MX2010013630A - Derivados triciclicos de indol y metodos de uso de los mismos. - Google Patents

Abstract

La presente invención se relaciona a Derivados Triciclicos del Indol, (ver fórmula (I)) a las composiciones que comprenden por lo menos un Derivado Tricíclico del Indol, y a métodos de uso de los Derivados Tricíclicos del Indol para tratar o prevenir una infección viral o un trastorno relacionado con virus en un paciente.

Description

DERIVADOS TRICÍCLICOS DE INDOL Y MÉTODOS DE USO D MISMOS CAMPO TÉCNICO La presente invención relaciona a los Derivados Tricí ol, a composiciones que comprenden por lo menos un Derivado Indol, y a métodos de uso de los Derivados Tricíclicos del Indol p revenir una infección viral o un trastorno relacionado con vir íente.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El HCV es un virus de ARN monocatenado de sentido ( implicado como el agente causante principal en la hepatitis no a una proporción significativa de los casos de hepatitis en el que la infección de HCV aguda es a menudo asintomática, casi casos se vuelven hepatitis crónica. Aproximadamente 60% ientes desarrollan enfermedad hepática con diversos resultados varían de un estado asintomático del portador a hepatitis activa rrosis hepática (lo que ocurre en aproximadamente 20% de los pa es fuertemente asociada con el desarrollo del carcinoma hepa ocurre en aproximadamente 1-5% de los pacientes). La Org dial de la Salud estima que 170 millones de personas están in icamente con HCV, con un estimado de 4 millones viviend dos Unidos.

El HCV ha sido implicado en la cirrosis hepática y en la i carcinoma hepatocelular. El pronóstico para los pacientes que suf cción de HCV permanece deficiente porque la infección de HC il de tratar que las otras formas de la hepatitis. Los datos actuale itud. El genoma del ARN contiene una región 5' no traducida (5' nucleótidos, un marco de lectura abierto grande (ORF) que co polipéptido de 3,010 a 3,040 aminoácidos, y una región 3' no t TR) de longitud variable de aproximadamente 230 nucleótidos. E ilar en la secuencia de aminoácidos y la organización del geno virus y a los pestivirus, y por lo tanto el HCV se ha clasificado er género de la familia Flaviviridae.

La 5' NTR, una de las regiones más conservadas del o, contienen un sitio interno de entrada del ribosoma (IRES) que el pivotante en la iniciación de la traducción de la poliproteína marco de lectura abierto largo codifica una poliproteína, esada co- o post-traduccionalmente en proteínas víricas estr eo, E1 , E2 y p7) y no estructurales (NS2, NS3, NS4A, NS4B, B) ya sea por proteinasas celulares o virales. La 3' NTR consist ones características: una región variable de aproximadam El procesamiento del núcleo de las proteínas estructur a proteína 1 de la envolvente y (E1 , E2), y de la región p7 es me peptidasas de señal del huésped. En cambio, la maduración de structural (NS) es conseguida por dos enzimas virales. La polipro es primero disociada por una peptidasa de señal del hués era las proteínas estructurales C/E1 , E1/E2, E2/p7, y p7/ einasa NS2-3, que es una metaloproteasa, después disocia /NS3. El complejo de proteinasa NS3/4A (NS3 es una serina pr A actúa como un cofactor de la proteasa NS3), es entonces res el procesamiento de todas las uniones disociables restantes. La ARN y las actividades de la NTPasa también se han identifica eína NS3. Un tercio de la proteína NS3 funciona como una protea tercios restantes de la molécula actúan como la helicase/ATPas sa está implicada en la replicación del HCV. El NS5A pu orilado y actúa como cofactor putativo del NS5B. La cuarta enzi rogenie. Por lo menos dos enzimas virales parecen estar implic reacción: la helicasa NS3/NTPasa, y la polimerasa de ARN dep RN de la NS5B. Mientras que el papel del NS3 en la replicación enos claro, la NS5B es la enzima clave responsable para la sí adenas del ARN de la progenie. Usando baculovirus recombina esar la NS5B en células de insectos y un ARN no viral sintéti rato, dos actividades enzimáticas se han identificado como ciadas con él: un RdRp dependiente de cebador y una activid sferasa terminal (TNTasa). Fue confirmado posteriormente y cterizado con el uso del genoma del ARN del HCV como sustra dios han mostrado que la NS5B con un truncamiento de 21 ami el C-terminal expresado en Escherichia coli es. también activo sis de ARN in vitro. En determinados moldes de ARN, la ostrado catalizar la síntesis del ARN vía un mecanismo de inici ovo, que ha sido postulado como el modo de replicación vírica in aproximaciones del presente tratamiento para la infección de HC ficacia deficiente y los efectos secundarios desfavorables y act te un gran esfuerzo dirigido al descubrimiento de inhibidore icación del HCV que son útiles para el tratamiento y la preve tornos relacionados con el HCV. Las aproximaciones nuevas act investigación incluyen el desarrollo de vacunas profilá péuticas, la identificación de interferones con carac acocinéticas mejoradas, y el descubrimiento de agentes diseña bir la función de tres proteínas víricas principales: proteasa, h merasa. Además, el propio genoma del ARN de HCV, particular entó IRES, está siendo explotado activamente como diana ndo moléculas antisentido y ribozimas catalíticas.

Las terapias particulares para la infección de HCV oterapia con interferón a y terapia de combinación que co rferón a y ribavirina. Estas terapias han demostrado ser efe sión inmune y la falta de protección contra la reinfección, inclus o inoculo.

El desarrollo de inhibidores de molécula pequeña dirigid as virales específicas se ha vuelto un enfoque principal de la inve anti-HCV. La determinación de las estructuras cristalinas para la , la helicasa del ARN NS3, y la polimerasa de NS5B, con y sin lig n, ha proporcionado conocimientos estructurales importantes útile ño racional de inhibidores específicos.

La NS5B, la polimerasa de ARN dependiente de ARN a importante y atractiva para los inhibidores de pequeña molé dios con los pestivirus han mostrado que el compuesto de ueña VP32947 (3-[((2-dipropilamino)etil)tio]-5H-1 un inhibidor potente de la replicación del pestivirus e inhi ablemente la enzima NS5B ya que las cepas resistentes son mu gen. La inhibición de la actividad de RdRp por (-)p-L-2\3'-did BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la presente invención proporciona co tienen la fórmula: 0) y sales, solvatos, ésteres y profármacos farmacéuti ptables de los mismos, en donde la línea punteada representa u ional y adicional, y en donde: R1 es H, alquilo, alquenilo, -alquileno-OC(0)-alquilo, -a , aminoalquilo o -alquileno-heterocilcoalquilo; 3, -NHCH3, -SCH3, -C(0)NHCH3, -NHC(0)OCH3l -NHC(0)iso N(CH3)2) -OC(0)CH(CH3)NHC(0)0-t-butilo, -OC(0)CH(CH3)NH2, tilo, -CH2C(0)0-t-butilo, -OCH2CH2N(CH3)2, morfolinilo, -CH2 lo, -CH(-NOH), -CH(=NOCH3), -NHC(0)CH2N(CH3)2 y -NHC(0)0-t R4 es H o -C(0)0-alquilo.

Los compuestos de Fórmula (I) (también referidos aquí rivados Tricíclicos del Indol") y las sales, solvatos, ésteres y prof acéuticamente aceptables de los mismos pueden ser útiles par enir una infección viral en un paciente.

Los Derivados Tricíclicos del Indol o las sales, solvatos, ármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos también útiles para tratar o prevenir un trastorno relacionado con viru iente.

También la invención proporciona los métodos para enir una infección viral o un trastorno relacionado con viru Los detalles de la invención se establecen en la de liada adjunta a continuación.

Aunque cualesquiera métodos y materiales similares a critos pueden ser utilizados en la práctica o prueba de la nción, ahora se describen los métodos y materiales ilustrativ cterísticas, objetos, y ventajas de la invención serán evidentes a escripción y de las reivindicaciones. Todas las patentes y publi das en esta memoria descriptiva se incorporan aquí para referenci DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona Derivados Tricíc l, composiciones farmacéuticas que comprenden por lo m ivado Tricíclico del Indol, y métodos de uso de los Derivados Tricí l para tratar o prevenir una infección viral o un trastorno relació ucturas químicas pueden ser utilizados intercambiablemente para iisma estructura. Si se refiere a un compuesto químico usando t uctura química como un nombre químico y existe una ambigüeda uctura y el nombre, la estructura predomina. Estas definicione pendientemente si un término es utilizado por sí mismo o conju otros términos, a menos que se indique lo contrario. Por lo nición de "alquilo" aplica a "alquilo" así como a las porciones "al iinoalquilo," "haloalquilo," "aicoxi," etc.

Como se utiliza aquí, y a través de esta descripción, los ientes, a menos que se indique lo contrario, serán comprendido ificados siguientes: Un "paciente" es un mamífero humano o no humano, alidad, un paciente es un humano. En otra modalidad, un pacie ífero no humano, incluyendo, pero no limitado a, un mono, un dril, un macaco de la India, un ratón, una rata, un caballo, un g tiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 12 átomos de otra modalidad, un grupo alquilo contiene de aproximadam oximadamente 6 átomos de carbono. Ejemplos no limitativos d ilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilol, sec-butilo, butilo, n-pentilo, neopentilo, isopentilo, n-hexilo, isohexilo y neoh po alquilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido p sustituyentes que puedan ser iguales o diferentes, cada sustitu ccionado independientemente del grupo que consiste de halo, inilo, -O-arilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, ciano, ilo-, -O-haloalquilo, -alquileno-O-alquilo, alquiltio, -NH2, - NH( lquilo)2l -NH-arilo, -NH-heteroarilo-, -NHC(0)-alquilo, -NHC(0)NH S02-alquilo, - NHS02-arilo, - NHS02-heteroarilo-, -NH(cicloal (0)-alquilo, -OC(0)-arilo, -OC(0)-cicloalquilo, -C(0)-alq )NH2, -C(0)NH-alquilo, -C(0)OH y -C(0)0-alquilo. En una moda po alquilo es no sustituido. En otra modalidad, un grupo alquilo es po aminoalquilo es ramificada. Ejemplos ilustrativos de inoalquilo incluyen, pero no se limitan a, -CH2CH2NH2, -CH2CH(N 2CH2CH2NH2) -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2CH(N(CH3) CH2CH2N(CH3)2.

El término "alquileno" como se utiliza aquí, se refiere a uilo, como se definió anteriormente, en donde uno de los át rógeno del grupo alquilo se sustituye con un enlace. Ejemplos il alquileno incluyen, pero no se limitan a, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2C CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2- y -CH2CH2 una modalidad, un grupo alquileno es un grupo alquileno de cad otra modalidad, un grupo alquileno es un grupo alquileno ramifica El término "heteroarilo que contiene nitrógeno" como í, se refiere a un sistema de anillo monocíclico o multicíclico aror prende aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos en el de uno de los átomos en el anillo es nitrógeno, hasta 3 átomos geno puede opcionalmente oxidarse al correspondiente, N-óxido, S-dióxido. El término "heteroarilo que contiene nitrógeno" tambié upo heteroarilo que contiene nitrógeno, como se definió anteri ha sido fusionado a un anillo de benceno. Ejemplos no limita roarilos que contienen nitrógeno ilustrativos incluyen piridilo, p idinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, in anilo pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piri oxalinilo, ftalazinilo, oxindolilo, imidazo [1 ,2-a]piridinilo, imid zolilo, indolilo, azaindolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, imi piridilo, quinazolinil, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidaz uinolinilo, benzoazaindolilo, 1 ,2,4-triazinilo, benzotiazolilo y simil iño "heteroarilo que contiene nitrógeno" también refiere a p roarilo multicíclicas que contienen nitrógeno parcialmente saturad o, por ejemplo, tetrahidroisoquinolilo, tetrahidroquinolilo y simil modalidad, un grupo heteroarilo que contiene nitrógeno es u El término "heterocicloalquilo que contiene nitrógeno" a aquí, se refiere a un sistema de anillo monocíclico o m rado no aromático que comprende 3 a aproximadamente 10 áto io, en donde uno de los átomos en el anillo es nitrógeno, hasta antes en el anillo pueden ser independientemente O, N o S, y lo antes del anillo son átomos de carbono. En una modalidad, rocicloalquilo que contiene nitrógeno tiene de aproximadame ximadamente 10 átomos en el anillo. En otra modalidad, u rocicloalquilo que contiene nitrógeno tiene 5 o 6 átomos en el a átomos adyacentes de oxígeno y/o azufre presentes en el sis io. Cualquier grupo -NH en un anillo heterocicloalquilo que geno puede existir protegido tal como, por ejemplo, como un oc), - N(CBz), -N(Tos) y similares; dichos grupos heterocicloalq tiene nitrógeno se consideran parte de esta invención. El á geno o azufre de un grupo heterocicloalquilo que contiene En una modalidad, un grupo heterocicloalquilo que jeno es un grupo heterocicloalquilo que contiene nitrógeno mo miembros. En otra modalidad, un grupo heterocicloalquilo que >geno es un grupo heterocicloalquilo que contiene nitrógeno mo miembros. En otra modalidad, un grupo heterocicloalquilo que geno es un grupo heterocicloalquilo que contiene nitrógeno bicícl bros. En otra modalidad, un grupo heterocicloalquilo que geno es un grupo heterocicloalquilo que contiene nitrógeno bicícli bros.

El término "heterocicloalquenilo que contiene nitrógeno" a aquí, se refiere a un grupo heterocicloalquenilo que contiene ni o, S-óxido o S,S-bióxido. Ejemplos no limitativos de rocicloalquenilo que contienen nitrógeno ilustrativos incluyen hidropiridinilo, 1 ,2-dihidropiridinilo, 1 ,4-dihidropiridinilo, hidropiridinilo, 1 ,4,5,6-tetrahidropirimidinilo, 25-pirrolinilo, 3-pirr azolinilo, 2-pirazolinilo, dihidroimidazolilo, dihidro drooxadiazolilo, dihidrotiazolilo, 3,4-dihidro-2H-piranilot pirid ona, dihidrotiopiranilo y similares. Un átomo de carbono en el añi o heterocicloalquenilo que contiene nitrógeno puede ser funci o un grupo carbo *nilo. Un ejemplo ilustrativo de dich rocicloalquenilo que contiene nitrógeno es: En una modalidad, un grupo que contiene nitróg rocicloalquenilo es un nitrógeno del miembro 6 que contiene El término "sustituido," como se utiliza aquí, significa q hidrógenos en el átomo designado está sustituido con una sele o indicado, a condición de que la valencia normal del átomo d las circunstancias existentes no sea excedido, y que la sustitució un compuesto estable. Las combinaciones y/o variables ituyentes son permisibles solamente si dichas combinaciones re puestos estables. Por "compuesto estable" o "estructura est nde un compuesto que es suficientemente robusto para sob miento a un grado de pureza útil de una mezcla de reacci utación en un agente terapéutico efectivo.

El término "opcionalmente sustituido" como se utili ifica sustitución opcional con los grupos especificados, rad iones.

Los términos "purificado", "en forma purificada" o "e da y purificada" como se utiliza aquí, para un compuesto se r iente para ser caracterizable por las técnicas analíticas estándar Í o conocidas por el técnico experto.

Debe también ser observado que cualquier carbono roátomo con valencias insatisfechas en el texto, los esquer plos y los cuadros en la presente se suponen teniendo el iente de átomos de hidrógeno para satisfacer las valencias.

Cuando un grupo funcional en un compuesto es den tegido", esto significa que el grupo está en una forma modific osibilitar reacciones secundarias indeseadas en el sitio protegid ompuesto es sometido a una reacción. Los grupos protectores ad n reconocidos por ésos con conocimientos ordinarios en la té o por referencia a los libros de texto estándar tal como, por ejem ene et al, Protective Groups in organic Synthesis (1991), Wiley, N Los profármacos y solvatos de los compuestos de la i bién están contemplados aquí. Una discusión de profárm edimientos químicos), tales como, por ejemplo, a través de hidróli gre. Una discusión del uso de profármacos es proporcionad chi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems" Vol. .S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug De ard B. Roche, American Pharmaceutical Association and P s, 1987.

Por ejemplo, si un Derivado Tricíclico del Indol o una sa olvato farmacéuticamente aceptable del compuesto contiene ional del ácido carboxilico, un profármaco puede comprende ado por el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo ácid o tal como, por ejemplo, alquilo de (C-i-Ce), alcanoiloximetilo de lcanoiloxi)etilo que tiene de 4 a 9 átomos de carbono, 1 anoiloxi)-etilo que tiene de 5 a 10 átomos de xicarboniloximetilo que tiene de 3 a 6 átomos de carb oxicarboniloxi)etilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, 1- De manera similar, si un Derivado Tricíclico de Indol co o funcional alcohol, un profármaco puede ser formado por el re átomo de hidrógeno del grupo alcohol con un grupo tal como, por noiloximetilo de (Ci-C6), 1-(alcanoiloxi de (C C6))etilo, 1-anoiloxi de (CrC6))etilo, alcoxicarboniloxirmetilo (alcanoiloxi de (C xicarbonilaminometilo de succinoilo, alcanoílo de (??-?ß), ñilo de (d-C4), arilacilo y a-aminoacilo o -aminoacilo- -ar de cada grupo a-aminoacilo se selecciona independientemente noácidos naturales, P(0)(OH)2t -P(0)(Oalquilo de (Ci-C6))2 o gl cal resultante de la eliminación de un grupo hidroxilo de I iacetal de un carbohidrato), y similares.

