchar durante 240 minutos para JAK-1 , 150 minutos para JAK -2, 90 minutos para JAK-3 y 60 minutos para Tyk-2. Los ensayos se pararon en los momentos especificados con 20 microlitos de HEPES 140 mM, EDTA 22.5 mM y Reactivo de Recubrimiento 3 al 0.15%. Las placas se colocaron en un instrumento LabChip 3000 (LC3000) (Caliper Life Sciences) para medir la formación de péptido fosforilado. Los datos se analizaron usando el Software del Analizador de Resultados del Pocilio de (Caliper Life Sciences) para obtener la cantidad de producto formado.
Los datos se importaron entonces a una aplicación interna donde cada punto de los datos se expresó en % de inhibición basado en controles no inhibidos y sin enzima. Los datos de respuesta a la dosis se ajustaron entonces usando una ecuación logística de 4 parámetros (Ecuación 1) para determinar un valor de IC5o- Ecuación 1 : Donde max es el valor no inhibido ajustado, min es el valor de inhibición completa ajustada, y s es el factor de pendiente.
Usando este protocolo, los siguientes resultados se generaron para los compuestos del título del Ejemplo 1 y 2.
CUADRO 3 Resultado del Ensayo Enzimático JAK EJEMPLO 5 Ensayo de proliferación de células T caninas in vitro, La activación de las células T juega un papel clave en una variedad de trastornos inflamatorios y autoinmunes además de asma, alergias y pruritos. Como la activación de las células T puede, en parte, desencadenarse por citoquinas que señalizan a través de la ruta de JAK-STAT, un inhibidor de JAK puede ser eficaz contra dichas enfermedades que implican la activación aberrante de la célula T.
Métodos: Se recogió toda la sangre canina en tubos de heparina sódica de 29 perros beagle y 23 perros de raza mezclada. Toda la sangre (20 µ?_) se puso en placas de 96 pocilios (Costar 3598) con 180 µ[_ d medio (RPMI 1640, Gibco n° 21870-076, con 1% de suero bovino fetal inactivado por calor, Gibco n° 10082-39, 292 g/ml de L-glutamina, Gibco n° 250030-081 , 100 u/ml de penicilina y 100 µg de estreptomicina por mi, Gibco n° 15140-122) que contiene el vehículo de control o el compuesto de ensayo (0.001 a 10 µ?), concanavalina A (ConA; 1 µg/ml, Sigma C5275), e interleuquina-2 canina (IL-2; 50 ng/ml, R&D Systems 1815-CL/CF). Los pocilios que contienen toda la sangre, el medio con el vehículo de control y no ConA ni IL-2, se usaron como controles de fondo. Las placas se incubaron a 37°C durante 48 horas. Se añadió timidina tritiada, 0.4 µa/pocillo (Perkin Elmer, Net027A-005MC), durante 20 horas adicionales. Las placas se congelaron y después se descongelaron, se lavaron y se filtraron usando una cosechadora celular Brandel MLR-96 y tapetes de filtro pre-húmedos (Wallac 1205-401 , Perkin Elmer). Los filtros se secaron a 60°C durante una hora (horno de convección Precisión 16EG) y se colocaron en las bolsas de muestra de filtro (Wallac 1205-411 , Perkin Elmer) con 10 mL de líquido de centelleo (Wallac 1205-440, Perkin Elmer). Los filtros sellados se contaron en un contador de centelleo líquido LKB Wallac 1205 Betaplate. Los datos se recogieron por medio del programa Gterm Betaplate vl.l (Wallac copyright 1989-1990) y se transformaron en porcentaje de inhibición, calculado usando la siguiente fórmula: ( (Media de Tratamiento con Fármaco cpm - Media BCK cpm) = % de Inhibición 100 - (Media de Tratamiento sin Fármaco cpm - Media BCK cpm) Los datos se presentaron de forma gráfica como porcentaje de inhibición usando GraphPad Prism 4.0, y las curvas IC50 se ajustaron usando un análisis punto a punto.