Si un Derivado Tricíclico de Indol incorpora un grupo na, un profármaco puede ser formado por el reemplazo de un ógeno en el grupo amina con un grupo tal como, por ejemplo, R-C carbonilo NRR'-carbonilo donde R R' son cada uno inde endie Uno o más compuestos de la invención pueden existir e solvatadas así como solvatadas con los disolventes farmacéuti ptables tales como agua, etanol, y similares, y se pretend nción abarque ambas formas solvatadas y no solvatadas. ifica una asociación física de un compuesto de esta invención c moléculas del disolvente. Esta asociación física implica el v les de unión iónica y covalente, incluyendo la unión de los hidróg rminados ejemplos el solvato será capaz de aislamiento, por ndo unas o más moléculas del disolvente sean incorporadas talina del sólido cristalino. "Solvato" abarca tanto la fase en soluci solvatos aislables. Ejemplos no limitativos de solvatos ilustrativos etanolatos, los metanolatos, y similares. El "hidrato" es un s de la molécula del disolvente es H20.

Unos o más compuestos de la invención se pueden ionalmente a un solvato. La preparación de solvatos se eratura mayor que la ambiente, y el enfriar de la solución eidad suficiente para formar cristales que entonces son aisla dos estándar. Las técnicas analíticas tales como, por ctroscopía de I R., muestra la presencia del disolvente (o de agu ales como un solvato (o hidrato).

El término "cantidad efectiva" como se utiliza aquí, se cantidad de Derivado Tricíclico del Indol y/o un agente ter ional, o una composición de los mismos que es efectiva en pr to terapéutico, de mejora, inhibitorio o preventivo deseado cu inistra a un paciente que sufre de una infección viral o de un t ionado con virus. En las terapias de combinación de la nción, una cantidad efectiva puede referirse a cada agente indivi mbinación en su totalidad, en donde las cantidades de todos los inistrados son efectivas conjuntamente, pero en donde el ag ponente de la combinación puede no estar presente individual iño "sal(es)", según lo empleado aquí, indica las sales ácidas f ácidos inorgánicos y/u orgánicos, así como las sales básicas f bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando un Derivado Indol contiene tanto una porción básica, tal como, pero no limita ina o imidazol, y una porción ácida, tal como, pero no limitada a oxílico, zwitterions ("sales internas") puede formarse y está inclui término "sal" como se utiliza aquí. Se prefieren la iacéuticamente aceptable (es decir, no tóxicas, fisiológi ptables), aunque otras sales también son útiles. Las sales puestos de Fórmula (I) pueden ser formadas, por ejemplo, reac Derivado Tricíclico de Indol con una cantidad de ácido o base, cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el cual la sal un medio acuoso seguido por la liofilización.

Las sales de adición de ácido ejemplares incluyen los orbatos, benzoatos, bencensulfonatos, bisulfatos, boratos, erties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley- VCH; S. Ber rnal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1 ) 1-19; P. Gould, Inte rnal of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The P icinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; y en The k (Food & Drug Administration, Washington, D.C. en su sitio s descripciones son incorporadas aquí para referencia.

Las sales básicas ejemplares incluyen las sales de am s de metal alcalino tales como sales de sodio, litio, y potasio, las ales alcalinotérreos tales como sales de calcio y magnesio, las S bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) ta lohexilamina, t-butilamina, colina, y las sales con aminoácidos ta nina, lisina y similares. Los grupos que contienen nitrógeno básic cuarternizados con agentes tales como haluros de alquilo inf plo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, y butilo) tos (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo y dibutilo), los ha Los ésteres farmacéuticamente aceptables de los co entes que pueden convertirse metabólicamente a los compuest enté invención incluyen los grupos siguientes: (1) los ésteres d oxílicos obtenidos por la esterificación de los grupos hidroxi, en l porciones no carbonilo de la porción del ácido carbox pamiento del éster se seleccionan de cadenas de alquilo ificadas (por ejemplo, acetilo, n-propilo, t-butilo, o n-butilo), ale ejemplo, metoximetilo, aralquilo (por ejemplo, bencilo), ariloxial plo, fenoximetilo), arilo (por ejemplo, fenilo opcionalmente sustit ejemplo, halógeno, alquilo de Ci_4, o alcoxi de C1.4 o amino); (2) é os carboxílicos obtenidos por la esterificación de un indol 2-c un grupo hidroxilo de un alcohol, en el cual el alcohol se selecció ilalcoholes de cadena recta o ramificada (por ejemplo, etanol, n-tanol, o n-butanol), alcoxialcanoles (por ejemplo, meto noalcanoles (por ejemplo, aminoetanol, metilami ejemplo, por un alcohol de C1-20 o un derivado reactivo de los m un 2,3-di-acilglicerol de C6-2 - Los Derivados Tricíclicos del Indol pueden contener étricos o quirales, y, por lo tanto, existir en diferentes reoisómeras. Se pretende que todas las formas estereoisómera ivados Tricíclicos del Indol así como mezclas de los mismos, in mezclas racémicas, formen parte de la presente invención. Ad enté invención abarca todos los isómeros geométricos y posicion plo, si un Derivado Tricíclico del Indol incorpora un enlace do o fusionado, ambas formas cis- y trans-, así como las mezcla prendidas dentro del alcance de la invención.

Las mezclas diastereoméricas pueden ser separadas tereómeros individuales con base en sus diferencias fisicoquímica odos bien conocidos por los expertos en la técnica, tales co plo, por cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enan siderados como parte de esta invención. Los enantiomeros ta den separar por medio de columna de HPLC quiral.

La línea recta como enlace indica generalm cla de, o cualquiera de, los posibles isómeros, ejemplos no yen, conteniendo la estereoquímica (R) - y (S) -. Por ejemplo, Una línea punteada ( ) representa un enlace o ional.

Como es bien conocido en la técnica, un enlace dibuja o particular en donde no se representa una porción en el inal del enlace indica un grupo metilo unido a través de ese o, a menos que sea indicado de otra manera. Por ejemplo: / CH- tioméricas (que pueden existir incluso en la ausencia de c étricos), las formas rotaméricas, los atropisómeros, y las tereoméricas, están contempladas en el alcance de esta inven o los isómeros posicionales (tales como, por ejemplo, 4-pirid ilo). Por ejemplo, si un Derivado Tricíclico del Indol incorpora u e o un anillo fusionado, ambas formas cis- y trans-, asi como las n contempladas dentro del alcance de la invención.

Los estereoisómeros individuales de los compuesto nción pueden, por ejemplo, ser substancialmente libres de otros is eden ser mezclados, por ejemplo, como racematos o con todos d estereoisómero seleccionado. Los centros quirales de la nción pueden tener la configuración de S o de R como se defin mendaciones de la IUPAC 1974. El uso de los términos "sal", " r", "profármaco" y similares, está destinado a aplicar igualmente lvato, al éster y al profármaco de enantiómeros, de estereoisór nóstico o reactivos de investigación. Los ejemplos de los isót den ser incorporados en los compuestos de la invención incluyen hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tal 13C 14C 15N 180 170 3i p 32p 35g i8p y 36Q| respectivamente.

Determinados Derivados Tricíclicos del Indol isotóp cados (por ejemplo, ésos marcados con 3H y 14C) son útiles en istribución de tejido del compuesto y/o del sustrato. Los isótopo decir, 3H y carbono-14 (es decir 14C) son particularmente preferid lidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con pesados tales como deuterio (es decir, 2H) puede dar dete tajas terapéuticas resultantes de una estabilidad metabólica má r ejemplo, vida media aumentada in vivo o requerimientos redu ificación) y por lo tanto puede ser preferido en algunas circunsta modalidad, uno o más átomos de hidrógeno de un compuesto de e sustituyen con un átomo de deuterio. Los Derivados Tricíclicos Las abreviaturas siguientes son utilizadas en lo siguiente significados siguientes: BINAP es 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1 mico¡ CSA es ácido alcanforsulfónico; DBPD es lfosfino)bifenilo, DBU es 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, DB abiciclo[4.3.0]non-5-eno; DCC es diciclohexilcarbodiimida; rometano; Dibal-H es hidruro de diisobutilaluminio; etilformamida; EDCI es 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimid N-(dietilamino)-1 H-1 ,2t3-triazolo[4,5-b]piridina-1-ilme ilmetanaminio Hexafluorofosfato N-óxido; HOBT es 1-hidroxiben es hidruro de aluminio y litio: LDA es diisopropilamida de litio; m- o m-cloroperbenzoico; NaBH(OAc)3 es triacetoxiborohidruro d H4 es borohidruro sódico; NaBH3CN es cianoborohidruro MDS es disililazida hexametílica de sodio; p-TsOH es enosulfónico; p-TsCI es cloruro de p-toluensulfonilo; PPT ensulfonato de piridinio; TMAD es N.N.N'.N'-tetrametilazodicarb Los Derivados Tricíclicos del Indol de la Fórmula (I) La presente invención proporciona Derivados Tricíclicos a Fórmula (I): 0) y sales, solvatos, esteres y profármacos farmacéuti ptables de los mismos, en donde la línea punteada representa u ional y adicional y R1, R2, R3 y R4 se definen anteriormente.

En una modalidad, el enlace opcional y adicional está pr En otra modalidad, el enlace opcional y adicional está au En una modalidad, R1 es H o aminoalquilo.

En otra modalidad, R1 es metilo, etilo, n-propilo, -CH2C CH(NH2)CH3, -CH2CH2CH2NH2> -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2N( CH(N(CH3)2)CH3 o -CH2CH2CH2N(CH3)2.

En otra modalidad, R1 es -CH2CH2NH2, -CH2CH(N CH2CH2NH2, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2CH(N(CH3) CH2CH2N(CH3)2.

En aún otra modalidad, R es -CH2CH2N(CH3)2.

En otra modalidad, R1 es diferente de H.

En otra modalidad, R2 es H o F.

En otra modalidad, R2 es F.

En aún otra modalidad, R2 es H.

En una modalidad, R3 es fenilo.

En otra modalidad, R3 es naftilo.

En otra modalidad, R3 es heteroarilo que contiene nit rocicloalquenilo que contiene nitrógeno.

En aún otra modalidad, R3 es 1 ,8-naftiridina.

En otra modalidad, R3 es quinazolina.

En otra modalidad, R3 es bencimidazol.

En otra modalidad, R3 es indazol.

En otra modalidad más, R3 es quinolin-2-ona.

En una modalidad, R3 es: En una modalidad, R4 es H.

En otra modalidad, R4 es -C(O)O-alquik).

En otra modalidad, R4 es -C(0)OCH3.

En aún otra modalidad, R4 es -C(0)Ot-butilo En una modalidad, R1 es H o aminoalquilo y R2 es H o F.

En otra modalidad, R1 es H o aminoalquilo y R2 es F.

En otra modalidad, R1 es H o aminoalquilo y R2 es H.

En otra modalidad, R1 es H o aminoalquilo; R2 es H roarilo que contiene nitrógeno.

En otra modalidad, R1 es H o aminoalquilo; R2 es H o En otra modalidad, R1 es H o aminoalquilo; R2 es H roarilo que contiene nitrógeno o heterocicloalquenilo que geno; y el enlace opcional y adicional está presente.

En otra modalidad, R1 es H o aminoalquilo; R2 es H o En otra modalidad R1 es H o aminoalquilo; R2 es H o F¡ ional y adicional está presente; y R3 es: En otra modalidad R1 es H o aminoalquilo; R2 es H o F; ional y adicional está ausente; y R3 es: En una modalidad, R1 es aminoalquilo; R2 es H o F; y ional y adicional está presente.

En una modalidad, R1 es aminoalquilo; R2 es H o F; y ¡onal y adicional está ausente.

En una modalidad, R es aminoalquilo; R2 es H o F; roarilo que contiene nitrógeno o heterocicloalquenilo que geno.

En otra modalidad, R1 es aminoalquilo; R2 es H o F; roarilo que contiene nitrógeno.

En otra modalidad, R es aminoalquilo; R2 es H o F; y R3 En otra modalidad R es aminoalquilo; R2 es H o roarilo que contiene nitrógeno o heterocicloalquenilo que geno; y el enlace opcional y adicional está ausente.

En otra modalidad, R1 es aminoalquilo; R2 es H o roarilo que contiene nitrógeno; y el enlace opcional y adici ente.

En otra modalidad, R1 es aminoalquilo; R2 es H o roarilo que contiene nitrógeno; y el enlace opcional y adici enté.

En otra modalidad R1 es aminoalquilo; R2 es H o F; ional y adicional está presente; y R3 es: en donde Ra es F, Cl o metilo; Rb es H, -OH, -NH2 o me o metilo.

En otra modalidad, R1 es aminoalquilo; R2 es H o F; e En una modalidad, R1 es -CH2CH2N(CH3)2 y R2 es F.

En otra modalidad, R1 es -CH2CH2N(CH3)2, R2 es F, y R: En otra modalidad, R1 es -CH2CH2N(CH3)2¡ R2 es H; ional y adicional está ausente; y R3 es: En otra modalidad, R1 es -CH2CH2N(CH3)2; R2 es F; ional y adicional está ausente; y R3 es: En una modalidad, uno o más átomos de hidrógen puesto de Fórmula (I) se sustituye con un átomo de deuterio.

En otra modalidad, para los Compuestos de Fórmula bles R1, R2 y R3 son seleccionadas independientemente una de l ?? ?? ?? ?? 50 51 145 ? 146 147 — 148 ?? 60 61 195 196 197 HO 0 198 65 y sales, solvatos, ésteres y profármacos farmacéuti ptables de los mismos.

Métodos para la fabricación de los Compuestos de Fórm os los estereoisómeros y formas tautómeras de los compuest templadas.

El Esquema 1 muestra un método para las prepara puestos de la fórmula A4, que son intermediarios útiles para la fa os Compuestos de Fórmula (I).

ESQUEMA 1 donde R1 y R2 se definieron anteriormente El esquema 2 muestra métodos alternativos útiles icación de los compuestos de fórmula A4, que son intermediarl la fabricación de los Compuestos de Fórmula (I). en donde R1 y R2 se definieron anteriormente puestos de Fórmula (I). pués experimentar una ciclación similar para proporcionar un co órmula A4.

El esquema 3 muestra un método para la fabricació puestos de fórmula C5, que son intermediarios útiles para la fa os Compuestos de Fórmula (I), en donde el enlace opcional y presente y R1 es metilo.

ESQUEMA 3 alquilo, tal como azidoacetato de etilo, para proporcionar los co o de fórmula C4 que pueden ser ciclados posteriormente bajo co icas para proporcionar los índoles tricíclicos de la fórmula C5.

El esquema 4 muestra un método útil para la fabricaci puestos de fórmula D3, que son intermediarios útiles para la fa os Compuestos de Fórmula (I). 1. H + 2. Remov ocidos por los expertos en la técnica de la síntesis orgá puesto de fórmula D1 , en donde X es Br, I o -OTf, puede plarse con ácido 2-metoxipiridina-3-boronico usando un acopla uki o una reacción de acoplamiento cruzado de organometálic rnativamente, un compuesto de fórmula D1 , en donde X es -alquilo)3, -MgBr, -MgCI, -ZnBr, -ZnCI, o cualquier metal qu icipar en una reacción de acoplamiento cruzado de organometáli -2-metoxipiridina o 3-triflil-2-metoxipiridina usando un de aco ado de organometálico bien conocido. Los métodos de aco ado adecuados incluyen, pero no se limitan a, un acoplamiento se Choshi et ai, J. Org. Chem., 62:2535 - 2543 (1997), y Scott . Chem. Soc, 106:4630 (1984)), un acoplamiento de Suzuki aura et al., Chem. Rev. 95: 2457 (1995)), un acoplamiento de se a Zhou et al., J. Chem. Soc, 127: 12537 - 12530 (200 plamiento de Kumada (véase Kumada, Puré Appl. Chem, 52:669 El material de partida y los reactivos repre riormente son ya sea disponibles de fuentes comerciales tal a-Aldrich (St. Louis, MO) y Acros Organics Co. (Fair Lawn, NJ), ararse usando los métodos bien conocidos por los expertos en l síntesis orgánica.

El técnico experto en la síntesis orgánica reconocer sis del núcleo de los Compuestos de Fórmula (I) puede re sidad para la protección de determinados grupos funcionales (es vatización con el fin de la compatibilidad química con una con ción particular). Grupos protectores adecuados para los diferente ionales de estos compuestos y métodos para sus instala inaciones pueden encontrarse en Greene et al., Protective G anic Synthesis, Wiley-lnterscience, New York, (1999).

El técnico experto en la síntesis orgánica también re una vía para la síntesis del núcleo de los Compuestos de Fó ces amídicos, incluyen pero no se limitan a, el uso de un derivad tivo (por ejemplo, haluro de ácido, o éster a temperaturas eleva de un ácido con una reactivo de acoplamiento (por ejemplo, ED U, PyBrop) con una amina.

La preparación de los sistemas de anillo contemplado nción ha sido descrita en la bibliografía y en compendios tal mprehensive Heterocyclic Chemistry" ediciones I, II y III, public vier y editadas por A.R. Katritzky & R JK Taylor. Las manipulac patrones necesarios de la sustitución también han sido descrit iografía química disponible según lo resumido en compendios tal ejemplo, "Comprehensive Organic Chemistry" publicada por E ada por DH R. Barton y W. D. Ollis; "Comprehensive Organic F up Transformations" editadas por A.R. Katritzky y R JK imprehensive Organic Transformation" publicada por Wily-CVH R. C. Larock.

EJEMPLOS Método General Los disolventes, reactivos, e intermediarios qu onibles en el comercio era fueron utilizados como se recibie tivos e intermediarios que no están disponibles en el comerci arados en la manera como se describe en lo siguiente. Los esp RMN fueron obtenidos en un Bruker Avance 500 (500 MHz rmados como campo descendente de ppm de Me4Si con el núme ones, de las multiplicidades, y de las constantes del acoplam z indicado entre paréntesis. Donde se presentan datos de LC lisis fueron realizados usando un espectrómetro de masas de ystems API-100 y una columna de Shimadzu SCL-10A LC: plati , 3 mieras, 33 mm x 7 mm ID; flujo del gradiente: 0 minutos - 10% inutos - 95% CH3CN, 5-7 minutos - 95% CH3CN, 7 minutos - pa EJEMPLO 1 Preparación del compuesto intermedio 1E Etapa A - Síntesis del compuesto IA i A Una solución del éster metílico deL ácido 4-metoxl-1 H oxílico (410 mg, 2.00 mmoles) en CH2CI2; (5 mi) fue enfriado a -l dió solución de BBr3, (6 mL de solución 1 M). La reacción r nces se dejó agitar en 0o C por 3 horas. La mezcla de reac nces templada usando agua y la solución resultante fue extr Ac (200 mL). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas ( das, concentradas in vacuo y purificadas usando la cromatog A una solución del compuesto IA (2.5 g, 13.10 mmoles) mL) se añadió CS2CO3 (5.12 g, 15.72 mmoles), moacetaldehído-dietillacetal (12.90 g, 65.6 mmoles), y la ltante se dejó agitar a reflujo por 2 horas. La mezcla de rea riada a la temperatura ambiente, tratada con NaOH acuoso (1 , extrajo en EtOAc (250 mL). Las capas orgánicas fueron co adas (MgS04), filtradas, y concentradas in vacuo para propor duo bruto que fueron purificado usando la cromatografía de antánea (hexanos/EtOAc 0 a 100%) para proporcionar el comp o un sólido incoloro.

Etapa C - Síntesis del compuesto 1 C icadas usando la cromatografía sobre gel de sílice de ntánea (EtOAc/hexanos, 0-30% EtOAc) para proporcionar el co 1.2 g).

Etapa D - Síntesis del ID del compuesto 1C ID A una solución del compuesto IC (2.00 g, 9.3mmoles) mL) se añadió N-yodosuccinimida (2.29 g, 10.2 mmoles) y la ltante se dejó agitar a temperatura ambiente por 12 horas. La m ción entonces fue concentrada in vacuo, diluida con agua y ext Ac (300 mL). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas ( das, y concentradas in vacuo. Los residuos marrones resultante Etapa E - Síntesis del compuesto 1E I I) 1 E A una solución del compuesto 1 D (2.6 g, 7.6 mmoles) mL) bajo atmósfera de nitrógeno fue añadida con ácido 2-meto nico (3.5 g, 22.8 mmoles) y Pd (dppf)2CI2 (616 mg) y la ltante se dejó agitar a la temperatura ambiente bajo nitrógeno s. La mezcla de reacción entonces fue tratada con una sol onato de potasio (6.3 g, 45.6 mmoles) en agua (40 mL) y la ltante fue calentada a 90°C y se dejó agitar a esta temperatura p ezcla de reacción entonces fue diluida con EtOAc (300 mL) y la EJEMPLO 2 Preparación del compuesto intermediario 2F Etapa A - Síntesis del compuesto 2A 2A Una suspensión de ácido 2,3-dihidro-benzofuran-7-ca 1, 20.0 g, 121.8 mmoles) en 600 mL de acetonitrilo seco fue enfr y tratada con clorhidrato de ?,?-dimetilhidroxilamina (14.25 oles). La reacción se dejó agitar 10 minutos y EDCI (24.6 oles) fue añadido, seguido por HOBT (3.2 gt 24.2 mmoles) y l ultante se dejó agitar 5 minutos. Trietilamina (365.4 mmoles) ent dida y la mezcla de reacción se dejó agitar 18 horas a la te Etapa B - Síntesis del compuesto 2B Una suspensión de hidruro de aluminio y litio (perlas .5 mmoies) en 500 mL de THF seco se dejó agitar a 55 °C por atmósfera anhidra, entonces se enfrió a 0 °C. y una solu ipuesto 2A (23.37 1 12.7 mmoies) en 500 mL de THF seco fue nte 45 minutos. La mezcla de reacción se dejó agitar a 0 ° utos, entonces fue templada por la adición cuidadosa de sulfato io acuoso al 20% hasta que se detuvo el desprendimiento de ga o de sodio acuoso adicional al 20% (aproximadamente. 5 dido, y la solución resultante se dejó agitar vigorosamente por 15 ezcla de reacción fue diluida con éter (500 mL) y hexanos (500 Etapa C - Síntesis del compuesto 2C Metóxido de sodio, 2B 2 Una solución de metóxido de sodio en metanol recién p 2.5, preparada disolviendo 1.94 g de sodio en 80 ml_ de met dida gota a gota (durante 20 minutos) a una solución enfriada peratura interna) del compuesto 2B (5.0 g, 33.74 mmoles ) y azid etilo (10.9 g, 84.36 mmoles) en 20 mL de metanol seco y 20 m o. La adición fue realizada tal que la temperatura de reacción inter levar sobre -10 °C. La reacción entonces se dejó agitar a -10 , entonces se dejó calentar a la temperatura ambiente durante 1 cla de reacción entonces se dejó agitar a temperatura ambien (un precipitado blanco formado), y fue entonces templada con 1H RMN (400 MHz, (J6-DMSO): 67.96 (d, J= 8.06 Hz, 1 = 6.59 Hz, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 6.88 (t, J= 7.69 Hz 1 H), 4.58 (t, J= 3.84 (s, 3H), 3.21 (t, J= 8.79 Hz, 2H).

Etapa D - Síntesis del compuesto 2D Una solución del compuesto 2C (4.0 g, 16.31 mmoles) e ilenos fue calentada a 50 °C y se dejó agitar a esta temperatur tos, entonces fue enfriada a la temperatura ambiente, mientras ó un sólido blanco. La suspensión fue almacenada a -20 ° elador por 1 hora, entonces se filtró para proporcionar el comp o un sólido blanco (1.0 g). El filtrado fue concentrado in vac Etapa E - Síntesis del compuesto 1 E A una solución del compuesto 59D (1.45 g, 6.67 mmole de cloroformo y 20 mL de THF a 0 °C se añadió N-yodosuccinim .34 mmoles). La reacción resultante se dejó agitar a 0 °C por 30 pués se calentó a la temperatura ambiente y se dejó agita peratura por 30 minutos. La mezcla de reacción entonces fue di tato de etilo (100 mL), y la solución resultante fue lavada secuenc el tiosulfato de sodio acuoso saturado (20 mL), bicarbonato rado acuoso (20 mL) y salmuera (20 mL), la capa orgánica fu re sulfato de magnesio, filtrada, y concentrada in vacuo. El produ purificado usando la cromatografía en columna de gel de sílice ( Etapa F - Síntesis del compuesto 2F 2E 2F A una solución del compuesto 2E (180 mg, 0.524 mmol de 1 ,2-dimetoxietano fue añadido ácido 2-metoxi-3-piridina boro 1.573 mmoles) y la mezcla resultante fue desgasificada (vacío/ rgón), y PdCI2(dppf)2 (10 mol%, 42 mg). La mezcla resultante se 15 minutos a la temperatura ambiente y una solución de carb sio (434 mg, 3.144 mmoles) fue añadida. La reacción marrón r calentada a 90 °C y se dejó agitar en esta temperatura por 45 mi cla de reacción entonces fue enfriada a la temperatura ambiente, EJEMPLO 3 Preparación del compuesto intermediario 3L Etapa A - Síntesis del compuesto 3B Una solución del compuesto 3A, (228.00 g, 1.19 bonato de potasio (247.47 g, 1.79moles) en DMF (3.00 L) fue tra romo-1 , 1-dietoxietano (197.54 ml_, 131 moles) y se calentó a 135 as. La mezcla de reacción fue concentrada in vacuo y extraída c 2L). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con NaO l, 4 L). La capa orgánica fue secada (MgS04), filtrada, conce uo para proporcionar el compuesto 3B (362.00 g, 98%) que fue Una solución del compuesto 3B (352.00 g, 1.15 m eno (2500 ml_, 2.3 moles) fue tratada con ácido polifosfórico (370. es) y se calentó a reflujo por 5 horas. La mezcla de reac centrada in vacuo, diluida con agua (3L) y entonces extraída con La capa orgánica fue lavada con NaOH acuoso (2L), filtrada, con acuo y purificada usando destilación a presión reducida para pro ompuesto 3C (125.00 g, 50.8%). P. eb. 80 °C (1.36 x 10~ m/Hg)) como líquido incoloro que solidifica a temperatura ambient H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7.67 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), J =5.1 y 3.7 Hz), 6.94 (d, 1 H, J=- 2.2 Hz), 6.86 (t, 1 H, J = 8.8 Hz).

Etapa C - Síntesis del compuesto 3D da con agua (300 mL). La capa orgánica separada fue secada da secada, concentrado in vacuo para proporcionar el compu 0 g, 93.9%).

Etapa D - Síntesis del compuesto 3E Una solución del compuesto 3D (12.71 g, 77.45 mmoles itio (6.567 g, 154.9 mmoles) y azidoacetato de etilo (20.00 les) se añadieron como solución al 30% en abiciclo[5.4.0]undec-7-eno (23.16 mL, 154.9 mmoles) y se agi s. La terminación de la reacción fue seguida por TLC (EtOAc/ . Con la terminación, la mezcla de reacción fue diluida con acetat y lavada con agua y HCI acuoso (400 mL). Las capas o Etapa E - Síntesis del compuesto 3F Una solución del compuesto 3E (15.7 g, 53.5 mmoles ) etanosulfonilo (8.29 mL, 107 mmoles) en cloruro de metileno ( mmoles) a -30 °C fue tratada gota a gota con una solución de tri 2 mL, 375.0 mmoles ) en cloruro de metileno (100 mL). La m ción se dejó agitar a -30 °C por 3 horas, se diluyó con bicarb io saturado acuoso y cloruro de metileno (400 mL). La capa org arada y lavada con agua, HCI acuoso y salmuera. La capa org da (MgS04), filtrada, concentrada in vacuo, y purificada u atografía de columna instantánea (S1O2, 10% de EtOAc anos/CH2CI2) para proporcionar el compuesto 3F (12.6 g, 85.5%). biente para proporcionar el compuesto 3G como un precipitado 6%), que fue filtrado, lavado con hexanos y secado in vacuo.

Etapa G - Síntesis del compuesto 3H A una solución del compuesto 3G (15.88 g, 64.23 m IF (100 mL) fue añadida yodosuccinimida (15.90 g, 70.66 mmo ó agitar a la temperatura ambiente, por 2 horas. La mezcla de rea ida con agua (1000 mL) y extraída en EtOAc (1000 mL). La capa lavada con agua (1000 mL), tiosulfato de sodio acuoso (5% sol y secada (MgS04). La capa orgánica fue secada (MgS04), centrada in vacuo para proporcionar el compuesto 3H (22.30 g, o un sólido. 3 g, 5.88 mmoles) en 1 , 2-dimetoxietano (250.0 ml_) fue desgasifi inutos y se dejó agitar a la temperatura ambiente, por 15 min cla de reacción del color naranja fue tratada con una sol onato de potasio (30.53 g, 220.9 mmoles) en agua (250.0 mL) r a 90 °C por 3 horas. La reacción amarilla se volvió naranja os esaparición del material de partida (TLC). La mezcla de reac da con EtOAc (1000 mL) y lavada con NaOH acuoso (500 da (MgS04), filtrada, concentrada in vacuo, y purificada u atografía de columna instantánea en Si02 (THF/Hexanos 0--> 6 orcionar el compuesto 31 (16.65 g, 79.7%) como un sólido marrón Etapa I - Síntesis del compuesto 3J Etapa J - Síntesis del compuesto 3K Una solución del compuesto 3J (810.00 mg, 2.38 m a (25ml_), THF (25mL) y metanol (25mL, 780.2 mmoles) fue tra óxido de litio monohidrato (499.41 mg, 1.901 mmoles) y calent or 1 hora. La mezcla de reacción fue entonces acidificada usand da y secada in vacuo para proporcionar el compuesto 3K (62 %) como un sólido incoloro.

Etapa K - Síntesis del compuesto 3L ido con metanol (100 mL). El precipitado resultante fue filtrado a proporcionar el compuesto 3L (5.90 g, 78.3%).

EJEMPLO 4 Preparación del compuesto intermediario 4D Etapa A - Síntesis del compuesto 4A Una solución de 3G (5.0 g; 20.22 mmoles) en 220 zcla de 2: 1 de MeOH/THF fue tratada con una cantidad cat adio sobre carbono al 10% (5 % molar, 1.07 g). La mezcla fue hid .46 kg/cm2 (35 psi) por 18 horas. La RMN de una alícuota r Etapa B - Síntesis del compuesto 4B Una solución de 4A (7.81 g; 31.34 mmoles) en 300 mL enfriada a -78 °C y tratada con una solución de N-yodosuccini .75 g en 100 mL de THF). La mezcla fue agitada por 20 minutos ostró el consumo completo (25% de THF en hexanos) del m ida. La reacción fue templada por la adición de solución de bicarb o saturado acuoso (100 mL). La mezcla se dejó alcanzar la te iente y el producto fue disuelto en acetato de etilo (800 mL). nica fue lavada con solución de bicarbonato de sodio saturad mL) y salmuera (80 mL). La capa orgánica fue secada sobre S pletada después de - 2 horas, después la mezcla fue diluida co tilo (600 ml_) y lavada con bicarbonato de sodio saturado acuoso y salmuera (200 ml_). La capa orgánica fue secada sobre s nesio, filtrada y concentrada in vacuo para proporcionar el produ o un sólido marrón. El producto bruto fue tratado con acetonitrilo gitado en un baño de aceite a 90 °C. El acetonitrilo fue añ ones (50 mL) hasta que la mezcla se convirtió en una ogénea oscura (aproximadamente. 300 mL). El baño de calentam inado y la mezcla se dejó alcanzar la temperatura ambiente. L entonces colocada en un congelador (- 20 °C) durante la noche re fue eliminado (decantación) y los sólidos fueron lavados con . El producto cristalizado 4B fue secado bajo alto vacío (1 1.66 proporcionar un polvo levemente amarillo.

Etapa C - Síntesis del compuesto 4C 3 horas, la mezcla fue concentrada al estado seco in va orcionar el producto bruto (ca el 100%, 7.97 g) como un sólido le rillo que fue utilizado sin purificación adicional.

Un alícuota del producto anterior (780 mg, 2.278 mm elta en 40 mL de THF/MeOH 1 :1 y se añadió agua (10 mL). La ltante fue tratada con hidróxido de litio monohidrato (5.0 eq, 4 ntada a 50 °C por 3 horas. El TLC(50% de THF en diclorometan esaparición completa del material de partida. La mezcla fue tratad de HCI 1 M acuosos y los volátiles fueron eliminados in vacuo. El o fue diluido con HCI 1 M acuoso (20 mL) y los sólidos fueron rec filtración (whatman # 1 ) y lavado con éter (30 mL) para propor ucto 4C (560 mg: 78%) como un sólido levemente amarillo.

Etapa D - Síntesis del compuesto 4D H o un sólido levemente amarillo que fue recuperado por la filtr ducto fue lavado con metanol (10 mL) y hexanos (20 mL) y conce ?? para proporcionar 4D (4.2 g; 93%) como un sólido levemente a EJEMPLO 5 Preparación del compuesto intermediario SG 5F Etapa A - Síntesis del compuesto 5B 5A 5B Una mezcla del compuesto 5A (6.00 g, 47.9 mr proporcionar el compuesto 5B (1 1.0 g. cuant. ) el cual fue utili icación adicional.

Etapa B - Síntesis del compuesto 5C 58 5C El compuesto 5B fue disuelto en DMF (150 mL) y a esta ñadió cianuro de cobre (I) (11.0 g, 123 mmoles). La mezcla fue C 0 °C y se dejó agitar a esta temperatura por 20 horas. Despué iada a la temperatura ambiente, con agua (200 mL), cloruro del h 0 g, 155 mmoles) y ácido clorhídrico concentrado (20 mL) fueron mezcla de reacción y la reacción resultante fue agitada por 45 mi cla de reacción entonces fue basificada a pH > 10 usando disol óxido de amonio comercial. La solución básica fue entonces extr Etapa C - Síntesis del compuesto 5D 5C 5D A la solución de 5C (2.0 g, 13.3 mmoles) en metanol an a la temperatura ambiente se añadió ácido sulfúrico concentr . La mezcla de reacción fue calentada a 70 °C y agitada por cu pués de enfriar a la temperatura ambiente, fue vertida en agua h cla después fue diluida con acetato de etilo (200 mL) y hecha b 0) con disolución de hidróxido de amonio comercial. Las capa aradas. La capa acuosa fue extraída con acetato de etilo (2 x 10 ción orgánica combinada fue secada sobre MgS04 y conce uo para proporcionar el producto bruto que fue purificado u atografía instantánea para proporcionar el compuesto 5D (1.0 g de 5C recuperado.