Resultados: Los valores promedio de IC5o obtenidos cuando se usa toda la sangre de los beagle fue 66.3 nM para el compuesto del Ejemplo 1a; 410 nM para el Ejemplo 2; y 83 nM para el Ejemplo 3. Los valores promedio de IC50 obtenidos cuando se usa toda la sangre de los perros de razas mezcladas fue 138 nM para el compuesto del Ejemplo 1a. Estos datos sugieren que los compuestos de la presente invención son eficaces en la inhibición de la proliferación de células T, una característica clave en muchas enfermedades.
EJEMPLO 6 Ensayo reductor del Prurito y la Dermatitis asociada con Pulgas El prurito y la dermatitis asociada con las pulgas son enfermedades comunes de la piel en los perros. El prurito es una de las señales clínicas más graves asociadas con la dermatitis asociada a las pulgas, y el continuo rascado, el frotado de la cara y el mascado del pie pueden llevar a una variedad de cambios en la piel tales como eritema, edema, alopecia, liquenificación e hiper-pigmentación. El prurito y la dermatitis asociada con pulgas pueden estar inducidos de forma experimental. En estos modelos, se ha mostrado que las células inflamatorias y las citoquinas median las reacciones inmunes a los alérgenos. Entonces, un inhibidor JAK que inhibe la señal de transducción de los receptores de citoquina pruritogénica y pro-inflamatoria puede ser eficaz en la inhibición, reducción o minimizado del prurito y la dermatitis asociada a las pulgas.
Diseño del estudio Veintiocho perros machos y hembras de razas mezcladas que oscilan en peso de 5-35 kg y más de un año de edad, se infectaron con aproximadamente 100 pulgas de gato adulto sin alimentar (Ctenocephalides felis) 14 días antes de empezar la dosificación y se volvieron a infectar con 30 pulgas por perro cada 4 días a lo largo del estudio. Siete días antes de la dosificación, veinticuatro perros se colocaron de forma aleatoria en tres diferentes grupos de tratamiento, placebo, 0.5 mg/kg o 0.25 mg/kg del compuesto del Ejemplo 1 b, en base a las puntuaciones de la escala análoga visual (VAS) para lesiones de la piel. Los tratamientos se dieron de forma oral dos veces al día durante 28 días, y el comportamiento prurítico además de eritema y lesiones de la piel se valoraron durante el estudio. El comportamiento prurítico se grabó poniendo a los perros en corrales con capacidad de grabación de vídeo, y grabando su actividad durante 4 horas. La actividad prurítica se cuantificó determinando cuantos segundos pasaban los perros rascándose. Las lesiones de piel se grabaron por captura de imagen de la región abdominal, inguinal y la gravedad medida según una escala análoga visual (VAS).
Análisis estadístico: El tiempo pasado capturado por vídeo de comportamiento prurítico se analizó usando un modelo lineal mezclado para medidas repetidas. El modelo incluyó efectos fijos de tratamiento y día de estudio y la interacción del tratamiento y día de estudio. Los efectos aleatorios incluían bloqueo, la interacción de bloqueo y tratamiento y error. La línea base de datos para el comportamiento prurítico (día -1) se usó como co-variable en los análisis de comportamiento prurítico. Las menores medias cuadradas se usaron como estimados de medias de tratamiento. Se estimaron los errores patrón de las medias cuadradas menores y se construyeron intervalos de confianza del 90%. Las medias geométricas se computaron desde las medias cuadradas menores por datos transformados en logaritmo. Se usaron contrastes a priori para valorar el tratamiento. Las diferencias de tratamiento se valoraron al 10% de nivel de importancia (P < 0.10).
Resultados Los resultados del tratamiento se muestran en la Figura 2 y la Figura 3. Las lesiones y el eritema se redujeron significativamente en el grupo de 0.5 mg/kg. La Figura 2 ¡lustra los Valores VAS del Día 27 para el Ejemplo 1b en perros alérgicos a las pulgas (Medias Cuadradas Menores). Se vieron reducciones significativas en el prurito en comparación con el placebo a un 10% de nivel de importancia en diversos puntos de tiempo durante el estudio de ambos grupos (días 1 , 4 y 12 para la dosis de 0.25 mg/kg y en los días 1 y 20 para la dosis de 0.5 mg/kg). La Figura 3 ilustra los Segundos de Prurito por 4 horas de grabación para el ejemplo 1b en perros alérgicos a las pulgas (Media Geométrica Larga).