H RMN (400 MHz, d6-DMSO): d 7.61 (d, J oras. Después de enfriar a la temperatura ambiente, se añadiero etilo (100 mL) y agua (100 mL) y las capas fueron separadas. La ánica fue lavada con agua (2 x 60 mL), secada sobre centrada in vacuo para proporcionar el producto 5E bruto (0.50 fue utilizado sin purificación adicional.

MS encontrado para C9H7FN20: 179.0 (M+H)+ Etapa E - Síntesis del compuesto 5F 5 E 5F A ja solución de 5E (de la etapa 4) en THF anhidro (20 peratura ambiente se añadió bicarbonato de di-ter-butilo (1.84 oles), 4-dimetilaminopiridina (350 mg, 2.86 mmoles) y trietilami 2.87 mmoles). La mezcla de reacción fue agitada por 18 h Etapa F - Síntesis del compuesto 5G 5 5G La mezcla de 5F (282 mg, 1.01 mmoles), NBS (253 oles) y AIBN (58 mg, 0.353 mmoles) en tetracloruro de carbon mL) fue calentada a 90 °C en un baño de aceite y agitada por pués de enfriar a la temperatura ambiente y concentrar in duo fue disuelto en acetato de etilo (100 mL) y agua (100 mL). L on separadas. La solución orgánica fue lavada con agua (100 mL) re MgS04 y concentrada in vacuo para proporcionar el producto mg, cuant.) que fue utilizado sin purificación adicional.

EJEMPLO 6 Preparación del compuesto intermediario 6B Una mezcla de anilina (65.04 mL, 713.8 mmoles), carb sio (54.4 g, 394 mmoles) y agua (300 mL) fueron añadidos a un O mL. La reacción resultante fue mantenida a la temperatura ndo un baño de agua de la temperatura ambiente y agitada ador mecánico. Se añadió cloruro de 3-cloro-propionilo (75.18 oles) gota a gota vía el embudo adicional y la suspensión resu agitar a temperatura ambiente por 3 horas. La mezcla de rea da y el sólido recolectado fue lavado secuencialmente con agua ( i ac. (1 M, 2 x 300 mL), y agua (300 mL), entonces sec porcionar el compuesto 6A, que fue utilizado sin purificación ( Etapa B - Síntesis del compuesto 6B H rbonato de sodio saturado ac. (500 mL), y tomado en EtOAc ción fue secada (MgS04) filtrada, concentrada in vacuo y el nido fue recristalizado de hexanos que hervían para propor puesto 6B (20 g).

EJEMPLO 7 Preparación del compuesto intermediario 7E Etapa A - Síntesis del compuesto 7A , salmuera (100 mL), entonces secado (MgS04), filtrado y conce tvo. El residuo resultante fue purificado usando destilación de o para proporcionar el compuesto 7A (7.2 g, 77%) como u loro.

Etapa B - Síntesis del compuesto 7B Una solución del compuesto 7A (7.1 1 g, 28.0), de cianur 7 g, 16.8 mmoles) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (3.23 oles) en DMF (30 mL) fue calentado a 90 °C y se dejó agita peratura por 1.5 horas. La mezcla de reacción fue concentrada in siduo obtenido se tomó en agua (400 mL) y se extrajo con éter ( Etapa C - Síntesis del compuesto 7C 7B 7C Una solución del compuesto 7B (1.400 g, 9.154 mr acina (0.700 mL, 22.3 mmoles) en alcohol isopropílico (50 m oles), fue calentada a reflujo y se dejó agitar a esta temperatur s. La mezcla de reacción fue enfriada a la temperatura a centrada in vacuo y el residuo obtenido fue purificado US atografía de columna instantánea (Si02) acetona/hexanos 0 - proporcionar el compuesto 7C (330 mg, 22%).

Etapa D - Síntesis del compuesto 7D ltante fue purificado usando la cromatografía de columna ins 2, EtOAc/hexanos 0 - 20%) para proporcionar el compuesto 7D 68%) como un aceite incoloro.

Etapa E - Síntesis del compuesto 7E Una solución del compuesto 7D (630.00 mg, 1.3533 mm osuccinimida (337.22 mg, 1.8947 mmoles) y peróxido de 563 mg, 0.27067 mmoles) en tetracloruro de carbono (20 ntada a reflujo y se dejó agitar a esta temperatura por 3 horas. L eacción fue enfriada a la temperatura ambiente, concentrada in v duo obtenido fue disuelto en EtOAc (300 mL). La solución resui EJEMPLO 8 Preparación de los compuestos intermediarios 8E y 8F Etapa A - Síntesis del compuesto 8B Una solución del compuesto 8A (3 g, 24.5 mm formiato de trimetilo (15 mL) fue tratada con 2 gotas de HCI ntada a 80 °C por 2 horas. La mezcla de reacción fue enfri peratura ambiente y concentrada in vacuo para proporcionar el c (3.65 g), que fue utilizado sin purificación adicional. 6 mL, 27.0 mmoles) y 4-dimetilamino piridina (300 mg, 2.45 mm cción resultante fue calentada a 80 °C y se dejó agitar a esta te 1.5 horas. La mezcla de reacción fue enfriada a la temperatura centrada in vacuo, y el residuo obtenido fue purificado u atografía de columna instantánea (gel de sílice, EtOAc/hexano a proporcionar una mezcla de los compuestos isómeros 8C y 8D % rendimiento en las etapas A y B).

Etapa C - Síntesis de compuestos 8E y 8F A una solución de los compuestos 8C y 8D (2 g, 8.61 etracloruro de carbono (40 mL) se añadió N-bromosuccinimida (1. oles) y peróxido de dibenzoilo (41.7 mg, 0.1722 mmoles) y la EJEMPLO 9 Preparación del compuesto intermediario 9B Una mezcla del compuesto 9A (1.5 g, 8.44 mmoles), N 1 1 mmoles) en tetracloruro de carbono (50 ml_) fue calentada onces se añadió peróxido de benzoílo (0.21 g, 0.866 mm pensión resultante se dejó agitar a reflujo por 19 horas, después temperatura ambiente y se filtró. El filtrado fue lavado con carb io saturado, secado sobre sulfato de sodio y concentrado in va porcionar una mezcla (1 .7 g) que contiene aproximadamente puesto 9B, y fue utilizado sin purificación adicional.

EJEMPLO 10 ntada a 70 °C durante la noche. La mezcla fue colocada en un a helada y tratada con hidróxido de amonio acuoso concentrado ( clorito de sodio acuoso (20 mL). La mezcla de reacción se dejó C mperatura ambiente y se agitó por 5 horas. La mezcla fue dil tato de etilo (300 mL) y lavada con agua (2 x 60 mL) y salmuera capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio, fi centrada in vacuo. El residuo fue adsorbido en gel de sílice y puri columna de gel de sílice de Biotage 40-M (gradiente: acetona en al 30%) para proporcionar el producto 10B (860 mg; 36%) como eo. 1H-RMN (CDCI3; 400 MHz): d 7.68 (1 H, d, J=- 8.54 Hz), .33 (1 H, d, J = 8.54 Hz), 4.89 (2H, s amplio), 2.50 (3H, s).

Etapa B - Síntesis del compuesto 10C a orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y conce uo. El residuo fue adsorbido en gel de sílice y purificado en una el de sílice de Biotage 40-M (gradiente: acetato de etilo en hexan ) para proporcionar el producto 10C (1.7 g; 91 %) como un polvo 1H-RMN (CDCI3; 400 MHz): d 7.77 (1 H, d, J = 8.54 Hz), .38 (1 H, dd, J = 1.83, 8.54 Hz), 2.51 (3H, s), 1.36 (18H, s).

LR-MS (ESI): caldc para C18H25N2O4S [M+H]+ ontrado 365.23.

Etapa C - Síntesis del compuesto 10D 10C 10D Una solución de N,N-bis-Boc-5-metil-benzo[d]isotiazol- , 500 mg; 1.371 mmoles) en 15 mL de tetracloruro de carbono fu gel de sílice de Biotage 40-S (gradiente: hexanos entonces 0 a tato de etilo en hexanos) para proporcionar el producto 10D ( ) como un sólido blanco. 1H-RMN (CDCI3; 400 MHz): d 7.87 (1 H, d, J = 8.54 Hz), .58 (1 H, dd, J = 1.83, 8.54 Hz), 4.63 (2H, s), 1.37 (18H, s).

LR-MS (ESI): caldc para Ci8H24BrN204S [M+H]+ ontrado 445.24.

EJEMPLO 11 Preparación del compuesto 24 Etapa A - Síntesis del compuesto 1 A 1H-RMN (dmso-de; 400 MHz): d 9.28 (1 H, dd, J = 1.83, 7 (1 H, ddt J = 1.22, 4.88 Hz), 8.28 (1 H, d, J = 2.44 Hz), 8.20 (1 Hz), 7.75 (1 H, d, J = 10.37 Hz), 7.66 (2H, m), 7.36 (1 H, s), 7.28 ( 3 Hz), 6.25 (2H, s), 1.12 (18H, s).

Etapa B - Síntesis del compuesto 11 B El aminoisotiazol 1 1A protegido con ?,?-bis-Boc (480 m les) fueron tratado con HCI 4M en dioxano (15 ml_). La sus itante fue agitada por 3 h en cuyo punto no permanecía más ma da según el TLC (50% de acetato de etilo en hexanos). La me entrada in vacuo para proporcionar el producto bruto 1 1 B (ca 9 Etapa C - Síntesis del compuesto 24 La lactona 1 1 B (100 mg; 0.219 mmoles) fue suspendida THF y 1 mL de agua seguido por la adición de hidróxido ohidrato (5.0 eq, 46 mg). La mezcla de reacción fue agitada por (50 % de acetona en diclorometano mostró que no quedaba más partida. HCI 1 M acuoso fue añadido (0.5 mL) y el THF fue eli uo. El residuos fue disuelto en DMF (8 mL) e inyectado en un si C semi-preparación usando las condiciones siguientes: Colum , C18F 5 micrómetros, 300A; 300 x 30 mm de I.D.; Caudal: 25 díente: 5% de THF en agua (0.01 % de TFA) por 5 minutos , 6.71 Hz), 7.10 (1 H, d, J = 8.54 Hz), 7.06 (1 H, d, J = 2.44 Hz), 6. lio), 6.32 (1 H, t, J = 6.71 Hz), 5.96 (2H, s).

LR-MS (ESI): caldc para C2,H16FN404S [M+H]+ ontrado 475.27.

EJEMPLO 12 Preparación del compuesto intermediario 12F Etapa A - Síntesis del compuesto 12B N-yodosuccinimida (eq 1.1 ; 17.1 g) fue añadida a una 2,4-difluoro tolueno (12A, 10.0 g; 69.17 mmoles; Alfa Aesar) oroacético (46 mL). La reacción se dejó agitar por 12 horas. Los Etapa B - Síntesis del compuesto 12C Una solución del intermediario 12B (13.0 g; 48.06 m uro de zinc (1 eq; 5.644 g) en NtN-dimetilformamida (50 mL) fu tetraquis(trifenilfosfina) paladio(O) (0.1 eq; 5.55 g) y calentada a oras. La mezcla de reacción fue diluida con éter (600 mL) e hidr nio (1 :1 hidróxido de amonio concentrado:agua 200 mL). nica fue separada y lavada con agua (100 mL) y salmuera ( ada sobre sulfato de magnesio, filtrada, concentrada bajo cida, y purificada sobre gel de sílice primero eluído con hexan acetato de etilo al 20%/hexanos. El producto 12C (4.48 g; el nido como un aceite claro.

SO (30 mL). La mezcla de reacción fue agitada por 5 h (temp ir de 0 a 25 °C). La mezcla fue diluida con acetato de etilo (4 da con agua (2 x 40 mL) y salmuera (50 mL). La capa orgá da sobre sulfato de magnesio, filtrada y concentrada in vacuo. E adsorbidos en gel de sílice y purificado en una columna ISC díente: 0-30% de acetona en hexanos), obteniendo el producto 1 30.3%) como un sólido blanco.

Etapa D - Síntesis del compuesto 12E 12D 12E Una solución del intermediario 12D (780 mg; 3.93 m seco (39 mL) fue tratada con Boc-anhídrido (eq 2.2; 1.

Etapa E - Síntesis del compuesto 12F 12E 12F Una solución del intermediario 12E (400 mg; 1.003 mm mosuccinimida (1.05 eq; 187.4 mg), y peróxido de benzoílo (0.1 en tetracloruro de carbono seco (10 mL) fue preparada y cal jo por 12 horas. El TLC (30% de acetato de etilo en hexanos) re reacción había progresado parcialmente. La mezcla de reac centrada bajo presión reducida, diluida con acetato de etilo ( da con bicarbonato de sodio acuoso saturado (25 mL) y saln , secada sobre sulfato de magnesio, filtrada, y concentrada baj cida. El residuo después fue diluido con diclorometano, adsorbi de sílice, y purificado en ISCO (columna 25-M; 0-40% acetato d EJEMPLO 13 Preparación del compuesto 105 Etapa A - Síntesis del compuesto 13A Una mezcla de lactona 3L (163.05 mg, 0.554 mmoles) DMF seco fue preparada y tratada con N,N-bis-Boc-5-bromometi zo[d]isotiazol-3-ilamina 12F (1.05 eq; 278 mg) y carbonato de c 541.5 mg). La suspensión fue dejada agitar durante la noche. L tratada con agua (10 mL) y el producto fue recuperado por tmann #1 ). El sólido fue lavado con hexanos/éter dietílico 1 :1 (15 Etapa B - Síntesis del compuesto 13B El compuesto 13A (330 mg; 0.477 mmoles) fuer tratado ción 1 :1 de ácido trifluoroacético:diclorometano (8 mL). La ltante fue dejada agitar por 30 minutos. El TLC (60% de acetat hexanos) reveló que la reacción fue completa. Los volátile inados bajo presión reducida para proporcionar el producto bruto 103%) como sólido levemente amarillo que fue utilizado sin pu ional.

Etapa C - Síntesis del compuesto 105 ción homogénea y fue templada con 5 gotas de HCI acuoso ción fue concentrada a cerca de sequedad y diluida con 8 ml_ de puesto fue tomado rápidamente en una jeringa, filtrado, e inye C bajo las condiciones siguientes; Columna: Delta Pak, rómetros, 300 A: 300 x 30 mm I.D.; Caudal: 30 mL/min; gradiente en agua (0.01 % de TFA) por 10 min ¡socrático, aumento a 95 gua a partir de 10 minutos a 60 minutos. Isocrático a partir del inuto 65 en 95% de THF en agua. Las fracciones que cont ucto 105 (80 mg: 51.4%) fueron recolectadas y concentradas baj ucida para proporcionar un sólido blanco.

MS (M+H)= 475.5 EJEMPLO 14 Preparación del compuesto intermediario 14G . La mezcla fue agitada por 30 min en cuyo punto la mezcla ción homogénea oscura. Una solución acuosa saturada de ac io fue añadida hasta que fue alcanzado el pH 6. Se añadió t-butilt io (0.5 eq, g 1.85) en una porción. La reacción fue agitada por ipitado resultante fue recolectado por filtración (whatman #1), la a (20 mL) y concentrado in vacuo para proporcionar el producto 4%) como un sólido marrón claro.

A una solución agitada de ter-butóxido de potasio (10.0 n DMSO (50 mL) fue añadida una solución de ácido t-butil zoico 14B (2.7 g, 10.70 mmoles) en DMSO (30 mL). La mezcla fu Etapa C - Síntesis del compuesto 14D 14C 14D Una solución del ácido 1 H-indazol-6-carboxílico 14C 0 mmoles) en tolueno (80 ml_) y metano! (30 ml_) fue tratada ción de TMS-diazometano (soln. 2M en éter) hasta la evolución d vo. La mezcla de reacción fue concentrada in vacuo y el res orbido en gel de sílice. El producto fue purificado en una colum sílice de Biotage 40-M (gradiente: acetona en hexanos de 0 a 2 orcionar el producto 14D (950 mg; 50% para dos etapas) como mente amarillo. 1H-RMN (CDCI3; 400 MHz): d 8.28 (1 H, s), 8.16 (1 H, s), = 8.54 Hz), 7.81 (1 H, d, J = 8.54 Hz), 3.98 (3H, s).

LR-MS (ESI): caldc para C9H9 2O2 [M+H]+ 177.07; en ídrido (1.05 eq, 1.09g) y una cantidad catalítica de DMAP (pu átula). La mezcla fue agitada a 60 °C por 3 horas. La m centrada a la mitad de su volumen en un rotavap y después di tato de etilo (100 mL) y lavada con bicarbonato de sodio saturad mL) y salmuera (20 mL). La capa orgánica fue secada sobre s nesio, filtrada y concentrada en un rotavap. El residuo fue puri columna de gel de sílice de Biotage 40-M (gradiente: acetato de anos de 0 a 20%) para proporcionar el producto 14E (1.2 g; 93%) ite incoloro. 1H-RMN (CDCI3; 400 MHz): d 8.91 (1 H, s), 8.22 (1 H, s), J = 1.22, 8.54 Hz), 7.78 (1 H, dt J = 8.54 Hz), 3.97 (3H, s)t 1.74 (9 Etapa E - Síntesis del compuesto 14F Boc ánica fue secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y concentra vap para proporcionar el producto bruto como un aceite inc iduo fue cromatografiado en una columna de gel de sílice de Biot tato de etilo en hexanos de 0 al 40%) para proporcionar lo erial de partida des-Boc (70 mg); producto de alcohol 14F (160 m 1H-RMN (CDCI3; 400 MHz): d 8.19 (1 H, s), 8.13 (1 H, , d, J = 7.93 Hz), 7.30 (1 H, d, J = 7.93 Hz), 5.13 (2H, s), 1.71 (9H.

Etapa F - Síntesis del compuesto 14G 14F 14G Una solución de alcohol 14F (160 mg; 0.644 mm oformo seco (12 mL) fue colocada en un baño de agua helada piridina (4.0 eqt 0.208 mL, d 0.978) y una solución de bromuro da y concentrada en un rotavap. El residuo fue purificado en una el de sílice de Biotage 25-S (gradiente: acetato de etilo en hexa 0%) para proporcionar el producto 14G (76 mg; 38%) como loro junto con el material de partida sin reaccionar (25 mg; 24 %).

H-RMN (CDCI3; 400 MHz): d 8.23 (1 Ht s), 8.14 (1 H, s), = 8.54 Hz), 7.32 (1 H, dd, J = 1.22, 8.54 Hz), 5.21 (1 H, d, J = 1 (1 H, d, J = 12.20 Hz), 1.71 (9H, s).

EJEMPLO 15 Preparación del compuesto 1 La lactona 15A (0.213 mmoles) fue disuelta en 3 mL de on combinadas y concentradas en el rotavap para propor ucto 1 (16 mg; 17%) como un sólido blanco. 1H-RMN (dmso-d6; 400 MHz): d 12.90 (2H, s amplio), 1 mplio), 7.98 (1H, s), 7.91 (1H, d, J = 2.44 Hz), 7.67 (1H, d, J = (1H, dd, J = 1.83, 6.71 Hz), 7.47 (1H, d, J = 10.98 Hz), 7.40 (1 , 6.71 Hz), 7.10 (1H, s), 7.05 (1H, d, J = 2.44 Hz), 6.95 (1H, dd, Hz), 6.32 (1H, dd, J = 6.10, 6.71 Hz), 6.00 (2H, s).

LR-MS (ESI): caldc para C24H16FN404 [ +H]+ ontrado 443.28.

EJEMPLO 16 Preparación del compuesto intermediarlo 16E Etapa A - Síntesis del compuesto 16B lavada con agua, secada sobre MgS04, filtrada, y concentrada proporcionar un residuo bruto de 16B.

Etapa B - Síntesis del compuesto 16C 16B 16C A una suspensión de 16B (residuo bruto de lo anterior) mL) se añadió carbonato de cesio (38 g, 117.6 mmoles), y la ltante fue calentada a 65 °C durante la noche. La reacción fue e mperatura ambiente, y el volumen de DMF fue eliminado bajo cida. Entonces se añadió agua al residuo bruto y la mezcla fue filt del filtro fue lavada con agua y EtOAc. 5.2 g de 16C fueron reco o un sólido amarillo pálido. oles), y la mezcla resultante fue entonces calentada a 90 °C por enfrió la reacción a la temperatura ambiente, y 300 ml_ de CH2C didos. La mezcla fue filtrada, y el filtrado fue secado sobre MgS04 ncentrada in vacuo para proporcionar 2 g de residuo bruto de 16B Etapa D - Síntesis del compuesto 16E i J 6E El POCI3 fue añadido a un matraz de fondo redondo d contenía 16D bruto. La suspensión resultante fue entonces cal C por 4 horas. Se enfrió la reacción a la temperatura ambiente, y ertió en un vaso de precipitados de 1 litro que contenía hielo. La ltante fue neutralizada a pH 8 usando solución de NaOH 6 N. precipitó de la solución fue recolectado para proporcionar 0.

EJEMPLO 17 Preparación del compuesto intermediario 17D Etapa A - Síntesis del compuesto 17B H2 17A 17B Una mezcla de orto-fluoroacetofenona (17A, 3.45 g; 25 rbonato de guanidina (2 eq; 9.0 g) fue prepara en 250 mL de ?, r tamida, se dejó agitar, y se calentó a 135 °C 135 bajo purga de ante la noche. El disolvente fue eliminado bajo presión reducida el acetato de etilo (600 mL). La solución fue lavada con agua (2 x lmuera (40 mL), la capa orgánica fue separada, secada sobre s nesio, filtrada, y concentrada bajo presión reducida. El sólido fu Etapa B - Síntesis del compuesto 17C Una solución de 4-Metil-quinazolin-2-ilamina 17B (640 oles) en 10 mL de acetonitrilo seco fue tratado con una solución ídrido (2.5 eq; 2.19 g) en 10.0 mL de acetonitrilo seco. La ultante fue tratada con DMAP (0.2 eq; 98.2 mg). La mezcla fue d ación durante la noche. El TLC (50% de THF en hexanos) m cción completa. La mezcla fue diluida con acetato de etilo (500 da con agua (3 x 30 mL), y salmuera (40 mL). La capa org ada sobre sulfato de magnesio, filtrada y concentrada en ro duo fue adsorbido en gel de sílice y purificado en una columna 0 g) (0% hasta 60% de THF en hexanos). Las fracciones con el El intermediario 7C (1.11 g; 3.09 mmoles), N-Bromosu 5 eq; 577 mg), y peróxido de benzoílo (0.1 eq¡ 75 mg) fueron cor fondo redondo y diluidos con tetracloruro de carbono seco (31 cción fue agitada a temperatura ambiente por 10 minutos y ntada a reflujo durante la noche. El TLC (30% de acetato d anos) reveló que la reacción ha progresado parcialmente. La cción fue concentrada bajo presión reducida, diluida con acetat 0 mL), y lavada con bicarbonato de sodio acuoso sat. (40 mL) y mL), secada sobre sulfato de magnesio, filtrada, concentrada baj ucida, diluida con dicloruro de metileno, adsorbida sobre gel d ificada en ISCO (columna de 25-M; 0-40% de acetato de etilo en fracciones que contenían el producto fueron concentradas baj ucida y produjeron el producto como un aceite claro en una mezc ducto puro 17D y de material de partida (total: 440 mg; 33%).

EJEMPLO 18 Preparación del compuesto 18 Etapa A - síntesis del compuesto 18A Una solución de lactona 3L (244.1 mg, 0.83 mmoles) e DMF seco fue tratada con N,N-bis-Boc-4-bromometil-quinazolin-951-092-36 (1.1eq; 400 mg) y carbonato de cesio (3.0 eq, 811 pensión se dejó agitar durante la noche. La reacción fue temp a (5 mL), agitada por 10 minutos y secada bajo presión reducid asta residual fue diluida con acetato de etilo (400 mL) y lavada Etapa B - Síntesis del compuesto 18B 18A 18B La lactona 18A (380 mg; 0.631 mmoles) fueron diluida icloruro de metileno al cual se añadió 5 mL de ácido difluoroac ción fue agitada por 3 horas. La mezcla de reacción fue sec ión reducida y dejada secar más bajo vacío por 48 horas. El inter fue utilizado así en la siguiente reacción.

Etapa C - Síntesis del compuesto 18 (1 N). La solución fue concentrada a casi sequedad y diluida con F. La solución fue tomada rápidamente en una jeringa e inye C bajo las condiciones siguientes; Columna: Delta Pak, rómetros, 300 A; 300 x 30 mm I D.; Caudal: 30 mL/min; gradiente en agua (0.01% de TFA) por 10 min ¡socrático, aumento hasta en agua a partir de 10 minutos a 60 minutos. Isocrático a partir d al minuto 65 en 95% de THF en agua. Las fracciones que con ucto fueron recolectadas y concentradas bajo presión reduc orcionar el compuesto 18 del tíutlo como un sólido grisáceo (30 EJEMPLO 19 Preparación del compuesto intermediario 19C Etapa A - Síntesis del compuesto 19B \ 1 N, secado a 50 °C bajo vacío durante la noche para proporcio producto 19B.

Etapa B - Síntesis del compuesto 19C A ?,?-dimetilformamida (3.6 g, 49.66 mmoles) a dido por goteo POCI3 (26.6 g, 173.8 mmoles) y se agitó por 60 mi ó un precipitado blanco. 7.2 g del compuesto 19B fueron aña ción en la mezcla de reacción y se agitó 24 horas a la te biente. La mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo y amente a un vaso de precipitados con hielo, después de que el dido, la capa orgánica fue separada y lavada con 0.5 NaOH EJEMPLO 20 Preparación del compuesto 55 Etapa A - Síntesis del compuesto 20 A A una solución del compuesto 31 (0.30 g, 0.85 mmoles mL) se añadió carbonato de cesio (0.28 g. 0.85 mmoles) y clo 7 g, 0.85 mmoles) y la reacción resultante se dejó agitar a la te biente por 24 horas. La mezcla de reacción fue diluida con EtOAc agua, salmuera. Las capas orgánicas combinadas fueron 2S04), filtradas, y concentrado in vacuo, y purificado usando cro A una solución del compuesto 20A (0.42 g, 0.66 mM) en dido 10% de Pd/C y tratado con hidrógeno en un globo por 24 cla de reacción fue diluida con acetato de etilo y filtrado a través centrado in vacuo, purificado usando cromatografía instantán orcionar el compuesto 20B (0.2 g, 55%).

Etapa C - Síntesis del compuesto 20C El compuesto 20B (200 mng, 0.37 mmoles) fue disuelto ioxano y 3 ml_ de HCI 4N y la mezcla de reacción resultante fue C °C y se dejó permanecer a esta temperatura por 5 horas. La m ción fue enfriada a la temperatura ambiente, y después conce Etapa D - Síntesis del compuesto 55 A una solución del compuesto 20C (150 mg, 0.28 mr a (5 mL) /THF (10 mL) se añadió hidróxido de litio (68 mg, 10 mm cción resultante se dejó agitar a 65 °C por 5 horas. La mezcla de diluida con HCI acuoso y extraída en acetato de etilo. Las capas binadas fueron secadas con Na2S04, filtrada, y concentradas a proporcionar 50 mg del producto 55.

M.S. encontrado: 504.3 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, DMSO): d 10.41 (st 1 H), 7.97 (m, 1 H), 7.62 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 7.44 (s, EJEMPLO 21 Preparación del compuesto 60 Etapa A - Síntesis del compuesto 21A A una solución del compuesto 4D (0.65 g, 2.2 mmoles) mL) se añadió carbonato de cesio (0.72 g, 2.2 mmoles) y el co (0.71 g, 2.2 mmoles) y la reacción resultante se dejó agi peratura ambiente por 24 horas. La mezcla de reacción fue dil Ac y lavada con agua, salmuera. Las capas orgánicas combinad Etapa B - Síntesis del compuesto 21 B A la solución del compuesto 21A (0.2 g, 0.35 mmoles) añadido 10% de Pd/C y tratado con hidrógenos en un globo por ezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo y filtrada a t e, concentrada in vacuo, purificada usando cromatografía inst proporcionar el compuesto 21 B (0.12 g, 71 %).

Etapa C - Síntesis del compuesto 60 o, el producto fue lavado con metano!, concentrado in vac orcionar el compuesto 60 (5 mg, 4%).

M.S. encontrado: 506.3 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, DMSO): d 10.39 (s, 1 H), 7.64 (d, J 7.54 (m, 1 H), 7.36 (m, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 7.10 (m, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 5.83 (s, 2H), 4.67 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 8.5 Hz, 2H).

EJEMPLO 22 Preparación del compuesto 92 Etapa B - Síntesis del compuesto 92 22B 92 A la solución de 22B (77 mg, 0.15 mM) en 4 mL de dió por goteo n-BuLi 1.6M (0.5 mL, 0.75 mmoles) a -70 °C y se minutos, la mezcla de reacción fue enfriada a 0 °C y la solución etilletanol (80 mg, 0.90 mmoles) en 4 mL de THF fue añadida 1 hora. El disolvente fue evaporado, la mezcla de reacción fue HPLC preparativo para producir el producto 92 (14 mg, 17%).

M.S. encontrado: 576 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, CD3OD): d 8.13 (dd, J = 1.9 Hz, J , 7.76 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J = 1.9 Hz, J = 6.9 Hz, 1 H), 7. Hz, 1 H), 7.29 (s, 1 H). 7.22 (m, 2H), 7.10 (dd, J = 2.5 Hz, J = 8.8 EJEMPLO 23 Síntesis del compuesto 99 Etapa A - Síntesis del compuesto 23A Oí-Bu 23A Según la referencia: Tetrahedron, 2006, 62, 1159 uinolina (3.8 g, 29.5 mmoles) y bicarbonato de di-ter-butilo (7. óles) fueron mezclados en hexano y se agitó a temperatura amb horas. El precipitado formado fue filtrado y concentrado in va ucir el producto 23A (BBDI) (2.5 g). Este fue utilizado como el re plamiento en la siguiente etapa.

El compuesto 23B (200 mg 0.36 mmoles) fue disuelto ioxano a la temperatura ambiente y el compuesto 23A (327 mg, 1 ñadido y agitado por 30 minutos. Boc- Ala-OH (204 mg, 1.08 mm ido y agitado por 10 horas a la temperatura ambiente. La m ión fue diluida con acetato de etilo y lavada con HCI 1 N, agua, s capas orgánicas combinadas fueron secadas (Na2S04), filtr entradas in vacuo, el producto fue purificado por crom ntánea, secado al vacío por 24 horas para proporcionar el cor (160 mg, 61 %).

Etapa C - Síntesis del compuesto 99 H RMN (500 MHz, CD3OD): d 7.9 (dd, J = 1.9 Hz, J = .8 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.73 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.72 (m, 1 H), 7. Hz, J = 6.3 Hz, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.33 (m, 1 H), 7.19 (d, J = 10.4 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.62 (t, J = 6.6 Hz, 1 H), 6.08 (s, 2H), 4.41 (q, J = 7.3 Hz, 3H), 1.55 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.04 (t H).

EJEMPLO 24 Preparación del compuesto intermediario 24C 24A 24B 24C Los materiales de partida 24A (2.0 g, 10.6 mmoles), hi y litio (2.0 g, 52.7 mmoles) y THF (100 mL) fueron añadi ada 60 °C por 4 horas antes de enfriar a la temperatura a pués de la eliminación del exceso de cloruro de tionilo, el res eentrado in vacuo para proporcionar 24C como un sólido color 5 g). Este material bruto fue utilizado sin purificación adicional.

EJEMPLO 25 Preparación del compuesto 15 ntánea en ge! de sílice usando metano! 0-5% en diclorometa ente para proporcionar 15A como un sólido color naranja (0.88gt MS encontrado 51 1.3 para C29H23FN4O4 + H+.

El compuesto 25A (0.88 g, 1.72 mmoles) fue disuelto ción de HCI 4.0 M en 1 ,4 -dioxano (30.0 mL, 120 mmoles) en un r esión de 75 mL. La solución resultante fue agitada a 90 °C por s de ser enfriada a la temperatura ambiente. La mezcla fue tran atraz de fondo redondo de 250 mL y fue concentrada in vacuo. E lavado con metanol (2 x 5 mL) y secado al vacío domést orcionar 25B como un sólido blanco (0.62 g, 73%).

MS encontrado 497.3 para C28H21 FN4O4 + H+.

A la mezcla en agitación de 25B (0.62 g, 1.25 mmoles) mL) en un matraz de fondo redondo de 100 mL se añadió una sol óxido de litio (5.0 mi de 1 M, 5.0 mmoles). La solución result tenida a reflujo por 1 día antes de enfriarse a la temperatura a H RMN (DMSO-d6) d 8.20 (d, 1H, J = 9.5 Hz), 8.01 (d, Hz), 7.80-7.76 <m, 1H), 7.71-7.67 (m, 2H), 7.57-7.40 (m, 3H), 7.1 .2 Hz), 6.40 (t, 1H, J = 6.3 Hz), 6.31 (s, 2H), 5.84 (s, 1H).

EJEMPLO 26 Preparación del compuesto 39 260 39 La suspensión de 31 (270 mg, 0.76 mmoles), 26B br mmoles), carbonato del cesio (0.5 g, 1.54 mmoles) y DMF ( ada a temperatura ambiente por 16 horas, diluida con acetato de y lavada con salmuera (3 x 40 mi). La solución orgánica fue seca ato de sodio y concentrada. El residuo fue purificado usando crom antánea en gel de sílice usando 0-20% de acetato de etilo en o eluyente para suministrar 26C como un sólido (130 mg, 31 %).

MS encontrado 548.3 para C29H20CIF2N3O4 + H+.

El material de partida 26C (130 mg, 0.237 mmoles) fue una solución de HCI 4.0 M en dioxano (10.0 mi, 40 mmole piente a presión de 75 mi. La solución resultante fue agitada a 9 horas antes de enfriarse a la temperatura ambiente. La me sferida a un matraz de fondo redondo de 250 mi y fue conce uo. El residuo fue lavado con metanol (2 x 5 mi) y secado éstico para proporcionar 26D como un sólido blanco (120 mg, 98 agua (3x10 mi), y secado en vacío doméstico para proporcionar ólido blanco (103 mg, 91%).