EJEMPLO 7 Ensayo Inhibitorio de la Proliferación Celular Líneas Celulares de Felino Las MYA-1 y FETJ son líneas celulares de linfoblasto T de felino obtenidas a partir de ATCC (Manassas, VA). Estas células se cultivaron en medios completos RPMI 1640 suplementados con FBS al 10% a 37°C en una incubadora humidificada con C02 al 5%.
Tejido nodal de linfoma canino ex vivo Los nodulos linfáticos malignos se escindieron por personal veterinario en la facultad de Veterinaria de la Universidad del Estado de Michigan (MSU), se colocaron en medios de transporte (medio completo RPMI 1640 Avanzado suplementado con Suero Bovino Fetal (FBS) al 10%, 100 U/mL de penicilina, 100 ug/mL de estreptomicina y 0.25 ug/mL de Anfotercina B (Invitrogen/Gibco®). Los nodulos se procesaron en las 24 horas de la eliminación picándolos en pequeños pedazos y pasándolos a través de una criba de tejido. Las suspensiones celulares se hicieron girar a 200 x g, el sobrenadante se eliminó y las bolitas de células se volvieron a suspender en NH4CI durante 10 minutos a temperatura ambiente. La suspensión celular se hizo bolitas por centrifugado; el NH4CI se eliminó y se lavó una vez con Solución Salina Equilibrada de Hanks (HBSS), seguido por una nueva suspensión en Medio de Proliferación (RPMI Avanzado completo, FBS al 1 %, 2-mercaptoetanol 50 nM, 100 U/mL de penicilina, 100 ug/mL de estreptomicina y 0.25 ug/mL de Anfotercina B). La suspensión celular se pasó entonces a través de un filtro celular de nailon de ? ??µ?t? (BD-Falcon) y se contó usando un hemacitómetro. Las células se cultivaron en o bien Medio de Proliferación solo, o Medio de Proliferación suplementado con Pansorbin® al 0.005% (células de Staphylococcus Aureus fijas con formalina, inactivadas por calor (SAC), Calbiochem), y 10 ng/mL de IL-2 canino (R&D Systems), o Medio de Proliferación suplementado con 125 ng/mL de concavalina A (Sigma) y 125 ng/mL de lipopolisacárido (LPS; Calbiochem).
Método de Ensayo de Anti-proliferación in vitro Las células cultivadas en el medio descrito anteriormente se colocaron en placas de 96-pocillos Costar (Corning) a una densidad de 1x103 células/pocilio (líneas celulares de felino) o 2x105 células/pocilio (células de nodulo linfático) y se expusieron a diversas concentraciones de compuestos de ensayo durante hasta 5 días a 37°C en una incubadora humidificada con CO2 al 5%. Los efectos en la proliferación se determinaron usando el Ensayo de Proliferación Celular No-Radiactivo Acuoso CelITiter 96® (Promega) según las instrucciones de los fabricantes. En general, la proliferación se midió indirectamente usando una sal de tetrazolio soluble (MTS) y un agente de acoplamiento electrónico. La biorreducción MTS en un producto formazan soluble en medio de cultivo de tejido se monitorizó por absorbancia a 490 nM en un lector de placa Spectramax usando software Softmax Pro 4.6 (Molecular Devices). Los datos se representaron de forma gráfica como porcentaje de control DMSO usando GraphPad Prism 4.00, y las curvas de IC50 se ajustaron usando un modelo de regresión no lineal con una respuesta de dosis sigmoidal.
Resultados El cuadro 4 demuestra que el compuesto del Ejemplo 1 puede inhibir la proliferación de la línea celular linfoide felina MYA- que es dependiente de IL-2 para la proliferación, aunque no una línea independiente de IL-2 (FETJ). El compuesto de fórmula IA o su sal puede también inhibir la proliferación de tejido nodal canino obtenido de perros diagnosticados con linfoma de células T o B. Estos resultados sugieren que un inhibidor JAK puede ser eficaz en el tratamiento de linfomas canino y felino.