MS encontrado 488.3 para C26H15F2N3O5 + H+. 1H RMN (CD3OD) d 10.18-10.12 (m, 2H), 9.97 (d, 1H, 9.80-9.71 (m, 3H), 9.32 (d, 1H, J = 10.4 Hz), 9.24 (d, 1H, J = 2.2 H, J = 6.6 Hz), 8.62 (s, 2H), 8.02 (s, 1H).

EJEMPLO 27 Preparación del compuesto 116 La suspensión de 3L (305 mg, 1.04 mmoles), 27A (300 oles), carbonato del cesio (1.97 g, 6.04 mmoles) y DMF (5 mi) fu mperatura ambiente por 20 horas. Se añadió agua (10mL) a la m ción antes de la filtración. La torta fue lavada con MeOH (2 da por aire y entonces en vacío doméstico para proporcionar 2 olvo amarillo claro (280 mg, 60%). Este producto bruto está bast la siguiente reacción sin purificación adicional.

Una solución de 27B (40 mg, 0.089 mmoles), clorhi uro de dimetilaminoacetilo (147 mg, 0.93 mmoles) y trietilamina mmoles) en THF (5 mi) en un matraz de fondo redondo de 2 ada a temperatura ambiente por 72 horas. Después de eva lventes, se añadió agua (3 mL) al matraz antes de la filtración. La da con MeOH (2 x 1 mL), secado por aire y entonces en vacío d proporcionar 27C como un sólido amarillo (36 mg, 75%). Este o está bastante puro para la siguiente reacción sin purificación adi vacío doméstico para proporcionar el compuesto 116 del título do amarillo (34 mg, 92%).

MS encontrado 554.3 para C30H2 F 5O5 + H+.

EJEMPLO 28 Preparación del compuesto 87 Una solución de N, N-dimetilaminoetanol (0.134 g, 1.50 etrahidrofurano anhidro (10.00 mL, 49.3 mmoles) fue enfriada a da gota a gota con n-butil litio en hexano (solución 2.5 M, 0.5 ~6H-furo[2,3-e]-7-carboxilato obtenido (Compuesto 87 del título) (5 dimiento = 38.0%) como un sólido incoloro. 1H RMN (500 MHz, d6-DMSO), 6, 12.09 (s, 1 H), 9.59 (s, 1 H), 8.02 (d, 1 H, J= 2.0 Hz), 7.59 (dd, 1 H, J = 5.0 y 7.0 Hz) , 7.58 (dd, 1 H, J =2.0 y 6.0 Hz), 7.48 (d, 1 H, J =1 1.0 Hz), 7.15 (d Hz), 6.55 (s, 1 H), 6.51 (t, 1 H, J= 7.0 Hz), 6.00 (s, 2H), 4.42-4.40 -3.27 (m, 2H), 2.74 (s, 6H).

EJEMPLO 29 Preparación del compuesto intermediario 29G Etapa A - Síntesis del compuesto 29B 29A 29 B da con agua y el sólido separado fue filtrado y lavado para produ o-5-fluoro2-metilfenil)acetamida (29B, 40 g) como un sólido incol Etapa B - Síntesis del compuesto 29C Una solución de N-(4-bromo-5-fluoro2-metilfenil)acetami 0 g, 40.64 mmoles) en cloroformo (100 mL) fue tratada con tico (11.5 mL, 122.0 mmols), acetato de potasio (8.00 g, 81.5 mr orona-6 (540.00 mg, 2.0430 mmoles) y entonces con nitrito del 3 mL, 871 mmoles) y calentado a 65 °C por 12 horas. La m ción fue enfriada a la temperatura ambiente y tratada con Et , lavada con agua, secada (MgS04), filtrada, y después conce uo. Un sólido amarillo pálido de 1-(5-bromo-6-fluoro-1 H-ind Etapa C- Síntesis del compuesto 29D Una solución de 1 -(5~bromo-6-fluoro-1 H-indazol-1 -il , 5.0 g, 19.5 mmoles) fue tratada con HCI ac. (soln. 3M., 1 anol (20 mL) y calentada a 90 °C por 3h, cuando la reacción ogénea. La mezcla de reacción fue enfriada a la temperatura a ificada con NaOH ac. Un sólido incoloro precipitó, el cual fue ado para producir 5-bromo-6-fluoro-1 H-indazol (29D).

Etapa D - Síntesis del compuesto 29E osa se volvió fluida y la agitación eficiente. El análisis de T tOAc/Hexanos) indicó la conversión completa del material de p ucto. La mezcla de reacción fue acidificada con HCI ac. tomado e mL) lavado con HCI ac. (100 mL), salmuera (100 mL), secada ( da, concentrada in vacuo y utilizada así en la siguiente eta ción del producto 6-fluoro-1 H-mdazol-5-carbaldehído (2.3 g) en fue tratada con di-ter-butil-bicarbonato (3.56 g, 16.28 mmoles) mg) y se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. La m ción fue concentrada in vacuo y el residuo fue purificado atografía (Si02l Gradiente 0-40% de EtOAc/hexanos) para pr ro-5-formilo-1 H-imidazol-1 -carboxilato de ter-butilo (29E, dimiento = 81 %) como un sólido incoloro.

Etapa E - Síntesis del compuesto 29F ada (MgS0 ), filtrada, concentrada in vacuo y el residuo fue ndo cromatografía (Si02, EtOAc/hexanos) para producir 5-(hidro ro-1 H-imidazol-1 -carboxilato de ter-butilo (29F, 3.00 g, Rendi 9%) como un sólido incoloro.

Etapa F - Síntesis del compuesto 29G Una solución de 5-(hidroximetil)-6-fluoro-1 H-i boxilato de ter-butilo (29F, 3.0g, 1 1.27 mmoles) en cloruro de .00 mL, 780.0 mmoles) a la temperatura ambiente fue tratada co 6 mL, 56.33 mmoles) y cloruro de metanosulfonilo (1.31 mL) y peratura ambiente por 16 horas. La mezcla de reacción fue conc uo y el residuo fue disuelto en EtOAc (300 mL) lavado con HCI EJEMPLO 30 Preparación del compuesto 12 Etapa A - Síntesis del compuesto 30A Una solución de 3L (900 mg, 3.06 mmoles) en DMF (4 .6 mmoles) fue tratada con 29G (1.09 g, 3.84 mmoles) y carb o (1.50 g, 4.59 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente d he. La mezcla de reacción fue concentrada, diluida con CH2CI2 ( da con agua, secada (MgS04), filtrada, concentrada in vacuo y p ndo cromatografía (THF/Hexanos) para producir el producto alqui Etapa B - Síntesis del compuesto 12 Una suspensión de 30A (900 mg, 2.04 mmoles) en THF mmoles) y agua (40 mL) fue tratada con hidróxido de litio mo mg, 10.2 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente por 3.5 h c cla de reacción se volvió transparente. La mezcla de reac ificada con HCI ac. y concentrada in vacuo. El sólido separado fu urificado usando HPLC (fase inversa, columna C18, Agua/T ucir el compuesto 12 del título. 1H RMN (500 MHz, D6-dmso), d, 13.11 (s, 1 H), 12.96 7 (s. 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.94 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.69 (dd, 1 H, J = , 7.50 (d, 1 H, J = 11.0 Hz), 7.43 (d, 1 H, J = 6.5 Hz), 7.39 (d, 1 H, EJEMPLO 31 Preparación del compuesto intermediario 31 C Etapa A - Síntesis det compuesto 31A Una mezcla sólida de 5D (2.66 gf 14.5 mmoles), clorhi oformamidinio (2.6 g, 22.6 mmoles) y metil sulfona (8.5 g, 90.3 calentada a 50-160 °C en un baño de aceite con agitación vigo virtió en una solución transparente después de aproximadarr utos. El calentamiento fue continuado para un total de 2 horas, ba enfriado a la temperatura ambiente, se convirtió en un s erial fue tomado en agua (200 ml_), basificado con hidróxido d ercial. Después de agitar por 1 hora, el sólido fue recolec Etapa B - Síntesis del compuesto 31 B 31A 318 El compuesto 31 B fue preparado a partir de 31 A de acu procedimientos descritos antes para la preparación del compue ndo 4 equivalentes (Boc^O.

MS encontrado para C24H32FN3O7: 394.3 (M+H-100)+.

Etapa C - Síntesis del compuesto 31 C Una solución del compuesto 31 B (4.83 g, 9.8 mm osuccinimida (2.70 g, 15.2 mmoles) y peróxido de benzoílo ( EJEMPLO 32 Preparación del compuesto intermediario 32C Etapa A - Síntesis del compuesto 32A Una solución de 5C (0.20 g, 1.33 mmoles) en formamida calentada a 150 °C y agitada por 18 horas. Después de enfri peratura ambiente, se añadió acetato de etilo (60 mL) y agua (30 s fueron separadas. La solución orgánica fue lavada con agua , secada (MgS04), filtrada, y concentrada in vacuo para propor ucto bruto 32A (0.22 g, 93%).

MS encontrado para C9H8FN3: 178.2 (M+H)\ MS encontrado para C19H2 F 3O : 378.4 (M+H)+.

Etapa C - Síntesis del compuesto 32C 32B 32c El compuesto 32C fue preparado de 32B de acuerdo edimientos descritos antes para la preparación del compuesto 5G MS encontrado para C^H aBrFNaC : 458.3 (M+H)+.

EJEMPLO 33 Preparación del compuesto intermediario 33D 33 D peratura por 5 horas. La mezcla de reacción fue enfriada a la tem iente entonces concentrada in vacuo y el residuo obtenido fue dil Ac (300 mL) y agua (300 ml_). Las capas fueron separadas, y la osa basificada a pH 10 usando solución de hidróxido de amonio solución básica fue extraída con acetato de etilo (2 x 200 m actos orgánicos combinados fueron lavados con la solución ac rbonato de sodio saturada (2 X 400 mi), secada sobre su nesio, filtrada y concentrada in vacuo para proporcionar el compu 7 g, 78%), que fue utilizado sin purificación adicional.

Etapa B - Síntesis del compuesto 33C Una suspensión del compuesto 33B (1.34 g, 7.52 mm de sílice (0-60% de acetato de etilo/hexanos) para propor puesto 33C (1.67 g, 76%).

Etapa C - Síntesis del compuesto 33D 33C 33 D Una solución del compuesto 33C (1.65 g, 5.64 mmole osuccinimida (1.41 g, 7.92 mmoles) y peróxido de benzoílo (410 oles) en tetracloruro de carbono anhidro (150 mL) fue calentado ejó agitar a esta temperatura por 8 horas. La mezcla de reacció iar a la temperatura ambiente y se concentró in vacuo para propo duo bruto que fue disueltos en acetato de etilo (200 mL). A la ltante se añadió agua (200 mL) y la mezcla fue transferida a un eparación. La fase orgánica fue recolectada y lavada con agua EJEMPLO 34 Preparación del compuesto intermediario 89 89 Etapa A - Síntesis del compuesto 34A 3L 33D 34 A A una solución del compuesto 3L (6.0 g, 20.4 mmole puesto 33D (7.95 g, 21.1 mmoles) en DMF (500 mL) se añadió c ractos orgánicos combinados fueron lavados con agua (3 x 1.0 L), S04), filtrados y concentrados in vacuo para proporcionar residu arillos. El residuo amarillo y la torta de filtración sólida marr binados para proporcionar el compuesto 34A (12.1 g, cuant.), izado en la siguiente etapa sin purificación adicional.

MS encontrado para C29H23F2 5O5: 585.5 (M+H)+.

Etapa B - Síntesis del compuesto 34B 34A 34B Una solución del compuesto 34A (11.6 g; 19.8 mmole zcla de HCI 4 M en 1 ,4-dioxano y agua (600 ml_, relación pués agua, y secado in vacuo para proporcionar el compuesto 3 7%), que fue utilizado sin purificación adicional.

Etapa C - Síntesis del compuesto 34C 34B 34C A una solución del compuesto 34B (3.50 g, 7.44 mmoles mL) y agua (100 mL) se añadió solución acuosa de LiOH (22.0 22.0 mmoles). La reacción resultante se dejó agitar a la tem iente por 3 horas, después fue acidificada a pH 5-6 usando osa de HCI 1 (25 mL). La solución ácida fue extraída con acetat 150 mL) y los extractos orgánicos combinados fueron secad MS encontrado para C25H1 F2 4O5: 489.0 (M+H)+.

Etapa D - Síntesis del compuesto 89 34C 89 Una solución de N,N-dimetiletanolamina (5.80 mL, 57.7 00 mL de THF en un matraz secado a la flama fue enfriada a -3 dió n-BuLi (1.6 M, 31.0 mL, 49.6 mmoles). La reacción resultant ar por 10 minutos, después el compuesto 34C (4.50 g, 9.57 mm dido como un polvo sólido a la mezcla de reacción fría en una po pensión resultante se dejó agitar a -30 °C por 20 minutos, despué enfriamiento fue eliminado y la mezcla de reacción se dejó cale o) entonces fue purificado vía uno o dos métodos de separación. odo usó HPLC de fase inversa (columna C18, tonitrilo/agua/0.1% de ácido trifluoroacético) en donde dos equi ares de solución acuosa de HCI 1 N fueron añadidos a las fr binadas del HPLC que contenían el compuesto 89 ante centración para proporcionar el compuesto 89 como su sal de cl el segundo método de purificación, el producto se recrist tona/agua (1 :1 , conteniendo 2 equivalentes molares de HCI 1 N proporcionar el compuesto 89 como su sal de clorhidrato. El co e debe preparar como su sal de HCI para prevenir la conversión ompuesto 34C.

EJEMPLO 35 os Espectroscopicos para Derivados Tricíclicos del Indol llus H RMN (400 MHz, D6-dmso), d 12.84 (s, 1 H) (S, 1 H), 11.44 (s, 1 H), 7.82 (d, 1H, J = 2.4 H (dd, 1 H, J=2.0 y 6.4 Hz), 7.52 y 7.45 (AB, 2 H, 458.42 Hz), 7.40 (dd, 1 H, J =1.6 y 6.4 Hz), 7.14 (d, 1 H Hz), 7.00 (d, 1 H, J= 11.2 Hz), 6.95 (d, 1 H, J= 6.34 (t, 1H, J=6.8 Hz), 5.92 (s,2H), 5.32 (bs,2H). 1H-RMN (dmso-d6; 400 MHz): d 12.96 (2H, am 11.75 (1H, amplio s), 7.93 (2H, m).7.74 (1H, d, Hz), 7.67 (1H, dd, J = 1.83, 6.71 Hz), 7.59 (1H, (1H, d, J= 10.98 Hz), 7.42 (1H, dd, J=1.83, 6. 459.25 7.38 (1H, d, J = 5.49 Hz), 7.15 (1H, d, J= 8.54 H (1H, d, J=2.44 Hz), 6.34 (1H, dd, J= 6.10, 6.71 H (2H, s). LR-MS (ESI): caldc para C25H16F [M+HJ+459.08: encontrado 459.25 459.86 NA 1H RMN (500 MHz, D6-dmso) d 13.11 (s, 1H), 1 1H), 11.77 (s, 1 H) 7.96 (S, 1 H), 7.94 (d, 1 H, Hz), 7.69 (dd.1 H. J = 1.6 y 7.0 Hz), 7.50 (d, 1 461.40 11.0 Hz), 7.43 (d, 1 H, J = 6.5 Hz), 7.39 (d, 1H, Hz), 7.09 (d, 1 H , J= 2.0 Hz), 7.04 (d, 1 H, J = 6.35 (t, 1 H, J= 7.0 Hz), 6.00 (s, 2 H). 1H RMN (400 MHz, en dmso-d6) d 11,66 (1h, a 8.80 (1H, s), 7.91 (1H, s), 7.52 (1 H, dd, J = 1.9 Hz), 7.35 (1H, dd, J=1,95, 6.35 Hz), 7.13 (1 H. d, 461.30 Hz), 6.85 (1 H. d, J = 8.79 Hz), 6.51 (1H, s), 6. dd, J = 6.35, 6.84 Hz), 5.90 (2H, s): cale C24H18CIN404 [M+H]+ 461.10, encontrado 461. 1H RMN (400 MHz, en dmso-d6): d 12.76 (1H, ), 11.76 (1H, amplio s), 8.37 (1H, d, J = 8.30 (1H, d, J = 2.44 Hz),7.92 (1H, m), 7.65 (1H, dd, 6.84 Hz), 7.61 (1 H, d, J = 8.30 Hz), 7.52 (1 H, d, 470.36 Hz), 7.52 (1H, m), 7.42 (1H, dd, J = 1.47, 6.35 (1H, d, J = 2.44 Hz), 6.45 (2H, S), 6.34 (1H, dd, 6.84 Hz); LR-MS (ESI): caled, para C25H1 [M+H]+ 470.13, encontrado 470.36 471.42 NA 471.46 NA 472.42 NA 1H-RMN (dmso-d6; 400 MHz): d 12.84 (1H, a il.69 (2H, amplio s), 7.95 (1H, d, J=7.93 Hz), 7 dd, J = 7.32.7.93 Hz), 7.52 (1H, dd, J=1.83 , 7 m), 7.29 (1H, dd, J=7.32, 7.93 Hz), 6.94 (1H, 472.95 Hz), 6.28 (1H, t, J=6.71 Hz), 6.03 (2H, s), 5.10 4.66 (2H, dd, J=8.54, 9.15 Hz), 3.22 (2H, dd, 9.15 Hz), LR-MS; caldc para C26H19FN305 472.13: encontrado 471.95 1H-RMN (dmso-d6; 400 MHz): d 12.95 (1H, a 12.31 (1H, d, J=3.05 Hz), 11.67 (1H, amplios), 8 d, J=3.66 Hz), 7.51 (1H, d, J = 11.59), 7.49 (1H 473.44 2.44, 7.32 Hz), 7.41 (1H, d, J=7.93 Hz), 7.35 (1 6.10 Hz), 7.18 (1H, d, J= 8.54 Hz).7.02 (1H, d, Hz), 6.28 (1H, t, J= 6.71 Hz), 5.89 (2H, s), 4.5 1H RMN (500 MHz, DMSO), d 10.39 (s, 1 H), 7.6 = 8.8 Hz, 1 H), 7.54 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.16 ( 7.10 (m, 1 H), 7.06 (s, 1H), 6.97 (m, 1H), 5.83 ( 4.67 (t, J = 8.5 Hz, 2 H), 3.23 (t, J = 8.5 Hz, 2 H). iña del 3'-terminal de DCoH75 es sustituida por didesoxiciti zada para ensayar la actividad enzimática de la NS5B como se errari et al, 12th International Symposium on HCV and Related Vi (2005). La secuencia del ARN del molde fue: 5'- UGU GCC G U GAA CGG GAU AUA AAC CUG GCC AGC UUC AUC GAA C C GUG UCU AUG ACA UAG AUC-3'. Una forma de enzima cada del aminoácido 21 de C-terminal soluble (NS5BACT21 , de islado, genotipo 1 b, número de acceso de Genbank AJ238 ucida y purificada de Escherichia coli como proteína de fusión olihistidina de la C-terminal como se describe en Ferrari et al, J. 9-1654 (1999). Un ensayo típico contuvo 20 mM de Hepes pH 7. MgCI2, 60 mM de NaCI, 100 µ p)\ de BSA, 20 unidades/ml AR de DTT, 0.1 µ? de ATP/GTP/UTP, 0.026 µ? de CTP, 0.25 mM µ? de molde de ARN, 20 µ??/G?? [33P]-CTP, 2% de DMSO, y ° es, a la mezcla de ensayo. Las concentraciones de partida variaro 200 µ? a 1 µ?. Un valor de IC5o para el inhibidor, definido centración del compuesto que proporciona la inhibición del 50 vidad de polimerasa, fue determinado ajustando los datos del ación de Hill Y=100/(1 +10A((log IC50-X)*Pendiente de Hill), dond ritmo de la concentración del compuesto, y Y es el % de la i rari et al., 12th International Symposium on HCV and Related Vi (2005) describe detalladamente este procedimiento de ensayo. ervado que dicho ensayo tal como se describe es ejemplar y tinado a limitar el alcance de la invención. Puede médico expe eciar que pueden realizarse modificaciones que incluyen pero no olde del ARN, cebador, nucleótidos, forma de la polimeras posición del amortiguador, para desarrollar ensayos simila ducen el mismo resultado para la eficacia de los compuestos posiciones descritas en la invención.

EJEMPLO 37 Ensayo de Replicón de HCV basado en Células Para medir la actividad anti-HCV basada en célula puesto de Fórmula (I), las células del replicón fueron sembrada las/pozo en placas Nunc revestidas con colágeno I de 96 p encia del Compuesto de Fórmula (I). Las diferentes concentrac Compuesto de Fórmula (I), típicamente en 10 series de dilució es, fueron añadidas a la mezcla de ensayo, con la concentr ida variando de 250 µ? a 1µ?. La concentración final de DMSO f uero bovino fetal fue 5%, en el medio de ensayo. Las célula echadas en el día 3 por la adición de amortiguador de lisis c bion cat #8721). El nivel de ARN del replicón fue medido usando po real (ensayo de Taqman). El amplicón fue situado en adores de PCR fueron: 5B.2F, ATGGACAGGCGCCCTGA; uto. Los valores de ACJ (CT5B-CTGAPDH) fueron trazados centración del compuesto de prueba y ajustados al modelo sigm is-respuesta usando XLfit4 (MDL). El EC50 fue definido centración de inhibidor necesaria conseguir el ACT=1 sobre la e proyectada; la EC90 la concentración necesaria para conseguir re la línea de base. Alternativamente, para cuantificar la cantidad ARN del replicón, una curva patrón fue establecida in scripciones diluidas en serie T7 del ARN del replicón en el e man. Todos las reactivos de Taqman fueron de PE Applied Bio procedimiento de ensayo fue descrito detalladamente en por colm et al, Antimicrobial Agents and Chemotherapy 50: 1013- 102 Los datos del ensayo del replicón de HCV fueron calcula compuestos seleccionados de la presente invención usando este erosos de los compuestos de la presente invención fueron pr s demostraron valores de EC50 menores a 0.5 micromolar (µ?). cionado con virus en un paciente. De acuerdo con la inven ivados Tricíclicos del Indol pueden ser administrados a un pac esidad del tratamiento o la prevención de una infección viral torno relacionado con virus.

Por consiguiente, en una modalidad, la invención propor odos para tratar una infección viral en un paciente que co inistrar al paciente una cantidad efectiva de por lo menos un íclico del Indol o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuti ptable del mismo. En otra modalidad, la invención proporciona los tratar un trastorno relacionado con virus en un paciente que co inistrar al paciente una cantidad efectiva de por lo menos de un íclico del Indol o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuti ptable del mismo.

Tratamiento o Prevención de una Infección Viral Los ejemplos de las infecciones virales que pueden ser evenidas usando los métodos presentes, incluyen pero no se li cción de la hepatitis A, infección de la hepatitis B e infección de la En una modalidad, la infección viral es infección de la he En una modalidad, la infección de la hepatitis C es la h da. En otra modalidad, la infección de la hepatitis C es la he ica.

Las composiciones y las combinaciones de la presente i den ser útiles para tratar a un paciente que sufre de la i cionada a cualquier genotipo de HCV. Los tipos y los subtipos den diferir en su antigenicidad, el nivel de viremia, la graved rmedad producida, y la respuesta a la terapia del interferón cribe en Holland et al., Pathology, 30(2)1 :192-195 (1998). La nom blecida en Simmonds et al., J, Gen Virol, 74(Pt1 ): 2391-2399 ( tro de tipos como teniendo 75%-86% de similitud (media 80%) cu uenciados en la región NS-5 (véase Simmonds et al., J. Gen. Vi 053-1061 (1994)).

Tratamiento o Prevención de un Trastorno Relacion S Los Derivados Tricíclicos del Indol pueden ser utiliza r o prevenir un trastorno relacionado con virus. Por consigui ivados Tricíclicos del Indol son útiles para tratar trastornos relaci ctividad de un virus, tal como inflamación hepática o cirro tornos relacionados con virus incluyen, pero no se limitan a, los tr cionados con polimerasa dependientes de ARN y los tr cionados a la infección de HCV.

Tratamiento o Prevención de un Trastorno Relacion cantidad efectiva por lo menos de un Derivado Tricíclico del lnd solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mis Tratamiento o Prevención de un Trastorno Relacion cción de HCV Los Derivados Tricíclicos del Indol pueden ser útiles par enir un trastorno relacionado a una infección de HCV. Los eje S trastornos incluyen, pero no se limitan a, cirrosis, hipertensió itis, dolor de hueso, varices, ictericia, encefalopatía hepática, a cutánea de porfiria, crioglobulinemia, glomerulonefritis, sínd a, trombocitopenía, liquen plano y diabetes mellitus.

Por consiguiente, en una modalidad, la invención propor odos para tratar un trastorno relacionado con HCV en un paci de el método comprende administrar al paciente una péuticamente efectiva de por lo menos de un Derivado Tricíclico En una modalidad, el agente terapéutico adicional es u vírico.

En otra modalidad, el agente terapéutico adicional es u unomodulador, tal como un agente inmunosupresor.

Por consiguiente, en una modalidad, la presente i orciona métodos para tratar una infección viral en un paciente, e prende administrar al paciente: (i) por lo menos un Derivado Tri l, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente acep mo, y (¡i) por lo menos un agente terapéutico adicional que es dife Derivado Tricíclico del Indol, en donde las cantidades administr untamente efectivas para tratar o para prevenir una infección viral Al administrar una terapia de combinación de la inven iente, los agentes terapéuticos en combinación, o una comp posiciones farmacéuticas que comprenden los agentes tera den ser administradas en cualquier orden tal como, por ercial de tal unidad de dosis individual que contiene cantidade diferentes compuestos activos es VYTORIN® (disponible* d ering-Plough Pharmaceuticals, Kenilworth, New Jersey).

En una modalidad, el por lo menos un Derivado Tricí l se administra durante una tiempo cuando el agente terapéutico ce su efecto profiláctico o terapéutico, o viceversa.

En otra modalidad, el por lo menos un Derivado Tricí l y el agente terapéutico adicional se administran en las dosis e únmente cuando dichos agentes son utilizados como monotera r una infección viral.

En otra modalidad, el por lo menos un Derivado Tricí l y agente terapéutico adicional se administran en dosis más baja is empleadas comúnmente cuando dichos agentes son utiliza oterapia para tratar una infección viral.

En aún otra modalidad, el por lo menos un Derivado Tric inistración intravenosa. En otra modalidad, esta composición es a la administración subcutánea. En aún otra modalidad, esta com decuada para la administración parenteral.

Las infecciones virales y trastornos relacionados con v Jen ser tratados o prevenidos usando los métodos de la nción de la terapia de combinación incluyen, pero no se limitan tados anteriormente.

En una modalidad, la infección viral es infección de HCV.

El por lo menos un Derivado Tricíclico del Indol y e péutico adicional pueden actuar sumatoria o sinérgicamen binación sinérgica puede permitir el uso de dosificaciones más S o más agentes y/o la administración menos frecuente de uno ntes de una terapia de combinación. Una dosificación más baj inistración menos frecuente de uno o más agentes puede cidad de la terapia sin reducir la eficacia de la terapia. l de helicasa, a un inhibidor de la producción del virión, a un inhibi ada viral, a un inhibidor del ensamble viral, a una terapia del a nocional o policlonal), y a cualquier agente útil para tratar un cionado con polimerasa dependiente de ARN.

En una modalidad, el agente terapéutico adicional es un a proteasa viral.

En otra modalidad, el agente terapéutico adicional es un a replicación vírica.

En otra modalidad, el agente terapéutico adicional es un a proteasa de HCV NS 3.

En otra modalidad, el agente terapéutico adicional es un a polimerasa de HCV NS5B.

En otra modalidad, el agente terapéutico adicional es un nucleósido.

En otra modalidad, el agente terapéutico adiciona En otra modalidad, el agente terapéutico adicional es un a producción del virión.

En otra modalidad, el agente terapéutico adicional es un nticuerpos.

En otra modalidad, el agente terapéutico adicional es un CV NS2.

En otra modalidad, el agente terapéutico adicional es un CV NS4A.

En otra modalidad, el agente terapéutico adicional es un CV NS4B.

En otra modalidad, el agente terapéutico adicional es un CV NS5A.

En otra modalidad, el agente terapéutico adicional es un a helicasa de HCV NS 3.

En otra modalidad, el agente terapéutico adicional es un En una modalidad, los agentes terapéuticos ad prenden un inhibidor de la proteasa y un inhibidor de la polimeras En aún otra modalidad, los agentes terapéuticos ad prenden un inhibidor de la proteasa y un agente inmunomodulado En aún otra modalidad, los agentes terapéuticos ad prenden un inhibidor de la polimerasa y un agente inmunomodula En otra modalidad, los agentes terapéuticos ad prenden un inhibidor de la proteasa y un nucleósido.

En otra modalidad, los agentes terapéuticos ad prenden un agente inmunomodulador y un nucleósido.

En una modalidad, los agentes terapéuticos ad prenden un inhibidor de la proteasa y un inhibidor de NS5A.

En otra modalidad, los agentes terapéuticos ad prenden un nucleósido y un inhibidor de NS5A.

En otra modalidad, los agentes terapéuticos ad En otra modalidad, el agente terapéutico adicional es rib Los inhibidores de la polimerasa de HCV útiles en las p posiciones y métodos incluyen, pero se limitan a, V eth/ViroPharma), PSI-7851 (Pharmasset), R7128 (Roche/Phar 868554/filibuvir (Pfizer), VCH-759 (ViroChem Pharma), eth/ViroPharma), IDX-184 (Idenix), IDX-375 (Idenix), nix/Novartis), R-1626 (Roche), MK-0608 (Isis, Merck), I ibitex), INX-8018 (Inhibitex), INX- 189 (Inhibitex), GS 9190 (Gil 837 (Abbott), ABT-333 (Abbott), ABT-072 (Abbott), A 837093 (Ab 27 (Boehringer-lngeiheim), BILB- 1941 (Boehringer-lngelheim), I rck), VCH222 (ViroChem), VCH916 (ViroChem), VCH716 (Vir - 71 185 (Glaxo SmithKIine), ANA598 (Anadys), GSK-62543 thKIine), XTL-2125 (XTL Biopharmaceuticals), y ésos descritos en rent Opinión in Drug Discovery and Development, 7(4): 446 (2004 Nature Reviews, 1:867 (2002); y Beaulieu et al, Current O el interferón alfacon-1 y los conjugados alfa interferón-P jugados alfa del interferón-PEG" son moléculas alfa del interferó alentemente a una molécula de PEG. Los conjugados alfa del in ilustrativos incluyen el interferón alfa-2a (Roferon™, Hoffman L ley, New Jersey) bajo la forma de interferón pegilado alfa-2a (por dido bajo el nombre comercial Pegasys™), interferón alfa-2b (intr ering-Plough Corporation) bajo la forma de interferón pegilado alf plo, vendido bajo el nombre comercial PEG-Intron™) de Scherin poration), interferón alfa-2b-XL (por ejemplo,vendido bajo el ercial PEG-Intron™), interferón alfa-2c (Berofor Alpha™, B lheim, Ingelheim, Alemania), PEG-interferón lambda (Bristol-Myer ymoGenetics), polipéptidos de la fusión del interferón alfa rferón fusionado con la albúmina de la proteína de la sangre uferon™), Human Genoma Sciences), Interferón Omega ( rferón de liberación controlada de Locteron (Biolex/OctoPlus), Bio ocional humanizado contra IL-10 humano, plásmidos que conti os nucleicos que codifican las cadenas pesadas y ligeras d anizado fueron depositados en el American Type Culture CC) como números de depósito PTA-5923 y PTA-5922, respectiv ilares).

Los ejemplos de los inhibidores virales de la proteasa presentes composiciones y métodos incluyen, pero no se limit bidor de la proteasa de HCV.

Los inhibidores de la proteasa de HCV útiles en las p posiciones y métodos incluyen, pero no se limitan a, ésos descrit ntes de E.U.A. Nos. 7,494,988, 7,485,625, 7,449,447, 7, 5,576, 7,342,041 , 7,253, 160, 7,244,721 , 7,205,330, 7, 6,747, 7,173,057, 7,169,760, 7,012.066, 6,914.122, 6, 4,072, 6,846,802, 6,838,475, 6,800,434, 6,767,991 , 5, 3,443, 4,812,561 y 4,634,697; Las Publicaciones de Pate ex), VBY- 376 (Virobay), BI-201335 (Boehringer Ingelheim), Jivir/Tibotec), ABT-450 (Abbott), MK-7009 (Merck), TMC-435350 ( N-191/R7227 (InterMune/Roche), EA-058 (Abbott/Enanta), ott/Enanta), GS-9132 (Gilead/Achillion), ACH- 095 (Gilead/ -136 (Idenix), IDX-316 (Idenix), ITMN-8356 (InterMune), (InterMune), ITMN-8096 (InterMune), ITMN-7587 (InterMune), nomix), amprenavir, atazanavir, fosernprenavir, indinavir, l avir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, Kaletra (una combina avir y de lopinavir) y TMC114.

Los ejemplos adicionales de los inhibidores de la prot útiles en las presentes composiciones y métodos incluyen, pe an a, ésos descritos en Landro et al., Biochemistry, 36(31 ): 93 7); Ingallmella et al, Biochemistry, 37(25): 8906-8914 (1998) et ef al, Bioorg Meó Chem Lett, 8(13): 1713-1718 (1998); Mart hemistryt 37(33): 1 1459- 1468 (1998); Dimasi et al., J Virol, 71 (1 200 201 -790052 (Bristol-Myers Squibb), viramidina. A-831 (Arrow Thera agente antisentido o una vacuna terapéutica. En una modali idores de la replicación vírica útiles en las presentes composi odos incluyen, pero no se limitan a, los inhibidores de la replicasa idores de IRES, inhibidores de NS4A, inhibidores de la helicas idores de NS5A.