CUADRO 4 Especies Línea Descripción Estimulante CI50 (nM) Celular o en el Medio Nodulo de Cultivo Linfático Felino MYA-1 Línea linfoide 122 (n = 2) Felino FETj Línea linfoide >1000 Canino MSU LN 8 Linfoma de células T LPS+ConA 357 de novo Canino MSU LN 8 Linfoma de células T SAC+IL-2 38 de novo Canino MSU LN 9 Linfoma de células B LPS+ConA 147 de novo Canino MSU LN 9 infoma de células B SAC+IL-2 100 de novo Canino MSU LN 10 Linfoma de células B LPS+ConA 687 resistente a la quimioterapia Canino MSU LN 11 Linfoma de células B LPS+ConA 64 de novo

Claims (19)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la que R1 es -alquilo Ci. 4, sustituido opcionalmente con hidróxido.
2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es metilo.
3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R es etilo o ciclobutilo.
4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es A/-metil-1-{frans-4-[metil(7 -/-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclohexil}metanosulfonamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
5. - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
6.- El uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para tratar reacciones alérgicas, dermatitis alérgicas, dermatitis atópicas, eczema o prurito en un mamífero.
7.- El uso como se reclama en la reivindicación 6, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz es de 0.01 mg/kg de peso corporal/día a 100 mg/kg de peso corporal/día.
8. - El uso como se reclama en la reivindicación 6, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz es de 0.1 mg/kg de peso corporal/día a 10 mg/kg de peso corporal/día.
9. - El uso como se reclama en la reivindicación 6, en donde el mamífero comprende animales de compañía.
10. - El uso como se reclama en la reivindicación 9, en donde los animales de compañía son perros.
11.- El uso como se reclama en la reivindicación 6, en donde el mamífero comprende ganado.
12.- El uso como se reclama en la reivindicación 6, en donde dicho medicamento es adaptado para ser administrable por vía oral, parenteral o tópica.
13.- El uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para tratar enfermedades neurodegenerativas, queratoconjuntivitis, enfermedades respiratorias crónicas, enfermedades auto'mmunes, enfermedad de intestino inflamatorio, neoplasia y procesos artríticos en un mamífero.
14. - El uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para tratar cánceres, leucemia, lupus, mieloma múltiple en un mamífero.
15. - Una Forma A cristalina de la sal de A/-metil-1-{írans-4-[metil(7/-/-pirrolo[2,3-c/]pirimidin-4-il)amino]ciclohexil}metanosulfonamida de ácido maleico.
16.- La Forma A cristalina de la sal de /V-metil-1-{frans-4- [metil(7 -/-pirrolo[2,3-c/]pirimidin-4-il)am¡no]c¡clohexil}metanosulfonamida de ácido maleico de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada además porque comprende un diagrama de difracción de rayos X en polvo que tiene al menos un pico característico expresado en grados 2-theta a aproximadamente 6.2, 12.6 y 15.7.
17. - La Forma A cristalina de la sal de A/-metil-1-{irans-4-[metil(7H-pirrolo[2,3-clpirimidin-4-¡l)amino]ciclohexil}metanosulfonam¡da de ácido maleico de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada además porque comprende un diagrama de difracción de rayos X en polvo que tiene un pico característico expresado en grados 2-theta a aproximadamente 6.2, 12.6, 15.7, 18.5, 27 y 28.38.
18. - La Forma A cristalina de la sal de A/-metil-1-{írans-4-[metil(7H-pirrolo[2,3-c/]pirimid¡n-4-il)am¡no]ciclohexil}metanosulfonamida de ácido maleico de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada además porque comprende un diagrama de difracción de rayos X en polvo que tiene un pico característico expresado en grados 2-theta a aproximadamente 6.178, 8.519, 12.601 , 13.819, 15.478, 15.719, 16.32, 17.997, 18.539, 20.298, 20.659, 21.583, 22.642, 23.08, 24.86, 25.602, 26.582, 27.02, 27.721 , 28.161 , 28.38.
19.- Un procedimiento para preparar la Forma A de la sal de ?/-metil-1-{íra ?s-4-[metil(7 - -pirrolo[2,3-c(]pirimidin-4-il)amino]ciclohexil}metanosulfonamida de ácido maleico que comprende hacer reaccionar A/-metil-1-{frans-4-[metil(7/-/-pirrolo[2,3-cGpirimidin-4-il)amino]ciclohexil}metanosulfonamida con ácido maleico.
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