Los inhibidores de HCV NS4A útiles en las p posiciones y métodos incluyen, pero no se limitan a, ésos descrit ntes de E.UA Nos. 7,476,686 y 7,273,885; la Publicación de Pa A No. US20090022688; y las Publicaciones Internacionales 6/019831 y WO 2006/019832. Inhibidores adicionales de HCV NS las presentes composiciones y métodos incluyen, pero no se li 2836 (Astra Zeneca) y ACH-806 (Achillon Pharmaceuticals, Ne - Los inhibidores de la replicasa de HCV útiles en las p Ejemplos de otros agentes terapéuticos adicionales útil sentes composiciones y métodos incluyen, pero no se limitan nitec/TacereBio/Pfizer), Sirna-034 (Srina Therapeutics), Nimmune), GI-5005 (Globelmmune), IDX-102 (Idenix), Levoviri rmaceuticals, Costa Mesa, California) Humax (Genmab), rex/Novartis), PRO 206 (Progenies), HepaCide-l (NanoVirocides), enix), SCY-635 (Scynexis); KPE02003002 (Kemin Pharma), Quest Pharmaceuticals), IET - Terapia de Mejora de Interferón ( rapeutics), Zadaxin (SciClone Pharma), VP 50406™ (Vir rporated, Exton, Pennsylvania); Taribavirin (Valeant Pharmac zoxanide (Romark); Debió 025 (Debiopharm); GS-9450 (Gile 8691 (Pfizer); ANA773 (Anadys); SCV-07 (SciClone Pharmac -881 (Novartis); ISIS 14803™ (ISIS Pharmaceuticals, ifornia); Heptazyme™ (Ribozyme Pharmaceuticals, Boulder, C mosin™ (SciClone Pharmaceuticals, San Mateo, California); Ma sideración las dosis y el régimen de dosificación aprobados en paquete; la edad, sexo y salud general del paciente; y el tipo y la la infección viral o la enfermedad relacionada o el trastorno. Cu inistra en combinación, el Derivado Tricíclico del Indol y el otro den administrarse simultáneamente (es decir, en la misma comp omposiciones separadas una después de la otra) o secuencialme articularmente útil cuando los componentes de la combinación s rentes programas de dosificación, por ejemplo, un compon inistra una vez por día y otro cada seis horas, o cua posiciones farmacéuticas son diferentes, por ejemplo, una es un otra es una cápsula. Por lo tanto es ventajoso un kit que compr as de dosificación separadas.

Generalmente, una dosis diaria total de por lo m ivado Tricíclico de Indole solo, o cuando es administrado como t binación, puede variar de aproximadamente 1 a aproximadame modalidad, la dosificación es de aproximadamente 1 a aproxima g/día, administrados en una dosis única o en 2-4 dosis divididas alidad, la dosificación es de aproximadamente 500 a aproxima 0 mg/día, administrados en una dosis única o en 2-4 dosis divid otra modalidad, la dosificación es de aproximadamente ximadamente 1000 mg/día, administrados en una dosis única is divididas. En aún modalidad, la dosificación es de aproximadam roximadamente 500 mg/día, administrados en una dosis única is divididas.

En una modalidad, cuando el agente terapéutico adició rferón alfa 2b de INTRON-A (disponible en el comercio de gh Corp.), este agente es administrado por inyección subcutáne meg)/0.5ml_/TIW por 24 semanas o 48 semanas para el tratam era vez.

En otra modalidad, cuando el agente terapéutico adició rnativamente 6MIU TIW por 12 semanas seguido por 3MIU TI anas.

En aún otra modalidad, cuando el agente terapéutico el interferón alfa 2a pegilado PEGASUS pegylated (disponibl ercio de Hoffmann-La Roche), este agente se administra por i cutánea a 180 mcg/1 mL o 180 mcg/0.5mL, una vez por seman os por 24 semanas.

En aún otra modalidad, cuando el agente terapéutico l interferón alfacon-1 INFERGEN (disponible en el comercio de agente se administra por inyección subcutánea a 9 mcg/TI anas para el tratamiento de primera vez y hasta 15 mcg/TI anas para el tratamiento de no respuesta o de recaída.

En otra modalidad, cuando el agente terapéutico adi virina (disponible en el comercio como REBETOL ribarv ering-Plough o COPEGUS ribarvarina de Hoffmann-La Roch En otra modalidad, uno o más compuestos de la nción se administra con un agente terapéutico adicional seleccio nhibidor de la proteasa de HCV, un inhibidor de la replicación de eósido, un interferón, un interferón pegilado y ribavirina.

En otra modalidad, uno o más compuestos de la nción se administra con dos agentes terapéuticos adi ccionados de un inhibidor de la proteasa de HCV, un inhibid icación de HCV, un nucleósido, un interferón, un interferón pe virina.

En una modalidad específica, uno o más compuest enté invención se administra con un inhibidor de la proteasa d virina. En otra modalidad específica, uno o más compuesto enté invención se administra con un interferón pegilado y ribavirin En otra modalidad, uno o más compuestos de la nción se administra con tres agentes terapéuticos adi o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados de un inh olimerasa de HCV, un inhibidor de la proteasa viral, un interfer bidor de la replicación vírica. En otra modalidad, uno o más compu resente invención se administra con uno o más agentes tera ionales seleccionados de un inhibidor de la polimerasa de HC bidor de la proteasa viral, un interferón, y ribavirina.

En una modalidad, uno o más compuestos de la nción se administra con un agente terapéutico adicional selecci nhibidor de la polimerasa de HCV, de un inhibidor de la proteasa rferón, y un inhibidor de la replicación vírica. En otra modalidad, u puestos de la presente invención se administra con ribavirina.

En una modalidad, uno o más compuestos de la nción se administra con dos agentes terapéuticos ad ccionados de un inhibidor de la polimerasa de HCV, un inhibi easa viral, un interferón, y un inhibidor de la replicación vírica.

En aún otra modalidad, uno o más compuestos de la nción se administra con ribavirina, interferón y un inhibidor de la l.

En otra modalidad, uno o más compuestos de la nción se administra con ribavirina, interferón y un inhibidor de la CV.

En otra modalidad, uno o más compuestos de la nción se administra con ribavirina, interferón y boceprevir o telapr En otra modalidad, uno o más compuestos de la nción se administra con ribavirina, interferón y un inhibid merasa de HCV.

Composiciones y Administración Debido a su actividad, los Derivados Tricíclicos del I s en la medicina humana y veterinaria. Como se describió anteri ador farmacéuticamente aceptable. En las composiciones farmac odos de la presente invención, los ingredientes activos se admi amente en mezcla con los materiales portadores selec ajadamente con respecto a la forma destinada de administra ir, tabletas orales, cápsulas (ya sea rellenas de sólido, rellenas o o rellenas de líquido), polvos para la constitución, geles orales, ulos dispersables, jarabes, suspensiones, y similares, y consist prácticas de la farmacia convencional. Por ejemplo, para la admin bajo la forma de tabletas o cápsulas, el componente del fármaco de combinar con un portador inerte farmacéuticamente aceptable , tal como lactosa, almidón, sacarosa, celulosa, estearato de m ato dicálcico, sulfato de calcio, talco, manitol, alcohol etílico idas) y similares. Las preparaciones de forma sólida incluye etas, gránulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Los tabletas pueden estar comprendidas de aproximadamente tilenglicol y ceras. Entre los lubrificantes pueden mencionarse pa stas formas de dosificación, el ácido bórico, el benzoato sódico, e sodio, el cloruro sódico, y similares. Los desintegrantes in idón, metilcelulosa, la goma guar, y similares. Los agentes adulco orizantes y los conservantes pueden también ser incluidos cua piado.

Las preparaciones en forma líquida incluyen so pensiones y emulsiones y pueden incluir las soluciones de ag a-propilen glicol para la inyección parenteral.

Las preparaciones en forma líquida pueden también i ciones para la administración intranasal.

Las preparaciones en aerosol adecuadas para la i den incluir soluciones y sólidos en la forma de polvo, que puede binación con un portador farmacéuticamente aceptable, tal com primido inerte. ma por agitación. La mezcla homogénea fundida es entonces v des de tamaño conveniente, dejados enfriar y de tal modo solidific Los Derivados Tricíclicos del Indol de la presente i den también ser entregados transdérmicamente. Las comp sdérmicas pueden tener la forma de cremas, lociones, aero lsiones y pueden ser incluidas en un parche transdérmico del ti riz o del depósito como es convencional en la técnica para este fin Además, las composiciones de la presente invención ularse en forma de liberación continua para proporcionar la libe lquiera uno o más de los componentes o de los ingredientes acti mizar los efectos terapéuticos, es decir, actividad antiviral y simil as de dosificación adecuadas para la liberación continua inc etas estratificadas que contienen capas de velocidades de desin ables o las matrices poliméricas de liberación controlada impregn componentes activos y conformadas en la forma de tabletas o En aún otra modalidad, el uno o más Derivados Tricí l se administran sublingualmente.

En una modalidad, una preparación farmacéut prende por lo menos uno Derivado Indol está en forma de dosificación unitaria. En tal forma, la prepa divide en las dosis unitarias que contienen las cantidades eficac ponentes activos.

Las composiciones pueden ser preparadas de acuerd odos convencionales de mezclado, granulado o de reve ectivamente, y las presentes composiciones contienen, en una m aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 99% del Derivado Indol por peso o volumen. En diferentes modalidades, las posiciones pueden contener, en una modalidad, de aproximada roximadamente 70% o de aproximadamente 5% a aproximadam Derivado Tricíclico del Indol por peso o volumen. is diaria se administra en una porción. En otra modalidad, la do l se administra en dos dosis divididas en un periodo de 24 horas alidad, la dosis diaria total se administra en tres dosis dividid odo de 24 horas. En aún otra modalidad, la dosis diaria total se a uatro dosis divididas en un periodo de 24 horas.

La cantidad y la frecuencia de administración de los D íclicos del Indol será regulada según la estimación del médico qu considera los factores tales como edad, la condición y ta iente así como la gravedad de los síntomas que son eralmente, una dosis diaria total del los Derivados Tricíclicos a de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 2000 mg por día esariamente ocurrirán variaciones dependiendo del objetivo de l paciente y de la vía de administración. En una modalidad, la do e aproximadamente 1 a aproximadamente 200 mg/día, administ dosis única o en 2-4 dosis divididas. En otra modalidad, la dosifi o anterior aquí. Por consiguiente, en una modalidad, la presente i orciona composiciones que comprende: (i) por lo menos un íclico del Indol o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuti ptable del mismo; (¡i) uno o más agentes terapéuticos adicionale un Derivado Tricíclico del Indol; y (iii) un portador farmacéuti ptable, en donde las cantidades en la composición son conju tivas para tratar una infección viral o un trastorno relacionado con Kits En un aspecto, la presente invención proporciona un prende una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo men ivado Tricíclico del Indol, o una sal, solvato, éster o pr acéuticamente aceptable de dicho compuesto y un portador, v yente farmacéuticamente aceptable.

En otro aspecto la presente invención proporciona u ás Derivados Tricíclicos del Indol y el uno o más agentes ter ónales se proporcionan en recipientes separados.

La presente invención no se limitará por las mo ecíficas descritas en los ejemplos que son destinados como ilus algunos aspectos de la invención y cualesquiera modalidades ionalmente equivalentes están dentro del alcance de esta inve ho, diferentes modificaciones de la invención además de esas mo critas aquí serán evidentes a los expertos en la técnica y preten tro del alcance de las reivindicaciones anexas.

Un número de referencias han sido citadas a cripciones completas de las cuales son incorporan aquí para refer

Claims (6)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto que tiene la fórmula: 0) y sales, solvatos, esteres y profármacos farmacéuti ptables de los mismos, en donde la línea punteada representa u ional y adicional, y en donde: R1 es H, alquilo, alquenilo, -alquilen ilo, -alquileno-arilo, aminoalquilo o -alquileno-heterocilcoalquilo; N(CH3)2l -OC(0)CH(CH3)NHC(0)0-t-butiloJ -OC(0)CH(CH3)NH2, ilo, -CH2C(0)0-t-butilo, -OCH2CH2N(CH3)2, morfolinilo, -CH2 lo, -CH(-NOH), -CH(=NOCH3), -NHC(0)CH2N(CH3)2 y -NHC(0)0-t s H o -C(0)0-alqu¡lo.

2 - El compuesto de conformidad con la reivindic cterizado además porque R1 es H o aminoalquilo.

3. - El compuesto de conformidad con la reivindic cterizado además porque R1 es -CH2CH2NH2t -CH2CH(NH CH2CH2NH2l -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2N(CH3)2| -CH2CH(N(CH3) CH2CH2N(CH3)2.

4. - El compuesto de conformidad con la reivindic cterizado además porque R1 es -CH2CH2N(CH3)2.

5 - El compuesto de conformidad con la reivindic cterizado además porque R2 es H o F.

6.- El compuesto de conformidad con la reivindic 10. - El compuesto de conformidad con la reivindic cterizado además porque R3 es heteroarilo que contiene nitr rocicloalquenilo que contiene nitrógeno. 11. - El compuesto de conformidad con la reivindica cterizado además porque R3 es heteroarilo que contiene nitrógen 12. - El compuesto de conformidad con la reivindica cterizado además porque R3 es: 15.- Un compuesto que tiene ta estructura: 221 222 223 224 225 226 227 228 229 230 231 ??? ??? ??? ??? ??? ??? 240 241 les solvatos ésteres rofármacos farmacéuticamen a sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente acept o. 17.- Un compuesto que tiene la estructura: solvato, éster o profármaco farmacéuticamente acept 18.- Un compuesto que tiene la estructura: 19.- Un compuesto que tiene la estructura na sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente acep mo. 20.- Un compuesto que tiene la estructura: solvato, éster o profármaco farmacéuticamente acep na sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente acept mo. 22.- Un compuesto que tiene la estructura na sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente acept mo. 23.- Un compuesto que tiene la estructura: solvato, éster o profármaco farmacéuticamente acept 25.- Un compuesto que tiene la estructura: solvato de la sal farmacéuticamente aceptable, un éster o un pro na sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente acept mo. 27. - Una composición farmacéutica que comprende por l compuesto de la reivindicación 1 o una sal o solvato farmacéuti ptable del mismo, y por lo menos un portador farmacéuti ptable. 28. - La composición farmacéutica de conformidad indicación 27, caracterizada además porque comprende adició lo menos a un agente antivírico adicional, en donde el agente adi n compuesto de la reivindicación 1. 29. - La composición farmacéutica de conformidad indicación 28, caracterizada además porque el agente(s) ional se selecciona de: un inhibidor de la polimerasa de rferón; un inhibidor de la replicación del ARN; un agente antisen una terapéutica; un inhibidor de la proteasa; una terapia de an 31. - La composición farmacéutica de conformidad indicación 29, caracterizada además porque el agente(s) ional comprende un interferón. 32. - La composición farmacéutica de conformidad indicación 31 , caracterizada además porque el interferón es el i -2a, el interferón alfa-2b, el inteferón alfacon-1 o un interferón pegi 33. - La composición farmacéutica de conformidad indicación 29, caracterizada además porque el agente(s) ional comprende un inhibidor de la proteasa de HCV. 34. - La composición farmacéutica de conformidad indicación 33, caracterizada además porque el inhibidor de la pro es boceprevir o telaprevir. 35. - La composición farmacéutica de conformidad indicación 29, caracterizada además porque el agente(s) ional comprende un inhibidor de la polimerasa de HCV. 38. - La composición farmacéutica de conformidad indicación 29, caracterizada además porque el agente(s) ional comprende ribavirina. 39. - La composición farmacéutica de conformidad indicación 38, caracterizada además porque los agentes a ionales comprenden adicionalmente un interferón. 40. - La composición farmacéutica de conformidad indicación 39, caracterizada además porque los agentes a ionales comprenden adicionalmente un inhibidor de la proteasa d 41. - La composición farmacéutica de conformidad indicación 39, caracterizada además porque los agentes a ionales comprenden adicionalmente boceprevir o telaprevir. 42. - El uso de por lo menos un compuesto de la reivind a sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para pre icamento para tratar una infección viral en un paciente. leósido, un inhibidor de la proteasa viral, un inhibidor de la helic inhibidor de la producción del virión, un inhibidor de la entrada bidor del ensamble viral, una terapia de anticuerpos (mono lonal), y cualquier agente útil para tratar un trastorno relacion merasa dependiente de ARN. 45. - El uso como el que se reclama en la reivindicació de el agente(s) antivírico adicional comprende a agente útil p torno relacionado con polimerasa dependiente de ARN. 46. - El uso como el que se reclama en la reivindicació de el agente(s) antivírico adicional comprende un interferón. 47. - El uso como el que se reclama en la reivindicació de el interferón es el interferón alfa-2a, el interferón alfa-2b, el con-1 o un interferón pegilado. 48. - El uso como el que se reclama en la reivindicació de el agente(s) antivírico adicional comprende un inhibidor de la 51. - El uso como el que se reclama en la reivindicació de el agente(s) antivírico adicional comprende un inhibido licación vírica. 52. - El uso como el que se reclama en la reivindicaci de el agente(s) antiví co adicional comprende un inhibidor de l l. 53. - El uso como el que se reclama en la reivindicaci de el agente(s) antivírico adicional comprende ribavirina. 54. - El uso como el que se reclama en la reivindicaci de los agentes antivíricos adicionales comprenden además un int 55. - El uso como el que se reclama en la reivindicaci de los agentes antivíricos adicionales comprenden además un in roteasa de HCV. 56. - El uso como el que se reclama en la reivindicaci de los agentes antivíricos adicionales comprenden además boc